EA041892B1 - METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF AGING-ASSOCIATED DISORDERS USING CCR3 INHIBITORS - Google Patents

METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF AGING-ASSOCIATED DISORDERS USING CCR3 INHIBITORS Download PDF

Info

Publication number
EA041892B1
EA041892B1 EA201992188 EA041892B1 EA 041892 B1 EA041892 B1 EA 041892B1 EA 201992188 EA201992188 EA 201992188 EA 041892 B1 EA041892 B1 EA 041892B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
group
residues selected
compound
Prior art date
Application number
EA201992188
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Стивен П. Брайтуэйт
С. Сакура Минами
Кароли Николич
Original Assignee
Алкахест, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алкахест, Инк. filed Critical Алкахест, Инк.
Publication of EA041892B1 publication Critical patent/EA041892B1/en

Links

Description

I. Перекрестная ссылка на родственные заявкиI. Cross-Reference to Related Applications

В соответствии с 35 U.S.C. § 119 (е) данная заявка испрашивает приоритет относительно дат подачи: предварительной заявки на патент США № 62/482137, поданной 5 апреля 2017 г.; предварительной заявки на патент США № 62/560940, поданной 20 сентября 2017 г.; и предварительной патентной заявки США № 62/620921, поданной 23 января 2018 г., содержание каждой из которых включено в данное описание посредством ссылки в полном объеме.Under 35 U.S.C. § 119(e) this application claims priority with respect to the filing dates of: U.S. Provisional Application No. 62/482137, filed April 5, 2017; U.S. Provisional Application No. 62/560,940, filed September 20, 2017; and U.S. Provisional Application No. 62/620921, filed Jan. 23, 2018, the contents of each of which are incorporated herein by reference in their entirety.

II. ВведениеII. Introduction

Нижеприведенная информация предлагается только в качестве общих положений и не предназначена для рассмотрения в качестве предшествующего уровня техники для данного изобретения.The following information is offered as a general guide only and is not intended to be considered prior art for this invention.

Старение является важным фактором риска для многих заболеваний человека, включая когнитивные нарушения, рак, артрит, потерю зрения, остеопороз, диабет, сердечно-сосудистые заболевания и инсульт. В дополнение к физиологической потере синапса в ходе естественного старения потеря синапса является ранним патологическим явлением, общим для многих нейродегенеративных состояний, и наилучшим образом коррелирует с нейрональными и когнитивными нарушениями, ассоциированными с этими состояниями. Таким образом, старение остается единственным наиболее доминирующим фактором риска нейродегенеративных заболеваний, связанных с деменцией, таких как болезнь Альцгеймера (БА) (Bishop, N.A. et al., Neural mechanisms of ageing and cognitive decline, Nature, 464(7288), 529-535 (2010); Heeden, T. et al., Insights into the ageing mind: a view from cognitive neuroscience, Nat. Rev. Neurosci., 5(2), 87-96 (2004); Mattson, M.P. et al., Ageing and neuronal vulnerability, Nat. Rev. Neurosci., 7(4), 278-294 (2006)). Старение влияет на все ткани и функции организма, включая центральную нервную систему, а снижение таких функций, как познание и двигательная активность, может серьезно повлиять на качество жизни.Aging is an important risk factor for many human diseases, including cognitive impairment, cancer, arthritis, vision loss, osteoporosis, diabetes, cardiovascular disease, and stroke. In addition to physiological synapse loss during natural aging, synapse loss is an early pathological event common to many neurodegenerative conditions and is best correlated with the neuronal and cognitive impairments associated with these conditions. Thus, aging remains the single most dominant risk factor for neurodegenerative diseases associated with dementia, such as Alzheimer's disease (AD) (Bishop, N.A. et al., Neural mechanisms of aging and cognitive decline, Nature, 464(7288), 529-535 (2010); Heeden, T. et al., Insights into the aging mind: a view from cognitive neuroscience, Nat. Rev. Neurosci., 5(2), 87-96 (2004); Mattson, M. P. et al., Aging and neuronal vulnerability, Nat. Rev. Neurosci., 7(4), 278-294 (2006)). Aging affects all tissues and functions of the body, including the central nervous system, and the decline in functions such as cognition and movement can seriously affect quality of life.

Лечение когнитивных и двигательных нарушений, ассоциированных с нейродегенерацией, имеет ограниченный успех в предотвращении и устранении таких нарушений. Поэтому важно определить новые методы лечения для поддержания когнитивной целостности путем защиты от старения, борьбы с ним или устранения последствий старения. К сожалению, медикаментозное лечение когнитивных и двигательных нарушений сталкивается со значительными препятствиями. Например, считается, что для того чтобы методы лечения с применением низкомолекулярных препаратов были эффективными при применении их по поводу снижения когнитивной функции и двигательной активности, такие препараты должны преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Транспорт через ГЭБ является исключением, а не правилом, и 98% всех низкомолекулярных веществ не преодолевают его (Pardridge, William M., The Blood-Brain Barrier: Bottleneck in Brain Drug Development, NeuroRx: The J. of the Am. Society for Experimental NeuroTherapeutics, 2:3-14, 2005). В результате методы лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз (БАС), являются ограниченными; фактически у пациентов с болезнью Альцгеймера один из самых высоких показателей неэффективности лечения при клиническом развитии любой нозологии (99,6% неэффективности за последние 20 лет). (Id.; and Burke, M., Renewed focus on dementia checked by drug challenges, ChemistryWorld, Jul. 3, 2014). Те ГЭБ-проходимые препараты, которые одобрены для лечения когнитивных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, например донепезил, проявляют временные эффекты и не действуют у всех пациентов (Banks, W.A., Drug Delivery to the Brain in Alzheimer's Disease: Consideration of the Blood-brain Barrier, Adv. Drug. Deliv. Rev., 64(7):629-39 (2012); и Burke, M. выше). Точно так же леводопа, которая купирует симптомы болезни Паркинсона, такие как двигательный дефицит, и проникает через ГЭБ, в конечном итоге теряет свою эффективность. Дополнительным препятствием для препаратов, которые проникают через ГЭБ, является то, что превращение соединений в более липофильные (что делает их более проникающими через ГЭБ) также часто приводит к повышению выведения из крови, что обуславливает снижение биодоступности. Следовательно, увеличение липофильности смещает площадь под кривой концентрация в плазме-время (AUC), сводя к минимуму поглощение головным мозгом (Pardridge, William M, выше).Treatment of cognitive and motor impairments associated with neurodegeneration has had limited success in preventing and reversing such impairments. Therefore, it is important to identify new therapies to maintain cognitive integrity by protecting against, combating, or reversing the effects of aging. Unfortunately, drug treatment of cognitive and motor impairments faces significant barriers. For example, it is believed that in order for therapies using small molecule drugs to be effective when used for cognitive and motor impairment, such drugs must cross the blood-brain barrier (BBB). Transport across the BBB is the exception, not the rule, and 98% of all small molecule substances fail to cross it (Pardridge, William M., The Blood-Brain Barrier: Bottleneck in Brain Drug Development, NeuroRx: The J. of the Am. Society for Experimental NeuroTherapeutics, 2:3-14, 2005). As a result, treatments for neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) are limited; in fact, patients with Alzheimer's disease have one of the highest rates of treatment failure in the clinical development of any nosology (99.6% failure over the past 20 years). (Id.; and Burke, M., Renewed focus on dementia checked by drug challenges, ChemistryWorld, Jul. 3, 2014). Those BBB-passable drugs that are approved for the treatment of cognitive diseases such as Alzheimer's disease, such as donepezil, show temporary effects and do not work in all patients (Banks, W.A., Drug Delivery to the Brain in Alzheimer's Disease: Consideration of the Blood-brain Barrier, Adv. Drug Deliv. Rev., 64(7):629-39 (2012), and Burke, M. supra). Similarly, levodopa, which relieves symptoms of Parkinson's disease such as motor deficits and crosses the BBB, eventually loses its effectiveness. An additional hurdle for drugs that cross the BBB is that making compounds more lipophilic (making them more BBB-permeable) also often results in increased clearance from the blood, resulting in decreased bioavailability. Therefore, an increase in lipophilicity shifts the area under the plasma concentration-time (AUC) curve, minimizing brain uptake (Pardridge, William M, supra).

III. Сущность изобретенияIII. The essence of the invention

Данное изобретение преодолевает эти недостатки. Например, соединение 1, соединение по данному изобретению, проявляло неспособность проникать через ГЭБ в значительных концентрациях, но при этом неожиданно приводило к ослаблению интенсивности симптомов, ассоциированных с возрастной нейродегенерацией и возрастным снижением двигательной активности. Таким образом, механизм действия соединений по данному изобретению может быть направлен на периферическую нервную систему, исключая то, что считалось требованием к эффективным лекарственным средствам когнитивного действия, т.е. действовать непосредственно на центральную нервную систему. И хотя соединения согласно некоторым вариантам осуществления данного изобретения могут проникать через ГЭБ в значительных концентрациях, их антагонистическая способность по отношению к пути CCL11/CCR3 предлагает альтернативный механизм действия по сравнению с современной терапией когнитивных и двигательных дефектов.The present invention overcomes these disadvantages. For example, Compound 1, a compound of this invention, showed an inability to cross the BBB at significant concentrations, yet unexpectedly resulted in a reduction in the intensity of symptoms associated with age-related neurodegeneration and age-related decreased motor activity. Thus, the mechanism of action of the compounds of this invention may be directed to the peripheral nervous system, excluding what has been considered a requirement for effective cognitive drugs, i.e. act directly on the central nervous system. Although the compounds of some embodiments of the present invention can cross the BBB at significant concentrations, their antagonistic ability for the CCL11/CCR3 pathway offers an alternative mechanism of action compared to current therapies for cognitive and motor impairments.

Соединения по данному изобретению действуют как антагонисты с-с мотива хемокинового рецептора 3 (CCR3), рецептора эотаксина-1. Эотаксин-1 (CCL11) представляет собой белок, уровень которого повыThe compounds of this invention act as antagonists of the c-c motif of the chemokine receptor 3 (CCR3), eotaxin-1 receptor. Eotaxin-1 (CCL11) is a protein whose level increases

- 1 041892 шается в плазме крови при старении и который вызывает снижение когнитивной функции (Villeda et al., The aging systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function, Nature, 477(7362):90-94, (2011)). Эотаксин/СС11 действует главным образом на связанный с G-белком рецептор CCR3, который экспрессируется на эозинофилах на периферии, а также на нейронах и глиальных клетках центральной нервной системы (Xia, М. et al., Immunohistochemical Study of the β-Chemokine Receptors CCR3 and CCR5 and Their Ligands in the Normal and Alzheimer's Disease Brains, Am. J. Pathol., 153(1):31-37 (1998)). При болезни Альцгеймера наблюдается повышение уровня CCR3 в ЦНС (там же). Таким образом, можно ожидать, что когнитивные эффекты антагонизации CCR3 при болезни Альцгеймера и связанных с ней нарушениях будут опосредованы центрально расположенным взаимодействием эотаксин-1/CCR3. Однако соединение 1 (соединение по данному изобретению) неожиданно привело к улучшению когнитивной функции и стимулированию нейрогенеза, несмотря на его неспособность проникать через ГЭБ в значительных концентрациях.- 1 041892 is found in plasma during aging and which causes cognitive decline (Villeda et al., The aging systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function, Nature, 477(7362):90-94, (2011)). Eotaxin/CC11 acts primarily on the G protein-coupled receptor CCR3, which is expressed on eosinophils in the periphery and on neurons and glial cells of the central nervous system (Xia, M. et al., Immunohistochemical Study of the β-Chemokine Receptors CCR3 and CCR5 and Their Ligands in the Normal and Alzheimer's Disease Brains, Am. J. Pathol., 153(1):31-37 (1998)). In Alzheimer's disease, there is an increase in CCR3 levels in the CNS (ibid.). Thus, the cognitive effects of CCR3 antagonization in Alzheimer's disease and related disorders would be expected to be mediated by a centrally located eotaxin-1/CCR3 interaction. However, Compound 1 (the compound of this invention) unexpectedly resulted in improved cognitive function and stimulation of neurogenesis despite its inability to cross the BBB at significant concentrations.

Предлагаются способы лечения пациентов с нарушениями, ассоциированными со старением, нейродегенеративными заболеваниями и ассоциированным снижением когнитивной и двигательной активности, в том числе в качестве примера, но без ограничения болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, лобно-височная деменция, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, глаукома, миотоническая дистрофия, сосудистая деменция, прогрессирующий надъядерный паралич и т.п. Аспекты указанных способов включают модуляцию CCR3, основного рецептора CCL11/эотаксина-1, путем введения терапевтически эффективного количества антагонистов CCR3 по данному изобретению. Указанные способы включают введение эффективной терапевтической дозы антагонистов CCR3 субъектам или пациентам, а также мониторинг конкретных клинических критериев. Также включены способы лечения нейродегенеративного заболевания и ассоциированного с ним снижения когнитивной функции и двигательной активности с помощью агента, который действует периферически, т.е. не проникает через гематоэнцефалический барьер в значительных концентрациях, но демонстрирует улучшение при заболевании, такое как улучшение когнитивных функций или двигательной активности.Methods are provided for the treatment of patients with disorders associated with aging, neurodegenerative diseases, and associated cognitive and motor decline, including, by way of example, but not limitation, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Lewy body dementia, frontotemporal dementia, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, glaucoma, myotonic dystrophy, vascular dementia, progressive supranuclear palsy, etc. Aspects of these methods include modulating CCR3, the major CCL11/eotaxin-1 receptor, by administering a therapeutically effective amount of the CCR3 antagonists of the invention. These methods include administering an effective therapeutic dose of CCR3 antagonists to subjects or patients, as well as monitoring specific clinical criteria. Also included are methods of treating a neurodegenerative disease and associated cognitive and motor impairment with an agent that acts peripherally, ie. does not cross the blood-brain barrier in significant concentrations, but shows improvement in disease, such as improvement in cognitive function or motor activity.

IV. Включение посредством ссылкиIV. Inclusion by reference

Все публикации, патенты и патентные заявки, упоминаемые в этом описании, включены в данный документ посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка был(а) конкретным и индивидуальным образом включена посредством ссылки.All publications, patents, and patent applications referred to in this specification are incorporated herein by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application were specifically and individually incorporated by reference.

V. Краткое описание графических материаловV. Brief description of graphic materials

На фиг. 1А продемонстрировано количество даблкортин (ВСХ)-положительных клеток в гиппокампе: 2-месячных и 18-месячных мышей C57BL/6, которым вводили IgG (n=18 для обеих групп); 18-месячных мышей, которым вводили соединение 1 в течение 2 недель либо в высокой (n=16), либо в низкой дозе (n=31); и 18-месячных мышей, которым вводили соединение 1 (соед. 1) в течение 4 недель в низкой дозе (n=16). Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС, где * Р<0,05, *** Р<0,001.In FIG. 1A shows the number of doublecortin (BCC)-positive cells in the hippocampus of: 2-month-old and 18-month-old C57BL/6 mice injected with IgG (n=18 for both groups); 18-month-old mice treated with Compound 1 for 2 weeks at either high (n=16) or low dose (n=31); and 18-month-old mice treated with compound 1 (comp. 1) for 4 weeks at a low dose (n=16). Data shown are mean ± SOS, where *P<0.05, ***P<0.001.

На фиг. 1В продемонстрировано количество 5-бром-2'-дезоксиуридин (BrdU)-положительных клеток в гиппокампе: 2-месячных и 18-месячных мышей C57BL/6, которым вводили IgG (n=19 для обеих групп); 18-месячных мышей, которым вводили соединение 1 в течение 2 недель либо в высокой (n=16), либо в низкой дозе (n=24). Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС, где *** Р<0,001.In FIG. 1B shows the number of 5-bromo-2'-deoxyuridine (BrdU)-positive cells in the hippocampus: 2-month-old and 18-month-old C57BL/6 mice injected with IgG (n=19 for both groups); 18 month old mice treated with Compound 1 for 2 weeks at either high (n=16) or low dose (n=24). Data shown are mean±SOS, where *** P<0.001.

На фиг. 2А продемонстрировано влияние соединения 1 на время, проведенное молодыми и старыми мышами C57BL/6 в новом (N) по сравнению со знакомым/старым (F или О) ответвлением во время теста с прохождением Y-подобного лабиринта. 2-месячные мыши получали в течение 2 недель IgG (n=18). 18-месячным мышам вводили: IgG в течение 2 недель (n=18); соединение 1 в высокой дозе в течение 2 недель (n=15); соединение 1 в низкой дозе в течение 2 недель (n=31); или соединение 1 в низкой дозе в течение 4 недель (n=16). Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС, где ** Р<0,05, *** Р<0,01.In FIG. 2A shows the effect of Compound 1 on the time spent by young and old C57BL/6 mice in the new (N) vs. familiar/old (F or O) branch during the Y-maze test. 2-month-old mice received IgG for 2 weeks (n=18). 18-month-old mice were injected with: IgG for 2 weeks (n=18); Compound 1 at high dose for 2 weeks (n=15); Compound 1 at low dose for 2 weeks (n=31); or Compound 1 at low dose for 4 weeks (n=16). Data shown are mean±SOS, where **P<0.05, ***P<0.01.

На фиг. 2В продемонстрировано влияние соединения 1 на общее число посещений молодыми и старыми мышами C57BL/6 нового (N) по сравнению со знакомым/старым (F или О) ответвлением во время теста с прохождением Y-подобного лабиринта. 2-месячные мыши получали в течение 2 недель IgG (n=18). 18-месячным мышам вводили: IgG в течение 2 недель (n=18); соединение 1 в высокой дозе в течение 2 недель (n=15); соединение 1 в низкой дозе в течение 2 недель (n=31); или соединение 1 в низкой дозе в течение 4 недель (n=16). Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС, где * Р<0,05, ** Р<0,01, *** Р<0,001.In FIG. 2B shows the effect of Compound 1 on the total number of visits by young and old C57BL/6 mice to the new (N) compared to the familiar/old (F or O) branch during the Y-maze test. 2-month-old mice received IgG for 2 weeks (n=18). 18-month-old mice were injected with: IgG for 2 weeks (n=18); Compound 1 at high dose for 2 weeks (n=15); Compound 1 at low dose for 2 weeks (n=31); or Compound 1 at low dose for 4 weeks (n=16). Data shown are mean ± SOS, where *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001.

На фиг. 3 продемонстрировано влияние соединения 1 на попытки проникновения (количество посещений) в новые и знакомые ответвления мышами C57BL/6 во время теста с прохождением Y-подобного лабиринта. Количество посещений каждого ответвления наносили на график для каждой группы воздействия и подвергали анализу с помощью парного t-критерия. Мыши 3-месячного возраста (n=15) получали инфузию носителя (нос) подкожно с помощью мини-насоса Alzet (0,5 мкл/ч) в течение четырех недель с одной заменой. Мышам в возрасте 16,5 месяцев подкожно вводили либо носитель (нос,In FIG. 3 shows the effect of Compound 1 on entry attempts (number of visits) into novel and familiar branches by C57BL/6 mice during a Y-maze test. The number of visits to each arm was plotted for each treatment group and analyzed by a paired t-test. 3-month-old mice (n=15) were infused with vehicle (nasal) subcutaneously with an Alzet mini-pump (0.5 µl/h) for four weeks with one change. Mice at 16.5 months of age were injected subcutaneously with either vehicle (nose,

- 2 041892 n=16), либо соединение 1 в дозе 50 мг/мл 1 (n=16) с помощью мини-насоса Alzet (0,5 мкл/ч) в течение четырех недель с одной заменой. Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС;- 2 041892 n=16), or compound 1 at a dose of 50 mg/ml 1 (n=16) using an Alzet mini-pump (0.5 μl/h) for four weeks with one replacement. Data shown are mean±SOS;

* Р<0,05.* P<0.05.

На фиг. 4А продемонстрировано влияние соединения 1 на среднее время, затрачиваемое мышами C57BL/6 на поиск целевого отверстия во время теста с прохождением лабиринта Барнеса. Среднее время наносили на график для каждой группы воздействия. Мыши 3-месячного возраста (n=18) получали инфузию носителя (нос) подкожно с помощью мини-насоса Alzet (0,5 мкл/ч) в течение четырех недель с одной заменой. Мышам в возрасте 16,5 месяцев подкожно вводили либо носитель (нос, n=15), либо соединение 1 в дозе 50 мг/мл 1 (n=15) с помощью мини-насоса Alzet (0,5 мкл/ч) в течение четырех недель с одной заменой. Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС.In FIG. 4A shows the effect of compound 1 on the mean time taken by C57BL/6 mice to find a target hole during the Barnes maze test. The mean time was plotted on a graph for each treatment group. 3-month-old mice (n=18) were infused with vehicle (nasal) subcutaneously with an Alzet mini-pump (0.5 µl/h) for four weeks with one change. Mice at 16.5 months of age were injected subcutaneously with either vehicle (nose, n=15) or compound 1 at 50 mg/ml 1 (n=15) using an Alzet mini-pump (0.5 μl/h) for four weeks with one replacement. Data shown are mean ± SOS.

На фиг. 4В продемонстрировано влияние соединения 1 на разницу во времени задержки до обнаружения целевого отверстия между последним и первым испытанием последнего дня теста с прохождением лабиринта Барнеса мышами C57BL/6. Разницу наносили на график для каждой группы воздействия и подвергали анализу с помощью непарного t-критерия. Мыши 3-месячного возраста (n=18) получали инфузию носителя (нос) подкожно с помощью мини-насоса Alzet (0,5 мкл/ч) в течение четырех недель с одной заменой. Мышам в возрасте 16,5 месяцев подкожно вводили либо носитель (нос, n=15), либо соединение 1 в дозе 50 мг/мл 1 (n=15) с помощью мини-насоса Alzet (0,5 мкл/ч) в течение четырех недель с одной заменой. Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС.In FIG. 4B shows the effect of compound 1 on the difference in latency to target hole detection between the last and first trial of the last day of the Barnes maze test in C57BL/6 mice. The difference was plotted for each treatment group and analyzed by an unpaired t-test. 3-month-old mice (n=18) were infused with vehicle (nasal) subcutaneously with an Alzet mini-pump (0.5 µl/h) for four weeks with one change. Mice at 16.5 months of age were injected subcutaneously with either vehicle (nose, n=15) or compound 1 at 50 mg/ml 1 (n=15) using an Alzet mini-pump (0.5 μl/h) for four weeks with one replacement. Data shown are mean ± SOS.

На фиг. 5 продемонстрировано влияние соединения 1 на нейрогенез у мышей C57BL/6 путем обнаружения BrdU-положительных клеток во всех срезах зубчатой извилины. Количество клеток, положительных по BrdU из зубчатой извилины, наносили на график для каждой группы воздействия и данные подвергали анализу с помощью непарного t-критерия между группами мышей в возрасте 16,5 месяцев. Мыши 3-месячного возраста (n=17) получали инфузию носителя (нос) подкожно с помощью мининасоса Alzet (0,5 мкл/ч) в течение четырех недель с одной заменой. Мышам в возрасте 16,5 месяцев подкожно вводили либо носитель (нос, n=17), либо соединение 1 в дозе 50 мг/мл 1 (n=17) с помощью мининасоса Alzet (0,5 мкл/ч) в течение четырех недель с одной заменой. Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС; * Р<0,05.In FIG. 5 shows the effect of Compound 1 on neurogenesis in C57BL/6 mice by detecting BrdU-positive cells in all sections of the dentate gyrus. The number of cells positive for BrdU from the dentate gyrus was plotted for each treatment group and the data was analyzed by an unpaired t-test between groups of mice at 16.5 months of age. Mice at 3 months of age (n=17) were infused with vehicle (nasal) subcutaneously using an Alzet minipump (0.5 μl/h) for four weeks with one change. Mice at 16.5 months of age were injected subcutaneously with either vehicle (nose, n=17) or compound 1 at 50 mg/mL 1 (n=17) using an Alzet minipump (0.5 µl/h) for four weeks with one replacement. Data shown are mean±SOS; * P<0.05.

На фиг. 6 продемонстрированы уровни соединения 1, обнаруженные в СМЖ мышей C57BL/6 как в молодой (n=2), так и в старой группах (n=3) (уровни в обеих группах были ниже 10 нМ). Уровни соединения 1 определяли с помощью масс-спектрометрии.In FIG. 6 shows the levels of Compound 1 found in the CSF of both young (n=2) and old (n=3) groups of C57BL/6 mice (both groups were below 10 nM). Compound 1 levels were determined by mass spectrometry.

На фиг. 7 продемонстрировано распределение (измеренное как площадь под кривой (AUC)) для соединения 1 в тканях мыши C57B1/6JOlaHsd в течение времени. Соединение помечали меткой углерода-14 и измерения проводили через 1, 24 и 168 ч.In FIG. 7 shows the distribution (measured as area under the curve (AUC)) of Compound 1 in C57B1/6JOlaHsd mouse tissues over time. The compound was labeled with a carbon-14 label and measurements were taken after 1, 24, and 168 h.

На фиг. 8 продемонстрированы фармакокинетические профили соединения 1 после перорального (п/о) приема. В плазме крови самцов 2-месячных мышей С57В1/6, получавших 30 или 150 мг/кг через пероральный зонд, измеряли уровни соединения 1 через 20 мин, 2, 8 и 12 ч после введения. Концентрацию в плазме после введения препарата наносили на график с течением времени.In FIG. 8 shows the pharmacokinetic profiles of Compound 1 following oral (po) administration. In the blood plasma of male 2-month-old C57B1/6 mice treated with 30 or 150 mg/kg by oral gavage, levels of Compound 1 were measured at 20 minutes, 2, 8 and 12 hours after administration. Plasma concentration after drug administration was plotted over time.

На фиг. 9 продемонстрировано влияние соединения 1 на поисковое предпочтение во время теста открытого поля у молодых мышей C57BL/6. Поисковое предпочтение наносили на график как отношение времени, проведенного на периферии, по сравнению со временем, проведенным в центре; и данные подвергали однофакторному анализу ANOVA. 2-месячным мышам вводили: носитель п/о два раза в сутки (n=11); соединение 1 п/о два раза в сутки, 30 мг/кг (n=12); носитель п/о два раза в сутки плюс рекомбинантный мышиный CCL11 (эотаксин-1 или rmE) в/бр (n=14); или соединение 1 п/о два раза в сутки 30 мг/кг плюс рекомбинантный мышиный CCL11 (n=14). Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС; ** Р<0,01.In FIG. 9 shows the effect of Compound 1 on search preference during an open field test in young C57BL/6 mice. Search preference was plotted as the ratio of time spent at the periphery versus time spent at the center; and data subjected to one-way ANOVA analysis. 2-month-old mice were administered: vehicle p/o twice a day (n=11); compound 1 p/o twice a day, 30 mg/kg (n=12); vehicle po twice daily plus recombinant mouse CCL11 (eotaxin-1 or rmE) ip (n=14); or compound 1 po twice daily 30 mg/kg plus recombinant mouse CCL11 (n=14). Data shown are mean±SOS; **P<0.01.

На фиг. 10А продемонстрировано влияние соединения 1 на время, проведенное в новых, по сравнению со знакомыми, ответвлениях во время теста с прохождением Y-подобного лабиринта у молодых мышей C57BL/6. Время, проведенное в новых, по сравнению со знакомыми, ответвлениях наносили на график для каждой группы воздействия и подвергали анализу с помощью парного t-критерия. 2-месячным мышам вводили: носитель п/о два раза в сутки (n=13); соединение 1 п/о два раза в сутки, 30 мг/кг (n=14); носитель п/о два раза в сутки плюс рекомбинантный мышиный CCL11 (эотаксин-1) в/бр (n=15); или соединение 1 п/о два раза в сутки, 30 мг/кг, плюс рекомбинантный мышиный CCL11 (n=15). Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС; **Р<0,01.In FIG. 10A shows the effect of Compound 1 on time spent in novel versus familiar branches during the Y-maze test in young C57BL/6 mice. Time spent in new versus familiar branches was plotted for each treatment group and analyzed by paired t-test. 2-month-old mice were administered: vehicle p/o twice a day (n=13); compound 1 p/o twice a day, 30 mg/kg (n=14); vehicle po twice daily plus recombinant mouse CCL11 (eotaxin-1) ip (n=15); or compound 1 po twice daily, 30 mg/kg, plus recombinant mouse CCL11 (n=15). Data shown are mean±SOS; **P<0.01.

На фиг. 10В продемонстрировано влияние соединения 1 на соотношение времени, проведенного в новом по сравнению со знакомым ответвлении во время теста с прохождением Y-подобного лабиринта у молодых мышей C57BL/6. Соотношения наносили на график для каждой группы воздействия и подвергали анализу с помощью апостериорного критерия Крускала-Уоллиса ANOVA. 2-месячным мышам вводили: носитель п/о два раза в сутки (n=12); соединение 1 п/о два раза в сутки, 30 мг/кг (n=14); носитель п/о два раза в сутки плюс рекомбинантный мышиный CCL11 (эотаксин-1) в/бр (n=15); или соединение 1 п/о два раза в сутки, 30 мг/кг, плюс рекомбинантный мышиный CCL11 (n=15). Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС; * Р<0,05.In FIG. 10B shows the effect of Compound 1 on the ratio of time spent in a novel versus familiar branch during a Y-maze test in young C57BL/6 mice. The ratios were plotted for each treatment group and subjected to post hoc Kruskal-Wallis ANOVA. 2-month-old mice were administered: vehicle p/o twice a day (n=12); compound 1 p/o twice a day, 30 mg/kg (n=14); vehicle po twice daily plus recombinant mouse CCL11 (eotaxin-1) ip (n=15); or compound 1 po twice daily, 30 mg/kg, plus recombinant mouse CCL11 (n=15). Data shown are mean±SOS; * P<0.05.

- 3 041892- 3 041892

На фиг. 10С продемонстрировано влияние соединения 1 на соотношение числа входов в новое по сравнению со знакомым ответвление во время теста с прохождением Y-подобного лабиринта у молодых мышей C57BL/6. Соотношения наносили на график для каждой группы воздействия и подвергали анализу с помощью t-критерия, сравнивая воздействие носителя и рекомбинантного мышиного CCL11. 2-месячным мышам вводили: носитель п/о два раза в сутки (n=13); соединение 1 п/о два раза в сутки, 30 мг/кг (n=14); носитель п/о два раза в сутки плюс рекомбинантный мышиный CCL11 (эотаксин-1) в/бр (n=15); или соединение 1 п/о два раза в сутки, 30 мг/кг, плюс рекомбинантный мышиный CCL11 (n=15). Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС; * Р<0,05.In FIG. 10C shows the effect of Compound 1 on the ratio of entries to novel versus familiar branch during the Y-maze test in young C57BL/6 mice. Ratios were plotted for each treatment group and subjected to t-test analysis comparing vehicle and recombinant mouse CCL11 exposures. 2-month-old mice were administered: vehicle p/o twice a day (n=13); compound 1 p/o twice a day, 30 mg/kg (n=14); vehicle po twice daily plus recombinant mouse CCL11 (eotaxin-1) ip (n=15); or compound 1 po twice daily, 30 mg/kg, plus recombinant mouse CCL11 (n=15). Data shown are mean±SOS; * P<0.05.

На фиг. 11А продемонстрировано влияние соединения 1 на среднее время задержки до обнаружения целевого отверстия во время теста с прохождением лабиринта Барнеса молодыми мышами C57BL/6. Средние показатели времени задержки наносили на график в виде единиц времени для каждой группы воздействия в каждом испытании. 2-месячным мышам вводили: носитель п/о два раза в сутки (n=13); соединение 1 п/о два раза в сутки, 30 мг/кг (n=14); носитель п/о два раза в сутки плюс рекомбинантный мышиный CCL11 (эотаксин-1) в/бр (n=15); или соединение 1 п/о два раза в сутки, 30 мг/кг плюс рекомбинантный мышиный CCL11 (n=15). Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС.In FIG. 11A shows the effect of Compound 1 on the mean delay time to target hole detection during the Barnes maze test in young C57BL/6 mice. Average delay times were plotted as units of time for each treatment group in each trial. 2-month-old mice were administered: vehicle p/o twice a day (n=13); compound 1 p/o twice a day, 30 mg/kg (n=14); vehicle po twice daily plus recombinant mouse CCL11 (eotaxin-1) ip (n=15); or compound 1 po twice daily, 30 mg/kg plus recombinant mouse CCL11 (n=15). Data shown are mean ± SOS.

На фиг. 11В продемонстрировано влияние соединения 1 на время задержки до обнаружения целевого отверстия в ходе теста с прохождением лабиринта Барнеса молодыми мышами C57BL/6. Показатели времени задержек, усредненные по последним трем испытаниям для каждой группы воздействия, наносили на график, и данные подвергали анализу с помощью непарного t-критерия. 2-месячным мышам вводили: носитель п/о два раза в сутки (n=13); соединение 1 п/о два раза в сутки, 30 мг/кг (n=14); носитель п/о два раза в сутки плюс рекомбинантный мышиный CCL11 (эотаксин-1) в/бр (n=15); или соединение 1 п/о два раза в сутки, 30 мг/кг плюс рекомбинантный мышиный CCL11 (n=15). Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС; * Р<0,05.In FIG. 11B shows the effect of Compound 1 on delay time to target opening in a Barnes maze test in young C57BL/6 mice. The latency times averaged over the last three trials for each treatment group were plotted and the data analyzed by an unpaired t-test. 2-month-old mice were administered: vehicle p/o twice a day (n=13); compound 1 p/o twice a day, 30 mg/kg (n=14); vehicle po twice daily plus recombinant mouse CCL11 (eotaxin-1) ip (n=15); or compound 1 po twice daily, 30 mg/kg plus recombinant mouse CCL11 (n=15). Data shown are mean±SOS; * P<0.05.

На фиг. 12А продемонстрировано влияние соединения 1 на память на новое ответвление в Y-подобном лабиринте, оцененное по количеству входов, осуществленных в новое ответвление с учетом всех входов. 24-месячным мышам вводили соединение 1 п/о два раза в сутки, 30 мг/кг, или носитель. Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС; ** Р<0,01.In FIG. 12A shows the effect of connection 1 on memory on a new branch in a Y-like maze, estimated by the number of entries made to the new branch considering all entries. 24-month-old mice were administered compound 1 p/o twice a day, 30 mg/kg, or vehicle. Data shown are mean±SOS; **P<0.01.

На фиг. 12В продемонстрировано влияние соединения 1 на общее расстояние, пройденное в Y-подобном лабиринте, в качестве показателя двигательной активности. 24-месячным мышам вводили соединение 1 п/о два раза в сутки, 30 мг/кг, или носитель. Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС; * Р<0,05.In FIG. 12B shows the effect of Compound 1 on total distance traveled in the Y-maze as a measure of locomotor activity. 24-month-old mice were administered compound 1 p/o twice a day, 30 mg/kg, or vehicle. Data shown are mean±SOS; * P<0.05.

На фиг. 13А продемонстрировано влияние соединения 1 на попытки проникновения (количество посещений) в новые и знакомые ответвления, осуществляемые 24-месячными мышами C57BL/6 во время теста с прохождением Y-подобного лабиринта. Количество посещений каждого ответвления наносили на график для каждой группы воздействия и подвергали анализу с помощью парного t-критерия. Мышам 23-месячного возраста вводили либо контрольный носитель, либо соединение 1 подкожно 2 р/сут (2 раза в сутки) в течение 21 дня. Три недели спустя для мышей проводили тест с прохождением Y-подобного лабиринта. Все мыши получали 5 дней подряд инъекции BrdU в концентрации 50 мг/кг в/бр непосредственно перед началом лечения. Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС; * Р<0.05, ** Р<0,01, *** Р<0,001 при сравнении между новым и знакомым ответвлением по парному t-критерию Стьюдента.In FIG. 13A shows the effect of Compound 1 on entry attempts (number of visits) into novel and familiar branches made by 24-month-old C57BL/6 mice during a Y-maze test. The number of visits to each arm was plotted for each treatment group and analyzed by a paired t-test. Mice at 23 months of age were treated with either vehicle control or compound 1 subcutaneously 2 times a day (2 times a day) for 21 days. Three weeks later, mice were tested with the passage of a Y-like maze. All mice received 5 consecutive days of injections of BrdU at a concentration of 50 mg/kg ip immediately before treatment. Data shown are mean±SOS; *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 when compared between novel and familiar branches by paired Student's t-test.

На фиг. 13В продемонстрировано влияние соединения 1 на соотношение числа входов в новое относительно знакомого ответвление во время теста прохождения Y-подобного лабиринта у 24-месячных мышей. Соотношения наносили на график для каждой группы воздействия и подвергали анализу с помощью t-критерия, сравнивая воздействие носителя и соединения 1. Мышам 23-месячного возраста вводили либо контрольный носитель, либо соединение 1 подкожно 2 р/сут (2 раза в сутки) в течение 21 дня. Три недели спустя для мышей проводили тест с прохождением Y-подобного лабиринта. Все мыши получали 5 дней подряд инъекции BrdU в концентрации 50 мг/кг в/бр непосредственно перед началом лечения. Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС; * Р<0,05, ** Р<0,01, *** Р<0,001 по сравнению с контролем по t-критерию Стьюдента.In FIG. 13B shows the effect of Compound 1 on the ratio of entries to a novel versus familiar branch during a Y-maze test in 24-month-old mice. Ratios were plotted for each treatment group and subjected to t-test analysis comparing vehicle and Compound 1 exposures. 21 days. Three weeks later, mice were tested with the passage of a Y-like maze. All mice received 5 consecutive days of injections of BrdU at a concentration of 50 mg/kg ip immediately before treatment. Data shown are mean±SOS; * P<0.05, ** P<0.01, *** P<0.001 compared with control by Student's t-test.

На фиг. 13С продемонстрировано влияние соединения 1 на время, проведенное в новых по сравнению со знакомыми ответвлениях во время теста с прохождением Y-подобного лабиринта у 24-месячных мышей C57BL/6. Время, проведенное в новых по сравнению со знакомыми ответвлениях, наносили на график для каждой группы воздействия и подвергали анализу с помощью парного t-критерия. Мышам 23-месячного возраста вводили либо контрольный носитель, либо соединение 1 подкожно 2 р/сут (2 раза в сутки) в течение 21 дня. Три недели спустя для мышей проводили тест с прохождением Y-подобного лабиринта. Все мыши получали 5 дней подряд инъекции BrdU в концентрации 50 мг/кг в/бр непосредственно перед началом лечения. Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС; * Р<0.05, ** Р<0,01, *** Р<0,001 при сравнении между новым и знакомым ответвлением по парному t-критерию Стьюдента.In FIG. 13C shows the effect of Compound 1 on time spent in novel versus familiar branches during a Y-maze test in 24-month-old C57BL/6 mice. Time spent in novel versus familiar branches was plotted for each treatment group and analyzed by paired t-test. Mice at 23 months of age were treated with either vehicle control or compound 1 subcutaneously 2 times a day (2 times a day) for 21 days. Three weeks later, mice were tested with the passage of a Y-like maze. All mice received 5 consecutive days of injections of BrdU at a concentration of 50 mg/kg ip immediately before treatment. Data shown are mean±SOS; *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 when compared between novel and familiar branches by paired Student's t-test.

На фиг. 13D продемонстрировано влияние соединения 1 на соотношение времени, проведенного вIn FIG. 13D shows the effect of compound 1 on the ratio of time spent in

- 4 041892 новом по сравнению со знакомым ответвлении во время теста с прохождением Y-подобного лабиринта у 24-месячных мышей C57BL/6. Соотношения наносили на график для каждой группы воздействия и подвергали анализу с помощью t-критерия. Мышам 23-месячного возраста вводили либо контрольный носитель, либо соединение 1 подкожно 2 р/сут (2 раза в сутки) в течение 21 дня. Три недели спустя для мышей проводили тест с прохождением Y-подобного лабиринта. Все мыши получали 5 дней подряд инъекции BrdU в концентрации 50 мг/кг в/бр непосредственно перед началом лечения. Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС; * Р<0,05, ** Р<0,01, *** Р<0,001 по сравнению с контролем по t-критерию Стьюдента.- 4 041892 a new versus familiar branch during the Y-maze test in 24-month-old C57BL/6 mice. Ratios were plotted for each treatment group and analyzed by t-test. Mice at 23 months of age were treated with either vehicle control or compound 1 subcutaneously 2 times a day (2 times a day) for 21 days. Three weeks later, mice were tested with the passage of a Y-like maze. All mice received 5 consecutive days of injections of BrdU at a concentration of 50 mg/kg ip immediately before treatment. Data shown are mean±SOS; * P<0.05, ** P<0.01, *** P<0.001 compared with control by Student's t-test.

На фиг. 13Е продемонстрировано влияние соединения 1 на среднюю скорость во время теста с прохождением Y-подобного лабиринта у 24-месячных мышей C57BL/6. Средние показатели скорости наносили на график для каждой группы воздействия и подвергали анализу с помощью t-критерия. Мышам 23-месячного возраста вводили либо контрольный носитель, либо соединение 1 подкожно 2 р/сут (2 раза в сутки) в течение 21 дня. Три недели спустя для мышей проводили тест с прохождением Y-подобного лабиринта. Все мыши получали 5 дней подряд инъекции BrdU в концентрации 50 мг/кг в/бр непосредственно перед началом лечения. Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС; * Р<0,05, ** Р<0,01, *** Р<0,001 по сравнению с контролем по t-критерию Стьюдента.In FIG. 13E shows the effect of Compound 1 on mean speed during the Y-maze test in 24 month old C57BL/6 mice. Average rates were plotted for each treatment group and subjected to t-test analysis. Mice at 23 months of age were treated with either vehicle control or compound 1 subcutaneously 2 times a day (2 times a day) for 21 days. Three weeks later, mice were tested with the passage of a Y-like maze. All mice received 5 consecutive days of injections of BrdU at a concentration of 50 mg/kg ip immediately before treatment. Data shown are mean±SOS; * P<0.05, ** P<0.01, *** P<0.001 compared with control by Student's t-test.

На фиг. 14А продемонстрировано влияние соединения 1 на среднее время, затрачиваемое 24-месячными мышами C57BL/6 на поиск целевого отверстия во время теста с прохождением лабиринта Барнеса. Среднее время наносили на график для каждой группы воздействия. Мышам 23-месячного возраста вводили либо контрольный носитель, либо соединение 1 подкожно 2 р/сут (2 раза в сутки) в течение 21 дня. Три недели спустя для мышей проводили тест с прохождением лабиринта Барнеса. Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС; * Р<0,05 по сравнению с контролем по t-критерию Стьюдента.In FIG. 14A shows the effect of compound 1 on the mean time taken by 24-month-old C57BL/6 mice to find a target hole during the Barnes maze test. The mean time was plotted on a graph for each treatment group. Mice at 23 months of age were treated with either vehicle control or compound 1 subcutaneously 2 times a day (2 times a day) for 21 days. Three weeks later, the mice were subjected to a Barnes maze test. Data shown are mean±SOS; * P<0.05 compared to control by Student's t-test.

На фиг. 14В продемонстрировано влияние соединения 1 на показатели скорости 24-месячных мышей C57BL/6 во время теста с прохождением лабиринта Барнеса, усредненные по всем испытаниям для каждой группы воздействия. Мышам 23-месячного возраста вводили либо контрольный носитель, либо соединение 1 подкожно 2 р/сут (2 раза в сутки) в течение 21 дня. Три недели спустя для мышей проводили тест с прохождением лабиринта Барнеса. Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС; * Р<0,05 по сравнению с контролем по t-критерию Стьюдента.In FIG. 14B shows the effect of Compound 1 on speed scores of 24-month-old C57BL/6 mice during the Barnes maze test, averaged over all trials for each treatment group. Mice at 23 months of age were treated with either vehicle control or compound 1 subcutaneously 2 times a day (2 times a day) for 21 days. Three weeks later, the mice were subjected to a Barnes maze test. Data shown are mean±SOS; * P<0.05 compared to control by Student's t-test.

На фиг. 15А продемонстрировано влияние соединения 1 на пройденное расстояние во время теста открытого поля у 24-месячных мышей C57BL/6. Среднее пройденное расстояние наносили на график для каждой группы воздействия. Мышам 23-месячного возраста вводили либо контрольный носитель, либо соединение 1 подкожно 2 р/сут (2 раза в сутки) в течение 21 дня. Три недели спустя мышей подвергали тестированию в открытом поле. Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС.In FIG. 15A shows the effect of Compound 1 on walking distance during the open field test in 24 month old C57BL/6 mice. The average distance traveled was plotted on a graph for each treatment group. Mice at 23 months of age were treated with either vehicle control or compound 1 subcutaneously 2 times a day (2 times a day) for 21 days. Three weeks later, the mice were tested in an open field. Data shown are mean ± SOS.

На фиг. 15В продемонстрировано влияние соединения 1 на скорость во время теста открытого поля у 24-месячных мышей C57BL/6. Средние показатели скорости мышей наносили на график для каждой группы воздействия. Мышам 23-месячного возраста вводили либо контрольный носитель, либо соединение 1 подкожно 2 р/сут (2 раза в сутки) в течение 21 дня. Три недели спустя мышей подвергали тестированию в открытом поле. Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС.In FIG. 15B shows the effect of Compound 1 on speed during the open field test in 24 month old C57BL/6 mice. Average mouse speeds were plotted for each treatment group. Mice at 23 months of age were treated with either vehicle control or compound 1 subcutaneously 2 times a day (2 times a day) for 21 days. Three weeks later, the mice were tested in an open field. Data shown are mean ± SOS.

На фиг. 16А продемонстрировано влияние соединения 1 на уровни цитокина TNF-альфа в плазме 24-месячных мышей С57В1/6. Мышам 23-месячного возраста вводили либо контрольный носитель, либо соединение 1 подкожно 2 р/сут (2 раза в сутки) в течение 21 дня. Наблюдали тенденцию к определению более низких уровней воспалительных цитокинов у мышей, получавших соединение 1, по сравнению с мышами, получавшими носитель.In FIG. 16A shows the effect of compound 1 on plasma levels of the cytokine TNF-alpha in 24-month-old C57B1/6 mice. Mice at 23 months of age were treated with either vehicle control or compound 1 subcutaneously 2 times a day (2 times a day) for 21 days. A trend towards lower levels of inflammatory cytokines was observed in Compound 1 treated mice compared to vehicle treated mice.

На фиг. 16В продемонстрировано влияние соединения 1 на уровни цитокина IL6 в плазме 24-месячных мышей С57В1/6. Мышам 23-месячного возраста вводили либо контрольный носитель, либо соединение 1 подкожно 2 р/сут (2 раза в сутки) в течение 21 дня. Наблюдали тенденцию к определению более низких уровней воспалительных цитокинов у мышей, получавших соединение 1, по сравнению с мышами, получавшими носитель.In FIG. 16B shows the effect of Compound 1 on plasma cytokine IL6 levels in 24-month-old C57B1/6 mice. Mice at 23 months of age were treated with either vehicle control or compound 1 subcutaneously 2 times a day (2 times a day) for 21 days. A trend towards lower levels of inflammatory cytokines was observed in Compound 1 treated mice compared to vehicle treated mice.

На фиг. 16С продемонстрировано влияние соединения 1 на уровни цитокина Ш1бета в плазме 24-месячных мышей С57В1/6. Мышам 23-месячного возраста вводили либо контрольный носитель, либо соединение 1 подкожно 2 р/сут (2 раза в сутки) в течение 21 дня. Наблюдали тенденцию к определению более низких уровней воспалительных цитокинов у мышей, получавших соединение 1, по сравнению с мышами, получавшими носитель.In FIG. 16C demonstrates the effect of Compound 1 on the plasma levels of the cytokine Illbeta in 24-month-old C57B1/6 mice. Mice at 23 months of age were treated with either vehicle control or compound 1 subcutaneously 2 times a day (2 times a day) for 21 days. A trend towards lower levels of inflammatory cytokines was observed in Compound 1 treated mice compared to vehicle treated mice.

На фиг. 16D продемонстрировано влияние соединения 1 на уровни цитокина IL5 в плазме 24-месячных мышей С57В1/6. Мышам 23-месячного возраста вводили либо контрольный носитель, либо соединение 1 подкожно 2 р/сут (2 раза в сутки) в течение 21 дня. Наблюдали тенденцию к определению более низких уровней воспалительных цитокинов у мышей, получавших соединение 1, по сравнению с мышами, получавшими носитель.In FIG. 16D shows the effect of Compound 1 on plasma levels of the cytokine IL5 in 24-month-old C57B1/6 mice. Mice at 23 months of age were treated with either vehicle control or compound 1 subcutaneously 2 times a day (2 times a day) for 21 days. A trend towards lower levels of inflammatory cytokines was observed in Compound 1 treated mice compared to vehicle treated mice.

На фиг. 16Е продемонстрировано влияние соединения 1 на уровни цитокина IL17 в плазме 24-месячных мышей С57В1/6. Мышам 23-месячного возраста вводили либо контрольный носитель, либоIn FIG. 16E shows the effect of Compound 1 on plasma levels of the cytokine IL17 in 24-month-old C57B1/6 mice. Mice at 23 months of age were injected with either vehicle control or

- 5 041892 соединение 1 подкожно 2 р/сут (2 раза в сутки) в течение 21 дня. Наблюдали тенденцию к определению более низких уровней воспалительных цитокинов у мышей, получавших соединение 1, по сравнению с мышами, получавшими носитель.- 5 041892 compound 1 subcutaneously 2 times a day (2 times a day) for 21 days. A trend towards lower levels of inflammatory cytokines was observed in Compound 1 treated mice compared to vehicle treated mice.

На фиг. 17 продемонстрировано влияние соединения 1 на активированную микроглию у 24-месячных мышей С57В1/6. Мышам 23-месячного возраста вводили либо контрольный носитель, либо соединение 1 подкожно 2 р/сут (2 раза в сутки) в течение 21 дня. Наблюдали тенденцию более низких уровней CD68+ активированной микроглии у мышей, получавших соединение 1, по сравнению с мышами, получавшими носитель.In FIG. 17 shows the effect of Compound 1 on activated microglia in 24 month old C57B1/6 mice. Mice at 23 months of age were treated with either vehicle control or compound 1 subcutaneously 2 times a day (2 times a day) for 21 days. A trend towards lower levels of CD68+ activated microglia was observed in Compound 1 treated mice compared to vehicle treated mice.

На фиг. 18 продемонстрировано влияние соединения 1 на процентное содержание эозинофилов среди общего количества лейкоцитов (WBC) у 24-месячных мышей C57BI/6, получавших физиологический раствор в качестве контроля или 30 мг/кг соединения 1 в течение 3 недель 2 р/сут, п/к. Соединение 1 уменьшало эндогенное, связанное с возрастом повышение уровня эозинофилов в крови.In FIG. 18 shows the effect of compound 1 on the percentage of eosinophils among the total white blood cells (WBC) in 24-month-old C57BI/6 mice treated with saline as a control or 30 mg/kg of compound 1 for 3 weeks 2 r / day, s / c . Compound 1 reduced the endogenous, age-related increase in the level of eosinophils in the blood.

На фиг. 19 продемонстрировано влияние соединения 1 на процентное содержание эозинофилов среди общего количества лейкоцитов (WBC) у 3-месячных бесшерстных мышей, получавших физиологический раствор в качестве контроля или 30 мг/кг соединения 1 в течение 2 недель 2 р/сут п/о. Соединение 1 уменьшало индуцированное оксазолоном повышение уровня эозинофилов в крови.In FIG. 19 shows the effect of Compound 1 on the percentage of eosinophils in the total white blood cell count (WBC) in 3-month-old hairless mice treated with saline as a control or Compound 1 30 mg/kg for 2 weeks po. Compound 1 reduced the oxazolone-induced increase in the level of eosinophils in the blood.

На фиг. 20 продемонстрировано влияние соединения 1 на результаты теста на вращающемся барабане при исследовании координации движений. 24-месячным мышам С57 в течение 4 недель вводили непрерывную инфузию соединения 1 или носителя с помощью осмотического насоса. Лучшие результаты отмечались у мышей, получавших соединение 1, по сравнению с мышами, получавшими носитель в соответствии с биномиальным критерием; * Р<0,05.In FIG. 20 shows the effect of compound 1 on the results of the spinning drum test in the study of motor coordination. 24-month-old C57 mice were given a continuous infusion of Compound 1 or vehicle via an osmotic pump for 4 weeks. The best results were observed in mice treated with compound 1, compared with mice treated with media in accordance with the binomial criterion; * P<0.05.

На фиг. 21 продемонстрировано влияние соединения 1 на результаты теста с прохождением Т-подобного лабиринта при исследовании памяти. 24-месячным мышам С57 в течение 4 недель вводили непрерывную инфузию соединения 1 или носителя с помощью осмотического насоса. Лучшие результаты отмечались у мышей, получавших соединение 1, по сравнению с мышами, получавшими носитель, в соответствии с биномиальным критерием, * Р<0,05.In FIG. 21 shows the effect of Compound 1 on T-maze memory performance. 24-month-old C57 mice were given a continuous infusion of Compound 1 or vehicle via an osmotic pump for 4 weeks. The best results were observed in mice treated with compound 1, compared with mice treated with the vehicle, according to the binomial criterion, * P<0.05.

На фиг. 22А продемонстрировано влияние соединения 1 на каловыделение в течение ночи. 24-месячным мышам С57 в течение 4 недель вводили непрерывную инфузию соединения 1 или носителя с помощью осмотического насоса. Вес гранул фекалий измеряли в течение ночи. Мыши, получавшие соединение 1, выделяли достоверно меньшее количество кала по сравнению с мышами, получавшими носитель, по t-критерию Стьюдента; * Р<0,05.In FIG. 22A shows the effect of compound 1 on fecal excretion during the night. 24-month-old C57 mice were given a continuous infusion of Compound 1 or vehicle via an osmotic pump for 4 weeks. The weight of the faecal pellets was measured overnight. Compound 1 treated mice excreted significantly less feces compared to vehicle treated mice by Student's t-test; * P<0.05.

На фиг. 22В продемонстрировано влияние соединения 1 на употребление питьевой воды в течение ночи. 24-месячным мышам С57 в течение 4 недель вводили непрерывную инфузию соединения 1 или носителя с помощью осмотического насоса. Общее количество выпитой воды измеряли в течение ночи. Мыши, получавшие соединение 1, выпивали достоверно больше воды по сравнению с мышами, получавшими носитель, по t-критерию Стьюдента; * Р<0,05.In FIG. 22B shows the effect of compound 1 on drinking water consumption during the night. 24-month-old C57 mice were given a continuous infusion of Compound 1 or vehicle via an osmotic pump for 4 weeks. The total amount of water drunk was measured during the night. Compound 1 treated mice drank significantly more water compared to vehicle treated mice by Student's t-test; * P<0.05.

На фиг. 22С продемонстрировано влияние соединения 1 на употребление пищи в течение ночи. 24-месячным мышам С57 в течение 4 недель вводили непрерывную инфузию соединения 1 или носителя с помощью осмотического насоса. Общее количество съеденной пищи измеряли в течение ночи. По показателю общего потребления пищи в течение ночи между двумя группами каких-либо различий не было.In FIG. 22C shows the effect of compound 1 on food intake during the night. 24-month-old C57 mice were given a continuous infusion of Compound 1 or vehicle via an osmotic pump for 4 weeks. The total amount of food eaten was measured during the night. There were no differences between the two groups in terms of total food intake during the night.

На фиг. 23 продемонстрировано влияние соединения 1 (соед. 1) на количество CD68-положительной (CD68+) активированной микроглии в головном мозге трехмесячных мышей, получавших LPS, и получавших соединение 1 в течение 18 дней. Мыши, получавшие соединение 1, демонстрировали пониженную CD68+ иммунореактивность и, следовательно, меньший глиоз.In FIG. 23 shows the effect of Compound 1 (Comp. 1) on the amount of CD68-positive (CD68+) activated microglia in the brains of 3-month-old mice treated with LPS and treated with Compound 1 for 18 days. Mice treated with Compound 1 showed reduced CD68+ immunoreactivity and therefore less gliosis.

На фиг. 24А, 24В продемонстрировано влияние соединения 1 на беспокойство в тесте открытого поля у мышей трехмесячного возраста, получавших LPS в/бр в течение 4 недель и получавших соединение 1 перорально 2 р/сут (два раза в сутки) в течение 1 недели. Применение LPS повышало предпочтение периферии в открытом поле, что указывает на повышенное беспокойство. Применение соединения 1 снижало уровень беспокойства, вызванного LPS, в открытом поле. Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС; * Р<0,05 по t-критерию Стьюдента.In FIG. 24A, 24B show the effect of Compound 1 on anxiety in an open field test in 3-month-old mice treated with LPS ip for 4 weeks and treated with Compound 1 orally bid (twice daily) for 1 week. The use of LPS increased the preference for the periphery in the open field, indicating increased anxiety. The use of compound 1 reduced the level of anxiety caused by LPS in the open field. Data shown are mean±SOS; * P<0.05 by Student's t-test.

На фиг. 25А, 25В продемонстрировано влияние соединения 1 на количество входов в новые и знакомые ответвления во время теста с прохождением Y-подобного лабиринта у 3-месячных мышей C57BL/6, получавших LPS. Количество посещений каждого ответвления наносили на график для каждой группы воздействия и подвергали анализу с помощью парного t-критерия. 3-месячным мышам вводили в/бр либо носитель, либо LPS в течение 6 недель, а также носитель в качестве контроля или соединение 1 п/о 2 р/сут (2 раза в сутки) в течение 3 недель. Мыши, получавшие соединение 1, демонстрировали достоверное предпочтение новому ответвлению, тогда как для мышей, получавших носитель, этого не наблюдалось. Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС; ***Р<0,01, * Р<0,05 при сравнении между новым и знакомым ответвлением по парному t-критерию Стьюдента.In FIG. 25A, 25B show the effect of Compound 1 on the number of entries to new and familiar branches during the Y-maze test in 3-month-old C57BL/6 mice treated with LPS. The number of visits to each arm was plotted for each treatment group and analyzed by a paired t-test. 3-month-old mice were injected intravenously with either vehicle or LPS for 6 weeks, and either vehicle control or compound 1 p.o. 2 r/day (2 times a day) for 3 weeks. Compound 1 treated mice showed a significant preference for the new branch, while vehicle treated mice did not. Data shown are mean±SOS; ***P<0.01, *P<0.05 when compared between novel and familiar branches by paired Student's t-test.

На фиг. 26А, 26В продемонстрировано влияние соединения 1 на мРНК IL-1бета в головном мозге 3-месячных мышей C57BL/6, получавших LPS и/или соединение 1. Мышам в/бр вводили либо носительIn FIG. 26A, 26B show the effect of Compound 1 on IL-1beta mRNA in the brains of 3-month-old C57BL/6 mice treated with LPS and/or Compound 1. Mice were injected ip with either vehicle

- 6 041892 в качестве контроля, либо LPS в течение 7 недель, а также вводили носитель или соединение 1 перорально 2 р/сут (2 раза в сутки) в течение 4 недель. Ткани собирали и РНК получали из тканей коры головного мозга. Уровни мРНК IL-1 бета измеряли с помощью кПЦР, а данные представляли относительно носителя в качестве контроля. Наблюдалась тенденция к увеличению уровней мРНК IL-1 бета при введении LPS и достоверное снижение при введении соединения 1. Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС; * Р<0,05 по t-критерию Стьюдента.- 6 041892 as a control, or LPS for 7 weeks, and the carrier or compound 1 was administered orally 2 times a day (2 times a day) for 4 weeks. Tissues were collected and RNA was obtained from the tissues of the cerebral cortex. IL-1 beta mRNA levels were measured by qPCR and data were presented relative to vehicle as a control. There was a trend towards an increase in IL-1 beta mRNA levels with LPS administration and a significant decrease with Compound 1 administration. Data shown are mean±SOS; * P<0.05 by Student's t-test.

На фиг. 27А-27С продемонстрировано влияние соединения 1 на активацию микроглии в гиппокампе у мышей C57BL/6 3-месячного возраста, получавших LPS и/или соединение 1. Мышам в/бр вводили либо носитель в качестве контроля, либо LPS в течение 7 недель, а также вводили носитель или соединение 1 перорально 2 р/сут (2 раза в сутки) в течение 4 недель. Ткани собирали и срезы мозга подвергали иммуногистохимии для выявления CD68, маркера активированной микроглии. Наблюдалась тенденция к повышению уровней CD68 при воздействии LPS и устойчивая тенденция к снижению при воздействии соединением 1. Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС.In FIG. 27A-27C show the effect of Compound 1 on microglial activation in the hippocampus in 3-month-old C57BL/6 mice treated with LPS and/or Compound 1. Mice received either vehicle control or LPS ip for 7 weeks, and the carrier or compound 1 was administered orally 2 times a day (2 times a day) for 4 weeks. Tissues were harvested and brain sections were subjected to immunohistochemistry for the detection of CD68, a marker of activated microglia. There was an upward trend in CD68 levels with LPS exposure and a steady downward trend with Compound 1 exposure. Data shown are mean±SOS.

На фиг. 28А-28С продемонстрировано влияние соединения 1 на общее количество микроглию в гиппокампе у мышей C57BL/6 3-месячного возраста, получавших LPS и/или соединение 1. Мышам в/бр вводили либо носитель в качестве контроля, либо LPS в течение 7 недель, а также вводили носитель или соединение 1 перорально 2 р/сут (2 раза в сутки) в течение 4 недель. Ткани собирали и срезы мозга подвергали иммуногистохимии для выявления Iba1, маркера активированной микроглии. Наблюдалось достоверное повышение Iba1 при воздействии LPS и тенденция к снижению при воздействии соединением 1. Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС; *** Р<0,001, * Р<0,05 по t-критерию Стьюдента.In FIG. 28A-28C show the effect of Compound 1 on total microglia in the hippocampus in 3-month-old C57BL/6 mice treated with LPS and/or Compound 1. Mice received either vehicle control or LPS ip for 7 weeks, and vehicle or compound 1 was also administered orally 2 times a day (2 times a day) for 4 weeks. Tissues were harvested and brain sections were subjected to immunohistochemistry to detect Iba1, a marker of activated microglia. There was a significant increase in Iba1 when exposed to LPS and a downward trend when exposed to compound 1. Data shown are mean±SOS; *** P<0.001, * P<0.05 by Student's t-test.

На фиг. 29А, 29В продемонстрировано влияние соединения 1 на общее количество астроцитов в гиппокампе у мышей C57BL/6 3-месячного возраста, получавших LPS и/или соединение 1. Мышам в/бр вводили либо носитель в качестве контроля, либо LPS в течение 7 недель, а также вводили носитель или соединение 1 перорально 2 р/сут (2 раза в сутки) в течение 4 недель. Ткани собирали и срезы мозга подвергали иммуногистохимии для выявления GFAP, маркера для астроцитов. Наблюдалась тенденция к снижению при воздействии соединением 1. Приведенные данные представляют собой среднее значение±СОС.In FIG. 29A, 29B show the effect of Compound 1 on total hippocampal astrocyte count in 3-month-old C57BL/6 mice treated with LPS and/or Compound 1. Mice received either vehicle control or LPS ip for 7 weeks, and vehicle or compound 1 was also administered orally 2 times a day (2 times a day) for 4 weeks. Tissues were harvested and brain sections were subjected to immunohistochemistry for the detection of GFAP, a marker for astrocytes. There was a downward trend when exposed to compound 1. Data shown are mean±SOS.

На фиг. 30А продемонстрирована временная шкала при анализе воздействия для мышиной модели МРТР болезни Паркинсона.In FIG. 30A shows the exposure timeline for the MPTP mouse model of Parkinson's disease.

На фиг. 30В обобщены поведенческие, биохимические и гистологические критерии оценки для мышиной модели МРТР болезни Паркинсона.In FIG. 30B summarizes behavioral, biochemical, and histological evaluation criteria for the MPTP mouse model of Parkinson's disease.

На фиг. 31 приведены уровни эотаксина-1 в плазме у 6-месячных трансгенных мышей линии 61 со сверхэкспрессией синуклеина. Уровни эотаксина-1 (CCL11) у нетрансгенных (NTg) по сравнению с трансгенными мышами линии 61 со сверхэкспрессией синуклеина (Tg) наносили на график при концентрациях пг/мл.In FIG. 31 shows plasma levels of eotaxin-1 in 6-month-old synuclein-overexpressing strain 61 transgenic mice. Eotaxin-1 (CCL11) levels in non-transgenic (NTg) versus synuclein (Tg) overexpressing line 61 transgenic mice were plotted at pg/ml concentrations.

На фиг. 32 обобщены поведенческие, биохимические и гистологические критерии оценки для моделей трансгенных мышей со сверхэкспрессией синуклеина, получавших носитель и соединение 1.In FIG. 32 summarizes the behavioral, biochemical, and histological evaluation criteria for transgenic mouse models overexpressing synuclein treated with vehicle and Compound 1.

На фиг. 33 приведены концентрации эотаксина-1 человека в протеомном скрине. Относительные концентрации эотаксина-1 человека измеряли в коммерчески доступном анализе на основе аффинности (SomaLogic). На график наносили результаты измерения образцов плазмы от каждого из 18-, 30-, 45-, 55и 66-летних доноров.In FIG. 33 shows human eotaxin-1 concentrations in the proteomic screen. Relative concentrations of human eotaxin-1 were measured in a commercially available affinity-based assay (SomaLogic). Plasma samples from each of 18-, 30-, 45-, 55-, and 66-year-old donors were plotted on the graph.

На фиг. 34А продемонстрировано влияние соединения 1 на ингибирование изменения формы эозинофилов. Цельную кровь людей, получавших соединение 1, инкубировали с рекомбинантным эотаксином, чтобы вызвать изменение формы эозинофилов. Данные ингибирования изменения формы наносили на график в зависимости от концентрации соединения 1 в плазме.In FIG. 34A shows the effect of Compound 1 on inhibition of eosinophil shape change. Whole blood of people treated with Compound 1 was incubated with recombinant eotaxin to induce reshaping of eosinophils. Shape change inhibition data were plotted against plasma concentration of Compound 1.

На фиг. 34В продемонстрировано влияние соединения 1 на интернализацию CCR3. Цельную кровь от людей, получавших соединение 1, инкубировали с рекомбинантным эотаксином для запуска интернализации CCR3 и метили антителом анти-CCR3. Данные ингибирования интернализации CCR3 с помощью соединения 1 наносили на график в зависимости от концентрации соединения 1 в плазме.In FIG. 34B shows the effect of Compound 1 on CCR3 internalization. Whole blood from humans treated with Compound 1 was incubated with recombinant eotaxin to drive CCR3 internalization and labeled with anti-CCR3 antibody. Compound 1 inhibition of CCR3 internalization data was plotted against plasma concentration of Compound 1.

VI. Подробное описаниеVI. Detailed description

Аспекты данного изобретения включают способы лечения ассоциированных со старением нарушений/нейродегенеративных заболеваний. Ассоциированное со старением нарушение может проявляться несколькими различными путями, например, как ассоциированное со старением когнитивное нарушение и/или физиологическое нарушение, например, в виде поражения центральных или периферических органов тела, например, но не ограничиваясь этим, поражение клеток, поражение тканей, дисфункция органов, ассоциированное со старением сокращение продолжительности жизни и канцерогенез, при этом конкретные органы и ткани, представляющие интерес, включают, но не ограничиваются ими, кожу, нейрон, мышцы, поджелудочную железу, мозг, почку, легкое, желудок, кишечник, селезенку, сердце, жировую ткань, яички, яичник, матку, печень и кость; в виде сниженного уровня нейрогенеза и др.Aspects of the present invention include methods of treating aging-associated disorders/neurodegenerative diseases. An aging-associated disorder can manifest itself in several different ways, for example, as an aging-associated cognitive impairment and/or a physiological impairment, for example, as damage to central or peripheral organs of the body, for example, but not limited to, cell damage, tissue damage, organ dysfunction. aging-associated shortening of lifespan and carcinogenesis, with specific organs and tissues of interest including, but not limited to, skin, neuron, muscle, pancreas, brain, kidney, lung, stomach, intestines, spleen, heart, adipose tissue, testicles, ovary, uterus, liver and bone; in the form of a reduced level of neurogenesis, etc.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения ассоциированное со старением наруIn some embodiments of the present invention, aging-associated

- 7 041892 шение представляет собой ассоциированное со старением нарушение когнитивных способностей у индивидуума, т.е. ассоциированное со старением когнитивное нарушение. Под когнитивными способностями, или познанием, подразумеваются умственные процессы, которые включают внимание и концентрацию, изучение сложных задач и понятий, память (получение, сохранение и извлечение новой информации в краткосрочной и/или долгосрочной форме), обработку информации (работа с информацией, собранной пять основными органами чувств), визуально-пространственная функция (визуальное восприятие, восприятие глубины, использование ментальных образов, копирование рисунков, конструирование объектов или фигур), воспроизведение и понимание языка, беглость речи (поиск слов), решение проблем, принятие решений и исполнительные функции (планирование и расстановка приоритетов). Под термином снижение когнитивной функции подразумевается постепенное снижение одной или большего количества из этих способностей, например снижение памяти, языковых способностей, мышления, суждения и т.д. Под термином нарушение когнитивных способностей и когнитивные нарушения подразумевается снижение когнитивных способностей по сравнению со здоровым человеком, например со здоровым человеком соответствующего возраста, или по сравнению со способностями человека в более ранний момент времени, например за 2 недели, 1, 2, 3, 6 месяцев, 1, 2, 5 или 10 лет или более до оценки. Ассоциированные со старением когнитивные нарушения включают нарушения когнитивных способностей, которые обычно ассоциированы со старением, включая, например, когнитивные нарушения, связанные с естественным процессом старения, например, легкое когнитивное нарушение (ЛКН); и когнитивные нарушения, ассоциированные с расстройством, связанным со старением, т.е. расстройством, которое наблюдается с возрастающей частотой при возрастном старении, например нейродегенеративное состояние, такое как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, лобно-височная деменция, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, глаукома, миотоническая дистрофия, сосудистая деменция и т.п.- 7 041892 shenie is an aging-associated impairment of cognitive abilities in an individual, ie. aging-associated cognitive impairment. Cognitive abilities, or cognition, are mental processes that include attention and concentration, learning complex tasks and concepts, memory (receiving, storing and retrieving new information in the short and / or long term), information processing (working with information collected five senses), visuo-spatial function (visual perception, depth perception, use of mental imagery, copying drawings, construction of objects or figures), language reproduction and comprehension, fluency (word search), problem solving, decision making, and executive functions ( planning and prioritization). The term cognitive decline refers to a gradual decline in one or more of these abilities, such as a decrease in memory, language ability, thinking, judgment, etc. The term cognitive impairment and cognitive impairment refers to a decrease in cognitive abilities compared to a healthy person, for example, a healthy person of the corresponding age, or compared to the ability of a person at an earlier point in time, for example, 2 weeks, 1, 2, 3, 6 months , 1, 2, 5 or 10 years or more prior to evaluation. Aging-associated cognitive impairments include cognitive impairments that are commonly associated with aging, including, for example, cognitive impairments associated with the natural aging process, such as mild cognitive impairment (MCI); and cognitive impairment associated with a disorder associated with aging, ie. a disorder that occurs with increasing frequency with ageing, such as a neurodegenerative condition such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Lewy body dementia, frontotemporal dementia, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, glaucoma, myotonic dystrophy, vascular dementia and so on.

Под термином лечение подразумевается, что достигается по меньшей мере ослабление интенсивности одного или большего количества симптомов, ассоциированных с возрастным нарушением, поражающим субъекта, при этом термин ослабление применяется в широком смысле для обозначения по меньшей мере уменьшения величины параметра, например симптома, ассоциированного с нарушением, подлежащим лечению. Таким образом, лечение также включает ситуации, когда патологическое состояние или по меньшей мере ассоциированные с ним симптомы полностью ингибируются, например, предотвращаются или прекращаются, например, завершаются, так что взрослое млекопитающее больше не страдает от нарушения, или по меньшей мере от симптомов, которые характеризуют нарушение. В некоторых случаях термины лечение, воздействие и т.п. относятся к получению желаемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Эффект может быть профилактическим с точки зрения полного или частичного предотвращения заболевания или его симптома, и/или терапевтическим с точки зрения частичного или полного излечения заболевания и/или нежелательного эффекта, относящегося к указанному заболеванию. Лечение может представлять собой любое лечение заболевания у субъекта и включает (а) профилактику возникновения заболевания у субъекта, который, возможно, предрасположен к заболеванию, но у которого это заболевание еще не диагностировано;By the term treatment is meant that at least a reduction in the intensity of one or more of the symptoms associated with an age-related disorder affecting the subject is achieved, while the term relief is used in a broad sense to mean at least a reduction in the magnitude of a parameter, for example, a symptom associated with the disorder, to be treated. Thus, treatment also includes situations where the condition, or at least the symptoms associated therewith, are completely inhibited, e.g., prevented or terminated, e.g. terminated, such that the adult mammal no longer suffers from the disorder, or at least the symptoms that characterize the disorder. In some cases, the terms treatment, exposure, etc. relate to obtaining the desired pharmacological and/or physiological effect. The effect may be prophylactic in terms of completely or partially preventing a disease or symptom thereof, and/or therapeutic in terms of partially or completely curing a disease and/or an undesirable effect related to said disease. The treatment may be any treatment of a disease in a subject and includes (a) preventing the onset of the disease in a subject who is possibly predisposed to the disease but has not yet been diagnosed with the disease;

(b) подавление заболевания, т.е. прекращение его развития; и (с) облегчение течения заболевания, т.е. регресс заболевания.(b) disease suppression, ie. cessation of its development; and (c) alleviating the course of the disease, ie. disease regression.

Лечение может привести к различным физическим проявлениям, например к модуляции экспрессии генов, усилению нейрогенеза, омоложению тканей или органов и т.д. Лечение продолжающегося заболевания, когда лечение стабилизирует или уменьшает нежелательные клинические симптомы пациента, реализуется в некоторых вариантах осуществления данного изобретения. Такое лечение может выполнятся до полной потери функции пораженных тканей. Рассматриваемое лекарственное средство можно вводить во время симптоматической стадии заболевания и в некоторых случаях после симптоматической стадии заболевания.Treatment can lead to various physical manifestations, such as modulation of gene expression, increased neurogenesis, rejuvenation of tissues or organs, and so on. Treatment of an ongoing disease, when treatment stabilizes or reduces the patient's undesirable clinical symptoms, is implemented in some embodiments of the present invention. Such treatment can be performed until the complete loss of function of the affected tissues. The drug in question can be administered during the symptomatic stage of the disease and in some cases after the symptomatic stage of the disease.

