EA042677B1 - THERAPY OF HUMAN PAPILLOMAVIRUS INFECTIONS AT HIGH RISK - Google Patents
THERAPY OF HUMAN PAPILLOMAVIRUS INFECTIONS AT HIGH RISK Download PDFInfo
- Publication number
- EA042677B1 EA042677B1 EA202190441 EA042677B1 EA 042677 B1 EA042677 B1 EA 042677B1 EA 202190441 EA202190441 EA 202190441 EA 042677 B1 EA042677 B1 EA 042677B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- composition
- patient
- hpv
- use according
- positive
- Prior art date
Links
Description
Настоящее изобретение относится к снижению факторов риска, таких как вирус папилломы человека (ВПЧ), р16 и Ki-67 во влагалищном секрете, а также к предотвращению или лечению ВПЧ-инфекции высокого риска внутреннего репродуктивного органа, такого как влагалище или шейка матки.The present invention relates to the reduction of risk factors such as human papillomavirus (HPV), p16 and Ki-67 in vaginal secretions, as well as the prevention or treatment of high risk HPV infection of an internal reproductive organ such as the vagina or cervix.
Вирусы папилломы очень разнообразны (De Villiers, E. M., et al. (2004). Classification of papillomaviruses. Virology, 324(1), 17-27). Существует более 100 типов ВПЧ, распределенных по разным родам и видам вируса папилломы, часто обладающих менее чем 55% идентичностью последовательностей в своем геноме. Из них только около 10-15% относятся к группе высокого риска (т.е. являются потенциальным фактором онкогенеза), остальные являются доброкачественными, например вызывают папилломы (бородавки).Papillomaviruses are very diverse (De Villiers, E. M., et al. (2004). Classification of papillomaviruses. Virology, 324(1), 17-27). There are more than 100 types of HPV, distributed among different genera and types of papillomavirus, often with less than 55% sequence identity in their genome. Of these, only about 10-15% belong to the high-risk group (i.e., they are a potential factor in oncogenesis), the rest are benign, for example, they cause papillomas (warts).
В настоящее время стандартом лечения инфекции ВПЧ высокого риска является вакцинация. Например, Гардасил® (Gardasil®, силгард) представляет собой широко используемую рекомбинантную вакцину против ВПЧ, нацеленную на ВПЧ6, ВПЧ11, ВПЧ16 и ВПЧ18, последние из которых считаются ВПЧ высокого риска. Однако эта вакцина подходит только для профилактики и, следовательно, может быть неэффективной у более взрослых людей, которые с большей вероятностью уже были инфицированы одним из этих типов ВПЧ до вакцинации. Как и в случае любой системной терапии, риск побочных эффектов вакцинации обычно выше, чем риски побочных эффектов, связанных с местной терапией. Более того, соблюдение режима вакцинации является сложной задачей, поскольку часть общественности в настоящее время критически относится к вакцинации в целом и вакцинам против ВПЧ в частности.Currently, the standard of care for high-risk HPV infection is vaccination. For example, Gardasil® (Gardasil®, Silgard) is a widely used recombinant HPV vaccine that targets HPV6, HPV11, HPV16 and HPV18, the latter of which are considered high-risk HPV. However, this vaccine is only suitable for prophylaxis and therefore may not be effective in older people who are more likely to have already been infected with one of these types of HPV prior to vaccination. As with any systemic therapy, the risk of side effects from vaccination is generally higher than the risks of side effects associated with topical therapy. Moreover, adherence to the vaccination regimen is challenging, as part of the public is now critical of vaccination in general and HPV vaccines in particular.
Таким образом, целью настоящего изобретения является создание улучшенной терапии инфекции, вызванной ВПЧ высокого риска, таким как ВПЧ16 или ВПЧ18, в частности терапии, которая эффективна для пациентов, уже имеющих инфекцию, вызванную одним из этих типов ВПЧ, и/или которую можно применять местно.Thus, it is an object of the present invention to provide an improved therapy for an infection caused by a high-risk HPV such as HPV16 or HPV18, in particular a therapy that is effective in patients who already have an infection with one of these types of HPV and/or that can be applied topically. .
