EA042976B1 - PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS OF SEPIAPTERIN - Google Patents
PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS OF SEPIAPTERIN Download PDFInfo
- Publication number
- EA042976B1 EA042976B1 EA202092971 EA042976B1 EA 042976 B1 EA042976 B1 EA 042976B1 EA 202092971 EA202092971 EA 202092971 EA 042976 B1 EA042976 B1 EA 042976B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- salt
- crystal
- pharmaceutically acceptable
- subject
- less
- Prior art date
Links
Description
Уровень техники настоящего изобретенияState of the art of the present invention
Первичный дефицит тетрагидробиоптерина (PBD) вызывается дефицитом GTP циклогидролазы I (GTP-CH), 6-пирувоил-тетрагидроптеринсинтазы (PTPS) или сепиаптеринредуктазы (SR), которые нарушают биосинтез тетрагидробиоптерина (ВН4), или дефектами рециклинга ВН4 (дефицит птерин-4акарбиноламиндегидратазы (PCD) или дигидроптеридинредуктазы (DHPR)). PBD составляет от 1 до 3% всех случаев гиперфенилаланинемии (HPA), причем практически все остальные случаи связаны с дефицитом фенилаланингидроксилазы.Primary tetrahydrobiopterin deficiency (PBD) is caused by deficiency of GTP cyclohydrolase I (GTP-CH), 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase (PTPS), or sepiapterin reductase (SR), which interfere with the biosynthesis of tetrahydrobiopterin (BH4), or by defects in BH4 recycling (pterin-4-acarbinolamine dehydratase deficiency (PCD) ) or dihydropteridine reductase (DHPR)). PBD accounts for 1 to 3% of all cases of hyperphenylalaninemia (HPA), with virtually all of the remaining cases associated with phenylalanine hydroxylase deficiency.
ВН4 является важным кофактором фенилаланингидроксилазы, тирозингидроксилазы, триптофангидроксилазы, оксигеназы эфиров глицерина и жирных кислот и синтазы оксида азота (НЕТ).BH4 is an important cofactor for phenylalanine hydroxylase, tyrosine hydroxylase, tryptophan hydroxylase, glycerol fatty acid ester oxygenase, and nitric oxide synthase (NO).
При PBD, нарушение гидроксилирования фенилаланина (Phe) до тирозина (Tyr) приводит к НРА. Снижение синтеза Tyr и нарушение активности Tyr и триптофангидроксилаз приводит к снижению образования нейротрансмиттеров и, как следствие, к нейромоторному дефициту.In PBD, disruption of the hydroxylation of phenylalanine (Phe) to tyrosine (Tyr) results in HPA. Decreased Tyr synthesis and disruption of Tyr and tryptophan hydroxylase activity leads to decreased production of neurotransmitters and, consequently, to neuromotor deficit.
Фенотипически, дефицит ВН4 проявляется в виде НРА и дефицита предшественников нейромедиаторов, L-допа и 5-гидрокситриптофана, и, таким образом, может быть обнаружен с помощью программ скрининга, которые измеряют Phe для выявления дефицита фенилаланингидроксилазы (исключение составляют пациенты с дефицитом SR и нормальными концентрациями Phe).Phenotypically, BH4 deficiency appears as HPA and deficiencies in the neurotransmitter precursors, L-dopa and 5-hydroxytryptophan, and thus can be detected by screening programs that measure Phe for phenylalanine hydroxylase deficiency (with the exception of patients with SR deficiency and normal Phe concentrations).
Современное лечение дефицита ВН4 состоит из снижения концентраций Phe в крови пероральным введением ВН4 (при дефиците GTP-CH и PTPS) и/или за счет диеты с низким содержанием Phe (в основном при дефиците DHPR) и введения предшественников нейротрансмиттеров, L-допа и 5гидрокситриптофана (5НТР).Current treatment for BH4 deficiency consists of lowering blood Phe concentrations with oral BH4 (in GTP-CH and PTPS deficiency) and/or a low Phe diet (mainly in DHPR deficiency) and administration of neurotransmitter precursors, L-dopa and 5hydroxytryptophan. (5NTR).
Сообщения о долгосрочном наблюдении за пациентами с дефицитом ВН4 немногочисленны. Терапевтические стратегии различаются в зависимости от лечащего врача и клиники, далеки от клинических доказательств и включают фармакологические агенты, ни один из которых не получил одобрения на рынке по данному показанию. Следовательно, существует потребность в новых способах лечения дефицита ВН4.There are few reports of long-term follow-up of patients with BH4 deficiency. Therapeutic strategies vary by physician and clinic, are far from clinical evidence, and include pharmacological agents, none of which have been approved in the market for this indication. Therefore, there is a need for new treatments for BH4 deficiency.
Сущность настоящего изобретенияThe essence of the present invention
Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим солям сепиаптерина, которые проявляют улучшенные физические свойства. В частности, настоящее изобретение относится к солям сепиаптерина с улучшенной стабильностью, таким как никотинат, фосфат, тартрат, фумарат или гидрохлорид. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически эффективное количество одной или более солей сепиаптерина, а также способам лечения расстройств, связанных с тетрагидробиоптерином, включающим введение соли сепиаптерина настоящего изобретения нуждающемуся субъекту.The present invention relates to novel pharmaceutical salts of sepiapterin which exhibit improved physical properties. In particular, the present invention relates to salts of sepiapterin with improved stability, such as nicotinate, phosphate, tartrate, fumarate or hydrochloride. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing a pharmaceutically effective amount of one or more salts of sepiapterin, as well as methods of treating disorders associated with tetrahydrobiopterin, comprising the introduction of a sepiapterin salt of the present invention to a subject in need.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к соли и/или сокристаллу сепиаптерина. В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой метансульфонатную соль и/или сокристалл, никотинатную соль и/или сокристалл, п-толуолсульфонатную соль и/или сокристалл, бензолсульфонатную соль и/или сокристалл, фосфатную соль и/или сокристалл (например, 1:1 фосфатную соль и/или сокристалл, т.е. одна молекула сепиаптерина к одной молекуле фосфата), малонатную соль и/или сокристалл (например, 1:1 малонатная соль и/или сокристалл, т.е. одна молекула сепиаптерина к одной молекуле малоната), тартратную соль и/или сокристалл (например, 1:1 тартратную соль и/или сокристалл, т.е. одна молекула сепиаптерина к одной молекуле тартрата), гентизатную соль и/или сокристалл (например, 2:1 гентизатную соль и/или сокристалл, т.е. две молекулы сепиаптерина к одной молекуле гентизата), фумаратную соль и/или сокристалл (например, 2:1 фумаратную соль и/или сокристалл, т.е. две молекулы сепиаптерина к одной молекуле фумарат), гликолятную соль и/или сокристалл (например, 3:1 гликолятную соль и/или сокристалл, т.е. три молекулы сепиаптерина к одной молекуле гликолята), ацетатную соль и/или сокристалл, или сульфатную соль и/или сокристалл (например, 2:1 сульфатную соль и/или сокристалл, т.е. две молекулы сепиаптерина к одной молекуле сульфата). В некоторых вариантах осуществления, соль представляет собой сокристалл с кислотой. В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина имеют улучшенные свойства, например, улучшенную стабильность, чистоту, содержание в плазме крови и/или биодоступность.In one aspect, the present invention relates to a salt and/or co-crystal of sepiapterin. In some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is a methanesulfonate salt and/or co-crystal, nicotinate salt and/or co-crystal, p-toluenesulfonate salt and/or co-crystal, benzenesulfonate salt and/or co-crystal, phosphate salt and/or co-crystal ( e.g. 1:1 phosphate salt and/or co-crystal, i.e. one molecule of sepiapterin to one molecule of phosphate), malonate salt and/or co-crystal (e.g. 1:1 malonate salt and/or co-crystal, i.e. one molecule sepiapterin to one malonate molecule), tartrate salt and/or co-crystal (e.g. 1:1 tartrate salt and/or co-crystal, i.e. one sepiapterin molecule to one tartrate molecule), gentisate salt and/or co-crystal (e.g. 2: 1 gentisate salt and/or co-crystal, i.e. two molecules of sepiapterin to one molecule of gentisate), fumarate salt and/or co-crystal (e.g. 2:1 fumarate salt and/or co-crystal, i.e. two molecules of sepiapterin to one molecule fumarate), glycolate salt and/or co-crystal (e.g. 3:1 glycolate salt and/or co-crystal, i. three molecules of sepiapterin to one molecule of glycolate), acetate salt and/or co-crystal, or sulfate salt and/or co-crystal (for example, 2:1 sulfate salt and/or co-crystal, i.e. two molecules of sepiapterin to one molecule of sulfate). In some embodiments, the salt is a co-crystal with an acid. In some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin have improved properties, such as improved stability, purity, plasma levels, and/or bioavailability.
В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой метансульфонатную соль и/или сокристалл.In some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is a methanesulfonate salt and/or co-crystal.
В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой никотинатную соль и/или сокристалл.In some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is a nicotinate salt and/or co-crystal.
В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой птолуолсульфонатную соль и/или сокристалл.In some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is a ptoluenesulfonate salt and/or co-crystal.
В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой бензолсульфонатную соль и/или сокристалл.In some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is a benzenesulfonate salt and/or co-crystal.
В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой фосфатную соль и/или сокристалл, где фосфатный противоион представляет собой Н2РО4. В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой фосфатную соль и/или сокристалл, где фосфатный противоион представляет собой НРО4 2-. В некоторых вариантах осущеIn some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is a phosphate salt and/or co-crystal, where the phosphate counterion is H 2 PO 4 . In some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is a phosphate salt and/or co-crystal, where the phosphate counterion is HPO 4 2- . In some embodiments,
- 1 042976 ствления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой фосфатную соль и/или сокристалл, где фосфатный противоион представляет собой РО4 3-. В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой 1:1 фосфатную соль и/или сокристалл, т.е. одна молекула сепиаптерина к одной молекуле фосфата. В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой 2:1 фосфатную соль и/или сокристалл, т.е. две молекулы сепиаптерина к одной молекуле фосфата.- 1 042976, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is a phosphate salt and/or co-crystal, where the phosphate counterion is PO 4 3- . In some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is a 1:1 phosphate salt and/or co-crystal, i. one molecule of sepiapterin to one molecule of phosphate. In some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is a 2:1 phosphate salt and/or co-crystal, i. e. two molecules of sepiapterin to one molecule of phosphate.
В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой 1:1 малонатную соль и/или сокристалл, т.е. одна молекула сепиаптерина к одной молекуле малоната. В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой 2:1 малонатную соль и/или сокристалл, т.е. две молекулы сепиаптерина к одной молекуле малоната.In some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is a 1:1 malonate salt and/or co-crystal, i. one molecule of sepiapterin to one molecule of malonate. In some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is a 2:1 malonate salt and/or co-crystal, i. e. two molecules of sepiapterin to one molecule of malonate.
В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой 1:1 тартратную соль и/или сокристалл, т.е. одна молекула сепиаптерина к одной молекуле тартрата. В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой 2:1 тартратную соль и/или сокристалл, т.е. две молекулы сепиаптерина к одной молекуле тартрата.In some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is a 1:1 tartrate salt and/or co-crystal, i. one molecule of sepiapterin to one molecule of tartrate. In some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is a 2:1 tartrate salt and/or co-crystal, i. two molecules of sepiapterin to one molecule of tartrate.
В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой 1:1 гентизатную соль и/или сокристалл, т.е. одна молекула сепиаптерина к одной молекуле гентизата. В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой 2:1 гентизатную соль и/или сокристалл, т.е. две молекулы сепиаптерина к одной молекуле гентизата.In some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is a 1:1 gentisate salt and/or co-crystal, i. e. one molecule of sepiapterin to one molecule of gentisate. In some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is a 2:1 gentisate salt and/or co-crystal, i. two molecules of sepiapterin to one molecule of gentisate.
В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой 1:1 фумаратную соль и/или сокристалл, т.е. одна молекула сепиаптерина к одной молекуле фумарата. В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой 2:1 фумаратную соль и/или сокристалл, т.е. две молекулы сепиаптерина к одной молекуле фумарата.In some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is a 1:1 fumarate salt and/or co-crystal, i. one molecule of sepiapterin to one molecule of fumarate. In some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is a 2:1 fumarate salt and/or co-crystal, i. two molecules of sepiapterin to one molecule of fumarate.
В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой 1:1 гликолятную соль и/или сокристалл, т.е. одна молекула сепиаптерина к одной молекуле гликолята. В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой 2:1 гликолятную соль и/или сокристалл, т.е. две молекулы сепиаптерина к одной молекуле гликолята. В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой 3:1 гликолятную соль и/или сокристалл, т.е. три молекулы сепиаптерина к одной молекуле гликолята.In some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is a 1:1 glycolate salt and/or co-crystal, i. e. one molecule of sepiapterin to one molecule of glycolate. In some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is a 2:1 glycolate salt and/or co-crystal, i. e. two molecules of sepiapterin to one molecule of glycolate. In some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is a 3:1 glycolate salt and/or co-crystal, i. e. three molecules of sepiapterin to one molecule of glycolate.
В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой сульфатную соль и/или сокристалл, где сульфатный противоион представляет собой HSO4 -. В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой сульфатную соль и/или сокристалл, где сульфатный противоион представляет собой SO4 2-. В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой 1:1 сульфатную соль и/или сокристалл, т.е. одна молекула сепиаптерина к одной молекуле сульфата. В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой 2:1 сульфатную соль и/или сокристалл, т.е. две молекулы сепиаптерина к одной молекуле сульфата.In some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is a sulfate salt and/or co-crystal, where the sulfate counterion is HSO 4 - . In some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is a sulfate salt and/or co-crystal, where the sulfate counterion is SO 4 2- . In some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is a 1:1 sulfate salt and/or co-crystal, i. e. one molecule of sepiapterin to one molecule of sulfate. In some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is a 2:1 sulfate salt and/or co-crystal, i. two molecules of sepiapterin to one molecule of sulfate.
В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой ацетатную соль и/или сокристалл.In some embodiments, the salt and/or co-crystal of sepiapterin is an acetate salt and/or co-crystal.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл является кристаллическим. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл содержит меньше чем 40% по весу (например, меньше чем 30%, меньше чем 20%, меньше чем 10%, меньше чем 5%, меньше чем 1% или 30-40%, 25-35%, 20-30%, 15-25%, 10-20%, 5-15% или 110%) аморфного соединения. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл по существу не содержит аморфного соединения. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл по существу не содержит любой другой солевой или кристаллической формы сепиаптерина.In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal is crystalline. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal contains less than 40% by weight (e.g., less than 30%, less than 20%, less than 10%, less than 5%, less than 1%, or 30-40 %, 25-35%, 20-30%, 15-25%, 10-20%, 5-15% or 110%) of an amorphous compound. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal is substantially free of the amorphous compound. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal is substantially free of any other salt or crystalline form of sepiapterin.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл является стабильной. Например, в некоторых вариантах осуществления, при воздействии 25°C и 60% относительной влажности и/или 40°C и 75% относительной влажности в течение двух недель фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл имеет, по меньшей мере, на 90% чистоту (например, по меньшей мере, 95% чистоты, по меньшей мере, 96% чистоты, по меньшей мере, 97% чистоты, по меньшей мере, 98% чистоту, по меньшей мере, 99% чистоту) и/или не претерпевает изменения формы (например, соль и/или сокристалл остается по существу свободным от свободного основания и/или нет изменения полиморфной формы соли и/или сокристалла и/или свободного основания).In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal is stable. For example, in some embodiments, when exposed to 25°C and 60% relative humidity and/or 40°C and 75% relative humidity for two weeks, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal is at least 90% pure ( for example, at least 95% pure, at least 96% pure, at least 97% pure, at least 98% pure, at least 99% pure) and/or does not undergo shape change ( for example, the salt and/or co-crystal remains substantially free of free base and/or there is no change in the polymorphic form of the salt and/or co-crystal and/or free base).
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл приводит в результате к повышенному (например, повышенному по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 99%, по меньшей мере 100%) содержанию в плазме у субъекта (например, повышенное содержание в плазме, измеренное по уровням ВН4 и/или сепиаптерина в плазме, спинномозговой жидкости и/или мозгу субъекта) по сравнению с другими солями и/или сокристаллами сепиаптерина и/или сепиаптерином в виде свободного основания.In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal results in increased (e.g., increased at least 5%, at least 10%, at least 15%, at least 25%, at least 50% , at least 75%, at least 95%, at least 99%, at least 100%) of a subject's plasma content (e.g., elevated plasma levels as measured by plasma levels of BH4 and/or sepiapterin, spinal fluid and/or brain of the subject) compared to other salts and/or co-crystals of sepiapterin and/or sepiapterin free base.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл при- 2 042976 водит в результате к повышенной (например, повышенной по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 99%, по меньшей мере 100%) биодоступности у субъекта по сравнению с другими солями и/или сокристаллами сепиаптерина и/или сепиаптерином в виде свободного основания.In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal results in an increased (e.g., increased at least 5%, at least 10%, at least 15%, at least 25%, at least 50%, at least 75%, at least 95%, at least 99%, at least 100%) bioavailability in a subject compared to other salts and/or co-crystals of sepiapterin and/or sepiapterin free base .
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл имеет повышенную кристалличность по сравнению с другими солями и/или сокристаллами сепиаптерина и/или сепиаптерином в виде свободного основания.In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal has increased crystallinity compared to other salts and/or co-crystals of sepiapterin and/or sepiapterin free base.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой гидрохлоридную соль и/или сокристалл. В некоторых вариантах осуществления, гидрохлоридная соль и/или сокристалл имеет начало эндотермического перехода при приблизительно 218°C (например, 216-220°C, такой как 217-219°C) на графике дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). В некоторых вариантах осуществления, гидрохлоридная соль и/или сокристалл имеет потерю массы при 31-150°C меньше чем 5% (например, меньше чем 4%, меньше чем 3%, меньше чем 2%, или меньше чем 1%), как измерено термогравиметрическим анализом.In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin is the hydrochloride salt and/or co-crystal. In some embodiments, the hydrochloride salt and/or co-crystal has an endothermic transition at about 218°C (eg, 216-220°C, such as 217-219°C) on a differential scanning calorimetry (DSC) graph. In some embodiments, the hydrochloride salt and/or co-crystal has a weight loss at 31-150°C of less than 5% (e.g., less than 4%, less than 3%, less than 2%, or less than 1%), such as measured by thermogravimetric analysis.
В некоторых вариантах осуществления, гидрохлоридная соль и/или сокристалл имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2Θ (°) 7,8±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, гидрохлоридная соль и/или сокристалл дополнительно имеет, по меньшей мере, один пик при угле дифракции 2θ (°)7,8±0,5, 12,9±0,5 и/или 26,2±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, гидрохлоридная соль и/или сокристалл имеет один или более (например, два или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более, семь или более, восемь или более, девять или более, десять или более, одиннадцать или более, двенадцать или более, тринадцать или более, или четырнадцать или более) пиков, перечисленных в табл. 1, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, гидрохлоридная соль и/или сокристалл имеет все пики, перечисленные в табл. 1, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии.In some embodiments, the hydrochloride salt and/or co-crystal has at least one peak at a 2Θ (°) diffraction angle of 7.8±0.5, as measured by X-ray powder diffraction. In some embodiments, the hydrochloride salt and/or co-crystal further has at least one peak at a 2θ (°) diffraction angle of 7.8±0.5, 12.9±0.5, and/or 26.2±0 .5 as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the hydrochloride salt and/or co-crystal has one or more (e.g., two or more, three or more, four or more, five or more, six or more, seven or more, eight or more, nine or more, ten or more, eleven or more, twelve or more, thirteen or more, or fourteen or more) peaks listed in Table. 1 as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the hydrochloride salt and/or co-crystal has all of the peaks listed in Table 1. 1 as measured by X-ray powder diffractometry.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой метансульфонатную соль и/или сокристалл. В некоторых вариантах осуществления, метансульфонатная соль и/или сокристалл имеет начало эндотермического перехода при приблизительно 182°C (например, 180-184°C, такую как 181-183°C) на графике дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). В некоторых вариантах осуществления, метансульфонатная соль и/или сокристалл имеет потерю массы при 31-150°C меньше чем 5% (например, меньше чем 4%, меньше чем 3%, меньше чем 2% или меньше чем 1%), как измерено термогравиметрическим анализом.In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin is a methanesulfonate salt and/or co-crystal. In some embodiments, the methanesulfonate salt and/or co-crystal has an endothermic transition at about 182°C (eg, 180-184°C, such as 181-183°C) on a differential scanning calorimetry (DSC) graph. In some embodiments, the methanesulfonate salt and/or co-crystal has a weight loss at 31-150°C of less than 5% (e.g., less than 4%, less than 3%, less than 2%, or less than 1%), as measured by thermogravimetric analysis.
В некоторых вариантах осуществления, метансульфонатная соль и/или сокристалл имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2θ (°) 23,5±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, метансульфонатная соль и/или сокристалл дополнительно имеет, по меньшей мере, один пик при угле дифракции 2θ (°) 7,9±0,5, 23,5±0,5 и/или 29,0±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариIn some embodiments, the methanesulfonate salt and/or co-crystal has at least one peak at a 2θ (°) diffraction angle of 23.5±0.5 as measured by X-ray powder diffraction. In some embodiments, the methanesulfonate salt and/or co-crystal further has at least one peak at a 2θ (°) diffraction angle of 7.9±0.5, 23.5±0.5, and/or 29.0±0 .5 as measured by X-ray powder diffractometry. In some variations
- 3 042976 антах осуществления, метансульфонатная соль и/или сокристалл имеет один или более (например, два или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более, семь или более, восемь или более, девять или более, десять или более, одиннадцать или более, двенадцать или более, тринадцать или более, или четырнадцать или более) пиков, перечисленных в табл. 2, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, метансульфонатная соль и/или сокристалл имеет все пики, перечисленные в табл. 2, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии.The methanesulfonate salt and/or co-crystal has one or more (for example, two or more, three or more, four or more, five or more, six or more, seven or more, eight or more, nine or more , ten or more, eleven or more, twelve or more, thirteen or more, or fourteen or more) of the peaks listed in Table. 2 as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the methanesulfonate salt and/or co-crystal has all of the peaks listed in Table 1. 2 as measured by X-ray powder diffractometry.
