EA043211B1

EA043211B1 - LOCAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ANAL FISHES AND HEMORRHOIDS

Info

Publication number: EA043211B1
Application number: EA202092546
Authority: EA
Inventors: Соза Тейшейра Леонардо Де; Фариа Жеане Роберти Сантана Де; Кастро Мело Ногейра Жильбиа Де; Мундим Ирам Морейра; Резек Лаура Морейра; Итапема Алвес Карина Пиментел; Беллорио Карини Бруно; Фернандес Сара Родригес; Итапема Алвес Вивиане Пиментел; Де Мендонса Фильо Роберт Фредерик Вули
Original assignee: Ферринг Б.В.
Priority date: 2018-04-25
Filing date: 2019-04-25
Publication date: 2023-04-28

Description

Изобретение относится к местной фармацевтической композиции для применения в анальной области против анальных трещин и геморроидальных узлов, включая послеоперационный период после геморроидэктомии.The invention relates to a local pharmaceutical composition for use in the anal area against anal fissures and hemorrhoids, including the postoperative period after hemorrhoidectomy.

Описание уровня техникиDescription of the prior art

Анальная трещина представляет собой аноректальное заболевание, которым страдает по меньшей мере 11% мировой популяции. Эта патология характеризуется разрывом или очагом изъязвления на коже, которая выстилает анальный канал или край ануса, и часто приводит к появлению спазмов и кровотечению в ходе опорожнения. В дополнение к спазмам и кровотечению в анальной области, ее основными симптомами являются боль в ходе дефекации, зуд, раздражение кожи анальной области и ректальный пролапс у некоторых пациентов. Этим заболеванием также страдают мужчины и женщины всех возрастов, и их наиболее частыми причинами являются режим питания, синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона и локальная травма.Anal fissure is an anorectal disease that affects at least 11% of the world's population. This pathology is characterized by tearing or ulceration of the skin that lines the anal canal or the edge of the anus and often results in spasms and bleeding during bowel movements. In addition to cramping and bleeding in the anal area, its main symptoms are pain during defecation, itching, anal skin irritation, and rectal prolapse in some patients. It also affects men and women of all ages, and the most common causes are diet, irritable bowel syndrome, Crohn's disease, and local trauma.

Лечение анальной трещины часто вовлекает применение анестетика для контроля боли, применение терапевтических подушечек и ожидание заживления раны (которое обычно происходит в пределах 6-8 недель после начала лечения). В некоторых случаях, в зависимости от тяжести раны, глубины раны и степени кровотечения, пациент может быть подвергнут хирургической операции по ушиванию раны.Treatment for an anal fissure often involves the use of an anesthetic to control pain, the use of therapeutic pads, and waiting for the wound to heal (which usually occurs within 6 to 8 weeks of starting treatment). In some cases, depending on the severity of the wound, the depth of the wound, and the amount of bleeding, the patient may undergo surgery to close the wound.

Анальная трещина является состоянием, отдельным от геморроя, который состоит в расширении подслизитых аноректальных вен вследствие повышенного венозного давления в геморроидальном сплетении. Наружные геммороидальные узлы возникают ниже зоны пектения и покрыты чешуйчатым или кожным эпителием. Внутренние геморроидальные узлы, с другой стороны, находятся во внутреннем геморроидальном сплетении выше пектиновой линии и покрыты столбчатой слизистой оболочкой или переходным эпителием. Основными симптомами у пациентов с геморроем являются: кровотечение, выпадение геморроидального сосочка, боль или дискомфорт в анальной области, острое воспаление (тромбоз с признаками флебита или без них), раздражение или перианальный дерматит и ощущение неполного освобождения прямой кишки после опорожнения.Anal fissure is a condition separate from hemorrhoids, which consists of dilatation of the submucosal anorectal veins due to increased venous pressure in the hemorrhoidal plexus. External hemorrhoids occur below the pectinium and are covered by squamous or dermal epithelium. Internal hemorrhoids, on the other hand, are found in the internal hemorrhoidal plexus above the pectin line and are covered by columnar mucosa or transitional epithelium. The main symptoms in patients with hemorrhoids are: bleeding, prolapse of the hemorrhoidal papilla, pain or discomfort in the anal area, acute inflammation (thrombosis with or without signs of phlebitis), irritation or perianal dermatitis, and a feeling of incomplete emptying of the rectum after emptying.

Как правило, лечение геморроя вовлекает: изменение режима питания пациента, адекватную гигиену области и применение местных средств, таких как антисептики, сосудорасширяющие средства и анестетики.Typically, the treatment of hemorrhoids involves: changing the patient's diet, adequate hygiene of the area, and the use of topical agents such as antiseptics, vasodilators, and anesthetics.

Другие способы лечения, общие для геморроя и анальных трещин, описаны ниже. Применение местных кортикостероидов может снижать местное воспаление. Однако эта группа лекарственных средств имеет малую эффективность при лечении заболевания (отсутствуют клинические данные, свидетельствующие об уменьшении отека, кровоизлияния или геморроидальной протрузии в результате применения этих лекарственных средств). Однако местные кортикостероиды имеют в качестве побочного эффекта риск инфекции и кожной атрофии.Other treatments common to hemorrhoids and anal fissures are described below. The use of topical corticosteroids may reduce local inflammation. However, this group of drugs has little efficacy in the treatment of the disease (there are no clinical data indicating a decrease in edema, hemorrhage or hemorrhoidal protrusion as a result of the use of these drugs). However, topical corticosteroids have a risk of infection and skin atrophy as a side effect.

Ботулотоксин уже используется экспериментально для лечения анальных трещин. Лабораторные исследования показали, что его эффективность является сходной с эффективностью нитратных мазей. Хотя и с более низкой частотой неблагоприятных эффектов, он обеспечивает более низкую частоту заживления и более высокую частоту повторного возникновения, чем хирургическая сфинктеротомия. Стоимость лечения является высокой, и используемая доза и технология не являются стандартизированными. Длительное применение ботулотоксина может приводить к инфекции, местной гематоме, геморроидальному тромбозу и возможности временного недержания.Botulinum toxin is already being used experimentally to treat anal fissures. Laboratory studies have shown that its effectiveness is similar to that of nitrate ointments. Although with a lower rate of adverse effects, it provides a lower rate of healing and a higher rate of recurrence than surgical sphincterotomy. The cost of treatment is high and the dose and technology used are not standardized. Prolonged use of botulinum toxin can lead to infection, local hematoma, hemorrhoidal thrombosis, and the possibility of temporary incontinence.

