EA042151B1

EA042151B1 - DIHYDROTESTOSTERONE AND DIHYDROTESTOSTERONE DERIVATIVES AND PROMOTORS IN CANCER TREATMENT

Info

Publication number: EA042151B1
Application number: EA201892631
Authority: EA
Inventors: Стивен Хоффман
Original assignee: Тайм, Инк.
Priority date: 2016-05-18
Filing date: 2017-05-18
Publication date: 2023-01-19

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявкиCross-reference to related applications

Настоящая заявка испрашивает преимущество предварительной заявки США № 62/338122, поданной 18 мая 2016 г., полное содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.This application claims the benefit of U.S. Provisional Application No. 62/338122, filed May 18, 2016, the entire contents of which are hereby incorporated by reference.

Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs

Настоящее раскрытие направлено на способы лечения рака, включающие введение дигидротестостерона, производного дигидротестостерона, промотора дигидротестостерона или их комбинации пациенту, нуждающемуся в лечении.The present disclosure is directed to methods of treating cancer comprising administering dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof to a patient in need of treatment.

Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention

Согласно базе данных программы наблюдений, эпидемиологии и конечных результатов Национального института рака США (SEER) за 2008 г., почти 12 млн американцев имеют инвазивные раковые заболевания. Рак является второй после сердечных заболеваний наиболее частой причиной смерти в Соединенных Штатах, и по этой причине происходит одна из четырех смертей. Согласно оценкам примерно 1600 американцев умирают от рака каждый день. В дополнение к медицинским, эмоциональным и психологическим издержкам, связанным с раком, рак имеет значительные финансовые издержки как для человека, так и для общества. По оценкам национальных институтов здравоохранения общие расходы, связанные с раком, в 2010 г. составили 263,8 млрд долларов. Кроме того, по оценкам производственные потери составили еще 140,1 млрд долларов США из-за преждевременной смерти.According to the 2008 National Cancer Institute (SEER) Surveillance, Epidemiology, and End Results Database, nearly 12 million Americans have invasive cancers. Cancer is the second most common cause of death in the United States after heart disease, accounting for one in four deaths. An estimated 1,600 Americans die of cancer every day. In addition to the medical, emotional and psychological costs associated with cancer, cancer has significant financial costs to both the individual and society. The National Institutes of Health estimated the total cost of cancer in 2010 to be $263.8 billion. In addition, an estimated $140.1 billion in production losses were due to premature death.

На сегодняшний день лечения рака включают хирургическую операцию, гормонотерапию, облучение, химиотерапию, иммунотерапию, таргетную терапию и их комбинации. Хирургическое удаление рака значительно продвинулось; однако сохраняется высокая вероятность рецидива заболевания. Гормонотерапия с использованием таких лекарственных средств, как ингибиторы ароматазы и аналоги и ингибиторы лютеинизирующий гормонвысвобождающего гормона, была относительно эффективной при лечении рака предстательной железы и молочной железы. Облучение и соответствующие методы конформной протонной лучевой терапии, стереотактическая радиохирургия, стереотактическая лучевая терапия, интраоперационная лучевая терапия, химические модификаторы и радиосенсибилизаторы эффективны для уничтожения раковых клеток, но также могут убивать и изменять окружающую нормальную ткань. Химиотерапевтические препараты, такие как аминоптерин, цисплатин, метотрексат, доксорубицин, даунорубицин и другие, отдельно и в комбинации, эффективны для уничтожения раковых клеток, часто путем изменения процесса репликации ДНК. Терапия с использованием модификаторов биологического ответа (BRM), биологическая терапия, биотерапия или иммунотерапия изменяют рост раковых клеток или влияют на природный иммунный ответ и включают введение биологических препаратов пациенту, таких как интерфероны, интерлейкины и другие цитокины и антитела, такие как ритуксимаб и трастузумаб, и даже вакцины против рака, такие как Sipuleucel-T.Current cancer treatments include surgery, hormone therapy, radiation, chemotherapy, immunotherapy, targeted therapy, and combinations thereof. Surgical removal of cancer has advanced significantly; however, there is a high chance of recurrence of the disease. Hormone therapy using drugs such as aromatase inhibitors and analogues and inhibitors of luteinizing hormone-releasing hormone has been relatively effective in the treatment of prostate and breast cancer. Irradiation and related methods of conformal proton beam therapy, stereotactic radiosurgery, stereotactic radiotherapy, intraoperative radiotherapy, chemical modifiers and radiosensitizers are effective in killing cancer cells, but can also kill and alter surrounding normal tissue. Chemotherapy drugs such as aminopterin, cisplatin, methotrexate, doxorubicin, daunorubicin, and others, alone and in combination, are effective in killing cancer cells, often by altering the DNA replication process. Biological response modifier (BRM) therapies, biologic therapies, biotherapy, or immunotherapy alter the growth of cancer cells or affect the innate immune response, and include the administration of biologics to the patient, such as interferons, interleukins, and other cytokines, and antibodies, such as rituximab and trastuzumab, and even cancer vaccines such as Sipuleucel-T.

Недавно были разработаны новые таргетные терапии для борьбы с раком. Эти таргетные терапии отличаются от химиотерапии, поскольку химиотерапия работает, убивая как раковые, так и нормальные клетки, с большими эффектами на раковые клетки. Таргетные терапии работают, воздействуя на процессы, которые контролируют рост, деление и распространение раковых клеток, и сигналы, которые заставляют раковые клетки умирать естественным путем. Один тип таргетной терапии включает ингибиторы сигналов роста, такие как трастузумаб, гефитиниб, иматиниб, центуксимаб, дазатиниб и нилотиниб. Другой тип таргетной терапии включает ингибиторы ангиогенеза, такие как бевацизумаб, которые ингибируют вызываемое раком увеличение окружающей сосудистой сети и кровоснабжения. Еще один тип таргетной терапии включает препараты, индуцирующие апоптоз, которые способны индуцировать непосредственную гибель раковых клеток.Recently, new targeted therapies have been developed to fight cancer. These targeted therapies differ from chemotherapy because chemotherapy works by killing both cancerous and normal cells, with greater effects on cancer cells. Targeted therapies work by interfering with the processes that control the growth, division, and spread of cancer cells and the signals that cause cancer cells to die naturally. One type of targeted therapy includes growth signal inhibitors such as trastuzumab, gefitinib, imatinib, centuximab, dasatinib, and nilotinib. Another type of targeted therapy includes angiogenesis inhibitors, such as bevacizumab, which inhibit cancer-induced expansion of the surrounding vasculature and blood supply. Another type of targeted therapy includes apoptosis-inducing drugs that are capable of inducing direct death of cancer cells.

Несмотря на то, что все эти методы лечения были эффективными в той или иной степени, все они имеют недостатки и ограничения. В дополнение к тому, что многие из этих лечений являются дорогостоящими, они также часто слишком неточны, или раковые заболевания способны адаптироваться к ним и стать резистентными.While all of these treatments have been effective to varying degrees, they all have disadvantages and limitations. In addition to being expensive, many of these treatments are often too imprecise, or cancers are able to adapt to them and become resistant.

Таким образом, существует большая потребность в дополнительных методах лечения рака. В частности, существует необходимость в лечениях раковых заболеваний, которые стали резистентными к другим формам лечения.Thus, there is a great need for additional cancer treatments. In particular, there is a need for treatments for cancers that have become resistant to other forms of treatment.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Настоящее раскрытие направлено на способы лечения рака у пациента, включающие введение пациенту эффективного количества дигидротестостерона, производного дигидротестостеронаа, промотора дигидротестостерона или их комбинации.The present disclosure is directed to methods of treating cancer in a patient, comprising administering to the patient an effective amount of dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof.

Краткое описание чертежейBrief description of the drawings

Фиг. 1 представляет рентгеновский снимок, показывающий раковую опухоль на дистальном отделе лучевой кости собаки.Fig. 1 is an x-ray showing a cancerous tumor on the distal radius of a dog.

Фиг. 2 представляет рентгеновский снимок, показывающий кальцификацию раковой опухоли, показанной на фиг. 1, после лечения в соответствии с предпочтительным аспектом изобретения.Fig. 2 is an x-ray showing calcification of the cancerous tumor shown in FIG. 1 after treatment in accordance with a preferred aspect of the invention.

Подробное описание иллюстративных вариантов осуществленияDetailed Description of Illustrative Embodiments

Настоящее изобретение может быть лучше понято со ссылкой на следующее подробное описание, которое является частью настоящего раскрытия. Должно быть понятно, что настоящее изобретение неThe present invention may be better understood with reference to the following detailed description, which is part of the present disclosure. It should be clear that the present invention is not

- 1 042151 ограничивается конкретными продуктами, способами, условиями или параметрами, описанными и/или показанными в настоящей заявке, и что используемая терминология предназначена для описания конкретных вариантов осуществления только в качестве примера и не предназначена для ограничения заявленного изобретения.- 1 042151 is limited to specific products, methods, conditions or parameters described and/or shown in this application, and that the terminology used is intended to describe specific embodiments by way of example only and is not intended to limit the claimed invention.