Таблица 2. Список РПД пиков для метансульфонатнойTable 2. List of RPD peaks for methanesulfonate
В некоторых вариантах осуществления, метансульфонатная соль и/или сокристалл имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2Θ (°)7,9±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, метансульфонатная соль и/или сокристалл дополнительно имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2Θ (°)7,9±0,5, 23,4±0,5 и/или 28,9±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, метансульфонатная соль и/или сокристалл имеет один или более (например, два или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более, семь или более, восемь или более, девять или более, десять или более, одиннадцать или более, двенадцать или более, тринадцать или более, или четырнадцать или более) пиков, перечисленных в табл. 3, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, метансульфонатная соль и/или сокристалл имеет все пики, перечисленные в табл. 3, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии.In some embodiments, the methanesulfonate salt and/or co-crystal has at least one peak at a 2Θ (°) diffraction angle of 7.9±0.5 as measured by X-ray powder diffraction. In some embodiments, the methanesulfonate salt and/or co-crystal further has at least one peak at a 2Θ (°) diffraction angle of 7.9±0.5, 23.4±0.5, and/or 28.9±0.5 , as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the methanesulfonate salt and/or co-crystal has one or more (e.g., two or more, three or more, four or more, five or more, six or more, seven or more, eight or more, nine or more, ten or more, eleven or more, twelve or more, thirteen or more, or fourteen or more) peaks listed in Table. 3 as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the methanesulfonate salt and/or co-crystal has all of the peaks listed in Table 1. 3 as measured by X-ray powder diffractometry.
- 4 042976- 4 042976
Таблица 3. Список РПД пиков для метансульфонатной солиTable 3. List of RPD peaks for methanesulfonate salt
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой никотинатную соль и/или сокристалл. В некоторых вариантах осуществления, никотинатная соль и/или сокристалл имеет начало эндотермического перехода при приблизительно 220°C (например, 218-222°C, такой как 219-221°C) на графике дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). В некоторых вариантах осуществления, никотинатная соль и/или сокристалл имеет потерю массы при 31-150°C меньше чем 5% (например, меньше чем 4%, меньше чем 3%, меньше чем 2% или меньше чем 1%), как измерено термогравиметрическим анализом.In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin is a nicotinate salt and/or co-crystal. In some embodiments, the nicotinate salt and/or co-crystal has an endothermic transition at about 220°C (eg, 218-222°C, such as 219-221°C) on a differential scanning calorimetry (DSC) graph. In some embodiments, the nicotinate salt and/or co-crystal has a weight loss at 31-150°C of less than 5% (e.g., less than 4%, less than 3%, less than 2%, or less than 1%), as measured by thermogravimetric analysis.
В некоторых вариантах осуществления, никотинатная соль и/или сокристалл имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2Θ (°) 24,5±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, никотинатная соль и/или сокристалл дополнительно имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2θ (°) 9,9±0,5, 23,2±0,5 и/или 24,5±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, никотинатная соль и/или сокристалл имеет один или более (например, два или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более, семь или более, восемь или более, девять или более, десять или более, одиннадцать или более, двенадцать или более, тринадцать или более, или четырнадцать или более) пиков, перечисленных в табл. 4, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, никотинатная соль и/или сокристалл имеет все пики, перечисленные в табл. 4, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии.In some embodiments, the nicotinate salt and/or co-crystal has at least one peak at a 2Θ (°) diffraction angle of 24.5±0.5, as measured by X-ray powder diffraction. In some embodiments, the nicotinate salt and/or co-crystal further has at least one peak at a 2θ (°) diffraction angle of 9.9±0.5, 23.2±0.5, and/or 24.5±0.5 , as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the nicotinate salt and/or co-crystal has one or more (e.g., two or more, three or more, four or more, five or more, six or more, seven or more, eight or more, nine or more, ten or more, eleven or more, twelve or more, thirteen or more, or fourteen or more) peaks listed in Table. 4 as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the implementation, nicotinate salt and/or co-crystal has all the peaks listed in table. 4 as measured by X-ray powder diffractometry.
- 5 042976- 5 042976
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой толуолсульфонатную соль. В некоторых вариантах осуществления, толуолсульфонатная соль и/или сокристалл имеет начало эндотермического перехода при приблизительно 190°C (например, 188-192°C, таком как 189-191°C) и/или 263°C (например, 261-265°C, таком как 262264°C) на графике дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). В некоторых вариантах осуществления, толуолсульфонатная соль и/или сокристалл имеет потерю массы при 31-150°C меньше чем 5% (например, меньше чем 4%, меньше чем 3%, меньше чем 2% или меньше чем 1%), как измерено термогравиметрическим анализом.In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin is the toluenesulfonate salt. In some embodiments, the toluenesulfonate salt and/or co-crystal has an endothermic transition onset at about 190°C (e.g., 188-192°C, such as 189-191°C) and/or 263°C (e.g., 261-265° C, such as 262264°C) on a differential scanning calorimetry (DSC) graph. In some embodiments, the toluenesulfonate salt and/or co-crystal has a weight loss at 31-150°C of less than 5% (e.g., less than 4%, less than 3%, less than 2%, or less than 1%), as measured by thermogravimetric analysis.
В некоторых вариантах осуществления, толуолсульфонатная соль и/или сокристалл имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2Θ (°)6,5±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, толуолсульфонатная соль и/или сокристалл дополнительно имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2θ (°) 6,5±0,5, 15,1 ±0,5 и/или 23,4±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, толуолсульфонатная соль и/или сокристалл имеет один или более (например, два или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более, семь или более, восемь или более, девять или более, десять или более, одиннадцать или более, двенадцать или более, тринадцать или более, или четырнадцать или более) пиков, перечисленных в табл. 5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, толуолсульфонатная соль и/или сокристалл имеет все пики, перечисленные в табл. 5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии.In some embodiments, the toluenesulfonate salt and/or co-crystal has at least one peak at a 2Θ (°) diffraction angle of 6.5±0.5 as measured by X-ray powder diffraction. In some embodiments, the toluenesulfonate salt and/or co-crystal further has at least one peak at a 2θ (°) diffraction angle of 6.5±0.5, 15.1±0.5, and/or 23.4±0.5 , as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the toluenesulfonate salt and/or co-crystal has one or more (e.g., two or more, three or more, four or more, five or more, six or more, seven or more, eight or more, nine or more, ten or more, eleven or more, twelve or more, thirteen or more, or fourteen or more) peaks listed in Table. 5 as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the toluenesulfonate salt and/or co-crystal has all of the peaks listed in Table 1. 5 as measured by X-ray powder diffractometry.
- 6 042976- 6 042976
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой бензолсульфонатную соль и/или сокристалл. В некоторых вариантах осуществления, бензолсульфонатная соль и/или сокристалл имеет начало эндотермического перехода при приблизительно 193°C (например, 191-195°C, такой как 192-194°C) и/или 206°C (например, 204-208°C, такой как 205-207°C) на графике дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). В некоторых вариантах осуществления, бензолсульфонатная соль и/или сокристалл имеет потерю массы при 31-150°C меньше чем 5% (например, меньше чем 4%, меньше чем 3%, меньше чем 2% или меньше чем 1%), как измерено термогравиметрическим анализом.In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin is a benzene sulfonate salt and/or co-crystal. In some embodiments, the benzenesulfonate salt and/or co-crystal has an endothermic transition onset at about 193°C (e.g., 191-195°C, such as 192-194°C) and/or 206°C (e.g., 204-208° C, such as 205-207°C) on a differential scanning calorimetry (DSC) graph. In some embodiments, the benzenesulfonate salt and/or co-crystal has a weight loss at 31-150°C of less than 5% (e.g., less than 4%, less than 3%, less than 2%, or less than 1%), as measured by thermogravimetric analysis.
В некоторых вариантах осуществления, бензолсульфонатная соль и/или сокристалл имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2Θ (°)6,5±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, бензолсульфонатная соль и/или сокристалл дополнительно имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2Θ (°)6,5±0,5, 14,8±0,5 и/или 19,6±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, бензолсульфонатная соль и/или сокристалл имеет один или более (например, два или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более, семь или более, восемь или более, девять или более, десять или более, одиннадцать или более, двенадцать или более, тринадцать или более, или четырнадцать или более) пиков, перечисленных в табл. 6, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, бензолсульфонатная соль и/или сокристалл имеет все пики, перечисленные в табл. 6, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии.In some embodiments, the benzenesulfonate salt and/or co-crystal has at least one peak at a 2Θ (°) diffraction angle of 6.5±0.5 as measured by X-ray powder diffraction. In some embodiments, the benzenesulfonate salt and/or co-crystal further has at least one peak at a 2Θ (°) diffraction angle of 6.5±0.5, 14.8±0.5, and/or 19.6±0.5 , as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the benzenesulfonate salt and/or co-crystal has one or more (e.g., two or more, three or more, four or more, five or more, six or more, seven or more, eight or more, nine or more, ten or more, eleven or more, twelve or more, thirteen or more, or fourteen or more) peaks listed in Table. 6 as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the benzenesulfonate salt and/or co-crystal has all of the peaks listed in Table 1. 6 as measured by X-ray powder diffractometry.
- 7 042976- 7 042976
Таблица 6. Список РПД пиков для бензолсульфонатнойTable 6. List of RPD peaks for benzenesulfonate
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой сульфатную соль. В некоторых вариантах осуществления, сульфатная соль и/или сокристалл имеет начало эндотермического перехода при приблизительно 196°C (например, 194198°C, такой как 195-197°C) на графике дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). В некоторых вариантах осуществления, сульфатная соль и/или сокристалл имеет потерю массы при 31-150°C меньше чем 5% (например, меньше чем 4%, меньше чем 3%, меньше чем 2% или меньше чем 1%), как измерено термогравиметрическим анализом.In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin is the sulfate salt. In some embodiments, the sulfate salt and/or co-crystal has an endothermic transition at about 196°C (eg, 194198°C, such as 195-197°C) on a differential scanning calorimetry (DSC) graph. In some embodiments, the sulfate salt and/or co-crystal has a weight loss at 31-150°C of less than 5% (e.g., less than 4%, less than 3%, less than 2%, or less than 1%), as measured by thermogravimetric analysis.
В некоторых вариантах осуществления, сульфатная соль и/или сокристалл имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2Θ (°)5,1±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, сульфатная соль и/или сокристалл дополнительно имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2Θ (°)5,1±0,5, 7,8±0,5 и/или 23,0±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, сульфатная соль и/или сокристалл имеет один или более (например, два или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более, семь или более, восемь или более, девять или более, десять или более, одиннадцать или более, двенадцать или более, тринадцать или более, или четырнадцать или более) пиков, перечисленных в табл. 7, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, сульфатная соль и/или сокристалл имеет все пики, перечисленные в табл. 7, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии.In some embodiments, the sulfate salt and/or co-crystal has at least one peak at a 2Θ (°) diffraction angle of 5.1±0.5 as measured by X-ray powder diffraction. In some embodiments, the sulfate salt and/or co-crystal further has at least one peak at a 2Θ (°) diffraction angle of 5.1±0.5, 7.8±0.5, and/or 23.0±0.5 , as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the sulfate salt and/or co-crystal has one or more (e.g., two or more, three or more, four or more, five or more, six or more, seven or more, eight or more, nine or more, ten or more, eleven or more, twelve or more, thirteen or more, or fourteen or more) peaks listed in Table. 7 as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the implementation, sulfate salt and/or co-crystal has all the peaks listed in table. 7 as measured by X-ray powder diffractometry.
- 8 042976- 8 042976
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой фосфатную соль. В некоторых вариантах осуществления, фосфатная соль и/или сокристалл имеет начало эндотермического перехода при приблизительно 144°C (например, 142-146°C, такой как 143-145°C) и/или 207°C (например, 205-209°C, такой как 206-208°C) на графике дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). В некоторых вариантах осуществления, фосфатная соль и/или сокристалл имеет потерю массы при 31-150°C меньше чем 12% (например, меньше чем 10%, меньше чем 5%, меньше чем 2% или меньше чем 1%), как измерено термогравиметрическим анализом.In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin is a phosphate salt. In some embodiments, the phosphate salt and/or co-crystal has an endothermic transition onset at about 144°C (e.g., 142-146°C, such as 143-145°C) and/or 207°C (e.g., 205-209°C). C, such as 206-208°C) on a differential scanning calorimetry (DSC) graph. In some embodiments, the phosphate salt and/or co-crystal has a weight loss at 31-150°C of less than 12% (e.g., less than 10%, less than 5%, less than 2%, or less than 1%), as measured by thermogravimetric analysis.
В некоторых вариантах осуществления, фосфатная соль и/или сокристалл имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2Θ (°)25,6±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, фосфатная соль и/или сокристалл дополнительно имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2θ (°) 16,6±0,5, 22,2±0,5 и/или 25,6±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, фосфатная соль и/или сокристалл имеет один или более (например, два или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более, семь или более, восемь или более, девять или более, десять или более, одиннадцать или более, двенадцать или более, тринадцать или более, или четырнадцать или более) пиков, перечисленных в табл. 8, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, фосфатная соль и/или сокристалл имеет все пики, перечисленные в табл. 8, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии.In some embodiments, the phosphate salt and/or co-crystal has at least one peak at a 2Θ (°) diffraction angle of 25.6±0.5 as measured by X-ray powder diffraction. In some embodiments, the phosphate salt and/or co-crystal further has at least one peak at a 2θ (°) diffraction angle of 16.6±0.5, 22.2±0.5, and/or 25.6±0.5 , as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the phosphate salt and/or co-crystal has one or more (e.g., two or more, three or more, four or more, five or more, six or more, seven or more, eight or more, nine or more, ten or more, eleven or more, twelve or more, thirteen or more, or fourteen or more) peaks listed in Table. 8 as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the phosphate salt and/or co-crystal has all of the peaks listed in Table 1. 8 as measured by X-ray powder diffractometry.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой малонатную соль и/или сокристалл. В некоторых вариантах осуществления, малонатная соль и/или сокристалл имеет начало эндотермического перехода при приблизительно 175°C (например, 173-177°C, такой как 174-176°C) на графике дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). В некоторых вариантах осуществления, малонатная соль и/или сокристалл имеет потерю массы при 31-150°C меньше чем 5% (например, меньше чем 4%, меньше чем 3%, меньше чем 2% или меньше чем 1%), как измерено термогравиметрическим анализом.In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin is a malonate salt and/or co-crystal. In some embodiments, the malonate salt and/or co-crystal has an endothermic transition at about 175°C (eg, 173-177°C, such as 174-176°C) on a differential scanning calorimetry (DSC) graph. In some embodiments, the malonate salt and/or co-crystal has a weight loss at 31-150°C of less than 5% (e.g., less than 4%, less than 3%, less than 2%, or less than 1%), as measured by thermogravimetric analysis.
В некоторых вариантах осуществления, малонатная соль и/или сокристалл имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2θ (°) 6,9±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, малонатная соль и/или сокристалл дополнительно имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2θ (°) 6,9±0,5, 23,8±0,5 и/или 25,5±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, малонатная соль и/или сокристалл имеет один или более (например, два или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более, семь или более, восемь или более, девять или более, десять или более, одиннадцать или более, двенадцать или более, тринадцать или более, или четырнадцать или более) пиков, перечисленных в табл. 9, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактомет- 9 042976 рии. В некоторых вариантах осуществления, малонатная соль и/или сокристалл имеет все пики, перечисленные в табл. 9, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии.In some embodiments, the malonate salt and/or co-crystal has at least one peak at a 2θ (°) diffraction angle of 6.9±0.5 as measured by X-ray powder diffraction. In some embodiments, the malonate salt and/or co-crystal further has at least one peak at a 2θ (°) diffraction angle of 6.9±0.5, 23.8±0.5, and/or 25.5±0.5 , as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the malonate salt and/or co-crystal has one or more (e.g., two or more, three or more, four or more, five or more, six or more, seven or more, eight or more, nine or more, ten or more, eleven or more, twelve or more, thirteen or more, or fourteen or more) peaks listed in Table. 9 as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the malonate salt and/or co-crystal has all of the peaks listed in Table 1. 9 as measured by X-ray powder diffractometry.
Таблица 9. Список РПД пиков для малонатнойTable 9. List of RPD peaks for malonate
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой тартратную соль (например, L-тартратную соль). В некоторых вариантах осуществления, тартратная соль и/или сокристалл имеет начало эндотермического перехода при приблизительно 156°C (например, 154-158°C, такой как 155-157°C) и/или 175°C (например, 173-177°C, такой как 174-176°C) на графике дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). В некоторых вариантах осуществления, тартратная соль и/или сокристалл имеет потерю массы при 31-150°C меньше чем 5% (например, меньше чем 4%, меньше чем 3%, меньше чем 2% или меньше чем 1%), как измерено термогравиметрическим анализом.In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin is a tartrate salt (eg, L-tartrate salt). In some embodiments, the tartrate salt and/or co-crystal has an endothermic transition onset at about 156°C (e.g., 154-158°C, such as 155-157°C) and/or 175°C (e.g., 173-177° C, such as 174-176°C) on a differential scanning calorimetry (DSC) graph. In some embodiments, the tartrate salt and/or co-crystal has a weight loss at 31-150°C of less than 5% (e.g., less than 4%, less than 3%, less than 2%, or less than 1%), as measured by thermogravimetric analysis.
В некоторых вариантах осуществления, тартратная соль и/или сокристалл имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2Θ (°) 7,4±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, тартратная соль и/или сокристалл дополнительно имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2θ (°) 7,4±0,5, 21,8±0,5 и/или 23,9±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, тартратная соль и/или сокристалл имеет один или более (например, два или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более, семь или более, восемь или более, девять или более, десять или более, одиннадцать или более, двенадцать или более, тринадцать или более, или четырнадцать или более) пиков, перечисленных в табл. 10, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, тартратная соль и/или сокристалл имеет все пики, перечисленные в табл. 10, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии.In some embodiments, the tartrate salt and/or co-crystal has at least one peak at a 2Θ (°) diffraction angle of 7.4±0.5 as measured by X-ray powder diffraction. In some embodiments, the tartrate salt and/or co-crystal further has at least one peak at a 2θ (°) diffraction angle of 7.4±0.5, 21.8±0.5, and/or 23.9±0.5 , as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the tartrate salt and/or co-crystal has one or more (e.g., two or more, three or more, four or more, five or more, six or more, seven or more, eight or more, nine or more, ten or more, eleven or more, twelve or more, thirteen or more, or fourteen or more) peaks listed in Table. 10 as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the implementation, tartrate salt and/or co-crystal has all the peaks listed in table. 10 as measured by X-ray powder diffractometry.
- 10 042976- 10 042976
Таблица 10. Список РПД пиков для L-тартратнойTable 10. List of RPD peaks for L-tartrate
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой фумаратную соль и/или сокристалл. В некоторых вариантах осуществления, фумаратная соль и/или сокристалл имеет начало эндотермического перехода при приблизительно 77°C (например, 75-79°C, такой как 76-78°C), 133°C (например, 131-135°C, такой как 132-134°C), и/или 190°C (например, 188-192°C, такой как 189-191°C) на графике дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). В некоторых вариантах осуществления, фумаратная соль и/или сокристалл имеет потерю массы при 31-150°C меньше чем 5% (например, меньше чем 4%, меньше чем 3%, меньше чем 2% или меньше чем 1%), как измерено термогравиметрическим анализом.In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin is a fumarate salt and/or co-crystal. In some embodiments, the fumarate salt and/or co-crystal has an endothermic transition onset at about 77°C (e.g., 75-79°C, such as 76-78°C), 133°C (e.g., 131-135°C, such as 132-134°C) and/or 190°C (eg 188-192°C, such as 189-191°C) on a differential scanning calorimetry (DSC) graph. In some embodiments, the fumarate salt and/or co-crystal has a weight loss at 31-150°C of less than 5% (e.g., less than 4%, less than 3%, less than 2%, or less than 1%), as measured by thermogravimetric analysis.
В некоторых вариантах осуществления, фумаратная соль и/или сокристалл имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2Θ (°) 24,0±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, фумаратная соль и/или сокристалл дополнительно имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2θ (°)11,4±0,5, 11,9±0,5 и/или 24,0±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, фумаратная соль и/или сокристалл имеет один или более (например, два или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более, семь или более, восемь или более, девять или более, десять или более, одиннадцать или более, двенадцать или более, тринадцать или более, или четырнадцать или более) пиков, перечисленных в табл. 11, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, фумаратная соль и/или сокристалл имеет все пики, перечисленные в табл. 11, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии.In some embodiments, the fumarate salt and/or co-crystal has at least one peak at a 2Θ (°) diffraction angle of 24.0±0.5, as measured by X-ray powder diffraction. In some embodiments, the fumarate salt and/or co-crystal further has at least one peak at a 2θ diffraction angle (°) of 11.4±0.5, 11.9±0.5, and/or 24.0±0.5 , as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the fumarate salt and/or co-crystal has one or more (e.g., two or more, three or more, four or more, five or more, six or more, seven or more, eight or more, nine or more, ten or more, eleven or more, twelve or more, thirteen or more, or fourteen or more) peaks listed in Table. 11 as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the fumarate salt and/or co-crystal has all of the peaks listed in Table 1. 11 as measured by X-ray powder diffractometry.
Таблица 11. Список РПД пиков для фумаратнойTable 11. List of RPD peaks for fumarate
- 11 042976- 11 042976
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой гентизатную соль и/или сокристалл. В некоторых вариантах осуществления, гентизатная соль и/или сокристалл имеет начало эндотермического перехода при приблизительно 83°C (например, 81-85°C, такой как 82-84°C), 134°C (например, 132-136°C, такой как 133-135°C), и/или 149°C (например, 147-151°C, такой как 148-150°C) на графике дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). В некоторых вариантах осуществления, гентизатная соль и/или сокристалл имеет потерю массы при 31-150°C меньше чем 7% (например, меньше чем 5%, меньше чем 3%, меньше чем 2% или меньше чем 1%), как измерено термогравиметрическим анализом.In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin is a gentisate salt and/or co-crystal. In some embodiments, the gentisate salt and/or co-crystal has an endothermic transition onset at about 83°C (e.g., 81-85°C, such as 82-84°C), 134°C (e.g., 132-136°C, such as 133-135°C) and/or 149°C (eg 147-151°C such as 148-150°C) on a differential scanning calorimetry (DSC) graph. In some embodiments, the gentisate salt and/or co-crystal has a weight loss at 31-150°C of less than 7% (e.g., less than 5%, less than 3%, less than 2%, or less than 1%), as measured by thermogravimetric analysis.
