EA043261B1 - Противо-phk вирусная, в том числе противо-sars-cov-2 вирусная фармацевтическая композиция авифавир - Google Patents
Противо-phk вирусная, в том числе противо-sars-cov-2 вирусная фармацевтическая композиция авифавир Download PDFInfo
- Publication number
- EA043261B1 EA043261B1 EA202000165 EA043261B1 EA 043261 B1 EA043261 B1 EA 043261B1 EA 202000165 EA202000165 EA 202000165 EA 043261 B1 EA043261 B1 EA 043261B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dissolution
- volume
- avifavir
- medicines
- examination
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 title description 8
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N favipiravir Chemical compound NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229950008454 favipiravir Drugs 0.000 claims description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 claims description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 claims description 2
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 claims 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 7
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 5
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 208000030820 Ebola disease Diseases 0.000 description 2
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 2
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000712891 Arenavirus Species 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 229940124722 Ebola vaccine Drugs 0.000 description 1
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 101000945318 Homo sapiens Calponin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 description 1
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000713112 Orthobunyavirus Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000009341 RNA Virus Infections Diseases 0.000 description 1
- 102100031013 Transgelin Human genes 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000028227 Viral hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- -1 glidants Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Description
Данное изобретение относится к новой противо-РНК вирусной, в том числе npomueo-SARS-CoV-2 вирусной фармацевтической композиции Авифавир, предназначенной для терапии РНК вирусных заболеваний, в том чиле для профилактики и лечения COVID-19 и высокопатогенных вирусов гриппа. Внезапная вспышка нового коронавируса в 2019 г., позже названного SARS-CoV-2, в Ухань, Китай, которая быстро превратилась в глобальную пандемию, ознаменовала третье внедрение вирулентного Коронавируса в человеческое общество, влияющего не только на систему здравоохранения, но и на мировую экономику. Эффективные подходы к вакцинации, профилактике и лечению SARS-CoV-2 (COVID-19) и эпидемиологическому контролю все еще отсутствуют.
В этой связи во всем мире ведутся интенсивный поиск вакцин и терапевтических агентов для профилактики и лечения SARS-CoV-2 (COVID-19). Одним из практических подходов в качестве меры быстрого реагирования на возникающую пандемию является перепрофилирование существующих терапевтических агентов, ранее предназначенных для других вирусных инфекций, так как большинство из этих агентов уже были проверены на их безопасность.
Известен противогриппозный препарат Фавипиравир (ФВП) (Favipiravir, T-705, Avigan), запатентованный в 1999 г. японской компанией Тояма Кемикал Ко [RU 2224520]. ФВП используется в Японии для лечения гриппа, в том численовых высокопатогенного А H5N1 штамма птичьего гриппа [R.W. Sidwell at al. Antimicrob. Agents Chemother. 2007, 51(3): 845-851].
ФВП проявляет антивирусную активность в отношении многих других РНК-вирусов, таких как аренавирусы, буньявирусы и филовирусы, которые, как известно, вызывают смертельную геморрагическая лихорадку [Y. Furuta et al. Review Favipiravir (T-705), a broad spectrum inhibitor of viral RNA polymerase. Proc. Jpn. Acad., Ser.B 93, 2017, 449-463].
ФВП успешно прошел испытание лечения прогрессирующей инфекции у мышей, вызванной вирусом Эбола [L. Oestereich et al. Ebola virus infection with T-705 (favipiravir) in a small animal model. Antiviral Research 2014, 105, 17-21] и является обнадеживающим драг-кандидатом, но пока он не одобрен ВОЗ.
Вирусная Эбола (EVD), также известная как геморрагическая лихорадка Эбола (EHF) или просто лихорадка Эбола, представляет собой вирусную геморрагическую лихорадку людей и других приматов, вызванную эболавирусами. Заболевание имеет высокий риск смерти, убивая от 25 до 90% инфицированных, в среднем около 50%. Вспышки EVD периодически возникают в тропических регионах Африки к югу от Сахары. В период с 1976 по 2013 г. ВОЗ сообщает о 24 вспышках, в которых зарегистрировано 2387 случаев заболевания с 1590 смертельными исходами. Крупнейшей вспышкой на сегодняшний день была эпидемия в Западной Африке, которая произошла с декабря 2013 г. по январь 2016 г., с 28646 случаями заболевания и 11323 смертельными исходами. Вакцина против Эболы была одобрена в США в декабре 2019 г. По состоянию на 2019 г. не было утвержденного лечения Эболы [https://en.wikipedia.org/wiki/Ebola_virus_disease].