Если не указано иное, научные и технические термины, используемые в настоящей заявке, должны иметь значения, как правило, понятные средним специалистам в данной области техники. Кроме того, если из контекста не следует иное, термины, используемые в единственном числе, включают множественное число, а термины, используемые во множественном числе, включают единственное число.Unless otherwise indicated, scientific and technical terms used in this application should have meanings generally understood by those of ordinary skill in the art. In addition, unless the context dictates otherwise, terms used in the singular include the plural, and terms used in the plural include the singular.

Как используется выше и далее в настоящем раскрытии, следующие термины и сокращения, если не указано иное, следует понимать как имеющие следующие значения.As used above and throughout this disclosure, the following terms and abbreviations, unless otherwise indicated, are to be understood as having the following meanings.

В настоящем раскрытии формы единственного числа включают форму множественного числа, и ссылка на конкретное числовое значение включает, по меньшей мере, это конкретное значение, если контекст явно не указывает иное. Так, например, ссылка на соединение является ссылкой на одно или несколько таких соединений и их эквивалентов, известных специалистам в данной области, и т.д. Термин множество, как используется в настоящей заявке, означает больше чем один. Когда представлен диапазон значений, другой вариант осуществления включает от одного конкретного и/или до другого конкретного значения. Подобным образом, когда значения выражены как приближения, с предшествующим словом около, должно быть понятно, что конкретное значение образует другой вариант осуществления. Все диапазоны являются инклюзивными и комбинируемыми.In the present disclosure, the singular forms include the plural form, and reference to a specific numerical value includes at least that specific value, unless the context clearly indicates otherwise. Thus, for example, a reference to a compound is a reference to one or more such compounds and their equivalents known to those skilled in the art, and so on. The term set, as used in this application, means more than one. When a range of values is presented, another embodiment includes from one specific and/or up to another specific value. Similarly, when values are expressed as approximations, preceded by the word about, it should be understood that a particular value constitutes another embodiment. All ranges are inclusive and combinable.

Используемый в настоящей заявке термин компонент, композиция, композиция соединений, соединение, лекарственное средство, фармакологически активное средство, активное средство, терапевтический, терапия, лечение или лекарственное средство используются в настоящей заявке взаимозаменяемо для обозначения соединения или соединений или композиции вещества, которые при введении субъекту (человеку или животному) индуцируют желаемый фармакологический и/или физиологический эффект посредством местного и/или системного действия.As used herein, the term component, composition, composition of compounds, compound, drug, pharmacologically active agent, active agent, therapeutic, therapy, treatment, or drug is used interchangeably herein to refer to a compound or compounds or composition of a substance which, when administered to a subject (human or animal) induce the desired pharmacological and/or physiological effect through local and/or systemic action.

В контексте настоящей заявки термины лечение или терапия (а также их различные формы) включают превентивное (например, профилактическое), направленное на полное излечение или паллиативное лечение. В контексте настоящей заявки термин лечение включает облегчение или уменьшение тяжести по меньшей мере одного неблагоприятного или отрицательного эффекта или симптома состояния, заболевания или расстройства. Это состояние, заболевание или расстройство может представлять собой рак. Это состояние, заболевание или расстройство также может представлять собой симптом или побочный эффект рака.In the context of this application, the terms treatment or therapy (as well as their various forms) include preventive (eg, prophylactic), curative or palliative treatment. In the context of this application, the term treatment includes alleviating or reducing the severity of at least one adverse or negative effect or symptom of a condition, disease or disorder. This condition, disease or disorder may be cancer. This condition, disease, or disorder can also be a symptom or side effect of cancer.

Как используется выше и далее в настоящем раскрытии, термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество относится к количеству, эффективному при дозах и в течение периодов времени, необходимых для достижения желаемого результата в том, что касается лечения соответствующего расстройства, состояния или побочного эффекта. Должно быть понятно, что эффективное количество компонентов по настоящему изобретению будет варьироваться от пациента к пациенту не только в зависимости от выбранного конкретного соединения, компонента или композиции, способа введения и способности компонентов вызывать желаемый результат у субъекта, но также от таких факторов, как болезненное состояние или тяжесть состояния, которое необходимо облегчить, уровни гормонов, возраст, пол, масса тела субъекта, состояние здоровья пациента и тяжесть патологического состояния, подлежащего лечению, сопутствующее лечение или специальный режим питания, который должен будет соблюдаться конкретным пациентом, и других факторов, которые должны быть известны специалистам в данной области, при этом подходящая дозировка назначается по усмотрению лечащего врача. Режимы введения можно корректировать для обеспечения улучшенного терапевтического ответа. Эффективное количество также представляет собой такое количество, при котором любые токсические или вредные эффекты компонентов перевешиваются терапевтически благоприятными эффектами.As used above and hereinafter in this disclosure, the term effective amount or therapeutically effective amount refers to an amount effective at doses and for periods of time necessary to achieve the desired result in relation to the treatment of the disorder, condition or side effect. It should be understood that the effective amount of the components of the present invention will vary from patient to patient, not only depending on the particular compound, component or composition selected, the route of administration and the ability of the components to produce the desired result in the subject, but also on factors such as disease state or the severity of the condition to be alleviated, hormone levels, age, sex, body weight of the subject, the patient's health status and severity of the condition to be treated, concomitant medication or special dietary regimen to be followed by the particular patient, and other factors that should be known to those skilled in the art, with the appropriate dosage being at the discretion of the attending physician. Administration regimens can be adjusted to provide an improved therapeutic response. An effective amount is also one in which any toxic or detrimental effects of the components are outweighed by the therapeutically beneficial effects.

Фармацевтически приемлемый относится к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые согласно взвешенной медицинской оценке являются подходящими для контакта с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблемных осложнений, соразмерно с разумным соотношением польза/риск.Pharmaceutically acceptable refers to those compounds, substances, compositions and/or dosage forms which, based on sound medical judgment, are suitable for contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction, or other problematic complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio. .

В соответствии с настоящим изобретением раскрытые соединения (включая описанные промоторы и ингибиторы) можно получить в форме фармацевтически приемлемых солей.In accordance with the present invention, the disclosed compounds (including the described promoters and inhibitors) can be obtained in the form of pharmaceutically acceptable salts.

Фармацевтически приемлемые соли относятся к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицировано путем получения его кислотных или щелочных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются этим, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают традиционные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают соли, образованные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и т.п.; и соли, полученные из органических киPharmaceutically acceptable salts refer to derivatives of the disclosed compounds wherein the parent compound has been modified by obtaining its acid or base salts. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, mineral or organic acid salts of basic residues such as amines; alkali or organic salts of acid residues such as carboxylic acids; and so on. Pharmaceutically acceptable salts include conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts of the parent compound, formed from, for example, non-toxic inorganic or organic acids. For example, such conventional non-toxic salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, sulfamic, phosphoric, nitric, and the like; and salts derived from organic ki

- 2 042151 слот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая и т.п. Эти физиологически приемлемые соли получают способами, известными в данной области, например путем растворения свободных аминовых оснований с избытком кислоты в водном растворе спирта или нейтрализации свободной карбоновой кислоты соединением щелочного металла, таким как гидроксид, или амином.- 2 042151 slot, such as acetic, propionic, succinic, glycolic, stearic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, pamoic, maleic, hydroxymaleic, phenylacetic, glutamic, benzoic, salicylic, sulfanilic, 2-acetoxybenzoic, fumaric, toluenesulfonic , methanesulfonic, ethanedisulfonic, oxalic, isethionic, etc. These physiologically acceptable salts are prepared by methods known in the art, for example by dissolving the free amine bases with an excess of acid in an aqueous alcohol solution, or by neutralizing the free carboxylic acid with an alkali metal compound such as a hydroxide or an amine.

В зависимости от реагентов, условий реакции и т.п. соединения, описанные в настоящей заявке, можно использовать или получить, например, в виде их гидрохлоридных или тозилатных солей. Изоморфные кристаллические формы, все хиральные и рацемические формы, N-оксиды, гидраты, сольваты и гидраты кислотных солей также рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения.Depending on reagents, reaction conditions, etc. the compounds described in this application can be used or obtained, for example, in the form of their hydrochloride or tosylate salts. Isomorphic crystalline forms, all chiral and racemic forms, N-oxides, hydrates, solvates and hydrates of acid salts are also considered to be within the scope of the present invention.

