EA041925B1 - INDAN DERIVATIVES FOR USE IN THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTION - Google Patents
INDAN DERIVATIVES FOR USE IN THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTION Download PDFInfo
- Publication number
- EA041925B1 EA041925B1 EA202190583 EA041925B1 EA 041925 B1 EA041925 B1 EA 041925B1 EA 202190583 EA202190583 EA 202190583 EA 041925 B1 EA041925 B1 EA 041925B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- benzothiazol
- methylcarbamoyl
- indan
- methoxy
- acetic acid
- Prior art date
Links
Description
Область техникиTechnical field
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут применяться для предупреждения или лечения бактериальной инфекции. Изобретение также предлагает указанные соединения per se (лат.The present invention relates to compounds that can be used to prevent or treat a bacterial infection. The invention also provides said compounds per se (lat.
как таковые) и содержащие их фармацевтические композиции.as such) and pharmaceutical compositions containing them.
Предшествующий уровень техникиPrior Art
Муковисцидоз (англ. CF, cystic fibrosis) представляет собой опасное для жизни заболевание, которым страдают около 70000 человек в мире. CF является одним из наиболее распространенных летальных наследственных заболеваний представителей белой европеоидной расы, обусловленным мутацией гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (англ. CFTR). Распространенность CF в Европе составляет 1 случай на каждые 2000-3000 родившихся живыми детей, а в Северной Америке приблизительно 1 случай на каждые 3500 родившихся. В Великобритании насчитывается приблизительно 9800 человек с CF.Cystic fibrosis (CF, cystic fibrosis) is a life-threatening disease that affects about 70,000 people worldwide. CF is one of the most common lethal hereditary diseases of white Caucasians caused by a mutation in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene. The prevalence of CF in Europe is 1 in every 2000-3000 live births and in North America approximately 1 in every 3500 live births. There are approximately 9800 people with CF in the UK.
В органах людей, страдающих CF, как правило, имеются значительно более густые выделения. Это, в свою очередь, может привести к целому ряду патологических проблем. Например, у людей с CF обычно нарушен мукоцилиарный клиренс, и легкие таких пациентов часто колонизированы и инфицированы бактериями, начиная с раннего возраста. К таким бактериям относятся Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza, Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cepacia. Бактерия Pseudomonas aeruginosa (PA) является наиболее частой причиной хронической легочной инфекции у лиц, страдающих CF, причем хроническая инфекция, обусловленная РА, обнаруживается у 9% детей дошкольного возраста, у 32% детей в возрасте от 10 до 15 лет и у большинства (от 59 до 80%) взрослых с CF, приводя к прогрессирующему повреждению легких и ранней смерти.In the organs of people suffering from CF, as a rule, there are much thicker secretions. This, in turn, can lead to a number of pathological problems. For example, mucociliary clearance is usually impaired in people with CF, and the lungs of such patients are often colonized and infected with bacteria from an early age. These bacteria include Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza, Pseudomonas aeruginosa, and Burkholderia cepacia. The bacterium Pseudomonas aeruginosa (PA) is the most common cause of chronic lung infection in individuals with CF, with chronic RA infection found in 9% of preschool children, 32% of children aged 10 to 15 years, and most (from 59 to 80%) of adults with CF, leading to progressive lung damage and early death.
По мере того как легкое человека с CF колонизируется бактериями РА, характер роста бактерий изменяется, а их способность к выживанию возрастает. При хронической инфекции бактерии РА образуют на слизистых или эпителиальных поверхностях либо в мокроте биопленки и продуцируют большое количество альгината (так называемый мукоидный фенотип), что снижает эффективность фагоцитоза и антибиотикотерапии. Это приводит к хронической колонизации легких РА, не устраняемой при помощи терапии традиционными антибиотиками.As the lung of a person with CF is colonized by RA bacteria, the growth pattern of the bacteria changes and their ability to survive increases. In chronic infection, RA bacteria form biofilms on mucous or epithelial surfaces or in sputum and produce a large amount of alginate (the so-called mucoid phenotype), which reduces the effectiveness of phagocytosis and antibiotic therapy. This leads to chronic colonization of the lungs by RA, which is not eliminated by conventional antibiotic therapy.
Антибиотики представляют собой широкий ассортимент веществ, проявляющих антибактериальную активность. Известно большое количество антибиотических соединений, проявляющих антибактериальную активность в отношении целого ряда бактерий. Однако доступные в настоящее время антибиотики не способны контролировать некоторые бактериальные инфекции. Это обусловлено тем, что бактерии-мишени приобретают устойчивость к антибиотикам, например, посредством горизонтального переноса генов, либо тем, что бактерии-мишени находятся в состоянии, применительно к которому эффективность антибиотиков, которые в других случаях были бы высокоактивными, снижается. Одним из таких состояний является бактериальная биопленка.Antibiotics are a wide range of substances that exhibit antibacterial activity. A large number of antibiotic compounds are known to exhibit antibacterial activity against a wide range of bacteria. However, currently available antibiotics are unable to control some bacterial infections. This is because the target bacteria acquire resistance to antibiotics, for example, through horizontal gene transfer, or because the target bacteria are in a state in which the effectiveness of antibiotics that would otherwise be highly active is reduced. One such condition is bacterial biofilm.
Бактерии в биопленках заключены в матрикс синтезированных ими внеклеточных биополимерных веществ, который может содержать полисахариды, белки и ДНК (англ. DNA, Deoxyribonucleic Acid - дезоксирибонуклеиновая кислота). Бактерии в биопленках обычно обладают свойствами, отличными от свойств свободноживущих бактерий того же вида. К таким свойствам, как правило, относятся повышенная устойчивость к антибиотикам и детергентам, а также увеличенный горизонтальный перенос генов. Например, бактерии в биопленках обычно проявляют в 1000 раз более высокую нечувствительность к применению антибиотиков, чем их автономные планктонные (свободноживущие) аналоги.Bacteria in biofilms are enclosed in a matrix of extracellular biopolymer substances synthesized by them, which may contain polysaccharides, proteins and DNA (Eng. DNA, Deoxyribonucleic Acid - deoxyribonucleic acid). Bacteria in biofilms usually have properties that are different from those of free-living bacteria of the same species. These properties typically include increased resistance to antibiotics and detergents, as well as increased horizontal gene transfer. For example, bacteria in biofilms typically show 1000 times higher resistance to antibiotic use than their autonomous planktonic (free-living) counterparts.
Такое ограничение эффективности антибактериальных соединений является особенно важным для людей, которые вследствие иммунодефицита или других заболеваний или состояний не могут надлежащим образом бороться с бактериальной инфекцией. К таким людям относятся и больные с муковисцидозом.Such limitation of the effectiveness of antibacterial compounds is especially important for people who, due to immunodeficiency or other diseases or conditions, cannot adequately fight a bacterial infection. These people include patients with cystic fibrosis.
Для пациентов с CF, колонизированных РА, также характерны резкое снижение функции легких, быстрое ухудшение показателей рентгенограммы органов грудной клетки, недостаточная прибавка веса, повышенная частота госпитализаций и повышенная потребность в терапии антибиотиками. При этом средняя выживаемость снижается, а летальность увеличивается (риск смерти возрастает в 2,6 раза). Большинство связанных с заболеванием осложнений и смертельных исходов при CF обусловлено прогрессирующим заболеванием легких в результате бактериальной инфекции и воспаления дыхательных путей, что в первую очередь связано с последствиями хронической инфекции легких, вызванной РА, и персистенцией биопленок РА. Несмотря на интенсивное лечение антибиотиками, адаптивные механизмы, такие как образование биопленок, позволяют бактериям РА противостоять как иммунному, так и антибиотическому воздействию, что приводит к повторяющимся обострениям и дыхательной недостаточности.CF patients colonized with RA are also characterized by a dramatic decline in lung function, a rapid worsening of chest radiographs, insufficient weight gain, an increased rate of hospitalizations, and an increased need for antibiotic therapy. At the same time, the average survival rate decreases, and mortality increases (the risk of death increases by 2.6 times). Most disease-related complications and deaths in CF are due to progressive lung disease resulting from bacterial infection and inflammation of the airways, which is primarily due to the consequences of chronic RA lung infection and the persistence of RA biofilms. Despite intensive antibiotic treatment, adaptive mechanisms such as biofilm formation allow RA bacteria to resist both immune and antibiotic exposure, leading to recurrent exacerbations and respiratory failure.
Патогенные бактерии, такие как РА, имеют значение не только в контексте CF. Например, условнопатогенный микроорганизм РА может также вызывать септический шок, особенно у пациентов с нейтропенией, и может быть причиной инфекций дыхательных путей, мочевыводящих путей, желудочнокишечного тракта, кожи и мягких тканей. РА часто колонизируют медицинские изделия, такие как катетеры, небулайзеры и т.д.Pathogenic bacteria such as RA are not only relevant in the context of CF. For example, the opportunistic pathogen RA can also cause septic shock, especially in neutropenic patients, and can cause respiratory, urinary, gastrointestinal, skin, and soft tissue infections. RAs often colonize medical devices such as catheters, nebulizers, etc.
- 1 041925- 1 041925
Таким образом, существует очевидная потребность в новых антибиотических соединениях и композициях, а также в адъювантной терапии для лечения бактериальной инфекции.Thus, there is a clear need for new antibiotic compounds and compositions, as well as adjuvant therapy for the treatment of bacterial infection.
Краткое описание сущности изобретенияBrief description of the essence of the invention
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что соединения формулы (I) являются сильными ингибиторами фермента эластазы LasB, вырабатываемого бактерией Pseudomonas aeruginosa и играющего важную роль в патогенезе и персистенции Pseudomonas aeruginosa благодаря образованию биопленок.The inventors have surprisingly found that the compounds of formula (I) are potent inhibitors of the LasB elastase enzyme produced by the bacterium Pseudomonas aeruginosa and which plays an important role in the pathogenesis and persistence of Pseudomonas aeruginosa through biofilm formation.
Эластаза LasB причастна к патологии бактериальных заболеваний, поскольку секретированная LasB разрушает многие иммунные белки хозяина и вызывает повреждение тканей. LasB, также известная как псевдолизин, в значительной степени секретируется в среду организма-продуцента, где она может протеолитически атаковать многочисленные иммунные белки хозяина (например, иммуноглобулины, цитокины, SP-A, антимикробные пептиды (например, траппин 2 (Trappin 2))) и тканевые белки (например, эластин). У млекопитающих не существует гомологов LasB. Способность LasB атаковать белки хозяина благоприятствует иммунной эвазии (например, предотвращению опосредованного SP-A фагоцитоза и деградации иммуноглобулина, деградации антимикробных пептидов (например, траппина 2)), в то же время способствуя тканевой инвазии и долгосрочной колонизации. Следовательно, ингибирование LasB поможет хозяину справляться с иммунной атакой.LasB elastase is implicated in the pathology of bacterial diseases because secreted LasB degrades many host immune proteins and causes tissue damage. LasB, also known as pseudolysin, is largely secreted into the host environment, where it can proteolytically attack numerous host immune proteins (eg, immunoglobulins, cytokines, SP-A, antimicrobial peptides (eg, Trappin 2))) and tissue proteins (eg, elastin). There are no LasB homologues in mammals. The ability of LasB to attack host proteins favors immune evasion (eg, prevention of SP-A mediated phagocytosis and immunoglobulin degradation, degradation of antimicrobial peptides (eg, trappin 2)), while promoting tissue invasion and long-term colonization. Therefore, LasB inhibition will help the host cope with the immune attack.
LasB также играет важную внутрисистемную роль в бактериальной клетке, расщепляя нуклеозиддифосфаткиназу (NDK) до меньшей активной формы.LasB also plays an important intrasystemic role in the bacterial cell by cleaving nucleoside diphosphate kinase (NDK) to a smaller active form.
Активная форма NDK приводит к повышению уровней GTP (англ. Guanozine triphosphate - гуанозинтрифосфат) в клетке, увеличивая выработку альгината. Альгинат представляет собой полисахарид, являющийся основным компонентом внеклеточного матрикса биопленки и необходимый для подвижности скоплений бактерий. Эти два фенотипа вирулентности связаны с персистенцией бактерий в ответ на воздействия иммунной системы и антибиотиков. Также было показано, что активность эластазы LasB стимулирует выработку рамнолипидов, необходимых для образования/созревания биопленок. Соответственно, ингибирование LasB будет способствовать нарушению образования биопленки и разрушению уже существующей биопленки. А это, в свою очередь, как полагают, поможет антибиотикам, применяемым в настоящее время, эффективно бороться с инфекцией.The active form of NDK leads to an increase in the levels of GTP (English Guanosine triphosphate - guanosine triphosphate) in the cell, increasing the production of alginate. Alginate is a polysaccharide that is the main component of the extracellular matrix of the biofilm and is necessary for the mobility of bacterial clusters. These two virulence phenotypes are associated with the persistence of bacteria in response to the effects of the immune system and antibiotics. It has also been shown that LasB elastase activity stimulates the production of rhamnolipids necessary for the formation/maturation of biofilms. Accordingly, inhibition of LasB will contribute to the disruption of biofilm formation and the destruction of the already existing biofilm. And this, in turn, is believed to help the antibiotics currently used to effectively fight infection.
Кроме того, LasB непосредственно активирует интерлейкин-1-β (IL-1e). IL-1e является человеческим белком и ключевым инициатором воспалительного ответа. Этот провоспалительный цитокин является клиническим биомаркером воспаления и активируется во время выраженных легочных обострений у пациентов с CF. IL-1P продуцируется в неактивной форме (pro-IL-1p) клетками хозяина в ответ на обнаружение патогена и активируется путем гидролитического удаления пептидного фрагмента каспазой-1 хозяина. Недавние исследования показали, что секретируемая бактерией Pseudomonas aeruginosa (PA) эластаза LasB также может расщеплять и активировать IL-1e. Эта активация происходит через расщепление на альтернативном и отличном от каспазы-1 сайте. Поскольку LasB непосредственно активирует IL-1e путем гидролиза pro-IL-1 β, IL-1e, соответственно, можно рассматривать в качестве маркера активности LasB PA как in vitro, так и in vivo. Авторы изобретения установили, что способность LasB активировать IL-1e подводит к применению ингибиторов LasB при лечении воспаления и связанных с ним состояний.In addition, LasB directly activates interleukin-1-β (IL-1e). IL-1e is a human protein and a key initiator of the inflammatory response. This pro-inflammatory cytokine is a clinical biomarker of inflammation and is upregulated during severe pulmonary exacerbations in CF patients. IL-1P is produced in an inactive form (pro-IL-1p) by host cells in response to pathogen detection and is activated by hydrolytic removal of the peptide fragment by the host's caspase-1. Recent studies have shown that Pseudomonas aeruginosa (PA) secreted LasB elastase can also cleave and activate IL-1e. This activation occurs via cleavage at an alternative and non-caspase-1 site. Since LasB directly activates IL-1e by hydrolysis of pro-IL-1 β, IL-1e, respectively, can be considered as a marker of LasB PA activity both in vitro and in vivo. The inventors have found that the ability of LasB to activate IL-1e leads to the use of LasB inhibitors in the treatment of inflammation and related conditions.
В соответствии с этим в изобретении предложены следующие аспекты.Accordingly, the invention provides the following aspects.
1. Соединение, представляющее собой индан формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль (r3) ' 'п1. An indane compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (r 3 ) ''n
ФОРМУЛА (I) где R1 выбран изFORMULA (I) where R 1 is selected from
NHOH, ОН, OR1a и -OCH2OC(O)R1a, где R1a выбран из незамещенной от С до С4 алкильной группы и фенила; и в случае, когда соединение формулы (I) содержит положительно заряженный атом азота, R1 может быть О-, так что соединение образует цвиттер-ион;NHOH, OH, OR 1a and -OCH2OC(O)R 1a where R 1a is selected from an unsubstituted C to C4 alkyl group and phenyl; and in the case where the compound of formula (I) contains a positively charged nitrogen atom, R 1 may be O - so that the compound forms a zwitterion;
R2 выбран из Н и ненасыщенного от C1 до С2 алкила;R 2 is selected from H and unsaturated C1 to C 2 alkyl;
каждая из групп R3 независимо выбрана из галогена, -ОН, -NH2, метила и -CF3;each of the R 3 groups is independently selected from halogen, -OH, -NH2, methyl, and -CF 3 ;
n представляет собой целое число от 0 до 4;n is an integer from 0 to 4;
- 2 041925- 2 041925
R4 выбран из Н и ненасыщенного от C1 до С2 алкила;R 4 is selected from H and unsaturated C 1 to C 2 alkyl;
L выбран из связи и от C1 до С3 алкиленовой группы, незамещенной или замещенной одной группой, выбранной из галогена, -ОН, -ОМе, -NR20R21; -N+R20R21R22и -CF3;L is selected from a bond and a C 1 to C 3 alkylene group, unsubstituted or substituted with one group selected from halo, -OH, -OMe, -NR 20 R 21 ; -N + R 20 R 21 R 22 and -CF 3 ;
р равно 0 или 1;p is 0 or 1;
R5 выбран из -ОМе, -ОН, галогена, -NR20R21; -N+R20R21R22, -CF3 и R6;R 5 is selected from -OMe, -OH, halogen, -NR 20 R 21 ; -N + R 20 R 21 R 22 , -CF 3 and R 6 ;
каждый R6 независимо выбран изeach R 6 is independently selected from
- R6aRA, -O-R6aRA, -NR20-R6aRA, -R6bRB, -O-R6bRB и -NR20-R6bRB;- R 6a R A , -OR 6a R A , -NR 20 -R 6a R A , -R 6b R B , -OR 6b R B and -NR 20 -R 6b R B ;
- RxRr, -O-RxRr, -O-Rx-C(O)-Rr, -Rx-C(O)-Rr, -NR20-RxRr и -NR20-Rx-C(O)-Rr; и-R x R r , -OR x R r , -OR x -C(O)-R r , -R x -C(O)-R r , -NR 20 -R x R r and -NR 20 -R x -C(O)-R r ; And
- CN; -C(O)NR20R21; -C(O)NR21-RxRb; -C(O)NR40R41; -SO2R20; -SO2-RXRB; -SO2NR20R21; -SO2-NR20RXRB и -SO2NR40R41;- CN; -C(O)NR 20 R 21 ; -C(O)NR 21 -R x R b ; -C(O)NR 40 R 41 ; -SO2R 20 ; -SO2-R X R B ; -SO2NR 20 R 21 ; -SO2-NR 20 R X R B and -SO2NR 40 R 41 ;
где каждый RX независимо выбран из R6a и R6b;where each R X is independently selected from R 6a and R 6b ;
каждый R6a независимо выбран из от C1 до С4 алкилена, от С2 до С4 алкенилена и от С2 до С4 алкинилена; и каждый R6a независимо является незамещенным или замещен одной группой, выбранной из -ОН, галогена; -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20C(NR21)NR22R23; -NR20C(N+R21R22)NR23R24; -NR20C(NR21)R22; -NR20C(N+R21R22)R23; -C(NR20)NR21R22; -C(N+R20R21)NR22R23; -C(NR20)R21 и -C(N+R20R21)R22;each R 6a is independently selected from C1 to C4 alkylene, C2 to C4 alkenylene, and C2 to C4 alkynylene; and each R 6a is independently unsubstituted or substituted with one group selected from —OH, halo; -NR 20 R 21 ; -N + R 20 R 21 R 22 ; -NR 20 C(NR 21 )NR 22 R 23 ; -NR 20 C(N + R 21 R 22 )NR 23 R 24 ; -NR 20 C(NR 21 )R 22 ; -NR 20 C(N + R 21 R 22 )R 23 ; -C(NR 20 )NR 21 R 22 ; -C(N + R 20 R 21 )NR 22 R 23 ; -C(NR 20 )R 21 and -C(N + R 20 R 21 )R 22 ;
- C(O)NR20R21; -C(O)N+R20R21R22; -C(O)-R20 и метоксигруппы, незамещенной или замещенной одним, двумя или тремя галогеновыми заместителями;- C(O)NR 20 R 21 ; -C(O)N + R 20 R 21 R 22 ; -C(O)-R 20 and methoxy unsubstituted or substituted with one, two or three halogen substituents;
каждый R6b независимо выбран из [от C1 до С3 алкилен]-C(Rz)2Rb, [от С2 до С3 алкенилен]-C(Rz)2Rb и [от С2 до С3 алкинилен]-C(Rz)2Rb; где две группы Rz соединены между собой и вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членную карбоциклическую или гетероциклическую группу;each R 6b is independently selected from [C1 to C3 alkylene]-C(R z )2R b , [C2 to C3 alkenylene]-C(R z )2R b and [C2 to C3 alkynylene]-C(R z )2R b ; where two R z groups are interconnected and together with the atom to which they are attached form a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group;
Ra выбран из -NR20R30; -N+R20R21R30; -NR20NR21R22; -NR20N+R21R22R23; -N+R20R21NR22R23;R a is selected from -NR 20 R 30 ; -N + R 20 R 21 R 30 ; -NR 20 NR 21 R 22 ; -NR 20 N + R 21 R 22 R 23 ; -N + R 20 R 21 NR 22 R 23 ;
-NR20C(NR21)NR22R30; -NR20C(N+R21R22)NR23R30; -C(NR20)NR21R22 и -C(N+R20R21)NR22R23;-NR 20 C(NR 21 )NR 22 R 30 ; -NR 20 C(N + R 21 R 22 )NR 23 R 30 ; -C(NR 20 )NR 21 R 22 and -C(N + R 20 R 21 )NR 22 R 23 ;
RB выбран из -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22; -NR20N+R21R22R23; -N+R20R21NR22R23;R B is selected from -NR 20 R 21 ; -N + R 20 R 21 R 22 ; -NR 20 NR 21 R 22 ; -NR 20 N + R 21 R 22 R 23 ; -N + R 20 R 21 NR 22 R 23 ;
-NR20C(NR21)NR22R23; -NR20C(N+R21R22)NR23R24; -C(NR20)NR21R22 и -C(N+R20R21)NR22R23;-NR 20 C(NR 21 )NR 22 R 23 ; -NR 20 C(N + R 21 R 22 )NR 23 R 24 ; -C(NR 20 )NR 21 R 22 and -C(N + R 20 R 21 )NR 22 R 23 ;
R40 и R41 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют от 4- до 6-членную гетероциклическую группу, где любой атом азота в кольце независимо выбран из вторичного, третичного и четвертичного атомов азота;R 40 and R 41 together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 4- to 6-membered heterocyclic group, where any nitrogen atom in the ring is independently selected from secondary, tertiary and quaternary nitrogen atoms;
каждый RR независимо представляет собой от 4- до 10-членную гетероарильную или гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, при этом указанный атом(атомы) азота независимо выбран(выбраны) из вторичного, третичного и четвертичного атомов азота;each RR is independently a 4- to 10-membered heteroaryl or heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, said nitrogen atom(s) being independently selected from secondary, tertiary, and quaternary nitrogen atoms;
где каждый RR и каждое кольцо, образованное -NR40R41, независимо являются незамещенными или замещены одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными изwhere each RR and each ring formed by -NR 40 R 41 is independently unsubstituted or substituted with one, two or three groups independently selected from
i) галогена, -CN;i) halogen, -CN;
ii) оксогруппы, при условии, что указанная группа RR является гетероциклической группой;ii) oxo groups, provided that said RR group is a heterocyclic group;
iii) -R20, -R7-OR20; -R7-NR20R21; -R7-N+R20R21R22; -R7-NR20C(NR21)NR22R23; -R7NR20C(N+R21R22)NR23R24; -R7-NR20C(NR21)R22; -R7-NR20C(N+R21R22)R23; -R7-C(NR20)NR21R22; -R7C(N+R20R21)NR22R23; -R7-C(NR20)R21 и -R7-C(N+R20R21)R22;iii) -R 20 , -R7-OR 20 ; -R 7 -NR 20 R 21 ; -R 7 -N + R 20 R 21 R 22 ; -R 7 -NR 20 C(NR 21 )NR 22 R 23 ; -R 7 NR 20 C(N + R 21 R 22 )NR 23 R 24 ; -R 7 -NR 20 C(NR 21 )R 22 ; -R 7 -NR 20 C(N + R 21 R 22 )R 23 ; -R 7 -C(NR 20 )NR 21 R 22 ; -R 7 C(N + R 20 R 21 )NR 22 R 23 ; -R 7 -C(NR 20 )R 21 and -R 7 -C(N + R 20 R 21 )R 22 ;
каждый R7 независимо выбран из связи и незамещенного от C1 до С3 алкилена;each R 7 is independently selected from a bond and unsubstituted C 1 to C 3 alkylene;
каждый из R20, R21, R22, R23 и R24 независимо выбран из Н и от C1 до С3 алкила, незамещенного или замещенного одной группой -ОН или -ОМе, или одним, двумя или тремя галогенами;each of R 20 , R 21 , R 22 , R 23 and R 24 is independently selected from H and C 1 to C 3 alkyl, unsubstituted or substituted with one —OH or —OMe group, or one, two or three halogens;
каждый R30 независимо выбран из от С2 до С3 алкила, незамещенного или замещенного одной группой -ОН или -ОМе, или одним, двумя или тремя галогенами.each R 30 is independently selected from C 2 to C 3 alkyl, unsubstituted or substituted with one —OH or —OMe group, or one, two or three halogens.
2. Соединение в соответствии с аспектом 1, где R5 выбран из -ОМе и -ОН.2. A compound according to aspect 1 wherein R 5 is selected from -OMe and -OH.
3. Соединение в соответствии с аспектом 1, где р равно 0.3. A compound according to aspect 1, wherein p is 0.
4. Соединение в соответствии с любым из предшествующих аспектов, где R1 выбран из ОН и NHOH; или в случае, когда соединение формулы (I) содержит положительно заряженный атом азота, R1 может быть О-, так что соединение образует цвиттер-ион.4. Connection in accordance with any of the preceding aspects, where R 1 is selected from OH and NHOH; or in the case where the compound of formula (I) contains a positively charged nitrogen atom, R 1 may be O - so that the compound forms a zwitterion.
5. Соединение в соответствии с любым из предшествующих аспектов, где R2 выбран из Н и незамещенного метила.5. A compound according to any of the preceding aspects, wherein R 2 is selected from H and unsubstituted methyl.
6. Соединение в соответствии с любым из предшествующих аспектов, где R4 представляет собой Н.6. A compound according to any of the preceding aspects, wherein R 4 is H.
7. Соединение в соответствии с любым из предшествующих аспектов, где n представляет собой целое число от 0 до 2.7. A compound according to any of the preceding aspects, wherein n is an integer from 0 to 2.
8. Соединение в соответствии с любым из предшествующих аспектов, где каждая из групп R3 независимо выбрана из галогена и -ОН.8. A compound according to any of the preceding aspects, wherein each of the R 3 groups is independently selected from halo and —OH.
9. Соединение в соответствии с любым из предшествующих аспектов, где L представляет собой незамещенную C1 алкиленовую группу.9. A compound according to any of the preceding aspects, wherein L is an unsubstituted C1 alkylene group.
10. Соединение в соответствии с любым из предшествующих аспектов с 1 по 5, где каждый R6 независимо выбран из -R6aRA, -O-R6aRA, -NR20-R6aRA, -R6bRB, -O-R6bRB, -NR20-R6bRB, -RXRR, -O-RXRR, -O-RXC(O)-Rr и -Rx-C(O)-Rr, где каждый RX представляет собой группу R6a;10. A compound according to any of the preceding aspects 1 to 5, wherein each R 6 is independently selected from -R 6a R A , -OR 6a R A , -NR 20 -R 6a R A , -R 6b R B , - OR 6b R B , -NR 20 -R 6b R B , -R X RR, -OR X RR, -OR X C(O)-R r and -R x -C(O)-R r , where each R X represents the group R 6a ;
каждая группа R6a независимо представляет собой от C1 до С4 алкиленовую группу, и каждая группаeach R 6a group is independently a C 1 to C 4 alkylene group, and each group
- 3 041925- 3 041925
R6a независимо является незамещенной или замещена одной группой, выбранной из -ОН, галогена;R 6a is independently unsubstituted or substituted with one group selected from -OH, halo;
-NR20R21; -N+R20R21R22; и незамещенной метоксильной группы;-NR 20 R 21 ; -N + R 20 R 21 R 22 ; and an unsubstituted methoxy group;
каждый R6b независимо представляет собой группу [от C1 до С3 алкилен]-C(Rz)2Rb; где две группыeach R 6b is independently [C1 to C3 alkylene]-C(R z )2R b ; where two groups
Rz соединены между собой и вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6членную карбоциклическую или гетероциклическую группу;R z are interconnected and together with the atom to which they are attached form a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group;
Ra выбран из -NR20R30; -N+R20R21R30; -NR20NR21R22 и -NR20N+R21R22R23; RB выбран из -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22 и -NR20N+R21R22R23;R a is selected from -NR 20 R 30 ; -N + R 20 R 21 R 30 ; -NR 20 NR 21 R 22 and -NR 20 N + R 21 R 22 R 23 ; R B is selected from -NR 20 R 21 ; -N + R 20 R 21 R 22 ; -NR 20 NR 21 R 22 and -NR 20 N + R 21 R 22 R 23 ;
каждый RR независимо представляет собой от 5- до 6-членную гетероарильную или от 4- до 6членную гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, при этом указанный атом(атомы) азота независимо выбран(выбраны) из вторичного, третичного и четвертичного атомов азота;each RR is independently a 5- to 6-membered heteroaryl or 4- to 6-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, said nitrogen atom(s) being independently selected from secondary, tertiary, and quaternary atoms nitrogen;
где каждый RR независимо является незамещенным или замещен одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из -R20, -R7-OR20; -R7-NR20R21 и -R7-N+R20R21R22.where each RR is independently unsubstituted or substituted with one, two or three groups independently selected from -R 20 , -R7-OR 20 ; -R 7 -NR 20 R 21 and -R 7 -N + R 20 R 21 R 22 .
11. Соединение в соответствии с любым из предшествующих аспектов, где каждый R6 независимо выбран из -O-R6aRA, -O-R6bRB, -O-RxRr и -O-Rx-C(O)-Rr, где каждый RX представляет собой группу R6a;11. A compound according to any of the preceding aspects, wherein each R 6 is independently selected from -OR 6a R A , -OR 6b R B , -OR x R r , and -OR x -C(O)-R r , where each R X represents the group R 6a ;
каждая группа R6a независимо представляет собой незамещенную от C1 до С4 алкиленовую группу;each R 6a group is independently an unsubstituted C1 to C4 alkylene group;
каждый R6b независимо представляет собой группу [от C1 до С3 αлкилен]-C(Rz)2Rb; где две группы Rz соединены между собой и вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6членную гетероциклическую группу, предпочтительно оксановую группу;each R 6b is independently a [C1 to C3 αkylene]-C(R z )2R b group; where two R z groups are interconnected and together with the atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocyclic group, preferably an oxane group;
Ra выбран из -NR20R30; -N+R20R21R30; -NR20NR21R22 и -NR20N+R21R22R23;R a is selected from -NR 20 R 30 ; -N + R 20 R 21 R 30 ; -NR 20 NR 21 R 22 and -NR 20 N + R 21 R 22 R 23 ;
RB выбран из -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22 и -NR20N+R21R22R23;R B is selected from -NR 20 R 21 ; -N + R 20 R 21 R 22 ; -NR 20 NR 21 R 22 and -NR 20 N + R 21 R 22 R 23 ;
каждый RR независимо представляет собой от 5- до 6-членную гетероарильную или от 4- до 6членную гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, при этом указанный атом(атомы) азота независимо выбран(выбраны) из вторичного, третичного и четвертичного атомов азота;each RR is independently a 5- to 6-membered heteroaryl or 4- to 6-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, said nitrogen atom(s) being independently selected from secondary, tertiary, and quaternary atoms nitrogen;
где каждый RR независимо является незамещенным или замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из -R20; -R7-NR20R21 и -R7-N+R20R21R22.where each RR is independently unsubstituted or substituted with one or two groups independently selected from -R 20 ; -R 7 -NR 20 R 21 and -R 7 -N + R 20 R 21 R 22 .
12. Соединение в соответствии с любым из аспектов с 1 по 9, где каждый R6 независимо выбран из -CN; -C(O)NR20R21; -C(O)NR21-RxRb; -C(O)NR40R41; -SO2R20; -SO2NR20R21 и -SO2NR40R41;12. Connection in accordance with any of aspects 1 to 9, where each R 6 is independently selected from -CN; -C(O)NR 20 R 21 ; -C(O)NR 21 -R x R b ; -C(O)NR 40 R 41 ; -SO2R 20 ; -SO2NR 20 R 21 and -SO 2 NR 40 R 41 ;
где каждый RX представляет собой группу R6a;where each R X represents a group R 6a ;
каждая группа R6a независимо представляет собой от C1 до С4 алкиленовую группу; и каждая группа R6a независимо является незамещенной или замещена одной группой, выбранной из -ОН, галогена; -NR20R21; -N+R20R21R22; и незамещенной метоксильной группы;each R 6a group is independently a C1 to C4 alkylene group; and each R 6a group is independently unsubstituted or substituted with one group selected from —OH, halo; -NR 20 R 21 ; -N + R 20 R 21 R 22 ; and an unsubstituted methoxy group;
RB выбран из -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22 и -NR20N+R21R22R23;R B is selected from -NR 20 R 21 ; -N + R 20 R 21 R 22 ; -NR 20 NR 21 R 22 and -NR 20 N + R 21 R 22 R 23 ;
каждый R40 и R41 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, независимо образует от 4до 6-членную гетероциклическую группу, где любой атом азота в кольце независимо выбран из вторичного, третичного и четвертичного атомов азота;each R 40 and R 41 together with the nitrogen atom to which they are attached independently form a 4- to 6-membered heterocyclic group wherein any nitrogen atom in the ring is independently selected from secondary, tertiary and quaternary nitrogen atoms;
где каждое кольцо, образованное -NR40R41, независимо является незамещенным или замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из -R20, -R7-OR20; -R7-NR20R21 и -R7N+R20R21R22.where each ring formed by -NR 40 R 41 is independently unsubstituted or substituted with one, two or three groups independently selected from -R 20 , -R 7 -OR 20 ; -R 7 -NR 20 R 21 and -R 7 N + R 20 R 21 R 22 .
13. Соединение в соответствии с любым из аспектов с 1 по 9, где каждый R6 независимо выбран из -CN; -C(O)NR20R21; -C(O)NR21-RxRb; -C(O)NR40R41; -SO2R20; -SO2NR20R21 и -SO2NR40R41;13. Connection in accordance with any of aspects 1 to 9, where each R 6 is independently selected from -CN; -C(O)NR 20 R 21 ; -C(O)NR 21 -R x R b ; -C(O)NR 40 R 41 ; -SO2R 20 ; -SO2NR 20 R 21 and -SO 2 NR 40 R 41 ;
где каждый RX представляет собой группу R6a;where each R X represents a group R 6a ;
каждая группа R6a независимо представляет собой незамещенную от С1 до С4 алкиленовую группу;each R 6a group is independently an unsubstituted C1 to C4 alkylene group;
RB выбран из -NR20R21 и -N+R20R21R22;R B is selected from -NR 20 R 21 and -N + R 20 R 21 R 22 ;
каждый R40 и R41 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, независимо образует от 4до 6-членную гетероциклическую группу, где любой атом азота в кольце независимо выбран из вторичного, третичного и четвертичного атомов азота;each R 40 and R 41 together with the nitrogen atom to which they are attached independently form a 4- to 6-membered heterocyclic group wherein any nitrogen atom in the ring is independently selected from secondary, tertiary and quaternary nitrogen atoms;
где каждое кольцо, образованное NR40R41, независимо является незамещенным или замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из -R20; -R7-NR20R21 и -R7-N+R20R21R22.where each ring formed by NR 40 R 41 is independently unsubstituted or substituted with one or two groups independently selected from -R 20 ; -R 7 -NR 20 R 21 and -R 7 -N + R 20 R 21 R 22 .
14. Соединение в соответствии с любым из аспектов с 1 по 13, где каждый RR или каждое кольцо, образованное -NR40R41, если присутствует, независимо выбраны из азетидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пирролидина и триазола.14. A compound according to any one of aspects 1 to 13 wherein each RR or each ring formed by -NR 40 R 41 , if present, is independently selected from azetidine, morpholine, piperazine, piperidine, pyrrolidine, and triazole.
15. Соединение в соответствии с аспектом 1, при этом соединение выбрано из15. The compound according to aspect 1, wherein the compound is selected from
1) 2-[2-[(4-карбамоил-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;1) 2-[2-[(4-carbamoyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
2) 2-[2-[[4-(пирролидин-1-карбонил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;2) 2-[2-[[4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
3) 2-[2-[(4-пирролидин-1-илсульфонил-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;3) 2-[2-[(4-pyrrolidin-1-ylsulfonyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
4) 2-[2-[(4-сульфамоил-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;4) 2-[2-[(4-sulfamoyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
5) 2-[2-[(4-пиперазин-1-илсульфонил-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной5) 2-[2-[(4-piperazin-1-ylsulfonyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic
- 4 041925 кислоты;- 4 041925 acids;
6) 2-[2-[[4-(3-аминопирролидин-1-ил)сульфонил-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2ил]уксусной кислоты;6) 2-[2-[[4-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)sulfonyl-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2yl]acetic acid;
7) 2-[2-[(4-метилсульфонил-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;7) 2-[2-[(4-methylsulfonyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
8) 2-[2-[[6-метокси-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкар- бамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;8) 2-[2-[[6-methoxy-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2 -yl]acetic acid;
9) 2-[2-[[6-метокси-5-(2-морфолиноэтокси)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2- ил]уксусной кислоты;9) 2-[2-[[6-methoxy-5-(2-morpholinoethoxy)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
10) 2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-(2-морфолиноэтокси)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] индан-2-ил]уксусной кислоты;10) 2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-(2-morpholinoethoxy)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
11) 2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-[(1-метил-4-пиперидил)метокси]-1,3-бензотиазол-2-ил]метил- карбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;11) 2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-[(1-methyl-4-piperidyl)methoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan- 2-yl]acetic acid;
12) 2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси]-1,3-бензотиазол-2- ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;12) 2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl ]indan-2-yl]acetic acid;
13) 2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-[2-(4-метилморфолин-4-иум-4-ил)этокси]-1,3-бензотиазол-2- ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;13) 2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-[2-(4-methylmorpholin-4-ium-4-yl)ethoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl] methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate;
14) 2-[2-[[5-[2-(4,4-диметилпиперазин-4-иум-1-ил)-2-оксоэтокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2- ил]метилкарбамоил]-5,6-дифториндан-2-ил]ацетата;14) 2-[2-[[5-[2-(4,4-dimethylpiperazin-4-ium-1-yl)-2-oxoethoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl ]-5,6-difluoroindan-2-yl]acetate;
15) 2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-[3-(4-метилморфолин-4-иум-4-ил)пропокси]-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;15) 2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-[3-(4-methylmorpholin-4-ium-4-yl)propoxy]-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl] indan-2-yl]acetate;
16) 2-[2-[[6-метокси-5-[3-(4-метилморфолин-4-иум-4-ил)пропокси]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;16) 2-[2-[[6-methoxy-5-[3-(4-methylmorpholin-4-ium-4-yl)propoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2- yl]acetate;
17) 2-[2-[[5-[(1,1-диметилпиперидин-1-иум-4-ил)метокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2- ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;17) 2-[2-[[5-[(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-4-yl)methoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2- yl]acetate;
18) 2-[2-[[5-[3-[диэтил(метил)аммонио]пропокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метил- карбамоил]индан-2-ил]ацетата;18) 2-[2-[[5-[3-[diethyl(methyl)ammonio]propoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate;
19) 2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-[3-(1-метилпирролидин-1-иум-1-ил)пропокси]-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;19) 2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-[3-(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)propoxy]-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl] indan-2-yl]acetate;
20) 2-[2-[[5-[3-[2-гидроксиэтил(диметил)аммонио]пропокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2- ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;20) 2-[2-[[5-[3-[2-hydroxyethyl(dimethyl)ammonio]propoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate;
21) 2-[5,6-дифтор-2-[[5-[3-[2-гидроксиэтил(диметил)аммонио]пропокси]-6-метокси-1,3- бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;21) 2-[5,6-difluoro-2-[[5-[3-[2-hydroxyethyl(dimethyl)ammonio]propoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan- 2-yl]acetate;
22) 2-[2-[[5-[3-[бис(2-гидроксиэтил)-метиламмонио]пропокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2- ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;22) 2-[2-[[5-[3-[bis(2-hydroxyethyl)-methylammonio]propoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate ;
23) 2-[2-[[5-[3-[бис(2-гидроксиэтил)-метиламмонио]пропокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2- ил]метилкарбамоил]-5,6-дифториндан-2-ил]ацетата;23) 2-[2-[[5-[3-[bis(2-hydroxyethyl)-methylammonio]propoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]-5,6-difluorindan- 2-yl]acetate;
24) 2-[2-[[5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] индан-2-ил]уксусной кислоты;24) 2-[2-[[5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
25) 2-[2-[[5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2ил]уксусной кислоты;25) 2-[2-[[5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2yl]acetic acid;
26) 2-[2-[[6-[3-(диметиламино)азетидин-1-карбонил]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан2-ил]уксусной кислоты;26) 2-[2-[[6-[3-(dimethylamino)azetidine-1-carbonyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan2-yl]acetic acid;
27) 2-[2-[[5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2ил]уксусной кислоты;27) 2-[2-[[5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2yl]acetic acid;
28) 2-[2-[[5-[2-(диметиламино)этилкарбамоил]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2- ил]уксусной кислоты;28) 2-[2-[[5-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
29) 2-[2-[[6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2ил]уксусной кислоты;29) 2-[2-[[6-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2yl]acetic acid;
30) 2-[2-[[6-[2-(диметиламино)этилкарбамоил]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2- ил]уксусной кислоты;30) 2-[2-[[6-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
31) 2-[2-[[5-[4-[3-(диметиламино)пропил]пиперазин-1-карбонил]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;31) 2-[2-[[5-[4-[3-(dimethylamino)propyl]piperazin-1-carbonyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
32) 2-[2-[[5-[3-(диметиламино)азетидин-1-карбонил]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан2-ил]уксусной кислоты;32) 2-[2-[[5-[3-(dimethylamino)azetidine-1-carbonyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan2-yl]acetic acid;
33) 2-[2-[[6-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] индан-2-ил]уксусной кислоты;33) 2-[2-[[6-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
34) 2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метил- карбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;34) 2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl ]acetic acid;
35) 2-[2-[[5-(4,4-диметилпиперазин-4-иум-1-карбонил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метил- карбамоил]-5,6-дифториндан-2-ил]ацетата;35) 2-[2-[[5-(4,4-dimethylpiperazin-4-ium-1-carbonyl)-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]-5,6- difluorindan-2-yl]acetate;
36) 2-[2-[[5-[3-(диметиламино)азетидин-1-карбонил]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;36) 2-[2-[[5-[3-(dimethylamino)azetidine-1-carbonyl]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
- 5 041925- 5 041925
37) 2-[2-[[5-[3-(диметиламино)азетидин-1-карбонил]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]-5,6-дифториндан-2-ил]уксусной кислоты;37) 2-[2-[[5-[3-(dimethylamino)azetidine-1-carbonyl]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]-5,6-difluorindan-2-yl ]acetic acid;
38) 2-[2-[[5-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;38) 2-[2-[[5-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
39) 2-[2-[[6-метокси-5-[4-(триметиламмонио)пиперидин-1-карбонил]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;39) 2-[2-[[6-methoxy-5-[4-(trimethylammonio)piperidine-1-carbonyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate;
40) 2-[2-[[5-[2-[(диметиламино)метил]морфолин-4-карбонил]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2- ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;40) 2-[2-[[5-[2-[(dimethylamino)methyl]morpholine-4-carbonyl]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acids;
41) 2-[2-[[6-метокси-5-[2-[(триметиламмонио)метил]морфолин-4-карбонил]-1,3-бензотиазол-2- ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;41) 2-[2-[[6-methoxy-5-[2-[(trimethylammonio)methyl]morpholine-4-carbonyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate ;
42) 2-[2-[[6-метокси-5-[3-(триметиламмонио)азетидин-1-карбонил]-1,3-бензотиазол-2-ил]метил- карбамоил]индан-2-ил]ацетата;42) 2-[2-[[6-methoxy-5-[3-(trimethylammonio)azetidine-1-carbonyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate;
43) 2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-[3-(триметиламмонио)азетидин-1-карбонил]-1,3-бензотиазол-2- ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;43) 2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-[3-(trimethylammonio)azetidine-1-carbonyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2- yl]acetate;
44) 2-[2-[[5-[(1,1 -диметилпиперидин-1 -иум-4-ил)метокси] -6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метил- карбамоил]-5,6-дифториндан-2-ил]ацетата;44) 2-[2-[[5-[(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-4-yl)methoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]-5 ,6-difluorindan-2-yl]acetate;
45) 2-[2-[[6-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;45) 2-[2-[[6-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
46) 2-[2-[[5-[[4-(диметиламино)-1-пиперидил]сульфонил]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;46) 2-[2-[[5-[[4-(dimethylamino)-1-piperidyl]sulfonyl]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid ;
47) 2-[2-[[6-метокси-5-[[4-(триметиламмонио)-1-пиперидил]сульфонил]-1,3-бензотиазол-2- ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;47) 2-[2-[[6-methoxy-5-[[4-(trimethylammonio)-1-piperidyl]sulfonyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate;
48) 2-[2-[(6-циано-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;48) 2-[2-[(6-cyano-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
49) 2-[2-[(5-циано-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;49) 2-[2-[(5-cyano-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая (i) соединение в соответствии с любым из предшествующих аспектов и (ii) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; и необязательно также содержащая антибиотический агент.16. A pharmaceutical composition containing (i) a compound according to any of the preceding aspects and (ii) at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent; and optionally also containing an antibiotic agent.
17. Фармацевтическая композиция в соответствии с аспектом 16, где антибиотический агент выбран из тобрамицина, неомицина, стрептомицина, гентамицина, цефтазидима, тикарциллина, пиперациллина, тазобактама, имипенема, меропенема, рифампицина, ципрофлоксацина, амикацина, колистина, азтреонама, азитромицина и левофлоксацина.17. The pharmaceutical composition according to aspect 16 wherein the antibiotic agent is selected from tobramycin, neomycin, streptomycin, gentamicin, ceftazidime, ticarcillin, piperacillin, tazobactam, imipenem, meropenem, rifampicin, ciprofloxacin, amikacin, colistin, aztreonam, azithromycin and levofloxacin.
18. Комбинация (i) соединения в соответствии с любым из аспектов с 1 по 15 и (ii) антибиотического агента.18. A combination of (i) a compound according to any of aspects 1 to 15 and (ii) an antibiotic agent.
19. Комбинация в соответствии с аспектом 18, где антибиотический агент выбран из тобрамицина, неомицина, стрептомицина, гентамицина, цефтазидима, тикарциллина, пиперациллина, тазобактама, имипенема, меропенема, рифампицина, ципрофлоксацина, амикацина, колистина, азтреонама, азитромицина и левофлоксацина.19. The combination according to aspect 18, wherein the antibiotic agent is selected from tobramycin, neomycin, streptomycin, gentamicin, ceftazidime, ticarcillin, piperacillin, tazobactam, imipenem, meropenem, rifampicin, ciprofloxacin, amikacin, colistin, aztreonam, azithromycin, and levofloxacin.
