EA042417B1

EA042417B1 - Соединения и композиции для лечения состояний, ассоциированных с активностью nlrp

Info

Publication number: EA042417B1
Application number: EA202090353
Authority: EA
Inventors: Гари Глик; Уилльям Р. Рауш; Шанкар Венкатраман; Дун-Мин Шэнь; Шомир Гхош; Джейсон Катц; Ханс Мартин Зайдель; Луиджи Франки; Дэвид Гюнтер Винклер; мл. Опипари; Уилльям Энтони
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2017-07-24
Filing date: 2018-07-23
Publication date: 2023-02-10

Description

Область техники, к которой относится изобретение

В настоящем изобретении представлены химические соединения (например, соединение, которое оказывает модулирующее действие (например, антагонистическое действие) в отношении NLRP3, или фармацевтически приемлемая соль, и/или гидрат, и/или сокристалл, и/или комбинированное лекарственное средство на основе этого соединения), которые применимы, например, для лечения состояния, заболевания или нарушения, при котором снижение или повышение активности NLRP3 (например, повышение, например, при состоянии, заболевании или нарушении, ассоциированном с передачей сигнала, опосредованной NLRP3) является одной из причин возникновения патологии, и/или симптомов, и/или прогрессирования состояния, заболевания или нарушения у субъекта (например, человека). В настоящем изобретении также представлены композиции, а также другие способы применения и получения вышеуказанного.

Уровень техники

Инфламмасома на основе NLRP3 представляет собой компонент процесса воспаления, и ее аномальная активация является фактором патогенеза при наследственных заболеваниях, таких как криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS). Наследственные CAPS, синдром Макла-Уэльса (MWS), семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS) и младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID), являются примерами показаний, которые, как сообщалось, ассоциированы с мутациями с приобретением функции в NLRP3.

NLRP3 может образовывать комплекс, и было установлено его участие в патогенезе целого ряда сложных заболеваний, в том числе без ограничения метаболических нарушений, таких как диабет 2 типа, атеросклероз, ожирение и подагра, а также заболеваний центральной нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера, и рассеянный склероз, и амиотрофический латеральный склероз, и болезнь Паркинсона, заболевания легкого, такого как астма, и COPD, и идиопатический легочный фиброз, заболевания печени, такого как синдром NASH, вирусный гепатит и цирроз, заболевания поджелудочной железы, такого как острый и хронический панкреатит, заболевания почки, такого как острое и хроническое повреждение почки, заболевания кишечника, такого как болезнь Крона и язвенный колит, заболевания кожи, такого как псориаз, заболевания опорно-двигательного аппарата, такого как склеродермия, нарушений со стороны сосудов, такого как гигантоклеточный артериит, нарушений со стороны костной ткани, таких как нарушения, представляющие собой остеоартрит, остеопороз и остеопетроз, заболевания глаза, такого как глаукома и макулярная дегенерация, заболеваний, обусловленных вирусной инфекцией, таких как HIV и СПИД, аутоиммунного заболевания, такого как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Аддисона, пернициозная анемия, рака и старения.

С учетом вышесказанного, было бы желательным предоставить соединения, которые оказывают модулирующее действие (например, антагонистическое действие) в отношении NLRP3.

Краткое описание

В настоящем изобретении представлены химические соединения (например, соединение которое оказывает модулирующее действие (например, антагонистическое действие) в отношении NLRP3, или фармацевтически приемлемая соль, и/или гидрат, и/или сокристалл, и/или комбинированное лекарственное средство на основе этого соединения), которые применимы, например, для лечения состояния, заболевания или нарушения, при котором наблюдается снижение или повышение активности NLRP3 (например, повышение, например, при состоянии, заболевании или нарушении, ассоциированном с передачей сигнала, опосредованной NLRP3).

В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрено соединение формулы АА

формула АА, или его фармацевтически приемлемая соль, где переменные в формуле АА могут быть такими, как определено в любом месте в данном документе.

В настоящем изобретении также представлены композиции, а также другие способы применения и получения вышеуказанного.

Антагонист NLRP3 включает соединения, которые ингибируют способность NLRP3 индуциро- 1 042417 вать выработку IL-Ιβ и/или IL-18 путем непосредственного связывания с NLRP3 или путем инактивирования, дестабилизирования, изменения распределения NLRP3 или иным образом.

В одном аспекте представлены фармацевтические композиции, которые содержат химическое соединение, описанное в данном документе (например, соединение, в общем или конкретно описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль или содержащие вышеуказанное композиции), и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В одном аспекте представлены способы оказания модулирующего действия (например, агонистического действия, частичного агонистического действия, антагонистического действия) в отношении активности NLRP3, которые включают приведение в контакт NLRP3 с химическим соединением, описанным в данном документе (например, соединением, в общем или конкретно описанным в данном документе, или его фармацевтически приемлемой солью или содержащими вышеуказанное композициями). Способы включают способы in vitro, например, приведение в контакт образца, который содержит одну или несколько клеток, содержащих NLRP3, а также способы in vivo.

В дополнительном аспекте представлены способы лечения заболевания, при котором передача сигнала, опосредованная NLRP3, является одной из причин возникновения патологии, и/или симптомов, и/или прогрессирования заболевания, которые включают введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества химического соединения, описанного в данном документе (например, соединения, в общем или конкретно описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли или содержащих вышеуказанное композиций).

В дополнительном аспекте представлены способы лечения, которые включают введение субъекту химического соединения, описанного в данном документе (например, соединения, в общем или конкретно описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли или содержащих вышеуказанное композиций), где химическое соединение вводят в количестве, эффективном для лечения заболевания, при котором передача сигнала, опосредованная NLRP3, является одной из причин возникновения патологии, и/или симптомов, и/или прогрессирования заболевания, тем самым обеспечивая лечение заболевания.

Варианты осуществления могут включать один или несколько из следующих признаков.

Химическое соединение может вводиться в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами с одним или несколькими средствами, подходящими для лечения состояния, заболевания или нарушения.

Примеры показаний к применению, в отношении которых можно осуществлять лечение с помощью соединений, раскрытых в данном документе, включают без ограничения метаболические нарушения, такие как диабет 2 типа, атеросклероз, ожирение и подагра, а также заболевания центральной нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, и рассеянный склероз, и амиотрофический латеральный склероз, и болезнь Паркинсона, заболевание легкого, такое как астма, и COPD, и идиопатический легочный фиброз, заболевание печени, такое как синдром NASH, вирусный гепатит и цирроз, заболевание поджелудочной железы, такое как острый и хронический панкреатит, заболевание почки, такое как острое и хроническое повреждение почки, заболевание кишечника, такое как болезнь Крона и язвенный колит, заболевание кожи, такое как псориаз, заболевание опорно-двигательного аппарата, такое как склеродермия, нарушения со стороны сосудов, такое как гигантоклеточный артериит, нарушения со стороны костной ткани, такие как нарушения, представляющие собой остеоартрит, остеопороз и остеопетроз, заболевание глаза, такое как глаукома и макулярная дегенерация, заболевания, обусловленные вирусной инфекцией, такие как HIV и СПИД, аутоиммунное заболевание, такое как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Аддисона, пернициозная анемия, рак и старение.

Способы могут дополнительно включать идентификацию субъекта.

Другие варианты осуществления включают таковые, описанные в подробном описании и/или в формуле изобретения.

Дополнительные определения.

Для облегчения понимания изобретения, изложенного в данном документе, ниже определен целый ряд дополнительных терминов. В общем, номенклатура, используемая в данном документе, и лабораторные процедуры в органической химии, медицинской химии и фармакологии, описанные в данном документе, являются хорошо известными и широко используемыми в данной области техники. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, в целом имеют то же значение, которое обычно понимают специалисты в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Каждый из патентов, заявок, опубликованных заявок и других публикаций, которые указаны во всем настоящем описании и в прилагаемых приложениях, включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте.

Подразумевается, что используемый в данном документе термин NLRP3 включает без ограничения соответствующие нуклеиновые кислоты, полинуклеотиды, олигонуклеотиды, смысловые и антисмысловые нити полинуклеотидов, комплементарные последовательности, пептиды, полипептиды, белки, молекулы, гомологичные и/или ортологичные NLRP3, изоформы, предшественники, мутанты, варианты, производные, сплайс-варианты, аллели, таковые от различных видов и их активные фрагменты.

- 2 042417

Термин приемлемый в отношении состава, композиции или ингредиента, используемый в данном документе, означает отсутствие постоянного вредного воздействия на общее состояние здоровья субъекта, подлежащего лечению.

API относится к активному фармацевтическому ингредиенту.

Термины эффективное количество или терапевтически эффективное количество, используемые в данном документе, относятся к достаточному количеству химического соединения (например, соединения, демонстрирующего модулирующую активность в отношении NLRP3, или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата и/или сокристалла на его основе), которое при его введении будет обеспечивать некоторую степень ослабления одного или нескольких симптомов заболевания или состояния, подлежащего лечению. Результат включает снижение и/или уменьшение выраженности признаков, симптомов или причин развития заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, эффективное количество в отношении путей применения в терапевтических целях представляет собой количество композиции, содержащей соединение, раскрытое в данном документе, требуемое для обеспечения клинически значимого снижения уровня проявления симптомов заболевания. Подходящее эффективное количество в любом отдельном случае определяют с применением любой подходящей методики, такой как исследование с повышением дозы.

Термин вспомогательное вещество или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или среду-носитель, такие как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, носитель, растворитель или материал для инкапсулирования. В одном варианте осуществления каждый компонент является фармацевтически приемлемым в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами фармацевтического состава и подходит для применения в контакте с тканью или органом людей и животных, не вызывая избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции, иммуногенности или других проблем или осложнений, сопоставимых с обоснованным соотношением польза/риск. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Филадельфия, Пенсильвания, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press и the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Бока-Ратон, Флорида, 2009.

Термин фармацевтически приемлемая соль может относиться к фармацевтически приемлемым солям присоединения, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, в том числе неорганических и органических кислот. В некоторых случаях фармацевтически приемлемые соли получают путем осуществления реакции соединения, описанного в данном документе, с кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Термин фармацевтически приемлемая соль может также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения, полученным путем осуществления реакции соединения, содержащего кислотную группу, с основанием с образованием соли, такой как аммониевая соль, соль щелочного металла, такая как соль натрия или соль калия, соль щелочноземельного металла, такая как соль кальция или соль магния, соль органических оснований, таких как дициклогексиламин, Nметил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, и солей с аминокислотами, такими как аргинин, лизин, и т.п., или с помощью других ранее определенных способов. В отношении фармакологически приемлемой соли отсутствует конкретное ограничение, при условии, что ее можно применять в лекарственных препаратах. Примеры соли, которую соединение, описанное в данном документе, образует с основанием, включают следующие: его соли с неорганическими основаниями, такими как натрий, калий, магний, кальций и алюминий; его соли с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин и этаноламин; его соли с основными аминокислотами, такими как лизин и орнитин; и аммониевую соль. Соли могут представлять собой соли присоединения кислоты, конкретными примерами которых являются соли присоединения кислоты со следующим: минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота и этансульфоновая кислота; кислотными аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота.

Термин фармацевтическая композиция относится к смеси соединения, описанного в данном документе, с другими химическими компонентами (совокупно называемыми в данном документе вспомогательными веществами), такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие средства, суспендирующие средства и/или загустители. Фармацевтическая композиция обеспечивает облегчение введения соединения в организм. В уровне техники существует множество методик введения соединения, в том числе без ограничения ректальное, пероральное, внутривенное, аэрозольное, парентеральное, офтальмологическое, ингаляционное введение и местное применение.

- 3 042417

Термин субъект относится к животному, в том числе без ограничения к примату (например, человеку), обезьяне, корове, свинье, овце, козе, лошади, собаке, коту, кролику, крысе или мыши. Термины субъект и пациент в данном документе используются взаимозаменяемо в отношении, например, субъекта-млекопитающего, такого как человек.

Подразумевается, что термины лечить, осуществление лечения и лечение в контексте осуществления лечения заболевания или нарушения включают снижение выраженности или устранение нарушения, заболевания, или состояния, или одного или нескольких симптомов, ассоциированных с нарушением, заболеванием или состоянием; или замедление прогрессирования, распространения или ухудшения течения заболевания, нарушения, или состояния, или их одного или нескольких симптомов.

Термины водород и Н в данном документе используются взаимозаменяемо.

Термин галоген относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I).

Термин алкил относится к углеводородной цепи, которая может представлять собой прямую цепь или разветвленную цепь, насыщенную или ненасыщенную, содержащей указанное число атомов углерода. Например, C1-₁₀ означает, что группа может содержать от 1 до 10 (включительно) атомов углерода в своем составе. Неограничивающие примеры включают метил, этил, изопропил, трет-бутил, н-гексил.

Термин галогеналкил относится к алкилу, в котором один или несколько атомов водорода заменен(ы) независимо выбранным галогеном.

Термин алкокси относится к радикалу, представляющему собой -О-алкил (например, -ОСН₃).

Термин карбоциклическое кольцо, используемый в данном документе, включает ароматическую или неароматическую циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, например от 3 до 8 атомов углерода, например от 3 до 7 атомов углерода, которая может быть необязательно замещенной. Примеры карбоциклических колец включают пятичленные, шестичленные и семичленные карбоциклические кольца.

Термин гетероциклическое кольцо относится к ароматической или неароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, содержащей 1-3 гетероатома, если она является моноциклической, 1-6 гетероатомов, если она является бициклической, или 1-9 гетероатомов, если она является трициклической, при этом указанные гетероатомы выбраны из О, N или S (например, атомы углерода и 1-3, 1-6 или 1-9 гетероатомов, представляющих собой N, О или S, если она является моноциклической, бициклической или трициклической соответственно), где 0,1,2 или 3 атома каждого из колец могут быть замещены заместителем. Примеры гетероциклических колец включают пятичленные, шестичленные и семичленные гетероциклические кольца.

Термин циклоалкил, используемый в данном документе, включает неароматический циклический, бициклический, конденсированный или спиро-углеводородный радикал, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, например от 3 до 8 атомов углерода, например от 3 до 7 атомов углерода, при этом такая циклоалкильная группа может быть необязательно замещенной. Примеры циклоалкилов включают пятичленные, шестичленные и семичленные кольца. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил.

Термин гетероциклоалкил относится к радикалу, представляющему собой неароматическое 5-8членное моноциклическое, 8-12-членное бициклическое или 11-14-членное трициклическое кольцо, систему конденсированных колец или спирокольцевую систему, содержащему 1-3 гетероатома, если кольцо является моноциклическим, 1-6 гетероатомов, если кольцо является бициклическим, или 1-9 гетероатомов, если кольцо является трициклическим, при этом указанные гетероатомы выбраны из О, N или S (например, атомы углерода и 1-3, 1-6, или 1-9 гетероатомов, представляющие собой N, О или S, если кольцо является моноциклическим, бициклическим или трициклическим соответственно), где 0, 1, 2 или 3 атома каждого из колец могут быть замещены заместителем. Примеры гетероциклоалкилов включают пятичленные, шестичленные и семичленные гетероциклические кольца. Примеры включают пиперазинил, пирролидинил, диоксанил, морфолинил, тетрагидрофуранил и т.п.

Под термином арил подразумевается радикал, представляющий собой ароматическое кольцо, содержащее от 6 до 10 атомов углерода в кольце. Примеры включают фенил и нафтил.

Под термином гетероарил подразумевается ароматическая кольцевая система, содержащая от 5 до 14 атомов в составе ароматических колец, которая может представлять собой одно кольцо, два конденсированных кольца или три конденсированных кольца, при этом по меньшей мере один атом в составе ароматического кольца представляет собой гетероатом, выбранный из группы, состоящей без ограничения из О, S и N. Примеры включают фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и т.п. Примеры также включают карбазолил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, триазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, 1H-бензимидазолил, имидазопиридинил, бензотиенил, бензофуранил, изобензофуран и т.п.

Термин гидрокси относится к группе ОН.

Термин амино относится к группе NH₂.

- 4 042417

Термин оксо относится к О. В качестве примера, при замещении группы СН2 с помощью оксо получают группу С=О.

Используемые в данном документе термины кольцо А или А используются взаимозаменяемо для обозначения

в формуле АА, где связь, которая показана в виде связи, разорванной волни стой линией * , соединяет А с фрагментом S(O)(NHR³)=N формулы АА.

Используемые в данном документе термины кольцо В или В используются взаимозаменяемо

для обозначения в формуле АА, где связь, которая показана в виде связи, разорванной волни стой линией , соединяет В с группой NH(CO) формулы АА.

Используемый в данном документе термин необязательно замещенное кольцо А используется для обозначения

в формуле АА, где связь, которая показана в виде связи, разорванной волни стой линией /, соединяет А с фрагментом S(O)(NHR³)=N формулы АА.

Используемый в данном документе термин замещенное кольцо В используется для обозначения

в формуле АА, где связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией / , соединяет В с группой NH(CO) формулы АА.

Используемая в данном документе формулировка S(O₂), отдельно или в качестве части большей формулировки, относится к группе ⁰

Кроме того, предполагается, что атомы, образующие соединения согласно настоящим вариантам осуществления, предусматривают включение всех изотопных форм таких атомов. Изотопы, используе мые в данном документе, предусматривают такие атомы, которые имеют одно и то же атомное число, но различные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают тритий и дейтерий, и изотопы углерода включают ¹³С и ¹⁴С.

Объем раскрытых в данном документе соединений включает таутомерную форму соединений. Таким образом, в качестве примера, предполагается, что соединение, которое представлено в виде соединения, содержащего фрагмент

R³

ΗΝ _ZO О (^R7m0~>Y. А/ (R²),, также предусматривает включение его таутомерной формы, содержащей фрагмент

R³ (R²)/^

Кроме того, в качестве примера, предполагается, что соединение, которое представлено в виде соYa

N^O единения, содержащего фрагмент Н , также предусматривает включение его таутомерной формы, содержащей фрагмент ^{Ν он}

Неограничивающие иллюстративные соединения формул, описанных в данном документе, содержат стереогенный атом серы и необязательно один или несколько стереогенных атомов углерода. В настоящем изобретении предусмотрены примеры смесей стереоизомеров (например, рацемическая смесь энантиомеров; смесь диастереомеров). В настоящем изобретении также описаны и проиллюстрированы способы выделения отдельных компонентов из указанных смесей стереоизомеров (например, разделение

- 5 042417 энантиомеров рацемической смеси). В случаях соединений, содержащих только стереогенный атом серы, разделяемые энантиомеры графически изображены с применением одного из двух следующих форматов:

формул А/В (трехмерного представления с пунктирным и сплошным клином) и формулы С (плоских структур со стереогенным атомом серы, помеченным с помощью *).

Формула А

Формула В

Формула С

На схемах реакций, на которых показано разделение рацемической смеси, формулы А/В и С предназначены только для того, чтобы выразить, что составляющие энантиомеры были разделены с получением чистой формы, являющейся энантиомерно чистой (приблизительно 98% ее или больше). Схемы, на которых продукты разделения показаны с применением формата формулы А/В, не предназначены для раскрытия или обозначения какой-либо корреляции между абсолютной конфигурацией и порядком элюирования. Некоторые из соединений, показанных в таблицах ниже, графически представлены с применением формата формулы А/В. Однако, за исключением соединений 181а и 181b, изображенное стереохимическое представление, показанное для каждого из внесенных в таблицу соединений, графически изображенных в формате формулы А/В, приписано предварительно и основано, по аналогии, на абсолютном стереохимическом представлении, приписанном соединениям 181b (см., например, фиг. 1 и 2).

Подробности одного или нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения изложены в прилагаемых графических материалах и описании ниже. Другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из описания и графических материалов, а также из формулы изобретения.

Описание графических материалов

На фиг. 1 изображены шаростержневые представления двух кристаллографически независимых молекул соединения 181а в асимметричной единице.

На фиг. 2 изображены шаростержневые представления двух кристаллографически независимых молекул соединения 181b в асимметричной единице.

На фиг. 3 изображен план микропланшета, применяемого в анализе с hTHP-1.

Подробное описание изобретения

формула АА, где m=0, 1 или 2;

n=0, 1 или 2;

о=1 или 2;

р=0, 1, 2 или 3;

при этом

А представляет собой 5-10-членный гетероарил или С6-С1₀-арил;

- 6 042417

В представляет собой 5-10-членный гетероарил или С₆-С₁₀-арил;

при этом по меньшей мере одна R⁶ находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NR³(CO) формулы АА;

каждая из R¹ и R² независимо выбрана из C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила, C1-С6-алкокси, С1-С6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, COC1-С6-алкила, СО-С6-С10-арила, СО-(5-10-членный-гетероарил), CO2C1-С6-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, OCOC1-С6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членныйгетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6-С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1С6-алкила, N(С1-С6-алкил)2, NHCOC1-С6-алкила, NHCOC6-C10-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC2-С6-алкинила, NHCOOC1-С6-алкила, NH(C=NR¹³)NR11R¹², CONR8R⁹, SF5, SC1-С6-алкила, S(О2)С1-С6-алкила, S(O2)NR11R¹², S(О)С1-С6-алкила, С3С₇-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкокси, COOC₁-С₆-алкила, NR8R⁹, CONR8R⁹, 3-7членного гетероциклоалкила, С₆-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-С₆-алкила, ОСОС₆-С₁₀арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил) и ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-C₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-С₆-алкинила;

где каждый C₁-С₆-алкил и каждый C₁-С₆-αлкокси, представляющие собой заместители R¹ или R², представляющих собой С₃-С₇-циклоалкил, или представляющие собой заместители R¹ или R², представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним-тремя из гидрокси, атома галогена или оксо;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, С₆-С₁₀-арил или 5-10-членный гетероарил из R¹ или R², представляющих собой С1-С6-алкил, из R¹ или R², представляющих собой C1-С₆-галогеналкил, из R¹ или R², представляющих собой С3-С7-циклоалкил, или из R¹ или R², представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-С₆-алкила, оксо и ОС1-С₆-алкила;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С4-С8-карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹, при этом С1-С₆-алкил и С1-С₆-алкокси необязательно замещены с помощью гидрокси, галогена, оксо, СООС1-С₆-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹;

каждая из R⁶ и R⁷ независимо выбрана из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С1-С6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, СОС1-С6-алкила, СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, ОСОС1С6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1-С6-алкила, N(С1-С6-алкил)2, CONR8R⁹, SF5, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-С₆-алкила, С₃-С₁₀-циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и С₂-С₆-алкенила, где каждая из R⁶ и R⁷ необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C1-С6-алкила, C1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6алкила, CONR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС1-С6алкила, ОСОС₆-С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-С₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHcO(3-7-членныйгетероциклоалкил), NHCOC₂-С₆-алкинила, С₆-С₁₀-арилокси и S(О₂)С₁-С₆-алкила; и при этом С1-С₆-алкил или С1-С₆-алкокси, которыми замещена R⁶ или R⁷, необязательно замещены с помощью одного или нескольких из гидроксила, атома галогена, С₆-С₁₀-арила или NR8R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно конденсирована с 5-7-членным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;

где 3-7-членный гетероциклоалкил, С₆-С₁₀-арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-С₁₀-арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С₆-алкила и ОС1-С6алкила;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С4-С8карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N, NR²⁰ и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С₆-алкокси, NR⁸R⁹, CH2NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6алкила, С6-С₁₀-арила и CONR8R⁹;

- 7 042417 каждая из R⁴ и R⁵ независимо выбрана из водорода и С1-С₆-алкила;

R¹⁰ представляет собой С1-С₆-алкил;

каждая из R⁸ и R⁹ в каждом случае независимо выбрана из водорода, С1-С₆-алкила, С₂-С₆алкенила,

С₂-С₆алкинила, (C=NR¹³)NR¹¹R¹², S(О2)С1-С6-алкила, S(O2)NRⁿR¹², COR¹³, CO2R¹³ и CONR11R¹²; где С1С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил или С₂-С₆-алкинил необязательно замещен с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, оксо, C₁-С₆-алкокси, С₂-С₆-алкинила, CO2R¹³, С₆-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, С₃-С₇-циклоалкила или 3-7-членного гетероциклоалкила; или R⁸ и R⁹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены;

R¹³ представляет собой С1-С₆-алкил, С₆-С₁₀-арил или 5-10-членный гетероарил;

каждая из R¹¹ и R¹² в каждом случае независимо выбрана из водорода и С1-С6-алкила; каждая R³ независимо выбрана из водорода, циано, гидрокси, С1-С6-алкокси, С1-С₆-алкила, СО₂С1-С₆-алкила и R¹⁴ алкилен) , где С1-С₂-алкиленовая группа необязательно замещена с помощью оксо; и

R¹⁴ представляет собой водород, С1-С₆-алкил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический С₆-С₁₀-арил, где каждый C₁-С₆-алкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен с помощью 1, 2 или 3 R⁶;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрено соединение формулы

АА

R³формула АА, где m=0, 1 или 2;

n=0, 1 или 2;

о=1 или 2;

р=0, 1, 2 или 3;

при этом

А представляет собой 5-10-членный гетероарил или С₆-С₁₀-арил;

каждая из R¹ и R² независимо выбрана из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С1-С6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, COC1-С6-алкила, СО-С6-С10-арила, СО-(5-10-членный-гетероарил), СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, OCOC1-С6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членныйгетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6-С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1С6-алкила, N(С1-С6-алкил)2, NHCOC1-С6-алкила, NHCOC6-C10-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC2-С6-алкинила, NHCOOC1-С6-алкила, NH(C=NR¹³)NR¹¹R¹², CONR8R⁹, SF5, SC1-С6-алкила, S(О2)С1-С6-алкила, S(O2)NR11R¹², S(О)С1-С6-алкила, С3С7-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, СООС1-С6-алкила, NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, 3-7членного гетероциклоалкила, С₆-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС₁-С₆-алкила, ОСОС₆-С₁₀арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил) и ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-C₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-С₆-алкинила;

где каждый С₁-С₆-алкил и каждый С₁-С₆-алкокси, представляющие собой заместители R¹ или R², представляющих собой С3-С₇-циклоалкил, или представляющие собой заместители R¹ или R², представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним-тремя из гидрокси, атома галогена или оксо;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, С₆-С₁₀-арил или 5-10-членный гетероарил из R¹ или R², представляющих собой С1-С6-алкил, из R¹ или R², представляющих собой C1-С₆-галогеналкил, из R¹ или R², представляющих собой С₃-С₇-циклоалкил, или из R¹ или R², представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбран- 8 042417 ными из галогена, С1-С₆-алкила, оксо и ОС1-С₆-алкила;

каждая из R⁶ и R⁷ независимо выбрана из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С1-С6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, СОС1-С6-алкила, СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, ОСОС1С6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1-С6-алκила, N(С1-С6-алкил)2, CONR8R⁹, SF5, SC1-C₆алкила, S(O₂)C₁-С₆-алkила, С₃-С₁₀-циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и С₂-С₆-алкенила, где каждая из R⁶ и R⁷ необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6алкила, CONR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС1-С6алкила, ОСОС₆-С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-С₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членныйгетероциклоалкил), NHCOC₂-С₆-алкинила, С₆-С₁₀-арилокси и S(О₂)С₁-С₆-алkила; и при этом С1-С₆-алкил или С1-С₆-алкокси, которыми замещена R⁶ или R⁷, необязательно замещены с помощью одного или нескольких из гидроксила, атома галогена, С₆-С₁₀-арила или NR8R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно конденсирована с 5-7-членным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;

где 3-7-членный гетероциклоалкил, С₆-С₁₀-арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-С₁₀-арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалkил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С6-алкила и ОС1-С6 алкила;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С4-С8-карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR⁸R⁹, CH2NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6алкила, С6-С₁₀-арила и CONR8R⁹;

R¹⁰ представляет собой С1-С₆-алкил;

каждая из R⁸ и R⁹ в каждом случае независимо выбрана из водорода, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, (C=NR¹³)NR¹¹R¹², S(О2)С₁-С₆-алkила, S(O₂)NR11R¹², COR¹³, CO2R¹³ и CONR11R¹²; где Сг С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил или С₂-С₆-алкинил необязательно замещен с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, оксо, C₁-С₆-алkокси, С₂-С₆-алкинила, CO2R¹³, С₆-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, С₃-С₇-циклоалкила или 3-7-членного гетероциклоалкила; или R⁸ и R⁹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены;

каждая из R¹¹ и R¹² в каждом случае независимо выбрана из водорода и С1-С6-алкила; каждая R³ независимо выбрана из водорода, циано, гидрокси, С1-С6-алкокси, С1-С₆-алкила, СО₂С1-С₆-алкила и

, где С1-С₂-алкиленовая группа необязательно замещена с помощью оксо; и

R¹⁴ представляет собой водород, C₁-С₆-алkил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический С₆-C₁₀-арил, где каждый C₁-С₆-алкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен с помощью 1, 2 или 3 R⁶;

или его фармацевтически приемлемая соль.

формула АА, где m=0, 1 или 2;

- 9 042417 n=0, 1 или 2;

о=1 или 2;

р=0, 1, 2 или 3;

при этом

каждая из R¹ и R² независимо выбрана из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С1-С6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, СОС1-С6-алкила, СО-С6-С10-арила, СО-(5-10-членный-гетероарил), СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, ОСОС1-С6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членныйгетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6-С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1С6-алкила, N(С1-С6-алкил)2, NHCOC1-С6-алкила, NHCOC6-C10-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC2-С6-алкинила, NHCOOC1-С6-алкила, NH(C=NR¹³)NR¹¹R¹², CONR8R⁹, SF5, SC1-С6-алкила, S(О2)С1-С6-алкила, S(O2)NR11R¹², S(О)С1-С6-алкила, С₃С₇-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где С1-С₆-алкил, С1-С₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, CONR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС1-С₆-алкила, ОСОС₆С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил) и ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-C₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3 -7 -членныйгетероциклоалкил) и NHCOC₂-С₆-алкинила;

где каждый С1-С₆-алкил и каждый С1-С₆-алкокси, представляющие собой заместители R¹ или R², представляющих собой С₃-С₇-циклоалкил, или представляющие собой заместители R¹ или R², представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним-тремя из гидрокси, атома галогена, NR8R⁹ или оксо;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, С₆-С₁₀-арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-С₁₀-арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, С₁-С₆-алкила и ОС₁-С₆алкила;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С4-С8-карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹, при этом С1-С6-алкил и С1-С6-алкокси необязательно замещены с помощью гидрокси, галогена, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹;

каждая из R⁶ и R⁷ независимо выбрана из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С1-С6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, СОС1-С6-алкила, СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, ОСОС1С6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1-С6-алкила, N(С1-С6-алкил)2, CONR8R⁹, SF5, SC1-C6алкила, S(O₂)C₁-С₆-алкила, С₃-С₁₀-циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и С₂-С₆-алкенила, где каждая из R⁶ и R⁷ необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6алкила, CONR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС1-С6алкила, ОСОС₆-С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-С₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHcO(3-7-членныйгетероциклоалкил), NHCOC₂-С₆-алкинила, С₆-С₁₀-арилокси и S(О₂)С₁-С₆-алкила; и при этом С1-С₆-алкил или С₁-С₆-алкокси, которыми замещена R⁶ или R⁷, необязательно замещены с помощью одного или нескольких из гидроксила, атома галогена, С₆-С₁₀-арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно конденсирована с 5-7-членным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенным галогеном;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, С₆-С₁₀-арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-С₁₀-арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С6-алкила и ОС1-С6алкила;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С₄-С₈-карбоциклическое кольцо или

- 10 042417 по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алкокси, NR8R⁹, CH2NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6алкила, С6-С₁₀-арила и CQNR8R⁹;

R¹⁰ представляет собой С1-С₆-алкил;

каждая из R⁸ и R⁹ в каждом случае независимо выбрана из водорода, С1-С6-алкила, (C=NR¹³)NR¹¹R¹², Б(О2)С1-С6-алкила, S(Q2)NR11R¹², CQR¹³, CQ2R¹³ и CQNR11R¹²; где СА-алкил необязательно замещен с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, С1-С6-алкокси, С₆-С₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, С₃-С₇-циклоалкила или 3-7-членного гетероциклоалкила; или R⁸ и R⁹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены;

каждая из R¹¹ и R¹² в каждом случае независимо выбрана из водорода и С1-С₆-алкила; R³ выбрана из

NPrCj алкилен) водорода, циано, гидрокси, С1-С₆-алкокси, С1-С₆-алкила, CQ₂C₁-С₆-алкила и - где С1-С2алкиленовая группа необязательно замещена с помощью оксо; и

R¹⁴ представляет собой водород, С1-С₆-алкил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический С₆-С₁₀-арил, где каждый С1-С₆-алкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен с помощью 1, 2 или 3 R⁶;

или его фармацевтически приемлемая соль.

формула АА, где m=0, 1 или 2;

n=0, 1 или 2;

о=1 или 2;

р=0, 1,2 или 3;

при этом

А представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический С₆-С₁₀-арил;

В представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический С₆-С₁₀-арил;

при этом по меньшей мере одна R⁶ находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NR³(CQ) формулы АА;

каждая из R¹ и R² независимо выбрана из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С1-С6галогеналкокси, галогена, CN, NQ2, CQC1-С6-алкила, СО-С6-С10-арила, СО(5-10-членный-гетероарил), СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, QCQC1-С6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членныйгетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6-С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1С6-алкила, N(С1-С6-алкил)2, NHCQC1-С6-алкила, NHCQC6-C10-арила, NHCQ(5-10-членный-гетероарил), NHCQ(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCQC2-С6-алкинила, NHCQQCC1-С6-алкила, NH(C=NR¹³)NR¹¹R¹², CQNR8R⁹, SF5, SC1-С6-алкила, S(О2)С₁-С_б-алкuла, S^NRA¹², 8(О)С_гС₆-алкила, С3С₇-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, CQNR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС1-С₆-алкила, ОСОС₆С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCQC₁-С₆-алкила, NHCQC₆-С₁₀-арила, NHCQ(5-10-членный-гетероарил), NHCQ(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCQC₂-С₆-алкинила;

где каждый С1-С₆-алкил и каждый С1-С₆-алкокси, представляющие собой заместители R¹ или R², представляющих собой С₃-С₇-циклоалкил, или представляющие собой заместители R¹ или R², представ- 11 042417 ляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним-тремя из гидрокси, атома галогена, NR8R⁹ или оксо;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, С₆-С₁₀-арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀-арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С₆-алкила и ОС1-С6алкила;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С4-С8-карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-Сб-алкила, С1-Сб-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, Сб-С₁₀-арила и CONR8R⁹, при этом С1-С6-алкил и С1-С6-алкокси необязательно замещены с помощью гидрокси, галогена, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, Сб-С10-арила и CONR8R⁹;

каждая из R⁶ и R⁷ независимо выбрана из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С1-С6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, СОС1-С6-алкила, СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, ОСОС1С6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1-С6-алкила, N(С1-С6-алкил)2, CONR8R⁹, SF5, SC1-C6алкила, S(O₂)C₁-С₆-алкила, С₃-С₁₀-циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и С₂-С₆-алкенила, где каждая из R⁶ и R⁷ необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6алкила, CONR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС1-С6алкила, ОСОС₆-С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-С₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHcO(3-7-членныйгетероциклоалкил), NHCOC₂-С₆-алкинила, С₆-С₁₀-арилокси и S(О₂)С₁-С₆-алкила; и при этом С1-С₆-алкил или С₁-С₆-алкокси, которыми замещена R⁶ или R⁷, необязательно замещены с помощью одного или нескольких из гидроксила, С₆-С₁₀-арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно конденсирована с 5-7членным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С₄-С₈-карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR⁸R⁹, CH2NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6алкила, С6-С₁₀-арила и CONR⁸R⁹;

R¹⁰ представляет собой С1-С₆-алкил;

каждая из R⁸ и R⁹ в каждом случае независимо выбрана из водорода, С1-С6-алкила, (C=NR¹³)NR¹¹R¹², S(О2)С1-С6-алкила, S(O2)NR11R¹², COR¹³, CO2R¹³ и CONR11R¹²; где С1-С6-алкил необязательно замещен с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, С1-С6-алкокси, С₆-С₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, С₃-С₇-циклоалкила или 3-7-членного гетероциклоалкила; или R⁸ и R⁹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены;

каждая из R¹¹ и R¹² в каждом случае независимо выбрана из водорода и С1-С₆-алкила; и вН чХС'гСа алкилен)

R³ выбрана из водорода, циано, гидрокси, С1-С₆-алкокси, С1-С₆-алкила и ' ' · где С1-С₂алкиленовая группа необязательно замещена с помощью оксо;

R¹⁴ представляет собой водород, С1-С₆-алкил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический С₆-С₁₀-арил, где каждый С1-С₆-алкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен с помощью 1 или 2 R⁶;

или его фармацевтически приемлемая соль.

- 12 042417

формула АА, где m=0, 1 или 2;

n=0, 1 или 2;

о=1 или 2;

р=0, 1, 2 или 3, при этом

В представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический С₆-C₁₀-арил;

при этом по меньшей мере одна R⁶ находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы АА;

каждая из R¹ и R² независимо выбрана из C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила, C1-С6-алкокси, C1-C6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, COC1-С6-алкила, СО-С6-С10-арила; СО(5-10-членный-гетероарил); CO2C1-C6-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, OCOC1-С6-алкила, ОСОС6-C10-арила, ОСО(5-10-членныйгетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6-С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1С6-алкила, N(С1-С6-алκил)2, NHCOC1-С6-αлкила, NHCOC6-C10-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоαлкил), NHCOC2-С6-алкинила, NHCOOCC1-С6-алкила, NH(C=NR¹³)NR¹¹R¹², CONR8R⁹, SF5, SC1-С6-αлкила, S(О2)С1-С6-алкила, S(О)С1-С6-αлкила, S(O2)NR11R¹², С3С7-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где C₁-С₆-алкил, C₁-C₆-гαлогенαлкил, С₃-С₇-циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-С₆-aлкила, C₁-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, COOC1-C6-алкилα, CONR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆-алkила, ОСОС₆С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆-алкила, NHCOC₆-С₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоαлкил) и NHCOC₂-С₆-алкинила;

где каждый C₁-С₆-алkил и каждый C₁-С₆-алкоkси, представляющие собой заместители R¹ или R², представляющих собой С₃-С₇-циклоалкил, или представляющие собой заместители R¹ или R², представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним-тремя из гидрокси, атома галогена, NR⁸R⁹ или оксо;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, С₆-С₁₀-арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-С₁₀-арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-С₆-алкила и OC₁-C₆алкила;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С4-С8-карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C1-С6-алкила, C1-С6-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, COOC1-C₆-αлкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹, при этом C1-С6-алкил и C1-С6-αлкоkси необязательно замещены с помощью гидрокси, галогена, оксо, NR8R⁹, =NR¹⁰, COOC1-С₆-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹;

каждая из R⁶ и R⁷ независимо выбрана из C1-С6-алkилα, C1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, C1-C6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, СОС1-С6-алкила, СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, ОСОС1С6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1-С6-алкила, N(C1-С6-алкил)2, CONR8R⁹, SF5, S(O2)-C1С₆-алкила, С₃-С₁₀-циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и С₂-С₆-алкенила, где каждая из R⁶ и R⁷ необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C1-С6-алкилα, C1-С6-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, COOC1-C6алкила, CONR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC1-C6алкила, ОСОС₆-С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-С₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членныйгетероциклоалкил), NHCOC₂-С₆-αлкинила, С₆-С₁₀-арилокси и S(О₂)С₁-С₆-алкила; и при этом С1-С₆-алкил или С1-С6-алкокси, которыми замещена R⁶ или R⁷, необязательно замещены с помощью одного или не- 13 042417 скольких из гидроксила, С6-С₁₀-арила или NR8R⁹, или где R6 или R⁷ необязательно конденсирована с 5-7членным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, С6-С₁₀-арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-С₁₀-арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С₆-алкила и ОС1-С6алкила;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С4-С8-карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C1-С6-алкила, C1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, CH2NR8R⁹, =NR¹⁰, COOC1-C6алкила, С6-С₁₀-арила и CONR8R⁹;

каждая из R⁴ и R⁵ независимо выбрана из водорода и C₁-С₆-алкила;

R¹⁰ представляет собой C₁-С₆-алкил;

каждая из R⁸ и R⁹ в каждом случае независимо выбрана из водорода, C1-С6-алкила, (C=NR¹³)NR¹¹R¹², S(О2)C₁-С₆-алкила, S(O2)NR¹¹R¹², COR¹³, CO2R¹³ и CONR11R¹²; где C₁-С₆-алкил необязательно замещен с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, C₁-С₆-алкокси, С₆-С₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, С₃-С₇-циклоалкила или 3-7-членного гетероциклоалкила; или R⁸ и R⁹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены;

R¹³ представляет собой C₁-С₆-алкил, С₆-С₁₀-арил или 5-10-членный гетероарил;

каждая из R¹¹ и R¹² в каждом случае независимо выбрана из водорода и C₁-С₆-алкила; R³ выбрана из ч (CvC^ алкилен) водорода, циано, гидрокси, C₁-С₆-алкокси, C₁-С₆-алкила и 7^ , где С1-С₂-алкиленовая группа необязательно замещена с помощью оксо;

R¹⁴ представляет собой водород, C₁-С₆-алкил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический С₆-С₁₀-арил, где каждый C₁-С₆-алкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен с помощью 1 или 2 R⁶;

при условии, что соединение формулы АА не представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из

или его фармацевтически приемлемая соль.

формула АА, где m=0, 1 или 2;

n=0, 1 или 2;

о=1 или 2;

р=0, 1, 2 или 3, при этом

В представляет собой 5-членный гетероарил, 7-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический С₆-С₁₀-арил;

при этом по меньшей мере одна R⁶ находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо В

- 14 042417 с группой NH(CO) формулы АА;

каждая из R¹ и R² независимо выбрана из С1-Сб-алкила, Ci-Сб-галогеналкила, Ci-Сб-алкокси, С1-С6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, СОС1-Сб-алкила, СО-С6-С1о-арила; СО(5-10-членный-гетероарил); СО2С1-Сб-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, ОСОС1-Сб-алкила, ОСОСб-С10-арила, ОСО(5-10-членныйгетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), Сб-С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1Сб-алкила, N(C1-Cб-алкил)2, NHCOC1-Cб-алкила, NHCOCб-C10-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC2-Cб-алкинила, NHCOOCC1-Cб-алкила, NH(C=NR¹³)NR¹¹R¹², CONR⁸R⁹, SF5, SC1-Cб-алкила, S(О2)C1-Cб-алкила, S(О)C1-Cб-алкила, S(O2)NRⁿR¹², С3С7-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где С1-С_б-алкил, С1-С_б-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С_б-алкила, С1-С_б-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-Сб-алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, Сб-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС1-С_б-алкила, ОСОС6С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C_б-алкила, NHCOC_б-C₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C_б-алкинила;

где каждый С1-С_б-алкил и каждый С1-С_б-алкокси, представляющие собой заместители R¹ или R², представляющих собой С₃-С₇-циклоалкил, или представляющие собой заместители R¹ или R², представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним-тремя из гидрокси, атома галогена, NR8R⁹ или оксо;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, С_б-С₁₀-арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC_б-C₁₀-арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-Сб-алкила и ОС1-Сбалкила;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С4-С8-карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-Сб-алкила, С1-Сб-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-Сб-алкила, С_б-С₁₀-арила и CONR⁸R⁹, при этом С1-С_б-алкил и С1-С_б-алкокси необязательно замещены с помощью гидрокси, галогена, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-Сб-алкила, Сб-Сю-арила и CONR⁸R⁹;

каждая из R⁶ и R⁷ независимо выбрана из С1-Сб-алкила, С1-Сб-галогеналкила, С1-Сб-алкокси, С1-С6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, СОС1-Сб-алкила, СО2С1-Сб-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, ОСОС1Сб-алкила, ОСОСб-С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), СбС10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1-Cб-алкила, N(C1-Cб-алкил)2, CONR⁸R⁹, SF5, S(О₂)-C₁С_б-алкила, С₃-С₁₀-циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и С₂-С_б-алкенила, где каждая из R⁶ и R⁷ необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-Сб-алкила, С1-Сб-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, Сб-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС1-С6алкила, ОСОС_б-С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C_б-алкила, NHCOC_б-C₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHcO(3-7-членныйгетероциклоалкил), NHCOC₂-C_б-алкинила, С_б-С₁₀-арилокси и S(О₂)C₁-C_б-алкила; и при этом С1-С_б-алкил или С1-С_б-алкокси, которыми замещена R⁶ или R⁷, необязательно замещены с помощью одного или нескольких из гидроксила, С_б-С₁₀-арила или NR8R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно конденсирована с 5-7членным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;

где 3-7-членный гетероциклоалкил, С_б-С₁₀-арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC_б-C₁₀-арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, С₁-С_б-алкила и ОС₁-С_балкила;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С4-С8-карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, С1-Сб-алкила, С1-Сб-алкокси, NR8R⁹, CH2NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6алкила, С_б-С₁₀-арила и CONR⁸R⁹;

каждая из R⁴ и R⁵ независимо выбрана из водорода и С1-С_б-алкила;

R¹⁰ представляет собой С1-С_б-алкил;

каждая из R⁸ и R⁹ в каждом случае независимо выбрана из водорода, С1-С_б-алкила, (C=NR¹³)NR¹¹R¹², S(О2)C1-Cб-алкила, S(O2)NRⁿR¹², COR¹³, ^R¹³ и CONR¹¹R¹²; где С1-Сб-алкил необя- 15 042417 зательно замещен с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, C₁-С₆-алкокси, С₆-С₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, С₃-С₇-циклоалкила или 3-7-членного гетероциклоалкила; или R⁸ и R⁹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены;

каждая из R¹¹ и R¹² в каждом случае независимо выбрана из водорода и C₁-С₆-алкила;

% ,

R³ выбрана из водорода, циано, гидрокси, C₁-С₆-алкокси, C₁-С₆-алкила и . где С1-С₂алкиленовая группа необязательно замещена с помощью оксо; и

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых вариантах осуществления переменные, показанные в формулах в данном документе, являются следующими.

Переменные m и n.

В некоторых вариантах осуществления m=0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления m=0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления m=1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления m=0 или 2.

В некоторых вариантах осуществления m=0.

В некоторых вариантах осуществления m=1.

В некоторых вариантах осуществления m=2.

В некоторых вариантах осуществления n=0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления n=0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления n=1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления n=0 или 2.

В некоторых вариантах осуществления n=0.

В некоторых вариантах осуществления n=1.

В некоторых вариантах осуществления n=2.

В некоторых вариантах осуществления m=0 и n=0.

В некоторых вариантах осуществления m=1 и n=0.

В некоторых вариантах осуществления m=1 и n=1.

Кольцо А и варианты замещения в кольце А.

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой 5-10-членный (например, 5-6членный) моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический С₆-С₁₀-арил (например, С₆арил), такой как фенил.

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой 5-10-членный (например, 5-6членный) моноциклический или бициклический гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий атом серы и необязательно один или несколько атомов азота.

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой моноциклический или бициклический С6-С10-арил.

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой фенил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой нафтил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой фуранил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный с помощью 1 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой фуранил, необязательно замещенный с помощью 1 R¹ и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой тиофенил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой оксазолил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой тиазолил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой оксазолил, необязательно замещенный с помощью 2 R¹ или необязательно замещенный с помощью 2 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой тиазолил, необязательно замещенный

- 16 042417 с помощью 2 R¹ или необязательно замещенный с помощью 2 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой пиразолил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой пиразолил, необязательно замещенный с помощью 1 R¹ и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой пиразолил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный с помощью 1 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой пиридил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой индазолил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой фенил, замещенный с помощью 1 R¹ и необязательно замещенный с помощью 1 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой нафтил, замещенный с помощью 1 R¹и необязательно замещенный с помощью 1 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой фуранил, замещенный с помощью 1 R¹ и необязательно замещенный с помощью 1 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой тиофенил, замещенный с помощью 1 R¹ и необязательно замещенный с помощью 1 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой оксазолил, замещенный с помощью 1 R¹ и необязательно замещенный с помощью 1 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой тиазолил, замещенный с помощью 1 R¹ и необязательно замещенный с помощью 1 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой пиразолил, замещенный с помощью 1 R¹ и необязательно замещенный с помощью 1 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой пиридил, замещенный с помощью 1 R¹ и необязательно замещенный с помощью 1 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой индазолил, необязательно замещенный с помощью 1 R¹ и необязательно замещенный с помощью 1 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой фенил, замещенный с помощью 1 R¹ и замещенный с помощью 1 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой фуранил, замещенный с помощью 1 R¹ и замещенный с помощью 1 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой тиофенил, замещенный с помощью 1 R¹ и замещенный с помощью 1 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой оксазолил, замещенный с помощью 1 R¹ и замещенный с помощью 1 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой тиазолил, замещенный с помощью 1 R¹ и замещенный с помощью 1 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой пиразолил, замещенный с помощью 1 R¹ и замещенный с помощью 1 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой пиридил, замещенный с помощью 1 R¹ и замещенный с помощью 1 R².

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой фенил, m равно 0 или 1, и n равно 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой фуранил, m равно 0 или 1, и n равно 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой тиофенил, m равно 0 или 1, и n равно 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой оксазолил, m равно 0 или 1, и n равно 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой тиазолил, m равно 0 или 1, и n равно 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой пиразолил, m равно 0 или 1, и n равно 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой пиридил, m равно 0 или 1, и n равно 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой индазолил, m равно 0 или 1, и n равно 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой фенил, m равно 0, и n равно 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой фуранил, m равно 0, и n равно 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой тиофенил, m равно 0, и n равно 0 или 1.

- 17 042417

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой оксазолил, m равно 0, и n равно 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой тиазолил, m равно 0, и n равно 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой пиразолил, m равно 0, и n равно 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой пиридил, m равно 0, и n равно 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой одно из колец, раскрытых в данном документе ниже, необязательно замещенное таким образом, как раскрыто в данном документе ниже, где в каждом случае связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией / , соединяет А с фрагментом S(O)(NR³R³)=N формулы АА.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо А ( ) пред-

ставляет собой

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо А представляет собой

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо представляет собой

- 18 042417

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо А представляет собо

- 19 042417

R²

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо А представляет собой R¹

R²

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо А представляет собой R*

R*

- 20 042417

R¹ .

R¹

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо А представляет собой ,N. ,R^Z

Qy

R¹ .

- 21 042417

R¹

R²

R¹

R¹ .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо А представляет собой ГГ

R² 'В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо А представляет собой R¹

R² .

- 22 042417

Группы R¹ и R².

В некоторых вариантах осуществления каждая из R¹ и R² независимо выбрана из C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, €1-€6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, COC1-C6-алкила, СО-С6-С10-арила, СО(5-10-членный-гетероарил), CO2C1-C6-алкила, СО2С3-С8-иклоалкила, ОСОС1-С6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членныйгетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6-С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1С6-алкила, N(С1-С6-алкил)2, CONR8R⁹, SF5, SC₁-С₆-алкила, S(О₂)С₁-С₆-алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², S(O)C₁-C₆алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, COOC1-C6-алкила, CONR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆-алкила, ОСОС₆С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил) и ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил);

где каждый C₁-С₆-алкил и каждый C₁-С₆-αлкокси, представляющие собой заместители R¹ или R², представляющих собой С₃-С₇-циклоалкил, или представляющие собой заместители R¹ или R², представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним-тремя из гидрокси, атома галогена, NR8R⁹ или оксо;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, С₆-С₁₀-арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-С₆-алкила и OC₁-C₆-алкила;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С₄-С₈-карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, незави- 23 042417 симо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R¹ и R² независимо выбрана из C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, €1-€6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, COC1-C6-алкила, СО-С6-С10-арила; СО(5-10-членный-гетероарил); СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, ОСОС1-С6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членныйгетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6-С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1С6-алкила, N(С1-С6-алкил)2, CONR8R⁹, SF5, SC₁-С₆-алкила, S(О₂)С₁-С₆-алкила, S(O₂)NR11R¹², S(O)C₁-C₆алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, COOC1-C6-алкила, CONR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆-алкила, ОСОС₆С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-С₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-С₆-алкинила;

где каждый С1-С₆-алкил и каждый C₁-С₆-αлкокси, представляющие собой заместители R¹ или R², представляющих собой С₃-С₇-циклоалкил, или представляющие собой заместители R¹ или R², представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним-тремя из гидрокси, атома галогена, NR8R⁹ или оксо;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, С₆-С₁₀-арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-С₁₀-арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-С₆-алкила и OC1-C6алкила;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С4-С8-карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C1-С6-алкила, C1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC1-C₆-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R¹ и R² независимо выбрана из С1-С6-галогеналкила, C1-С6-алкокси, С1-С6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, COC1-C6-алкила, СО-С6-С10-арила, СО(5-10-членный-гетероарил), CO2C1-C6-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, OCOC1-С6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членныйгетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6-С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1С6-алкила, N(C1-С6-алкил)2, CONR8R⁹, SF5, SC₁-С₆-алкила, S(О₂)C₁-С₆-алкила, S(O₂)NR11R¹², S(O)C₁-C₆алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где С₃-С₇-циклоалкил, С1-С₆-галогеналкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С₆-алкила, C₁-С₆-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC1-C6-алкила, CONR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆-алкила, ОСОС₆-С₁₀-арила, ОСО(510-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-C₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-С₆-алкинила;

где каждый C₁-С₆-алкил и каждый C₁-С₆-αлкокси, представляющие собой заместители R¹ или R², представляющих собой С3-С7-циклоалкил, или представляющие собой заместители R¹ или R², представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним-тремя из гидрокси, атома галогена, NR⁸R⁹ или оксо;

В некоторых вариантах осуществления каждая из R¹ и R² независимо выбрана из C₁-С₆-алкила, галогена, CN, NO₂, СОС1-С₆-алкила, СО-С₆С₁₀-арила, СО(5-10-членный-гетероарил), CO₂C₁-C₆-алкила, ОСОС1-С₆-алкила, ОСОС₆-С₁₀-арила, ОСО(510-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С₆-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила,

- 24 042417

NH2, NHCi-Сб-алкила, ^С_гСб-алкила)2, CONR8R⁹, SF₅, SCi-Сб-алкила, S(О2)C1-С6-алкила, S(O2)NR11R¹²,

S(O)C₁-С6алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где С1-С₆-алкил, С1-С₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, COOC1-C6-алкила, CONR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС1-С₆-алкила, ОСОС6С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-С₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆-алкинила;

где каждый С1-С₆-алкил и каждый С1-С₆-алкокси, представляющие собой заместители R¹ или R², представляющих собой С3-С7-циклоалкил, или представляющие собой заместители R¹ или R², представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним-тремя из гидрокси, атома галогена, NR8R⁹ или оксо;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, Сб-С₁₀-арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀-арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С₆-алкила и OC1-C6алкила;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С4-С8-карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-Сб-алкила, С1-Сб-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, Сб-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R¹ и R² независимо выбрана из С1-Сб-алкила, С1-Сб-галогеналкила, С1-Сб-алкокси, С1-С6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, СОС1-С6-алкила, СО-С6-С10-арила, СО(5-10-членный-гетероарил), СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, ОСОС1-С6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членныйгетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6-С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1С6-алкила, N(C1-С6-алкил)2, CONR8R⁹, SF5, SC1-С₆-алкила, S(O₂)C₁-C₆-алкила, S(O₂)NR11R¹², S(O)Ci-C₆алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где С1-С₆-алкил, С1-С₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, CONR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС1-С₆-алкила, ОСОС6С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆-алкила, NHCOC₆-C₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆-алкинила;

где каждый С1-С₆-алкил и каждый С1-С₆-алкокси, представляющие собой заместители R¹ или R², представляющих собой С₃-С₇-циклоалкил, или представляющие собой заместители R¹ или R², представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним-тремя из гидрокси, атома галогена или оксо;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, С₆-С₁₀-арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀-арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С6-алкила и ОС1-С6алкила;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С4-С8-карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R¹ и R² независимо выбрана из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С1-С6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, СОС1-С6-алкила, СО-С6-С10-арила, СО(5-10-членный-гетероарил), СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, ОСОС1-С6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членныйгетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6-С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1С6-алкила, N(C1-C6-алкил)2, CONR8R⁹, SF5, SC₁-C₆-алкила, S(O₂)C₁-C₆-алкила, S(O₂)NR11R¹², S(O)C₁-C₆алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где С1-С₆-алкил, С1-С₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, CONR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС1-С₆-алкила, ОСОС6- 25 042417

С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила,

NHCOC₆-С₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и

NHCOC₂-С₆-алкинила;

где 3-7-членный гетероциклоалкил, С₆-С₁₀-арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-С₁₀-арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С₆-алкила и ОС1-С6— алкила.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R¹ и R² независимо выбрана из C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С1-С6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, COC1-C6-алкила, СО-С6-С10-арила, СО(5-10-членный-гетероарил), CO2C1-C6-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, OCOC1-C6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членныйгетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6-С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1С6-алкила, N(C1-С6-алкил)2, CONR8R⁹, SF5, SC₁-С₆-алкила, S(О₂)C₁-С₆-алкила, S(O2)NR¹¹R¹², S(O)Ci-C6алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где каждый из С1-С₆-алкила, С1-С₆-галогеналкила, С₃-С₇-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила является незамещенным;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С4-С8-карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC1-C₆-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R¹ и R² независимо выбрана из С1-С₆-алкила, галогена, CN, COC₁-C₆-алкила, CO2C1-C6алкила, С₆-С₁₀-арила, S(О)C₁-С₆-алкила, 5-10-членного гетероарила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где С1-С₆-алкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси и оксо.

В некоторых вариантах осуществления m=1; n=0; и

R¹ выбрана из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси, галогена, CN, NO2, СОС1-С6-лкила, СО-С6-С10-арила; СО(5-10-членный-гетероарил); СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С8циклоалкила, ОСОС1-С6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членныйгетероциклоалкил), С6-С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1-С6-алкила, N(C1-С6-алкил)2, CONR8R⁹, SF5, SC1-С₆-алкила, S(О₂)C₁-С₆-алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², S(О)C₁-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где С1-С₆-алкил, С1-С₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC1-C6-алкила, CONR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆-алкила, ОСОС₆С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-С₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-С₆-алкинила;

где 3-7-членный гетероциклоалкил, С₆-С₁₀-арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-С₁₀-арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С₆-алкила и OC1-C6алкила.

R¹ выбран из С1-С₆-алкила, галогена, CN, COC₁-C₆-алкила, CO₂C₁-C₆-алкила, С₆-С₁₀-арила, 5-10членного гетероарила, S(О)C₁-С₆-алкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где С1-С₆-алкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси и оксо.

В некоторых вариантах осуществления m=1; n=1; и каждая из R¹ и R² независимо выбрана из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С1-С6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, COC1-C6-алкила, СО-С6-С10-арила, СО(5-10-членный-гетероарил), CO2C1-C6-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, OCOC1-C6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членныйгетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6-С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1С6-алкила, N(C1-С6-алкил)2, CONR8R⁹, SF5, SC₁-С₆-алкила, S(О₂)С₁-С₆-алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², S(O)C₁-C₆алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где С1-С₆-алкил, С1-С₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC1-C6-алкила, CONR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆-алкила, ОСОС₆С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила,

- 26 042417

NHCOC₂-С₆-алкинила;

где 3-7-членный гетероциклоалкил, С₆-С₁₀-арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-С₁₀-арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-С₆-алкила и OC1-C6алкила.

В некоторых вариантах осуществления m=1; n=1; и каждая из R¹ и R² независимо выбрана из C₁-С₆-алкила, галогена, CN, COC₁-C₆-алкила, CO2C1-C6алкила, Сб-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, S(О)C₁-С6-алкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где C₁-С₆-алкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси и оксо.

В некоторых вариантах осуществления m=1; n=1; и

R¹ и R² расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С4-С8-карбоциклическое кольцо или 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C1-С6-алкила, C1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC1-C₆-алкила, С₆-С₁₀арила и cOnR⁸R⁹.

R¹ и R² расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С6карбоциклическое кольцо или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C1-С6-алкила, C1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC1-C₆-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

R¹ и R² расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₅ карбоциклическое кольцо или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкокси, COOC₁-C₆-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

R¹ и R² расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₄-С₈-карбоциклическое кольцо или 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо является незамещенным.

Конкретные варианты осуществления, где m=1 и n=0.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 2-гидроксиэтил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой С1-С₆-алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой изопропил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой С1-С₆-алкил, замещенный с помощью гидрокси по атому углерода, непосредственно присоединенному к кольцу А.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой гидроксиметил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 1-гидроксиэтил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 1-гидрокси-2-пропил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C₁-С₆-алкил, замещенный с помощью двух или более гидроксигрупп.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C₁-С₆-алкил, замещенный с помощью двух или более гидроксигрупп, где одна из двух или более гидроксигрупп связана с атомом углерода, непосредственно присоединенным к кольцу А.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 1,2-дигидроксипроп-2-ил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой С₃-С₇-циклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой С₃-С₇-циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой С₃-С₇-циклоалкил, замещенный с помощью гидрокси по атому углерода, непосредственно присоединенному к кольцу А.

- 27 042417

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой морфолинил (например, 1морфолинил).

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C₁-С6-алкилов.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 1-метилпирролидин-2-ил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, замещенный с помощью гидрокси по атому углерода, непосредственно присоединенному к кольцу А.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой С1-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой СОСН3.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой СОСН₂СН₃.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой С₃-С₇-циклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой Q-Сб-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C₁-С6-алкокси.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 2-метокси-2-пропил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой метоксиметил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой С₃-С₇-циклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C₁-С₆-алкокси.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C₁-С₆-алкокси.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой Q-Сб-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C₁-С6-алкил, замещенный с помощью NR8R⁹ по атому углерода, непосредственно присоединенному к кольцу А.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой (метиламино)метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой (диметиламино)метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой аминометил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой N-метилацетамидометил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 1-(диметиламино)эт-1-ил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 2-(диметиламино)проп-2-ил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой (2-метокси-эт-1ил)(метил)аминометил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой (метил)(ацетил)аминометил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой (метил)(циклопропилметил)аминометил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой (метил)(2,2-дифторэт-1ил)аминометил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой С₃-С₇-циклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой С1-С₆-галогеналкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой С1-Сб-алкокси.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C₁-С6-галогеналкокси.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой С1-Сб-алкил, необязательно замещенный с помощью 3-7-членного гетероциклоалкила, где 3-7-членный гетероциклоалкил дополнительно необязательно замещен, как определено в другом месте данного документа.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой пирролидинилметил (например, пирролидин-1-илметил).

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенный пирроли- 28 042417 динилметил (например, 3,3-дифторпирролидин-1-илметил).

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой азетидинилметил (например, азетидин-1-илметил).

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенный азетидинилметил (например, 3-метоксиазетидин-1-илметил).

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой морфолинилметил (например, морфолин-4-илметил).

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой хлор.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой CN.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой NO2.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой COC₁-С₆-алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой СО-Сб-С1о-арил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой СО(5-10-членный-гетероарил).

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой СО₂С1-С₆-алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой СО₂С₃-С₈-циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой OCOC₁-С₆-алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой ОСОС₆-С₁₀-арил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой ОСО(5-10-членный-гетероарил).

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой ОСО(3-7-членный гетероциклоалкил).

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой С₆-С₁₀-арил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 5-10-членный гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой пиридил (например, 4-пиридил).

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой пиразолил (например, 1-пиразолил).

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой NH2.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой NHC₁-С₆-алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой N(С₁-С₆-алкил)₂.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой SF₅.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой SC₁-С6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой S(О₂)С₁-С₆-алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой S(O₂)CH₃.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой S(O2)NR¹¹R¹².

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой S(O2)N(CH₃)2.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой S(О)С₁-С₆-алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой S(O)CH₃.

В некоторых вариантах осуществления R¹ присоединен к атому углерода арильного кольца А.

В некоторых вариантах осуществления R¹ присоединен к атому углерода гетероарильного кольца А.

В некоторых вариантах осуществления R¹ присоединен к азоту гетероарильного кольца А.

Конкретные варианты осуществления, где m=1 и n=1.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R²представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R² представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R² представляет собой изопропил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R² представляет собой 2-гидрокси-2-пропил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R² представляет собой 1-гидроксиэтил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой гидроксиметил, и R² представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 1-гидроксиэтил, и R² представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 2-гидроксиэтил, и R² представляет

- 29 042417 собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R² представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой С6-С₁₀-арил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R² представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой С1-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой 5-10-членный гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R² представляет собой пиридил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R² представляет собой пиразолил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой SF5.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой SC1-С₆-алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой S(О2)С₁-С₆-алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой S(O2)CH₃.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой и-С^алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R² представляет собой хлор.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R² представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой С3-С7-циклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой С1-С6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R²представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R² представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R²представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R²представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой С1-С₆алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой морфолинил, и R² представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R² представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R² представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R² представляет собой хлор.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R² представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой СОСН₃, и R² представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C1-С6-алкокси, и R² представляет собой С1-С6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R² представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R² представляет собой С1-С6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой (диметиламино)метил, и R² представляет собой метил.

- 30 042417

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой С1-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R² представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой (диметиламино)метил, и R² представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой (метиламино)метил, и R² представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой аминометил, и R² представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C1-С6-алкил, и R² представляет собой С1-С6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой метил, и R² представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R¹представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R¹ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R¹ представляет собой изопропил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R¹ представляет собой 1-гидроксиэтил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой гидроксиметил, и R¹ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 1-гидроксиэтил, и R¹ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 2-гидроксиэтил, и R¹ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R¹ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой С6-С₁₀-арил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R¹ представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой С1-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой 5-10-членный гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R¹ представляет собой пиридил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R¹ представляет собой пиразолил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой SF5.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой SC1-С₆-алкил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой S(О2)С₁-С₆-алкил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой S(O2)CH₃.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой С1-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R¹ представляет собой хлор.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R¹ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой С3-С7-циклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой С1-С6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R¹представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R¹ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R¹представляет собой метил.

- 31 042417

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R¹ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой С1-С6алкил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой морфолинил, и R¹ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R¹ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R¹ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R¹ представляет собой хлор.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой C₁-С_б-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R¹ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой СОСН₃, и R¹ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких ^-Сб-алкокси, и R¹ представляет собой С1-С6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R¹ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой C₁-С_б-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R¹ представляет собой С1-С6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой (диметиламино)метил, и R¹ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R¹ представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой (диметиламино)метил, и R¹ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой (метиламино)метил, и R¹ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой аминометил, и R¹ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой C₁-С_б-алкокси, и R¹ представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой метокси, и R¹ представляет собой (диметиламино)метил.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R¹ и R² присоединена к атому углерода арильного кольца А.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R¹ и R² присоединена к атому углерода гетероарильного кольца А.

В некоторых вариантах осуществления R¹ присоединена к атому углерода, и R² присоединена к атому азота гетероарильного кольца А.

В некоторых вариантах осуществления R² присоединена к атому углерода, и R¹ присоединена к атому азота гетероарильного кольца А.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С5карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1С6-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С6-С10-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₅алифатическое карбоциклическое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С6 карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1С6-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С6-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С6алифатическое карбоциклическое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С6ароматическое карбоциклическое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² расположены при смежных атомах, и взятые вместе

- 32 042417 с атомами, соединяющими их, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С₆-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² являются различными.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² являются различными, и R² содержит карбонильную группу.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² являются различными, и R² содержит 1 или 2 (например, 1) атома азота.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² являются различными, и R² содержит 1 или 2 (например, 1) атома кислорода.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² являются различными, и R² содержит атом серы.

В некоторых вариантах осуществления R² и R¹ являются различными, и R² содержит карбонильную группу.

В некоторых вариантах осуществления R² и R¹ являются различными, и R² содержит 1 или 2 (например, 1) атома азота.

В некоторых вариантах осуществления R² и R¹ являются различными, и R² содержит 1 или 2 (например, 1) атома кислорода.

В некоторых вариантах осуществления R² и R¹ являются различными, и R² содержит атом серы.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² являются одинаковыми.

В некоторых вариантах осуществления R¹ находится в пара- или мета-положении относительно R².

В некоторых вариантах осуществления R¹ находится в пара- или орто-положении относительно R².

В некоторых вариантах осуществления R¹ находится в орто- или мета-положении относительно R².

В некоторых вариантах осуществления R¹ находится в пара-положении относительно R².

В некоторых вариантах осуществления R¹ находится в мета-положении относительно R².

В некоторых вариантах осуществления R¹ находится в орто-положении относительно R². Переменные о и р.

В некоторых вариантах осуществления о=1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления о=1.

В некоторых вариантах осуществления о=2.

В некоторых вариантах осуществления р=0, 1, 2 или 3.

В некоторых вариантах осуществления р=0.

В некоторых вариантах осуществления р=1.

В некоторых вариантах осуществления р=2.

В некоторых вариантах осуществления о=1 и р=0.

В некоторых вариантах осуществления о=2 и р=0.

В некоторых вариантах осуществления о=1 и р=1.

В некоторых вариантах осуществления о=1 и р=2.

В некоторых вариантах осуществления о=2 и р=1.

В некоторых вариантах осуществления о=2 и р=2.

В некоторых вариантах осуществления о=2 и р=3.

Кольцо В и варианты замещения в кольце В.

В некоторых вариантах осуществления В представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический С₆-С₁₀-арил, такой как фенил.

В некоторых вариантах осуществления В представляет собой 5-6-членный моноциклический гете- 33 042417 роарил или моноциклический С₆арил.

В некоторых вариантах осуществления В представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления В представляет собой моноциклический или бициклический

С₆-С₁₀-арил.

В некоторых вариантах осуществления В представляет собой 5-членный гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления В представляет собой 7-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления В представляет собой фенил, замещенный с помощью 1 или 2 R⁶ и необязательно замещенный с помощью 1, 2 или 3 R⁷.

В некоторых вариантах осуществления В представляет собой пиридил, замещенный с помощью 1 или 2 R⁶ и необязательно замещенный с помощью 1, 2 или 3 R⁷.

В некоторых вариантах осуществления В представляет собой индазолил, замещенный с помощью 1 или 2 R⁶ и необязательно замещенный с помощью 1, 2 или 3 R⁷.

В некоторых вариантах осуществления В представляет собой пиразолил, замещенный с помощью 1 или 2 R⁶ и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R⁷.

В некоторых вариантах осуществления В представляет собой фенил, о равно 1 или 2, и р равно 0, 1, 2 или 3.

В некоторых вариантах осуществления В представляет собой фенил, о равно 1, и р равно 0, 1, 2 или 3.

В некоторых вариантах осуществления В представляет собой фенил, о равно 2, и р равно 0, 1, 2 или 3.

В некоторых вариантах осуществления В представляет собой одно из колец, раскрытых в данном документе ниже, замещенное, как раскрыто в данном документе ниже, где в каждом случае связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией АА.

некоторых вариантах осуществления замещенное

В

, соединяет В с группой NH(CO) формулы (R⁶)_o

Л'Г'б-р⁷), кольцо В (А^— ) представляет собой (R⁶)o % У-(К⁷),

В

некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо В ( ) представляет собой некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо

В представляет собой

- 34 042417

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо В представляет собой

- 35 042417

- 36 042417

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо В представляет собой ^но

- 37 042417

Группы R⁶ и R⁷.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R⁶ и R⁷ независимо выбрана из C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила, C1-С6-алкокси, €1-€6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, COC1-С6-алкила, СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, OCOC1С6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1-С6-алкила, N(С1-С6-алкил)2, CONR8R⁹, SF5, 8(О2)С₁-С₆алкила, С₃-С₁₀-циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и С₂-С₆-алкенила, где каждая из R⁶ и R⁷ необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, COOC1-С6-алкила, CONR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС1-С₆-алкила, ОСОС₆-С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-С₆-алкинила,

С₆-С₁₀-арилокси и S(О₂)С₁-С₆-αлкила; и при этом С1-С₆-алкил или С1-С₆-алкокси, которыми замещена R⁶ или R⁷, необязательно замещены с помощью одного или нескольких из гидроксила, С₆-С₁₀-арила или NR8R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно конденсирована с 5-7-членным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;

где 3-7-членный гетероциклоалкил, С₆-С₁₀-арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-С₁₀-арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С6-алкила и ОС1-С6алкила;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С4-С8-карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, CH2NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6алкила, С6-С₁₀-арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R⁶ и R⁷ независимо выбрана из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С1-С6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, СОС1-С6-алкила, СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, ОСОС1С6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1-С6-алкила, N(С1-С6-алкил)2, CONR8R⁹, SF5, S(O₂)-C₁С₆-алкила, С₃-С₁₀-циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и С₂-С₆-алкенила, где каждая из R⁶ и R⁷ необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, CONR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС1-С₆-алкила, ОСОС₆-С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-С₆-алкинила,

С₆-С₁₀-арилокси и S(О₂)С₁-С₆-αлкила; и при этом С1-С₆-алкил или С1-С₆-алкокси, которыми замещена R⁶ или R⁷, необязательно замещены с помощью одного или нескольких из гидроксила, С6-С10-арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно конденсирована с 5-7-членным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;

где 3-7-членный гетероциклоалкил, С₆-С₁₀-арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-С₁₀-арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, С₁-С₆-алкила и ОС₁-С₆алкила;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С4-С6-алифатическое карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, CH2NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R⁶ и R⁷ независимо выбрана из С1-С₆-алкила, С1-С₆-галогеналкила, С1-С₆-алкокси, С₁-С₆галогеналкокси, галогена, CN, NO2, СОС1-С₆-алкила, СО₂С1-С₆-алкила, СО₂С₃-С₈-циклоалкила, ОСОС1- 38 042417

С₆-алкила, ОСОС₆-С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С₆С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC₁-С₆-алкила, N(С₁-С₆-алкил)₂, CONR8R⁹, SF₅, SC1-Qалкила, S(O₂)C₁-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где С1-С₆-алкил, С1-С₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, CONR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС1-С₆-алкила, ОСОС₆С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-С₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-С₆-алкинила;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С4-С8-карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, CH2NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6алкила, С6-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R⁶ и R⁷ независимо выбрана из С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С1-С6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, СОС1-С6-алкила, СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, ОСОС1С6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1-С6-алкила, N(С1-С6-алкил)2, CONR8R⁹, SF5, SC₁-C₆алкила, S(О₂)С₁-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где С₃-С₇-циклоалкил, С1-С₆-галогеналкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, CONR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС1-С₆-алкила, ОСОС₆-С₁₀-арила, ОСО(510-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-C₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-С₆-алкинила;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С₄-С₈-карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR⁸R⁹, CH2NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6алкила, С6-С10-арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R⁶ и R⁷ независимо выбрана из С1-С6-алкила, галогена, CN, NO2, СОС1-С6-алкила, СО2С1С6-алкила, ОСОС1-С6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членныйгетероциклоалкил), С6-С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1-С6-алкила, N(С1-С6-алкил)2, CONR8R⁹, SF5, SC₁-С₆-алкила, S(O₂)C₁-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где С1-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6алкила, CONR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС1-С₆-алкила, ОСОС₆-С₁₀-арила, ОСО(5-10членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-C₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-С₆-алкинила;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С₄-С₈-карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, незави- 39 042417 симо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR8R⁹, CH2NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R⁶ и R⁷ независимо выбрана из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, Ci-C6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, СОС1-С6-алкила, СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, ОСОС1С6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1-С6-алкила, N(С1-С6-алкил)2, CONR8R⁹, SF5, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где С1-С₆-алкил, С1-С₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, CONR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С10-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС1-С6-алкила, ОСОС6С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-С₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-С₆-алкинила;

где 3-7-членный гетероциклоалкил, С₆-С₁₀-арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-С₁₀-арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) являются незамещенными;

В некоторых вариантах осуществления каждая из R⁶ и R⁷ независимо выбрана из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С1-С6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, СОС1-С6-алкила, СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, ОСОС1С6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1-С6-алкила, N(С1-С6-алкил)2, CONR8R⁹, SF5, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где каждый из С1-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила является незамещенным;

В некоторых вариантах осуществления

R⁶ независимо выбрана из С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, C₁-С₆-галогеналкокси, галогена, CN, С₆-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, СО-С1-С₆-алкила; CONR8R⁹ и 4-6-членного гетероциклоалкила, где С1-С₆-алкил, С1-С₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, CONR8R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС₁-С₆-алкила, ОСОС₆С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-С₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-С₆-алкинила;

и R⁷ независимо выбрана из C1-C6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С1-С6галогеналкокси, галогена, CN, СОС1-С6-алкила, СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С6-циклоалкила, ОСОС1-С6алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6С10-арила, 5-10-членного гетероарила, CONR8R⁹, SF5, S(O₂)C₁-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 4-6членного гетероциклоалкила, где С1-С6-алкил необязательно замещен с помощью одного-двух С1-С6алкокси;

или R⁶ и R⁷, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют С4-С7карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, неза- 40 042417 висимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6алкила, Сб-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R⁶ и R⁷ независимо выбрана из С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, галогена, CN, NO2, СОС1-С6алкила, СО₂С1-С₆-алкила, С₆-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, CONR8R⁹ и 3-7-членного гетероциклоалкила, где C₁-С₆-алкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси или оксо, или по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С₄-С₈-карбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси или оксо.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R⁶ и R⁷ независимо выбрана из С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, галогена, CN, NO2, СОС1-С6алкила, СО₂С1-С₆-алкила, С₆-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, CONR8R⁹ и 3-7-членного гетероциклоалкила, где С1-С₆-алкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси или оксо, или по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С₄-С₆-алифатическое карбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси или оксо.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R⁶ и R⁷ независимо выбрана из С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, галогена, CN, NO2, СОС1-С6алкила, СО₂С1-С₆-алкила, С₆-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, CONR8R⁹ и 3-7-членного гетероциклоалкила, где С1-С₆-алкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси или оксо, или по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси или оксо.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С4-С6-алифатическое карбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси или оксо.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С₄алифатическое карбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси или оксо.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С₅алифатическое карбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси или оксо.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С6алифатическое карбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси или оксо.

- 41 042417

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси или оксо.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси или оксо.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси или оксо.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С₄алифатическое карбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких С1-С₆-алкилов.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С₅алифатическое карбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких C₁-С₆-алкилов.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С₆алифатическое карбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких С1-С₆-алкилов.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких С1-С₆-алкилов.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких С1-С₆-алкилов.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких С1-С₆-алкилов.

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=0; и

R⁶ выбран из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С1-С6-галогеналкокси, галогена, CN, NO2, СОС1-С6-алкила, СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, ОСОС1-С6-алкила, ОСОС6-С10арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6-С10-арила, 5-10членного гетероарила, NH2, NHC1-C6-алкила, N(C1-С6-алкил)2, CONR8R⁹, SF5, SC₁-С₆-алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, CONR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС₁-С₆-алкила, ОСОС₆С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-С₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-С₆-алкинила;

где 3-7-членный гетероциклоалкил, С₆-С₁₀-арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-С₁₀-арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, С₁-С₆-алкила и ОС₁-С₆алкила.

- 42 042417

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=1; и каждая из R⁶ и R⁷ независимо выбрана из С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, галогена, CN, NO2, СОС1-С6алкила, СО₂С1-С₆-алкила, С₆-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, CONR8R⁹ и 3-7-членного гетероциклоалкила, где С1-С₆-алкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси или оксо, или по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С₄-С₈-карбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси или оксо.

В некоторых вариантах осуществления о=1 или 2; р=1, 2 или 3; и каждая из R⁶ и R⁷ независимо выбрана из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, Ci-Сбгалогеналкокси, галогена, CN, NO2, СОС1-С6-алкила, СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С8циклоалкила, ОСОС1С6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1-C6-алкила, N(С1-С6-алкил)2, CONR8R⁹, SF5, SC1-C6алкила, S(O₂)Cl-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где С1-С₆-алкил, С1-С₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, CONR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС1-С₆-алкила, ОСОС₆С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-С₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-С₆-алкинила;

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=1; и каждая R⁶ независимо выбрана из С₁-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила, С₁-С₆-галогеналкила, С₁-С₆алкокси, С1-С₆-галогеналкокси, галогена, CN, С₆-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, СО-С1-С₆-алкила; CONR8R⁹ и 4-6-членного гетероциклоалкила, где С1-С₆-алкил, С1-С₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СОоС1-С6-алкила, CONR8R⁹, 4-6членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС1-С₆-алкила, ОСОС₆-С₁₀арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-C₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-С₆-алкинила;

и R⁷ независимо выбрана из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С1-С6галогеналкокси, галогена, CN, СОС1-С6-алкила, СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С6-циклоалкила, ОСОС1-С6алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6С10-арила, 5-10-членного гетероарила, CONR8R⁹, SF5, S(O₂)C₁-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 4-6членного гетероциклоалкила, где С1-С6-алкил необязательно замещен с помощью одного-двух С1-С6алкокси;

или R⁶ и R⁷, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют С4-С7карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6алкила, С6-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и каждая R⁶ независимо выбрана из С1-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила, С1-С₆-галогеналкила, С1-С₆алкокси, С1-С₆-галогеналкокси, галогена, CN, С₆-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, СО-С1-С₆-алкила; CONR8R⁹ и 4-6-членного гетероциклоалкила, где С1-С₆-алкил, С1-С₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С₆-алкила, CONR8R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила,

С₆-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС1-С₆-алкила, ОСОС₆-С₁₀-арила, ОСО(5-10-членныйгетероарил), ОСО(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-С₁₀-арила, NHCO(5-10членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-С₆-алкинила;

при этом каждая R⁷ независимо выбрана из С1-С₆-алкила, С1-С₆-галогеналкила, С1-С₆-алкокси, С1- 43 042417

Сб-галогеналкокси, галогена, CN, СОС1-С₆-алкила, СО₂С1-С₆-алкила, СО₂С₃-С₆-циклоалкила, ОСОС1-С₆алкила, ОСОС₆-С1о-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С₆С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, CONR8R⁹, SF₅, S(О₂)С₁-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 4-6членного гетероциклоалкила, где С1-С₆-алкил необязательно замещен с помощью одного-двух С1-С₆алкокси;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют по меньшей мере одно С₄-С₇-карбоциклическое кольцо (например, С₄-С₆-карбоциклическое кольцо) (например, алифатическое карбоциклическое кольцо) или по меньшей мере одно 5-7-членное (например, 5-6-членное) гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR8R⁹, CH2NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С6-С1о-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления о=1 или 2; р=1, 2 или 3; и каждая из R⁶ и R⁷ независимо выбрана из С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, галогена, CN, NO2, СОС1-С₆алкила, СО₂С1-С₆-алкила, С₆-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, CONR8R⁹ и 3-7-членного гетероциклоалкила, где С1-С₆-алкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси или оксо, или по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С₄-С₈-карбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси или оксо.

В некоторых вариантах осуществления о=1 или 2; р=1, 2 или 3; и каждая из R⁶ и R⁷ независимо выбрана из С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, галогена, CN, NO2, СОС1-С₆алкила, СО₂С1-С₆-алкила, С₆-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, CONR8R⁹ и 3-7-членного гетероциклоалкила, где C₁-С₆-алкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси или оксо.

В некоторых вариантах осуществления о=1 или 2; р=1, 2 или 3; и одна R⁶ и одна R⁷ расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₄-С₈-карбоциклическое кольцо или 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С₆-алкила, С1С₆-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С₆-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления о=1 или 2; р=1, 2 или 3; и одна R⁶ и одна R⁷ расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С6карбоциклическое кольцо или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С₆С10-арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления о=1 или 2; р=1, 2 или 3; и одна R⁶ и одна R⁷ расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₄-С₈-карбоциклическое кольцо или 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо является незамещенным.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует С4-С8-карбоциклическое кольцо или 5-8членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где каждое карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6алкила, С1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует С6карбоциклическое кольцо или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

- 44 042417

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует С5карбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует С4карбоциклическое кольцо, где карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С6-С10-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, при этом одна пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует С4карбоциклическое кольцо, и другая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует С5карбоциклическое кольцо, где каждое из С₄- и С₅карбоциклического кольца необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С₆-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, при этом одна пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует С5карбоциклическое кольцо, и другая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S (например, 5-членное гетероциклическое кольцо, например, 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом), где каждое из карбоциклического и гетероциклического кольца необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С₆-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С₆-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют С4-С8-карбоциклическое кольцо или 5-8членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо является незамещенным.

Конкретные варианты осуществления, где о=1; р=0.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой С1-С6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой изопропил.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой этил.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой С₁-С₆-алкил, замещенный с помощью одного или нескольких атомов галогена.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой трифторметил.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой трифторметокси.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой С₃-С₇-циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой циклопропил.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой хлор.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой циано.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ присоединен к атому углерода арильного кольца В.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ присоединен к атому углерода гетероарильного кольца В.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ присоединен к атому азота гетероарильного кольца В.

Конкретные варианты осуществления, где о=1 или 2; р=1, 2 или 3.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой С1-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой С1-С₆-алкил.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой изопропил.

- 45 042417

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=1; R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой изопропил.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой С1-С₆-алкил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой С1-С₆-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой трифторметил.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой С3-С₇-циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой циклопропил.

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=1; R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой циклопропил.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой С1-С₆-алкил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой хлор.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=1; R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой хлор.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=1; по меньшей мере одна R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой хлор.

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=1; R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=1; по меньшей мере одна R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2; по меньшей мере одна R⁶ представляет собой изопропил; и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2; по меньшей мере одна R⁶ представляет собой изопропил; одна R⁷ представляет собой фтор; и другая R⁷ представляет собой циано.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=3; по меньшей мере одна R⁶ представляет собой изопропил; две R⁷ представляют собой фтор; и одна R⁷ представляет собой хлор.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=1; по меньшей мере одна R⁶ представляет собой этил; и R⁷ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=1; одна R⁶ представляет собой изопропил; другая R⁶представляет собой трифторметил; и R⁷ представляет собой хлор.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой С1-С₆-алкил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой циано.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой циано.

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=1; R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой циано.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=1; по меньшей мере одна R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой циано.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой С3-С7циклоалкил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой С3-С₇-циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой циклопропил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой циклопропил.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой С₃-С₇циклоалкил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой циклопропил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой циклопропил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой хлор.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой циклопропил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=1; R⁶ представляет собой циклопропил; и R⁷ представляет собой хлор.

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=1; R⁶ представляет собой циклопропил; и R⁷ пред- 46 042417 ставляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой С1-С₆-алкил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой С1-С₆-алкокси, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой С1-С₆-алкокси.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой метокси.

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=1; R⁶ представляет собой изопропил, и R⁷ представляет собой метокси.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=1; по меньшей мере одна R⁶ представляет собой изопропил, и R⁷ представляет собой метокси.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой С1-С6-алкокси, замещенный одним или несколькими атомами галогена.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой трифторметокси.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой дифторметокси.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой галоген, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой С1-С₆-галогеналкил, необязательно замещенный с помощью гидрокси.

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=1; R⁶ представляет собой хлор, и R⁷ представляет собой трифторметил.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой галоген, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой С1-С₆-галогеналкокси.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой хлор, и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой трифторметокси.

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=1; R⁶ представляет собой хлор, и R⁷ представляет собой трифторметокси.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁶ представляет собой С1-С₆-алкокси; и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=2; R⁶ представляет собой С1-С₆-алкокси; и по меньшей мере одна R⁷ представляет собой хлор.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой трифторметил.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой С3-С₇-циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой циклопропил.

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=1; R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой циклопропил.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой С1-С₆-алкил, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой хлор.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=1; R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой хлор.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=1; R⁷ представляет собой изопропил; и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой хлор.

- 47 042417

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=1; R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=1; R⁷ представляет собой изопропил; и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2; R⁷ представляет собой изопропил;

и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2; по меньшей мере одна R⁷ представляет собой изопропил; одна R⁶ представляет собой фтор; и другая R⁶ представляет собой циано.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=1; R⁷ представляет собой этил; и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=2; одна R⁷ представляет собой изопропил; другая R⁷представляет собой трифторметил; и R⁶ представляет собой хлор.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой С1-С₆-алкил, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой циано.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой циано.

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=1; R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой циано.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=1; R⁷ представляет собой изопропил; и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой циано.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой С3-С7циклоалкил, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой С3-С₇-циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой циклопропил, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой циклопропил.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой С3-С7циклоалкил, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой циклопропил, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой циклопропил, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой хлор.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой циклопропил, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=1; R⁷ представляет собой циклопропил; и R⁶ представляет собой хлор.

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=1; R⁷ представляет собой циклопропил; и R⁶ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой С1-С6-алкокси, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой С1-С₆-алкокси.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой метокси.

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=1; R⁷ представляет собой изопропил, и R⁶ представляет собой метокси.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=1; R⁷ представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой метокси.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой С1-С6-алкокси, замещенный одним или несколькими атомами галогена.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой изопропил, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой трифторметокси.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой галоген, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой С1-С₆-галогеналкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси.

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=1; R⁷ представляет собой хлор, и R⁶ представляет собой трифторметил.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой галоген, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой С1-С₆-галогеналкокси.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой хлор, и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой трифторметокси.

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=1; R⁷ представляет собой хлор, и R⁶ представляет со- 48 042417 бой трифторметокси.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна R⁷ представляет собой С1-С₆-алкокси;

и по меньшей мере одна R⁶ представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=2; по меньшей мере одна R⁷ представляет собой С1С₆-алкокси; и R⁶ представляет собой хлор.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R⁶ и R⁷ присоединена к атому углерода арильного кольца В.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R⁶ и R⁷ присоединена к атому углерода гетероарильного кольца В.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ присоединена к атому углерода, и R⁷ присоединена к атому азота гетероарильного кольца В.

В некоторых вариантах осуществления R⁷ присоединена к атому углерода, и R⁶ присоединена к атому азота гетероарильного кольца В.

В некоторых вариантах осуществления одна R⁶ и одна R⁷ расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С5карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ и R⁷ расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₅алифатическое карбоциклическое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ и R⁷ расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С6карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С₆-алкила, С1С6-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, Св-Сю-арил и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ и R⁷ расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₆алифатическое карбоциклическое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ и R⁷ расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₆ароматическое карбоциклическое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ и R⁷ расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С6-Сю-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ и R⁷ расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ и R⁷ расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ и R⁷ расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С6-Сю-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ и R⁷ расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ и R⁷ расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S.

В некоторых вариантах осуществления одна R⁶ и одна R⁷ расположены при смежных атомах, и взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₄-С₈-карбоциклическое кольцо или 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где кольцо конденсировано с кольцом В по положениям 2 и 3 относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO).

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=2; и одна пара состоит из одной R⁶ и одной R⁷, расположенных при смежных атомах; и указанная пара из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₄-С₈-карбоциклическое кольцо или 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, при этом кольцо конденсировано с кольцом В по положениям 2 и 3 относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NR³(CO).

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=2; и одна пара состоит из одной R⁶ и одной R⁷, расположенных при смежных атомах; и указанная пара из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами,

- 49 042417 соединяющими их, образует С₄-С8-карбоциклическое кольцо, необязательно независимо замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-Сбалкила, С1-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С₆-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R9.

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=2; и одна пара состоит из одной R⁶ и одной R⁷, расположенных при смежных атомах; и указанная пара из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С5карбоциклическое кольцо, необязательно независимо замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1С6-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления о=1; р=2; и одна пара состоит из одной R⁶ и одной R⁷, расположенных при смежных атомах; и указанная пара из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₅алифатическое карбоциклическое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2; и одна пара состоит из одной R⁶ и одной R⁷, расположенных при смежных атомах; и указанная пара из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С4-С8-карбоциклическое кольцо, необязательно независимо замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6алкила, С1-С6-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2; и одна пара состоит из одной R⁶ и одной R⁷, расположенных при смежных атомах; и указанная пара из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С5карбоциклическое кольцо, необязательно независимо замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1С6-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах; одна пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С4карбоциклическое кольцо, необязательно независимо замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹; и другая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С5карбоциклическое кольцо, необязательно независимо замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах; одна пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С4алифатическое карбоциклическое кольцо; и другая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₅алифатическое карбоциклическое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С5карбоциклическое кольцо, необязательно независимо замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₅алифатическое карбоциклическое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С6карбоциклическое кольцо, необязательно независимо замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₆алифатическое карбоциклическое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С6ароматическое карбоциклическое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси,

- 50 042417

NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-Сб-алкила, Сб-Сю-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 6-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах; одна пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С4-8карбоциклическое кольцо, необязательно независимо замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹; и другая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах; одна пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₅алифатическое карбоциклическое кольцо, и другая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах; одна пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С5карбоциклическое кольцо, необязательно независимо замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹; и другая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует С₄-С₈-карбоциклическое кольцо или 5-8членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где одно из двух колец конденсировано с кольцом В по положениям 2 и 3 относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NR³(CO), и другое из двух колец конденсировано с кольцом В по положениям 5 и 6 относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO).

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2 или 3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых

- 51 042417 вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует С₄-С₈-карбоциклическое кольцо или 5-8членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где одно из двух колец конденсировано с кольцом В по положениям 2 и 3 относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NR³(CO), и другое из двух колец конденсировано с кольцом В по положениям 4 и 5 относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO).

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₅алифатическое карбоциклическое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах; одна пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С4алифатическое карбоциклическое кольцо, и другая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₅алифатическое карбоциклическое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₄алифатическое карбоциклическое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=2; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах; одна пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₅алифатическое карбоциклическое кольцо, и другая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S.

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах; и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₅алифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R⁷ представляет собой галоген (например, Cl или F).

В некоторых вариантах осуществления о=2; р=3; и две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₅алифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R⁷ представляет собой CN.

В некоторых вариантах осуществления одна R⁷ представляет собой пиразолил и находится в параположении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы АА.

В некоторых вариантах осуществления одна R⁷ представляет собой 3-пиразолил и находится в параположении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы АА.

В некоторых вариантах осуществления одна R⁷ представляет собой 4-пиразолил и находится в параположении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы АА.

В некоторых вариантах осуществления одна R⁷ представляет собой 5-пиразолил и находится в параположении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы АА.

В некоторых вариантах осуществления одна R⁷ представляет собой тиазолил и находится в параположении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы АА.

В некоторых вариантах осуществления одна R⁷ представляет собой 4-тиазолил и находится в параположении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы АА.

В некоторых вариантах осуществления одна R⁷ представляет собой 5-тиазолил и находится в параположении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы АА.

В некоторых вариантах осуществления одна R⁷ представляет собой фурил и находится в параположении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы АА.

В некоторых вариантах осуществления одна R⁷ представляет собой 2-фурил и находится в параположении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы АА.

В некоторых вариантах осуществления одна R⁷ представляет собой тиофенил и находится в параположении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы АА.

В некоторых вариантах осуществления одна R⁷ представляет собой 2-тиофенил и находится в параположении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы АА.

В некоторых вариантах осуществления одна R⁷ представляет собой фенил и находится в параположении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы АА.

В некоторых вариантах осуществления одна R⁷ представляет собой циклоалкенил (например, циклопентенил, например, 1-циклопентенил) и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NR³(CO) формулы АА.

В некоторых вариантах осуществления одна R⁷ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими С1-С6-алкилами (например, метилом или пропилом, например, 2-пропилом), необязательно замещенными одним или несколькими гидроксилами, NR8R⁹ (например, диметиламино) или С6-С₁₀-арилами (например, фенилом, нафтилом или метилендиоксифенилом), и находится в параположении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы АА.

В некоторых вариантах осуществления одна R⁷ представляет собой фенил, необязательно замещен- 52 042417 ный с помощью одного или нескольких С1-С₆-алкокси (например, метокси), необязательно замещенных одним или несколькими гидроксилами, NR8R⁹ (например, диметиламино) или С₆-С₁₀-арилами (например, фенилом, нафтилом или метилендиоксифенилом), и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы АА.

В некоторых вариантах осуществления одна R⁷ представляет собой фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких С₆-С₁₀-арилокси (например, фенокси), и находится в параположении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы АА.

В некоторых вариантах осуществления одна R⁷ представляет собой фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких CN, и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы АА.

В некоторых вариантах осуществления одна R⁷ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена (например, F, Cl), и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы АА, и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы АА.

В некоторых вариантах осуществления одна R⁷ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими СООС1-С₆-алкилами (например, CO₂t-Bu), и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы АА.

В некоторых вариантах осуществления одна R⁷ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими S(О₂)С₁-С₆-алкилами (например, S(О₂)метилом), и находится в параположении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы АА.

В некоторых вариантах осуществления одна R⁷ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими 3-7-членными гетероциклоалкилами (например, морфолинилом), и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы АА.

В некоторых вариантах осуществления одна R⁷ представляет собой фенил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких CONR8R⁹ (например, незамещенного амидо), и находится в параположении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы АА.

В некоторых вариантах осуществления одна R⁷ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими С1-С₆-алкилами (например, метилом или пропилом, например, 2-пропилом) и одним или несколькими атомами галогена (например, F, Cl), и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы АА, и находится в пара-положении относительно связи, соединяющей кольцо В с группой NH(CO) формулы АА.

В некоторых вариантах осуществления любой из формул в данном документе, каждая из R¹ и R² независимо выбрана из группы, состоящей из С1-С6-алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, оксо или C1-С6-алкокси; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, оксо, С1-С6-алкокси или С1-С6-алкила; где С1-С6-алкокси или С1-С6-алкил дополнительно необязательно замещен одним-тремя из гидрокси, атома галогена, NR8R⁹ или оксо; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, оксо или С1-С6-алкила, где С1-С₆алкокси или С1-С6-алкил дополнительно необязательно замещен одним-тремя из гидрокси, атома галогена или оксо; С1-С₆-галогеналкила; С1-С₆-алкокси; С1-С₆-галогеналкокси; галогена; CN; СО-С1-С₆-алкила; СО-С₆-С₁₀-арила; СО(5-10-членный-гетероарил); СО₂С1-С₆-алкила; СО₂С₃-С₈-циклоалкила; ОСОС1-С6алкила; ОСОС₆-С₁₀-арила; ОСО(5-10-членный-гетероарил); ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил); С₆С₁₀-арила; 5-10-членного гетероарила; NH2; NHC₁-С₆-αлкила; N(С₁-С₆-алкил)₂; CONR8R⁹; SF5; S(O2)NR¹¹R¹²; S(О)С1-С₆-алкила и S(О₂)С₁-С₆-алкила.

В некоторых вариантах осуществления любой из формул в данном документе R¹ выбрана из группы, состоящей из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3диоксолан-2-ила; СОСН3; СОСН2СН3; 2-метокси-2-пропила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; S(O2)CH3 и S(O2)NRⁿR¹².

В некоторых вариантах осуществления R² выбрана из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, метила; метокси; этокси; изопропила; 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; СОСН3; COPh; 2-метокси-2-пропила; S(O₂)CH₃ и S(O₂)NR¹¹R¹².

- 53 042417

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо В представляет собой > и каждая R⁶ независимо выбрана из группы, состоящей из C1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, О1-Сбгалогеналкила, C1-С6-алкокси, C1-С6-галогеналкокси, галогена, CN, С6-С10-арила, 5-10-членного гетероарила, СО-С1-С6-алкила; CONR8R⁹ и 4-6-членного гетероциклоалкила, где С1-С6-алкил, С1-С₆галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C1С₆-алкила, C₁-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, CONR8R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС₁-С₆-алкила, ОСОС₆-С₁₀-арила, ОСО(5-10-членныйгетероарил), ОСО(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-С₁₀-арила, NHCO(5-10членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-С₆-алкинила.

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо В представляет собой ^Ri > и каждая R⁶ независимо выбрана из группы, состоящей из C₁-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила, С₁-С₆галогеналкила, С₁-С₆-алкокси, С₁-С₆-галогеналкокси, где С₁-С₆-алкил, C₁-С₆-галогеналкил и С₃-С₇ циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN или оксо.

R⁷

Qy

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо В представляет собой где каждая R⁶ независимо выбрана из С₁-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила, С₁-С₆-галогеналкила, C₁-С₆-алкокси, C₁-С₆-галогеналкокси, галогена, CN, С₆-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, CO-C₁-С₆-алкила; CONR8R⁹ и 4-6-членного гетероциклоалкила, при этом С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, CONR8R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10членного гетероарила, ОСОС₁-С₆-алкила, ОСОС₆-С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(4-6членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-C₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-С₆-алкинила;

при этом R⁷ независимо выбрана из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С1-С6галогеналкокси, галогена, CN, СОС1-С6-алкила, СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С6-циклоалкила, ОСОС1-С6алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6С10-арила, 5-10-членного гетероарила, CONR8R⁹, SF5, S(О₂)С₁-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 4-6членного гетероциклоалкила, где С₁-С₆-алкил необязательно замещен с помощью одного-двух С₁-С₆ алкокси;

или R⁶ и R⁷, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют С4-С7карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С₆алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

R⁷

J\,R^B r6

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо В представляет собой ’ где каждая R⁶ независимо выбрана из C₁-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила, C₁-С₆-галогеналкила, С₁-С₆-алкокси, С₁-С₆-галогеналкокси, галогена, CN, С₆-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, СО-С₁-С₆-алкила; CONR8R⁹ и 4-6-членного гетероциклоалкила, при этом C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, COOC1-С6-алкила, CONR8R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-С₆-алкила, ОСОС₆С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-С₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и

- 54 042417

NHCOC₂-C₆-алкинила;

при этом R⁷ независимо выбрана из C1-C6-алкила, C1-C6-галогеналкила, C1-C6-алкокси, C1-C6галогеналкокси, галогена, CN, СОС1-С6-алкила, СО2С1-С6алкила, СО2С3-С6-циклоалкила, OCOQ-Qалкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6С10-арила, 5-10-членного гетероарила, CONR8R⁹, SF5, S(О₂)C₁-C₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 4-6членного гетероциклоалкила, где C₁-C₆-алкил необязательно замещен с помощью одного-двух С₁-С₆алкокси;

R%4,R’

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо В представляет собой ’ где каждая R⁶ независимо выбрана из C₁-C₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси, галогена, CN, С₆-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, СО-С₁-С₆-алкила; CONR8R⁹ и 4-6-членного гетероциклоалкила, где C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, CONR8R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆-алкила, ОСОС₆С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆-алкила, NHCOC₆-C₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆-алкинила;

при этом R⁷ независимо выбрана из C1-C6-алкила, C1-C6-галогеналкила, C1-C6-алкокси, C1-C6галогеналкокси, галогена, CN, COC1-C6-алкила, CO2C1-C6-алкила, СО2С3-С6-циклоалкила, OCOC1-C6алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6С10-арила, 5-10-членного гетероарила, CONR8R⁹, SF5, S(О₂)C₁-C₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 4-6членного гетероциклоалкила, где C₁-C₆-алкил необязательно замещен с помощью одного-двух C₁-C₆алкокси.

