EA043230B1

EA043230B1 - TREPOSTINIL ERBUMIN SALT

Info

Publication number: EA043230B1
Application number: EA202190552
Authority: EA
Inventors: Дэвид Майкл Ремик
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 2018-09-18
Filing date: 2019-09-11
Publication date: 2023-04-28

Description

В настоящем изобретении предложена новая соль трепростинила и её кристаллические формы.The present invention provides a novel salt of treprostinil and its crystalline forms.

Трепростинил (№ CAS 81846-19-7), химическое наименование которого (1R,2R,3aS,9aS)[[2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-2-гидрокси-1-[(3S)-3-гидроксиоктил]-1Н-бенз[f]инден-5-ил]окси]уксусная кислота имеет следующую формулу:Treprostinil (CAS No. 81846-19-7), whose chemical name is (1R,2R,3aS,9aS)[[2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-2-hydroxy-1-[(3S)- 3-hydroxyoctyl]-1H-benz[f]inden-5-yl]oxy]acetic acid has the following formula:

Он имеет молекулярную массу 390,5 и молекулярную формулу С₂₃Н₃₄О₅.It has a molecular weight of 390.5 and the molecular formula C ₂₃ H ₃₄ O ₅ .

Трепростинил является активным ингредиентом в препаратах Remodulin®, Tyvaso® и Orenitran™, которые показаны для лечения легочной артериальной гипертензии для уменьшения симптомов, связанных с физической нагрузкой (Remodulin®), и для улучшения способности к выполнению физических упражнений (Tyvaso® и Orenitran™). Tyvaso® и Orenitran™ представляют собой ингаляционную и пероральную лекарственные формы, соответственно, a Remodulin® показан для подкожного или внутривенного применения в виде непрерывной инфузии.Treprostinil is the active ingredient in Remodulin®, Tyvaso® and Orenitran™, which are indicated for the treatment of pulmonary arterial hypertension to reduce exercise-related symptoms (Remodulin®) and to improve exercise capacity (Tyvaso® and Orenitran™) . Tyvaso® and Orenitran™ are inhaled and oral dosage forms, respectively, and Remodulin® is indicated for subcutaneous or intravenous use as a continuous infusion.

Одобренные в настоящее время составы включают трепростинил в форме натриевой соли и свободной кислоты, но физическая и химическая стабильность этих форм трепростинила чувствительны к условиям, в которых они испытываются, хранятся и используются, особенно с точки зрения термостабильности и гигроскопичности, и, таким образом, для них требуются специальные процессы и оборудование, включая жесткий контроль температуры и влажности.Currently approved formulations include treprostinil in the sodium salt and free acid forms, but the physical and chemical stability of these forms of treprostinil is sensitive to the conditions in which they are tested, stored and used, especially in terms of thermal stability and hygroscopicity, and thus for they require special processes and equipment, including tight control of temperature and humidity.

Таким образом, существует потребность в улучшенных формах трепростинила с улучшенными характеристиками, не требующих такого жесткого контроля параметров окружающей среды.Thus, there is a need for improved, improved formulations of treprostinil that do not require such tight environmental control.

Ранее предпринимались попытки создания улучшенных форм трепростинила. Например, в патенте США № 8252839 предложена диэтаноламиновая соль трепростинила и указано, что описанные в нем соединения обладают повышенной пероральной биодоступностью для форм свободной кислоты или солевых форм. Аналогичным образом, в патенте США № 8350079 предложена моногидратная форма трепростинила, полученная из соли диэтаноламина, которая, как утверждается, обеспечивает повышенную стабильность при комнатной температуре. Наконец, в патенте США № 9701611 предложены соли трепростинила с металлами групп IA или IIA и указано, что такие соли обладают повышенной растворимостью.Previous attempts have been made to create improved forms of treprostinil. For example, US Pat. No. 8,252,839 proposes treprostinil diethanolamine salt and states that the compounds described therein have increased oral bioavailability for the free acid or salt forms. Similarly, US Pat. No. 8,350,079 proposes a monohydrate form of treprostinil derived from the diethanolamine salt which is claimed to provide improved stability at room temperature. Finally, US Pat. No. 9,701,611 proposes Group IA or Group IIA metal salts of treprostinil and states that such salts have increased solubility.