Лидокаин, цинхокаин и другие анестетики амидного типа используют местно для симптоматического улучшения у пациентов с анальными трещинами. Анестетики амидной группы являются более часто используемыми, чем другие группы анестетиков, для местного применения в этой области, поскольку они не вызывают аллергических реакций и сенсибилизации подобно анестетикам сложноэфирного типа, которые метаболизируются в метилпарабензойную кислоту.Lidocaine, cinchocaine, and other amide-type anesthetics are used topically for symptomatic improvement in patients with anal fissures. Amide group anesthetics are more commonly used than other groups of anesthetics for topical use in this area because they do not cause allergic reactions and sensitization like ester-type anesthetics, which are metabolized to methyl parabenzoic acid.

Применение бетанехола для лечения трещин обеспечивает хороший клинический ответ с низкой встречаемостью осложнений и побочных эффектов. Однако в лабораторных испытаниях, сравнивающих бетанехол с дилтиаземом, было обнаружено, что дилтиазем обеспечивает успешный клинический ответ в течение большего периода времени и меньшую частоту рецидивов при лечении анальных трещин и геморроя.The use of bethanechol for the treatment of fissures provides a good clinical response with a low incidence of complications and side effects. However, in laboratory trials comparing bethanechol with diltiazem, diltiazem was found to provide a successful clinical response over a longer period of time and a lower recurrence rate in the treatment of anal fissures and hemorrhoids.

Некоторые блокаторы кальциевых каналов (такие как дилтиазем и нифедипин) используют для лечения анальных трещин и в послеперационном периоде после геморроидэктомии путем снижения давления покоя сфинктера, способствования заживлению раны во внутренней области и на границе анальной полости. В статье Dr. Carlos Walter Sobrado, Faculty of Medicine, University of Sao Paulo, Treatment of Anorectal Diseases, опубликованной в ноябре 2013 года, утверждается, что применение 2% местного дилтиазема в мази продемонстрировало частоту заживления 75%, в то время как местный 0,2% нифедипин достигал частоты заживления от 80 до 90%. В Е. A. Carapeti, et al., Topical Diltiazem and Bethanechol Decrease Anal Sphincter Pressure Without Side Effects, 1999, описано применение дилтиазема для местного и перорального нанесения при лечении анальных трещин, демонстрируя предпочтительность местного применения этого вещества в концентрации 2%.Some calcium channel blockers (such as diltiazem and nifedipine) are used to treat anal fissures and in the postoperative period after hemorrhoidectomy by reducing resting sphincter pressure, promoting wound healing in the internal region and at the border of the anal cavity. In the article Dr. Carlos Walter Sobrado, Faculty of Medicine, University of Sao Paulo, Treatment of Anorectal Diseases, published November 2013, claims that topical diltiazem 2% in ointment has shown a healing rate of 75%, while topical 0.2% nifedipine reached a healing rate of 80 to 90%. E. A. Carapeti, et al., Topical Diltiazem and Bethanechol Decrease Anal Sphincter Pressure Without Side Effects, 1999, describes the use of topical and oral diltiazem in the treatment of anal fissures, demonstrating the preference for topical diltiazem at a concentration of 2%.

- 1 043211- 1 043211

Как правило, вышеупомянутые активные вещества доступны в форме индивидуализированных мазей, состоящих из состава на основе вазелинового масла и дополнительных элементов, таких как Aloe vera, вяжуще средства и антисептики, которые часто временно ингибируют симптомы заболевания без устранения состояния анальной трещины эффективно и надолго.Generally, the aforementioned actives are available in the form of individualized ointments, consisting of a formulation based on paraffin oil and additional elements such as Aloe vera, astringents and antiseptics, which often temporarily inhibit the symptoms of the disease without eliminating the condition of the anal fissure effectively and permanently.

Вазелиновое масло (VASELINE®, вазелин), в качестве фармакологического эксципиента, наиболее часто используемого для производства местных составов для лечения анальных трещин, имеет серьезные недостатки в отношении лечения трещин, как дополнительно описано ниже. Вазелиновое масло, несмотря на хорошую растекаемость, не обладает хорошей адгезией к коже человека, часто стекая каплями (особенно при температурах выше 35°С), пачкая одежду пациента и не удерживая активные ингредиенты лекарственного средства в контакте с кожей человека в течение терапевтически достаточного количества времени.Petrolatum oil (VASELINE®, Vaseline), as the pharmacological excipient most commonly used for the manufacture of topical formulations for the treatment of anal fissures, has serious disadvantages in the treatment of fissures, as further described below. Vaseline oil, despite its good spreadability, does not have good adhesion to human skin, often dripping (especially at temperatures above 35 ° C), soiling the patient's clothes and not keeping the active ingredients of the drug in contact with human skin for a therapeutically sufficient amount of time .

Более того, необходимость повторного нанесения кремов, мазей и гелей для лечения анальных трещин и геморроя является распространенной жалобой в проктологической литературе.Moreover, the need for repeated application of creams, ointments, and gels to treat anal fissures and hemorrhoids is a common complaint in the proctology literature.

Когда необходимо лечение более чем одним активным ингредиентом, является преимущественным наличие активных веществ в одном составе по различным причинам:When treatment with more than one active ingredient is needed, it is advantageous to have active substances in one formulation for various reasons:

(i) при применении различных лекарственных средств для различных активных веществ, пациент сталкивается с неудобством, состоящим в двойном применении продуктов в его анальной области (неудобство, которое также ухудшает чувствительность трещин);(i) when using different drugs for different active substances, the patient encounters the inconvenience of double application of the products in his anal region (an inconvenience which also aggravates the sensitivity of the fissures);

(ii) при нанесении продуктов с различными активными веществами пациент сначала наносит слой продукта, содержащего первое активное вещество, на пораженные области, а затем наносит второй слой со вторым активным веществом на первый слой (очевидно, что в этой ситуации активное вещество второго слоя может иметь замедленное всасывание через кожу человека вследствие присутствия первого слоя); и (iii) путем комбинирования двух различных активных веществ с общепринятыми эксципиентами, конечный пользователь не может предсказать препятствование одного состава другому, например, взаимодействия активного вещества с другим составом.(ii) when applying products with different active substances, the patient first applies a layer of the product containing the first active substance on the affected areas, and then applies a second layer with the second active substance on the first layer (obviously, in this situation, the active substance of the second layer may have delayed absorption through human skin due to the presence of the first layer); and (iii) by combining two different actives with common excipients, the end user cannot predict the interference of one formulation with the other, such as the interaction of the active with the other formulation.

Остается потребность в местном составе для нанесения на анальные трещины и геморроидальные узлы, который включает по меньшей мере один активный ингредиент, ингибирующий боль, и по меньшей мере один активный ингредиент для расслабления тонуса анальных мышц, где два действующих вещества скомбинированы в стабильном и адекватном составе. Предпочтительно, состав уменьшает неудобства и недостатки вазелинового масла, например, он не стекает после применения, обеспечивая более высокую адгезию к пациенту в ходе лечения и обеспечивая стабильность активных веществ.There remains a need for a topical formulation for application to anal fissures and hemorrhoids that includes at least one pain inhibitory active ingredient and at least one anal muscle relaxant active ingredient, where the two active ingredients are combined in a stable and adequate formulation. Preferably, the formulation reduces the inconveniences and disadvantages of vaseline oil, for example, it does not run off after application, providing better adhesion to the patient during treatment and ensuring the stability of the active substances.