R⁷ £ Ь

Ρ⁷ γ'/·

R^e

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо В представляет собой ’где каждая R⁶ независимо выбрана из C₁-C₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила, C₁-C₆-галогеналкила, С₁-С₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси, галогена, CN, С₆-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, СО-С₁-С₆-алкила; CONR8R⁹ и 4-6-членного гетероциклоалкила, при этом C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, COOC1-C6-алкила, CONR8R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС₁-С₆-алкила, ОСОС₆С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆-алкила, NHCOC₆-C₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆-алкинила;

при этом каждая R⁷ независимо выбрана из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С1С6-галогеналкокси, галогена, CN, СОС1-С6-алкила, СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С6-циклоалкила, ОСОС1-С6алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6С10-арила, 5-10-членного гетероарила, CONR8R⁹, SF5, S(О₂)C₁-C₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 4-6членного гетероциклоалкила, где С₁-С₆-алкил необязательно замещен с помощью одного-двух С₁-С₆алкокси;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С4-С7-карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С₆-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

- 55 042417

R⁷

L L

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо В представляет собой ’ где каждая R⁶ независимо выбрана из С₁-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила, С₁-С₆-галогеналкила, С₁-С₆-алкокси, C₁-С6-галогеналкокси, галогена, CN, С₆-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, СО-С1-С₆-алкила; CONR8R⁹ и 4-6-членного гетероциклоалкила, при этом C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, COOC1-С6-алкила, CONR8R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС1-С₆-алкила, ОСОС₆С₁₀-арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), ОСО(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-C₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-С₆-алкинила;

при этом каждая R⁷ независимо выбрана из C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила, C1-С6-алкокси, C1С6-галогеналкокси, галогена, CN, COC1-С6-алкила, СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С6-циклоалкила, ОСОС1-С6алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6С10-арила, 5-10-членного гетероарила, CONR8R⁹, SF5, S(О₂)С₁-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 4-6членного гетероциклоалкила, где С₁-С₆-алкил необязательно замещен с помощью одного-двух С₁-С₆ алкокси;

R⁷

I об

R⁷ ТГ

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо В представляет собой ^R ’ где каждая R⁶ независимо выбрана из С₁-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила, С₁-С₆-галогеналкила, С₁-С₆-алкокси, С₁-С₆-галогеналкокси, галогена, CN, С₆-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, СО-С₁-С₆-алкила; CONR8R⁹ и 4-6-членного гетероциклоалкила, при этом С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, COOC1-С6-алкила, CONR8R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС₁-С₆-алкила, ОСОС₆С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-C₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-С₆-алкинила;

при этом каждая R⁷ независимо выбрана из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, C1С6-галогеналкокси, галогена, CN, COC1-С6-алкила, СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С6-циклоалкила, ОСОС1-С6алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6С10-арила, 5-10-членного гетероарила, CONR8R⁹, SF5, S(О₂)С₁-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила и 4-6членного гетероциклоалкила, где С₁-С₆-алкил необязательно замещен с помощью одного-двух С₁-С₆алкокси;

R⁷

R®

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо В представляет собой ’ где каждая R⁶ независимо выбрана из С₁-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила, С₁-С₆-галогеналкила, С₁-С₆-алкокси, С₁-С₆-галогеналкокси, галогена, CN, С₆-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, CO-C₁-С₆-алкила; CONR8R⁹ и 4-6-членного гетероциклоалкила,

- 56 042417 где С1-С6-алкил, С1-С₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, CONR8R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС1-С₆-алкила, ОСОС6С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкилα, NHCOC₆-С₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-С₆-алкинила;

при этом каждая R⁷ независимо выбрана из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С1С6-галогеналкокси, галогена, CN, СОС1-С6-алкила, СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С6-циклоалкила, ОСОС1-С6алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6С10-арила, 5-10-членного гетероарила, CONR8R⁹, SF5, S(О₂)С₁-С₆-алкuла, С₃-С₇-циклоалкила и 4-6членного гетероциклоалкила, где С1-С₆-алкил необязательно замещен с помощью одного-двух С1-С6 алкокси;

или R⁶ и R⁷, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют С4-С7карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6алкила, С6-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

R⁷

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо В представляет собой ’ где каждая R⁶ независимо выбрана из C₁-С₆-алкилα, С₃-С₇-циклоалкила, C₁-С₆-галогеналкила, C₁-С₆-алкокси, C₁-С₆-галогеналкокси, галогена, CN, С₆-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, СО-С1-С₆-алкила; CONR8R⁹ и 4-6-членного гетероциклоалкила, где C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-галогеналкuл, С₃-С₇-циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, CONR8R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, ОСОС1-С₆-алкила, ОСОС6С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкилα, NHCOC₆-С₁₀-арuла, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-С₆-алкинила;

при этом каждая R⁷ независимо выбрана из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С1С6-галогеналкокси, галогена, CN, СОС1-С6-алкила, СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С6-циклоалкила, ОСОС1-С6алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6С10-арила, 5-10-членного гетероарила, CONR8R⁹, SF5, S(О2)С₁-С₆-алкuла, С₃-С₇-циклоалкила и 4-6членного гетероциклоалкила, где С₁-С₆-алкил необязательно замещен с помощью одного-двух С₁-С₆алкокси;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С4-С7-карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, CH2NR8R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6алкила, С6-С₁₀-арила и CONR8R⁹.

Группа R³.

X .(Ρι-Сг алкилен)

В некоторых вариантах осуществления R³ выбрана из водорода, С1-С₆-алкила и ’ где С1-С₂-алкиленовая группа необязательно замещена с помощью оксо.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой циано. В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой гидрокси. В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой C1-С6-алкокси. В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой C1-С₆-алкил.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой метил.

чЛргСз алкилен)

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой ⁷ > где С1-С2алкиленовая группа необязательно замещена с помощью оксо.

- 57 042417

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой -CH2R¹⁴. В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой -C(O)R¹⁴ В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой -CH2CH2R¹⁴. В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой -CHR¹⁴CH₃.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой -CH2C(O)R¹⁴.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой -C(O)CH2R¹⁴.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой СО₂С1-С₆-алкил.

Группа R¹⁴.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁴ представляет собой атом водорода, С1-С₆-алкил, 5-10членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический С₆С₁₀-арил, где каждый C₁-С₆-алкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен с помощью 1 или 2 R⁶.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁴ представляет собой атом водорода или С1-С₆-алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁴ представляет собой атом водорода, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический С₆-С₁₀-арил, где каждый С₁-С₆-алкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен с помощью 1 или 2 R⁶.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁴ представляет собой атом водорода.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁴ представляет собой С1-С₆-алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁴ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁴ представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, необязательно независимо замещенный с помощью 1 или 2 R⁶.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁴ представляет собой моноциклический или бициклический С₆-С₁₀-арил, необязательно независимо замещенный с помощью 1 или 2 R⁶.

Фрагмент S(=O)(NHR³)=NВ некоторых вариантах осуществления атом серы в фрагменте S(=O)(NHR³)=N- характеризуется стереохимической конфигурацией (S).

В некоторых вариантах осуществления атом серы в фрагменте S(=O)(NHR³)=N- характеризуется стереохимической конфигурацией (R).

Группа R¹⁰.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой С1-С₆-алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой этил.

Группы R⁸ и R⁹.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R⁸ и R⁹ в каждом случае независимо выбрана из водорода, С1-С6-алкила, (C=NR¹³)NR¹¹R¹², S(О2)С1-С6-алкила, S(O2)NRⁿR¹², COR¹³, CO2R¹³ и CONR11R¹²; где С1-С₆-алкил необязательно замещен с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, С1-С₆-алкокси, С₆-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, С₃-С₇-циклоалкила или 3-7-членного гетероциклоалкила; или R⁸ и R⁹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R⁸ и R⁹ в каждом случае представляет собой атом водорода.

В некоторых вариантах осуществления каждая R⁸ в каждом случае представляет собой атом водорода, и каждая R⁹ в каждом случае представляет собой С1-С₆-алкил.

В некоторых вариантах осуществления каждая R⁸ в каждом случае представляет собой атом водорода, и каждая R⁹ в каждом случае представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления каждая R⁸ в каждом случае представляет собой атом водорода, и каждая R⁹ в каждом случае представляет собой этил.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R⁸ и R⁹ в каждом случае представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R⁸ и R⁹ в каждом случае представляет собой этил.

В некоторых вариантах осуществления R⁸ и R⁹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-членное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления R⁸ и R⁹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-членное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления R⁸ и R⁹, взятые вместе с атомом азота, к которому они при- 58 042417 соединены, образуют 5-членное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления R⁸ и R⁹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько атомов кислорода в дополнение к атому азота, к которому они присоединены.

В некоторых вариантах осуществления R⁸ и R⁹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько атомов азота в дополнение к атому азота, к которому они присоединены.

В некоторых вариантах осуществления R⁸ и R⁹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 7-членное кольцо.

Группа R¹³.

В некоторых вариантах осуществления R¹³ представляет собой С1-С₆-алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹³ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹³ представляет собой этил.

В некоторых вариантах осуществления R¹³ представляет собой С₆-С₁₀-арил.

В некоторых вариантах осуществления R¹³ представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления R¹³ представляет собой 5-10-членный гетероарил.

Группы R¹¹ и R¹².

В некоторых вариантах осуществления каждая из R¹¹ и R¹² в каждом случае независимо выбрана из водорода и С1-С₆-алкила.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R¹¹ и R¹² в каждом случае представляет собой атом водорода.

В некоторых вариантах осуществления каждая R¹¹ в каждом случае представляет собой атом водорода, и каждая R¹² в каждом случае представляет собой С1-С₆-алкил.

В некоторых вариантах осуществления каждая R¹¹ в каждом случае представляет собой атом водорода, и каждая R¹² в каждом случае представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления каждая R¹¹ в каждом случае представляет собой атом водорода, и каждая R¹² в каждом случае представляет собой этил.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R¹¹ и R¹² в каждом случае представляет собой ме тил.

В некоторых вариантах осуществления каждая из R¹¹ и R¹² в каждом случае представляет собой этил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представля

R' ет собой

и R¹ выбрана из C₁-С₆-алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С₃-С₇-циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С1-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С₃-С₇циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С1-С₆-алкила замещенного с помощью одного или нескольких С1-С₆-алкокси; С₃-С₇-циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C₁-С₆-алкокси; C₁-С₆-галогеналкила; С1-С₆-алкокси; С1-С₆-галогеналкокси; галогена; CN; NO₂; СОС1-С₆-алкила; СО-С₆-С₁₀-арила; СО(5-10-членный-гетероарил); СО₂С1-С₆-алкила; СО₂С₃-С₈циклоалкила; ОСОС1-С₆-алкила; ОСОС₆-С₁₀-арила; ОСО(5-10-членный-гетероарил); ОСО(3-7-членныйгетероциклоалкил); С₆-С₁₀-арила; 5-10-членного гетероарила; NH₂; NHC₁-С₆-αлкила; N(C₁-С₆-алкил)₂; CONR8R⁹; SF5 и S(О2)С1-С6-алкила.

R ет собой

’ и R¹ выбрана из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси

2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; СОСН₃; СОСН₂СН₃; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O₂)CH₃.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представляR¹

ет собой ’ и R¹ выбрана из С1-С₆-алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С₃-С₇-циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С₃-С₇циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С1-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких С1-С₆-алкокси; С₃-С₇-циклоалкила, замещенного с помощью одного или не- 59 042417 скольких С1-С₆-алкокси; С1-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; 3-7членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; С1-С6галогеналкила; С1-С6-алкокси; С1-С6-галогеналкокси; галогена; CN; NO2; СОС1-С6-алкила; СО-С6-С10арила; СО(5-10-членный-гетероарил); СО2С1-С6-алкила; СО2С3-С8-циклоалкила; ОСОС1-С6-алкила; ОСОС6-С10-арила; ОСО(5-10-членный-гетероарил); ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил); С6-С10-арила; 5-10-членного гетероарила; NH2; NHC1-С6-алкила; N(C1-С6-алкил)2; CONR8R⁹; SF5 и S(О₂)С₁-С₆-алкила.

ет собой ; и R¹ выбрана из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2 пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; СОСН3; СОСН2СН3; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O₂)CH₃.

ет собой и R¹ выбрана из С1-С6-алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С1-С6-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С3-С7-циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С1-С6-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких С1-С6-алкокси; С3-С7-циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких С1-С6-алкокси; С1С6-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; 3-7-членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; C1-С₆-галогеналкила; С1-С₆-алкокси; С1-С₆ галогеналкокси; галогена; CN; NO2; СОС1-С₆-алкила; СО-С₆-С₁₀-арила; СО(5-10-членный-гетероарил); СО₂С1-С₆-алкила; СО₂С₃-С₈-циклоалкила; ОСОС1-С₆-алкила; ОСОС₆-С₁₀-арила; ОСО(5-10-членныйгетероарил); ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил); С₆-С₁₀-арила; 5-10-членного гетероарила; NH2; NнC₁-С₆-алкила; N(C₁-С₆-алкил)₂; CONR8R⁹; SF₅ и S(О₂)С₁-С₆-алкила.

R' ет собой

’ и R¹ выбрана из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2 гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; СОСН3; СОСН2СН3; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O2)CH3.

ет собой и R¹ выбрана из

C₁-С₆-алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С₃-С₇циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С1-С₆алкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С₃-С₇-циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких С1-С₆алкокси; С₃-С₇-циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C₁-С₆-алкокси; С₁-С₆алкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR⁸R⁹; 3-7-членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; C₁-С₆-галогеналкила; C₁-С₆-алкокси; С1-С₆галогеналкокси; галогена; CN; NO2; COC₁-С₆-алкила;

СО-С₆-С₁₀-арила; СО(5-10-членный-гетероарил); СО₂С1-С₆-алкила; СО₂С₃-С₈-циклоалкила; OCOC1С₆-алкила; ОСОС₆-С₁₀-арила; ОСО(5-10-членный-гетероарил); ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил); С₆С₁₀-арила; 5-10-членного гетероарила; NH2; NHC₁-С₆-алкила; N(C₁-С₆-алкил)₂; CONR8R⁹; SF₅ и S(O₂)C₁С6-алкила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представля„ - „, „ , , , , ет собой ’ и R выбрана из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; СОСН3; СОСН2СН3; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1

- 60 042417 (диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O₂)CH₃.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представляrYV ет собой ^{s ;} и R¹ выбрана из С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С₃-С₇-циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С₃-С₇циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких С₁-С₆-алкокси; С₃-С₇-циклоалкила, замещенного с помощью одного или не скольких С₁-С₆-алкокси; С₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; 3-7членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; Ο1-Ο6галогеналкила; С1-С6-алкокси; С1-С6-галогеналкокси; галогена; CN; NO2; СОС1-С6-алкила; СО-С6-С10арила; СО(5-10-членный-гетероарил); СО2С1-С6-алкила; СО2С3-С8-циклоалкила; ОСОС1-С6-алкила; ОСОС6-С10-арила; ОСО(5-10-членный-гетероарил); ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил); С6-С10-арила; 5-10-членного гетероарила; NH2; NHC1-С6-алкила; N(C1-С6-алкил)2; CONR8R⁹; SF5 и S(О₂)С₁-С₆-алкила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представляr'/AA ет собой ^s ; и R¹ выбрана из 1 -гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; СОСН₃; СОСН₂СН₃; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O₂)CH₃.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представля. 1 , _ _ж ет собой ’ и R выбрана из С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С₃-С₇циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких С₁-С₆-алкокси; С₃-С₇-циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких С₁-С₆-алкокси; С₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; 3-7членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; С1-С6галогеналкила; С1-С6-алкокси; С1-С6-галогеналкокси; галогена; CN; NO2; СОС1-С6-алкила; СО-С6-С10арила; СО(5-10-членный-гетероарил); СО2С1-С6-алкила; СО2С3-С8-циклоалкила; ОСОС1-С6-алкила; ОСОС6-С10-арила; ОСО(5-10-членный-гетероарил); ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил); С6-С10-арила; 5-10-членного гетероарила; NH2; NHC1-С6-алкила; N(C1-С6-алкил)2; CONR8R⁹; SF5 и S(О₂)С₁-С₆-алкила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представляет собой ’ и R¹ выбрана из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; СОСН3; СОСН2СН3; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O₂)CH₃.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представля. „ „ 1 . „ ет собой ’ и R¹ выбрана из C₁-С₆-алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С₃-С₇-циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С₃-С₇циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких C₁-С₆-алкокси; С₃-С₇-циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких С₁-С₆-алкокси; С₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; 3-7членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; С1-С6галогеналкила; С1-С6-алкокси; С1-С6-галогеналкокси; галогена; CN; NO2; СОС1-С6-алкила; СО-С6-С10арила; СО(5-10-членный-гетероарил); СО2С1-С6-алкила; СО2С3-С8-циклоалкила; ОСОС1-С6-алкила; ОСОС6-С10-арила; ОСО(5-10-членный-гетероарил); ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил); С6-С10-арила; 5-10-членного гетероарила; NH2; NHC1-С6-алкила; N(C1-С6-алкил)2; CONR8R⁹; SF5 и S(О₂)С₁-С₆-алкила.

- 61 042417 ет собой N ’ и R¹ выбрана из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; СОСН3; СОСН₂СН₃; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O₂)CH₃.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представля ет собой ^s ; и R¹ выбрана из C1-С6-алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C1-С6-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С3-С7-циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C1-С6-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких C1-С6-алкокси; С3-С7-циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких С1-С6алкокси; C1-С6-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; 3-7-членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; C1-С₆-галогеналкила; C₁-С₆-алкокси; C₁-С₆-галогеналкокси; галогена; CN; NO2; COC₁-С₆-алкила; СО-С₆-С₁₀-арила; СО(5-10-членныйгетероарил); СО₂С₁-С₆-алкила; СО₂С₃-С₈-циклоалкила; OCOC₁-С₆-алкила; ОСОС₆-С₁₀-арила; ОСО(5-10членный-гетероарил); ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил); С₆-С₁₀-арила; 5-10-членного гетероарила; NH2; NHC₁-С₆-алкила; N(C₁-С₆-алкил)₂; CONR8R⁹; SF₅ и S(О₂)С₁-С₆-алкила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представля ет собой ^S ’ и R¹ выбрана из 1 -гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2 пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; СОСН3; СОСН2СН3; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O₂)CH₃.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представляет собой > и R¹ выбрана из C₁-С₆-алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С₃-С₇-циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С3-С7циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких C₁-С₆-алкокси; С₃-С₇-циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C₁-С₆-алкокси; C₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; 3-7членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; Ο1-Ο6галогеналкила; C1-С6-алкокси; C1-С6-галогеналкокси; галогена; CN; NO2; COC1-С6-αлкила; СО-С6-С10арила; СО(5-10-членный-гетероарил); СО2С1-С6-алкила; СО2С3-С8-циклоалкила; OCOC1-С6-алкила; ОСОС6-С10-арила; ОСО(5-10-членный-гетероарил); ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил); С6-С10-арила; 5-10-членного гетероарила; NH2; NHC1-С6-алкила; N(C1-С6-алкил)2; CONR8R⁹; SF5 и S(О₂)С₁-С₆-алкила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представля ет собой ^Ό i и R¹ выбрана из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси

2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; СОСН3; СОСН2СН3; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O2)CH3.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представляет собой ^; и R¹ выбрана из С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С₃-С₇-циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С3-С7циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких С₁-С₆-алкокси; С₃-С₇-циклоалкила, замещенного с помощью одного или не- 62 042417 скольких С1-С₆-алкокси; С1-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; 3-7членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; С1-С6галогеналкила; С1-С6-алкокси; С1-С6-галогеналкокси; галогена; CN; NO2; СОС1-С6-алкила; СО-С6-С10арила; СО(5-10-членный-гетероарил); СО2С1-С6-алкила; СО2С3-С8-циклоалкила; ОСОС1-С6-алкила; ОСОС6-С10-арила; ОСО(5-10-членный-гетероарил); ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил); С6-С10-арила; 5-10-членного гетероарила; NH2; NHC1-С6-алкила; N(C1-С6-алкил)2; CONR8R⁹; SF5 и S(О₂)С₁-С₆-алкила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представляет собой > и R¹ выбрана из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси

2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; СОСН3; СОСН2СН3; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O₂)CH₃.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представля ет собой ^N ; и R¹ выбрана из C₁-С₆-алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С₃-С₇-циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С₃-С₇циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких C₁-С₆-алкокси; С₃-С₇-циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких С1-С₆-алкокси; С1-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; 3-7членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; С1-С6галогеналкила; С1-С6-алкокси; С1-С6-галогеналкокси; галогена; CN; NO2; СОС1-С6-алкила; СО-С6-С10арила; СО(5-10-членный-гетероарил); СО2С1-С6-алкила; СО2С3-С8-циклоалкила; ОСОС1-С6-алкила; ОСОС6-С10-арила; ОСО(5-10-членный-гетероарил); ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил); С6-С10-арила; 5-10-членного гетероарила; NH2; NHC1-С6-алкила; N(C1-С6-алкил)2; CONR8R⁹; SF5 и S(О₂)С₁-С₆-алкила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представля ет собой N ’ и R¹ выбрана из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представляет собой ’ и R¹ выбрана из C₁-С₆-алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С₃-С₇-циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С1-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С₃-С₇циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С1-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких С1-С₆-алкокси; С₃-С₇-циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C₁-С₆-алкокси; C₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; 3-7членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; С1-С6галогеналкила; С1-С6-алкокси; С1-С6-галогеналкокси; галогена; CN; NO2; СОС1-С6-алкила; СО-С6-С10арила; СО(5-10-членный-гетероарил); СО2С1-С6-алкила; СО2С3-С8-циклоалкила; ОСОС1-С6-алкила; ОСОС6-С10-арила; ОСО(5-10-членный-гетероарил); ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил); С6-С10-арила; 5-10-членного гетероарила; NH2; NHC1-С6-алкила; N(C1-С6-алкил)2; CONR8R⁹; SF5 и S(О₂)С₁-С₆-алкила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представляет собой

- и R¹ выбрана из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представля- 63 042417 ет собой * ; и R¹ выбрана из С1-С6-алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C1-С6-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С3-С7-циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C1-С6-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких C1-С6-алкокси; С3-С7-циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких С1-С6алкокси; C1-С6-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; 3-7-членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; C1-С₆-галогеналкила; C₁-С₆-алкокси; C₁-С₆-галогеналкокси; галогена; CN; NO2; COC₁-С₆-алкила; СО-С₆-С₁₀-арила; СО(5-10-членныйгетероарил); СО₂С₁-С₆-алкила; СО₂С₃-С₈-циклоалкила; OCOC₁-С₆-алкила; ОСОС₆-С₁₀-арила; ОСО(5-10членный-гетероарил); ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил); С₆-С₁₀-арила; 5-10-членного гетероарила; NH2; NHC1-С6-алкила; N(C1-С6-алкил)2; CONR8R⁹; SF5 и S(О2)С1-С6-алkила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представля ет собой ’ и R¹ выбрана из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2 пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; СОСН3; СОСН2СН3; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O₂)CH₃.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представляет собой и R¹ выбрана из C₁-С₆-алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С₃-С₇-циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С₃-С₇циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких C₁-С₆-алкокси; С₃-С₇-циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C₁-С₆-алкокси; C₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; 3-7членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; С1-С6галогеналкила; С1-С6-алкокси; С1-С6-галогеналкокси; галогена; CN; NO2; COC1-С6-алкила; СО-С6-С10арила; СО(5-10-членный-гетероарил); СО2С1-С6-алкила; СО2С3-С8-циклоалкила; OCOC1-С6-алкила; ОСОС6-С10-арила; ОСО(5-10-членный-гетероарил); ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил); С6-С10-арила; 5-10-членного гетероарила; NH2; NHC1-С6-алкила; N(C1-С6-алkил)2; CONR8R⁹; SF5 и S(O2)С₁-С₆-алкила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представляет собой ’ и R¹ выбрана из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси

R¹ R¹ ’ и R¹ выбрана из С₁-С₆-алкила, необязательно за мещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С₃-С₇-циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С1-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С₃-С₇-циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С1-С6алкила, замещенного с помощью одного или нескольких С1-С₆-алкокси; С₃-С₇-циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких С1-С₆-алкокси; С1-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; 3-7-членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; С1-С₆-галогеналкила; С1-С₆-алкокси; С1-С₆-галогеналкокси; галогена; CN; NO2; COC₁-С₆-алкила; СО-С₆-С₁₀-арила; СО(5-10-членный-гетероарил); СО₂С₁-С₆-алкила; СО₂С₃-С₈-циклоалкила; ОСОС₁-С₆- 64 042417 алкила; ОСОС6-С₁₀-арила; ОСО(5-10-членный-гетероарил); ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил); С₆С₁₀-арила; 5-10-членного гетероарила; NH2; NHC₁-С₆-алкила; N(C₁-С₆-алкил)₂; CONR8R⁹; SF₅ и S(O₂)C₁С₆-алкила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представля-

ет собой и R¹ выбрана из

1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2ила; СОСН₃; СОСН₂СН₃; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O₂)CH₃;

замещенное кольцо А представляет собой и R¹ выбрана из

С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С₃-С₇циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С₁-С₆алкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С3-С7-циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких С1-С6алкокси; С₃-С₇-циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких С1-С₆-алкокси; С1-С6алкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; 3-7-членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; C₁-С₆-галогеналкила; С1-С₆-алкокси; С1-С6галогеналкокси; галогена; CN; NO2; СОС1-С₆-алкила; СО-С₆-С₁₀-арила; СО(5-10-членный-гетероарил); СО₂С₁-С₆-алкила; СО₂С₃-С₈-циклоалкила; ОСОС_гС₆-алкила; ОСОС₆-С₁₀-арила; ОСО(5-10-членныйгетероарил); ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил); С₆-С₁₀-арила; 5-10-членного гетероарила; NH2; NHC1-С6-алкила; ^^^-алкилЬ; CONR8R⁹; SF5 и S(О2)С1-С6-алкила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представля ет собой

и R¹ выбрана из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила;

метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; СОСН3; СОСН2СН3; 2метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O₂)CH₃.

ет собой или

’ и R¹ выбрана из С₁-С6-алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С₃-С₇циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких C₁-С₆-алкокси; С₃-С₇-циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких С1-С₆-алкокси; С1-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; 3-7членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; С1-С6галогеналкила; С1-С6-алкокси; С1-С6-галогеналкокси; галогена; CN; NO2; СОС1-С6-алкила; СО-С6-С10арила; СО-5-10-членного гетероарила; СО2С1-С6-алкила; СО2С3-С8-циклоалкила; ОСОС1-С6-алкила; ОСОС6-С10-арила; ОСО(5-10-членный-гетероарил); ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил); С6-С10-арила; 5-10-членного гетероарила; NH2; NHC1-С6-алкила; N(C1-С6-алкил)2; CONR8R⁹; SF5 и S(О2)С₁-С₆-алкила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представля- 65 042417 ет собой

и R¹ выбрана из 1 -гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2 гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; СОСН₃; СОСН₂СН₃; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O₂)CH₃.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представля_ri^ v ет собой ^{или R} - и R¹ выбрана из C₁-С₆-алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С₃-С₇-циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; C₁-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С₃-С₇циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С1-С₆-алкила, замещенного с помо щью одного или нескольких С1-С₆-алкокси; С₃-С₇-циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких С1-С₆-алкокси; С1-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; 3-7членного гетероциклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹; С1-С6галогеналкила; С1-С6-алкокси; С1-С6-галогеналкокси; галогена; CN; NO2; СОС1-С6-алкила; СО-С6-С10арила; СО(5-10-членный-гетероарил); СО2С1-С6-алкила; СО2С3-С8-циклоалкила; ОСОС1-С6-алкила; ОСОС6-С10-арила; ОСО(5-10-членный-гетероарил); ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил); С6-С10-арила; 5-10-членного гетероарила; NH2; NHC1-С6-алкила; N(C1-С6-алкил)2; CONR⁸R⁹; SF5 и S(O2)C₁-C₆-алкила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представля_R,Ch V/ ет собой ^{или R} ’ и R¹ выбрана из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила;

2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; СОСН₃; СОСН₂СН₃; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O₂)CH₃.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА R¹ ч замещенное кольцо А представляет собой ^N ’ и R¹ выбрана из С1-С₆-алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С₃-С₇-циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С1-С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С₃-С₇-циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; C₁С₆-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких С1-С₆-алкокси; С₃-С₇-циклоалкила, замещен ного с помощью одного или нескольких С1-С₆-алкокси; С1-С₆-галогеналкила; С1-С₆-алкокси; С1-С6галогеналкокси; галогена; СК; NO2; С0С1-С₆-алкила; СО-С₆-С₁₀-арила; СО(5-10-членный-гетероарил); СО₂С₁-С₆-алкила; СО₂С₃-С₈-циклоалкила; ОСОС1-С₆-алкила; ОСОС₆-С₁₀-арила; ОСО(5-10-членныйгетероарил); ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил); С₆-С₁₀-арила; 5-10-членного гетероарила; NH2; NHC₁-С₆-алкила; N(C₁-С₆-алкил)₂; CONR⁸R⁹; SF5; С1-С6-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹ и S(О2)С₁-С₆-алкила;

R¹ст? , замещенное кольцо А представляет собой ^{N ;} и R¹ выбрана из 1-гидрокси-2-метилпропан2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; (диметиламино)метила; 1,3-диоксолан-2-ила; СОСН₃; СОСН₂СН₃; 2-метокси-2-пропила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила и S(O₂)CH₃;

By замещенное кольцо А представляет собой ^R ’ и R¹ выбрана из С1-С₆-алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С₃-С₇-циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких гидрокси; С1-С₆-алкила, замещенного с помощью одного

- 66 042417 или нескольких оксо; С₃-С₇-циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких оксо; С₁-Сбалкила, замещенного с помощью одного или нескольких C₁-C₆-алкокси; С₃-С₇-циклоалкила, замещенного с помощью одного или нескольких С₁-С₆-алкокси; С₁-С₆-галогеналкила; С₁-С₆-алкокси; С₁-С₆галогеналкокси; галогена; CN; NO2; COC₁-C₆-алкила; СО-С₆-С₁₀-арила; СО(5-10-членный-гетероарил); СО₂С₁-С₆-алкила; СО₂С₃-С₈-циклоалкила; OCOC₁-C₆-алкила; ОСОС₆-С₁₀-арила; ОСО(5-10-членныйгетероарил); ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил); С₆-С₁₀-арила; 5-10-членного гетероарила; NH2; NHC₁-C₆-алкила; N(C₁-C₆-алкил)₂; CONR8R⁹; SF5; С1-С6-алкила, замещенного с помощью одного или нескольких NR8R⁹ и S(О2)C₁-C₆-αлкила;

замещенное кольцо А представляет собой ’ и R¹ выбрана из 1-гидрокси-2-метилпропан2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; СОСН₃; СОСН₂СН₃; 2метокси-2-пропила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; (диметиламино)метила и S(O₂)CH₃.

ет собой и R¹ и R² представляют собой одну из следующих комбинаций:

R¹ представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой С1-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или не скольких гидрокси;

R¹ представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой С6-С₁₀-арил;

R¹ представляет собой С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой 5-10-членный гетероарил;

R¹ представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой SF5;

R¹ представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой S(О2)C₁-C₆-алкил;

R¹ представляет собой С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой галоген;

R¹ представляет собой С3-С7-циклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой С1-С₆-алкил;

R¹ представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой С₁-С₆-алкил;

R¹ представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой галоген;

R¹ представляет собой С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R² представляет собой метил;

R¹ представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких С1-С6-алкокси, и R² представляет собой С1-С₆-алкил;

R¹ представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R² представляет собой С1-С₆-алкил;

R¹ представляет собой С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R² представляет собой галоген;

R² представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой С6-С₁₀-арил;

R² представляет собой С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой 5-10-членный гетероарил;

R² представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой SF5.

R² представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой S(О2)C₁-C₆-алкил;

R² представляет собой С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой галоген;

R² представляет собой С3-С7-циклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой С1-С₆-алкил;

R² представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой С₁-С₆-алкил;

- 67 042417

R² представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой галоген;

R² представляет собой C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких С1-С6-алкокси, и R¹ представляет собой С1-С₆-алкил;

R² представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R¹ представляет собой C1-С₆-алкил;

R² представляет собой С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R¹ представляет собой галоген.

R¹ представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R² представляет собой метил;

R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R² представляет собой метил;

R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R² представляет собой изопропил;

R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R² представляет собой 2-гидрокси-2-пропил;

R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R² представляет собой 1-гидроксиэтил;

R¹ представляет собой гидроксиметил, и R² представляет собой метил;

R¹ представляет собой 1-гидроксиэтил, и R² представляет собой метил;

R¹ представляет собой 2-гидроксиэтил, и R² представляет собой метил;

R¹ представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R² представляет собой метил;

R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R² представляет собой фенил;

R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R² представляет собой пиридил;

R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R² представляет собой пиразолил;

R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R² представляет собой S(O₂)CH₃;

R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R² представляет собой хлор;

R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R² представляет собой фтор;

R¹ представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R² представляет собой метил;

R¹ представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R² представляет собой метил;

R¹ представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R² представляет собой метил;

R¹ представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R² представляет собой метил;

R¹ представляет собой морфолинил, и R² представляет собой метил;

R¹ представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R² представляет собой метил;

R¹ представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R² представляет собой фтор;

R¹ представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R² представляет собой хлор;

R¹ представляет собой СОСН3, и R² представляет собой метил;

R¹ представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R² представляет собой метил;

R² представляет собой (диметиламино)метил, и R¹ представляет собой метил.

R² представляет собой 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, и R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R¹ представляет собой изопропил;

R² представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R¹ представляет собой 1-гидроксиэтил;

R² представляет собой гидроксиметил, и R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой 1-гидроксиэтил, и R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой 2-гидроксиэтил, и R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой 1-гидрокси-2-пропил, и R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R¹ представляет собой фенил;

R² представляет собой C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой 5-10-членный гетероарил;

R² представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R¹ представляет собой пиридил;

R² представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R¹ представляет собой пиразолил;

R² представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой S(O2)CH₃;

R² представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R¹ представляет собой хлор;

R² представляет собой 2-гидрокси-2-пропил, и R¹ представляет собой фтор;

R² представляет собой 1-гидрокси-1 -циклопропил, и R¹ представляет собой метил;

- 68 042417

R² представляет собой 1-гидрокси-1-циклобутил, и R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой 1-гидрокси-1 -циклопентил, и R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой 1-гидрокси-1-циклогексил, и R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой морфолинил, и R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R¹ представляет собой фтор;

R² представляет собой 1,3-диоксолан-2-ил, и R¹ представляет собой хлор;

R² представляет собой СОСН3, и R¹ представляет собой метил; или

R² представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R¹ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представляR*

ет собой ’ и R¹ и R² представляют собой одну из следующих комбинаций:

R¹ представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой C1-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или не скольких гидрокси;

R¹ представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой С6-С₁₀-арил;

R¹ представляет собой С1-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой 5-10-членный гетероарил;

R¹ представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой S(О2)С₁-С₆-алкил;

R¹ представляет собой С1-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой галоген;

R¹ представляет собой С3-С7-циклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой С1-С6-алкил;

R¹ представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой С1-С₆-алкил;

R¹ представляет собой С1-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R² представляет собой метил;

R¹ представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких С1-С6-алкокси, и R² представляет собой С1-С6-алкил;

R¹ представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R² представляет собой С1-С6-алкил;

R¹ представляет собой С1-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R² представляет собой галоген;

R² представляет собой С1-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой 5-10-членный гетероарил;

R² представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой S(О2)С₁-С₆-алкил;

R² представляет собой С1-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой галоген;

R² представляет собой С3-С7циклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой С1-С6-алкил;

R² представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой С1-С₆-алкил;

R² представляет собой С1-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R¹ представляет собой метил; или

- 69 042417

R² представляет собой С1-Сб-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких

С1-Сб—алкокси, и R¹ представляет собой С1-С₆-алкил.

NR8R⁹, и R¹ представляет собой C₁-С₆-алкил; или

R² представляет собой C₁-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R¹ представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представляR²

R¹ представляет собой СОСН₃, и R² представляет собой метил;

R¹ представляет собой (диметиламино)метил, и R² представляет собой метил.

R² представляет собой С1-Сб-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой 5-10-членный гетероарил;

R² представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой S(O2)CH₃;

R² представляет собой С3-С7-циклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой С1-С6-алкил;

R² представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропил, и R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой 1-гидрокси-1-циклопентил, и R¹ представляет собой метил;

- 70 042417

R² представляет собой С1-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой (диметиламино)метил, и R¹ представляет собой метил;

ет собой ;

и R¹ и R² представляют собой одну из следующих комбинаций:

R¹ представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси;

R² представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R¹ представляет собой С1-С6-алкил;

R² представляет собой C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R¹ представляет собой галоген;

R² представляет собой C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких

- 71 042417 оксо, и R¹ представляет собой метил; или

R² представляет собой С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких

С₁-С₆-алкокси, и R¹ представляет собой С₁-С₆-алкил.

R¹ представляет собой (диметиламино)метил, и R² представляет собой метил;

R² представляет собой C₁-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой S(O2)CH3;

- 72 042417

R² представляет собой C₁-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R¹ представляет собой метил;

R¹ представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси;

R¹ представляет собой C₁-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой 5-10-членный гетероарил;

R¹ представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой SF5;

R¹ представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой S(О2)С₁-С₆-алкил;

R¹ представляет собой C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой галоген;

R¹ представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой С1-Сб-алкил;

R¹ представляет собой C₁-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R² представляет собой метил;

R¹ представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких С1-С6-алкокси, и R² представляет собой С1-С6-алкил;

R¹ представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R² представляет собой С1-С6-алкил;

R¹ представляет собой C₁-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R² представляет собой галоген;

R² представляет собой С1-Сб-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой С₆-С₁₀-арил;

R² представляет собой C₁-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой 5-10-членный гетероарил;

R² представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой SF5.

R² представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой S(О2)С₁-С₆-алкил;

R² представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой C₁-С6-алкил;

R² представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R¹ представляет собой C1-С₆-алкил;

R² представляет собой С1-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R¹ представляет собой галоген;

R² представляет собой С1-Сб-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких СрСб-алкокси, и R¹ представляет собой С1-С₆-алкил.

- 73 042417

ет собой ^к и R¹ и R² представляют собой одну из следующих комбинаций:

R² представляет собой С1-Сб-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой (диметиламино)метил, и R¹ представляет собой метил; R² представляет со-

- 74 042417 бой СОСН3, и R¹ представляет собой метил; или R² представляет собой 2-метокси-2-пропил, и R¹ представляет собой метил.

R¹ представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой C1-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси;

R¹ представляет собой C1-Сб-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой С6-С₁₀-арил;

R¹ представляет собой C₁-С_б-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой 5-10-членный гетероарил;

R¹ представляет собой C1-Сб-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой SF5;

R¹ представляет собой C1-Сб-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой S(О2)С₁-С_б-алкил;

R¹ представляет собой C₁-С_б-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой галоген;

R¹ представляет собой С3-С7-циклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой C1-С_б-алкил;

R¹ представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой C₁-С_б-алкил;

R¹ представляет собой C₁-С_б-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R² представляет собой метил;

R¹ представляет собой C1-Сб-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких и-Сб-алкокси, и R² представляет собой C1-С₆-алкил;

R¹ представляет собой C1-Сб-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R² представляет собой C1-С_б-алкил;

R¹ представляет собой C₁-С_б-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R² представляет собой галоген;

R² представляет собой C1-Сб-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой С6-С₁₀-арил;

R² представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой S(О2)С₁-С_б-алкил;

R² представляет собой С3-С7-циклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой С₁-С₆-алкил;

R² представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R¹ представляет собой С1-С₆-алкил;

R² представляет собой С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R¹ представляет собой галоген;

R² представляет собой С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R¹ представляет собой метил; или

R² представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких С1-С6-алкокси, и R¹ представляет собой С1-С₆-алкил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представля- 75 042417

R¹

R² представляет собой C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой S(O2)CH3;

- 76 042417

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представляR’

R¹ представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси;

R¹ представляет собой C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой 5-10-членный гетероарил;

R¹ представляет собой C₁-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой галоген;

R¹ представляет собой С3-С7-циклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой C1-С₆-алкил;

R¹ представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой C₁-С₆-алкил;

R¹ представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких C1-С6-алкокси, и R² представляет собой C1-С₆-алкил;

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представля- 77 042417

R¹

R² ет собой ’ и R¹ и R² представляют собой одну из следующих комбинаций:

- 78 042417

Λν ет собой ’ и R¹ и R² представляют собой одну из следующих комбинаций:

R¹ представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой С1-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или не скольких гидрокси;

R¹ представляет собой C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R² представляет собой метил;

R¹ представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких С1-С6-алкокси, и R² представляет собой С1-С₆-алкил;

R¹ представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R² представляет собой С1-С₆-алкил;

R¹ представляет собой C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R² представляет собой галоген;

R² представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой С6-С₁₀-арил;

R² представляет собой C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой галоген;

R² представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R¹ представляет собой С1-С₆-алкил;

R² представляет собой C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R¹ представляет собой метил; или

R² представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких С1-С6-алкокси, и R¹ представляет собой С1-С₆-алкил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представля- 79 042417

R² представляет собой С1-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой S(O2)CH3;

- 80 042417

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представляR* ет собой ’ и R¹ и R² представляют собой одну из следующих комбинаций:

R¹ представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой С1-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси;

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представля- 81 042417

- 82 042417

N-N

- 83 042417

ет собой ^R и R¹ и R² представляют собой одну из следующих комбинаций:

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представля- 84 042417

ет собой ^Ri ’ и R¹ и R² представляют собой одну из следующих комбинаций:

- 85 042417

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представляR¹ у/ ет собой ’ и R¹ и R² представляют собой одну из следующих комбинаций:

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представля- 86 042417

- 87 042417

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представляет собой ^; и R¹ и R² представляют собой одну из следующих комбинаций:

R¹ представляет собой С-С^алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой C₁-С_б-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси;

R¹ представляет собой C1-Сб-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой С6-С10-арил;

R¹ представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой S(О2)С₁-С_б-алкил;

R¹ представляет собой С₁-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой галоген;

R¹ представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой С₁-С6-алкил;

R¹ представляет собой С₁-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R² представляет собой метил;

R¹ представляет собой С₁-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R² представляет собой галоген;

R² представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой С6-С10-арил;

R² представляет собой С₁-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой 5-10-членный гетероарил;

R² представляет собой С₁-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой галоген;

R² представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой С₁-С6-алкил;

R² представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R¹ представляет собой С1-С6-алкил;

R² представляет собой С₁-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R¹ представляет собой галоген;

R² представляет собой C₁-С_б-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R¹ представляет собой метил; или

R² представляет собой C1-Сб-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких С1-С6-алкокси, и R¹ представляет собой С1-С6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представля- 88 042417

- 89 042417

R¹ представляет собой C1-Сб-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой C1-С_б-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси;

R¹ представляет собой C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой Сб-Сы-арил;

R¹ представляет собой C1-Сб-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких С1-С6-алкокси, и R² представляет собой С1-С6-алкил;

R¹ представляет собой C1-Сб-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R² представляет собой С1-С6-алкил;

R² представляет собой C1-Сб-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой С6-С10-арил;

R² представляет собой C₁-С_б-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой 5-10-членный гетероарил;

R² представляет собой C1-Сб-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой SF5.

R² представляет собой C1-Сб-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой S(О2)С₁-С_б-алкил;

R² представляет собой C₁-С_б-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой галоген;

R² представляет собой С3-С7-циклоалкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой С₁-С6-алкил;

R² представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R¹ представляет собой C1-С_б-алкил;

R² представляет собой С₁-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R¹ представляет собой метил; или

R² представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких С1-С6-алкокси, и R¹ представляет собой С1-С6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представля- 90 042417

R² представляет собой C₁-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких оксо, и R¹ представляет собой метил; или

R² представляет собой СОСН3, и R¹ представляет собой метил.

- 91 042417

R¹ представляет собой C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R² представляет собой C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или не скольких гидрокси;

R¹ представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R² представляет собой C1-С₆-алкил;

R² представляет собой C₁-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких гидрокси, и R¹ представляет собой галоген;

R² представляет собой C₁-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких NR8R⁹, и R¹ представляет собой галоген;

R² представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный с помощью одного или нескольких С1-С6-алкокси, и R¹ представляет собой С1-С6-алкил.

- 92 042417 и R¹ и R² представляют собой одну из следующих комбинаций:

R¹ представляет собой 1-гидрокси-1-циклопропан, и R² представляет собой метил;

- 93 042417

NR8R⁹, и R¹ представляет собой галоген;

р2 .

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо А представля- 94 042417

R¹

ет собой ^r2 ;

- 95 042417

R² представляет собой СОСН₃, и R¹ представляет собой метил; или

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо В представля9»

ет собой ^; и R⁶ выбрана из C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена, C₁-С₆-алкокси, C₁-С₆-алкокси, замещенного одним или несколькими атомами галогена, С₃-С₇-циклоалкила, галогена и циано.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо В представляп&

ет собой ’ и R⁶ выбрана из изопропила, этила, метила, трифторметила, трифторметокси, цик лопропила, галогена, хлора и фтора.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо В представля-

ет собой ’ и R⁶ выбрана из С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена, С1-С₆-алкокси, С1-С₆-алкокси, замещенного одним или несколькими атомами галогена, С3-С7-циклоалкила, галогена и циано.

ет собой ^rS ’ и R⁶ выбрана из изопропила, этила, метила, трифторметила, трифторметокси, циклопропила, галогена, хлора и фтора.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо В представля ет собой

’ и R⁶ выбрана из C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена, C₁-С₆-алкокси, C₁-С₆-алкокси, замещенного одним или несколькими атомами галогена, С₃-С₇-циклоалкила, галогена и циано.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо В представляМ DS

ет собой : и R⁶ выбрана из изопропила, этила, метила, трифторметила, трифторметокси, цикло пропила, галогена, хлора и фтора.

ет собой ’ и R⁶ выбрана из C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена, C₁-С₆-алкокси, C₁-С₆-алкокси, замещенного одним или несколькими атомами галогена, С₃-С₇-циклоалкила, галогена и циано.

ет собой ^{R ;} и R⁶ выбрана из изопропила, этила, метила, трифторметила, трифторметокси, циклопропила, галогена, хлора и фтора.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо В представля- 96 042417

ет собой ’ и R⁶ выбрана из изопропила, этила, метила, трифторметила, трифторметокси, циклопропила, галогена, хлора и фтора.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо В представля

ет собой и две R⁶ представляют собой одну из следующих комбинаций:

(i) одна R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, и другая R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(ii) одна R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, и другая R⁶ представляет собой С1-С6-алкил;

(iii) одна R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, и другая R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(iv) одна R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, и другая R⁶ представляет собой С3-С₇-циклоалкил;

(v) одна R⁶ представляет собой С1-С₆-алкил, и другая R⁶ представляет собой галоген;

(vi) одна R⁶ представляет собой С1-С₆-алкил, и другая R⁶ представляет собой циано;

(vii) одна R⁶ представляет собой С3-С7-циклоалкил, и другая R⁶ представляет собой С3-С₇ циклоалкил;

(viii) одна R⁶ представляет собой С3-С7-циклоалкил, и другая R⁶ представляет собой галоген;

(ix) одна R⁶ представляет собой циклопропил, и другая R⁶ представляет собой галоген;

(х) одна R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, и другая R⁶ представляет собой С1-С6-алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xi) одна R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, и другая R⁶ представляет собой С1-С6-алкокси;

(xii) одна R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, и другая R⁶ представляет собой С1-С6-алкокси, заме щенную одним или несколькими атомами галогена;

(xiii) одна R⁶ представляет собой галоген, и другая R⁶ представляет собой С1-С₆-галогеналкил;

(xiv) одна R⁶ представляет собой галоген, и другая R⁶ представляет собой С1-С₆-галогеналкокси;

(xv) одна R⁶ представляет собой С1-С₆-алкокси; и другая R⁶ представляет собой галоген;

(xvi) одна R⁶ представляет собой С1-С₆-алкокси; и другая R⁶ представляет собой хлор.

ет собой ’ и две R⁶ представляют собой одну из следующих комбинаций:

(i) одна R⁶ представляет собой изопропил; и другая R⁶ представляет собой метил;

(ii) одна R⁶ представляет собой изопропил; и другая R⁶ представляет собой н-пропил;

(iii) одна R⁶ представляет собой изопропил; и другая R⁶ представляет собой изопропил;

(iv) одна R⁶ представляет собой изопропил; и другая R⁶ представляет собой трифторметил;

(v) одна R⁶ представляет собой изопропил; и другая R⁶ представляет собой циклопропил;

(vi) одна R⁶ представляет собой изопропил; и другая R⁶ представляет собой хлор;

(vii) одна R⁶ представляет собой изопропил; и другая R⁶ представляет собой фтор;

(viii) одна R⁶ представляет собой этил; и другая R⁶ представляет собой фтор;

(ix) одна R⁶ представляет собой изопропил; и другая R⁶ представляет собой циано;

(х) одна R⁶ представляет собой циклопропил; и другая R⁶ представляет собой циклопропил;

(xi) одна R⁶ представляет собой циклопропил; и другая R⁶ представляет собой хлор;

(xii) одна R⁶ представляет собой циклопропил; и другая R⁶ представляет собой фтор;

(xiii) одна R⁶ представляет собой изопропил; и другая R⁶ представляет собой метокси;

(xiv) одна R⁶ представляет собой изопропил; и другая R⁶ представляет собой метокси; или (xv) одна R⁶ представляет собой изопропил; и другая R⁶ представляет собой трифторметокси.

ет собой ^R ’ и R⁶ и R⁷ представляют собой одну из следующих комбинаций:

(i) R⁶ представляет собой C1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой C1-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

- 97 042417 (ii) R⁶ представляет собой C1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой C1-С₆-алкил;

(iii) R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(iv) R⁶ представляет собой C1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой С3-С₇-циклоалкил;

(v) R⁶ представляет собой C₁-С₆-алкил, и R⁷ представляет собой галоген;

(vi) R⁶ представляет собой C₁-С₆-алкил, и R⁷ представляет собой циано;

(vii) R⁶ представляет собой С3-С7-циклоалкил, и R⁷ представляет собой С3-С₇-циклоалкил;

(viii) R⁶ представляет собой С₃-С₇-циклоалкил, и R⁷ представляет собой галоген;

(ix) R⁶ представляет собой циклопропил, и R⁷ представляет собой галоген;

(х) R⁶ представляет собой C1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой C1-С₆-алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xi) R⁶ представляет собой C1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой C1-С₆-алкокси;

(xii) R⁶ представляет собой C1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой C1-С₆-алкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xiii) R⁶ представляет собой галоген, и R⁷ представляет собой C₁-С₆-галогеналкил;

(xiv) R⁶ представляет собой галоген, и R⁷ представляет собой C₁-С₆-галогеналкокси;

(xv) R⁶ представляет собой C₁-С₆-алкокси; и R⁷ представляет собой галоген;

(xvi) R⁶ представляет собой C₁-С₆-алкокси; и R⁷ представляет собой хлор;

(xvii) R⁷ представляет собой C1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой C1-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(xviii) R⁷ представляет собой C1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой C1-С₆-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(xix) R⁷ представляет собой C1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой С3-С₇-циклоалкил;

(хх) R⁷ представляет собой C₁-С₆-алкил, и R⁶ представляет собой галоген;

(xxi) R⁷ представляет собой C₁-С₆-алкил, и R⁶ представляет собой галоген;

(xxii) R⁷ представляет собой C₁-С₆-алкил, и R⁶ представляет собой циано;

(xxiii) R⁷ представляет собой С3-С7-циклоалкил, и R⁶ представляет собой С3-С₇-циклоалкил;

(xxiv) R⁷ представляет собой С₃-С₇-циклоалкил, и R⁶ представляет собой галоген;

(xxv) R⁷ представляет собой С₃-С₇-циклоалкил, и R⁶ представляет собой галоген;

(xxvi) R⁷ представляет собой C1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой C1-С₆-алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xxvii) R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой С1-С6-алкокси; (xxviii) R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой С1-С6-алкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xxix) R⁷ представляет собой галоген, и R⁶ представляет собой С1-С6-галогеналкил; (ххх) R⁷ представляет собой галоген, и R⁶ представляет собой С1-С6-галогеналкокси; (xxxi) R⁷ представляет собой С1С6-алкокси; и R⁶ представляет собой галоген; или (xxxii) R⁷ представляет собой С1-С6-алкокси; и R⁶ представляет собой хлор.

(i) R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой метил;

(ii) R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой изопропил;

(iii) R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой трифторметил;

(iv) R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой циклопропил;

(v) R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой хлор;

(vi) R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой фтор;

(vii) R⁶ представляет собой этил; и R⁷ представляет собой фтор;

(viii) R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой циано;

(ix) R⁶ представляет собой циклопропил; и R⁷ представляет собой циклопропил;

(х) R⁶ представляет собой циклопропил; и R⁷ представляет собой хлор;

(xi) R⁶ представляет собой циклопропил; и R⁷ представляет собой фтор; R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой метокси;

(xii) R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой трифторметокси;

(xiii) R⁶ представляет собой хлор; и R⁷ представляет собой трифторметил;

(xiv) R⁶ представляет собой хлор; и R⁷ представляет собой трифторметокси;

(xv) R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой метил;

(xvi) R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой трифторметил;

(xvii) R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой циклопропил;

- 98 042417 (xviii) R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой хлор;

(xix) R⁷ представляет собой этил; и R⁶ представляет собой фтор;

(хх) R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой циано;

(xxi) R⁷ представляет собой циклопропил; и R⁶ представляет собой циклопропил;

(xxii) R⁷ представляет собой циклопропил; и R⁶ представляет собой хлор;

(xxiii) R⁷ представляет собой циклопропил; и R⁶ представляет собой фтор;

(xxiv) R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой метокси;

(xxv) R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой трифторметокси;

(xxvi) R⁷ представляет собой хлор; и R⁶ представляет собой трифторметил; или (xxvii) R⁷ представляет собой хлор; и R⁶ представляет собой трифторметокси.

ет собой и R⁶ и R⁷ представляют собой одну из следующих комбинаций:

(ii) R⁶ представляет собой C1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой C1-С₆-алкил;

(iii) R⁶ представляет собой C1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой C1-С₆-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(xv) R⁶ представляет собой Cl-С₆-алкокси; и R⁷ представляет собой галоген;

(xxiii) R⁷ представляет собой С3-С7-циклоалкил, и R⁶ представляет собой С3-С7-циклоалкил;

(xxiv) R⁷ представляет собой С3-С7-циклоалкил, и R⁶ представляет собой галоген;

(xxv) R⁷ представляет собой С3-С7-циклоалкил, и R⁶ представляет собой галоген;

(xxvii) R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой С1-С6-алкокси;

(xxviii) R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой С1-С6-алкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xxix) R⁷ представляет собой галоген, и R⁶ представляет собой С1-С₆-галогеналкил;

(ххх) R⁷ представляет собой галоген, и R⁶ представляет собой С1-С₆-галогеналкокси;

(xxxi) R⁷ представляет собой Cl-С₆-алкокси; и R⁶ представляет собой галоген; или (xxxii) R⁷ представляет собой С1-С₆-алкокси; и R⁶ представляет собой хлор.

ет собой ’ и R⁶ и R⁷ представляют собой одну из следующих комбинаций:

- 99 042417 (ii) R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой изопропил;

(xi) R⁶ представляет собой циклопропил; и R⁷ представляет собой фтор;

(xii) R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой метокси;

(xiii) R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой трифторметокси;

(xiv) R⁶ представляет собой хлор; и R⁷ представляет собой трифторметил;

(xv) R⁶ представляет собой хлор; и R⁷ представляет собой трифторметокси;

(xvi) R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой метил;

(xvii) R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой трифторметил;

(xviii) R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой циклопропил;

(xix) R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой хлор;

(хх) R⁷ представляет собой этил; и R⁶ представляет собой фтор;

(xxi) R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой циано;

(xxii) R⁷ представляет собой циклопропил; и R⁶ представляет собой циклопропил;

(xxiii) R⁷ представляет собой циклопропил; и R⁶ представляет собой хлор;

(xxiv) R⁷ представляет собой циклопропил; и R⁶ представляет собой фтор;

(xxv) R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой метокси;

(xxvi) R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой трифторметокси;

(xxvii) R⁷ представляет собой хлор; и R⁶ представляет собой трифторметил; или (xxviii) R⁷ представляет собой хлор; и R⁶ представляет собой трифторметокси.

- 100 042417 (xxiv) R⁷ представляет собой С₃-С₇-циклоалкил, и R⁶ представляет собой галоген;

(xxvi) R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой С1-С6-алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xxvii) R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой С1-С₆-алкокси;

(xxxi) R⁷ представляет собой С1-С₆-алкокси; и R⁶ представляет собой галоген; или (xxxii) R⁷ представляет собой С1-С₆-алкокси; и R⁶ представляет собой хлор;

(xxxiii) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₄-С₆алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или С1-С₆-алкила; или (xxxiv) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-6членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или С₁-С₆-алкила.

(xxvii) R⁷ представляет собой хлор; и R⁶ представляет собой трифторметил;

(xxviii) R⁷ представляет собой хлор; и R⁶ представляет собой трифторметокси;

(xxix) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₄алифатическое карбоциклическое кольцо;

(ххх) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₅алифатическое карбоциклическое кольцо;

(xxxi) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С6алифатическое карбоциклическое кольцо;

(xxxii) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S;

(xxxiii) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S; или

- 101 042417 (xxxiv) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют

С₅алифатическое карбоциклическое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо В представляR⁷

(х) R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой С1-С6-алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xi) R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой С1-С6-алкокси;

(xii) R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой С1-С6-алкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xiii) R⁶ представляет собой галоген, и R⁷ представляет собой С1-С₆-галогеналкил;

(xiv) R⁶ представляет собой галоген, и R⁷ представляет собой С1-С₆-галогеналкокси;

(xv) R⁶ представляет собой С1-С₆-алкокси; и R⁷ представляет собой галоген;

(xvi) R⁶ представляет собой С1-С₆-алкокси; и R⁷ представляет собой хлор;

(xvii) R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(xviii) R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(xix) R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой С3-С₇-циклоалкил;

(хх) R⁷ представляет собой С1-С₆-алкил, и R⁶ представляет собой галоген;

(xxi) R⁷ представляет собой С1-С₆-алкил, и R⁶ представляет собой галоген;

(xxii) R⁷ представляет собой С1-С₆-алкил, и R⁶ представляет собой циано;

(xxiii) R⁷ представляет собой С3-С7циклоалкил, и R⁶ представляет собой С3-С₇-циклоалкил;

(xxxi) R⁷ представляет собой С1-С₆-алкокси; и R⁶ представляет собой галоген; или (xxxii) R⁷ представляет собой С1-С₆-алкокси; и R⁶ представляет собой хлор.

(ii) R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой С1-С6-алкил;

(iv) R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой С3-С₇-циклоалкил;

- 102 042417 (v) R⁶ представляет собой С1-Сб-алкил, и R⁷ представляет собой галоген;

(vi) R⁶ представляет собой С1-С₆-алкил, и R⁷ представляет собой циано;

(xix) R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой С3-С₇циклоалкил;

(xxiii) R⁷ представляет собой С3-С7циклоалкил, и R⁶ представляет собой С3-С7-циклоалкил;

(xxxi) R⁷ представляет собой С1-С₆-алкокси; и R⁶ представляет собой галоген;

(xxxii) R⁷ представляет собой С1-С₆-алкокси; и R⁶ представляет собой хлор;

(xxxiii) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₄-С₆алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или С1-С₆-алкила; или (xxxiv) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-6членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или С1-С₆-алкила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо В представляR⁶

ЦЬ ет собой и R⁶ и R⁷ представляют собой одну из следующих комбинаций:

- 103 042417 (xvi) R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой метил;

(xxxi) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₆алифатическое карбоциклическое кольцо;

(xxxiii) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S; или (xxxiv) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₅алифатическое карбоциклическое кольцо.

ет собой ^rS ;

и R⁶ и R⁷ представляют собой одну из следующих комбинаций:

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА

- 104 042417

R⁷ замеще нное кольцо В представляет собой ^Ri ;

(i) каждая R⁶ представляет собой независимо C1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой C1-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(ii) каждая R⁶ представляет собой независимо C1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой C1-С₆-алкил;

(iii) каждая R⁶ представляет собой независимо C1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой C1-С₆-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(iv) каждая R⁶ представляет собой независимо C1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой С3-С₇циклоалкил;

(v) каждая R⁶ представляет собой независимо C₁-С₆-алкил, и R⁷ представляет собой галоген;

(vi) каждая R⁶ представляет собой независимо C₁-С₆-алкил, и R⁷ представляет собой циано;

(vii) каждая R⁶ представляет собой независимо С3-С7-циклоалкил, и R⁷ представляет собой С3-С₇циклоалкил;

(viii) каждая R⁶ представляет собой независимо С3-С7-циклоалкил, и R⁷ представляет собой галоген;

(ix) каждая R⁶ представляет собой независимо циклопропил, и R⁷ представляет собой галоген;

(х) каждая R⁶ представляет собой независимо C1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой C1-С₆-алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xi) каждая R⁶ представляет собой независимо C1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой C1-С₆-алкокси;

(xii) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой С1-С6-алкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xiii) каждая R⁶ представляет собой независимо галоген, и R⁷ представляет собой С₁-С₆- галогеналкил;

(xiv) каждая R⁶ представляет собой независимо галоген, и R⁷ представляет собой С₁-С₆- галогеналкокси;

(xv) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С₆-алкокси; и R⁷ представляет собой галоген;

(xvi) каждая R⁶ представляет собой независимо C₁-С₆-αлкокси; и R⁷ представляет собой хлор;

(xvii) R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(xviii) R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(xix) R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С3-С₇циклоалкил;

(хх) R⁷ представляет собой С1-С₆-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо галоген;

(xxi) R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо галоген;

(xxiii) R⁷ представляет собой С3-С7циклоалкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С3-С7циклоалкил;

(xxiv) R⁷ представляет собой С₃-С₇-циклоалкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо галоген;

(xxv) R⁷ представляет собой С₃-С₇-циклоалкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо галоген;

(xxvi) R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо €1-€₆алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xxvii) R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6алкокси;

(xxviii) R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6алкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xxix) R⁷ представляет собой галоген, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6галогеналкил;

(ххх) R⁷ представляет собой галоген, и каждая R⁶ представляет собой независимо С₁-С₆галогеналкокси;

(xxxi) R⁷ представляет собой С₁-С₆-алкокси; и каждая R⁶ представляет собой независимо галоген;

(xxxii) R⁷ представляет собой С₁-С₆-алкокси; и R⁶ представляет собой хлор;

(xxxiii) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₅алифатическое карбоциклическое кольцо;

(xxxiv) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₄-С₆алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или С1-С6-алкила; и одна R⁶ представляет собой галоген или циано; или (xxxv) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-6-

- 105 042417 членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или С1-С₆-алкила; и одна R⁶ представляет собой галоген или циано.

ет собой ^Ri и R⁶ и R⁷ представляют собой одну из следующих комбинаций:

(i) каждая R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой метил;

(ii) каждая R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой изопропил;

(iii) каждая R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой трифторметил;

(iv) каждая R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой циклопропил;

(v) каждая R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой хлор;

(vi) каждая R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой фтор;

(vii) каждая R⁶ представляет собой этил; и R⁷ представляет собой фтор;

(viii) каждая R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой циано;

(ix) каждая R⁶ представляет собой циклопропил; и R⁷ представляет собой циклопропил;

(х) каждая R⁶ представляет собой циклопропил; и R⁷ представляет собой хлор;

(xi) каждая R⁶ представляет собой циклопропил; и R⁷ представляет собой фтор;

(xii) каждая R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой метокси;

(xiii) каждая R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой трифторметокси;

(xiv) каждая R⁶ представляет собой хлор; и R⁷ представляет собой трифторметил;

(xv) каждая R⁶ представляет собой хлор; и R⁷ представляет собой трифторметокси;

(xvi) R⁷ представляет собой изопропил; и каждая R⁶ представляет собой метил;

(xvii) R⁷ представляет собой изопропил; и каждая R⁶ представляет собой трифторметил;

(xviii) R⁷ представляет собой изопропил; и каждая R⁶ представляет собой циклопропил;

(xix) R⁷ представляет собой изопропил; и каждая R⁶ представляет собой хлор;

(хх) R⁷ представляет собой этил; и каждая R⁶ представляет собой фтор;

(xxi) R⁷ представляет собой изопропил; и каждая R⁶ представляет собой циано;

(xxii) R⁷ представляет собой циклопропил; и каждая R⁶ представляет собой циклопропил;

(xxiii) R⁷ представляет собой циклопропил; и каждая R⁶ представляет собой хлор;

(xxiv) R⁷ представляет собой циклопропил; и каждая R⁶ представляет собой фтор;

(xxv) R⁷ представляет собой изопропил; и каждая R⁶ представляет собой метокси;

(xxvi) R⁷ представляет собой изопропил; и каждая R⁶ представляет собой трифторметокси;

(xxvii) R⁷ представляет собой хлор; и каждая R⁶ представляет собой трифторметил;

(xxviii) R⁷ представляет собой хлор; и каждая R⁶ представляет собой трифторметокси;

(xxix) одна R⁶ представляет собой изопропил; другая R⁶ представляет собой трифторметил; и R⁷представляет собой хлор;

(ххх) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₄алифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R⁶ представляет собой фтор, хлор или циано;

(xxxi) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₅алифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R⁶ представляет собой фтор, хлор или циано;

(xxxii) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₆алифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R⁶ представляет собой фтор, хлор или циано;

(xxxiii) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S; и одна R⁶ представляет собой фтор, хлор или циано; или (xxxiv) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S; и одна R⁶ представляет собой фтор, хлор или циано.

« R⁶ ет собой >

(i) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой C1-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(ii) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой С1-С6-алкил;

- 106 042417 (iii) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой C1-С₆-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(iv) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой С3-С₇циклоалкил;

(v) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С₆-алкил, и R⁷ представляет собой галоген;

(vi) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С₆-алкил, и R⁷ представляет собой циано;

(х) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой C1-С₆-алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xi) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой С1-С6-алкокси;

(xii) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой C1-С₆-алкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xiii) каждая R⁶ представляет собой независимо галоген, и R⁷ представляет собой С1-С₆- галогеналкил;

(xvi) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С₆-алкокси; и R⁷ представляет собой хлор;

(xvii) R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо C1-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(xviii) R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо C1-С₆-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(xxi) R⁷ представляет собой С₁-С₆-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо галоген;

(xxiii) R⁷ представляет собой С3-С7-циклоалкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С3-С₇циклоалкил;

(xxiv) R⁷ представляет собой С3-С7-циклоалкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо галоген;

(xxv) R⁷ представляет собой С3-С7-циклоалкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо галоген;

(xxvi) R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xxvii) R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С₆алкокси;

(xxviii) R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С₆алкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xxix) R⁷ представляет собой галоген, и каждая R⁶ представляет собой независимо С₁-С₆галогеналкил;

(ххх) R⁷ представляет собой галоген, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6галогеналкокси;

(xxxi) R⁷ представляет собой С1-С6-алкокси; и каждая R⁶ представляет собой независимо галоген; или (xxxii) R⁷ представляет собой С1-С₆-алкокси; и R⁶ представляет собой хлор.

г- .. R^B · ет собой , и R⁶ и R⁷ представляют собой одну из следующих комбинаций:

- 107 042417 (viii) каждая R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой циано;

(xxviii) R⁷ представляет собой хлор; и каждая R⁶ представляет собой трифторметокси; или (xxix) одна R⁶ представляет собой изопропил; другая R⁶ представляет собой трифторметил; и R⁷представляет собой хлор.

(i) R⁶ представляет собой C1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо C1-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(ii) R⁶ представляет собой C1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо C1-С₆-алкил;

(iii) R⁶ представляет собой C1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо C1-С₆-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(iv) R⁶ представляет собой C1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо С3-С₇циклоалкил;

(v) R⁶ представляет собой С1-С₆-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо галоген;

(vii) R⁶ представляет собой С3-С7-циклоалкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо С3С7циклоалкил;

(viii) R⁶ представляет собой С3-С7-циклоалкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо галоген;

(ix) R⁶ представляет собой циклопропил, и каждая R⁷ представляет собой независимо галоген;

(х) R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xi) R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкокси;

(xii) R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xiii) R⁶ представляет собой галоген, и каждая R⁷ представляет собой независимо С₁-С₆- галогеналкил;

(xiv) R⁶ представляет собой галоген, и каждая R⁷ представляет собой независимо €₁-€₆- галогеналкокси;

(xv) R⁶ представляет собой С1-С6-алкокси; и каждая R⁷ представляет собой независимо галоген;

(xvii) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой C1-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(xviii) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой C1-С₆-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(xix) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой С3-С₇циклоалкил;

(хх) каждая R⁷ представляет собой независимо С₁-С₆-алкил, и R⁶ представляет собой галоген;

(xxi) каждая R⁷ представляет собой независимо С₁-С₆-алкил, и R⁶ представляет собой галоген;

(xxii) каждая R⁷ представляет собой независимо С₁-С₆-алкил, и R⁶ представляет собой циано;

- 108 042417 (xxiii) каждая R⁷ представляет собой независимо С3-С7-циклоалкил, и R⁶ представляет собой С3-С₇циклоалкил.

(xxiv) каждая R⁷ представляет собой независимо С₃-С₇-циклоалкил, и R⁶ представляет собой гало ген;

(xxv) каждая R⁷ представляет собой независимо С₃-С₇-циклоалкил, и R⁶ представляет собой галоген;

(xxvi) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой С1-С₆алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xxvii) каждая R⁷ представляет собой независимо C₁-С₆-алкил, и R⁶ представляет собой С1-С6алкокси;

(xxviii) каждая R⁷ представляет собой независимо C1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой С1-С6алкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xxix) каждая R⁷ представляет собой независимо галоген, и R⁶ представляет собой С1-С6галогеналкил;

(ххх) каждая R⁷ представляет собой независимо галоген, и R⁶ представляет собой С₁-С₆ галогеналкокси;

(xxxi) каждая R⁷ представляет собой независимо C₁-С₆-алкокси; и R⁶ представляет собой галоген;

(xxxii) каждая R⁷ представляет собой независимо C₁-С₆-алкокси; и R⁶ представляет собой хлор;

(xxxiv) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₄-С₆алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C₁-С₆-алкила; или (xxxv) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-6членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C₁-С₆-алкила.

ет собой и R⁶ и R⁷ представляют собой одну из следующих комбинаций: (i) R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой метил; (ii) R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой изопропил; (iii) R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой трифтор метил;

(iv) R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой циклопропил;

(v) R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой хлор;

(vi) R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой фтор;

(vii) R⁶ представляет собой этил; и каждая R⁷ представляет собой фтор;

(viii) R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой циано;

(ix) R⁶ представляет собой циклопропил; и каждая R⁷ представляет собой циклопропил;

(х) R⁶ представляет собой циклопропил; и каждая R⁷ представляет собой хлор;

(xi) R⁶ представляет собой циклопропил; и каждая R⁷ представляет собой фтор;

(xiii) R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой трифторметокси;

(xiv) R⁶ представляет собой хлор; и каждая R⁷ представляет собой трифторметил;

(xv) R⁶ представляет собой хлор; и каждая R⁷ представляет собой трифторметокси;

(xvi) каждая R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой метил;

(xvii) каждая R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой трифторметил;

(xviii) каждая R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой циклопропил;

(xix) каждая R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой хлор;

(хх) каждая R⁷ представляет собой этил; и R⁶ представляет собой фтор;

(xxi) каждая R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой циано;

(xxii) каждая R⁷ представляет собой циклопропил; и R⁶ представляет собой циклопропил;

(xxiii) каждая R⁷ представляет собой циклопропил; и R⁶ представляет собой хлор;

(xxiv) каждая R⁷ представляет собой циклопропил; и R⁶ представляет собой фтор;

(xxv) каждая R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой метокси;

(xxvi) каждая R⁷ представляет собой изопропил; и R⁶ представляет собой трифторметокси;

(xxvii) каждая R⁷ представляет собой хлор; и R⁶ представляет собой трифторметил;

(xxviii) каждая R⁷ представляет собой хлор; и R⁶ представляет собой трифторметокси;

(xxix) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С5алифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R⁷ представляет собой фтор, хлор или циано;

- 109 042417 (ххх) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют

С₄алифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R⁷ представляет собой фтор, хлор или циано;

(xxxi) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют

С₆алифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R⁷ представляет собой фтор, хлор или циано;

(xxxii) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S; и одна R⁷ представляет собой фтор, хлор или циано; или (xxxiii) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S; и одна R⁷ представляет собой фтор, хлор или циано.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо В представляR⁷ %J|Q ет собой ^R ;

(v) R⁶ представляет собой C₁-С₆-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо галоген;

(vii) R⁶ представляет собой С3-С7-циклоалкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо С3-С₇циклоалкил;

(viii) R⁶ представляет собой С₃-С₇-циклоалкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо галоген;

(х) R⁶ представляет собой C1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо C1-С₆-алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xi) R⁶ представляет собой C1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо C1-С₆-алкокси;

(xii) R⁶ представляет собой C1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо C1-С₆-алкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xiv) R⁶ представляет собой галоген, и каждая R⁷ представляет собой независимо С₁-С₆- галогеналкокси;

(xv) R⁶ представляет собой C₁-С₆-алкокси; и каждая R⁷ представляет собой независимо галоген;

(xvii) каждая R⁷ представляет собой независимо C1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой C1-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(xviii) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой С1-С6-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(хх) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С₆-алкил, и R⁶ представляет собой галоген;

(xxi) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С₆-алкил, и R⁶ представляет собой галоген;

(xxii) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С₆-алкил, и R⁶ представляет собой циано;

(xxiii) каждая R⁷ представляет собой независимо С3-С7-циклоалкил, и R⁶ представляет собой С3-С₇циклоалкил;

(xxiv) каждая R⁷ представляет собой независимо С₃-С₇-циклоалкил, и R⁶ представляет собой галоген;

(xxv) каждая R⁷ представляет собой независимо С3-С7-циклоалкил, и R⁶ представляет собой галоген;

(xxvi) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой С1-С6алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xxvii) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой С1-С6алкокси;

(xxviii) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой С1-С₆алкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xxix) каждая R⁷ представляет собой независимо галоген, и R⁶ представляет собой С1-С₆галогеналкил;

- 110 042417 (ххх) каждая R⁷ представляет собой независимо галоген, и R⁶ представляет собой С1-Сбгалогеналкокси;

(xxxi) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С₆-алкокси; и R⁶ представляет собой галоген;

(xxxii) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С₆-алкокси; и R⁶ представляет собой хлор;

(xxxiv) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₄-С₆алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или С1-С6-алкила; или (xxxiv) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-6членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или С1-С₆-алкила.

(i) R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой метил;

(ii) R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой изопропил;

(iii) R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой трифторметил;

(xii) R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой метокси;

(xxix) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₅алифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R⁷ представляет собой фтор, хлор или циано;

(ххх) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₄алифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R⁷ представляет собой фтор, хлор или циано;

(xxxi) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С6алифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R⁷ представляет собой фтор, хлор или циано;

(xxxii) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S; и одна R⁷ представляет собой фтор, хлор или циано; или (xxxiii) R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S; и одна R⁷ представляет собой фтор, хлор или циано.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо В представля- 111 042417

ет собой ^R ;

(xiv) каждая R⁶ представляет собой независимо галоген, и R⁷ представляет собой С1-С6- галогеналкокси;

(xxiii) R⁷ представляет собой С3-С7-циклоалкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С3-С7циклоалкил;

(xxvi) R⁷ представляет собой С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С₆алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xxix) R⁷ представляет собой галоген, и каждая R⁶ представляет собой независимо

С1-С6-галогеналкил;

ет собой ^R ;

- 112 042417 (i) каждая R⁶ представляет собой изопропил; и R⁷ представляет собой метил;

- 113 042417 (xviii) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой C1-С₆-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(xxiv) каждая R⁷ представляет собой независимо С3-С7-циклоалкил, и R⁶ представляет собой галоген;

(xxvii) каждая R⁷ представляет собой независимо C1-С6-алкил, и R⁶ представляет собой С1-С₆алкокси;

(xxix) каждая R⁷ представляет собой независимо галоген, и R⁶ представляет собой С₁-С₆галогеналкил;

(ххх) каждая R⁷ представляет собой независимо галоген, и R⁶ представляет собой С₁-С₆галогеналкокси;

(xxxi) каждая R⁷ представляет собой независимо C₁-С₆-алкокси; и R⁶ представляет собой галоген; или (xxxii) каждая R⁷ представляет собой независимо C₁-С₆-алкокси; и R⁶ представляет собой хлор.

(xxvii) каждая R⁷ представляет собой хлор; и R⁶ представляет собой трифторметил; или (xxviii) каждая R⁷ представляет собой хлор; и R⁶ представляет собой трифторметокси.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо В представля- 114 042417

R⁷

(i) каждая R⁶ представляет собой независимо C1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо C1-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(ii) каждая R⁶ представляет собой независимо C1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо Cl-С6-алкил;

(iii) каждая R⁶ представляет собой независимо Cl-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо Cl-С6-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(iv) каждая R⁶ представляет собой независимо Cl-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо С3-С₇-циклоалкил;

(v) каждая R⁶ представляет собой независимо Cl-С₆-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо галоген;

(vii) каждая R⁶ представляет собой независимо С3-С7-циклоалкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо С3-С₇-циклоалкил;

(viii) каждая R⁶ представляет собой независимо С₃-С₇-циклоалкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо галоген;

(ix) каждая R⁶ представляет собой независимо циклопропил, и каждая R⁷ представляет собой независимо галоген;

(х) каждая R⁶ представляет собой независимо Cl-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо Cl-С6-алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xi) каждая R⁶ представляет собой независимо Cl-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо C1-С₆-алкокси;

(xii) каждая R⁶ представляет собой независимо C1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо Cl-С6-алкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xiii) каждая R⁶ представляет собой независимо галоген, и каждая R⁷ представляет собой независимо C₁-С₆-галогеналкил;

(xiv) каждая R⁶ представляет собой независимо галоген, и каждая R⁷ представляет собой независимо Cl-С₆-галогеналкокси;

(xv) каждая R⁶ представляет собой независимо Cl-С₆-алкокси; и каждая R⁷ представляет собой независимо галоген;

(xvi) каждая R⁶ представляет собой независимо Cl-С₆-алкокси; и R⁷ представляет собой хлор;

(xvii) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(xviii) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо C1-С₆-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(xix) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С3-С₇-циклоалкил;

(хх) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С₆-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо галоген;

(xxi) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С₆-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо галоген;

(xxiii) каждая R⁷ представляет собой независимо С3-С7-циклоалкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С3-С7-циклоалкил;

(xxiv) каждая R⁷ представляет собой независимо С₃-С₇-циклоалкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо галоген;

(xxv) каждая R⁷ представляет собой независимо С₃-С₇-циклоалкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо галоген;

(xxvi) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С₆-алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xxvii) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкокси;

(xxviii) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо C1-С₆-алкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xxix) каждая R⁷ представляет собой независимо галоген, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С₆-галогеналкил;

(ххх) каждая R⁷ представляет собой независимо галоген, и каждая R⁶ представляет собой независи-

- 115 042417 мо С1-Сб-галогеналкокси;

(xxxi) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С₆-алкокси; и каждая R⁶ представляет собой независимо галоген;

(xxxiii) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₄-С₈-алифатическое карбоциклическое кольцо;

(xxxiv) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С4-С6-алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C₁-С₆-алкила;

(xxxv) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и одна пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С4С6-алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или С1-С6-алкила, и другая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или С1-С6-алкила; или (xxxvi) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 56-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C₁-С₆-алкила.

ет собой >

(i) каждая R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой метил;

(ii) каждая R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой изопропил;

(iii) каждая R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой трифторметил;

(iv) каждая R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой циклопропил;

(v) каждая R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой хлор;

(vi) каждая R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой фтор;

(vii) каждая R⁶ представляет собой этил; и каждая R⁷ представляет собой фтор;

(viii) каждая R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой циано;

(ix) каждая R⁶ представляет собой циклопропил; и каждая R⁷ представляет собой циклопропил;

(х) каждая R⁶ представляет собой циклопропил; и каждая R⁷ представляет собой хлор;

(xi) каждая R⁶ представляет собой циклопропил; и каждая R⁷ представляет собой фтор;

(xii) каждая R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой метокси;

(xiii) каждая R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой трифторметокси;

(xiv) каждая R⁶ представляет собой хлор; и каждая R⁷ представляет собой трифторметил;

(xv) каждая R⁶ представляет собой хлор; и каждая R⁷ представляет собой трифторметокси;

(xvi) каждая R⁷ представляет собой изопропил; и каждая R⁶ представляет собой метил;

(xvii) каждая R⁷ представляет собой изопропил; и каждая R⁶ представляет собой трифторметил;

(xviii) каждая R⁷ представляет собой изопропил; и каждая R⁶ представляет собой циклопропил;

(xix) каждая R⁷ представляет собой изопропил; и каждая R⁶ представляет собой хлор;

(хх) каждая R⁷ представляет собой этил; и каждая R⁶ представляет собой фтор;

(xxi) каждая R⁷ представляет собой изопропил; и каждая R⁶ представляет собой циано;

(xxii) каждая R⁷ представляет собой циклопропил; и каждая R⁶ представляет собой циклопропил;

(xxiii) каждая R⁷ представляет собой циклопропил; и каждая R⁶ представляет собой хлор;

(xxiv) каждая R⁷ представляет собой циклопропил; и каждая R⁶ представляет собой фтор;

(xxv) каждая R⁷ представляет собой изопропил; и каждая R⁶ представляет собой метокси;

(xxvi) каждая R⁷ представляет собой изопропил; и каждая R⁶ представляет собой трифторметокси;

(xxvii) каждая R⁷ представляет собой хлор; и каждая R⁶ представляет собой трифторметил;

(xxviii) каждая R⁷ представляет собой хлор; и каждая R⁶ представляет собой трифторметокси;

(xxix) одна R⁶ представляет собой изопропил; другая R⁶ представляет собой трифторметил; и каждая R⁷ представляет собой хлор;

(ххх) каждая R⁶ представляет собой изопропил; одна R⁷ представляет собой фтор; и другая R⁷ представляет собой циано;

- 116 042417 (xxxi) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует

С₅алифатическое карбоциклическое кольцо;

(xxxii) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₄алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила;

(xxxiii) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₅алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила;

(xxxiv) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С6алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила;

(xxxv) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила;

(xxxvi) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 6членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила; или (xxxvii) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах; одна пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила; и другая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₅алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила.

(i) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(ii) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил;

(iii) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо C1-С₆-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(iv) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо С3-С₇-циклоалкил;

(v) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С₆-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо галоген;

(х) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо C1-С₆-алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xi) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкокси;

(xii) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С₆-алкил, и каждая R⁷ представляет собой неза-

- 117 042417 висимо С1-С₆-алкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xiii) каждая R⁶ представляет собой независимо галоген, и каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С₆-галогеналкил;

(xiv) каждая R⁶ представляет собой независимо галоген, и каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С₆-галогеналкокси;

(xv) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С₆-алкокси; и каждая R⁷ представляет собой независимо галоген;

(xxiii) каждая R⁷ представляет собой независимо С3-С7-циклоалкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С3-С₇-циклоалкил;

(xxiv) каждая R⁷ представляет собой независимо С3-С7-циклоалкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо галоген;

(xxv) каждая R⁷ представляет собой независимо С3-С7-циклоалкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо галоген;

(ххх) каждая R⁷ представляет собой независимо галоген, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С₆-галогеналкокси;

(xxxiv) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образуют С4-С6-алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или С1-С₆-алкила; или (xxxv) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или С₁-С₆-алкила.

ет собой ^R :

- 118 042417 (viii) каждая R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой циано;

(ххх) каждая R⁶ представляет собой изопропил; одна R⁷ представляет собой фтор; и другая R⁷ представляет собой циано; или (xxxi) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₄алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила;

(xxxii) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₅алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила;

(xxxiii) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образуют С6алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила;

(xxxiv) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила;

(xxxv) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила; или (xxxvi) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₅алифатическое карбоциклическое кольцо.

(ii) каждая R⁶ представляет собой независимо C1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо C1-С₆-алкил;

(iii) каждая R⁶ представляет собой независимо C1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо C1-С₆-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(iv) каждая R⁶ представляет собой независимо C1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо С3-С₇-циклоалкил;

(v) каждая R⁶ представляет собой независимо C₁-С₆-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо галоген;

- 119 042417 (vi) каждая R⁶ представляет собой независимо C₁-С₆-алкил, и R⁷ представляет собой циано;

(vii) каждая R⁶ представляет собой независимо С₃-С₇-циклоалкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо С₃-С₇-циклоалкил;

(х) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xii) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо C1-С₆-алкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xvii) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо C1-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(xviii) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С₆-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(xxvi) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо C1-С₆-алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xxviii) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С₆-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xxxi) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С₆-алкокси; и каждая R⁶ представляет собой независимо галоген; или (xxxii) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С₆-алкокси; и R⁶ представляет собой хлор.

ет собой ^R ;

- 120 042417 (vi) каждая R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой фтор;

(xxix) одна R⁶ представляет собой изопропил; другая R⁶ представляет собой трифторметил; и R⁷представляет собой хлор; или (ххх) R⁶ представляет собой изопропил; одна R⁷ представляет собой фтор; и другая R⁷ представляет собой циано.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо В представляR^B

ет собой ^к ’ и R⁶ и R⁷ представляют собой одну из следующих комбинаций:

каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо Cl-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил;

каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;

каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо С3-С₇-циклоалкил;

каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С₆-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо галоген;

каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С₆-алкил, и каждая R⁷ представляет собой циано;

каждая R⁶ представляет собой независимо С3-С7-циклоалкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо С3-С₇-циклоалкил;

каждая R⁶ представляет собой независимо С₃-С₇-циклоалкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо галоген;

каждая R⁶ представляет собой независимо циклопропил, и каждая R⁷ представляет собой независимо галоген;

каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;

каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкокси;

каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо C1-С₆-алкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;

каждая R⁶ представляет собой независимо галоген, и каждая R⁷ представляет собой независимо С₁С₆-галогеналкил;

каждая R⁶ представляет собой независимо галоген, и каждая R⁷ представляет собой независимо С₁С₆-галогеналкокси;

каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С₆-алкокси; и каждая R⁷ представляет собой незави- 121 042417 симо галоген;

каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С₆-алкокси; и каждая R⁷ представляет собой хлор;

каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С₆-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо

C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;

каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С3-С₇-циклоалкил;

каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С₆-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо галоген;

каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С₆-алкил, и каждая R⁶ представляет собой циано;

каждая R⁷ представляет собой независимо С3-С7-циклоалкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С3-С₇-циклоалкил;

каждая R⁷ представляет собой независимо С₃-С₇-циклоалкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо галоген;

каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;

каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкокси;

каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо C1-С₆-алкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;

каждая R⁷ представляет собой независимо галоген, и каждая R⁶ представляет собой независимо С₁С₆-галогеналкил;

каждая R⁷ представляет собой независимо галоген, и каждая R⁶ представляет собой независимо С₁С₆-галогеналкокси;

каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С₆-алкокси; и каждая R⁶ представляет собой независимо галоген;

каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С₆-алкокси; и каждая R⁶ представляет собой хлор;

R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₄-С₆алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или С1-С₆-алкила; и одна R⁶ представляет собой галоген или циано; или

R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C₁С₆-алкила; и одна R⁶ представляет собой галоген или циано.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо В представляr^e

каждая R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой метил;

каждая R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой изопропил;

каждая R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой трифторметил;

каждая R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой циклопропил;

каждая R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой хлор;

каждая R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой фтор;

каждая R⁶ представляет собой этил; и каждая R⁷ представляет собой фтор;

каждая R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой циано;

каждая R⁶ представляет собой циклопропил; и каждая R⁷ представляет собой циклопропил;

каждая R⁶ представляет собой циклопропил; и каждая R⁷ представляет собой хлор;

каждая R⁶ представляет собой циклопропил; и каждая R⁷ представляет собой фтор;

каждая R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой метокси;

каждая R⁶ представляет собой изопропил; и каждая R⁷ представляет собой трифторметокси;

каждая R⁶ представляет собой хлор; и каждая R⁷ представляет собой трифторметил;

каждая R⁶ представляет собой хлор; и каждая R⁷ представляет собой трифторметокси;

каждая R⁷ представляет собой изопропил; и каждая R⁶ представляет собой метил;

- 122 042417 каждая R⁷ представляет собой изопропил; и каждая R⁶ представляет собой трифторметил;

каждая R⁷ представляет собой изопропил; и каждая R⁶ представляет собой циклопропил;

каждая R⁷ представляет собой изопропил; и каждая R⁶ представляет собой хлор;

каждая R⁷ представляет собой этил; и каждая R⁶ представляет собой фтор;

каждая R⁷ представляет собой изопропил; и каждая R⁶ представляет собой циано;

каждая R⁷ представляет собой циклопропил; и каждая R⁶ представляет собой циклопропил;

каждая R⁷ представляет собой циклопропил; и каждая R⁶ представляет собой хлор;

каждая R⁷ представляет собой циклопропил; и каждая R⁶ представляет собой фтор;

каждая R⁷ представляет собой изопропил; и каждая R⁶ представляет собой метокси;

каждая R⁷ представляет собой изопропил; и каждая R⁶ представляет собой трифторметокси;

каждая R⁷ представляет собой хлор; и каждая R⁶ представляет собой трифторметил;

каждая R⁷ представляет собой хлор; и каждая R⁶ представляет собой трифторметокси;

одна R⁶ представляет собой изопропил; другая R⁶ представляет собой трифторметил; и каждая R⁷представляет собой хлор;

каждая R⁶ представляет собой изопропил; одна R⁷ представляет собой фтор; и другая R⁷ представляет собой циано;

R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₄алифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R⁶ представляет собой хлор, фтор или циано;

R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют

С₅алифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R⁶ представляет собой хлор, фтор или циано;

С6алифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R⁶ представляет собой хлор, фтор или циано;

R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S; и одна R⁶ представляет собой хлор, фтор или циано;

R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S; и одна R⁶ представляет собой хлор, фтор или циано; или

R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, образуют С₅алифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R⁶ представляет собой хлор, фтор или циано.

ет собой ^R >

(iii) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С₆-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо C₁-С₆-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(viii) каждая R⁶ представляет собой независимо С3-С7-циклоалкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо галоген;

(xii) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;

- 123 042417 (xiv) каждая R⁶ представляет собой независимо галоген, и каждая R⁷ представляет собой независимо С1-Сб-галогеналкокси;

(xxiii) каждая R⁷ представляет собой независимо С3-С7-циклоалкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С3-С₇циклоалкил;

(xxvi) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xxxi) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С₆-алкокси; и каждая R⁶ представляет собой независимо галоген; или (xxxii) каждая R⁷ представляет собой независимо C₁-С₆-алкокси; и R⁶ представляет собой хлор.

R . ^R‘ ^Νγ^ ет собой ^rB >

- 124 042417 (xxi) каждая R⁷ представляет собой изопропил; и каждая R⁶ представляет собой циано;

(xxix) одна R⁶ представляет собой изопропил; другая R⁶ представляет собой трифторметил; и каждая R⁷ представляет собой хлор; или (ххх) каждая R⁶ представляет собой изопропил; одна R⁷ представляет собой фтор; и другая R⁷ представляет собой циано.

(х) каждая R⁶ представляет собой независимо C1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо C1-С₆-алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xi) каждая R⁶ представляет собой независимо C1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо C1-С₆-алкокси;

(xii) каждая R⁶ представляет собой независимо C1-С6-алкил, и каждая R⁷ представляет собой независимо C1-С₆-алкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xvii) каждая R⁷ представляет собой независимо C1-C6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо C1-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(xviii) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С₆-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(xxiv) каждая R⁷ представляет собой независимо С3-С7-циклоалкил, и каждая R⁶ представляет собой

- 125 042417 независимо галоген;

(xxvii) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С₆-алкокси;

(xxxvi) каждая R⁷ представляет собой независимо С1-С₆-алкокси; и R⁶ представляет собой хлор;

(xxxvii) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₄-С₆-алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C₁-С₆-алкила;

(xxxii) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 56-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или C₁-С₆-алкила; или (xxxiii) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, одна пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С4-С6алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или С1-С6-алкила, и другая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или С1-С₆-алкила.

- 126 042417 (xxv) каждая R⁷ представляет собой изопропил; и каждая R⁶ представляет собой метокси;

(ххх) R⁶ представляет собой изопропил; одна R⁷ представляет собой фтор; и другая R⁷ представляет собой циано; две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₅алифатическое карбоциклическое кольцо;

(xxxi) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₄алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила;

(xxxii) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₅алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила;

(xxxiii) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С6алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила;

(xxxiv) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила;

(xxxv) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 6членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила; или (xxxvi) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, одна пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила, и другая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₅алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо В представляR⁷ т Г,

ет собой ^к ί и R⁶ и R⁷ представляют собой одну из следующих комбинаций:

- 127 042417 (xii) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6-алкил, и R⁷ представляет собой С1-С6-алкокси, замещенную одним или несколькими атомами галогена;

(xiii) каждая R⁶ представляет собой независимо галоген, и R⁷ представляет собой Ci-C₆галогеналкил;

(xiv) каждая R⁶ представляет собой независимо галоген, и R⁷ представляет собой С₁-С₆галогеналкокси;

(xv) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С₆—алкокси; и R⁷ представляет собой галоген;

(xvi) каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С₆—алкокси; и R⁷ представляет собой хлор;

(xvii) R⁷ представляет собой С1-С6—алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6—алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(xviii) R⁷ представляет собой С1-С6—алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С6—алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(xix) R⁷ представляет собой С1-С6—алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С3-С₇— циклоалкил;

(хх) R⁷ представляет собой С1-С₆—алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо галоген;

(xxi) R⁷ представляет собой С1-С₆—алкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо галоген;

(xxii) R⁷ представляет собой С1-С₆—алкил, и R⁶ представляет собой циано;

(xxiii) R⁷ представляет собой С3-С7-циклоалкил, и каждая R⁶ представляет собой независимо С3-С₇— циклоалкил;

(xxix) R⁷ представляет собой галоген, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С₆галогеналкил;

(ххх) R⁷ представляет собой галоген, и каждая R⁶ представляет собой независимо С1-С₆галогеналкокси;

(xxxi) R⁷ представляет собой С1-С₆-алкокси; и каждая R⁶ представляет собой независимо галоген;

(xxxiii) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₄-С₈-алифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R⁷ представляет собой галоген;

(xxxiv) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₄-С₈-алифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R⁷ представляет собой циано;

(xxxv) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₄-С₆-алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или С1-С₆-алкила; и одна R⁷ представляет собой галоген или циано;

(xxxvi) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 56-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или С1-С₆-алкила; и одна R⁷ представляет собой галоген или циано; или (xxxvii) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, одна пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С4С6-алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или С1-С6-алкила; и другая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или С1-С6-алкила; и одна R⁷ представляет собой галоген или циано.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА замещенное кольцо В представля- 128 042417

R⁷ ρι,Γ.,κ⁶

X ь

R⁷ Τ'7' ет собой ^R* ’ и R⁶ и R⁷ представляют собой одну из следующих комбинаций:

(xxix) каждая R⁶ представляет собой изопропил; две R⁷ представляют собой фтор; и одна R⁷ представляет собой хлор;

(ххх) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₅алифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R⁷ представляет собой хлор;

(xxxi) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₅алифатическое карбоциклическое кольцо; и одна R⁷ представляет собой фтор;

(xxxii) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₄алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила; и одна R⁷ представляет собой фтор или хлор;

(xxxiii) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₅алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила; и одна R⁷ представляет собой фтор или хлор;

(xxxiv) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С6алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила; и одна R⁷ представляет собой фтор или хлор;

(xxxv) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила; и одна R⁷ представляет собой фтор или хлор;

(xxxvi) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, и каждая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 6членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где

- 129 042417 гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила; и одна R⁷ представляет собой фтор или хлор; или (xxxvii) две пары, каждая состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, расположены при смежных атомах, одна пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует 5членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, независимо выбранный из О, N и S, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила, и другая пара, состоящая из одной R⁶ и одной R⁷, взятых вместе с атомами, соединяющими их, образует С₅алифатическое карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное с помощью одного или нескольких из гидрокси, оксо или метила; и одна R⁷ представляет собой фтор или хлор.

Дополнительные признаки вариантов осуществления, представленных в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы АА (например, формулы АА-1, формулы АА-2, формулы АА-3, формулы АА-4 или формулы АА-5) R⁶ не представляет собой CN.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы АА не представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из

В некоторых вариантах осуществления соединение согласно любой из формул, представленных в данном документе, не представляет собой соединение, раскрытое в ЕР 0173498, который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

В некоторых вариантах осуществления соединение согласно любой из формул, представленных в данном документе, не представляет собой соединение, раскрытое в US 4666506, который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Следует понимать, что комбинация переменных в формулах, представленных в данном документе, является такой, что соединения являются устойчивыми.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрено соединение, которое выбрано из группы, состоящей из соединений из табл. 1.

- 130 042417

Таблица 1

Соединение	Структура
101'	^Н2\ _N N „Ж* ^г γ
101	_нХу% Г я НО Ν—Z \
102	„Хп Ϊ к HO Ν— (J
103'	^Нг\ iTVt k? JI I ° ° / \ OH
103	ΞΕ2 *^ω J ___( \ ΞΕ —/-°

- 131 042417

104	О—Г— ΞΕ \____ С/ I f _χω' Ά 21ΞΕ
105	ΙΖ У^оо I
105a	-----, сн₃ (\ //-------сн, ^{/ он} >N о 1 O^^NH сф F
105b	сн₃ О—“ ^он п ϋ<·'ΝΗ ар F
106	^НЛ У z^Sy^Sy Ф yL^Z~^Fн/Л J ° Q

- 132 042417

106a	H,C V^CH= 40% Ν ' NH, //% ⁰ 1 0NH офо F
106b	H₃C V^CH3 HO%, Ν' ! NH, // % 0 I O^^NH сфо F
107	ZE о 1 \_—/ ZE — —( M \ z O_Z °4 ZZE C^jQ
107a	CH, °·/ VU~H· _N<\\ CH 1 ⁰ <xo F

- 133 042417

- 134 042417

- 135 042417

- 136 042417

- 137 042417

- 138 042417

- 139 042417

- 140 042417

- 141 042417

- 142 042417

- 143 042417

- 144 042417

- 145 042417

- 146 042417

- 147 042417

- 148 042417

- 149 042417

143a	F F Y CH₃ I H₂NI '5=0 • н/ °H
143b	!= .F ΎΎ^· НА'Д CH₃ I H,№-5=0 iSi; н/ ^0H
144	^H2^N\ N v/^F A~<\ li о о HO V-N --/
144a	\— o^h ₂n_{z Z}O ____/ \\ _Z*s/R)
144b	ΊΖ \=ίθ г 2L 1 Μ Ж 2=Τ ο X □:

- 150 042417

- 151 042417

- 152 042417

- 153 042417

- 154 042417

- 155042417

- 156 042417

- 157 042417

- 158 042417

161	^H2\ ^HO Ν-χ^ΟΗ ξ F
161a	Η Ο__/ ΗΝ_χ
161b	Η η__/ ΗΝ ⁴s\ \ \___Z ^F _χ S-γ' ^ΧΟ ΗΝ^Ζ^Γ ^η°τΑ^^οη
162	^ΗΛ Ν _ζ Vx^sv^s'h y~3^sно^Л J ° °
163	^Ηζ\ Ν /ν3=\ x^syt ϊ 2Ρ~®^νно
164	2 1/1 уЗу *ν > ω ] ϊ ο X

- 159 042417

- 160 042417

167a	l-UCk/ / 'ОН о ГЛ [А -> I Q^^NH Ν
167b	СНк А-/ ' /ОН ГЛ .А/ I ΝΗ, CK^NH Ν
168	г. ^\|У Л¹¹· Лл 1----ς LI μ 1ЦС—1 IN—A Nl \_ч \_^__с ⁴ⁿ' \l_t
168a	^сни A H-.C-'X ίΑ^Ν CH₃ \|\| HJ4I ·5=Ο iffJI sAy-CH·, ЩС ) ' h,A^h

- 161 042417

168b	F F v? H.C-'X CH₃ \|\| H₂N^-5—0 'Я; H,C ^0H
170	r.H. - X ^Η,Γ· :: ii X I ^:Δ A Д.ГГ· V ⁵ 0
170a	CH-, F bXX / \ II Η,Ν II S—0 ^Ξ·% ы,с ) ^N H,C ^0H
170b	° °· / ’ МцХ 4

- 162 042417

- 163 042417

172a
172b	, h₂n η Λ__ L· ^H0 u ° s -7^'
173	^HaC A>^s A^N v 'ύλ H₃cV\ Ao F f
173a	h₂n h \/ s^s< >< Д\ У<Т'° S _JM^n HO --( F \
173b	h₂n _h \/ ^S^V'^S? П \\ ХЧ1'° S но tA —< F \
174	^H / Ay^xJA ν''Ύ^Λ ^н аА '^nh^ Jz-A^ⁿ N

- 164 042417

174a	N
174b	\|^Нз 0 H V ^Η3°-λ нс^ZY>сТ Λ L lj NH₂o 111 N
176	H₂N u U\ S 's+^JAX X/ И'° ° TX ^HO \l
176a	i: i к ^Η\|Γ-Ζ Λ'·:·ιι Д>^ у nh. ^^xr 4 Ф F
176b	i: i к ^H-^r-Z. Λ'·:·ιι \,Q I NH. > 4 Φ F

- 165 042417

- 166 042417

- 167 042417

- 168 042417

182a	o ,nh₂ 9^H -S’' о χ-χχ ⁿ^ У^-c ¹ /-³ HN—? 2
182b	0 >^NH2 x. ?^н /--Л ⁰ О Yfx ^Ni Jq>
183	«л _^NH ^ΗΧ^οόο
183a	L 1 ^Н’^Г< ' / п-л у/Л X ^ς· О ин οάο
183b	U ', у ', , ¹ 1 J. .1 ; i-// ί X___/ / \

- 169 042417

- 170 042417

- 171 042417

- 172 042417

190b	h₂n per ь г γχ но —ς
191	Υ -Π X хе ΟχΟ
191a	Η,€ Ι ΝΗ. F Ο^^ΝΗ ССО
191b	н,с “хС^^0Н 1 ^ΝΗΪ F Ο^^ΝΗ ссо
192	%ΝΗ₂ 0 о СО 0ЭС1О4 ° О

- 173 042417

192a	11 N^x \ I J ^Ή' ^{ί Η;}· i А pjh uX. >
192b	Нл. \^-^CH·· о T ^г?нu-f Г J ^{J_lj iH}^· i :·'··· nh О0Э
193	y-'
193a	^НЧ ДД n v-x h₂ ⁿ % J/
193b	ω.

