EA042049B1 - METHODS AND DEVICES FOR OBTAINING CONTRAST MEDIA FOR ULTRASONIC EXAMINATION - Google Patents
METHODS AND DEVICES FOR OBTAINING CONTRAST MEDIA FOR ULTRASONIC EXAMINATION Download PDFInfo
- Publication number
- EA042049B1 EA042049B1 EA201892520 EA042049B1 EA 042049 B1 EA042049 B1 EA 042049B1 EA 201892520 EA201892520 EA 201892520 EA 042049 B1 EA042049 B1 EA 042049B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- uca
- shaking
- vial
- aqueous
- formulation
- Prior art date
Links
Description
Родственная заявкаRelated application
Настоящая заявка испрашивает приоритет в соответствии с разделом 35 §119(е) U.S.C. согласно предварительным заявкам на выдачу патента США с серийным номером 62/331968, поданной 4 мая 2016 г., и серийным номером 62/332462, поданной 5 мая 2016 г., обе под названием Способы и устройства для получения контрастных средств для ультразвукового исследования, полное содержание каждой из которых включено в данный документ посредством ссылки.This application claims priority under section 35 U.S.C. §119(e). US Provisional Applications Serial 62/331968, filed May 4, 2016, and Serial 62/332462, filed May 5, 2016, both titled Methods and Apparatus for Producing Ultrasound Contrast Agents, Complete the contents of each of which are incorporated herein by reference.
Предшествующий уровень техникиPrior Art
Ультразвуковая визуализация с контрастным усилением является общепринятой методикой медицинской визуализации. Большинство, если не все, контрастных средств для ультразвукового исследования (UCA) представляют собой заполненные газом микросферы, которые пригодны для усиления ультразвукового сигнала. Одним таким UCA является активированный DEFINITY®, содержащий липидные микросферы с перфлутреном (т.е. газообразный перфлутрен, инкапсулированный в липидных микросферах). Состав DEFINITY® упакован во флакон, в котором липиды содержатся в водной суспензии, при этом газообразный перфлутрен находиться в свободном над продуктом пространстве. Перед применением DEFINITY® активируют интенсивным встряхиванием флакона, за счет чего образуются липидные микросферы, содержащие газообразный перфлутрен, суспендированный в водной жидкости. Надлежащая активация гарантирует то, что образованные микросферы имеют соответствующий размер и концентрацию, чтобы быть как диагностически эффективными, так и безопасными для субъекта. Учитывая важность надлежащего размера и концентрации, активацию в оптимальном случае следует выполнять таким образом, чтобы минимизировать возможность ошибки, связанной с человеческим фактором.Contrast-enhanced ultrasound imaging is an established medical imaging technique. Most, if not all, ultrasound contrast agents (UCAs) are gas-filled microspheres that are suitable for amplifying the ultrasound signal. One such UCA is activated DEFINITY® containing perflutren lipid microspheres (ie gaseous perflutren encapsulated in lipid microspheres). The DEFINITY® formulation is packaged in a vial containing lipids in an aqueous suspension with perflutren gas in the headspace. Before use, DEFINITY® is activated by vigorous shaking of the vial, which forms lipid microspheres containing gaseous perflutren suspended in an aqueous liquid. Proper activation ensures that the formed microspheres are of the appropriate size and concentration to be both diagnostically effective and safe for the subject. Given the importance of proper size and concentration, activation should ideally be performed in such a way as to minimize the possibility of human error.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
В настоящем изобретении предполагаются способы и устройства, предназначенные для обеспечения того, чтобы зависящие от активации составы UCA, такие как без ограничения состав DEFINITY®, были надлежащим образом различены друг от друга и, таким образом, были надлежащим образом активированы. Поскольку на рынок выходят дополнительные зависящие от активации составы UCA, настоятельной необходимостью будет проводить различие между ними для обеспечения того, что с каждым осуществляют манипуляции и активацию правильным предусмотренным способом. В качестве примера каждое зависящее от активации UCA будет характеризоваться своими собственными уникальными параметрами активации, в том числе, например, временем активации и/или скоростью активации (например, интенсивностью встряхивания), и, таким образом, будет настоятельно необходимо, чтобы с каждым составом UCA осуществляли манипуляции конкретным способом. Применение неправильных параметров активации состава UCA может приводить к тому, что UCA будет непригодным для диагностики (например, из-за очень низкой концентрации или несоответствующего размера микросфер), требуя проведения ультразвуковой процедуры для субъекта еще раз. В худшем случае это может приводить к образованию микросфер, которые являются слишком крупными, и это повышает риск возникновения ишемии путем закупоривания капиллярных русел.The present invention contemplates methods and devices for ensuring that activation-dependent UCA formulations, such as, without limitation, DEFINITY® formulation, are properly distinguished from one another and thus are properly activated. As additional activation-dependent UCA formulations enter the market, it will be imperative to distinguish between them to ensure that each is handled and activated in the correct intended manner. By way of example, each activation-dependent UCA will be characterized by its own unique activation parameters, including, for example, activation time and/or rate of activation (e.g., intensity of shaking), and thus it will be imperative that with each UCA formulation manipulated in a particular way. The use of incorrect activation parameters for the UCA formulation may result in UCA being unsuitable for diagnosis (eg, due to very low concentration or inappropriate microsphere size), requiring the subject to undergo an ultrasound procedure again. In the worst case, this can lead to the formation of microspheres that are too large, and this increases the risk of ischemia by blocking the capillaries.
Один такой новый и улучшенный состав UCA представляет собой неводный состав UCA, называемый в данном документе DEFINITY-II. Данный состав UCA неожиданно является более устойчивым, чем предшествующие жидкие составы UCA. Конкретно, в отличие от предшествующих жидких составов UCA, которые необходимо хранить в холодном месте перед применением, данный новый неводный состав UCA является стабильным при комнатной температуре в течение продолжительных периодов времени. Еще более неожиданным является то, что данный состав UCA можно получать и применять без сложных манипуляций. Учитывая эти дополнительные преимущества, предполагается, что данный новый неводный состав UCA будет с легкостью одобрен. Однако состав активируется в течение другого периода времени, чем состав DEFINITY®, и, следовательно, важно убедиться, что каждый состав UCA активируется в течение его собственного конкретного оптимального периода времени. Активация в течение другого периода времени может приводить к образованию микросфер, которые являются слишком крупными или слишком мелкими, и/или с такой низкой концентрацией, что будут клинически непригодными. Учитывая значимые последствия, если UCA получают ненадлежащим образом (например, активируют ненадлежащим образом), важно иметь способы и устройства, с помощью которых идентифицируют конкретные составы UCA, такие как водный состав DEFINITY® и неводный состав DEFINITY-II, и необязательно проводят различие между ними, и применять правильные параметры активации таких составов UCA предпочтительно с минимальной зависимостью от вмешательства со стороны человека.One such new and improved UCA formulation is a non-aqueous UCA formulation, referred to herein as DEFINITY-II. This UCA formulation is surprisingly more stable than prior liquid UCA formulations. Specifically, unlike prior liquid UCA formulations that must be refrigerated prior to use, this new non-aqueous UCA formulation is stable at room temperature for extended periods of time. Even more surprising is that a given UCA formulation can be prepared and used without complicated manipulations. Given these added benefits, this new non-aqueous UCA formulation is expected to be easily approved. However, the formulation activates over a different time period than the DEFINITY® formulation, and therefore it is important to ensure that each UCA formulation activates within its own specific optimal time period. Activation for a different period of time may result in the formation of microspheres that are too large or too small, and/or at such a low concentration as to be clinically unusable. Given the significant implications if UCA is improperly prepared (e.g., activated inappropriately), it is important to have methods and devices that identify specific UCA formulations, such as an aqueous DEFINITY® formulation and a non-aqueous DEFINITY-II formulation, and optionally distinguish between them. , and apply the correct activation parameters of such UCA formulations, preferably with minimal reliance on human intervention.
Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение предусматривает способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию состава UCA и обеспечение активации состава UCA в течение предварительно определенного (например, предварительно установленного) периода времени с применением устройства, которое выполнено с возможностью осуществления выбора между двумя или более предварительно определенными периодами времени, с образованием заполненных газом микросфер. Устройство выполнено с возможностью автоматического осуществления выбора между двумя или более предварительно определенными периодами времени. В некоторых вариантах осуществления средство также может идентифицировать состав UCA и/или его тару (например, контейнер,Thus, in one aspect, the present invention provides a method for forming gas-filled microspheres, comprising identifying a UCA composition and causing the UCA composition to be activated for a predetermined (e.g., predetermined) period of time using a device that is configured to select between two or more predetermined periods of time, with the formation of gas-filled microspheres. The device is configured to automatically select between two or more predetermined time periods. In some embodiments, the tool may also identify the UCA formulation and/or its container (e.g., container,
- 1 042049 такой как флакон) и необязательно различать такой состав UCA и/или его тару и один или несколько других составов UCA или тар.- 1 042049 such as a vial) and it is not necessary to distinguish between such a UCA formulation and/or container and one or more other UCA formulations or containers.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию состава UCA и обеспечение активации состава UCA с использованием предварительно определенного значения интенсивности встряхивания с применением устройства, которое выполнено с возможностью осуществления выбора между двумя или более предварительно определенными значениями интенсивности встряхивания, с образованием заполненных газом микросфер.In another aspect, the present invention provides a method for forming gas-filled microspheres, comprising identifying a UCA composition and causing the UCA composition to be activated using a predetermined shaking intensity value using a device that is configured to select between two or more predetermined shaking intensity values, to form gas-filled microspheres.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ образования заполненных газом микросфер, включающий обеспечение активации состава UCA с образованием заполненных газом микросфер с применением приспособления (например, устройства), которое выполнено с возможностью различать водный состав UCA и неводный состав UCA (и/или наоборот). Водный состав UCA можно отличать от неводного состава UCA (или наоборот) на основании типа контейнера, в том числе его формы или размера, в котором хранятся такие составы UCA.In another aspect, the present invention provides a method of forming gas-filled microspheres, comprising providing activation of a UCA composition to form gas-filled microspheres using a tool (e.g., device) that is configured to distinguish between an aqueous UCA composition and a non-aqueous UCA composition (and/or vice versa). An aqueous UCA formulation can be distinguished from a non-aqueous UCA formulation (or vice versa) based on the type of container, including its shape or size, in which such UCA formulations are stored.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов приспособление (например, устройство) содержит детектор. В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления приспособление (например, устройство) выполнено с возможностью обеспечения активации в течение предварительно определенного периода времени, выбранного из двух или более предварительно определенных периодов времени.In some embodiments of any of the above aspects, the fixture (eg, device) comprises a detector. In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the device (eg, device) is configured to provide activation for a predetermined time period selected from two or more predetermined time periods.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию состава UCA, для которого требуется активация в течение предварительно определенного периода времени, с применением приспособления (например, устройства), которое выполнено с возможностью различать водный состав UCA и неводный состав UCA, и обеспечение активации состава UCA в течение предварительно определенного периода времени с образованием заполненных газом микросфер.In another aspect, the present invention provides a method of forming gas-filled microspheres, comprising identifying a UCA composition that requires activation for a predetermined period of time, using a device (for example, a device) that is configured to distinguish between an aqueous UCA composition and a non-aqueous UCA composition, and allowing the UCA formulation to activate for a predetermined period of time to form gas-filled microspheres.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления состав UCA представляет собой водный состав UCA. В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления состав UCA представляет собой неводный состав UCA.In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the UCA formulation is an aqueous UCA formulation. In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the UCA formulation is a non-aqueous UCA formulation.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления предварительно определенный период времени представляет собой более короткий период времени в случае, если состав UCA представляет собой водный состав UCA, и более длинный период времени в случае, если состав UCA представляет собой неводный состав UCA. В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления предварительно определенный период времени составляет приблизительно 45 с в случае, если состав UCA представляет собой водный состав UCA, и 60-120 с или приблизительно 75 с в случае, если состав UCA представляет собой неводный состав UCA.In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the predetermined time period is a shorter time period in case the UCA formulation is an aqueous UCA formulation and a longer time period in the case the UCA formulation is a non-aqueous UCA formulation. In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the predetermined time period is about 45 seconds if the UCA formulation is an aqueous UCA formulation and 60-120 seconds or about 75 seconds if the UCA formulation is a non-aqueous UCA formulation. UCA.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления устройство содержит первый держатель, выполненный с возможностью удерживания флакона, содержащего водный состав UCA, и отсутствия возможности удерживания флакона, содержащего неводный состав UCA. В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления устройство содержит первый держатель, выполненный с возможностью удерживания флакона, содержащего неводный состав UCA, и отсутствия возможности удерживания флакона, содержащего водный состав UCA.In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the device comprises a first holder configured to hold a vial containing an aqueous UCA formulation and not able to hold a vial containing a non-aqueous UCA formulation. In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the device comprises a first holder configured to hold a vial containing a non-aqueous UCA formulation and not able to hold a vial containing an aqueous UCA formulation.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления устройство выполнено с возможностью различать водный состав UCA и неводный состав UCA на основании уникального идентификатора.In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the device is configured to distinguish between an aqueous UCA formulation and a non-aqueous UCA formulation based on a unique identifier.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления устройство содержит детектор. В некоторых вариантах осуществления детектор представляет собой RFID-считыватель и состав UCA находится в контейнере, который содержит (включает) RFID-метку/этикетку или ассоциирован с ними или маркирован ими. В некоторых вариантах осуществления детектор представляет собой сканер штрихкодов и состав UCA находится в контейнере, который содержит (включает) штрихкод или ассоциирован с ним или маркирован им. В некоторых вариантах осуществления детектор представляет собой цветовой сканер и состав UCA находится в контейнере, который содержит цветную этикетку.In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the device comprises a detector. In some embodiments, the detector is an RFID reader and the UCA is in a container that contains (includes) or is associated with or labeled with an RFID tag/label. In some embodiments, the detector is a barcode scanner and the UCA is in a container that contains (includes) or is associated with or labeled with a barcode. In some embodiments, the detector is a color scanner and the UCA formulation is in a container that contains a colored label.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления устройство сообщает возвратно-поступательное движение флакону, содержащему состав UCA.In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the device reciprocates the vial containing the UCA formulation.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию маркированного флакона, содержащего состав UCA, для которого требуется активация в течение предварительно определенного периода времени, и обеспечение активации состава UCA с применением встряхивающего устройства, содержащего детектор и в котором выполнена установка предварительно определенного периода времени или возможности автоматическоIn another aspect, the present invention provides a method of forming gas-filled microspheres, comprising identifying a labeled vial containing a UCA formulation that requires activation for a predetermined period of time, and providing activation of the UCA formulation using a shaking device containing a detector and pre-installed a certain period of time or the possibility of automatic
- 2 042049 го осуществления выбора предварительно определенного периода времени на основании идентификационной информации о флаконе с образованием заполненных газом микросфер.- 2 042049 the first implementation of the selection of a predetermined period of time based on the identification information about the bottle with the formation of gas-filled microspheres.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию маркированного флакона, содержащего состав UCA, для которого требуется активация в течение предварительно определенного периода времени, с применением встряхивающего устройства, содержащего детектор и в котором выполнена установка предварительно определенного периода времени или возможности автоматического осуществления выбора предварительно определенного периода времени на основании идентификационной информации о флаконе, и обеспечение активации состава UCA с образованием заполненных газом микросфер.In another aspect, the present invention provides a method of forming gas-filled microspheres, comprising identifying a labeled vial containing a UCA formulation that requires activation for a predetermined period of time, using a shaker device containing a detector, and which is set to a predetermined period of time or capability. automatically making a selection of a predetermined time period based on vial identification information; and allowing the UCA formulation to be activated to form gas-filled microspheres.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления маркированный флакон маркирован уникальным идентификатором.In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the labeled vial is labeled with a unique identifier.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления предварительно определенный период времени составляет приблизительно 45 с.In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the predetermined time period is approximately 45 seconds.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления детектор представляет собой RFID-считыватель и маркированный флакон содержит RFID-метку/этикетку. В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления детектор представляет собой сканер штрихкодов и маркированный флакон содержит штрихкод. В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления детектор представляет собой цветовой сканер и маркированный флакон содержит цветную этикетку.In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the detector is an RFID reader and the tagged vial contains an RFID tag/label. In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the detector is a barcode scanner and the labeled vial contains a barcode. In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the detector is a color scanner and the labeled vial contains a colored label.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ образования заполненных газом микросфер, включающий обеспечение активации состава UCA в течение предварительно определенного периода времени с образованием заполненных газом микросфер, где состав UCA активируют с применением встряхивающего устройства, в котором выполнена установка параметров для обеспечения активации в течение по меньшей мере двух различных предварительно определенный периодов времени или с возможностью автоматического осуществления выбора из по меньшей мере двух различных предварительно определенных периодов времени на основании идентификационной информации о составе UCA.In another aspect, the present invention provides a method of forming gas-filled microspheres, comprising providing activation of the UCA composition for a predetermined period of time to form gas-filled microspheres, where the UCA composition is activated using a shaking device, which is parameterized to provide activation for at least at least two different predetermined time periods, or with the possibility of automatic selection from at least two different predetermined time periods based on the identification information about the composition of the UCA.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию состава UCA, для которого требуется активация в течение предварительно определенного периода времени, и обеспечение активации состава UCA в течение предварительно определенного периода времени с образованием заполненных газом микросфер, где состав UCA активируется с применением встряхивающего устройства, в котором выполнена установка параметров для обеспечения активации в течение по меньшей мере двух различных предварительно определенных периодов времени или с возможностью автоматического осуществления выбора из по меньшей мере двух различных предварительно определенных периодов времени на основании идентификационной информации о составе UCA.In another aspect, the present invention provides a method of forming gas-filled microspheres, comprising identifying a UCA composition that requires activation for a predetermined period of time, and providing activation of the UCA composition for a predetermined period of time to form gas-filled microspheres, where the UCA composition is activated with using a shaking device, which is parameterized to provide activation for at least two different predefined time periods or with the ability to automatically select from at least two different predefined time periods based on identification information about the composition of the UCA.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию неводного состава UCA, для которого требуется активация в течение предварительно определенного периода времени, и обеспечение активации состава UCA в течение предварительно определенного периода времени с образованием заполненных газом микросфер.In another aspect, the present invention provides a method of forming gas-filled microspheres, comprising identifying a non-aqueous UCA composition that requires activation for a predetermined period of time, and causing the UCA composition to be activated for a predetermined period of time to form gas-filled microspheres.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления состав UCA идентифицируют и активируют с применением встряхивающего устройства, в котором выполнена установка параметров для обеспечения активации в течении предварительно определенного периода времени или с возможностью автоматического осуществления выбора предварительно определенного периода времени на основании идентификационной информации о составе UCA.In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the UCA composition is identified and activated using a shaking device that is parameterized to provide activation for a predetermined period of time or with the ability to automatically select a predetermined period of time based on identification information about part of the UCA.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления предварительно определенный период времени составляет приблизительно 45 с. В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления предварительно определенный период времени находится в диапазоне 60-120 с или составляет приблизительно 75 с.In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the predetermined time period is approximately 45 seconds. In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the predetermined time period is in the range of 60-120 seconds, or about 75 seconds.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию неводного состава UCA, для которого требуется активация в течение предварительно определенного первого периода времени, и обеспечение активации указанного состава UCA с образованием заполненных газом микросфер путем встряхивания с применением встряхивающего устройства, выполненного с возможностью автоматического осуществления выбора первого предварительно определенного периода времени из по меньшей мере двух различных предварительно определенных периодов времени на основании идентификационной информации о составе UCA.In another aspect, the present invention provides a method of forming gas-filled microspheres, comprising identifying a non-aqueous UCA composition that requires activation for a predetermined first period of time, and causing said UCA composition to be activated to form gas-filled microspheres by agitation using a shaking device configured with the ability to automatically select a first predetermined time period from at least two different predetermined time periods based on the identification information about the composition of the UCA.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию неводного состава UCA, для которого требуется активация в течение предварительно определенного первого периода времени, на основании его контейнера, и обеспечение активации указанного состава UCA с образованием заполненных газом микросфер путем встряхивания с применением встряхивающего устройства, выполненного с возможностью автоматического осуществления выбора первого предварительно определенного периода времени из по меньшей мереIn another aspect, the present invention provides a method of forming gas-filled microspheres, comprising identifying a non-aqueous UCA formulation that requires activation for a predetermined first period of time, based on its container, and causing said UCA formulation to be activated to form gas-filled microspheres by shaking using a shaking device configured to automatically select a first predetermined period of time from at least
- 3 042049 двух различных предварительно определенных периодов времени на основании идентификационной информации о контейнере. В некоторых вариантах осуществления контейнер представляет собой флакон.- 3 042049 two different predetermined time periods based on container identification information. In some embodiments, the container is a vial.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления по меньшей мере два различных предварительно определенных периода времени составляют приблизительно 45 с и приблизительно 75 с.In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, at least two different predefined time periods are about 45 seconds and about 75 seconds.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления устройство, такое как встряхивающее устройство, сообщает возвратно-поступательное движение контейнеру (например, флакону), когда он находится в держателе.In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, a device, such as a shaker, reciprocates the container (eg, vial) when it is in the holder.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления встряхивающее устройство содержит детектор. Детектор может представлять собой RFID-считыватель, и флакон может содержать, включать RFID-метку/этикетку, быть ассоциированным с ними или быть маркированным ими. Детектор может представлять собой сканер штрихкодов, и флакон может содержать, включать штрихкод, быть ассоциированным с ними или быть маркированным ими. Детектор может представлять собой цветовой сканер, и флакон может содержать, включать, цветной индикатор, быть ассоциированным с ним или быть маркированным им. Цветной индикатор может предусматривать цветную этикетку. Цветной индикатор может предусматривать цветную крышку.In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the shaking device includes a detector. The detector may be an RFID reader and the vial may contain, include, be associated with, or be labeled with an RFID tag/label. The detector may be a barcode scanner and the vial may contain, include, be associated with, or be labeled with a barcode. The detector may be a color scanner and the vial may contain, include, be associated with, or be labeled with a color indicator. The color indicator may include a color label. The color indicator may include a color cap.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ образования заполненных газом микросфер, включающий обеспечение активации состава UCA с применением встряхивающего устройства, которое выполнено с возможностью идентификации состава UCA и автоматического выбора времени активации на основании информации о нем, где состав UCA идентифицируют на основании уникального идентификатора, отличного от формы или размера флакона, в котором хранится состав UCA.In another aspect, the present invention provides a method for forming gas-filled microspheres, comprising providing activation of a UCA composition using a shaking device that is configured to identify the UCA composition and automatically select an activation time based on information about it, where the UCA composition is identified based on a unique identifier other than the shape or size of the vial in which the UCA formulation is stored.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ активации первого состава UCA с применением встряхивающего устройства, которое выполнено с возможностью различать контейнер, такой как флакон, содержащий первый состав UCA, и контейнер, такой как флакон, содержащий второй состав UCA.In another aspect, the present invention provides a method for activating a first UCA formulation using a shaking device that is configured to distinguish between a container, such as a vial containing a first UCA formulation, and a container, such as a vial containing a second UCA formulation.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию маркированного флакона, содержащего состав UCA, для которого требуется активация в течение предварительно определенного первого периода времени, и обеспечение активации состава UCA с применением встряхивающего устройства, в котором выполнена установка предварительно определенного периода времени или возможности автоматического осуществления выбора первого предварительно определенного периода времени из по меньшей мере двух различных предварительно определенных периодов времени на основании идентификационной информации о флаконе, с образованием заполненных газом микросфер.In another aspect, the present invention provides a method of forming gas-filled microspheres, comprising identifying a labeled vial containing a UCA formulation that requires activation for a predetermined first period of time, and providing activation of the UCA formulation using a shaking device that has been set to a predetermined period of time. time or the ability to automatically select a first predetermined time period from at least two different predetermined time periods based on vial identification information to form gas-filled microspheres.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию маркированного флакона, содержащего состав UCA, для которого требуется активация в течение предварительно определенного первого периода времени, и обеспечение активации состава UCA с применением встряхивающего устройства, содержащего детектор и в котором выполнена установка предварительно определенного периода времени или возможности автоматического осуществления выбора первого предварительно определенного периода времени из по меньшей мере двух различных предварительно определенных периодов времени на основании идентификационной информации о флаконе, с образованием заполненных газом микросфер.In another aspect, the present invention provides a method of forming gas-filled microspheres, comprising identifying a labeled vial containing a UCA formulation that requires activation for a predetermined first period of time, and providing activation of the UCA formulation using a shaking device containing a detector and in which the a predetermined period of time or the ability to automatically select a first predetermined period of time from at least two different predetermined periods of time based on identification information about the vial, with the formation of gas-filled microspheres.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию флакона, содержащего состав UCA, для которого требуется активация в течение предварительно определенного первого периода времени, и обеспечение активации состава UCA с применением встряхивающего устройства, содержащего детектор и в котором выполнена установка предварительно определенного периода времени или возможности автоматического осуществления выбора первого предварительно определенного периода времени из по меньшей мере двух различных предварительно определенных периодов времени на основании идентификационной информации о флаконе, с образованием заполненных газом микросфер.In another aspect, the present invention provides a method for forming gas-filled microspheres, comprising identifying a vial containing a UCA formulation that requires activation for a predetermined first period of time, and providing activation of the UCA formulation using a shaking device containing a detector and pre-installed a predetermined period of time or the possibility of automatically selecting a first predetermined period of time from at least two different predetermined periods of time based on the vial identification information to form gas-filled microspheres.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления по меньшей мере два различных предварительно определенных периода времени составляют приблизительно 45 с и приблизительно 75 с.In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, at least two different predefined time periods are about 45 seconds and about 75 seconds.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления посредством способа получают по существу аналогичные заполненные газом микросферы в первом флаконе и втором флаконе при условии, что первый флакон встряхивается в течение первого периода времени, а второй флакон встряхивается в течение второго отличного периода времени.In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, substantially similar gas-filled microspheres are produced by the method in the first vial and the second vial, provided that the first vial is shaken for a first time period and the second vial is shaken for a second different time period.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию водного состава UCA, для которого требуется активация в течение предварительно определенного периода времени, с применением устройства, которое выполнено с возможностью различать водный состав UCA и неводный состав UCA, и обеспечение активации водного состава UCA в течение предварительно определенного периода времени с образованием заполненных газом микросфер.In another aspect, the present invention provides a method for forming gas-filled microspheres, comprising identifying an aqueous UCA composition that requires activation for a predetermined period of time, using a device that is configured to distinguish between an aqueous UCA composition and a non-aqueous UCA composition, and providing activation of the aqueous composition of UCA for a predetermined period of time with the formation of gas-filled microspheres.
- 4 042049- 4 042049
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию состава UCA, для которого требуется активация в течение предварительно определенного периода времени, и обеспечение активации состава UCA в течение предварительно определенного периода времени с образованием заполненных газом микросфер, где состав UCA идентифицируют и активируют с применением встряхивающего устройства, выполненного с возможностью автоматического осуществления выбора предварительно определенного периода времени из по меньшей мере 2 предварительно определенных периодов времени на основании идентификационной информации о составе UCA.In another aspect, the present invention provides a method of forming gas-filled microspheres, comprising identifying a UCA composition that requires activation for a predetermined period of time, and providing activation of the UCA composition for a predetermined period of time to form gas-filled microspheres, where the UCA composition is identified and activated using a shaking device configured to automatically select a predetermined time period from at least 2 predetermined time periods based on identification information about the composition of the UCA.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления состав UCA представляет собой водный состав UCA. В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления состав UCA представляет собой неводный состав UCA. В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления водный состав UCA активируется в течение более короткого периода времени, чем таковой для неводного состава UCA. В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления предварительно определенный период времени составляет приблизительно 45 с. В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления предварительно определенный период времени составляет приблизительно 75 с.In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the UCA formulation is an aqueous UCA formulation. In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the UCA formulation is a non-aqueous UCA formulation. In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the aqueous UCA formulation is activated over a shorter period of time than that of the non-aqueous UCA formulation. In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the predetermined time period is approximately 45 seconds. In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the predetermined time period is approximately 75 seconds.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию флакона, содержащего состав контрастного средства для ультразвукового исследования, для которого требуется активация в течение предварительно определенного первого периода времени, с применением встряхивающего устройства, выполненного с возможностью осуществления выбора первого периода времени из двух предварительно определенных периодов времени на основании идентификационной информации о флаконе.In another aspect, the present invention provides a method of forming gas-filled microspheres, comprising identifying a vial containing an ultrasound contrast agent formulation that requires activation for a predetermined first period of time, using a shaking device configured to select a first period of time from two predefined time periods based on vial identification information.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления способ является автоматизированным.In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the method is automated.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления два предварительно определенных периода времени составляют приблизительно 45 с и приблизительно 75 с.In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the two predetermined time periods are about 45 seconds and about 75 seconds.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления посредством способа получают по существу аналогичные заполненные газом микросферы в первом флаконе и втором флаконе при условии, что первый флакон встряхивается в течение первого периода времени, а второй флакон встряхивается в течение второго отличного периода времени.In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, substantially similar gas-filled microspheres are produced by the method in the first vial and the second vial, provided that the first vial is shaken for a first time period and the second vial is shaken for a second different time period.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ визуализации субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, заполненных газом микросфер, полученных согласно любому из предыдущих пунктов, и получение одного или нескольких изображений субъекта с использованием ультразвука.In another aspect, the present invention provides a method for imaging a subject, comprising administering to a subject in need thereof gas-filled microspheres obtained according to any one of the preceding claims and obtaining one or more images of the subject using ultrasound.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает устройство, выполненное с возможностью применения для образования заполненных газом микросфер согласно любому из вышеуказанных способов. В некоторых вариантах осуществления устройство дополнительно содержит счетчик, который подсчитывает число раз применения устройства, число раз осуществления устройством встряхивания в течение первого периода времени, и/или число раз осуществления устройством встряхивания в течение второго периода времени.In another aspect, the present invention provides an apparatus capable of being used to form gas-filled microspheres according to any of the above methods. In some embodiments, the device further comprises a counter that counts the number of times the device has been used, the number of times the device has been shaken during the first time period, and/or the number of times the device has been shaken during the second time period.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает устройство, которое обеспечивает активацию состава UCA и которое выполнено с возможностью различать водный состав UCA и неводный состав UCA. В некоторых вариантах осуществления устройство обеспечивает активацию водного состава UCA в течение более короткого периода времени, чем таковой для неводного состава UCA.In another aspect, the present invention provides a device that provides activation of a UCA formulation and that is capable of distinguishing between an aqueous UCA formulation and a non-aqueous UCA formulation. In some embodiments, the device provides activation of the aqueous UCA formulation for a shorter period of time than that of the non-aqueous UCA formulation.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает встряхивающее устройство, содержащее держатель, приспособление для встряхивания держателя, где держатель встряхивает флакон, содержащий состав UCA, в течение различных предварительно определенных периодов времени.In another aspect, the present invention provides a shaking device comprising a holder, a holder shaking device, wherein the holder shakes the vial containing the UCA formulation for various predetermined periods of time.
В некоторых вариантах осуществления устройство дополнительно содержит приспособление для автоматической идентификации предварительно определенного периода времени, в течение которого флакон должен встряхиваться для образования заполненных газом микросфер.In some embodiments, the implementation of the device further comprises a device for automatically identifying a predetermined period of time during which the vial must be shaken to form gas-filled microspheres.
В некоторых вариантах осуществления встряхивающее устройство сообщает возвратнопоступательное движение флакону, когда он находится в держателе.In some embodiments, the shaking device reciprocates the vial while it is in the holder.
В некоторых вариантах осуществления первый предварительно определенный период времени составляет приблизительно 45 с. В некоторых вариантах осуществления второй предварительно определенный период времени составляет приблизительно 75 с.In some embodiments, the first predetermined time period is approximately 45 seconds. In some embodiments, the second predetermined time period is approximately 75 seconds.
В некоторых вариантах осуществления приспособление для идентификации флакона предусматривает RFID-считыватель, который реагирует на первую RFID-этикетку путем встряхивания флакона в течение первого периода времени и который реагирует на вторую RFID-этикетку путем встряхивания флакона в течение второго периода времени, где первый и второй периоды времени являются различными. В некоторых вариантах осуществления приспособление для идентификации флакона предусматривает счиIn some embodiments, the vial identification tool provides an RFID reader that responds to a first RFID tag by shaking the vial for a first time period, and that responds to a second RFID tag by shaking the vial for a second time period, where the first and second periods times are different. In some embodiments, the vial identification tool provides a
- 5 042049 тыватель микрочипов, который реагирует на первый микрочип путем встряхивания флакона в течение первого периода времени и который реагирует на второй микрочип путем встряхивания флакона в течение второго периода времени. В некоторых вариантах осуществления приспособление для идентификации флакона предусматривает сканер штрихкодов, который реагирует на первый штрихкод путем встряхивания флакона в течение первого периода времени и который реагирует на второй штрихкод путем встряхивания флакона в течение второго периода времени. В некоторых вариантах осуществления RFID-этикетка, микрочип или штрихкод находятся на флаконе.- 5 042049 microchip dispenser which responds to the first microchip by shaking the vial for a first period of time and which responds to the second microchip by shaking the vial for a second period of time. In some embodiments, the vial identification tool includes a barcode scanner that responds to a first barcode by shaking the vial for a first period of time and that responds to a second barcode by shaking the vial for a second period of time. In some embodiments, the implementation of the RFID label, microchip or barcode is on the vial.
В некоторых вариантах осуществления состав UCA представляет собой неводный состав UCA.In some embodiments, the UCA formulation is a non-aqueous UCA formulation.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает встряхивающее устройство, предназначенное для образования заполненных газом микросфер, содержащее приспособление для идентификации, выполненное с возможностью идентифицировать и различать первый флакон и второй флакон, причем каждый флакон содержит состав UCA, и автоматизированное приспособление для встряхивания, выполненное с возможностью осуществлять встряхивание в течение только одного из по меньшей мере двух различных предварительно определенных периодов времени на основании идентификационной информации о флаконе.In another aspect, the present invention provides a shaking device for forming gas-filled microspheres, comprising an identification device configured to identify and distinguish between a first vial and a second vial, each vial containing a UCA formulation, and an automated shaking device configured to perform shaking for only one of at least two different predetermined time periods based on vial identification information.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере два различных предварительно определенных периода времени составляют приблизительно 45 с и приблизительно 75 с.In some embodiments, at least two different predefined time periods are about 45 seconds and about 75 seconds.
В некоторых вариантах осуществления приспособление для идентификации предусматривает RFID-считыватель, считыватель микрочипов или сканер штрихкодов.In some embodiments, the identification tool includes an RFID reader, a microchip reader, or a barcode scanner.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает встряхивающее устройство, предназначенное для образования заполненных газом микросфер, содержащее держатель, выполненный с возможностью идентифицировать и различать первый флакон и второй флакон, причем каждый флакон содержит состав UCA, и автоматизированное приспособление для встряхивания флакона в держателе в течение одного из двух предварительно определенных периодов времени на основании того, был ли идентифицирован первый флакон или второй флакон.In another aspect, the present invention provides an agitator for forming gas-filled microspheres, comprising a holder configured to identify and distinguish between a first vial and a second vial, each vial containing a UCA formulation, and an automated device for shaking the vial in the holder for one of two predetermined time periods based on whether the first vial or the second vial was identified.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления встряхивающее устройство сообщает возвратно-поступательное движение флакону, когда он находится в держателе.In some embodiments of any of the above aspects and embodiments, the shaking device reciprocates the vial when it is in the holder.
В некоторых вариантах осуществления первый предварительно определенный период времени составляет приблизительно 45 с. В некоторых вариантах осуществления второй предварительно определенный период времени составляет приблизительно 75 с.In some embodiments, the first predetermined time period is approximately 45 seconds. In some embodiments, the second predetermined time period is approximately 75 seconds.
В некоторых вариантах осуществления держатель содержит RFID-считыватель.In some embodiments, the implementation of the holder contains an RFID reader.
В некоторых вариантах осуществления держатель принимает первую конфигурацию в случае, если присутствует первый флакон, и вторую конфигурацию в случае, если присутствует второй флакон, и причем первая конфигурация указывает на присутствие первого флакона, а вторая конфигурация указывает на присутствие второго флакона.In some embodiments, the carrier accepts a first configuration if a first vial is present and a second configuration if a second vial is present, wherein the first configuration indicates the presence of the first vial and the second configuration indicates the presence of the second vial.
В некоторых вариантах осуществления устройство дополнительно содержит счетчик, который подсчитывает число раз применения встряхивающего устройства, число раз осуществления встряхивающим устройством встряхивания в течение первого периода времени, и/или число раз осуществления встряхивающим устройством встряхивания в течение второго периода времени.In some embodiments, the device further comprises a counter that counts the number of times the shaker is applied, the number of times the shaker shakes during the first time period, and/or the number of times the shaker shakes during the second time period.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает встряхивающее устройство, содержащее держатель, выполненный с возможностью идентифицировать флакон, содержащий состав UCA, и приспособление для встряхивания держателя, где держатель выполнен с возможностью осуществления встряхивания только в течение предварительно определенного периода времени с образованием заполненных газом микросфер на основании идентификационной информации о флаконе.In another aspect, the present invention provides a shaking device comprising a holder capable of identifying a vial containing a UCA formulation, and a means for shaking the holder, wherein the holder is configured to shake only for a predetermined period of time to form gas-filled microspheres based on the identification. vial information.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает встряхивающее устройство, содержащее держатель, приспособление для встряхивания держателя, причем держатель выполнен с возможностью осуществления встряхивания только в течение предварительно определенного периода времени, и приспособление для идентификации флакона, содержащего состав UCA, когда он находится в держателе, а затем встряхивания идентифицированного флакона в течение предварительно определенного периода времени с образованием заполненных газом микросфер, причем приспособление для идентификации флакона предусматривает RFID-считыватель, считыватель микрочипов или сканер штрихкодов.In another aspect, the present invention provides a shaking device comprising a holder, a device for shaking the holder, wherein the holder is configured to perform shaking for only a predetermined period of time, and a device for identifying a vial containing a UCA formulation when it is in the holder, and then shaking the identified vial for a predetermined period of time to form gas-filled microspheres, the vial identification device comprising an RFID reader, a microchip reader, or a barcode scanner.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает набор, содержащий любое из вышеуказанных встряхивающих устройств с инструкциями касательно активации состава UCA. В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно содержит контейнер, такой как флакон, содержащий состав UCA. В некоторых вариантах осуществления состав UCA представляет собой неводный состав UCA. В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно содержит первый флакон или второй флакон, причем каждый флакон содержит состав UCA.In another aspect, the present invention provides a kit containing any of the above shaking devices with instructions regarding the activation of the UCA composition. In some embodiments, the kit further comprises a container, such as a vial, containing the UCA formulation. In some embodiments, the UCA formulation is a non-aqueous UCA formulation. In some embodiments, the kit further comprises a first vial or a second vial, each vial containing a UCA formulation.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает постоянный машиночитаемый носитель, запрограммированный с множеством команд, которые при исполнении с помощью по меньшей мере одного процессора встряхивающего устройства обеспечивают выполнение способа, причем способ включает определение на основании, по меньшей мере отчасти, идентификационной информации о типе обIn another aspect, the present invention provides a persistent computer-readable medium programmed with a plurality of instructions that, when executed by at least one shaker processor, performs a method, the method comprising determining based at least in part on type identification information about
- 6 042049 разца во флаконе, содержащем состав UCA, вставленном в держатель встряхивающего устройства, по меньшей мере одного выполняемого действия и выдачу команды встряхивающему устройству о выполнении определенного по меньшей мере одного действия на основании, по меньшей мере отчасти, идентификационной информации.- 6 042049 samples in a vial containing the composition of UCA, inserted into the holder of the shaking device, at least one performed action and issuing a command to the shaking device to perform a certain at least one action based, at least in part, on identification information.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает встряхивающее устройство, содержащее держатель, выполненный с возможностью идентификации типа образца во флаконе, содержащем состав UCA, вставленном в держатель;In another aspect, the present invention provides a shaking device comprising a holder configured to identify the type of sample in a vial containing a UCA formulation inserted into the holder;
по меньшей мере одно устройство хранения, выполненное с возможностью хранения по меньшей мере одной структуры данных, обеспечивающей идентификацию одного или нескольких действий, выполняемых в отношении каждого из множества типов образцов;at least one storage device configured to store at least one data structure that provides identification of one or more actions performed in relation to each of the plurality of sample types;
по меньшей мере один процессор, запрограммированный с возможностью доступа к по меньшей мере одной структуре данных для определения одного или нескольких действий, выполняемых в отношении флакона, на основании идентифицированного типа образца; и по меньшей мере один компонент, выполненный с возможностью выполнения одного или нескольких действий, определенных по меньшей мере одним процессором.at least one processor programmed to access at least one data structure to determine one or more actions to be performed on the vial based on the identified sample type; and at least one component configured to perform one or more actions defined by at least one processor.
