EA041899B1 - METHOD FOR PRODUCING DIARYLTHOHYDANTOIN COMPOUND - Google Patents
METHOD FOR PRODUCING DIARYLTHOHYDANTOIN COMPOUND Download PDFInfo
- Publication number
- EA041899B1 EA041899B1 EA201791390 EA041899B1 EA 041899 B1 EA041899 B1 EA 041899B1 EA 201791390 EA201791390 EA 201791390 EA 041899 B1 EA041899 B1 EA 041899B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- formula
- copper
- temperature
- organic solvent
- Prior art date
Links
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявкиCross-reference to related applications
Данная заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США № 62/094 436, поданной 19 декабря 2014 г., которая полностью включена в настоящий документ путем ссылки.This application claims priority over U.S. Provisional Application No. 62/094,436, filed Dec. 19, 2014, which is incorporated herein by reference in its entirety.
Заявление о спонсируемом правительством исследовании или разработкеGovernment-sponsored research or development statement
Финансирование исследования и разработки изобретения, описанного ниже, осуществлялось не из федерального бюджета.Funding for research and development of the invention described below was not carried out from the federal budget.
Область применения изобретенияScope of the invention
Изобретение относится к получению соединения (X) и промежуточных соединений при его синтезе. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способам получения соединения (X), описанного в патенте США № 8445507, выданном 21 мая 2013 года, который полностью включен в настоящее описа ние посредством ссылки.The invention relates to the preparation of compound (X) and intermediate compounds during its synthesis. More specifically, the present invention relates to processes for the preparation of compound (X) described in US Pat. No. 8,445,507, issued May 21, 2013, which is incorporated herein by reference in its entirety.
Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention
Соединение (X) по настоящему изобретению в настоящее время исследуют для лечения рака предстательной железы. Настоящее изобретение описывает способ и промежуточные соединения для получе ния такого соединения.Compound (X) of the present invention is currently being investigated for the treatment of prostate cancer. The present invention describes a process and intermediates for the preparation of such a compound.
Изложение сущности изобретенияStatement of the Invention
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения (X)The present invention relates to a method for producing compound (X)
включающего в себя, состоящего из и (или), по существу, состоящего из следующих стадий:including, consisting of and (or) essentially consisting of the following stages:
(i) вступления в реакцию соединения формулы (XI-с), где Р представляет собой подходящую аминозащитную группу, с соединением (IV) в условиях образования амидной связи; в присутствии реагента, связывающего амиды; и в присутствии катализатора; в органическом растворителе; при температуре в диапазоне от около 0°С до около 50°С; с получением соответствующего соединения формулы (XII-с); или(i) reacting a compound of formula (XI-c) wherein P is a suitable amino protecting group with compound (IV) under amide bond formation conditions; in the presence of an amide binding agent; and in the presence of a catalyst; in an organic solvent; at a temperature in the range from about 0°C to about 50°C; to obtain the corresponding compound of formula (XII-c); or
(ii) вступления в реакцию соединения (IV) с фосгеном или аналогом фосгена; в присутствии органического основания; в апротонном растворителе; затем обработку полученного изоцианатного промежуточного продукта (IVa), необязательно, без выделения, с соединением формулы (XI-с); в присутствии нуклеофильного основания; при температуре в диапазоне от около -20°С до около 80°С; с получением соответствующего соединения формулы (XII-с);(ii) reacting compound (IV) with phosgene or a phosgene analog; in the presence of an organic base; in an aprotic solvent; then treating the resulting isocyanate intermediate (IVa), optionally without isolation, with a compound of formula (XI-c); in the presence of a nucleophilic base; at a temperature in the range from about -20°C to about 80°C; to obtain the corresponding compound of formula (XII-c);
вступления в реакцию соединения формулы (XII-с) в подходящих условиях удаления амина; в органическом растворителе; при температуре, превышающей температуру окружающей среды; с получением соответствующего соединения (XIII);reacting a compound of formula (XII-c) under suitable amine removal conditions; in an organic solvent; at a temperature exceeding the ambient temperature; to obtain the corresponding compound (XIII);
вступления в реакцию соединения (XIII) с соединением формулы (2с-1), где X представляет собой хлор, бром или йод и W представляет собой С1-8алкокси или метиламин; в присутствии источника Cu(0) или соли меди; в присутствии неорганического основания; в органическом растворителе; необязательно, в присутствии лиганда; необязательно, в присутствии подходящего восстановителя; при температуре в диапазоне от около комнатной температуры до около 140°С; с получением соответствующего соединения формулы (2с-2), где W представляет собой С1-8алкокси или метиламин;reacting compound (XIII) with a compound of formula (2c-1) wherein X is chlorine, bromine or iodine and W is C 1-8 alkoxy or methylamine; in the presence of a Cu(0) source or a copper salt; in the presence of an inorganic base; in an organic solvent; optionally, in the presence of a ligand; optionally, in the presence of a suitable reducing agent; at a temperature in the range from about room temperature to about 140°C; to obtain the corresponding compound of formula (2c-2), where W represents C 1-8 alkoxy or methylamine;
- 1 041899 преобразования соединения формулы (2с-2) в соединение (X), более подробно описываемое ниже.- 1 041899 converting a compound of formula (2c-2) to compound (X), described in more detail below.
В одном варианте реализации изобретения соединение (XVII), где W представляет собой метиламин, преобразуют в соединение (X), как показано на схеме (2е), с помощьюIn one embodiment of the invention, compound (XVII), where W is methylamine, is converted to compound (X), as shown in scheme (2e), using
вступления в реакцию соединения (XVII) с источником тиокарбонила; в присутствии активирующего средства; в органическом растворителе; необязательно, в присутствии органического основания;reacting compound (XVII) with a source of thiocarbonyl; in the presence of an activating agent; in an organic solvent; optionally, in the presence of an organic base;
при температуре в диапазоне от около -20°С до около 100°С; с получением соответствующего соединения (X).at a temperature in the range from about -20°C to about 100°C; to obtain the corresponding compound (X).
В другом варианте реализации изобретения, соединение формулы (2с-2В), где W представляет собой C1-8алкокси, преобразуют в соединение формулы (2е), как показано на схеме (2f), с помощьюIn another embodiment, a compound of formula (2c-2B) where W is C 1-8 alkoxy is converted to a compound of formula (2e) as shown in scheme (2f) using
вступления в реакцию соединения формулы (2с-2В) с источником тиокарбонила; в присутствии активирующего средства; в органическом растворителе; при температуре в диапазоне от около -20°С до около 100°С; с получением соответствующего соединения формулы (2е) затемreacting a compound of formula (2c-2B) with a source of thiocarbonyl; in the presence of an activating agent; in an organic solvent; at a temperature in the range from about -20°C to about 100°C; to obtain the corresponding compound of formula (2e) then
обработки соединения формулы (2е) с помощью метиламина; в органическом растворителе; при температуре около температуры окружающей среды; с получением соответствующего соединения (X).treating the compound of formula (2e) with methylamine; in an organic solvent; at a temperature near ambient temperature; to obtain the corresponding compound (X).
Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention
Термин алкил, используемый самостоятельно или в составе группы заместителей, обозначает линейную и разветвленную углеродные цепи, имеющие от 1 до 8 атомов углерода. Следовательно, указанные количества атомов углерода (например, C1-8) независимо обозначают количество атомов углерода в алкильной функциональной группе или алкильной части более крупного алкилсодержащего заместителя. В замещающих группах с множеством алкильных групп, таких как (C1-6 алкил)2амино-, C1-6 алкильные группы диалкиламино могут быть одинаковыми или разными.The term alkyl, alone or as part of a group of substituents, denotes straight and branched carbon chains having from 1 to 8 carbon atoms. Therefore, the number of carbon atoms indicated (eg C 1-8 ) is independently the number of carbon atoms in the alkyl functional group or the alkyl portion of the larger alkyl-containing substituent. In substituent groups with multiple alkyl groups such as (C 1-6 alkyl) 2 amino, C 1-6 alkyl dialkylamino groups may be the same or different.