В феврале 2020 г. ФВП был успешно опробован в начальном рандомизированном исследовании в Китае в качестве противовирусной терапии коронавируса SARS-CoV-2 (COVID-19). ФВП получил краткосрочное одобрение в Китае 16 февраля 2020 г. в качестве эффективного противовирусного средства против COVID-19 в течение пяти лет. В настоящее время он производится в Китае под названием Фавилавир [https://de.wikipedia.org/wiki/Favipiravir].
ФВП, продаваемый в Японии под торговой маркой Авиган (Avigan Tablet 200 mg, Тояма Кемикал Ко) и в Китае под торговой маркой Фавилавир (Favilavir Tablet 200 mg, Zhejiang Hisun Pharm.), является противовирусным препаратом, используемым в Японии для лечения гриппа. Он разрабатывается и производится компанией Тояма Кемикал Ко (группа Фуджифильм) и был одобрен для медицинского применения в Японии в 2014 году [Shiraki K., Daikoku Т. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections. Pharmacology & Therapeutics 2020, 107512. doi:10.1016/j.pharmthera.2020.107512].
В 2016 г. Фуджифильм лицензировал ФВП китайской фармацевтической компании Zhejiang Hisun. [E.J. Lane (June 22, 2016). Fujifilm in Avigan API license with Zhejiang Hisun Pharmaceuticals. Retrieved April 20, 2020.]. В 2019 г. ФВП стал дженериком.
В 2010 г. была опубликована международная заявка РСТ JP 2010/054191 (12.03.2010) [WO 2010/104170 (16.09.2010)], по которой выдан RU 2527766 С2 на Таблетки и гранулированные порошки, содержащие 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид.
марта 2020 г. ФВП был одобрен в Китае для лечения короновируса [Yangfei Z. Potential coronavirus drug approved for marketing. Chinadaily.com.cn. Retrieved 2020-03-21].
По состоянию на 30 апреля 2020 г. коронавирус COVID-19 поразил 210 стран и территорий, всего было зарегистрировано 3308233 случаев инфицированных SARS-CoV-2 человек, выздоровело 1042819 человек и умерло 234105 человека [https://www.worldometers.info/coronavirus/?utm_campaign=homeAdvegasl?].
Учитывая, что SARS-CoV-2 представляет собой серьезную угрозу для общественного здравоохранения и экономики во всем мире, представляется целесообразным поиск новых эффективных противокоронавирусных препаратов.
Известные 200 мг таблетки с покрытием Avigan компании Тояма Кемикал Ко., ЛТВ Toyama защищены патентом RU 2527766, согласно которому содержание ФВП в таблетке составляет 50-95%. Однако во всех представленных 19-и примеров содержание ФВП в таблетках изменяется в интервале 70-80%.
- 1 043261
Предметом данного изобретения является противо-РНК вирусная, в том числе противо-SARS-CoV2 вирусная, фармацевтическая композиция Авифавир в фоме таблеток или капсул, содержащая менее 50 вес.% микронизированный ФВП и остальные вспомогательные вещества.
Предпочтительной является Авифавир в виде таблеток с покрытием или капсул, содержащих менее 45% микронизированный ФВП с размером частиц <60 мкм и включающих 200, 300, 400 или 600 мг ФВП, который обладает улучшенной растворимостью.
В качестве вспомогательных веществ могут использоваться наполнители, дезинтегранты, связующие, глиданты, лубриканты и оболочки.
Более предпочтительным является Авифавир в форме таблеток с покрытием, включающий 43,3% ФВП, 42,1% целлюлозы микрокристаллической, 5,8% кроскармеллозы натрия, 4,9% повидона, 0,7% магния стеарата, 0,6% кремния диоксида коллоидного и 2,6% пленочной оболочки.
Как видно из табл. 1, снижение размера частиц ФПВ в фармацевтической композиции в виде таблетки с покрытием приводит к значительному улучшению его основного параметра - времени высвобождения ФПВ из таблетки в различных средах. Действительно, время высвобождения ФПВ из таблетки 3, содержащей минимальный размер частиц ФПВ, значительно превышает время высвобождения ФПВ из таблеток 1 и 2, в которых размер частиц превышает <60 мкм.
Следует отметить, что пониженное содержание ФВП также приводит к снижению времени высвобождения ФВП из фармацевтической композиции в виде таблетки с покрытием. Так процент высвобождения ФПВ из таблеток с покрытием в растворе с рН 4.5 по примерам 2 и 3 (таблица) из патента RU 2527766, содержащих соответственно 79 и 86% ФПВ, составляет 93,5 и 86,7% за 15 мин. В то же время таблетка 3 по данному изобретению, содержащая 43,3% ФВП, высвобождает более высокий процент ФВП (98.1%, таблица) в три раза быстрее (за 5 мин).