Эти и другие аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения будут описаны более подробно в данном документе.These and other aspects and embodiments of the present invention will be described in more detail in this document.
Краткое описание чертежейBrief description of the drawings
Различные варианты осуществления будут далее описаны в качестве примера со ссылкой на прилагаемые графические материалы, на которых фиг. 1 представляет собой схематическое изображение устройства для манипуляций с образцом и флакон с образцом согласно одному аспекту;Various embodiments will now be described by way of example with reference to the accompanying drawings, in which FIG. 1 is a schematic representation of a sample handling device and a sample vial in one aspect;
фиг. 2 представляет собой схематическое изображение одного варианта осуществления устройства для манипуляций с образцом и флакона с образцом;fig. 2 is a schematic representation of one embodiment of a sample handling device and a sample vial;
фиг. 3 представляет собой схематическое изображение второго варианта осуществления устройства для манипуляций с образцом и флакона с образцом;fig. 3 is a schematic diagram of a second embodiment of a sample handling device and a sample vial;
фиг. 4 представляет собой схематическое изображение третьего варианта осуществления устройства для манипуляций с образцом и флакона с образцом;fig. 4 is a schematic diagram of a third embodiment of a sample handling device and a sample vial;
фиг. 5 представляет собой блок-схему способа определения действия(ий), выполняемого(ых) в отношении флакона с образцом, на основании идентификационной информации о нем согласно одному аспекту;fig. 5 is a flowchart of a method for determining the action(s) to be performed on a sample vial based on its identification information, in one aspect;
фиг. 6 представляет собой пример способа, описанного на фиг. 5, в котором флакон идентифицируется на основании RFID-метки, ассоциированной с флаконом; и фиг. 7 представляет собой принципиальную схему вычислительной системы, которая может быть включена в качестве части устройства для обработки флакона с образцом согласно одному аспекту.fig. 6 is an example of the method described in FIG. 5, in which the vial is identified based on the RFID tag associated with the vial; and fig. 7 is a schematic diagram of a computing system that may be included as part of a sample vial handling apparatus, in accordance with one aspect.
Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention
В данном документе предусмотрены новые и улучшенные составы UCA, обладающие одним или несколькими преимуществами по сравнению с ранее разработанными составами UCA. Один такой улучшенный состав UCA представляет собой неводный состав UCA, содержащий липиды и газообразный перфторуглерод в неводном растворе. Другой такой улучшенный состав UCA представляет собой водный состав UCA, содержащий липиды и газообразный перфторуглерод в водном растворе. Каждый из данных составов UCA обеспечивает конкретные преимущества по сравнению с существующими составами UCA, в том числе, например, стабильность при повышенных значениях температуры (например, при комнатной температуре) или улучшенные профили безопасности.This document provides new and improved UCA formulations that have one or more advantages over previously developed UCA formulations. One such improved UCA formulation is a non-aqueous UCA formulation containing lipids and perfluorocarbon gas in a non-aqueous solution. Another such improved UCA formulation is an aqueous UCA formulation containing lipids and gaseous perfluorocarbon in an aqueous solution. Each of these UCA formulations provides specific advantages over existing UCA formulations, including, for example, stability at elevated temperatures (eg, room temperature) or improved safety profiles.
Однако некоторые из данных новых составов характеризуются конкретными требованиями в отношении активации, некоторые из которых существенно отличаются от требований в отношении активации для существующих составов. Например, было обнаружено, что неводные составы UCA, описанные в данном документе, должны активироваться в течение более длительных периодов времени, чем существующий состав UCA, несмотря на то что их оба можно активировать с применением одного и того же устройства. Обеспечение того, чтобы каждый состав UCA активировался в течение его определенного требуемого времени, может быть сложной задачей.However, some of these new formulations have specific activation requirements, some of which differ substantially from the activation requirements for existing formulations. For example, it has been found that the non-aqueous UCA formulations described herein must be activated for longer periods of time than the current UCA formulation, despite the fact that both can be activated using the same device. Ensuring that each UCA compound is activated within its specific required time can be a challenge.
В данном документе предусмотрены способы и приспособления (например, устройства), предназначенные для облегчения надлежащего и точного получения зависящих от активации UCA. Данные способы и приспособления снижают риск ненадлежащего получения такого UCA. UCA, которые получены ненадлежащим и неточным образом, содержат весьма небольшое число заполненных газом микросфер, за счет чего в лучшем случае снижается сигнал, получаемый от таких UCA. В худшем случае UCA, которые получены ненадлежащим и неточным образом, могут вызывать ишемию тканей путем закупоривания капиллярных русел и даже смерть пациента. Таким образом, настоятельно необходимо, чтобы с зависящими от активации UCA осуществляли манипуляции и их получали соответствующим образом. Настоящее изобретение предусматривает способы и приспособления, в том числе устройства, которые облегчают точное получение зависящих от активации UCA. Если не указано иное, UCA по настоящему изобретению представляют собой зависящее от активации UCA и, таким образом, термины UCA и заProvided herein are methods and devices (eg, devices) for facilitating the proper and accurate production of activation-dependent UCAs. These methods and devices reduce the risk of improper production of such UCA. UCAs that are obtained inappropriately and inaccurately contain a very small number of gas-filled microspheres, thereby reducing the signal received from such UCAs at best. In the worst case, UCAs that are obtained inappropriately and inaccurately can cause tissue ischemia by clogging the capillaries and even death of the patient. Thus, it is imperative that activation-dependent UCAs be manipulated and appropriately obtained. The present invention provides methods and devices, including devices, that facilitate accurate production of activation-dependent UCAs. Unless otherwise indicated, the UCAs of the present invention are an activation-dependent UCA and thus the terms UCA and
- 7 042049 висящее от активации UCA используют взаимозаменяемо.- 7 042049 dependent on UCA activation are used interchangeably.
Ввиду разработки новых и улучшенных неводных составов UCA, для которых требуются различные периоды времени активации или в некоторых случаях различные значения скорости активации (или значения скорости встряхивания), требуется надежная достоверная и безошибочная система установления различий между продуктами. Способы и приспособления (например, устройства), предусмотренные в данном документе, характеризуются уникальным признаком в отношении установления различий между различными зависящими от активации составами UCA. Как будет описано более подробно ниже, каждый зависящий от активации состав UCA будет характеризоваться своими собственными конкретными критериями (или параметрами) активации и, следовательно, каждый такой состав UCA должен активироваться только определенным способом. Посредством способов и приспособлений (например, устройств), предусмотренных в данном документе, в общем идентифицируют и, таким образом, различают зависящий от активации состав UCA и другие зависящие от активации составы UCA и обеспечивают активацию идентифицированного состава UCA соответствующим образом. Это обеспечивает то, что зависящие от активации составы UCA активируются в течение их конкретных предварительно определенных и предусмотренных периодов времени в некоторых случаях с использованием конкретных параметров встряхивания. В некоторых вариантах осуществления способы осуществляются и приспособления (например, устройства) эксплуатируются в относительно автономном режиме, так что существует незначительный риск ошибки конечного пользователя в процессе активации.In view of the development of new and improved non-aqueous UCA formulations that require different activation times or in some cases different activation rates (or shaking rates), a reliable, reliable and error-free system for distinguishing between products is required. The methods and devices (eg, devices) provided herein are unique in distinguishing between different activation-dependent formulations of UCA. As will be described in more detail below, each activation-dependent UCA compound will be characterized by its own specific activation criteria (or parameters) and, therefore, each such UCA compound should only be activated in a certain way. The methods and devices (eg, devices) provided herein generally identify and thus distinguish between an activation-dependent UCA formulation and other activation-dependent UCA formulations, and cause the identified UCA formulation to be activated appropriately. This ensures that activation dependent UCA formulations are activated for their specific predetermined and provided time periods, in some cases using specific shaking parameters. In some embodiments, the methods are performed and the devices (eg, devices) are operated in a relatively self-contained manner such that there is little risk of end user error during the activation process.
Одобренный FDA зависящий от активации состав UCA представляет собой DEFINITY®. Как описано более подробно ниже, DEFINITY® предоставляется во флаконе в виде водной суспензии липидов с газообразным перфлутреном в свободном над продуктом пространстве. При активации в течение его предусмотренного периода времени, составляющего 45 с, с применением VIALMIX® (или устройства VIALMIX®, так как термины используются взаимозаменяемо) активированный DEFINITY® содержит не более 1,2x101° липидных микросфер с перфлутреном на мл суспензии. Активация при несоответствующих продолжительности или скорости встряхивания будет влиять на профиль микросфер и превращать UCA в недостаточно оптимальный или непригодный в некоторых случаях. С созданием по меньшей мере одного дополнительного зависящего от активации состава UCA в виде неводного зависящего от активации состава UCA, описанного ниже, важно убедиться, что нет путаницы между различными зависящими от активации составами UCA и что с каждым осуществляют манипуляции и активацию надлежащим образом, учитывая неблагоприятные последствия, которые могут возникнуть в противном случае.The FDA-approved activation-dependent formulation of UCA is DEFINITY®. As described in more detail below, DEFINITY® is provided in a vial as an aqueous lipid suspension with gaseous perflutren in the headspace. When activated for its prescribed time period of 45 seconds using VIALMIX® (or VIALMIX® device, as the terms are used interchangeably), activated DEFINITY® contains no more than 1.2x101° perflutren lipid microspheres per ml of suspension. Activation at inappropriate shaking time or speed will affect the microsphere profile and render the UCA sub-optimal or unsuitable in some cases. With the creation of at least one additional activation-dependent UCA formulation in the form of a non-aqueous activation-dependent UCA formulation described below, it is important to ensure that there is no confusion between the various activation-dependent UCA formulations and that each is handled and activated appropriately, considering adverse consequences that might otherwise arise.
Также в данном документе предусмотрены улучшенные приспособления (например, устройства) для обеспечения активации состава UCA. В качестве примера определенные улучшенные устройства могут содержать счетчики, которые могут контролировать применение устройства, в том числе срок службы устройства, что может быть полезным для избежания отказа техники в критические моменты. Они могут также содержать датчики температуры, которые могут измерять температуру контейнера перед активацией. Как описано более подробно в данном документе, некоторые из данных устройств также могут обеспечивать активацию более одного состава UCA и, следовательно, могут идентифицировать и необязательно различать два или более составов UCA. Что касается последнего, устройство может автоматически распознавать контейнер, содержащий состав UCA, и на основании такой идентификационной информации, которая может обеспечиваться, например, этикеткой, формой, цветом или размером контейнера или оптическими свойствами его содержимого, может обеспечивать активацию состава UCA в течение предварительно определенного периода времени, который, в свою очередь, может выбираться из двух или более различных предварительно определенных периодов времени.Also provided herein are improved devices (eg, devices) to provide activation of the UCA formulation. As an example, certain advanced devices may contain counters that can monitor device usage, including device life, which can be useful in avoiding equipment failure at critical times. They may also contain temperature sensors that can measure the temperature of the container prior to activation. As described in more detail herein, some of these devices may also provide for the activation of more than one UCA formulation and therefore may identify and optionally distinguish between two or more UCA formulations. With regard to the latter, the device may automatically recognize a container containing a UCA formulation and, based on such identification information, which may be provided, for example, by the label, the shape, color or size of the container, or the optical properties of its contents, may cause the UCA formulation to be activated within a predetermined time period, which in turn can be selected from two or more different predefined time periods.
Устройство может выполнять такое распознавание без участия пользователя или с его минимальным участием.The device can perform such recognition without user intervention or with minimal user involvement.
Зависящие от активации UCA.Dependent on UCA activation.
Как используется в данном документе, UCA относится к заполненным газом микросферам, которые пригодны для усиления ультразвукового сигнала. В большинстве случаев UCA предоставляется в растворе, таком как фармацевтически приемлемый раствор. В зависимости от концентрации микросфер в UCA его можно разбавлять фармацевтически приемлемым носителем перед введением субъекту, хотя это может не требоваться в некоторых случаях.As used herein, UCA refers to gas-filled microspheres that are suitable for amplifying an ultrasonic signal. In most cases, UCA is provided in a solution, such as a pharmaceutically acceptable solution. Depending on the concentration of microspheres in UCA, it may be diluted with a pharmaceutically acceptable carrier prior to administration to a subject, although this may not be required in some cases.
Зависящий от активации состав UCA, как используется в данном документе, относится к композиции, которую необходимо активировать для образования заполненных газом микросфер. Состав UCA обычно не содержит такие заполненные газом микросферы (или такую низкую их концентрацию, которая является клинически непригодной) и должен быть активирован для образования микросфер достаточного диаметра и концентрации, чтобы быть клинически пригодными.Activation-dependent UCA composition, as used herein, refers to a composition that must be activated to form gas-filled microspheres. The UCA formulation typically does not contain such gas-filled microspheres (or such a low concentration as to be clinically unsuitable) and must be activated to form microspheres of sufficient diameter and concentration to be clinically useful.
Для зависящих от активации составов UCA обычно требуется интенсивное встряхивание перед применением для образования заполненных газом микросфер. Такую активацию выполняет конечный пользователь или посредник, а не поставщик или изготовитель состава UCA. Зависящие от активации составы UCA обычно упакованы во флаконы, которые как минимум содержат раствор липидов и газ.Activation-dependent UCA formulations typically require vigorous shaking prior to use to form gas-filled microspheres. Such activation is performed by the end user or reseller, not by the supplier or manufacturer of the UCA formulation. Activation-dependent UCA formulations are typically packaged in vials that contain, at a minimum, a lipid solution and a gas.
- 8 042049- 8 042049
Встряхивание раствора липидов и газа приводит к образованию заполненных газом микросфер, которые выступают в качестве контрастного средства при процедуре ультразвуковой визуализации.Shaking the lipid and gas solution results in the formation of gas-filled microspheres that act as a contrast agent in the ultrasound imaging procedure.
Если не указано иное, составы UCA по настоящему изобретению представляют собой зависящие от активации составы UCA и, таким образом, термины состав UCA и зависящий от активации состав UCA используют взаимозаменяемо.Unless otherwise indicated, the UCA formulations of the present invention are activation dependent UCA formulations and thus the terms UCA formulation and activation dependent UCA formulation are used interchangeably.
Под заполненный газом, как используется в данном документе, подразумевается, что микросферы содержат газ, такой как газообразный перфторуглерод, в том числе без ограничения газообразный перфлутрен, в их внутренней полости. Липидная оболочка, которая инкапсулирует газ, может быть устроена в виде монослоя или бислоя, в том числе одноламеллярных или многоламеллярных бислойных структур. Микросферы могут характеризоваться средним диаметром, составляющим менее 10 микронов, или менее 6 микронов, или менее 3 микронов, или более предпочтительно менее 2 микронов. Под данными средними диаметрами подразумевается, что при анализе совокупности микросфер средний диаметр совокупности составляет менее 10 микронов, или менее 6 микронов, или менее 3 микронов, или более предпочтительно менее 2 микронов. Микросферы могут характеризоваться средним диаметром, находящимся в диапазоне от 0,5 до 3 микронов, или от 1 до 2 микронов, или от 1,4 до 1,8 микронов, или от 1,4 до 1,6 микронов. Средний диаметр может составлять приблизительно 1,6 микрона.By gas-filled, as used herein, is meant that the microspheres contain a gas, such as gaseous perfluorocarbon, including, but not limited to, gaseous perflutrene, in their internal cavity. The lipid envelope that encapsulates the gas can be arranged as a monolayer or bilayer, including single-lamellar or multi-lamellar bilayer structures. The microspheres may have an average diameter of less than 10 microns, or less than 6 microns, or less than 3 microns, or more preferably less than 2 microns. By these mean diameters, it is meant that when analyzing a population of microspheres, the average diameter of the population is less than 10 microns, or less than 6 microns, or less than 3 microns, or more preferably less than 2 microns. The microspheres may have an average diameter ranging from 0.5 to 3 microns, or from 1 to 2 microns, or from 1.4 to 1.8 microns, or from 1.4 to 1.6 microns. The average diameter may be approximately 1.6 microns.
Перед применением зависящий от активации состав UCA должен интенсивно встряхиваться с образованием заполненных газом микросфер. В некоторых случаях микросферы можно объединять, например, с водным раствором перед извлечением из их контейнера. Это, в частности, относится к микросферам, полученным из неводных составов UCA. В контексте настоящего изобретения такая стадия называется ресуспендированием. В некоторых случаях микросферы, ресуспендируют ли их или нет, можно извлекать из их контейнера и объединять в другом растворе, таком как водный раствор, перед введением субъекту. В контексте настоящего изобретения такая стадия называется разбавлением. Ресуспендированную совокупность микросфер можно применять в чистом виде или после разбавления в фармацевтически приемлемом растворе. Такое разбавление может быть от приблизительно 10-кратного до приблизительно 50-кратного, хотя оно не ограничивается данными значениями.Prior to use, the activation-dependent UCA formulation must be shaken vigorously to form gas-filled microspheres. In some cases, the microspheres may be combined with, for example, an aqueous solution before being removed from their container. This applies in particular to microspheres made from non-aqueous UCA formulations. In the context of the present invention, this step is called resuspension. In some instances, the microspheres, whether resuspended or not, can be removed from their container and combined in another solution, such as an aqueous solution, prior to administration to a subject. In the context of the present invention, this step is called dilution. The resuspended microsphere pool may be used neat or after dilution in a pharmaceutically acceptable solution. Such a dilution may be from about 10-fold to about 50-fold, although it is not limited to these values.
Как используется в данном документе, заполненные газом микросферы и липидные микросферы с инкапсулированным газом используют взаимозаменяемо.As used herein, gas-filled microspheres and gas-encapsulated lipid microspheres are used interchangeably.
Составы UCA как минимум содержат один или несколько типов липидов и газ, такой как газообразный перфторуглерод, такой как газообразный перфлутрен. Как описано более подробно в данном документе, составы UCA включают водные составы UCA, такие как DEFINITY®, и неводные составы UCA, такие как DEFINITY-II. DEFINITY® содержит липиды DPPA, DPPC и MPEG5000-DPPE, пропиленгликоль и глицерин в водном растворе вместе с газообразным перфлутреном. В отличие от этого, DEFINITY-II содержит липиды DPPA, DPPC и MPEG5000-DPPE, а также пропиленгликоль и глицерин вместе с газообразным перфторуглеродом (например, газообразным перфлутреном).UCA formulations contain at least one or more types of lipids and a gas, such as gaseous perfluorocarbon, such as gaseous perflutren. As described in more detail herein, UCA formulations include aqueous UCA formulations such as DEFINITY® and non-aqueous UCA formulations such as DEFINITY-II. DEFINITY® contains DPPA, DPPC and MPEG5000-DPPE lipids, propylene glycol and glycerin in an aqueous solution along with perflutrene gas. In contrast, DEFINITY-II contains DPPA, DPPC, and MPEG5000-DPPE lipids, as well as propylene glycol and glycerin, along with gaseous perfluorocarbon (eg, gaseous perflutrene).
DEFINITY.DEFINITY.
DEFINITY® является примером водного состава UCA. Активируемый DEFINITY® одобрен FDA для применения у субъектов с субоптимальными эхокардиограммами, который предназначен для того, чтобы сделать непрозрачной камеру левого желудочка и улучшить очертание границы эндокарда левого желудочка. DEFINITY® предоставляется во флаконе, содержащем однофазный раствор, содержащий DPPA, DPPC и MPEG5000-DPPE в отношении 10:82:8 мол.% в водном растворе, и свободное пространство над продуктом занимает перфторпропановый газ. Перед его введением субъекту DEFINITY® активируют путем интенсивного встряхивания, как, например, интенсивного механического встряхивания, и после этого его называют активированным DEFINITY®. Активация приводит к образованию достаточного числа липидных микросфер с инкапсулированным газом, характеризующихся средним диаметром, составляющим от 1,1 до 3,3 микрона. DEFINITY®, однако, должен находиться в охлажденном состоянии до непосредственного применения. Это ограничивает его практичность, в частности, в ситуациях, в которых отсутствует соответствующее охлаждение, в частности, в течение периода хранения.DEFINITY® is an example of an aqueous formulation of UCA. Activated DEFINITY® is FDA approved for use in subjects with suboptimal echocardiograms, which is designed to opaque the left ventricular chamber and improve the delineation of the left ventricular endocardial border. DEFINITY® is provided in a vial containing a single phase solution containing DPPA, DPPC and MPEG5000-DPPE at a ratio of 10:82:8 mole % in an aqueous solution with perfluoropropane gas headspace. Prior to its administration to a subject, DEFINITY® is activated by vigorous shaking, such as vigorous mechanical shaking, and is thereafter referred to as activated DEFINITY®. Activation results in the formation of a sufficient number of gas-encapsulated lipid microspheres having an average diameter of 1.1 to 3.3 microns. DEFINITY®, however, must be refrigerated prior to direct use. This limits its practicality, in particular in situations in which adequate cooling is not available, in particular during a storage period.
В других водных составах UCA DPPA, DPPC и DPPE могут использоваться при мольных процентах, составляющих приблизительно 77-90 мол.% DPPC, приблизительно 5-15 мол.% DPPA и приблизительно 5-15 мол.% DPPE, в том числе DPPE-MPEG5000. Предпочтительные отношения каждого липида включают отношение в вес.%, представляющее собой 6,0 к 53,5 к 40,5 (DPPA:DPPC:MPEG5000-DPPE), или отношение в мол.%, представляющее собой 10 к 82 к 8 (10:82:8) (DPPA:DPPC:MPEG5000-DPPE).In other aqueous UCA formulations, DPPA, DPPC and DPPE can be used at mole percentages of about 77-90 mole% DPPC, about 5-15 mole% DPPA and about 5-15 mole% DPPE, including DPPE-MPEG5000 . Preferred ratios of each lipid include a wt% ratio of 6.0 to 53.5 to 40.5 (DPPA:DPPC:MPEG5000-DPPE) or a mole% ratio of 10 to 82 to 8 (10 :82:8) (DPPA:DPPC:MPEG5000-DPPE).
DEFINITY-II и другие неводные составы UCA.DEFINITY-II and other non-aqueous UCA formulations.
В данном документе предполагается ряд неводных составов UCA. Некоторые такие составы содержат неводную смесь одного или нескольких липидов и пропиленгликоля (PG), или глицерина (G), или пропиленгликоля и глицерина (PG/G). Данные составы могут храниться при более высоких значениях температуры (например, при комнатной температуре) в течение более длительных периодов времени, чем ранее считалось возможным, без значительного разложения. Неводные составы UCA, например DEFINITY-II, могут содержать менее 10%, менее 5% или менее 2% примесей в случае хранения при комнатной температуре в течение некоторого периода времени, в том числе, например, приблизительноThis document contemplates a range of non-aqueous UCA formulations. Some such formulations contain a non-aqueous mixture of one or more lipids and propylene glycol (PG) or glycerol (G) or propylene glycol and glycerol (PG/G). These formulations can be stored at higher temperatures (eg, room temperature) for longer periods of time than previously thought possible without significant degradation. Non-aqueous UCA formulations, such as DEFINITY-II, may contain less than 10%, less than 5%, or less than 2% impurities when stored at room temperature for a period of time, including, for example, approximately
- 9 042049 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 6 месяцев или дольше, в том числе приблизительно 1 года или приблизительно 2 лет. Важно отметить, что неводные составы UCA могут содержать меньше примесей, чем DEFINITY® в случае хранения обоих составов при комнатной температуре (т.е. в случае хранения неводного состава UCA и состава DEFINITY® при комнатной температуре). Данное снижение уровня примесей может представлять собой разницу, составляющую приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4% или приблизительно 5% или больше.- 9 042049 months, about 2 months, about 3 months, about 6 months or longer, including about 1 year or about 2 years. It is important to note that non-aqueous UCA formulations may contain less impurities than DEFINITY® when both formulations are stored at room temperature (ie, when non-aqueous UCA and DEFINITY® are stored at room temperature). This impurity reduction may be a difference of about 1%, about 2%, about 3%, about 4%, or about 5% or more.
Неводная смесь липидов в пропиленгликоле, или глицерине, или пропиленгликоле и глицерине может представлять собой смесь, содержащую воду в количестве, меньшем или равном 5% по весу (т.е. отношение веса воды к весу комбинации липидов и пропиленгликоля и/или глицерина). В некоторых случаях неводная смесь содержит менее 5% воды (вес/вес), 1-4% воды (вес/вес), 1-3% воды (вес/вес), 2-3% воды (вес/вес) или 1-2% воды (вес/вес). В некоторых случаях неводная смесь содержит менее 1% воды (вес/вес). Содержание воды можно измерять в конце изготовления (и перед долгосрочным хранением), или его можно измерять после хранения, в том числе долгосрочного хранения, и непосредственно перед применением.The non-aqueous mixture of lipids in propylene glycol or glycerin or propylene glycol and glycerin may be a mixture containing water in an amount less than or equal to 5% by weight (i.e. the ratio of the weight of water to the weight of the combination of lipids and propylene glycol and/or glycerin). In some cases, the non-aqueous mixture contains less than 5% water (w/w), 1-4% water (w/w), 1-3% water (w/w), 2-3% water (w/w), or 1 -2% water (w/w). In some cases, the non-aqueous mixture contains less than 1% water (w/w). The water content can be measured at the end of manufacture (and before long-term storage), or it can be measured after storage, including long-term storage, and just before use.
Неводная смесь также может не содержать солей, что подразумевает то, что она не содержит никаких солей, отличных от противоионов липидов. Более конкретно и в качестве примера липиды, такие как DPPA и DPPE, обычно обеспечиваются в виде солей натрия. Как используется в данном документе, не содержащая солей неводная смесь может содержать такие противоионы (например, натрия, если используют DPPA и/или DPPE), но они не содержат другие ионы. В некоторых случаях неводная смесь не содержит хлорид натрия или хлорид.The non-aqueous mixture may also be free of salts, which means that it does not contain any salts other than lipid counterions. More specifically and by way of example, lipids such as DPPA and DPPE are typically provided as sodium salts. As used herein, a salt-free non-aqueous mixture may contain such counterions (eg, sodium if DPPA and/or DPPE are used), but they do not contain other ions. In some cases, the non-aqueous mixture does not contain sodium chloride or chloride.
Неводная смесь может содержать буфер. Буфер может представлять собой ацетатный буфер, бензоатный буфер или салицилатный буфер, хотя он не ограничивается ими. Буферы, отличные от фосфатного, являются предпочтительными в некоторых случаях из-за их профилей растворения в неводных смесях, предусмотренных в данном документе. В некоторых случаях можно использовать фосфатный буфер (например, после или одновременно с добавлением водного разбавителя, как, например, на стадии ресуспендирования или разбавления, как обсуждалось ранее).The non-aqueous mixture may contain a buffer. The buffer may be an acetate buffer, a benzoate buffer, or a salicylate buffer, although it is not limited thereto. Buffers other than phosphate are preferred in some cases due to their dissolution profiles in non-aqueous mixtures provided herein. In some cases, a phosphate buffer may be used (eg, after or simultaneously with the addition of an aqueous diluent, such as during the resuspension or dilution step, as discussed previously).
В некоторых вариантах осуществления неводная смесь содержит (а) один или несколько липидов;In some embodiments, the non-aqueous mixture contains (a) one or more lipids;
(b) пропиленгликоль, или глицерин, или пропиленгликоль/глицерин; и (с) буфер, отличный от фосфатного, состоит из них или состоит главным образом из них.(b) propylene glycol or glycerin or propylene glycol/glycerin; and (c) the buffer, other than phosphate, consists of them or consists mainly of them.
Такие неводные смеси могут обеспечиваться вместе с газом, таким как газообразный перфторуглерод, или они могут обеспечиваться в отдельности (т.е. в отсутствие газа). Такие неводные смеси могут обеспечиваться в количествах для однократного применения и/или в контейнерах однократного применения с газом или без него. Такие контейнеры обычно будут стерильными.Such non-aqueous mixtures may be provided with a gas, such as gaseous perfluorocarbon, or they may be provided separately (ie, in the absence of gas). Such non-aqueous mixtures may be provided in single use amounts and/or in single use containers with or without gas. Such containers will typically be sterile.
Буфер, отличный от фосфатного, может представлять собой без ограничения ацетатный буфер, бензоатный буфер, салицилатный буфер, диэтаноламиновый буфер, триэтаноламиновый буфер, боратный буфер, карбонатный буфер, глутаматный буфер, сукцинатный буфер, малатный буфер, тартратный буфер, глутаратый буфер, аконитовый буфер, цитратный буфер, лактатный буфер, глицератный буфер, глюконатный буфер и трис-буфер. Определение и оптимизация концентрации буфера для каждого типа буфера находятся в пределах компетенции среднего специалиста в данной области техники.The buffer other than phosphate may be, but is not limited to, acetate buffer, benzoate buffer, salicylate buffer, diethanolamine buffer, triethanolamine buffer, borate buffer, carbonate buffer, glutamate buffer, succinate buffer, malate buffer, tartrate buffer, glutarate buffer, aconite buffer, citrate buffer, lactate buffer, glycerate buffer, gluconate buffer and tris buffer. Determining and optimizing the buffer concentration for each type of buffer is within the skill of the average person skilled in the art.
DPPA, DPPC и DPPE могут использоваться при мольных процентах, составляющих приблизительно 77-90 мол.% DPPC, приблизительно 5-15 мол.% DPPA и приблизительно 5-15 мол.% DPPE, в том числе DPPE-PEG5000. Предпочтительные отношения каждого липида включают отношение в вес.%, представляющее собой 6,0 к 53,5 к 40,5 (DPPA:DPPC:MPEG5000-DPPE), или отношение в мол.%, представляющее собой 10 к 82 к 8 (10:82:8) (DPPA:DPPC:MPEG5000-DPPE).DPPA, DPPC and DPPE can be used at mole percentages of about 77-90 mole% DPPC, about 5-15 mole% DPPA and about 5-15 mole% DPPE, including DPPE-PEG5000. Preferred ratios of each lipid include a wt% ratio of 6.0 to 53.5 to 40.5 (DPPA:DPPC:MPEG5000-DPPE) or a mole% ratio of 10 to 82 to 8 (10 :82:8) (DPPA:DPPC:MPEG5000-DPPE).
В некоторых случаях концентрация липидов может находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 20 мг на мл неводной смеси, в том числе от приблизительно 0,9 мг до приблизительно 10 мг на мл неводной смеси и от приблизительно 0,9 мг до приблизительно 7,5 мг на мл неводной смеси. В некоторых вариантах осуществления концентрация липидов может находиться в диапазоне от приблизительно 0,94 мг до приблизительно 7,5 мг липида на мл неводной смеси, в том числе от приблизительно 1,875 мг до приблизительно 7,5 мг липида на мл неводной смеси или от приблизительно 3,75 мг до приблизительно 7,5 мг липида на мл неводной смеси. В некоторых случаях концентрация липидов составляет от приблизительно 0,94 мг до приблизительно 1,875 мг на мл неводной смеси, от приблизительно 1,875 мг до приблизительно 3,75 мг на мл неводной смеси или от приблизительно 3,75 мг до приблизительно 7,5 мг общего липида на мл неводной смеси.In some cases, the lipid concentration may range from about 0.1 mg to about 20 mg per ml of non-aqueous mixture, including from about 0.9 mg to about 10 mg per ml of non-aqueous mixture and from about 0.9 mg to about 7.5 mg per ml non-aqueous mixture. In some embodiments, the lipid concentration may range from about 0.94 mg to about 7.5 mg lipid per ml of non-aqueous mixture, including from about 1.875 mg to about 7.5 mg lipid per ml of non-aqueous mixture, or from about 3 .75 mg to about 7.5 mg lipid per ml non-aqueous mixture. In some cases, the lipid concentration is from about 0.94 mg to about 1.875 mg per ml of a non-aqueous mixture, from about 1.875 mg to about 3.75 mg per ml of a non-aqueous mixture, or from about 3.75 mg to about 7.5 mg of total lipid. per ml of non-aqueous mixture.
В качестве примера концентрация липидов может находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 10 мг липида на мл пропиленгликоля/глицерина (объединенных), в том числе от приблизительно 1 мг до приблизительно 5 мг липида на мл пропиленгликоля/глицерина (объединенных). В некоторых случаях концентрация липидов составляет от приблизительно 0,94 мг до приблизительно 3,75 мг липида на мл пропиленгликоля/глицерина (объединенных).By way of example, the lipid concentration may range from about 0.1 mg to about 10 mg lipid per ml propylene glycol/glycerol (combined), including from about 1 mg to about 5 mg lipid per ml propylene glycol/glycerol (combined). In some cases, the lipid concentration is from about 0.94 mg to about 3.75 mg of lipid per ml of propylene glycol/glycerol (combined).
- 10 042049- 10 042049
В качестве другого примера концентрация липидов может находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 20 мг липида на мл пропиленгликоля, в том числе от приблизительно 1 мг до приблизительно 10 мг липида на мл пропиленгликоля, или от приблизительно 2 мг до приблизительно 7,5 мг липида на мл пропиленгликоля, или от приблизительно 3,75 мг до приблизительно 7,5 мг липида на мл пропиленгликоля. В некоторых вариантах осуществления концентрация липидов составляет от приблизительно 1,875 мг до приблизительно 7,5 мг липида на мл пропиленгликоля, в том числе от приблизительно 3,75 мг до приблизительно 7,5 мг липида на мл пропиленгликоля.As another example, the lipid concentration may range from about 0.1 mg to about 20 mg of lipid per ml of propylene glycol, including from about 1 mg to about 10 mg of lipid per ml of propylene glycol, or from about 2 mg to about 7, 5 mg lipid per ml propylene glycol, or about 3.75 mg to about 7.5 mg lipid per ml propylene glycol. In some embodiments, the lipid concentration is from about 1.875 mg to about 7.5 mg of lipid per ml of propylene glycol, including from about 3.75 mg to about 7.5 mg of lipid per ml of propylene glycol.
В качестве еще одного примера концентрация липидов может находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 20 мг липида на мл глицерина, в том числе от приблизительно 1 мг до приблизительно 10 мг липида на мл глицерина, или от приблизительно 2 мг до приблизительно 7,5 мг липида на мл глицерина, или от приблизительно 3,75 мг до приблизительно 7,5 мг липида на мл глицерина. В некоторых случаях концентрация липидов составляет от приблизительно 1,875 мг до приблизительно 7,5 мг липида на мл глицерина, в том числе от приблизительно 3,75 мг до приблизительно 7,5 мг липида на мл глицерина.As another example, the lipid concentration may range from about 0.1 mg to about 20 mg lipid per ml of glycerol, including from about 1 mg to about 10 mg of lipid per ml of glycerol, or from about 2 mg to about 7 .5 mg of lipid per ml of glycerol, or from about 3.75 mg to about 7.5 mg of lipid per ml of glycerol. In some cases, the lipid concentration is from about 1.875 mg to about 7.5 mg of lipid per ml of glycerol, including from about 3.75 mg to about 7.5 mg of lipid per ml of glycerol.
DEFINITY-II содержит липиды DPPA, DPPC и MPEG5000-DPPE при отношении в мол.%, представляющем собой 10 к 82 к 8 (10:82:8), и общем содержании липидов, составляющем 3,75 мг/мл, и пропиленгликоль (517,5 мг/мл), глицерин (631 мг/мл), ацетат натрия (0,370 мг/мл), уксусную кислоту (0,030 мг/мл) вместе с газообразным перфторпропаном (перфлутреном) (6,52 мг/мл) в свободном над продуктом пространстве.DEFINITY-II contains lipids DPPA, DPPC and MPEG5000-DPPE in a 10:82:8 (10:82:8) mole % ratio and a total lipid content of 3.75 mg/ml, and propylene glycol ( 517.5 mg/ml), glycerin (631 mg/ml), sodium acetate (0.370 mg/ml), acetic acid (0.030 mg/ml) together with gaseous perfluoropropane (perflutren) (6.52 mg/ml) in the free above product space.
Микросферы можно ресуспендировать или разбавлять в водном разбавителе, и такой водный разбавитель может содержать соли, такие как без ограничения хлорид натрия, и, таким образом, может рассматривать как солевой раствор. Водный разбавитель может содержать буфер, такой как фосфатный буфер, и, таким образом, может рассматриваться как забуференный водный разбавитель. Водный разбавитель может представлять собой забуференный солевой раствор. Неводная смесь может содержать буфер, такой как буфер, отличный от фосфатного, примеры которого представлены в данном документе. Как неводная смесь, так и водный разбавитель могут содержать буфер. В типичных вариантах осуществления буфер содержит либо неводная смесь, либо водный разбавитель, но не оба. Концентрация буфера будет изменяться в зависимости от типа используемого буфера, как будет понятно и сможет определить средний специалист в данной области техники. Концентрация буфера в неводном липидном составе может находиться в диапазоне от приблизительно 1 мМ до приблизительно 100 мМ. В некоторых случаях концентрация буфера может составлять от приблизительно 1 мМ до приблизительно 50 мМ, или от приблизительно 1 мМ до приблизительно 20 мМ, или от приблизительно 1 мМ до приблизительно 10 мМ, или от приблизительно 1 мМ до приблизительно 5 мМ, в том числе приблизительно 5 мМ.The microspheres can be resuspended or diluted in an aqueous diluent, and such an aqueous diluent may contain salts, such as but not limited to sodium chloride, and thus may be considered a saline solution. The aqueous diluent may contain a buffer, such as a phosphate buffer, and thus may be considered a buffered aqueous diluent. The aqueous diluent may be buffered saline. The non-aqueous mixture may contain a buffer, such as a buffer other than phosphate, examples of which are provided herein. Both the non-aqueous mixture and the aqueous diluent may contain a buffer. In typical embodiments, the buffer contains either a non-aqueous mixture or an aqueous diluent, but not both. The buffer concentration will vary depending on the type of buffer used, as will be appreciated and determined by one of ordinary skill in the art. The buffer concentration in the non-aqueous lipid formulation may range from about 1 mM to about 100 mM. In some instances, the buffer concentration may be from about 1 mM to about 50 mM, or from about 1 mM to about 20 mM, or from about 1 mM to about 10 mM, or from about 1 mM to about 5 mM, including about 5 mm.
Конечный состав, подлежащий введению, обычно внутривенно, субъекту, в том числе субъектучеловеку может характеризоваться значением pH, находящимся в диапазоне 4-8 или в диапазоне 4,5-7,5. В некоторых случаях значение pH может находится в диапазоне от приблизительно 6 до приблизительно 7,5 или в диапазоне от 6,2 до приблизительно 6,8. В еще одних случаях значение pH может составлять приблизительно 6,5 (например, 6,5±0,5 или ±0,3). В некоторых случаях значение pH может находиться в диапазоне от 5 до 6,5, или в диапазоне от 5,2 до 6,3, или в диапазоне от 5,5 до 6,1, или в диапазоне от 5,6 до 6, или в диапазоне от 5,65 до 5,95. В еще одном случае значение pH может находиться в диапазоне от приблизительно 5,7 до приблизительно 5,9 (например, ±0,1, или ±0,2, или ±0,3 с любого из двух или обоих концов диапазона). В другом случае значение pH может составлять приблизительно 5,8 (например, 5,8±0,15 или 5,8±0,1).The final composition to be administered, usually intravenously, to a subject, including a human subject, may have a pH value in the range of 4-8 or in the range of 4.5-7.5. In some cases, the pH value may be in the range from about 6 to about 7.5, or in the range from 6.2 to about 6.8. In yet other cases, the pH value may be approximately 6.5 (for example, 6.5±0.5 or ±0.3). In some cases, the pH value may be in the range of 5 to 6.5, or in the range of 5.2 to 6.3, or in the range of 5.5 to 6.1, or in the range of 5.6 to 6, or in the range of 5.65 to 5.95. In another case, the pH value may be in the range from about 5.7 to about 5.9 (for example, ±0.1, or ±0.2, or ±0.3 from either or both ends of the range). Alternatively, the pH may be approximately 5.8 (eg 5.8±0.15 or 5.8±0.1).