- 174 042417

194	^Hy°V° Г 0 θ ^CH^HN //° II / 'NH ^нл 1 > /-xL-x HoV⁴ < J X> CH₃
195	/O g
195a	ςςη ^Нз^С НЩ/О О 1 ^_S<^N оПр f Λ CH, СН₃ ^нз^с
195ba	<XO да γ ^НзС НЩ/О О 1 ^XV^N Η,Ν*Γη> °CV^Hf Λ CH, CH, ^нз^с

- 175 042417

- 176 042417

198	Л , ^СН' Μ lA \ 1 νη₂J=O CH₃ ΗΝ СНГ F
199	CH₃ Ν τι ^н 3 ^е с бЧш '—^/ h₂n н / НзС^сНз
200	СН₃ /А HscA^F LA о θ₄ L π N^/ / N Η I ^H2^N НзС^сНз
201	CH₃ /^СНз НзС^Хг^х^Е ° °v II I. h A-., Ax JJ НзС-'А/А^ H h₂n A НзС^сНз
202	H,C ³ \ x-CH₃ ^Xv^h N^ \ I ^NH: oA^_Nh <д>

- 177 042417

202a	лГ M^r Q ,ω¹ z—(/ ⁴> AO
202b	H,C % ..Cv^h N^ ' I ^NH2 CK^NH οόο
203	CH₃ hnw/ nh₂ N=S=O P- ^H°^ACH₃
204	HO s° HN ^^^СНЗ H₃C

- 178 042417

205	'W
205a	F %XX/· N·^ / CH, I NH₂ HO ³ O^'NH сфэ F
205b	F }/Ac \| NH₂ HO ³ Ο^^ΝΗ сфо F
206	Φ=ι y 7 П х ζ: “

- 179 042417

206a	/V N' Y / CH, 1 NH₂ HO ³ O-^^NH офо F
206b	x S’ А ;>^г Ή о
207	СНз Η^χΧ». “А Ьн O' NH СШ сн_э
207a	сн₃ о-Х °^н ^h2ⁿ- J >—+—гн nA СНз 1 ⁰ CT^NH οόο сн₃

- 180 042417

207b	CH₃ ?^H nA 1 ⁰ CT^NH
	OfjO
	CH₃
207bb	^H>ro

	□ 1 h_?n*^A
	1 / <H,. CH-, ^Hi^C
207aa	H,C
	CLjO

	W HjrAjy / \ OH 1 / <H,. CH-, ^Hi^C
207c	H,C \ _л
	цх>
	HN^ ___.-C>
	%. .j'J Η,μΆ \ΥΤ 1 / <Н,. C Η-, ^Hi^C

- 181 042417

208	,сн_эh₃W / /ΌΗ N \ I nh₂ сХХн сфэ F
209	Pc V // ^т \ }—( £ /5 Jl / О С? I
210	О н₂ы Н₃с U \—V Un θ н _Г ^снз Н₃С F
211	Ууу^СН! / \ ^сй н_эс—ς hn—θ СН₃ N=S—NH₂ ό

- 182 042417

212		F, .XX
		yC N^z \ I nh₂	HO	^CH₃
		'^'NH fv
		ΛγΧχ F
212a		F. л
		°_x		CH₃
		V A x.^sW NI NH₂	HO	^CH₃
	O'	'''^NH ΪΊ^
		F
212b		XX
		°x x^sy N-^ I NIH^	HO	CH₃ ^CH₃
	O'
		Xxifv F
213		Y° л	CH₃у F
		O^^NH Or
		ΎρΧ F

- 183 042417

- 184 042417

219	i о ²~<λ=Ο а „ Ζ X м □э ν⁵ΖΖ / ОЛ Si] X
220	ОН Н г-Д—Д ^{0 НзС}%\г\// ^СНз //%Н HN I сг%н с0о II N
220a	он н с-Д^\ Ц. ^{0 η}·'ί?Λ% HN I сг%н С0О II N
220b	ОН N^z^Z^^0H ^НзСФ^5А· ^//0гн ^Sсн3 // '«_NH HN 1 cr %н ссх> II N
221	и с z^CHj η ^ΝΗί Ч Cl НзС-γ Н° N.e Y/^N^ A ^Cl F CHj

- 185 042417

223	HjC CHj DursV ji XL 4/4 NC ^ T СНз
223a	^н:^с-^^сн^ я i .X. CH₃NC' -' γ СЩ
223b	Н_ЭС CHj η^Γ.ν A т/ >сн_э о фу NC ^ i СНз
225	LL <Х * Т=\ А J ζτ θ / пФ ^т ό £ т ^Ζ ^Ζ фо т о JL/^Zо-Х^^ го 1 ^т о I
225a	X о =\ Ту оР” * г- Т I ФХ О О X =2 Ао уьр с> \=К « _о -П
225b	I 9 ¹ 1^w TV ° ζ^Γ '° ί /@ X X 2^Μ “ T°Li ^ΙΖ Γ \Д} -π

- 186 042417

226	LL· f ri 0-5 X / r ϋ У=< £ _o „ U-z >=/ Q X о z
227	CH₃ H₃C'^N> Ф o=s-nh₂ НзС^СНз N T LA₀ gh₃ Ό
228	X x 2 /=, =-° ^w -. ¹ / \ / T Ο ιθ Z-«—4 Λ / ω ^ω \=/ ο ^· /< X ζ' 1 η □:
229	Ο χ4^< £ /ΓΝχ f ^X/V^ / ^ϋ_£> /—г ω=ζ о о Ζ / \ / II U-z о X О ri X

- 187 042417

230	Сн₃и гЖ
	х Χ^ζ X Ч ГЛ -Г ¹ W ^z cF о ^=/ £ X
231	^H3^C'N^Z^VY\ NH₂ Ϊη₃ 0 00 СН_Э ΝΗ СН₃ Ν-Ν Ън_э
232	NH₂ ch₃ о 00 CH₃ NH CHj H₃cO^^O.CH₃
233	X % X £ 4 £ ω-χ \=/ _o „ Ao ^χ

- 188 042417

234	Сн₃ H₃C'^N> 9 o=s-nh₂ НэС./Нэ Й IJ СН₃ сн₃
235	сн₃ 9 O=S-NH; NJЧ_ЭС СН_Э ^нзх СНз ί~ί_ΓΗ СП3
236	т о X ч Н' £ ;П_; Л х /--X / ° 41 ω-ζ ZE 4 z
237	X / £ <Χ%)ϊ-= 4 Q-X '--' О X X

- 189 042417

238	N 11 Ϊ J ^г -_Сн_э 0 ί ιϊ 1 \|\| ³ и Yij Y'n'Yn'^S _Nh \| н о nh₂ HjC^CHj
239	СО YN fll ,ΌΗ^ н_эё ,ΝΗ 0н₃ ^nh2
	Ν Н₅С' ХН_Э
2^
Н₃С СН₃	НзС^СНз ΥΥ^γ^СНз°'?^{Нз н}з^с ^^>X^^NCH3
241	СН₃ н Г'% н₃и η 9 h₂n-s^o м_н_дс .,сн_э СН, ЦЦ,
242	Сн₃и Г'% njU N ф h₂n-s=o N.H₃C CH₃ ^СНз YYcHj а

- 190 042417

243	CH₃н Г'% HjL· Д 9 h₂N-S-0 оД Т Н₃С.1Д,^ X 11 ³ 'γ СН₃ 0Н_а
244	η Т у=« г-О о _О ζ-ω—/ Л—⁷ J Д/ ^J/Н рч __/ X о
245	Сн₃ Н Г'% н₃с η 9 H₂N-S-0 N H₃C СН_Э 97
246	_т ί \ о „ J й/ДО^ ^J/Н 0-0 о Т х_/ I о

- 191 042417

247	сн₃ H₃C'^N> ф h₂n-s=o N Н₃С ,СН_Эт CH, LJ 0^0 н₃С-\|-СН_аCH_S
248	CH₃ h₃c-ⁿx ύ h₂n-s=o h₃c ch₃ сн, χ,Α„
249	ch₃ H₃C'^N> 9 H₂N-S-0 M H₃C CH_a ^нз^с-^Л_<Д_т^ CH₃ A
250	CH₃ HgC^X 9 h₂n-s=o <Н₃С ^CH ₃ н_гс' '0

- 192 042417

251	СН₃ Н₃сА 9 l-N-S^O Дн₃С СН_э Т HN γ-у НзС^УД^ч Ан₃ A-jZ
252	Н_:С CHj н,С- _CHj Μ-_Ν^
253	CH₃н Ж НА η ψ h₂n-s=o Ν Н_ЭС СН_Э оЛ Т нс У1 1н У J Спз N Н₃С ХН_Э
254	СН₃ Н_ЭС^> 9 h₂n-s=o N^H₃C^„CH₃ Ύ T Г ни СНз Ц/

- 193 042417

255	сн₃ ф H₂N-S=o Xh₃C^,CHj 0*4 Y ΗΝ. Д. Υ Ί ^снз Н₃С ΥΧΥ сн₃ Н₃С
256	сн_э НГ''¹', н₃с η ф h₂n-s=o Н3С CHj N Т Ф'О ₀ЛД сн_эό
257	g ,= МА МХ £ “ I ° ^г-ГАМ “ X
258	СНз H₃C^NO ф Η,Ν-Ξ^Ο Yh₃C ^СН₃Y ^HN^k СН₃ 0.5. ,ДХ nh₂

- 194 042417

259	сн_эн с А щс η Η₂Ν-έ=Ο ν'Н₅С. ,сн₃ г сн_э hL/
260	сн₃ H_sc-^N^ h₂n-s=o N* H₃C. XH₃o^l т HN. 1 НзС.^А^Д^^ CH₃
261	CH₃ н_ас^> 9 h₂n-s=o ν'H₃C. XH₃ T CH, l_NJ
262	CH₃ HsC-S Ф h₂n-s=o NJH₃C_C^H ₃ ^Η3θγ(Αγζ3 сн_э

- 195 042417

263	CHj 'У
	о О Ух 4? Л %* Г^иУГ ° 7, г ¹ т
264	Н_аС\ z\_z;_:;r Уз [ГЗГЗ
	ν ЗГЗЗ н 333 СН₃ %?% ³ ТУ ° Η,Ο' τΗ,
265	гЗ з ^З^Зсн₃ Y 'ΝΗ Л HiCCHjN 0=S-NH_: H_SC^J сн_э
266	СХ lf^NT^CHixc^Yy^N °™ χ N H₃C 'CH₃h₂n-s!o 9 0H₃
267	сн₃ C^NXH₃? 0-έ-ΝΗ₂ XC-XXjl I f^o A.. CH₂ CHa

- 196 042417

268	сн₃’λ
	I го ω л 1 / о о АА^&Ш if ”
269	сн₃ нА Н₃С Ί 4’ H₂NA=O ОААз сн₃ о А
270	/ \ г =С ЧА « сл .ω А о

и их фармацевтически приемлемых солей.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрено соединение, которое выбрано из группы, состоящей из соединений из следующей таблицы:_______________

303	0, _ζΝΗ₂ о I ppS Η АА ио
303а	£ Af н γά нН π г I

- 197 042417

303b	с 0 Я * π* ^Η ΓΛ '>< ^Ν ^нИ Υ г \|Γ
306	ΟΗγ ^Гсу^“= 0 II Η,Ν—5=0 ОСр
307	но .... Cu Г /Ч F H_?N 1 <сЪ F
308	Z=\ CH; ^уН /----( CH. н₃с—ς нм— CH; N=S = O \x^{OH h}X\_H1

- 198 042417

308a	°' / N ²O__/ Λ CrHjf ^HN—О но^/Хч __/
308b	VnH, / a^N HiV _/
309	CH₂ IT H.C CH// N 0 II 0—s—nh₂ \ / V. CH,
310	L? 3 ..-¹^ П--( ΞΤ Ϊ \ / ΞΕ чгЧ / ^л / w “П
311	X о J O<./=^ZA J / из

- 199 042417

312	./ H '/АН'’
313	V\ лГ/П ί-Γ & CZyy_MaΆ_Β
314	Vii гл h₂n у v< J ли / T O' ^ 'OH ^y, Me
315	CH₃ ^H1CAo„ vO -5 N·^ \ I α'^'^ΝΗ
315b	^o/\ . θ\ ^nh₂ /“a s '5ζ Й1Ч—С A ' WH У
315a	^q/4? / s ^но~НУ Ή )==( ' Ν'*¹ MJ

- 200 042417

316	HN'XAX HN^^O 1 MH₇ / r=\ A
316a	hn' 1 N T * N V^s j η X ''AX НС) ^н
316b	°V^NH2 /XX η ν' 1 Ν Τ * Ν Η.Λ J 7 •^7 ΗΟ ^Η X
317	HO Ν^, ΗΝ—4 -ΚΚΖ и θ// Хн₂ X/
317ab	°ψ ^νη₂ χχ -X^sv4J^N ΥΥ 7Χ Η ^ΝΧν / ( ΗΟ Ν— 0 X χΧ
317aa	, °ψ ^^ΝΗ3 /X HO Ν-J Ό / \χ

- 201 042417

317bb	но n—J υ 4 Да
317ba	A NH₂ /=4 Tv II HO N—* 0 i к
318	\ /N aX'A ноД—ς ii νη₂ о Т J H ---^{
318a	О ⁿLn-H-“ Д/ΌΗ
318b	о CI ^N ην-Λα /ОН
319	°ψ XH₂ / X
319ab	0 АА иУЛ, ϊ/Ч «ЧА чу? /А ⁰ / ]
319ba	ΣΕ О у?

- 202 042417

319аа	л О о J г 0^^
319bb	о Х-^х л ^лХмНл L / ХУЛ, Я-УЧ _ю м у 17 z\ ⁰ < 1
320	^^;Ί χ-Q он Χ<1 Η η₂ν ⁰ XX
320а	/Χ^ο °ψ ^νη₂ Λλ -МУмУ
320b	/Χ^° °Ψ .ΝΗ₂ Λλ -РоуМХ HO 0 ZJ
321	сн_{3 Нз}с^ / /'ОН %А/ И^⁵\ I (X^NH <χ

- 203 042417

321b	CH, / ΌΗ N^V 1 ⁰ cr^NH oiu
321a	CH, ,C, / / ΌΗ s-% H,N J N /%⁷ IK V 1 ⁰ сг%н o/u
322	1 NH, ⁰ F CH, % , / // ^N' 'NH О I
323	л>Д 74/ гл Т ^N4 гл НО 0 / \
323ab	4x,^nh2 )=( _5ф HN—(_ч λ % ^ч« О /^он

- 204 042417

323аа	/\>ОН %^NH2 )=( -S. HN—4 Λ ^NCT A / \ /^OH
323bb	/Чс^ОН %N^H2 /=( hn—4 Λ <Yn4 'foH
323ba	^/Ч^ОН /=( 4* hn—4 Λ CT ^N4 гд /ЧЭН
324	on ^H^-4-cn. N A\_s У----/ H \ .CH, T f ⁰ 0 CC?
325	CH₃H,c. / /''’OH N-% Vv n^⁵x I ^NH.! 0⁷ >JH ace

- 205 042417

325a	гХУ О ™~w
325b
326	)=хЛа^о H ' < Q Z , / ' At ZL
326b	KT ^Nl^
326a	OH _ς °V^N% №нй
327

- 206 042417

- 207 042417

330a	ДАД
330b	-A о f 7 Д^чд
331	CH -, н,с.^д^^ ho \ 4 ch, л J_H N^'X 1 ⁰ HN 0 cio
332	CH-_; 9^H % A, /4-™, A ^N 9, 1 ^NH2 HN^^O Ci^lr>
332а	0 ыи
332b

- 208 042417

333	^Ηχ ΛΗ_Ί Г ' Ν-s—/ 11 ^0H/' । ^NH2 NH /Х OAJ
333a	_A Μ θ См m ^H £o
333b	_A 0 о См Μ* Μ* / po
334	-CH, N ⁰ \ NH_; oio
334ba	MO⁰ Q MX ^NXn-<) A О

- 209 042417

- 210 042417

- 211 042417

- 212 042417

- 213 042417

- 214 042417

343a	kA
343b	OXq J A
344	V iT ^wо 1 ¹ A Ax A CH₃ Js \ I mfi₃ 0 xk cm CX NH ' V
345	/— N----^fb \ v A 1 ⁰cio
346	F v \ ^nh₂ 1 ⁰ HN^^Q XX

- 215 042417

347	<Ί N---' 0 \ _^nh₂nA 1 ⁰hn'M CJO
348	n G \ ,nh₂ HN'4 <i.c
349	CH, 1 N \ I nh_? об:·
350	V-...... О I ОСО

- 216 042417

- 217 042417

- 218 042417

- 219 042417

359a	^xs*° о Г Cd \ /
359b	/ ___ '--- I I .„,ω J о ^Ο,ίίί4Ζ I
360ba	Xyj \ t ocXc^
360bb	НОРф %. _znh₂ )=( η. P* HN—G /) ^NfT w у/ _Vs ^₀ /^0 H
361b	0 1 /У ч M r⁴^ HN—4 λ T^NX / \
361a	0 1 AV'/ A /У ч M Г⁴^ ^HN \\ T^NX / \

- 220 042417

363b	q ^Q P n V—о w 1 z J ^rJOQO
363a	^HV о C v-s ^hn-\ 7 D₃C_/ /—\ T^oh L > D₃c
364a	I о / ¥
364b	йУ d\P\ ω-^γ ^Z О I
365a	%/H₂₀ 'N'A У-Л ^N^s HN- /^^0H —\ F
365b	°s NH_2nn Д ^NX^S HN--X /^^0H —\ F
366a	s^3s'^NH2o Cd γ yj HO^^{N HN}^v3

- 221 042417

366b	s ‘V^N% zx < Y yj ho.Xⁿ
367a	Я но,Л ^F
367b	S V^N% zs HoZ HN-Z^-F
369a	θ\ кн₂ ЛЦ сз' hn—ά X ^H lii Y-Z Y ΛΑ
369b	°* ZH₂ ΛΧ HN—ά X jQ H 0
371a	/ ?VM/ °'^^N'^H 1 ^N Ά / \
371b	3r° >^z°'P z-- О

- 222 042417

372a	χ Г co ° Μω X z
372b	Λό χ A -o A
373a	yL X z \^O г χ у. X ° ω О χ
373b	χ О ID \ч °^ Хи M , X / О^=\ \jsi4
374a	^Ζ4ζΡ 4 */Γ y-Y X Г X- Ζ· ζ	—ОН
374b	y-Y ч ^ХА -Л- У. У ζ	—он

- 223 042417

375	D ^D N HN--Z λ -ΚΚηζΗ он ° ^u η₂ν d
375a	г? 'ζ / ^νω* г π σ 1 σ ^σχ/ 1 Υχ°
375b	D ^D \_7 1 ΗΝ---Ζ Λ Η₂Ν D
376	Ρ \ /^Ρ , Ν^ ΗΝ—Ζ Λ JpiTL ^Ν4 Μ c<^D Η₂Ν ^υ □
376a	D \ У^Р ι Ν-—- ΗΝ—\ Cv Η_?Ν ^υ □
376b	D \ у-р , ΗΝ—Ζ Λ 4ЛМД cv Η₂Ν ^υ □
377	---V-S-NHz /--\ / \ / Η π / \ —Ν 7=⁷ Ν. / ' / Υ τΎ ⁰ / 4^

- 224 042417

- 225 042417

382	\ ZT 3 лг>' ГУ Z ОцО
382а	OQO т V¹ о <^Ζ_ζ
382b	\ ΖΙ 3 ? у z'Nj 0^0
383	_Л HN—у 7 JQHq
383а	y>° _HN J4 fyq w
383b	.F f % T coo
384а	,_{_} 0 // \ II. /—\ / ^s-NHi /—\ H₂N Y г Y
384b	-33— S-NHj ,—T. XN \=/ Ν ) ΤΓΎ
387а	O^x
387b	ζ-^2? ZI °x 3

и их фармацевтически приемлемых солей.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрено соединение, которое выбрано из группы, состоящей из соединений из следующей таблицы:

- 226 042417

- 227 042417

405	сн, HO—-1 —^снз s^/lA A / H;N I .CH, O' N ' coo
406	CH, ^но~-1—си₃nA . . CM, \ .NH .S N 0 НЩ Ν О oio
407	^r\ p °o ( A⁰ A H »A '‘Ά A
408	/ \ H о \ A·-. A-v A<-. // 1 ^/Ξ^τΤΉ ^ch’ О 0 h₂n I - \ o II A CH 0

- 228 042417

Фармацевтические композиции и введение

Общая информация.

В некоторых вариантах осуществления химическое соединение (например, соединение, которое оказывает модулирующее действие (например, антагонистическое) в отношении NLRP3, или его фармацевтически приемлемая соль, и/или гидрат, и/или сокристалл на его основе, и/или комбинированное лекарственное средство на его основе) вводят в виде фармацевтической композиции, которая содержит химическое соединение, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и необязательно одно или несколько дополнительных терапевтических средств, описанных в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления химические соединения можно вводить в комбинации с одним или несколькими традиционными фармацевтическими вспомогательными веществами. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают без ограничения иониты, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (SEDDS), такие как d-α-токоферолполиэтиленгликоль-1000-сукцинат, поверхностно-активные вещества, применяемые в фармацевтических лекарственных формах, такие как виды Tween, полоксамеры или другие подобные полимерные матрицы для доставки, белки сыворотки крови, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, Tris, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, двузамещенный фосфорнокислый натрий, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, блоксополимеры полиэтилена и полиоксипропилена и ланолин. Циклодекстрины, такие как α-, β- и γциклодекстрин, или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, в том числе 2- и 3-гидроксипропил-р-циклодекстрины, или другие солюбилизированные производные можно также применять для обеспечения улучшения доставки соединений, описанных в данном документе. Могут быть получены лекарственные формы или композиции, содержащие химическое соединение, описанное в данном документе, в диапазоне от 0,005 до 100%, при этом баланс обеспечивают с помощью нетоксичного вспомогательного вещества. Рассматриваемые композиции могут содержать 0,001-100% химического соединения, представленного в данном документе; в одном варианте осуществления - 0,1-95%, в другом варианте осуществления - 75-85%, в дополнительном варианте осуществления - 20-80%. Конкретные способы получения таких лекарственных форм известны или будут очевидны специалистам в данной области техники; например, см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22^ndEdition (Pharmaceutical Press, Лондон, Великобритания. 2012).

- 229 042417

Пути введения и компоненты композиции.

В некоторых вариантах осуществления химические соединения, описанные в данном документе, или фармацевтическую композицию на их основе можно вводить субъекту, нуждающемуся в этом, с помощью любого приемлемого пути введения. Приемлемые пути введения включают без ограничения трансбуккальный, кожный, эндоцервикальный, внутрипазушный, внутритрахеальный, энтеральный, эпидуральный, интерстициальный, внутрибрюшной, внутриартериальный, внутрибронхиальный, интрабурсальный, интрацеребральный, интрацистернальный, интракоронарный, внутрикожный, внутрипротоковый, интрадуоденальный, интрадуральный, внутриэпидермальный, внутрипищеводный, внутрижелудочный, интрагингивальный, интраилеальный, внутрилимфатический, интрамедуллярный, интраменингеальный, внутримышечный, интраовариальный, внутрибрюшинный, интрапростатический, внутрилегочный, внутрисинусный, интраспинальный, внутрисуставный, интратестикулярный, интратекальный, интратубулярный, внутриопухолевый, внутриматочный, внутрисосудистый, внутривенный, назальный, назогастральный, пероральный, парентеральный, чрескожный, перидуральный, ректальный, респираторный (ингаляция), подкожный, подъязычный, подслизистый, местный, трансдермальный, чресслизистый, транстрахеальный, мочеточниковый, уретральный и вагинальный. В определенных вариантах осуществления предпочтительным путем введения является парентеральный (например, внутриопухолевый).

Композиции могут быть составлены для парентерального введения, например составлены для инъекции внутривенным, внутримышечным, подкожным или даже внутрибрюшинным путями. Как правило, такие композиции могут быть получены в виде инъекционных препаратов, находящихся в виде либо жидких растворов, либо суспензий; также могут быть получены твердые формы, подходящие для применения для получения растворов или суспензий при добавлении жидкости до осуществления инъекции; и препараты можно также переводить в состояние эмульсии. Получение таких составов будет известно специалистам в данной области техники в свете настоящего раскрытия.

Фармацевтические формы, подходящие для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы или дисперсии; составы, содержащие кунжутное масло, арахисовое масло или водный раствор пропиленгликоля; и стерильные порошки для получения стерильных инъекционных растворов или дисперсий для немедленного приема. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть жидкой до такой степени, чтобы ее можно было легко инъецировать. Она также должна быть стабильной при условиях изготовления и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы.

Носитель также может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащие, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), их подходящие смеси и растительные масла. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, путем применения покрывающего средства, такого как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсии и путем применения поверхностно-активных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов может обеспечиваться с помощью различных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тиомерсала и т.п. Во многих случаях предпочтительным будет включение в композицию изотонических средств, например, Сахаров или хлорида натрия. Длительное всасывание инъекционных композиций можно обеспечить посредством применения в композициях средств, замедляющих всасывание, например моностеарата алюминия и желатина.

Стерильные инъекционные растворы получают посредством включения активных соединений в требуемом количестве в подходящий растворитель с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, при необходимости, с последующей стерилизацией фильтрацией. Как правило, дисперсии получают путем включения различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильную средуноситель, которая содержит основную дисперсионную среду и другие требуемые ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных инъекционных растворов предпочтительными способами получения являются методики вакуумной сушки и лиофилизации, при которых на выходе получают порошок активного ингредиента плюс любой дополнительный необходимый ингредиент из их раствора, ранее подвергнутого стерилизующей фильтрации.

Внутриопухолевые инъекции рассматриваются, например, в Lammers, et al., Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems Neoplasia. 2006, 10, 788-795.

В определенных вариантах осуществления химические соединения, описанные в данном документе, или фармацевтическая композиция на их основе являются подходящими для локального местного введения в пищеварительный тракт или ЖКТ, например, ректального введения. Композиции для ректального введения включают без ограничения клизмы, ректальные гели, ректальные пены, ректальные аэрозоли, суппозитории, желеобразные суппозитории и клизмы (например, удерживающие клизмы).

Фармакологически приемлемые вспомогательные вещества, применяемые в композициях для ректального введения в виде геля, крема, клизмы или ректального суппозитория, включают без ограничения любые один или несколько из глицеридов кокосового масла, синтетических полимеров, таких как поливинилпирролидон, PEG (как например мази на основе PEG), глицерина, глицинозированного желатина,

- 230 042417 гидрогенизированных растительных масел, полоксамеров, смесей полиэтиленгликолей с разными молекулярными массами и сложных эфиров жирных кислот и полиэтиленгликоля, вазелина, безводного ланолина, жира печени акулы, сахарината натрия, ментола, масла сладкого миндаля, сорбита, бензоата натрия, anoxid SBN, эфирного масла ванили, аэрозоля, парабенов в феноксиэтаноле, натрия метил-поксибензоата, натрия пропил-п-оксибензоата, диэтиламина, карбомеров, карбопола, метилоксибензоата, макрогола цетостеарилового эфира, кокоилкаприлокапрата, изопропилового спирта, пропиленгликоля, жидкого парафина, ксантановой камеди, карбокси-метабисульфита, натрия эдетата, натрия бензоата, метабисульфита калия, экстракт семян грейпфрута, метилсульфонилметана (MSM), молочной кислоты, глицина, витаминов, таких как витамин А и Е, и ацетата калия.

В определенных вариантах осуществления суппозитории могут быть получены путем смешивания химических соединений, описанных в данном документе, с подходящими вспомогательными веществами или носителями, не вызывающими раздражения, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела, и, следовательно, плавятся в прямой кишке и высвобождают активное соединение. В других вариантах осуществления композиции для ректального введения находятся в форме клизмы.

В других вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, или фармацевтическая композиция на их основе являются подходящими для локальной доставки в пищеварительный тракт или ЖКТ путем перорального введения (например, твердые или жидкие лекарственные формы).

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах химическое соединение смешано с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, такими как цитрат натрия или дикальция фосфат, и/или а) наполнителями или сухими разбавителями, такими как виды крахмала, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, с) увлажняющими средствами, такими как глицерин, d) разрыхлитеямии, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) замедлителями растворения, такими как парафин, f) ускорителями всасывания, такими как соединения четвертичного аммония, g) смачивающими средствами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат, h) абсорбентами, такими как каолиновая и бентонитовая глина, и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также содержать буферные средства. Твердые композиции подобного типа могут также применяться в качестве наполнителей в желатиновых капсулах для заполнения мягкими и твердыми веществами с применением таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.

В одном варианте осуществления композиции будут принимать вид стандартной лекарственной формы, такой как пилюля или таблетка, и, таким образом, композиция может содержать наряду с химическим соединением, представленным в данном документе, разбавитель, такой как лактоза, сахароза, дикальция фосфат или т.п.; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или т.п.; и связующее вещество, такое как крахмал, аравийская камедь, поливинилпирролидин, желатин, целлюлоза, производные целлюлозы или т.п. В случае другой твердой лекарственной формы порошок, сфера, раствор или суспензия (например, в пропиленкарбонате, растительных маслах, видах PEG, полоксамере 124 или триглицеридах) инкапсулированы в капсулу (капсулу на основе желатина или целлюлозы). Также рассматриваются стандартные лекарственные формы, в которых одно или несколько химических соединений, представленных в данном документе, или дополнительных активных средств физически разделены; например, капсулы с гранулами (или таблетки в капсуле) каждого лекарственного средства; двухслойные таблетки; желатиновые капсулы с двумя компартментами и т.д. Также рассматриваются лекарственные формы для перорального применения, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, или с отсроченным высвобождением.

Другие физиологически приемлемые соединения включают смачивающие средства, эмульгирующие средства, диспергирующие средства или консерванты, которые особенно применимы для предотвращения роста или действия микроорганизмов. Различные консерванты широко известны и включают, например, фенол и аскорбиновую кислоту.

В определенных вариантах осуществления вспомогательные вещества являются стерильными и в целом не содержат нежелательных веществ. Такие композиции можно стерилизовать с помощью традиционных, хорошо известных методик стерилизации. В случае различных вспомогательных веществ лекарственной формы для перорального приема, такой как таблетки и капсулы, стерильность не требуется. Обычно достаточно стандарта USP/NF.

В определенных вариантах осуществления твердые лекарственные формы для перорального применения могут дополнительно включать один или несколько компонентов, которые за счет химических и/или структурных свойств создают для композиции благоприятные условия в отношении доставки химического соединения в желудок или нижние отделы ЖКТ; например, восходящий отдел толстой кишки,

- 231 042417 и/или поперечную ободочную кишку, и/или дистальные отделы толстой кишки, и/или тонкую кишку.

Иллюстративные методики составления описаны в, например, Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802, которая включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Примеры включают методики направленной доставки в верхние отделы ЖКТ, например, пилюлигармошки (Intec Pharma), плавающие капсулы и материалы, способные прилипать к слизистым оболочкам.

Другие примеры включают методики направленной доставки в нижние отделы ЖКТ. Для направленной доставки в различные участки кишечника доступно несколько видов покрытия и вспомогательных веществ, восприимчивых к условиям кишечника/рН. Такие материалы как правило представляют собой полимеры, которые предназначены для растворения или разрушения при конкретных диапазонах значений рН, выбранных исходя из участка ЖКТ, в котором требуется высвобождение лекарственного средства. Такие материалы также функционируют для обеспечения защиты кислото-неустойчивых лекарственных средств от желудочного сока или ограничения воздействия в случаях, где активный ингредиент может оказывать раздражающее действие на верхние отделы ЖКТ (например, модификации гидроксипропилметилцеллюлозы фталата, Coateric (поливинилацетат фталат), ацетилцеллюлоза фталат, гидроксипропилметилацетилцеллюлоза сукцинат, модификации Eudragit (сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата) и Marcoat). Другие методики включают лекарственные формы, которые реагируют на локальную флору в ЖКТ, регулируемую давлением капсулу для доставки в толстую кишку и Pulsincap.

Композиции для введения в глаз могут содержать без ограничения один или несколько из любых следующих элементов: загустители (например, карбоксиметилцеллюлоза, глицерин, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль); стабилизаторы (например, плюроник (триблок-сополимеры), циклодекстрины);

консерванты (например, хлорид бензалкония, ETDA, SofZia (борная кислота, пропиленгликоль, сорбит и хлорид цинка; Alcon Laboratories, Inc.), Purite (стабилизированный оксихлорокомплекс; Allergan, Inc.)).

Композиции для местного применения могут включать мази и кремы. Мази представляют собой мягкие лекарственные формы, как правило, на основе вазелинового масла или других продуктов нефтепереработки. Кремы, содержащие выбранное активной средство, представляют собой, как правило, вязкую жидкость или полутвердые эмульсии, часто либо типа масло в воде, либо типа вода в масле. Основы для крема являются как правило водосмываемыми и содержат масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляная фаза, также иногда называемая внутренней фазой, обычно состоит из вазелинового масла и жирного спирта, такого как цетиловый или стеариловый спирт; водная фаза обычно, хотя и не обязательно, превышает масляную фазу по объему и обычно содержит увлажняющее средство. Эмульгатор в составе в виде крема обычно представляет собой неионогенное, анионное, катионное или амфотерное поверхностно-активное вещество. Как и в случае других носителей или сред-носителей, основа для мази должна быть инертной, устойчивой, нераздражающей и несенсибилизирующей.

В любом из вышеуказанных вариантов осуществления фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут включать одно или несколько одно или несколько из следующего: липиды, многослойные везикулы со сшивками между бислоями, биоразлагаемые наночастицы или микрочастицы на основе сополимера D, L-молочной и гликолевой кислот [PLGA] или на основе полиангидрида и нанопористые частицы, на которые нанесены липидные бислои.

Составы в виде раствора для клизмы.

В некоторых вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы, содержащие химические соединения, описанные в данном документе, предоставляются в готовой к применению форме.

В некоторых вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы, содержащие химические соединения, описанные в данном документе, предоставляются в одном или нескольких наборах или упаковках. В определенных вариантах осуществления набор или упаковка содержит два или более отдельно содержащихся/упакованных компонентов, например два компонента, которые при смешивании друг с другом обеспечивают получение необходимого состава (например, в виде суспензии). В некоторых из этих вариантов осуществления двухкомпонентная система содержит первый компонент и второй компонент, в которой (i) первый компонент (например, содержащийся в саше) содержит химическое соединение (описанное в любом месте в данном документе) и необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ (например, объединенные друг с другом в виде твердого препарата, например, объединенные друг с другом в виде твердого препарата, полученного с применением влажного гранулирования); и (ii) второй компонент (например, содержащийся во флаконе или бутылке) содержит одну или несколько жидкостей и необязательно одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, образующих вместе жидкий носитель. Перед применением (например, непосредственно перед применением) содержимое (i) и (ii) объединяют с образованием необходимого состава в виде раствора для клизмы, например в виде суспензии. В других вариантах осуществления каждый из компонентов (i) и (ii) предоставляется в собственном отдельном наборе или упаковке.

- 232 042417

В некоторых вариантах осуществления каждая из одной или нескольких жидкостей представляет собой воду или физиологически приемлемый растворитель или смесь воды и одного или нескольких физиологически приемлемых растворителей. Обычно такие растворители включают без ограничения глицерин, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль. В определенных вариантах осуществления каждая из одной или нескольких жидкостей представляет собой воду. В других вариантах осуществления каждая из одной или нескольких жидкостей представляет собой масло, например природные и/или синтетические масла, которые обычно применяются в фармацевтических препаратах.

Дополнительные фармацевтические вспомогательные вещества и носители, которые можно применять в фармацевтических продуктах, описанных в данном документе, перечислены в различных справочниках (например, D. E. Bugay and W. P. Findlay (Eds) Pharmaceutical excipients (Marcel Dekker, НьюЙорк, 1999), E-M Hoepfner, A. Reng and P. C. Schmidt (Eds) Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals, Cosmetics and Related Areas (Edition Cantor, Мюнхен, 2002) и H. P. Fielder (Ed) Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (Edition Cantor, Аулендорф, 1989)).

В некоторых вариантах осуществления каждое из одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ может быть независимо выбрано из загустителей, средств для повышения вязкости, объемообразующих средств, мукоадгезивных средств, средств, способствующих всасыванию, буферов, консервантов, разбавителей, связующих веществ, смазывающих веществ, веществ, способствующих скольжению, разрыхлителей, наполнителей, солюбилизирующих средств, средств для модификации рН, консервантов, стабилизаторов, антиоксидантов, увлажняющих или эмульгирующих средств, суспендирующих средств, пигментов, красящих веществ, изотонических средств, хелатирующих средств, эмульгаторов и диагностических средств.

В определенных вариантах осуществления каждое из одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ может быть независимо выбрано из загустителей, средств для повышения вязкости, мукоадгезивных средств, буферов, консервантов, разбавителей, связующих веществ, смазывающих веществ, веществ, способствующих скольжению, разрыхлителей и наполнителей.

В определенных вариантах осуществления каждое из одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ может быть независимо выбрано из загустителей, средств для повышения вязкости, объемообразующих средств, мукоадгезивных средств, буферов, консервантов и наполнителей.

В определенных вариантах осуществления каждое из одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ может быть независимо выбрано из разбавителей, связующих веществ, смазывающих веществ, веществ, способствующих скольжению, и разрыхлителей.

Примеры загустителей, средств для повышения вязкости и мукоадгезивных средств включают без ограничения камеди, например ксантановую камедь, гуаровую камедь, камедь бобов рожкового дерева, трагакантовые камеди, камедь карайи, камедь гхатти, камедь Opuntia fulgida, камедь семян подорожника и гуммиарабик; полимеры на основе поликарбоновой кислоты (содержащие ее), такие как поли(акриловая, малеиновая, итаконовая, цитраконовая, гидроксиэтилметакриловая или метакриловая) кислоты, которые содержат группы, образующие прочные водородные связи, или их производные, такие как соли и сложные эфиры; производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилэтилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или сложные или простые эфиры целлюлозы или их производные или соли; глины, такие как монтмориллонитовые глины, например Veegun, аттапульгитовая глина; полисахариды, такие как декстран, пектин, амилопектин, агар, маннан или полигалактоновая кислота, или крахмалы, такие как гидроксипропиловый крахмал или карбоксиметиловый крахмал; полипептиды, такие как казеин, глютен, желатин, фибриновый клей; хитозан, например лактат или глутамат или карбоксиметилхитин; гликозаминогликаны, такие как гиалуроновая кислота; металлы или водорастворимые соли альгиновой кислоты, такие как альгинат натрия или альгинат магния; склероглюкан; адгезивные вещества, содержащие оксид висмута или оксид алюминия; атероколлаген; полимеры на основе поливинила, такие как полимеры карбоксивинила; поливинилпирролидон (повидон); поливиниловый спирт; поливинилацетаты, поливинилметиловые эфиры, поливинилхлориды, поливинилидены и/или т.п.; поликарбоксилированные виниловые полимеры, такие как полиакриловая кислота, указанная выше; полисилоксаны; полиэфиры; полиэтиленоксиды и гликоли; полиалкокси и полиакриламиды и их производные и соли. Предпочтительные примеры могут включать производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилэтилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или сложные или простые эфиры целлюлозы или их производные или соли (например, метилцеллюлоза); и полимеры на основе поливинила, такие как поливинилпирролидон (повидон).

Примеры консервантов включают без ограничения хлорид бензалкония, хлорид бензоксония, хлорид бензетония, цетримид, хлорид сепазония, хлорид цетилпиридиния, бромид домифена (Bradosol®), тиомерсал, нитрат фенилртути, ацетат фенилртути, борат фенилртути, метилпарабен, пропилпарабен,

- 233 042417 хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, хлоргексидин, полигексаметиленбигуанид, перборат натрия, имидазолидинилмочевину, сорбиновую кислоту, Purite®, Polyquart® и тетрагидрат пербората натрия и т.п.

В определенных вариантах осуществления консервант представляет собой парабен или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления парабен представляет собой алкилзамещенный 4-гидроксибензоат или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир. В определенных вариантах осуществления алкил представляет собой С1-С₄-алкил. В определенных вариантах осуществления консервант представляет собой метил-4-гидроксибензоат (метилпарабен) или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, пропил-4-гидроксибензоат (пропилпарабен) или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир или их комбинацию.

Примеры буферов включают без ограничения буферную систему на основе фосфата (натрия дигидрофосфат дигидрат, динатрия фосфат додекагидрат, двухосновный фосфат натрия, безводный одноосновный фосфат натрия), буферную систему на основе бикарбоната и буферную систему на основе бисульфата.

Примеры разрыхлителей включают без ограничения кармеллозу кальция, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (L-HPC), кармеллозу, кроскармеллозу натрия, частично прежелатинизированный крахмал, сухой крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, кросповидон, полисорбат 80 (полиоксиэтилен сорбитан олеат), крахмал, натрия крахмала гликолят, гидроксипропилцеллюлозу, прежелатинизированный крахмал, глины, целлюлозу, альгинин, камеди или перекрестно сшитые полимеры, такие как перекрестно сшитый PVP (Polyplasdone XL от GAF Chemical Corp). В определенных вариантах осуществления разрыхлитель представляет собой кросповидон.

Примеры веществ, способствующих скольжению, и смазывающих веществ (ингибиторов агрегации) включают без ограничения тальк, стеарат магния, стеарат кальция, коллоидный диоксид кремния, стеариновую кислоту, водный раствор диоксида кремния, синтетический силикат магния, мелкозернистый диоксид кремния, крахмал, лаурилсульфат натрия, борную кислоту, оксид магния, воски, гидрогенизированное масло, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, стеариновую кислоту, глицерилбегенат, полиэтиленгликоль и минеральное масло. В определенных вариантах осуществления вещество, способствующее скольжению/смазывающее вещество представляет собой стеарат магния, тальк и/или коллоидный диоксид кремния, например стеарат магния и/или тальк.

Примеры разбавителей, также называемых наполнителями или объемообразующими средствами включают без ограничения дикальцийфосфат дигидрат, сульфат кальция, лактозу (например, моногидрат лактозы), сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, каолин, хлорид натрия, сухой крахмал, гидролизованные виды крахмала, прежелатинизированный крахмал, диоксид кремния, оксид титана, алюмосиликат магния и порошкообразный сахар. В определенных вариантах осуществления разбавитель представляет собой лактозу (например, моногидрат лактозы).

Примеры связующих веществ включают без ограничения крахмал, прежелатинизированный крахмал, желатин, сахара (в том числе сахарозу, глюкозу, декстрозу, лактозу и сорбит), полиэтиленгликоль, воски, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант, альгинат натрия, целлюлозу, в том числе гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу и Veegum, и синтетические полимеры, такие как сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры на основе метакриловой кислоты, сополимеры на основе метилметакрилата, сополимеры на основе аминоалкилметакрилата, полиакриловая кислота/полиметакриловая кислота и поливинилпирролидон (повидон). В определенных вариантах осуществления связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон (повидон).

В некоторых вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы, содержащие химические соединения, описанные в данном документе, содержат воду и одно или несколько (например, все) из следующих вспомогательных веществ:

один или несколько (например, один, два или три) загустителей, средств для повышения вязкости, связующих веществ и/или мукоадгезивных средств (например, целлюлоза или сложные или простые эфиры целлюлозы или их производные или соли (например, метилцеллюлоза); и полимеры на основе поливинила, такие как поливинилпирролидон (повидон));

один или несколько (например, один или два, например два) консервантов, таких как парабен, например метил-4-гидроксибензоат (метилпарабен), или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, пропил-4-гидроксибензоат (пропилпарабен) или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, или их комбинация;

один или несколько (например, один или два, например два) буферов, таких как буферная система на основе фосфата (например, натрия дигидрофосфат дигидрат, динатрия фосфат додекагидрат);

одно или несколько (например, одно или два, например два) веществ, способствующих скольжению, и/или смазывающих веществ, таких как стеарат магния и/или тальк;

один или несколько (например, один или два, например один) разрыхлителей, таких как кросповидон; и один или несколько (например, один или два, например один) разбавителей, таких как лактоза (на- 234 042417 пример, моногидрат лактозы).

В некоторых из этих вариантов осуществления химическое соединение представляет собой соединение формулы АА или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат и/или сокристалл на его основе.

В определенных вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы, содержащие химические соединения, описанные в данном документе, содержат воду, метилцеллюлозу, повидон, метилпарабен, пропилпарабен, натрия дигидрофосфат дигидрат, динатрия фосфат додекагидрат, кросповидон, моногидрат лактозы, стеарат магния и тальк. В некоторых из этих вариантов осуществления химическое соединение представляет собой соединение формулы АА или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат и/или сокристалл на его основе.

В определенных вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы, содержащие химические соединения, описанные в данном документе, поставляются в одном или нескольких наборах или упаковках. В определенных вариантах осуществления набор или упаковка содержит два отдельно содержащихся/упакованных компонента, которые при смешивании друг с другом обеспечивают получение необходимого состава (например, в виде суспензии). В некоторых из этих вариантов осуществления двухкомпонентная система содержит первый компонент и второй компонент, в которой (i) первый компонент (например, содержащийся в саше) содержит химическое соединение (описанное в любом месте в данном документе) и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ (например, объединенные друг с другом в виде твердого препарата, например, объединенные друг с другом в виде твердого препарата, полученного с применением влажного гранулирования); и (ii) второй компонент (например, содержащийся во флаконе или бутылке) содержит одну или несколько жидкостей и одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, образующих вместе жидкий носитель. В других вариантах осуществления каждый из компонентов (i) и (ii) предоставляется в собственном отдельном наборе или упаковке.

В некоторых из этих вариантов осуществления компонент (i) содержит химическое соединение (например, соединение формулы АА или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат и/или сокристалл на его основе; например, соединение формулы АА) и один или несколько (например, все) из следующих вспомогательных веществ:

(a) одно или несколько (например, одно) связующих веществ (например, полимер на основе поливинила, такой как поливинилпирролидон (повидон));

(b) одно или несколько (например, одно или два, например два) веществ, способствующих скольжению, и/или смазывающих веществ, таких как стеарат магния и/или тальк;

(c) один или несколько (например, один или два, например один) разрыхлителей, таких как кросповидон; и (d) один или несколько (например, один или два, например один) разбавителей, таких как лактоза (например, моногидрат лактозы).

В определенных вариантах осуществления компонент (i) содержит от приблизительно 40 весовых процентов до приблизительно 80 весовых процентов (например, от приблизительно 50 весовых процентов до приблизительно 70 весовых процентов, от приблизительно 55 весовых процентов до приблизительно 70 весовых процентов; от приблизительно 60 весовых процентов до приблизительно 65 весовых процентов; например, приблизительно 62,1 весовой процент) химического соединения (например, соединения формулы АА или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата и/или сокристалла на его основе).

В определенных вариантах осуществления компонент (i) содержит от приблизительно 0,5 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 1,5 весового процента до приблизительно 4,5 весового процента, от приблизительно 2 весовых процентов до приблизительно 3,5 весового процента; например, приблизительно 2,76 весового процента) связующего вещества (например, повидона).

В определенных вариантах осуществления компонент (i) содержит от приблизительно 0,5 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,5 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов, от приблизительно 1 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов; приблизительно 2 весовых процента, например, приблизительно 1,9 весового процента) разрыхлителя (например, кросповидона).

В определенных вариантах осуществления компонент (i) содержит от приблизительно 10 весовых процентов до приблизительно 50 весовых процентов (например, от приблизительно 20 весовых процентов до приблизительно 40 весовых процентов, от приблизительно 25 весовых процентов до приблизительно 35 весовых процентов; например, приблизительно 31,03 весового процента) разбавителя (например, лактозы, например, моногидрата лактозы).

В определенных вариантах осуществления компонент (i) содержит от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов) веществ, способствующих скольжению, и/или смазывающих веществ.

- 235 042417

В определенных вариантах осуществления (например, если компонент (i) содержит одно или несколько смазывающих веществ, таких как стеарат магния), компонент (i) содержит от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 1 весового процента (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 1 весового процента; от приблизительно 0,1 весового процента до приблизительно 1 весового процента; от приблизительно 0,1 весового процента до приблизительно 0,5 весового процента; например, приблизительно 0,27 весового процента) смазывающего вещества (например, стеарата магния).

В определенных вариантах осуществления (если компонент (i) содержит одно или несколько смазывающих веществ, таких как тальк), компонент (i) содержит от приблизительно 0,5 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,5 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов, от приблизительно 1 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов; от приблизительно 1,5 весового процента до приблизительно 2,5 весового процента; от приблизительно 1,8 весового процента до приблизительно 2,2 весового процента; приблизительно 1,93 весового процента) смазывающего вещества (например, талька).

В некоторых из этих вариантов осуществления присутствует каждый из вышеуказанных (а), (b), (с) и (d).

В определенных вариантах осуществления компонент (i) предусматривает ингредиенты, показанные в табл. А, и в показанных количествах.

Таблица А

Ингредиент	Весовой процент
Соединение формулы АА	От 40 весовых процентов до приблизительно 80 весовых процентов (например, от приблизительно 50 весовых процентов до приблизительно 70 весовых процентов, от приблизительно 55 весовых процентов до приблизительно 70 весовых процентов; от приблизительно 60 весовых процентов до приблизительно 65 весовых процентов; например, приблизительно 62,1 весового процента)
Кросповидон (Kollidon CL)	От 0,5 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,5 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов, от приблизительно 1 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов; приблизительно 1,93 весового процента
Моногидрат лактозы (Pharmatose 200М)	От приблизительно 10 весовых процентов до приблизительно 50 весовых процентов (например, от приблизительно 20 весовых процентов до приблизительно 40 весовых процентов, от приблизительно 25 весовых процентов до приблизительно 35 весовых процентов; например, приблизительно 31,03 весового процента
Повидон (Kollidon К30)	От приблизительно 0,5 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 1,5 весового процента до приблизительно 4,5 весового процента, от приблизительно 2 весовых процентов до приблизительно 3,5 весового

- 236 042417

	процента; например, приблизительно 2,76 весового процента
Тальк	От 0,5 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,5 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов, от приблизительно 1 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов; от приблизительно 1,5 весового процента до приблизительно 2,5 весового процента; от приблизительно 1,8 весового процента до приблизительно 2,2 весового процента; например, приблизительно 1,93 весового процента
Стеарат магния	От приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 1 весового процента (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 1 весового процента; от приблизительно 0,1 весового процента до приблизительно 1 весового процента; от приблизительно 0,1 весового процента до приблизительно 0,5 весового процента; например, приблизительно 0,27 весового процента

В определенных вариантах осуществления компонент (i) предусматривает ингредиенты, показанные в таблице В, и в показанных количествах.

Таблица В

Ингредиент	Весовой процент
Соединение формулы АА	Приблизительно 62,1 весового процента
Кросповидон (Kollidon CL)	Приблизительно 1,93 весового процента
Моногидрат лактозы (Pharmatose 200М)	Приблизительно 31,03 весового процента
Повидон (Kollidon КЗО)	Приблизительно 2,76 весового процента
Тальк	Приблизительно 1,93 весового процента
Стеарат магния	Приблизительно 0,27 весового процента

В определенных вариантах осуществления компонент (i) составлен в виде твердого препарата, полученного с применением влажного гранулирования. В некоторых из этих вариантов осуществления внутреннюю фазу ингредиентов (химическое соединение, разрыхлитель и разбавитель) объединяют и смешивают в грануляторе с высоким усилием сдвига. Связующее вещество (например, повидон) растворяют в воде с образованием раствора для гранулирования. Данный раствор добавляют к смеси внутренней фазы, что приводит к формированию гранул. Не ограничиваясь какой-либо теорией полагают, что формированию гранул способствует взаимодействие полимерного связующего вещества с материалами внутренней фазы. Когда гранулят образован и высушен, к сухому грануляту добавляют внешнюю фазу (например, одно или несколько смазывающих веществ, не являющихся внутренними компонентами высушенного гранулята). Полагают, что добавление смазывающего вещества к грануляту является важным для обеспечения текучести гранулята, в частности для упаковки.

В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления компонент (ii) содержит воду и одно или несколько (например, все) из следующих вспомогательных веществ:

(а') один или несколько (например, один, два; например два) загустителей, средств для повышения вязкости, связующих веществ и/или мукоадгезивных средств (например, целлюлоза или сложные или простые эфиры целлюлозы или их производные или соли (например, метилцеллюлоза); и полимеры на основе поливинила, такие как поливинилпирролидон (повидон);

(b') один или несколько (один или два, например два) консервантов, таких как парабен, например метил-4-гидроксибензоат (метилпарабен) или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, пропил-4-гидроксибензоат (пропилпарабен) или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир или их комбинация; и (с') один или несколько (один или два, например два) буферов, таких как буферная система на осно- 237 042417 ве фосфата (например, натрия дигидрофосфат дигидрат, динатрия фосфат додекагидрат);

(а) первый загуститель, средство для повышения вязкости, связующее вещество и/или мукоадгезивное средство (например, целлюлоза или сложный или простой эфир целлюлозы или их производное или соль (например, метилцеллюлоза));

(а''') второй загуститель, средство для повышения вязкости, связующее вещество и/или мукоадгезивное средство (например, полимер на основе поливинила, такой как поливинилпирролидон (повидон));

(b) первый консервант, такой как парабен, например пропил-4-гидроксибензоат (пропилпарабен) или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир;

(b) второй консервант, такой как парабен, например метил-4-гидроксибензоат (метилпарабен) или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир;

(с) первый буфер, такой как буферная система на основе фосфата (например, динатрия фосфат додекагидрат);

(с''') второй буфер, такой как буферная система на основе фосфата (например, натрия дигидрофосфат дигидрат).

В определенных вариантах осуществления компонент (ii) содержит от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов, от приблизительно 0,1 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов; например, приблизительно 1,4 весового процента) (а).

В определенных вариантах осуществления компонент (ii) содержит от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов, от приблизительно 0,1 весового процента до приблизительно 2 весовых процентов; например, приблизительно 1,0 весового процента) (а''').

В определенных вариантах осуществления компонент (ii) содержит от приблизительно 0,005 весового процента до приблизительно 0,1 весового процента (например, от приблизительно 0,005 весового процента до приблизительно 0,05 весового процента; например, приблизительно 0,02 весового процента) (b).

В определенных вариантах осуществления компонент (ii) содержит от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 1 весового процента (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 0,5 весового процента; например, приблизительно 0,20 весового процента) (b''').

В определенных вариантах осуществления компонент (ii) содержит от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 1 весового процента (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 0,5 весового процента; например, приблизительно 0,15 весового процента) (с).

В определенных вариантах осуществления компонент (ii) содержит от приблизительно 0,005 весового процента до приблизительно 0,5 весового процента (например, от приблизительно 0,005 весового процента до приблизительно 0,3 весового процента; например, приблизительно 0,15 весового процента) (с''').

В некоторых из этих вариантов осуществления присутствует каждый из (а) - (с''').

В определенных вариантах осуществления компонент (ii) содержит воду (вплоть до 100%) и ингредиенты, показанные в табл. С, и в показанных количествах.

Таблица С

Ингредиент	Весовой процент
Метилцеллюлоза (Methocel А15С premium)	От 0,05 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов, от приблизительно 0,1 весового процента до приблизительно 3

- 238 042417

	весовых процентов; например, приблизительно 1,4 весового процента
Повидон (Kollidon К30)	От 0,05 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов, от приблизительно 0,1 весового процента до приблизительно 2 весовых процентов; например, приблизительно 1,0 весового процента
Пропил-4-гидроксибензоат	От приблизительно 0,005 весового процента до приблизительно 0,1 весового процента (например, от приблизительно 0,005 весового процента до приблизительно 0,05 весового процента; например, приблизительно 0,02 весового процента)
Метил-4-гидроксибензоат	От приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 1 весового процента (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 0,5 весового процента; например, приблизительно 0,20 весового процента)
Динатрия фосфат додекагидрат	От приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 1 весового процента (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 0,5 весового процента; например, приблизительно 0,15 весового процента)
Натрия дигидрофосфат дигидрат	От приблизительно 0,005 весового процента до приблизительно 0,5 весового процента (например, от приблизительно 0,005 весового процента до приблизительно 0,3 весового процента; например, приблизительно 0,15 весового
	процента)

В определенных вариантах осуществления компонент (ii) содержит воду (вплоть до 100%) и ингредиенты, показанные в табл. D, и в показанных количествах.

- 239 042417

Таблица D

Ингредиент	Весовой процент
Метилцеллюлоза (Methocel А15С premium)	Приблизительно 1,4 весового процента
Повидон (Kollidon К30)	Приблизительно 1,0 весового процента
Пропил-4-гидроксибензоат	Приблизительно 0,02 весового процента
Метил-4-гидроксибензоат	Приблизительно 0,20 весового процента
Динатрия фосфат додекагидрат	Приблизительно 0,15 весового процента
Натрия дигидрофосфат дигидрат	Приблизительно 0,15 весового процента

Готовые к применению клизмы обычно предоставляются в герметично закрытом одноразовом контейнере для однократного применения из пластика или стекла. Те, которые изготовлены из полимерного материала, предпочтительно характеризуются эластичностью, достаточной для обеспечения удобства применения пациентом без посторонней помощи. Типичные пластиковые контейнеры могут быть изготовлены из полиэтилена. Эти контейнеры могут содержать наконечник для непосредственного введения в прямую кишку. Такие контейнеры могут также содержать трубку между контейнером и наконечником. Наконечник предпочтительно предоставляется с защитной крышкой, которую удаляют перед применением. Необязательно на наконечнике имеется смазывающее вещество для обеспечения улучшения в отношении соблюдения пациентом схемы лечения.

В некоторых вариантах осуществления состав в виде раствора для клизмы (например, суспензию) наливают в бутылку для доставки после его получения в отдельном контейнере. В определенных вариантах осуществления бутылка представляет собой пластиковую бутылку (например, гибкую для обеспечения доставки путем сжимания бутылки), которая может представлять собой полиэтиленовую бутылку (например, белого цвета). В некоторых вариантах осуществления бутылка представляет собой однокамерную бутылку, которая содержит суспензию или раствор. В других вариантах осуществления бутылка представляет собой многокамерную бутылку, где каждая камера содержит отдельную смесь или раствор. В еще других вариантах осуществления бутылка может дополнительно содержать наконечник или ректальный катетер для непосредственного введения в прямую кишку. В некоторых вариантах осуществления состав в виде раствора для клизмы можно доставлять в устройстве, показанном на фиг. 3А-3С, которое предусматривает пластиковую бутылку, хрупкую капсулу и ректальный катетер и одноходовую упаковку.

Дозировки.

Дозировки можно изменять в зависимости от требования пациента, тяжести состояния, подлежащего лечению, и конкретного применяемого соединения. Определение надлежащей дозировки для конкретной ситуации может быть осуществлено специалистом в данной области техники. Общую суточную дозировку можно разделять и вводить частями в течение дня или с помощью средств, обеспечивающих непрерывную доставку.

В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе вводят при дозировке от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 500 мг/кг (например, от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 5 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 0,5 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 0,1 мг/кг; от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг; от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг; от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг; от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг; от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг; от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 5 мг/кг; от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг; от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 0,5 мг/кг).

В некоторых вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы содержат от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 2500 мг (например, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 600 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 400 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 200 мг; например, от приблизительно 5 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 1000 мг; от приблизительно 5 мг до приблизительно 750 мг; от приблизительно 5 мг до приблизительно 600 мг; от приблизительно 5 мг до приблизительно 500 мг; от приблизительно 5 мг до приблизительно 400 мг; от приблизительно 5 мг до приблизительно 300 мг; от приблизительно 5 мг до приблизительно 200 мг; например, от приблизительно 50 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 750 мг, от прибли

- 240 042417 зительно 50 мг до приблизительно 600 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 400 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 200 мг; например, от приблизительно 100 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 700 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 600 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 400 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 200 мг; например, от приблизительно 150 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 700 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 600 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 400 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 200 мг; например, от приблизительно 150 мг до приблизительно 500 мг; например, от приблизительно 300 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 300 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 300 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 300 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 300 мг до приблизительно 700 мг, от приблизительно 300 мг до приблизительно 600 мг; например, от приблизительно 400 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 400 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 400 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 400 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 400 мг до приблизительно 700 мг, от приблизительно 400 мг до приблизительно 600 от приблизительно 400 мг до приблизительно 500 мг; например, 150 мг или 450 мг) химического соединения в от приблизительно 1 мл до приблизительно 3000 мл (например, от приблизительно 1 мл до приблизительно 2000 мл, от приблизительно 1 мл до приблизительно 1000 мл, от приблизительно 1 мл до приблизительно 500 мл, от приблизительно 1 мл до приблизительно 250 мл, от приблизительно 1 мл до приблизительно 100 мл, от приблизительно 10 мл до приблизительно 1000 мл, от приблизительно 10 мл до приблизительно 500 мл, от приблизительно 10 мл до приблизительно 250 мл, от приблизительно 10 мл до приблизительно 100 мл, от приблизительно 30 мл до приблизительно 90 мл, от приблизительно 40 мл до приблизительно 80 мл; от приблизительно 50 мл до приблизительно 70 мл; например, приблизительно 1 мл, приблизительно 5 мл, приблизительно 10 мл, приблизительно 15 мл, приблизительно 20 мл, приблизительно 25 мл, приблизительно 30 мл, приблизительно 35 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 45 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 55 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 250 мл, или приблизительно 500 мл, или приблизительно 1000 мл, или приблизительно 2000 мл, или приблизительно 3000 мл; например, 60 мл) жидкого носителя.

В определенных вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы содержат от приблизительно 50 мг до приблизительно 250 мг (например, от приблизительно 100 мг до приблизительно 200; например, приблизительно 150 мг) химического соединения в от приблизительно 10 мл до приблизительно 100 мл (например, от приблизительно 20 мл до приблизительно 100 мл, от приблизительно 30 мл до приблизительно 90 мл, от приблизительно 40 мл до приблизительно 80 мл; от приблизительно 50 мл до приблизительно 70 мл) жидкого носителя. В определенных вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы содержат приблизительно 150 мг химического соединения в приблизительно 60 мл жидкого носителя. В некоторых из этих вариантов осуществления химическое соединение представляет собой соединение формулы АА или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат и/или сокристалл на его основе. Например, составы в виде раствора для клизмы могут содержать приблизительно 150 мг соединения формулы АА в приблизительно 60 мл жидкого носителя.

В определенных вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы содержат от приблизительно 350 мг до приблизительно 550 мг (например, от приблизительно 400 мг до приблизительно 500; например, приблизительно 450 мг) химического соединения в от приблизительно 10 мл до приблизительно 100 мл (например, от приблизительно 20 мл до приблизительно 100 мл, от приблизительно 30 мл до приблизительно 90 мл, от приблизительно 40 мл до приблизительно 80 мл; от приблизительно 50 мл до приблизительно 70 мл) жидкого носителя. В определенных вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы содержат приблизительно 450 мг химического соединения в приблизительно 60 мл жидкого носителя. В некоторых из этих вариантов осуществления химическое соединение представляет собой соединение формулы АА или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат и/или сокристалл на его основе. Например, составы в виде раствора для клизмы могут содержать приблизительно 450 мг соединения формулы АА в приблизительно 60 мл жидкого носителя.

В некоторых вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы содержат от приблизительно от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл (например, от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 25 мг/мл; от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл; от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 5 мг/мл; от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл; от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 25 мг/мл; от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл; от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 5 мг/мл; от приблизительно 1

- 241 042417 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл; от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 5 мг/мл; от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл; например, приблизительно 2,5 мг/мл или приблизительно 7,5 мг/мл) химического соединения в жидком носителе. В некоторых из этих вариантов осуществления химическое соединение представляет собой соединение формулы АА или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат и/или сокристалл на его основе. Например, составы в виде раствора для клизмы могут содержать приблизительно 2,5 мг/мл или приблизительно 7,5 мг/мл соединения формулы АА в жидком носителе.

Режимы.

Вышеуказанные дозы можно вводить каждый день (например, в виде однократной дозы или в виде двух или более дробных доз) или не каждый день (например, через день, через два дня на третий, через три дня на четвертый, один раз в неделю, два раза в неделю, один раз в две недели, один раз в месяц).

В некоторых вариантах осуществления период введения соединения, описанного в данном документе, составляет 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев или более. В дополнительном варианте осуществления период, в течение которого введение прекращают, составляет 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев или более. В одном варианте осуществления терапевтическое соединение вводят индивидууму в течение определенного периода времени, за которым следует отдельный период времени. В другом варианте осуществления, терапевтическое соединение вводят в течение первого периода, и за первым периодом следует второй период, при этом в течение второго периода введение прекращают, за которым следует третий период, в котором введение терапевтического соединения начинают, и затем за третьим периодом следует четвертый период, в котором введение прекращают. В одном аспекте данного варианта осуществления период введения терапевтического соединения, за которым следует период, в котором введение прекращают, повторяют в течение определенного или неопределенного периода времени. В дополнительном варианте осуществления период введения составляет 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев или более. В дополнительном варианте осуществления период, в течение которого введение прекращают, составляет 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев или более.

Способы лечения.

В некоторых вариантах осуществления предусмотрены способы лечения субъекта, у которого имеется состояние, заболевание или нарушение, при котором снижение или повышение активности NLRP3 (например, повышение, например уровня передачи сигнала, опосредованной NLRP3) является одной из причин возникновения патологии, и/или симптомов, и/или прогрессирования заболевания, включающие введение субъекту эффективного количества химического соединения, описанного в данном документе (например, соединения, в общем или конкретно описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли или композиций, содержащих вышеуказанное).

Показания к применению.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение выбрано из видов неадекватного ответа хозяина на инфекционные заболевания, где активная инфекция находится в любом участке тела, таких как септический шок, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания и/или острый респираторный дистресс-синдром у взрослых; острого или хронического воспаления вследствие отложения антигена, антитела и/или комплемента; воспалительных состояний, в том числе артрита, холангита, колита, энцефалита, эндокардита, гломерулонефрита, гепатита, миокардита, панкреатита, перикардита, реперфузионного повреждения и васкулита, заболеваний, в основе которых лежит нарушение работы иммунной системы, таких как гиперчувствительность немедленного и замедленного типа, отторжение трансплантата и реакция трансплантат против хозяина; аутоиммунных заболеваний, в том числе сахарного диабета 1 типа и рассеянного склероза. Например, состояние, заболевание или нарушение может представлять собой воспалительное нарушение, такое как ревматоидный артрит, остеоартрит, септический шок, COPD и парадонтоз.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляют собой аутоиммунные заболевания. Неограничивающие примеры включают ревматоидный артрит, системную красную волчанку, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника (IBD), в том числе болезнь Крона (CD) и язвенный колит (UC), которые являются хроническими воспалительными состояниями с полигенной предрасположенностью. В определенных вариантах осуществления состояние представляет собой воспалительное заболевание кишечника. В определенных вариантах осуществления со

- 242 042417 стояние представляет собой болезнь Крона, аутоиммунный колит, ятрогенный аутоиммунный колит, язвенный колит, колит, индуцированный одним или несколькими химиотерапевтическими средствами, колит, индуцированный лечением с помощью адоптивной клеточной терапии, колит, ассоциированный с одним или несколькими аллоиммунными заболеваниями (такими как реакция трансплантат против хозяина, например острая реакция трансплантат против хозяина и хроническая реакция трансплантат против хозяина), радиационный энтерит, коллагенозный колит, лимфоцитарный колит, микроскопический колит и радиационный энтерит. В некоторых из этих вариантов осуществления состояние представляет собой аллоиммунное заболевание (такое как реакция трансплантат против хозяина, например острая реакция трансплантат против хозяина и хроническая реакция трансплантат против хозяина), целиакию, синдром раздраженного кишечника, ревматоидный артрит, волчанку, склеродермию, псориаз, кожную Т-клеточную лимфому, увеит и мукозит (например, мукозит слизистой оболочки полости рта, мукозит слизистой оболочки пищевода или мукозит слизистой оболочки кишечника).

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение выбрано из значительных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт у пациентов, перенесших сердечный приступ и воспалительный атеросклероз (см., например, NCT01327846).

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение выбрано из метаболических нарушений, таких как диабет 2 типа, атеросклероз, ожирение и подагра, а также заболеваний центральной нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера, и рассеянный склероз, и амиотрофический латеральный склероз, и болезнь Паркинсона, заболевания легких, такого как астма, и COPD, и идиопатический легочный фиброз, заболевания печени, такого как синдром NASH, вирусный гепатит и цирроз, заболевания поджелудочной железы, такого как острый и хронический панкреатит, заболевания почек, такого как острое и хроническое повреждение почек, заболевания кишечника, такого как болезнь Крона и язвенный колит, заболевания кожи, такого как псориаз, заболевания опорно-двигательного аппарата, такого как склеродермия, нарушений со стороны сосудов, таких как гигантоклеточный артериит, нарушений со стороны костной ткани, таких как остеоартрит, остеопороз и нарушения, представляющие собой остеопетроз, заболевания глаза, такого как глаукома и макулярная дегенерация, заболеваний, обусловленных вирусной инфекцией, таких как HIV и СПИД, аутоиммунного заболевания, такого как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Аддисона, пернициозная анемия, рака и старения.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой показание, связанное с сердечно-сосудистой системой. В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой инфаркт миокарда. В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой инсульт.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой ожирение.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой диабет 2 типа.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой NASH.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой болезнь Альцгеймера.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой подагру.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой SLE.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой ревматоидный артрит.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой IBD.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой рассеянный склероз.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой COPD.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой астму.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой склеродермию.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой фиброз легких.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой возрастную макулярную дегенерацию (AMD).

- 243 042417

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой кистозный фиброз.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой синдром Макла-Уэльса.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS).

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой хронический неврологический кожно-артикулярный синдром.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение выбрано из миелодиспластических синдромов (MDS); немелкоклеточного рака легкого, такого как немелкоклеточный рак легкого у пациентов, являющихся носителями мутации в NLRP3 или характеризующихся его сверхэкспрессией; острого лимфобластного лейкоза (ALL), такого как ALL у пациентов, устойчивых к лечению глюкокортикоидами; гистиоцитоза из клеток Лангерганса (LCH); множественной миеломы; промиелоцитарного лейкоза; острого миелоидного лейкоза (AML) хронического миелоидного лейкоза (CML); рака желудка и метастазирования при раке легкого.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение выбрано из миелодиспластических синдромов (MDS); немелкоклеточного рака легкого, такого как немелкоклеточный рак легкого у пациентов, являющихся носителями мутации в NLRP3 или характеризующихся его сверхэкспрессией; острого лимфобластного лейкоза (ALL), такого как ALL у пациентов, устойчивых к лечению глюкокортикоидами; гистиоцитоза из клеток Лангерганса (LCH); множественной миеломы; промиелоцитарного лейкоза; рака желудка и метастазирования при раке легкого.

В некоторых вариантах осуществления показание к применению представляет собой MDS.

В некоторых вариантах осуществления показание к применению представляет собой немелкоклеточный рак легкого у пациентов, являющихся носителями мутации в NLRP3 или характеризующихся его сверхэкспрессией.

В некоторых вариантах осуществления показание к применению представляет собой ALL у пациентов, устойчивых к лечению глюкокортикоидами.

В некоторых вариантах осуществления показание к применению представляет собой LCH.

В некоторых вариантах осуществления показание к применению представляет собой множественную миелому.

В некоторых вариантах осуществления показание к применению представляет собой промиелоцитарный лейкоз.

В некоторых вариантах осуществления показание к применению представляет собой рак желудка.

В некоторых вариантах осуществления показание к применению представляет собой метастазирование при раке легкого.

Комбинированная терапия.

В настоящем раскрытии рассматриваются как режимы на основе монотерапии, так и режимы на основе комбинированной терапии.

В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, могут дополнительно включать назначение одного или нескольких дополнительных видов терапии (например, одного или нескольких дополнительных терапевтических средств и/или одного или нескольких режимов лечения) в комбинации с введением соединений, описанных в данном документе.

В определенных вариантах осуществления второе терапевтическое средство или режим применяют в отношении субъекта до приведения в контакт с химическим соединением или его введения (например, приблизительно за один час до этого, или приблизительно за 6 часов до этого, или приблизительно за 12 часов до этого, или приблизительно за 24 часа до этого, или приблизительно за 48 часов до этого, или приблизительно за 1 неделю до этого, или приблизительно за 1 месяц до этого).

В других вариантах осуществления второе терапевтическое средство или режим применяют в отношении субъекта приблизительно в то же время, что и приведение в контакт с химическим соединением или его введение. В качестве примера, второе терапевтическое средство или режим и химическое соединение предоставляют субъекту одновременно в составе одной той же лекарственной формы. В качестве другого примера, второе терапевтическое средство или режим и химическое соединение предоставляют субъекту одновременно в составе отдельных лекарственных форм.

В еще других вариантах осуществления второе терапевтическое средство или режим применяют в отношении субъекта после приведения в контакт с химическим соединением или его введения (например, через приблизительно один час после этого, или через приблизительно 6 часов после этого, или через приблизительно 12 часов после этого, или через приблизительно 24 часа после этого, или через приблизительно 48 часов после этого, или через приблизительно 1 неделю после этого, или через приблизительно 1 месяц после этого).

Отбор пациентов.

В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, дополнительно включают стадию идентификации субъекта (например, пациента), нуждающегося в лечении в отношении

- 244 042417 показания к применению, связанного с активностью NLRP3, такого как показание к применению, связанное с полиморфизмом NLRP3.

В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, дополнительно включают стадию идентификации субъекта (например, пациента), нуждающегося в лечении в отношении показания к применению, связанного с активностью NLRP3, такого как показание к применению, связанное с NLRP3, где полиморфизм представляет собой приобретение функции.

В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, дополнительно включают стадию идентификации субъекта (например, пациента), нуждающегося в лечении в отношении показания к применению, связанного с активностью NLRP3, такого как показание к применению, связанное с полиморфизмом NLRP3, которое наблюдают при CAPS-синдромах.

В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, дополнительно включают стадию идентификации субъекта (например, пациента), нуждающегося в лечении в отношении показания к применению, связанного с активностью NLRP3, такого как показание к применению, связанное с полиморфизмом NLRP3, где полиморфизм представляет собой VAR_014104 (R262W).

В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, дополнительно включают стадию идентификации субъекта (например, пациента), нуждающегося в лечении в отношении показания к применению, связанного с активностью NLRP3, такого как показание к применению, связанное с полиморфизмом NLRP3, где полиморфизм представляет собой природный вариант, представленный в http://www.uniprot.org/uniprot/Q96P20.

В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, дополнительно включают стадию идентификации субъекта (например, пациента), нуждающегося в лечении в отношении показания к применению, связанного с активностью NLRP3, такого как показание к применению, связанное с передачей сигнала, опосредованной NLRP3 с точечной мутацией.

Средства, подавляющие TNFa.

Термин средство, подавляющее TNFa относится к средству, которое непосредственно или опосредованно блокирует, подавляет, нарушает, ингибирует, нарушает или уменьшает активность и/или экспрессию TNFa. В некоторых вариантах осуществления средство, подавляющее TNFa, представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, слитый белок, растворимый рецептор TNFa (растворимый представитель 1А суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFR1) или растворимый представитель 1В суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFR2)), ингибирующую нуклеиновую кислоту или низкомолекулярный антагонист TNFa. В некоторых вариантах осуществления ингибирующая нуклеиновая кислота представляет собой рибозим, малую шпилечную РНК, малую интерферирующую РНК, антисмысловую нуклеиновую кислоту или аптамер.

Иллюстративные средства, подавляющие TNFa, которые непосредственно блокируют, подавляют, нарушают, ингибируют или уменьшают активность и/или экспрессию TNFa, могут, например, ингибировать или снижать уровень экспрессии TNFa или рецептора TNFa (TNFR1 или TNFR2) в клетке (например, клетке, полученной от субъекта, клетке млекопитающего) или ингибируют или уменьшают уровень связывания TNFa с его рецептором (TNFR1 и/или TNFR2) и/или. Неограничивающие примеры средств, подавляющих TNFa, которые непосредственно блокируют, подавляют, нарушают, ингибируют или уменьшают активность и/или экспрессию TNFa, включают антитело или его фрагмент, слитый белок, растворимый рецептор TNFa (например, растворимый TNFR1 или растворимый TNFR2), ингибирующие нуклеиновые кислоты (например, любой из примеров ингибирующих нуклеиновых кислот, описанный в данном документе) и низкомолекулярный антагонист TNFa.

Иллюстративные средства, подавляющие TNFa, которые могут опосредованно блокировать, подавлять, нарушать, ингибировать, уменьшать активность и/или экспрессию TNFa, могут, например, ингибировать или снижать уровень нисходящей передачи сигнала от рецептора TNFa (например, TNFR1 или TNFR2) в клетке млекопитающего (например, снижать уровень и/или активность одного или нескольких из следующих сигнальных белков: АР-1, митоген-активируемой белковой киназы киназы киназы 5 (ASK1), ингибитора ядерного фактора каппа В (IKK), митоген-активируемой протеинкиназы 8 (JNK), митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), MEKK 1/4, MEKK 4/7, MEKK 3/6, ядерного фактора каппа В (NF-кВ), митоген-активируемой белковой киназы киназы киназы 14 (NIK), взаимодействующей с рецептором серин/треониновой киназы 1 (RIP), TNFRSF1A, ассоциированного посредством домена смерти (TRADD), и ассоциированного с рецептором TNF фактора 2 (TRAF2) в клетке), и/или снижать уровень экспрессии TNFa-индуцируемых генов в клетке млекопитающего (например, снижать уровень транскрипции генов, регулируемых, например, одним или несколькими транскрипционными факторами, выбранными из группы, состоящей из фактора активации транскрипции 2 (ATF2), c-Jun и NF-кВ). Описание нисходящей передачи сигнала от рецептора TNFa представлено в Wajant et al., Cell Death Differentiation 10:45-65, 2003 (включена в данный документ посредством ссылки). Например, такие действующие опосредованно средства, подавляющие TNFa, могут представлять собой ингибирующую нуклеиновую кислоту, которая целенаправленно воздействует (снижает уровень экспрессии) на компонент цепи пере- 245 042417 дачи сигнала, расположенный после TNFa-индуцируемого гена (например, любого TNFaиндуцируемого гена, известного из уровня техники), рецептор TNFa (например, любой один или несколько из компонентов цепи передачи сигнала, расположенных после рецептора TNFa, описанных в данном документе или известных из уровня техники) или транскрипционный фактор, выбранный из группы, состоящей из NF-кВ, c-Jun и ATF2.

В других примерах такие действующие опосредованно средства, подавляющие TNFa, могут представлять собой низкомолекулярный ингибитор белка, кодируемого TNFa-индуцируемым геном (например, любого белка, кодируемого TNFa-индуцируемым геном, известного из уровня техники), низкомолекулярный ингибитор компонента цепи передачи сигнала, расположенного после рецептора TNFa (например, любого из компонентов цепи передачи сигнала, расположенных после рецептора TNFa, описанных в данном документе или известных из уровня техники), и низкомолекулярный ингибитор транскрипционного фактора, выбранного из группы, состоящей из ATF2, c-Jun и NF-kB.

В других вариантах осуществления средства, подавляющие TNFa, которые могут опосредованно блокировать, подавлять, нарушать или уменьшать уровень одного или нескольких компонентов в клетке (например, клетке, полученной от субъекта, клетке млекопитающего), которые вовлечены в путь передачи сигнала, который приводит к транскрипции мРНК TNFa, стабилизации мРНК TNFa и трансляции мРНК TNFa (например, один или несколько компонентов выбраны из группы, состоящей из CD14, с-Jun, ERK1/2, IKK, IkB, киназы 1, ассоциированной с рецептором интерлейкина 1 (IRAK), JNK, липополисахарид-связывающего белка (LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-кВ, NIK, PKR, p38, серин/треониновой киназы AKT 1 (rac), киназы raf (raf), ras, TRAF6, ТТР). Например, такие действующие опосредованно средства, подавляющие TNFa, могут представлять собой ингибирующую нуклеиновую кислоту, которая целенаправленно воздействует (снижает уровень экспрессии) на компонент в клетке млекопитающего, который вовлечен в путь передачи сигнала, который приводит к транскрипции мРНК TNFa, стабилизации мРНК TNFa и трансляции мРНК TNFa (например, компонент выбран из группы, состоящей из CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IkB, IRAK, INK, LBP, MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-кВ, NIK, IRAK, липополисахарид-связывающего белка (LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, ТТР). В других примерах действующие опосредованно средства, подавляющие TNFa, представляют собой низкомолекулярный ингибитор компонента в клетке млекопитающего, который вовлечен в путь передачи сигнала, который приводит к транскрипции мРНК TNFa, стабилизации мРНК TNFa и трансляции мРНК TNFa (например, компонент выбран из группы, состоящей из CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IkB, IRAK, JNK, липополисахарид-связывающего белка (LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-кВ, NIK, IRAK, липополисахарид-связывающего белка (LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, TTP).

Антитела.

В некоторых вариантах осуществления средство, подавляющее TNFa, представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент (например, Fab или scFv). В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, описанные в данном документе, могут специфически связываться с TNFa. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе, специфически связывается с любым из TNFa, TNFR1 или TNFR2. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, описанные в данном документе, могут специфически связываться с рецептором TNFa (TNFR1 или TNFR2).

В некоторых вариантах осуществления антитело может представлять собой гуманизированное антитело, химерное антитело, поливалентное антитело или его фрагмент. В некоторых вариантах осуществления антитело может представлять собой scFv-Fc, VHH-домен, VNAR-домен, (scFv)2, минитело или BiTE.

В некоторых вариантах осуществления антитело может представлять собой CrossMab, диатело, scDiabody, scDiabody-СН3, Diabody-СН3, DutaMab, DT-IgG, Diabody-Fc, scDiabody-HAS, парное антитело, удерживаемое зарядом, антитело с обменом Fab-фрагментами, SEEDbody, Triomab, LUZ-Y, Fcab, kλтело, ортогональный Fab, DVD-IgG, IgG(H)-scFv, scFv-(H)IgG, IgG(L)-scFv, scFv-(L)-IgG, IgG (L,H)-Fc, IgG(H)-V, V(H)-IgG, IgG(L)-V, V(L)-IgG, KIH IgG-scFab, 2scFv-IgG, IgG-2scFv, scFv4-Ig, Zybody, DVIIgG, нанотело, нанотело-HSA, DVD-Ig, переориентирующееся антитело с двойной аффинностью (DART), triomab, KiH IgG с общей LC, орто-Fab IgG, IgG 2 в 1, IgG-ScFv, scFv2-Fc, би-нанотело, тандемное антитело, DART-Fc, scFv-HAS-scFv, DAF (два в одном или четыре в одном), DNL-Fab3, с общей LC, образованной с помощью подхода выступ во впадину, со сборкой с помощью подхода выступ во впадину, TandAb, тройное антитело, миниантитело, миниантитело, TriBi-минитело, scFv-СНЗ KIH, Fab-scFv, scFv-CH-CL-scFv, F(ab')2-scFV2, scFv-KIH, Fab-scFv-Fc, четырехвалентное HCAb, scDiabody-Fc, тандемное scFv-Fc, интратело, биспецифическое антитело по технологии dock and lock, ImmTAC, HSAbody, тандемный scFv, IgG-IgG, Cov-X-Body и scFv1-PEG-scFv2.

Неограничивающие примеры антигенсвязывающего фрагмента антитела включают Fv-фрагмент, Fab-фрагмент, F(ab')2-фрагмент и Fab'-фрагмент. Дополнительные примеры антигенсвязывающего фраг- 246 042417 мента антитела представляют собой антигенсвязывающий фрагмент антигенсвязывающего фрагмента IgA (например, антигенсвязывающий фрагмент IgA1 или IgA2) (например, антигенсвязывающий фрагмент человеческого или гуманизированного IgA, например человеческого или гуманизированного IgA1 или IgA2); антигенсвязывающий фрагмент IgD (например, антигенсвязывающий фрагмент человеческого или гуманизированного IgD); антигенсвязывающий фрагмент IgE (например, антигенсвязывающий фрагмент человеческого или гуманизированного IgE); IgG (например, антигенсвязывающий фрагмент IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4) (например, антигенсвязывающий фрагмент человеческого или гуманизированного IgG, например человеческого или гуманизированного IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4); или антигенсвязывающий фрагмент IgM (например, антигенсвязывающий фрагмент человеческого или гуманизированного IgM).

Неограничивающие примеры средств, подавляющих TNFa, которые представляют собой антитела, которые специфически связываются с TNFa, описаны в Ben-Horin et al., Autoimmunity Rev. 13(l):24-30, 2014; Bongartz et al., JAMA 295(19):2275-2285, 2006; Butler et al., Eur. Cytokine Network 6(4)225-230, 1994; Cohen et al., Canadian J. Gastroenterol. Hepatol. 15(6):376-384, 2001; Elliott et al., Lancet 1994; 344: 11251127, 1994; Feldmann et al.,Ann. Rev. Immunol. 19(1): 163-196, 2001; Rankin et al., Br. J. Rheumatol. 2:334342, 1995; Knight et al., Molecular Immunol. 30(16):1443-1453, 1993; Lorenz et al., J. Immunol. 156(4):16461653, 1996; Hinshaw et al., Circulatory Shock 30(3):279-292, 1990; Ordas et al., Clin. Pharmacol. Therapeutics 91(4):635-646, 2012; Feldman, Nature Reviews Immunol. 2(5):364-371, 2002; Taylor et al., Nature Reviews Rheumatol. 5(10):578-582, 2009; Garces et al., Annals Rheumatic Dis. 72(12): 1947-1955, 2013; Palladino et al., Nature Rev. Drug Discovery 2(9):736-746, 2003; Sandborn et al., Inflammatory Bowel Diseases 5(2): 119133, 1999; Atzeni et al., Autoimmunity Reviews 12(7):703-708, 2013; Maini et al., Immunol. Rev. 144(1): 195223, 1995; Wanner et al., Shock 11(6):391-395, 1999; и в патентах США №№ 6090382, 6258562 и 6509015).

В определенных вариантах осуществления средство, подавляющее TNFa, может включать или представлять собой голимумаб (Golimumab™), адалимумаб (Humira™), инфликсимаб (Remicade™), CDP571, CDP 870 или цертолизумаб пэгол (Cimzia™). В определенных вариантах осуществления средство, подавляющее TNFa, может представлять собой биоаналог ингибитора TNFa. Примеры биоаналогов ингибитора TNFa, являющихся одобренными и находящихся на финальных фазах исследования, включают без ограничения биоаналоги инфликсимаба, такие как Flixabi™ (SB2) от Samsung Bioepis, Inflectra® (CT-P13) от Celltrion/Pfizer, GS071 от Aprogen, Remsima™, PF-06438179 от Pfizer/Sandoz, NI-071 от NichiIko Pharmaceutical Co., и ABP 710 от Amgen; биоаналоги адалимумаба, такие как Amgevita® (ABP 501) от Amgen и Exemptia™ от Zydus Cadila, BMO-2 или MYL-1401-A от Biocon/Милан, CHS-1420 от Coherus, FKB327 от Kyowa Kirin и BI 695501 от Boehringer Ingelheim; Solymbic®, SB5 от Samsung Bioepis, GP2017 от Sandoz, ONS-3010 от Oncobiologics, M923 от Momenta, PF-06410293 от Pfizer; и биоаналоги этанерцепта, такие как Erelzi™ от Sandoz/Novartis, Brenzys™ (SB4) от Samsung Bioepis, GP2015 от Sandoz, TuNEX® от Mycenax, LBEC0101 от LG Life и CHS-0214 от Coherus.

В некоторых вариантах осуществления любого из способов, описанных в данном документе, средство, подавляющее TNFa, выбрано из группы, состоящей из адалимумаба, цертолизумаба, этанерцепта, голимумаба, инфликсимаба, CDP571 и CDP 870.

В некоторых вариантах осуществления любое из антител или антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, характеризуется константой диссоциации (K_D), составляющей менее 1x10’5 М (например, менее 0,5x10’5 М, менее 1х10’⁶ М, менее 0,5х10’⁶ М, менее 1х10’⁷ М, менее 0,5х10’⁷М, менее 1x10’8 М, менее 0,5x10’8 М, менее 1х10’⁹ М, менее 0,5х10’⁹ М, менее 1х10’¹⁰ M, менее 0,5х10’¹⁰M, менее 1х10^-11 M, менее 0,5х10^-11 М или менее 1х10’¹² M), например, при измерении в фосфатносолевом буферном растворе с применением поверхностного плазмонного резонанса (SPR).

В некоторых вариантах осуществления любое из антител или антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, характеризуется K_D, составляющей от приблизительно 1х10’1 М до приблизительно 1х10’⁵ М, приблизительно 0,5х10’5 М, приблизительно 1х10’⁶ M, приблизительно 0,5х10’ ⁶ М, приблизительно 1х10’⁷ M, приблизительно 0,5х10’⁷ М, приблизительно 1х10’⁸ М, приблизительно 0,5х10’⁸ М, приблизительно 1х10’⁹ М, приблизительно 0,5х10’⁹ М, приблизительно 1х10’¹⁰ М, приблизительно 0,5х10’¹⁰ М, приблизительно 1х10’ М или приблизительно 0,5х10’ M (включительно); от приблизительно 0,5х10^-11 М до приблизительно 1х10’⁵ М, приблизительно 0,5х10’5 М, приблизительно 1х10’⁶М, приблизительно 0,5х10’⁶ М, приблизительно 1х10’⁷ М, приблизительно 0,5х10’⁷ М, приблизительно 1х10’⁸ М, приблизительно 0,5х10’⁸ М, приблизительно 1х10’⁹ М, приблизительно 0,5х10’⁹ М, приблизительно 1х10’¹⁰ М, приблизительно 0,5х10’¹⁰ М или приблизительно 1 х10’ М (включительно); от приблизительно 1х10^-11 М до приблизительно 1х10’⁵ М, приблизительно 0,5х10’5 М, приблизительно 1х10’⁶ М, приблизительно 0,5х10’⁶ М, приблизительно 1х10’⁷ М, приблизительно 0,5х10’⁷ М, приблизительно 1х10’ ⁸ М, приблизительно 0,5х10’⁸ М, приблизительно 1х10’⁹ М, приблизительно 0,5х10’⁹ М, приблизительно 1х10’¹⁰ М или приблизительно 0,5х10’¹⁰ М (включительно); от приблизительно 0,5х10’¹⁰ М до приблизительно 1х10’⁵ М, приблизительно 0,5х10’5 М, приблизительно 1х10’⁶ М, приблизительно 0,5х10’⁶ М, при

- 247 042417 близительно 1х10^-7 М, приблизительно 0,5х10^-7 М, приблизительно 1х10^-8 М, приблизительно 0,5х10^-8 М, приблизительно 1х10^-9 М, приблизительно 0,5х10^-9 М или приблизительно 1х10^-10 М (включительно); от приблизительно 1х10^-10 М до приблизительно 1х10^-5 М, приблизительно 0,5х10^-5 М, приблизительно 1х10^-6 М, приблизительно 0,5х10^-6 М, приблизительно 1х10^-7 М, приблизительно 0,5х10^-7 М, приблизительно 1х10^-8 М, приблизительно 0,5х10^-8 М, приблизительно 1х10^-9 М или приблизительно 0,5х10^-9 М (включительно); от приблизительно 0,5х10^-9 М до приблизительно 1х10^-5 М, приблизительно 0,5х10^-5 М, приблизительно 1х10^-6 М, приблизительно 0,5х10^-6 М, приблизительно 1х10^-7 М, приблизительно 0,5х10^- ⁷ М, приблизительно 1х10^-8 М, приблизительно 0,5х10^-8 М или приблизительно 1х10^-9 М (включительно); от приблизительно 1х10^-9 М до приблизительно 1х10^-5 М, приблизительно 0,5х10^-5 М, приблизительно 1х10^-6 М, приблизительно 0,5х10^-6 М, приблизительно 1х10^-7 М, приблизительно 0,5х10^-7 М, приблизительно 1х10^-8 М или приблизительно 0,5х10^-8 М (включительно); от приблизительно 0,5х10^-8 М до приблизительно 1х10^-5 М, приблизительно 0,5х10^-5 М, приблизительно 1х10^-6 М, приблизительно 0,5х10^-6 М, приблизительно 1х10^-7 М, приблизительно 0,5х10^-7 М или приблизительно 1х10^-8 М (включительно); от приблизительно 1х10^-8 М до приблизительно 1х10^-5 М, приблизительно 0,5х10^-5 М, приблизительно 1х10^-6 М, приблизительно 0,5х10^-6 М, приблизительно 1х10^-7 М или приблизительно 0,5х10^-7 М (включительно); от приблизительно 0,5х10^-7 М до приблизительно 1х10^-5 М, приблизительно 0,5х10^-5 М, приблизительно 1х10^-6 М, приблизительно 0,5х10^-6 М или приблизительно 1х10^-7 М (включительно); от приблизительно 1х10^-7 М до приблизительно 1х10^-5 М, приблизительно 0,5х10^-5 М, приблизительно 1х10^-6 М или приблизительно 0,5х10^-6 М (включительно); от приблизительно 0,5х10^-6 М до приблизительно 1х10^-5М, приблизительно 0,5х10^-5 М или приблизительно 1х10^-6 М (включительно); от приблизительно 1х10^-6М до приблизительно 1х10^-5 М или приблизительно 0,5х10^-5 М (включительно) или от приблизительно 0,5х10^-5 М до приблизительно 1х10^-5 М (включительно), например, при измерении в фосфатно-солевом буферном растворе с применением поверхностного плазмонного резонанса (SPR).

В некоторых вариантах осуществления любое из антител или антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, характеризуется K_off, составляющей от приблизительно 1х10^-6 с^-1 до приблизительно 1х10^-3 с^-1, приблизительно 0,5х10^-3 с^-1, приблизительно 1х10^-4 с^-1, приблизительно 0,5х10^-4 с^-1, приблизительно 1х10^-5 с^-1 или приблизительно 0,5х10^-5 с^-1 (включительно); от приблизительно 0,5х10^-5 с^-1 до приблизительно 1х10^-3 с^-1, приблизительно 0,5х10^-3 с^-1, приблизительно 1х10^-4 с^-1, приблизительно 0,5х10^-4 с^-1 или приблизительно 1х10^-5 с^-1 (включительно); от приблизительно 1х10^-5 с^-1 до приблизительно 1х10^-3 с^-1, приблизительно 0,5х10^-3 с^-1, приблизительно 1х10^-4 с^-1 или приблизительно 0,5х10^-4 с^-1 (включительно); от приблизительно 0,5х10^-4 с^-1 до приблизительно 1х10^-3 с^-1, приблизительно 0,5х10^-3 с^-1 или приблизительно 1х10^-4 с^-1 (включительно); от приблизительно 1х10^-4 с^-1 до приблизительно 1х10^-3 с^-1 или приблизительно 0,5х10^-3 с^-1 (включительно) или от приблизительно 0,5х10^-5 с^-1 до приблизительно 1х10^-3 с^-1 (включительно), например, при измерении в фосфатно-солевом буферном растворе с применением поверхностного плазмонного резонанса (SPR).

В некоторых вариантах осуществления любое из антител или антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, характеризуется K_on, составляющей от приблизительно 1х10² М^-1с^-1 до приблизительно 1х10⁶ М^-1с^-1, приблизительно 0,5х10⁶ М^-1с^-1, приблизительно 1х10⁵ М^-1с^-1, приблизительно 0,5х105 М^-1с^-1, приблизительно 1х10⁴ М^-1с^-1, приблизительно 0,5х10⁴ М^-1с^-1, приблизительно 1х10³ М1с^-1 или приблизительно 0,5х10³ М^-1с^-1 (включительно); от приблизительно 0,5х10³ М^-1с^-1 до приблизительно 1х10⁶ М^-1с^-1, приблизительно 0,5х10⁶ М^-1с^-1, приблизительно 1х10⁵ М^-1с^-1, приблизительно 0,5х105 М^-1с^-1, приблизительно 1х10⁴ М^-1с^-1, приблизительно 0,5х10⁴ М^-1с^-1 или приблизительно 1х10³ М^-1с^-1(включительно); от приблизительно 1х10³ М^-1с^-1 до приблизительно 1х10⁶ М^-1с^-1, приблизительно 0,5х10⁶М^-1с^-1, приблизительно 1х10⁵ М^-1с^-1, приблизительно 0,5х105 М^-1с^-1, приблизительно 1х10⁴ М^-1с^-1 или приблизительно 0,5х10⁴ М^-1с^-1 (включительно); от приблизительно 0,5х10⁴ М^-1с^-1 до приблизительно 1х10⁶ М^-1с^-1, приблизительно 0,5х10⁶ М^-1с^-1, приблизительно 1х10⁵ М^-1с^-1, приблизительно 0,5х105 М^-1с^-1или приблизительно 1х10⁴ М^-1с^-1 (включительно); от приблизительно 1х10⁴ М^-1с^-1 до приблизительно 1х10⁶ М^-1с^-1, приблизительно 0,5х10⁶ М^-1с^-1, приблизительно 1х10⁵ М^-1с^-1 или приблизительно 0,5х105 М1с^-1 (включительно); от приблизительно 0,5х105 М^-1с^-1 до приблизительно 1х10⁶ М^-1с^-1, приблизительно 0,5х10⁶ М^-1с^-1 или приблизительно 1х10⁵ М^-1с^-1 (включительно); от приблизительно 1х10⁵ М^-1с^-1 до приблизительно 1х10⁶ М^-1с^-1 или приблизительно 0,5х10⁶ М^-1с^-1 (включительно) или от приблизительно 0,5х10⁶ М^-1с^-1 до приблизительно 1х10⁶ М^-1с^-1 (включительно), например, при измерении в фосфатносолевом буферном растворе с применением поверхностного плазмонного резонанса (SPR).

Слитые белки.

В некоторых вариантах осуществления средство, подавляющее TNFa, представляет собой слитый белок (например, внеклеточный домен TNFR, слитый с пептидом-партнером, например Fc-участком иммуноглобулина, например IgG человека) (см., например, Deeg et al., Leukemia 16(2): 162, 2002; Peppel et al., J. Exp. Med. 174(6): 1483-1489, 1991) или растворимый TNFR (например, TNFR1 или TNFR2), кото

- 248 042417 рый специфически связывается с TNFa. В некоторых вариантах осуществления средство, подавляющее TNFa, содержит или представляет собой растворимый рецептор TNFa (например, Bjornberg et al., Lymphokine Cytokine Res. 13(3):203-211, 1994; Kozak et al., Am. J. Physiol. Reg. Integrative Comparative Physiol. 269(1):R23-R29, 1995; Tsao et al., Eur Respir J. 14(3):490-495, 1999; Watt et al., J Leukoc Biol. 66(6):10051013, 1999; Mohler et al., J. Immunol. 151(3): 1548-1561, 1993; Nophar et al., EMBO J. 9(10):3269, 1990; Piguet et al., Eur. Respiratory J. 7(3):515-518, 1994; и Gray et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87(19):73807384, 1990). В некоторых вариантах осуществления средство, подавляющее TNFa, содержит или представляет собой этанерцепт (Enbrel™) (см., например, WO 91/03553 и WO 09/406476, включенные в данный документ посредством ссылки). В некоторых вариантах осуществления средство, подавляющее TNFa, представляющее собой ингибитор, содержит или представляет собой r-TBP-I (например, Gradstein et al., J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 26(2): 111-117, 2001).

Ингибирующие нуклеиновые кислоты

Ингибирующие нуклеиновые кислоты, которые могут снижать уровень экспрессии АР-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, INK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или уровень экспрессии мРНК ТТР в клетке млекопитающего, включают молекулы антисмысловой нуклеиновой кислоты, т.е. молекулы нуклеиновой кислоты, нуклеотидная последовательность которых является комплементарной всей или части мРНК АР-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, INK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или ТТР (например, комплементарной всей или части последовательности под любым из SEQ ID NO: 1-37).