20. Соединение в соответствии с любым из аспектов с 1 по 15; композиция в соответствии с аспектом 16 или 17 или комбинация в соответствии с аспектом 18 или 19 для применения в медицине.20. Connection in accordance with any of aspects 1 to 15; a composition according to aspect 16 or 17 or a combination according to aspect 18 or 19 for use in medicine.
21. Соединение в соответствии с любым из аспектов с 1 по 15; композиция в соответствии с аспектом 16 или 17 или комбинация в соответствии с аспектом 18 или 19 для применения при лечении или предупреждении бактериальной инфекции у субъекта.21. Connection in accordance with any of aspects 1 to 15; a composition according to aspect 16 or 17 or a combination according to aspect 18 or 19 for use in the treatment or prevention of a bacterial infection in a subject.
22. Соединение для применения, композиция для применения или комбинация для применения в соответствии с аспектом 21, где бактериальная инфекция вызвана бактериями Bacillus, Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus, Listeria, Burkholderia или Escherichia.22. A compound for use, a composition for use, or a combination for use according to aspect 21, wherein the bacterial infection is caused by Bacillus, Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus, Listeria, Burkholderia, or Escherichia bacteria.
23. Соединение для применения, композиция для применения или комбинация для применения в соответствии с аспектом 22, где бактериальная инфекция вызвана Pseudomonas aeruginosa.23. A compound for use, a composition for use, or a combination for use according to aspect 22, wherein the bacterial infection is caused by Pseudomonas aeruginosa.
24. Соединение для применения, композиция для применения или комбинация для применения в соответствии с любым из аспектов с 21 по 23, где соединение для применения, композиция для применения или комбинация для применения предназначены для лечения или предупреждения пневмонии.24. The use compound, use composition, or use combination according to any one of aspects 21 to 23, wherein the use compound, use composition, or use combination is for the treatment or prevention of pneumonia.
25. Соединение в соответствии с любым из аспектов с 1 по 15; композиция в соответствии с аспектом 16 или 17 или комбинация в соответствии с аспектом 18 или 19 для применения при лечении или предупреждении воспаления у субъекта.25. Connection in accordance with any of aspects 1 to 15; a composition according to aspect 16 or 17 or a combination according to aspect 18 or 19 for use in the treatment or prevention of inflammation in a subject.
26. Соединение для применения, композиция для применения или комбинация для применения в соответствии с аспектом 25, предназначенные для лечения или предупреждения воспаления дыхательных путей у субъекта.26. A compound for use, a composition for use, or a combination for use according to aspect 25 for the treatment or prevention of airway inflammation in a subject.
27. Соединение для применения, композиция для применения или комбинация для применения в соответствии с аспектом 25 или аспектом 26, где воспаление вызвано бактериальной инфекцией.27. A compound for use, a composition for use, or a combination for use according to aspect 25 or aspect 26, wherein the inflammation is caused by a bacterial infection.
28. Соединение для применения, композиция для применения или комбинация для применения в соответствии с любым из аспектов с 21 по 27, где субъект страдает муковисцидозом.28. A compound for use, a composition for use, or a combination for use according to any one of aspects 21 to 27 wherein the subject suffers from cystic fibrosis.
29. Соединение для применения, композиция для применения или комбинация для применения в29. A compound for use, a composition for use, or a combination for use in
- 6 041925 соответствии с любым из аспектов с 21 по 28, где субъект страдает хроническим обструктивным заболеванием легких (англ. COPD), бронхоэктазией и/или вентиляторно-ассоциированной пневмонией (англ.- 6 041925 in accordance with any of the aspects from 21 to 28, where the subject suffers from chronic obstructive pulmonary disease (eng. COPD), bronchiectasis and/or ventilator-associated pneumonia (eng.
VAP).VAP).
Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials
На фиг. 1 показана частота летальных исходов в сравнении с выживаемостью и хронической колонизации в сравнении с бактериальным клиренсом на мышиной модели легочной инфекции через 7 дней после инфицирования штаммами бактерии РА дикого типа и мутантными штаммами AlasB РА. Результаты обсуждаются в примере 50.In FIG. 1 shows the incidence of death versus survival and chronic colonization versus bacterial clearance in a mouse lung infection model 7 days after infection with wild-type RA strains and AlasB PA mutant strains. The results are discussed in example 50.
**р<0,01.**p<0.01.
На фиг. 2 показано количественное определение активного IL-1e в легких после инфицирования РАО1 дикого типа и мутантной AlasB PAO1 с обработкой и без обработки соединениями по изобретению в легких мышей через 24 ч после инфицирования. Результаты обсуждаются в примере 52.In FIG. 2 shows the quantitation of active IL-1e in lungs after infection with wild-type PAO1 and mutant AlasB PAO1 with and without treatment with the compounds of the invention in the lungs of mice 24 hours post-infection. The results are discussed in example 52.
**р<0,001,****р<0,0001.**p<0.001, ****p<0.0001.
RU - относительные световые единицы, в данном эксперименте пропорциональные уровням IL-1e.RU - relative light units, in this experiment, proportional to the levels of IL-1e.
На фиг. 3 показано общее количество колониеобразующих единиц (англ. CFU - Colony forming unit) PAO1 дикого типа и мутантной AlasB PAO1 с обработкой и без обработки соединениями по изобретению в легких мышей через 24 ч после инфицирования. Результаты обсуждаются в примере 52.In FIG. 3 shows the total number of colony forming units (CFU - Colony forming unit) PAO1 wild-type and mutant AlasB PAO1 with and without treatment with the compounds of the invention in the lungs of mice 24 hours after infection. The results are discussed in Example 52.
**р<0,01,***р<0,001.**p<0.01,***p<0.001.
Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention
ОпределенияDefinitions
При использовании в данном контексте от C1 до С4 алкильная группа представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. От C1 до С4 алкильная группа часто является от C1 до С3 алкильной группой. Примеры от C1 до С4 алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил и трет-бутил. От C1 до С3 алкильная группа обычно представляет собой от C1 до С2 алкильную группу. От C1 до С2 алкильная группа является метилом или этилом, как правило, метилом. Во избежание неоднозначного толкования, если присутствуют две алкильные группы, такие алкильные группы могут быть одинаковыми или разными.When used in this context from C 1 to C 4 alkyl group is a linear or branched alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms. A C1 to C 4 alkyl group is often a C1 to C 3 alkyl group. Examples of C1 to C4 alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl and tert-butyl. A C1 to C 3 alkyl group is typically a C1 to C 2 alkyl group. A C1 to C2 alkyl group is methyl or ethyl, typically methyl. For the avoidance of ambiguity, if two alkyl groups are present, such alkyl groups may be the same or different.
При использовании в данном контексте алкоксильная группа, как правило, представляет собой указанную алкильную группу, присоединенную к атому кислорода. Таким образом, от С2 до С4 алкоксильная группа представляет собой от С2 до С4 алкильную группу, присоединенную к атому кислорода. От C1 до С3 алкоксильная группа представляет собой от C1 до С3 алкильную группу, присоединенную к атому кислорода. Примеры от С2 до С4 алкоксильных групп включают этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Примеры от C1 до С3 алкоксильных групп включают метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси. Обычно от C1 до С3 алкоксильная группа представляет собой от C1 до С2 алкоксильную группу, такую как а метоксильная или этоксильная группа. Во избежание неоднозначного толкования, если присутствуют две алкоксильные группы, такие алкоксильные группы могут быть одинаковыми или разными.When used in this context, the alkoxy group, as a rule, is the specified alkyl group attached to an oxygen atom. Thus, a C 2 to C 4 alkoxy group is a C 2 to C 4 alkyl group attached to an oxygen atom. A C1 to C3 alkoxy group is a C1 to C3 alkyl group attached to an oxygen atom. Examples of C2 to C4 alkoxy groups include ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy and tert-butoxy. Examples of C1 to C3 alkoxy groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, and isopropoxy. Typically, a C1 to C 3 alkoxy group is a C1 to C 2 alkoxy group such as a methoxy or ethoxy group. For the avoidance of ambiguity, if two alkoxy groups are present, such alkoxy groups may be the same or different.
При использовании в данном контексте от С2 до С4 алкенильная группа представляет собой линейную или разветвленную алкенильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода и имеющую одну или более двойных связей, например одну или две двойные связи, обычно одну двойную связь. Как правило, от С2 до С4 алкенильная группа представляет собой от С2 до С3 алкенильную группу. Примеры от С2 до С4 алкенильных групп включают этенил, пропенил и бутенил. Во избежание неоднозначного толкования, если присутствуют две алкенильные группы, такие алкенильные группы могут быть одинаковыми или разными.When used in this context from 2 to C 4 alkenyl group is a linear or branched alkenyl group containing from 2 to 4 carbon atoms and having one or more double bonds, for example one or two double bonds, usually one double bond. Typically, a C2 to C4 alkenyl group is a C2 to C3 alkenyl group. Examples of C2 to C4 alkenyl groups include ethenyl, propenyl and butenyl. For the avoidance of ambiguity, if two alkenyl groups are present, such alkenyl groups may be the same or different.
При использовании в данном контексте от С2 до С4 алкинильная группа представляет собой линейную или разветвленную алкинильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода и имеющую одну или более тройных связей, например одну или две тройные связи, обычно одну тройную связь. Как правило, от С2 до С4 алкинильная группа представляет собой от С2 до С3 алкинильную группу. Примеры от С2 до С4 алкинильных групп включают этинил, пропинил и бутинил. Во избежание неоднозначного толкования, если присутствуют две алкинильные группы, такие алкинильные группы могут быть одинаковыми или разными.When used in this context, from 2 to C 4 alkynyl group is a linear or branched alkynyl group containing from 2 to 4 carbon atoms and having one or more triple bonds, for example one or two triple bonds, usually one triple bond. Typically, a C 2 to C 4 alkynyl group is a C 2 to C 3 alkynyl group. Examples of C 2 to C 4 alkynyl groups include ethynyl, propynyl and butynyl. For the avoidance of ambiguity, if two alkynyl groups are present, such alkynyl groups may be the same or different.
Если не указано иное, алкильная, алкоксильная, алкенильная или алкинильная группы, такие как определены в данном контексте, могут быть незамещенными или замещенными, как предусмотрено в настоящем документе. Заместители в замещенной алкильной, алкенильной, алкинильной или алкоксильной группах сами по себе обычно являются незамещенными. Если присутствуют более одного заместителя, все они могут быть одинаковыми или разными.Unless otherwise indicated, alkyl, alkoxy, alkenyl, or alkynyl groups, such as defined herein, may be unsubstituted or substituted as provided herein. Substituents on a substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, or alkoxy group are themselves generally unsubstituted. If more than one substituent is present, they may all be the same or different.
При использовании в данном контексте галоген, как правило, представляет собой хлор, фтор, бром или йод и предпочтительно является хлором, бромом или фтором, в особенности хлором или фтором.When used in this context, halogen is typically chlorine, fluorine, bromine or iodine, and is preferably chlorine, bromine or fluorine, especially chlorine or fluorine.
От 4- до 10-членная карбоциклическая группа представляет собой циклический углеводород, содержащий от 4 до 10 атомов углерода. Карбоциклическая группа может быть насыщенной или частично ненасыщенной, но, как правило, является насыщенной. От 4- до 10-членная карбоциклическая группаA 4- to 10-membered carbocyclic group is a cyclic hydrocarbon containing 4 to 10 carbon atoms. The carbocyclic group may be saturated or partially unsaturated, but is generally saturated. 4- to 10-membered carbocyclic group
- 7 041925 может быть конденсированной бициклической группой или бициклической спирогруппой, как определено в данном контексте. От 4- до 10-членная карбоциклическая группа может быть насыщенной от 4- до- 7 041925 may be a fused bicyclic group or bicyclic spiro group, as defined in this context. A 4- to 10-membered carbocyclic group may be saturated from 4- to
6-членной карбоциклической группой, предпочтительно 5- или 6-членной карбоциклической группой.A 6-membered carbocyclic group, preferably a 5- or 6-membered carbocyclic group.
Примеры от 4- до 6-членных насыщенных карбоциклических групп включают циклобутильную, циклопентильную и циклогексильную группы.Examples of 4- to 6-membered saturated carbocyclic groups include cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups.
От 4- до 10-членная гетероциклическая группа представляет собой циклическую группу, содержащую в кольце от 4 до 10 атомов, выбранных из С, О, N и S, включая по меньшей мере один гетероатом, как правило, один или два гетероатома. Гетероатом или гетероатомы, как правило, выбраны из О, N и S, чаще всего из О и N, в особенности N. Гетероциклическая группа может быть насыщенной или частично ненасыщенной, обычно она является насыщенной. От 4- до 10-членная гетероциклическая группа может быть конденсированной бициклической группой или бициклической спирогруппой, как определено в данном контексте. От 4- до 10-членная гетероциклическая группа может быть насыщенной от 4- до 6членной гетероциклической группой, предпочтительно 5- или 6-членной гетероциклической группой. Упоминаемая в данном документе гетероциклическая группа(группы) включает ее кватернизированные производные, как определено в данном контексте. Предпочтительные азотсодержащие гетероциклические группы включают азетидин, морфолин, 1,4-оксазепан, октагидропирроло[3,4-с]пиррол, пиперазин, пиперидин и пирролидин, в том числе их кватернизированные производные, как определено в данном документе.A 4- to 10-membered heterocyclic group is a cyclic group having 4 to 10 ring atoms selected from C, O, N, and S, including at least one heteroatom, typically one or two heteroatoms. The heteroatom or heteroatoms are typically selected from O, N and S, most commonly O and N, especially N. The heterocyclic group may be saturated or partially unsaturated, it is usually saturated. A 4- to 10-membered heterocyclic group may be a fused bicyclic group or a bicyclic spiro group, as defined herein. A 4 to 10 membered heterocyclic group may be a saturated 4 to 6 membered heterocyclic group, preferably a 5 or 6 membered heterocyclic group. Mentioned in this document, the heterocyclic group(s) includes its quaternized derivatives, as defined in this context. Preferred nitrogen-containing heterocyclic groups include azetidine, morpholine, 1,4-oxazepane, octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole, piperazine, piperidine, and pyrrolidine, including their quaternized derivatives, as defined herein.
При использовании в данном контексте от С6 до С10 арильная группа является замещенной или незамещенной, моноциклической или конденсированной полициклической ароматической группой, содержащей в кольцевой части от 6 до 10 атомов углерода. Примеры включают моноциклические группы, такие как фенил, и конденсированные бициклические группы, такие как нафтрил и инденил. Фенил (бензол) является предпочтительным.When used in this context, from 6 to C 10 aryl group is a substituted or unsubstituted, monocyclic or fused polycyclic aromatic group containing in the ring part from 6 to 10 carbon atoms. Examples include monocyclic groups such as phenyl and fused bicyclic groups such as naftryl and indenyl. Phenyl (benzene) is preferred.
При использовании в данном контексте от 5- до 10-членная гетероарильная группа является замещенной или незамещенной моноциклической или конденсированной полициклической ароматической группой, содержащей в кольцевой части от 5 до 10 атомов, включая по меньшей мере один гетероатом, например 1, 2 или 3 гетероатома, как правило, выбранных из О, S и N. Гетероарильная группа, как правило, является 5- или 6-членной гетероарильной группой либо 9- или 10-членной гетероарильной группой. Предпочтительно гетероарильная группа содержит 1, 2 или 3, предпочтительно 1 или 2 атома азота. Упоминаемая в данном документе гетероарильная группа(группы) включает ее кватернизированные производные, как определено в данном контексте. Предпочтительные азотсодержащие гетероарильные группы включают имидазол, пиридин, пиримидин и пиразин, в том числе их кватернизированные производные, как определено в данном документе.When used in this context, a 5- to 10-membered heteroaryl group is a substituted or unsubstituted monocyclic or fused polycyclic aromatic group containing from 5 to 10 atoms in the ring portion, including at least one heteroatom, for example 1, 2 or 3 heteroatoms, typically selected from O, S, and N. The heteroaryl group is typically a 5- or 6-membered heteroaryl group, or a 9- or 10-membered heteroaryl group. Preferably the heteroaryl group contains 1, 2 or 3, preferably 1 or 2 nitrogen atoms. As used herein, the heteroaryl group(s) includes its quaternized derivatives as defined herein. Preferred nitrogen-containing heteroaryl groups include imidazole, pyridine, pyrimidine, and pyrazine, including their quaternized derivatives, as defined herein.
При использовании в данном контексте конденсированная бициклическая группа представляет собой группу, содержащую два циклических фрагмента, имеющих общую связь между двумя атомами. Бициклическая спирогруппа представляет собой группу, содержащую два циклических фрагмента, имеющих общий атом.When used in this context, a fused bicyclic group is a group containing two cyclic fragments having a common bond between two atoms. A bicyclic spiro group is a group containing two cyclic fragments having a common atom.
Карбоциклическая, гетероциклическая, арильная или гетероарильная группы могут быть незамещенными или замещенными, как описано в данном контексте. Заместители в замещенной карбоциклической, гетероциклической, арильной или гетероарильной группах сами по себе обычно являются незамещенными, если не указано иное.Carbocyclic, heterocyclic, aryl or heteroaryl groups may be unsubstituted or substituted as described herein. Substituents on a substituted carbocyclic, heterocyclic, aryl, or heteroaryl group are themselves generally unsubstituted unless otherwise indicated.
Ряд соединений, описанных в данной работе, включает гетероциклические или гетероарильные группы, содержащие по меньшей мере один атом азота. В таких соединениях указанный атом(атомы) азота независимо выбран(выбраны) из вторичного, третичного и четвертичного атомов азота. Четвертичный атом азота присутствует, когда соединение содержит кватернизированное производное одной или более моноциклических групп или конденсированных бициклических групп. При использовании в данном контексте кватернизированное производное фрагмента, такого как циклический фрагмент, образуется путем связывания дополнительной алкильной группы с атомом азота в данном фрагменте, так что валентность указанного атома азота повышается с 3 до 4, и атом азота становится положительно заряженным.A number of compounds described in this work include heterocyclic or heteroaryl groups containing at least one nitrogen atom. In such compounds, said nitrogen atom(s) is(are) independently selected from secondary, tertiary, and quaternary nitrogen atoms. A quaternary nitrogen atom is present when the compound contains a quaternized derivative of one or more monocyclic groups or fused bicyclic groups. When used in this context, a quaternized derivative of a moiety, such as a cyclic moiety, is formed by bonding an additional alkyl group to a nitrogen atom in that moiety such that the valence of said nitrogen atom rises from 3 to 4 and the nitrogen atom becomes positively charged.
При использовании в данном контексте фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль, образованную с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием. Фармацевтически приемлемые кислоты включают как неорганические кислоты, такие как соляная, серная, фосфорная, пирофосфорная, бромистоводородная или азотная кислота, так и органические кислоты, такие как щавелевая, лимонная, фумаровая, малеиновая, яблочная, аскорбиновая, янтарная, винная, пальмитиновая, бензойная, уксусная, трифенилуксусная, метансульфоновая, этансульфоновая, 1-гидрокси-2-нафтеновая, изэтионовая, бензолсульфоновая или п-толуолсульфоновая кислота. Фармацевтически приемлемые основания включают основания щелочных металлов (например, натрия или калия), щелочно-земельных металлов (например, кальция или магния) и цинка, например гидроксиды, карбонаты и бикарбонаты, и органические основания, такие как алкиламины, аралкил- (т.е. арилзамещенный алкил-; например, бензил-)амины и гетероциклические амины.When used in this context, a pharmaceutically acceptable salt is a salt formed with a pharmaceutically acceptable acid or base. Pharmaceutically acceptable acids include both inorganic acids such as hydrochloric, sulfuric, phosphoric, pyrophosphoric, hydrobromic or nitric acid, and organic acids such as oxalic, citric, fumaric, maleic, malic, ascorbic, succinic, tartaric, palmitic, benzoic, acetic, triphenylacetic, methanesulfonic, ethanesulfonic, 1-hydroxy-2-naphthenic, isethionic, benzenesulfonic or p-toluenesulfonic acid. Pharmaceutically acceptable bases include alkali metal (e.g. sodium or potassium), alkaline earth metal (e.g. calcium or magnesium) and zinc bases such as hydroxides, carbonates and bicarbonates, and organic bases such as alkylamines, aralkyl- (i.e. aryl-substituted alkyl-, for example, benzyl-)amines and heterocyclic amines.
В случае, если соединение формулы (I) содержит положительно заряженный атом азота, такое со- 8 041925 единение может существовать в виде цвиттер-иона, где R1 представляет собой О-, образуя тем самым группу СОО-. Эти соединения также могут быть представлены в форме фармацевтически приемлемой соли. Подходящие соли включают соли, образованные с фармацевтически приемлемыми кислотами, обеспечивающими протон для группы СОО- и противоион для уравновешивания положительного заряда на четвертичном атоме азота. Подходящие фармацевтически приемлемые кислоты включают соляную кислоту, сульфоновые кислоты, включая метансульфоновую кислоту и толуолсульфоновую кислоту, аскорбиновую кислоту и лимонную кислоту. Предпочтительными являются соляная кислота и сульфоновые кислоты, в частности соляная кислота. В качестве альтернативы цвиттер-ионы могут быть объединены с фармацевтически приемлемыми основаниями, как указано выше, например, с гидроксидами щелочных металлов (например, натрия или калия) и щелочно-земельных металлов (например, кальция или магния).In case the compound of formula (I) contains a positively charged nitrogen atom, such a compound may exist as a zwitterion, where R 1 is O - , thereby forming a COO - group. These compounds may also be presented in the form of a pharmaceutically acceptable salt. Suitable salts include salts formed with pharmaceutically acceptable acids providing a proton for the COO - group and a counterion to balance the positive charge on the quaternary nitrogen atom. Suitable pharmaceutically acceptable acids include hydrochloric acid, sulfonic acids including methanesulfonic acid and toluenesulfonic acid, ascorbic acid and citric acid. Hydrochloric acid and sulfonic acids, in particular hydrochloric acid, are preferred. Alternatively, zwitterions can be combined with pharmaceutically acceptable bases as above, eg alkali metal (eg sodium or potassium) and alkaline earth metal (eg calcium or magnesium) hydroxides.
В формуле (I) стереохимия не ограничена. В частности, соединения формулы (I), содержащие один или более стереоцентров (например, один или более хиральных центров), могут применяться в энантиомерно или диастереоизомерно чистой форме либо в форме смеси изомеров. Кроме того, во избежание неоднозначного толкования соединения по изобретению могут применяться в любой таутомерной форме. Как правило, агент или вещество, описанные в данном контексте, содержат по меньшей мере 50%, предпочтительно по меньшей мере 60, 75, 90 или 95% соединения формулы (I), являющегося энантиомерно или диастереомерно чистым. Таким образом, соединение предпочтительно является, по существу, оптически чистым.In formula (I), the stereochemistry is not limited. In particular, compounds of formula (I) containing one or more stereocenters (eg one or more chiral centers) may be used in enantiomerically or diastereoisomerically pure form, or in the form of a mixture of isomers. In addition, to avoid ambiguity, the compounds of the invention may be used in any tautomeric form. Typically, an agent or substance described herein contains at least 50%, preferably at least 60%, 75%, 90% or 95% of a compound of formula (I) that is enantiomerically or diastereomerically pure. Thus, the compound is preferably substantially optically pure.
Во избежание неоднозначного толкования термины инданильное производное и индановое производное могут использоваться взаимозаменяемо и, если не указано иное, относятся к соединениям по изобретению, таким как соединения формулы (I).To avoid ambiguity, the terms indanyl derivative and indan derivative may be used interchangeably and, unless otherwise indicated, refer to compounds of the invention, such as compounds of formula (I).
Соединения по изобретениюCompounds of the invention
Предпочтительно в изобретении р равно 0. При этом в вариантах осуществления изобретения, в которых р равно 1, R5 предпочтительно выбран из -ОМе, -ОН, галогена, -NR20R21; -N+R20R21R22 и -CF3. Более предпочтительно R5 выбран из -ОМе и -ОН. Наиболее предпочтительно R5 является -ОМе.Preferably in the invention, p is 0. Wherein, in embodiments of the invention in which p is 1, R 5 is preferably selected from -OMe, -OH, halogen, -NR 20 R 21 ; -N + R 20 R 21 R 22 and -CF3. More preferably R 5 is selected from -OMe and -OH. Most preferably R 5 is -OMe.
Предпочтительно в изобретении L представляет собой незамещенную С1 алкиленовую группу (т.е. группу -СН2-).Preferably in the invention, L is an unsubstituted C1 alkylene group (ie a -CH 2 - group).
Соответственно, согласно изобретению предпочтительно, чтобыAccordingly, according to the invention it is preferred that
L представлял собой незамещенную С1 алкиленовую группу;L was an unsubstituted C 1 alkylene group;
р было равно 0; или р было равно 1, a R5 представлял собой -ОМе; предпочтительно, чтобы р было равно 0.p was 0; or p was 1 and R 5 was -OMe; preferably p is 0.
Предпочтительно R1 выбран из ОН, NHOH и OR1a, или в случае, когда соединение формулы (I) содержит положительно заряженный атом азота, R1 может быть О-, так что соединение при этом образует цвиттер-ион. R1a, как правило, представляет собой незамещенную от С1 до С4 алкильную группу, такую как незамещенная от С1 до С2 алкильная группа. Более предпочтительно R1a является метилом или третбутилом.Preferably R 1 is selected from OH, NHOH and OR 1a , or in the case where the compound of formula (I) contains a positively charged nitrogen atom, R 1 may be O - so that the compound forms a zwitterion. R 1a is generally an unsubstituted C1 to C 4 alkyl group, such as an unsubstituted C1 to C 2 alkyl group. More preferably R 1a is methyl or t-butyl.
Более предпочтительно R1 является ОН или NHOH, или в случае, когда соединение формулы (I) содержит положительно заряженный атом азота, R1 может быть О-, так что соединение при этом образует цвиттер-ион. Еще более предпочтительно R1 является ОН или в случае, когда соединение формулы (I) содержит положительно заряженный атом азота, R1 может быть О-, так что соединение при этом образует цвиттер-ион.More preferably, R 1 is OH or NHOH, or in the case where the compound of formula (I) contains a positively charged nitrogen atom, R 1 may be O - , so that the compound forms a zwitterion. Even more preferably, R 1 is OH or, in the case where the compound of formula (I) contains a positively charged nitrogen atom, R 1 may be O - so that the compound forms a zwitterion.
Предпочтительно R2 выбран из Н и ненасыщенного от С1 до С2 алкила; предпочтительно R2 выбран из Н и метила. Более предпочтительно R2 представляет собой Н. Предпочтительно в изобретении R4 выбран из Н и метила. Более предпочтительно R4 представляет собой Н. Еще более предпочтительно R2 и R4 независимо представляют собой Н или метил, наиболее предпочтительно оба представляют собой Н.Preferably R 2 is selected from H and C1 to C2 unsaturated alkyl; preferably R 2 is selected from H and methyl. More preferably R 2 is H. Preferably in the invention R 4 is selected from H and methyl. More preferably R 4 is H. Even more preferably R 2 and R 4 are independently H or methyl, most preferably both are H.
Таким образом, предпочтительно в изобретении R1 выбран из ОН, NHOH и OR1a; или в случае, когда соединение формулы (I) содержит положительно заряженный атом азота, R1 может быть О-, так что соединение при этом образует цвиттер-ион; R2 выбран из Н и ненасыщенного от С1 до С2 алкила; и R4 представляет собой Н.Thus, preferably in the invention R 1 is selected from OH, NHOH and OR 1a ; or in the case where the compound of formula (I) contains a positively charged nitrogen atom, R 1 may be O - so that the compound forms a zwitterion; R 2 is selected from H and unsaturated C 1 to C 2 alkyl; and R 4 is H.
Каждая из групп R3, как правило, независимо выбрана из галогена; -ОН и -NH2. Более предпочтительно каждая из групп R3 независимо выбрана из галогена (например, фтора или хлора) и -ОН. Еще более предпочтительно каждая из групп R3 представляет собой галоген (например, фтор или хлор), наиболее предпочтительно фтор. Как правило, n представляет собой целое число от 0 до 2; более предпочтительно n равно 0 или 2; наиболее предпочтительно n равно 0. Предпочтительно, если присутствуют более одной группы R3, все группы R3 являются одинаковыми.Each of the R 3 groups is generally independently selected from halogen; -OH and -NH 2 . More preferably, each of the R 3 groups is independently selected from halogen (eg, fluorine or chlorine) and —OH. Even more preferably, each of the R 3 groups is halo (eg fluorine or chlorine), most preferably fluorine. Typically, n is an integer from 0 to 2; more preferably n is 0 or 2; most preferably n is 0. Preferably, if more than one R 3 group is present, all R 3 groups are the same.
Таким образом, согласно изобретению предпочтительноThus, according to the invention, it is preferable
R1 является ОН или NHOH, или в случае, когда соединение формулы (I) содержит положительно заряженный атом азота, R1 может быть О-, так что соединение при этом образует цвиттер-ион;R 1 is OH or NHOH, or in the case where the compound of formula (I) contains a positively charged nitrogen atom, R 1 may be O - so that the compound forms a zwitterion;
R2 выбран из Н и метила;R 2 is selected from H and methyl;
каждая из групп R3 независимо выбрана из галогена (например, фтора или хлора) и -ОН;each of the R 3 groups is independently selected from halogen (eg fluorine or chlorine) and —OH;
n представляет собой целое число от 0 до 2; иn is an integer from 0 to 2; And
- 9 041925- 9 041925
R4 выбран из Н и метила.R 4 is selected from H and methyl.
Более предпочтительноMore preferably
R1 является ОН или в случае, когда соединение формулы (I) содержит положительно заряженный атом азота, R1 может быть О-, так что соединение при этом образует цвиттер-ион;R 1 is OH or, in the case where the compound of formula (I) contains a positively charged nitrogen atom, R 1 may be O - so that the compound forms a zwitterion;
R2 является Н;R 2 is H;
каждая из групп R3 независимо представляет собой галоген (например, фтор или хлор);each of the R 3 groups is independently halogen (eg fluorine or chlorine);
n равно 0 или 2; иn is 0 or 2; And
R4 представляет собой Н.R 4 is H.
Согласно первому варианту осуществления изобретения каждый R6 предпочтительно независимо выбран из -R6aRA, -O-R6aRA, -NR20-R6aRA, -R6bRB, -O-R6bRB, -NR20-R6bRB, -RxRr, -O-RxRr, -O-Rx-C(O)-Rr и -Rx-C(O)-Rr Более предпочтительно каждый R6 независимо выбран из -O-R6aRA, -NR20-R6aRA, -O-R6bRB, -NR20-R6bRB, -O-RXRR и -O-RX-C(O)-RR Наиболее предпочтительно каждый R6 независимо выбран из -OR6aRA, -O-R6bRB, -O-RXRR и -O-RX-C(O)-RRAccording to the first embodiment of the invention, each R 6 is preferably independently selected from -R 6a R A , -OR 6a R A , -NR 20 -R 6a R A , -R 6b R B , -OR 6b R B , -NR 20 -R 6b R B , -R x R r , -OR x R r , -OR x -C(O)-R r and -R x -C(O)-R r More preferably each R 6 is independently selected from -OR 6a R A , -NR 20 -R 6a R A , -OR 6b R B , -NR 20 -R 6b R B , -OR X RR and -OR X -C(O)-RR Most preferably each R 6 is independently selected from -OR 6a R A , -OR 6b R B , -OR X RR and -OR X -C(O)-RR
Согласно этому варианту осуществления изобретения каждый RX предпочтительно является группой R6a. Каждая группа R6a предпочтительно независимо представляет собой от С1 до С4 алкиленовую группу и независимо является незамещенной или замещена одной группой, выбранной из -ОН, галогена; -NR20R21; -N+R20R21R22 и незамещенной метоксильной группы. Наиболее предпочтительно каждая группа R6a независимо представляет собой незамещенную от С1 до С4 алкиленовую группу; предпочтительно незамещенную от С1 до С3 алкиленовую группу.According to this embodiment, each R X is preferably an R 6a group. Each R 6a group is preferably independently a C1 to C4 alkylene group and is independently unsubstituted or substituted with one group selected from —OH, halo; -NR 20 R 21 ; -N + R 20 R 21 R 22 and an unsubstituted methoxy group. Most preferably, each R 6a group is independently an unsubstituted C1 to C4 alkylene group; preferably an unsubstituted C1 to C3 alkylene group.
Согласно этому варианту осуществления изобретения каждый R6b предпочтительно независимо представляет собой группу [от С1 до С3 алкилен]-C(Rz)2Rb; где две группы Rz соединены между собой и вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членную карбоциклическую или гетероциклическую группу. Более предпочтительно две группы Rz соединены между собой и вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членную гетероциклическую группу, наиболее предпочтительно пиперидиновую или оксановую группу, предпочтительно оксановую группу. Карбоциклическая или гетероциклическая группа, образованная двумя группами Rz, предпочтительно является незамещенной или замещена одним заместителем, выбранным из -СН3, -ОН и -ОСН3. Наиболее предпочтительно карбоциклическая или гетероциклическая группа, образованная двумя группами Rz, является незамещенной.According to this embodiment, each R 6b is preferably independently [C1 to C3 alkylene]-C(R z )2R b ; where two R z groups are connected to each other and together with the atom to which they are attached form a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group. More preferably, the two R z groups are linked together and together with the atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocyclic group, most preferably a piperidine or oxane group, preferably an oxane group. The carbocyclic or heterocyclic group formed by the two R z groups is preferably unsubstituted or substituted with one substituent selected from -CH 3 , -OH and -OCH 3 . Most preferably, the carbocyclic or heterocyclic group formed by the two R z groups is unsubstituted.
Согласно этому варианту осуществления изобретения RA предпочтительно выбран из -NR20R30; -N+R20R21R30; -NR20NR21R22 и -NR20N+R21R22R23. Более предпочтительно RA выбран из -NR20R30 и -n+r20r21r30.According to this embodiment, R A is preferably selected from -NR 20 R 30 ; -N + R 20 R 21 R 30 ; -NR 20 NR 21 R 22 and -NR 20 N + R 21 R 22 R 23 . More preferably R A is selected from -NR 20 R 30 and -n + r 20 r 21 r 30 .
Согласно этому варианту осуществления изобретения RB предпочтительно выбран из -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22 и -NR20N+R21R22R23. Более предпочтительно RB выбран из -NR20R21 и -N+R20R21R22.According to this embodiment, R B is preferably selected from -NR 20 R 21 ; -N + R 20 R 21 R 22 ; -NR 20 NR 21 R 22 and -NR 20 N + R 21 R 22 R 23 . More preferably R B is selected from -NR 20 R 21 and -N + R 20 R 21 R 22 .
Согласно этому варианту осуществления изобретения каждый RR предпочтительно независимо представляет собой от 5- до 6-членную гетероарильную или от 4- до 6-членную гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, где указанный атом(атомы) азота независимо выбран(выбраны) из вторичного, третичного и четвертичного атомов азота. Более предпочтительно каждый RR независимо представляет собой от 4- до 6-членную гетероциклическую группу, например 5- или 6-членную гетероциклическую группу, и содержит по меньшей мере один атом азота, где указанный атом(атомы) азота независимо выбран(выбраны) из вторичного, третичного и четвертичного атомов азота. Наиболее предпочтительно каждый RR независимо выбран из азетидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пирролидина и триазола. Во избежание неоднозначного толкования атом(атомы) азота в указанных группах может(могут) быть кватернизирован(кватернизированы), как определено в данном контексте.According to this embodiment, each RR is preferably independently a 5- to 6-membered heteroaryl or 4- to 6-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, wherein said nitrogen atom(s) is independently selected(s) from secondary, tertiary and quaternary nitrogen atoms. More preferably, each RR is independently a 4- to 6-membered heterocyclic group, such as a 5- or 6-membered heterocyclic group, and contains at least one nitrogen atom, wherein said nitrogen atom(s) is(are) independently selected from a secondary , tertiary and quaternary nitrogen atoms. Most preferably, each RR is independently selected from azetidine, morpholine, piperazine, piperidine, pyrrolidine, and triazole. To avoid ambiguity, the nitrogen atom(s) in these groups may be quaternized(quaternized) as defined herein.
Предпочтительно каждый RR независимо является незамещенным или замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из -R20, -R7-OR20; -R7-NR20R21 и -R7-N+R20R21R22. Более предпочтительно каждый RR независимо является незамещенным или замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из -R20; -R7-NR20R21 и -R7-N+R20R21R22. Еще более предпочтительно каждый RR независимо является незамещенным или замещен одной или двумя группами -R20.Preferably each RR is independently unsubstituted or substituted with one, two or three groups selected from -R 20 , -R7-OR 20 ; -R 7 -NR 20 R 21 and -R 7 -N + R 20 R 21 R 22 . More preferably, each RR is independently unsubstituted or substituted with one or two groups independently selected from -R 20 ; -R 7 -NR 20 R 21 and -R 7 -N + R 20 R 21 R 22 . Even more preferably, each RR is independently unsubstituted or substituted with one or two -R 20 groups.
Соответственно, с учетом изложенного выше, согласно этому варианту осуществления изобретения каждый R6 предпочтительно независимо выбран из -R6aRA, -O-R6aRA, -NR20-R6aRA, -R6bRB, -O-R6bRB, -NR20-R6bRB, -RXRR, -O-RXRR, -O-RX-C(O)-RR и -RX-C(O)-RR, где каждый RX представляет собой группу R6a;Accordingly, in view of the above, according to this embodiment, each R 6 is preferably independently selected from -R 6a R A , -OR 6a R A , -NR 20 -R 6a R A , -R 6b R B , -OR 6b R B , -NR 20 -R 6b R B , -R X RR, -OR X RR, -OR X -C(O)-RR and -R X -C(O)-RR, where each R X is a group R6a ;
каждая из групп R6a независимо представляет собой от С1 до С4 алкиленовую группу, и каждая из групп R6a независимо является незамещенной или замещена одной группой, выбранной из -ОН, галогена; -NR20R21; -N+R20R21R22; и незамещенной метоксильной группы;each of the R 6a groups is independently a C1 to C4 alkylene group, and each of the R 6a groups is independently unsubstituted or substituted with one group selected from —OH, halogen; -NR 20 R 21 ; -N + R 20 R 21 R 22 ; and an unsubstituted methoxy group;
каждый R6b независимо представляет собой группу [от С до С3 αлкилен]-C(Rz)2Rb; где две группы Rz соединены между собой и вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6членную карбоциклическую или гетероциклическую группу;each R 6b is independently a [C to C3 αkylene]-C(R z )2R b group; where two R z groups are interconnected and together with the atom to which they are attached form a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group;
Ra выбран из -NR20R30; -N+R20R21R30; -NR20NR21R22 и -NR20N+R21R22R23;R a is selected from -NR 20 R 30 ; -N + R 20 R 21 R 30 ; -NR 20 NR 21 R 22 and -NR 20 N + R 21 R 22 R 23 ;
- 10 041925- 10 041925
RB выбран из -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22 и -NR20N+R21R22R23;R B is selected from -NR 20 R 21 ; -N + R 20 R 21 R 22 ; -NR 20 NR 21 R 22 and -NR 20 N + R 21 R 22 R 23 ;
каждый RR независимо представляет собой от 5- до 6-членную гетероарильную или от 4- до 6членную гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, при этом указанный атом(атомы) азота независимо выбран(выбраны) из вторичного, третичного и четвертичного атомов азота;each RR is independently a 5- to 6-membered heteroaryl or 4- to 6-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, said nitrogen atom(s) being independently selected from secondary, tertiary, and quaternary atoms nitrogen;
где каждый RR независимо является незамещенным или замещен одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из -R20, -R7-OR20; -R7-NR20R21 и -R7-N+R20R21R22.where each RR is independently unsubstituted or substituted with one, two or three groups independently selected from -R 20 , -R 7 -OR 20 ; -R 7 -NR 20 R 21 and -R 7 -N + R 20 R 21 R 22 .
Более предпочтительно согласно этому варианту осуществления каждый R6 независимо выбран из -O-R6aRA, -O-R6bRB, -O-RxRr и -O-Rx-C(O)-Rr, где каждый RX представляет собой группу R6a;More preferably, in this embodiment, each R 6 is independently selected from -OR 6a R A , -OR 6b R B , -OR x R r , and -OR x -C(O) -R r , where each R X is an R group 6a ;
каждая из групп R6a независимо представляет собой незамещенную от Ci до С4 алкиленовую группу; b b каждый R6b независимо представляет собой группу [от C1 до С3 алкилен]-C(Rz)2Rb; где две группы Rz соединены между собой и вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6членную гетероциклическую группу, предпочтительно оксановую группу;each of the R 6a groups is independently an unsubstituted Ci to C 4 alkylene group; bb each R 6b is independently [C1 to C3 alkylene]-C(R z ) 2 R b ; where two R z groups are interconnected and together with the atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocyclic group, preferably an oxane group;
Ra выбран из -NR20R30; -N+R20R21R30; -NR20NR21R22 и -NR20N+R21R22R23;R a is selected from -NR 20 R 30 ; -N + R 20 R 21 R 30 ; -NR 20 NR 21 R 22 and -NR 20 N + R 21 R 22 R 23 ;
RB выбран из -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22 и -NR20N+R21R22R23;R B is selected from -NR 20 R 21 ; -N + R 20 R 21 R 22 ; -NR 20 NR 21 R 22 and -NR 20 N + R 21 R 22 R 23 ;
каждый RR независимо представляет собой от 5- до 6-членную гетероарильную или от 4- до 6членную гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, где указанный атом (атомы) азота независимо выбран(выбраны) из вторичного, третичного и четвертичного атомов азота;each RR is independently a 5- to 6-membered heteroaryl or 4- to 6-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, wherein said nitrogen atom(s) is(are) independently selected from secondary, tertiary, and quaternary nitrogen atoms ;
где каждый RR независимо является незамещенным или замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из -R20; -R7-NR20R21 и -R7-N+R20R21R22.where each RR is independently unsubstituted or substituted with one or two groups independently selected from -R 20 ; -R 7 -NR 20 R 21 and -R 7 -N + R 20 R 21 R 22 .
Согласно второму варианту осуществления изобретения каждый R6 предпочтительно независимо выбран из -CN; -C(O)NR20R21; -C(O)NR21-RXRB; -C(O)NR40R41; -SO2R20; -SO2NR20R21 и -SO2NR40R41. Более предпочтительно каждый R6 независимо выбран из -C(O)NR20R21; -C(O)NR21-RXRB; -C(O)NR40R41 и -So2NR40R41. Еще более предпочтительно каждый R6 независимо выбран из -SO2NR40R41 и -C(O)NR40R41. Наиболее предпочтительно каждый R6 независимо представляет собой группу C(O)NR20R21.According to a second embodiment of the invention, each R 6 is preferably independently selected from -CN; -C(O)NR 20 R 21 ; -C(O)NR 21 -R X R B ; -C(O)NR 40 R 41 ; -SO2R 20 ; -SO2NR 20 R 21 and -SO2NR 40 R 41 . More preferably, each R 6 is independently selected from -C(O)NR 20 R 21 ; -C(O)NR 21 -R X R B ; -C(O)NR 40 R 41 and -So2NR 40 R 41 . Even more preferably, each R 6 is independently selected from -SO 2 NR 40 R 41 and -C(O)NR 40 R 41 . Most preferably, each R 6 is independently a C(O)NR 20 R 21 group.
Согласно этому варианту осуществления изобретения каждый RX предпочтительно представляет собой группу R6a. Каждая из групп R6a предпочтительно независимо представляет собой от C1 до С4 алкиленовую группу и независимо является незамещенной или замещена одной группой, выбранной из -ОН, галогена; -NR20R21; -N+R20R21R22; и незамещенной метоксильной группы. Наиболее предпочтительно каждая из групп R6a независимо представляет собой незамещенную от C1 до С4 алкиленовую группу; предпочтительно незамещенную от C1 до С3 алкиленовую группу.According to this embodiment of the invention, each R X is preferably an R 6a group. Each of the R 6a groups is preferably independently a C1 to C4 alkylene group and is independently unsubstituted or substituted with one group selected from —OH, halo; -NR 20 R 21 ; -N + R 20 R 21 R 22 ; and an unsubstituted methoxy group. Most preferably, each of the R 6a groups is independently an unsubstituted C1 to C4 alkylene group; preferably an unsubstituted C1 to C3 alkylene group.
Согласно этому варианту осуществления изобретения RB предпочтительно выбран из -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22 и -NR20N+R21R22R23. Более предпочтительно RB выбран из -NR20R21 и -N+R20R21R22.According to this embodiment, R B is preferably selected from -NR 20 R 21 ; -N + R 20 R 21 R 22 ; -NR 20 NR 21 R 22 and -NR 20 N + R 21 R 22 R 23 . More preferably R B is selected from -NR 20 R 21 and -N + R 20 R 21 R 22 .
Согласно этому варианту осуществления изобретения каждый R40 и R41 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, предпочтительно независимо образует от 4- до 6-членную гетероциклическую группу, например 4- или 6-членную гетероциклическую группу, где любой атом азота в кольце независимо выбран из вторичного, третичного и четвертичного атомов азота. Наиболее предпочтительно каждое кольцо, образованное -NR40R41, если присутствует, независимо выбрано из азетидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пирролидина и триазола. Во избежание неоднозначного толкования атом (атомы) азота в указанных группах может(могут) быть кватернизирован(кватернизированы), как определено в данном контексте.According to this embodiment, each R 40 and R 41 together with the nitrogen atom to which they are attached preferably independently form a 4- to 6-membered heterocyclic group, for example a 4- or 6-membered heterocyclic group, wherein any nitrogen atom in the ring independently selected from secondary, tertiary and quaternary nitrogen atoms. Most preferably, each ring formed by -NR 40 R 41 , if present, is independently selected from azetidine, morpholine, piperazine, piperidine, pyrrolidine and triazole. To avoid ambiguous interpretation, the nitrogen atom(s) in these groups may(may) be quaternized(quaternized), as defined in this context.
Предпочтительно каждое кольцо, образованное -NR40R41, независимо является незамещенным или замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из -R20, -R7-OR20; -R7-NR20R21 и -R7-N+R20R21R22. Более предпочтительно каждое кольцо, образованное NR40R41, независимо является незамещенным или замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из -R20; -R7-NR20R21 и R7-N+R20R21R22. Наиболее предпочтительно каждое кольцо, образованное NR40R41, независимо является незамещенным или замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из -R20 и -R7-NR20R21.Preferably, each ring formed by -NR 40 R 41 is independently unsubstituted or substituted with one, two or three groups independently selected from -R 20 , -R 7 -OR 20 ; -R 7 -NR 20 R 21 and -R 7 -N + R 20 R 21 R 22 . More preferably, each ring formed by NR 40 R 41 is independently unsubstituted or substituted with one or two groups independently selected from -R 20 ; -R 7 -NR 20 R 21 and R 7 -N + R 20 R 21 R 22 . Most preferably, each ring formed by NR 40 R 41 is independently unsubstituted or substituted with one or two groups independently selected from -R 20 and -R 7 -NR 20 R 21 .