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей селенитсодержащее соединение и фармацевтически приемлемую кислоту, выбранную из лимонной кислоты, уксусной кислоты, яблочной кислоты, угольной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, соляной кислоты, фруктовых кислот (например, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, щавелевая кислота и фумаровая кислота, в частности лимонная кислота) и их смесей. Композиция предназначена для применения в снижении факторов риска, таких как ВПЧ, р16 и/или Ki-67, во влагалищном секрете пациентаженщины и/или для применения в (дополнительном) предотвращении или лечении инфекции внутреннего репродуктивного органа пациента-женщины по меньшей мере одним ВПЧ, выбранным из ВПЧ16, ВПЧ18, ВПЧ31, ВПЧ33 и ВПЧ58, в частности, где ВПЧ представляет собой ВПЧ16 и/или ВПЧ18. Композиция применяется пациентом интравагинально.The present invention relates to a pharmaceutical composition containing a selenite-containing compound and a pharmaceutically acceptable acid selected from citric acid, acetic acid, malic acid, carbonic acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrochloric acid, fruit acids (for example, malic acid, citric acid, tartaric acid, oxalic acid and fumaric acid, in particular citric acid) and mixtures thereof. The composition is intended for use in the reduction of risk factors such as HPV, p16 and/or Ki-67 in the vaginal secretion of a female patient and/or for use in the (additional) prevention or treatment of infection of the internal reproductive organ of a female patient with at least one HPV, selected from HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 and HPV58, in particular, where HPV is HPV16 and/or HPV18. The composition is administered intravaginally by the patient.
В ходе настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что фармацевтическая композиция эффективна против ВПЧ16, а также ВПЧ18 при интравагинальном применении, несмотря на то, что эти два типа ВПЧ высокого риска эволюционно очень далеки друг от друга (см. de Villiers et al., фиг. 1). Это было подтверждено контролируемым клиническим испытанием (см. пример 2).In the course of the present invention, it was unexpectedly found that the pharmaceutical composition is effective against HPV16 as well as HPV18 when applied intravaginally, despite the fact that these two types of high-risk HPV are evolutionarily very distant from each other (see de Villiers et al., Fig. 1). This was confirmed by a controlled clinical trial (see example 2).
Хотя фармацевтическая композиция была ранее раскрыта для применения против других терапевтических показаний, эти раскрытия не предполагают и не предлагают настоящее изобретение.Although the pharmaceutical composition has been previously disclosed for use against other therapeutic indications, these disclosures do not suggest or suggest the present invention.
US 2003/0180387 A1 относится к способу увеличения антиоксидантного потенциала селенсодержащих водных растворов. Раскрыто, что препарат, содержащий фармацевтически вводимую или совместимую с пищевыми продуктами форму селена, а именно селенит, и фармацевтически приемлемую или совместимую с пищевыми продуктами кислоту, выбранную из лимонной кислоты, уксусной кислоты, яблочной кислоты, угольной кислоты, различных фруктовых кислот и их смесей, можно применять для предотвращения или лечения инфекций простого герпеса, среди многих других показаний. Однако в документе не раскрывается ни интравагинальное применение, ни то, что целевой орган представляет собой внутренний репродуктивный орган пациента-женщины, ни применение композиции против вируса папилломы.US 2003/0180387 A1 relates to a method for increasing the antioxidant potential of selenium-containing aqueous solutions. It is disclosed that a preparation containing a pharmaceutically acceptable or food compatible form of selenium, namely selenite, and a pharmaceutically acceptable or food compatible acid selected from citric acid, acetic acid, malic acid, carbonic acid, various fruit acids and mixtures thereof , can be used to prevent or treat herpes simplex infections, among many other indications. However, the document does not disclose either intravaginal application, or that the target organ is the internal reproductive organ of a female patient, or the use of the composition against papillomavirus.
US 2005/0048134 A1 относится к применению селенитсодержащего соединения для местного или трансбуккального введения. Лечение или профилактика папилломавирусных инфекций, особенно в области гениталий, раскрывается как одно из многих показаний. Однако в документе не раскрывается ни интравагинальное применение, ни то, что целевой орган представляет собой внутренний репродуктивный орган пациента-женщины, ни применение композиции против вышеупомянутых типов ВПЧ высокого риска.US 2005/0048134 A1 relates to the use of a selenite-containing compound for topical or buccal administration. The treatment or prevention of human papillomavirus infections, especially in the genital area, is disclosed as one of many indications. However, the document does not disclose either intravaginal application, or that the target organ is the internal reproductive organ of a female patient, or the use of the composition against the aforementioned high-risk HPV types.
US 2013/0323328 A1 относится к фармацевтическому препарату, содержащему селенит или селенитсодержащие соединения, для лечения дисплазии шейки матки или карциномы. Однако в документе ничего не говорится о предотвращении или лечении инфекций в целом и о вышеупомянутых типах ВПЧ высокого риска в частности. Из указанного документа даже не следует настоящее изобретение, поскольку в нем говорится, что положительный результат обнаружения ВПЧ-инфекции часто не влияет на последующие терапевтические решения и что раскрытие не представляет собой стратегию, направленную против конкретного патогена, но скорее ориентировано на лечение воспалений, дисплазий и/или карцином шейки матки направленным образом, то есть оно также может применяться (долгое время) после того, как потенциальный патоген вызвал симптомы заболевания.US 2013/0323328 A1 relates to a pharmaceutical preparation containing selenite or selenite-containing compounds for the treatment of cervical dysplasia or carcinoma. However, the document does not say anything about preventing or treating infections in general and about the high-risk types of HPV mentioned above in particular. The present invention does not even follow from said document, since it states that a positive finding of HPV infection often does not influence subsequent therapeutic decisions and that the disclosure does not represent a strategy directed against a specific pathogen, but rather is focused on the treatment of inflammation, dysplasia and /or cervical carcinomas in a targeted manner, i.e. it can also be applied (long time) after a potential pathogen has caused symptoms of the disease.