Некоторые кислотные или основные соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде цвиттерионов. Все формы соединений, включая свободную кислоту, свободное основание и цвиттерионы, предусматриваются как охватываемые объемом настоящего изобретения. В данной области техники хорошо известно, что соединения, содержащие как аминогруппу, так и карбоксигруппы, часто существуют в равновесии с их цвиттерионными формами. Таким образом, любые соединения, описанные в настоящей заявке, которые содержат, например, аминогруппу и карбоксигруппы, также предполагают включение их соответствующих цвиттерионов.Some acidic or basic compounds of the present invention may exist as zwitterions. All compound forms, including free acid, free base, and zwitterions, are intended to be within the scope of the present invention. It is well known in the art that compounds containing both amino and carboxy groups often exist in equilibrium with their zwitterionic forms. Thus, any compounds described in this application that contain, for example, an amino group and carboxy groups, are also intended to include their respective zwitterions.

Термин стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют идентичную химическую структуру, но различаются в том, что касается расположения атомов или групп в пространстве.The term stereoisomers refers to compounds that have an identical chemical structure but differ in the arrangement of atoms or groups in space.

Термин введение означает либо непосредственное введение соединения или композиции по настоящему изобретению, либо введение пролекарства, производного или аналога, который будет образовывать эквивалентное количество активного соединения или вещества в организме.The term administration means either the direct administration of a compound or composition of the present invention, or the administration of a prodrug, derivative or analog which will form an equivalent amount of the active compound or substance in the body.

Термины субъект, индивидуум и пациент используются в настоящей заявке взаимозаменяемо и относятся к животному, например, к человеку, которому обеспечивается лечение, включая профилактическое лечение, с использованием фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением. В контексте настоящей заявки термин субъект относится к человеку и отличным от человека животным. Термины отличные от человека животные и отличные от человека млекопитающие используются взаимозаменяемо в настоящей заявке и включают всех позвоночных животных, например млекопитающих, таких как отличные от человека приматы (в частности, высшие приматы), овцы, собаки, грызуны (например, мыши или крысы), морские свинки, козы, свиньи, кошки, кролики, коровы, лошади, и не являющихся млекопитающими животных, таких как рептилии, амфибии, куры и индюки.The terms subject, individual, and patient are used interchangeably herein and refer to an animal, eg, a human, to which treatment, including prophylactic treatment, is provided using a pharmaceutical composition in accordance with the present invention. In the context of this application, the term subject refers to human and non-human animals. The terms non-human animals and non-human mammals are used interchangeably in this application and include all vertebrate animals, e.g. mammals such as non-human primates (particularly higher primates), sheep, dogs, rodents (e.g. mice or rats) , guinea pigs, goats, pigs, cats, rabbits, cows, horses, and non-mammals such as reptiles, amphibians, chickens, and turkeys.

В контексте настоящей заявки термин ингибитор включает соединения, которые ингибируют экспрессию или активность белка, полипептида или фермента, и не должен обязательно означать полное ингибирование экспрессии и/или активности. Скорее, ингибирование включает ингибирование экспрессии и/или активности белка, полипептида или фермента в той степени и в течение такого времени, которые достаточны для обеспечения желаемого эффекта.In the context of this application, the term inhibitor includes compounds that inhibit the expression or activity of a protein, polypeptide or enzyme, and should not necessarily mean complete inhibition of expression and/or activity. Rather, inhibition includes inhibition of the expression and/or activity of a protein, polypeptide or enzyme to the extent and for such a time that is sufficient to provide the desired effect.

В контексте настоящей заявки термин промотор включает соединения, которые промотируют экспрессию или активность белка, полипептида или фермента, и не должен обязательно означать полное промотирование экспрессии и/или активности. Скорее, промотирование включает промотирование экспрессии и/или активности белка, полипептида или фермента в той степени и в течение такого времени, которые достаточны для обеспечения желаемого эффекта.In the context of the present application, the term promoter includes compounds that promote the expression or activity of a protein, polypeptide or enzyme, and should not necessarily mean the complete promotion of expression and/or activity. Rather, promotion includes promotion of the expression and/or activity of a protein, polypeptide, or enzyme to the extent and for such a time that is sufficient to provide the desired effect.

Термины кальцифицировать и кальцификация относятся к накоплению солей кальция в ткани, в частности, в раковой опухолевой ткани. Эти соли кальция включают, например, фосфат кальция, карбонат кальция, оксалат кальция, пирофосфат кальция, гидроксиапатит и их комбинации. Кальцификация может быть обнаружена с использованием методов визуализации, известных в данной области, например ультразвука, рентгена (включая компьютерную томографию (КТ)) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).The terms calcify and calcification refer to the accumulation of calcium salts in tissue, in particular in cancerous tumor tissue. These calcium salts include, for example, calcium phosphate, calcium carbonate, calcium oxalate, calcium pyrophosphate, hydroxyapatite, and combinations thereof. Calcification can be detected using imaging techniques known in the art, such as ultrasound, x-rays (including computed tomography (CT)) or magnetic resonance imaging (MRI).

Термин андрогеновый рецептор-положительный рак относится к раку, который включает раковые клетки, которые связываются с андрогенами. Является ли конкретный рак андрогеновый рецепторположительным, можно определить с использованием методов, известных в данной области, например, с использованием иммуногистохимического анализа, осуществляемого с использованием антител к андрогеновым рецепторам.The term androgen receptor-positive cancer refers to cancer that includes cancer cells that bind to androgens. Whether a particular cancer is androgen receptor positive can be determined using methods known in the art, for example, using immunohistochemical analysis performed using androgen receptor antibodies.

Настоящее изобретение относится к способам лечения рака у пациента, включающим введение пациенту эффективного количества средства, которое приводит к увеличению количества дигидротестостерона (DHT или 5а-дигидротестостерона или 5а-андростан-17в-ол-3-она) в крови пациента. Например, иллюстративные аспекты настоящего изобретения включают введение пациенту эффективного количества DHT, производного дигидротестостерона, промотора дигидротестостерона или их комбинации. В соответствии с настоящим раскрытием введение дигидротестостерона, производного дигидротестостерона, промотора дигидротестостерона или их комбинации приводит к лечению рака у пациента путем замедления или остановки прогрессирования рака, путем инициирования регрессии рака или путем инициирования ремиссии рака.The present invention relates to methods of treating cancer in a patient comprising administering to the patient an effective amount of an agent that results in an increase in the amount of dihydrotestosterone (DHT or 5a-dihydrotestosterone or 5a-androstan-17b-ol-3-one) in the patient's blood. For example, exemplary aspects of the present invention include administering to a patient an effective amount of DHT, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof. In accordance with the present disclosure, administration of dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof, results in the treatment of cancer in a patient by slowing or stopping the progression of the cancer, by initiating regression of the cancer, or by initiating remission of the cancer.

- 3 042151- 3 042151

В некоторых аспектах способы по настоящему изобретению включают введение пациенту эффективного количества DHT.In some aspects, the methods of the present invention include administering to the patient an effective amount of DHT.

В других аспектах способы по настоящему изобретению включают введение пациенту эффективного количества производного дигидротестостерона. Производные дигидротестостерона известны из уровня техники и включают, например, стероидные соединения, включая следующую A-B-C-D сердцевинную структуру:In other aspects, the methods of the present invention comprise administering to a patient an effective amount of a dihydrotestosterone derivative. Dihydrotestosterone derivatives are known in the art and include, for example, steroid compounds, including the following A-B-C-D core structure:

где A-B-C-D сердцевинная структура замещена в любом положении группой заместителя, например C_1-6 линейной или разветвленной алкильной группой, C_6-10 арильной группой или 5- или 6-членной гетероарильной группой, которая включает 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы.where the ABCD core structure is substituted at any position with a substituent group, for example a C _1-6 straight or branched alkyl group, a C _6-10 aryl group, or a 5- or 6-membered heteroaryl group that contains 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur.

Производные дигидротестостерона включают, например, местеролон и дростанолон. Особенно предпочтительным производным дигидротестостерона является станозолол.Dihydrotestosterone derivatives include, for example, mesterolone and drostanolone. A particularly preferred dihydrotestosterone derivative is stanozolol.

^п станозолол ^p stanozolol

В других аспектах способы по настоящему изобретению включают введение пациенту эффективного количества промотора дигидротестостерона. Промоторы дигидротестостерона известны из уровня техники и включают, например, соединения, которые повышают количество DHT в крови пациента. Способы детекции DHT в крови известны из уровня техники.In other aspects, the methods of the present invention comprise administering to a patient an effective amount of a dihydrotestosterone promoter. Dihydrotestosterone promoters are known in the art and include, for example, compounds that increase the amount of DHT in a patient's blood. Methods for detecting DHT in blood are known in the art.