Задачи изобретенияObjectives of the invention

Задачей изобретения является состав, который позволяет комбинирование двух или более эффективных лекарственных средств для лечения анальных трещин, геморроидальных узлов, и лечение анальной области. В определенных вариантах осуществления состав включает функциональные эксципиенты для растекаемости, адгезии и вязкости, пригодные для нанесения местного лекарственного средства в анальной области. В определенных вариантах осуществления состав можно эффективно наносить один раз в сутки.The object of the invention is a composition that allows the combination of two or more effective drugs for the treatment of anal fissures, hemorrhoids, and the treatment of the anal area. In certain embodiments, the formulation includes functional excipients for spreadability, adhesion, and viscosity suitable for topical drug application in the anal area. In certain embodiments, the implementation of the composition can be effectively applied once a day.

Краткое описание изобретенияBrief description of the invention

Было обнаружено, что гели преодолевают некоторые недостатки составов мазей (например, мазей, содержащих компоненты, такие как жидкое и/или твердое вазелиновое масло). Гели представляют собой полужесткие системы, состоящие из трехмерной сети с переплетением частиц или макромолекул, сольватированных дисперсной фазой. Гели могут быть классифицированы на гидрогели, когда непрерывная фаза является водной, и органогели, когда непрерывная фаза представляет собой органический растворитель.Gels have been found to overcome some of the disadvantages of ointment formulations (eg, ointments containing components such as liquid and/or solid paraffin oil). Gels are semi-rigid systems consisting of a three-dimensional network with an interweaving of particles or macromolecules solvated by a dispersed phase. Gels can be classified into hydrogels when the continuous phase is aqueous and organogels when the continuous phase is an organic solvent.

Кроме того, было обнаружено, что органогели имеют улучшенные свойства относительно гидрогелей в отношении активных веществ, предусматриваемых в рамках настоящего изобретения. Было обнаружено, что вода в составе геля может вызывать нежелательные изменения, такие как:In addition, organogels have been found to have improved properties relative to hydrogels in relation to the active substances envisaged in the scope of the present invention. It has been found that water in the gel formulation can cause unwanted changes such as:

(i) создание среды, способствующей пролиферации микроорганизмов, которым для выживания нужна вода;(i) creating an environment conducive to the proliferation of microorganisms that need water to survive;

(ii) прямое химическое изменение активных веществ путем реакций, таких как гидролиз, вызываемых средой; и (iii) физическая нестабильность состава.(ii) direct chemical modification of active substances by reactions, such as hydrolysis, caused by the environment; and (iii) the physical instability of the composition.

Настоящее изобретение относится к местной фармацевтической композиции, пригодной для нанесения на анальную область, которая содержит: местный анестетик для местного применения, анальное расширяющее средство (в совокупности активные ингредиенты), неводный носитель, мукоадгезивный полимер, предпочтительно, доставляемые в одном органогеле. В определенных вариантах осуществления анальное расширяющее средство является единственным активным ингредиентом. Также изобретение относится к процессу производства местной фармацевтической композиции, который включает следующие последовательные стадии:The present invention relates to a topical pharmaceutical composition suitable for application to the anal area, which contains: a local anesthetic for local use, an anal dilator (active ingredients in total), a non-aqueous carrier, a mucoadhesive polymer, preferably delivered in a single organogel. In certain embodiments, the anal dilator is the only active ingredient. The invention also relates to a process for the production of a local pharmaceutical composition, which includes the following successive stages:

Стадия 1: в подходящую емкость добавить неводный носитель, нагреть до 20-50°С;Stage 1: add a non-aqueous carrier to a suitable container, heat to 20-50°C;

- 2 043211- 2 043211

Стадия 2: добавить активный ингредиент(ы) и встряхнуть;Step 2: add active ingredient(s) and shake;

Стадия 3: охладить раствор, при необходимости, до 20-40°С и отставить;Stage 3: cool the solution, if necessary, to 20-40°C and set aside;

Стадия 4: добавить полимер, такой как мукоагдезивный полимер, вместе с неводным носителем; иStep 4: add a polymer, such as a mucoadhesive polymer, along with a non-aqueous carrier; And

Стадия 5: необязательно добавить антиоксидант к продукту стадии 4, встряхнуть до полной гомогенизации.Step 5: Optionally, add the antioxidant to the Step 4 product, shake until completely homogenized.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Настоящее изобретение относится к местной фармацевтической композиции, пригодной для нанесения на анальную область, причем указанная фармацевтическая композиция содержит следующие элементы: мукоадгезивный полимер, необязательно местный анестетик (например, для местного применения), анальное расширяющее средство и носитель. Как правило, носитель является неводным. Под анальным расширяющим средством подразумевают любое сосудорасширяющее средство, такое как нитраты и нитриты (например, нитроглицерин/глицерилтринитрат (GTN), изосорбитдинитрат, изосорбитмононитрат, бутилнитрит, амилнитрит) и блокаторы кальциевых каналов (например, амлодипин, дилтиазем, фелодипин, израдипин, никардипин, нифедипин, низолдипин, верапамил), которые можно применять посредством местного применения и которые имеют локальный эффект на анальный сфинктер.The present invention relates to a topical pharmaceutical composition suitable for application to the anal region, said pharmaceutical composition comprising the following elements: a mucoadhesive polymer, optionally a local anesthetic (for example, for topical application), an anal dilator and a carrier. Typically, the carrier is non-aqueous. By anal dilator is meant any vasodilator such as nitrates and nitrites (eg, nitroglycerin/glyceryl trinitrate (GTN), isosorbitol dinitrate, isosorbitol mononitrate, butyl nitrite, amyl nitrite) and calcium channel blockers (eg, amlodipine, diltiazem, felodipine, isradipine, nicardipine, nifedipine , nisoldipine, verapamil), which can be applied by topical application and which have a local effect on the anal sphincter.