В некоторых вариантах осуществления водный разбавитель содержит глицерин, буфер, такой как фосфатный буфер, соль(и) и воду. Такой водный разбавитель можно использовать с неводной смесью, которая не содержит глицерин. В некоторых вариантах осуществления раствор липидов дополнительно содержит солевой раствор (соль(и) и вода объединены) и глицерин в весовом отношении 8:1.In some embodiments, the aqueous diluent comprises glycerol, a buffer such as phosphate buffer, salt(s), and water. Such an aqueous diluent can be used with a non-aqueous mixture that does not contain glycerin. In some embodiments, the lipid solution further comprises saline (salt(s) and water combined) and glycerol in a weight ratio of 8:1.
В некоторых вариантах осуществления водный разбавитель содержит пропиленгликоль, буфер, такой как фосфатный буфер, соль(и) и воду. Такой водный разбавитель можно использовать с неводной смесью, которая не содержит пропиленгликоль.In some embodiments, the aqueous diluent comprises propylene glycol, a buffer such as phosphate buffer, salt(s), and water. Such an aqueous diluent can be used with a non-aqueous mixture that does not contain propylene glycol.
В некоторых вариантах осуществления водный разбавитель содержит буфер, такой как фосфатный буфер, соль(и) и воду. Такой водный разбавитель можно использовать с неводной смесью, которая содержит как пропиленгликоль, так и глицерин.In some embodiments, the implementation of the aqueous diluent contains a buffer, such as phosphate buffer, salt(s) and water. Such an aqueous diluent can be used with a non-aqueous mixture that contains both propylene glycol and glycerin.
Микросферы можно ресуспендировать и применять непосредственно (в чистом виде), или их можно ресуспендировать и разбавлять. Ресуспендирование и разбавление предусматривают объединение микросфер с водным раствором, таким как фармацевтически приемлемый раствор. Любая из двух стадий или обе вместе могут обеспечивать значения концентрации микросфер, составляющие по меньшей мере 1х107 микросфер на мл раствора, или по меньшей мере 5х107 микросфер на мл раствора, или по меньшей мере 7,5х107 микросфер на мл раствора, или по меньшей мере 1х108 микросфер на мл раствора, или по меньшей мере 1х109 микросфер на мл раствора, или приблизительно 5х109 микросфер на мл раствора. Диапазон значений концентрации микросфер может в некоторых случаях представлять собой от 1х107 доThe microspheres can be resuspended and applied directly (as is), or they can be resuspended and diluted. Resuspension and dilution involve combining the microspheres with an aqueous solution, such as a pharmaceutically acceptable solution. Either or both of the two steps can provide microsphere concentrations of at least 1 x 10 7 microspheres per ml of solution, or at least 5 x 10 7 microspheres per ml of solution, or at least 7.5 x 10 7 microspheres per ml of solution, or at least 1x10 8 microspheres per ml of solution, or at least 1x10 9 microspheres per ml of solution, or about 5x10 9 microspheres per ml of solution. The range of values for the concentration of microspheres may in some cases be from 1x10 7 to
- 11 042049- 11 042049
1x101° микросфер на мл раствора и в более типичном случае от 5х107 до 5х1°9 микросфер на мл раствора. Ресуспендированную совокупность микросфер можно дополнительно разбавлять с кратностью от приблизительно 1° раз до приблизительно 5° раз, но не ограничиваясь данными значениями.1x101° microspheres per ml solution and more typically 5x10 7 to 5x1° 9 microspheres per ml solution. The resuspended set of microspheres can be further diluted by a factor of from about 1° times to about 5° times, but not limited to these values.
В некоторых случаях активация неводного состава UCA с последующим ресуспендированием обеспечивают приблизительно 4-5х1°9 микросфер на мл раствора, которые можно разбавить в приблизительно 1° раз с получением приблизительно 4-5х1°8 микросфер на мл раствора.In some cases, activation of the non-aqueous UCA formulation followed by resuspension provides approximately 4-5x1° 9 microspheres per ml of solution, which can be diluted approximately 1° to give approximately 4-5x1° 8 microspheres per ml of solution.
DEFINITY-II описан более подробно в заявке согласно PCT, PCT/US2°15/°67615, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.DEFINITY-II is described in more detail in the PCT application, PCT/US2°15/°67615, the entire content of which is incorporated herein by reference.
DEFINITY-II предназначен для применения таким же способом, что и DEFINITY®. Таким образом, например, DEFINITY-II можно применять у субъектов с субоптимальными эхокардиограммами для того, чтобы сделать непрозрачной камеру левого желудочка и улучшить очертание границы эндокарда левого желудочка, помимо других применений в визуализации.DEFINITY-II is designed to be used in the same way as DEFINITY®. Thus, for example, DEFINITY-II can be used in subjects with suboptimal echocardiograms to opaque the left ventricular chamber and improve left ventricular endocardial margin delineation, among other imaging applications.
Другие водные составы UCA.Other aqueous formulations of UCA.
В настоящее время разрабатываются другие водные составы UCA. По сравнению с DEFINITY® некоторые новые водные составы UCA содержат меньший объем водного раствора липидов (т.е. водного раствора, содержащего липиды) и большее свободное пространство над продуктом, занимаемое газом. По сравнению с DEFINITY® другие новые водные составы UCA содержат меньшую концентрацию липидов в водном растворе. И еще одни водные составы UCA предоставляются в контейнерах различной формы и размера (и, таким образом, объема) по сравнению с DEFINITY®. Все эти новые водные составы UCA можно активировать с получением заполненных газом микросфер, соответствующих таковым активированного DEFINITY®, включая профиль среднего диаметра, не ухудшая акустические свойства микросфер. Возможность образования липидных микросфер с инкапсулированным газом, подходящих для клинического применения, с использованием значительно меньшего количества липида за счет уменьшения либо объема раствора липида, либо концентрации липида, является выгодной по ряду причин, в том числе уменьшения нерационального использования материала и вероятности передозировки у субъекта. Выбор контейнера позволит конечному пользователю выбирать наиболее удобную форму и размер (объем) для их требуемого применения.Other aqueous UCA formulations are currently being developed. Compared to DEFINITY®, some of the new aqueous UCA formulations contain a lower volume of an aqueous lipid solution (ie, an aqueous solution containing lipids) and a higher headspace occupied by gas. Compared to DEFINITY®, other new aqueous formulations of UCA contain a lower concentration of lipids in an aqueous solution. Yet another aqueous formulation of UCA is provided in containers of different shapes and sizes (and thus volumes) compared to DEFINITY®. All of these new aqueous UCA formulations can be activated to produce gas-filled microspheres corresponding to those of activated DEFINITY®, including the mid-diameter profile, without compromising the acoustic properties of the microspheres. The ability to form gas-encapsulated lipid microspheres suitable for clinical use using significantly less lipid by reducing either the volume of the lipid solution or the concentration of the lipid is advantageous for a number of reasons, including reducing wastage of the material and the likelihood of overdose in the subject. The choice of container will allow the end user to select the most convenient shape and size (volume) for their desired application.
Пример одного такого нового водного состава UCA, называемого в данном документе DEFINITY-III, содержит липиды DPPA, DPPC и PEG5°°°-DPPE (где PEG5°°° включает без ограничения гидроксиPEG5°°° или MPEG5°°°) в водном растворе вместе с газообразным перфторуглеродом (например, газообразным перфлутреном) в контейнере, где газообразный перфторуглерод занимает приблизительно 6°-85% объема контейнера. В отличие от этого DEFINITY® предоставляется в контейнере (т.е. флаконе), где газообразный перфторуглерод (т.е. газообразный перфлутрен) занимает приблизительно 54% объема контейнера.An example of one such novel aqueous UCA formulation, referred to herein as DEFINITY-III, contains the lipids DPPA, DPPC, and PEG5°°°-DPPE (where PEG5°°° includes, without limitation, hydroxyPEG5°°° or MPEG5°°°) in aqueous solution. together with gaseous perfluorocarbon (eg, gaseous perflutren) in a container, where the gaseous perfluorocarbon occupies approximately 6°-85% of the volume of the container. In contrast, DEFINITY® is provided in a container (ie vial) where gaseous perfluorocarbon (ie gaseous perflutrene) occupies approximately 54% of the volume of the container.
Другой пример нового водного состава UCA, называемого в данном документе DEFINITY-IV, содержит водный раствор липидов, содержащий от приблизительно °, 1 мг до приблизительно °,6 мг DPPA, DPPC и PEG5°°°-DPPE (объединенных) на мл раствора, и газообразный перфторуглерод в контейнере.Another example of a novel aqueous formulation of UCA, herein referred to as DEFINITY-IV, contains an aqueous lipid solution containing from about °.1 mg to about °.6 mg of DPPA, DPPC and PEG5°°°-DPPE (combined) per ml of solution, and gaseous perfluorocarbon in a container.
Данные новые водные составы UCA, в том числе DEFINITY-III и DEFINITY-IV, описаны более подробно в заявке согласно PCT, PCT/US2°14/°63267, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.These new aqueous formulations of UCA, including DEFINITY-III and DEFINITY-IV, are described in more detail in the PCT application, PCT/US2°14/°63267, the entire content of which is incorporated herein by reference.
Активация.Activation.
Составы UCA интенсивно встряхивают для образования заполненных газом микросфер, которые обычно будут применять в качестве UCA. Такие заполненные газом микросферы могут образовываться непосредственно, или их можно получать посредством процесса, который включает образование микросфер и включение газа в такие микросферы. Активацию обычно выполняют путем интенсивного встряхивания контейнера (например, флакона), содержащего состав UCA. Состав UCA как минимум содержит липиды и газ, и, таким образом, активация как минимум приводит к образованию липидных микросфер, заполненных газом. Липиды могут присутствовать в водном растворе, таком как в случае с DEFINITY®, DEFINITY-III и DEFINITY-IV, или они могут присутствовать в неводном растворе, таком как в случае новых составов UCA, в том числе, например, DEFINITY-II, описанный более подробно в данном документе. Таким образом, в некоторых случаях, активация предусматривает встряхивание водного раствора, содержащего липид, в присутствии газа, такого как газообразный перфторуглерод (например, перфлутрен). В других случаях активация предусматривает встряхивание неводного раствора, содержащего липид, в присутствии газа, газообразного перфторуглерода (например, перфлутрена). Следует понимать, что перфлутрен, газообразный перфлутрен и октафторпропан используются взаимозаменяемо в данном документе.UCA formulations are shaken vigorously to form gas-filled microspheres which will typically be used as UCA. Such gas-filled microspheres may be formed directly, or they may be obtained through a process that includes the formation of microspheres and the incorporation of gas into such microspheres. Activation is usually performed by vigorous shaking of the container (eg vial) containing the UCA formulation. The UCA formulation contains at least lipids and gas, and thus activation at least results in the formation of gas-filled lipid microspheres. Lipids may be present in an aqueous solution, such as in the case of DEFINITY®, DEFINITY-III and DEFINITY-IV, or they may be present in a non-aqueous solution, such as in the case of new UCA formulations, including, for example, DEFINITY-II, described more details in this document. Thus, in some cases, activation involves shaking an aqueous solution containing lipid in the presence of a gas, such as gaseous perfluorocarbon (eg, perflutren). In other cases, activation involves shaking a non-aqueous lipid-containing solution in the presence of a gas, a gaseous perfluorocarbon (eg, perflutren). It should be understood that perflutren, gaseous perflutren and octafluoropropane are used interchangeably herein.
Встряхивание, как используется в данном документе, относится к движению, посредством которого взбалтывается раствор, будь то водный или неводный, так что газ включается из локальной внешней среды контейнера (например, флакона) в раствор. Любой тип движения, посредством которого взбалтывается раствор и обеспечивается включение газа, можно использовать для встряхивания. Встряхивание должно осуществляться с достаточной силой или интенсивностью, чтобы обеспечить образование пеныAgitation, as used herein, refers to the movement by which a solution, whether aqueous or non-aqueous, is agitated so that gas is incorporated from the local environment of the container (eg, vial) into the solution. Any type of motion that agitates the solution and ensures that the gas is turned on can be used for shaking. Shaking must be done with sufficient force or intensity to ensure the formation of foam
- 12 042049 по истечении некоторого периода времени. Предпочтительно встряхивание осуществляется с достаточной силой или интенсивностью, так что пена образуется в течение короткого периода времени, предусмотренного для конкретного состава UCA. Таким образом, в некоторых случаях такое встряхивание осуществляется в течение приблизительно 30 с, или в течение приблизительно 45 с, или в течение приблизительно 60 с, или в течение приблизительно 75 с, или в течение приблизительно 90 с, или в течение приблизительно 120 с, в том числе, например, в течение 30 с, или в течение 45 с, или в течение 60 с, или в течение 75 с, или в течение 90 с, или в течение 120 с. В некоторых случаях активация может осуществляться в течение периода времени, находящегося в диапазоне 60-120 с или в диапазоне 90-120 с.- 12 042049 after a certain period of time. Preferably, the agitation is carried out with sufficient force or intensity so that the foam is formed within the short period of time provided for a particular UCA formulation. Thus, in some cases, such shaking is carried out for about 30 seconds, or for about 45 seconds, or for about 60 seconds, or for about 75 seconds, or for about 90 seconds, or for about 120 seconds, including, for example, within 30 seconds, or within 45 seconds, or within 60 seconds, or within 75 seconds, or within 90 seconds, or within 120 seconds. In some cases, the activation may take place over a period of time in the range of 60-120 seconds or in the range of 90-120 seconds.
В настоящем изобретении предполагается, что в некоторых случаях время (или продолжительность) встряхивания будет изменяться в зависимости от типа состава UCA, подлежащего активации. Например, в некоторых случаях водный состав UCA может встряхиваться в течение более коротких периодов времени, чем неводный состав UCA. В настоящем изобретении предполагается, что в таких случаях интенсивность встряхивания (или скорость встряхивания, так как эти термины используются взаимозаменяемо в данном документе) может быть постоянной. Таким образом, в приспособлении для активации или встряхивания, таком как устройство для активации или встряхивающее устройство, можно устанавливать параметры для выполнения встряхивания с одной интенсивностью (определенной как, например, число встряхивающих движений в минуту) в течение двух или более различных предварительно определенных периодов времени.The present invention contemplates that in some cases the time (or duration) of shaking will vary depending on the type of UCA formulation to be activated. For example, in some instances, an aqueous UCA formulation may be shaken for shorter periods of time than a non-aqueous UCA formulation. The present invention contemplates that in such cases the shaking intensity (or shaking speed, as these terms are used interchangeably herein) can be kept constant. Thus, an activating or shaking device, such as an activating or shaking device, can be set to perform shaking at the same intensity (defined as, for example, shakes per minute) for two or more different predetermined time periods. .
В настоящем изобретении дополнительно предполагается, что в некоторых случаях интенсивность встряхивания будет изменяться в зависимости от типа состава UCA, подлежащего активации. Например, в некоторых случаях водный состав UCA может встряхиваться при более низкой интенсивности встряхивания, чем неводный состав UCA. В настоящем изобретении предполагается, что в таких случаях время встряхивания (или продолжительность, так как эти термины используются взаимозаменяемо в данном документе) может быть постоянным. Таким образом, в приспособлении для активации или встряхивания, таком как устройство для активации или встряхивающее устройство, можно устанавливать параметры для выполнения встряхивания при двух или более различных предварительно определенных значениях интенсивности встряхивания (определенной как, например, число встряхивающих движений в минуту) в течение одного установленного периода времени.The present invention further contemplates that in some cases the intensity of the shaking will vary depending on the type of UCA composition to be activated. For example, in some cases, an aqueous UCA formulation may be shaken at a lower shaking intensity than a non-aqueous UCA formulation. The present invention contemplates that in such cases the shaking time (or duration, as these terms are used interchangeably herein) can be constant. Thus, an activation or shaking device, such as an activating device or a shaking device, can be set to perform shaking at two or more different predetermined shaking intensities (defined as, for example, shakes per minute) for one set period of time.
В настоящем изобретении дополнительно предполагается, что в некоторых случаях время встряхивания и интенсивность встряхивания будут изменяться в зависимости от типа состава UCA, подлежащего активации. Например, в некоторых случаях водный состав UCA может встряхиваться в течение первого периода времени при первой интенсивности встряхивания, а неводный состав UCA может встряхиваться в течение второго периода времени при второй интенсивности встряхивания, причем первый и второй периоды времени могут различаться и первое и второе значения интенсивности встряхивания могут различаться. Таким образом, в приспособлении для активации или встряхивания, таком как устройство для активации или встряхивающее устройство, можно устанавливать параметры для выполнения встряхивания при двух или более различных предварительно определенных значениях интенсивности встряхивания (определенной как, например, число встряхивающих движений в минуту) в течение двух или более различных предварительно определенных периодов времени. Например, в приспособлении для активации или встряхивания, таком как устройство для активации или встряхивающее устройство, можно устанавливать параметры для выполнения встряхивания при (1) первой предварительно определенной интенсивности встряхивания в течение первого предварительно определенного периода времени; и (2) второй предварительно определенной интенсивности встряхивания в течение второго предварительно определенного периода времени, причем первый и второй периоды времени являются различными и первое и второе значения интенсивности встряхивания являются различными.The present invention further contemplates that in some cases the shaking time and shaking intensity will vary depending on the type of UCA formulation to be activated. For example, in some cases, an aqueous UCA formulation may be shaken for a first time period at a first shaking intensity, and a non-aqueous UCA formulation may be shaken for a second time period at a second shaking intensity, the first and second time periods being different and the first and second intensity values shaking may vary. Thus, an activating or shaking device, such as an activating or shaking device, can be set to perform shaking at two or more different predetermined shaking intensities (defined as, for example, shakes per minute) for two or more different predefined time periods. For example, in an activating or shaking device such as an activating or shaking device, parameters can be set to perform shaking at (1) a first predetermined shaking intensity for a first predetermined period of time; and (2) a second predetermined shaking intensity for a second predetermined time period, wherein the first and second time periods are different and the first and second shaking intensity values are different.
Для активации DEFINITY® требуется интенсивное встряхивание в течение приблизительно 45 с с помощью VIALMIX®. Если не указано иное, под термином приблизительно в отношении времени активации подразумевается время, которое составляет ±20% от указанного времени (т.е. 45±9 с).Vigorous shaking for approximately 45 seconds with VIALMIX® is required to activate DEFINITY®. Unless otherwise indicated, the term approximately in relation to the activation time means a time that is ±20% of the specified time (ie, 45±9 s).
DEFINITY-II можно активировать с помощью VIALMIX® в течение периодов времени, находящихся в диапазоне от 60 до 120 с. В некоторых случаях DEFINITY-II активируют в течение приблизительно 75 с (т.е. 75±15 с). DEFINITY-II можно активировать в течение более длительных периодов времени, в том числе 90-120 с.DEFINITY-II can be activated with VIALMIX® for periods ranging from 60s to 120s. In some instances, DEFINITY-II is activated within approximately 75 seconds (ie, 75±15 seconds). DEFINITY-II can be activated for longer periods of time, including 90-120 seconds.
Встряхивание может осуществляться с помощью вихревого движения (как, например, путем вихревого перемешивания), движения из стороны в сторону или движения вверх-вниз. Кроме того, различные типы движения могут быть комбинированы. Встряхивание может осуществляться путем встряхивания контейнера (например, флакона), вмещающего водный или неводный раствор липидов, или путем встряхивания водного или неводного раствора в контейнере (например, флаконе) без встряхивания самого контейнера (например, флакона). Встряхивание выполняют с помощью прибора с целью стандартизации процесса. Механические встряхиватели известны из уровня техники, и их механизмы или приспособленияThe agitation can be carried out by a swirling motion (such as swirling), a side-to-side motion, or an up-and-down motion. In addition, different types of movement can be combined. Shaking can be done by shaking the container (eg, vial) containing the aqueous or non-aqueous lipid solution, or by shaking the aqueous or non-aqueous solution in the container (eg, vial) without shaking the container (eg, vial). Shaking is performed with the instrument in order to standardize the process. Mechanical agitators are known in the art and their mechanisms or devices
- 13 042049 встряхивания могут применяться в устройствах по настоящему изобретению. Примеры включают амальгаматоры, такие как используемые для стоматологических применений. Интенсивное встряхивание предусматривает по меньшей мере 1000, по меньшей мере 2000, по меньшей мере 3000, по меньшей мере 4000, по меньшей мере 4500, по меньшей мере 5000 или более встряхивающих движений в минуту. В некоторых случаях интенсивное встряхивание предусматривает встряхивание в диапазоне 4000-4800 встряхивающих движений в минуту. В VIALMIX®, например, целевое встряхивание осуществляется при 4530 оборотов в виде восьмерки в минуту, при этом допускаются значения интенсивности встряхивания, находящиеся в диапазоне 4077-4756 об/мин. Вихревое перемешивание предусматривает по меньшей мере 250, по меньшей мере 500, по меньшей мере 750, по меньшей мере 1000 или более об/мин. Вихревое перемешивание с интенсивностью, составляющей по меньшей мере 1000 об/мин, является примером интенсивного встряхивания и является более предпочтительным в некоторых случаях. Вихревое перемешивание при 1800 об/мин является наиболее предпочтительным.- 13 042049 shaking can be used in the devices of the present invention. Examples include amalgamators such as those used for dental applications. Intensive shaking includes at least 1000, at least 2000, at least 3000, at least 4000, at least 4500, at least 5000 or more shaking movements per minute. In some cases, intensive shaking involves shaking in the range of 4000-4800 shaking movements per minute. In VIALMIX®, for example, target shaking is performed at 4530 RPM in figure 8, while shaking intensity values in the range of 4077-4756 rpm are allowed. Vortex mixing provides at least 250, at least 500, at least 750, at least 1000 or more rpm. Vortex mixing at at least 1000 rpm is an example of vigorous shaking and is more preferred in some cases. Vortex mixing at 1800 rpm is most preferred.
Интенсивность встряхивания может влиять на необходимую продолжительность встряхивания. Более высокая интенсивность встряхивания, как правило, будет уменьшать продолжительность времени встряхивания, необходимую для достижения оптимального образования микропузырьков. Например, встряхивание при 4530 об/мин с продолжительностью 45 с будет достигаться за 3398 полных оборотов на VIALMIX®. Для встряхивания при 3000 об/мин будет требоваться 68 с, чтобы достичь такого же числа оборотов. Следовательно, также следует понимать, что более низкая интенсивность встряхивания, как правило, будет увеличивать продолжительность времени встряхивания, необходимую для достижения оптимального образования микропузырьков. На требуемые продолжительность и скорость встряхивания также будут влиять форма траектории движения и амплитуда встряхивания. Скорость, которую достигает жидкость в контейнере, и силы, прилагаемые при изменении направления, будут влиять на включение газа. На эти аспекты будут влиять длина рычага встряхивателя и траектория его движения, форма и размер контейнера, объем заполнения и вязкость состава. Вода характеризуется вязкостью, составляющей приблизительно 1,14 сП при 15°С (Khattab, I.S. et al., Density, viscosity, surface tension, and molar volume of propylene glycol+water mixtures from 293 to 323 K and correlations by the Jouyban-Acree model, Arabian Journal of Chemistry (2012)). В отличие от этого пропиленгликоль характеризуется вязкостью, составляющей 42 сП при 25°С (Khattab, I.S. et al., Density, viscosity, surface tension, and molar volume of propylene glycol+water mixtures from 293 to 323 K and correlations by the Jouyban-Acree model, Arabian Journal of Chemistry (2012)), а глицерин характеризуется вязкостью, составляющей 2200 сП при 15°С (Secut, J.B., Oberstak HE Viscosity of Glycerol and Its Aqueous Solutions. Industrial and Engineering Chemistry 43, 9, 2117-2120, 1951). DEFINITY-II характеризуется высокой вязкостью, составляющей 1150 сП при 15°С. Поскольку DEFINITY® преимущественно состоит из воды, он характеризуется намного более низкой вязкостью, чем DEFINITY-II.The intensity of shaking can influence the required shaking time. Higher shaking intensity will generally decrease the length of shaking time required to achieve optimal microbubble formation. For example, shaking at 4530 rpm with a duration of 45 seconds will be achieved in 3398 full revolutions on VIALMIX®. Shaking at 3000 rpm will take 68 seconds to reach the same rpm. Therefore, it should also be understood that a lower shaking intensity will generally increase the length of shaking time required to achieve optimal microbubble formation. The required duration and speed of shaking will also be affected by the shape of the trajectory and the amplitude of the shaking. The speed that the liquid reaches in the container and the forces applied when changing direction will affect the inclusion of the gas. These aspects will be affected by the length and path of the shaker arm, the shape and size of the container, the fill volume, and the viscosity of the formulation. Water has a viscosity of approximately 1.14 cP at 15°C (Khattab, I.S. et al., Density, viscosity, surface tension, and molar volume of propylene glycol+water mixtures from 293 to 323 K and correlations by the Jouyban-Acree model, Arabian Journal of Chemistry (2012)). In contrast, propylene glycol has a viscosity of 42 cP at 25°C (Khattab, I.S. et al., Density, viscosity, surface tension, and molar volume of propylene glycol+water mixtures from 293 to 323 K and correlations by the Jouyban- Acree model, Arabian Journal of Chemistry (2012)), and glycerin has a viscosity of 2200 cP at 15°C (Secut, J.B., Oberstak H.E. Viscosity of Glycerol and Its Aqueous Solutions. Industrial and Engineering Chemistry 43, 9, 2117-2120 , 1951). DEFINITY-II has a high viscosity of 1150 cps at 15°C. Because DEFINITY® is predominantly water, it has a much lower viscosity than DEFINITY-II.
Образование заполненных газом микросфер при активации можно обнаружить по наличию пены сверху водного или неводного раствора и по приобретению раствором белого цвета.The formation of gas-filled microspheres upon activation can be detected by the presence of foam on top of an aqueous or non-aqueous solution and by the solution turning white.
Активацию выполняют при температуре ниже температуры фазового перехода гелеобразного состояния в жидкокристаллическое состояние используемого липида. Под температурой фазового перехода гелеобразного состояния в жидкокристаллическое состояние понимают температуру, при которой липидный слой (такой как липидный монослой или бислой) будет превращаться из гелеобразного состояния в жидкокристаллическое состояние. Данный переход описан, например, в Chapman et al., J. Biol. Chem., 1974, 249, 2512-2521. Значения температуры фазового перехода гелеобразного состояния в жидкокристаллическое состояние различных липидов будут абсолютно очевидны специалистам в данной области техники, и они описаны, например, в Gregoriadis, ed., Liposome Technology, vol. I, 1-18 (CRC Press, 1984) и Derek Marsh, CRC Handbook of Lipid Bilayers (CRC Press, Boca Raton, Fla. 1990), на с. 139. Интенсивное встряхивание может вызывать нагревание состава, учитывая скорость встряхивания, продолжительность, длину рычага встряхивателя и траекторию его движения, форму и размер контейнера, объем заполнения и вязкость состава.Activation is performed at a temperature below the phase transition temperature of the gel state in the liquid crystal state of the lipid used. The gel-to-liquid crystal phase transition temperature is understood to mean the temperature at which a lipid layer (such as a lipid monolayer or bilayer) will change from a gel state to a liquid crystal state. This transition is described, for example, in Chapman et al., J. Biol. Chem., 1974, 249, 2512-2521. The gel-to-liquid crystal phase transition temperatures of various lipids will be readily apparent to those skilled in the art and are described, for example, in Gregoriadis, ed., Liposome Technology, vol. I, 1-18 (CRC Press, 1984) and Derek Marsh, CRC Handbook of Lipid Bilayers (CRC Press, Boca Raton, Fla. 1990), on p. 139. Vigorous shaking can cause heating of the composition, taking into account the shaking speed, duration, the length of the shaker arm and its trajectory, the shape and size of the container, the filling volume and the viscosity of the composition.
В свете настоящего изобретения специалисту в данной области техники будет понятно, что с липидом(ами) или липидными микросферами можно осуществлять манипуляции перед или после выполнения с ними способов, предусмотренных в данном документе. Например, после завершения встряхивания заполненные газом микросферы можно извлекать из их контейнера (например, флакона). Извлечение можно осуществлять путем вставки иглы шприца или безыгольного элемента (например, PINSYNC®) в контейнер, в том числе в пену при необходимости, и забора предварительно определенного количества жидкости в цилиндр шприца путем оттягивания поршня, или путем добавления водной жидкости, смешивания и забора предварительно определенного количества жидкости в цилиндр шприца путем оттягивания поршня. В качестве другого примера заполненные газом микросферы можно отфильтровать с получением микросфер по существу одинакового размера. Фильтровальный блок может содержать более одного фильтра, которые могут быть непосредственно примыкающими друг к другу или не являться таковыми.In light of the present invention, one of skill in the art will appreciate that the lipid(s) or lipid microspheres may be manipulated before or after performing the methods provided herein. For example, after shaking is complete, the gas-filled microspheres can be removed from their container (eg, vial). Retrieval can be done by inserting a syringe needle or needleless element (e.g. PINSYNC®) into a container, including foam if necessary, and drawing a predetermined amount of liquid into the syringe barrel by retracting the plunger, or by adding an aqueous liquid, mixing and drawing a predetermined a certain amount of liquid into the syringe barrel by retracting the plunger. As another example, gas-filled microspheres can be filtered to obtain microspheres of substantially uniform size. The filter unit may contain more than one filter, which may or may not be directly adjacent to each other.
Способы.Ways.
- 14 042049- 14 042049
Следовательно, настоящее изобретение предусматривает различные способы образования заполненных газом микросфер. В некоторых случаях данные способы как минимум включают обеспечение активации зависящего от активации состава UCA с образованием заполненных газом микросфер. Активацию можно выполнять с применением приспособления для активации (например, встряхивающего устройства). Такие приспособления могут обеспечивать только активацию, или они могут осуществлять идентификацию состава UCA (или его контейнера) и обеспечивать активацию такого состава. Таким образом, некоторые способы включают идентификацию состава UCA, a затем обеспечение активации такого состава UCA на основании его идентификационной информации. Одно приспособление (например, устройство) может выполнять как стадию идентификации, так и стадию активации. Альтернативно различные приспособления можно применять для выполнения каждой стадии. В еще одном варианте осуществления приспособление можно применять для обеспечения активации состава.Therefore, the present invention provides various methods for forming gas-filled microspheres. In some instances, these methods at least include providing for activation of an activation-dependent UCA formulation to form gas-filled microspheres. Activation can be performed using an activation device (eg, a shaking device). Such devices may provide activation only, or they may identify the UCA formulation (or its container) and enable the formulation to be activated. Thus, some methods involve identifying a UCA compound and then allowing that UCA compound to be activated based on its identification information. A single fixture (eg, device) can perform both the identification step and the activation step. Alternatively, different devices can be used to perform each step. In another embodiment, the device can be used to provide activation of the composition.
В некоторых случаях данные способы включают обеспечение активации зависящего от активации состава UCA с образованием заполненных газом микросфер с применением приспособления (например, устройства), которое идентифицирует неводный состав UCA. Идентификация неводного состава UCA может предусматривать считывание этикетки, специфичной для неводного состава UCA. В приспособлении можно установить параметры для удерживания и обеспечения активации неводного состава UCA в течение предварительно определенного периода времени. В некоторых вариантах осуществления такой предварительно определенный период времени составляет приблизительно 75 с.In some instances, these methods include providing an activation-dependent UCA formulation to form gas-filled microspheres using a device (eg, device) that identifies the non-aqueous UCA formulation. Identification of the non-aqueous UCA formulation may involve reading a label specific to the non-aqueous UCA formulation. Parameters can be set in the fixture to retain and cause the non-aqueous UCA formulation to be activated for a predetermined period of time. In some embodiments, such a predetermined time period is approximately 75 seconds.
В других случаях данные способы включают обеспечение активации зависящего от активации состава UCA с образованием заполненных газом микросфер с применением приспособления, которое выполнено с возможностью различать неводный состав UCA и водный состав UCA (или альтернативно приспособления, которое выполнено с возможностью различать водный состав UCA и неводный состав UCA).In other instances, these methods include providing an activation-dependent UCA formulation to form gas-filled microspheres using a device that is configured to distinguish between a non-aqueous UCA composition and an aqueous UCA composition (or alternatively a device that is configured to discriminate between an aqueous UCA composition and a non-aqueous UCA composition). UCA).
Водный состав UCA представляет собой водный раствор, содержащий один липид или несколько липидов и газ. При активации липиды и газ вместе образуют заполненные газом микросферы. Примеры водного состава UCA представляют собой DEFINITY®, DEFINITY-III и DEFINITY-IV.The aqueous formulation of UCA is an aqueous solution containing one or more lipids and a gas. When activated, lipids and gas together form gas-filled microspheres. Examples of an aqueous formulation of UCA are DEFINITY®, DEFINITY-III and DEFINITY-IV.
Неводный состав UCA представляет собой неводный раствор, содержащий один липид или несколько липидов и газ. При активации липиды и газ вместе образуют заполненные газом микросферы, хотя в данном случае микросферы окружены неводным раствором. Пример неводного состава UCA представляет собой стабильный при комнатной температуре состав, называемый в данном документе DEFINITY-II. Как описано более подробно в данном документе, DEFINITY-II как минимум содержит липиды DPPA, DPPC и PEG5000-DPPE в пропиленгликоле и глицерине вместе с буфером и газообразным октафторпропаном (перфлутреном). PEG5000 относится к PEG, характеризующемуся молекулярной массой, составляющей 5000 дальтон. Он может представлять собой гидрокси-PEG или метиокси-PEG В некоторых вариантах осуществления DEFINITY-II содержит MPEG5000-DPPE. Таким образом, примеры неводных составов UCA содержат, например, липиды DPPA, DPPC и MPEG5000-DPPE, пропиленгликоль, глицерин, буфер и газообразный октафторпропан (перфлутрен); или липиды DPPA, DPPC и MPEG5000-DPPE, пропиленгликоль, буфер и газообразный октафторпропан (перфлутрен); или липиды DPPA, DPPC и MPEG5000-DPPE, глицерин, буфер и газообразный октафторпропан (перфлутрен); или липиды DPPA, DPPC и MPEG5000-DPPE, пропиленгликоль, глицерин и газообразный октафторпропан (перфлутрен). После активации заполненные газом микросферы аналогичным образом содержат липидную оболочку из DPPA/DPPC/MPEG5000-DPPE, в которой инкапсулирован газообразный перфлутрен. Однако данные микросферы разбавляют в водном растворе, таком как водный солевой раствор, а затем вводят субъекту либо в виде болюсной инъекции, либо в виде непрерывной инфузии.The non-aqueous formulation of UCA is a non-aqueous solution containing one or more lipids and a gas. Upon activation, lipids and gas together form gas-filled microspheres, although in this case the microspheres are surrounded by a non-aqueous solution. An example of a non-aqueous formulation of UCA is a room temperature stable formulation referred to herein as DEFINITY-II. As described in more detail herein, DEFINITY-II contains, at a minimum, the lipids DPPA, DPPC, and PEG5000-DPPE in propylene glycol and glycerin, along with a buffer and gaseous octafluoropropane (perflutrene). PEG5000 refers to PEG having a molecular weight of 5000 daltons. It may be hydroxy-PEG or methoxy-PEG. In some embodiments, DEFINITY-II contains MPEG5000-DPPE. Thus, examples of non-aqueous UCA formulations include, for example, DPPA, DPPC and MPEG5000-DPPE lipids, propylene glycol, glycerin, buffer, and gaseous octafluoropropane (perflutren); or lipids DPPA, DPPC and MPEG5000-DPPE, propylene glycol, buffer and gaseous octafluoropropane (perflutren); or lipids DPPA, DPPC and MPEG5000-DPPE, glycerin, buffer and gaseous octafluoropropane (perflutren); or lipids DPPA, DPPC and MPEG5000-DPPE, propylene glycol, glycerin and gaseous octafluoropropane (perflutren). Upon activation, the gas-filled microspheres similarly contain a DPPA/DPPC/MPEG5000-DPPE lipid shell encapsulating gaseous perflutren. However, these microspheres are diluted in an aqueous solution, such as an aqueous saline solution, and then administered to the subject either as a bolus injection or as a continuous infusion.
Важно отметить, что было обнаружено, что данные водные и неводные составы UCA характеризуются разными оптимальными значениями времени активации для получения подходящих для диагностики заполненных газом микросфер. Например, в некоторых случаях, в которых интенсивность встряхивания составляет приблизительно 4530 встряхивающих движений (например, движений в виде восьмерки) в минуту, и встряхивание выполняется с помощью VIALMIX®, некоторые водные составы UCA, в том числе DEFINITY®, активируют в течение приблизительно 45 с, тогда как неводный состав UCA, DEFINITY-II, активируют в течение 60-120 с, и в некоторых случаях в течение приблизительно 75 с, для достижения по существу аналогичного профиля микросфер в отношении распределения по размерам. Следовательно, способы, предусмотренные в данном документе, облегчают установление различий неводного состава UCA и водных составов UCA, таких как DEFINITY®.It is important to note that these aqueous and non-aqueous UCA formulations have been found to have different optimal activation times for obtaining gas-filled microspheres suitable for diagnostics. For example, in some cases where the intensity of shaking is approximately 4530 shaking movements (eg, figure-of-eight movements) per minute, and shaking is performed using VIALMIX®, some aqueous UCA formulations, including DEFINITY®, activate for approximately 45 s, while the non-aqueous formulation of UCA, DEFINITY-II, is activated for 60-120 seconds, and in some cases for about 75 seconds, to achieve a substantially similar microsphere size distribution profile. Therefore, the methods provided herein facilitate the distinction between non-aqueous UCA formulations and aqueous UCA formulations such as DEFINITY®.
Другие способы, предусмотренные в данном документе, включают идентификацию маркированного флакона, содержащего состав UCA, для которого требуется активация в течение предварительно определенного периода времени, с применением встряхивающего устройства, содержащего детектор и в котором выполнена установка предварительно определенного периода времени или возможности автоматического осуществления выбора предварительно определенного периода времени на основании идентификационной информации о флаконе, и обеспечение активации состава UCA с образованием заполненных газом микросфер. Предварительно определенный период времени может составлять 45 с, или онOther methods contemplated herein include identifying a labeled vial containing a UCA formulation that requires activation for a predetermined period of time, using a shaking device containing a detector, and which is set to a predetermined period of time or has the ability to automatically perform pre-selection. a certain period of time based on vial identification information, and causing the UCA formulation to activate to form gas-filled microspheres. The predetermined time period may be 45 seconds, or
- 15 042049 может составлять 75 с, хотя он не ограничивается данными значениями.- 15 042049 may be 75 seconds, although it is not limited to these values.
Другие способы, предусмотренные в данном документе, включают установление различий между двумя или более водными составами UCA (такими как, например, DEFINITY®, DEFINITY-III и DEFINITY-IV), для которых требуются различные значения времени активации и необязательно различные значения интенсивности встряхивания. Два или более водных составов UCA могут различаться на основании их объема заполнения (т.е. количества жидкости в их соответствующих контейнерах) или на основании формы и размера контейнера. Объемы заполнения можно оценивать, например, с помощью подходов, основанных на оптических эффектах (например, измерение поглощения света составом в конкретном положении по длине контейнера). Форму и размер контейнера можно оценивать, например, с помощью держателя, который удерживает контейнер. После того как водный состав UCA был идентифицирован (посредством установления различий с другим UCA), его можно затем активировать в течение предусмотренного для него периода времени и с применением предусмотренной для него интенсивности встряхивания. Если способы включают установление различий между двумя или более составами UCA, в приспособлении для активации (например, встряхивающем устройстве) можно устанавливать параметры для выполнения встряхивания в течение предварительно определенного периода времени, или в нем можно устанавливать параметры для выполнения встряхивания в течение двух или более различных предварительно определенных периодов времени, и они, следовательно, будут иметь возможность автоматического осуществления выбора одного такого периода времени. Такое приспособление может содержать детектор. Предусмотрены аналогичные способы установления различий и необязательно обеспечения активации неводных составов UCA. Предусмотрены аналогичные способы установления различий между водными и неводными составами UCA и необязательно обеспечения активации одного или обоих составов UCA.Other methods contemplated herein include distinguishing between two or more aqueous UCA formulations (such as, for example, DEFINITY®, DEFINITY-III, and DEFINITY-IV) that require different activation times and optionally different shaking strengths. Two or more aqueous UCA formulations may differ based on their fill volume (ie, the amount of liquid in their respective containers) or based on the shape and size of the container. Fill volumes can be estimated, for example, using optical effects based approaches (eg measuring the light absorption of a composition at a particular position along the length of the container). The shape and size of the container can be judged, for example, by a holder that holds the container. Once an aqueous UCA formulation has been identified (by distinguishing from another UCA), it can then be activated for its intended period of time and at its intended shaking intensity. If the methods involve distinguishing between two or more UCA formulations, the activation device (e.g., shaker) may be set to perform shake for a predetermined period of time, or it may be set to perform shake for two or more different predetermined time periods, and they will therefore be able to automatically select one such time period. Such a device may include a detector. Similar methods are contemplated for distinguishing and optionally providing activation of non-aqueous UCA formulations. Similar methods are provided for distinguishing between aqueous and non-aqueous UCA formulations and optionally ensuring activation of one or both UCA formulations.