Описанные способы и композиции можно использовать для лечения рака. Например, рак, который лечится в соответствии с способами, описанными в настоящей заявке, включает, например, немелкоклеточную карциному легкого, рак яичников, рак молочной железы, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак желудка, рак толстой кишки, рак головного мозга, рак печени, тестикулярный рак, лейкоз и лимфому. Описанные способы особенно эффективны при лечении рака молочной железы.The described methods and compositions can be used to treat cancer. For example, cancers that are treated according to the methods described herein include, for example, non-small cell lung carcinoma, ovarian cancer, breast cancer, cervical cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, gastric cancer, colon cancer, brain cancer, liver cancer, testicular cancer, leukemia and lymphoma. The described methods are particularly effective in the treatment of breast cancer.

В предпочтительных аспектах рак является андрогеновым рецептор-положительным раком.In preferred aspects, the cancer is an androgen receptor positive cancer.

Не желая привязывать это к какой-либо конкретной теории, предполагают, что введение эффективного количества дигидротестостерона, производного дигидротестостерона, промотора дигидротестостерона или их комбинации субъекту приводит к кальцификации раковой опухоли(опухолей) у субъекта. Описанные способы особенно эффективны в инициации кальцификации при раке, являющемся андроген-положительным раком. В предпочтительных способах эффективное количество дигидротестостерона, производного дигидротестостерона, промотора дигидротестостерона или их комбинации будет приводить к кальцификации по меньшей мере части рака. После того, как рак будет достаточно кальцифицирован, например после кальцификации по меньшей мере около 20% опухоли, кальцифицированную ткань можно вырезать хирургическим путем с использованием способов, известных в данной области. В некоторых аспектах кальцифицированную ткань можно удалить хирургическим путем после кальцификации по меньшей мере около 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или по меньшей мере около 100% опухоли.Without wishing to be bound by any particular theory, it is believed that administration of an effective amount of dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof to a subject results in calcification of the cancer(s) in the subject. The described methods are particularly effective in initiating calcification in cancers that are androgen positive cancers. In preferred methods, an effective amount of dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof will result in calcification of at least a portion of the cancer. Once the cancer is sufficiently calcified, for example after at least about 20% of the tumor has calcified, the calcified tissue can be surgically excised using methods known in the art. In some aspects, calcified tissue can be surgically removed after at least about 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% calcification , 85%, 90%, 95%, or at least about 100% of the tumor.

В соответствии с настоящим изобретением дигидротестостерон, производное дигидротестостерона, промотор дигидротестостерона или их комбинацию можно вводить пациенту перорально, подкожно, внутривенно, чрескожно, вагинально, ректально или с использованием любой комбинации указанных путей введения. В некоторых аспектах дигидротестостерон, производное дигидротестостерона, промотор дигидротестостерона или их комбинацию вводят перорально. В других аспектах дигидротестостерон, производное дигидротестостерона, промотор дигидротестостерона или их комбинацию вводят подкожно. В других аспектах дигидротестостерон, производное дигидротестостерона, промотор дигидротестостерона или их комбинацию вводят внутривенно. В других аспектах дигидротестостерон, производное дигидротестостерона, промотор дигидротестостерона их комбинаци вводят чрескожно. В других аспектах дигидротестостерон, производное дигидротестостерона, промотор дигидротестостерона или их комбинацию вводят вагинально. В других аспектах дигидротестостерон, производное дигидротестостерона, промотор дигидротестостерона или их комбинацию вводят ректально. В некоторых аспектах дигидротестостерон, производное дигидротестостерона, промотор дигидротестостерона или их комбинацию вводят чрескожно. В других аспектах дигидротестостерон, производное дигидротестостерона, промотор дигидротестостерона или их комбинацию вводят перорально.In accordance with the present invention, dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof, can be administered to a patient orally, subcutaneously, intravenously, transdermally, vaginally, rectally, or using any combination of these routes of administration. In some aspects, dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof is administered orally. In other aspects, dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof is administered subcutaneously. In other aspects, dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof is administered intravenously. In other aspects, dihydrotestosterone, dihydrotestosterone derivative, dihydrotestosterone promoter, a combination thereof is administered percutaneously. In other aspects, dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof is administered vaginally. In other aspects, dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof is administered rectally. In some aspects, dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof is administered transdermally. In other aspects, dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof is administered orally.

В некоторых аспектах настоящего изобретения способы дополнительно включают введение эффективного количества ингибитора тирозингидроксилазы вместе с эффективным количеством дигидротестостерона, производного дигидротестостерона, промотора дигидротестостерона или их комбинации.In some aspects of the present invention, the methods further comprise administering an effective amount of a tyrosine hydroxylase inhibitor together with an effective amount of dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof.

- 4 042151- 4 042151

Ингибитор тирозингидроксилазы можно вводить совместно или, по меньшей мере, одновременно с дигидротестостероном, производным дигидротестостерона, промотором дигидротестостерона или их комбинацией. В других аспектах ингибитор тирозингидроксилазы вводят отдельно от дигидротестостерона, производного дигидротестостерона, промотора дигидротестостерона или их комбинации.The tyrosine hydroxylase inhibitor can be administered together with, or at least simultaneously with, dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof. In other aspects, the tyrosine hydroxylase inhibitor is administered separately from dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof.

Ингибитор тирозингидроксилазы может представлять собой производное тирозина. Производное тирозина может представлять собой одно или несколько из следующих: метил (2R)-2-амино-3-(2-хлор-4гидроксифенил)пропаноат, гидрохлорид этилового эфира D-тирозина, метил (2R)-2-амино-3-(2,6-дихлор3,4-диметоксифенил)пропаноат H-D-Tyr(TBU)аллиловый эфир HCl, метил (2R)-2-амино-3-(3-хлор-4,5диметоксифенил)пропаноат, метил (2R)-2-амино-3-(2-хлор-3-гидрокси-4-метоксифенил)пропаноат, метил (2R)-2-амино-3-(4-[(2-хлор-6-фторфенил)метокси]фенил)пропаноат, метил (2R)-2-амино-3-(2-хлор3,4-диметоксифенил)пропаноат, метил (2R)-2-амино-3-(3-хлор-5-фтор-4-гидроксифенил)пропаноат, диэтил 2-(ацетиламино)-2-(4-[(2-хлор-6-фторбензил)окси]бензилмалонат, метил (2R)-2-амино-3-(3-хлор-4метоксифенил)пропаноат, метил (2R)-2-амино-3-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)пропаноат, метил (2R)-2-амино-3-(2,6-дихлор-3-гидрокси-4-метоксифенил)пропаноат, метил (2R)-2-амино-3-(3-хлор-4гидроксифенил)пропаноат, H-DL-tyr-OMe HCl, H-3,5-дийод-tyr-OMe HCl, H-D-3,5-дийод-tyr-OMe HCl, H-D-tyr-OMe HCl, гидрохлорид метилового эфира D-тирозина, D-тирозин-оте HCl, метил D-тирозинат гидрохлорид, H-D-tyr-OMe-HCl, метиловый эфир D-тирозина HCl, H-D-Tyr-OMe-HCl, (2R)-2-амино-3-(4гидроксифенил)пропионовая кислота, гидрохлорид (2R)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)метилового эфира, метил (2R)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропаноат гидрохлорид, метил (2R)-2-азанил-3-(4гидроксифенил)пропаноат гидрохлорид, 3-хлор-Ь-тирозин, 3-нитро^-тирозин, гидрохлорид этилового эфира 3-нитро-L-тирозина, DL-м-тирозин, DL-o-тирозин, Boc-Tyr (3,5-I2)-OSu, Fmoc-tyr(3-NO₂)-OH и αметил-DL-тирозин. Особенно предпочтительным ингибитором тирозингидроксилазы является α-метилDL-тирозин.The tyrosine hydroxylase inhibitor may be a tyrosine derivative. The tyrosine derivative may be one or more of the following: methyl (2R)-2-amino-3-(2-chloro-4hydroxyphenyl)propanoate, D-tyrosine ethyl ester hydrochloride, methyl (2R)-2-amino-3-( 2,6-dichloro3,4-dimethoxyphenyl)propanoate HD-Tyr(TBU)allyl ether HCl, methyl (2R)-2-amino-3-(3-chloro-4,5dimethoxyphenyl)propanoate, methyl (2R)-2- amino-3-(2-chloro-3-hydroxy-4-methoxyphenyl)propanoate, methyl (2R)-2-amino-3-(4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]phenyl)propanoate, methyl (2R)-2-amino-3-(2-chloro3,4-dimethoxyphenyl)propanoate, methyl (2R)-2-amino-3-(3-chloro-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)propanoate, diethyl 2- (acetylamino)-2-(4-[(2-chloro-6-fluorobenzyl)oxy]benzylmalonate, methyl (2R)-2-amino-3-(3-chloro-4methoxyphenyl)propanoate, methyl (2R)-2- amino-3-(3-chloro-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)propanoate, methyl (2R)-2-amino-3-(2,6-dichloro-3-hydroxy-4-methoxyphenyl)propanoate, methyl (2R )-2-amino-3-(3-chloro-4hydroxyphenyl)propanoate, H-DL-tyr-OMe HCl, H-3,5-diiodine-tyr-OMe HCl, HD-3,5-diiodine-tyr-OMe HCl, HD-tyr-OMe HCl, methyl hydrochloride D-tyrosine methyl ester, D-tyrosine-ote HCl, methyl D-tyrosinate hydrochloride, HD-tyr-OMe-HCl, D-tyrosine methyl ester HCl, HD-Tyr-OMe-HCl, (2R)-2-amino- 3-(4hydroxyphenyl)propionic acid, (2R)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)methyl ester hydrochloride, methyl (2R)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate hydrochloride, methyl (2R) -2-azanyl-3-(4hydroxyphenyl)propanoate hydrochloride, 3-chloro-L-tyrosine, 3-nitro-N-tyrosine, 3-nitro-L-tyrosine ethyl ester hydrochloride, DL-m-tyrosine, DL-o-tyrosine , Boc-Tyr (3,5-I2)-OSu, Fmoc-tyr(3-NO ₂ )-OH and αmethyl-DL-tyrosine. A particularly preferred tyrosine hydroxylase inhibitor is α-methylDL-tyrosine.