Соответственно, с учетом изложенного выше, согласно этому варианту осуществления изобретения каждый R6 предпочтительно независимо выбран из -CN; -C(O)NR20R21; -C(O)NR21-RXRB; -C(O)NR40R41; -SO2R20; -SO2NR20R21 и -SO2NR40R41; где каждый RX представляет собой группу R6a;Accordingly, in view of the above, according to this embodiment of the invention, each R 6 is preferably independently selected from -CN; -C(O)NR 20 R 21 ; -C(O)NR 21 -R X R B ; -C(O)NR 40 R 41 ; -SO2R 20 ; -SO2NR 20 R 21 and -SO2NR 40 R 41 ; where each R X represents a group R 6a ;
каждая из групп R6a независимо представляет собой от C1 до С4 алкиленовую группу; и каждая из групп R6a независимо является незамещенной или замещена одной группой, выбранной из -ОН, галогена; -NR20R21; -N+R20R21R22; и незамещенной метоксильной группы;each of the R 6a groups is independently a C1 to C4 alkylene group; and each of the R 6a groups is independently unsubstituted or substituted with one group selected from —OH, halo; -NR 20 R 21 ; -N + R 20 R 21 R 22 ; and an unsubstituted methoxy group;
RB выбран из -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22 и -NR20N+R21R22R23;R B is selected from -NR 20 R 21 ; -N + R 20 R 21 R 22 ; -NR 20 NR 21 R 22 and -NR 20 N + R 21 R 22 R 23 ;
каждый R40 и R41 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, независимо образует от 4до 6-членную гетероциклическую группу, где любой атом азота в кольце независимо выбран из вторичного, третичного и четвертичного атомов азота;each R 40 and R 41 together with the nitrogen atom to which they are attached independently form a 4- to 6-membered heterocyclic group wherein any nitrogen atom in the ring is independently selected from secondary, tertiary and quaternary nitrogen atoms;
где каждое кольцо, образованное -NR40R41, независимо является незамещенным или замещено од- 11 041925 ной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из -R20, -R7-OR20; -R7-NR20R21 и -R7 n+r20r21r22.where each ring formed by -NR 40 R 41 is independently unsubstituted or substituted with one, two or three groups independently selected from -R 20 , -R 7 -OR 20 ; -R 7 -NR 20 R 21 and -R 7 n + r20r21r22.
Более предпочтительно согласно этому варианту осуществления каждый R6 независимо выбран из -CN; -C(O)NR20R21; -C(O)NR21-RxRb; -C(O)NR40R41; -SO2R20; -SO2NR20R21 и -SO2NR40R41; где каждый RX представляет собой группу R6a;More preferably, according to this embodiment, each R 6 is independently selected from -CN; -C(O)NR 20 R 21 ; -C(O)NR 21 -R x R b ; -C(O)NR 40 R 41 ; -SO2R 20 ; -SO2NR 20 R 21 and -SO 2 NR 40 R 41 ; where each R X represents a group R 6a ;
каждая из групп R6a независимо представляет собой незамещенную от C до С4 алкиленовую группу;each of the R 6a groups is independently an unsubstituted C to C 4 alkylene group;
RB выбран из -NR20R21 и -N+R20R21R22;R B is selected from -NR 20 R 21 and -N + R 20 R 21 R 22 ;
каждый R40 и R41 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, независимо образует от 4до 6-членную гетероциклическую группу, где любой атом азота в кольце независимо выбран из вторичного, третичного и четвертичного атомов азота;each R 40 and R 41 together with the nitrogen atom to which they are attached independently form a 4- to 6-membered heterocyclic group wherein any nitrogen atom in the ring is independently selected from secondary, tertiary and quaternary nitrogen atoms;
где каждое кольцо, образованное NR40R41, независимо является незамещенным или замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из -R20; -R7-NR20R21 и -R7-N+R20R21R22.where each ring formed by NR 40 R 41 is independently unsubstituted or substituted with one or two groups independently selected from -R 20 ; -R 7 -NR 20 R 21 and -R 7 -N + R 20 R 21 R 22 .
Таким образом, в особенно предпочтительных соединениях по изобретениюThus, in particularly preferred compounds of the invention
R1 является ОН или NHOH, или в случае, когда соединение формулы (I) содержит положительно заряженный атом азота, R1 может быть О-, так что соединение образует цвиттер-ион;R 1 is OH or NHOH, or in the case where the compound of formula (I) contains a positively charged nitrogen atom, R 1 may be O - so that the compound forms a zwitterion;
R2 выбран из Н и метила;R 2 is selected from H and methyl;
каждая из групп R3 независимо выбрана из галогена (например, фтора или хлора) и -ОН;each of the R 3 groups is independently selected from halogen (eg fluorine or chlorine) and —OH;
n представляет собой целое число от 0 до 2;n is an integer from 0 to 2;
R4 выбран из Н и метила;R 4 is selected from H and methyl;
L представляет собой незамещенную C алкиленовую группу;L is an unsubstituted C alkylene group;
р равно 0; или р равно 1, a R5 представляет собой -ОМе; предпочтительно р равно 0;p is 0; or p is 1 and R 5 is -OMe; preferably p is 0;
каждый R6 предпочтительно независимо выбран изeach R 6 is preferably independently selected from
А:A:
-R6aRA, -O-R6aRA, -NR20-R6aRA, -R6bRB, -O-R6bRB, -NR20-R6bRB, -RxRr -O-RxRr, -O-Rx-C(O)-Rr и -RXC(O)-Rr, где каждый RX представляет собой группу R6a;-R 6a R A , -OR 6a R A , -NR 20 -R 6a R A , -R 6b R B , -OR 6b R B , -NR 20 -R 6b R B , -R x R r -OR x R r , -OR x -C(O)-R r and -R X C(O)-R r , where each R X is an R 6a group;
каждая из групп R6a независимо представляет собой от C1 до С4 алкиленовую группу, и каждая группа R6a независимо является незамещенной или замещена одной группой, выбранной из -ОН, галогена; -NR20R21; -N+R20R21R22; и незамещенной метоксильной группы;each of the R 6a groups is independently a C 1 to C 4 alkylene group, and each R 6a group is independently unsubstituted or substituted with one group selected from —OH, halogen; -NR 20 R 21 ; -N + R 20 R 21 R 22 ; and an unsubstituted methoxy group;
каждый R6b независимо представляет собой группу [от C до С3 αлкилен]-C(Rz)2Rb; где две группы Rz соединены между собой и вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6членную карбоциклическую или гетероциклическую группу;each R 6b is independently [C to C3 αkylene]-C(R z )2R b ; where two R z groups are interconnected and together with the atom to which they are attached form a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic group;
Ra выбран из -NR20R30; -N+R20R21R30; -NR20NR21R22 и -NR20N+R21R22R23;R a is selected from -NR 20 R 30 ; -N + R 20 R 21 R 30 ; -NR 20 NR 21 R 22 and -NR 20 N + R 21 R 22 R 23 ;
RB выбран из -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22 и -NR20N+R21R22R23;R B is selected from -NR 20 R 21 ; -N + R 20 R 21 R 22 ; -NR 20 NR 21 R 22 and -NR 20 N + R 21 R 22 R 23 ;
каждый RR независимо представляет собой от 5- до 6-членную гетероарильную или от 4- до 6членную гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, где указанный атом (атомы) азота независимо выбран(выбраны) из вторичного, третичного и четвертичного атомов азота;each RR is independently a 5- to 6-membered heteroaryl or 4- to 6-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, wherein said nitrogen atom(s) is(are) independently selected from secondary, tertiary, and quaternary nitrogen atoms ;
где каждый RR независимо является незамещенным или замещен одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из -R20, -R7-OR20; -R7-NR20R21 и -R7-N+R20R21R22; иwhere each RR is independently unsubstituted or substituted with one, two or three groups independently selected from -R 20 , -R 7 -OR 20 ; -R 7 -NR 20 R 21 and -R 7 -N + R 20 R 21 R 22 ; And
В:IN:
-CN; -C(O)NR20R21; -C(O)NR21-RxRb; -C(O)NR40R41; -SO2R20; -SO2NR20R21 и -SO2NR40R41; где каждый RX представляет собой группу R6a;-CN; -C(O)NR 20 R 21 ; -C(O)NR 21 -R x R b ; -C(O)NR 40 R 41 ; -SO2R 20 ; -SO2NR 20 R 21 and -SO 2 NR 40 R 41 ; where each R X represents a group R 6a ;
каждая из групп R6a независимо представляет собой от C1 до С4 алкиленовую группу; и каждая из групп R6a независимо является незамещенной или замещена одной группой, выбранной из -ОН, галогена; -NR20R21; -N+R20R21R22; и незамещенной метоксильной группы;each of the R 6a groups is independently a C1 to C4 alkylene group; and each of the R 6a groups is independently unsubstituted or substituted with one group selected from —OH, halo; -NR 20 R 21 ; -N + R 20 R 21 R 22 ; and an unsubstituted methoxy group;
RB выбран из -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22 и -NR20N+R21R22R23;R B is selected from -NR 20 R 21 ; -N + R 20 R 21 R 22 ; -NR 20 NR 21 R 22 and -NR 20 N + R 21 R 22 R 23 ;
каждый R40 и R41 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, независимо образует от 4до 6-членную гетероциклическую группу, где любой атом азота в кольце независимо выбран из вторичного, третичного и четвертичного атомов азота;each R 40 and R 41 together with the nitrogen atom to which they are attached independently form a 4- to 6-membered heterocyclic group wherein any nitrogen atom in the ring is independently selected from secondary, tertiary and quaternary nitrogen atoms;
где каждое кольцо, образованное -NR40R41, независимо является незамещенным или замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из -R20, -R7-OR20; -R7-NR20R21 и -R7N+R20R21R22.where each ring formed by -NR 40 R 41 is independently unsubstituted or substituted with one, two or three groups independently selected from -R 20 , -R 7 -OR 20 ; -R 7 -NR 20 R 21 and -R 7 N + R 20 R 21 R 22 .
В еще более предпочтительных соединениях по изобретениюIn even more preferred compounds of the invention
R1 является ОН или в случае, когда соединение формулы (I) содержит положительно заряженный атом азота, R1 может быть О-, так что соединение образует цвиттер-ион;R 1 is OH or, in the case where the compound of formula (I) contains a positively charged nitrogen atom, R 1 may be O - so that the compound forms a zwitterion;
R2 является Н;R 2 is H;
каждая из групп R3 независимо представляет собой галоген (например, фтор или хлор);each of the R 3 groups is independently halogen (eg fluorine or chlorine);
n равно 0 или 2;n is 0 or 2;
R4 является Н;R 4 is H;
L представляет собой незамещенную C1 алкиленовую группу;L is an unsubstituted C 1 alkylene group;
р равно 0; или р равно 1, a R5 представляет собой -ОМе; предпочтительно р равно 0;p is 0; or p is 1 and R 5 is -OMe; preferably p is 0;
- 12 041925 каждый R6 предпочтительно независимо выбран из- 12 041925 each R 6 is preferably independently selected from
А:A:
-O-R6aRA, -O-R6bRB, -O-RxRr и -O-Rx-C(O)-Rr, где каждый RX представляет собой группу R6a;-OR 6a R A , -OR 6b R B , -OR x R r and -OR x -C(O)-R r , where each R X is an R 6a group;
каждая из групп R6a независимо представляет собой незамещенную от C1 до С4 алкиленовую группу;each of the R 6a groups is independently an unsubstituted C 1 to C 4 alkylene group;
каждый R6b независимо представляет собой группу [от C1 до С3 алкилен]-C(Rz)2Rb; где две группы Rz соединены между собой и вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6членную гетероциклическую группу, предпочтительно оксановую группу;each R 6b is independently [C 1 to C 3 alkylene]-C(R z )2R b ; where two R z groups are interconnected and together with the atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocyclic group, preferably an oxane group;
Ra выбран из -NR20R30; -N+R20R21R30; -NR20NR21R22 и -NR20N+R21R22R23;R a is selected from -NR 20 R 30 ; -N + R 20 R 21 R 30 ; -NR 20 NR 21 R 22 and -NR 20 N + R 21 R 22 R 23 ;
RB выбран из -NR20R21; -N+R20R21R22; -NR20NR21R22 и -NR20N+R21R22R23;R B is selected from -NR 20 R 21 ; -N + R 20 R 21 R 22 ; -NR 20 NR 21 R 22 and -NR 20 N + R 21 R 22 R 23 ;
каждый RR независимо представляет собой от 5- до 6-членную гетероарильную или от 4- до 6членную гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, где указанный атом (атомы) азота независимо выбран(выбраны) из вторичного, третичного и четвертичного атомов азота;each RR is independently a 5- to 6-membered heteroaryl or 4- to 6-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, wherein said nitrogen atom(s) is(are) independently selected from secondary, tertiary, and quaternary nitrogen atoms ;
где каждый RR независимо является незамещенным или замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из -R20; -R7-NR20R21 и -R7-N+R20R21R22; иwhere each RR is independently unsubstituted or substituted with one or two groups independently selected from -R 20 ; -R 7 -NR 20 R 21 and -R 7 -N + R 20 R 21 R 22 ; And
В:IN:
-CN; -C(O)NR20R21; -C(O)NR21-RxRb; -C(O)NR40R41; -SO2R20; -SO2NR20R21 и -SO2NR40R41; где каждый RX представляет собой группу R6a;-CN; -C(O)NR 20 R 21 ; -C(O)NR 21 -R x R b ; -C(O)NR 40 R 41 ; -SO2R 20 ; -SO2NR 20 R 21 and -SO2NR 40 R 41 ; where each R X represents a group R 6a ;
каждая из групп R6a независимо представляет собой незамещенную от Ci до С4 алкиленовую группу;each of the R 6a groups is independently an unsubstituted C i to C 4 alkylene group;
RB выбран из -NR20R21 и -N+R20R21R22;R B is selected from -NR 20 R 21 and -N + R 20 R 21 R 22 ;
каждый R40 и R4i вместе с атомом азота, к которому они присоединены, независимо образует от 4до 6-членную гетероциклическую группу, где любой атом азота в кольце независимо выбран из вторичного, третичного и четвертичного атомов азота;each R 40 and R 4i together with the nitrogen atom to which they are attached independently form a 4- to 6-membered heterocyclic group wherein any nitrogen atom in the ring is independently selected from secondary, tertiary and quaternary nitrogen atoms;
где каждое кольцо, образованное NR40R41, независимо является незамещенным или замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из -R20; -R7-NR20R21 и -R7-N+R20R21R22.where each ring formed by NR 40 R 41 is independently unsubstituted or substituted with one or two groups independently selected from -R 20 ; -R 7 -NR 20 R 21 and -R 7 -N + R 20 R 21 R 22 .
Предпочтительно в изобретении R7 выбран из связи и незамещенного C1 алкилена; более предпочтительно R7 представляет собой связь.Preferably in the invention R 7 is selected from a bond and an unsubstituted C 1 alkylene; more preferably R 7 is a bond.
Предпочтительно в изобретении каждый из R20, R21, R22, R23 и R24 независимо выбран из Н и от C1 до С2 алкила, являющегося незамещенным или замещенного одной группой ОМе. Более предпочтительно каждый из R20, R21, R22, R23 и R24 независимо выбран из Н и незамещенного от C1 до С2 алкила; наиболее предпочтительно каждый из R20, R21, R22, R23 и R24 независимо выбран из Н и метила.Preferably in the invention, each of R 20 , R 21 , R 22 , R 23 and R 24 is independently selected from H and C1 to C2 alkyl which is unsubstituted or substituted with one OMe group. More preferably, R 20 , R 21 , R 22 , R 23 and R 24 are each independently selected from H and unsubstituted C1 to C 2 alkyl; most preferably, R 20 , R 21 , R 22 , R 23 and R 24 are each independently selected from H and methyl.
Предпочтительно в изобретении каждый R30 независимо представляет собой С2 или С3 алкил, являющийся незамещенным или замещенный одной группой ОМе. Более предпочтительно каждый R30 независимо представляет собой С2 алкил, являющийся незамещенным или замещенный одной группой ОМе. Наиболее предпочтительно каждый R30 независимо представляет собой незамещенный С2 алкил.Preferably in the invention, each R 30 is independently C2 or C3 alkyl which is unsubstituted or substituted with one OMe group. More preferably, each R 30 is independently C2 alkyl which is unsubstituted or substituted with one OMe group. Most preferably, each R 30 is independently unsubstituted C2 alkyl.
Предпочтительные соединения по изобретению представлены в примерах.Preferred compounds according to the invention are presented in the examples.
Более предпочтительные соединения по изобретению выбраны изMore preferred compounds of the invention are selected from
2-[2-[[6-метокси-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;2-[2-[[6-methoxy-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acids;
2-[2-[[6-метокси-5-(2-морфолиноэтокси)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;2-[2-[[6-methoxy-5-(2-morpholinoethoxy)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-(2-морфолиноэтокси)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан2-ил]уксусной кислоты;2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-(2-morpholinoethoxy)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan2-yl]acetic acid;
2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-[(1-метил-4-пиперидил)метокси]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-[(1-methyl-4-piperidyl)methoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl] acetic acid;
2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси]-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy]-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan-2 -yl]acetic acid;
2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-[2-(4-метилморфолин-4-иум-4-ил)этокси]-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-[2-(4-methylmorpholin-4-ium-4-yl)ethoxy]-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan- 2-yl]acetate;
2-[2-[[5-[2-(4,4-диметилпиперазин-4-иум-1-ил)-2-оксоэтокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил]-5,6-дифториндан-2-ил]ацетата;2-[2-[[5-[2-(4,4-dimethylpiperazin-4-ium-1-yl)-2-oxoethoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]-5, 6-difluorindan-2-yl]acetate;
2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-[3-(4-метилморфолин-4-иум-4-ил)пропокси]-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-[3-(4-methylmorpholin-4-ium-4-yl)propoxy]-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan- 2-yl]acetate;
2-[2-[[6-метокси-5-[3-(4-метилморфолин-4-иум-4-ил)пропокси]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] индан-2 -ил] ацетата;2-[2-[[6-methoxy-5-[3-(4-methylmorpholin-4-ium-4-yl)propoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl] acetate;
2-[2-[[5-[(1,1 -диметилпиперидин-1 -иум-4-ил)метокси] -6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] индан-2 -ил] ацетата;2-[2-[[5-[(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-4-yl)methoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl] acetate;
2-[2-[[5-[3-[диэтил(метил)аммонио]пропокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] индан-2-ил]ацетата;2-[2-[[5-[3-[diethyl(methyl)ammonio]propoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate;
2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-[3-(1-метилпирролидин-1-иум-1-ил)пропокси]-1,3-бензотиазол-2- 13 041925 ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-[3-(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)propoxy]-1,3-benzothiazol-2-13 041925 yl] methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate;
2-[2-[[5-[3-[2-гидроксиэтил(диметил)аммонио]пропокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;2-[2-[[5-[3-[2-hydroxyethyl(dimethyl)ammonio]propoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate;
2-[5,6-дифтор-2-[[5-[3-[2-гидроксиэтил(диметил)аммонио]пропокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;2-[5,6-difluoro-2-[[5-[3-[2-hydroxyethyl(dimethyl)ammonio]propoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl] acetate;
2-[2-[[5-[3-[бис(2-гидроксиэтил)-метиламмонио]пропокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;2-[2-[[5-[3-[bis(2-hydroxyethyl)-methylammonio]propoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate;
2-[2-[[5-[3-[бис(2-гидроксиэтил)-метиламмонио]пропокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]-5,6-дифториндан-2-ил]ацетата;2-[2-[[5-[3-[bis(2-hydroxyethyl)-methylammonio]propoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]-5,6-difluorindan-2- yl]acetate;
2-[2-[[6-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2ил]уксусной кислоты;2-[2-[[6-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2yl]acetic acid;
2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
2-[2-[[5-(4,4-диметилпиперазин-4-иум-1-карбонил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]-5,6-дифториндан-2-ил]ацетата;2-[2-[[5-(4,4-dimethylpiperazin-4-ium-1-carbonyl)-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]-5,6-difluorindan-2- yl]acetate;
2-[2-[[5-[3-(диметиламино)азетидин-1-карбонил]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;2-[2-[[5-[3-(dimethylamino)azetidine-1-carbonyl]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
2-[2-[[5-[3-(диметиламино)азетидин-1-карбонил]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]-2-[2-[[5-[3-(dimethylamino)azetidine-1-carbonyl]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]-
5,6-дифториндан-2-ил] уксусной кислоты;5,6-difluorindan-2-yl]acetic acid;
2-[2-[[5-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;2-[2-[[5-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
2-[2-[[5-[2-[(диметиламино)метил]морфолин-4-карбонил]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;2-[2-[[5-[2-[(dimethylamino)methyl]morpholine-4-carbonyl]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
2-[2-[[6-метокси-5-[2-[(триметиламмонио)метил]морфолин-4-карбонил]-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;2-[2-[[6-methoxy-5-[2-[(trimethylammonio)methyl]morpholine-4-carbonyl]-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate;
2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-[3-(триметиламмонио)азетидин-1-карбонил]-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-[3-(trimethylammonio)azetidine-1-carbonyl]-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate;
2-[2-[[5-[(1,1 -диметилпиперидин-1 -иум-4-ил)метокси] -6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]-5,6-дифториндан-2-ил]ацетата;2-[2-[[5-[(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-4-yl)methoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]-5,6-difluorindan -2-yl]acetate;
2-[2-[[6-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] индан-2-ил]уксусной кислоты;2-[2-[[6-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
2-[2-[[5-[[4-(диметиламино)-1-пиперидил]сульфонил]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты и2-[2-[[5-[[4-(dimethylamino)-1-piperidyl]sulfonyl]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid and
2-[2-[[6-метокси-5-[[4-(триметиламмонио)-1-пиперидил]сульфонил]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;2-[2-[[6-methoxy-5-[[4-(trimethylammonio)-1-piperidyl]sulfonyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate;
или его(ее) фармацевтически приемлемой соли.or his(her) pharmaceutically acceptable salt.
Еще более предпочтительные соединения по изобретению выбраны изEven more preferred compounds of the invention are selected from
2-[2-[[6-метокси-5-(2-морфолиноэтокси)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2ил]уксусной кислоты;2-[2-[[6-methoxy-5-(2-morpholinoethoxy)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2yl]acetic acid;
2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-(2-морфолиноэтокси)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан2-ил]уксусной кислоты;2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-(2-morpholinoethoxy)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan2-yl]acetic acid;
2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-[(1-метил-4-пиперидил)метокси]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-[(1-methyl-4-piperidyl)methoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl] acetic acid;
2-[2-[[6-метокси-5-[3-(4-метилморфолин-4-иум-4-ил)пропокси]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;2-[2-[[6-methoxy-5-[3-(4-methylmorpholin-4-ium-4-yl)propoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl] acetate;
2-[2-[[5-[3-[диэтил(метил)аммонио]пропокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] индан-2-ил]ацетата;2-[2-[[5-[3-[diethyl(methyl)ammonio]propoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate;
2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-[3-(1-метилпирролидин-1-иум-1-ил)пропокси]-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-[3-(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)propoxy]-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan- 2-yl]acetate;
2-[2-[[5-[3-[2-гидроксиэтил(диметил)аммонио]пропокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;2-[2-[[5-[3-[2-hydroxyethyl(dimethyl)ammonio]propoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate;
2-[5,6-дифтор-2-[[5-[3-[2-гидроксиэтил(диметил)аммонио]пропокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;2-[5,6-difluoro-2-[[5-[3-[2-hydroxyethyl(dimethyl)ammonio]propoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl] acetate;
2-[2-[[5-[3-[бис(2-гидроксиэтил)-метиламмонио]пропокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата;2-[2-[[5-[3-[bis(2-hydroxyethyl)-methylammonio]propoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate;
2-[2-[[5-[3-[бис(2-гидроксиэтил)-метиламмонио]пропокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]-5,6-дифториндан-2-ил]ацетата;2-[2-[[5-[3-[bis(2-hydroxyethyl)-methylammonio]propoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]-5,6-difluorindan-2- yl]acetate;
2-[2-[[6-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2ил]уксусной кислоты;2-[2-[[6-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2yl]acetic acid;
2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусной кислоты;2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
2-[2-[[5-[3-(диметиламино)азетидин-1-карбонил]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]2-[2-[[5-[3-(dimethylamino)azetidine-1-carbonyl]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]
- 14 041925 индан-2-ил]уксусной кислоты;- 14 041925 indan-2-yl]acetic acid;
2-[2-[[5-[3 -(диметиламино)азетидин-1 -карбонил] -6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] 5,6-дифториндан-2-ил]уксусной кислоты;2-[2-[[5-[3-(dimethylamino)azetidine-1-carbonyl]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]5,6-difluoroindan-2-yl]acetic acid ;
2-[2-[[5-[(1,1-диметилпиперидин-1-иум-4-ил)метокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] -5,6-дифториндан-2-ил] ацетата;2-[2-[[5-[(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-4-yl)methoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]-5,6-difluorindan -2-yl] acetate;
или его(ее) фармацевтически приемлемой соли.or his(her) pharmaceutically acceptable salt.
Наиболее предпочтительные соединения по изобретению выбраны изThe most preferred compounds of the invention are selected from
2-[2-[[6-метокси-5 -(2-морфолиноэтокси)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] индан-2ил]уксусной кислоты;2-[2-[[6-methoxy-5-(2-morpholinoethoxy)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2yl]acetic acid;
2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-(2-морфолиноэтокси)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан2-ил]уксусной кислоты;2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-(2-morpholinoethoxy)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan2-yl]acetic acid;
2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-[(1-метил-4-пиперидил)метокси]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] индан-2 -ил]уксусной кислоты;2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-[(1-methyl-4-piperidyl)methoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl] acetic acid;
2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-[3 -(1 -метилпирролидин-1 -иум-1 -ил)пропокси] -1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил] индан-2 -ил] ацетата;2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-[3 -(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)propoxy]-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan- 2-yl] acetate;
2-[5,6-дифтор-2-[[5-[3-[2-гидроксиэтил(диметил)аммонио]пропокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил] индан-2 -ил] ацетата;2-[5,6-difluoro-2-[[5-[3-[2-hydroxyethyl(dimethyl)ammonio]propoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl] acetate;
2-[2-[[5-[3-[бис(2-гидроксиэтил)-метиламмонио]пропокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] -5,6-дифториндан-2-ил] ацетата;2-[2-[[5-[3-[bis(2-hydroxyethyl)-methylammonio]propoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]-5,6-difluorindan-2- yl] acetate;
2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] индан-2 -ил] уксусной кислоты;2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
2-[2-[[5-[3 -(диметиламино)азетидин-1 -карбонил] -6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] индан-2 -ил] уксусной кислоты;2-[2-[[5-[3-(dimethylamino)azetidine-1-carbonyl]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid;
2-[2-[[5-[3 -(диметиламино)азетидин-1 -карбонил] -6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] 5,6-дифториндан-2-ил]уксусной кислоты;2-[2-[[5-[3-(dimethylamino)azetidine-1-carbonyl]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]5,6-difluoroindan-2-yl]acetic acid ;
2-[2-[[5-[(1,1-диметилпиперидин-1-иум-4-ил)метокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] -5,6-дифториндан-2-ил] ацетата;2-[2-[[5-[(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-4-yl)methoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]-5,6-difluorindan -2-yl] acetate;
или его(ее) фармацевтически приемлемой соли.or his(her) pharmaceutically acceptable salt.
СинтезSynthesis
Соединения по изобретению могут быть получены любым подходящим способом. Например, как более подробно будет описано ниже, депротонированием коммерчески доступных сложных этиловых эфиров (1) сильным основанием (таким как гексаметилдисилазид натрия) с последующим алкилированием аниона трет-бутилбромацетатами получают сложный диэфир (2) (Bell, I.M. и Stump, С.А., WO 2006/29153; Robinson, R.P. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1996, 1719). Щелочной гидролиз сложного этилового эфира в присутствии сложного трет-бутилового эфира приводит к образованию соединения (3). Образование амида с подходящим 2-аминометилбензотиазолом с последующей обработкой TFA (англ. Trifluoroacetic acid - трифторуксусная кислота) для удаления сложного третбутилового эфира позволяет получить требуемые кислоты. Примеры подходящих условий образования аминометилбензотиазолов (4) представлены ниже. Например, заместители R5 и R6 можно вводить с помощью преобразования коммерчески доступных галоген-замещенных триазолов (например, замещением галогена) или ОН-замещенных триазолов (например, алкилированием по положению гидроксила). Кислоты могут быть преобразованы в сложные эфиры (R1 = OR1a) или другие пролекарственные формы (R1 = OCH2OC(O)R1a) способами, известными специалистам в данной области.The compounds of the invention may be prepared by any suitable method. For example, as will be described in more detail below, deprotonation of commercially available ethyl esters (1) with a strong base (such as sodium hexamethyldisilazide) followed by alkylation of the anion with t-butyl bromoacetates gives the diester (2) (Bell, IM and Stump, C.A. , WO 2006/29153; Robinson, RP et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1996, 1719). Alkaline hydrolysis of an ethyl ester in the presence of a tert-butyl ester gives compound (3). Formation of the amide with the appropriate 2-aminomethylbenzothiazole followed by treatment with TFA (Trifluoroacetic acid) to remove the tert-butyl ester provides the desired acids. Examples of suitable conditions for the formation of aminomethylbenzothiazoles (4) are shown below. For example, R 5 and R 6 substituents can be introduced by converting commercially available halogen-substituted triazoles (eg, halogen substitution) or OH-substituted triazoles (eg, alkylation at the hydroxyl position). Acids can be converted to esters (R 1 = OR 1a ) or other prodrugs (R 1 = OCH 2 OC(O)R 1a ) by methods known to those skilled in the art.
Существует множество подходов к получению гидроксамовых кислот (для обзора см. Ganeshpurkar, A., et al., Current Organic Syntheses, 2018, 15, 154-165), достаточно надежным способом является реакция присоединения между кислотами и О-(оксан-2-ил)гидроксиламином в условиях пептидного связывания,There are many approaches to the preparation of hydroxamic acids (for a review, see Ganeshpurkar, A., et al., Current Organic Syntheses, 2018, 15, 154-165), a fairly reliable method is the addition reaction between acids and O-(oxane-2- yl)hydroxylamine under peptide binding conditions,
- 15 041925 приводящая к образованию защищенных гидроксаматов, с последующим удалением защитной группы с помощью TFA для получения гидроксамовых кислот (см., например, Ding, С., et al., Bioorg. Med. Chem.- 15 041925 leading to the formation of protected hydroxamates, followed by removal of the protective group with TFA to obtain hydroxamic acids (see, for example, Ding, C., et al., Bioorg. Med. Chem.
Lett, 2017, 25, 27-37).Lett, 2017, 25, 27-37).
Композиции и комбинацииCompositions and combinations
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, при этом фармацевтическая композиция содержит соединение по изобретению вместе с фармацевтически приемлемыми носителем или разбавителем. Как правило, композиция содержит до 85 мас.% соединения по изобретению. Чаще композиция содержит до 50 мас.% соединения по изобретению. Предпочтительные фармацевтические композиции являются стерильными и не содержат пирогенов. Кроме того, в случае, когда фармацевтические композиции по изобретению содержат соединение по изобретению, являющееся оптически активным, соединение по изобретению, как правило, представляет собой по существу чистый оптический изомер.The present invention also provides a pharmaceutical composition, wherein the pharmaceutical composition comprises a compound of the invention together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Typically, the composition contains up to 85% by weight of a compound of the invention. More often, the composition contains up to 50% by weight of a compound of the invention. Preferred pharmaceutical compositions are sterile and pyrogen-free. In addition, in the case where the pharmaceutical compositions of the invention contain a compound of the invention that is optically active, the compound of the invention will typically be a substantially pure optical isomer.
Композиция по изобретению может быть представлена в виде набора, содержащего инструкции по применению набора в способах, описанных в данном контексте, или подробные сведения относительно того, для каких субъектов можно использовать этот способ.The composition of the invention may be presented in the form of a kit containing instructions for using the kit in the methods described in this context, or details as to which subjects this method can be used for.
Как упоминалось выше, соединения по изобретению можно применять для лечения или предупреждения бактериальной инфекции. В частности, их можно применять в качестве ингибиторов фермента LasB, в частности LasB бактерии Pseudomonas aeruginosa (PA). Соединения можно применять по отдельности либо в составе комбинированной терапии вместе с антибиотическими агентами для усиления действия антибиотического агента.As mentioned above, the compounds of the invention can be used to treat or prevent a bacterial infection. In particular, they can be used as inhibitors of the LasB enzyme, in particular the LasB of the bacterium Pseudomonas aeruginosa (PA). The compounds can be used alone or in combination therapy with antibiotic agents to enhance the action of the antibiotic agent.
Таким образом, в настоящем изобретении также предложена комбинация, включающая в себя (i) соединение по изобретению, как описано в данном контексте, и (ii) антибиотический агент. Комбинация также может включать в себя один или более дополнительных активных агентов. Соединение по изобретению и антибиотический агент могут быть представлены в виде единого препарата, или они могут быть изготовлены по отдельности. При изготовлении по отдельности два агента можно вводить одновременно или раздельно. Они могут быть представлены в форме набора, необязательно вместе с инструкциями по их применению.Thus, the present invention also provides a combination comprising (i) a compound of the invention as described herein, and (ii) an antibiotic agent. The combination may also include one or more additional active agents. The compound of the invention and the antibiotic agent may be presented as a single preparation, or they may be prepared separately. When manufactured separately, the two agents may be administered simultaneously or separately. They may be presented in the form of a kit, optionally together with instructions for their use.
Будучи изготовленными в виде единого препарата, два активных агента могут иметь вид фармацевтической композиции, содержащей (i) соединение по изобретению, как описано в данном контексте, и (ii) дополнительное антибактериальное соединение; а также (iii) фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.When formulated as a single preparation, the two active agents may be in the form of a pharmaceutical composition containing (i) a compound of the invention as described herein and (ii) an additional antibacterial compound; and (iii) a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
Предпочтительно антибиотический агент является эффективным в отношении инфекции Pseudomonas. Наиболее предпочтительно антибиотик представляет собой тобрамицин, неомицин, стрептомицин, гентамицин, цефтазидим, тикарциллин, пиперациллин, тазобактам, имипенем, меропенем, рифампицин, ципрофлоксацин, амикацин, колистин, азтреонам, азитромицин или левофлоксацин. Более предпочтительно антибиотик представляет собой тобрамицин, неомицин, стрептомицин, гентамицин, цефтазидим, тикарциллин, пиперациллин, тазобактам, имипенем, меропенем, рифампицин, ципрофлоксацин, амикацин, колистин, азтреонам или левофлоксацин.Preferably, the antibiotic agent is effective against Pseudomonas infection. Most preferably, the antibiotic is tobramycin, neomycin, streptomycin, gentamicin, ceftazidime, ticarcillin, piperacillin, tazobactam, imipenem, meropenem, rifampicin, ciprofloxacin, amikacin, colistin, aztreonam, azithromycin, or levofloxacin. More preferably, the antibiotic is tobramycin, neomycin, streptomycin, gentamicin, ceftazidime, ticarcillin, piperacillin, tazobactam, imipenem, meropenem, rifampicin, ciprofloxacin, amikacin, colistin, aztreonam, or levofloxacin.
Соединение или комбинацию по изобретению можно вводить в виде различных лекарственных форм. Так, например, их можно вводить перорально, например, в виде таблеток, лепешек, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул. Их также можно вводить парентерально, будь-то подкожно, внутривенно, внутримышечно, внутригрудинно, трансдермально или при помощи инфузий. Соединение или комбинацию можно также вводить в форме суппозитория. Предпочтительно соединение или комбинацию можно вводить ингаляционным (аэрозольным) или внутривенным способом, наиболее предпочтительно с помощью ингаляционного (аэрозольного) введения.A compound or combination of the invention may be administered in a variety of dosage forms. For example, they can be administered orally, for example, in the form of tablets, lozenges, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules. They can also be administered parenterally, whether subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intrasternally, transdermally or by infusion. The compound or combination may also be administered in the form of a suppository. Preferably, the compound or combination can be administered by inhalation (aerosol) or intravenous route, most preferably by inhalation (aerosol) administration.
Соединение или комбинацию по изобретению, как правило, приготавливают для введения с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. К примеру, твердые формы для перорального применения наряду с активным соединением могут содержать разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазывающие вещества, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связующие агенты, например крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; дезагрегирующие агенты, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или крахмалгликолят натрия; шипучие смеси; красители; подсластители; увлажняющие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, в большинстве случаев, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, применяемые в фармацевтических композициях. Такие фармацевтические препараты могут быть изготовлены известным способом, например, с использованием процессов перемешивания, гранулирования, таблетирования, глазурирования или нанесения пленочного покрытия.A compound or combination of the invention is generally formulated for administration with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. For example, solid oral forms may contain diluents along with the active compound, for example lactose, dextrose, sucrose, cellulose, corn starch or potato starch; lubricants such as silica, talc, stearic acid, magnesium or calcium stearate and/or polyethylene glycols; binding agents, for example starches, gum arabic, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose or polyvinylpyrrolidone; disaggregating agents, for example starch, alginic acid, alginates or sodium starch glycolate; effervescent mixtures; dyes; sweeteners; wetting agents such as lecithin, polysorbates, lauryl sulfates; and, in most cases, non-toxic and pharmacologically inactive substances used in pharmaceutical compositions. Such pharmaceutical preparations may be prepared in a manner known per se, for example using mixing, granulating, tableting, enrobing or film coating processes.
Соединение или комбинация по изобретению могут быть приготовлены для ингаляционного (аэрозольного) введения в виде раствора или суспензии. Соединение или комбинацию по изобретению можно вводить при помощи дозирующего ингалятора (англ. MDI) или распылителя (небулайзера), такого как электронный или струйный небулайзер. В качестве альтернативы соединение или комбинация по изобре- 16 041925 тению могут быть приготовлены для ингаляционного введения в виде порошкообразного лекарственного средства, такие препараты можно вводить из порошкового ингалятора (англ. DPI). Приготовленные для ингаляционного введения соединение или комбинация по изобретению могут доставляться в форме частиц, имеющих срединный массовый аэродинамический диаметр (англ. MMAD) от 1 до 100 мкм, предпочтительно от 1 до 50 мкм, более предпочтительно от 1 до 20 мкм, например, от 3 до 10 мкм, например, от 4 до 6 мкм. При доставке соединения или комбинации по изобретению в виде распыляемого аэрозоля указание на диаметры частиц относится к MMAD капель аэрозоля. MMAD может быть измерен любым подходящим способом, например с помощью лазерной дифракции.The compound or combination of the invention may be formulated for inhalation (aerosol) administration as a solution or suspension. The compound or combination of the invention can be administered using a metered dose inhaler (MDI) or a nebulizer such as an electronic or jet nebulizer. Alternatively, a compound or combination of the invention may be formulated for inhalation administration as a powdered drug, such formulations may be administered from a dry powder inhaler (DPI). When formulated for inhalation administration, a compound or combination of the invention may be delivered in the form of particles having a mass median aerodynamic diameter (MMAD) of 1 to 100 µm, preferably 1 to 50 µm, more preferably 1 to 20 µm, such as 3 up to 10 µm, for example from 4 to 6 µm. When delivering a compound or combination of the invention as an aerosol spray, reference to particle diameters refers to the MMAD of the aerosol droplets. MMAD can be measured by any suitable method, such as laser diffraction.
Жидкие дисперсии для перорального применения могут представлять собой сиропы, эмульсии и суспензии. Сиропы в качестве носителей могут содержать, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом и/или сорбитом.Liquid dispersions for oral administration may be syrups, emulsions and suspensions. Syrups as carriers may contain, for example, sucrose or sucrose with glycerol and/or mannitol and/or sorbitol.
Суспензии и эмульсии в качестве носителя могут содержать, например, природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензия или растворы для внутримышечных инъекций или ингаляции наряду с активным соединением могут содержать фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль и, при необходимости, подходящее количество гидрохлорида лидокаина.Suspensions and emulsions may contain, for example, natural gum, agar, sodium alginate, pectin, methylcellulose, carboxymethylcellulose or polyvinyl alcohol as carrier. The suspension or solutions for intramuscular injection or inhalation may contain, in addition to the active compound, a pharmaceutically acceptable carrier, for example sterile water, olive oil, ethyl oleate, glycols, for example propylene glycol and, if necessary, a suitable amount of lidocaine hydrochloride.
Растворы для ингаляции, инъекции или инфузии в качестве носителя могут содержать, например, стерильную воду или предпочтительно они могут иметь форму стерильных водных изотонических солевых растворов. Также могут применяться фармацевтические композиции, подходящие для доставки при помощи безыгольной инъекции, например трансдермально (чрескожно).Solutions for inhalation, injection or infusion may contain, for example, sterile water as a carrier, or preferably they may be in the form of sterile aqueous isotonic saline solutions. Pharmaceutical compositions suitable for delivery by needleless injection, for example transdermally (percutaneously), may also be used.
Терапевтическая эффективностьTherapeutic efficacy
Соединения, композиции и комбинации по настоящему изобретению являются терапевтически приемлемыми. Таким образом, настоящее изобретение предлагает соединения, композиции и комбинации, как описаны в данном контексте, для применения в медицине. Настоящее изобретение предлагает соединения, как описаны в данном контексте, для применения при лечении организма человека или животного. Во избежание неоднозначного толкования агент может включать в себя соединение по изобретению в форме сольвата.The compounds, compositions and combinations of the present invention are therapeutically acceptable. Thus, the present invention provides compounds, compositions and combinations as described herein for use in medicine. The present invention provides compounds as described herein for use in the treatment of a human or animal body. To avoid ambiguity, the agent may include a compound of the invention in solvate form.
Соединения, композиции и комбинации по изобретению могут применяться при лечении или предупреждении бактериальной инфекции. Таким образом, настоящее изобретение предлагает соединение, комбинацию или композицию, как описаны в данном контексте, для применения в способе лечения или предупреждения бактериальной инфекции у субъекта, нуждающегося в этом. Также предложен способ лечения или предупреждения бактериальной инфекции у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает в себя введение указанному субъекту эффективного количества соединения, комбинации или композиции, как описаны в данном контексте. Кроме того, предложено применение соединения, комбинации или композиции, как описаны в данном контексте, при изготовлении лекарственного средства для применения при лечении или предупреждении бактериальной инфекции у субъекта.The compounds, compositions and combinations of the invention may be used in the treatment or prevention of a bacterial infection. Thus, the present invention provides a compound, combination or composition as described herein for use in a method of treating or preventing a bacterial infection in a subject in need thereof. Also provided is a method for treating or preventing a bacterial infection in a subject in need thereof, the method comprising administering to said subject an effective amount of a compound, combination or composition as described herein. Also provided is the use of a compound, combination or composition as described herein in the manufacture of a medicament for use in the treatment or prevention of a bacterial infection in a subject.
Соединения, описанные в данном документе, могут применяться в качестве ингибиторов эластазы LasB, в частности LasB бактерии Pseudomonas aeruginosa (РА). Ингибирование LasB в бактериях не позволяет LasB, секретируемой бактериями, гидролизовать ткань хозяина и белки иммунного ответа хозяина, тем самым поддерживая естественный ответ субъекта на бактериальную инфекцию и воспаление. Таким образом, соединения, описанные в данном документе, можно применять в качестве автономных добавок при антибактериальной терапии, например, в условиях химиотерапии. Кроме того, соединения можно применять для ингибирования образования биопленок и/или для разрушения биопленок. Такая активность по предотвращению образования биопленок или разрушению уже сформировавшихся биопленок помогает антибиотическим агентам устранять бактериальную инфекцию. Она также помогает собственной иммунной системе хозяина противостоять бактериальной инфекции. Следовательно, соединения можно применять в качестве самостоятельных антибактериальных агентов.The compounds described herein can be used as inhibitors of LasB elastase, in particular the LasB of the bacterium Pseudomonas aeruginosa (PA). Inhibition of LasB in bacteria prevents LasB secreted by bacteria from hydrolyzing host tissue and host immune response proteins, thereby maintaining the subject's natural response to bacterial infection and inflammation. Thus, the compounds described herein can be used as stand-alone supplements in antibiotic therapy, for example, in a chemotherapy setting. In addition, the compounds can be used to inhibit the formation of biofilms and/or to destroy biofilms. This activity to prevent the formation of biofilms or break down biofilms already formed helps the antibiotic agents eliminate the bacterial infection. It also helps the host's own immune system fight off bacterial infection. Therefore, the compounds can be used as independent antibacterial agents.
В качестве альтернативы соединения, описанные в данном контексте, можно применять в комбинации с антибиотическими агентами для усиления действия антибиотического агента. Таким образом, также предложено соединение по изобретению, как описано в данном контексте, для применения в способе лечения или предупреждения бактериальной инфекции путем введения его вместе с антибиотическим агентом. Также предложен способ лечения или предупреждения бактериальной инфекции у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает в себя совместное введение указанному субъекту эффективного количества соединения, как описано в данном контексте, и антибиотического агента. Также предложено применение соединения, как описано в данном контексте, при изготовлении лекарственного средства для применения при лечении или предупреждении бактериальной инфекции путем совместного введения с антибиотическим агентом.Alternatively, the compounds described herein may be used in combination with antibiotic agents to enhance the action of the antibiotic agent. Thus, a compound of the invention as described herein is also provided for use in a method for treating or preventing a bacterial infection by administering it together with an antibiotic agent. Also provided is a method for treating or preventing a bacterial infection in a subject in need thereof, the method comprising co-administering to said subject an effective amount of a compound as described herein and an antibiotic agent. Also provided is the use of a compound as described herein in the manufacture of a medicament for use in the treatment or prevention of a bacterial infection by co-administration with an antibiotic agent.
Согласно одному из аспектов субъект является млекопитающим, в частности человеком. Однако субъект может не относиться к человеку. Предпочтительные не относящиеся к человеку животные включают, не ограничиваясь перечнем, приматов, таких как игрунки или обезьяны, сельскохозяйственных животных, таких как лошади, коровы, овцы или свиньи, и домашних животных, таких как собаки,In one aspect, the subject is a mammal, in particular a human. However, the subject may not refer to a person. Preferred non-human animals include, but are not limited to, primates such as marmosets or monkeys, farm animals such as horses, cows, sheep or pigs, and domestic animals such as dogs,
- 17 041925 кошки, мыши, крысы, морские свинки, хорьки, песчанки или хомяки. Субъектом может быть любое животное, способное заразиться бактерией.- 17 041925 cats, mice, rats, guinea pigs, ferrets, gerbils or hamsters. The subject can be any animal capable of contracting the bacterium.
Соединения, композиции и комбинации, описанные в данном документе, могут применяться при лечении бактериальной инфекции, возникающей в результате рецидива после лечения антибиотиками. Таким образом, соединения и комбинации могут применяться при лечении пациента, ранее получавшего лечение антибиотиками по поводу (того же эпизода) бактериальной инфекции.The compounds, compositions and combinations described herein can be used in the treatment of a bacterial infection resulting from recurrence after antibiotic treatment. Thus, the compounds and combinations can be used in the treatment of a patient previously treated with antibiotics for a (same episode) bacterial infection.