Неводный носитель относится к компоненту состава, который служит для формирования, растворения, суспендирования или однородного смешения с другими ингредиентами для облегчения его введения, или дает возможность получить фармацевтическую форму; причем указанный компонент является по существу свободным от воды (например, менее 1% об./об., менее 0,5% об./об. или даже менее 0,1% воды). Иллюстративные соединения для неводного носителя включают, отдельно или в комбинациях: масло на основе триглицеридов каприловой и каприновой кислоты, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монодиглицерид средней цепи, касторовое масло, полиэтиленгликоль (ПЭГ, например ПЭГ 400), минеральное масло, кокосовое масло, олеиновую кислоту, триглицериды средней цепи, каприлокапроилмакрогол-8 глицерид, пропиленгликоль, глицерин и производные полиэтиленгликоля. Предпочтительная комбинация соединений для носителя включает пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 400, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и каприлокапроилмакрогол-8 глицерид.A non-aqueous carrier refers to a component of a formulation that serves to form, dissolve, suspend, or uniformly mix with other ingredients to facilitate its administration, or to make it possible to obtain a pharmaceutical form; wherein said component is substantially free of water (eg, less than 1% v/v, less than 0.5% v/v, or even less than 0.1% water). Exemplary compounds for a non-aqueous carrier include, alone or in combination: caprylic and capric acid triglyceride oil, diethylene glycol monoethyl ether, medium chain monodiglyceride, castor oil, polyethylene glycol (PEG, e.g. PEG 400), mineral oil, coconut oil, oleic acid, medium chain triglycerides, caprylocaproyl macrogol-8 glyceride, propylene glycol, glycerin and polyethylene glycol derivatives. A preferred carrier compound combination includes propylene glycol, polyethylene glycol 400, diethylene glycol monoethyl ether and caprylocaproyl macrogol-8 glyceride.

Как правило, неводные носители, используемые в составе по изобретению, представляют собой: моноэтиловый эфир пропиленгликоля, и/или полиэтиленгликоля, и/или диэтиленгликоля, и/или каприлокапроилмакрогол-8 глицерид, которые часто присутствуют в количестве от 5,0 до 90,0% мас./мас., таком как от 70 до 90% мас./мас., или от 80 до 90% мас./мас. В определенных вариантах осуществления неводный носитель составляет от 70 до 90% мас./мас., от общей композиции, с от 10 до 20% мас./мас. (от 14 до 18% мас./мас.) ПЭГ 400, от 25 до 35% мас./мас. (от 30 до 35% мас./мас.) пропиленгликоля, от 20 до 30% мас./мас. (20-25% мас./мас.) моноэтилового эфира диэтиленгликоля и от 10 до 20% мас./мас. (от 14% до 18% мас./мас.) каприлоокапроилмакрогол-8 глицеридов.Typically, the non-aqueous carriers used in the composition of the invention are: propylene glycol monoethyl ether and/or polyethylene glycol and/or diethylene glycol and/or caprylocaproyl macrogol-8 glyceride, which are often present in an amount of from 5.0 to 90.0 % wt./wt., such as from 70 to 90% wt./wt., or from 80 to 90% wt./wt. In certain embodiments, the implementation of the non-aqueous carrier is from 70 to 90% wt./wt., from the total composition, from 10 to 20% wt./wt. (14 to 18% w/w) PEG 400, 25 to 35% w/w (from 30 to 35% wt./wt.) propylene glycol, from 20 to 30% wt./wt. (20-25% wt./wt.) diethylene glycol monoethyl ether and from 10 to 20% wt./wt. (from 14% to 18% w/w) capryloocaproylmacrogol-8 glycerides.

Более предпочтительно, настоящее изобретение относится к органогелю для лечения анальных трещин и/или геморроидальных узлов в анальном канале с использованием состава, состоящего из мукоадгезивной платформы, неводного носителя, гидрохлорида дилтиазема в качестве анального расширяющего средства и лидокаина (например, гидрохлорид) в качестве местного анестетика.More preferably, the present invention relates to an organogel for the treatment of anal fissures and/or hemorrhoids in the anal canal using a composition consisting of a mucoadhesive platform, a non-aqueous vehicle, diltiazem hydrochloride as an anal dilator and lidocaine (e.g., hydrochloride) as a local anesthetic. .

Органогель представляет собой тип геля, состоящий из гелеобразующего средства, диспергированного в органическом растворителе (например, неводном носителе).An organogel is a type of gel consisting of a gelling agent dispersed in an organic solvent (eg, a non-aqueous carrier).

В одном варианте осуществления дилтиазема гидрохлорид является анальным расширяющим средством, поскольку было показано, что этот блокатор кальциевых каналов является эффективным в отношении снижения давления покоя анального сфинктера. Он уже показал хорошие результаты при лечении хронической анальной трещины и при лечении геморроя, включая послеоперационный период после геморроидэктомии. Исследования, сравнивающие применение перорального и местного дилтиазема для снижения максимального анального давления, показали, что местный был более эффективным с меньшими побочными эффектами и частотами излечения, сходными с частотами излечения для местного нитроглицерина.In one embodiment, diltiazem hydrochloride is an anal dilator because this calcium channel blocker has been shown to be effective in reducing anal sphincter resting pressure. It has already shown good results in the treatment of chronic anal fissure and in the treatment of hemorrhoids, including the postoperative period after hemorrhoidectomy. Studies comparing oral and topical diltiazem to reduce maximum anal pressure found that topical was more effective with fewer side effects and cure rates similar to those for topical nitroglycerin.

В определенных вариантах осуществления дилтиазем присутствует в концентрациях от 0,1 до 10%, таких как от 0,5 до 5%, в частности, от 1 до 3%, более конкретно от 1 до 2% (например, 1%, 2%).In certain embodiments, diltiazem is present at concentrations of 0.1 to 10%, such as 0.5 to 5%, such as 1 to 3%, more specifically 1 to 2% (e.g., 1%, 2% ).

В определенных вариантах осуществления, анестетиком является лидокаина гидрохлорид или основание лидокаина.In certain embodiments, the anesthetic is lidocaine hydrochloride or lidocaine base.

Как правило, концентрации двух активных веществ в составе по изобретению представляют собой: лидокаина гидрохлорид или основание лидокаина в количестве от 0,5 до 5% мас./мас.; и дилтиазема гидрохлорид в количестве от 0,1 до 10% мас./мас. Составы также могут включать мукоадгезивные полимеры: гидроксипропилметилцеллюлоза, и/или альгинат натрия, и/или гидроксиэтилцеллюлоза, и/или гидроксипропилцеллюлоза в количестве от 0,1 до 10% мас./мас.As a rule, the concentrations of the two active substances in the composition according to the invention are: lidocaine hydrochloride or lidocaine base in an amount of from 0.5 to 5% w/w; and diltiazem hydrochloride in an amount of from 0.1 to 10% wt./wt. The compositions may also include mucoadhesive polymers: hydroxypropylmethylcellulose, and/or sodium alginate, and/or hydroxyethylcellulose, and/or hydroxypropylcellulose in an amount of from 0.1 to 10% wt./wt.