В некоторых вариантах осуществления, гентизатная соль и/или сокристалл имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2Θ (°) 7,1 ±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, гентизатная соль и/или сокристалл дополнительно имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2θ (°) 7,1±0,5, 8,7±0,5 и/или 26,7±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, гентизатная соль и/или сокристалл имеет один или более (например, два или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более, семь или более, восемь или более, девять или более, десять или более, одиннадцать или более, двенадцать или более, тринадцать или более, или четырнадцать или более) пиков, перечисленных в табл. 12, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, гентизатная соль и/или сокристалл имеет все пики, перечисленные в табл. 12, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии.In some embodiments, the gentisate salt and/or co-crystal has at least one peak at a 2Θ (°) diffraction angle of 7.1±0.5 as measured by X-ray powder diffraction. In some embodiments, the gentisate salt and/or co-crystal further has at least one peak at a 2θ (°) diffraction angle of 7.1±0.5, 8.7±0.5, and/or 26.7±0.5 , as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the gentisate salt and/or co-crystal has one or more (e.g., two or more, three or more, four or more, five or more, six or more, seven or more, eight or more, nine or more, ten or more, eleven or more, twelve or more, thirteen or more, or fourteen or more) peaks listed in Table. 12 as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the gentisate salt and/or co-crystal has all of the peaks listed in Table 1. 12 as measured by X-ray powder diffractometry.
- 12 042976- 12 042976
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл сепиаптерина представляет собой гликолятную соль и/или сокристалл. В некоторых вариантах осуществления, гликолятная соль и/или сокристалл имеет начало эндотермического перехода при приблизительно 79°C (например, 77-81°C, такой как 78-80°C), 90°C (например, 88-92°C, такой как 89-91°C), 132°C (например, 130-134°C, такой как 131-133°C) и/или 152°C (например, 150-154°C, такой как 151-153°C) на графике дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). В некоторых вариантах осуществления, гликолятная соль и/или сокристалл имеет потерю массы при 31-150°C меньше чем 21% (например, меньше чем 15%, меньше чем 10%, меньше чем 5% или меньше чем 1%), как измерено термогравиметрическим анализом.In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin is a glycolate salt and/or co-crystal. In some embodiments, the glycolate salt and/or co-crystal has an endothermic transition onset at about 79°C (e.g., 77-81°C, such as 78-80°C), 90°C (e.g., 88-92°C, such as 89-91°C), 132°C (for example, 130-134°C, such as 131-133°C) and/or 152°C (for example, 150-154°C, such as 151-153° C) on a differential scanning calorimetry (DSC) graph. In some embodiments, the glycolate salt and/or co-crystal has a weight loss at 31-150°C of less than 21% (e.g., less than 15%, less than 10%, less than 5%, or less than 1%), as measured by thermogravimetric analysis.
В некоторых вариантах осуществления, гликолятная соль и/или сокристалл имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2Θ (°) 7,6±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, гликолятная соль и/или сокристалл дополнительно имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2Θ (°) 7,6±0,5, 10,7±0,5 и/или 24,0±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, гликолятная соль и/или сокристалл имеет один или более (например, два или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более, семь или более, восемь или более, девять или более, десять или более, одиннадцать или более, двенадцать или более, тринадцать или более, или четырнадцать или более) пиков, перечисленных в табл. 13, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, гликолятная соль и/или сокристалл имеет все пики, перечисленные в табл. 13, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии.In some embodiments, the glycolate salt and/or co-crystal has at least one peak at a 2Θ (°) diffraction angle of 7.6±0.5 as measured by X-ray powder diffraction. In some embodiments, the glycolate salt and/or co-crystal further has at least one peak at a 2Θ (°) diffraction angle of 7.6±0.5, 10.7±0.5, and/or 24.0±0.5 , as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the glycolate salt and/or co-crystal has one or more (e.g., two or more, three or more, four or more, five or more, six or more, seven or more, eight or more, nine or more, ten or more, eleven or more, twelve or more, thirteen or more, or fourteen or more) peaks listed in Table. 13 as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the implementation, glycolate salt and/or co-crystal has all the peaks listed in table. 13 as measured by X-ray powder diffractometry.
- 13 042976- 13 042976
Таблица 13. Список РПД пиков для гликолятнойTable 13. List of RPD peaks for glycolate
В некоторых вариантах осуществления, ацетатная соль и/или сокристалл имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2Θ (°) 6,2±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, ацетатная соль и/или сокристалл дополнительно имеет по меньшей мере один пик при угле дифракции 2Θ (°) 6,2±0,5, 12,0±0,5 и/или 18,1±0,5, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, ацетатная соль и/или сокристалл имеет один или более (например, два или более, три или более, четыре или более, пять или более, шесть или более, семь или более, восемь или более, девять или более, десять или более, одиннадцать или более, двенадцать или более, тринадцать или более, или четырнадцать или более) пиков, перечисленных в табл. 14, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии. В некоторых вариантах осуществления, ацетатная соль и/или сокристалл имеет все пики, перечисленные в табл. 14, как измерено способом порошковой рентгеновской дифрактометрии.In some embodiments, the acetate salt and/or co-crystal has at least one peak at a 2Θ (°) diffraction angle of 6.2±0.5 as measured by X-ray powder diffraction. In some embodiments, the acetate salt and/or co-crystal further has at least one peak at a 2Θ (°) diffraction angle of 6.2±0.5, 12.0±0.5, and/or 18.1±0.5 , as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the acetate salt and/or co-crystal has one or more (e.g., two or more, three or more, four or more, five or more, six or more, seven or more, eight or more, nine or more, ten or more, eleven or more, twelve or more, thirteen or more, or fourteen or more) peaks listed in Table. 14 as measured by X-ray powder diffractometry. In some embodiments, the acetate salt and/or co-crystal has all of the peaks listed in Table 1. 14 as measured by X-ray powder diffractometry.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к композиции (например, твердой композиции), содержащей любую из приведенных выше фармацевтически приемлемых солей и/или сокристаллов и фармацевтически приемлемый эксципиент. В некоторых вариантах осуществления, композиция является стабильной при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, 6 месяцев. Например, уровень сепиаптерина или его соли и/или сокристалла в композиции снижается меньше чем на 5% (например, меньше чем 4%, меньше чем 3%, меньше чем 2%, меньше чем 1%) при хранении композиции при комнатной температуре в течение 6 месяцев и/или уровень лактоилптерина в композиции увеличивается меньше чем на 5% (например, меньше чем 4%, меньше чем 3%, меньше чем 2% или меньше чем 1%) при хранении композиции при комнатной температуре в течение 6 месяцев. В некоторых вариантах осущест- 14 042976 вления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл содержит меньше чем 10% по весу (например, меньше чем 5%, или меньше чем 1%) аморфного соединения. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл по существу не содержит аморфного соединения.In another aspect, the present invention relates to a composition (eg, solid composition) containing any of the above pharmaceutically acceptable salts and/or co-crystals and a pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments, the composition is stable at room temperature for at least 6 months. For example, the level of sepiapterin or a salt and/or co-crystal thereof in the composition decreases by less than 5% (e.g., less than 4%, less than 3%, less than 2%, less than 1%) when the composition is stored at room temperature for 6 months and/or the level of lactoylpterin in the composition increases by less than 5% (e.g., less than 4%, less than 3%, less than 2%, or less than 1%) when the composition is stored at room temperature for 6 months. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal contains less than 10% by weight (eg, less than 5% or less than 1%) of the amorphous compound. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal is substantially free of the amorphous compound.
В некоторых вариантах осуществления любой из приведенных выше композиций, композиция содержит антиоксидант (например, аскорбиновую кислоту), где отношение фармацевтически приемлемой соли и/или сокристалла сепиаптерина к антиоксиданту является большим чем 4:1 (например, большим чем 5:1, большим чем 6:1, большим чем 7:1, большим чем 8:1, большим чем 9:1, большим чем 10:1, большим чем 15:1, или большим чем 20:1) по весу (например, вес соли и/или сокристалла к антиоксиданту).In some embodiments of any of the above compositions, the composition comprises an antioxidant (e.g., ascorbic acid) wherein the ratio of pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin to antioxidant is greater than 4:1 (e.g., greater than 5:1, greater than 6 :1, greater than 7:1, greater than 8:1, greater than 9:1, greater than 10:1, greater than 15:1, or greater than 20:1) by weight (e.g., weight of salt and/or co-crystal to an antioxidant).
В некоторых вариантах осуществления любой из приведенных выше композиций, композиция содержит антиоксидант, где фармацевтическая композиция содержит больше фармацевтически приемлемой соли сепиаптерина, чем антиоксиданта по весу. Например, в некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл сепиаптерина и антиоксидант (например, аскорбиновая кислота) присутствуют в соотношении по меньшей мере 1:1 (например, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 или 10:1) по весу.In some embodiments of any of the above compositions, the composition contains an antioxidant, where the pharmaceutical composition contains more pharmaceutically acceptable salt of sepiapterin than the antioxidant by weight. For example, in some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin and the antioxidant (e.g., ascorbic acid) are present in a ratio of at least 1:1 (e.g., 2:1, 3:1, 4:1, 5:1 , 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 or 10:1) by weight.
В некоторых вариантах осуществления любой из приведенных выше композиций, композиция содержит антиоксидант, где композиция содержит меньше чем 10% (например, меньше чем 9%, меньше чем 8%, меньше чем 7%, меньше чем 6%, меньше чем 5%, меньше чем 4%, меньше чем 3%, меньше чем 2% или меньше чем 1%) антиоксиданта (например, аскорбиновой кислоты) относительно суммарного веса. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция по существу не содержит антиоксидант.In some embodiments of any of the above compositions, the composition comprises an antioxidant, wherein the composition contains less than 10% (e.g., less than 9%, less than 8%, less than 7%, less than 6%, less than 5%, less than 4%, less than 3%, less than 2%, or less than 1%) of an antioxidant (eg, ascorbic acid) relative to the total weight. In some embodiments, the pharmaceutical composition is substantially free of an antioxidant.
В некоторых вариантах осуществления любой из приведенных выше композиций, композиция содержит меньше чем 10% (например, меньше чем 9%, меньше чем 8%, меньше чем 7%, меньше чем 6%, меньше чем 5%, меньше чем 4%, меньше чем 3%, меньше чем 2%, меньше чем 1%, меньше чем 0,9%, меньше чем 0,8%, меньше чем 0,7%, меньше чем 0,6%, меньше чем 0,5%, меньше чем 0,4%, меньше чем 0,3%, или меньше чем 0,2%) лактоилптерина относительно суммарного веса. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит меньше чем 1,3% лактоилптерина. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит антиоксидант (например, аскорбиновую кислоту). В других вариантах осуществления, фармацевтическая композиция не содержит антиоксидант.In some embodiments of any of the above compositions, the composition contains less than 10% (e.g., less than 9%, less than 8%, less than 7%, less than 6%, less than 5%, less than 4%, less less than 3%, less than 2%, less than 1%, less than 0.9%, less than 0.8%, less than 0.7%, less than 0.6%, less than 0.5%, less than 0.4%, less than 0.3%, or less than 0.2%) lactoylpterin relative to the total weight. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains less than 1.3% lactoylpterin. In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises an antioxidant (eg, ascorbic acid). In other embodiments, the pharmaceutical composition does not contain an antioxidant.
В некоторых вариантах осуществления любой из приведенных выше композиций, композицию формулируют для применения в виде суспензии.In some embodiments of any of the above compositions, the composition is formulated for use as a suspension.
В некоторых вариантах осуществления любой из приведенных выше фармацевтических композиций, антиоксидант представляет собой 4-хлор-2,6-ди-трет-бутилфенол, токоферол, альфа-токоферол, алкилированные дифениламины, аскорбиновую кислоту, аскорбилмиристат, аскорбилпальмитат, аскорбилстеарат, бета-каротин, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, лимонную кислоту, цистеин, D-альфа-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинат, мезилат дефероксамина, додецилгаллат, этилпарабен, фолиевую кислоту, фумаровую кислоту, галловую кислоту, глутатион, лецитин, яблочную кислоту, метилпарабен, монотиоглицерин, N-ацетилцистеин, нордигидрогваяретиновую кислоту, октилгаллат, п-фенилендиамин, аскорбат калия, метабисульфит калия, сорбат калия, пропионовую кислоту, пропилгаллат, ретинол, сорбиновую кислоту, аскорбат натрия, бисульфит натрия, гидросульфит натрия, изоаскорбат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия, тиосульфат натрия, винную кислоту, трет-бутилгидрохинон, токоферилацетат, витамин А, витамин В6, витамин В12 или витамин Е, или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления любой из вышеупомянутых фармацевтических композиций антиоксидант представляет собой аскорбиновую кислоту, токоферол, ретинол, аскорбилпальмитат, N-ацетилцистеин, глутатион, бутилированный гидрокситолуол и/или бутилированный гидроксианизол.In some embodiments of any of the above pharmaceutical compositions, the antioxidant is 4-chloro-2,6-di-tert-butylphenol, tocopherol, alpha-tocopherol, alkylated diphenylamines, ascorbic acid, ascorbyl myristate, ascorbyl palmitate, ascorbyl stearate, beta-carotene, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, citric acid, cysteine, D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, deferoxamine mesylate, dodecyl gallate, ethylparaben, folic acid, fumaric acid, gallic acid, glutathione, lecithin, malic acid, methylparaben, monothioglycerin, N -acetylcysteine, nordihydroguaiaretic acid, octyl gallate, p-phenylenediamine, potassium ascorbate, potassium metabisulfite, potassium sorbate, propionic acid, propyl gallate, retinol, sorbic acid, sodium ascorbate, sodium bisulfite, sodium hydrosulfite, sodium isoascorbate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, sodium thiosulfate, tartaric acid, tert-butyl hydroquinone, tocopheryl acetate, vitamin A, vitamin B6, vitamin B12 or vitamin E, or a combination thereof. In some embodiments, any of the above pharmaceutical compositions, the antioxidant is ascorbic acid, tocopherol, retinol, ascorbyl palmitate, N-acetylcysteine, glutathione, butylated hydroxytoluene, and/or butylated hydroxyanisole.
В некоторых вариантах осуществления любой из приведенных выше композиций, фармацевтическая композиция содержит приблизительно 20-95% (например, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24%, приблизительно 25%, приблизительно 26%, приблизительно 27%, приблизительно 28%, приблизительно 29%, приблизительно 30%, приблизительно 40%, приблизительно 50%, приблизительно 60%, приблизительно 70%, приблизительно 80%, приблизительно 90%, приблизительно 95% или приблизительно 20-30%, приблизительно 25-45%, приблизительно 40-60%, приблизительно 50-75%, приблизительно 70-90%, приблизительно 85-95%) сепиаптерина или его фармацевтически приемлемой соли и/или сокристалла относительно суммарного веса.In some embodiments of any of the above compositions, the pharmaceutical composition contains about 20-95% (e.g., about 20%, about 21%, about 22%, about 23%, about 24%, about 25%, about 26%, about 27%, approximately 28%, approximately 29%, approximately 30%, approximately 40%, approximately 50%, approximately 60%, approximately 70%, approximately 80%, approximately 90%, approximately 95% or approximately 20-30%, approximately 25-45%, about 40-60%, about 50-75%, about 70-90%, about 85-95%) of sepiapterin or a pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal thereof, based on total weight.
В некоторых вариантах осуществления любой из приведенных выше композиций, фармацевтическая композиция дополнительно содержит диспергатор (например, карбоксиметилцеллюлозу или ее фармацевтически приемлемую соль и/или сокристалл, такой как кроскармеллоза натрия). В некоторых вариантах осуществления любой из приведенных выше композиций, фармацевтическая композиция содержит 0,1-1,5% (например, 0,1-0,3%, 0,2-0,4%, 0,3-0,5%, 0,4-0,6%, 0,5-0,7%, 0,6-0,8%, 0,7-0,9%, 0,8-1%,In some embodiments of any of the above compositions, the pharmaceutical composition further comprises a dispersant (eg, carboxymethyl cellulose or a pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal thereof, such as croscarmellose sodium). In some embodiments of any of the above compositions, the pharmaceutical composition contains 0.1-1.5% (e.g., 0.1-0.3%, 0.2-0.4%, 0.3-0.5% , 0.4-0.6%, 0.5-0.7%, 0.6-0.8%, 0.7-0.9%, 0.8-1%,
- 15 042976- 15 042976
0,9-1,1%, 1-1,2%, 1,1-1,3%, 1,2-1,4%, или 1,3-1,5%) диспергатора (например, кроскармеллозы натрия) относительно суммарного веса.0.9-1.1%, 1-1.2%, 1.1-1.3%, 1.2-1.4%, or 1.3-1.5%) dispersant (e.g. croscarmellose sodium ) relative to the total weight.
В некоторых вариантах осуществления любой из приведенных выше композиций, фармацевтическая композиция содержит, по меньшей мере, один антикомкователь или объемообразующий агент (например, объемообразующий агент и антикомкователь). В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один антикомкователь или объемообразующий агент представляет собой коллоидный диоксид кремния или микрокристаллическую целлюлозу. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит 60-80% (например, приблизительно 60%, приблизительно 61%, приблизительно 62%, приблизительно 63%, приблизительно 64%, приблизительно 65%, приблизительно 66%, приблизительно 67%, приблизительно 68%, приблизительно 69%, приблизительно 70%, приблизительно 71%, приблизительно 72%, приблизительно 73%, приблизительно 74%, приблизительно 75%, приблизительно 76%, приблизительно 77%, приблизительно 78%, приблизительно 79%, или приблизительно 80%) антикомкователя и/или объемообразующего агента относительно суммарного веса. В некоторых вариантах осуществления любой из приведенных выше композиций, фармацевтическая композиция содержит и коллоидный диоксид кремния и микрокристаллическую целлюлозу. В некоторых вариантах осуществления любой из приведенных выше композиций, фармацевтическая композиция содержит 60-65% (приблизительно 60%, приблизительно 61%, приблизительно 62%, приблизительно 63%, приблизительно 64%, или приблизительно 65%) микрокристаллическую целлюлозу относительно суммарного веса и 2-15% (например, приблизительно 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4%, приблизительно 5%, приблизительно 6%, приблизительно 7%, приблизительно 8%, приблизительно 9%, приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, или приблизительно 15%) коллоидного диоксида кремния относительно суммарного веса.In some embodiments of any of the above compositions, the pharmaceutical composition contains at least one anti-caking agent or bulking agent (eg, bulking agent and anti-caking agent). In some embodiments, at least one anti-caking agent or bulking agent is colloidal silicon dioxide or microcrystalline cellulose. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains 60-80% (e.g., about 60%, about 61%, about 62%, about 63%, about 64%, about 65%, about 66%, about 67%, about 68% , approximately 69%, approximately 70%, approximately 71%, approximately 72%, approximately 73%, approximately 74%, approximately 75%, approximately 76%, approximately 77%, approximately 78%, approximately 79%, or approximately 80%) anti-caking agent and/or bulking agent relative to the total weight. In some embodiments of any of the above compositions, the pharmaceutical composition contains both colloidal silicon dioxide and microcrystalline cellulose. In some embodiments of any of the above compositions, the pharmaceutical composition contains 60-65% (about 60%, about 61%, about 62%, about 63%, about 64%, or about 65%) microcrystalline cellulose based on total weight and 2 -15% (e.g., about 2%, about 3%, about 4%, about 5%, about 6%, about 7%, about 8%, about 9%, about 10%, about 11%, about 12%, about 13%, about 14%, or about 15%) colloidal silica, based on total weight.
В некоторых вариантах осуществления любой из приведенных выше композиций, сепиаптерин формулируют в виде частиц с размером меньше чем 200 мкм (например, меньше чем 180 мкм, меньше чем 160 мкм, меньше чем 140 мкм, меньше чем 120 мкм, меньше чем 100 мкм или меньше чем 80 мкм).In some embodiments of any of the above compositions, sepiapterin is formulated as particles with a particle size of less than 200 µm (e.g., less than 180 µm, less than 160 µm, less than 140 µm, less than 120 µm, less than 100 µm, or less than 80 µm).
В некоторых вариантах осуществления любой из приведенных выше композиций, фармацевтическую композицию формулируют в виде частиц (например, частиц для применения в суспензии). В некоторых вариантах осуществления, частицы имеет размер меньше чем 200 мкм (например, меньше чем 180 мкм, меньше чем 160 мкм, меньше чем 140 мкм, меньше чем 120 мкм, меньше чем 100 мкм или меньше чем 80 мкм).In some embodiments of any of the above compositions, the pharmaceutical composition is formulated into particles (eg, particles for use in suspension). In some embodiments, the particles are less than 200 microns in size (eg, less than 180 microns, less than 160 microns, less than 140 microns, less than 120 microns, less than 100 microns, or less than 80 microns).
В некоторых вариантах осуществления любой из приведенных выше композиций, фармацевтическая композиция содержит меньше чем 50% (например, меньше чем 40%, меньше чем 30%, меньше чем 25%, меньше чем 20%, меньше чем 15%, меньше чем 10%, меньше чем 9%, меньше чем 8%, меньше чем 7%, меньше чем 6%, меньше чем 5%, меньше чем 4%, меньше чем 3%, меньше чем 2%, меньше чем 1%, меньше чем 0,9%, меньше чем 0,8%, меньше чем 0,7%, меньше чем 0,6%, меньше чем 0,5%, меньше чем 0,4%, меньше чем 0,3%, или меньше чем 0,2%) лактоилптерина по весу объединенного количества сепиаптерина или соли и лактоилптерина. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит меньше чем 1,3% лактоилптерина.In some embodiments of any of the above compositions, the pharmaceutical composition contains less than 50% (e.g., less than 40%, less than 30%, less than 25%, less than 20%, less than 15%, less than 10%, less than 9%, less than 8%, less than 7%, less than 6%, less than 5%, less than 4%, less than 3%, less than 2%, less than 1%, less than 0.9 %, less than 0.8%, less than 0.7%, less than 0.6%, less than 0.5%, less than 0.4%, less than 0.3%, or less than 0.2 %) lactoylpterin by weight of the combined amount of sepiapterin or salt and lactoylpterin. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains less than 1.3% lactoylpterin.