Термин алкокси обозначает -О-алкильную группу, причем термин алкил соответствует приве денному выше определению.The term alkoxy means an -O-alkyl group, the term alkyl being as defined above.
Термин циклоалкил обозначает насыщенные или частично насыщенное моноциклическое углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода. Примеры таких колец включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.The term cycloalkyl denotes a saturated or partially saturated monocyclic hydrocarbon ring having 3 to 8 carbon atoms. Examples of such rings include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
Термин арил обозначает ненасыщенное ароматическое моноциклическое или бициклическое кольцо из 6-10 углеродных членов. Примеры арильных колец включают фенил и нафталенил.The term aryl denotes an unsaturated aromatic monocyclic or bicyclic ring of 6-10 carbon members. Examples of aryl rings include phenyl and naphthalene.
Термин галоген, галид или гало обозначает атомы фтора, хлора, брома и йода.The term halogen, halide or halo denotes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
Термин карбокси обозначает группу -С(=О)ОН.The term carboxy denotes a -C(=O)OH group.
Термин формил обозначает группу -С(=О)Н.The term formyl denotes a -C(=O)H group.
Термин оксо или оксидо обозначает группу (=O).The term oxo or oxydo denotes a (=O) group.
Термин тионо обозначает группу (=S).The term thiono denotes a group (=S).
Термин комнатная температура или температура окружающей среды, как применяют в данном документе, относится к температуре в диапазоне от около 18°С до около 22°С.The term room temperature or ambient temperature, as used herein, refers to a temperature in the range of about 18°C to about 22°C.
Если термин алкил или арил либо любой из образованных от данных корней префиксов появляется в названии заместителя (например, арилалкил, алкиламино), подразумевается, что все указанные выше ограничения для терминов алкил и арил относятся и к производным названиям. Указанное количество атомов углерода (например, C1-C6) относится независимо к количеству атомов углерода в алкильной функциональной группе, арильной функциональной группе или в алкильной части большего заместителя, в названии которого корень алкил стоит в качестве префикса. Для алкильных и алкоксизаместителей указанное число атомов углерода включает все независимые члены, входящие в пределы установленного диапазона. Например, C1-6 алкил будет включать в себя отдельно метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, а также их комбинации (например, С1-2, C1-3, C1-4, C1-5, С2-6, С3-6, С4-6, C5.6, C2-5 и т.д.).When the term alkyl or aryl, or any of the prefixes derived from these roots, appears in the name of a substituent (eg, arylalkyl, alkylamino), all of the above restrictions on the terms alkyl and aryl are understood to apply to derived names. The specified number of carbon atoms (eg, C 1 -C 6 ) refers independently to the number of carbon atoms in the alkyl functional group, the aryl functional group, or in the alkyl part of the larger substituent, in the name of which the alkyl root is used as a prefix. For alkyl and alkoxy substituents, the specified number of carbon atoms includes all independent members within the specified range. For example, C 1-6 alkyl will include individually methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, and hexyl, as well as combinations thereof (for example, C 1-2 , C 1-3 , C 1-4 , C 1-5 , C 2-6 , C 3-6 , C 4-6 , C 5 .6 , C 2-5 etc.).
- 2 041899- 2 041899
В целом, согласно стандартным правилам наименования, используемым при составлении настоящего описания, сначала описывается конечная часть указанной боковой цепи с последующим описанием смежных функциональных групп по направлению к точке присоединения цепи. Таким образом, например, название заместителя мС1-С6 алкилкарбонил обозначает группу формулы:In general, according to the standard naming rules used in the preparation of the present description, the final part of the specified side chain is first described, followed by the description of adjacent functional groups towards the point of attachment of the chain. Thus, for example, the name of the substituent m C 1 -C 6 alkylcarbonyl denotes a group of the formula:
В настоящем описании, в частности в схемах и примерах, используются следующие сокращения.In the present description, in particular in the diagrams and examples, the following abbreviations are used.
СокращенияAbbreviations
ACN - ацетонитрил;ACN - acetonitrile;
водн. - водный;aq. - water;
Вое - трет-бутоксикарбонил;Boe - tert-butoxycarbonyl;
КДИ - 1,1 '-карбонилдиимидазол;CDI - 1,1'-carbonyldiimidazole;
DABCO - 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан;DABCO - 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane;
DBN - 1,5-диазабицикло(4.3.0)нон-5-ен;DBN - 1,5-diazabicyclo(4.3.0)non-5-ene;
DBU - 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен;DBU - 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene;
ДХМ - дихлорметан;DCM - dichloromethane;
DIEA или DIPEA - диизопропилэтиламин;DIEA or DIPEA - diisopropylethylamine;
ДМА - диметилацетамид;DMA - dimethylacetamide;
DMAPA - диметиламинопропиламин или N1,N1-диметилпропан-1,3-диамин;DMAPA - dimethylaminopropylamine or N 1 ,N 1 -dimethylpropane-1,3-diamine;
ДМАП - 4-(диметиламин)пиридин;DMAP - 4-(dimethylamine)pyridine;
DMF - диметилформамид;DMF - dimethylformamide;
ДМСО - диметилсульфоксид;DMSO - dimethyl sulfoxide;
DMTMM - 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорид;DMTMM - 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride;
dppf - 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен;dppf - 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene;
EDCI - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид;EDCI - 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide;
EEDQ - 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин;EEDQ - 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline;
ч - час (-ы);h - hour(s);
HCl - соляная кислота;HCl - hydrochloric acid;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;HPLC - high performance liquid chromatography;
iPrOAc - изопропилацетат;iPrOAc - isopropyl acetate;
LiHMDS - гексаметилдисилазид лития;LiHMDS - lithium hexamethyldisilazide;
Me - метил;Me is methyl;
MeCN - ацетонитрил;MeCN - acetonitrile;
MEK - метилэтилкетон;MEK - methyl ethyl ketone;
MeOH - метиловый спирт;MeOH - methyl alcohol;
Мг - миллиграмм;Mg - milligram;
MTBD - 9-метил-2,3,4,6,7,8-гексагидропиримидо[1,2-а]пиримидин;MTBD - 9-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydropyrimido[1,2-a]pyrimidine;
NMP - N-метил-2-пирролидон;NMP - N-methyl-2-pyrrolidone;
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 - комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорида с дихлорметаном);PdCl 2 (dppf)-CH 2 Cl 2 - complex of 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloride with dichloromethane);
P(o-tol)3 - три-(о-толил)фосфин;P(o-tol) 3 - tri-(o-tolyl)phosphine;
к.т. - комнатная температура;k.t. - room temperature;
Т3Р - пропилфосфоновый ангидрид;T3P - propylphosphonic anhydride;
TBD - 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен;TBD - 1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene;
TCDI - 1,1'-тиокарбонил-ди-имидазол;TCDI - 1,1'-thiocarbonyl-di-imidazole;
ТГФ - тетрагидрофуран;THF - tetrahydrofuran;
ТМЭДА - N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин;TMEDA - N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine;
TMG - тетраметилгуанидин;TMG - tetramethylguanidine;
2-МеТГФ - 2-метилтетрагидрофуран.2-MeTHF - 2-methyltetrahydrofuran.
Общие схемыGeneral schemes
Общая схема по изобретению проиллюстрирована на схеме А ниже.The general scheme of the invention is illustrated in scheme A below.