CDS TNFa человека (SEQ ID NO: 1)

ATGAGCACTGAAAGCATGATCCGGGACGTGGAGCTGGCCGAGGAGGCGCTC CCCAAGAAGACAGGGGGGCCCCAGGGCTCCAGGCGGTGCTTGTTCCTCAGCCTCTTC TCCTTCCTGATCGTGGCAGGCGCCACCACGCTCTTCTGCCTGCTGCACTTTGGAGTG ATCGGCCCCCAGAGGGAAGAGTTCCCCAGGGACCTCTCTCTAATCAGCCCTCTGGCC CAGGCAGTCAGATCATCTTCTCGAACCCCGAGTGACAAGCCTGTAGCCCATGTTGTA GCAAACCCTCAAGCTGAGGGGCAGCTCCAGTGGCTGAACCGCCGGGCCAATGCCCT CCTGGCCAATGGCGTGGAGCTGAGAGATAACCAGCTGGTGGTGCCATCAGAGGGCC TGTACCTCATCTACTCCCAGGTCCTCTTCAAGGGCCAAGGCTGCCCCTCCACCCATG TGCTCCTCACCCACACCATCAGCCGCATCGCCGTCTCCTACCAGACCAAGGTCAACC TCCTCTCTGCCATCAAGAGCCCCTGCCAGAGGGAGACCCCAGAGGGGGCTGAGGCC AAGCCCTGGTATGAGCCCATCTATCTGGGAGGGGTCTTCCAGCTGGAGAAGGGTGA CCGACTCAGCGCTGAGATCAATCGGCCCGACTATCTCGACTTTGCCGAGTCTGGGCA GGTCTACTTTGGGATCATTGCCCTGTGA

CDS TNFR1 человека (SEQ ID NO: 2)

- 249 042417

ATGGGCCTCTCCACCGTGCCTGACCTGCTGCTGCCACTGGTGCTCCTGGAGCT GTTGGTGGGAATATACCCCTCAGGGGTTATTGGACTGGTCCCTCACCTAGGGGACAG GGAGAAGAGAGATAGTGTGTGTCCCCAAGGAAAATATATCCACCCTCAAAATAATT CGATTTGCTGTACCAAGTGCCACAAAGGAACCTACTTGTACAATGACTGTCCAGGCC CGGGGCAGGATACGGACTGCAGGGAGTGTGAGAGCGGCTCCTTCACCGCTTCAGAA AACCACCTCAGACACTGCCTCAGCTGCTCCAAATGCCGAAAGGAAATGGGTCAGGT GGAGATCTCTTCTTGCACAGTGGACCGGGACACCGTGTGTGGCTGCAGGAAGAACC AGTACCGGCATTATTGGAGTGAAAACCTTTTCCAGTGCTTCAATTGCAGCCTCTGCC TCAATGGGACCGTGCACCTCTCCTGCCAGGAGAAACAGAACACCGTGTGCACCTGC CATGCAGGTTTCTTTCTAAGAGAAAACGAGTGTGTCTCCTGTAGTAACTGTAAGAAA AGCCTGGAGTGCACGAAGTTGTGCCTACCCCAGATTGAGAATGTTAAGGGCACTGA GGACTCAGGCACCACAGTGCTGTTGCCCCTGGTCATTTTCTTTGGTCTTTGCCTTTTA TCCCTCCTCTTCATTGGTTTAATGTATCGCTACCAACGGTGGAAGTCCAAGCTCTACT CCATTGTTTGTGGGAAATCGACACCTGAAAAAGAGGGGGAGCTTGAAGGAACTACT ACTAAGCCCCTGGCCCCAAACCCAAGCTTCAGTCCCACTCCAGGCTTCACCCCCACC CTGGGCTTCAGTCCCGTGCCCAGTTCCACCTTCACCTCCAGCTCCACCTATACCCCCG GTGACTGTCCCAACTTTGCGGCTCCCCGCAGAGAGGTGGCACCACCCTATCAGGGG GCTGACCCCATCCTTGCGACAGCCCTCGCCTCCGACCCCATCCCCAACCCCCTTCAG AAGTGGGAGGACAGCGCCCACAAGCCACAGAGCCTAGACACTGATGACCCCGCGAC GCTGTACGCCGTGGTGGAGAACGTGCCCCCGTTGCGCTGGAAGGAATTCGTGCGGC GCCTAGGGCTGAGCGACCACGAGATCGATCGGCTGGAGCTGCAGAACGGGCGCTGC CTGCGCGAGGCGCAATACAGCATGCTGGCGACCTGGAGGCGGCGCACGCCGCGGCG CGAGGCCACGCTGGAGCTGCTGGGACGCGTGCTCCGCGACATGGACCTGCTGGGCT GCCTGGAGGACATCGAGGAGGCGCTTTGCGGCCCCGCCGCCCTCCCGCCCGCGCCC AGTCTTCTCAGATGA

CDS TNFR2 человека (SEQ ID NO: 3)

ATTCTTCCCCTGGTGGCCATGGGACCCAGGTCAATGTCACCTGCATCGTGAAC GTCTGTAGCAGCTCTGACCACAGCTCACAGTGCTCCTCCCAAGCCAGCTCCACAATG GGAGACACAGATTCCAGCCCCTCGGAGTCCCCGAAGGACGAGCAGGTCCCCTTCTC CAAGGAGGAATGTGCCTTTCGGTCACAGCTGGAGACGCCAGAGACCCTGCTGGGGA GCACCGAAGAGAAGCCCCTGCCCCTTGGAGTGCCTGATGCTGGGATGAAGCCCAGT TAA

CDS TRADD человека (SEQ ID NO: 4)

ATGGCAGCTGGGCAAAATGGGCACGAAGAGTGGGTGGGCAGCGCATACCTG TTTGTGGAGTCCTCGCTGGACAAGGTGGTCCTGTCGGATGCCTACGCGCACCCCCAG CAGAAGGTGGCAGTGTACAGGGCTCTGCAGGCTGCCTTGGCAGAGAGCGGCGGGAG CCCGGACGTGCTGCAGATGCTGAAGATCCACCGCAGCGACCCGCAGCTGATCGTGC AGCTGCGATTCTGCGGGCGGCAGCCCTGTGGCCGCTTCCTCCGCGCCTACCGCGAGG GGGCGCTGCGCGCCGCGCTGCAGAGGAGCCTGGCGGCCGCGCTCGCCCAGCACTCG GTGCCGCTGCAACTGGAGCTGCGCGCCGGCGCCGAGCGGCTGGACGCTTTGCTGGC

- 250 042417

GGACGAGGAGCGCTGTTTGAGTTGCATCCTAGCCCAGCAGCCCGACCGGCTCCGGG ATGAAGAACTGGCTGAGCTGGAGGATGCGCTGCGAAATCTGAAGTGCGGCTCGGGG GCCCGGGGTGGCGACGGGGAGGTCGCTTCGGCCCCCTTGCAGCCCCCGGTGCCCTCT CTGTCGGAGGTGAAGCCGCCGCCGCCGCCGCCACCTGCCCAGACTTTTCTGTTCCAG GGTCAGCCTGTAGTGAATCGGCCGCTGAGCCTGAAGGACCAACAGACGTTCGCGCG CTCTGTGGGTCTCAAATGGCGCAAGGTGGGGCGCTCACTGCAGCGAGGCTGCCGGG CGCTGCGGGACCCGGCGCTGGACTCGCTGGCCTACGAGTACGAGCGCGAGGGACTG TACGAGCAGGCCTTCCAGCTGCTGCGGCGCTTCGTGCAGGCCGAGGGCCGCCGCGC CACGCTGCAGCGCCTGGTGGAGGCACTCGAGGAGAACGAGCTCACCAGCCTGGCAG AGGACTTGCTGGGCCTGACCGATCCCAATGGCGGCCTGGCCTAG

CDS TRAF2 человека (SEQ ID NO: 5)

ATGGCTGCAGCTAGCGTGACCCCCCCTGGCTCCCTGGAGTTGCTACAGCCCG GCTTCTCCAAGACCCTCCTGGGGACCAAGCTGGAAGCCAAGTACCTGTGCTCCGCCT GCAGAAACGTCCTCCGCAGGCCCTTCCAGGCGCAGTGTGGCCACCGGTACTGCTCCT TCTGCCTGGCCAGCATCCTCAGCTCTGGGCCTCAGAACTGTGCTGCCTGTGTTCACG AGGGCATATATGAAGAAGGCATTTCTATTTTAGAAAGCAGTTCGGCCTTCCCAGATA ATGCTGCCCGCAGGGAGGTGGAGAGCCTGCCGGCCGTCTGTCCCAGTGATGGATGC ACCTGGAAGGGGACCCTGAAAGAATACGAGAGCTGCCACGAAGGCCGCTGCCCGCT CATGCTGACCGAATGTCCCGCGTGCAAAGGCCTGGTCCGCCTTGGTGAAAAGGAGC GCCACCTGGAGCACGAGTGCCCGGAGAGAAGCCTGAGCTGCCGGCATTGCCGGGCA CCCTGCTGCGGAGCAGACGTGAAGGCGCACCACGAGGTCTGCCCCAAGTTCCCCTT AACTTGTGACGGCTGCGGCAAGAAGAAGATCCCCCGGGAGAAGTTTCAGGACCACG TCAAGACTTGTGGCAAGTGTCGAGTCCCTTGCAGATTCCACGCCATCGGCTGCCTCG AGACGGTAGAGGGTGAGAAACAGCAGGAGCACGAGGTGCAGTGGCTGCGGGAGCA CCTGGCCATGCTACTGAGCTCGGTGCTGGAGGCAAAGCCCCTCTTGGGAGACCAGA GCCACGCGGGGTCAGAGCTCCTGCAGAGGTGCGAGAGCCTGGAGAAGAAGACGGC CACTTTTGAGAACATTGTCTGCGTCCTGAACCGGGAGGTGGAGAGGGTGGCCATGA CTGCCGAGGCCTGCAGCCGGCAGCACCGGCTGGACCAAGACAAGATTGAAGCCCTG AGTAGCAAGGTGCAGCAGCTGGAGAGGAGCATTGGCCTCAAGGACCTGGCGATGGC TGACTTGGAGCAGAAGGTCTTGGAGATGGAGGCATCCACCTACGATGGGGTCTTCA TCTGGAAGATCTCAGACTTCGCCAGGAAGCGCCAGGAAGCTGTGGCTGGCCGCATA CCCGCCATCTTCTCCCCAGCCTTCTACACCAGCAGGTACGGCTACAAGATGTGTCTG CGTATCTACCTGAACGGCGACGGCACCGGGCGAGGAACACACCTGTCCCTCTTCTTT GTGGTGATGAAGGGCCCGAATGACGCCCTGCTGCGGTGGCCCTTCAACCAGAAGGT GACCTTAATGCTGCTCGACCAGAATAACCGGGAGCACGTGATTGACGCCTTCAGGC CCGACGTGACTTCATCCTCTTTTCAGAGGCCAGTCAACGACATGAACATCGCAAGCG GCTGCCCCCTCTTCTGCCCCGTCTCCAAGATGGAGGCAAAGAATTCCTACGTGCGGG ACGATGCCATCTTCATCAAGGCCATTGTGGACCTGACAGGGCTCTAA

CDS АР-1 человека (SEQ ID NO: 6)

ATGGAAACACCCTTCTACGGCGATGAGGCGCTGAGCGGCCTGGGCGGCGGCG

- 251 042417

CCAGTGGCAGCGGCGGCAGCTTCGCGTCCCCGGGCCGCTTGTTCCCCGGGGCGCCCC CGACGGCCGCGGCCGGCAGCATGATGAAGAAGGACGCGCTGACGCTGAGCCTGAGT GAGCAGGTGGCGGCAGCGCTCAAGCCTGCGGCCGCGCCGCCTCCTACCCCCCTGCG CGCCGACGGCGCCCCCAGCGCGGCACCCCCCGACGGCCTGCTCGCCTCTCCCGACCT GGGGCTGCTGAAGCTGGCCTCCCCCGAGCTCGAGCGCCTCATCATCCAGTCCAACGG GCTGGTCACCACCACGCCGACGAGCTCACAGTTCCTCTACCCCAAGGTGGCGGCCA GCGAGGAGCAGGAGTTCGCCGAGGGCTTCGTCAAGGCCCTGGAGGATTTACACAAG CAGAACCAGCTCGGCGCGGGCGCGGCCGCTGCCGCCGCCGCCGCCGCCGCCGGGGG GCCCTCGGGCACGGCCACGGGCTCCGCGCCCCCCGGCGAGCTGGCCCCGGCGGCGG CCGCGCCCGAAGCGCCTGTCTACGCGAACCTGAGCAGCTACGCGGGCGGCGCCGGG GGCGCGGGGGGCGCCGCGACGGTCGCCTTCGCTGCCGAACCTGTGCCCTTCCCGCCG CCGCCACCCCCAGGCGCGTTGGGGCCGCCGCGCCTGGCTGCGCTCAAGGACGAGCC ACAGACGGTGCCCGACGTGCCGAGCTTCGGCGAGAGCCCGCCGTTGTCGC

CCATCGACATGGACACGCAGGAGCGCATCAAGGCGGAGCGCAAGCGGCTGCGCAA CCGCATCGCCGCCTCCAAGTGCCGCAAGCGCAAGCTGGAGCGCATCTCGCGCCTGG AAGAGAAAGTGAAGACCCTCAAGAGTCAGAACACGGAGCTGGCGTCCACGGCGAG CCTGCTGCGCGAGCAGGTGGCGCAGCTCAAGCAGAAAGTCCTCAGCCACGTCAACA GCGGCTGCCAGCTGCTGCCCCAGCACCAGGTGCCCGCGTACTGA

CDS ASK1 человека (SEQ ID NO: 7)

ATGAGCACGGAGGCGGACGAGGGCATCACTTTCTCTGTGCCACCCTTCGCCC CCTCGGGCTTCTGCACCATCCCCGAGGGCGGCATCTGCAGGAGGGGAGGAGCGGCG GCGGTGGGCGAGGGCGAGGAGCACCAGCTGCCACCGCCGCCGCCGGGCAGTTTCTG GAACGTGGAGAGCGCCGCTGCCCCTGGCATCGGTTGTCCGGCGGCCACCTCCTCGA GCAGTGCCACCCGAGGCCGGGGCAGCTCTGTTGGCGGGGGCAGCCGACGGACCACG GTGGCATATGTGATCAACGAAGCGAGCCAAGGGCAACTGGTGGTGGCCGAGAGCGA GGCCCTGCAGAGCTTGCGGGAGGCGTGCGAGACAGTGGGCGCCACCCTGGAACCCT GCATTTTGGGAAACTCGACTTTGGAGAAACCACCGTGCTGGACCGCTTTTACAATGC AGATATTGCGGTGGTGGAGATGAGCGATGCCTTCCGGCAGCCGTCCTTGTTTTACCA CCTTGGGGTGAGAGAAAGTTTCAGCATGGCCAACAACATCATCCTCTACTGCGATAC TAACTCGGACTCTCTGCAGTCACTGAAGGAAATCATTTGCCAGAAGAATACTATGTG CACTGGGAACTACACCTTTGTTCCTTACATGATAACTCCACATAACAAAGTCTACTG CTGTGACAGCAGCTTCATGAAGGGGTTGACAGAGCTCATGCAACCGAACTTCGAGC TGCTTCTTGGACCCATCTGCTTACCTCTTGTGGATCGTTTTATTCAACTTTTGAAGGT GGCACAAGCAAGTTCTAGCCAGTACTTCCGGGAATCTATACTCAATGACATCAGGA AAGCTCGTAATTTATACACTGGTAAAGAATTGGCAGCTGAGTTGGCAAGAATTCGG CAGCGAGTAGATAATATCGAAGTCTTGACAGCAGATATTGTCATAAATCTGTTACTT TCCTACAGAGATATCCAGGACTATGATTCTATTGTGAAGCTGGTAGAGACTTTAGAA AAACTGCCAACCTTTGATTTGGCCTCCCATCACCATGTGAAGTTTCATTATGCATTTG CACTGAATAGGAGAAATCTCCCTGGTGACAGAGCAAAAGCTCTTGATATTATGATTC CCATGGTGCAAAGCGAAGGACAAGTTGCTTCAGATATGTATTGCCTAGTTGGTCGAA

- 252 042417

TCTACAAAGATATGTTTTTGGACTCTAATTTCACGGACACTGAAAGCAGAGACCATG GAGCTTCTTGGTTCAAAAAGGCATTTGAATCTGAGCCAACACTACAGTCAGGAATTA ATTATGCGGTCCTCCTCCTGGCAGCTGGACACCAGTTTGAATCTTCCTTTGAGCTCCG GAAAGTTGGGGTGAAGCTAAGTAGTCTTCTTGGTAAAAAGGGAAACTTGGAAAAAC TCCAGAGCTACTGGGAAGTTGGATTTTTTCTGGGGGCCAGCGTCCTAGCCAATGACC ACATGAGAGTCATTCAAGCATCTGAAAAGCTTTTTAAACTGAAGACACCAGCATGG TACCTCAAGTCTATTGTAGAGACAATTTTGATATATAAGCATTTTGTGAAACTGACC ACAGAACAGCCTGTGGCCAAGCAAGAACTTGTGGACTTTTGGATGGATTTCCTGGTC GAGGCCACAAAGACAGATGTTACTGTGGTTAGGTTTCCAGTATTAATATTAGAACCA ACCAAAATCTATCAACCTTCTTATTTGTCTATCAACAATGAAGTTGAGGAAAAGACA ATCTCTATTTGGCACGTGCTTCCTGATGACAAGAAAGGTATACATGAGTGGAATTTT AGTGCCTCTTCTGTCAGGGGAGTGAGTATTTCTAAATTTGAAGAAAGATGCTGCTTT CTTTATGTGCTTCACAATTCTGATGATTTCCAAATCTATTTCTGTACAGAACTTCATT GTAAAAAGTTTTTTGAGATGGTGAACACCATTACCGAAGAGAAGGGGAGAAGCACA GAGGAAGGAGACTGTGAAAGTGACTTGCTGGAGTATGACTATGAATATGATGAAAA TGGTGACAGAGTCGTTTTAGGAAAAGGCACTTATGGGATAGTCTACGCAGGTCGGG ACTTGAGCAACCAAGTCAGAATTGCTATTAAGGAAATCCCAGAGAGAGACAGCAGA TACTCTCAGCCCCTGCATGAAGAAATAGCATTGCATAAACACCTGAAGCACAAAAA TATTGTCCAGTATCTGGGCTCTTTCAGTGAGAATGGTTTCATTAAAATCTTCATGGAG CAGGTCCCTGGAGGAAGTCTTTCTGCTCTCCTTCGTTCCAAATGGGGTCCATTAAAA GACAATGAGCAAACAATTGGCTTTTATACAAAGCAAATACTGGAAGGATTAAAATA TCTCCATGACAATCAGATAGTTCACCGGGACATAAAGGGTGACAATGTGTTGATTAA TACCTACAGTGGTGTTCTCAAGATCTCTGACTTCGGAACATCAAAGAGGCTTGCTGG CATAAACCCCTGTACTGAAACTTTTACTGGTACCCTCCAGTATATGGCACCAGAAAT AATAGATAAAGGACCAAGAGGCTACGGAAAAGCAGCAGACATCTGGTCTCTGGGCT GTACAATCATTGAAATGGCCACAGGAAAACCCCCATTTTATGAACTGGGAGAACCA CAAGCAGCTATGTTCAAGGTGGGAATGTTTAAAGTCCACCCTGAGATCCCAGAGTCC ATGTCTGCAGAGGCCAAGGCATTCATACTGAAATGTTTTGAACCAGATCCTGACAAG AGAGCCTGTGCTAACGACTTGCTTGTTGATGAGTTTTTAAAAGTTTCAAGCAAAAAG AAAAAGACACAACCTAAGCTTTCAGCTCTTTCAGCTGGATCAAATGAATATCTCAGG AGTATATCCTTGCCGGTACCTGTGCTGGTGGAGGACACCAGCAGCAGCAGTGAGTA CGGCTCAGTTTCACCCGACACGGAGTTGAAAGTGGACCCCTTCTCTTTCAAAACAAG AGCCAAGTCCTGCGGAGAAAGAGATGTCAAGGGAATTCGGACACTCTTTTTGGGCA TTCCAGATGAGAATTTTGAAGATCACAGTGCTCCTCCTTCCCCTGAAGAAAAAGATT CTGGATTCTTCATGCTGAGGAAGGACAGTGAGAGGCGAGCTACCCTTCACAGGATC CTGACGGAAGACCAAGACAAAATTGTGAGAAACCTAATGGAATCTTTAGCTCAGGG GGCTGAAGAACCGAAACTAAAATGGGAACACATCACAACCCTCATTGCAAGCCTCA GAGAATTTGTGAGATCCACTGACCGAAAAATCATAGCCACCACACTGTCAAAGCTG AAACTGGAGCTGGACTTCGACAGCCATGGCATTAGCCAAGTCCAGGTGGTACTCTTT GGTTTTCAAGATGCTGTCAATAAAGTTCTTCGGAATCATAACATCAAGCCGCACTGG

- 253 042417

ATGTTTGCCTTAGACAGTATCATTCGGAAGGCGGTACAGACAGCCATTACCATCCTG GTTCCAGAACTAAGGCCACATTTCAGCCTTGCATCTGAGAGTGATACTGCTGATCAA GAAGACTTGGATGTAGAAGATGACCATGAGGAACAGCCTTCAAATCAAACTGTCCG AAGACCTCAGGCTGTCATTGAAGATGCTGTGGCTACCTCAGGCGTGAGCACGCTCA GTTCTACTGTGTCTCATGATTCCCAGAGTGCTCACCGGTCACTGAATGTACAGCTTG GAAGGATGAAAATAGAAACCAATAGATTACTGGAAGAATTGGTTCGGAAAGAGAA AGAATTACAAGCACTCCTTCATCGAGCTATTGAAGAAAAAGACCAAGAAATTAAAC ACCTGAAGCTTAAGTCCCAACCCATAGAAATTCCTGAATTGCCTGTATTTCATCTAA ATTCTTCTGGCACAAATACTGAAGATTCTGAACTTACCGACTGGCTGAGAGTGAATG GAGCTGATGAAGACACTATAAGCCGGTTTTTGGCTGAAGATTATACACTATTGGATG TTCTCTACTATGTTACACGTGATGACTTAAAATGCTTGAGACTAAGGGGAGGGATGC TGTGCACACTGTGGAAGGCTATCATTGACTTTCGAAACAAACAGACTTGA

CDS CD14 человека (SEQ ID NO: 8)

ATGGAGCGCGCGTCCTGCTTGTTGCTGCTGCTGCTGCCGCTGGTGCACGTCTC TGCGACCACGCCAGAACCTTGTGAGCTGGACGATGAAGATTTCCGCTGCGTCTGCAA CTTCTCCGAACCTCAGCCCGACTGGTCCGAAGCCTTCCAGTGTGTGTCTGCAGTAGA GGTGGAGATCCATGCCGGCGGTCTCAACCTAGAGCCGTTTCTAAAGCGCGTCGATGC GGACGCCGACCCGCGGCAGTATGCTGACACGGTCAAGGCTCTCCGCGTGCGGCGGC TCACAGTGGGAGCCGCACAGGTTCCTGCTCAGCTACTGGTAGGCGCCCTGCGTGTGC TAGCGTACTCCCGCCTCAAGGAACTGACGCTCGAGGACCTAAAGATAACCGGCACC ATGCCTCCGCTGCCTCTGGAAGCCACAGGACTTGCACTTTCCAGCTTGCGCCTACGC AACGTGTCGTGGGCGACAGGGCGTTCTTGGCTCGCCGAGCTGCAGCAGTGGCTCAA GCCAGGCCTCAAGGTACTGAGCATTGCCCAAGCACACTCGCCTGCCTTTTCCTGCGA ACAGGTTCGCGCCTTCCCGGCCCTTACCAGCCTAGACCTGTCTGACAATCCTGGACT GGGCGAACGCGGACTGATGGCGGCTCTCTGTCCCCACAAGTTCCCGGCCATCCAGA ATCTAGCGCTGCGCAACACAGGAATGGAGACGCCCACAGGCGTGTGCGCCGCACTG GCGGCGGCAGGTGTGCAGCCCCACAGCCTAGACCTCAGCCACAACTCGCTGCGCGC CACCGTAAACCCTAGCGCTCCGAGATGCATGTGGTCCAGCGCCCTGAACTCCCTCAA TCTGTCGTTCGCTGGGCTGGAACAGGTGCCTAAAGGACTGCCAGCCAAGCTCAGAG TGCTCGATCTCAGCTGCAACAGACTGAACAGGGCGCCGCAGCCTGACGAGCTGCCC GAGGTGGATAACCTGACACTGGACGGGAATCCCTTCCTGGTCCCTGGAACTGCCCTC CCCCACGAGGGCTCAATGAACTCCGGCGTGGTCCCAGCCTGTGCACGTTCGACCCTG TCGGTGGGGGTGTCGGGAACCCTGGTGCTGCTCCAAGGGGCCCGGGGCTTTGCCTA A

CDS ERK1 человека (SEQ ID NO: 9)

ATGGCGGCGGCGGCGGCTCAGGGGGGCGGGGGCGGGGAGCCCCGTAGAACC GAGGGGGTCGGCCCGGGGGTCCCGGGGGAGGTGGAGATGGTGAAGGGGCAGCCGT TCGACGTGGGCCCGCGCTACACGCAGTTGCAGTACATCGGCGAGGGCGCGTACGGC ATGGTCAGCTCGGCCTATGACCACGTGCGCAAGACTCGCGTGGCCATCAAGAAGAT CAGCCCCTTCGAACATCAGACCTACTGCCAGCGCACGCTCCGGGAGATCCAGATCCT

- 254 042417

GCTGCGCTTCCGCCATGAGAATGTCATCGGCATCCGAGACATTCTGCGGGCGTCCAC CCTGGAAGCCATGAGAGATGTCTACATTGTGCAGGACCTGATGGAGACTGACCTGT ACAAGTTGCTGAAAAGCCAGCAGCTGAGCAATGACCATATCTGCTACTTCCTCTACC AGATCCTGCGGGGCCTCAAGTACATCCACTCCGCCAACGTGCTCCACCGAGATCTAA AGCCCTCCAACCTGCTCATCAACACCACCTGCGACCTTAAGATTTGTGATTTCGGCC TGGCCCGGATTGCCGATCCTGAGCATGACCACACCGGCTTCCTGACGGAGTATGTGG CTACGCGCTGGTACCGGGCCCCAGAGATCATGCTGAACTCCAAGGGCTATACCAAG TCCATCGACATCTGGTCTGTGGGCTGCATTCTGGCTGAGATGCTCTCTAACCGGCCC ATCTTCCCTGGCAAGCACTACCTGGATCAGCTCAACCACATTCTGGGCATCCTGGGC TCCCCATCCCAGGAGGACCTGAATTGTATCATCAACATGAAGGCCCGAAACTACCTA CAGTCTCTGCCCTCCAAGACCAAGGTGGCTTGGGCCAAGCTTTTCCCCAAGTCAGAC TCCAAAGCCCTTGACCTGCTGGACCGGATGTTAACCTTTAACCCCAATAAACGGATC ACAGTGGAGGAAGCGCTGGCTCACCCCTACCTGGAGCAGTACTATGACCCGACGGA TGAGCCAGTGGCCGAGGAGCCCTTCACCTTCGCCATGGAGCTGGATGACCTACCTAA GGAGCGGCTGAAGGAGCTCATCTTCCAGGAGACAGCACGCTTCCAGCCCGGAGTGC TGGAGGCCCCCTAG

CDS ERK2 человека (SEQ ID NO: 10)

ATGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGGCGCGGGCCCGGAGATGGTCCGCGGGCAG GTGTTCGACGTGGGGCCGCGCTACACCAACCTCTCGTACATCGGCGAGGGCGCCTAC GGCATGGTGTGCTCTGCTTATGATAATGTCAACAAAGTTCGAGTAGCTATCAAGAAA ATCAGCCCCTTTGAGCACCAGACCTACTGCCAGAGAACCCTGAGGGAGATAAAAAT CTTACTGCGCTTCAGACATGAGAACATCATTGGAATCAATGACATTATTCGAGCACC AACCATCGAGCAAATGAAAGATGTATATATAGTACAGGACCTCATGGAAACAGATC TTTACAAGCTCTTGAAGACACAACACCTCAGCAATGACCATATCTGCTATTTTCTCT ACCAGATCCTCAGAGGGTTAAAATATATCCATTCAGCTAACGTTCTGCACCGTGACC TCAAGCCTTCCAACCTGCTGCTCAACACCACCTGTGATCTCAAGATCTGTGACTTTG GCCTGGCCCGTGTTGCAGATCCAGACCATGATCACACAGGGTTCCTGACAGAATATG TGGCCACACGTTGGTACAGGGCTCCAGAAATTATGTTGAATTCCAAGGGCTACACCA AGTCCATTGATATTTGGTCTGTAGGCTGCATTCTGGCAGAAATGCTTTCTAACAGGC CCATCTTTCCAGGGAAGCATTATCTTGACCAGCTGAACCACATTTTGGGTATTCTTG GATCCCCATCACAAGAAGACCTGAATTGTATAATAAATTTAAAAGCTAGGAACTATT TGCTTTCTCTTCCACACAAAAATAAGGTGCCATGGAACAGGCTGTTCCCAAATGCTG ACTCCAAAGCTCTGGACTTATTGGACAAAATGTTGACATTCAACCCACACAAGAGG ATTGAAGTAGAACAGGCTCTGGCCCACCCATATCTGGAGCAGTATTACGACCCGAG TGACGAGCCCATCGCCGAAGCACCATTCAAGTTCGACATGGAATTGGATGACTTGCC TAAGGAAAAGCTCAAAGAACTAATTTTTGAAGAGACTGCTAGATTCCAGCCAGGAT ACAGATCTTAA

CDS IKK человека (SEQ ID NO: 11)

ATGTTTTCAGGGGGGTGTCATAGCCCCGGGTTTGGCCGCCCCAGCCCCGCCTT CCCCGCCCCGGGGAGCCCGCCCCCTGCCCCGCGTCCCTGCCGACAGGAAACAGGTG

- 255 042417

AGCAGATTGCCATCAAGCAGTGCCGGCAGGAGCTCAGCCCCCGGAACCGAGAGCGG TGGTGCCTGGAGATCCAGATCATGAGAAGGCTGACCCACCCCAATGTGGTGGCTGC CCGAGATGTCCCTGAGGGGATGCAGAACTTGGCGCCCAATGACCTGCCCCTGCTGG CCATGGAGTACTGCCAAGGAGGAGATCTCCGGAAGTACCTGAACCAGTTTGAGAAC TGCTGTGGTCTGCGGGAAGGTGCCATCCTCACCTTGCTGAGTGACATTGCCTCTGCG CTTAGATACCTTCATGAAAACAGAATCATCCATCGGGATCTAAAGCCAGAAAACAT CGTCCTGCAGCAAGGAGAACAGAGGTTAATACACAAAATTATTGACCTAGGATATG CCAAGGAGCTGGATCAGGGCAGTCTTTGCACATCATTCGTGGGGACCCTGCAGTACC TGGCCCCAGAGCTACTGGAGCAGCAGAAGTACACAGTGACCGTCGACTACTGGAGC TTCGGCACCCTGGCCTTTGAGTGCATCACGGGCTTCCGGCCCTTCCTCCCCAACTGG CAGCCCGTGCAGTGGCATTCAAAAGTGCGGCAGAAGAGTGAGGTGGACATTGTTGT TAGCGAAGACTTGAATGGAACGGTGAAGTTTTCAAGCTCTTTACCCTACCCCAATAA TCTTAACAGTGTCCTGGCTGAGCGACTGGAGAAGTGGCTGCAACTGATGCTGATGTG GCACCCCCGACAGAGGGGCACGGATCCCACGTATGGGCCCAATGGCTGCTTCAAGG CCCTGGATGACATCTTAAACTTAAAGCTGGTTCATATCTTGAACATGGTCACGGGCA CCATCCACACCTACCCTGTGACAGAGGATGAGAGTCTGCAGAGCTTGAAGGCCAGA ATCCAACAGGACACGGGCATCCCAGAGGAGGACCAGGAGCTGCTGCAGGAAGCGG GCCTGGCGTTGATCCCCGATAAGCCTGCCACTCAGTGTATTTCAGACGGCAAGTTAA ATGAGGGCCACACATTGGACATGGATCTTGTTTTTCTCTTTGACAACAGTAAAATCA CCTATGAGACTCAGATCTCCCCACGGCCCCAACCTGAAAGTGTCAGCTGTATCCTTC AAGAGCCCAAGAGGAATCTCGCCTTCTTCCAGCTGAGGAAGGTGTGGGGCCAGGTC TGGCACAGCATCCAGACCCTGAAGGAAGATTGCAACCGGCTGCAGCAGGGACAGCG AGCCGCCATGATGAATCTCCTCCGAAACAACAGCTGCCTCTCCAAAATGAAGAATTC CATGGCTTCCATGTCTCAGCAGCTCAAGGCCAAGTTGGATTTCTTCAAAACCAGCAT CCAGATTGACCTGGAGAAGTACAGCGAGCAAACCGAGTTTGGGATCACATCAGATA AACTGCTGCTGGCCTGGAGGGAAATGGAGCAGGCTGTGGAGCTCTGTGGGCGGGAG AACGAAGTGAAACTCCTGGTAGAACGGATGATGGCTCTGCAGACCGACATTGTGGA CTTACAGAGGAGCCCCATGGGCCGGAAGCAGGGGGGAACGCTGGACGACCTAGAG GAGCAAGCAAGGGAGCTGTACAGGAGACTAAGGGAAAAACCTCGAGACCAGCGAA CTGAGGGTGACAGTCAGGAAATGGTACGGCTGCTGCTTCAGGCAATTCAGAGCTTC GAGAAGAAAGTGCGAGTGATCTATACGCAGCTCAGTAAAACTGTGGTTTGCAAGCA GAAGGCGCTGGAACTGTTGCCCAAGGTGGAAGAGGTGGTGAGCTTAATGAATGAGG ATGAGAAGACTGTTGTCCGGCTGCAGGAGAAGCGGCAGAAGGAGCTCTGGAATCTC CTGAAGATTGCTTGTAGCAAGGTCCGTGGTCCTGTCAGTGGAAGCCCGGATAGCATG AATGCCTCTCGACTTAGCCAGCCTGGGCAGCTGATGTCTCAGCCCTCCACGGCCTCC AACAGCTTACCTGAGCCAGCCAAGAAGAGTGAAGAACTGGTGGCTGAAGCACATAA CCTCTGCACCCTGCTAGAAAATGCCATACAGGACACTGTGAGGGAACAAGACCAGA GTTTCACGGCCCTAGACTGGAGCTGGTTACAGACGGAAGAAGAAGAGCACAGCTGC CTGGAGCAGGCCTCATGA

CDS IkB человека (SEQ ID NO: 12)

- 256 042417

ATGTTCCAGGCGGCCGAGCGCCCCCAGGAGTGGGCCATGGAGGGCCCCCGCG ACGGGCTGAAGAAGGAGCGGCTACTGGACGACCGCCACGACAGCGGCCTGGACTCC ATGAAAGACGAGGAGTACGAGCAGATGGTCAAGGAGCTGCAGGAGATCCGCCTCG AGCCGCAGGAGGTGCCGCGCGGCTCGGAGCCCTGGAAGCAGCAGCTCACCGAGGAC GGGGACTCGTTCCTGCACTTGGCCATCATCCATGAAGAAAAGGCACTGACCATGGA AGTGATCCGCCAGGTGAAGGGAGACCTGGCCTTCCTCAACTTCCAGAACAACCTGC AGCAGACTCCACTCCACTTGGCTGTGATCACCAACCAGCCAGAAATTGCTGAGGCA CTTCTGGGAGCTGGCTGTGATCCTGAGCTCCGAGACTTTCGAGGAAATACCCCCCTA CACCTTGCCTGTGAGCAGGGCTGCCTGGCCAGCGTGGGAGTCCTGACTCAGTCCTGC ACCACCCCGCACCTCCACTCCATCCTGAAGGCTACCAACTACAATGGCCACACGTGT CTACACTTAGCCTCTATCCATGGCTACCTGGGCATCGTGGAGCTTTTGGTGTCCTTGG GTGCTGATGTCAATGCTCAGGAGCCCTGTAATGGCCGGACTGCCCTTCACCTCGCAG TGGACCTGCAAAATCCTGACCTGGTGTCACTCCTGTTGAAGTGTGGGGCTGATGTCA ACAGAGTTACCTACCAGGGCTATTCTCCCTACCAGCTCACCTGGGGCCGCCCAAGCA CCCGGATACAGCAGCAGCTGGGCCAGCTGACACTAGAAAACCTTCAGATGCTGCCA GAGAGTGAGGATGAGGAGAGCTATGACACAGAGTCAGAGTTCACGGAGTTCACAG AGGACGAGCTGCCCTATGATGACTGTGTGTTTGGAGGCCAGCGTCTGACGTT ATGA

CDS IRAK человека (SEQ ID NO: 13)

ATGGCCGGGGGGCCGGGCCCGGGGGAGCCCGCAGCCCCCGGCGCCCAGCAC TTCTTGTACGAGGTGCCGCCCTGGGTCATGTGCCGCTTCTACAAAGTGATGGACGCC CTGGAGCCCGCCGACTGGTGCCAGTTCGCCGCCCTGATCGTGCGCGACCAGACCGA GCTGCGGCTGTGCGAGCGCTCCGGGCAGCGCACGGCCAGCGTCCTGTGGCCCTGGA TCAACCGCAACGCCCGTGTGGCCGACCTCGTGCACATCCTCACGCACCTGCAGCTGC TCCGTGCGCGGGACATCATCACAGCCTGGCACCCTCCCGCCCCGCTTCCGTCCCCAG GCACCACTGCCCCGAGGCCCAGCAGCATCCCTGCACCCGCCGAGGCCGAGGCCTGG AGCCCCCGGAAGTTGCCATCCTCAGCCTCCACCTTCCTCTCCCCAGCTTTTCCAGGCT CCCAGACCCATTCAGGGCCTGAGCTCGGCCTGGTCCCAAGCCCTGCTTCCCTGTGGC CTCCACCGCCATCTCCAGCCCCTTCTTCTACCAAGCCAGGCCCAGAGAGCTCAGTGT CCCTCCTGCAGGGAGCCCGCCCCTTTCCGTTTTGCTGGCCCCTCTGTGAGATTTCCCG GGGCACCCACAACTTCTCGGAGGAGCTCAAGATCGGGGAGGGTGGCTTTGGGTGCG TGTACCGGGCGGTGATGAGGAACACGGTGTATGCTGTGAAGAGGCTGAAGGAGAAC GCTGACCTGGAGTGGACTGCAGTGAAGCAGAGCTTCCTGACCGAGGTGG AGCAGCTGTCCAGGTTTCGTCACCCAAACATTGTGGACTTTGCTGGCTACTGTGCTC AGAACGGCTTCTACTGCCTGGTGTACGGCTTCCTGCCCAACGGCTCCCTGGAGGACC GTCTCCACTGCCAGACCCAGGCCTGCCCACCTCTCTCCTGGCCTCAGCGACTGGACA TCCTTCTGGGTACAGCCCGGGCAATTCAGTTTCTACATCAGGACAGCCCCAGCCTCA TCCATGGAGACATCAAGAGTTCCAACGTCCTTCTGGATGAGAGGCTGACACCCAAG CTGGGAGACTTTGGCCTGGCCCGGTTCAGCCGCTTTGCCGGGTCCAGCCCCAGCCAG AGCAGCATGGTGGCCCGGACACAGACAGTGCGGGGCACCCTGGCCTACCTGCCCGA GGAGTACATCAAGACGGGAAGGCTGGCTGTGGACACGGACACCTTCAGCTTTGGGG

- 257 042417

TGGTAGTGCTAGAGACCTTGGCTGGTCAGAGGGCTGTGAAGACGCACGGTGCCAGG ACCAAGTATCTGAAAGACCTGGTGGAAGAGGAGGCTGAGGAGGCTGGAGTGGCTTT GAGAAGCACCCAGAGCACACTGCAAGCAGGTCTGGCTGCAGATGCCTGGGCTGCTC CCATCGCCATGCAGATCTACAAGAAGCACCTGGACCCCAGGCCCGGGCCCTGCCCA CCTGAGCTGGGCCTGGGCCTGGGCCAGCTGGCCTGCTGCTGCCTGCACCGCCGGGCC AAAAGGAGGCCTCCTATGACCCAGGTGTACGAGAGGCTAGAGAAGCTGCAGGCAGT GGTGGCGGGGGTGCCCGGGCATTCGGAGGCCGCCAGCTGCATCCCCCCTTCCCCGC AGGAGAACTCCTACGTGTCCAGCACTGGCAGAGCCCACAGTGGGGCTGCTCCATGG CAGCCCCTGGCAGCGCCATCAGGAGCCAGTGCCCAGGCAGCAGAGCAGCTGCAGAG AGGCCCCAACCAGCCCGTGGAGAGTGACGAGAGCCTAGGCGGCCTCTCTGCTGCCC TGCGCTCCTGGCACTTGACTCCAAGC

TGCCCTCTGGACCCAGCACCCCTCAGGGAGGCCGGCTGTCCTCAGGGGGACACGGC AGGAGAATCGAGCTGGGGGAGTGGCCCAGGATCCCGGCCCACAGCCGTGGAAGGA CTGGCCCTTGGCAGCTCTGCATCATCGTCGTCAGAGCCACCGCAGATTATCATCAAC CCTGCCCGACAGAAGATGGTCCAGAAGCTGGCCCTGTACGAGGATGGGGCCCTGGA CAGCCTGCAGCTGCTGTCGTCCAGCTCCCTCCCAGGCTTGGGCCTGGAACAGGACAG GCAGGGGCCCGAAGAAAGTGATGAATTTCAGAGCTGA

CDS JNK человека (SEQ ID NO: 14)

ATGAGCAGAAGCAAGCGTGACAACAATTTTTATAGTGTAGAGATTGGAGATT CTACATTCACAGTCCTGAAACGATATCAGAATTTAAAACCTATAGGCTCAGGAGCTC AAGGAATAGTATGCGCAGCTTATGATGCCATTCTTGAAAGAAATGTTGCAATCAAG AAGCTAAGCCGACCATTTCAGAATCAGACTCATGCCAAGCGGGCCTACAGAGAGCT AGTTCTTATGAAATGTGTTAATCACAAAAATATAATTGGCCTTTTGAATGTTTTCACA CCACAGAAATCCCTAGAAGAATTTCAAGATGTTTACATAGTCATGGAGCTCATGGAT GCAAATCTTTGCCAAGTGATTCAGATGGAGCTAGATCATGAAAGAATGTCCTACCTT CTCTATCAGATGCTGTGTGGAATCAAGCACCTTCATTCTGCTGGAATTATTCATCGG GACTTAAAGCCCAGTAATATAGTAGTAAAATCTGATTGCACTTTGAAGATTCTTGAC TTCGGTCTGGCCAGGACTGCAGGAACGAGTTTTATGATGACGCCTTATGTAGTGACT CGCTACTACAGAGCACCCGAGGTCATCCTTGGCATGGGCTACAAGGAAAACGTTGA CATTTGGTCAGTTGGGTGCATCATGGGAGAAATGATCAAAGGTGGTGTTTTGTTCCC AGGTACAGATCATATTGATCAGTGGAATAAAGTTATTGAACAGCTTGGAACACCAT GTCCTGAATTCATGAAGAAACTGCAACCAACAGTAAGGACTTACGTTGAAAACAGA CCTAAATATGCTGGATATAGCTTTGAGAAACTCTTCCCTGATGTCCTTTTCCCAGCTG ACTCAGAACACAACAAACTTAAAGCCAGTCAGGCAAGGGATTTGTTATCCAAAATG CTGGTAATAGATGCATCTAAAAGGATCTCTGTAGATGAAGCTCTCCAACACCCGTAC ATCAATGTCTGGTATGATCCTTCTGAAGCAGAAGCTCCACCACCAAAGATCCCTGAC AAGCAGTTAGATGAAAGGGAACACACAATAGAAGAGTGGAAAGAATTGATATATA AGGAAGTTATGGACTTGGAGGAGAGAACCAAGAATGGAGTTATACGGGGGCAGCC CTCTCCTTTAGGTGCAGCAGTGATCAATGGCTCTCAGCATCCATCATCATCGTCGTCT GTCAATGATGTGTCTTCAATGTCAACAGATCCGACTTTGGCCTCTGATACAGACAGC

- 258 042417

AGTCTAGAAGCAGCAGCTGGGCCTCTGGGCTGCTGTAGATGA

CDS LBP человека (SEQ ID NO: 15)

ATGGGGGCCTTGGCCAGAGCCCTGCCGTCCATACTGCTGGCATTGCTGCTTAC GTCCACCCCAGAGGCTCTGGGTGCCAACCCCGGCTTGGTCGCCAGGATCACCGACA AGGGACTGCAGTATGCGGCCCAGGAGGGGCTATTAGCTCTGCAGAGTGAGCTGCTC AGGATCACGCTGCCTGACTTCACCGGGGACTTGAGGATCCCCCACGTCGGCCGTGG GCGCTATGAGTTCCACAGCCTGAACATCCACAGCTGTGAGCTGCTTCACTCTGCGCT GAGGCCTGTCCCTGGCCAGGGCCTGAGTCTCAGCA TCTCCGACTCCTCCATCCGGGTCCAGGGCAGGTGGAAGGTGCGCAAGTCATTCTTCA AACTACAGGGCTCCTTTGATGTCAGTGTCAAGGGCATCAGCATTTCGGTCAACCTCC TGTTGGGCAGCGAGTCCTCCGGGAGGCCCACAGTTACTGCCTCCAGCTGCAGCAGTG ACATCGCTGACGTGGAGGTGGACATGTCGGGAGACTTGGGGTGGCTGTTGAACCTC TTCCACAACCAGATTGAGTCCAAGTTCCAGAAAGTACTGGAGAGCAGGATTTGCGA AATGATCCAGAAATCGGTGTCCTCCGATCTACAGCCTTATCTCCAAACTCTGCCAGT TACAACAGAGATTGACAGTTTCGCCGACATTGATTATAGCTTAGTGGAAGCCCCTCG GGCAACAGCCCAGATGCTGGAGGTGATGTTTAAGGGTGAAATCTTTCATCGTAACC ACCGTTCTCCAGTTACCCTCCTTGCTGCAGTCATGAGCCTTCCTGAGGAACACAACA AAATGGTCTACTTTGCCATCTCGGATTATGTCTTCAACACGGCCAGCCTGGTTTATCA TGAGGAAGGATATCTGAACTTCTCCATCACAGATGACATGATACCGCCTGACTCTAA TATCCGACTGACCACCAAGTCCTTCCGACCCTTCGTCCCACGGTTAGCCAGGCTCTA CCCCAACATGAACCTGGAACTCCAGGGATCAGTGCCCTCTGCTCCGCTCCTGAACTT CAGCCCTGGGAATCTGTCTGTGGACCCCTATATGGAGATAGATGCCTTTGTGCTCCT GCCCAGCTCCAGCAAGGAGCCTGTCTTCCGGCTCAGTGTGGCCA

CTAATGTGTCCGCCACCTTGACCTTCAATACCAGCAAGATCACTGGGTTCCTGAAGC CAGGAAAGGTAAAAGTGGAACTGAAAGAATCCAAAGTTGGACTATTCAATGCAGAG CTGTTGGAAGCGCTCCTCAACTATTACATCCTTAACACCCTCTACCCCAAGTTCAAT GATAAGTTGGCCGAAGGCTTCCCCCTTCCTCTGCTGAAGCGTGTTCAGCTCTACGAC CTTGGGCTGCAGATCCATAAGGACTTCCTGTTCTTGGGTGCCAATGTCCAATACATG AGAGTTTGA

CDS MEK1 человека (SEQ ID NO: 16)

ATGCCCAAGAAGAAGCCGACGCCCATCCAGCTGAACCCGGCCCCCGACGGCT CTGCAGTTAACGGGACCAGCTCTGCGGAGACCAACTTGGAGGCCTTGCAGAAGAAG CTGGAGGAGCTAGAGCTTGATGAGCAGCAGCGAAAGCGCCTTGAGGCCTTTCTTAC CCAGAAGCAGAAGGTGGGAGAACTGAAGGATGACGACTTTGAGAAGATCAGTGAG CTGGGGGCTGGCAATGGCGGTGTGGTGTTCAAGGTCTCCCACAAGCCTTCTGGCCTG GTCATGGCCAGAAAGCTAATTCATCTGGAGATCAAACCCGCAATCCGGAACCAGAT CATAAGGGAGCTGCAGGTTCTGCATGAGTGCAACTCTCCGTACATCGTGGGCTTCTA TGGTGCGTTCTACAGCGATGGCGAGATCAGTATCTGCATGGAGCACATGGATGGAG GTTCTCTGGATCAAGTCCTGAAGAAAGCTGGAAGAATTCCTGAACAAATTTTAGGA AAAGTTAGCATTGCTGTAATAAAAGGCCTGACATATCTGAGGGAGAAGCACAAGAT

- 259 042417

CATGCACAGAGATGTCAAGCCCTCCAACATCCTAGTCAACTCCCGTGGGGAGATCA AGCTCTGTGACTTTGGGGTCAGCGGGCAGCTCATCGACTCCATGGCCAACTCCTTCG TGGGC

ACAAGGTCCTACATGTCGCCAGAAAGACTCCAGGGGACTCATTACTCTGTGCAGTCA GACATCTGGAGCATGGGACTGTCTCTGGTAGAGATGGCGGTTGGGAGGTATCCCAT CCCTCCTCCAGATGCCAAGGAGCTGGAGCTGATGTTTGGGTGCCAGGTGGAAGGAG ATGCGGCTGAGACCCCACCCAGGCCAAGGACCCCCGGGAGGCCCCTTAGCTCATAC GGAATGGACAGCCGACCTCCCATGGCAATTTTTGAGTTGTTGGATTACATAGTCAAC GAGCCTCCTCCAAAACTGCCCAGTGGAGTGTTCAGTCTGGAATTTCAAGATTTTGTG AATAAATGCTTAATAAAAAACCCCGCAGAGAGAGCAGATTTGAAGCAACTCATGGT TCATGCTTTTATCAAGAGATCTGATGCTGAGGAAGTGGATTTTGCAGGTTGGCTCTG CTCCACCATCGGCCTTAACCAGCCCAGC ACACCAACCCATGCTGCTGGCGTCTAA

CDS MEK2 человека (SEQ ID NO: 17)

ATGCTGGCCCGGAGGAAGCCGGTGCTGCCGGCGCTCACCATCAACCCTACCA TCGCCGAGGGCCCATCCCCTACCAGCGAGGGCGCCTCCGAGGCAAACCTGGTGGAC CTGCAGAAGAAGCTGGAGGAGCTGGAACTTGACGAGCAGCAGAAGAAGCGGCTGG AAGCCTTTCTCACCCAGAAAGCCAAGGTCGGCGAACTCAAAGACGATGACTTCGAA AGGATCTCAGAGCTGGGCGCGGGCAACGGCGGGGTGGTCACCAAAGTCCAGCACAG ACCCTCGGGCCTCATCATGGCCAGGAAGCTGATCCACCTTGAGATCAAGCCGGCCAT CCGGAACCAGATCATCCGCGAGCTGCAGGTCCTGCACGAATGCAACTCGCCGTACA TCGTGGGCTTCTACGGGGCCTTCTACAGTGACGGGGAGATCAGCATTTGCATGGAAC ACATGGACGGCGGCTCCCTGGACCAGGTGCTGAAAGAGGCCAAGAGGATTCCCGAG GAGATCCTGGGGAAAGTCAGCATCGCGGTTCTCCGGGGCTTGGCGTACCTCCGAGA GAAGCACCAGATCATGCACCGAGATGTGAAGCCCTCCAACATCCTCGTGAACTCTA GAGGGGAGATCAAGCTGTGTGACTTCGGGGTGAGCGGCCAGCTCATCGACTCCATG GCCAACTCCTTCGTGGGCACGCGCTCCTACATGGCTCCGGAGCGGTTGCAGGGCACA CATTACTCGGTGCAGTCGGACATCTGGAGCATGGGCCTGTCCCTGGTGGAGCTGGCC GTCGGAAGGTACCCCATCCCCCCGCCCGACGCCAAAGAGCTGGAGGCCATCTTTGG CCGGCCCGTGGTCGACGGGGAAGAAGGAGAGCCTCACAGCATCTCGCCTCGGCCGA GGCCCCCCGGGCGCCCCGTCAGCGGTCACGGGATGGATAGCCGGCCTGCCATGGCC ATCTTTGAACTCCTGGACTATATTGTGAACGAGCCACCTCCTAAGCTGCCCAACGGT GTGTTCACCCCCGACTTCCAGGAGTTTGTCAATAAATGCCTCATCAAGAACCCAGCG GAGCGGGCGGACCTGAAGATGCTCACAAACCACACCTTCATCAAGCGGTCCGAGGT GGAAGAAGTGGATTTTGCCGGCTGGTTGTGTAAAACCCTGCGGCTGAACCAGCCCG GCACACCCACGCGCACCGCCGTGTGA

CDS МЕКЗ человека (SEQ ID NO: 18)

ATGTCCAAGCCACCCGCACCCAACCCCACACCCCCCCGGAACCTGGACTCCC GGACCTTCATCACCATTGGAGACAGAAACTTTGAGGTGGAGGCTGATGACTTGGTG ACCATCTCAGAACTGGGCCGTGGAGCCTATGGGGTGGTAGAGAAGGTGCGGCACGC CCAGAGCGGCACCATCATGGCCGTGAAGCGGATCCGGGCCACCGTGAACTCACAGG

- 260 042417

AGCAGAAGCGGCTGCTCATGGACCTGGACATCAACATGCGCACGGTCGACTGTTTCT ACACTGTCACCTTCTACGGGGCACTATTCAGAGAGGGAGACGTGTGGATCTGCATG GAGCTCATGGACACATCCTTGGACAAGTTCTACCGGAAGGTGCTGGATAAAAACAT GACAATTCCAGAGGACATCCTTGGGGAGATTGCTGTGTCTATCGTGCGGGCCCTGGA GCATCTGCACAGCAAGCTGTCGGTGATCCACAGAGATGTGAAGCCCTCCAATGTCCT TATCAACAAGGAGGGCCATGTGAAGATGTGTGACTTTGGCATCAGTGGCTACTTGGT GGACTCTGTGGCCAAGACGATGGATGCCGGCTGCAAGCCCTACATGGCCCCTGAGA GGATCAACCCAGAGCTGAACCAGAAGGGCTACAATGTCAAGTCCGACGTCTGGAGC CTGGGCATCACCATGATTGAGATGGCCATCCTGCGGTTCCCTTACGAGTCCTGGGGG ACCCCGTTCCAGCAGCTGAAGCAGGTGGTGGAGGAGCCGTCCCCCCAGCTCCCAGC CGACCGTTTCTCCCCCGAGTTTGTGGACTTCACTGCTCAGTGCCTGAGGAAGAACCC CGCAGAGCGTATGAGCTACCTGGAGCTGATGGAGCACCCCTTCTTCACCTTGCACAA AACCAAGAAGACGGACATTGCTGCCTTCGTGAAGGAGATCCTGGGAGAAGACTCAT AG

CDS MEK6 человека (SEQ ID NO: 19)

ATGTCTCAGTCGAAAGGCAAGAAGCGAAACCCTGGCCTTAAAATTCCAAAAG AAGCATTTGAACAACCTCAGACCAGTTCCACACCACCTCGAGATTTAGACTCCAAGG CTTGCATTTCTATTGGAAATCAGAACTTTGAGGTGAAGGCAGATGACCTGGAGCCTA TAATGGAACTGGGACGAGGTGCGTACGGGGTGGTGGAGAAGATGCGGCACGTGCCC AGCGGGCAGATCATGGCAGTGAAGCGGATCCGAGCCACAGTAAATAGCCAGGAAC AGAAACGGCTACTGATGGATTTGGATATTTCCATGAGGACGGTGGACTGTCCATTCA CTGTCACCTTTTATGGCGCACTGTTTCGGGAGGGTGATGTGTGGATCTGCATGGAGC TCATGGATACATCACTAGATAAATTCTACAAACAAGTTATTGATAAAGGCCAGACA ATTCCAGAGGACATCTTAGGGAAAATAGCAGTTTCTATTGTAAAAGCATTAGAACAT TTACATAGTAAGCTGTCTGTCATTCACAGAGACGTCAAGCCTTCTAATGTACTCATC AATGCTCTCGGTCAAGTGAAGATGTGCGATTTTGGAATCAGTGGCTACTTGGTGGAC TCTGTTGCTAAAACAATTGATGCAGGTTGCAAACCATACATGGCCCCTGAAAGAATA AACCCAGAGCTCAACCAGAAGGGATACAGTGTGAAGTCTGACATTTGGAGTCTGGG CATCACGATGATTGAGTTGGCCATCCTTCGATTTCCCTATGATTCATGGGGAACTCC ATTTCAGCAGCTCAAACAGGTGGTAGAGGAGCCATCGCCACAACTCCCAGCAGACA AGTTCTCTGCAGAGTTTGTTGACTTTACCTCACAGTGCTTAAAGAAGAATTCCAAAG AACGGCCTACATACCCAGAGCTAATGCAACATCCATTTTTCACCCTACATGAATCCA AAGGAACAGATGTGGCATCTTTTGTAAAACTGATTCTTGGAGACTAA

CDS MEKK1 человека (SEQ ID NO: 20)

ATGGCGGCGGCGGCGGGGAATCGCGCCTCGTCGTCGGGATTCCCGGGCGCCA GGGCTACGAGCCCTGAGGCAGGCGGCGGCGGAGGAGCCCTCAAGGCGAGCAGCGC GCCCGCGGCTGCCGCGGGACTGCTGCGGGAGGCGGGCAGCGGGGGCCGCGAGCGG GCGGACTGGCGGCGGCGGCAGCTGCGCAAAGTGCGGAGTGTGGAGCTGGACCAGCT GCCTGAGCAGCCGCTCTTCCTTGCCGCCTCACCGCCGGCCTCCTCGACTTCCCCGTCG CCGGAGCCCGCGGACGCAGCGGGGAGTGGGACCGGCTTCCAGCCTGTGGCGGTGCC

- 261 042417

GCCGCCCCACGGAGCCGCGAGCCGCGGCGGCGCCCACCTTACCGAGTCGGTGGCGG CGCCGGACAGCGGCGCCTCGAGTCCCGCAGCGGCCGAGCCCGGGGAGAAGCGGGC GCCCGCCGCCGAGCCGTCTCCTGCAGCGGCCCCCGCCGGTCGTGAGATGGAGAATA AAGAAACTCTCAAAGGGTTGCACAAGATGGATGATCGTCCAGAGGAACGAATGATC AGGGAGAAACTGAAGGCAACCTGTATGCCAGCCTGGAAGCACGAATGGTTGGAAA GGAGAAATAGGCGAGGGCCTGTGGTGGTAAAACCAATCCCAGTTAAAGGAGATGG ATCTGAAATGAATCACTTAGCAGCTGAGTCTCCAGGAGAGGTCCAGGCAAGTGCGG CTTCACCAGCTTCCAAAGGCCGACGCAGTCCTTCTCCTGGCAACTCCCCATCAGGTC GCACAGTGAAATCAGAATCTCCAGGAGTAAGGAGAAAAAGAGTTTCCCCAGTGCCT TTTCAGAGTGGCAGAATCACACCACCCCGAAGAGCCCCTTCACCAGATGGCTTCTCA CCATATAGCCCTGAGGAAACAAACCGCCGTGTTAACAAAGTGATGCGGGCCAGACT GTACTTACTGCAGCAGATAGGGCCTAACTCTTTCCTGATTGGAGGAGACAGCCCAGA CAATAAATACCGGGTGTTTATTGGGCCTCAGAACTGCAGCTGTGCACGTGGAACATT CTGTATTCATCTGCTATTTGTGATGCTCCGGGTGTTTCAACTAGAACCTTCAGACCCA ATGTTATGGAGAAAAACTTTAAAGAATTTTGAGGTTGAGAGTTTGTTCCAGAAATAT CACAGTAGGCGTAGCTCAAGGATCAAAGCTCCATCTCGTAACACCATCCAGAAGTTT GTTTCACGCATGTCAAATTCTCATACATTGTCATCATCTAGTACTTCTACGTCTAGTT CAGAAAACAGCATAAAGGATGAAGAGGAACAGATGTGTCCTATTTGCTTGTTGGGC ATGCTTGATGAAGAAAGTCTTACAGTGTGTGAAGACGGCTGCAGGAACAAGCTGCA CCACCACTGCATGTCAATTTGGGCAGAAGAGTGTAGAAGAAATAGAGAACCTTTAA TATGTCCCCTTTGTAGATCTAAGTGGAGATCTCATGATTTCTACAGCCACGAGTTGTC AAGTCCTGTGGATTCCCCTTCTTCCCTCAGAGCTGCACAGCAGCAAACCGTACAGCA GCAGCCTTTGGCTGGATCACGAAGGAATCAAGAGAGCAATTTTAACCTTACTCATTA TGGAACTCAGCAAATCCCTCCTGCTTACAAAGATTTAGCTGAGCCATGGATTCAGGT GTTTGGAATGGAACTCGTTGGCTGCTTATTTTCTAGAAACTGGAATGTGAGAGAGAT GGCCCTCAGGCGTCTTTCCCATGATGTCAGTGGGGCCCTGCTGTTGGCAAATGGGGA GAGCACTGGAAATTCTGGGGGCAGCAGTGGAAGCAGCCCGAGTGGGGGAGCCACC AGTGGGTCTTCCCAGACCAGTATCTCAGGAGATGTGGTGGAGGCATGCTGCAGCGTT CTGTCAATGGTCTGTGCTGACCCTGTCTACAAAGTGTACGTTGCTGCTTTAAAAACA TTGAGAGCCATGCTGGTATATACTCCTTGCCACAGTTTAGCGGAAAGAATCAAACTT CAGAGACTTCTCCAGCCAGTTGTAGACACCATCCTAGTCAAATGTGCAGATGCCAAT AGCCGCACAAGTCAGCTGTCCATATCAACACTGTTGGAACTGTGCAAAGGCCAAGC AGGAGAGTTGGCAGTTGGCAGAGAAATACTAAAAGCTGGATCCATTGGTATTGGTG GTGTTGATTATGTCTTAAATTGTATTCTTGGAAACCAAACTGAATCAAACAATTGGC AAGAACTTCTTGGCCGCCTTTGTCTTATAGATAGACTGTTGTTGGAATTTCCTGCTGA ATTTTATCCTCATATTGTCAGTACTGATGTTTCACAAGCTGAGCCTGTTGAAATCAGG TATAAGAAGCTGCTGTCCCTCTTAACCTTTGCTTTGCAGTCCATTGATAATTCCCACT CAATGGTTGGCAAACTTTCCAGAAGGATCTACTTGAGTTCTGCAAGAATGGTTACTA CAGTACCCCATGTGTTTTCAAAACTGTTAGAAATGCTGAGTGTTTCCAGTTCCACTC ACTTCACCAGGATGCGTCGCCGTTTGATGGCTATTGCAGATGAGGTGGAAATTGCCG

- 262 042417

AAGCCATCCAGTTGGGCGTAGAAGACACTTTGGATGGTCAACAGGACAGCTTCTTG CAGGCATCTGTTCCCAACAACTATCTGGAAACCACAGAGAACAGTTCCCCTGAGTGC ACAGTCCATTTAGAGAAAACTGGAAAAGGATTATGTGCTACAAAATTGAGTGCCAG TTCAGAGGACATTTCTGAGAGACTGGCCAGCATTTCAGTAGGACCTTCTAGTTCAAC AACAACAACAACAACAACAACAGAGCAACCAAAGCCAATGGTTCAAACAAAAGGC AGACCCCACAGTCAGTGTTTGAACTCCTCTCCTTTATCTCATCATTCCCAATTAATGT TTCCAGCCTTGTCAACCCCTTCTTCTTCTACCCCATCTGTACCAGCTGGCACTGCAAC AGATGTCTCTAAGCATAGACTTCAGGGATTCATTCCCTGCAGAATACCTTCTGCATC TCCTCAAACACAGCGCAAGTTTTCTCTACAATTCCACAGAAACTGTCCTGAAAACAA AGACTCAGATAAACTTTCCCCAGTCTTTACTCAGTCAAGACCCTTGCCCTCCAGTAA CATACACAGGCCAAAGCCATCTAGACCTACCCCAGGTAATACAAGTAAACAGGGAG ATCCCTCAAAAAATAGCATGACACTTGATCTGAACAGTAGTTCCAAATGTGATGACA GCTTTGGCTGTAGCAGCAATAGTAGTAATGCTGTTATACCCAGTGACGAGACAGTGT TCACCCCAGTAGAGGAGAAATGCAGATTAGATGTCAATACAGAGCTCAACTCCAGT ATTGAGGACCTTCTTGAAGCATCTATGCCTTCAAGTGATACAACAGTAACTTTTAAG TCAGAAGTTGCTGTCCTGTCTCCTGAAAAGGCTGAAAATGATGATACCTACAAAGAT GATGTGAATCATAATCAAAAGTGCAAAGAGAAGATGGAAGCTGAAGAAGAAGAAG CTTTAGCAATTGCCATGGCAATGTCAGCGTCTCAGGATGCCCTCCCCATAGTTCCTC AGCTGCAGGTTGAAAATGGAGAAGATATCATCATTATTCAACAGGATACACCAGAG ACTCTACCAGGACATACCAAAGCAAAACAACCGTATAGAGAAGACACTGAATGGCT GAAAGGTCAACAGATAGGCCTTGGAGCATTTTCTTCTTGTTATCAGGCTCAAGATGT GGGAACTGGAACTTTAATGGCTGTTAAACAGGTGACTTATGTCAGAAACACATCTTC TGAGCAAGAAGAAGTAGTAGAAGCACTAAGAGAAGAGATAAGAATGATGAGCCAT CTGAATCATCCAAACATCATTAGGATGTTGGGAGCCACGTGTGAGAAGAGCAATTA CAATCTCTTCATTGAATGGATGGCAGGGGGATCGGTGGCTCATTTGCTGAGTAAATA TGGAGCCTTCAAAGAATCAGTAGTTATTAACTACACTGAACAGTTACTCCGTGGCCT TTCGTATCTCCATGAAAACCAAATCATTCACAGAGATGTCAAAGGTGCCAATTTGCT AATTGACAGCACTGGTCAGAGACTAAGAATTGCAGATTTTGGAGCTGCAGCCAGGT TGGCATCAAAAGGAACTGGTGCAGGAGAGTTTCAGGGACAATTACTGGGGACAATT GCATTTATGGCACCTGAGGTACTAAGAGGTCAACAGTATGGAAGGAGCTGTGATGT ATGGAGTGTTGGCTGTGCTATTATAGAAATGGCTTGTGCAAAACCACCATGGAATGC AGAAAAACACTCCAATCATCTTGCTTTGATATTTAAGATTGCTAGTGCAACTACTGC TCCATCGATCCCTTCACATTTGTCTCCTGGTTTACGAGATGTGGCTCTTCGTTGTTTA GAACTTCAACCTCAGGACAGACCTCCATCAAGAGAGCTACTGAAGCATCCAGTCTTT CGTACTACATGGTAG

CDS MEKK 3 человека (SEQ ID NO: 21)

ATGGACGAACAGGAGGCATTGAACTCAATCATGAACGATCTGGTGGCCCTCC AGATGAACCGACGTCACCGGATGCCTGGATATGAGACCATGAAGAACAAAGACACA GGTCACTCAAATAGGCAGAAAAAACACAACAGCAGCAGCTCAGCCCTTCTGAACAG CCCCACAGTAACAACAAGCTCATGTGCAGGGGCCAGTGAGAAAAAGAAATTTTTGA

- 263 042417

GTGACGTCAGAATCAAGTTCGAGCACAACGGGGAGAGGCGAATTATAGCGTTCAGC CGGCCTGTGAAATATGAAGATGTGGAGCACAAGGTGACAACAGTATTTGGACAACC TCTTGATCTACATTACATGAACAATGAGCTCTCCATCCTGCTGAAAAACCAAGATGA TCTTGATAAAGCAATTGACATTTTAGATAGAAGCTCAAGCATGAAAAGCCTTAGGAT ATTGCTGTTGTCCCAGGACAGAAACCATAACAGTTCCTCTCCCCACTCTGGGGTGTC CAGACAGGTGCGGATCAAGGCTTCCCAGTCCGCAGGGGATATAAATACTATCTACC AGCCCCCCGAGCCCAGAAGCAGGCACCTCTCTGTCAGCTCCCAGAACCCTGGCCGA AGCTCACCTCCCCCTGGCTATGTTCCTGAGCGGCAGCAGCACATTGCCCGGCAGGGG TCCTACACCAGCATCAACAGTGAGGGGGAGTTCATCCCAGAGACCAGCGAGCAGTG CATGCTGGATCCCCTGAGCAGTGCAGAAAATTCCTTGTCTGGAAGCTGCCAATCCTT GGACAGGTCAGCAGACAGCCCATCCTTCCGGAAATCACGAATGTCCCGTGCCCAGA GCTTCCCTGACAACAGACAGGAATACTCAGATCGGGAAACTCAGCTTTATGACAAA GGGGTCAAAGGTGGAACCTACCCCCGGCGCTACCACGTGTCTGTGCACCACAAGGA CTACAGTGATGGCAGAAGAACATTTCCCCGAATACGGCGTCATCAAGGCAACTTGTT CACCCTGGTGCCCTCCAGCCGCTCCCTGAGCACAAATGGCGAGAACATGGGTCTGG CTGTGCAATACCTGGACCCCCGTGGGCGCCTGCGGAGTGCGGACAGCGAGAATGCC CTCTCTGTGCAGGAGAGGAATGTGCCAACCAAGTCTCCCAGTGCCCCCATCAACTGG CGCCGGGGAAAGCTCCTGGGCCAGGGTGCCTTCGGCAGGGTCTATTTGTGCTATGAC GTGGACACGGGACGTGAACTTGCTTCCAAGCAGGTCCAATTTGATCCAGACAGTCCT GAGACAAGCAAGGAGGTGAGTGCTCTGGAGTGCGAGATCCAGTTGCTAAAGAACTT GCAGCATGAGCGCATCGTGCAGTACTATGGCTGTCTGCGGGACCGCGCTGAGAAGA CCCTGACCATCTTCATGGAGTACATGCCAGGGGGCTCGGTGAAAGACCAGTTGAAG GCTTACGGTGCTCTGACAGAGAGCGTGACCCGAAAGTACACGCGGCAGATCCTGGA GGGCATGTCCTACCTGCACAGCAACATGATTGTTCACCGGGACATTAAGGGAGCCA ACATCCTCCGAGACTCTGCTGGGAATGTAAAGCTGGGGGACTTTGGGGCCAGCAAA CGCCTGCAGACGATCTGTATGTCGGGGACGGGCATGCGCTCCGTCACTGGCACACCC TACTGGATGAGCCCTGAGGTGATCAGCGGCGAGGGCTATGGAAGGAAAGCAGACGT GTGGAGCCTGGGCTGCACTGTGGTGGAGATGCTGACAGAGAAACCACCGTGGGCAG AGTATGAAGCTATGGCCGCCATCTTCAAGATTGCCACCCAGCCCACCAATCCTCAGC TGCCCTCCCACATCTCTGAACATGGCCGGGACTTCCTGAGGCGCATTTTTGTGGAGG CTCGCCAGAGACCTTCAGCTGAGGAGCTGCTCA CACACCACTTTGCACAGCTCATGTACTGA

CDS MEKK4 человека (SEQ ID NO: 22)

ATGAGAGAAGCCGCTGCCGCGCTGGTCCCTCCTCCCGCCTTTGCCGTCACGCC TGCCGCCGCCATGGAGGAGCCGCCGCCACCGCCGCCGCCGCCACCACCGCCACCGG AACCCGAGACCGAGTCAGAACCCGAGTGCTGCTTGGCGGCGAGGCAAGAGGGCAC ATTGGGAGATTCAGCTTGCAAGAGTCCTGAATCTGATCTAGAAGACTTCTCCGATGA AACAAATACAGAGAATCTTTATGGTACCTCTCCCCCCAGCACACCTCGACAGATGAA ACGCATGTCAACCAAACATCAGAGGAATAATGTGGGGAGGCCAGCCAGTCGGTCTA ATTTGAAAGAAAAAATGAATGCACCAAATCAGCCTCCACATAAAGACACTGGAAAA

- 264 042417

ACAGTGGAGAATGTGGAAGAATACAGCTATAAGCAGGAGAAAAAGATCCGAGCAG CTCTTAGAACAACAGAGCGTGATCATAAAAAAAATGTACAGTGCTCATTCATGTTAG ACTCAGTGGGTGGATCTTTGCCAAAAAAATCAATTCCAGATGTGGATCTCAATAAGC CTTACCTCAGCCTTGGCTGTAGCAATGCTAAGCTTCCAGTATCTGTGCCCATGCCTAT AGCCAGACCTGCACGCCAGACTTCTAGGACTGACTGTCCAGCAGATCGTTTAAAGTT TTTTGAAACTTTACGACTTTTGCTAAAGCTTACCTCAGTCTCAAAGAAAAAAGACAG GGAGCAAAGAGGACAAGAAAATACGTCTGGTTTCTGGCTTAACCGATCTAACGAAC TGATCTGGTTAGAGCTACAAGCCTGGCATGCAGGACGGACAATTAACGACCAGGAC TTCTTTTTATATACAGCCCGTCAAGCCATCCCAGATATTATTAATGAAATCCTTACTT TCAAAGTCGACTATGGGAGCTTCGCCTTTGTTAGAGATAGAGCTGGTTTTAATGGTA CTTCAGTAGAAGGGCAGTGCAAAGCCACTCCTGGAACAAAGATTGTAGGTTACTCA ACACATCATGAGCATCTCCAACGCCAGAGGGTCTCATTTGAGCAGGTAAAACGGAT AATGGAGCTGCTAGAGTACATAGAAGCACTTTATCCATCATTGCAGGCTCTTCAGAA GGACTATGAAAAATATGCTGCAAAAGACTTCCAGGACAGGGTGCAGGCACTCTGTT TGTGGTTAAACATCACAAAAGACTTAAATCAGAAATTAAGGATTATGGGCACTGTTT TGGGCATCAAGAATTTATCAGACATTGGCTGGCCAGTGTTTGAAATCCCTTCCCCTC GACCATCCAAAGGTAATGAGCCGGAGTATGAGGGTGATGACACAGAAGGAGAATT AAAGGAGTTGGAAAGTAGTACGGATGAGAGTGAAGAAGAACAAATCTCTGATCCTA GGGTACCGGAAATCAGACAGCCCATAGATAACAGCTTCGACATCCAGTCGCGGGAC TGCATATCCAAGAAGCTTGAGAGGCTCGAATCTGAGGATGATTCTCTTGGCTGGGGA GCACCAGACTGGAGCACAGAAGCAGGCTTTAGTAGACATTGTCTGACTTCTATTTAT AGACCATTTGTAGACAAAGCACTGAAGCAGATGGGGTTAAGAAAGTTAATTTTAAG ACTTCACAAGCTAATGGATGGTTCCTTGCAAAGGGCACGTATAGCATTGGTAAAGA ACGATCGTCCAGTGGAGTTTTCTGAATTTCCAGATCCCATGTGGGGTTCAGATTATG TGCAGTTGTCAAGGACACCACCTTCATCTGAGGAGAAATGCAGTGCTGTGTCGTGGG AGGAGCTGAAGGCCATGGATTTACCTTCATTCGAACCTGCCTTCCTAGTTCTCTGCC GAGTCCTTCTGAATGTCATACATGAGTGTCTGAAGTTAAGATTGGAGCAGAGACCTG CTGGAGAACCATCTCTCTTGAGTATTAAGCAGCTGGTGAGAGAGTGTAAGGAGGTC CTGAAGGGCGG

CCTGCTGATGAAGCAGTACTACCAGTTCATGCTGCAGGAGGTTCTGGAGGACTTGGA GAAGCCCGACTGCAACATTGACGCTTTTGAAGAGGATCTACATAAAATGCTTATGGT GTATTTTGATTACATGAGAAGCTGGATCCAAATGCTACAGCAATTACCTCAAGCATC GCATAGTTTAAAAAATCTGTTAGAAGAAGAATGGAATTTCACCAAAGAAATAACTC ATTACATACGGGGAGGAGAAGCACAGGCCGGGAAGCTTTTCTGTGACATTGCAGGA ATGCTGCTGAAATCTACAGGAAGTTTTTTAGAATTTGGCTTACAGGAGAGCTGTGCT GAATTTTGGACTAGTGCGGATGACAGCAGTGCTTCCGACGAAATCAGGAGGTCTGTT ATAGAGATCAGTCGAGCCCTGAAGGAGCTCTTCCATGAAGCCAGAGAAAGGGCTTC CAAAGCACTTGGATTTGCTAAAATGTTGAGAAAGGACCTGGAAATAGCAGCAGAAT TCAGGCTTTCAGCCCCAGTTAGAGACCTCCTGGATGTTCTGAAATCAAAACAGTATG TCAAGGTGCAAATTCCTGGGTTAGAAAACTTGCAAATGTTTGTTCCAGACACTCTTG

- 265 042417

CTGAGGAGAAGAGTATTATTTTGCAGTTACTCAATGCAGCTGCAGGAAAGGACTGTT CAAAAGATTCAGATGACGTACTCATCGATGCCTATCTGCTTCTGACCAAGCACGGTG ATCGAGCCCGTGATTCAGAGGACAGCTGGGGCACCTGGGAGGCACAGCCTGTCAAA GTCGTGCCTCAGGTGGAGACTGTTGACACCCTGAGAAGCATGCAGGTGGATAATCTT TTACTAGTTGTCATGCAGTCTGCGCATCTCACAATTCAGAGAAAAGCTTTCCAGCAG TCCATTGAGGGACTTATGACTCTGTGCCAGGAGCAGACATCCAGTCAGCCGGTCATC GCCAAAGCTTTGCAGCAGCTGAAGAATGATGCATTGGAGCTATGCAACAGGATAAG CAATGCCATTGACCGCGTGGACCACATGTTCACATCAGAATTTGATGCTGAGGTTGA TGAATCTGAATCTGTCACCTTGCAACAGTACTACCGAGAAGCAATGATTCAGGGGTA CAATTTTGGATTTGAGTATCATAAAGAAGTTGTTCGTTTGATGTCTGGGGAGTTTAG ACAGAAGAT

AGGAGACAAATATATAAGCTTTGCCCGGAAGTGGATGAATTATGTCCTGACTAAAT GTGAGAGTGGTAGAGGTACAAGACCCAGGTGGGCGACTCAAGGATTTGATTTTCTA CAAGCAATTGAACCTGCCTTTATTTCAGCTTTACCAGAAGATGACTTCTTGAGTTTAC AAGCCTTGATGAATGAATGCATTGGCCATGTCATAGGAAAACCACACAGTCCTGTTA CAGGTTTGTACCTTGCCATTCATCGGAACAGCCCCCGTCCTATGAAGGTACCTCGAT GCCATAGTGACCCTCCTAACCCACACCTCATTATCCCCACTCCAGAGGGATTCAGCA CTCGGAGCATGCCTTCCGACGCGCGGAGCCATGGCAGCCCTGCTGCTGCTGCTGCTG CTGCTGCTGCTGCTGTTGCTGCCAGTCGGCCCAGCCCCTCTGGTGGTGACTCTGTGCT GCCCAAATCCATCAGCAGTGCCCATGATACCAGGGGTTCCAGCGTTCCTGAAAATG ATCGATTGGCTTCCATAGCTGCTGAATTGCAGTTTAGGTCCCTGAGTCGTCACTCAA GCCCCACGGAGGAGCGAGATGAACCAGCATATCCAAGAGGAGATTCAAGTGGGTCC ACAAGAAGAAGTTGGGAACTTCGGACACTAATCAGCCAGAGTAAAGATACTGCTTC TAAACTAGGACCCATAGAAGCTATCCAGAAGTCAGTCCGATTGTTTGAAGAAAAGA GGTACCGAGAAATGAGGAGAAAGAATATCATTGGTCAAGTTTGTGATACGCCTAAG TCCTATGATAATGTTATGCACGTTGGCTTGAGGAAGGTGACCTTCAAATGGCAAAGA GGAAACAAAATTGGAGAAGGCCAGTATGGGAAGGTGTACACCTGCATCAGCGTCGA CACCGGGGAGCTGATGGCCATGAAAGAGATTCGATTTCAACCTAATGACCATAAGA CTATCAAGGAAACTGCAGACGAATTGAAAATATTCGAAGGCATCAAACACCCCAAT CTGGTTCGGTATTTTGGTGTGGAGCTCCATAGAGAAGAAATGTACATCTTCATGGAG TACTGCGATGAGGGGACTTTAGAAGAGGTGTCAAGGCTGGGACTTCAGGAACATGT GATTAGGCTGTATTCAAAGCAGATCACCATTGCGATCAACGTCCTCCATGAGCATGG CATAGTCCACCGTGACATTAAAGGTGCCAATATCTTCCTTACCTCATCTGGATTAAT CAAACTGGGAGATTTTGGATGTTCAGTAAAGCTCAAAAACAATGCCCAGACCATGC CTGGTGAAGTGAACAGCACCCTGGGGACAGCAGCATACATGGCACCTGAAGTCATC ACTCGTGCCAAAGGAGAGGGCCATGGGCGTGCGGCCGACATCTGGAGTCTGGGGTG TGTTGTCATAGAGATGGTGACTGGCAAGAGGCCTTGGCATGAGTATGAGCACAACT TTCAAATTATGTATAAAGTGGGGATGGGACATAAGCCACCAATCCCTGAAAGATTA AGCCCTGAAGGAAAGGACTTCCTTTCTCACTGCCTTGAGAGTGACCCAAAGATGAG ATGGACCGCCAGCCAGCTCCTCGACCATTCGTTTGTCAA

- 266 042417

GGTTTGCACAGATGAAGAATG

CDS МЕКК 6 человека (SEQ ID NO: 23)

ATGGCGGGGCCGTGTCCCCGGTCCGGGGCGGAGCGCGCCGGCAGCTGCTGGC AGGACCCGCTGGCCGTGGCGCTGAGCCGGGGCCGGCAGCTCGCGGCGCCCCCGGGC CGGGGCTGCGCGCGGAGCCGGCCGCTCAGCGTGGTCTACGTGCTGACCCGGGAGCC GCAGCCCGGGCTCGAGCCTCGGGAGGGAACCGAGGCGGAGCCGCTGCCCCTGCGCT GCCTGCGCGAGGCTTGCGCGCAGGTCCCCCGGCCGCGGCCGCCCCCGCAGCTGCGC AGCCTGCCCTTCGGGACGCTGGAGCTAGGCGACACCGCGGCTCTGGATGCCTTCTAC AACGCGGATGTGGTGGTGCTGGAGGTGAGCAGCTCGCTGGTACAGCCCTCCCTGTTC TACCACCTTGGTGTGCGTGAGAGCTTCAGCATGACCAACAATGTGCTCCTCTGCTCC CAGGCCGACCTCCCTGACCTGCAGGCCCTGCGGGAGGATGTTTTCCAGAAGAACTC GGATTGCGTTGGCAGCTACACACTGATCCCCTATGTGGTGACGGCCACTGGTCGGGT GCTGTGTGGTGATGCAGGCCTTCTGCGGGGCCTGGCTGATGGGCTGGTACAGGCTGG AGTGGGGACCGAGGCCCTGCTCACTCCCCTGGTGGGCCGGCTTGCCCGCCTGCTGGA GGCCACACCCACAGACTCTTGTGGCTATTTCCGGGAGACCATTCGGCGGGACATCCG GCAGGCGCGGGAGCGGTTCAGTGGGCCACAGCTGCGGCAGGAGCTGGCTC GCCTGCAGCGGAGACTGGACAGCGTGGAGCTGCTGAGCCCCGACATCATCATGAAC TTGCTGCTCTCCTACCGCGATGTGCAGGACTACTCGGCCATCATTGAGCTGGTGGAG ACGCTGCAGGCCTTGCCCACCTGTGATGTGGCCGAGCAGCATAATGTCTGCTTCCAC TACACTTTTGCCCTCAACCGGAGGAACAGGCCTGGGGACCGGGCGAAGGCCCTGTC TGTGCTGCTGCCGCTGGTACAGCTTGAGGGCTCTGTGGCGCCCGATCTGTACTGCAT GTGTGGCCGTATCTACAAGGACATGTTCTTCAGCTCGGGTTTCCAGGATGCTGGGCA CCGGGAGCAGGCCTATCACTGGTATCGCAAGGCTTTTGACGTAGAGCCCAGCCTTCA CTCAGGCATCAATGCAGCTGTGCTCCTCATTGCTGCCGGGCAGCACTTTGAGGATTC CAAAGAGCTCCGGCTAATAGGCATGAAGCTGGGCTGCCTGCTGGCCCGCAAAGGCT GCGTGGAGAAGATGCAGTATTACTGGGATGTGGGTTTCTACCTGGGAGCCCAGATC CTCGCCAATGACCCCACCCAGGTGGTGCTGGCTGCAGAGCAGCTGTATAAGCTCAAT GCCCCCATATGGTACCTGGTGTCCGTGATGGAGACCTTCCTGCTCTACCAGCACTTC AGGCCCACGCCAGAGCCCCCTGGAGGGCCACCACGCCGTGCCCACTTCTGGCTCCA CTTCTTGCTACAGTCCTGCCAACCATTCAAGACAGCCTGTGCCCAGGGCGACCAGTG CTTGGTGCTGGTCCTGGAGATGAACAAGGTGCTGCTGCCTGCAAAGCTCGAGGTTCG GGGTACTGACCCAGTAAGCACAGTGACCCTGAGCCTGCTGGAGCCTGAGACCCAGG ACATTCCCTCCAGCTGGACCTTCCCAGTCGCCTCCATATGCGGAGTCAGCGCCTCAA AGCGCGACGAGCGCTGCTGCTTCCTCTATGCACTCCCCCCGGCTCAGGACGTCCAGC TGTGCTTCCCCAGCGTAGGGCACTGCCAGTGGTTCTGCGGCCTGATCCAGGCCTGGG TGACGAACCCGGATTCCACGGCGCCCGCGGAGGAGGCGGAGGGCGCGGGGGAGAT GTTGGAGTTTGATTATGA GTACACGGAGACGGGCGAGCGGCTGGTGCTGGGCAAGGGCACGTATGGGGTGGTGT ACGCGGGCCGCGATCGCCACACGAGGGTGCGCATCGCCATCAAGGAGATCCCGGAG CGGGACAGCAGGTTCTCTCAGCCCCTGCATGAAGAGATCGCTCTTCACAGACGCCTG

- 267 042417

CGCCACAAGAACATAGTGCGCTATCTGGGCTCAGCTAGCCAGGGCGGCTACCTTAA GATCTTCATGGAGGAAGTGCCTGGAGGCAGCCTGTCCTCCTTGCTGCGGTCGGTGTG GGGACCCCTGAAGGACAACGAGAGCACCATCAGTTTCTACACCCGCCAGATCCTGC AGGGACTTGGCTACTTGCACGACAACCACATCGTGCACAGGGACATAAAAGGGGAC AATGTGCTGATCAACACCTTCAGTGGGCTGCTCAAGATTTCTGACTTCGGCACCTCC AAGCGGCTGGCAGGCATCACACCTTGCACTGAGACCTTCACAGGAACTCTGCAGTA TATGGCCCCAGAAATCATTGACCAGGGCCCACGCGGGTATGGGAAAGCAGCTGACA TCTGGTCACTGGGCTGCACTGTCATTGAGATGGCCACAGGTCGCCCCCCCTTCCACG AGCTCGGGAGCCCACAGGCTGCCATGTTTCAGGTGGGTATGTACAAGGTCCATCCGC CAATGCCCAGCTCTCTGTCGGCCGAGGCCCAAGCCTTTCTCCTCCGAACTTTTGAGC CAGACCCCCGCCTCCGAGCCAGCGCCCAGACACTGCTGGGGGACCCCTTCCTGCAG CCTGGGAAAAGGAGCCGCAGCCCCAGCTCCCCACGACATGCTCCACGGCCCTCAGA TGCCCCTTCTGCCAGTCCCACTCCTTCAGCCAACTCAACCACCCAGTCTCAGACATTC CCGTGCCCTCAGGCACCCTCTCAGCACCCACCCAGCCCCCCGAAGCGCTGCCTCAGT TATGGGGGCACCAGCCAGCTCCGGGTGCCCGAGGAGCCTGCGGCCGAGGAGCCTGC GTCTCCGGAGGAGAGTTCGGGGCTGAGCCTGCTGCACCAGGAGAGCAAGCGTCGGG CCATGCTGGCCGCAGTATTGGAGCAGGAGCTGCCAGCGCTGGCGGAGAATCTGCAC CAGGAGCAGAAGCAAGAGCAGGGGGCCCGTCTGGGCAGAAACCATGTGGAAGAGC TGCTGCGCTGCCTCGGGGCACACATCCACACTCCCAACCGCCGGCAGCTCGCCCAGG AGCTGCGGGCGCTGCAAGGACGGCTGAGGGCCCAGGGCCTTGGGCCTGCGCTTCTG CACAGACCGCTGTTTGCCTTCCCGGATGCGGTGAAGCAGATCCTCCGCAAGCGCCAG ATCCGTCCACACTGGATGTTCGTTCTGGACTCACTGCTCAGCCGTGCTGTGCGGGCA GCCCTGGGTGTGCTAGGACCGGAGGTGGAGAAGGAGGCGGTCTCACCGAGGTCAGA GGAGCTGAGTAATGAAGGGGACTCCCAGCAGAGCCCAGGCCAGCAGAGCCCGCTTC CGGTGGAGCCCGAGCAGGGCCCCGCTCCTCTGATGGTGCAGCTGAGCCTCTTGAGG GCAGAGACTGATCGGCTGCGCGAAATCCTGG

CGGGGAAGGAACGGGAGTACCAGGCCCTGGTGCAGCGGGCTCTACAGCGGCTGAAT GAGGAAGCCCGGACCTATGTCCTGGCCCCAGAGCCTCCAACTGCTCTTTCAACGGAC CAGGGCCTGGTGCAGTGGCTACAGGAACTGAATGTGGATTCAGGCACCATCCAAAT GCTGTTGAACCATAGCTTCACCCTCCACACTCTGCTCACCTATGCCACTCGAGATGA CCTCATCTACACCCGCATCAGGGGAGGGATGGTATGCCGCATCTGGAGGGCCATCTT GGCACAGCGAGCAGGATCCACACCAGTCACCTCTGGACCCTGA

CDS MEKK7 человека (SEQ ID NO: 24)

ATGTCTACAGCCTCTGCCGCCTCCTCCTCCTCCTCGTCTTCGGCCGGTGAGAT GATCGAAGCCCCTTCCCAGGTCCTCAACTTTGAAGAGATCGACTACAAGGAGATCG AGGTGGAAGAGGTTGTTGGAAGAGGAGCCTTTGGAGTTGTTTGCAAAGCTAAGTGG AGAGCAAAAGATGTTGCTATTAAACAAATAGAAAGTGAATCTGAGAGGAAAGCGTT TATTGTAGAGCTTCGGCAGTTATCCCGTGTGAACCATCCTA ATATTGTAAAGCTTTATGGAGCCTGCTTGAATCCAGTGTGTCTTGTGATGGAATATG CTGAAGGGGGCTCTTTATATAATGTGCTGCATGGTGCTGAACCATTGCCATATTATA

- 268 042417

CTGCTGCCCACGCAATGAGTTGGTGTTTACAGTGTTCCCAAGGAGTGGCTTATCTTC ACAGCATGCAACCCAAAGCGCTAATTCACAGGGACCTGAAACCACCAAACTTACTG CTGGTTGCAGGGGGGACAGTTCTAAAAATTTGTGATTTTGGTACAGCCTGTGACATT CAGACACACATGACCAATAACAAGGGGAGTGCTGCTTGGATGGCACCTGAAGTTTT TGAAGGTAGTAATTACAGTGAAAAATGTGACGTCTTCAGCTGGGGTATTATTCTTTG GGAAGTGATAACGCGTCGGAAAC

CCTTTGATGAGATTGGTGGCCCAGCTTTCCGAATCATGTGGGCTGTTCATAATGGTA CTCGACCACCACTGATAAAAAATTTACCTAAGCCCATTGAGAGCCTGATGACTCGTT GTTGGTCTAAAGATCCTTCCCAGCGCCCTTCAATGGAGGAAATTGTGAAAATAATGA CTCACTTGATGCGGTACTTTCCAGGAGCAGATGAGCCATTACAGTATCCTTGTCAGT ATTCAGATGAAGGACAGAGCAACTCTGCCACCAGTACAGGCTCATTCATGGACATT GCTTCTACAAATACGAGTAACAAAAGTGACACTAATATGGAGCAAGTTCCTGCCAC AAATGATACTATTAAGCGCTTAGAATCAAAATTGTTGAAAAATCAGGCAAAGCAAC AGAGTGAATCTGGACGTTTAAGCTTGGGAGCCTCCCGTGGGAGCAGTGTGGAGAGC TTGCCCCCAACCTCTGAGGGCAAGAGGATGAGTGCTGACATGTCTGAAATAGAAGC TAGGATCGCCGCAACCACAGGCAACGGACAGCCAAGACGTAGATCCATCCAAGACT TGACTGTAACTGGAACAGAACCTGGTCAGGTGAGCAGTAGGTCATCCAGTCCCAGT GTCAGAATGATTACTACCTCAGGACCAACCTCAGAAAAGCCAACTCGAAGTCATCC ATGGACCCCTGATGATTCCACAGATACCAATGGATCAGATAACTCCATCCCAATGGC TTATCTTACACTGGATCACCAACTACAGCCTCTAGCACCGTGCCCAAACTCCAAAGA ATCTATGGCAGTGTTTGAACAGCATTGTAAAATGGCACAAGAATATATGAAAGTTC AAACAGAAATTGCATTGTTATTACAGAGAAAGCAAGAACTAGTTGCAGAACTGGAC CAGGATGAAAAGGACCAGCAAAATACATCTCGCCTGGTACAGGAACATAAAAAGCT TTTAGATGAAAACAAAAGCCTTTCTACTTACTACCAGCAATGCAAAAAACAACTAG AGGTCATCAGAAGTCAGCAGCAGAAACGACAAGGCACTTCATGA

CDS MK2 человека (SEQ ID NO: 25)

ATGCTGTCCAACTCCCAGGGCCAGAGCCCGCCGGTGCCGTTCCCCGCCCCGG CCCCGCCGCCGCAGCCCCCCACCCCTGCCCTGCCGCACCCCCCGGCGCAGCCGCCGC CGCCGCCCCCGCAGCAGTTCCCGCAGTTCCACGTCAAGTCCGGCCTGCAGATCAAGA AGAACGCCATCATCGATGACTACAAGGTCACCAGCCAGGTCCTGGGGCTGGGCATC AACGGCAAAGTTTTGCAGATCTTCAACAAGAGGACCCAGGAGAAATTCGCCCTCAA AATGCTTCAGGACTGCCCCAAGGCCCGCAGGGAGGTGGAGCTGCACTGGCGGGCCT CCCAGTGCCCGCACATCGTACGGATCGTGGATGTGTACGAGAATCTGTACGCAGGG AGGAAGTGCCTGCTGATTGTCATGGAATGTTTGGACGGTGGAGAACTCTTTAGCCGA ATCCAGGATCGAGGAGACCAGGCATTCACAGAAAGAGAAGCATCCGAAATCATGA AGAGCATCGGTGAGGCCATCCAGTATCTGCATTCAATCAACATTGCCCATCGGGATG TCAAGCCTGAGAATCTCTTATACACCTCCAAAAGGCCCAACGCCATCCTGAAACTCA CTGACTTTGGCTTTGCCAAGGAAACCACCAGCCACAACTCTTTGACCACTCCTTGTT ATACACCGTACTATGTGGCTCCAGAAGTGCTGGGTCCAGAGAAGTATGACAAGTCC TGTGACATGTGGTCCCTGGGTGTCATCATGTACATCCTGCTGTGTGGGTATCCCCCCT

- 269 042417

TCTACTCCAACCACGGCCTTGCCATCTCTCCGGGCATGAAGACTCGCATCCGAATGG GCCAGTATGAATTTCCCAACCCAGAATGGTCAGAAGTATCAGAGGAAGTGAAGATG CTCATTCGGAATCTGCTGAAAACAGAGCCCACCCAGAGAATGACCATCACCGAGTT TATGAACCACCCTTGGATCATGCAATCAACAAAGGTCCCTCAAACCCCACTGCACAC CAGCCGGGTCCTGAAGGAGGACAAGGAGCGGTGGGAGGATGTCAAGGGGTGTCTTC ATGACAAGAACAGCGACCAGGCCACTTGGCTGACCAGGTTGTGA

CDS MyD88 человека (SEQ ID NO: 26)

ATGCGACCCGACCGCGCTGAGGCTCCAGGACCGCCCGCCATGGCTGCAGGAG GTCCCGGCGCGGGGTCTGCGGCCCCGGTCTCCTCCACATCCTCCCTTCCCCTGGCTG CTCTCAACATGCGAGTGCGGCGCCGCCTGTCTCTGTTCTTGAACGTGCGGACACAGG TGGCGGCCGACTGGACCGCGCTGGCGGAGGAGATGGACTTTGAGTACTTGGAGATC CGGCAACTGGAGACACAAGCGGACCCCACTGGCAGGCTGCTGGACGCCTGGCAGGG ACGCCCTGGCGCCTCTGTAGGCCGACTGCTCGAGCTGCTTACCAAGCTGGGCCGCGA CGACGTGCTGCTGGAGCTGGGACCCAGCATTGAGGAGGATTGCCAAAAGTATATCT TGAAGCAGCAGCAGGAGGAGGCTGAGAAGCCTTTACAGGTGGCCGCTGTAGACAGC AGTGTCCCACGGACAGCAGAGCTGGCGGGCATCACCACACTTGATGACCCCCTGGG GCATATGCCTGAGCGTTTCGATGCCTTCATCTGCTATTGCCCCAGCGACATCCAGTTT GTGCAGGAGATGATCCGGCAACTGGAACAGACAAACTATCGACTGAAGTTGTGTGT GTCTGACCGCGATGTCCTGCCTGGCACCTGTGTCTGGTCTATTGCTAGTGAGCTCATC GAAAAGAGGTTGGCTAGAAGGCCACGGGGTGGGTGCCGCCGGATGGTGGTGGTTGT CTCTGATGATTACCTGCAGAGCAAGGAATGTGACTTCCAGACCAAATTTGCACTCAG CCTCTCTCCAGGTGCCCATCAGAAGCGACTGATCCCCATCAAGTACAAGGCAATGA AGAAAGAGTTCCCCAGCATCCTGAGGTTCATCACTGTCTGCGACTACACCAACCCCT GCACCAAATCTTGGTTCTGGACTCGCCTTGCCAAGGCCTTGTCCCTGCCCTGA

CDS NF-кВ человека (SEQ ID NO: 27)

ATGGCAGAAGATGATCCATATTTGGGAAGGCCTGAACAAATGTTTCATTTGG ATCCTTCTTTGACTCATACAATATTTAATCCAGAAGTATTTCAACCACAGATGGCAC TGCCAACAGATGGCCCATACCTTCAAATATTAGAGCAACCTAAACAGAGAGGATTT CGTTTCCGTTATGTATGTGAAGGCCCATCCCATGGTGGACTACCTGGTGCCTCTAGT GAAAAGAACAAGAAGTCTTACCCTCAGGTCAAAATCTGCAACTATGTGGGACCAGC AAAGGTTATTGTTCAGTTGGTCACAAATGGAAAAAATATCCACCTGCATGCCCACAG CCTGGTGGGAAAACACTGTGAGGATGGGATCTGCACTGTAACTGCTGGACCCAAGG ACATGGTGGTCGGCTTCGCAAACCTGGGTATACTTCATGTGACAAAGAAAAAAGTA TTTGAAACACTGGAAGCACGAATGACAGAGGCGTGTATAAGGGGCTATAATCCTGG ACTCTTGGTGCACCCTGACCTTGCCTATTTGCAAGCAGAAGGTGGAGGGGACCGGC AGCTGGGAGATCGGGAAAAAGAGCTAATCCGCCAAGCAGCTCTGCAGCAGACCAA GGAGATGGACCTCAGCGTGGTGCGGCTCATGTTTACAGCTTTTCTTCCGGATAGCAC TGGCAGCTTCACAAGGCGCCTGGAACCCGTGGTATCAGACGCCATCTATGACAGTA AAGCCCCCAATGCATCCAACTTGAAAATTGTAAGAATGGACAGGACAGCTGGATGT GTGACTGGAGGGGAGGAAATTTATCTTCTTTGTGACAAAGTTCAGAAAGATGACAT

- 270 042417

CCAGATTCGATTTTATGAAGAGGAAGAAAATGGTGGAGTCTGGGAAGGATTTGGAG ATTTTTCCCCCACAGATGTTCATAGACAATTTGCCATTGTCTTCAAAACTCCAAAGTA TAAAGATATTAATATTACAAAACCAGCCTCTGTGTTTGTCCAGCTTCGGAGGAAATC TGACTTGGAAACTAGTGAACCAAAACCTTTCCTCTACTATCCTGAAATCAAAGATAA AGAAGAAGTGCAGAGGAAACGTCAGAAGCTCATGCCCAATTTTTCGGATAGTTTCG GCGGTGGTAGTGGTGCTGGAGCTGGAGGCGGAGGCATGTTTGGTAGTGGCGGTGGA GGAGGGGGCACTGGAAGTACAGGTCCAGGGTATAGCTTCCCACACTATGGATTTCC TACTTATGGTGGGATTACTTTCCATCCTGGAACTACTAAATCTAATGCTGGGATGAA GCATGGAACCATGGACACTGAATCTAAAAAGGACCCTGAAGGTTGTGACAAAAGTG ATGACAAAAACACTGTAAACCTCTTTGGGAAAGTTATTGAAACCACAGAGCAAGAT CAGGAGCCCAGCGAGGCCACCGTTGGGAATGGTGAGGTCACTCTAACGTATGCAAC AGGAACAAAAGAAGAGAGTGCTGGAGTTCAGGATAACCTCTTTCTAGAGAAGGCTA TGCAGCTTGCAAAGAGGCATGCCAATGCCCTTTTCGACTACGCGGTGACAGGAGAC GTGAAGATGCTGCTGGCCGTCCAGCGCCATCTCACTGCTGTGCAGGATGAGAATGG GGACAGTGTCTTACACTTAGCAATCATCCACCTTCATTCTCAACTTGTGAGGGATCT ACTAGAAGTCACATCTGGTTTGATTTCTGATGACATTATCAACATGAGAAATGATCT GTACCAGACGCCCTTGCACTTGGCAGTGATCACTAAGCAGGAAGATGTGGTGGAGG ATTTGCTGAGGGCTGGGGCCGACCTGAGCCTTCTGGACCGCTTGGGTAACTCTGTTT TGCACCTAGCTGCCAAAGAAGGACATGATAAAGTTCTCAGTATCTTACTCAAGCACA AAAAGGCAGCACTACTTCTTGACCACCCCAACGGGGACGGTCTGAATGCCATTCATC TAGCCATGATGAGCAATAGCCTGCCATGTTTGCTGCTGCTGGTGGCCGCTGGGGCTG ACGTCAATGCTCAGGAGCAGAAGTCCGGGCGCACAGCACTGCACCTGGCTGTGGAG CACGACAACATCTCATTGGCAGGCTGCCTGCTCCTGGAGGGTGATGCCCATGTGGAC AGTACTACCTACGATGGAACCACACCCCTGCATATAGCAGCTGGGAGAGGGTCCAC CAGGCTGGCAGCTCTTCTCAAAGCAGCAGGAGCAGATCCCCTGGTGGAGAACTTTG AGCCTCTCTATGACCTGGATGACTCTTGGGAAAATGCAGGAGAGGATGAAGGAGTT GTGCCTGGAACCACGCCTCTAGATATGGCCACCAGCTGGCAGGTATTTGACATATTA AATGGGAAACCATATGAGCCAGAGTTTACATCTGATGATTTACTAGCACAAGGAGA CATGAAACAGCTGGCTGAAGATGTGAAGCTGCAGCTGTATAAGTTACTAGAAATTC CTGATCCAGACAAAAACTGGGCTACTCTGGCGCAGAAATTAGGTCTGGGGATACTT AATAATGCCTTCCGGCTGAGTCCTGCTCCTTCCAAAACACTTATGGACAACTATGAG GTCTCTGGGGGTACAGTCAGAGAGCTGGTGGAGGCCCTGAGACAAATGGGCTACAC CGAAGCAATTGAAGTGATCCAGGCAGCCTCCAGCCCAGTGAAGACCACCTCTCAGG CCCACTCGCTGCCTCTCTCGCCTGCCTCCACAAGGCAGCAAATAGACGAGCTCCGAG ACAGTGACAGTGTCTGCGACAGCGGCGTGGAGACATCCTTCCGCAAACTCAGCTTTA CCGAGTCTCTGACCAGTGGTGCCTCACTGCTAACTCTCAACAAAATGCCCCATGATT ATGGGCAGGAAGGACCTCTAGAAGGCAAAATTTAG

CDS NIK человека (SEQ ID NO: 28)

ATGGCAGTGATGGAAATGGCCTGCCCAGGTGCCCCTGGCTCAGCAGTGGGGC AGCAGAAGGAACTCCCCAAAGCCAAGGAGAAGACGCCGCCACTGGGGAAGAAACA

- 271 042417

GAGCTCCGTCTACAAGCTTGAGGCCGTGGAGAAGAGCCCTGTGTTCTGCGGAAAGT GGGAGATCCTGAATGACGTGATTACCAAGGGCACAGCCAAGGAAGGCTCCGAGGCA GGGCCAGCTGCCATCTCTATCATCGCCCAGGCTGAGTGTGAGAATAGCCAAGAGTTC AGCCCCACCTTTTCAGAACGCATTTTCATCGCTGGGTCCAAACAGTACAGCCAGTCC GAGAGTCTTGATCAGATCCCCAACAATGTGGCCCATGCTACAGAGGGCAAAATGGC CCGTGTGTGTTGGAAGGGAAAGCGTCGCAGCAAAGCCCGGAAGAAACGGAAGAAG AAGAGCTCAAAGTCCCTGGCTCATGCAGGAGTGGCCTTGGCCAAACCCCTCCCCAG GACCCCTGAGCAGGAGAGCTGCACCATCCCAGTGCAGGAGGATGAGTCTCCACTCG GCGCCCCATATGTTAGAAACACCCCGCAGTTCACCAAGCCTCTGAAGGAACCAGGC CTTGGGCAACTCTGTTTTAAGCAGCTTGGCGAGGGCCTACGGCCGGCTCTGCCTCGA TCAGAACTCCACAAACTGATCAGCCCCTTGCAATGTCTGAACCACGTGTGGAAACTG CACCACCCCCAGGACGGAGGCCCCCTGCCCCTGCCCACGCACCCCTTCCCCTATAGC AGACTGCCTCATCCCTTCCCATTCCACCCTCTCCAGCCCTGGAAACCTCACCCTCTGG AGTCCTTCCTGGGCAAACTGGCCTGTGTAGACAGCCAGAAACCCTTGCCTGACCCAC ACCTGAGCAAACTGGCCTGTGTAGACAGTCCAAAGCCCCTGCCTGGCCCACACCTG GAGCCCAGCTGCCTGTCTCGTGGTGCCCATGAGAAGTTTTCTGTGGAGGAATACCTA GTGCATGCTCTGCAAGGCAGCGTGAGCTCAGGCCAGGCCCACAGCCTGACCAGCCT GGCCAAGACCTGGGCAGCAAGGGGCTCCAGATCCCGGGAGCCCAGCCCCAAAACTG AGGACAACGAGGGTGTCCTGCTCACTGAGAAACTCAAGCCAGTGGATTATGAGTAC CGAGAAGAAGTCCACTGGGCCACGCACCAGCTCCGCCTGGGCAGAGGCTCCTTCGG AGAGGTGCACAGGATGGAGGACAAGCAGACTGGCTTCCAGTGCGCTGTCAAAAAGG TGCGGCTGGAAGTATTTCGGGCAGAGGAGCTGATGGCATGTGCAGGATTGACCTCA CCCAGAATTGTCCCTTTGTATGGAGCTGTGAGAGAAGGGCCTTGGGTCAACATCTTC ATGGAGCTGCTGGAAGGTGGCTCCCTGGGCCAGCTGGTCAAGGAGCAGGGCTGTCT CCCAGAGGACCGGGCCCTGTACTACCTGGGCCAGGCCCTGGAGGGTCTG