Бактерия, вызывающая инфекцию, может быть любой бактерией, экспрессирующей LasB или ее аналог. Как правило, бактерия, вызывающая инфекцию, экспрессирует LasB. Бактерия может быть, например, любой бактерией, способной образовывать биопленку. Бактерия может быть грамположительной или грамотрицательной. Согласно предпочтительному примеру бактерия является грамотрицательной. В частности, бактерия может быть патогенной бактерией.The bacterium causing the infection can be any bacterium that expresses LasB or its analogue. Typically, the bacterium causing the infection expresses LasB. The bacterium can be, for example, any bacterium capable of forming a biofilm. The bacterium can be gram positive or gram negative. According to a preferred example, the bacterium is Gram negative. In particular, the bacterium may be a pathogenic bacterium.
Бактериальная инфекция может быть вызвана бактериями Bacillus, Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus, Listeria, Escherichia или Burkholderia. Например, бактерия может быть бактерией, выбранной из Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza, Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cepacia.A bacterial infection can be caused by Bacillus, Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus, Listeria, Escherichia, or Burkholderia bacteria. For example, the bacterium may be a bacterium selected from Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza, Pseudomonas aeruginosa, and Burkholderia cepacia.
Согласно одному из предпочтительных примеров бактерия может быть бактерией, выбранной из бактерии семейства Pseudomonadaceae (псевдомонады). Например, бактерия может быть выбрана из одного из следующих родов: Pseudomonas, Azomonas, Azomonotrichon, Azorhizophilus, Azotobacter, Cellvibrio, Mesophilobacter, Rhizobacter, Rugamonas и Serpens. Предпочтительно бактерия является Pseudomonas, в частности, в случае, когда соединение, подлежащее лечению, представляет собой пневмонию. Бактерия может быть условно-патогенным микроорганизмом. Бактерия может быть выбрана из Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas oryzihabitans u Pseudomonas plecoglossicida, и наиболее предпочтительно бактерия является Pseudomonas aeruginosa (PA).According to one preferred example, the bacterium may be a bacterium selected from a bacterium of the family Pseudomonadaceae (pseudomonas). For example, the bacterium may be selected from one of the following genera: Pseudomonas, Azomonas, Azomonotrichon, Azorhizophilus, Azotobacter, Cellvibrio, Mesophilobacter, Rhizobacter, Rugamonas, and Serpens. Preferably the bacterium is Pseudomonas, in particular when the compound to be treated is pneumonia. The bacterium may be an opportunistic pathogen. The bacterium may be selected from Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas oryzihabitans and Pseudomonas plecoglossicida, and most preferably the bacterium is Pseudomonas aeruginosa (PA).
Соединение, композиция или комбинация по изобретению могут применяться для лечения или предупреждения инфекций и состояний, вызываемых любой одной или комбинацией упомянутых выше бактерий. В частности, соединение или комбинация по изобретению могут применяться для лечения или предупреждения пневмонии. Соединение или комбинация также могут применяться при лечении септического шока, инфекции мочевыводящих путей и инфекций желудочно-кишечного тракта, кожи или мягких тканей.A compound, composition or combination of the invention may be used to treat or prevent infections and conditions caused by any one or combination of the bacteria mentioned above. In particular, a compound or combination of the invention may be used to treat or prevent pneumonia. The compound or combination may also be useful in the treatment of septic shock, urinary tract infection, and gastrointestinal, skin, or soft tissue infections.
Соединения, композиции и комбинации, описанные в данном документе, также могут применяться для лечения или предупреждения воспаления у субъекта. Не будучи связанными какой-либо теорией, можно предположить, что такая универсальность обусловлена активностью соединений в отношении ингибирования активации провоспалительного цитокина интерлейкина-1-β (IL-1e), например, путем ингибирования активности ферментов LasB (таких как LasB PA) для активации IL-1e путем гидролиза proIL-113 в сайте, отличном от каспазы-1. Соответственно, соединения, композиции и комбинации, описанные в данном документе, особенно хорошо подходят для лечения воспаления, вызванного или связанного с активацией IL-1e у субъекта. Соединения, композиции и комбинации, описанные в данном документе, особенно хорошо подходят для лечения или предупреждения бактериального воспаления, вызванного или связанного с активацией IL-Щ у субъекта, в частности, когда бактерии, вызывающие инфекцию, экспрессируют один или более ферментов LasB или их аналогов.The compounds, compositions and combinations described herein may also be used to treat or prevent inflammation in a subject. Without being bound by any theory, it is possible that this versatility is due to the activity of the compounds in inhibiting the activation of the pro-inflammatory cytokine interleukin-1-β (IL-1e), for example, by inhibiting the activity of LasB enzymes (such as LasB PA) to activate IL. -1e by hydrolysis of proIL-113 at a site other than caspase-1. Accordingly, the compounds, compositions and combinations described herein are particularly well suited for the treatment of inflammation caused by or associated with IL-1e activation in a subject. The compounds, compositions and combinations described herein are particularly well suited for the treatment or prevention of bacterial inflammation caused by or associated with IL-II activation in a subject, particularly when the bacteria causing the infection express one or more LasB enzymes or analogs thereof. .
Обычно соединения, композиции и комбинации, описанные в данном документе, особенно хорошо подходят для лечения или предупреждения воспалений дыхательных путей у субъекта. Воспаление дыхательных путей может представлять собой воспаление любой части дыхательных путей, в частности нижних дыхательных путей (например, воспаление трахей, бронхов или легких). Соединения, описанные в данном контексте, особенно хорошо подходят для лечения или предупреждения воспаления легких у субъекта. Воспаление дыхательных путей (например, воспаление легких), как правило, вызывается бактериальной инфекцией, в частности инфекцией, обусловленной бактериями, экспрессирующими один или более ферментов LasB или их аналогов, как описано выше. Согласно некоторым аспектам, воспаление дыхательных путей (например, воспаление легких) вызывается инфекцией, обусловленной бактерией семейства Pseudomonadaceae, такой как инфекция Pseudomonas aeruginosa (PA).In general, the compounds, compositions, and combinations described herein are particularly well suited for the treatment or prevention of airway inflammation in a subject. Airway inflammation can be inflammation of any part of the airways, in particular the lower airways (eg, inflammation of the trachea, bronchi or lungs). The compounds described herein are particularly well suited for the treatment or prevention of pneumonia in a subject. Inflammation of the airways (eg, pneumonia) is typically caused by a bacterial infection, in particular an infection caused by bacteria expressing one or more LasB enzymes or analogues thereof, as described above. In some aspects, airway inflammation (eg, pneumonia) is caused by an infection with a bacterium of the Pseudomonadaceae family, such as a Pseudomonas aeruginosa (PA) infection.
Соединения, композиции и комбинации, описанные в данном документе, могут применяться для лечения или предупреждения воспаления у субъекта, нуждающегося в этом. Как более подробно описано ниже, соединения, композиции и комбинации, описанные в данном документе, могут применяться при лечении пациентов, страдающих муковисцидозом. Соединения, композиции и комбинации, описанные в данном документе, также могут применяться при лечении пациентов, страдающих другими состояниями, связанными с бактериальным воспалением, такими как хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), бронхоэктазия и/или вентиляторно-ассоциированная пневмония (VAP).The compounds, compositions and combinations described herein can be used to treat or prevent inflammation in a subject in need thereof. As described in more detail below, the compounds, compositions and combinations described herein can be used in the treatment of patients suffering from cystic fibrosis. The compounds, compositions and combinations described herein may also be used in the treatment of patients suffering from other conditions associated with bacterial inflammation, such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), bronchiectasis and/or ventilator associated pneumonia (VAP).
Соединения и комбинации особенно полезны при лечении пациентов, страдающих муковисцидозом. Предпочтительно соединение или комбинация по изобретению могут применяться для лечения или предупреждения пневмонии у субъекта, страдающего муковисцидозом. Например, субъект может иметь любой из шести классов мутаций CFTR (англ. Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator - регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе) и/или может быть инфицирован либо хро- 18 041925 нически колонизирован РА. Соединения и комбинации по изобретению также могут применяться при лечении пациентов с нейтропенией.The compounds and combinations are particularly useful in the treatment of patients suffering from cystic fibrosis. Preferably, a compound or combination of the invention may be used to treat or prevent pneumonia in a subject suffering from cystic fibrosis. For example, a subject may have any of the six classes of CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) mutations and/or may be infected or chronically colonized with RA. The compounds and combinations of the invention can also be used in the treatment of neutropenic patients.
Соединение или комбинацию по изобретению можно вводить субъекту для предупреждения возникновения или повторения одного или более симптомов бактериальной инфекции. Такое введение является профилактическим. Согласно этому варианту осуществления у субъекта могут отсутствовать симптомы. Обычно субъектом является субъект, подвергшийся воздействию бактерии. Такому субъекту вводят профилактически эффективное количество агента или препарата. Профилактически эффективное количество представляет собой количество, предотвращающее появление одного или более симптомов бактериальной инфекции.A compound or combination of the invention may be administered to a subject to prevent the onset or recurrence of one or more symptoms of a bacterial infection. This introduction is prophylactic. In this embodiment, the subject may be asymptomatic. Typically, the subject is a subject exposed to the bacterium. Such a subject is administered a prophylactically effective amount of the agent or drug. A prophylactically effective amount is an amount that prevents the occurrence of one or more symptoms of a bacterial infection.
Соединение или комбинацию по изобретению можно вводить субъекту для лечения одного или более симптомов бактериальной инфекции. Согласно этому варианту осуществления у субъекта, как правило, проявляются симптомы. Такому субъекту вводят терапевтически эффективное количество агента или препарата. Терапевтически эффективное количество представляет собой количество, эффективное для облегчения одного или более симптомов заболевания.A compound or combination of the invention may be administered to a subject to treat one or more symptoms of a bacterial infection. According to this embodiment, the subject typically exhibits symptoms. Such a subject is administered a therapeutically effective amount of the agent or drug. A therapeutically effective amount is an amount effective to alleviate one or more symptoms of the disease.
Субъекту вводят терапевтически или профилактически эффективное количество соединения по изобретению. Доза может быть определена в зависимости от различных параметров, в частности, в зависимости от используемого соединения; возраста, веса и состояния субъекта, подлежащего лечению; способа введения и требуемого режима. Кроме того, врач сможет определить требуемый способ введения и дозировку для любого конкретного пациента. Типичная суточная доза составляет приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 50 мг/кг, например приблизительно от 1 до 10 мг/кг массы тела, в зависимости от активности конкретного ингибитора, возраста, массы тела и состояния субъекта, подлежащего лечению, типа и тяжести заболевания, а также частоты и способа введения. Предпочтительно уровни суточной дозировки составляют от 5 мг до 2 г.The subject is administered a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound of the invention. The dose may be determined depending on various parameters, in particular depending on the compound used; age, weight and condition of the subject to be treated; route of administration and desired regimen. In addition, the physician will be able to determine the desired route of administration and dosage for any particular patient. A typical daily dose is from about 0.01 to 100 mg/kg, preferably from about 0.1 to 50 mg/kg, for example from about 1 to 10 mg/kg of body weight, depending on the activity of the particular inhibitor, age, body weight. and the condition of the subject being treated, the type and severity of the disease, and the frequency and route of administration. Preferably daily dosage levels are from 5 mg to 2 g.
Другие примененияOther uses
Антибактериальные свойства соединений, описанных в данном контексте, подразумевают, что их также можно применять при лечении бактериальной инфекции in vitro, т.е. не только для лечения людей или животных. Таким образом, в данной работе также описана чистящая композиция, содержащая индановое производное формулы (I) или его соль. Чистящая композиция может также содержать, например, моющее средство, поверхностно-активное вещество (включая ионные и неионные поверхностноактивные вещества), разбавитель, отбеливатель (включая гипохлорит, такой как гипохлорит натрия или гипохлорит кальция, хлор, диоксид хлора, перекись водорода или ее аддукт, перборат натрия и перкарбонат натрия), спирт (такой как этанол или изопропанол) или дезинфицирующее средство. Как правило, дезинфицирующее средство может быть выбрано из бензил-4-хлорфенола, амилфенола, фенилфенола, глутаральдегида, хлорида алкилдиметилбензиламмония, хлорида алкилдиметилэтилбензиламмония, йода, перуксусной кислоты и диоксида хлора. Моющее средство обычно может быть щелочным моющим средством, таким как гидроксид натрия, метасиликат натрия или карбонат натрия, или же кислотным моющим средством, таким как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота или винная кислота.The antibacterial properties of the compounds described herein mean that they can also be used in the treatment of bacterial infection in vitro, i.e. not only for the treatment of people or animals. Thus, this paper also describes a cleaning composition containing an indane derivative of formula (I) or a salt thereof. The cleaning composition may also contain, for example, a detergent, a surfactant (including ionic and non-ionic surfactants), a diluent, a bleach (including hypochlorite such as sodium hypochlorite or calcium hypochlorite, chlorine, chlorine dioxide, hydrogen peroxide or its adduct, sodium perborate and sodium percarbonate), alcohol (such as ethanol or isopropanol), or a disinfectant. Generally, the disinfectant may be selected from benzyl-4-chlorophenol, amylphenol, phenylphenol, glutaraldehyde, alkyldimethylbenzylammonium chloride, alkyldimethylethylbenzylammonium chloride, iodine, peracetic acid, and chlorine dioxide. The detergent can generally be an alkaline detergent such as sodium hydroxide, sodium metasilicate or sodium carbonate, or an acidic detergent such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid or tartaric acid.
Кроме того, в данной работе описано применение инданового производного формулы (I), как описано в данном контексте, для предупреждения или лечения бактериального заражения in vitro. Такое применение может представлять собой способ предупреждения или лечения бактериальной инфекции in vitro, включающий в себя стадию обработки объекта соединением или комбинацией по изобретению. Такое применение не является терапевтическим применением и может включать в себя, например, предупреждение или обработку бактериального заражения на поверхности, такой как поверхность постоянного медицинского устройства или объекта, используемого в клинических условиях. Поверхность может быть поверхностью катетера, небулайзера, вентилятора или лицевой маски. Обычно бактериальное заражение может быть вызвано любыми, описанными в данном контексте, бактериями. Предпочтительно бактерия представляет собой Pseudomonas aeruginosa.In addition, this paper describes the use of an indane derivative of formula (I), as described herein, for the prevention or treatment of bacterial contamination in vitro. Such use may be a method of preventing or treating a bacterial infection in vitro, comprising the step of treating an object with a compound or combination of the invention. Such use is not a therapeutic use and may include, for example, the prevention or treatment of bacterial contamination on a surface, such as the surface of a permanent medical device or object used in a clinical setting. The surface may be the surface of a catheter, nebulizer, ventilator or face mask. Generally, bacterial contamination can be caused by any of the bacteria described herein. Preferably the bacterium is Pseudomonas aeruginosa.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Однако они никоим образом не ограничивают данное изобретение. В этой связи важно понимать, что конкретный анализ, использованный в разделе Примеры, предназначен исключительно для того, чтобы получить представление относительно биологической активности. Существует множество способов анализа для определения биологической активности, поэтому отрицательный результат, полученный в каком-либо конкретном анализе, не является определяющим.The following examples illustrate the invention. However, they do not limit the present invention in any way. In this regard, it is important to understand that the particular assay used in the Examples section is intended solely to provide insight into biological activity. There are many assay methods for determining biological activity, so a negative result obtained in any particular assay is not definitive.
Экспериментальная частьexperimental part
Общая методика синтезаGeneral synthesis procedure
Как описано ниже, существуют две методики синтеза соединений по изобретению.As described below, there are two methods for synthesizing the compounds of the invention.
- 19 041925- 19 041925
Способ А. Региоспецифический синтез ключевого промежуточного соединения (3).Method A. Regiospecific synthesis of a key intermediate (3).
Схема 1Scheme 1
Депротонированием коммерчески доступного сложного этилового эфира (1) сильным основанием (таким как гексаметилдисилазид натрия) с последующим алкилированием аниона третбутилбромацетатом получают известный сложный диэфир (2) (Bell, I.M. and Stump, C.A., WO 2006/29153; Robinson, R.P. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1996, 1719). Щелочной гидролиз сложного этилового эфира в присутствии сложного трет-бутилового эфира приводит к соединению (3), где R представляет собой трет-бутил. После обработки амида, образованного с подходящим 2аминометилбензотиазолом, TFA для удаления сложного трет-бутилового эфира получают требуемые кислоты.Deprotonation of a commercially available ethyl ester (1) with a strong base (such as sodium hexamethyldisilazide) followed by alkylation of the anion with t-butyl bromoacetate gives the known diester (2) (Bell, I.M. and Stump, C.A., WO 2006/29153; Robinson, R.P. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1996, 1719). Alkaline hydrolysis of an ethyl ester in the presence of a tert-butyl ester leads to compound (3), where R is tert-butyl. After treatment of the amide formed with the appropriate 2-aminomethylbenzothiazole with TFA to remove the tert-butyl ester, the desired acids are obtained.
Эта методика может быть адаптирована для заместителей в индановом кольце.This technique can be adapted for substituents on the indane ring.
Схема 2Scheme 2
Например, коммерчески доступный диол [4,5-дифтор-2-(гидроксиметил)фенил]метанол (4) с помощью HBr (WO 2008/151211) или трехбромистого фосфора (US 2006/223830) может быть превращен в бис-бромметиловый аналог, который может также реагировать с диэтилмалонатом с образованием индана (5). Стандартный гидролиз обоих сложных эфиров с последующим монодекарбоксилированием приводит к монокислоте (WO 2006/125511), которая затем может быть этерифицирована с образованием соединения (6), дифторсодержащего аналога соединения (1). И далее, используя ту же методику, что и в случае соединения (1), получают ключевую кислоту (7), дифторсодержащий аналог промежуточного соединения (3). Аналогичные химические превращения можно использовать для получения соответст вующих дихлорсодержащих аналогов.For example, the commercially available diol [4,5-difluoro-2-(hydroxymethyl)phenyl]methanol (4) can be converted with HBr (WO 2008/151211) or phosphorus tribromide (US 2006/223830) to the bis-bromomethyl analogue, which can also react with diethylmalonate to form indane (5). Standard hydrolysis of both esters followed by monodecarboxylation leads to the monoacid (WO 2006/125511) which can then be esterified to give compound (6), the difluoro analogue of compound (1). And then, using the same procedure as in the case of the compound (1), receive a key acid (7), difluoro-containing analogue of the intermediate compound (3). Similar chemical transformations can be used to obtain the corresponding dichlorine analogs.
Способ В. Синтез защищенных 2-аминометилбензотиазолов.Method B. Synthesis of protected 2-aminomethylbenzothiazoles.
Схема 3Scheme 3
Уравнение 1Equation 1
(8)(8)
Существует много способов образования бензотиазолов (для обзора см. Seth, S.; A Comprehensive Review on Recent advances in Synthesis & Pharmacotherapeutic potential of Benzothiazoles (Комплексный обзор современных достижений в области синтеза и фармакотерапевтического потенциала бензотиазолов), Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry, 2015, 14, 98-112). Однако большинство способов приводят к алкильному замещению в положении С2, что требует дополнительных манипуляций с функциональными группами для получения искомого аминометильного заместителя, необходимого в данном изобретении. В 1980-х гг. новаторская деятельность Takagi с соавторами привела к появлению катализируемого палладием способа прямого получения функционализированных метильных групп (см. уравнение 1, схема 2; Takagi, K. et al., Chemistry Letters, 1987, 16, 839-840). Эта химия недавно была заново открыта учеными Mutabilis, адаптировавшими методику для введения защищенной аминометильной группы в бензотиазольное ядро (8) (см. уравнение 2, схема 2; Desroy, N., et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 1418-1430). Использование этой методики позволяет получить доступ к защищенным 2-аминометилбензотиазолам по настоящему изобретению.There are many ways to form benzothiasoles (for a review, see Seth, S.; A Comprehensive Review on Recent advances in Synthesis & Pharmacotherapeutic potential of Benzothiazoles), Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry, 2015, 14, 98-112). However, most methods result in an alkyl substitution at the C2 position, which requires additional manipulation of functional groups to obtain the desired aminomethyl substituent required in this invention. In the 1980s the pioneering work of Takagi et al. led to a palladium-catalyzed process for the direct preparation of functionalized methyl groups (see Equation 1, Scheme 2; Takagi, K. et al., Chemistry Letters, 1987, 16, 839-840). This chemistry has recently been rediscovered by Mutabilis scientists who have adapted a technique to introduce a protected aminomethyl group into the benzothiazole core (8) (see Equation 2, Scheme 2; Desroy, N., et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 1418 -1430). Using this technique allows access to the protected 2-aminomethylbenzothiazoles of the present invention.
- 20 041925- 20 041925
Способ С. Преобразование функциональных групп после введения защиты в аминометилбензотиазол.Method C. Transformation of functional groups after the introduction of protection in aminomethylbenzothiazole.
Во многих случаях заместитель требуемого типа может быть введен в фенильное кольцо до образования бензотиазола с помощью стандартных преобразований функциональных групп. В некоторых случаях предпочтительно выполнять преобразования функциональных групп после образования бензотиазола.In many cases, a substituent of the desired type can be introduced into the phenyl ring prior to the formation of the benzothiazole using standard functional group transformations. In some cases, it is preferable to perform functional group transformations after the formation of the benzothiazole.
Схема 4Scheme 4
Например, один из способов получения фенольного промежуточного соединения на основе бензотиазола (схема 4) заключается в получении бромпроизводного (9) бензотиазола, последующем замещении бромида с использованием бис(пинаколато)дибора и катализатора Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 с получением после водной обработки сложного эфира (10) бороновой кислоты (соответствующий пример см. в работе Malinger, A. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59, 1078-1101). Сложный эфир бороновой кислоты может быть окислен до фенола (11) с помощью перекиси водорода (см. Liu, J. et al., Tetrahedron Letters, 2017, 58, 1470-1473). Дальнейшее преобразование фенольной группы может быть осуществлено при посредстве стандартных реакций алкилирования, знакомых специалистам в данной области.For example, one of the ways to obtain a phenolic intermediate based on benzothiazole (Scheme 4) is to obtain a bromo derivative (9) of benzothiazole, followed by substitution of the bromide using bis(pinacolato)dibor and Pd(dppf)Cl 2 CH 2 Cl 2 catalyst, obtaining after aqueous treatment of ester (10) of boronic acid (for a related example, see Malinger, A. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59, 1078-1101). The boronic acid ester can be oxidized to phenol (11) with hydrogen peroxide (see Liu, J. et al., Tetrahedron Letters, 2017, 58, 1470-1473). Further transformation of the phenol group can be carried out by standard alkylation reactions familiar to those skilled in the art.
Способ D. Преобразование функциональных групп после амидного связывания аминометилбензотиазольных и инданильных фрагментов.Method D. Transformation of functional groups after amide coupling of aminomethylbenzothiazole and indanyl moieties.
Схема 5Scheme 5
Например, при таком подходе с помощью алкилирования фенола (11) 1,3-дибромпропаном, удаления трет-бутоксикарбонильной защитной группы и взаимодействия с кислотой (3) можно получить промежуточное бромпропилоксильное производное (12). При реакции с третичным амином, таким как триметиламин, образуется соответствующая соль (13) четвертичного аммония, и в конечном итоге удаление сложного трет-бутилового эфира приводит к карбоновой кислоте, образующей цвиттер-ион (14), содержащий положительный и отрицательный заряды.For example, using this approach, by alkylating phenol (11) with 1,3-dibromopropane, removing the tert-butoxycarbonyl protecting group, and reacting with acid (3), an intermediate bromopropyloxy derivative (12) can be obtained. When reacted with a tertiary amine such as trimethylamine, the corresponding quaternary ammonium salt (13) is formed, and eventually removal of the tert-butyl ester results in a carboxylic acid forming a zwitterion (14) containing positive and negative charges.
Способ Е. Синтез амидных заместителей в бензотиазольном кольце.Method E. Synthesis of amide substituents in the benzothiazole ring.
Схема 6Scheme 6
Сложный эфир (15) подвергают процедуре образования бензотиазольного кольца, во время которой также протекает гидролиз сложного эфира, с получением бензотиазольной кислоты (16). И затем получают амиды (17) при помощи стандартного способа образования амидов реакцией с аминами, такими как аммиак и пирролидин.The ester (15) is subjected to a benzothiazole ring formation procedure during which the ester is also hydrolyzed to give benzothiazolic acid (16). And then get the amides (17) using the standard method of formation of amides by reaction with amines such as ammonia and pyrrolidine.
Способ F. Синтез сульфонамидных заместителей в бензотиазольном кольце.Method F. Synthesis of sulfonamide substituents on the benzothiazole ring.
Схема 7Scheme 7
Для получения аналогичных сульфонамидов требуется другая методика. Реакция офторнитробензола (18) с сульфитом натрия (см. Sisodia, S., et al., Can. J. Chem., 1980, 58, 714-715) приводит к образованию натриевой соли арилсульфоновой кислоты (19). Ее можно активировать с помощью стандартных активирующих агентов (см. Ashfaq, M., Mini-Reviews in Org. Chem., 2013, 10, 160-170), таких как хлористый тионил или хлорокись фосфора, с образованием арилсульфонилхлорида (20). Далее взаимодействие с аминами приводит к образованию сульфонамидов (21). И затем восстановление нитропроизводного до анилина (22) (для современного обзора см. Orlandi, M., et al., Organic Process Research and Development, 2018, 22, 430-445) позволяет получить предшественник для образования бензотиазола (23).To obtain analogous sulfonamides, a different procedure is required. The reaction of fluoronitrobenzene (18) with sodium sulfite (see Sisodia, S., et al., Can. J. Chem., 1980, 58, 714-715) leads to the formation of the sodium salt of arylsulfonic acid (19). It can be activated with standard activating agents (see Ashfaq, M., Mini-Reviews in Org. Chem., 2013, 10, 160-170) such as thionyl chloride or phosphorus oxychloride to form arylsulfonyl chloride (20). Further interaction with amines leads to the formation of sulfonamides (21). And then the reduction of the nitro derivative to aniline (22) (for an up-to-date review, see Orlandi, M., et al., Organic Process Research and Development, 2018, 22, 430-445) provides a precursor for the formation of benzothiazole (23).
- 21 041925- 21 041925
Способ G. Заключительные стадии синтеза примеров.Method G. Final steps in the synthesis of examples.
Схема 8Scheme 8
(В) (24) (25) (26)(B) (24) (25) (26)
Заключительные стадии синтеза обычно включают в себя катализируемое кислотой удаление ВОСгруппы в соединении (8) с получением свободных аминов (24) и их последующее взаимодействие с кислотами типа (3), обычно при использовании стандартного конденсирующего реагента для образования пептидной связи HATU (для комплексного обзора многочисленных доступных конденсирующих реагентов для образования пептидной связи см. Valeur, E. and Bradley, M, Chem. Soc. Rev., 2008, 28, 606-631). И, наконец, с помощью последующей кислотной обработки TFA (англ. Trifluoroacetic acid - трифторуксусная кислота) удаляют сложный трет-бутиловый эфир и получают примеры по изобретению.The final steps in the synthesis typically involve acid-catalyzed removal of the BOC group in compound (8) to give free amines (24) and their subsequent reaction with acids of type (3), usually using the standard HATU peptide bond condensing reagent (for a comprehensive overview of the numerous available condensing reagents for peptide bond formation, see Valeur, E. and Bradley, M, Chem. Soc. Rev., 2008, 28, 606-631). Finally, the tert-butyl ester is removed by subsequent acid treatment with TFA (Trifluoroacetic acid) and the examples of the invention are obtained.
Следует понимать, что рассмотренные схемы синтеза не являются исключительными, возможно взаимное превращение функциональных групп на стадии фенильного предшественника, на стадии защиты аминометилбензотиазола и на стадии постсвязывания амида.It should be understood that the considered schemes of synthesis are not exclusive; interconversion of functional groups at the stage of the phenyl precursor, at the stage of protection of aminomethylbenzothiazole and at the stage of post-coupling of the amide is possible.
Описание примеров осуществления изобретенияDescription of exemplary embodiments of the invention
Спектры ЯМР 1Н регистрировали при частоте 300, 400 или 500 МГц в растворах ДМСО-d6 (δ в м.д.), используя ДМСО-d5 в качестве стандарта (2,50 м.д.), или в растворах CDCl3, используя в качестве стандарта хлороформ (7,26 м.д.). В случае мультиплетных пиков использовали следующие сокращения: с (синглет), д (дублет), т (триплет), м (мультиплет), ушир. с (уширенный синглет), ушир. д (уширенный дублет), дд (дублет дублетов), дт (дублет триплетов), кв. (квартет). Константы связывания, если они указаны, выражены в герцах (Гц).1H NMR spectra were recorded at 300, 400 or 500 MHz in DMSO-d 6 solutions (δ in ppm), using DMSO-d 5 as standard (2.50 ppm), or in CDCl 3 solutions using chloroform (7.26 ppm) as standard. In the case of multiplet peaks, the following abbreviations were used: s (singlet), d (doublet), t (triplet), m (multiplet), br. s (widened singlet), wide. d (broadened doublet), dd (doublet of doublets), dt (doublet of triplets), sq. (quartet). Coupling constants, if specified, are expressed in hertz (Hz).
Термин очищено при помощи масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ (MDAP) относится к очистке соединения при помощи масс-направленной автоматизированной системы очистки с использованием прибора Agilent 1260 Infinity с колонкой XSelect CHS Prep C18 при элюировании 0,1% FA в смеси вода/ACN и детектировании системой Quadrupole LC/MS.Purified by mass directed automated prep HPLC (MDAP) refers to the purification of a compound by a mass directed automated preparative HPLC purification system using an Agilent 1260 Infinity instrument with an XSelect CHS Prep C18 column eluting with 0.1% FA in water/ACN and detection by the Quadrupole LC/MS system.
СокращенияAbbreviations
ACN Ацетонитрил aq. ВодныйACN Acetonitrile aq. Water
Bpin Бис(пинаколато)диборBpin Bis(pinacolato)diboron
СаС12 Хлорид кальция cfu Колониеобразующая единицаCaCl 2 Calcium chloride cfu Colony forming unit
Си(ОАс)2 Ацетат меди (II)Cu(OAc) 2 Copper (II) acetate
СиО Оксид медиCuO Copper oxide
ДХМ ДихлорметанDXM Dichloromethane
DIPEA Ν,Ν-ДиизопропилэтиламинDIPEA Ν,N-Diisopropylethylamine
ДМФА Ν,Ν-Диметил формамидDMF Ν,N-Dimethyl formamide
ДМСО Диметилсульфоксид dppf 1,1 '-Бис(дифенилфосфино)ферроценDMSO Dimethylsulfoxide dppf 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene
EDCHCI Гидрохлорид М-(3-Диметиламинопропил)-МэтилкарбодиимидаEDCHCI M-(3-Dimethylaminopropyl)-Methylcarbodiimide Hydrochloride
Et2O Диэтиловый эфирEt 2 O Diethyl ether
EtOAc ЭтилацетатEtOAc Ethyl acetate
- 22 041925- 22 041925
Пример 1. 2-[2-[(4-Карбамоил-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусная кислотаExample 1 2-[2-[(4-Carbamoyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid
а) Этил-2-амино-3-йодбензоатa) Ethyl 2-amino-3-iodobenzoate
Раствор этил-2-аминобензоата (1,1 г, 3,0 ммоль) в толуоле (75 мл) обрабатывали уксусной кислотой (0,34 мл, 3,0 ммоль) и N-йодсукцинимидом (0,68 г, 3,0 ммоль). Через 70 ч смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 0-10% этилацетата в толуоле, и получали масло красного цвета, которое затвердевало при стоянии (0,26 г, 29%). M/z 292,5 (М+Н)+.A solution of ethyl 2-aminobenzoate (1.1 g, 3.0 mmol) in toluene (75 ml) was treated with acetic acid (0.34 ml, 3.0 mmol) and N-iodosuccinimide (0.68 g, 3.0 mmol). After 70 h, the mixture was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 0-10% ethyl acetate in toluene to give a red oil which solidified on standing (0.26 g, 29%). M/z 292.5 (M+H)+.
b) 2-({[(трет-Бутокси)карбонил]амино}метил)-1,3-бензотиазол-4-карбоновая кислотаb) 2-({[(tert-Butoxy)carbonyl]amino}methyl)-1,3-benzothiazole-4-carboxylic acid
Раствор этил-2-амино-3-йодбензоата (147 мг, 0,5 ммоль) в ACN (2 мл) обрабатывали трет-бутил-(2амино-2-тиоксоэтил)карбаматом (115 мг, 0,61 ммоль), оксидом кальция (42 мг, 0,76 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (92 мг, 0,1 ммоль) и dppf (224 мг, 0,4 ммоль). Колбу вакуумировали и дважды перезаполняли азотом. Смесь нагревали при температуре 60°С в герметичном сосуде вA solution of ethyl 2-amino-3-iodobenzoate (147 mg, 0.5 mmol) in ACN (2 ml) was treated with tert-butyl-(2-amino-2-thioxoethyl)carbamate (115 mg, 0.61 mmol), calcium oxide (42 mg, 0.76 mmol), tris(dibenzylideneacetone) dipalladium(0) (92 mg, 0.1 mmol) and dppf (224 mg, 0.4 mmol). The flask was evacuated and refilled twice with nitrogen. The mixture was heated at 60°C in a sealed vessel in
- 23 041925 течение 1,5 ч, затем охлаждали и распределяли между этилацетатом и 10% водным раствором лимонной кислоты. Водную фракцию дополнительно экстрагировали этилацетатом, объединенные экстракты сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 0-15% метанола в- 23 041925 for 1.5 h, then cooled and partitioned between ethyl acetate and 10% aqueous citric acid. The aqueous fraction was further extracted with ethyl acetate, the combined extracts were dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 0-15% methanol in
ДХМ, и получали масло (151 мг, 97%). M/z 331,4 (M+Na)+.DCM to give an oil (151 mg, 97%). M/z 331.4 (M+Na)+.
с) трет-Бутил-N-[(4-карбамоил-1,3-бензотиазол-2-ил)метил]карбаматc) tert-Butyl-N-[(4-carbamoyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]carbamate
Раствор указанной выше 2-({[(трет-бутокси)карбонил]амино}метил)-1,3-бензотиазол-4-карбоновой кислоты (170 мг) в ДМФА (2 мл) обрабатывали хлоридом аммония (54 мг, 1 ммоль), DIPEA (0,35 мл, 2 ммоль) и HATU (0,29 г, 2 ммоль). Через 0,5 ч смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водную фракцию дополнительно экстрагировали этилацетатом, объединенные экстракты сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 30-100% этилацетата в гексане, и получали масло коричневого цвета (151 мг, 100%). M/z 330,5 (M+Na)+.A solution of the above 2-({[(tert-butoxy)carbonyl]amino}methyl)-1,3-benzothiazole-4-carboxylic acid (170 mg) in DMF (2 mL) was treated with ammonium chloride (54 mg, 1 mmol) , DIPEA (0.35 ml, 2 mmol) and HATU (0.29 g, 2 mmol). After 0.5 h the mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The aqueous fraction was further extracted with ethyl acetate, the combined extracts were dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 30-100% ethyl acetate in hexane to give a brown oil (151 mg, 100%). M/z 330.5 (M+Na)+.
d) 2-(Аминометил)-1,3-бензотиазол-4-карбоксамидd) 2-(Aminomethyl)-1,3-benzothiazole-4-carboxamide
Раствор трет-бутил-N-[(4-карбамоил-1,3-бензотиазол-2-ил)метил]карбамата (76 мг, 0,25 ммоль) в ДХМ (3 мл) обрабатывали TFA (0,8 мл). Через 1,25 ч добавляли толуол и смесь упаривали. Остаток обрабатывали дополнительной порцией толуола и упаривали. Остаток переносили в картридж с SCX, элюируя сначала метанолом, затем 2М раствором аммиака в метаноле, и получали твердое вещество светлокоричневого цвета (18 мг, 33%). M/z 230,5 (M+Na)+.A solution of tert-butyl-N-[(4-carbamoyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]carbamate (76 mg, 0.25 mmol) in DCM (3 ml) was treated with TFA (0.8 ml). After 1.25 h, toluene was added and the mixture was evaporated. The residue was treated with additional toluene and evaporated. The residue was transferred to an SCX cartridge eluting first with methanol then 2M ammonia in methanol to give a light brown solid (18 mg, 33%). M/z 230.5 (M+Na)+.
е) 2,3-Дигидро-1 Н-инден-2-карбоксилатf) 2,3-Dihydro-1 H-indene-2-carboxylate
В перемешиваемый раствор 2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновой кислоты (20 г, 123 ммоль) в метаноле (200 мл) при комнатной температуре по каплям прибавляли концентрированную H2SO4 (10 мл, 185 ммоль) и перемешивали при температуре 80°С в течение 16 ч. Реакционную массу упаривали до получения остатка. Остаток растворяли в воде (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором и упаривали, получая жидкость светло-коричневого цвета (20 г, 92%). M/z 177,1 (М+Н)+.To a stirred solution of 2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid (20 g, 123 mmol) in methanol (200 ml) at room temperature was added dropwise concentrated H 2 SO 4 (10 ml, 185 mmol) and stirred at a temperature of 80°C for 16 hours the Reaction mass was evaporated to obtain a residue. The residue was dissolved in water (100 ml) and was extracted with EtOAc (2x100 ml). The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate, brine and evaporated to give a light brown liquid (20 g, 92%). M/z 177.1 (M+H)+.
f) Метил-2-(2-(трет-бутокси)-2-охоэтил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилатf) Methyl 2-(2-(tert-butoxy)-2-ochoethyl)-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylate
В раствор метил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилата (5 г, 28,3 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли NaHMDS (21 мл, 42,5 ммоль, 2М в ТГФ) при температуре -78°С в атмосфере аргона и перемешивали при температуре -78°С в течение 1 ч. Затем по каплям прибавляли раствор трет-бутил-2-бромацетата (6,4 мл, 42,5 ммоль) в ТГФ (30 мл) в течение 15 мин при температуре -78°С и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл) при температуре -78°С и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Отделяли органический слой, водный слой экстрагировали EtOAc (2x100 мл) и объединенные органические слои упаривали с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение растирали с н-пентаном (50 мл) при температуре -78°С и перемешивали при этой температуре в течение 15 мин. Полученное твердое вещество отфильтровывали, сушили в вакууме и получали вещество грязно-белого цвета (3,7 г, 45%). M/z = 313,0 (M+Na)+.To a solution of methyl 2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylate (5 g, 28.3 mmol) in THF (100 mL) was added NaHMDS (21 mL, 42.5 mmol, 2M in THF) at - 78° C. under argon atmosphere and stirred at -78° C. for 1 h. 15 min at -78°C and stirred at this temperature for 2 h. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution (50 ml) at -78°C and left to stir at room temperature for 30 min. The organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with EtOAc (2x100 ml) and the combined organic layers were evaporated to give the crude compound. The crude compound was triturated with n-pentane (50 ml) at -78° C. and stirred at this temperature for 15 minutes. The resulting solid was filtered off, dried in vacuo to give an off-white solid (3.7 g, 45%). M/z = 313.0 (M+Na)+.
g) 2-(2-(трет-Бутокси)-2-оксоэтил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-карбоновая кислотаg) 2-(2-(tert-Butoxy)-2-oxoethyl)-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid
- 24 041925- 24 041925
В перемешиваемый раствор метил-2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2карбоксилата (430 г, 1,48 моль) в ТГФ (2,15 л) и этаноле (2,15 л) при комнатной температуре по каплям прибавляли 0,5М раствор LiOH-H2O (6,8 л, 2,96 моль) и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную массу упаривали до получения остатка, остаток разбавляли Н2О (1 л) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляли 1N HCl до рН 3-4. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, н-пентаном и сушили в вакууме с получением твердого вещества белого цвета (254,5 г, 62%). M/z 275,2 (М-Н)-.To a stirred solution of methyl 2-(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-2,3-dihydro-1H-indene-2carboxylate (430 g, 1.48 mol) in THF (2.15 L) and ethanol (2.15 L) at room temperature was added dropwise 0.5 M solution of LiOH-H 2 O (6.8 L, 2.96 mol) and stirred at this temperature for 2 h. The reaction mass was evaporated to obtain a residue, the residue was diluted with H 2 O (1 l) and was extracted with diethyl ether. The aqueous layer was acidified with 1N HCl to pH 3-4. The precipitate formed was filtered off, washed with water, n-pentane and dried in vacuo to give a white solid (254.5 g, 62%). M/z 275.2 (M-H) - .
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dg), δ: 12,4 (1Н, ушир. с), 7,18-7,10 (4Н, м), 3,39 (2Н, д, J = 16,2 Гц), 2,92 (2Н, д, J = 16,2 Гц), 2,64 (2Н, с), 1,37 (9Н, с). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dg), δ: 12.4 (1H, br s), 7.18-7.10 (4H, m), 3.39 (2H, d, J = 16, 2 Hz), 2.92 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.64 (2H, s), 1.37 (9H, s).
h) трет-Бутил-2-[2-[(4-карбамоил-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетатh) tert-Butyl-2-[2-[(4-carbamoyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate
Раствор 2-(аминометил)-1,3-бензотиазол-4-карбоксамида (18 мг, 0,09 ммоль), 2-(2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновой кислоты (26 мг, 0,1 ммоль) и DIPEA (34 мг, 0,26 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) обрабатывали HATU (50 мг, 0,1 ммоль). Через 0,33 ч смесь распределяли между этилацетатом и 10% водным раствором лимонной кислоты. Водную фракцию дополнительно экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 50-100% этилацетата в гексане, и получали масло коричневого цвета (36 мг, 90%). M/z 488,2 (M+Na)+.A solution of 2-(aminomethyl)-1,3-benzothiazole-4-carboxamide (18 mg, 0.09 mmol), 2-(2-(tert-butoxy)-2oxoethyl)-2,3-dihydro-1H-inden- 2-carboxylic acid (26 mg, 0.1 mmol) and DIPEA (34 mg, 0.26 mmol) in DMF (0.5 ml) were treated with HATU (50 mg, 0.1 mmol). After 0.33 h the mixture was partitioned between ethyl acetate and 10% aqueous citric acid. The aqueous layer was further extracted with ethyl acetate and the combined extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 50-100% ethyl acetate in hexane to give a brown oil (36 mg, 90%). M/z 488.2 (M+Na)+.
i) 2-[2-[(4-Карбамоил-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусная кислота.i) 2-[2-[(4-Carbamoyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid.
Раствор трет-бутил-2-[2-[(4-карбамоил-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата (36 мг, 0,08 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали TFA (0,8 мл). Через 1,5 ч добавляли толуол и смесь упаривали. Остаток обрабатывали дополнительной порцией толуола и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 2-12% метанола в ДХМ, и получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (14 мг, 43%). M/z 410,4 (М+Н)+.Solution of tert-butyl 2-[2-[(4-carbamoyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate (36 mg, 0.08 mmol) in DCM (2 ml) treated with TFA (0.8 ml). After 1.5 h, toluene was added and the mixture was evaporated. The residue was treated with additional toluene and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 2-12% methanol in DCM to give the title compound as a white solid (14 mg, 43%). M/z 410.4 (M+H) + .
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 12,20 (1Н, ушир. с), 9,20 (1Н, ушир. с), 9,00 (1Н, ушир. с), 8,30 (1Н, д), 8,15 (1Н, д), 7,90 (1Н, ушир. с), 7,55 (1Н, т), 7,25 (2Н, м), 7,15 (2Н, м), 4,75 (2Н, д), 3,50 (2Н, д), 3,00 (2Н, д).1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 12.20 (1H, br s), 9.20 (1H, br s), 9.00 (1H, br s), 8.30 ( 1H, d), 8.15 (1H, d), 7.90 (1H, br s), 7.55 (1H, t), 7.25 (2H, m), 7.15 (2H, m ), 4.75 (2H, d), 3.50 (2H, d), 3.00 (2H, d).
Пример 2. 2-[2-[[4-(Пирролидин-1-карбонил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2ил]уксусная кислотаExample 2 2-[2-[[4-(Pyrrolidine-1-carbonyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2yl]acetic acid
Данное соединение получали аналогично примеру 1, но с той разницей, что вместо хлорида аммония использовали пирролидин, в результате получали твердое вещество белого цвета (5,0 мг). M/z 464,2 (М+Н)+.This compound was prepared analogously to Example 1, but with the difference that pyrrolidine was used instead of ammonium chloride, resulting in a white solid (5.0 mg). M/z 464.2 (M+H) + .
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 12,20 (1Н, ушир. с), 9,00 (1Н, ушир. с), 8,10 (1Н, д), 7,45 (2Н, м), 7,20 (2Н, м), 7,10 (2Н, м), 4,70 (2Н, д), 3,55 (2Н, м), 3,50 (2Н, д), 3,10 (2Н, м), 3,00 (2Н, д), 1,90 (2Н, м), 1,80 (2Н, м).1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 12.20 (1H, br s), 9.00 (1H, br s), 8.10 (1H, d), 7.45 (2H, m), 7.20(2H, m), 7.10(2H, m), 4.70(2H, d), 3.55(2H, m), 3.50(2H, d), 3, 10(2H, m), 3.00(2H, d), 1.90(2H, m), 1.80(2H, m).
Пример 3. 2-[2-[(4-Пирролидин-1-илсульфонил-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан-2ил]уксусная кислотаExample 3 2-[2-[(4-Pyrrolidin-1-ylsulfonyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2yl]acetic acid
а) 3-Йод-2-нитробензол-1-сульфонат натрияa) Sodium 3-iodine-2-nitrobenzene-1-sulfonate
- 25 041925- 25 041925
Раствор (коммерчески доступного) 1-фтор-3-йод-2-нитробензола (218 мг, 0,75 ммоль) в этаноле (6 мл) обрабатывали раствором сульфита натрия (236 мг, 1,9 ммоль) в воде (5 мл). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. Охлажденную смесь упаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с обращенной фазой (картридж С-18), элюируя сначала водой, затем метанолом, и получали твердое вещество белого цвета (144 мг, 55%). M/z 328,2 (М-Na)’.A solution of (commercially available) 1-fluoro-3-iodo-2-nitrobenzene (218 mg, 0.75 mmol) in ethanol (6 ml) was treated with a solution of sodium sulfite (236 mg, 1.9 mmol) in water (5 ml) . The mixture was heated at reflux for 4 hours. The cooled mixture was evaporated to dryness and chromatographed on reverse phase silica gel (C-18 cartridge), eluting first with water then with methanol to give a white solid (144 mg, 55%) . M/z 328.2 (M-Na)'.
b) 1-(3-Йод-2-нитробензолсульфонил)пирролидинb) 1-(3-Iodo-2-nitrobenzenesulfonyl)pyrrolidine
Суспензию 3-йод-2-нитробензол-1-сульфоната натрия (133 мг, 0,38 ммоль) в хлористом тиониле (1 мл) обрабатывали ДМФА (1 капля), полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1,5 ч, затем разбавляли толуолом и упаривали. Остаток трижды перерастворяли в толуоле и повторно упаривали, в результате получали 3-йод-2-нитробензол-1-сульфонилхлорид в виде масла (124 мг, 94%). Половину этого образца (62 мг, 0,18 ммоль) растворяли в толуоле (0,5 мл) и добавляли в раствор пирролидина (213 мг, 3 ммоль) в ТГФ (2 мл) при температуре 0°С. После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем разбавляли толуолом и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 0-5% метанола в ДХМ, и получали бесцветное твердое вещество (65 мг, 96%). M/z 383,3 (М+Н)+.A suspension of 3-iodo-2-nitrobenzene-1-sulfonate sodium (133 mg, 0.38 mmol) in thionyl chloride (1 ml) was treated with DMF (1 drop), the resulting mixture was heated at the boil under reflux for 1.5 h , then diluted with toluene and evaporated. The residue was redissolved three times in toluene and re-evaporated to give 3-iodo-2-nitrobenzene-1-sulfonyl chloride as an oil (124 mg, 94%). Half of this sample (62 mg, 0.18 mmol) was dissolved in toluene (0.5 ml) and added to a solution of pyrrolidine (213 mg, 3 mmol) in THF (2 ml) at 0°C. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 0.5 h, then diluted with toluene and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 0-5% methanol in DCM to give a colorless solid (65 mg, 96%). M/z 383.3 (M+H)+.