В соответствии с настоящим изобретением ингибитор тирозингидроксилазы можно вводить пациенту перорально, подкожно, внутривенно, чрескожно, вагинально, ректально или с использованием любой комбинации указанных путей введения. В некоторых аспектах ингибитор тирозингидроксилазы вводят перорально. В других аспектах ингибитор тирозингидроксилазы вводят подкожно. В других аспектах ингибитор тирозингидроксилазы вводят внутривенно. В других аспектах ингибитор тирозингидроксилазы вводят чрескожно. В других аспектах ингибитор тирозингидроксилазы вводят вагинально. В других аспектах ингибитор тирозингидроксилазы вводят ректально.In accordance with the present invention, the tyrosine hydroxylase inhibitor can be administered to a patient orally, subcutaneously, intravenously, transdermally, vaginally, rectally, or using any combination of these routes of administration. In some aspects, the tyrosine hydroxylase inhibitor is administered orally. In other aspects, the tyrosine hydroxylase inhibitor is administered subcutaneously. In other aspects, the tyrosine hydroxylase inhibitor is administered intravenously. In other aspects, the tyrosine hydroxylase inhibitor is administered transdermally. In other aspects, the tyrosine hydroxylase inhibitor is administered vaginally. In other aspects, the tyrosine hydroxylase inhibitor is administered rectally.

Специалисты в данной области смогут определить терапевтически эффективное количество ингибитора тирозингидроксилазы. Например, предусматривается, что около 10-2000 мг, предпочтительно 150-300 мг, ингибитора тирозингидроксилазы (например, α-метил-DL-тирозина) вводят ежедневно пероральным путем. В некоторых аспектах около 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975 или около 1000 мг ингибитора тирозингидроксилазы (например, αметил-DL-тирозина) вводят ежедневно. Суточные дозы ингибитора тирозингидроксилазы (например, αметил-DL-тирозина) можно вводить в виде разовой дозы или по существу равными дозами в течение дня. Например, ингибитор тирозингидроксилазы можно вводить пациенту один раз в день, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день.Those skilled in the art will be able to determine a therapeutically effective amount of a tyrosine hydroxylase inhibitor. For example, it is contemplated that about 10-2000 mg, preferably 150-300 mg, of a tyrosine hydroxylase inhibitor (eg, α-methyl-DL-tyrosine) is administered daily by the oral route. In some aspects, about 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975 or about 1000 mg tyrosine hydroxylase inhibitor ( eg αmethyl-DL-tyrosine) is administered daily. Daily doses of a tyrosine hydroxylase inhibitor (eg, αmethyl-DL-tyrosine) may be administered as a single dose or in substantially equal doses throughout the day. For example, the tyrosine hydroxylase inhibitor can be administered to a patient once a day, twice a day, three times a day, or four times a day.

В некоторых аспектах настоящего изобретения терапевтически эффективное количество дигидротестостерона, производного дигидротестостерона, промотора дигидротестостерона или их комбинации (и необязательного ингибитора тирозингидроксилазы) вводят в комбинации с терапевтически эффективным количеством меланина, промотора меланина или их комбинации. Таким образом, можно использовать меланин, можно использовать один или несколько промоторов меланина и можно использовать как меланин, так и один или несколько промоторов меланина (либо в отдельных лекарственных формах, либо в одной и той же лекарственной форме). Промоторы меланина, в соответствии с настоящим изобретением представляют собой химические соединения, которые повышают продукцию и/или активность меланина. Промоторы меланина известны из уровня техники и включают, например, метоксален и меланотан II.In some aspects of the present invention, a therapeutically effective amount of dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof (and an optional tyrosine hydroxylase inhibitor) is administered in combination with a therapeutically effective amount of melanin, a melanin promoter, or a combination thereof. Thus, melanin can be used, one or more melanin promoters can be used, and both melanin and one or more melanin promoters can be used (either in separate dosage forms or in the same dosage form). Melanin promoters according to the present invention are chemical compounds that increase the production and/or activity of melanin. Melanin promoters are known in the art and include, for example, methoxsalen and melanotan II.

Меланин, промотор меланина или их комбинацию можно вводить совместно или, по меньшей мере, одновременно с дигидротестостероном, производным дигидротестостерона, промотором дигидротестостерона или их комбинацией (и необязательного с ингибитором тирозингидроксилазы). В других аспектах меланин, промотор меланина или их комбинацию вводят отдельно от дигидротестостерона, производного дигидротестостерона, промотора дигидротестостерона или их комбинации (и необязательного ингибитора тирозингидроксилазы).Melanin, a melanin promoter, or a combination thereof can be administered together with or at least simultaneously with dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof (and optionally with a tyrosine hydroxylase inhibitor). In other aspects, the melanin, melanin promoter, or combination thereof is administered separately from the dihydrotestosterone, dihydrotestosterone derivative, dihydrotestosterone promoter, or combination thereof (and the optional tyrosine hydroxylase inhibitor).

В соответствии с настоящим изобретением меланин и/или промотор меланина можно вводить пациенту перорально, подкожно, внутривенно, чрескожно, вагинально, ректально или с использованием любой комбинации этих путей введения. В некоторых аспектах меланин и/или промотор меланина вводят перорально. В других аспектах меланин и/или промотор меланина вводят подкожно. В других аспектах меланин и/или промотор меланина вводят внутривенно. В других аспектах меланин и/или промоторIn accordance with the present invention, melanin and/or melanin promoter can be administered to a patient orally, subcutaneously, intravenously, transdermally, vaginally, rectally, or using any combination of these routes of administration. In some aspects, the melanin and/or the melanin promoter is administered orally. In other aspects, the melanin and/or the melanin promoter is administered subcutaneously. In other aspects, the melanin and/or the melanin promoter is administered intravenously. In other aspects, melanin and/or promoter

- 5 042151 меланина вводят чрескожно. В других аспектах меланин и/или промотор меланина вводят вагинально. В других аспектах меланин и/или промотор меланина вводят ректально.- 5 042151 melanin is administered percutaneously. In other aspects, the melanin and/or the melanin promoter is administered vaginally. In other aspects, the melanin and/or the melanin promoter is administered rectally.

Специалисты в данной области смогут определить терапевтически эффективное количество меланина и/или промотора меланина. Например, предусматривается, что около 10-150 мкг меланина, например около 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 10о, 110, 120, 130, 140 или около 150 мкг меланина вводят ежедневно пероральным путем. Предусматривается, что 1-100 мг, например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или около 100 мг промотора меланина (например, метоксалена или меланотана) вводят ежедневно. Суточные дозы меланина и/или промотора меланина можно вводить в виде разовой дозы или, по существу, равными дозами в течение дня. Например, меланин и/или промотор меланина можно вводить пациенту один раз в день, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день.Those skilled in the art will be able to determine a therapeutically effective amount of melanin and/or melanin promoter. For example, it is contemplated that about 10-150 micrograms of melanin, such as about 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, or about 150 micrograms of melanin, are administered daily by the oral route. . It is contemplated that 1-100 mg e.g. , 70, 75, 80, 85, 90, 95, or about 100 mg of a melanin promoter (eg, methoxsalen or melanotan) is administered daily. Daily doses of melanin and/or melanin promoter can be administered as a single dose or in substantially equal doses throughout the day. For example, melanin and/or melanin promoter can be administered to a patient once a day, twice a day, three times a day, or four times a day.