В некоторых случаях, когда ассоциированное со старением нарушение представляет собой ассоциированное со старением снижение когнитивной функции, лечение с помощью способов по данному изобретению замедляет или ослабляет прогрессирование ассоциированного со старением снижения когнитивной функции. Другими словами, когнитивные способности у индивидуума снижаются медленнее, если они вообще наблюдаются, после лечения с помощью описанных способов по сравнению с периодом до или в отсутствие лечения с помощью описанных способов. В некоторых случаях лечение с помощью способов по данному изобретению стабилизирует когнитивные способности индивидуума. Например, прогрессирование снижения когнитивной функции у индивидуума, страдающего от ассоциированного со старением снижения когнитивной функции, останавливается после лечения с помощью описанных способов. В качестве другого примера снижение когнитивной функции у индивидуума, например у индивидуума в возрасте 40 лет или старше, который, как прогнозируют, страдает от ассоциированного со старением снижения когнитивной функции, предотвращается после лечения с помощью описанных способов. Другими словами, никаких (дальнейших) когнитивных нарушений не наблюдается. В некоторых случаях лечение с помощью способов по данному изобретению уменьшает или устраняет когнитивные нарушеIn some instances where the aging-associated disorder is aging-associated cognitive decline, treatment with the methods of this invention slows or attenuates the progression of aging-associated cognitive decline. In other words, the individual's cognition declines more slowly, if at all, after treatment with the described methods compared to before or without treatment with the described methods. In some cases, treatment with the methods of this invention stabilizes the cognitive abilities of the individual. For example, the progression of cognitive decline in an individual suffering from aging-associated cognitive decline stops after treatment with the described methods. As another example, cognitive decline in an individual, eg, an individual 40 years of age or older who is predicted to suffer from aging-associated cognitive decline, is prevented after treatment by the methods described. In other words, no (further) cognitive impairment is observed. In some cases, treatment with the methods of this invention reduces or eliminates cognitive impairment.

- 8 041892 ния, например, как это наблюдается при улучшении когнитивных способностей у индивидуума, страдающего от ассоциированного со старением снижения когнитивной функции. Другими словами, когнитивные способности индивидуума, страдающего от ассоциированного со старением снижения когнитивной функции, после лечения с помощью описанных способов станут лучшими, чем до лечения с помощью описанных способов, т.е. они улучшаются после лечения. В некоторых случаях лечение с помощью способов по данному изобретению устраняет когнитивные нарушения. Другими словами, когнитивные способности индивидуума, страдающего от ассоциированного со старением снижения когнитивной функции, восстанавливаются, например, до уровня, наблюдаемого в период времени, когда индивидууму было около 40 лет или меньше, после лечения с помощью описанных способов, например, что подтверждается улучшением когнитивных способностей у индивидуума, страдающего от ассоциированного со старением снижения когнитивной функции.- 8 041892 , for example, as observed in the improvement of cognitive abilities in an individual suffering from aging-associated cognitive decline. In other words, the cognitive abilities of an individual suffering from aging-associated cognitive decline after treatment with the described methods will be better than before treatment with the described methods, i. they improve after treatment. In some cases, treatment with the methods of this invention reverses the cognitive impairment. In other words, the cognitive abilities of an individual suffering from aging-associated cognitive decline are restored, for example, to the level observed during the time period when the individual was about 40 years old or less, after treatment using the described methods, for example, as evidenced by an improvement in cognitive abilities in an individual suffering from aging-associated cognitive decline.

В некоторых случаях, когда ассоциированное со старением нарушение представляет собой ассоциированное со старением нарушение или снижение двигательной активности, лечение с помощью способов по данному изобретению замедляет или ослабляет прогрессирование ассоциированного со старением нарушения или снижения двигательной активности. Другими словами, двигательные способности у индивидуума снижаются медленнее, если они вообще наблюдаются после лечения с помощью описанных способов, по сравнению с периодом до или в отсутствие лечения с помощью описанных способов. В некоторых случаях лечение с помощью способов по данному изобретению стабилизирует двигательные способности индивидуума. Например, прогрессирование снижения двигательной функции у индивидуума, страдающего от ассоциированного со старением снижения двигательной функции, останавливается после лечения с помощью описанных способов. В качестве другого примера, снижение двигательной функции у индивидуума, например, у индивидуума в возрасте 40 лет или старше, который, как прогнозируют, страдает от ассоциированного со старением снижения двигательной функции, предотвращается после лечения с помощью описанных способов. Другими словами, никаких (дальнейших) двигательных нарушений не наблюдается. В некоторых случаях лечение с помощью способов по данному изобретению уменьшает или устраняет двигательные нарушения, например, как это наблюдается при улучшении координации движений или двигательных способностей у индивидуума, страдающего от ассоциированного со старением снижения двигательной функции. Другими словами, двигательные способности индивидуума, страдающего от ассоциированного со старением снижения двигательной функции, после лечения с помощью описанных способов, стают лучшими, чем до лечения с помощью описанных способов, т.е. они улучшаются после лечения. В некоторых случаях лечение с помощью способов по данному изобретению устраняет двигательные нарушения. Другими словами, координация движений или двигательные способности индивидуума, страдающего от ассоциированного со старением снижения двигательной функции, восстанавливаются, например, до уровня, наблюдаемого в период времени, когда индивидууму было около 40 лет или меньше, после лечения с помощью описанных способов, например, что подтверждается улучшением координации движений или двигательных способностей у индивидуума, страдающего от ассоциированного со старением снижения двигательной функции.In some instances where the aging-associated disorder is an aging-associated movement disorder or decline, treatment with the methods of the invention slows or attenuates the progression of the age-related disorder or movement loss. In other words, the individual's motor abilities decline more slowly, if at all, after treatment with the methods described, compared to before or without treatment with the methods described. In some cases, treatment with the methods of this invention stabilizes the individual's motor abilities. For example, the progression of decreased motor function in an individual suffering from aging-associated decreased motor function stops after treatment with the described methods. As another example, a decrease in motor function in an individual, for example, an individual 40 years of age or older, who is predicted to suffer from aging-associated decreased motor function, is prevented after treatment using the described methods. In other words, no (further) motor disturbances are observed. In some instances, treatment with the methods of this invention reduces or eliminates movement disorders, for example, as seen with improved motor coordination or motor abilities in an individual suffering from aging-associated motor decline. In other words, the motor abilities of an individual suffering from aging-associated motor function decline, after treatment with the described methods, become better than before treatment with the described methods, i. they improve after treatment. In some cases, treatment with the methods of this invention eliminates movement disorders. In other words, motor coordination or motor abilities of an individual suffering from aging-associated motor function decline are restored, for example, to the level observed during the time period when the individual was about 40 years old or less, after treatment using the described methods, for example, that evidenced by an improvement in motor coordination or motor abilities in an individual suffering from aging-associated motor function decline.

В некоторых случаях лечение взрослого млекопитающего в соответствии со способами по данному изобретению приводит к изменению центрального органа, например органа центральной нервной системы, такого как головной мозг, спинной мозг и т.д., при этом указанное изменение может проявляться несколькими различными путями, например, как описано более подробно ниже, включая, но не ограничиваясь этим, молекулярным, структурным и/или функциональным, например, в виде усиленного нейрогенеза.In some instances, treatment of an adult mammal according to the methods of this invention results in an alteration of a central organ, e.g., an organ of the central nervous system such as the brain, spinal cord, etc., which alteration may manifest itself in several different ways, e.g., as described in more detail below, including, but not limited to, molecular, structural and/or functional, for example, in the form of enhanced neurogenesis.

Предлагаются способы лечения дисфункции, вызванной нейродегенеративным заболеванием, при этом указанный способ включает введение соединений по формулам, описанным ниже. Вариант осуществления данного изобретения включает способ улучшения когнитивной функции или двигательной активности у субъектов из заболеванием, ассоциированным с головным мозгом, ассоциированным с когнитивной функцией или двигательными нарушениями, при этом указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения по химическим формулам, описанным ниже. Дополнительные варианты осуществления данного изобретения включают способ усиления нейрогенеза у субъектов с заболеванием, ассоциированным с головным мозгом или когнитивной функцией, при этом указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения по химическим формулам, описанным ниже.Methods are provided for treating dysfunction caused by a neurodegenerative disease, said method comprising administering compounds according to the formulas described below. An embodiment of the present invention includes a method for improving cognitive function or motor activity in subjects of a brain-associated disease associated with cognitive function or motor impairment, said method comprising administering a therapeutically effective amount of a compound according to the chemical formulas described below. Additional embodiments of this invention include a method of enhancing neurogenesis in subjects with a disease associated with the brain or cognitive function, which method includes the introduction of a therapeutically effective amount of a compound according to the chemical formulas described below.

Дополнительные варианты осуществления данного изобретения включают способ облегчения или лечения симптомов заболеваний, ассоциированным с головным мозгом или когнитивной функцией, при этом указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения по химическим формулам, описанным ниже. Дополнительные варианты осуществления данного изобретения включают способы облегчения симптомов заболевания, ассоциированного с центральной нервной системой, при этом указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества агента, главным образом периферического действия, по химическим формулам, описанным ниже. Дальнейшие дополнительные варианты осуществления данного изобретения включают способы улучшения двигательной активности у субъекта с возрастной двигательной дисфункцией, при этом указанный способAdditional embodiments of this invention include a method of alleviating or treating symptoms of diseases associated with the brain or cognitive function, which method includes the introduction of a therapeutically effective amount of a compound according to the chemical formulas described below. Additional embodiments of this invention include methods of alleviating the symptoms of a disease associated with the Central nervous system, while this method includes the introduction of a therapeutically effective amount of an agent, mainly peripheral action, according to the chemical formulas described below. Further additional embodiments of the present invention include methods for improving motor activity in a subject with age-related motor dysfunction, wherein said method

- 9 041892 включает введение терапевтически эффективного количества соединения по химическим формулам, описанным ниже. Способы по данному изобретению могут также включать мониторинг улучшения состояния при возрастном заболевании, включая, например, улучшение когнитивных функций, двигательной активности, нейрогенеза и тому подобного у субъекта, у которого диагностировано одно или большее количество таких заболеваний или дисфункций.- 9 041892 includes the introduction of a therapeutically effective amount of a compound according to the chemical formulas described below. The methods of the invention may also include monitoring improvement in age-related disease, including, for example, improvement in cognitive function, motor activity, neurogenesis, and the like, in a subject diagnosed with one or more of such diseases or dysfunctions.

Дополнительные варианты осуществления данного изобретения включают введение терапевтически эффективного количества соединения, при этом указанное соединение находится в форме сокристаллов или солей по формулам, описанным ниже. Дополнительные варианты осуществления данного изобретения включают введение терапевтически эффективного количества соединения, при этом указанное соединение находится в форме отдельных оптических изомеров, смеси отдельных энантиомеров, рацемата или энантиомерно чистых соединений. Дополнительные варианты осуществления данного изобретения также включают введение терапевтически эффективного количества соединения, при этом указанное соединение находится в форме фармацевтических композиций и составов, дополнительно обсуждаемых ниже.Additional embodiments of this invention include the introduction of a therapeutically effective amount of the compounds, while the specified connection is in the form of co-crystals or salts according to the formulas described below. Additional embodiments of this invention include administering a therapeutically effective amount of a compound, said compound being in the form of single optical isomers, a mixture of single enantiomers, a racemate, or enantiomerically pure compounds. Additional embodiments of the invention also include administering a therapeutically effective amount of a compound, said compound being in the form of pharmaceutical compositions and formulations, discussed further below.

Дополнительные варианты осуществления данного изобретения, с помощью которых лечат нарушение или снижение двигательной функции, ассоциированное со старением, включают модифицирующие агенты, которые ингибируют путь эотаксин/CCR3. Такие модифицирующие агенты включают не только соединения по формулах, описанных ниже, но и другие агенты, ингибирующие эотаксин и CCR3. Рассматриваемые модифицирующие агенты включают в качестве примера, а не ограничения соединения формул, описанных ниже, и другие низкомолекулярные ингибиторы CCR3 (например, производные бипипердина, описанные, например, в патенте США № 7705153, производные циклического амина, описанные, например, в публикации U.S. 7576117 и антагонисты CCR3, описанные в публикации Pease J.E. и Horuk R., Expert Opin Drug Discov (2014), 9(5):467-83, все из которых включены в данное описание посредством ссылки в полном объеме); антиэотаксиновые антитела; антитела анти-CCR3; аптамеры, которые ингибируют экспрессию или функцию либо эотаксина, либо CCR3 (способы получения таких аптамеров включают патент США № 5270163, 5840867, 6180348); антисмысловые олигонуклеотиды или siPHK, которые ингибируют экспрессию или функцию либо эотаксина, либо CCR3 (например, как описано в патенте США № 6822087); растворимый белок рецептора CCR3 (например, приманки); и т.п.Additional embodiments of the present invention that treat impairment or decline in motor function associated with aging include modifying agents that inhibit the eotaxin/CCR3 pathway. Such modifying agents include not only compounds according to the formulas described below, but also other agents that inhibit eotaxin and CCR3. Contemplated modifying agents include, by way of example and not limitation, compounds of the formulas described below and other small molecule CCR3 inhibitors (e.g. bipiperdine derivatives as described in e.g. US Pat. No. 7,705,153; cyclic amine derivatives as described in e.g. and CCR3 antagonists as described in Pease J.E. and Horuk R., Expert Opin Drug Discov (2014), 9(5):467-83, all of which are incorporated herein by reference in their entirety); anti-eotaxin antibodies; anti-CCR3 antibodies; aptamers that inhibit the expression or function of either eotaxin or CCR3 (methods for preparing such aptamers include US Pat. Nos. 5,270,163, 5,840,867, 6,180,348); antisense oligonucleotides or siRNAs that inhibit the expression or function of either eotaxin or CCR3 (eg, as described in US Pat. No. 6,822,087); soluble CCR3 receptor protein (eg, baits); and so on.

а. Соединения.A. Connections.

Способы по данному изобретению дополнительно включают введение субъекту следующих соединений. В группах, радикалах или фрагментах, определенных в данном разделе Соединения, количество атомов углерода, которое часто указано перед группой, например С1_6-алкил, означает алкильную группу или радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Обычно для групп, содержащих две или более подгрупп, которые описаны в данном разделе Соединения, последняя названная группа представляет собой точку присоединения радикала, например, тиоалкил означает одновалентный радикал формулы HS-Alk-. Если ниже не указано иное, следует руководствоваться традиционными определениями терминов, и во всех формулах и группах предусмотрены и достигнуты обычные стабильные валентности атомов.The methods of the present invention further comprise administering to the subject the following compounds. In the groups, radicals or moieties defined in this section of the Compounds, the number of carbon atoms, which is often indicated in front of the group, for example C1_ 6 -alkyl, means an alkyl group or a radical containing from 1 to 6 carbon atoms. Typically, for groups containing two or more subgroups as described in this Compounds section, the last named group is the point of attachment of the radical, for example, thioalkyl means a monovalent radical of the formula HS-Alk-. Unless otherwise indicated below, the traditional definitions of the terms are to be followed and the usual stable atomic valences are intended and achieved in all formulas and groups.

Один вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, гдеOne embodiment of the present invention further comprises administering to the subject compounds of formula 1, wherein

А представляет собой СН2, О или N-Cl_6-алкил;A represents CH 2 , O or N-Cl_ 6 -alkyl;

R1 выбран изR 1 is selected from

NHR1·1, NMeR1'1;NHR 1 1 , NMeR 1 '1;

NHR1'2, NMeR1'2;NHR 1 ' 2 , NMeR 1 '2;

NHCH2-R1'3;NHCH2-R 1 '3;

NH-C3_6-циклоалкила, где необязательно один атом углерода заменен атомом азота, причем указанное кольцо необязательно замещено одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1_6-алкила, О-С1_6-алкила, NHSO2-фенила, NHCONH-фенила, галогена, CN, SO2-C1_6-αлкила, СОО-С1_6-алкила;NH-C 3 _6-cycloalkyl, where optionally one carbon atom is replaced by a nitrogen atom, and the specified ring is optionally substituted by one or two residues selected from the group consisting of C1_ 6 -alkyl, O-C1_ 6 -alkyl, NHSO 2 -phenyl, NHCONH-phenyl, halogen, CN, SO 2 -C 1 _6-αkyl, COO-C1_ 6 -alkyl;

С9 или 10-бициклического кольца, где один или два атома углерода заменены атомами азота и указанная кольцевая система связана через атом азота с основной структурой формулы 1, при этом указанная кольцевая система необязательно замещена одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1_6-алкила, СОО-С1_6-алкила, С1_6-галогеналкила, О-С1_6-алкила, NO2, галогена, CN, NHSO2-C1_6-алкила, метоксифенила;With a 9 or 10-bicyclic ring, where one or two carbon atoms are replaced by nitrogen atoms and the specified ring system is connected through the nitrogen atom to the main structure of formula 1, while the specified ring system is optionally substituted by one or two residues selected from the group consisting of C1_ 6 -alkyl, COO-C1_ 6 -alkyl, C1_ 6 -haloalkyl, O-C1_ 6 -alkyl, NO2, halogen, CN, NHSO 2 -C 1 -6 -alkyl, methoxyphenyl;

группы, выбранной из (NHCH)пиридинил)CH2COO-C1_6-αлкила, NHCH(СН2О-C1_6- 10 041892 алкил)бензимидазолила, необязательно замещенного галогеном или CN; илиa group selected from (NHCH)pyridinyl)CH 2 COO-C 1 _ 6 -αkyl, NHCH(CH 2 O-C 1 _ 6 - 10 041892 alkyl)benzimidazolyl optionally substituted with halogen or CN; or

1-аминоциклопентила, необязательно замещенного метилоксадиазолом;1-aminocyclopentyl optionally substituted with methyloxadiazole;

R1'1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из C1-6-алкила, С2_6-алкенила, С2_6-алкинила, С1_6-галогеналкила, С1_6-алкилен-ОН, С2_6-алкенилен-ОН, C2-6-алкинилен-ОН, CH2CON(C1-6-алкил)2, CH2NHCONH-C3.6-пиклоалкила, CN, СО-пиридинила, CONR1'1'1R1'1'2, СОО-С1_6-алкила, N(SO2-C1-6-алкил)(CH2CON(C1-4-алкил)2) О-С1_6-алкила, О-пиридинила, SO2-C1.6-алкила, SO2-C1.6-алкилен-ОН, SO2-C3.6-циклоалкила, SO2-пиперидинила, SO2NH-C1.6-αлкuлα, SO2N(C1.6-алкил)2, галогена, CN, СО-морфолинила, СН2-пиридинила или гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из C1.6-алкuлa, NHC1.6-алкила и =О;R 1 ' 1 is phenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, C1_6 haloalkyl, C1_6 alkylene-OH, C2_6 alkenylene-OH , C2-6-alkynylene-OH, CH2CON(C1-6-alkyl)2, CH2NHCONH-C3.6-picloalkyl, CN, CO-pyridinyl, CONR 1 ' 1 ' 1 R 1 ' 1 ' 2 , COO-C1_6- alkyl, N(SO 2 -C 1-6 -alkyl) (CH 2 CON(C 1-4 -alkyl) 2 ) O-C1_ 6 -alkyl, O-pyridinyl, SO 2 -C 1 . 6 -alkyl, SO 2 -C 1 . 6 -alkylene-OH, SO 2 -C 3 . 6 -cycloalkyl, SO 2 -piperidinyl, SO 2 NH-C 1 . 6 -alkylα, SO 2 N(C 1 .6 -alkyl) 2 , halogen, CN, CO-morpholinyl, CH 2 -pyridinyl, or a heterocyclic ring optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1 .6 -alkyl, NHC 1 . 6- alkyl and =O;

R1'1'1 представляет собой Н, С1.6-алкил, C3.6-циклоалкил, С1.6-галогеналкил, CH2CON(C1.6-алкил)2, СН2СО-азетидинил, С1_6-алкилен-С3_6-циклоалкил, СН2-пиранил, СН2-тетрагидрофуранил, СН2-фуранил, C1.6-алкилен-ОН или тиадиазолил, необязательно замещенный С1-6-алкилом;R 1 ' 1 ' 1 represents H, C1. 6 -alkyl, C 3 .6-cycloalkyl, C1. 6 -haloalkyl, CH 2 CON(C 1 . 6 -alkyl) 2 , CH 2 CO-azetidinyl, C 1 _ 6 -alkylene-C 3 _ 6 -cycloalkyl, CH 2 -pyranyl, CH 2 -tetrahydrofuranyl, CH 2 - furanyl, C 1 .6-alkylene-OH or thiadiazolyl optionally substituted with C 1-6 alkyl;

R1'1'2 представляет собой Н, С1-6-алкил, SO2C1.6-алкил; илиR 1 ' 1 ' 2 is H, C1-6 alkyl, SO 2 C 1 . 6 -alkyl; or

R1'1'1 и R1'1'2 вместе образуют четырех-, пяти- или шестичленное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один атом N или О, заменяющий атом углерода в кольце, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, С1.4-алкилен-ОН, ОН, =O; илиR 1 ' 1 ' 1 and R 1 ' 1 ' 2 together form a four-, five- or six-membered carbocyclic ring, optionally containing one N or O atom replacing a carbon atom in the ring, optionally substituted with one or two residues selected from the group, consisting of C 1 - 6 -alkyl, C1. 4- alkylene-OH, OH, =O; or

R1'1 представляет собой фенил, где два соседних остатка вместе образуют пяти- или шестичленное карбоциклическое ароматическое или неароматическое кольцо, необязательно содержащее независимо друг от друга один или два N, S или SO2, которые заменяют атом углерода в кольце, причем указанное кольцо необязательно замещено С1-4-алкилом или =O;R 1'1 represents phenyl, where two adjacent residues together form a five- or six-membered carbocyclic aromatic or non-aromatic ring, optionally containing one or two N, S or SO2 independently of each other, which replace a carbon atom in the ring, and the specified ring is optional substituted with C 1 - 4 -alkyl or =O;

R12 выбран из гетероарила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Ci-6-алкила, С2.б-алкенила, С2.б-алкинила, С3.б-циклоалкила, СН2СОО-С1_6-алкила, CONR12 1R122, COR1'2'3, СОО-С1_6-алкила, CONH2, О-С1_6-алкила, галогена, CN, SO2N(C1.6-алкил)2 или гетероарила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1_6-алкила;R 12 is selected from heteroaryl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Ci-6-alkyl, C 2 .b-alkenyl, C 2 .b-alkynyl, C 3 .b-cycloalkyl, CH 2 COO- C1_ 6 -alkyl, CONR 12 1R 122 , COR 1 ' 2 ' 3 , COO-C1_ 6 -alkyl, CONH 2 , O-C1_ 6 -alkyl, halogen, CN, SO 2 N (C 1 . 6 -alkyl) 2 or heteroaryl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1_6 alkyl;

гетероарила, необязательно замещенного пяти- или шестичленным карбоциклическим неароматическим кольцом, содержащим независимо друг от друга два N, О, S или SO2, которые заменяют атом углерода в кольце;heteroaryl optionally substituted with a five- or six-membered carbocyclic non-aromatic ring independently containing two N, O, S or SO 2 that replace a carbon atom in the ring;

ароматического или неароматического С9 или 10-бициклического кольца, где один или два атома углерода заменены на N, О или S, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из N(C1.6-алкил)2, CONH-C1.6-алкила, =О;aromatic or non-aromatic C 9 or 10 -bicyclic ring, where one or two carbon atoms are replaced by N, O or S, each of which is optionally substituted by one or two residues selected from the group consisting of N(C 1 . 6 -alkyl) 2 , CONH-C 1 . 6 -alkyl, =O;

гетероциклического неароматического кольца, необязательно замещенного пиридинилом;a heterocyclic non-aromatic ring optionally substituted with pyridinyl;

4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазола, необязательно замещенного NHCO-C1.6-алкилом;4,5-dihydronaphtho[2,1-d]thiazole optionally substituted with NHCO-C 1 . 6 -alkyl;

R121 представляет собой Н, С1-6-алкил, С1_6-алкилен-С3_6-циклоалкил, С1-4-алкилен-фенил, С1-4алкилен-фуранил, С3_6-циклоалкил, С1_4-алкилен-О-С1_4-алкил, С1_6-галогеналкил или пяти- или шестичленное карбоциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее независимо друг от друга один или два N, О, S или SO2, которые заменяют атом углерода в кольце, необязательно замещенное 4-циклопропилметилпиперазинилом;R 121 represents H, C1-6 -alkyl, C 1 _ 6 -alkylene-C 3 _ 6 -cycloalkyl, C 1-4 -alkylene-phenyl, C 1-4 alkylene-furanyl, C 3 _ 6 -cycloalkyl, C 1 _ 4 -alkylene-O-C 1 _ 4 -alkyl, C1_ 6 -haloalkyl or a five- or six-membered carbocyclic non-aromatic ring, optionally containing one or two N, O, S or SO 2 independently of each other, which replace the carbon atom in the ring, optionally substituted with 4-cyclopropylmethylpiperazinyl;

R12 2 представляет собой Н, С1-6-алкил;R 12 2 is H, C1-6 alkyl;

R1'2'3 представляет собой пяти- или шестичленное карбоциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее независимо друг от друга один или два N, О, S или SO2, которые заменяют атом углерода в кольце;R 1'2'3 is a five- or six-membered carbocyclic non-aromatic ring, optionally containing one or two N, O, S or SO 2 independently of each other, which replaces a carbon atom in the ring;

R13 выбран из фенила, гетероарила или индолила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, С3-6-пиклоалкила, О-С1-6-алкила, О-С1_6-галогеналкила, фенила, гетероарила;R 13 is selected from phenyl, heteroaryl, or indolyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C3-6 picloalkyl, O- C1-6 alkyl, O- C1_ 6 -haloalkyl, phenyl, heteroaryl;

R2 выбран из группы, состоящей из С1_6-алкилен-фенила, С1_6-алкилен-нафтила и С1_6-алкиленгетероарила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1_6-алкила, С1_6-галогеналкила, О-С1_6-алкила, О-С1_6-галогеналкила, галогена;R 2 is selected from the group consisting of C1_6 alkylene-phenyl, C1_6 alkylene naphthyl and C1_6 alkyleneheteroaryl, each of which is optionally substituted with one, two or three residues selected from the group consisting of C1_6 alkyl, C1_6 haloalkyl, O- C1_6 alkyl, O- C1_6 haloalkyl, halogen;

R3 представляет собой Н, С1_6-алкил;R 3 is H, C1_ 6 alkyl;

R4 представляет собой Н, С1_6-алкил; илиR 4 is H, C1_ 6 alkyl; or

R3 и R4 вместе образуют группу СН2-СН2.R 3 and R 4 together form a CH2-CH2 group.

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1 (выше), гдеAnother embodiment of the present invention further comprises administering to the subject compounds of formula 1 (above), wherein

А представляет собой СН2, О или N-C1.4-алкил;A represents CH 2 , O or NC 1 . 4 -alkyl;

R1 выбран изR 1 is selected from

NHR , NMeR ;NHR, NMeR;

NHR1'2, NMeR1'2;NHR 1 ' 2 , NMeR 1 '2;

NHCH2-R1'3;NHCH2-R 1 '3;

- 11 041892- 11 041892

R1'1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-б-алкила, C2-6-алкенила, C2-6-алкинила, C1-6-raлоreналкила, C1-6-алкилен-ОН, С2-б-алкенилен-ОН, С2-б-алкинилен-ОН, CH2CON(C1-6-алкил)2, CH2NHCONH-C3.б-циклоалкила, CN, СО-пиридинила, CONR1'1'1R1'1'2, COO-C1.б-алкила, N(SO2-C1-6-алкил)(CH2CONC1-4-алкил)2) O-C1.б-алкила, О-пиридинила, SO2-C1.б-алкила, SO2-C1.б-алкилен-ОН, SO2-C3.б-циклоалкила, SO2-пиперидинила, SO2NH-C1-6-алкила, SO2N(C1-6-алкил)2, галогена, CN, СО-морфолинила, СН2-пиридинила или гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из C1_6-алкила, NHC1_6-алкила, =O;R 1 ' 1 is phenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C1-6-ralorenalkyl, C1-6-alkylene -OH, C2-b-alkenylene-OH, C2-b-alkynylene-OH, CH2CON(C1-6-alkyl)2, CH2NHCONH-C3.b-cycloalkyl, CN, CO-pyridinyl, CONR 1 ' 1 ' 1 R 1 ' 1 ' 2 , COO-C1. b -alkyl, N(SO 2 -C 1-6 -alkyl) (CH 2 CONC 1-4 -alkyl) 2 ) OC 1 . b -alkyl, O-pyridinyl, SO 2 -C 1 . b -alkyl, SO 2 -C 1 . b -alkylene-OH, SO 2 -C 3 . b -cycloalkyl, SO 2 -piperidinyl, SO 2 NH-C 1-6 -alkyl, SO 2 N(C 1-6 -alkyl) 2 , halogen, CN, CO-morpholinyl, CH 2 -pyridinyl or a heterocyclic ring, optional substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1 _ 6 alkyl, NHC 1 _ 6 alkyl, ═O;

R1'1'1 представляет собой Н, С1.б-алкил, C3.6-циклоалкил, С1-б-галогеналкил, CH2CON(C1.б-алкил)2, СН2СО-азетидинил, С1_б-алкилен-С3_б-циклоалкил, СН2-пиранил, СН2-тетрагидрофуранил, СН2-фуранил, C1.6-алкилен-ОН или тиадиазолил, необязательно замещенный С1-б-алкилом;R 1 ' 1 ' 1 represents H, C 1 . b -alkyl, C 3 .6-cycloalkyl, C 1 - b -haloalkyl, CH 2 CON (C 1 . b -alkyl) 2 , CH 2 CO-azetidinyl, C 1 _ b -alkylene-C 3 _ b -cycloalkyl , CH 2 -pyranyl, CH 2 -tetrahydrofuranyl, CH 2 -furanyl, C 1 .6-alkylene-OH or thiadiazolyl optionally substituted with C 1 - b -alkyl;

R1'1'2 представляет собой Н, С1-б-алкил, SO2C1.б-алкил; или R1'1'1 и R1'1'2 вместе образуют четырех-, пяти- или шестичленное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один атом N или О, заменяющий атом углерода в кольце, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-б-алкила, С1-4-алкилен-ОН, ОН, =O; илиR 1 ' 1 ' 2 is H, C1-b-alkyl, SO2C1.b-alkyl; or R 1 ' 1 ' 1 and R 1 ' 1 ' 2 together form a four-, five- or six-membered carbocyclic ring, optionally containing one N or O atom replacing a carbon atom in the ring, optionally substituted with one or two residues selected from the group , consisting of C1 - b -alkyl, C 1 - 4 -alkylene-OH, OH, \u003d O; or

R1'1 представляет собой фенил, где два соседних остатка вместе образуют пяти- или шестичленное карбоциклическое ароматическое или неароматическое кольцо, необязательно содержащее независимо друг от друга один или два N, S или SO2, которые заменяют атом углерода в кольце, причем указанное кольцо необязательно замещено С1-4-алкилом или =0;R 1'1 represents phenyl, where two adjacent residues together form a five- or six-membered carbocyclic aromatic or non-aromatic ring, optionally containing one or two N, S or SO 2 independently of each other, which replace a carbon atom in the ring, and the specified ring optionally substituted with C 1 - 4 -alkyl or =0;

R12 выбран из гетероарила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-б-алкила, С2.б-алкенила, С2.б-алкинила, С3.б-циклоалкила, СН2СОО-С1.б-алкила, CONRI2 'R122, COR1 2 3, СОО-Сьб-алкила, CONH2, O-C1.б-алкила, галогена, CN, SO2N(C1.4-алкил)2 или гетероарила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-б-алкила;R 12 is selected from heteroaryl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1 - b -alkyl, C 2 .b-alkenyl, C 2 .b-alkynyl, C 3 .b-cycloalkyl, CH 2 COO -C 1 .b-alkyl, CONR I2 'R 122 , COR 1 2 3 , COO-Cb-alkyl, CONH 2 , OC 1 . b -alkyl, halogen, CN, SO 2 N(C 1 . 4 -alkyl) 2 or heteroaryl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1 - b -alkyl;

гетероарила, необязательно замещенного пяти- или шестичленным карбоциклическим неароматическим кольцом, содержащим независимо друг от друга два N, О, S или SO2, которые заменяют атом углерода в кольце;heteroaryl optionally substituted with a five- or six-membered carbocyclic non-aromatic ring independently containing two N, O, S or SO2 replacing a carbon atom in the ring;

R121 представляет собой Н, С1-б-алкил, С1_б-алкилен-С3_б-циклоалкил, С1-4-алкилен-фенил, С1-4-алкилен-фуранил, С3-б-циклоалкил, С1_4-алкилен-О-С1_4-алкил, С1-б-галогеналкил или пяти- или шестичленное карбоциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее независимо друг от друга один или два N, О, S или SO2, которые заменяют атом углерода в кольце, необязательно замещенное 4-циклопропилметилпиперазинилом;R 121 represents H, C 1 - b -alkyl, C 1 _ b -alkylene-C 3 _ b -cycloalkyl, C 1 - 4 -alkylene-phenyl, C 1 - 4 -alkylene-furanyl, C 3 - b - cycloalkyl, C 1 _ 4 -alkylene-O-C 1 _ 4 -alkyl, C 1 - b -haloalkyl or a five- or six-membered carbocyclic non-aromatic ring, optionally containing independently one or two N, O, S or SO2, which replace a carbon atom in the ring, optionally substituted with 4-cyclopropylmethylpiperazinyl;

R12 2 представляет собой Н, С1-б-алкил;R 12 2 represents H, C 1 - b -alkyl;

R1'2'3 представляет собой пяти- или шестичленное карбоциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее независимо друг от друга один или два N, О, S или SO2, которые заменяют атом углерода в кольце;R 1'2'3 is a five- or six-membered carbocyclic non-aromatic ring, optionally containing one or two N, O, S or SO2 independently of each other, which replaces a carbon atom in the ring;

R13 выбран из фенила, гетероарила или индолила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-б-алкила, С3-б-циклоалкила, O-C1.б-алкила, O-C1.б-галогеналкила, фенила, гетероарила, причем в некоторых случаях R13 выбран из фенила, пиразолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила, индолила или оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-б-алкила, С3-б-циклоалкила, O-C1.б-алкила, O-C1.б-галогеналкила, фенила, пирролидинила;R 13 is selected from phenyl, heteroaryl or indolyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1-b-alkyl, C3-b-cycloalkyl, O-C1.b-alkyl, O-C1. b-haloalkyl, phenyl, heteroaryl, in some cases R 13 is selected from phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, indolyl or oxadiazolyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1- b- alkyl, C 3 - b -cycloalkyl, OC 1 . b -alkyl, OC 1 . b -haloalkyl, phenyl, pyrrolidinyl;

R2 выбран из группы, состоящей из С1-б-алкилен-фенила, С1-б-алкилен-нафтила и С1-б-алкилентиофенила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-б-алкила, С1-б-галогеналкила, O-C1.б-алкила, O-C1.б-галогеналкила, галогена;R 2 is selected from the group consisting of C 1 - b -alkylene-phenyl, C 1 - b -alkylene-naphthyl and C 1 - b -alkylenethiophenyl, each of which is optionally substituted with one, two or three residues selected from the group consisting of from C 1 - b -alkyl, C 1 - b -haloalkyl, OC 1 . b -alkyl, OC 1 . b -haloalkyl, halogen;

R3 представляет собой Н, С1-4-алкил;R 3 is H, C 1-4 alkyl;

R4 представляет собой Н, С1-4-алкил; илиR 4 is H, C 1-4 alkyl; or

R3 и R4 вместе образуют группу СН2-СН2.R 3 and R 4 together form a CH2-CH2 group.

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1 (выше), гдеAnother embodiment of the present invention further comprises administering to the subject compounds of formula 1 (above), wherein

А представляет собой СН2, О или N-C1.4-алкил;A represents CH 2 , O or NC 1 . 4 -alkyl;

R1 выбран из NHR , NMeR ;R 1 is selected from NHR , NMeR ;

R1'1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-б-алкила, С2-б-алкенила, С2-б-алкинила, С1-б-галогеналкила, С1-б-алкилен-ОН, С2-б-алкенилен-ОН, С2-б-алкинилен-ОН, CH2CON(C1.б-алкил)2, CH2NHCONH-C3.б-циклоалкила, CN, СО-пиридинила, CONR144R14 2, COO-C1.б-алкила, N(SO2-C1.б-алкил)(CH2CON(C1.4-алкил)2) O-C1.б-алкила, О-пиридинила, SO2-C1.б-алкила, SO2-C1.б-алкилен-ОН, SO2-C3.б-циклоалкила, SO2-пиперидинила, SO2NH-C1.б-алкила, SO2N(C1.б-алкил)2, галогена, CN, СО-морфолинила, СН2-пиридинила или гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-б-алкила, NHC1.б-алкила, =O;R 1 ' 1 is phenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1-b-alkyl, C2-b-alkenyl, C2-b-alkynyl, C1-b-haloalkyl, C1-b-alkylene -OH, C2-b-alkenylene-OH, C2-b-alkynylene-OH, CH2CON(C1.b-alkyl)2, CH2NHCONH-C3.b-cycloalkyl, CN, CO-pyridinyl, CONR 144 R 14 2 , COO -C1. b -alkyl, N (SO 2 -C 1 . b -alkyl) (CH 2 CON (C 1 . 4 -alkyl) 2 ) OC 1 . b -alkyl, O-pyridinyl, SO 2 -C 1 . b -alkyl, SO 2 -C 1 . b -alkylene-OH, SO 2 -C 3 . b -cycloalkyl, SO 2 -piperidinyl, SO 2 NH-C 1 . b -alkyl, SO 2 N(C 1 . b -alkyl) 2 , halogen, CN, CO-morpholinyl, CH 2 -pyridinyl or a heterocyclic ring optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1 - b -alkyl, NHC 1 . b -alkyl, =O;

R1'1'1 представляет собой Н, С1-б-алкил, С3-б-циклоалкил, С1-б-галогеналкил, CH2CON(C1.б-алкил)2,R 1 ' 1 ' 1 represents H, C 1 - b -alkyl, C 3 - b -cycloalkyl, C 1 - b -haloalkyl, CH 2 CON(C 1 . b -alkyl) 2 ,

- 12 041892- 12 041892

СН2СО-азетидинил, С1-б-алкилен-С3-б-циклоалкил, СН2-пиранил, СН2-тетрагидрофуранил, СН2-фуранил,CH 2 CO-azetidinyl, C 1-b -alkylene-C 3-b -cycloalkyl, CH 2 -pyranyl, CH 2 -tetrahydrofuranyl, CH 2 -furanyl,

С1-б-алкилен-ОН или тиадиазолил, необязательно замещенный С1-б-алкилом;C 1- b-alkylene-OH or thiadiazolyl optionally substituted with C 1-b alkyl;

R1'1'2 представляет собой Н, С1-б-алкил, SO2C1-б-алкил; илиR 1 ' 1 ' 2 represents H, C 1-b -alkyl, SO 2 C 1-b -alkyl; or

R1'1'1 и R1'1'2 вместе образуют четырех-, пяти- или шестичленное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один атом N или О, заменяющий атом углерода в кольце, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-б-алкила, С1-4-алкилен-ОН, ОН, =O; илиR 1 ' 1 ' 1 and R 1 ' 1 ' 2 together form a four-, five- or six-membered carbocyclic ring, optionally containing one N or O atom replacing a carbon atom in the ring, optionally substituted with one or two residues selected from the group, consisting of C 1-b -alkyl, C 1-4 -alkylene-OH, OH, =O; or

R1'1 представляет собой фенил, где два соседних остатка вместе образуют пяти- или шестичленное карбоциклическое ароматическое или неароматическое кольцо, необязательно содержащее независимо друг от друга один или два N, S или SO2, которые заменяют атом углерода в кольце, причем указанное кольцо необязательно замещено С1-4-алкилом или =O;R 1'1 represents phenyl, where two adjacent residues together form a five- or six-membered carbocyclic aromatic or non-aromatic ring, optionally containing one or two N, S or SO2 independently of each other, which replace a carbon atom in the ring, and the specified ring is optional substituted with C 1-4 -alkyl or =O;

R2 выбран из группы, состоящей из С1-б-алкилен-фенила, С1-б-алкилен-нафтила и С1-б-алкилентиофенила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-б-алкила, С1-б-галогеналкила, О-С1-б-алкила, О-С1-б-галогеналкила, галогена;R 2 is selected from the group consisting of C 1 -b -alkylene-phenyl, C 1 -b -alkylene-naphthyl and C 1-b -alkylenethiophenyl, each of which is optionally substituted with one, two or three residues selected from the group consisting of from C 1-b -alkyl, C 1-b -haloalkyl, O-C 1-b -alkyl, O-C 1-b -haloalkyl, halogen;

R3 представляет собой Н, С1-4-алкил;R 3 is H, C 1-4 alkyl;

R4 представляет собой Н, С1-4-алкил; илиR 4 is H, C 1-4 alkyl; or

R3 и R4 вместе образуют группу СН2-СН2.R 3 and R 4 together form a CH2-CH2 group.

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, гдеAnother embodiment of this invention further comprises administering compounds of formula 1 to the subject, wherein

А представляет собой СН2, О или N-C1-4-алкил;A represents CH 2 , O or NC 1-4 -alkyl;

R1 выбран из NHR1'2, NMeR ;R 1 is selected from NHR 1 ' 2 , NMeR ;

R1'2 выбран из гетероарила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-б-алкила, С2-б-алкенила, С2-б-алкинила, С3-б-циклоалкила, СН2СОО-С1-б-алкила, CONR1 24R1 2 2, COR1 2 3, СОО-С1-б-алкила, CONH2, О-С1-б-алкила, галогена, CN, SO2N(C1-4-алкил)2 или гетероарила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-б-алкила;R 1'2 is selected from heteroaryl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-b -alkyl, C 2-b -alkenyl, C 2-b -alkynyl, C 3-b -cycloalkyl, CH 2 COO-C 1-b -alkyl, CONR 1 24 R 1 2 2 , COR 1 2 3 , COO-C 1-b -alkyl, CONH 2 , O-C 1-b -alkyl, halogen, CN, SO 2 N(C 1-4 -alkyl) 2 or heteroaryl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-b -alkyl;

гетероарила, необязательно замещенного пяти- или шестичленным карбоциклическим неароматическим кольцом, содержащим независимо друг от друга два N, О, S или SO2, которые заменяют атом углерода в кольце;heteroaryl optionally substituted with a five- or six-membered carbocyclic non-aromatic ring independently containing two N, O, S or SO 2 that replace a carbon atom in the ring;

бензотиазолила, индазолила, дигидроиндолила, инданила, тетрагидрохинолинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из N(C1-б-алкил)2, CONH-C1-б-алкил, =0;benzothiazolyl, indazolyl, dihydroindolyl, indanyl, tetrahydroquinolinyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of N(C 1-b -alkyl) 2 , CONH-C 1-b -alkyl, =0;

пиперидинила, необязательно замещенного пиридинилом;piperidinyl optionally substituted with pyridinyl;

4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазола, необязательно замещенного NHCO-C1-б-алкилом;4,5-dihydronaphtho[2,1-d]thiazole optionally substituted with NHCO-C 1-b -alkyl;

R1'2'1 представляет собой Н, С1-б-алкил, С1-б-алкилен-С3-б-циклоалкил, С1-4-алкилен-фенил, С1-4-алкиленфуранил, С3-б-циклоалкил, С1-4-алкилен-О-С1-4-алкил, С1-б-галогеналкил или пяти- или шестичленное карбоциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее независимо друг от друга один или два N, О, S или SO2, которые заменяют атом углерода в кольце, необязательно замещенное 4-циклопропилметилпиперазинилом;R 1'2'1 is H, C1-6-alkyl, C1-6-alkylene-C3-6-cycloalkyl, C1-4-alkylene-phenyl, C1-4-alkylenefuranyl, C3-6-cycloalkyl, C1- 4-alkylene-O-C1-4-alkyl, C1-6-haloalkyl, or a five- or six-membered carbocyclic non-aromatic ring, optionally containing one or two N, O, S, or SO 2 independently of each other, which replaces a carbon atom in the ring , optionally substituted with 4-cyclopropylmethylpiperazinyl;

R12 2 представляет собой Н, С1-б-алкил;R 12 2 represents H, C 1-b -alkyl;

R1'2'3 представляет собой пяти- или шестичленное карбоциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее независимо друг от друга один или два N, О, S или SO2, которые заменяют атом углерода в кольце;R 1'2'3 is a five- or six-membered carbocyclic non-aromatic ring, optionally containing one or two N, O, S or SO2 independently of each other, which replaces a carbon atom in the ring;

R2 выбран из группы, состоящей из С1-б-алкилен-фенила, С1-б-алкилен-нафтила и С1-б-алкилентиофенила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-б-алкила, С1-б-галогеналкила, 0-С1-б-алкила, 0-С1-б-галогеналкила, галогена;R 2 is selected from the group consisting of C 1-b -alkylene-phenyl, C 1-b -alkylene-naphthyl and C 1-b -alkylenethiophenyl, each of which is optionally substituted with one, two or three residues selected from the group consisting of from C 1-b -alkyl, C 1-b -haloalkyl, 0-C 1-b -alkyl, 0-C 1-b -haloalkyl, halogen;

R3 представляет собой Н, С1-4-алкил;R 3 is H, C 1-4 alkyl;

R4 представляет собой Н, С1-4-алкил; илиR 4 is H, C 1-4 alkyl; or

R3 и R4 вместе образуют группу СН2-СН2.R 3 and R 4 together form a CH2-CH2 group.

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1 (выше), гдеAnother embodiment of the present invention further comprises administering to the subject compounds of formula 1 (above), wherein

А представляет собой СН2, О или N-C1-4-алкил;A represents CH 2 , O or NC 1-4 -alkyl;

R1 выбран из NHR1'2, NMeR1'2;R 1 is selected from NHR 1'2 , NMeR 1'2 ;

R1'2 выбран из гетероарила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-б-алкила, С2-б-алкенила, С2-б-алкинила, С3-б-циклоалкила, СН2СОО-С1-б-алкила, CONR1 24R1 2 2, COR1 2 3, С00-С1-б-алкила, C0NH2, 0-С1-б-алкила, галогена, CN, SO2N(C1-4-алкил)2 или гетероарила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-б-алкила;R 1'2 is selected from heteroaryl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1-b-alkyl, C2-b-alkenyl, C2-b-alkynyl, C3-b-cycloalkyl, CH2COO-C1-b -alkyl, CONR 1 24 R 1 2 2 , COR 1 2 3 , C00-C 1-b -alkyl, C0NH 2 , 0-C 1-b -alkyl, halogen, CN, SO 2 N (C 1-4 - alkyl) 2 or heteroaryl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-b -alkyl;

гетероарила, необязательно замещенного пяти- или шестичленным карбоциклическим неароматическим кольцом, содержащим независимо друг от друга два N, О, S или SO2, которые заменяют атом уг- 13 041892 лерода в кольце;heteroaryl optionally substituted with a five- or six-membered carbocyclic non-aromatic ring independently containing two N, O, S or SO 2 replacing a carbon atom in the ring;

R121 представляет собой Н, Ci-6-алкил, С1-6-алкилен-С3-6-циклоалкил, С1-4-алкилен-фенил, С1-4-алкиленфуранил, С3-6-циклоалкил, С1-4-алкилен-О-С1-4-алкил, С1-6-галогеналкил или пяти- или шестичленное карбоциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее независимо друг от друга один или два N, О, S или SO2, которые заменяют атом углерода в кольце, необязательно замещенное 4-циклопропилметилпиперазинилом;R 1 ' 2 ' 1 represents H, Ci-6-alkyl, C 1-6 -alkylene-C 3-6 -cycloalkyl, C 1-4 -alkylene-phenyl, C 1-4 -alkylenefuranyl, C 3-6 -cycloalkyl, C 1-4 -alkylene-O-C 1-4 -alkyl, C 1-6 -haloalkyl or a five- or six-membered carbocyclic non-aromatic ring, optionally containing independently one or two N, O, S or SO 2 that replace a carbon atom in the ring, optionally substituted with 4-cyclopropylmethylpiperazinyl;

R122 представляет собой Н, С1-6-алкил;R 1 ' 2 ' 2 represents H, C 1-6 -alkyl;

R123 представляет собой пяти- или шестичленное карбоциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее независимо друг от друга один или два N, О, S или SO2, которые заменяют атом углерода в кольце;R 1 ' 2 ' 3 represents a five - or six-membered carbocyclic non-aromatic ring, optionally containing one or two N, O, S or SO2 independently of each other, which replace a carbon atom in the ring;

R2 выбран из группы, состоящей из С1-6-алкилен-фенила, С1-6-алкилен-нафтила и С1-6-алкилентиофенила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, О-С1-6-алкила, О-С1-6-галогеналкила, галогена;R 2 is selected from the group consisting of C 1-6 -alkylene-phenyl, C 1-6 -alkylene-naphthyl and C 1-6 -alkylenethiophenyl, each of which is optionally substituted with one, two or three residues selected from the group consisting of from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, O-C 1-6 alkyl, O-C 1-6 haloalkyl, halogen;

R3 представляет собой Н, С1-4-алкил;R 3 is H, C 1-4 alkyl;

R4 представляет собой Н, С1-4-алкил; илиR 4 is H, C 1-4 alkyl; or

R3 и R4 вместе образуют группу СН2-СН2R 3 and R 4 together form a group CH 2 -CH 2 '

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, гдеAnother embodiment of this invention further comprises administering compounds of formula 1 to the subject, wherein

А представляет собой СН2, О или N-C1-4-алкил;A represents CH 2 , O or NC 1-4 -alkyl;

R1 выбран из NHCH2-R13;R 1 is selected from NHCH2-R 1 '3;

R13 выбран из фенила, пиразолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила, индолила или оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, О-С1-6-алкила, О-С1-6-галогеналкила, фенила, пирролидинила;R 1 ' 3 is selected from phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, indolyl or oxadiazolyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-6 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, O-C 1-6 alkyl, O-C 1-6 haloalkyl, phenyl, pyrrolidinyl;

R2 выбран из группы, состоящей из С1-6-алкилен-фенила, С1-6-алкилен-нафтила и С1-6-алкилентиофенила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, О-С1-6-алкила, О-С1-6-галогеналкила, галогена;R 2 is selected from the group consisting of C 1-6 -alkylene-phenyl, C 1-6 -alkylene-naphthyl and C 1-6 -alkylenethiophenyl, each of which is optionally substituted with one, two or three residues selected from the group consisting of from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, O-C 1-6 alkyl, O-C 1-6 haloalkyl, halogen;

R3 представляет собой Н, С1-4-алкил;R 3 is H, C 1-4 alkyl;

R4 представляет собой Н, С1-4-алкил; илиR 4 is H, C 1-4 alkyl; or

R3 и R4 вместе образуют группу СН2-СН2R 3 and R 4 together form a group CH 2 -CH 2 '

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, гдеAnother embodiment of this invention further comprises administering compounds of formula 1 to the subject, wherein

А представляет собой СН2, О или N-C1-4-алкил;A represents CH 2 , O or NC 1-4 -alkyl;

R1 выбран изR 1 is selected from

NHR11, NMeR11;NHR 1 ' 1 , NMeR 1 '1;

NHR12, NMeR12;NHR 1 ' 2 , NMeR 1 '2;

NHCH2-R13;NHCH2-R 1 '3;

NH-C3-6-циклоалкила, где необязательно один атом углерода заменен атомом азота, причем указанное кольцо необязательно замещено одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, О-С1-6-алкила, NHSO2-фенила, NHCONH-фенила, галогена, CN, SO2-C1-6-алкила, СОО-С1-6-алкила;NH-C 3-6 -cycloalkyl, where optionally one carbon atom is replaced by a nitrogen atom, and the specified ring is optionally substituted by one or two residues selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, O-C 1-6 -alkyl, NHSO 2- phenyl, NHCONH-phenyl, halogen, CN, SO 2 -C 1-6 -alkyl, COO-C 1-6 -alkyl;

С9 или 10-бициклического кольца, где один или два атома углерода заменены атомами азота и указанная кольцевая система связана через атом азота с основной структурой формулы 1, при этом указанная кольцевая система необязательно замещена одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, СОО-С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, О-С1-6-алкила, NO2, галогена, CN, NHSO2С1-6-алкила, м-метоксифенила;C 9 or 10 -bicyclic ring, where one or two carbon atoms are replaced by nitrogen atoms and the specified ring system is connected through the nitrogen atom to the main structure of formula 1, while the specified ring system is optionally substituted by one or two residues selected from the group consisting of C 1-6 -alkyl, COO-C 1-6 -alkyl, C 1-6 -haloalkyl, O-C 1-6 -alkyl, NO 2 , halogen, CN, NHSO2C 1-6 -alkyl, m-methoxyphenyl;

группы, выбранной из NHCH(пиридинил)СН2СОО-C1-6-алкила, NHCH(СН2О-C1-6алкил)бензимидазолила, необязательно замещенного атомом Cl; илиa group selected from NHCH(pyridinyl)CH 2 COO-C 1-6 alkyl, NHCH(CH 2 O-C 1-6 alkyl)benzimidazolyl optionally substituted with Cl atom; or

1-аминоциклопентила, необязательно замещенного метилоксадиазолилом;1-aminocyclopentyl optionally substituted with methyloxadiazolyl;

R1’1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, CH2CON(C1-6-алкил)2, CH2NHCONH-C3-6циклоалкила, CN, CONR111R112, СОО-С1-6-алкила, О-С1-6-алкила, SO2-C1-6-алкила, SO2-C1-6-алкилен-ОН, SO2-C3-6-циклоалкила, SO2-пиперидинила, SO2NH-C1-6-алкила, SO2N(C1-6-алкил)2, галогена, CN, СО-морфолинила, СН2-пиридинила или гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, NHC1-6-алкила, =O;R 1'1 is phenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1-6-alkyl, C1-6-haloalkyl, CH2CON(C1-6-alkyl)2, CH2NHCONH-C3-6-cycloalkyl, CN , CONR 1 ' 1 ' 1 R 1 ' 1 ' 2 , COO-C1-6-alkyl, O-C 1-6 -alkyl, SO 2 -C 1-6 -alkyl, SO 2 -C 1-6 -alkylene -OH, SO 2 -C 3-6 -cycloalkyl, SO 2 -piperidinyl, SO 2 NH-C 1-6 -alkyl, SO 2 N (C 1-6 -alkyl) 2 , halogen, CN, CO-morpholinyl, CH 2 -pyridinyl or a heterocyclic ring optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-6 -alkyl, NHC 1-6 -alkyl, =O;

R111 представляет собой Н, С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, С1-6-галогеналкил, CH2CON(C1-6-алкил)2, СН2СО-азетидинил, С1-6-алкилен-С3-6-циклоалкил, СН2-пиранил, СН2-тетрагидрофуранил, СН2-фуранил, С1-6-алкилен-ОН или тиадиазолил, необязательно замещенный С1-6-алкилом;R 1 ' 1 ' 1 is H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 haloalkyl, CH 2 CON(C 1-6 alkyl) 2 , CH 2 CO-azetidinyl, C 1-6 -alkylene-C 3-6 -cycloalkyl, CH 2 -pyranyl, CH 2 -tetrahydrofuranyl, CH 2 -furanyl, C 1-6 -alkylene-OH or thiadiazolyl, optionally substituted with C 1-6 -alkyl;

R112 представляет собой Н, С1-6-алкил, SO2C1-6алкил; илиR 1 ' 1 ' 2 is H, C 1-6 alkyl, SO 2 C 1-6 alkyl; or

R111 и R112 вместе образуют четырех-, пяти- или шестичленное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один атом О, заменяющий атом углерода в кольце, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН2ОН;R 1 ' 1 ' 1 and R 1 ' 1 ' 2 together form a four-, five- or six-membered carbocyclic ring, optionally containing one O atom replacing a carbon atom in the ring, optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH 2 OH;

R1’2 выбран изR 1'2 selected from

- 14 041892 гетероарила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, СН2СОО-С1-6-алкила, CONR12 1R122, СОО-С1-6-алкила, CONH2,- 14 041892 heteroaryl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-6 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, CH 2 COO-C 1-6 -alkyl, CONR 12 1R 122 , COO- C 1-6 -alkyl, CONH2,

О-С1.6-алкила, галогена, CN, СО-пирролидинила, СО-морфолинила или гетероарила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила;O-S 1 . 6 -alkyl, halogen, CN, CO-pyrrolidinyl, CO-morpholinyl or heteroaryl, optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-6 -alkyl;

бензотиазолила, индазолила, дигидроиндолила, инданила, тетрагидрохинолинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из N(C1-6-алкил)2, CONH-C1-6-алкил, =O;benzothiazolyl, indazolyl, dihydroindolyl, indanyl, tetrahydroquinolinyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of N(C 1-6 -alkyl) 2 , CONH-C 1-6 -alkyl, =O;

пиперидинила, необязательно замещенного пиридинилом;piperidinyl optionally substituted with pyridinyl;

4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазола, необязательно замещенного NHCO-C1-6-алкилом,4,5-dihydronaphtho[2,1-d]thiazole, optionally substituted with NHCO-C 1-6 -alkyl,

R121 представляет собой Н, С1-б-алкил;R 1 ' 2 ' 1 represents H, C1-b-alkyl;

R122 представляет собой Н, С1-6-алкил;R 1 ' 2 ' 2 represents H, C 1-6 -alkyl;

R13 выбран из фенила, пиразолила, изоксазолила, пиримидинила, индолила или оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, О-С1-6-алкила, О-С1-6-галогеналкила;R 1 ' 3 is selected from phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl, pyrimidinyl, indolyl or oxadiazolyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-6 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, O- C 1-6 alkyl, O-C 1-6 haloalkyl;

R2 выбран изR 2 is selected from

С1-6-алкилен-фенила или С1-6-алкилен-нафтила, которые оба необязательно замещены одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, О-С1-6-алкила, О-С1-6-галогеналкила, галогена; илиC 1-6 -alkylene-phenyl or C 1-6 -alkylene-naphthyl, which are both optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-6 -alkyl, C 1-6 -haloalkyl, O-C 1-6 alkyl, O-C 1-6 haloalkyl, halogen; or

СН2-тиофенила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из галогена;CH 2 -thiophenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of halogen;

R3 представляет собой Н, С1-4-алкил;R 3 is H, C 1-4 alkyl;

R4 представляет собой Н, С1-4-алкил; илиR 4 is H, C 1-4 alkyl; or

R3 и R4 вместе образуют группу СН2-СН2,R 3 and R 4 together form a CH2-CH2 group,

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, гдеAnother embodiment of this invention further comprises administering compounds of formula 1 to the subject, wherein

А представляет собой СН2, О или NMe;A represents CH 2 , O or NMe;

R1 выбран изR 1 is selected from

NHR1’1, NMeR1’1;NHR 1'1 , NMeR 1'1 ;

NHR1’2, NMeR1’2;NHR 1'2 , NMeR 1'2 ;

NHCH2-R13;NHCH 2 -R 1 '3;

NH-циклогексила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-4-алкила, NHSO2-фенила, NHCONH-фенила, галогена;NH-cyclohexyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, NHSO 2 -phenyl, NHCONH-phenyl, halogen;

NH-пирролидинила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из SO2-C1-4-алкила, СОО-С1-4-алкила;NH-pyrrolidinyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of SO 2 -C 1-4 -alkyl, COO-C 1-4 -alkyl;

пиперидинила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из NHSO21-4-алкила, м-метоксифенила;piperidinyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of NHSO 2 -C 1-4 alkyl, m-methoxyphenyl;

дигидроиндолила, дигидроизоиндолила, тетрагидрохинолинила или тетрагидроизохинолинила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-4-алкила, СОО-С1-4-алкила, С1-4-галогеналкила, О-С1-4-алкила, NO2, галогена;dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, tetrahydroquinolinyl or tetrahydroisoquinolinyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, COO-C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, O-C 1-4 -alkyl, NO2, halogen;

группы, выбранной из NHCH(пиридинил)СН2СОО-С1-4-алкила, NHCH(СН2О-С1-4алкил)бензимидазолила, необязательно замещенного атомом С1; илиa group selected from NHCH(pyridinyl)CH 2 COO-C 1-4 alkyl, NHCH(CH 2 O-C 1-4 alkyl)benzimidazolyl optionally substituted with C1 atom; or

1-аминоциклопентила, необязательно замещенного метилоксадиазолилом;1-aminocyclopentyl optionally substituted with methyloxadiazolyl;

R1’1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-4-алкила, С1-4-галогеналкила, CH2CON(С1-4-алкил)2, CH2NHCONH-C3-6циклоалкила, CN, CONR111R112, СОО-С1-4-алкила, О-С1-4-алкила, SO21-4-алкила, SO21-4-алкилен-ОН, SO2-C3-6-циклоалкила, SO2-пиперидинила, SO2NH-C1-4-алкила, SO2N(C1-4-алкил)2, галогена, СО-морфолинила, СН2-пиридинила или имидазолидинила, пиперидинила, оксазинанила, пиразолила, триазолила, тетразолила, оксазолила, оксадиазолила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-4-алкила, NHC1-4-алкила, =O;R 1'1 is phenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1-4-alkyl, C1-4-haloalkyl, CH2CON(C1-4-alkyl)2, CH2NHCONH-C3-6cycloalkyl, CN , CONR 1 ' 1 ' 1 R 1 ' 1 ' 2 , COO-C1-4-alkyl, O-C 1-4 -alkyl, SO 2 -C 1-4 -alkyl, SO 2 -C 1-4 -alkylene -OH, SO 2 -C 3-6 -cycloalkyl, SO 2 -piperidinyl, SO 2 NH-C 1-4 -alkyl, SO 2 N (C 1-4 -alkyl) 2 , halogen, CO-morpholinyl, CH2- pyridinyl or imidazolidinyl, piperidinyl, oxazinanyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, each optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, NHC 1- 4 -alkyl, =O;

R1'1'1 представляет собой Н, С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, С1-4-галогеналкил, CH2CON(С1-4-алкил)2, СН2СО-азетидинил, С1-4-алкилен-С3-6-циклоалкил, СН2-пиранил, СН2-тетрагидрофуранил, СН2-фуранил, С1-4-алкилен-ОН или тиадиазолил, необязательно замещенный С1-4-алкилом;R 1 ' 1 ' 1 is H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 haloalkyl, CH 2 CON(C 1-4 alkyl) 2 , CH 2 CO-azetidinyl, C 1-4 -alkylene-C 3-6 -cycloalkyl, CH 2 -pyranyl, CH 2 -tetrahydrofuranyl, CH 2 -furanyl, C 1-4 -alkylene-OH or thiadiazolyl, optionally substituted with C 1-4 -alkyl;

R112 представляет собой Н, С1-4-алкил, SO2C1-4-алкил; илиR 1 ' 1 ' 2 represents H, C 1-4 -alkyl, SO 2 C 1-4 -alkyl; or

R111 и R112 вместе образуют четырех-, пяти- или шестичленное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один атом О, заменяющий атом углерода в кольце, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН2ОН;R 1 ' 1 ' 1 and R 1 ' 1 ' 2 together form a four-, five- or six-membered carbocyclic ring, optionally containing one O atom replacing a carbon atom in the ring, optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH2OH;

R12 выбран из пиридинила, пиридазинила, пирролила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, тиадиазолила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-4-алкила, С3-6-циклоалкила, СН2СОО-С1-4-алкила, CONR121R122, СОО-С1-4-алкила, CONH2, О-С1-4-алкила, галогена, СО-пирролидинила, СО-морфолинила или пиразолила, триазолила, тетразолила, изоксазолила, окса- 15 041892 диазолила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из C1-4-алкила;R 1 ' 2 is selected from pyridinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, CH 2 COO -C 1-4 -alkyl, CONR 1 ' 2 ' 1 R 1 ' 2 ' 2 , COO-C 1-4 -alkyl, CONH 2 , O-C 1-4 -alkyl, halogen, CO-pyrrolidinyl, CO- morpholinyl or pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxa- 15 041892 diazolyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl;

бензотиазолила, индазолила, дигидроиндолила, инданила, тетрагидрохинолинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из N(C1-4алкил)2, CONH-C1-4-алкил, =O;benzothiazolyl, indazolyl, dihydroindolyl, indanyl, tetrahydroquinolinyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of N( C1-4 alkyl) 2 , CONH-C 1-4 -alkyl, =O;

пиперидинила, необязательно замещенного пиридинилом;piperidinyl optionally substituted with pyridinyl;

4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазола, необязательно замещенного NHCO-C1-4-алкилом,4,5-dihydronaphtho[2,1-d]thiazole, optionally substituted with NHCO-C 1-4 -alkyl,

R121 представляет собой Н, C1-4-алкил;R 1 ' 2 ' 1 represents H, C 1-4 -alkyl;

R122 представляет собой Н, С1-4-алкил;R 1 ' 2 ' 2 represents H, C 1-4 -alkyl;

R13 выбран из фенила, пиразолила, изоксазолила, пиримидинила, индолила или оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-4-алкила, С3-6-циклоалкила, О-С1-4-алкила, О-С1-4-галогеналкила;R 1 ' 3 is selected from phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl, pyrimidinyl, indolyl or oxadiazolyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, O- C 1-4 alkyl, O-C 1-4 haloalkyl;

R2 выбран изR 2 is selected from

С1-б-алкилен-фенила или C1.6-алкилен-нафтила, которые оба необязательно замещены одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-4-алкила, С1-4-галогеналкила, О-С1-4-галогеналкила, галогена; илиC1-b-alkylene-phenyl or C 1 . 6 -alkylene-naphthyl, which are both optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, C 1-4 -haloalkyl, O-C 1-4 -haloalkyl, halogen; or

СН2-тиофенила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из галогена;CH 2 -thiophenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of halogen;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н; илиR 4 is H; or

R3 и R4 вместе образуют группу СН2-СН2,R 3 and R 4 together form a CH2-CH2 group,

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, гдеAnother embodiment of this invention further comprises administering compounds of formula 1 to the subject, wherein

А представляет собой СН2, О или NMe;A is CH2, O or NMe;

R1 выбран изR 1 is selected from

NHR11 NMeR11;NHR 1 ' 1 NMeR 1 '1;

NHR12, NMeR12;NHR 1 ' 2 , NMeR 1 '2;

NHCH2-R13;NHCH2-R 1 '3;

NH-пиперидинила, необязательно замещенного пиридинилом;NH-piperidinyl optionally substituted with pyridinyl;

NH-циклогексила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из t-Bu, NHSO2-фенила, NHCONH-фенила, F;NH-cyclohexyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of t-Bu, NHSO 2 -phenyl, NHCONH-phenyl, F;

NH-пирролидинила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из SO2Me, COO-t-Bu;NH-pyrrolidinyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of SO2Me, COO-t-Bu;

пиперидинила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из NHSO2-n-Bu, м-метоксифенила;piperidinyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of NHSO2-n-Bu, m-methoxyphenyl;

дигидроиндолила, дигидроизоиндолила, тетрагидрохинолинила или тетрагидроизохинолинила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, COOMe, CF3, OMe, NO2, F, Br;dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, tetrahydroquinolinyl or tetrahydroisoquinolinyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, COOMe, CF 3 , OMe, NO2, F, Br;

группы, выбранной из NHCH(пиридинил)СН2СООМе, NHCH(СН2ОМе)бензимидазолила, необязательно замещенного атомом Cl; илиa group selected from NHCH(pyridinyl)CH 2 COOMe, NHCH(CH 2 OMe)benzimidazolyl optionally substituted with a Cl atom; or

1-аминоциклопентила, необязательно замещенного метилоксадиазолилом;1-aminocyclopentyl optionally substituted with methyloxadiazolyl;

R11 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-циклогексила, CN, CONR1'1'1R1'1'2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-циклопропила, SO2-пиперидинила, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, СО-морфолинила, СН2-пиридинила или имидазолидинила, пиперидинила, оксазинанила, пиразолила, триазолила, тетразолила, оксазолила, оксадиазолила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, NHMe, =O;R 1 ' 1 is phenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-cyclohexyl, CN, CONR 1 ' 1 ' 1 R 1 ' 1 ' 2 , COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO 2 -cyclopropyl, SO 2 -piperidinyl, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-morpholinyl, CH 2 -pyridinyl or imidazolidinyl, piperidinyl, oxazinanil, pyrazolyl, triazolyl , tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, NHMe, =O;

R111 представляет собой Н, Me, Et, t-Bu, i-Pr, циклопропил, CH2-i-Pr, CH2-t-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, СН2СО-азетидинил, СН2-циклопропил, СН2-циклобутил, СН2-пиранил, СН2-тетрагидрофуранил, СН2-фуранил, СН2СН2ОН или тиадиазолил, необязательно замещенный группой Me;R 1 ' 1 ' 1 is H, Me, Et, t-Bu, i-Pr, cyclopropyl, CH 2 -i-Pr, CH 2 -t-Bu, CH(CH 3 )CH 2 CH 3 , CH2CHF2, CH 2 CONMe 2 , CH 2 CO-azetidinyl, CH 2 -cyclopropyl, CH 2 -cyclobutyl, CH 2 -pyranyl, CH 2 -tetrahydrofuranyl, CH 2 -furanyl, CH 2 CH 2 OH, or thiadiazolyl optionally substituted with a Me group;

R112 представляет собой Н, Me, Et, SO2Me, SO2Et; илиR 1 ' 1 ' 2 represents H, Me, Et, SO 2 Me, SO 2 Et; or

R111 и R112 вместе образуют четырех-, пяти- или шестичленное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один атом О, заменяющий атом углерода в кольце, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН2ОН;R 1 ' 1 ' 1 and R 1 ' 1 ' 2 together form a four-, five- or six-membered carbocyclic ring, optionally containing one O atom replacing a carbon atom in the ring, optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH2OH;

R1’2 выбран из пиридинила, пирролила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, тиадиазолила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, Pr, Bu, циклопропила, CH2COOEt, CONR121R122, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, СО-пирролидинила, СО-морфолинила или пиразолила, триазолила, тетразолила, изоксазолила, оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен группой Me;R 1'2 is selected from pyridinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, Pr, Bu, cyclopropyl, CH 2 COOEt, CONR 1 ' 2 ' 1 R 1 ' 2 ' 2 , COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-pyrrolidinyl, CO-morpholinyl or pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, each of which is optionally substituted with a Me group;

- 16 041892 бензотиазолила, индазолила, дигидроиндолила, инданила, тетрагидрохинолинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из NMe2,- 16 041892 benzothiazolyl, indazolyl, dihydroindolyl, indanyl, tetrahydroquinolinyl, each optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of NMe2,

CONHMe, =O;CONHMe, =O;

4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазола, необязательно замещенного группой NHCOMe,4,5-dihydronaphtho[2,1-d]thiazole optionally substituted with NHCOMe,

R121 представляет собой Н, Me;R 1 ' 2 ' 1 represents H, Me;

R122 представляет собой Н, Me;R 1 ' 2 ' 2 represents H, Me;

R13 выбран из фенила, пиразолила, изоксазолила, пиримидинила, индолила или оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, Pr, циклопентила, OMe, OCHF2;R 1 ' 3 is selected from phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl, pyrimidinyl, indolyl or oxadiazolyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, Pr, cyclopentyl, OMe, OCHF2;

R2 выбран изR 2 is selected from

СН2-фенила или СН2-нафтила, которые оба необязательно замещены одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et; илиCH 2 -phenyl or CH 2 -naphthyl, both of which are optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH 3 , CF 3 , OCF 3 , F, Cl, Br, Et; or

СН2-тиофенила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Cl, Br;CH2-thiophenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Cl, Br;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н; илиR 4 is H; or

R3 и R4 вместе образуют группу СН2-СН2,R 3 and R 4 together form a CH2-CH2 group,

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, гдеAnother embodiment of this invention further comprises administering compounds of formula 1 to the subject, wherein

А представляет собой СН2, О или NMe;A is CH2, O or NMe;

R1 выбран изR 1 is selected from

NHR1’1;NHR 1'1 ;

NHR1’2;NHR 1'2 ;

R11 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, Pr, Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-циклогексила, CN, CONR1'1'1R1'1'2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-циклопропила, SO2-пиперидинила, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, СО-морфолинила, СН2-пиридинила или имидазолидинила, пиперидинила, оксазинанила, пиразолила, триазолила, тетразолила, оксазолила, оксадиазолила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, NHMe, =O;R 1 ' 1 is phenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, Pr, Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-cyclohexyl, CN, CONR 1 ' 1 ' 1 R 1 ' 1 ' 2 , COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO 2 -cyclopropyl, SO 2 -piperidinyl, SO2NHEt, SO 2 NMeEt, F, Cl, CO-morpholinyl, CH 2 -pyridinyl or imidazolidinyl, piperidinyl, oxazinanyl, pyrazolyl , triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, NHMe, =O;

R111 представляет собой Н, Me, Et, t-Bu, i-Pr, циклопропил, CH2-i-Pr, CH2-t-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, СН2СО-азетидинил, СН2-циклопропил, СН2-циклобутил, СН2-пиранил, СН2-тетрагидрофуранил, СН2-фуранил, СН2СН2ОН или тиадиазолил, необязательно замещенный группой Me;R 1 ' 1 ' 1 is H, Me, Et, t-Bu, i-Pr, cyclopropyl, CH 2 -i-Pr, CH 2 -t-Bu, CH(CH 3 )CH 2 CH 3 , CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetidinyl, CH2-cyclopropyl, CH2-cyclobutyl, CH2-pyranyl, CH2-tetrahydrofuranyl, CH2-furanyl, CH2CH2OH or thiadiazolyl optionally substituted with Me;

R112 представляет собой Н, Me, Et, SO2Me, SO2Et; илиR 1 ' 1 ' 2 is H, Me, Et, SO 2 Me, SO2 Et; or

R111 и R112 вместе образуют четырех-, пяти- или шестичленное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один атом О, заменяющий атом углерода в кольце, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН2ОН;R 1 ' 1 ' 1 and R 1 ' 1 ' 2 together form a four-, five- or six-membered carbocyclic ring, optionally containing one O atom replacing a carbon atom in the ring, optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH 2 OH;

R1’2 выбран из пиридинила, пирролила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, тиадиазолила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, Pr, Bu, циклопропила, CH2COOEt, CONR1’2’1R1’2’2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, СО-пирролидинила, СОморфолинила или пиразолила, триазолила, тетразолила, изоксазолила, оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен группой Me;R 1'2 is selected from pyridinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, Pr, Bu, cyclopropyl, CH2COOEt, CONR 1'2'1 R 1'2'2 , COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-pyrrolidinyl, COmorpholinyl or pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, each of which is optionally substituted with a Me group;

бензотиазолила, индазолила, дигидроиндолила, инданила, тетрагидрохинолинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из NMe2, CONHMe, =O;benzothiazolyl, indazolyl, dihydroindolyl, indanyl, tetrahydroquinolinyl, each optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of NMe2, CONHMe, =O;

4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазола, необязательно замещенного группой NHCOMe,4,5-dihydronaphtho[2,1-d]thiazole optionally substituted with NHCOMe,

R1’2’1 представляет собой Н, Me;R 1'2'1 represents H, Me;

R1’2’2 представляет собой Н, Me;R 1'2'2 represents H, Me;

R2 выбран из СН2-фенила или СН2-нафтила, которые оба необязательно замещены одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et;R 2 is selected from CH 2 -phenyl or CH 2 -naphthyl, both of which are optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH 3 , CF 3 , OCF 3 , F, Cl, Br, Et;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н’R 4 is H'

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, гдеAnother embodiment of this invention further comprises administering compounds of formula 1 to the subject, wherein

А представляет собой СН2, О или NMe;A represents CH 2 , O or NMe;