- 1 042677- 1 042677
ВПЧ-инфекции могут быть специфически обнаружены, например, с помощью анализов на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР) или транскрипционно-опосредованной амплификации (ТМА) образцов биопсии, таких как мазки из шейки матки, или других методов, известных из уровня техники, поскольку последовательности генома ВПЧ16, ВПЧ18, ВПЧ31, ВПЧ33 и ВПЧ58 известны. Последовательности генома этих типов ВПЧ, например, опубликованы в базе генетических данных (GenBank) Национального центра биотехнологической информации (NCBI) под следующими учетными номерами: K02718.1 (ВПЧ16), Х05015.1 (ВПЧ18), J04353.1 (ВПЧ31), М12732.1 (ВПЧ33) и D90400.1 (ВПЧ58).HPV infections can be specifically detected, for example, using polymerase chain reaction (PCR) or transcription-mediated amplification (TMA) assays of biopsy specimens such as cervical swabs, or other methods known in the art, because the sequences genomes of HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 and HPV58 are known. The genome sequences of these HPV types, for example, are published in the genetic database (GenBank) of the National Center for Biotechnology Information (NCBI) under the following accession numbers: K02718.1 (HPV16), X05015.1 (HPV18), J04353.1 (HPV31), M12732 .1 (HPV33) and D90400.1 (HPV58).
р16 (также известный как p16INK4a или ингибитор циклинзависимой киназы 2А) представляет собой белок, который кодируется геном CDKN2A у человека. Сверхэкспрессия р16 является биомаркером некоторых трансформирующих ВПЧ-инфекций высокого риска, связанных с раком. Ki-67 (также известный как KI-67 или MKI67) представляет собой белок, который кодируется геном MKI67 у человека. Ki67 является биомаркером пролиферации клеток. Оба этих биомаркера могут быть исследованы, например, с помощью теста CINtec® PLUS (Roche, Швейцария), который является коммерчески доступным одобренным цитологическим тестом (см., например, Ravarino, A. et al. (2012). CINtec PLUS immunocytochemistry as a tool for the cytologic diagnosis of glandular lesions of the cervix uteri. American Journal of Clinical Pathology, 138(5), 652-656).p16 (also known as p16 INK4a or cyclin-dependent kinase 2A inhibitor) is a protein encoded by the human CDKN2A gene. Overexpression of p16 is a biomarker for some high-risk transforming HPV infections associated with cancer. Ki-67 (also known as KI-67 or MKI67) is a protein that is encoded by the MKI67 gene in humans. Ki67 is a biomarker for cell proliferation. Both of these biomarkers can be examined, for example, with the CINtec® PLUS test (Roche, Switzerland), which is a commercially available approved cytology test (see, for example, Ravarino, A. et al. (2012). CINtec PLUS immunocytochemistry as a tool for the cytologic diagnosis of glandular lesions of the cervix uteri, American Journal of Clinical Pathology, 138(5), 652-656.
В ходе создания настоящего изобретения было обнаружено, что терапия по изобретению особенно эффективна против инфекций ВПЧ16, ВПЧ18, ВПЧ31, ВПЧ33 или ВПЧ58, когда они ассоциированы с биомаркерами р16 и Ki-67. Соответственно, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения пациент является р16-положительным, предпочтительно р16-положительным и Ki-67положительным по меньшей мере в области внутреннего репродуктивного органа. Предпочтительно фармацевтическую композицию применяют до тех пор, пока пациент не станет р16-отрицательным, предпочтительно р16-отрицательным и Ki-67-отрицательным в указанной области.In the course of the present invention, it has been found that the therapy of the invention is particularly effective against HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 or HPV58 infections when associated with p16 and Ki-67 biomarkers. Accordingly, in a preferred embodiment of the present invention, the patient is p16 positive, preferably p16 positive and Ki-67 positive at least in the region of the internal reproductive organ. Preferably the pharmaceutical composition is used until the patient is p16 negative, preferably p16 negative and Ki-67 negative in the region.