Тем не менее, сохраняется потребность в новых формах трепростинила с улучшенными физическими свойствами, которые при обращении, хранении и применении в лаборатории и/или производственных условиях не требуют чрезмерного контроля параметров окружающей среды.However, there remains a need for new forms of treprostinil with improved physical properties that do not require excessive environmental control when handling, storing and using in the laboratory and/or manufacturing environment.

Из-за чувствительности свободной кислоты и натриевой соли - двух наиболее распространенных физических форм трепростинила - к параметрам окружающей среды были предприняты усилия по поиску формы трепростинила с улучшенными физическими свойствами. Было обнаружено, что эрбуминовая соль трепростинила обладает неожиданно улучшенными физическими свойствами, включая пониженную чувствительность к влаге и улучшенную термическую стабильность. Повышенная термическая стабильность соли эрбумина обеспечивает улучшенные характеристики в условиях сушки и упрощает транспортировку, хранение и анализ.Due to the sensitivity of the free acid and the sodium salt, the two most common physical forms of treprostinil, to environmental parameters, efforts have been made to find a form of treprostinil with improved physical properties. Treprostinil erbumine salt has been found to have surprisingly improved physical properties, including reduced moisture sensitivity and improved thermal stability. The improved thermal stability of the erbumine salt provides improved drying performance and simplifies transport, storage and analysis.

В одном из аспектов в настоящем изобретении предложена эрбуминовая соль трепростинила, имеющая следующую структуру:In one aspect, the present invention provides an erbumine salt of treprostinil having the following structure:

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предложена эрбуминовая соль трепростинила в кристаллической форме, характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой (РПД), полученной от источника излучения CuKa (λ = 1,54060 А), содержащей пики при 5,1° и по меньшей мере при одном из углов 10,2°, 20,5° и 6,8° с допуском для углов дифракции в 0,2°.In another embodiment, the present invention provides an erbumine salt of treprostinil in crystalline form, characterized by an X-ray powder diffraction (XRD) pattern obtained from a CuKa radiation source (λ = 1.54060 A) containing peaks at 5.1° and at least one from angles of 10.2°, 20.5° and 6.8° with a tolerance for diffraction angles of 0.2°.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предложена эрбуминовая соль трепростинила в кристаллической форме, характеризующаяся дифрактограммой РПД полученной от источника излучения CuKa (λ=1,54060 А), содержащей пики при 5,1° и при каждом из углов 10,2°, 20,5° и 6,8° с допуском для углов дифракции в 0,2°.In another embodiment, the present invention provides an erbumine salt of treprostinil in crystalline form, characterized by an RPD diffraction pattern obtained from a CuKa (λ=1.54060 A) radiation source containing peaks at 5.1° and at each of angles of 10.2°, 20 .5° and 6.8° with a diffraction angle tolerance of 0.2°.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предложена эрбуминовая соль трепро- 1 043230 стинила в кристаллической форме, характеризующейся дифрактограммой РПД полученной от источника излучения CuKa (λ=1,54060 А), содержащей пики при 5,1°, 10,2°, 20,5°, 6,8° и по меньшей мере одном из углов 13,7°, 14,5°, 16,3°, 18,7°, 19,6° и 21,5° с допуском для углов дифракции в 0,2°.In another embodiment, the present invention provides treprostinil erbumine salt in crystalline form, characterized by an RPD diffraction pattern obtained from a CuKa radiation source (λ=1.54060 A) containing peaks at 5.1°, 10.2°, 20 .5°, 6.8° and at least one of 13.7°, 14.5°, 16.3°, 18.7°, 19.6° and 21.5° with a tolerance for diffraction angles of 0.2°.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предложена эрбуминовая соль трепростинила в кристаллической форме, характеризующейся дифрактограммой РПД полученной от источника излучения CuKa (λ=1,54060 А), содержащей пики при 5,1°, 10,2°, 20,5°, 6,8°, 13,7°, 14,5°, 16,3°, 18,7°, 19,6° и 21,5° с допуском для углов дифракции в 0,2°.In another embodiment, the present invention provides treprostinil erbumine salt in crystalline form, characterized by an RPD diffraction pattern obtained from a CuKa radiation source (λ=1.54060 A) containing peaks at 5.1°, 10.2°, 20.5°, 6.8°, 13.7°, 14.5°, 16.3°, 18.7°, 19.6° and 21.5° with 0.2° diffraction angle tolerance.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая любую из описанных выше эрбуминовых солей трепростинила и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising any of the treprostinil erbumine salts described above and at least one pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.