Аналогичная картина наблюдается и при сравнении времени высвобождения (95,1-99,7% за 15 мин) ФПВ из таблеток с покрытием в растворе с рН 4.5 по примерам 4-10 из патента RU 2527766, содержащих 77,5% ФПВ. В то же время таблетка 3 по данному изобретению, содержащая 43,3% ФВП, высвобождает 100% (таблица) ФВП за 10 мин.
Отметим, что таблетки 3 по данному изобретению также быстро и практически количественно высвобождают ФВП в растворах с рН 1.2 и рН 6.8 (таблица).
Таблица. Рецептуры таблеток с покрытием Авифавир и процент высвобождения ФВП в зависимости от размера размера частиц ФВП, кислотности растворов и времени перемешивания последних
| Состав | Рецептуры таблеток с покрытием Авифавира, мг | ||
| 1* | 2** | 3* | |
| ФВП | 200,00 (42,28%) | 200,00 (45,8%) | 200,00 (43,3%) |
| Размер микрокристаллов ФВП, мкм | <67,1 | <211,0 | < 40-50 |
| Наполнитель - целлюлоза микрокристаллическая МКЦ 102 | 213,14 | - | 194,65 |
| Наполнитель - Prosolv SMCC 90 | - | 194,8 | |
| Дезинтегрант -Кроскармеллоза натрия | - | 21 | 27,0 |
- 2 043261
| Глидант - Аэросил 200 | 2,275 | 1,26 | ||
| Дезинтегрант - L-HPC LH-21 | 22,75 | - | ||
| Связующее - Повидон-КЗ 0 | 13,65 | - | 22,5 | |
| Лубрикант - Стеарат магния | 3,185 | 2,94 | 3,15 | |
| кремния диоксид коллоидный (USP/NF, Ph.Eur.) | 2.7 | |||
| Оболочка - Opadry 85F38183 yellow | 18,2 | 16,8 | 12.0 | |
| Итого | 473,20 | 436,80 | 462,0 | |
| Среда*** | Время | | % высвобождения ФВП | ||
| pH 1.2 | 5 мин | 36,6 | 62,1 | 89,6 |
| 10 мин | 73,8 | 76,0 | 100,5 | |
| 15 мин | 81.6 | 82.7 | 101,6 | |
| pH 4.5 | 5 мин | 50,0 | 78,3 | 98,1 |
| 10 мин | 83.7 | 83,5 | 100,6 | |
| 15 мин | 89,3 | 85,3 | 101,2 | |
| pH 6.8 | 5 мин | 45,7 | 70,2 | 100,0 |
| 10 мин | 83.2 | 75,0 | 101,8 | |
| 15 мин | 90,1 | 77,5 | 102,4 |
*микронизированный ФВП и влажная грануляция, **прямое пресование.
♦♦♦Исследование проводили на аппарате «Лопастная мешалка» при скорости вращения 75 об/мин при температуре 37±0,5 °C. Среда растворения pH 1,2 - 0,2% раствор натрия хлорида в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты. Среда растворения pH 4,5 - натрия ацетатный буферный раствор pH 4,5 (среда контроля качества). Среда растворения pH 6,8 - фосфатный буферный раствор pH 6,8.
Кроме того, благодаря снижению содержания ФПВ в фармацевтической композиции Авифавир удалось значительно улучшить технологические свойства гранулята (фармацевтической композиции): сыпучесть, прессуемость, что обеспечивает высокую производительность процесса прессования и высокую однородность дозирования действующего вещества в каждой единицы лекарственной формы.
Технология и состав таблеток Авифавира позволяет сократить временные затраты производственного процесса. Высокая производительность стадии таблетирования и стадии нанесения пленочной оболочки обеспечиваются отличными технологическими свойствами гранулята и использованием пленочной оболочки на основе поливинилового спирта (позволяет использовать более концентрированную суспензию с содержанием твердых вещества до 20%.
Данное изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.
Пример 1. Получение фармацевтической композиции Авифавира в форме капсул, содержащих 200 мг (45%) ФВП
Тщательно смешивают 200 г микронизированного ФВП с размером микрокристаллов <40-50 мкм и 250 г порошка лактозы. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 450 мг в желатиновые капсулы подходящего размера, каждая из которых содержит 200 мг (44,4%) ФВП.
Пример 2. Получение фармацевтической композиции Авифавира в форме таблеток с покрытием, содержащих 200, 300, 400 или 600 мг ФВП (рецептура 3 в таблице).