Специалист в данной области знает, как оценить, является ли область внутреннего репродуктивного органа р16-положительной, например, путем проведения биопсии в указанной области и использования анализа в отношении р16 (такого как иммуноцитохимический анализ), известного в данной области. Предпочтительно образец биопсии, полученный из области внутреннего репродуктивного органа, определяется как р16-положительный, если по меньшей мере одна клетка, предпочтительно по меньшей мере две соседние клетки, более предпочтительно по меньшей мере три соседние клетки, еще более предпочтительно по меньшей мере пять соседних клеток, в частности по меньшей мере десять соседних клеток сверхэкспрессируют р16 по сравнению со здоровой контрольной тканью, такой как здоровые соседние клетки в образце биопсии, предпочтительно, где каждая из указанных клеток является эпителиальной клеткой. И наоборот, такой образец биопсии предпочтительно определяется как р16-отрицательный, если менее десяти соседних клеток, предпочтительно менее пяти соседних клеток, более предпочтительно менее трех соседних клеток, еще более предпочтительно менее двух клеток, в частности ни одна клетка, сверхэкспрессируют р16 по сравнению со здоровой контрольной тканью, такой как здоровые соседние клетки в образце биопсии, предпочтительно, где каждая из указанных клеток является эпителиальной клеткой.The person skilled in the art knows how to assess whether an area of the internal reproductive organ is p16 positive, for example, by biopsying the area and using a p16 assay (such as an immunocytochemical assay) known in the art. Preferably, a biopsy specimen obtained from the region of the internal reproductive organ is determined to be p16 positive if at least one cell, preferably at least two adjacent cells, more preferably at least three adjacent cells, even more preferably at least five adjacent cells in particular, at least ten neighboring cells overexpress p16 compared to healthy control tissue, such as healthy neighboring cells in a biopsy sample, preferably, where each of said cells is an epithelial cell. Conversely, such a biopsy sample is preferably determined to be p16 negative if less than ten adjacent cells, preferably less than five adjacent cells, more preferably less than three adjacent cells, even more preferably less than two cells, in particular no cell, overexpress p16 compared to healthy control tissue, such as healthy neighboring cells in the biopsy sample, preferably, where each of said cells is an epithelial cell.
Дополнительно, специалист в данной области знает, как оценить, является ли область внутреннего репродуктивного органа Ki-67-положительной, например, путем проведения биопсии в указанной области и использования анализа в отношении Ki-67 (такого как иммуноцитохимический анализ), известного в данной области. Предпочтительно образец биопсии, полученный из области внутреннего репродуктивного органа, определяется как Ki-67-положительный, если по меньшей мере одна клетка, предпочтительно по меньшей мере две соседние клетки, более предпочтительно по меньшей мере три соседние клетки, еще более предпочтительно по меньшей мере пять соседних клеток, в частности по меньшей мере десять соседних клеток сверхэкспрессируют Ki-67 по сравнению со здоровой контрольной тканью, такой как здоровые соседние клетки в образце биопсии, при этом предпочтительно, что каждая из указанных клеток является эпителиальной клеткой. И наоборот, такой образец биопсии предпочтительно определяется как Ki-67-отрицательный, если менее десяти соседних клеток, предпочтительно менее пяти соседних клеток, более предпочтительно менее трех соседних клеток, еще более предпочтительно менее двух клеток, в частности ни одна клетка, сверхэкспрессируют Ki-67 по сравнению со здоровой контрольной тканью, такой как здоровые соседние клетки в образце биопсии, при этом предпочтительно, что каждая из указанных клеток является эпителиальной клеткой.Additionally, one skilled in the art knows how to assess whether an area of the internal reproductive organ is Ki-67 positive, for example, by taking a biopsy of said area and using a Ki-67 assay (such as an immunocytochemical assay) known in the art. . Preferably, a biopsy specimen obtained from the region of the internal reproductive organ is determined to be Ki-67 positive if at least one cell, preferably at least two adjacent cells, more preferably at least three adjacent cells, even more preferably at least five neighboring cells, in particular at least ten neighboring cells overexpress Ki-67 compared to healthy control tissue, such as healthy neighboring cells in a biopsy specimen, preferably each of said cells being an epithelial cell. Conversely, such a biopsy sample is preferably defined as Ki-67 negative if less than ten adjacent cells, preferably less than five adjacent cells, more preferably less than three adjacent cells, even more preferably less than two cells, in particular no cell, overexpress Ki- 67 compared to healthy control tissue, such as healthy neighboring cells in a biopsy specimen, preferably each of said cells being an epithelial cell.
В частности предпочтительно, р16-положительный и Ki-67-положительный определяется как положительный результат в хорошо известном тесте CINtec® PLUS (Roche, Швейцария), особенно в соответствии с описанием в Руководстве по интерпретации результатов CINtec® PLUS (Roche, 2016). В этом Руководстве по интерпретации результатов положительный результат определяется как присутствие по меньшей мере одной двойной окрашенной эпителиальной клетки шейки матки (цитоплазма окрашивается в коричневый цвет (р16), и ядро окрашивается в красный цвет (Ki-67)).Particularly preferably, p16 positive and Ki-67 positive are defined as positive in the well-known CINtec® PLUS test (Roche, Switzerland), especially as described in the CINtec® PLUS Results Interpretation Guide (Roche, 2016). In this Interpretation Guide, a positive result is defined as the presence of at least one double-stained cervical epithelial cell (the cytoplasm stains brown (p16) and the nucleus stains red (Ki-67)).