- 3 041899- 3 041899
Схема АScheme A
В схеме А, соединение формулы (XI-с) имеет группу Р, обычную аминозащитную группу, такую как карбамат (-NHCO2R), где R представляет собой С1-8алкил, фенил, арил(C1-8) алкил или подобное. Соединение формулы (XI-с) может вступать в реакцию с соединением (IV) в условиях образования амидной связи в присутствии реагента, связывающего амиды, выбранного из 1,1-карбонилдиимидазола, Т3Р, EDCI, DMTMM, EEDQ, или подобного; в присутствии катализатора, который может быть (1) амидином, таким как DBU или DBN, (2) третичным амином, таким как DABCO, триэтиламин или DIPEA, (3) гуанидином, таким как TBD, TMG или MTBD, или (4) основанием, таким как NaH, KOtBu и LiHMDS, или подобным; в апротонном растворителе, таком как толуол, МеТГФ, ТГФ, iPrOAc или ДХМ; или протонным растворителем, таким как ИПС или подобное; при температуре в диапазоне от около 0°С до около 50°С; с получением соответствующего соединения формулы (XII-с). Специалисту в данной области техники будет понятно, что некоторые реагенты и основания могут быть несовместимы с каждым растворителем, описанным в данном документе, но совместимость с реагентом и основанием может быть легко определена с применением знаний, уже известных или доступных в научной литературе.In Scheme A, the compound of formula (XI-c) has a P group, a conventional amino protecting group such as carbamate (-NHCO2R) where R is C 1-8 alkyl, phenyl, aryl(C 1-8 ) alkyl, or the like. The compound of formula (XI-c) may be reacted with compound (IV) under amide bond formation conditions in the presence of an amide binding agent selected from 1,1-carbonyldiimidazole, T3P, EDCI, DMTMM, EEDQ, or the like; in the presence of a catalyst, which can be (1) an amidine such as DBU or DBN, (2) a tertiary amine such as DABCO, triethylamine or DIPEA, (3) a guanidine such as TBD, TMG or MTBD, or (4) a base , such as NaH, KOtBu and LiHMDS, or the like; in an aprotic solvent such as toluene, MeTHF, THF, iPrOAc or DCM; or a protic solvent such as IPA or the like; at a temperature in the range from about 0°C to about 50°C; to obtain the corresponding compound of formula (XII-c). One skilled in the art will appreciate that some reagents and bases may not be compatible with each solvent described herein, but reagent and base compatibility can be readily determined using knowledge already known or available in the scientific literature.
В одном варианте реализации изобретения, средство, связывающее амиды, представляет собой 1,1карбонилдиимидазол, а катализатор представляет собой DBU.In one embodiment, the amide binder is 1,1 carbonyldiimidazole and the catalyst is DBU.
Кроме того, соединение (IV) может быть обработано сначала либо фосгеном, либо аналогом фосгена, выбранным из трифосген(бис(трихлорметил)карбоната), дифосген(трихлорметил хлорформиата) или подобного; в присутствии основания третичного амина, выбранного из триэтиламина, этилдиизопропиламина или DABCO; в апротонном растворителе, выбранном из ДХМ, толуола, ТГФ или МеТГФ; при температуре в диапазоне от около -20°С до около 50°С; для образования 5-изоцианато-3-(трифторметил) пиколинонитрила (IVa) в качестве промежуточного продукта. Реакция с промежуточным продуктом (IVa) с соединением (XI-с); в присутствии нуклеофильного основания, которое представляет собой (1) амидин, такой как DBU или DBN, (2) третичный амин, такой как DABCO или триэтиламин или (3) гуанидин, такой как TBD, TMG или MTBD; при температуре в диапазоне от около -20°С до около 80°С; с получением соответствующего соединения формулы (XII-с).In addition, compound (IV) may be treated first with either phosgene or a phosgene analog selected from triphosgene(bis(trichloromethyl)carbonate), diphosgene(trichloromethyl chloroformate) or the like; in the presence of a tertiary amine base selected from triethylamine, ethyldiisopropylamine or DABCO; in an aprotic solvent selected from DCM, toluene, THF or MeTHF; at a temperature in the range from about -20°C to about 50°C; to form 5-isocyanato-3-(trifluoromethyl)picolinonitrile (IVa) as an intermediate. Reaction with intermediate (IVa) with compound (XI-c); in the presence of a nucleophilic base which is (1) an amidine such as DBU or DBN, (2) a tertiary amine such as DABCO or triethylamine, or (3) a guanidine such as TBD, TMG or MTBD; at a temperature in the range from about -20°C to about 80°C; to obtain the corresponding compound of formula (XII-c).
С аминогруппы соединения формулы (XII-с) может быть снята защита с применением обычных способов, таких как кислые условия в органическом растворителе, таком как изопропанол, толуол, МеТГФ, ТГФ, iPrOAc, ДХМ, ИПС, вода или подобное; при температуре, превышающей температуру окружающей среды; с получением соответствующего соединения (XIII).The amino group of a compound of formula (XII-c) can be deprotected using conventional methods such as acidic conditions in an organic solvent such as isopropanol, toluene, MeTHF, THF, iPrOAc, DCM, IPA, water or the like; at a temperature exceeding the ambient temperature; to obtain the corresponding compound (XIII).
Соединение (XIII) может вступать в реакцию с соединением формулы (2с-1), где X представляет собой хлор, бром или йод и W представляет собой C1-8алкокси или метиламин; в присутствии либо (1) источника Cu(0), такого как медный порошок или губчатая медь, либо (2) соли меди, выбранной из хлорида меди, иодида меди, бромида меди, ацетата меди или бромида меди; в присутствии неорганического основания, такого как ацетат калия, карбонат калия, карбонат цезия, CsF, пивалат натрия или подобного; в органическом растворителе, таком как DMF, ДМА, ДМСО, ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил, или спиртовом растворителе, таком как амиловый спирт; с или без добавления соли Cu(I), выбранной из хлорида меди, иодида меди, бромида меди или ацетата меди; и, необязательно, в присутствии лиганда, такого как 2-ацетилциклогексанон, ТМЭДА или фенантролина; и, необязательно, в присутствии восстановителя, такого как аскорбат натрия или бисульфит натрия; при температуре в диапазоне от около комнатной температуры до около 140°С; с получением соответствующего соединения формулы (2с-2), где W представляет собой C1-8алкокси или метиламин.Compound (XIII) can react with a compound of formula (2c-1) wherein X is chlorine, bromine or iodine and W is C 1-8 alkoxy or methylamine; in the presence of either (1) a Cu(0) source such as copper powder or copper sponge, or (2) a copper salt selected from copper chloride, copper iodide, copper bromide, copper acetate, or copper bromide; in the presence of an inorganic base such as potassium acetate, potassium carbonate, cesium carbonate, CsF, sodium pivalate or the like; in an organic solvent such as DMF, DMA, DMSO, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, or an alcoholic solvent such as amyl alcohol; with or without the addition of a Cu(I) salt selected from copper chloride, copper iodide, copper bromide or copper acetate; and optionally in the presence of a ligand such as 2-acetylcyclohexanone, TMEDA or phenanthroline; and optionally in the presence of a reducing agent such as sodium ascorbate or sodium bisulfite; at a temperature in the range from about room temperature to about 140°C; to give the corresponding compound of formula (2c-2) wherein W is C 1-8 alkoxy or methylamine.
В одном варианте реализации изобретения, соль меди представляет собой бромид меди, а лиганд представляет собой ТМЭДА.In one embodiment, the copper salt is copper bromide and the ligand is TMEDA.
В другом варианте реализации изобретения, источником Cu(0) является медный порошок.In another embodiment of the invention, the source of Cu(0) is copper powder.
В другом варианте реализации изобретения, источником Cu(0) является губчатая медь.In another embodiment of the invention, the Cu(0) source is copper sponge.
В дополнительном варианте реализации изобретения, органический растворитель представляет собой ДМА.In an additional embodiment of the invention, the organic solvent is DMA.