R1 выбран изR 1 is selected from

NHR1’1, NMeR1’1;NHR 1'1 , NMeR 1'1 ;

NHR1’2, NMeR1’2;NHR 1'2 , NMeR 1'2 ;

NHCH2-R1’3;NHCH2-R 1'3 ;

R11 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранны- 17 041892 ми из группы, состоящей из Me, Et, Pr, Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-пиклогексила, CN, CONR'.'.'r'.'.2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-циклопропила, SO2-пиперидинила, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, СО-морфолинила, СН2-пиридинила или имидазолидинила, пиперидинила, оксазинанила, пиразолила, триазолила, тетразолила, оксазолила, оксадиазолила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, NHMe, =O;R 1 ' 1 is phenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, Pr, Bu, CF 3 , CH 2 CONMe 2 , CH 2 NHCONH-pyclohexyl, CN, CONR '.'.'r'.'. 2 , COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-cyclopropyl, SO 2 -piperidinyl, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-morpholinyl, CH 2 -pyridinyl or imidazolidinyl, piperidinyl, oxazinanil, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, NHMe, =O;

R1'1'1 представляет собой Н, Me, Et, Pr, Bu, циклопропил, CH2-Pr, CH2-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, СН2СО-азетидинил, СН2-циклопропил, СН2-циклобутил, СН2-пиранил, СН2-тетрагидрофуранил, СН2-фуранил, СН2СН2ОН или тиадиазолил, необязательно замещенный группой Me;R 1 ' 1 ' 1 is H, Me, Et, Pr, Bu, cyclopropyl, CH 2 -Pr, CH 2 -Bu, CH(CH 3 )CH 2 CH 3 , CH 2 CHF 2 , CH 2 CONMe 2 , CH 2 CO-azetidinyl, CH 2 -cyclopropyl, CH 2 -cyclobutyl, CH 2 -pyranyl , CH 2 -tetrahydrofuranyl, CH 2 -furanyl, CH 2 CH 2 OH or thiadiazolyl optionally substituted with Me;

R1'1'2 представляет собой Н, Me, Et, SO2Me, SO2Et; илиR 1 ' 1 ' 2 is H, Me, Et, SO 2 Me, SO2 Et; or

R1·1·1 и R1'1'2 вместе образуют четырех-, пяти- или шестичленное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один атом О, заменяющий атом углерода в кольце, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН2ОН;R 1 1 1 and R 1 ' 1 ' 2 together form a four-, five- or six-membered carbocyclic ring, optionally containing one O atom replacing a carbon atom in the ring, optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH2OH;

R1'2 выбран из пиридинила, пирролила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, тиадиазолила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, Pr, Bu, циклопропила, CH2COOEt, CONR1'2'1R1'2'2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, СО-пирролидинила, СО-морфолинила или пиразолила, триазолила, тетразолила, изоксазолила, оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен группой Me;R 1'2 is selected from pyridinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, Pr, Bu, cyclopropyl, CH2COOEt, CONR 1 '2' 1 R 1 ' 2 ' 2 , COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-pyrrolidinyl, CO-morpholinyl or pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, each of which is optionally substituted with a Me group;

бензотиазолила, индазолила, дигидроиндолила, инданила, тетрагидрохинолинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из NMe2, CONHMe, =O;benzothiazolyl, indazolyl, dihydroindolyl, indanyl, tetrahydroquinolinyl, each optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of NMe2, CONHMe, =O;

4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазола, необязательно замещенного группой NHCOMe;4,5-dihydronaphtho[2,1-d]thiazole optionally substituted with NHCOMe;

R1'2'1 представляет собой Н, Me;R 1'2'1 represents H, Me;

R1'2'2 представляет собой Н, Me;R 1'2'2 represents H, Me;

R1'3 выбран из фенила, пиразолила, изоксазолила, пиримидинила, индолила или оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, Pr, циклопентила, ОМе, OCHF2;R 1 ' 3 is selected from phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl, pyrimidinyl, indolyl or oxadiazolyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, Pr, cyclopentyl, OMe, OCHF2;

R2 выбран из СН2-фенила или СН2-нафтила, которые оба необязательно замещены одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et; или СН2-тиофенила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Cl, Br;R 2 is selected from CH 2 -phenyl or CH 2 -naphthyl, both of which are optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH 3 , CF 3 , OCF 3 , F, Cl, Br, Et; or CH 2 -thiophenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Cl, Br;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н; илиR 4 is H; or

R3 и R4 вместе образуют группу СН2-СН2'R 3 and R 4 together form a group CH2-CH2'

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, гдеAnother embodiment of this invention further comprises administering compounds of formula 1 to the subject, wherein

А представляет собой СН2, О или NMe;A is CH2, O or NMe;

R1 выбран из NHR1'1, NMeR1'1;R 1 is selected from NHR 1'1 , NMeR 1'1 ;

R1'1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-циклогексила, CN, CONR1'1'1R1'1'2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-циклопропила, SO2-пиперидинила, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, СО-морфолинила, СН2-пиридинила или имидазолидинила, пиперидинила, оксазинанила, пиразолила, триазолила, тетразолила, оксазолила, оксадиазолила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, NHMe, =O;R 1 ' 1 is phenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-cyclohexyl, CN, CONR 1 ' 1 ' 1 R 1 ' 1 ' 2 , COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO 2 -cyclopropyl, SO 2 -piperidinyl, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-morpholinyl, CH2-pyridinyl or imidazolidinyl, piperidinyl, oxazinanil, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, NHMe, =O;

R1'1'1 представляет собой Н, Me, Et, Bu, Pr, циклопропил, CH2-Pr, CH2-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, СН2СО-азетидинил, СН2-циклопропил, СН2-циклобутил, СН2-пиранил, СН2тетрагидрофуранил, СН2-фуранил, СН2СН2ОН или тиадиазолил, необязательно замещенный группой Me;R 1 ' 1 ' 1 is H, Me, Et, Bu, Pr, cyclopropyl, CH 2 -Pr, CH 2 -Bu, CH(CH 3 )CH 2 CH 3 , CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetidinyl, CH2- cyclopropyl, CH2-cyclobutyl, CH2-pyranyl, CH2tetrahydrofuranyl, CH2 - furanyl, CH2CH2OH or thiadiazolyl optionally substituted with a Me group;

R1'1'2 представляет собой Н, Me, Et, SO2Me, SO2Et; илиR 1 ' 1 ' 2 is H, Me, Et, SO 2 Me, SO2 Et; or

R1'1'1 и R1'1'2 вместе образуют четырех-, пяти- или шестичленное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один атом О, заменяющий атом углерода в кольце, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН2ОН;R 1 ' 1 ' 1 and R 1 ' 1 ' 2 together form a four-, five- or six-membered carbocyclic ring, optionally containing one O atom replacing a carbon atom in the ring, optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH 2 OH;

R2 выбран из СН2-фенила или СН2-нафтила, которые оба необязательно замещены одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН3, CF3, OCF3, F, О, Br, Et; или СН2-тиофенила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Cl, Br;R 2 is selected from CH 2 -phenyl or CH 2 -naphthyl, both of which are optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH 3 , CF 3 , OCF 3 , F, O, Br, Et; or CH 2 -thiophenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Cl, Br;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н; илиR 4 is H; or

R3 и R4 вместе образуют группу СН2-СН2'R 3 and R 4 together form a group CH2-CH2'

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, гдеAnother embodiment of this invention further comprises administering compounds of formula 1 to the subject, wherein

А представляет собой СН2, О или NMe;A represents CH 2 , O or NMe;

- 18 041892- 18 041892

R1 выбран из NHR1.1, NMeR ;R 1 is selected from NHR 1.1 , NMeR ;

R1'1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-циклогексила, CN, COnR1'1'1R1'1'2, CoOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-циклопропила, SO2-пиперидинила, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, СО-морфолинила, СН2-пиридинила или имидазолидинила, пиперидинила, оксазинанила, пиразолила, триазолила, тетразолила, оксазолила, оксадиазолила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, NHMe, =O;R 1 ' 1 is phenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-cyclohexyl, CN, COnR 1 ' 1 ' 1 R 1 ' 1 ' 2 , CoOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO 2 -cyclopropyl, SO 2 -piperidinyl, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-morpholinyl, CH 2 -pyridinyl or imidazolidinyl, piperidinyl, oxazinanil, pyrazolyl, triazolyl , tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, NHMe, =O;

R1'1'1 представляет собой Н, Me, Et, Bu, Pr, циклопропил, CH2-Pr, CH2-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, СН2СО-азетидинил, СН2-циклопропил, СН2-циклобутил, СН2-пиранил, СН2-тетрагидрофуранил, СН2-фуранил, СН2СН2ОН или тиадиазолил, необязательно замещенный группой Me;R 1 ' 1 ' 1 is H, Me, Et, Bu, Pr, cyclopropyl, CH 2 -Pr, CH 2 -Bu, CH(CH 3 )CH 2 CH 3 , CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetidinyl, CH2- cyclopropyl, CH2-cyclobutyl, CH2-pyranyl, CH2-tetrahydrofuranyl, CH2-furanyl, CH2CH2OH or thiadiazolyl optionally substituted with Me;

R1'1'2 представляет собой Н, Me, Et, SO2Me, SO2Et; илиR 1 ' 1 ' 2 is H, Me, Et, SO 2 Me, SO2 Et; or

R1'1'1 и R1'1'2 вместе образуют четырех-, пяти- или шестичленное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один атом О, заменяющий атом углерода в кольце, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН2ОН;R 1 ' 1 ' 1 and R 1 ' 1 ' 2 together form a four-, five- or six-membered carbocyclic ring, optionally containing one O atom replacing a carbon atom in the ring, optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH 2 OH;

R2 является таким, как определено в табл, 1, представленной ниже; R3 представляет собой Н;R 2 is as defined in Table 1 below; R 3 is H;

R4 представляет собой Н;R 4 is H;

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, гдеAnother embodiment of this invention further comprises administering compounds of formula 1 to the subject, wherein

А представляет собой СН2, О или NMe;A represents CH 2 , O or NMe;

R1 выбран из NHR, NMeR ;R 1 is selected from NHR, NMeR ;

R1'1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-циклогексила, CN, CONR1'1'1R1'1'2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-циклопропила, SO2-пиперидинила, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, СО-морфолинила, СН2-пиридинила или имидазолидинила, пиперидинила, оксазинанила, пиразолила, триазолила, тетразолила, оксазолила, оксадиазолила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, NHMe, =O; иR 1'1 is phenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-cyclohexyl, CN, CONR 1 ' 1 ' 1 R 1 ' 1 ' 2 , COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO 2 -cyclopropyl, SO 2 -piperidinyl, SO2NHEt, SO 2 NMeEt, F, Cl, CO-morpholinyl, CH 2 -pyridinyl or imidazolidinyl, piperidinyl, oxazinanyl, pyrazolyl , triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, NHMe, =O; And

R1'1'1 и R1'1'2 вместе образуют четырех-, пяти- или шестичленное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один атом О, заменяющий атом углерода в кольце, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН2ОН;R 1 ' 1 ' 1 and R 1 ' 1 ' 2 together form a four-, five- or six-membered carbocyclic ring, optionally containing one O atom replacing a carbon atom in the ring, optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH2OH;

R2 является таким, как определено в табл· 1, представленной ниже;R 2 is as defined in Table 1 below;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н;R 4 is H;

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, гдеAnother embodiment of this invention further comprises administering compounds of formula 1 to the subject, wherein

А представляет собой СН2, О или NMe;A represents CH 2 , O or NMe;

R1 выбран из NHR , NMeR1'1;R 1 is selected from NHR , NMeR 1 '1;

R1'1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NнCONH-циклогексила, CN, CONR1'1'1R1'1'2, COOMe, COOEt, OMe, F, Cl;R 1'1 is phenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, t-Bu, CF 3 , CH 2 CONMe 2 , CH 2 NnCONH-cyclohexyl, CN, CONR 1'1' 1 R 1'1'2 , COOMe, COOEt, OMe, F, Cl;

R1'1'1 представляет собой Н, Me, Et, Bu, Pr, циклопропил, CH2-Pr, CH2-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, СН2СО-азетидинил, СН2-циклопропил, СН2-циклобутил, СН2-пиранил, СН2-тетрагидрофуранил, СН2-фуранил, СН2СН2ОН или тиадиазолил, необязательно замещенный группой Me;R 1 ' 1 ' 1 is H, Me, Et, Bu, Pr, cyclopropyl, CH 2 -Pr, CH 2 -Bu, CH(CH 3 )CH 2 CH 3 , CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetidinyl, CH2- cyclopropyl, CH2-cyclobutyl, CH2-pyranyl, CH2-tetrahydrofuranyl, CH2-furanyl, CH2CH2OH or thiadiazolyl optionally substituted with Me;

R1'1'2 представляет собой Н, Me, Et, SO2Me, SO2Et;R 1 ' 1 ' 2 is H, Me, Et, SO 2 Me, SO2 Et;

R2 является таким, как определено в табл· 1, представленной ниже;R 2 is as defined in Table 1 below;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н;R 4 is H;

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, гдеAnother embodiment of this invention further comprises administering compounds of formula 1 to the subject, wherein

А представляет собой СН2, О или NMe;A is CH2, O or NMe;

R1 выбран из NHR, NMeR1'1;R 1 is selected from NHR, NMeR 1 '1;

R1'1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-циклопропила, SO2-пиперидинила, SO2NHEt, SO2NMeEt;R 1'1 is phenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of SO 2 Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO 2 -cyclopropyl, SO 2 -piperidinyl, SO2NHEt, SO2NMeEt;

R1'1'1 представляет собой Н, Me, Et, Bu, Pr, циклопропил, CH2-Pr, CH2-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, СН2СО-азетидинил, СН2-циклопропил, СН2-циклобутил, СН2-пиранил, СН2-тетрагидрофуранил, СН2-фуранил, СН2СН2ОН или тиадиазолил, необязательно замещенный группой Me;R 1 ' 1 ' 1 is H, Me, Et, Bu, Pr, cyclopropyl, CH 2 -Pr, CH 2 -Bu, CH(CH 3 )CH 2 CH 3 , CH2CHF2, CH2CONMe2, CH2CO-azetidinyl, CH2- cyclopropyl, CH2-cyclobutyl, CH2-pyranyl, CH2-tetrahydrofuranyl, CH2-furanyl, CH2CH2OH or thiadiazolyl optionally substituted with Me;

R1'1'2 представляет собой Н, Me, Et, SO2Me, SO2Et;R 1 ' 1 ' 2 is H, Me, Et, SO 2 Me, SO2 Et;

- 19 041892- 19 041892

R2 является таким, как определено в табл. 1, представленной ниже;R 2 is as defined in table. 1 below;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н;R 4 is H;

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, гдеAnother embodiment of this invention further comprises administering compounds of formula 1 to the subject, wherein

А представляет собой СН2, О или NMe;A represents CH 2 , O or NMe;

R1 выбран из NHR1'1, NMeR1'1;R 1 is selected from NHR 1 ' 1 , NMeR 1 '1;

R1'1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним остатком, выбранным из группы, состоящей из Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-циклогексила, CN, CONR1-14^4-2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-циклопропила, SO2-пиперидинила, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, и дополнительно одним остатком, выбранным из группы, состоящей из СО-морфолинила, СН2-пиридинила или имидазолидинила, пиперидинила, оксазинанила, пиразолила, триазолила, тетразолила, оксазолила, оксадиазолила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, NHMe, =O;R 1 ' 1 is phenyl optionally substituted with one residue selected from the group consisting of Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-cyclohexyl, CN, CONR 1-14^4-2 , COOMe , COOEt, OMe, SO2Me, SO 2 CH 2 CH 2 OH, SO 2 Et, SO 2 -cyclopropyl, SO 2 -piperidinyl, SO 2 NHEt, SO 2 NMeEt, F, Cl, and additionally one residue selected from the group consisting of CO -morpholinyl, CH2-pyridinyl or imidazolidinyl, piperidinyl, oxazinanyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, NHMe, = O;

R1·1'1 представляет собой Н, Me, Et, Bu, Pr, циклопропил, CH2-Pr, CH2-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, СН2СО-азетидинил, СН2-циклопропил, СН2-циклобутил, СН2-пиранил, СН2-тетрагидрофуранил, СН2-фуранил, СН2СН2ОН или тиадиазолил, необязательно замещенный группой Me;R 1 1 ' 1 is H, Me, Et, Bu, Pr, cyclopropyl, CH 2 -Pr, CH 2 -Bu, CH(CH 3 )CH 2 CH 3 , CH 2 CHF 2 , CH 2 CONMe 2 , CH 2 CO-azetidinyl, CH 2 -cyclopropyl, CH 2 -cyclobutyl, CH 2 -pyranyl, CH 2 -tetrahydrofuranyl, CH 2 -furanyl , CH 2 CH 2 OH, or thiadiazolyl optionally substituted with Me;

R1'1'2 представляет собой Н, Me, Et, SO2Me, SO2Et;R 1 ' 1 ' 2 represents H, Me, Et, SO 2 Me, SO 2 Et;

R2 является таким, как определено в табл. 1, представленной ниже;R 2 is as defined in table. 1 below;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н;R 4 is H;

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, гдеAnother embodiment of this invention further comprises administering compounds of formula 1 to the subject, wherein

А представляет собой СН2, О или NMe;A represents CH 2 , O or NMe;

R1 выбран из NHR1'2, NMeR1'2;R 1 is selected from NHR 1 ' 2 , NMeR 1 '2;

R1'2 выбран из пиридинила, пиридазинила, пирролила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, тиадиазолила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, Pr, Bu, циклопропила, CH2COOEt, CONR1'2'1R1'2'2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, СО-пирролидинила, СО-морфолинила или пиразолила, триазолила, тетразолила, изоксазолила, оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен группой Me;R 1 ' 2 is selected from pyridinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, Pr, Bu, cyclopropyl, CH 2 COOEt, CONR 1 ' 2 ' 1 R 1 ' 2 ' 2 , COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-pyrrolidinyl, CO-morpholinyl or pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, each of which is optionally substituted with a Me group;

бензотиазолила, индазолила, дигидроиндолила, инданила, тетрагидрохинолинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из NMe2, CONHMe, =O;benzothiazolyl, indazolyl, dihydroindolyl, indanyl, tetrahydroquinolinyl, each optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of NMe2, CONHMe, =O;

4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазола, необязательно замещенного группой NHCOMe;4,5-dihydronaphtho[2,1-d]thiazole optionally substituted with NHCOMe;

R1'2'1 представляет собой Н, Me;R 1'2'1 represents H, Me;

R1'2'2 представляет собой Н, Me;R 1'2'2 represents H, Me;

R2 выбран из СН2-фенила или СН2-нафтила, которые оба необязательно замещены одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et; или СН2-тиофенила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Cl, Br;R 2 is selected from CH 2 -phenyl or CH 2 -naphthyl, both of which are optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH 3 , CF 3 , OCF 3 , F, Cl, Br, Et; or CH 2 -thiophenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Cl, Br;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н; илиR 4 is H; or

R3 и R4 вместе образуют группу СН2-СН2'R 3 and R 4 together form a group CH 2 -CH 2 '

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, гдеAnother embodiment of this invention further comprises administering compounds of formula 1 to the subject, wherein

А представляет собой СН2, О или NMe;A represents CH 2 , O or NMe;

R1 выбран из NHR1'2, NMeR1'2;R 1 is selected from NHR 1'2 , NMeR 1'2 ;

R1'2 выбран из пиридинила, пиридазинила, пирролила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, тиадиазолила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, n-Pr, i-Pr, Bu, циклопропила, CH2COOEt, CONR1'2'1R1'2'2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, СО-пирролидинила, СО-морфолинила или пиразолила, триазолила, тетразолила, изоксазолила, оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен группой Me;R 1 ' 2 is selected from pyridinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, n-Pr, i-Pr, Bu, cyclopropyl, CH 2 COOEt, CONR 1 ' 2 ' 1 R 1 ' 2 ' 2 , COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-pyrrolidinyl, CO-morpholinyl or pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, each of which is optional substituted with a Me group;

R1'2'1 представляет собой Н, Me; R1'2'2 представляет собой Н, Me;R 1'2'1 represents H, Me; R 1'2'2 represents H, Me;

R2 выбран из СН2-фенила или СН2-нафтила, которые оба необязательно замещены одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et; или СН2-тиофенила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Cl, Br;R 2 is selected from CH2-phenyl or CH2-naphthyl, both of which are optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et; or CH2-thiophenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Cl, Br;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н; илиR 4 is H; or

R3 и R4 вместе образуют группу СН2-СН2'R 3 and R 4 together form a group CH 2 -CH 2 '

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту со- 20 041892 единений формулы 1, гдеAnother embodiment of the present invention further comprises administering to the subject compounds of Formula 1, wherein

А представляет собой СН2, О или NMe;A is CH2, O or NMe;

R1 выбран из NHCH2-R1'3;R 1 is selected from NHCH2-R 1 '3;

R1.3 выбран из фенила, пиразолила, изоксазолила, пиримидинила, индолила или оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, Pr, циклопентила, OMe, OCHF2;R 1.3 is selected from phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl, pyrimidinyl, indolyl or oxadiazolyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, Pr, cyclopentyl, OMe, OCHF2;

R2 выбран из CH2-фенила или CH2-нафтила, которые оба необязательно замещены одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et; или СН2-тиофенила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Cl, Br;R 2 is selected from CH 2 -phenyl or CH 2 -naphthyl, both of which are optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH 3 , CF 3 , OCF 3 , F, Cl, Br, Et; or CH 2 -thiophenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Cl, Br;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н; илиR 4 is H; or

R3 и R4 вместе образуют группу СН2-СН2.R 3 and R 4 together form a CH2-CH2 group.

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, гдеAnother embodiment of this invention further comprises administering compounds of formula 1 to the subject, wherein

А представляет собой СН2, О или NMe;A is CH2, O or NMe;

R1 выбран изR 1 is selected from

NH-пиперидинила, необязательно замещенного пиридинилом;NH-piperidinyl optionally substituted with pyridinyl;

NH-циклогексила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из t-Bu, NHSO2-фенила, NHCONH-фенила, F;NH-cyclohexyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of t-Bu, NHSO 2 -phenyl, NHCONH-phenyl, F;

NH-пирролидинила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из SO2Me, COO-t-Bu;NH-pyrrolidinyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of SO2Me, COO-t-Bu;

пиперидинила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из NHSO2-n-Bu, м-метоксифенила;piperidinyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of NHSO2-n-Bu, m-methoxyphenyl;

дигидроиндолила, дигидроизоиндолила, тетрагидрохинолинила или тетрагидроизохинолинила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, COOMe, CF3, OMe, NO2, F, Br;dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, tetrahydroquinolinyl or tetrahydroisoquinolinyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, COOMe, CF3, OMe, NO2, F, Br;

группы, выбранной из NHCH(пиридинил)СН2СООМе, NHCH(СН2ОМе)бензимидазолила, необязательно замещенного атомом Cl; илиa group selected from NHCH(pyridinyl)CH 2 COOMe, NHCH(CH 2 OMe)benzimidazolyl optionally substituted with a Cl atom; or

1-аминоциклопентила, необязательно замещенного метилоксадиазолилом;1-aminocyclopentyl optionally substituted with methyloxadiazolyl;

R2 выбран из СН2-фенила или СН2-нафтила, которые оба необязательно замещены одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et; или СН2-тиофенила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Cl, Br;R 2 is selected from CH 2 -phenyl or CH 2 -naphthyl, both of which are optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH 3 , CF 3 , OCF 3 , F, Cl, Br, Et; or CH 2 -thiophenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Cl, Br;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н; илиR 4 is H; or

R3 и R4 вместе образуют группу СН2-СН2.R 3 and R 4 together form a CH2-CH2 group.

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, гдеAnother embodiment of this invention further comprises administering compounds of formula 1 to the subject, wherein

А представляет собой СН2, О или NMe;A is CH2, O or NMe;

R1 выбран из NHR1.2, NMeR;R 1 is selected from NHR1.2, NMeR;

R2 является таким, как определено в табл. 1, представленной ниже;R 2 is as defined in table. 1 below;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой; иR 4 is; And

R1'2 выбран из пиридинила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, i-Pr, n-Bu, циклопропила, CONR121R1·22, COOMe, COOEt, cOnH2, OMe, Cl, Br, СОпирролидинила, СО-морфолинила или пиразолила, триазолила, тетразолила, изоксазолила, оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен группой Me;R 1 ' 2 is selected from pyridinyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, i-Pr, n-Bu, cyclopropyl, CONR 1 ' 2 ' 1 R 1 2 ' 2 , COOMe, COOEt, cOnH 2 , OMe, Cl, Br, COpyrrolidinyl, CO-morpholinyl or pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, each of which is optionally substituted with a Me group;

пирролила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, COOMe, COOEt;pyrrolyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, COOMe, COOEt;

пиразолила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, циклопропила, COOEt, СО-пирролидинила;pyrazolyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, cyclopropyl, COOEt, CO-pyrrolidinyl;

изоксазолила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из t-Bu, COOEt;isoxazolyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of t-Bu, COOEt;

тиазолила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, n-Pr, i-Pr, Bu, COOMe, COOEt, CH2COOEt, CONR1.2.1R1.2.2;thiazolyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, n-Pr, i-Pr, Bu, COOMe, COOEt, CH2COOEt, CONR 1.2.1 R 1.2.2 ;

тиадиазолила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из COOEt;thiadiazolyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of COOEt;

бензотиазолила, индазолила, дигидроиндолила, инданила, тетрагидрохинолинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из NMe2, CONHMe, =O;benzothiazolyl, indazolyl, dihydroindolyl, indanyl, tetrahydroquinolinyl, each optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of NMe2, CONHMe, =O;

4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазола, необязательно замещенного группой NHCOMe; и4,5-dihydronaphtho[2,1-d]thiazole optionally substituted with NHCOMe; And

R1.2.1 представляет собой Н или Me;R 1.2.1 is H or Me;

- 21 041892- 21 041892

R122 представляет собой Н или Me.R 1 ' 2 ' 2 represents H or Me.

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, гдеAnother embodiment of this invention further comprises administering compounds of formula 1 to the subject, wherein

А представляет собой CH2, О или NMe;A represents CH 2 , O or NMe;

R1 выбран из NHR12, NMeR12;R 1 is selected from NHR 1 ' 2 , NMeR 1 '2;

R2 является таким, как определено в табл. 1, представленной ниже;R 2 is as defined in table. 1 below;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой; иR 4 is; And

R12 выбран из пиридинила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, i-Pr, n-Bu, CONR121R122, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br;R 1 ' 2 is selected from pyridinyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, i-Pr, n-Bu, CONR 1 ' 2 ' 1 R 1 ' 2 ' 2 , COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br;

пирролила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, COOMe, COOEt;pyrrolyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, COOMe, COOEt;

пиразолила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, циклопропила, COOEt, СО-пирролидинила;pyrazolyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, cyclopropyl, COOEt, CO-pyrrolidinyl;

изоксазолила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из t-Bu, COOEt;isoxazolyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of t-Bu, COOEt;

тиазолила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, n-Pr, i-Pr, Bu, COOMe, COOEt, CONR1.2.1R1.2.2;thiazolyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, n-Pr, i-Pr, Bu, COOMe, COOEt, CONR 1.2.1 R 1.2.2 ;

тиадиазолила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из COOEt;thiadiazolyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of COOEt;

бензотиазолила, индазолила, дигидроиндолила, инданила, тетрагидрохинолинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из NMe2, CONHMe, =O; иbenzothiazolyl, indazolyl, dihydroindolyl, indanyl, tetrahydroquinolinyl, each optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of NMe2, CONHMe, =O; And

R1.2.1 представляет собой Н или Me;R 1.2.1 is H or Me;

R1.2.2 представляет собой Н или Me.R 1.2.2 is H or Me.

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, гдеAnother embodiment of this invention further comprises administering compounds of formula 1 to the subject, wherein

А представляет собой СН2, О или NMe;A represents CH 2 , O or NMe;

R1 выбран из NHR12, NMeR12;R 1 is selected from NHR 1 ' 2 , NMeR 1 '2;

R2 является таким, как определено в табл. 1, представленной ниже;R 2 is as defined in table. 1 below;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н;R 4 is H;

R12 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, i-Pr, n-Bu, CONR121 R122, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br;R 1 ' 2 is pyridinyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, i-Pr, n-Bu, CONR 1 ' 2 ' 1 R 1 ' 2 ' 2 , COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br;

R1’2’1 представляет собой Н или Me; иR 1'2'1 represents H or Me; And

R122 представляет собой Н или Me’R 1 ' 2 ' 2 is H or Me'

А представляет собой СН2, О или NMe;A represents CH 2 , O or NMe;

R1 выбран из NHR12, NMeR12;R 1 is selected from NHR 1 ' 2 , NMeR 1 '2;

R2 является таким, как определено в табл’ 1, представленной ниже;R 2 is as defined in Table 1 below;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н;R 4 is H;

R1’2 представляет собой пирролил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, COOMe, COOEt; R121 представляет собой Н или Me; иR 1'2 is pyrrolyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, COOMe, COOEt; R 1 ' 2 ' 1 represents H or Me; And

R1’2’2 представляет собой Н или Me’R 1'2'2 is H or Me'

А представляет собой СН2, О или NMe;A represents CH 2 , O or NMe;

R1 выбран из NHR12, NMeR12;R 1 is selected from NHR 1 ' 2 , NMeR 1 '2;

R2 является таким, как определено в табл’ 1, представленной ниже;R 2 is as defined in Table 1 below;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н;R 4 is H;

R1’2 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, циклопропила, COOEt, СО-пирролидинила;R 1'2 is pyrazolyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, cyclopropyl, COOEt, CO-pyrrolidinyl;

R1’2’1 представляет собой Н или Me; иR 1'2'1 represents H or Me; And

R1’2’2 представляет собой Н или Me’R 1'2'2 is H or Me'

А представляет собой СН2, О или NMe;A represents CH 2 , O or NMe;

R1 выбран из NHR12, NMeR12;R 1 is selected from NHR 1 ' 2 , NMeR 1 '2;

R2 является таким, как определено в табл’ 1, представленной ниже;R 2 is as defined in Table 1 below;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н;R 4 is H;

R1’2 представляет собой изоксазолил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из t-Bu, COOEt;R 1'2 is isoxazolyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of t-Bu, COOEt;

- 22 041892- 22 041892

R121 представляет собой Н или Me; иR 1 ' 2 ' 1 represents H or Me; And

R122 представляет собой Н или Me.R 1 ' 2 ' 2 represents H or Me.

А представляет собой СН2, О или NMe;A represents CH 2 , O or NMe;

R1 выбран из NHR12, NMeR12;R 1 is selected from NHR 1 ' 2 , NMeR 1 '2;

R2 является таким, как определено в табл. 1, представленной ниже;R 2 is as defined in table. 1 below;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н;R 4 is H;

R12 представляет собой тиазолил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, n-Pr, i-Pr, Bu, COOMe, COOEt, CONR121R122;R 1 ' 2 is thiazolyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, n-Pr, i-Pr, Bu, COOMe, COOEt, CONR 1 ' 2 ' 1 R 1 ' 2 '2;

R121 представляет собой Н или Me; иR 1 ' 2 ' 1 represents H or Me; And

R122 представляет собой Н или Me’R 1 ' 2 ' 2 is H or Me'

А представляет собой СН2, О или NMe;A represents CH 2 , O or NMe;

R1 выбран из NHR12, NMeR12;R 1 is selected from NHR 1 ' 2 , NMeR 1 '2;

R2 является таким, как определено в табл’ 1, представленной ниже;R 2 is as defined in Table 1 below;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н;R 4 is H;

R12 представляет собой тиадиазолил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из COOEt;R 1 ' 2 is thiadiazolyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of COOEt;

R1’2’1 представляет собой Н или Me; иR 1'2'1 represents H or Me; And

R1’2’2 представляет собой Н или Me’R 1'2'2 is H or Me'

А представляет собой СН2, О или NMe;A represents CH 2 , O or NMe;

R1 выбран из NHR12, NMeR12;R 1 is selected from NHR 1 ' 2 , NMeR 1 '2;

R2 является таким, как определено в табл’ 1, представленной ниже;R 2 is as defined in Table 1 below;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н;R 4 is H;

R12 представляет собой бензотиазолил, индазолил, дигидроиндолил, инданил, тетрагидрохинолинил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из NMe2, CONHMe, =O;R 1 ' 2 is benzothiazolyl, indazolyl, dihydroindolyl, indanyl, tetrahydroquinolinyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of NMe 2 , CONHMe, =O;

R1’2’1 представляет собой Н или Me; иR 1'2'1 represents H or Me; And

R1’2’2 представляет собой Н или Me’R 1'2'2 is H or Me'

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, где все группы являются такими, как определено выше, за исключением того, чтоAnother embodiment of this invention further comprises administering to the subject compounds of Formula 1 wherein all groups are as defined above except that

R1’3 выбран из фенила, необязательно замещенного группой OCHF2;R 1'3 is selected from phenyl optionally substituted with an OCHF2 group;

пиразолила, необязательно замещенного группой Me или Et;pyrazolyl optionally substituted with Me or Et;

изоксазолила, необязательно замещенного группой Pr;isoxazolyl optionally substituted with a Pr group;

пиримидинила, необязательно замещенного двумя группами ОМе;pyrimidinyl optionally substituted with two OMe groups;

индолила;indolyl;

оксадиазолила, необязательно замещенного циклопентилом’oxadiazolyl optionally substituted with cyclopentyl'

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, где все группы являются такими, как определено выше, за исключением того, что А представляет собой СН2Another embodiment of this invention further comprises administering to the subject compounds of formula 1 wherein all groups are as defined above except that A is CH 2 '

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, где все группы являются такими, как определено выше, за исключением того, что А представляет собой О’Another embodiment of this invention further comprises administering to the subject compounds of Formula 1 wherein all groups are as defined above except that A is O'

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, где все группы являются такими, как определено выше, за исключением того, что А представляет собой NMe’Another embodiment of this invention further comprises administering to the subject compounds of Formula 1 wherein all groups are as defined above except that A is NMe'

- 23 041892- 23 041892

Другой вариант реализации данного изобретения представляют собой соединения формулы 1, гдеAnother embodiment of this invention are compounds of formula 1, where

А представляет собой СН2, О или NMe;A is CH2, O or NMe;

R1 выбран изR 1 is selected from

- 24 041892- 24 041892

- 25 041892- 25 041892

- 26 041892- 26 041892

- 27 041892- 27 041892

- 28 041892- 28 041892

- 29 041892- 29 041892

R2 выбран изR 2 is selected from

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н; илиR 4 is H; or

R3 и R4 вместе образуют группу СН2-СН2.R 3 and R 4 together form a CH 2 -CH 2 group.

Другой вариант реализации данного изобретения представляет собой соединения формулы 1, где А является таким, как определено выше;Another embodiment of this invention is the compounds of formula 1, where A is as defined above;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н; иR 4 is H; And

R2 является таким, как определено в табл. 1, представленной ниже; иR 2 is as defined in table. 1 below; And

R1 выбран изR 1 is selected from

- 30 041892- 30 041892

- 31 041892- 31 041892

- 32 041892- 32 041892

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, гдеAnother embodiment of this invention further comprises administering compounds of formula 1 to the subject, wherein

А является таким, как определено выше;A is as defined above;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н; и уR 4 is H; and at

R является таким, как определено в табл. 1, представленной ниже; иR is as defined in the table. 1 below; And

R1 выбран изR 1 is selected from

- 33 041892- 33 041892

- 34 041892- 34 041892

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, гдеAnother embodiment of this invention further comprises administering compounds of formula 1 to the subject, wherein

А является таким, как определено выше;A is as defined above;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н; иR 4 is H; And

R2 является таким, как определено в табл. 1, представленной ниже;R 2 is as defined in table. 1 below;

R1 выбран изR 1 is selected from

- 35 041892- 35 041892

- 36 041892- 36 041892

- 37 041892- 37 041892

- 38 041892- 38 041892

- 39 041892- 39 041892

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает единений формулы 1, где введение субъекту соА является таким, как определено выше;Another embodiment of this invention further includes the compounds of formula 1, where the introduction to the subject coA is as defined above;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н; иR 4 is H; And

R2 является таким, как определено в табл. 1, представленной ниже; иR 2 is as defined in table. 1 below; And

R1 выбран изR 1 is selected from

- 40 041892- 40 041892

- 41 041892- 41 041892

H3C-N H 3 C- N

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, гдеAnother embodiment of this invention further comprises administering compounds of formula 1 to the subject, wherein

А является таким, как определено выше;A is as defined above;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н; иR 4 is H; And

- 42 041892- 42 041892

ТЛ 2 ........ Г’ л . ..TL 2 ........ G’ l. ..

R является таким, как определено в табл. 1, представленной ниже;R is as defined in the table. 1 below;

R1 выбран изR 1 is selected from

- 43 041892- 43 041892

R2 представляет собой одну из групп, изображенных ниже в определениях 1-4.R 2 is one of the groups depicted below in definitions 1-4.

Таблица 1Table 1

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, причем соединения формулы 1 представлены в форме отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов, например, в форме энантиомерно чистых соединений.Another embodiment of this invention further comprises administering to the subject compounds of Formula 1, wherein the compounds of Formula 1 are in the form of single optical isomers, mixtures of single enantiomers, or racemates, for example, in the form of enantiomerically pure compounds.

Другой вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту соединений формулы 1, причем соединения формулы 1 представлены в форме их солей присоединения кислот с фармакологически приемлемыми кислотами, а также необязательно в форме сольватов и/или гидратов.Another embodiment of this invention further comprises administering to the subject compounds of Formula 1, wherein the compounds of Formula 1 are in the form of their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids, and optionally in the form of solvates and/or hydrates.

b. Сокристаллы и соли.b. cocrystals and salts.

Дополнительные варианты реализации данного изобретения дополнительно включают введениеAdditional embodiments of this invention further include the introduction

- 44 041892 субъекту сокристаллов соединений формулы 2 (ниже). Обычно для групп, содержащих две или более подгруппы, в данном разделе Сокристаллы и соли первая названная подгруппа представляет собой точку присоединения радикала, например, заместитель C1-3-алкил-арил означает арильную группу, которая связана с C1-3-алкильной группой, последняя из которых связана с центральной структурой или с группой, к которой присоединен данный заместитель.- 44 041892 co-crystals of the compounds of formula 2 (below). Generally, for groups containing two or more subgroups in this Cocrystals and Salts section, the first named subgroup is the point of attachment of the radical, e.g., a C 1-3 -alkyl-aryl substituent means an aryl group that is bonded to a C 1-3 -alkyl group , the last of which is associated with the central structure or with the group to which this substituent is attached.

где R1 представляет собой C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, O-C1-6-галогеналкил, галоген;where R 1 represents C 1-6 -alkyl, C 1-6 -haloalkyl, OC 1-6 -haloalkyl, halogen;

m равен 1, 2 или 3, а в некоторых случаях равен 1 или 2;m is 1, 2 or 3, and in some cases is 1 or 2;

R2a и R2b каждый независимо выбраны из Н, C1-6-алкила, C1-6-алкенила, C1-6-алкинила, С3-6-циклоалкила, СОО-C1-6-алкила, O-C1-6-алкила, CONR2b.1, галогена;R 2a and R 2b are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkenyl, C 1-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, COO-C 1-6 alkyl, OC 1 -6 -alkyl, CONR 2b.1 , halogen;

R2b.1 представляет собой Н, C1-6-алкил, С0-4-алкил-C3-6-циклоалкил, C1-6-галогеналкил;R 2b.1 is H, C 1-6 alkyl, C 0-4 alkyl-C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 haloalkyl;

R2b.2 представляет собой Н, C1-6-алкил; илиR 2b.2 is H, C 1-6 alkyl; or

R2b.1 и R2b.2 вместе представляют собой С3-6-алкиленовую группу, образующую с атомом азота гетероциклическое кольцо, где необязательно один атом углерода кольца заменен на атом кислорода;R 2b.1 and R 2b.2 together represent a C 3-6 alkylene group forming a heterocyclic ring with the nitrogen atom, where optionally one carbon atom of the ring is replaced by an oxygen atom;

R3 представляет собой Н, C1-6-алкил;R 3 is H, C 1-6 alkyl;

X представляет собой анион, выбранный из группы, состоящей из хлорида, бромида, йодида, сульфата, фосфата, метансульфоната, нитрата, малеата, ацетата, бензоата, цитрата, салицилата, фумарата, тартрата, дибензоилтартрата, оксалата, сукцината, бензоата и п-толуолсульфоната, а в некоторых случаях из хлорида или дибензоилтартрата;X is an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, benzoate, citrate, salicylate, fumarate, tartrate, dibenzoyl tartrate, oxalate, succinate, benzoate, and p-toluenesulfonate , and in some cases from chloride or dibenzoyl tartrate;

j равен 0, 0,5, 1, 1,5 или 2, а в некоторых случаях 1 или 2;j is 0, 0.5, 1, 1.5 or 2, and in some cases 1 or 2;

с соединением, образующим сокристалл, выбранным из группы, состоящей из оротовой кислоты, гиппуровой кислоты, L-пироглутаминовой кислоты, D-пироглутаминовой кислоты, никотиновой кислоты, L-(+)-аскорбиновой кислоты, сахарина, пиперазина, 3-гидрокси-2-нафтойной кислоты, муциновой (галактаровой) кислоты, памоевой (эмбоновой) кислоты, стеариновой кислоты, холевой кислоты, дезоксихолевой кислоты, никотинамида, изоникотинамида, сукцинамида, урацила, L-лизина, L-пролина, D-валина, L-аргинина, глицина, в некоторых случаях из аскорбиновой кислоты, муциновой кислоты, памоевой кислоты, сукцинамида, никотиновой кислоты, никотинамида, изоникотинамида, 1-лизина, 1 -пролина.with a co-crystal forming compound selected from the group consisting of orotic acid, hippuric acid, L-pyroglutamic acid, D-pyroglutamic acid, nicotinic acid, L-(+)-ascorbic acid, saccharin, piperazine, 3-hydroxy-2- naphthoic acid, mucinic (galactaric) acid, pamoic (embonic) acid, stearic acid, cholic acid, deoxycholic acid, nicotinamide, isonicotinamide, succinamide, uracil, L-lysine, L-proline, D-valine, L-arginine, glycine, in some cases from ascorbic acid, mucic acid, pamoic acid, succinamide, nicotinic acid, nicotinamide, isonicotinamide, 1-lysine, 1-proline.

Другой аспект данного изобретения дополнительно включают введение субъекту сокристаллов соединений формулы 2, гдеAnother aspect of this invention further comprises administering co-crystals of compounds of formula 2 to the subject, wherein

R2a представляет собой Н, C1_6-алкил, C1.6-алкенил, C1_6-алкинил, С3.6-циклоалкил, O-C1.6-алкил, CONR2a.1R2a.2;R 2a is H, C 1 _ 6 alkyl, C 1 . 6 -alkenyl, C 1 _ 6 -alkynyl, C 3 . 6 -cycloalkyl, OC 1 . 6 -alkyl, CONR 2a.1 R 2a . 2 ;

R2a.1 представляет собой Н, C1_6-алκил, C1_6-галогеналкил; R2a.2 представляет собой Н, C1_6-алкил;R 2a.1 is H, C1_6-alkyl, C1_6-haloalkyl; R 2a.2 is H, C1_ 6 alkyl;

R2b представляет собой Н, C1_6-алкил, C1_6-алкенил, C1_6-алкинил, С3_6-циклоалкил, COO-C1_6-алкил, O-C1_6-алκил, CONR2b.1K2b.1, галоген;R 2b is H, C 1 _ 6 alkyl, C 1 _ 6 alkenyl, C 1 _ 6 alkynyl, C 3 _ 6 cycloalkyl, COO-C 1 _ 6 alkyl, OC 1 _ 6 alkyl, CONR 2b.1 K 2b .1, halogen;

R2b.1 представляет собой Н, C1_6-алкил, С0_4-алκил-C3_6-циκлоалκил, C1_6-галогеналkил;R 2b.1 is H, C 1 _ 6 alkyl, C 0 _ 4 alkyl-C 3 _ 6 cycloalkyl, C 1 _ 6 haloalkyl;

R2b.2 представляет собой Н, C1_6-алкил; илиR 2b.2 is H, C 1 _ 6 alkyl; or

R2b.1 и R2b.2 вместе представляют собой С3.6-алкиленовую группу, образующую с атомом азота гетероциклическое кольцо, где необязательно один атом углерода кольца заменен на атом кислорода; и остальные остатки являются такими, как определено выше.R 2b.1 and R 2b.2 together represent C 3 . a 6 -alkylene group forming a heterocyclic ring with the nitrogen atom, where optionally one carbon atom of the ring is replaced by an oxygen atom; and the remaining residues are as defined above.

Другой аспект данного изобретения дополнительно включает введение субъекту сокристаллов соединений формулы 2, гдеAnother aspect of the present invention further comprises administering co-crystals of compounds of formula 2 to the subject, wherein

R2a представляет собой Н, C1_6-алkил, C1_6-алкинил, С3.6-циклоалкил, O-C1.6-алкил, CONR2a.1R2a.2;R 2a is H, C 1 _ 6 alkyl, C 1 _ 6 alkynyl, C 3 . 6 -cycloalkyl, OC 1 . 6 -alkyl, CONR 2a.1 R 2a . 2 ;

R2a.1 представляет собой C1_6-алκил;R 2a.1 is C 1 _ 6 -alkyl;

R2a.2 представляет собой Н; R2b представляет собой Н, C1.6-алкил, O-C1.6-алкил, CONR2b.1R2b.2;R 2a.2 is H; R 2b is H, C 1 . 6 -alkyl, OC 1 . 6 -alkyl, CONR 2b.1 R 2b . 2 ;

R2b.1 представляет собой C1_6-алкил, С0.4-алкил-C3.6-циkлоалкил, C1_6-галогеналкил;R 2b.1 is C 1 _ 6 alkyl, C 0 . 4 -alkyl-C 3 . 6 -cycloalkyl, C 1 _ 6 -haloalkyl;

R2b.2 представляет собой Н, C1.6-алкил; илиR 2b.2 is H, C 1 . 6 -alkyl; or

R2b.1 и R2b.2 вместе представляют собой С3.6-алкиленовую группу, образующую с атомом азота гетероциклическое кольцо, где необязательно один атом углерода кольца заменен на атом кислорода; и остальные остатки являются такими, как определено выше.R 2b.1 and R 2b.2 together represent C 3 . a 6 -alkylene group forming a heterocyclic ring with the nitrogen atom, where optionally one carbon atom of the ring is replaced by an oxygen atom; and the remaining residues are as defined above.

Другой аспект данного изобретения дополнительно включает введение субъекту сокристаллов соединений формулы 2, гдеAnother aspect of the present invention further comprises administering co-crystals of compounds of formula 2 to the subject, wherein

R2a представляет собой Н, C1_4-алкил, C1_4-алкинил, С3.6-циклоалкил,R 2a is H, C 1 _ 4 alkyl, C 1 _ 4 alkynyl, C 3 . 6 -cycloalkyl,

O-C1_4-алкил, C/ONR R';O-C1_4-alkyl, C/ONR R';

R2a.1 представляет собой C1_4-алкил;R 2a.1 is C 1 _ 4 alkyl;

R2a.2 представляет собой Н;R 2a.2 is H;

- 45 041892- 45 041892

R2b представляет собой Н, С1-4-алкил, О-С1-4-алкил, CONR2b 'R2b 2;R 2b is H, C 1-4 alkyl, O-C 1-4 alkyl, CONR 2b 'R 2b 2 ;

R2b 1 представляет собой C1-4-алкил, С0-4-алкил-С3-6-циклоалкил, C1-4-галогеналкил;R 2b 1 is C 1-4 alkyl, C 0-4 alkyl-C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 haloalkyl;

R2b 2 представляет собой Н, C1-4-алкил; илиR 2b 2 is H, C 1-4 alkyl; or

R2b 1 и R2b 2 вместе представляют собой С3-6-алкиленовую группу, образующую с атомом азота гетероциклическое кольцо, где необязательно один атом углерода кольца заменен на атом кислорода; и остальные остатки являются такими, как определено выше.R 2b 1 and R 2b 2 together represent a C 3-6 alkylene group forming a heterocyclic ring with the nitrogen atom, where optionally one carbon atom of the ring is replaced by an oxygen atom; and the remaining residues are as defined above.

Другой аспект данного изобретения дополнительно включает введение субъекту сокристаллов соединений формулы 2, гдеAnother aspect of the present invention further comprises administering co-crystals of compounds of formula 2 to the subject, wherein

R2a представляет собой Н, С1-4-алкил, R2b представляет собой Н, CONR2b 1R2b2 R 2a is H, C 1-4 alkyl, R 2b is H, CONR 2b 1R 2b2

R2b 1 представляет собой С1-4-алкил, Со-4-алкил-С3-б-циклоалкил, С1-4-галогеналкил;R 2b 1 is C 1-4 alkyl, CO -4 alkyl-C 3- b-cycloalkyl, C 1-4 haloalkyl;

R2b 2 представляет собой Н, С1-4-алкил; илиR 2b 2 is H, C 1-4 alkyl; or

R2b 1 и R2b 2 вместе представляют собой С3-б-алкиленовую группу, образующую с атомом азота гетероциклическое кольцо, где необязательно один атом углерода кольца заменен на атом кислорода; и остальные остатки являются такими, как определено выше.R 2b 1 and R 2b 2 together represent a C 3 - b-alkylene group forming a heterocyclic ring with a nitrogen atom, where optionally one carbon atom of the ring is replaced by an oxygen atom; and the remaining residues are as defined above.

Другой аспект данного изобретения дополнительно включает введение субъекту сокристаллов соединений формулы 2, гдеAnother aspect of the present invention further comprises administering co-crystals of compounds of formula 2 to the subject, wherein

R1 представляет собой С1-6-алкил, С1-6-галогеналкил, О-С1-6-галогеналкил, галоген;R 1 is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, O-C 1-6 haloalkyl, halogen;

m равен 1 или 2;m is 1 or 2;

R2a представляет собой Н, С1-4-алкил; R2b представляет собой Н, CONR2b 1R2b2 R 2a is H, C 1-4 alkyl; R 2b is H, CONR 2b 1R 2b2

R2b 1 представляет собой С1-4-алкил, С0-4-алкил-С3-6-циклоалкил, С1-4-галогеналкил;R 2b 1 is C 1-4 alkyl, C 0-4 alkyl-C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 haloalkyl;

R2b 2 представляет собой Н, С1-4-алкил; илиR 2b 2 is H, C 1-4 alkyl; or

R2b 1 и R2b 2 вместе представляют собой С3-6-алкиленовую группу, образующую с атомом азота гетероциклическое кольцо, где необязательно один атом углерода кольца заменен на атом кислорода;R 2b 1 and R 2b 2 together represent a C 3-6 alkylene group forming a heterocyclic ring with the nitrogen atom, where optionally one carbon atom of the ring is replaced by an oxygen atom;

R3 представляет собой Н, С1-6-алкил;R 3 is H, C 1-6 alkyl;

X представляет собой анион, выбранный из группы, состоящей из хлорида или дибензоилтартрата;X is an anion selected from the group consisting of chloride or dibenzoyl tartrate;

j равен 1 или 2.j is equal to 1 or 2.

Другой аспект данного изобретения дополнительно включает введение субъекту сокристаллов соединений формулы 2, гдеAnother aspect of the present invention further comprises administering co-crystals of compounds of formula 2 to the subject, wherein

R2a представляет собой Н, С1-4-алкил; в некоторых случаях метил, этил, пропил;R 2a is H, C 1-4 alkyl; in some cases, methyl, ethyl, propyl;

R2b представляет собой Н, CONR2b'1R2b'2;R 2b is H, CONR 2b '1R 2b '2;

R2b 1 представляет собой С1-4-алкил, а в некоторых случаях метил, этил, пропил;R 2b 1 is C 1-4 alkyl, and in some cases methyl, ethyl, propyl;

R2b 2 представляет собой С1-4-алкил, а в некоторых случаях метил, этил, пропил; и остальные остатки являются такими, как определено выше.R 2b 2 is C 1-4 alkyl, and in some cases methyl, ethyl, propyl; and the remaining residues are as defined above.

Другой аспект данного изобретения дополнительно включает введение субъекту сокристаллов соединений формулы 2, гдеAnother aspect of the present invention further comprises administering co-crystals of compounds of formula 2 to the subject, wherein

R2a представляет собой Н, С1-4-алкил, а в некоторых случаях метил, этил, пропил;R 2a is H, C 1-4 -alkyl, and in some cases methyl, ethyl, propyl;

R2b представляет собой Н, CONR2b’1R2b2;R 2b is H, CONR 2b '1R 2b '2;

R2b 1 представляет собой С0-4-алкил-С3-6-циклоалкил;R 2b 1 is C 0-4 alkyl-C 3-6 cycloalkyl;

R2b 2 представляет собой Н, С1-4-алкил, а в некоторых случаях Н, метил, этил, пропил; и остальные остатки являются такими, как определено выше.R 2b 2 is H, C 1-4 alkyl, and in some cases H, methyl, ethyl, propyl; and the remaining residues are as defined above.

Другой аспект данного изобретения дополнительно включает введение субъекту сокристаллов соединений формулы 2, гдеAnother aspect of the present invention further comprises administering co-crystals of compounds of formula 2 to the subject, wherein

R2a представляет собой Н, С1-4-алкил, а в некоторых случаях метил, этил, пропил;R 2a is H, C 1-4 -alkyl, and in some cases methyl, ethyl, propyl;

R2b представляет собой Н, CONR2b’1R2b2;R 2b is H, CONR 2b '1R 2b '2;

R2b 1 представляет собой С1-4-галогеналкил;R 2b 1 is C 1-4 haloalkyl;

R2b 2 представляет собой Н, С1-4-алкил, а в некоторых случаях Н, метил, этил, пропил; и остальные остатки являются такими, как определено выше.R 2b 2 is H, C 1-4 alkyl, and in some cases H, methyl, ethyl, propyl; and the remaining residues are as defined above.

Другой аспект данного изобретения дополнительно включает введение субъекту сокристаллов соединений формулы 2, где R2b 1 и R2b 2 вместе представляют собой С3-6-алкиленовую группу, образующую с атомом азота гетероциклическое кольцо, где необязательно один атом углерода кольца заменен на атом кислорода, и остальные остатки являются такими, как определено выше.Another aspect of this invention further comprises administering to the subject co-crystals of compounds of formula 2 wherein R 2b 1 and R 2b 2 together are a C 3-6 alkylene group forming a heterocyclic ring with the nitrogen atom, where optionally one carbon atom of the ring is replaced by an oxygen atom, and the remaining residues are as defined above.

Другой аспект данного изобретения дополнительно включает введение субъекту сокристаллов соединений формулы 2, где R1, m, R2a, R2b, R3, X и j являются такими, как определено выше, и соединение, образующее сокристалл, выбрано из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, муциновой кислоты, памоевой кислоты, сукцинамида, никотиновой кислоты, никотинамида, изоникотинамида, 1-лизина, 1-пролина или их гидратов или гидрохлоридов.Another aspect of this invention further comprises administering to the subject co-crystals of compounds of Formula 2 wherein R 1 , m, R 2a , R 2b , R 3 , X and j are as defined above and the co-crystal forming compound is selected from the group consisting of ascorbic acid, mucinic acid, pamoic acid, succinamide, nicotinic acid, nicotinamide, isonicotinamide, 1-lysine, 1-proline or their hydrates or hydrochlorides.

Другой аспект данного изобретения дополнительно включает введение субъекту сокристаллов соединений формулы 2а, где R2a, R2b, R3, X и j являются такими, как определено выше.Another aspect of this invention further comprises administering to the subject co-crystals of compounds of formula 2a wherein R 2a , R 2b , R 3 , X and j are as defined above.

- 46 041892- 46 041892

Другой аспект данного изобретения дополнительно включает введение субъекту сокристаллов соединений формулы 2а, гдеAnother aspect of the present invention further comprises administering co-crystals of compounds of formula 2a to the subject, wherein

R2a представляет собой Н, C1.4-алкuл, а в некоторых случаях метил, этил, пропил;R 2a is H, C 1 . 4 -alkyl, and in some cases methyl, ethyl, propyl;

R2b представляет собой Н, CONR2b'1R2b'2;R 2b is H, CONR 2b '1R 2b '2;

R2b'1 представляет собой C1.4-алкил, а в некоторых случаях метил, этил, пропил;R 2b '1 is C 1 . 4 -alkyl, and in some cases methyl, ethyl, propyl;

R2b'2 представляет собой C1.4-алкил, а в некоторых случаях метил, этил, пропил; и остальные остатки являются такими, как определено выше.R 2b ' 2 is C 1 . 4 -alkyl, and in some cases methyl, ethyl, propyl; and the remaining residues are as defined above.

Другой аспект данного изобретения дополнительно включает введение субъекту сокристаллов соединений формулы 2а, гдеAnother aspect of the present invention further comprises administering co-crystals of compounds of formula 2a to the subject, wherein

R2a представляет собой Н, C1.4-алкuл, а в некоторых случаях метил, этил, пропил;R 2a is H, C 1 . 4 -alkyl, and in some cases methyl, ethyl, propyl;

R2b представляет собой Н, CONR2b'1R2b'2;R 2b is H, CONR 2b '1R 2b '2;

R2b'1 представляет собой С0.4-алкил-C3.6-циклоалкил;R 2b '1 is C 0 . 4 -alkyl-C 3 . 6 -cycloalkyl;

R2b'2 представляет собой Н, C1.4-αлкил, а в некоторых случаях Н, метил, этил, пропил; и остальные остатки являются такими, как определено выше.R 2b ' 2 is H, C 1 . 4 -αkyl, and in some cases H, methyl, ethyl, propyl; and the remaining residues are as defined above.

Другой аспект данного изобретения дополнительно включает введение субъекту сокристаллов соединений формулы 2а, где R2a представляет собой Н, C1.4-алкил; в некоторых случаях метил, этил, пропил;Another aspect of this invention further comprises administering to the subject co-crystals of compounds of formula 2a wherein R 2a is H, C 1 . 4 -alkyl; in some cases, methyl, ethyl, propyl;

R2b представляет собой Н, CONR2b'1R2b'2;R 2b is H, CONR 2b '1R 2b '2;

R2b'1 представляет собой C1-4-гaлогеналкил;R 2b '1 is C 1-4 haloalkyl;

R2b'2 представляет собой Н, C1.4-aлкил; в некоторых случаях Н, метил, этил, пропил; и остальные остатки являются такими, как определено выше.R 2b ' 2 is H, C 1 . 4 -alkyl; in some cases H, methyl, ethyl, propyl; and the remaining residues are as defined above.

Другой аспект данного изобретения дополнительно включает введение субъекту сокристаллов соединений формулы 2а, гдеAnother aspect of the present invention further comprises administering co-crystals of compounds of formula 2a to the subject, wherein

R2b'1 и R2b'2 вместе представляют собой С3.6-алкиленовую группу, образующую с атомом азота гетероциклическое кольцо, где необязательно один атом углерода кольца заменен на атом кислорода; и остальные остатки являются такими, как определено выше.R 2b '1 and R 2b ' 2 together represent C 3 . a 6 -alkylene group forming a heterocyclic ring with the nitrogen atom, where optionally one carbon atom of the ring is replaced by an oxygen atom; and the remaining residues are as defined above.

Свободные основания соединений формулы 2 (j=0) часто являются аморфными, и их используют в процессе получения сокристалла, тем не менее в некоторых случаях в процессе получения сокристалла используют соли соединений формулы 2. Таким образом, другой аспект данного изобретения представляют собой соли соединений формулы 2, гдеThe free bases of the compounds of formula 2 (j=0) are often amorphous and are used in the co-crystal process, however, in some cases, salts of the compounds of formula 2 are used in the co-crystal process. Thus, another aspect of this invention is the salts of the compounds of formula 2, where

R1, m, R2a, R2b, R3 являются такими, как определено выше для сокристаллов; иR 1 , m, R 2a , R 2b , R 3 are as defined above for co-crystals; And

X представляет собой анион, выбранный из группы, состоящей из хлорида, бромида, йодида, сульфата, фосфата, метансульфоната, нитрата, малеата, ацетата, бензоата, цитрата, салицилата, фумарата, тартрата, дибензоилтартрата, оксалата, сукцината, бензоата и п-толуолсульфоната, а в некоторых случаях из хлорида или дибензоилтартрата;X is an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, benzoate, citrate, salicylate, fumarate, tartrate, dibenzoyl tartrate, oxalate, succinate, benzoate, and p-toluenesulfonate , and in some cases from chloride or dibenzoyl tartrate;

j равен 0, 0,5, 1, 1,5 или 2, а в некоторых случаях 1 или 2.j is 0, 0.5, 1, 1.5 or 2, and in some cases 1 or 2.

Другой аспект данного изобретения дополнительно включает введение субъекту сокристаллов соединений формулы 2, где R1, m, R2a, R2b, R3 являются такими, как определено выше для сокристаллов; иAnother aspect of this invention further comprises administering to the subject co-crystals of compounds of formula 2 wherein R 1 , m, R 2a , R 2b , R 3 are as defined above for the co-crystals; And

X представляет собой анион, выбранный из группы, состоящей из хлорида или дибензоилтартрата;X is an anion selected from the group consisting of chloride or dibenzoyl tartrate;

j равен 1 или 2.j is equal to 1 or 2.

Другой аспект данного изобретения дополнительно включает введение субъекту солей соединений формулы 2, гдеAnother aspect of the present invention further comprises administering to the subject salts of compounds of Formula 2 wherein

R1, m, R2a, R2b, R3 являются такими, как определено выше для солей; иR 1 , m, R 2a , R 2b , R 3 are as defined above for salts; And

X представляет собой хлорид; и j равен 2.X is chloride; and j is 2.

Другой аспект данного изобретения дополнительно включает введение субъекту солей соединений формулы 2, гдеAnother aspect of the present invention further comprises administering to the subject salts of compounds of Formula 2 wherein

R1, m, R2a, R2b, R3 являются такими, как определено выше для солей; иR 1 , m, R 2a , R 2b , R 3 are as defined above for salts; And

X представляет собой дибензоилтартрат; и j равен 1.X is dibenzoyl tartrate; and j is 1.

Другой аспект данного изобретения дополнительно включает введение субъекту солей соединений формулы 2а, где R2a, R2b, R3 ', X и j являются такими, как определено выше.Another aspect of this invention further comprises administering to the subject salts of compounds of formula 2a wherein R 2a , R 2b , R 3 ', X and j are as defined above.

- 47 041892- 47 041892

Другой аспект данного изобретения дополнительно включает введение субъекту солей соединений формулы 2а, гдеAnother aspect of the present invention further comprises administering to the subject salts of compounds of formula 2a, wherein

R2a представляет собой Н, С1-4-алкил; в некоторых случаях метил, этил, пропил;R 2a is H, C 1-4 alkyl; in some cases, methyl, ethyl, propyl;

R2b представляет собой Н, CONR2b'1R2b'2;R 2b is H, CONR 2b ' 1 R 2b '2;

R2b'1 представляет собой C1-4-алкил, а в некоторых случаях метил, этил, пропил;R 2b '1 is C 1-4 alkyl, and in some cases methyl, ethyl, propyl;

R2b'2 представляет собой C1-4-алкил, а в некоторых случаях метил, этил, пропил; и остальные остатки являются такими, как определено выше.R 2b ' 2 represents C 1-4 -alkyl, and in some cases, methyl, ethyl, propyl; and the remaining residues are as defined above.

Другой аспект данного изобретения дополнительно включает введение субъекту солей соединений формулы 2а, гдеAnother aspect of the present invention further comprises administering to the subject salts of compounds of formula 2a, wherein

R2a представляет собой Н, C1-4-алкил, а в некоторых случаях метил, этил, пропил;R 2a is H, C 1-4 alkyl, and in some cases methyl, ethyl, propyl;

R2b представляет собой Н, CONR2b'1R2b'2;R 2b is H, CONR 2b ' 1 R 2b '2;

R2b'1 представляет собой С0-4-алкил-C3-6-циклоалкил;R 2b '1 is C 0-4 alkyl-C 3-6 cycloalkyl;

R2b'2 представляет собой Н, C1-4-αлкил, а в некоторых случаях Н, метил, этил, пропил; и остальные остатки являются такими, как определено выше.R 2b ' 2 is H, C 1-4 -αkyl, and in some cases H, methyl, ethyl, propyl; and the remaining residues are as defined above.

Другой аспект данного изобретения дополнительно включает введение субъекту солей соединений формулы 2а, гдеAnother aspect of the present invention further comprises administering to the subject salts of compounds of formula 2a, wherein

R2a представляет собой Н, C1-4-aлкил; в некоторых случаях метил, этил, пропил;R 2a is H, C 1-4 -alkyl; in some cases, methyl, ethyl, propyl;

R2b представляет собой Н, CONR2b'1R2b'2;R 2b is H, CONR 2b ' 1 R 2b '2;

R2b'1 представляет собой C1-4-гαлогеналкил;R 2b '1 is C 1-4 haloalkyl;

R2b'2 представляет собой Н, C1-4-αлкил; в некоторых случаях Н, метил, этил, пропил; и остальные остатки являются такими, как определено выше.R 2b ' 2 represents H, C 1-4 -αkyl; in some cases H, methyl, ethyl, propyl; and the remaining residues are as defined above.

Другой аспект данного изобретения дополнительно включает введение субъекту солей соединений формулы 2а, где R2b'1 и R2b'2 вместе представляют собой С3-6-алкиленовую группу, образующую с атомом азота гетероциклическое кольцо, где необязательно один атом углерода кольца заменен на атом кислорода, и остальные остатки являются такими, как определено выше.Another aspect of this invention further comprises administering to the subject salts of compounds of formula 2a wherein R 2b '1 and R 2b ' 2 together represent a C 3-6 alkylene group forming a heterocyclic ring with the nitrogen atom, where optionally one carbon atom of the ring is replaced by an atom oxygen, and the remaining residues are as defined above.

Другой аспект данного изобретения дополнительно включает введение субъекту солей соединений формулы 2а, гдеAnother aspect of the present invention further comprises administering to the subject salts of compounds of formula 2a, wherein

R1, m, R2a, R2b, R3 являются такими, как определено выше для солей; иR 1 , m, R 2a , R 2b , R 3 are as defined above for salts; And

X представляет собой хлорид; и j равен 2.X is chloride; and j is 2.

Другой аспект данного изобретения дополнительно включает введение субъекту солей соединений формулы 2а, гдеAnother aspect of the present invention further comprises administering to the subject salts of compounds of formula 2a, wherein

R1, m, R2a, R2b, R3 являются такими, как определено выше для солей; иR 1 , m, R 2a , R 2b , R 3 are as defined above for salts; And

X представляет собой дибензоилтартрат; и j равен 1.X is dibenzoyl tartrate; and j is 1.

Другой аспект данного изобретения представляют собой соли соединений формулы 2а, гдеAnother aspect of this invention are salts of compounds of formula 2a, where

R1, m, R2a, R2b, R3 являются такими, как определено выше для солей; иR 1 , m, R 2a , R 2b , R 3 are as defined above for salts; And

X представляет собой (S)-(S)-(+)-2,3 -дибензоилтартрат; и j равен 1.X is (S)-(S)-(+)-2,3-dibenzoyl tartrate; and j is 1.

с. Композиции.With. Compositions.

Дополнительные варианты реализации данного изобретения дополнительно включают введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы 3 где R1 представляет собой Н, С1-6-алкил, С0-4-алкил-С3-6-циклоалкил, С1-6-галогеналкил;Additional embodiments of this invention further include administering to the subject a pharmaceutical composition containing compounds of formula 3 wherein R 1 is H, C 1-6 alkyl, C 0-4 alkyl-C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 haloalkyl ;

R2 представляет собой Н, С1-6-алкил;R 2 is H, C 1-6 alkyl;

X представляет собой анион, выбранный из группы, состоящей из хлорида или 1/2 дибензоилтар трата;X is an anion selected from the group consisting of chloride or 1/2 dibenzoyl tartrate;

- 48 041892 j равен 1 или 2.- 48 041892 j is 1 or 2.

Один вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы 3, гдеOne embodiment of the present invention further comprises administering to the subject a pharmaceutical composition comprising compounds of formula 3, wherein

R1 представляет собой Н, C1-6-алкил;R 1 is H, C 1-6 alkyl;

R2 представляет собой Н, C1-6-алкил;R 2 is H, C 1-6 alkyl;

X представляет собой анион, выбранный из группы, состоящей из хлорида или 1/2 дибензоилтартрата;X is an anion selected from the group consisting of chloride or 1/2 dibenzoyl tartrate;

j равен 1 или 2.j is equal to 1 or 2.

Один вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы 3, гдеOne embodiment of the present invention further comprises administering to the subject a pharmaceutical composition comprising compounds of formula 3, wherein

R1 представляет собой Н, метил, этил, пропил, бутил;R 1 represents H, methyl, ethyl, propyl, butyl;

R2 представляет собой Н, метил, этил, пропил, бутил;R 2 is H, methyl, ethyl, propyl, butyl;

X представляет собой анион, выбранный из группы, состоящей из хлорида или 1А дибензоилтартрата, такой как хлорид;X is an anion selected from the group consisting of chloride or 1A dibenzoyl tartrate, such as chloride;

j равен 1 или 2, в некоторых случаях 2.j is 1 or 2, in some cases 2.

Один вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы 3, гдеOne embodiment of the present invention further comprises administering to the subject a pharmaceutical composition comprising compounds of formula 3, wherein

R1 представляет собой Н, метил, этил, пропил, бутил;R 1 represents H, methyl, ethyl, propyl, butyl;

R2 представляет собой Н, метил;R 2 is H, methyl;

X представляет собой анион, выбранный из группы, состоящей из хлорида или 1/2 дибензоилтартрата, такой как хлорид;X is an anion selected from the group consisting of chloride or 1/2 dibenzoyl tartrate, such as chloride;

j равен 1 или 2, в некоторых случаях 2.j is 1 or 2, in some cases 2.

Один вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы 3, гдеOne embodiment of the present invention further comprises administering to the subject a pharmaceutical composition comprising compounds of formula 3, wherein

R1 представляет собой Н, метил;R 1 is H, methyl;

R2 представляет собой Н, метил;R 2 is H, methyl;

X представляет собой анион, выбранный из группы, состоящей из хлорида или 1/2 дибензоилтартрата, такой как хлорид;X is an anion selected from the group consisting of chloride or 1/2 dibenzoyl tartrate, such as chloride;

j равен 1 или 2, в некоторых случаях 2.j is 1 or 2, in some cases 2.

Один вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединения, описанные в табл. 2, в форме гидрохлорида. Дополнительный вариант реализации данного изобретения дополнительно включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединения, описанные в табл. 2, в форме дигидрохлорида.One embodiment of the invention further includes administering to the subject a pharmaceutical composition containing the compounds described in Table 1. 2, in the form of hydrochloride. An additional embodiment of the present invention further comprises administering to the subject a pharmaceutical composition containing the compounds described in Table 1. 2, in the form of dihydrochloride.

Таблица 2table 2

- 49 041892- 49 041892

- 50 041892- 50 041892

Другой объект данного изобретения представляет собой введение субъекту фармацевтической лекарственной формы соединений, описанных выше, причем указанная лекарственная форма представляет собой лекарственную форму, которая может быть доставлена перорально.Another object of this invention is the introduction to the subject of a pharmaceutical dosage form of the compounds described above, and the specified dosage form is a dosage form that can be delivered orally.

Другой объект данного изобретения представляет собой введение субъекту фармацевтической лекарственной формы соединений, описанных выше, которая представлена в форме таблетки, капсулы, пеллет, порошка или гранул.Another object of this invention is the administration to a subject of a pharmaceutical dosage form of the compounds described above, which is presented in the form of a tablet, capsule, pellet, powder or granules.

Другой объект данного изобретения представляет собой введение субъекту фармацевтических лекарственных форм, описанных выше, для применения в качестве лекарственного средства.Another aspect of this invention is the administration to a subject of the pharmaceutical dosage forms described above for use as a medicine.

Другой объект данного изобретения представляет собой применение описанных выше фармацевтических лекарственных форм для получения лекарственного средства для лечения нейродегенеративного заболевания или патологического состояния, выбранного из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, лобно-височной деменции, болезни Хантингтона, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, глаукомы, миотонической дистрофии, сосудистой деменции и прогрессирующего надъядерного паралича.Another object of the present invention is the use of the pharmaceutical dosage forms described above for the preparation of a medicament for the treatment of a neurodegenerative disease or pathological condition selected from Alzheimer's disease, Parkinson's disease, frontotemporal dementia, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, glaucoma, myotonic dystrophy, vascular dementia and progressive supranuclear palsy.

Другой объем данного изобретения представляет собой способ лечения и/или предупреждения заболевания или патологического состояния, выбранного из нейродегенеративного заболевания, такого как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, лобно-височная деменция, болезнь Хантингтона, амиотрофический боковой склероз, рассеянный склероз, глаукома, миотоническая дистрофия, сосудистая деменция и прогрессирующий надъядерный паралич, характеризующийся тем, что эффективное количество описанной выше фармацевтической лекарственной формы перорально вводят субъекту или пациенту один раз, два раза, три раза или несколько раз в сутки.Another scope of this invention is a method of treating and/or preventing a disease or pathological condition selected from a neurodegenerative disease such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, frontotemporal dementia, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, glaucoma, myotonic dystrophy, vascular dementia; and progressive supranuclear palsy, characterized in that an effective amount of the pharmaceutical dosage form described above is orally administered to a subject or patient once, twice, three times, or several times a day.

- 51 041892- 51 041892

d. Лекарственные формы/ингредиенты.d. Dosage forms/ingredients.

Твердые фармацевтические композиции, готовые для применения/проглатывания, полученные из соединений формулы 3, включают порошки, гранулы, пеллеты, таблетки, капсулы, жевательные таблетки, диспергируемые таблетки, пастилки и лепешки. Подробно:Solid pharmaceutical compositions ready for use/ingestion derived from compounds of formula 3 include powders, granules, pellets, tablets, capsules, chewable tablets, dispersible tablets, lozenges and lozenges. Detail:

капсульные лекарственные формы по данному изобретению содержат порошкообразное промежуточное соединение для соединения формулы 3, промежуточную смесь, содержащую такое порошкообразное промежуточное соединение, пеллеты или гранулы, полученные традиционным влажным, сухим гранулированием или гранулированием из расплава, или экструзией из расплава, или распылительной сушкой пригодной промежуточной смеси, которой наполнены обычные капсулы, например, твердые желатиновые капсулы или капсулы из ГПМЦ;the capsule dosage forms of this invention comprise a powdered intermediate for a compound of formula 3, an intermediate mixture containing such a powdered intermediate, pellets or granules obtained by conventional wet, dry, or melt granulation, or melt extrusion, or spray drying of a suitable intermediate , which is filled with conventional capsules, for example, hard gelatin capsules or HPMC capsules;

капсульные лекарственные формы, описанные выше, могут также содержать порошкообразное промежуточное соединение для соединения формулы 3 в уплотненной форме;the capsule dosage forms described above may also contain a powdered intermediate for the compound of Formula 3 in compacted form;

капсульные лекарственные формы по данному изобретению содержат соединение формулы 3, суспендированное или разбавленное в жидкости или смеси жидкостей;capsule dosage forms according to this invention contain the compound of formula 3, suspended or diluted in a liquid or mixture of liquids;

таблеточные лекарственные формы по данному изобретению включают такие таблетки, полученные прямым прессованием пригодной готовой смеси или таблетированием пеллет или гранул, полученных обычным влажным, сухим гранулированием или гранулированием из расплава, или экструзией или зрасплава, или распылительной сушкой пригодной промежуточной смеси.tablet dosage forms of this invention include those tablets obtained by direct compression of a suitable finished mixture, or tableting pellets or granules obtained by conventional wet, dry or melt granulation, or extrusion or hot melt, or spray drying of a suitable intermediate mixture.