с) 2-Йод-6-(пирролидин-1-сульфонил)анилинc) 2-Iodine-6-(pyrrolidine-1-sulfonyl)aniline
Раствор 1-(3-йод-2-нитробензолсульфонил)пирролидина (65 мг, 0,17 ммоль) в этаноле (2 мл) обрабатывали железным порошком (50 мг, 0,9 ммоль), затем уксусной кислотой (200 мг, 3,4 ммоль). Смесь нагревали до температуры 85°С в течение 1,5 ч, затем фильтровали через целит, промывая изопропанолом. Фильтрат упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 0-15% этилацетата в толуоле, и получали бесцветное масло (46 мг, 73%). M/z 353,3 (М+Н)+.A solution of 1-(3-iodo-2-nitrobenzenesulfonyl)pyrrolidine (65 mg, 0.17 mmol) in ethanol (2 ml) was treated with iron powder (50 mg, 0.9 mmol) followed by acetic acid (200 mg, 3. 4 mmol). The mixture was heated to 85° C. for 1.5 h, then filtered through Celite, rinsing with isopropanol. The filtrate was evaporated and the residue was chromatographed on silica gel eluting with 0-15% ethyl acetate in toluene to give a colorless oil (46 mg, 73%). M/z 353.3 (M+H)+.
d) трет-Бутил-N- {[4-(пирролидин-1 -сульфонил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метил} карбаматd) tert-Butyl-N-{[4-(pyrrolidin-1-sulfonyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methyl} carbamate
Раствор 2-йод-6-(пирролидин-1-сульфонил)анилина (46 мг, 0,13 ммоль) в ACN (1 мл) обрабатывали трет-бутил-(2-амино-2-тиоксоэтил)карбаматом (30 мг, 0,16 ммоль), оксидом кальция (11 мг, 0,2 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (24 мг, 0,03 ммоль) и dppf (58 мг, 0,11 ммоль). Смесь нагревали при температуре 60°С в герметичном сосуде в течение 2 ч, затем охлаждали, разбавляли толуолом и фильтровали через целит. Фильтрат наносили непосредственно на картридж с силикагелем (10 г) и хроматографировали, элюируя 0-50% этилацетата в толуоле, и получали масло (33 мг, 64%). M/z 420,2 (M+Na)+.A solution of 2-iodo-6-(pyrrolidine-1-sulfonyl)aniline (46 mg, 0.13 mmol) in ACN (1 ml) was treated with tert-butyl-(2-amino-2-thioxoethyl)carbamate (30 mg, 0 .16 mmol), calcium oxide (11 mg, 0.2 mmol), tris(dibenzylideneacetone) dipalladium(0) (24 mg, 0.03 mmol) and dppf (58 mg, 0.11 mmol). The mixture was heated at 60° C. in a sealed vessel for 2 hours, then cooled, diluted with toluene and filtered through celite. The filtrate was applied directly to a silica gel cartridge (10 g) and chromatographed eluting with 0-50% ethyl acetate in toluene to give an oil (33 mg, 64%). M/z 420.2 (M+Na)+.
е) [4-(Пирролидин-1-сульфонил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метанаминf) [4-(Pyrrolidine-1-sulfonyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methanamine
Раствор трет-бутил-N-{[4-(пирролидин-1-сульфонил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метил}карбамата (33 мг, 0,08 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали TFA (0,5 мл). Через 2 ч добавляли толуол и смесь упаривали. Остаток обрабатывали дополнительной порцией толуола и упаривали. Остаток растворяли в смеси мета- 26 041925 нол:ДХМ (1:1), наносили на картридж SCX (10 г) и хроматографировали, элюируя 1М аммиака/метаноле. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали, остаток дополнительно хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 0-6% 2М аммиака/метаноле в ДХМ, и получали масло коричневого цвета (17 мг, 68%). M/z 298,4 (М+Н)+.A solution of tert-butyl N-{[4-(pyrrolidin-1-sulfonyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methyl}carbamate (33 mg, 0.08 mmol) in DCM (2 mL) was treated with TFA ( 0.5 ml). After 2 h, toluene was added and the mixture was evaporated. The residue was treated with additional toluene and evaporated. The residue was dissolved in methanol:DCM (1:1), loaded onto an SCX cartridge (10 g) and chromatographed eluting with 1M ammonia/methanol. Fractions containing product were combined and evaporated, the residue was further chromatographed on silica gel eluting with 0-6% 2M ammonia/methanol in DCM to give a brown oil (17 mg, 68%). M/z 298.4 (M+H)+.
f) трет-Бутил-2-[2-[(4-пирролидин-1-илсульфонил-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан-2ил]ацетатf) tert-Butyl-2-[2-[(4-pyrrolidin-1-ylsulfonyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2yl]acetate
Раствор [4-(пирролидин-1-сульфонил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метанамина (18 мг, 0,06 ммоль), 2-(2(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновой кислоты (18 мг, 0,07 ммоль) и DIPEA (23 мг, 0,03 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) обрабатывали HATU (34 мг, 0,9 ммоль). Через 0,5 ч смесь распределяли между этилацетатом и 10% водным раствором лимонной кислоты. Водную фракцию дополнительно экстрагировали этилацетатом, объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4) и упаривали.[4-(Pyrrolidine-1-sulfonyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methanamine solution (18 mg, 0.06 mmol), 2-(2(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-2, 3-dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid (18 mg, 0.07 mmol) and DIPEA (23 mg, 0.03 mmol) in DMF (0.5 ml) were treated with HATU (34 mg, 0.9 mmol ). After 0.5 h, the mixture was partitioned between ethyl acetate and 10% aqueous citric acid. The aqueous layer was further extracted with ethyl acetate, the combined extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated.
Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 30-60% этилацетата в гексане, и получали масло коричневого цвета (33 мг, 100%). M/z 578,3 (M+Na)+.The residue was chromatographed on silica gel eluting with 30-60% ethyl acetate in hexane to give a brown oil (33 mg, 100%). M/z 578.3 (M+Na) + .
g) 2-[2-[(4-Пирролидин-1-илсульфонил-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусная кислота.g) 2-[2-[(4-Pyrrolidin-1-ylsulfonyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid.
Раствор трет-бутил-2-[2-[(4-пирролидин-1-илсульфонил-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил] индан-2-ил]ацетата (33 мг, 0,06 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали TFA (0,8 мл). Через 1,75 ч добавляли толуол и смесь упаривали. Остаток обрабатывали дополнительной порцией толуола и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 2-10% метанола в ДХМ, и получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (19 мг, 62%). M/z 500,1 (М+Н)+.Solution of tert-butyl 2-[2-[(4-pyrrolidin-1-ylsulfonyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate (33 mg, 0.06 mmol) in DCM (2 ml) was treated with TFA (0.8 ml). After 1.75 hours, toluene was added and the mixture was evaporated. The residue was treated with additional toluene and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 2-10% methanol in DCM to give the title compound as a white solid (19 mg, 62%). M/z 500.1 (M+H) + .
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 12,30 (1Н, ушир. с), 9,00 (1Н, ушир. с), 8,40 (1Н, д), 7,95 (1Н, д), 7,58 (1Н, т), 7,23 (2Н, м), 7,15 (2Н, м), 4,70 (2Н, д), 3,50 (2Н, д), 3,40 (4Н, м), 3,00 (2Н, д), 1,7-1,6 (4Н, м).1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 12.30 (1H, br s), 9.00 (1H, br s), 8.40 (1H, d), 7.95 (1H, e), 7.58 (1H, t), 7.23 (2H, m), 7.15 (2H, m), 4.70 (2H, d), 3.50 (2H, d), 3, 40(4H, m), 3.00(2H, d), 1.7-1.6(4H, m).
Пример 4. 2-[2-[(4-Сульфамоил-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусная кислотаExample 4 2-[2-[(4-Sulfamoyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid
Данное соединение получали по методике, описанной в примере 3, за исключением того, что на стадии образования сульфонамида с 3-йод-2-нитробензол-1-сульфонилхлоридом вместо пирролидина использовали хлорид аммония (источник аммиака). Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества белого цвета (15 мг). M/z 446,1 (М+Н)+.This compound was obtained according to the procedure described in example 3, except that in the stage of formation of sulfonamide with 3-iodo-2-nitrobenzene-1-sulfonyl chloride, ammonium chloride (source of ammonia) was used instead of pyrrolidine. The title compound was isolated as a white solid (15 mg). M/z 446.1 (M+H) + .
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 12,00 (1Н, ушир. с), 8,30 (1Н, д), 7,92 (1Н, д), 7,55 (1Н, т), 7,30 (2Н, с), 7,20 (2Н, м), 7,10 (2Н, м), 4,80 (2Н, д), 3,45 (2Н, д), 3,00 (2Н, д).1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO), δ: 12.00 (1H, br s), 8.30 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.55 (1H, t ), 7.30 (2H, s), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.80 (2H, d), 3.45 (2H, d), 3.00 (2H, e).
Пример 5. 2-[2-[(4-Пиперазин-1-илсульфонил-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан-2ил]уксусная кислотаExample 5 2-[2-[(4-Piperazin-1-ylsulfonyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2yl]acetic acid
Данное соединение получали по методике, описанной в примере 3, за исключением того, что на стадии образования сульфонамида с 3-йод-2-нитробензол-1-сульфонилхлоридом вместо пирролидина использовали бензилпиперазин-1-карбоксилат, а для удаления бензилкарбаматной защитной группы потребовалось 55 ч при комнатной температуре в чистой TFA. Указанное в заголовке соединение выделяли после очистки в виде твердого вещества белого цвета (9 мг). M/z 515,3 (М+Н)+.This compound was obtained according to the procedure described in example 3, except that benzylpiperazine-1-carboxylate was used instead of pyrrolidine at the stage of formation of the sulfonamide with 3-iodo-2-nitrobenzene-1-sulfonyl chloride, and it took 55 hours to remove the benzylcarbamate protective group at room temperature in pure TFA. The title compound was isolated after purification as a white solid (9 mg). M/z 515.3 (M+H) + .
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 10,00 (1Н, ушир. с), 8,40 (1Н, д), 7,95 (1Н, д), 7,60 (1Н, т), 7,20 (2Н, м), 7,10 (2Н, м), 4,75 (2Н, д), 3,50 (4Н, м), 3,20 (2Н, м), 3,00 (2Н, д), 2,80 (2Н, м), 2,60 (2Н, м).1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 10.00 (1H, br s), 8.40 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.60 (1H, t) , 7.20(2H, m), 7.10(2H, m), 4.75(2H, d), 3.50(4H, m), 3.20(2H, m), 3.00( 2H, d), 2.80 (2H, m), 2.60 (2H, m).
Пример 6. 2-[2-[[4-(3-Аминопирролидин-1-ил)сульфонил-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] индан-2-ил]уксусная кислотаExample 6 2-[2-[[4-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)sulfonyl-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid
- 27 041925- 27 041925
Данное соединение получали по методике, описанной в примере 3, за исключением того, что на стадии образования сульфонамида с 3-йод-2-нитробензол-1-сульфонилхлоридом вместо пирролидина использовали (R,S)-бензил-N-(пирролидин-3-ил)карбамат, а для удаления бензилкарбаматной защитной группы потребовалось 48 ч при комнатной температуре в чистой TFA. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества белого цвета (14 мг). M/z 515,4 (М+Н)+.This compound was obtained according to the procedure described in example 3, except that in the stage of formation of sulfonamide with 3-iodo-2-nitrobenzene-1-sulfonyl chloride, instead of pyrrolidine, (R,S)-benzyl-N-(pyrrolidine-3- yl)carbamate, and it took 48 hours to remove the benzylcarbamate protecting group at room temperature in pure TFA. The title compound was isolated as a white solid (14 mg). M/z 515.4 (M+H)+.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 11,00 (1Н, ушир. с), 8,40 (1Н, д), 8,00 (1Н, д), 7,60 (1Н, т), 7,20 (2Н, м), 7,15 (2Н, м), 4,75 (2Н, м), 4,00 (1Н, т), 3,60-3,20 (6Н, м), 3,00-2,85 (2Н, м), 1,95 (1Н, м), 1,70 (1Н, м). 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 11.00 (1H, br s), 8.40 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.60 (1H, t ), 7.20 (2H, m), 7.15 (2H, m), 4.75 (2H, m), 4.00 (1H, t), 3.60-3.20 (6H, m) , 3.00-2.85(2H, m), 1.95(1H, m), 1.70(1H, m).
Пример 7. 2-[2-[(4-Метилсульфонил-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусная кислотаExample 7 2-[2-[(4-Methylsulfonyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid
а) 1 -Йод-3-метансульфонил-2-нитробензолa) 1-Iodine-3-methanesulfonyl-2-nitrobenzene
Раствор 2-фтор-3-йод-2-нитробензола (200 мг, 0,75 ммоль) в ТГФ (6 мл) обрабатывали порциями тиометоксидом натрия, затем добавляли 15-краун-5-(1,4,7,10,13-пентаоксациклопнтадекан) (20 мг). Через 7 ч смесь разбавляли ДХМ (6 мл) и добавляли 3-хлорпербензойную кислоту (672 мг, 3 ммоль). Через 16 ч смесь распределяли между этилацетатом и 10% водным раствором метабисульфита натрия. Водную фракцию дополнительно экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 0-100% этилацетата в толуоле, и получали твердое вещество белого цвета (227 мг). Продукт дополнительно очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-2% метанола в хлороформе, и получали бесцветное твердое вещество (92 мг, 38%). M/z 246,3 (М+Н)+.A solution of 2-fluoro-3-iodo-2-nitrobenzene (200 mg, 0.75 mmol) in THF (6 ml) was treated in portions with sodium thiomethoxide, then 15-crown-5-(1,4,7,10,13 -pentaoxacycloptadecane) (20 mg). After 7 hours the mixture was diluted with DCM (6 ml) and 3-chloroperbenzoic acid (672 mg, 3 mmol) was added. After 16 hours, the mixture was partitioned between ethyl acetate and 10% aqueous sodium metabisulphite. The aqueous layer was further extracted with ethyl acetate and the combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, saturated aqueous sodium chloride, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 0-100% ethyl acetate in toluene to give a white solid (227 mg). The product was further purified by silica gel chromatography eluting with 0-2% methanol in chloroform to give a colorless solid (92 mg, 38%). M/z 246.3 (M+H) + .
b) 2-[2-[(4-Метилсульфонил-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусная кислота.b) 2-[2-[(4-Methylsulfonyl-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid.
Данное соединение получали из 1-йод-3-метансульфонил-2-нитробензола, используя ту же последовательность реакций, что описана в примере (3с) и далее, и получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (34 мг). M/z 445,4 (М+Н)+.This compound was prepared from 1-iodo-3-methanesulfonyl-2-nitrobenzene using the same reaction sequence as described in Example (3c) et seq. to give the title compound as a white solid (34 mg). M/z 445.4 (M+H) + .
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 12,20 (1Н, ушир. с), 8,90 (1Н, ушир. с), 8,45 (1Н, д), 8,00 (1Н, д), 7,62 (1Н, т), 7,22 (2Н, м), 7,15 (2Н, м), 4,75 (2Н, д), 3,52 (3Н, с), 3,50 (2Н, д), 3,00 (2Н, д). 1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO), δ: 12.20 (1H, br s), 8.90 (1H, br s), 8.45 (1H, d), 8.00 ( 1H, d), 7.62 (1H, t), 7.22 (2H, m), 7.15 (2H, m), 4.75 (2H, d), 3.52 (3H, s), 3.50 (2H, d), 3.00 (2H, d).
Пример 8. 2-[2-[[6-Метокси-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси]-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусная кислотаExample 8 2-[2-[[6-Methoxy-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy]-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl] acetic acid
а) 4-Бром-5-метокси-2-нитроанилинa) 4-Bromo-5-methoxy-2-nitroaniline
В перемешиваемый раствор 5-метокси-2-нитроанилина (100 г, 595 ммоль) в ацетонитриле (2,5 л) порциями добавляли NBS (106 г, 595 ммоль) при комнатной температуре. Смесь охлаждали до температуры 0°С, после чего по каплям в течение 30 мин прибавляли TFA (46 мл, 595 ммоль) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную массу разбавляли водой (1 л) и доводили величину рН до ~8 с помощью 1N раствора NaOH. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой (500 мл), сушили в вакууме и получали твердое вещество желтого цвета. (105 г, 72%).To a stirred solution of 5-methoxy-2-nitroaniline (100 g, 595 mmol) in acetonitrile (2.5 L) was added portionwise NBS (106 g, 595 mmol) at room temperature. The mixture was cooled to a temperature of 0°C, after which TFA (46 ml, 595 mmol) was added dropwise over 30 min and left to stir at room temperature for 16 h. The reaction mass was diluted with water (1 l) and the pH was adjusted to ~ 8 with 1N NaOH solution. The precipitate formed was filtered off, washed with water (500 ml), dried in vacuo to give a yellow solid. (105 g, 72%).
- 28 041925- 28 041925
M/z 247 (М+Н)+.M/z 247 (M+H)+.
b) 1-Бром-4-йод-2-метокси-5-нитробензолb) 1-Bromo-4-iodine-2-methoxy-5-nitrobenzene
В перемешиваемый раствор 4-бром-5-метокси-2-нитроанилина (50 г, 203 ммоль) в ацетонитриле (750 мл) по каплям прибавляли концентрированную H2SO4 (24 мл, 457 ммоль) при температуре -10°С. После этого прибавляли по каплям раствор NaNO2 (28 г, 406 ммоль) в воде (175 мл) при температуре -10°С в течение 15 мин и перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Затем прибавляли по каплям раствор KI (135 г, 813 ммоль) в воде (175 мл) при температуре -10°С в течение 20 мин и перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили раствором метабисульфита натрия (309 г, 1,62 ммоль) в воде (1,6 л) при температуре от -10°С до 0°С в течение 1 ч. Затем добавляли воду (1 л) и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой (1 л), сушили в вакууме и получали твердое вещество желтого цвета. (60 г, 82%). M/z 357,8 (М+Н)+.To a stirred solution of 4-bromo-5-methoxy-2-nitroaniline (50 g, 203 mmol) in acetonitrile (750 ml) was added dropwise concentrated H 2 SO 4 (24 ml, 457 mmol) at -10°C. Thereafter, a solution of NaNO 2 (28 g, 406 mmol) in water (175 ml) was added dropwise at -10° C. over 15 min and stirred at this temperature for 30 min. A solution of KI (135 g, 813 mmol) in water (175 ml) was then added dropwise at -10°C over 20 min and stirred at this temperature for 30 min. The reaction mixture was quenched with a solution of sodium metabisulphite (309 g, 1.62 mmol) in water (1.6 L) at -10°C to 0°C for 1 hour. Water (1 L) was then added and the mixture was allowed to stir. at room temperature for 30 min. The precipitate formed was filtered off, washed with water (1 L), dried in vacuo to give a yellow solid. (60 g, 82%). M/z 357.8 (M+H) + .
с) 5-Бром-2-йод-4-метоксианилинc) 5-Bromo-2-iodine-4-methoxyaniline
В перемешиваемый раствор 1-бром-4-йод-2-метокси-5-нитробензола (106 г, 296 ммоль) в смеси EtOH:Н2О (800 мл: 200 мл) добавляли Fe (49,7 г, 890 ммоль), NH4Cl (80 г, 1,48 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при температуре 90°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры 60°С, добавляли дополнительное количество Fe (33 г, 593 ммоль), NH4Cl (80 г, 1,48 ммоль) и перемешивали при температуре 90°С в течение 30 мин. Реакционную массу фильтровали через слой целита, слой промывали метанолом (1 л) и фильтрат концентрировали до получения остатка. Остаток разбавляли холодной водой (1 л) и доводили величину рН до ~8 с помощью 1N раствора NaOH. Образовавшийся осадок отфильтровывали, сушили в вакууме и получали твердое вещество светлокоричневого цвета (90 г, 92%). M/z 327,8 (М+Н)+.Fe (49.7 g, 890 mmol) was added to a stirred solution of 1-bromo-4-iodo-2-methoxy-5-nitrobenzene (106 g, 296 mmol) in EtOH:H 2 O (800 ml: 200 ml) , NH 4 Cl (80 g, 1.48 mmol) at room temperature and stirred at 90°C for 2 h. Then the reaction mixture was cooled to 60°C, additional Fe (33 g, 593 mmol) was added, NH 4 Cl (80 g, 1.48 mmol) and stirred at 90° C. for 30 minutes. The reaction mass was filtered through a layer of celite, the layer was washed with methanol (1 l) and the filtrate was concentrated to obtain a residue. The residue was diluted with cold water (1 L) and the pH was adjusted to ~8 with 1N NaOH solution. The precipitate formed was filtered off, dried in vacuo to give a light brown solid (90 g, 92%). M/z 327.8 (M+H) + .
d) трет-Бутил-N-[(5-бром-6-метокси-1,3-бензотиaзол-2-ил)метил]карбаматd) tert-Butyl-N-[(5-bromo-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]carbamate
В перемешиваемый раствор 5-бром-2-йод-4-метоксианилина (50 г, 152 ммоль) в ацетонитриле (560 мл) добавляли трет-бутил-(2-амино-2-тиоксоэтил)карбамат (35 г, 183 ммоль), СаО (17 г, 305 ммоль) и продували аргоном в течение 20 мин. Затем добавляли Pd2(dba)3(14 г, 15,2 ммоль), dppf (25,4 г, 15,8 ммоль) и продували аргоном в течение еще 5 мин, после чего реакционную массу перемешивали при температуре 80°С в течение 4 ч. Реакционную массу фильтровали через слой целита и слой промывали EtOAc (300 мл). Фильтрат промывали водой и выпаривали с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение растворяли в ацетонитриле (200 мл), при стоянии в течение 1 ч выпадало твердое вещество. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали ацетонитрилом (50 мл), сушили в вакууме и получали твердое вещество грязно-белого цвета (34 г, 60%). M/z 372,9 (М+Н)+.To a stirred solution of 5-bromo-2-iodo-4-methoxyaniline (50 g, 152 mmol) in acetonitrile (560 ml) was added tert-butyl-(2-amino-2-thioxoethyl)carbamate (35 g, 183 mmol), CaO (17 g, 305 mmol) and purged with argon for 20 min. Then Pd 2 (dba) 3 (14 g, 15.2 mmol), dppf (25.4 g, 15.8 mmol) was added and purged with argon for another 5 min, after which the reaction mass was stirred at a temperature of 80°C in for 4 hours the Reaction mass was filtered through a layer of Celite and the layer was washed with EtOAc (300 ml). The filtrate was washed with water and evaporated to give the crude compound. The crude compound was dissolved in acetonitrile (200 ml) and a solid precipitated on standing for 1 hour. The resulting solid was filtered off, washed with acetonitrile (50 ml), dried in vacuo to give an off-white solid (34 g, 60%). M/z 372.9 (M+H) + .
е) трет-Бутил-N-[[6-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоkсаборолaн-2-uл)-1,3-бензотиазол-2ил] метил] карбаматf) tert-Butyl-N-[[6-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-ul)-1,3-benzothiazol-2yl]methyl] carbamate
В перемешиваемый раствор трет-бутuл-((5-бром-6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)метил)карбамαтα (5 г, 13,44 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляли BPin (6,8 г, 26,8 ммоль), KOAc (4,6 г, 47,0 ммоль) и продували аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd2Cl2(dppf)·ДХМ (1,1 г, 1,34 ммоль) и продували аргоном в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при температуре 100°С в течение 16 ч. Реакционную массу фильтровали через слой целита и слой промывали EtOAc (50 мл). Фильтрат промывали водой, солевым раствором и упаривали, получая твердое вещество белого цвета (12 г, неочищенный продукт). M/z 339 (М+Н)+.BPin (6.8 g , 26.8 mmol), KOAc (4.6 g, 47.0 mmol) and purged with argon for 15 min. Pd 2 Cl 2 (dppf) DCM (1.1 g, 1.34 mmol) was then added and purged with argon for another 5 minutes. The reaction mixture was heated at 100° C. for 16 hours. The reaction mass was filtered through a pad of celite and the pad was washed with EtOAc (50 ml). The filtrate was washed with water, brine and evaporated to give a white solid (12 g, crude). M/z 339 (M+H) + .
f) трет-Бутил-N-[(5-гидрокси-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)метил]карбаматf) tert-Butyl N-[(5-hydroxy-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]carbamate
- 29 041925 но- 29 041925 but
В перемешиваемый раствор трет-бутил-N-[[6-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метил]карбамата (12 г, 35,5 ммоль) в ТГФ (180 мл) добавляли 1N раствор NaOH (35 мл, 35,5 ммоль), 30% Н2О2 (6,2 мл, 81,6 ммоль) при температуре 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc. Органический слой отделяли, промывали водой, солевым раствором и выпаривали с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение хроматографировали на силикагеле, элюируя 30% EtOAc в петролейном эфире, и получали твердое вещество грязно-белого цвета. (2,5 г 54%). M/z 311,0 (М+Н)+.Into a stirred solution of tert-butyl-N-[[6-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methyl ]carbamate (12 g, 35.5 mmol) in THF (180 ml) was added 1N NaOH solution (35 ml, 35.5 mmol), 30% H 2 O 2 (6.2 ml, 81.6 mmol) at a temperature 0°C and stirred at this temperature for 30 min. The reaction mixture was partitioned between water and EtOAc. The organic layer was separated, washed with water, brine and evaporated to give the crude compound. The crude compound was chromatographed on silica gel eluting with 30% EtOAc in petroleum ether to give an off-white solid. (2.5 g 54%). M/z 311.0 (M+H)+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3), δ: 7,50 (1Н, с), 7,25 (1Н, с), 5,76 (1Н, с), 5,30 (1Н, с), 4,68 (2Н, д, J = 5,5 Гц), 3,97 (3Н, с), 1,54 (9Н, с). M/z 311,0 (М+Н)+. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ), δ: 7.50 (1H, s), 7.25 (1H, s), 5.76 (1H, s), 5.30 (1H, s), 4 .68 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.97 (3H, s), 1.54 (9H, s). M/z 311.0 (M+H) + .
g) трет-Бутил-Ы-({6-метокси-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси]-1,3-бензотиазол-2ил}метил)карбаматg) tert-Butyl N-({6-methoxy-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy]-1,3-benzothiazol-2yl}methyl) carbamate
Смесь трет-бутил-№[(5-гидрокси-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)метил]карбамата (310 мг, 1 ммоль), (коммерчески доступного) гидрохлорида 1-(2-хлорацетил)-4-метилпиперазина (234 мг, 1,1 ммоль) и карбоната цезия (980 мг, 3 ммоль) в ACN (3 мл) перемешивали в течение 18 ч, затем распределяли между ДХМ и насыщенным водным раствором хлорида натрия, органическую фракцию сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 2-10% 7М аммиака/метаноле в ДХМ, и получали твердое вещество белого цвета (268 мг, 59%). M/z 451,6 (М+Н)+.A mixture of tert-butyl-N[(5-hydroxy-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]carbamate (310 mg, 1 mmol), (commercially available) hydrochloride 1-(2-chloroacetyl)- 4-methylpiperazine (234 mg, 1.1 mmol) and cesium carbonate (980 mg, 3 mmol) in ACN (3 ml) was stirred for 18 h, then partitioned between DCM and saturated aqueous sodium chloride, the organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 2-10% 7M ammonia/methanol in DCM to give a white solid (268 mg, 59%). M/z 451.6 (M+H) + .
h) 2- {[2-(Аминометил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-5-ил]окси} -1 -(4-метилпиперазин-1 -ил)этан-1 -онh) 2-{[2-(Aminomethyl)-6-methoxy-1,3-benzothiazol-5-yl]oxy}-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethan-1-one
Раствор трет-бутил-N-({6-метокси-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси]-1,3-бензотиазол-2ил}метил)карбамата (265 мг, 0,6 ммоль) в ДХМ (3 мл) обрабатывали TFA (1,4 мл). Через 1 ч смесь наносили на картридж SCX-2, предварительно промытый метанолом. Нанесенную смесь промывали метанолом, затем элюировали раствором 7М аммиака/метаноле. Эту последнюю фракцию упаривали с получением пены оранжевого цвета (195 мг, 95%). M/z 351,6 (М+Н)+.A solution of tert-butyl N-({6-methoxy-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy]-1,3-benzothiazol-2yl}methyl) carbamate (265 mg, 0. 6 mmol) in DCM (3 ml) was treated with TFA (1.4 ml). After 1 h, the mixture was applied to an SCX-2 cartridge pre-washed with methanol. The applied mixture was washed with methanol, then eluted with a 7M ammonia/methanol solution. This last fraction was evaporated to give an orange foam (195 mg, 95%). M/z 351.6 (M+H) + .
i) трет-Бутил-2-[2-[[6-метокси-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси]-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил] индан-2 -ил] ацетатi) tert-Butyl-2-[2-[[6-methoxy-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy]-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan-2 -yl]acetate
оO
Раствор 2-{[2-(аминометил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-5-ил]окси}-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этан1-она (151 мг, 0,55 ммоль), 2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновой кислоты (192 мг, 0,55 ммоль) и триэтиламина (0,23 мл, 166 мг, 0,66 ммоль) в ДХМ (3 мл) обрабатывали HATU (250 мг, 0,66 ммоль). Через 2 ч смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фракцию сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 2-10% 7М аммиака/метаноле в ДХМ, и получали твердое вещество грязно-белого цвета (209 мг, 63%). M/z 609,7 (М+Н)+.2-{[2-(aminomethyl)-6-methoxy-1,3-benzothiazol-5-yl]oxy}-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethan1-one solution (151 mg, 0.55 mmol ), 2-(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid (192 mg, 0.55 mmol) and triethylamine (0.23 ml, 166 mg, 0.66 mmol) in DCM (3 ml) was treated with HATU (250 mg, 0.66 mmol). After 2 hours, the mixture was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium chloride. The organic fraction was dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 2-10% 7M ammonia/methanol in DCM to give an off-white solid (209 mg, 63%). M/z 609.7 (M+H) + .
j) 2-[2-[[6-Метокси-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] индан-2 -ил]уксусная кислота.j) 2-[2-[[6-Methoxy-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl ]acetic acid.
Раствор трет-бутил-2-[2-[[6-метокси-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси]-1,3-бензотиазол2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата (206 мг, 0,33 моль) в ДХМ (3 мл) обрабатывали водой (0,2 мл), затем TFA (1,6 мл). Через 2 ч смесь упаривали. Добавляли толуол и смесь повторно упаривали. Остаток очищали с помощью MDAP с последующей лиофильной сушкой фракций, содержащих продукт, и получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (108 мг, 58%). M/z 553,4 (М+Н)+.A solution of tert-butyl-2-[2-[[6-methoxy-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy]-1,3-benzothiazol2-yl]methylcarbamoyl]indan-2- yl]acetate (206 mg, 0.33 mol) in DCM (3 ml) was treated with water (0.2 ml) then TFA (1.6 ml). After 2 h the mixture was evaporated. Toluene was added and the mixture was re-evaporated. The residue was purified by MDAP followed by freeze drying of the fractions containing the product to give the title compound as a white solid (108 mg, 58%). M/z 553.4 (M+H) + .
- 30 041925 1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 8,80 (1Н, ушир. с), 7,60 (1Н, с), 7,40 (1Н, с), 7,20 (2Н, м), 7,10 (2Н,- 30 041925 1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO), δ: 8.80 (1H, br s), 7.60 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H,
м) 4,90 (2Н, с), 4,60 (2Н, д), 3,80 (3Н, с), 3,50 (4Н, м), 3,00 (2Н, д), 2,70 (2Н, м), 2,40 (2Н, м), 2,30 (2Н, м),m) 4.90 (2H, s), 4.60 (2H, d), 3.80 (3H, s), 3.50 (4H, m), 3.00 (2H, d), 2.70 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.30 (2H, m),
2,20 (3Н, с).2.20 (3H, s).
Пример 9. 2-[2-[[6-Метокси-5-(2-морфолиноэтокси)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2ил]уксусная кислотаExample 9 2-[2-[[6-Methoxy-5-(2-morpholinoethoxy)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2yl]acetic acid
Данное соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (101 мг) аналогично примеру 8, но с той разницей, что вместо гидрохлорида 1-(2-хлорацетил)-4-метилпиперазина использовали коммерчески доступный гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина. M/z 526,4 (М+Н)+.This compound was obtained as a white solid (101 mg) analogously to example 8, with the difference that commercially available 4-(2-chloroethyl)morpholine hydrochloride was used instead of 1-(2-chloroacetyl)-4-methylpiperazine hydrochloride. M/z 526.4 (M+H)+.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 12,00 (1Н, ушир. с), 8,80 (1Н, ушир. с), 7,60 (1Н, с), 7,50 (1Н, с), 7,20 (2Н, м), 7,10 (2Н, м), 4,60 (2Н, д), 4,20 (2Н, м), 3,80 (3Н, с), 3,70 (2Н, м), 3,50 (2Н, д), 3,45-3,30 (10Н, м), 3,00 (2Н, д). 1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO), δ: 12.00 (1H, br s), 8.80 (1H, br s), 7.60 (1H, s), 7.50 ( 1H, s), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.60 (2H, d), 4.20 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.70(2H, m), 3.50(2H, d), 3.45-3.30(10H, m), 3.00(2H, d).
Пример 10. 2-[5,6-Дифтор-2-[[6-метокси-5-(2-морфолиноэтокси)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусная кислотаExample 10 2-[5,6-Difluoro-2-[[6-methoxy-5-(2-morpholinoethoxy)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid
а) Диметил-4,5-дифторфталатa) Dimethyl-4,5-difluorophthalate
В охлаждаемый на ледяной бане раствор 4,5-дифторфталевой кислоты (11,9 г, 58,9 ммоль) в МеОН (250 мл) добавляли концентрированную H2SO4 (40 мл, 0,75 моль), поддерживая температуру менее 20°С. Смесь перемешивали при температуре 65°С в течение 4 ч. Охлажденную реакционную массу концентрировали в вакууме, затем остаток осторожно добавляли в EtOAc и водный NaHCO3. Водную фракцию экстрагировали EtOAc, объединенные органические экстракты промывали водным раствором NaHCO3, затем солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (12,98 г, 96%).To an ice-bath cooled solution of 4,5-difluorophthalic acid (11.9 g, 58.9 mmol) in MeOH (250 ml) was added concentrated H2SO4 (40 ml, 0.75 mol) keeping the temperature below 20°C. The mixture was stirred at 65°C for 4 hours. The cooled reaction mass was concentrated in vacuo, then the residue was carefully added to EtOAc and aqueous NaHCO 3 . The aqueous layer was extracted with EtOAc, the combined organic extracts were washed with aqueous NaHCO 3 , then brine, dried (Na2SO4), filtered and concentrated in vacuo to give the title compound as a colorless oil (12.98 g, 96%).
1Н ЯМР (CDCl3), δ: 7,56 (2Н, т, J= 8,7 Гц), 3,91 (6Н, с). 1 H NMR (CDCl 3 ), δ: 7.56 (2H, t, J=8.7 Hz), 3.91 (6H, s).
b) (4,5-Дифтор-1,2-фенилен)диметанолb) (4,5-Difluoro-1,2-phenylene)dimethanol
В охлаждаемый на ледяной бане раствор алюмогидрида лития (1M в ТГФ, 226 мл, 0,226 моль) добавляли раствор диметил-4,5-дифторфталата (12,98 г, 56,4 ммоль) в ТГФ (100 мл) в течение 30 мин, поддерживая температуру ниже 12°С. Смесь перемешивали на ледяной бане в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С, затем осторожно последовательно добавляли воду (8,5 мл), 15% водный раствор NaOH (8,5 мл) и воду (26 мл), поддерживая температуру ниже 15°С. Добавляли целит и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фильтровали через слой целита, промывая дополнительным количеством ТГФ. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (9,52 г, 97%).To an ice-bath-cooled solution of lithium aluminum hydride (1M in THF, 226 mL, 0.226 mol) was added a solution of dimethyl 4,5-difluorophthalate (12.98 g, 56.4 mmol) in THF (100 mL) over 30 min, keeping the temperature below 12°C. The mixture was stirred in an ice bath for 30 min, then at room temperature for 1 h. The reaction mixture was cooled to 0° C., then water (8.5 ml), 15% aqueous NaOH solution (8.5 ml ) and water (26 ml), keeping the temperature below 15°C. Celite was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 h, then filtered through a pad of celite, washing with more THF. The filtrate was concentrated in vacuo to give the title compound as a white solid (9.52 g, 97%).
1Н ЯМР (d6-ДМСО), δ: 7,36 (2Н, т, J = 10,1 Гц), 5,29 (2Н, т, J = 5,5 Гц), 4,47 (4Н, д, J = 5,4 Гц). 1 H NMR (d6-DMSO), δ: 7.36 (2H, t, J = 10.1 Hz), 5.29 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.47 (4H, d , J = 5.4 Hz).
с) 1,2-Бис(бромметил)-4,5-дифторбензолc) 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-difluorobenzene
Смесь (4,5-дифтор-1,2-фенилен)диметанола (9,52 г, 54,7 ммоль) и 48% бромистоводородной кислоты (68,5 мл) перемешивали при температуре 110°С в течение 1 ч. Охлажденную реакционную массу разбавляли водой и затем экстрагировали Et2O. Водную фракцию экстрагировали Et2O, объединенные органические экстракты промывали водой, затем солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и кон- 31 041925 центрировали в вакууме до получения остатка. FCC (1-10% EtOAc в гексане) дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (15,2 г, 93%).A mixture of (4,5-difluoro-1,2-phenylene) dimethanol (9.52 g, 54.7 mmol) and 48% hydrobromic acid (68.5 ml) was stirred at 110° C. for 1 hour. the mass was diluted with water and then extracted with Et 2 O. The aqueous layer was extracted with Et 2 O, the combined organic extracts were washed with water then brine, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo to a residue. FCC (1-10% EtOAc in hexane) gave the title compound as a colorless oil (15.2 g, 93%).
1Н ЯМР (CDCI3), δ: 7,20 (2Н, т, J = 9,1 Гц), 4,55 (4Н, с). 1 H NMR (CDCI3), δ: 7.20 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.55 (4H, s).
d) Диэтил-5,6-дифтор-1,3-дигидро-2H-инден-2,2-дикарбоксилатd) Diethyl 5,6-difluoro-1,3-dihydro-2H-indene-2,2-dicarboxylate
F FF F
ΛΑ ______ о оΛΑ ______ o o
Гидрид натрия (60% в масле, 4,46 г, 112 ммоль) прибавляли в течение 15 мин в смесь 1,2бис(бромметил)-4,5-дифторбензола (15,2 г, 50,7 ммоль) и диэтилмалоната (9,74 г, 60,8 ммоль) в ТГФ (200 мл), поддерживая температуру ниже 20°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляли насыщенный хлорид аммония. Смесь концентрировали в вакууме и дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме до получения остатка. FCC (5-25% EtOAc в гексане) дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (9,95 г, 66%).Sodium hydride (60% in oil, 4.46 g, 112 mmol) was added over 15 min to a mixture of 1,2bis(bromomethyl)-4,5-difluorobenzene (15.2 g, 50.7 mmol) and diethyl malonate (9 .74 g, 60.8 mmol) in THF (200 ml) keeping the temperature below 20°C. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then saturated ammonium chloride was added. The mixture was concentrated in vacuo and extracted twice with EtOAc. The combined organic extracts were washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo to a residue. FCC (5-25% EtOAc in hexane) gave the title compound as a colorless oil (9.95 g, 66%).
1Н ЯМР (CDCI3), δ: 6,97 (2Н, т, J = 8,7 Гц), 4,21 (4Н, кв., J= 7,1 Гц), 3,52 (4Н, с), 1,26 (6Н, т, J= 7,1 Гц). 1 H NMR (CDCI3), δ: 6.97 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.21 (4H, q, J = 7.1 Hz), 3.52 (4H, s) , 1.26 (6H, t, J = 7.1 Hz).
е) 5,6-Дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновая кислотаf) 5,6-Difluoro-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid
F FF F
О^О нO^O n
В раствор диэтил-5,6-дифтор-1,3-дигидро-2Н-инден-2,2-дикарбоксилата (9,94 г, 33,3 ммоль) в диоксане (130 мл) добавляли воду (130 мл) и концентрированную HCl (140 мл). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 23 ч. Охлажденную реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали Et2O (х3). Объединенные органические экстракты промывали водой, затем солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (6,6 г, колич.). M/z 197 (М-Н)-.Water (130 ml) and concentrated HCl (140 ml). The mixture was heated at the boil under reflux for 23 hours. The cooled reaction mass was diluted with water and extracted with Et 2 O (x3). The combined organic extracts were washed with water then brine, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo to give the title compound as a colorless solid (6.6 g, quant.). M/z 197 (M-N) - .
f) Метил-5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилатf) Methyl 5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylate
F FF F
СТ О IST O I
В охлаждаемый на ледяной бане раствор 5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновой кислоты (6,6 г, 33,3 ммоль) в МеОН (200 мл) добавляли концентрированную H2SO4 (40 мл, 0,75 моль), поддерживая температуру менее 20°С. Смесь перемешивали при температуре 65°С в течение 1 ч. Охлажденную реакционную массу концентрировали в вакууме, затем остаток осторожно добавляли в EtOAc и водный NaHCO3. Водную фракцию экстрагировали дополнительным количеством EtOAc и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме до получения остатка. FCC (5-25% EtOAc в гексане) дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (5,97 г, 84%).To an ice-bath cooled solution of 5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid (6.6 g, 33.3 mmol) in MeOH (200 ml) was added concentrated H 2 SO 4 ( 40 ml, 0.75 mol), keeping the temperature below 20°C. The mixture was stirred at 65°C for 1 h. The cooled reaction mass was concentrated in vacuo, then the residue was carefully added to EtOAc and aqueous NaHCO 3 . The aqueous layer was extracted with more EtOAc and the combined organic extracts were washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo to a residue. FCC (5-25% EtOAc in hexane) gave the title compound as a pale yellow solid (5.97 g, 84%).
1Н ЯМР (CDCI3), δ: 6,98 (2Н, т, J = 8,8 Гц), 3,73 (3Н, с), 3,39 (1Н, м), 3,24-3,12 (4Н, м).1H NMR (CDCI3), δ: 6.98 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.73 (3H, s), 3.39 (1H, m), 3.24-3.12 ( 4H, m).
g) Метил-2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилатg) Methyl 2-(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylate
В раствор метил-5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилата (5,97 г, 28,2 ммоль) в ТГФ (120 мл), охлажденный до температуры -78°С, прибавляли бис(триметилсилил)амид натрия (1M в ТГФ, 42,2 мл, 42,2 моль) в течение 15 мин. Смесь перемешивали при температуре -78°С в течение 45 мин, затем в течение 10 мин прибавляли раствор трет-бутилбромацетата (8,24 г, 42,2 ммоль) в ТГФ (15 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры -10°С в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток дважды экстрагировалиTo a solution of methyl 5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylate (5.97 g, 28.2 mmol) in THF (120 ml) cooled to -78°C was added sodium bis(trimethylsilyl)amide (1M in THF, 42.2 mL, 42.2 mol) for 15 min. The mixture was stirred at -78° C. for 45 minutes, then a solution of tert-butyl bromoacetate (8.24 g, 42.2 mmol) in THF (15 ml) was added over 10 minutes. The reaction mixture was allowed to warm to -10° C. for 1 hour. Saturated ammonium chloride solution was added and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was extracted twice
- 32 041925- 32 041925
EtOAc, объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме до получения остатка. FCC (5-20% EtOAc в гексане) дает указанное в заголовке соединение в виде смолы бледно-желтого цвета (8,78 г, 96%).EtOAc, the combined organic extracts were washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo to a residue. FCC (5-20% EtOAc in hexane) gave the title compound as a pale yellow gum (8.78 g, 96%).
1Н ЯМР (CDCl3), δ: 6,96 (2Н, т, J = 8,9 Гц), 3,72 (3Н, с), 3,47 (2Н, д, J = 16,2 Гц), 2,90 (2Н, д, J = 16,2 Гц), 2,71 (2Н, с), 1,42 (9Н, с).1 H NMR (CDCl 3 ), δ: 6.96 (2H, t, J = 8.9 Hz), 3.72 (3H, s), 3.47 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.90 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.71 (2H, s), 1.42 (9H, s).
h) 2-[(трет-Бутокси)карбонил]-5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновая кислотаh) 2-[(tert-Butoxy)carbonyl]-5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid
В раствор метил-2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-карбоксилата (0,834 г, 2,56 ммоль) в ТГФ (25 мл) и МеОН (10 мл) добавляли гидроксид лития (0,5М в воде, 10,2 мл, 5,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаточный раствор расслаивали с помощью EtOAc и подкисляли добавлением 6М раствора HCl. Водную фракцию экстрагировали дополнительным количеством EtOAc, объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме до получения остатка. FCC (2-6% МеОН в ДХМ) дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества кремового цвета (0,59 г, 74%).To a solution of methyl 2-(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylate (0.834 g, 2.56 mmol) in THF (25 ml) and MeOH (10 ml) lithium hydroxide (0.5M in water, 10.2 ml, 5.1 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours then concentrated in vacuo. The residual solution was stratified with EtOAc and acidified by adding 6M HCl solution. The aqueous layer was extracted with more EtOAc, the combined organic extracts were washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo to a residue. FCC (2-6% MeOH in DCM) gave the title compound as a cream solid (0.59 g, 74%).
1Н ЯМР (66-ДМСО), δ: 12,47 (1Н, ушир. с), 7,26 (2Н, т, J = 9,2 Гц), 3,33 (2Н, д, J = 16,4 Гц), 2,91 (2Н, д, J = 16,4 Гц), 2,67 (2Н, с), 1,37 (9Н, с). m/z 311 (М-Н)-.1H NMR (66-DMSO), δ: 12.47 (1H, br s), 7.26 (2H, t, J = 9.2 Hz), 3.33 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.91 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.67 (2H, s), 1.37 (9H, s). m/z 311 (M-N) - .
i) 2-[5,6-Дифтор-2-[[6-метокси-5-(2-морфолиноэтокси)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] индан-2-ил]уксусная кислота.i) 2-[5,6-Difluoro-2-[[6-methoxy-5-(2-morpholinoethoxy)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid.
Указанный в заголовке продукт получали в виде твердого вещества белого цвета (18 мг) аналогично примеру 9, но с той разницей, что вместо 2-[(трет-бутокси)карбонил]-2,3-дигидро-1Н-инден-2карбоновой кислоты использовали 2-[(трет-бутокси)карбонил]-5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2карбоновую кислоту. m/z 562,4 (М+Н)+.The title product was obtained as a white solid (18 mg) analogously to Example 9, with the difference that instead of 2-[(tert-butoxy)carbonyl]-2,3-dihydro-1H-indene-2carboxylic acid, 2-[(tert-butoxy)carbonyl]-5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indene-2carboxylic acid. m/z 562.4 (M+H)+.
1Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО), δ: 12,00 (1Н, ушир. с), 8,80 (1Н, ушир. с), 7,60 (1Н, с), 7,50 (1Н, с), 7,30 (2Н, т), 4,60 (2Н, д), 4,20 (2Н, т), 3,80 (3Н, с), 3,60 (2Н, т), 3,45 (2Н, д), 3,30 (4Н, м), 3,00 (2Н, д), 2,75 (4Н, м).1H NMR (400 MHz, a 6 -DMSO), δ: 12.00 (1H, br s), 8.80 (1H, br s), 7.60 (1H, s), 7.50 (1H , s), 7.30 (2H, t), 4.60 (2H, d), 4.20 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.60 (2H, t), 3 .45 (2H, d), 3.30 (4H, m), 3.00 (2H, d), 2.75 (4H, m).
Пример 11. 2-[5,6-Дифтор-2-[[6-метокси-5-[(1-метил-4-пиперидил)метокси]-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусная кислотаExample 11 2-[5,6-Difluoro-2-[[6-methoxy-5-[(1-methyl-4-piperidyl)methoxy]-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl ]acetic acid
Данное соединение получали аналогично примеру 10, за исключением того, что на стадии алкилирования вместо гидрохлорида 4-(2-хлорэтил)морфолина использовали гидрохлорид (1-метилпиперидин4-ил)метанола, в результате получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (58 мг). M/z 560,4 (М+Н)+.This compound was prepared analogously to Example 10, except that (1-methylpiperidin4-yl)methanol hydrochloride was used in the alkylation step instead of 4-(2-chloroethyl)morpholine hydrochloride to give the title compound as a white solid ( 58 mg). M/z 560.4 (M+H)+.
1Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО), δ: 9,00 (1Н, ушир. с), 7,60 (1Н, с), 7,45 (1Н, с), 7,20 (2Н, т), 4,65 (2Н, д), 3,95 (2Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,45 (2Н, д), 2,95 (2Н, д), 2,80 (2Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,00 (2Н, м), 1,80 (3Н, м), 1,40 (2Н, м).1H NMR (400 MHz, a 6 -DMSO), δ: 9.00 (1H, br s), 7.60 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.20 (2H, t ), 4.65(2H, d), 3.95(2H, m), 3.85(3H, s), 3.45(2H, d), 2.95(2H, d), 2.80 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.00 (2H, m), 1.80 (3H, m), 1.40 (2H, m).
Пример 12. 2-[5,6-Дифтор-2-[[6-метокси-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси]-1,3бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусная кислотаExample 12 2-[5,6-Difluoro-2-[[6-methoxy-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl] indan-2-yl]acetic acid
оO
а) трет-Бутил-2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетатa) tert-Butyl-2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy]-1,3-benzothiazol-2 -yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate
- 33 041925- 33 041925
Раствор 2-{[2-(аминометил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-5-ил]окси}-1 -(4-метилпиперазин-1 -ил)этан1-она (151 мг, 0,43 ммоль), 2-[(трет-бутокси)карбонил]-5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновой кислоты (135 мг, 0,43 ммоль) и триэтиламина (0,18 мл, 131 мг, 1,3 ммоль) в ДХМ (3 мл) обрабатывали HATU (197 мг, 0,52 ммоль). Через 2 ч смесь распределяли между ДХМ и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фракцию сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 1-10% 7М раствором аммиака/метаноле в ДХМ и получали твердое вещество грязно-белого цвета (169 мг, 61%). M/z 645,7 (М+Н)+.2-{[2-(Aminomethyl)-6-methoxy-1,3-benzothiazol-5-yl]oxy}-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethan1-one solution (151 mg, 0.43 mmol ), 2-[(tert-butoxy)carbonyl]-5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid (135 mg, 0.43 mmol) and triethylamine (0.18 ml, 131 mg, 1.3 mmol) in DCM (3 ml) was treated with HATU (197 mg, 0.52 mmol). After 2 hours, the mixture was partitioned between DCM and saturated aqueous sodium chloride. The organic fraction was dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 1-10% 7M ammonia/methanol in DCM to give an off-white solid (169 mg, 61%). M/z 645.7 (M+H)+.
b) 2-[5,6-Дифтор-2-[[6-метокси-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси]-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусная кислота.b) 2-[5,6-Difluoro-2-[[6-methoxy-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy]-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan -2-yl]acetic acid.
Раствор трет-бутил-2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси]-1,3бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата (65 мг, 0,1 моль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали водой (0,05 мл), затем TFA (0,5 мл). Через 2 ч смесь упаривали. Добавляли толуол и смесь повторно упаривали. Остаток очищали с помощью MDAP с последующей лиофильной сушкой фракций, содержащих продукт, и получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (11 мг, 19%). M/z 589,6 (М+Н)+.tert-Butyl-2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl] solution methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate (65 mg, 0.1 mol) in DCM (2 ml) was treated with water (0.05 ml) then TFA (0.5 ml). After 2 h the mixture was evaporated. Toluene was added and the mixture was re-evaporated. The residue was purified by MDAP followed by freeze drying of the fractions containing the product to give the title compound as a white solid (11 mg, 19%). M/z 589.6 (M+H)+.
1Н ЯМР (400 МГц, Й6-ДМСО), δ: 12,20 (1Н, ушир. с), 9,80 (1Н, ушир. с), 7,60 (1Н, с), 7,50 (1Н, с), 7,25 (2Н, т), 4,95 (2Н, м), 4,65 (2Н, м), 4,40 (1Н, м), 4,10 (1Н, м), 3,95 (2Н, м), 3,80 (3Н, с), 3,70-3,50 (3Н, м), 3,45 (2Н, д), 3,15 (1Н, м), 3,00 (2Н, д), 2,80 (3Н, с).1H NMR (400 MHz, N6-DMSO), δ: 12.20 (1H, br s), 9.80 (1H, br s), 7.60 (1H, s), 7.50 (1H, brs). s), 7.25(2H, t), 4.95(2H, m), 4.65(2H, m), 4.40(1H, m), 4.10(1H, m), 3, 95 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.70-3.50 (3H, m), 3.45 (2H, d), 3.15 (1H, m), 3.00 (2H, d), 2.80 (3H, s).
Пример 13. 2-[5,6-Дифтор-2-[[6-метокси-5-[2-(4-метилморфолин-4-иум-4-ил)этокси]-1,3бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетат F F v° м лСУй «ш оExample 13 2-[5,6-Difluoro-2-[[6-methoxy-5-[2-(4-methylmorpholin-4-ium-4-yl)ethoxy]-1,3benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl ]indan-2-yl]acetate FF v ° m lSuy “w o
а) Йодид трет-бутил-2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-[2-(4-метилморфолин-4-иум-4-ил)этокси]-1,3бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетатаa) tert-Butyl-2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-[2-(4-methylmorpholin-4-ium-4-yl)ethoxy]-1,3-benzothiazol-2 iodide -yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate
Раствор трет-бутил-5,6-дифтор-2-[({6-метокси-5-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-1,3-бензотиазол-2ил}метил)карбамоил]-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилата (см. пример 10) (140 мг, 0,23 ммоль) в ТГФ (2 мл) обрабатывали йодистым метилом (161 мг, 0,07 мл, 1,1 ммоль) и перемешивали в течение ночи. После упаривания получали масло (0,2 г), которое использовали непосредственно на следующей стадии. M/z 632,6 (М)+.A solution of tert-butyl-5,6-difluoro-2-[({6-methoxy-5-[2-(morpholin-4-yl)ethoxy]-1,3-benzothiazol-2yl}methyl)carbamoyl]-2, 3-dihydro-1H-indene-2-carboxylate (see example 10) (140 mg, 0.23 mmol) in THF (2 ml) was treated with methyl iodide (161 mg, 0.07 ml, 1.1 mmol) and stirred overnight. Evaporation gave an oil (0.2 g) which was used directly in the next step. M/z 632.6 (M) + .
b) 2-[5,6-Дифтор-2-[[6-метокси-5-[2-(4-метилморфолин-4-иум-4-ил)этокси]-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетат.b) 2-[5,6-Difluoro-2-[[6-methoxy-5-[2-(4-methylmorpholin-4-ium-4-yl)ethoxy]-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl] indan-2-yl]acetate.
Раствор указанного выше йодида трет-бутил-2-[5,6-дифтор-2-[[6-метокси-5-[2-(4-метилморфолин-4иум-4-ил)этокси]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата (0,2 г, 0,23 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали водой (0,1 мл), затем TFA (1 мл). Через 2 ч смесь упаривали. Добавляли толуол и смесь повторно упаривали. Остаток очищали с помощью MDAP с последующей лиофильной сушкой фракций, содержащих продукт, и получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (54 мг, 41%). M/z 576,4 (М+Н)+.A solution of the above iodide tert-butyl-2-[5,6-difluoro-2-[[6-methoxy-5-[2-(4-methylmorpholin-4ium-4-yl)ethoxy]-1,3-benzothiazol- 2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate (0.2 g, 0.23 mmol) in DCM (2 ml) was treated with water (0.1 ml) then TFA (1 ml). After 2 h the mixture was evaporated. Toluene was added and the mixture was re-evaporated. The residue was purified by MDAP followed by freeze drying of the fractions containing the product to give the title compound as a white solid (54 mg, 41%). M/z 576.4 (M+H) + .
1Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО), δ: 12,90 (1Н, ушир. с), 7,65 (1Н, с), 7,60 (1Н, с), 7,20 (2Н, т), 4,65 (2Н, м), 4,60 (2Н, м), 4,10-3,90 (6Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,70-3,50 (4Н, м), 3,40 (2Н, д), 3,30 (3Н, с), 2,90 (2Н, д). 1 H NMR (400 MHz, a 6 -DMSO), δ: 12.90 (1H, br s), 7.65 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.20 (2H, t), 4.65 (2H, m), 4.60 (2H, m), 4.10-3.90 (6H, m), 3.85 (3H, s), 3.70-3.50 (4H, m), 3.40 (2H, d), 3.30 (3H, s), 2.90 (2H, d).
Пример 14. 2-[2-[[5-[2-(4,4-Диметилпиперазин-4-иум-1-ил)-2-оксоэтокси]-6-метокси-1,3бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]-5,6-дифториндан-2-ил] ацетатExample 14 2-[2-[[5-[2-(4,4-Dimethylpiperazin-4-ium-1-yl)-2-oxoethoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl] -5,6-difluorindan-2-yl]acetate
- 34 041925- 34 041925
Данное соединение получали из трет-бутил-5,6-дифтор-2-[({6-метокси-5-[2-(4-метилпиперазин-1ил)-2-оксоэтокси]-1,3-бензотиазол-2-ил}метил)карбамоил]-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилата, предшественника примера 12, используя кватернизацию с помощью йодистого метила с последующим снятием защитных групп обработкой TFA, как описано в примере 8, стадия j, и получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (48 мг). M/z 603,3 (М+Н)+.This compound was prepared from tert-butyl-5,6-difluoro-2-[({6-methoxy-5-[2-(4-methylpiperazin-1yl)-2-oxoethoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl }methyl)carbamoyl]-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylate, precursor of Example 12, using methyl iodide quaternization followed by TFA deprotection as described in Example 8, step j, to give the indicated title compound as white solid (48 mg). M/z 603.3 (M+H)+.
Ή ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 13,10 (1Н, ушир. с), 7,68 (1Н, с), 7,50 (1Н, с), 7,25 (2Н, т), 4,95 (2Н, м), 4,60 (2Н, м), 4,00-3,90 (4Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,50 (2Н, м), 3,40 (2Н, м), 3,20 (6Н, с), 2,90 (2Н, д), 2,40 (2Н, д).Ή NMR (400 MHz, d 6 -DMSO), δ: 13.10 (1H, br s), 7.68 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.25 (2H, t ), 4.95 (2H, m), 4.60 (2H, m), 4.00-3.90 (4H, m), 3.85 (3H, s), 3.50 (2H, m) , 3.40(2H, m), 3.20(6H, s), 2.90(2H, d), 2.40(2H, d).
Пример 15. 2-[5,6-Дифтор-2-[[6-метокси-5-[3-(4-метилморфолин-4-иум-4-ил)пропокси]-1,3бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетат ^Ν+ / F FExample 15 2-[5,6-Difluoro-2-[[6-methoxy-5-[3-(4-methylmorpholin-4-ium-4-yl)propoxy]-1,3benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl ]indan-2-yl]acetate ^Ν + / FF
Μ /°Ч~Ъ Η Η 9Μ /°H~b Η Η 9
ΟΟ
Данное соединение получали из трет-бутил-5,6-дифтор-2-[({6-метокси-5-[3-(морфолин-4ил)пропокси]-1,3-бензотиазол-2-ил}метил)карбамоил]-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилата, полученного с помощью таких же химических превращений, как описаны в примере 10, но с той разницей, что на стадии алкилирования фенола использовали гидрохлорид 4-(2-хлорпропил)морфолина. Проводили кватернизацию трет-бутил-5,6-дифтор-2-[({6-метокси-5-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]-1,3-бензотиазол-2ил}метил)карбамоил]-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилата йодистым метилом с последующим снятием защитных групп с помощью TFA, как описано в примере 13, и получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (80 мг). M/z 590,4 (М+Н)+.This compound was prepared from tert-butyl-5,6-difluoro-2-[({6-methoxy-5-[3-(morpholin-4yl)propoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}methyl)carbamoyl] -2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylate, obtained using the same chemical transformations as described in example 10, but with the difference that 4-(2-chloropropyl)morpholine hydrochloride was used in the phenol alkylation step. Quaternization was carried out with tert-butyl-5,6-difluoro-2-[({6-methoxy-5-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]-1,3-benzothiazol-2yl}methyl)carbamoyl]-2 ,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylate with methyl iodide followed by deprotection with TFA as described in Example 13 to give the title compound as a white solid (80 mg). M/z 590.4 (M+H) + .
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 11,80 (1Н, ушир. с), 7,60 (1Н, с), 7,50 (1Н, с), 7,25 (2Н, т), 4,60 (2Н, д), 4,20 (2Н, т), 4,00 (2Н, м), 3,87 (3Н, с), 3,70 (2Н, м), 3,50 (2Н, м), 3,35 (2Н, д), 3,20 (3Н, с), 3,00 (2Н, д), 2,80 (2Н, м), 2,50 (2Н, м), 2,25 (2Н, м). 1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO), δ: 11.80 (1H, br s), 7.60 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.25 (2H, t), 4.60(2H, d), 4.20(2H, t), 4.00(2H, m), 3.87(3H, s), 3.70(2H, m), 3, 50 (2H, m), 3.35 (2H, d), 3.20 (3H, s), 3.00 (2H, d), 2.80 (2H, m), 2.50 (2H, m ), 2.25 (2H, m).
Пример 16. 2-[2-[[6-Метокси-5-[3 -(4-метилморфолин-4-иум-4-ил)пропокси] -1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил] индан-2 -ил] ацетатExample 16 2-[2-[[6-Methoxy-5-[3-(4-methylmorpholin-4-ium-4-yl)propoxy]-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl ] acetate
Ν+ /N + /
\____ // \\ /°ВУк н π ίί о\____ // \\ /°VUK n π ίί o
Данное соединение получали из трет-бутил-2-[({6-метокси-5-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]-1,3бензотиазол-2-ил}метил)карбамоил]-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилата, полученного с помощью таких же химических превращений, как описаны в примере 8, но с той разницей, что на стадии алкилирования фенола использовали гидрохлорид 4-(2-хлорпропил)морфолина. Проводили кватернизацию трет-бутил-2-[({6-метокси-5-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]-1,3-бензотиазол-2-ил}метил)карбамоил]-2,3дигидро-1Н-инден-2-карбоксилата йодистым метилом с последующим снятием защитных групп с помощью TFA, как описано в примере 13, и получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета. M/z 554,2 (М+Н)+.This compound was prepared from tert-butyl-2-[({6-methoxy-5-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]-1,3benzothiazol-2-yl}methyl)carbamoyl]-2,3-dihydro -1H-indene-2-carboxylate, obtained using the same chemical transformations as described in example 8, but with the difference that 4-(2-chloropropyl)morpholine hydrochloride was used in the phenol alkylation step. Quaternization was carried out with tert-butyl-2-[({6-methoxy-5-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}methyl)carbamoyl]-2,3dihydro-1H -indene-2-carboxylate with methyl iodide followed by deprotection with TFA as described in Example 13 to give the title compound as a white solid. M/z 554.2 (M+H) + .
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6), δ: 11,80 (1Н, ушир. с), 7,63 (1Н, с), 7,54 (1Н, с), 7,18-7,16 (2Н, м), 7,12-7,10 (2Н, м), 4,61 (2Н, д, J = 5,5 Гц), 4,14 (2Н, т, J = 6,5 Гц), 3,94-3,92 (4Н, м), 3,83 (3Н, с), 3,66-3,63 (2Н, м), 3,48-3,42 (4Н, м), 3,39-3,35 (2Н, ушир. с), 3,17 (3Н, с), 2,91 (2Н, д, J = 16,5 Гц), 2,46 (2Н, с), 2,252,22 (2Н, м).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 11.80 (1H, br s), 7.63 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.18-7.16 (2H, m), 7.12-7.10 (2H, m), 4.61 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.5 Hz) , 3.94-3.92(4H, m), 3.83(3H, s), 3.66-3.63(2H, m), 3.48-3.42(4H, m), 3 .39-3.35 (2H, br s), 3.17 (3H, s), 2.91 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.46 (2H, s), 2.252, 22 (2H, m).
Пример 17. 2-[2-[[5-[(1,1-Диметилпиперидин-1-иум-4-ил)метокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил] индан-2 -ил] ацетатExample 17 2-[2-[[5-[(1,1-Dimethylpiperidin-1-ium-4-yl)methoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl ] acetate
- 35 041925- 35 041925
Данное соединение получали из трет-бутил-2-[2-[[6-метокси-5-[(1-метил-4-пиперидил)метокси]-1,3бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата, полученного с помощью таких же химических превращений, как описаны в примере 8, но с той разницей, что на стадии алкилирования фенола использовали 4-(хлорметил)-1-метилпиперидин. Проводили кватернизацию трет-бутил-2-[2-[[6-метокси-5-[(1метил-4-пиперидил)метокси]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата йодистым метилом с последующим снятием защитных групп с помощью TFA, как описано в примере 13, и получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета. M/z 538,1 (М+Н)+.This compound was prepared from tert-butyl-2-[2-[[6-methoxy-5-[(1-methyl-4-piperidyl)methoxy]-1,3benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl] acetate obtained using the same chemical transformations as described in example 8, but with the difference that 4-(chloromethyl)-1-methylpiperidine was used in the phenol alkylation step. Quaternization of tert-butyl-2-[2-[[6-methoxy-5-[(1methyl-4-piperidyl)methoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate was carried out with iodide methyl followed by deprotection with TFA as described in Example 13 to give the title compound as a white solid. M/z 538.1 (M+H) + .
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06), δ: 11,32 (1Н, ушир. с), 7,61 (1Н, с), 7,50 (1Н, с), 7,18-7,16 (2Н, м), 7,12-7,10 (2Н, м), 4,61 (2Н, д, J = 5,5 Гц), 4,02 (2Н, д, J = 6,5 Гц), 3,82 (3Н, с), 3,45-3,33 (6Н, ушир. с), 3,10 (3Н, с), 3,05 (3Н, с), 2,91 (2Н, д, J = 16 Гц), 2,55-2,45 (2Н, ушир. с), 2,07-2,04 (1H, м), 1,94-1,92 (2Н, м), 1,79-1,74 (2Н, м). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-06), δ: 11.32 (1H, br s), 7.61 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.18-7.16 (2H, m), 7.12-7.10 (2H, m), 4.61 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6.5 Hz) , 3.82 (3H, s), 3.45-3.33 (6H, br s), 3.10 (3H, s), 3.05 (3H, s), 2.91 (2H, d , J = 16 Hz), 2.55-2.45 (2H, br s), 2.07-2.04 (1H, m), 1.94-1.92 (2H, m), 1, 79-1.74 (2H, m).
Пример 18. 2-[2-[[5-[3-[Диэтил(метил)аммонио]пропокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] индан-2-ил] ацетатExample 18 2-[2-[[5-[3-[Diethyl(methyl)ammonio]propoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate
а) трет-Бутил-N-({5-[3 -(диэтиламино)пропокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил} метил)карбаматa) tert-Butyl-N-({5-[3 -(diethylamino)propoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl}methyl)carbamate
Раствор трет-бутил-N-[(5-гидрокси-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)метил]карбамата (100 мг, 0,32 ммоль), 3-диэтиламино-1-пропанола (50 мг, 0,38 ммоль) и трифенилфосфина (100 мг, 0,38 ммоль) в ТГФ (2 мл) обрабатывали диэтилазодикарбоксилатом (67 мг, 0,38 ммоль). Через 2 ч добавляли 3-диэтиламино1-пропанол (25 мг, 0,19 ммоль), трифенилфосфин (50 мг, 0,19 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (34 мг, 0,19 ммоль). Через 0,5 ч смесь разбавляли толуолом и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 2-12% 2М аммиака/метаноле в ДХМ, и получали масло бледно-желтого цвета (118 мг, 86%). M/z 424,4 (М+Н)+.A solution of tert-butyl N-[(5-hydroxy-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]carbamate (100 mg, 0.32 mmol), 3-diethylamino-1-propanol (50 mg , 0.38 mmol) and triphenylphosphine (100 mg, 0.38 mmol) in THF (2 ml) were treated with diethyl azodicarboxylate (67 mg, 0.38 mmol). After 2 hours, 3-diethylamino1-propanol (25 mg, 0.19 mmol), triphenylphosphine (50 mg, 0.19 mmol) and diethyl azodicarboxylate (34 mg, 0.19 mmol) were added. After 0.5 h the mixture was diluted with toluene and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 2-12% 2M ammonia/methanol in DCM to give a pale yellow oil (118 mg, 86%). M/z 424.4 (M+H)+.
ЙодидIodide
b) (3-{[2-({ [(трет-бутокси)карбонил] амино} метил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-5 ил] окси} пропил)диэтилметилазанияb) (3-{[2-({[(tert-butoxy)carbonyl]amino}methyl)-6-methoxy-1,3-benzothiazol-5yl]hydroxy}propyl)diethylmethylazania
Раствор трет-бутил-1М-({5-[3-(диэтиламино)пропокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил}метил) карбамата (118 мг, 0,28 ммоль) в ACN (3 мл) обрабатывали йодистым метилом (200 мг, 0,9 ммоль). Через 16 ч смесь упаривали досуха и остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 3-20% 2М аммиака/метаноле в ДХМ, и получали бесцветное масло (95 мг, 61%). M/z 438,5 (М)+.A solution of tert-butyl 1M-({5-[3-(diethylamino)propoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl}methyl) carbamate (118 mg, 0.28 mmol) in ACN (3 ml) was treated with methyl iodide (200 mg, 0.9 mmol). After 16 hours the mixture was evaporated to dryness and the residue was chromatographed on silica gel eluting with 3-20% 2M ammonia/methanol in DCM to give a colorless oil (95 mg, 61%). M/z 438.5 (M) + .
с) Хлорид (3-{[2-(аминометил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-5-ил]окси}пропил)диэтилметилазания, гидрохлоридc) (3-{[2-(aminomethyl)-6-methoxy-1,3-benzothiazol-5-yl]oxy}propyl)diethylmethylazanium chloride, hydrochloride
- 36 041925- 36 041925
Раствор йодида (3-{[2-({[(трет-бутокси)карбонил]амино}метил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-5ил]окси}пропил)диэтилметилазания (95 мг, 0,17 ммоль) в метаноле (1 мл) обрабатывали 4М соляной кислотой в 1,4-диоксане (3 мл, 12 ммоль). Через 1,5 ч добавляли толуол, смесь упаривали и получали масло (100 мг). M/z 338,4 (М)+.(3-{[2-({[(tert-Butoxy)carbonyl]amino}methyl)-6-methoxy-1,3-benzothiazol-5yl]oxy}propyl)diethylmethylazanium iodide solution (95 mg, 0.17 mmol) in methanol (1 ml) was treated with 4M hydrochloric acid in 1,4-dioxane (3 ml, 12 mmol). After 1.5 hours, toluene was added and the mixture was evaporated to give an oil (100 mg). M/z 338.4 (M) + .
d) Хлорид 3-[[2-[[ [2-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)индан-2-карбонил] амино]метил]-6-метокси-1,3бензотиазол-5-ил] окси] пропилдиэтилметиламмонияd) 3-[[2-[[[2-(2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)indan-2-carbonyl]amino]methyl]-6-methoxy-1,3benzothiazol-5-yl]oxy] chloride propyldiethylmethylammonium
Раствор гидрохлорида хлорида (3-{[2-(аминометил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-5-ил]окси}пропил)диэтилметилазания (100 мг), 2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновой кислоты (51 мг, 0,18 ммоль) и DIPEA (65 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) обрабатывали HATU (95 мг, 0,18 ммоль). Через 20 мин смесь хроматографировали на силикагеле с обращенной фазой С18, элюируя 20-50% 0,01М соляной кислотой в ACN. Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали и получали твердое вещество светло-коричневого цвета (94 мг, 89% на двух стадиях). M/z 596,4 (М)+.(3-{[2-(aminomethyl)-6-methoxy-1,3-benzothiazol-5-yl]oxy}propyl)diethylmethylazanium chloride hydrochloride solution (100 mg), 2-(2-(tert-butoxy)-2 -oxoethyl)-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid (51 mg, 0.18 mmol) and DIPEA (65 mg, 0.5 mmol) in DMF (1.5 ml) were treated with HATU (95 mg, 0.18 mmol). After 20 min the mixture was chromatographed on C18 reverse phase silica gel eluting with 20-50% 0.01 M hydrochloric acid in ACN. Fractions containing product were lyophilized to give a light brown solid (94 mg, 89% over two steps). M/z 596.4 (M) + .
е) 2-[2-[[5-[3-[Диэтил(метил)аммонио]пропокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] индан-2-ил]ацетат.e) 2-[2-[[5-[3-[Diethyl(methyl)ammonio]propoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate.
Раствор хлорида 3-[[2-[ [[2-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)индан-2-карбонил] амино]метил] -6-метокси1,3-бензотиазол-5-ил]окси]пропилдиэтилметиламмония (94 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (3 мл) обрабатывали TFA (1,5 мл). Через 2 ч добавляли толуол и смесь упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле с обращенной фазой С18, элюируя смесью 10-30% 2М аммиака/метаноле в ACN. Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали и получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (37 мг, 46%). M/z 540,3 (М+Н)+.3-[[2-[[[2-(2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)indan-2-carbonyl]amino]methyl]-6-methoxy1,3-benzothiazol-5-yl]oxy]propyldiethylmethylammonium chloride solution (94 mg, 0.15 mmol) in DCM (3 ml) was treated with TFA (1.5 ml). After 2 h, toluene was added and the mixture was evaporated. The residue was chromatographed on C18 reverse phase silica gel eluting with 10-30% 2M ammonia/methanol in ACN. Fractions containing the product were lyophilized to give the title compound as a white solid (37 mg, 46%). M/z 540.3 (M+H) + .
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 11,50 (1Н, ушир. с), 7,65 (1Н, с), 7,52 (1Н, с), 7,20 (2Н, м), 7,10 (2Н, м), 4,62 (2Н, д), 4,15 (2Н, т), 3,85 (3Н, с), 3,50-3,20 (6Н, м), 3,00 (3Н, с), 2,90 (2Н, д), 2,40 (2Н, м), 2,20 (2Н, м), 1,25 (6Н, т). 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 11.50 (1H, br s), 7.65 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.20 (2H, m ), 7.10 (2H, m), 4.62 (2H, d), 4.15 (2H, t), 3.85 (3H, s), 3.50-3.20 (6H, m) , 3.00 (3H, s), 2.90 (2H, d), 2.40 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.25 (6H, t).
Пример 19. 2-[5,6-Дифтор-2-[[6-метокси-5-[3-(1-метилпирролидин-1-иум-1-ил)пропокси]-1,3бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетатExample 19 2-[5,6-Difluoro-2-[[6-methoxy-5-[3-(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)propoxy]-1,3benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl ]indan-2-yl]acetate
Данное соединение получали аналогично примеру 18, но с той разницей, что вместо 3диэтиламино-1-пропанола использовали 3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-ол, а вместо 2-[(третбутокси)карбонил]-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновой кислоты 2-[(трет-бутокси)карбонил]-5,6-дифтор2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновую кислоту. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества белого цвета (45 мг). M/z 574,4 (М+Н)+.This compound was obtained analogously to example 18, but with the difference that instead of 3-diethylamino-1-propanol, 3-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-ol was used, and instead of 2-[(tert-butoxy)carbonyl]-2,3- dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid 2-[(tert-butoxy)carbonyl]-5,6-difluoro2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid. The title compound was isolated as a white solid (45 mg). M/z 574.4 (M+H) + .
1Н ЯМР (400 МГц, Й6-ДМСО), δ: 7,68 (1Н, с), 7,55 (1Н, с), 7,22 (2Н, т), 4,65 (2Н, д), 4,15 (2Н, т), 3,85 (3Н, с), 3,50 (6Н, м), 3,40 (2Н, д), 3,05 (3Н, с), 2,90 (2Н, д), 2,30 (2Н, м), 2,10 (4Н, м).1H NMR (400 MHz, N6-DMSO), δ: 7.68 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.22 (2H, t), 4.65 (2H, d), 4 .15 (2H, t), 3.85 (3H, s), 3.50 (6H, m), 3.40 (2H, d), 3.05 (3H, s), 2.90 (2H, e), 2.30 (2H, m), 2.10 (4H, m).
Пример 20. 2-[2-[[5-[3-[2-Гидроксиэтил(диметил)аммонио]пропокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетатExample 20 2-[2-[[5-[3-[2-Hydroxyethyl(dimethyl)ammonio]propoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate
- 37 041925- 37 041925
а)A)
Ίрет-Бутuл-N-{[6-метокси-5-(3-{меmил-[2-(оксан-2-илокси)этил]амино}пропокси)-1,3-бензо тиазол-2-ил]метил} карбаматΊret-Butyl-N-{[6-methoxy-5-(3-{methyl-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]amino}propoxy)-1,3-benzothiazol-2-yl]methyl} carbamate
Данное соединение получали по той же методике, что описана в примере (18а), но с той разницей, что вместо 3-диэтиламино-1-пропанола использовали 3-(метил-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)этил)амино)пропан-1-ол, в результате получали бесцветное масло (212 мг, 54%). M/z 510,4 (М+Н)+.This compound was obtained by the same procedure as described in example (18a), but with the difference that 3-(methyl-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2yl)oxy) was used instead of 3-diethylamino-1-propanol )ethyl)amino)propan-1-ol to give a colorless oil (212 mg, 54%). M/z 510.4 (M+H)+.
b) Йодид (3-{[2-({[(трет-бутокси)карбонил]амино}метил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-5-ил]окси} пропил)диметил[2-(оксан-2-илокси)этил]азанияb) (3-{[2-({[(tert-Butoxy)carbonyl]amino}methyl)-6-methoxy-1,3-benzothiazol-5-yl]oxy}propyl)dimethyl[2-(oxan- 2-yloxy)ethyl]azanium
Данное соединение получали из трет-бутил-N-{[6-метокси-5-(3-{метил-[2-(оксан-2илокси)этил]амино}пропокси)-1,3-бензотиазол-2-ил]метил}карбамата по той же методике, что описана в примере (18b), в результате получали прозрачное масло (201 мг, 74%). M/z 524,4 (М)+.This compound was prepared from tert-butyl-N-{[6-methoxy-5-(3-{methyl-[2-(oxan-2yloxy)ethyl]amino}propoxy)-1,3-benzothiazol-2-yl]methyl }carbamate using the same procedure as described in example (18b), resulting in a clear oil (201 mg, 74%). M/z 524.4 (M) + .
с) Гидрохлорид хлорида (3-{[2-(аминометил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-5-ил]окси}пропил)(2гидроксиэтил)диметилазанияc) (3-{[2-(Aminomethyl)-6-methoxy-1,3-benzothiazol-5-yl]oxy}propyl)(2hydroxyethyl)dimethylazanium chloride hydrochloride
Данное соединение получали из йодида (3-{[2-({[(трет-бутокси)карбонил]амино}метил)-6-метоксиThis compound was prepared from (3-{[2-({[(tert-butoxy)carbonyl]amino}methyl)-6-methoxy iodide
1,3-бензотиазол-5-ил]окси}пропил)диметил-[2-(оксан-2-илокси)этил]азания по методике примера (18с), но с той разницей, что время реакции увеличивали с 1,5 до 2 ч, в результате получали масло с количественным выходом. M/z 340,3 (М)+.1,3-benzothiazol-5-yl]oxy}propyl)dimethyl-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]azanium according to the method of example (18c), but with the difference that the reaction time was increased from 1.5 to 2 hours, resulting in an oil in quantitative yield. M/z 340.3 (M) + .
d) Хлорид 3-[[2-[[[2-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)индан-2-карбонил]амино]метил]-6-метокси-1,3бензотиазол-5-ил]окси]пропил-(2-гидроксиэтил)диметиламмонияd) 3-[[2-[[[2-(2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)indan-2-carbonyl]amino]methyl]-6-methoxy-1,3benzothiazol-5-yl]oxy] chloride propyl-(2-hydroxyethyl)dimethylammonium
Данное соединение получали из гидрохлорида хлорида (3-{[2-(аминометил)-6-метокси-1,3бензотиазол-5-ил]окси}пропил)(2-гидроксиэтил)диметилазания по методике примера (18d), в результате получали твердое вещество белого цвета (68 мг, 69%). M/z 598,4 (М)+ This compound was prepared from (3-{[2-(aminomethyl)-6-methoxy-1,3-benzothiazol-5-yl]oxy}propyl)(2-hydroxyethyl)dimethylazanium chloride hydrochloride by the method of Example (18d) to give a solid white substance (68 mg, 69%). M/z 598.4 (M) +
е) 2-[2-[[5-[3-[2-Гидроксиэтил(диметил)аммонио]пропокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метил- 38 041925 карбамоил]индан-2-ил]ацетат.f) 2-[2-[[5-[3-[2-Hydroxyethyl(dimethyl)ammonio]propoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methyl- 38 041925 carbamoyl]indan-2- yl]acetate.
Данное соединение получали из хлорида 3-[[2-[[[2-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)индан-2карбонил] амино]метил] -6-метокси-1,3-бензотиазол-5 -ил] окси] пропил-(2-гидроксиэтил)диметиламмония по методике примера (18е), в результате получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (40 мг, 68%). M/z 542,4 (М+Н)+.This compound was prepared from 3-[[2-[[[2-(2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)indan-2carbonyl]amino]methyl]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-5-yl] chloride hydroxy]propyl-(2-hydroxyethyl)dimethylammonium by the same procedure as in Example (18e) to give the title compound as a white solid (40 mg, 68%). M/z 542.4 (M+H) + .
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 13,10 (1Н, ушир. с), 7,65 (1Н, с), 7,50 (1Н, с), 7,15 (2Н, м), 7,05 (2Н, м), 5,50 (1Н, ушир. с), 4,60 (2Н, д), 4,15 (2Н, т), 3,90 (2Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,55 (2Н, м), 3,46 (2Н, м), 3,35 (2Н, д), 3,15 (6Н, с), 2,87 (2Н, д), 2,40 (2Н, м), 2,30 (2Н, м).1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO), δ: 13.10 (1H, br s), 7.65 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.15 (2H, m ), 7.05 (2H, m), 5.50 (1H, br s), 4.60 (2H, d), 4.15 (2H, t), 3.90 (2H, m), 3 .85 (3H, s), 3.55 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.35 (2H, d), 3.15 (6H, s), 2.87 (2H, e), 2.40 (2H, m), 2.30 (2H, m).
Пример 21. 2-[5,6-Дифтор-2-[[5-[3-[2-гидроксиэтил-(диметил)аммонио]пропокси]-6-метокси-1,3бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетатExample 21 2-[5,6-Difluoro-2-[[5-[3-[2-hydroxyethyl-(dimethyl)ammonio]propoxy]-6-methoxy-1,3benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan- 2-yl]acetate
Данное соединение получали аналогично примеру 20, за исключением того, что вместо 2-[(третбутокси)карбонил]-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновой кислоты использовали 2-[(трет-бутокси)карбонил]-5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновую кислоту. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества белого цвета (35 мг). M/z 578,3 (М+Н)+.This compound was obtained analogously to example 20, except that instead of 2-[(tert-butoxy)carbonyl]-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid, 2-[(tert-butoxy)carbonyl]-5 was used, 6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid. The title compound was isolated as a white solid (35 mg). M/z 578.3 (M+H) + .
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 13,00 (1Н, ушир. с), 7,65 (1Н, с), 7,52 (1Н, с), 7,20 (2Н, т), 5,50 (1Н, ушир. с), 4,60 (2Н, д), 4,15 (2Н, т), 3,90 (2Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,55 (2Н, м), 3,45 (2Н, м), 3,35 (2Н, д), 3,15 (6Н, с), 2,90 (2Н, д), 2,40 (2Н, м), 2,30 (2Н, м). 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 13.00 (1H, br s), 7.65 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.20 (2H, t ), 5.50 (1H, br s), 4.60 (2H, d), 4.15 (2H, t), 3.90 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3 .55 (2H, m), 3.45 (2H, m), 3.35 (2H, d), 3.15 (6H, s), 2.90 (2H, d), 2.40 (2H, m), 2.30 (2H, m).
Пример 22. 2-[2-[[5-[3-[бис(2-Гидроксиэтил)метиламмонио]пропокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил]индан-2-ил] ацетатExample 22 2-[2-[[5-[3-[bis(2-Hydroxyethyl)methylammonio]propoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate
Данное соединение получали аналогично примеру 20, за исключением того, что вместо 3-(метил-(2((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил)амино)пропан-1-ола использовали 3-(бис(2-((тетрагидро-2Нпиран-2-ил)окси)этил)амино)пропан-1-ол. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества белого цвета (31 мг). M/z 572,4 (М+Н)+.This compound was prepared analogously to Example 20, except that 3-(bis(2 -((tetrahydro-2Hpyran-2-yl)oxy)ethyl)amino)propan-1-ol. The title compound was isolated as a white solid (31 mg). M/z 572.4 (M+H) + .
1Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО), δ: 13,00 (1Н, ушир. с), 7,65 (1Н, с), 7,50 (1Н, с), 7,20 (2Н, м), 7,10 (2Н, м), 5,50 (2Н, ушир. с), 4,60 (2Н, д), 4,20 (2Н, т), 3,95 (4Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,60 (2Н, м), 3,50 (4Н, м), 3,40 (2Н, д), 3,15 (3Н, с), 2,90 (2Н, д), 2,20 (2Н, м).1H NMR (400 MHz, a 6 -DMSO), δ: 13.00 (1H, br s), 7.65 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.20 (2H, m ), 7.10 (2H, m), 5.50 (2H, br s), 4.60 (2H, d), 4.20 (2H, t), 3.95 (4H, m), 3 .85 (3H, s), 3.60 (2H, m), 3.50 (4H, m), 3.40 (2H, d), 3.15 (3H, s), 2.90 (2H, e), 2.20 (2H, m).
Пример 23. 2-[2-[[5-[3-[бис(2-Гидроксиэтил)метиламмонио]пропокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил] -5,6-дифториндан-2-ил] ацетатExample 23 2-[2-[[5-[3-[bis(2-Hydroxyethyl)methylammonio]propoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]-5,6-difluorindan-2- yl] acetate
Данное соединение получали аналогично примеру 22, за исключением того, что вместо 2-[(третбутокси)карбонил]-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновой кислоты использовали 2-[(трет-бутокси)карбонил]-5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновую кислоту. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества белого цвета (10 мг). M/z 608,4 (М+Н)+.This compound was obtained analogously to example 22, except that instead of 2-[(tert-butoxy)carbonyl]-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid, 2-[(tert-butoxy)carbonyl]-5 was used, 6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid. The title compound was isolated as a white solid (10 mg). M/z 608.4 (M+H)+.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 13,00 (1Н, ушир. с), 7,65 (1Н, с), 7,50 (1Н, с), 7,20 (2Н, т), 5,40 (2Н, ушир. с), 4,60 (2Н, д), 4,10 (2Н, т), 3,95 (4Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,60 (2Н, м), 3,50 (4Н, м), 3,40 (2Н, д), 3,15 (3Н, с), 2,90 (2Н, д), 2,20 (2Н, м).1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO), δ: 13.00 (1H, br s), 7.65 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.20 (2H, t ), 5.40 (2H, br s), 4.60 (2H, d), 4.10 (2H, t), 3.95 (4H, m), 3.85 (3H, s), 3 .60 (2H, m), 3.50 (4H, m), 3.40 (2H, d), 3.15 (3H, s), 2.90 (2H, d), 2.20 (2H, m).
Пример 24. 2-[2-[[5-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусная кислотаExample 24 2-[2-[[5-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid
- 39 041925- 39 041925
а) 2-Г идрокси-1 -(4-метилпиперазин-1 -ил)этан-1 -онa) 2-Hidroxy-1 - (4-methylpiperazin-1 -yl) ethan-1 -one
В перемешиваемый раствор 1-метилпиперазина (500 мг, 4,99 ммоль) в диоксане (5 мл) при комнатной температуре добавляли этил-2-гидроксиацетат (520 мг, 4,99 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 120°С в течение 12 ч, после отгонки растворителя получали густую массу бледножелтого цвета (200 мг, неочищенный продукт). M/z 159,1 (М+Н)+.Ethyl 2-hydroxyacetate (520 mg, 4.99 mmol) was added to a stirred solution of 1-methylpiperazine (500 mg, 4.99 mmol) in dioxane (5 mL) at room temperature. The reaction mixture was heated at 120° C. for 12 h, after distilling off the solvent, a pale yellow thick mass was obtained (200 mg, crude product). M/z 159.1 (M+H)+.
b) трет-Бутил-N-[(5-бром-1,3-бензотиазол-2-ил)метил]карбаматb) tert-Butyl N-[(5-bromo-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]carbamate
BrBr
Съ нS n
В перемешиваемый раствор 5-бром-2-йоданилина (2,5 г, 8,30 ммоль) и трет-бутил-N-(2-амино-2тиоксоэтил)карбамата (2 г, 10,9 ммоль) в ДМФА (15 мл) при комнатной температуре добавляли CuO (1 г, 12,6 ммоль) и реакционную смесь продували аргоном в течение 15 мин. Затем в реакционную смесь добавляли dppf (929 мг, 1,60 ммоль) и Pd2(dba)3 (768 мг, 0,8 ммоль) и продували аргоном в течение еще 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в герметизированной трубке при температуре 70°С в течение 4 ч и фильтровали через слой целита, который промывали EtOAc (50 мл). Фильтрат промывали водой (2x30 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали при помощи флэш-хроматографии, элюируя 20% EtOAc в петролейном эфире, получали твердое вещество грязнобелого цвета (2 г, 71%). M/z 343,0 (М+Н)+.To a stirred solution of 5-bromo-2-iodaniline (2.5 g, 8.30 mmol) and tert-butyl-N-(2-amino-2-thioxoethyl)carbamate (2 g, 10.9 mmol) in DMF (15 ml ) CuO (1 g, 12.6 mmol) was added at room temperature and the reaction mixture was purged with argon for 15 min. Then dppf (929 mg, 1.60 mmol) and Pd 2 (dba) 3 (768 mg, 0.8 mmol) were added to the reaction mixture and purged with argon for another 5 min. The reaction mixture was stirred in a sealed tube at 70°C for 4 h and filtered through a pad of celite, which was washed with EtOAc (50 ml). The filtrate was washed with water (2x30 ml) and concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified by flash chromatography eluting with 20% EtOAc in petroleum ether to give an off-white solid (2 g, 71%). M/z 343.0 (M+H) + .
с) Гидрохлорид (5-бром-1,3-бензотиазол-2-ил)метанаминаc) (5-Bromo-1,3-benzothiazol-2-yl)methanamine hydrochloride
ВгVg
В раствор трет-бутил-N-[(5-бром-1,3-бензотиазол-2-ил)метил]карбамата (3 г, 8,7 ммоль) в диоксане (50 мл) при температуре 0°С добавляли 4N раствор HCl в диоксане (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение растирали с н-пентаном (20 мл) и Et2O (20 мл) и получали твердое вещество бледно-желтого цвета (2,2 г, 90%). M/z 243,0 (М)+.A 4N solution of HCl in dioxane (30 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours and concentrated under reduced pressure. The crude compound was triturated with n-pentane (20 ml) and Et 2 O (20 ml) to give a pale yellow solid (2.2 g, 90%). M/z 243.0 (M) + .
d) трет-Бутил-2-[2-[(5-бром-1, 3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил] индан-2-ил] ацетатd) tert-Butyl-2-[2-[(5-bromo-1, 3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl] indan-2-yl] acetate
оO
В перемешиваемый раствор гидрохлорида (5-бром-1,3-бензотиазол-2-ил)метанамина (800 мг, 2,8 ммоль) в ДМФА (10 мл) при комнатной температуре добавляли Et3N (1,5 мл, 10,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли 2-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)индан-2карбоновую кислоту (1 г, 3,6 ммоль), EDCHCI (833 мг, 4,3 ммоль) и HOBt (684 мг, 5,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавляли ледяной водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2x50 мл).Et 3 N (1.5 ml, 10 8 mmol) and the reaction mixture was stirred for 15 min. Then 2-(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)indan-2carboxylic acid (1 g, 3.6 mmol), EDCHCI (833 mg, 4.3 mmol) and HOBt (684 mg, 5.0 mmol) were added . The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h, diluted with ice water (100 ml) and extracted with EtOAc (2x50 ml).
Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали при помощи флэш-хроматографии, элюируя 25% EtOAc в петролейном эфире, получали твердое вещество грязно-белого цвета (1 г, 56%). M/z 501,1 (М+Н)+.The organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified by flash chromatography eluting with 25% EtOAc in petroleum ether to give an off-white solid (1 g, 56%). M/z 501.1 (M+H) + .