Другие способы, предусмотренные в данном документе, включают идентификацию водного состава UCA, для которого требуется активация в течение предварительно определенного периода времени, с применением устройства, которое выполнено с возможностью различать водный состав UCA и неводный состав UCA, и обеспечение активации водного состава UCA в течение предварительно определенного периода времени с образованием заполненных газом микросфер.Other methods contemplated herein include identifying an aqueous UCA formulation that requires activation for a predetermined period of time using a device that is configured to distinguish between an aqueous UCA formulation and a non-aqueous UCA formulation, and allowing the aqueous UCA formulation to be activated within a predetermined period of time with the formation of gas-filled microspheres.
Другие способы, предусмотренные в данном документе, включают идентификацию состава UCA, для которого требуется активация в течение предварительно определенного периода времени, с применением устройства, которое выполнено с возможностью различать неводный состав UCA и водный состав UCA (или наоборот), и обеспечение активации состава UCA в течение предварительно определенного периода времени с образованием заполненных газом микросфер. В устройстве можно устанавливать параметры для обеспечения активации только в течение одного предварительно определенного периода времени (например, приблизительно 45 с в случае водного UCA или приблизительно 75 с в случае неводного UCA), или в нем можно устанавливать параметры для обеспечения активации в течение двух или более различных предварительно определенных периодов времени (например, приблизительно 45 с и приблизительно 75 с). Следует понимать, что, если предполагаются два или более предварительно определенных периодов времени, такие периоды времени отличаются друг от друга.Other methods contemplated herein include identifying a UCA formulation that requires activation for a predetermined period of time using a device that is capable of distinguishing between a non-aqueous UCA formulation and an aqueous UCA formulation (or vice versa) and providing activation of the UCA formulation. for a predetermined period of time to form gas-filled microspheres. The device may be configured to provide activation for only one predetermined period of time (eg, approximately 45 seconds for aqueous UCA or approximately 75 seconds for non-aqueous UCA), or it may be configured to provide activation for two or more various predetermined time periods (eg, about 45 seconds and about 75 seconds). It should be understood that if two or more predetermined time periods are envisaged, such time periods are different from each other.
Предусмотрены еще одни способы, которые включают идентификацию состава UCA, для которого требуется активация в течение предварительно определенного периода времени, и обеспечение активации состава UCA в течение предварительно определенного периода времени с образованием заполненных газом микросфер. Например, способы включают идентификацию неводного состава UCA, для которого требуется активация в течение предварительно определенного периода времени, и обеспечение активации неводного состава UCA в течение предварительно определенного периода времени с образованием заполненных газом микросфер. Состав UCA можно идентифицировать и активировать с применением встряхивающего устройства, в котором выполнена установка предварительно определенного периода времени или возможности автоматического осуществления выбора предварительно определенного периода времени на основании идентификационной информации о составе UCA.Still other methods are contemplated which include identifying a UCA formulation that requires activation for a predetermined period of time and allowing the UCA formulation to be activated for a predetermined period of time to form gas-filled microspheres. For example, the methods include identifying a non-aqueous UCA formulation that requires activation for a predetermined period of time and causing the non-aqueous UCA formulation to be activated for a predetermined period of time to form gas-filled microspheres. The composition of the UCA can be identified and activated using a shaking device, which is set to a predetermined period of time or the ability to automatically select a predetermined period of time based on the identification information about the composition of the UCA.
Таким образом, в некоторых случаях способы включают идентификацию состава UCA, для которого требуется активация в течение предварительно определенного периода времени, и обеспечение активации состава UCA в течение предварительно определенного периода времени с образованием заполненных газом микросфер с применением встряхивающего устройства, в котором выполнена установка двух или более предварительно определенных периодов времени или возможности автоматического осуществления выбора между двумя предварительно определенными периодами времени на основании идентификационной информации о составе UCA. В некоторых случаях идентификационная информация о составе UCA обеспечивается этикеткой или меткой на контейнере (например, флаконе), в котором хранится состав. В некоторых случаях идентификационная информация о составе UCA обеспечивается самим составом или его объемом, как описано более подробно в данном документе. Состав UCA может представлять собой водный состав UCA, или он может представлять собой неводный состав UCA. Предварительно определенный период времени может составлять приблизительно 45 с. Предварительно определенный период времени может находиться в диапазоне 60-120 с или составлять приблизительно 75 с.Thus, in some instances, the methods include identifying a UCA formulation that requires activation for a predetermined period of time and causing the UCA formulation to be activated for a predetermined period of time to form gas-filled microspheres using a shaking device configured with two or more than predetermined time periods or the ability to automatically select between two predetermined time periods based on identification information about the composition of the UCA. In some instances, identification information about a UCA formulation is provided by a label or label on the container (eg, vial) in which the formulation is stored. In some cases, identification information about the composition of the UCA is provided by the composition itself or its volume, as described in more detail in this document. The UCA formulation may be an aqueous UCA formulation, or it may be a non-aqueous UCA formulation. The predetermined time period may be approximately 45 seconds. The predetermined time period may be in the range of 60-120 seconds, or approximately 75 seconds.
Альтернативно другие способы, предусмотренные в данном документе, включают идентификациюAlternatively, other methods provided herein include identifying
- 16 042049 маркированного флакона, содержащего состав UCA, для которого требуется активация в течение фиксированного периода времени и предварительно определенной скорости встряхивания, с применением встряхивающего устройства, содержащего сканер, в котором выполнена установка фиксированного периода времени и предварительно определенной скорости встряхивания или возможности автоматического осуществления выбора предварительно определенной скорости встряхивания на основании идентификационной информации о флаконе, и обеспечение активации состава UCA с образованием заполненных газом микросфер. Предварительно определенная скорость встряхивания может составлять приблизительно 4530 об/мин.- 16 042049 a labeled vial containing a UCA formulation that requires activation for a fixed period of time and a predetermined shaking speed, using a shaking device containing a scanner that is set to a fixed time period and a predetermined shaking speed or the possibility of automatic selection a predetermined shaking speed based on vial identification information, and allowing the UCA formulation to activate to form gas-filled microspheres. The predetermined shaking speed may be approximately 4530 rpm.
Еще одни способы включают обеспечение активации состава UCA с применением встряхивающего устройства, которое выполнено с возможностью идентификации состава UCA и автоматического выбора времени активации или скорости встряхивания (или интенсивности встряхивания, и данные термины используются в данном документе взаимозаменяемо) или того и другого на основании информации о нем, где состав UCA идентифицируют на основании уникального идентификатора, отличного от формы или размера флакона, в котором хранится состав UCA.Still other methods include providing activation of the UCA formulation using a shaking device that is configured to identify the UCA composition and automatically select activation time or shaking speed (or shaking intensity, and these terms are used interchangeably herein) or both based on information about where the UCA formulation is identified based on a unique identifier other than the shape or size of the vial in which the UCA formulation is stored.
Другие способы включают обеспечение активации первого состава UCA с применением встряхивающего устройства, которое может различать первый флакон, содержащий первый состав UCA, и второй флакон, содержащий второй состав UCA.Other methods include providing activation of the first UCA formulation using a shaking device that can distinguish between the first vial containing the first UCA formulation and the second vial containing the second UCA formulation.
Еще одни способы включают идентификацию маркированного флакона, содержащего водный состав UCA, для которого требуется активация в течение предварительно определенного первого периода времени, с применением встряхивающего устройства, содержащего сканер и в котором выполнена установка предварительно определенного периода времени или возможности автоматического осуществления выбора предварительно определенного первого периода времени из двух предварительно определенных периодов времени на основании идентификационной информации о флаконе, и обеспечение активации состава UCA с образованием заполненных газом микросфер.Still other methods include identifying a labeled vial containing an aqueous UCA formulation that requires activation for a predetermined first period of time, using a shaking device containing a scanner and in which a predetermined time period is set or the ability to automatically select a predetermined first period of two predetermined time periods based on vial identification information, and allowing the UCA formulation to activate to form gas-filled microspheres.
Все данные способы могут быть полностью или частично автоматизированы. В некоторых случаях устройства сначала идентифицируют флакон, содержащий состав UCA, и выдают пользователю приглашение к подтверждению идентификации. В других случаях устройства осуществляют идентификацию и активацию без какого-либо участия пользователя.All of these methods can be fully or partially automated. In some cases, the devices first identify the vial containing the UCA formulation and prompt the user to confirm identification. In other cases, devices perform identification and activation without any user intervention.
Устройства.Devices.
Идентификация состава UCA и/или установление различий между различными составами UCA могут достигаться рядом путей. Например, устройства могут применяться со сканерами, способными считывать этикетки на контейнере с составом UCA (например, флаконе). В других случаях идентификация и/или установление различий между различными составами UCA могут достигаться с помощью устройств, которые распознают форму и размер контейнера, в котором хранится водный состав UCA, в отличие от контейнера, в котором хранится неводный состав UCA. Данные последние устройства могут содержать один держатель, или они могут содержать два или более держателей. В случае одного держателя, держатель может быть выполнен с возможностью удерживания контейнера (например, флакона), в котором хранится неводный состав UCA, и отсутствия возможности удерживания контейнера (например, флакона), в котором хранится водный состав UCA. Альтернативно держатель может быть выполнен с возможностью удерживания контейнера (например, флакона), в котором хранится водный состав UCA, и отсутствия возможности удерживания контейнера (например, флакона), в котором хранится неводный состав UCA.Identification of a UCA composition and/or discrimination between different UCA compositions can be achieved in a number of ways. For example, devices may be used with scanners capable of reading labels on a UCA formulation container (eg, vial). In other instances, identification and/or discrimination between different UCA formulations may be achieved using devices that recognize the shape and size of the container that stores the aqueous UCA formulation as opposed to the container that stores the non-aqueous UCA formulation. These last devices may contain one holder, or they may contain two or more holders. In the case of a single holder, the holder may be configured to hold a container (eg, vial) holding a non-aqueous UCA formulation and not holding a container (eg, vial) holding an aqueous UCA formulation. Alternatively, the holder may be configured to hold a container (eg, vial) holding an aqueous UCA formulation and not holding a container (eg, vial) holding a non-aqueous UCA formulation.
Согласно одному аспекту устройство принимает контейнер, в котором хранится состав UCA, детектирует тип состава UCA и выполняет различные действия в зависимости от детектированного типа состава UCA. Устройство ассоциирует определенные действия с каждым типом состава UCA. После детектирования определенного типа состава UCA устройство автоматически выполняет действия, ассоциированные с данным типом состава UCA.According to one aspect, the device receives a container in which a UCA is stored, detects a UCA composition type, and performs various actions depending on the detected UCA composition type. The device associates certain actions with each type of UCA composition. Upon detection of a particular type of UCA, the device automatically performs the actions associated with that type of UCA.
На основании детектированного типа состава UCA может выполняться ряд различных действий. В некоторых вариантах осуществления устройство осуществляет встряхивание образца. В некоторых вариантах осуществления устройство выполняет встряхивание при определенных длительности, схеме и/или интенсивности в зависимости от детектированного типа образца. Примеры различных схем встряхивания включают без ограничения возвратно-поступательное движение из стороны в сторону, возвратнопоступательное движение сверху вниз, вибрацию, вращательное движение, движение по траектории восьмерки, движение по круговой траектории и опрокидывание вперед-назад (например, вращение контейнера под некоторым углом и обратное действие). Например, в одном иллюстративном варианте осуществления устройство ассоциирует продолжительность встряхивания приблизительно 45 с с образцом типа А и приблизительно 75 с с образцом типа В. Когда устройство детектирует образец типа А, устройство автоматически осуществляет встряхивание образца в течение приблизительно 45 с без необходимости введения пользователем времени встряхивания. Когда устройство детектирует образец типа В, устройство автоматически осуществляет встряхивание образца в течение приблизительно 75 с.Based on the type of UCA composition detected, a number of different actions can be performed. In some embodiments, the device shakes the sample. In some embodiments, the device performs shaking at a specific duration, pattern, and/or intensity depending on the sample type detected. Examples of various shaking patterns include, but are not limited to, side-to-side reciprocation, top-down reciprocation, vibration, rotational motion, figure-eight motion, circular motion, and back-and-forth tipping (e.g., rotation of a container at a certain angle and reverse). action). For example, in one illustrative embodiment, the device associates a shake duration of approximately 45 seconds with a type A sample and approximately 75 seconds with a type B sample. . When the device detects a type B sample, the device automatically shakes the sample for approximately 75 seconds.
Таким образом, в настоящем изобретении дополнительно предполагаются устройства, которые выполнены с возможностью изменения одного или нескольких параметров при идентификации (и, такимThus, the present invention further contemplates devices that are configured to change one or more parameters upon identification (and thus
- 17 042049 образом, установлении различий) типов образцов. В качестве примера одно устройство может осуществлять встряхивание всех типов образцов по одной и той же схеме и при одной и той же интенсивности встряхивания, однако может осуществлять встряхивание различных типов образцов в течение различных величин продолжительности (т.е. различных периодов времени встряхивания). В качестве другого примера одно устройство может осуществлять встряхивание всех типов образцов по одной и той же схеме и в течение одного и того же времени, однако может осуществлять встряхивание различных типов образцов при различных значениях интенсивности (т.е. различных значениях интенсивности встряхивания). В качестве еще одного примера одно устройство может осуществлять встряхивание всех типов образцов при одной и той же интенсивности встряхивания и в течение одного и того же времени, однако может осуществлять встряхивание различных типов по различным схемам встряхивания. Альтернативно устройство может реагировать на каждый идентифицированный тип образца путем установки, включая возможное изменение, двух параметров, таких как интенсивность встряхивания и время встряхивания, или интенсивность встряхивания и схема встряхивания, или время встряхивания и схема встряхивания. В еще одном варианте осуществления устройство может реагировать на каждый идентифицированный образец путем установки, включая возможное изменение, всех трех данных параметров (т.е. интенсивности встряхивания, времени встряхивания и схемы встряхивания).- 17 042049 way, establishing differences) types of samples. By way of example, one device may shake all types of samples in the same pattern and at the same shaking intensity, but may shake different types of samples for different durations (i.e., different shaking time periods). As another example, one device may shake all types of samples in the same pattern and for the same time, but may shake different types of samples at different intensities (i.e., different shake intensities). As another example, one device may shake all types of samples at the same shaking intensity and for the same time, but may shake different types of shakes in different shaking patterns. Alternatively, the device may respond to each identified sample type by setting, including possibly changing, two parameters such as shaking intensity and shaking time, or shaking intensity and shaking pattern, or shaking time and shaking pattern. In yet another embodiment, the device may respond to each identified sample by setting, including possibly changing, all three of these parameters (ie, shake intensity, shake time, and shake pattern).
Следует понимать, что многие другие действия могут быть ассоциированы с типом образца. Примеры различных действий, которые устройство может выполнять в ответ на детектированный тип образца, включают без ограничения регулирование настроек температуры, регулирование настроек влажности, регулирование настроек освещения (например, воздействия на образец различных интенсивностей и/или частот света) и/или введение различных веществ в контейнер (например, реагентов, красителей или других подходящих добавок).It should be understood that many other actions may be associated with a pattern type. Examples of various actions that a device can perform in response to a detected sample type include, but are not limited to, adjusting temperature settings, adjusting humidity settings, adjusting lighting settings (e.g., exposing the sample to different light intensities and/or frequencies), and/or introducing various substances into container (for example, reagents, dyes, or other suitable additives).
Индикаторы.Indicators.
В некоторых вариантах осуществления контейнер, в котором хранится образец, содержит индикатор, который указывает на тип образца, и устройство содержит детектор, который считывает индикатор с детектированием типа образца. Индикатор может представлять собой индикатор, который считывается прибором или устройством. Примеры считываемых прибором или устройством индикаторов включают магнитные ленты, чипы/микрочипы, штрихкоды, в том числе линейные, матричные и 2D штрихкоды, метки радиочастотной идентификации (RFID), цветные этикетки, идентифицируемые по определению цвета, и т.п. Штрихкоды, такие как линейные штрихкоды, могут представлять собой штрихкоды, которые соответствуют или удовлетворяют стандартам Совета по унифицированному коду или стандартам Комитета по связям в медицинской промышленности. Такие индикаторы могут, в свою очередь, считываться, например, с устройства, такого как считыватель магнитных лент, считыватель чипов, сканер или считыватель штрихкодов, считыватель RFID-меток и т.п. Фактически любая технология маркирования, которая использовалась для целей удостоверения подлинности и/или отслеживания и контроля за прохождением, может использоваться в отношении контейнеров, предусмотренных в данном документе.In some embodiments, the container in which the sample is stored contains an indicator that indicates the type of sample, and the device includes a detector that reads the indicator to detect the type of sample. The indicator may be an indicator that is readable by the instrument or device. Examples of indicators readable by the instrument or device include magnetic tapes, chips/microchips, barcodes, including linear, matrix, and 2D barcodes, radio frequency identification (RFID) tags, color-coded labels identified by color detection, and the like. Barcodes, such as linear barcodes, may be barcodes that meet or meet the standards of the Uniform Code Council or the standards of the Medical Industry Liaison Committee. Such indicators may in turn be read from, for example, a device such as a magnetic tape reader, a chip reader, a barcode scanner or reader, an RFID tag reader, or the like. In fact, any marking technology that has been used for the purposes of authentication and/or tracking and control of the passage can be used in relation to the containers provided in this document.
Индикатор может располагаться на любой подходящей части контейнера для образца, как, например, на корпусе контейнера или крышке. В некоторых вариантах осуществления индикатор выполнен в виде одного целого с контейнером для образца или в ином случае представляет его часть. Например, индикатор может представлять собой цветную крышку или физический элемент, такой как выступ или углубление на контейнере для образца. В других вариантах осуществления индикатор прикреплен к контейнеру посредством, например, связующего, магнитов, крепежных элементов типа крючок и петля, механической компоновки, такой как засовывание индикатора за удерживающие ушки или любая другая подходящая компоновка, обеспечивающая прикрепление.The indicator may be located on any suitable part of the sample container, such as the container body or lid. In some embodiments, the indicator is integral with or otherwise part of the sample container. For example, the indicator may be a colored lid or a physical feature such as a protrusion or indentation on a sample container. In other embodiments, the indicator is attached to the container by, for example, a binder, magnets, hook and loop fasteners, a mechanical arrangement such as inserting the indicator into the retention tabs, or any other suitable attachment arrangement.
Индикатор может обеспечивать конечному пользователю или промежуточному лицу, осуществляющему манипуляции в отношении контейнера, разнообразную информацию, в том числе без ограничения о источнике и/или производителе состава, содержащегося в нем, в том числе, например, название компании или дочерней компании, которая изготовила состав и/или которая изготовила компоненты состава, дату, когда состав был изготовлен, фактическое местоположение, где был изготовлен состав, дату отправки контейнера, обращение с контейнером, в том числе, например, хранился ли он в удаленном месте и условия и длительность такого хранения, дату, когда доставили контейнер, способы доставки, Национальный код лекарственных средств (NDC), предписанный FDA, содержимое контейнера, дозировку и способ применения, в том числе путь введения и т.д.The indicator may provide the end user or intermediate handling the container with a variety of information including, but not limited to, the source and/or manufacturer of the composition contained therein, including, for example, the name of the company or subsidiary that manufactured the composition. and/or who manufactured the components of the formulation, the date the formulation was manufactured, the actual location where the formulation was manufactured, the date the container was shipped, the handling of the container, including, for example, whether it was stored at a remote location and the conditions and duration of such storage, date the container was delivered, methods of delivery, National Drug Code (NDC) prescribed by the FDA, contents of the container, dosage and method of administration, including route of administration, etc.
Индикатор может служить одной или нескольким целям, в том числе, например, удостоверению подлинности контейнера и состава, содержащегося в нем. Удостоверение подлинности означает способность идентифицировать или отмечать контейнер как полученный и изготовленный уполномоченной стороной, и оно позволяет конечному пользователю или другой стороне идентифицировать контейнер и составы, полученные другой неуполномоченной стороной. Индикатор можно также использовать для отслеживания и контроля за прохождением контейнера. Это признак можно использовать для отслеживания контейнера и состава, содержащегося в нем, после производства и до момента введения субъекту. При этом информация о перемещении контейнера в течение данного периода времени может храниться в базе данных, и необязательно такая база данных может быть доступна конечному пользователю, чтобыThe indicator may serve one or more purposes, including, for example, authenticating the container and the composition contained therein. Authentication means the ability to identify or mark a container as received and manufactured by an authorized party, and it allows an end user or other party to identify a container and formulations received by another unauthorized party. The indicator can also be used to track and control the passage of a container. This feature can be used to track the container and the composition contained therein, after production and before administration to the subject. At the same time, information about the movement of the container during a given period of time may be stored in a database, and optionally such a database may be available to the end user in order to
- 18 042049 убедиться в сохранности состава.- 18 042049 make sure the composition is intact.
Индикатор может также представлять собой комбинированный индикатор, под которым подразумевается, что он может содержать информацию, которая считывается двумя различными способами. Например, индикатор может содержать информацию, которая очевидна и понятна невооруженным глазом (например, он может указывать название производителя словами), и другую информацию, которая является машиночитаемой, как, например, информация, заключенная в RFID-метке или штрихкоде.The indicator may also be a combined indicator, which means that it may contain information that is read in two different ways. For example, the indicator may contain information that is obvious and understandable to the naked eye (for example, it may indicate the name of the manufacturer in words), and other information that is machine readable, such as information contained in an RFID tag or barcode.
Индикатор может также представлять собой индикатор двойного назначения, под которым подразумевается, что он может служить двум или более целям. Например, индикатор может содержать информацию, с помощью которой идентифицируют состав, и дополнительную информацию, с помощью которой идентифицируют изготовителя и/или дату изготовления. Данная информация может подаваться в одном и том же формате или с помощью отличного формата (например, одна может обеспечиваться на RFID-индикаторе, а другая может обеспечиваться на этикетке со штрихкодом).An indicator can also be a dual-use indicator, meaning that it can serve two or more purposes. For example, the indicator may contain information that identifies the composition, and additional information that identifies the manufacturer and/or date of manufacture. This information may be provided in the same format or with a different format (for example, one may be provided on an RFID indicator and the other may be provided on a barcode label).
Этикетка может также давать информацию, записанную на ней (например, с помощью RFID-технологии), устройству, применяемому для встряхивания флакона. Например, такая информация может использоваться для предотвращения повторной активации флакона любым подходящим образом оборудованным устройством, если его ранее встряхивали и теперь истек срок для повторной активации ранее активированных флаконов.The label may also provide the information recorded on it (eg, using RFID technology) to a device used to shake the vial. For example, such information can be used to prevent reactivation of a vial by any suitably equipped device if it has been previously shaken and the time limit for reactivation of previously activated vials has now expired.
Индикатор может обеспечивать данные, которые видны и понятны человеку, такие как, например, название изготовителя. Альтернативно или дополнительно индикатор может содержать информацию, которая, хотя легко видна человеческому глазу, тем не менее не обеспечивает значимую информацию в отсутствие справочной таблицы или другой формы базы данных, к которым необходимо обратиться. Такая информация, например, может обеспечиваться в виде буквенно-цифрового кода.The indicator may provide data that is visible and understandable to a human, such as, for example, the name of the manufacturer. Alternatively or additionally, the indicator may contain information which, although easily visible to the human eye, nevertheless does not provide meaningful information in the absence of a lookup table or other form of database to be consulted. Such information may, for example, be provided in the form of an alphanumeric code.
В некоторых вариантах осуществления состав UCA находится в контейнере, таком как флакон, и такой контейнер маркирован. Контейнер может иметь индикатор в виде этикетки, который прикреплен к одной или нескольким его наружных поверхностей. В некоторых вариантах осуществления индикатор представляет собой бумажную этикетку или другую такую этикетку, которая видима глазу и может быть прочитана и понятна конечным пользователем без дополнительного вспомогательного средства или устройства. Альтернативно, как обсуждалось выше, индикатор представляет собой индикатор, который считывается прибором или устройством.In some embodiments, the UCA formulation is in a container, such as a vial, and such container is labelled. The container may have an indicator in the form of a label that is affixed to one or more of its outer surfaces. In some embodiments, the indicator is a paper label or other such label that is visible to the eye and can be read and understood by the end user without additional aid or device. Alternatively, as discussed above, the indicator is an indicator that is readable by the instrument or device.
Детекторы.Detectors.
Устройство может содержать любой подходящий детектор для считывания индикатора. В некоторых вариантах осуществления детектор может функционировать посредством методик с визуальными, фотографическими средствами, визуализационными, электромагнитными средствами, средствами видимого света, инфракрасными и/или ультрафиолетовыми средствами.The device may include any suitable detector for reading the indicator. In some embodiments, the detector may be operated by visual, photographic, imaging, electromagnetic, visible light, infrared, and/or ultraviolet techniques.
Например, в некоторых вариантах осуществления индикатор представляет собой штрихкод и детектор представляет собой сканер штрихкодов. В некоторых вариантах осуществления индикатор представляет собой RFID-метку и детектор представляет собой RFID-считыватель. В некоторых вариантах осуществления индикатор представляет собой цветную этикетку и детектор представляет собой сканер для детектирования цвета. В некоторых вариантах осуществления индикатор представляет собой чип/микрочип и детектор представляет собой считыватель чипов/микрочипов.For example, in some embodiments, the indicator is a barcode and the detector is a barcode scanner. In some embodiments, the indicator is an RFID tag and the detector is an RFID reader. In some embodiments, the indicator is a color label and the detector is a color detection scanner. In some embodiments, the indicator is a chip/microchip and the detector is a chip/microchip reader.
В некоторых вариантах осуществления контейнеры для образцов содержат указательный элемент, который обеспечивает надлежащее выравнивание индикатора на контейнере и детектора на устройстве. Примеры указательных элементов включают физические выемки или выступы на крышке или корпусе контейнера, которые выравниваются с соответствующими элементами на держателе, так что контейнер может вставляться в держатель только в одной ориентации.In some embodiments, the sample containers include an indexing element that ensures proper alignment of the indicator on the container and the detector on the device. Examples of pointing features include physical notches or protrusions on the container's lid or body that align with corresponding features on the holder such that the container can only be inserted into the holder in one orientation.
В некоторых вариантах осуществления индикатор представляет собой физический компонент, такой как выступ или углубление на контейнере. Детектор представляет собой кнопку на устройстве, которую нажимают, или датчик, который в ином случае активируется вследствие физического взаимодействия с физическим компонентом. В одном иллюстративном варианте осуществления индикатор представляет собой имеющее конкретную форму выступающее ушко на крышке контейнера для образца и устройство содержит соответствующие пазы, в которые можно вставить ушки. Каждый тип образца ассоциируется с конкретной формой ушка, и каждая форма ушка соответствует только одному из пазов на устройстве. Ушко L-образной формы ассоциируется с образцом типа А, а овальное ушко ассоциируется с образцом типа В. Часть устройства, которая взаимодействует с крышкой контейнера, имеет ассоциированные пазы; один, который принимает L-образное ушко, а другой, который принимает овальное ушко. Когда L-образное ушко вставлено в держатель, ушко нажимает кнопку в L-образном пазе, и это дает устройству понять, что был принят образец типа А. Когда овальное ушко вставлено в держатель, ушко нажимает кнопку в овальном пазе, и это дает устройству понять, что был принят образец типа В.In some embodiments, the indicator is a physical component, such as a protrusion or recess on a container. A detector is a button on a device that is pressed or a sensor that is otherwise activated due to physical interaction with a physical component. In one illustrative embodiment, the indicator is a specifically shaped protruding tab on the lid of the sample container and the device includes corresponding slots into which the tabs can be inserted. Each pattern type is associated with a particular tab shape, and each tab shape only corresponds to one of the slots on the device. The L-shaped tab is associated with the Type A sample and the oval tab is associated with the Type B sample. The portion of the device that interacts with the container lid has associated slots; one that accepts an L-shaped eyelet and the other that accepts an oval eyelet. When the L-tab is inserted into the holder, the lug presses the button in the L-slot and this lets the device know that a Type A sample has been received. that type B was accepted.
В некоторых вариантах осуществления устройство может детектировать тип образца на основании одного или нескольких свойств контейнера для образца. Примеры свойств включают вес, оптические свойства и размер контейнера. Касательно веса, вес образца может отражать тип образца. Например, контейнеры, содержащие образцы типа А, могут характеризоваться одним диапазоном веса, а контейнеIn some embodiments, the device may detect the type of sample based on one or more properties of the sample container. Example properties include weight, optical properties, and container size. Regarding the weight, the weight of the sample may reflect the type of sample. For example, containers containing Type A samples may have a single weight range, but a container
- 19 042049 ры, содержащие образцы типа В, могут характеризоваться вторым отличным диапазоном веса. Устройство может иметь шкалу или другое устройство детектирования веса, которое определяет общий вес контейнера и образца. Если значение веса попадает в первый диапазон, устройство определяет, что образец относится к типу А, а если значение веса попадает во второй диапазон, устройство определяет, что образец относится к типу В. Устройство детектирования веса может быть встроено в держатель или может представлять собой отдельные весы в устройстве. В случае отдельных весов пользователь помещает контейнер в/на устройство детектирования веса, устройство измеряет вес с детектированием типа образца, а затем пользователь или само устройство перемещает контейнер с образцом в держатель.- 19 042049 Fish containing Type B specimens may have a second different weight range. The device may have a scale or other weight detection device that determines the combined weight of the container and the sample. If the weight value falls within the first range, the device determines that the sample is type A, and if the weight value falls within the second range, the device determines that the sample is type B. The weight detection device may be built into the holder or may be separate scales in the device. In the case of a separate balance, the user places the container on/on the weight detection device, the device measures the weight with sample type detection, and then the user or the device itself moves the sample container into the holder.
Касательно оптических свойств, каждый тип образа может быть ассоциирован с известным оптическим свойством. Примеры оптических свойств включат без ограничения коэффициент преломления, поглощения и флуоресценции. Устройство может содержать подходящий инструмент для измерения оптического свойства и на основании измерения определять ассоциированный тип образца.Regarding optical properties, each image type can be associated with a known optical property. Examples of optical properties include, without limitation, refractive index, absorption, and fluorescence. The device may contain a suitable instrument for measuring the optical property and, based on the measurement, determine the associated sample type.
Касательно размера контейнера для образца, каждый тип образца может быть ассоциирован с контейнером различного размера. Например, образец типа А может иметь контейнер, который имеет больший размер, чем контейнер, используемый для образца типа В. Устройство может детектировать размер контейнера с помощью ряда способов. В некоторых вариантах осуществления устройство имеет более одного держателя, причем каждый держатель имеет размер для размещения контейнера для образца одного из размеров. Каждый размер контейнера для образца может соответствовать только одному из держателей. Устройство детектирует, когда и какой держатель принял контейнер. Зная, какой держатель содержит контейнер, устройство определяет размер контейнера для образца и тип образца, ассоциированный с данным размером контейнера. В другом варианте осуществления устройство имеет один держатель, который может размещать контейнеры различных размеров. Например, держатель может иметь нагруженный пружиной конец, который может перемещаться в различные положения для размещения контейнеров больших размеров. Устройство может иметь кнопки или другие датчики, которые детектируют прием контейнера и размер, на который держатель был увеличен, для определения размера контейнера. В качестве другого примера пользователь должен вручную отрегулировать размер держателя путем удаления прокладок, поднятия открытых дверец или иного перемещения компонентов для установки размера держателя так, чтобы он надлежащим образом и плотно размещал контейнер для образца. Устройство будет затем измерять размер держателя и соответственно определять размер контейнера. В других вариантах осуществления устройство может содержать визуальные детекторы, такие как камера и/или лазер, для детектирования размера контейнера. Например, камера может делать изображение контейнера и обрабатывать изображение с определением размера контейнера. В качестве другого примера лазер может быть направлен в положение, которое будет попадать на контейнер, если используется контейнер большого размера, но будет проходить через пустоту, если используется контейнер небольшого размера, и устройство будет следовательно детектировать размер контейнера путем определения того, было для лазера препятствие, или иным образом что-то мешало на его пути.Regarding the size of the sample container, each type of sample can be associated with a container of a different size. For example, sample type A may have a container that is larger than the container used for sample type B. The device may detect the size of the container in a number of ways. In some embodiments, the device has more than one holder, each holder being sized to accommodate one of the sample container sizes. Each sample container size can fit only one of the holders. The device detects when and which holder has accepted the container. Knowing which holder contains the container, the device determines the sample container size and the sample type associated with that container size. In another embodiment, the device has a single holder that can accommodate containers of various sizes. For example, the holder may have a spring-loaded end that can be moved to various positions to accommodate larger containers. The device may have buttons or other sensors that detect the receipt of the container and the amount by which the holder has been increased in order to determine the size of the container. As another example, the user must manually adjust the size of the holder by removing spacers, lifting open doors, or otherwise moving components to size the holder so that it fits the sample container properly and tightly. The device will then measure the size of the holder and size the container accordingly. In other embodiments, the implementation of the device may contain visual detectors, such as a camera and/or laser, to detect the size of the container. For example, a camera can take an image of a container and process the image to determine the size of the container. As another example, the laser can be directed to a position that will hit the container if a large container is used, but will pass through a void if a small container is used, and the device will consequently detect the size of the container by determining whether the laser has been obstructed. , or otherwise get in the way.
Следует понимать, что устройство может иметь ряд различных элементов, которые способствуют функционированию. В некоторых вариантах осуществления устройство может содержать счетчик, который может отслеживать, как много раз прибор использовался для проведения определенных действий. Альтернативно подсчитывающее устройство может отслеживать число оборотов/колебаний, которое выполнило встряхивающее устройство. Такой признак можно использовать для предупреждения ремонта и контроля работы устройства. Счетчик может быть цифровым или ручным. В некоторых вариантах осуществления счетчик можно использовать для отслеживания того, как много раз на конкретный образец воздействовали, например, счетчик может записывать, как много раз активировали конкретный контейнер/флакон. В некоторых вариантах осуществления счетчик можно использовать для отслеживания в целом, сколько раз каждый тип образца принимали и воздействовали на него.It should be understood that the device may have a number of different elements that contribute to the operation. In some embodiments, the device may include a counter that can keep track of how many times the device has been used to perform certain actions. Alternatively, the counter may keep track of the number of revolutions/oscillations that the shaking device has performed. Such a sign can be used to prevent repairs and control the operation of the device. The counter can be digital or manual. In some embodiments, a counter may be used to keep track of how many times a particular sample has been acted upon, for example, the counter may record how many times a particular container/vial has been activated. In some embodiments, the implementation of the counter can be used to keep track in general, how many times each type of sample was received and acted upon.
В некоторых вариантах осуществления устройство может содержать дисплей, который может передавать ряд различных сообщений пользователю. Дисплей может показывать статус устройства, ошибки, тип образца и может предупреждать пользователя о любых возможных проблемах.In some embodiments, the implementation of the device may include a display that can convey a number of different messages to the user. The display can show device status, errors, sample type, and can alert the user to any potential problems.
Предупреждения могут быть звуковыми и/или визуальными. Примеры предупреждений включают предупреждение пользователя о том, что конкретное действие было проведено над образцом некоторое число раз, что действие не было проведено на должном уровне или было проведено слишком долго (например, время встряхивания было слишком большим или слишком маленьким), что открылась крышка, что контейнер не закреплен надлежащим образом в держателе, и/или что устройство требует или будет скоро требовать ремонта. В некоторых вариантах осуществления устройство будет предупреждать пользователя о том, что действие, которое проводилось на образцом или контейнером (например, флаконом), превысило или находится вблизи границ приемлемого диапазона. Например, устройство может предупреждать пользователя, если работа устройства превысила или находится вблизи границ приемлемого диапазона в отношении скорости или продолжительности встряхивания. В качестве иллюстративного примера устройство могло осуществлять встряхивание образца при интенсивности, которая была слишком высокой, слишком низкой или близкой к верхней или нижней границе диапазона значений интенсивности встряхивания. Устройство будет предупреждать пользователя об этой потенциальной проблеWarnings may be audible and/or visual. Examples of warnings include warning the user that a particular action has been performed on the sample a certain number of times, that the action has not been performed at the proper level or has been performed too long (for example, the shaking time was too long or too short), that the lid has opened, that the container is not properly secured in the holder, and/or that the device requires or will soon require repair. In some embodiments, the device will alert the user that an action that has been performed on a sample or container (eg, vial) has exceeded or is near the boundaries of an acceptable range. For example, the device may alert the user if the operation of the device has exceeded or is near the boundaries of an acceptable range in terms of shaking speed or duration. As an illustrative example, the device could shake the sample at an intensity that was too high, too low, or close to the upper or lower end of the range of shaking intensity values. The device will alert the user to this potential problem.
- 20 042049 ме.- 20 042049 me.
В некоторых вариантах осуществления устройство будет детектировать то, истек ли срок годности образца (например, путем считывания информации с индикатора на контейнере с образцом). Устройство может предупреждать пользователя об этом и/или может предотвращать функционирование устройства, когда устройством принимается образец с истекшим сроком годности.In some embodiments, the device will detect if the sample has expired (for example, by reading information from an indicator on the sample container). The device may warn the user of this and/or may prevent operation of the device when an expired sample is received by the device.
В некоторых вариантах осуществления устройство содержит индикаторную часть отдельно от дисплея, который показывает пользователю тип образца, который был детектирован. Индикатор может иметь лампочки, которые показывают тип образца (например, водный или неводный состав UCA), или может иметь дисплей, который показывает название типа образца.In some embodiments, the implementation of the device contains an indicator part separate from the display, which shows the user the type of sample that was detected. The indicator may have lights that indicate the type of sample (eg, aqueous or non-aqueous UCA), or may have a display that shows the name of the sample type.
В некоторых вариантах осуществления, хотя пользователю не требуется вводить тип образца и/или конкретное действие, которое необходимо проводить, устройство может спрашивать пользователя о подтверждении типа образца, который был детектирован, перед тем как устройство может выполнять действия в отношении образца.In some embodiments, although the user is not required to enter the type of sample and/or the specific action to be taken, the device may ask the user to confirm the type of sample that has been detected before the device can act on the sample.
Устройство может питаться путем включения в настенную розетку и/или может питаться от батареи. В некоторых вариантах осуществления батарея является перезаряжаемой.The device may be powered by plugging into a wall outlet and/or may be battery powered. In some embodiments, the battery is rechargeable.
В некоторых вариантах осуществления держатель содержит кнопку или другой датчик для детектирования того, был ли контейнер надлежащим образом принят. В некоторых случаях устройство не будет функционировать, пока не детектирует контейнер в держателе.In some embodiments, the holder includes a button or other sensor for detecting whether the container has been properly received. In some cases, the device will not function until it detects the container in the holder.
В некоторых вариантах осуществления устройство может быть соединено с вычислительной машиной или сетью, например, посредством Wi-Fi, USB или другого соединения. Данное соединение можно использовать для дистанционного поддержания устройства, например восстановления/обновления программного обеспечения и/или контроля статуса и использования устройства. Соединение можно также использовать для доставки данных; например, данные, полученные устройством, могут направляться в базу данных и/или на принтер.In some embodiments, the device may be connected to a computer or network, such as via Wi-Fi, USB, or another connection. This connection can be used to remotely maintain the device, such as restoring/updating software and/or monitoring device status and usage. A connection can also be used to deliver data; for example, the data received by the device may be sent to a database and/or to a printer.
В некоторых вариантах осуществления устройство может записывать и передавать информацию, такую как частоту использования флакона, показатели времени встряхивания, температуру и другие условия, частоту использования устройства, результаты анализа, в базу данных или другое место хранения данных. В некоторых вариантах осуществления информация от устройства может сравниваться с базами данных информации для обнаружения отклонений в устройстве или образце и/или сравнения можно использовать для определения категории образца.In some embodiments, the device may record and transmit information such as frequency of use of the vial, shaking times, temperature and other conditions, frequency of use of the device, analysis results to a database or other data storage location. In some embodiments, the information from the device may be compared to databases of information to detect deviations in the device or sample and/or the comparisons may be used to determine the category of the sample.
В некоторых вариантах осуществления устройство может подсчитывать и контролировать количество обработанных образцов и/или состояние устройства и соответственно давать рекомендацию пользователю о необходимости перестройки элементов, таких как образцы, части устройства, которые требуется заменить, и т.д.In some embodiments, the device may count and monitor the number of samples processed and/or the status of the device and accordingly advise the user on the need to rebuild items such as samples, parts of the device that need to be replaced, etc.