В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит дополнительный фармакологически активный ингредиент. В некоторых вариантах осуществления дополнительный ингредиент с фармакологической активностью представляет собой инсулин. В некоторых вариантах осуществления инсулин представляет собой инсулин лизпро.In some embodiments of the invention, the pharmaceutical composition further comprises an additional pharmacologically active ingredient. In some embodiments, the implementation of the additional ingredient with pharmacological activity is insulin. In some embodiments, the insulin is insulin lispro.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ лечения или профилактики гипергликемии у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей любую из вышеописанных эрбуминовых солей трепростинила и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель, а также инсулин.In another aspect, the present invention provides a method of treating or preventing hyperglycemia in a subject in need thereof, which comprises administering a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition comprising any of the treprostinil erbumine salts described above and at least one pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent, and insulin.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ лечения или профилактики гипертонии у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение фармацевтически эффективного количества любой из вышеописанных эрбуминовых солей трепростинила.In another aspect, the present invention provides a method for treating or preventing hypertension in a subject in need thereof, which comprises administering a pharmaceutically effective amount of any of the treprostinil erbumine salts described above.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено применение любой из описанных выше эрбуминовых солей трепростинила для лечения или профилактики гипертонии.In another aspect, the present invention provides the use of any of the treprostinil erbumine salts described above for the treatment or prevention of hypertension.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено применение любой из описанных выше эрбуминовых солей трепростинила для получения лекарственного средства для лечения или профилактики гипертонии.In another aspect, the present invention provides the use of any of the treprostinil erbumine salts described above for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of hypertension.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено применение любой из описанных выше эрбуминовых солей трепростинила в качестве эталонного образца для определения активности трепростинила в композиции, содержащей трепростинил.In another aspect, the present invention provides for the use of any of the treprostinil erbumine salts described above as a reference sample for determining the activity of treprostinil in a composition containing treprostinil.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ получения эрбуминовой соли трепростинила согласно любому из описанных выше вариантов осуществления, включающий:In another aspect, the present invention provides a process for the preparation of treprostinil erbumine salt according to any of the embodiments described above, comprising:

а) приведение трепростинила в форме свободной кислоты в контакт с антирастворителем с получением суспензии;a) contacting treprostinil free acid with an antisolvent to form a suspension;

b) приведение указанной суспензии в контакт с раствором, содержащим трет-бутиламин (эрбумин);b) bringing said suspension into contact with a solution containing tert-butylamine (erbumine);

с) выделение полученной твердой эрбуминовой соли трепростинила.c) isolating the resulting solid treprostinil erbumine salt.

Фиг. 1. Наложение термограмм трепростинил эрбумина, полученных с помощью термогравиметрического анализа (ТГА) и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).Fig. 1. Overlay of thermograms of treprostinil erbumine obtained by thermogravimetric analysis (TGA) and differential scanning calorimetry (DSC).