Взвешивают всё сырьё и просеивают магния стеарат для опудривания. В миксер-гранулятор последовательно загружают 200 г ФВП (микронизированного с размером микрокристаллов <40-50 мкм), 194,65 г целлюлозы микрокристаллической МКЦ 102, 27,0 г кроскармеллозы натрия, 2,7 г диоксида кремния коллоидного (USP/NF, Ph.Eur.) и перемешивают компоненты до однородного состояния смеси. При постоянном перемешивании смеси в миксер-гранулятор вносят ранее приготовленный 6% раствор 22.5 г повидона КЗО, в полном объёме, до достижения конечной точки грануляции. Влажный гранулят калибруют через сито 2,0 мм. Калиброванный влажный гранулят сушат до заданной остаточной влажности. Высушенный гранулят калибруют через сито 0,5 мм, задавая оптимальный фракционный состав. Полученный гранулят опудривают в смесителе предварительно просеянным 3,15 г стеаратом магния. Опудренную смесь делят на три части и таблетируют на роторном таблеточном прессе. Полученные таблетки-ядра с массой «450, «675 и «1350 мг, содержащие соответственно по 200, 300, 400 или 600 мг ФВП, каждая, с твердостью от 60 Н, истираемостью не более 5% и распадаемостью не более 3 мин передают на стадию покрытия. Процесс нанесения пленочной оболочки (Opadry 85F38183 yellow) проводят в коутере до достижения заданной массы таблетки с покрытием Авифавира весом 462, 693 или 1386 мг соответственно.
Аналогично получают фармацевтические композиции Авифавира в форме таблетки с покрытием, соответствующие рецептурам 1 и 2 (таблица).
Claims (1)
- Пример 3. Кинетика растворения Авифавира в виде таблеток с покрытием, содержащих 200 мгФПВ, в трех буферных.Исследование кинетики растворения Авифавира в виде таблеток с покрытием, содержащих 200 мг ФПВ, проводят в соответствии с руководством по экспертизе лекарственных средств [Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том 1. - М.: Гриф и К., 2013. - 328 с, глава 7. 5. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том 3. - М.: ПОЛПГРАФПЛЮС, 2014. - 344 с, глава 11] в трех буферных средах со значением pH 1,2, 4,5 и 6,8, моделирующих основные участки желудочно-кишечного тракта, в которых происходит высвобождение и абсорбция активного ингредиента. В исследовании использовали следующие среды: 0,2% раствор натрия хлорида в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты pH 1,2, натрия ацетатный буферный раствор pH 4,5 (среда контроля качества), фосфатный буферный раствор pH 6,8, приготовленные в соответствии с требованиями Европейской Фармакопеи 7,0, ОФС 5.17.1 Рекомендации к тесту растворение [ЕР.7.0. 5.17.1 Recommendations on dissolution testings]. Временные точки отбора проб подбирали таким образом, чтобы обеспечить достоверное описание профиля растворения с постепенным нарастанием и последующим выходом на уровень полного высвобождения (не менее 85% действующего вещества) или плато. При проведении исследование кинетики растворения были выбраны следующие временные точки отбора проб: 5, 10, 15, 20 и 30 мин. Для получения статистически достоверных результатов для каждого препарата испытание проводили на 12 единицах лекарственной формы. Количественное содержание ФПВ, высвободившегося в среду растворения, определяли методом ВЭЖХ. При проведении расчетов учитывалось изменение объема среды растворения.Исследование кинетики растворения проводили на аппарате Тестер для определения растворения таблеток/капсул DT828 (Erweka, Германия). Количественное определение проводили с использованием жидкостных хроматографов: - Agilent 1260 (Agilent Technologies, США) с программным обеспечением OpenLab ChemStation и LC-20A Prominence (Shimadzu, Япония) с программным обеспечением LabSolutions. В качестве вспомогательного оборудования использовали: весы лабораторные MB210A (СартоГосм, Россия), Acculab VIC-210d2 (Acculab, Sartorius Group, США) и Quintix 64-1ORU (Sartorius Group, Германия); pH-метр SEVEN MULTI (Mettler Toledo, Швейцария). Статистическую обработку результатов эксперимента осуществляли с использованием пакета Microsoft Office Excel 2007. В работе использовали мерную лабораторную посуду классов А (мерные колбы вместимостью 50, 500, 1000 мл), AS (аналитические пипетки 1 и 5 мл) и В (мерные цилиндры 100, 250 и 1000 мл).