На фиг. 1 показано иллюстративное схематическое изображение, демонстрирующее устройство с детектором для считывания индикатора с контейнера с образцом. Устройство 1 содержит основание 60 и крышку 70. В некоторых вариантах осуществления крышка 70 открывается вращательным поворотом крышки относительно основания. В некоторых вариантах осуществления крышку можно полностью снять и удалить с основания. Контейнер 100 с образцом, который можно применять с устройством, содержит индикатор 110, который указывает на тип образца в контейнере. Устройство содержит держатель 10 для приема и удерживания контейнера с образцом и детектор 30 для считывания индикатора 110. Устройство также содержит встряхивающее устройство 20. Устройство дополнительно содержит контрольную панель 40, которая содержит кнопки 41 управления и дисплей 44. В некоторых вариантах осуществления устройство может дополнительно содержать индикатор 50 отдельно от дисплея 44. Индикатор 50 может предусматривать сигналы, такие как лампочки, которые указывают на тип образца, который был детектирован.In FIG. 1 is an illustrative schematic diagram showing a device with a detector for reading an indicator from a sample container. The device 1 includes a base 60 and a lid 70. In some embodiments, the lid 70 is opened by rotating the lid relative to the base. In some embodiments, the implementation of the cover can be completely removed and removed from the base. The sample container 100 that can be used with the device includes an indicator 110 that indicates the type of sample in the container. The device includes a holder 10 for receiving and holding the sample container and a detector 30 for reading indicator 110. The device also includes a shaking device 20. The device further comprises a control panel 40 that includes control buttons 41 and a display 44. In some embodiments, the device may further comprise indicator 50 separate from display 44. Indicator 50 may include signals such as lights that indicate the type of sample that has been detected.
В одном иллюстративном варианте осуществления, показанном на фиг. 2, устройство 1 применяется с контейнером 100 с образцом, который содержит индикатор в виде RFID-метки 112. Устройство 1 содержит RFID-считыватель 32, который соединен с устройством посредством провода 33. Контейнер 100 с образцом принимается держателем 10, который прикреплен к рычагу 20 встряхивания. Устройство также содержит контрольную панель 40 с кнопкой 42 старт и кнопкой 43 отмена, а также дисплей 44. Устройство также содержит индикатор 50 с тремя лампочками 51, 52, 53, соответствующими трем типам образцов. Когда устройство детектирует определенный тип образца, лампочка, соответствующая данному типу образца, загорается.In one illustrative embodiment, shown in FIG. 2, the device 1 is used with a sample container 100 which contains an indicator in the form of an RFID tag 112. The device 1 includes an RFID reader 32 which is connected to the device via a wire 33. The sample container 100 is received by a holder 10 which is attached to a lever 20 shaking. The device also includes a control panel 40 with a start button 42 and a cancel button 43, as well as a display 44. The device also includes an indicator 50 with three lights 51, 52, 53 corresponding to the three types of samples. When the device detects a specific sample type, the lamp corresponding to that sample type lights up.
В другом иллюстративном варианте осуществления, показанном на фиг. 3, устройство 1 применяется с контейнером 100 с образцом, который содержит индикатор в виде штрихкода 114. Устройство 1 содержит считыватель 34 штрихкодов, который соединен с устройством посредством провода 35.In another illustrative embodiment shown in FIG. 3, device 1 is used with a sample container 100 which contains a barcode indicator 114. Device 1 includes a barcode reader 34 that is connected to the device via wire 35.
В другом иллюстративном варианте осуществления, показанном на фиг. 4, устройство 1 содержит держатель 10 образца, который выполнен с возможностью размещения контейнера только одного размера и не позволяет вставлять контейнер большего размера. Держатель 10 образца может иметь колпачок 21 для крышки для удержания флакона на месте. Колпачок 21 для крышки может принимать крышку флакона и удерживать флакон посредством посадки с натягом, конфигурации с резьбой (например, наружные резьIn another illustrative embodiment shown in FIG. 4, the device 1 includes a sample holder 10 which is designed to accommodate only one container size and does not allow the insertion of a larger container. The sample holder 10 may have a cap cap 21 to hold the vial in place. The cap cap 21 can receive a vial cap and hold the vial through an interference fit, threaded configuration (e.g., external threads
- 21 042049 бы на крышке флакона, которые соответствуют внутренним резьбам на колпачке 21 для крышки), механической блокировки или любой другой подходящей конфигурации. Держатель 10 образца может иметь пружину 23 у основания держателя для предотвращения перемещения флакона в держателе и частичного выпадения флакона, когда крышка извлекается для простоты извлечения флакона. В некоторых вариантах осуществления держатель 10 может расширяться для размещения контейнера большего размера, а также детектирования размера держателя для детектирования типа образца, как обсуждалось ранее.- 21 042049 on the cap of the vial, which correspond to the internal threads on the cap 21 for cap), mechanical interlock or any other suitable configuration. The sample holder 10 may have a spring 23 at the base of the holder to prevent the vial from moving in the holder and partially falling out of the vial when the cap is removed for ease of vial removal. In some embodiments, holder 10 may expand to accommodate a larger container as well as detecting the size of the holder for sample type detection, as previously discussed.
Датчики температуры.Temperature sensors.
В некоторых вариантах осуществления встряхивающее устройство содержит датчик температуры, который измеряет температуру состава UCA и/или флакона, содержащего состав UCA. В некоторых случаях в устройстве устанавливают параметры для выполнения работы только тогда, когда температура состава UCA или флакона, содержащего состав UCA, соответствует комнатной температуре или приблизительно комнатной температуре. Комнатная температура, как используется в данном документе, означает температуру, составляющую 15-30°С, в том числе 18-25 и 20-25°С, а также все значения температуры, промежуточные по отношению к ним.In some embodiments, the shaking device includes a temperature sensor that measures the temperature of the UCA formulation and/or the vial containing the UCA formulation. In some cases, the device is set to operate only when the temperature of the UCA formulation or vial containing the UCA formulation is at or near room temperature. Room temperature, as used herein, means temperatures between 15-30°C, including 18-25 and 20-25°C, and all temperatures in between.
Контейнеры (например, флаконы).Containers (eg vials).
Составы UCA могут предоставляться в контейнере (или таре). В некоторых вариантах осуществления контейнер представляет собой флакон. Флакон может быть изготовлен из любого материала, в том числе без ограничения стекла или пластмассы. Стекло может представлять собой стекло фармацевтической категории. Контейнер может быть герметизирован пробкой, такой как резиновая пробка. В некоторых вариантах осуществления контейнер представляет собой контейнер объемом 0,5-10 мл. Контейнер может представлять собой контейнер объемом 1-5 мл или контейнер объемом 1 или 2 мл. Такие объемы относятся к объему жидкости, обычно помещаемому в контейнер (называемому объемом заполнения жидкости). Он противопоставляется полному внутреннему объему контейнера, который будет больше, чем объем заполнения жидкости. Примеры объема заполнения жидкости и внутреннего объема представляют собой следующие: флакон на 2 мл (объем заполнения жидкости) с внутренним объемом 2,9 мл от Schott; флакон на 3 мл (объем заполнения жидкости) с внутренним объемом 4,5 мл от Schott; и v-образный флакон на 1 мл (объем заполнения жидкости) с внутренним объемом 1,2 мл от Wheaton.UCA formulations may be provided in a container (or container). In some embodiments, the container is a vial. The vial can be made from any material, including but not limited to glass or plastic. The glass may be pharmaceutical grade glass. The container may be sealed with a stopper, such as a rubber stopper. In some embodiments, the container is a 0.5-10 ml container. The container may be a 1-5 ml container or a 1 or 2 ml container. Such volumes refer to the volume of liquid normally placed in a container (called the liquid fill volume). It is contrasted with the total internal volume of the container, which will be greater than the filling volume of the liquid. Examples of liquid fill volume and internal volume are as follows: 2 ml vial (liquid fill volume) with an internal volume of 2.9 ml from Schott; 3 ml vial (liquid fill volume) with an internal volume of 4.5 ml from Schott; and a 1ml v-shaped vial (liquid fill volume) with an internal volume of 1.2ml from Wheaton.
Как будет понятно из контекста данного раскрытия, внутренний объем контейнера может заниматься липидным составом и газом. Примером подходящего контейнера является стеклянный флакон на 2 мл от Wheaton (коммерчески доступный, например, от Nipro, кат. № 2702, В33ВА, 2 см3, 13 мм, тип I, кремниевый цилиндрический флакон), имеющий фактический внутренний объем, составляющий приблизительно 3,75 мл. Примером подходящей пробки является силиконизированная пробка серого цвета из бутилкаучука для лиофилизации от West (кат. № V50, 4416/50, 13 мм, WS-842). Примером подходящего обжимного колпачка является обжимной колпачок с отрывной накладкой из алюминия от West (кат. № 3766, белый, 13 мм, 13-F-A-591). Контейнеры предпочтительно являются стерильными и/или стерилизуются после внесения липидного раствора и/или газа, как описано в опубликованной заявке согласно PCT WO 99/36104.As will be understood from the context of this disclosure, the interior volume of the container may be occupied by lipid composition and gas. An example of a suitable container is a 2 ml glass vial from Wheaton (commercially available, for example, from Nipro, cat. no. 2702, B33BA, 2 cm 3 , 13 mm, type I, silicon cylindrical vial) having an actual internal volume of approximately 3 .75 ml. An example of a suitable stopper is a gray siliconised butyl freeze-dried stopper from West (Cat. No. V50, 4416/50, 13 mm, WS-842). An example of a suitable crimp cap is West's aluminum tear-off crimp cap (p/n 3766, white, 13mm, 13-FA-591). The containers are preferably sterile and/or sterilized after the addition of the lipid solution and/or gas, as described in PCT Published Application WO 99/36104.
В некоторых вариантах осуществления контейнер представляет собой контейнер с плоским дном, такой как флакон с плоским дном. Подходящие флаконы включают боросиликатные флаконы с плоским дном, в том числе флаконы от Wheaton. В некоторых вариантах осуществления контейнер представляет собой контейнер или флакон с неплоским дном. В некоторых вариантах осуществления контейнер представляет собой контейнер с V-образным дном, такой как флакон с V-образным дном. В некоторых вариантах осуществления контейнер представляет собой контейнер с круглым дном, такой как флакон с круглым дном. В некоторых вариантах осуществления контейнер имеет сходящиеся стенки, так что площадь поверхности его дна (или диаметр поверхности дна) меньше, чем площадь поверхности (или диаметр) его верхней части (отверстия), или меньше, чем любой диаметр части, находящейся между ними (например, диаметр корпуса). Для ясности контейнер или флакон с V-образным дном имеет сходящиеся стенки, и площадь поверхности его дна значительно меньше, чем любая из площадей поверхности его верхней части или корпуса.In some embodiments, the container is a flat-bottomed container, such as a flat-bottomed vial. Suitable vials include borosilicate flat bottom vials, including vials from Wheaton. In some embodiments, the container is a container or vial with a non-flat bottom. In some embodiments, the container is a V-bottomed container, such as a V-bottomed vial. In some embodiments, the container is a round bottom container, such as a round bottom vial. In some embodiments, the container has converging walls such that its bottom surface area (or bottom surface diameter) is less than the surface area (or diameter) of its top (opening), or less than any diameter of the portion in between (e.g. , body diameter). For clarity, a V-bottomed container or vial has converging walls and its bottom surface area is significantly less than any of the surface areas of its top or body.
Следует понимать, что хотя некоторые из вариантов осуществления, описанных в данном документе, относятся к флаконам, их следует толковать в более широком смысле как охватывающие любой подходящий контейнер, если явно не указано иное.It should be understood that while some of the embodiments described herein refer to vials, they should be construed more broadly to include any suitable container unless expressly stated otherwise.
Липиды.Lipids.
Данные составы UCA содержат один липид и обычно более одного липида. Как используется в данном документе, липиды, или общий липид, или объединенные липиды означают смесь липидов.These UCA formulations contain one lipid and usually more than one lipid. As used herein, lipids or total lipid or combined lipids means a mixture of lipids.
Липиды могут обеспечиваться в их индивидуальных формах твердого состояния (например, порошкообразных). Альтернативно липиды могут обеспечиваться в виде смеси липидов. Способы получения смеси липидов включают способы, описанные в патенте США № 8084056 и опубликованной заявке согласно PCT WO 99/36104. Подразумевается, что смесь липидов, как используется в данном документе, представляет два или более липидов, которые были смешаны с получением более однородной смеси липидов, чем можно было бы получить путем простого смешивания липидов в их индивидуальной порошкообразной форме. Смесь липидов, как правило, находится в порошкообразной форме. Смесь липидовThe lipids may be provided in their individual solid state (eg, powdered) forms. Alternatively, the lipids may be provided as a mixture of lipids. Methods for preparing a mixture of lipids include those described in US Pat. No. 8,084,056 and PCT Published Application WO 99/36104. A lipid mixture, as used herein, is meant to be two or more lipids that have been mixed to form a more uniform lipid mixture than would be obtained by simply mixing the lipids in their individual powdered form. The lipid mixture is typically in powder form. Lipid Blend
- 22 042049 можно получать посредством способа лиофилизации водной суспензии или способа растворенияосаждения в органическом растворителе с применением органических растворителей. В способе лиофилизации водной суспензии требуемые липиды суспендируют в воде при повышенной температуре, а затем концентрируют с помощью лиофилизации.- 22 042049 can be obtained by an aqueous suspension lyophilization method or a method of dissolving the precipitate in an organic solvent using organic solvents. In an aqueous suspension lyophilization method, the desired lipids are suspended in water at an elevated temperature and then concentrated by lyophilization.
Способ растворения в органическом растворителе включает следующие стадии.The method of dissolution in an organic solvent includes the following steps.
(a) Приведение требуемых липидов (например, DPPA, DPPC и MPEG5000-DPPE) в контакт с первой системой неводных растворителей. Данная система обычно представляет собой комбинацию растворителей, например CHCl3/MeOH, CH2Cl2/MeOH и толуол/MeOH. Предпочтительно первый неводный растворитель представляет собой смесь толуола и метанола. Целесообразным может быть нагревание раствора липидов до температуры, достаточной для достижения полного растворения. Такая температура предпочтительно составляет приблизительно 25-75°С, более предпочтительно приблизительно 35-65°С. После растворения нерастворившиеся посторонние вещества можно удалять путем горячего фильтрования или охлаждения до комнатной температуры, а затем фильтрования. Можно применять известные способы фильтрования (например, гравитационное фильтрование, вакуумное фильтрование или фильтрование под давлением).(a) Contacting the desired lipids (eg DPPA, DPPC and MPEG5000-DPPE) with the first non-aqueous solvent system. This system is usually a combination of solvents, such as CHCl 3 /MeOH, CH 2 Cl 2 /MeOH and toluene/MeOH. Preferably the first non-aqueous solvent is a mixture of toluene and methanol. It may be advantageous to heat the lipid solution to a temperature sufficient to achieve complete dissolution. Such a temperature is preferably about 25-75°C, more preferably about 35-65°C. After dissolution, undissolved foreign matter can be removed by hot filtration or cooling to room temperature and then filtration. Known filtration methods (eg gravity filtration, vacuum filtration or pressure filtration) can be used.
(b) Раствор затем концентрируют до густого геля/полутвердого вещества. Концентрирование предпочтительно проводят путем вакуумной дистилляции. Также можно применять другие способы концентрирования раствора, такие как вращательное испарение. Температура данной стадии предпочтительно составляет от приблизительно 20 до 60°С, более предпочтительно от 30 до 50°С.(b) The solution is then concentrated to a thick gel/semi-solid. The concentration is preferably carried out by vacuum distillation. You can also use other methods of concentration of the solution, such as rotary evaporation. The temperature of this stage is preferably from about 20 to 60°C, more preferably from 30 to 50°C.
(c) Густой гель/полутвердое вещество затем диспергируют во втором неводном растворителе. Смесь суспендируют предпочтительно при температуре, соответствующей приблизительно температуре окружающей среды (например, 15-30°С). Пригодные вторые неводные растворители представляют собой растворители, которые вызывают осаждение липидов из отфильтрованного раствора. Второй неводный растворитель предпочтительно представляет собой метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ). Можно применять и другие эфиры и спирты.(c) The thick gel/semi-solid is then dispersed in a second non-aqueous solvent. The mixture is suspended preferably at a temperature corresponding to approximately ambient temperature (for example, 15-30°C). Suitable second non-aqueous solvents are solvents which cause precipitation of lipids from the filtered solution. The second non-aqueous solvent is preferably methyl tert-butyl ether (MTBE). Other esters and alcohols may also be used.
(d) Затем собирают твердые вещества, полученные при добавлении второго неводного растворителя. Предпочтительно собранные твердые вещества промывают с помощью другой части второго неводного растворителя (например, МТВЕ). Сбор можно выполнять посредством вакуумной фильтрации или центрифугирования предпочтительно при температуре окружающей среды. После сбора предпочтительно высушивать твердые вещества in vacuo при температуре, составляющей приблизительно 20-60°С.(d) Then collect the solids obtained by adding the second non-aqueous solvent. Preferably the collected solids are washed with another portion of the second non-aqueous solvent (eg MTBE). Collection can be done by vacuum filtration or centrifugation, preferably at ambient temperature. After collection, it is preferable to dry the solids in vacuo at a temperature of approximately 20-60°C.
Содержание патента США № 8084056 и опубликованной заявки согласно PCT WO 99/36104, относящееся к способу получения смеси липидов, включено в данный документ посредством ссылки.The contents of US Pat. No. 8,084,056 and PCT Published Application WO 99/36104 relating to a process for preparing a mixture of lipids are incorporated herein by reference.
Способ растворения-осаждения в органическом растворителе является предпочтительным по сравнению со способом лиофилизации водной суспензии по ряду причин, изложенных в патенте США № 8084056 и опубликованной заявке согласно PCT WO 99/36104, в том числе получение равномерно распределенных твердых липидов в случае применения способа растворения в органическом растворителе.The dissolution-precipitation method in an organic solvent is preferred over the aqueous suspension lyophilization method for a number of reasons outlined in US Pat. organic solvent.
Альтернативно липиды могут обеспечиваться в виде отдельных порошков, которые растворяют вместе или отдельно непосредственно в пропиленгликоле, глицерине или пропиленгликоле/глицерине с образованием неводной смеси.Alternatively, the lipids may be provided as separate powders that are dissolved together or separately directly in propylene glycol, glycerin, or propylene glycol/glycerin to form a non-aqueous mixture.
Как используется в данном документе, раствор липидов представляет собой раствор, содержащий смесь липидов. Аналогичным образом липидный состав представляет собой состав, содержащий один или несколько липидов. Липиды могут представлять собой катионные, анионные или нейтральные липиды. Липиды могут иметь природное, синтетическое либо полусинтетическое происхождение, в том числе, например, жирные кислоты, фторированные липиды, нейтральные жиры, фосфатиды, масла, фторированные масла, гликолипиды, поверхностно-активные средства (поверхностно-активные вещества и фторсодержащие поверхностно-активные вещества), алифатические спирты, воски, терпены и стероиды.As used herein, a lipid solution is a solution containing a mixture of lipids. Similarly, a lipid formulation is a formulation containing one or more lipids. The lipids may be cationic, anionic or neutral lipids. Lipids can be of natural, synthetic, or semi-synthetic origin, including, for example, fatty acids, fluorinated lipids, neutral fats, phosphatides, oils, fluorinated oils, glycolipids, surfactants (surfactants and fluorosurfactants) , aliphatic alcohols, waxes, terpenes and steroids.
По меньшей мере один из липидов может представлять собой фосфолипид, и, таким образом, смесь липидов может называться фосфолипидной смесью. Фосфолипид, как используется в данном документе, представляет собой жировое вещество, содержащее маслянистую(ые) (гидрофобную(ые)) углеводородную(ые) цепь(и) с полярной (гидрофильной) фосфорной группой, представляющей собой головку. Фосфолипиды являются амфифильными. Они самопроизвольно образуют границы и закрытые микросферы в водных средах.At least one of the lipids may be a phospholipid, and thus the mixture of lipids may be referred to as a phospholipid mixture. Phospholipid, as used herein, is a fatty substance containing oily(s) (hydrophobic(s)) hydrocarbon(s) chain(s) with a polar (hydrophilic) phosphorus group representing the head. Phospholipids are amphiphilic. They spontaneously form boundaries and closed microspheres in aqueous media.
Предпочтительно все липиды представляют собой фосфолипиды, предпочтительно 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолин (DPPC); 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидную кислоту (DPPA); и 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидилэтаноламин (DPPE). DPPA и DPPE могут обеспечиваться в форме мононатриевых солей.Preferably all lipids are phospholipids, preferably 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholine (DPPC); 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphatidic acid (DPPA); and 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphatidylethanolamine (DPPE). DPPA and DPPE may be provided in the form of monosodium salts.
В некоторых случаях липидные компоненты можно модифицировать для снижения реакционной способности микросферы в окружающей среде, в том числе среде in vivo, за счет чего увеличивается ее период полужизни. Липиды, содержащие полимеры, такие как хитин, гиалуроновая кислота, поливинилпирролидон или полиэтиленгликоль (PEG), также можно применять для данной цели. Липиды, конъюгированные с PEG, называются в данном документе PEGилированными липидами. Предпочтительно PEGилированный липид представляет собой DPPE-PEG или DSPE-PEG.In some cases, the lipid components can be modified to reduce the reactivity of the microsphere in the environment, including the environment in vivo, thereby increasing its half-life. Lipids containing polymers such as chitin, hyaluronic acid, polyvinylpyrrolidone or polyethylene glycol (PEG) can also be used for this purpose. PEG-conjugated lipids are referred to herein as PEGylated lipids. Preferably the PEGylated lipid is DPPE-PEG or DSPE-PEG.
- 23 042049- 23 042049
Конъюгация липида с полимером, таким как PEG, может осуществляться за счет ряда соединений или связей, таких как без ограничения амидные, карбаматные, аминные, сложноэфирные, эфирные, тиоэфирные, тиоамидные и дисульфидные (сложнотиоэфиные) связи.The conjugation of a lipid to a polymer, such as PEG, may be through a number of compounds or bonds, such as, but not limited to, amide, carbamate, amine, ester, ether, thioether, thioamide, and disulfide (thioester) bonds.
Концевые группы на PEG могут представлять собой без ограничения гидрокси-PEG (HO-PEG) (или ее реакционноспособные производные), карбокси-PEG (COOH-PEG), метокси-PEG (MPEG) или другую группу низшего алкила, например, как в изопропокси-PEG или трет-бутокси-PEG, амино-PEG (NH2PEG) или тиоле (SH-PEG).End groups on PEG may be, without limitation, hydroxy-PEG (HO-PEG) (or its reactive derivatives), carboxy-PEG (COOH-PEG), methoxy-PEG (MPEG) or other lower alkyl group, such as in isopropoxy -PEG or tert-butoxy-PEG, amino-PEG (NH2PEG) or thiol (SH-PEG).
Молекулярная масса PEG может варьировать от приблизительно 500 до приблизительно 10000, в том числе от приблизительно 1000 до приблизительно 7500 и от приблизительно 1000 до приблизительно 5000. В некоторых важных вариантах осуществления молекулярная масса PEG составляет приблизительно 5000. Следовательно, DPPE-PEG5000 или DSPE-PEG5000 относятся к DPPE или DSPE с прикрепленными к ним PEG-полимером, характеризующимся молекулярной массой, составляющей приблизительно 5000.The molecular weight of PEG may vary from about 500 to about 10,000, including from about 1,000 to about 7,500 and from about 1,000 to about 5,000. In some important embodiments, the PEG has a molecular weight of about 5,000. Therefore, DPPE-PEG5000 or DSPE-PEG5000 refers to DPPE or DSPE with a PEG polymer attached thereto having a molecular weight of approximately 5000.
Процентное содержание PEGилированных липидов по отношению к общему количеству липидов в растворе липидов в пересчете на моль составляет или находится в диапазоне от приблизительно 2% до приблизительно 20%. В различных вариантах осуществления процентное содержание PEGилированных липидов по отношению к общему количеству липидов составляет или находится в диапазоне от 5 мол.% до приблизительно 15 мол.%.The percentage of PEGylated lipids relative to the total lipids in the lipid solution, on a per mole basis, is or ranges from about 2% to about 20%. In various embodiments, the percentage of PEGylated lipids relative to total lipids is or ranges from 5 mol% to about 15 mol%.
Предпочтительно липиды представляют собой 1,2-дипαльмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолин (DPPC), мононатриевую соль 1,2-дипαльмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидной кислоты (DPPA) и мононатриевую соль N-(полиэтиленгликоль-5000-карбамоил)-1,2-дипαльмитоил-sn-глицеро-3 -фосфатидилэтаноламина (PEG5000-DPPE). Полиэтиленгликоль-5000-карбамоил может представлять собой метоксиполиэтиленгликоль-5000-карбамоил. В некоторых важных вариантах осуществления липиды могут представлять собой один, два или все три из DPPA, DPPC и PEG5000-DPPE. PEG5000-DPPE может представлять собой MPEG5000-DPPE или HO-PEG5000-DPPE.Preferably the lipids are 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholine (DPPC), 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphatidic acid (DPPA) monosodium salt, and N-(polyethylene glycol-5000- carbamoyl)-1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphatidylethanolamine (PEG5000-DPPE). The polyethylene glycol-5000-carbamoyl may be methoxy polyethylene glycol-5000-carbamoyl. In some important embodiments, the lipids may be one, two, or all three of DPPA, DPPC, and PEG5000-DPPE. PEG5000-DPPE may be MPEG5000-DPPE or HO-PEG5000-DPPE.
Большое разнообразие липидов, таких как липиды, описанные в патенте США № 5469854, выданном Unger и соавт, можно использовать в способе по настоящему изобретению. Подходящие липиды включают, например, жирные кислоты, лизолипиды, фторированные липиды, фосфохолины, такие как фосфохолины, ассоциированные с факторами активации тромбоцитов (PAF) (Avanti Polar Lipids, Алабастер, Алабама), в том числе 1-алкил-2-ацетоил-sn-глицеро-3-фосфохолины и 1-алкил-2-гидрокси-snглицеро-3-фосфохолины; фосфатидилхолин как с насыщенными, так и ненасыщенными липидами, в том числе диолеоилфосфатидилхолин; димиристоилфосфатидилхолин; дипентадеканоилфосфатидилхолин; дилауроилфосфатидилхолин; 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолин (DPPC); дистеароилфосфатидилхолин (DSPC) и диарахидонилфосфатидилхолин (DAPC); фосфатидилэтаноламины, такие как диолеоилфосфатидилэтаноламин, 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидилэтаноламин (DPPE) и дистеароилфосфатидилэтаноламин (DSPE); фосфатидилсерин; фосфатидилглицерины, в том числе дистеароилфосфатидилглицерин (DSPG); фосфатидилинозит; сфинголипиды, такие как сфингомиелин; олеиновые жирные кислоты; изолауриновые жирные кислоты; изомиристиновые жирные кислоты; изопальмитиновые жирные кислоты; изостеариновые жирные кислоты; холестерин и производные холестерина, такие как гемисукцинат холестерина, сульфат холестерина и холестерил(4'-триметиламмоний)бутаноат; гликолипиды, такие как ганглиозид GM1 и GM2; глюколипиды; сульфатиды; гликосфинголипиды; фосфатидные кислоты, такие как 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидная кислота (DPPA) и дистеароилфосфатидная кислота (DSPA); пальмитиновая кислота; стеариновая кислота; арахидоновая кислота и олеиновая кислота.A wide variety of lipids, such as those described in US Pat. No. 5,469,854 to Unger et al, can be used in the method of the present invention. Suitable lipids include, for example, fatty acids, lysolipids, fluorinated lipids, phosphocholines such as phosphocholines associated with platelet activating factors (PAFs) (Avanti Polar Lipids, Alabaster, Alabama), including 1-alkyl-2-acetoyl-sn -glycero-3-phosphocholines and 1-alkyl-2-hydroxy-sn-glycero-3-phosphocholines; phosphatidylcholine with both saturated and unsaturated lipids, including dioleoylphosphatidylcholine; dimyristoylphosphatidylcholine; dipentadecanoylphosphatidylcholine; dilauroylphosphatidylcholine; 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholine (DPPC); distearoylphosphatidylcholine (DSPC) and diarachidonylphosphatidylcholine (DAPC); phosphatidylethanolamines such as dioleoylphosphatidylethanolamine, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphatidylethanolamine (DPPE) and distearoylphosphatidylethanolamine (DSPE); phosphatidylserine; phosphatidylglycerols, including distearoylphosphatidylglycerol (DSPG); phosphatidylinositol; sphingolipids such as sphingomyelin; oleic fatty acids; isolauric fatty acids; isomyristic fatty acids; isopalmitic fatty acids; isostearic fatty acids; cholesterol and cholesterol derivatives such as cholesterol hemisuccinate, cholesterol sulfate and cholesteryl (4'-trimethylammonium) butanoate; glycolipids such as ganglioside GM1 and GM2; glucolipids; sulfatides; glycosphingolipids; phosphatidic acids such as 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphatidic acid (DPPA) and distearoylphosphatidic acid (DSPA); palmitic acid; stearic acid; arachidonic acid and oleic acid.
Другие подходящие липиды включают фосфатидилхолины, такие как диолеоилфосфатидилхолин, димиристоилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC) и дистеароилфосфатидилхолин; фосфатидилэтаноламины, такие как дипальмитоилфосфатидилэтаноламин (DPPE), диолеоилфосфатидилэтаноламин и N-сукцинилдиолеоилфосфатидилэтаноламин; фосфатидилсерины; фосфатидилглицерины; сфинголипиды; гликолипиды, такие как ганглиозид GM1; глюколипиды; сульфатиды; гликосфинголипиды; фосфатидные кислоты, такие как дипальмитоилфосфатидная кислота (DPPA); пальмитиновые жирные кислоты; стеариновые жирные кислоты; арахидоновые жирные кислоты; лауриновые жирные кислоты; миристиновые жирные кислоты; лауролеиновые жирные кислоты; физетеровые жирные кислоты; миристинолеиновые жирные кислоты; пальмитолеиновые жирные кислоты; петроселиновые жирные кислоты; сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот; спирты полиоксиэтилена и жирных кислот; простые эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот; сложные эфиры полиоксиэтилированного сорбитана и жирных кислот; оксистеарат глицеринполиэтиленгликоля; рицинолеат глицеринполиэтиленгликоля; этоксилированные стеролы сои; этоксилированное касторовое масло; полимеры жирных кислот полиоксиэтилена-полиоксипропилена; стеараты жирных кислот полиоксиэтилена; 12-(((7'-диэтиламинокумарин-3-ил)карбонил)метиламино)октадекановую кислоту; N-[12-(((7'диэтиламинокумарин-3-ил)карбонил)метиламино)октадеканоил] -2-аминопальмитиновую кислоту; 1,2-диолеоил-sn-глицерин; 1,2-дипальмитоил-sn-3 -сукцинилглицерин; 1,3-дипальмитоил-2сукцинилглицерин и 1-гексадецил-2-пальмитоилглицерофосфоэтаноламин и пальмитоилгомоцистеин; лаурилтриметиламмония бромид (лаурил-=додецил-); цетилтриметиламмония бромид (цетрил-=гексадецил-);Other suitable lipids include phosphatidylcholines such as dioleoylphosphatidylcholine, dimyristoylphosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) and distearoylphosphatidylcholine; phosphatidylethanolamines such as dipalmitoylphosphatidylethanolamine (DPPE), dioleoylphosphatidylethanolamine and N-succinyldioleoylphosphatidylethanolamine; phosphatidylserines; phosphatidylglycerols; sphingolipids; glycolipids such as ganglioside GM1; glucolipids; sulfatides; glycosphingolipids; phosphatidic acids such as dipalmitoylphosphatidic acid (DPPA); palmitic fatty acids; stearic fatty acids; arachidonic fatty acids; lauric fatty acids; myristic fatty acids; lauroleic fatty acids; fiseteric fatty acids; myristinoleic fatty acids; palmitoleic fatty acids; petroselinic fatty acids; esters of polyoxyethylene and fatty acids; alcohols of polyoxyethylene and fatty acids; ethers of polyoxyethylene and fatty acids; esters of polyoxyethylated sorbitan and fatty acids; glycerol polyethylene glycol oxystearate; glycerol polyethylene glycol ricinoleate; ethoxylated soy sterols; ethoxylated castor oil; polyoxyethylene-polyoxypropylene fatty acid polymers; polyoxyethylene fatty acid stearates; 12-(((7'-diethylaminocoumarin-3-yl)carbonyl)methylamino)octadecanoic acid; N-[12-(((7'diethylaminocoumarin-3-yl)carbonyl)methylamino)octadecanoyl]-2-aminopalmitic acid; 1,2-dioleoyl-sn-glycerol; 1,2-dipalmitoyl-sn-3-succinylglycerol; 1,3-dipalmitoyl-2succinylglycerol and 1-hexadecyl-2-palmitoylglycerophosphoethanolamine and palmitoylhomocysteine; lauryltrimethylammonium bromide (lauryl-=dodecyl-); cetyltrimethylammonium bromide (cetyl-=hexadecyl-);
- 24 042049 миристилтриметиламмония бромид (миристил-=тетрадецил-); виды алкилдиметилбензиламмония хлорида, как, например, где алкил представляет собой C.sub.12, С.sub.14 или С.sub.16алкил; бензилдиметилдодециламмония бромид; бензилдиметилдодециламмония хлорид, бензилдиметилгексадециламмония бромид; бензилдиметилгексадециламмония хлорид; бензилдиметилтетрадециламмония бромид; бензилдиметилтетрадециламмония хлорид; цетилдиметилэтиламмония бромид; цетилдиметилэтиламмония хлорид; цетилпиридиния бромид; цетилпиридиния хлорид; N-[1-2,3-диолеоилокси)пропил]-N,N,Nтриметиламмония хлорид (DOTMA); 1,2-диолеоилокси-3-(триметиламмония)пропан (DOTAP) и 1,2-диолеоил-e-(4'-триметиламмония)бутаноил-sn-глицерин (DOTB).- 24 042049 myristyltrimethylammonium bromide (myristyl-=tetradecyl-); alkyldimethylbenzylammonium chloride species such as where alkyl is C.sub.12, C.sub.14 or C.sub.16alkyl; benzyldimethyldodecylammonium bromide; benzyldimethyldodecylammonium chloride, benzyldimethylhexadecylammonium bromide; benzyldimethylhexadecylammonium chloride; benzyldimethyltetradecylammonium bromide; benzyldimethyltetradecylammonium chloride; cetyldimethylethylammonium bromide; cetyldimethylethylammonium chloride; cetylpyridinium bromide; cetylpyridinium chloride; N-[1-2,3-dioleoyloxy)propyl]-N,N,Ntrimethylammonium chloride (DOTMA); 1,2-dioleoyloxy-3-(trimethylammonium)propane (DOTAP) and 1,2-dioleoyl-e-(4'-trimethylammonium)butanoyl-sn-glycerol (DOTB).
В некоторых вариантах осуществления, где используется DPPA, DPPC и DPPE, их количества в мольных процентах могут составлять приблизительно 77-90 мол.% DPPC, приблизительно 5-15 мол.% DPPA и приблизительно 5-15 мол.% DPPE, в том числе DPPE-PEG5000. Предпочтительные отношения каждого липида включают отношения, описанные в разделе Примеры, как, например, отношение в вес.%, представляющее собой 6,0 к 53,5 к 40,5 (DPPA:DPPC:MPEG5000-DPPE), или отношение в мол.%, представляющее собой 10 к 82 к 8 (10:82:8) (DPPA:DPPC:MPEG5000-DPPE).In some embodiments where DPPA, DPPC, and DPPE are used, their mole percent amounts may be about 77-90 mole% DPPC, about 5-15 mole% DPPA, and about 5-15 mole% DPPE, including DPPE-PEG5000. Preferred ratios of each lipid include the ratios described in the Examples section, such as the ratio in wt.%, representing 6.0 to 53.5 to 40.5 (DPPA:DPPC:MPEG5000-DPPE), or the ratio in mol. % representing 10 to 82 to 8 (10:82:8) (DPPA:DPPC:MPEG5000-DPPE).
Газ.Gas.
Газ предпочтительно является по существу нерастворимым в растворах липидов, предусмотренных в данном документе. Газ может представлять собой нерастворимый фторированный газ, такой как гексафторид серы или газообразный перфторуглерод. Примеры газообразных перфторуглеродов включают перфторпропан, перфторметан, перфторэтан, перфторбутан, перфторпентан, перфторгексан. Примеры газов, которые могут использоваться в микросферах по настоящему изобретению, описаны в патенте США № 5656211 и включены в данный документ посредством ссылки. В важном варианте осуществления газ представляет собой перфторпропан.The gas is preferably substantially insoluble in the lipid solutions provided herein. The gas may be an insoluble fluorinated gas such as sulfur hexafluoride or gaseous perfluorocarbon. Examples of gaseous perfluorocarbons include perfluoropropane, perfluoromethane, perfluoroethane, perfluorobutane, perfluoropentane, perfluorohexane. Examples of gases that can be used in the microspheres of the present invention are described in US patent No. 5656211 and incorporated herein by reference. In an important embodiment, the gas is perfluoropropane.