В некоторых вариантах осуществления любой из приведенных выше композиций, фармацевтическая композиция дополнительно содержит среду (например, среда с вязкостью приблизительно 50-1750 сантипуаз).In some embodiments of any of the above compositions, the pharmaceutical composition further comprises a medium (eg, a medium with a viscosity of approximately 50-1750 centipoise).
В некоторых вариантах осуществления любой из приведенных выше композиций, фармацевтическая композиция после введения субъекту дает в результате большие уровни в плазме или клетках печени (например, по меньшей мере 1,1 кратные, по меньшей мере 1,2 кратные, по меньшей мере 1,3 кратные, по меньшей мере 1,4 кратные, по меньшей мере 1,5 кратные, по меньшей мере 2 кратные, по меньшей мере 3 кратные или по меньшей мере 4 кратные) тетрагидробиоптерина (например, как измерено Tmax, Cmax, AUC или концентрацией в плазме через 15 мин после введения) по сравнению с тем, что получают в результате введения фармацевтической композиции, содержащей эквивалентную дозу тетрагидробиоптерина.In some embodiments of any of the above compositions, the pharmaceutical composition, upon administration to a subject, results in high levels in plasma or liver cells (e.g., at least 1.1 fold, at least 1.2 fold, at least 1.3 multiples, at least 1.4 folds, at least 1.5 folds, at least 2 folds, at least 3 folds, or at least 4 folds) of tetrahydrobiopterin (e.g., as measured by T max , C max , AUC, or concentration in plasma 15 minutes after administration) compared to what is obtained by administering a pharmaceutical composition containing an equivalent dose of tetrahydrobiopterin.
В некоторых вариантах осуществления любой из приведенных выше композиций, фармацевтическая композиция, после введения субъекту дает в результате большие уровни в плазме или клетках печени (например, по меньшей мере 1,1 кратные, по меньшей мере 1,2 кратные, по меньшей мере 1,3 кратные, по меньшей мере 1,4 кратные, по меньшей мере 1,5 кратные, по меньшей мере 2 кратные, по меньшей мере 3 кратные или по меньшей мере 4 кратные) тетрагидробиоптерина (например, как измерено Tmax, Cmax, AUC или концентрацией в плазме через 15 мин после введения) по сравнению с тем, что получают в результате введения фармацевтической композиции, содержащей эквивалентную дозу сепиаптерина или его фармацевтически приемлемой соли и более 10% антиоксиданта.In some embodiments of any of the above compositions, the pharmaceutical composition, upon administration to a subject, results in high levels in plasma or liver cells (e.g., at least 1.1 fold, at least 1.2 fold, at least 1. 3-fold, at least 1.4-fold, at least 1.5-fold, at least 2-fold, at least 3-fold, or at least 4-fold) tetrahydrobiopterin (e.g., as measured by T max , C max , AUC or plasma concentration 15 minutes after administration) compared to that obtained by administering a pharmaceutical composition containing an equivalent dose of sepiapterin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and more than 10% of an antioxidant.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль и/или сокристалл сепиаптерина. Данный способ включает: a) смешение микрокристаллической целлюлозы и коллоидного диоксида кремния; b) добавление фармацевтически приемлемой соли и/или сокристалла сепиаптерина, диспергатора и антиоксиданта к смеси стадии а; и с) смешение микрокристаллической целлюлозы, коллоидного диоксида кремния,In one aspect, the present invention relates to a method for preparing a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin. This method includes: a) mixing microcrystalline cellulose and colloidal silicon dioxide; b) adding a pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin, a dispersant and an antioxidant to the mixture of step a; and c) mixing microcrystalline cellulose, colloidal silicon dioxide,
- 16 042976 фармацевтически приемлемой соли и/или сокристалла сепиаптерина, диспергатора и антиоксиданта, посредством этого получая фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемую соль и/или сокристалл сепиаптерина.- 16 042976 pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin, dispersant and antioxidant, thereby obtaining a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin.
В некоторых вариантах осуществления, смесь микрокристаллической целлюлозы и коллоидного диоксида кремния пропускают через фильтр с порами меньше чем 200 мкм (например, меньше чем 180 мкм, меньше чем 160 мкм, меньше чем 140 мкм, меньше чем 120 мкм, меньше чем 100 мкм или меньше чем 80 мкм) перед стадией b.In some embodiments, a mixture of microcrystalline cellulose and colloidal silica is passed through a filter with pores less than 200 µm (e.g., less than 180 µm, less than 160 µm, less than 140 µm, less than 120 µm, less than 100 µm, or less than 80 µm) before step b.
В некоторых вариантах осуществления, смесь микрокристаллической целлюлозы, коллоидного диоксида кремния, сепиаптерина, диспергатора и антиоксиданта пропускают через фильтр с порами меньше чем 200 мкм (например, меньше чем 180 мкм, меньше чем 160 мкм, меньше чем 140 мкм, меньше чем 120 мкм, меньше чем 100 мкм или меньше чем 80 мкм).In some embodiments, a mixture of microcrystalline cellulose, colloidal silica, sepiapterin, dispersant, and antioxidant is passed through a filter with pores smaller than 200 µm (e.g., less than 180 µm, less than 160 µm, less than 140 µm, less than 120 µm, less than 100 µm or less than 80 µm).
В некоторых вариантах осуществления любой из приведенных выше композиций, процент по весу измеряют для сухой композиции (например, перед суспендированием в жидкости, такой как вода).In some embodiments of any of the above compositions, the percentage by weight is measured on a dry composition (eg, prior to being suspended in a liquid such as water).
В некоторых вариантах осуществления любого из приведенных выше способов, антиоксидант представляет собой аскорбиновую кислоту. В некоторых вариантах осуществления из приведенных выше способов, диспергатор представляет собой кроскармеллозу натрия.In some embodiments of any of the above methods, the antioxidant is ascorbic acid. In some embodiments of the above methods, the dispersant is croscarmellose sodium.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, связанного с тетрагидробиоптерином (например, фенилкетонурии или дефицита тетрагидробиоптерин) у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение эффективного количества любой из приведенных выше фармацевтически приемлемых солей и/или сокристаллов или фармацевтических композиций.In one aspect, the present invention relates to a method of treating a tetrahydrobiopterin-associated disease (e.g., phenylketonuria or tetrahydrobiopterin deficiency) in a subject in need thereof, the method comprising administering an effective amount of any of the above pharmaceutically acceptable salts and/or co-crystals or pharmaceutical compositions.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу повышения уровней тетрагидробиоптерина у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количество любой из приведенных выше фармацевтически приемлемых солей и/или сокристаллов или фармацевтических композиций.In one aspect, the present invention provides a method for increasing tetrahydrobiopterin levels in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject an effective amount of any of the above pharmaceutically acceptable salts and/or co-crystals or pharmaceutical compositions.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу понижения уровней фенилаланина у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества любой из приведенных выше фармацевтически приемлемых солей и/или сокристаллов или фармацевтических композиций.In one aspect, the present invention relates to a method for lowering phenylalanine levels in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject an effective amount of any of the above pharmaceutically acceptable salts and/or co-crystals or pharmaceutical compositions.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу увеличения активности фенилаланингидроксилазы у субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества любой из приведенных выше фармацевтически приемлемых солей и/или сокристаллов или фармацевтических композиций.In one aspect, the present invention provides a method for increasing phenylalanine hydroxylase activity in a subject, the method comprising administering to the subject an effective amount of any of the above pharmaceutically acceptable salts and/or co-crystals or pharmaceutical compositions.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения фенилкетонурии у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества любой из приведенных выше фармацевтически приемлемых солей и/или сокристаллов или фармацевтических композиций.In one aspect, the present invention relates to a method of treating phenylketonuria in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject an effective amount of any of the above pharmaceutically acceptable salts and/or co-crystals or pharmaceutical compositions.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения гастропореза у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества любой из приведенных выше фармацевтически приемлемых солей и/или сокристаллов или фармацевтических композиций.In one aspect, the present invention relates to a method of treating gastroporesis in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject an effective amount of any of the above pharmaceutically acceptable salts and/or co-crystals or pharmaceutical compositions.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу повышения уровней серотонина у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества любой из приведенных выше фармацевтически приемлемых солей и/или сокристаллов или фармацевтических композиций.In one aspect, the present invention relates to a method for increasing serotonin levels in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject an effective amount of any of the above pharmaceutically acceptable salts and/or co-crystals or pharmaceutical compositions.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу увеличения активности триптофангидроксилазы у субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества любой из приведенных выше фармацевтически приемлемых солей и/или сокристаллов или фармацевтических композиций.In one aspect, the present invention provides a method for increasing tryptophan hydroxylase activity in a subject, the method comprising administering to the subject an effective amount of any of the above pharmaceutically acceptable salts and/or co-crystals or pharmaceutical compositions.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу повышения уровней дофамина у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества любой из приведенных выше фармацевтически приемлемых солей и/или сокристаллов или фармацевтических композиций.In one aspect, the present invention relates to a method for increasing dopamine levels in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject an effective amount of any of the above pharmaceutically acceptable salts and/or co-crystals or pharmaceutical compositions.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу увеличения активности тирозингидроксилазы у субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества любой из приведенных выше фармацевтически приемлемых солей и/или сокристаллов или фармацевтических композиций.In one aspect, the present invention relates to a method for increasing tyrosine hydroxylase activity in a subject, the method comprising administering to the subject an effective amount of any of the above pharmaceutically acceptable salts and/or co-crystals or pharmaceutical compositions.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу увеличения активности синтазы оксида азота у субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества любой из приведенных выше фармацевтически приемлемых солей и/или сокристаллов или фармацевтических композиций.In one aspect, the present invention relates to a method for increasing nitric oxide synthase activity in a subject, the method comprising administering to the subject an effective amount of any of the above pharmaceutically acceptable salts and/or co-crystals or pharmaceutical compositions.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу увеличения активности алкилглицеринмонооксигеназы у субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количестваIn one aspect, the present invention relates to a method for increasing the activity of an alkylglycerol monooxygenase in a subject, the method comprising administering to the subject an effective amount
- 17 042976 любой из приведенных выше фармацевтически приемлемых солей и/или сокристаллов или фармацевтических композиций.- 17 042976 any of the above pharmaceutically acceptable salts and/or co-crystals or pharmaceutical compositions.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу увеличения уровня гомованиловой кислоты и/или 5-гидроксииндолуксусной кислоты у субъекта, причем способ включает введение эффективного количества любой из приведенных выше фармацевтически приемлемых солей и/или сокристаллов или фармацевтических композиций. В одном варианте осуществления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл представляет собой метансульфонатную соль и/или сокристалл, никотинатную соль и/или сокристалл, толуолсульфонатную соль и/или сокристалл, бензолсульфонатную соль и/или сокристалл, сульфатную соль и/или сокристалл, фосфатную соль и/или сокристалл, малонатную соль и/или сокристалл, тартратную соль и/или сокристалл, фумаратную соль и/или сокристалл, гентизатную соль и/или сокристалл, или гликолятную соль и/или сокристалл. В некоторых вариантах осуществления, повышают уровень гомованиловой кислоты и/или 5-гидроксииндолуксусной кислоты в спинномозговой жидкости (СМЖ) субъекта. В некоторых вариантах осуществления, уровень гомованиловой кислоты и/или 5-гидроксииндолуксусной кислоты у субъекта (например, в СМЖ субъекта) повышают по меньшей мере на 5% по сравнению с концентрацией до введения (например, уровень повышают по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 100%, по меньшей мере на 150%, по меньшей мере на 200%, по меньшей мере на 250%, по меньшей мере на 300% по сравнению с уровнем до введения).In one aspect, the present invention relates to a method for increasing the level of homovanylic acid and/or 5-hydroxyindoleacetic acid in a subject, the method comprising administering an effective amount of any of the above pharmaceutically acceptable salts and/or co-crystals or pharmaceutical compositions. In one embodiment, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal is methanesulfonate salt and/or co-crystal, nicotinate salt and/or co-crystal, toluenesulfonate salt and/or co-crystal, benzene sulfonate salt and/or co-crystal, sulfate salt and/or co-crystal, phosphate salt and/or co-crystal, malonate salt and/or co-crystal, tartrate salt and/or co-crystal, fumarate salt and/or co-crystal, gentisate salt and/or co-crystal, or glycolate salt and/or co-crystal. In some embodiments, the level of homovanilic acid and/or 5-hydroxyindoleacetic acid in the cerebrospinal fluid (CSF) of a subject is increased. In some embodiments, the level of homovanylic acid and/or 5-hydroxyindoleacetic acid in the subject (e.g., in the CSF of the subject) is increased by at least 5% compared to the pre-administration concentration (e.g., the level is increased by at least 10%, according to at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least at least 90%, at least 100%, at least 150%, at least 200%, at least 250%, at least 300% compared to pre-administration levels).
В некоторых вариантах осуществления, перед введением фармацевтически приемлемой соли и/или сокристалла или фармацевтической композиции, субъект имеет уровни гомованиловой кислоты и/или 5гидроксииндолуксусной кислоты, которые составляют меньше чем 50% (например, меньше чем 40%, меньше чем 30%) от уровней среднего субъекта, (например, субъект имеет в СМЖ уровни гомованиловой кислоты меньше чем 15 нг/мл и/или имеет в СМЖ уровни 5-гидроксииндолуксусной кислоты меньше чем 5 нг/мл). В некоторых вариантах осуществления, у субъекта не было диагностировано расстройство, связанное с ВН4. В некоторых вариантах осуществления, у субъекта нет симптомов расстройства, связанного с ВН4. В некоторых вариантах осуществления, после введения фармацевтически приемлемой соли и/или сокристалла или фармацевтической композиции, уровни гомованиловой кислоты и/или 5гидроксииндолуксусной кислоты у субъекта составляют больше чем 50% от уровней среднего субъекта (например, субъект имеет в СМЖ уровни гомованиловой кислоты больше чем 15 нг/мл и/или имеет в СМЖ уровни 5-гидроксииндолуксусной кислоты больше чем 5 нг/мл).In some embodiments, prior to administration of a pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal or pharmaceutical composition, the subject has levels of homovanylic acid and/or 5hydroxyindoleacetic acid that are less than 50% (e.g., less than 40%, less than 30%) of the levels an average subject (eg, the subject has CSF levels of homovanylic acid less than 15 ng/ml and/or has CSF levels of 5-hydroxyindoleacetic acid less than 5 ng/ml). In some embodiments, the subject has not been diagnosed with a BH4-associated disorder. In some embodiments, the subject has no symptoms of a disorder associated with BH4. In some embodiments, following administration of a pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal or pharmaceutical composition, the levels of homovanylic acid and/or 5hydroxyindoleacetic acid in the subject are greater than 50% of the levels of the average subject (e.g., the subject has levels of homovanylic acid in the CSF greater than 15 ng/mL and/or has CSF levels of 5-hydroxyindoleacetic acid greater than 5 ng/mL).
В некоторых вариантах осуществления из приведенных выше способов, эффективное количество любой из приведенных выше фармацевтически приемлемых солей и/или сокристаллов или фармацевтических композиций включает количество, достаточное для того, чтобы повысить уровень тетрагидробиоптерина в плазме субъекта через 1 ч после введения, по меньшей мере, в два раза (например, по меньшей мере, в 3, 4, 5, 6, 7, 9 или 10 раз) по сравнению с уровнем тетрагидробиоптерина перед введением.In some embodiments of the above methods, an effective amount of any of the above pharmaceutically acceptable salts and/or co-crystals or pharmaceutical compositions comprises an amount sufficient to increase the plasma level of tetrahydrobiopterin in a subject 1 hour after administration by at least two times (for example, at least 3, 4, 5, 6, 7, 9 or 10 times) compared with the level of tetrahydrobiopterin before administration.
В некоторых вариантах осуществления из приведенных выше способов, эффективное количество любой из приведенных выше фармацевтически приемлемых солей и/или сокристаллов или фармацевтических композиций включает количество, достаточное для того, чтобы повысить уровень тетрагидробиоптерина в СМЖ и/или мозге субъекта через 1 ч после введения, по меньшей мере, в два раза (например, по меньшей мере, в 3, 4, 5, 6, 7, 9 или 10 раз) по сравнению с уровнем тетрагидробиоптерина перед введением.In some embodiments of the above methods, an effective amount of any of the above pharmaceutically acceptable salts and/or co-crystals or pharmaceutical compositions comprises an amount sufficient to increase the level of tetrahydrobiopterin in the CSF and/or brain of the subject 1 hour after administration, by at least two times (for example, at least 3, 4, 5, 6, 7, 9 or 10 times) compared with the level of tetrahydrobiopterin before administration.
В некоторых вариантах осуществления из приведенных выше способов, субъект представляет собой человека. В некоторых вариантах осуществления из приведенных выше способов, способ включает смешение любой из приведенных выше фармацевтически приемлемых солей или фармацевтических композиций со средой перед введением.In some embodiments of the above methods, the subject is a human. In some embodiments of the above methods, the method includes mixing any of the above pharmaceutically acceptable salts or pharmaceutical compositions with a medium prior to administration.
Определения.Definitions.
В данной заявке, если иное не ясно из контекста, (i) термин а следует понимать как обозначающий по меньшей мере один; (ii) термин или можно понимать как обозначающий и/или; (iii) термины содержащий и включающий следует понимать как включающие детализированные компоненты или стадии, независимо от того, представлены они сами по себе или вместе с одним или несколькими дополнительными компонентами или стадиями; и (iv) термин приблизительно следует понимать как допускающий стандартные вариации, как будет понятно специалистам в данной области; и (v) где указаны диапазоны, включены конечные точки.In this application, unless otherwise clear from the context, (i) the term a should be understood to mean at least one; (ii) the term or can be understood to mean and/or; (iii) the terms comprising and comprising are to be understood as including detailed components or steps, whether presented alone or together with one or more additional components or steps; and (iv) the term approximately is to be understood as allowing for standard variations, as will be understood by those skilled in the art; and (v) where ranges are specified, endpoints are included.
Как применяют в настоящем изобретении, термин введение относится к введению композиции субъекту. Введение субъекту, являющемуся животным (например, человеку), можно осуществлять любым подходящим путем. Например, в некоторых вариантах осуществления, введение может быть бронхиальным (включая бронхиальную инстилляцию), буккальным, энтеральным, интрадермальным, внутриартериальным, внутрикожным, внутрижелудочным, интрамедуллярным, внутримышечным, интраназальным, внутрибрюшинным, интратекальным, внутривенным, внутрижелудочковым, слизистым, назальным, пероральным, ректальным, подкожным, сублингвальным, местным, трахеальным (включая интратрахеальную инстилляцию), трансдермальным, вагинальным или витреальным.As used in the present invention, the term introduction refers to the introduction of the composition to the subject. Administration to an animal (eg, human) subject may be by any suitable route. For example, in some embodiments, administration may be bronchial (including bronchial instillation), buccal, enteral, intradermal, intraarterial, intradermal, intragastric, intramedullary, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intrathecal, intravenous, intraventricular, mucosal, nasal, oral, rectal , subcutaneous, sublingual, topical, tracheal (including intratracheal instillation), transdermal, vaginal or vitreal.
- 18 042976- 18 042976
Термин антикомкователь относится к добавке, добавляемой к порошкообразным или гранулированным фармацевтическим композициям для предотвращения образования комков. Примерные антикомкователи включают коллоидный диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу, фосфат трикальция, микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния, бикарбонат натрия, ферроцианид натрия, ферроцианид калия, ферроцианид кальция, фосфат кальция, силикат натрия, коллоидный диоксид кремния, силикат кальция, трисиликат магния, порошкообразный тальк, алюмосиликат натрия, алюмосиликат калия, алюмосиликат кальция, бентонит, алюмосиликат, стеариновую кислоту и полидиметилсилоксан.The term anti-caking agent refers to an additive added to powdered or granular pharmaceutical compositions to prevent clumping. Exemplary anti-caking agents include colloidal silicon dioxide, microcrystalline cellulose, tricalcium phosphate, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, sodium bicarbonate, sodium ferrocyanide, potassium ferrocyanide, calcium ferrocyanide, calcium phosphate, sodium silicate, colloidal silicon dioxide, calcium silicate, magnesium trisilicate, powdered talc, sodium aluminosilicate, potassium aluminosilicate, calcium aluminosilicate, bentonite, aluminosilicate, stearic acid and polydimethylsiloxane.
Термин антиоксидант относится к агентам, которые снижают до минимума окислительное разрушение активного фармацевтического ингредиента. Примеры антиоксидантов включают аскорбиновую кислоту, токоферол, ретинол, аскорбилпальмитат, N-ацетилцистеин, глютатион, этилендиаминтетрауксусную кислоту, бисульфит натрия, метабисульфит натрия, тиомочевину, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, витамин Е, 4-хлор-2,6-ди-трет-бутилфенол, алкилированные дифениламины, аскорбилмиристат, аскорбилстеарат, бета-каротен, лимонную кислоту, цистеин, D-альфатокоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинат, метансульфонат дефероксамина, додецилгаллат, этилпарабен, фолиевую кислоту, фумаровую кислоту, галловую кислоту, лецитин, яблочную кислоту, метилпарабен, монотиоглицерин, нордигидрогвайаретиновую кислоту, октилгаллат, п-фенилендиамин, аскорбат калия, метабисульфит калия, сорбат калия, пропионовую кислоту, пропилгаллат, сорбиновую кислоту, аскорбат натрия, гидросульфит натрия, изоаскорбат натрия, сульфит натрия, тиосульфат натрия, винную кислоту, трет-бутилгидрохинон, токоферилацетат, витамин А, витамин В6 и витамин В12.The term antioxidant refers to agents that minimize oxidative degradation of an active pharmaceutical ingredient. Examples of antioxidants include ascorbic acid, tocopherol, retinol, ascorbyl palmitate, N-acetylcysteine, glutathione, ethylenediaminetetraacetic acid, sodium bisulfite, sodium metabisulfite, thiourea, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, vitamin E, 4-chloro-2,6-di-tert- butylphenol, alkylated diphenylamines, ascorbyl myristate, ascorbyl stearate, beta-carotene, citric acid, cysteine, D-alphatocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, deferoxamine methanesulfonate, dodecyl gallate, ethyl paraben, folic acid, fumaric acid, gallic acid, lecithin, malic acid, methyl paraben, monothioglycerin, nordihydroguaiaretin acid, octyl gallate, p-phenylenediamine, potassium ascorbate, potassium metabisulfite, potassium sorbate, propionic acid, propyl gallate, sorbic acid, sodium ascorbate, sodium hydrosulfite, sodium isoascorbate, sodium sulfite, sodium thiosulfate, tartaric acid, tert-butyl hydroquinone, tocopheryl acetate, vitamin A, vitamin B6 and vitamin B12.