- 4 041899- 4 041899
В дополнительном варианте реализации изобретения органический растворитель представляет собой ДМСО.In an additional embodiment of the invention, the organic solvent is DMSO.
В другом варианте реализации изобретения реакция соединения (XIII) с соединением формулы (2с1) содержит, состоит из и/или состоит, по существу, из соли меди, такой как бромид меди, с лигандом ТМЭДА; в присутствии неорганического основания ацетата калия; в органическом растворителе, таком как ДМА; в диапазоне температур от около 80°С до около 140°С.In another embodiment of the invention, the reaction of compound (XIII) with a compound of formula (2c1) contains, consists of and/or consists essentially of a copper salt, such as copper bromide, with a TMEDA ligand; in the presence of an inorganic base of potassium acetate; in an organic solvent such as DMA; in the temperature range from about 80°C to about 140°C.
В другом варианте реализации изобретения реакция соединения (XIII) с соединением формулы (2с1) содержит, состоит из и/или состоит, по существу, из источника Cu(0), такого как медный порошок или губчатая медь; в присутствии неорганического основания, такого как ацетат калия или пивалат натрия; в ДМСО; при температуре в диапазоне от около 0°С до около 80°С.In another embodiment of the invention, the reaction of compound (XIII) with a compound of formula (2c1) contains, consists of and/or consists essentially of a source of Cu(0), such as copper powder or copper sponge; in the presence of an inorganic base such as potassium acetate or sodium pivalate; in DMSO; at a temperature in the range from about 0°C to about 80°C.
В другом варианте реализации изобретения реакция соединения (XIII) с соединением формулы (2с1) содержит, состоит из и/или состоит, по существу, из источника Cu(0), такого как медный порошок или губчатая медь; в присутствии неорганического основания, такого как ацетат калия; с добавлением соли меди(I), выбранной из хлорида меди, иодида меди, бромида меди или ацетата меди; в органическом растворителе, таком как ДМСО; при температуре в диапазоне от около 0°С до около 80°С.In another embodiment of the invention, the reaction of compound (XIII) with a compound of formula (2c1) contains, consists of and/or consists essentially of a source of Cu(0), such as copper powder or sponge copper; in the presence of an inorganic base such as potassium acetate; with the addition of a copper(I) salt selected from copper chloride, copper iodide, copper bromide or copper acetate; in an organic solvent such as DMSO; at a temperature in the range from about 0°C to about 80°C.
Настоящее изобретение дополнительно включает способы преобразования соединения формулы (2с-2) в соединение (X), подробно описанное ниже.The present invention further includes methods for converting a compound of formula (2c-2) to a compound (X) as detailed below.
Соединение (XVII), где W представляет собой метиламин, может вступать в реакцию с источником тиокарбонила, выбранным из О,О'-ди (пиридин-2-ил) карбонотиоата, 1,1'-тиокарбонилбис(пиридин2(1H)-она), ди(1H-имидазол-1-ил)метантиона, тиофосгена, арилтионохлорформиата (где арил представляет собой фенил, нафтил или толил) или тиокарбонилбис(бензотриазола); в присутствии активирующего средства, выбранного из ДМАП, NaH или NaOH; в органическом растворителе, выбранном из ДМА, DMF, толуола, ДМСО, ACN, ТГФ, ДХМ, EtOAc, ацетона, МЕК или диоксана; необязательно, в присутствии органического основания, выбранного из триэтиламина или DIPEA; при температуре в диапазоне от около -20°С до около 100°С; с получением соответствующего соединения (X).Compound (XVII) wherein W is methylamine may be reacted with a thiocarbonyl source selected from O,O'-di(pyridin-2-yl)carbonothioate, 1,1'-thiocarbonylbis(pyridin2(1H)-one) , di(1H-imidazol-1-yl)methanethione, thiophosgene, arylthionochloroformate (wherein aryl is phenyl, naphthyl or tolyl) or thiocarbonylbis(benzotriazole); in the presence of an activating agent selected from DMAP, NaH or NaOH; in an organic solvent selected from DMA, DMF, toluene, DMSO, ACN, THF, DCM, EtOAc, acetone, MEK or dioxane; optionally, in the presence of an organic base selected from triethylamine or DIPEA; at a temperature in the range from about -20°C to about 100°C; to obtain the corresponding compound (X).
В одном варианте реализации изобретения, источник тиокарбонила представляет собой 1,1'тиокарбонилбис(пиридин-2(1Н)-он).In one embodiment, the thiocarbonyl source is 1,1'thiocarbonylbis(pyridin-2(1H)-one).
В другом варианте реализации изобретения активирующее средство представляет собой ДМАП.In another embodiment of the invention, the activating agent is DMAP.
В другом варианте реализации изобретения органический растворитель представляет собой ДМА.In another embodiment of the invention, the organic solvent is DMA.
В дополнительном варианте реализации изобретения источник тиокарбонила представляет собой фенилтионохлорформиат; активирующее средство представляет собой ДМАП; органическое основание выбрано из триэтиламина или DIPEA; органический растворитель представляет собой ДМА; и при температуре в диапазоне от около -20°С до около 80°С.In an additional embodiment, the source of the thiocarbonyl is phenylthionochloroformate; the activating agent is DMAP; the organic base is selected from triethylamine or DIPEA; the organic solvent is DMA; and at a temperature in the range from about -20°C to about 80°C.
В другом варианте реализации изобретения фенилтионохлорформиат может вступать в реакцию с ДМАП для образования выделяемой четвертичной соли, соединения (S1), показанного ниже.In another embodiment, the phenylthionochloroformate may be reacted with DMAP to form an isolated quaternary salt, Compound (S1) shown below.
N IN I
S1S1
Настоящее изобретение дополнительно направлено на способ, который включает, состоит из и/или состоит, по существу, из вступления в реакцию соединения (XVII) с соединением S1; в присутствии органического основания, выбранного из триэтиламина или DIPEA; в органическом растворителе ДМА; при температуре в диапазоне от около -20°С до около 80°С; с получением соответствующего соединения (X).The present invention is further directed to a process which comprises, consists of and/or consists essentially of reacting a compound (XVII) with a compound S1; in the presence of an organic base selected from triethylamine or DIPEA; in organic solvent DMA; at a temperature in the range from about -20°C to about 80°C; to obtain the corresponding compound (X).
Соединение формулы (2с-2В), где W представляет собой C1-8 алкокси, может вступать в реакцию с источником тиокарбонила, выбранным из О,О'-ди (пиридин-2-ил) карбонотиоата, 1,1'-тиокарбонилбис (пиридин-2(1Н)-она), ди(1Н-имидазол-1-ил)метантиона, тиофосгена, арилтиоохлорформиата (где арил представляет собой фенил, нафтил или толил) или тиокарбонилбис(бензотриазола); в присутствии активирующего средства, выбранного из ДМАП, NaH или NaOH; в органическом растворителе, выбранном из диметилацетамида, DMF, толуола, ДМСО, ТГФ или диоксана; необязательно, в присутствии органического основания, выбранного из триэтиламина или DIPEA; при температуре в диапазоне от около 20°С до около 100°С; с получением соответствующего соединения (X).A compound of formula (2c-2B) wherein W is C 1-8 alkoxy may be reacted with a thiocarbonyl source selected from O,O'-di (pyridin-2-yl) carbonothioate, 1,1'-thiocarbonylbis ( pyridin-2(1H)-one), di(1H-imidazol-1-yl)methanethione, thiophosgene, arylthiochloroformate (wherein aryl is phenyl, naphthyl or tolyl) or thiocarbonylbis(benzotriazole); in the presence of an activating agent selected from DMAP, NaH or NaOH; in an organic solvent selected from dimethylacetamide, DMF, toluene, DMSO, THF or dioxane; optionally, in the presence of an organic base selected from triethylamine or DIPEA; at a temperature in the range from about 20°C to about 100°C; to obtain the corresponding compound (X).