Фиг. 2. Наложение термограмм трепростинила в форме свободной кислоты, полученных с помощью термогравиметрического анализа (ТГА) и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).Fig. 2. Overlay of thermograms of treprostinil free acid obtained by thermogravimetric analysis (TGA) and differential scanning calorimetry (DSC).

Фиг. 3. Изотерма динамической сорбции/резорбции паров эрбуминовой соли трепростинила.Fig. Fig. 3. Isotherm of dynamic sorption/resorption of treprostinil erbumine salt vapors.

Фиг. 4. Изотерма динамической сорбции/резорбции паров натриевой соли трепростинила.Fig. 4. Dynamic sorption/resorption isotherm of treprostinil sodium salt vapors.

Как отмечалось выше, трепростинил является одобренным действующим веществом в нескольких препаратах, одобренных для лечения легочной артериальной гипертензии. Также было описано применение трепростинила в других терапевтических областях, включая улучшение функции почек (см. патент США № 7199157), лечение ишемических поражений (см. патент США № 8765813), лечение нейропатических диабетических язв стопы (см. патент США № 8563614), лечение интерстициальной болезни лёгких и астмы (заявка на патент США № 2014018431), а также лечение васкулопатии (см. заявку на патент США № 2014193379).As noted above, treprostinil is the approved active ingredient in several drugs approved for the treatment of pulmonary arterial hypertension. The use of treprostinil in other therapeutic areas has also been described, including improvement of kidney function (see US patent No. 7199157), treatment of ischemic lesions (see US patent No. 8765813), treatment of neuropathic diabetic foot ulcers (see US patent No. 8563614), treatment interstitial lung disease and asthma (US Patent Application No. 2014018431); and treatment of vasculopathy (see US Patent Application No. 2014193379).

Также отмечалось, что трепростинил способен ускорять профиль времени действия инсулина (см. патент США № 9439952). При использовании в данном документе термин «инсулин» относится к человеческому инсулину, бычьему инсулину, свиному инсулину или любому его аналогу или производному, включая быстродействующие аналоги инсулина - инсулин лизпро, инсулин аспарт и инсулин глулизин.It has also been noted that treprostinil is able to accelerate the insulin action time profile (see US Pat. No. 9,439,952). As used herein, the term "insulin" refers to human insulin, bovine insulin, porcine insulin, or any analog or derivative thereof, including the fast-acting insulin analogs insulin lispro, insulin aspart, and insulin glulisine.

Эрбумин (номер CAS 107133-36-8), который также называют трет-бутиламином, имеет формулу (CH₃)₃CNH₂, молярную массу 73,14 и следующую структуру:Erbumine (CAS number 107133-36-8), which is also called tert-butylamine, has the formula (CH ₃ ) ₃ CNH ₂ , a molar mass of 73.14, and the following structure:

Эрбуминовая соль трепростинила согласно настоящему изобретению имеет следующую структуру:The erbumine salt of treprostinil according to the present invention has the following structure:

- 2 043230- 2 043230

Следует понимать, что эрбуминовая соль трепростинила согласно настоящему изобретению может подходить для применения в любом из вышеописанных контекстов.It should be understood that the treprostinil erbumine salt of the present invention may be suitable for use in any of the contexts described above.

Кроме того, ввиду ее пониженной чувствительности к влаге эрбуминовая соль трепростинила согласно настоящему изобретению также может подходить в качестве эталонного образца для применения при анализе образца, содержащего любую форму трепростинила.In addition, due to its reduced sensitivity to moisture, the erbumine salt of treprostinil according to the present invention may also be suitable as a reference sample for use in the analysis of a sample containing any form of treprostinil.