В некоторых аспектах настоящего изобретения терапевтически эффективное количество дигидротестостерона, производного дигидротестостерона, промотора дигидротестостерона или их комбинации (и необязательного ингибитора тирозингидроксилазы, меланина и/или промотора меланина) вводят в комбинации с терапевтически эффективным количеством промотора p450 3A4. Цитохром p450 3A4 (который может быть сокращенно указан как p450 3A4) является членом суперсемейста ферментов цитохром p450 и представляет собой оксидазу со смешанной функцией, которая вовлечена в метаболизм ксенобиотиков в организме. Промоторы p450 3A4 известны из уровня техники и включают, например, 5,5-дифенилгидантоин, валпроевую кислоту и карбамазепин.In some aspects of the present invention, a therapeutically effective amount of dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof (and an optional tyrosine hydroxylase inhibitor, melanin, and/or melanin promoter) is administered in combination with a therapeutically effective amount of the p450 3A4 promoter. Cytochrome p450 3A4 (which may be abbreviated as p450 3A4) is a member of the cytochrome p450 superfamily of enzymes and is a mixed function oxidase that is involved in xenobiotic metabolism in the body. The p450 3A4 promoters are known in the art and include, for example, 5,5-diphenylhydantoin, valproic acid and carbamazepine.

В соответствии с настоящим изобретением промотор p450 3A4 можно вводить пациенту перорально, подкожно, внутривенно, чрескожно, вагинально, ректально или с использованием любой комбинации этих путей введения. В некоторых аспектах промотор p450 3A4 вводят перорально. В других аспектах промотор p450 3A4 вводят подкожно. В других аспектах промотор p450 3A4 вводят внутривенно. В других аспектах промотор p450 3A4 вводят чрескожно. В других аспектах промотор p450 3A4 вводят вагинально. В других аспектах промотор p450 3A4 вводят ректально.In accordance with the present invention, the p450 3A4 promoter can be administered to a patient orally, subcutaneously, intravenously, transdermally, vaginally, rectally, or using any combination of these routes of administration. In some aspects, the p450 3A4 promoter is administered orally. In other aspects, the p450 3A4 promoter is administered subcutaneously. In other aspects, the p450 3A4 promoter is administered intravenously. In other aspects, the p450 3A4 promoter is administered transdermally. In other aspects, the p450 3A4 promoter is administered vaginally. In other aspects, the p450 3A4 promoter is administered rectally.

Специалисты в данной области смогут определить терапевтически эффективное количество промотора p450 3A4. Например, предусматривается, что около 1-100 мг промотора p450 3A4 (например, 5,5дифенилгидантоина, валпроевой кислоты или карбамазепины), например около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или около 100 мг промотора p450 3A4 (например, 5,5-дифенилгидантоина, валпроевой кислоты или карбамазепина) вводят ежедневно. Суточные дозы промотора p450 3A4 можно вводить в виде разовой дозы или по существу равными дозами в течение дня. Например, промотор p450 3A4 можно вводить пациенту один раз в день, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день.Those skilled in the art will be able to determine a therapeutically effective amount of the p450 3A4 promoter. For example, it is contemplated that about 1-100 mg of the p450 3A4 promoter (e.g., 5,5 diphenylhydantoin, valproic acid, or carbamazepine), e.g., about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, or about 100 mg of the p450 3A4 promoter (e.g., 5,5-diphenylhydantoin, valproic acid, or carbamazepine) is administered daily. Daily doses of the p450 3A4 promoter can be administered as a single dose or in substantially equal doses throughout the day. For example, the p450 3A4 promoter can be administered to a patient once a day, twice a day, three times a day, or four times a day.

Промотор p450 3A4 можно вводить совместно или, по меньшей мере, одновременно с дигидротестостероном, производным дигидротестостерона, промотором дигидротестостерона или их комбинацией (и необязательным ингибитором тирозингидроксилазы, меланином и/или промотором меланина). В других аспектах промотор p450 3A4 вводят отдельно от дигидротестостерона, производного дигидротестостерона, промотора дигидротестостерона или их комбинации (и необязательного ингибитора тирозингидроксилазы, меланина и/или промотора меланина).The p450 3A4 promoter can be administered together with, or at least simultaneously with, dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof (and an optional tyrosine hydroxylase inhibitor, melanin and/or melanin promoter). In other aspects, the p450 3A4 promoter is administered separately from dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof (and an optional tyrosine hydroxylase inhibitor, melanin, and/or melanin promoter).

В некоторых аспектах настоящего изобретения терапевтически эффективное количество дигидротестостерона, производного дигидротестостерона, промотора дигидротестостерона или их комбинации (и необязательного ингибитора тирозингидроксилазы, меланина, промотора меланина и/или промотора p450 3A4) вводят в комбинации с терапевтически эффективным количеством ингибитора гормона роста. Гормоны роста (такие как, например, панкреатический гормон роста) индуцируют клеточную репликацию. Ингибиторы гормонов роста известны из уровня техники и включают, например, октреотид, соматостатин и сеглитид.In some aspects of the present invention, a therapeutically effective amount of dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof (and an optional tyrosine hydroxylase inhibitor, melanin, melanin promoter, and/or p450 3A4 promoter) is administered in combination with a therapeutically effective amount of a growth hormone inhibitor. Growth hormones (such as, for example, pancreatic growth hormone) induce cell replication. Growth hormone inhibitors are known in the art and include, for example, octreotide, somatostatin and seglitide.

В соответствии с настоящим изобретением ингибитор гормона роста можно вводить пациенту перорально, подкожно, внутривенно, чрескожно, вагинально, ректально или с использованием любой комбинации этих путей введения. В некоторых аспектах ингибитор гормона роста вводят перорально. В других аспектах ингибитор гормона роста вводят подкожно. В других аспектах ингибитор гормона роста вводят внутривенно. В других аспектах ингибитор гормона роста вводят чрескожно. В других аспектах ингибитор гормона роста вводят вагинально. В других аспектах ингибитор гормона роста вводят ректально.In accordance with the present invention, a growth hormone inhibitor can be administered to a patient orally, subcutaneously, intravenously, transdermally, vaginally, rectally, or using any combination of these routes of administration. In some aspects, the growth hormone inhibitor is administered orally. In other aspects, the growth hormone inhibitor is administered subcutaneously. In other aspects, the growth hormone inhibitor is administered intravenously. In other aspects, the growth hormone inhibitor is administered transdermally. In other aspects, the growth hormone inhibitor is administered vaginally. In other aspects, the growth hormone inhibitor is administered rectally.

Специалисты в данной области смогут определить терапевтически эффективное количество ингибитора гормона роста. Например, предусматривается, что около 1 мкг - 100 мг ингибитора гормона роста вводят перорально, подкожно или внутривенно ежедневно. Суточные дозы ингибитора гормона роста можно вводить в виде разовой дозы или, по существу, равными дозами в течение дня. Например, ингибитор гормона роста можно вводить пациенту один раз в день, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день.Those skilled in the art will be able to determine a therapeutically effective amount of a growth hormone inhibitor. For example, it is contemplated that about 1 μg to 100 mg of a growth hormone inhibitor is administered orally, subcutaneously, or intravenously daily. Daily doses of the growth hormone inhibitor may be administered as a single dose or in substantially equal doses throughout the day. For example, the growth hormone inhibitor can be administered to a patient once a day, twice a day, three times a day, or four times a day.

В некоторых аспектах настоящего изобретения терапевтически эффективное количество дигидротестостерона, производного дигидротестостерона, промотора дигидротестостерона или их комбинации (и необязательного ингибитора тирозингидроксилазы, меланина, промотора меланина, p450 3A4 промоIn some aspects of the present invention, a therapeutically effective amount of dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof (and an optional tyrosine hydroxylase inhibitor, melanin, melanin promoter, p450 3A4 promo

- 6 042151 тор и/или ингибитора гормона роста) вводят в комбинации с терапевтически эффективным количеством D-лейцина. Считается, что D-лейцин создает физиологические условия, которые имитируют дефицит лейцина.- 6 042151 torr and/or growth hormone inhibitor) is administered in combination with a therapeutically effective amount of D-leucine. D-leucine is believed to create physiological conditions that mimic leucine deficiency.

В соответствии с настоящим изобретением D-лейцин можно вводить пациенту перорально, подкожно, внутривенно, чрескожно, вагинально, ректально или с использованием любой комбинации этих путей введения. В некоторых аспектах D-лейцин вводят перорально. В других аспектах ингибитор гормона роста вводят подкожно. В других аспектах D-лейцин вводят внутривенно. В других аспектах Dлейцин вводят чрескожно. В других аспектах D-лейцин вводят вагинально. В других аспектах D-лейцин вводят ректально.In accordance with the present invention, D-leucine can be administered to a patient orally, subcutaneously, intravenously, transdermally, vaginally, rectally, or using any combination of these routes of administration. In some aspects, D-leucine is administered orally. In other aspects, the growth hormone inhibitor is administered subcutaneously. In other aspects, D-leucine is administered intravenously. In other aspects, D-leucine is administered transdermally. In other aspects, D-leucine is administered vaginally. In other aspects, D-leucine is administered rectally.