GAATACCTCCACTCACGAAGGATTCTGCATGGGGACGTCAAAGCTGACAACGTGCT CCTGTCCAGCGATGGGAGCCACGCAGCCCTCTGTGACTTTGGCCATGCTGTGTGTCT TCAACCTGATGGCCTGGGAAAGTCCTTGCTCACAGGGGACTACATCCCTGGCACAG AGACCCACATGGCTCCGGAGGTGGTGCTGGGCAGGAGCTGCGACGCCAAGGTGGAT GTCTGGAGCAGCTGCTGTATGATGCTGCACATGCTCAACGGCTGCCACCCCTGGACT CAGTTCTTCCGAGGGCCGCTCTGCCTCAAGATTGCCAGCGAGCCTCCGCCTGTGAGG GAGATCCCACCCTCCTGCGCCCCTCTCACAGCCCAGGCCATCCAAGAGGGGCTGAG GAAAGAGCCCATCCACCGCGTGTCTGCAGCGGAGCTGGGAGGGAAGGTGAACCGG GCACTACAGCAAGTGGGAGGTCTGAAGAGCCCTTGGAGGGGAGAATATAAAGAAC CAAGACATCCACCGCCAAATCAAGCCAATTACCACCAGACCCTCCATGCCCAGCCG AGAGAGCTTTCGCCAAGGGCCCCAGGGCCCCGGCCAGCTGAGGAGACAACAGGCA GAGCCCCTAAGCTCCAGCCTCCTCTCCCACCAGAGCCCCCAGAGCCAAACAAGTCTC CTCCCTTGACTTTGAGCAAGGAGGAGTCTGGGATGTGGGAACCCTTACCTCTGTCCT CCCTGGAGCCAGCCCCTGCCAGAAACCCCAGCTCACCAGAGCGGAAAGCAACCGTC CCGGAGCAGGAACTGCAGCAGCTGGAAATAGAATTATTCCTCAACAGCCTGTCCCA

- 272 042417

GCCATTTTCTCTGGAGGAGCAGGAGCAAATTCTCTCGTGCCTCAGCATCGACAGCCT CTCCCTGTCGGATGACAGTGAGAAGAACCCATCAAAGGCCTCTCAAAGCTCGCGGG ACACCCTGAGCTCAGGCGTACACTCCTGGAGCAGCCAGGCCGAGGCTCGAAGCTCC AGCTGGAACATGGTGCTGGCCCGGGGGCGGCCCACCGACACCCCAAGCTATTTCAA TGGTGTGAAAGTCCAAATACAGTCTCTTAATGGTGAACACCTGCACATCCGGGAGTT CCACCGGGTCAAAGTGGGAGACATCGCCACTGGCATCAGCAGCCAGATCCCAGCTG CAGCCTTCAGCTTGGTCACCAAAGACGGGCAGCCTGTTCGCTACGACATGGAGGTG CCAGACTCGGGCATCGACCTGCAGTGCACACTGGCCCCTGATGGCAGCTTCGCCTGG AGCTGGAGGGTCAAGCATGGCCAGCTGGAGAACAGGCCCTAA

CDS p38 человека (SEQ ID NO: 29)

ATGTCTCAGGAGAGGCCCACGTTCTACCGGCAGGAGCTGAACAAGACAATCT GGGAGGTGCCCGAGCGTTACCAGAACCTGTCTCCAGTGGGCTCTGGCGCCTATGGCT CTGTGTGTGCTGCTTTTGACACAAAAACGGGGTTACGTGTGGCAGTGAAGAAGCTCT CCAGACCATTTCAGTCCATCATTCATGCGAAAAGAACCTACAGAGAACTGCGGTTAC TTAAACATATGAAACATGAAAATGTGATTGGTCTGTTGGACGTTTTTACACCTGCAA GGTCTCTGGAGGAATTCAATGATGTGTATCTGGTGACCCATCTCATGGGGGCAGATC TGAACAACATTGTGAAATGTCAGAAGCTTACAGATGACCATGTTCAGTTCCTTATCT ACCAAATTCTCCGAGGTCTAAAGTATATACATTCAGCTGACATAATTCACAGGGACC TAAAACCTAGTAATCTAGCTGTGAATGAAGACTGTGAGCTGAAGATTCTGGATTTTG GACTGGCTCGGCACACAGATGATGAAATGACAGGCTACGTGGCCACTAGGTGGTAC AGGGCTCCTGAGATCATGCTGAACTGGATGCATTACAACCAGACAGTTGATATTTGG TCAGTGGGATGCATAATGGCCGAGCTGTTGACTGGAAGAACATTGTTTCCTGGTACA GACCATATTAACCAGCTTCAGCAGATTATGCGTCTGACAGGAACACCCCCCGCTTAT CTCATTAACAGGATGCCAAGCCATGAGGCAAGAAACTATATTCAGTCTTTGACTCAG ATGCCGAAGATGAACTTTGCGAATGTATTTATTGGTGCCAATCCCCTGGCTGTCGAC TTGCTGGAGAAGATGCTTGTATTGGACTCAGATAAGAGAATTACAGCGGCCCAAGC CCTTGCACATGCCTACTTTGCTCAGTACCACGATCCTGATGATGAACCAGTGGCCGA TCCTTATGATCAGTCCTTTGAAAGCAGGGACCTCCTTATAGATGAGTGGAAAAGCCT GACCTATGATGAAGTCATCAGCTTTGTGCCACCACCCCTTGACCAAGAAGAGATGG AGTCCTGA

CDS PKR человека (SEQ ID NO: 30)

ATGGCTGGTGATCTTTCAGCAGGTTTCTTCATGGAGGAACTTAATACATACCG TCAGAAGCAGGGAGTAGTACTTAAATATCAAGAACTGCCTAATTCAGGACCTCCAC ATGATAGGAGGTTTACATTTCAAGTTATAATAGATGGAAGAGAATTTCCAGAAGGT GAAGGTAGATCAAAGAAGGAAGCAAAAAATGCCGCAGCCAAATTAGCTGTTGAGA TACTTAATAAGGAAAAGAAGGCAGTTAGTCCTTTATTATTGACAACAACGAATTCTT CAGAAGGATTATCCATGGGGAATTACATAGGCCTTATCAATAGAATTGCCCAGAAG AAAAGACTAACTGTAAATTATGAACAGTGTGCATCGGGGGTGCATGGGCCAGAAGG ATTTCATTATAAATGCAAAATGGGACAGAAAGAATATAGTATTGGTACAGGTTCTAC TAAACAGGAAGCAAAACAATTGGCCGCTAAACTTGCATATCTTCAGATATTATCAG

- 273 042417

AAGAAACCTCAGTGAAATCTGACTACCTGTCCTCTGGTTCTTTTGCTACTACGTGTG AGTCCCAAAGCAACTCTTTAGTGACCAGCACACTCGCTTCTGAATCATCATCTGAAG GTGACTTCTCAGCAGATACATCAGAGATAAATTCTAACAGTGACAGTTTAAACAGTT CTTCGTTGCTTATGAATGGTCTCAGAAATAATCAAAGGAAGGCAAAAAGATCTTTGG CACCCAGATTTGACCTTCCTGACATGAAAGAAACAAAGTATACTGTGGACAAGAGG TTTGGCATGGATTTTAAAGAAATAGAATTAATTGGCTCAGGTGGATTTGGCCAAGTT TTCAAAGCAAAACACAGAATTGACGGAAAGACTTACGTTATTAAACGTGTTAAATA TAATAACGAGAAGGCGGAGCGTGAAGTAAAAGCATTGGCAAAACTTGATCATGTAA ATATTGTTCACTACAATGGCTGTTGGGATGGATTTGATTATGATCCTGAGACCAGTG ATGATTCTCTTGAGAGCAGTGATTATGATCCTGAGAACAGCAAAAATAGTTCAAGGT CAAAGACTAAGTGCCTTTTCATCCAAATGGAATTCTGTGATAAAGGGACCTTGGAAC AATGGATTGAAAAAAGAAGAGGCGAGAAACTAGACAAAGTTTTGGCTTTGGAACTC TTTGAACAAATAACAAAAGGGGTGGATTATATACATTCAAAAAAATTAATTCATAG AGATCTTAAGCCAAGTAATATATTCTTAGTAGATACAAAACAAGTAAAGATTGGAG ACTTTGGACTTGTAACATCTCTGAAAAATGATGGAAAGCGAACAAGGAGTAAGGGA ACTTTGCGATACATGAGCCCAGAACAGATTTCTTCGCAAGACTATGGAAAGGAAGT GGACCTCTACGCTTTGGGGCTAATTCTTGCTGAACTTCTTCATGTATGTGACACTGCT TTTGAAACATCAAAGTTTTTCACAGACCTACGGGATGGCATCATCTCAGATATATTT GATAAAAAAGAAAAAACTCTTCTACAGAAATTACTCTCAAAGAAACCTGAGGATCG ACCTAACACATCTGAAATACTAAGGACCTTGACTGTGTGGAAGAAAAGCCCAGAGA AAAATGAACGACACACATGTTAG

CDS Rac человека (SEQ ID NO: 31)

ATGAGCGACGTGGCTATTGTGAAGGAGGGTTGGCTGCACAAACGAGGGGAG TACATCAAGACCTGGCGGCCACGCTACTTCCTCCTCAAGAATGATGGCACCTTCATT GGCTACAAGGAGCGGCCGCAGGATGTGGACCAACGTGAGGCTCCCCTCAACAACTT CTCTGTGGCGCAGTGCCAGCTGATGAAGACGGAGCGGCCCCGGCCCAACACCTTCA TCATCCGCTGCCTGCAGTGGACCACTGTCATCGAACGCACCTTCCATGTGGAGACTC CTGAGGAGCGGGAGGAGTGGACAACCGCCATCCAGACTGTGGCTGACGGCCTCAAG AAGCAGGAGGAGGAGGAGATGGACTTCCGGTCGGGCTCACCCAGTGACAACTCAGG GGCTGAAGAGATGGAGGTGTCCCTGGCCAAGCCCAAGCACCGCGTGACCATGAACG AGTTTGAGTACCTGAAGCTGCTGGGCAAGGGCACTTTCGGCAAGGTGATCCTGGTG AAGGAGAAGGCCACAGGCCGCTACTACGCCATGAAGATCCTCAAGAAGGAAGTCAT CGTGGCCAAGGACGAGGTGGCCCACACACTCACCGAGAACCGCGTCCTGCAGAACT CCAGGCACCCCTTCCTCACAGCCCTGAAGTACTCTTTCCAGACCCACGACCGCCTCT GCTTTGTCATGGAGTACGCCAACGGGGGCGAGCTGTTCTTCCACCTGTCCCGGGAGC GTGTGTTCTCCGAGGACCGGGCCCGCTTCTATGGCGCTGAGATTGTGTCAGCCCTGG ACTACCTGCACTCGGAGAAGAACGTGGTGTACCGGGACCTCAAGCTGGAGAACCTC ATGCTGGACAAGGACGGGCACATTAAGATCACAGACTTCGGGCTGTGCAAGGAGGG GATCAAGGACGGTGCCACCATGAAGACCTTTTGCGGCACACCTGAGTACCTGGCCC CCGAGGTGCTGGAGGACAATGACTACGGCCGTGCAGTGGACTGGTGGGGGCTGGGC

- 274 042417

GTGGTCATGTACGAGATGATGTGCGGTCGCCTGCCCTTCTACAACCAGGACCATGAG AAGCTTTTTGAGCTCATCCTCATGGAGGAGATCCGCTTCCCGCGCACGCTTGGTCCC GAGGCCAAGTCCTTGCTTTCAGGG

CTGCTCAAGAAGGACCCCAAGCAGAGGCTTGGCGGGGGCTCCGAGGACGCCAAGG AGATCATGCAGCATCGCTTCTTTGCCGGTATCGTGTGGCAGCACGTGTACGAGAAGA AGCTCAGCCCACCCTTCAAGCCCCAGGTCACGTCGGAGACTGACACCAGGTATTTTG ATGAGGAGTTCACGGCCCAGATGATCACCATCACACCACCTGACCAAGATGACAGC ATGGAGTGTGTGGACAGCGAGCGCAGGCCCCACTTCCCCCAGTTCTCCTACTCGGCC AGCGGCACGGCCTGA

CDS Raf человека (SEQ ID NO: 32)

ATGGCTAGCAAACGAAAATCTACAACTCCATGCATGGTTCGGACATCACAAG TAGTAGAACAAGATGTGCCCGAGGAAGTAGACAGGGCCAAAGAGAAAGGAATCGG CACACCACAGCCTGACGTGGCCAAGGACAGTTGGGCAGCAGAACTTGAAAACTCTT CCAAAGAAAACGAAGTGATAGAGGTGAAATCTATGGGGGAAAGCCAGTCCAAAAA ACTCCAAGGTGGTTATGAGTGCAAATACTGCCCCTACTCCACGCAAAACCTGAACG AGTTCACGGAGCATGTCGACATGCAGCATCCCAACGTGATTCTCAACCCCCTCTACG TGTGTGCAGAATGTAACTTCACAACCAAAAAGTACGACTCCCTATCCGACCACAACT CCAAGTTCCATCCCGGGGAGGCCAACTTCAAGCTGAAGTTAATTAAACGCAATAAT CAAACTGTCTTGGAACAGTCCATCGAAACCACCAACCATGTCGTGTCCATCACCACC AGTGGCCCTGGAACTGGTGACAGTGATTCTGGGATCTCGGTGAGTAAAACCCCCATC ATGAAGCCTGGAAAACCAAAAGCGGATGCCAAGAAGGTGCCCAAGAAGCCCGAGG AGATCACCCCCGAGAACCACGTGGAAGGGACCGCCCGCCTGGTGACAGACACAGCT GAGATCCTCTCGAGACTCGGCGGGGTGGAGCTCCTCCAAGACACATTAGGACACGT CATGCCTTCTGTACAGCTGCCACCAAATATCAACCTTGTGCCCAAGGTCCCTGTCCC ACTAAATACTACCAAATACAACTCTGCCCTGGATACAAATGCCACGATGATCAACTC TTTCAACAAGTTTCCTTACCCGACCCAGGCTGAGTTGTCCTGGCTGACAGCTGCCTC CAAACACCCAGAGGAGCACATCAGAATCTGGTTTGCCACCCAGCGCTTAAAGCATG GCATCAGCTGGTCCCCAGAAGAGGTGGAGGAGGCCCGGAAGAAGATGTTCAACGGC ACCATCCAGTCAGTACCCCCGACCATCACTGTGCTGCCCGCCCAGTTGGCCCCCACA AAGGTGACGCAGCCCATCCTCCAGACGGCTCTACCGTGCCAGATCCTCGGCCAGACT AGCCTGGTGCTGACTCAGGTGACCAGCGGGTCAACAACCGTCTCTTGCTCCCCCATC ACACTTGCCGTGGCAGGAGTCACCAACCATGGCCAGAAGAGACCCTTGGTGACTCC CCAAGCTGCCCCCGAACCCAAGCGTCCACACATCGCTCAGGTGCCAGAGCCCCCAC CCAAGGTGGCCAACCCCCCGCTCACACCAGCCAGTGACCGCAAGAAGACAAAGGAG CAGATAGCACATCTCAAGGCCAGCTTTCTCCAGAGCCAGTTCCCTGACGATGCCGAG GTTTACCGGCTCATCGAGGTGACTGGCCTTGCCAGGAGCGAGATCAAGAAGTGGTT CAGTGACCACCGATATCGGTGTCAAAGGGGCATCGTCCACATCACCAGCGAATCCC TTGCCAAAGACCAGTTGGCCATCGCGGCCTCCCGACACGGTCGCACGTATCATGCGT ACCCAGACTTTGCCCCCCAGAAGTTCAAAGAGAAAACACAGGGTCAGGTTAAAATC TTGGAAGACAGCTTTTTGAAAAGTTCTTTTCCTACCCAAGCAGAACTGGATCGGCTA

- 275 042417

AGGGTGGAGACCAAGCTGAGCAGGAGAGAGATCGACTCCTGGTTCTCGGAGAGGCG GAAGCTTCGAGACAGCATGGAACAAGCTGTCTTGGATTCCATGGGGTCTGGCAAAA AAGGCCAAGATGTGGGAGCCCCCAATGGTGCTCTGTCTCGACTCGACCAGCTCTCCG GTGCCCAGTTAACAAGTTCTCTGCCCAGCCCTTCGCCAGCAATTGCAAAAAGTCAAG AACAGGTTCATCTCCTGAGGAGCACGTTTGCAAGAACCCAGTGGCCTACTCCCCAGG AGTACGACCAGTTAGCGGCCAAGACTGGCCTGGTCCGAACTGAGATTGTGCGTTGG TTCAAGGAGAACAGATGCTTGCTGAAAACGGGAACCGTGAAGTGGATGGAGCAGTA CCAGCACCAGCCCATGGCAGATGATCACGGCTACGATGCCGTAGCAAGGAAAGCAA CAAAACCCATGGCCGAGAGCCCAAAGAACGGGGGTGATGTGGTTCCACAATATTAC AAGGACCCCAAAAAGCTCTGCGAAGAGGACTTGGAGAAGTTGGTGACCAGGGTAA AAGTAGGCAGCGAGCCAGCAAAAGACTGTTTGCCAGCAAAGCCCTCAGAGGCCACC TCAGACCGGTCAGAGGGCAGCAGCCGGGACGGCCAGGGTAGCGACGAGAACGAGG AGTCGAGCGTTGTGGATTACGTGGAGGTGACGGTCGGGGAGGAGGATGCGATCTCA GATAGATCAGATAGCTGGAGTCAGGCTGCGGCAGAAGGTGTGTCGGAACTGGCTGA ATCAGACTCCGACTGCGTCC CTGCAGAGGCTGGCCAGGCCTAG

CDS K-Ras человека (SEQ ID NO: 33)

ATGACTGAATATAAACTTGTGGTAGTTGGAGCTGGTGGCGTAGGCAAGAGTG CCTTGACGATACAGCTAATTCAGAATCATTTTGTGGACGAATATGATCCAACAATAG AGGATTCCTACAGGAAGCAAGTAGTAATTGATGGAGAAACCTGTCTCTTGGATATTC TCGACACAGCAGGTCAAGAGGAGTACAGTGCAATGAGGGACCAGTACATGAGGACT GGGGAGGGCTTTCTTTGTGTATTTGCCATAAATAATACTAAATCATTTGAAGATATT CACCATTATAGAGAACAAATTAAAAGAGTTAAGGACTCTGAAGATGTACCTATGGT CCTAGTAGGAAATAAATGTGATTTGCCTTCTAGAACAGTAGACACAAAACAGGCTC AGGACTTAGCAAGAAGTTATGGAATTCCTTTTATTGAAACATCAGCAAAGACAAGA CAGGGTGTTGATGATGCCTTCTATACATTAGTTCGAGAAATTCGAAAACATAAAGAA AAGATGAGCAAAGATGGTAAAAAGAAGAAAAAGAAGTCAAAGACAAAGTGTGTAA TTATGTAA

CDS N-Ras человека (SEQ ID NO: 34)

ATGACTGAGTACAAACTGGTGGTGGTTGGAGCAGGTGGTGTTGGGAAAAGCG CACTGACAATCCAGCTAATCCAGAACCACTTTGTAGATGAATATGATCCCACCATAG AGGATTCTTACAGAAAACAAGTGGTTATAGATGGTGAAACCTGTTTGTTGGACATAC TGGATACAGCTGGACAAGAAGAGTACAGTGCCATGAGAGACCAATACATGAGGAC AGGCGAAGGCTTCCTCTGTGTATTTGCCATCAATAATAGCAAGTCATTTGCGGATAT TAACCTCTACAGGGAGCAGATTAAGCGAGTAAAAGACTCGGATGATGTACCTATGG TGCTAGTGGGAAACAAGTGTGATTTGCCAACAAGGACAGTTGATACAAAACAAGCC CACGAACTGGCCAAGAGTTACGGGATTCCATTCATTGAAACCTCAGCCAAGACCAG ACAGGGTGTTGAAGATGCTTTTTACACACTGGTAAGAGAAATACGCCAGTACCGAA TGAAAAAACTCAACAGCAGTGATGATGGGACTCAGGGTTGTATGGGATTGCCATGT GTGGTGATGTAA

CDS RIP человека (SEQ ID NO: 35)

- 276 042417

ATGCAACCAGACATGTCCTTGAATGTCATTAAGATGAAATCCAGTGACTTCCT GGAGAGTGCAGAACTGGACAGCGGAGGCTTTGGGAAGGTGTCTCTGTGTTTCCACA GAACCCAGGGACTCATGATCATGAAAACAGTGTACAAGGGGCCCAACTGCATTGAG CACAACGAGGCCCTCTTGGAGGAGGCGAAGATGATGAACAGACTGAGACACAGCC GGGTGGTGAAGCTCCTGGGCGTCATCATAGAGGAAGGGAAGTACTCCCTGGTGATG GAGTACATGGAGAAGGGCAACCTGATGCACGTGCTGAAAGCCGAGATGAGTACTCC GCTTTCTGTAAAAGGAAGGATAATTTTGGAAATCATTGAAGGAATGTGCTACTTACA TGGAAAAGGCGTGATACACAAGGACCTGAAGCCTGAAAATATCCTTGTTGATAATG ACTTCCACATTAAGATCGCAGACCTCGGCCTTGCCTCCTTTAAGATGTGGAGCAAAC TGAATAATGAAGAGCACAATGAGCTGAGGGAAGTGGACGGCACCGCTAAGAAGAA TGGCGGCACCCTCTACTACATGGCGCCCGAGCACCTGAATGACGTCAACGCAAAGC CCACAGAGAAGTCGGATGTGTACAGCTTTGCTGTAGTACTCTGGGCGATATTTGCAA ATAAGGAGCCATATGAAAATGCTATCTGTGAGCAGCAGTTGATAATGTGCATAAAA TCTGGGAACAGGCCAGATGTGGATGACATCACTGAGTACTGCCCAAGAGAAATTAT CAGTCTCATGAAGCTCTGCTGGGAAGCGAATCCGGAAGCTCGGCCGACATTTCCTGG CATTGAAGAAAAATTTAGGCCTTTTTATTTAAGTCAATTAGAAGAAAGTGTAGAAGA GGACGTGAAGAGTTTAAAGAAAGAGTATTCAAACGAAAATGCAGTTGTGAAGAGA ATGCAGTCTCTTCAACTTGATTGTGTGGCAGTACCTTCAAGCCGGTCAAATTCAGCC ACAGAACAGCCTGGTTCACTGCACAGTTCCCAGGGACTTGGGATGGGTCCTGTGGA GGAGTCCTGGTTTGCTCCTTCCCTGGAGCACCCACAAGAAGAGAATGAGCCCAGCCT GCAGAGTAAACTCCAAGACGAAGCCAACTACCATCTTTATGGCAGCCGCATGGACA GGCAGACGAAACAGCAGCCCAGACAGAATGTGGCTTACAACAGAGAGGAGGAAAG GAGACGCAGGGTCTCCCATGACCCTTTTGCACAGCAAAGACCTTACGAGAATTTTCA GAATACAGAGGGAAAAGGCACTGCTTATTCCAGTGCAGCCAGTCATGGTAATGCAG TGCACCAGCCCTCAGGGCTCACCAGCCAACCTCAAGTACTGTATCAGAACAATGGA TTATATAGCTCACATGGCTTTGGAACAAGACCACTGGATCCAGGAACAGCAGGTCC CAGAGTTTGGTACAGGCCAATTCCAAGTCATATGCCTAGTCTGCATAATATCCCAGT GCCTGAGACCAACTATCTAGGAAATACACCCACCATGCCATTCAGCTCCTTGCCACC AACAGATGAATCTATAAAATATACCATATACAATAGTACTGGCATTCAGATTGGAG CCTACAATTATATGGAGATTGGTGGGACGAGTTCATCACTACTAGACAGCACAAAT ACGAACTTCAAAGAAGAGCCAGCTGCTAAGTACCAAGCTATCTTTGATAATACCACT AGTCTGACGGATAAACACCTGGACCCAATCAGGGAAAATCTGGGAAAGCACTGGAA AAACTGTGCCCGTAAACTGGGCTTCACACAGTCTCAGATTGATGAAATTGACCATGA CTATGAGCGAGATGGACTGAAAGAAAAGGTTTACCAGATGCTCCAAAAGTGGGTGA TGAGGGAAGGCATAAAGGGAGCCACGGTGGGGAAGCTGGCCCAGGCGCTCCACCA GTGTTCCAGGATCGACC TTCTGAGCAGCTTGATTTACGTCAGCCAGAACTAA

CDS TRAF6 человека (SEQ ID NO: 36)

ATGAGTCTGCTAAACTGTGAAAACAGCTGTGGATCCAGCCAGTCTGAAAGTG ACTGCTGTGTGGCCATGGCCAGCTCCTGTAGCGCTGTAACAAAAGATGATAGTGTGG GTGGAACTGCCAGCACGGGGAACCTCTCCAGCTCATTTATGGAGGAGATCCAGGGA

- 277 042417

TATGATGTAGAGTTTGACCCACCCCTGGAAAGCAAGTATGAATGCCCCATCTGCTTG ATGGCATTACGAGAAGCAGTGCAAACGCCATGCGGCCATAGGTTCTGCAAAGCCTG CATCATAAAATCAATAAGGGATGCAGGTCACAAATGTCCAGTTGACAATGAAATAC TGCTGGAAAATCAACTATTTCCAGACAATTTTGCAAAACGTGAGATTCTTTCTCTGA TGGTGAAATGTCCAAATGAAGGTTGTTTGCACAAGATGGAACTGAGACATCTTGAG GATCATCAAGCACATTGTGAGTTTGCTCTTATGGATTGTCCCCAATGCCAGCGTCCC TTCCAAAAATTCCATATTAATATTCACATTCTGAAGGATTGTCCAAGGAGACAGGTT TCTTGTGACAACTGTGCTGCATCAATGGCATTTGAAGATAAAGAGATCCATGACCAG AACTGTCCTTTGGCAAATGTCATCTGTGAATACTGCAATACTATACTCATCAGAGAA CAGATGCCTAATCATTATGATCTAGACTGCCCTACAGCCCCAATTCCATGCACATTC AGTACTTTTGGTTGCCATGAAAAGATGCAGAGGAATCACTTGGCACGCCACCTACA AGAGAACACCCAGTCACACATGAGAATGTTGGCCCAGGCTGTTCATAGTTTGAGCG TTATACCCGACTCTGGGTATATCTCAGAGGTCCGGAATTTCCAGGAAACTATTCACC AGTTAGAGGGTCGCCTTGTAAGACAAGACCATCAAATCCGGGAGCTGACTGCTAAA ATGGAAACTCAGAGTATGTATGTAAGTGAGCTCAAACGAACCATTCGAACCCTTGA GGACAAAGTTGCTGAAATCGAAGCACAGCAGTGCAATGGAATTTATATTTGGAAGA TTGGCAACTTTGGAATGCATTTGAAATGTCAAGAAGAGGAGAAACCTGTTGTGATTC ATAGCCCTGGATTCTACACTGGCAAACCCGGGTACAAACTGTGCATGCGCTTGCACC TTCAGTTACCGACTGCTCAGCGCTGTGCAAACTATATATCCCTTTTTGTCCACACAAT GCAAGGAGAATATGACAGCCACCTCCCTTGGCCCTTCCAGGGTACAATACGCCTTAC AATTCTTGATCAGTCTGAAGCACCTGTAAGGCAAAACCACGAAGAGATAATGGATG CCAAACCAGAGCTGCTTGCTTTCCAGCGACCCACAATCCCACGGAACCCAAAAGGT TTTGGCTATGTAACTTTTATGCATCTGGAAGCCCTAAGACAAAGAACTTTCATTAAG GATGACACATTATTAGTGCGCTGTGAGGTCTCCACCCGCTTTGACATGGGTAGCCTT CGGAGGGAGGGTTTTCAGCCACGAAGTACTGATGCAGGGGTATAG

CDS TTP человека (SEQ ID NO: 37)

ATGGCCAACCGTTACACCATGGATCTGACTGCCATCTACGAGAGCCTCCTGTC GCTGAGCCCTGACGTGCCCGTGCCATCCGACCATGGAGGGACTGAGTCCAGCCCAG GCTGGGGCTCCTCGGGACCCTGGAGCCTGAGCCCCTCCGACTCCAGCCCGTCTGGGG TCACCTCCCGCCTGCCTGGCCGCTCCACCAGCCTAGTGGAGGGCCGCAGCTGTGGCT GGGTGCCCCCACCCCCTGGCTTCGCACCGCTGGCTCCCCGCCTGGGCCCTGAGCTGT CACCCTCACCCACTTCGCCCACTGCAACCTCCACCACCCCCTCGCGCTACAAGACTG AGCTATGTCGGACCTTCTCAGAGAGTGGGCGCTGCCGCTACGGGGCCAAGTGCCAG TTTGCCCATGGCCTGGGCGAGCTGCGCCAGGCCAATCGCCACCCCAAATACAAGAC GGAACTCTGTCACAAGTTCTACCTCCAGGGCCGCTGCCCCTACGGCTCTCGCTGCCA CTTCATCCACAACCCTAGCGAAGACCTGGCGGCCCCGGGCCACCCTCCTGTGCTTCG CCAGAGCATCAGCTTCTCCGGCCTGCCCTCTGGCCGCCGGACCTCACCACCACCACC AGGCCTGGCCGGCCCTTCCCTGTCCTCCAGCTCCTTCTCGCCCTCCAGCTCCCCACCA CCACCTGGGGACCTTCCACTGTCACCCTCTGCCTTCTCTGCTGCCCCTGGCACCCCCC TGGCTCGAAGAGACCCCACCCCAGTCTGTTGCCCCTCCTGCCGAAGGGCCACTCCTA TCAGCGTCTGGGGGCCCTTGGGTGGCCTGGTTCGGACCCCCTCTGTACAGTCCCTGG GATCCGACCCTGATGAATATGCCAGCAGCGGCAGCAGCCTGGGGGGCTCTGACTCT CCCGTCTTCGAGGCGGGAGTTTTTGCACCACCCCAGCCCGTGGCAGCCCCCCGGCGA CTCCCCATCTTCAATCGCATCTCTGTTTCTGAGTGA

Молекула антисмысловой нуклеиновой кислоты может быть комплементарной всему или части некодирующего участка кодирующей нити нуклеотидной последовательности, кодирующей белок АР-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK3/6, MK2, MyD88, NF-кВ, NIK, р38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTPMEKK1. Некодирующие участки (5'- и 3'-нетранслируемые участки) представляют собой 5'- и 3'-последовательности, которые фланкируют кодирующий участок в гене и не транслируются в аминокислоты.

На основе последовательностей, раскрытых в данном документе, специалист в данной области техники может легко подобрать и синтезировать любую из целого ряда подходящих антисмысловых нук

- 278 042417 леиновых кислот для целенаправленного воздействия на нуклеиновую кислоту, кодирующую белок АР1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK3/6, MK2, MyD88, NF-кВ, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или ТТР, описанный в данном документе. Антисмысловые нуклеиновые кислоты, целенаправленно воздействующие на нуклеиновую кислоту, кодирующую белок АР-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK3/6, MK2, MyD88, NFкВ, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTPMEKK1, можно разрабатывать с применением программного обеспечения, доступного на веб-сайте Integrated DNA Technologies.

Длина антисмысловой нуклеиновой кислоты может составлять, например, приблизительно 5, 10, 15, 18, 20, 22, 24, 25, 26, 28, 30, 32, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 45, 46, 48 или 50 нуклеотидов или больше. Антисмысловой олигонуклеотид можно сконструировать с применением ферментативных реакций лигирования и химического синтеза с применением процедур, известных из уровня техники. Например, антисмысловую нуклеиновую кислоту можно синтезировать химическим путем с применением разнообразным образом модифицированных нуклеотидов или встречающихся в природе нуклеотидов, предназначенных для повышения физической стабильности дуплекса, образующегося между антисмысловой и смысловой нуклеиновыми кислотами, например, тиофосфатных производных нуклеотидов и нуклеотидов, замещенных акридином, или для повышения биологической стабильности молекул.

Примеры модифицированных нуклеотидов, которые можно использовать для получения антисмысловой нуклеиновой кислоты, включают 1-метилгуанин, 1-метилинозин, 2,2-диметилгуанин, 2метиладенин, 2-метилгуанин, 3-метилцитозин, 2-метилтио-N6-изопентениладенин, урацил-5оксиуксусную кислоту (v), вибутоксозин, псевдоурацил, квеуозин, 2-тиоцитозин, 5-фторурацил, 5бромурацил, 5-хлорурацил, 5-йодурацил, гипоксантин, ксантин, 4-ацетилцитозин, 5(карбоксигидроксилметил)урацил, 5-карбоксиметиламинометил-2-тиоуридин, 5карбоксиметиламинометилурацил, дигидроурацил, бета-D-галактозилквеуозин, инозин, N6изопентениладенин, 5-метилцитозин, N6-аденин, 7-метилгуанин, 5-метиламинометилурацил, 5метоксиаминометил-2-тиоурацил, бета-D-маннозилквеуозин, 5'-метоксикарбоксиметилурацил, 5метоксиурацил, 5-метил-2-тиоурацил, 2-тиоурацил, 4-тиоурацил, 5-метилурацил, метиловый эфир урацил-5-оксиуксусной кислоты, урацил-5-оксиуксусную кислоту (v), 5-метил-2-тиоурацил, 3-(3-амино-3-N2-карбоксипропил)урацил, (acp3)w и 2,6-диаминопурин. В качестве альтернативы, антисмысловую нуклеиновую кислоту можно получать биологическим путем с применением вектора экспрессии, в который нуклеиновая кислота субклонирована в антисмысловой ориентации (т.е., РНК, транскрибируемая со вставленной нуклеиновой кислоты, будет находиться в антисмысловой ориентации в отношении целевой нуклеиновой кислоты, представляющей интерес).

Молекулы антисмысловой нуклеиновой кислоты, описанные в данном документе, можно получать in vitro и вводить субъекту, например субъекту-человеку. В качестве альтернативы, их можно получать in situ так, чтобы они гибридизовались или связывались с клеточной мРНК и/или геномной ДНК, кодирующими белок АР-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK3/6, MK2, MyD88, NF-кВ, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или ТТР, обеспечивая тем самым подавление экспрессии, например путем подавления транскрипции и/или трансляции. Гибридизация может осуществляться с помощью традиционного принципа комплементарности нуклеотидов с образованием устойчивого дуплекса или, например, в случае молекулы антисмысловой нуклеиновой кислоты, которая связывается с ДНКдуплексами, осуществляться с помощью специфических взаимодействий в большой борозде двойной спирали. Молекулы антисмысловой нуклеиновой кислоты можно доставлять к клетке млекопитающего с применением вектора (например, вектора на основе аденовируса, лентивируса или ретровируса).

Антисмысловая нуклеиновая кислота может представлять собой a-аномерную молекулу нуклеиновой кислоты. Молекула a-аномерной нуклеиновой кислоты образует специфические двухнитевые гибриды с комплементарной РНК, в которой, в отличие от обычных, β-единиц, нити идут параллельно друг другу (Gaultier et al., Nucleic Acids Res 15:6625-6641, 1987). Антисмысловая нуклеиновая кислота может также содержать химерный РНК-ДНК-аналог (Inoue et al., FEBS Lett. 215:327-330, 1987) или 2'-Oметилрибонуклеотид (Inoue et al., Nucleic Acids Res. 15:6131-6148, 1987).

Другой пример ингибирующей нуклеиновой кислоты представляет собой рибозим, который характеризуется специфичностью в отношении нуклеиновой кислоты, кодирующей мРНК АР-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK3/6, MK2, MyD88, NF-кВ, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или ТТР, например, специфичностью в отношении любой из SEQ ID NO: 1-37). Рибозимы представляют собой каталитические молекулы РНК с рибонуклеазной активностью, которые способны к расщеплению однонитевой нуклеиновой кислоты, такой как мРНК, к которой они имеют комплементарный участок. Таким образом, рибозимы (например, молотоголовые рибозимы (описаны в Haselhoff and Gerlach, Nature 334:585-591, 1988)) можно применять для каталитического расщепления транскриптов мРНК, обеспечи- 279 042417 вая тем самым ингибирование трансляции белка, кодируемого с помощью мРНК. мРНК АР-1, ASK1,

CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK3/6, MK2,

MyD88, NF-кВ, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или ТТР можно применять для отбора каталитической РНК, обладающей специфической рибонуклеазной активностью, из общего пула молекул РНК. См., например, Bartel et al., Science 261:1411-1418, 1993.

В качестве альтернативы, рибозим, характеризующийся специфичностью в отношении мРНК АР-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK3/6, MK2, MyD88, NF-кВ, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или ТТР, можно разрабатывать на основе нуклеотидной последовательности любой из последовательностей мРНК АР-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, ПСК, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-кВ, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или ТТР, раскрытых в данном документе. Например, можно сконструировать производное РНК L-19 IVS тетрахимены, в котором нуклеотидная последовательность активного сайта является комплементарной нуклеотидной последовательности в мРНК АР-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK3/6, MK2, MyD88, NF-кВ, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или ТТР, подлежащей расщеплению (см., например, патенты США №№ 4987071 и 5116742).

Ингибирующая нуклеиновая кислота может также представлять собой молекулу нуклеиновой кислоты, которая образует тройные спиральные структуры. Например, экспрессию полипептида АР-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-кВ, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или ТТР можно подавлять с помощью целенаправленного воздействия на нуклеотидные последовательности, комплементарные регуляторному участку гена, кодирующего полипептид АР-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, ПСК, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-кВ, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или ТТР (например, промотор и/или энхансер, например последовательность, которая находится на по меньшей мере 1 т.о., 2 т.о., 3 т.о., 4 т.о. или 5 т.о. выше исходного положения инициации транскрипции), с образованием тройных спиральных структур, которые препятствуют транскрипции гена в клеткемишени. См. В общих чертах Maher, Bioassays 14(12):807-15, 1992; Helene, Anticancer DrugDes. 6(6):56984, 1991 и Helene, Ann. NY. Acad. Sci. 660:27-36, 1992.

В различных вариантах осуществления ингибирующие нуклеиновые кислоты могут быть модифицированы по фрагменту сахара, фрагменту основания или фосфатному остову для улучшения молекулы, например в отношении растворимости, стабильности или гибридизации. Например, фосфатный остов дезоксирибозы в нуклеиновых кислотах может быть модифицирован с получением пептид-нуклеиновых кислот (см., например, Hyrup et al., Bioorganic Medicinal Chem. 4(1):5-23, 1996). Пептид-нуклеиновые кислоты (PNA) представляют собой миметики нуклеиновой кислоты, например миметики ДНК, в которых фосфатный остов дезоксирибозы заменен остовом псевдопептида, и сохраняются только четыре природные нуклеиновые основания. Нейтральный остов PNA обеспечивает возможность специфической гибридизации с РНК и ДНК при условиях низкой ионной силы. Олигомеры PNA можно синтезировать с применением стандартных протоколов твердофазного пептидного синтеза (см., например, Perry-O'Keefe et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:14670-675, 1996). PNA можно применять в качестве средств, функционирующих на основе антисмысловых последовательностей или антигенных свойств, для последовательность-специфического модулирования экспрессии генов с помощью, например, в том числе блокирования транскрипции или трансляции или подавления репликации.

Малые молекулы.

В некоторых вариантах осуществления средство, подавляющее TNFa, представляет собой малую молекулу. В некоторых вариантах осуществления малая молекула представляет собой ингибитор фактор некроза опухоли-конвертирующего фермента (ТАСЕ) (например, Moss et al., Nature Clinical Practice Rheumatology 4: 300-309, 2008). В некоторых вариантах осуществления средство, подавляющее TNFa, представляет собой С87 (Ма et al., J. Biol. Chem. 289(18): 12457-66, 2014). В некоторых вариантах осуществления малая молекула представляет собой LMP-420 (например, Haraguchi et al., AIDS Res. Ther. 3:8, 2006). В некоторых вариантах осуществления ингибитор ТАСЕ представляет собой TMI-005 и BMS561392. Дополнительные примеры низкомолекулярных ингибиторов описаны в, например, He et al., Science 310(5750): 1022-1025, 2005.

В некоторых примерах средство, подавляющее TNFa, представляет собой малую молекулу, которая ингибирует активность одного из АР-1, ASK1, IKK, JNK, MAPK, MEKK 1/4, MEKK4/7, MEKK3/6, NIK, TRADD, RIP, NF-кВ и TRADD в клетке (например, в клетке, полученной от субъекта, клетке млекопитающего).

В некоторых примерах средство, подавляющее TNFa, представляет собой малую молекулу, которая ингибирует активность одного из CD14, MyD88 (см., например, Olson et al., Scientific Reports 5:14246, 2015), ras (например, Baker et al., Nature 497:577-578, 2013), raf (например, вемурафениб (PLX4032,

- 280 042417

RG7204), сорафениба тозилат, PLX-4720, дабрафениб (GSK2118436), GDC-0879, RAF265 (CHIR-265), AZ

628, NVP-BHG712, SB590885, ZM 336372, сорафениб, GW5074, TAK-632, CEP-32496, энкорафениб (LGX818), CCT196969, LY3009120, RO5126766 (СН5126766), PLX7904 и MLN2480).

В некоторых примерах средство, подавляющее TNFa, ингибитор TNFa, представляет собой малую молекулу которая ингибирует активность одного из MK2 (PF 3644022 и РНА 767491), JNK (например, AEG 3482, BI 78D3, СЕР 1347, пептид c-JUN, IQ 1S, JIP-1 (153-163), SP600125, SU3327 и TCS JNK6o), cjun (например, AEG3482, BI 78D3, CEP 1347, пептид c-JUN, IQ 1S, JIP-1 (153-163), SP600125, SU 3327 и TCS JNK6o), MEK3/6 (например, Akinleye et al., J. Hematol. Oncol. 6:27, 2013), p38 (например, AL 8697, AMG 548, BIRB 796, CMPD-1, дигидрохлорид DBM 1285, EO 1428, JX 401, ML 3403, Org 48762-0, PH 797804, RWJ 67657, SB 202190, SB 203580, SB 239063, SB 706504, SCIO 469, SKF 86002, SX011, ТА01, ТА02, TAK 715, VX 702 и VX 745), PKR (например, 2-аминопурин или CAS 608512-97-6), ТТР (например, CAS 329907-28-0), MEK1/2 (например, Facciorusso et al., Expert Review Gastroentrol. Hepatol. 9:9931003, 2015), ERK1/2 (например, Mandal et al., Oncogene 35:2547-2561, 2016), NIK (например, Mortier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 20:4515-4520, 2010), IKK (например, Reilly et al., Nature Med. 19:313-321, 2013), IkB (например, Suzuki et al., Expert. Opin. Invest. Drugs 20:395-405, 2011), NF-кВ (например, Gupta et al., Biochim. Biophys. Acta 1799(10-12):775-787, 2010), rac (например, патент США № 9278956), MEK4/7, IRAK (Chaudhary et al., J. Med. Chem. 58(1):96-110, 2015), LBP (см., например, патент США № 5705398) и TRAF 6 (например, 3-[(2,5-диметилфенил)амино] -1 -фенил-2-пропен-1 -он).

В некоторых вариантах осуществления любого из способов, описанных в данном документе, длина ингибирующей нуклеиновой кислоты может составлять от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов (например, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 30 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 28 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 26 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 25 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 24 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 22 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 20 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 18 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 16 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 14 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 12 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 30 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 28 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 26 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 25 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 24 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 22 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 20 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 18 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 16 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 14 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 30 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 28 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 26 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 25 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 24 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 22 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 20 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 18 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 16 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 30 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 28 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 26 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 25 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 24 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 22 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 20 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 18 нуклеотидов, от приблизительно 18 нуклеотидов до приблизительно 20 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеоти- 281 042417 дов до приблизительно 30 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 28 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 26 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 25 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 24 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 22 нуклеотидов, от приблизительно 24 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 24 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 24 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 24 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 24 нуклеотидов до приблизительно 30 нуклеотидов, от приблизительно 24 нуклеотидов до приблизительно 28 нуклеотидов, от приблизительно 24 нуклеотидов до приблизительно 26 нуклеотидов, от приблизительно 24 нуклеотидов до приблизительно 25 нуклеотидов, от приблизительно 26 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 26 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 26 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 26 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 26 нуклеотидов до приблизительно 30 нуклеотидов, от приблизительно 26 нуклеотидов до приблизительно 28 нуклеотидов, от приблизительно 28 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 28 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 28 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 28 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 28 нуклеотидов до приблизительно 30 нуклеотидов, от приблизительно 30 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 30 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 30 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 30 нуклеотидов до приблизительно 38 нуклеотидов, от приблизительно 30 нуклеотидов до приблизительно 36 нуклеотидов, от приблизительно 30 нуклеотидов до приблизительно 34 нуклеотидов, от приблизительно 30 нуклеотидов до приблизительно 32 нуклеотидов, от приблизительно 32 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 32 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 32 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 32 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 35 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 35 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 35 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 40 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 40 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 42 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 42 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов или от приблизительно 45 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов). Специалисту в данной области техники будет понятно, что ингибирующие нуклеиновые кислоты могут содержать по меньшей мере одну модифицированную нуклеиновую кислоту либо на 5'-, либо на 3'-конце ДНК или РНК.

В некоторых вариантах осуществления ингибирующая нуклеиновая кислота может быть составлена в виде липосомы, мицеллы (например, смешанной мицеллы), наноэмульсии или микроэмульсии, твердой наночастицы или наночастицы (например, наночастицы, содержащей один или несколько синтетических полимеров). Дополнительные иллюстративные структурные признаки ингибирующих нуклеиновых кислот и составов на основе ингибирующих нуклеиновых кислот описаны в US 2016/0090598.

В некоторых вариантах осуществления ингибирующая нуклеиновая кислота (например, любая ингибирующая нуклеиновая кислота, описанная в данном документе) может предусматривать стерильный солевой раствор (например, фосфатно-солевой буферный раствор (PBS)). В некоторых вариантах осуществления ингибирующая нуклеиновая кислота (например, любая ингибирующая нуклеиновая кислота, описанная в данном документе) может предусматривать молекулу для тканеспецифической доставки (например, тканеспецифическое антитело).

Получение соединений и биологические анализы.

Как может понять квалифицированный специалист, способы синтезирования соединений формул, представленных в данном документе, будут очевидными для специалистов в данной области техники. Преобразования из области синтетической химии и технологии защитной группы (введения и удаления защитной группы), применимые при синтезировании соединений, описанных в данном документе, известны из уровня техники и включают, например, таковые, описанные в R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994) и L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) и их последующие издания.

Препаративные примеры.

Следующие сокращения имеют указанные значения:

ACN=ацетонитрил;

ВТС=трихлорметиловый эфир хлормуравьиной кислоты;

Вос=трет-бутилоксикарбонил;

Davephos=2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил;

DCM=дихлорметан;

DEA=диэтиламин;

- 282 042417

DMF=N,N-диметилформамид;

DMSO=диметилсульфоксид;

DIEA=N,N-диизопропилэтиламин;

DPPA=дифенилфосфорилазид;

dppf= 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен;

EtOH=этанол;

НАТи=гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3оксида;

Нех=гексан;

HPLC=высокоэффективная жидкостная хроматография;

LC-MS=жидкостная хроматография и масс-спектрометрия;

LiHMD S=бис(триметилсилил)амид лития;

LDA=диизопропиламид лития;

М=моль/л;

Ме=метил;

МеОН=метанол;

MSA=метансульфоновая кислота;

NB S=N-бромсукцинимид;

NCS=N-хлорсукцинимид;

ЯМР=ядерный магнитный резонанс;

Pd(dppf)Cl₂=дихлор[1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий;

Ph=фенил;

PPh₃Cl₂=дихлортрифенилфосфоран;

Ру=пиридин;

к.т.=комнатная температура;

R_t=время удерживания;

R_f=фактор удерживания;

насыщ.=насыщенный;

TBAF=фторид тетрабутиламмония;

TB S=трет-бутилдиметилсилил;

TBSCl=трет-бутилдиметилсилилхлорид;

TBDPSCl=трет-бутилдифенилсилилхлорид;

ТЕА=триэтиламин;

TFA=трифторуkсусная кислота;

THF=тетрагидрофуран;

TLC=тонкослойнαя хроматография;

T sOH=4-метилбензолсульфоновaя кислота;

УФ=ультрафиолетовое излучение.

Общая информация.

Протекание реакции зачастую контролировали с помощью TLC или LC-MS. Идентичность продуктов зачастую подтверждали с помощью LC-MS. LC-MS регистрировали с применением одного из следующих способов.

Способ А. Колонка Shim-pack XR-ODS, С18, 3x50 мм, 2,5 мкм, 1,0 мкл вводимый объем, 1,5 мл/мин скорость потока, 90-900 а.е.м. диапазон сканирования, 190-400 нм УФ-диапазон, 5-100% (1,1 мин), 100% (0,6 мин) градиент с ACN (0,05% TFA) и водой (0,05% TFA), 2 минуты общее время прогона.

Способ В. Колонка Kinetex EVO, С18, 3x50 мм, 2,2 мкм, 1,0 мкл вводимый объем, 1,5 мл/мин скорость потока, 90-900 а.е.м. диапазон сканирования, 190-400 нм УФ-диапазон, 10-95% (1,1 мин), 95% (0,6 мин) градиент с ACN и водой (0,5% NH4HCO3), 2 минуты общее время прогона.

Способ С. Колонка Shim-pack XR-ODS, С18, 3x50 мм, 2,5 мкм, 1,0 мкл вводимый объем, 1,5 мл/мин скорость потока, 90-900 а.е.м. диапазон сканирования, 190-400 нм УФ-диапазон, 5-100% (2,1 мин), 100% (0,6 мин) градиент с ACN (0,05% TFA) и водой (0,05% TFA), 3 минуты общее время прогона.

Способ D. Колонка Kinetex EVO, С18, 3x50 мм, 2,2 мкм, 1,0 мкл вводимый объем, 1,5 мл/мин скорость потока, 90-900 а.е.м. диапазон сканирования, 190-400 нм УФ-диапазон, 10-95% (2,1 мин), 95% (0,6 мин) градиент с ACN и водой (0,5% NH4HCO3), 3 минуты общее время прогона.

Способ F. P henomenex, CH0-7644, Onyx Monolithic C18, 50x4,6 мм, 10,0 мкл вводимый объем, 1,5 мл/мин, скорость потока, 100-1500 а.е.м. диапазон сканирования, 220 и 254 нм УФ-детекция, от 5% с ACN (0,1% TFA) до 100% воды (0,1% TFA) в течение 9,5 мин с остановкой при 100% (ACN, 0,1% TFA) в течение 1 мин, затем уравновешивание до 5% (ACN, 0,1% TFA) в течение 1,5 мин.

Конечные целевые вещества очищали с помощью препаративной FIPLC. Препаративную HPLC проводили с применением следующего способа.

Способ Е. Препаративная HPLC: колонка XBridge Shield RP18 OBD (19x250 мм, 10 мкм); подвиж

- 283 042417 ная фаза вода (10 ммоль/л NH4HCO3) и ACN, УФ-детекция 254/210 нм.

Способ G. Препаративная HPLC: колонка Higgins Analytical Proto 200, С18, 250x20 мм, 10 мкм; подвижная фаза вода (0,1% TFA) и ACN (0,1% TFA), УФ-детекция 254/210 нм.

ЯМР регистрировали на приборе BRUKER NMR 300,03 МГц, DUL-C-H, ULTRASHIELD™300, AVANCE II 300 B-ACS™120 или BRUKER NMR 400,13 МГц, BBFO, ULTRASHIELD™400, AVANCE III 400, B-ACS™120 или BRUKER AC 250 NMR с применением TMS в качестве эталона, измеренного в ppm (частях на миллион).

Рацемические соединения по данному изобретению можно разделять для получения отдельных энантиомеров с применением множества известных способов. Например, можно применять хиральные неподвижные фазы, и условия элюирования могут включать нормальную фазу или сверхкритическую жидкость с кислотными или основными добавками или без них. Энантиомерно чистые кислоты или основания можно использовать для образования диастереоизомерных солей с рацемическими соединениями, в результате чего можно получать чистые энантиомеры путем фракционной кристаллизации. Рацематы также можно получать с помощью энантиомерно чистых вспомогательных реагентов с образованием диастереоизомерных смесей, которые можно разделить. Вспомогательное вещество затем удаляют с получением чистых энантиомеров.

Схемы для получения конечных целевых веществ.

На схемах 1-3 ниже проиллюстрированы несколько условий, применяемых для реакции сочетания сульфонимидамида 1 или 5 и изоцианата 2 с получением аминокарбонилсульфонимидамида 4 с помощью 3 или 6 после удаления защитной группы. Применяемые на схемах кольца А и В могут быть замещены, как раскрыто в данном документе.

Схема 1

TBS ν«λ^ΝΗ2А

Схема 2 в

\=С=О TBS-NH .. Н —-—► оА Y ^в

THF, NaH ^и А о

Стадия 1 з

HF/Ру, THF м Y

-----*oA'Y ^в

Стадия 2 θ

Схема 3

Вос

L ,^NH?

Вас

В

N=C=O 2

THF, NaH

Стадия 1

M=C=O 2

THF. NaH

Стадия 1

R₂

N=C=O 2

THF, NaH

Стадия 1 ^BoC ^NH N L ► А В .

°* Y

A 0

Схема 3А

UM

HCl/диоксан, THF ⁿ2_HL

Стадия 2θ

Вас—NH

о 6

H

R^

Схема 3В

TBS

r₂,

КОНЦ. HCl,|_| ди оксанN оАГ Y

Стадия 2

BBr₃

Стадия 2

На схеме 4 ниже проиллюстрирована реакция сочетания между сульфонимидамидом 7 и изоциана том 2 с получением сульфонимидамида 8.

Схема 4

'n=C=O R₃-_NH н ___£____aS* В

О* ⁴ II

TEA.DCM А О

Стадия 1 8

- 284 042417 ^r;^nh ^R34 ΐ *0

R₄ 7Д

Схема 4А

R₂ ф

N=C=O R₃-N , 9 ⁴ Л¹

--—►

NaH.THF ⁰ R

Стадия 1 8A

На схеме 5 ниже проиллюстрировано превращение карбоновой кислоты 9 посредством перегруппировки Курциуса в изоцианат 2 с помощью ацилазида 10, после чего реакция сочетания между 2 и сульфонимидамидом 5 обеспечивает получение аминокарбонилсульфонимидамида 4.

Схема 5

Вос

N- NH₂

DPPA, TEA ^[k

----► у—В

N₃

Стадия 1 * N=C=O

Стадия 2

NaOH. THE

Стадия 3

Схемы для получения сульфонимидамидных промежуточных соединений 1-29

На схемах ниже проиллюстрировано получение сульфонамидных промежуточных соединений.

Схема 6

Промежуточное соединение 1

N'-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид.

Стадия 1: метил-5-(хлорсульфонил)-2-метилфуран-3-карбоксилат.

В 500-мл 3-горлую круглодонную колбу помещали метил-2-метилфуран-3-карбоксилат (7 г, 50 ммоль) в CHCl₃ (200 мл). За этим следовало добавление по каплям хлорсульфоновой кислоты (11,6 г, 100 ммоль) с перемешиванием при -10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при к.т., после чего систему охлаждали до -10°С. Затем к вышеуказанному добавляли пентахлорид фосфора (22,9 г, 110 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч при 50°С и затем гасили путем выливания в 200 мл воды/льда. Полученную смесь экстрагировали с помощью 3x200 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 7,5 г (неочищенное вещество, 63%) указанного в заголовке соединения в виде светлокоричневого масла. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии.

Стадия 2: метил-2-метил-5-сульфамоилфуран-3-карбоксилат.

В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор метил-5-(хлорсульфонил)-2-метилфуран-3карбоксилата (7,5 г, неочищенный) в DCM (75 мл). К вышеуказанному добавляли насыщенный раствор аммиака в DCM (50 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:4 до 1:2). Это обеспечивало получение 5,0 г (46% за две стадии) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 218,0 (М-1).

Стадия 3: 4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонамид.

В 250-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор метил-2-метил-5-сульфамоилфуран-3-карбоксилата (3,7 г, 16,9 ммоль) в THF (100 мл). За этим следовало добавление по каплям MeMgBr (3 М в THF, 25 мл) с перемешиванием при -10°С. Полученную смесь перемешивали в течение 10 ч при к.т. и затем гасили путем добавления 50 мл NH₄Cl (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл этилацетата. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na2SO4, затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:3 до 1:1). Это обеспечивало получение 2,6 г (75%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 218,0 (М-1).

- 285 042417

Стадия 4: N-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксиnропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонамид.

В 250-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали 4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонамид (1,0 г, 4,56 ммоль), DCM (100 мл), 1H-имидазол (612 мг, 9,12 ммоль) и TBSCl (3,4 г, 22,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при к. т. и затем разбавляли с помощью 100 мл воды. Полученную смесь экстрагировали с помощью 3x50 мл DCM, и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:3). Это обеспечивало получение 1,4 г (92%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 332,0 (М-1).

Стадия 5: N'-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксиnроnан-2-ил)-5-метилфуран-2сульфонимидамид.

В 250-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали PPh₃Cl₂ (3,0 г, 10,2 ммоль) в CHCl₃ (100 мл). За этим следовало добавление по каплям TEA (2,06 г, 20,4 ммоль) с перемешиванием при к.т. После перемешивания при 0°С в течение 10 мин к вышеуказанному добавляли по каплям раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонамида (2,3 г, 6,8 ммоль) в CHCl₃ (10 мл) с перемешиванием при 0°С. Обеспечивали осуществление реакции в полученном растворе в течение 30 мин при 0°С. В смесь добавляли насыщенный раствор аммиака в DCM (10 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл DCM и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:3). Это обеспечивало получение 0,80 г (52,8%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 333,0 (М+1).

Схема 7А

Промежуточное соединение 2

TBS ^N._v nh₂о A---Z но--П ⁰

N'-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксиnроnан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид.

Стадия 1: метил-2-меркаптотиазол-5-карбоксилат.

В 250-мл круглодонную колбу помещали метил-2-бромтиазол-5-карбоксилат (10 г, 45 ммоль), EtOH (100 мл) и гидросульфид натрия (5 г, 89 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 80°С и затем охлаждали до 0°С с помощью водяной/ледяной бани. Значение рН раствора регулировали до 3 с помощью водн. раствора HCl (1 н.). Твердые вещества собирали путем фильтрации. Это обеспечивало получение 6 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 176,0 (М+1).

Стадия 2: метил-2-(хлорсульфонил)тиазол-5-карбоксилат.

В 250-мл круглодонную колбу помещали метил-2-меркаптотиазол-5-карбоксилат (6 г, 34 ммоль) и уксусную кислоту (60 мл). За этим следовало добавление порциями гипохлорита натрия (60 мл, 8-10 вес.%) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к. т. и затем разбавляли с помощью 100 мл воды. Раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 5 г (неочищенное вещество, 60%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии.

На стадиях 3-6 применяли аналогичную процедуру для превращения соединения 12 в промежуточ- 286 042417 ное соединение 1, показанную на схеме 6, с получением промежуточного соединения 2. MS-ESI: 336,1 (М+1).

Схема 7В

Промежуточное соединение 2

К-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид.

В 2-л круглодонную колбу помещали метил-2-бромтиазол-5-карбоксилат (100 г, 450 ммоль), EtOH (1000 мл), гидросульфид натрия (50 г, 890 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 80°С и затем охлаждали до 0°С с помощью водяной/ледяной бани. Значение рН раствора регулировали до 3 с помощью хлороводорода (1 н.). Твердые вещества собирали путем фильтрации. Это обеспечивало получение 63,2 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 176,0 (М+1).

В 1-л круглодонную колбу помещали метил-2-меркаптотиазол-5-карбоксилат (30 г, 170 ммоль) и уксусную кислоту (300 мл). За этим следовало добавление порциями гипохлорита натрия (300 мл, 8-10 вес.%) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем разбавляли с помощью 500 мл воды. Раствор экстрагировали с помощью 3x300 мл DCM, и объединенные органические слои промывали с помощью 2x300 мл солевого раствора и высушивали над безводным Na₂SO₄. Неочищенный продукт в виде желтого раствора в DCM применяли на следующей стадии.

Стадия 3: метил-2-сульфамоилтиазол-5-карбоксилат.

В 2-л круглодонную колбу помещали метил-2-(хлорсульфонил)тиазол-5-карбоксилат в виде неочищенного раствора в DCM (900 мл). В раствор вводили NH₃ (газ.) при температуре ниже 0°С в течение 20 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к. т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:5 до 1:3). Это обеспечивало получение 23 г (75%, 2 стадии) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 223,0 (М+1).

Стадия 4: 5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонамид.

В 500-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор метил-2-сульфамоилтиазол-5-карбоксилата (15 г, 67,5 ммоль) в THF (150 мл). За этим следовало добавление MeMgBr/THF (3 М, 90 мл) по каплям с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при к. т. и затем гасили путем добавления 100 мл NH4C1 (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x150 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:5 до 1:3). Это обеспечивало получение 11,5 г (78%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 223,0 (М+1), 221,0 (М-1) в режиме регистрации положительных и отрицательных ионов соответственно.

Стадия 5: N-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонамид.

В 250-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонамида (5 г, 22,5 ммоль) в THF (100 мл). Затем к вышеуказанному добавляли порциями NaH (60 вес.%, 1,8 г, 45,0 ммоль) в ледяной/водяной бане. После перемешивания в течение 20 минут в водяной/ледяной бане за этим следовало добавление по каплям раствора TBSCl (4,1 г, 27,2 ммоль) в THF (10 мл) с перемешиванием при 0°С. По

- 287 042417 лученный раствор перемешивали в течение 4 ч при к. т. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором

NH₄Cl (100 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x100 мл этилацетата, и объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Неочищенное твердое вещество промывали с помощью этилацетат/гексан (1:5) (2x100 мл). Это обеспечивало получение 6,81 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 337,1 (М+1), 335,1 (М-1) в режиме регистрации положительных и отрицательных ионов соответственно.

Стадия 6: N'-(трет-бутилдиметилсилил)-5 -(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид.

В 100-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор PPh₃Cl₂ (3 г, 9,0 ммоль) в CHCl₃ (100 мл). За этим следовало добавление по каплям DIEA (1,54 г, 11,9 ммоль) с перемешиванием при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин при к. т. За этим следовало добавление по каплям раствора N-(третбутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонамида (2,0 г, 5,9 ммоль) в CHCl₃ (30 мл) при перемешивании в ледяной/водяной бане. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин в ледяной/водяной бане. В вышеуказанное вводили NH₃ (газ.) при температуре ниже 0°С в течение 15 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 20 минут при к.т. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали, и остаток растворяли в 300 мл этилацетата. Раствор промывали солевым рас твором (2x100 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Неочищенное твердое вещество промывали с помощью CHCl₃ (100 мл). Затем фильтрат концентрировали под вакуумом, и остаток дополнительно очищали с помощью колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:3). Исходное промытое твердое вещество и твердое вещество после очистки силикагелем объединяли. Это обеспечивало получение 1,2 г (60%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 336,1 (М+1).

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,66 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 5,78 (s, 1H), 1,51 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,02 (s, 3H), 0,01 (s, 3Н).

Промежуточное соединение в следующей таблице 2 получали с применением аналогичных процедур для превращения соединения 16 в промежуточное соединение 2, показанных на схеме 7В, исходя из этил-5-бром-4-метилтиазол-2-карбоксилата.

Таблица 2

№ промежуточно го соединения	Структура	Наименование согласно IUPAC	Точная масса [М+Н]⁺
Промежуточн ое соединение	% Т ^N-TBS	№-(трет-бутилдиметилсилил)-2-(2гидроксипропан-2-ил)-4метилтиазол-5-сульфонимидамид	350,2

Схема 8

Промежуточное соединение 4

N'-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилтиофен-2-сульфонимидамид.

На стадиях 1-3 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 11 в соединение 14, показанные на схеме 6, с получением соединения 25 из соединения 22. MS-ESI: 234,0 (М-1).

На стадиях 4-5 применяли аналогичную процедуру для превращения соединения 20 в промежуточное соединение 2, показанную на схеме 7В, с получением промежуточного соединения 4 из соединения 25. MS-ESI: 349,1 (М+1).

Промежуточное соединение в следующей таблице 3 получали с применением процедуры, аналогичной показанной на схеме 8 выше для превращения соединения 22 в промежуточное соединение 4,

- 288 042417 исходя из подходящих материалов.

Таблица 3

№ промежуточ ного соединения	Структура	Наименование согласно IUPAC	Точная масса [М+Н]⁺
Промежуточ ное соединение 5	JTBS r-W ^N но \	N'-(m/?e/и-бyτилдимeτилcилил)-5-(2гидроксипропан-2-ил)тиофен-2сульфонимидамид	335,1
Промежуточ ное соединение 6	ΤΒΞ % ,ΝΗ₂ но--/1 ⁰ Π V-S	Ν' - (тр ет-бу тил диметил си л и л) -4-(2гидроксипропан-2-ил)тиофен-2сульфонимидамид	335,1
Промежуточ ное соединение 7	ΗΟΛ ^N-_TBS	№-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(2гидроксипропан-2-ил)-3-метилтиофен-2сульфонимидамид	349,1
Промежуточ ное соединение 8	ООчр* НоД	Ν' - (тр ет-бу тил д имети л си л и л) -5-(2гидроксипропан-2-ил)-4-метилтиофен-2сульфонимидамид	349,1
Промежуточ ное соединение 9	F r-A ⁰ \ JLAg iZ⁴ S ^{11 2} НоД ^NZBS	N'-(τpeτ-бyτилдимeτилcилил)-3-φτop-5(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2сульфонимидамид	353,1
Промежуточ ное соединение 10	co CD it .-4	Ν' - (трет - бу тил диметил си ли л)-4 - (2 гидроксипропан-2-ил)фуран-2сульфонимидамид	319,1

Схема 9

PPhsCh. DIEXCHCk ¢2) NHyDCM

Стадия 5

Промежуточное соединение 11

N'-(трет-бутилдиметилсилил)-2-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид.

Стадия 1: метил-4-(хлорсульфонил)-3-фторбензоат.

В 1-л круглодонную колбу помещали раствор метил-4-амино-3-фторбензоата (10 г, 59,1 ммоль) в водн. растворе HCl (6 н., 200 мл). За этим следовало добавление по каплям раствора NaNO₂ (6,1 г, 88,8 ммоль) в воду (20 мл) с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Вышеуказанную смесь добавляли по каплям в насыщенный раствор SO₂ в АсОН (200 мл) с пе

- 289 042417 ремешиванием при 0°С. Затем к вышеуказанному добавляли CuCl₂ (8,0 г, 59,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к. т. и затем гасили путем добавления 200 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x200 мл DCM. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 10 г (67%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: метил-3-фтор-4-сульфамоилбензоат.

В 1000-мл круглодонную колбу помещали раствор раствора метил-4-(хлорсульфонил)-Зфторбензоата (10 г, 39,5 ммоль) в DCM (50 мл). За этим следовало добавление порциями насыщенного раствора аммиака в DCM (500 мл) с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Полученный раствор концентрировали, и остаток очищали с помощью колонки с гелем SiO₂ и разбавляли с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:2 до 1:1). Это обеспечивало получение 8,28 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 232,1 (М-1).

Стадия 3: 2-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонамид.

В 1-л 3-горлую круглодонную колбу помещали раствор метил-3-фтор-4-сульфамоилбензоата (8,28 г 35,5 ммоль) в THF (500 мл). За этим следовало добавление MeMgBr/THF (3 М, 60 мл) по каплям с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к. т. и затем гасили путем добавления 100 мл насыщ. NH₄Cl. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x200 мл этилацетата, и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:2 до 1:1). Это обеспечивало получение 7,45 г (89,9%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 233,1 (М+1).

Стадия 4: N-(трет-бутилдиметилсилил)-2-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонамид.

В 500-мл круглодонную колбу помещали раствор 2-фтор-4-(2-гидроксипропан-2ил)бензолсульфонамида (7,45 г 31,9 ммоль) в THF (200 мл). За этим следовало добавление NaH (60 вес.%, 1,91 г, 79,6 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. За этим следовало добавление по каплям раствора TBSCl (7,19 г, 47,9 ммоль) в THF (50 мл). Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь гасили ледяной водой (100 мл); полученный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (3x200 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колонки с гелем SiO₂ и элюировали с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:5 до 1:2). Это обеспечивало получение 10 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 348,1 (М+1).

Стадия 5: N'-(трет-бутилдиметилсилил)-2-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид.

В 1-л 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор PPh₃Cl₂ (19,2 г, 57,6 ммоль) в CHCl₃ (100 мл). За этим следовало добавление по каплям DIEA (7,4 г, 57,6 ммоль) с перемешиванием при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 10 мин к вышеуказанному добавляли по каплям раствор N'-(трет-бутилдиметилсилил)-2-фтор-4-(2гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамида (10 г, 28,8 ммоль) в CHCl₃ (100 мл) с перемешиванием при 0°С. Обеспечивали осуществление реакции в полученном растворе в течение 30 мин при 0°С. В смесь добавляли насыщенный раствор аммиака в DCM (500 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат разбавляли с помощью 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x200 мл DCM, и объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄, концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:3). Это обеспечивало получение 5 г (50%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 347,2 (М+1).

Промежуточные соединения в следующей таблице 4 получали с применением процедуры, аналогичной показанной на схеме 9 выше для превращения соединения 27 в промежуточное соединение 11, исходя из подходящих материалов.

- 290 042417

Таблица 4

№ промежуточ ного соединения	Структура	Наименование согласно IUPAC	Точная масса [М+Н]⁺
Промежуточ ное соединение 12	%,nh₂ НО	Н'-(от/?еот-бутилдиметилсилил)-4-(2гидроксипропан-2-ил)-2метилбензолсульфонимидамид	343,2
Промежуточ ное соединение 13	ΗΟγ^/,,ΝΗ, V n-tbs	Н'-(от/?еот-бутилдиметилсилил)-3-(2гидроксипропан-2ил)бензолсульфонимидамид	329,1
Промежуточ ное соединение 14	1 Vx V^sон/—? Cs-nh₂ 1 о	Н'-(от/?еот-бутилдиметилсилил)-4-(2гидроксипропан-2-ил)-3 метилбензолсульфонимидамид	343,2
Промежуточ ное соединение 15	HO 1 Ц N-TBS	Н'-(от/?ет-бутилдиметилсилил)-4-фтор- 3 -(2-гидроксипропан-2ил)бензолсульфонимидамид	347,2
Промежуточ ное соединение 16	_F Cnh₂ n-tbs —/он	Н'-(от/?ет-бутилдиметилсилил)-3-фтор5 -(2-гидроксипропан-2ил)бензолсульфонимидамид	347,2
Промежуточ ное соединение 17	1 /=\ ⁰ ^H0F^ ^N'TBS	ЬГ-(от/?ет-бутилдиметилсилил)-3-фтор- 4-(2-гидроксипропан-2ил)бензолсульфонимидамид	347,2
Промежуточ ное соединение 18	°_vnh₂ ГГ ^^-TBS HO	Н'-(от/?ет-бутилдиметилсилил)-2-хлор-4(2-гидроксипропан-2ил)бензолсульфонимидамид	363,1

Промежуточное соединение в следующей таблице 5 получали с применением процедуры, аналогичной показанной на схеме 9 выше для превращения соединения 28 в промежуточное соединение 11, исходя из метил-4-(хлорсульфонил)бензоата.

Таблица 5

№ промежуточ ного соединения	Структура	Наименование согласно IUPAC	Точная масса [М+Н]⁺
Промежуточ ное соединение 19	но/—/ Ч—УыНг Vs	Н'-(от/2вт-бутилдиметилсилил)-4-(2гидроксипропан-2ил)бензолсульфонимидамид	329,2

- 291 042417

Схема 10

(1) PPh₃CI₂, DIEA, CHClg (2) NH3/DCM Стадия 6

Промежуточное соединение 18

Промежуточное соединение IS

N'-(трет-бутилдиметилсилил)-1 -изопропил-1 Н-пиразол-3 -сульфонимидамид.

Стадия 1: 1-изопропил-3-нитро-1H-пиразол.

В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 3-нитро-1H-пиразола (10 г, 88,4 ммоль) в DMF (100 мл). За этим следовало добавление порциями NaH (60 вес.%, 3,9 г, 97,5 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч при 0°С. За этим следовало добавление по каплям 2бромпропана (14,1 г, 114,6 ммоль) с перемешиванием при 0°С в течение 10 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. и затем гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x100 мл этилацетата. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:5 до 1:3). Это обеспечивало получение 11,8 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 156,1 (М+1).

Стадия 2: 3-амино-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол.

В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 1-изопропил-3-нитро-1H-пиразола (10,8 г, 69,6 ммоль) в МеОН (100 мл). Затем добавляли Pd/C (10 вес.%, 1,5 г). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Смесь перемешивали в течение 24 ч при к.т. в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 7,27 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 126,1 (М+1).

На стадиях 3-4 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 27 в соединение 29, показанные на схеме 9, с получением соединения 50 из соединения 48.

MS-ESI: 188,0 (M-1).

На стадиях 5-6 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 30 в промежуточное соединение 11, показанные на схеме 9, с получением промежуточного соединения 18 из соединения 50. MS-ESI: 303,2 (М+1).

Промежуточное соединение в следующей таблице 6 получали с применением процедуры, аналогичной показанной на схеме 10 выше для превращения соединения 48 в промежуточное соединение 18, исходя из подходящих материалов.

Таблица 6

№ промежуточ ного соединения	Структура	Наименование согласно ШРАС	Точная масса [М+Н]⁺
Промежуточ ное соединение 21	^ТВ% /=\ 9 О ^λ/ 0	N'-(7wpem-бyτилдимeτилcилил)-4(метилсульфонил)бензолсульфонимида МИД	349,1
Промежуточ ное соединение 22	° р г=м=о и 4 ш 4,	К'-(т/?ет-бутилдиметилсилил)-3(метилсульфонил)бензолсульфонимида МИД	349,1

- 292 042417

Схема 11

NaH, TBSCI

PPh₃CI₂, DIEA,

NH₂

THF

Стадия 7

(2) NH₃/DCM

Стадия 8

NH₂

TBS

Промежуточное соединение23

Промежуточное соединение 23

N'-(трет-бутилдиметилсилил)-4-((диметиламино)метил)бензолсульфонимидамид.

Стадия 1: 4-нитробензоилхлорид.

В 500-мл круглодонную колбу помещали 4-нитробензойную кислоту (20 г, 120 ммоль), DCM (200 мл) и DMF (0,2 мл). За этим следовало добавление по каплям оксалилхлорида (15 мл, 177,1 ммоль) с пе ремешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 22 г (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии.

Стадия 2: N,N-диметил-4-нитробензамид.

В 500-мл круглодонную колбу помещали гидрохлорид диметиламина (6,5 г, 79,7 ммоль), DCM (200 мл) и TEA (50 мл). За этим следовало добавление по каплям 4-нитробензоилхлорида (22 г, 119 ммоль) с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч при к. т. и затем концентри ровали под вакуумом. Полученную смесь промывали с помощью 2x50 мл воды. Твердые вещества собирали путем фильтрации. Это обеспечивало получение 16 г (69% за две стадии) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 195,1 (М+1).

Стадия 3: 4-амино-N,N-диметилбензамид.

В 250-мл круглодонную колбу помещали N,N-диметил-4-нuтробензамид (16 г, 82,4 ммоль), МеОН (100 мл). Затем добавляли Pd/C (10 вес.%, 1 г). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к. т. в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 13 г (96%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 165,1 (М+1).

На стадиях 4-5 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 27 в соединение 29, показанные на схеме 9, с получением соединения 43 из соединения 41. MS-ESI: 229,1 (М+1).

Стадия 6: 4-((диметиламино)метил)бензолсульфонамид.

В 100-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор N,N-диметил-4-сульфамоилбензамида (1,8 г, 7,9 ммоль) в THF (50 мл). За этим следовало добавление порциями 9-BBN (5,8 г) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при 70°С и затем гасили путем добавления 20 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x100 мл этилацетата, и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 200 мл воды, и затем органический слой концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом DCM/MeOH (от 20:1 до 15:1). Это обеспечивало получение 1 г (59%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 215,1 (М+1).

На стадиях 7-8 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 30 в промежуточное соединение 11, показанные на схеме 9, с получением промежуточного соединения 23 из соединения 44. MS-ESI: 328,2 (М+1).

- 293 042417

Схема 12

(1) PPh₃CI₂, DIEA, CHCI3 (2) NHVDCM Стадия 6

Промежуточное соединение 24

N'-(трет-бутилдиметилсилил)-3-((диметиламино)метил)бензолсульфонимидамид.

Стадия 1: 3-амино-N,N-диметилбензамид.

В 1000-мл круглодонную колбу помещали диметиламин в виде хлористоводородной соли (16,3 г, 200 ммоль) в DCM (500 мл), DIEA (25,83 мг, 200 ммоль). К вышеуказанному добавляли 3аминобензойную кислоту (13,7 г, 100 ммоль), HATU (57 г, 150 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к. т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 500 мл NH4Cl (водн.).

Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x500 мл этилацетата, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом DCM/метанол (от 50:1 до 20:1). Это обеспечивало получение 13,14 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 165,1 (М+1).

На стадиях 2-6 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 41 в промежуточное соединение 23, показанные на схеме 11, с получением промежуточного соединения 24 из соединения 47. MS-ESI: 328,2 (М+1).

Схема 13

Промежуточное соединение 25

N'-(трет-бутилдиметилсилил)-4-((диметиламино)метил)-2-фторбензолсульфонимидамид.

На стадиях 1-5 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 38 в соединение 43, показанные на схеме 11, с получением соединения 57. MS-ESI: 247,0 (М+1).

Стадия 6: 4-((диметиламино)метил)-2-фторбензолсульфонамид.

- 294 042417

В 1-л круглодонную колбу помещали раствор 3-фтор-N,N-диметил-4-сульфамоилбензамида (19,3 г, 78,4 ммоль) в THF (200 мл). За этим следовало добавление порциями LiAlH₄ (8,8 г, 231,9 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. и затем гасили путем добавления 10 мл воды. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 6:1 до 8:1). Это обеспечивало получение 7,0 г (38%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 233,1 (М+1).

На стадиях 7-8 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 44 в промежуточное соединение 23, показанные на схеме 11, с получением промежуточного соединения 25. MS-ESI: 346,2 (М+1).

Схема 14

Промежуточное соединение 26

№-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид.

Стадия 1: (2-бромтиазол-4-ил)метанол.

В 500-мл круглодонную колбу помещали раствор этил-2-бромтиазол-4-карбоксилата (14 г, 59,3 ммоль), EtOH (200 мл). За этим следовало добавление порциями NaBH4 (2,3 г, 60,5 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при к.т. и затем гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2x200 мл DCM. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 10,0 г (87%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. MS-ESI: 195,9, 193,9 (М+1).

Стадия 2: 2-бромтиазол-4-карбальдегид.

В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор (2-бромтиазол-4-ил)метанола (10,0 г, 51,5 ммоль) в DCM (100 мл). В раствор добавляли реагент Десса-Мартина (24,0 г, 56,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:50 до 1:20). Это обеспечивало получение 8,0 г (81%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 193,9, 191,9 (М+1).

Стадия 3: 1 -(2-бромтиазол-4-ил)этанол.

В 250-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 2-бромтиазол-4-карбальдегида (8 г, 41,7 ммоль) в THF (100 мл). За этим следовало добавление по каплям MeMgBr (3 М в THF, 15 мл) с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к. т. и затем гасили путем добавления 100 мл NH₄Cl (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x100 мл DCM, и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:5). Это обеспечивало получение 6,0 г (69%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 209,9, 207,9 (М+1).

Стадия 4: 2-бром-4-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол.

В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 1-(2-бромтиазол-4-ил)этанола (6,0 г, 28,8 ммоль) и Ш-имидазола (4,0 г, 58,8 ммоль) в DMF (50 мл). В раствор добавляли TBDPSC1 (8,7 г, 31,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к. т. и затем разбавляли с помощью 100 мл воды.

- 295 042417

Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x100 мл DCM, и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:100 до 1:50). Это обеспечивало получение 10,0 г (78%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 448,1, 446,1 (М+1).

Стадия 5: 4-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол-2-сульфонилхлорид.

В 250-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 2-бром-4-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазола (10,0 г, 22,4 ммоль) в THF (100 мл). За этим следовало добавление n-BuLi (2,5 М в THF, 11 мл) по каплям с перемешиванием при -78°С. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°С. В вышеуказанное вводили газообразный SO₂. Реакционную смесь нагревали до к. т. и перемешивали в течение 30 мин, а затем концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в DCM (100 мл), и затем добавляли NCS (3,6 г, 26,9 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 8,0 г (неочищенное вещество, 77%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии.

Стадия 6: N -трет-бутил-4-( 1 -(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол-2-сульфонамид.

В 100-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 4-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол-2-сульфонилхлорида (8,0 г, 17,2 ммоль) в DCM (50 мл). В раствор добавляли TEA (3,5 г, 34,6 ммоль) и 2-метилпропан-2-амин (1,9 г, 26,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:15 до 1:5).

Это обеспечивало получение 8,0 г (71%, 2 стадии) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 503,2 (М+1).

Стадия 7: N-трет-бутил-4-(1-гидроксиэтил)тиазол-2-сульфонамид.

В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор N-трет-бутил-4-(1-(третбутилдифенилсилилокси)этил)тиазол-2-сульфонамида (8,0 г, 15,9 ммоль) в THF (100 мл). В раствор добавляли TBAF (9,6 г, 292,5 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем разбавляли с помощью 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x100 мл DCM, и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:3). Это обеспечивало получение 4,0 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 265,1 (М+1).

Стадия 8: 4-ацетил-М-трет-бутилтиазол-2-сульфонамид.

В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор N-трет-бутил-4-(1-гидроксиэтил)тиазол-2сульфонамида (4,0 г, 15,1 ммоль) в DCM (50 мл). В раствор добавляли реагент Десса-Мартина (7,1 г, 16,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:3). Это обеспечивало получение 3,5 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 363,0 (М+1).

Стадия 9: 4-ацетилтиазол-2-сульфонамид.

В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 4-ацетил-N-трет-бутилтиазол-2-сульфонамида (3,5 г, 13,3 ммоль) в DCM (5 мл). В раствор добавляли TFA (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при 40°С и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:3). Это обеспечивало получение 2,5 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества. MS-ESI: 207,0 (М+1).

На стадиях 10-12 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 29 в промежуточное соединение 11, показанные на схеме 9, с получением промежуточного соединения 26 из соединения 69. MS-ESI: 336,1 (М+1).

- 296 042417

Схема 15А

Промежуточное соединение 27

N'-(трет-бутилдиметилсилил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид.

Стадия 1: 1-(тиазол-2-ил)этанол.

В 500-мл круглодонную колбу помещали 1-(тиазол-2-ил)этанон (20 г, 157 ммоль), EtOH (200 мл). За этим следовало добавление порциями NaBH4 (3 г, 81,3 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем гасили путем добавления 10 мл NH4Cl (насыщ.). Полученный раствор разбавляли с помощью 200 мл воды и экстрагировали с помощью 2x200 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 20 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 130,0 (М+1).

Стадия 2: 2-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол.

В 500-мл круглодонную колбу помещали 1-(тиазол-2-ил)этанол (20 г, 154,8 ммоль), DMF (150 мл), 1H-имидазол (20,5 г, 301 ммоль). За этим следовало добавление по каплям TBDPSCl (46 г, 167 ммоль) с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем разбавляли с помощью 300 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x200 мл DCM. Органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:100 до 1:80). Это обеспечивало получение 55 г (97%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. MS-ESI: 368,1 (М+1).

Стадия 3: 2-(1 -(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол-5-сульфонилхлорид.

В 500-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 2-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазола (30 г, 81,6 ммоль) в THF (200 мл). За этим следовало добавление n-BuLi (2,5 М в THF, 35,2 мл) по каплям с перемешиванием при -78°С. Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч при -78°С, и затем вводили SO₂ в вышеуказанную реакционную смесь. Реакционную смесь медленно нагревали до к.т., и затем добавляли NCS (12,8 г, 95,86 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 30 г (неочищенное вещество, 79%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии.

Стадия 4: N-трет-бутил-2-(1-(трет-бутилдифенилсилилоксu)этил)тиазол-5-сульфонамид.

В 500-мл круглодонную колбу помещали 2-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол-5сульфонилхлорид (неочищенный, 30 г, 64,37 ммоль), DCM (200 мл), TEA (13 г, 128,47 ммоль). За этим следовало добавление по каплям 2-метилпропан-2-амина (5,6 г, 76,6 ммоль) с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:30 до 1:20). Это обеспечивало получение 25 г (61% за две стадии) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 503,2 (М+1).

- 297 042417

Стадия 5: N-трет-бутил-2-(1-гидроксиэтил)тиазол-5-сульфонамид.

В 500-мл круглодонную колбу помещали N-трет-бутил-2-(1-(третбутилдифенилсилилокси)этил)тиазол-5-сульфонамид (25 г, 49,7 ммоль), THF (200 мл), TBAF (30 г, 99,67 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем разбавляли с помощью 200 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x200 мл DCM. Органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:20 до 1:10). Это обеспечивало получение 12 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 265,1 (М+1).

Стадия 6: 2-ацетил-N-трет-бутилтиαзол-5-сульфонαмид.

В 500-мл круглодонную колбу помещали N-трет-бутил-2-(1-гидроксиэтил)тиазол-5-сульфонамид (12 г, 45,4 ммоль), DCM (200 мл). В данный раствор добавляли порциями реагент Десса-Мартина (20 г, 47,2 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:20 до 1:10). Это обеспечивало получение 9 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 263,0 (М+1).

Стадия 7: 2-ацетилтиазол-5-сульфонамид.

В 100-мл круглодонную колбу помещали 2-ацетил-N-трет-бутилтиαзол-5-сульфонамид (7 г, 26,7 ммоль), TFA (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при 70°С и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:5 до 1:3). Это обеспечивало получение 5 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 207,0 (М+1).

Стадия 8: 2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонамид.

В 500-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали 2-ацетилтиазол-5-сульфонамид (5 г, 24,3 ммоль), THF (100 мл). За этим следовало добавление по каплям MeMgBr (3 М в THF, 8,1 мл, 24,3 ммоль) с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 14ч прик.т. и затем гасили путем добавления 100 мл NH4Cl (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 2x150 мл DCM. Органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:5 до 1:3). Это обеспечивало получение 2,9 г (54%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 223,0 (М+1).

На стадиях 9-10 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 14 в промежуточное соединение 1, показанные на схеме 6, с получением промежуточного соединения 27 из соединения 80. MS-ESI: 336,1 (М+1).

Схема 15В

Промежуточное соединение 27

N'-(трет-бутилдиметилсилил)-2-(2-гидроксиnропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид.

Стадия 1: 2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)тиазол.

В 500-мл круглодонную колбу помещали раствор 1-(тиазол-2-ил)этанона (20 г, 157,0 ммоль) в толуоле (300 мл) и этан-1,2-диоле (19,5 г, 314 ммоль). В раствор добавляли TsOH (2,7 г, 15,7 ммоль). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи, и воду отделяли от раствора во время нагревания с обратным холодильником. Полученный раствор разбавляли с помощью 200 мл воды и экстрагировали с помощью 2x100 мл этилацетата. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 26,6 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 172,0 (М+1).

- 298 042417

Стадия 2: 2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)тиазол-5-сульфонамид.

В 500-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)тиазола (14 г, 81,6 ммоль) в THF (200 мл). За этим следовало добавление по каплям n-BuLi (2,5 М в THF, 35,2 мл, 88,0 ммоль) с перемешиванием при -78°С. Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч при -78°С, и затем вводили SO2 в вышеуказанную реакционную смесь. Реакционную смесь медленно нагревали до к.т., и затем добавляли NCS (12,8 г, 95,86 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом и затем разбавляли в DCM (160 мл). К вышеуказанному добавляли насыщенный раствор аммиака в DCM (300 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:20 до 1:5). Это обеспечивало получение 12,5 г (61%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 251,0 (М+1).

Стадия 3: 2-ацетилтиазол-5-сульфонамид.

В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)тиазол-5сульфонамида (12,5 г, 50,0 ммоль) в THF (125 мл). К вышеуказанному добавляли водн. раствор HCl (4 н., 50,0 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч при 70°С. Полученный раствор разбавляли с помощью 100 мл воды и экстрагировали с помощью 2x200 мл этилацетата. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:2 до 1:1). Это обеспечивало получение 9,3 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 207,0 (М+1).

На стадиях 4-6 применяли такие же процедуры для превращения соединения 19 в промежуточное соединение 2, показанные на схеме 7В, с получением промежуточного соединения 27 из соединения 84. MS-ESI: 336,1 (М+1).

Схема 16

Промежуточное соединение 28

N'-(трет-бутоксикарбонил)-2-(2-гидроксипроnан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид.

Стадия 1: 2-(тиазол-2-ил)пропан-2-ол.

В 10-л 4-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 1-(тиазол-2-ил)этанона (200 г, 1,6 моль) в THF (4 л). За этим следовало добавление MeMgBr (3 М в THF, 942 мл) по каплям с перемешиванием при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. После нагревания смеси до к.т., раствор перемешивали в течение дополнительных 16 ч. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 3 л NH₄Cl (насыщ.). Полученный раствор экст рагировали с помощью 3x1 л этилацетата. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:3 до 1:1). Это обеспечивало получение 210 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 144,0 (М+1).

Стадия 2: литий-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфинат.

В 10-л 4-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 2-(тиазол-2-ил)пропан-2-ола (50 г, 349,0 ммоль) в THF (1,5 л). За этим следовало добавление по каплям n-BuLi (2,5 М в гексане, 350 мл) с перемешиванием при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч Затем SO₂ барботировали в смесь в течение 15 мин при температуре ниже -30°С. Смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 87 г (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Неочищенный продукт применяли непосредственно на следующей стадии.

Стадия 3: метил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфинат.

В 2-л 3-горлой круглодонной колбе литий-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфинат (87 г, не

- 299 042417 очищенный) растворяли в безводном МеОН (500 мл). Затем SOC12 (43 г, 360 ммоль) добавляли по каплям в смесь с перемешиванием при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли с помощью 500 мл этилацетата. Полученный раствор промывали с помощью 2x200 мл воды и 2x200 мл солевого раствора. Раствор высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 72 г (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. Неочищенный продукт применяли непосредственно на следующей стадии.

Стадия 4: 2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфинамид.

В 10-л 4-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор метил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфината (72 г, 326 ммоль) в THF (500 мл). Затем к вышеуказанному добавляли NH3 (0,5 М в THF, 2,0 л). После охлаждения до -78°С LiHMDS (1M в THF, 2,0 л) добавляли по каплям в смесь при перемешивании. Затем смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления 500 мл NH₄Cl (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x300 мл этилацетата. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 32 г (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Неочищенный продукт применяли непосредственно на следующей стадии.

Стадия 5: трет-бутил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-илсульфинилкарбамат.

В 1-л 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфинамида (32 г, неочищенный) в THF (300 мл). За этим следовало добавление по каплям LDA (2M в THF, 116 мл) с перемешиванием при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли порциями (Вос)₂О (33,8 г, 155 ммоль) при 0°С. Смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 200 мл ледяной воды (200 мл), и значение рН раствора регулировали до 6 с помощью НСООН. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x200 мл этилацетата. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:2 до 1:1). Это обеспечивало получение 19 г (18%, 4 стадии) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Стадия 6: N-(трет-бутилдиметилсилил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид.

В 1-л 3-горлой круглодонной колбе, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, растворяли трет-бутил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-илсульфинилкарбамат (19 г, 62 ммоль) в свежей дистиллированной ACN (200 мл). Затем к вышеуказанному раствору добавляли порциями NCS (9,8 г, 74 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т. и затем NH3 барботировали в смесь в течение 15 мин. Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:2 до 1:1). Это обеспечивало получение 13 г (65%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Схема 17

Промежуточное соединение 29

4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-метилтиофен-2-сульфонимидамид.

На стадии 1 применяли процедуры для превращения соединения 15 в промежуточное соединение 1, показанные на схеме 6, с получением соединения 93 путем замещения аммиака метиламином. MS-ESI: 349,1 (М+1).

Стадия 2: 4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-метилтиофен-2-сульфонимидамид.

В 25-мл круглодонную колбу, которую продували в атмосфере азота, помещали раствор \'-(третбутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-метилтиофен-2-сульфонимидамида (500 мг, 1,43 ммоль) в DCM (10 мл). В раствор добавляли HF/Py (70 вес. %, 200 мг). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Значение рН раствора регулировали до 8 с помощью водн. раствора Na₂CO₃ (5 вес.%). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x10 мл этилацетата. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 300 мг (89%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 235,0

- 300 042417 (М+1).

Схемы для получения изоцианатных промежуточных соединений 30-58.

На схемах ниже проиллюстрирован синтез изоцианатов.

Схема 18

Промежуточное соединение 30

4-фтор-2,6-диизопропилбензоламин.

Стадия 1: 4-фтор-2,6-бис(проп-1-ен-2-ил)анилин.

В 500-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали 2,6-дибром-4-фторанилин (15 г, 55,8 ммоль), диоксан (150 мл), воду (15 мл), Cs₂CO₃ (55 г, 169 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (25 г, 149 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂(4 г, 5,47 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 15 ч при 100°С и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:8). Это обеспечивало получение 9,2 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 192,1 (М+1).

Стадия 2: 4-фтор-2,6-бис(пропан-2-ил)анилин.

В 500-мл круглодонную колбу помещали 4-фтор-2,6-бис(проп-1-ен-2-ил)анилин (9,2 г, 48,1 ммоль) и МеОН (200 мл). Затем добавляли Pd/C (10 вес.%, 900 мг). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:8). Это обеспечивало получение 7,2 г (77%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MSESI: 196,1 (М+1).

Схема 19

Промежуточное соединение 31

4-амино-2-фтор-3,5-диизопропилбензонитрил.

Стадия 1: 4-амино-3,5-дибром-2-фторбензонитрил

В 1-л круглодонную колбу помещали 4-амино-2-фторбензонитрил (25 г, 184 ммоль), ACN (500 мл) и NBS (81,7 г, 459 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 75°С и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:100 до 1:98). Это обеспечивало получение 50 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 294,9/292,9/296,9 (М+1).

На стадиях 2-3 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 94 в промежуточное соединение 30, показанные на схеме 18, с получением промежуточного соединения 31 из соединения 97. MS-ESI: 221,1 (М+1).

- 301 042417

Схема 20

Промежуточное соединение 32

4-(дифторметокси)-2,6-диизопропилбензоламин.

Стадия 1: 2,6-дибром-4-(дифторметокси)бензоламин.

В 100-мл круглодонную колбу помещали 4-(дифторметокси)бензоламин (3 г, 18,9 ммоль), ACN (30 мл) и NBS (7,7 г, 43,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:30 до 1:20). Это обеспечивало получение 2,9 г (48%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 317,9/315,9/319,9 (М+1).

На стадиях 2-3 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 94 в промежуточное соединение 30, показанные на схеме 18, с получением промежуточного соединения 32 из соединения 100. MS-ESI: 244,1 (М+1).

Схема 21

диоксан/НэО диоксан/НэО

Промежуточное соединение 33

4-(дифторметокси)-2-этил-6-изопропилбензоламин.

Стадия 1: 2-бром-4-(дифторметокси)бензоламин.

В 250-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали 4-(дифторметокси)бензоламин (10 г, 62,8 ммоль), ACN (100 мл) и NBS (5,59 г, 31,4 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:20 до 1:10). Это обеспечивало получение 7,9 г (53%) указанного в заголовке соединения в виде красного масла. MS-ESI: 238,0/240,0 (М+1).

Стадия 2: 4-(дифторметокси)-2-(проп-1-ен-2-ил)бензоламин.

В 250-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали 2-бром-4-(дифторметокси)бензоламин (7,9 г, 33,2 ммоль), диоксан (100 мл), воду (10 мл), Cs₂CO₃ (32,46 г, 99,63 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (8,36 г, 49,8 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (1,21 г, 1,65 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 90°С. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:30 до 1:20). Это обеспечивало получение 5,3 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 200,1 (М+1).

- 302 042417

Стадия 3: 4-(дифторметокси)-2-изопропилбензоламин.

В 250-мл круглодонную колбу помещали 4-(дифторметокси)-2-(проп-1-ен-2-ил)бензоламин (5,3 г, 26,6 ммоль) в МеОН (100 мл). Затем добавляли Pd/C (10 вес.%, 500 мг). Колбу вакуумировали и заполняли три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при к.т. в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 5,15 г (96%) указанного в заголовке соединения в виде красного масла. MS-ESI: 202,1 (М+1).

Стадия 4: 2-бром-4-(дифторметокси)-6-изопропилбензоламин В 500-мл круглодонную колбу помещали 4-(дифторметокси)-2-изопропилбензоламин (5,15 г, 25,6 ммоль), CHCl₃ (200 мл), стружки Fe (500 мг) и Br₂ (4,45 г, 27,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 70°С и затем гасили путем добавления 200 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x100 мл DCM, и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:30 до 1:20). Это обеспечивало получение 6,98 г (97%) указанного в заголовке соединения в виде темно-красного масла. MS-ESI: 280,0/282,0 (М+1).

Стадия 5: 4-(дифторметокси)-2-изопропил-6-винилбензоламин. В 250-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали 2-бром-4(дифторметокси)-6-изопропилбензоламин (3 г, 10,7 ммоль), диоксан (100 мл), воду (10 мл), Cs₂CO₃ (10,47 г, 32,13 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолан (2,47 г, 16,0 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (784 мг, 1,07 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 90°С и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:30 до 1:20). Это обеспечивало получение 2,3 г (94%) указанного в заголовке соединения в виде темно-зеленого масла. MS-ESI: 228,1 (М+1).

Стадия 6: 4-(дифторметокси)-2-этил-6-изопропилбензоламин.

В 250-мл круглодонную колбу помещали 4-(дифторметокси)-2-изопропил-6-винилбензоламин (2,3 г, 10,1 ммоль), МеОН (100 мл). Затем добавляли Pd/C (10 вес.%, 200 мг). Колбу вакуумировали и заполняли три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 2,2 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде красного масла. MS-ESI: 230,1 (М+1). Промежуточное соединение 34 в следующей таблице 7 получали из соединения 105 с применением процедуры, аналогичной показанной на схеме 21 выше для превращения соединения 105 в 106.

Таблица 7

№ промежуточ ного соединения	Структура	Наименование согласно lUPAC	Точная масса [М+Н]⁺
Промежуточ ное соединение 34	Λ ^Ν\|+ ί W 'т F	2-Циклопропил-4-(дифторметокси)-6изопропилбензоламин	242,1

Схема 22

Промежуточное соединение 35

4-амино-5-циклопропил-2-фтор-3-изопропилбензонитрил.

- 303 042417

Стадия 1: 4-амино-5-бром-2-фторбензонитрил.

В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 4-амино-2-фторбензонитрила (9 г, 66,1 ммоль) в ACN (120 мл). Затем добавляли NBS (12,4 г, 69,7 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°С и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:20 до 1:10). Это обеспечивало получение 10,9 г (77%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 215,0/217,0 (М+1).

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7,89 (d, J=6,0 Гц, 1H), 6,69 (br s, 2H), 6,63 (d, J=12,0 Гц, 1H).

Стадия 2: 4-амино-5-циклопропил-2-фторбензонитрил.

В 250-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 4-амино-5-бром-2-фторбензонитрила (6,37 г, 29,6 ммоль) в диоксане (70 мл) и воде (10 мл). В раствор добавляли Cs₂CO₃ (9,7 г, 29,8 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (3,8 г, 44,2 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (1,08 г, 1,48 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 90°С и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:5). Это обеспечивало получение 5,03 г (96%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 177,1 (М+1).

Стадия 3: 4-амино-3-бром-5-циклопропил-2-фторбензонитрил.

В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 4-амино-5-циклопропил-2-фторбензонитрила (5,03 г, 28,7 ммоль) в ACN (50 мл). В раствор добавляли NBS (5,6 г, 31,5 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°С и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:5). Это обеспечивало получение 6,972 г (96%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 255,0/257,0 (М+1).

Стадия 4: 4-амино-5-циклопропил-2-фтор-3-(проп-1-ен-2-ил)бензонитрил. В 250-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 4амино-3-бром-5-циклопропил-2-фторбензонитрила (6,972 г, 27,33 ммоль) в диоксане (120 мл) и воде (20 мл). В раствор добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (6,9 г, 41,00 ммоль), Cs₂CO₃ (13,4 г, 41,00 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,4 г, 0,55 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°С и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:5). Это обеспечивало получение 4,73 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 217,1 (М+1).

Стадия 5: 4-амино-5-циклопропил-2-фтор-3-изопропилбензонитрил. В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 4-амино-5-циклопропил-2-фтор-3-(проп-1-ен-2-ил)бензонитрила (4,73 г, 21,97 ммоль), МеОН (100 мл). В раствор добавляли АсОН (0,5 мл). Затем добавляли Pd/C (10 вес.%, 500 мг). Колбу вакуумировали и заполняли три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 40°С в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 4,71 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 219,1 (М+1).

Схема 23

Промежуточное соединение 36

- 304 042417

8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-амин.

Стадия 1: 3-хлор-1-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)пропан-1-он.

В 3-л круглодонную колбу помещали раствор AlCl₃ (111 г, 834 ммоль) в DCM (1200 мл). За этим следовало добавление по каплям раствора 2,3-дигидро-1H-индена (90 г, 762 ммоль) и 3хлорпропаноилхлорида (96,3 г, 759 ммоль) в DCM (300 мл) с перемешиванием при -10°С в течение 30 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. Затем реакционную смесь добавляли по каплям в холодную HCl (3 н., 1200 мл) в течение 45 мин при -10°С. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x600 мл DCM, и органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 160,5 г (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии.

Стадия 2: 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-1-он.

В 1-л круглодонную колбу помещали раствор 3-хлор-1-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)пропан-1-она (160,5 г, 759 ммоль) в конц. H2SO4 (900 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 55°С и затем гасили путем осторожного добавления реакционной смеси в 4500 мл воды/льда. Твердые вещества собирали путем фильтрации и высушивали над инфракрасной лампой в течение 24 ч. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии и элюировали с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:100). Это обеспечивало получение 10 г (7,6%) 1,6,7,8-тетрагидро-as-индацен-3(2Н)-она (соединение 113а) и 112,2 г (85%) указанного в заголовке соединения (соединение 113) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,44 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,13-2,79 (m, 8H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,201,90 (m, 2H).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,49 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,31 (d, J=7,7 Гц, 1H), 3,19-2,98 (m, 4H), 2,932,80 (m, 3Н), 2,68-2,54 (m, 2Н), 2,15-1,95 (m, 2H).