В одном варианте реализации изобретения, W соединения формулы (2с-2В) представляет собой метокси, указанный как соединение (XV).In one embodiment of the invention, W of the compound of formula (2c-2B) is methoxy, indicated as compound (XV).
Настоящее изобретение дополнительно направлено на способ, который включает вступления в реакцию соединения (2с-2В) с соединением S1; в присутствии органического основания, выбранного из триэтиламина или DIPEA; в органическом растворителе ДМА; при температуре в диапазоне от около -20°С до около 80°С; с получением соответствующего соединения (X).The present invention is further directed to a process which includes reacting compound (2c-2B) with compound S1; in the presence of an organic base selected from triethylamine or DIPEA; in organic solvent DMA; at a temperature in the range from about -20°C to about 80°C; to obtain the corresponding compound (X).
Соединение формулы (2е) может быть обработано с помощью метиламина; в органическом растворителе, выбранном из ТГФ, DMF, ДМА, этанола или их водной смеси; при температуре около температуры окружающей среды; с получением соответствующего соединения (X).The compound of formula (2e) can be treated with methylamine; in an organic solvent selected from THF, DMF, DMA, ethanol or an aqueous mixture thereof; at a temperature near ambient temperature; to obtain the corresponding compound (X).
- 5 041899- 5 041899
В одном варианте реализации изобретения органический растворитель представляет собой этанол.In one embodiment of the invention, the organic solvent is ethanol.
В другом варианте реализации изобретения условия реакции, выбранные из от F1 до F11, показанные в табл. 1, могут быть применены для преобразования Cpd (2c-2) в либо соединение (X), либо соединение формулы (2е), где W представляет собой метиламин или С1-8алкокси, соответственно.In another embodiment of the invention, the reaction conditions selected from F1 to F11, shown in table. 1 can be used to convert Cpd (2c-2) to either a compound (X) or a compound of formula (2e), where W is methylamine or C 1-8 alkoxy, respectively.
Таблица 1 оTable 1 about
NCNC
Cpd (X) или Cpd формулы (2e)Cpd (X) or Cpd of formula (2e)
В другом варианте реализации изобретения, когда источник тиокарбонила представляет собой фенилтионохлорформиат, сразу после циклизации может быть добавлен DMAPA.In another embodiment, when the thiocarbonyl source is phenylthionochloroformate, DMAPA may be added immediately after cyclization.
Конкретные примерыSpecific examples
Представленные ниже примеры помогают понять настоящее изобретение, и никоим образом не предназначены и не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение, представленное в приведенной ниже формуле изобретения.The following examples help to understand the present invention, and in no way are intended and should not be construed as limiting the present invention, as set forth in the following claims.
В следующих примерах некоторые продукты синтеза перечислены как выделенные в виде остатков. Специалисту в данной области будет понятно, что термин остаток не ограничивает физическое состоя ние, в котором выделен продукт, и может включать, например, твердое вещество, масло, пену, смолу, сироп и т. п.In the following examples, some of the synthesis products are listed as being isolated as residues. One of ordinary skill in the art will appreciate that the term residue is not intended to limit the physical state in which the product is isolated, and may include, for example, a solid, oil, foam, gum, syrup, and the like.
Пример 1Example 1
- 6 041899- 6 041899
Этап А. Получение соединения IIStep A. Preparation of Compound II
IIII
В сосуд загружали 19 г соединения (I), 5 г гидробромида триэтиламина, 49 г ксиленов и 67 г DMF.The vessel was charged with 19 g of compound (I), 5 g of triethylamine hydrobromide, 49 g of xylenes and 67 g of DMF.
В реакционную смесь дозировали раствор 26 г оксибромида фосфора в 16 г ксилена. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 3 ч. Смесь затем охлаждали до 70°С. К смеси добавляли 75 г раствора NaOH (10 М). После фазы разделения при комнатной температуре, органический слой промывали с помощью 84 г водного раствора NaOH (10 М), после чего с помощью 84 г водного раствора NaCl (25%). Органическую фазу переносили на следующий этап без дополнительной очистки. Выделение путем кристаллизации из гептана проводили с целью исследования соединения (II). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,36, 8,75.A solution of 26 g of phosphorus oxybromide in 16 g of xylene was dosed into the reaction mixture. The reaction mixture was heated to 100°C for 3 hours the Mixture was then cooled to 70°C. 75 g NaOH solution (10 M) was added to the mixture. After a separation phase at room temperature, the organic layer was washed with 84 g of an aqueous solution of NaOH (10 M) followed by 84 g of an aqueous solution of NaCl (25%). The organic phase was carried to the next step without further purification. Isolation by crystallization from heptane was carried out in order to study the compound (II). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9.36, 8.75.
Этап В. Получение соединения IIIStep B. Preparation of Compound III
К предыдущему раствору соединения (II) в ксиленах добавляли 8,7 г цианида натрия и 6,8 г иодида натрия (I) и 45 г бутиронитрила. Смесь нагревали до 120°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали, промывали дважды водным раствором карбоната натрия (10%). Органическую фазу переносили на следующий этап. Выделение проводили с целью исследования соединения (II). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-Й6) δ 149,3, 145,4, 133,9, 131,9, 130,1, 119,5, 114,0.To the previous solution of compound (II) in xylenes was added 8.7 g of sodium cyanide and 6.8 g of sodium iodide (I) and 45 g of butyronitrile. The mixture was heated to 120° C. for 20 hours. The reaction mixture was cooled, washed twice with aqueous sodium carbonate solution (10%). The organic phase was transferred to the next step. The selection was carried out in order to study the compound (II). 1H NMR (300 MHz, DMSO-H6) δ 149.3, 145.4, 133.9, 131.9, 130.1, 119.5, 114.0.
Этап С. Получение соединения (IV)Step C. Preparation of Compound (IV)
Получение модифицированной суспензии катализатора.Obtaining a modified suspension of the catalyst.
В 20 мл мензурку добавляли 0,156 г (0,129 мл, 50% об./об.) Н3РО2 к суспензии из 1,00 г 5% платинового катализатора на углеродном носителе F101 R/W (от Evonik AG, содержит ~60% воды) и 4,0 мл деионизированной воды. Спустя 15 мин при перемешивании с магнитной мешалкой, добавляли 58 мг NH4VO3 и снова перемешивали суспензию в течение 15 мин.In a 20 ml beaker, 0.156 g (0.129 ml, 50% v/v) H3PO2 was added to a slurry of 1.00 g 5% platinum catalyst on carbon support F101 R/W (from Evonik AG, contains ~60% water) and 4.0 ml deionized water. After 15 minutes, while stirring with a magnetic stirrer, 58 mg of NH 4 VO3 was added and the suspension was stirred again for 15 minutes.
Г идрогенизация.Hydrogenation.