В дополнение к комбинации двух вышеупомянутых активных веществ в одной фармацевтической композиции, изобретение также относится к помещению таких активных веществ в форме геля, имеющего подходящую вязкость, растекаемость и адгезию, который решает проблемы, связанные с вазелиновым маслом.In addition to the combination of the above two active substances in one pharmaceutical composition, the invention also relates to the placement of such active substances in the form of a gel having suitable viscosity, spreadability and adhesion, which solves the problems associated with liquid paraffin.

- 3 043211- 3 043211

Биоадгезия является явлением на поверхности раздела, при котором два материала, по меньшей мере один из которых имеет биологическое происхождение, удерживаются вместе в течение длительного периода времени межфазными силами. Сцепление может быть между искусственным материалом и биологическим субстратом, такое как адгезия между полимером и биологической мембраной. Адгезия может быть определена как сцепление, вызываемое контактом чувствительного к давлению адгезива и поверхностью.Bioadhesion is an interface phenomenon in which two materials, at least one of which is of biological origin, are held together for an extended period of time by interfacial forces. Adhesion may be between an artificial material and a biological substrate, such as adhesion between a polymer and a biological membrane. Adhesion can be defined as the adhesion caused by contact between a pressure-sensitive adhesive and a surface.

Мукоадгезия представляет собой свойство, являющееся результатом использования биоадгезивных полимеров, обладающих способностью связываться с биологическими субстратами посредством связывания с мукозальным слоем или с клеточной мембраной. Этот признак позволяет продлить время нахождения препарата в области действия или всасывание, увеличивая контакт лекарственного средства с кожей и/или слизистым эпителиальным барьером. Предпочтительно, мукоадгезивные полимеры, используемые в рамках настоящего изобретения, обладают способностью увеличивать время нахождения как на коже, так и на слизистой оболочке анальной области.Mucoadhesion is a property resulting from the use of bioadhesive polymers having the ability to bind to biological substrates by binding to the mucosal layer or to the cell membrane. This feature allows to prolong the residence time of the drug in the field of action or absorption, increasing the contact of the drug with the skin and/or mucosal epithelial barrier. Preferably, the mucoadhesive polymers used in the present invention have the ability to increase residence time on both the skin and the anal mucosa.

Некоторыми примерами мукоадгезивных полимеров являются производные целлюлозы (например, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза), карбомеры, полиэтиленгликоли, поликарбофил, полигидроксиэтилметакрилат, полоксамеры, этиленполиоксиды, поливинилпирролидон (повидон), винилы, поливиниловый спирт, производные полиакриловой кислоты, пироксилин, гиалуроновая кислота, альгинат натрия и/или кальция, полисахариды, гуммиарабик, агар, пектин, трагакант, каррагенан, полипептиды, казеин, желатин, камедь карайя, гуаровая камедь, ксантановая смола, пектин и хитозан. Особенно пригодные мукоадгезивные полимеры включают гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, альгинат натрия и/или гидроксипропилметилцеллюлозу.Some examples of mucoadhesive polymers are cellulose derivatives (e.g., methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose), carbomers, polyethylene glycols, polycarbophil, polyhydroxyethyl methacrylate, poloxamers, ethylene polyoxides, polyvinylpyrrolidone (povidone), vinyls, polyvinyl alcohol, polyac derivatives. rylic acid, pyroxylin, hyaluronic acid, sodium and/or calcium alginate, polysaccharides, gum arabic, agar, pectin, tragacanth, carrageenan, polypeptides, casein, gelatin, karaya gum, guar gum, xanthan gum, pectin and chitosan. Particularly suitable mucoadhesive polymers include hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium alginate and/or hydroxypropylmethylcellulose.

Гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) представляет собой неионный растворимый в холодной воде гидрофильный полимер, который образует вязкий коллоидный раствор, практически нерастворимый в горячей воде, в хлороформе, этаноле (95%) и простом эфире, но растворим в смесях этанола и дихлорметана, смесях метанола и дихлорметана и смесях воды и спирта. Гидроксипропилметилцеллюлоза в определенной степени растворима в водных растворах ацетона, смесях дихлорметана и пропан-2-ола и других органических растворителях. НРМС имеет некоторую буферную силу и может формировать системы, независимые от pH. Среди различных типов НРМС наиболее широко используемыми для получения набухающих матриксных систем являются те, которые относятся к категории высоковязких - НРМС 2208, НРМС 2906 и НРМС 2910, в соответствии со спецификациями USP XXV/NF XX.Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) is a nonionic cold water soluble hydrophilic polymer that forms a viscous colloidal solution, practically insoluble in hot water, chloroform, ethanol (95%) and ether, but soluble in ethanol/dichloromethane mixtures, methanol/dichloromethane mixtures and mixtures of water and alcohol. Hydroxypropylmethylcellulose is soluble to a certain extent in aqueous solutions of acetone, mixtures of dichloromethane and propan-2-ol, and other organic solvents. HPMC has some buffering power and can form pH independent systems. Among the various types of HPMC, the most widely used for preparing swellable matrix systems are those in the high viscosity category HPMC 2208, HPMC 2906 and HPMC 2910 according to USP XXV/NF XX specifications.

Гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС) представляет собой неионный эфир, получаемый в результате переработки целлюлозной пульпы или целлюлозной пульпы, растворимой в воде при комнатной температуре, используемый в качестве загустителя общего назначения. Он является биодеградируемым, инертным и формирует гидроколлоид с различными применениями в промышленности. Он растворим как в горячей, так и в холодной воде, образуя прозрачные и однородные растворы. Он практически нерастворим в ацетоне, этаноле (95%), простом эфире, толуоле и большинстве других органических растворителей. В некоторых полярных растворителях, таких как гликоли, гидроксиэтилцеллюлоза также растворима или частично растворима. Водные растворы НЕС являются относительно стабильными при pH 2-12 без эффективного изменения вязкости. Растворы гидроксиэтилцеллюлозы являются менее стабильными при pH ниже 5,0, когда происходит их гидролиз. При высоких pH может происходить окисление. Гидроксиэтилцеллюлоза подвергается ферментативной деградации с утратой вследствие этого вязкости раствора. Ферменты, которые катализируют эту деградацию, продуцируются многими бактериями и грибами, присутствующими в внешней среде. Таким образом, для длительного хранения такого эксципиента в водные растворы следует добавлять противомикробный консервант. Такой полимер можно использовать в широком множестве растворимых в воде противомикробных консервантов. Однако пентахлорфенат натрия вызывает немедленное снижение вязкости при добавлении к растворам НЕС.Hydroxyethylcellulose (HEC) is a non-ionic ether obtained from the processing of cellulose pulp or cellulose pulp soluble in water at room temperature, used as a general purpose thickener. It is biodegradable, inert and forms a hydrocolloid with various industrial applications. It is soluble in both hot and cold water, forming clear and homogeneous solutions. It is practically insoluble in acetone, ethanol (95%), ether, toluene and most other organic solvents. In some polar solvents such as glycols, hydroxyethylcellulose is also soluble or partially soluble. Aqueous HEC solutions are relatively stable at pH 2-12 with no effective change in viscosity. Hydroxyethylcellulose solutions are less stable at pH below 5.0 when hydrolysis occurs. At high pH, oxidation can occur. Hydroxyethyl cellulose undergoes enzymatic degradation resulting in loss of solution viscosity. Enzymes that catalyze this degradation are produced by many bacteria and fungi present in the environment. Thus, for long-term storage of such an excipient, an antimicrobial preservative should be added to aqueous solutions. Such a polymer can be used in a wide variety of water-soluble antimicrobial preservatives. However, sodium pentachlorophenate causes an immediate decrease in viscosity when added to HEC solutions.