Как применяют в настоящем изобретении, термин расстройство, связанное с ВН4 или расстройство, связанное с тетрагидробиоптерином относится к любому заболеванию или расстройству, которое может получить терапевтический эффект от модуляции (например, повышения) уровня ВН4, например, фенилкетонурии.As used herein, the term BH4-associated disorder or tetrahydrobiopterin-associated disorder refers to any disease or disorder that can benefit from modulation (eg, elevation) of BH4 levels, such as phenylketonuria.
Под определением уровня соединения подразумевают обнаружение соединения способами, известными в данной области, прямо или косвенно. Непосредственное определение обозначает выполнение процесса (например, выполнение анализа или теста на образце или анализ образца, как данный термин определен в настоящем изобретении) для получения физического объекта или значения. Косвенное определение относится к получению физического объекта или значения от другой стороны или источника (например, сторонней лаборатории, которая напрямую получает физический объект или величину). Способы измерения количества соединения обычно включают, но не ограничиваются, жидкостную хроматографию (ЖХ)-масс-спектрометрию.By determining the connection level is meant the detection of a connection by methods known in the art, either directly or indirectly. Direct definition refers to performing a process (eg, performing an analysis or test on a sample, or analyzing a sample as the term is defined herein) to obtain a physical object or value. An indirect definition refers to the receipt of a physical object or value from another party or source (for example, a third-party laboratory that directly receives a physical object or value). Methods for measuring the amount of a compound typically include, but are not limited to, liquid chromatography (LC)-mass spectrometry.
Термин диспергатор относится к агенту, применяемому в фармацевтических составах, который вызывает разделение частиц в составе, например, высвобождение их лекарственных веществ при контакте с влагой. Примеры включают сшитый поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлозу (например, соль кроскармеллозы, например, кроскармеллозу натрия), крахмал (например, крахмалгликолят натрия) или альгиновую кислоту.The term dispersant refers to an agent used in pharmaceutical formulations that causes the particles in the formulation to separate, for example, releasing their drugs upon contact with moisture. Examples include cross-linked polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose (eg a salt of croscarmellose, eg croscarmellose sodium), starch (eg sodium starch glycolate) or alginic acid.
Эффективное количество соединения может варьироваться в зависимости от факторов, таких как болезненное состояние, возраст, пол, масса индивидуума и способность соединения вызывать требуемый ответ. Терапевтически эффективное количество включает количество, в котором любые токсические или вредные эффекты соединения перевешиваются терапевтическими полезными эффектами. Терапевтически эффективное количество также включает количество, достаточное для получения пользы, например, клинической пользы.The effective amount of a compound may vary depending on factors such as disease state, age, sex, weight of the individual, and the ability of the compound to elicit the desired response. A therapeutically effective amount includes an amount in which any toxic or deleterious effects of the compound are outweighed by the therapeutic benefits. A therapeutically effective amount also includes an amount sufficient to provide a benefit, such as a clinical benefit.
Под увеличением активности фермента подразумевают увеличение уровня активности, связанной с ферментом, например, фенилаланингидроксилазы, или связанного с ним последующего эффекта. Неограничивающий пример увеличения активности фермента включает увеличение активности фенилаланингидроксилазы, что приводит к снижению уровня фенилаланина. Уровень активности фермента можно измерить, применяя любой способ, известный в данной области техники.By increasing the activity of an enzyme is meant an increase in the level of activity associated with the enzyme, for example, phenylalanine hydroxylase, or an associated subsequent effect. A non-limiting example of an increase in enzyme activity includes an increase in phenylalanine hydroxylase activity, resulting in a decrease in phenylalanine levels. The level of enzyme activity can be measured using any method known in the art.
Под уровнем подразумевают уровень соединения по сравнению с эталоном. Эталон может представлять собой любой подходящий эталон, как определено в настоящем изобретении. Под пониженным уровнем или повышенным уровнем соединения подразумевают уменьшение или увеличение уровня соединения по сравнению с эталоном (например, снижение или повышение приблизительно на 5%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45%, приблизительно 50%, приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95%, приблизительно 100%, приблизительно 150%, приблизительно 200%, приблизительно 300%, приблизительно 400%, приблизительно 500% или более; снижение или повышение более чем на приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 50%, приблизительно 75%, приблизительно 100% или приблизительно 200%, по сравнению с эталоном; снижение или повышение меньше чем приблизительно в 0,01 раз, приблизительно 0,02 раза, приблизительно 0,1 раз, приблизительно 0,3 раза, приблизительно 0,5 раз, приблизительно 0,8 раз или меньше; или увеличение более чем приблизительно в 1,2 раза, приблизительно 1,4 раза, приблизительно 1,5 раз, приблизительно 1,8 раз, приблизительно 2,0 раза, прибли- 19 042976 зительно 3,0 раза, приблизительно 3,5 раза, приблизительно 4,5 раза, приблизительно 5,0 раз, приблизительно 10 раз, приблизительно 15 раз, приблизительно 20 раз, приблизительно 30 раз, приблизительно 40 раз, приблизительно 50 раз, приблизительно 100 раз, приблизительно 1000 раз или более). Уровень соединения может быть выражен в масса/объем (например, г/дл, мг/мл, мкг/мл, нг/мл) или в процентах по отношению к общему количеству соединения в образце.By level is meant the connection level compared to the reference. The reference may be any suitable reference as defined in the present invention. Under reduced or increased levels of compounds refers to a decrease or increase in the level of compounds compared to the reference (for example, decrease or increase of about 5%, about 10%, about 15%, about 20%, about 25%, about 30%, about 35 %, approximately 40%, approximately 45%, approximately 50%, approximately 55%, approximately 60%, approximately 65%, approximately 70%, approximately 75%, approximately 80%, approximately 85%, approximately 90%, approximately 95%, about 100%, about 150%, about 200%, about 300%, about 400%, about 500% or more; decrease or increase by more than about 10%, about 15%, about 20%, about 50%, about 75 %, about 100%, or about 200%, compared to the reference; decrease or increase less than about 0.01 times, about 0.02 times, about 0.1 times, about 0.3 times, about 0.5 times , about 0.8 times or less; or more than about 1.2 times, about 1.4 times, about 1.5 times, about 1.8 times, about 2.0 times, about 3.0 times, about 3.5 times , about 4.5 times, about 5.0 times, about 10 times, about 15 times, about 20 times, about 30 times, about 40 times, about 50 times, about 100 times, about 1000 times or more). The level of a compound may be expressed in mass/volume (eg, g/dL, mg/mL, μg/mL, ng/mL) or as a percentage of the total compound in the sample.
Термин фармацевтическая композиция, как применяют в настоящем изобретении, представляет собой композицию, содержащую соединение, описанное в настоящем изобретении, сформулированное с фармацевтически приемлемым эксципиентом. Фармацевтическая композиция может представлять собой фармацевтическую композицию, полученную или продаваемую с одобрения государственного регулирующего органа как часть терапевтического режима для лечения заболевания у млекопитающего. Фармацевтические композиции можно формулировать, например, для перорального введения в виде стандартной лекарственной формы (например, таблетки, капсулы, каплета, желатиновой капсулы, суспензии, раствора или сиропа); для местного введения (например, в виде крема, геля, лосьона или мази); для внутривенного введения (например, в виде стерильного раствора, свободного от частиц эмболов и в системе растворителей, подходящей для внутривенного применения); или в виде любого другого фармацевтически приемлемого состава.The term pharmaceutical composition, as used in the present invention, is a composition containing a compound described in the present invention, formulated with a pharmaceutically acceptable excipient. The pharmaceutical composition may be a pharmaceutical composition prepared or marketed with government regulatory approval as part of a therapeutic regimen for the treatment of a disease in a mammal. Pharmaceutical compositions can be formulated, for example, for oral administration in unit dosage form (eg tablets, capsules, caplet, gelatin capsule, suspension, solution or syrup); for topical administration (for example, in the form of a cream, gel, lotion or ointment); for intravenous administration (for example, in the form of a sterile solution, free from particles of emboli and in a solvent system suitable for intravenous use); or in the form of any other pharmaceutically acceptable composition.
Как применяют в настоящем изобретении, термин фармацевтически приемлемая соль обозначает любую фармацевтически приемлемую соль сепиаптерина. Фармацевтически приемлемые соли включают ионы пары сепиаптерина в твердом состоянии и/или в растворе. Фармацевтически приемлемый сокристалл содержит сепиаптерин в виде свободного основания и кислоту в твердом состоянии. Смесь солевой формы и сокристаллической формы может присутствовать в одной композиции. Например, фармацевтически приемлемые соли сепиаптерина включают соли, которые, в рамках разумного медицинского заключения, являются подходящими для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и соответствуют разумному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли являются хорошо известными в данной области техники. Например, фармацевтически приемлемые соли описаны в: Remington (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (22nd ed.) ed. L.V. Allen, Jr., 2013, Pharmaceutical Press, Philadelphia, PA). Соли можно получить in situ во время окончательного выделения и очистки соединений, описанных в настоящем изобретении, или отдельно реакцией группы свободного основания с подходящей органической кислотой.As used in the present invention, the term pharmaceutically acceptable salt means any pharmaceutically acceptable salt of sepiapterin. Pharmaceutically acceptable salts include sepiapterin pair ions in the solid state and/or in solution. A pharmaceutically acceptable co-crystal contains sepiapterin in the form of a free base and an acid in the solid state. A mixture of a salt form and a co-crystal form may be present in one composition. For example, pharmaceutically acceptable salts of sepiapterin include salts which, under reasonable medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic response, and a reasonable benefit/risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, pharmaceutically acceptable salts are described in: Remington (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (22nd ed.) ed. L.V. Allen, Jr., 2013, Pharmaceutical Press, Philadelphia, PA). Salts can be obtained in situ during the final isolation and purification of the compounds described in the present invention, or separately by the reaction of the free base group with a suitable organic acid.
Сепиаптерин можно получить в виде фармацевтически приемлемых солей и/или сокристаллов. Данные соли могут представлять собой соли присоединения кислоты, включая неорганические или органические кислоты. Подходящие фармацевтически приемлемые кислоты и способы получения соответствующих солей являются хорошо известными в данной области техники.Sepiapterin can be obtained in the form of pharmaceutically acceptable salts and/or co-crystals. These salts may be acid addition salts, including inorganic or organic acids. Suitable pharmaceutically acceptable acids and methods for preparing the corresponding salts are well known in the art.
Под эталоном подразумевают любой подходящий эталон, применяемый для сравнения уровней соединения. Эталоном может быть любой образец, стандарт, стандартная кривая или уровень, применяемые для сравнения. Эталоном может быть стандартный образец сравнения или аналитический стандарт или уровень. Контрольный образец может быть, например, контролем, например, заранее определенным значением отрицательного контроля, таким как нормальный контроль или предыдущим образцом, взятым у того же субъекта; образцом от нормального здорового субъекта, таким как нормальная клетка или нормальная ткань; образцом (например, клеткой или тканью) от субъекта, не страдающего от заболевания; образцом от субъекта, у которого диагностировано заболевание, но его еще не лечили соединением настоящего изобретения; образцом от субъекта, который подвергался лечению соединением настоящего изобретения; или образцом очищенного соединения (например, любого из описанных в настоящем изобретении) при известном нормальном уровне. Под аналитическим стандартом или уровнем подразумевают значение или число, полученное для эталонного образца. Нормальное контрольное значение представляет собой заранее определенное значение, указывающее на отсутствие болезни, например, значение, ожидаемое у здорового контрольного субъекта. Обычно нормальное контрольное значение выражается в виде диапазона (между X и Y), верхнего порога (не выше X) или нижнего порога (не ниже X). Субъекта, имеющего измеренное значение в пределах нормального контрольного значения для конкретного биомаркера, обычно называют в пределах нормы по данному биомаркеру. Нормальный аналитический стандарт или уровень может быть значением или числом, полученным от нормального субъекта, не страдающего от заболевания или расстройства (например, рака); субъекта, которого лечили соединением настоящего изобретения. В предпочтительных вариантах осуществления эталонный образец, стандарт или уровень сопоставлен с исследуемым образцом, по меньшей мере, по одному из следующих критериев: возраст, вес, пол, стадия заболевания и общее состояние здоровья. Стандартную кривую уровней очищенного соединения, например, любого соединения, описанного в настоящем изобретении, в пределах нормального эталонного диапазона можно также применять в качестве эталона.By benchmark is meant any suitable benchmark used to compare connection levels. The reference can be any sample, standard, standard curve or level used for comparison. The reference can be a reference standard or an analytical standard or level. The control sample can be, for example, a control, for example, a predetermined value of a negative control, such as a normal control or a previous sample taken from the same subject; a sample from a normal healthy subject, such as a normal cell or normal tissue; a sample (eg, cell or tissue) from a subject not suffering from a disease; a sample from a subject who has been diagnosed with a disease but has not yet been treated with a compound of the present invention; a sample from a subject who has been treated with a compound of the present invention; or a sample of a purified compound (eg, any of those described herein) at a known normal level. By analytical standard or level is meant the value or number obtained from a reference sample. The normal reference value is a predetermined value indicating the absence of disease, such as the value expected in a healthy control subject. Normally, a normal reference value is expressed as a range (between X and Y), an upper threshold (not higher than X), or a lower threshold (not lower than X). A subject having a measured value within the normal reference range for a particular biomarker is generally referred to as within normal range for that biomarker. A normal analytical standard or level may be a value or number obtained from a normal subject not suffering from a disease or disorder (eg, cancer); a subject treated with a compound of the present invention. In preferred embodiments, the reference sample, standard, or level is compared to the test sample on at least one of the following criteria: age, weight, sex, disease stage, and general health. A standard curve of levels of a purified compound, such as any compound described herein, within the normal reference range may also be used as a reference.
Как применяют в настоящем изобретении, термин субъект или пациент относится к любому организму, в который можно вводить композицию в соответствии с настоящим изобретением, например, для экспериментальных, диагностических, профилактических и/или терапевтических целей. Типичные субъекты включают любое животное (например, млекопитающих, таких как мыши, крысы, кролики,As used in the present invention, the term subject or patient refers to any organism into which a composition according to the present invention may be administered, for example, for experimental, diagnostic, prophylactic and/or therapeutic purposes. Typical subjects include any animal (e.g., mammals such as mice, rats, rabbits,
- 20 042976 приматы, отличные от человека, и люди). Субъект может искать или нуждаться в лечении, требовать лечения, получать лечение, получать лечение в будущем или быть человеком или животным, находящимся под наблюдением квалифицированного специалиста по определенному заболеванию или состоянию.- 20 042976 non-human primates and humans). The subject may be seeking or in need of treatment, require treatment, receive treatment, receive treatment in the future, or be a human or animal under the care of a qualified specialist for a particular disease or condition.
Как применяют в настоящем изобретении, термины лечить или лечение обозначают как терапевтическое лечение, так и профилактические или превентивные меры, цель которых состоит в том, чтобы предотвратить или замедлить (уменьшить) нежелательное физиологическое состояние, расстройство или заболевание или получить благоприятные или требуемые клинические результаты. Положительные или требуемые клинические результаты включают, но не ограничиваются, облегчение симптомов; уменьшение степени тяжести состояния, расстройства или заболевания; стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние, расстройство или заболевание; задержку начала или замедление прогрессирования состояния, расстройства или заболевания; улучшение состояния, расстройства или болезненного состояния или ремиссию (частичную или полную), обнаруживаемую или необнаруживаемую; улучшение, по меньшей мере, одного измеримого физического параметра, не обязательно различимого пациентом; или улучшение или положительную динамику состояния, расстройства или болезни. Лечение включает получение клинически значимого ответа без чрезмерных побочных эффектов. Лечение также включает продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью при отсутствии лечения.As used in the present invention, the terms treat or treatment refer to both therapeutic treatment and prophylactic or preventive measures, the purpose of which is to prevent or slow down (reduce) an undesirable physiological condition, disorder or disease, or to obtain favorable or desired clinical results. Positive or desired clinical results include, but are not limited to, symptomatic relief; reducing the severity of the condition, disorder or disease; a stabilized (ie not worsening) condition, disorder or disease; delaying the onset or slowing the progression of the condition, disorder or disease; improvement in the condition, disorder or disease state or remission (partial or complete), detectable or undetectable; improvement in at least one measurable physical parameter, not necessarily perceptible by the patient; or an improvement or improvement in a condition, disorder, or disease. Treatment involves obtaining a clinically significant response without undue side effects. Treatment also includes prolonging survival compared to expected survival without treatment.
Если не указано иное, все технические и научные термины, применяемые в настоящем изобретении, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение. В настоящем изобретении описаны способы и материалы для применения в настоящем изобретении; также можно применять другие, подходящие способы и материалы, известные в данной области техники. Материалы, способы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения. Все публикации, заявки на патенты, патенты, последовательности, записи в базах данных и другие ссылки, упомянутые в настоящем изобретении, включены с помощью ссылки во всей своей полноте. В случае конфликта настоящее изобретение, включая определения, будет определяющим.Unless otherwise indicated, all technical and scientific terms used in the present invention have the same meaning as generally understood by a person skilled in the art to which the present invention belongs. The present invention describes methods and materials for use in the present invention; other suitable methods and materials known in the art may also be used. The materials, methods, and examples are illustrative only and are not intended to be limiting. All publications, patent applications, patents, sequences, database entries and other references mentioned in the present invention are incorporated by reference in their entirety. In the event of a conflict, the present invention, including definitions, will govern.
Подробности одного или нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения изложены в описании ниже. Другие особенности, цели и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из описания и формулы изобретения.The details of one or more embodiments of the present invention are set forth in the description below. Other features, objects and advantages of the present invention will be apparent from the description and claims.
Краткое описание чертежейBrief description of the drawings
Фиг. 1 представляет собой ИК спектр свободного основания сепиаптерина.Fig. 1 is the IR spectrum of the free base of sepiapterin.
Фиг. 2 представляет собой ИК спектр гидрохлоридной соли и/или сокристалла сепиаптерина.Fig. 2 is the IR spectrum of the hydrochloride salt and/or co-crystal of sepiapterin.
Фиг. 3 представляет собой ИК спектр метансульфонатной соли и/или сокристалла сепиаптерина.Fig. 3 is the IR spectrum of the methanesulfonate salt and/or co-crystal of sepiapterin.
Фиг. 4 представляет собой ИК спектр никотинатной соли и/или сокристалла сепиаптерина.Fig. 4 is an IR spectrum of a nicotinate salt and/or a co-crystal of sepiapterin.
Фиг. 5 представляет собой ИК спектр толуолсульфонатной соли и/или сокристалла сепиаптерина.Fig. 5 is an IR spectrum of a toluenesulfonate salt and/or a co-crystal of sepiapterin.
Фиг. 6 представляет собой ИК спектр бензолсульфонатной соли и/или сокристалла сепиаптерина.Fig. 6 is an IR spectrum of a benzenesulfonate salt and/or a co-crystal of sepiapterin.
Фиг. 7 представляет собой ИК спектр сульфатной соли и/или сокристалла сепиаптерина.Fig. 7 is the IR spectrum of the sulfate salt and/or co-crystal of sepiapterin.
Фиг. 8 представляет собой ИК спектр фосфатной соли и/или сокристалла сепиаптерина.Fig. 8 is an IR spectrum of a phosphate salt and/or a co-crystal of sepiapterin.
Фиг. 9 представляет собой ИК спектр L-тартратной соли и/или сокристалла сепиаптерина.Fig. 9 is an IR spectrum of an L-tartrate salt and/or a co-crystal of sepiapterin.
Фиг. 10 представляет собой ИК спектр гликолятной соли и/или сокристалла сепиаптерина.Fig. 10 is an IR spectrum of a glycolate salt and/or a co-crystal of sepiapterin.
Фиг. 11 представляет собой ИК спектр малонатной соли и/или сокристалла сепиаптерина.Fig. 11 is an IR spectrum of a malonate salt and/or a co-crystal of sepiapterin.
Фиг. 12 представляет собой ИК спектр гентизатной соли и/или сокристалла сепиаптерина.Fig. 12 is an IR spectrum of a gentisate salt and/or a co-crystal of sepiapterin.
Фиг. 13 представляет собой ИК спектр фумаратной соли и/или сокристалла сепиаптерина.Fig. 13 is an IR spectrum of a fumarate salt and/or a co-crystal of sepiapterin.
Подробное описаниеDetailed description
Настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям и/или сокристаллам сепиаптерина, их композициям и способам лечения расстройств, связанных с тетрагидробиоптерином, данными композициями. Изобретатели настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что некоторые соли и/или сокристаллы сепиаптерина обладают улучшенными свойствами, например, повышенной стабильностью, чистотой, концентрацией в плазме и/или биодоступностью.The present invention relates to pharmaceutically acceptable salts and/or co-crystals of sepiapterin, their compositions and methods of treatment of disorders associated with tetrahydrobiopterin, these compositions. The inventors of the present invention have unexpectedly found that certain salts and/or co-crystals of sepiapterin have improved properties, such as increased stability, purity, plasma concentration and/or bioavailability.
Соединение.Compound.
Сепиаптерин.Sepiapterin.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат сепиаптерин или его фармацевтически приемлемую соль и/или сокристалл. Сепиаптерин имеет структуруThe pharmaceutical compositions of the present invention contain sepiapterin or a pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal thereof. Sepiapterin has the structure
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл сепиаптерина присутствует в фармацевтической композиции настоящего изобретения в кристаллической форме, как описано в настоящем изобретении.In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin is present in the pharmaceutical composition of the present invention in crystalline form as described herein.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит 20-30% фармацевтически приемлемой соли и/или сокристалла сепиаптерина относительно суммарного веса, например, 20, 22, 25, 27 или 30%. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтиче- 21 042976 ская композиция содержит больше чем 20% фармацевтически приемлемой соли и/или сокристалла сепиаптерина относительно суммарного веса, например, больше чем 25%, больше чем 30%, больше чем 40%, больше чем 50%, больше чем 60%, больше чем 70%, больше чем 80% или больше чем 90%.In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present invention contains 20-30% of a pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin based on total weight, such as 20%, 22%, 25%, 27%, or 30%. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains more than 20% pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin based on total weight, e.g., more than 25%, more than 30%, more than 40%, more than 50%, more than 60%, more than 70%, more than 80% or more than 90%.