Другой объект данного изобретения представляет собой лекарственную форму, в которую добавлен рН-регулирующий или буферный агент для повышения стабильности активного ингредиента. рН-регулирующий/буферный агент может представлять собой основную аминокислоту, которая содержит аминогруппу и имеет щелочные характеристики (изоэлектрическая точка, pI: 7,59-10,76), такую как, например, L-аргинин, L-лизин или L-гистидин. Буферный агент в контексте данного изобретения представляет собой L-аргинин. L-аргинин оказывает особенно пригодный стабилизирующий эффект на композиции по данному изобретению, например, благодаря подавлению химического разложения соединений формулы 3.Another object of this invention is a dosage form in which a pH adjusting or buffering agent has been added to improve the stability of the active ingredient. The pH adjusting/buffering agent may be a basic amino acid which contains an amino group and has alkaline characteristics (isoelectric point, pI: 7.59-10.76), such as, for example, L-arginine, L-lysine or L-histidine . The buffering agent in the context of this invention is L-arginine. L-arginine has a particularly useful stabilizing effect on the compositions of this invention, for example by inhibiting the chemical degradation of the compounds of formula 3.

Таким образом, в одном варианте реализации данное изобретение относится к фармацевтической композиции (например, к пероральной твердой лекарственной форме, в частности, к таблетке), содержащей соединение формулы 3 и L-аргинин для стабилизации композиции, в частности, от химического разложения; а также одно или более фармацевтических вспомогательных веществ.Thus, in one embodiment, this invention relates to a pharmaceutical composition (for example, an oral solid dosage form, in particular a tablet) containing a compound of formula 3 and L-arginine to stabilize the composition, in particular against chemical degradation; and one or more pharmaceutical excipients.

Обычно фармацевтические вспомогательные вещества, используемые по данному изобретению, представляют собой традиционные материалы, такие как целлюлоза и ее производные, D-маннит, кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал в качестве наполнителя, коповидон в качестве связующего вещества, кросповидон в качестве разрыхлителя, стеарат магния в качестве смазывающего вещества, коллоидный безводный диоксид кремния в качестве скользящей добавки, гипромеллозу в качестве агента для пленочного покрытия, полиэтилен в качестве пластификатора, диоксид титана, красный/желтый оксид железа в качестве пигмента и тальк и т.д.Generally, pharmaceutical excipients used in this invention are conventional materials such as cellulose and its derivatives, D-mannitol, corn starch, pregelatinized starch as filler, copovidone as binder, crospovidone as disintegrant, magnesium stearate in as a lubricant, colloidal anhydrous silica as a lubricant, hypromellose as a film coating agent, polyethylene as a plasticizer, titanium dioxide, red/yellow iron oxide as a pigment, and talc, etc.

Более подробно фармацевтические вспомогательные вещества могут представлять собой первый и второй разбавитель, связующее вещество, разрыхлитель и смазывающее вещество; дополнительный разрыхлитель и дополнительный скользящий агент представляют собой дополнительную опцию.In more detail, the pharmaceutical excipients may be a first and second diluent, a binder, a disintegrant, and a lubricant; additional leavening agent and additional sliding agent are optional.

Разбавители, пригодные для фармацевтической композиции по данному изобретению, представляют собой порошкообразную целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу в различных кристаллических модификациях, безводный двухосновной фосфат кальция, дигидрат двухосновного фосфата кальция, эритрит, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, маннит, крахмал или модифицированный крахмал (например, предварительно желатинизированный или частично гидролизованный) или ксилит. Среди таких разбавителей в некоторых случаях используют маннит и микрокристаллическую целлюлозу.Suitable diluents for the pharmaceutical composition of this invention are powdered cellulose, microcrystalline cellulose, lactose in various crystalline modifications, anhydrous dibasic calcium phosphate, dibasic calcium phosphate dihydrate, erythritol, low substituted hydroxypropyl cellulose, mannitol, starch or modified starch (for example , pregelatinized or partially hydrolysed) or xylitol. Among such diluents, mannitol and microcrystalline cellulose are sometimes used.

Разбавители, которые находят применение в качестве второго разбавителя, представляют собой вышеупомянутые разбавители маннит и микрокристаллическую целлюлозу.Diluents that find use as a second diluent are the aforementioned diluents mannitol and microcrystalline cellulose.

Смазывающие вещества, пригодные для фармацевтической композиции по данному изобретению, представляют собой тальк, полиэтиленгликоль, бегенат кальция, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, гидрированное касторовое масло или стеарат магния. В некоторых случаях смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.Lubricants suitable for the pharmaceutical composition of this invention are talc, polyethylene glycol, calcium behenate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, hydrogenated castor oil or magnesium stearate. In some cases, the lubricant is magnesium stearate.

Связующие вещества, пригодные для фармацевтической композиции по данному изобретению, представляют собой коповидон (сополимеризаты винилпирролидона с другими виниловыми производными), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), поливинилпирролидон (повидон), предварительно желатинизированный крахмал, стеариновую-пальмитиновую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (Н-ГПЦ), и в некоторых лекарственных формах используют коповидон и предварительно желатинизированный крахмал. Вышеупомянутые связующие, предварительно желатинизированный крахмал и Н-ГПЦ, демонстрируют дополнительные свойства разбавителя и разрыхлителя, и их также можно использовать в качестве второго разбавителя или разрыхлителя.Binders suitable for the pharmaceutical composition of this invention are copovidone (copolymers of vinylpyrrolidone with other vinyl derivatives), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), hydroxypropyl cellulose (HPC), polyvinylpyrrolidone (povidone), pregelatinized starch, stearic palmitic acid, hydroxypropyl cellulose with low degree of substitution (N-HPC), and some dosage forms use copovidone and pregelatinized starch. The aforementioned binders, pregelatinized starch and H-HPC, exhibit additional diluent and disintegrant properties and can also be used as a second diluent or disintegrant.

- 52 041892- 52 041892

Разрыхлители, пригодные для фармацевтической композиции по данному изобретению, представляют собой кукурузный крахмал, кросповидон, полакрилин калия, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (Н-ГПЦ) или предварительно желатинизированный крахмал; например, кроскармеллозу натрия.Suitable disintegrants for the pharmaceutical composition of this invention are corn starch, crospovidone, potassium polacrilin, croscarmellose sodium, low substituted hydroxypropylcellulose (H-HPC), or pregelatinized starch; such as croscarmellose sodium.

В качестве необязательной скользящей добавки можно использовать коллоидный диоксид кремния. Иллюстративная композиция по данному изобретению содержит разбавитель маннит, микрокристаллическую целлюлозу в качестве разбавителя с дополнительными разрыхляющими свойствами, связующее вещество коповидон, разрыхлитель кроскармеллозу натрия и стеарат магния в качестве смазывающего агента.Colloidal silicon dioxide can be used as an optional lubricant. An exemplary composition of this invention contains a mannitol diluent, microcrystalline cellulose as a diluent with additional disintegrant properties, a binder copovidone, a disintegrant croscarmellose sodium and magnesium stearate as a lubricant.

Типичные фармацевтические композиции содержат (% по массе):Typical pharmaceutical compositions contain (% by weight):

10-50% 10-50% активный ингредиент active ingredient 20-88% 20-88% разбавитель 1, thinner 1, 5-50% 5-50% разбавитель 2, thinner 2, 1-5% 1-5% связующее вещество, binder, 1-15% 1-15% разрыхлитель и baking powder and 0,1-5% 0.1-5% смазывающее вещество. lubricant.

Фармацевтические (% по массе):Pharmaceutical (% by mass):

композиции согласно некоторым вариантам реализации изобретения содержатcompositions according to some embodiments of the invention contain

10-50% 10-50% активный ингредиент active ingredient 20-75% 20-75% разбавитель 1, thinner 1, 5-30% 5-30% разбавитель 2, thinner 2, 2-30% 2-30% связующее вещество, binder, 1-12% 1-12% разрыхлитель и baking powder and 0,1-3% 0.1-3% смазывающее вещество. lubricant.

Фармацевтические (% по массе):Pharmaceutical (% by mass):

композиции согласно некоторым вариантам реализации изобретения содержатcompositions according to some embodiments of the invention contain

10-90% 10-90% активный ингредиент active ingredient 5-70% 5-70% разбавитель 1, thinner 1, 5-30% 5-30% разбавитель 2, thinner 2, 0-30% 0-30% связующее вещество, binder, 1-12% 1-12% разрыхлитель и baking powder and 0,1-3% 0.1-3% смазывающее вещество. lubricant.

Фармацевтические (% по массе):Pharmaceutical (% by mass):

композиции согласно некоторым вариантам реализации изобретения содержатcompositions according to some embodiments of the invention contain

10-50% 10-50% активный ингредиент active ingredient 20-75% 20-75% разбавитель 1, thinner 1, 5-30% 5-30% разбавитель 2, thinner 2, 2-30% 2-30% связующее вещество, binder, 0,5-20% 0.5-20% буферный агент, buffer agent, 1-12% 1-12% разрыхлитель и baking powder and 0,1-3% 0.1-3% смазывающее вещество. lubricant.

- 53 041892- 53 041892

Фармацевтические композиции согласно некоторым вариантам реализации изобретения содержат (% по массе):Pharmaceutical compositions according to some embodiments of the invention contain (% by weight):

30-70% 30-70% активный ингредиент active ingredient 20-75% 20-75% разбавитель 1, thinner 1, 5-30% 5-30% разбавитель 2, thinner 2, 2-30% 2-30% связующее вещество, binder, 0,5-20% 0.5-20% буферный агент, buffer agent, 1-12% 1-12% разрыхлитель и baking powder and 0,1-3% 0.1-3% смазывающее вещество lubricant

В некоторых случаях используют фармацевтические композиции, содержащие 10-90% активного ингредиента, например 30-70% активного ингредиента (% по массе).In some cases, pharmaceutical compositions containing 10-90% active ingredient are used, for example 30-70% active ingredient (% by weight).

Таблеточная лекарственная форма по данному изобретению может быть без покрытия или с покрытием, например с пленочным покрытием, которое получают с применением пригодных покрытий, не оказывающих известный негативный эффект на свойства растворения готовой лекарственной формы. Например, таблетки могут быть обеспечены защитным слоем для защиты от среды, окружающей пациента и персонал клиники, а также для защиты от действия влаги, посредством растворения высокомолекулярного полимера, такого как поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза, вместе с пластификаторами, смазывающими веществами и необязательно пигментами и поверхностно-активными веществами в воде или органическом растворителе, таком как ацетон, и разбрызгивания полученной смеси на сердцевину таблеток в устройстве для нанесения покрытия, такого как дражировочный котел или устройство для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое с перегородкой Вурстера.The tablet dosage form of this invention may be uncoated or coated, for example film-coated, which is obtained using suitable coatings that do not have a known negative effect on the dissolution properties of the finished dosage form. For example, tablets can be provided with a protective layer to protect against the environment surrounding the patient and clinic staff, as well as to protect against moisture, by dissolving a high molecular weight polymer such as polyvinylpyrrolidone or hydroxypropyl methylcellulose, along with plasticizers, lubricants, and optionally pigments and surfactants. active ingredients in water or an organic solvent such as acetone and spraying the resulting mixture onto the tablet cores in a coating apparatus such as a pan coater or a Wurster baffled fluidized bed coater.

Кроме того, на таблетки можно наносить такие агенты, как пчелиный воск, шеллак, ацетат-фталат целлюлозы, поливинилацетат-фталат, зеин, пленкообразующие полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза и полимерные метакрилаты, при условии, что такое покрытие не оказывает существенный эффект на распад/растворение лекарственной формы и что стабильность лекарственной формы с покрытием не ухудшена.In addition, agents such as beeswax, shellac, cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, zein, film-forming polymers such as hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose and polymeric methacrylates can be applied to the tablets, provided that such coating does not have a significant effect on disintegration/dissolution of the dosage form and that the stability of the coated dosage form is not impaired.

После нанесения пленочного покрытия на лекарственную форму, на фармацевтическую лекарственную форму с защитным покрытием может быть нанесено сахарное покрытие. Сахарное покрытие может содержать сахарозу, декстрозу, сорбит и т.п. или их смеси. При необходимости в сахарный раствор могут быть добавлены окрашивающие агенты или замутняющие агенты.After film coating the dosage form, the coated pharmaceutical dosage form can be coated with sugar. The sugar coating may contain sucrose, dextrose, sorbitol, and the like. or mixtures thereof. If necessary, coloring agents or clouding agents may be added to the sugar solution.

Твердые лекарственные формы по данному изобретению обычно гигроскопичны. Они могут быть упакованы в ПВХ блистеры, ПВДХ блистеры или влагостойкий упаковочный материал, такой как блистерные упаковки из алюминиевой фольги, алюминиевые контурные ячейковые упаковки, прозрачные или матовые полимерные блистеры с пакетом, полипропиленовые тубы, стеклянные бутылки и ПЭВД бутылки, необязательно содержащие устройство с функцией защиты от детей, или могут иметь средство для контроля первого вскрытия. Первичный упаковочный материал может содержать осушающий агент, такой как молекулярное сито или силикагель, для улучшения химической стабильности АФИ. Можно использовать матовую упаковку, такую как окрашенные блистерные материалы, тубы, бутылки из коричневого стекла или т.п., для увеличения срока годности АФИ благодаря снижению фоторазложения.Solid dosage forms according to this invention are usually hygroscopic. They can be packaged in PVC blisters, PVDC blisters or moisture resistant packaging material such as aluminum foil blister packs, aluminum blisters, clear or frosted plastic blisters with a bag, polypropylene tubes, glass bottles and LDPE bottles, optionally containing a device with a function protection from children, or may have a means to control the first opening. The primary packaging material may contain a drying agent such as molecular sieve or silica gel to improve the chemical stability of the API. Opaque packaging such as colored blister materials, tubes, brown glass bottles, or the like can be used to increase the shelf life of the API by reducing photodegradation.

е. Дозы.e. Doses.

Диапазон доз для соединения формулы 3 обычно составляет от 100 до 1000 мг, в частности от 200 до 900 мг, от 300 до 900 мг, или от 350 до 850 мг, или от 390 до 810 мг. Можно вводить одну или две таблетки, при этом в некоторых случаях используют две таблетки для приема суточной пероральной дозы, составляющей 100, 200, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 мг, и в некоторых случаях используют дозу 350, 400, 450, 750, 800, 850.The dosage range for a compound of formula 3 is usually 100 to 1000 mg, in particular 200 to 900 mg, 300 to 900 mg, or 350 to 850 mg, or 390 to 810 mg. You can enter one or two tablets, while in some cases two tablets are used to receive a daily oral dose of 100, 200, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 mg, and in some cases a dose of 350, 400, 450, 750, 800, 850 is used.

Указанный диапазон доз может быть обеспечен одной таблеткой или двумя таблетками; в некоторых случаях вводят две таблетки, каждая из которых содержит половину дозы.This dosage range may be provided with one tablet or two tablets; in some cases, two tablets are administered, each containing half the dose.

Прием активного ингредиента можно осуществлять до трех раз в сутки, например один или два раза в сутки. Конкретная дозировка составляет 400 или 800 мг.The active ingredient may be administered up to three times per day, for example once or twice per day. The specific dosage is 400 or 800 mg.

f. Использованные термины и определения.f. Used terms and definitions.

Термины, специально не оговоренные в данном разделе, следует понимать в том значении, которое понимается специалистами в данной области техники в свете данного описания и контекста. Однако при использовании в данном описании, если не указано иное, следующие термины имеют указанное значение, и в их отношении соблюдены следующие требования.Terms not specifically defined in this section should be understood in the sense that is understood by experts in the art in light of this description and context. However, as used in this specification, unless otherwise indicated, the following terms have the meanings indicated and are subject to the following requirements.

Термин около означает на 5% больше или меньше от указанного значения. Так, около 100 минThe term about means 5% more or less than the specified value. Yes, about 100 min.

- 54 041892 можно также понимать как от 95 до 105 мин.- 54 041892 can also be understood as 95 to 105 minutes.

В случае если соединение по данному изобретению изображено в форме химического названия и в виде формулы, при наличии несоответствия следует руководствоваться формулой. Звездочка может быть использована в субформулах для обозначения связи, которая соединена с центральной структурой описанной молекулы.When a compound of this invention is shown in the form of a chemical name and in the form of a formula, if there is a discrepancy, the formula should be followed. An asterisk may be used in subformulas to indicate a bond that is connected to the central structure of the described molecule.

При отсутствии специального указания, в тексте настоящего описания и прилагаемой формулы изобретения, данная химическая формула или название включает таутомеры и все стерео, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереомеры, E/Z изомеры и т.д.) и их рацематы, а также смеси в различных соотношениях отдельных энантиомеров, смеси диастереомеров или смеси любых вышеуказанных форм, в которых существуют такие изомеры и энантиомеры, а также их соли, включая фармацевтически приемлемые соли и сольваты, такие как, например, гидраты, включая сольваты свободных соединений или сольваты солей указанных соединений.Unless otherwise stated in the text of this specification and the appended claims, a given chemical formula or name includes tautomers and all stereo, optical and geometric isomers (e.g. enantiomers, diastereomers, E/Z isomers, etc.) and their racemates, as well as mixtures in various ratios of individual enantiomers, mixtures of diastereomers or mixtures of any of the above forms in which such isomers and enantiomers exist, as well as their salts, including pharmaceutically acceptable salts and solvates, such as, for example, hydrates, including solvates of free compounds or solvates salts of these compounds.

Термин замещенный в данном контексте означает, что любой один или более атомов водорода у обозначенного атома заменены на выбор из указанной группы, при условии, что не превышена нормальная валентность обозначенного атома, и что такая замена приводит к устойчивому соединению.The term "substituted" in this context means that any one or more hydrogen atoms on the designated atom are replaced by a choice from the specified group, provided that the normal valence of the designated atom is not exceeded, and that such replacement results in a stable compound.

Термин необязательно замещенная в контексте данного изобретения означает вышеупомянутую группу, необязательно замещенную низкомолекулярной группой. Примеры низкомолекулярных групп, рассматриваемых как химически значимые, представляют собой группы, состоящие из 1-200 атомов. Интерес представляют собой такие группы, которые не оказывают отрицательного действия на фармакологическую эффективность соединений. Например, указанные группы могут включать:The term optionally substituted in the context of this invention means the aforementioned group optionally substituted with a low molecular weight group. Examples of low molecular weight groups considered to be chemically significant are groups consisting of 1-200 atoms. Of interest are those groups that do not adversely affect the pharmacological efficacy of the compounds. For example, these groups may include:

Неразветвленные или разветвленные углеродные цепи, необязательно прерванные гетероатомами, необязательно замещенные кольцами, гетероатомами или другими обычными функциональными группами.Straight or branched carbon chains, optionally interrupted by heteroatoms, optionally substituted with rings, heteroatoms, or other conventional functional groups.

Ароматические или неароматические кольцевые системы, состоящие из атомов углерода и необязательно гетероатомов, которые, в свою очередь, могут быть замещены функциональными группами.Aromatic or non-aromatic ring systems consisting of carbon atoms and optionally heteroatoms, which in turn may be substituted with functional groups.

Множество ароматических или неароматических кольцевых систем, состоящих из атомов углерода и необязательно гетероатомов, которые могут быть связаны одной или более углеродными цепями, необязательно прерванными гетероатомами, которые необязательно замещены гетероатомами или другими обычными функциональными группами.A plurality of aromatic or non-aromatic ring systems consisting of carbon atoms and optionally heteroatoms, which may be linked by one or more carbon chains, optionally interrupted by heteroatoms, which are optionally substituted by heteroatoms or other conventional functional groups.

Соединения, описанные в данном документе, могут существовать в виде терапевтически приемлемых солей. Данное изобретение включает соединения, перечисленные выше, в форме солей, включая соли присоединения кислот. Пригодные соли включают соли, образованные с органическими или неорганическими кислотами. Такие соли присоединения кислот обычно являются фармацевтически приемлемыми. Однако соли фармацевтически неприемлемых солей могут быть пригодны для получения и очистки рассматриваемых соединений. Также могут быть получены соли присоединения оснований, и они могут быть фармацевтически приемлемыми. Более полный обзор получения и выбора солей представлен в публикации Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley- VCHA, Цюрих, Швейцария, 2002).The compounds described herein may exist as therapeutically acceptable salts. This invention includes the compounds listed above in the form of salts, including acid addition salts. Suitable salts include salts formed with organic or inorganic acids. Such acid addition salts are generally pharmaceutically acceptable. However, salts of non-pharmaceutically acceptable salts may be useful in the preparation and purification of the subject compounds. Base addition salts can also be prepared and may be pharmaceutically acceptable. For a more complete overview of salt preparation and selection, see Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002).

Термин терапевтически приемлемая соль в данном контексте означает соли или цвиттер-ионные формы соединений, описанных в данном документе, которые являются растворимыми или диспергируемыми в воде или масле и являются терапевтически приемлемыми, как описано в данном документе. Соли могут быть получены во время окончательного выделения и очистки соединений или отдельно посредством взаимодействия соответствующего соединения в форме свободного основания с пригодной кислотой. Иллюстративные соли присоединения кислот включают ацетат, адипинат, альгинат, L-аскорбат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, диглюконат, формиат, фумарат, гентизат, глутарат, глицерофосфат, гликолят, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изетионат), лактат, малеат, малонат, DL-манделат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпроприонат, фосфонат, пикрат, пивалат, пропионат, пироглутамат, сукцинат, сульфонат, тартрат, L-тартрат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глутамат, бикарбонат, пара-толуолсульфонат (п-тозилат) и ундеканоат. Кроме того, основные группы в соединениях, описанных в данном документе, могут быть квартернизованы метил-, этил-, пропил- и бутилхлоридами, бромидами и йодидами; диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфатами; децил-, лаурил-, миристил- и стерилхлоридами, бромидами и йодидами; и бензил- и фенетилбромидами. Примеры кислот, которые могут быть использованы для получения терапевтически приемлемых солей присоединения, включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная, бромистоводородная, серная и фосфорная, и органические кислоты, такие как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная. Солы также могут быть получены путем координирования соединений с ионами щелочных металлов или щелочноземельных металлов. Таким образом, данное изобретение предусматривает натриевые, калиевые, магниевые и кальциевые соли соединений, описанных в данном документе, и т.п.The term "therapeutically acceptable salt" as used herein means salts or zwitterionic forms of the compounds described herein that are soluble or dispersible in water or oil and are therapeutically acceptable as described herein. Salts may be obtained during the final isolation and purification of the compounds, or separately by reacting the appropriate compound in free base form with a suitable acid. Exemplary acid addition salts include acetate, adipate, alginate, L-ascorbate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, digluconate, formate, fumarate, gentisate, glutarate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate (isethionate), lactate, maleate, malonate, DL-mandelate, mesitylene sulfonate, methanesulfonate, naphthylene sulfonate, nicotinate, 2-naphthalenesulfonate, oxalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3 -phenylproprionate, phosphonate, picrate, pivalate, propionate, pyroglutamate, succinate, sulfonate, tartrate, L-tartrate, trichloroacetate, trifluoroacetate, phosphate, glutamate, bicarbonate, p-toluenesulfonate (p-tosylate) and undecanoate. In addition, the basic groups in the compounds described herein may be quaternized with methyl, ethyl, propyl, and butyl chlorides, bromides, and iodides; dimethyl-, diethyl-, dibutyl- and diamyl sulfates; decyl-, lauryl-, myristyl- and sterile chlorides, bromides and iodides; and benzyl and phenethyl bromides. Examples of acids that can be used to prepare therapeutically acceptable addition salts include inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric and phosphoric, and organic acids such as oxalic, maleic, succinic and citric. Salts can also be obtained by coordinating compounds with alkali metal or alkaline earth metal ions. Thus, this invention provides sodium, potassium, magnesium and calcium salts of the compounds described herein, and the like.

Соли присоединения оснований могут быть получены во время окончательного выделения и очистки соединений посредством взаимодействия карбокси-группы с пригодным основанием, таким как гидроксид,Base addition salts can be obtained during the final isolation and purification of compounds by reacting the carboxy group with a suitable base such as hydroxide,

- 55 041892 карбонат или бикарбонат катиона металла, или с аммиаком, или с органическим первичным, вторичным или третичным амином. Катионы терапевтически приемлемых солей включают литий, натрий, калий, кальций, магний и алюминий, а также катионы нетоксичных четвертичных аминов, такие как аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтилами, диэтиламин, этиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N,N-дибензилфенетиламин, 1-эфенамин и N,P-дибензилэтилендиамин. Другие иллюстративные органические амины, пригодные для получения солей присоединения оснований, вклю чают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин.- 55 041892 carbonate or bicarbonate of a metal cation, or with ammonia, or with an organic primary, secondary or tertiary amine. Therapeutic salt cations include lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, and aluminum, as well as non-toxic quaternary amine cations such as ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, diethylamine, ethylamine, tributylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N,N-dibenzylphenethylamine, 1-ephenamine, and N,P-dibenzylethylenediamine. Other exemplary organic amines useful in the preparation of base addition salts include ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperidine, and piperazine.

Хотя соединения по данному изобретению можно вводить в виде исходного химического вещества, они также могут быть представлены в виде фармацевтической композиции. Соответственно в данном документе предложены фармацевтические композиции, которые содержат одно или более определенных соединений, описанных в данном документе, или одну или более фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, пролекарств, амидов или их сольватов, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и необязательно с одним или более другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен(ы) быть приемлемым(и) в том смысле, что он(они) должен(ы) быть совместим(и) с другими компонентами композиции и не должен(ы) быть вредным для реципиента. Правильный состав зависит от выбранного способа введения. Можно использовать любой из общеизвестных способов, носителей и вспомогательных веществ, пригодных и известных в данной области; например, описанных в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences. Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно получать любым известным в данной области техники способом, например стандартным смешиванием, растворением, гранулированием, приготовлением драже, растиранием в порошок, эмульгированием, инкапсулированием, заливкой или прессованием.While the compounds of this invention may be administered as the original chemical, they may also be presented as a pharmaceutical composition. Accordingly, this document provides pharmaceutical compositions that contain one or more of the specific compounds described herein, or one or more pharmaceutically acceptable salts, esters, prodrugs, amides, or solvates thereof, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers, and optionally with one or more other therapeutic ingredients. The carrier(s) must(s) be acceptable(s) in the sense that it(they) must(s) be compatible(s) with the other components of the composition and must not(s) be harmful to the recipient. The correct formulation depends on the route of administration chosen. You can use any of the well-known methods, carriers and excipients suitable and known in this field; for example, those described in Remington's Pharmaceutical Sciences publication. The pharmaceutical compositions described herein may be prepared by any method known in the art, such as by standard mixing, dissolving, granulating, drageeing, triturating, emulsifying, encapsulating, pouring, or compressing.

Гетероциклические кольца (het) включают пяти-, шести- или семичленные насыщенные или ненасыщенные гетероциклические кольца, или 5-10-членные бициклические гетерокольца, которые могут содержать один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота; указанное кольцо может быть связано с молекулой через атом углерода или, при его наличии, через атом азота. Ниже приведены примеры пяти-, шести- или семичленных насыщенных или ненасыщенных гетероциклических колецHeterocyclic rings (het) include five-, six- or seven-membered saturated or unsaturated heterocyclic rings, or 5-10-membered bicyclic hetero rings, which may contain one, two or three heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen; said ring may be linked to the molecule via a carbon atom or, if present, via a nitrogen atom. The following are examples of five-, six- or seven-membered saturated or unsaturated heterocyclic rings

Если не указано иное, гетероциклическое кольцо может содержать кето-группу. Примеры включаютUnless otherwise indicated, the heterocyclic ring may contain a keto group. Examples include

Примеры 5-10-членных бициклических гетероколец представляют собой пирролизин, индол, индолизин, изоиндол, индазол, пурин, хинолин, изохинолин, бензимидазол, бензофуран, бензопиран, бензотиазол, бензоизотиазол, пиридопиримидин, птеридин, пиримидопиримидин,Examples of 5-10 membered bicyclic hetero rings are pyrrolysine, indole, indolizine, isoindole, indazole, purine, quinoline, isoquinoline, benzimidazole, benzofuran, benzopyran, benzothiazole, benzoisothiazole, pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine,

Несмотря на то что термин гетероциклические кольца включает гетероциклические ароматические группы, термин гетероциклические ароматические группы (гетероарил) означает пяти- или шестичленные гетероциклические ароматические группы или 5-10-членные бициклические гетероарильные кольца, которые могут содержать один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, и которые содержат достаточное количество сопряженных двойных связей, образующих ароматическую систему. Кольцо может быть связано с молекулой через атом углерода или, при его наличии, через атом азота. Ниже приведены примеры пяти- или шестичленных гетероциклических ароматических группAlthough the term heterocyclic rings includes heterocyclic aromatic groups, the term heterocyclic aromatic groups (heteroaryl) means five- or six-membered heterocyclic aromatic groups or 5-10-membered bicyclic heteroaryl rings which may contain one, two or three heteroatoms selected from oxygen. , sulfur and nitrogen, and which contain a sufficient number of conjugated double bonds to form an aromatic system. The ring can be connected to the molecule through a carbon atom or, if present, through a nitrogen atom. The following are examples of five- or six-membered heterocyclic aromatic groups

Примеры 5-10-членных бициклических гетероарильных колец включают пирролизин, индол, индолизин, изоиндол, индазол, пурин, хинолин, изохинолин, бензимидазол, бензофуран, бензопиран, бензотиазол, бензоизотиазол, пиридопиримидин, птеридин, пиримидопиримидин,Examples of 5-10 membered bicyclic heteroaryl rings include pyrrolysine, indole, indolizine, isoindole, indazole, purine, quinoline, isoquinoline, benzimidazole, benzofuran, benzopyran, benzothiazole, benzoisothiazole, pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine,

Термин галоген в данном контексте означает галогенный заместитель, выбранный из фтора, хлора, брома или йода.The term halogen in this context means a halogen substituent selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Термин C1.6-αлкил (в том числе как часть других групп) означает разветвленные и неразветвленTerm C 1 . 6 -αkyl (including as part of other groups) means branched and unbranched

- 56 041892 ные алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, а термин C1.4-алкил означает разветвленные и неразветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. В некоторых случаях присутствуют алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Их примеры включают: метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изо-пентил, нео-пентил или гексил. Для вышеупомянутых групп могут быть также необязательно использованы сокращения Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu и т.д. Если не указано иное, то определения пропил, бутил, пентил и гексил включают все возможные изомерные формы рассматриваемых групп. Так, например, пропил включает н-пропил и изо-пропил, бутил включает изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил и т.д.- 56 041892 nye alkyl groups containing from 1 to 6 carbon atoms, and the term C 1 . 4 -alkyl means straight and branched alkyl groups containing from 1 to 4 carbon atoms. In some cases, alkyl groups containing from 1 to 4 carbon atoms are present. Examples thereof include: methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl or hexyl. The abbreviations Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. may optionally also be used for the above groups. Unless otherwise indicated, the definitions of propyl, butyl, pentyl and hexyl include all possible isomeric forms of the groups in question. For example, propyl includes n-propyl and iso-propyl, butyl includes iso-butyl, sec-butyl and t-butyl, and so on.

Термин C1.6-алкилен (в том числе как часть других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, а термин C1.4-алкилен означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. В некоторых случаях присутствуют алкиленовые группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метилен, этилен, пропилен, 1-метилэтилен, бутилен, 1-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, 1,2-диметилэтилен, пентилен, 1,1-диметилпропилен, 2,2-диметилпропилен, 1,2-диметилпропилен, 1,3-диметилпропилен или гексилен. Если не указано иное, то определения пропилена, бутилена, пентилена и гексилена также включают все возможные изомерные формы соответствующих групп с таким же количеством атомов углерода. Так, например, пропил включает также 1-метилэтилен, и бутилен включает 1-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, 1,2-диметилэтилен.Term C 1 . 6 -alkylene (including as part of other groups) means branched and unbranched alkylene groups containing from 1 to 6 carbon atoms, and the term C 1 . 4 -alkylene means branched and straight chain alkylene groups containing from 1 to 4 carbon atoms. In some instances, alkylene groups containing from 1 to 4 carbon atoms are present. Examples include methylene, ethylene, propylene, 1-methylethylene, butylene, 1-methylpropylene, 1,1-dimethylethylene, 1,2-dimethylethylene, pentylene, 1,1-dimethylpropylene, 2,2-dimethylpropylene, 1,2-dimethylpropylene, 1,3-dimethylpropylene or hexylene. Unless otherwise indicated, the definitions of propylene, butylene, pentylene and hexylene also include all possible isomeric forms of the corresponding groups with the same number of carbon atoms. Thus, for example, propyl also includes 1-methylethylene, and butylene includes 1-methylpropylene, 1,1-dimethylethylene, 1,2-dimethylethylene.

Термин С2-6-алкенил (в том числе как часть других групп) означает разветвленные или неразветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, и термин С2-4-алкенил означает разветвленные и неразветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, при условии, что они содержат по меньшей мере одну двойную связь. В некоторых случаях использованы алкенильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода. Примеры включают этенил или винил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил. Если не указано иное, то определения пропенил, бутенил, пентенил и гексенил включают все возможные изомерные формы рассматриваемых групп. Так, например, пропенил включает 1-пропенил и 2-пропенил, бутенил включает 1-, 2- и 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил и т.д.The term C 2 - 6 -alkenyl (including as part of other groups) means branched or unbranched alkenyl groups containing from 2 to 6 carbon atoms, and the term C 2 - 4 -alkenyl means branched and straight alkenyl groups containing from 2 to 4 carbon atoms, provided they contain at least one double bond. In some cases, alkenyl groups containing from 2 to 4 carbon atoms are used. Examples include ethenyl or vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl or hexenyl. Unless otherwise indicated, the definitions of propenyl, butenyl, pentenyl and hexenyl include all possible isomeric forms of the groups in question. Thus, for example, propenyl includes 1-propenyl and 2-propenyl, butenyl includes 1-, 2-, and 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, and so on.

Термин C2_6-алкенилен (в том числе как часть других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкениленовые группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, а термин С2-4-алкенилен означает разветвленные и неразветвленные алкениленовые группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода. В некоторых случаях присутствуют алкениленовые группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода. Примеры включают этенилен, пропенилен, 1-метилэтенилен, бутенилен, 1-метилпропенилен, 1,1-диметилэтенилен, 1,2-диметилэтенилен, пентенилен, 1,1-диметилпропенилен, 2,2-диметилпропенилен, 1,2-диметилпропенилен, 1,3-диметилпропенилен или гексенилен. Если не указано иное, то определения пропенилена, бутенилена, пентенилена и гексенилена включают все возможные изомерные формы соответствующих групп с таким же количеством атомов углерода. Так, например, пропенил также включает 1-метилэтенилен, и бутенилен включает 1-метилпропенилен, 1,1-диметилэтенилен, 1,2-диметилэтенилен.The term C 2 _ 6 -alkenylene (including as part of other groups) means branched and unbranched alkenylene groups containing from 2 to 6 carbon atoms, and the term C 2 - 4 -alkenylene means branched and straight alkenylene groups containing from 2 to 4 carbons. In some instances, alkenylene groups containing 2 to 4 carbon atoms are present. Examples include ethenylene, propenylene, 1-methylethenylene, butenylene, 1-methylpropenylene, 1,1-dimethylethenylene, 1,2-dimethylethenylene, pentenylene, 1,1-dimethylpropenylene, 2,2-dimethylpropenylene, 1,2-dimethylpropenylene, 1, 3-dimethylpropenylene or hexenylene. Unless otherwise indicated, the definitions of propenylene, butenylene, pentenylene and hexenylene include all possible isomeric forms of the respective groups with the same number of carbon atoms. Thus, for example, propenyl also includes 1-methylethenylene, and butenylene includes 1-methylpropenylene, 1,1-dimethylethenylene, 1,2-dimethylethenylene.

Термин C2_6-алкинил (в том числе как часть других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкинильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, а термин С2-4-алкинил означает разветвленные и неразветвленные алкинильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, при условии, что они содержат по меньшей мере одну тройную связь. В некоторых случаях присутствуют алкинильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода. Примеры включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил. Если не указано иное, то определения пропинил, бутинил, пентинил и гексинил включают все возможные изомерные формы соответствующих групп. Так, например, пропинил включает 1-пропинил и 2-пропинил, бутинил включает 1-, 2- и 3-бутинил, 1-метил-1-пропинил, 1-метил2-пропинил и т.д.The term C 2 _ 6 alkynyl (including as part of other groups) means branched and straight alkynyl groups containing from 2 to 6 carbon atoms, and the term C 2 - 4 alkynyl means branched and straight alkynyl groups containing from 2 to 4 carbon atoms, provided they contain at least one triple bond. In some cases, alkynyl groups containing from 2 to 4 carbon atoms are present. Examples include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl or hexynyl. Unless otherwise indicated, the definitions of propynyl, butynyl, pentynyl and hexynyl include all possible isomeric forms of the respective groups. Thus, for example, propynyl includes 1-propynyl and 2-propynyl, butynyl includes 1-, 2-, and 3-butynyl, 1-methyl-1-propynyl, 1-methyl2-propynyl, and so on.

Термин C2.6-алкинилен (в том числе как часть других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкиниленовые группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, а термин С2-4-алкинилен означает разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода. В некоторых случаях присутствуют алкиниленовые группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода. Примеры включают этинилен, пропинилен, 1-метилэтинилен, бутинилен, 1-метилпропинилен, 1,1-диметилэтинилен, 1,2-диметилэтинилен, пентинилен, 1,1-диметилпропинилен, 2,2-диметилпропинилен, 1,2-диметилпропинилен, 1,3-диметилпропинилен или гексинилен. Если не указано иное, то определения пропинилена, бутинилена, пентинилена и гексинилена включают все возможные изомерные формы соответствующих групп с таким же количеством атомов углерода. Так, например, пропинил включает также 1метилэтинилен, и бутинилен включает 1-метилпропинилен, 1,1-диметилэтинилен, 1,2-диметилэтинилен.Term C 2 . 6 -alkynylene (including as part of other groups) means branched and unbranched alkynylene groups containing from 2 to 6 carbon atoms, and the term C 2 - 4 -alkynylene means branched and straight-chain alkylene groups containing from 2 to 4 carbon atoms. In some cases, alkynylene groups containing from 2 to 4 carbon atoms are present. Examples include ethynylene, propynylene, 1-methylethynylene, butynylene, 1-methylpropynylene, 1,1-dimethylethynylene, 1,2-dimethylethynylene, pentynylene, 1,1-dimethylpropynylene, 2,2-dimethylpropynylene, 1,2-dimethylpropynylene, 1, 3-dimethylpropynylene or hexynylene. Unless otherwise indicated, the definitions of propynylene, butynylene, pentynylene, and hexynylene include all possible isomeric forms of the corresponding groups with the same number of carbon atoms. Thus, for example, propynyl also includes 1-methylethynylene, and butynylene includes 1-methylpropynylene, 1,1-dimethylethynylene, 1,2-dimethylethynylene.

Термин C3.6-циклоалкил (в том числе как часть других групп) в данном контексте означает циклические алкильные группы, содержащие от 3 до 8 атомов углерода, причем в некоторых случаях такие группы представляют собой циклические алкильные группы, содержащие от 5 до 6 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.Term C 3 . 6 -cycloalkyl (including as part of other groups) in this context means cyclic alkyl groups containing from 3 to 8 carbon atoms, and in some cases such groups are cyclic alkyl groups containing from 5 to 6 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.

Термин C1_6-галогеналкил (в том числе как часть других групп) означает разветвленные и неразветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, где один или более атомов водо- 57 041892 рода заменены атомом галогена, выбранным из фтора, хлора или брома, таким как фтор и хлор, например, фтор. Термин С1-4-галогеналкил означает, соответственно, разветвленные и неразветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, где один или более атомов водорода заменены таким же образом, как указано выше. В некоторых случаях присутствует C1.4-галогеналкил. Примеры включают CH2F, CHF2, CF3.The term C 1 _ 6 -haloalkyl (including as part of other groups) means branched and straight chain alkyl groups containing from 1 to 6 carbon atoms, where one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen atom selected from fluorine, chlorine or bromine such as fluorine and chlorine such as fluorine. The term C1-4 -haloalkyl means, respectively, branched and straight-chain alkyl groups containing from 1 to 4 carbon atoms, where one or more hydrogen atoms are replaced in the same manner as above. In some cases, C 1 is present. 4 -haloalkyl. Examples include CH2F, CHF2, CF 3 .

Термин C1.n-алкил, где n представляет собой целое число от 2 до n, отдельно или в комбинации с другим радикалом, означает ациклический насыщенный разветвленный или линейный углеводородный радикал, содержащий от 1 до n атомов С. Например, термин С1_5-алкил включает радикалы Н3С-, Н3С-СН2-, Н3С-СН2-СН2-, НзС-СН(СНз)-, Н3С-СН2-СН2-СН2-, Н3С-СН2-СЩСН3)-, НзС—СН(СНз)—СН2—, НзС—С(СНз)2—, Н3С-СН2-СН2-СН2-СН2-, НзС-СН2-СН2-СН(СНз)-, НзС-СН2-СН(СНз)-СН2-, НзС-СН(СНз)-СН2-СН2-, НзС-СН2-С(СНз)2-, НзС-С(СНз)2-СН2-, НзС-СН(СНз)-СН(СНз)— и Н3С-СН2-СН(СН2СН3)-.Term C 1 . n -alkyl, where n is an integer from 2 to n, alone or in combination with another radical, means an acyclic saturated branched or linear hydrocarbon radical containing from 1 to n C atoms. For example, the term C1_5 -alkyl includes H radicals. 3 C-, H 3 C-CH 2 -, H 3 C-CH2-CH2-, H3C-CH (CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-SNCHCH3)-, H3C-CH ( CH3)—CH2—, H3C—C(CH3)2—, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, NzS-CH (CHz) -CH2-CH2-, NzC-CH2-C (CHz) 2-, NzC-C (CHz) 2-CH2-, NzC-CH (CHz) -CH (CHz) - and H 3 C -CH2-CH(CH2CH 3 )-.

Термин C1.n-галогеналкил, где n представляет собой целое число от 2 до n, отдельно или в комбинации с другим радикалом, означает ациклический насыщенный разветвленный или линейный углеводородный радикал, содержащий от 1 до n атомов С, где один или более атомов водорода заменены на атом галогена, выбранный из фтора, хлора или брома, такой как фтор или хлор, например, фтор. Примеры включают CH2F, CHF2, CF3.Term C 1 . n -haloalkyl, where n is an integer from 2 to n, alone or in combination with another radical, means an acyclic saturated branched or linear hydrocarbon radical containing from 1 to n C atoms, where one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen atom selected from fluorine, chlorine or bromine, such as fluorine or chlorine, such as fluorine. Examples include CH2F, CHF2, CF 3 .

Термин C1-n-алкилен, где n представляет собой целое число от 2 до n, отдельно или в комбинации с другим радикалом, означает ациклический неразветвленный или разветвленный двухвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до n атомов углерода. Например, термин С1-4-алкилен включаетСН2-,-СН2-СН2-, -СН(СНз)-, -СН2-СН2-СН2-, -С(СНз)2-, -СН(СН2СНз)-, -СН(СНз)-СН2-, -СН2-СН(СНз)-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН(СНз)-, -СН(СНз)-СН2-СН2-, -СН2-СН(СНз)-СН2-, -СН2-С(СНз)2-, -С(СНз)2-СН2-, -СН(СНз)-СН(СНз)-, -СН2-СН(СН2СНз)-, -СН(СН2СНз)-СН2-, -СН(СН2СН2СНз)-, -СН(СН(СНз))2- и -С(СНз)(СН2СНз)-.The term C 1-n -alkylene, where n is an integer from 2 to n, alone or in combination with another radical, means an acyclic linear or branched divalent alkyl radical containing from 1 to n carbon atoms. For example, the term C 1-4 alkylene includes CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH (CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2 -CH(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH(CH3))2- and -C(CH3)(CH2CH3)-.

Термин С2-n-алкенил используют для группы, определение которой приведено в описании для C1-n-алкила, содержащей по меньшей мере два атома углерода, если по меньшей мере два из указанных атомов углерода указанной группы связаны друг с другом двойной связью.The term C 2-n -alkenyl is used for a group, as defined in the description for C 1-n -alkyl, containing at least two carbon atoms, if at least two of the specified carbon atoms of the specified group are connected to each other by a double bond.

Термин С2-n-алкинил используют для группы, определение которой приведено в описании для C1-n-алкила, содержащей по меньшей мере два атома углерода, если по меньшей мере два из указанных атомов углерода указанной группы связаны друг с другом тройной связью.The term C 2-n -alkynyl is used for a group as defined in the description for C 1-n -alkyl containing at least two carbon atoms, if at least two of the specified carbon atoms of the specified group are connected to each other by a triple bond.

Термин С3-n-циклоалкил, где n представляет собой целое число от 4 до n, отдельно или в комбинации с другим радикалом, означает циклический насыщенный неразветвленный углеводородный радикал, содержащий от 3 до n атомов С. Например, термин С3-7-циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.The term C 3-n -cycloalkyl, where n is an integer from 4 to n, alone or in combination with another radical, means a cyclic saturated straight hydrocarbon radical containing from 3 to n C atoms. For example, the term C 3-7 - cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.

Следует отметить, что в данном описании и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включает ссылку на множественное число, если из контекста очевидно не следует иное. Так, например, ссылка на клетку включает множество таких клеток, и ссылка на пептид включает ссылку на один или более пептидов и их эквивалентов, например, полипептидов, известных специалистам в данной области техники, и т.д.It should be noted that in this specification and in the appended claims, the singular includes reference to the plural, unless the context clearly dictates otherwise. Thus, for example, a reference to a cell includes a plurality of such cells, and a reference to a peptide includes a reference to one or more peptides and their equivalents, such as polypeptides known to those skilled in the art, and so on.

Индивидуум, страдающий или имеющий риск возникновения возрастного нарушения когнитивных функций означает индивидуума, возраст которого составляет примерно более 50% от его ожидаемой продолжительности жизни, например более 60%, например более 75, 80, 85, 90, 95 или даже 99% от его ожидаемой продолжительности жизни. Возраст индивидуума зависит от рассматриваемого животного вида. Таким образом, указанный процент основан на прогнозируемой продолжительности жизни рассматриваемого вида. Например, среди людей такие индивидуумы представляют собой индивидуумов, возраст которых составляет 50 лет или более, например 60 лет или более, 70 лет или более, 80 лет или более, 90 лет или более, и обычно не старше 100 лет, например 90 лет, т.е. возраст которых составляет от около 50 до 100, например 50... 55... 60... 65... 70... 75... 80... 85... 90... 95... 100 лет или более, или любой возраст от 50 до 1000, и которые страдают от возрастного патологического состояния, как описано ниже, например, нарушения когнитивной функции, связанного с процессом естественного старения; индивидуумов, возраст которых составляет около 50 лет или более, например 60 лет или более, 70 лет или более, 80 лет или более, 90 лет или более, и обычно не старше 100 лет, т.е. возраст которых составляет от около 50 до 100, например 50... 55... 60... 65... 70... 75... 80... 85... 90... 95... 100 лет, которые только начали проявлять симптомы возрастного патологического состояния, например нарушения когнитивных функций; индивидуумов любого возраста, которые страдают от нарушения когнитивных функций вследствие возрастного заболевания, как описано ниже, и индивидуумов любого возраста, у которых диагностировано возрастное заболевание, которое обычно сопровождается нарушением когнитивных функций, при этом индивидуум еще не начал проявлять симптомы нарушения когнитивных функций. Соответствующий возраст для субъектов, не представляющих собой, является известным и предусмотрен в настоящем документе.An individual suffering from or at risk of developing age-related cognitive impairment means an individual whose age is more than about 50% of his life expectancy, such as more than 60%, such as more than 75, 80, 85, 90, 95, or even 99% of his life expectancy. life expectancy. The age of the individual depends on the animal species in question. Thus, the percentage given is based on the predicted lifespan of the species in question. For example, among humans, such individuals are individuals whose age is 50 years or more, such as 60 years or more, 70 years or more, 80 years or more, 90 years or more, and usually not older than 100 years, such as 90 years, those. whose age is from about 50 to 100, for example 50... 55... 60... 65... 70... 75... 80... 85... 90... 95... 100 years or more, or any age between 50 and 1000, and who suffer from an age-related pathological condition as described below, for example, cognitive impairment associated with the natural aging process; individuals whose age is about 50 years or more, for example, 60 years or more, 70 years or more, 80 years or more, 90 years or more, and usually not older than 100 years, i. whose age is from about 50 to 100, for example 50... 55... 60... 65... 70... 75... 80... 85... 90... 95... 100 years old who have just begun to show symptoms of an age-related pathological condition, such as cognitive impairment; individuals of any age who suffer from cognitive impairment due to age-related disease, as described below, and individuals of any age who are diagnosed with age-related disease, which is usually accompanied by cognitive impairment, while the individual has not yet begun to show symptoms of cognitive impairment. The appropriate age for non-subjects is known and provided herein.

Как указано в других местах данного документа, в некоторых случаях субъектом является млекопитающее. Виды млекопитающих, которых можно лечить предложенными способами, включают собак и кошек, лошадей, коров, овец и т.д., а также приматов, включая людей. Рассматриваемые способы, компо- 58 041892 зиции и реагенты также можно использовать для животных моделей, включая мелких млекопитающих, например, мышиных, зайцеобразных и т.д., например, в экспериментальных исследованиях.As indicated elsewhere in this document, in some cases the subject is a mammal. Mammalian species that can be treated with the proposed methods include dogs and cats, horses, cows, sheep, etc., as well as primates, including humans. The subject methods, compositions, and reagents can also be used in animal models, including small mammals, eg, murine, lagomorphs, etc., for example, in experimental studies.

В данном контексте и как описано выше, лечение относится к любому из (i) предупреждения заболевания или расстройства; или (ii) уменьшения или исключения симптомов заболевания или расстройства.In this context and as described above, treatment refers to any of (i) prevention of a disease or disorder; or (ii) reduce or eliminate the symptoms of the disease or disorder.

Лечение можно осуществлять профилактически (до начала заболевания) или терапевтически (после начала заболевания). Эффект может быть профилактическим с точки зрения полного или частичного предупреждения заболевания или его симптома и/или может быть терапевтическим с точки зрения частичного или полного исцеления заболевания и/или неблагоприятного эффекта, связанного с заболеванием.Treatment can be carried out prophylactically (before the onset of the disease) or therapeutically (after the onset of the disease). The effect may be prophylactic in terms of completely or partially preventing a disease or symptom thereof and/or may be therapeutic in terms of partially or completely curing a disease and/or an adverse effect associated with the disease.

Таким образом, термин лечение в данном контексте включает любое лечение возрастного заболевания или расстройства у млекопитающего и включает (а) предупреждение возникновения заболевания у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию, но еще не имеет подтвержденного диагноза;Thus, the term treatment as used herein includes any treatment of an age-related disease or disorder in a mammal and includes (a) preventing the onset of the disease in a subject who may be predisposed to the disease but not yet diagnosed;

(b) замедление заболевания, т.е. остановку его развития; или (с) облегчение заболевания, т.е. инициацию регрессии заболевания.(b) slowing down the disease, i.e. stop its development; or (c) alleviating the disease, i.e. initiation of disease regression.

Лечение может приводить к многочисленным различным физическим проявлениям, например к модулированию генной экспрессии, омоложению ткани или органов и т.д. Терапевтический агент можно вводить до, во время или после начала заболевания. Особый интерес представляет собой лечение текущего заболевания, когда лечение стабилизирует или уменьшает нежелательные клинические симптомы у пациента. Такое лечение можно осуществлять до полной потери функции в пораженных тканях. Терапевтический препарат можно вводить субъекту на симптоматической стадии заболевания и в некоторых случаях после симптоматической стадии заболевания.Treatment can lead to many different physical manifestations, such as modulation of gene expression, tissue or organ rejuvenation, and so on. The therapeutic agent can be administered before, during or after the onset of the disease. Of particular interest is the treatment of the current disease, when the treatment stabilizes or reduces unwanted clinical symptoms in the patient. Such treatment can be carried out until complete loss of function in the affected tissues. The therapeutic drug can be administered to a subject at a symptomatic stage of the disease and in some cases after the symptomatic stage of the disease.

В некоторых вариантах реализации патологическое состояние, подлежащее лечению, представляет собой возрастное ухудшение когнитивной способности у индивидуума. Под когнитивной способностью или когнитивной функцией понимают умственные процессы, которые включают внимание и концентрацию, обучающие комплексные задачи и концепции, память (запоминание, сохранение и воспроизведение новой информации за короткий и/или продолжительный период времени), обработку информации (работу с информацией, полученной через пять чувств), функцию пространственного зрения (визуальное восприятие, глубину восприятия, использование ментальной визуализации, копирование изображений, построение объектов или форм), речеобразование и понимание речи, беглость речи (подбор слов), решение проблем, принятие решений и исполнительные функции (планирование и расстановку приоритетов). Под снижением когнитивных функций понимают прогрессирующее снижение одной или более из указанных способностей, например ухудшение памяти, разговорных навыков, мышления, составления оценки и т.д. Под нарушением когнитивной способности и нарушением когнитивных функций понимают снижение когнитивной способности по сравнению со здоровым индивидуумом, например со здоровым индивидуумом такого же возраста, или по сравнению со способностью данного индивидуума в более ранний момент времени, например, на 2 недели, 1, 2, 3, 6 месяцев, 1, 2, 5 или 10 лет раньше или более. Под возрастным нарушением когнитивной функции понимают нарушение когнитивной способности, которое обычно связано со старением, включая, например, нарушение когнитивной функции, связанное с процессом естественного старения, например, легкое когнитивное нарушение (MCI); и когнитивное нарушение, связанное с возрастным расстройством, т.е. с расстройством, которое чаще встречается по мере старения, например, с нейродегенеративным патологическим состоянием, таким как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, лобно-височная деменция, болезнь Хантингтона, амиотрофический боковой склероз, рассеянный склероз, глаукома, миотоническая дистрофия, сосудистая деменция, прогрессирующий надъядерный паралич, атаксия, ассоциированная немощь и т.п.In some embodiments, the condition being treated is age-related cognitive decline in an individual. Cognitive ability or cognitive function is understood as mental processes that include attention and concentration, learning complex tasks and concepts, memory (storing, storing and reproducing new information in a short and / or long period of time), information processing (working with information received through five senses), spatial vision function (visual perception, depth perception, use of mental visualization, copying images, building objects or shapes), speech production and speech comprehension, fluency (word selection), problem solving, decision making and executive functions (planning and prioritization). Cognitive decline is understood to mean a progressive decline in one or more of these abilities, such as impairment of memory, speaking skills, thinking, grading, etc. Cognitive impairment and impaired cognitive function refers to a decrease in cognitive ability compared to a healthy individual, for example, a healthy individual of the same age, or compared to the ability of this individual at an earlier point in time, for example, by 2 weeks, 1, 2, 3 , 6 months, 1, 2, 5 or 10 years earlier or more. Age-related cognitive impairment refers to cognitive impairment that is commonly associated with aging, including, for example, cognitive impairment associated with the natural aging process, such as mild cognitive impairment (MCI); and cognitive impairment associated with age-related disorder, ie. with a disorder that occurs more frequently with aging, such as a neurodegenerative disease condition such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, frontotemporal dementia, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, glaucoma, myotonic dystrophy, vascular dementia, progressive supranuclear paralysis, ataxia, associated infirmity, etc.

g. Комбинации.g. Combinations.

Соединения общей формулы 1 можно использовать отдельно или в комбинации с другими активными веществами формулы 1 по данному изобретению. Соединения общей формулы 1 также можно необязательно объединять с другими фармакологически активными веществами. Они включают агонисты в2-адренорецептора (краткосрочного и долгосрочного действия), анти-холинергические препараты (краткосрочного и долгосрочного действия), противовоспалительные стероиды (пероральные и местные кортикостероиды), кромогликат, метилксантин, диссоциированные миметики глюкокортикостероидов, ингибиторы PDE3, ингибиторы PDE4, ингибиторы PDE7, антагонисты LTD4, ингибиторы EGFR, агонисты дофамина, антагонисты PAF, производные липоксина А4, модуляторы FPRL1, антагонисты рецептора LTB4 (BLT1, BLT2), антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов, антагонисты Н4-гистаминовых рецепторов, двойные антагонисты Н1/Н3-гистаминовых рецепторов, ингибиторы PI3-киназы, ингибиторы нерецепторных тирозинкиназ, таких как, например, LYN, LCK, SYK, ZAP-70, FYN, ВТК или ITK, ингибиторы МАР-киназ, например р38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 или SAP, ингибиторы пути передачи сигналов NF-кВ, например, ингибиторы киназы IKK2, ингибиторы iNOS, ингибиторы MRP4, ингибиторы биосинтеза лейкотриена, например, ингибиторы 5-липоксигеназы (5-LO), ингибиторы, ингибиторыThe compounds of general formula 1 can be used alone or in combination with other active substances of formula 1 according to this invention. The compounds of general formula 1 can also optionally be combined with other pharmacologically active substances. They include β2-adrenergic agonists (short-term and long-term), anti-cholinergics (short-term and long-term), anti-inflammatory steroids (oral and topical corticosteroids), cromoglycate, methylxanthine, dissociated glucocorticosteroid mimetics, PDE3 inhibitors, PDE4 inhibitors, PDE7 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, dopamine agonists, PAF antagonists, lipoxin A4 derivatives, FPRL1 modulators, LTB4 receptor antagonists (BLT1, BLT2), histamine H1 receptor antagonists, histamine H4 receptor antagonists, histamine H1/H3 receptor dual antagonists, inhibitors PI3 kinases, inhibitors of non-receptor tyrosine kinases such as, for example, LYN, LCK, SYK, ZAP-70, FYN, BTK or ITK, inhibitors of MAP kinases, such as p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 or SAP, inhibitors NF-kB signaling pathways, e.g. IKK2 kinase inhibitors, iNOS inhibitors, MRP4 inhibitors, leukotriene biosynthesis inhibitors, e.g. 5-lipoxygenase (5-LO) inhibitors, inhibitors, inhibitors

- 59 041892 cPLA2, ингибиторы лейкотриен-А4-гидролазы или ингибиторы FLAP, нестероидные противовоспалительные агенты (NSAID), антагонисты CRTH2, модуляторы рецептора DPI, антагонисты тромбоксанового рецептора, дополнительные антагонисты CCR3, антагонисты CCR4, антагонисты CCR1, антагонисты CCR5, антагонисты CCR6, антагонисты CCR7, антагонисты CCR8, антагонисты CCR9, антагонисты CCR30, антагонисты CXCR3, антагонисты CXCR4, антагонисты CXCR2, антагонисты CXCR1, антагонисты CXCR5, антагонисты CXCR6, антагонисты CX3CR3, антагонисты нейрокинина (NK1, NK2), модуляторы сфингозин-1-фосфатного рецептора, ингибиторы сфингозин-1-фосфатлиазы, модуляторы аденозинового рецептора, такие как, например, агонисты А2а, модуляторы пуринергических рецепторов, такие как, например, ингибиторы Р2Х7, активаторы гистондеацетилазы (HDAC), антагонисты брадикинина (BK1, BK2), ингибиторы ТАСЕ, модуляторы PPAR-гамма, ингибиторы киназы Rho, ингибиторы интерлейкин-1-бета-превращающего фермента (ICE), модуляторы Toll-подобного рецептора (TLR), ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, антагонисты VLA-4, ингибиторы ICAM-1, агонисты SHIP, антагонисты рецептора GABAa, ингибиторы ENaC, модуляторы меланокортинового рецептора (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R), антагонисты CGRP, антагонисты эндотелина, антагонисты TNFa, анти-TNF антитела, анти-GM-CSF антитела, а htu-CD46 антитела, анти-ГШ антитела, анти-Ш-2 антитела, анти-IL-4 антитела, анти-IL-5 антитела, анти-IL-13 антитела, анти-IL-4/IL-13 антитела, анти-TSLP антитела, анти-ОХ40 антитела, мукорегуляторы, иммунотерапевтические агенты, соединения против отечности дыхательных путей, соединения от кашля, ингибиторы VEGF, а также комбинации двух или трех активных веществ.- 59 041892 cPLA2, leukotriene A4 hydrolase inhibitors or FLAP inhibitors, non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs), CRTH2 antagonists, DPI receptor modulators, thromboxane receptor antagonists, additional CCR3 antagonists, CCR4 antagonists, CCR1 antagonists, CCR5 antagonists, CCR6 antagonists, antagonists CCR7, CCR8 antagonists, CCR9 antagonists, CCR30 antagonists, CXCR3 antagonists, CXCR4 antagonists, CXCR2 antagonists, CXCR1 antagonists, CXCR5 antagonists, CXCR6 antagonists, CX3CR3 antagonists, neurokinin (NK1, NK2) antagonists, sphingosine 1-phosphate receptor modulators, inhibitor sphingosine-1-phosphate lyase, adenosine receptor modulators such as, for example, A2a agonists, purinergic receptor modulators, such as, for example, P2X7 inhibitors, histone deacetylase activators (HDAC), bradykinin antagonists (BK1, BK2), TACE inhibitors, PPAR-α modulators gamma, Rho kinase inhibitors, interleukin-1-beta-converting enzyme (ICE) inhibitors, Toll modulators -like receptor (TLR), HMG-CoA reductase inhibitors, VLA-4 antagonists, ICAM-1 inhibitors, SHIP agonists, GABAa receptor antagonists, ENaC inhibitors, melanocortin receptor modulators (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R), antagonists CGRP, endothelin antagonists, TNFa antagonists, anti-TNF antibodies, anti-GM-CSF antibodies, htu-CD46 antibodies, anti-HS antibodies, anti-III-2 antibodies, anti-IL-4 antibodies, anti-IL-5 antibodies, anti-IL-13 antibodies, anti-IL-4/IL-13 antibodies, anti-TSLP antibodies, anti-OX40 antibodies, mucoregulators, immunotherapeutic agents, airway edema compounds, cough compounds, VEGF inhibitors, and combinations of two or three active substances.

В некоторых вариантах реализации другие активные вещества представляют собой бетамиметики, антихолинергические препараты, кортикостероиды, ингибиторы PDE4, антагонисты LTD4, ингибиторы EGFR, ингибиторы CRTH2, ингибиторы 5-LO, антагонисты гистаминового рецептора и ингибиторы SYK, а также комбинации двух или трех активных веществ, т.е.In some embodiments, other active agents are betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, CRTH2 inhibitors, 5-LO inhibitors, histamine receptor antagonists, and SYK inhibitors, as well as combinations of two or three active agents, t .e.

бетамиметиков с кортикостероидами, ингибиторами PDE4, ингибиторами CRTH2 или антагонистами LTD4;betamimetics with corticosteroids, PDE4 inhibitors, CRTH2 inhibitors, or LTD4 antagonists;

фнтихолинергетиков с бетамиметиками, кортикостероидами, ингибиторами PDE4, ингибиторами CRTH2 или антагонистами LTD4;phnticholinergics with betamimetics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, CRTH2 inhibitors, or LTD4 antagonists;

кортикостероидов с ингибиторами PDE4, ингибиторами CRTH2 или антагонистами LTD4;corticosteroids with PDE4 inhibitors, CRTH2 inhibitors, or LTD4 antagonists;

ингибиторов PDE4 с ингибиторами CRTH2 или антагонистами LTD4;PDE4 inhibitors with CRTH2 inhibitors or LTD4 antagonists;

ингибиторов CRTH2 с антагонистами LTD4.CRTH2 inhibitors with LTD4 antagonists.

В указанных вариантах реализации соединения, которые образуют комбинацию, вводят субъекту совместно. Термины совместное введение и в комбинации включают введение двух или более терапевтических агентов одновременно, параллельно или последовательно, без каких-либо конкретных временных ограничений. В одном варианте реализации данные агенты присутствуют в клетке или в организме субъекта в одно и то же время или проявляют свой биологический или терапевтический эффект в одно и то же время. В одном варианте реализации терапевтические агенты представлены в одной композиции или в одной единичной лекарственной форме. В других вариантах реализации терапевтические агенты представлены в разных композициях или в разных единичных лекарственных формах. В некоторых вариантах реализации первый агент можно вводить до (например, за несколько минут, 15, 30, 45 мин, 1, 2, 4, 6, 12, 24, 48 72, 96 ч, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 или 12 недель до), одновременно или после (например, через 5, 15, 30, 45 мин, 1, 2, 4, 6, 12, 24, 48, 72, 96 ч, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 или 12 недель после) введения второго терапевтического агента. Одновременное введение известного терапевтического препарата с фармацевтической композицией по данному изобретению означает введение данного соединения и второго агента в такое время, что и известное лекарственное средство, и композиция по данному изобретению оказывают терапевтическое действие. Такое одновременное введение может включать параллельное введение (т.е. в одно время), введение лекарства до или после относительно введения рассматриваемого соединения. Способы введения указанных двух агентов могут варьироваться, и иллюстративные способы введения более подробно описаны ниже. Специалисты в данной области техники могут без труда определить соответствующее время, последовательность и дозы введения для конкретных препаратов и соединений по данному изобретению. В некоторых вариантах реализации соединения (например, рассматриваемое соединение и по меньшей мере одно дополнительное соединение) вводят субъекту в пределах двадцати 4 ч относительно друг друга, например в пределах 12 ч относительно друг друга, в пределах 6 ч относительно друг друга, в пределах 3 ч относительно друг друга или в пределах 1 ч относительно друг друга. В некоторых вариантах реализации соединения вводят в пределах 1 ч относительно друг друга. В некоторых вариантах реализации соединения вводят по существу одновременно. Под по существу одновременным введением понимают, что указанные соединения вводят субъекту в пределах около 10 мин или менее относительно друг друга, например 5 мин или менее или 1 мин или менее относительно друг друга.In these embodiments, the compounds that form the combination are co-administered to the subject. The terms co-administration and in combination include the administration of two or more therapeutic agents simultaneously, in parallel or sequentially, without any particular time limitation. In one embodiment, these agents are present in the cell or body of the subject at the same time, or exhibit their biological or therapeutic effect at the same time. In one embodiment, the therapeutic agents are presented in a single composition or single unit dosage form. In other embodiments, the therapeutic agents are presented in different compositions or in different unit dosage forms. In some embodiments, the first agent may be administered before (e.g., several minutes, 15, 30, 45 minutes, 1, 2, 4, 6, 12, 24, 48 72, 96 hours, 1, 2, 3, 4, 5 , 6, 8, or 12 weeks before), simultaneously, or after (e.g., 5, 15, 30, 45 min, 1, 2, 4, 6, 12, 24, 48, 72, 96 h, 1, 2, 3 , 4, 5, 6, 8 or 12 weeks after) administration of the second therapeutic agent. Simultaneous administration of a known therapeutic drug with a pharmaceutical composition of the invention means administering the compound and the second agent at such a time that both the known drug and the composition of the invention have a therapeutic effect. Such simultaneous administration may include parallel administration (ie, at the same time), administration of the drug before or after administration of the compound in question. The routes of administration of these two agents may vary, and exemplary routes of administration are described in more detail below. Those skilled in the art can readily determine the appropriate timing, sequence, and doses of administration for particular formulations and compounds of this invention. In some embodiments, the compounds (e.g., the subject compound and at least one additional compound) are administered to the subject within twenty-4 hours of each other, e.g., within 12 hours of each other, within 6 hours of each other, within 3 hours relative to each other or within 1 hour of each other. In some embodiments, the compounds are administered within 1 hour of each other. In some embodiments, the compounds are administered substantially simultaneously. By substantially simultaneous administration is meant that said compounds are administered to a subject within about 10 minutes or less of each other, such as 5 minutes or less or 1 minute or less of each other.

h. Фармацевтические формы.h. pharmaceutical forms.

Пригодные препараты для введения соединений формулы 1 и сокристаллов или солевых форм формул 2 и 2а включают, например, таблетки, капсулы, суппозитории, растворы и порошки и т.д. Содержание фармацевтически активного соединения(ий) должно составлять от 0,05 до 90 мас.%, например от 0,1 до 50 мас.% композиции в целом. Пригодные таблетки можно получать, например, смешиванием активного(ых) вещества(веществ) с известными вспомогательными веществами, например с инертнымиSuitable preparations for administering compounds of formula 1 and co-crystals or salt forms of formulas 2 and 2a include, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions and powders, and the like. The content of pharmaceutically active compound(s) should be from 0.05 to 90 wt.%, for example from 0.1 to 50 wt.% of the composition as a whole. Suitable tablets can be obtained, for example, by mixing the active substance(s) with known excipients, for example with inert

- 60 041892 разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, с разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, со связующими веществами, такими как крахмал или желатин, со смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк, и/или с агентами для замедления высвобождения, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетат-фталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки также могут содержать несколько слоев.- 60 041892 diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, with disintegrants such as corn starch or alginic acid, with binders such as starch or gelatin, with lubricants such as magnesium stearate or talc, and/or with release retardants such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate. Tablets may also contain multiple layers.

Таблетки с покрытием можно получать, соответственно, нанесением покрытия на сердцевину, полученную так же, как таблетки, с использованием веществ, обычно используемых для получения покрытий на таблетках, например, коллидона или шеллака, гуммикрабика, талька, диоксида титана или сахара. Для достижения отсроченного высвобождения или предотвращения несовместимости, сердцевина также может состоять из нескольких слоев. Таким же образом, покрытие таблетки может состоять из нескольких слоев для достижения замедленного высвобождения, возможно благодаря использованию вспомогательных веществ, упомянутых выше для таблеток.Coated tablets can be obtained, respectively, by coating the core, obtained in the same way as tablets, using substances commonly used to obtain coatings on tablets, for example, collidone or shellac, gum crab, talc, titanium dioxide or sugar. To achieve delayed release or prevent incompatibility, the core can also be made up of multiple layers. In the same way, the tablet coating can be made up of several layers to achieve sustained release, possibly through the use of the excipients mentioned above for tablets.

Сиропы или эликсиры, содержащие активные вещества или их комбинации по данному изобретению, могут дополнительно содержать подсластитель, такой как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, и усилитель вкуса, например, ароматический агент, такой как ванилин или экстракт апельсина. Они также могут содержать вспомогательные или вещества или загустители суспензии, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, смачивающие агенты, такие как, например, продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или консерванты, такие как п-гидроксибензоаты.Syrups or elixirs containing active substances or combinations thereof according to this invention may additionally contain a sweetening agent such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar and a flavor enhancer such as vanillin or orange extract. They may also contain auxiliaries or suspension thickeners such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents such as, for example, fatty alcohol condensates with ethylene oxide, or preservatives such as p-hydroxybenzoates.

Растворы получают обычным способом, например, с добавлением изотонических агентов, консервантов, таких как п-гидроксибензоаты, или стабилизаторов, таких как соли щелочных металлов с этилендиаминтетрауксусной кислотой, необязательно с применением эмульгаторов и/или диспергаторов, а в случае использования воды в качестве разбавителя можно необязательно использовать, например, органические растворители в качестве солюбилизаторов или добавок для повышения растворимости, и растворы можно переносить во флаконы или ампулы для инъекций, или в бутылки для инфузий.Solutions are prepared in the usual manner, for example with the addition of isotonic agents, preservatives such as p-hydroxybenzoates or stabilizers such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally using emulsifiers and/or dispersants, and in the case of using water as a diluent, you can it is not necessary to use, for example, organic solvents as solubilizers or solubility aids, and the solutions can be transferred into injection vials or ampoules or infusion bottles.

Капсулы, содержащие одно или более активных веществ или комбинации активных веществ, можно получать, например, смешиванием активных веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и их упаковкой в желатиновые капсулы.Capsules containing one or more active substances or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active substances with inert carriers such as lactose or sorbitol and packing them into gelatin capsules.

Пригодные суппозитории можно получать, например, смешиванием с носителями, предназначенными для этой цели, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль, или их производные.Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with carriers suitable for this purpose, such as neutral fats or polyethylene glycol, or derivatives thereof.

Вспомогательные вещества, которые можно использовать, включают, например, воду, воду, фармацевтически приемлемые органические растворители, такие как парафины (например, нефтяные фракции), растительные масла (например, арахисовое или кунжутное масло), моно- или полифункциональные спирты (например, этанол или глицерин), носители, такие как, например, природные минеральные порошки (например, каолины, глины, тальк, мел), синтетические минеральные порошки (например, тонко диспергированная кремниевая кислота и силикаты), сахара (например, тростниковый сахар, лактоза и глюкоза), эмульгаторы (например, лигнин, сульфит-спиртовая барда, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия).Excipients that can be used include, for example, water, water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (for example, petroleum fractions), vegetable oils (for example, peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (for example, ethanol or glycerin), carriers such as, for example, natural mineral powders (e.g. kaolins, clays, talc, chalk), synthetic mineral powders (e.g. finely divided silicic acid and silicates), sugars (e.g. cane sugar, lactose and glucose ), emulsifiers (eg, lignin, sulfite-alcohol stillage, methylcellulose, starch, and polyvinylpyrrolidone), and lubricants (eg, magnesium stearate, talc, stearic acid, and sodium lauryl sulfate).

Для перорального приема таблетки, очевидно, могут содержать, помимо указанных носителей, такие добавки, как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат дикальция вместе с различными дополнительные веществами, такими как крахмал, например, картофельный крахмал, желатин и т.п. Для получения таблеток также можно использовать смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В случае водных суспензий активные вещества можно комбинировать с различными усилителями вкуса или окрашивающими агентами, помимо вышеупомянутых вспомогательных веществ.For oral administration, tablets may obviously contain, in addition to the mentioned carriers, additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additional substances such as starch, for example potato starch, gelatin and the like. Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used to prepare tablets. In the case of aqueous suspensions, the active substances can be combined with various flavor enhancers or coloring agents, in addition to the aforementioned auxiliary substances.