Гидроксипропилцеллюлоза (НРС) представляет собой неионный частично замещенный эфир поли(гидроксипропил)целлюлозы, совместимый с катионными поверхностно-активными веществами. НРС в высокой степени растворим в воде при температуре ниже 38°С, формируя прозрачный коллоидный раствор. В горячей воде он нерастворим и преципитирует в виде набухших хлопьев при температуре от 40 до 45°С. Он растворим в нескольких полярных растворителях, таких как спирты короткой цепи (этанол, изопропиловый спирт и т.д.) и гликоли, такие как пропиленгликоль, но нерастворим в глицерине. Он также нерастворим в алифатических углеводородах, таких как масла, и ароматических углеводородах. Он несовместим с метилпарабеном и пропилпарабеном.Hydroxypropylcellulose (HPC) is a nonionic partially substituted poly(hydroxypropyl)cellulose ether compatible with cationic surfactants. HPC is highly soluble in water at temperatures below 38°C, forming a clear colloidal solution. It is insoluble in hot water and precipitates as swollen flakes at 40 to 45°C. It is soluble in several polar solvents such as short chain alcohols (ethanol, isopropyl alcohol, etc.) and glycols such as propylene glycol, but insoluble in glycerin. It is also insoluble in aliphatic hydrocarbons such as oils and aromatic hydrocarbons. It is incompatible with methylparaben and propylparaben.

Как правило, гидроксипропилметилцеллюлозу, и/или гидроксиэтилцеллюлозу, и/или гидроксипропилцеллюлозу комбинируют в количестве от 0,1 до 10% мас./мас. для обеспечения характеристик органогеля.Typically, hydroxypropylmethylcellulose and/or hydroxyethylcellulose and/or hydroxypropylcellulose are combined in an amount of 0.1 to 10% w/w. to ensure the characteristics of the organogel.

Альгинат натрия является следующим подходящим мукоадгезивным полимером. Альгинат представляет собой линейный сополимер, состоящий из a-L-гулуроновой и e-D-мануроновой кислот со связями 1-4. Материал широко варьируется с точки зрения соотношения между остатками мануроновой (М) и гулуроновой (G) кислот, а также их структуры последовательности и степени полимеризации. ТакимSodium alginate is the next suitable mucoadhesive polymer. Alginate is a linear copolymer consisting of a-L-guluronic and e-D-manuronic acids with 1-4 bonds. The material varies widely in terms of the ratio between mannuronic (M) and guluronic (G) acid residues, as well as their sequence structure and degree of polymerization. So

- 4 043211 образом, материал может иметь чередующиеся последовательности остатков MG и блоки, состоящие из двух или более остатков М или G. Альгинат натрия слаборастворим в воде, образуя вязкий коллоидный раствор. Он практически нерастворим в спирте (95%), простом эфире, хлороформе и смесях спирт/вода, в которых содержание этанола составляет более 30% по массе. Также он практически нерастворим в других органических растворителях и подкисленных водных растворах, в которых pH меньше 3. Характеристики гелей зависят от соотношения M/G и количества поперечных связей между полимерными цепями. Гели образуются в присутствии двухвалентных катионов, таких как Ca²⁺ или Mg²⁺, и присутствия последовательностей остатков гулуроновой кислоты.- 4 043211 Thus, the material may have alternating sequences of MG residues and blocks consisting of two or more M or G residues. Sodium alginate is slightly soluble in water, forming a viscous colloidal solution. It is practically insoluble in alcohol (95%), ether, chloroform and alcohol/water mixtures in which the ethanol content is more than 30% by weight. It is also practically insoluble in other organic solvents and acidified aqueous solutions in which the pH is less than 3. The characteristics of the gels depend on the M/G ratio and the amount of cross-links between the polymer chains. Gels are formed in the presence of divalent cations such as Ca ²⁺ or Mg ²⁺ and the presence of guluronic acid residue sequences.

В одном примере состав по изобретению включает от 0,5 до 10% мас./мас. гидроксипропилцеллюлозы (НРС). В другом примере альгинат натрия и/или гидроксиэтилцеллюлоза присутствует в количестве от 0,5 до 10% мас./мас.In one example, the composition according to the invention includes from 0.5 to 10% wt./wt. hydroxypropyl cellulose (HPC). In another example, sodium alginate and/or hydroxyethyl cellulose is present in an amount of 0.5 to 10% w/w.

В другом варианте осуществления изобретения для производства фармацевтической композиции используют адъювант для заживления кожи. Хотя этот элемент не является необходимым для заживления ран, его применение может способствовать репарации тканей, обеспечивая более быстрое заживление с лучшими результатами. Некоторыми примерами адъювантов для заживления кожи являются: папаин, D-пантенол, прополис, подсолнечное масло, альгинат кальция, масло из семян винограда, гиалуроновая кислота, ромашка или календула лекарственная. В конкретном варианте осуществления адъювант для заживления кожи представляет собой D-пантенол, например, используемый в количестве от 0,5 до 5% мас./мас.In another embodiment of the invention, a skin healing adjuvant is used to manufacture the pharmaceutical composition. Although this element is not necessary for wound healing, its use can promote tissue repair, providing faster healing with better results. Some examples of skin healing adjuvants are: papain, D-panthenol, propolis, sunflower oil, calcium alginate, grape seed oil, hyaluronic acid, chamomile or marigold. In a particular embodiment, the skin healing adjuvant is D-panthenol, eg used in an amount of 0.5 to 5% w/w.