Примеры газов включают без ограничения гексафторацетон, изопропилацетилен, аллен, тетрафтораллен, трифторид бора, 1,2-бутадиен, 1,3-бутадиен, 1,2,3-трихлорбутадиен, 2-фтор-1,3-бутадиен, 2-метил-1,3-бутадиен, гексафтор-1,3-бутадиен, бутадиен, 1-фторбутан, 2-метилбутан, декафторбутан (перфторбутан), декафторизобутан (перфторизобутан), 1-бутен, 2-бутен, 2-метил-1-бутен, 3-метил-1бутен, перфтор-1-бутен, перфтор-1-бутен, перфтор-2-бутен, 4-фенил-3-бутен-2-он, 2-метил-1-бутен-3-ин, бутилнитрат, 1-бутин, 2-бутин, 2-хлор-1,1,1,4,4,4-гексафторбутин, 3-метил-1-бутин, перфтор-2-бутин, 2-бромбутиральдегид, карбонилсульфид, кротононитрил, циклобутан, метилциклобутан, октафторциклобутан (перфторциклобутан), перфторизобутан, 3-хлорциклопентен, циклопропан, 1,2-диметилциклопропан, 1,1-диметилциклопропан, этилциклопропан, метилциклопропан, диацетилен, 3-этил-3-метилдиазиридин, 1,1,1-трифтордиазоэтан, диметиламин, гексафтордиметиламин, диметилэтиламин, бис-(диметилфосфин)амин, 2,3-диметил-2-норборнан, перфтордиметиламин, диметилоксония хлорид, 1,3-диоксолан-2-он, 1,1,1,1,2тетрафторэтан, 1,1,1-трифторэтан, 1,1,2,2-тетрафторэтан, 1,1,2-трихлор-1,2,2-трифторэтан, 1,1дихлорэтан, 1,1-дихлор-1,2,2,2-тетрафторэтан, 1,2-дифторэтан, 1-хлор-1,1,2,2,2-пентафторэтан, 2-хлор1,1-дифторэтан, 1-хлор-1,1,2,2-тетрафторэтан, 2-хлор-1,1-дифторэтан, хлорэтан, хлорпентафторэтан, дихлортрифторэтан, фторэтан, нитропентафторэтан, нитрозопентафторэтан, перфторэтан, перфторэтиламин, простой этилвиниловый эфир, 1,1-дихлорэтилен, 1,1-дихлор-1,2-дифторэтилен, 1,2-дифторэтилен, метан, трифторметансульфонилхлорид, трифторметансульфонилфторид, (пентафтортио)трифторметан, бромдифторнитрозометан, бромфторметан, бромхлорфторметан, бромтрифторметан, хлордифторнитрометан, хлординитрометан, хлорфторметан, хлортрифторметан, хлордифторметан, дибромдифторметан, дихлордифторметан, дихлорфторметан, дифторметан, дифторйодметан, дисиланометан, фторметан, йодметан-йодтрифторметан, нитротрифторметан, нитрозотрифторметан, тетрафторметан, трихлорфторметан, трифторметан, трифторметансульфонилхлорид, 2-метилбутан, простой метиловый эфир, простой метилизопропиловый эфир, метиллактат, метилнитрит, метилсульфид, простой метилвиниловый эфир, неопентан, азот (N.sub.2), оксид азота(I), сложный 2-гидроксикриметиловый эфир 1,2,3-нонадекантрикарбоновой кислоты, 1-нонен-3-ин, кислород (О.sub.2), кислород 17 (.sup. 17 O.sub.2), 1,4-пентадиен, н-пентан, додекафторпентан (перфторпентан), тетрадекафторгексан (перфторгексан), перфторизопентан, перфторнеопентан, 2-пентанон-4-амино-4-метил, 1-пентен, {цис}-2-пентен, {транс}-2-пентен, 3-бром-1-пентен, перфтор-1пентен, тетрахлорфталиевую кислоту, 2,3,6-триметилпиперидин, пропан, 1,1,1,2,2,3-гексафторпропан, 1,2-эпоксипропан, 2,2-дифторпропан, 2-аминопропан, 2-хлорпропан, гептафтор-1-нитропропан, гептафтор1-нитрозопропан, перфторпропан, пропен, 1,1,1,2,3,3-гексафтор-2,3-дихлорпропил, 1-хлорпропилен, {транс}хлор-пропилен, 2-хлорпропилен, 3-фторпропилен, перфторпропилен, пропин, 3,3,3-трифторпропин, 3-фторстирол, гексафторид серы, серы (ди)-декафтор (S.sub.2 F.sub.10), 2,4-диаминотолуол, трифторацетонитрил, трифторметилпероксид, трифторметилсульфид, гексафторид вольфрама, винилацетилен, простой виниловый эфир, неон, гелий, криптон, ксенон (в особенности обогащенный рубидием гиперполяризованный газообразный ксенон), диоксид углерода, гелий и воздух.Example gases include, without limitation, hexafluoroacetone, isopropylacetylene, allene, tetrafluoroallene, boron trifluoride, 1,2-butadiene, 1,3-butadiene, 1,2,3-trichlorobutadiene, 2-fluoro-1,3-butadiene, 2-methyl- 1,3-butadiene, hexafluoro-1,3-butadiene, butadiene, 1-fluorobutane, 2-methylbutane, decafluorobutane (perfluorobutane), decafluoroisobutane (perfluoroisobutane), 1-butene, 2-butene, 2-methyl-1-butene, 3-methyl-1butene, perfluoro-1-butene, perfluoro-1-butene, perfluoro-2-butene, 4-phenyl-3-buten-2-one, 2-methyl-1-buten-3-in, butyl nitrate, 1-butyne, 2-butyne, 2-chloro-1,1,1,4,4,4-hexafluorobutyne, 3-methyl-1-butyne, perfluoro-2-butyne, 2-bromobutyraldehyde, carbonyl sulfide, crotononitrile, cyclobutane, methylcyclobutane, octafluorocyclobutane (perfluorocyclobutane), perfluorisobutane, 3-chlorocyclopentene, cyclopropane, 1,2-dimethylcyclopropane, 1,1-dimethylcyclopropane, ethylcyclopropane, methylcyclopropane, diacetylene, 3-ethyl-3-methyldiaziridine, 1,1,1-trifluorodiazoethan, dimethylamine , hexafluorodimethylamine, dimethylethylamine, bis-(dimethylphosphine)amine, 2,3-dimethyl-2-norbornane, p erfluorodimethylamine, dimethyloxonium chloride, 1,3-dioxolan-2-one, 1,1,1,1,2tetrafluoroethane, 1,1,1-trifluoroethane, 1,1,2,2-tetrafluoroethane, 1,1,2-trichlor -1,2,2-trifluoroethane, 1,1dichloroethane, 1,1-dichloro-1,2,2,2-tetrafluoroethane, 1,2-difluoroethane, 1-chloro-1,1,2,2,2-pentafluoroethane , 2-chloro1,1-difluoroethane, 1-chloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane, 2-chloro-1,1-difluoroethane, chloroethane, chloropentafluoroethane, dichlorotrifluoroethane, fluoroethane, nitropentafluoroethane, nitrosopentafluoroethane, perfluoroethane, perfluoroethylamine, simple ethyl vinyl ether, 1,1-dichloroethylene, 1,1-dichloro-1,2-difluoroethylene, 1,2-difluoroethylene, methane, trifluoromethanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl fluoride, (pentafluorothio)trifluoromethane, bromodifluoronitrosomethane, bromofluoromethane, bromochlorofluoromethane, bromotrifluoromethane, chlordifluoronitromethane, chlordinitromethane, chlorofluoromethane, chlorotrifluoromethane, chlorodifluoromethane, dibromodifluoromethane, dichlorodifluoromethane, dichlorofluoromethane, difluoromethane, difluoroiodomethane, disilanomethane, fluoromethane, iodomethane-iodotrifluoromethane, nitrotrifluoromethane, nitrosotrifluoromethane, tetrafluoro methane, trichlorofluoromethane, trifluoromethane, trifluoromethanesulfonyl chloride, 2-methylbutane, methyl ether, methyl isopropyl ether, methyl lactate, methyl nitrite, methyl sulfide, methyl vinyl ether, neopentane, nitrogen (N.sub.2), nitric oxide(I), complex 2- 1,2,3-nonadecanetricarboxylic acid hydroxycrimethyl ester, 1-nonen-3-yne, oxygen (O.sub.2), oxygen 17 (.sup. 17 O.sub.2), 1,4-pentadiene, n-pentane, dodecafluoropentane (perfluoropentane), tetradecafluorohexane (perfluorohexane), perfluoroisopentane, perfluoroneopentane, 2-pentanone-4-amino-4-methyl, 1-pentene, {cis }-2-pentene, {trans}-2-pentene, 3-bromo-1-pentene, perfluoro-1pentene, tetrachlorophthalic acid, 2,3,6-trimethylpiperidine, propane, 1,1,1,2,2,3 -hexafluoropropane, 1,2-epoxypropane, 2,2-difluoropropane, 2-aminopropane, 2-chloropropane, heptafluoro-1-nitropropane, heptafluoro-1-nitrosopropane, perfluoropropane, propene, 1,1,1,2,3,3-hexafluoro -2,3-dichloropropyl, 1-chloropropylene, {trans} chloro-propylene, 2-chloropropylene, 3-fluoropropylene, perfluoropropylene, propine, 3,3,3-trifluoropropine, 3-fluorostyrene, sulfur hexafluoride, sulfur (di) - decafluoro (S.sub.2 F.sub.10), 2,4-diaminotoluene, trifluoroacetonitrile, trifluoromethyl peroxide, trifluoromethyl sulfide, tungsten hexafluoride, vinyl acetylene, vinyl ether, neon, helium, krypton, xenon (especially rubidium-enriched hyperpolarized xenon gas ), carbon dioxide, helium and air.
Предпочтительными являются фторированные газы (т.е. газ, содержащий одну или несколько молекул фтора, такой как гексафторид серы), газообразные фторуглероды (т.е. фторированный газ, который представляет собой фторированный углерод или газ) и газообразные перфторуглероды (т.е. фторуглеродный газ, который полностью фторирован, такой как перфторпропан и перфторбутан).Preferred are fluorinated gases (i.e., a gas containing one or more fluorine molecules, such as sulfur hexafluoride), gaseous fluorocarbons (i.e., a fluorinated gas, which is a fluorinated carbon or gas), and gaseous perfluorocarbons (i.e., a fluorocarbon gas that is fully fluorinated, such as perfluoropropane and perfluorobutane).
Газ, такой как газообразный перфторуглерод, обычно присутствует в концентрации ниже его чисA gas, such as gaseous perfluorocarbon, is usually present at a concentration below its
- 25 042049 той концентрации при комнатной температуре из-за включения воздуха при получении. Предполагается, что концентрация перфторпропана, когда он находится во флаконе, содержащем неводную смесь и газ в свободном над продуктом пространстве, составляет приблизительно 6,52 мг/мл при давлении, составляющем приблизительно одну атмосферу. Концентрации других газов, как известно из уровня техники, будут аналогичным образом разбавляться из-за включения воздуха при получении.- 25 042049 of the same concentration at room temperature due to the inclusion of air upon receipt. It is assumed that the concentration of perfluoropropane, when it is in a vial containing a non-aqueous mixture and a gas in the headspace, is approximately 6.52 mg/ml at a pressure of approximately one atmosphere. Concentrations of other gases, as is known in the art, will similarly dilute due to the inclusion of air upon receipt.
Газ, такой как газообразный перфлутрен, можно вводить или иным образом добавлять в контейнер (например, флакон), содержащий раствор, или в сам раствор для обеспечения газа, отличного от воздуха. Газы, которые не тяжелее воздуха, можно добавлять в герметизированный контейнер, тогда как газы, которые тяжелее воздуха, можно добавлять в герметизированный или негерметизированный контейнер.A gas, such as gaseous perflutren, may be introduced or otherwise added to a container (eg, vial) containing the solution, or to the solution itself, to provide a gas other than air. Gases that are not heavier than air can be added to a sealed container, while gases that are heavier than air can be added to a sealed or non-pressurized container.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что можно также использовать газообразный предшественник с последующим превращением предшественника в газ путем изменения либо температуры, либо давления.One skilled in the art will appreciate that it is also possible to use a gaseous precursor and then convert the precursor to a gas by changing either temperature or pressure.
Пути применения и практического применения.Ways of application and practical application.
Настоящее изобретение предусматривает способы применения составов UCA, предусмотренных в данном документе. После активации составы UCA можно применять in vivo для субъектов-людей или субъектов, отличных от людей, или in vitro. Составы, предусмотренные в данном документе, можно применять для диагностических или терапевтических целей или для диагностических и терапевтических целей в совокупности.The present invention provides methods for using the UCA formulations provided herein. Once activated, UCA formulations can be used in vivo for human or non-human subjects, or in vitro. The compositions provided herein can be used for diagnostic or therapeutic purposes, or for diagnostic and therapeutic purposes in combination.
При применении в качестве UCA для субъектов-людей составы активируют, как описано в данном документе, с образованием достаточного числа заполненных газом микросфер. Такие микросферы можно применять непосредственно (в чистом виде) или можно дополнительно разбавлять в растворе, в том числе в фармацевтически приемлемом растворе, и вводить в виде одной или нескольких болюсных инъекций или путем непрерывной инфузии. Введение обычно представляет собой внутривенное введение. Вскоре после этого выполняют визуализацию. Применение в визуализации может быть направлено на сердце, или оно может охватывать другую область тела, которая восприимчива к ультразвуковой визуализации. Визуализация может представлять собой визуализацию одного или нескольких органов или областей тела, в том числе без ограничения сердца, кровеносных сосудов, сердечно-сосудистой системы, печени, почек и головы.When used as a UCA in human subjects, the formulations are activated as described herein to form a sufficient number of gas-filled microspheres. Such microspheres may be applied directly (as is) or may be further diluted into a solution, including a pharmaceutically acceptable solution, and administered as one or more bolus injections or by continuous infusion. Administration is usually intravenous administration. Shortly thereafter, visualization is performed. The imaging application may be directed to the heart, or it may cover another area of the body that is receptive to ultrasound imaging. The imaging may be an imaging of one or more organs or regions of the body, including but not limited to the heart, blood vessels, cardiovascular system, liver, kidneys, and head.
Субъекты согласно настоящему изобретению включают без ограничения людей и животных. В некоторых случаях предпочтительными являются люди. Животные включают животных-компаньонов, таких как собаки и кошки, и сельскохозяйственных или ценных животных, таких как без ограничения быки и лошади.Subjects of the present invention include, without limitation, humans and animals. In some cases, humans are preferred. Animals include companion animals such as dogs and cats, and farm or valuable animals such as, but not limited to, bulls and horses.
UCA вводят в эффективных количествах. Эффективное количество будет представлять собой такое количество, которое облегчает или обуславливает предполагаемые ответ и/или применение in vivo. В контексте применения в визуализации, такого как применение при ультразвуковом исследовании, эффективное количество может представлять собой такое количество липидных микросфер, которое обеспечивает возможность визуализации субъекта или области организма субъекта.UCA is administered in effective amounts. An effective amount will be that amount which facilitates or mediates the intended response and/or in vivo use. In the context of an imaging application, such as an ultrasound application, an effective amount can be that amount of lipid microspheres that allows imaging of a subject or region of a subject's body.
Программное обеспечение и аппаратное обеспечение.Software and hardware.
Как обсуждалось выше, некоторые варианты осуществления относятся к устройству, выполненному с возможностью выполнения различных действий на основании идентификационной информации о контейнере и/или содержимом контейнера. В связи с этим устройство согласно некоторым вариантам осуществления может включать вычислительную систему, содержащую по меньшей мере один процессор, запрограммированный с возможностью выполнения идентификации контейнера и/или его содержимого и после определения идентификационной информации определять соответствующие выполняемые действия на основании идентификационной информации.As discussed above, some embodiments relate to a device configured to perform various actions based on identification information about a container and/or the contents of the container. In this regard, the device according to some embodiments may include a computing system containing at least one processor programmed to perform identification of the container and/or its contents and, after determining the identification information, determine the appropriate actions to be performed based on the identification information.
На фиг. 5 проиллюстрирована блок-схема способа избирательного выполнения одного или нескольких действий в отношении флакона, помещенного в устройство, согласно некоторым вариантам осуществления. В шаге 510 определяется идентификационная информация о типе образца, помещенного в устройство. Идентификационная информация о типе образца может определяться любым подходящим способом, примеры которых описаны в данном документе. Например, устройство может представлять пользовательский интерфейс, который позволяет пользователю вручную вводить идентификатор типа образца. Альтернативно устройство может быть выполнено с возможностью автоматического определения идентификационной информации о типе образца путем анализа одного или нескольких индикаторов, расположенных на флаконе или ассоциированных с ним или путем анализа одного или нескольких свойств содержимого контейнера. В некоторых вариантах осуществления устройство может быть выполнено с возможностью изначальной автоматической идентификации типа образца, и если такая автоматическая идентификация не выполняется, то устройство может выдавать сообщение об ошибке и/или приглашение пользователю устройства к введению вручную идентификационной информации о типе образца. Варианты осуществления, в которых идентификация типа образца выполняется вручную, а не автоматически, могут обеспечивать менее дорогостоящее и/или более простое устройство, в котором не требуется детектор (например, RFID-считыватель, оптический сканер и т.д.).In FIG. 5 illustrates a flow diagram of a method for selectively performing one or more actions on a vial placed in a device, in accordance with some embodiments. In step 510, identifying information about the type of sample placed in the device is determined. Sample type identification information may be determined in any suitable manner, examples of which are described herein. For example, the device may present a user interface that allows the user to manually enter a sample type identifier. Alternatively, the device may be configured to automatically determine sample type identification information by analyzing one or more indicators located on or associated with the vial, or by analyzing one or more properties of the contents of the container. In some embodiments, the device may be configured to initially automatically identify the sample type, and if such automatic identification is not performed, then the device may issue an error message and/or prompt the user of the device to manually enter sample type identification information. Embodiments where sample type identification is performed manually rather than automatically may provide a less expensive and/or simpler device that does not require a detector (eg, RFID reader, optical scanner, etc.).
После идентификации типа образца способ переходит к шагу 520, где определяется одно или неOnce the sample type is identified, the method proceeds to step 520 where one or more
- 26 042049 сколько действий, выполняемых в отношении образца. В некоторых вариантах осуществления устройство может включать по меньшей мере одно устройство хранения, выполненное с возможностью хранения справочной таблицы (LUT) или другой структуры данных, в которой хранится информация о действии(ях), выполняемых с учетом идентификационной информации о конкретном типе образца. Например, первый набор действий может выполняться, если определяется, что флакон содержит первый тип состава UCA, и второй набор действий может выполняться, если определяется, что флакон содержит второй тип состава UCA. Устройство может быть выполнено с возможностью различать контейнеры с любым числом различных типов составов или веществ, содержащихся в нем, и варианты осуществления не ограничены в этом отношении.- 26 042049 how many actions to perform on the sample. In some embodiments, the device may include at least one storage device configured to store a look-up table (LUT) or other data structure that stores information about the action(s) performed given the identification information about a particular type of sample. For example, a first set of actions may be performed if the vial is determined to contain a first type of UCA formulation, and a second set of actions may be performed if the vial is determined to contain a second type of UCA formulation. The device may be configured to distinguish between containers with any number of different types of formulations or substances contained therein, and the embodiments are not limited in this regard.
После определения выполняемого(ых) действия(ий) способ переходит к шагу 530, где по меньшей мере один процессор, встроенный в устройство, выдает команды компонентам устройства о выполнении действия(ий), определенных в шаге 520. В некоторых вариантах осуществления определение касательно выполнения действия(ий) может основываться, по меньшей мере отчасти, на факторах, отличных от идентификационной информации о типе образца. Например, такие факторы, как то, закрыта ли крышка устройства или находится ли устройство в конкретном рабочем состоянии, могут рассматриваться при определении того, надо ли выполнять действие(я). По меньшей мере один процессор может сообщаться с различными компонентами устройства для реализации определенного(ых) действия(ий) любым подходящим образом.After determining the action(s) to be performed(s), the method proceeds to step 530, where at least one processor embedded in the device instructs the components of the device to perform the action(s) determined in step 520. In some embodiments, the determination regarding execution the action(s) may be based, at least in part, on factors other than sample type identification information. For example, factors such as whether the lid of the device is closed or whether the device is in a particular operating state may be considered in determining whether the action(s) should be performed. The at least one processor may communicate with the various components of the device to implement the specific action(s) in any suitable manner.
На фиг. 6 проиллюстрирована подробная блок-схема способа определения действия(ий), выполняемого(ых) в отношении образца во флаконе, путем использования RFID-идентификации согласно варианту осуществления, описанному более подробно ниже. Как показано на фиг. 6, если RFID-метка находится на контейнере, вставленном в устройство, устройство считывает RFID-метку с идентификацией контейнера как содержащего первый тип состава UCA (DEFINITY®) или второй тип состава UCA (DEFINITY-II). На основании соответствия идентификационной информации и других условий устройство обеспечивает активацию в течение конкретного промежутка времени.In FIG. 6 illustrates a detailed flow diagram of a method for determining the action(s) to be performed on a sample in a vial using RFID, according to the embodiment described in more detail below. As shown in FIG. 6, if the RFID tag is on a container inserted into the device, the device reads the RFID tag identifying the container as containing a first UCA compound type (DEFINITY®) or a second UCA compound type (DEFINITY-II). Based on matching identity information and other conditions, the device provides activation within a specific period of time.
Иллюстративная реализация вычислительной системы 700, которую можно использовать в связи с любым из вариантов осуществления настоящего изобретения, описанного в данном документе, показана на фиг. 7. Вычислительная система 700 может содержать один или несколько процессоров 710 и один или несколько машиночитаемых материальных постоянных носителей (например, блок памяти 720, один или несколько энергонезависимых носителей 730 или любое другое подходящее устройство хранения). Процессор 710 может контролировать запись данных в блок памяти 720 и энергонезависимое устройство 730 хранения и их считывание из них любым подходящим образом, поскольку аспекты настоящего изобретения, описанного в данном документе, не ограничены в этом отношении. Для выполнения любой из функциональных возможностей, описанных в данном документе, процессор 710 может выполнять одну или несколько команд, хранящихся в одном или нескольких машиночитаемых носителях (например, блоке памяти 720), которые могут служить в качестве материальных постоянных машиночитаемых носителей, на которых хранятся команды для исполнения процессором 710.An exemplary implementation of a computing system 700 that may be used in connection with any of the embodiments of the present invention described herein is shown in FIG. 7. Computing system 700 may include one or more processors 710 and one or more computer-readable tangible persistent media (eg, a memory unit 720, one or more non-volatile media 730, or any other suitable storage device). The processor 710 may control writing data to and reading from memory 720 and non-volatile storage 730 in any suitable manner, as aspects of the present invention described herein are not limited in this regard. To perform any of the functionality described herein, the processor 710 may execute one or more instructions stored in one or more computer-readable media (eg, memory 720) that may serve as tangible, persistent computer-readable media that stores the instructions. for execution by the 710 processor.
Вышеописанные варианты осуществления настоящего изобретения могут реализовываться рядом путей. Например, варианты осуществления могут реализовываться с помощью аппаратного обеспечения, программного обеспечения или их комбинации. При осуществлении с помощью программного обеспечения программный код может исполняться на любом подходящем процессоре или совокупности процессоров, обеспеченных либо в одной вычислительной машине, либо размещенных во множестве вычислительных машин. Следует понимать, что любой компонент или совокупность компонентов, которые выполняют функции, описанные выше, можно в целом рассматривать как один или несколько контроллеров, которые контролируют функции, обсуждаемые выше. Один или несколько контроллеров могут реализовываться различными путями, например, с помощью специализированного аппаратного обеспечения или универсального аппаратного обеспечения (например, одного или нескольких процессоров), которое запрограммировано с помощью микрокода или программного обеспечения для выполнения функций, перечисленных выше.The above described embodiments of the present invention can be implemented in a number of ways. For example, embodiments may be implemented in hardware, software, or a combination thereof. When implemented by software, the program code may execute on any suitable processor or collection of processors provided either on a single computer or located on a plurality of computers. It should be understood that any component or collection of components that perform the functions described above can generally be considered as one or more controllers that control the functions discussed above. One or more controllers may be implemented in a variety of ways, such as specialized hardware or generic hardware (eg, one or more processors) that is programmed in microcode or software to perform the functions listed above.
В этом отношении, следует понимать, что одна реализация вариантов осуществления настоящего изобретения включает по меньшей мере один постоянный машиночитаемый носитель (например, память вычислительной машины, USB-накопитель, флэш-память, компакт-диск, ленту и т.д.), закодированный с помощью компьютерной программы (т.е. множества команд), которые при исполнении процессором выполняют вышеописанные функции согласно вариантам осуществления настоящего изобретения. Машиночитаемый носитель может быть мобильным, например, программа, хранящаяся на нем, может загружаться на любой вычислительный ресурс для реализации аспектов настоящего изобретения, обсуждаемых в данном документе. Кроме того, следует понимать, что ссылка на компьютерную программу, которая при исполнении выполняет вышеуказанные функции, не ограничена прикладной программой, работающей на ведущей вычислительной машине. Скорее, термин компьютерная программа используется в данном документе в общем смысле для ссылки на любой тип компьютерного кода (например, программное обеспечение или микрокод), который можно использовать для программирования процессора для реализации вышеуказанных аспектов настоящего изобретения.In this regard, it should be understood that one implementation of embodiments of the present invention includes at least one permanent computer-readable medium (e.g., computer memory, USB drive, flash memory, CD, tape, etc.) encoded by means of a computer program (i.e., a plurality of instructions) that, when executed by a processor, perform the functions described above in accordance with embodiments of the present invention. The computer-readable medium may be mobile, for example, the program stored thereon may be downloaded to any computing resource to implement the aspects of the present invention discussed herein. In addition, it should be understood that reference to a computer program that, when executed, performs the above functions, is not limited to an application program running on a host computer. Rather, the term computer program is used herein generically to refer to any type of computer code (eg, software or microcode) that can be used to program a processor to implement the above aspects of the present invention.
- 27 042049- 27 042049
Различные пронумерованные варианты осуществления объекта, предусмотренного в данном документе, перечислены ниже.Various numbered embodiments of the subject matter provided herein are listed below.
1. Способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию состава UCA; и обеспечение активации состава UCA в течение предварительно определенного периода времени с применением устройства, которое выполнено с возможностью осуществления выбора между двумя или более предварительно определенными периодами времени, с образованием заполненных газом микросфер.1. The method of formation of gas-filled microspheres, including the identification of the composition of the UCA; and providing activation of the UCA composition for a predetermined period of time using a device that is configured to select between two or more predetermined periods of time, with the formation of gas-filled microspheres.
2. Способ согласно варианту осуществления 1, где устройство осуществляет встряхивание при предварительно определенной интенсивности встряхивания.2. The method according to embodiment 1, wherein the device performs shaking at a predetermined shaking intensity.
3. Способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию состава UCA; и обеспечение активации состава UCA с использованием предварительно определенного значения интенсивности встряхивания с применением устройства, которое выполнено с возможностью осуществления выбора между двумя или более предварительно определенными значениями интенсивности встряхивания, с образованием заполненных газом микросфер.3. The method of formation of gas-filled microspheres, including the identification of the composition of the UCA; and providing activation of the UCA composition using a predetermined shaking intensity using a device that is configured to select between two or more predetermined shaking intensity values to form gas-filled microspheres.
4. Способ согласно варианту осуществления 3, где устройство осуществляет встряхивание в течение предварительно определенного периода времени.4. The method according to embodiment 3, wherein the device performs shaking for a predetermined period of time.
5. Способ образования заполненных газом микросфер, включающий обеспечение активации состава контрастного средства для ультразвукового исследования (UCA) с образованием заполненных газом микросфер с применением приспособления, которое выполнено с возможностью различать водный состав UCA и неводный состав UCA.5. A method of forming gas-filled microspheres, comprising providing activation of an ultrasound contrast agent (UCA) composition to form gas-filled microspheres using a device that is configured to distinguish between an aqueous UCA composition and a non-aqueous UCA composition.
6. Способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию состава контрастного средства для ультразвукового исследования (UCA), для которого требуется активация в течение предварительно определенного периода времени, с применением приспособления, которое выполнено с возможностью различать водный состав UCA и неводный состав UCA; и обеспечение активации состава UCA в течение предварительно определенного периода времени с образованием заполненных газом микросфер.6. A method for forming gas-filled microspheres, comprising identifying an ultrasound contrast agent (UCA) composition that requires activation for a predetermined period of time, using a device that is configured to distinguish between an aqueous UCA composition and a non-aqueous UCA composition; and allowing the UCA formulation to activate for a predetermined period of time to form gas-filled microspheres.
7. Способ согласно вариантам осуществления 5 или 6, где приспособление выполнено с возможностью обеспечения активации в течение предварительно определенного периода времени, выбранного из двух или более предварительно определенных периодов времени.7. The method according to embodiments 5 or 6, wherein the device is configured to provide activation for a predetermined time period selected from two or more predetermined time periods.
8. Способ согласно варианту осуществления 7, где приспособление осуществляет встряхивание при предварительно определенной интенсивности встряхивания.8. The method according to embodiment 7, wherein the device performs shaking at a predetermined shaking intensity.
9. Способ согласно вариантам осуществления 5 или 6, где приспособления выполнены с возможностью обеспечивать активацию при предварительно определенной интенсивности встряхивания, выбранной между двумя или более предварительно определенными значениями интенсивности встряхивания.9. The method according to embodiments 5 or 6, wherein the devices are configured to provide activation at a predetermined shaking intensity selected between two or more predetermined shaking intensity values.
10. Способ согласно варианту осуществления 9, где приспособление осуществляет встряхивание в течение предварительно определенного периода времени.10. The method according to embodiment 9, wherein the device shakes for a predetermined period of time.
11. Способ согласно любому из вариантов осуществления 5-10, где состав UCA представляет собой водный состав UCA.11. The method according to any one of embodiments 5-10, wherein the UCA formulation is an aqueous UCA formulation.
12. Способ согласно любому из вариантов осуществления 5-10, где состав UCA представляет собой неводный состав UCA.12. The method according to any one of embodiments 5-10, wherein the UCA formulation is a non-aqueous UCA formulation.
13. Способ согласно любому из вариантов осуществления 5-12, где приспособление содержит первый держатель, выполненный с возможностью удерживания контейнера, содержащего водный состав UCA, и отсутствия возможности удержания контейнера, содержащего неводный состав UCA.13. The method according to any one of embodiments 5-12, wherein the fixture comprises a first holder configured to hold a container containing an aqueous UCA formulation and not to hold a container containing a non-aqueous UCA formulation.
14. Способ согласно любому из вариантов осуществления 5-12, где приспособление содержит первый держатель, выполненный с возможностью удерживания контейнера, содержащего неводный состав UCA, и отсутствия возможности удерживания контейнера, содержащего водный состав UCA.14. The method according to any one of embodiments 5-12, wherein the fixture comprises a first holder configured to hold a container containing a non-aqueous UCA formulation and not to hold a container containing an aqueous UCA formulation.
15. Способ согласно вариантам осуществления 13 или 14, где контейнеры представляют собой флаконы.15. The method according to embodiments 13 or 14 wherein the containers are vials.
16. Способ согласно любому из вариантов осуществления 5-15, где приспособление выполнено с возможностью различать водный состав UCA и неводный состав UCA на основании уникального идентификатора.16. The method according to any one of embodiments 5-15, wherein the device is configured to distinguish between an aqueous UCA formulation and a non-aqueous UCA formulation based on a unique identifier.
17. Способ согласно любому из вариантов осуществления 5-16, где приспособление содержит детектор.17. The method according to any one of embodiments 5-16, wherein the fixture comprises a detector.
18. Способ согласно варианту осуществления 17, где детектор представляет собой RFID-считыватель, и состав UCA находится в контейнере, который содержит (включает) RFID-метку/этикетку или ассоциирован с ними или маркирован ими.18. The method of embodiment 17 wherein the detector is an RFID reader and the UCA is in a container that contains (includes) or is associated with or marked with an RFID tag/label.
19. Способ согласно варианту осуществления 17, где детектор представляет собой сканер штрихкодов и состав UCA находится в контейнере, который содержит (включает) штрихкод или ассоциирован с ним или маркирован им.19. The method of embodiment 17, wherein the detector is a barcode scanner and the UCA is in a container that contains (includes) or is associated with or labeled with a barcode.
- 28 042049- 28 042049
20. Способ согласно варианту осуществления 17, где детектор представляет собой цветовой сканер и состав UCA находится в контейнере, который содержит цветную этикетку.20. The method of Embodiment 17 wherein the detector is a color scanner and the UCA formulation is in a container that contains a colored label.
21. Способ согласно любому из вариантов осуществления 5-17, где приспособление сообщает возвратно-поступательное движение, оборот или движение в виде восьмерки контейнеру, содержащему состав UCA.21. The method according to any one of embodiments 5-17, wherein the fixture imparts a reciprocating motion, rotation, or figure-eight motion to a container containing the UCA formulation.
22. Способ согласно любому из вариантов осуществления 5-8 и 11-21, где предварительно определенный период времени составляет приблизительно 45 с в случае, если состав UCA представляет собой водный состав UCA, и 60-120 с или приблизительно 75 с в случае, если состав UCA представляет собой неводный состав UCA.22. The method according to any one of embodiments 5-8 and 11-21, wherein the predetermined time period is about 45 seconds if the UCA formulation is an aqueous UCA formulation and 60-120 seconds or about 75 seconds if the UCA formulation is a non-aqueous UCA formulation.
23. Способ согласно любому из вариантов осуществления 5-22, где приспособление представляет собой встряхивающее устройство.23. The method according to any one of embodiments 5-22, wherein the attachment is a shaking device.
24. Способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию маркированного контейнера, содержащего состав контрастного средства для ультразвукового исследования (UCA), для которого требуется активация в течение предварительно определенного периода времени; и обеспечение активации состава UCA с образованием заполненных газом микросфер, где встряхивающее устройство применяют для идентификации маркированного контейнера и/или активации состава UCA и где встряхивающее устройство содержит детектор, а также в нем выполнена установка предварительно определенного периода времени или возможности автоматически осуществлять выбор предварительно определенного периода времени на основании идентификационной информации о контейнере.24. The method of formation of gas-filled microspheres, including the identification of a labeled container containing the composition of the contrast agent for ultrasound (UCA), which requires activation within a predetermined period of time; and providing activation of the UCA composition to form gas-filled microspheres, where the shaking device is used to identify the labeled container and/or activate the UCA composition, and where the shaking device contains a detector, and it is set to a predetermined time period or the ability to automatically select a predetermined period time based on container identification information.
25. Способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию маркированного контейнера, содержащего состав контрастного средства для ультразвукового исследования (UCA), для которого требуется активация при предварительно определенной интенсивности встряхивания; и обеспечение активации состава UCA при предварительно определенной интенсивности встряхивания с образованием заполненных газом микросфер, где встряхивающее устройство применяют для идентификации маркированного контейнера и/или активации состава UCA и где встряхивающее устройство содержит детектор, а также в нем выполнена установка предварительно определенной интенсивности встряхивания или возможности автоматически осуществлять выбор предварительно определенной интенсивности встряхивания на основании идентификационной информации о контейнере.25. A method for forming gas-filled microspheres, comprising identifying a labeled container containing an ultrasound contrast agent (UCA) formulation that requires activation at a predetermined shaking intensity; and providing activation of the UCA composition at a predetermined intensity of shaking to form gas-filled microspheres, where the shaking device is used to identify the labeled container and/or activate the UCA composition and where the shaking device contains a detector, and it is set to a predetermined intensity of shaking or the ability to automatically select a predetermined shaking intensity based on container identification information.
26. Способ согласно вариантам осуществления 24 или 25, где маркированный контейнер маркирован с помощью уникального идентификатора.26. The method according to embodiments 24 or 25, wherein the tagged container is tagged with a unique identifier.
27. Способ согласно любому из вариантов осуществления 24-26, где детектор представляет собой RFID-считыватель, и маркированный контейнер содержит RFID-метку/этикетку.27. The method according to any one of embodiments 24-26, wherein the detector is an RFID reader and the tagged container contains an RFID tag/label.
28. Способ согласно любому из вариантов осуществления 24-26, где детектор представляет собой сканер штрихкодов и маркированный контейнер содержит штрихкод.28. The method according to any one of embodiments 24-26, wherein the detector is a barcode scanner and the labeled container contains a barcode.
29. Способ согласно любому из вариантов осуществления 24-26, где детектор представляет собой цветовой сканер и маркированный контейнер содержит цветную этикетку.29. The method according to any one of embodiments 24-26, wherein the detector is a color scanner and the labeled container contains a color label.
30. Способ согласно любому из вариантов осуществления 24-29, где маркированный контейнер представляет собой маркированный флакон.30. The method according to any one of embodiments 24-29, wherein the labeled container is a labeled vial.
31. Способ согласно любому из вариантов осуществления 24 и 26-30, где встряхивающее устройство осуществляет встряхивание при предварительно определенной интенсивности встряхивания.31. The method according to any one of embodiments 24 and 26-30, wherein the shaking device performs shaking at a predetermined shaking intensity.
32. Способ согласно любому из вариантов осуществления 25-31, где предварительно определенное значение интенсивности встряхивания находится в диапазоне 4000-4800 движений в минуту или 4100-4700 движений в минуту.32. The method according to any one of embodiments 25-31, wherein the predetermined shaking intensity value is in the range of 4000-4800 strokes per minute or 4100-4700 strokes per minute.
33. Способ согласно любому из вариантов осуществления 25-32, где встряхивающее устройство осуществляет встряхивание в течение предварительно определенного периода времени.33. The method according to any one of embodiments 25-32, wherein the shaking device performs shaking for a predetermined period of time.
34. Способ согласно любому из вариантов осуществления 24-33, где состав UCA представляет собой водный состав UCA.34. The method according to any one of embodiments 24-33, wherein the UCA formulation is an aqueous UCA formulation.
35. Способ согласно любому из вариантов осуществления 25-34, где предварительно определенный период времени составляет приблизительно 45 с.35. The method according to any one of embodiments 25-34, wherein the predetermined time period is approximately 45 seconds.
36. Способ согласно любому из вариантов осуществления 24-33, где состав UCA представляет собой неводный состав UCA.36. The method according to any one of embodiments 24-33, wherein the UCA formulation is a non-aqueous UCA formulation.
37. Способ согласно любому из вариантов осуществления 25-33 и 36, где предварительно определенный период времени находится в диапазоне 60-120 с или составляет приблизительно 75 с.37. The method according to any one of embodiments 25-33 and 36, wherein the predetermined time period is in the range of 60-120 seconds, or about 75 seconds.
38. Способ согласно любому из вариантов осуществления 24-37, где встряхивающее устройство содержит первый держатель, выполненный с возможностью удерживания контейнера, содержащего водный состав UCA, и отсутствия возможности удерживания контейнера, содержащего неводный состав UCA.38. The method according to any one of embodiments 24-37, wherein the shaking device comprises a first holder configured to hold a container containing an aqueous UCA formulation and not to hold a container containing a non-aqueous UCA formulation.
39. Способ согласно любому из вариантов осуществления 24-37, где встряхивающее устройство содержит первый держатель, выполненный с возможностью удерживания контейнера, содержащего невод39. The method according to any one of embodiments 24-37, wherein the shaking device comprises a first holder configured to hold a container containing seine
- 29 042049 ный состав UCA, и отсутствия возможности удерживания контейнера, содержащего водный состав UCA.- 29 042049 UCA composition, and the inability to hold a container containing an aqueous UCA composition.
40. Способ образования заполненных газом микросфер, включающий обеспечение активации состава UCA в течение предварительно определенного периода времени с образованием заполненных газом микросфер с применением встряхивающего устройства, в котором выполнена установка параметров для обеспечения активации в течение по меньшей мере двух различных предварительно определенных периодов времени или с возможностью автоматического осуществления выбора из по меньшей мере двух различных предварительно определенных периодов времени на основании идентификационной информации о составе UCA.40. A method of forming gas-filled microspheres, comprising providing activation of the UCA composition for a predetermined period of time with the formation of gas-filled microspheres using a shaking device, in which the parameters are set to provide activation for at least two different predetermined periods of time or with the ability to automatically select from at least two different predetermined time periods based on identification information about the composition of the UCA.
41. Способ согласно варианту осуществления 40, где встряхивающее устройство осуществляет встряхивание при предварительно определенной интенсивности встряхивания.41. The method according to embodiment 40, wherein the shaking device performs shaking at a predetermined shaking intensity.
42. Способ образования заполненных газом микросфер, включающий обеспечение активации состава UCA при предварительно определенной интенсивности встряхивания с образованием заполненных газом микросфер с применением встряхивающего устройства, в котором выполнена установка параметров для обеспечения активации при двух или более различных предварительно определенных значениях интенсивности встряхивания или с возможностью автоматического осуществления выбора из по меньшей мере двух различных предварительно определенных значений интенсивности встряхивания на основании идентификационной информации о составе UCA.42. A method of forming gas-filled microspheres, including providing activation of the UCA composition at a predetermined intensity of shaking with the formation of gas-filled microspheres using a shaking device, in which the parameters are set to provide activation at two or more different predetermined values of shaking intensity or with the possibility of automatic selecting from at least two different predetermined shaking intensity values based on the identification information about the composition of the UCA.
43. Способ согласно варианту осуществления 42, где встряхивающее устройство осуществляет встряхивание в течение предварительно определенного периода времени.43. The method according to embodiment 42, wherein the shaking device performs shaking for a predetermined period of time.
44. Способ по любому из вариантов осуществления 40-43, дополнительно включающий идентификацию состава контрастного средства для ультразвукового исследования (UCA), для которого требуется активация в течение предварительно определенного периода времени или при предварительно определенной интенсивности встряхивания, где необязательно состав UCA идентифицируют и активируют с применением встряхивающего устройства.44. The method of any one of embodiments 40-43 further comprising identifying an ultrasound contrast agent (UCA) formulation that requires activation for a predetermined period of time or at a predetermined shaking intensity, where optionally the UCA formulation is identified and activated with using a shaking device.
45. Способ согласно любому из вариантов осуществления 40-44, где состав UCA представляет собой водный состав UCA.45. The method according to any one of embodiments 40-44, wherein the UCA formulation is an aqueous UCA formulation.
46. Способ согласно любому из вариантов осуществления 40-44, где состав UCA представляет собой неводный состав UCA.46. The method according to any one of embodiments 40-44, wherein the UCA formulation is a non-aqueous UCA formulation.
47. Способ согласно любому из вариантов осуществления 40-46, где встряхивающее устройство содержит первый держатель, выполненный с возможностью удерживания контейнера, содержащего водный состав UCA, и отсутствия возможности удерживания контейнера, содержащего неводный состав UCA.47. The method according to any one of embodiments 40-46, wherein the shaking device comprises a first holder configured to hold a container containing an aqueous UCA formulation and not to hold a container containing a non-aqueous UCA formulation.
48. Способ согласно любому из вариантов осуществления 40-46, где встряхивающее устройство содержит первый держатель, выполненный с возможностью удерживания контейнера, содержащего неводный состав UCA, и отсутствия возможности удерживания контейнера, содержащего водный состав UCA.48. The method according to any one of embodiments 40-46, wherein the shaking device comprises a first holder configured to hold a container containing a non-aqueous UCA formulation and not able to hold a container containing an aqueous UCA formulation.
49. Способ согласно вариантам осуществления 47 или 48, где контейнеры представляют собой флаконы.49. The method according to embodiments 47 or 48, wherein the containers are vials.