е) трет-Бутил-2-[2-[[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетатf) tert-Butyl-2-[2-[[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl ]indan-2-yl]acetate
- 40 041925- 40 041925
В раствор трет-бутил-2-[2-[(5-бром-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата (1,5 г, 3,0 ммоль) в диоксане (20 мл) при комнатной температуре добавляли ацетат калия (588 мг, 6,0 ммоль) и Bpin (838 мг, 3,3 ммоль), и реакционную смесь продували аргоном в течение 15 мин. Затем в реакционную смесь добавляли PdCl2(dppf)·ДХМ (171 мг, 0,21 ммоль) и смесь продували аргоном в течение еще 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в герметизированной трубке при температуре 90°С в течение 4 ч. Реакционную массу фильтровали через слой целита, слой промывали EtOAc (50 мл). Органические экстракты промывали водой (2x50 мл) и солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и после удаления растворителя получали неочищенный продукт (1,6 г, неочищенный продукт) в виде пастообразного вещества коричневого цвета. Смесь бороновой кислоты M/z 467,2 (М+Н)+ и сложного боронатного эфира M/z 549,2 (М+Н)+.To a solution of tert-butyl 2-[2-[(5-bromo-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate (1.5 g, 3.0 mmol) in dioxane ( 20 mL) potassium acetate (588 mg, 6.0 mmol) and Bpin (838 mg, 3.3 mmol) were added at room temperature and the reaction mixture was purged with argon for 15 min. PdCl 2 (dppf)·DCM (171 mg, 0.21 mmol) was then added to the reaction mixture and the mixture was purged with argon for another 5 minutes. The reaction mixture was stirred in a sealed tube at 90°C for 4 hours. The reaction mass was filtered through a layer of Celite, the layer was washed with EtOAc (50 ml). The organic extracts were washed with water (2x50 ml) and brine, then dried over sodium sulfate, filtered to give the crude product (1.6 g, crude) as a brown paste after removal of the solvent. Mixture of boronic acid M/z 467.2 (M+H) + and boronate ester M/z 549.2 (M+H) + .
f) [2-[[ [2-(2-трет-Бутокси-2-оксоэтил)индан-2-карбонил] амино]метил] -1,3-бензотиазол-5-ил] боро- новая кислотаf) [2-[[[2-(2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)indan-2-carbonyl]amino]methyl]-1,3-benzothiazol-5-yl]boronic acid
В раствор трет-бутил-2-[2-[[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата (1,6 г, 2,9 ммоль) в ТГФ:Н2О (4:1, 20 мл) при комнатной температуре добавляли периодат натрия (1,9 г, 8,7 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Затем в реакционную смесь при комнатной температуре добавляли 1N HCl (2 мл, 2,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали водой и солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли растворитель. Неочищенное соединение очищали при помощи колоночной хроматографии (силикагель 100-200, градиент 10% МеОН/ДХМ), и получали продукт (900 мг, 66%) в виде твердого вещества желтого цвета. m/z 467,2 (М+Н)+.Into a solution of tert-butyl-2-[2-[[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan -2-yl]acetate (1.6 g, 2.9 mmol) in THF:H 2 O (4:1, 20 mL) sodium periodate (1.9 g, 8.7 mmol) was added at room temperature and stirred within 30 min. Then 1N HCl (2 ml, 2.0 mmol) was added to the reaction mixture at room temperature and stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The organic extracts were washed with water and brine, then dried over sodium sulfate, filtered and the solvent was removed. The crude compound was purified by column chromatography (silica gel 100-200, 10% MeOH/DCM gradient) to give the product (900 mg, 66%) as a yellow solid. m/z 467.2 (M+H)+.
g) трет-Бутил-2-(2-(((5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси)бензо[d]тиазол-2-ил)метил)карбамоил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-2-ил)ацетатg) tert-Butyl-2-(2-(((5-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy)benzo[d]thiazol-2-yl)methyl)carbamoyl)-2, 3-dihydro-1 H-inden-2-yl)acetate
В раствор [2-[[[2-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)индан-2-карбонил]амино]метил]-1,3-бензотиазол-5ил]бороновой кислоты (300 мг, 0,64 ммоль) в ДХМ (10 мл) при комнатной температуре добавляли Cu(OAc)2 (175 мг, 0,96 ммоль), триэтиламин (0,2 мл, 1,28 ммоль) и молекулярные сита (0,5 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли 2-гидрокси-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этан1-он (153 мг, 0,96 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре на воздухе в течение 16 ч. Реакционную массу фильтровали через слой целита, слой промывали дихлорметаном, фильтрат упаривали и получали неочищенное соединение. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, элюируя 3% МеОН в ДХМ, и получали трет-бутил-2-(2-(((5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2оксоэтокси)бензо[с1]тиазол-2-ил)метил)карбамоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)ацетат в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (60 мг, 16%). m/z 579,3 (М+Н)+.To a solution of [2-[[[2-(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)indan-2-carbonyl]amino]methyl]-1,3-benzothiazol-5yl]boronic acid (300 mg, 0.64 mmol ) in DCM (10 ml) at room temperature were added Cu(OAc) 2 (175 mg, 0.96 mmol), triethylamine (0.2 ml, 1.28 mmol) and molecular sieves (0.5 g). The reaction mixture was stirred for 10 min, then 2-hydroxy-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethan1-one (153 mg, 0.96 mmol) was added and stirred at room temperature in air for 16 h. the mass was filtered through a pad of celite, the pad was washed with dichloromethane, the filtrate was evaporated to give the crude compound. The crude product was chromatographed on silica gel eluting with 3% MeOH in DCM to give tert-butyl-2-(2-(((5-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2oxoethoxy)benzo[c1]thiazol- 2-yl)methyl)carbamoyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)acetate as a pale brown solid (60 mg, 16%). m/z 579.3 (M+H) + .
h) 2-[2-[[5-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан2-ил]уксусная кислота.h) 2-[2-[[5-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan2-yl]acetic acid.
Раствор трет-бутил-2-(2-(((5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси)бензо[d]тиазол-2-ил)метил) карбамоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)ацетата (50 мг, 0,086 ммоль) в ДХМ (4 мл) обрабатывали TFA (0,5 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь упаривали и остаток растирали с диэтиловым эфиром (6 мл). Неочищенное соединение очищали при помощи препаративной ВЭЖХ [SYMMETRY-C8 (3000*19), 7 мкм, подвижная фаза: А: 0,1% муравьиная кислота в Н2О, В: MeCN], лиофилизировали и получали твердое вещество грязно-белого цвета (15 мг, 34%). m/z 523,2 (М+Н)+.Solution of tert-butyl-2-(2-(((5-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy)benzo[d]thiazol-2-yl)methyl)carbamoyl)-2.3 -dihydro-1H-inden-2-yl)acetate (50 mg, 0.086 mmol) in DCM (4 ml) was treated with TFA (0.5 ml) at room temperature for 2 h. The mixture was evaporated and the residue was triturated with diethyl ether ( 6 ml). The crude compound was purified by preparative HPLC [SYMMETRY-C8 (3000*19), 7 μm, mobile phase: A: 0.1% formic acid in H 2 O, B: MeCN], lyophilized to give an off-white solid (15 mg, 34%). m/z 523.2 (M+H) + .
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD), δ: 7,79 (1Н, д, J = 9 Гц), 7,44 (1Н, с), 7,23-7,21 (2Н, м), 7,16-7,15 (2Н, м), 7,13 (1Н, д, J = 9 Гц), 4,94 (2Н, с), 4,75 (2Н, с), 3,85-3,75 (4Н, ушир. с), 3,52 (2Н, д, J = 16,5 Гц), 3,16-3,07 (4Н, ушир. с), 3,09 (2Н, д, J = 16,5 Гц), 2,82 (2Н, с), 2,78 (3Н, с). 1 H NMR (500 MHz, MeOD), δ: 7.79 (1H, d, J = 9 Hz), 7.44 (1H, s), 7.23-7.21 (2H, m), 7, 16-7.15 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 9 Hz), 4.94 (2H, s), 4.75 (2H, s), 3.85-3.75 (4H, br s), 3.52 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.16-3.07 (4H, br s), 3.09 (2H, d, J = 16 .5 Hz), 2.82 (2H, s), 2.78 (3H, s).
- 41 041925- 41 041925
Пример 25. 2-[2-[[5-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этокси]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] индан-2-ил]уксусная кислотаExample 25 2-[2-[[5-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid
Данное соединение получали аналогично примеру 24, используя на стадии d 2-(4-метилпиперазин1-ил)этанол. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества белого цвета. m/z 509,2 (М+Н)+.This compound was prepared analogously to example 24 using 2-(4-methylpiperazin1-yl)ethanol in step d. The title compound was isolated as a white solid. m/z 509.2 (M+H) + .
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6), δ: 12,16 (1Н, ушир. с), 8,72 (1Н, т, J = 6 Гц), 7,88 (1Н, д, J = 9 Гц), 7,48 (1Н, с), 7,22-7,21 (2Н, м), 7,17-7,14 (2Н, м), 7,04 (1Н, д, J = 9 Гц), 4,62 (2Н, д, J = 6 Гц), 4,19 (2Н, ушир. с), 3,55-3,30 (4Н, ушир. с), 3,22-3,10 (4Н, м), 3,10-3,00 (2Н, м), 2,99 (2Н, д, J = 16,5 Гц), 2,98-2,85 (2Н, м), 2,80-2,70 (2Н, м), 2,74 (3Н, м). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 12.16 (1H, br s), 8.72 (1H, t, J = 6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9 Hz), 7.48 (1H, s), 7.22-7.21 (2H, m), 7.17-7.14 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 9 Hz), 4.62 (2H, d, J = 6 Hz), 4.19 (2H, br s), 3.55-3.30 (4H, br s), 3.22-3.10 (4H, m), 3.10-3.00 (2H, m), 2.99 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.98-2.85 (2H, m), 2, 80-2.70 (2H, m), 2.74 (3H, m).
Пример 26. 2-[2-[[6-[3-(Диметиламино)азетидин-1-карбонил]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусная кислотаExample 26 2-[2-[[6-[3-(Dimethylamino)azetidine-1-carbonyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid
а) Метил-2-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-1,3-бензотиазол-6-карбоксилатa) Methyl 2-[(tert-butoxycarbonylamino)methyl]-1,3-benzothiazole-6-carboxylate
В перемешиваемый раствор метил-4-амино-3-йодбензоата (6 г, 21,6 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) при комнатной температуре добавляли трет-бутил-(2-амино-2-тиоксоэтил)карбамат (4,9 г, 25,9 ммоль) и CuO (2,6 г, 32,4 ммоль). Реакционную смесь продували аргоном в течение 15 мин, после чего в нее добавляли dppf (2,4 г, 4,33 ммоль) и Pd2(dba)3 (2 г, 2,16 ммоль). Реакционную смесь продували аргоном в течение еще 5 мин и нагревали в герметизированной трубке при температуре 80°С в течение 16 ч. Реакционную массу фильтровали через слой целита, слой промывали ДХМ (60 мл) и фильтрат упаривали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, элюируя 20-30% EtOAc в петролейном эфире, и получали твердое вещество желтого цвета (4 г, 57%). m/z 323,1 (М+Н)+.To a stirred solution of methyl 4-amino-3-iodobenzoate (6 g, 21.6 mmol) in acetonitrile (60 ml) at room temperature was added tert-butyl-(2-amino-2-thioxoethyl) carbamate (4.9 g , 25.9 mmol) and CuO (2.6 g, 32.4 mmol). The reaction mixture was purged with argon for 15 min, after which dppf (2.4 g, 4.33 mmol) and Pd 2 (dba) 3 (2 g, 2.16 mmol) were added thereto. The reaction mixture was purged with argon for another 5 min and heated in a sealed tube at 80° C. for 16 h. The reaction mass was filtered through a pad of celite, the pad was washed with DCM (60 ml) and the filtrate was evaporated. The crude product was chromatographed on silica gel eluting with 20-30% EtOAc in petroleum ether to give a yellow solid (4 g, 57%). m/z 323.1 (M+H) + .
b) 2-[(трет-Бутоксикарбониламино)метил]-1,3-бензотиазол-6-карбоновая кислотаb) 2-[(tert-Butoxycarbonylamino)methyl]-1,3-benzothiazole-6-carboxylic acid
В раствор метил-2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)бензо[d]тиазол-6-карбоксилата (2,5 г, 7,76 ммоль) в смеси ТГФ/вода (1:1, 100 мл) добавляли LiOH-H2O (652 мг, 15,5 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 6 ч. Реакционную массу упаривали, полученный остаток разбавляли водой (10 мл) и доводили величину рН до ~7 с помощью насыщенного раствора лимонной кислоты. Продукт экстрагировали 10% МеОН в ДХМ (2x50 мл) и упаривали, в результате получали твердое вещество желтого цвета (2 г, 83%). m/z 307,0 (М-Н)+.To a solution of methyl 2-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)benzo[d]thiazole-6-carboxylate (2.5 g, 7.76 mmol) in THF/water (1:1, 100 mL) LiOH-H 2 O (652 mg, 15.5 mmol) was added at room temperature and stirred for 6 hours. The reaction mass was evaporated, the resulting residue was diluted with water (10 ml) and the pH was adjusted to ~7 with saturated citric acid solution . The product was extracted with 10% MeOH in DCM (2x50 ml) and evaporated to give a yellow solid (2 g, 83%). m/z 307.0 (M-H) + .
с) трет-Бутил-N-[[6-[3-(диметиламино)азетидин-1-карбонил]-1,3-бензотиазол-2-ил]метил]карбаматc) tert-Butyl N-[[6-[3-(dimethylamino)azetidine-1-carbonyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]methyl]carbamate
В раствор 2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)бензо[d]тиазол-6-карбоновой кислоты (500 мг, 1,62 ммоль) в ДМФА (5 мл) при комнатной температуре добавляли гидрохлорид N,N-диметилазетидин3-амина (281 мг, 1,62 ммоль) и Et3N (0,7 мл, 4,87 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли Т3Р (750 мг, 2,43 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную массу разбавляли холодной водой (10 мл), экстрагировали EtOAc (2x25 мл), органический слой упаривали и получали твердое вещество бледно-желтого цвета (525 мг, неочищенный продукт). m/z 391,2 (М+Н)+.N,N-dimethylazetidine hydrochloride 3 -amine (281 mg, 1.62 mmol) and Et 3 N (0.7 ml, 4.87 mmol) and stirred for 10 minutes. Then T3P (750 mg, 2.43 mmol) was added and stirred for 12 h. The reaction mixture was diluted with cold water (10 ml), extracted with EtOAc (2x25 ml), the organic layer was evaporated to give a pale yellow solid (525 mg , crude product). m/z 391.2 (M+H)+.
d) Гидрохлорид (2-(аминометил)бензо[d]тиазол-6-ил)(3-(диметиламино)азетидин-1-ил)метанонаd) (2-(Aminomethyl)benzo[d]thiazol-6-yl)(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)methanone hydrochloride
- 42 041925- 42 041925
В раствор трет-бутил-((6-(3-(диметиламино)азетидин-1-карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)метил)карбамата (520 мг, 1,33 ммоль) в диоксане (5 мл) при комнатной температуре добавляли 4М HCl в диоксане (4 мл) и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную массу упаривали, полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром (15 мл) и получали твердое вещество желтого цвета (500 мг, неочищенный продукт). m/z 291,0 (М+Н)+.To a solution of tert-butyl-((6-(3-(dimethylamino)azetidine-1-carbonyl)benzo[d]thiazol-2-yl)methyl)carbamate (520 mg, 1.33 mmol) in dioxane (5 ml) 4M HCl in dioxane (4 ml) was added at room temperature and stirred for 3 hours. The reaction mass was evaporated, the resulting residue was triturated with diethyl ether (15 ml) to give a yellow solid (500 mg, crude product). m/z 291.0 (M+H)+.
е) трет-Бутил-2-[2-[[6-[3-(диметиламино)азетидин-1-карбонил]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2 -ил] ацетат /e) tert-Butyl-2-[2-[[6-[3-(dimethylamino)azetidine-1-carbonyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate /
оO
В раствор гидрохлорида (2-(аминометил)бензо[б]тиазол-6-ил)(3-(диметиламино)азетидин-1ил)метанона (220 мг, 0,67 ммоль) в ДМФА (4 мл) при комнатной температуре добавляли Et3N (0,5 мл, 3,37 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-2,3дигидро-1H-инден-2-карбоновую кислоту (208 мг, 0,74 ммоль) и Т3Р (660 мг, 1,03 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную массу разбавляли холодной водой (10 мл), экстрагировали EtOAc (2x30 мл), органический слой упаривали и получали неочищенный продукт. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, элюируя 2% МеОН в ДХМ, и получали твердое вещество коричневого цвета (120 мг, 33%). m/z 549,3 (М+Н)+.Et 3 N (0.5 ml, 3.37 mmol) and stirred for 10 min. Then 2-(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-2,3dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid (208 mg, 0.74 mmol) and T3P (660 mg, 1.03 mmol) were added and stirred for 12 hours. The reaction mass was diluted with cold water (10 ml), was extracted with EtOAc (2x30 ml), the organic layer was evaporated and received the crude product. The crude product was chromatographed on silica gel eluting with 2% MeOH in DCM to give a brown solid (120 mg, 33%). m/z 549.3 (M+H) + .
f) 2-[2-[[6-[3-(Диметиламино)азетидин-1-карбонил]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2ил]уксусная кислота.f) 2-[2-[[6-[3-(Dimethylamino)azetidine-1-carbonyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2yl]acetic acid.
Раствор трет-бутил-2-(2-(((6-(3-(диметиламино)азетидин-1 -карбонил)бензо[d]тиазол-2-ил)метил) карбамоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)ацетата (110 мг, 0,20 ммоль) в ДХМ (5 мл) обрабатывали TFA (2 мл) при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь упаривали, остаток растирали с диэтиловым эфиром (10 мл). Неочищенное соединение очищали при помощи препаративной ВЭЖХ [YMC-TRIART-C18 (150*25), 10 мкм, подвижная фаза: А: 0,1% муравьиная кислота в Н2О, В: MeCN], лиофилизировали и получали указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества грязно-белого цвета (53 мг, 54%). m/z 493,2 (М+Н)+.A solution of tert-butyl-2-(2-(((6-(3-(dimethylamino)azetidine-1-carbonyl)benzo[d]thiazol-2-yl)methyl)carbamoyl)-2,3-dihydro-1H- inden-2-yl)acetate (110 mg, 0.20 mmol) in DCM (5 ml) was treated with TFA (2 ml) at room temperature for 4 h. The mixture was evaporated, the residue was triturated with diethyl ether (10 ml). The crude compound was purified by preparative HPLC [YMC-TRIART-C18 (150*25), 10 µm, mobile phase: A: 0.1% formic acid in H 2 O, B: MeCN], lyophilized to give the title product as an off-white solid (53 mg, 54%). m/z 493.2 (M+H) + .
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6), δ: 12,16 (1Н, ушир. с), 8,79 (1Н, т, J = 6 Гц), 8,35 (1Н, д, J = 1,5 Гц), 8,00 (1Н, д, J = 8,5 Гц), 7,75 (1Н, дд, J = 8,5 Гц, J = 1,5 Гц), 7,23-7,21 (2Н, м), 7,16-7,14 (2Н, м), 4,69 (2Н, д, J = 6 Гц), 4,62-4,58 (1Н, м), 4,48-4,42 (1Н, м), 4,31-4,19 (2Н, м), 4,15-4,05 (1Н, м), 3,46 (2Н, д, J = 16,5 Гц), 3,01 (2Н, д, J = 16,5 Гц), 2,85-2,65 (8Н, ушир. с). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 12.16 (1H, br s), 8.79 (1H, t, J = 6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 1.5 Hz), 7.23-7 .21 (2H, m), 7.16-7.14 (2H, m), 4.69 (2H, d, J = 6 Hz), 4.62-4.58 (1H, m), 4, 48-4.42 (1H, m), 4.31-4.19 (2H, m), 4.15-4.05 (1H, m), 3.46 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.01 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.85-2.65 (8H, br s).
Пример 27. 2-[2-[[5-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан2-ил]уксусная кислотаExample 27 2-[2-[[5-(4-Methylpiperazin-1-carbonyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan2-yl]acetic acid
оO
Данное соединение получали аналогично примеру 26, исходя из метил-3-амино-4-йодбензоата на стадии а и используя 1-метилпиперазин на стадии с. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества белого цвета. m/z 493,2 (М+Н)+.This compound was prepared analogously to Example 26 starting from methyl 3-amino-4-iodobenzoate in step a and using 1-methylpiperazine in step c. The title compound was isolated as a white solid. m/z 493.2 (M+H) + .
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6), δ: 12,15 (1Н, ушир. с), 9,80 (1Н, ушир. с), 8,79 (1Н, т, J = 5,5 Гц), 8,13 (1Н, д, J = 8,5 Гц), 8,00 (1Н, с), 7,46 (1Н, д, J = 8,5 Гц), 7,23-7,21 (2Н, м), 7,15-7,13 (2Н, м), 4,67 (2Н, д, J = 5,5 Гц), 3,47 (2Н, д, J = 16 Гц), 3,18-3,01 (8Н, м), 2,99 (2Н, д, J = 16 Гц), 2,79 (2Н, с), 2,75 (3Н, с). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 12.15 (1H, br s), 9.80 (1H, br s), 8.79 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7, 21 (2H, m), 7.15-7.13 (2H, m), 4.67 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.47 (2H, d, J = 16 Hz), 3.18-3.01 (8H, m), 2.99 (2H, d, J = 16 Hz), 2.79 (2H, s), 2.75 (3H, s).
Пример 28. 2-[2-[[5-[2-(Диметиламино)этилкарбамоил]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] индан-2-ил]уксусная кислотаExample 28 2-[2-[[5-[2-(Dimethylamino)ethylcarbamoyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid
- 43 041925- 43 041925
Данное соединение получали аналогично примеру 26, исходя из метил-3-амино-4-йодбензоата на стадии а и используя N',N'-димеmuлэтαн-1,2-диαмин на стадии с. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества белого цвета. m/z 481,2 (М+Н)+.This compound was prepared analogously to Example 26 starting from methyl 3-amino-4-iodobenzoate in step a and using N',N'-dimethyl αn-1,2-diα amine in step c. The title compound was isolated as a white solid. m/z 481.2 (M+H)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ), δ: 11,42 (1Н, ушир. с), 8,79 (1Н, т, J = 5,5 Гц), 8,68 (1Н, т, J = 5 Гц), 8,40 (1Н, с), 8,11 (1Н, д, J = 8,5 Гц), 7,88 (1Н, дд, J = 8,5 Гц, J = 1,5 Гц), 7,23-7,21 (2Н, м), 7,15-7,13 (2Н, м), 4,68 (2Н, д, J = 6,0 Гц), 3,51-3,48 (2Н, м), 3,46 (2Н, д, J = 16,5 Гц), 3,00 (2Н, д, J = 16,5 Гц), 2,88-2,82 (2Н, ушир. с), 2,75 (2Н, с), 2,55-2,50 (6Н, ушир. с). 1 H NMR (500 MHz, DMSOCH), δ: 11.42 (1H, br s), 8.79 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.68 (1H, t, J = 5 Hz), 8.40 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 1.5 Hz) , 7.23-7.21 (2H, m), 7.15-7.13 (2H, m), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.51-3.48 (2H, m), 3.46 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.00 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.88-2.82 (2H, br. s), 2.75 (2H, s), 2.55-2.50 (6H, br s).
Пример 29. 2-[2-[[6-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан2-ил]уксусная кислотаExample 29 2-[2-[[6-(4-Methylpiperazin-1-carbonyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan2-yl]acetic acid
Данное соединение получали аналогично примеру 26, исходя из метил-4-амино-3-йодбензоата на стадии а и используя 1-метилпиперазин на стадии с. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества белого цвета. m/z 493,2 (М+Н)+.This compound was prepared analogously to Example 26 starting from methyl 4-amino-3-iodobenzoate in step a and using 1-methylpiperazine in step c. The title compound was isolated as a white solid. m/z 493.2 (M+H) + .
1Н ЯМР (500 МГц, MeOD), δ: 8,07 (1Н, д, J = 1,0 Гц), 7,99 (1Н, д, J = 8,5 Гц), 7,57 (1Н, дд, J = 8,5 Гц, J = 1 Гц), 7,23-7,21 (2Н, м), 7,16-7,15 (2Н, м), 4,79 (2Н, с), 3,88-3,75 (4Н, м), 3,54 (2Н, д, J = 16 Гц), 3,203,15 (4Н, м), 3,10 (2Н, д, J = 16 Гц), 2,83 (2Н, с), 2,81 (3Н, с). 1 H NMR (500 MHz, MeOD), δ: 8.07 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 1 Hz), 7.23-7.21 (2H, m), 7.16-7.15 (2H, m), 4.79 (2H, s), 3.88-3.75 (4H, m), 3.54 (2H, d, J = 16 Hz), 3.203.15 (4H, m), 3.10 (2H, d, J = 16 Hz), 2.83 (2H, s), 2.81 (3H, s).
Пример 30. 2-[2-[[6-[2-(Диметиламино)этилкарбамоил]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] индан-2-ил]уксусная кислотаExample 30 2-[2-[[6-[2-(Dimethylamino)ethylcarbamoyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid
Данное соединение получали аналогично примеру 26, исходя из метил-4-амино-3-йодбензоата на стадии а и используя N',N'-диметилэтан-1,2-диамин на стадии с. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества белого цвета. m/z 481,2 (М+Н)+.This compound was prepared analogously to Example 26 starting from methyl 4-amino-3-iodobenzoate in step a and using N',N'-dimethylethane-1,2-diamine in step c. The title compound was isolated as a white solid. m/z 481.2 (M+H) + .
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06), δ: 12,15 (1Н, ушир. с), 8,77 (2Н, т, J = 5,5 Гц), 8,51 (1H, с), 8,02 (1H, д, J = 8,5 Гц), 7,96 (1Н, дд, J = 8,5 Гц, J = 1,5 Гц), 7,23-7,21 (2Н, м), 7,15-7,13 (2Н, м), 4,68 (2Н, д, J = 6,0 Гц), 3,63-3,60 (2Н, м), 3,48 (2Н, д, J = 16,5 Гц), 3,26-3,20 (2Н, м), 3,00 (2Н, д, J = 16,5 Гц), 2,83 (6Н, с), 2,76 (2Н, с). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-06), δ: 12.15 (1H, br s), 8.77 (2H, t, J = 5.5 Hz), 8.51 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 1.5 Hz), 7.23-7.21 (2H, m ), 7.15-7.13 (2H, m), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.63-3.60 (2H, m), 3.48 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.26-3.20 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.83 (6H, s), 2, 76 (2H, s).
Пример 31. 2-[2-[[5-[4-[3-(Диметиламино)пропил]пиперазин-1-карбонил]-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусная кислотаExample 31 2-[2-[[5-[4-[3-(Dimethylamino)propyl]piperazine-1-carbonyl]-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid
Данное соединение получали аналогично примеру 26, исходя из метил-3-амино-4-йодбензоата на стадии а и используя N,N-диметил-3-nиперазин-1-ил-nропан-1-амин на стадии с. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества белого цвета. m/z 564,2 (М+Н)+.This compound was prepared analogously to Example 26 starting from methyl 3-amino-4-iodobenzoate in step a and using N,N-dimethyl-3-n-piperazin-1-yl-p-propan-1-amine in step c. The title compound was isolated as a white solid. m/z 564.2 (M+H) + .
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06), δ: 9,07 (1Н, ушир. с), 8,10 (1Н, д, J = 8,5 Гц), 7,89 (1Н, с), 7,39 (1Н, д, J = 8,5 Гц), 7,22-7,20 (2Н, м), 7,14-7,13 (2Н, м), 4,67 (2Н, д, J = 5,5 Гц), 3,64-3,62 (2Н, м), 3,46 (2Н, д, J = 16 Гц), 3,25-3,15 (2Н, ушир. с), 3,01 (2Н, д, J = 16 Гц), 2,72 (2Н, с), 2,48-2,25 (8Н, ушир. с) 2,18 (6Н, с), 1,581,55 (2Н, м). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-06), δ: 9.07 (1H, br s), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22-7.20 (2H, m), 7.14-7.13 (2H, m), 4.67 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.64-3.62 (2H, m), 3.46 (2H, d, J = 16 Hz), 3.25-3.15 (2H, br s), 3.01 (2H, d, J = 16 Hz), 2.72 (2H, s), 2.48-2.25 (8H, br s) 2.18 (6H, s), 1.581.55 ( 2H, m).
Пример 32. 2-[2-[[5-[3-(Диметиламино)азетидин-1-карбонил]-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусная кислотаExample 32 2-[2-[[5-[3-(Dimethylamino)azetidine-1-carbonyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid
- 44 041925- 44 041925
Данное соединение получали аналогично примеру 26, исходя из метил-3-амино-4-йодбензоата на стадии а. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества белого цвета. m/z 493,2 (М+Н)+.This compound was prepared analogously to Example 26 starting from methyl 3-amino-4-iodobenzoate in step a. The title compound was isolated as a white solid. m/z 493.2 (M+H) + .
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66), δ: 12,05 (1Н, ушир. с), 8,94 (1Н, ушир. с), 8,11 (1Н, с), 8,10 (1Н, д, J = 8,0 Гц), 7,65 (1Н, дд, J = 8 Гц, J = 1 Гц), 7,22-7,20 (2Н, м), 7,14-7,13 (2Н, м), 4,67 (2Н, д, J = 5,5 Гц), 4,344,31 (1Н, м), 4,13-4,06 (2Н, м), 3,86-3,83 (1Н, м), 3,46 (2Н, д, J = 16 Гц), 3,10-3,05 (1H, м), 2,99 (2Н, д, J = 16 Гц), 2,73 (2Н, с), 2,08 (6Н, с). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-66), δ: 12.05 (1H, br s), 8.94 (1H, br s), 8.11 (1H, s), 8.10 (1H , d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 1 Hz), 7.22-7.20 (2H, m), 7.14-7.13 (2H, m), 4.67 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.344.31 (1H, m), 4.13-4.06 (2H, m), 3.86-3, 83 (1H, m), 3.46 (2H, d, J = 16 Hz), 3.10-3.05 (1H, m), 2.99 (2H, d, J = 16 Hz), 2, 73 (2H, s), 2.08 (6H, s).
Пример 33. 2-[2-[[6-Метокси-5-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусная кислотаExample 33 2-[2-[[6-Methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid
а) Метил-4-йод-2-метокси-5 -нитробензоатa) Methyl-4-iodine-2-methoxy-5-nitrobenzoate
Раствор коммерчески доступного метил-4-йод-2-метоксибензоата (1,05 г, 3,6 ммоль) в концентрированной серной кислоте (1,6 мл) обрабатывали при температуре 0°С смесью концентрированной азотной кислоты/концентрированной серной кислоты (0,6 мл/1 мл). Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем выливали в смесь воды со льдом и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фракцию сушили (MgSO4) и упаривали с получением твердого вещества желтого цвета (1,03 г, 85%), которое использовали без очистки. m/z 338,4 (М+Н)+.A solution of commercially available methyl 4-iodo-2-methoxybenzoate (1.05 g, 3.6 mmol) in concentrated sulfuric acid (1.6 ml) was treated at 0°C with a mixture of concentrated nitric acid/concentrated sulfuric acid (0. 6 ml/1 ml). The reaction mass was stirred at room temperature for 5 h, then poured into ice water and extracted twice with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried (MgSO 4 ) and evaporated to give a yellow solid (1.03 g, 85%) which was used without purification. m/z 338.4 (M+H) + .
b) Метил-5-амино-4-йод-2-метоксибензоатb) Methyl 5-amino-4-iodo-2-methoxybenzoate
Смесь метил-4-йод-2-метокси-5-нитробензоата (600 мг, 1,8 ммоль), железного порошка (840 мг, 15 ммоль) и метанола (9 мл) обрабатывали водным раствором соляной кислоты (0,2М; 9 мл, 1,8 ммоль) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем фильтровали через целит и упаривали. Остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили (MgSO4) и упаривали с получением твердого вещества желтого цвета. Полученное вещество растирали с метанолом и фильтровали, в результате получали непрореагировавший исходный материал (183 мг). Фильтрат упаривали, остаток очищали при помощи хроматографии на картридже SCX, элюируя 2М раствором аммиака в метаноле, и получали масло желтого цвета (132 мг, 24%). m/z 308,0 (М+Н)+.A mixture of methyl 4-iodo-2-methoxy-5-nitrobenzoate (600 mg, 1.8 mmol), iron powder (840 mg, 15 mmol) and methanol (9 ml) was treated with aqueous hydrochloric acid (0.2 M; 9 ml, 1.8 mmol) and heated at the boil under reflux for 3 h. The mixture was left to cool to room temperature, then filtered through celite and evaporated. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, dried (MgSO 4 ) and evaporated to give a yellow solid. The resulting material was triturated with methanol and filtered to give unreacted starting material (183 mg). The filtrate was evaporated and the residue was purified by SCX cartridge chromatography eluting with 2M ammonia in methanol to give a yellow oil (132 mg, 24%). m/z 308.0 (M+H)+.
с) Метил-2-({[(трет-бутокси)карбонил]амино}метил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-5-карбоксилатc) Methyl 2-({[(tert-butoxy)carbonyl]amino}methyl)-6-methoxy-1,3-benzothiazole-5-carboxylate
Раствор метил-5-амино-4-йод-2-метоксибензоата (132 мг, 0,43 ммоль) в ACN (3 мл) обрабатывали трет-бутил-(2-амино-2-тиоксоэтил)карбаматом (100 мг, 0,52 ммоль), оксидом кальция (50 мг, 0,52 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (38 мг, 0,41 ммоль) и dppf (90 мг, 0,16 ммоль), затем обезгаживали и продували аргоном. Смесь нагревали при температуре 65°С в герметичном сосуде в течение 5 ч, затем охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали сначала 10% водным раствором лимонной кислоты, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический экстракт сушилиA solution of methyl 5-amino-4-iodo-2-methoxybenzoate (132 mg, 0.43 mmol) in ACN (3 mL) was treated with tert-butyl-(2-amino-2-thioxoethyl)carbamate (100 mg, 0. 52 mmol), calcium oxide (50 mg, 0.52 mmol), tris(dibenzylideneacetone) dipalladium(0) (38 mg, 0.41 mmol) and dppf (90 mg, 0.16 mmol), then degassed and purged with argon . The mixture was heated at 65° C. in a sealed vessel for 5 hours, then cooled, diluted with ethyl acetate and washed first with 10% aqueous citric acid solution, then with saturated aqueous sodium chloride solution. Organic extract dried
- 45 041925 (MgSO4) и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 0-100% этилацетата в гексане, в результате получали масло (97 мг, 64%). m/z 353,3 (М+Н)+.- 45 041925 (MgSO 4 ) and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 0-100% ethyl acetate in hexane to give an oil (97 mg, 64%). m/z 353.3 (M+H)+.
d) 2-({[(трет-Бутокси)карбонил]амино}метил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-5-карбоновая кислотаd) 2-({[(tert-Butoxy)carbonyl]amino}methyl)-6-methoxy-1,3-benzothiazole-5-carboxylic acid
Раствор метил-2-( {[(трет-бутокси)карбонил] амино} метил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-5 карбоксилата (96 мг, 0,27 ммоль) в ТГФ (3 мл) обрабатывали водным раствором гидроксида лития (1М; 0,5 мл, 0,5 ммоль). Через 16 ч уменьшали объем смеси упариванием и подкисляли до рН 4 водным раствором соляной кислоты (1М), затем экстрагировали ДХМ. Экстракт в ДХМ промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO4), упаривали и получали пену коричневого цвета (55 мг, 60%). m/z 283,3 (М - t-Bu)+.A solution of methyl 2-({[(tert-butoxy)carbonyl]amino}methyl)-6-methoxy-1,3-benzothiazole-5-carboxylate (96 mg, 0.27 mmol) in THF (3 ml) was treated with an aqueous solution lithium hydroxide (1M; 0.5 ml, 0.5 mmol). After 16 hours, the mixture was reduced in volume by evaporation and acidified to pH 4 with aqueous hydrochloric acid (1M), then extracted with DCM. The DCM extract was washed with water, brine, dried (MgSO 4 ), evaporated to give a brown foam (55 mg, 60%). m/z 283.3 (M - t-Bu) + .
е) трет-Бутил-N-{[6-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метил}карбаматf) tert-Butyl-N-{[6-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methyl}carbamate
Раствор 2-({[(трет-бутокси)карбонил]амино}метил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-5-карбоновой кислоты (55 мг, 0,16 ммоль), 1-метилпиперазина (20 мг, 0,2 ммоль), DIPEA (63 мг, 0,5 ммоль) в ДХМ (4 мл) обрабатывали HATU (74 мг, 0,2 ммоль). Через 4 ч смесь разбавляли ДХМ и промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO4), упаривали и получали пену коричневого цвета (135 мг). Пену хроматографировали на силикагеле, элюируя 0-10% метанола в ДХМ, в результате получали масло (41 мг, 60%). m/z 421,2 (М+Н)+.Solution of 2-({[(tert-butoxy)carbonyl]amino}methyl)-6-methoxy-1,3-benzothiazole-5-carboxylic acid (55 mg, 0.16 mmol), 1-methylpiperazine (20 mg, 0 .2 mmol), DIPEA (63 mg, 0.5 mmol) in DCM (4 ml) was treated with HATU (74 mg, 0.2 mmol). After 4 hours the mixture was diluted with DCM and washed with water then saturated aqueous sodium chloride, dried (MgSO4), evaporated to give a brown foam (135 mg). The foam was chromatographed on silica gel eluting with 0-10% methanol in DCM to give an oil (41 mg, 60%). m/z 421.2 (M+H) + .
f) [6-Метокси-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метанаминf) [6-Methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methanamine
Раствор трет-бутил-N-{[6-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-kарбонил)-1,3-бензотиазол-2ил]метил}карбамата (41 мг, 0,01 ммоль) в ДХМ (1 мл) обрабатывали TFA (0,5 мл). Через 3 ч смесь упаривали и остаток очищали при помощи хроматографии на картридже SCX, элюируя 2М раствором аммиака в метаноле, в результате получали масло желтого цвета (21 мг, 66%). m/z 321,2 (М+Н)+.A solution of tert-butyl N-{[6-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,3-benzothiazol-2yl]methyl}carbamate (41 mg, 0.01 mmol) in DCM (1 ml ) was treated with TFA (0.5 ml). After 3 hours the mixture was evaporated and the residue was purified by SCX cartridge chromatography eluting with 2M ammonia in methanol to give a yellow oil (21 mg, 66%). m/z 321.2 (M+H) + .
g) трет-Бутил-2-[2-[[6-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] индан-2 -ил] ацетатg) tert-Butyl-2-[2-[[6-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate
ОABOUT
Раствор [6-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метанамина (21 мг, 0,07 ммоль), 2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-карбоновой кислоты (22 мг, 0,08 ммоль), DIPEA (26 мг, 0,2 ммоль) в ДХМ (3 мл) обрабатывали HATU (26 мг, 0,07 ммоль). Через 16 ч смесь разбавляли ДХМ и промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO4), упаривали и получали масло желтого цвета. Масло хроматографировали на силикагеле, элюируя 0-10% раствором метанола в ДХМ, в результате получали масло (32 мг, 84%). m/z 579,4 (М+Н)+.Solution of [6-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methanamine (21 mg, 0.07 mmol), 2-(2-(tert-butoxy)- 2-oxoethyl)-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid (22 mg, 0.08 mmol), DIPEA (26 mg, 0.2 mmol) in DCM (3 mL) was treated with HATU (26 mg , 0.07 mmol). After 16 h the mixture was diluted with DCM and washed with water then saturated aqueous sodium chloride, dried (MgSO4), evaporated to give a yellow oil. The oil was chromatographed on silica gel eluting with 0-10% methanol in DCM to give an oil (32 mg, 84%). m/z 579.4 (M+H) + .
h) 2-[2-[[6-Метокси-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] индан-2-ил]уксусная кислота.h) 2-[2-[[6-Methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid.
Раствор трет-бутил-2-[2-[[6-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата (32 мг, 0,05 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали TFA (0,25 мл). Через 2 ч смесь упаривали. Остаток очищали при помощи MDAP, фракции, содержащие продукт, лиофилизировали и получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (20 мг, 69%). m/z 523,1 (М+Н)+.tert-Butyl 2-[2-[[6-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate solution (32 mg, 0 .05 mmol) in DCM (2 ml) was treated with TFA (0.25 ml). After 2 h the mixture was evaporated. The residue was purified by MDAP, product containing fractions were lyophilized to give the title compound as a white solid (20 mg, 69%). m/z 523.1 (M+H)+.
- 46 041925- 46 041925
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 12,20 (1Н, ушир. с), 8,80 (1Н, ушир. с), 7,95 (1Н, с), 7,75 (1Н, с),1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO), δ: 12.20 (1H, br s), 8.80 (1H, br s), 7.95 (1H, s), 7.75 (1H , With),
7,22 (1Н, м), 7,15 (2Н, м), 5,40 (2Н, ушир. с), 4,60 (2Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,50 (2Н, д), 3,45-3,20 (8Н, м), 3,15 (3Н, с), 2,90 (2Н, д).7.22(1H, m), 7.15(2H, m), 5.40(2H, br s), 4.60(2H, m), 3.85(3H, s), 3.50 (2H, d), 3.45-3.20 (8H, m), 3.15 (3H, s), 2.90 (2H, d).
Пример 34. 2-[5,6-Дифтор-2-[[6-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил] индан-2 -ил] уксусная кислотаExample 34 2-[5,6-Difluoro-2-[[6-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid
Данное соединение получали аналогично примеруThis compound was obtained analogously to example
33, за исключением того, что вместо 2-[(третбутокси)карбонил]-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновой кислоты использовали 2-[(трет-бутокси)карбонил]-5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-карбоновую кислоту. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества белого цвета (35 мг). m/z 573,2 (М+Н)+.33, except that 2-[(tert-butoxy)carbonyl]-5,6-difluoro-2 ,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid. The title compound was isolated as a white solid (35 mg). m/z 573.2 (M+H) + .
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 12,50 (1Н, ушир. с), 8,80 (1Н, ушир. с), 7,75 (1Н, с), 7,70 (1Н, с), 7,25 (2Н, т), 4,60 (2Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,45 (2Н, д), 3,15 (3Н, с), 3,00 (2Н, д).1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO), δ: 12.50 (1H, br s), 8.80 (1H, br s), 7.75 (1H, s), 7.70 (1H , s), 7.25 (2H, t), 4.60 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.45 (2H, d), 3.15 (3H, s), 3 .00 (2H, d).
Пример 35. 2-[2-[[5-(4,4-Диметилпиперазин-4-иум-1-карбонил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил]-5,6-дифториндан-2-ил]ацетатExample 35 2-[2-[[5-(4,4-Dimethylpiperazin-4-ium-1-carbonyl)-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]-5,6-difluorindan-2 -yl]acetate
а) Йодид трет-бутил-2-[2-[[5-(4,4-диметилпиперазин-4-иум-1-карбонил)-6-метокси-1,3-бензотиазол2-ил] метилкарбамоил]-5,6-дифториндан-2-ил] ацетатаa) tert-Butyl-2-[2-[[5-(4,4-dimethylpiperazin-4-ium-1-carbonyl)-6-methoxy-1,3-benzothiazol2-yl]methylcarbamoyl]-5.6 iodide -difluorindan-2-yl] acetate
Раствор трет-бутил-5,6-дифтор-2-({[6-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,3-бензотиазол-2ил]метил}карбамоил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилата, конечного промежуточного соединения примера 34 (140 мг, 0,23 ммоль), в ТГФ (5 мл) обрабатывали йодистым метилом (365 мг, 2,6 ммоль). Через 2 ч смесь упаривали и получали твердое вещество белого цвета (170 мг, 98%). m/z 629,3 (М)+.A solution of tert-butyl-5,6-difluoro-2-({[6-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,3-benzothiazol-2yl]methyl}carbamoyl)-2,3-dihydro -1H-indene-2-carboxylate, the final intermediate of Example 34 (140 mg, 0.23 mmol), in THF (5 mL) was treated with methyl iodide (365 mg, 2.6 mmol). After 2 hours the mixture was evaporated to give a white solid (170 mg, 98%). m/z 629.3 (M) + .
b) 2-[2-[[5-(4,4-Диметилпиперазин-4-иум-1-карбонил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] -5,6-дифториндан-2-ил] ацетат.b) 2-[2-[[5-(4,4-Dimethylpiperazin-4-ium-1-carbonyl)-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]-5,6-difluorindan- 2-yl]acetate.
Раствор йодида трет-бутил-2-[2-[[5-(4,4-диметилпиперазин-4-иум-1-карбонил)-6-метокси-1,3бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]-5,6-дифториндан-2-ил]ацетата (170 мг, 0,27 ммоль) в ДХМ (4 мл) обрабатывали TFA (0,5 мл). Через 2 ч смесь упаривали. Остаток очищали при помощи MDAP, фракции, содержащие продукт, лиофилизировали и получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (20 мг, 69%). m/z 574,2 (М+Н)+.A solution of tert-butyl-2-[2-[[5-(4,4-dimethylpiperazin-4-ium-1-carbonyl)-6-methoxy-1,3benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]-5,6- difluorindan-2-yl]acetate (170 mg, 0.27 mmol) in DCM (4 ml) was treated with TFA (0.5 ml). After 2 h the mixture was evaporated. The residue was purified by MDAP, product containing fractions were lyophilized to give the title compound as a white solid (20 mg, 69%). m/z 574.2 (M+H) + .
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 9,80 (1Н, ушир. с), 7,80 (2Н, м), 7,25 (2Н, т), 4,60 (2Н, м), 4,10 (1Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,80 (1Н, м), 3,60-3,30 (12Н, м), 3,20 (2Н, д), 3,00 (2Н, д). 1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO), δ: 9.80 (1H, br s), 7.80 (2H, m), 7.25 (2H, t), 4.60 (2H, m), 4.10 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.80 (1H, m), 3.60-3.30 (12H, m), 3.20 (2H, d ), 3.00 (2H, d).
Пример 36. 2-[2-[[5-[3 -(Диметиламино)азетидин-1 -карбонил] -6-метокси-1,3 -бензотиазол-2 ил]метилкарбамоил] индан-2 -ил] уксусная кислотаExample 36 2-[2-[[5-[3-(Dimethylamino)azetidine-1-carbonyl]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid
Данное соединение получали, используя методики, описанные в примере 33, но с той разницей, что вместо 1-метилпиперазина использовали 3-диметиламиноазетидин, в результате получали указанные в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (62 мг). m/z 523,2 (М+Н)+.This compound was prepared using the procedures described in Example 33, with the difference that 3-dimethylaminoazetidine was used instead of 1-methylpiperazine, resulting in the title compounds as a white solid (62 mg). m/z 523.2 (M+H)+.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 12,30 (1Н, ушир. с), 8,80 (1Н, с), 7,78 (1Н, с), 7,72 (1Н, с), 7,50 (1Н, с), 7,20 (1Н, м), 7,10 (1Н, м), 5,40 (2Н, ушир. с), 4,62 (2Н, м), 3,90 (3Н, с), 4,20-3,80 (5Н, м), 3,50 (2Н, д), 3,30 (6Н, с), 2,90 (2Н, д).1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO), δ: 12.30 (1H, br s), 8.80 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.72 (1H, s ), 7.50 (1H, s), 7.20 (1H, m), 7.10 (1H, m), 5.40 (2H, br s), 4.62 (2H, m), 3 .90 (3H, s), 4.20-3.80 (5H, m), 3.50 (2H, d), 3.30 (6H, s), 2.90 (2H, d).
Пример 37. 2-[2-[[5-[3-(Диметиламино)азетидин-1-карбонил]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил]-5,6-дифториндан-2-ил]уксусная кислотаExample 37 2-[2-[[5-[3-(Dimethylamino)azetidine-1-carbonyl]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]-5,6-difluoroindan-2-yl] acetic acid
- 47 041925- 47 041925
Данное соединение получали, используя методики, описанные в примере 36, но с той разницей, что вместо 2-[(трет-бутокси)карбонил]-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновой кислоты использовали 2-[(третбутокси)карбонил]-5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновую кислоту, в результате получали указанные в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (48 мг). m/z 559,2 (М+Н)+.This compound was prepared using the procedures described in Example 36, with the difference that instead of 2-[(tert-butoxy)carbonyl]-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid, 2-[(tert-butoxy )carbonyl]-5,6-difluoro-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid to give the title compounds as a white solid (48 mg). m/z 559.2 (M+H) + .