В ходе создания настоящего изобретения выяснилось, что композиция по изобретению эффективна уже при неожиданно низких концентрациях селена. Следовательно, в дополнительном предпочтительDuring the development of the present invention, it turned out that the composition according to the invention is effective already at surprisingly low concentrations of selenium. Therefore, in the additional preference
- 2 042677 ном варианте осуществления общее содержание селена в фармацевтической композиции составляет 0,011,25 мг, предпочтительно 0,025-1,00 мг, более предпочтительно 0,05-0,75 мг, еще более предпочтительно 0,10-0,50 мг, еще даже более предпочтительно 0,15-0,40 мг, особенно 0,20-0,30 мг на 5 мл композиции. Очевидно, что общее содержание селена не означает, что селен должен присутствовать в композиции как элементарный селен. Например, 0,83 мг селенита натрия в качестве единственного селенсодержащего соединения на 5 мл композиции соответствует общему содержанию селена (содержание селенэквивалента) 0,25 мг на 5 мл.- 2 042677 the total content of selenium in the pharmaceutical composition is 0.011.25 mg, preferably 0.025-1.00 mg, more preferably 0.05-0.75 mg, even more preferably 0.10-0.50 mg, still even more preferably 0.15-0.40 mg, especially 0.20-0.30 mg per 5 ml of composition. Obviously, the total selenium content does not mean that selenium must be present in the composition as elemental selenium. For example, 0.83 mg of sodium selenite as the only selenium-containing compound per 5 ml of composition corresponds to a total selenium content (selenium equivalent content) of 0.25 mg per 5 ml.
Также было обнаружено, что доза селена на одно применение может быть низкой и при этом оставаться эффективной. Согласно дополнительному предпочтительному варианту осуществления общая доза селена составляет 0,01-1,25 мг, предпочтительно 0,025-1,00 мг, более предпочтительно 0,05-0,75 мг, еще более предпочтительно 0,10-0,50 мг, еще даже более предпочтительно 0,15-0,40 мг, особенно 0,200,30 мг на одно применение. Очевидно, что общая доза селена не означает, что селен должен присутствовать в композиции как элементарный селен. Например, 0,83 мг селенита натрия в качестве единственного селенсодержащего соединения применяемой единицы дозирования соответствует общей дозе селена (доза селен-эквивалента) 0,25 мг на одно применение.It has also been found that the dose of selenium per application can be low and still be effective. According to a further preferred embodiment, the total dose of selenium is 0.01-1.25 mg, preferably 0.025-1.00 mg, more preferably 0.05-0.75 mg, even more preferably 0.10-0.50 mg, still even more preferably 0.15-0.40 mg, especially 0.200.30 mg per application. Obviously, the total dose of selenium does not mean that selenium must be present in the composition as elemental selenium. For example, 0.83 mg of sodium selenite as the only selenium-containing compound in the dosage unit used corresponds to a total dose of selenium (selenium equivalent dose) of 0.25 mg per application.
Для повышенной эффективности предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция применялась по меньшей мере один раз в день предпочтительно в течение по меньшей мере 30 дней, более предпочтительно по меньшей мере 60 дней, еще более предпочтительно по меньшей мере 90 дней.For increased efficacy, it is preferred that the pharmaceutical composition is applied at least once a day, preferably for at least 30 days, more preferably at least 60 days, even more preferably at least 90 days.
Оказалось, что применение композиции только один раз в день пригодно для достижения эффективности. Поскольку это дополнительно снижает риск побочных эффектов по сравнению с несколькими применениями в день, дополнительный предпочтительный вариант осуществления относится к фармацевтической композиции для применения по настоящему изобретению, где композицию применяют один раз в день предпочтительно в течение по меньшей мере 30 дней, более предпочтительно по меньшей мере 60 дней, даже более предпочтительно по меньшей мере 90 дней.It turned out that the use of the composition only once a day is suitable to achieve effectiveness. Since this further reduces the risk of side effects compared to several applications per day, a further preferred embodiment relates to a pharmaceutical composition for use according to the present invention, where the composition is used once a day, preferably for at least 30 days, more preferably at least 60 days, even more preferably at least 90 days.
Применение фармацевтической композиции может быть прекращено во время менструации пациента.The use of the pharmaceutical composition may be discontinued during the patient's menses.
Согласно дополнительному предпочтительному варианту осуществления композицию применяют до тех пор, пока инфекция внутреннего репродуктивного органа или его области больше не будет обнаруживаться.According to a further preferred embodiment, the composition is applied until infection of the internal reproductive organ or area thereof is no longer detectable.