ПримерыExamples

Получение 2-[[(1 R,2R,3aS,9aS)-2-гидрокси-1 -[(3 S)-3 -гидроксиоктил] -2,3,3a,4,9,9а-гексагидро-1Нциклопента[g]нафталин-5-ил]окси]уксусной кислоты трет-бутиламин (трепростинила эрбумин).Obtaining 2-[[(1 R,2R,3aS,9aS)-2-hydroxy-1 -[(3 S)-3-hydroxyoctyl] -2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hcyclopenta[g ]naphthalen-5-yl]oxy]acetic acid tert-butylamine (treprostinil erbumine).

Трепростинил в форме свободной кислоты (100 мг) добавляли к ацетону (2 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Суспензию нагревали до 50°C. В отдельном сосуде трет-бутиламин (26 мг, 1,4 эквив.) смешивали с ацетоном (1 мл). По каплям добавляли раствор основания, суспензия переходила в раствор на несколько минут, после чего снова образовывалась суспензия. Добавляли ацетон (1 мл) и продолжали перемешивание в течение 2 ч. Смесь перемешивали и охлаждали на протяжении ночи. Путем вакуумного фильтрования через бумажный фильтр Whatman выделяли белое твердое вещество. Полученный осадок белого твердого вещества сушили на воздухе с получением 99 мг (выход 83%) указанного в заголовке соединения.Treprostinil free acid (100 mg) was added to acetone (2 ml) with stirring at room temperature. The suspension was heated to 50°C. In a separate vessel, tert-butylamine (26 mg, 1.4 equiv.) was mixed with acetone (1 ml). The base solution was added dropwise, the suspension went into solution for several minutes, after which the suspension formed again. Acetone (1 ml) was added and stirring continued for 2 hours. The mixture was stirred and cooled overnight. Vacuum filtration through Whatman paper filter isolated a white solid. The resulting white solid precipitate was air-dried to give 99 mg (83% yield) of the title compound.

Рентгеновская порошковая дифрактометрия (РПД) кристаллического трепростинила эрбуминаX-ray powder diffractometry (RPD) of crystalline treprostinil erbumine

Дифрактограммы РПД кристаллических твердых веществ снимали на рентгеновском порошковом дифрактометре Bruker D4 Endeavor, оснащенном источником излучения CuKa, λ=1,54060 А) и детектором Vantec, работающем при 35 кВ и 50 мА. Образец сканировали от 4 до 40° 2Θ с шагом 0,008° 2Θ и скоростью сканирования 0,5 с/шаг и с дивергенцией 0,6 мм, фиксированной противорассеивающей щелью 5,28 мм и щелью детектора 9,5 мм. Сухой порошок упаковывали в кварцевую кювету и гладкую поверхность получали с помощью предметного стекла. Дифрактограммы кристаллической формы снимали при температуре и относительной влажности окружающей среды. В области кристаллографии хорошо известно, что для любой данной кристаллической формы относительные интенсивности дифракционных пиков могут варьироваться вследствие предпочтительной ориентации, обусловленной такими факторами, как морфология и структура кристалла. Если присутствует влияние предпочтительной ориентации, интенсивности пиков изменяются, но характерные положения пиков полиморфа остаются неизменными. См., например, The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, pages 1843-1844, 1995. Кроме того, в области кристаллографии также хорошо известно, что для любой данной формы кристалла угловые положения пиков могут незначительно изменяться. Например, положения пиков смещаются из-за изменения температуры или влажности, при которой анализируется образец, смещения образца или наличия или отсутствия внутреннего стандарта. В данном случае изменчивость положения пика в ± 0,2 2Θ учитывает эти потенциальные изменения, не мешая однозначной идентификации указанной кристаллической формы. Подтверждение кристаллической формы может быть сделано на основе любой уникальной комбинации отличительных пиков (в единицах ° 2Θ), как правило, более выраженных пиков. Дифрактограммы кристаллической формы, полученные при температуре и относительной влажности окружающей среды, корректировали по стандартным пикам NIST 675 при 8,853 и 26,774° 2Θ.RPD diffraction patterns of crystalline solids were taken on a Bruker D4 Endeavor X-ray powder diffractometer equipped with a CuKa radiation source, λ=1.54060 A) and a Vantec detector operating at 35 kV and 50 mA. The sample was scanned from 4 to 40° 2Θ with a step of 0.008° 2Θ and a scan rate of 0.5 s/step and a divergence of 0.6 mm, a fixed anti-scatter slit of 5.28 mm and a detector slit of 9.5 mm. The dry powder was packed in a quartz cuvette and a smooth surface was obtained using a glass slide. The diffractograms of the crystalline form were taken at ambient temperature and relative humidity. It is well known in the art of crystallography that for any given crystal form, the relative intensities of the diffraction peaks can vary due to preferred orientation due to factors such as crystal morphology and structure. If the influence of the preferred orientation is present, the peak intensities change, but the characteristic peak positions of the polymorph remain unchanged. See, for example, The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, pages 1843-1844, 1995. In addition, it is also well known in the field of crystallography that, for any given crystal shape, peak angular positions may vary slightly. For example, peak positions shift due to a change in temperature or humidity at which the sample is analyzed, sample displacement, or the presence or absence of an internal standard. In this case, the variability of the peak position in ± 0.2 2Θ takes into account these potential changes, without interfering with the unambiguous identification of the indicated crystalline form. Confirmation of crystal form can be made based on any unique combination of distinctive peaks (in units of °2Θ), usually more pronounced peaks. Crystal form diffraction patterns obtained at ambient temperature and relative humidity were corrected for NIST 675 standard peaks at 8.853 and 26.774° 2Θ.