Для введения соединений формулы 1 или сокристаллов или солевых форм формул 2 и 2а, можно использовать препараты или фармацевтические композиции, которые пригодны для ингаляции. Препараты для ингаляций включают порошки для ингаляций, аэрозоли с дозированным впрыском, содержащие газ-вытеснитель, или растворы для ингаляций, не содержащие газ-вытеснитель. В пределах объема данного изобретения термин растворы для ингаляций, не содержащие газ-вытеснитель включает также концентраты или стерильные растворы для ингаляций, готовые для применения. Лекарственные формы, которые можно использовать по данному изобретению, более подробно описаны ниже в следующей части описания.For the administration of compounds of formula 1 or co-crystals or salt forms of formulas 2 and 2a, preparations or pharmaceutical compositions which are suitable for inhalation can be used. Formulations for inhalation include powders for inhalation, metered dose aerosols containing a propellant, or inhalation solutions without a propellant. Within the scope of this invention, the term propellant-free inhalation solutions also includes concentrates or sterile inhalation solutions ready for use. Dosage forms that can be used according to this invention are described in more detail below in the following part of the description.

Порошки для ингаляций, которые можно использовать по данному изобретению, могут содержать соединение формулы 1 или сокристаллы или солевую форму формул 2 и 2а либо в чистом виде, либо в смеси с пригодными физиологически приемлемыми вспомогательными веществами.The inhalable powders which can be used according to the invention may contain a compound of formula 1 or a co-crystal or salt form of formulas 2 and 2a, either alone or mixed with suitable physiologically acceptable excipients.

Если активные вещества соединений формулы 1 или сокристаллы или солевые формы формул 2 и 2а присутствуют в смеси с физиологически приемлемыми вспомогательными веществами, то для получения таких порошков для ингаляций по данному изобретению можно использовать следующие физиологически приемлемые вспомогательные вещества: моносахариды (например, глюкозу или арабинозу), дисахариды (например, лактозу, сахарозу, мальтозу), олиго- и полисахариды (например, декстраны), полиспирты (например, сорбит, маннит, ксилит), соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) или смеси указанных вспомогательных веществ. В некоторых случаях используют моно- или дисахариды, такие какIf the active substances of the compounds of formula 1 or co-crystals or salt forms of formulas 2 and 2a are present in admixture with physiologically acceptable excipients, the following physiologically acceptable excipients can be used to prepare such inhalation powders according to the invention: monosaccharides (e.g. glucose or arabinose) , disaccharides (eg lactose, sucrose, maltose), oligo- and polysaccharides (eg dextrans), polyalcohols (eg sorbitol, mannitol, xylitol), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these excipients. In some cases, mono- or disaccharides are used, such as

- 61 041892 лактоза или глюкоза, например, в форме их гидратов, например лактозу, такую как моногидрат лактозы.- 61 041892 lactose or glucose, for example in the form of their hydrates, for example lactose, such as lactose monohydrate.

В пределах объема порошков для ингаляций по данному изобретению указанные вспомогательные вещества имеют максимальный средний размер частиц до 250 мкм, например от 10 до 150 мкм, и включая значения от 15 до 80 мкм. Иногда может быть уместным добавление к вспомогательному веществу, упомянутому выше, более мелких фракций вспомогательного вещества со средним размером частиц от 1 до 9 мкм. Такие вспомогательные вещества с меньшим размером частиц также выбирают из группы возможных вспомогательных веществ, перечисленных выше. Наконец, для получения порошков для ингаляций по данному изобретению в смесь вспомогательных веществ добавляют микронизированное активное вещество соединений формулы 1 или сокристаллы или солевые формы формул 2 и 2а, например, со средним размером частиц от 0,5 до 10 мкм, включая значения от 1 до 5 мкм. Способы получения порошков для ингаляций по данному изобретению посредством измельчения и микронизации, и окончательного смешивания ингредиентов друг с другом известны из уровня техники.Within the scope of the inhalable powders of the present invention, said excipients have a maximum average particle size of up to 250 µm, for example from 10 to 150 µm, and including values from 15 to 80 µm. Sometimes it may be appropriate to add to the excipient mentioned above, smaller fractions of the excipient with an average particle size of 1 to 9 microns. Such smaller particle size excipients are also selected from the group of possible excipients listed above. Finally, in order to obtain powders for inhalation according to the invention, micronized active substance of the compounds of formula 1 or co-crystals or salt forms of formulas 2 and 2a, for example, with an average particle size of from 0.5 to 10 μm, including values from 1 to 5 µm. Methods for obtaining powders for inhalation according to this invention by grinding and micronization, and the final mixing of the ingredients with each other are known in the prior art.

Порошки для ингаляций по данному изобретению можно вводить с помощью ингаляторов, известных из уровня техники.Powders for inhalation according to this invention can be administered using inhalers known from the prior art.

Аэрозоли для ингаляций, содержащие газ-вытеснитель, по данному изобретению могут содержать соединение формулы 1 или сокристаллы или солевую форму формул 2 и 2а, растворенную в газевытеснителе, или в дисперсной форме. Соединения формулы 1 или сокристаллы или солевые форму формул 2 и 2а могут находиться в отдельных композициях или в общей композиции, в которой либо оба они растворены, либо оба диспергированы, либо в каждом случае растворен только один компонент, а другой диспергирован. Газы-вытеснители, которые можно использовать для получения аэрозолей для ингаляции, известны из уровня техники. Пригодные газы-вытеснители выбраны из углеводородов, таких как н-пропан, н-бутан или изобутан, и галоуглеводородов, таких как фторированные производные метана, этана, пропана, бутана, циклопропана или циклобутана. Вышеуказанные газы-вытеснители можно использовать по отдельности или в смеси друг с другом. В некоторых случаях газы-вытеснители представляют собой галогенированные производные алканов, выбранные из TG134a и TG227, и их смеси.Aerosols for inhalation containing a propellant according to the present invention may contain a compound of formula 1 or co-crystals or a salt form of formulas 2 and 2a dissolved in the propellant or in particulate form. Compounds of formula 1 or co-crystals or salt forms of formulas 2 and 2a may be in separate compositions or in a general composition in which either both are dissolved or both are dispersed, or in each case only one component is dissolved and the other is dispersed. Propellants that can be used to produce aerosols for inhalation are known in the art. Suitable propellant gases are selected from hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halohydrocarbons such as fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane. The above propellants can be used alone or in mixture with each other. In some cases, the propellants are halogenated alkane derivatives selected from TG134a and TG227 and mixtures thereof.

Аэрозоли для ингаляций, содержащие газ-вытеснитель, также могут содержать другие ингредиенты, такие как сорастворители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, смазывающее вещества и регуляторы рН. Все указанные ингредиенты известны в данной области техники.Aerosols for inhalation containing a propellant may also contain other ingredients such as cosolvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants, and pH adjusters. All of these ingredients are known in the art.

Аэрозоли для ингаляций, содержащие газ-вытеснитель, по данному изобретению, упомянутые выше, можно водить с помощью ингаляторов, известных в данной области техники (MDI=ингаляторы отмеренных доз).The propellant-containing inhalation aerosols of this invention mentioned above can be administered using inhalers known in the art (MDI = metered dose inhalers).

Кроме того, активные вещества, представляющие собой соединения формулы 1 или сокристаллы или солевые формы формул 2 и 2а по данному изобретению, можно вводить в форме растворов и суспензий для ингаляций, не содержащих газ-вытеснитель. Используемый растворитель может быть водным или спиртовым, таким как этанольный раствор. Растворитель может представлять собой воду в чистом виде или смесь воды и этанола. Относительное содержание этанола в сравнении с водой не имеет ограничения, но максимальное содержание в некоторых случаях составляет до 70 об.%, например, до 60 об.%, и включая значения до 30 об.%. Остальной объем составляет вода. Растворы или суспензии, содержащие соединение формулы 1 или сокристаллы или солевую форму формул 2 и 2а, доводят до рН от 2 до 7, например, от 2 до 5, с помощью пригодных кислот. рН можно регулировать с помощью кислот, выбранных из неорганических или органических кислот. Примеры особенно пригодных неорганических кислот включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и/или фосфорную кислоту. Примеры особенно пригодных органических кислот включают аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и/или пропионовую кислоту и т.д. В некоторых случаях неорганические кислоты представляют собой хлористоводородную кислоту и серную кислоту. Также можно использовать кислоты, которые уже образовали соль присоединения кислоты с одним из активных веществ. Среди органических кислот в некоторых случаях используют аскорбиновую кислоту, фумаровую кислоту и лимонную кислоту. При необходимости можно использовать смеси вышеуказанных кислот, в частности в случае кислот, обладающих другими свойствами, помимо подкисляющего действия, например, представляющих собой ароматизаторы, антиоксиданты или комплексообразующие агенты, таких как, например, лимонная кислота или аскорбиновая кислота. Согласно настоящему изобретению в некоторых случаях для регулирования рН используют хлористоводородную кислоту.In addition, active substances that are compounds of formula 1 or co-crystals or salt forms of formulas 2 and 2a according to this invention can be administered in the form of inhalation solutions and suspensions that do not contain a propellant. The solvent used may be aqueous or alcoholic, such as an ethanol solution. The solvent may be pure water or a mixture of water and ethanol. The relative content of ethanol compared to water is not limited, but the maximum content is in some cases up to 70% by volume, for example up to 60% by volume, and including values up to 30% by volume. The rest is water. Solutions or suspensions containing a compound of formula 1 or co-crystals or a salt form of formulas 2 and 2a are adjusted to a pH of 2 to 7, for example 2 to 5, with suitable acids. The pH can be adjusted with acids selected from inorganic or organic acids. Examples of particularly suitable inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and/or phosphoric acid. Examples of particularly suitable organic acids include ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and/or propionic acid, and the like. In some cases, the inorganic acids are hydrochloric acid and sulfuric acid. It is also possible to use acids which have already formed an acid addition salt with one of the active substances. Among organic acids, ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are used in some cases. If necessary, mixtures of the above acids can be used, in particular in the case of acids having properties other than acidifying, such as flavoring agents, antioxidants or complexing agents, such as, for example, citric acid or ascorbic acid. According to the present invention, in some cases, hydrochloric acid is used to adjust the pH.

При необходимости в указанных композициях может быть опущено добавление эдетовой кислоты (ЭДГК) или одной из ее известных солей, эдетата натрия, в качестве стабилизатора или комплексообразующего агента. Другие варианты реализации могут содержать указанное соединение или указанные соединения. В одном варианте реализации содержание относительно эдетата натрия составляет менее 100 мг/мл, например менее 50 мг/100 мл, и включая значение менее 20 мг/100 мл. В некоторых случаях используют растворы для ингаляций, в которых содержание эдетата натрия составляет от 0 до 10 мг/100 мл. В растворы для ингаляций, не содержащие газ-вытеснитель, можно добавлять сорастворители и/или другие вспомогательные вещества, такие как те, которые содержат гидроксильные группы или другие по- 62 041892 лярные группы, например спирты, в частности, изопропиловый спирт, гликоли, в частности, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, эфиргликоль, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и сложные эфиры полиоксиэтиленовых жирных кислот. Термин вспомогательные вещества и добавки в данном контексте означает любое фармакологически приемлемое вещество, которое не является активным веществом, но которое можно составлять в композицию с активным веществом или веществами в физиологически пригодном растворителе для улучшения качественных свойств композиции активного вещества. В некоторых вариантах реализации такие вещества не оказывают фармакологического эффекта, или в контексте предполагаемой терапии не оказывают заметного или по меньшей мере нежелательного фармакологического эффекта. Вспомогательные вещества и добавки включают, например, поверхностно-активные вещества, такие как соевый лецитин, олеиновая кислота, сложные эфиры сорбита, такие как полисорбаты, поливинилпирролидон, другие стабилизаторы, комплексообразующие агенты, антиоксиданты и/или консерванты, которые обеспечивают или увеличивают срок годности готовой фармацевтической композиции, ароматизаторы, витамины и/или другие добавки, известные в данной области техники. Добавки также включают фармакологически приемлемые соли, такие как хлорид натрия, в качестве изотонических агентов.If desired, the addition of edetic acid (EDHA) or one of its known salts, sodium edetate, as a stabilizer or complexing agent, may be omitted from these compositions. Other implementation options may contain the specified connection or specified compounds. In one embodiment, the content relative to edetate sodium is less than 100 mg/ml, such as less than 50 mg/100 ml, and including a value of less than 20 mg/100 ml. In some cases, solutions for inhalation are used, in which the content of sodium edetate is from 0 to 10 mg/100 ml. Co-solvents and/or other excipients, such as those containing hydroxyl groups or other polar groups, such as alcohols, in particular isopropyl alcohol, glycols, in in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, ether glycol, glycerin, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters. The term excipients and additives in this context means any pharmacologically acceptable substance that is not an active substance, but which can be formulated with the active substance or substances in a physiologically acceptable solvent to improve the qualitative properties of the active substance composition. In some embodiments, such substances do not have a pharmacological effect, or in the context of the intended therapy, do not have a noticeable or at least undesirable pharmacological effect. Excipients and additives include, for example, surfactants such as soy lecithin, oleic acid, sorbitan esters such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, antioxidants and/or preservatives that provide or increase the shelf life of the finished product. pharmaceutical compositions, flavors, vitamins and/or other additives known in the art. Supplements also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonic agents.

В некоторых вариантах реализации вспомогательные вещества включают антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, например, при условии, что ее уже не использовали для регулирования рН, витамин А, витамин Е, токоферолы и подобные витамины и провитамины, встречающиеся в организме человека.In some embodiments, excipients include antioxidants such as ascorbic acid, for example, provided it is not already used to regulate pH, vitamin A, vitamin E, tocopherols, and similar vitamins and provitamins found in the human body.

Для защиты композиции от заражения патогенами можно использовать консерванты. Пригодные консерванты представляют собой те, которые известны в данной области техники, в частности, хлорид ацетилпиридиния, хлорид бензалкония или бензойную кислоту или бензоаты, такие как бензоат натрия, в концентрации, известной из уровня техники. Консерванты, упомянутые выше, могут присутствовать в концентрациях до 50 мг/100 мл, например от 5 до 20 мг/100 мл.Preservatives may be used to protect the composition from contamination by pathogens. Suitable preservatives are those known in the art, in particular acetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate at a concentration known in the art. The preservatives mentioned above may be present in concentrations up to 50 mg/100 ml, for example 5 to 20 mg/100 ml.

В некоторых вариантах реализации предложенные композиции содержат, помимо растворителяводы и соединений формулы 1 или сокристаллов или солевых форм формул 2 и 2а, только хлорид бензалкония и эдетат натрия. В одном варианте реализации эдетат натрия отсутствует.In some embodiments, the proposed compositions contain, in addition to the solvent water and compounds of formula 1 or co-crystals or salt forms of formulas 2 and 2a, only benzalkonium chloride and sodium edetate. In one embodiment, sodium edetate is absent.

Доза соединений по данному изобретению естественно сильно зависит от способа введения и реципиента, подлежащего лечению. При введении посредством ингаляции соединения формулы 1 или сокристаллы или солевые формы формул 2 и 2а характеризуются высокой эффективностью даже в дозах в диапазоне нескольких мкм. Соединения формулы 1 или сокристаллы или солевые формы формул 2 и 2а также можно эффективно использовать в диапазоне доз более нескольких мкм. Например, доза составлять несколько грамм.The dosage of the compounds of this invention is naturally highly dependent on the route of administration and the recipient to be treated. When administered by inhalation, compounds of formula 1 or co-crystals or salt forms of formulas 2 and 2a are highly effective even at doses in the range of a few microns. Compounds of formula 1 or co-crystals or salt forms of formulas 2 and 2a can also be used effectively in the dose range of more than a few microns. For example, the dose is a few grams.

В другом аспекте данное изобретение относится к вышеупомянутым фармацевтических композициям как таковым, которые характеризуются тем, что они содержат соединение формулы 1 или сокристаллы или солевую форму формул 2 и 2а, в частности к вышеуказанным фармацевтическим композициям, которые можно вводить посредством ингаляции.In another aspect, the invention relates to the aforementioned pharmaceutical compositions as such, which are characterized in that they contain a compound of formula 1 or co-crystals or a salt form of formulas 2 and 2a, in particular to the aforementioned pharmaceutical compositions that can be administered by inhalation.

Следующие примеры композиций иллюстрируют данное изобретение, не ограничивая его объем.The following composition examples illustrate the invention without limiting its scope.

i. Примеры фармацевтических композиций.i. Examples of pharmaceutical compositions.

А) Таблетки на одну таблеткуA) Tablets per tablet

активное вещество 1,2 или 2а active substance 1,2 or 2a 100 мг 100 mg лактоза lactose 140 мг 140 mg маисовый крахмал maize starch 240 мг 240 mg поливинилпирролидон polyvinylpyrrolidone 15 мг 15 mg стеарат магния magnesium stearate 5 мг 5 mg

500 мг500 mg

Тонкоизмельченное активное вещество, лактозу и часть маисового крахмала смешивают друг с другом. Смесь просеивают, затем смачивают раствором поливинилпирролидона в воде, замешивают, гранулируют влажным способом и сушат. Полученные гранулы, оставшийся маисовый крахмал и стеарат магния просеивают и смешивают друг с другом. Смесь прессуют в таблетки требуемой формы и размера.The finely divided active substance, lactose and part of the maize starch are mixed together. The mixture is sieved, then moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet-granulated and dried. The obtained granules, the remaining maize starch and magnesium stearate are sieved and mixed with each other. The mixture is compressed into tablets of the desired shape and size.

- 63 041892- 63 041892

В) Таблетки на одну таблеткуC) Tablets per tablet

активное вещество 1,2 или 2а active substance 1,2 or 2a 80 мг 80 mg лактоза lactose 55 мг 55 mg маисовый крахмал maize starch 190 мг 190 mg микрокристаллическая целлюлоза microcrystalline cellulose 35 мг 35 mg поливинилпирролидон polyvinylpyrrolidone 15 мг 15 mg карбоксиметилкрахмал натрия sodium carboxymethyl starch 23 мг 23 mg стеарат магния magnesium stearate 2 мг 2 mg

400 мг400 mg

Тонкоизмельченное активное вещество, часть кукурузного крахмала, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и поливинилпирролидон смешивают друг с другом, смесь просеивают и обрабатывают оставшимся кукурузным крахмалом и водой с получением гранулята, который сушат и просеивают.добавляют карбоксиметилкрахмал натрия и стеарат магния и перемешивают, и прессуют смесь с получением таблеток требуемого размера.The finely divided active substance, part of the corn starch, lactose, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed with each other, the mixture is sieved and treated with the remaining corn starch and water to obtain a granulate, which is dried and sieved. Sodium carboxymethyl starch and magnesium stearate are added and mixed, and the mixture is pressed with obtaining tablets of the required size.

С) Раствор для ампул________________________ активное вещество 1,2 или 2а 50 мг хлорид натрия 50 мг вода для инъекций 5 млC) Solution for ampoules ____________________________ active substance 1,2 or 2a 50 mg sodium chloride 50 mg water for injection 5 ml

Активное вещество растворяют в воде при его собственном рН или необязательно при рН от 5,5 до 6,5 и добавляют хлорид натрия с получением изотонического раствора. Полученный раствор фильтруют для удаления пирогенов и в асептических условиях переносят фильтрат в ампулы, которые затем стерилизуют и запаивают. Ампулы содержат 5, 25 и 50 мг активного вещества.The active substance is dissolved in water at its own pH, or optionally at a pH of 5.5 to 6.5, and sodium chloride is added to form an isotonic solution. The resulting solution is filtered to remove pyrogens and, under aseptic conditions, the filtrate is transferred into ampoules, which are then sterilized and sealed. Ampoules contain 5, 25 and 50 mg of the active substance.

D) Дозированный аэрозоль_________________ активное вещество 1,2 или 2а 0,005 сорбитантриолеат 0,1 монофтортрихлорметан иD) Metered aerosol _________________ active substance 1,2 or 2a 0.005 sorbitan trioleate 0.1 monofluorotrichloromethane and

TG134a : TG227 2:1 до 100TG134a : TG227 2:1 up to 100

Суспензию переносят в обычный аэрозольный баллончик с дозирующим клапаном. Предпочтительно при каждом нажатии высвобождается 50 мкл суспензии. При необходимости активное вещество также может высвобождаться в более высоких дозах (например, 0,02 мас.%).The suspension is transferred into a conventional aerosol can with a metering valve. Preferably, each press releases 50 µl of the suspension. If necessary, the active substance can also be released in higher doses (for example, 0.02 wt.%).

Е) Растворы (в мг/100 мл)___________________E) Solutions (in mg / 100 ml) ___________________

активное вещество 1,2 или 2а active substance 1,2 or 2a 333,3 мг 333.3 mg хлорид бензалкония benzalkonium chloride 10,0 мг 10.0 mg ЭДТК EDTK 50,0 мг 50.0 mg НС1 (1 н.) HC1 (1 n.) до pH 2,4 up to pH 2.4

Такой раствор может быть получен обычным способом.Such a solution can be obtained in the usual way.

F) Порошок для ингаляций________________ активное вещество 1,2 или 2а 12 мкг моногидрат лактозы до 25 мгF) Powder for inhalation ________________ active substance 1,2 or 2a 12 µg lactose monohydrate up to 25 mg

Порошок для ингаляций получают обычным способом посредством смешивания отдельных ингредиентов.Powder for inhalation is obtained in the usual way by mixing the individual ingredients.

- 64 041892- 64 041892

j. Показания.j. Indications.

Предлагаются способы улучшения когнитивных функций или других симптомов когнитивного заболевания посредством лечения субъекта/пациента, у которого диагностировано заболевание, ассоциированное с нарушением когнитивной функции. Аспекты указанных способов включают модулирование CCR3, например, с помощью CCR3-модулирующего агента, путем, достаточным для лечения у пациента заболевания, ассоциированного с нарушением когнитивной функции. Указанные способы включают лечение заболевания, ассоциированного с нарушением когнитивной функции, с помощью перорально вводимой и биодоступной композиции, включая композицию соединения формулы 1, сокристалл или соль формул 2 или 2а, или композицию формулы 3, описанную выше. Как изложено выше и более подробно описано ниже, различные нарушения, ассоциированные со старением, например, заболевания, ассоциированные с нарушением когнитивной функции, можно лечить посредством вариантов осуществления данного изобретения. В некоторых случаях, патологическим состоянием, подлежащем лечению, является заболевание, ассоциированное с нарушением когнитивной функции, которое связано с нейродегенерацией, например, о чем свидетельствует нейронное нарушение, такое как одно или большее количество из следующих состояний: сниженная нейрогенерация, например, что проявляется в уменьшении количества BrdU или EdU-положительных клеток, Ki67-положительных клеток и Dcx-положительных клеток по сравнению с непораженной тканью. Композицию, которая модулирует CCR3, можно вводить пациенту/субъекту, у которого диагностировано заболевание, ассоциированное с нарушением когнитивной функции, такое как (в качестве примера, а не ограничения) легкое когнитивное нарушение (ЛКН); болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона; лобно-височная деменция (ЛВД); болезнь Хантингтона; боковой амиотрофический склероз (БАС); рассеянный склероз (PC); глаукома; миотоническая дистрофия; слабоумие; прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП); атаксия; мультисистемная атрофия; и слабость; которые дополнительно описаны ниже. Способы по данному изобретению могут дополнительно включать мониторинг снижения темпов прогрессирования нейродегенеративного заболевания посредством измерения когнитивного или физического улучшения.Methods are provided for improving cognitive function or other symptoms of a cognitive disease by treating a subject/patient diagnosed with a disease associated with impaired cognitive function. Aspects of these methods include modulating CCR3, eg, with a CCR3 modulating agent, in a manner sufficient to treat a patient's cognitive impairment disorder. These methods include the treatment of a disease associated with impaired cognitive function with an orally administered and bioavailable composition, including a composition of a compound of formula 1, a co-crystal or salt of formulas 2 or 2a, or a composition of formula 3 described above. As set forth above and described in more detail below, various disorders associated with aging, such as diseases associated with impaired cognitive function, can be treated by embodiments of the present invention. In some cases, the condition being treated is a disease associated with impaired cognitive function that is associated with neurodegeneration, for example, as evidenced by a neuronal disorder, such as one or more of the following conditions: reduced neurogeneration, for example, as manifested in a decrease in the number of BrdU or EdU-positive cells, Ki67-positive cells and Dcx-positive cells compared to unaffected tissue. A composition that modulates CCR3 can be administered to a patient/subject diagnosed with a disease associated with cognitive impairment, such as (by way of example, and not limitation) mild cognitive impairment (MCI); Alzheimer's disease; Parkinson's disease; frontotemporal dementia (FTD); Huntington's disease; amyotrophic lateral sclerosis (ALS); multiple sclerosis (PC); glaucoma; myotonic dystrophy; dementia; progressive supranuclear palsy (PNP); ataxia; multisystem atrophy; and weakness; which are further described below. The methods of the present invention may further include monitoring a reduction in the rate of progression of a neurodegenerative disease by measuring cognitive or physical improvement.

Предлагаются способы улучшения координации движений, функций или ослабления других симптомов двигательных нарушений путем лечения субъекта/пациента, у которого диагностированы двигательные нарушения. Аспекты указанных способов включают модулирование CCR3, например, с помощью CCR3-модулирующего агента, путем, достаточным для лечения у пациента двигательного нарушения. Указанные способы включают лечение двигательного нарушения с помощью перорально вводимой и биодоступной композиции, включая композицию соединения формулы 1, сокристалл или соль формул 2 или 2а, или композицию формулы 3, описанную выше. Как изложено выше и более подробно описано ниже, различные нарушения, ассоциированные со старением, например двигательные нарушения, можно лечить посредством вариантов осуществления данного изобретения. В некоторых случаях патологическим состоянием, подлежащем лечению, является двигательное нарушение, которое связано с нейродегенерацией, например, о чем свидетельствует нейронное нарушение, такое как одно или большее количество из следующих состояний: сниженная нейрогенерация, например, что проявляется в уменьшении количества BrdU или EdU-положительных клеток, Ki67-положительных клеток и Dcx-положительных клеток по сравнению с непораженной тканью. Композицию, которая модулирует CCR3, можно вводить пациенту/субъекту с диагнозом двигательного нарушения, такого как (в качестве примера, а не ограничения): болезнь Паркинсона; паркинсонизм; деменция с тельцами Леви; атаксия; дистония; шейная дистония; хорея; болезнь Хантингтона, множественная системная атрофия; спастичность; прогрессирующий надъядерный паралич; поздняя дискинезия; синдром Туретта; а также тремор; которые дополнительно описаны ниже. Способы по данному изобретению могут дополнительно включать мониторинг снижения темпов прогрессирования нейродегенеративного заболевания посредством измерения когнитивного или физического улучшения.Methods are provided to improve motor coordination, function, or other symptoms of movement disorders by treating a subject/patient diagnosed with a movement disorder. Aspects of these methods include modulating CCR3, for example with a CCR3 modulating agent, in a manner sufficient to treat a patient's movement disorder. These methods include the treatment of a movement disorder with an orally administered and bioavailable composition, including a composition of a compound of Formula 1, a co-crystal or salt of Formula 2 or 2a, or a composition of Formula 3 as described above. As set forth above and described in more detail below, various disorders associated with aging, such as movement disorders, can be treated by embodiments of the present invention. In some cases, the pathological condition being treated is a motor disorder that is associated with neurodegeneration, for example, as evidenced by a neuronal disorder, such as one or more of the following conditions: reduced neurogeneration, for example, as manifested by a decrease in BrdU or EdU- positive cells, Ki67 positive cells and Dcx positive cells compared to unlesioned tissue. A composition that modulates CCR3 can be administered to a patient/subject diagnosed with a movement disorder such as (by way of example and not limitation): Parkinson's disease; parkinsonism; dementia with Lewy bodies; ataxia; dystonia; cervical dystonia; chorea; Huntington's disease, multiple system atrophy; spasticity; progressive supranuclear palsy; tardive dyskinesia; Tourette's syndrome; as well as tremor; which are further described below. The methods of the present invention may further include monitoring a reduction in the rate of progression of a neurodegenerative disease by measuring cognitive or physical improvement.

Легкое когнитивное нарушение (ЛКН) представляет собой незначительное нарушение когнитивной функции, которое проявляется в виде проблем с памятью или другими психическими функциями, такими как планирование, следование инструкциям или принятие решений, которые со временем ухудшились, в то время как общая психическая функция и повседневная деятельность не нарушаются. Таким образом, несмотря на то что значительной гибели нейронов обычно не происходит, нейроны в стареющем мозге уязвимы к сублетальным возрастным изменениям в структуре, синаптической целостности и молекулярном процессинге в синапсе, которые нарушают когнитивную функцию. Индивидуумы, страдающие от или имеющие риск развития когнитивного нарушения, ассоциированного со старением, которые получат пользу от лечения соединениями по данному изобретению, например, посредством способов, описанных в данном документе, также включают индивидуумов любого возраста, которые страдают от когнитивного нарушения из-за расстройства, ассоциированного со старением, и включают индивидуумов любого возраста, у которых диагностировано ассоциированное со старением расстройство, которое обычно сопровождается когнитивными нарушениями, когда у человека еще не проявились симптомы когнитивного нарушения. Примеры таких ассоциированное со старением расстройств включают, но не в качестве ограничения перечисленные ниже патологические состояния.Mild Cognitive Impairment (MCI) is a mild impairment of cognitive function that manifests as problems with memory or other mental functions such as planning, following instructions, or decision-making that have deteriorated over time, while general mental function and activities of daily living are not violated. Thus, while significant neuronal death usually does not occur, neurons in the aging brain are vulnerable to age-related sublethal changes in structure, synaptic integrity, and molecular processing at the synapse that impair cognitive function. Individuals suffering from or at risk of developing aging-associated cognitive impairment who would benefit from treatment with the compounds of this invention, for example, via the methods described herein, also include individuals of any age who suffer from cognitive impairment due to the disorder. associated with aging and includes individuals of any age who are diagnosed with an aging-associated disorder that is usually accompanied by cognitive impairment, when the person has not yet shown symptoms of cognitive impairment. Examples of such aging-associated disorders include, but are not limited to, the pathological conditions listed below.

Болезнь Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера характеризуется прогрессирующей, неотвратимой по- 65 041892 терей когнитивной функции, ассоциированной с чрезмерным количеством сенильных бляшек в коре головного мозга и подкоркового серого вещества, в дополнение к избыточным β-амилоидным и нейрофибриллярным клубкам, состоящим из белка тау. Типовая форма этой болезни поражает людей старше лет, и ее частота увеличивается с возрастом. На долю этого заболевания приходится более 65% случаев деменции у пожилых людей.Alzheimer's disease. Alzheimer's disease is characterized by progressive, irreversible loss of cognitive function associated with an excessive amount of senile plaques in the cerebral cortex and subcortical gray matter, in addition to excess β-amyloid and neurofibrillary tangles composed of tau protein. The typical form of this disease affects older people, and its frequency increases with age. This disease accounts for more than 65% of dementia cases in the elderly.

Причина болезни Альцгеймера не известна. Болезнь протекает в семьях примерно в 15-20% случаев. Остальные, так называемые спорадические случаи характеризуются некоторыми генетическими ассоциациями. Заболевание имеет аутосомно-доминантный генетический профиль в большинстве случаев раннего дебюта и в некоторых случаях позднего дебюта, но с изменчивым проявлением в старшем возрасте. Активный интерес для исследователей представляют факторы окружающей среды.The cause of Alzheimer's disease is not known. The disease runs in families in about 15-20% of cases. The rest, the so-called sporadic cases, are characterized by some genetic associations. The disease has an autosomal dominant genetic profile in most cases of early onset and in some cases of late onset, but with variable presentation in older age. Environmental factors are of active interest to researchers.

В ходе заболевания синапсы и в конечном итоге нейроны гибнут в коре головного мозга, гиппокампе и подкорковых структурах (включая избирательную потерю клеток в базальном ядре Мейнерта), голубоватом пятне (locus coeraleus) и дорзальном ядре шва (nucleus raphae dorsalis). Снижается церебральное потребление глюкозы и перфузия в некоторых областях головного мозга (кора теменной и височной доли на ранней стадии заболевания, префронтальная кора на поздней стадии заболевания). В патогенезе болезни Альцгеймера играют роль нейритные или сенильные бляшки (состоящие из нейритов, астроцитов и глиальных клеток вокруг амилоидного ядра) и нейрофибриллярные клубки (состоящие из парных спиральных нитей). Сенильные бляшки и нейрофибриллярные клубки встречаются при нормальном старении, но они гораздо более распространены у людей с болезнью Альцгеймера.During the course of the disease, synapses and eventually neurons die in the cerebral cortex, hippocampus and subcortical structures (including selective cell loss in the basal nucleus of Meynert), the locus coeraleus, and the dorsal raphe nucleus (nucleus raphae dorsalis). Reduced cerebral glucose uptake and perfusion in some areas of the brain (the parietal and temporal cortex in the early stages of the disease, the prefrontal cortex in the late stages of the disease). In the pathogenesis of Alzheimer's disease, neuritic or senile plaques (consisting of neurites, astrocytes and glial cells around the amyloid nucleus) and neurofibrillary tangles (consisting of paired spiral filaments) play a role. Senile plaques and neurofibrillary tangles are found in normal aging, but they are much more common in people with Alzheimer's disease.

Болезнь Паркинсона.Parkinson's disease.

Болезнь Паркинсона (БП) представляет собой идиопатическое, медленно прогрессирующее дегенеративное заболевание ЦНС, характеризующееся медленными и уменьшенными по амплитуде движениями (брадикинезия), ригидностью мышц, тремором в покое (дистония), застыванием мышц и постуральной неустойчивостью. Первоначально считалось, что в первую очередь это двигательное нарушение, но в последнее время доказано, что БП вызывает депрессию и эмоциональные изменения. БП также может влиять на познание, поведение, сон, вегетативную функцию и сенсорную функцию. К наиболее распространенным когнитивным нарушениям относятся нарушение внимания и концентрации, рабочей памяти, исполнительной функции, языковых навыков и зрительно-пространственной функции. Характерной чертой БП являются симптомы, связанные со снижением двигательной функции, которые обычно предшествуют тем, которые связаны с когнитивными нарушениями, что помогает в диагностике заболевания.Parkinson's disease (PD) is an idiopathic, slowly progressive degenerative disease of the CNS characterized by slow and reduced range of motion (bradykinesia), muscle rigidity, tremor at rest (dystonia), muscle stiffness, and postural instability. Initially thought to be primarily a movement disorder, PD has recently been shown to cause depression and emotional changes. PD can also affect cognition, behavior, sleep, autonomic function, and sensory function. The most common cognitive impairments include impaired attention and concentration, working memory, executive function, language skills, and visuospatial function. A characteristic feature of PD are symptoms associated with reduced motor function, which usually precede those associated with cognitive impairment, which helps in the diagnosis of the disease.

При первичной болезни Паркинсона пигментированные нейроны черной субстанции, голубоватого места и других групп дофаминергических клеток ствола мозга дегенерируют. Причина такого состояния не известна. Потеря нейронов черной субстанции, которые выступают в хвостатое ядро и скорлупу, приводит к истощению нейротрансмиттера дофамина в этих областях. Начало заболевания обычно наступает после 40 лет с повышением частоты заболеваемости в старших возрастных группах.In primary Parkinson's disease, pigmented neurons in the substantia nigra, locus coeruleus, and other groups of dopaminergic cells in the brainstem degenerate. The reason for this condition is not known. Loss of the substantia nigra neurons that protrude into the caudate nucleus and putamen leads to depletion of the dopamine neurotransmitter in these areas. The onset of the disease usually occurs after 40 years of age with an increase in the incidence in older age groups.

Болезнь Паркинсона ежегодно диагностируется примерно у 60000 американцев и в настоящее время поражает около миллиона американцев. Хотя БП не смертельна само по себе, ее осложнения являются четырнадцатой основной причиной смерти в Соединенных Штатах. В настоящее время БП является неизлечимой, и лечение обычно назначают для контроля симптомов, а в более поздних, тяжелых случаях показано хирургическое вмешательство.Parkinson's disease is diagnosed in about 60,000 Americans each year and currently affects about a million Americans. Although PD is not fatal in itself, its complications are the fourteenth leading cause of death in the United States. There is currently no cure for PD, and treatment is usually given to control symptoms, with surgery being indicated in more advanced, severe cases.

Варианты лечения БП включают введение фармацевтических препаратов, помогающих справиться с двигательным дефицитом. Эти варианты увеличивают или заменяют нейротрансмиттер, дофамин, у концентрации которого у пациентов с БП в головном мозге низкие. К таким препаратам относятся карбидопа/леводопа (которые генерируют большее количество допамина в головном мозге); апоморфин, прамипексолол, ропинирол и ротинготин (агонисты дофамина); селегилин и разагилин (ингибиторы МАО-В, которые предотвращают расщепление дофамина); энтакапон и толкапон (ингибиторы катехолО-метилтрансферазы [СОМТ], которые обеспечивают доступность большего количества леводопы в головном мозге); бензтропин и тригексифенидил (антихолинергические средства); и амантадин (контролирует тремор и ригидность). Физические упражнения/физическая терапия также обычно назначаются с целью поддержки физической и умственной функции.Treatment options for PD include the administration of pharmaceuticals to help manage motor deficits. These variants increase or replace the neurotransmitter dopamine, which has low brain concentrations in PD patients. These drugs include carbidopa/levodopa (which generate more dopamine in the brain); apomorphine, pramipexolol, ropinirole and rotingotine (dopamine agonists); selegiline and rasagiline (MAO-B inhibitors that prevent the breakdown of dopamine); entacapone and tolcapone (catechol-O-methyltransferase [COMT] inhibitors that make more levodopa available in the brain); benztropine and trihexyphenidyl (anticholinergics); and amantadine (controls tremor and rigidity). Exercise/physical therapy is also commonly prescribed to support physical and mental function.

Однако существующие варианты лечения направлены только на купирование симптомов БП; они не приводят к выздоровлению и не могут предотвратить прогрессирование заболевания. Кроме того, современные препараты характеризуются тенденцией к снижению эффективности на поздней стадии БП. Наиболее часто назнанчаемый препарат, леводопа, обычно приводит к нежалательным эффектам в течение 5-10 лет после начала приема препарата. Эти нежелательные эффекты могут быть серьезными и могут приводить к двигательным флуктуациям и непредсказуемым качаниям в движении между приемом доз, а также к подергиванию/судорожному сокращению (дискинезия), которыми трудно управлять и которые даже являются такими же инвалидизирующими, как собственные симптомы БП. Таким образом, остается потребность в новых методах лечения с новыми механизмами действия, которые можно вводить одновременно или в комбинации с современными лекарственными средствами для лечения БП.However, existing treatment options are only aimed at managing the symptoms of PD; they do not lead to recovery and cannot prevent the progression of the disease. In addition, modern drugs tend to decrease in efficacy in the late stages of PD. The most commonly prescribed drug, levodopa, usually results in adverse effects within 5 to 10 years of starting the drug. These undesirable effects can be severe and can lead to motor fluctuations and unpredictable swaying between doses, as well as twitching/convulsive contractions (dyskinesia) that are difficult to control and are even as disabling as the intrinsic symptoms of PD. Thus, there remains a need for new therapies with new mechanisms of action that can be administered simultaneously or in combination with current drugs for the treatment of PD.

Паркинсонизм.Parkinsonism.

Вторичный паркинсонизм (также называемый атипичной болезнью Паркинсона или ПаркинсонSecondary parkinsonism (also called atypical Parkinson's disease or Parkinson's disease)

- 66 041892 плюс) является результатом потери или вмешательства в действие допамина в базальных ганглиях, вызванных другими идиопатическими дегенеративными заболеваниями, лекарствами или экзогенными токсинами. Наиболее частой причиной вторичного паркинсонизма является прием антипсихотических препаратов или резерпина, которые вызывают паркинсонизм путем блокирования дофаминовых рецепторов. Менее распространенные причины включают отравление угарным газом или марганцем, гидроцефалию, структурные поражения (опухоли, инфаркты, поражающие средний мозг или базальные ганглии), субдуральную гематому и дегенеративные расстройства, в том числе нигростриатную дегенерацию. Некоторые нарушения, такие как прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), множественная системная атрофия (МСА), кортикобазальная дегенерация (КБД) и деменция с тельцами Леви (ДТП), могут характеризоваться симптомами паркинсонизма до появления типовых симптомов, необходимых для постановки специфического диагноза, и, следовательно, могут быть обозначены как Паркинсонизм.- 66 041892 plus) is the result of loss or interference with the action of dopamine in the basal ganglia caused by other idiopathic degenerative diseases, drugs or exogenous toxins. The most common cause of secondary parkinsonism is the use of antipsychotic drugs or reserpine, which cause parkinsonism by blocking dopamine receptors. Less common causes include carbon monoxide or manganese poisoning, hydrocephalus, structural lesions (tumors, infarcts affecting the midbrain or basal ganglia), subdural hematoma, and degenerative disorders including nigrostriatal degeneration. Some disorders, such as progressive supranuclear palsy (PNP), multiple system atrophy (MSA), corticobasal degeneration (CBD), and Lewy body dementia (LBD), may present with symptoms of parkinsonism before the onset of typical symptoms necessary for a specific diagnosis, and, hence, may be labeled as Parkinsonism.

Оценка прогрессирования БП.Assessment of PD progression.

Для оценки прогрессирования БП применяются несколько рейтинговых шкал. Наиболее широко применяемые шкалы включают Унифицированную шкалу оценки болезни Паркинсона (UPDRS, которая была введена в 1987 г.) (J. Rehabil Res. Dev., 2012, 49(8):1269-76) и оценочную шкалу Хена и Яра (Neraology, 1967, 17(5):427-42). Дополнительные шкалы включают шкалу UPDRS, обновленную Международным обществом изучения двигательных расстройств (MDS) (MDS-UPDRS), а также Шкалу повседневной активности Шваба и Ингланда (ADL).Several rating scales are used to assess the progression of PD. The most widely used scores include the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS, which was introduced in 1987) (J. Rehabil Res. Dev., 2012, 49(8):1269-76) and the Hohn and Yar Rating Scale (Neraology, 1967, 17(5):427-42). Additional scales include the International Movement Disorder Society (MDS) Updated UPDRS (MDS-UPDRS) and the Schwab and England Activity of Daily Activity Scale (ADL).

Шкала UPDRS оценивает в общей сложности 31 параметр, которые подразделены на три подшкалы:The UPDRS scale assesses a total of 31 parameters, which are divided into three subscales:

(1) мышление, поведение и настроение;(1) thinking, behavior and mood;

(2) повседневная активность; и (3) оценка двигательной активности.(2) daily activities; and (3) motor activity assessment.

Шкала Хена и Яра классифицирует БП на пять этапов с дискретными подстадиями:The Hen and Yahr scale classifies PD into five stages with discrete substages:

- нет признаков заболевания;- no signs of disease;

- симптомы только с одной стороны;- symptoms on one side only;

1,5 - симптомы с одной стороны, но также с участием шеи и позвоночника;1.5 - symptoms on one side, but also involving the neck and spine;

- симптомы с обеих сторон без нарушения равновесия;- symptoms on both sides without imbalance;

2,5 - легкие симптомы с обеих сторон с восстановлением при проведении теста на устойчивость;2.5 - mild symptoms on both sides with recovery during the resistance test;

- нарушение равновесия с легкой или умеренной тяжестью болезни;- imbalance with mild or moderate severity of the disease;

- тяжелая инвалидизация, но способность ходить или стоять без посторонней помощи;- severe disability, but the ability to walk or stand without assistance;

- нуждаются в инвалидном кресле или прикованы к постели без посторонней помощи.- need a wheelchair or are bedridden without assistance.

Шкала повседневной активности Шваба и Ингланда классифицирует БП по процентам (от 100% полная независимость до 10% -полная зависимость).Schwab and England's daily activity scale classifies BP by percentage (from 100% complete independence to 10% - complete dependence).

Лобно-височная деменция.Frontotemporal dementia.

Лобно-височная деменция (ЛВД) представляет собой патологическое состояние, возникающее в результате прогрессирующего истощения лобной доли мозга. Со временем дегенерация может прогрессировать до височной доли. Находясь на втором месте после болезни Альцгеймера (БА) по распространенности, ЛВД составляет 20% случаев пресенильной деменции. Симптомы подразделяются на три группы в зависимости от функций пораженных лобной и височной долей:Frontotemporal dementia (FTD) is a pathological condition resulting from progressive depletion of the frontal lobe of the brain. Over time, degeneration can progress to the temporal lobe. Second in prevalence after Alzheimer's disease (AD), FTD accounts for 20% of cases of presenile dementia. Symptoms are divided into three groups depending on the functions of the affected frontal and temporal lobes:

поведенческий вариант ЛВД (повЛВД), с симптомами, включая летаргию и аспонтанность, с одной стороны, и расторможенность, с другой;a behavioral variant of FTD (poFTD), with symptoms including lethargy and aspontaneity on the one hand, and disinhibition on the other;

прогрессирующую небеглую афазию (PNFA), при которой наблюдается нарушение беглости речи из-за затруднения артикуляции, фонологических и/или синтаксических ошибок, но понимание слова сохраняется; и семантическую деменцию (СД), при которой пациенты свободно владеют фонологией и синтаксисом, но испытывают возрастающие трудности с именами и пониманием слов.progressive non-fluent aphasia (PNFA), in which fluency is impaired due to difficulty in articulation, phonological and / or syntactical errors, but understanding of the word is preserved; and semantic dementia (SD), in which patients are fluent in phonology and syntax but have increasing difficulty with names and understanding words.

Другие когнитивные симптомы, общие для всех пациентов с ЛВД, включают нарушение исполнительной функции и способности к концентрации внимания. Другие когнитивные способности, включая восприятие, пространственные навыки, память и праксис, как правило, остаются неизменными. ЛВД может быть диагностирована путем наблюдения за атрофией лобной доли и/или передней височной доли при структуральном МРТ-сканировании.Other cognitive symptoms common to all patients with FTD include impaired executive function and the ability to concentrate. Other cognitive abilities, including perception, spatial skills, memory, and praxis, tend to remain unchanged. FTD can be diagnosed by observing frontal and/or anterior temporal lobe atrophy on a structural MRI scan.

Существует целый ряд форм ЛВД, любую из которых можно лечить или предотвращать с помощью способов и композиций по данному изобретению. Например, одной из форм лобно-височной деменции является семантическая деменция (СД). СД характеризуется потерей семантической памяти как в вербальной, так и в невербальной областях. Пациенты с СД часто жалуются на трудности с подбором слов. Клинические признаки включают беглую афазию, аномию, нарушение понимания значения слова и ассоциативную визуальную агнозию (неспособность подбирать семантически связанные изображения или объекты). По мере прогрессирования заболевания, поведенческие и личностные изменения часто аналогичны тем, которые наблюдаются при лобно-височной деменции, хотя описаны случаи чистой семантической деменции с небольшим количеством поздних поведенческих симптомов. Структуральная МРТ показывает характерный паттерн атрофии височных долей (преимущественно слева), с поражением больше нижних областей чем верхних, и большей атрофией передней части височной доли, чем задней.There are a number of forms of FTD, any of which can be treated or prevented using the methods and compositions of this invention. For example, one form of frontotemporal dementia is semantic dementia (SD). SD is characterized by loss of semantic memory in both verbal and non-verbal areas. Patients with DM often complain of difficulty finding words. Clinical features include fluent aphasia, anomie, impaired comprehension of word meaning, and associative visual agnosia (inability to pick up semantically related images or objects). As the disease progresses, behavioral and personality changes are often similar to those seen in frontotemporal dementia, although cases of pure semantic dementia with few late behavioral symptoms have been described. Structural MRI shows a characteristic pattern of temporal lobe atrophy (predominantly on the left), with more inferior than superior lesions, and more anterior than posterior temporal lobe atrophy.

- 67 041892- 67 041892

В качестве другого примера, другой формой лобно-височной деменции является болезнь Пика (ПиБ, также PcD). Определяющей характеристикой заболевания является накопление тау-белков в нейронах, которые накапливаются в окрашиваемых серебром сферических скоплениях, известных как тельца Пика. Симптомы включают потерю речи (афазия) и деменцию. Пациенты с орбитофронтальной дисфункцией могут стать агрессивными и проявлять неприемлемое поведение в социуме.As another example, another form of frontotemporal dementia is Pick's disease (PiB, also PcD). The defining characteristic of the disease is the accumulation of tau proteins in neurons, which accumulate in silver-stained spherical aggregations known as Pick bodies. Symptoms include loss of speech (aphasia) and dementia. Patients with orbitofrontal dysfunction may become aggressive and exhibit inappropriate social behavior.

Они могут красть или демонстрировать навязчивые или повторяющиеся стереотипические элементы поведения. Пациенты с дорсомедиальной или дорсолатеральной лобной дисфункцией могут демонстрировать отсутствие беспокойства, апатию или снижение спонтанности. Пациенты могут продемонстрировать отсутствие самоконтроля, нарушенное самосознание и неспособность оценить смысл.They may steal or exhibit compulsive or repetitive stereotypical behaviors. Patients with dorsomedial or dorsolateral frontal dysfunction may show restlessness, apathy, or decreased spontaneity. Patients may demonstrate a lack of self-control, impaired self-awareness, and an inability to appreciate meaning.

Пациенты с уменьшением количества серого вещества в двусторонней заднелатеральной орбитофронтальной коре и правой передней островковой доле большого мозга могут демонстрировать изменения в привычках питании, такие как патологическое пристрастие к сладкому. У пациентов с большем очаговым уменьшением количества серого вещества в переднелатеральной орбитофронтальной коре может развиться гиперфагия. Несмотря на то что некоторые из симптомов могут быть первоначально смягчены, болезнь прогрессирует, и пациенты часто умирают в течение 2-10 лет.Patients with reduced gray matter in the bilateral posterolateral orbitofrontal cortex and right anterior insula may show changes in eating habits, such as pathological sweet cravings. Patients with more focal gray matter loss in the anterolateral orbitofrontal cortex may develop hyperphagia. Although some of the symptoms may initially be alleviated, the disease progresses and patients often die within 2 to 10 years.

Болезнь Хантингтона.Huntington's disease.

Болезнь Хантингтона (БХ) представляет собой наследственное прогрессирующее нейродегенеративное нарушение, характеризующееся развитием эмоциональных, поведенческих и психических расстройств;Huntington's disease (HD) is a hereditary progressive neurodegenerative disorder characterized by the development of emotional, behavioral and mental disorders;

потерей интеллектуального или когнитивного функционирования; и нарушением двигательной активности (двигательные нарушения).loss of intellectual or cognitive functioning; and impaired motor activity (motor disorders).

Классические признаки БХ включают развитие хореи - непроизвольных, быстрых, нерегулярных, резких движений, которые могут поражать лицо, руки, ноги или туловище, а также снижение когнитивных функций, включая постепенную потерю способности обработки мыслей и приобретенных интеллектуальных способностей. Могут наблюдаться нарушения памяти, абстрактного мышления и суждения;The classic signs of HD include the development of chorea—involuntary, rapid, irregular, jerky movements that may affect the face, arms, legs, or trunk—and cognitive decline, including the gradual loss of thought processing and acquired intellectual abilities. There may be impairments to memory, abstract thinking, and judgment;

неправильное восприятие времени, места или идентичности (дезориентация);misperception of time, place, or identity (disorientation);

повышенное возбуждение; и изменения личности (дезинтеграция личности).increased arousal; and personality changes (personality disintegration).

Хотя симптомы обычно проявляются в течение четвертого или пятого десятилетий жизни, возраст, при котором заболевание дебютирует, является вариабельным и включает период от раннего детства до пожилого возраста (например, седьмое или восьмое десятилетие).Although symptoms usually appear during the fourth or fifth decade of life, the age at which the disease debuts is variable and ranges from early childhood to old age (eg, the seventh or eighth decade).

БХ передается в семьях как аутосомно-доминантный признак. Указанное нарушение возникает в результате ненормально длинных последовательностей или повторений закодированных инструкций в гене на хромосоме 4 (4р16.3). Прогрессирующая потеря функции нервной системы, наблюдаемая при БХ, является результатом потери нейронов в определенных областях головного мозга, включая базальные ганглии и кору головного мозга.HD runs in families as an autosomal dominant trait. This disorder results from abnormally long sequences or repetitions of coded instructions in a gene on chromosome 4 (4p16.3). The progressive loss of nervous system function seen in HD is the result of loss of neurons in certain areas of the brain, including the basal ganglia and cerebral cortex.

Боковой амиотрофический склероз.Lateral amyotrophic sclerosis.

Боковой амиотрофический склероз (БАС) представляет собой быстро прогрессирующее, неизбежно смертельное неврологическое заболевание, поражающее двигательные нейроны. Мышечная слабость и атрофия, а также признаки дисфункции клеток передних рогов первоначально отмечаются чаще всего в кистях и реже в ступнях. Место возникновения является случайным, а прогрессирование - асимметричным. Спазмы являются распространенным явлением и могут предшествовать слабости. Редко пациент выживает на протяжении 30 лет, 50% умирают в течение 3 лет от начала заболевания, 20% живут 5 лет и 10% живут 10 лет.Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a rapidly progressive, inevitably fatal neurological disease that affects motor neurons. Muscle weakness and atrophy, as well as signs of dysfunction of the anterior horn cells, are initially noted most often in the hands and less often in the feet. The site of onset is random and progression is asymmetric. Spasms are common and may precede weakness. Rarely a patient survives beyond 30 years, 50% die within 3 years of onset, 20% live 5 years and 10% live 10 years.

Диагностические особенности включают начало заболевания в середине или конце взрослой жизни и прогрессирующее, генерализованное нарушение двигательной активности без сенсорных отклонений. Скорость нервной проводимости не нарушается до поздней стадии заболевания. Недавние исследования документировали также проявление когнитивных нарушений, в частности, снижение непосредственной вербальной памяти, зрительной памяти, языковых навыков и исполнительной функции.Diagnostic features include onset in mid or late adulthood and progressive, generalized motor impairment without sensory abnormalities. Nerve conduction velocity is not disturbed until late in the disease. Recent studies have also documented the manifestation of cognitive impairment, in particular, a decrease in direct verbal memory, visual memory, language skills and executive function.

Уменьшение площади клетки, количества синапсов и общей длины синапсов было зарегистрировано даже в визуально обычных нейронах пациентов с БАС. Предполагается, что когда пластичность активной зоны достигает своего предела, продолжающаяся потеря синапсов может привести к функциональным нарушениям. Стимулирование формирования или новые синапсы, или предотвращение потери синапсов может поддерживать функцию нейронов у этих пациентов.Decreases in cell area, number of synapses, and total synapse length have been documented even in visually normal neurons from ALS patients. It is hypothesized that when core plasticity reaches its limit, continued loss of synapses can lead to functional impairment. Promoting the formation of either new synapses or preventing synapse loss may maintain neuronal function in these patients.

Рассеянный склероз.Multiple sclerosis.

Рассеянный склероз (PC) характеризуется различными симптомами и признаками дисфункции ЦНС, с ремиссиями и повторяющимися обострениями. Наиболее распространенными симптомами являются парестезии в одной или нескольких конечностях, в туловище или на одной стороне лица;Multiple sclerosis (MS) is characterized by various symptoms and signs of CNS dysfunction, with remissions and recurrent exacerbations. The most common symptoms are paresthesias in one or more limbs, in the trunk, or on one side of the face;

слабость или неловкость движений ноги или руки; или нарушения зрения, например частичная слепота и боль в одном глазу (ретробульбарный невритweakness or awkwardness in leg or arm movements; or visual disturbances, such as partial blindness and pain in one eye (retrobulbar neuritis

- 68 041892 зрительного нерва), мутность зрения или скотомы.- 68 041892 optic nerve), blurred vision or scotoma.

Общие когнитивные нарушения включают нарушения памяти (получение, сохранение и извлечение новой информации), внимания и концентрации (особенно рассеянное внимание), обработки информации, исполнительных функций, визуально-пространственных функций и беглости речи. Распространенными ранними симптомами являются паралич мышц глаза, приводящий к двоению зрения (диплопия), кратковременная слабость одной или нескольких конечностей, небольшая скованность или необычная утомляемость конечности, незначительные нарушения походки, трудности с контролем опорожнения мочевого пузыря, головокружение и легкие эмоциональные нарушения; все вышеперечисленное указывает на рассеянное поражение ЦНС и часто возникает за месяцы или годы до того, как заболевание распознается. Избыточное количество тепла может усиливать симптомы и признаки заболевания.Common cognitive impairments include impairments to memory (receiving, retaining, and retrieving new information), attention and concentration (especially distracted attention), information processing, executive function, visuospatial function, and verbal fluency. Common early symptoms are paralysis of the muscles of the eye leading to double vision (diplopia), short-term weakness of one or more limbs, slight stiffness or unusual fatigue of a limb, slight gait disturbances, difficulty controlling bladder emptying, dizziness, and mild emotional disturbances; all of the above indicate diffuse CNS involvement and often occur months or years before the disease is recognized. Excess heat can exacerbate the symptoms and signs of the disease.

Течение заболевания очень разнообразное, непредсказуемое и у большинства пациентов ремиттирующее. Вначале месяцы или годы ремиссии могут разделять эпизоды обострения, особенно когда заболевание начинается с ретробульбарного неврита зрительного нерва. Тем не менее некоторые пациенты имеют частые приступы и быстро стают нетрудоспособными; у некоторых пациентов течение заболевания может быть быстро прогрессирующим.The course of the disease is highly variable, unpredictable, and relapsing in most patients. Initially, months or years of remission may separate episodes of exacerbation, especially when the disease begins with retrobulbar optic neuritis. However, some patients have frequent seizures and quickly become disabled; in some patients, the course of the disease may be rapidly progressive.

Глаукома.Glaucoma.

Глаукома является распространенным нейродегенеративным заболеванием, которое поражает ганглиозные клетки сетчатки (ГКС). Современные данные подтверждают существование разобщенных процессов дегенерации в синапсах и дендритах, в том числе в ГКС. Последние данные также указывают на корреляцию между когнитивными нарушениями у пожилых людей и глаукомой (Yochim B.P. et al., Prevalence of cognitive impairment, depression, and anxiety symptoms among older adults with glaucoma, J. Glaucoma, 2012, 21(4):250-254).Glaucoma is a common neurodegenerative disease that affects retinal ganglion cells (RGCs). Modern data confirm the existence of dissociated degeneration processes in synapses and dendrites, including in the GCS. Recent data also indicate a correlation between cognitive impairment in the elderly and glaucoma (Yochim B.P. et al., Prevalence of cognitive impairment, depression, and anxiety symptoms among older adults with glaucoma, J. Glaucoma, 2012, 21(4):250- 254).

Миотоническая дистрофия.Myotonic dystrophy.

Миотоническая дистрофия (МД) представляет собой аутосомно-доминантное мультисистемное нарушение, характеризующееся дистрофической мышечной слабостью и миотонией. Молекулярный дефект представляет собой расширенный тринуклеотидный (CTG) повтор в 3'-нетранслируемой области гена миотонин-протеинкиназы на хромосоме 19q. Симптомы могут возникнуть в любом возрасте, а диапазон клинической тяжести является широким. Миотония заметна в мышцах кисти, а птоз является распространенным признаком даже при легком течении. В тяжелых случаях отмечается выраженная периферическая мышечная слабость, часто с катарактой, преждевременным облысением, характерным выражением лица (hatchet), аритмией сердца, атрофией яичек и эндокринными нарушениями (например, сахарный диабет). Умственная отсталость часто встречается при тяжелых врожденных формах, в то время как связанное со старением снижение когнитивных функций лобной и височной доли, особенно языковых и исполнительных функций, наблюдается при легких формах нарушения у взрослых. Лица с тяжелой формой заболевания умирают в возрасте немного старше 50 лет.Myotonic dystrophy (MD) is an autosomal dominant multisystem disorder characterized by dystrophic muscle weakness and myotonia. The molecular defect is an extended trinucleotide (CTG) repeat in the 3' untranslated region of the myotonin protein kinase gene on chromosome 19q. Symptoms can occur at any age and the range of clinical severity is wide. Myotonia is prominent in the muscles of the hand, and ptosis is a common feature even in mild cases. In severe cases, severe peripheral muscle weakness is noted, often with cataracts, premature baldness, a characteristic facial expression (hatchet), cardiac arrhythmia, testicular atrophy, and endocrine disorders (eg, diabetes mellitus). Mental retardation is common in severe congenital forms, while aging-related decline in frontal and temporal lobe cognition, especially language and executive functions, is seen in mild forms of impairment in adults. Persons with a severe form of the disease die at the age of a little over 50 years.

Деменция. Термин деменция описывает класс нарушений, характеризующихся симптомами расстройства мышления и социальных способностей в достаточно серьезной степени, препятствуя повседневному функционированию. Другие случаи деменции в дополнение к деменции, наблюдаемой на более поздних стадиях ассоциированных со старением нарушений, обсуждаемых выше, включают сосудистую деменцию и деменцию с тельцами Леви, описанные ниже.Dementia. The term dementia describes a class of disorders characterized by symptoms of impaired thinking and social ability to a degree that is severe enough to interfere with daily functioning. Other cases of dementia, in addition to the dementia seen in the later stages of the aging-associated disorders discussed above, include vascular dementia and Lewy body dementia, described below.

При сосудистой деменции, или мультиинфарктной деменции, когнитивные нарушения вызваны нарушениями кровоснабжением мозга, как правило, серией небольших инсультов, или иногда одним большим инсультом, предшествующим или сопровождаемым другими меньшими инсультами. Сосудистые поражения могут быть результатом диффузного цереброваскулярного заболевания, такого как заболевание мелких сосудов, или очаговых поражений, или того и другого. Пациенты, страдающие сосудистой деменцией, имеют острое или подострое когнитивное нарушение после острого цереброваскулярного состояния, после которого наблюдается прогрессирующее снижение когнитивных функций. Когнитивные нарушения сходны с теми, которые наблюдаются при болезни Альцгеймера, включая нарушения языковых навыков, памяти, сложной зрительной обработки или исполнительной функции, хотя связанные с этим изменения в головном мозге обусловлены не патологией БА, а хроническим снижением кровотока в мозге, что в конечном итоге приводит к деменции. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT) и нейровизуализация посредством позитронно-эмиссионной томографии (PET) могут применяться для подтверждения диагноза мультиинфарктной деменции в сочетании с оценками, включающими исследование психического статуса.In vascular dementia, or multi-infarct dementia, cognitive impairment is caused by an interruption in the blood supply to the brain, usually a series of small strokes, or sometimes one large stroke preceded or followed by other smaller strokes. Vascular lesions may be the result of diffuse cerebrovascular disease, such as small vessel disease, or focal lesions, or both. Patients suffering from vascular dementia have acute or subacute cognitive impairment following an acute cerebrovascular condition followed by progressive cognitive decline. Cognitive impairments are similar to those seen in Alzheimer's disease, including impairments to language skills, memory, complex visual processing, or executive function, although the associated brain changes are not due to AD pathology, but to chronically reduced blood flow to the brain, which eventually leads to dementia. Single photon emission computed tomography (SPECT) and positron emission tomography (PET) neuroimaging can be used to confirm a diagnosis of multi-infarct dementia in combination with assessments that include mental status testing.

Деменция с тельцами Леви.Dementia with Lewy bodies.

Деменция с тельцами Леви (ДТЛ), также известная под множеством других названий, включая деменцию телец Леви, диффузную болезнь с тельцами Леви, корковую болезнь телец Леви и сенильную деменцию типа Леви, представляет собой тип деменции, которая анатомически характеризуется наличием телец Леви (скопления альфа-синуклеина и белка убиквитина) в нейронах, обнаруживаемых при посмертном гистологическом исследовании мозга. Главная особенность этого заболевания - снижение когнитивных способностей, особенно исполнительного функционирования. Бдительность и кратковременная память будут возрастать и снижаться.Lewy body dementia (LBD), also known by a variety of other names, including Lewy body dementia, diffuse Lewy body disease, crusted Lewy body disease, and senile dementia of the Lewy type, is a type of dementia that is anatomically characterized by the presence of Lewy bodies (clumps of alpha -synuclein and ubiquitin protein) in neurons detected during post-mortem histological examination of the brain. The main feature of this disease is a decrease in cognitive abilities, especially executive functioning. Vigilance and short-term memory will rise and fall.

- 69 041892- 69 041892

Постоянные или повторяющиеся зрительные галлюцинации с яркими и подробными картинами часто являются ранним диагностическим симптомом. ДТЛ часто путают на ранних стадиях с болезнью Альцгеймера и/или сосудистой деменцией, однако отличительной особенностью является то, что болезнь Альцгеймера обычно начинается довольно постепенно, тогда как ДТЛ часто имеет быстрое или острое начало. Симптомы ДТЛ также включают двигательные симптомы, сходные с симптомами болезни Паркинсона. ДТЛ отличается от деменции, которая иногда возникает при болезни Паркинсона, по периоду времени, в течение которого возникают симптомы деменции относительно симптомов болезни Паркинсона. Диагноз болезни Паркинсона с деменцией (БПД) можно установить, если деменция начинается более чем через год после дебюта болезни Паркинсона. Диагноз ДТЛ устанавливают, когда когнитивные симптомы начинаются одновременно или в течение года после симптомов болезни Паркинсона.Persistent or recurring visual hallucinations with vivid and detailed images are often an early diagnostic symptom. DTL is often confused in its early stages with Alzheimer's disease and/or vascular dementia, however, the distinguishing feature is that Alzheimer's disease usually has a rather gradual onset, while DTL often has a rapid or acute onset. The symptoms of LBD also include movement symptoms similar to those of Parkinson's disease. DTL differs from dementia, which sometimes occurs with Parkinson's disease, in terms of the time period during which symptoms of dementia occur relative to symptoms of Parkinson's disease. The diagnosis of Parkinson's disease with dementia (BPD) can be established if dementia begins more than a year after the onset of Parkinson's disease. The diagnosis of LBD is made when cognitive symptoms begin at the same time as, or within a year of, symptoms of Parkinson's disease.

Лечение ДТЛ является сложным процессом и требует многопланового подхода. (Neurology, 2017, 89:1-13). Типовые методы лечения паркинсонизма, такие как допаминергические и антихолинергические препараты, могут усугубить симптомы нарушения когнитивных и поведенческих функций. Оптимальное лечение обычно включает как фармакологический (физические упражнения, обучение когнитивным навыкам и обучение, ориентированное на уход), так и нефармакологический подход. При наличии симптомов нарушения когнитивных функций можно вводить ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, ривастигмин, донепезил), также как и антагонист рецептора NMDA, мемантин. При психоневрологических симптомах ингибиторы ацетилхолинэстеразы могут улучшить состояние при апатии и галлюцинациях. К сожалению, антипсихотические препараты повышают риск смертности у пациентов с ДТЛ. Симптомы нарушения двигательной активности менее чувствительны к дофаминергическому лечению у пациентов с ДТЛ и могут повысить риск развития психоза. Можно применять леводопу, но только в низких пороговых дозах, следовательно, существует явная потребность в разработке новых средств для лечения ДТЛ.Treatment of LTD is a complex process and requires a multifaceted approach. (Neurology, 2017, 89:1-13). Common treatments for parkinsonism, such as dopaminergic and anticholinergic drugs, can exacerbate cognitive and behavioral symptoms. Optimal treatment usually includes both pharmacological (exercise, cognitive skills training, and care-oriented education) and non-pharmacological approaches. If symptoms of cognitive impairment are present, acetylcholinesterase inhibitors (eg, rivastigmine, donepezil), as well as the NMDA receptor antagonist memantine, may be administered. In neuropsychiatric symptoms, acetylcholinesterase inhibitors may improve apathy and hallucinations. Unfortunately, antipsychotic drugs increase the risk of mortality in patients with LBD. Mobility symptoms are less responsive to dopaminergic treatment in patients with LTD and may increase the risk of developing psychosis. Levodopa can be used, but only at low threshold doses, hence there is a clear need to develop new agents for the treatment of LBD.

Прогрессирующий надъядерный паралич.Progressive supranuclear palsy.

Прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП) представляет собой заболевание головного мозга, которое вызывает серьезные и прогрессирующие проблемы с контролем походки и равновексия, а так же сложных движений глаз и проблемы с мышлением. Одним из классических признаков заболевания является неспособность правильно прицелиться при взгляде, что происходит из-за поражений в области мозга, которая координирует движения глаз. Некоторые люди описывают этот эффект как расплывчатость зрения. Пациенты часто демонстрируют изменения настроения и поведения, включая депрессию и апатию, а также прогрессирующую легкую деменцию. Длинное название расстройства указывает на то, что указанное заболевание начинается медленно и продолжает ухудшаться (прогрессирующий) и вызывает слабость (паралич), повреждая определенные части мозга выше гороховидных структур, называемых ядрами, которые контролируют движения глаз (надъядерный). ПНП был впервые описан как отдельное расстройство в 1964 г., когда три ученых опубликовали статью, в которой это заболевание отличалось от болезни Паркинсона. Это патологическое состояние иногда упоминается как синдром Стила-РичардсонаОлыневского, отражая объединенные имена ученых, которые описали указанное расстройство. Хотя ПНП быстро прогрессирует, от самого ПНП пациенты не умирают.Progressive supranuclear palsy (PNP) is a brain disease that causes severe and progressive problems with gait and balance control, as well as complex eye movements and thinking problems. One of the classic signs of the disease is the inability to properly aim when looking, which occurs due to lesions in the area of the brain that coordinates eye movements. Some people describe this effect as blurry vision. Patients often exhibit mood and behavioral changes, including depression and apathy, as well as progressive mild dementia. The long name of the disorder indicates that the disorder begins slowly and continues to get worse (progressive) and causes weakness (paralysis) by damaging certain parts of the brain above the pea-like structures called nuclei that control eye movements (supranuclear). PNP was first described as a separate disorder in 1964 when three scientists published a paper distinguishing the disease from Parkinson's disease. This pathological condition is sometimes referred to as Steele-Richardson-Olynevsky syndrome, reflecting the combined names of the scientists who described the disorder. Although PNP progresses rapidly, patients do not die from PNP itself.

Атаксия.Ataxia.

Пациенты с атаксией имеют нарушения координации, поскольку у них поражаются определенные области нервной системы, которые контролируют движение и равновесие. Атаксия может поражать пальцы, кисти рук, предплечья, ноги, тело, речь и движения глаз. Слово атаксия часто используется для описания симптома нарушения координации, который может быть связан с инфекциями, травмами, другими заболеваниями или дегенеративными изменениями в центральной нервной системе. Термин атаксия также используется для обозначения группы специфических дегенеративных заболеваний нервной системы, называемых наследственными и спорадическими атаксиями, которые являются основными патологиями, представляющими интерес для Национального фонда атаксии.Patients with ataxia have impaired coordination because certain areas of the nervous system that control movement and balance are affected. Ataxia can affect the fingers, hands, forearms, legs, body, speech, and eye movements. The word ataxia is often used to describe a symptom of incoordination that may be associated with infections, trauma, other diseases, or degenerative changes in the central nervous system. The term ataxia is also used to refer to a group of specific degenerative diseases of the nervous system called hereditary and sporadic ataxias, which are the main pathologies of interest to the National Ataxia Foundation.

Мультисистемная атрофия.Multisystem atrophy.

Мультисистемная атрофия (МСА) представляет собой дегенеративное неврологическое расстройство. МСА ассоциирована с дегенерацией нервных клеток определенных участков головного мозга. Эта дегенерация клеток вызывает проблемы с движением, равновесием и другими вегетативными функциями организма, такими как контроль над опорожнением мочевого пузыря или регуляция кровяного давления.Multisystem atrophy (MSA) is a degenerative neurological disorder. MCA is associated with degeneration of nerve cells in certain areas of the brain. This cell degeneration causes problems with movement, balance, and other autonomic functions of the body, such as controlling bladder emptying or regulating blood pressure.

Причины МСА неизвестны, и не удалось выявить никаких конкретных факторов риска. Около 55% случаев возникает у мужчин, с типичным возрастом дебюта заболевания за несколько лет до 50 или немногим старше 60 лет. МСА часто характеризуется теми же симптомами, что и болезнь Паркинсона. Тем не менее пациенты с МСА, как правило, демонстрируют минимальный ответ на допаминные препараты, применяемые для лечения болезни Паркинсона.The causes of MSA are unknown and no specific risk factors could be identified. About 55% of cases occur in men, with a typical age of onset of the disease a few years before 50 or slightly over 60 years of age. MSA is often characterized by the same symptoms as Parkinson's disease. However, patients with MSA tend to show minimal response to dopamine drugs used to treat Parkinson's disease.

Дистония.Dystonia.

Дистония представляет собой патологическое состояние, которое включает в себя длительные непроизвольные сокращения мышц. Такие сокращения могут проявляться скручивающими, повторяющимися движениями. Это расстройство может повлиять на все тело или отдельные части тела и называется генерализованной дистонией или фокальной дистонией (соответственно). Дистония шеи может вызывать длительные или интермиттирующие сокращения мышц шеи. От дистонии лекарственных средств не су- 70 041892 ществует. Современные методы лечения включают карбидопу-леводопу, тригексифенидил, бензтропин, тетрабеназин, диазепам, клоназепам, баклофен, физиотерапию, логопедию, растяжку, массаж и инвазивную хирургию.Dystonia is a pathological condition that involves prolonged involuntary muscle contractions. Such contractions may present with twisting, repetitive movements. This disorder can affect the whole body or specific parts of the body and is called generalized dystonia or focal dystonia (respectively). Neck dystonia can cause prolonged or intermittent contractions of the neck muscles. There are no medicines for dystonia. Current treatments include carbidopa-levodopa, trihexyphenidyl, benztropine, tetrabenazine, diazepam, clonazepam, baclofen, physical therapy, speech therapy, stretching, massage, and invasive surgery.

Старческая астения.Senile asthenia.

Синдром старческой астении (Старческая астения) представляет собой гериатрический синдром, характеризующийся функциональным и физическим ослаблением, включая снижение подвижности, мышечную слабость, медлительность, плохую выносливость, низкую физическую активность, недоедание и непроизвольную потерю веса. Такое ослабление часто сопровождается и является следствием таких заболеваний, как когнитивная дисфункция и рак. Однако старческая астения может возникать даже без других заболеваний. Люди, страдающие от старческой астении, имеют повышенный риск неблагоприятного прогноза при переломах, случайных падениях, сопутствующей патологии с инвалидизацией и преждевременной смертностью. (С. Buigues et al., Effect of a Prebiotic Formulation on Frailty Syndrome: A Randomized, Double-Blind Clinical Trial, Int. J. Mol. Sci., 2016, 17, 932). Кроме того, индивидуумы, страдающие от старческой астении, имеют более высокий уровень расходов на поддержание своего здоровья (там же).The frailty syndrome (senile asthenia) is a geriatric syndrome characterized by functional and physical impairment, including decreased mobility, muscle weakness, sluggishness, poor stamina, low physical activity, malnutrition, and involuntary weight loss. This weakening is often accompanied by and is a consequence of diseases such as cognitive dysfunction and cancer. However, senile asthenia can occur even without other diseases. People suffering from frailty have an increased risk of poor prognosis for fractures, accidental falls, comorbidities with disability, and premature death. (C. Buigues et al., Effect of a Prebiotic Formulation on Frailty Syndrome: A Randomized, Double-Blind Clinical Trial, Int. J. Mol. Sci., 2016, 17, 932). In addition, individuals suffering from frailty have a higher level of spending on maintaining their health (ibid.).