50. Способ согласно любому из вариантов осуществления 40-46, где встряхивающее устройство выполнено с возможностью различать водный состав UCA и неводный состав UCA на основании уникального идентификатора.50. The method according to any one of embodiments 40-46, wherein the shaker is configured to distinguish between an aqueous UCA formulation and a non-aqueous UCA formulation based on a unique identifier.
51. Способ по любому из вариантов осуществления 41-50, где встряхивающее устройство содержит детектор.51. The method of any one of embodiments 41-50, wherein the shaking device comprises a detector.
52. Способ согласно варианту осуществления 51, где детектор представляет собой RFID-считыватель, и состав UCA находится в контейнере, который содержит (включает) RFID-метку/этикетку или ассоциирован с ними или маркирован ими.52. The method of embodiment 51 wherein the detector is an RFID reader and the UCA is in a container that contains (includes) or is associated with or marked with an RFID tag/label.
53. Способ согласно варианту осуществления 51, где детектор представляет собой сканер штрихкодов и состав UCA находится в контейнере, который содержит (включает) штрихкод или ассоциирован с ним или маркирован им.53. The method of embodiment 51, wherein the detector is a barcode scanner and the UCA is in a container that contains (includes) or is associated with or labeled with a barcode.
54. Способ согласно варианту осуществления 51, где детектор представляет собой цветовой сканер и состав UCA находится в контейнере, который содержит цветную этикетку.54. The method of embodiment 51 wherein the detector is a color scanner and the UCA formulation is in a container that contains a color label.
55. Способ согласно любому из вариантов осуществления 40-54, где встряхивающее устройство придает возвратно-поступательное движение, оборот или движение в виде восьмерки контейнеру, содержащему состав UCA.55. The method according to any one of embodiments 40-54, wherein the shaking device reciprocates, rotates, or figures eight to the container containing the UCA formulation.
56. Способ согласно любому из вариантов осуществления 40, 41 и 44-55, где предварительно определенный период времени составляет приблизительно 45 с в случае, если состав UCA представляет собой водный состав UCA, и 60-120 с или приблизительно 75 с в случае, если состав UCA представляет собой неводный состав UCA.56. The method according to any one of embodiments 40, 41, and 44-55, wherein the predetermined time period is about 45 seconds if the UCA formulation is an aqueous UCA formulation and 60-120 seconds or about 75 seconds if the UCA formulation is a non-aqueous UCA formulation.
57. Способ согласно любому из вариантов осуществления 42-55, где предварительно определенное значение интенсивности встряхивания находится в диапазоне 4000-4800 движений в минуту или 4100-4700 движений в минуту.57. The method according to any one of embodiments 42-55, wherein the predetermined shaking intensity value is in the range of 4000-4800 strokes per minute or 4100-4700 strokes per minute.
58. Способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию неводного состава контрастного средства для ультразвукового исследования58. A method of forming gas-filled microspheres, including the identification of a non-aqueous composition of an ultrasound contrast agent
- 30 042049 (UCA), для которого требуется активация в течение предварительно определенного периода времени; и обеспечение активации состава UCA в течение предварительно определенного периода времени с образованием заполненных газом микросфер.- 30 042049 (UCA), which requires activation within a predetermined period of time; and allowing the UCA formulation to activate for a predetermined period of time to form gas-filled microspheres.
59. Способ согласно варианту осуществления 58, где состав UCA идентифицируют и активируют с применением встряхивающего устройства, в котором выполнена установка параметров для обеспечения активации в течение предварительно определенного периода времени или с возможностью автоматического осуществления выбора предварительно определенного периода времени на основании идентификационной информации о составе UCA.59. The method of Embodiment 58 wherein the UCA formulation is identified and activated using a shaking device configured to enable activation within a predetermined period of time or to automatically select a predetermined period of time based on identification information of the UCA formulation .
60. Способ согласно вариантам осуществления 58 или 59, где предварительно определенный период времени составляет приблизительно 75 с.60. The method according to embodiments 58 or 59, wherein the predetermined time period is approximately 75 seconds.
61. Способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию неводного состава контрастного средства для ультразвукового исследования (UCA), для которого требуется активация в течение предварительно определенного первого периода времени; и обеспечение активации указанного состава UCA с образованием заполненных газом микросфер путем встряхивания с применением встряхивающего устройства, выполненного с возможностью автоматического осуществления выбора первого предварительно определенного периода времени из по меньшей мере двух различных предварительно определенных периодов времени на основании идентификационной информации о составе UCA.61. A method for forming gas-filled microspheres, comprising identifying a non-aqueous ultrasound contrast agent (UCA) formulation that requires activation for a predetermined first period of time; and allowing said UCA composition to be activated to form gas-filled microspheres by shaking using a shaking device configured to automatically select a first predetermined time period from at least two different predetermined time periods based on the UCA composition identification information.
62. Способ согласно варианту осуществления 61, где по меньшей мере два различных предварительно определенных периода времени составляют приблизительно 45 с и приблизительно 75 с.62. The method of Embodiment 61, wherein at least two different predetermined time periods are about 45 seconds and about 75 seconds.
63. Способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию неводного состава контрастного средства для ультразвукового исследования (UCA), для которого требуется активация при предварительно определенной первой интенсивности встряхивания; и обеспечение активации указанного состава UCA с образованием заполненных газом микросфер путем встряхивания с применением встряхивающего устройства, выполненного с возможностью автоматического осуществления выбора первой предварительно определенной интенсивности встряхивания из по меньшей мере двух различных предварительно определенных значений интенсивности встряхивания на основании идентификационной информации о составе UCA.63. A method for forming gas-filled microspheres comprising identifying a non-aqueous ultrasound contrast agent (UCA) formulation that requires activation at a predetermined first shaking intensity; and providing activation of said UCA formulation to form gas-filled microspheres by shaking using a shaking device configured to automatically select a first predetermined shaking intensity from at least two different predetermined shaking intensity values based on the identification information of the UCA composition.
64. Способ согласно варианту осуществления 63, где неводный состав UCA идентифицируют на основании его тары.64. The method of embodiment 63 wherein the non-aqueous UCA formulation is identified based on its container.
65. Способ согласно варианту осуществления 64, где тара представляет собой флакон.65. The method of Embodiment 64 wherein the container is a vial.
66. Способ согласно любому из вариантов осуществления 61-65, где способ является автоматизированным.66. The method according to any one of embodiments 61-65, wherein the method is automated.
67. Способ согласно любому из вариантов осуществления 61-66, где встряхивающее устройство осуществляет встряхивание неводного состава UCA с помощью возвратно-поступательного движения.67. The method according to any one of embodiments 61-66, wherein the shaking device shakes the non-aqueous UCA formulation with a reciprocating motion.
68. Способ согласно любому из вариантов осуществления 61-67, где встряхивающее устройство содержит детектор.68. The method according to any one of embodiments 61-67, wherein the shaking device comprises a detector.
69. Способ согласно варианту осуществления 68, где детектор представляет собой RFID-считыватель и неводный состав UCA маркирован RFID-меткой/этикеткой.69. The method of Embodiment 68 wherein the detector is an RFID reader and the non-aqueous UCA formulation is tagged with an RFID tag/label.
70. Способ согласно варианту осуществления 68, где детектор представляет собой сканер штрихкодов и неводный состав UCA маркирован штрихкодом.70. The method of embodiment 68, wherein the detector is a barcode scanner and the non-aqueous UCA formulation is labeled with a barcode.
71. Способ согласно варианту осуществления 68, где детектор представляет собой цветовой сканер и неводный состав UCA маркирован цветным индикатором.71. The method of embodiment 68 wherein the detector is a color scanner and the non-aqueous UCA formulation is labeled with a color indicator.
72. Способ согласно варианту осуществления 71, где цветной индикатор предусматривает цветную этикетку.72. The method of Embodiment 71 wherein the color indicator provides a color label.
73. Способ согласно варианту осуществления 71, где цветной индикатор предусматривает цветную этикетку.73. The method of Embodiment 71 wherein the color indicator provides a color label.
74. Способ образования заполненных газом микросфер, включающий обеспечение активации состава контрастного средства для ультразвукового исследования (UCA) с применением встряхивающего устройства, которое выполнено с возможностью идентификации состава UCA и автоматического выбора времени активации на основании информации о нем, где состав UCA идентифицируют на основании уникального идентификатора, отличного от формы или размера флакона, в котором хранится состав UCA.74. A method for forming gas-filled microspheres, comprising providing activation of an ultrasound contrast agent (UCA) composition using a shaking device that is configured to identify the UCA composition and automatically select the activation time based on information about it, where the UCA composition is identified based on a unique an identifier other than the shape or size of the vial in which the UCA formulation is stored.
75. Способ обеспечения активации первого состава контрастного средства для ультразвукового исследования (UCA) с применением встряхивающего устройства, которое выполнено с возможностью различать контейнер, содержащий первый состав UCA, и контейнер, содержащий второй состав UCA.75. A method for providing activation of a first ultrasound contrast agent (UCA) composition using a shaking device that is configured to distinguish between a container containing a first UCA composition and a container containing a second UCA composition.
76. Способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию маркированного флакона, содержащего состав контрастного средства для ультразвукового исследования (UCA), для которого требуется активация в течение предварительно определенного первого периода времени; и76. A method for forming gas-filled microspheres, comprising identifying a labeled vial containing an ultrasound contrast agent (UCA) formulation that requires activation within a predetermined first period of time; And
- 31 042049 обеспечение активации состава UCA с применением встряхивающего устройства, в котором выполнена установка предварительно определенного периода времени или возможности автоматического осуществления выбора первого предварительно определенного периода времени из по меньшей мере двух различных предварительно определенных периодов времени на основании идентификационной информации о флаконе, с образованием заполненных газом микросфер.- 31 042049 providing activation of the UCA composition using a shaking device in which a predetermined time period is set or the possibility of automatically selecting the first predetermined time period from at least two different predetermined time periods based on vial identification information, with the formation of filled microsphere gas.
77. Способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию контейнера, содержащего состав контрастного средства для ультразвукового исследования (UCA), для которого требуется активация в течение предварительно определенного первого периода времени; и обеспечение активации состава UCA с применением встряхивающего устройства, содержащего детектор и в котором выполнена установка предварительно определенного периода времени или возможности автоматического осуществления выбора первого предварительно определенного периода времени из по меньшей мере двух различных предварительно определенных периодов времени на основании идентификационной информации о контейнере, с образованием заполненных газом микросфер.77. The method of formation of gas-filled microspheres, including the identification of a container containing the composition of the contrast agent for ultrasound (UCA), which requires activation within a predetermined first period of time; and providing activation of the UCA composition using a shaking device containing a detector and in which a predetermined time period is set or the ability to automatically select a first predetermined time period from at least two different predefined time periods based on container identification information, with the formation gas-filled microspheres.
78. Способ согласно варианту осуществления 77, где состав UCA представляет собой водный состав UCA.78. The method of Embodiment 77 wherein the UCA formulation is an aqueous UCA formulation.
79. Способ согласно варианту осуществления 77, где состав UCA представляет собой неводный состав UCA.79. The method of Embodiment 77 wherein the UCA formulation is a non-aqueous UCA formulation.
80. Способ согласно любому из вариантов осуществления 77-79, где по меньшей мере два различных предварительно определенных периода времени составляют приблизительно 45 с и приблизительно 75 с.80. The method according to any one of embodiments 77-79, wherein at least two different predetermined time periods are about 45 seconds and about 75 seconds.
81. Способ согласно любому из вариантов осуществления 77-80, где посредством способа получают по существу аналогичные заполненные газом микросферы в первом флаконе и втором флаконе при условии, что первый контейнер встряхивается в течение первого периода времени, а второй контейнер встряхивается в течение второго отличного периода времени, причем необязательно первый период времени является более коротким, чем второй период времени.81. The method according to any one of embodiments 77-80, wherein the method produces substantially similar gas-filled microspheres in a first vial and a second vial, provided that the first container is shaken for a first period of time and the second container is shaken for a second distinct period. time, and optionally the first time period is shorter than the second time period.
82. Способ согласно любому из вариантов осуществления 77-81, где контейнер представляет собой маркированный контейнер.82. The method according to any one of embodiments 77-81, wherein the container is a labeled container.
83. Способ согласно любому из вариантов осуществления 77-82, где контейнер представляет собой флакон.83. The method according to any one of embodiments 77-82, wherein the container is a vial.
84. Способ согласно любому из вариантов осуществления 77-83, где способ является автоматизированным.84. The method according to any one of embodiments 77-83, wherein the method is automated.
85. Способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию водного состава контрастного средства для ультразвукового исследования (UCA), для которого требуется активация в течение предварительно определенного периода времени, с применением устройства, которое выполнено с возможностью различать водный состав UCA и неводный состав UCA; и обеспечение активации водного состава UCA в течение предварительно определенного периода времени с образованием заполненных газом микросфер.85. A method of forming gas-filled microspheres, comprising identifying an aqueous composition of an ultrasound contrast agent (UCA) that requires activation for a predetermined period of time, using a device that is configured to distinguish between an aqueous UCA composition and a non-aqueous UCA composition; and allowing the aqueous UCA composition to be activated for a predetermined period of time to form gas-filled microspheres.
86. Способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию состава контрастного средства для ультразвукового исследования (UCA), для которого требуется активация в течение предварительно определенного периода времени; и обеспечение активации состава UCA в течение предварительно определенного периода времени с образованием заполненных газом микросфер, где состав UCA идентифицируют и активируют с применением встряхивающего устройства, выполненного с возможностью автоматического осуществления выбора предварительно определенного периода времени из по меньшей мере 2 предварительно определенных периодов времени на основании идентификационной информации о составе UCA.86. The method of formation of gas-filled microspheres, including the identification of the composition of the contrast agent for ultrasound (UCA), which requires activation within a predetermined period of time; and providing activation of the UCA composition for a predetermined period of time to form gas-filled microspheres, where the UCA composition is identified and activated using a shaking device configured to automatically select a predetermined time period from at least 2 predetermined time periods based on the identification information about the composition of the UCA.
87. Способ согласно варианту осуществления 86, где состав UCA представляет собой водный состав UCA.87. The method of Embodiment 86 wherein the UCA formulation is an aqueous UCA formulation.
88. Способ согласно варианту осуществления 86, где состав UCA представляет собой неводный состав UCA.88. The method of Embodiment 86 wherein the UCA formulation is a non-aqueous UCA formulation.
89. Способ согласно любому из вариантов осуществления 86-88, где водный состав UCA активируется в течение более короткого периода времени, чем таковой для неводного состава UCA.89. The method according to any one of embodiments 86-88, wherein the aqueous UCA formulation is activated for a shorter period of time than that of the non-aqueous UCA formulation.
90. Способ согласно вариантам осуществления 86 или 87, где предварительно определенный период времени составляет приблизительно 45 с.90. The method according to embodiments 86 or 87, wherein the predetermined time period is approximately 45 seconds.
91. Способ согласно вариантам осуществления 86 или 88, где предварительно определенный период времени составляет приблизительно 75 с.91. The method according to embodiments 86 or 88, wherein the predetermined time period is approximately 75 seconds.
92. Способ образования заполненных газом микросфер, включающий идентификацию флакона, содержащего состав контрастного средства для ультразвукового исследования, для которого требуется активация в течение предварительно определенного первого периода времени, с применением встряхивающего устройства, выполненного с возможностью осуществления выбора первого периода времени из двух предварительно определенных периодов времени на основании идентификационной информации о92. A method for forming gas-filled microspheres, comprising identifying a vial containing an ultrasound contrast agent composition that requires activation for a predetermined first time period, using a shaking device configured to select a first time period from two predetermined periods time based on identification information about
- 32 042049 флаконе.- 32 042049 vial.
93. Способ согласно варианту осуществления 92, где способ является автоматизированным.93. The method of embodiment 92, wherein the method is automated.
94. Способ согласно вариантам осуществления 92 или 93, где посредством способа получают по существу аналогичные заполненные газом микросферы в первом флаконе и втором флаконе при условии, что первый флакон встряхивается в течение первого периода времени, а второй флакон встряхивается в течение второго отличного периода времени.94. The method according to embodiments 92 or 93, wherein the method produces substantially similar gas-filled microspheres in a first vial and a second vial, provided that the first vial is shaken for a first time period and the second vial is shaken for a second different time period.
95. Способ согласно любому из вариантов осуществления 92-94, где два предварительно определенных периода времени составляют приблизительно 45 с и приблизительно 75 с.95. The method according to any one of embodiments 92-94, wherein the two predetermined time periods are about 45 seconds and about 75 seconds.
96. Способ визуализации субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, заполненных газом микросфер, полученных согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления; и получение одного или нескольких изображений субъекта с использованием ультразвука.96. A method for visualizing a subject, comprising administering to a subject in need thereof, gas-filled microspheres obtained according to any of the above embodiments; and obtaining one or more images of the subject using ultrasound.
97. Устройство, выполненное с возможностью применения для образования заполненных газом микросфер согласно любому из вышеописанных вариантов осуществления.97. An apparatus capable of being used to form gas-filled microspheres according to any of the above-described embodiments.
98. Устройство согласно варианту осуществления 97, дополнительно содержащее счетчик, который подсчитывает число раз применения устройства, число раз осуществления устройством встряхивания в течение первого периода времени и/или число раз осуществления устройством встряхивания в течение второго периода времени.98. The apparatus of Embodiment 97, further comprising a counter that counts the number of times the device has been used, the number of times the device has been shaken during the first time period, and/or the number of times the device has been shaken during the second time period.
99. Устройство, которое обеспечивает активацию состава контрастного средства для ультразвукового исследования (UCA) и которое выполнено с возможностью различать водный состав UCA и неводный состав UCA.99. A device that provides activation of an ultrasound contrast agent (UCA) formulation and that is configured to distinguish between an aqueous UCA formulation and a non-aqueous UCA formulation.
100. Устройство согласно варианту осуществления 99, где устройство обеспечивает активацию водного состава UCA в течение более короткого периода времени, чем таковой для неводного состава UCA.100. The apparatus of embodiment 99, wherein the apparatus provides activation of the aqueous UCA formulation for a shorter period of time than that of the non-aqueous UCA formulation.
101. Устройство согласно варианту осуществления 99, где устройство обеспечивает активацию водного состава UCA при первой интенсивности встряхивания, а неводного состава UCA при второй интенсивности встряхивания.101. The apparatus of embodiment 99 wherein the apparatus activates the aqueous UCA formulation at a first shaking intensity and the non-aqueous UCA formulation at a second shaking intensity.
102. Встряхивающее устройство, содержащее держатель, приспособление для встряхивания держателя, где держатель встряхивает флакон, содержащий состав контрастного средства для ультразвукового исследования (UCA), в течение различных предварительно определенных периодов времени.102. A shaking device comprising a holder, a device for shaking the holder, wherein the holder shakes a vial containing an ultrasound contrast agent (UCA) formulation for various predetermined periods of time.
103. Встряхивающее устройство согласно варианту осуществления 102, дополнительно содержащее приспособление для автоматической идентификации предварительно определенного периода времени, в течение которого флакон должен встряхиваться для образования заполненных газом микросфер.103. A shaking device according to embodiment 102, further comprising a device for automatically identifying a predetermined period of time during which the vial must be shaken to form gas-filled microspheres.
104. Встряхивающее устройство согласно вариантам осуществления 102 или 103, где встряхивающее устройство сообщает возвратно-поступательное движение флакону, когда он находится в держателе.104. A shaking device according to embodiments 102 or 103, wherein the shaking device reciprocates the vial while it is in the holder.
105. Встряхивающее устройство согласно любому из вариантов осуществления 102-104, где первый предварительно определенный период времени составляет приблизительно 45 с.105. A shaking device according to any one of embodiments 102-104, wherein the first predetermined time period is approximately 45 seconds.
106. Встряхивающее устройство согласно любому из вариантов осуществления 102-105, где второй предварительно определенный период времени составляет приблизительно 75 с.106. A shaking device according to any one of embodiments 102-105, wherein the second predetermined time period is approximately 75 seconds.
107. Встряхивающее устройство согласно любому из вариантов осуществления 102-106, где приспособление для идентификации флакона предусматривает RFID-считыватель, который реагирует на первую RFID-этикетку путем встряхивания флакона в течение первого периода времени и который реагирует на вторую RFID-этикетку путем встряхивания флакона в течение второго периода времени, причем первый и второй периоды времени являются различными.107. A shaking device according to any one of embodiments 102-106, wherein the vial identification tool provides an RFID reader that responds to a first RFID tag by shaking the vial for a first period of time and which responds to a second RFID tag by shaking the vial for a during the second period of time, and the first and second periods of time are different.
108. Встряхивающее устройство согласно любому из вариантов осуществления 102-107, где приспособление для идентификации флакона предусматривает считыватель микрочипов, который реагирует на первый микрочип путем встряхивания флакона в течение первого периода времени и который реагирует на второй микрочип путем встряхивания флакона в течение второго периода времени.108. A shaking device according to any one of embodiments 102-107, wherein the vial identification tool includes a microchip reader that responds to the first microchip by shaking the vial for a first time period and that responds to the second microchip by shaking the vial for a second time period.
109. Встряхивающее устройство согласно любому из вариантов осуществления 102-108, где приспособление для идентификации флакона предусматривает сканер штрихкодов, который реагирует на первый штрихкод путем встряхивания флакона в течение первого периода времени и который реагирует на второй штрихкод путем встряхивания флакона в течение второго периода времени.109. A shaking device according to any one of embodiments 102-108, wherein the vial identification tool includes a barcode scanner that responds to a first barcode by shaking the vial for a first period of time, and which responds to a second barcode by shaking the vial for a second period of time.
110. Встряхивающее устройство согласно любому из вариантов осуществления 107-109, где RFID-этикетка, микрочип или штрихкод находятся на флаконе.110. A shaking device according to any one of embodiments 107-109, wherein the RFID label, microchip, or barcode is on the vial.
111. Встряхивающее устройство согласно любому из вариантов осуществления 102-110, где состав UCA представляет собой неводный состав UCA.111. A shaking device according to any one of embodiments 102-110, wherein the UCA formulation is a non-aqueous UCA formulation.
112. Встряхивающее устройство, предназначенное для образования заполненных газом микросфер, содержащее приспособление для идентификации, выполненное с возможностью идентифицировать и различать первый флакон и второй флакон, причем каждый флакон содержит состав контрастного средства для ультразвукового исследования (UCA), и автоматизированное приспособление для встряхивания, выполненное с возможностью осуществлять встряхивание в течение только одного из по меньшей мере двух различных предварительно определенных периодов времени на основании идентификационной ин112. A shaking device for forming gas-filled microspheres, comprising an identification device configured to identify and distinguish between a first vial and a second vial, each vial containing an ultrasound contrast agent (UCA) formulation, and an automated shaking device configured with the ability to perform shaking for only one of at least two different predetermined time periods based on the identification information
- 33 042049 формации о флаконе.- 33 042049 bottle formations.
113. Встряхивающее устройство согласно варианту осуществления 112, где по меньшей мере два различных предварительно определенных периода времени составляют приблизительно 45 с и приблизительно 75 с.113. A shaking device according to embodiment 112, wherein at least two different predetermined time periods are about 45 seconds and about 75 seconds.
114. Встряхивающее устройство согласно вариантам осуществления 112 или 113, где приспособление для идентификации предусматривает RFID-считыватель, считыватель микрочипов или сканер штрихкодов.114. A shaking device according to embodiments 112 or 113, wherein the identification device comprises an RFID reader, a microchip reader, or a barcode scanner.
115. Встряхивающее устройство, предназначенное для образования заполненных газом микросфер, содержащее держатель, выполненный с возможностью идентифицировать и различать первый флакон и второй флакон, причем каждый флакон содержит состав контрастного средства для ультразвукового исследования (UCA), и автоматизированное приспособление для встряхивания флакона в держателе в течение одного из двух предварительно определенных периодов времени на основании того, был ли идентифицирован первый флакон или второй флакон.115. A shaking device for forming gas-filled microspheres, comprising a holder configured to identify and distinguish between a first vial and a second vial, each vial containing an ultrasound contrast agent (UCA) composition, and an automated device for shaking the vial in the holder in within one of two predetermined time periods based on whether the first vial or the second vial has been identified.
116. Встряхивающее устройство согласно варианту осуществления 115, где встряхивающее устройство сообщает возвратно-поступательное движение флакону, когда он находится в держателе.116. The shaking device according to embodiment 115, wherein the shaking device reciprocates the vial when it is in the holder.
117. Встряхивающее устройство согласно вариантам осуществления 115 или 116, где держатель принимает первую конфигурацию в случае, если присутствует первый флакон, и вторую конфигурацию в случае, если присутствует второй флакон, причем первая конфигурация указывает на присутствие первого флакона, а вторая конфигурация указывает на присутствие второго флакона.117. A shaking device according to embodiments 115 or 116, wherein the holder accepts a first configuration if a first vial is present and a second configuration if a second vial is present, the first configuration indicating the presence of the first vial and the second configuration indicating the presence second vial.
118. Встряхивающее устройство согласно любому из вариантов осуществления 115-117, где первый предварительно определенный период времени составляет приблизительно 45 с.118. The shaking device according to any one of embodiments 115-117, wherein the first predetermined time period is approximately 45 seconds.
119. Встряхивающее устройство согласно любому из вариантов осуществления 115-118, где второй предварительно определенный период времени составляет приблизительно75 с.119. The shaking device according to any one of embodiments 115-118, wherein the second predetermined time period is approximately 75 seconds.
120. Встряхивающее устройство согласно любому из вариантов осуществления 115-119, где держатель содержит RFID-считыватель, считыватель микрочипов или сканер штрихкодов.120. A shaking device according to any one of embodiments 115-119, wherein the holder comprises an RFID reader, a microchip reader, or a barcode scanner.
121. Устройство или встряхивающее устройство согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления, дополнительно содержащее счетчик, который подсчитывает число раз применения встряхивающего устройства, число раз осуществления встряхивающим устройством встряхивания в течение первого периода времени и/или число раз осуществления встряхивающим устройством встряхивания в течение второго периода времени.121. The device or shaking device according to any of the above embodiments, further comprising a counter that counts the number of times the shaking device is applied, the number of times the shaking device shakes during the first time period, and/or the number of times the shaking device shakes during the second time period. .
122. Встряхивающее устройство, содержащее держатель, выполненный с возможностью идентифицировать флакон, содержащий состав контрастного средства для ультразвукового исследования (UCA), и приспособление для встряхивания держателя, где держатель выполнен с возможностью осуществления встряхивания только в течение предварительно определенного периода времени с образованием заполненных газом микросфер на основании идентификационной информации о флаконе.122. A shaking device comprising a holder capable of identifying a vial containing an ultrasound contrast agent (UCA) composition and a device for shaking the holder, where the holder is configured to shake only for a predetermined period of time to form gas-filled microspheres based on vial identification information.
123. Встряхивающее устройство, содержащее держатель, приспособление для встряхивания держателя, где держатель выполнен с возможностью осуществления встряхивания только в течение предварительно определенного периода времени, и приспособление для идентификации флакона, содержащего состав контрастного средства для ультразвукового исследования (UCA), когда он находится в держателе, а затем встряхивания идентифицированного флакона в течение предварительно определенного периода времени с образованием заполненных газом микросфер, где приспособление для идентификации флакона предусматривает RFID-считыватель, считыватель микрочипов или сканер штрихкодов.123. A shaking device comprising a holder, a device for shaking the holder, where the holder is configured to shake only for a predetermined period of time, and a device for identifying a vial containing an ultrasound contrast agent (UCA) composition when it is in the holder and then shaking the identified vial for a predetermined period of time to form gas-filled microspheres, where the vial identification tool includes an RFID reader, a microchip reader, or a barcode scanner.
124. Набор, содержащий устройство или встряхивающее устройство согласно любому из вариантов осуществления 97-123 с инструкциями касательно активации состава контрастного средства для ультразвукового исследования (UCA).124. A kit containing a device or shaker according to any of embodiments 97-123 with instructions for activating an ultrasound contrast agent (UCA) formulation.
125. Набор согласно варианту осуществления 124, дополнительно содержащий флакон, содержащий состав (UCA).125. A kit according to embodiment 124 further comprising a vial containing a formulation (UCA).
126. Набор согласно вариантам осуществления 124 или 125, где состав UCA представляет собой неводный состав UCA.126. A kit according to embodiments 124 or 125, wherein the UCA formulation is a non-aqueous UCA formulation.
127. Постоянный машиночитаемый носитель, запрограммированный с множеством команд, которые при исполнении с помощью по меньшей мере одного процессора встряхивающего устройства обеспечивают выполнение способа, причем способ включает определение на основании, по меньшей мере отчасти, идентификационной информации о типе образца во флаконе, содержащем состав контрастного средства для ультразвукового исследования (UCA), вставленном в держатель встряхивающего устройства, по меньшей мере одного выполняемого действия; и выдачу команды встряхивающему устройству о выполнении определенного по меньшей мере одного действия на основании, по меньшей мере отчасти, идентификационной информации.127. A permanent computer-readable medium programmed with a plurality of instructions that, when executed by at least one shaker processor, performs a method, the method comprising determining, based at least in part on identification information about the type of sample in the vial containing the contrast agent means for ultrasound examination (UCA), inserted into the holder of the shaking device, at least one performed action; and instructing the shaking device to perform the determined at least one action based at least in part on the identification information.
128. Встряхивающее устройство, содержащее держ атель, выполненный с возможностью идентификации типа образца во флаконе, содержащем состав контрастного средства для ультразвукового исследования (UCA), вставленном в держатель;128. A shaking device, comprising a holder configured to identify the type of sample in a vial containing an ultrasound contrast agent (UCA) formulation inserted into the holder;
по меньшей мере одно устройство хранения, выполненное с возможностью хранения по меньшей мере одной структуры данных, обеспечивающей идентификацию одного или нескольких действий, выat least one storage device configured to store at least one data structure providing identification of one or more actions, you
- 34 042049 полняемых в отношении каждого из множества типов образцов;- 34 042049 completed in relation to each of the many types of samples;
по меньшей мере один процессор, запрограммированный с возможностью доступа к по меньшей мере одной структуре данных для определения одного или нескольких действий, выполняемых в отношении флакона, на основании идентифицированного типа образца; и по меньшей мере один компонент, выполненный с возможностью выполнения одного или нескольких действий, определенных по меньшей мере одним процессором.at least one processor programmed to access at least one data structure to determine one or more actions to be performed on the vial based on the identified sample type; and at least one component configured to perform one or more actions defined by at least one processor.
ПримерыExamples
Пример 1.Example 1
Коммерчески доступный, одобренный FDA, водный состав UCA, DEFINITY® (Lantheus Medical Imaging, Inc.) приводят в активную форму (активируют) механическим встряхиванием (описанным в патенте США № 6039557, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки и может использоваться в данном способе) раствора PFP/липидов с помощью VIALMIX®. Это приводит к включению газа в липидные микросферы и представляет активный продукт (см. указания по применению препарата DEFINITY®). Оптимальная активация с помощью VIALMIX® DEFINITY® постоянно дает заполненные газом микросферы, которые можно анализировать по числу и распределению по размерам, используя измеритель частиц (Malvern FPIA-3000 Sysmex) при разбавлении солевым раствором с нижней и верхней границами 1 и 80 микронов.A commercially available, FDA approved, aqueous formulation of UCA, DEFINITY® (Lantheus Medical Imaging, Inc.) is brought into active form (activated) by mechanical agitation (described in US Pat. No. 6,039,557, the contents of which are incorporated herein by reference and may be used in this method) PFP/lipids solution using VIALMIX®. This results in the incorporation of gas into the lipid microspheres and represents the active product (see DEFINITY® prescribing information). Optimal activation with VIALMIX® DEFINITY® consistently yields gas-filled microspheres that can be analyzed for number and size distribution using a particle meter (Malvern FPIA-3000 Sysmex) when diluted with saline solution with lower and upper limits of 1 and 80 microns.
В этом эксперименте DEFINITY® активировали в течение различных периодов времени, DEFINITY-II активировали в течение 75 с и влияние на средний диаметр и концентрацию микросфер анализировали.In this experiment, DEFINITY® was activated for various time periods, DEFINITY-II was activated for 75 seconds, and the effect on average microsphere diameter and concentration was analyzed.
Флаконы (Nipro Glass Americas, Nipro, кат. № 2702, B33BA, 2 см3, 13 мм, тип I, кремниевый цилиндрический флакон), содержащие водный состав UCA (DEFINITY®) или содержащие неводный состав UCA (DEFINITY-II), активировали с помощью VIALMIX®. Образованные микросферы анализировали после ресуспендирования по числу и распределению по размерам, используя измеритель частиц (Malvern FPIA-3000 Sysmex) при разбавлении солевым раствором с нижней и верхней границами 1 и 80 микронов. Время активации для получения оптимального числа микросфер и эквивалентного диаметра было разным для двух продуктов. Активация DEFINITY® путем встряхивания в течение более длительного времени (75 с), чем рекомендуемые 45 с, давала значительно меньшее число микросфер, но аналогичный средний диаметр, (см. табл. 1 и 2).Vials (Nipro Glass Americas, Nipro, Cat. No. 2702, B33BA, 2 cc , 13 mm, Type I, Silica Cylindrical Vial) containing aqueous UCA (DEFINITY®) or non-aqueous UCA (DEFINITY-II) were activated with VIALMIX®. The formed microspheres were analyzed after resuspension for number and size distribution using a particle meter (Malvern FPIA-3000 Sysmex) when diluted with saline with a lower and upper limit of 1 and 80 microns. The activation time to obtain the optimal number of microspheres and equivalent diameter was different for the two products. Activating DEFINITY® by shaking for a longer time (75 s) than the recommended 45 s resulted in a significantly lower number of microspheres, but a similar average diameter, (see Tables 1 and 2).
Таблица 1Table 1
DEFINITY® с различным временем активацииDEFINITY® with different activation times
Таблица 2table 2
DEFINITY-IIDEFINITY II
Пример 2.Example 2
Устройство, которое может различать и активировать с помощью правильного периода встряхиванияA device that can distinguish and activate with the correct shaking period
А) флаконы с водным составом UCA (DEFINITY®) с соответственной RFID-меткой;A) vials with an aqueous composition of UCA (DEFINITY®) with a corresponding RFID tag;
В) флаконы с неводным составом UCA (DEFINITY-II) с соответственной RFID-меткой; илиC) non-aqueous UCA vials (DEFINITY-II) with the appropriate RFID tag; or
С) флаконы без меток или с неправильными метками,C) vials without labels or with incorrect labels,
- 35 042049 создавали путем модификации VIALMIX®.- 35 042049 was created by modifying VIALMIX®.
Изображение, на котором показана передняя панель устройства, показано на фиг. 2. Работа, описанная в следующем параграфе, осуществлялась с помощью считывателя RFID-меток, установленного во внутренней части крышки устройства вблизи держателя флакона, вместе с микроконтроллером ATmega328P для считывания RFID-меток на флаконах в держателе и либо способствования, либо препятствования работе устройства на основании присутствия или отсутствия метки с опознаваемым уникальным идентификатором (UID). Используемый RFID-считыватель содержит интегральную схему MFRC522, которая соответствует стандартам ISO/IEC 14443А. Используемые метки представляют собой MIFARE Ultralite в виде самоклеящихся этикеток 50x15 мм, работающих при 13,56 МГц.An image showing the front panel of the device is shown in FIG. 2. The operation described in the following paragraph was carried out using an RFID tag reader installed in the inside of the lid of the device near the vial holder, together with an ATmega328P microcontroller to read the RFID tags on the vials in the holder and either facilitate or hinder the operation of the device on the base the presence or absence of a label with an identifiable unique identifier (UID). The RFID reader used contains the MFRC522 integrated circuit, which complies with ISO/IEC 14443A standards. The tags used are MIFARE Ultralite self-adhesive 50x15mm labels operating at 13.56MHz.
Для активации флакона с DEFINITY ® (или DEFINITY-II) устройство сначала включают с помощью кулисного переключателя на задней панели, открывают крышку и флакон устанавливают в держатель флакона, как указано в рабочих инструкциях VIALMIX®. Считыватель RFID-меток включен в проводку VIALMIX®, так что встряхиватель может включаться только закрытием крышки вместе с идентификацией соответствующей метки RFID-считывателем. Когда детектирована метка с UID, ассоциированным с DEFINITY®, зеленый LED на передней панели, маркированный как DEFINITY®, подсвечивается, и нажатие кнопки старт на передней панели запускает активацию в течение стандартного периода в 45 с. Когда детектирована метка с UID, ассоциированным с DEFINITY-II, зеленый LED на передней панели, маркированный как DEFINITY-II, подсвечивается, и нажатие кнопки старт на передней панели запускает активацию в течение в общей сложности 75 с (стандартный период в 45 с с последующим дополнительным периодом активации в 30 с). Когда идентифицируется соответствующая ISO 14443ARFID-метка с неопознаваемым UID, подсвечивается красный LED, маркированный как другое, и нажатие кнопки старт на передней панели не запускает активацию. Когда нет соответствующей ISO 14443ARFID-метки, ни один из LED не подсвечивается и снова нажатие кнопки старт на передней панели не запускает активацию.To activate a DEFINITY® (or DEFINITY-II) vial, the device is first turned on using the rocker switch on the rear panel, the lid is opened and the vial is placed in the vial holder as directed in the VIALMIX® operating instructions. An RFID tag reader is included in the VIALMIX® wiring so that the shaker can only be turned on by closing the lid along with identification of the corresponding tag by the RFID reader. When a tag with a UID associated with DEFINITY® is detected, the front panel green LED labeled DEFINITY® illuminates and pressing the start button on the front panel initiates activation within the standard 45 s period. When a tag with a UID associated with DEFINITY-II is detected, the green LED on the front panel labeled DEFINITY-II is illuminated and pressing the start button on the front panel initiates activation for a total of 75 s (standard period of 45 s followed by additional activation period of 30 s). When a conforming ISO 14443ARFID tag with an unrecognizable UID is identified, the red LED labeled as other lights up and pressing the start button on the front panel does not initiate activation. When there is no corresponding ISO 14443ARFID tag, none of the LEDs are illuminated and pressing the start button on the front panel again does not start the activation.
Вышеуказанная последовательность использовалась в эксперименте с флаконом с DEFINITY®, имеющим соответствующую ISO 14443А RFID-метку опознаваемую микроконтроллером как соответствующая DEFINITY®. Когда флакон помещали в держатель и закрывали крышку, LED DEFINITY® подсвечивался и флакон активировался. Последующий анализ с помощью определения распределения частиц по размерам с Malvern FPIA-3000 Sysmex показал, что спектр размеров микросфер и общая концентрация пузырьков были в допустимых пределах для активированного DEFINITY® (см. табл. 3). Аналогичным образом эксперимент проводили с флаконом с DEFINITY-II, имеющим соответствующую ISO 14443A RFID-метку, опознаваемую микроконтроллером как соответствующая DEFINITY-II. Когда флакон помещали в держатель и закрывали крышку, LED DEFINITY-П подсвечивался и флакон активировался. Неводное контрастное средство ресуспендировали 0,9% солевым раствором и затем анализировали на число и размер частиц с помощью Malvern FPIA-3000 Sysmex. Тестирование показало, что как DEFINITY®, так и DEFINITY-П, имеющие соответствующую RFID-метку, могут активироваться. Размер микросфер был очень схожим с DEFINITY®, а общее число микросфер приблизительно в 1,8 раз выше.The above sequence was used in an experiment with a DEFINITY® vial having a conforming ISO 14443A RFID tag recognized by the microcontroller as conforming to DEFINITY®. When the vial was placed in the holder and the lid was closed, the DEFINITY® LED was illuminated and the vial was activated. Subsequent particle size distribution analysis with a Malvern FPIA-3000 Sysmex indicated that the microsphere size spectrum and total bubble concentration were within acceptable limits for activated DEFINITY® (see Table 3). Similarly, the experiment was performed with a vial of DEFINITY-II having a conforming ISO 14443A RFID tag, recognized by the microcontroller as conforming to DEFINITY-II. When the vial was placed in the holder and the lid was closed, the DEFINITY-P LED was illuminated and the vial was activated. The non-aqueous contrast medium was resuspended with 0.9% saline and then analyzed for particle number and particle size using a Malvern FPIA-3000 Sysmex. Testing has shown that both DEFINITY® and DEFINITY-P, with the appropriate RFID tag, can activate. The microsphere size was very similar to DEFINITY® and the total number of microspheres was approximately 1.8 times higher.