Полученный образец кристаллической эрбуминовой соли анализировали с помощью РПД как описано выше и охарактеризовали с помощью дифрактограммы РПД, содержащей дифракционные пики, представленные ниже в таблице, и, в частности, содержащей пики при 5,1° в комбинации с одним или более пиками, выбранными из группы, состоящей из 10,2°, 20,5° и 6,8°; с допуском для углов дифракции в 0,2°.The resulting sample of crystalline erbumine salt was analyzed by RPD as described above and characterized by an RPD diffraction pattern containing the diffraction peaks shown in the table below, and in particular containing peaks at 5.1° in combination with one or more peaks selected from group consisting of 10.2°, 20.5° and 6.8°; with a tolerance for diffraction angles of 0.2°.

- 3 043230- 3 043230

Пики дифрактограммы РПД кристаллического трепростинил эрбуминаXRD peaks of RPD of crystalline treprostinil erbumine

Пик Peak Угол (°2Θ) +/- 0,2° Angle (°2Θ) +/- 0.2° Относительная интенсивность (% от наиболее интенсивного пика) Relative intensity (% of most intense peak) 1 1 5,1 5.1 100 100 2 2 6,8 6.8 36,8 36.8 3 3 10,2 10.2 55,7 55.7 4 4 13,7 13.7 34,3 34.3 5 5 14,5 14.5 18,1 18.1 6 6 16,3 16.3 17,2 17.2 7 7 18,7 18.7 15,2 15.2 8 8 19,6 19.6 18,8 18.8 9 9 20,5 20.5 42,8 42.8 10 10 21,5 21.5 17,2 17.2

Термическая характеристика трепростинила в форме эрбуминовой соли и свободной кислотыThermal characterization of treprostinil in the form of erbumine salt and free acid

Термостабильность образцов эрбуминовой трепростинила соли, приготовленных как описано выше, и трепростинила в форме свободной кислоты, приобретенных у компании-поставщика, анализировали с помощью термогравиметрического анализа (ТГА), выполненного на термогравиметрическом анализаторе ТА Instruments TGA-Q5000 и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), которую выполняли на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Instruments Q2000.The thermal stability of samples of erbumine treprostinil salt, prepared as described above, and treprostinil free acid, purchased from the supplier, was analyzed using thermogravimetric analysis (TGA) performed on a TA Instruments TGA-Q5000 thermogravimetric analyzer and differential scanning calorimetry (DSC), which was performed on a TA Instruments Q2000 differential scanning calorimeter.