Фармацевтическая композиция для применения согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать другие подходящие ингредиенты и/или фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.The pharmaceutical composition for use according to the present invention may further contain other suitable ingredients and/or pharmaceutically acceptable excipients.
Предпочтительно фармацевтическая композиция для применения согласно настоящему изобретению содержит селенит в форме селенита натрия (который в основном присутствует в виде пентагидратного соединения, которое начинает выделять кристаллическую воду при 40°С).Preferably, the pharmaceutical composition for use according to the present invention contains selenite in the form of sodium selenite (which is mainly present as a pentahydrate compound which begins to release crystal water at 40°C).
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанная композиция содержит одну или более кислот в общем количестве от 1 мг до 10 г кислоты, более предпочтительно от 10 мг до 5 г кислоты, в частности от 100 мг до 1 г кислоты на 100 г композиции (в частности, если кислота добавляется в твердой форме). Альтернативно, кислоту можно также добавлять в жидкой форме (например, с водой, то есть в виде водного раствора). Вода и водные растворы, соответственно, необязательно содержащие дополнительные ингредиенты, могут быть добавлены к композиции согласно настоящему изобретению в количестве от 0 до (около) 99,9 г, предпочтительно от 50 до 99 г, в частности от 80 до 98 г на 100 г композиции.In a further preferred embodiment of the present invention, said composition contains one or more acids in a total amount of from 1 mg to 10 g of acid, more preferably from 10 mg to 5 g of acid, in particular from 100 mg to 1 g of acid per 100 g of composition (in particularly if the acid is added in solid form). Alternatively, the acid can also be added in liquid form (eg with water, ie as an aqueous solution). Water and aqueous solutions, respectively, optionally containing additional ingredients, can be added to the composition according to the present invention in an amount of from 0 to (about) 99.9 g, preferably from 50 to 99 g, in particular from 80 to 98 g per 100 g compositions.
Согласно дополнительному предпочтительному варианту осуществления композиция присутствует в форме геля, суспензии, эмульсии, суппозитория, такого как желатиновые капсулы или капсулы без желатина, спрея или порошка.According to a further preferred embodiment, the composition is in the form of a gel, suspension, emulsion, suppository such as gelatin capsules or capsules without gelatin, spray or powder.
Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с настоящим изобретением, если она представлена в форме геля, предпочтительно содержит гелеобразующий агент. В качестве гелеобразующего агента можно использовать как неорганические, так и органические водные гелеобразующие агенты. Особенно подходящими гелеобразующими агентами являются производные целлюлозы, в частности карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и, в частности, гидроксиэтилцеллюлоза. Предпочтительно гелеобразующие агенты, в частности гидроксиэтилцеллюлоза, используются в общей концентрации от 0,1 до 30 г, более предпочтительно от 0,5 до 5 г, в частности от 1 до 3 г на 100 г композиции.The pharmaceutical composition for use in accordance with the present invention, if presented in the form of a gel, preferably contains a gelling agent. As the gelling agent, both inorganic and organic aqueous gelling agents can be used. Particularly suitable gelling agents are cellulose derivatives, in particular carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and in particular hydroxyethyl cellulose. Preferably the gelling agents, in particular hydroxyethyl cellulose, are used in a total concentration of 0.1 to 30 g, more preferably 0.5 to 5 g, in particular 1 to 3 g per 100 g of composition.
Еще один особенно предпочтительный вариант осуществления композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением, особенно когда композиция присутствует в форме геля, содержит диоксид кремния, в частности высокодисперсный диоксид кремния, например, согласно WO 2001/85852 А1, в качестве технологической суспензионной среды и/или в качестве адсорбента. Предпочтительно используется количество SiO2 от 100 мг до 50 г, более предпочтительно от 500 мг до 10 г, в частности от 1 г до 5 г на 100 г композиции.Another particularly preferred embodiment of the composition for use in accordance with the present invention, especially when the composition is present in the form of a gel, contains silicon dioxide, in particular highly dispersed silicon dioxide, for example, according to WO 2001/85852 A1, as a process suspension medium and/or as an adsorbent. Preferably, an amount of SiO 2 from 100 mg to 50 g is used, more preferably from 500 mg to 10 g, in particular from 1 g to 5 g per 100 g of composition.
Композиция для применения согласно настоящему изобретению предпочтительно имеет значение рН менее 7,0, более предпочтительно менее 5,0, в частности от 4,0 до 2,5.The composition for use according to the present invention preferably has a pH value of less than 7.0, more preferably less than 5.0, in particular from 4.0 to 2.5.
- 3 042677- 3 042677
Преимущественно композиция может содержать дополнительные вспомогательные вещества и/или дополнительные активные ингредиенты, в частности буферные вещества, красители, стабилизаторы, консерванты, вещества-носители или их комбинации. Предпочтительными примерами консервантов являются сорбат калия и бензоат натрия.Advantageously, the composition may contain additional excipients and/or additional active ingredients, in particular buffer substances, colorants, stabilizers, preservatives, carrier substances, or combinations thereof. Preferred examples of preservatives are potassium sorbate and sodium benzoate.