Т етрагидробиоптерин.T tetrahydrobiopterin.
Сепиаптерин, при введении субъекту, превращается в тетрагидробиоптерин. Тетрагидробиоптерин имеет структуруSepiapterin, when administered to a subject, is converted to tetrahydrobiopterin. Tetrahydrobiopterin has the structure
Лактоилптерин.Lactoilpterin.
Примесь, которая присутствует в препаратах сепиаптерина, представляет собой лактоилптерин, который может быть результатом окисления сепиаптерина. Лактоилптерин имеет структуруAn impurity that is present in sepiapterin preparations is lactoylpterin, which may result from the oxidation of sepiapterin. Lactoylpterin has the structure
Эксципиенты.Excipients.
Антиоксиданты.Antioxidants.
Сепиаптерин склонен к быстрому окислению на воздухе. Соответственно, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать антиоксидант.Sepiapterin is prone to rapid oxidation in air. Accordingly, the pharmaceutical composition of the present invention may contain an antioxidant.
Антиоксидант может снижать до минимума окислительное разрушение сепиаптерина. Примеры антиоксидантов включают, но не ограничиваются, 4-хлор-2,6-ди-трет-бутилфенол, токоферол, альфатокоферол, алкилированный дифениламины, аскорбиновую кислоту, аскорбилмиристат, аскорбилпальмитат, аскорбилстеарат, бета-каротен, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, лимонную кислоту, цистеин, D-альфа-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, метансульфонат дефероксамина, додецилгаллат, этилпарабен, фолиевую кислоту, фумаровую кислоту, галловую кислоту, глютатион, лецитин, яблочную кислоту, метилпарабен, монотиоглицерин, N-ацетилцистеин, нордигидрогваяретиновую кислоту, октилгаллат, п-фенилендиамин, аскорбат калия, метабисульфит калия, сорбат калия, пропиновую кислоту, пропилгаллат, ретинол, сорбиновую кислоту, аскорбат натрия, бисульфит натрия, гидросульфит натрия, изоаскорбат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия, тиосульфат натрия, винную кислоту, трет-бутилгидрохинон, токофенилацетат, витамин А, витамин В6, витамин В12 или витамин Е. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит аскорбиновую кислоту, токоферол, ретинол, аскорбилпальмитат, N-ацетилцистеин, глютатион, бутилированный гидрокситолуол и/или бутилированный гидроксианизол в качестве антиоксиданта.The antioxidant can minimize the oxidative degradation of sepiapterin. Examples of antioxidants include, but are not limited to, 4-chloro-2,6-di-tert-butylphenol, tocopherol, alpha-tocopherol, alkylated diphenylamines, ascorbic acid, ascorbyl myristate, ascorbyl palmitate, ascorbyl stearate, beta-carotene, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, citric acid , cysteine, D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, deferoxamine methanesulfonate, dodecylgallate, ethylparaben, folic acid, fumaric acid, gallic acid, glutathione, lecithin, malic acid, methylparaben, monothioglycerin, N-acetylcysteine, nordihydroguaiaretic acid, ok tilgallate, p- phenylenediamine, potassium ascorbate, potassium metabisulfite, potassium sorbate, propynic acid, propyl gallate, retinol, sorbic acid, sodium ascorbate, sodium bisulfite, sodium hydrosulfite, sodium isoascorbate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, sodium thiosulfate, tartaric acid, tert-butyl hydroquinone, tocophenylacetate , vitamin A, vitamin B6, vitamin B12, or vitamin E. In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present invention contains ascorbic acid, tocopherol, retinol, ascorbyl palmitate, N-acetylcysteine, glutathione, butylated hydroxytoluene, and/or butylated hydroxyanisole as an antioxidant.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит меньше чем 10% антиоксиданта по весу, например, меньше чем 9%, меньше чем 8%, меньше чем 7%, меньше чем 6%, меньше чем 5%, меньше чем 4%, меньше чем 3%, меньше чем 2%, или меньше чем 1%. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит 2-9% антиоксиданта относительно суммарного веса, например, 2-4%, 3-5%, 4-6%, 5-7%, 6-8% или 7-9%. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит 5-100% максимальной суточной дозы ФСША антиоксиданта, например, в некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100% максимальной суточной дозы ФСША антиоксиданта. В некоторых вариантах осуществления, отношение сепиаптерина или его фармацевтически приемлемой соли и/или сокристалла к антиоксиданту составляет, по меньшей мере, 1:1, например, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, или 10:1 вес/вес. В некоторых вариантах осуществления любой из приведенных выше композиций, композиция содержит антиоксидант (например, аскорбиновую кислоту), где отношение фармацевтически приемлемой соли и/или сокристалла сепиаптерина к антиоксиданту является большим чем 4:1 (например, большим чем 5:1, большим чем 6:1, большим чем 7:1, большим чем 8:1, большим чем 9:1, большим чем 10:1, большим чем 15:1 или большим чем 20:1) по весу (например, вес соли к антиоксиданту).In some embodiments, the pharmaceutical composition contains less than 10% antioxidant by weight, such as less than 9%, less than 8%, less than 7%, less than 6%, less than 5%, less than 4%, less than 3%, less than 2%, or less than 1%. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains 2-9% antioxidant based on total weight, such as 2-4%, 3-5%, 4-6%, 5-7%, 6-8%, or 7-9%. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains 5-100% of the maximum daily dose of USP antioxidant, for example, in some embodiments, the pharmaceutical composition contains 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 or 100% of the maximum daily dose of USP antioxidant. In some embodiments, the ratio of sepiapterin or a pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal thereof to antioxidant is at least 1:1, such as 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, or 10:1 w/w. In some embodiments of any of the above compositions, the composition comprises an antioxidant (e.g., ascorbic acid) wherein the ratio of a pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin to the antioxidant is greater than 4:1 (e.g., greater than 5:1, greater than 6 :1, greater than 7:1, greater than 8:1, greater than 9:1, greater than 10:1, greater than 15:1, or greater than 20:1) by weight (eg, weight of salt to antioxidant).
Поскольку предыдущие составы сепиаптерина содержали до 50% антиоксиданта (например, аскорбиновую кислоту) или более, удивительно, что композиции, содержащие менее 10% антиоксиданта или даже не содержащие антиоксидант, были эффективными для стабилизации фармацевтически приемлемых солей и/или сокристаллов сепиаптерина.Because previous formulations of sepiapterin have contained up to 50% antioxidant (eg, ascorbic acid) or more, it is surprising that compositions containing less than 10% antioxidant or even no antioxidant were effective in stabilizing pharmaceutically acceptable salts and/or co-crystals of sepiapterin.
Диспергаторы.Dispersants.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит, по меньшей мере, один диспергатор. Диспергатор может вызвать разделение частиц в составе, например, высвобождение своих лекарственных веществ при контакте с влагой. Примеры диспергатора включают, но не ограничиваются, сшитый поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлозу (например,In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present invention contains at least one dispersant. The dispersant may cause the particles in the formulation to separate, for example, releasing its medicinal substances upon contact with moisture. Examples of a dispersant include, but are not limited to, cross-linked polyvinylpyrrolidone, carboxymethyl cellulose (e.g.,
- 22 042976 кроскармеллозную соль, например, кроскармеллозу натрия), крахмал (например, крахмалгликолят натрия) или альгиновую кислоту. В некоторых вариантах осуществления, диспергатор в фармацевтической композиции представляет собой карбоксиметилцеллюлозу, такую как фармацевтически приемлемая соль кроскармеллозы. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция может содержать 0,1-1,5% диспергатор относительно суммарного веса, например, 0,1, 0,5, 1 или 1,5%. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит меньше чем 1,5% диспергатора, например, меньше чем 1%, меньше чем 0,5%, или меньше чем 0,1%.- 22 042976 croscarmellose salt, eg croscarmellose sodium), starch (eg sodium starch glycolate) or alginic acid. In some embodiments, the dispersant in the pharmaceutical composition is a carboxymethyl cellulose, such as a pharmaceutically acceptable salt of croscarmellose. In some embodiments, the pharmaceutical composition may contain 0.1-1.5% dispersant based on total weight, such as 0.1%, 0.5%, 1%, or 1.5%. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains less than 1.5% dispersant, such as less than 1%, less than 0.5%, or less than 0.1%.
Антикомкователи.Anti-clotting agents.
Обнаружено, что сепиаптерин образует комки при добавлении в водные растворы. Антикомкователи часто добавляют к фармацевтическим композициям для предотвращения образования комков, например, в растворах. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления, фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат, по меньшей мере, один антикомкователь. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтические композиции содержат, по меньшей мере, два антикомкователя. Примерные антикомкователи включают коллоидный диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу, фосфат трикальция, микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния, бикарбонат натрия, ферроцианид натрия, ферроцианид калия, ферроцианид кальция, фосфат кальция, силикат натрия, коллоидный диоксид кремния, силикат кальция, трисиликат магния, порошок талька, алюмосиликат натрия, алюмосиликат калия, алюмосиликат кальция, бентонит, силикат алюминия, стеариновую кислоту и полидиметилсилоксан. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один антикомкователь представляет собой коллоидный диоксид кремния или микрокристаллическую целлюлозу. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция может содержать 65-75% антикомкователя относительно суммарного веса, например, 65, 67, 70, 73 или 75%. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит и коллоидный диоксид кремния и микрокристаллическую целлюлозу. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит 60-65% микрокристаллическую целлюлозу относительно суммарного веса и 5-7% коллоидный диоксид кремния относительно суммарного веса.Sepiapterin has been found to form lumps when added to aqueous solutions. Anti-caking agents are often added to pharmaceutical compositions to prevent clumping, for example in solutions. Accordingly, in some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present invention contain at least one anti-caking agent. In some embodiments, the pharmaceutical compositions contain at least two anti-caking agents. Exemplary anti-caking agents include colloidal silicon dioxide, microcrystalline cellulose, tricalcium phosphate, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, sodium bicarbonate, sodium ferrocyanide, potassium ferrocyanide, calcium ferrocyanide, calcium phosphate, sodium silicate, colloidal silicon dioxide, calcium silicate, magnesium trisilicate, talc powder, sodium aluminum silicate, potassium aluminum silicate, calcium aluminum silicate, bentonite, aluminum silicate, stearic acid and polydimethylsiloxane. In some embodiments, at least one anti-caking agent is colloidal silicon dioxide or microcrystalline cellulose. In some embodiments, the pharmaceutical composition may contain 65-75% anti-caking agent based on total weight, such as 65%, 67%, 70%, 73%, or 75%. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains both colloidal silicon dioxide and microcrystalline cellulose. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains 60-65% microcrystalline cellulose based on total weight and 5-7% colloidal silicon dioxide based on total weight.
Носитель.Carrier.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическую композицию настоящего изобретения смешивают с носителем перед введением. В некоторых вариантах осуществления любой из приведенных выше композиций, композицию можно вводить в носителе с вязкостью приблизительно 50-1750 сантипуаз (сР), например, способствуя суспендированию и дозированию фармацевтической композиции. Один тип суспендирующего агента, который можно применять, представляет собой комбинацию глицерина и сахарозы в воде (например, пероральная смесь MEDISCA® с 2,5% глицерина и 27% сахарозы в воде). Соответствующее количество композиции можно добавить к смеси носителя и встряхнуть для суспендирования композиции непосредственно перед введением.In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present invention is mixed with a carrier prior to administration. In some embodiments of any of the above compositions, the composition may be administered in a vehicle with a viscosity of about 50-1750 centipoise (cP), for example, to aid in suspending and dosing the pharmaceutical composition. One type of suspending agent that can be used is a combination of glycerol and sucrose in water (eg MEDISCA® oral mixture with 2.5% glycerol and 27% sucrose in water). An appropriate amount of the composition may be added to the carrier mixture and shaken to suspend the composition immediately prior to administration.
Другие суспендирующие агенты также можно применять в качестве носителя. Примеры суспендирующих агентов включают агар, альгиновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу натрия, каррагинан, декстрин, желатин, гуаровую камедь, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу, метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, повидон, трагакант, ксантановую камедь и другие суспендирующие агенты, известные в данной области техники.Other suspending agents may also be used as a carrier. Examples of suspending agents include agar, alginic acid, sodium carboxymethylcellulose, carrageenan, dextrin, gelatin, guar gum, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hypromellose, methylcellulose, polyethylene glycol, povidone, tragacanth, xanthan gum, and other suspending agents known in the art.
Составы.Compositions.
В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемую соль и/или сокристалл сепиаптерина, например, и меньше чем 10% относительно суммарного веса антиоксиданта, например, 9, 7, 5, 3, 1, 0,5, 0,25 или 0,1%. Антиоксидант может представлять собой аскорбиновую кислоту. В некоторых вариантах осуществления, отношение фармацевтически приемлемой соли и/или сокристалла сепиаптерина к антиоксиданту составляет 1:1, например, 2:1, 5:1, 7:1 или 10:1 вес/вес. В некоторых вариантах осуществления любой из приведенных выше композиций, композиция содержит антиоксидант (например, аскорбиновую кислоту), где отношение фармацевтически приемлемой соли и/или сокристалла сепиаптерина к антиоксидант является большим чем 4:1 (например, большим чем 5:1, большим чем 6:1, большим чем 7:1, большим чем 8:1, большим чем 9:1, большим чем 10:1, большим чем 15:1, или большим чем 20:1) по весу (например, вес соли к антиоксиданту). Фармацевтическая композиция может содержать 20-30% фармацевтически приемлемой соли и/или сокристалла сепиаптерина относительно суммарного веса, например, 20, 22, 25, 27 или 30%. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать диспергатор, например, кроскармеллозу натрия. Фармацевтическая композиция может содержать 0,1-1,5% диспергатора относительно суммарного веса, например, 0,1, 0,5, 1 или 1,5%. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтический состав содержит, по меньшей мере, один антикомкователь, например, коллоидный диоксид кремния или микрокристаллическую целлюлозу. Фармацевтическая композиция может содержать 6575% антикомкователя относительно суммарного веса, например, 65, 67, 70, 73 или 75%. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит и коллоидный диоксид кремния и микрокристаллическую целлюлозу. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит 60-65% микрокристаллическую целлюлозу относительно суммарного веса и 5-7% коллоIn some embodiments, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin, for example, and less than 10% relative to the total weight of the antioxidant, for example, 9, 7, 5, 3, 1, 0.5, 0.25 or 0.1%. The antioxidant may be ascorbic acid. In some embodiments, the ratio of pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin to antioxidant is 1:1, such as 2:1, 5:1, 7:1, or 10:1 w/w. In some embodiments of any of the above compositions, the composition comprises an antioxidant (e.g., ascorbic acid) wherein the ratio of a pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin to the antioxidant is greater than 4:1 (e.g., greater than 5:1, greater than 6 :1, greater than 7:1, greater than 8:1, greater than 9:1, greater than 10:1, greater than 15:1, or greater than 20:1) by weight (e.g. weight of salt to antioxidant) . The pharmaceutical composition may contain 20-30% of a pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin based on total weight, for example 20%, 22%, 25%, 27% or 30%. The pharmaceutical composition may further contain a dispersant, such as croscarmellose sodium. The pharmaceutical composition may contain 0.1-1.5% dispersant relative to the total weight, for example 0.1, 0.5, 1 or 1.5%. In some embodiments, the pharmaceutical formulation contains at least one anti-caking agent, such as colloidal silicon dioxide or microcrystalline cellulose. The pharmaceutical composition may contain 6575% anti-caking agent relative to the total weight, for example 65%, 67%, 70%, 73% or 75%. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains both colloidal silicon dioxide and microcrystalline cellulose. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains 60-65% microcrystalline cellulose based on total weight and 5-7% collo
- 23 042976 идный диоксид кремния относительно суммарного веса. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл сепиаптерина формулируют в виде частиц с размером меньше чем 140 мкм, например 120, 110, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 или 5 мкм. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит меньше чем 1,3%, например, меньше чем 1%, примеси, такой как лактоилптерин, например, композиция содержит меньше чем 0,9%, меньше чем 0,8%, меньше чем 0,7%, меньше чем 0,6%, меньше чем 0,5%, меньше чем 0,4%, меньше чем 0,3% или меньше чем 0,2%.- 23 042976 id silicon dioxide relative to the total weight. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin is formulated as a particle size less than 140 microns, such as 120, 110, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, or 5 µm. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains less than 1.3%, for example, less than 1%, of an impurity such as lactoylpterin, for example, the composition contains less than 0.9%, less than 0.8%, less than 0. 7%, less than 0.6%, less than 0.5%, less than 0.4%, less than 0.3%, or less than 0.2%.
Фармацевтически приемлемая соль и/или сокристалл сепиаптерина может служить в качестве пригодного терапевтического средства для заболеваний, связанных с низкими внутриклеточными уровнями ВН4 или с дисфункцией различных ВН4 зависимых метаболических путей, включая, но не ограничиваясь, первичный дефицит тетрагидробиоптерина, GTPCH дефицит, дефицит 6пирувоилтетрагидроптеринсинтазы (PTPS), DHPR дефицит, дефицит сепиаптеринредуктазы, дофаминзависимую дистонию, синдром Сегавы, дефицит тирозингидроксилазы, фенилкетонурию, дефицит DNAJC12, болезнь Паркинсона, депрессию, вызванную болезнью Паркинсона, импульсивность у пациентов с паркинсонизмом, большую депрессию, спектр аутизма, СДВГ, шизофрению, биполярное расстройство, церебральную ишемию, синдром беспокойных ног, обсессивно-компульсивное расстройство, тревогу, агрессию при болезни Альцгеймера, цереброваскулярные расстройства, спазм после субарахноидального кровоизлияния, миокардит, коронарный вазоспазм, гипертрофию сердца, артериосклероз, гипертензию, тромбоз, инфекции, эндотоксиновый шок, цирроз печени, гипертрофический пилормонофункциональный стеноз, повреждение слизистой оболочки желудка, легочную гипертензию, нарушение функции почек, импотенцию и гипогликемию. Таким образом, различные формы сепиаптерина в соответствии с настоящим изобретением можно вводить пациенту в эффективном количестве для обеспечения лечения или облегчения заболевания, расстройства или состояния.A pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin may serve as a useful therapeutic agent for diseases associated with low intracellular BH4 levels or dysfunction of various BH4 dependent metabolic pathways, including, but not limited to, primary tetrahydrobiopterin deficiency, GTPCH deficiency, 6-pyruvoyltetrahydropterin synthase (PTPS) deficiency ), DHPR deficiency, sepiapterin reductase deficiency, dopamine-dependent dystonia, Segawa syndrome, tyrosine hydroxylase deficiency, phenylketonuria, DNAJC12 deficiency, Parkinson's disease, depression caused by Parkinson's disease, impulsivity in patients with parkinsonism, major depression, autism spectrum, ADHD, schizophrenia, bipolar disorder, cerebral ischemia, restless legs syndrome, obsessive-compulsive disorder, anxiety, aggression in Alzheimer's disease, cerebrovascular disorders, spasm after subarachnoid hemorrhage, myocarditis, coronary vasospasm, cardiac hypertrophy, arteriosclerosis, hypertension, thrombosis, infections, endotoxin shock, liver cirrhosis, hypertrophic pyloromonofunctional stenosis, damage to the gastric mucosa, pulmonary hypertension, impaired renal function, impotence and hypoglycemia. Thus, various forms of sepiapterin in accordance with the present invention can be administered to a patient in an effective amount to provide treatment or alleviation of a disease, disorder or condition.
В некоторых вариантах осуществления, соль и/или сокристалл представляет собой соль и/или сокристалл сепиаптерина с серной кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, малоновой кислотой, винной кислотой (например, L-винной кислотой), фосфорной кислотой, гентизиновой кислотой, фумаровой кислотой, гликолевой кислотой, уксусной кислотой или никотиновой кислотой.In some embodiments, the salt and/or co-crystal is a salt and/or co-crystal of sepiapterin with sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, malonic acid, tartaric acid (e.g., L-tartaric acid), phosphoric acid, gentisic acid, fumaric acid, glycolic acid, acetic acid or nicotinic acid.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит кристаллическую соль и/или сокристалл сепиаптерина. Кристаллическая соль и/или сокристалл сепиаптерина может присутствовать в виде ангидрида (например, без какой-либо связанной воды или растворителя или гидратации или сольватации) или в виде гидрата, частичного гидрата (например, гемигидрата, сесквигидрата), в виде дигидрата, тригидрата, где кристаллическая форма связывает гидратную воду или молекулу растворителя, связанную с кристаллической формой сепиаптерина или его соли и/или сокристалла. В одном варианте осуществления, кристаллическая соль и/или сокристалл сепиаптерина присутствует в виде моногидрата или в виде гемигидрата.In some embodiments, the pharmaceutical composition contains a crystalline salt and/or co-crystal of sepiapterin. The crystalline salt and/or co-crystal of sepiapterin may be present as an anhydride (eg without any bound water or solvent or hydration or solvation) or as a hydrate, partial hydrate (eg hemihydrate, sesquihydrate), dihydrate, trihydrate, where the crystalline form binds water of hydration or a solvent molecule associated with the crystalline form of sepiapterin or its salt and/or co-crystal. In one embodiment, the crystalline salt and/or co-crystal of sepiapterin is present as a monohydrate or as a hemihydrate.
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество, например, терапевтически эффективное количество, включая профилактически эффективное количество, фармацевтически приемлемой соли и/или сокристалла сепиаптерина.The present invention provides a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and an effective amount, for example a therapeutically effective amount, including a prophylactically effective amount, of a pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin.
Фармацевтически приемлемый носитель может быть любым из обычно применяемых носителей и ограничивается только химико-физическими соображениями, такими как растворимость и отсутствие реакционной способности с соединением, и путем введения. Специалисту в данной области техники будет понятно, что помимо следующих описанных фармацевтических композиций, фармацевтически приемлемую соль и/или сокристалл сепиаптерина можно формулировать в виде комплексов включения, таких как циклодекстриновые комплексы включения, или липосом.The pharmaceutically acceptable carrier may be any of the commonly used carriers and is limited only by chemical-physical considerations such as solubility and non-reactivity with the compound, and the route of administration. A person skilled in the art will appreciate that, in addition to the following pharmaceutical compositions described, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin may be formulated as inclusion complexes, such as cyclodextrin inclusion complexes, or liposomes.