Специалисты в данной области смогут определить терапевтически эффективное количество Dлейцина. Например, предусматривается, что около 1-2000 мг D-лейцина вводят ежедневно пероральным путем. Суточные дозы D-лейцина можно вводить в виде разовой дозы или, по существу, равными дозами в течение дня. Например, D-лейцин можно вводить пациенту один раз в день, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день.Those skilled in the art will be able to determine a therapeutically effective amount of D-leucine. For example, it is contemplated that about 1-2000 mg of D-leucine is administered daily by the oral route. Daily doses of D-leucine can be administered as a single dose or in substantially equal doses throughout the day. For example, D-leucine can be administered to a patient once a day, twice a day, three times a day, or four times a day.

В предпочтительных аспектах настоящего изобретения рак у пациента оценивают перед введением дигидротестостерона, производного дигидротестостерона, промотора дигидротестостерона или их комбинации (и необязательного ингибитора тирозингидроксилазы, меланина, промотора меланина, промотора p450 3A4, ингибитора гормона роста и/или D-лейцина) для определения стадии рака. В других предпочтительных аспектах рак у пациента оценивают после введения дигидротестостерона, производного дигидротестостерона, промотора дигидротестостерона или их комбинации (и необязательного ингибитора тирозингидроксилазы, меланина, промотора меланина, промотора p450 3A4, ингибитора гормона роста и/или D-лейцина) для определения прогрессирования или регрессии рака.In preferred aspects of the present invention, the patient's cancer is assessed prior to administration of dihydrotestosterone, dihydrotestosterone derivative, dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof (and optional tyrosine hydroxylase inhibitor, melanin, melanin promoter, p450 3A4 promoter, growth hormone inhibitor, and/or D-leucine) to determine the stage of cancer . In other preferred aspects, the patient's cancer is assessed following administration of dihydrotestosterone, dihydrotestosterone derivative, dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof (and optional tyrosine hydroxylase inhibitor, melanin, melanin promoter, p450 3A4 promoter, growth hormone inhibitor, and/or D-leucine) to determine progression or regression cancer.

Также в настоящей заявке представлены наборы для применения в описанных способах. Наборы по настоящему изобретению включают дигидротестостерон, производное дигидротестостерона, промотор дигидротестостерона или их комбинацию (например, N-[(2S,3R)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]L-лейцин или рапамицин) вместе с упаковкой для них. Наборы необязательно могут включать ингибитор тирозингидроксилазы (например, α-метил-DL-тирозин), меланин и/или промотор меланина (например, меланин, метоксален и/или меланотан II), промотор p450 3A4 (например, 5,5-дифенилгидантоин, валпроевую кислоту или карбамазепин), ингибитор лейцинаминопептидазы (например, рапамицин и/или N[(2S,3R)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-L-лейцин), ингибитор гормона роста (например, ингибитор панкреатического гормона роста, соматостатин или октреотид) и/или D-лейцин, вместе с упаковкой для них. Набор может включать один или несколько отдельных контейнеров, разделителей или отделений и, необязательно, информационный материал, такой как инструкции по введению. Например, каждый ингибитор или промотор (или их различные комбинации) могут содержаться в бутыли, флаконе или шприце, и информационный материал может содержаться в пластиковой обложке или пакете или может быть представлен на этикетке. В некоторых вариантах осуществления набор включает множество (например, ряд) отдельных контейнеров, каждый из которых содержит одну или несколько стандартных лекарственных форм соединения, описанного в настоящей заявке. Например, набор может включать множество шприцов, ампул, пакетов из фольги или блистерных упаковок, каждая из которых содержит одну стандартную дозу соединения, описанного в настоящей заявке, или любой из его различных комбинаций. Контейнеры из наборов могут быть герметичными, водонепроницаемыми (например, герметично защищенные от изменений влажности или испарения), и/или защищенными от света. Набор необязательно включает устройство, подходящее для введения композиции, например шприц, ингалятор, пипетку, щипцы, мерную ложку, пипетку-капельницу (например, пипетку для закапывания в глаз), тампон (например, ватный тампон или деревянный тампон) или любое такое устройство для доставки.Also provided herein are kits for use in the described methods. Kits of the present invention include dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof (e.g., N-[(2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyryl]L-leucine or rapamycin) along with packaging for them . Kits may optionally include a tyrosine hydroxylase inhibitor (e.g. α-methyl-DL-tyrosine), melanin and/or melanin promoter (e.g. melanin, methoxalene and/or melanotan II), p450 3A4 promoter (e.g. 5,5-diphenylhydantoin, valproic acid or carbamazepine), leucine aminopeptidase inhibitor (eg rapamycin and/or N[(2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyryl]-L-leucine), growth hormone inhibitor (eg pancreatic growth hormone inhibitor , somatostatin or octreotide) and/or D-leucine, along with their packaging. The kit may include one or more individual containers, dividers or compartments, and optionally informational material such as instructions for administration. For example, each inhibitor or promoter (or various combinations thereof) may be contained in a bottle, vial, or syringe, and information material may be contained in a plastic cover or bag, or may be presented on a label. In some embodiments, the kit includes a plurality (eg, a number) of individual containers, each containing one or more unit dosage forms of a compound described herein. For example, a kit may include a plurality of syringes, ampoules, foil packs, or blister packs, each containing one unit dose of a compound described herein, or any of its various combinations. The containers of the kits may be airtight, watertight (eg, hermetically sealed against changes in humidity or evaporation), and/or protected from light. The kit optionally includes a device suitable for administering the composition, such as a syringe, inhaler, pipette, forceps, measuring spoon, dropper (for example, an eye dropper), a swab (for example, a cotton swab or a wooden swab), or any such device for delivery.

Также обеспечиваются фармацевтические композиции для применения с описанными способами. Фармацевтические композиции включают любую комбинацию описанных активных средств в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Фармацевтически приемлемые эксципиенты известны из уровня техники. См., например, Remington's 17th Edition Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company (1985).Also provided are pharmaceutical compositions for use with the described methods. Pharmaceutical compositions include any combination of the described active agents in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients. Pharmaceutically acceptable excipients are known in the art. See, for example, Remington's 17th Edition Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company (1985).

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут включать дигидротестостерон, производное дигидротестостерона, промотор дигидротестостерона или их комбинацию в комбинации с ингибитором тирозингидроксилазы; меланином, промотором меланина или их комбинацией; промотором p450 3A4 или их комбинацией. Другие фармацевтические композиции могут дополнительно включать ингибитор гормона роста, такой как ингибитор панкреатического гормона роста, октреотид или соматостатин. Другие фармацевтические композиции могут дополнительно включать D-лейцин.The pharmaceutical compositions of the present invention may include dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof in combination with a tyrosine hydroxylase inhibitor; melanin, a melanin promoter, or a combination thereof; the p450 3A4 promoter or a combination thereof. Other pharmaceutical compositions may further include a growth hormone inhibitor such as a pancreatic growth hormone inhibitor, octreotide, or somatostatin. Other pharmaceutical compositions may further include D-leucine.

В некоторых аспектах фармацевтические композиции могут включать комбинацию дигидротестостерона, производного дигидротестостерона, промотора дигидротестостерона или их комбинации и ингибитора тирозингидроксилазы, такого как, например, α-метил-DL-тирозин.In some aspects, pharmaceutical compositions may include a combination of dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof, and a tyrosine hydroxylase inhibitor, such as, for example, α-methyl-DL-tyrosine.

В некоторых аспектах фармацевтические композиции могут включать комбинацию дигидротестостерона, производного дигидротестостерона, промотора дигидротестостерона или их комбинации и меIn some aspects, pharmaceutical compositions may include a combination of dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof, and

- 7 042151 ланина, промотора меланина или их комбинации. Например, фармацевтические композиции могут включать комбинацию дигидротестостерона, производного дигидротестостерона, промотора дигидротестостерона или их комбинации, ингибитора лейцинаминопептидазы и меланина, метоксалена, меланотана II или их комбинации.- 7 042151 lanin, melanin promoter or combinations thereof. For example, pharmaceutical compositions may include a combination of dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof, a leucine aminopeptidase and melanin inhibitor, methoxalene, melanotan II, or a combination thereof.