Общие признаки старческой астении могут быть определены с помощью определенных типов тестов. Например, непреднамеренная потеря веса включает потерю не менее 10 фунтов или более 5% веса тела в предыдущем году;General signs of frailty can be determined using certain types of tests. For example, unintentional weight loss includes losing at least 10 pounds or more than 5% of body weight in the previous year;

мышечную слабость можно определить по уменьшенной силе захвата в самых низких 20% на исходном уровне (с учетом пола и ИМТ);muscle weakness can be identified by decreased grip strength in the lowest 20% at baseline (adjusted for gender and BMI);

физическую медлительность можно определить по времени, необходимому для ходьбы на расстоянии 15 футов;physical slowness can be measured by the time it takes to walk 15 feet;

плохую выносливость можно определить с помощью самооценки индивидуумом истощения; и низкую физическую активность можно измерить с помощью стандартизированной анкеты.poor endurance can be determined by the individual's self-reported exhaustion; and low physical activity can be measured using a standardized questionnaire.

(Z. Palace et al., The Frailty Syndrome, Today's Geriatric Medicine 7(1), at 18 (2014).)(Z. Palace et al., The Frailty Syndrome, Today's Geriatric Medicine 7(1), at 18 (2014).)

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения способы и композиции по данному изобретению находят применение для замедления прогрессирования когнитивного, моторного или другого возрастного нарушения, ассоциированного со старением. Другими словами, когнитивные, двигательные и другие способности у индивидуума снижаются медленнее после лечения с помощью описанных способов, по сравнению с периодом до или в отсутствие лечения с помощью описанных способов. В некоторых таких случаях рассматриваемые способы лечения включают измерение прогрессирования снижения когнитивных, двигательных или других связанных с возрастом способностей после лечения и определение того, что прогрессирование снижения указанных способностей замедляется. В некоторых таких случаях определение производится путем сравнения с эталонным показателем, например скоростью снижения способности у индивидуума до начала лечения, например, что определяется путем измерения когнитивных, двигательных или других связанных с возрастом способностей в два или большем количестве моментов времени до введения рассматриваемого препарата.In some embodiments of this invention, the methods and compositions of this invention find use in slowing the progression of a cognitive, motor, or other age-related impairment associated with aging. In other words, the individual's cognitive, motor, and other abilities decline more slowly after treatment with the described methods, compared to before or without treatment with the described methods. In some such cases, contemplated treatments include measuring the progression of decline in cognitive, motor, or other age-related abilities following treatment and determining that the progression of decline in said abilities is slowing down. In some such cases, the determination is made by comparison with a benchmark, such as the rate of decline in an individual's ability prior to treatment, for example, as determined by measuring cognitive, motor or other age-related abilities at two or more time points prior to administration of the drug in question.

Способы и композиции по данному изобретению также находят применение для стабилизации когнитивных, моторных или других способностей индивидуума, например индивидуума, страдающего от ассоциированного со старением снижения когнитивной способности, или индивидуума, который имеет риск развития ассоциированного со старением снижения когнитивной способности. Например, индивидуум может демонстрировать некоторое ассоциированное со старением когнитивное нарушение, при этом прогрессирование когнитивного нарушения, наблюдаемое до лечения с помощью описанных способов, будет остановлено после лечения с помощью описанных способов. В качестве другого примера индивидуум может подвергаться риску развития ассоциированного со старением снижения когнитивной способности (например, индивидуум может быть в возрасте 50 лет или старше или у него может быть диагностировано расстройство, ассоциированное со старением), и когнитивные способности индивидуума по существу не изменяются, т.е. снижение когнитивной способности не может быть обнаружено, после лечения с помощью описанных способов по сравнению с предшествующим лечением с помощью описанных способов.The methods and compositions of this invention also find use in stabilizing the cognitive, motor or other abilities of an individual, for example an individual suffering from aging-associated cognitive decline or an individual who is at risk of developing aging-associated cognitive decline. For example, an individual may exhibit some aging-associated cognitive impairment, wherein the progression of cognitive impairment observed prior to treatment with the described methods will be halted after treatment with the described methods. As another example, an individual may be at risk of developing aging-associated cognitive decline (e.g., the individual may be 50 years of age or older or may be diagnosed with an aging-associated disorder) and the individual's cognitive abilities do not substantially change, t .e. cognitive decline could not be detected after treatment with the described methods compared to prior treatment with the described methods.

Способы и композиции по данному изобретению также находят применение при снижении когнитивных, моторных или других связанных с возрастом нарушений у индивидуума, страдающего от ассоциированного со старением нарушения. Другими словами, у индивидуума после лечения с помощью описанных способов сниженная способность повышается. Например, когнитивная способность у индивидуума повышается, например, в 2 раза или более, в 5 раз или более, в 10 раз или более, в 15 раз или более, в 20 раз или более, в 30 раз или более или в 40 или более раз, включая 50-кратное или более, 60-кратное или более, 70-кратное или более, 80-кратное или более, 90-кратное или более или 100-кратное или более повышение, после лечения с помощью описанных способов относительно когнитивных способностей, которые наблюдаются у индивидуума до лечения с помощью описанных способов.The methods and compositions of this invention also find use in the reduction of cognitive, motor or other age-related impairment in an individual suffering from an age-associated disorder. In other words, in an individual, after treatment with the described methods, the reduced capacity is increased. For example, the cognitive ability of an individual is increased, for example, 2 times or more, 5 times or more, 10 times or more, 15 times or more, 20 times or more, 30 times or more, or 40 times or more times, including 50-fold or more, 60-fold or more, 70-fold or more, 80-fold or more, 90-fold or more or 100-fold or more increase, after treatment with the described methods regarding cognitive abilities, which are observed in the individual prior to treatment using the described methods.

В некоторых случаях лечение с помощью описанных способов и композиции восстанавливает когнитивные, двигательные или другие способности у индивидуума, страдающего от ассоциированного со старением снижения когнитивной или моторной функций, например, до уровня, наблюдаемого в периодIn some instances, treatment with the disclosed methods and compositions restores cognitive, motor, or other abilities in an individual suffering from an aging-associated decline in cognitive or motor function, for example, to levels seen during

- 71 041892 времени, когда индивидууму было около 40 лет или меньше. Другими словами, когнитивные или двигательные нарушения подавляются.- 71 041892 the time when the individual was about 40 years old or less. In other words, cognitive or motor impairments are suppressed.

k. Способы диагностики и мониторинга улучшения состояния при нейродегенеративноассоциированном заболевании.k. Methods for diagnosing and monitoring improvement in a neurodegenerative-associated disease.

Специалист в данной области техники должен понимать, что среди множества способов диагностики и мониторинга прогрессирования заболевания и улучшения состояния при нейродегенеративноассоциированном заболевании у субъектов, страдающих нейродегенеративным заболеванием, можно применять следующие типы оценок как отдельно, так и в комбинации. Следующие типы способов представлены в качестве примеров и не ограничиваются перечисленными способами. Специалист в данной области техники должен понимать, что при осуществлении данного изобретения на практике могут быть пригодны и другие способы мониторинга заболевания. Эти способы также предусмотрены способами данного изобретения.One of skill in the art would understand that among the many methods for diagnosing and monitoring disease progression and improvement in a neurodegenerative disease in subjects suffering from a neurodegenerative disease, the following types of assessments can be used alone or in combination. The following types of methods are provided as examples and are not limited to the methods listed. One skilled in the art will appreciate that other methods of disease monitoring may be useful in the practice of this invention. These methods are also provided by the methods of the present invention.

i. Общая когнитивная функция.i. General cognitive function.

Способы по изобретению дополнительно включают в себя способы мониторинга воздействия лекарственного средства или лечения на субъекта при лечении когнитивных нарушений и/или возрастной деменции, при этом указанный способ включает сравнение когнитивной функции до и после лечения. Специалистам в данной области техники будет понятно, что существуют хорошо известные способы оценки когнитивной функции. Например, и не в качестве ограничения, указанный способ может включать оценку когнитивной функции на основе анамнеза болезни, семейного анамнеза, физических и неврологических осмотров клиницистами, которые специализируются на деменции и когнитивной функции, лабораторных тестах и нейропсихологической оценке. Дополнительные варианты осуществления, которые рассматриваются в данном изобретении, включают в себя оце нку сознания, например, применение шкалы комы Глазго (EMV);The methods of the invention further include methods for monitoring the effect of a drug or treatment on a subject in the treatment of cognitive impairment and/or age-related dementia, said method comprising comparing cognitive function before and after treatment. Those skilled in the art will recognize that there are well known methods for assessing cognitive function. For example, and not by way of limitation, this method may include assessment of cognitive function based on medical history, family history, physical and neurological examinations by clinicians who specialize in dementia and cognitive function, laboratory tests, and neuropsychological evaluation. Additional embodiments contemplated by the present invention include assessment of consciousness, such as the use of the Glasgow Coma Scale (EMV);

обсл едование психического статуса, включая Сокращенную шкалу оценки психического статуса (AMTS) или Краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE) (Folstein et al., J. Psychiatr. Res., 1975, 12:1289-198);mental status assessment, including the Abbreviated Mental Status Scale (AMTS) or the Mini Mental Status Assessment Scale (MMSE) (Folstein et al., J. Psychiatr. Res., 1975, 12:1289-198);

сов окупную оценку высших функций;cumulative evaluation of higher functions;

измерение внутричерепного давления, например, с помощью обследования глазного дна.measurement of intracranial pressure, for example, using an examination of the fundus.

В одном варианте осуществления данного изобретения, результаты обследования периферической нервной системы могут применяться для оценки когнитивной функции, включая любой параметр из следующих: обоняние, поля зрения и острота зрения, движения глаз и зрачков (симпатическая и парасимпатическая нервная система), сенсорная функция лица, сила мышц лица и плечевого пояса, слух, вкус, движение и рефлексы глотки, движения языка, что может проверяться индивидуально (например, острота зрения может быть проверена с помощью таблицы Снеллена; неврологический молоток применяется для оценки рефлексов, включая нижнечелюстной рефлекс, рефлекс из сухожилия двуглавой мышцы и триглавой мышцы, рефлекс из сухожилия коленного сустава, ахиллов рефлекс и подошвенный рефлекс (т.е. симптом Бабинского); мышечная сила - часто по шкале MRC от 1 до 5; мышечный тонус и признаки ригидности.In one embodiment of the present invention, the results of a peripheral nervous system examination can be used to assess cognitive function, including any of the following: smell, visual fields and visual acuity, eye and pupil movements (sympathetic and parasympathetic nervous system), sensory function of the face, strength muscles of the face and shoulder girdle, hearing, taste, movement and reflexes of the pharynx, movement of the tongue, which can be checked individually (for example, visual acuity can be checked using the Snellen chart; a neurological hammer is used to evaluate reflexes, including the mandibular reflex, reflex from the biceps tendon muscles and triceps, knee tendon reflex, achilles reflex, and plantar reflex (i.e. Babinski's symptom) muscle strength - often on an MRC scale of 1 to 5 muscle tone and signs of rigidity.

ii. Рассеянный склероз.ii. Multiple sclerosis.

В дополнение к мониторингу ослабления интенсивности симптомов, ассоциированных с когнитивной функцией, можно отслеживать прогрессирование или ослабление нейродегенерации, ассоциированной с рассеянным склерозом (PC), с помощью методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. В качестве примера, а не ограничения мониторинг можно проводить с помощью таких методик, как мониторинг спинномозговой жидкости (СМЖ); магнитно-резонансная томография (МРТ) для выявления поражений и формирования демиелинизирующих бляшек; исследования с вызванным потенциалом; а также мониторинг походки.In addition to monitoring the improvement in symptoms associated with cognitive function, progression or improvement in multiple sclerosis (MS) associated neurodegeneration can be monitored using techniques well known to those skilled in the art. By way of example, and not limitation, monitoring can be done using techniques such as cerebrospinal fluid (CSF) monitoring; magnetic resonance imaging (MRI) to detect lesions and the formation of demyelinating plaques; evoked potential studies; and gait monitoring.

Анализ СМЖ может быть выполнен, например, посредством люмбальной пункции для получения данных о давлении, внешнем виде и составе СМЖ. Нормальные значения обычно варьируются в следующих диапазонах: давление (70-180 мм Н2О); внешний вид прозрачный и бесцветный; общий белок (15-60 мг/100 мл); уровень IgG составляет 3-12% от общего белка; уровень глюкозы составляет 50-80 мг/100 мл; количество клеток составляет 0-5 лейкоцитов при отсутствии эритроцитов; хлорид (110-125 мг-экв/л). Измененные результаты могут указывать на наличие или прогрессирование PC.Analysis of the CSF can be performed, for example, by lumbar puncture to obtain data on the pressure, appearance and composition of the CSF. Normal values usually vary within the following ranges: pressure (70-180 mm H 2 O); appearance transparent and colorless; total protein (15-60 mg/100 ml); the level of IgG is 3-12% of the total protein; glucose level is 50-80 mg/100 ml; the number of cells is 0-5 leukocytes in the absence of erythrocytes; chloride (110-125 mg-equiv/l). Altered results may indicate the presence or progression of PC.

МРТ является еще одной методикой, которая может быть выполнена для мониторинга прогрессирования или улучшения состояния при заболевании. Типовые критерии мониторинга PC с помощью МРТ включают появление пятнистых участков аномального белого вещества в полушарии головного мозга и паравентрикулярных областях, поражений, присутствующих в мозжечке и/или стволе головного мозга, а также в шейных или грудных областях спинного мозга.MRI is another technique that can be performed to monitor the progression or improvement of a disease. Typical criteria for monitoring PC by MRI include the appearance of patchy areas of abnormal white matter in the cerebral hemisphere and paraventricular areas, lesions present in the cerebellum and/or brainstem, and in the cervical or thoracic regions of the spinal cord.

Вызванные потенциалы могут применяться для мониторинга прогрессирования и улучшения состояния при PC у субъектов. Вызванные потенциалы измеряют замедление электрических импульсов, таких как визуальный вызванный ответ (VER), слуховой вызванный ответ ствола мозга (BAER) и соматосенсорный вызванный ответ (SSER). Аномальные ответы могут свидетельствовать о том, что скорость проводимости в центральных сенсорных путях снижается.Evoked potentials can be used to monitor progression and improvement in MS in subjects. Evoked potentials measure the deceleration of electrical impulses such as visual evoked response (VER), brainstem auditory evoked response (BAER), and somatosensory evoked response (SSER). Abnormal responses may indicate that the conduction velocity in the central sensory pathways is reduced.

- 72 041892- 72 041892

Мониторинг походки также можно применять для оценки прогрессирования и улучшения состояния пациентов с PC. PC часто сопровождается ухудшением подвижности и измененной походкой отчасти из-за усталости. Мониторинг можно выполнять, например, с помощью мобильных устройств для мониторинга, которые одевают на субъектов (Moon, Y. et al., Monitoring gait in multiple sclerosis with novel wearable motion sensors, PLOS One, 12(2):e0171346 (2017)).Gait monitoring can also be used to assess the progression and improvement of patients with MS. PC is often accompanied by decreased mobility and an altered gait due in part to fatigue. Monitoring can be performed, for example, using mobile monitoring devices worn on subjects (Moon, Y. et al., Monitoring gait in multiple sclerosis with novel wearable motion sensors, PLOS One, 12(2):e0171346 (2017)) .

iii. Болезнь Хантингтона.iii. Huntington's disease.

В дополнение к мониторингу ослабления интенсивности симптомов, ассоциированных с когнитивной функцией, можно отслеживать прогрессирование или ослабление нейродегенерации, ассоциированной с болезнью Хантингтона (БХ), с помощью методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. В качестве примера, а не ограничения мониторинг можно проводить с помощью таких методик, как оценка моторной функции, поведения, функциональная оценка, а также визуализация.In addition to monitoring the improvement in the intensity of symptoms associated with cognitive function, the progression or improvement of neurodegeneration associated with Huntington's disease (HD) can be monitored using techniques well known to those skilled in the art. By way of example, and not limitation, monitoring can be done using techniques such as motor function assessment, behavioral assessment, functional assessment, and imaging.

Примеры двигательной функции, которая может отслеживаться как признак прогрессирования или улучшения состояния при заболевании, включают хорею и дистонию, ригидность, брадикинезию, глазодвигательную дисфункцию и изменения походки/равновесия. Методики выполнения мониторинга этих признаков хорошо известны специалистам в данной области техники (см. Tang С. et al., Monitoring Huntington's disease progression through preclinical and early stages, Neurodegener Dis. Manag., 2(4):421-35 (2012)).Examples of motor function that can be monitored as a sign of disease progression or improvement include chorea and dystonia, rigidity, bradykinesia, oculomotor dysfunction, and gait/balance changes. Techniques for monitoring these signs are well known to those skilled in the art (see Tang C. et al., Monitoring Huntington's disease progression through preclinical and early stages, Neurodegener Dis. Manag., 2(4):421-35 (2012)) .

Наличие психиатрических симптомов БХ предоставляет возможности для мониторинга прогрессировали и улучшения состояния при заболевании. Например, психиатрическая диагностика может быть выполнена, чтобы определить, страдает ли субъект депрессией, раздражительностью, ажитацией, беспокойством, апатией и психозом с паранойей (там же).The presence of psychiatric symptoms of HD provides an opportunity to monitor the progression and improvement of the disease. For example, a psychiatric diagnosis can be performed to determine if the subject is suffering from depression, irritability, agitation, anxiety, apathy, and psychosis with paranoia (ibid.).

Функциональную оценку можно также использовать для мониторинга прогрессирования или улучшения состояния. Сообщалось о методиках оценки с помощью общей функциональной шкалы (там же), и в некоторых группах пациентов с БХ балл часто снижается на один пункт в год.Functional assessment can also be used to monitor progression or improvement in a condition. Methods of assessment using a general functional scale have been reported (ibid.), and in some groups of patients with HD, the score often decreases by one point per year.

МРТ или ПЭТ могут также использоваться для мониторинга прогрессирования или улучшения состояния при заболевании. Например, при БХ наблюдается потеря стриарных проекционных нейронов, при этом у субъектов можно контролировать изменение количества таких нейронов. Методики определения нейрональных изменений у субъектов с БХ включают визуализацию связывания с рецептором допамина D2 (там же).MRI or PET may also be used to monitor progression or improvement in disease. For example, in HD there is a loss of striatal projection neurons, and in subjects it is possible to control the change in the number of such neurons. Techniques for detecting neuronal changes in subjects with HD include visualization of dopamine D 2 receptor binding (ibid.).

iv. БАС.iv. BASS.

В дополнение к мониторингу ослабления интенсивности симптомов, ассоциированных с когнитивной функцией, можно отслеживать прогрессирование или ослабление нейродегенерации, ассоциированной с боковым амиотрофическим склерозом (БАС), с помощью методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. В качестве примера, а не ограничения мониторинг можно проводить с помощью таких методик, как функциональная оценка; определение мышечной силы; измерение дыхательной функции; измерение потерь нижних мотонейронов (LMN); и измерение дисфункции верхних мотонейронов (UMN).In addition to monitoring the improvement in symptoms associated with cognitive function, the progression or improvement of neurodegeneration associated with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) can be monitored using techniques well known to those skilled in the art. By way of example, and not limitation, monitoring can be done using techniques such as functional assessment; determination of muscle strength; measurement of respiratory function; measurement of loss of lower motor neurons (LMN); and measurement of upper motor neuron (UMN) dysfunction.

Функциональная оценка может быть выполнена с помощью функциональной шкалы, хорошо известной специалистам в данной области техники, такой как шкала функциональной оценки БАС (ALSFRS-R), которая оценивает симптомы, связанные с бульбарной функцией, конечностями и дыханием. Данные о скорости изменений полезны для прогнозирования выживаемости, а также прогрессирования или улучшения состояния. Другое измерение включает Комбинированную оценку функции и выживаемости (CAFS), ранжирование клинических исходов у субъектов путем сочетания времени выживания с изменениями в ALSFRS-R (Simon N.G. et al., Quantifying Disease Progression in Amyotrophic Lateral Sclerosis, Ann Neural, 76:643-57(2014)).Functional assessment can be performed using a functional scale well known to those skilled in the art, such as the ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R), which assesses symptoms related to bulbar function, limbs, and respiration. Rate of change data is useful for predicting survival and progression or improvement. Another measurement includes the Combined Assessment of Function and Survival (CAFS), ranking clinical outcomes in subjects by combining survival time with changes in the ALSFRS-R (Simon N.G. et al., Quantifying Disease Progression in Amyotrophic Lateral Sclerosis, Ann Neural, 76:643-57 (2014)).

Мышечную силу можно проверить и определить количественно с помощью комбинированного подсчета баллов при Мануальном мышечном тестировании (ММТ). Это влечет за собой усреднение измерений, полученных от нескольких групп мышц, с применением шкалы оценки силы мышц, разработанной Советом по исследованиям в области медицины (MRC) (там же). Среди других методик, можно применять ручную динамометрию (HHD) (там же).Muscle strength can be tested and quantified using the combined Manual Muscle Testing (MMT) scoring. This entails averaging measurements from multiple muscle groups using the Medical Research Council (MRC) Muscle Strength Rating Scale (ibid.). Among other techniques, manual dynamometry (HHD) can be used (ibid.).

Дыхательную функцию можно оценить с помощью портативных спирометрических устройств, используемых для получения показателя форсированной жизненной емкости (ФЖЕЛ) на исходном уровне, чтобы спрогнозировать прогрессирование или улучшение состояния при заболевании. Кроме того, для мониторинга прогрессирования/улучшение состояния можно определять и применять показатели максимального давления на вдохе, давления на вдохе через нос (SNIP) и вечернюю ФЖЕЛ (там же).Respiratory function can be assessed with portable spirometry devices used to obtain forced vital capacity (FVC) at baseline to predict disease progression or improvement. In addition, peak inspiratory pressure, nasal inspiratory pressure (SNIP), and evening FVC can be determined and applied to monitor progression/improvement (ibid.).

Потеря нижних мотонейронов является еще одним показателем, который можно применять для мониторинга прогрессирования заболевания или улучшения состояния при БАС. Нейрофизиологический индекс можно определить путем измерения сложных потенциалов активности мышц (СМАР) при исследованиях проводимости двигательного нерва, в число параметров которых входят амплитуда СМАР и частота F-волны (там же и de Carvalho M. et al., Nerve conduction studies in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve, 23:344-352 (2000)). Также можно оценить количество единиц нижних мотонейронов (MUNE). При анализе MUNE оценивается число остаточных моторных аксонов, снабжающих мышцу,Loss of lower motor neurons is another indicator that can be used to monitor disease progression or improvement in ALS. The neurophysiological index can be determined by measuring compound muscle activity potentials (CMAPs) in motor nerve conduction studies, which parameters include CMAP amplitude and F-wave frequency (ibid. and de Carvalho M. et al., Nerve conduction studies in amyotrophic lateral sclerosis Muscle Nerve, 23:344-352 (2000)). The number of lower motor neuron units (MUNE) can also be estimated. MUNE analysis evaluates the number of residual motor axons supplying the muscle,

- 73 041892 посредством оценки вклада отдельных двигательных единиц в максимальный ответ СМАР, что применяется для определения прогрессирования или улучшения состояния при заболевании. (Simon N.G. et al., выше). Дополнительные методики определения потери LMN включают анализ возбудимости нервов, электроимпедансную миографию и использование ультразвукового исследования мышц для выявления изменений толщины мышц (там же).- 73 041892 by assessing the contribution of individual motor units to the maximum response of CMAP, which is used to determine the progression or improvement in the disease. (Simon N.G. et al., supra). Additional techniques for determining LMN loss include nerve excitability analysis, electrical impedance myography, and the use of muscle ultrasound to detect changes in muscle thickness (ibid.).

Дисфункция верхних мотонейронов является еще одним показателем, который можно применять для мониторинга прогрессирования заболевания или улучшения состояния при БАС. Методики определения дисфункции включают проведение МРТ- или ПЭТ-сканирования головного и спинного мозга, транскраниальную магнитную стимуляцию; и определение уровней биомаркеров в спинномозговой жидкости (СМЖ).Upper motor neuron dysfunction is another indicator that can be used to monitor disease progression or improvement in ALS. Methods for determining dysfunction include MRI or PET scanning of the brain and spinal cord, transcranial magnetic stimulation; and determination of biomarker levels in cerebrospinal fluid (CSF).

v. Глаукома.v. Glaucoma.

В дополнение к мониторингу ослабления интенсивности симптомов, ассоциированных с когнитивной функцией, можно отслеживать прогрессирование или ослабление нейродегенерации, ассоциированной с глаукомой, с помощью методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. В качестве примера, а не ограничения, мониторинг можно проводить с помощью таких методик, как определение внутриглазного давления; оценка состояния диска зрительного нерва или головки зрительного нерва на предмет поражений; оценка поля зрения при потере периферического зрения; и визуализация диска зрительного нерва и сетчатки для топографического анализа.In addition to monitoring the improvement in symptoms associated with cognitive function, progression or improvement in glaucoma-associated neurodegeneration can be monitored using techniques well known to those skilled in the art. By way of example, and not limitation, monitoring can be done using techniques such as intraocular pressure; assessment of the condition of the optic nerve head or optic nerve head for lesions; assessment of the visual field in case of loss of peripheral vision; and visualization of the optic nerve head and retina for topographic analysis.

vi. Прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП).vi. Progressive supranuclear palsy (PNP).

В дополнение к мониторингу ослабления интенсивности симптомов, ассоциированных с когнитивной функцией, можно отслеживать прогрессирование или ослабление нейродегенерации, ассоциированной с прогрессирующим надъядерным параличем (ПНП), с помощью методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. В качестве примера, а не ограничения мониторинг можно проводить с помощью таких методик, как функциональная оценка (шкала оценки повседневной деятельности или ADL); оценка двигательной активности; определение психиатрических симптомов; и объемная и функциональная магнитно-резонансная томография (МРТ).In addition to monitoring the improvement in symptoms associated with cognitive function, progression or improvement in neurodegeneration associated with progressive supranuclear palsy (PSP) can be monitored using techniques well known to those skilled in the art. By way of example, and not limitation, monitoring can be done using techniques such as functional assessment (Daily Activity Rating Scale or ADL); motor activity assessment; definition of psychiatric symptoms; and volumetric and functional magnetic resonance imaging (MRI).

Уровень функции субъекта с точки зрения независимости, частичной зависимости от других или полной зависимости может быть полезен для определения прогрессирования или улучшения состояния при заболевании (см. Duff, K. et al., Functional impairment in progressive supranuclear palsy, Neurology, 80:380-84 (2013)). Шкала оценки прогрессирующего надъядерного паралича (PSPRS) - это шкала оценки, которая включает двадцать восемь измерений в шести категориях: повседневная деятельность (согласно анамнезу); поведение; бульбарные функции, глазодвигательные функции, движения конечностей и походка/средняя линия. Получаемый результат варьируется от 0 до 100 баллов. Шесть параметров оцениваются от 0 до 2 баллов, а двадцать два параметра оцениваются от 0 до 4 баллов с общей суммой 100 баллов. Баллы PSPRS являются практическими измерениями и надежными показателями выживаемости пациентов. Они также чувствительны к прогрессированию заболевания и пригодны для мониторинга прогрессирования или улучшения состояния при заболевании (Golbe L.I. et al., A clinical rating scale for progressive supranuclear palsy, Brain, 130:1552-65, (2007)).A subject's level of function in terms of independence, partial dependence on others, or complete dependence may be useful in determining progression or improvement in disease (see Duff, K. et al., Functional impairment in progressive supranuclear palsy, Neurology, 80:380- 84 (2013)). The Progressive Supranuclear Palsy Rating Scale (PSPRS) is a rating scale that includes twenty-eight measurements in six categories: activities of daily living (according to history); behavior; bulbar functions, oculomotor functions, limb movements, and gait/midline. The result obtained varies from 0 to 100 points. Six parameters are scored from 0 to 2 points, and twenty-two parameters are scored from 0 to 4 points for a total of 100 points. PSPRS scores are practical measurements and reliable indicators of patient survival. They are also sensitive to disease progression and useful for monitoring disease progression or improvement (Golbe L.I. et al., A clinical rating scale for progressive supranuclear palsy, Brain, 130:1552-65, (2007)).

Раздел ADL из UPDRS (Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона) также можно применять для количественной оценки функциональной активности у пациентов с ПНП. (Duff K. et al., выше). Аналогичным образом для оценки независимости можно применять Шкалу повседневной активности Шваба и Ингланда (SE-ADL) (там же). Кроме того, разделы шкалы UPDRS, касающиеся двигательной функции, являются пригодными в качестве надежного параметра для оценки прогрессирования заболевания у пациентов с ПНП. Раздел, касающийся двигательной функции, может содержать, например, 27 различных параметров для количественной оценки двигательной функции у пациентов с ПНП. Примеры таких параметров включают тремор в покое, ригидность, постукивание пальцами, положение тела и походку). Прогрессирование или улучшение состояния субъекта также можно оценить с помощью нейропсихологической оценки на исходном уровне, выполняемой обученным медицинским персоналом, с применением опросника для оценки нейропсихиатрического состояния (NPI) с целью определения частоты и степени выраженности отклонений в поведении (например, бред, галлюцинации, ажитация, депрессия, беспокойство, эйфория, апатия, расторможенность, раздражительность и нарушение двигательного поведения) (там же).The ADL section of the UPDRS (Uniform Parkinson's Disease Rating Scale) can also be used to quantify functional activity in patients with PSP. (Duff K. et al., supra). Similarly, the Schwab and England Activity Scale of Daily Activity (SE-ADL) can be used to assess independence (ibid.). In addition, motor function sections of the UPDRS are useful as a reliable parameter for assessing disease progression in patients with PNP. The motor function section could contain, for example, 27 different parameters to quantify motor function in patients with PNP. Examples of such parameters include rest tremor, rigidity, finger tapping, posture and gait). Progression or improvement in a subject's condition can also be assessed by a baseline neuropsychological assessment performed by trained medical personnel using the Neuropsychiatric Assessment (NPI) questionnaire to determine the frequency and severity of behavioral abnormalities (e.g., delusions, hallucinations, agitation, depression, anxiety, euphoria, apathy, disinhibition, irritability, and impaired motor behavior) (ibid.).

Для мониторинга прогрессирования и улучшения состояния при заболевании можно также выполнять функциональную МРТ (фМРТ). фМРТ представляет собой методику, использующую МРТ для измерения изменений мозговой активности в определенных областях головного мозга, обычно основанную на притоке крови в эти области. Считается, что приток крови коррелирует с активацией области мозга. Пациентам с нейродегенеративными нарушениями, такими как ПНП, можно проводить тесты на физическую или психическую активность до или во время сканирования в МРТ-сканере. В качестве примера, а не ограничения, тесты могут быть хорошо известным подходом для контроля силы, при котором пациентов просят сделать усилие рукой, наиболее пораженной в результате ПНП, и с помощью фМРТ сразу после проведения теста измеряют максимальное произвольное сокращение (MVC). Burciu, R.G. et al., Distinct patterns of brain activity in progressive supranuclear palsy and Parkinson's disease, Mov. Disord.,Functional MRI (fMRI) may also be performed to monitor disease progression and improvement. fMRI is a technique that uses MRI to measure changes in brain activity in specific areas of the brain, usually based on blood flow to those areas. It is believed that blood flow correlates with the activation of an area of the brain. Patients with neurodegenerative disorders such as PNP may have physical or mental activity tests before or during an MRI scan. By way of example, and not limitation, the tests can be a well-known approach to force control in which patients are asked to exert force on the arm most affected by PNP, and maximal voluntary contraction (MVC) is measured using fMRI immediately after the test. Burciu, R.G. et al., Distinct patterns of brain activity in progressive supranuclear palsy and Parkinson's disease, Mov. Discord.,

- 74 041892- 74 041892

30(9):1248-58 (2015)).30(9):1248-58 (2015)).

Объемная МРТ представляет собой методику, при которой с помощью МРТ-сканеров определяют различия в объеме в определенной области мозга. Это может быть осуществлено, например, путем сопоставления различных нарушений или путем определения различий в объеме области мозга у пациента в динамике. Объемная МРТ может применяться для определения прогрессирования заболевания или улучшения состояния при нейродегенеративных нарушениях, таких как ПНП. Эта методика хорошо известна специалистам в данной области техники. (Messina D. et al., Patterns of brain atrophy in Parkinson's disease, progressive supranuclear palsy and multiple system atrophy, Parkinsonism and Related Disorders, 17(3):172-76 (2011)). Примеры областей головного мозга, которые могут быть измерены, включают, но не ограничиваются ими, внутричерепной объем, кору головного мозга, кору мозжечка, таламус, хвостатое тело, путамен, паллидум, гиппокамп, миндалевидное тело, боковые желудочки, третий желудочек, четвертый желудочек и ствол головного мозга.Volumetric MRI is a technique that uses MRI scanners to determine differences in volume in a specific area of the brain. This can be done, for example, by comparing different disorders or by determining differences in the volume of a brain region in a patient over time. Volume MRI can be used to determine disease progression or improvement in neurodegenerative disorders such as PNP. This technique is well known to those skilled in the art. (Messina D. et al., Patterns of brain atrophy in Parkinson's disease, progressive supranuclear palsy and multiple system atrophy, Parkinsonism and Related Disorders, 17(3):172-76 (2011)). Examples of brain regions that can be measured include, but are not limited to, intracranial volume, cerebral cortex, cerebellar cortex, thalamus, caudate, putamen, pallidum, hippocampus, amygdala, lateral ventricles, third ventricle, fourth ventricle, and brain stem.

vii. Нейрогенез.vii. Neurogenesis.

Существуют сообщения о неинвазивных методах оценки нейрогенеза. (Tamura Y. et al., J. Neurosci. (2016), 36(31):8123-31). Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), выгоняемая с радиоизотопным индикатором [18F]FLT, в сочетании с ингибитором переноса веществ через ГЭБ пробенецидом, позволяет накапливать радиоизотопный индикатор в нейрогенных областях мозга. Такая визуализация позволяет оценить нейрогенез у пациентов, которые получают лечение по поводу нейродегенеративного заболевания.There are reports of non-invasive methods for assessing neurogenesis. (Tamura Y. et al., J. Neurosci. (2016), 36(31):8123-31). Positron emission tomography (PET) expelled with [ 18 F]FLT radioisotope tracer, in combination with probenecid, an inhibitor of the transfer of substances across the BBB, allows the tracer to accumulate in neurogenic areas of the brain. Such imaging allows the assessment of neurogenesis in patients who are being treated for a neurodegenerative disease.

viii. Болезнь Паркинсона и двигательная функция.viii. Parkinson's disease and motor function.

Для оценки прогрессирования БП применяются несколько рейтинговых шкал. Наиболее широко применяемые шкалы включают Унифицированную шкалу оценки болезни Паркинсона (UPDRS, которая была введена в 1987 г.) (J. Rehabil Res. Dev., 2012, 49(8):1269-76), and the Hoehn and Yahr scale (Neurology, 1967, 17(5):427-42). Дополнительные шкалы включают шкалу UPDRS, обновленную Международным обществом изучения двигательных расстройств (MDS) (MDS-UPDRS), а также Шкалу повседневной активности Шваба и Ингланда (ADL).Several rating scales are used to assess the progression of PD. The most widely used scales include the Uniform Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS, which was introduced in 1987) (J. Rehabil Res. Dev., 2012, 49(8):1269-76), and the Hoehn and Yahr scale (Neurology , 1967, 17(5):427-42). Additional scales include the International Movement Disorder Society (MDS) Updated UPDRS (MDS-UPDRS) and the Schwab and England Activity of Daily Activity Scale (ADL).

Шкала UPDRS оценивает в общей сложности 31 параметр, которые подразделены на три подшкалы:The UPDRS scale assesses a total of 31 parameters, which are divided into three subscales:

(1) мышление, поведение и настроение;(1) thinking, behavior and mood;

(2) повседневная активность; и (3) оценка двигательной активности.(2) daily activities; and (3) motor activity assessment.

Шкала Хена и Яра классифицирует БП на пять этапов с дискретными подстадиями:The Hen and Yahr scale classifies PD into five stages with discrete substages:

- нет признаков заболевания;- no signs of disease;

- симптомы только с одной стороны;- symptoms on one side only;

1,5 - симптомы с одной стороны, но также с участием шеи и позвоночника;1.5 - symptoms on one side, but also involving the neck and spine;

- симптомы с обеих сторон без нарушения равновесия;- symptoms on both sides without imbalance;

2,5 - легкие симптомы с обеих сторон с восстановлением при проведении теста на устойчивость;2.5 - mild symptoms on both sides with recovery during the resistance test;

- нарушение равновесия с легкой или умеренной тяжестью болезни;- imbalance with mild or moderate severity of the disease;

- тяжелая инвалидизация, но способность ходить или стоять без посторонней помощи;- severe disability, but the ability to walk or stand without assistance;

- нуждаются в инвалидном кресле или прикованы к постели без посторонней помощи.- need a wheelchair or are bedridden without assistance.

Шкала повседневной активности Шваба и Ингланда классифицирует БП по процентам (от 100% полная независимость до 10% - полная зависимость).Schwab and England's daily activity scale classifies PD by percentage (from 100% complete independence to 10% - complete dependence).

Общую двигательную функцию можно оценить с помощью широко применяемых шкал, включая Шкалу оценки общей двигательной функции (GMF). С помощью указанной шкалы анализируют три компонента: зависимость, боль и небезопасность (Aberg A.C. et al. (2003), Disabil. Rehabil., 2003 May, 6, 25(9):462-72.). Двигательную функцию также можно оценить с помощью датчиков мониторинга в домашних условиях или одеваемых датчиков. Например, походка (скорость передвижения, изменчивость, ригидность ноги) может быть измерена с помощью акселерометра;General motor function can be assessed using commonly used scales, including the General Motor Function (GMF) Scale. Three components are analyzed using this scale: dependence, pain and insecurity (Aberg A.C. et al. (2003), Disabil. Rehabil., 2003 May, 6, 25(9):462-72.). Motor function can also be assessed using home monitoring sensors or wearable sensors. For example, gait (speed of movement, variability, stiffness of the leg) can be measured using an accelerometer;

осанка (наклон туловища) - с помощью гироскопа;posture (torso tilt) - using a gyroscope;

движение ног - с помощью акселерометра;leg movement - with the help of an accelerometer;

движение рук - с помощью акселерометра и гироскопа;hand movement - with the help of an accelerometer and a gyroscope;

тремор (амплитуда, частота, длительность, асимметрия) - с помощью акселерометра;tremor (amplitude, frequency, duration, asymmetry) - using an accelerometer;

падение - с помощью акселерометра;falling - using an accelerometer;

застывание походки - с помощью акселерометра;freezing of gait - using an accelerometer;

дискинезия - с помощью акселерометра, гироскопа и инерционных датчиков;dyskinesia - using an accelerometer, gyroscope and inertial sensors;

брадикинезия (продолжительность и частота) - с помощью акселерометра и гироскопа; и афазия (степень) - с помощью микрофона.bradykinesia (duration and frequency) - using an accelerometer and a gyroscope; and aphasia (degree) - using a microphone.

(Pastorino M. et al., Journal of Physics: Conference Series, 450 (2013), 012055.)(Pastorino M. et al., Journal of Physics: Conference Series, 450 (2013), 012055.)

l. Реагенты, устройства и наборы.l. Reagents, devices and kits.

Также предлагаются реагенты, устройства и их наборы для реализации на практике одного или большего количества из вышеописанных способов. Описанные реагенты, устройства и их наборы могутReagents, devices, and kits thereof are also provided for practicing one or more of the methods described above. The described reagents, devices and kits may

- 75 041892 сильно различаться. Реагенты и устройства, представляющие интерес, включают те, которые упомянуты выше в отношении способов введения соединений формулы 1 субъекту.- 75 041892 vary greatly. Reagents and devices of interest include those mentioned above in relation to methods of administering compounds of formula 1 to a subject.

В дополнение к вышеупомянутым компонентам описанные наборы будут дополнительно включать в себя инструкции для практического применения описанных способов. Эти инструкции могут присутствовать в описанных наборах в различных формах, одна или большее количество из которых могут присутствовать в наборе. Одна из форм, в которой могут быть эти инструкции, представляет собой печатную информацию на пригодном носителе или субстрате, например, листе или фрагментах бумаги, на которых напечатана информация, в упаковке набора, во вкладыше в упаковку и т.д. Еще одним средством может быть считываемый компьютером носитель, например дискета, компакт-диск, портативная флеш-карта и т.д., на котором записана информация. Еще одним средством, которое может применяться, является адрес веб-сайта, который можно использовать в Интернет для доступа к информации на удаленном сайте. В наборах могут присутствовать любые удобные средства.In addition to the above components, the kits described will further include instructions for practicing the methods described. These instructions may be present in the described kits in various forms, one or more of which may be present in the kit. One of the forms these instructions may take is printed information on a suitable carrier or substrate, such as a sheet or pieces of paper on which the information is printed, in the package of a kit, in a package insert, etc. Yet another medium may be a computer-readable medium, such as a floppy disk, CD, portable flash drive, etc., on which the information is recorded. Another tool that can be used is a website address that can be used on the Internet to access information at a remote site. Any convenient means can be present in the kits.

VII. ПримерыVII. Examples

Следующие примеры приведены с целью иллюстрации, а не для ограничения.The following examples are given by way of illustration and not limitation.

а. Фармацевтический препарат.A. Pharmaceutical drug.

Фармацевтические композиции, которые вводят субъектам с когнитивным или нейродегенеративным заболеванием, которые состоят из описанных выше соединений, сокристаллов и солей, могут быть синтезированы, изготовлены и составлены с помощью примеров, описанных в публикациях патентных заявок США № 2013/0266646, 2016/0081998, патентов США № 8278302, 8653075, RE45323, 8742115, 9233950 и 8680280, которые включены в данный документе посредством ссылки в полном объеме. Кроме того, фармацевтические композиции могут быть получены, как описано в примерах ниже.Pharmaceutical compositions that are administered to subjects with a cognitive or neurodegenerative disease, which consist of the compounds, co-crystals and salts described above, can be synthesized, manufactured and formulated using the examples described in US Patent Application Publication No. 2013/0266646, 2016/0081998, patent US No. 8278302, 8653075, RE45323, 8742115, 9233950 and 8680280, which are incorporated herein by reference in their entirety. In addition, pharmaceutical compositions can be prepared as described in the examples below.

1. Составление таблеток - влажное гранулирование.1. Tablet formulation - wet granulation.

Коповидон растворяют в этаноле при температуре окружающей среды для получения грануляционной жидкости. Активный ингредиент - антагонист CCR3, лактозу и часть кросповидона смешивают в пригодном для этого смесителе для получения предварительной смеси. Предварительную смесь увлажняют грануляционной жидкостью и затем гранулируют. Влажный гранулят необязательно просеивают через сито с размером ячеек 1,6-3,0 мм. Гранулят сушат при 45°С в пригодной для этого сушилке до остаточной влажности, соответствующей потере 1-3% при сушке. Высушенный гранулят просеивают через сито с размером ячеек 1,0 мм. Гранулят смешивают с частью кросповидона и микрокристаллической целлюлозы в пригодном для этого смесителе. Стеарат магния добавляют к этой смеси после просеивания через сито с размером ячеек 1,0 мм для удаления комков. Впоследствии конечную смесь готовят путем окончательного смешивания в пригодном для этого смесителе и прессуют в таблетки. Можно получить следующую композицию таблетки.Copovidone is dissolved in ethanol at ambient temperature to obtain a granulation liquid. The CCR3 antagonist active ingredient, lactose and a portion of the crospovidone are mixed in a suitable mixer to form a premix. The pre-mixture is moistened with the granulation liquid and then granulated. The wet granulate is optionally sifted through a 1.6-3.0 mm sieve. The granulate is dried at 45°C in a suitable dryer to a residual moisture content corresponding to a loss of 1-3% on drying. The dried granulate is sifted through a sieve with a mesh size of 1.0 mm. The granulate is mixed with part of the crospovidone and microcrystalline cellulose in a suitable mixer. Magnesium stearate is added to this mixture after sifting through a 1.0 mm sieve to remove lumps. Subsequently, the final mixture is prepared by final mixing in a suitable mixer and compressed into tablets. You can get the following tablet composition.

Компонент Component мг/таблетка mg/tablet %/таблетк а %/tablet Действующее вещество Active substance 28,500 28,500 30,0 30.0 Кросповидон Crospovidone 1,500 1,500 1,6 1.6 Лактоза Lactose 28,000 28,000 29,5 29.5 Коповидон Copovidone 3,000 3,000 3,2 3.2 Всего (гранулят) Total (granulate) 61,000 61,000 64,3 64.3 Микрокристаллическая целлюлоза Microcrystalline cellulose 31,000 31,000 32,6 32.6 Кросповидон Crospovidone 2,500 2,500 2,6 2.6 Магния стеарат Magnesium stearate 0,500 0.500 0,5 0.5 Всего Total 95,000 95,000 100,000 100,000

2. Составление таблеток - влажное гранулирование.2. Tablet formulation - wet granulation.

Активный ингредиент - антагонист CCR3, лактозу, часть тсс, полиэтиленгликоль, лактозу и часть кросповидона смешивают в пригодном для этого смесителе для получения предварительной смеси. Полученную предварительную смесь нагревают в смесителе с большими сдвиговыми усилиями и затемThe CCR3 antagonist active ingredient, lactose, a portion of the HCC, polyethylene glycol, lactose and a portion of the crospovidone are mixed in a suitable mixer to form a premix. The resulting premixture is heated in a high shear mixer and then

- 76 041892 гранулируют. Горячий гранулят охлаждают до комнатной температуры и просеивают через сито с размером ячеек 1,0 мм. Гранулят смешивают с частью кросповидона и микрокристаллической целлюлозы в пригодном для этого смесителе. Стеарат магния добавляют к этой смеси после просеивания через сито с размером ячеек 1,0 мм для удаления комков. Впоследствии конечную смесь готовят путем окончательного смешивания в пригодном для этого смесителе и прессуют в таблетки. Можно получить следующую композицию таблетки.- 76 041892 granulate. The hot granulate is cooled to room temperature and sieved through a 1.0 mm sieve. The granulate is mixed with part of the crospovidone and microcrystalline cellulose in a suitable mixer. Magnesium stearate is added to this mixture after sifting through a 1.0 mm sieve to remove lumps. Subsequently, the final mixture is prepared by final mixing in a suitable mixer and compressed into tablets. You can get the following tablet composition.

Компонент Component мг/таблетка mg/tablet %/таблетк а %/tablet Действующее вещество Active substance 28,500 28,500 30,0 30.0 Кросповидон Crospovidone 1,500 1,500 1,6 1.6 Лактоза Lactose 11,000 11,000 11,6 11.6 Полиэтиленгликоль Polyethylene glycol 14,300 14,300 15,1 15.1 МСС MSS 5,700 5,700 6,0 6.0 Всего (гранулят) Total (granulate) 61,000 61,000 64,3 64.3 Микрокристаллическая целлюлоза Microcrystalline cellulose 31,000 31,000 32,6 32.6 Кросповидон Crospovidone 2,500 2,500 2,6 2.6 Магния стеарат Magnesium stearate 0,500 0.500 0,5 0.5 Всего Total 95,000 95,000 100,000 100,000

3. Составление таблеток - гранулирование горячего расплава.3. Formulation of tablets - hot melt granulation.

Активный ингредиент - антагонист CCR3, маннит, полиэтиленгликоль и часть кросповидона смешивают в пригодном для этого смесителе для получения предварительной смеси. Полученную предварительную смесь нагревают в смесителе с большими сдвиговыми усилиями и затем гранулируют. Горячий гранулят охлаждают до комнатной температуры и просеивают через сито с размером ячеек 1,0 мм. Гранулят смешивают с частью кросповидона и маннита в пригодном для этого смесителе. Стеарат магния добавляют к этой смеси после просеивания через сито с размером ячеек 1,0 мм для удаления комков. Впоследствии конечную смесь готовят путем окончательного смешивания в пригодном для этого смесителе и прессуют в таблетки. Можно получить следующую композицию таблетки.The CCR3 antagonist active ingredient, mannitol, polyethylene glycol and a portion of crospovidone are mixed in a suitable mixer to form a premix. The resulting pre-blend is heated in a high shear mixer and then granulated. The hot granulate is cooled to room temperature and sieved through a 1.0 mm sieve. The granulate is mixed with part of the crospovidone and mannitol in a suitable mixer. Magnesium stearate is added to this mixture after sifting through a 1.0 mm sieve to remove lumps. Subsequently, the final mixture is prepared by final mixing in a suitable mixer and compressed into tablets. You can get the following tablet composition.

Компонент Component мг/таблетка mg/tablet %/таблетк а %/tablet Действующее вещество Active substance 28,500 28,500 30,0 30.0 Кросповидон Crospovidone 1,500 1,500 1,6 1.6 Маннит Mannitol 16,700 16,700 17,6 17.6 Полиэтиленгликоль Polyethylene glycol 14,300 14,300 15,1 15.1 Всего (гранулят) Total (granulate) 61,000 61,000 64,3 64.3 Маннит Mannitol 31,000 31,000 32,6 32.6 Кросповидон Crospovidone 2,500 2,500 2,6 2.6 Магния стеарат Magnesium stearate 0,500 0.500 0,5 0.5 Всего Total 95,000 95,000 100,000 100,000

- 77 041892- 77 041892

4. Составление таблеток - экструзия горячего расплава.4. Tablet formulation - hot melt extrusion.

Активный ингредиент - антагонист CCR3 и стеариново-пальмитиновую кислоту смешивают в пригодном для этого смесителе для получения предварительной смеси. Предварительную смесь экструдируют в двухшнековый экструдер и затем гранулируют. Гранулят просеивают через сито с размером ячеек 1,0 мм. Гранулят смешивают с маннитом и кросповидоном в пригодном для этого смесителе. Стеарат магния добавляют к этой смеси после просеивания через сито с размером ячеек 1,0 мм для удаления комков. Впоследствии конечную смесь готовят путем окончательного смешивания в пригодном для этого смесителе и прессуют в таблетки. Можно получить следующую композицию таблетки.The CCR3 antagonist active ingredient and stearic palmitic acid are mixed in a suitable mixer to form a premix. The premix is extruded into a twin screw extruder and then granulated. The granulate is sifted through a sieve with a mesh size of 1.0 mm. The granulate is mixed with mannitol and crospovidone in a suitable mixer. Magnesium stearate is added to this mixture after sifting through a 1.0 mm sieve to remove lumps. Subsequently, the final mixture is prepared by final mixing in a suitable mixer and compressed into tablets. You can get the following tablet composition.

Компонент Component мг/таблетка mg/tablet %/таблетк а %/tablet Действующее вещество Active substance 28,500 28,500 30,0 30.0 Стеариново-пальмитиновая кислота Stearic Palmitic Acid 27,500 27,500 28,9 28.9 Всего (гранулят) Total (granulate) 56,000 56,000 58,9 58.9 Маннит Mannitol 32,600 32,600 34,3 34.3 Кросповидон Crospovidone 5,600 5,600 5,9 5.9 Магния стеарат Magnesium stearate 0,800 0.800 0,9 0.9 Всего Total 95,000 95,000 100,000 100,000

5. Составление таблеток - экструзия горячего расплава.5. Formulation of tablets - hot melt extrusion.

Активный ингредиент-антагонист CCR3 и стеариново-пальмитиновую кислоту смешивают в пригодном для этого смесителе для получения предварительной смеси. Предварительную смесь экструдируют в двухшнековый экструдер и затем гранулируют. Гранулят просеивают через сито с размером ячеек 1,0 мм. Гранулятом непосредственно наполняют твердые капсулы. Можно получить следующую композицию капсулы.The CCR3 antagonist active ingredient and stearic palmitic acid are mixed in a suitable mixer to form a premix. The premix is extruded into a twin screw extruder and then granulated. The granulate is sifted through a sieve with a mesh size of 1.0 mm. The granulate is directly filled into hard capsules. You can get the following composition of the capsule.

Компонент Component мг/таблетка mg/tablet %/таблетк а %/tablet Действующее вещество Active substance 70,000 70,000 70,0 70.0 Стеариново-пальмитиновая кислота Stearic Palmitic Acid 30,000 30,000 30,0 30.0 Всего (гранулят) Total (granulate) 100,000 100,000 100,0 100.0 Капсула Capsule 90,000 90,000 - - Всего Total 190,000 190,000 100,000 100,000

6. Составление таблеток-вальцевание.6. Formulation of tablets-rolling.

Активный ингредиент - антагонист CCR3 часть маннита и кросповидона и стеарат магния смешивают в пригодном для этого смесителе для получения предварительной смеси. Полученную предварительную смесь уплотняют с помощью роликового пресса и затем гранулируют. Необязательно гранулят просеивают через сито с размером ячеек 0,8 мм. Гранулят смешивают с частью маннита и кросповидоном в пригодном для этого смесителе. Стеарат магния добавляют к этой смеси после просеивания через сито с размером ячеек 1,0 мм для удаления комков. Впоследствии конечную смесь готовят путем окончательного смешивания в пригодном для этого смесителе и прессуют в таблетки. Можно получить следующую композицию таблетки.The CCR3 antagonist active ingredient, the mannitol and crospovidone portion and the magnesium stearate are mixed in a suitable mixer to form a premix. The resulting pre-mixture is compacted with a roller press and then granulated. Optionally, the granulate is sieved through a sieve with a mesh size of 0.8 mm. The granulate is mixed with part of the mannitol and crospovidone in a suitable mixer. Magnesium stearate is added to this mixture after sifting through a 1.0 mm sieve to remove lumps. Subsequently, the final mixture is prepared by final mixing in a suitable mixer and compressed into tablets. You can get the following tablet composition.

- 78 041892- 78 041892

Компонент Component мг/таблетка mg/tablet %/таблетк а %/tablet Действующее вещество Active substance 28,500 28,500 30,0 30.0 Кросповидон Crospovidone 1,400 1,400 1,5 1.5 Маннит Mannitol 34,600 34,600 36,4 36.4 Магния стеарат Magnesium stearate 0,500 0.500 0,5 0.5 Всего (гранулят) Total (granulate) 65,000 65,000 68,4 68.4 Маннит Mannitol 27,000 27,000 28,4 28.4 Коповидон Copovidone 1,600 1,600 1,7 1.7 Кросповидон Crospovidone 0,950 0.950 1,0 1.0 Магния стеарат Magnesium stearate 0,450 0.450 0,5 0.5 Всего Total 95,000 95,000 100,000 100,000

7. Составление таблеток - вальцевание.7. Formulation of tablets - rolling.

Активный ингредиент - антагонист CCR3 и стеарат магния смешивают в пригодном для этого смесителе для получения предварительной смеси. Полученную предварительную смесь уплотняют с помощью роликового пресса и затем гранулируют. Необязательно гранулят просеивают через сито с размером ячеек 0,8 мм. Гранулят смешивают с маннитом и кроскармеллозой натрия в пригодном для этого смесителе. Стеарат магния добавляют к этой смеси после просеивания через сито с размером ячеек 1,0 мм для удаления комков. Впоследствии конечную смесь готовят путем окончательного смешивания в пригодном для этого смесителе и прессуют в таблетки. Можно получить следующую композицию таблетки.The CCR3 antagonist active ingredient and magnesium stearate are mixed in a suitable blender to form a premix. The resulting pre-mixture is compacted with a roller press and then granulated. Optionally, the granulate is sieved through a sieve with a mesh size of 0.8 mm. The granulate is mixed with mannitol and croscarmellose sodium in a suitable mixer. Magnesium stearate is added to this mixture after sifting through a 1.0 mm sieve to remove lumps. Subsequently, the final mixture is prepared by final mixing in a suitable mixer and compressed into tablets. You can get the following tablet composition.

Компонент Component мг/таблетка mg/tablet %/таблетк а %/tablet Действующее вещество Active substance 114,200 114.200 66,0 66.0 Магния стеарат Magnesium stearate 1,800 1,800 1,0 1.0 Всего (гранулят) Total (granulate) 116,000 116,000 67,0 67.0 Маннит Mannitol 51,000 51,000 29,5 29.5 Кроскармеллоза натрия Croscarmellose sodium 3,500 3,500 2,0 2.0 Магния стеарат Magnesium stearate 2,500 2,500 1,5 1.5 Всего Total 173,000 173,000 100,000 100,000

8. Составление таблеток - вальцевание.8. Formulation of tablets - rolling.

Активный ингредиент - антагонист CCR3 и стеарат магния смешивают в пригодном для этого смесителе для получения предварительной смеси. Полученную предварительную смесь уплотняют с помощью роликового пресса и затем гранулируют. Необязательно гранулят просеивают через сито с размером ячеек 0,8 мм. Гранулят смешивают с микрокристаллической целлюлозой и кросповидоном в пригодном для этого смесителе. Стеарат магния добавляют к этой смеси после просеивания через сито с размером ячеек 1,0 мм для удаления комков. Впоследствии конечную смесь готовят путем окончательного смешивания в пригодном для этого смесителе и прессуют в таблетки. Можно получить следующую композицию таблетки.The CCR3 antagonist active ingredient and magnesium stearate are mixed in a suitable blender to form a premix. The resulting pre-mixture is compacted with a roller press and then granulated. Optionally, the granulate is sieved through a sieve with a mesh size of 0.8 mm. The granulate is mixed with microcrystalline cellulose and crospovidone in a suitable mixer. Magnesium stearate is added to this mixture after sifting through a 1.0 mm sieve to remove lumps. Subsequently, the final mixture is prepared by final mixing in a suitable mixer and compressed into tablets. You can get the following tablet composition.

- 79 041892- 79 041892

Компонент Component мг/таблетка mg/tablet %/таблетк а %/tablet Действующее вещество Active substance 114,200 114.200 66,0 66.0 Магния стеарат Magnesium stearate 1,800 1,800 1,0 1.0 Всего (гранулят) Total (granulate) 116,000 116,000 67,0 67.0 МСС MSS 51,000 51,000 29,5 29.5 Кросповидон Crospovidone 3,500 3,500 2,0 2.0 Магния стеарат Magnesium stearate 2,500 2,500 1,5 1.5 Всего Total 173,000 173,000 100,000 100,000

9. Составление таблетки с покрытием.9. Formulation of coated tablets.

Ядра таблеток в соответствии с вышеупомянутыми составами могут применяться для изготовления таблеток с пленочным покрытием. Гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана и оксид железа суспендируют в очищенной воде в пригодном для этого смесителе при температуре окружающей среды для получения суспензии, применяемой для покрытия. Ядра таблеток покрывают суспензией для покрытия до увеличения веса примерно на 3% для получения таблеток с пленочным покрытием. Можно получить следующую композицию пленочного покрытия.Tablet cores according to the above formulations can be used to make film-coated tablets. Hydroxypropyl methylcellulose, polyethylene glycol, talc, titanium dioxide and iron oxide are suspended in purified water in a suitable mixer at ambient temperature to obtain a coating suspension. The tablet cores are coated with the coating suspension to increase in weight by about 3% to obtain film-coated tablets. The following film coating composition can be obtained.

Компонент Component мг/таблетка mg/tablet %/таблетк а %/tablet Гипромеллоза Hypromellose 2,40 2.40 48,0 48.0 Полиэтиленгликоль 6000 Polyethylene glycol 6000 0,70 0.70 14,0 14.0 Диоксид титана Titanium dioxide 0,90 0.90 18,0 18.0 Тальк Talc 0,90 0.90 18,0 18.0 Железа оксид красный Iron oxide red 0,10 0.10 2,0 2.0 Очищенная вода (летучий компонент) Purified water (volatile component) - - - - Всего Total 5,00 5.00 100,0 100.0

b. Составление введение составов.b. Drawing up the introduction of compositions.

Исследуемый продукт по данному изобретению (соединение 1) соответствовал следующей химической структуре.The test product of this invention (compound 1) corresponded to the following chemical structure.

СОЕДИНЕНИЕ 1CONNECTION 1

Специалисты в данной области техники должны понимать, что соединения, сокристаллы, соли и составы, описанные ранее в приведенных выше разделах, также можно применять в этих примерах.Those skilled in the art will appreciate that the compounds, co-crystals, salts, and formulations described earlier in the above sections may also be used in these examples.

Соединение 1 изготавливали в таблетках, покрытых пленочной оболочкой 100, 200 и 400 мг, двояковыпуклой, круглой или овальной формы и бледно-красного цвета. Таблетки изготавливали способом сухой грануляции, при этом таблетки содержали микрокристаллическую целлюлозу, гидрофосфат, кро- 80 041892 скармеллозу натрия, стеарат магния, поливиниловый спирт, диоксид титана, полиэтиленгликоль, тальк, красный оксид железа и желтый оксид железа в качестве неактивных ингредиентов. Таблетки плацебо, соответствующие исследуемому продукту, изготовливали методом прямого прессования, при этом эти таблетки содержали те же самые неактивные ингредиенты.Compound 1 was produced in film-coated tablets of 100, 200 and 400 mg, biconvex, round or oval in shape and pale red in color. The tablets were made by a dry granulation process, wherein the tablets contained microcrystalline cellulose, hydrogen phosphate, croscarmellose sodium, magnesium stearate, polyvinyl alcohol, titanium dioxide, polyethylene glycol, talc, iron oxide red and iron oxide yellow as inactive ingredients. Placebo tablets corresponding to the study product were made by direct compression, while these tablets contained the same inactive ingredients.

с. Доклинические примеры.With. Preclinical examples.

1. Материалы и способы.1. Materials and methods.

(а) Имплантация подкожного осмотического насоса.(a) Implantation of a subcutaneous osmotic pump.

Мини-насосы Alzet заполняли, подготавливали и нумеровали по идентификатору мыши за день до имплантации, чтобы обеспечить праймирование при 37°С и учесть заслепленность лечения. Насосы имплантировали области спины, немного позади лопаток и несколько латеральнее к средней линии. Мышей анестезировали 3-5% изофлураном с применением испарителя и регулятора в индукционной камере, затем переносили в место проведения процедуры и снабжали дыхательным контуром для поддержания анестезии с концентрацией изофлурана 1-3%. На глаза наносили офтальмологическую мазь для предотвращения высыхания роговицы. Мышам вводили подкожно мелоксикам 5 мг/кг. Шерсть удаляли из области разреза с помощью маленьких острых ножниц, и указанную область очищали путем чередующихся обработок с применением 70% изопропанола и бетадина. Делали надрез 0,5-1 см и вставляли гемостат, чтобы расширить подкожную клетчатку и создать карман для насоса. Насос вставляли в карман, и закрывали рану зажимами для раны. Все хирургические инструменты автоклавировали перед первым использованием в день операции. Затем инструменты стерилизовали в гласперленовом стерилизаторе между животными. Мышей помещали в чистую клетку для восстановления, частично помещенную на грелку, до полного востановления и способности передвигаться. Мышей тестировали на предмет индукции анестезии методом щипка пальца задней лапы и мониторинга дыхания. Мышей контролировали после операции каждые 15 мин до восстановления. Мышам вводили вторую дозу мелоксикама на следующий день. Если наблюдались признаки инфекции, мыши получали подкожно 5 мг/кг Байтрила в сутки до исчезновения инфекции.Alzet mini-pumps were filled, prepared and numbered by mouse ID the day before implantation to allow priming at 37° C. and account for treatment blindness. The pumps were implanted in the dorsal region, slightly behind the shoulder blades and somewhat lateral to the midline. Mice were anesthetized with 3-5% isoflurane using a vaporizer and regulator in an induction chamber, then transferred to the site of the procedure and provided with a breathing circuit to maintain anesthesia with a concentration of isoflurane 1-3%. An ophthalmic ointment was applied to the eyes to prevent the cornea from drying out. Mice were injected subcutaneously with meloxicam 5 mg/kg. Hair was removed from the incision area with small sharp scissors and the area was cleaned by alternating treatments with 70% isopropanol and betadine. A 0.5-1 cm incision was made and a hemostat was inserted to expand the subcutaneous tissue and create a pocket for the pump. The pump was inserted into the pocket, and the wound was closed with wound clamps. All surgical instruments were autoclaved prior to first use on the day of surgery. The instruments were then sterilized in a glasperlene sterilizer between animals. Mice were placed in a clean recovery cage partially placed on a heating pad until fully recovered and able to move. Mice were tested for induction of anesthesia by hind toe pinching and monitoring of respiration. Mice were monitored after surgery every 15 min until recovery. The mice were given a second dose of meloxicam the next day. If signs of infection were observed, mice received subcutaneously 5 mg/kg Baytril per day until the infection disappeared.

(b) Тест открытого поля.(b) Open field test.

Тест открытого поля применяется для оценки общей двигательной активности и исследовательского поведения в новой среде. Перед тестированием мышей переносили в экспериментальную комнату по меньшей мере на 30 мин для адаптации к условиям экспериментальной комнаты (при слабом освещении). Испытательный полигон представляет собой квадратную зону 50x50 см. Мышей помещали в центр полигона и отслеживали в течение 15 мин. Анализировали период времени, проведенный в периферийных и центральных зонах, а также поведение с подъемом на задние лапы. Между испытаниями для очистки всех поверхностей применяли 70% этанол.The open field test is used to evaluate general motor activity and exploratory behavior in a new environment. Before testing, mice were transferred to the experimental room for at least 30 min to adapt to the conditions of the experimental room (in low light). The test site is a 50x50 cm square area. Mice were placed in the center of the test site and monitored for 15 minutes. The period of time spent in the peripheral and central zones, as well as rearing behavior, were analyzed. Between tests, 70% ethanol was used to clean all surfaces.

(c) Y-подобный лабиринт.(c) Y-like maze.

Тест с прохождением большого Y-подобного лабиринта оценивает кратковременную память об ознакомленности определенного контекста. Перед тестированием мышей переносили в экспериментальную комнату по меньшей мере на 30 мин для адаптации к условиям экспериментальной комнаты (при слабом освещении). Для начального тренировочного испытания мышь помещали в конец одного ответвления большого Y-подобного лабиринта, обозначенного как стартовое ответвление (длина ответвления: 15 дюймов). Третье ответвление лабиринта блокировали, что позволяло мыши свободно исследовать два из трех ответвлений (стартовое ответвление и знакомое ответвление) в течение 5 мин. Каждое ответвление содержит пространственные метки. Через час мышь опять помещали в лабиринт в стартовое ответвление и позволяли исследовать все три ответвления с разблокированным третьим ответвлением (новое ответвление). Движения внутри и снаружи каждого ответвления отслеживали с помощью программного обеспечения для автоматического отслеживания (CleverSys). Тестирование проводили при слабом освещении, при этом между испытаниями аппарат очищали 70% этанолом.The test with the passage of a large Y-like maze assesses short-term memory of familiarity with a particular context. Before testing, mice were transferred to the experimental room for at least 30 min to adapt to the conditions of the experimental room (in low light). For the initial training trial, the mouse was placed at the end of one arm of the large Y-maze, designated as the start arm (arm length: 15 inches). The third branch of the maze was blocked, allowing the mouse to freely explore two of the three branches (starting branch and familiar branch) for 5 min. Each branch contains spatial labels. An hour later, the mouse was again placed in the maze in the starting branch and allowed to explore all three branches with the third branch unlocked (new branch). Movements inside and outside of each branch were tracked using automatic tracking software (CleverSys). Testing was performed in low light, with the apparatus cleaned with 70% ethanol between tests.

(d) Лабиринт Барнеса.(d) Barnes' Maze.

Модифицированный лабиринт Барнеса применяли для оценки пространственного функционирования/эпизодического обучения и памяти. Устройство лабиринта Барнса состоит из круглой платформы диаметром 122 см с 40 выходными отверстиями, каждое диаметром 5 см, расположенными вдоль трех колец с разным расстоянием от центра платформы. К одному из отверстий прикреплена коробка для выхода, при этом все отверстия остаются открытыми. Яркий свет и поток воздуха применяли в лабиринте, чтобы обеспечить неблагоприятные стимулы для поощрения к побегу. Визуальные метки размещали на всех четырех сторонах лабиринта. Для мышей проводили серию из 4 или 5 испытаний с интервалами между испытаниями приблизительно 10 мин, при этом максимальная продолжительность каждого испытания составляла 90 или 120 с. При каждом испытании мышей помещали в центр лабиринта. Через 10 с мышам позволяли исследовать территорию, и заканчивали испытание, если мышь обнаружила и вошла в коробку для выхода до окончания испытания. Мышей, которые не могли найти коробку для выхода, подводили к коробке, позволяли войти и давали 30 с, чтобы остаться, прежде чем вернуться в свою домашнюю клетку. Обучение проводили в течение 4 дней. Данные, которые записывали и анализировали, включали скорость, задержку выхода и пройденное расстояние.The modified Barnes maze was used to assess spatial functioning/episodic learning and memory. The Barnes maze device consists of a round platform 122 cm in diameter with 40 exit holes, each 5 cm in diameter, located along three rings with different distances from the center of the platform. An exit box is attached to one of the holes, while all holes remain open. Bright light and air flow were used in the maze to provide adverse stimuli to encourage escape. Visual marks were placed on all four sides of the maze. For mice, a series of 4 or 5 trials was performed with intervals between trials of approximately 10 minutes, with the maximum duration of each trial being 90 or 120 seconds. For each trial, mice were placed in the center of the maze. After 10 s, the mice were allowed to explore the area, and ended the trial if the mouse found and entered the exit box before the end of the trial. Mice that could not find an exit box were led to the box, allowed to enter, and given 30 s to stay before returning to their home cage. The training was carried out for 4 days. The data that was recorded and analyzed included speed, exit delay, and distance travelled.

- 81 041892- 81 041892

Мышей разделяли на группы по 4-5 мышей в каждой со сбалансированными группами воздействия.Mice were divided into groups of 4-5 mice each with balanced treatment groups.

Например, для мышей группы 1 проводили 4 испытания, затем для мышей группы 2 проводили 4 испытания и т.д., пока все группы не завершали испытания. Между испытаниями для очистки всех поверхностей применяли 70% этанол.For example, mice in group 1 were run for 4 trials, then mice in group 2 were run for 4 trials, and so on until all groups had completed the trials. Between tests, 70% ethanol was used to clean all surfaces.

(e) Вращающийся барабан.(e) Rotating drum.

Мышей тренировали на вращающемся барабане в течение 3 испытаний по 100 с каждое, при этом вращающийся барабан являлся тестом на координацию движений. Успех или неудачу фиксировали в последнем испытании, при этом успех определялся удержанием на барабане до падения >90 с. Для сравнения показателей успеха между контрольными и обработанными соединением мышами применяли биноминальный критерий.Mice were trained on a rotating drum for 3 trials of 100 seconds each, with the rotating drum being a test for motor coordination. Success or failure was recorded in the last trial, with success being determined by holding on the drum to fall >90 s. A binomial test was used to compare success rates between control and compound-treated mice.

(f) Т-подобный лабиринт.(f) T-like maze.

Водный лабиринт наполняли водой по меньшей мере за 24 ч до испытания, чтобы вода достигла комнатной температуры. Воду окрашивали белой латексной краской, чтобы животные были видны для отслеживания и для возможности применения скрытой платформы. Две разных визуальных метки помещали в конце обоих Т-ответвлений вставки Т-лабиринта. В день 1 для животных проводили 4 испытания, каждое с видимой платформой и 30-минутным интервалом между испытаниями. Животным давали 60 с, чтобы добраться до платформы. Если они не достигали платформы за это время, их направляли к ней и оставляли на 5 с, перед тем как снять с поддона. Целевые ответвления меняли после каждой третьей мыши, и для мышей обеих групп воздействия применяли одинаковое количество изменений правых и левых целевых ответвлений. После каждого испытания мышей помещали в пустую клетку с синими подстилками и давали им высохнуть под лампой красного света перед тем, как снова поместить в их домашнюю клетку. День 2 представлял собой день испытаний, когда животных подвергали одинаковому тесту, состоящему из 4 испытаний каждое и с интервалом между испытаниями 30 мин, но со скрытой платформой. Животных оценивали по правильному или неправильному выбору и по времени задержки до достижения платформы, при этом для сравнения показателей успеха между контрольными и обработанными соединением мышами применяли биноминальный критерий. Все испытания записывалри с помощью TopScan.The water maze was filled with water at least 24 hours before the test to allow the water to reach room temperature. The water was painted with white latex paint so that the animals were visible for tracking and for the possibility of using a hidden platform. Two different visual marks were placed at the end of both T-arms of the T-maze insert. On day 1, 4 trials were performed on the animals, each with a visible platform and a 30-minute interval between trials. The animals were given 60 seconds to reach the platform. If they did not reach the platform during this time, they were directed to it and left for 5 seconds before being removed from the pallet. The target branches were changed after every third mouse, and the same number of changes in the right and left target branches were applied to mice in both treatment groups. After each trial, mice were placed in an empty cage with blue bedding and allowed to dry under a red light lamp before being placed back in their home cage. Day 2 was the test day when the animals were subjected to the same test consisting of 4 trials each with a 30 min interval between trials, but with a hidden platform. Animals were scored for correct or incorrect selection and for time delay to reach the platform, with a binomial test used to compare success rates between control and compound-treated mice. All tests were recorded using TopScan.

(g) Количественное определение белка.(g) Protein quantitation.

Уровни белка CCL11 измеряли в плазме мышей методом сэндвич-ИФА. Плазму для анализа разводили в соотношеннии 1:10. (Набор для ИФА у мышей CCLH/Эотаксин Дуо (Mouse CCL11/Eotaxin Duo Set ELISA kit), R & D Systems, Миннеаполис, штат Миннесота.)CCL11 protein levels were measured in mouse plasma by sandwich ELISA. Plasma for analysis was diluted in a ratio of 1:10. (Mouse CCL1/Eotaxin Duo Set ELISA kit, Mouse CCLH/Eotaxin Duo Set ELISA kit, R&D Systems, Minneapolis, MN.)

CCL11 человека в плазме человека измеряли с помощью анализа на основе аптамера SomaLogic (SOMAscan от SomaLogic, Inc., Боулдер, штат Колорадо) (Gold L. et al. (2010), Aptamer-Based Multiplexed Proteomic Technology for Biomarker Discovery, PLOS ONE, 5(12):el5004).Human CCL11 in human plasma was measured using the SomaLogic aptamer-based assay (SOMAscan from SomaLogic, Inc., Boulder, Colorado) (Gold L. et al. (2010), Aptamer-Based Multiplexed Proteomic Technology for Biomarker Discovery, PLOS ONE, 5(12):el5004).

Панели циркулирующих цитокинов в плазме мышей анализировали с помощью Luminex. Обслуживание анализа Luminex выполняла компания Eve Technologies (Калгари, Альберта, Канада).Panels of circulating cytokines in mouse plasma were analyzed using Luminex. The Luminex assay was serviced by Eve Technologies (Calgary, Alberta, Canada).

(h) Количественная оценка мРНК.(h) mRNA quantification.