Составы по изобретению также могут включать один или несколько антиоксидантов. Антиоксиданты, которые можно использовать, включают: токоферол в альфа-форме (от 0,01 до 1,0% мас./мас.), гамма- и бета-форме (от 0,01 до 1,0% мас./мас.); аскорбиновую кислоту (от 0,01 до 1,0% мас./мас.); моногидрат лимонной кислоты (от 0,01 до 1,0% мас./мас.), аскорбилпальмитат (от 0,01 до 1,0% мас./мас.); бутилированный гидрокситолуол (от 0,01 до 1,0% мас./мас.); бутилированный гидроксианизол (от 0,01 до 1,0% мас./мас.); эриторбовую кислоту (от 0,01 до 1,0% мас./мас.); фумаровую кислоту (от 0,01 до 1,0% мас./мас.); яблочную кислоту (от 0,01 до 1,0% мас./мас.); метионин (от 0,01 до 1,0% мас./мас.), монотиоглицерин (от 0,01 до 1,0% мас./мас.); метабисульфит и бисульфит натрия (от 0,01 до 1,0% мас./мас.); пропилгалат пропионовой кислоты (от 0,01 до 1,0% мас./мас.); аскорбат натрия (от 0,01 до 1,0% мас./мас.); сульфоксилат формальдегида натрия (от 0,01 до 1,0% мас./мас.); сульфит натрия (от 0,01 до 1,0% мас./мас.); тиосульфат натрия (от 0,01 до 1,0% мас./мас.); диоксид серы (от 0,01 до 1,0% мас./мас.); тимол и полиэтиленгликоль сукцинат витамина Е (от 0,01 до 1,0% мас./мас.).The compositions of the invention may also include one or more antioxidants. Antioxidants that can be used include: alpha tocopherol (0.01 to 1.0% w/w), gamma and beta form (0.01 to 1.0% w/w). .); ascorbic acid (from 0.01 to 1.0% w/w); citric acid monohydrate (0.01 to 1.0% w/w), ascorbyl palmitate (0.01 to 1.0% w/w); butylated hydroxytoluene (0.01 to 1.0% w/w); butylated hydroxyanisole (0.01 to 1.0% w/w); erythorbic acid (0.01 to 1.0% w/w); fumaric acid (0.01 to 1.0% w/w); malic acid (0.01 to 1.0% w/w); methionine (0.01 to 1.0% w/w), monothioglycerol (0.01 to 1.0% w/w); sodium metabisulphite and bisulfite (0.01 to 1.0% w/w); propionic acid propyl gallate (0.01 to 1.0% w/w); sodium ascorbate (0.01 to 1.0% w/w); sodium formaldehyde sulfoxylate (0.01 to 1.0% w/w); sodium sulfite (0.01 to 1.0% w/w); sodium thiosulfate (from 0.01 to 1.0% w/w); sulfur dioxide (from 0.01 to 1.0% w/w); thymol and polyethylene glycol vitamin E succinate (0.01 to 1.0% w/w).

Неводный носитель предназначен для способствования растворению и повышения растворимости данного активного вещества и, в определенных вариантах осуществления, для улучшения кожного и чрескожного введения лекарственных средств. Мукоадгезивный полимер, диспергированный в рассматриваемом носителе, образует органогель. Органогель представляет собой определенный тип геля, в котором полимер набухает и удерживает органический растворитель в трехмерной сети. Ввиду этого, некоторыми преимуществами использования лекарственного средства, имеющего форму органогеля, может быть: направленная доставка лекарственного средства в область действия, более длительный период действия, улучшение кожного или чрескожного введения, простота введения и неинвазивность. Другим преимуществом органогелей является то, что, вследствие силы сцепления фармацевтической формы с кожей, он остается в течение относительно длительных периодов перед вымыванием и контакт, как правило, происходит без раздражения.The non-aqueous carrier is intended to promote dissolution and increase the solubility of a given active agent and, in certain embodiments, to improve dermal and transdermal administration of drugs. The mucoadhesive polymer dispersed in the carrier in question forms an organogel. An organogel is a specific type of gel in which a polymer swells and holds the organic solvent in a three-dimensional network. In view of this, some advantages of using a drug in the form of an organogel may be: targeted drug delivery to the site of action, longer duration of action, improved dermal or transdermal administration, ease of administration and non-invasiveness. Another advantage of organogels is that, due to the adhesive strength of the pharmaceutical form on the skin, it remains for relatively long periods before being washed out and contact generally occurs without irritation.

Хотя активные вещества - лидокаина гидрохлорид (в качестве анестетика) и дилтиазем (в качестве анального расширяющего средства) являются предпочтительными активными веществами, используемыми в рамках настоящего изобретения, вместо этих лекарственных средств можно использовать другие анестетики и расширяющие средства.While the actives lidocaine hydrochloride (as an anesthetic) and diltiazem (as an anal dilator) are the preferred actives for use in the present invention, other anesthetics and dilators can be used instead of these drugs.

Альтернативы лидокаина включают мепивакаин, этидокаин, основание лидокаина, прилокаин, бупивакаин, прокаин, хлорпрокаин, ропивакаин, тетракаин, кокаин, аметокаин и цинхокаин. Предпочтительно использовать анестетики амидной группы относительно анестетиков сложноэфирной группы, поскольку последние метаболизируются в метилпарабензойную кислоту, которая может вызывать более высокую встречаемость раздражения и аллергических реакций.Alternatives to lidocaine include mepivacaine, etidocaine, lidocaine base, prilocaine, bupivacaine, procaine, chlorprocaine, ropivacaine, tetracaine, cocaine, amethocaine, and cinchocaine. It is preferable to use amide group anesthetics over ester group anesthetics, since the latter are metabolized to methyl parabenzoic acid, which can cause a higher incidence of irritation and allergic reactions.

Анальное расширяющее средство вместо дилтиазема может представлять собой лекарственное средство, относящееся к семействам: дигидропиридина (например, нифедипин, фелодипин, амлодипин, лацидипин), фенилалкиламинов (верапамил), бензодиазепинов и тетралола (мебефрадил). Некоторыми примерами расширяющих средств, относящихся к классу блокаторов кальциевых каналов, которые можно применять в рамках настоящего изобретения, являются: местные нитраты, агонисты мускариновых рецепторов, агонисты и антагонисты адренергических рецепторов (индорамин).The anal dilator instead of diltiazem may be a drug belonging to the dihydropyridine (eg, nifedipine, felodipine, amlodipine, lacidipine) families, phenylalkylamines (verapamil), benzodiazepines, and tetralol (mebefradil) families. Some examples of dilators belonging to the class of calcium channel blockers that can be used in the context of the present invention are: topical nitrates, muscarinic receptor agonists, adrenergic receptor agonists and antagonists (indoramin).

Кроме того, в состав по изобретению можно включать Aloe vera. Этот компонент одновременно выступает в качестве увлажнителя, вяжущего средства, смягчающего средства, противовоспалительного средства, обезболивающего и защищающего кожу против УФ-лучей средства, и иммуностимулирующего средства.In addition, Aloe vera can be included in the composition according to the invention. This component simultaneously acts as a moisturizer, astringent, emollient, anti-inflammatory agent, analgesic and skin protection against UV rays, and an immunostimulating agent.

Процесс производства.Production process.