В 100 мл химический реактор загружали раствор 10,0 г соединения (III) (46,1 ммоль) в 26,7 мл ксиленов и 13,3 мл бутиронитрила. К этому раствору добавляли модифицированную суспензию катализатора с помощью 2 мл деионизированной воды. Химический реактор закрывали, затем инертизировали повышенным давлением 3 раза азотом до 10 бар и 3 раза водородом до 10 бар. Давление в реакторе устанавливали на 5,0 бар водорода, начинали перемешивание (турбинная мешалка с полым валом, 1200 об./мин.) и нагревали смесь до 70°С в пределах 50 мин. Как только достигали 70°С, поглощение водорода прекращалось. После перемешивания в течение еще 40 мин, нагревание прекращали, а химическому реактору позволяли остывать. Суспензию отфильтровывали через стекловолоконный фильтр и промывали порциями с применением 40 мл ксиленов при 20-23 °С. Соединение (IV) кристаллизовали из раствора при дистилляции бутиронитрильного растворителя. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 8,20 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,04 (с, NH).A 100 ml chemical reactor was charged with a solution of 10.0 g of compound (III) (46.1 mmol) in 26.7 ml of xylenes and 13.3 ml of butyronitrile. To this solution was added the modified catalyst slurry with 2 ml of deionized water. The chemical reactor was closed, then pressurized 3 times with nitrogen up to 10 bar and 3 times with hydrogen up to 10 bar. The reactor pressure was set to 5.0 bar hydrogen, stirring was started (hollow shaft turbine mixer, 1200 rpm) and the mixture was heated to 70° C. within 50 minutes. Once reached 70°C, the absorption of hydrogen ceased. After stirring for another 40 minutes, heating was stopped and the chemical reactor was allowed to cool. The suspension was filtered through a glass fiber filter and washed in portions using 40 ml of xylenes at 20–23°C. Compound (IV) was crystallized from solution by distillation of a butyronitrile solvent. 1H NMR (300 MHz, DMSO-66) δ 8.20 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.04 (s, NH ).
Этап D. Получение соединения (XII)Step D. Preparation of Compound (XII)
Способ А. К смеси 18 г (96,2 ммоль) соединения (IV), 24,8 г (109,7 ммоль) соединения (XI) в 54 мл тетрагидрофурана (ТГФ) добавляли 18,5 мл (106 ммоль) N,N-диизопропилзтиламина (DIPEA) и 17 г (104 ммоль) карбонилдиимидазола (CDI) по частям при 20°С. Смесь нагревали до 60°С и добавляли 15,4 г (101 ммоль) 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU). Спустя 2 ч, смесь разбавляли с помощью 108 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и промывали водным раствором лимонной кислоты (50 г в 72 мл воды). Впоследствии воду распределяли от органического слоя при помощи азеотропной перегонки. Соединение (XII) в ТГФ применяли без дополнительной очистки на следующем этапе. Небольшой образец выделяли с целью исследования. 1Н- ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,4 (с, 1Н), 8,74 (с, 2Н), 5,18 (с, 1Н), 2,79 (м, 2Н), 2,22 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н); 13С ЯМР (CDCh, JMOD) δ 172,7, 143,6, 138,2, 131,0, 123,5, 123,3, 114,4, 82,2, 59,9, 30,7, 28,3, 15,1.Method A. To a mixture of 18 g (96.2 mmol) of compound (IV), 24.8 g (109.7 mmol) of compound (XI) in 54 ml of tetrahydrofuran (THF) was added 18.5 ml (106 mmol) of N, N-diisopropylethylamine (DIPEA) and 17 g (104 mmol) carbonyldiimidazole (CDI) in portions at 20°C. The mixture was heated to 60° C. and 15.4 g (101 mmol) of 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU) was added. After 2 hours, the mixture was diluted with 108 ml of tetrahydrofuran (THF) and washed with an aqueous solution of citric acid (50 g in 72 ml of water). Subsequently, water was partitioned from the organic layer by azeotropic distillation. Compound (XII) in THF was used without further purification in the next step. A small sample was isolated for the purpose of research. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.4 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.22 ( m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); 13 C NMR (CDCh, JMOD) δ 172.7, 143.6, 138.2, 131.0, 123.5, 123.3, 114.4, 82.2, 59.9, 30.7, 28 .3, 15.1.
Способ В. К смеси 40 г (214 ммоль) соединения IV, 37,8 г (2 33 ммоль) карбонилдиимидазола (CDI, 10 9,7 ммоль) в 120 мл тетрагидрофурана (ТГФ) добавляли раствор 55 г (244 ммоль) соединения (XI) в 240 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Смесь нагревали до 60°С и добавляли 33,7 мл (224 ммоль) 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU). Спустя 4 ч смесь промывали водным раствором лимонной кислоты (112 г в 160 мл воды). После разделения фаз при 50°С, воду отделяли от органического слоя при помощиMethod C. To a mixture of 40 g (214 mmol) of compound IV, 37.8 g (233 mmol) of carbonyldiimidazole (CDI, 109.7 mmol) in 120 ml of tetrahydrofuran (THF) was added a solution of 55 g (244 mmol) of compound ( XI) in 240 ml of tetrahydrofuran (THF). The mixture was heated to 60° C. and 33.7 ml (224 mmol) of 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU) was added. After 4 hours, the mixture was washed with an aqueous solution of citric acid (112 g in 160 ml of water). After phase separation at 50°C, water was separated from the organic layer using
- 7 041899 азеотропной дистилляции. Соединение (XII) в ТГФ применяли без дополнительной очистки на следующем этапе.- 7 041899 azeotropic distillation. Compound (XII) in THF was used without further purification in the next step.
Этап Е. Получение соединения (XII) посредством 5-изоцианато-3-(трифторметила)пиколинонитрила (IVa)Step E. Preparation of compound (XII) via 5-isocyanato-3-(trifluoromethyl)picolinonitrile (IVa)
В реактор загружали 0,2 г (1,1 ммоль) соединения (IV), 6 мл сухого ДХМ и охлаждали до 0°С. Добавляли трифосген (0,22 г, 0,67 экв.), после чего по каплям добавляли триэтиламин (0,55 г, 5 экв.). Смесь перемешивали при 0°С, а спустя 2 ч соединение (IV) полностью преобразовывалось в соединение (IVa), в соответствии с анализом ВЭЖХ. Добавляли соединение (XI) (0,28 г, 1,2 экв.) и дополнительно перемешивали смесь при 0°С. Анализ ВЭЖХ через 1 ч показывал в смеси 42% преобразования в соединение (XII).The reactor was charged with 0.2 g (1.1 mmol) of compound (IV), 6 ml of dry DCM and cooled to 0°C. Triphosgene (0.22 g, 0.67 eq.) was added followed by triethylamine (0.55 g, 5 eq.) added dropwise. The mixture was stirred at 0° C. and after 2 hours compound (IV) was completely converted to compound (IVa) according to HPLC analysis. Compound (XI) (0.28 g, 1.2 eq) was added and the mixture was further stirred at 0°C. HPLC analysis after 1 hour showed 42% conversion to compound (XII) in the mixture.
Этап F. Получение соединения (XIII)Step F. Preparation of Compound (XIII)
М раствор соляной кислоты в изопропаноле (2 экв.) добавляли к раствору соединения (XII) в ТГФ. Перемешиваемую реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 5 ч. После завершения реакции, смесь дополнительно нагревали с обратным холодильником и изменяли направление реакции с помощью 2-пропанола. Реакционную смесь оставляли остывать до 30°С и добавляли раствор гидроксида аммония (3 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем охлаждали до 5°С. Осадок собирали фильтрованием. Осадок на фильтре промывали один раз водой и один раз холодным изопропанолом. Осадок на фильтре высушивали при парциальном вакууме при 50°С для образования соединения (XIII) с выходом 80%. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,2 (с, 1Н), 8,84 (с, 2Н), 2,81 (м, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н); 13С ЯМР (CDCl3, JMOD) δ 175,8, 143,4, 137,5, 122,9, 114,4, 59,3, 34,9, 14,3.M solution of hydrochloric acid in isopropanol (2 eq.) was added to a solution of compound (XII) in THF. The stirred reaction mixture was heated to 70° C. for 5 hours. After completion of the reaction, the mixture was further heated under reflux and the direction of the reaction was reversed with 2-propanol. The reaction mixture was allowed to cool to 30° C. and ammonium hydroxide solution (3 eq.) was added. The mixture was stirred for 1 h, then cooled to 5°C. The precipitate was collected by filtration. The filter cake was washed once with water and once with cold isopropanol. The filter cake was dried under partial vacuum at 50°C to give compound (XIII) in 80% yield. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 10.2 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.07 ( m, 2H); 13 C NMR (CDCl3, JMOD) δ 175.8, 143.4, 137.5, 122.9, 114.4, 59.3, 34.9, 14.3.