Быстрозамороженные полусферы рассекали по коре, гиппокампу, стриатуме и таламусу. Кору разделяли на три гомогенные части и одну часть использовали для выделения РНК. РНК выделяли с помощью мини-набора Prolink RNA (Thermo Fisher Scientific # 12183025). кДНК получали с помощью набора Taqman RT (Thermo Fisher Sci # N8080234). колПЦР запускали на Quant Studio 6 с применением изготовленных на заказ мультиплексных праймеров Taqman для IL-1 бета и GAPDH. Все образцы собирали вместе на одном планшете и анализировали сначала на ddCT относительно их эндогенного контроля, а затем относительно контрольной группы.Quickly frozen hemispheres were dissected through the cortex, hippocampus, striatum, and thalamus. The bark was divided into three homogeneous parts and one part was used for RNA isolation. RNA was isolated using a Prolink RNA mini kit (Thermo Fisher Scientific # 12183025). cDNA was obtained using the Taqman RT kit (Thermo Fisher Sci # N8080234). qPCR was run on a Quant Studio 6 using custom Taqman multiplex primers for IL-1 beta and GAPDH. All samples were collected together on one plate and analyzed first for ddCT against their endogenous control and then against the control group.

(i) Количественное определение соединения 1 с помощью ВЭЖХ/МС.(i) Quantification of compound 1 by HPLC/MS.

Уровни соединений измеряли с помощью МС/МС с помощью Quintara (Хейворд, штат Калифорния).Compound levels were measured by MS/MS with Quintara (Hayward, CA).

(j) Анализ потока Количество эозинофилов.(j) Flow analysis Eosinophil count.

200 мкл цельной крови собирали во время перфузии и отправляли в Отдел клинической патологии Charles River (Шрусбери, штат Массачусетс) для гематологического анализа с определением количества эозинофилов с помощью FACS (сортировщик клеток с активированной флуоресценцией).200 µl of whole blood was collected at the time of perfusion and sent to the Charles River Clinical Pathology Department (Shrewsbury, Massachusetts) for hematological analysis with eosinophil counting using FACS (fluorescence activated cell sorter).

Изменение формы эозинофилов (ESC).Change in the shape of eosinophils (ESC).

ESC определяет изменение формы эозинофилов человека, активированных эотаксином-1 человека (PreProTech, Роки Хилл, штат Нью-Джерси) по сравнению с нативными эозинофилами. Изменение определяется как изменение в прямом светорассеянии, измеренном с помощью FACS (сортировщик клеток с активированной флуоресценцией). Среднее прямое светорассеяние популяции аутофлуоресценции (эозинофилов) для каждого образца определяли в сочетании со средним значением каждого набора образцов в трех повторениях. Методы определения ESC были ранее описаны и известны в данной области техники.ESC measures the shape change of human eosinophils activated with human eotaxin-1 (PreProTech, Rocky Hill, NJ) compared to native eosinophils. The change is defined as the change in forward scatter measured by FACS (Fluorescence Activated Cell Sorter). The mean forward scatter of the autofluorescence population (eosinophils) for each sample was determined in combination with the mean of each set of samples in triplicate. Methods for determining ESC have been previously described and known in the art.

Интернализация рецепторов CCR3.Internalization of CCR3 receptors.

Анализ интернализации рецепторов CCR3 основан на FACS и использует эотаксин-1 человека (PreProTech, Роки Хилл, штат Нью-Джерси) и антитело против CCR3 человека, меченное АРС (R&DThe CCR3 receptor internalization assay is based on FACS and uses human eotaxin-1 (PreProTech, Rocky Hill, NJ) and anti-human CCR3 antibody labeled with APC (R&D

- 82 041892- 82 041892

Systems, Миннеаполис, штат Миннесота) или антитело IgG2A изотипического контроля для мониторинга интернализации рецепторов CCR3 в эозинофилах человека, индуцированной эотаксином-1 человека, по сравнению с наивными эозинофилами. Медиану единиц интенсивности флуоресценции АРС для каждого образца определяли вместе со средним значением каждого набора образцов в трех повторениях. Методы мониторинга интернализации рецептора CCR3 были ранее описаны и известны в данной области техники.Systems, Minneapolis, MN) or an IgG2A isotype control antibody to monitor internalization of CCR3 receptors in human eosinophils induced by human eotaxin-1 compared to naive eosinophils. The median of APC fluorescence intensity units for each sample was determined along with the average value of each set of samples in triplicate. Methods for monitoring the internalization of the CCR3 receptor have been previously described and known in the art.

(k) Гистология.(k) Histology.

Мышей умерщвляли на следующий день после окончания тестирования поведения. Обезболивание индуцировали 2,2,2-трибромэтанолом, и мышей впоследствии транскардиально перфузировали 0,9% физиологическим раствором. Головной мозг рассекали и сагитально разрезали на две равные половины. Одну половину быстро замороживали для последующего применения в сухом льду, а другую половину фиксировали в 4% параформальдегиде в PBS для применения в иммуногистохимии. После двух дней фиксации полушария головного мозга переносили в 30% сахарозу в растворе PBS и заменяли через два дня. Полушария головного мозга рассекали на 30 мкм на микротоме при -22°С. Срезы мозга хранили в криопротекторной среде при -20°С до тех пор, пока они не потребуются для окрашивания. Блокирование осуществляли на свободно плавающих срезах в соответствующей сыворотке при 10% сыворотки в PBST 0,5%. Первичные антитела инкубировали в течение ночи при 4°С. Для световой микроскопии применяли следующие антитела в данных концентрациях: DCX, 1: 200, Santa Cruz BioTech, CD68, 1: 1000. AbD Serotec. Вторичные биотинилированные антитела применяли на следующий день в концентрации 1: 300. Визуализация окрашивания была достигнута с помощью реакции с набором ABC (Vector) и диаминобензидином (Sigma). Дегидратация фиксированных срезов была достигнута с помощью этанола и ксилола. Изображения получали на световом микроскопе Leica при 5-кратном увеличении.Mice were sacrificed the day after the end of behavior testing. Pain relief was induced with 2,2,2-tribromoethanol and mice were subsequently transcardially perfused with 0.9% saline. The brain was dissected and sagittally cut into two equal halves. One half was flash frozen for later use on dry ice and the other half was fixed in 4% paraformaldehyde in PBS for use in immunohistochemistry. After two days of fixation, the cerebral hemispheres were transferred to 30% sucrose in PBS and replaced two days later. The cerebral hemispheres were dissected at 30 μm on a microtome at -22°C. Brain sections were stored in a cryoprotective medium at -20° C. until needed for staining. Blocking was performed on free floating sections in the appropriate serum at 10% serum in PBST 0.5%. Primary antibodies were incubated overnight at 4°C. For light microscopy, the following antibodies were used at these concentrations: DCX, 1:200, Santa Cruz BioTech, CD68, 1:1000. AbD Serotec. Secondary biotinylated antibodies were applied the next day at a concentration of 1:300. Visualization of staining was achieved by reaction with the ABC kit (Vector) and diaminobenzidine (Sigma). Dehydration of the fixed sections was achieved with ethanol and xylene. Images were taken on a Leica light microscope at 5x magnification.

Для флуоресцентной микроскопии применяли следующие антитела в данных концентрациях: GFAP, 1:500, DAKO; Iba1, 1:1000, Wako; и BrdU, 1:500, AbCam. Протокол извлечения антигена требовался для BrdU (2N HCl, 37°С, 30 мин) до блокирования. Соответствующие флуоресцентные вторичные антитела наносили на следующий день в концентрации 1: 300 в течение 1 ч при комнатной температуре. Для покрытия препаратов применяли среду Prolong Gold Mounting Media. Изображения получали на световом микроскопе при 5-кратном увеличении.For fluorescent microscopy, the following antibodies were used at these concentrations: GFAP, 1:500, DAKO; Iba1, 1:1000, Wako; and BrdU, 1:500, AbCam. An antigen retrieval protocol was required for BrdU (2N HCl, 37°C, 30 min) prior to blocking. The corresponding fluorescent secondary antibodies were applied the next day at a concentration of 1:300 for 1 hour at room temperature. The preparations were coated with Prolong Gold Mounting Media. Images were taken on a light microscope at 5x magnification.

2. Экспериментальные группы.2. Experimental groups.

Первая Экспериментальная группа (см. фиг. 1A-2B): двухмесячным или 18-месячным мышам С57В1/6 вводили либо контрольное антитело IgG путем в/бр инъекции, либо соединение 1 подкожно с помощью осмотического насоса Alzet в течение 2 или 4 недель. В течение последней недели воздействия, в последний день перед перфузией мышам проводили тестирование их поведения. Все мыши получали 5 дней подряд в/бр инъекции BrdU в концентрации 150 мг/кг непосредственно перед началом воздействия.First Experimental Group (see FIGS. 1A-2B): 2-month-old or 18-month-old C57B1/6 mice were injected with either a control IgG antibody by ip injection or compound 1 subcutaneously using an Alzet osmotic pump for 2 or 4 weeks. During the last week of exposure, on the last day before perfusion, mice were tested for their behavior. All mice received 5 consecutive days of ip injections of BrdU at a concentration of 150 mg/kg immediately prior to exposure.

Состав препарата. Клон 54447 контрольного IgG2A крысы (МАВ006, R & D Systems) вводили в дозе 50 мкг/кг в стерильном физиологическом растворе. Соединение 1 готовили в 40% НР-рциклодекстрине и доводили до рН 6,5 с помощью NaOH (1 М). Растворы готовили свежими еженедельно и хранили при 4°С.The composition of the drug. Clone 54447 control rat IgG2A (MAB006, R & D Systems) was administered at a dose of 50 μg/kg in sterile saline. Compound 1 was prepared in 40% HP-p-cyclodextrin and adjusted to pH 6.5 with NaOH (1 M). Solutions were prepared fresh weekly and stored at 4°C.

Группы воздействия.impact groups.

Группа воздействия 1. Молодые контрольные мыши: молодые мыши C57BL/6 (n=18) в возрасте 1-2 месяца получали 5 инъекций контрольного IgG путем внутрибрюшинной (в/бр) инъекции, по одной инъекции каждые 3 дня в течение 14 дней.Treatment group 1. Young control mice: C57BL/6 young mice (n=18) aged 1-2 months received 5 injections of control IgG by intraperitoneal (ip) injection, one injection every 3 days for 14 days.

Группа воздействия 2. Старые контрольные мыши: старые мыши C57BL/6 (n=18) в возрасте 18 месяцев получали 5 инъекций контрольного IgG путем в/бр инъекции по одной инъекции каждые 3 дня в течение 14 дней.Treatment Group 2 Old Control Mice: Old C57BL/6 mice (n=18) aged 18 months received 5 injections of control IgG by ip injection, one injection every 3 days for 14 days.

Группа воздействия 3. Соединение 1 (доза 1) у старых мышей: старые мыши C57BL/6 (n=16) в возрасте 18 месяцев получали инфузию ~50 мг/мл соединения 1 с помощью мини-насоса Alzet, модель 2001 (1 мкл/ч), в течение двух недель с одной заменой.Treatment Group 3 Compound 1 (dose 1) in aged mice: aged C57BL/6 mice (n=16) at 18 months of age received an infusion of ˜50 mg/mL Compound 1 using an Alzet model 2001 minipump (1 µL/ h), within two weeks with one replacement.

Группа воздействия 4. Соединение 1 (доза 2) у старых мышей: старые мыши C57BL/6 (n=16) в возрасте 18 месяцев получали инфузию ~50 мг/мл соединения 1 с помощью мини-насоса Alzet, модель 2002 (0,5 мкл/ч), в течение двух недельTreatment group 4 Compound 1 (dose 2) in aged mice: aged C57BL/6 mice (n=16) at 18 months of age received an infusion of ˜50 mg/mL Compound 1 using an Alzet mini-pump model 2002 (0.5 µl/h), within two weeks

Группа воздействия 5. Соединение 1 (доза 2) у старых мышей: старые мыши C57BL/6 (n=16) в возрасте 18 месяцев получали инфузию ~50 мг/мл соединения 1 с помощью мини-насоса Alzet, модель 2002 (0,5 мкл/ч), в течение четырех недель с одной заменой.Treatment group 5 Compound 1 (dose 2) in aged mice: aged C57BL/6 mice (n=16) at 18 months of age received an infusion of ~50 mg/mL Compound 1 using an Alzet mini-pump model 2002 (0.5 µl/h) for four weeks with one change.

Четырехнедельное подкожное введение соединения 1 18-месячным мышам увеличивало количество даблкортин-положительных клеток в гиппокампе, что является показателем нейрогенеза (см. фиг. 1А). Более высокая доза соединения 1 в течение 2 недель приводила к тенденции увеличения количества BrdU-положительных клеток в гиппокампе, что является маркером пролиферации клеток (см. фиг. 1В). Низкий или высокий уровень инфузии соединения 1 в течение 2 или 4 недель приводил к улучшению показателей прохождения Y-подобного лабиринта, теста на память (см. фиг. 2, демонстрирующую процент времени, нормализованный к общему времени взаимодействия и количеству посещений - аналогич- 83 041892 ные эффекты также наблюдались при оценке общего потраченного времени). Проводили сравнения с контрольными группами (группы воздействия 1 и 2), которым вводили антитело IgG без соединения, а введение дозы и анализ поведения осуществляли параллельно.Four-week subcutaneous administration of compound 1 to 18-month-old mice increased the number of doublecortin-positive cells in the hippocampus, which is indicative of neurogenesis (see Fig. 1A). A higher dose of compound 1 for 2 weeks tended to increase the number of BrdU-positive cells in the hippocampus, which is a marker of cell proliferation (see Fig. 1B). Low or high Compound 1 infusion over 2 or 4 weeks resulted in improved Y-maze scores, a memory test (see Figure 2 showing percentage of time normalized to total interaction time and number of visits - similar to 83 041892 These effects were also observed when assessing the total time spent). Comparisons were made with control groups (exposure groups 1 and 2) administered with IgG antibody without compound, and dosing and behavior analysis were performed in parallel.

Таким образом, введение соединения 1 увеличивало количество Dcx и BrdU-положительных клеток, что указывает на то, что соединение 1 увеличивало нейрогенез и выживаемость клеток, соответственно. Соединение 1 смогло улучшить память (когнитивную функцию), о чем свидетельствует улучшение показателей прохождения Y-подобного лабиринта.Thus, administration of compound 1 increased the number of Dcx and BrdU positive cells, indicating that compound 1 increased neurogenesis and cell survival, respectively. Compound 1 was able to improve memory (cognitive function) as evidenced by improved Y-maze completion rates.

Вторая экспериментальная группа (см. фиг. 3-6): мышам С57В1/6 трехмесячного или 16,5-месячного возраста подкожно вводили либо контрольный носитель, либо соединение 1 с помощью осмотического насоса Alzet в течение 4 недель. В течение последней недели воздействия, в последний день перед перфузией мышам проводили тестирование их поведения. Все мыши получали 5 дней подряд в/бр инъекции BrdU в концентрации 150 мг/кг непосредственно перед началом воздействия.Second experimental group (see Fig. 3-6): C57B1/6 mice of three months or 16.5 months of age were injected subcutaneously with either a control vehicle or compound 1 using an Alzet osmotic pump for 4 weeks. During the last week of exposure, on the last day before perfusion, mice were tested for their behavior. All mice received 5 consecutive days of ip injections of BrdU at a concentration of 150 mg/kg immediately prior to exposure.

Состав препарата.The composition of the drug.

Соединение 1 готовили в 40% НР-в-циклодекстрине и доводили до рН 6,5 с помощью NaOH (1 M). Раствор носителя составляли и регулировали по рН аналогичным образом. Растворы готовили свежими еженедельно и хранили при 4°С.Compound 1 was prepared in 40% HP-in-cyclodextrin and adjusted to pH 6.5 with NaOH (1 M). The carrier solution was made up and adjusted for pH in a similar manner. Solutions were prepared fresh weekly and stored at 4°C.

Группы воздействия.impact groups.

Группа воздействия 1: молодые контрольные мыши: молодые мыши C57BL/6 (n=19) в возрасте 3 месяцев получали инфузию носителя с помощью мини-насоса Alzet, модель 2002 (0,5 мкл/ч), в течение четырех недель с одной заменой.Treatment Group 1: Young Control Mice: Young C57BL/6 mice (n=19) at 3 months of age were infused with vehicle using an Alzet Mini-Pump Model 2002 (0.5 µl/h) for four weeks with one change .

Группа воздействия 2: старые контрольные мыши: старые мыши C57BL/6 (n=19) в возрасте 16 месяцев получали инфузию носителя с помощью мини-насоса Alzet, модель 2002 (0,5 мкл/ч), в течение четырех недель с одной заменой.Treatment Group 2: Old Control Mice: Old C57BL/6 mice (n=19) at 16 months of age were infused with vehicle using an Alzet Mini-Pump Model 2002 (0.5 µl/h) for four weeks with one change .

Группа воздействия 3: соединение 1 (доза 2) у старых мышей: старые мыши C57BL/6 (n=19) в возрасте 16 месяцев получали инфузию ~50 мг/мл соединения 1 с помощью мини-насоса Alzet, модель 2002 (0,5 мкл/ч), в течение четырех недель с одной заменой.Treatment Group 3: Compound 1 (dose 2) in aged mice: aged C57BL/6 mice (n=19) at 16 months of age received an infusion of ˜50 mg/mL Compound 1 using an Alzet mini-pump model 2002 (0.5 µl/h) for four weeks with one change.

Четырехнедельное подкожное введение соединения 1 мышам в возрасте 16,5 месяцев улучшало когнитивные способности в тесте с прохождением Y-подобного лабиринта по показателю памяти (см. фиг. 3). 4-недельное введение соединения 1 также имело тенденцию к улучшению показателей при прохожденении лабиринта Барнеса, теста на гиппокамп-зависимую пространственную память (см. фиг. 4). Тенденции к улучшению памяти также наблюдались при анализе среднего значения времени задержки за день для 4 испытаний, а также разницы между значения времени задержки в испытаниях 13 и 16. Четырехнедельное введение соединения 1 также достоверно увеличивало количество BrdU-положительных клеток в гиппокампе, что является индикатором нейрогенеза (см. фиг. 5). Таким образом, соединение 1 способно как улучшать выживаемость клеток, так и улучшать память (когнитивную функцию), о чем свидетельствуют результаты, полученные с помощью тестов с прохождением Y-подобного лабиринта и лабиринта Барнеса.Four weeks of subcutaneous administration of Compound 1 to 16.5 month old mice improved cognition in the Y-maze test for memory (see FIG. 3). 4-week administration of compound 1 also tended to improve performance on the Barnes maze, a hippocampal-dependent spatial memory test (see FIG. 4). Trends in memory improvement were also observed when analyzing the average retention time per day for 4 trials, as well as the difference between the retention times in trials 13 and 16. Four weeks of administration of compound 1 also significantly increased the number of BrdU-positive cells in the hippocampus, which is an indicator of neurogenesis (see Fig. 5). Thus, compound 1 is able to both improve cell survival and improve memory (cognitive function), as evidenced by the results obtained using tests with the passage of the Y-like maze and the Barnes maze.

Уровни соединения в спинномозговой жидкости у мышей.Compound levels in cerebrospinal fluid in mice.

Спинномозговую жидкость (СМЖ) от групп 2-месячных молодых и 16,5-месячных старых мышей собирали и с помощью масс-спектроскопии определяли уровни соединения 1. На фиг. 6 продемонстрированы уровни соединения по данному изобретению, которые были обнаружены в СМЖ как в группе молодых, так и в группе старых мышей (оба уровня ниже 10 нМ). Эти уровни в СМЖ не приближаются к Ki для соединения у мышей (124 нМ, определяемого связыванием рецептора клеточной линии) и, следовательно, не проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в значительных концентрациях. Для сравнения уровни соединения по данному изобретению, которые были измерены в плазме молодых (2-месячных) и старых (18-месячных мышей), перфузированные в течение 2 и 4 недель соответственно при скорости 0,5 мкл/ч в концентрации 50 мг/мл раствора, были достоверно выше (352±31 и 355±43 нМ соответственно; значения являются средними±СОС), что дополнительно указывает на то, что соединение по данному изобретению не может проникать через ГЭБ в значительных количествах.Cerebrospinal fluid (CSF) from groups of 2-month-old young and 16.5-month-old mice was collected and Compound 1 levels were determined by mass spectroscopy. FIG. 6 shows the levels of a compound of the invention found in the CSF of both the young and aged mice group (both below 10 nM). These CSF levels do not approach the Ki for the compound in mice (124 nM as determined by cell line receptor binding) and therefore do not cross the blood-brain barrier (BBB) at significant concentrations. For comparison, the levels of a compound of this invention that were measured in the plasma of young (2-month-old) and old (18-month-old mice) perfused for 2 and 4 weeks, respectively, at a rate of 0.5 μl/h at a concentration of 50 mg/ml solution were significantly higher (352±31 and 355±43 nM, respectively; values are mean±SOS), which further indicates that the compound of this invention cannot cross the BBB in significant amounts.

Эти данные демонстрируют, что соединение 1 не действует непосредственно в ЦНС и, следовательно, действует периферически. Кроме того, та концентрация соединения, что проникает через ГЭБ, является недостаточной, чтобы быть эффективной. Кроме того, нет никакой разницы в проникновении через ГЭБ между молодыми и старыми мышами, что указывает на то, что эффекты, которые соединение 1 проявляет на когнитивную способность и нейродегенерацию, не обусловлены различиями в проникновении через ГЭБ между двумя группами.These data demonstrate that Compound 1 does not act directly in the CNS and therefore acts peripherally. In addition, the concentration of the compound that crosses the BBB is insufficient to be effective. Furthermore, there is no difference in BBB penetration between young and old mice, indicating that the effects Compound 1 exhibits on cognition and neurodegeneration are not due to differences in BBB penetration between the two groups.

Уровни распределения соединения в тканях.Distribution levels of the compound in tissues.

Распределение соединения 1 в тканях мышей определяли после перорального введения его самцам пигментированных мышей C57BL/6JOlaHsd (Harlan Labs, BV), при этом соединение 1 было помечено [14С]-радиоактивной меткой (меченое соединение). Меченое соединение вводили в дозе 10 мг/кг массы тела, что соответствует 17 мкмоль/кг. По одному животному умерщвляли через 1, 24 и 168 ч после введения. Концентрации радиоактивности в крови, плазме и в глазу измеряли с помощью жидкостной сцин- 84 041892 тилляционной детекции (LSC). Концентрации в тканях и органах определяли методом авторадиографии всего тела (QWBA). Подготовку срезов всего тела животных проводили в соответствии с известными методиками (см. S. Ullberg et al., Autoradiography in Pharmacology in: Int. Encyclopedia of Pharmacology,Compound 1 tissue distribution in mice was determined after oral administration to male pigmented C57BL/6JOlaHsd mice (Harlan Labs, BV), wherein compound 1 was labeled with [ 14 C]-radioactive label (labeled compound). The labeled compound was administered at a dose of 10 mg/kg of body weight, which corresponds to 17 µmol/kg. One animal was sacrificed 1, 24, and 168 hours after administration. Radioactivity concentrations in blood, plasma and in the eye were measured using liquid scintillation detection (LSC). Tissue and organ concentrations were determined by whole body autoradiography (QWBA). Whole body sectioning of animals was performed according to known procedures (see S. Ullberg et al., Autoradiography in Pharmacology in: Int. Encyclopedia of Pharmacology,

J. Cohen (Ed.), 1(78):221-39 (1971)), с помощью кристат микротома Reichert-Jung CRYO MACROCUT илиJ. Cohen (Ed.), 1(78):221-39 (1971)), using a Reichert-Jung CRYO MACROCUT or

CRYO MACROCUT LEICA CM36003.CRYO MACROCUT LEICA CM3600 3 .

Следующие срезы осуществляли на разных уровнях на всем протяжении тела залитого животного, при этом для количественной оценки радиоактивности срезы всего тела собирали на 5-7 уровнях: надпочечники; кровь; костный мозг; головной мозг; глаз (хрусталик); придатки яичка; жир (белый и бурый); гардерова железа; сердце; почки; печень; легкое; мышцы; гипофиз; поджелудочная железа; предстательная железа, спинной мозг; селезенка, слюнная железа; кожа; семенник; щитовидная железа; тимус; увеальный тракт. От каждого животного брали два среза каждого выбранного уровня, и эти срезы лиофилизировали в микротоме при температуре от -20 до -25°С в течение минимум 48 ч.The following sections were made at different levels throughout the body of the drenched animal, with whole body sections collected at 5-7 levels for quantification of radioactivity: adrenal glands; blood; Bone marrow; brain; eye (lens); epididymis; fat (white and brown); garder's gland; heart; kidneys; liver; lung; muscles; pituitary; pancreas; prostate gland, spinal cord; spleen, salivary gland; leather; testis; thyroid; thymus; uveal tract. Two sections of each selected level were taken from each animal, and these sections were lyophilized in a microtome at -20 to -25°C for a minimum of 48 hours.

На фиг. 7 изображена диаграмма значений, демонстрирующая площадь под кривой (AUC) для всех трех моментов времени, и количественно определяющая воздействие на каждую ткань меченого POI после введения соединения. На фиг. 7 продемонстрировано, что соединение 1 не преодолевает гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в значительных уровнях.In FIG. 7 is a value chart showing the area under the curve (AUC) for all three time points and quantifying the effect on each tissue of the labeled POI following compound administration. In FIG. 7 demonstrates that Compound 1 does not cross the blood-brain barrier (BBB) at significant levels.

Опять же эти результаты демонстрируют, что, поскольку соединение 1 не может приникать через ГЭБ в детектируемых уровнях, оно действует периферийным образом. Таким образом, эффекты соединения 1 не оказывают непосредственного воздействия на центральную нервную систему, и оно преодолевает препятствия, которые были причиной неэффективности многих кандидатов в фармацевтические препараты, нацеленных на лечение заболеваний ЦНС.Again, these results demonstrate that since Compound 1 cannot penetrate the BBB at detectable levels, it acts in a peripheral manner. Thus, the effects of Compound 1 do not directly affect the central nervous system, and it overcomes obstacles that have caused many drug candidates to be ineffective in the treatment of CNS diseases.

Фармакокинетические профили при п/о введении доз.Pharmacokinetic profiles for PO dosing.

В плазме самцов 2-месячных мышей С57В1/6 измеряли концентрации соединения 1 в моменты времени 20 мин, 2, 8 и 12 ч после перорального введения через зонд в 2 дозах: 30 и 150 мг/кг. Было обнаружено, что доза 30 мг/кг была достаточной для достижения концентрации соединения 1 большей чем 100 нМ в течение 8 ч (фиг. 8).Compound 1 concentrations were measured in the plasma of male 2-month-old C57B1/6 mice at 20 min, 2, 8 and 12 h after oral gavage at 2 doses: 30 and 150 mg/kg. It was found that the dose of 30 mg/kg was sufficient to achieve a concentration of compound 1 greater than 100 nm within 8 h (Fig. 8).

Третья Экспериментальная группа (см. фиг. 9-11): двухмесячным мышам С57В1/6 вводили либо контрольный носитель, либо соединение 1 с помощью перорального зонда два раза в сутки в течение 18 дней. В течение последней недели воздействия, в последний день перед перфузией мышам проводили тестирование их поведения. Все мыши получали 5 дней подряд в/бр инъекции BrdU в концентрации 150 мг/кг непосредственно перед началом воздействия.Third Experimental Group (see FIGS. 9-11): Two-month-old C57B1/6 mice were administered either vehicle control or Compound 1 by oral gavage twice daily for 18 days. During the last week of exposure, on the last day before perfusion, mice were tested for their behavior. All mice received 5 consecutive days of ip injections of BrdU at a concentration of 150 mg/kg immediately prior to exposure.

Состав препарата: соединение 1 готовили в 40% НР-в-циклодекстрине и доводили до рН 6,5 с помощью NaOH (1 M). Раствор носителя составляли и регулировали по рН аналогичным образом. Растворы готовили свежими еженедельно и хранили при 4°С.Composition: compound 1 was prepared in 40% HP-in-cyclodextrin and adjusted to pH 6.5 with NaOH (1 M). The carrier solution was made up and adjusted for pH in a similar manner. Solutions were prepared fresh weekly and stored at 4°C.

Группы воздействия.impact groups.

Группа воздействия 1а, воздействие носителем: молодые мыши C57BL/6 (n=15) в возрасте 7 недель получали перорально (п/о) два раза в сутки (2 р/сут) раствора носителя в течение 18 дней с только одной инъекцией в последний день; всего 35 инъекций.Exposure Group 1a, Vehicle Exposure: Young C57BL/6 mice (n=15) aged 7 weeks received oral (po) twice daily (2 p/day) vehicle solution for 18 days with only one injection at the last day; only 35 injections.

Группа воздействия 1b, воздействие соединением 1: молодые мыши C57BL/6 (n=15) в возрасте 7 недель получали перорально (п/о) два раза в сутки (2 р/сут) соединение 1 в дозе 30 мг/кг в течение 18 дней с только одной инъекцией в последний день; всего 35 инъекций.Treatment group 1b, compound 1 exposure: 7-week-old C57BL/6 young mice (n=15) received compound 1 orally (po) twice a day (2 r/day) at a dose of 30 mg/kg for 18 days with only one injection on the last day; only 35 injections.

Группа воздействия 2а, воздействие носителем с rmCCL11: молодые мыши C57BL/6 (n=15) в возрасте 7 недель получали перорально (п/о) два раза в сутки (2 р/сут) раствора носителя в течение 18 дней с только одной инъекцией в последний день; всего 35 инъекций. Мыши одновременно получали периферические инъекции (в/бр) rmCCL11, начиная с 1-го дня воздействия, каждые 3 дня; всего 5 инъекций.Exposure group 2a, vehicle exposure with rmCCL11: C57BL/6 young mice (n=15) at 7 weeks of age received oral (po) twice daily (2 r/day) vehicle solution for 18 days with only one injection on the last day; only 35 injections. Mice simultaneously received peripheral injections (i.p.) of rmCCL11 starting on day 1 of exposure, every 3 days; only 5 injections.

Группа воздействия 2b, воздействие соединением 1 с rmCCL11: молодые мыши C57BL/6 (n=15) в возрасте 7 недель получали перорально (п/о) два раза в сутки (2 р/сут) соединение 1 в дозе 30 мг/кг в течение 18 дней, с только одной инъекцией в последний день; всего 35 инъекций. Мыши одновременно получали периферические инъекции (в/бр) rmCCL11, начиная с 1-го дня воздействия, каждые 3 дня, всего 5 инъекций.Treatment group 2b, exposure to compound 1 with rmCCL11: young C57BL/6 mice (n=15) aged 7 weeks received compound 1 orally (po) twice a day (2 r/day) at a dose of 30 mg/kg per day. within 18 days, with only one injection on the last day; only 35 injections. Mice received concurrent peripheral (ip) injections of rmCCL11 starting on day 1 of exposure every 3 days for a total of 5 injections.

Введение рекомбинантного мышиного CCL11 (rmE) достоверно ухудшало показатели беспокойства в тесте открытого поля, но 2 недели перорального воздействия соединением 1 два раза в сутки уменьшали беспокойство (см. фиг. 9). rmCCL11 ухудшал память в тесте с прохождением Y-подобного лабиринта; однако мыши, которые получали соединение 1, уже достоверно не отличались от контрольных мышей (см. фиг. 10). rmCCL11 также ухудшал память в тесте с прохождением лабиринта Барнеса, а воздействие соединением 1 достоверно улучшало показатели памяти (см. фиг. 11). Таким образом, rmE усугублял как беспокойство в тесте открытого поля, так и память, о чем свидетельствуют результаты, полученные в тестах с прохождением Y-подобного лабиринта и лабиринта Барнеса. Однако введение соединения 1 смогло ослабить эти эффекты.Administration of recombinant murine CCL11 (rmE) significantly worsened anxiety scores in the open field test, but 2 weeks of compound 1 twice daily oral exposure reduced anxiety (see FIG. 9). rmCCL11 worsened memory in the Y-maze test; however, mice that received Compound 1 were no longer significantly different from control mice (see FIG. 10). rmCCL11 also impaired memory in the Barnes maze test, and compound 1 treatment significantly improved memory scores (see FIG. 11). Thus, rmE exacerbated both anxiety in the open field test and memory, as evidenced by the results obtained in the Y-maze and Barnes maze tests. However, the introduction of compound 1 was able to weaken these effects.

Четвертая экспериментальная группа (см. фиг. 12): 23-месячным мышам C57BL/6 вводили либо контрольный носитель, либо соединение 1 с помощью перорального зонда два раза в сутки в течениеFourth experimental group (see Fig. 12): 23-month-old C57BL/6 mice were administered either vehicle control or Compound 1 via oral gavage twice daily for

- 85 041892 дней. После 11 дней воздействия, для мышей проводили тест с прохождением Y-подобного лабиринта.- 85 041892 days. After 11 days of exposure, the mice underwent a Y-maze test.

Состав препарата: соединение 1 готовили в 40% НР-в-циклодекстрине и доводили до рН 6,5 с помощью NaOH (1 M). Раствор носителя составляли и регулировали по рН аналогичным образом. Коллифор в концентрации 10% добавляли в каждый раствор каждую неделю и хранили при 4°С.Composition: compound 1 was prepared in 40% HP-in-cyclodextrin and adjusted to pH 6.5 with NaOH (1 M). The carrier solution was made up and adjusted for pH in a similar manner. Collifor at a concentration of 10% was added to each solution every week and stored at 4°C.

Группы воздействия.impact groups.

Группа воздействия 1, воздействие носителем: старые мыши C57BL/6 (n=8) в возрасте 23 месяцев получали раствор носителя два раза в сутки (2 р/сут) через пероральный зонд (п/о) в течение 19 дней.Treatment Group 1, Vehicle Exposure: Old C57BL/6 mice (n=8) aged 23 months received vehicle solution twice daily (2 p/day) via oral gavage (po) for 19 days.

Группа воздействия 2, воздействие соединением 1: старые мыши C57BL/6 (n=11) в возрасте 23 месяцев получали соединение 1 в дозе 30 мг/кг два раза в сутки (2 р/сут) через пероральный зонд (п/о) в течение 19 дней.Exposure Group 2, Compound 1 Exposure: Old C57BL/6 mice (n=11) aged 23 months received Compound 1 at 30 mg/kg twice daily (2 r/day) via oral gavage (po) at within 19 days.

Воздействие соединением 1 достоверно улучшало показатели памяти в тесте с прохождением Yподобного лабиринта. Мыши, получавшие соединение 1, демонстрировали ненарушенную память в новых ответвлениях по количеству посещений (фиг. 12А). Воздействие соединением 1 также достоверно увеличивало расстояние, пройденное мышам во время теста (фиг. 12В).Exposure to compound 1 significantly improved memory performance in the Y-like maze test. Compound 1 treated mice showed intact memory in new offshoots by number of visits (FIG. 12A). Compound 1 exposure also significantly increased the distance traveled by mice during the test (FIG. 12B).

Пятая экспериментальная группа (см. фиг. 13-17): мышам C57BL/6 23-месячного возраста подкожно вводили либо контрольный носитель, либо соединение 1 два раза в сутки в течение 21 дня. Три недели спустя для мышей проводили тест на поведение и умерщвляли на следующий день после последнего теста на поведение.Fifth experimental group (see FIGS. 13-17): 23-month-old C57BL/6 mice were injected subcutaneously with either vehicle control or Compound 1 twice daily for 21 days. Three weeks later, the mice were subjected to a behavioral test and sacrificed the day after the last behavioral test.

Состав препарата: соединение 1 готовили в 40% НР-в-циклодекстрине и доводили до рН 6,5 с помощью NaOH (1 M). Раствор носителя составляли и регулировали по рН аналогичным образом. Коллифор в концентрации 10% добавляли в каждый раствор каждую неделю и хранили при 4°С.Composition: compound 1 was prepared in 40% HP-in-cyclodextrin and adjusted to pH 6.5 with NaOH (1 M). The carrier solution was made up and adjusted for pH in a similar manner. Collifor at a concentration of 10% was added to each solution every week and stored at 4°C.

Группы воздействия.impact groups.

Группа воздействия 1b, воздействие носителем: старые мыши C57BL/6 (n=9) в возрасте 23 месяцев получали раствор носителя два раза в сутки (2 р/сут) подкожно (п/к) в течение 21 дня.Exposure Group 1b, Vehicle Exposure: Old C57BL/6 mice (n=9) aged 23 months received vehicle solution twice daily (2 p/day) subcutaneously (s.c.) for 21 days.

Группа воздействия 4, воздействие соединением 1: старые мыши C57BL/6 (n=17) в возрасте 23 месяцев получали соединение 1 в дозе 30 мг/кг два раза в сутки (2 р/сут) подкожно (п/к) в течение 21 дня.Exposure Group 4 Compound 1 Exposure: Old C57BL/6 mice (n=17) aged 23 months received Compound 1 at 30 mg/kg twice daily (2 r/day) subcutaneously (s.c.) for 21 day.

Воздействие соединением 1 достоверно улучшало показатели памяти в тесте с прохождением Y-подобного лабиринта и лабиринта Барнеса. Мыши, получавшие соединение 1, демонстрировали ненарушенную память в новых ответвлениях как по количеству посещений (фиг. 13А, 13В), так и по продолжительности времени, проведенного в новом ответвлении (фиг. 13C, 13D). Воздействие соединением 1 также достоверно увеличивало скорость мышей во время прохождения теста (фиг. 13Е). Мыши, получавшие соединение 1, демонстрировали достоверно лучшие результаты в лабиринте Барнса по показателю пространственной памяти (фиг. 14А), а также демонстрировали более высокую скорость во время прохождения теста (фиг. 14В). Локомоторная активность также улучшалась в тесте открытого поля, в ходе которого были отмечены сильные тенденции к улучшению показателей как пройденного расстояния, так и скорости (фиг. 15А и 15В соответственно).Exposure to compound 1 significantly improved memory performance in the test with the passage of the Y-like maze and the Barnes maze. Mice treated with Compound 1 showed intact memory in the new arms both in terms of the number of visits (FIGS. 13A, 13B) and the length of time spent in the new arm (FIGS. 13C, 13D). Compound 1 also significantly increased the speed of the mice during the test (FIG. 13E). Mice treated with Compound 1 performed significantly better on the Barnes Maze in terms of spatial memory (FIG. 14A) and also showed higher speed during the test (FIG. 14B). Locomotor activity also improved in the open field test, during which there were strong trends for improvement in both distance and speed (FIGS. 15A and 15B, respectively).

Уровни воспалительных цитокинов измеряли с помощью анализа Luminex в плазме мышей (фиг. 16). Наблюдались сильные тенденции к снижению уровня некоторых воспалительных маркеров, включая TNFa, IL6, IL1 бета, IL5 и IL17. Активированную микроглию также количественно определяли по окрашиванию ИГХ в гиппокампе мышей (фиг. 17). Применение соединения 1 характеризовалось сильной тенденцией к снижению микроглиоза.Inflammatory cytokine levels were measured using the Luminex assay in mouse plasma (FIG. 16). There were strong downward trends in several inflammatory markers including TNFa, IL6, IL1 beta, IL5 and IL17. Activated microglia were also quantified by IHC staining in the mouse hippocampus (FIG. 17). The use of compound 1 was characterized by a strong tendency to reduce microgliosis.

Шестая экспериментальная группа (см. фиг. 18): мышам C57BL/6 23-месячного возраста вводили подкожно либо контрольный носитель, либо соединение 1 два раза в сутки в течение 30 дней, а затем умерщвляли в день последней инъекции.Sixth experimental group (see Fig. 18): 23-month-old C57BL/6 mice were injected subcutaneously with either vehicle control or Compound 1 twice daily for 30 days and then sacrificed on the day of the last injection.

Состав препарата: соединение 1 готовили в 40% НР-в-циклодекстрине и доводили до рН 6,5 с помощью NaOH (1 M). Раствор носителя составляли и регулировали по рН аналогичным образом. Коллифор в концентрации 10% добавляли в каждый раствор каждую неделю и хранили при 4°С.Composition: compound 1 was prepared in 40% HP-in-cyclodextrin and adjusted to pH 6.5 with NaOH (1 M). The carrier solution was made up and adjusted for pH in a similar manner. Collifor at a concentration of 10% was added to each solution every week and stored at 4°C.

Группы воздействия.impact groups.

Группа воздействия 1а, воздействие носителем: старые мыши C57BL/6 (n=9) в возрасте 23 месяцев получали раствор носителя два раза в сутки (2 р/сут) подкожно (п/к) в течение 30 дней.Exposure Group 1a, Vehicle Exposure: Old C57BL/6 mice (n=9) aged 23 months received vehicle solution twice daily (2 p/day) subcutaneously (s.c.) for 30 days.

Группа воздействия 3, воздействие соединением 1: старые мыши C57BL/6 (n=18) в возрасте 23 месяцев получали соединение 1 в дозе 30 мг/кг два раза в сутки (2 р/сут) подкожно (п/к) в течение 30 дней.Exposure group 3, exposure to compound 1: old C57BL/6 mice (n=18) aged 23 months received compound 1 at a dose of 30 mg/kg twice a day (2 r / day) subcutaneously (sc) for 30 days.

Применение соединения 1 характеризовалось сильной тенденцией к снижению содержания эозинофилов в крови согласно анализу FACS в подмножестве животных (n=2,5) (фиг. 18).Compound 1 showed a strong trend towards a decrease in blood eosinophils as measured by FACS in a subset of animals (n=2.5) (FIG. 18).

Седьмая экспериментальная группа (см. фиг. 19): 3-месячные бесшерстные мыши получали оксазолон (Ох) через день и контрольный солевой раствор или соединение 1 в дозе 30 мг/кг в течение 2 недель 2 р/сут п/о.The seventh experimental group (see Fig. 19): 3-month-old hairless mice received oxazolone (Ox) every other day and control saline or compound 1 at a dose of 30 mg/kg for 2 weeks 2 r/day p/o.

Состав препарата: соединение 1 готовили в 40% НР-в-циклодекстрине и доводили до рН 6,5 с помощью NaOH (1 M). Раствор носителя составляли и регулировали по рН аналогичным образом. Коллифор в концентрации 10% добавляли в каждый раствор каждую неделю и хранили при 4°С.Composition: compound 1 was prepared in 40% HP-in-cyclodextrin and adjusted to pH 6.5 with NaOH (1 M). The carrier solution was made up and adjusted for pH in a similar manner. Collifor at a concentration of 10% was added to each solution every week and stored at 4°C.

- 86 041892- 86 041892

Группы воздействия.impact groups.

Группа воздействия 1, воздействие носителем: 3-месячные бесшерстные мыши (n=3) получали раствор носителя, два раза в сутки (2 р/сут) через пероральный зонд (п/о) в течение 2 недель.Treatment Group 1, Vehicle Exposure: 3-month-old hairless mice (n=3) received vehicle solution twice daily (2 p/day) via oral gavage (po) for 2 weeks.

Группа воздействия 2, воздействие носителем и воздействие оксазолоном: 3-месячные бесшерстные мыши (n=6) получали раствор носителя два раза в сутки (2 р/сут) через пероральный зонд (п/о) в течение 2 недель.Treatment group 2, vehicle exposure and oxazolone exposure: 3-month-old hairless mice (n=6) received vehicle solution twice daily (2 r/day) via oral gavage (po) for 2 weeks.

Группа воздействия 3, воздействие соединением 1 и воздействие оксазолоном: 3-месячные бесшерстные мыши (n=6) получали соединение 1 в дозе 30 мг/кг, два раза в сутки (2 р/сут) через пероральный зонд (п/о) в течение 2 недель.Treatment group 3, compound 1 exposure and oxazolone exposure: 3-month-old hairless mice (n=6) received compound 1 at a dose of 30 mg/kg, twice a day (2 r/day) via oral gavage (po) in within 2 weeks.

Соединение 1 уменьшало индуцированное оксазолоном повышение содержания эозинофилов в крови согласно общему анализу крови (ОАК). N=3, 6, 8. * р<0,05, ** р<0,01. Соединение 1 резко снижало количество эозинофилов в крови в модели эозинофилии, индуцированной оксазолоном (фиг. 19). Вышеизложенные данные демонстрируют, что ингибирование CCR3 может быть достаточным для снижения уровней и функционирования эозинофилов, особенно при патологических состояниях, демонстрируя второй механизм (в дополнение к уменьшению воспаления головного мозга), с помощью которого соединение 1 может быть эффективным в лечении потери нейронов и ассоциированного с этим двигательного и когнитивного дефицита.Compound 1 reduced the oxazolone-induced increase in the content of eosinophils in the blood according to the general blood test (CBC). N=3, 6, 8. *p<0.05, **p<0.01. Compound 1 drastically reduced blood eosinophils in the oxazolone eosinophilia model (FIG. 19). The above data demonstrate that inhibition of CCR3 may be sufficient to reduce eosinophil levels and function, especially in pathological conditions, demonstrating a second mechanism (in addition to reducing brain inflammation) by which Compound 1 may be effective in treating neuronal loss and associated these motor and cognitive deficits.

Восьмая экспериментальная группа (см. фиг. 20-22): 24-месячные мыши С57 получали в течение 4 недель непрерывную инфузию соединения 1 или носителя с помощью осмотического насоса Alzet, который имплантировали для непрерывной доставки этих двух веществ.Eighth experimental group (see Fig. 20-22): 24-month-old C57 mice received for 4 weeks a continuous infusion of compound 1 or vehicle using an Alzet osmotic pump, which was implanted for continuous delivery of these two substances.

Состав препарата: соединение 1 готовили в 40% НР-в-циклодекстрине и доводили до рН 6,5 с помощью NaOH (1 M). Раствор носителя составляли и регулировали по рН аналогичным образом. Коллифор в концентрации 10% добавляли в каждый раствор каждую неделю и хранили при 4°С.Composition: compound 1 was prepared in 40% HP-in-cyclodextrin and adjusted to pH 6.5 with NaOH (1 M). The carrier solution was made up and adjusted for pH in a similar manner. Collifor at a concentration of 10% was added to each solution every week and stored at 4°C.

Группы воздействия.impact groups.

Группа воздействия 1. Старые контрольные мыши: старые мыши C57BL/6 (n=15) в возрасте 23 месяцев получали инфузию носителя с помощью мини-насоса Alzet, модель 2002 (0,5 мкл/ч), в течение четырех недель с одной заменой.Treatment Group 1 Old Control Mice: Old C57BL/6 mice (n=15) at 23 months of age were infused with vehicle using an Alzet Mini-Pump Model 2002 (0.5 µl/h) for four weeks with one change .

Группа воздействия 2. Соединение 1 (доза 2) у старых мышей: старые мыши C57BL/6 (n=15) в возрасте 23 месяца получали инфузию ~50 мг/мл соединения 1 с помощью мини-насоса Alzet модель 2002 (0,5 мкл/ч) в течение четырех недель с одной заменой.Treatment group 2 Compound 1 (dose 2) in aged mice: aged C57BL/6 mice (n=15) at 23 months of age received an infusion of ˜50 mg/mL Compound 1 using an Alzet model 2002 mini-pump (0.5 µl /h) for four weeks with one replacement.

Мышей тестировали на вращающемся барабане на координацию движений. Успех или неудачу фиксировали в последнем испытании, при этом успех определялся удержанием на барабане до падения >90 с. Лучшие результаты отмечались у мышей, получавших соединение 1, по сравнению с мышами, получавшими носитель, в соответствии с биномиальным критерием. N=15 каждый, * р<0,05. Больший процент мышей, получавших соединение 1, 47%, был способен удержаться на вращающемся барабане дольше 90 с, порог, когда только 20% мышей, получавших контрольный носитель, могли удержаться на вращающемся барабане после 3 последовательных испытаний (фиг. 20). Эти результаты позволяют предположить, что соединение 1 влияет на двигательную функцию в моделях повышения эотаксина.Mice were tested on a rotating drum for motor coordination. Success or failure was recorded in the last trial, with success being determined by holding on the drum to fall >90 s. The best results were observed in mice treated with compound 1, compared with mice treated with the vehicle, according to the binomial criterion. N=15 each, *p<0.05. A greater percentage of mice treated with Compound 1, 47%, were able to hold onto the spinning drum for longer than 90 s, a threshold where only 20% of mice treated with vehicle control could hold onto the spinning drum after 3 consecutive trials (Fig. 20). These results suggest that Compound 1 affects motor function in eotaxin elevation models.

Мышей тестировали в Т-подобном лабиринте на предмет когнитивной функции (фиг. 21). Фиксировали количество успешных или неудачных попыток отказаться от входа в правильное ответвление. Лучшие результаты отмечались у мышей, получавших соединение 1, по сравнению с мышами, получавшим носитель, в соответствии с биномиальным критерием. * р<0,05.Mice were tested in a T-maze for cognitive function (FIG. 21). Recorded the number of successful or unsuccessful attempts to refuse to enter the correct branch. The best results were observed in mice treated with compound 1, compared with mice treated with the vehicle, according to the binomial criterion. *p<0.05.

Каловыделение измеряли путем взвешивания сухой массы фекальных гранул в течение ночи (фиг. 22). Нарушение функции желудка является известным симптомом болезни Паркинсона. Потребление воды и пищи измеряли за один и тот же период времени. Мыши, получавшие соединение 1, выделяли достоверно меньшее количество кала по сравнению с мышами, получавшими контрольный носитель. Они также характеризовались достоверно более высоким потреблением воды в течение ночи по сравнению с контрольными мышами. * р<0,05. Эти результаты показывают, что недостаточность функции желудка может быть изменена при лечении соединением 1.Fecal excretion was measured by weighing the dry weight of the fecal pellets overnight (FIG. 22). Gastric dysfunction is a well-known symptom of Parkinson's disease. Water and food intake were measured over the same time period. Mice treated with Compound 1 excreted significantly less feces compared to mice treated with vehicle control. They also had significantly higher water intake during the night compared to control mice. *p<0.05. These results indicate that gastric insufficiency can be reversed with Compound 1 treatment.

Девятая экспериментальная группа (см. фиг. 23): трехмесячным мышам С57 вводили одну дозу липополисахарида (ЛПС) 10 мг/кг внутрибрюшинно для индукции воспаления и вводили соединение 1 в течение 18 дней.Ninth experimental group (see Fig. 23): three-month-old C57 mice were injected with a single dose of lipopolysaccharide (LPS) 10 mg/kg intraperitoneally to induce inflammation and were administered compound 1 for 18 days.

Состав препарата: соединение 1 готовили в 40% НР-в-циклодекстрине и доводили до рН 6,5 с помощью NaOH (1 M). Раствор носителя составляли и регулировали по рН аналогичным образом. Коллифор в концентрации 10% добавляли в каждый раствор каждую неделю и хранили при 4°С.Composition: compound 1 was prepared in 40% HP-in-cyclodextrin and adjusted to pH 6.5 with NaOH (1 M). The carrier solution was made up and adjusted for pH in a similar manner. Collifor at a concentration of 10% was added to each solution every week and stored at 4°C.

Группы воздействия.impact groups.

Группа воздействия 1, воздействие носителем: молодые мыши C57BL/6 (n=15) в возрасте 3 месяцев получали однократную инъекцию ЛПС и а также раствор носителя, два раза в сутки (2 р/сут) через пероральный зонд в течение 18 дней.Treatment Group 1, Vehicle Exposure: Young C57BL/6 mice (n=15) aged 3 months received a single injection of LPS and vehicle solution twice daily (2 r/day) via oral gavage for 18 days.

Группа воздействия 2, воздействие соединением 1: молодые мыши C57BL/6 (n=15) в возрасте 3 месяцев получали однократную инъекцию ЛПС и раствор соединения 1 30 мг/кг два раза в сутки (2 р/сут)Exposure Group 2, Compound 1 Exposure: Young C57BL/6 mice (n=15) aged 3 months received a single injection of LPS and Compound 1 30 mg/kg solution twice daily (2 r/day)

- 87 041892 через пероральный зонд в течение 18 дней.- 87 041892 by oral tube for 18 days.

Срезы головного мозга иммуноокрашивали для выявления CD68+ активированной микроглии.Brain sections were immunostained to detect CD68+ activated microglia.

Мыши, получавшие соединение 1, демонстрировали пониженную CD68+ иммунореактивность (уменьшение количества активированной микроглии) в отличие от мышей, получавших носитель (солевой физиологический раствор) (фиг. 23). N=9, 10, 8. * р<0,05 по однофакторному анализу ANOVA.Mice treated with Compound 1 showed reduced CD68+ immunoreactivity (decrease in activated microglia) in contrast to mice treated with vehicle (saline saline) (FIG. 23). N=9, 10, 8. *p<0.05 by one-way ANOVA.

Эти данные указывают на мощный противонейровоспалительный эффект соединения 1, обладающего терапевтическим потенциалом для снижения индуцированной нейровоспалением токсичности для нейронов при заболеваниях, проявляющихся нейродегенерацией, когнитивными или двигательными нарушениями.These data indicate a powerful anti-neuroinflammatory effect of compound 1, which has therapeutic potential to reduce neuroinflammation-induced neuronal toxicity in diseases manifested by neurodegeneration, cognitive or motor impairments.

Десятая Экспериментальная группа (см. фиг. 24-29): трехмесячным мышам С57 ежедневно вводили дозу липополисахарида (ЛПС) 0,5 мг/кг в/бр для индукции воспаления и вводили соединение 1 в течение периода до 4 недель.Tenth Experimental Group (see FIGS. 24-29): Three-month-old C57 mice were dosed daily with 0.5 mg/kg ip lipopolysaccharide (LPS) to induce inflammation and were treated with Compound 1 for up to 4 weeks.

Состав препарата: соединение 1 готовили в 40% НР-в-циклодекстрине и доводили до рН 6,5 с помощью NaOH (1 M). Раствор носителя составляли и регулировали по рН аналогичным образом. Коллифор в концентрации 10% добавляли в каждый раствор каждую неделю и хранили при 4°С.Composition: compound 1 was prepared in 40% HP-in-cyclodextrin and adjusted to pH 6.5 with NaOH (1 M). The carrier solution was made up and adjusted for pH in a similar manner. Collifor at a concentration of 10% was added to each solution every week and stored at 4°C.

Группы воздействия.impact groups.

Группа воздействия 1, воздействие носителем: 3-месячным мышам С57 (n=10) ежедневно вводили в/бр ЛПС в течение 7 недель, и раствор носителя-два раза в сутки (2 р/сут) через пероральный зонд (п/о) в течение периода до 4 недель.Exposure group 1, vehicle exposure: 3-month-old C57 mice (n=10) were injected daily with intravenous LPS for 7 weeks, and the vehicle solution was administered twice a day (2 r/day) via oral gavage (po) over a period of up to 4 weeks.

Группа воздействия 2, воздействие носителем и воздействие оксазолоном: 3-месячным мышам С57 (n=10) ежедневно вводили в/бр ЛПС в течение 7 недель и раствор носителя - два раза в сутки (2 р/сут) через пероральный зонд (п/о) в течение периода до 4 недель.Exposure group 2, vehicle exposure and oxazolone exposure: 3-month-old C57 mice (n=10) were injected daily with intravenous LPS for 7 weeks and the vehicle solution twice a day (2 r / day) through an oral tube (p / o) for a period of up to 4 weeks.

Группа воздействия 3, воздействие соединением 1 и воздействие оксазолоном: 3-месячным мышам С57 (n=9) ежедневно вводили в/бр ЛПС в течение 7 недель и соединение 1, 30 мг/кг - два раза в сутки (2 р/сут) через пероральный зонд (п/о), в течение периода до 4 недель.Treatment group 3, exposure to compound 1 and exposure to oxazolone: 3-month-old C57 mice (n=9) were injected daily with intravenous LPS for 7 weeks and compound 1, 30 mg/kg twice a day (2 r/day) through an oral tube (p / o), for a period of up to 4 weeks.

На фиг. 24А приведена схема дозирования для десятой экспериментальной группы. Раздел схемы, выделенный квадратом, представляет моменты времени, в которые выполняли анализ на фиг. 24В. Беспокойство анализировали с помощью теста открытого поля после 1 недели введения соединения 1 (фиг. 24В). Введение ЛПС достоверно повышало беспокойство в тесте открытого поля, а соединение 1 сильно снижало повышенное беспокойство, * р<0,05.In FIG. 24A shows the dosing schedule for the tenth experimental group. The section of the circuit highlighted by a square represents the time points at which the analysis was performed in FIG. 24V. Anxiety was analyzed by open field test after 1 week of Compound 1 administration (FIG. 24B). The introduction of LPS significantly increased anxiety in the open field test, and compound 1 significantly reduced increased anxiety, * p<0.05.

На фиг. 25А приведена схема дозирования для десятой экспериментальной группы. Раздел схемы, выделенный квадратом, представляет моменты времени, в которые выполняли анализ на фиг. 25В. Когнитивные функции анализировали с помощью Y-подобного лабиринта после 3 недель введения соединения 1 (фиг. 25В). Мыши, получавшие ЛПС, не проявляли достоверного предпочтения к новому ответвлению. Однако мыши, получавшие соединение 1, демонстрировали достоверное предпочтение новому ответвлению, подобно мышам, получавшим носитель, * р<0,05, ** р<0,01.In FIG. 25A shows the dosing schedule for the tenth experimental group. The section of the circuit highlighted by a square represents the time points at which the analysis was performed in FIG. 25V. Cognitive functions were analyzed using a Y-maze after 3 weeks of administration of compound 1 (Fig. 25B). Mice treated with LPS showed no significant preference for the new offshoot. However, Compound 1 treated mice showed a significant preference for the new offshoot, similar to vehicle treated mice, *p<0.05, **p<0.01.

На фиг. 26А приведена схема дозирования для десятой экспериментальной группы. Раздел схемы, выделенный квадратом, представляет моменты времени, в которые выполняли анализ на фиг. 26В. Уровни мРНК воспалительного цитокина IL-1бета измеряли с помощью количественной ПЦР через 4 недели после введения соединения 1 (фиг. 26В). У мышей, получавших ЛПС, наблюдалась тенденция к увеличению уровней IL-1 бета, а у мышей, получавших соединение 1, наблюдалось достоверное снижение экспрессии IL-1 бета, * р<0,05.In FIG. 26A shows the dosing schedule for the tenth experimental group. The section of the circuit highlighted by a square represents the time points at which the analysis was performed in FIG. 26B. mRNA levels of the inflammatory cytokine IL-1beta were measured by quantitative PCR 4 weeks after compound 1 administration (FIG. 26B). Mice treated with LPS tended to increase levels of IL-1 beta, and mice treated with Compound 1 showed a significant decrease in IL-1 beta expression, *p<0.05.

На фиг. 27А приведена схема дозирования для десятой экспериментальной группы. Раздел схемы, выделенный квадратом, представляет моменты времени, в которые выполняли анализ на фиг. 27В. Срезы головного мозга иммуноокрашивали для выявления CD68+ активированной микроглии. Мыши, получавшие соединение 1, демонстрировали резко сниженную CD68+ иммунореактивность (уменьшение количества активированной микроглии) в отличие от мышей, получавших только ЛПС (фиг. 27В).In FIG. 27A shows the dosing schedule for the tenth experimental group. The section of the circuit highlighted by a square represents the time points at which the analysis was performed in FIG. 27V. Brain sections were immunostained to detect CD68+ activated microglia. Mice treated with Compound 1 showed drastically reduced CD68+ immunoreactivity (decrease in activated microglia) in contrast to mice treated with LPS alone (FIG. 27B).

На фиг. 28А приведена схема дозирования для десятой экспериментальной группы. Раздел схемы, выделенный квадратом, представляет моменты времени, в которые выполняли анализ на фиг. 28В. Срезы головного мозга иммуноокрашивали для выявления Iba1-положительной микроглии. Мыши, получавшие соединение 1, демонстрировали резко сниженную Iba1+ иммунореактивность (уменьшение общего количества микроглии) в отличие от мышей, получавших только ЛПС (фиг. 28В).In FIG. 28A shows the dosing schedule for the tenth experimental group. The section of the circuit highlighted by a square represents the time points at which the analysis was performed in FIG. 28V. Brain sections were immunostained to detect Iba1-positive microglia. Mice treated with Compound 1 showed drastically reduced Iba1+ immunoreactivity (decrease in total microglia) in contrast to mice treated with LPS alone (FIG. 28B).

На фиг. 29А приведена схема дозирования для десятой экспериментальной группы. Раздел схемы, выделенный квадратом, представляет моменты времени, в которые выполняли анализ на фиг. 29В. Срезы головного мозга иммуноокрашивали для выявления GFAP-положительной астроглии. Мыши, получавшие соединение 1, демонстрировали резко сниженную GFAP+ иммунореактивность (уменьшение общего количества астроцитов) в отличие от мышей, получавших только ЛПС (фиг. 29В).In FIG. 29A shows the dosing schedule for the tenth experimental group. The section of the circuit highlighted by a square represents the time points at which the analysis was performed in FIG. 29V. Brain sections were immunostained to detect GFAP-positive astroglia. Mice treated with Compound 1 showed dramatically reduced GFAP+ immunoreactivity (decrease in total astrocyte count) in contrast to mice treated with LPS alone (FIG. 29B).

Эти данные указывают на мощный противонейровоспалительный эффект соединения 1, обладающего терапевтическим потенциалом для снижения индуцированной нейровоспалением токсичности для нейронов при заболеваниях, проявляющихся нейродегенерацией, когнитивными или двигательными нарушениями.These data indicate a powerful anti-neuroinflammatory effect of compound 1, which has therapeutic potential to reduce neuroinflammation-induced neuronal toxicity in diseases manifested by neurodegeneration, cognitive or motor impairments.

- 88 041892- 88 041892

3. Мышиная МРТР модель болезни Паркинсона.3. Mouse MPTP model of Parkinson's disease.

Мышиную модель с МРТР (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин) применяют для определения уровня снижения МРТР-индуцированного дефицита при паркинсонизме. МРТР представляет собой пролекарство МРР+, которое может вызывать постоянные симптомы болезни Паркинсона. МРР+ действует, уничтожая дофаминергические нейроны в области черной субстанции мозга.An MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) mouse model is used to determine the level of reduction in MPTP-induced deficiency in parkinsonism. MPTP is a prodrug of MPP+ that can cause persistent symptoms of Parkinson's disease. MPP+ works by destroying dopaminergic neurons in the substantia nigra region of the brain.

Восьминедельные самцы мышей C57BI/6J получали либо носитель (солевой физиологический раствор), либо 20 мг/кг МРТР два раза в сутки (2 р/сут) с 3-часовыми интервалами в течение двух последовательных дней, в дни 1 и 2. В день 3, мыши получали либо носитель, либо 30 мг/кг соединения 1 два раза в сутки с помощью перорального зонда и продолжали получать дозу соединения 1, 2 р/сут п/о до дня 12 (график исследования, фиг. 30А). В день 10 мышей тестировали на предмет двигательной функции на вращающемся барабане, а в день 11 мышей тестировали в тесте Motorater для анализа кинематической походки на предмет координации движений (Tse Systems, Inc., Честерфилд, штат Миссури). Мышей умерщвляли в день 12. Тридцать (30) мг/кг является достаточной дозой для достижения >100 нМ концентрации соединения 1 в течение 8 ч (фиг. 8), и IC50 в анализе биомаркеров интернализации рецептора CCR3 составляет <100 нМ; эта схема дозирования успешно применяется в исследованиях на старых мышах. Для каждой группы использовали количество (n) из 14 животных. Эти количества основаны на предыдущем опыте, при котором наблюдался эффект >20% при уровне значимости р<0,05. Все результаты анализировали с помощью однофакторного анализа ANOVA для определенияEight-week-old male C57BI/6J mice received either vehicle (saline saline) or 20 mg/kg MPTP twice daily (2 r/day) at 3-hour intervals for two consecutive days, on days 1 and 2. On day 3, mice received either vehicle or Compound 1 30 mg/kg twice daily by oral gavage and continued to receive Compound 1, 2 p/day po until day 12 (study plot, FIG. 30A). On day 10, mice were tested for motor function on a rotating drum, and on day 11, mice were tested in the Motorater test for kinematic gait analysis for motor coordination (Tse Systems, Inc., Chesterfield, MO). Mice were sacrificed on day 12. Thirty (30) mg/kg is a sufficient dose to achieve >100 nM Compound 1 concentration within 8 h (FIG. 8) and the IC 50 in the CCR3 receptor internalization biomarker assay is <100 nM; this dosing regimen has been successfully used in studies in aged mice. Number (n) of 14 animals was used for each group. These numbers are based on previous experience where an effect of >20% was observed at a p<0.05 significance level. All results were analyzed by one-way ANOVA to determine

1) статистической разницы между контрольной группой и группой МРТР, получавшими носитель; и1) statistical difference between the control group and the MPTP group treated with the vehicle; And

2) статистической разницы между группами МРТР, получавшими носитель и соединение 1.2) statistical difference between MPTP groups treated with vehicle and compound 1.

На фиг. 30В обобщены поведенческие, биохимические и гистологические критерии оценки в этом исследовании.In FIG. 30B summarizes the behavioral, biochemical, and histological evaluation criteria in this study.

4. Синуклеиновая трансгенная мышиная модель болезни Паркинсона.4. Synnuclein transgenic mouse model of Parkinson's disease.

Синуклеиновую трансгенную мышиную модель применяли для определения эффектов хронического ингибирования CCR3 посредством соединения 1 и его способности замедлять, останавливать или обращать вспять развитие симптомов, подобных симптомам при болезни Паркинсона. Таким образом, эта модель, которая сверхэкспрессирует а-синуклеин человека проверяет, предотвращает ли соединение 1 индуцированные α-синуклеином поведенческие и патологические нарушения. Чтобы выбрать оптимальную модель для тестирования, в качестве биомаркера измеряли уровни эотаксина в плазме на множественных синуклеиновых мышиных моделях при разных возрастах. Модели включали А53Т, DxJ9M и линию 61. В плазме 6-месячных синуклеиновых трансгенных мышей линии 61 методом ИФА определяли уровни эотаксина в качестве биомаркера. У мышей линии 61 (QPS Neuro, Грамбах, Австрия) в возрасте 6 месяцев наблюдали трансген-индуцированное повышение уровня эотаксина (фиг. 31), что свидетельствует о том, что уровни эотаксина в плазме могут служить подходящим клиническим биомаркером для выбора групп для лечения.The synuclein transgenic mouse model was used to determine the effects of chronic CCR3 inhibition by Compound 1 and its ability to slow, halt or reverse the progression of Parkinson's disease-like symptoms. Thus, this model, which overexpresses human α-synuclein, tests whether Compound 1 prevents α-synuclein-induced behavioral and pathological disorders. To select the optimal model for testing, plasma levels of eotaxin were measured as a biomarker in multiple synuclein mouse models at different ages. The models included A53T, DxJ9M and line 61. In the plasma of 6-month-old synuclein transgenic mice of line 61, eotaxin levels were determined by ELISA as a biomarker. In mice of strain 61 (QPS Neuro, Grambach, Austria) at 6 months of age, a transgene-induced increase in eotaxin levels was observed (Fig. 31), indicating that plasma levels of eotaxin may serve as a suitable clinical biomarker for selecting treatment groups.

Нетрансгенные контрольные мыши получали носитель, а трансгенные мыши получали носитель или соединение 1 в питьевой воде в течение 6 недель. Между тем нетрансгенные контрольные мыши могли получать носитель 2 р/сут п/о, а трансгенные мыши получали соединение 1, 2 р/сут п/о. Количество (n)=15 животных на группу дает статистическую значимость при р<0,05 с величиной эффекта 20% на основе предыдущих экспериментов. В течение недели 7 мышей подвергали тестированию на предмет нарушения поведения и умерщвляли по завершении тестирования в возрасте 6 месяцев. Все результаты анализировали с помощью однофакторного анализа ANOVA для определенияNon-transgenic control mice received vehicle and transgenic mice received vehicle or Compound 1 in their drinking water for 6 weeks. Meanwhile, non-transgenic control mice could receive vehicle 2 r/day po, and transgenic mice received compound 1, 2 r/day po. Number (n)=15 animals per group gives statistical significance at p<0.05 with an effect size of 20% based on previous experiments. Within a week, 7 mice were subjected to testing for behavioral disorders and sacrificed at the end of testing at the age of 6 months. All results were analyzed by one-way ANOVA to determine

1) статистической разницы между нетрансгенной группой и трансгенной группой, получавшими носитель; и1) statistical difference between the non-transgenic group and the transgenic group treated with the vehicle; And

2) статистической разницы между трансгенными группами, получавшими носитель и соединение 1.2) statistical difference between transgenic groups treated with vehicle and compound 1.

На фиг. 32 обобщены поведенческие, биохимические и гистологические критерии оценки.In FIG. 32 summarizes the behavioral, biochemical and histological evaluation criteria.

d. Примеры у людей 1.d. Human examples 1.

Уровни эотаксина и старение уровни эотаксина-1 человека определяли с помощью коммерчески доступного анализа на основе аффинности (SOMAscan, SomaLogic, Inc., Боулдер, штат Колорадо). Образцы плазмы крови собирали у 18, 30, 45, 55 и 66-летних доноров для тестирования с помощью SomaLogic с применением анализа аффинности на основе аптамера SOMAscan, посредством которого, среди прочего, анализировали относительные уровни эотаксина-1 человека. Уровни эотаксина-1 определяли и наносили на график согласно возрастной группе (фиг. 33). Относительные концентрации эотаксина-1 увеличивались с возрастом, что указывает на то, что путь эотаксина-1, включая его первичный рецептор, CCR3, является мишенью для лечения ассоциированных со старением заболеваний, таких как нейродегенеративные заболевания и снижение когнитивных функций. 2.Eotaxin levels and aging human eotaxin-1 levels were determined using a commercially available affinity-based assay (SOMAscan, SomaLogic, Inc., Boulder, Colorado). Plasma samples were collected from 18, 30, 45, 55 and 66 year old donors for SomaLogic testing using the SOMAscan aptamer affinity assay which, among other things, analyzed relative levels of human eotaxin-1. Eotaxin-1 levels were determined and plotted according to age group (FIG. 33). Relative concentrations of eotaxin-1 increased with age, indicating that the eotaxin-1 pathway, including its primary receptor, CCR3, is a target for the treatment of aging-associated diseases such as neurodegenerative diseases and cognitive decline. 2.

Анализы биомаркеров человека.Human biomarker assays.

Цельную кровь от людей, получавших соединение 1, инкубировали с человеческим рекомбинантным эотаксином-1, чтобы вызвать изменение формы эозинофилов (фиг. 34А) или интернализацию рецептора CCR3 (фиг. 34В). Оба анализа продемонстрировали сильный зависимый от концентрации эффект соединения 1 на показатели соответствующих функциональных биомаркеров.Whole blood from humans treated with Compound 1 was incubated with human recombinant eotaxin-1 to induce reshaping of eosinophils (FIG. 34A) or internalization of the CCR3 receptor (FIG. 34B). Both assays demonstrated a strong concentration-dependent effect of Compound 1 on the performance of the respective functional biomarkers.

- 89 041892- 89 041892

Взятые в своей совокупности результаты, полученные в анализах ESC и интернализации рецептораTaken together, results from ESC assays and receptor internalization

CCR3, подтверждают, что соединение 1 действует как ингибитор пути эотаксина-1 человека. В частности, соединение 1 может действовать как мощный ингибитор CCR3, связываясь с этим рецептором.CCR3 confirm that Compound 1 acts as an inhibitor of the human eotaxin-1 pathway. In particular, Compound 1 can act as a potent inhibitor of CCR3 by binding to this receptor.

Данное изобретение, описанное в настоящем документе, также определяется следующими положениями.The invention described herein is also defined by the following provisions.