Фармацевтически приемлемые носители, описанные в настоящем изобретении, например, носители, адъюванты, эксципиенты или разбавители, являются хорошо известными специалистам в данной области техники и легкодоступны для общественности. Предпочтительно, чтобы фармацевтически приемлемый носитель был химически инертным по отношению к активным соединениям и носителем, который не обладал бы вредными побочными эффектами или токсичностью в условиях применения.The pharmaceutically acceptable carriers described in the present invention, such as carriers, adjuvants, excipients or diluents, are well known to those skilled in the art and readily available to the public. Preferably, the pharmaceutically acceptable carrier is chemically inert with respect to the active compounds and the carrier does not have harmful side effects or toxicity under the conditions of use.
Дозировка.Dosage.
Фармацевтически приемлемую соль сепиаптерина можно применять в любой подходящей дозе. Подходящие дозы и режимы дозирования можно определить обычными способами определения диапазона. Обычно лечение начинают с меньших доз, которые являются меньшими оптимальной дозы. После этого дозировку увеличивают небольшими приращениями до достижения оптимального эффекта в данных обстоятельствах. Для удобства общую суточную дозу можно разделить и при желании вводиться порциями в течение дня. В правильных дозах и с подходящим введением некоторых соединений, настоящее изобретение обеспечивает широкий спектр ответов. Обычно, диапазон доз от приблизительно 2,5 до приблизительно 150 мг/кг веса тела пациента применяют в день. Например, в вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую соль сепиаптерина можно вводить от приблизительно 20 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг, от приблизительно 40 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг, от приблизительно 60 мг/кг до приблизи- 24 042976 тельно 120 мг/кг, от приблизительно 80 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, от приблизительно 40 мг/кг до приблизительно 60 мг/кг, от приблизительно 2,5 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг, от приблизительно 2,5 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, от приблизительно 2,5 мг/кг до приблизительно 5 мг/кг, веса тела субъекта в день, один или более раз в день, получая требуемый терапевтический эффект.The pharmaceutically acceptable salt of sepiapterin may be used at any suitable dosage. Suitable doses and dosing regimens can be determined by conventional ranging methods. Typically, treatment is started with smaller doses that are less than the optimal dose. Thereafter, the dosage is increased in small increments until the optimum effect under the circumstances is reached. For convenience, the total daily dose may be divided and, if desired, administered in portions throughout the day. At the right doses, and with the appropriate administration of certain compounds, the present invention provides a wide range of responses. Typically, a dosage range of about 2.5 to about 150 mg/kg of the patient's body weight is administered per day. For example, in embodiments, a pharmaceutically acceptable salt of sepiapterin may be administered at about 20 mg/kg to about 200 mg/kg, about 40 mg/kg to about 150 mg/kg, about 60 mg/kg to about 120 mg/kg, from about 80 mg/kg to about 100 mg/kg, from about 40 mg/kg to about 60 mg/kg, from about 2.5 mg/kg to about 20 mg/kg, from about 2, 5 mg/kg to about 10 mg/kg, from about 2.5 mg/kg to about 5 mg/kg, of the subject's body weight per day, one or more times per day, to obtain the desired therapeutic effect.
В некоторых вариантах осуществления, доза представляет собой количество, достаточное для выработки уровней ВН4 в ЦНС, например, как измерено в спинномозговой жидкости и/или головном мозге и/или достаточное для получения терапевтических результатов, например, повышения уровня серотонина или дофамина в ЦНС. В некоторых вариантах осуществления доза представляет собой количество, достаточное для повышения уровня ВН4, по меньшей мере, в два раза больше уровней ВН4 перед введением, как измерено в плазме или органе субъекта, например, в печени субъекта.In some embodiments, the dose is an amount sufficient to generate CNS levels of BH4, such as as measured in cerebrospinal fluid and/or brain and/or sufficient to produce therapeutic results, such as an increase in CNS serotonin or dopamine levels. In some embodiments, the dose is an amount sufficient to increase BH4 levels to at least twice the pre-administration BH4 levels, as measured in the subject's plasma or organ, e.g., the subject's liver.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую соль и/или сокристалл сепиаптерина можно формулировать в виде твердой лекарственной формы, такой как частицы. В данных вариантах осуществления, каждая единичная твердая лекарственная форма может содержать любое подходящее количество фармацевтически приемлемой соли и/или сокристалла сепиаптерина. Например, каждая твердая лекарственная форма может содержать приблизительно 2,5 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 225 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 275 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 325 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 375 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 425 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 475 мг или приблизительно 500 мг.In some embodiments, the pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin may be formulated into a solid dosage form such as particles. In these embodiments, each unit solid dosage form may contain any suitable amount of a pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin. For example, each solid dosage form may contain about 2.5 mg, about 5 mg, about 10 mg, about 20 mg, about 30 mg, about 40 mg, about 50 mg, about 60 mg, about 70 mg, about 80 mg, about 90 mg, about 100 mg, about 125 mg, about 150 mg, about 175 mg, about 200 mg, about 225 mg, about 250 mg, about 275 mg, about 300 mg, about 325 mg, about 350 mg, about 375 mg, about 400 mg, about 425 mg, about 450 mg, about 475 mg, or about 500 mg.
Пути введения.Ways of introduction.
Выбор носителя будет частично определяться конкретным активным агентом, а также конкретным способом, применяемым для введения композиции. Соответственно, представлено большое разнообразие подходящих составов фармацевтической композиции настоящего изобретения. Следующие ниже составы для перорального, аэрозольного, парентерального, подкожного, внутривенного, внутриартериального, внутримышечного, внутрибрюшинного, интратекального, ректального и вагинального введения являются просто иллюстративными и никоим образом не ограничивающими.The choice of carrier will be determined in part by the particular active agent as well as the particular route used to administer the composition. Accordingly, a wide variety of suitable formulations of the pharmaceutical composition of the present invention are provided. The following formulations for oral, aerosol, parenteral, subcutaneous, intravenous, intra-arterial, intramuscular, intraperitoneal, intrathecal, rectal, and vaginal administration are merely illustrative and are in no way limiting.
Фармацевтическая композиция могут представлять собой жидкий состав, такой как в виде раствора, суспензии или эмульсии. Составы, подходящие для перорального введения, могут состоять из (а) капсул, саше, таблеток, пастилок и троше, причем каждая содержит заранее определенное количество активного ингредиента в виде твердых частиц или гранул; (б) порошков; (с) жидких растворов, таких как эффективное количество соединения, растворенное в разбавителях, таких как вода, физиологический раствор или апельсиновый сок; (д) суспензий в соответствующей жидкости; и (е) подходящих эмульсий. Предпочтительными являются твердые пероральные лекарственные формы, такие как капсулы, таблетки и порошки. Капсулы могут быть обычного типа с желатиновой твердой или мягкой оболочкой, содержащие, например, поверхностно-активные вещества, смазки и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза, фосфат кальция и кукурузный крахмал. Таблетки могут содержать один или несколько из: лактозы, сахарозы, манниты, кукурузного крахмала, картофельного крахмала, альгиновой кислоты, микрокристаллической целлюлозы, камеди, желатина, гуаровой камеди, коллоидного диоксида кремния, кроскармеллозы натрия, талька, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка, стеариновой кислоты и других эксципиентов, красителей, разбавителей, буферных агентов, разрыхлителей, увлажняющих агентов, консервантов, ароматизаторов и фармакологически совместимых носителей. Пастилки могут содержать активный ингредиент в ароматизаторе, обычно сахарозе и гуммиарабике или трагаканте, а также пастилки могут содержать активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахарозе и гуммиарабике, эмульсиях, гелях и подобных, содержащих, в дополнение к активному ингредиенту, носители, которые известны в данной области техники.The pharmaceutical composition may be a liquid formulation such as a solution, suspension or emulsion. Formulations suitable for oral administration may consist of (a) capsules, sachets, tablets, lozenges and troches, each containing a predetermined amount of the active ingredient in the form of solid particles or granules; (b) powders; (c) liquid solutions, such as an effective amount of the compound dissolved in diluents such as water, saline, or orange juice; (e) suspensions in an appropriate liquid; and (e) suitable emulsions. Solid oral dosage forms such as capsules, tablets and powders are preferred. Capsules may be of the conventional type, hard or soft shell gelatin containing, for example, surfactants, lubricants, and excipients such as lactose, sucrose, calcium phosphate, and corn starch. Tablets may contain one or more of: lactose, sucrose, mannitol, corn starch, potato starch, alginic acid, microcrystalline cellulose, gum, gelatin, guar gum, colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, talc, magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate , stearic acid and other excipients, coloring agents, diluents, buffering agents, disintegrating agents, wetting agents, preservatives, flavoring agents and pharmacologically compatible carriers. Lozenges may contain the active ingredient in a flavoring agent, usually sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges may contain the active ingredient in an inert base such as gelatin and glycerin, or sucrose and gum arabic, emulsions, gels and the like, containing, in addition to the active ingredient , media that are known in the art.
Составы, подходящие для перорального и/или парентерального введения, включают водные и неводные, изотонические стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают состав изотоническим по отношению к крови предполагаемого реципиента, и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты, солюбилизаторы, загустители, стабилизаторы и консерванты. Соединение можно вводить в физиологически приемлемом разбавителе в фармацевтическом носителе, таком как стерильная жидкость или смесь жидкостей, включая воду, физиологический раствор, водный раствор декстрозы и родственные сахарные растворы, спирт, такой как этанол, бензиловый спирт или гексадециловый спирт, гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль и другие полиэтиленовые спирты, кетали глицерина, такие как 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол, простые эфиры, такие как поли(этиленгликоль) 400, масло, жирная кислота, сложный эфир или глицерид жирной кислоты или ацетилированный глицерид жирной кислоты с добавлением или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, такого как мыло или детергент, суспендирующего агента, такого как пектин, карбомеры, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза, или эмульгаторов и других фармацевтических адъювантов.Formulations suitable for oral and/or parenteral administration include aqueous and non-aqueous, isotonic sterile injectable solutions, which may contain antioxidants, buffers, bacteriostatics, and solutes that render the formulation isotonic with respect to the blood of the intended recipient, and aqueous and non-aqueous sterile suspensions, which may contain suspending agents, solubilizers, thickeners, stabilizers and preservatives. The compound may be administered in a physiologically acceptable diluent in a pharmaceutical carrier such as a sterile liquid or mixture of liquids including water, saline, aqueous dextrose and related sugar solutions, alcohol such as ethanol, benzyl alcohol or hexadecyl alcohol, glycols such as propylene glycol or polyethylene glycol and other polyethylene alcohols, ketals of glycerol such as 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol, ethers such as poly(ethylene glycol) 400, oil, fatty acid, ester or fatty acid glyceride or an acetylated fatty acid glyceride with or without the addition of a pharmaceutically acceptable surfactant such as soap or detergent, a suspending agent such as pectin, carbomers, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or carboxymethylcellulose, or emulsifiers and other pharmaceutical adjuvants.
- 25 042976- 25 042976
Масла, которые можно применять в парентеральных составах, включают нефтяные, животные, растительные или синтетические масла. Конкретные примеры масел включают арахисовое, соевое, кунжутное, хлопковое, кукурузное, оливковое, вазелиновое и минеральное масло. Подходящие жирные кислоты для применения в парентеральных составах включают олеиновую кислоту, стеариновую кислоту и изостеариновую кислоту. Этилолеат и изопропилмиристат являются примерами подходящих эфиров жирных кислот. Подходящие мыла для применения в парентеральных составах включают жирные соли щелочных металлов, аммония и триэтаноламина, и подходящие детергенты включают (а) катионные детергенты, такие как, например, галогениды диметилдиалкиламмония и галогениды алкилпиридиния, (б) анионные детергенты, такие как, например, алкил, арил, олефинсульфонаты, алкил, олефин, эфир и моноглицеридсульфаты, и сульфосукцинаты, (с) неионные детергенты, такие как, например, оксиды жирных аминов, алканоламиды жирных кислот и сополимеры полиоксиэтилена и полипропилена, (д) амфотерные детергенты, такие как, например, алкил-бета-аминопропионаты, и 2-алкил-имидазолиевые четвертичные аммониевые соли, и (3) их смеси.Oils that can be used in parenteral formulations include petroleum, animal, vegetable or synthetic oils. Specific examples of oils include peanut, soybean, sesame, cottonseed, corn, olive, vaseline, and mineral oils. Suitable fatty acids for use in parenteral formulations include oleic acid, stearic acid and isostearic acid. Ethyl oleate and isopropyl myristate are examples of suitable fatty acid esters. Suitable soaps for use in parenteral formulations include alkali metal, ammonium and triethanolamine fatty salts, and suitable detergents include (a) cationic detergents such as, for example, dimethyldialkyl ammonium halides and alkyl pyridinium halides, (b) anionic detergents, such as, for example, alkyl , aryl, olefinsulfonates, alkyl, olefin, ether and monoglyceride sulfates, and sulfosuccinates, (c) non-ionic detergents such as, for example, fatty amine oxides, fatty acid alkanolamides and polyoxyethylene-polypropylene copolymers, (e) amphoteric detergents, such as, for example , alkyl-beta-aminopropionates, and 2-alkyl-imidazolium quaternary ammonium salts, and (3) mixtures thereof.
Парентерального составы будут обычно содержать от приблизительно 20 до приблизительно 30% по весу сепиаптерина или его фармацевтически приемлемой соли и/или сокристалла в растворе. Подходящие консерванты и буферы можно применять в данных составах. Чтобы минимизировать или устранить раздражение в месте инъекции, такие композиции могут содержать одно или несколько неионных поверхностно-активных веществ, имеющих гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) от приблизительно 12 до приблизительно 17. Количество поверхностно-активного вещества в данном составе варьируется от приблизительно 5 до приблизительно 15% по весу. Подходящие поверхностно-активные вещества включают сложные эфиры полиэтиленсорбитана и жирных кислот, такие как моноолеат сорбитана, и высокомолекулярные аддукты этиленоксида с гидрофобным основанием, образованные конденсацией пропиленоксида с пропиленгликолем. Парентеральные составы могут быть представлены в однодозовых или многодозовых запечатанных контейнерах, таких как ампулы и флаконы, и могут храниться в лиофилизированных условиях, требующих только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды, для инъекций, непосредственно перед применением. Растворы для инъекций и суспензии для немедленного приема можно получить из стерильных порошков, гранул и таблеток описанных ранее типов.Parenteral formulations will typically contain from about 20% to about 30% by weight of sepiapterin or a pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal thereof in solution. Suitable preservatives and buffers may be used in these formulations. To minimize or eliminate irritation at the injection site, such compositions may contain one or more non-ionic surfactants having a hydrophilic-lipophilic balance (HLB) of about 12 to about 17. The amount of surfactant in a given formulation varies from about 5 to approximately 15% by weight. Suitable surfactants include polyethylene sorbitan fatty acid esters such as sorbitan monooleate, and high molecular weight adducts of ethylene oxide with a hydrophobic base formed by the condensation of propylene oxide with propylene glycol. Parenteral formulations may be presented in single-dose or multi-dose sealed containers such as ampoules and vials and may be stored under lyophilized conditions requiring only the addition of a sterile liquid carrier, eg water, for injection immediately prior to use. Solutions for injections and suspensions for immediate administration can be prepared from sterile powders, granules and tablets of the types previously described.
Фармацевтическая композиция может представлять собой инъецируемый состав. Требования к эффективным фармацевтическим носителям для инъецируемых композиций являются хорошо известными специалистам в данной области техники. Смотри Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (22nd ed.) ed. L.V. Allen, Jr., 2013, Pharmaceutical Press, Philadelphia, PA.The pharmaceutical composition may be an injectable formulation. Requirements for effective pharmaceutical carriers for injectable compositions are well known to those skilled in the art. See Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (22nd ed.) ed. L.V. Allen, Jr., 2013, Pharmaceutical Press, Philadelphia, PA.
Местные составы, включая составы, которые являются пригодными для трансдермального высвобождения лекарственного средства, являются хорошо известными специалистам в данной области техники и являются подходящими в контексте настоящего изобретения для нанесения на кожу. Наносимые местно композиции обычно применяют в виде жидкостей, кремов, паст, лосьонов и гелей. Местное введение включает нанесение на слизистую оболочку рта, которая включает ротовую полость, эпителий ротовой полости, небо, десны и слизистую оболочку носа. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит сепиаптерин и подходящую среду или носитель. Она также может содержать другие компоненты, например, противовоспалительное средство. Носитель может быть жидким, твердым или полутвердым. В вариантах осуществления, композиция представляет собой водный раствор. Альтернативно, композиция может представлять собой дисперсию, эмульсию, гель, лосьон или крем-носитель для различных компонентов. В одном варианте осуществления основной средой является вода или биосовместимый растворитель, который по существу является нейтральным, или который был признан по существу нейтральным. Жидкая среда может содержать другие материалы, такие как буферы, спирты, глицерин и минеральные масла с различными эмульгаторами или диспергирующими агентами, как известно в данной области, для получения требуемых рН, консистенции и вязкости. Возможно то, что композиции могут быть получены в виде твердых веществ, таких как порошки или гранулы. Твердые вещества можно наносить непосредственно или растворять в воде или биосовместимом растворителе перед применением для получения раствора, который по существу является нейтральным или который признается по существу нейтральным, и который затем может быть нанесен на целевой участок. В вариантах осуществления настоящего изобретения среда для местного нанесения на кожу может включать воду, буферные растворы, различные спирты, гликоли, такие как глицерин, липидные материалы, такие как жирные кислоты, минеральные масла, фосфоглицериды, коллаген, желатин и материалы на основе силикона.Topical formulations, including formulations that are suitable for transdermal drug release, are well known to those skilled in the art and are suitable in the context of the present invention for application to the skin. Topically applied compositions are usually used in the form of liquids, creams, pastes, lotions and gels. Topical administration includes application to the oral mucosa, which includes the oral cavity, oral epithelium, palate, gums, and nasal mucosa. In some embodiments, the composition comprises sepiapterin and a suitable medium or carrier. It may also contain other ingredients such as an anti-inflammatory agent. The carrier may be liquid, solid or semi-solid. In embodiments, the composition is an aqueous solution. Alternatively, the composition may be a dispersion, emulsion, gel, lotion or cream carrier for the various components. In one embodiment, the base medium is water or a biocompatible solvent that is essentially neutral, or that has been found to be essentially neutral. The liquid medium may contain other materials such as buffers, alcohols, glycerin, and mineral oils with various emulsifiers or dispersing agents, as is known in the art, to obtain the desired pH, consistency, and viscosity. It is possible that the compositions may be prepared as solids such as powders or granules. Solids can be applied directly or dissolved in water or a biocompatible solvent prior to use to provide a solution that is essentially neutral or that is recognized as being essentially neutral and which can then be applied to the target site. In embodiments of the present invention, the topical skin application medium may include water, buffer solutions, various alcohols, glycols such as glycerol, lipid materials such as fatty acids, mineral oils, phosphoglycerides, collagen, gelatin, and silicone-based materials.
Фармацевтическая композиция может представлять собой аэрозольный состав для введения путем ингаляции. Данные аэрозольные составы можно помещать в приемлемые пропелленты под давлением, такие как дихлордифторметан, пропан, азот и подобные. Их также можно формулировать в виде фармацевтических средств для препаратов без давления, таких как ингалятор или распылитель.The pharmaceutical composition may be an aerosol formulation for administration by inhalation. These aerosol formulations can be placed in pressurized acceptable propellants such as dichlorodifluoromethane, propane, nitrogen, and the like. They can also be formulated as non-pressure pharmaceuticals such as an inhaler or nebulizer.
Кроме того, фармацевтическая композиция может представлять собой суппозиторий. Составы, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих, помимо активного ингредиента, такие носители, которые известны в данной области как подходящие.In addition, the pharmaceutical composition may be a suppository. Formulations suitable for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or sprays containing, in addition to the active ingredient, such carriers as are known in the art to be suitable.
- 26 042976- 26 042976
Твердая лекарственная форма для перорального введения.Solid dosage form for oral administration.
Составы для перорального применения содержат частицы, содержащие активный ингредиент (ингредиенты) в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, и данные составы являются известными специалисту в данной области техники (например, патенты США №: 5817307, 5824300, 5830456, 5846526, 5882640, 5910304, 6036949, 6036949, 6372218, включенные в настоящее изобретение с помощью ссылки). Эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители или наполнители (например, сахарозу, сорбит, сахар, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, крахмалы, включая кукурузный крахмал, карбонат кальция, хлорид натрия, лактозу, фосфат кальция, сульфат кальция или фосфат натрия); гранулирующие агенты и разрыхлители (например, целлюлозные производные, включая микрокристаллическую целлюлозу, крахмалы, включая кукурузный крахмал, кроскармеллозу натрия, альгинаты или альгиновую кислоту); связующие (например, сахарозу, глюкозу, сорбит, камедь, альгиновую кислоту, альгинат натрия, желатин, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, алюмосиликат магния, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, поливинилпирролидон или полиэтиленгликоль); и смазывающие агенты, вещества, способствующие скольжению, антиадгезивы (например, стеарат магния, стеарат цинка, стеариновая кислота, кремнеземы, гидрогенизированные растительные масла или тальк), и антикомкователи (например, коллоидный диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу, фосфат трикальция, микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния, бикарбонат натрия, ферроцианид натрия, ферроцианид калия, ферроцианид кальция, фосфат кальция, силикат натрия, коллоидный диоксид кремния, силикат кальция, трисиликат магния, порошковый тальк, алюмосиликат натрия, алюмосиликат калия, алюмосиликат кальция, бентонит, алюмосиликат, стеариновую кислоту, полидиметилсилоксан). Другие фармацевтически приемлемые эксципиенты могут представлять собой красители, ароматизаторы, пластификаторы, увлажнители и буферные агенты. В некоторых вариантах осуществления эксципиенты (например, ароматизирующие вещества) упаковывают с композицией. В некоторых вариантах осуществления эксципиенты (например, ароматизаторы) упаковывают отдельно от композиции (например, комбинируют с композицией перед введением).Formulations for oral use contain particles containing the active ingredient(s) in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients and these formulations are known to those skilled in the art (e.g., US Pat. 6036949, 6036949, 6372218, included in the present invention by reference). Excipients may be, for example, inert diluents or fillers (eg, sucrose, sorbitol, sugar, mannitol, microcrystalline cellulose, starches, including corn starch, calcium carbonate, sodium chloride, lactose, calcium phosphate, calcium sulfate, or sodium phosphate); granulating agents and disintegrants (eg, cellulose derivatives, including microcrystalline cellulose, starches, including corn starch, croscarmellose sodium, alginates, or alginic acid); binders (eg sucrose, glucose, sorbitol, acacia, alginic acid, sodium alginate, gelatin, starch, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, magnesium aluminum silicate, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, or polyethylene glycol); and lubricating agents, glidants, release agents (eg, magnesium stearate, zinc stearate, stearic acid, silicas, hydrogenated vegetable oils, or talc), and anti-caking agents (eg, colloidal silicon dioxide, microcrystalline cellulose, tricalcium phosphate, microcrystalline cellulose, stearate magnesium, sodium bicarbonate, sodium ferrocyanide, potassium ferrocyanide, calcium ferrocyanide, calcium phosphate, sodium silicate, colloidal silicon dioxide, calcium silicate, magnesium trisilicate, powdered talc, sodium aluminum silicate, potassium aluminum silicate, calcium aluminum silicate, bentonite, aluminum silicate, stearic acid, polydimethylsiloxane ). Other pharmaceutically acceptable excipients may be colorants, flavoring agents, plasticizers, humectants and buffering agents. In some embodiments, excipients (eg, flavoring agents) are packaged with the composition. In some embodiments, excipients (eg, flavors) are packaged separately from the composition (eg, combined with the composition prior to administration).