Стадия 3: 4-нитро-2,3,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(5Н)-он (114) (основной) и 8-нитро-2,3,6,7тетрагидро-s-индацен-1(5Н)-он (115) (минорный).

В 1-л круглодонную колбу помещали раствор 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-1-она (80 г, 464,5 ммоль) в H₂SO₄ (500 мл). Затем HNO3 (58,5 г, 929 ммоль) добавляли по каплям в течение 1 ч при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь медленно добавляли в смесь воды/льда (1000 мл) и DCM (500 мл) с охлаждением на ледяной бане. Органический слой собирали, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 90 г (90%) смеси 4-нитро-2,3,6,7-гексагидро-s-индацен-1-она и 8-нитро-2,3,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(5Н)-она в виде желтого твердого вещества.

Стадия 4: 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин.

В 1-л круглодонную колбу помещали раствор смеси 4-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-1-она и 8-нитро-2,3,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(5Н)-она (21,7 г, 100 ммоль) в МеОН (300 мл). В раствор добавляли MSA (11,5 г, 120 ммоль). Затем добавляли Pd(OH)₂/C (20 вес.%, 5,5 г). Колбу вакуумировали и заполняли три раза водородом. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. в атмосфере водорода (50 фунтов/кв. дюйм). Твердые вещества отфильтровывали и промывали с помощью метанола. Фильтрат и промывку метанола разбавляли с помощью воды (500 мл), и рН регулировали до 10,6 с помощью 2 н. NaOH. Полученную взвесь фильтровали и неочищенные твердые вещества перекристаллизовывали из метанол/вода (9:1) при нагревании. Это обеспечивало получение 13,7 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества.

Стадия 5: 8-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин.

В 500-мл круглодонную колбу помещали 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин (8 г, 46,2 ммоль), EtOH (200 мл) и 2,3,5,6-тетрабром-4-метил-4-нитроциклогекса-2,5-диенон (21,6 г, 46,1 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:50 до 1:30). Это обеспечивало получение 5 г (50%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 219,1 (М+1).

Стадия 6: 4-фтор-8-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен.

В 100-мл круглодонную колбу помещали 8-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин (5 г, 22,9 ммоль) и HF/Py (70 вес.%, 20 мл). За этим следовало добавление по каплям 3-метилбутилнитрита (3 г, 25,6 ммоль) с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем разбавляли с помощью 50 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 4 г (неочищенное вещество, 79%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.

Стадия 7: 8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин.

В 100-мл круглодонную колбу помещали 4-фтор-8-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (4 г, 18,1 ммоль) в МеОН (50 мл). Затем добавляли Pd/C (10 вес.%, 0,5 г). Колбу вакуумировали и заполняли три

- 305 042417 раза водородом. Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при к.т. в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:5). Это обеспечивало получение 2 г (46%, 2 стадии) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 192,1 (М+1).

Схема 24

-Метил-1,2,3,5, 6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин.

Стадия 1: 4-нитро-2,3,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(5Н)-он.

В 1-л круглодонную колбу помещали раствор 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-1-она (40 г, 232 ммоль) в H₂SO₄ (250 мл). Затем HNO₃ (29 г, 464 ммоль) добавляли по каплям в течение 1 ч при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь медленно добавляли в смесь воды/льда (500 мл) и DCM (250 мл) с охлаждением на ледяной бане. Органический слой собирали, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью колонки с силикагелем с градиентом этилацетата и петролейного эфира (от 1:50 до 1:1). Это обеспечивало получение второстепенного продукта, 5 г (10%) указанного в заголовке соединения, и основного продукта, 30 г (60%) 8-нитро-2,3,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(5Н)-она, оба в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2: 1-метилен-4-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен. В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор метилтрифенилфосфонийбромида (16,4 г, 46,04 ммоль) и t-BuOK (5,2 г, 46,0 ммоль) в THF (150 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Затем раствор 4нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-1-она (5 г, 23,0 ммоль) в THF (10 мл) добавляли по каплям в реакционную смесь при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток наносили на колонку с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:10). Это обеспечивало получение 2,6 г (52%) указанного в заголовке соединения в виде зеленого твердого вещества.

Стадия 3: 1-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин. В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 1-метилиден-4-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (2,6 г, 12,1 ммоль) в МеОН (20 мл), добавляли Pd/C (10 вес.%, 300 мг). Колбу вакуумировали и заполняли три раза водородом. Затем вводили Н₂ (газ.) с помощью баллона. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Катализатор Pd/C отфильтровывали. Фильтрат концентрировали. Это обеспечивало получение 2 г указанного в заголовке соединения в виде красного масла.

Промежуточное соединение 38 в следующей таблице 8 получали из соединения 114 с применением процедуры, аналогичной показанной на схеме 24 выше для превращения соединения 115 в промежуточное соединение 37.

- 306 042417

Таблица 8

№ промежуточ ного соединения	Структура	Наименование согласно ШРАС	Точная масса [М+Н]⁺
Промежуточ ное соединение 38	CQQ nh₂	3 -метил-1,2,3,5,6,7-гексагидро-sиндацен-4-амин	188,1

Схема 25

Промежуточное соединение 39

8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин.

Стадия 1: 8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин.

В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (1,73 г, 9,99 ммоль) в DMF (10 мл). В раствор добавляли NCS (1,47 г, 11,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. и затем разбавляли с помощью 30 мл DCM. Полученную смесь промывали с помощью 3x10 мл воды, и органический слой концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:20 до 1:10). Это обеспечивало получение 1,88 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 208,1/210,1 (М+1).

Схема 26

Intermediate 40

CN

Промежуточное соединение 40

CN

8-амино-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-карбонитрил.

Стадия 1: 8-бром-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин.

В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (2,6 г, 15,0 ммоль) в DMF (30 мл). В раствор добавляли NBS (2,9 г, 16,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. и затем разбавляли с помощью 80 мл этилацетата. Полученную смесь промывали с помощью 3x20 мл воды и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:30 до 1:20). Это обеспечивало получение 3,0 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. MS-ESI: 252,0, 254,0 (М+1).

Стадия 2: 8-амино-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-карбонитрил.

В 50-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 8-бром-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (725 мг, 2,88 ммоль) в DMF (10 мл). В раствор добавляли t-BuOK (330 мг, 2,90 ммоль), CuCN (386 мг, 4,32 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (424 мг, 0,58 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при 120°С и затем разбавляли с помощью 20 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x20 мл этилацетата. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали под вакуумом. Остаток

- 307 042417 наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:60 до 1:40). Это обеспечивало получение 192 мг (34%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 199,1 (М+1).

Схема 27

4-амино-3,5-диизопропилбензонитрил.

Стадия 1: 4-амино-3,5-диизопропилбензонитрил.

В 100-мл кругло донную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 4-бром-2,6-диизопропилбензоламина (5,1 г, 19,9 ммоль) в DMF (30 мл). В раствор добавляли Zn(CN)₂ (2,80 г, 23,9 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (732 мг, 1,00 ммоль) и t-BuOK (3,36 г, 29,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при 120°С и затем разбавляли с помощью 30 мл воды. Раствор экстрагировали с помощью 3x30 мл этилацетата, и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:30 до 1:20). Это обеспечивало получение 3,2 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 203,1 (М+1).

Схема 28

Промежуточное соединение 42

8-(дифторметокси)-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-амин.

Стадия 1: 1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен.

В 1-л круглодонную колбу помещали раствор 1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-1-она (37,2 г, 216 ммоль) и MSA (42 г, 437,5 ммоль) в МеОН (300 мл). Затем добавляли Pd(OH)₂/C (20 вес.%, 8 г). Колбу вакуумировали и заполняли три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:150 до 1:100). Это обеспечивало получение 27,1 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Стадия 2: 4-бром-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен.

В 500-мл 3-горлую кругло донную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацена (15 г, 94,8 ммоль) в СС1₄ (200 мл). Затем добавляли 1₂ (1,2 г, 4,72 ммоль). За этим следовало добавление по каплям раствора Вг₂ (16 г, 100 ммоль) в СС1₄ (50 мл) с перемешиванием при 0°С в 10 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 150 мл NH₄C1 (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x150 мл DCM, и объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью

- 308 042417 колонки с силикагелем с градиентом этилацетат/гексан (от 1:500 до 1:100). Это обеспечивало получение г (85%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,02 (s, 1H), 2,95-2,75 (m, 8H), 2,03-2,01 (m, 4H).

Стадия 3: 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ол.

В 500-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 4-бром-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацена (5 г, 21,08 ммоль) в THF (150 мл). За этим следовало добавление n-BuLi (2,5 М в гексане, 10 мл) по каплям с перемешиванием при -78°С. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Затем к вышеуказанному добавляли по каплям триметилборат (2,6 г, 25,30 ммоль) с перемешиванием при -78°С. Реакционную смесь медленно нагревали до к.т. и затем перемешивали в течение 1 ч при к.т. Затем в смесь добавляли по каплям АсОН (2,0 мл, 33,20 ммоль) и Н₂О₂ (1,0 мл, 28,88 ммоль) с перемешиванием при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем гасили путем добавления 200 мл NH4Cl (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x200 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:7 до 1:5). Это обеспечивало получение 1,9 г (52%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MSESI: 175,1 (М+1).

Стадия 4: 8-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ол.

В 250-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ола (1,9 г, 10,9 ммоль) в EtOH (100 мл). В раствор добавляли 2,3,5,6-тетрабром-4-метил-4-нитроциклогекса-2,5-диенон (6,1 г, 13,1 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:5 до 1:3). Это обеспечивало получение 1,1 г (46%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 218,1 (М-1).

Стадия 5: 4-(дифторметокси)-8-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен.

В 100-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 8-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ола (1,1 г, 5,0 ммоль) в DMF (20 мл) и воде (2 мл). В раствор добавляли K2CO3 (1,4 г, 10,0 ммоль) и натрий-2-хлор-2,2-дифторацетат (1,5 г, 10,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 120°С и затем разбавляли с помощью 20 мл воды. Значение рН раствора регулировали до 7 с помощью водн. раствора HCl (1 н.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x20 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:2 до 1:3). Это обеспечивало получение 0,55 г (41%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 270,1 (М+1).

Стадия 6: 8-(дифторметокси)-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин.

В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 4-(дифторметокси)-8-нитро-1,2,3,5,6,7гексагидро-8-индацена (550 мг, 2,0 ммоль) в МеОН (10 мл). Затем добавляли Pd/C (10 вес.%, 100 мг). Колбу вакуумировали и заполняли три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 460 мг (94%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 240,1 (М+1).

Схема 29

Промежуточное соединение 43

3-фтор-2,6-диизопропилбензоламин.

Стадия 1: 2,6-дибром-4-хлор-3-фторанилин.

В 500-мл круглодонную колбу помещали 4-хлор-3-фторанилин (5,08 г, 34,9 ммоль), ACN (200 мл) и NBS (18,69 г, 105,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:200 до 1:100). Это обеспечивало получение 9,7 г (92%) указанного в заго

- 309 042417 ловке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 303,8/305,8/301,8 (М+1).

Стадия 2: 4-хлор-3-фтор-2,6-бис(проп-1-ен-2-ил)анилин.

В 500-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор 2,6-дибром-4-хлор-3-фторанилина (9,03 г, 29,8 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) и воде (20 мл). В раствор добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (15,12 г, 89,98 ммоль), Cs₂CO₃ (29,34 г, 90,1 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (2,20 г, 3,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при 90°С и затем концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:30 до 1:20). Это обеспечивало получение 4,3 г (64%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 226,1, 228,1 (М+1).

Стадия 3: 3-фтор-2,6-бис(пропан-2-ил)анилин.

В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 4-хлор-3-фтор-2,6-бис(проп-1-ен-2-ил)анилина (1 г, 4,4 ммоль) в МеОН (15 мл). Затем добавляли Pd/C(10 вес.%, 100 мг). Колбу вакуумировали и заполняли три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при к.т. в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:5 до 1:3). Это обеспечивало получение 700 мг (81%) указанного в заголовке соединения в виде светложелтого масла. MS-ESI: 196,1 (М+1).

Схема 30

130 Промежуточное соединение 44

Промежуточное соединение 44

4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен.

Стадия 1: 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен.

В 50-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амин (64 мг, 0,4 ммоль), THF (5 мл) и ВТС (37 мг, 0,1 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 65°С и затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 75 мг (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла. Неочищенный продукт применяли непосредственно на следующей ста дии.

Промежуточные соединения в следующей таблице 9 получали с применением процедуры, аналогичной показанной на схеме 30 выше для превращения соединения 130 в промежуточное соединение 44.

- 310 042417

Таблица 9

№ промежуточно го соединения	Структура	Наименование согласно ШРАС
Промежуточно е соединение 45	О=С = N \— /— F	5-Фтор-2-изоцианато-1,3-диизопропилбензол
Промежуточно е соединение 46	O=C=N \— му CN	2-Фтор-4-изоцианато-3,5 диизопропилбензонитрил
Промежуточно е соединение 47	остц /^-0	5 -(Дифтор метокси)-2-изоцианато-1,3диизопропилбензол
Промежуточно е соединение 48	Са а O=C=N —С У— °	5 -(Дифтор метокси)-1 -этил-2-изоцианато-З изопропилбензол
Промежуточно е соединение 49	O=C=N —Г 3—0	1 -Циклопропил-5 -(дифторметокси)-2изоцианато-3 -изопропилбензол
Промежуточно е соединение 50	сфо CI	4-Хлор-8-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-5- индацен
Промежуточно е соединение 51	°·4 офо F	4-Фтор-8-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-5- индацен
Промежуточно е соединение 52	щ А АУ Τ I ¹ F	5 -Циклопропил-2-фтор-4-изоцианато-3 изопропилбензонитрил
Промежуточно е соединение 53	о Ζ )--- / А о	4-Изоцианато-3,5-диизопропилбензонитрил

- 311 042417

Промежуточно е соединение 54	X офо CN	1,2,3,5,6,7-Гексагидро-8-изоцианато-х-индацен4-карбонитрил
Промежуточно е соединение 55		4-( Дифторметокси)-1,2,3,5,6,7-гексагидро- 8 - изоцианато-х-индацен
Промежуточно е соединение 56	1 f	1-Фтор-3-изоцианато-2,4-диизопропилбензол
Промежуточно е соединение 57	X/ о \ J θ τν	1,2,3,5,6,7-Г ексагидро-8-изоцианато-1 -метил-х- индацен
Промежуточно е соединение 58		1,2,3,5,6,7-Г ексагидро-4-изоцианато-1 -метил-х- индацен

На следующих схемах проиллюстрированы дополнительные общие способы синтеза соединений формулы АА.

Схема 31

Схема 32

133

NaBH₄, EtOH

Стадия 1

134

О

135’

Схема 33А н r^&n'r⁹

DIEA, THF

Стадия 1

О

136

Вос

О

Схема 33В Н r8%9

Схема 34

CH_al,THF

Стадия 1 ^В“\ 7? й _ «/.Л' * / N I

А В

NaH, THF

Стадия 1

О

136

Н С1_? дноксан H₂N*.c -м , -------► ' ^N R „ _ А В

Стадия 2

138

139

- 312 042417

Схема 35

Схема 35А

О

АсгО/ТЕА Д £ X/

------------' ^N 'в

Стадия 1 \» A ^D

О

142В

Схема для получения сульфонимидамидных промежуточных соединений. На схемах ниже проиллюстрировано получение сульфонимидамидных промежуточных соединений 59-88 и 112-113.

Схема 36

143 144 145 Ш

Промежуточное соединение59

Промежуточное соединение 59

N'-(трет-бутилдиметилсилил)-5 -(2-гидроксипропан-2-ил)-1 -фенил-1 Н-пиразол-3 -сульфонимидамид.

Стадия 1: этил-3-нитро-1-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксилат.

В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали этил-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилат (5,0 г, 27,0 ммоль), THF (150 мл), фенилбороновую кислоту (6,6 г, 54,1 ммоль), Cu(OAc)₂ (7,38 г, 40,6 ммоль) и пиридин (8,54 г, 108 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 3,1 г (44%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 262 (М+1).

Стадия 2: этил-3-амино-1-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксилат.

В 100-мл круглодонную колбу помещали этил-3-нитро-1-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (3,92 г, 15,0 ммоль), МеОН (50 мл) и Pd/C (влажный, 10 вес.%, 400 мг). Колбу вакуумировали и заполняли три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 2,8 г (81%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 232 (М+1).

Стадия 3: этил-3 -(хлорсульфонил)-1 -фенил-1 Н-пиразол-5-карбоксилат.

В 100-мл круглодонную колбу помещали этил-3-амино-1-фенил-1H-пиразол-5-карбоксилат (1,8 г, 7,78 ммоль), HCl (конц. 6,0 моль/л, 15 мл). За этим следовало добавление по каплям раствора NaNO₂ (646 мг, 9,36 ммоль) в воде (2,0 мл) с перемешиванием при -10°С. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при -10°С. Вышеуказанную смесь добавляли в насыщенный раствор SO₂ в АсОН (20 мл) по каплям с перемешиванием при 0°С. Затем к вышеуказанному добавляли CuCl₂ (1,05 г, 7,81 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 30 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x30 мл DCM, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это

- 313 042417 обеспечивало получение 2,2 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 4: этил-1-фенил-3-сульфамоил-1Н-пиразол-5-карбоксилат.

В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор этил-3-(хлорсульфонил)-1-фенил-1H-nиразол-5карбоксилата (2,2 г, 6,99 ммоль) в DCM (10 мл). Затем в вышеуказанное вводили газообразный NH3, барботируемый при 0°С в течение 10 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 1,07 г (52%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 296 (М+1).

Стадия 5: 5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-3-сульфонамид.

В 100-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор этил-1-фенил-3-сульфамоил-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,65 г, 5,59 ммоль) в THF (30 мл). За этим следовало добавление по каплям MeMgBr/THF (3,0 М, 18,6 мл) с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 30 мл NH4Cl (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x30 мл DCM, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (2:1). Это обеспечивало получение 1,35 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 282 (М+1).

Стадия 6: N-(трет-бутилдuметuлсилил)-5-(2-гuдроксuпропан-2-ил)-1-фенuл-1Н-пuразол-3сульфонамид.

В 100-мл круглодонную колбу помещали 5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-3сульфонамид (500 мг, 1,78 ммоль), THF (10 мл). За этим следовало добавление порциями гидрида натрия (60 вес.% масляной дисперсии, 86 мг, 3,58 ммоль) при 0°С. Затем к вышеуказанному добавляли TBSCl (538 мг, 3,57 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x10 мл DCM. Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:2). Это обеспечивало получение 660 мг (94%) указанного в заголовке соединения в виде светложелтого твердого вещества. MS-ESI: 396 (М+1).

Стадия 7: N'-(трет-бутилдuметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1 -фенил-1 Н-пиразол-3 сульфонимидамид.

В 100-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор PPh₃Cl₂ (1,67 г, 5,01 ммоль) в хлороформе (30 мл). За этим следовало добавление DIEA (1,29 г, 9,98 ммоль) по каплям с перемешиванием при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин при к.т., и реакционную систему охлаждали до 0°С. К полученному добавляли по каплям раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-nиразол-3сульфонамида (660 мг, 1,67 ммоль) в хлороформе (3,0 мл) с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С. В смесь добавляли газообразный NH3, вводимый посредством барботирования в течение 15 мин при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученный раствор разбавляли с помощью 30 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x30 мл DCM, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 530 мг (81%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 395 (М+1).

Схема 37

151 152 153 154

Промежуточное соединение 60

N'-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксиnроnан-2-ил)-5-метилтиαзол-2-сульфонимидамид.

На стадиях 1-6 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 16 в промежуточ- 314 042417 ное соединение 2, показанные на схеме 7В, с получением промежуточного соединения 60 из соединения

151. MS-ESI: 350 (М+1).

Схема 38

Промежуточное соединение 61

N-метил-N-(4-сульфамоилбензил)ацетамид.

Промежуточное соединение 62

N-(4-(N'-(трет-бутилдиметилсилил)сульфамидимидоил)бензил)-N-метилацетамид.

Стадия 1: N-бензил-N-метилацетамид.

В 1,0-л круглодонную колбу добавляли бензил(метил)амин (10 г, 82,5 ммоль) и DCM (500 мл) при 0°С. В данный перемешиваемый раствор добавляли порциями DIEA (21,3 г, 165 ммоль) и ацетилхлорид (9,72 г, 124 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (13 г, 96,5%) в виде желтого масла. MS-ESI: 164 (М+1).

Стадия 2: 4-((N-метилацетамидо)метил)бензолсульфонилхлорид.

В 250-мл круглодонную колбу добавляли N-бензил-N-метилацетамид (3,0 г, 18,4 ммоль) и DCM (6,0 мл) при 0°С. В данный перемешиваемый раствор добавляли одной порцией ClSO₂OH (6,0 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. Реакционную смесь гасили путем добавления воды/льда (150 мл) при 0°С. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x150 мл DCM, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт указанного в заголовке соединения (2,2 г, 45,7%)) применяли на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.

Стадия 3: N-метил-N-(4-сульфамоилбензил)ацетамид.

В 250-мл круглодонную колбу добавляли 4-[(N-метилацетамидо)метил]бензол-1-сульфонилхлорид (2,2 г, 8,41 ммоль) и DCM (3,0 мл) при 0°С. В данный перемешиваемый раствор добавляли по каплям NH3 (газ.) в DCM (40 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1) с получением второстепенного соединения 159В (122 мг, 6,1%) и указанного в заголовке соединения (1,9 г, 93,3%), оба в виде белых твердых веществ. MS-ESI: 243 (М+1).

На стадиях 4-6 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 148 в промежуточное соединение 59, показанные на схеме 36, с получением промежуточного соединения 62 из промежуточного соединения 61. MS-ESI: 356 (М+1).

Промежуточное соединение 62В в следующей таблице 10 получали с применением аналогичных процедур для превращения соединения 157 в промежуточное соединение 62, показанных на схеме 38, из соединения 159В, которое отделяли из стадии 3 на схеме 38. Промежуточное соединение 63 получали с применением аналогичных процедур для превращения соединения 157 в промежуточное соединение 62, показанных на схеме 38, из подходящих исходных материалов.

- 315 042417

Таблица 10

№ промежуточно го соединения	Структура	Наименование согласно IUPAC	Точная масса [М+Н]⁺
Промежуточн ый продукт 62В	о Л о ι IT ΑΆ ⁿ'tbs	Ν-(3-(Ν'-(Τρβτбутилдиметилсилил)сульфами мидоил)бензил)-Мметилацетамид	356
Промежуточн ое соединение 63	TBS Г·/ ^XO^>4_F	Ν'-(Τρετбутилдиметилсилил)-2-фтор4метоксибензолсульфонимида МИД	319

Схема 39

Промежуточное соединатие 61 Промежуточное соединение 64

Промежуточное соединение 64

4-((Метиламино)метил)бензолсульфонамид

Промежуточное соединение 65 о

N-(4-(N'-(трет-бутилдиметилсилил)сульфамимидоил)бензил)-N-метилпент-4-инамид.

Стадия 1: 4-((метиламино)метил)бензолсульфонамид.

В 500-мл герметизированную пробирку помещали N-метил-N-[(4сульфамоилфенил)метил]ацетамид (5,0 г), хлороводород (200 мл, 12 М). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 100°С в масляной бане. Полученную смесь концентрировали. Это обеспечивало получение 5,0 г указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого неочищенного твердого вещества. MS-ESI: 201 (М+1).

Стадия 2: N-метил-N-(4-сульфαмоилбензил)пент-4-инамид.

В 250-мл круглодонную колбу помещали 4-((метиламино)метил)бензолсульфонамид (4,0 г, 20 ммоль) в DMF (40 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли HATU (6,33 г,16,7 ммоль), DIEA (5,16 г, 40 ммоль) и пент-4-иновую кислоту (2,16 г, 22 ммоль). Затем смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Полученный раствор разбавляли с помощью 40 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл этилацетата, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 2,97 г (53%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 281 (М+1).

На стадиях 3-5 применяли аналогичные процедуры для превращения промежуточного соединения 61 в промежуточное соединение 62, показанные на схеме 38, с получением промежуточного соединения 65 из соединения 163. MS-ESI: 394 (М+1).

- 316 042417

TBSa. NaH

PPhsCIz

ОЕА.СНСя

Схема 40А

N р

^в°%

Вос,

Стадия 1

Промежуточное соединение 66 ff NTBS

N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-((метuламино)метuл)бензолсульфонимидТрет-бутил-4-(МПромежуточное соединение 67 амид.

Стадия 1: трет-бутилметил(4-сульфамоилбензил)карбамат.

В 250-мл круглодонную колбу помещали 4-[(метиламино)метил]бензол-1-сульфонамид (5,0 г, 25 ммоль) в DCM (100 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (6,0 г, 27,5 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 5,0 г (66,7%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 301 (М+1).

На стадиях 2-4 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 148 в промежуточное соединение 59, показанные на схеме 36, с получением промежуточного соединения 66 из соединения 166. MS-ESI: 414 (М+1).

Стадия 5: трет-бутил(4-(N-трет-бутилдиметилсилил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4ил)карбамоил)-сульфамидимидоил)бензил)(метил)карбамат.

В 50-мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-(4-(N'-(третбутилдиметилсилил)сульфамидимидоил)бензил)(метил)карбамат (500 мг, 1,21 ммоль) в THF (15 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен (343 мг, 1,81 ммоль) и NaH (60 вес.% масляной дисперсии, 96,8 мг, 2,42 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при к.т. Реакционную смесь гасили путем добавления МеОН (10 мл). Это обеспечивало получение 500 мг (67,5%) указанного в заголовке соединения в виде белого неочищенного твердого вещества. MS-ESI: 613 (М+1).

Стадия 6: N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-((метиламино)метил)бензолсульфонимидамид.

В 50-мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-П-[(4-[[(трет-бутилдиметилсилил)амино]([[(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил]имино])оксо-λ⁶-сульфанил]фенил)метил]-Nметилкарбамат (90 мг) и HCl в диоксане (4 М, 5,0 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка Sunfire Prep C18 OBD, 10 мкм, 19*250 мм; подвижная фаза А: вода (0,05% TFA) и В: ACN (от 20% до 50% градиента В в течение 17 мин); детектор УФ 220/254 нм. Это обеспечивало получение 30 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 399 (М+1).

- 317 042417

Схема 42

Промежуточное соединение 70

N'-(трет-бутилдиметилсилил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилпиридин-3-сульфонимидамид.

Стадия 1: метил-5-амино-6-метилпиколинат.

В 50-мл герметизированную пробирку помещали метил-6-бром-2-метилпиридин-3-амин (500 мг, 2,67 ммоль) в МеОН (15 мл) и Pd(OAc)₂ (120 мг, 0,53 ммоль), dppf (444 мг, 0,80 ммоль), TEA (809 мг, 8,01 ммоль). Герметизированную пробирку вакуумировали и продували три раза с помощью СО. Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при 100°С при 10 атм. СО. Затем раствор концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 351 мг (79,2%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 167 (М+1).

На стадиях 2-4 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 27 в промежуточное соединение 30, показанные на схеме 9, с получением соединения 176 из соединения 173. MS-ESI: 231 (М+1).

На стадиях 5-6 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 148 в промежуточное соединение 59, показанные на схеме 36, с получением промежуточного соединения 70 из соединения 176. MS-ESI: 344 (М+1).

Промежуточные соединения в следующей таблице 11 получали с применением аналогичных процедур для превращения соединения 172 в промежуточное соединение 70, показанных на схеме 42, из подходящих исходных материалов.

Таблица 11

№ промежуточно го соединения	Структура	Наименование согласно IUPAC	Точная масса [М+Н]⁺
Промежуточн ое соединение 71	1 /=\ ^ΝΗϊноД—4 д— An ¹ о TBS	Ν'-(третбутилдиметилсилил)-6-(2гидроксипропан-2ил)пиридин-3су л ьф онимид амид	330

Схема 43

179” 179 180 181

Промежуточное соединение 72

N'-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-метоксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид.

- 318 042417

Стадия 1: 1-бром-4-(2-метоксипропан-2-ил)бензол.

В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 2-(4-бромфенил)пропан-2-ола (10 г, 46,5 ммоль) в THF (50 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли NaH (60 вес.% масляной дисперсии, 5,19 г, 93 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С. В данный перемешиваемый раствор добавляли по каплям MeI (6,60 г, 46,5 ммоль) с перемешиванием при 0°С. Обеспечивали осуществление реакции в полученном растворе в течение дополнительных 15 ч при к.т. Полученный раствор гасили с помощью 40 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл этилацетата, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (15/85). Это обеспечивало получение 8,5 г (50,3%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2: 4-(2-метоксипропан-2-ил)бензолсульфиновая кислота.

В 250-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 1-бром-4-(2-метоксипропан-2-ил)бензола (5,0 г, 21,8 ммоль) в THF (50 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли по каплям n-BuLi (13 мл, 32,7 ммоль, 2,5 М) с перемешиванием при -78°С. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°С. SO₂ (газ.) вводили в перемешиваемый раствор при -78°С. Обеспечивали осуществление реакции в полученном растворе в течение дополнительных 60 мин при к.т. Полученную смесь концентрировали. Это обеспечивало получение 6,0 г (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 213 (М-1).

Стадия 3: 4-(2-метоксипропан-2-ил)бензолсульфонилхлорид.

В 50-мл круглодонную колбу помещали 4-(2-метоксипропан-2-ил)бензол-1-сульфиновую кислоту (4,9 г, 22,9 ммоль) в THF (50 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли NCS (4,58 г, 34,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Обеспечивали осуществление реакции в смеси в течение дополнительных 60 мин при к.т. NH3 (газ.) вводили в реакционный раствор. Обеспечивали осуществление реакции в полученном растворе в течение дополнительных 120 мин при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1/4). Это обеспечивало получение 4,3 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Стадия 4: 4-(2-метоксипропан-2-ил)бензолсульфонамид.

В 250-мл круглодонную колбу помещали 4-(2-метоксипропан-2-ил)бензол-1-сульфонилхлорид (4,3 г, 17,3 ммоль) в DCM (50 мл). NH3 (газ.) вводили в реакционный раствор при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 180 мин при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1/3). Это обеспечивало получение 3,9 г (98,5%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 230 (М+1).

Стадия 5: N-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-метоксипропан-2-ил)бензолсульфонамид.

В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 4-(2-метоксипропан-2-ил)бензол-1-сульфонамида (4,0 г, 17,5 ммоль) в THF (40 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли NaH (1,4 г, 34,9 ммоль, 60 вес.% масляной дисперсии) и TBSCl (3,16 г, 21 ммоль) при 0°С. Обеспечивали осуществление реакции в полученном растворе при перемешивании в течение 15 ч при к.т. Полученный раствор гасили с помощью 40 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл этилацетата, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (30/70). Это обеспечивало получение 2,3 г (38,4%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 344 (М+1).

Стадия 6: N'-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-метоксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид.

В 500-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор PPh₃Cl₂ (12,4 г, 37,3 ммоль) в хлороформе (150 мл). За этим следовало добавление DIEA (9,63 г, 74,5 ммоль) по каплям с перемешиванием при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин при к.т., и реакционную систему охлаждали до 0°С. К полученному добавляли по каплям раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-метоксипропан-2-ил)бензол-1-сульфонамида (3,2 г, 9,31 ммоль) в хлороформе (30 мл) с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С. В смесь вводили газообразный NH3 посредством барботирования в течение 15 мин при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученный раствор разбавляли с помощью 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x200 мл DCM, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (36/64). Это обеспечивало получение 1,4 г (36,5%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 343 (М+1).

- 319 042417

Схема 44

Промежуточное соединение 73

N'-(трет-бутилдиметилсилил)-5-((диметиламино)метил)пиридин-2-сульфонимидамид.

Стадия 1: (6-бромпиридин-3-ил)-N,N-диметилметанамин.

В 500-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали Ti(OEt)₄ (12,3 г, 53,8 ммоль) и диметиламин (4,85 г, 108 ммоль) в МеОН (50 мл) при к.т. К перемешиваемому раствору добавляли по каплям 6-бромпиридин-3-карбальдегид (5,0 г, 26,9 ммоль) в МеОН (30 мл) при 0°С. Затем реакционный раствор перемешивали при к.т. в течение 3 ч NaBH₄(1,02 г, 26,9 ммоль) добавляли в смесь и полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Реакционную смесь гасили путем добавления воды/льда (30 мл) при 0°С. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Затем полученную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (3x50 мл), и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (5:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 60,5%) в виде желтого масла. MS-ESI: 216/218 (М+1).

На стадиях 2-6 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 179 в промежуточное соединение 72, показанные на схеме 43, с получением промежуточного соединения 73 из соединения 185. MS-ESI: 329 (М+1).

Таблица 12. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением аналогичных процедур для превращения соединения 184 в промежуточное соединение 73, показанных на схеме 44, из подходящих исходных материалов.

Таблица 12

№ промежуточно го соединения	Структура	Наименование согласно IUPAC	Точная масса [М+Н]⁺
Промежуточн ое соединение 74	TBS 1 IL	N'-(mpemбутилдиметилсилил)-6((диметиламино)метил)пирид ин-3 -сульфонимидамид	329

Схема 45

Промежуточное соединение 75

N'-(трет-бутилдиметилсилил)-1-метил-1H-индазол-5-сульфонимидамид.

На стадиях 1-6 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 179 в промежуточное соединение 72, показанные на схеме 43, с получением промежуточного соединения 75 из соеди

- 320 042417 нения 190. MS-ESI: 325 (М+1).

Схема 46

Стадия 2

197

198

196

О & Pd(dppf)Ch ^r CS2CO3, диоксан

NH₂

СНЗСООН, Eton

Стадия 3 h₂n

О II r^Nh:о

199

НСНО.МеО^ ЧаВЩСМ

Стадия 4

200

О

Стадия 5 — TBS ^__N ^? _h PPh_sCL, DI ЕД, СН%

О 201

Стадия б

CI

N· мн₃

202

Промежуточное соединение 76

S=N ------► I о TBS ^СтаД^ня7

N'-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-(диметиламино)пропан-2-ил)бензолсульфонимидамид.

Стадия 1: 4-(проп-1-ен-2-ил)бензолсульфонамид.

В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 4-бромбензол-1-сульфонамид (5,0 г, 21,2 ммоль) в диоксане (100 мл) и Н₂О (15 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (14,2 г, 84,7 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (4,65 г, 6,35 ммоль) и Cs₂CO₃ (13,8 г, 42,4 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 15 ч при 100°С. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (40/60). Это обеспечивало получение 3,6 г (86,2%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 198 (М+1).

Стадия 2: 2-хлор-N-(2-(4-сульфамоилфенил)пропан-2-ил)ацетамид. В 1,0-л круглодонную колбу помещали 4-(проп-1-ен-2-ил)бензол-1-сульфонамид (5,0 г, 25,4 ммоль) в H2SO4 (50 мл) и АсОН (250 мл). В перемешиваемый раствор добавляли 2-хлорацетонитрил (38,3 г, 507 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Обеспечивали осуществление реакции в полученном растворе в течение дополнительных 15 ч при к.т. Значение рН раствора регулировали до 7 с помощью Na₂CO₃ (5,0

М). Затем полученную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (3x200 мл), и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (2/3). Это обеспечивало получение 4,2 г (57%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 291 (М+1).

Стадия 3: 4-(2-аминопропан-2-ил)бензолсульфонамид.

В 250-мл круглодонную колбу помещали 2-хлор-N-[2-(4-сульфαмоилфенил)пропан-2-ил]ацетамид (4,2 г, 14,5 ммоль) в СН3СООН (15 мл) и этаноле (75 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли тиомочевину (1,32 г, 17,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 85°С. Полученную смесь промывали с помощью 100 мл Н₂О и экстрагировали с помощью 3x250 мл этилацетата, и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 2,3 г (54,3%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 215 (М+1).

Стадия 4: 4-(2-(диметиламино)пропан-2-ил)бензолсульфонамид.

В 250-мл круглодонную колбу помещали 4-(2-аминопропан-2-ил)бензол-1-сульфонамид (2,14 г, 9,99 ммоль) в МеОН (50 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли НСНО (37 вес.%, 599 мг, 20 ммоль) и NaBH₃CN (1,86 г, 30 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 120 мин при к.т.

Полученную смесь разбавляли с помощью 100 мл воды и экстрагировали с помощью 3x250 мл этилацетата, и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (30/70). Это обеспечивало получение 1,0 г (41,3%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 243 (М+1).

На стадиях 5-7 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 148 в промежуточное соединение 59, показанные на схеме 36, с получением промежуточного соединения 76 из соединения 200. MS-ESI: 356 (М+1).

- 321 042417

Схема 47

Промежуточное соединение 77

N'-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(1-(диметиламино)этил)бензолсульфонимидамид.

Стадия 1: (Е)-4-(1-((трет-бутилсульфинил)имино)этил)бензолсульфонамид.

В 250-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, добавляли 2-метилпропан-2-сульфинамид (3,04 г, 25,1 ммоль) в THF (50 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли порциями Ti(OEt)₄ (11,5 г, 50,2 ммоль) и 4-ацетилбензол-1сульфонамид (5,0 г, 25,1 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 70°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили с помощью воды (20 мл) при 0°С. Полученную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (3x30 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г, 75,8%) в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 303 (М+1).

Стадия 2: 4-(1-((трет-бутилсульфинил)амино)этил)бензолсульфонамид

В 500-мл круглодонную колбу добавляли 4-[(1Е)-1-[(2-метилпропан-2сульфинил)имино]этил]бензол-1-сульфонамид (4,65 г, 15,4 ммоль) в THF (200 мл) при к.т. В данный перемешиваемый раствор добавляли порциями NaBH₄ (1,16 г, 30,8 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили путем добавления HCl (2 М, 50 мл) при 0°С. Полученную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (3x50 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,5 г, 96,1%) в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 305 (М+1).

Стадия 3: 4-(1-аминоэтил)бензолсульфонамид.

В 250-мл круглодонную колбу добавляли 4-[1-[(2-метилпропан-2-сульфинил)амино]этил]бензол-1сульфонамид (4,4 г, 14,5 ммоль) и МеОН (50 мл) при комнатной температуре. В данный перемешиваемый раствор добавляли одной порцией HCl (газ.) в 1,4-диоксане (8,0 мл, 26,3 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с обратной фазой при следующих условиях (колонка С18 Silica Gel; подвижная фаза MeCN в воде, от 10% до 50% градиента за 10 мин; детектор УФ 254 нм) с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, 89,7%) в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 201 (М+1).

Стадия 4: 4-(1-(диметиламино)этил)бензолсульфонамид.

В 250-мл круглодонную колбу добавляли 4-(1-аминоэтил)бензол-1-сульфонамид (2,0 г, 9,99 ммоль) и МеОН (60 мл) при к.т. В данный перемешиваемый раствор добавляли порциями НСНО (37 вес.%, 1,61 г, 53,6 ммоль) и NaBH₃CN (1,25 г, 20 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Реакционный раствор разбавляли с помощью 100 мл воды и экстрагировали с помощью 3x100 мл этилацетата, и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:2) с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 65,8%) в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 229 (М+1).

- 322 042417

На стадиях 5-7 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 148 в промежуточное соединение 59, показанные на схеме 36, с получением промежуточного соединения 77 из соединения 207. MS-ESI: 342 (М+1).

Схема 48

4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N,N-диметилтиофен-2-сульфонимидамид.

Стадия 1: N'-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N,N-диметилтиофен-2сульфонимидамид.

В 50-мл 3-горлую круглодонную колбу помещали N-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфоноимидамид (300 мг, 0,90 ммоль) в THF (3,0 мл). В раствор добавляли NaH (60 вес.% масляной дисперсии, 53,8 мг, 1,35 ммоль) при -10°С в бане этанол/лед. В раствор добавляли по каплям йодметан (0,50 мл) с перемешиванием при 0°С в течение 30 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления NH4Cl (водн.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x20 мл этилацетата, и органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:5). Это обеспечивало получение 252 мг (77,5%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 363 (М+1).

Стадия 2: N'-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N,N-диметилтиофен-2сульфонимидамид.

В 50-мл круглодонную колбу помещали N-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)N,N-диметилтиофен-2-сульфоноимидамид (200 мг, 0,55 ммоль) в THF (10 мл). В раствор по каплям добавляли HF/Py (70 вес.%, 0,10 мл) с перемешиванием при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 60 мин при к.т. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный раствор экстрагировали с помощью этилацетата (3x10 мл), органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетата. Это обеспечивало получение 127 мг (92,7%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 249 (М+1).

Схема 49 _ о о /

NA,/ NCS,MeCN, к. т. MeNH/THF_r J0HS-NH HCI/диокс^. т.

/н^-с^² _нса ³ ^{Вос ст}™^яз ^Н° 211 212

Промежуточное соединение 79

2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-метилтиазол-5-сульфонимидамид.

Стадия 1: трет-бутил(хлор(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-Х⁶-сульфанилиден)карбамат.

В 1,0-л круглодонную колбу помещали трет-бутил-N-[[2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5ил]сульфинил]карбамат (100 г, 326 ммоль) в ACN (500 мл). В перемешиваемый раствор добавляли NCS (65,4 г, 490 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученный раствор кон- 323 042417 центрировали. Это обеспечивало получение 120 г (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 341/343 (М+1).

Стадия 2: трет-бутил((2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(метиламино)(оксо)-λ⁶сульфанилиден)карбамат.

В 250-мл круглодонную колбу помещали трет-бутил(хлор(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5ил)(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)карбамат (10 г, 29,3 ммоль) в THF (100 мл). В перемешиваемый раствор добавляли CH3NH2 (1,82 г, 58,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученный раствор концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 6,1 г (62%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 336 (М+1).

Стадия 3: 2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-метилтиазол-5-сульфонимидамид.

В 100-мл круглодонную колбу помещали трет-бутил((2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5ил)(метиламино)(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)карбамат (3,0 г, 8,94 ммоль) в HCl (газ.) в 1,4-диоксане (8 мл, 26,3 ммоль) одной порцией при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 60 мин при к.т. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 2,10 г (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 236 (М+1).

Схема 50А

213 214

Трет-бутил(амино(2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)карбамат.

Стадия 1: метил-2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфинат.

В 1-л круглодонную колбу помещали раствор метил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5сульфината (40 г, 181 ммоль) в THF (500 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли тремя порциями NaH (60 вес.% масляной дисперсии, 7,95 г, 199 ммоль) при 0°С в бане лед/этанол. В данный реакционный раствор добавляли MeI (51,3 г, 362 ммоль) по каплям с перемешиванием при 0°С в бане лед/этанол. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (50 мл) при 0°С. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x300 мл этилацетата, и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 32 г (75,3%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 236 (М+1).

Стадия 2: 2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфинамид.

В 1-л 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор метил-2-(2-метоксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5-сульфината (20 г, 85 ммоль) в THF (500 мл). За этим следовало добавление по каплям KHMDS (500 мл, 1,0 моль, 2 М) с перемешиванием при -78°С в бане жидкий азот/этанол. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при -78°С в бане жидкий азот/этанол. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (50 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x300 мл этилацетата, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:3). Это обеспечивало получение 14 г (74,8%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 221,0 (М+1).

Стадия 3: трет-бутил((2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)сульфинил)карбамат.

В 500-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 2-(2-метоксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5-сульфинамида (10 г, 45,4 ммоль) в THF (250 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли тремя порциями NaH (60 вес.% масляной дисперсии, 3,63 г, 90,8 ммоль) при 0°С в бане лед/этанол. В данный раствор добавляли порциями Вос₂О (9,91 г, 45,4 ммоль) при 0°С в бане лед/этанол. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (50 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x300 мл этилацетата, концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 12 г (82,5%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 321,1 (М+1).

- 324 042417

Стадия 4: трет-бутил(хлор(2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ⁶сульфанилиден)карбамат.

В 500-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор трет-бутил-N-[[2-(2-метоксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5-ил]сульфинил]карбамата (11 г, 34,3 ммоль) в THF (200 мл). NCS (13,8 г, 103 ммоль) добавляли одной порцией в реакционный раствор при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при к.т. Данный реакционный раствор применяли на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.

Стадия 5: трет-бутил(амино(2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-Х⁶сульфанилиден)карбамат.

В 500-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор трет-бутил-N-[[2-(2-метоксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5-ил]сульфинил]карбамата (9,0 г, 28,9 ммоль) в THF (200 мл). В смесь добавляли газообразный NH3, вводимый посредством барботирования в течение 15 мин при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 7 г (72,3%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 336,1 (М+1).

Схема 51

Промежуточное соединение 81

N'-(трет-бутилдиметилсилил)-6-изобутилпиридин-3-сульфонимидамид.

На стадиях 1-2 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 27 в промежуточное соединение 29, показанные на схеме 9, с получением соединения 219 из соединения 217. MS-ESI: 238 (М+1).

Стадия 3: 6-(2-метилпроп-1-енил)пиридин-3-сульфонамид.

В 500-мл круглодонную колбу добавляли 6-бромпиридин-3-сульфонамид (5,5 г, 23,2 ммоль), и диоксан (150 мл), и воду (15 мл) при к.т. В данный раствор добавляли одной порцией Pd(dppf)Cl₂ (1,7 г, 2,32 ммоль), Cs₂CO₃ (15,1 г, 46,4 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)-1,3,2диоксаборолан (8,45 г, 46,4 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением этилацетат/петролейный эфир (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г, 81,2%) в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 213 (М+1).

Стадия 4: 6-изобутилпиридин-3-сульфонамид.

В 250-мл 3-горлую круглодонную колбу добавляли 6-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)пиридин-3сульфонамид (4 г, 18,8 ммоль) и МеОН (100 мл) при к.т. в атмосфере азота. В данный перемешиваемый раствор добавляли Pd/C (влажный, 10 вес.%, 900 мг). Колбу вакуумировали и заполняли три раза водородом. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. в атмосфере водорода. Полученную смесь фильтровали; осадок на фильтре промывали с помощью МеОН (3x20 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт указанного в заголовке соединения (3,8 г) применяли на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки. MS-ESI: 215 (М+1).

На стадиях 5-7 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 148 в промежуточное соединение 59, показанные на схеме 36, с получением промежуточного соединения 81 из соединения 221. MS-ESI: 328 (М+1).

- 325 042417

Промежуточные соединения в следующей таблице 13 получали с применением аналогичных процедур для превращения соединения 217 в промежуточное соединение 81, показанных на схеме 51, из подходящих исходных материалов.

Таблица 13

№ промежуточно го соединения	Структура	Наименование согласно IUPAC	Точная масса [М+Н]⁺
Промежуточно е соединение 82		А'-(7/?ет-бутилдиметилсилил)4изобутилбензолсульфонимидам ид	327

Схема 52

Промежуточное соединение 83

N-(трет-бутилдиметилсилил)-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)бензолсульфонимидамид. Пример 233 (соединение 342).

N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)бензолсульфонимидамид.

Стадия 1: 4-(гидроксиметил)бензолсульфонамид.

В 100-мл круглодонную колбу помещали 4-сульфамоилбензойную кислоту (1,0 г, 4,97 ммоль) в THF (15 мл). За этим следовало добавление по каплям BH3-THF (14,3 мл, 149 ммоль) с перемешиванием при 0°С в бане лед/этанол. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления по каплям HCl (50 мл, 2 М) в ледяной бане и перемешивали в течение 1 ч при к.т. Смесь экстрагировали с помощью 8x50 мл этилацетата. Органические слои объединяли и концентрировали. Это обеспечивало получение 800 мг (86%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 188 (М+1).

На стадиях 2-3 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 148 в промежуточное соединение 59, показанные на схеме 36, с получением промежуточного соединения 83 из соединения 225. MS-ESI: 415 (М+1). На стадиях 4-5 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 166 в промежуточное соединение 67, показанные на схеме 40А, с получением соединения из примера 233 из промежуточного соединения 83. MS-ESI: 386 (М+1).

Промежуточное соединение 84 ._____. о

У—гл ^Br ΥΥ Ν Ν ./Ο

Υ г if ⁰ /V

4-(бромметил)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)бензолсульфонимидамид.

Стадия 6: 4-(бромметил)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)бензолсульфон имидамид.

В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере

- 326 042417 азота, помещали 1-[амино[4-(гидроксиметил)фенил]оксо-λ⁶-сульфанилиден]-3-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-sиндацен-4-ил)мочевину (1,0 г, 2,59 ммоль) в THF (50 мл). В перемешиваемый раствор добавляли порциями PBr₃ (702 мг, 2,59 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при к.т. Твердые вещества собирали путем фильтрации. Это обеспечивало получение 500 мг (43%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 449/411 (М+1).

Схема 53

1.NCS

2,

N'-(трет-бутилдиметилсилил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-сульфонимидамид.

Стадия 1: 6-бром-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

В 250-мл круглодонную колбу помещали 6-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (6,0 г, 28,3 ммоль) в МеОН (100 мл) в атмосфере N₂. В перемешиваемый раствор добавляли порциями НСНО (1,02 г, 34 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч, затем добавляли порциями NaBH₃CN (3,56 г, 56,6 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (100 мл) и экстрагировали с помощью 3x150 мл этилацетата. Органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт элюировали из колонки с силикагелем с помощью ацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 5 г (78,2%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 226/228 (М+1).

На стадиях 2-5 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 185 в промежуточное соединение 173, показанные на схеме 44, с получением промежуточного соединения 85 из соединения 229. MS-ESI: 238 (М+1).

Схема 54

1, РРкнСЦ, DIEA, THF; О' _ми

2. NH₃(g> ч /к V ²

---------► ^N ТКУ Ч,

Стадия 7

Промежуточное соединение 86

Промежуточное соединение 86 %,NH₂ 'ОСУ ⁿ'^tbs

N'-(трет-бутилдиметилсилил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонимидамид.

Стадия 1: 1-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2,2,2-трифторэтанон.

В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (8,0 г, 60,1 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусный ангидрид (25,2 г, 120 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 100 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x100 мл этилацетата, и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 10 г (72,6%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 230 (М+1).

На стадиях 2-3 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 158 в промежуточное соединение 61, показанные на схеме 38, с получением соединения 236 из соединения 234. MSESI: 309 (М+1).

- 327 042417

Стадия 4: 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамид.

В 100-мл круглодонную колбу помещали 2-(2,2,2-трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7сульфонамид (8,0 г, 26 ммоль) в этаноле (12 мл) и Н₂О (60 мл). В перемешиваемый раствор добавляли одной порцией KOH (7,28 г, 123 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали. Неочищенный продукт наносили на колонку с силикагелем с применением DCM/MeOH (10:1). Это обеспечивало получение 5,0 г (90,8%) указанного в заголовке со единения в виде светло-желтого твердого вещества.

На стадии 5 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 228 в соединение 229, показанные на схеме 53, с получением соединения 238 из соединения 237. MS-ESI: 227 (М+1).

На стадиях 6-7 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 148 в промежуточное соединение 59, показанные на схеме 36, с получением промежуточного соединения 86 из соединения 238. MS-ESI: 340 (М+1).

Схема 55

Промежуточное соединение 87

Стадия 1: 4-((диметиламино)метил)-2-метоксибензолсульфонамид.

В 50-мл круглодонную колбу помещали 4-[(диметиламино)метил]-2-фторбензол-1-сульфонамид (1 г, 4,31 ммоль) и DMF (10 мл, 0,14 ммоль). Затем к вышеуказанному добавляли метоксид натрия (2,16 г, 40 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 5,0 мл воды. Остаток элюировали из колонки С18 с помощью ACN:H₂O (3:7). Это обеспечивало получение 800 мг (76,1%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 245 (М+1).

На стадиях 2-3 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 148 в промежуточное соединение 59, показанные на схеме 36, с получением промежуточного соединения 87 из соединения 240. MS-ESI: 358 (М+1).

Схема 56

- 328 042417

Промежуточное соединение 88

N’-(трет-бутилдиметилсилил)-5-((диметиламино)метил)-3-фтортиофен-2-сульфонимидамид.

Стадия 1: (4-фтортиофен-2-ил)метанол.

В 1000-мл круглодонную колбу помещали метил-4-фтортиофен-2-карбоксилат (10 г, 62,4 ммоль) в этаноле (300 мл). Затем к вышеуказанному раствору добавляли порциями NaBH₄ (4,62 г, 125 ммоль) при 0°С в бане лед/этанол. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С, и затем обеспечивали осуществление реакции в реакционном растворе в течение дополнительных 16 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 50 мл воды. Затем смесь концентрировали и экстрагировали с помощью 3x100 мл этилацетата, и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 6,4 г (77,6%) указанного в заголовке соединения в виде белого масла. MS-ESI: 133 (М+1).

Стадия 2: 2-(бромметил)-4-фтортиофен.

В 250-мл круглодонную колбу помещали (4-фтортиофен-2-ил)метанол (8,5 г, 64,3 ммоль) в DCM (70 мл). В перемешиваемый раствор добавляли по каплям PBr₃ (19,2 г, 70,8 ммоль) при 0°С в бане лед/этанол. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Обеспечивали осуществление реакции в полученном растворе в течение дополнительных 12 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 50 мл воды. Затем смесь концентрировали и экстрагировали с помощью 3x100 мл этилацетата, и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (15/85). Это обеспечивало получение 7,0 г (55,8%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 194/196 (М+1).

Стадия 3: 1-(4-фтортиофен-2-ил)-N,N-диметилметанамин.

В 250-мл круглодонную колбу помещали 2-(бромметил)-4-фтортиофен (7,4 г, 37,9 ммоль) в CHCl₃(50 мл). В вышеуказанный раствор добавляли бутокситрибутил-14-азансульфат (6,76 г, 19 ммоль) и DMA (37 мл, 425 ммоль) с перемешиванием при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 60°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 50 мл воды. Затем смесь концентрировали и экстрагировали с помощью 3x100 мл этилацетата, и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (17/83). Это обеспечивало получение 6,0 г (99,5%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 160 (М+1).

Стадия 4: 5-((диметиламино)метил)-3-фтортиофен-2-сульфинат лития.

В 500-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали раствор [(4-фтортиофен-2-ил)метил]диметиламина (6,2 г, 38,9 ммоль) в THF (60 мл). За этим следовало добавление по каплям n-BuLi/THF (18,7 мл, 2,5 М) с перемешиванием при 78°С в бане жидкий азот/этанол. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°С. В вышеуказанное вводили SO₂ (газ.) в реакционный раствор при -78°С. Обеспечивали осуществление реакции в полученном растворе в течение дополнительных 2 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали. Это обеспечивало получение 10 г (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 222 (М-1).

Стадия 5: 5-((диметиламино)метил)-3-фтортиофен-2-сульфонилхлорид.

В 500-мл круглодонную колбу помещали раствор 5-[(диметиламино)метил]-3-фтортиофен-2сульфиновой кислоты (10 г, 44,8 ммоль) в THF (100 мл). В вышеуказанный раствор добавляли NCS (7,18 г, 53,8 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С, и затем обеспечивали осуществление реакции в течение дополнительных 2 ч при к.т. Данный реакционный раствор применяли для следующей стадии без очистки.

Стадия 6: 5-((диметиламино)метил)-3-фтортиофен-2-сульфонамид. В 500-мл круглодонную колбу помещали раствор 5-[(диметиламино)метил]-3-фтортиофен-2-сульфонилхлорида (10 г, 38,8 ммоль) в THF (100 мл). В вышеуказанное вводили NH₃ (газ.) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (60/40). Это обеспечивало получение 2,1 г (22,7%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 239 (М+1).

Стадия 7: N-(трет-бутилдиметилсилил)-5-((диметиламино)метил)-3-фтортиофен-2-сульфонамид.

В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 5-[(диметиламино)метил]-3-фтортиофен-2сульфонамида (1,8 г, 7,55 ммоль) в THF (30 мл) в атмосфере N₂. В вышеуказанный раствор добавляли NaH (60 вес.% масляной дисперсии, 640 мг, 15 ммоль) с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 5 мин при 0°С. За этим следовало добавление TBSC1 (1,37 г, 9,09 ммоль) при 0°С. Обеспечивали осуществление реакции в полученном растворе в течение дополнительных 15 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 20 мл воды. Затем смесь концентрировали и экс- 329 042417 трагировали с помощью 3x100 мл этилацетата, и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 2,0 г (75,2%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 353 (М+1).

Стадия 8: N-(трет-бутилдиметилсилил)-5-((диметиламино)метил)-3-фтортиофен-2сульфонимидоилхлорид.

В 500-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор PPh₃Cl₂ (29,5 г, 88,7 ммоль) в CHCl₃ (50 мл). В вышеуказанный раствор добавляли по каплям DIEA (17,2 г, 133 ммоль) в ледяной/водяной бане. Раствор перемешивали при к.т. в течение 20 мин. За этим следовало добавление N-(трет-бутилдиметилсилил)-5-[(диметиламино)метил]-3фтортиофен-2-сульфонамида (15,7 г, 44,4 ммоль) в CHCl₃ (30 мл) при 0°С. Обеспечивали осуществление реакции в полученном растворе в течение дополнительных 30 мин при 0°С. Затем реакционный раствор применяли для следующей стадии без очистки.

Стадия 9: N'-(трет-бутилдиметилсилил)-5-((диметиламино)метил)-3-фтортиофен-2сульфонимидамид.

В 500-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали [(трет-бутилдиметилсилил)имино](хлор)[5-[(диметиламино)метил]-3 -фтортиофен-2-ил] λ⁶-сульфанон (16,5 г, 44,4 ммоль) в CHCl₃ (80 мл). В вышеуказанное вводили NH3 (газ.) при 0°С в течение 15 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 15 мин при 0°С, и затем обеспечивали осуществление реакции в течение дополнительных 15 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (60/40). Это обеспечивало получение 5,8 г (37,2%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MSESI: 352(М+1).

Схема 68

Промежуточное соединение 112

Стадия 1: 2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид.

В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор трет-бутил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5сульфонимидоилкарбамата (3,21 г, 10 ммоль) в HCl/диоксан (4 М, 50 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. Раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, неочищенное желтое масло). MS-ESI: 222 (М+1).

Стадия 2: N'-(трет-бутилдиметилсилил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид.

В 250-мл круглодонную колбу помещали 2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (3,2 г, неочищенный, 10 ммоль) в THF (100 мл), добавляли DIEA (3,87 г, 30 ммоль) при к.т. Затем TBSCl (3,0 г, 20 ммоль) добавляли порциями в раствор. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. Раствор концентрировали, и неочищенный продукт очищали с помощью колонки с силикагелем с применением этилацетат/петролейный эфир (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, выход 70%, желтое твердое вещество). MS-ESI: 336 (М+1).

Схема 69

Создннасне 91 206 207

- 330 042417

Промежуточное соединение 113

В 1-л круглодонную колбу помещали трет-бутил-N-[[2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5ил]сульфинил]карбамат (100 г, 326 ммоль) в ACN (500 мл). В перемешиваемый раствор добавляли NCS (65,4 г, 49 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученный раствор концентрировали. Это обеспечивало получение 120 г неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Стадия 2: трет-((2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5 -ил)(метиламино)(оксо)-Х⁶-сульфанилиден)карбамат.

В 250-мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-N-[хлор[2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3тиазол-5-ил]оксо-Х⁶-сульфанилиден]карбамат (10 г, 29,3 ммоль) в THF (100 мл). В перемешиваемый раствор добавляли CH₃NH₂ (1,82 г, 58,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученный раствор концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 6,1 г (62%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 336 (М+1).

В 100-мл круглодонную колбу помещали одной порцией трет-бутил((2-(2-гидроксипропан-2ил)тиазол-5-ил)(метиламино)(оксо)-Х⁶-сульфанилиден)карбамат (3,0 г, 8,94 ммоль) в HCl (газ.) в 1,4диоксане (8,0 мл, 26,3 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 60 мин при к.т. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 2,10 г неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 236 (М+1).

На схемах ниже проиллюстрирован синтез промежуточных соединений 89-96, 101-104, 114-117А и 118-126, которые представляют собой изоцианат и его предшественников, а также других промежуточных соединений.

Схема 57

Промежуточное соединение 89

7-нитро-6-винил-1Н-индазол.

Стадия 1: 7-нитро-1Н-индазол-6-ол.

В 25-мл круглодонную колбу помещали 1H-индазол-6-ол (500 мг, 3,73 ммоль). За этим следовало добавление несколькими партиями H₂SO₄ (5,0 мл) при 0°С. К полученному добавляли порциями KNO₃(377 мг, 3,73 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С в водяной/ледяной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 50 мл воды/льда. Твердые вещества собирали путем фильтрации. Это обеспечивало получение 350 мг (52,4%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. MS-ESI: 180 (М+1).

Стадия 2: 7-нитро-1Н-индазол-6-илтрифторметансульфонат.

В 50-мл круглодонную колбу помещали 7-нитро-1H-индазол-6-ол (350 мг, 1,95 ммоль) в DCM (10 мл), TEA (593 мг, 5,86 ммоль), Tf₂O (717 мг, 2,54 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. Полученный раствор разбавляли с помощью 20 мл Н₂О. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x20 мл этилацетата, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:3). Это обеспечивало получение 80 мг (13,2%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 312 (М+1).

- 331 042417

Стадия 3: 7-нитро-6-винил-1Н-индазол.

В 50-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 7-нитро-1H-индазол-6-илтрифторметансульфонат (100 мг, 0,32 ммоль) в диоксане (10 мл) и Н₂О (2,0 мл), Cs₂CO₃ (209 мг, 0,64 ммоль), 2-этенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (59,4 мг, 0,39 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (23,5 мг, 0,030 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 90°С в масляной бане. Затем смесь концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:3). Это обеспечивало получение 50 мг (82,6%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 190 (М+1).

Промежуточное соединение 90

6-этил-1Н-индазол-7-амин.

Стадия 4: 6-этил-1Н-индазол-7-амин.

В 50-мл круглодонную колбу помещали 6-этенил-7-нитро-1Н-индазол (50 мг) в МеОН (10 мл) и Pd/C (10 вес.%, 5,0 мг). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. в атмосфере водорода. Катализаторы Pd/C отфильтровывали, фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 44 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 162 (М+1).

Схема 58

Пр омежуточное с о единение 89 254 255 Промежуточное соединение 91

Промежуточное соединение 91

6-этил-2-метил-2Н-индазол-7-амин.

Стадия 1: 2-метил-7-нитро-6-винил-2Н-индазол.

В 50-мл круглодонную колбу помещали 6-этенил-7-нитро-1H-индазол (380 мг, 2,01 ммоль) в ацетоне (20 мл), KOH (225 мг, 4,02 ммоль). За этим следовало добавление по каплям MeI (342 мг, 2,41 ммоль) при перемешивании. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С в водяной/ледяной бане. Полученный раствор разбавляли с помощью 20 мл Н₂О. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x30 мл этилацетата, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 210 мг (51,5%) 254 в виде желтого твердого вещества и 180 мг (44%) 255 в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 208 (М+1).

Стадия 2: 6-этил-2-метил-2Н-индазол-7-амин.

В 50-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью N2 и выдерживали в его инертной атмосфере, помещали 6-этенил-1-метил-7-нитро-1Н-индазол (210 мг, 1,03 ммоль) в МеОН (15 мл) и Pd/C (10 вес.%, 50 мг). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. в атмосфере водорода. Катализаторы Pd/C отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 160 мг (88,4%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI:176 (М+1).

Промежуточные соединения в следующей таблице 14 получали с применением аналогичных процедур для превращения соединения 254 в промежуточное соединение 91, показанных на схеме 58, из 255.

Таблица 14

№ промежуточног о соединения	Структура	Наименование согласно ГОРАС	Точная масса [М+Н]⁺
Промежуточно е соединение 92	Г² /	6-Этил-1 - метил-1Ниндазол-7-амин	176

- 332 042417

Схема 59

Ру,

254 Промежуточное соединение 93

Промежуточное соединение 93

2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден-3-амин.

Стадия 1: бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-3-карбальдегид.

В 500-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 3-бромбицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен (70 г, 382 ммоль) в THF (300 мл). За этим следовало добавление по каплям n-BuLi (184 мл, 459 ммоль) с перемешиванием при приблизительно -70°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 мин. В данный раствор добавляли по каплям DMF (36,3 г, 497 ммоль) с перемешиванием при -70°С. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при -70°С в бане с жидким азотом. Реакционную смесь медленно нагревали до к.т. и затем гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x200 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄, и затем органические слои концентрировали. Это обеспечивало получение 50 г (98,9%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 133 (М+1).

Стадия 2: (Z)-3-(бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-3-ил)акриловая кислота.

В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-3-карбальдегид (1,7 г, 12,9 ммоль) в пиридине (20 мл), пропандиовую кислоту (1,99 г, 19,2 ммоль) и пиперидин (110 мг, 1,29 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 90°С в масляной бане. Полученную смесь концентрировали. Это обеспечивало получение 2,1 г (93,7%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. MSESI: 173 (М-1).

Стадия 3: 3-(бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-3-ил)пропановая кислота.

В 250-мл круглодонную колбу помещали 2-(Z или Е)-3-[бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-3ил]проп-2-еновую кислоту (2,1 г, 12,1 ммоль) и Pd/C (10 вес.%, 200 мг). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. в атмосфере водорода. Катализаторы Pd/C отфильтровывали, фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 2,1 г (98,9%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. MS-ESI: 175 (М-1).

Стадия 4: 3-(бицикло [4.2.0]окта-1 (6),2,4-триен-3 -ил)пропаноилхлорид.

В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 3-[бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-3-ил]пропановую кислоту (10 г, 56,8 ммоль) в DCM (100 мл). За этим следовало добавление по каплям оксалилхлорида (7,2 г, 56,8 ммоль) с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°С в водяной/ледяной бане. Полученную смесь концентрировали. Это обеспечивало получение 10 г (90,5%) указанного в заголовке со единения в виде светло-желтого масла.

Стадия 5: 1,2,5,6-тетрагидро-4Н-циклобута[f]инден-4-он.

В 100-мл круглодонную колбу помещали 3-[бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-3ил]пропаноилхлорид (5,0 г, 25,7 ммоль) в DCM (50 мл). За этим следовало добавление порциями AlCl₃(3,4 г, 25,7 ммоль) при 0°С в течение 10 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С в водяной/ледяной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2x50 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:20 до 1:15). Это обеспечивало получение 3,5 г (86,1%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

- 333 042417

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,45 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 3,22 (m, 4H), 3,18-3,00 (m, 2H), 2,73-2,63 (m,

2H).

Стадия 6: 2,4,5,6-тетрагидро-1Н-циклобута[f]инден.

В 500-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 1,2,5,6-тетрагидроциклобута[Г]инден-4-он (20 г, 126 ммоль) в THF (200 мл). За этим следовало добавление по каплям BH₃-Me₂S (25,3 мл, 253 ммоль, 10 М) при 0°С в ледяной бане. Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при 70°С в масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 20 мл МеОН. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:100 до 1:50). Это обеспечивало получение 15 г (82,3%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,95 (s, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,88 (t, J=7,4 Гц, 4Н), 2,03 (p, J=7,4 Гц, 2Н).

Стадия 7: 3-йод-2,4,5,6-тетрагидро-1Н-циклобута[Г]инден.

В 500-мл круглодонную колбу помещали уксусную кислоту (100 мл), 2,4,5,6-тетрагидро-1Hциклобута^инден (15 г, 104 ммоль) и NIS (35,1 г, 156 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 50°С в масляной бане. Полученный раствор разбавляли с помощью 200 мл воды. Смесь экстрагировали с помощью 3x100 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:100 до 1:80). Это обеспечивало получение 5,0 г (17,8%) указанного в за головке соединения в виде желтого масла.

Стадия 8: трет-бутил(2,4,5,6-тетрагидро-1Н-циклобута[1^:]инден-3-ил)карбамат.

В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 3-йод-2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f^:]инден (5,0 г, 18,5 ммоль) в толуоле (100 мл), трет-бутилкарбамат (6,5 г, 55,5 ммоль), X-phos (900 мг, 1,85 ммоль), Pd₂(dba)₃ (800 мг, 0,93 ммоль), tBuOK (6,2 г, 55,5 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при 100°С в масляной бане. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:50 до 1:20). Это обеспечивало получение 3,0 г (83,3%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 260 (М+1).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,72 (s, 1H), 6,13 (br, 1H), 3,26 (d, J=4,5 Гц, 2H), 3,01 (d, J=4,5 Гц, 2Н), 2,90 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 2,75 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 2,06 (р, J=7,4 Гц, 2Н), 1,52 (s, 9H).

Стадия 9: 2,4,5,6-тетрагидро-1Н-циклобута[f]инден-3-амин.

В 100-мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-2,4,5,6-тетрагидро-1Н-циклобута[1]инден-3илкарбамат (3,0 г, 11,6 ммоль) в DCM (20 мл), 2,2,2-трифторуксусной кислоте (5,0 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученный раствор разбавляли с помощью 50 мл воды. Значение рН раствора регулировали до 10 с помощью насыщ. водного раствора Na₂CO₃. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x20 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали. Это обеспечивало получение 1,5 г (81,4%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 160 (М+1).

Схема 60

Промежуточное соединение 94 о

QOY

3,5,6,7-тетрагидро-2Н-индено[5,6-b]фурαн-4-амин.

Стадия 1: 8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро-7Н-индено[5,6-b]фуран-7-он.

В 100-мл круглодонную колбу помещали 2Н,3Н,5Н,6Н,7Н-индено[5,6-b]фуран-7-он (4 г, 23 ммоль) в H₂SO₄ (20 мл). За этим следовало добавление по каплям HNO₃ (2,13 г, 23 ммоль, 68%) с перемешиванием при 0°С в бане лед/этанол. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 200 мл воды/льда. Твердые вещества собирали путем фильтрации. Это обеспечивало получение 4,0 г (79,5%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. MS-ESI: 220 (М+1).

- 334 042417

Стадия 2: 3,5,6,7-тетрагидро-2Н-индено[5,6-Ь]фуран-8-амин.

В 100-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 8-нитро-2Н,3Н,5Н,6Н,7Н-индено[5,6-Ь]фуран-7-он (4,0 г, 18,3 ммоль) в МеОН (50 мл), TsOH (1,0 мл), Pd(OH)₂/C (20 вес.%, 1 г). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали. Остаток растворяли в 50 мл ЕА. Полученную смесь промывали с помощью 2x50 мл NaHCO₃ и 3x40 мл Н₂О. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:9). Это обеспечивало получение 1,1 г (34,4%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 176 (М+1).

Стадия 3: 4-бром-3,5,6,7-тетрагидро-2Н-индено[5,6-Ь]фуран-8-амин. В 50-мл круглодонную колбу помещали 2Н,3Н,5Н,6Н,7Н-индено[5,6-Ь]фуран-8-амин (1,1 г, 6,28 ммоль) в ACN (30 мл) и NBS (1,34 г, 7,53 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:8). Это обеспечивало получение 83 мг (52%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 254 (М+1).

Стадия 4: 4-бром-3,5,6,7-тетрагидро-2Н-индено[5,6-Ь]фуран.

В 50-мл круглодонную колбу помещали 4-бром-2Н,3Н,5Н,6Н,7Н-индено[5,6-Ь]фуран-8-амин (500 мг, 1,97 ммоль) в этаноле (15 мл) и уксусной кислоте (3,0 мл, 0,050 ммоль). В вышеуказанный раствор добавляли по каплям NaNO2 (1,36 г, 19,7 ммоль) в Н₂О (3 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученный раствор разбавляли с помощью 30 мл Н₂О. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x30 мл этилацетата, высушивали над безводным сульфатом натрия и кон центрировали.

Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:10). Это обеспечивало получение 100 мг (21,3%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 239 (М+1).

Стадия 5: трет-бутил (3,5,6,7-тетрагидро-2Н-индено[5,6-Ь]фуран-4-ил)карбамат.

В 50-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 4-бром-2Н,3Н,5Н,6Н,7Н-индено[5,6-Ь]фуран (120 мг, 0,50 ммоль) в толуоле (15 мл), tBuOK (282 мг, 2,51 ммоль), трет-бутилкарбамат (588 мг, 5,02 ммоль), Xphos (47,8 мг, 0,10 ммоль) и Pd₂(dba)₃CHCl₃ (104 мг, 0,10 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 100°С в масляной бане. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:5). Это обеспечивало получение 80 мг (57,9%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 276 (М+1).

Стадия 6: 3,5,6,7-тетрагидро-2Н-индено[5,6-Ь]фуран-4-амин.

В 50-мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-N-[2Н,3Н,5Н,6Н,7Н-индено[5,6-Ь]фуран-4ил]карбамат (80 мг, 0,29 ммоль) в DCM (8 мл) и TFA (3,0 мл, 0,030 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали. Остаток растворяли в 15 мл DCM. Полученную смесь промывали с помощью 2x15 мл NaOH (водн.). Органический слой высушивали с помощью Na₂SO₄ и затем концентрировали. Это обеспечивало получение 50 мг (98,2%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 176(M+1).

Схема 61

Промежуточное соединение 95

Трицикло[6.2.0.0^3,6]дека-1,3(6),7-триен-2-амин.

- 335 042417

Стадия 1: 2,2'-(1,4-фенилен)бис(этан-1-ол).

В 1,0-л круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 2-[4-(карбоксиметил)фенил]уксусную кислоту (40 г, 200 ммоль) в THF (500 мл). За этим следовало добавление BH₃-Me₂S (60 мл, 600 ммоль, 10 М) по каплям с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 24 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 200 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2x150 мл этилацетата. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:3). Это обеспечивало получение 28 г (81,8%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 167 (М+1).

Стадия 2: 1,4-бис(2-бромэтил)бензол.

В 50-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в его инертной атмосфере, помещали 2-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]этан-1-ол (28 г, 168 ммоль) в водн. HBr (300 мл, 40% вес). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при 100°С в масляной бане. Полученный раствор разбавляли с помощью 500 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x200 мл DCM. Органические слои объединяли, затем концентрировали. Это обеспечивало получение 40 г (81,4%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 291, 293, 295 (М+1).

Стадия 3: 1,4-дибром-2,5-бис(2-бромэтил)бензол.

В 500-мл круглодонную колбу помещали 1,4-бис(2-бромэтил)бензол (30 г, 103 ммоль) в трихлорметане (200 мл). В вышеуказанный раствор добавляли I₂ (0,78 г, 3,08 ммоль), железный порошок (0,75 г, 13,4 ммоль), Br₂ (41 г, 257 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 24 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления водного раствора Na₂SO₃. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x200 мл DCM, и органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали. Это обеспечивало получение 40 г (86,6%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 449/451/453 (М+1).

Стадия 4: трицикло[6.2.0.0^3,6]дека-1,3(6),7-триен.

В 1000-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 1,4-дибром-2,5-бис(2-бромэтил)бензол (40 г, 88,9 ммоль) в THF (400 мл). За этим следовало добавление по каплям n-BuLi (74,7 мл, 187 ммоль, 2,5 М) с перемешиванием при -78°С в бане с жидким азотом. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления водного раствора NH₄Cl (300 мл) и экстрагировали с помощью 2x200 мл DCMDCM, и органические слои объединяли и высушивали над безводным Na2SO4, затем концентрировали. Это обеспечивало получение 8,0 г (69,1%) указанного в заголовке соединения в виде светложелтого твердого вещества.

Стадия 5: 2-йодтрицикло[6.2.0.0^3,6]дека-1,3(6),7-триен.

В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали трицикло[6.2.0.0^3,6]дека-1,3(6),7-триен (8 г, 61,45 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) и NIS (20,7 г, 92,2 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 50°С в масляной бане. Полученный раствор разбавляли с помощью 100 мл воды. Затем реакционную смесь гасили путем добавления водного раствора Na₂SO₃. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл DCM, и органические слои объединяли и высушивали над безводным Na2SO4, затем концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:100). Это обеспечивало получение 2,5 г (18,2%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Стадия 6: трет-бутилтрицикло[6.2.0.0^3,6]дека-1,3(6),7-триен-2-илкарбамат.

В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 2-йодтрицикло[6.2.0.0^3,6]дека-1,3(6),7-триен (2,5 г, 9,76 ммоль) в толуоле (50 мл). В перемешиваемый раствор добавляли трет-бутилкарбамат (3,43 г, 29,3 ммоль), Pd₂(dba)₃ (447 мг, 0,49 ммоль), Xphos (466 мг, 0,98 ммоль) и t-BuOK (3,29 г, 29,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при 100°С в масляной бане. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:50 до 1:30). Это обеспечивало получение 1,5 г (62,6%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 246 (М+1).

Стадия 7: трицикло[6.2.0.0^3,6]дека-1,3(6),7-триен-2-амин.

В 50-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали трет-бутил-N-[трициkло[6.2.0.0^3,6]дека-1,3(6),7-триен-2-ил]карбамат (1,5 г, 6,1 ммоль) в DCM (20 мл) и 2,2,2-трифторуксусной кислоте (4,0 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали. Это обеспечивало получение 800 мг (90,1%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. MS-ESI: 146 (М+1).

- 336 042417

Схема 62А

Промежуточное соединение 96

I NH₂

3-амино-2,4-диизопропилбензонитрил.

Стадия 1: 3-амино-2,4-дибром-6-хлорбензонитрил.

В 500-мл круглодонную колбу помещали 5-амино-2-хлорбензонитрил (10 г, 65,8 ммоль), ACN (200 мл) и NBS (17,6 г, 98,7 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:15 до 1:5). Это обеспечивало получение 18 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 310, 312 (М+1).

Стадия 2: 3-амино-6-хлор-2,4-ди(проп-1-ен-2-ил)бензонитрил.

В 500-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 3-амино-2,4-дибром-6-хлорбензонитрил (15 г, 48 ммоль) в диоксане (200 мл) и Н₂О (20 мл), 2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)проп-2-ен-1-илий (17,6 г, 106 ммоль), Cs₂CO₃ (47 г, 144 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (1,5 г, 4,8 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при 100°С в масляной бане. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:0 до 1:25). Это обеспечивало получение 10 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 233 (М+1).

Стадия 3: 3-амино-2,4-диизопропилбензонитрил.

В 500-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 3-амино-6-хлор-2,4-бис(проп-1-ен-2-ил)бензонитрил (10 г, 43 ммоль) в МеОН (50 мл). Затем добавляли Pd/C (10 вес.%, 2,0 г). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 8,0 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 203 (М+1).

Схема 65

Промежуточное соединение 101

8-амино-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-1 -ол.

Стадия 1: 8-амино-3,5,6,7-тетрагидро-б-индацен-1(2Н)-он.

В 250-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью водорода и выдерживали в инертной атмосфере водорода, помещали раствор 8-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-1-она (700 мг, 3,22 ммоль) в МеОН (10 мл) и Pd/C (10 вес.%, 100 мг). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. в атмосфере водорода. Катализаторы Pd/C отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 550 мг (91,2%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 188 (М+1).

Стадия 2: 8-амино-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-1-ол.

В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 8-амино-3,5,6,7-тетрагидро-s-индацен-1-(2Н)-она (2,0 г, 10,7 ммоль) в этаноле. В данный раствор добавляли NaBH₄ (1,9 г, 50 ммоль) при перемешивании порциями при 0°С в ледяной бане. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. Реакционную смесь гасили водой (10 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл этилацетата, и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 1,5 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 189 (М+1).

- 337 042417

Схема 66

Промежуточное соединение 103

4-амино-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-1 -ол.

Стадия 1: 4-амино-3,5,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(2Н)-он.

В 250-мл круглодонную колбу, которую продували с помощью водорода и выдерживали в инертной атмосфере водорода, помещали раствор 4-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-1-она (3,0 г, 13,8 ммоль) в МеОН (30 мл) и Pd/C (10 вес.%, 500 мг). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при к.т. в атмосфере водорода. Катализаторы Pd/C отфильтровывали, фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью DCM/MeOH (10:1). Это обеспечивало получение 2,2 г (85,1%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 187 (М+1).

Стадия 2: 4-амино-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-1-ол.

В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 8-амино-3,5,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(2Н)-она (2,0 г, 10,7 ммоль) в этаноле (20 мл) и NaBH₄ (1,9 г, 50 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. Реакционную смесь гасили водой. Полученный раствор экстрагировали с помощью

3x50 мл этилацетата, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 1,36 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 190 (М+1).

Схема 67

Промежуточное соединение 104

3-(3-(бут-3-инил)-3Н-диазирин-3-ил)пропановая кислота.

Стадия 1: метил-3-оксогепт-6-иноат.

В 2000-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали метил-3-оксобутаноат (20 г, 172 ммоль) в THF (200 мл). В вышеуказанный раствор добавляли по каплям LDA (200 мл, 400 ммоль, 2 М) при -20°С в бане с сухим льдом. Затем обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при -20°С в течение 30 мин. Затем 3-бромпроп-1ин (20,5 г, 172 ммоль) добавляли порциями в реакционный раствор при -20°С. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при -20°С в бане с сухим льдом. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 500 мл раствора NH₄Cl. Значение рН раствора регулировали до 3 с помощью HCl (водн.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x200 мл этилацетата, и органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали. Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (2,0 г, 7,53%) в виде белого масла.

Стадия 2: метил-2-(2-(бут-3-инил)-1,3-диоксолан-2-ил)ацетат. В 500-мл круглодонную колбу помещали метил-3-оксогепт-6-иноат (20 г, 130 ммоль) в толуоле (200 мл), этан-1,2-диол (40,2 г, 649 ммоль) и TsOH (2,23 г, 13 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч при 120°С в масляной бане.

- 338 042417

Полученный раствор разбавляли с помощью 200 мл Et₂O. Полученную смесь промывали с помощью

3x100 мл NaHCO₃ и 3x100 мл насыщенного раствора NaCl. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (20 г, 77,9%) в виде желтого масла.

Стадия 3: 2-(2-(бут-3-инил)-1,3-диоксолан-2-ил)этанол.

В 1,0-л 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали метил-2-[2-(бут-3-ин-1-ил)-1,3-диоксолан-2-ил]ацетат (90 г, 454 ммоль) в THF (300 мл). В данный вышеуказанный раствор добавляли порциями LiAlH₄ (17,9 г, 472 ммоль) с перемешиванием при 0°С в бане лед/этанол. Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды/льда. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (80 г, неочищенное вещество), и его применяли на следующей стадии непосредственно. MS-ESI: 169 (М-1).

Стадия 4: 1-гидроксигепт-6-ин-3-он.

В 3,0-л 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 2-[2-(бут-3-ин-1-ил)-1,3-диоксолан-2-ил]этан-1-ол (80 г, 470 ммоль) в THF (1,0 л) и HCl (500 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. Полученный раствор разбавляли с помощью 1,0 л воды. Смесь экстрагировали с помощью 3x1,0 л этилацетата, и органический слой объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью DCM/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 20 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 125 (М-1).

Стадия 5: 2-(3-(бут-3-инил)диазиридин-3-ил)этанол.

В 500-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 1-гидроксигепт-6-ин-3-он (20 г, 159 ммоль) в DCM (250 мл). В вышеуказанный раствор вводили NH3 (газ.) в течение 15 мин при -40°С на бане с жидким азотом/этанолом. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при -40°С, и затем обеспечивали осуществление реакции в течение 16 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали. Это обеспечивало получение 18 г (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 141 (М+1).

Стадия 6: 2-(3-(бут-3-инил)-3Н-диазирин-3-ил)этанол.

В 500-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 2-[3-(бут-3-ин-1-ил)диазиридин-3-ил]этан-1-ол (14,4 г, 114 ммоль) в DCM (200 мл), TEA (34,6 г, 342 ммоль), I₂ (58 г, 228 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления Na₂S₂O₃. Полученную смесь гасили с помощью 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x300 мл DCM, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали. Это обеспечивало получение 6,0 г (38%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 139 (M+1).

Стадия 7: 3-(бут-3-инил)-3-(2-йодэтил)-3Н-диазирин.

В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 2-[3-(бут-3-ин-1-ил)-3Н-диазирин-3-ил]этан-1-ол (5,0 г, 36,2 ммоль) в THF (20 мл), имидазол (3,7 г, 54,3 ммоль), I₂ (9,18 г, 36,2 ммоль), PPh₃ (14,2 г, 54,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 20 мл насыщенного раствора Na₂S₂O₃. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл DCM, высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали. Это обеспечивало получение 5,0 г (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 248 (М+1).

Стадия 8: 3-(3-(бут-3-инил)-3Н-диазирин-3-ил)пропаннитрил.

В 500-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 3-(бут-3-ин-1-ил)-3-(2-йодэтил)-3Н-диазирин (5,0 г, 20,2 ммоль) в DMF (250 мл), KCN (2,62 г, 40,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 60°С в масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 20 мл раствора FeSO₄. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл этилацетата, высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали. Это обеспечивало получение 2,0 г (неочищенное вещество) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. MS-ESI: 148 (М+1).

Стадия 9: 3-(3-(бут-3-инил)-3Н-диазирин-3-ил)пропановая кислота.

В 100-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 3-[3-(бут-3-ин-1-ил)-3Н-диазирин-3-ил]пропаннитрил (1,0 г, 3,40 ммоль) в МеОН (40 мл), NaOH (272 мг, 6,79 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 90°С в масляной бане. Полученный раствор концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 400 мг неочищенного (26,6%) указан- 339 042417 ного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 167 (М+1).

Схема 70

298 300 301 Промежуточное соединение 114

Промежуточное соединение 114

3,5-диизопропил-1 -фенил-1 Н-пиразол-4-амин.

Стадия 1: 3,5-диизопропил-1-фенил-1Н-пиразол.

В 100-мл круглодонную колбу помещали 2-пропанол (50 мл), фенилгидразин (3,81 г, 35,2 ммоль) и 2,6-диметилгептан-3,5-дион (5,0 г, 32,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 85°С в масляной бане. Полученную смесь концентрировали. Остаток растворяли в 100 мл этилацетата. Полученную смесь промывали с помощью 50 мл Н₂О. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. Это обеспечивало получение 6,9 г (94%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 229 (М+1).

Стадия 2: 3,5-диизопропил-4-нитро-1-фенил-1Н-пиразол.

В 100-мл круглодонную колбу помещали 1-фенил-3,5-бис(пропан-2-ил)-1Н-пиразол (6,9 г, 30 ммоль) в АС2О (50 мл). За этим следовало добавление по каплям HNO3 (4,07 мл, 91 ммоль) с перемешиванием при 0°С в течение 10 мин. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Остаток растворяли в 150 мл этилацетата. Полученную смесь промывали с помощью 2x100 мл Н₂О. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. Это обеспечивало получение 3,7 г (44,8%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 274 (М+1).

Стадия 3: 3,5-диизопропил-1-фенил-1Н-пиразол-4-амин.

В 250-мл круглодонную колбу помещали 4-нитро-1-фенил-3,5-бис(пропан-2-ил)-1H-пиразол (3,7 г, 13,5 ммоль) в МеОН (100 мл), в перемешиваемый раствор добавляли Pd/C (10 вес.%, 400 мг). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. в атмосфере водорода. Катализаторы Pd/C отфильтровывали, фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 2,7 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 244 (М+1).

Схема 72

1,2,3,6,7,8-гексагидро-as-индацен-4-амин.

Стадия 1: 4-нитро-1,6,7,8-тетрагидро-as-индацен-3(2Н)-он (308) и 5-нитро-1,6,7,8-тетрагидро-asиндацен-3(2Н)-он (309).

В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 1,6,7,8-тетрагидро-as-индацен-3(2Н)-она (соед. 307 выделяли из 113 на схеме 23 с помощью хроматографии) (9,8 г, 46,5 ммоль) в H2SO4 (50 мл). Затем HNO3 (5,85 г, 92,9 ммоль) добавляли по каплям в течение 10 мин при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь медленно добавляли в смесь воды/льда (100 мл) и DCM (50 мл) с охлаждением на ледяной бане. Органический слой собирали, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 11 г (89%) смеси соед. 308 и соед. 309 в виде желтого твердого вещества. Смесь контролировали с помощью TLC (этилацетат/петролейный эфир=1/10, Rf=0,4).

- 340 042417

Стадия 2: 1,2,3,6,7,8-гексагидро-as-индацен-4-амин (116).

В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор смеси 4-нитро-1,6,7,8-тетрагидро-as-индацен3(2Н)-она и 5-нитро-1,6,7,8-тетрагидро-as-индацен-3(2Н)-она (2,17 г, 10 ммоль) в МеОН (30 мл). В раствор добавляли MSA (1,15 г, 12 ммоль). Затем добавляли Pd(OH)₂/C (20 вес.%, 550 мг). Колбу вакуумировали и заполняли три раза водородом. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. в атмосфере водорода (50 фунтов/кв. дюйм). Твердые вещества отфильтровывали и промывали с помощью МеОН. Фильтрат и промывку МеОН разбавляли с помощью воды (50 мл), и рН регулировали до 10,6 с помощью 2 н. NaOH. Полученную смесь фильтровали, и неочищенные твердые вещества перекристаллизовывали из МеОН/вода (9:1) при нагревании. Это обеспечивало получение 1,38 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 174 (М+1).

Схема 73

Промежуточное соединение Промежуточное соединение 117 117А

Промежуточное соединение 117

1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-3,3,5,5-d₄-4-амин.

Стадия 1: 5-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1,1-d₂.

В 250-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор LiAlD₄ (1,57 г, 37 ммоль) в Et₂O (150 мл). За этим следовало добавление порциями AlCl₃ (10,1 г, 76 ммоль) при 0°С в течение 5 мин. К полученному добавляли порциями 5бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он (4,0 г, 19 ммоль) при 0°С в течение 5 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при к.т. Реакционную смесь охлаждали до 0°С с помощью водяной/ледяной бани. Затем реакционную смесь гасили путем осторожного добавления 10 мл воды. Твердые вещества от фильтровывали. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x100 мл этилацетата и концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 3,5 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 199/201 (М+1).

Стадия 2: трет-бутил-(Е)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил-1,1-d₂)акрилат. В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 5бром-2,3-дигидро-1H-инден-1,1-d₂ (7,0 г, 35 ммоль) в DMF (80 мл), в перемешиваемый раствор добавляли трис(4-метилфенил)фосфан (1,07 г, 3,52 ммоль), трет-бутилпроп-2-еноат (4,0 мл), триэтиламин (5,0 мл) и Pd(OAc)₂ (395 мг, 1,76 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С в масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл этилацетата, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью DCM/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 5,7 г (66%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 247 (М+1).

Стадия 3: трет-бутил-3 -(2,3 -дигидро-1 Н-инден-5-ил-1,1 -d₂)пропаноат.

В 100-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор трет-бутил-(Е)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил-1,1-d₂)акрилата (5,8 г, 24 ммоль) в МеОН (40 мл), в перемешиваемый раствор добавляли Pd/C (580 мг, 10 вес.%). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. в атмосфере

- 341 042417 водорода. Катализаторы Pd/C отфильтровывали, фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 5,7 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. MS-ESI: 249 (М+1).

Стадия 4: 3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил-1,1-d₂)пропановая кислота.

В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор трет-бутил-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил-1,1d₂)пропаноата (4,3 г, 17,3 ммоль) в DCM (50 мл), в перемешиваемый раствор добавляли CF3COOH (5,5 мл, 74 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 3,1 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 191 (М-1).

Стадия 5: 3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил-1,1-d₂)пропаноилхлорид.

В 100-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил-1,1-d₂)пропановой кислоты (9,0 г, 41,7 ммоль) в DCM (40 мл). За этим следовало добавление дихлорида щавелевой кислоты (8,0 мл) при 0°С. К полученному добавляли DMF (0,5 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 4,0 г (41%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.

Стадия 6: 3,5,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(2Н)-он-7,7-d₂.

В 100-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил-1,1-d₂)пропаноилхлорида (3,9 г, 18 ммоль) в DCE (40 мл). За этим следовало добавление порциями AlCl₃ (3,3 г, 25 ммоль) при 0°С в течение 2 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 200 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл DCM, и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (2:100). Это обеспечивало получение 1,5 г (46%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 175 (М+1).

Стадия 7: 8-нитро-3,5,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(2Н)-он-7,7-d₂ (соед. 318, основное) и 4-нитро3,5,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(2Н)-он-7,7-d₂ (соед. 317, второстепенное).

В 25-мл круглодонную колбу помещали 3,5,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(2Н)-он-7,7-d₂(120 г). За этим следовало добавление H₂SO₄ (8,0 мл) при 0°С. К полученному добавляли HNO3 (2,0 мл) при 0°С в течение 2 мин. В смесь добавляли H2SO4 (2,0 мл) при 0°С в течение 2 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл этилацетата, высушивали в печи при пониженном давлении. Остаток разделяли на силикагеле, элюировали с помощью этилацетат/петролейный эфир (3:100). Это обеспечивало получение 870 мг соед. 318 и 290 мг соед. 317, оба в виде желтых твердых веществ.

Соед. 317:

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,83 (s, 1H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,42 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,84-2,74 (m, 2Н), 2,22 (t, J=7,6 Гц, 2Н).

Соед. 318:

1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,46 (s, 1H), 3,20-3,00 (m, 4Н), 2,83-2,73 (m, 2Н), 2,20 (t, J=7,5 Гц, 2Н).

Стадия 8: 8-амино-3,5,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(2Н)-он-7,7-d₂.

В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 8-нитро-3,5,6,7-тетрагидро-s-индацен-1(2Н)-он-7,7-d₂ (870 мг) в МеОН (100 мл), в перемешиваемый раствор добавляли Pd/C (87 мг, 10 вес.%). Колбу вакуумировали и продували три раза водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. в атмосфере водорода. Катализаторы Pd/C отфильтровывали, фильтрат концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 700 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 190 (М+1).

Стадия 9: 1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-3,3,5,5-d₄-4-амин.

В 250-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор LiAlD₄ (160 мг, 3,8 ммоль) в Et₂O (40 мл). За этим следовало добавление порциями AlCl₃ (634 мг, 4,8 ммоль) при 0°С в течение 2 мин. В данный раствор добавляли 8-амино-3,5,6,7тетрагидро-s-индацен-1(2Н)-он-7,7-d₂ (600 мг, 3,17 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл воды. Полученный раствор разбавляли с помощью 20 мл EtOAc. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл этилацетата, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (5:1). Это обеспечивало получение 470 мг (78%) промежуточного соединения 117 в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 178 (М+1).

- 342 042417

Промежуточный продукт 117А

1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-1,1,7,7-d₄-4-амин.

Промежуточное соединение 117А получали исходя из соединения 317 и с применением такой же процедуры, как показанная на схеме 73 выше для превращения соединения 318 в промежуточное соединение 117. MS-ESI: 178 (М+1).

Промежуточные соединения в следующей таблице 15 получали с применением процедуры, аналогичной показанной на схеме 30 выше для превращения соединения 130 в промежуточное соединение 44.

Таблица 15

№ промежуточного соединения	Структура	Наименование согласно IUPAC
Промежуточное соединение 118	СЧ ч 1 ^нχ'Χχ'Α,Ν XX/	6-Этил-7-изоцианато-1 Н-индазол
Промежуточное соединение 119	1 ' W	6-Этил-7-изоцианато-1 -метил-1 Н-индазол
Промежуточное соединение 120		3 -Изоцианато-2,4,5,6-тетрагидро-1Нциклобута[1]инден
Промежуточное соединение 121	СЧ N ссо	4-Изоцианато-3,5,6,7 -тетрагидро-2Ниндено[5,6-Ь]фуран
Промежуточное соединение 122	сч Ч Υχ	2-Изоцианатотрицикло[6.2.0.03,6] дека- 1,3(6),7-триен
Промежуточное соединение 123	ош	8-Изоцианато-2,3,6,7-тетрагидро-5-индацен- 1(5Н)-он
Промежуточное соединение 124	°^ζ / V	4-Изоцианато-2,3,6,7 -тетрагидро-з-инд ацен- 1(5Н)-он
Промежуточное соединение 125	D о “-уч D / \ □Ху	4-Изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-5индацен-3,3,5,5 -d₄
Промежуточное соединение 126	D ч V D	4-Изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8индацен-1,1,7,7^₄

На схемах ниже представлен синтез сульфонимидамидных промежуточных соединений 118-123.

- 343 042417

Схема 74

Промежуточное соединение 118

TBS I

N-(трет-бутилдиметилсилил)-6-изопропилпиридин-3-сульфонимидамид.

На стадиях 1-4 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 245 в промежуточное соединение 88, показанные на схеме 56, с получением промежуточного соединения 118 из соединения 322. MS-ESI: 314 (М+1).

Схема 75

1, РРЦС^;

глад

Стадия 7

Промежуточное соединение 119

Стадия 1: 4-амино-3-фтор-Х-метилбензамид.

В 500-мл круглодонную колбу добавляли 4-амино-3-фторбензойную кислоту (15 г, 97 ммоль) и DMF (100 мл) при к.т. В перемешиваемый раствор добавляли HATU (74 мг, 0,19 ммоль) и DIEA (25 мг, 0,19 ммоль) при 0°С. В вышеуказанную смесь добавляли одной порцией MeNH₂/THF (2 М, 97 мл, 194 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч при к.т. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью петролейный эфир/EtOAc (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (16 г, 98%) в виде желтого масла. MS-ESI: 169 (М+1).

На стадиях 2-3 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 27 в промежуточное соединение 29, показанные на схеме 9, с получением соединения 329 из соединения 327. MS-ESI: 233 (М+1).

Стадия 4: 2-фтор-4-((метиламино)метил)бензолсульфонамид.

В 250-мл круглодонную колбу помещали 3-фтор-N-метил-4-сульфамоилбензамид (1,2 г) в THF (40 мл) при 0°С. В перемешиваемый раствор добавляли порциями LiAlH₄ (543 мг, 14 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 70°С. Реакционную смесь гасили водой (2 мл). Полученную смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc (3x10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (EtOAc/МеОН=25:1) с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 77%) в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 219 (М+1).

- 344 042417

Стадия 5: трет-бутил-(3-фтор-4-сульфамоилбензил)(метил)карбамат.

В 100-мл круглодонную колбу помещали 2-фтор-4-[(метиламино)метил]бензол-1-сульфонамид (800 мг, 3,7 ммоль) в THF (20 мл) при 0°С. К перемешиваемому раствор добавляли (Вос)₂О (1,5 г, 6,89 ммоль) порциями при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (РЕ/EtOAc 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (900 мг, 77%) в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 319 (М+1).

На стадиях 6-7 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 248 в промежуточное соединение 88, показанные на схеме 56, с получением промежуточного соединения 119 из соединения 331. MS-ESI: 432 (М+1).

Схема 76

NH^DCM

Стадия 4

Промежуточное соединение 120

N'-(трет-бутилдиметилсилил)-4-((диметиламино)метил)-3-фторбензолсульфонимидамид.

Стадия 1: 1-(2-фтор-4-нитрофенил)-N, N-диметилметанамин.

В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 1-(бромметил)-2-фтор-4-нитробензола (8,0 г, 34 ммоль) в МеОН (50 мл). За этим следовало добавление по каплям диметиламина (2 М, 21 мл) с перемешиванием при 0°С в течение 5 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 4 при к.т. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 7,0 г неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 199 (М+1).

Стадия 2: 4-((диметиламино)метил)-3-фторанилин.

В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор [(2-фтор-4-нитрофенил)метил]диметиламина (7,0 г, 35 ммоль) в АсОН (20 мл), в перемешиваемый раствор добавляли железный порошок (10 г, 179 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью DCM/MeOH (9:1). Это обеспечивало получение 6,5 г неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 169 (М+1).

На стадиях 3-4 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 145 в соединение 147, показанные на схеме 36, с получением соединения 337 из соединения 335. MS-ESI: 233 (М+1).

На стадиях 5-6 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 148 в промежуточное соединение 59, показанные на схеме 36, с получением промежуточного соединения 120 из соединения 337. MS-ESI: 233 (М+1).

Схема 77

- 345 042417

Промежуточное соединение 121

N'-(трет-бутилдиметилсилил)-4-изопропилтиофен-2-сульфонимидамид.

На стадиях 1-2 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 158 в промежуточное соединение 61, показанные на схеме 38, с получением соединения 341 из соединения 339. MSESI: 221 (М+1).

На стадии 3 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 147 в соединение 148, показанные на схеме 36, с получением соединения 342 из соединения 341. MS-ESI: 221 (М+1).

Стадия 4: 4-изопропилтиофен-2-сульфонамид.

В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2сульфонамида (1,5 г, 6,79 ммоль) в DCM (20 мл). В перемешиваемый раствор добавляли TFA (3,9 г, 34 ммоль) и Et₃SiH (2,32 г, 20 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:5 до 1:3). Это обеспечивало получение 1,1 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 206 (М+1).

На стадиях 5-6 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 148 в промежуточное соединение 59, показанные на схеме 36, с получением промежуточного соединения 121 из соединения 344. MS-ESI: 319 (М+1).

Схема 78

Промежуточное соединение 122

N-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(1-метилпирролидин-2-ил)бензолсульфонимидамид.

Стадия 1: 2-(4-бромфенил)-1-метилпирролидин.

В 100-мл круглодонную колбу помещали 2-(4-бромфенил)пирролидин (3,0 г, 13,3 ммоль) в НСНО (3,23 г, 37 вес.%), в перемешиваемый раствор добавляли NaBH₃CN (2,5 г, 40 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Это обеспечивало получение 2,8 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 240/242 (М+1).

На стадиях 2-6 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 245 в промежуточное соединение 88, показанные на схеме 56, с получением промежуточного соединения 122 из соединения 347. MS-ESI: 354 (М+1).

- 346 042417

Схема 79

TBSCI, NaH стадия 4

356 (1)РРЬзС1₂, DIEA (2)NHb \htbs ^{стадия5} (1) n-BuLi, THF (2)SO, (3) NCS, THF стадия 2

Промежуточное соединение 123

Промежуточное соединение 123 /^9 N.

С \НТВ5

N-(трет-бутилдиметилсилил)-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид.

Стадия 1: 2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)тиазол.

В 50-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 1-(1,3-тиазол-2-ил)этан-1-он (27 г, 212 ммоль) в толуоле (300 мл), в перемешиваемый раствор добавляли TsOH (2,0 г, 11,6 ммоль) и этан-1,2-диол (40 г, 644 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при 110°С в масляной бане. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетат/петролейный эфир (от 1:20 до 1:10). Это обеспечивало получение 36 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 172 (М+1).

На стадиях 2-5 применяли аналогичные процедуры для превращения соединения 245 в промежуточное соединение 88, показанные на схеме 56, с получением промежуточного соединения 123 из соединения 353. MS-ESI: 363 (М+1).

Реагент 1.

Дихлортрифенилфосфоран.

Данный реагент либо приобретали, либо получали с применением следующей процедуры:

Высушенный в печи 40 мл флакон, оснащенный магнитным мешальником, закрывали резиновой мембраной и заполняли азотом. При комнатной температуре раствор PPh₃ (0,85 г, 3,2 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (5 мл) вводили с помощью шприца.

Реакционный сосуд погружали в ледяную/водяную баню и охлаждали в течение 5 мин. Раствор гексахлорэтана (0,76 г, 3,2 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (5 мл) вводили по каплям с помощью шприца. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение дополнительных 5 мин и затем помещали в предварительно нагретый блок, установленный на 80°С. Нагревание продолжали в течение 4,5 ч, после чего реакцию считали завершенной. Светло-золотистый прозрачный раствор охлаждали до температуры окружающей среды. Полученный таким образом реагент переносили с помощью шприца в последующие реакции без какой-либо обработки или очистки. Общий объем реакционной смеси составлял 11 мл для молярных расчетов на следующих стадиях. Данный раствор, содержащий PPh₃Cl₂, хранили в атмосфере азота при комнатной температуре до момента его использования.