Этап G. Получение соединения (XV)Step G. Compound (XV)
Способ А. Раствор 2 г соединения (XIII) в 10 мл ДМА добавляли за 6 ч. в реактор, в который загружали 1,2 экв. соединения (XIV)-Cl (X=Cl), 2,5 экв. ацетата калия, 1,0 экв. хлорида меди (I) и 5 мл ДМА. Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 130°С. Спустя 17 ч дополнительного перемешивания, анализ с помощью ВЭЖХ показывал 40% соединения (XV) в реакционной смеси.Method A. A solution of 2 g of compound (XIII) in 10 ml of DMA was added over 6 hours to the reactor, which was charged with 1.2 eq. compound (XIV)-Cl (X=Cl), 2.5 eq. potassium acetate, 1.0 eq. copper (I) chloride and 5 ml DMA. The reaction mixture was stirred and heated to 130°C. After 17 hours of additional stirring, HPLC analysis showed 40% compound (XV) in the reaction mixture.
Способ В. В реактор загружали 1 г соединения (XIII), 1,18 г соединения (XIV)-I (Х= I), 0,7 г ацетата калия, 0,22 г губчатой меди (1 экв.) и 7 мл ДМСО. Смесь перемешивали при 25°С в течение 7 ч. Анализ с помощью ВЭЖХ показал в смеси 93% преобразования в соединение (XV). После добавления EtOH, после чего с помощью воды и концентрированного гидроксида аммония, соединение (XV) выделяли фильтрованием при выходе 90%. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,74 (м, 1Н), 9,28 (м, 1Н), 8,75 (м, 1Н), 7,67 (т, J= 2x8,7 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,20 (м, 2Н), 6,33 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,18 (д, J=13,8 Гц, 1Н), 3,75 (с, ЗН) 2,76 (м, 2Н), 2,24 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н); 13С ЯМР (CDC13, JMOD) 5 174,6, 164,4, 163,8, 161,1, 151,7, 151,6, 144,7, 139,0, 133,1, 128,8, 128,1, 123,8, 114,7, 109,10, 105,6, 60,6, 51,4, 30,1, 14,40.Method C. The reactor was loaded with 1 g of compound (XIII), 1.18 g of compound (XIV)-I (X=I), 0.7 g of potassium acetate, 0.22 g of copper sponge (1 eq.) and 7 ml DMSO. The mixture was stirred at 25° C. for 7 hours. HPLC analysis showed 93% conversion to compound (XV) in the mixture. After EtOH was added, followed by water and concentrated ammonium hydroxide, compound (XV) was isolated by filtration with a yield of 90%. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.74 (m, 1H), 9.28 (m, 1H), 8.75 (m, 1H), 7.67 (t, J = 2x8.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H) 2.76 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.98 (m, 2H); 13 C NMR (CDC13, JMOD) 5 174.6, 164.4, 163.8, 161.1, 151.7, 151.6, 144.7, 139.0, 133.1, 128.8, 128 .1, 123.8, 114.7, 109.10, 105.6, 60.6, 51.4, 30.1, 14.40.
Этап Н. Получение соединения (IX)Step H. Preparation of Compound (IX)
Способ А. В реактор загружали 1 г соединения (XV), 1,1 г 1,1'-тиокарбонилбис(пиридин-2(1Н)-она), 0,56 г ДМАП и 6,2 мл ДМА. Смесь перемешивали и нагревали до 60°С в течение 20 ч. В это время, добавляли 6 мл EtOH, после чего 6 мл воды. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С. Соединение (IX) выделяли фильтрованием при выходе 70%. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 9.23 (с, J=1.9Hz, 1Н), 8,77 (с, J=2.1Hz, 1Н), 8,18 (т, J= 2x8,2 Гц, 1Н), 7,58 (дд, J= 10,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J= 8,3, 1,7 Гц, 1Н), 3,9 (с, 3Н), 2,65 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 2,00 (м, 1Н), 1,61 (м, 1Н); 13С ЯМР (ДМСО, JMOD) δ 179,6, 174,2, 163,3, 153,4 (ArH), 140,9, 135,5 (ArH), 132,9 (ArH), 128,9, 126,5 (ArH), 118,9 (ArH), 114,2, 67,7, 52,6 (СН3), 31,2, 13,4.Method A A reactor was charged with 1 g of compound (XV), 1.1 g of 1,1'-thiocarbonylbis(pyridin-2(1H)-one), 0.56 g of DMAP and 6.2 ml of DMA. The mixture was stirred and heated to 60° C. for 20 hours. At this time, 6 ml of EtOH was added, followed by 6 ml of water. The reaction mixture was then cooled to 0°C. Compound (IX) was isolated by filtration at a yield of 70%. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.23 (s, J=1.9Hz, 1H), 8.77 (s, J=2.1Hz, 1H), 8.18 (t, J=2x8.2 Hz, 1H) , 7.58 (dd, J= 10.9, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.61 (m, 1H); 13 C NMR (DMSO, JMOD) δ 179.6, 174.2, 163.3, 153.4 (ArH), 140.9, 135.5 (ArH), 132.9 (ArH), 128.9, 126.5 (ArH), 118.9 (ArH), 114.2, 67.7, 52.6 (CH3), 31.2, 13.4.
Способ В. В реактор загружали 0,5 г соединения (XV), 0,35 г (2,5 экв. ) ДМАП и 5 мл ДМА. Смесь перемешивали и охлаждали до -20°С. К этой смеси добавляли фенилтионохлорформиат (0,5 г, 2,5 экв.), после чего 0,46 г (4 экв.) триэтиламина. Смеси давали возможность нагреваться до комнатной темпера- 8 041899 туры и перемешивали в течение 3 ч. Анализ с помощью ВЭЖХ показывал 97% преобразования в соединение (IX).Method B A reactor was charged with 0.5 g of compound (XV), 0.35 g (2.5 eq.) of DMAP and 5 ml of DMA. The mixture was stirred and cooled to -20°C. To this mixture was added phenylthionochloroformate (0.5 g, 2.5 eq.), followed by 0.46 g (4 eq.) of triethylamine. The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 3 hours. HPLC analysis showed 97% conversion to compound (IX).
Этап I. Получение соединения (X) посредством соединения (IX)Step I. Preparation of Compound (X) via Compound (IX)
В реактор загружали 0,85 г соединения (IX). Добавляли раствор метиламина в этаноле (8,5 мл) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь затем выливали в смесь 5,1 мл уксусной кислоты и 19 мл воды. Соединение (X) выделяли фильтрованием при выходе 55%. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 9.22 (с, 1Н), 8,79 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 8,52 (м, 1Н), 7,83 (т, J= 8x2 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J= 10,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,39 (дд, J= 8,2, 1,8 Гц, 1Н), 2,8 (д, J=4,5 Гц, 3Н), 2,65 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 2,00 (м, 1Н), 1,61 (м, 1Н).0.85 g of compound (IX) was charged to the reactor. A solution of methylamine in ethanol (8.5 ml) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 3 hours. The reaction mixture was then poured into a mixture of 5.1 ml of acetic acid and 19 ml of water. Compound (X) was isolated by filtration at a yield of 55%. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.22 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.52 (m, 1H), 7.83 (t, J= 8x2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 10.5, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 2.8 (d , J=4.5 Hz, 3H), 2.65(m, 2H), 2.50(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.61(m, 1H).