Испытание проводили в соответствии с требованиями ГФ XIV, ОФС 1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм [ГФ XIV. Том 2, 2018, - 2164 с., ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм], Руководство по экспертизе лекарственных средств [Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том 1. - М.: Гриф и К., 2013, - 328 с, глава 7. 5. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том 3. - М.: ПОЛИГРАФПЛЮС, 2014. - 344 с, глава 11], а также в соответствии с рекомендациями научно-практического руководства для фармацевтической отрасли Тест Растворение в разработке и регистрации лекарственных средств под ред. И.Е. Шохина [Тест Растворение в разработке и регистрации лекарственных средств. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли/Под ред. Шохина И.Е. - М. Издво Перо, 2015. - 320 с].Условия проведения испытания: тип аппарата - Лопастная мешалка; температура - 37±0,5°С; объем среды - 900 мл; скорость вращения - 75 об/мин; временные точки отбора - 5, 10, 15, 20 и 30 мин. Полученные результаты исследования высвобождения ФВП из трех рецептур таблеток Авифавира в зависимости от размера размера частиц ФВП, кислотности растворов и времени перемешивания представлены в таблице.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯФармацевтическая композиция для получения лекарственной формы в виде таблетки с покрытием в качестве средства против вируса SARS-CoV-2, содержащая 43,3 вес.% микронизированного фавипиравира с размером микронизированных частиц <40-50 мкм, 56,7 вес.% вспомогательных веществ и включающая в качестве вспомогательных веществ 5,8-5,9 вес.% кроскармелозы натрия в качестве дезинте гранта, 4,8-4,9 вес.% повидона в качестве связующего, 0,68-0,7 вес.% стеарата магния в качестве лубриканта, 0,58-0,6 вес.% кремния диоксида коллоидного, 2,6 вес.% пленочной оболочки и остальное до 100 вес.% микрокристаллической целлюлозы в качестве наполнителя.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020116521 | 2020-05-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043261B1 true EA043261B1 (ru) | 2023-05-02 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PH12014501133B1 (en) | Compositions and methods for treating hepatitis c virus | |
| JP6122427B2 (ja) | ダルナビル複合製剤 | |
| RU2731932C1 (ru) | Противо-COVID-19 (SARS-CoV-2) вирусная фармацевтическая композиция | |
| JP6101260B2 (ja) | ダルナビル製剤 | |
| CA2896710C (en) | Pharmaceutical composition for treatment of hiv infections | |
| WO2021225468A1 (ru) | Противо-sars-cov-2 вирусная фармацевтическая композиция и ее применение | |
| JP2024045760A (ja) | 医薬組成物 | |
| US20240285643A1 (en) | Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof in a subject having influenza and a severe influenza condition | |
| US20150157628A1 (en) | Pharmaceutical compositions of Lurasidone and Process for preparation thereof | |
| DK3054926T3 (en) | FORMULATION OF ATAZANAVIR AND COBICISTAT FOR HIV TREATMENT | |
| WO2021225467A1 (ru) | Пpotиbo-sars-cov-2 вирусная фармацевтическая композиция и ее применение | |
| EA043261B1 (ru) | Противо-phk вирусная, в том числе противо-sars-cov-2 вирусная фармацевтическая композиция авифавир | |
| RU2764444C1 (ru) | Противо-SARS-CoV-2 вирусная фармацевтическая композиция и ее применение | |
| TR202014694A1 (tr) | Eltrombopag olami̇n i̇çeren bi̇r kati oral farmasöri̇k formülasyon | |
| Lavan et al. | Development of a pediatric mini-tablet formulation for expedited preclinical studies | |
| Shanmugam et al. | Formulation and evaluation of sustained release matrix tablet of Zidovudine using different polymers | |
| Kafedjiiski | Effect of binder type on physical and in vitro properties of high dose inosine acedoben dimepranol tablets | |
| de Oliveira et al. | Effect of medium pH on in vitro dissolution of marketed tetracyclines (tetracycline and doxycycline) solid oral dosage forms in Bahia, Brazil | |
| JP7355846B2 (ja) | 固形製剤 | |
| KR102726983B1 (ko) | 의약 조성물 | |
| CN106880642B (zh) | 索氟布韦药物组合物及其制备方法 | |
| EP3383402B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising darunavir and method for the preparation thereof | |
| Pawal et al. | FORMULATION AND EVALUATION OF IMMEDIATE RELEASE DRUG DELIVERY OF MOLNUPIRAVIR TABLET | |
| Muenraya et al. | Development of Pharmaceutical Equivalent Montelukast Sodium Immediate-Release, Film-Coated Tablets | |
| US20220040196A1 (en) | Pharmaceutical Composition of Chlordiazepoxide and Clidinium Combination |