Более того, композиция может дополнительно содержать дополнительные активные агенты, такие как антибиотики, противовирусные агенты, антимикотики, ингибиторы боли, противовоспалительные агенты или их комбинации.Moreover, the composition may additionally contain additional active agents such as antibiotics, antiviral agents, antimycotics, pain inhibitors, anti-inflammatory agents, or combinations thereof.
Настоящее изобретение также относится к способу отсрочки начала или способу лечения инфекции внутреннего репродуктивного органа пациента-женщины по меньшей мере одним ВПЧ, выбранным из ВПЧ16, ВПЧ18, ВПЧ31, ВПЧ33 и ВПЧ58, включающему получение фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе, и введение указанному пациенту эффективного количества композиции, причем указанную композицию применяют интравагинально.The present invention also relates to a method for delaying the onset or a method for treating an infection of the internal reproductive organ of a female patient with at least one HPV selected from HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 and HPV58, comprising obtaining a pharmaceutical composition as defined herein and administering said to the patient an effective amount of the composition, said composition being administered intravaginally.
Во всем контексте настоящего изобретения термин предотвращение или профилактика, используемый в данном документе, означает предотвращение возникновения заболевания или состояния у пациента или субъекта полностью, или почти полностью, или по меньшей мере в какой-то (предпочтительно значительной) степени, особенно когда пациент или субъект предрасположены к такому риску заражения заболеванием или состоянием.In the entire context of the present invention, the term prevention or prophylaxis as used herein means preventing the occurrence of a disease or condition in a patient or subject completely, or almost completely, or at least to some (preferably significant) extent, especially when the patient or subject predisposed to that risk of contracting a disease or condition.
Обычно пациент (у которого предпочтительно есть инфекция внутреннего репродуктивного органа, вызванная по меньшей мере одним ВПЧ, выбранным из ВПЧ16, ВПЧ18, ВПЧ31, ВПЧ33 и ВПЧ58 (в частности ВПЧ16 и/или ВПЧ18), и, особенно, у которого была диагностирована указанная инфекция) нуждается в лечении по изобретению. В контексте лечения согласно изобретению для предотвращения ВПЧинфекции пациент может представлять собой пациента, у которого нет ВПЧ-инфекции, но имеется риск развития ВПЧ-инфекции.Typically a patient (who preferably has an internal reproductive organ infection with at least one HPV selected from HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 and HPV58 (particularly HPV16 and/or HPV18), and especially who has been diagnosed with said infection ) needs treatment according to the invention. In the context of the treatment according to the invention to prevent HPV infection, the patient may be a patient who does not have HPV infection but is at risk of developing HPV infection.
В данном случае пациент, подлежащий предотвращению или лечению согласно изобретению, предпочтительно старше 20 лет, предпочтительно старше 30 лет, еще более предпочтительно старше 40 лет, еще даже более предпочтительно старше 50 лет.In this case, the patient to be prevented or treated according to the invention is preferably over 20 years old, preferably over 30 years old, even more preferably over 40 years old, even more preferably over 50 years old.
Было обнаружено, что лечение по изобретению не столь эффективно у пациентов, у которых наблюдается иммуносупрессия. Следовательно, у пациента предпочтительно не наблюдается иммуносупрессии. В дополнение или в качестве альтернативы, у пациента предпочтительно нет рака и/или хронического вирусного заболевания (отличного от ВПЧ-инфекции).It has been found that the treatment of the invention is not as effective in patients who are immunosuppressed. Therefore, the patient is preferably not immunosuppressed. In addition or alternatively, the patient preferably does not have cancer and/or chronic viral disease (other than HPV infection).
Предпочтительно внутренний репродуктивный орган, упомянутый здесь, представляет собой влагалище или шейку матки пациента.Preferably, the internal reproductive organ referred to herein is the patient's vagina or cervix.
В данном документе термин сверхэкспрессия или аналогичный в отношении гена (продукта) А обычно может означать, что уровень экспрессии А (например, измеренный с помощью вестернблоттинга, или иммуногистохимии или иммуноцитохимии), например в образце биопсии, выше, чем уровень экспрессии соответствующего контроля (такого как здоровая ткань того же типа) по меньшей мере в 1,2 раза (то есть увеличение по меньшей мере на 20 %), предпочтительно по меньшей мере в 1,4 раза, более предпочтительно по меньшей мере в 1,6 раза, еще более предпочтительно по меньшей мере в 1,8 раза, особенно по меньшей мере в 2,0 раза.As used herein, the term overexpression or similar in relation to gene (product) A can generally mean that the expression level of A (e.g. measured by Western blotting, or immunohistochemistry or immunocytochemistry), for example, in a biopsy sample, is higher than the expression level of a corresponding control (such as healthy tissue of the same type) at least 1.2 times (i.e. an increase of at least 20%), preferably at least 1.4 times, more preferably at least 1.6 times, even more preferably at least 1.8 times, especially at least 2.0 times.
Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется следующими фигурами и примерами, не ограничиваясь ими.The present invention is further illustrated by the following figures and examples, without being limited to them.
Фиг. 1: выведение ВПЧ типов 16, 18, 31, 33 и 58. По сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся лечению, в активной группе, получавшей терапию по изобретению, наблюдалась гораздо большая скорость выведения ВПЧ16, ВПЧ18, ВПЧ31, ВПЧ33 и ВПЧ58. ВПЧ-отрицательный: не обнаружено присутствие ВПЧ16, ВПЧ18, ВПЧ31, ВПЧ33 и ВПЧ58. ВПЧ-положительный: обнаружено присутствие ВПЧ16, ВПЧ18, ВПЧ31, ВПЧ33 и/или ВПЧ58. При скрининге: первоначальный скрининг пациента, на 3-м визите: после 3x28 дней лечения один раз в день.Fig. 1: Clearance of HPV types 16, 18, 31, 33 and 58. Compared to the untreated control group, the active group treated according to the invention had a much higher clearance rate of HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 and HPV58. HPV-negative: no presence of HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 and HPV58 was detected. HPV positive: HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 and/or HPV58 detected. At screening: initial screening of the patient, at 3rd visit: after 3x28 days of treatment once a day.
Фиг. 2: улучшение p16/Ki-67 статуса. По сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся лечению, в активной группе, получавшей терапию по настоящему изобретению, наблюдалась гораздо большая частота ремиссии в отношении положительного двойного окрашивания p16/Ki-67. р16/Ki-67окрашивание -: отрицательное, как определено с помощью хорошо известного теста CINtec® PLUS (Roche, Швейцария). р16/Ki-67-окрашивание +: положительное, как определено с помощью хорошо известного теста CINtec® PLUS (Roche, Швейцария). При скрининге: первоначальный скрининг пациента, на 3-м визите: после 3x28 дней лечения один раз в день.Fig. 2: Improved p16/Ki-67 status. Compared to the untreated control group, the active group treated with the present invention experienced a much higher remission rate with respect to p16/Ki-67 positive dual staining. p16/Ki-67 staining -: negative, as determined by the well known CINtec® PLUS test (Roche, Switzerland). p16/Ki-67 stain +: positive as determined by the well known CINtec® PLUS test (Roche, Switzerland). At screening: initial screening of the patient, at 3rd visit: after 3x28 days of treatment once a day.
Пример 1. Фармацевтическая композиция для интравагинальной терапии инфекции, вызванной ВПЧ типов 16, 18, 31, 33 и 58.Example 1. Pharmaceutical composition for intravaginal therapy of infection caused by HPV types 16, 18, 31, 33 and 58.
Композиция представляет собой водный вагинальный гель, содержащий следующие ингредиенты (на 5 мл геля):The composition is an aqueous vaginal gel containing the following ingredients (for 5 ml of gel):
--
Claims (7)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18191289.0 | 2018-08-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA042677B1 true EA042677B1 (en) | 2023-03-13 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10251884B2 (en) | Treatment of cancer and benign proliferative disorders | |
| Yang et al. | REBACIN® as a noninvasive clinical intervention for high‐risk human papillomavirus persistent infection | |
| EP3843715B1 (en) | Therapy of high-risk human papillomavirus infections | |
| Zachariae et al. | Recombinant interferon alpha-2a (Roferon-A) in a case of Buschke-Löwenstein giant condyloma | |
| EA042677B1 (en) | THERAPY OF HUMAN PAPILLOMAVIRUS INFECTIONS AT HIGH RISK | |
| EP1144005B1 (en) | Treatment of papillomavirus infections | |
| EP4084788B1 (en) | Composition for use in a treatment of cervical cell abnormalities comprising selenite compound and acid | |
| Wang et al. | Case report: noninvasive clinical intervention of REBACIN® on histologic regression of high grade cervical intraepithelial neoplasia | |
| Baghi et al. | Cancers Associated with Human Papillomavirus: An Overview of Prevalence in Iran and the Middle East | |
| Nagaraj et al. | A review literature on oral manifestations of human papillomavirus | |
| Gupta et al. | A comprehensive review on cervical cancer; HPV infection to Prevention | |
| Kardani et al. | HPV-Related Cancers | |
| Satyaprakash et al. | 12 Human Papillomaviruses | |
| Luk et al. | Human Papillomavirus Associated Oropharyngeal Carcinomas | |
| Hind | Cytokeratin 19 significance in normal and HPV infected oral mucosa | |
| Mork | Prevention of cervical cancer |