Пример 2Example 2
Этап А. Получение соединения (XVII)Step A. Preparation of compound (XVII)
Способ А. В 1 л реактор загружали 7,8 г (38 ммоль) соединения (XVI)-Br (X=Br), 69,7 г (2,5 экв., 79 ммоль) ацетата калия, 12 г (0,3 экв., 9,5 ммоль) бромида меди (I) и 12,8 мл (0,3 экв., 9,5 ммоль) N,N,N',N' тетраметилэтилендиамина и 27 мл ДМА. Смесь перемешивали и нагревали до 120°С. Раствор 9,0 г соединения (XIII) в 12,7 мл ДМА дозировали в течение 2 ч на горячей смеси. Спустя 2 ч дополнительного перемешивания, смесь охлаждали до 60°С. Добавляли 27 мл воды, после чего 18 мл ацетонитрила. После затравливания и выдерживания 1 ч 18 мл воды медленно дозировали в течение 2 ч. Смесь охлаждали, а затем выделяли фильтрованием соединение (XVII) при выходе 84%. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 10,7 (с, 1Н), 9,3 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 6,30 (д, J =8,3 Гц, 1Н), 6,10 (д, J=13,9 Гц, 1Н), 2,70 (м, 3Н), 2,70 (м), 2,17 (м), 1,95 (м); 13С ЯМР (ДМСО, JMOD) δ 175,0, 163,7, 162,3, 159,1, 149,6, 149,4, 144,6 (ArH), 139,0, 131,5 (ArH), 129,4, 129,0, 123,6 (ArH), 122,4, 120,0, 114,7, 111,4, 111,2, 109,2 (ArH), 99,5 (ArH), 60,6, 30,1, 26,2, 14,3.Method A. 7.8 g (38 mmol) of compound (XVI)-Br (X=Br), 69.7 g (2.5 eq., 79 mmol) of potassium acetate, 12 g (0. 3 eq., 9.5 mmol) of copper (I) bromide and 12.8 ml (0.3 eq., 9.5 mmol) of N,N,N',N' tetramethylethylenediamine and 27 ml of DMA. The mixture was stirred and heated to 120°C. A solution of 9.0 g of compound (XIII) in 12.7 ml of DMA was dosed over 2 hours on a hot mixture. After 2 hours of additional stirring, the mixture was cooled to 60°C. 27 ml of water was added, followed by 18 ml of acetonitrile. After seeding and holding for 1 h, 18 ml of water was slowly dosed over 2 h. The mixture was cooled and then the compound (XVII) was isolated by filtration with a yield of 84%. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.7 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.47 (m , 1H), 7.19 (s, 1H), 6.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.70 (m , 3H), 2.70 (m), 2.17 (m), 1.95 (m); 13 C NMR (DMSO, JMOD) δ 175.0, 163.7, 162.3, 159.1, 149.6, 149.4, 144.6 (ArH), 139.0, 131.5 (ArH) , 129.4, 129.0, 123.6 (ArH), 122.4, 120.0, 114.7, 111.4, 111.2, 109.2 (ArH), 99.5 (ArH), 60.6, 30.1, 26.2, 14.3.
Способ В. В реактор загружали 500 мг соединения (XIII), 1,1 эквивалента соединения (XVI)-Br (X=Br), 1 эквивалент медного порошка, 2,0 эквивалента ацетата калия и 2,5 мл ДМСО. Смесь перемешивали и нагревали до 60°С в течение 18 ч, после чего ВЭЖХ показывала, что образовывалось 80% соединения XVII.Method B A reactor was charged with 500 mg of compound (XIII), 1.1 equivalents of compound (XVI)-Br (X=Br), 1 equivalent of copper powder, 2.0 equivalents of potassium acetate, and 2.5 ml of DMSO. The mixture was stirred and heated to 60°C for 18 h, after which HPLC showed that 80% of compound XVII was formed.
Этап В. Получение соединения (X) из соединения (XVII).Step B. Preparation of compound (X) from compound (XVII).
Способ А. В реактор загружали 48 г соединения (XVII), 52,8 г 1,1’-тиокарбонилбис(пиридин-2(1H)она), 13,5 г 4-диметиламинпиридина и 144 мл ДМА. Смесь перемешивали и нагревали до 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до 60°С. Добавляли объем 37 мл HCl (6 М в изопропаноле), после чего 144 мл изопропанола и 216 мл воды. Соединение (X) выделяли фильтрованием при выходе 80%.Method A A reactor was charged with 48 g of compound (XVII), 52.8 g of 1,1'-thiocarbonylbis(pyridin-2(1H)one), 13.5 g of 4-dimethylaminepyridine and 144 ml of DMA. The mixture was stirred and heated to 90°C for 2 hours, the Reaction mixture was then cooled to 60°C. A volume of 37 ml HCl (6M in isopropanol) was added followed by 144 ml isopropanol and 216 ml water. Compound (X) was isolated by filtration at a yield of 80%.
Метод БMethod B
Часть ДМАП (b12, 2,0 г) растворяли в 20 мл ДХМ и охлаждали до -30°С. Добавляли фенилтионохлорформиат (b11, 4,3 г, 1,5 экв.) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Смесь отфильтровывали, а собранное твердое вещество высушивали при комнатной температуре при пониженном давлении с получением 4,3 г четвертичной соли (S1) в виде кристаллического желтого продукта. 1H ЯМР (400 МГц, CD3CN): 3,39 (6Н, с), 7,04 (2Н, д), 7,29 (2Н, д), 7,44 (1Н, т), 7,58 (2Н, т), 9,04 (2Н, д).Part of DMAP (b12, 2.0 g) was dissolved in 20 ml DCM and cooled to -30°C. Phenylthionochloroformate (b11, 4.3 g, 1.5 eq.) was added and the mixture was stirred for 1 h. The mixture was filtered and the collected solid was dried at room temperature under reduced pressure to give 4.3 g of the quaternary salt (S1) in as a crystalline yellow product. 1H NMR (400 MHz, CD3CN): 3.39 (6H, s), 7.04 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.44 (1H, t), 7.58 (2H , t), 9.04 (2H, d).
Соединение (XVII) (0,5 г, 1,1 ммоль) и триэтиламин (0,93 г, 8,8 ммоль) растворяли в 5 мл ДМА приCompound (XVII) (0.5 g, 1.1 mmol) and triethylamine (0.93 g, 8.8 mmol) were dissolved in 5 ml DMA at
--
Claims (66)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/094,436 | 2014-12-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA041899B1 true EA041899B1 (en) | 2022-12-13 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6903785B2 (en) | Process for preparing diarylthiohydantoin compounds | |
JP5735659B2 (en) | Method for producing sitagliptin intermediate | |
AU2015341779B2 (en) | Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt | |
TWI832015B (en) | Synthesis of tyrosine kinase inhibitors | |
EA041899B1 (en) | METHOD FOR PRODUCING DIARYLTHOHYDANTOIN COMPOUND | |
EP3421456A1 (en) | New route of synthesis for opicapone | |
TWI617562B (en) | An improved process for the preparation of 2-amino-5,8-dimethoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine from 4-amino-2,5-dimethoxypyrimidine | |
US20160176844A1 (en) | Processes for the preparation of a diarylthiohydantoin compound | |
AU2010213629A2 (en) | Processes for producing phenyl-6-(1-(phenyl)ureido)nicotinamides | |
El-Essawy et al. | Synthesis and Anti-HIV Activity of Poly-Heterocyclic Compounds Containing Quinoline Moiety | |
KR101037052B1 (en) | Method for preparing 5-chloro-N-5S-2-oxo-3-4-5,6-dihydro-1,2,4-triazin-14H-ylphenyl-1,3-oxazolidin-5-ylmethylthiophen-2-carboxamide derivatives, and their intermediates | |
RU2290398C2 (en) | Method for preparing 5-amino-3-n-r1-amino-1-r-1,2,4-triazole | |
PL208777B1 (en) | New derivative of isoxazol [4,5-d] pyrimidine and method for the manufacture of the new derivative of isoxazol [4,5-d] pyrimidine |