Реагент 2.

Связанный полимером дихлортрифенилфосфоран

А

Связанный полистиролом PPh₃ (0,32 г, 0,32 ммоль) суспендировали в безводном дихлорэтане (6 мл) и взбалтывали на шейкере в течение 5 мин. Затем его фильтровали и процесс повторяли снова для набухания полимера. Отфильтрованную смолу суспендировали в безводном дихлорэтане (6 мл) третий раз и суспензию полностью переносили в высушенный в печи 40 мл флакон с магнитным мешальником с по

- 347 042417 мощью пипетки. Флакон закрывали резиновой мембраной и подсоединяли к устойчивому потоку азота. Реакционный сосуд погружали в ледяную/водяную баню и охлаждали в течение 10 мин. Раствор гексахлорэтана (0,076 г, 0,32 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (2 мл) вводили по каплям с помощью шприца. После завершения добавления реакционную смесь погружали на 5 ч в уже нагретый блок, установленный на 82°С. На данный момент реакцию считали завершенной. Обеспечивали постепенное достижение ею комнатной температуры и применяли на следующей стадии в том виде, как ее получили. Данный реагент применяли в количестве 1,5 эквив. по отношению к сульфонамиду на следующей стадии.

Примеры синтеза.

Пример 1.

Пример 1 (181): N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5метилфуран-2-сульфонимидамид.

Пример 1 синтезировали в соответствии с общим способом, показанным на схеме 1, которая проил люстрирована ниже.

Примеры 2 и 3

Примеры 2 (181а) и 3 (181b): (S)- и (R)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид.

Примеры 2 и 3 получали посредством хирального разделения примера 1, как проиллюстрировано ниже.

Пр и мер ы 2 и 3

Стадия 1: N'-(трет-бутилдиметилсилил)-N-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид.

В 50-мл круглодонную колбу помещали N'-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)5-метилфуран-2-сульфонимидамид (200 мг, 0,6 ммоль), THF (10 мл), NaH (60 вес.%, 48 мг, 1,2 ммоль). За этим следовало добавление по каплям раствора 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацена (120 мг, 0,6 ммоль) в THF (1 мл) с перемешиванием при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл NH₄Cl (нас). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x10 мл DCM и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали с градиентом этилацетат/петролейный эфир (от 1:10 до 1:3). Это обеспечивало получение 140 мг (43,8%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 532,0 (M-1).

Стадия 2: N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5метилфуран-2-сульфонимидамид.

В 50-мл круглодонную колбу помещали N'-(трет-бутилдиметилсилил)-N-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-sиндацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид (130 г, 0,2 ммоль), THF (10 мл) и TBAF (300 мг, 0,5 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной

- 348 042417

HPLC с применением способа Е, при этом элюировали с градиентом 30-60% ACN. Это обеспечивало получение 82 мг (80,3%) примера 1 в виде белого твердого вещества.

Пример 1: MS-ESI: 418,0 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,39 (s, 1H), 7,57 (s, 2Н), 6,87 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 2,79 (t,

J=7,4 Гц, 4Н), 2,71-2,63 (m, 4H), 2,42 (s, 3Н), 1,94 (tt, J=7,4 и 7,4 Гц, 4Н), 1,40 (s, 6H).

Стадия 3: хиральное разделение.

Продукт, полученный как описано на предыдущей стадии (70 мг), разделяли с помощью ChiralPrep-HPLC, применяя следующие условия: колонка, ChiralPak ID, 2*25 см, 5 мкм; подвижная фаза Hex и EtOH (удерживание 20% EtOH в течение 18 мин); скорость потока 20 мл/мин; детектор, УФ 254/220 нм. Это обеспечивало получение 26,8 мг примера 2 (первый пик, 99% ее) в виде белого твердого вещества и 27,7 мг (второй пик, 99,3% ее) примера 3 в виде белого твердого вещества.

Пример 2: MS-ESI: 418,0 (М+1).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 7,57 (s, 2Н), 6,87 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 2,78 (t, J=7,2 Гц, 4Н), 2,73-2,60 (m, 4H), 2,41 (s, 3Н), 1,93 (tt, J=7,2 и 7,2 Гц, 4Н), 1,39 (s, 6H).

Пример 3: MS-ESI: 418,0 (М+1).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,39 (s, 1H), 7,58 (s, 2Н), 6,87 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 2,78 (t, J=7,2 Гц, 4Н), 2,73-2,60 (m, 4H), 2,41 (s, 3Н), 1,93 (tt, J=7,2 и 7,2 Гц, 4Н), 1,39 (s, 6H).

Проводили рентгеноструктурный анализ монокристаллов соединения 181а. На фиг. 1 представлены шаростержневые модели асимметричной единицы, содержащей две кристаллографически независимые молекулы соединения 181а, причем атомы водорода опущены для упрощения. В табл. М ниже представлены фракционные координаты атомов соединения 181а.

Таблица М

Фракционные координаты атомов (хЮ⁴) и эквивалентные изотопные параметры смещения атомов (А²х10³) для примера 2. U_eq определяется как 1/3 следа ортогонализированного тензора Uij.
Ато м	X	У	Z	U (eq)
S1	722,5(7)	5368,3(5)	6903,3(4)	14,52(18)
S2	4304,8(7)	505,4(5)	3262,9(4)	16,15(18)
01	2143(2)	6680,8(16)	8220,2(13)	16,1(4)
02	-195(2)	4624,4(17)	6478,0(14)	21,9(5)
05	2874(2)	1624,4(17)	1805,2(15)	22,8(5)
Об	5238(2)	-141,6(18)	3795,4(15)	25,6(5)
ОЗ	1492(3)	5769,7(18)	5397,8(14)	25,5(5)
07	2974(2)	2151,0(17)	3638,1(14)	24,6(5)
N1	51(2)	7218,5(19)	8513,8(16)	14,6(5)
N2	59(3)	5986,0(18)	7536,5(16)	15,3(5)
04	2422(3)	8513(2)	4297,8(17)	34,3(6)
N4	4956(2)	2247(2)	1576,1(16)	16,9(5)
08	2771(3)	3430(2)	6070,3(18)	36,7(6)
N5	4980(3)	1071,7(19)	2602,6(17)	16,6(5)
N3	2120(3)	4817(2)	7347,5(17)	16,3(5)
С13	854(3)	6633(2)	8105,0(18)	12,9(6)
С1	605(3)	7947(2)	9133,7(19)	14,4(6)
N6	2978(3)	-121(2)	2801,8(19)	20,2(6)
С22	4388(3)	2952(2)	936,5(19)	16,2(6)
С24	5733(3)	2203(2)	-207(2)	18,3(6)
С34	4164(3)	1656(2)	1979(2)	16,6(6)

- 349 042417

си	-695(3)	7200(2)	10304,5(19)	17,2(6)
С12	267(3)	7915(2)	9953,6(19)	14,2(6)
С23	4754(3)	2918(2)	127(2)	17,0(6)
С27	4221(3)	3614(2)	-494(2)	18,1(6)
С8	800(3)	8626(2)	10566(2)	17,0(6)
С28	3315(3)	4357(2)	-324(2)	18,6(6)
С4	2436(4)	10034(2)	8218(2)	23,3(7)
С7	1688(3)	9377(2)	10382(2)	16,9(6)
С29	2969(3)	4399(2)	492(2)	18,0(6)
С9	237(3)	8445(2)	11388(2)	20,4(6)
С38	2557(3)	2633(3)	4320(2)	24,9(7)
С2	1458(3)	8717(2)	8931,9(19)	15,1(6)
С6	2005(3)	9409(2)	9557(2)	17,2(6)
С26	4804(3)	3424(2)	-1310(2)	21,8(7)
С31	2476(4)	5023(2)	1822(2)	24,4(7)
С5	2927(3)	10137(2)	9193(2)	19,6(6)
С16	2044(3)	7389(3)	5427(2)	22,4(7)
С25	5416(4)	2367(3)	-1181(2)	24,1(7)
С15	1514(3)	7144(2)	6188(2)	21,6(6)
сзз	3503(3)	3713(2)	1124(2)	16,9(6)
С37	3005(3)	2117(3)	5067(2)	23,8(7)
сзо	2028(3)	5128(2)	844(2)	20,5(6)
сю	-360(4)	7379(2)	11275(2)	23,9(7)
С36	3748(3)	1285(3)	4821(2)	24,5(7)
С17	2020(4)	6535(3)	4974(2)	28,3(7)
С14	1181(3)	6178(2)	6137,8(19)	19,0(6)
С35	3710(3)	1326(2)	3973(2)	23,7(7)
С19	2583(3)	8401(3)	5214(2)	26,0(7)
сз	1902(3)	8960(2)	8090(2)	19,0(6)
С32	3002(3)	3944(2)	1954(2)	21,0(6)
С40	2768(4)	2390(3)	5955(2)	33,7(8)
С20	1804(4)	9231(3)	5566(3)	34,6(8)
С39	1810(4)	3575(3)	4092(3)	35,7(8)
С42	1313(4)	2062(3)	6087(3)	40,3(9)
С21	4139(4)	8447(3)	5541(3)	40,0(9)
С18	2406(5)	6256(3)	4130(3)	44,7(10)
С41	3893(5)	1934(4)	6622(3)	54,3(12)

Проводили рентгеноструктурный анализ монокристаллов соединения 181b. На фиг. 2 представлены шаростержневые модели асимметричной единицы, содержащей две кристаллографически независимые молекулы соединения 181b, причем атомы водорода опущены для упрощения. В табл. N ниже представлены фракционные координаты атомов соединения 181b.

- 350 042417 ________________________Таблица N_______________________

Фракционные координаты атомов (х10⁴) и эквивалентные изотопные параметры смещения атомов (А²х10³) для примера 3. U_eq определяется как 1/3 следа ортогонализированного тензора Uu.

Ато м	X	У	Z	U (eq)
S1	9264,0(7)	4621,3(5)	3094,0(4)	16,15(17)
S2	5705,1(7)	9485,8(5)	6733,7(4)	19,00(17)
01	7853(2)	3305,2(16)	1778,9(13)	18,6(4)
07	7027(2)	7842,4(18)	6357,2(15)	26,4(5)
02	10182(2)	5364,5(17)	3520,0(14)	23,6(5)
05	7131(2)	8368,0(19)	8192,5(15)	25,5(5)
03	8512(3)	4220,7(18)	4605,0(14)	26,6(5)
06	4770(2)	10133,7(19)	6200,8(15)	28,4(5)
08	7211(3)	6563(2)	3921,7(19)	38,6(7)
04	7597(3)	1484(2)	5713,0(18)	37,3(6)
N2	9933(3)	4006,4(19)	2465,8(16)	17,8(5)
N1	9943(2)	2773(2)	1482,7(16)	16,3(5)
N4	5051(3)	7745(2)	8421,8(17)	20,2(5)
N3	7870(3)	5173(2)	2653,4(17)	18,4(5)
N5	5031(3)	8923(2)	7390,2(17)	19,9(5)
С14	9136(3)	3353(2)	1894,3(18)	15,8(6)
С1	9391(3)	2043(2)	864,7(19)	17,4(6)
N6	7031(3)	10109(2)	7191,6(19)	23,0(6)
сзо	5618(3)	7045(2)	9058(2)	19,3(6)
С6	9205(3)	1370(2)	-570(2)	20,1(6)
С53	7446(4)	7363(3)	5675(2)	26,1(7)
С32	4273(3)	7792(2)	10199(2)	20,6(6)
С2	9731(3)	2078(2)	44,2(19)	16,8(6)
С43	5846(3)	8333(2)	8016(2)	20,2(6)
сз	10685(3)	2795(2)	-304(2)	20,3(6)
С37	7028(3)	5597(2)	9506(2)	21,2(6)
С7	8316(3)	620(2)	-386(2)	20,2(6)
С35	5773(3)	6383(2)	10493(2)	20,7(6)
СЮ	7573(4)	-36(3)	1780(2)	27,4(7)
С36	6681(3)	5639(2)	10322(2)	21,2(6)
С22	8481(3)	2845(3)	3816(2)	23,0(6)
С8	8002(3)	584(2)	440(2)	20,3(6)
С39	7525(4)	4977(3)	8177(2)	28,0(7)
С31	5248(3)	7078(2)	9867(2)	19,6(6)
С52	6981(3)	7875(3)	4927(2)	24,2(7)

- 351 042417

С12	8541(3)	1280(2)	1066,4(19)	18,0(6)
С34	5191(4)	6574(3)	11302(2)	24,8(7)
С51	6252(4)	8707(3)	5170(2)	26,7(7)
сзз	4585(4)	7630(3)	11175(2)	27,6(7)
С24	7990(4)	3461(3)	5032(2)	30,5(8)
С23	7962(3)	2603(3)	4580(2)	24,0(7)
С50	6302(4)	8662(3)	6020(2)	25,4(7)
С9	7077(3)	-142(2)	804(2)	23,6(7)
С38	7972(3)	4873(2)	9155(2)	23,5(7)
С5	9763(4)	1551(3)	-1391(2)	24,9(7)
С41	6502(3)	6286(2)	8872(2)	20,5(6)
С21	8811(3)	3816(2)	3866,6(19)	20,4(6)
С4	10356(4)	2619(3)	-1277(2)	28,3(7)
СИ	8099(3)	1036(2)	1909(2)	22,6(6)
С40	7006(3)	6055(3)	8044(2)	24,5(6)
С25	7419(4)	1599(3)	4793(2)	26,8(7)
С58	8189(4)	6425(3)	5905(3)	37,6(9)
С54	7221(4)	7601(3)	4036(2)	34,1(8)
С27	8195(4)	774(3)	4438(3)	38,1(9)
С29	7607(6)	3737(3)	5874(3)	46,7(10)
С56	8674(4)	7924(3)	3907(3)	42,4(10)
С28	5872(4)	1551(3)	4471(3)	44,2(10)
С57	6101(6)	8060(4)	3369(3)	58,9(14)

Пример 4

Пример 4 (101'): N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2ил)тиазол-5-сульфонимидамид.

Пример 4 (выше) синтезировали в соответствии с общими способами на схемах 2 и 3, как проиллюстрировано на изображении пути 1 и пути 2 ниже.

Примеры 5 и 6

Примеры 5 н 6 (стереохимия не установлена)

Примеры 5 (101) и 6 (102): (S)- и (R)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-2-(2гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид.

Примеры 5 и 6 (выше) синтезировали в соответствии с общими способами, показанными на схемах 2 и 3, как проиллюстрировано в пути 1 и пути 2 ниже.

Пример 7

Вос

Пример 7 (194): трет-бутил-К-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-илкарбамоил)-2-(2гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидоилкарбамат.

Пример 7 синтезировали в соответствии с общим способом, показанным на схеме 3, как проиллю- 352 042417 стрировано в пути 2 ниже.

Путь 1

Примеры 5 и 6 (стереохимия не установлена)

Стадия 1: N-(трет-бутилдиметилсилил)-N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-2-(2гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид.

В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор N'-(трет-бутилдиметилсилил)-2-(2гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамида (336 мг, 1,0 ммоль) в THF (10 мл). В данный раствор добавляли порциями NaH (60 вес.%, 80 мг, 2,0 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали при 0°С в течение 15 мин, после чего следовало добавление по каплям раствора 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-sиндацена (209 мг, 1,1 ммоль) в THF (5 мл) с перемешиванием при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл NH₄Cl (нас). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x10 мл DCM и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 535 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 535,0 (М+1).

Стадия 2: N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5сульфонимидамид.

В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-N'-(1,2,3,5,6,7гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамида (535 мг, неочищенный, 1,0 ммоль) в THF (10 мл). В данный раствор добавляли по каплям HF/Py (70 вес.%, 143 мг, 5,0 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x10 мл этилацетата и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с применением способа Е с градиентом ACN/вода (от 20% до 60% за 10 минут). Это обеспечивало получение 189 мг (45%, 2 стадии) примера 4 в виде белого твердого вещества.

Пример 4: MS-ESI: 421,0 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,46 (br s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,80 (br s, 2H), 6,86 (s, 1H) 6,28 (s, 1H), 2,88-2,71 (m, 4H), 2,71-2,56 (m, 4H), 2,02-1,80 (m, 4Н), 1,49 (s, 6H).

Стадия 2: хиральное разделение.

Продукт, полученный как описано на предыдущей стадии (189 мг), разделяли с помощью ChiralPrep-HPLC, применяя следующие условия: колонка, CHIRAL Cellulose-SB, 2*25 см, 5 мкм; подвижная фаза Hex (0,1% DEA) и EtOH (удерживание 20% EtOH в течение 16 мин); скорость потока 20 мл/мин; детектор, УФ 254/220 нм. Это обеспечивало получение 70 мг примера 5 (первый пик, 99% ее 101) в виде белого твердого вещества и 65 мг примера 6 (второй пик, 97,5% ее 102) в виде белого твердого вещества. Абсолютная стереохимия этих двух изомеров не была установлена.

Пример 5: MS-ESI: 421,0 (М+1).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,43 (br s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (br s, 2Н), 6,87 (s, 1Н) 6,29 (s, 1H), 2,82-2,71 (m, 4H), 2,71-2,56 (m, 4H), 2,02-1,80 (m, 4H), 1,50 (s, 6H).

Пример 6: MS-ESI: 421,0 (М+1).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,41 (br s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (s, 2H), 6,87 (s, 1H) 6,27 (s, 1H), 2,822,71 (m, 4H), 2,71-2,56 (m, 4H), 2,02-1,80 (m, 4H), 1,50 (s, 6H).

- 353 042417

Путь 2

Вос

Пример 7 Пример 4

Примеры 5 и 6 (стереохимия не установлена)

Стадия 1: трет-бутил-N-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбαмоил)-2-(2-гидроксипропан-2ил)тиазол-5-сульфонимидоилкарбамат.

Трет-бутил(амино(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)карбамат (12 г, 37 ммоль) растворяли в высушенном THF (200 мл). В раствор добавляли порциями NaH (17,7 г, 60%, 44 ммоль) при 0°С в атмосфере азота и затем смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Свежеприготовленный 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро^-индацен (7,4 г, 37 ммоль) растворяли в высушенном THF (50 мл) и раствор добавляли по каплям к первой смеси при 0°С. Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакцию гасили ледяной водой (100 мл) и значение рН полученного раствора регулировали до 6 с помощью HCO2H. Раствор экстрагировали с помощью EtOAc (3x200 мл), объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением 17,5 г примера 7 в виде неочищен ного серого твердого вещества.

Пример 7: MS-ESI: 521,0 (М+1).

¹H ЯМР (300 МГц, MeOD-d₄) δ 8,14 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,00-2,60 (m, 8H), 2,20-1,90 (m, 4H), 1,51 (s, 6H), 1,37 (s, 9H).

Стадия 2: N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-uндαцен-4-илкарбамоил)-2-(2-гидроксuпропан-2-uл)тuαзол-5сульфонимидамид.

Неочищенный трет-бутил(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-uндацен-4-ил)карбамоuл)-2-(2гидроксипропан-2-ил)-тиазол-5-сульфонимидоил)карбамат (неочищенный, 17,5 г) растворяли в THF (200 мл). В раствор добавляли HCl (200 мл, 4 M в 1,4-диоксане) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и концентрировали. Остаток очищали с помощью колонки с SiO₂-гелем, элюировали с помощью MeOH/DCM (5%) и дополнительно очищали с помощью колонки с обращенной фазой с градиентом МеОН/вода (от 50% до 80% за 50 минут) с получением 12 г примера 4 (51%, 2 стадии) в виде белого твердого вещества.

Пример 4: MS-ESI: 421,0 (М+1).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,46 (br s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,80 (br s, 2H), 6,86 (s, 1H) 6,28 (s, 1H), 2,88-2,71 (m, 4H), 2,71-2,56 (m, 4H), 2,02-1,80 (m, 4H), 1,49 (s, 6H).

Стадия 3: хиральное разделение.

Продукт, полученный как описано на предыдущей стадии (12 г), разделяли с помощью Chiral-PrepSFC, применяя следующие условия: колонка, CHIRALPAK IF, 2 * 25 см, 5 мкм; подвижная фаза А: СО₂: 60, подвижная фаза В: МеОН (2 мМ NH₃-MeOH): 40; скорость потока: 40 мл/мин; детектор, УФ 220 нм. Это обеспечивало получение 3,8 г примера 6 (первый пик, 99% ее 102) в виде белого твердого вещества и 4,6 г примера 5 (второй пик, 97,5% ее 101) в виде белого твердого вещества. Абсолютная стереохимия этих двух изомеров не была установлена.

Пример 5: MS-ESI: 421,0 (М+1).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,43 (br s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (br s, 2H), 6,87 (s, 1H) 6,29 (s, 1H), 2,82-2,71 (m, 4H), 2,71-2,56 (m, 4H), 2,02-1,80 (m, 4Н), 1,50 (s, 6H).

Пример 6: MS-ESI: 421,0 (М+1).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,41 (br s, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 7,83 (s, 2Н), 6,87 (s, 1Н) 6,27 (s, 1H), 2,822,71 (m, 4H), 2,71-2,56 (m, 4H), 2,02-1,80 (m, 4H), 1,50 (s, 6H).

Пример 8

F

- 354 042417

Пример 8 (270): N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4-(2-гидроксипропан2-ил)-N-метилтиофен-2-сульфонимидамид (схема 4).

Пример 8 синтезировали в соответствии с общим способом, показанным на схеме 4.

В 50-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в атмосфере азота, помещали раствор 4-фтор-8-изоциαнато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индаценα (110 мг, 0,51 ммоль) в DCM (5 мл). В раствор добавляли TEA (153 мг, 1,51 ммоль) и 4-(2-гидроксипроnан-2-ил)-N'-метилтиофен-2сульфонимидамид (120 мг, 0,51 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при к.т. и затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с применением способа Е, при этом элюировали с градиентом 30~74% ACN. Это обеспечивало получение 80 мг (35%) примера 8 в виде белого твердого вещества.

Пример 8: MS-ESI: 450,1 (М-1).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,50 (br s, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 7,59-7,50 (m, 2Н), 5,23 (s, 1Н), 2,84-2,69 (m, 8Н), 2,50 (s, 3Н), 1,99 (t, J=7,2 Гц, 4Н), 1,42 (d, J=2,8 Гц, 6Н).

Пример 9 (204) h₂n

К'-((2,6-диметилпиридин-4-ил)карбамоил)-4-метил-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2сульфонимидамид (схема 5)

TBS

Пример 9

Стадия 1: 4-азидо-2,6-диметилпиридин.

Раствор 2,6-диметилпиридин-4-карбоновой кислоты (151 мг, 1,0 ммоль) в высушенном толуоле (15 мл). В раствор добавляли DPPA (825 мг, 3,0 ммоль) и TEA (303 мг, 3,0 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Раствор концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 900 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Стадия 2 и 3: N-(трет-бутилдиметилсилил)-N'-((2,6-диметилпиридин-4-ил)карбамоил)-5-(2гидроксипропан-2-ил)-3-метилтиофен-2-сульфонимидамид.

4-Азидо-2,6-диметилпиридин (900 мг, неочищенный) растворяли в THF (20 мл). В раствор добавляли N'-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метилтиофен-2-сульфонимидамид (349 мг, 1,0 ммоль) и NaOH (120 мг, 3,0 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Раствор разбавляли с помощью 20 мл воды, затем полученный раствор экстрагировали с помощью 3x20 мл этилацетата. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали под вакуумом. Это обеспечивало получение 500 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 497,0 (М+1).

Стадия 4: N'-((2,6-диметилпиридин-4-ил)карбамоил)-4-метил-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2сульфонимидамид.

В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-N'-((2,6диметилпиридин-4-ил)карбамоил)-4-метил-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамида (500 мг, неочищенный) в THF (10 мл), в данный раствор добавляли по каплям HF/Py (70 вес.%, 143 мг, 5,0 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x10 мл этилацетата и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с применением способа Е, при этом элюировали с градиентом ACN/вода (от 10% до 30% за 10 минут). Это обеспечивало получение 15 мг (4%, 4 стадии) примера 9 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 383,0 (М+1).

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,31 (s, 1H), 7,53 (br s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,14 (s, 2H), 5,81 (s, 1H), 2,28

- 355 042417 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 1,50 (s, 6H).

Примеры из следующей табл. 16 получали с применением условий, аналогичных описанным в примере 1 и на схеме 1, из соответствующих исходных материалов.

Таблица 16

№ примера	Номер конечно го целевог о соедине НИЯ	Структура	Наименование согласно IUPAC	Точная масса [М+Н]⁺
10	180	но _F ΗΝ—Λ J MX .М χ ο -Y. ο 'ΝΗ₂	Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфенилкарбам оил)-4-(2гидроксипропан-2-ил)-5 метилфуран-2сульфонимидамид	440,2
И	190	XX/ ^Ζ'Χ ο	Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфенилкарбам оил)-4-(2гидроксипропан-2ил)бензолсульфонимидам ид	436,2
12	182	он ΧΧ^Ν% //	К-(1,2,3,5,6,7-гексагидро5-индацен-4илкарбамоил)-4-(2гидроксипропан-2-ил)-5 метилтиофен-2сульфонимидамид	434,1

- 356 042417

13	191	О Алу /ЦО	2-φτορ-Ν'-(1,2,3,5,6,7- гексагидро-5-индацен-4илкарбамоил)-4-(2гидроксипропан-2ил)бензолсульфонимидам ид	432,2
14	177	° L?	Ν'-(8-χπορ-1,2,3,5,6,7гексагидро-5-индацен-4илкарбамоил)-4-(2гидроксипропан-2ил)тиофен-2сульфонимидамид	452,0(М1)
15	185	0 ИНгО —( А Π )=( 1 —\ F —)-он \	Х'-(4-циано-3-фтор-2,6диизопропилфенилкарбам оил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид	468,2
16	186	0 NH, \ ⁰ A? ΜΦ Ύ Ά W W^J HN—/ /	К-(1,2,3,5,6,7-гексагидро5-индацен-4илкарбамоил)-1изопропил-1Н-пиразол-3 сульфонимидамид	388,1
17	187	_F оф% A Ja A_0H \ ^F	Х'-(4-(дифторметокси)2,6диизопропилфенилкарбам оил)-3-фтор-5-(2гидроксипропан-2ил)тиофен-2сульфонимидамид	508,2
18	188	0 nh₂ / /^pp A _nA nA H V^{s hn}AA yOH —( ^F	Х'-(4-(дифторметокси)-2этил-6изопропилфенилкарбамои л)-2-(2-гидроксипропан-2ил)тиазол-5-	477,1

- 357 042417

			сульфонимидамид
19	192	4%+ ~ 2s о < > \ ХГХ , “Ч НО ЛД	Н'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро5-индацен-4илкарбамоил)-4-(2гидроксипропан-2-ил)-2метилбензолсульфонимид амид	426,2(М- 1)
20	189	К оА_ Г	Н'-(2-циклопропил-4(дифторметокси)-бизопропилфенилкарбамои л)-2-(2-гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид	487,1 (ΜΙ)
21	178	О_ч ,^ΝΗ2θ ( N , S Н —f-OH ⁷	Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфенилкарбам оил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид	441,1(М- 1)
22	193	ОН -4—. С1/ +~nh₂ N \ %NH У О vCj / F	Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфенилкарбам оил)-3-(2гидроксипропан-2ил)бензолсульфонимидам ид	436,1
23	170	0_L NH₂ ri _Νν%° % Λ-^Ξ HN—/ Ч—=N >^он _H_F	Н'-(4-циано-6циклопропил-3 -фтор-2изопропилфенилкарбамои л)-2-(2-гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид	466,1

- 358 042417

24	168	о,. Y² ο ~~~Z '^Y-YV⁰, Y ^Η/ΥΥ	Х%4-(дифторметокси)- 2,6диизопропилфенилкарбам оил)-5-(2гидроксипропан-2-ил)-3 метилтиофен-2сульфонимидамид	504,3
25	171	qY^H2 0 -Z Υ^νΛνΥ^ο V^S “Υ )-F 4он Y ^F	Х%4-(дифторметокси)- 2,6диизопропилфенилкарбам оил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид	491,1
26	122	OH °ν^ΝΗ2ο Ул ' ^-³ HNY 7—ΞΝ	Х'-(8-циано-!2,3,5,6,7гексагидро-5-индацен-4илкарбамоил)-4-(2гидроксипропан-2ил)тиофен-2сульфонимидамид	443,1 (М-1)
27	120	4,nh₂ J'S 0 f '''j _F YY )-F γ-S ΗΝγ \\ _o ^z/ ^он /Д	К-(8-(дифторметокси)1,2,3,5,6,7-гексагидро-5индацен-4-илкарбамоил)2-(2-гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид	487,1
28	125	y-J+^NH \J^CCO	4-((диметиламино)метил)N'-(l,2,3,5,6,7-гексагидро5-индацен-4илкарбамоил)бензолсульф онимидамид	413,3
29	129	I ^Ολ,νη₂ <1 0 Y F. \ Л /=\ Д^р HN —i /-0 HO /	Х'-(2-циклопропил-4(дифторметокси)-бизопропилфенилкарбамои л)-4-(2-гидроксипропан-2-	496,2

- 359 042417

			ил)-2метилбензолсульфонимид амид
30	213	F 0 NH₂ . /Vo О /=( ΐ-^Ξ ΗνΧ /—F НО	3-φτορ-Ν'-(8-φτορ1,2,3,5,6,7-гексагидро-5индацен-4-илкарбамоил)5 -(2-гидроксипропан-2ил)тиофен-2сульфонимидамид	456,1
31	207	⁰ νη₂ ⁰	4-(2-гидроксипропан-2ил)-5-метил-М'-((3-метил1,2,3,5,6,7-гeκcaгидpo-sиндaцeн-4ил)карбамоил)фуран-2сульфонимидамид	432,2
32	195	ο ΝΗΥ	4-(2-гидроксипропан-2ил)-5-метил-№-((1-метил1,2,3,5,6,7-гексагидро-зиндацен-4ил)карбамоил)фуран-2сульфонимидамид	432,2

Примеры из следующей табл. 17 получали с применением условий, аналогичных описанным в примере 4, путь 1, и на схеме 2, из соответствующих исходных материалов.

Таблица 17

№ пример а	Номер конечно го целевог о соедине ния	Структура	Наименование согласно IUPAC	Точная масса [М+Н]⁺
33	179	V VV ΗΝ—\ J -XX ,Μ Т	У'-(4-циано-3-фтор2,6диизопропилфенилка рбамоил)-4-(2-	465,2

- 360 042417

			гидроксипропан-2ил)-5-метилфуран-2сульфонимидамид
34	105	οΛ Q V'-w oh 4=/ ^H T?	Ν'-(8-φτορ-1,2,3,5,6,7гексагидро-5-индацен4-илкарбамоил)-3 -(2гидроксипропан-2ил)бензолсульфоними дамид	432,2
35	121	о ^NH2O —В X / v. NX_N У )—_ΞΝ Vs h )=/ —i—OH \	К'-(4-циано-2,6диизопропилфенилка рбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-2сульфонимидамид	448,1 (М-1)
36	145	ο, ^νη2Ο'Λ j( Г v^FXⁿA-v \ О ^н г N--_/ -- \	4- ((диметиламино)мети π)-Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфенилка рбамоил)бензолсульф онимидамид	435,2
37	131	ο, NH₂ο N । XTnA /=\ //Vy hn—)—o —( F	К'-(2-циклопропил-4(дифторметокси)-бизопропилфенилкарба моил)-4((диметиламино)мети л)бензолсульфонимид амид	481,3
38	132	NH₂O ч л /Уч vT^{N H F}ноу	Ν'-(4- (дифторметокси)-2,6диизопропилфенилка рбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-2сульфонимидамид	489,1 (М-1)

- 361 042417

39	144	□ о —( ₃-^%Λ_Ν Ух _F ^н )—	Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфенилка рбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-2сульфонимидамид	441,1 (М-1)
40	149	Q nh_{2 о} —-/ НО-уА^{3 н} )	Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфенилка рбамоил)-4-(2гидроксипропан-2ил)тиофен-2сульфонимидамид	440,1 (М-1)
41	152	о сфо О_х -Ζ сч X ,ζ № LL А	Ν'-(8-χ_Λορ-1,2,3,5,6,7гексагидро-л-индацен4-илкарбамоил)-2фтор-4-(2гидроксипропан-2ил)бензолсульфоними дамид	466,2
42	150	>° . А 0 А 1 nh₂o	Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфенилка рбамоил)-4(метилсульфонил)бен золсульфонимидамид	454,1 (М-1)
43	167	⁰S NH₂ xx of) n Ύ W \—L V^s HN—/ 1—ΞΝ A™ / \	Т\Г-(8-циано- 1,2,3,5,6,7-гексагидро5-индацен-4- илкарбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид	444,2 (М-1)
44	106	o A n T 'nA У4 VS HN—F /°^h Cj>	Ν'-(8-φτορ-1,2,3,5,6,7гексагидро-л-индацен4-илкарбамоил)-2-(2гидроксипропан-2-	437,1 (М-1)

- 362 042417

			ил)тиазол-5сульфонимидамид
45	107	О гр % JAf	Ν'-(8-φτορ-1,2,3,5,6,7гексагидро-5-индацен4-илкарбамоил)-4-(2гидроксипропан-2ил)-5-метилфуран-2сульфонимидамид	436,2
46	110	-/А он А/ ^н Ту	Ν'-(1,2,3,5,6,7- гексагидро-5-индацен4-илкарбамоил)-3 -(2гидроксипропан-2ил)бензолсульфоними дамид	414,2
47	151	0. ^ΝΧ₀ О ^н Цу Л10	2-φτορ-Ν'-(8-φτορ1,2,3,5,6,7-гексагидро5-индацен-4илкарбамоил)-4-(2гидроксипропан-2ил)бензолсульфоними дамид	448,1 (М-1)
48	154	0_; nh₂ А о /у ¹ ΓιΓУч ^N χΑϊΑ _F Η Ν —yj)	4((диметиламино)мети л)-2-фтор-М'(1,2,3,5,6,7гексагидро-5-индацен- 4илкарбамоил)бензолс ульфонимидамид	431,2
49	148	hoJ-/T ^ην—C ί ^F ZsA^-y JA d 'nh₂° Ά	Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфенилка рбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)тиофен-2-	442,2

- 363 042417

			сульфонимидамид
50	153	Я ^ΝΗ2 χχ о А \ £ΐ 'л Ул_ hnA A^F но УХ	2-хлор-Л'-(8-фтор1,2,3,5,6,7-гексагидро5-индацен-4илкарбамоил)-4-(2гидроксипропан-2ил)бензолсульфоними дамид	464,1 (М-1)
51	109	fry M _M AA HN—f )	3- ((диметиламино)мети л)-Л'-(1,2,3,5,6,7гексагидро-з-индацен4илкарбамоил)бензолс ульфонимидамид	411,1 (М-1)
52	135	\ Ул ·^Η2 ЧЗк HO 4—( Vs=N ЛЛ J ⁷ ^=⁷ 0 A^NH0	N'-((l,2,3,5,6,7гексагидро-з-индацен4-ил)карбамоил)-4-(2гидроксипропан-2ил)-3метилбензолсульфони мидамид	428,2
53	134	\ Ά^ΝΗ2 ,χ к Ь 0 Ab A³ HN — /~^он ЛЛ	N'-((l,2,3,5,6,7- гексагидро-8-индацен4-ил)карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил)-4-метилтиазол- 5 сульфонимидамид	435,1
54	130	^0H I J M Л Л ΛΑ HN—4 ύ—0 6' nh₂ 4-Λ	Л'-((2-циклопропил-4(дифторметокси)-бизопропилфенил)карб амоил)-2-фтор-4-(2гидроксипропан-2-	500,2

- 364 042417

			ил)бензолсульфоними дамид
55	212	Т νη₂ . АЛ //° О h Т νχ ί—/ т ™АА —г^он АТ	2-φτορ-Ν'-((8-φτορ1,2,3,5,6,7-гексагидроз-индацен-4ил)карбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)бензолсульфоними дамид	450,2
56	205	^fvxA 7 А X J ⁿ7 J-/ АХ HNX \V _F —А	3-φτορ-Ν'-((8-φτορ1,2,3,5,6,7-гексагидроз-индацен-4ил)карбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)бензолсульфоними дамид	450,2
57	143	^οζη₂z-Xs о . / %Ξ \ L .....J ΗΝ-—-Ζ% но ' A	Ν'-((4(дифторметокси)-2,6диизопропилфенил)ка рбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)-4-метилтиофен-2сульфонимидамид	504,2
58	206	ΧΑ ά J4 _F Αζ ΗΝ X X_F —Γ^0Η / \	4-φτορ-Ν'-((8-φτορ1,2,3,5,6,7-гексагидро8-индацен-4ил)карбамоил)-3 -(2гидроксипропан-2ил)бензолсульфоними дамид	450,2
59	108	\ 4 νη₂ . k/s; ο ζ\ Ν Ύ νΧ )_/ А-S ΗΝ— / ^0Η Γ\	Ν'-((8-φτορ- 1,2,3,5,6,7-гексагидро- 8-индацен-4ил)карбамоил)-2-(2-	453,1

- 365 042417

			гидроксипропан-2ил)-4-метилтиазол- 5 сульфонимидамид
60	202	А, А/ч⁰ о ^0Н HnAY	3-φτορ-Ν¹((1,2,3,5,6,7- гексагидро-з-индацен4-ил)карбамоил)-4-(2гидроксипропан-2ил)бензолсульфоними дамид	432,2
61	208	_Ξ А j/ N-Τ' Αί HoA HN-Q- F	Ν'-((8-φτορ- 1,2,3,5,6,7-гексагидро8-индацен-4- ил)карбамоил)-4-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-2сульфонимидамид	439,1
62	197	A^H2 nVm° Y Vs X A A /Ан LA 1 F	Ν'-((3-φτορ-2,6диизопропилфенил)ка рбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид	443,2
63	196	A a~4a ° A An А/ / X__g n / у. у Y N H ₂	Ν'-((4-φτορ-2,6диизопропилфенил)ка рбамоил)-3(метилсульфонил)бен золсульфонимидамид	456,1
64	124	NH₂ 0 A. A / 'N NH , 13 1 /AA/a^Aa ho a AX Av	N'-((l,2,3,5,6,7- гексагидро-8-индацен4-ил)карбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-2сульфонимидамид	421,1

- 366 042417

65	173	^FH,N 0 / A + ? л Гач Α γα^ν \Л/ OH	Ч-((4-циано-2,6диизопропилфенил)ка рбамоил)-3 -фтор-5 -(2гидроксипропан-2ил)тиофен-2сульфонимидамид	467,2
66	172	ηοΑη?^ν Α A-s=° Η ργ/Α	К-((4-циано-2,6диизопропилфенил)ка рбамоил)-3,5-бис(2гидроксипропан-2ил)бензолсульфоними дамид	501,2
67	174	Ν У / \ η₂ν —( / V-A⁰ Η /=\ yc py_jA^N но А β )—' А- ⁰ —(	3 -циано-Ч-((4-циано- 2,6- диизопропилфенил)ка рбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)бензолсульфоними дамид	468,2
68	158	+ГИ° н У У⁷ Ύα ·α% НО А у γ Л__CN о р-с	Ч-((4-циано-2,6диизопропилфенил)ка рбамоил)-3(гидроксиметил)-4-(2гидроксипропан-2ил)бензолсульфоними дамид	473,2
69	220	но У о _{н ;}. ЪАА) Уу ^ынУ уУУ /А \ У<2М НО —-¹	Ч-((8-циано1,2,3,5,6,7-гексагидроз-индацен-4ил)карбамоил)-4(гидроксиметил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид	476,1

- 367 042417

70	157	НО _п и ^Η V Ύ V П /-on Ν τ NH о ^Ξ --\ НО	Х-((4-циано-2,6диизопропилфенил)ка рбамоил)-4(гидроксиметил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид	480,2
71	161	HO. _{n H} Η \ /^Fλ Χ^^^^ Τ \__/-_CN Ν Τ ΝΗ η / НО	Х-((4-циано-3 -фтор2,6диизопропилфенил)ка рбамоил)-4(гидроксиметил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид	498,2
72	159	1 ^W -η ^Η0 Λ I Τ 1 s s_, X %Η У Ν Ν γ ^F	ЬГ-((4-циано-3 -фтор2,6диизопропилфенил)ка рбамоил)-2-(1,2дигидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид	484,1
73	165	Η₂Ν —/ 0 FV+ Η Ρ^^Ν ⁰ —(	ЬГ-((4-циано-2,6диизопропилфенил)ка рбамоил)-4(метилсульфонил)бен золсульфонимидамид	463,1
74	183	/Ν^ΝΗ НО Χ~Ξ 030	N'-(l,2,3,5,6,7гексагидро-з-индацен4-илкарбамоил)-4-(2гидроксипропан-2ил)тиофен-2сульфонимидамид	418,1(М- 1)

- 368 042417

75	176	ох __/ 'N NH НО Гз X ОСО F	Ν'-(8-φτορ-1,2,3,5,6,7гексагидро-8-индацен4-илкарбамоил)-4-(2гидроксипропан-2ил)тиофен-2сульфонимидамид	438,0
76	136	η нн₂о Л __/ ⁴Ν NH АО ОСО	Ν'-(1,2,3,5,6,7- гексагидро-8-индацен4-илкарбамоил)-4-(2гидроксипропан-2ил)фуран-2сульфонимидамид	404,2
77	209	< /Г м-4 W О О	Ν'-(1,2,3,5,6,7гексагидро-8-индацен4-илкарбамоил)-4-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-2сульфонимидамид	421,1

Примеры из следующей табл. 18 получали с применением условий, аналогичных описанным в примере 9 и на схеме 5, из соответствующих исходных материалов.

Таблица 18

№ пример а	Номер конечного целевого соединени я	Структура	Наименование согласно IUPAC	Точная масса [М+Н]⁺
78	203	~ Js ⁰ / СХ j/b HN—С N но \	N-((2,6диметилпиридин-4ил)карбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)тиофен-2сульфонимидамид	369,1

Примеры из следующей табл. 19 получали в результате разделения рацемических примеров, описанных выше, посредством хиральной HPLC. В таблице перечислены хиральные колонки и элюенты. Как правило, в таблице первым всегда указан тот энантиомер из пары, который элюируется быстрее, а затем энантиомер, который элюируется медленнее. Символ * в хиральном центре означает, что данный хиральный центр был разделен, и абсолютная стереохимия в данном центре не была определена.

- 369 042417

Таблица 19

№ при м.	Номер конечного целевого соединения	Структура	Наименование согласно IUPAC	Колонка	Элюент ы	LC-MS [М+Н] +
79	180а или 180b	НО Υύ F ни—A J ΎΥλΥ J 0 A 0 A, C ^NH2	(S)- или (R)Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфени лкарбамоил)-4-(2гидроксипропан2-ил)-5метилфуран-2сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	20% ЕЮНв Нех	440,3
80	180b или 180а	HO F )----, HN-Y J J 0 A 0 A·· e nh₂ ⁴	(R)- или (S)Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфени лкарбамоил)-4-(2гидроксипропан2-ил)-5метилфуран-2сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	20% ЕЮНв Нех	440,3
81	179а или 179b	/ F Ar rY^CN Y^, hnZ J —\Y Ύ Jr	(S)- или (R)ЬГ-(4-циано-3фтор-2,6диизопропилфени лкарбамоил)-4-(2гидроксипропан2-ил)-5метилфуран-2сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	23% ЕЮНв Нех	465,3

- 370 042417

82	179b или 179a	/ F ^HV A+yCN 0-., HN-00 —Ox Ό Jr ° ·>ΝΗ°	(R)- или (S)ЬГ-(4-циано-3фтор-2,6диизопропилфени лкарбамоил)-4-(2гидроксипропан2-ил)-5метилфуран-2сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	23% ЕЮНв Нех	465,3
83	190a или 190b	^Н°УФх ΗΝ-φΓΧ OX XJ фын₂ ⁰	(S)- или (R)Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфени лкарбамоил)-4-(2гидроксипропан- 2ил)бензолсульфон имидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	20% ЕЮНв Нех	436,2
84	190b или 190a	^Н°Фч ΗΝ-ΧΧΧ OX 10 xj фын₂ ⁰	(R)- или (S)Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфени лкарбамоил)-4-(2гидроксипропан- 2ил)бензолсульфон имидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	20% ЕЮНв Нех	436,2
85	182a или 182b	OH Ο^ΝΗ+ %%	(S)- или (R)Ν'-(1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-4(2гидроксипропан2-ил)-5метилтиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak IC, 2 * 25 см, 5 мкм	20% ЕЮНв Нех	434,1

- 371 042417

86	182b или 182a	он V^NH+	(R)- или (S)N'-(1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-4(2гидроксипропан2-ил)-5метилтиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak IC, 2 * 25 см, 5 мкм	20% ЕЮНв Нех	434,1
87	191a или 191b	Ο,Ν/j О CL /HO	(S)- или (R)2-φτορ-Ν'(1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-4(2гидроксипропан- 2ил)бензолсульфон имидамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	30% IPA в Нех (0,1% DEA)	430,1 (М-1)
88	191b или 191a	%,^NH20 \J, ГС ^м О /но	(R)- или (S)2-φτορ-Ν'(1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-4(2гидроксипропан- 2ил)бензолсульфон имидамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	30% IPA в Нех (0,1% DEA)	430,1 (М-1)

- 372 042417

89	177а или 177b	/ Ν NH Д cco Cl	(S)- или (R)N'-(8-xлop1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-4(2гидроксипропан2-ил)тиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	20% EtOH в Нех (0,1% DEA)	452,0 (М-1)
90	177b или 177a	_/ 'N^NH ^H° П АД дОд Cl	(R)- или (S)N'-(8-xлop1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-4- (2- гидроксипропан2-ил)тиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	20% EtOH в Нех (0,1% DEA)	452,0 (М-1)
91	185a или 185b	0 N^Hi) Д Д-nA ^Ν ν^{Ξ н} /А I —( F —+-он \	(S)- или (R)ЬГ-(4-циано-3фтор-2,6диизопропилфени лкарбамоил)-2-(2гидроксипропан2-ил)тиазол-5сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	30% EtOH в Нех (0,1% DEA)	466,1 (М-1)
92	185b или 185a	0 NH^O Д Д’+А -_/ Д N Д Η Д( Г —( F —+-он X	(R)- или (S)Н'-(4-циано-3фтор-2,6диизопропилфени лкарбамоил)-2-(2гидроксипропан2-ил)тиазол-5-	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	30% EtOH в Нех (0,1% DEA)	466,1 (М-1)

- 373 042417

			сульф онимидамид
93	186а или 186b	о_ч nh₂ x N. У 0 ЧЧ	(S)- или (R)N'-(1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-1 изопропил- 1Нпиразол-3сул ьф онимидамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	388,1
94	186b или 186a	<3 nh₂ x N. У 0 ЧЧ ЧУМу	(R)- или (S)N'-(1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-1 изопропил- 1Нпиразол-3сульфонимидамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	388,1
95	187a или 187b	_F Шо -/ Χ+ΧΧ fv о yy —A-oh \ ^F	(S)- или (R)N'-(4(дифторметокси)2,6диизопропилфени лкарбамоил)-3фтор-5-(2гидроксипропан2-ил)тиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	20% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	508,2
96	187b или 187a	_F oy ₀ _v X/XX fYx О rUy_F ~Xoh ' \ ^F	(R)- или (S)N'-(4(дифторметокси)2,6диизопропилфени лкарбамоил)-3фтор-5-(2гидроксипропан-	ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм	20% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	508,2

- 374 042417

			2-ил)тиофен-2сульфонимидамид
97	188а или 188b	0 nh₂ / MG / A VS ^HNM? M Yoh —( ^f	(S)- или (R)- N'-(4(дифторметокси)2-этил-6изопропилфенилк арбамоил)-2-(2гидроксипропан2-ил)тиазол-5сульфонимидамид	ChiralPak ГО, 2 * 25 см, 5 мкм	30% IPA в Нех (0,1% DEA)	477,2
98	188b или 188a	0 nh₂ / ι/Υ'νΑ ys ΗΝ-Γ/χ Yoh —( ^F	(R)- или (S)N'-(4(дифторметокси)2-этил-6изопропилфенилк арбамоил)-2-(2гидроксипропан2-ил)тиазол-5сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	30% IPA в Нех (0,1% DEA)	477,2
99	192a или 192b	opo °M/ A	(S)- или (R)N'-(1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-4(2гидроксипропан2-ил)-2метилбензолсульф онимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	428,2
100	192b или 192a	/ MM 7E .Y kj MM см	(R)- или (S)N'-(1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-4-	ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	428,2

- 375 042417

			(2гидроксипропан2-ил)-2метилбензолсульф онимидамид
101	189а или 189b	0, ДН₂ F oh 4 ^fv-f Oj Ум ^н г	(S)- или (R)- N'-(2циклопропил-4(дифторметокси)6изопропилфенилк арбамоил)-2-(2гидроксипропан2-ил)тиазол-5сул ьф онимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	50% 1РАв Нех (0,1% DEA)	489,3
102	189b или 189a	ДН₂ c он sXX Д ^fv-f —kA H ^N / ^^JA>y^o H	(R)- или (S)- N'-(2циклопропил-4(дифторметокси)6изопропилфенилк арбамоил)-2-(2гидроксипропан2-ил)тиазол-5сул ьф онимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	50% IPA в Нех (0,1% DEA)	489,2
103	178a или 178b	о.-/ СЛ к ΞΕ ^Ο X / j-	(S)- или (R)Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфени лкарбамоил)-2-(2гидроксипропан2-ил)тиазол-5сул ьф онимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	30% IPA (0,1% DEA) в Hex:DC М=3:1	443,2

- 376 042417

104	178b или 178a	ZE A	(R)- или (S)Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфени лкарбамоил)-2-(2гидроксипропан2-ил)тиазол-5сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	30% IPA (0,1% DEA) в Hex:DC М=3:1	443,1
105	193a или 193b	OHA-Y °t'^WH2H V Ny V/ ⁰ X	(S)- или (R)Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфени лкарбамоил)-3 -(2гидроксипропан- 2ил)бензолсульфон имидамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	20% IPA в Нех (0,1% DEA)	436,2
106	193b или 193a	qhiA—x °+^WH2h #V_r // N—7 y-^F V Ny V/ ⁰ X	(R)- или (S)Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфени лкарбамоил)-3 -(2гидроксипропан2ил)бензолсульфон имидамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	20% IPA в Нех (0,1% DEA)	436,2
107	170a или 170b	014¾ /1 Ул >S HN—) )—ΞΝ Aoh _/A	(S)- или (R)ЬГ-(4-циано-6циклопропил-3 фтор-2изопропилфенилк арбамоил)-2-(2гидроксипропан2-ил)тиазол-5сульфонимидамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	15% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	466,1

- 377 042417

108	170b или 170a	o, NH₂ r «%% HN—7 %—ΞΝ Toh	(R)- или (S)ЬГ-(4-циано-6циклопропил-3 фтор-2изопропилфенилк арбамоил)-2-(2гидроксипропан2-ил)тиазол-5сульфонимидамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	15% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	466,1
109	168a или 168b	0,% 0 “A %%%% Y ^HY 4 —i—OH \	(S)- или (R)N'-(4(дифторметокси)- 2,6диизопропилфени лкарбамоил)-5-(2гидроксипропан2-ил)-3метилтиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	30% IPA в Нех (0,1% DEA)	504,2
110	168b или 168a	0,% о —/ %%%% Y % Y —1—OH \	(R)- или (S)N'-(4(дифторметокси)2,6диизопропилфени лкарбамоил)-5-(2гидроксипропан2-ил)-3метилтиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	30% IPA в Нех (0,1% DEA)	504,2
111	171a или 171b	₀,nh_{2 0} —/ /%%Zzy₀ ^N _vs H W -фон A ^F	(S)- или (R)N'-(4(дифторметокси)2,6диизопропилфени лкарбамоил)-2-(2-	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	50% IPA в Hex:DC М=1:1	489,1 (М-1)

- 378 042417

			гидроксипропан2-ил)тиазол-5сульфонимидамид
112	171b или 171a	о, А² о —/ ΑΆΜγ^{0 N}v^{s H}.) A фен Э ^F	(R)- или (S)Ν'-(4(дифторметокси)- 2,6диизопропилфени лкарбамоил)-2-(2гидроксипропан2-ил)тиазол-5сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	50% IPA в НехГОС М=1:1	489,1 (М-1)
113	122a или 122b	OH Μφ/Α A ~УФУ ' ^-S HN—( 3—ξΝ	(S)- или (R)Ь?-(8-циано1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-4(2гидроксипропан2-ил)тиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	30% IPA в Нех	443,1 (М-1)
114	122b или 122a	- УМ% a УХУ а f ΐ-S HN—f 3—ΞΝ	(R)- или (S)ЬГ-(8-циано1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-4(2гидроксипропан2-ил)тиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak ГО, 2 * 25 см, 5 мкм	30% IPA в Нех	443,1 (М-1)

- 379 042417

115	120а или 120b	%nh₂ Уч ν У-Ξ ΗΝ-χ (—ri /Аон /%	(S)- или (R)- Ν'-(8(дифторметокси)1,2,3,5,6,7гексагидро-.sиндацен-4илкарбамоил)-2(2гидроксипропан2-ил)тиазол-5сульфонимидамид	Chiral ART Cellulose- SB 2 * 25 см, 5 мкм	20% ЕЮНв Hex (0,1% DEA)	485,1 (M-l)
116	120b или 120a	%νη₂ ~ Д 0 f X _F Ϋ Η ДА Vf Д³ HN—C Д_с; д °н	(R)- или (S)N'-(8(дифторметокси)1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-2(2гидроксипропан2-ил)тиазол-5сульфонимидамид	Chiral ART CelluloseSB 2 * 25 cm, 5 мкм	20% ЕЮНв Hex (0,1% DEA)	485,1 (M-l)
117	125a или 125b	°У^НА /Ч ДУ >>чХо	(S)- или (R)- 4((диметиламино)м етил)-№(1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4илкарбамоил)бенз олсульфонимидам ид	ChiralPak ID, 2 * 25 cm, 5 мкм	50% IPA в Hex:DC M=3:l	413,2

- 380 042417

118	125b или 125a		(R)- или (S)- 4((диметиламино)м етил)-Н'(1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4илкарбамоил)бенз олсульфонимидам ид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	50% IPA в Hex:DC М=3:1	413,2
119	129a или 129b	1 +++ <1 HN—4 ^0 HO /	(S)- или (R)- N'-(2циклопропил-4(дифторметокси)6изопропилфенилк арбамоил)-4-(2гидроксипропан2-ил)-2метилбензолсульф онимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	50% IPA в HexDC М=3:1	496,2
120	129b или 129a	1 +++ + OXjO +/%+ HN—4 +o HO /^{1 f}	(R)- или (S)- N'-(2циклопропил-4(дифторметокси)6изопропилфенилк арбамоил)-4-(2гидроксипропан2-ил)-2метилбензолсульф онимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	50% IPA в Hex:DC М=3:1	496,2

- 381 042417

121	112а или 112b	F 0 NH₂kA p (ft y-^s hnA ho Цу	(S)- или (R)3-φτορ-Ν'-(8-φτορ1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-5(2гидроксипропан2-ил)тиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	15% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	456,1
122	112b или 112a	F 0 NH₂ . kA p (ft V^s hnA но Цу	(R)- или (S)3-φτορ-Ν'-(8-φτορ1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-5(2гидроксипропан2-ил)тиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	15% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	456,1
128	105a или 105b	Ci он yy ^H T)	(S)- или (R)Ν'-(8-φτορ1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-3 - (2- гидроксипропан- 2ил)бензолсульфон имидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	40% ЕЮНв Нех	432,1
129	105b или 105a	Z Cl CA/AC но kz ^H T?	(R)- или (S)Ν'-(8-φτορ1,2,3,5,6,7гексагидро-5-	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	40% ЕЮНв Нех	432,1

- 382 042417

			индацен-4илкарбамоил)-3 (2гидроксипропан- 2ил)бензолсульфон имидамид
130	121а или 121b	0 ^{N H}2 o A 's. л у. A'^AA A As н )=/ —Loh \	(S)- или (R)Н'-(4-циано-2,6диизопропилфени лкарбамоил)-5-(2гидроксипропан2-ил)тиазол-2сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	40% EtOH в Нех	448,1 (М-1)
131	121b или 121a	0 ^NH20 A^ А Л у. y^N As h )=/ —Loh \	(R)- или (S)Н'-(4-циано-2,6диизопропилфени лкарбамоил)-5-(2гидроксипропан2-ил)тиазол-2сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	40% EtOH в Нех	448,1 (М-1)
132	145a или 145b	0JH2Q--A, _c YA x О «г N-A -^A /	(S)- или (R)4((диметиламино)м етил)-Н'-(4-фтор2,6диизопропилфени лкарбамоил)бензо лсульфонимидами д	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	30% EtOH в Нех	435,2
133	145b или 145a	Oj^oAx - Y+A x О ^H T N-A -^A /	(R)- или (S)4((диметиламино)м етил)-Н'-(4-фтор2,6-	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	30% EtOH в Нех	435,2

- 383 042417

			диизопропилфени лкарбамоил)бензо лсульфонимидами д
134	131а или 131b	0 NH₂ /1 оф N X. /=\ /х/V HN—4 ao —( F	(S)- или (R)N'-(2циклопропил-4(дифторметокси)- 6изопропилфенилк арбамоил)-4((диметиламино)м етил)бензолсульф онимидамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	50% ЕЮНв Нех	481,2
135	131b или 131a	0 NH₂ ni /χ,Χ оф N ХГТ' Ф /ф\ ΗΝφφϋ^ —/ F^?	(R)- или (S)N'-(2циклопропил-4(дифторметокси)- 6изопропилфенилк арбамоил)-4((диметиламино)м етил)бензолсульф онимидамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	50% ЕЮНв Нех	481,2
136	225a или 225b	. NH₂O ~φτχ °+ A Γφ-ο /-N \ф/ V χφΝ ^Ηφ ^Fноф	(S)- или (R)N'-(4(дифторметокси)- 2,6диизопропилфени лкарбамоил)-5-(2гидроксипропан2-ил)тиазол-2сульфонимидамид	ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм	20% МеОН (0,1% TFA) в со₂	489,1 (М-1)

- 384 042417

137	225b или 225a	nh₂o “ °-y x ΙΑν yn V vC^N A ^Fно-γ	(R)- или (S)Ν'-(4(дифторметокси)- 2,6диизопропилфени лкарбамоил)-5-(2гидроксипропан2-ил)тиазол-2сульфонимидамид	ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм	20% МеОН (0,1% TFA) в со₂	489,1 (М-1)
138	144a или 144b	ΣΤ c A J p	(S)- или (R)Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфени лкарбамоил)-5-(2гидроксипропан2-ил)тиазол-2сульфонимидамид	ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм	20% МеОН (0,1% TFA) в со₂	443,2
139	144b или 144a	O^O — _Ξ4^?+Λ_νΧα _Fно-уА ^н_/—	(R)- или (S)Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфени лкарбамоил)-5-(2гидроксипропан2-ил)тиазол-2сульфонимидамид	ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм	20% МеОН (0,1% TFA) в со₂	443,1
140	149a или 149b	O ^20 -/ . υλΑ но Jv ^н _)	(S)- или (R)Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфени лкарбамоил)-4-(2гидроксипропан2-ил)тиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех	440,1 (М-1)
141	149b или 149a	0 Y²0 -/ . γγ_Ν Λγ но - JAY ^н )	(R)- или (S)Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфени лкарбамоил)-4-(2гидроксипропан-	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех	440,1 (М-1)

- 385 042417

			2-ил)тиофен-2сульфонимидамид
142	152а или 152b	0, NH₂ λ aA* о \ ? \ X X ά χχ VAA_F hn—/ V-ci но A,	(S)- или (R)Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфени лкарбамоил)-4-(2гидроксипропан2-ил)тиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	30% IPA в Hex	466,2
143	152b или 152a	Q, nh₂ λ \ XX А Уч VAA_f hnA A ci HO At	(R)- или (S)Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфени лкарбамоил)-4-(2гидроксипропан2-ил)тиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	30% IPA в Hex	466,2
144	151a' или 151b'	У²%о _/ ΗΝ^_Ν'Λ_ A Q A A	(S)- или (R)Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфени лкарбамоил)-4(метил су л ьф онил) бензолсульфоним идамид	Lux 5u Cellulose4, AXIA Packed, 2,12 * 25 см, 5 мкм	35% MeOH (2 мМ NH₃) в co₂	454,1 (M-l)
145	151b' или 151a'	_/ ην^αΑ_ A Q A .v	(R)- или (S)Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфени лкарбамоил)-4(метил су л ьф онил) бензолсульфоним идамид	Lux 5u Cellulose4, AXIA Packed, 2,12 * 25 cm, 5 мкм	35% MeOH (2mM NH₃) в co₂	454,1 (M-l)
146	167a или 167b	Ч Ч^Н2 /\ -As о f 7 n\A nA W ΗΝ—/ 4—ΞΝ /^0H / \	(S)- или (R)ЬГ-(8-циано1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4-	ChiralPak IC, 2 * 25 cm, 5 мкм	30% EtOH в Hex (0,1% DEA)	444,1 (M-l)

- 386 042417

			илкарбамоил)-2(2гидроксипропан2-ил)тиазол-5сульфонимидамид
147	167b или 167a	Ч дн₂ л Js о f 7 h. HN—/ У—=^N /OH / \	(R)- или (S)Л'-(8-Циано1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-2(2гидроксипропан2-ил)тиазол-5сульфонимидамид	ChiralPak IC, 2 * 25 см, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	444,1 (М-1)
148	107a или 107b	О NH, _Лон aA ⁰ n Tyo ^мУкУ^	(S)- или (R)Ν'-(8-φτορ1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-4(2гидроксипропан2-ил)-5метилфуран-2сульфонимидамид	ChiralPak ID, 2 * 25 см, 5 мкм	50% IPA в Нех	434,1 (М-1)
149	107b или 107a	OH О	(R)- или (S)Ν'-(8-φτορ1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-4(2гидроксипропан2-ил)-5-	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	50% IPA в Нех	434,1 (М-1)

- 387 042417

			метилфуран-2сульфонимидамид
150	110а или 110b	v^H2o Q он %? Η ТА	(S)- или (R)N'-(1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-3 (2гидроксипропан- 2ил)бензолсульфон имидамид	ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех	412,1 (М-1)
151	110b или 110a	Cl но Н ζΑ	(R)- или (S)N'-(1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-3 (2гидроксипропан2ил)бензолсульфон имидамид	ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех	412,1 (М-1)
152	151a или 151b	0s ^^Н20 О. хЪС Vo	(S)- или (R)2-φτορ-Ν'-(8-φτορ1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-4(2гидроксипропан2ил)бензолсульфон имидамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	30% IPA в Нех	448,1 (М-1)

- 388 042417

153	151b или 151a	0. ^NH2₀ О ,aA' A_H0	(R)- или (S)2-φτορ-Ν'-(8-φτορ1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-4(2гидроксипропан2ил)бензолсульфон имидамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	30% IPA в Нех	448,1 (М-1)
154	154a или 154b	C\ nh₂i Q ^N A A _F H N —/А	(S)- или (R)4((диметиламино)м етил)-2-фтор-Н'(1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4илкарбамоил)бенз олсульфонимидам ид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех	431,2
155	154b или 154a	C\ nh₂ ⁿ A^A _F h n AA	(R)- или (S)4((диметиламино)м етил)-2-фтор-Н'(1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4илкарбамоил)бенз олсульфонимидам ид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех	431,2
156	148a или 148b	но—J—Ail ^HN—ч A^F •AH A	(S)- или (R)Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфени лкарбамоил)-5-(2-	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех	442,1

- 389 042417

			гидроксипропан2-ил)тиофен-2сульфонимидамид
157	148b или 148a	НО-Д--Г\|1 HN—к ПДч Jr A ’nh₂° Г	(R)- или (S)Ν'-(4-φτορ-2,6диизопропилфени лкарбамоил)-5-(2гидроксипропан2-ил)тиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех	442,1
158	153a или 153b	°Х XX XX A 0 <7 \ jOf AA ДХХ_С\| hnXJ^f ho ) \	(S)- или (R)2-χπορ-Ν'-(8-φτορ1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-4(2гидроксипропан- 2ил)бензолсульфон имидамид	ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех	464,1 (М-1)
159	153a или 153b	°X XX XX Z 0 <7 \ /ААД AA JV^Ti hnXJ-f ^H0 r\	(R)- или (S)2-χπορ-Ν'-(8-φτορ1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-4(2гидроксипропан2ил)бензолсульфон имидамид	ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех	464,1 (М-1)

- 390 042417

160	109а или 109b	M A.--··· HN —/ у	(S)- или (R)- 3((диметиламино)м етил)-Н'(1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4илкарбамоил)бенз олсульфонимидам ид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	50% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	413,1
161	109b или 109a	Ϊ χχ '^< _h HN—С A	(R)- или (S)- 3((диметиламино)м етил)-Н'(1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4илкарбамоил)бенз олсульфонимидам ид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	50% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	413,1
162	135a или 135b	X²Xo HN^nX HO	(S)- или (R)N'-((l,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)-4(2гидроксипропан2-ил)-3метилбензолсульф онимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	30% IPA в Нех	428,2
163	135b или 135a	X²Xo HN^nX HO	(R)- или (S)N'-((l,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)-4-	ChiralPak Ю, 2 * 25 см, 5 мкм	30% IPA в Нех	428,2

- 391 042417

			(2гидроксипропан2-ил)-3метилбензолсульф онимидамид
164	134а или 134b	\ %NH₂ kV о Ν V-/ ΗΝ-ΖΛ О °^н Гд	(S)- или (R)N'-((l,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)-2(2гидроксипропан2-ил)-4метилтиазол-5сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	30% IPA в Нех	435,1
165	134b или 134a	\ 4νη₂kjs О N iCiC Υ-ί Vs О^он ЛД	(R)- или (S)N'-((l,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)-2(2гидроксипропан2-ил)-4метилтиазол-5сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	30% IPA в Нех	435,1
166	130a или 130b	Др /nh/jV	(S)- или (R)- N'-((2циклопропил-4(дифторметокси)6изопропилфенил)к арбамоил)-2-фтор4-(2гидроксипропан2-	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	40% IPA в Нех	500,2

- 392 042417

				ил)бензолсульфон имидамид
167	130b или 130a	OH	fcfyVv V^f S HN—С л—0 о nh₂ W	(R)- или (S)- N'-((2циклопропил-4(дифторметокси)6изопропилфенил)к арбамоил)-2-фтор4-(2гидроксипропан- 2ил)бензолсульфон имидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	40% IPA в Нех	500,2
168	212a или 212b	F if	Ά ,nh₂ о < N YJ У HN% V_F -он Д	(S)- или (R)2-φτορ-Ν'-((8фтор-1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)- 5 (2гидроксипропан- 2ил)бензолсульфон имидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	40% EtOH в Нех	450,2
169	212b или 212a	F (	0 nh₂ . LX о < N Y’A V/ Z HN—+ /“F -OH H	(S)- или (R)2-φτορ-Ν'-((8фтор-1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)- 5 (2гидроксипропан- 2ил)бензолсульфон	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	40% EtOH в Нех	450,2

- 393 042417

			имидамид
170	205а или 205b	о nh₂ F. ,-> ,3' 0 f \ γ· HN—/ V _F —h^H	(R)- или (S)- 3-φτορ-Ν'-((8φτορ-1,2,3,5,6,7- гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)- 5 (2гидроксипропан- 2ил)бензолсульфон имидамид	Chiral ART Cellulose- SB, 2 * 25 см, 5 мкм	30% EtOH в Hex	450,2
171	205a или 205b	о nh₂ . F ,3' 0 f \ V^м я HN—/ V_F —h^H	(S)- или (R)- 3-φτορ-Ν'-((8фтор-1,2,3,5,6,7- гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)- 5 (2гидроксипропан- 2ил)бензолсульфон имидамид	Chiral ART Cellulose- SB, 2 * 25 cm, 5 MKM	40% EtOH в Hex	450,2
172	143a или 143b	я HN^/Y но --XXX9 ' f^Af	(S)- или (R)Ν'-((4(дифторметокси)2,6диизопропилфени л)карбамоил)-5-(2гидроксипропан2-ил)-4метилтиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 cm, 5 мкм	30% EtOH в Hex	504,2

- 394 042417

173	143b или 143a	~ТГМ Y HN-yy но ' f^Af	(R)- или (S)N'-((4(дифторметокси)2,6диизопропилфени л)карбамоил)-5-(2гидроксипропан2-ил)-4метилтиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех	504,2
174	206a или 206b	A ГУМ W р HN—) 2—F —T^0H /i	(S)- или (R)- 4-φτορ-Ν'-((8фтор-1,2,3,5,6,7- гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)-3 (2гидроксипропан- 2ил)бензолсульфон имидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех (8 мМ NH₃. МеОН)	450,2
175	206b или 206a	лУ О У у НУ U F V HN—) y—_F —r^0H	(R)- или (S)- 4-φτορ-Ν'-((8фтор-1,2,3,5,6,7- гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)-3 (2гидроксипропан- 2ил)бензолсульфон имидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех (8 мМ NH₃. МеОН)	450,2

- 395 042417

176	108а или 108b	\ Ч A^H2 Z, к Js о n/Y γ k_/ V^s HN—Yv__F Yoh УС	(S)- или (R)Ν'-((8-φτορ1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)-2(2гидроксипропан2-ил)-4метилтиазол-5сульфонимидамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	30% IPA в Hex	453,1
177	108b или 108a	\ A ,nh₂ к Js 0 AT n/Yn γ V/ V^s HN—Y-F Yoh УС	(R)- или (S)Ν'-((8-φτορ1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)-2(2гидроксипропан2-ил)-4метилтиазол-5сульфонимидамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	30% IPA в Hex	453,1
178	202a или 202b	A ' о S' S CyM	(S)- или (R)3-φτορ-Ν'((1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)-4(2гидроксипропан- 2ил)бензолсульфон имидамид	Chiral ART CelluloseSB, 2 * 25 см, 5 мкм	50% ЕЮНв Hex (8 мМ NH₃. MeOH)	432,2

- 396 042417

179	202b или 202a	О \ J. uC о	(R)- или (S)3-φτορ-Ν¹((1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)-4(2гидроксипропан- 2ил)бензолсульфон имидамид	Chiral ART Cellulose- SB, 2 * 25 см, 5 мкм	50% EtOH в Hex (8 мМ NH₃. МеОН)	432,2
180	116a или 116b	I о _tG ΌΌ ΛΛ	(S)- или (R)Ν'-((8-φτορ1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)-4(2гидроксипропан2-ил)-Мметилтиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	30% EtOH в Hex	452,1
181	116b или 116a	I о аХ/ in LG Ό /^\ ι ΛΑ	(R)- или (S)- Ν'-((8-φτορ- 1,2,3,5,6,7- гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)-4(2гидроксипропан- 2-ил)-М- метилтиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	30% EtOH в Hex	452,1

- 397 042417

182	173а или 173b	HO 4-+3/ ^{F n} S I f h₂n Ά _A	(S)- или (R)ЬГ-((4-циано-2,6диизопропилфени л)карбамоил)-3 фтор-5-(2гидроксипропан2-ил)тиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	15% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	467,2
183	173b или 173a	но А.З'у·^{F N} S A ,0 S I f h₂n Ά _A	(R)- или (S)ЬГ-((4-циано-2,6диизопропилфени л)карбамоил)-3 фтор-5-(2гидроксипропан2-ил)тиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	15% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	467,2
184	174a или 174b	N H2N η <^Z / -Ν 1 X-zA o ft wx но Аф ⁰ Г JI 1	(S)- или (R)3-циано-ЬГ-((4циано-2,6диизопропилфени л)карбамоил)-5-(2гидроксипропан- 2ил)бензолсульфон имидамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	15% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	468,2
185	174b или 174a	N \h₂n cHpI ^онУ ⁰ JC.JL	(R)- или (S)3-циано-ЬГ-((4циано-2,6диизопропилфени л)карбамоил)-5-(2гидроксипропан- 2ил)бензолсульфон имидамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	15% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	468,2

- 398 042417

186	223а или 223b	HO id ?=\ n.T< T^cn% У /—/ о NHiO —/	(S)- или (R)ЬГ-((4-циано-2,6диизопропилфени л)карбамоил)-5-(2гидроксипропан2-ил)тиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	449,2
187	223b или 223a	но 'NH; 0 --/	(R)- или (S)К-((4-циано-2,6диизопропилфени л)карбамоил)-5-(2гидроксипропан2-ил)тиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	449,2
188	158a или 158b	OH ,---, 0 / 1 ^{11 s} γ ----V у— S-NHj, \ Туч. HO—⁷ Π \ >--CN ⁰	(S)- или (R)ЬГ-((4-циано-2,6диизопропилфени л)карбамоил)-3 (гидроксиметил)4-(2гидроксипропан- 2ил)бензолсульфон имидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	473,2
189	158b или 158a	OH _}___, 0 / 1 ^{11 я} —< ----V 7~ S-NHz, \ HO—⁷ Y X /-CN ⁰	(R)- или (S)ЬГ-((4-циано-2,6диизопропилфени л)карбамоил)-3(гидроксиметил)4-(2гидроксипропан- 2ил)бензолсульфон имидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	473,2

- 399 042417

190	220а или 220b	HO 1 ⁰ L A : / \ _.-^s A i 0 ^s ^Hi Ад /X \ / ^{0 M} HO ^f	(S)- или (R)Х-((8-циано1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)-4(гидроксиметил)2-(2гидроксипропан2-ил)тиазол-5сульфонимидамид	ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм	МеОН (0,1% DEA)	476,1
191	220b или 220a	HO 1 ⁰ 1 А» s / \ 7 \' li 'X 'A 0 ^s ^Hi A J \ / ^{c M} HO '	(R)- или (S)Х-((8-циано1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)-4(гидроксиметил)2-(2гидроксипропан2-ил)тиазол-5сульфонимидамид	ChiralPak IF, 2 * 25 см, 5 мкм	МеОН (0,1% DEA)	476,1
192	157a или 157b	χ n ^н y__ N A N H₂0 ^N ³ —\ НЮ	(S)- или (R)Х-((4-циано-2,6диизопропилфени л)карбамоил)-4(гидроксиметил)2-(2гидроксипропан2-ил)тиазол-5сульфонимидамид	ChiralPak IC, 2 * 25 см, 5 мкм	15% ЕЮНв Нех	480,2
193	157b или 157a	HCX n ^H У-. ό^^ξ —\ но	(R)- или (S)Х-((4-циано-2,6диизопропилфени л)карбамоил)-4-	ChiralPak IC, 2 * 25 см, 5 мкм	15% ЕЮНв Нех	480,2

- 400 042417

			(гидроксиметил)2-(2- гидроксипропан2-ил)тиазол-5сульфонимидамид
194	161а или 161b	HO A^{7 NH}X IQ/ нкА ''y'l 1 F	(S)- или (R)ЬГ-((4-циано-3фтор-2,6диизопропилфени л)карбамоил)-4(гидроксиметил)2-(2гидроксипропан2-ил)тиазол-5сульфонимидамид	ChiralPak IC, 2 * 25 см, 5 мкм	15% EtOH в Нех	498,2
195	161b или 161a	no AA Al HO ⁷ⁿ 1 F	(R)- или (S)ЬГ-((4-циано-3фтор-2,6диизопропилфени л)карбамоил)-4(гидроксиметил)2-(2гидроксипропан2-ил)тиазол-5сульфонимидамид	ChiralPak IC, 2 * 25 см, 5 мкм	15% EtOH в Нех	498,2
196	165a или 165b	0 __/ XIa Av^n	(S)- или (R)ЬГ-((4-циано-2,6диизопропилфени л)карбамоил)-4(метил су л ьф онил) бензолсульфоним идамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	30% EtOH в Нех (0,1% DEA)	463,1

- 401 042417

197	165b или 165a	0 __/ °' XV ,^N% >=\^n	(R)- или (S)А-((4-циано-2,6диизопропилфени л)карбамоил)-4(метил су л ьф онил) бензолсульфоним идамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	463,1
198	172a или 172b	OH T 1 τ XV nh₂° HoX^A'-^S'N % ^{0 H} AC.	А-((4-циано-2,6диизопропилфени л)карбамоил)-3,5 бис(2гидроксипропан2ил)бензолсульфон имидамид	ChiralPak IC, 2 * 25 см, 5 мкм	15% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	501,2
199	172b или 172a	OH JT 1 . N XV nh₂o ho/A/'n % /// ^{0 H} Ax	А-((4-циано-2,6диизопропилфени л)карбамоил)-3,5 бис(2гидроксипропан2ил)бензолсульфон имидамид	ChiralPak IC, 2 * 25 см, 5 мкм	15% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	501,2
200	106a или 106b	Is 0 +A N^T' W Vs hnAVA^f/^0H <V	(R)- или (S)Ν'-(8-φτορ1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4илкарбамоил)-2(2гидроксипропан2-ил)тиазол-5сульфонимидамид	ChiralPak AD-H, 2 * 25 см, 5 мкм	25% ЕЮНв СО2	439,2

- 402 042417

201	106b или 106a	4 nh_{2 л} 's' о // n^V' nA W ДЗ HN^A—F /Ан Г\	(S)- или (R)Ν'-(8-φτορ1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-2(2гидроксипропан2-ил)тиазол-5сульфонимидамид	ChiralPak AD-H, 2 * 25 см, 5 мкм	25% ЕЮНв co₂	439,2
202	136a или 136b	_ nh₂o A. A /-'N NH A Γθ луС\ cxyo	(S)- или (R)N'-(1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-4(2гидроксипропан2-ил)фуран-2сульфонимидамид	Chiral ART Cellulose- SB, 2 * 25 см, 5 мкм	20% ЕЮНв Hex (0,2% DEA)	404,2
203	136b или 136a	_ nh₂o A. A __/-'N NH ^HWo/vV\ A;^w OYO	(R)- или (S)N'-(1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-4(2гидроксипропан2-ил)фуран-2сульфонимидамид	Chiral ART Cellulose- SB, 2 * 25 cm, 5 МКМ	20% ЕЮНв Hex (0,2% DEA)	404,2
204	183a или 183b	_An ^nh ИО ДД γ OCX)	(R)- или (S)N'-(1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4илкарбамоил)-4(2гидроксипропан-	ChiralPak Ш, 2 * 25 cm, 5 mkm	20% ЕЮНв Hex (0,1% DEA)	418,1 (M-l)

- 403 042417

			2-ил)тиофен-2сульфонимидамид
205	183a или 183b	AC _N ^ANH но /А A^w oCO	(S)- или (R)N'-(1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4илкарбамоил)-4(2гидроксипропан2-ил)тиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak Ш, 2 * 25 см, 5 мкм	20% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	418,1 (М-1)
206	176a или 176b	_/-'Χνη ^h° As /Axx А ОАО F	(S)- или (R)Ν'-(8-φτορ1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4илкарбамоил)-4(2гидроксипропан2-ил)тиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех	438,2
207	176b или 176a	oo _XN NH A As Ахл A^ ООО F	(R)- или (S)Ν'-(8-φτορ1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4илкарбамоил)-4(2гидроксипропан2-ил)тиофен-2сульфонимидамид	ChiralPak IG, 2 * 25 см, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех	438,2

Пример 77: MS-ESI: 421,1 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,41 (br s, 1H), 7,74 (br s, 2H), 7,68 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,02-2,50 (m, 8H), 2,10-1,80 (m, 4H), 1,48 (s, 6Н).

Пример 200: MS-ESI: 439,2 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,38 (br, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,75 (br, 1H), 6,27 (s, 1H), 2,81 (t, J= 7,6 Гц, 4Н), 2,70 (t, J= 6,8 Гц, 4Н), 2,02-1,95 (m, 4H), 1,50 (s, 6H).

Пример 203: MS-ESI: 404,2 (M+1).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8,42 (br s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 2,90-2,72 (m, 4H), 2,72-2,60 (m, 4H), 2,10-1,80 (m, 4H), 1,46 (s, 6H).

Пример 205: MS-ESI: 418,1 (M-1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,39 (br s, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 2,95-2,75 (m, 4H), 2,75-2,60 (m, 4H), 2,05-1,80 (m, 4H), 1,43 (s, 6H).

Пример 206: MS-ESI: 438,2 (M+l).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8,41 (br s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 2,90-2,60 (m, 8H), 2,10-1,80 (m, 4H), 1,39 (s, 6H).

- 404 042417

Пример 208 (соединение 221)

F

4,5-Дихлор-N'-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид

Стадия 1: N-(трет-бутилдиметилсилил)-4,5-дихлортиофен-2-сульфонамид.

4,5- Дихлортиофен-2-сульфонамид (50 мг, 0,22 ммоль) растворяли в безводном CH₂Cl₂ (2 мл). Добавляли триэтиламин (0,090 мл, 0,65 ммоль) и TBSCl (38 мг, 0,25 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре или пока не завершится реакция, о чем свидетельствовала LCMS (способ F: масса/заряд=424,1 [M+DMSO+H]+, время удерживания=3,70 мин). Реакционную смесь применяли на следующей стадии в том виде, как ее получили.

Стадия 2: N-(трет-бутилдиметилсилил)-4,5-дихлортиофен-2-сульфонимидамид.

В высушенном в печи флаконе, в атмосфере азота, получали раствор PPh₃Cl₂ (143 мг, 0,44 ммоль) в дихлорэтане (1,5 мл). Триэтиламин (0,120 мл, 0,86 ммоль) вводили в стационарном потоке с помощью шприца при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем реакционную смесь охлаждали в ледяной/водяной бане в течение 2 мин и быстро вводили по каплям реакционную смесь TBS-защищенного сульфонамида (получали в 2 мл DCM) со стадии 1 с помощью шприца (продолжительность добавления < 30 секунд). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, после чего в реакционную смесь барботировали безводный аммиак в течение 45 секунд. Полученную таким образом суспензию перемешивали в ледяной/водяной бане в течение 30 мин и затем нагревали до комнатной температуры и центрифугировали для удаления твердых веществ. Супернатант концентрировали in vacuo и высушивали под высоким вакуумом в течение 30 мин.

Стадия 3: 4,5-дихлор-N'-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид и N-(трет-бутилдиметилсилил)-4,5-дихлор-N'-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)тиофен-2сульфонимидамид.

В неочищенную реакционную смесь со стадии 2 добавляли безводный THF (1,5 мл) и полученный раствор перемешивали в ледяной/водяной бане в течение 5 мин, после чего добавляли NaH (17 мг, 0,44 ммоль). После перемешивания в течение 2 мин добавляли по каплям раствор 5-фтор-2-изоцианато-1,3диизопропилбензола (36,5 мг, 0,165 ммоль) в THF (3 мл) при 0°С. Обеспечивали достижение полученной смесью комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин с получением смеси неочищенных продуктов. LC-MS (способ F): масса/заряд=451,8 [М+Н]⁺, время удерживания=6,18 мин; для TBSзащищенного продукта - 566,4 [М+Н]⁺, время удерживания=9,25 мин.

Стадия 4: 4,5-дихлор-N'-((4-фтор-2,6-диизопропилфенил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид

В реакционную смесь со стадии 3 осторожно добавляли 4 н. HCl в диоксане (0,3 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 30 мин до завершения реакции, о чем свидетельствовал LCMS-анализ (способ F: 451,8 [М+Н]⁺, время удерживания=6,18 мин). Затем реакционную смесь концентрировали in vacuo. К остатку добавляли DMSO (0,5 мл) и полученный раствор очищали на колонке для препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения. LC-MS: 451 [М+Н]⁺.

Примеры из следующей табл. 20 получали с применением процедур, аналогичных описанным в примере 208 выше, из соответствующих сульфонамидов.

- 405 042417

Таблица 20

№ примера	Номер конечн ого целевог о соедин ения	Структура	Наименование согласно IUPAC	Точная масса [М+Н]⁺
209	219	F Υχ \ ογ^ΗХу 1 NH.	Ν'-((4-φτορ-2,6диизопропилфенил)карбамоил) 1,3 -диметил-1 Н-пиразол-4сульфонимидамид	396,05
210	217	F Χχ O^NH / л 5s—νη₂	Ν'-((4-φτορ-2,6диизопропилфенил)карбамоил) нафталин-2-сульфонимидамид	428,17
211	216	X г-ω-Ο О >— 'г у/ i XX	Ν'-((4-φτορ-2,6диизопропилфенил)карбамоил) 2,3 -дигидробензофуран-5 сульфонимидамид	420,07
212	215	у. 0^ NH I d ~	Ν'-((4-φτορ-2,6диизопропилфенил)карбамоил) [1,Г-бифенил]-2сульфонимидамид	454,28
213	218	/ щр, г - - О О У -¹ L·	Ν'-((4-φτορ-2,6диизопропилфенил)карбамоил) 2(метоксиметил)бензолсульфон имидамид	422,17

- 406 042417

214	214	F CI ЙА 01^	2,5 -дихлор-ЬГ-((4-фтор-2,6диизопропилфенил) карбамоил )тиофен-3 сульфонимидамид	452,18
215	211	°γΜ	Ν'-((4-φτορ-2,6диизопропилфенил) карбамоил)пир идин-3 сульфонимидамид	379,24
216	210	Уу 0_Х^ О ЛН 1 < XI NH,	Ν'-((4-φτορ-2,6диизопропилфенил)карбамоил) бензо[<1] [ 1,3 ] диоксол-5сульфонимидамид	422,17
217	201	F Уу J X ^NH * ΟΥ ΐ, , \\ Cl 1 - γ νη₂	Ν'-((4-φτορ-2,6диизопропилфенил) карбамоил)-2,5 -д иметилфуран3 -сульфонимидамид	396,40
218	200	му Г τ Ί <υ ΎΧ ΝΗ;	Ν'-((4-φτορ-2,6диизопропилфенил) карбамоил )хинолин-3 сульфонимидамид	429,40
219	199	F мУцУу ₀ ν_Η Ν Υ 2 /Ν У-	Ν'-((4-φτορ-2,6- диизопропилфенил)карбамоил) 6,7-дигидро-5Н-пирроло[ 1,2а] имидазол-3 сульфонимидамид	408,40
220	198	й з - со - о о )—	Ν'-((4-φτορ-2,6диизопропилфенил)карбамоил) 5-метилпиридин-2сульфонимидамид	393,40

Пример 221 (соединение 141)

N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b, 5-метилфуран-2-сульфонимидамид (схема 31)

е]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)- 407 042417

TBS

TBAF THF

Стадия 3

JvS« Άαϊ»

Пример 221

Стадия 1: фенил(1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[Ь, е]пиридин-8-ил)карбамат.

В 50-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в атмосфере азота, помещали 1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b, е]пиридин-8-амин (50 мг, 0,29 ммоль) в THF (10 мл), к полученному добавляли NaH (60 вес.% масляная дисперсия, 22,8 мг, 0,57 ммоль) при 0°С и затем добавляли по каплям фенилхлорформиат (67,4 мг, 0,43 ммоль) в THF (2,0 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Данный реакционный раствор непосредственно применяли для следующей стадии без какой-либо очистки.

Стадия 2: N-(трет-бутилдиметилсилил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклоnента[b, е]пиридин-8ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид.

В 50-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували с помощью азота и выдерживали в атмосфере азота, помещали N-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2сульфоноимидамид (96 мг, 0,29 ммоль) в THF (10 мл). К полученному добавляли NaH (60 вес.% масляная дисперсия, 23,2 мг, 0,58 ммоль) при 0°С с последующим добавлением с помощью шприца быстро по каплям неочищенного фенил(1,2,3,5,6,7-гексагидродициклоnента[b,е]пиридин-8-ил)карбамата (127 мг, 0,43 ммоль) в THF. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 5,0 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 4x10 мл этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетата/петролейного эфира (1:1). Это обеспечивало получение 50 мг (38,4%) указанного в заголовке соединения в виде грязнобелого твердого вещества. MS-ESI: 533(М+1).

Стадия 3: N'-((l,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,е]nиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2-сульфонимидамид.

В 50-мл круглодонную колбу помещали №(трет-бутилдиметилсилил)-№-((1,2,3,5,6,7гексагидродициклопента[б, е]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилфуран-2сульфонимидамид (58 мг, 0,11 ммоль) в THF (10 мл), к полученному добавляли TBAF (28,8 мг, 0,11 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью DCM/MeOH (10:1). Неочищенный продукт дополнительно очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка: XBridge Prep OBD C18, 19*250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 мМ NH4HCO3), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 11% В до 40% В за 7 мин; УФ 254/210 нм; Rt: 6 мин. Это обеспечивало получение 25 мг (54,87%) примера 221 в виде белого твердого вещества. MSESI: 419 (М+1).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆, ppm) δ: 8,82 (s, 1H), 7,65 (s, 2Н), 6,90 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 2,82-2,78 (m, 4H), 2,76-2,67 (m, 4H), 2,41 (s, 3Н), 2,00-1,92 (m, 4Н), 1,39 (s, 6H).

Примеры из следующей табл. 21 получали с применением условий, аналогичных описанным в примере 221 и на схеме 31, из соответствующих исходных материалов.

- 408 042417

Таблица 21

№	Номер конечног о	Структура	Наименование	Точная масса
примера	целевого соединен		согласно IUPAC	[М+Н]⁺
	ИЯ	—	№-((3,5-
222	140	он 1 —ς АСУ р 0^х \н₂о .V	диизопропилпириди н-4-ил)карбамоил)4-(2гидроксипропан-2-	423
			ил)-5-метилфуран- 2-сульфонимидамид

Пример 223 (соединение 321)

2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден-3-ил)карбамоил)тиазол-5 сульфонимидамид (схема 3А).

Примеры 224 и 225 (соединение 321b и 321а)

Примеры 224 и 224 (стереохимия предварительно установлена) (R)- и (S)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден-3ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид.

Путь 1

Стадия 1: трет-бутил(2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-((2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден-3ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидоил)карбамат.

В 100-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали трет-бутил-N-[амино[2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5-ил]оксо-λ⁶сульфанилиден]карбамат (1,39 г, 4,32 ммоль) в THF (50 мл). В данный раствор добавляли NaH (60 вес.% масляная дисперсия, 518 мг, 13 ммоль) при 0°С, с последующим добавлением по каплям 3-изоцианато2,4,5,6-тетрагидро-1Н-циклобута[f]индена (800 мг, 4,32 ммоль) в THF (5,0 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетата/петролейного эфира (от 1:5 до 1:1). Это обеспечивало получение 2,0 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 507 (М+1).

Стадия 2: 2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден-3ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид.

- 409 042417

В 100-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали трет-бутил(2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-((2,4,5,6-тетрагидро-1Hциклобута[f]инден-3-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидоил)карбамат (2,2 г, 4,34 ммоль) в диоксане (40 мл). К полученному добавляли по каплям конц. HCl (8 мл, 12 М) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при к.т. Полученный раствор разбавляли с помощью 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью HP-Flash (флэш-хроматографии высокого давления) при следующих условиях: колонка С18 с силикагелем; подвижная фаза: ACN:H2O=25:75 с повышением до ACN:H2O=55:45 за 25 мин; детектор, УФ 254 нм. Это обеспечивало получение 1,5 г (85%) примера 223. MS-ESI: 407 (М+1).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,062,94 (m, 2H), 2,93-2,84 (m, 2H), 2,82-2,60 (m, 4H), 2,03-1,79 (m, 2H), 1,50 (s, 6Н).

Стадия 3: хиральное разделение.

Пример 223 (1,5 г) разделяли при следующих условиях: колонка: ChiralPak IG, 20 *250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: СО₂: 60, подвижная фаза В: МеОН; препаративный: 40; скорость потока: 50 мл/мин; 220 нм. Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин при 10°С. Это обеспечивало получение 546 мг (99% ее, 36,4%) примера 224 (RT1: 3,47 мин) в виде белого твердого вещества и 595 мг (99% ее, 39,6%) примера 225 (RT2: 5,35 мин) в виде белого твердого вещества. Абсолютную стереохимию уста навливали предварительно.

Пример 224: MS-ESI: 407,1 (М+1).

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-de) δ 8,35 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,062,94 (m, 2H), 2,93-2,84 (m, 2H), 2,82-2,60 (m, 4H), 2,03-1,79 (m, 2H), 1,50 (s, 6H).

Пример 225: MS-ESI: 407,1 (М+1).

Путь 2

Стадия 1: хиральное разделение (R)- и (S)-трет-бутил(амино(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5ил)(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)карбамата.

г продукта - промежуточного соединения 28 - разделяли при следующем условии: колонка: CHIRALPAK IC, 5 * 25 см, 5 мкм; подвижная фаза А:СО₂:55, подвижная фаза В: EtOH:НеХ=1:1:45; скорость потока: 150 мл/мин; УФ 220 нм; Rt1: 5,13 (промежуточное соединение 28А); Rt₂: 5,65 (промежуточное соединение 28В). Это обеспечивало получение 3 г (99,5% ее, 60%) 28А и 3 г (99,0% ее, 60%) 28В.

Стадия 2: трет-бутил(R)-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-((2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден3-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидоил)карбамат.

В 100-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали промежуточное соединение 28А (>99% ее, 1,67 г, 5,20 ммоль) в THF (50 мл), добавляли NaH (60 вес.%. масляная дисперсия, 624 мг, 15,6 ммоль) при 0°С, за этим следовало добавление по каплям 3-изоцианато-2,4,5,6-тетрагидро-1Н-циклобута[f]индена (850 мг, неочищенный) в THF (5 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x100 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали. Это обеспечивало получение 2,2 г (83,5%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 507 (М+1).

Стадия 3: (R)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[f]инден-3ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид.

В 100-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали трет-бутил(S)-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-((2,4,5,6-тетрагидро-1Hциклобута[f]инден-3-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидоил)карбамат (2,2 г, 4,34 ммоль) в диоксане

- 410 042417 (40 мл), к полученному добавляли по каплям конц. HCl (8 мл, 12 М) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 8 ч при температуре ниже 10°С. Полученный раствор разбавляли с помощью 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x100 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью HP-Flash при следующих условиях: колонка С18 с силикагелем; подвижная фаза MeCN:вода=25:75 с повышением до MeCN:вода=55:45 за 30 мин; детектор УФ 210 нм. Это обеспечивало получение 1,37 г (77,3%) примера 224 (99,4% ее) в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 407 (М+1).

1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,43 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,90 (s, 2Н), 6,67 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 2,92 (d, J=3,9 Гц, 2Н), 2,89 (d, J=3,9 Гц, 2Н), 2,90-2,55 (m, 4H), 2,00-1,75 (m, 6H), 1,50 (s, 6H).

Примеры из следующей табл. 22 получали с применением условий, аналогичных описанным в примере 223, путь 1, и на схеме 3А, из соответствующих исходных материалов.

Таблица 22

№ примера	№ конечного целевого соединения	Структура	Наименование согласно IUPAC	Точная масса [М+Н]⁺
226	329	ΓΊ У V Л°н □	2-(2-Г идроксипропан-2-ил)-Х'(трицикло[6.2.0.03,6] дека-1,3(6),7триен-2-илкарбамоил)тиазол-5сульфонимидамид	393
227	375	D □к у 1 V ^ΗΝ--С Λ HjN ^u D	Н'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-5индацен-4-ил-3,3,5,5сЦ)карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2-ил)тиазол-5сульфонимидамид	425
228	376	D \ /T i HN—/ Λ ZToA. h₂n ^j b	Ν'-((1,2,3,5,6,7 -гексаги дро-.sиндацен-4-ил-1,1,7,7й6)карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2-ил)тиазол-5сульфонимидамид	425

Пример 229 (соединение 307)

2-фтор-N'-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4гидроксибензолсульфонимидамид (схема 3 В)

NCO

Стадия 1: N-(трет-бутилдиметилсилил)-2-фтор-N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4илкарбамоил)-4-метоксибензолсульфонимидамид.

В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-2-фтор-4метоксибензол-1-сульфоноимидамида (139 мг, 0,44 ммоль) в THF (5,0 мл). В данный раствор добавляли NaH (60 вес.% масляная дисперсия, 35,2 мг, 0,44 ммоль) при 0°С. За этим следовало добавление по каплям 4-фтор-8-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (95 мг, 0,44 ммоль) в THF (5 мл) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3x50 мл этилацетата. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью этилацетата/петролейного эфира (от 1:5 до 1:1). Это обеспечивало получение 120 мг (51,2%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 536 (М+1).

Стадия 2: 2-фтор-N'-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)-4гидроксибензолсульфонимидамид.

- 411 042417

В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор 1-[[(трет-бутилдиметилсилил)имино](2-фтор-4метоксибензол)сульфинил]-3-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)мочевины (120 мг, 0,22 ммоль) в ACN (5,0 мл), к данному раствору добавляли по каплям BBr₃ (561 мг, 2,24 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 5 мл МеОН. Полученную смесь концентрировали. Неочищенный продукт (100 мг) очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка XBridge Prep OBD С18, 19 * 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ NH₄HCO₃) и ACN (градиент от 25% до 43% ACN за 7 мин); детектор УФ. Это обеспечивало получение 17,7 мг (19,4%) примера 229 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 408 (М+1).

Пример 230 (соединение 323)

N-((1-гидрокси-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол5-сульфонимидамид (схема 32)

Пример 293 Пример 230

В 50-мл круглодонную колбу помещали 2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((1-оксо-1,2,3,5,6,7гексагидро-8-индацен-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (100 мг, 0,23 ммоль) в этаноле (10 мл). В данный раствор добавляли порциями NaBH4 (17,4 мг, 0,46 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при к.т. Неочищенный продукт (5 мл) очищали с помощью Flash-Prep-HPLC при следующих условиях: колонка: XBridge Prep OBD C18, 30x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 мМ NH4HCO3), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 10% до 28% В за 7 мин; 210/254 нм; Rt: 6,00 мин. Это обеспечивало получение 180 мг указанного в заголовке соединения (пример 230) в виде твердого вещества. MS-ESI: 437,1 (М+1).

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,51 (br s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (br s, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,07 (d, J=5,6 Гц, 1H), 5,05-4,85 (m, 1H), 2,95-2,75 (m, 2H), 2,75-50 (m, 4H), 2,35-2,15 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 1H), 1,51 (s, 6H).

Пример 231 (соединение 338)

N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-((3-метоксиазетидин-1ил)метил)бензолсульфонимидамид (схема 33А)

В 50-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали 1-[амино[4-(бромметил)фенил]оксо-Х⁶-сульфанилиден]-3-(1,2,3,5,6,7-гексагидроз-индацен-4-ил)мочевину (50 мг, 0,11 ммоль) в THF (5 мл). В данный раствор добавляли DIEA (28,4 мг, 0,22 ммоль) и 3-метоксиазетидин (10,5 мг, 0,12 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 65°С. Полученную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка: XBridge Prep C18 OBD, 19x100 мм, 5 мкм, 13 нм; подвижная фаза А: вода (10 мМ NH₄HCO₃ мМ +0,1%NH₃-H₂O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 30% до 37% В за 9,5 мин; 254/210 нм; Rt: 9,62 мин. Это обеспечивало получение 5 мг примера 231 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 455 (М+1).

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ: 8,27 (br s, 1H), 7,81 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,45 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,34 (s, 2Н), 6,85 (s, 1H), 4,02-3,94 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,51-3,46 (m, 2H), 3,14 (s, 3Н), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,78-2,73 (m, 4H), 2,69-2,63 (m, 4H), 1,96-1,88 (m, 4H).

- 412 042417

Примеры из следующей табл. 23 получали с применением условий, аналогичных описанным в примере 231 и на схеме 33А, из соответствующих исходных материалов.

Таблица 23

№ примера	№ конечн ого целево го соедин ения	Структура	Наименование согласно IUPAC	Точная масса [М+Н]⁺
232	341	HN м ДУ ΐ ⁰ nh₂	А'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-5индацен-4-илкарбамоил)-4-(((2метоксиэтил)(метил)амино)метил) бензолсульфонимидамид	457
233	342	° 0 w+i HO	А'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-5индацен-4-илкарбамоил)-4(гидроксиметил)бензолсульфоним идамид	386
234	345	__/ N NH Pc0o	А'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-5индацен-4-илкарбамоил)-4(морфолинометил)бензолсульфони мидамид	455
235	346	% A 0 η₂ν'\\ 0	4-((3,3 -Дифторпирролидин-1 ил)метил)-А'-(1,2,3,5,6,7гексагидро-5-индацен-4илкарбамоил)бензолсульфонимида МИД	475
236	347	^c 4¾ h₂n	А'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-5индацен-4-илкарбамоил)-4(пирролидин-1 илметил)бензолсульфонимидамид	439
237	348	H₂N [\ Учи ⁰	4-(Азетидин-1 - ил метил )-Л(1,2,3,5,6,7-гексагидро-5-индацен4илкарбамоил)бензолсульфонимида МИД	425

- 413 042417

238	403	ζΑ	4-((Аллил(метил)амино)метил)-А^п(1,2,3,5,6,7-гексагидро-х-ин д ацен4- илкарбамоил)бензолсульфонимида МИД	439
239	402	О_{ч ?}ΝΗ₂ РА	А-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-5- индацен-4-илкарбамоил)-4((метил(проп-2инил)амино)метил)бензолсульфон имидамид	437
240	350	о θ νη₂/, ιι _ΑΆ 4 AC0O N—^J	4- (((Циклопропилметил)(метил)амин о)метил)-Л^г-(1,2,3,5,6,7-гексагидро5-индацен-4илкарбамоил)бензолсульфонимида МИД	453
241	322	х/ NH₃ ⁰	4-(((2,2- Дифторэтил)(метил)амино)метил)К-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)бензолсульфонимида МИД	463
242	351	zA'^nh c> ⁰	Е?-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-5индацен-4-илкарбамоил)-4(метоксиметил)бензолсульфоними дамид	400
243	358	AV ^Ni A Д ⁰ ((У	4-(Аминометил)-^-(1,2,3,5,6,7гексагидро-5-индацен-4илкарбамоил)бензолсульфонимида МИД	385

Пример 244 (соединение 401)

N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-((2-оксопирролидин-1ил)метил)бензолсульфонимидамид (схема 33 В)

Вг

о

NaH, THF

Стадия 1

Пример 244 ’

В 40-мл герметически закрываемую пробирку, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали 1-[амино[4-(бромметил)фенил]оксо-Х⁶-сульфанилиден]-3-(1,2,3,5,6,7гексагидро-8-индацен-4-ил)мочевину (200 мг, 0,45 ммоль) в THF (10 мл), к данному перемешиваемому

- 414 042417 раствору добавляли DIEA (173 мг, 1,34 ммоль) и пирролидин-2-он (114 мг, 1,34 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 60°С. Полученную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка XBridge Prep OBD C18, 30x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ NH₄HCO₃) и ACN (градиент от 25% до 44% ACN за 7 мин); детектор УФ. Это обеспечивало получение 10 мг (4,95%) примера 244 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 453 (М+1).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 8,26 (br s, 1H), 7,83 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,40 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,27 (br s, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,26-3,22 (m, 2H), 2,78-2,74 (m, 4H), 2,65-2,61 (m, 4H), 2,30 (t, J=8,20 Гц, 2H), 1,98-1,89 (m, 6H).

Пример 245 (соединение 404)

^H0 W-S

N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N,Nдиметилтиофен-2-сульфонимидамид (схема 4А)

Пример 245

В 50-мл 3-горлую круглодонную колбу помещали раствор 4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N,Nдиметилтиофен-2-сульфоноимидамида (125 мг, 0,50 ммоль) в THF (2,0 мл). К полученному добавляли несколькими дозами NaH (60 вес.% масляная дисперсия, 30,2 мг, 0,75 ммоль) при 0°С в ледяной/водяной бане. К смеси добавляли 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен (110 мг, 0,55 ммоль) при 0°С в ледяной/водяной бане. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С в водяной/ледяной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления NH₄Cl (водн.). Полученный раствор экстрагировали с помощью этилацетата и органические слои объединяли, органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: X Bridge Prep C₁₈ OBD, 19 * 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ NH4HCO3) и ACN (от 10% до 80% за 6 мин); детектор, УФ 254 нм. Это обеспечивало получение 90 мг (39,9%) примера 245 в виде белого порошка. MS-ESI: 448,2 (М+1).