В некоторых аспектах фармацевтические композиции могут включать комбинацию дигидротестостерона, производного дигидротестостерона, промотора дигидротестостерона или их комбинации и промотора p450 3A4. Например, фармацевтические композиции могут включать комбинацию дигидротестостерона, производного дигидротестостерона, промотора дигидротестостерона или их комбинации и 5,5дифенилгидантоина, валпроевой кислоты или карбамазепина.In some aspects, pharmaceutical compositions may include a combination of dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof, and the p450 3A4 promoter. For example, pharmaceutical compositions may include a combination of dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof, and 5,5 diphenylhydantoin, valproic acid, or carbamazepine.

В некоторых аспектах фармацевтические композиции могут включать комбинацию дигидротестостерона, производного дигидротестостерона, промотора дигидротестостерона или их комбинации и ингибитора гормона роста, такого как, например, панкреатический гормон роста, октреотид или соматостатин.In some aspects, pharmaceutical compositions may include a combination of dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof, and a growth hormone inhibitor such as, for example, pancreatic growth hormone, octreotide, or somatostatin.

В некоторых аспектах фармацевтические композиции могут включать комбинацию дигидротестостерона, производного дигидротестостерона, промотора дигидротестостерона или их комбинации и Dлейцина.In some aspects, the pharmaceutical compositions may include a combination of dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof, and D-leucine.

Как описано в настоящей заявке, некоторые предпочтительные способы по настоящему изобретению включают чрескожное введение любого из описанных активных средств. Например, в некоторых аспектах дигидротестостерон, производное дигидротестостерона, промотор дигидротестостерона или их комбинацию и, необязательно, с любым из других активных средств, описанных в настоящей заявке, вводят чрескожно. Активные средства можно вводить чрескожно в одной и той же композиции для чрескожного введения. Альтернативно, активные средства можно вводить в отдельных композициях для чрескожного введения. Композиции для чрескожного введения известны из уровня техники. Предпочтительные композиции включают такие, которые описаны, например, в Международной заявке № PCT/US 2015/000302, поданной 23 декабря 2015 г., полное содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки. Например, подходящие композиции для чрескожного введения для применения с любым из описанных способов могут включать монододециловый эфир нонаэтиленгликоля, 1-метил-2пирролидинон, этанол и олеиновую кислоту в комбинации с любым из описанных активных средств. Другие подходящие композиции для чрескожного введения для применения с любым из описанных способов могут включать монододециловый эфир нонаэтиленгликоля, 1-метил-2-пирролидинон, этанол и линолевую кислоту в комбинации с любым из описанных активных средств.As described in this application, some preferred methods of the present invention include transdermal administration of any of the active agents described. For example, in some aspects, dihydrotestosterone, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof, and optionally with any of the other active agents described herein, is administered transdermally. The active agents may be administered transdermally in the same transdermal composition. Alternatively, the active agents may be administered in separate transdermal formulations. Compositions for transdermal administration are known in the art. Preferred compositions include those described, for example, in International Application No. PCT/US 2015/000302, filed December 23, 2015, the entire content of which is incorporated herein by reference. For example, suitable transdermal compositions for use with any of the methods described may include nonaethylene glycol monododecyl ether, 1-methyl-2-pyrrolidinone, ethanol, and oleic acid in combination with any of the active agents described. Other suitable transdermal formulations for use with any of the methods described may include nonaethylene glycol monododecyl ether, 1-methyl-2-pyrrolidinone, ethanol, and linoleic acid in combination with any of the active agents described.

Следующие примеры представлены в дополнение к предшествующему раскрытию и для обеспечения лучшего понимания изобретения, описанного в настоящей заявке. Эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие описанное изобретение.The following examples are presented in addition to the previous disclosure and to provide a better understanding of the invention described in this application. These examples should not be construed as limiting the invention described.

Должно быть понятно, что примеры и варианты осуществления, описанные в настоящей заявке, предназначены только для иллюстративных целей и что для специалистов в данной области в свете этого будут очевидны различные модификации или изменения, которые должны быть включены в объем изобретения и которые могут быть осуществлены без отступления от истинного объема изобретения.It should be understood that the examples and embodiments described in this application are for illustrative purposes only and that various modifications or changes will be apparent to those skilled in the art in light of this, which should be included in the scope of the invention and which can be carried out without departure from the true scope of the invention.

ПримерыExamples

Пример 1. Способы лечения ракаExample 1 Methods of Treating Cancer

Пациентов подвергают скринингу на рак, например, немелкоклеточную карциному легкого, рак яичников, рак молочной железы, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак желудка, рак толстой кишки, рак головного мозга, рак печени, тестикулярный рак, лейкоз и лимфому. DHT, производное дигидротестостерона, промотор дигидротестостерона или их комбинацию вводят каждому пациенту в количестве и в течение времени, достаточном для достижения терапевтического эффекта. Предпочтительно пациентам вводят производное дигидротестостерона станозолол. Способы необязательно могут включать введение эффективного количества ингибитора тирозингидроксилазы (например, α-метил-DL-тирозина); эффективного количества меланина, промотора меланина или их комбинации (например, меланина, метоксалена, или меланотана II); эффективного количества промотора p450 3A4 (например, 5,5-дифенилгидантоина, валпроевой кислоты или карбамазепина); эффективного количества ингибитора гормона роста, например, ингибитора панкреатического гормона роста, октреотида, соматостатина); эффективного количества D-лейцина; и любой их комбинации.Patients are screened for cancer, such as non-small cell lung cancer, ovarian cancer, breast cancer, cervical cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, gastric cancer, colon cancer, brain cancer, liver cancer, testicular cancer, leukemia, and lymphoma. DHT, a dihydrotestosterone derivative, a dihydrotestosterone promoter, or a combination thereof, is administered to each patient in an amount and for a time sufficient to achieve a therapeutic effect. Preferably, the dihydrotestosterone derivative stanozolol is administered to patients. The methods may optionally include administering an effective amount of a tyrosine hydroxylase inhibitor (eg, α-methyl-DL-tyrosine); an effective amount of melanin, a melanin promoter, or a combination thereof (eg, melanin, methoxalene, or melanotan II); an effective amount of a p450 3A4 promoter (eg, 5,5-diphenylhydantoin, valproic acid, or carbamazepine); an effective amount of a growth hormone inhibitor, eg pancreatic growth hormone inhibitor, octreotide, somatostatin); an effective amount of D-leucine; and any combination of them.

Пример 2. Способ лечения ракаExample 2 Method for treating cancer

Собаке, имеющей раковую опухоль дистального отдела лучевой кости (см. фиг. 1), вводили станозолол. После введения станозолола происходила кальцификация раковой опухоли (см. фиг. 2).A dog with a cancerous tumor of the distal radius (see Fig. 1) was injected with stanozolol. After the introduction of stanozolol, calcification of the cancerous tumor occurred (see Fig. 2).

Claims

1. A method of treating a tumor by calcifying at least a portion of a tumor in a patient, comprising administering to the patient an amount of stanozolol that effectively causes calcification of at least a portion of the tumor, wherein the tumor is an androgen receptor positive tumor, non-small cell lung carcinoma, ovarian cancer, breast cancer glands, cervical cancer,

- 8 042151 pancreatic cancer, prostate cancer, gastric cancer, colon cancer, brain cancer, liver cancer or testicular cancer, where stanozolol is administered orally, subcutaneously, intravenously, transdermally, vaginally, rectally, or any combination thereof, and where calcification is detected by imaging and the calcified tissue is surgically removed.

2. The method of claim 1, wherein the treatment further comprises administering an effective amount of a tyrosine hydroxylase inhibitor that is α-methyl-DL-tyrosine.

3. The method according to claim 1 or 2, where the treatment further includes the introduction of melanin, methoxalene, melanotan II, or a combination thereof;

the p450 3A4 promoter, which is 5,5-diphenylhydantoin, valproic acid, or carbamazepine; a leucine aminopeptidase inhibitor which is N-[(2S,3R)-3-αmino-2hydroxy-4-phenylbutyryl]-L-leucine or rapamycin or a combination thereof.

4. The method of any one of the preceding claims, wherein the treatment further comprises administering a growth hormone inhibitor which is octreotide or somatostatin.

5. The method of any one of the preceding claims, wherein the cancer is non-small cell lung carcinoma.

6. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the cancer is ovarian cancer.

7. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the cancer is breast cancer.

8. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the cancer is cervical cancer.

9. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the cancer is pancreatic cancer.

10. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the cancer is prostate cancer.

11. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the cancer is gastric cancer.

12. The method of any one of claims 1 to 5, wherein the cancer is colon cancer.

13. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the cancer is brain cancer.

14. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the cancer is liver cancer.

15. The method of any one of claims 1 to 4, wherein the cancer is testicular cancer.

16. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the cancer is leukemia.

17. The method of any one of claims 1 to 4, wherein the cancer is lymphoma.