Твердые композиции настоящего изобретения может включать покрытие, адаптированное для защиты композиции от нежелательных химических изменений (например, химического разложения перед высвобождением активных веществ). Покрытие можно наносить на твердую лекарственную форму таким же способом, как описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (22nd ed.) ed. L.V. Allen, Jr., 2013, Pharmaceutical Press, Philadelphia, PA.The solid compositions of the present invention may include a coating adapted to protect the composition from undesirable chemical changes (eg, chemical degradation prior to release of the active substances). The coating can be applied to the solid dosage form in the same manner as described in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (22nd ed.) ed. L.V. Allen, Jr., 2013, Pharmaceutical Press, Philadelphia, PA.
Порошки и грануляты можно получить, применяя ингредиенты, упомянутые выше, обычным способом, применяя, например, смеситель, аппарат с псевдоожиженным слоем, аппарат для застывания расплава, роторный гранулятор, экструдер/сферонизатор или оборудование для распылительной сушки.Powders and granulates can be prepared by using the ingredients mentioned above in a conventional manner using, for example, a mixer, fluid bed apparatus, melt solidifier, rotary granulator, extruder/spheronizer or spray drying equipment.
Способы лечения.Methods of treatment.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, например, в перорально переносимой форме, которая содержит терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой соли и/или сокристалла сепиаптерина, например, и меньше чем 10% антиоксиданта. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция представляет собой гранулярный состав, который диспергирован в фармацевтически приемлемом носителе, например, композицию можно смешивать в воде, и она может проглатываться пациентом (например, в течение 5-10 минут). Подходящие составы для применения в настоящем изобретении можно найти в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, (22nd ed.) ed. L.V. Allen, Jr., 2013, Pharmaceutical Press, Philadelphia, PA. За исключением случаев, когда любой обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, предполагается его применение в фармацевтических композициях. Более того, для введения животным (например, человеку) следует понимать, что препараты должны соответствовать стандартам стерильности, пирогенности, общей безопасности и чистоты, как того требуют регулирующие органы.The present invention relates to pharmaceutical compositions, for example, in an orally tolerated form, which contains a therapeutically effective amount of a pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal of sepiapterin, for example, and less than 10% of an antioxidant. In some embodiments, the pharmaceutical composition is a granular composition that is dispersed in a pharmaceutically acceptable carrier, eg, the composition can be mixed in water and swallowed by a patient (eg, within 5-10 minutes). Suitable formulations for use in the present invention can be found in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (22nd ed.) ed. L.V. Allen, Jr., 2013, Pharmaceutical Press, Philadelphia, PA. Except where any conventional carrier is incompatible with the active ingredient, its use in pharmaceutical compositions is contemplated. Moreover, for administration to animals (eg, humans), it should be understood that formulations must meet standards of sterility, pyrogenicity, general safety, and purity as required by regulatory authorities.
Фактическая доза композиции настоящего изобретения, вводимая пациенту, может определяться физическими и физиологическими факторами, такими как вес тела, тяжесть состояния, тип заболевания, которое лечат, предыдущие или сопутствующие терапевтические вмешательства, идиопатия пациента и способ введения. В зависимости от дозировки и пути введения количество введений предпочтительной дозировки и/или эффективного количества может варьироваться в зависимости от реакции субъекта. Врач, ответственный за введение, в любом случае определит концентрацию активного ингредиента (ингредиентов) в композиции и подходящую дозу (дозы) для индивидуального субъекта.The actual dose of the composition of the present invention administered to a patient may be determined by physical and physiological factors such as body weight, severity of the condition, type of disease being treated, previous or concurrent therapeutic interventions, the patient's idiopathy, and route of administration. Depending on the dosage and route of administration, the number of administrations of the preferred dosage and/or effective amount may vary depending on the response of the subject. The physician responsible for administration will in any event determine the concentration of the active ingredient(s) in the composition and the appropriate dose(s) for the individual subject.
В некоторых вариантах осуществления, пациенты получают 2,5, 5, 10, 20, 40, 60 или 80 мг/кг/день фармацевтически приемлемой соли и/или сокристалла сепиаптерина. Пациенты могут получать фармацевтическую композицию, содержащую сепиаптерин, один раз в день, два раза в день или три раза в день во время лечения. В некоторых вариантах осуществления пациенты продолжают принимать другие современные лекарственные средства от расстройства, связанного с ВН4 (например, L-допу/карбидопу, 5НТР, мелатонин, ингибиторы МАО, и агонисты дофаминовых рецепторов в соответствии с предписаниями), за исключением добавок ВН4 (если они принимают ВН4). Пациентам может быть запрещеноIn some embodiments, patients receive 2.5, 5, 10, 20, 40, 60, or 80 mg/kg/day of a pharmaceutically acceptable salt and/or sepiapterin co-crystal. Patients may receive a pharmaceutical composition containing sepiapterin once a day, twice a day, or three times a day during treatment. In some embodiments, patients continue to take other current drugs for a BH4 disorder (e.g., L-dopa/carbidopa, 5HTP, melatonin, MAO inhibitors, and dopamine receptor agonists as prescribed), except for BH4 supplements (if they take BH4). Patients may be prohibited
- 27 042976 принимать какие-либо лекарственные средства, ингибирующие синтез фолиевой кислоты (например, метотрексат, пеметрексед или триметрексат).- 27 042976 take any drugs that inhibit the synthesis of folic acid (for example, methotrexate, pemetrexed or trimetrexate).
В некоторых вариантах осуществления, пациенты, получающие терапию ВН4 до включения в исследование, проходят период вымывания во время скрининга перед введением фармацевтической композиции настоящего изобретения. Пациентам может быть рекомендовано соблюдать постоянную диету в отношении потребления белка и фенилаланина (Phe). Записи о диете могут быть просмотрены квалифицированным диетологом. Концентрации общего Phe за 3-дневный период могут быть рассчитаны диетологом и записаны.In some embodiments, patients receiving BH4 therapy prior to study entry undergo a washout period during screening prior to administration of the pharmaceutical composition of the present invention. Patients may be advised to follow a consistent diet for protein and phenylalanine (Phe) intake. Diet records may be reviewed by a qualified dietitian. Total Phe concentrations over a 3-day period can be calculated by a nutritionist and recorded.
В некоторых вариантах осуществления, пациенты, принимающие ВН4, прекращают введение ВН4 (т.е. вымывание ВН4). Образцы крови для определения концентраций Phe можно получить во время периода вымывания ВН4 за 7, 5, 3 и 1 день до лечения фармацевтической композицией настоящего изобретения или до тех пор, пока уровни Phe в крови не станут >360 мкмоль/л в любой момент времени в период вымывания ВН4. В некоторых вариантах осуществления образец крови перед приемом дозы тестируют на сепиаптерин, Phe, BH4 и тирозин (Tyr).In some embodiments, patients taking BH4 stop taking BH4 (i.e. washout of BH4). Blood samples for determination of Phe concentrations may be obtained during the BH4 washout period 7, 5, 3 and 1 days prior to treatment with the pharmaceutical composition of the present invention or until blood Phe levels are >360 µmol/L at any time in washout period of BH4. In some embodiments, a blood sample is tested for sepiapterin, Phe, BH4, and tyrosine (Tyr) prior to dosing.
Способы получения составов.Methods for obtaining compositions.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно получить смешением сепиаптерина или его фармацевтически приемлемой соли и/или сокристалла и антиоксиданта с одним или более эксципиентами, например, диспергатором, и одним или более антикомкователями. В некоторых вариантах осуществления, каждый из компонентов композиции пропускают через фильтр исключения размера (например, фильтр, имеющий поры 200 мкм или меньше) перед смешиванием. В некоторых вариантах осуществления антикомкователи смешивают вместе перед добавлением компонентов (например, сепиаптерина, диспергатора и антиоксиданта).In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by mixing sepiapterin or a pharmaceutically acceptable salt and/or co-crystal thereof and an antioxidant with one or more excipients, such as a dispersant, and one or more anti-caking agents. In some embodiments, each of the components of the composition is passed through a size exclusion filter (eg, a filter having pores of 200 microns or less) prior to mixing. In some embodiments, the anti-caking agents are mixed together before the components (eg, sepiapterin, dispersant, and antioxidant) are added.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическую композицию получают:In some embodiments, the pharmaceutical composition is obtained:
(а) пропусканием, по меньшей мере, одного антикомкователя через фильтр исключения размера (например, фильтр с размером пор меньше 200 мкм);(a) passing at least one anti-caking agent through a size exclusion filter (eg, a filter with a pore size of less than 200 microns);
(б) смешением сепиаптерина, антиоксиданта и необязательно диспергатора по меньшей мере с одним антикомкователем (например, путем смешения в блендере); и (с) пропусканием комбинации стадии b через фильтр исключения размера (например, фильтр с размером пор меньше 150 мкм).(b) mixing the sepiapterin, the antioxidant, and optionally the dispersant with at least one anti-caking agent (eg, by mixing in a blender); and (c) passing the combination of step b through a size exclusion filter (eg, a filter with a pore size of less than 150 microns).
В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один антикомкователь стадии а включает более одного антикомкователя (например, два антикомкователя), которые смешали вместе перед тем, как пропустить через фильтр исключения размера.In some embodiments, the at least one step a anti-caking agent includes more than one anti-caking agent (eg, two anti-caking agents) that are mixed together before being passed through the size exclusion filter.
ПримерыExamples
Хотя некоторые признаки настоящего изобретения были проиллюстрированы и описаны в настоящем изобретении, многие модификации, замены, изменения и эквиваленты будут очевидны далее для специалистов в данной области техники. Следовательно, следует понимать, что прилагаемая формула изобретения предназначена для охвата всех данных модификаций и изменений, которые подпадают под истинную сущность настоящего изобретения. По существу, следующие примеры представлены для раскрытия различных аспектов настоящего изобретения. Данные примеры представляют индивидуальные варианты осуществления аспектов настоящего изобретения, и специалисту в данной области техники ясно, что можно получить дополнительные примеры, чтобы в равной степени раскрыть аспекты настоящего изобретения.Although some features of the present invention have been illustrated and described in the present invention, many modifications, substitutions, changes and equivalents will be apparent to those skilled in the art. Therefore, it is to be understood that the appended claims are intended to cover all such modifications and changes that fall within the true spirit of the present invention. As such, the following examples are presented to disclose various aspects of the present invention. These examples represent individual embodiments of aspects of the present invention, and one skilled in the art will appreciate that additional examples can be obtained to equally disclose aspects of the present invention.
Пример 1. Получение солей сепиаптерина.Example 1 Preparation of sepiapterin salts.
Соли и/или сокристаллы сепиаптерина и хлористоводородной кислоты, метансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, никотиновой кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, малоновой кислоты, L-винной кислоты, фумаровой кислоты, гентизиновой кислоты и гликолевой кислоты получали суспендированием сепиаптерина в виде свободного основания и кислоты в ацетоне/воде (9/1, об./об.) или метаноле в течение 2-17 дней.Salts and/or co-crystals of sepiapterin and hydrochloric acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, nicotinic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, malonic acid, L-tartaric acid, fumaric acid, gentisic acid and glycolic acid were prepared by suspending sepiapterin as free bases and acids in acetone/water (9/1, v/v) or methanol for 2-17 days.
Соли анализировали ДСК, ТГА, ВЭЖХ, ИК и РПД. Результаты показаны в табл. 15 ниже. ИК спектры показаны на фиг. 1-13.Salts were analyzed by DSC, TGA, HPLC, IR and RPD. The results are shown in table. 15 below. The IR spectra are shown in Fig. 1-13.
Таблица 15. Сводка анализов соли и/или сокристалла сепиаптеринаTable 15. Summary of analyzes of the salt and/or co-crystal of sepiapterin
- 28 042976- 28 042976
РВ=свободное основание.PB=free base.
Пример 2. Анализ на стабильность солей и/или сокристаллов сепиаптерина.Example 2 Stability analysis of salts and/or co-crystals of sepiapterin.
Стабильность полученных солей и/или сокристаллов анализировали через 1 и 2 недели при 25°C и относительной влажности 60% и 40°C и относительной влажности 75%. Результаты показаны в табл. 16 ниже. Удивительно, но из всех протестированных солей и/или сокристаллов фосфатная соль и/или сокристалл, тартратная соль и/или сокристалл, и никотинатная соль и/или сокристалл были заметно более стабильными, чем другие. Ни одна из фосфатной, тартратной, никотинатной соли и/или сокристаллов не претерпела изменения формы во время тестирования на стабильность, и каждая из них сохранила чистоту более 97% в течение двух недель исследования. Фактически, тартрат и никотинат сохранили чистоту более 99%.The stability of the obtained salts and/or co-crystals was analyzed after 1 and 2 weeks at 25°C and 60% relative humidity and 40°C and 75% relative humidity. The results are shown in table. 16 below. Surprisingly, of all the salts and/or co-crystals tested, the phosphate salt and/or co-crystal, tartrate salt and/or co-crystal, and nicotinate salt and/or co-crystal were markedly more stable than the others. None of the phosphate, tartrate, nicotinate salt and/or co-crystals underwent a shape change during stability testing, and each maintained greater than 97% purity during the two weeks of the study. In fact, tartrate and nicotinate retained over 99% purity.
- 29 042976- 29 042976
Таблица 16. Сводка результатов исследования на стабильностьTable 16. Summary of Stability Study Results
- 30 042976- 30 042976
- 31 042976- 31 042976
- 32 042976- 32 042976
NA=He предусмотрено, RH=относительная влажность.NA=Not provided, RH=relative humidity.
Пример 3. Растворимость и диспропорционирование различных солей и/или сокристаллов сепиаптерина.Example 3 Solubility and disproportionation of various salts and/or co-crystals of sepiapterin.
Кинетическую растворимость оценивали для никотинатной, фосфатной, L-тартратной и фумаратной солей и/или сокристаллов сепиаптерина в воде и смеси для перорального приема Medisca. Порошковую рентгеновскую дифракцию (РПД) проводили для остаточных твердых частиц для выявления изменения формы/диспропорционирования. Твердые частицы суспендировали в среде с целевой концентрацией ~7 мг/мл (рассчитано по свободному основанию). Суспензии перемешивали на вращающемся инкубаторе при 25 об/мин в течение 1, 4 и 24 ч. В каждый момент времени пипеткой отбирали 1 мл суспензии для центрифугирования при 10000 об/мин (2 мин) и фильтрации через мембрану 0,45 мкм для получения супернатанта для тестов на растворимость по ВЭЖХ и рН, остаточные твердые вещества анализировали РПД. Результаты растворимости представлены в табл. 17-20.Kinetic solubility was evaluated for the nicotinate, phosphate, L-tartrate and fumarate salts and/or sepiapterin co-crystals in water and Medisca oral formula. Powder X-ray diffraction (XRD) was performed on the residual solids to detect shape change/disproportionation. The solids were suspended in medium at a target concentration of ~7 mg/mL (calculated as free base). The suspensions were stirred in a rotating incubator at 25 rpm for 1, 4 and 24 hours. At each time point, 1 ml of the suspension was pipetted for centrifugation at 10,000 rpm (2 min) and filtration through a 0.45 μm membrane to obtain a supernatant for HPLC and pH dissolution tests, residual solids were analyzed by RPD. The solubility results are presented in table. 17-20.
- 33 042976- 33 042976
Таблица 17. Сводка по растворимости никотинатной соли и/или сокристаллаTable 17 Solubility Summary of Nicotinate Salt and/or Co-Crystal
* рассчитан, применяя свободное основание, # избыточное количество образца соли дозировали для измерения растворимости, что может привести к обогащению примесями в супернатанте, поэтому данные о чистоте приведены только для справки.*calculated using free base, # excess salt sample was dosed for solubility measurement, which may result in enrichment of impurities in the supernatant, so purity data is for reference only.
Таблица 18. Сводка по растворимости фосфатной соли и/или сокристаллаTable 18. Solubility summary of phosphate salt and/or co-crystal
* рассчитан, применяя свободное основание, ** низкая кристалличность, # избыточное количество образца соли дозировали для измерения растворимости, что может привести к обогащению примесями в супернатанте, поэтому данные о чистоте приведены только для справки.*calculated using free base, ** low crystallinity, # excess salt sample was dosed for solubility measurement, which may result in enrichment of impurities in the supernatant, so purity data is for guidance only.
-34042976-34042976
Таблица 19. Сводка по растворимости L-тартратной соли и/или сокристаллаTable 19 Solubility Summary of L-Tartrate Salt and/or Co-Crystal
* рассчитан, применяя свободное основание, #*calculated using the free base, #
избыточное количество образца соли дозировали для измерения растворимости, что может привести к обогащению примесями в супернатанте, поэтому данные о чистоте приведены только для справки.an excess amount of the salt sample was dosed to measure solubility, which may lead to enrichment of impurities in the supernatant, so the purity data is for reference only.
Таблица 20. Сводка по растворимости фумаратной соли и/или сокристаллаTable 20. Solubility summary of fumarate salt and/or co-crystal
* рассчитан, применяя свободное основание, ** низкая кристалличность, # избыточное количество образца соли дозировали для измерения растворимости, что может привести к обогащению примесями в супернатанте, поэтому данные о чистоте приведены только для справки.*calculated using free base, ** low crystallinity, # excess salt sample was dosed for solubility measurement, which may result in enrichment of impurities in the supernatant, so purity data is for guidance only.
Результаты: для никотинатной, фосфатной и L-тартратной солей и/или сокристаллов, остаточные твердые вещества превращаются в свободное основание в воде и смеси для перорального приема Medisca через 1 ч. Для фумаратной соли и/или сокристалла не наблюдали изменения формы остаточных твердых веществ в воде, в то время как кристалличность остаточных твердых веществ уменьшалась через 1 ч в смеси для перорального приема Medisca. Удивительно, но из двенадцати различных изученных форм солей и/или сокристаллов фумаратная соль и/или сокристалл была единственной солью и/или сокристаллом, у которых была обнаружена высокая стабильность в исследовании на стабильность твердой формы примера 2, и не было обнаружено никаких свидетельств диспропорционирования в исследовании на диспропорционирование.Results: For nicotinate, phosphate and L-tartrate salts and/or co-crystals, residual solids converted to free base in water and Medisca oral formula after 1 hour. water, while the crystallinity of the residual solids decreased after 1 hour in the Medisca oral mixture. Surprisingly, of the twelve different salt forms and/or co-crystals studied, the fumarate salt and/or co-crystal was the only salt and/or co-crystal found to be highly stable in the solid form stability study of Example 2, and no evidence of disproportionation was found in research on disproportionation.
Другие варианты осуществленияOther embodiments
Хотя настоящее изобретение описано в связи с его конкретными вариантами осуществления, следует понимать, что оно допускает дальнейшие модификации, и данная заявка предназначена для охвата любых вариаций, применений или адаптаций настоящего изобретения, следуя, в целом, принципам настоящего изобретения и включая такие отклонения от настоящего изобретения, которые входят в известную или обычную практику в области техники, к которой относится настоящее изобретение, и могут быть применены к существенным признакам, изложенным в настоящем изобретении выше.Although the present invention has been described in connection with its specific embodiments, it should be understood that it is open to further modifications, and this application is intended to cover any variations, uses or adaptations of the present invention, following generally the principles of the present invention and including such deviations from the present invention. inventions that are known or common practice in the technical field to which the present invention relates, and can be applied to the essential features set forth in the present invention above.
Claims (10)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/678,025 | 2018-05-30 | ||
US62/726,612 | 2018-09-04 | ||
US62/822,336 | 2019-03-22 | ||
GC2019/37661 | 2019-05-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA042976B1 true EA042976B1 (en) | 2023-04-12 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11752154B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising sepiapterin and uses thereof | |
US20210269443A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of sepiapterin | |
JP6946194B2 (en) | Solid form of compounds that regulate kinases | |
TWI808108B (en) | Crystalline forms of n-(4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)quinoline-8-sulfonamide | |
EP1949902B1 (en) | USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR | |
US20230381181A1 (en) | Methods for increasing sepiapterin plasma exposure | |
KR20100016445A (en) | Methods of administering tetrahydrobiopterin, associated compositions, and methods of measuring | |
BR112019010222A2 (en) | sepiapterine polymorphs and salts thereof | |
US20210161901A1 (en) | Compositions and methods for increasing tetrahydrobiopterin plasma exposure | |
EP3127909A1 (en) | Crystalline forms of rifaximin and their preparation in the presence of amino acids | |
US20110200687A1 (en) | Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same | |
EA042976B1 (en) | PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS OF SEPIAPTERIN | |
RU2204390C2 (en) | Activators of potassium channels | |
BR112020010135A2 (en) | polymorphic forms of trimebutine maleate and method of using them | |
BR112020024346A2 (en) | methods to increase plasma sepiapterin exposure | |
EP4092028A1 (en) | Crystal of hypoxanthine compound | |
TW202342414A (en) | Crystal form of cyclohexenone compound |