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 12,30 (1Н, ушир. с), 8,85 (1Н, ушир. с), 7,78 (1Н, с), 7,72 (1Н, с), 7,50 (1Н, с), 7,25 (2Н, т), 4,60 (2Н, д), 3,85 (3Н, с), 4,10-3,70 (5Н, м), 3,50 (4Н, м), 3,30 (6Н, с), 2,95 (2Н, д).1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO), δ: 12.30 (1H, br s), 8.85 (1H, br s), 7.78 (1H, s), 7.72 (1H , s), 7.50 (1H, s), 7.25 (2H, t), 4.60 (2H, d), 3.85 (3H, s), 4.10-3.70 (5H, m), 3.50 (4H, m), 3.30 (6H, s), 2.95 (2H, d).
Пример 38. 2-[2-[[5-[4-(Диметиламино)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2ил] метилкарбамоил] индан-2 -ил] уксусная кислотаExample 38 2-[2-[[5-[4-(Dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid
Данное соединение получали, используя методики, описанные в примере 34, но с той разницей, что вместо 1-метилпиперазина использовали 3-диметиламиноазетидин, в результате получали указанные в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (75 мг). m/z 551,7 (М+Н)+.This compound was prepared using the procedures described in Example 34, with the difference that 3-dimethylaminoazetidine was used instead of 1-methylpiperazine, resulting in the title compounds as a white solid (75 mg). m/z 551.7 (M+H)+.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 9,00 (1Н, ушир. с), 7,80 (2Н, м), 7,25 (2Н, м), 7,15 (2Н, м), 4,65 (2Н, м), 4,50 (1Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,50 (2Н, д), 3,00-2,60 (5Н, м), 2,40 (1Н, м), 2,20 (6Н, с), 1,80 (1Н, м), 1,60 (1Н, м), 1,50 (2Н, м).1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 9.00 (1H, br s), 7.80 (2H, m), 7.25 (2H, m), 7.15 (2H, m) , 4.65 (2H, m), 4.50 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.50 (2H, d), 3.00-2.60 (5H, m), 2.40(1H, m), 2.20(6H, s), 1.80(1H, m), 1.60(1H, m), 1.50(2H, m).
Пример 39. 2-[2-[ [6-Метокси-5- [4-(триметиламмонио)пиперидин-1 -карбонил] -1,3-бензотиазол-2ил] метилкарбамоил] индан-2 -ил] ацетатExample 39 2-[2-[[6-Methoxy-5-[4-(trimethylammonio)piperidine-1-carbonyl]-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate
Данное соединение получали из трет-бутил-2-[({5-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]-6метокси-1,3-бензотиазол-2-ил}метил)карбамоил]-2,3-дигидро-1H-инден-2-карбоксилата, конечного промежуточного соединения примера 38, при помощи кватернизации и последующего снятия защиты с помощью TFA, как описано в примере 35, в результате получали соединение в виде твердого вещества белого цвета (83 мг). m/z 565,7 (M+H)+.This compound was prepared from tert-butyl-2-[({5-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]-6methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl}methyl)carbamoyl]-2,3-dihydro -1H-indene-2-carboxylate, the final intermediate of Example 38, was quaternized and then deprotected with TFA as described in Example 35 to give the compound as a white solid (83 mg). m/z 565.7 (M+H) + .
1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 9,00 (1Н, ушир. с), 7,80 (2Н, с), 7,20 (4Н, м), 7,10 (2Н, м), 4,70 (2Н, м), 3,85 (3Н, м), 3,60 (2Н, м), 3,45 (2Н, д), 3,05 (9Н, с), 2,90 (3Н, м), 2,20 (2Н, м), 2,00 (2Н, м), 1,50 (2Н, м). 1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO), δ: 9.00 (1H, br s), 7.80 (2H, s), 7.20 (4H, m), 7.10 (2H, m), 4.70(2H, m), 3.85(3H, m), 3.60(2H, m), 3.45(2H, d), 3.05(9H, s), 2, 90 (3H, m), 2.20 (2H, m), 2.00 (2H, m), 1.50 (2H, m).
Пример 40. 2-[2-[[5-[2-[(Диметиламино)метил]морфолин-4-карбонил]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2ил] метилкарбамоил] индан-2 -ил] уксусная кислотаExample 40 2-[2-[[5-[2-[(Dimethylamino)methyl]morpholine-4-carbonyl]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid
Данное соединение получали, используя методики, описанные в примере 33, но с той разницей, что вместо 1-метилпиперазина использовали диметил-[(морфолин-2-ил)метил]амин, в результате получали указанные в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (70 мг). m/z 567,7 (М+Н)+.This compound was prepared using the procedures described in Example 33, with the difference that dimethyl-[(morpholin-2-yl)methyl]amine was used instead of 1-methylpiperazine, resulting in the title compounds as a white solid (70 mg). m/z 567.7 (M+H) + .
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 9,00 (1Н, ушир. с), 7,80 (1Н, с), 7,70 (1Н, с), 7,20 (2Н, м), 7,10 (2Н, м), 4,65 (2Н, м), 4,20-4,00 (2Н, м), 3,95 (2Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,80-3,50 (3Н, м), 3,45 (2Н, д), 3,10 (6Н, м), 3,05 (2Н, д), 2,90 (2Н, м).1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO), δ: 9.00 (1H, br s), 7.80 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.20 (2H, m ), 7.10(2H, m), 4.65(2H, m), 4.20-4.00(2H, m), 3.95(2H, m), 3.85(3H, s) , 3.80-3.50(3H, m), 3.45(2H, d), 3.10(6H, m), 3.05(2H, d), 2.90(2H, m).
Пример 41. 2-[2-[[6-Метокси-5-[2-[(триметиламмонио)метил]морфолин-4-карбонил]-1,3бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетатExample 41 2-[2-[[6-Methoxy-5-[2-[(trimethylammonio)methyl]morpholine-4-carbonyl]-1,3benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate
- 48 041925- 48 041925
Данное соединение получали из трет-бутил-2-{[(5-{2-[(диметиламино)метил]морфолин-4карбонил}-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)метил]карбамоил}-2,3-дигидро-Ш-инден-2-карбоксилата, конечного промежуточного соединения примера 40, при помощи кватернизации и последующего снятия защиты с помощью TFA, как описано в примере 35, в результате получали соединение в виде твердого вещества белого цвета (77 мг). m/z 581,6 (М+Н)+.This compound was prepared from tert-butyl-2-{[(5-{2-[(dimethylamino)methyl]morpholine-4carbonyl}-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]carbamoyl}-2, 3-dihydro-III-indene-2-carboxylate, the final intermediate of Example 40, was quaternized and then deprotected with TFA as described in Example 35 to give the compound as a white solid (77 mg). m/z 581.6 (M+H)+.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 13,30 (1Н, ушир. с), 7,80 (1H, с), 7,70 (1Н, с), 7,20 (2Н, м), 7,10 (2Н, м), 4,65 (2Н, м), 4,20-4,00 (2Н, м), 3,95 (2Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,80-3,50 (3Н, м), 3,45 (2Н, д), 3,15 (9Н, с), 3,05 (2Н, д), 2,80 (2Н, м).1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 13.30 (1H, br s), 7.80 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.20 (2H, m) , 7.10(2H, m), 4.65(2H, m), 4.20-4.00(2H, m), 3.95(2H, m), 3.85(3H, s), 3.80-3.50(3H, m), 3.45(2H, d), 3.15(9H, s), 3.05(2H, d), 2.80(2H, m).
Пример 42. 2-[2-[[6-Метокси-5-[3-(триметиламмонио)азетидин-1-карбонил]-1,3-бензотиазол-2ил] метилкарбамоил] индан-2 -ил] ацетатExample 42 2-[2-[[6-Methoxy-5-[3-(trimethylammonio)azetidine-1-carbonyl]-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate
Данное соединение получали из трет-бутил-2-[({5-[3-(диметиламино)азетидин-1-карбонил]-6метокси-1,3-бензотиазол-2-ил}метил)карбамоил] -2,3-дигидро-1 Н-инден-2-карбоксилата, конечного промежуточного соединения примера 36, при помощи кватернизации и последующего снятия защиты с помощью TFA, как описано в примере 35, в результате получали соединение в виде твердого вещества белого цвета (68 мг). m/z 537,6 (М+Н)+.This compound was prepared from tert-butyl-2-[({5-[3-(dimethylamino)azetidine-1-carbonyl]-6methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl}methyl)carbamoyl]-2,3-dihydro -1 H-indene-2-carboxylate, the final intermediate of Example 36, was quaternized and then deprotected with TFA as described in Example 35 to give the compound as a white solid (68 mg). m/z 537.6 (M+H) + .
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 13,40 (1Н, ушир. с), 7,80 (2Н, м), 7,20 (2Н, м), 7,10 (2Н, м), 4,65 (2Н, д), 4,40 (2Н, м), 4,30 (2Н, м), 4,15 (1Н, м), 3,90 (2Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,55 (2Н, м), 3,35 (2Н, д), 3,15 (9Н, с), 2,90 (2Н, д).1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 13.40 (1H, br s), 7.80 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m) , 4.65(2H, d), 4.40(2H, m), 4.30(2H, m), 4.15(1H, m), 3.90(2H, m), 3.85( 3H, s), 3.55(2H, m), 3.35(2H, d), 3.15(9H, s), 2.90(2H, d).
Пример 43. 2-[5,6-Дифтор-2-[[6-метокси-5-[3-(триметиламмонио)азетидин-1-карбонил]-1,3бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетатExample 43 2-[5,6-Difluoro-2-[[6-methoxy-5-[3-(trimethylammonio)azetidine-1-carbonyl]-1,3benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl ]acetate
Данное соединение получали из трет-бутил-2-[({5-[3-(диметиламино)азетидин-1-карбонил]-6метокси-1,3-бензотиазол-2-ил}метил)карбамоил]-5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилата, конечного промежуточного соединения примера 37, при помощи кватернизации и последующего снятия защиты с помощью TFA, как описано в примере 35, в результате получали соединение в виде твердого вещества белого цвета (75 мг). m/z 573,6 (М+Н)+.This compound was prepared from tert-butyl-2-[({5-[3-(dimethylamino)azetidine-1-carbonyl]-6methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl}methyl)carbamoyl]-5,6-difluoro -2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylate, the final intermediate of Example 37, was quaternized and then deprotected with TFA as described in Example 35 to give the compound as a white solid (75 mg). m/z 573.6 (M+H) + .
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 13,30 (1Н, ушир. с), 7,80 (2Н, м), 7,20 (2Н, т), 4,65 (2Н, д), 4,40 (2Н, м), 4,30 (2Н, м), 4,15 (1Н, м), 3,90 (2Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,55 (2Н, м), 3,35 (2Н, д), 3,15 (9Н, с), 2,90 (2Н, д).1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 13.30 (1H, br s), 7.80 (2H, m), 7.20 (2H, t), 4.65 (2H, d) , 4.40(2H, m), 4.30(2H, m), 4.15(1H, m), 3.90(2H, m), 3.85(3H, s), 3.55( 2H, m), 3.35(2H, d), 3.15(9H, s), 2.90(2H, d).
Пример 44. 2-[2-[[5-[(1,1-Диметилпиперидин-1-иум-4-ил)метокси]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2ил] метилкарбамоил] -5,6-дифториндан-2-ил] ацетатExample 44 2-[2-[[5-[(1,1-Dimethylpiperidin-1-ium-4-yl)methoxy]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]-5,6- difluorindan-2-yl]acetate
Данное соединение получали из трет-бутил-5,6-дифтор-2-[({6-метокси-5-[(1-метилпиперидин-4ил)метокси]-1,3-бензотиазол-2-ил}метил)карбамоил]-2,3-дигидро-1H-инден-2-карбоксилата, конечного промежуточного соединения в синтезе примера 10, при помощи кватернизации и последующего снятия защиты с помощью TFA, как описано в примере 35, в результате получали соединение в виде твердого вещества белого цвета (56 мг). m/z 574,4 (М+Н)+.This compound was prepared from tert-butyl-5,6-difluoro-2-[({6-methoxy-5-[(1-methylpiperidin-4yl)methoxy]-1,3-benzothiazol-2-yl}methyl)carbamoyl] -2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylate, the final intermediate in the synthesis of Example 10, was quaternized and then deprotected with TFA as described in Example 35 to give the compound as a white solid (56 mg). m/z 574.4 (M+H) + .
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 13,10 (1Н, ушир. с), 7,60 (1Н, с), 7,45 (1Н, с), 7,20 (2Н, т), 4,65 (2Н,1H NMR (400 MHz, d6-DMSO), δ: 13.10 (1H, br s), 7.60 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.20 (2H, t) , 4.65 (2H,
- 49 041925- 49 041925
д), 4,05 (2Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,50 (2Н, м), 3,45 (2Н, д), 3,40 (2Н, м), 3,10 (3Н, с), 3,05 (3Н, с), 2,90 (2Н, д),e), 4.05 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.50 (2H, m), 3.45 (2H, d), 3.40 (2H, m), 3, 10(3H, s), 3.05(3H, s), 2.90(2H, d),
2,30 (2Н, с), 2,05 (1Н, м), 1,90 (2Н, м), 1,80 (2Н, м).2.30 (2H, s), 2.05 (1H, m), 1.90 (2H, m), 1.80 (2H, m).
Пример 45. 2-[2-[[6-Метокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] индан-2-ил] уксусная кислотаExample 45 2-[2-[[6-Methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid
а) трет-Бутил-N-{[5-(бензилсульфанил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метил}карбаматa) tert-Butyl-N-{[5-(benzylsulfanyl)-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methyl}carbamate
Смесь трет-бутил-N-[(5-бром-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)метил]карбамата (200 мг, 0,54 ммоль), бензилмеркаптана (100 мг, 0,8 ммоль), ксантфоса (англ. Xantphos) (31 мг, 0,05 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (25 мг, 0,027 ммоль) и DIPEA (277 мг, 2,1 ммоль) в 1,4диоксане (5 мл) нагревали при температуре 115°С в герметизированной трубке в течение 1,25 ч, затем упаривали. Остаток обрабатывали толуолом и повторно упаривали. Остаток после упаривания хроматографировали на силикагеле, элюируя 5-25% этилацетата в толуоле, и получали твердое вещество бледножелтого цвета (220 мг, 99%). m/z 317,8 (М+Н)+при потере группы ВОС.Mixture of tert-butyl N-[(5-bromo-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]carbamate (200 mg, 0.54 mmol), benzyl mercaptan (100 mg, 0.8 mmol) , xantphos (eng. Xantphos) (31 mg, 0.05 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (25 mg, 0.027 mmol) and DIPEA (277 mg, 2.1 mmol) in 1,4dioxane (5 ml ) was heated at 115°C in a sealed tube for 1.25 h, then evaporated. The residue was treated with toluene and re-evaporated. The evaporation residue was chromatographed on silica gel eluting with 5-25% ethyl acetate in toluene to give a pale yellow solid (220 mg, 99%). m/z 317.8 (M+H) + with the loss of the BOS group.
b) трет-Бутил-N-{[5-(хлорсульфонил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метил}карбаматb) tert-Butyl N-{[5-(chlorosulfonyl)-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methyl}carbamate
Раствор трет-бутил-N-{[5-(бензилсульфанил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метил}карбамата (220 мг, 0,54 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) и воде (0,4 мл) обрабатывали N-хлорсукцинимидом (215 мг, 1,6 ммоль). Через 0,5 ч смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток растворяли в толуоле и повторно упаривали в получением масла желтого цвета, которое использовали непосредственно на следующей стадии (210 мг, 100%). m/z 373,8 (М-Н)- при потере протона из соответствующей сульфокислоты.Solution of tert-butyl N-{[5-(benzylsulfanyl)-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methyl}carbamate (220 mg, 0.54 mmol) in acetic acid (3 ml) and water (0.4 ml) was treated with N-chlorosuccinimide (215 mg, 1.6 mmol). After 0.5 h the mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The residue was dissolved in toluene and re-evaporated to give a yellow oil which was used directly in the next step (210 mg, 100%). m / z 373.8 (M-H) - with the loss of a proton from the corresponding sulfonic acid.
с) трет-Бутил-N-({6-метокси-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]-1,3-бензотиазол-2ил}метил)карбаматc) tert-Butyl-N-({6-methoxy-5-[(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]-1,3-benzothiazol-2yl}methyl)carbamate
Раствор трет-бутил-N-{[5-(хлорсульфонил)-6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]метил}карбамата (210 мг, 0,54 ммоль) в ДХМ (5 мл) обрабатывали при температуре 0°С триэтиламином (81 мг, 0,8 ммоль), затем 1-метилпиперазином (64 мг, 0,64 ммоль). Через 0,5 ч смесь разбавляли ДХМ и промывали разбавленным водным раствором бикарбоната натрия, водой, затем сушили (Na2SO4) и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 2-8% 2М аммиака/метаноле в ДХМ, и получали бесцветное масло (195 мг, 79%). m/z 457,6 (М+Н)+.A solution of tert-butyl N-{[5-(chlorosulfonyl)-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]methyl}carbamate (210 mg, 0.54 mmol) in DCM (5 ml) was treated at 0°C with triethylamine (81 mg, 0.8 mmol) followed by 1-methylpiperazine (64 mg, 0.64 mmol). After 0.5 h, the mixture was diluted with DCM and washed with dilute aqueous sodium bicarbonate, water, then dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 2-8% 2M ammonia/methanol in DCM to give a colorless oil (195 mg, 79%). m/z 457.6 (M+H)+.
d) {6-Метокси-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]-1,3-бензотиазол-2-ил}метанаминd) {6-Methoxy-5-[(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}methanamine
- 50 041925- 50 041925
Раствор трет-бутил-№({6-метокси-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]-1,3-бензотиазол-2ил}метил)карбамата (195 мг, 0,43 ммоль) в ДХМ (3 мл) обрабатывали TFA (1 мл). Через 1 ч добавляли толуол и смесь упаривали. Еще раз добавляли толуол и смесь снова упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 2-12% 2М аммиака/метаноле в ДХМ, и получали бесцветное масло (133 мг, 87%). m/z 357,4 (М+Н)+.A solution of tert-butyl Na({6-methoxy-5-[(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]-1,3-benzothiazol-2yl}methyl)carbamate (195 mg, 0.43 mmol) in DCM ( 3 ml) was treated with TFA (1 ml). After 1 h, toluene was added and the mixture was evaporated. Toluene was added again and the mixture was evaporated again. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 2-12% 2M ammonia/methanol in DCM to give a colorless oil (133 mg, 87%). m/z 357.4 (M+H)+.
е) трет-Бутил-2-[2-[[6-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] индан-2-ил] ацетатf) tert-Butyl-2-[2-[[6-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate
Раствор {6-метокси-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]-1,3-бензотиазол-2-ил}метанамина (133 мг, 0,37 ммоль), 2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-карбоновой кислоты (103 мг, 0,37 ммоль) и DIPEA (145 мг, 1,1 ммоль) в ДМФА (2 мл) обрабатывали HATU (213 мг, 0,56 ммоль). Через 0,33 ч смесь распределяли между этилацетатом и разбавленным водным раствором бикарбоната натрия, затем промывали водой, сушили (Na2SO4) и упаривали.A solution of {6-methoxy-5-[(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}methanamine (133 mg, 0.37 mmol), 2-(2-(tert- butoxy)-2-oxoethyl)-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid (103 mg, 0.37 mmol) and DIPEA (145 mg, 1.1 mmol) in DMF (2 ml) were treated with HATU (213 mg, 0.56 mmol). After 0.33 h the mixture was partitioned between ethyl acetate and dilute aqueous sodium bicarbonate, then washed with water, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated.
Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 2-10% 2М аммиака/метаноле в ДХМ, и получали пену светло-коричневого цвета (233 мг, 95%). m/z 615,4 (М+Н)+.The residue was chromatographed on silica gel eluting with 2-10% 2M ammonia/methanol in DCM to give a light brown foam (233 mg, 95%). m/z 615.4 (M+H) + .
f 2-[2-[[6-Метокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил-1,3-бензотиазол-2-ил]метилкарбамоил] индан-2-ил]уксусная кислота.f 2-[2-[[6-Methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-1,3-benzothiazol-2-yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid.
Раствор трет-бутил-2 -[2-[ [6-метокси-5-(4-метилпиперазин-1 -ил)сульфонил-1, 3-бензотиазол-2 ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата (92 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (3 мл) обрабатывали TFA (1,5 мл). Через 3 ч смесь разбавляли толуолом и упаривали. Добавляли толуол и смесь снова упаривали. Остаток очищали при помощи хроматографии с обращенной фазой (картридж С18) элюируя 5-20% ACN в смеси 2М аммиака/метаноле, и получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (66 мг, 79%). m/z 559,2 (М+Н)+.tert-Butyl-2-[2-[[6-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate solution (92 mg , 0.15 mmol) in DCM (3 ml) was treated with TFA (1.5 ml). After 3 h the mixture was diluted with toluene and evaporated. Toluene was added and the mixture was evaporated again. The residue was purified by reverse phase chromatography (C18 cartridge) eluting with 5-20% ACN in 2M ammonia/methanol to give the title compound as a white solid (66 mg, 79%). m/z 559.2 (M+H) + .
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 9,00 (1Н, ушир. с), 8,20 (1Н, с), 7,95 (1Н, с), 7,22 (1Н, м), 7,15 (1Н, м), 4,65 (2Н, м), 3,95 (3Н, с), 3,50 (2Н, д), 3,15 (4Н, м), 2,90 (2Н, д), 2,30 (4Н, м), 2,20 (3Н, с). 1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO), δ: 9.00 (1H, br s), 8.20 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.22 (1H, m), 7.15(1H, m), 4.65(2H, m), 3.95(3H, s), 3.50(2H, d), 3.15(4H, m), 2, 90 (2H, d), 2.30 (4H, m), 2.20 (3H, s).
Пример 46. 2-[2-[[5-[[4-(Диметиламино)-1-пиперидил]сульфонил]-6-метокси-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил] индан-2 -ил]уксусная кислотаExample 46 2-[2-[[5-[[4-(Dimethylamino)-1-piperidyl]sulfonyl]-6-methoxy-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid
Данное соединение получали по методике, описанной в примере 45, но с той разницей, что вместо 1-метилпиперазина использовали N,N-диметилпиперидин-4-амин, в результате получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (69 мг). m/z 587,2 (М+Н)+.This compound was prepared according to the procedure described in Example 45, except that N,N-dimethylpiperidine-4-amine was used instead of 1-methylpiperazine to give the title compound as a white solid (69 mg). m/z 587.2 (M+H) + .
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 9,00 (1Н, ушир. с), 8,20 (1Н, с), 7,90 (1Н, с), 7,20 (2Н, м), 7,10 (2Н, м), 4,65 (2Н, д), 3,90 (3Н, с), 3,70 (2Н, м), 3,40 (2Н, д), 2,90 (2Н, д), 2,60 (1Н, т), 2,30 (2Н, м), 2,20 (6Н, с), 1,80 (2Н, м), 1,40 (2Н, м).1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO), δ: 9.00 (1H, br s), 8.20 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.20 (2H, m ), 7.10(2H, m), 4.65(2H, d), 3.90(3H, s), 3.70(2H, m), 3.40(2H, d), 2.90 (2H, d), 2.60 (1H, t), 2.30 (2H, m), 2.20 (6H, s), 1.80 (2H, m), 1.40 (2H, m) .
Пример 47. 2-[2-[[6-Метокси-5-[[4-(триметиламмонио)-1-пиперидил]сульфонил]-1,3-бензотиазол-2ил]метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетатExample 47 2-[2-[[6-Methoxy-5-[[4-(trimethylammonio)-1-piperidyl]sulfonyl]-1,3-benzothiazol-2yl]methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate
- 51 041925- 51 041925
Данное соединение получали из трет-бутил-2-{[(5-{[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]сульфонил}6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)метил]карбамоил}-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилата, конечного промежуточного соединения в синтезе примера 46, при помощи кватернизации и последующего снятия защиты с помощью TFA, как описано в примере 35, в результате получали соединение в виде твердого вещества белого цвета (91 мг). m/z 601,3 (М+Н)+.This compound was prepared from tert-butyl-2-{[(5-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]sulfonyl}6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]carbamoyl}-2 ,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylate, the final intermediate in the synthesis of Example 46, was quaternized and then deprotected with TFA as described in Example 35 to give the compound as a white solid (91 mg). m/z 601.3 (M+H)+.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО), δ: 8,20 (1Н, с), 8,00 (1Н, с), 7,15 (2Н, м), 7,10 (2Н, м), 4,65 (2Н, д), 3,95 (3Н, с), 3,90 (2Н, м), 3,40 (2Н, д), 3,00 (9Н, с), 2,90 (2Н, д), 2,60 (1Н, м), 2,30 (1Н, м), 2,10 (2Н, м), 1,60 (2Н, м). 1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO), δ: 8.20 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.10 (2H, m) , 4.65(2H, d), 3.95(3H, s), 3.90(2H, m), 3.40(2H, d), 3.00(9H, s), 2.90( 2H, d), 2.60(1H, m), 2.30(1H, m), 2.10(2H, m), 1.60(2H, m).
Пример 48. 2-[2-[(6-Циано-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусная кислотаExample 48 2-[2-[(6-Cyano-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid
а) трет-Бутил-2-[2-[(6-бром-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетатa) tert-Butyl-2-[2-[(6-bromo-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate
Данное соединение получали по методике, описанной в примере 24, начиная со стадии b до стадии d, исходя из 4-бром-2-йоданилина, в результате получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета. m/z 501,1 (М+Н)+.This compound was prepared as described in Example 24 from step b to step d starting from 4-bromo-2-iodaniline to give the title compound as a white solid. m/z 501.1 (M+H) + .
b) трет-Бутил-2-[2-[(6-циано-1,3-бензотиазол-2 -ил)метилкарбамоил] индан-2-ил] ацетатb) tert-Butyl-2-[2-[(6-cyano-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate
В перемешиваемый раствор трет-бутил-2-[2-[(6-бром-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан2-ил]ацетата (300 мг, 0,59 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляли Zn(CN)2 (140 мг, 1,19 ммоль) и продували аргоном в течение 10 мин. Затем добавляли Pd2(dba)3 (55 мг, 0,05 ммоль) и ксантфос (70 мг, 0,11 ммоль), продували аргоном в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной трубке при температуре 90°С в течение 4 ч и затем фильтровали через слой целита, слой промывали EtOAc (50 мл), фильтрат упаривали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 20-30% EtOAc в петролейном эфире, и получали твердое вещество грязно-белого цвета (180 мг, 68%). m/z 448,2 (М+Н)+.To a stirred solution of tert-butyl 2-[2-[(6-bromo-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan2-yl]acetate (300 mg, 0.59 mmol) in DMF (6 mL) Zn(CN) 2 (140 mg, 1.19 mmol) was added and purged with argon for 10 minutes. Pd 2 (dba) 3 (55 mg, 0.05 mmol) and xanthos (70 mg, 0.11 mmol) were then added, purged with argon for another 5 min. The reaction mixture was heated in a sealed tube at a temperature of 90°C for 4 h and then filtered through a layer of Celite, the layer was washed with EtOAc (50 ml), the filtrate was evaporated. The crude product was purified by silica gel chromatography eluting with 20-30% EtOAc in petroleum ether to give an off-white solid (180 mg, 68%). m/z 448.2 (M+H) + .
с) 2-[2-[(6-Циано-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусная кислота.c) 2-[2-[(6-Cyano-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid.
Раствор трет-бутил-2-[2-[(6-циано-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата (160 мг, 0,35 ммоль) в ДХМ (5 мл) обрабатывали TFA (2,5 мл) при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь упаривали, остаток растирали с диэтиловым эфиром (10 мл). Неочищенное соединение очищали при помощи препаративной ВЭЖХ [X-BRIDGE-C18 (150*30), 5 мкм, подвижная фаза: А: 0,1% муравьиная кислота в Н2О, В: MeCN], и получали указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества белого цвета (26 мг, 19%). m/z 392,1 (М+Н)+.Solution of tert-butyl 2-[2-[(6-cyano-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate (160 mg, 0.35 mmol) in DCM (5 ml) treated with TFA (2.5 ml) at room temperature for 4 h. The mixture was evaporated, the residue was triturated with diethyl ether (10 ml). The crude compound was purified by preparative HPLC [X-BRIDGE-C18 (150*30), 5 µm, mobile phase: A: 0.1% formic acid in H 2 O, B: MeCN] to give the title product in as a white solid (26 mg, 19%). m/z 392.1 (M+H) + .
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6), δ: 9,31 (1Н, ушир. с), 8,65 (1Н, с), 8,09 (1Н, д, J = 8,5 Гц), 7,90 (1Н, дд, J = 8,5 Гц, J = 1,5 Гц), 7,22-7,20 (2Н, м), 7,14-7,13 (2Н, м), 4,71 (2Н, д, J = 5,5 Гц), 3,45 (2Н, д, J = 16,5 Гц), 2,99 (2Н, д, J = 16,5 Гц), 2,70 (2Н, с). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 9.31 (1H, br s), 8.65 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.90 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 1.5 Hz), 7.22-7.20 (2H, m), 7.14-7.13 (2H, m), 4.71 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.45 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.99 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2, 70 (2H, s).
Пример 49. 2-[2-[(5-Циано-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан-2-ил]уксусная кислотаExample 49 2-[2-[(5-Cyano-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetic acid
- 52 041925- 52 041925
Данное соединение получали из трет-бутил-2-[2-[(5-бром-1,3-бензотиазол-2-ил)метилкарбамоил]индан-2-ил]ацетата, используя условия, описанные в примере 48, в результате получали соединение в виде твердого вещества белого цвета. m/z 392,1 (М+Н)+.This compound was prepared from t-butyl 2-[2-[(5-bromo-1,3-benzothiazol-2-yl)methylcarbamoyl]indan-2-yl]acetate using the conditions described in Example 48 to give compound as a white solid. m/z 392.1 (M+H)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6), δ: 10,7 (1Н, ушир. с), 8,46 (1Н, с), 8,28 (1Н, д, J = 8,5 Гц), 7,79 (1Н, д, J = 8,5 Гц), 7,19-7,18 (2Н, м), 7,13-7,11 (2Н, м), 4,70 (2Н, д, J = 5 Гц), 3,42 (2Н, д, J = 16 Гц), 2,95 (2Н, д, J = 16 Гц), 2,57 (2Н, с). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ: 10.7 (1H, br s), 8.46 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.19-7.18 (2H, m), 7.13-7.11 (2H, m), 4.70 (2H, d, J = 5 Hz), 3.42 (2H, d, J = 16 Hz), 2.95 (2H, d, J = 16 Hz), 2.57 (2H, s).
Пр имер 50. Измерения ингибирующей активности в отношении LasB.Example 50 LasB inhibitory activity measurements.
Значимость эластазы LasB для инфекции, вызываемой бактерией РА, была продемонстрирована с помощью экспериментов по измерению легочной нагрузки на крысиной модели хронической инфекции легких после инфицирования бактерией дикого типа PA WT (экспрессирующей LasB) и мутантной формой PA (A/asS PA), в которой LasB не экспрессируется. Это можно было отчетливо видеть по тому, что после инфицирования штамм с дефицитом LasB не мог сохраняться более 5 дней, тогда как штамм дикого типа мог сохраняться в течение по меньшей мере 14 дней. Также была показана значимость LasB для развития биопленок РА. Биопленки, образованные через 3 дня обоими штаммами с делецией РА26 wt и РА26 lasB, исследовали с помощью конфокальной визуализации и последующего анализа (с использованием программного обеспечения Comstat). Это исследование показало, что у биопленок, образованных штаммом с делецией РА26 lasB, были значительно уменьшены толщина и биомасса по сравнению со штаммом дикого типа, что служит доказательством существенной роли эластазы LasB в развитии биопленок РА.The significance of LasB elastase in PA infection has been demonstrated using experiments to measure lung load in a rat model of chronic lung infection following infection with wild type PA WT (expressing LasB) and a PA mutant (A/asS PA) in which LasB not expressed. This could be clearly seen by the fact that after infection, the LasB deficient strain could not survive for more than 5 days, while the wild type strain could survive for at least 14 days. The importance of LasB for the development of RA biofilms has also been shown. Biofilms formed 3 days later by both PA26 wt and PA26 lasB deletion strains were examined by confocal imaging and subsequent analysis (using Comstat software). This study showed that biofilms formed by the LAsB deletion strain of PA26 were significantly reduced in thickness and biomass compared to the wild-type strain, demonstrating a significant role for LasB elastase in the development of PA biofilms.
Значимость LasB для инфекции, вызываемой Pseudomonas aeruginosa (PA), проиллюстрирована на фиг. 1, на которой показана частота летальных исходов в сравнении с выживаемостью и хронической колонизации в сравнении с бактериальным клиренсом на мышиной модели легочной инфекции. Хроничность инфекции определяется нагрузкой РА в легких, превышающей 10-3 CFU через семь дней после инфицирования. На этой модели инфекции оба штамма - штамм дикого типа (экспрессирующий LasB; wt RP45 (RP45 дикого типа)) и изогенный штамм с делецией lasB (не экспрессирующий LasB; мутантный RP45) - приводят к аналогичной смертности (примерно у 40% инфицированных мышей); однако частота хронической колонизации была значительно ниже в случае мутантного штамма по сравнению с его аналогом дикого типа (87% для дикого типа в сравнении с 43% для штамма с делецией lasB; точный критерий Фишера р менее 0,01). Это открытие демонстрирует роль LasB в установлении хронической колонизации.The significance of LasB for Pseudomonas aeruginosa (PA) infection is illustrated in FIG. 1, which shows the incidence of deaths versus survival and chronic colonization versus bacterial clearance in a mouse model of lung infection. The chronicity of infection is defined by the RA load in the lungs exceeding 10 -3 CFU seven days after infection. In this model of infection, both the wild-type strain (expressing LasB; wt RP45 (wit-type RP45)) and the isogenic lasB-deleted strain (not expressing LasB; mutant RP45) result in similar mortality (in about 40% of infected mice); however, the frequency of chronic colonization was significantly lower with the mutant strain compared to its wild-type counterpart (87% for wild-type versus 43% for the lasB-deleted strain; Fisher's exact test p < 0.01). This discovery demonstrates the role of LasB in establishing chronic colonization.
С учетом этого были проведены эксперименты (1) по измерению эффективности ингибирования соединениями по изобретению очищенного фермента LasB Pseudomonas aeruginosa и (2) по измерению способности соединений по изобретению ингибировать катализируемое LasB разложение эластина. В первом анализе использовали покупной флуоресцентный синтетический пептид и очищенный фермент LasB. Для измерения кинетики гидролиза LasB определяли IC50 и Ki ингибиторов; второй анализ является более физиологическим, в нем использовали диализованный супернатант Pseudomonas aeruginosa в качестве источника фермента плюс его естественный субстрат эластин. Этот анализ представляет собой анализ конечной точки, позволяющий определить процент ингибирования LasB каждым соединением в каждый конкретный момент времени и при каждой конкретной концентрации ингибитора. Технические подробности описаны ниже.With this in mind, experiments were carried out to (1) measure the effectiveness of the compounds of the invention in inhibiting the purified Pseudomonas aeruginosa LasB enzyme and (2) measure the ability of the compounds of the invention to inhibit LasB-catalyzed degradation of elastin. In the first assay, commercially available fluorescent synthetic peptide and purified LasB enzyme were used. To measure the kinetics of LasB hydrolysis, the IC 50 and Ki of the inhibitors were determined; the second assay is more physiological and uses dialyzed Pseudomonas aeruginosa supernatant as the enzyme source plus its natural substrate elastin. This assay is an endpoint assay that determines the percent inhibition of LasB by each compound at any given time point and at any given concentration of inhibitor. Technical details are described below.
Флуориметрический анализ для определения Ki.Fluorimetric analysis to determine Ki.
В этом анализе используется коммерчески доступный субстрат (Abz-Ala-Gly-Leu-Ala-p-NitroBenzyl-Amide (Ex (длина волны возбуждения): 340 нм; Em (длина волны испускания): 415 нм) из компании Peptide International) и очищенный белок LasB из P. aeruginosa (предоставленный компаниями Merck или Charles River Laboratories). Эксперимент проводили для определения активности эластазы LasB и оценки ингибирующей способности соединений в формате 96-луночного планшета.This assay uses a commercially available substrate (Abz-Ala-Gly-Leu-Ala-p-NitroBenzyl-Amide (Ex (excitation wavelength): 340 nm; Em (emission wavelength): 415 nm) from Peptide International) and purified LasB protein from P. aeruginosa (provided by Merck or Charles River Laboratories). The experiment was carried out to determine the activity of LasB elastase and evaluate the inhibitory ability of the compounds in the format of a 96-well plate.
Все соединения формулы (I) оценивали с использованием методики, описанной ниже.All compounds of formula (I) were evaluated using the methodology described below.
Методика: от 10 до 140 нг/мл очищенной LasB инкубировали с 250 мкМ Abz-Ala-Gly-Leu-Ala-pNitro-Benzyl-Amide в 50 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 2,5 мМ CaCl2, 0,01% Triton X100 при температуре 37°С. Активность LasB (соответствующую эмиссии флуоресценции, индуцированной гидролизом субстрата) измеряли в течение 30 мин при температуре 37°С с помощью флуоресцентного планшетного ридера, такого как Perkin Elmer Envision, или аналогичного. Для определения IC50 обычно оцениваются различные диапазоны концентраций ингибитора в зависимости от эффективности ингибитора от 0,0016 до 200 мкМ (серии 2-кратных разведений).Method: 10 to 140 ng/ml purified LasB was incubated with 250 μM Abz-Ala-Gly-Leu-Ala-pNitro-Benzyl-Amide in 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 2.5 mM CaCl 2 .0 01% Triton X100 at 37°C. LasB activity (corresponding to fluorescence emission induced by substrate hydrolysis) was measured for 30 min at 37° C. using a fluorescent plate reader such as Perkin Elmer Envision or equivalent. To determine the IC 50 usually evaluated different ranges of inhibitor concentrations depending on the effectiveness of the inhibitor from 0.0016 to 200 μm (series of 2-fold dilutions).
Уравнение для расчета Ki из IC50 имеет вид Ki = IC50/(1+([S]/Km)), где [S] = 250 мкМ, a Km = 214 мкМ.The equation for calculating Ki from IC 50 is Ki = IC 50 /(1+([S]/Km)), where [S] = 250 µM and Km = 214 µM.
Анализ эластина для определения % ингибирования.Elastin analysis to determine % inhibition.
При анализе эластина в качестве источника фермента используют диализованный супернатант P. aeruginosa PAO1, а в качестве субстрата - эластин конго красный. Природный субстрат LasB, эластин, образует комплекс с красителем конго красным (Elastin Congo-Red, ECR). Действие эластолиза в супернатанте культуры приведет к разрушению эластина и высвобождению в супернатант красителя конго красного. Это высвобождение красного красителя может быть измерено при помощи спектрофотометра.When analyzing elastin, P. aeruginosa PAO1 dialyzed supernatant is used as the enzyme source, and Congo red elastin is used as the substrate. The natural substrate of LasB, elastin, forms a complex with the dye Congo red (Elastin Congo-Red, ECR). The action of elastolysis in the culture supernatant will result in the breakdown of elastin and the release of the Congo red dye into the supernatant. This red dye release can be measured with a spectrophotometer.
- 53 041925- 53 041925
Все соединения формулы (I) оценивали с использованием описанной ниже методики.All compounds of formula (I) were evaluated using the methodology described below.
Методика: для определения активности эластазы LasB и оценки ингибирующей способности соединений ночную культуру штамма РАО1 Р. aeruginosa разводили в среде LB (Лурия-Бертани). После достижения OD600 нм 0,6 эту культуру разбавляли и инкубировали в течение еще 18-24 ч во встряхивателеинкубаторе. Супернатанты культур собирали центрифугированием и фильтровали через фильтр 0,22 мкМ. Полученные супернатанты диализовали (фильтруемые молекулы менее 20 кДа) в раствор, содержащий 50 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 2,5 мМ CaCl2, при температуре 4°С при перемешивании в течение 24 ч. Затем диализованный супернатант смешивали по объему с суспензией ECR (англ. Elastin Congo-Red комплекс эластин-конго красный) (20 мг/мл ECR в 100 мМ Tris-HCl, pH 7,4, буфер с добавлением 1 мМ CaCl2) с добавлением Triton X100 (конечная концентрация 0,01%) в присутствии ДМСО (положительный контроль) и/или различных концентраций соединения (обычно от 50 до 1,56 мкМ). В качестве отрицательного контроля диализованный супернатант заменяли раствором Tris-HCl (50 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 2,5 мМ CaCl2). Затем смешанную реакционную массу инкубировали в течение ночи при температуре 37°С во встряхивателе-инкубаторе. Супернатант реакции отделяли центрифугированием, и измеряли высвобождение конго красного по его поглощению на длине волны 495 нм (OD495 нм).Method: to determine the activity of LasB elastase and evaluate the inhibitory ability of the compounds, an overnight culture of PAO1 strain P. aeruginosa was diluted in LB medium (Luria-Bertani). After reaching an OD600 nm of 0.6, this culture was diluted and incubated for an additional 18-24 hours in an incubator shaker. Culture supernatants were collected by centrifugation and filtered through a 0.22 μM filter. The resulting supernatants were dialyzed (filterable molecules less than 20 kDa) into a solution containing 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 2.5 mM CaCl 2 , at 4° C. with stirring for 24 h. The dialyzed supernatant was then mixed by volume. with ECR suspension (eng. Elastin Congo-Red complex elastin-congo red) (20 mg/ml ECR in 100 mm Tris-HCl, pH 7.4, buffer with the addition of 1 mm CaCl 2 ) with the addition of Triton X100 (final concentration 0 .01%) in the presence of DMSO (positive control) and/or various concentrations of the compound (typically 50 to 1.56 μM). As a negative control, the dialyzed supernatant was replaced with a Tris-HCl solution (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 2.5 mM CaCl 2 ). Then the mixed reaction mass was incubated overnight at a temperature of 37°C in a shaker-incubator. The reaction supernatant was separated by centrifugation, and the release of Congo red was measured by its absorption at a wavelength of 495 nm (OD 495 nm).
Процент ингибирования определяли с помощью следующего уравнения:Percent inhibition was determined using the following equation:
((величина OD495 нм положительного контроля - величина OD495 нм отрицательного контроля) - (величина OD495 нм обработанного супернатанта - величина OD495 нм отрицательного контроля))/(величина OD495 нм положительного контроля - величина OD495 нм отрицательного контроля)х 100.((OD 495 nm value of positive control - OD value of 495 nm of negative control) - (OD value of 495 nm of treated supernatant - OD value of 495 nm of negative control))/(OD value of 495 nm of positive control - OD value of 495 nm of negative control)x 100.
Результаты обоих анализов представлены ниже в таблице и разделены на категории А, В и С. Значения Ki классифицированы как A (Ki = от 0,00 до 0,05 мкМ), В (Ki = от 0,05 до 0,2 мкМ) и С (Ki = от 0,2 до 10,00 мкМ). Аналогичным образом при анализе гидролиза эластазы значения классифицированы как А (ингибирование >80%), В (ингибирование от 60 до 80%) и С (ингибирование от 10 до 60%), все показатели определены при концентрации ингибитора 25 мкМ (н/о - не определено).The results of both analyzes are presented in the table below and divided into categories A, B and C. Ki values are classified as A (Ki = 0.00 to 0.05 µM), B (Ki = 0.05 to 0.2 µM) and C (Ki = 0.2 to 10.00 μM). Similarly, in the elastase hydrolysis assay, values are classified as A (>80% inhibition), B (60 to 80% inhibition), and C (10 to 60% inhibition), all measured at 25 μM inhibitor concentration (n/o - undefined).
- 54 041925- 54 041925
Пример 51. Ингибирование опосредованной LasB активации IL-Ιβ.Example 51 Inhibition of LasB mediated IL-Ιβ activation.
Активность соединений по изобретению в отношении ингибирования, опосредованного LasB гидролиза pro-IL-1 β до IL-13, была продемонстрирована с помощью ферментативного анализа in vitro с использованием очищенной LasB и репортерного субстрата (пептида FRET (англ. Fluorescence Resonance Energy Transfer - резонансный перенос энергии флуоресценции), имитирующего сайт расщепления LasB IL-1e). Гидролиз этого пептида FRET непрерывно контролировали с использованием многорежимного планшетного ридера Victor (Perkin Elmer) при длине волны возбуждения 355 нм и длине волны испускания 450 нм в присутствии различных концентраций соединений по изобретению. Определяли константы ингибирования (Ki) для некоторых соединений по изобретению (по меньшей мере 2 независимых повтора) с использованием модели конкурентного ингибитора. Результаты представлены ниже в таблице.The activity of the compounds of the invention in inhibiting the LasB-mediated hydrolysis of pro-IL-1β to IL-13 was demonstrated by an in vitro enzymatic assay using purified LasB and a reporter substrate (FRET peptide (Fluorescence Resonance Energy Transfer). fluorescence energy) mimicking the LasB cleavage site of IL-1e). Hydrolysis of this FRET peptide was continuously monitored using a Victor multi-mode plate reader (Perkin Elmer) at 355 nm excitation and 450 nm emission wavelength in the presence of various concentrations of the compounds of the invention. Inhibition constants (Ki) were determined for some compounds of the invention (at least 2 independent repeats) using a competitive inhibitor model. The results are presented in the table below.
--
Claims (49)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18290106.6 | 2018-09-25 | ||
EP18290104.1 | 2018-09-26 | ||
EP18197365.2 | 2018-09-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA041925B1 true EA041925B1 (en) | 2022-12-15 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT2663561E (en) | Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders | |
KR20200030584A (en) | compound | |
US11000511B2 (en) | Chemical compounds as antibiotics | |
US20200207747A1 (en) | Oxazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use | |
US20240059681A1 (en) | Nitrile derivative that acts as inhibitor of dipeptidyl peptidase 1 and use thereof | |
CN113166084B (en) | Indane derivatives for the treatment of bacterial infections | |
AU2014214325B2 (en) | Substituted carboxylic acid derivatives as aggrecanase inhibitors for the treatment of osteoarthritis | |
WO2020064175A1 (en) | Indane derivatives for use in the treatment of bacterial infection | |
US20240016941A1 (en) | Combination therapy | |
EA041925B1 (en) | INDAN DERIVATIVES FOR USE IN THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTION | |
EP3572411A1 (en) | Thiazole derivatives as metallo-beta-lactamase inhibitors | |
EA041882B1 (en) | INDAN DERIVATIVES FOR USE IN THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTION | |
EP3628666A1 (en) | Indane derivatives for use in the treatment of bacterial infection | |
EP3628672A1 (en) | Indane derivatives for use in the treatment of bacterial infection | |
KR20240134896A (en) | PLpro inhibitor | |
WO2024124287A1 (en) | Compounds for treating viral infection |