На фиг. 1 (эрбуминовая соль) и 2 (свободная кислота) показаны наложения термограмм ТГА при 25-225°C и термограмм ДСК при 25-300°C. Данные ТГА показывают, что потеря веса при 25-100°C составила 0,2318% для эрбуминовой соли и 1,090% при 26-70°C для свободной кислоты. Данные ДСК для эрбуминовой соли показывают одно эндотермическое событие (вероятно, плавление или разложение), начинающееся при 143,73°C, и три эндотермических события (71,17°C, 95,57°C и 125,15°C) для свободной кислоты, которые, вероятно, соответствует гидрату вместе по меньшей мере с двумя безводными кристаллическими формами. Данные термических характеристик показывают, что эрбуминовая соль имеет улучшенную термическую стабильность по сравнению со свободной кислотой и термически стабильна по меньшей мере до 100°C.In FIG. 1 (erbumic salt) and 2 (free acid) show overlays of TGA thermograms at 25-225°C and DSC thermograms at 25-300°C. The TGA data show that the weight loss at 25-100°C was 0.2318% for the erbumine salt and 1.090% at 26-70°C for the free acid. DSC data for erbumine salt show one endothermic event (probably melting or decomposition) starting at 143.73°C and three endothermic events (71.17°C, 95.57°C and 125.15°C) for free acid, which probably corresponds to a hydrate together with at least two anhydrous crystalline forms. The thermal performance data show that the erbumine salt has improved thermal stability compared to the free acid and is thermally stable up to at least 100°C.

Гигроскопичность эрбуминовой и натриевой солей трепростинилаHygroscopicity of erbumine and sodium salts of treprostinil

Анализ гигроскопичности эрбуминовой соли трепростинила, полученной как описано выше, и натриевой соли трепростинила, приобретенной у компании-поставщика, проводили на сорбционном анализаторе ТА Instruments Q5000SA. Профили гигроскопичности формируются на высушенных образцах при 25°C, при увеличении относительной влажности на 5% до 95% и последующем снижении с 5%-ными интервалами до 5% относительной влажности. Образцы уравновешивают при каждом приращении до тех пор, пока изменение в процентах от массы образца не станет <0,0100 в течение 5 мин.Analysis of the hygroscopicity of treprostinil erbumine, prepared as described above, and treprostinil sodium, purchased from the supplier, was carried out on a sorption analyzer TA Instruments Q5000SA. Hygroscopicity profiles are formed on dried samples at 25°C, increasing the relative humidity by 5% to 95% and then decreasing in 5% intervals to 5% relative humidity. The samples are equilibrated at each increment until the change in percentage by weight of the sample is <0.0100 over 5 minutes.