- 5 043211- 5 043211

Процесс производства фармацевтической композиции по настоящему изобретению предпочтительно включает следующие последовательные стадии:The manufacturing process of the pharmaceutical composition of the present invention preferably includes the following successive steps:

Стадия 2: добавить активные ингредиенты (например, дилтиазем и лидокаина гидрохлорид) и встряхнуть;Step 2: add active ingredients (eg diltiazem and lidocaine hydrochloride) and shake;

Стадия 3: охладить раствор до 20-40°С при необходимости отставить;Stage 3: cool the solution to 20-40°C, set aside if necessary;

Стадия 4: в другую емкость добавить полимер, такой как мукоадгезивный полимер, к неводному носителю и перемешивать до полного диспергирования;Step 4: In another container, add a polymer such as a mucoadhesive polymer to a non-aqueous carrier and mix until completely dispersed;

Стадия 5: необязательно добавить заживляющий адъювант вместе с продуктом стадии 4;Step 5: It is optional to add a healing adjuvant along with the Step 4 product;

Стадия 6: необязательно добавить к продукту стадии 5 антиоксидант, встряхнуть до полной гомогенизации.Step 6: Optionally add an antioxidant to the Step 5 product, shake until completely homogenized.

Стадия 7: перелить продукт стадии 3 к продукту стадии 6 и перемешивать до полной гомогенизации.Stage 7: Pour the product of stage 3 to the product of stage 6 and mix until complete homogenization.

Конкретная композиция включает следующие компоненты:The specific composition includes the following components:

Вещества Substances Количество на 1 грамм (г) Quantity per 1 gram (g) % ι % v Лидокаина гидрохлорид Lidocaine hydrochloride 0,02 0.02 2,0 I 2.0 I Дилтиазема гидрохлорид diltiazem hydrochloride 0.02 0.02 2.0 1 2.0 1 Г идроксипропилцеллюлоза Hydroxypropylcellulose 10.04 ! 10.04! '4 0 ] '4 0 ] Полиэтиленгликоль 400 Polyethylene glycol 400 10.16 1 10.16 1 '16.0 ι '16.0 Пропиленгликоль 1 propylene glycol 1 Ф,32 | F,32 | |32,0 1 |32.0 1 D-пантенол D-panthenol i 0,05 | i 0.05 | 15,0 ] 15.0] Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol Р) ί Monoethyl ether diethylene glycol (Transcutol P) ί 0,2296 0.2296 22,96 1 22.96 1 Альфа-токоферол ί Alpha tocopherol ί *0.0005 ί *0.0005 *0.05 J *0.05 J Глицериды : каприлокапроилмакрогола-8 (Labrasol) Glycerides : caprylocaproyl macrogol-8 (Labrasol) 0,16 0.16 i6,o 1 i6,o 1

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM

Claims

1. Local pharmaceutical composition containing mucoadhesive polymer and anal dilator, in a non-aqueous carrier, where the composition is an organogel, where the composition further contains lidocaine; and wherein the anal dilator is diltiazem.

2. Pharmaceutical composition according to claim 1, where the composition comprises from 0.5 to 5% wt./wt. lidocaine hydrochloride.

3. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1, 2, where the composition comprises from 0.1 to 10% wt./wt. diltiazema.

4. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the local anesthetic and anal dilator are solubilized in one or more organic solvents and the mucoadhesive polymer is dispersed in organic solvents.

5. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 4, wherein the mucoadhesive polymer contains one or more of: hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, ethyl cellulose, and sodium carboxymethyl cellulose.

6. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, wherein the mucoadhesive polymer contains one or more of polysaccharides, gum arabic, agar, pectin, sodium and calcium alginate, xanthan gum, tragacanth, carrageenan, polypeptides, casein, gelatin, vinyls, polyvinyl alcohol, povidone, carbomers, polyethylene glycols and poloxamers, chitosan, hyaluronic acid, gellan gum, alginates, gum tragacanth, poloxamers, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylcellulose, pyroxylin and polyethylene oxide.

7. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, where the mucoadhesive polymer is one or more of sodium alginate, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose and hydroxypropylcellulose, where the composition comprises from 0.5 to 10% wt./wt. mucoadhesive polymers of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose or mixtures thereof.

8. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 7, additionally containing a healing

- 6 043211 adjuvant.

9. The pharmaceutical composition of claim 8 wherein the healing adjuvant is one or more of papain, D-panthenol, propolis, sunflower oil or calcium alginate, hyaluronic acid, chamomile, grape seed oil, and medicinal calendula.

10. The pharmaceutical composition according to claim 9, wherein the healing adjuvant is D-panthenol.

11. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs.8-10, where the composition comprises from 0.5 to 5% wt./wt. D-panthenol as a healing adjuvant.

12. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 11, wherein the non-aqueous carrier is one or more of caprylic and capric triglyceride oils, diethylene glycol monoethyl ether, medium chain monodiglyceride, castor oil, mineral oil, coconut oil, oleic acid, medium chain triglycerides, caprylocaproyl macrogol-8 glyceride, propylene glycol, glycerin and polyethylene glycol.

13. The pharmaceutical composition of claim 12, wherein the non-aqueous carrier is propylene glycol.

14. The pharmaceutical composition of claim 12, wherein the non-aqueous carrier is diethylene glycol monoethyl ether.

15. The pharmaceutical composition of claim 12, wherein the non-aqueous carrier is polyethylene glycol (PEG).

16. The pharmaceutical composition of claim 12 wherein the non-aqueous carrier is caprylocaproyl macrogol-8 glyceride.

17. Pharmaceutical composition according to claims 12-14, 15 or 16, where the composition comprises from 0.5 to 50% wt./wt. non-aqueous carrier.

18. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs.1-17, additionally containing an antioxidant selected from one or more of tocopherol in alpha, gamma and beta form; ascorbic acid; citric acid monohydrate; ascorbyl palmitate; butylated hydroxytoluene; butylated hydroxyanisole; erythorbic acid; fumaric acid; malic acid; methionine; monothioglycerol; metabisulphite and sodium bisulfite; propionic acid; propyl gallate; sodium ascorbate; sodium formaldehyde sulfoxylate; sodium sulfite; sodium thiosulfate; sulfur dioxide; thymol and polyethylene glycol vitamin E succinate.

19. Pharmaceutical composition according to claim 18, where the composition comprises from 0.01 to 1.0% wt./wt. antioxidant.

20. Pharmaceutical composition according to claim 1, containing lidocaine hydrochloride; where the anal dilator is diltiazem hydrochloride; the non-aqueous carrier comprises at least one or more of propylene glycol, coconut oil, oleic acid, polyethylene glycol, diethylene glycol monoethyl ether, glycerin, medium chain triglycerides, caprylocaproyl macrogol-8 glyceride; and the mucoadhesive polymers comprise at least one of sodium alginate, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.