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): δ 8,60 (br s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,58 (br s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 2,86-2,70 (m, 8H), 2,70 (s, 6H), 1,98-1,90 (m, 4H), 1,3 (s, 6H).

Пример 246 (соединение 331)

N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-метилтиофен2-сульфонимидамид (схема 4)

О*

Пример 246

В 50-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували азотом и поддерживали в ней инертную атмосферу азота, помещали 4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-метилтиофен-2-сульфоноимидамид (106 мг, 0,45 ммоль) в THF (4,0 мл). За этим следовало добавление несколькими дозами NaH (60 вес.% масляная дисперсия, 23,5 мг, 0,59 ммоль) при 0°С в водяной/ледяной бане. К полученному добавляли по каплям раствор 4-изоцианато-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацена (99,1 мг, 0,50 ммоль) в THF (2,0 мл) с перемешиванием при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С в водяной/ледяной

- 415 042417 бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью этилацетата и органические слои объединяли, органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка XBridge Shield RP18 OBD, 19x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ NH4HCO3+0,l% NH3.H₂O) и ACN (градиент от 43% до 67% ACN за 6 мин); детектор, УФ 254 нм. Это обеспечивало получение 80 мг (40,79%) примера 246 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 434,15 (М+1).

¹H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): δ 8,55 (br s, 1H) 7,65 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,22 (s, 1H) 2,63-2,85 (m, 8H) 2,49 (s, 3Н) 2,00-1,80 (m, 4H) 1,31 (s, 6H).

Примеры из следующей табл. 24 получали с применением условий, аналогичных описанным в примере 246 и на схеме 4, из соответствующих исходных материалов.

Таблица 24

№ примера	Номер конечного целевого соединения	Структура	Наименование согласно IUPAC	Точная масса [М+Н]⁺
247	339	^-NAo /к о у 7 N 7^ )--( Vs АДЛ /'^он / \	Ν'-(( 1,2,3,5,6,7-гексаги др о-линдацен-4-ил)карбамоил)-2-(2ги дроке ипропан-2-ил )-Ν метилтиазол- 5 сульфонимидамид	435

Пример 248 (соединение 405)

N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)(метил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5сульфонимидамид (схема 34)

Стадия 1: трет-бутил(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)(метил)карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидоил)карбамат.

В 50-мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-N-([[(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4ил)карбамоил]имино][2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5-ил]оксо-λ⁶-сульфαнил)карбамат (200 мг, 0,38 ммоль) в THF (10 мл), к данному перемешиваемому раствору добавляли по каплям CH3I (60 мг, 0,42 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 1 дня при к.т. Полученную смесь концентрировали. Это обеспечивало получение 100 мг (49%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. MS-ESI: 535 (М+1).

Стадия 2: N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)(метил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2ил)тиазол-5-сульфонимидамид.

В 25-мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-N-([[(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4ил)(метил)карбамоил]имино][2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5-ил]оксо-λ⁶-сульфанил)карбамат (100 мг) в HCl (4 М, 10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при к.т. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19 * 150 мм; подвижная фаза: вода (10 мМ NH4HCO3 мМ) и ACN (градиент от 22% до 53% ACN за 7 мин); детектор УФ. Это обеспечивало получение 15,7 мг примера 248 в виде твердого вещества. MS-ESI: 435 (М+1).

Пример 249 выделяли как побочный продукт при получении примера 248.

- 416 042417

Таблица 25

№ примера	Номер конечного целевого соединения	Структура	Наименование согласно IUPAC	Точная масса [М+Н]⁺
249	406	. он Ок A N ^Ν\	Ν'-(( 1,2,3,5,6,7-гексагидро-хиндацен-4ил)(метил)карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2-ил)-Мметилтиазол-5сульфонимидамид	449

Пример 250 (соединение 324)

N-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксиnропан-2-ил)тиазол-5сульфонимидоил)ацетамид (схема 35А)

В 50-мл круглодонную колбу, которую продували азотом и выдерживали в инертной атмосфере азота, помещали смесь N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2ил)тиазол-5-сульфонимидамида (200 мг, 0,48 ммоль) и TEA (96 мг, 0,96 ммоль) в DCM (20 мл). К перемешиваемому раствору добавляли по каплям Ас₂О (74 мг, 0,72 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение ночи. Затем получали 80 мг продукта с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка: XBridge Prep C18 OBD, 19x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 мМ NH₄HCO₃), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 18% В до 41% В за 7 мин; 254/210 нм; Rt: 5,05 мин; это обеспечивало получение 100 мг примера 250 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 462,14 (М+1).

Ή ЯМР (300 МГц, CD₃OD-d₄) δ: 8,11 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 2,92-2,69 (m, 8H), 2,09-2,01 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 1,60 (d, J=2,3 Гц, 6Н).

Пример 251 (соединение 407)

Метил-4-((4-(N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4ил)карбамоил)сульфамидимидоил)бензил)(метил)амино)-4-оксобутаноат (схема 35)

- 417 042417

Пример 251

В 8-мл круглодонную колбу помещали раствор 1-[амино([4-[(метиламино)метил]-фенил])оксо-λ⁶сульфанилиден]-3-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)мочевины (100 мг, 0,25 ммоль), метил-4-хлор4-оксобутаноата (37,8 мг, 0,25 ммоль) в DMF (10 мл), к данному перемешиваемому раствору добавляли HATU (191 мг, 0,50 ммоль) и DIEA (64,9 мг, 0,50 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин при к.т. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка XBridge Shield RP18 OBD, 19 * 250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ NH₄HCO₃) и ACN (градиент от 15% до 75% ACN за 7 мин); детектор, УФ 250 нм. Это обеспечивало получение 4,2 мг (3,27%) примера 251 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 513 (М+1).

1H ЯМР (300 МГц, CD₃OD-d₄) δ: 8,02-7,94 (m, 2H), 7,49-7,41 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,68 (s, 3Н), 3,04 (s, 3Н), 2,85-2,80 (m, 4H), 2,75-2,60 (m, 8H), 2,03-1,97 (m, 4H).

Пример 252 (соединение 410)

О

4-((4-(N'-(1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-илкарбамоил)сульфамимидоил)бензил)(метил)амино)4-оксобутановая кислота

В 50-мл круглодонную колбу помещали раствор метил-3-[([4-[амино([[(1,2,3,5,6,7-гексагидро-sиндацен-4-ил)карбамоил]имино])оксо-λ⁶-сульфанил]фенил]метил)(метил)-карбамоил]пропаноата (80 мг, 0,16 ммоль) в THF (3,0 мл) и Н2О (3,0 мл), к перемешиваемому раствору добавляли KOH (17,5 мг, 0,31 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 120 мин при к.т. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка XBridge Shield RP18 OBD, 19 * 250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ NH4HCO3) и ACN (градиент от 15% до 75% за 7 мин); детектор, УФ 250 нм. Это обеспечивало получение 39 мг (50%) примера 252 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 499 (М+1). ¹Н-ЯМР (300 МГц, CD3OD-d₄) δ: 8,10-7,80 (m, 2H), 7,55-7,30 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,90-2,60 (m, 12H), 2,10-1,80 (m, 4H).

Пример 253 (соединение 408)

О

(E)-N-(4-(N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)сульфамидимидоил)бензил)-Nметилокт-4-ен-7-инамид (схема 35)

- 418 042417

Пример 253 получали с применением условий, аналогичных описанным в примере 251 и на схеме 35, из 3-(3-(бут-3-инил)-3H-диазирин-3-ил)пропановой кислоты и промежуточного соединения 67. MSESI: 519 (М+1).

Примеры из следующей табл. 26 получали с применением условий, аналогичных описанным в примере 4, путь 1, и на схеме 2, из соответствующих исходных материалов.

Таблица 26

№ примера

Номер конечн ого целево го соедин ения

Структура

Наименование согласно IUPAC

Точная масса [М+Н]⁺

- 419 042417

254	308	0__/ /// ft A	N'-((3 -циано-2,6диизопропилфенил)к арбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)тиофен-2сул ьф онимидамид	449
255	311	) o+V° 1/4	№-((6-этил-1 -метил1Н-индазол-7ил)карбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-2сул ьф онимидамид	423
256	312	Av w-	№-((6-этил-2-метил2Н-индазол-7ил)карбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-2сул ьф онимидамид	423
257	327	О X/° '^fNly	5-(2- Г идроксипропан-2ил)-№-((3,5,6,7тетрагидро-2Ниндено[5,6-Ь]фуран4ил)карбамоил)тиазол2-сульфонимидамид	423
258	326	OH _s V^N% 1—^VN—V-/ 1 V-N HN—A	5-(2- Г идроксипропан-2ил)-№-((3,5,6,7тетрагидро-2Ниндено[5,6-Ь]фуран8ил)карбамоил)тиазол2-сульфонимидамид	423

- 420 042417

259	139	AM	N'-((l,2,3,5,6,7гексагидро-линдацен-4ил)карбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)-1 -фенил- 1Нпиразол-3сул ьф онимидамид	480
260	137	Ped NX H₃N	N'-((l,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-6-(2гидроксипропан-2ил)пир идин-3 сул ьф онимидамид	415
261	409	0 _: n h₂n'3> У YM	Ν-(4-(Ν'-((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)сульфа мидимидоил)бензил)М-метилпент-4инамид	479
262	303	/ 'Ν NH N=rt I S _ΓγΧγΛ HO'A 1_0 JLa	4-(2- Г идроксипропан-2ил)-Х'-((2,4,5,6тетрагидро-1НциклобутаЩинден-Зил)карбамоил)тиазол2-сульфонимидамид	407
263	325	„ θ\ NH₂ ,./\ s s ²o ο N A H	4-(2- Г идроксипропан-2ил)-Х-((3,5,6,7тетрагидро-2Ниндено[5,6-Ь]фуран8-	423

- 421 042417

			ил)карбамоил)тиазол2-сульфонимидамид
264	138	1 % ΝΗ, λ	N'-((l,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-6-(2гидроксипропан-2ил)-2-метилпиридин3 -сульфонимидамид	429
265	332		N'-(l,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-4-(2гидроксипропан-2ил)-5-метилт иазол-2сул ьф онимидамид	435
266	334	с? ГТ м Ул \Y\iY HN—С 7 Л о	4-(1(Диметиламино)этил) -N'-(l,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)бензолс ульфонимидамид	427
267	335	-χ у	4-(2(Диметиламино)проп aH-2-nn)-N'(1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)бензолс ульфонимидамид	441

- 422 042417

268	337	0 ГМ-х гл о rv ^U _N л А/ А X kJ ' ⁰ А	Ν-(4-(Ν'-(1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)сульфа мимидоил)бензил)-№метилацетамид	441
269	ИЗ	F 0 \ «.,νη₂ άτ4 Я Ά ^ηνΑΑ >он $	3-Φτορ-Ν'(1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)тиофен-2су л ьф онимид амид	438
270	343	V/ ζ· ' I Ζ ХА. ζ^χΟ ос^о	N'-((l,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-2- метил-1,2,3,4- тетрагидроизохиноли н-6су л ьф онимид амид	425
271	349	0 н νΆΑ _ - J V I \ 'iTiF/^\|нн%Ха ααυ XI	N-(l,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-2метил-1,2,3,4тетрагидроизохиноли н-7су л ьф онимид амид	425
272	344	\ά ГА / Α\ η fJ / X V Αύ —° ο^ζ νη₂° / \	4- ((Диметиламино)мет mi)-N'-((l,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4-	443

- 423 042417

			ил)карбамоил)-2метоксибензолсульфо нимидамид
273	359	,----. 0 ч // Ά ¹¹ гл π Ύ Ί ⁰ /ОУ	Ν'-(1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-1 метил- 1Н-инд азол-5 сульф онимидамид	410
274	352	ι Ύη₂ Г-Л \ j__π у-Л ² _Η f \ “VyW	N'-(l,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-4-(2метоксипропан-2ил)бензолсульфоним идамид	428
275	354	_ ^Hd гЛ ΝΗ L?	N'-(l,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-6изобутилпиридин-3 сульф онимидамид	413
276	355	^НЛ 0 V шМ И	6- ((Диметиламино)мет mi)-N'-(l,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)пириди н-3сул ьф онимидамид	414
277	356	X>H η TXJ	N'-(l,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4илкарбамоил)-4изобутилбензолсульф	412

- 424 042417

			онимидамид
278	357	J // 1= A	5((Диметиламино)мет ил)-Н'-(1,2,3,5,6,7гексагидро-.sиндацен-4илкарбамоил)пириди н-2сул ьф онимидамид	414
279	340	A M Q Vs ^HNA / YA / \ / YV	5((Диметиламино)мет ил)-3-фтор-ЬГ(1,2,3,5,6,7гексагидро-.sиндацен-4илкарбамоил)тиофен2-сульфонимидамид	437
280	377	.-/A—YnH, t—\ —N /=⁷ N „N. W ' p Y T Y ⁰ /А⁷	4((Диметиламино)мет ил)-3-фтор-ЬГ((1,2,3,5,6,7гексагидро-.sиндацен-4ил)карбамоил)бензол сульф онимидамид	431
281	378	AX АчЯ /f	3 -Фтор-5-(2 гидроксипропан-2ил)-И'-((2,4,5,6тетрагидро-1Нциклобута[1]инден-3ил)карбамоил)тиофен -2-сульфонимидамид	424

- 425 042417

282	379	H₂N О о \ J. X Л ГЛ >—н р\	Ν'-((1,2,3,5,6,7- гексагидро-.sиндацен-4ил)карбамоил)-4изопропилтиофен-2су л ьф онимид амид	404
283	380	А 1 X	N-((l,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-4-( 1 метилпирролидин-2ил)бензолсульфоним идамид	439
284	353	_.s nh₂ ' \ ^Ο=<^ \ ΝΗ 0^	Н'-((3,5-диизопропил1 -фенил-1 Н-пиразол4-ил)карбамоил)-4-(2гидроксипропан-2ил)тиофен-2су л ьф онимид амид	490
285	333	γ\/Μ ° Ι/Α ^{2 w}г? Υι Μ ι I	N'-((l,2,3,6,7,8- гексагидро-asиндацен-4ил)карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5су л ьф онимид амид	421
287	382	OQO £ V^х A χζ \	2-φτορ-Ν'((1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)-4((метиламино)метил) бензолсульфонимида МИД	417
288	383	^ητο ./4 _ S* ΗΝ—V у NpYM W	N'-((l,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)-6изопропилпиридин-3 сульф онимидамид	399

Примеры из следующей табл. 27 получали с применением условий, аналогичных описанным в примере 4, путь 2, и на схеме 3, из соответствующих исходных материалов.

- 426 042417

Таблица 27

№ примера	Номер конечного целевого соединения	Структура	Наименование согласно IUPAC	Точная масса [М+Н]⁺
289	315		2-(2-Г идроксипропан-2ил)-К-((3,5,6,7тетрагидро-2Ниндено[5,6-Ь]фуран-8ил)карбамоил)тиазол-5сульфонимидамид	423
290	316	р-ц %' /XT ^Δ О ' I	Х-((6-этил-1 Н-инд азол-7 ил)карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид	409
291	317	НО , ΗΝ—К V/ Г S^s* о / \ Хн₂ X/	2-(2-Г идроксипропан-2ил)-Х-((1-метил- 1,2,3,5,6,7-гексагидро-5индацен-4- ил)карбамоил)тиазол-5сульфонимидамид	435
292	319	У ^NH₃ /= l~(J А )— HO N³ 0 (	2-(2-Г идроксипропан-2ил)-Х-((3-метил- 1,2,3,5,6,7-гексагидро-5индацен-4- ил)карбамоил)тиазол-5-	435

- 427 042417

			сульфонимидамид
293	320	\| / Д] HN —Z) Jl N-y X/ он Y /( UN* 'θ \Z	2-(2-Г идроксипропан-2ил)-Н’-((1-оксо-1,2,3,5,6,7гексагидро-5-индацен-4ил)карбамоил)тиазол-5сульфонимидамид	435
294	336	I N~^, HN—К OH ^s A_o ⁰ <3 H₃N	2-(2-Г идроксипропан-2ил)-ЬГ-((3-оксо-1,2,3,5,6,7гексагидро-5-индацен-4ил)карбамоил)тиазол-5сульфонимидамид	435
295	330	oQo -¾. z О 1 \V *Z ω =	N'-((l,2,3,5,6,7- гексагидро-5-индацен-4ил)карбамоил)-2-(2метоксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид	435

Примеры из следующей табл. 28 получали в результате разделения рацемических примеров, описанных выше, посредством хиральной HPLC. В таблице перечислены хиральные колонки и элюенты. Как правило, в таблице первым всегда указан тот энантиомер из пары, который элюируется быстрее, а затем энантиомер, который элюируется медленнее. Символ * в хиральном центре означает, что данный хиральный центр был разделен, и абсолютная стереохимия в данном центре не была определена. Для смесей, содержащих два хиральных центра, и если две колонки применяются для разделения четырех диастереомеров, отдельные изомеры перечислены в следующем порядке: более быстрое элюирование на колонке 1/более быстрое элюирование на колонке 2; более быстрое элюирование на колонке 1/более медленное элюирование на колонке 2; более медленное элюирование на колонке 1/более быстрое элюирование на колонке 2; а далее более медленное элюирование на колонке 1/более медленное элюирование на колонке 2.

- 428 042417

Таблица 28

№ при м.	Номер конечн ого целево	Структура	Наименование согласно IUPAC	Колонка	Элюент ы	LC- MS [М+Н] +
	го соедин ения
296	364а	oVV Ад Д / 'N^NH но< JL/	(R)- или (S)-N'((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-2сульфонимидамид	ChiralPa kIG2 * 25 см (5 мкм)	50% МеОН (8 мМ NH₃МеОН) в СО/	421
297	364b	_s / >Ан \jV^N /Vva HO^J VV XX/	(S)- или (R)-N'((1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-2сульфонимидамид	ChiralPa kIG2 * 25 см (5 мкм)	50% МеОН (8 мМ NH₃.Me ОН) в со₂	421
298	365а	Ή/ I ^W \ /° \ I L__ NJ zr/^O . г	(R)- или (S)-N'-((3- фтор-2,6диизопропилфенил) карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид	ChiralPa кШ, 2 * 25 см, 5 мкм	IPA в Hex:DC М=5:1	443
299	365b	+a I ^ω*“\ /° ^ω^ζ\ z iAo . z	(S)- или (R)-N'-((3фтор-2,6диизопропилфенил) карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид	ChiralPa кШ, 2* 25 см, 5 мкм	IPA в Hex:DC М=5:1	443

- 429 042417

300	308a	HO* '	VtX / ,^N-Ai ²O__/ /// T4j=< ^HN-O	(R)- или (S)-N'-((3циано-2,6диизопропилфенил) карбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)тиофен-2сульфонимидамид	ChiralPa k IG, 20 * 250 мм, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех (0Д% DEA)	449
301	308b	m	/Ач^мнго / /// cthzh	(S)- или (R)-N'-((3- фтор-2,6диизопропилфенил) карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид	ChiralPa k IG, 20 *250 мм, 5 мкм	30% ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	449
			χΧ L/AiM	Два изомера (S, S)и (S, R)- или (R, S)и (R, R) 4-(2гидроксипропан-2-		МеОН (0,1%
126	195a	c	X.0 1* NH ^,H / Фф чфд	ил)-5-метил-Х-((3метил-1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)фура н-2сульфонимидамид	CHIRA LART Cellulos e-SB, 2 * 25 см	DEA); 1'^ыйи2' ^ой пики	432
				Два изомера (R, S)и (R, R)- или (S, S)и (S, R) 4-(2-	5 мкм	МеОН
127	195e	c	фф h NH ^)H ФФ< ^Фф	гидроксипропан-2ил)-5-метил-Х-((3метил-1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4-		(0,1% DEA); 3^ий пик	432

- 430 042417

				ил)карбамоил)фура н-2сульфонимидамид
302	195ba	c	°V^NH2o ЮН ^)H у o4	(R, R)-, или (R, S)-, или (S, S)-, или (S, R)-4-(2гидроксипропан-2ил)-5-метил-Х'-((3метил-1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)фура н-2сульфонимидамид, полученные разделением примера 127	Phenom епех Lux 5u Cellulos е-4, AXIA Packed 2,12 * 25 см, 5 мкм	40% MeOH в co₂	432
303	195bb	c	ли ^,н ЛЛ X-Ο	(R, S)-, или (R, R)-, или (S, R)-, или (S, S)-4-(2гидроксипропан-2ил)-5-метил-Х'-((3метил-1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)фура н-2сульфонимидамид, полученные разделением примера 127	Phenom епех Lux 5u Cellulos e-4, AXIA Packed 2,12 * 25 cm, 5 MKM	40% MeOH в co₂	432
123	207c		^Ο» х^Н₂χ Q г О Γόη мХ.	Два изомера (R, S)и (R, R) 4-(2- гидроксипропан-2-	ChiralPa k IC, 2 * 25 cm, 5 MKM	50% EtOH в MTBE; 1'^ыйи2'	432,2

- 431 042417

			ил)- 5 -метил-N' -(1метил-1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4илкарбамоил)фуран -2сульфонимидамид		^ой пики
124	207aa	-л/м Q л* ^HN—4 / Дон CoP	(S, S)- или (S, R)-4(2-гидроксипропан2-ил)-5-метил-ЬГ-(1метил-1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4илкарбамоил)фуран -2сульфонимидамид	50% EtOH в МТВЕ; З'^ий пик	432,2
125	207b	/к оД / \ J AT ⁿA >4 HN —4 /Ан / V	(S, R)- или (S, S)4-(2гидроксипропан-2ил)- 5 -метил-N' -(1 метил-1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4илкарбамоил)фуран -2сульфонимидамид	50% EtOH в МТВЕ; 4'^ый пик	432,2
304	207a	Дн_2о /х А/M Я hnA) /Ан ЛД*	(R, R) или (R, S)-4(2-гидроксипропан2-ил)-5-метил-№- ((3-метил- 1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)фура н-2-	ChiralPa k IG, 20 * 250 мм, 5 мкм	EtOH в Нех (0,1% FA)	432

- 432 042417

			сульфонимидамид; получены разделением примера 123
305	207bb	-чум Q HN-ZJ Toh ЛЛ*	(R, S) или (R, R)-4(2-гидроксипропан2-ил)-5-метил-К'((3-метил1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)фура н-2сульфонимидамид; получены разделением примера 123	ChiralPa k IG, 20 * 250 мм, 5 мкм	ЕЮНв Нех (0,1% FA)	432
306	366a	sA^N% AA < Y W w	(R)- или (S)-N'((1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-4-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-2сульфонимидамид	ChiralPa k AS-H, 2 * 25 см (5 мкм)	35% IPA (2 мМ NH₃МеОН) в СО₂	421
307	366b	sA^N% О < Y W yv	(S)- или (R)-N'((1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-4-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-2сульфонимидамид	ChiralPa k AS-H, 2 * 25 см (5 мкм)	35% IPA (2 мМ NH₃МеОН) в СО₂	421

- 433 042417

308	139a	,__. л .NH₂ ¢, V~n' N—)-/ ' ' \=¥ HN—Г Э но./ \_Z	(S)- или (R)-N'((1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)-1 -фенил- 1Нпиразол-3сульфонимидамид	ChiralPa k AS-H, 2 * 25 см (5 мкм)	ЕЮНв Нех (0Д% DEA)	480
309	139b	Л'% О { У_N ^z у О у/ у у	(R)- или (S)-N'((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)-1 -фенил- 1Нпиразол-3сульфонимидамид	ChiralPa k AS-H, 2 * 25 см (5 мкм)	ЕЮНв Нех (0,1% DEA)	480
310	367a	/Зл о ν+Ά УЧ Н0.у HN—Уур	(R)- или (S)-N'-((8фтор-1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-4-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-2сульфонимидамид	ChiralPa k AS-H 2 * 25 см (5 мкм)	35% IPA в со₂	439
311	367b	s V^N% kS UM Я НО^У HN-fy F	(S)- или (R)-N'-((8фтор-1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-4-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-2сульфонимидамид	ChiralPa k AS-H 2 * 25 см (5 мкм)	35% IPA в со₂	439

- 434 042417

312	409b	· S ²O f >	(S)- или (R)-N-(4(N'-((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)суль фамидимидоил)бен зил)-М-метилпент4-инамид	CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 см, 5 мкм	ЕЮНв Hex (8 мМ NH₃- MeOH)	479
313	409a	°' _NH₂ .- 'S' ²O f >	(R)- или (S)-N-(4(N'-((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)суль фамидимидоил)бен зил)-М-метилпент4-инамид	CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 cm, 5 мкм	ЕЮНв Hex (8 мМ NH₃.Me OH)	479
314	369a		(S)- или (R)-N'((1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-4((метиламино)мети л)бензолсульфоним идамид	ChiralPa k ID-2, 2 * 25 cm, 5 мкм	ЕЮНв Hex (8 мМ NH₃.Me OH)	399
315	369b	QQO yi 4 т	(R)- или (S)-N'((1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-4((метиламино)мети л)бензолсульфоним идамид	ChiralPa k ID-2, 2 * 25 cm, 5 мкм	ЕЮНв Hex (8 мМ NH₃.Me OH)	399

- 435 042417

316	159a	T z^NH2O A X it \ ''N'X Г Ό HO	Два изомера из (R, R)-, или (R, S)-, или (S, S)-, или (S, R)- ЬГ-((4-циано-3фтор-2,6диизопропилфенил) карбамоил)-2-(1,2дигидроксипропан2-ил)тиазол-5сульфонимидамида	CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 см, 5 мкм	ЕЮНв Hex (0,1% FA) 1'^ыйи2· ^ой пики	484
317	159ab	1 z^N ^h°OAa1 xj / n* % y ho^{z 0} h ^1^	(R, R)-, или (R, S)-, или (S, S)-, или (S, К)-М-((4-циано-3фтор-2,6диизопропилфенил) карбамоил)-2-(1,2дигидроксипропан2-ил)тиазол-5сульфонимидамид	CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 cm, 5 мкм	ЕЮНв Hex (0,1% FA) 3·™ пик	484
318	159ba	оГ * όϊ о	(S, S)-, или (S, R)-, или (R, R)-, или (R, 8)-М-((4-циано-3фтор-2,6диизопропилфенил) карбамоил)-2-(1,2дигидроксипропан2-ил)тиазол-5сульфонимидамид	CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 cm, 5 мкм	ЕЮНв Нех (0,1% FA) 4'^ыйпик	484
319	137a	Х%> О /у ^ЫГ A / \ \\ n—\ N V > h уд \χΝ 1 У онГ	(S)- или (R)-N'((1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-6-(2гидроксипропан-2ил)пиридин-3-	CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 cm, 5 мкм	ЕЮНв Нех (0,1% FA)	415

- 436 042417

			сульфонимидамид
320	137b	о 2 I ω^ζ ζΆ \ I	(R)- или (S)-N'((1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-6-(2гидроксипропан-2ил)пиридин-3сульфонимидамид	CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 см, 5 мкм	ЕЮНв Hex (0,1% FA)	415
321	317ab	/ 7=\ sjsf < /> Ay ни HO N·^ 0 Z	(S, S)- или (S, R)-2(2-гидроксипропан2-ил)-К-((1 -метил- 1, 2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)тиазо л-5сульфонимидамид (из примера 291)	1-ый _и 2-ой _пики(два изомера) Более быстрое элюирование на колонке 1: CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 * 25 см, 5 мкм, IP А в Нех (0,1% FA). Дополнительное разделение на колонке 2: ChiralPak IE, EtOH в МТВЕ (0,1% FA) с получением отдельных изомеров.	435
322	317aa	°' ΟΥ /=4 Ay ч M HO N—0 ( t	(S, R) или (S, S)-2(2-гидроксипропан2-ππ)-Ν'-((1 -метил1, 2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)тиазо л-5сульфонимидамид (из примера 291)	435
323	317bb	θ' ΟΎ /=\ АУН н НО Ν-0 Ч 00	(R, R) или (R, S)-2(2-гидроксипропан2-ππ)-Ν'-((1 -метил1, 2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4-	CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 см, 5 мкм	IPA в Hex (0,1% FA) З'^ий пик	435

- 437 042417

			ил)карбамоил)тиазо л-5сульфонимидамид (из примера 291)
324	317ba	V J'H; /=4 S ’S' HN—< λ 4ч у НН НО Ν-^J 0 Z	(R, S) или (R, R)-2(2-гидроксипропан2-ил)-К-((1 -метил1, 2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)тиазо л-5сульфонимидамид (из примера 291)	IPA в Нех (0,1% FA) 4'^ый пик	435
325	316a	N_ /Ч/Ч UN I n Tn \A V^s A T 7 HO ^H k.	(S)- или (R)-N'-((6этил-1 Н-индазол-7ил)карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид	ChiralPa к ГО, 2 * 25 см, 5 мкм	ЕЮНв Нех (0,1% FA)	409
326	316b	A^NH2 N_ /4/4 HN I N I * N \A V A T 7 A ^i:i^nAZ HO ^H k.	(R)- или (S)-N'-((6этил-1 Н-индазол-7ил)карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид	ChiralPa к ГО, 2 * 25 см, 5 мкм	ЕЮНв Нех (0,1% FA)	409
327	373a	ж? °vⁿa° EAn ^N' A/ vQ^{H N} AH	(S)- или (R)-N'-((6этил-1 -метил-1Ниндазол-7ил)карбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-2сульфонимидамид	ChiralPa k IG, 20 *250 мм, 5 мкм	ЕЮНв Нех (0,1% FA)	423

- 438 042417

328	373b	'TL I z YsO z z A	т-он	(R)- или (S)-N'-((6этил-1 -метил-1Ниндазол-7ил)карбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-2сульфонимидамид	ChiralPa k IG, 20 * 250 мм, 5 мкм	ЕЮНв Hex (0,1% FA)	423
329	374a	Q taM Y f h₂N У	—он	(S)- или (R)-N'-((6этил-2-метил-2Ниндазол-7ил)карбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-2сульфонимидамид	CHIRA L ART Cellulos e-SB S-5 мкм, 250 * 20 мм	ЕЮНв Hex (0,1% FA)	423
330	374b	о Сг^лМ Y ,^N h₂N У	—он	(R)- или (S)-N'-((6этил-2-метил-2Ниндазол-7ил)карбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-2сульфонимидамид	CHIRA L ART Cellulos e-SB S-5 MKM, 250 * 20 MM	ЕЮНв Hex (0,1% FA)	423
331	319ab	0 У A A-NHu vy-s nY ho Μ ^ΝΎ A /\ ⁰ <		(S, S)- или (S, R)-2(2-гидроксипропан2-ил)-К-((3-метил1, 2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)тиазо л-5сульфонимидамид	1'^ыйпик CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 cm, 5 мкм	ЕЮНв Hex (0,1% FA)	435
332	319aa	о У а *%МНз. гул, но, Г Л /X ⁰ (		(R, R)- или (R, S)-2(2-гидроксипропан2-ππ)-Ν'-((3-метил1, 2,3,5,6,7- гексагидро-5-	2'^0Й пик CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2	ЕЮНв Hex (0,1% FA)	435

- 439 042417

			индацен-4ил)карбамоил)тиазо л-5сульфонимидамид	* 25 см, 5 мкм
333	319bb	° a A-MH-h L / ho A ^N-< V Zs ⁰ < 1	(S, R)- или (S, S)-2(2-гидроксипропан2-ил)-№-((3-метил1, 2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)тиазо л-5сульфонимидамид	З'^ий пик CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 см, 5 мкм	ЕЮНв Нех (0Д% FA)	435
334	319ba	о 'T'X а A-nh-η I / vy-л «Ζι ^ΝΎ X? /А ⁰ < 1	(R, S)- или (R, R)-2(2-гидроксипропан2-ил)-№-((3-метил1, 2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)тиазо л-5сульфонимидамид	4'^ый пик CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 см, 5 мкм	ЕЮНв Нех (0,1% FA)	435
335	320a	. A ^NH₂ / у НО 0 1)	(S)- или (R)-2-(2гидроксипропан-2ил)-№-((1-оксо1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)тиазо л-5сульфонимидамид из примера 293	ChiralPa k ΙΑ, 2 * 25 см, 5 мкм	ЕЮНв Нех (0,1% FA)	435

- 440 042417

336	320b	. ,ΝΗ, / А -КуМХ НО О	(R)- или (S)-2-(2гидроксипропан-2ил)-ЬГ-((1-оксо1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)тиазо л-5сульфонимидамид из примера 293	ChiralPa k ΙΑ, 2 * 25 см, 5 мкм	ЕЮНв Нех (0,1% FA)	435
337	323ab	%ΝΗ₂ )=( ΗΝ—ά λ /γ ν4 οχ /ОН	(R, R)- или (R, S)N'-((1-гидрокси1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид (из примера 336)	ChiralPa k AD, 2 * 25 см, 5 мкм	ЕЮН (0,1% DEA) в со₂, Г ^ый пик	437
338	323bb	ЧЧуОН ЧЛк )=( ΗΝ—4 λ /УЦ у/ /ОН	(R, S)- или (R, R)N'-((1-гидрокси1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид (из примера 336)	ЕЮН (0,1% DEA) в СО₂, 2'^0йпик	437
339	323aa	ухуон ЧЛк }={ /Y w ул /ОН	(S, S)- или (S, R)-N'((1-гидрокси1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4-	ChiralPa k AD, 2 * 25 см, 5 мкм	ЕЮН (0,1% DEA) в со₂,1^ый пик	437

- 441 042417

			ил)карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид (из примера 335)
340	323ba	V^H2 )=( /s-S· HN—ί λ /Ан	(S, R)- или (S, S)-N'((1-гидрокси1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид (из примера 335)	EtOH (0,1% DEA) в СО₂, 2-°^йпик	437
341	303a	гл уу-м N N A\/ ^нИ Y Г T ⁰ AA	(R)- или (S)-4-(2гидроксипропан-2ил)-И'-((2,4,5,6тетрагидро-1Нциклобута[1] инден- 3ил)карбамоил)тиазо л-2сульфонимидамид	ChiralPa кШ, 2 * 25 см, 5 мкм	EtOH в Нех (0,1% FA)	407
342	303b	s ⁰ Г гл 'y'N N N ^h°Y Y r T ⁰ AA	(R)- или (S)-4-(2гидроксипропан-2ил)-И'-((2,4,5,6тетрагидро-1Нциклобута[1] инден- 3ил)карбамоил)тиазо л-2сульфонимидамид	ChiralPa к ГО, 2 * 25 см, 5 мкм	EtOH в Нех (0,1% FA)	407

- 442 042417

343	315a		(R)- или (S)-2-(2гидроксипропан-2ил)-И'-((3,5,6,7тетрагидро-2Ниндено[5,6Ь]фуран-8ил)карбамоил)тиазо л-5сульфонимидамид	ChiralPa к ГО, 2 * 25 см, 5 мкм	EtOH в Нех (0,1% FA)	423
344	315b	/ _s	(R)- или (S)-2-(2гидроксипропан-2ил)-Ч'-((3,5,6,7тетрагидро-2Ниндено[5,6Ь]фуран-8ил)карбамоил)тиазо л-5сульфонимидамид	ChiralPa к ГО, 2 * 25 см, 5 мкм	EtOH в Нех (0,1% FA)	423
345	138a	о v· \ „О .ω*' [ Ζ	(R)- или (S)-N'((1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-6-(2гидроксипропан-2- ил)-2- метилпир идин-3 сульфонимидамид	ChiralPa k IF, 2 * 25 см, 5 мкм	EtOH в Нех (8 мМ NH_;МеОН)	429
346	138b	О \=z w· \ „о .(л'' [ Z	(R)- или (S)-N'((1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-6-(2гидроксипропан-2- ил)-2метилпиридин-3 -	ChiralPa k IF, 2 * 25 см, 5 мкм	EtOH в Нех (8 мМ NH₃.Me ОН)	429

- 443 042417

			сульфонимидамид
347	328a	ж 2 z 7=° I 4 0??“ о X	(R)- или (S)-5-(2гидроксипропан-2ил)-И'-((3,5,6,7тетрагидро-2Ниндено[5,6Ь]фуран-4ил)карбамоил)тиазо л-2сульфонимидамид	ChiralPa k IC, 2 * 25 см, 5 мкм	EtOH в Нех (0,1% FA)	423
348	328b	X О 2— ϋάο / 1 ο==\ ^ζг з	(S)- или (R)-5-(2гидроксипропан-2ил)-И'-((3,5,6,7тетрагидро-2Ниндено[5,6Ь]фуран-4ил)карбамоил)тиазо л-2сульфонимидамид	ChiralPa k IC, 2 * 25 см, 5 мкм	EtOH в Нех (0,1% FA)	423
349	326b	□н ΝΗ1^ ^ζ*\ ί X □ 0 7 -нт η_Η	(S)- или (R)-5-(2гидроксипропан-2ил)-И'-((3,5,6,7тетрагидро-2Ниндено[5,6Ь]фуран-8ил)карбамоил)тиазо л-2сульфонимидамид	ChiralPa k IG, 20 * 250 мм, 5 мкм	IPA в Hex:DC М=5:1 (0,1% FA)	423
350	326a	OH _s Υ^Ν% O^S ~ΚΤ^1_Η	(R)- или (S)-5-(2гидроксипропан-2ил)-Х'-((3,5,6,7тетрагидро-2Ниндено[5,6Ь]фуран-8ил)карбамоил)тиазо	ChiralPa k IG, 20 * 250 мм, 5 мкм	IPA в Hex:DC М=5:1 (0,1% FA)	423

- 444 042417

			л-2сульфонимидамид
351	318a	<_x i ^N А _Br y^S HN—\) ^в /он Az	(S)- или (R)-N'-((8бром-1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-2сульфонимидамид	CHIRA L ART Cellulos e-SB S-5 мкм, 2 * 25 см, 5 мкм	ЕЮНв Hex (8 мМ NH₃.Me OH)	499
352	318b	V% О ,^Ν^Λχ // \ J Z if Ν—X M A-S HN—y) ^Br /он Az	(R)- или (S)-N'-((8бром-1,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-2сульфонимидамид	CHIRA L ART Cellulos e-SB S-5 мкм, 2 * 25 cm, 5 MKM	ЕЮНв Hex (8 мМ NH₃.Me OH)	499
353	325a	So-y нофА-Я	(S)- или (R)-4-(2гидроксипропан-2ил)-ТТ-((3,5,6,7тетрагидро-2Ниндено[5,6Ь]фуран-8ил)карбамоил)тиазо л-2сульфонимидамид	CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 cm, 5 мкм	ЕЮНв Hex (0,1% FA)	423
354	325b	So-y „о^Ч-Н	(R)- или (S)-4-(2гидроксипропан-2ил)-К-((3,5,6,7тетрагидро-2Ниндено[5,6Ь]фуран-8ил)карбамоил)тиазо л-2-	CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 cm, 5 мкм	ЕЮНв Hex (0,1% FA)	423

- 445 042417

			сульфонимидамид
355	329a	Y о 1—1 AV /ΌΗ □	(R)- или (S)-2-(2гидроксипропан-2ππ)-Ν'(трицикло[6.2.0.03, 6]дека-1,3(6),7триен-2илкарбамоил)тиазо л-5сульфонимидамид	ChiralPa кШ, 2 * 25 см, 5 мкм	IPA в Нех (0,1% FA)	393
356	329b	A% ΓΊ AV Л°н □	(S)- или (R)-2-(2гидроксипропан-2ил)-К'(трицикло[6.2.0.03, 6]дека-1,3(6),7триен-2илкарбамоил)тиазо л-5сульфонимидамид	ChiralPa кШ, 2 * 25 см, 5 мкм	IPA в Нех (0,1% FA)	393
357	404b	°V Λ] \j J SA у VV) Аон Н j—к	(R)- или (S)-N'((1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-4-(2гидроксипропан-2- ил)-К, Nдиметилтиофен-2сульфонимидамид	ChiralPa k IG, 20 * 250 мм, 5 мкм	IPA в Hex:DC М=3:1 (10 мМ NH₃МеОН)	448
358	404a	A W / SA у VAJ Аон η 4—к	(S)- или (R)-N'((1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-4-(2гидроксипропан-2ил)-К, N-	ChiralPa k IG, 20 * 250 мм, 5 мкм	IPA в Hex:DC М=3:1 (10 мМ NH₃МеОН)	448

- 446 042417

			диметилтиофен-2сульфонимидамид
359	332a	Ο κ,υ f ⁿ-A^sC ⁰ \ I —f—'n—/ )—( ' A⁵ HN—	(R)- или (S)-N'((1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-4-(2гидроксипропан-2ил)-5-метилтиазол- 2сульфонимидамид	ChiralPa к ГО, 2 * 25 см, 5 мкм	IPA в Нех (0,1% FA)	435
360	332b	0 KIU ПН A^ .NH, /s. --f—*A \ ^VN—)--( ' Y-^s HN—A	(S)- или (R)-N'((1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-4-(2гидроксипропан-2ил)-5-метилтиазол- 2сульфонимидамид	ChiralPa к ГО, 2 * 25 см, 5 мкм	IPA в Нех (0,1% FA)	435
361	335a	Λ „ΝΗ, /\ z- V ²p < 7 \ ГУ mH ΗΝ—V 7 z\ / \	(R)- или (S)-4-(2(диметиламино)про пан-2-ил)-Ч((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)бензо лсульфонимидамид	ChiralPa k IG, 2,0 * 25 см (5 мкм)	IPA в Нех (8 мМ NH₃- МеОН)	441
362	335b	\ \ - / \_ ЛУ Az	(S)- или (R)-4-(2(диметиламино)про пан-2-ил)-№((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)бензо	ChiralPa k IG, 2,0 * 25 см (5 мкм)	IPA в Нех (8 мМ NH₃МеОН)	441

- 447 042417

			лсульфонимидамид
363	336a	,nh₂ )=( .3 · HN—G Λ Д+ H / ^{Ь 0} X/ /th	(S)- или (R)-2-(2гидроксипропан-2ил)-ЬГ-((3-оксо1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)тиазо л-5сульфонимидамид	CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 см, 5 мкм	EtOH в МТВЕ (10 мМ NH₃MeOH)	435
364	336b	ox\ /^NH2 /=( * HN—G ,> cr ή и / ^{Ь 0} X/ /TH	(R)- или (S)-2-(2гидроксипропан-2ил)-ЬГ-((3-оксо1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)тиазо л-5сульфонимидамид	CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 cm, 5 мкм	EtOH в МТВЕ (10 мМ NH₃МеОН)	435
365	337a	„ ЛУК ГУ	(S)- или (R)-N-(4(N'-((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)суль фамидимидоил)бен зил)-Мметилацетамид	CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 cm, 5 мкм	EtOH в Нех (8 мМ NH₃МеОН)	441
366	337b	, Wr^NH^ Г) / ⁰ /у	(R)- или (S)-N-(4(N'-((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)суль фамидимидоил)бен зил)-Мметилацетамид	CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 cm, 5 мкм	EtOH в Нех (8 мМ NH₃МеОН)	441

- 448 042417

367	371a	yOO •p z— О	(S)- или (R)-N-(3(N*-((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)суль фамидимидоил)бен зил)-Лметилацетамид	CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 см, 5 мкм	ЕЮНв Нех (8 мМ ΝΗ₃МеОН)	441
368	371b	_ζω ”/ ζ— О	(R)- или (S)-N-(3(N'-((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)суль фамидимидоил)бен зил)-Мметилацетамид	CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 cm, 5 мкм	ЕЮНв Нех (8 мМ ΝΗ₃МеОН)	441
369	372a	ΗΟ^ΖΧ А ΛΗ₂ /=4 ~ О nN—К Л νΎ w у/ /S ъ (р /ΌΗ	(S, R/S)- или (R, R/S)-N'-((3гидрокси1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид	Получе и из примера 363	Н о.	435 (М-1)
370	372b	HO^ZY °* ΛΥ /=4 ~ =ζ HN —К λ /V Μ У4 3^S ° х/ /хн	(R, R/S)- или (S, R/S)-N'-((3гидрокси1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5-	Получе н из примера 364	Н о.	435 (М-1)

- 449 042417

			сульфонимидамид
371	334a	°ψ ЮН, /X /-. A ^zo < / ГУМ Уд hn—e 7 xX / J	(S)- или (R)-4-(l(диметиламино)эти π)-Ν'-((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)бензо лсульфонимидамид	CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 см, 5 мкм	IPA в Hex (8 мМ NH₃- MeOH)	427
372	334b	Aa a CT w 34 HN—e 7 _XA / \	(R)- или (S)-4-(l(диметиламино)эти π)-Ν'-((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)бензо лсульфонимидамид	CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 cm, 5 мкм	IPA в Hex (8 мМ NH₃MeOH)	427
373	339a	Ά> \ >o rjT z' \ 1 X— A¹	(R)- или (S)-N'((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил)-М-метилтиазол- 5сульфонимидамид	ChiralPa k IE, 2 * 25 cm, 5 ΜΚΜ	IPA в Hex (8 мМ NH₃- MeOH)	435
374	339b	I V* —z 1 \ <^zхл O< \ Λ~^{ω T}ш Z χχ.	(S)- или (R)-N'((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил)А-метилтиазол- 5сульфонимидамид	ChiralPa k IE, 2 * 25 cm, 5 ΜΚΜ	IPA в Hex (8 мМ NH₃- MeOH)	435

- 450 042417

375	334ab	ΓΥ M _)4 HN—V 7 A Λ / \	(S, R)-, или (S, S)-, или (R, S)-, или (R, R)-4-(l(диметиламино)эти л)-Н'-((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)бензо лсульфонимидамид	ChiralPa k IG, 20 * 250 мм, 5 мкм	ЕЮНв Нех (8 мМ NH₃МеОН)	427
376	334aa	гт vAA hn—σ 7 A A / \	(S, S)-, или (S, R)-, или (R, R)-, или (R, S)-4-(l(диметиламино)эти л)-Н'-((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)бензо лсульфонимидамид	ChiralPa k IG, 20 * 250 мм, 5 мкм	ЕЮНв Нех (8 мМ NH₃МеОН)	427
377	334bb	/xJs'Y YA ΓΎ У4 V/\T HN Y 7 / X / i	(R, R)-, или (R, S)-, или (S, S)-, или (S, R)-4-(l(диметиламино)эти л)-Н'-((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)бензо лсульфонимидамид	ChiralPa k IG, 20 * 250 мм, 5 мкм	ЕЮНв Нех (8 мМ NH₃МеОН)	427
378	334ba	4 ^^NH2 /\ AA JS7 0 \ 7 VAT HN Y 7 aC / J	(R, S)-, или (R, R)-, или (S, R)-, или (S, S)-4-(l(диметиламино)эти л)-Н'-((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)бензо	ChiralPa k IG, 20 * 250 мм, 5 мкм	ЕЮНв Нех (8 мМ NH₃- МеОН)	427

- 451 042417

			лсульфонимидамид
379	338a	.----V 0 P Yyt v ⁰ Ar \ Cj	(R)- или (S)-N'((1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-4((3метоксиазетидин-1 ил)метил)бензолсул ьфонимидамид	ChiralPa k IF, 2 * 25 см, 5 мкм	ЕЮНв Нех (8 мМ NH₃МеОН)	455
380	338b	.—о r\ ρ ⁿAtY ^{7 0} /V \ yj	(S)- или (R)-N'((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-4((зметоксиазетидин-1 ил)метил)бензолсул ьфонимидамид	ChiralPa k IF, 2 * 25 см, 5 мкм	ЕЮНв Нех (8 мМ NH₃МеОН)	455
381	340a	Ax ⁷ A /=/ ^hnA X W / \ / V	(R)- или (S)-5((диметиламино)ме тил)-3-фтор-А((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)тиоф ен-2сульфонимидамид	ChiralPa k IG, 20 * 250 мм, 5 мкм	Нех (0Д% DEA):Et ОН=50: 50	437
382	340b	F. /’<> /=<M. L? V,s hn-Z # Ν'/ / \ / V	(S)- или (R)-5((диметиламино)ме тил)-3-фтор-А((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)тиоф	ChiralPa k IG, 20 * 250 мм, 5 мкм	Нех (0,1% DEA):Et ОН=50: 50	437

- 452 042417

			ен-2сульфонимидамид
383	361b	0 । JlJT _Ул	(R)- или (S)-4((диметиламино)ме twi)-N'-((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-Мметилбензолсульфо нимидамид	ChiralPa кШ, 2 * 25 см, 5 мкм	ЕЮНв Нех (8 мМ NH₃МеОН)	427
384	361a	OQO —z 1 V o<\_ X; \	(S)- или (R)-4((диметиламино)ме twi)-N'-((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-Мметилбензолсульфо нимидамид	ChiralPa кШ, 2 * 25 см, 5 мкм	ЕЮНв Нех (8 мМ NH₃МеОН)	427
385	113a	l Λ' /X у ч°й ^>он у	(R)- или (8)-3-фторN'-((l,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)тиофен-2сульфонимидамид	ChiralPa k IG, 20 * 250 мм, 5 мкм	IPA в Нех (8 мМ NH₃- МеОН)	438
386	113b	U Η° Й χ/ ™“Ά ^>0Η $	(S)- или (Я)-3-фторN'-((l,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-5-(2гидроксипропан-2ил)тиофен-2сульфонимидамид	ChiralPa k IG, 20 * 250 мм, 5 мкм	IPA в Нех (8 мМ NH₃- МеОН)	438

- 453 042417

387	330a	° о	(S)- или (R)-N'((1,2,3,5,6,7гексагидро-.sиндацен-4ил)карбамоил)-2-(2метоксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид	CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 см, 5 мкм	ЕЮНв Hex (8 мМ NH₃MeOH)	435
388	330b	i¹ * γ~^{ω 54}к X p ^H^7^·	(R)- или (S)-N'((1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-2-(2метоксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид	CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 cm, 5 мкм	ЕЮНв Hex (8 мМ NH₃MeOH)	435
389	341a	^H=%fl C>^N JT xVCCq X—0	(S)- или (R)-N'((1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-4(((2метоксиэтил)(метил )амино)метил)бензо лсульфонимидамид	CHIRA L Cellulos e-SB 4,6 * 100 мм, 3 MKM	Hex (0,1% DEA):Et OH=70: 30	457
390	341b	^HN/'J C л	(R)- или (S)-N'((1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-4(((2метоксиэтил)(метил )амино)метил)бензо лсульфонимидамид	CHIRA L Cellulos e-SB 4,6 * 100 мм, 3 MKM	Hex (0,1% DEA):Et OH=70: 30	457

- 454 042417

391	360ba	нох/х X ун₂ )=/ * HN —6 Л ^МГ К УЧ Л-s У О /Хн	(R, R)-, или (R, S)-, или (S, S)-, или (S, R)- N'-((3-гидрокси1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид (из примера 370)	ChiralPa k IG, 20 * 250 мм, 5 мкм	ЕЮНв МТВЕ (10 мМ NH₃МеОН)	437
392	360bb	^нохА X _znh₂ 2=\ X* HN—G У 'ТЧН >-^S Ό ДД /ОН	(R, S)-, или (R, R)-, или (S, R)-, или (S, S)-N'-((3-гидрокси1, 2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид (из примера 370)	ChiralPa k IG, 20 * 250 мм, 5 мкм	ЕЮНв МТВЕ (10 мМ NH₃МеОН)	437
393	363b	^нг/ О О Vs ΗΝ-χ 7 □ΖΧ )-\ Хон / > D₃C W	(R)-N'-((l,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил-1,1,1,3,3,3(ф)тиазол-5сульфонимидамид	ChiralPa k IF, 2 * 25 см, 5 мкм	40% МеОНв со₂	427
394	363а	h₂n .о x n; । n—\ rx Vs ΗΝ-χ J D^J УД Хон ί > D₃C	(S)-N'-((l,2,3,5,6,7гексагидро-sиндацен-4ил)карбамоил)-2-(2-	ChiralPa k IF, 2 * 25 см, 5 мкм	40% МеОНв со₂	427

- 455 042417

			гидроксипропан-2ил-1,1,1,3,3,3йб)тиазол-5сульфонимидамид
395	343a	., ел-' O^Z ocbo	(R)- или (S)-N'((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-2метил-1,2,3,4тетрагидроизохино лин-6сульфонимидамид	ChiralPa k IG, 20 * 250 мм, 5 МКМ	ЕЮНв Нех (8 мМ NH₃МеОН)	425
396	343b	\ г—. ^VvJ^> 4 Υ .ел-' ,х~1- C^ ^Z. осЬо	(S)- или (R)-N'((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-2метил-1,2,3,4тетрагидроизохино лин-6сульфонимидамид	ChiralPa к IG, 20 * 250 мм, 5 МКМ	ЕЮНв Нех (8 мМ NH₃МеОН)	425
397	359a	η₂ν Г> А^{0 н} А/ » т « ζ^νΆ \ XX ^ΝΑ 1 // А А гХ \ о/1 ^N=/	(R)- или (S)-N'((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-1 метил-1 Н-инд азол- 5сульфонимидамид	ChiralPa кШ, 2 * 25 см, 5 МКМ	IPA в Hex:DC М=3:1 (10 мМ NH₃- МеОН)	410
398	359b	/ Га V/ _х 1 о ° ζτ	(S)- или (R)-N'((1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-1 -	ChiralPa к ID, 2 * 25 см, 5 МКМ	IPA в Hex:DC М=3:1 (10 мМ NH₃-	410

- 456 042417

			метил-1 Н-инд азол- 5сульфонимидамид		МеОН)
399	352a	Li iff w J °	(R)- или (S)-N'((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-4-(2метоксипропан-2ил)бензолсульфони мидамид	ChiralPa k IG, 2,0 * 25 см (5 мкм)	Нех (0,1% DEA):IP А=70:30	428
400	352b	к J ° AY C14q	(S)- или (R)-N'((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-4-(2метоксипропан-2ил)бензолсульфони мидамид	ChiralPa k IG, 2,0 * 25 см (5 мкм)	Нех (0,1% DEA):IP А=70:30	428
401	383a	\=Z 4 // j: ωζ	(R)- или (S)-N'((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-6изопропилпиридин3сульфонимидамид	ChiralPa k IG, 2 * 25 см, 5 мкм	EtOH в Нех (8 мМ NH₃МеОН)	399
402	383b	\=z 4 // j: ωζ fV	(S)- или (R)-N'((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-6изопропилпиридин3сульфонимидамид	ChiralPa k IG, 2 * 25 см, 5 мкм	EtOH в Нех (8 мМ NH₃МеОН)	399

- 457 042417

403	382a	ν jot Ул z^NA\Z HN—С у	(R)- или (8)-2-фторN'-((l,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-4((метиламино)мети л)бензолсульфоним идамид	ChiralPa k IG, 2 * 25 см, 5 мкм	ЕЮНв Нех (8 мМ NH₃МеОН)	417
404	382b	F η a I 4*,NH₂ /\ Ay p \ / N JlJ У + z^NA\Z HN—С у	(S)- или (Я)-2-фторN'-((l,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-4((метиламино)мети л)бензолсульфоним идамид	ChiralPa k IG, 2 * 25 см, 5 мкм	ЕЮНв Нех (8 мМ NH₃.Me ОН)	417
405	379a	H₂N , 0 ₀ < 1 \a< ⁿAaJ /—v ^н г >	(R)- или (S)-N'((1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-4изопропилтиофен- 2сульфонимидамид	ChiralPa k IG, 2,0 * 25 см (5 мкм)	ЕЮНв Нех (8 мМ NH₃МеОН)	404
406	379b	H₂N _vo 0 \ J. /—v ^н г >	(S)- или (R)-N'((1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-4изопропилтиофен- 2сульфонимидамид	ChiralPa k IG, 2,0 * 25 см (5 мкм)	ЕЮНв Нех (8 мМ NH₃- МеОН)	404

- 458 042417

407	380a	1 X	(R, R)-, или (R, S)-, или (S, S)-, или (S, R)- N-((l,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-4-( 1 метилпирролидин2ил)бензолсульфони мидамид	ChiralPa k IG, 20 * 250 мм, 5 мкм	IPA в Hex:DC М=5:1 (10 мМ NH₃МеОН)	439
408	380b		(S, R)-, или (S, S)-, или (R, S)-, или (R, R)- N-((l,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-4-( 1 метилпирролидин2ил)бензолсульфони мидамид	ChiralPa k IG, 20 * 250 мм, 5 мкм	IPA в Hex:DC М=5:1 (10 мМ NH₃- МеОН)	439
409	380c		(R, S)-, или (S, R)-, или (S, R)-, или (R, R)N-((l,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-4-( 1 метилпирролидин2ил)бензолсульфони мидамид	ChiralPa k IG, 20 * 250 мм, 5 мкм	IPA в Hex:DC М=5:1 (10 мМ NH₃МеОН)	439

- 459 042417

410	380d		(R, S)-, или (S, R)-, или (R, S)-, или (S, s)N-((l,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-4-( 1 метилпирролидин2ил)бензолсульфони мидамид	ChiralPa k IG, 20 * 250 мм, 5 мкм	IPA в Hex:DC М=5:1 (10 мМ NH₃МеОН)	439
411	384a	,____ 0 Λ V, ¹¹ - /—\ / ^S-NH\|3 1—λ H₂N 4=/ N / Y AY ° aa	(R)- или (S)-4(аминометил)-ЬГ((1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)бензо лсульфонимидамид	ChiralPa k IG, 2 * 25 см, 5 мкм	ЕЮНв Нех (8 мМ NH₃МеОН)	385
412	384b	,____ 0 / V, ¹¹ - /—X / ^S-NHi3 i—\ H₂N 4=/ N RA./ Y AY ° /ЦА	(S)- или (R)-4(аминометил)-№((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)бензо лсульфонимидамид	ChiralPa k IG, 2 * 25 см, 5 мкм	ЕЮНв Нех (8 мМ NH₃МеОН)	385
413	357a	J Z^O	(R)- или (S)-5((диметиламино)ме twi)-N'-((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)пири дин-2сульфонимидамид	ChiralPa k AD-H, 2,0 * 25 см	ЕЮНв Нех (8 мМ NH₃МеОН)	414

- 460 042417

414	357b	J To	(S)- или (R)-5((диметиламино)ме тил)-ЬГ-((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)пири дин-2сульфонимидамид	ChiralPa kAD-H, 2,0 * 25 см	ЕЮНв Hex (8 мМ NH₃- MeOH)	414
415	354a	N—л % у--Р Y-S=O г—\ ___/ \__/ II Н / \ Т YJ	(R)- или (S)-N'((1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-6изобутилпиридин- 3сульфонимидамид	CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 cm, 5 мкм	ЕЮНв Hex( 0,1% DEA)	413
416	354b	N-л % У--(/ /-3=0 г—\ ___/ \__/ II Н / \ \ ^Nv^NVV TXJ	(S)- или (R)-N'((1,2,3,5,6,7- гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)-6изобутилпиридин- 3сульфонимидамид	CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 cm, 5 мкм	ЕЮНв Hex( 0,1% DEA)	413
417	387a	H₂N yO 0 \ 1 л ут ^Ny L> оА.	(R)- или (S)-2ацетил-N'((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)тиазо л-5сульфонимидамид	CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 cm, 5 мкм	IPA в co₂	405

- 461 042417

418	387b	H₂N 0 о \ J л aA J oA,	(S)- или (R)-2ацетил-N'((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4ил)карбамоил)тиазо л-5сульфонимидамид	CHIRA L ART Cellulos e-SB, 2 * 25 см, 5 мкм	IPA в co₂	405
419	333a	'° 1 у» гл Αχ ро	(R)- или (S)-N'((1,2,3,6,7,8гексагидро-asиндацен-4ил)карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид	ChiralPa k IF, 5 * 25 см, 5 мкм	ЕЮНв Hex (8 мМ NH₃- MeOH)	421
420	333b	Г\-Л^ '° гл Ах х^ ро	(S)- или (R)-N'((1,2,3,6,7,8гексагидро-asиндацен-4ил)карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид	ChiralPa k IF, 5 * 25 см, 5 MKM	ЕЮНв Hex (8 мМ NH₃MeOH)	421
421	375a	D ру / . HN---К Λ 4W%H ОН ° An ° /X/ h₂n d	(R)- или (S)-N'((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4-ил3,3,5,5- А)карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5сульфонимидамид	ChiralPa k IF, 2 * 25 cm, 5 MKM	MeOH (2 мМ NH₃MeOH) в CO₂	425

- 462 042417

422	375b	V _ Ο 1 С Ч/ 1 \о сш	(S)- или (R)-N'((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4-ил3,3,5,5d^ кар бамои л )-2 -(2 гидроксипропан-2ил)тиазол-5су льф онимид амид	ChiralPa k IF, 2 * 25 см, 5 мкм	МеОН (2мМ NH₃МеОН) в СО₂	425
423	376а	D \ yp I ^HN~O HjN ^U D	(R)- или (S)-N'((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4-ил- 1,1,7,7- <4)карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5су льф онимид амид	CHIRA LPAK ID, 2 * 25 см (5 мкм)	МеОН (2мМ NH₃МеОН) в СО₂	425
424	376b	D \ y-D ΥΗΉ eV HjN ^{U V} □	(S)- или (R)-N'((1,2,3,5,6,7гексагидро-5индацен-4-ил1,1,7,7- /Ъ)карбамоил)-2-(2гидроксипропан-2ил)тиазол-5су льф онимид амид	CHIRA LPAK ID, 2 * 25 см (5 мкм)	МеОН (2мМ NH₃МеОН) в СО2	425

* Количество NH3 в данном хиральном хроматографическом растворителе и аналогичных растворителях регулировали за счет добавления 2 М NH3 в метаноле до необходимой концентрации NH3. В данном случае полученная концентрация NH3 в метаноле составляет 8 мМ.

Пример 425 (соединение 318).

1-{амино[5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]оксо-Х⁶-сульфанилиден}-3-(8-бром-1,2,3,5,6,7гексагидро-s-индацен-4-ил)мочевина

Стадия 1: 4-бром-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-изоцианато-8-индацен.

- 463 042417

В раствор 8-бром-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-амина (1,5 г, 5,94 ммоль) в безводном THF (50 мл) добавляли триэтиламин (1,07 мл, 7,73 ммоль) и трифосген (882 мг, 2,97 ммоль) при комнатной температуре. Затем полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Затем обеспечивали достижение реакционной смесью комнатной температуры и применяли ее непосредственно на следующей стадии.

Стадия 2: 1-{амино[5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]оксо-Х⁶-сульфанилиден}-3-(8-бром1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)мочевина.

В раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-2сульфоноимидамида (400 мг, 1,2 ммоль) в безводном THF (10 мл) добавляли NaH (60 вес.% масляная дисперсия, 96 мг, 2,4 ммоль) при комнатной температуре. Через 5 мин добавляли по каплям раствор 4бром-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-изоцианато-s-индацена (2 мл, 2 ммоль, со стадии 1). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, а затем осторожно гасили с помощью 4 М раствора HCl в диоксане (3 мл). Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экст рагировали с помощью дихлорметана (15 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, 47%). LCMS: [М+Н]+=499,3.

Пример 426 (соединение 313).

1-{ амино[5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил] оксо-Х⁶-сульфанилиден} -3-[7-(3,4диметилфенил)-2,3 -дигидро-1 Н-инден-4-ил] мочевина

Стадия 1: N-(2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)ацетамид.

В раствор 2,3-дигидро-1H-инден-4-амина (3,4 г, 26 ммоль) в этаноле (45 мл) добавляли по каплям раствор уксусного ангидрида (4,9 мл, 52 ммоль) в этаноле (15 мл) при 0°С. Полученную смесь постепенно нагревали не более чем до к.т. и перемешивали в течение 15 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растирали в порошок с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (3 г, 66%). LCMS [М+Н]+=176,3.

Стадия 2: N-(4-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-7-ил)ацетамид.

В 250-мл круглодонную колбу добавляли N-(2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)ацетамид (3 г, 17,1 ммоль) и уксусную кислоту (45 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°С и затем добавляли по каплям раствор брома (5,4 г, 34,2 ммоль) в уксусной кислоте (12 мл) при перемешивании в течение 10 мин. Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли воду и образующийся осадок из продукта собирали путем фильтрования и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (3,9 г, 90%). LCMS [М+Н]+=254,4.

Стадия 3: N-(2,3-дигидро-4-(3,4-диметилфенил)-1Н-инден-7-ил)ацетамид.

Смесь N-(4-бром-2,3-дигидро-1H-инден-7-ил)ацетамида (1 г, 3,9 ммоль), 3,4диметилфенилбороновой кислоты (700 мг, 4,68 ммоль), Pd(dppf)Cl₂.DCM (160 мг, 0,19 ммоль), натрия карбоната (900 мг, 8,58 ммоль, в виде 2 М водного раствора) в диоксане (12 мл) перемешивали при 100°С на масляной бане в течение 72 ч. Обеспечивали достижение реакционной смесью к.т., добавляли воду (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (15 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с применением градиента от 0 до 30% EtOAc в гексанах с получением указанного в заголовке соединения (880 мг, 81%). LCMS [М+Н]+=280,6.

Стадия 4: 2,3-дигидро-7-(3,4-диметилфенил)-1Н-инден-4-амин.

- 464 042417

Раствор №(2,3-дигидро-4-(3,4-диметилфенил)-1Н-инден-7-ил)ацетамида (880 мг, 3,15 ммоль) в 6 н. HCl (20 мл) перемешивали при 100°С в течение 40 ч. После расходования исходного материала реакционную смесь охлаждали до 0°С и регулировали до значения рН=8 с помощью 10 М водного раствора натрия гидроксида. Образовавшийся осадок собирали, промывали водой и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (81 мг, 67%) в виде окрашенного в песочный цвет порошка. LCMS [М+Н]+=238,3.

Стадия 5: 1-{амино[5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]оксо-λ⁶-сульфанилиден}-3-[7-(3,4диметилфенил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил]мочевина.

В раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-2сульфоноимидамида (42 мг, 0,13 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли Et₃N (35 мкл, 0,25 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин с последующим добавлением CDI (41 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при к.т. в течение 1 ч, а затем добавляли 2,3-дигидро-7-(3,4-диметилфенил)-1Н-инден-4-амин (30 мг, 0,13 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Присутствие необходимого продукта затем подтверждали с помощью LC-MS. Реакционную смесь гасили с помощью 4 М HCl в диоксане (1 мл) и перемешивали в течение 30 мин для удаления защитной TBS-группы, что свидетельствует об образовании необходимого продукта согласно LCMS. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (16,4 мг, 27%). LCMS [M+H]+=485,49.

Пример 427 (соединение 314).

1-{амино[5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]оксо-λ⁶-сульфанилиден}-3-[8-(3,4диметилфенил)-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил]мочевина.

Стадия 1: 1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-(3,4-диметилфенил)-8-индацен-4-амин.

В реакционный флакон добавляли 8-бром-1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-амин (105 мг, 0,42 ммоль), 3,4-диметилфенил-бороновую кислоту (187 мг, 1,25 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (30,4 мг, 0,04 ммоль) и диоксан (1,5 мл). Затем добавляли карбонат цезия (1,24 мл, 1M в Н₂О) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Обеспечивали достижение реакционной смесью к.т., фильтровали через небольшой слой целита и промывали диоксаном (5 мл). К фильтратам добавляли воду (5 мл) и экстрагировали с помощью диэтилового эфира (5 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли на следующей стадии без какой-либо очистки. LCMS [M+H]+=278,4.

Стадия 2: 1-{амино[5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]оксо-λ⁶-сульфанилиден}-3-[8-(3,4диметилфенил)-1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил]мочевина.

Указанный в заголовке продукт получали с применением аналогичной процедуры, как на стадии 5 примера 426. LCMS: [М+Н]+=525,42. Пример 428 (соединение 309).

3-[амино(диметил-1,3-тиазол-5-ил)оксо-λ⁶-сульфанилиден]-1-[4-фтор-2,6-бис(пропан-2ил)фенил]мочевина

Стадия 1: N-(трет-бутилдиметилсилил)-2,4-диметил-1,3-тиазол-5-сульфонамид.

Диметил-1,3-тиазол-5-сульфонамид (41,4 мг, 0,22 ммоль) растворяли в безводном CH₂Cl₂ (2 мл). Добавляли триэтиламин (0,090 мл, 0,65 ммоль) и TBSCl (38 мг, 0,25 моль) и полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Обеспечивали достижение реакционной смесью к.т. и применяли ее непосредственно на следующей стадии. LCMS: [М+Н]+=307,2.

Стадия 2: N-(трет-бутилдиметилсилил)-2,4-диметил-1,3-тиазол-5-сульфоноимидамид.

Реакционную смесь на основе связанного полимером дихлортрифенилфосфорана (описан для реагента 2) охлаждали в ледяной/водяной бане в атмосфере азота. Медленно с помощью шприца добавляли триэтиламин (0,1 мл, 0,72 ммоль, 2,25 эквив.). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем добавляли по каплям реакционную смесь со стадии 1 выше с помощью шприца. Данную реакционную смесь дополнительно перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем стационарный поток

- 465 042417 безводного аммиака барботировали в реакционную смесь в течение 3 мин. Реакционный флакон закручивали крышкой и перемешивали в ледяной/водяной бане в течение 2 ч. Реакционную смесь нагревали не более чем до комнатной температуры, осторожно открывали и фильтровали для удаления смолы. Мутный фильтрат центрифугировали для удаления любых твердых веществ. Супернатант концентрировали in vacuo, высушивали под высоким вакуумом в течение 1 ч и применяли непосредственно на следующей стадии. LCMS: [M+H]+=306,8.

Стадия 3: 3-{[(трет-бутилдиметилсилил)амино](диметил-1,3-тиазол-5-ил)оксо-λ⁶-сульфанилиден} 1-[4-фтор-2,6-бис(пропан-2-ил)фенил]мочевина.

К неочищенной реакционной смеси со стадии 2 добавляли безводный THF (1,5 мл) и полученную смесь перемешивали в ледяной/водяной бане в течение 5 мин. Добавляли NaH (17 мг, 0,44 ммоль) и после перемешивания в течение 2 мин добавляли по каплям раствор изоцианата (0,165 ммоль) в THF (3 мл) при 0°С. Обеспечивали достижение полученной смесью к.т. и перемешивали в течение 15 мин с получением смеси неочищенных продуктов. LCMS: [М+Н]⁺=527,5; для продукта с удаленной защитной группой [М+Н]⁺=413,5.

Стадия 4: 3-[амино(диметил-1,3-тиазол-5-ил)оксо-λ⁶-сульфанилиден]-1-[4-фтор-2,6-бис(пропан-2ил)фенил]мочевина.

К реакционной смеси со стадии 3 осторожно добавляли 4 н. HCl в диоксане (0,3 мл) и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин или до завершения реакции, о чем свидетельствовал LCMS-анализ ([М+Н]⁺=413,5). Затем реакционную смесь концентрировали in vacuo. К остатку добавляли DMSO (0,8 мл) и очищали с помощью препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (10 мг).

Примеры из следующей таблицы получали с применением процедур, аналогичных описанным в примере 428.

Таблица 29

№ примера	№ конечного целевого соединени я	Наименование согласно IUPAC	Структура	LCMS: [M+H] +
428	309	3 -[амино(диметил-1,3тиазол-5-ил)оксо-Х⁶сульфанилиден]-1 -[4фтор-2,6-бис(пропан-2ил)фенил]мочевина	ЪЛ оо [ Y η₂ν Ν η 1,	413,16
430	310	3 - [амино( {1 -метил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин5-ил})оксо-Х⁶сульфанилиден]-1 -[4фтор-2,6-бис(пропан-2ил)фенил]мочевина	Ο-// Ζ)	433,27
431	306	1-{амино[5(диметиламино)нафталин -1-ил]оксо-Х⁶сульфанилиден }-3-[4-	/ , —Ν /=\ _/ kyJoο Vy \=/ у Λ-Ν' Ύ^Χ η₂ν^{ζ ν η} А	471,70
		фтор-2,6-бис(пропан-2ил)фенил]мочевина

Следующий протокол подходит для проведения испытания на активность соединений, раскрытых в данном документе.

Процедура 1. Получение IL-1e в РМА-дифференцированных клетках ТНР-1, которые стимулировали с помощью грамицидина.

Клетки ТНР-1 приобретали из Американской коллекции типовых культур и пассировали в соответ

- 466 042417 ствии с инструкциями поставщика. Клетки культивировали в полной RPMI 1640 (содержащей 10% термически инактивированной FBS, пенициллин (100 единиц/мл) и стрептомицин (100 мкг/мл)) и поддерживали в log-фазе до применения в экспериментальной модели. Перед экспериментом соединения растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) с получением 30 мМ исходного раствора. Исходный раствор соединений сначала предварительно разбавляли с помощью DMSO до получения промежуточных концентраций, составляющих 3, 0,34, 0,042 и 0,0083 мМ, и последовательно вносили по каплям с применением жидкостного манипулятора Echo550 в пустой 384-луночный аналитический планшет для достижения требуемой конечной концентрации (например, 100, 33, 11, 3,7, 1,2, 0,41, 0,14, 0,046, 0,015, 0,0051, 0,0017 мкМ). Планшет заполняли DMSO для достижения конечной концентрации DMSO для проведения анализа, составляющей 0,37%. Затем планшет герметизировали и хранили при комнатной температуре, пока он не потребуется.

Клетки ТНР-1 обрабатывали с помощью РМА (форбол-12-миристат-13-ацетата) (20 нг/мл) в течение 16-18 часов. В день эксперимента среду удаляли и прикрепившиеся клетки отделяли с помощью трипсина в течение 5 минут. Затем клетки собирали, промывали полной RPMI 1640, центрифугировали и повторно суспендировали в RPMI 1640 (содержащей 2% термически инактивированной FBS, пенициллин (100 единиц/мл) и стрептомицин (100 мкг/мл)). Клетки высевали в 384-луночный аналитический планшет, содержащий внесенные по каплям соединения при плотности, составляющей 50000 клеток/лунка (конечный аналитический объем 50 мкл). Клетки инкубировали с соединениями в течение 1 часа и затем стимулировали грамицидином (5 мкМ) (Enzo) в течение 2 часов. Затем планшеты центрифугировали при 340 g в течение 5 мин. Надосадочную жидкость, не содержащую клеток (40 мкл), собирали с применением 96-канального PlateMaster (Gilson), и продуцирование IL-1e оценивали посредством HTRF (cisbio). Планшеты инкубировали в течение 18 ч при 4°С и считывали с применением предварительно установленной программы HTRF (излучение донора при 620 нм, излучение акцептора при 668 нм) на спектрофотометре SpectraMax i3x (Molecular Devices, программное обеспечение SoftMax 6). Контроль, содержащий только среду-носитель, и титрованную дозу CRTD3 (100-0,0017 мкМ) прогоняли одновременно с каждым экспериментом. Данные нормализовали по образцам, обработанным средойносителем (эквивалентным 0% подавлению), и CRID3 при 100 мкМ (эквивалентным 100% подавлению). Соединения демонстрировали зависимое от концентрации подавление продуцирования IL-1e в РМАдифференцированных клетках ТНР-1.

Процедура 2. Получение IL-1e в РМА-дифференцированных клетках ТНР-1, которые стимулировали с помощью грамицидина.

Клетки ТНР-1 приобретали из Американской коллекции типовых культур и пассировали в соответствии с инструкциями поставщика. Перед проведением экспериментов клетки культивировали в полной RPMI 1640 (содержащей 10% термически инактивированной FBS, пенициллин (100 единиц/мл) и стрептомицин (100 мкг/мл)) и поддерживали в log-фазе до применения в экспериментальной модели. Перед экспериментом ТНР-1 обрабатывали с помощью РМА (форбол-12-миристат-13-ацетата) (20 нг/мл) в течение 16-18 часов. Соединения растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) с получением 30 мМ исходного раствора. В день эксперимента среду удаляли и прикрепившиеся клетки отделяли с помощью трипсина в течение 5 минут. Затем клетки собирали, промывали полной RPMI 1640, центрифугировали, повторно суспендировали в RPMI 1640 (содержащей 2% термически инактивированной FBS, пенициллин (100 единиц/мл) и стрептомицин (100 мкг/мл)). Клетки высевали в 384-луночный планшет при плотности, составляющей 50000 клеток/лунка (конечный аналитический объем 50 мкл). Соединения сначала растворяли в аналитической среде с получением 5х максимальной концентрации 500 мкМ. Затем осуществляли 10-стадийные разбавления (1:3) в аналитической среде, содержащей 1,67% DMSO. 5х-растворы соединений добавляли в культуральную среду для достижения требуемой конечной концентрации (например, 100, 33, 11, 3,7, 1,2, 0,41, 0,14, 0,046, 0,015, 0,0051, 0,0017 мкМ). Конечная концентрация DMSO составляла 0,37%. Клетки инкубировали с соединениями в течение 1 часа и затем стимулировали грамицидином (5 мкМ) (Enzo) в течение 2 ч. Затем планшеты центрифугировали при 340 g в течение 5 мин. Надосадочную жидкость, не содержащую клеток (40 мкл), собирали с применением 96-канального PlateMaster (Gilson), и продуцирование IL-ip оценивали посредством HTRF (cisbio). Контроль, содержащий только среду-носитель, и титрованную дозу CRTD3 (100-0,0017 мкМ) прогоняли одновременно с каждым экспериментом. Данные нормализовали по образцам, обработанным средой-носителем (эквивалентным 0% подавлению), и CRID3 при 100 мкМ (эквивалентным 100% подавлению). Соединения демонстрировали зависимое от концентрации подавление продуцирования IL-1e в РМАдифференцированных клетках ТНР-1.

Процедура 3.

1. Экспериментальная процедура.

1.1 Культура клеток.

1) Культивирование клеток ТНР-1 в полной среде RPMI-1640 с 10% FBS при 37°С, 5% СО₂.

2) Пересев клеток каждые 3 дня посредством инокулирования 3x105 клеток на мл.

1.2 Получение соединений.

- 467 042417

Получение 3-кратного последовательного разведения соединений с помощью DMSO в 384луночном микропланшете LDV с применением системы TECAN EVO для получения исходного планшета с соединениями с 10 концентрациями. Максимальная концентрация составляет 30 мМ. На фиг. 3 изображена схема размещения в микропланшете.

1.3 Получение клеток.

1) Центрифугирование клеток ТНР-1 при 350 g в течение 5 мин.

2) Повторное суспендирование клеток в полной среде RMPI-1640 и подсчет клеток.

3) Посев клеток в колбу Т225, приблизительно 2,5х10⁷ на колбу, обработка клеток с помощью 20 нг/мл РМА (конечная концентрация DMSO <1%).

4) Инкубирование в течение ночи.

1.4 Стимулирование ТНР-1.

1) Промывание прикрепившихся клеток ТНР-1 с помощью PBS и отделение клеток с помощью 4 мл трипсина от колбы Т225.

2) Центрифугирование клеток при 350 g в течение 5 мин, повторное суспендирование клеток с помощью RPMI-1640, содержащей 2% FBS, и подсчет клеток с трипановым синим.

3) Перенос 50 нг/лунка последовательного разведения тестируемого соединения в 384-луночный планшет посредством Echo. Для контроля с высокой концентрацией и точки первого разведения CRID3 (МСС950) переносили 165 нл, затем заполняли с получением концентрации DMSO, являющейся одинаковой во всех лунках, при этом схема размещения в планшете соответствует приведенной ниже.

4) Посев 50 тыс. клеток в 40 мкл RPMI-1640 с 2% FBS на лунку в 384-луночный планшет.

5) Инкубирование в течение 1 ч при 37°С, 5% СО₂.

6) Получение 5х грамицидина, добавление 10 мкл на лунку, при этом конечная концентрация составляет 5 мкМ, инкубирование в течение 2 ч при 37°С, 5% СО₂.

7) Центрифугирование при 350 g в течение 1 мин.

8) С применением Apricot пипеткой отмеряли по 16 мкл надосадочной жидкости и переносили в белый 384 ProxiPlate. На фиг. 3 изображена схема размещения в планшетах: НС: 100 мкМ CRID3 (МСС950) + 5 мкМ грамицидина LC: 5 мкМ грамицидина.

1.5 Обнаружение IL-1e.

1) Гомогенизирование 5х разбавителя №5 с помощью вихревого смесителя и добавление 1 объема исходного раствора в 4 объема дистиллированной воды.

2) Оттаивание 20х исходного раствора антитела к IL1 β, меченого криптатом, и антитела к IL1 β XL. Разведение двух данных антител до 1х буфером для обнаружения №3.

3) Предварительное смешивание двух готовых к применению растворов антител непосредственно перед применением.

4) Дозирование по 4 мкл рабочего раствора предварительно смешанных антител к IL1 β во все лунки.

5) Герметизирование планшета и инкубирование в течение ночи при 4°С.

6) Считывание планшета с клетками с применением EnVison и построение графика зависимости считанных данных от концентрации тестируемого соединения для расчета IC50.

2. Анализ данных.

1. IC₅₀ соединений можно рассчитать с применением следующей формулы. Формула для IC50:

% подавления =100-100х[НС_средн.-считанные данные / (НСсредн. - LСcp_едн.)].

2. Подбор нормализованных данных посредством способа с применением кривой доза-ответ с применением XLfit и расчет концентрации соединения.

В табл. 30 показана биологическая активность соединений в анализе с применением hTHP-1 в среде, содержащей 2% фетальной бычьей сыворотки: <0,008 мкМ = ++++++; >0,008 и <0,04 мкМ = +++++; >0,04 и <0,2 мкМ = ++++; >0,2 и <1 мкМ = +++; >1 и <5 мкМ = ++; >5 и <30 мкМ = +.

- 468 042417

Таблица 30

Среднее значение IC50 для соединений в анализе с применением hTHP-1

Пример №	Номер соединения	1С₅₀ в анализе с применением hTHP-1
1	181	+++++
2	181а	+++++
3	181b	+++
4	101'	++++
5	101 или 102	+++
6	102 или 101	+++++
7	194	+++
8	270	+
9	204	>30 мкМ
10	180	++++
И	190	+
12	182	++++
13	191	++++
14	177	+++++
15	185	++++
16	186	++++
17	187	+++++
18	188	+++
19	192	++
20	189	++++

- 469 042417

21	178	++++
22	193	++
23	170	++++
24	168	++
25	171	++++
26	122	++++
27	120	+++
28	125	++++
29	129	+
30	213	+++++
31	207	++++
32	195	+++++
33	179	++++
34	105	++
35	121	+++
36	145	++
37	131	++
38	132	++++
39	144	+++
40	149	++++
41	152	++++
42	150	+
43	167	++++
44	106	+++++
45	107	++++++
46	110	++
47	151	+++
48	154	++++
49	148	+++
50	153	++
51	109	++
52	135	+++
53	134	+++++
54	130	++

- 470 042417

55	212	+++
56	205	+++
57	143	+++
58	206	++
59	108	+++++
60	202	++
61	208	+++++
62	197	++++
63	196	++
64	124	++++
65	173	++++
66	172	+
67	174	+++
68	158	++
69	220	++
70	157	++
71	161	++
72	159	+++
73	165	++
74	183	+++++
75	176	+++++
76	136	+++++
77	209	++++
78	203	>30 mkM
79	180b или 180a	+++++
80	180a или 180b	+++
81	179b	+++++
82	179a	+++
83	190a или 190b	++
84	190b или 190a	>30 mkM
85	182a или 182b	+++++
86	182b или 182a	+++
87	191b или 191a	++++
88	191a или 191b	++

- 471 042417

89	177b или 177a	+++++
90	177a или 177b	+++
91	185b или 185a	++++
92	185a или 185b	++
93	186a или 186b	++++
94	186b или 186a	++
95	187a или 187b	++++++
96	187b или 187a	+++
97	188b или 188a	++++
98	188a или 188b	+
99	192b или 192a	+++
100	192a или 192b	+
101	189b или 189a	++++
102	189a или 189b	++
103	178b или 178a	++++
104	178a или 178b	++
105	193b или 193a	+++
106	193a или 193b	+
107	170b или 170a	+
108	170a или 170b	++++
109	168b или 168a	+++
110	168a или 168b	>30 mkM
111	171b или 171a	++++
112	171a или 171b	+
ИЗ	122b или 122a	+++++
114	122a или 122b	++
115	120b или 120a	++
116	120a или 120b	++++
117	125b или 125a	++++
118	125a или 125b	++
119	129b или 129a	+
120	129a или 129b	>30 mkM
121	112b или 112a	+++++
122	112a или 112b	+++

- 472 042417

123	207c	++++
124	207aa	++
125	207b	++++
126	195a или 195e	++
127	195e или 195a	++++
128	105b или 105a	+++
129	105a или 105b	+
130	121b или 121a	++++
131	121a или 121b	++
132	145b или 145a	++
133	145a или 145b	>30 mkM
134	131b или 131a	>30 mkM
135	131a или 131b
136	225b или 225a	++
137	225a или 225b	++++
138	144b или 144a	++
139	144a или 144b	++++
140	149b или 149a	+++++
141	149a или 149b	++
142	152b или 152a	++++
143	152a или 152b	+
144	151b' или 151a'	>30 mkM
145	151a' или 151b'	+
146	167b или 167a	++
147	167a или 167b	+++
148	107b или 107a	++++++
149	107a или 107b	+++
150	110b или 110a	+
151	110a или 110b	+++
152	151b или 151a	++++
153	151a или 151b	++
154	154b или 154a	++++

- 473 042417

155	154а или 154b	++
156	148b или 148a	+++
157	148a или 148b	+
158	153b или 153a	++
159	153a или 153b	+
160	109b или 109a	+++
161	109a или 109b	+
162	135b или 135a	+++
163	135a или 135b	+
164	134b или 134a	+++++
165	134a или 134b	++
166	130b или 130a	+++
167	130a или 130b	>11,2150
168	212b или 212a	+++
169	212a или 212b	>5,5915
170	205b или 205a	++
171	205a или 205b	+++
172	143b или 143a	+++
173	143a или 143b	++
174	206b или 206a	+++
175	206a или 206b	++
176	108b или 108a	+++++
177	108a или 108b	++
178	202b или 202a	+
179	202a или 202b	++
180	116b или 116a	++
181	116a или 116b	+
182	173a или 173b	+++++
183	173b или 173a	+++
184	174b или 174a	+++
185	174a или 174b	+
186	223b или 223a	++++
187	223a или 223b	+
188	158b или 158a	++

- 474 042417

189	158а или 158b	>30 mkM
190	220b или 220a	+++
191	220a или 220b	+
192	157a или 157b	+++
193	157b или 157a	>30 mkM
194	161b или 161a	++
195	161a или 161b	+
196	165b или 165a	+
197	165a или 165b	>30 mkM
198	172b или 172a	+
199	172a или 172b	>30 mkM
200	106a или 106b	+++++
201	106b или 106a	+++
202	136b или 136a	++
203	136a или 136b	++++++
204	183a или 183b	+++
205	183b или 183a	+++++
206	176b или 176a	+++++
207	176a или 176b	+++
208	221	+
209	219	>30 mkM
210	217	>30 mkM
211	216	+
212	215	>30 mkM
213	218	>30 mkM
214	214	>30 mkM
215	211	+
216	210	>30 mkM
217	201	+
218	200	++
219	199	>30 mkM
220	198	+
221	141	++++
222	140	+++

- 475 042417

223	321	+++++
224	321b или 321a	+++++
225	321a или 321b	++
226	329	+++++
227	375	++++
228	376	++++
229	307	++
230	323	++
231	338	++
232	341	++
233	342	++
234	345	++
235	346	++
236	347	++
237	348	++
238	403	++
239	402	++
240	350	++
241	322	++
242	351	++
243	358	++
244	401	+
245	404	+
246	331	+
247	339	+
248	405	+

- 476 042417

249	406	>30 мкМ
250	324	+
251	407	++
252	410	>30 мкМ
253	408
254	308	++
255	311	+
256	312	>30 мкМ
257	327	++++
258	326	++++
259	139	+++
260	137	+++
261	409	++
262	303	+++++
263	325	+++++
264	138	++
265	332	++++
266	334	++++
267	335	++++
268	337	++
269	ИЗ	+++++
270	343	++
271	349	++
272	344	+++
273	359	+
274	352	+++

- 477 042417

275	354	++
276	355	+++
277	356	>30 mkM
278	357	+++
279	340	+++++
280	377	+++
281	378	+++++
282	379	+++
283	380	+++
284	353	+
285	333	++++
287	382	++
288	383	++
289	315	++++
290	316	++
291	317	++++
292	319	++++
293	320	+++
294	336	++++
295	330	++++
296	364a	++++++
297	364b	+++
298	365a	++++
299	365b	++
300	308a	+++
301	308b	+

- 478 042417

302	195ba или 195bb	+++
303	195bb или 195ba	+++++
304	207a или 207bb	++++
305	207bb или 207a	+++++
306	366a	++++++
307	366b	++++
308	139a	++
309	139b	++++
310	367a	+++++
311	367b	+++
312	409b	++
313	409a	++
314	369a	+++
315	369b	+
316	159a	+++
317	159ab	++
318	159ba	+++
319	137a	++
320	137b	++++
321	317ab	++
322	317aa	+++
323	317bb	++++
324	317ba	+++++
325	316a	>28,4352
326	316b	+
327	373a	>30 mkM

- 479 042417

328	373b	++
329	374a	>30 mkM
330	374b	>30 mkM
331	319ab	+
332	319aa	+++
333	319bb	++
334	319ba	+++++
335	320a	++
336	320b	+++
337	323ab	++
338	323bb	++
339	323aa	++
340	323ba	++
341	303a	++++++
342	303b	+++
343	315a	++++
344	315b	++
345	138a	+++
346	138b	+
347	328a	+++++
348	328b	++
349	326b	++
350	326a	++++
351	318a	+++
352	318b	++++
353	325a	++

- 480 042417

354	325b	+++++
355	329a	++++++
356	329b	+++
357	404b	+
358	404a	>30 mkM
359	332a	+++++
360	332b	+++
361	335a	++++
362	335b	++
363	336a	++
364	336b	++++
365	337a	>30 mkM
366	337b	++
367	371a	>30 mkM
368	371b	++
369	372a	>30 mkM
370	372b	+++
371	334a	+
372	334b	++++
373	339a	+
374	339b	+++++
375	334ab	+
376	334aa	+
377	334bb	++++
378	334ba	+++
379	338a	++

- 481 042417

380	338b	>30 mkM
381	340a	+++++
382	340b	++
383	361b	>30 mkM
384	361a	>30 mkM
385	113a	+++++
386	113b	+++
387	330a	++
388	330b	++++
389	341a	>30 mkM
390	341b	++
391	360ba	+++
392	360bb	+++
393	363b	+++++
394	363a	+++
395	343a	++
396	343b	>30 mkM
397	359a	++
398	359b	>30 mkM
399	352a	+++
400	352b	+
401	383a	>30 mkM
402	383b	++
403	382a	+++
404	382b	+
405	379a
406	379b	>30 mkM
407	380a	+

- 482 042417

408	380b	++
409	380с	+++
410	380d	++++
411	384а	++
412	384b	>30 мкМ
413	357а	+++
414	357b	+
415	354а	>30 мкМ
416	354b	+++
417	387а	++
418	387b	++++
419	333а	++++
420	333b	++
421	375а	+++++
422	375b
423	376а	+++++
424	376b
425	318	+++
426	313	+
427	314	+
428	309	+
430	310	+
431	306	+

Было описано множество вариантов осуществления настоящего изобретения. Тем не менее, будет понятно, что можно осуществлять различные модификации без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. Соответственно, другие варианты осуществления находятся в пределах объема следующей формулы изобретения.

Claims

1. Соединение формулы АА

формула АА где m=0, 1 или 2;

n=0, 1 или 2;

о=1 или 2;

р=0, 1, 2 или 3, при этом

А представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический С6-С₁₀-арил;

В представляет собой 5-членный гетероарил, 7-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический С6-С₁₀-арил;

при этом по меньшей мере одна R6 находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо В

- 483 042417 с группой NH(CO) формулы АА;

каждая из R¹ и R² независимо выбрана из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С1-С6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, COC1-C6-алкила, СО-С6-С1о-арила; СО(5-10-членный-гетероарил); СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, ОСОС1-С6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членныйгетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6-С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1C6-алкила, N(С1-С6-алкил)2, NHCOC1-C6-алкила, NHCOC6-C10-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC2-С6-алкинила, NHCOOCC1-C6-алкила, NH(C=NR¹³)NR¹¹R¹², CONR8R⁹, SF5, SC1-С6-алкила, S (O2) С^-алкила, S(О)С1-С6-aлкилa, S(O2)NRⁿR¹², С3С7-циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где С1-С₆-алкил, С1-С₆-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С₆-алкила, С1-С₆-алкокси, NR8R⁹, =NR¹⁰, COOC1-C6-алкила, CONR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆-алкила, ОСОС₆С₁₀-арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-С₆-алкила, NHCOC₆-С₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-С₆-алкинила;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С4-С8-карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С₆-С₁₀-арила и CONR8R⁹, при этом С1-С₆-алкил и С1-С₆-алкокси необязательно замещены с помощью гидрокси, галогена, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, СООС1-С6-алкила, С6-Сю-арила и CONR8R⁹;

каждая из R⁶ и R⁷ независимо выбрана из С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-алкокси, С1-С6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, СОС1-С6-алкила, СО2С1-С6-алкила, СО2С3-С8-циклоалкила, OCOC1С6-алкила, ОСОС6-С10-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), С6С10-арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1-С6-алкила, N(С1-С6-алкил)2, CONR8R⁹, SF5, S(O₂)-С₁С₆-алкила, С₃-С₁₀-циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и С₂-С₆-алкенила, где каждая из R⁶ и R⁷ необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC1-C6алкила, CONR8R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, С6-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC1-C6алкила, ОСОС₆-С₁₀-арила, ОСО(5-10-членный-гетероарил), ОСО(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆-алкила, NHCOC₆-C₁₀-арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHcO(3-7-членныйгетероциклоалкил), NHCOC₂-С₆-алкинила, С₆-С₁₀-арилокси и S(O₂)С₁-С₆-алкила; и при этом С1-С₆-алкил или С1-С6-алкокси, которыми замещена R⁶ или R⁷, необязательно замещены с помощью одного или нескольких из гидроксила, С6-С10-арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно конденсирована с 5-7членным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;

где 3-7-членный гетероциклоалкил, С₆-С₁₀-арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀-арил, NHCO (5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, С₁-С₆-алкила и OC₁-C₆алкила;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно С4-С8-карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, NR⁸R⁹, CH2NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC1-C6алкила, С6-С10-арила и CONR⁸R⁹;

R¹⁰ представляет собой С1-С₆-алкил;

каждая из R⁸ и R⁹ в каждом случае независимо выбрана из водорода, С1-С6-алкила, (C=NR¹³)NR¹¹R¹², S(O2)С1-С6-алкила, S(O2)NRⁿR¹², COR¹³, CO2R¹³ и CONR11R¹²; где С1-С6-алкил необязательно замещен с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, С1-С6-алкокси, С₆-С₁₀- 484 042417 арила, 5-10-членного гетероарила, С3-С₇-циклоалкила или 3-7-членного гетероциклоалкила; или R⁸ и R⁹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S, в дополнение к атому азота, к которому они присоединены;

R¹³ представляет собой С₁-С₆-алкил, С₆-С₁₀-арил или 5-10-членный гетероарил;

каждая из R¹¹ и R¹² в каждом случае независимо выбрана из водорода и С1-С₆-алкила;

R³ выбрана из водорода; и

R¹⁴ представляет собой водород, С1-С₆-алкил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический С₆-С₁₀-арил, где каждый C₁-С₆-алкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен с помощью 1 или 2 R⁶;

где гетероарил представляет собой ароматическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 14 ароматических кольцевых атомов, которая может быть одним кольцом, двумя конденсированными кольцами или тремя конденсированными кольцами, и где по меньшей мере один ароматический кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, S и N; и где гетероциклоалкил представляет собой неароматическое 5-8-членное моноциклическое или 8-12-членное бициклическое или 11-14-членное трициклическое кольцо, систему конденсированных колец или спирокольцевую систему, содержащую 1-3 гетероатома, если кольцо является моноциклическим, 1-6 гетероатомов, если кольцо является бициклическим, или 1-9 гетероатомов, если кольцо является трициклическим, и указанные гетероатомы выбраны из О, N или S;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где А представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R²; при этом А необязательно представляет собой любое из фуранила, необязательно замещенного с помощью 1 или 2 R¹ и необязательно замещенного с помощью 1 или 2 R²; тиофенила, необязательно замещенного с помощью 1 или 2 R¹ и необязательно замещенного с помощью 1 или 2 R²; оксазолила, необязательно замещенного с помощью 1 или 2 R¹ и необязательно замещенного с помощью 1 или 2 R²; тиазолила, необязательно замещенного с помощью 1 или 2 R¹ и необязательно замещенного с помощью 1 или 2 R²; фенила, необязательно замещенного с помощью 1 или 2 R¹ и необязательно замещенного с помощью 1 или 2 R².

3. Соединение по п.1 или 2, где m=1 и n=0;

при этом А необязательно представляет собой любое из:

4. Соединение по п.1 или 2, где m=1 и n=1;

- 485 042417

R¹

R^:

5. Соединение по п.1 или 2, где m=2 и n=1;

6. Соединение по любому из пп.1-5, где каждая из R¹ и R², при наличии таковой, независимо выбрана из группы, состоящей из С1-С6-алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, оксо, С1-С6-алкокси или NR8R⁹; С3-С7-циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, оксо, C₁-С₆-алкокси, С1-С6алкила или NR8R⁹, при этом С1-С₆-алкокси или C₁-С₆-алкил дополнительно необязательно замещен одним-тремя из гидрокси, атома галогена, NR8R⁹ или оксо; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, оксо, С₁-С₆-алкила или NR8R⁹, при этом С1-С6-алкокси или С1-С6-алкил дополнительно необязательно замещен одним-тремя из гидрокси, атома галогена, NR8R⁹ или оксо; С1-С₆-галогеналкила; С1-С₆-алкокси; C₁-С₆-галогеналкокси; галогена; CN; CO-C₁-C₆-алкила; СО-С₆-С₁₀-арила; СО (5-10-членный-гетероарил); СО₂С₁-С₆-алкила; СО₂С₃-С₈-циклоалкила; OCOC₁-C₆-алкила; ОСОС₆-С₁₀-арила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7членный-гетероциклоалкил); С₆-С₁₀-арила; 5-10-членного гетероарила; NH2; NHC₁-С₆-алкила; N(C1-C₆алкил)₂; CONR8R⁹; SF5; S(O2)NR¹¹R¹²; S(O)С₁-С₆-алкила и S(О₂)С₁-С₆-алкила.

7. Соединение по любому из пп.1-5, где R¹ выбрана из группы, состоящей из 1-гидрокси-2метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; СОСН3; СОСН2СН3; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; S(O₂)CH₃ и S(O₂)NR¹¹R¹².

8. Соединение по п.6 или 7, где R² выбрана из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, метила; метокси; этокси; изопропила; 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; СОСН3; COPh; 2метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; S(O₂)CH₃ и S(O₂)NR¹¹R¹².

9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где В представляет собой фенил, замещенный с помощью 1 или 2 R⁶ и необязательно замещенный с помощью 1, 2 или 3 R⁷.

10. Соединение по любому из пп.1-8, где В представляет собой:

11. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

- 486 042417

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

- 487 042417

Соединение Структура

186 о nh₂ X N X О /А Αν⁷ ~Ύ 'nA У-Т ⁷ W-^J HN—σ /

186а 0 Α^Η2 \ ν. X о ΖΑ /V Ύ nV AA ⁷ \V ΗΝ—χχ

186Ь 0 νη₂ \ ^Ν V4⁰λχ χ NX УХ ⁷ ΗΝ—( 2 или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

Соединение Структура

187 А zx Г-1 X .21 X °^z W ?

187а V ΞΙ °v ?

187b ΝΗ₂ у _F ΟΧ 0 —( ΜαΜ ν ^н А А Хон X ^F или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по любому из пп.1-10, где атом серы во фрагменте S(=O)(NHR³)=Nся стереохимической конфигурацией (S).

18. Соединение по любому из пп.1-10, где атом серы во фрагменте S(=O)(NHR³)=Nся стереохимической конфигурацией (R).

характеризуетхарактеризует- 488 042417

19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-18 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

20. Применение соединения по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения субъекта, у которого имеется заболевание, при котором передача сигнала, опосредованная NLRP3, является одной из причин возникновения патологии, и/или симптомов, и/или прогрессирования заболевания.

21. Применение по п.20, где указанное применение предусматривается при заболевании, нарушении или состоянии, которое представляет собой любое из: рака, метаболического нарушения; заболевания центральной нервной системы; заболевания легкого; заболевания печени; заболевания поджелудочной железы; заболевания почки; заболевания кишечника; заболевания кожи; заболевания опорнодвигательного аппарата; нарушения со стороны сосудов; нарушения со стороны костной ткани; остеопороз или остеопетроз; заболевания глаза; заболевания, обусловленного вирусной инфекцией; аутоиммунного заболевания.

22. Применение по п.21, где указанное применение предусматривается при заболевании, нарушении или состоянии, которое представляет собой любое из:

метаболического нарушения, при этом метаболическое нарушение представляет собой диабет 2 типа, атеросклероз, ожирение или подагру;

заболевания центральной нервной системы, при этом заболевание центральной нервной системы представляет собой болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, амиотрофический латеральный склероз или болезнь Паркинсона;

заболевания легкого, при этом заболевание легкого представляет собой астму, COPD или идиопатический легочный фиброз;

заболевания печени, при этом заболевание печени представляет собой синдром NASH, вирусный гепатит или цирроз;

заболевания поджелудочной железы, при этом заболевание поджелудочной железы представляет собой острый панкреатит или хронический панкреатит;

заболевания почки, при этом заболевание почки представляет собой острое повреждение почек или хроническое повреждение почек;

заболевания кишечника, при этом заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона или язвенный колит;

заболевания кожи, при этом заболевание кожи представляет собой псориаз;

заболевания опорно-двигательного аппарата, при этом заболевание опорно-двигательного аппарата представляет собой склеродермию;

нарушения со стороны сосудов, при этом нарушение со стороны сосудов представляет собой гигантоклеточный артериит;

нарушения со стороны костной ткани, при этом нарушение со стороны костной ткани представляет собой нарушение, представляющее собой остеоартрит, остеопороз или остеопетроз;

заболевания глаза, при этом заболевание глаза представляет собой глаукому или макулярную дегенерацию;

заболевания, обусловленного вирусной инфекцией, при этом заболевания, обусловленные вирусной инфекцией, представляют собой HIV или СПИД;

аутоиммунного заболевания, при этом аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, системную красную волчанку, аутоиммунный тиреоидит;

рака, при этом нарушение или состояние, которое представляет собой рак, выбрано из миелодиспластических синдромов (MDS); немелкоклеточного рака легкого, такого как немелкоклеточный рак легкого у пациентов, являющихся носителями мутации в NLRP3 или характеризующихся его сверхэкспрессией; острого лимфобластного лейкоза (ALL), такого как ALL у пациентов, устойчивых к лечению глюкокортикоидами; гистиоцитоза из клеток Лангерганса (LCH); множественной миеломы; промиелоцитарного лейкоза; острого миелоидного лейкоза (AML); хронического миелоидного лейкоза (CML); рака желудка; и метастазирования при раке легкого.

23. Применение по п.21 или 22, дополнительно предусматривающее введение субъекту терапевтически эффективного количества средства, подавляющего TNFa, где необязательно антагонист NLRP3 вводится субъекту до введения средства, подавляющего TNFa, субъекту; или где средство, подавляющее TNFa, вводится субъекту до введения антагониста NLRP3 субъекту; или где антагонист NLRP3 и средство, подавляющее TNFa, вводятся субъекту по сути в одно и то же время.