Таблица 3Table 3
Во флаконе с DEFINITY® с RFIDVial with DEFINITY® with RFID
Вид спереди VIALMIX®, модифицированного для распознавания RFID с маркированными RFID-метками флаконами, показан на фиг. 2.A front view of VIALMIX® modified for RFID recognition with RFID tagged vials is shown in FIG. 2.
- 36 042049- 36 042049
Пример программного обеспечения, используемого для обеспечения распознавания с помощью RFID.An example of software used to provide RFID recognition.
/* * Это обеспечивает встряхивающему устройству возможность считывания HF (т.е. Mifare) RFID-этикеток и различения DEFINITY®, DEFINITY-II - DGII - и отсутствующей/недостоверной * RFID-метки. Только для этой демонстрации будет зажигаться соответствующий LED либо для DEFINITY®, либо для DGII и обеспечивать проведение активации. Для неопознаваемой, но считываемой RFID-метки будет зажигаться красный LED и будет блокироваться активация. Для отсутствующей/неопознанной RFID-метки не будет зажигаться никакой LED и будет блокироваться активация * Это получено из примера MFRC522 в литературе, называемого Dumpinfo.ino; См./* * This allows the shaker to read HF (ie Mifare) RFID tags and distinguish between DEFINITY®, DEFINITY-II - DGII - and missing/invalid * RFID tag. For this demo only, the appropriate LED for either DEFINITY® or DGII will light up and allow the activation to proceed. For an unrecognizable but readable RFID tag, the red LED will light up and activation will be blocked. For a missing/unrecognized RFID tag, no LED will light up and activation will be blocked * This is derived from the MFRC522 example in the literature called Dumpinfo.ino; Cm.
* веб-сайт github.com, miguelbalboa, rfid для дополнительных подробностей и других примеров.* website github.com, miguelbalboa, rfid for more details and other examples.
* Типичная схема/программа, показывающая способ считывания данных из PICC (а именно RFID-метку или карту), с использованием RFID-считывателя на основе MFRC522 в интерфейсе Arduino SPI.* A typical schematic/program showing how to read data from a PICC (namely an RFID tag or card) using an MFRC522 based RFID reader on the Arduino SPI interface.
* Когда Arduino и модуль MFRC522 соединены (см. расположение выводов * ниже), введите эту схему в Arduino IDE, затем подтвердите/скомпилируйте и загрузите ее.* When Arduino and MFRC522 module are connected (see pinout * below), enter this circuit into Arduino IDE, then validate/compile and upload it.
* Чтобы увидеть выходные данные используйте Инструменты, Последовательный контроль IDE (нажмите Ctrl+Shft+M).* To see the output use Tools, IDE Serial Control (press Ctrl+Shft+M).
* Когда вы подводите PICC (а именно RFID-метку или карту) на расстояние считывания * считывателя/PCD MFRC522, последовательный вывод будет показывать ID/UID, тип и * любые блоки данных, которые он может считывать. Примечание: вы можете увидеть сообщения Ожидание связи * при слишком раннем удалении PICC с расстояние считывания.* When you bring a PICC (namely an RFID tag or card) within the reading distance * of the MFRC522 reader/PCD, the serial output will show the ID/UID, type, and * any data blocks it can read. Note: You may see Communication Waiting* messages if the PICC is too early in read range.
* Если ваш считыватель поддерживает ее, эта схема/программа будет считывать все * представленные PICC (а именно считывание множества меток). Поэтому, если вы размещаете две или более * PICC друг над другом и представляете их считывателю, он будет сначала * выводить все данные первой, а затем следующей PICC. Отметим, что * может требоваться некоторое время, поскольку все блоки данных выгружаются, поэтому держите PICC на * расстоянии считывания до завершения.* If your reader supports it, this circuit/program will read all * submitted PICCs (namely, reading multiple tags). So if you place two or more * PICCs on top of each other and present them to the reader, it will output all the data * first, then the next PICC. Note that * it may take some time as all data blocks are swapped out, so keep the PICC at * read distance until complete.
* Обычное используемое расположение выводов:* Commonly used pinout:
устройства)devices)
- 37 042049 * RST/Перезагрузка RST 9 5 D9- 37 042049 * RST/Reset RST 9 5 D9
Перезагрузка/1СЗР-5 RSTReboot/1СЗР-5 RST
* Выводы, используемые для других функций:* Pins used for other functions:
* Вывод D1: не используется * Вывод D2: Активирует зеленый LED DEFINITY® * Вывод D3: Активирует зеленый LED DEFINITY-II * Вывод D4: Активирует красный LED Другое * Вывод D5: Управляющее реле для отправки сигнала открытия/закрытия крышки на РСВ встряхивающего устройства * Вывод D6: Считывает микропереключатель открытия/закрытия крышки * Вывод D7 Считывает кнопку СТАРТ на передней панели * Вывод D8: Считывает кнопку ОТМЕНА на передней панели * Выводы D9 - D13 используются для связи RFID-считывателя, см. таблицу выше, используя колонку для Arduinon Nano V3 * Вывод АЗ: Управляющее реле для отправки сигнала Старт на РСВ встряхивающего устройства * Вывод А2: Управляющее реле для отправки сигнала Отмена на РСВ встряхивающего устройства */ #include <SPI.h>* Pin D1: Not used * Pin D2: Activates green DEFINITY® LED * Pin D3: Activates green LED DEFINITY-II * Pin D4: Activates red LED Other * Pin D5: Control relay to send lid open/close signal to shaker PCB * Pin D6: Reads the lid open/close microswitch * Pin D7 Reads the START button on the front panel * Pin D8: Reads the CANCEL button on the front panel * Pins D9 - D13 are used to communicate with the RFID reader, see the table above, using the column for Arduinon Nano V3 * Pin A3: Control relay to send the Start signal to the shaker PCB * Pin A2: Control relay to send the Cancel signal to the shaker PCB */ #include <SPI.h>
#include <MFRC522.h>#include <MFRC522.h>
- 38 042049 // больше констант uid опознаваемых меток:- 38 042049 // more uid constants for recognizable tags:
const int uidl[] const int uid2[] const int uid3[] const int uid4[] const int uid5[] const int uid6[] const int uid7[] const int uid8[] const int uid9[] const int uidl0[] {0x4, OxEl, 0x8B, 0xD2, {0x4, 0x30, 0x8B, 0xD2,const int uidl[] const int uid2[] const int uid3[] const int uid4[] const int uid5[] const int uid6[] const int uid7[] const int uid8[] const int uid9[] const int uidl0[] {0x4, OxEl, 0x8B, 0xD2, {0x4, 0x30, 0x8B, 0xD2,
0x11,0x11,
0x11, {0x4, 0x7B, 0x8B, 0xD2, 0x11, {0x4, 0x62, 0x8B, 0xD2, 0x11, {0x4, 0x7A, 0x8B, 0xD2, 0x11, {0x4, 0x61, 0x8B, 0xD2, 0x11, {0x4, OxAD, 0x8B, 0xD2, 0x11, {0x4, 0x96, 0x8B, 0xD2, 0x11, {004, OxAC, 0x8B, 0xD2, 0x11, {0x4, 0x95, 0x8B, 0xD2, 0x11,0x11, {0x4, 0x7B, 0x8B, 0xD2, 0x11, {0x4, 0x62, 0x8B, 0xD2, 0x11, {0x4, 0x7A, 0x8B, 0xD2, 0x11, {0x4, 0x61, 0x8B, 0xD2, 0x11, OxAD , 0x8B, 0xD2, 0x11, {0x4, 0x96, 0x8B, 0xD2, 0x11, {004, OxAC, 0x8B, 0xD2, 0x11, {0x4, 0x95, 0x8B, 0xD2, 0x11,
0x20, 0x80};0x20, 0x80};
0x20, 0x80};0x20, 0x80};
0x20, 0x80};0x20, 0x80};
0x20, 0x80};0x20, 0x80};
0x20, 0x80};0x20, 0x80};
0x20, 0x80};0x20, 0x80};
0x20, 0x80);0x20, 0x80);
0x20, 0x80};0x20, 0x80};
0x20, 0x80};0x20, 0x80};
0x20, 0x80};0x20, 0x80};
//метка №1 //метка №2 //метка №3 //метка №4 //метка №5 //метка №6 //метка №7 //метка №8 //метка #№9 //метка №10 //номер метки опознаваемых элементов //Переменные int TagNumFound = 0; unsigned long Timed; int CancelCondx=0;//label #1 //label #2 //label #3 //label #4 //label #5 //label #6 //label #7 //label #8 //label ##9 //label # 10 //tag number of recognizable elements //Variables int TagNumFound = 0; unsigned long Timed; int CancelCondx=0;
//--------------------------------------------------------------void setup () {//------------------------------------------------ --------------void setup() {
II Переменные:II Variables:
mfrc522.PCD_Init() ; // Init MFRC522mfrc522.PCD_Init() ; // Init MFRC522
ShowReaderDetails ( ) ; II Показать данные считывателя PCD - MFRC522 картыShowReaderDetails(); II Show data of PCD reader - MFRC522 cards
//---------------------------------------------------------------//---------------------------------------------------------------void loop ( ) { byte Bytel;//------------------------------------------------ ---------------//--------------------------------- ------------------------------void loop ( ) { byte Bytel;
ClearLights();ClearLights();
digitalWrite(CoverRelayPin,LOW);digitalWrite(CoverRelayPin,LOW);
CancelCondx=0;CancelCondx=0;
//ожидание, пока крышка открыта, выключая реле снова и снова....//wait until the lid is open, turning off the relay again and again....
while (digitalRead( CoverSwitchPin)==HIGH) { digitalWrite(CoverRelayPin,LOW);while (digitalRead( CoverSwitchPin)==HIGH) { digitalWrite(CoverRelayPin,LOW);
}}
- 39 042049 //как только крышка закрыта, начинается считывание RFID // Поиск новых карт if ( ! mfrc522.PICC IsNewCardPresent () ) { return;- 39 042049 // as soon as the cover is closed, RFID reading starts // Searching for new cards if ( ! mfrc522.PICC IsNewCardPresent () ) { return;
))
II Выбор одной из карт if ( ! mf rc522.PICC ReadCardSerial()) { return;II Selecting one of the cards if ( ! mf rc522.PICC ReadCardSerial()) { return;
} //получение второго байта uid RFID} //get second byte uid RFID
Bytel=GetBytel(mfrc522.uid.uidByte, mfrc522.uid.size);Bytel=GetBytel(mfrc522.uid.uidByte, mfrc522.uid.size);
//получение номера обнаруженной метки (1-10), на основе этого второго байта UID//get the detected tag number (1-10), based on this second UID byte
TagNumFound = Get tag number (Bytel) ;TagNumFound = Get tag number(Bytel) ;
II Выполнение соответствующего действия для найденной метки:II Performing the appropriate action for the label found:
// Для меток 8 и 9 (DEFINITY®) или 3 и 10 (DGII), включение соответствующего зеленого LED // и включение реле // для всех остальных, поддержание реле выключенным и включение красного LED switch (TagNumFound) { case 0:// For tags 8 and 9 (DEFINITY®) or 3 and 10 (DGII), turn on the corresponding green LED // and turn on the relay // for all others, keep the relay off and turn on the red LED switch (TagNumFound) { case 0:
UnrecognizedTag ( ) ;UnrecognizedTag();
break;break;
case 1:case 1:
UnrecognizedTag();UnrecognizedTag();
break;break;
case 2 :case 2 :
UnrecognizedTag();UnrecognizedTag();
break;break;
case 3:case 3:
DEFINITYGenllTag();DEFINITYGenllTag();
break;break;
case 4 :case 4 :
UnrecognizedTag ( ) ;UnrecognizedTag();
break;break;
case 5:case 5:
UnrecognizedTag ( ) ;UnrecognizedTag();
break;break;
case 6:case 6:
UnrecognizedTag();UnrecognizedTag();
break;break;
case 7 :case 7 :
UnrecognizedTag ( ) ;UnrecognizedTag();
break;break;
case 8 :case 8 :
DEFINITYTag ( ) ;DEFINITYTag();
break;break;
case 9:case 9:
DEFINITY®Tag();DEFINITY®Tag();
break;break;
case 10 :case 10 :
DEFINITYGenllTag ( ) ;DEFINITYGenllTag();
break;break;
} //ожидание, пока крышка закрыта, while (digitalRead (CoverSwitchPin)==LOW) {} //wait until cover is closed while (digitalRead (CoverSwitchPin)==LOW) {
- 40 042049 //затем сразу же открывается реле при открытии крышки digitalWrite(CoverRelayPin,LOW);- 40 042049 //then the relay immediately opens when the cover is opened digitalWrite(CoverRelayPin,LOW);
ClearLights ( ) ;ClearLights();
II Вывод отладочной информации о карте; PICO HaltA() автоматически вызывается //mfrc522. PICO DumpToSerial ( &(mfrc522.uid) ) ;II Output debugging information about the card; PICO HaltA() is automatically called //mfrc522. PICO DumpToSerial ( &(mfrc522.uid) ) ;
//затем возвращение и повторение этого заново.... } И--------------------------------------------------------------void ClearLights ( ) { digitalWrite(RedLEDPin, LOW); digitalWrite(DGIILEDPin, LOW); digitalWrite(DLEDPin, LOW);//then return and repeat this again.... } AND------------------------------------ --------------------------------void ClearLights ( ) { digitalWrite(RedLEDPin, LOW); digitalWrite(DGIILEDPin, LOW); digitalWrite(DLEPin, LOW);
} //--------------------------------------------------------------void UnrecognizedTag() { digitalWrite (RedLEDPin, HIGH);} //---------------------------------------------- ---------------void UnrecognizedTag() { digitalWrite(RedLEDPin, HIGH);
digitalWrite (CoverRelayPin, LOW); return;digitalWrite(CoverRelayPin, LOW); return;
} //--------------------------------------------------------------void DEFINITY®Tag() { digitalWrite (DLEDPin, HIGH); //включение зеленого LED DEFINITY® //Во-первых, ожидание сигнала СТАРТ, затем продолжение, если крышка закрыта do { //ожидание нажатия кнопки СТАРТ - LOW для ЬиЕЕопРгпз=нажато while (digitalRead(STARTButtonPin)==HIGH) { } } while (digitalRead( CoverSwitchPin)==HIGH) ; //начало встряхивания, только если переключатель крышки закрыт - LOW=3aKpbiT digitalWrite(CoverRelayPin,HIGH) ;} //---------------------------------------------- ---------------void DEFINITY®Tag() { digitalWrite(DLEPin, HIGH); //turn on the green LED DEFINITY® //Firstly, wait for the START signal, then continue if the lid is closed do { //wait for the START button to be pressed - LOW for BUEEOPRPZ=Pressed while (digitalRead(STARTButtonPin)==HIGH) { } } while (digitalRead( CoverSwitchPin)==HIGH) ; //start shaking only if cover switch is closed - LOW=3aKpbiT digitalWrite(CoverRelayPin,HIGH) ;
//Во-вторых, отправка сигнала СТАРТ на ис встряхивающего устройства (удерживание его в течение 100 мс) digitalWrite(STARTRelayPin, HIGH); delay(100) ; digitalWrite(STARTRelayPin, LOW);//Second, send a START signal to the shaking device (hold it for 100ms) digitalWrite(STARTRelayPin, HIGH); delay(100) ; digitalWrite(STARTRelayPin, LOW);
//В-третьих, пока происходит встряхивание, поддержание проверки кнопки ОТМЕНА и переключателя крышки и выдерживание необходимое время.//Third, while shaking is in progress, maintain the test of the CANCEL button and the lid switch, and hold for the required time.
// Выход, если крышка открыта, или ОТМЕНА нажата // только, чтобы убедиться, ожидание немного дольше чем 45 с Time0 = millis();// Exit if the lid is open or CANCEL is pressed // just to make sure the wait is a little longer than 45s Time0 = millis();
while (millis()-TimeO <45500){ if (digitalRead (CANCELButtonPin)==LOW) { digitalWrite(CANCELRelayPin, HIGH);while (millis()-TimeO <45500){ if (digitalRead (CANCELButtonPin)==LOW) { digitalWrite(CANCELRelayPin, HIGH);
delay (100); digitalWrite(CANCELRelayPin, LOW); break;delay(100); digitalWrite(CANCELRelayPin, LOW); break;
-41 042049 if (digitalRead (CoverSwitchPin)==HIGH) { digitalWrite(CoverRelayPin, LOW); break;-41 042049 if (digitalRead (CoverSwitchPin)==HIGH) { digitalWrite(CoverRelayPin, LOW); break;
} } II затем закончили return;} } II then finished with return;
} //--------------------------------------------------------------void DEFINITYGenllTag() { digitalWrite (DGIILEDPin, HIGH); //включение зеленого LED DGII} //---------------------------------------------- ---------------void DEFINITYGenllTag() { digitalWrite(DGIILEDPin, HIGH); //turn on green LED DGII
II //Во-первых, ожидание сигнала СТАРТ, затем продолжение, если крышка закрыта do { //ожидание нажатия кнопки СТАРТ - LOW для ЬиЬЬопРгпз=нажато while (digitalRead(STARTButtonPin)==HIGH) { } } while (digitalRead(CoverSwitchPin)==HIGH) ; //начало встряхивания, только если переключатель крышки закрыт - LOW=3aKpbiT digitalWrite(CoverRelayPin,HIGH);II //Firstly, wait for the START signal, then continue if the cover is closed do { //wait for the START button to be pressed - LOW for bubbinPinz=Pressed while (digitalRead(STARTButtonPin)==HIGH) { } } while (digitalRead(CoverSwitchPin) ==HIGH); //start shaking only if cover switch is closed - LOW=3aKpbiT digitalWrite(CoverRelayPin,HIGH);
//Во-вторых, отправка сигнала СТАРТ на uc VIALMIX® (удерживание его в течение 100 мс) digitalWrite(STARTRelayPin, HIGH); delay(100); digitalWrite(STARTRelayPin, LOW);//Second, send START signal to uc VIALMIX® (hold it for 100ms) digitalWrite(STARTRelayPin, HIGH); delay(100); digitalWrite(STARTRelayPin, LOW);
//В-третьих, пока происходит встряхивание, поддержание проверки кнопки ОТМЕНА и переключателя крышки и выдерживание необходимое время.//Third, while shaking is in progress, maintain the test of the CANCEL button and the lid switch, and hold for the required time.
// Выход, если крышка открыта, или ОТМЕНА нажата // только, чтобы убедиться, ожидание немного дольше чем 45 с Time0 = millis();// Exit if the lid is open or CANCEL is pressed // just to make sure the wait is a little longer than 45s Time0 = millis();
while (millis()-TimeO <45500){ if (digitalRead (CANCELButtonPin)==LOW) { digitalWrite(CANCELRelayPin, HIGH);while (millis()-TimeO <45500){ if (digitalRead (CANCELButtonPin)==LOW) { digitalWrite(CANCELRelayPin, HIGH);
delay (100); digitalWrite(CANCELRelayPin, LOW); CancelCondx=l; break;delay(100); digitalWrite(CANCELRelayPin, LOW); CancelCondx=l; break;
} if (digitalRead (CoverSwitchPin)==HIGH) { digitalWrite(CoverRelayPin, LOW); CancelCondx=l; break;} if (digitalRead (CoverSwitchPin)==HIGH) { digitalWrite(CoverRelayPin, LOW); CancelCondx=l; break;
) } if (CancelCondx==l) return;) } if (CancelCondx==l) return;
//дополнительное время для DGII//additional time for DGII
- 42 042049- 42 042049
II переключатель открытая и закрытая крышка digitalWrite(CoverRelayPin, LOW); delay(200); digitalWrite(CoverRelayPin, HIGH);II switch open and closed cover digitalWrite(CoverRelayPin, LOW); delay(200); digitalWrite(CoverRelayPin, HIGH);
//нажатие кнопки СТАРТ (удерживание ее в течение 100 мс) digitalWrite(STARTRelayPin, HIGH); delay(100); digitalWrite(STARTRelayPin, LOW); //ожидание еще 30 с TimeO = millis () ;//pressing the START button (holding it down for 100ms) digitalWrite(STARTRelayPin, HIGH); delay(100); digitalWrite(STARTRelayPin, LOW); //wait 30 more seconds TimeO = millis () ;
while (millis()-TimeO < 30000)( if (digitalRead (CANCELButtonPin)==LOW) { digitalWrite (CANCELRelayPin, HIGH); delay (100); digitalWrite(CANCELRelayPin, LOW); break; } if (digitalRead (CoverSwitchPin)==HIGH) { digitalWrite (CoverRelayPin, LOW); break; } } //затем остановка ее через 30 с digitalWrite (CANCELRelayPin, HIGH); delay (200); digitalWrite(CANCELRelayPin, LOW);while (millis()-TimeO < 30000)( if (digitalRead (CANCELButtonPin)==LOW) { digitalWrite (CANCELRelayPin, HIGH); delay (100); digitalWrite(CANCELRelayPin, LOW); break; } if (digitalRead (CoverSwitchPin) ==HIGH) { digitalWrite (CoverRelayPin, LOW); break; } } //then stop it after 30s digitalWrite (CANCELRelayPin, HIGH); delay(200); digitalWrite(CANCELRelayPin, LOW);
// переключение открытой и закрытой крышки снова, чтобы выключить звуковой сигнал digitalWrite(CoverRelayPin, LOW); delay(500);// toggle open and closed cover again to turn off beeper digitalWrite(CoverRelayPin, LOW); delay(500);
digitalWrite(CoverRelayPin, HIGH); return; } //--------------------------------------------------------------byte GetBytel(byte *buffer, byte buffersize) { return buffer[l]; } //--------------------------------------------------------------int Get tag number(byte FirstByte) { int tag=0; switch (FirstByte) { case 0xA6 : tag=l; break; case 0x85:digitalWrite(CoverRelayPin, HIGH); return; } //---------------------------------------------- ---------------byte GetBytel(byte *buffer, byte buffersize) { return buffer[l]; } //---------------------------------------------- ---------------int Get tag number(byte FirstByte) { int tag=0; switch (FirstByte) { case 0xA6 : tag=l; break; case 0x85:
- 43 042049 tag=2;- 43 042049 tag=2;
break;break;
case 0x7B:case 0x7B:
tag=3; break;tag=3; break;
case 0x62:case 0x62:
tag=4;tag=4;
break;break;
case 0x7A:case 0x7A:
tag=5; break;tag=5; break;
case 0x61:case 0x61:
tag=6; break;tag=6; break;
case OxAD:case OxAD:
tag=7;tag=7;
break;break;
case 0x96:case 0x96:
tag=8; break;tag=8; break;
case OxAC:case OxAC:
tag=9; break;tag=9; break;
case 0x95:case 0x95:
tag=l0; break;tag=l0; break;
} return tag;} return tag;
} //--------------------------------------------------------------void ShowReaderDetails() { // Получение версии программного обеспечения MFRC522 byte v = mfrc522.PCD ReadRegister(mfrc522.VersionReg);} //---------------------------------------------- ---------------void ShowReaderDetails() { // Get the MFRC522 software version byte v = mfrc522.PCD ReadRegister(mfrc522.VersionReg);
Serial . print (F(MFRC522 Software Version: Ox));Serial. print (F(MFRC522 Software Version: Ox));
Serial . print (v, HEX); if (v == 0x91)Serial. print(v, hex); if(v==0x91)
Serial . print (F( = vl.0));Serial. print(F(=vl.0));
else if (v == 0x92)else if (v == 0x92)
Serial . print (F( = v2.0));Serial. print(F(=v2.0));
elseelse
Serial . print (F( (unknown)));Serial. print(F( (unknown)));
Serial . printin () ;Serial. print();
// Когда 0x00 или OxFF возвращается, связи вероятно нет if ((v == 0x00) II (v == OxFF)) {// When 0x00 or OxFF is returned, there is probably no connection if ((v == 0x00) II (v == OxFF)) {
Serial . printin (F(WARNING: Communication failure, is the MFRC522 properly connected?));Serial. printin (F(WARNING: Communication failure, is the MFRC522 properly connected?));
} }} }
Пример 3.Example 3
Устройство, которое может различать и активировать с помощью правильного периода встряхивания А) флаконы с соответственно маркированным штрихкодом водным составом UCA (DEFINITY®), В) флаконы с соответственно маркированным штрихкодом неводным составом UCA (DEFINITY-II) или С) флаконы без штрихкода или с неправильным штрихкодом, создавали путем модификации VIALMIX®. Изображение, на котором показана передняя панель устройства, показано на фиг. 3. Работа, описанная в следующем параграфе, осуществлялась с помощью сканера штрихкодов, находящегося вблизи держателя флакона, вместе с компьютером для считывания штрихкодов на флаконе в держателе и либо способствования, либо препятствования работе устройства на основании присутствия или отсутствия штрихкоA device that can distinguish and activate with the correct shaking period A) vials with an appropriately barcoded UCA (DEFINITY®) aqueous formulation, B) vials with an appropriately barcoded UCA non-aqueous formulation (DEFINITY-II) or C) vials without a barcode or with wrong barcode was created by modifying VIALMIX®. An image showing the front panel of the device is shown in FIG. 3. The operation described in the following paragraph was carried out using a barcode scanner located near the vial holder, together with a computer to read the barcodes on the vial in the holder and either facilitate or hinder the operation of the device based on the presence or absence of a barcode.
- 44 042049 да с опознаваемым идентификационным номером. Используемый сканер штрихкодов был стандартным имитирующим клавиатуру устройством, соединенным посредством USB. Штрихкоды для целей демонстрации создавались онлайн с помощью веб-сайта barcodesinc, generator, index.php.- 44 042049 yes with identifiable identification number. The barcode scanner used was a standard keyboard simulator connected via USB. Barcodes for demonstration purposes were generated online using the barcodesinc website, generator, index.php.
Для активации флакона с DEFINITY® или DEFINITY-II устройство сначала включают с помощью кулисного переключателя на задней панели, открывают крышку и флакон устанавливают в держатель флакона, как указано в рабочих инструкциях. Сканер штрихкодов включен в проводку VIALMIX®, так что встряхиватель может включаться только закрытием крышки и идентификацией соответствующей этикетки со штрихкодом сканером штрихкодов. Когда детектирован штрихкод, ассоциированный с DEFINITY®, нажатие кнопки старт на передней панели запускает активацию. Когда детектирован штрихкод, ассоциированный с DEFINITY-II, нажатие кнопки старт на передней панели также запускает активацию. Когда считывается штрихкод с неопознаваемым идентификатором, нажатие кнопки старт на передней панели не запускает активацию. Аналогичным образом, когда нет штрихкода, нажатие кнопки старт на передней панели не запускает активацию.To activate a DEFINITY® or DEFINITY-II vial, the device is first turned on using the rocker switch on the rear panel, the lid is opened, and the vial is placed in the vial holder as directed in the operating instructions. A barcode scanner is included in the VIALMIX® wiring so that the shaker can only be turned on by closing the lid and identifying the appropriate barcode label with the barcode scanner. When a barcode associated with DEFINITY® is detected, pressing the start button on the front panel initiates activation. When a barcode associated with DEFINITY-II is detected, pressing the start button on the front panel also initiates activation. When a barcode with an unrecognized identifier is read, pressing the start button on the front panel does not initiate activation. Similarly, when there is no barcode, pressing the start button on the front panel does not initiate activation.
Вид спереди VIALMIX®, модифицированного для распознавания с помощью сканера линейного/штрихкода с маркированными штрихкодом (или меткой) флаконами, показан на фиг. 3.A front view of VIALMIX® modified to be recognized by a linear/barcode scanner with barcoded (or labeled) vials is shown in FIG. 3.
Пример 4.Example 4
Устройство, которое может различать А) флаконы, содержащие водный состав UCA (DEFINITY®), и В) флаконы, содержащие неводный состав UCA (DEFINITY-II), создавали модификацией держателя флакона на встряхивающем устройстве VIALMIX®. Рычаг держателя флакона на устройстве VIALMIX® модифицировали для обеспечения удержания флакона с ограниченными размерами, встряхивания и активации согласно приемлемым характеристикам продукта, в то же время не давая вставить больший флакон. Различение флаконов достигалось с помощью конструкции трубки держателя, прикрепленной к рычагу встряхивателя с диаметром, который будет вмещать меньший флакон (Schott, West Pharmaceuticals, № 6800-0314), однако не больший коммерческий флакон DEFINITY® (Nipro Glass Americas, Nipro, кат. № 2702, B33BA, 2 см3, 13 мм, тип I, кремниевый цилиндрический флакон), например. Изображение, на котором показан держатель флакона, показано на фиг. 4. Неводный состав UCA производили и заполняли в меньший флакон Schott. Этот флакон, легко вставленный в трубку держателя на рычаге встряхивателя с помощью пружины на основании держателя для удержания флакона от перемещения в держателе, закрепляли с помощью винта на крышке и активировали встряхиванием. Водный состав UCA, DEFINITY®, изготавливали и дозировали в существующий коммерческий Nipro Glass Americas, Nipro, кат. № 2702, B33BA, 2 см3, 13 мм, типа I, кремниевый цилиндрический флакон. Диаметр этого флакона предотвращал его вмещение в трубку держателя и предотвращал его активацию. В дополнительном исследовании DEFINITY® изготавливали и заполняли в меньший флакон Schott, помещенный в трубку держателя, и активировали. Неводное контрастное средство в Nipro Glass Americas, Nipro, кат. № 2702, B33BA, 2 см3, 13 мм, типа I, кремниевом цилиндрическом флаконе не соответствовало трубке держателя.A device that can distinguish between A) vials containing an aqueous UCA formulation (DEFINITY®) and B) vials containing a non-aqueous UCA formulation (DEFINITY-II) was created by modifying the vial holder on the VIALMIX® shaker. The vial holder lever on the VIALMIX® device has been modified to allow for limited vial holding, shaking and activation according to acceptable product specifications while preventing insertion of a larger vial. Vial discrimination was achieved by the design of a holder tube attached to a shaker arm with a diameter that would accommodate a smaller vial (Schott, West Pharmaceuticals, #6800-0314) but not a larger commercial DEFINITY® vial (Nipro Glass Americas, Nipro, cat. no. 2702, B33BA, 2 cm 3 , 13 mm, type I, silicon cylindrical vial), e.g. An image showing the vial holder is shown in FIG. 4. A non-aqueous formulation of UCA was made and filled into a smaller Schott vial. This vial, easily inserted into the holder tube on the shaker arm by a spring on the holder base to keep the vial from moving in the holder, was fixed with a screw on the cap and activated by shaking. An aqueous formulation of UCA, DEFINITY®, was made and dosed into an existing commercial Nipro Glass Americas, Nipro, cat. No. 2702, B33BA, 2 cc, 13 mm, type I, silicon cylindrical vial. The diameter of this vial prevented it from fitting into the holder tube and prevented its activation. In an additional study, DEFINITY® was made and filled into a smaller Schott vial placed in a holder tube and activated. Non-aqueous contrast agent in Nipro Glass Americas, Nipro, cat. No. 2702, B33BA, 2 cm 3 , 13 mm, type I, silicon cylindrical vial did not fit the holder tube.
Экспериментальное исследование выполняли с применением модифицированной конструкции трубки рычага встряхивания и флакона с диаметром 14,5-15 мм и высотой 35,0-35,3 мм (измерения с пробкой/отщелкивающейся крышкой) либо с DEFINITY®, встряхиваемым в течение 45 с, либо с DEFINITY-II, встряхиваемым в течение 75 с. Последующий анализ с помощью определения распределения частиц по размерам с Malvern FPIA-3000 Sysmex показал, что либо DEFINITY®, либо DEFINITY-II можно активировать в VIALMIX® с рычагом встряхивания трубчатой конструкции, если они изготавливались во флаконе с соответствующими размерами. В соответствии с предыдущим опытом после ресуспендирования диаметры микросфер аналогичны, но больше микросфер образуется с DEFINITY-II (табл. 4).An experimental study was performed using a modified shake arm tube design and a vial with a diameter of 14.5-15 mm and a height of 35.0-35.3 mm (stopper/snap cap measurements) with either DEFINITY® shaken for 45 seconds, or with DEFINITY-II shaking for 75 seconds. Subsequent particle size distribution analysis with a Malvern FPIA-3000 Sysmex indicated that either DEFINITY® or DEFINITY-II could be activated in a VIALMIX® with a tubular shake arm design if they were made in an appropriately sized vial. In accordance with previous experience after resuspension, the microsphere diameters are similar, but more microspheres are formed with DEFINITY-II (Table 4).
Таблица 4Table 4
С модифицированным держателем флаконаWith modified vial holder
Вид спереди VIALMIX®, модифицированного для удержания флаконов различной формы и/или размера, показан на фиг. 4.A front view of VIALMIX® modified to hold vials of various shapes and/or sizes is shown in FIG. 4.
Пример 5.Example 5
Устройство, которое можно использовать для изменения скорости встряхивания DEFINITY® и DEFINITY-II, разрабатывали путем замены двигателя переменного тока в VialMix на двигатель постоянного тока Brushless (Trinamic QBL4208-100-04-025) и использования контроллера (ТМСМ-1640) и источникаA device that can be used to change the shaking speed of DEFINITY® and DEFINITY-II was developed by replacing the AC motor in the VialMix with a Brushless DC motor (Trinamic QBL4208-100-04-025) and using a controller (TMCM-1640) and a source
- 45 042049 постоянного тока Velleman Inc. 24 вольт для контроля скорости и времени активации. В этом эксперименте флаконы (Nipro Glass Americas, Nipro, кат. № 2702, B33BA, 2 см3, 13 мм, тип I, кремниевый цилиндрический флакон), содержащие водный состав UCA (DEFINITY®) или содержащие неводный состав UCA (DEFINITY-II), активировали в течение различного времени и при различных скоростях. Образованные микросферы анализировали после ресуспендирования по числу и распределению по размерам, используя измеритель частиц (Malvern FPIA-3000 Sysmex) с нижней и верхней границами 1 и 80 микронов. Время активации для различных скоростей встряхивания для получения оптимального числа микросфер и эквивалентного диаметра было разным для двух продуктов. В общем увеличение скорости встряхивания снижало время (см. табл. 5 и 6). Более длительное время встряхивания, требующееся для DEFINITY-II по сравнению с DEFINITY®, можно преодолеть путем небольшого увеличения скорости встряхивания. Время встряхивания DEFINITY® можно снизить путем повышения скорости встряхивания.- 45 042049 DC Velleman Inc. 24 volts to control speed and activation time. In this experiment, vials (Nipro Glass Americas, Nipro, Cat. No. 2702, B33BA, 2 cc , 13 mm, Type I, Silica Cylindrical Vial) containing an aqueous UCA formulation (DEFINITY®) or containing a non-aqueous UCA formulation (DEFINITY-II ), activated for different times and at different speeds. The formed microspheres were analyzed after resuspension for number and size distribution using a particle meter (Malvern FPIA-3000 Sysmex) with lower and upper limits of 1 and 80 microns. The activation time for various shaking speeds to obtain the optimal number of microspheres and equivalent diameter was different for the two products. In general, increasing the shaking speed reduced the time (see Tables 5 and 6). The longer shaking time required for DEFINITY-II compared to DEFINITY® can be overcome by slightly increasing the shaking speed. DEFINITY® shaking time can be reduced by increasing the shaking speed.
Таблица 5Table 5
DEFINITY-IIDEFINITY II
Таблица 6Table 6
DEFINITY®DEFINITY®
Эквиваленты.Equivalents.
Хотя в данном документе было описано и проиллюстрировано несколько вариантов осуществления настоящего изобретения, средние специалисты в данной области техники легко предвидят ряд других способов и/или структур для выполнения функции и/или получения результатов и/или одного или нескольких преимуществ, описанных в данном документе, и считается, что каждый из таких вариантов и/или модификаций находится в пределах объема вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных в данном документе. В общем специалисты в данной области техники с легкостью поймут, что все параметры, размеры, материалы и конструкции, описанные в данном документе, приведены в качестве примера и что фактические параметры, размеры, материалы и/или конструкции будут зависеть от конкретного применения или применений, в отношении которых используют идеи настоящего изобретения. Специалисты в данной области техники распознают или смогут определить с помощью не более чем обычного эксперимента многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных в данном документе. Следовательно, следует понимать, что вышеуказанные варианты осуществления представлены только в качестве примера и что в пределах объема приложенной формулы изобретения и ее эквивалентов варианты осуществления настоящего изобретения можно осуществлять на практике отличным образом, чем конкретно описано и заявлено. Варианты осуществления настоящего изобретения направлены на каждый отдельный признак, систему, изделие, материал, набор и/или способ, описанные в данном документе. Кроме того, любая комбинация двух или более таких признаков, систем, изделий, материалов, наборов и/или способов, если такие признаки, системы, изделия, материалы, наборы и/или способы не являются взаимно несовместимыми, включена в объем настоящего изобретения.While several embodiments of the present invention have been described and illustrated herein, a number of other methods and/or structures for performing the function and/or obtaining the results and/or one or more of the benefits described herein are readily anticipated by those of ordinary skill in the art, and each of such variations and/or modifications is considered to be within the scope of the embodiments of the present invention described herein. In general, those skilled in the art will readily appreciate that all specifications, dimensions, materials, and designs described herein are by way of example and that the actual specifications, dimensions, materials, and/or designs will depend on the particular application or applications, in respect of which the ideas of the present invention are used. Those skilled in the art will recognize, or be able to determine with no more than routine experimentation, many equivalents to the specific embodiments of the present invention described herein. Therefore, it should be understood that the above embodiments are by way of example only and that, within the scope of the appended claims and their equivalents, embodiments of the present invention may be practiced in a manner other than specifically described and claimed. Embodiments of the present invention are directed to each individual feature, system, article, material, kit and/or method described herein. In addition, any combination of two or more such features, systems, articles, materials, kits and/or methods, unless such features, systems, articles, materials, kits and/or methods are mutually incompatible, is included within the scope of the present invention.
Все определения, как определено и используется в данном документе, следует понимать как преобладающие над словарными определениями, определениями в документах, включенных посредством ссылки, и/или обычным значением определенных терминов.All definitions as defined and used herein are to be understood as taking precedence over dictionary definitions, definitions in documents incorporated by reference, and/or the ordinary meaning of certain terms.
Все ссылки, патенты и патентные заявки, раскрытые в данном документе, включены посредством ссылки в отношении объекта, для которого каждая цитируется, которая в некоторых случаях может охватывать весь документ.All references, patents and patent applications disclosed in this document are incorporated by reference to the subject matter for which each is cited, which in some cases may cover the entire document.
Форму единственного числа при использовании в описании и в формуле изобретения данного документа, если четко не указано иное, следует понимать как означающую по меньшей мере один.The singular form when used in the description and claims of this document, unless expressly stated otherwise, should be understood to mean at least one.
Фразу и/или, как используется в данном документе в описании и в формуле изобретения, следует понимать как означающую или один, или оба элемента, сочетающихся таким образом, т.е. элемента, которые в некоторых случаях присутствуют вместе, и в других случаях присутствуют раздельно. Множество элементов, перечисленных с использованием и/или, следует толковать таким же образом, т.е. один или несколько элементов, сочетающихся таким образом. Необязательно могут присутствовать другие элементы, отличные от элементов, конкретно определенных под указателем и/или, независимо от того, связаны ли или не связаны они с такими элементами, которые конкретно определены. Таким образом, в качестве неограничивающего примера ссылка на А и/или В при использовании вместе с отThe phrase and/or, as used herein in the description and in the claims, should be understood to mean either one or both of the elements thus combined, i.e. elements that in some cases are present together and in other cases are present separately. The plurality of elements listed using and/or should be interpreted in the same way, i.e. one or more elements combined in this way. Other elements may optionally be present other than the elements specifically defined under the pointer and/or whether or not they are related to such elements as specifically defined. Thus, as a non-limiting example, reference to A and/or B when used in conjunction with from
--
Claims (20)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/331,968 | 2016-05-04 | ||
US62/332,462 | 2016-05-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA042049B1 true EA042049B1 (en) | 2022-12-29 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10588988B2 (en) | Methods and devices for preparation of ultrasound contrast agents | |
JP2019521130A (en) | Method of producing an ultrasound contrast agent | |
JP2023089124A (en) | Lipid-encapsulated gas microsphere compositions and related methods | |
EA042049B1 (en) | METHODS AND DEVICES FOR OBTAINING CONTRAST MEDIA FOR ULTRASONIC EXAMINATION | |
US20230270412A1 (en) | Methods and devices for preparation of ultrasound contrast agents | |
EA040609B1 (en) | COMPOSITION FOR DIAGNOSTIC AND/OR THERAPEUTIC PURPOSES, COMPOSITION, KIT AND METHOD FOR OBTAINING MICROSPHERES WITH PERFLUOROCARBON GAS ENCAPSULATED IN LIPID |