Изотермы динамической сорбции/резорбции паров представлены на фиг. 3 (эрбуминовая соль) и 4 (натриевая соль). Что касается натриевой соли, при относительной влажности 80% образец имеет увеличение веса на 25%, что классифицируется как очень гигроскопичное, и после адсорбции десорбция воды не начинается пока относительная влажность не снизится до 45%. Анализ методом РПД проводили как описано выше на образцах, собранных в различных точках процесса адсорбции/десорбции, и полученные данные показывают изменение кристаллической формы, когда натриевая соль подвергается воздействию высокой относительной влажности, с последующим необратимым переходом в аморфное или слабокристаллическое состояние при возвращении к низкой относительной влажности. С другой стороны, неожиданно для эрбуминовой соли при относительной влажности 80% увеличение веса образца составляет <0,2%, что характеризуется как от негигроскопичного до малогигроскопичного (как определено в European Pharmacopoeia Online, 9^th edition, monograph 5.11, хотя экспериментальные условия отличаются от описанных в ней). Проводили анализ методом РПД, который не показал изменения физической формы с точки зрения аморфизации, как это было видно для натриевой соли. Эти данные подтверждают неожиданное отсутствие гигроскопичности у эрбуминовой соли, что позволяет улучшить условия хранения и контроль активности в условиях окружающей среды. Таким образом, данные по термической сорбции и сорбции влаги неожиданно показали, что эрбуминовая соль имеет значительно улучшенную физическую стабильность по сравнению со свободной кислотой и натриевой солью.Isotherms of dynamic sorption/resorption of vapors are shown in Fig. 3 (erbumine salt) and 4 (sodium salt). As for the sodium salt, at 80% relative humidity the sample has a 25% increase in weight, which is classified as very hygroscopic, and after adsorption, water desorption does not start until the relative humidity drops to 45%. The RPD analysis was performed as described above on samples collected at various points in the adsorption/desorption process, and the data obtained show a change in crystalline form when the sodium salt is exposed to high relative humidity, followed by an irreversible transition to an amorphous or weakly crystalline state when returning to a low relative humidity. humidity. On the other hand, unexpectedly for the erbumine salt at 80% relative humidity, the sample weight increase is <0.2%, which is characterized as non-hygroscopic to slightly hygroscopic (as defined in European Pharmacopoeia Online, ^9th edition, monograph 5.11, although the experimental conditions differ from described there). Analysis was carried out by the RPD method, which showed no change in physical form in terms of amorphization, as was seen for the sodium salt. These data confirm the surprising lack of hygroscopicity of the erbumine salt, which allows for improved storage conditions and control of activity under environmental conditions. Thus, the data on thermal sorption and moisture sorption surprisingly showed that the erbumine salt has a significantly improved physical stability compared to the free acid and sodium salt.

Claims

1. Treprostinil erbumine salt having the following structure:

2. Treprostinil erbumine salt according to claim 1 in crystalline form, characterized by an X-ray powder diffraction pattern obtained from a CuKa radiation source (λ=1.54060 A) containing peaks at 5.1° and at least one of the angles of 10.2 °, 20.5° and 6.8° with a diffraction angle tolerance of 0.2°.

3. The treprostinil erbumine salt according to claim 2, characterized in that said diffraction pattern contains peaks at each of 10.2°, 20.5° and 6.8° with a diffraction angle tolerance of 0.2°.

4. Treprostinil erbumine salt according to claim 3, characterized in that the diffraction pattern additionally contains peaks at at least one of the following angles: 13.7°, 14.5°, 16.3°, 18.7°, 19.6 ° and 21.5° with a diffraction angle tolerance of 0.2°.

5. Erbumine salt of treprostinil according to claim 4, characterized in that the diffraction pattern additionally contains peaks at each of the angles of 13.7°, 14.5°, 16.3°, 18.7°, 19.6° and 21.5 ° with a diffraction angle tolerance of 0.2°.

6. A pharmaceutical composition containing treprostinil erbumine salt according to any one of claims 1 to 4 and at least one pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.

7. Pharmaceutical composition according to claim 5, additionally containing an additional substance with pharmacological activity.

8. Pharmaceutical composition according to claim 6, characterized in that the additional substance with pharmacological activity is insulin.

9. Pharmaceutical composition according to claim 7, characterized in that said insulin is insulin lispro.

10. A method of treating or preventing hyperglycemia in a subject in need thereof, comprising administering a pharmaceutically effective amount of a pharmaceutical composition according to claim 8.

11. A method of treating or preventing hypertension in a subject in need thereof, comprising administering a pharmaceutically effective amount of treprostinil erbumine salt according to any one of claims 1-5.

12. A method for producing treprostinil erbumine salt according to any one of claims 1 to 5, including:

a) adding treprostinil free acid to acetone to form a suspension;

b) bringing said suspension into contact with a solution of tert-butylamine (erbumine) in acetone;

c) isolating the resulting solid treprostinil erbumine salt.