Способ лечения нейродегенеративного заболевания у субъекта, у которого диагностировано нейродегенеративное заболевание, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы 1A method of treating a neurodegenerative disease in a subject diagnosed with a neurodegenerative disease, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula 1

где А представляет собой СН2, О или N-C1-6-алкил;where A represents CH2, O or NC 1-6 -alkyl;

R1 выбран изR 1 is selected from

NHR1·1, NMeR1·1;NHR 1 1 , NMeR 1 1 ;

NHR1·2, NMeR1·2;NHR 1 2 , NMeR 1 2 ;

NHCH2-R1·3;NHCH2-R 1 3 ;

NH-C3-6-циклоалкила, где необязательно один атом углерода заменен атомом азота, причем указанное кольцо необязательно замещено одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из C1-6алкила, О-С1-6-алкила, NHSO2-фенила, NHCONH-фенила, галогена, CN, SO2-C1-6-алкила, СОО-С1-6-алкила;NH-C 3-6 -cycloalkyl, where optionally one carbon atom is replaced by a nitrogen atom, and the specified ring is optionally substituted by one or two residues selected from the group consisting of C 1 - 6 alkyl, O-C 1-6 -alkyl, NHSO 2- phenyl, NHCONH-phenyl, halogen, CN, SO 2 -C 1-6 -alkyl, COO-C 1-6 -alkyl;

C9 или 10-бициклического кольца, где один или два атома углерода заменены атомами азота и указанная кольцевая система связана через атом азота с основной структурой формулы 1, при этом указанная кольцевая система необязательно замещена одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из C1-6-алкила, COO-C1-6-алкила, C1-6-галогеналкила, O-C1-6-алкила, NO2, галогена, CN, NHSO2C1-6-алкила, метоксифенила;C 9 or 10 -bicyclic ring, where one or two carbon atoms are replaced by nitrogen atoms and the specified ring system is connected through the nitrogen atom to the main structure of formula 1, while the specified ring system is optionally substituted by one or two residues selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, COO-C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, OC 1-6 alkyl, NO2, halogen, CN, NHSO2C 1-6 alkyl, methoxyphenyl;

группы, выбранной из NHCH(пиридинил)СН2СОО-C1-6-алкила, NHCH(СН2О-C1-6алкил)бензимидазолила, необязательно замещенного галогеном или CN; илиa group selected from NHCH(pyridinyl)CH 2 COO-C 1-6 alkyl, NHCH(CH 2 O-C 1-6 alkyl)benzimidazolyl optionally substituted with halogen or CN; or

1-аминоциклопентила, необязательно замещенного метилоксадиазолом;1-aminocyclopentyl optionally substituted with methyloxadiazole;

R1·1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из C1-6-алкила, C2-6-алкенила, C2-6-алкинила, C1-6-галогеналкила, C1-6-алкилен-ОН, С2-6-алкенилен-ОН, C2-6-алкинилен-ОН, CH2CON(C1-6-алкил)2, CH2NHCOH-C3-6-циклоалкила, CN, СО-пиридинила, CONR1·1^1·1·2, COO-C1-6-алкила, N(SO21-6-алкил)(CH2CON(С1-4-алкил)2), O-C1-6-алкила, О-пиридинила, SO2-C1-6-алкила, SO2-C1-6-алкилен-ОН, SO2-C3-6-циклоалкила, SO2-пиперидинила, SO2NHC1-6-алкила, SO2N(C1-6-алкил)2, галогена, CN, СО-морфолинила, СН2-пиридинила или гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из C1-6-алкила, NHC1-6-алкила и =O;R 1 1 is phenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkylene -OH, C2-6-alkenylene-OH, C2-6-alkynylene-OH, CH2CON(C1-6-alkyl)2, CH2NHCOH-C3-6-cycloalkyl, CN, CO-pyridinyl, CONR 1 1 ^ 1 1 2 , COO-C1-6-alkyl, N (SO 2 -C 1-6 -alkyl) (CH 2 CON (C 1-4 -alkyl) 2 ), OC 1-6 -alkyl, O-pyridinyl, SO 2 -C 1-6 -alkyl, SO 2 -C 1-6 -alkylene-OH, SO 2 -C 3-6 -cycloalkyl, SO 2 -piperidinyl, SO2NHC 1-6 -alkyl, SO 2 N (C 1 -6 -alkyl) 2 , halogen, CN, CO-morpholinyl, CH 2 -pyridinyl, or a heterocyclic ring optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-6 -alkyl, NHC 1-6 -alkyl and =O;

R1·1·1 представляет собой Н, C1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, C1-6-галогеналкил, CH2CON(C1-6-алкил)2, СН2СО-азетидинил, C1-6-алкилен-C3-6-циклоалкил, СН2-пиранил, СН2-тетрагидрофуранил, СН2-фуранил, C1-6-алкилен-ОН или тиадиазолил, необязательно замещенный C1-6-алкилом;R 1 1 1 is H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 haloalkyl, CH 2 CON(C 1-6 alkyl) 2 , CH 2 CO-azetidinyl, C 1-6 -alkylene-C 3-6 -cycloalkyl, CH 2 -pyranyl, CH 2 -tetrahydrofuranyl, CH 2 -furanyl, C 1-6 -alkylene-OH or thiadiazolyl, optionally substituted with C 1-6 -alkyl;

R1·1·2 представляет собой Н, C1-6-алкил, SO2C1-6-алкил; илиR 1 1 2 is H, C 1-6 alkyl, SO 2 C 1-6 alkyl; or

R1·1·1 и R1·1·2 вместе образуют четырех-, пяти- или шестичленное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один атом N или О, заменяющий атом углерода в кольце, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из C1-6-алкила, C1-4-алкилен-ОН, ОН, =0; илиR 1 1 1 and R 1 1 2 together form a four-, five- or six-membered carbocyclic ring, optionally containing one N or O atom replacing a carbon atom in the ring, optionally substituted with one or two residues selected from the group, consisting of C 1-6 -alkyl, C 1-4 -alkylene-OH, OH, =0; or

R1·1 представляет собой фенил, где два соседних остатка вместе образуют пяти- или шестичленное карбоциклическое ароматическое или неароматическое кольцо, необязательно содержащее независимо друг от друга один или два N, S или SO2, которые заменяют атом углерода в кольце, причем указанное кольцо необязательно замещено C1-4-алкилом или =0;R 1 1 is phenyl, where two adjacent residues together form a five- or six-membered carbocyclic aromatic or non-aromatic ring, optionally containing one or two N, S or SO2 independently of each other, which replace a carbon atom in the ring, and the specified ring is optional substituted with C 1-4 -alkyl or =0;

R1·2 выбран из гетероарила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из C1-6-алкила, C2-6-алкенила, C2-6-алкинила, С3-6-циклоалкила, СН2СОО-C1-6-алкила, CONR1.2.1R1.2.2, COR1·2·3, COO-C1-6-алкила, CONH2, O-C1-6-алкила, галогена, CN, SO2N(C1-6-алкил)2 или гетероарила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из C1-6-алкила;R 1 2 is selected from heteroaryl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, CH 2 COO-C 1-6 -alkyl, CONR 1 . 2 . 1 R 1 . 2 . 2 , COR 1 2 3 , COO-C 1-6 -alkyl, CONH2, OC 1-6 -alkyl, halogen, CN, SO 2 N(C 1-6 -alkyl) 2 or heteroaryl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-6 alkyl;

гетероарила, необязательно замещенного пяти- или шестичленным карбоциклическим неароматическим кольцом, содержащим независимо друг от друга два N, О, S или S02, которые заменяют атом углерода в кольце;heteroaryl optionally substituted with a five- or six-membered carbocyclic non-aromatic ring independently containing two N, O, S or SO2 replacing a carbon atom in the ring;

ароматического или неароматического C9 или 10-бициклического кольца, где один или два атома уг- 90 041892 лерода заменены на N, О или S, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из N(C1.6-алкил)2, CONH-C1.6-алкила, =О;aromatic or non-aromatic C 9 or 10 -bicyclic ring, where one or two carbon atoms are replaced by N, O or S, each of which is optionally substituted by one or two residues selected from the group consisting of N(C 1 . 6 -alkyl) 2 , CONH-C 1 . 6 -alkyl, =O;

гетероциклического неароматического кольца, необязательно замещенного пиридинилом;a heterocyclic non-aromatic ring optionally substituted with pyridinyl;

4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазола, необязательно замещенного NHCO-C1-6-алкилом,4,5-dihydronaphtho[2,1-d]thiazole, optionally substituted with NHCO-C 1-6 -alkyl,

R121 представляет собой Н, C1.6-алкил, C1.6-алкилен-C3.6-циклоалкил, C1-4-алкилен-фенил, C1.4-алкиленфуранил, C3.6-циклоалкил, С1-4-алкилен-О-С1-4-алкил, C1.6-галогеналкил или пяти- или шестичленное карбоциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее независимо друг от друга один или два N, О, S или SO2, которые заменяют атом углерода в кольце, необязательно замещенное 4-циклопропилметилпиперазинилом;R 1 ' 2 ' 1 represents H, C 1 . 6 -alkyl, C 1 . 6 -alkylene-C 3 . 6 -cycloalkyl, C 1-4 -alkylene-phenyl, C 1 . 4 -alkylenefuranyl, C 3 . 6 -cycloalkyl, C 1-4 -alkylene-O-C 1-4 -alkyl, C 1 . a 6 -haloalkyl or five- or six-membered carbocyclic non-aromatic ring optionally containing independently one or two N, O, S or SO2 replacing a carbon atom in the ring, optionally substituted with 4-cyclopropylmethylpiperazinyl;

R122 представляет собой Н, C1.6-алкил;R 1 ' 2 ' 2 represents H, C 1 . 6 -alkyl;

R123 представляет собой пяти- или шестичленное карбоциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее независимо друг от друга один или два N, О, S или SO2, которые заменяют атом углерода в кольце;R 1 ' 2 ' 3 represents a five - or six-membered carbocyclic non-aromatic ring, optionally containing one or two N, O, S or SO2 independently of each other, which replace a carbon atom in the ring;

R1’3 выбран из фенила, гетероарила или индолила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из C1.6-алкила, С3-6-циклоалкила, O-C1.6-алкила, O-C1.6-галогеналкила, фенила, гетероарила;R 1'3 is selected from phenyl, heteroaryl or indolyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1 . 6 -alkyl, C 3 - 6 -cycloalkyl, OC 1 . 6 -alkyl, OC 1 . 6 -haloalkyl, phenyl, heteroaryl;

R2 выбран из группы, состоящей из C1.6-алкилен-фенила, C1.6-алкилен-нафтила и C1.6-алкиленгетероарила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя остатками, выбранными из группы, состоящей из C1.6-алкила, C1.6-галогеналкила, O-C1.6-алкила, O-C1.6-галогеналкила, галогена;R 2 is selected from the group consisting of C 1 . 6 -alkylene-phenyl, C 1 . 6 -alkylene-naphthyl and C 1 . 6 -alkyleneheteroaryl, each of which is optionally substituted with one, two or three residues selected from the group consisting of C 1 . 6 -alkyl, C 1 . 6 -haloalkyl, OC 1 . 6 -alkyl, OC 1 . 6 -haloalkyl, halogen;

R3 представляет собой Н, C1.6-алкил;R 3 is H, C 1 . 6 -alkyl;

R4 представляет собой Н, C1.6-алкил; илиR 4 is H, C 1 . 6 -alkyl; or

R3 и R4 вместе образуют группу СН2-СН2;R 3 and R 4 together form a CH2-CH2 group;

для лечения нейродегенеративного заболевания у субъекта’for the treatment of a neurodegenerative disease in a subject'

Способ, в котором нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, лобно-височной деменции, болезни Хантингтона, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, глаукомы, миотонической дистрофии, сосудистой деменции, прогрессирующего надъядерного паралича’ Способ, в котором в соединении формулы 1The method wherein the neurodegenerative disease is selected from the group consisting of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, frontotemporal dementia, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, glaucoma, myotonic dystrophy, vascular dementia, progressive supranuclear palsy'. compound of formula 1

А представляет собой СН2, О или N-C1_4-алкил;A represents CH 2 , O or NC 1 _ 4 -alkyl;

R1 выбран изR 1 is selected from

NHR1·1, NMeR11;NHR 1 1 , NMeR 1 '1;

NHR12, NMeR12;NHR 1 ' 2 , NMeR 1 '2;

NHCH2-R1’3;NHCH2-R 1'3 ;

NH-C3.6-циклоалкила, где необязательно один атом углерода заменен атомом азота, причем указанное кольцо необязательно замещено одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из C1.6-алкила, O-C1.6-алкила, NHSO2-фенила, NHCONH-фенила, галогена, CN, SO2-C1.6-алкила, COO-C1.6алкила;NH- C3 . 6 -cycloalkyl, where optionally one carbon atom is replaced by a nitrogen atom, and the specified ring is optionally substituted by one or two residues selected from the group consisting of C 1 . 6 -alkyl, OC 1 . 6 -alkyl, NHSO 2 -phenyl, NHCONH-phenyl, halogen, CN, SO 2 -C 1 . 6 -alkyl, COO-C1.6-alkyl;

C9 или 10-бициклического кольца, где один или два атома углерода заменены атомами азота и указанная кольцевая система связана через атом азота с основной структурой формулы 1, при этом указанная кольцевая система необязательно замещена одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из C1.6-алкила, COO-C1.6-алкила, C1.6-галогеналкила, O-C1.6-алкила, NO2, галогена, CN, NHSO2C1.6-алкила, м-метоксифенила;C 9 or 10-bicyclic ring, where one or two carbon atoms are replaced by nitrogen atoms and the specified ring system is connected through the nitrogen atom to the main structure of formula 1, while the specified ring system is optionally substituted by one or two residues selected from the group consisting of C 1 . 6 -alkyl, COO-C 1 . 6 -alkyl, C 1 . 6 -haloalkyl, OC 1 . 6 -alkyl, NO2, halogen, CN, NHSO2C 1 . 6 -alkyl, m-methoxyphenyl;

группы, выбранной из NHCH(пиридинил)СН2СОО-C1.6-алкила, NHCH(СН2О-C1.6алкил)бензимидазолила, необязательно замещенного атомом Cl; илиa group selected from NHCH(pyridinyl)CH 2 COO-C 1 . 6 -alkyl, NHCH(CH 2 O-C 1 . 6 alkyl)benzimidazolyl, optionally substituted with a Cl atom; or

1-аминоциклопентила, необязательно замещенного метилоксадиазолилом;1-aminocyclopentyl optionally substituted with methyloxadiazolyl;

R1’1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из C1.6-алкила, C1.6-галогеналкила, CH2CON(C1.6-алкил)2, CH2NHCOH-C3-6пиклоалкила, CN, CONR1'1'1R1'1'2, COO-C1.6-алкила, O-C1.6-алкила, SO2-C1.6-алкила, SO2-C1.6-алкилен-ОН, SO2-C3.6-циклоалкила, SO2-пиперидинила, SO2NH-C1.6-алкила, SO2N(C1.6-алкил)2, галогена, CN, СОморфолинила, СН2-пиридинила или гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из C1.6-алкила, NHC1.6-алкила, =О;R 1'1 is phenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1.6-alkyl, C1.6-haloalkyl, CH2CON(C1.6-alkyl)2, CH2NHCOH-C3-6-picloalkyl, CN , CONR 1 ' 1 ' 1 R 1 ' 1 ' 2 , COO-C1. 6 -alkyl, OC 1 . 6 -alkyl, SO 2 -C 1 . 6 -alkyl, SO 2 -C 1 . 6 -alkylene-OH, SO 2 -C 3 . 6 -cycloalkyl, SO 2 -piperidinyl, SO 2 NH-C 1 . 6 -alkyl, SO 2 N(C 1 . 6 -alkyl) 2 , halogen, CN, CO-morpholinyl, CH 2 -pyridinyl, or a heterocyclic ring optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1 . 6 -alkyl, NHC 1 . 6 -alkyl, =O;

R111 представляет собой Н, C1.6-алкил, С3-6-циклоалкил, C1.6-галогеналкил, CH2CON(C1.6-алкил)2, СН2СО-азетидинил, C1.6-алкилен-C3.6-циклоалкил, СН2-пиранил, СН2-тетрагидрофуранил, СН2-фуранил, C1.6-алкилен-ОН или тиадиазолил, необязательно замещенный C1.6-алкилом;R 1 ' 1 ' 1 represents H, C 1 . 6 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, C 1 . 6 -haloalkyl, CH 2 CON(C 1 . 6 -alkyl) 2 , CH 2 CO-azetidinyl, C 1 . 6 -alkylene-C 3 . 6 -cycloalkyl, CH 2 -pyranyl, CH 2 -tetrahydrofuranyl, CH 2 -furanyl, C 1 . 6 -alkylene-OH or thiadiazolyl optionally substituted with C 1 . 6 -alkyl;

R112 представляет собой Н, C1.6-алкил, SO2C1.6-алкил; илиR 1 ' 1 ' 2 represents H, C 1 . 6 -alkyl, SO 2 C 1 . 6 -alkyl; or

R111 и R112 вместе образуют четырех-, пяти- или шестичленное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один атом О, заменяющий атом углерода в кольце, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН2ОН;R 1 ' 1 ' 1 and R 1 ' 1 ' 2 together form a four-, five- or six-membered carbocyclic ring, optionally containing one O atom replacing a carbon atom in the ring, optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH2OH;

R1’2 выбран из гетероарила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из C1.6-алкила, С3-6-циклоалкила, СН2СОО-C1.6-алкила, CONR121R122, COO-C1.6-алкила, CONH2, O-C1.6-алкила, галогена, CN, СО-пирролидинила, СО-морфолинила или гетероарила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из C1.6-алкила;R 1'2 is selected from heteroaryl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1 . 6 -alkyl, C 3 - 6 -cycloalkyl, CH 2 COO-C 1 . 6 -alkyl, CONR 1 ' 2 ' 1 R 1 ' 2 ' 2 , COO-C 1 . 6 -alkyl, CONH2, OC 1 . 6 -alkyl, halogen, CN, CO-pyrrolidinyl, CO-morpholinyl or heteroaryl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1 . 6 -alkyl;

- 91 041892 бензотиазолила, индазолила, дигидроиндолила, инданила, тетрагидрохинолинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из N(C1.6алкил)2, CONH-C1-6-алкил, =0;- 91 041892 benzothiazolyl, indazolyl, dihydroindolyl, indanyl, tetrahydroquinolinyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of N(C 1 .6alkyl) 2 , CONH-C 1-6 -alkyl, =0;

пиперидинила, необязательно замещенного пиридинилом;piperidinyl optionally substituted with pyridinyl;

4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазола, необязательно замещенного NHCO-C1-6-алкилом;4,5-dihydronaphtho[2,1-d]thiazole optionally substituted with NHCO-C 1-6 alkyl;

R121 представляет собой Н, С1-6-алкил;R 1 ' 2 ' 1 represents H, C 1-6 -alkyl;

R122 представляет собой Н, С1-6-алкил;R 1 ' 2 ' 2 represents H, C 1-6 -alkyl;

R13 выбран из фенила, пиразолила, изоксазолила, пиримидинила, индолила или оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, О-С1-б-алкила, О-С1-б-галогеналкила;R 1 ' 3 is selected from phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl, pyrimidinyl, indolyl or oxadiazolyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-6 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, O- C 1- b-alkyl, O-C 1- b-haloalkyl;

R2 выбран изR 2 is selected from

СН2-фенила или СН2-нафтила, которые оба необязательно замещены одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, 0-С1-6-алкила, 0-С1-6-галогеналкила, галогена; илиCH2-phenyl or CH2-naphthyl, both of which are optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, 0-C 1-6 alkyl, 0-C 1 -6 -haloalkyl, halogen; or

СН2-тиофенила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из галогена;CH 2 -thiophenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of halogen;

R3 представляет собой Н, С1-4-алкил;R 3 is H, C 1-4 alkyl;

R4 представляет собой Н, С1-4-алкил; илиR 4 is H, C 1-4 alkyl; or

R3 и R4 вместе образуют группу СН2-СН2,R 3 and R 4 together form a CH2-CH2 group,

Способ, в котором в соединении формулы 1The method in which in the compound of formula 1

А представляет собой СН2, О или NMe;A is CH2, O or NMe;

R1 выбран изR 1 is selected from

NHR1’1, NMeR1’1;NHR 1'1 , NMeR 1'1 ;

NHR1’2, NMeR1’2;NHR 1'2 , NMeR 1'2 ;

NHCH2-R13;NHCH 2 -R 1 '3;

NH-циклогексила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-4-алкила, NHSO2-фенила, NHCONH-фенила, галогена;NH-cyclohexyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, NHSO 2 -phenyl, NHCONH-phenyl, halogen;

NH-пирролидинила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из SO2-C1-4-алкила, СОО-С1-4-алкила;NH-pyrrolidinyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of SO 2 -C 1-4 -alkyl, COO-C 1-4 -alkyl;

пиперидинила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из NHSO2-C1-4-алкила, м-метоксифенила;piperidinyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of NHSO 2 -C 1-4 alkyl, m-methoxyphenyl;

дигидроиндолила, дигидроизоиндолила, тетрагидрохинолинила или тетрагидроизохинолинила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-4-алкила, СОО-С1-4-алкила, С1-4-галогеналкила, О-С1-4-алкила, NO2, галогена;dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, tetrahydroquinolinyl or tetrahydroisoquinolinyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, COO-C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, O-C 1-4 -alkyl, NO2, halogen;

группы, выбранной из NHCH(пиридинил)СН2СОО-С1-4-алкила, NHCH(СН2О-С1-4алкил)бензимидазолила, необязательно замещенного атомом С1; илиa group selected from NHCH(pyridinyl)CH 2 COO-C 1-4 alkyl, NHCH(CH 2 O-C 1-4 alkyl)benzimidazolyl optionally substituted with C1 atom; or

1-аминоциклопентила, необязательно замещенного метилоксадиазолилом;1-aminocyclopentyl optionally substituted with methyloxadiazolyl;

R1’1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-4-алкила, С1-4-галогеналкила, CH2CON(С1-4-алкил)2, CH2NHCONH-C3-6пиклоалкила, CN, CONR111R112, СОО-С1-4-алкила, О-С1-4-алкила, SO2-C1-4-алкила, SO2-C1-4-алкилен-ОН, SO2-C3-6-пиклоалкила, SO2-пиперидинила, SO2NH-С1-4-алкила, SO2N(C1-4-алкил)2, галогена, СО-морфолинила, СН2-пиридинила или имидазолидинила, пиперидинила, оксазинанила, пиразолила, триазолила, тетразолила, оксазолила, оксадиазолила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-4-алкила, NHC1-4-алкила, =O;R 1'1 is phenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1-4alkyl, C1-4haloalkyl, CH2CON(C1-4alkyl)2, CH2NHCONH-C3-6picloalkyl, CN , CONR 1 ' 1 ' 1 R 1 ' 1 ' 2 , COO-C1-4-alkyl, O-C 1-4 -alkyl, SO 2 -C 1-4 -alkyl, SO 2 -C 1-4 -alkylene -OH, SO 2 -C 3-6 -picloalkyl, SO 2 -piperidinyl, SO 2 NH-C 1-4 -alkyl, SO 2 N (C 1-4 -alkyl) 2 , halogen, CO-morpholinyl, CH 2 -pyridinyl or imidazolidinyl, piperidinyl, oxazinanyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, each optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, NHC 1 -4 -alkyl, =O;

R1'1'1 представляет собой Н, С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, С1-4-галогеналкил, CH2CONC1-4-алкил)2, СН2СО-азетидинил, С1-4-алкилен-С3-6-циклоалкил, СН2-пиранил, СН2-тетрагидрофуранил, СН2-фуранил, С1-4-алкилен-ОН или тиадиазолил, необязательно замещенный С1-4-алкилом;R 1 ' 1 ' 1 is H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 haloalkyl, CH 2 CONC 1-4 alkyl) 2 , CH 2 CO-azetidinyl, C 1 -4 -alkylene-C 3-6 -cycloalkyl, CH 2 -pyranyl, CH 2 -tetrahydrofuranyl, CH 2 -furanyl, C 1-4 -alkylene-OH or thiadiazolyl, optionally substituted with C 1-4 -alkyl;

R112 представляет собой Н, С1-4-алкил, SO2C1-4-алкил; илиR 1 ' 1 ' 2 represents H, C 1-4 -alkyl, SO 2 C 1-4 -alkyl; or

R111 и R112 вместе образуют четырех-, пяти- или шестичленное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один атом О, заменяющий атом углерода в кольце, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН2ОН;R 1 ' 1 ' 1 and R 1 ' 1 ' 2 together form a four-, five- or six-membered carbocyclic ring, optionally containing one O atom replacing a carbon atom in the ring, optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH2OH;

R12 выбран из пиридинила, пиридазинила, пирролила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, тиадиазолила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей изR 1 ' 2 is selected from pyridinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of

С1-4-алкила, С3-6-циклоалкила, СН2СОО-С1-4-алкила, CONR121R122, СОО-С1-4-алкила, CONH2, О-С1-4-алкила, галогена, СО-пирролидинила, СО-морфолинила или пиразолила, триазолила, тетразолила, изоксазолила, оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-4-алкила;C 1-4 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, CH 2 COO-C 1-4 -alkyl, CONR 1 ' 2 ' 1 R 1 ' 2 ' 2 , COO-C 1-4 -alkyl, CONH 2 , O-C 1-4 -alkyl, halogen, CO-pyrrolidinyl, CO-morpholinyl or pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-4 - alkyl;

бензотиазолила, индазолила, дигидроиндолила, инданила, тетрагидрохинолинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из N(С1-4-алкил)2, CONH-C1-4-алкил, =0;benzothiazolyl, indazolyl, dihydroindolyl, indanyl, tetrahydroquinolinyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of N(C 1-4 -alkyl) 2 , CONH-C 1-4 -alkyl, =0;

- 92 041892 пиперидинила, необязательно замещенного пиридинилом;- 92 041892 piperidinyl optionally substituted with pyridinyl;

4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазола, необязательно замещенного NHCO-C1.4-алкилом;4,5-dihydronaphtho[2,1-d]thiazole optionally substituted with NHCO-C 1 . 4 -alkyl;

R121 представляет собой Н, С1-4-алкил; R122 представляет собой Н, С1-4-алкил;R 1 ' 2 ' 1 represents H, C1-4-alkyl; R 1 ' 2 ' 2 represents H, C1-4-alkyl;

R1.3 выбран из фенила, пиразолила, изоксазолила, пиримидинила, индолила или оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Ci-4-алкила, С3_6-циклоалкила, O-Ci-4-алкила, O-C1.4-галогеналкила;R 1.3 is selected from phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl, pyrimidinyl, indolyl or oxadiazolyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Ci-4-alkyl, C 3 _ 6 -cycloalkyl, O-Ci-4 -alkyl, OC 1 . 4 -haloalkyl;

R2 выбран изR 2 is selected from

СН2-фенила или СН2-нафтила, которые оба необязательно замещены одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-4-алкила, С1-4-галогеналкила, О-С1-4-галогеналкила, галогена; илиCH 2 -phenyl or CH 2 -naphthyl, which are both optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-4 -alkyl, C 1-4 -haloalkyl, O-C 1-4 -haloalkyl, halogen; or

СН2-тиофенила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из галогена;CH2-thiophenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of halogen;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н; илиR 4 is H; or

R3 и R4 вместе образуют группу СН2-СН2.R 3 and R 4 together form a CH2-CH2 group.

Способ, отличающийся тем, что в формуле 1 А представляет собой СН2, О или NMe;A method characterized in that in formula 1 A is CH 2 , O or NMe;

R1 выбран изR 1 is selected from

NHR11, NMeR11;NHR 1 ' 1 , NMeR 1 '1;

NHR12, NMeR12;NHR 1 ' 2 , NMeR 1 '2;

NHCH2-R13;NHCH2-R 1 '3;

NH-пиперидинила, необязательно замещенного пиридинилом;NH-piperidinyl optionally substituted with pyridinyl;

NH-циклогексила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из t-Bu, NHSO2-фенила, NHCONH-фенила, F;NH-cyclohexyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of t-Bu, NHSO 2 -phenyl, NHCONH-phenyl, F;

NH-пирролидинила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из SO2Me, COO-t-Bu;NH-pyrrolidinyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of SO 2 Me, COO-t-Bu;

пиперидинила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из NHSO2-n-Bu, м-метоксифенила;piperidinyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of NHSO 2 -n-Bu, m-methoxyphenyl;

дигидроиндолила, дигидроизоиндолила, тетрагидрохинолинила или тетрагидроизохинолинила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, COOMe, CF3, OMe, NO2, F, Br;dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, tetrahydroquinolinyl or tetrahydroisoquinolinyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, COOMe, CF 3 , OMe, NO 2 , F, Br;

группы, выбранной из NHCH(пиридинил)СН2СООМе, NHCH(СН2ОМе)бензимидазолила, необязательно замещенного атомом Cl; илиa group selected from NHCH(pyridinyl)CH 2 COOMe, NHCH(CH 2 OMe)benzimidazolyl optionally substituted with a Cl atom; or

1-аминоциклопентила, необязательно замещенного метилоксадиазолилом;1-aminocyclopentyl optionally substituted with methyloxadiazolyl;

R1’1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-пиклогексила, CN, CONR111R112, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-циклопропила, SO2-пиперидинила, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, СО-морфолинила, СН2-пиридинила или имидазолидинила, пиперидинила, оксазинанила, пиразолила, триазолила, тетразолила, оксазолила, оксадиазолила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, NHMe, =O;R 1'1 is phenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-pyclohexyl, CN, CONR 1 ' 1 ' 1 R 1 ' 1 ' 2 , COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO 2 CH 2 CH 2 OH, SO 2 Et, SO 2 -cyclopropyl, SO 2 -piperidinyl, SO 2 NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-morpholinyl, CH2-pyridinyl or imidazolidinyl, piperidinyl, oxazinanyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, each optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, NHMe, =O;

R111 представляет собой Н, Me, Et, t-Bu, i-Pr, циклопропил, CH2-i-Pr, CH2-t-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, СН2СО-азетидинил, СН2-циклопропил, СН2-циклобутил, СН2-пиранил, СН2-тетрагидрофуранил, СН2-фуранил, СН2СН2ОН или тиадиазолил, необязательно замещенный группой Me;R 1 ' 1 ' 1 is H, Me, Et, t-Bu, i-Pr, cyclopropyl, CH 2 -i-Pr, CH 2 -t-Bu, CH(CH 3 )CH 2 CH 3 , CH 2 CHF 2 , CH 2 CONMe 2 , CH 2 CO-azetidinyl, CH 2 -cyclopropyl, CH 2 -cyclobutyl, CH 2 -pyranyl, CH 2 -tetrahydrofuranyl, CH 2 -furanyl, CH 2 CH 2 OH, or thiadiazolyl optionally substituted with Me;

R112 представляет собой Н, Me, Et, SO2Me, SO2Et; илиR 1 ' 1 ' 2 represents H, Me, Et, SO 2 Me, SO 2 Et; or

R111 и R112 вместе образуют четырех-, пяти- или шестичленное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один атом О, заменяющий атом углерода в кольце, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН2ОН;R 1 ' 1 ' 1 and R 1 ' 1 ' 2 together form a four-, five- or six-membered carbocyclic ring, optionally containing one O atom replacing a carbon atom in the ring, optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH2OH;

R1’2 выбран из пиридинила, пирролила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, тиадиазолила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, Pr, Bu, циклопропила, CH2COOEt, CONR121R122, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, СО-пирролидинила, СО-морфолинила или пиразолила, триазолила, тетразолила, изоксазолила, оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен группой Me;R 1'2 is selected from pyridinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, Pr, Bu, cyclopropyl, CH 2 COOEt, CONR 1 ' 2 ' 1 R 1 ' 2 ' 2 , COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-pyrrolidinyl, CO-morpholinyl or pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, each of which is optionally substituted with a Me group;

бензотиазолила, индазолила, дигидроиндолила, инданила, тетрагидрохинолинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из NMe2, CONHMe, =O;benzothiazolyl, indazolyl, dihydroindolyl, indanyl, tetrahydroquinolinyl, each optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of NMe2, CONHMe, =O;

4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазола, необязательно замещенного группой NHCOMe,4,5-dihydronaphtho[2,1-d]thiazole, optionally substituted with an NHCOMe group,

R1’2’1 представляет собой Н, Me;R 1'2'1 represents H, Me;

R1’2’2 представляет собой Н, Me;R 1'2'2 represents H, Me;

R1’3 выбран из фенила, пиразолила, изоксазолила, пиримидинила, индолила или оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоя- 93 041892 щей из Me, Et, Pr, циклопентила, ОМе, OCHF2;R 1'3 is selected from phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl, pyrimidinyl, indolyl, or oxadiazolyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, Pr, cyclopentyl, OMe, OCHF2;

R2 выбран из СН2-фенила или СН2-нафтила, которые оба необязательно замещены одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et; или СН2-тиофенила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Cl, Br;R 2 is selected from CH 2 -phenyl or CH 2 -naphthyl, both of which are optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH 3 , CF 3 , OCF 3 , F, Cl, Br, Et; or CH 2 -thiophenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Cl, Br;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н; илиR 4 is H; or

R3 и R4 вместе образуют группу СН2-СН2. Способ, в котором в формуле 1 А представляет собой СН2, О или NMe;R 3 and R 4 together form a CH2-CH2 group. The method in which in formula 1 A represents CH2, O or NMe;

R1 выбран изR 1 is selected from

NHR1'1;NHR 1 '1;

NHR1'2;NHR 1 '2;

R1'1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-пиклогексила, CN, CONR1'1'1R1·1'2, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-циклопропила, SO2-пиперидинила, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, СО-морфолинила, СН2-пиридинила или имидазолидинила, пиперидинила, оксазинанила, пиразолила, триазолила, тетразолила, оксазолила, оксадиазолила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, NHMe, =O;R 1 ' 1 is phenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-pyclohexyl, CN, CONR 1 ' 1 ' 1 R 1 1 ' 2 , COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO 2 -cyclopropyl, SO 2 -piperidinyl, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-morpholinyl, CH 2 -pyridinyl or imidazolidinyl, piperidinyl, oxazinanil, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl , oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, NHMe, =O;

R1·1'1 представляет собой Н, Me, Et, t-Bu, i-Pr, циклопропил, CH2-i-Pr, CH2-t-Bu, CH(CH3)CH2CH3, CH2CHF2, CH2CONMe2, СН2СО-азетидинил, СН2-циклопропил, СН2-циклобутил, СН2-пиранил, СН2-тетрагидрофуранил, СН2-фуранил, СН2СН2ОН или тиадиазолил, необязательно замещенный группой Me;R 1 1 ' 1 is H, Me, Et, t-Bu, i-Pr, cyclopropyl, CH 2 -i-Pr, CH 2 -t-Bu, CH(CH 3 )CH 2 CH 3 , CH 2 CHF 2 , CH 2 CONMe 2 , CH 2 CO-azetidinyl, CH 2 -cyclopropyl, CH 2 -cyclobutyl, CH 2 -pyranyl, CH 2 -tetrahydrofuranyl, CH 2 -furanyl, CH 2 CH 2 OH, or thiadiazolyl optionally substituted with Me;

R1'1'2 представляет собой Н, Me, Et, SO2Me, SO2Et; илиR 1 ' 1 ' 2 is H, Me, Et, SO 2 Me, SO2 Et; or

R1·1·1 и R1'1'2 вместе образуют четырех-, пяти- или шестичленное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один атом О, заменяющий атом углерода в кольце, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН2ОН;R 1 1 1 and R 1 ' 1 ' 2 together form a four-, five- or six-membered carbocyclic ring, optionally containing one O atom replacing a carbon atom in the ring, optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH 2 OH;

R1'2 выбран из пиридинила, пирролила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, тиадиазолила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, Pr, Bu, циклопропила, CH2COOEt, CONR1'2'1R1'2'2, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, СО-пирролидинила, СОморфолинила или пиразолила, триазолила, тетразолила, изоксазолила, оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен группой Me;R 1 ' 2 is selected from pyridinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, Pr, Bu, cyclopropyl, CH 2 COOEt, CONR 1 ' 2 ' 1 R 1 ' 2 ' 2 , COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-pyrrolidinyl, COmorpholinyl or pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, each of which is optionally substituted with a Me group;

бензотиазолила, индазолила, дигидроиндолила, инданила, тетрагидрохинолинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из NMe2, CONHMe, =O;benzothiazolyl, indazolyl, dihydroindolyl, indanyl, tetrahydroquinolinyl, each optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of NMe2, CONHMe, =O;

4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазола, необязательно замещенного группой NHCOMe,4,5-dihydronaphtho[2,1-d]thiazole, optionally substituted with an NHCOMe group,

R1'2'1 представляет собой Н, Me; R1'2'2 представляет собой Н, Me;R 1 ' 2 ' 1 represents H, Me; R 1 ' 2 ' 2 represents H, Me;

R2 выбран из СН2-фенила или СН2-нафтила, которые оба необязательно замещены одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et;R 2 is selected from CH 2 -phenyl or CH 2 -naphthyl, both of which are optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH 3 , CF 3 , OCF 3 , F, Cl, Br, Et;

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н'R 4 is H'

Способ, в котором в формуле 1The way in which in formula 1

А представляет собой СН2, О или NMe;A is CH2, O or NMe;

R1 выбран изR 1 is selected from

- 94 041892- 94 041892

- 95 041892- 95 041892

- 96 041892- 96 041892

- 97 041892- 97 041892

- 98 041892- 98 041892

- 99 041892- 99 041892

- 100 041892- 100 041892

- 101 041892- 101 041892

R2 выбран изR 2 is selected from

R3 представляет собой Н;R 3 is H;

R4 представляет собой Н; илиR 4 is H; or

R3 и R4 вместе образуют группу СН2-СН2.R 3 and R 4 together form a CH 2 -CH 2 group.

Способ, в котором вводимое соединение формулы 1 представляет собойThe method in which the administered compound of formula 1 is

Способ, в котором вводимое соединение формулы 1 представляет собойThe method in which the administered compound of formula 1 is

Способ, в котором вводимое соединение формулы 1 представляет собойThe method in which the administered compound of formula 1 is

Способ, в котором вводимое соединение формулы 1 представляет собойThe method in which the administered compound of formula 1 is

Способ, в котором вводимое соединение формулы 1 представляет собойThe method in which the administered compound of formula 1 is

Способ, в котором вводимое соединение формулы 1 представляет собойThe method in which the administered compound of formula 1 is

- 102 041892- 102 041892

Способ, в котором вводимое соединение формулы 1 представляет собойThe method in which the administered compound of formula 1 is

Способ, в котором вводимое соединение формулы 1 представляет собойThe method in which the administered compound of formula 1 is

Способ, в котором вводимое соединение формулы 1 представляет собойThe method in which the administered compound of formula 1 is

Способ, в котором что вводимое соединение формулы 1 представляет собойThe way in which that the compound of formula 1 administered is

Способ, в котором вводимое соединение формулы 1 представляет собойThe method in which the administered compound of formula 1 is

Способ, в котором вводимое соединение формулы 1 представляет собойThe method in which the administered compound of formula 1 is

- 103 041892- 103 041892

Способ, в котором вводимое соединение формулы 1 представляет собойThe method in which the administered compound of formula 1 is

Способ, в котором вводимое соединение формулы 1 представляет собойThe method in which the administered compound of formula 1 is

Способ, в котором вводимое соединение формулы 1 представляет собойThe method in which the administered compound of formula 1 is

где R1 представляет собой C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, O-C1-6-галогеналкил, галоген;where R 1 represents C 1-6 -alkyl, C 1-6 -haloalkyl, OC 1-6 -haloalkyl, halogen;

m равен 1, 2 или 3;m is 1, 2 or 3;

R2a и R2b каждый независимо выбраны из Н, C1-6-алкила, C1-6-алкенила, C1-6-αлкинила, С3-6-циклоалкила, СОО-C1-6-алкила, O-C1-6-алкила, CONR2b'1R2b'2, галогена;R 2a and R 2b are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkenyl, C 1-6 αkynyl, C 3-6 cycloalkyl, COO-C 1-6 alkyl, OC 1 -6 -alkyl, CONR 2b '1R 2b ' 2 , halogen;

R2b'1 представляет собой Н, C1-6-алкил, С0-4-алкил-C3-6-циклоалкил, C1-6-галогеналкил;R 2b '1 is H, C 1-6 alkyl, C 0-4 alkyl-C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 haloalkyl;

R2b'2 представляет собой Н, C1-6-αлкил; илиR 2b ' 2 represents H, C 1-6 -αkyl; or

R2b'1 и R2b'2 вместе представляют собой С3-6-алкиленовую группу, образующую с атомом азота гете- 104 041892 роциклическое кольцо, где необязательно один атом углерода кольца заменен на атом кислорода;R 2b '1 and R 2b ' 2 together represent a C 3-6 alkylene group forming a heterocyclic ring with the nitrogen atom, where optionally one carbon atom of the ring is replaced by an oxygen atom;

R3 представляет собой Н, C1-6-алкил;R 3 is H, C 1-6 alkyl;

X представляет собой анион, выбранный из группы, состоящей из хлорида, бромида, йодида, сульфата, фосфата, метансульфоната, нитрата, малеата, ацетата, бензоата, цитрата, салицилата, фумарата, тартрата, дибензоилтартрата, оксалата, сукцината, бензоата и п-толуолсульфоната;X is an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, benzoate, citrate, salicylate, fumarate, tartrate, dibenzoyl tartrate, oxalate, succinate, benzoate, and p-toluenesulfonate ;

j равен 0, 0,5, 1, 1,5 или 2;j is 0, 0.5, 1, 1.5, or 2;

с соединением, образующим сокристалл, выбранным из группы, состоящей из оротовой кислоты, гиппуровой кислоты, L-пироглутаминовой кислоты, D-пироглутаминовой кислоты, никотиновой кислоты, L-(+)-аскорбиновой кислоты, сахарина, пиперазина, 3-гидрокси-2-нафтойной кислоты, муциновой (галактаровой) кислоты, памоевой (эмбоновой) кислоты, стеариновой кислоты, холевой кислоты, дезоксихолевой кислоты, никотинамида, изоникотинамида, сукцинамида, урацила, L-лизина, L-пролина, D-валина, L-аргинина, глицина.with a co-crystal forming compound selected from the group consisting of orotic acid, hippuric acid, L-pyroglutamic acid, D-pyroglutamic acid, nicotinic acid, L-(+)-ascorbic acid, saccharin, piperazine, 3-hydroxy-2- naphthoic acid, mucinic (galactaric) acid, pamoic (embonic) acid, stearic acid, cholic acid, deoxycholic acid, nicotinamide, isonicotinamide, succinamide, uracil, L-lysine, L-proline, D-valine, L-arginine, glycine.

Способ, в котором указанное соединение представляет собой сокристалл формулыA process wherein said compound is a co-crystal of the formula

* (HX)j ftd где R2a представляет собой Н, C1-6-алкил, C1-6-αлкенил, C1-6-алкинил, С3-6-циклоалкил, О-С1-6-алкил, CONR^R2'2;* (HX)j ft d where R 2a is H, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkenyl, C 1-6 alkynyl, C 3-6 -cycloalkyl, O-C 1-6 -alkyl , CONR^R 2 '2;

R2a'1 представляет собой Н, С1-6-алкил, С1-6-галогеналкил;R 2a '1 represents H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl;

R2a'2 представляет собой Н, С1-6-алкил;R 2a ' 2 represents H, C 1-6 -alkyl;

R2b представляет собой Н, С1-6-алкил, С1-6-алкенил, С1-6-алкинил, С3-6-циклоалкил, СОО-С1-6-алкил, О-С1-6-алкил, CONR2b 1R2b 2, галоген;R 2b is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkenyl, C 1-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, COO-C 1-6 alkyl, O-C 1-6 - alkyl, CONR 2b 1 R 2b 2 , halogen;

R2b'1 представляет собой Н, С1-6-алкил, С0-4-алкил-С3-6-циклоалкил, С1-6-галогеналкил; R2b'1 представляет собой Н, С1-6-алкил; илиR 2b '1 represents H, C1-6-alkyl, C0-4-alkyl-C3-6-cycloalkyl, C1-6-haloalkyl; R 2b '1 is H, C1-6 alkyl; or

R2b'1 и R2b'2 вместе представляют собой С3-6-алкиленовую группу, образующую с атомом азота гетероциклическое кольцо, где необязательно один атом углерода кольца заменен на атом кислорода.R 2b '1 and R 2b ' 2 together represent a C 3-6 alkylene group forming a heterocyclic ring with the nitrogen atom, where optionally one carbon atom of the ring is replaced by an oxygen atom.

Способ, в котором указанное соединение представляет собой сокристалл формулыA process wherein said compound is a co-crystal of the formula

R1 представляет собой С1-6-алкил, С1-6-галогеналкил, О-С1-6-галогеналкил, галоген;R 1 is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, O-C 1-6 haloalkyl, halogen;

m равен 1 или 2;m is 1 or 2;

R2a представляет собой Н, С1-4-алкил;R 2a is H, C 1-4 alkyl;

R2b представляет собой Н, CONR2b 1R2b 2;R 2b is H, CONR 2b 1 R 2b 2 ;

R2b'1 представляет собой С1-4-алкил, С0-4-алкил-С3-6-циклоалкил, С1-4-галогеналкил;R 2b '1 is C 1-4 alkyl, C 0-4 alkyl-C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 haloalkyl;

R2b'2 представляет собой Н, С1-4-алкил; илиR 2b ' 2 represents H, C 1-4 -alkyl; or

R2b.1 и R2b'2 вместе представляют собой С3-6-алкиленовую группу, образующую с атомом азота гетероциклическое кольцо, где необязательно один атом углерода кольца заменен на атом кислорода;R 2b.1 and R 2b ' 2 together represent a C 3-6 -alkylene group forming a heterocyclic ring with a nitrogen atom, where optionally one carbon atom of the ring is replaced by an oxygen atom;

R3 представляет собой Н, С1-6-алкил;R 3 is H, C 1-6 alkyl;

X представляет собой анион, выбранный из группы, состоящей из хлорида или дибензоилтартрата;X is an anion selected from the group consisting of chloride or dibenzoyl tartrate;

j равен 1 или 2.j is equal to 1 or 2.

Способ, в котором указанное соединение представляет собой сокристалл формулыA process wherein said compound is a co-crystal of the formula

R2a представляет собой Н, С1-4-алкил; R2b представляет собой Н, CONR2b 1R2b 2;R 2a is H, C 1-4 alkyl; R 2b is H, CONR 2b 1 R 2b 2 ;

R2b'1 представляет собой С1-4-алкил;R 2b '1 represents C 1-4 -alkyl;

R2b'2 представляет собой С1-4-алкил.R 2b ' 2 is C 1-4 alkyl.

- 105 041892- 105 041892

Способ, в котором указанное соединение представляет собой сокристалл формулыA process wherein said compound is a co-crystal of the formula

R2a представляет собой Н, C1-4-алкил;R 2a is H, C 1-4 alkyl;

R2b представляет собой Н, CONR2b'1R2b'2;R 2b is H, CONR 2b '1R 2b '2;

R2b'1 представляет собой С0-4-алкил-C3-6-пиклоалкил;R 2b '1 is C 0-4 alkyl-C 3-6 picloalkyl;

R2b'2 представляет собой Н, C1-4-алкил.R 2b ' 2 is H, C 1-4 alkyl.

Способ, в котором указанное соединение представляет собой сокристалл формулы о^/\The process in which said compound is a co-crystal of the formula o^/\

R2a представляет собой Н, C1-4-алкил;R 2a is H, C 1-4 alkyl;

R2b представляет собой Н, CONR2b'1R2b'2;R 2b is H, CONR 2b '1R 2b '2;

R2b'1 представляет собой C1-4-галогеналкил;R 2b '1 is C 1-4 haloalkyl;

R2b'2 представляет собой Н, C1-4-алкил.R 2b ' 2 is H, C 1-4 alkyl.

Способ, в котором указанное соединение представляет собой сокристалл формулы, где R2b'1 и R2b'2 вместе представляют собой С3-6-алкиленовую группу, образующую с атомом азота гетероциклическое кольцо, причем один атом углерода в кольце необязательно заменен на атом кислорода.A process wherein said compound is a co-crystal of the formula wherein R 2b '1 and R 2b ' 2 together represent a C 3-6 alkylene group forming a heterocyclic ring with the nitrogen atom, with one carbon atom in the ring optionally replaced by an oxygen atom .

Способ, в котором указанное соединение представляет собой сокристалл формулы, представленной ниже,The method in which said compound is a co-crystal of the formula below,

ДНХ);DNKh);

где j равен 0, и соединение, образующее сокристалл, выбрано из группы, состоящей из L-(+)аскорбиновой кислоты, муциновой кислоты, памоевой кислоты, никотиновой кислоты, сукцинамида, никотинамида, изоникотинамида, L-лизина и L-пролина.where j is 0 and the co-crystal forming compound is selected from the group consisting of L-(+)ascorbic acid, mucic acid, pamoic acid, nicotinic acid, succinamide, nicotinamide, isonicotinamide, L-lysine and L-proline.

Способ, в котором указанное соединение представляет собой кристаллическую соль формулы, представленной ниже,The method in which said compound is a crystalline salt of the formula below,

*ди6ензоилтэртрэт*di6enzoyl tartrate

Способ, в котором указанное соединение представляет собой кристаллическую соль формулы, представленной ниже,The method in which said compound is a crystalline salt of the formula below,

’2НС1'2HC1

Способ, в котором указанная кристаллическая соль характеризуется наличием четырех наивысшихThe method in which said crystalline salt is characterized by having the four highest

- 106 041892 пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифракции при 3,72, 13,60, 16,89 и 19,34° 2Θ (±0,05° 2θ) при измерении с использованием излучения CuKa.- 106041892 peaks in the X-ray powder diffraction pattern at 3.72, 13.60, 16.89 and 19.34° 2Θ (±0.05° 2θ) when measured using CuKa radiation.

Способ, в котором указанная кристаллическая соль характеризуется наличием четырех наивысших пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифракции при 16,02, 16,86, 19,45 и 19,71° 2θ (±0,05° 2θ) при измерении с использованием излучения CuKa.A method wherein said crystalline salt is characterized by having the four highest peaks in the X-ray powder diffraction pattern at 16.02, 16.86, 19.45 and 19.71° 2θ (±0.05° 2θ) as measured using CuKa radiation.

Способ, в котором указанное соединение содержит по меньшей мере один сокристалл соединения формулы и фармацевтически приемлемый носитель.A method wherein said compound contains at least one co-crystal of a compound of the formula and a pharmaceutically acceptable carrier.

Способ, в котором соединение формулы 1 вводят в форме отдельных оптических изомеров, смеси отдельных энантиомеров, рацемата или в форме энантиомерно чистых соединений.A method in which a compound of formula 1 is administered in the form of individual optical isomers, a mixture of individual enantiomers, a racemate, or in the form of enantiomerically pure compounds.

Способ, в котором указанное соединение представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента одно или более соединений формулы, указанной ниже,A method wherein said compound is a pharmaceutical composition containing one or more compounds of the formula below as an active ingredient,

где R1 представляет собой Н, C1-6-алкил, С0-4-αлкил-C3-6-циклоалкил, C1-6-галогенαлкил;where R 1 represents H, C 1-6 -alkyl, C 0-4 -αkyl-C 3-6 -cycloalkyl, C 1-6 -halogenalkyl;

R2 представляет собой Н, C1-6-aлкил;R 2 is H, C 1-6 -alkyl;

X представляет собой анион, выбранный из группы, состоящей из хлорида или 1/2 дибензоилтартрата;X is an anion selected from the group consisting of chloride or 1/2 dibenzoyl tartrate;

j равен 1 или 2, первый разбавитель, второй разбавитель, связующее вещество, разрыхлитель и смазывающее вещество.j is 1 or 2, a first diluent, a second diluent, a binder, a disintegrant, and a lubricant.

Способ, в которомThe way in which

R1 представляет собой Н, метил;R 1 is H, methyl;

R2 представляет собой Н, метил;R 2 is H, methyl;

X представляет собой анион, выбранный из группы, состоящей из хлорида или 1/2 дибензоилтартрата;X is an anion selected from the group consisting of chloride or 1/2 dibenzoyl tartrate;

j равен 1 или 2.j is equal to 1 or 2.

Способ, в которомThe way in which

X представляет собой хлорид; и j равен 2.X is chloride; and j is 2.

Способ, в котором фармацевтическая композиция дополнительно содержит дополнительный разрыхлитель.A method wherein the pharmaceutical composition further comprises an additional disintegrant.

Способ, в котором фармацевтическая композиция дополнительно содержит дополнительный скользящий агент.The method, in which the pharmaceutical composition further comprises an additional sliding agent.

Способ, в котором разбавитель фармацевтической композиции дополнительно содержит порошкообразную целлюлозу, безводный двухосновной фосфат кальция, дигидрат двухосновного фосфата кальция, эритрит, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, маннит, предварительно желатинизированный крахмал или ксилит.The method wherein the pharmaceutical composition diluent further comprises powdered cellulose, anhydrous dibasic calcium phosphate, dibasic calcium phosphate dihydrate, erythritol, low substituted hydroxypropyl cellulose, mannitol, pregelatinized starch or xylitol.

Способ, в котором смазывающее вещество фармацевтической композиции представляет собой тальк, полиэтиленгликоль, бегенат кальция, стеарат кальция, гидрированное касторовое масло или стеарат магния.A process wherein the lubricant of the pharmaceutical composition is talc, polyethylene glycol, calcium behenate, calcium stearate, hydrogenated castor oil or magnesium stearate.

Способ, в котором связующее вещество фармацевтической композиции представляет собой коповидон (сополимеризаты винилпирролидона с другими виниловыми производными), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ) или поливинилпирролидон (повидон).A method in which the binder of the pharmaceutical composition is copovidone (copolymers of vinylpyrrolidone with other vinyl derivatives), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC) or polyvinylpyrrolidone (povidone).

Способ, в котором разрыхлитель в фармацевтической композиции по данному пункту представляет собой кукурузный крахмал.A method wherein the disintegrant in the pharmaceutical composition of this item is corn starch.

Способ, в котором необязательное скользящее вещество в фармацевтической композиции представляет собой коллоидный диоксид кремния.A process wherein the optional lubricant in the pharmaceutical composition is colloidal silicon dioxide.

Способ, в котором фармацевтическая композиция дополнительно содержит, %: активный ингредиент - 10-90; разбавитель - 15-70; разбавитель - 25-30; связующее вещество - 0-30; разрыхлитель - 1-12; и смазывающее вещество - 0,1-3.The method, in which the pharmaceutical composition additionally contains, %: active ingredient - 10-90; thinner - 15-70; thinner - 25-30; binder - 0-30; baking powder - 1-12; and lubricant - 0.1-3.

Способ, в котором фармацевтическая композиция дополнительно содержит, %: активный ингредиент - 30-70; разбавитель - 120-75; разбавитель - 25-30; связующее вещество - 2-30; буферный агент - 0,5-20; разрыхлитель - 1-12; и смазывающее вещество - 0,1-3.The method, in which the pharmaceutical composition additionally contains, %: active ingredient - 30-70; thinner - 120-75; thinner - 25-30; binder - 2-30; buffer agent - 0.5-20; baking powder - 1-12; and lubricant - 0.1-3.

Способ, в котором дополнительный разрыхлитель фармацевтической композиции представляет собой кросповидон.The method wherein the additional disintegrant of the pharmaceutical composition is crospovidone.

Способ, в котором фармацевтическая композиция представлена в лекарственной форме капсулы, таблетки или таблетки с пленочным покрытием.A method in which the pharmaceutical composition is presented in the dosage form of a capsule, tablet or film-coated tablet.

- 107 041892- 107 041892

Способ, в котором фармацевтическая композиция дополнительно содержит 2-4% пленочного покрытия.A method in which the pharmaceutical composition additionally contains 2-4% film coating.

Способ, в котором пленочное покрытие содержит пленкообразующий агент, пластификатор, скользящее вещество и необязательно один или более пигментов.A method in which the film coating contains a film-forming agent, a plasticizer, a lubricant, and optionally one or more pigments.

Способ, в котором пленочное покрытие содержит поливиниловый спирт (ПВС) или гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), полиэтиленгликоль (ПЭГ), тальк, диоксид титана и оксид железа.A method in which the film coating contains polyvinyl alcohol (PVA) or hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), polyethylene glycol (PEG), talc, titanium dioxide and iron oxide.

Следует понимать, что данное изобретение не ограничено конкретными описанными аспектами, поскольку они могут варьироваться. Также следует понимать, что терминология, использованная в данном контексте, предназначена для описания лишь конкретных аспектов, и она не является ограничивающей, следовательно, данное изобретение ограничено лишь прилагаемой формулой изобретения.It should be understood that this invention is not limited to the specific aspects described, as they may vary. It should also be understood that the terminology used in this context is intended to describe only specific aspects and is not intended to be limiting, hence the invention is limited only by the appended claims.

При указании диапазона значений следует понимать, что в данное изобретение включено каждое промежуточное значение между верхним и нижним пределом указанного диапазона с точностью до десятой доли нижнего предела, если из контекста очевидно не следует иное, а также любое другое указанное или промежуточное значение в данном диапазоне. Верхний и нижний пределы этих меньших диапазонов могут быть независимо включены в меньшие диапазоны и также включены в данное изобретение, кроме любого специально исключенного предела в указанном диапазоне. Если заявленный диапазон включает один или оба предела, то диапазоны, исключающие один или оба из включенных пределов, также включены в данное изобретение.When specifying a range of values, it should be understood that this invention includes every intermediate value between the upper and lower limits of the specified range, to the nearest tenth of the lower limit, unless the context clearly requires otherwise, as well as any other specified or intermediate value in this range. The upper and lower limits of these smaller ranges can be independently included in the smaller ranges and are also included in this invention, except for any specifically excluded limit in the specified range. If the claimed range includes one or both of the limits, then ranges excluding one or both of the included limits are also included in this invention.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно подразумевается специалистом в области, к которой относится данное изобретение. Несмотря на то что при практическом осуществлении или испытании данного изобретения могут быть также использованы любые способы и материалы, такие же, как описаны в настоящем документе, или их эквиваленты, в данном контексте описаны типичные иллюстративные способы и материалы.Unless otherwise indicated, all technical and scientific terms used in this document have the same meaning as is generally understood by a person skilled in the art to which this invention pertains. While any methods and materials such as those described herein, or their equivalents, may also be used in the practice or testing of this invention, typical illustrative methods and materials are described herein.

Все публикации и патенты, цитированные в данном документе, включены в него посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация или патент были специально и в отдельности указаны как включенные посредством ссылки, и включены в данный документ посредством ссылки для раскрытия и описания способов и/или материалов, в связи с которыми цитированы данные публикации. Цитирование любой публикации предназначено для ее описания до даты подачи, и его не следует толковать как признание того, что данное изобретение не имеет права предшествовать такой публикации в силу предшествующего изобретения. Кроме того, приведенные даты публикаций могут отличаться от фактических дат публикаций, для которых может потребоваться независимое подтверждение.All publications and patents cited in this document are incorporated herein by reference as if each individual publication or patent were specifically and individually indicated as being incorporated by reference, and are incorporated herein by reference to disclose and describe methods and/or materials in connection with which these publications are cited. The citation of any publication is intended to describe it prior to the filing date and should not be construed as an admission that the present invention is not entitled to predate such publication by virtue of prior invention. In addition, publication dates shown may differ from actual publication dates, which may require independent verification.

Следует отметить, что в данном контексте и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылку на формы множественного числа, если из контекста очевидно не следует иное. Дополнительно следует отметить, что формула изобретения может быть составлена для исключения любого необязательного элемента. Таким образом, указанное утверждение предназначено в качестве предварительной основы для применения такой исключающей терминологии, как исключительно, только и т.п., в отношении перечисления элементов формулы изобретения, или для применения отрицательного ограничения.It should be noted that in this context and in the appended claims, singular forms include reference to plural forms, unless the context clearly dictates otherwise. Additionally, it should be noted that the claims may be drafted to exclude any optional element. Thus, said statement is intended as a preliminary basis for the use of such exclusive terminology as exclusively, only, etc., in relation to the enumeration of the elements of the claims, or for the application of a negative limitation.

Специалистам в данной области техники при прочтении данного описания станет понятно, что каждый из независимых аспектов, описанных и иллюстрированных в данном документе, имеет отдельные компоненты и признаки, которые можно без труда выделить или объединить с признаками любого из нескольких других аспектов, без отступления от объема и сущности данного изобретения. Любой цитированный способ может быть осуществлен в порядке перечисленных действий или в любом другом порядке, который является логически возможным.Those skilled in the art will appreciate upon reading this disclosure that each of the independent aspects described and illustrated herein has separate components and features that can be readily isolated or combined with features of any of several other aspects, without departing from the scope. and essence of this invention. Any method cited may be carried out in the order of the steps listed, or in any other order that is logically possible.

Несмотря на то что описанное выше изобретение для ясности понимания подробно описано в качестве иллюстрации и примера, специалистам в данной области техники без труда понятно в свете идеи данного изобретения, что в отношении данного изобретения могут быть сделаны определенные изменения и модификации без отступления от сущности или объема прилагаемой формулы изобретения.While the invention described above has been described in detail for purposes of clarity of understanding by way of illustration and example, it will be readily understood by those skilled in the art in light of the spirit of the present invention that certain changes and modifications may be made to the present invention without departing from the spirit or scope. the appended claims.

Соответственно изложенное выше описание предназначено лишь для иллюстрации принципов данного изобретения. Следует понимать, что специалисты в данной области техники могут установить различные перестановки, которые несмотря на отсутствие их специального описания или изображения в данном документе воплощают принципы данного изобретения и входят в его сущность и объем. Кроме того, все примеры и условные термины, использованные в данном документе, принципиально предназначены для облегчения понимания читателем принципов данного изобретения и концепций, внесенных авторами изобретения в развитие данной области техники, и их следует толковать без ограничения до таких конкретных приведенных примеров и условий. Кроме того, в данном контексте все утверждения с цитированием принципов, аспектов и аспектов данного изобретения, а также его конкретных примеров включают и их структурные, и их функциональные эквиваленты.Accordingly, the foregoing description is only intended to illustrate the principles of the present invention. It should be understood that those skilled in the art can ascertain various permutations which, while not specifically described or depicted herein, embody the principles of the present invention and are within its spirit and scope. In addition, all examples and conventions used herein are principally intended to facilitate the reader's understanding of the principles of this invention and the concepts introduced by the inventors in the development of the art, and should be construed without limitation to such specific examples and conditions given. In addition, in this context, all statements citing the principles, aspects and aspects of the present invention, as well as specific examples thereof, include both their structural and their functional equivalents.

Кроме того, предусмотрено, что такие эквиваленты включают известные в данный момент эквиваленты, а также эквивалентные, которые будут разработаны в будущем, т.е. любые разработанные элементы, которые выполняют ту же функцию, независимо от структуры. Таким образом, объем данногоFurther, such equivalents are contemplated to include currently known equivalents as well as equivalents to be developed in the future, i.e. any designed elements that perform the same function, regardless of the structure. Thus, the volume of this

- 108 -- 108 -

Claims (8)

изобретения не ограничен иллюстративными аспектами, представленными и описанными в данном документе. Напротив, объем и сущность данного изобретения определены прилагаемой формулой изобретения.The invention is not limited to the illustrative aspects presented and described in this document. On the contrary, the scope and spirit of this invention is defined by the appended claims. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Способ лечения ассоциированных со старением потери нейронов, нарушения памяти или потери координации движений у субъекта, у которого диагностированы ассоциированные со старением потеря нейронов, нарушение памяти или потеря координации движений, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы 1, его фармацевтически приемлемой соли или его оптического изомера, причем соединение формулы 1 имеет следующую структуру:1. A method of treating aging-associated neuronal loss, memory impairment, or loss of motor coordination in a subject diagnosed with aging-associated neuronal loss, memory impairment, or loss of motor coordination, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or optical isomer, and the compound of formula 1 has the following structure: где А представляет собой CH2, О или N-C1.6-алкил;where A represents CH2, O or NC 1 . 6 -alkyl; R1 выбран изR 1 is selected from NHR1·1, NMeR1·1;NHR 1 1 , NMeR 1 1 ; NHR1·2, NMeR1·2;NHR 1 2 , NMeR 1 2 ; NHCH2-R1·3;NHCH2-R 1 3 ; NH-Cз.6-циклоалкила, где необязательно один атом углерода заменен атомом азота, причем указанное кольцо необязательно замещено одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1.6-алкила, О-С1.6-алкила, NHSO2-фенила, NHCONH-фенила, галогена, CN, SO2-C1.6-алкила, COO-C1.6алкила;NH-Cz. 6 -cycloalkyl, where optionally one carbon atom is replaced by a nitrogen atom, and the specified ring is optionally substituted by one or two residues selected from the group consisting of C1. 6 -alkyl, O-C 1 . 6 -alkyl, NHSO 2 -phenyl, NHCONH-phenyl, halogen, CN, SO 2 -C 1 . 6 -alkyl, COO-C1.6-alkyl; С9 или 10-бициклического кольца, где один или два атома углерода заменены атомами азота и указанная кольцевая система связана через атом азота с основной структурой формулы 1, при этом указанная кольцевая система необязательно замещена одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1.6-алкила, СОО-С1.6-алкила, С1.6-галогеналкила, О-С1.6-алкила, NO2, галогена, CN, NHSO2С1.6-алкила, метоксифенила;C 9 or 10 -bicyclic ring, where one or two carbon atoms are replaced by nitrogen atoms and the specified ring system is connected through the nitrogen atom to the main structure of formula 1, while the specified ring system is optionally substituted by one or two residues selected from the group consisting of C1 . 6 -alkyl, COO-C 1 . 6 -alkyl, C 1 . 6 -haloalkyl, O-C 1 . 6 -alkyl, NO2, halogen, CN, NHSO2C1. 6 -alkyl, methoxyphenyl; группы, выбранной из NHCH(пиридинил)СН2СОО-C1.6-алкила, NHCH(CH2O-C1.6алкил)бензимидазолила, необязательно замещенного галогеном или CN;a group selected from NHCH(pyridinyl)CH 2 COO-C 1 . 6 -alkyl, NHCH(CH2O-C 1 . 6 alkyl)benzimidazolyl optionally substituted with halogen or CN; пиперидинила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из NHSO2-C1.4-алкила или м-метоксифенила; илиpiperidinyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of NHSO 2 -C 1 .4-alkyl or m-methoxyphenyl; or 1-аминоциклопентила, необязательно замещенного метилоксадиазолом;1-aminocyclopentyl optionally substituted with methyloxadiazole; R1·1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1.6-алкила, С2.6-алкенила, С2.6-алкинила, С1.6-галогеналкила, С1.6-алкилен-ОН, С2.6-алкенилен-ОН, С2.6-алкинилен-ОН, CH2CON(C1.6-алкил)2, CH2NHCONH-C3.6-циклоалкила, СО-пиридинила, CONR1·1·^1·1·2, СОО-С1.6-алкила, N(SO2-C1.6-алкил)(CH2CON(C1.4-алкил)2), О-С1.6-алкила, О-пиридинила, SO2-C1.6-алкила, SO2-C1.6-алкилен-ОH, SO2-C3.6-циклоалкила, SO2-пиперидинила, SO2NHС1.6-алкила, SO2N(C1.6-алкил)2, галогена, CN, СО-морфолинила, CH2-пиридинила или гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1.6-алкила, NHC1.6-алкила и =O;R 1 1 is phenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1.6 alkyl, C2.6 alkenyl, C2.6 alkynyl, C1.6 haloalkyl, C1.6 alkylene -OH, C2.6-alkenylene-OH, C2.6-alkynylene-OH, CH2CON(C1.6-alkyl)2, CH2NHCONH-C3.6-cycloalkyl, CO-pyridinyl, CONR 1 1 ^ 1 1 2 , COO-C1. 6 -alkyl, N (SO 2 -C 1 . 6 -alkyl) (CH 2 CON (C 1 .4-alkyl) 2 ), O-C 1 . 6 -alkyl, O-pyridinyl, SO 2 -C 1 . 6 -alkyl, SO 2 -C 1 . 6 -alkylene-OH, SO 2 -C 3 . 6 -cycloalkyl, SO 2 -piperidinyl, SO2NHC1. 6 -alkyl, SO 2 N(C 1 . 6 -alkyl) 2 , halogen, CN, CO-morpholinyl, CH 2 -pyridinyl, or a heterocyclic ring optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1. 6 -alkyl, NHC 1 . 6 -alkyl and =O; R1·1·1 представляет собой Н, С1.6-алкил, С3.6-циклоалкил, С1.6-галогеналкил, CH2CON(C1.6-алкил)2, CH2CO-азетидинил, С1.6-алкилен-С3.6-циклоалкил, СН2-пиранил, СН2-тетрагидрофуранил, СН2-фуранил, С1.6-алкилен-ОН или тиадиазолил, необязательно замещенный С1.6-алкилом;R 1 · 1 · 1 represents H, C1. 6 -alkyl, C 3 . 6 -cycloalkyl, C 1 . 6 -haloalkyl, CH 2 CON(C 1 . 6 -alkyl) 2 , CH 2 CO-azetidinyl, C 1 . 6 -alkylene-C 3 . 6 -cycloalkyl, CH 2 -pyranyl, CH 2 -tetrahydrofuranyl, CH 2 -furanyl, C1. 6- alkylene-OH or thiadiazolyl optionally substituted with C1. 6 -alkyl; R1·1·2 представляет собой Н, С1.6-алкил, SO2C1.6-алкил; илиR 1 · 1 · 2 is H, C1. 6 -alkyl, SO 2 C 1 . 6 -alkyl; or R1·1·1 и R1·1·2 вместе образуют четырех-, пяти- или шестичленное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один атом N или О, заменяющий атом углерода в кольце, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1.6-алкила, С1.4-алкилен-ОН, ОН, =O; илиR 1 1 1 and R 1 1 2 together form a four-, five- or six-membered carbocyclic ring, optionally containing one N or O atom replacing a carbon atom in the ring, optionally substituted with one or two residues selected from the group, consisting of C1. 6 -alkyl, C1. 4- alkylene-OH, OH, =O; or R1·1 представляет собой фенил, где два соседних остатка вместе образуют пяти- или шестичленное карбоциклическое ароматическое или неароматическое кольцо, необязательно содержащее независимо друг от друга один или два N, S или SO2, которые заменяют атом углерода в кольце, причем указанное кольцо необязательно замещено С1.4-алкилом или =0;R 1 · 1 is phenyl, where two adjacent residues together form a five- or six-membered carbocyclic aromatic or non-aromatic ring, optionally containing one or two N, S or SO 2 independently of each other, which replace a carbon atom in the ring, and the specified ring optionally substituted with C1. 4 -alkyl or =0; R1·2 выбран из гетероарила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1.6-алкила, С2.6-алкенила, С2.6-алкинила, С3.6-циклоалкила, CH2COO-C1.6-алкила, CONR1·2·1R1·2·2, COR1·2·3, С00-С1.6-алкила, CONH2, 0-С1.6-алкила, галогена, CN, SO2N(C1.6-алкил)2 или гетероарила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1.6-алкила;R 1 2 is selected from heteroaryl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1. 6 -alkyl, C 2 . 6 -alkenyl, C 2 . 6 -alkynyl, C 3 . 6 -cycloalkyl, CH 2 COO-C 1 . 6 -alkyl, CONR 1 2 1 R 1 2 2 , COR 1 2 3 , C00-C1. 6 -alkyl, CONH 2 , 0-C1. 6 -alkyl, halogen, CN, SO 2 N(C 1 . 6 -alkyl) 2 or heteroaryl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1. 6 -alkyl; - 109 041892 гетероарила, необязательно замещенного пяти- или шестичленным карбоциклическим неароматическим кольцом, содержащим независимо друг от друга два N, О, S или SO2, которые заменяют атом углерода в кольце;- 109 041892 heteroaryl optionally substituted with a five- or six-membered carbocyclic non-aromatic ring independently containing two N, O, S or SO2 replacing a carbon atom in the ring; ароматического или неароматического С9 или 10-бициклического кольца, где один или два атома углерода заменены на N, О или S, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из N(C1.6-алкил)2, CONH-C1.6-алкuлα, =О;aromatic or non-aromatic C9 or 10 -bicyclic ring, where one or two carbon atoms are replaced by N, O or S, each of which is optionally substituted by one or two residues selected from the group consisting of N(C 1 . 6 -alkyl) 2 , CONH-C 1 . 6 -alkylα, =O; гетероциклического неароматического кольца, необязательно замещенного пиридинилом;a heterocyclic non-aromatic ring optionally substituted with pyridinyl; 4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазола, необязательно замещенного NHCO-C1.6-алкилом;4,5-dihydronaphtho[2,1-d]thiazole optionally substituted with NHCO-C 1 . 6 -alkyl; R121 представляет собой Н, С1-б-алкил, С1_б-алкилен-С3_б-циклоалкил, С1-4-алкилен-фенил, С1-4-алкилен-фуранил, С3.б-циклоалкил, С1_4-алкилен-О-С1_4-алкил, С1-б-галогеналкил или пяти- или шестичленное карбоциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее независимо друг от друга один или два N, О, S или SO2, которые заменяют атом углерода в кольце, необязательно замещенное 4-циклопропилметилпиперазинилом;R 1 ' 2 ' 1 represents H, C 1-b -alkyl, C 1 _ b -alkylene-C 3 _ b -cycloalkyl, C 1 - 4 -alkylene-phenyl, C 1 - 4 -alkylene-furanyl, C 3 .b-cycloalkyl, C 1 _ 4 -alkylene-O-C 1 _ 4 -alkyl, C 1-b -haloalkyl or a five- or six-membered carbocyclic non-aromatic ring, optionally containing independently one or two N, O, S or SO2 which replaces a carbon atom in the ring, optionally substituted with 4-cyclopropylmethylpiperazinyl; R122 представляет собой Н, С1-б-алкил;R 1 ' 2 ' 2 represents H, C 1-b -alkyl; R123 представляет собой пяти- или шестичленное карбоциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее независимо друг от друга один или два N, О, S или SO2, которые заменяют атом углерода в кольце;R 1 ' 2 ' 3 represents a five - or six-membered carbocyclic non-aromatic ring, optionally containing one or two N, O, S or SO 2 independently of each other, which replace a carbon atom in the ring; R1’3 выбран из фенила или гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1.б-алкила, С3_б-циклоалкила, О-С1_б-алкила, О-С^-галогеналкила, фенила, гетероарила;R 1'3 is selected from phenyl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1. b -alkyl, C 3 _ b -cycloalkyl, O-C 1 _ b -alkyl, O-C ^-haloalkyl, phenyl, heteroaryl; R2 выбран из группы, состоящей из С1-б-алкилен-фенила, С1-б-алкилен-нафтила и С1_б-алкиленгетероарила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1.б-алкила, С1-б-галогеналкила, О-С1-б-алкила, О-С1-б-галогеналкила, галогена;R 2 is selected from the group consisting of C 1 - b -alkylene-phenyl, C 1 - b -alkylene-naphthyl and C 1 - b -alkyleneheteroaryl, each of which is optionally substituted with one, two or three residues selected from the group consisting from C1. b -alkyl, C 1-b -haloalkyl, O-C 1 - b -alkyl, O-C 1 - b -haloalkyl, halogen; R3 представляет собой Н, С1.б-алкил;R 3 is H, C1. b -alkyl; R4 представляет собой Н, С1.б-алкил; илиR 4 is H, C1. b -alkyl; or R3 и R4 вместе образуют группу CH2-CH2, где гетероарильная группа представляет собой пяти- или шестичленное ароматическое кольцо или пяти-десятичленное бициклическое ароматическое кольцо, которое может содержать один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, где гетероциклическое неароматическое кольцо представляет собой пяти-, шести- или семичленное неароматическое кольцо или пяти-десятичленное бициклическое неароматическое кольцо, которое может содержать один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, и где введение терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 осуществляют периферическим путем, так что соединение не проникает через гематоэнцефалический барьер в значительных концентрациях.R 3 and R 4 together form a CH2-CH2 group where the heteroaryl group is a five or six membered aromatic ring or a five to ten membered bicyclic aromatic ring which may contain one, two or three heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, where the heterocyclic non-aromatic ring is a five-, six-, or seven-membered non-aromatic ring or a five-to-ten-membered bicyclic non-aromatic ring which may contain one, two, or three heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, and wherein administration of a therapeutically effective amount of a compound of formula 1 is peripherally, so that the compound does not cross the blood-brain barrier in significant concentrations. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в соединении формулы 12. The method according to claim 1, characterized in that in the compound of formula 1 А представляет собой CH2, О или N-C1.4-алкил;A is CH2, O or NC 1 . 4 -alkyl; R1 выбран изR 1 is selected from NHR1'1, NMeR11;NHR 1 ' 1 , NMeR 1 '1; NHR12, NMeR12;NHR 1 ' 2 , NMeR 1 '2; NHCH2-R13;NHCH2-R 1 '3; NH-C3.б-циклоалкила, где необязательно один атом углерода заменен атомом азота, причем указанное кольцо необязательно замещено одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-б-алкила, О-С1-б-алкила, NHSO2-фенила, NHCONH-фенила, галогена, CN, SO2-C1.б-алкила, СОО-С1-6алкила;NH- C3 . b -cycloalkyl, where optionally one carbon atom is replaced by a nitrogen atom, and the specified ring is optionally substituted by one or two residues selected from the group consisting of C 1-b -alkyl, O-C 1 -b -alkyl, NHSO 2 -phenyl, NHCONH-phenyl, halogen, CN, SO 2 -C 1 . b -alkyl, COO-C1-6 alkyl; С9 или 10-бициклического кольца, где один или два атома углерода заменены атомами азота и указанная кольцевая система связана через атом азота с основной структурой формулы 1, при этом указанная кольцевая система необязательно замещена одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1.б-алкила, СОО-С1_б-алкила, С1.б-галогеналкила, О-С1_б-алкила, NO2, галогена, CN, NHSO2С1.б-алкила, м-метоксифенила;C9 and l and 10 -bicyclic ring, where one or two carbon atoms are replaced by nitrogen atoms and the specified ring system is connected through the nitrogen atom to the main structure of formula 1, while the specified ring system is optionally substituted by one or two residues selected from the group consisting of C1. b -alkyl, COO-C 1 _ b -alkyl, C1. b -haloalkyl, O-C 1 _ b -alkyl, NO 2 , halogen, CN, NHSO 2 C1. b -alkyl, m-methoxyphenyl; группы, выбранной из NHCH(пиридинил)CH2COO-C1.б-алкила, NHCH(CH2O-C1.балкил)бензимидазолила, необязательно замещенного атомом Cl; илиa group selected from NHCH(pyridinyl)CH 2 COO-C 1 . b -alkyl, NHCH(CH 2 OC 1 . b alkyl)benzimidazolyl, optionally substituted with a Cl atom; or 1-аминоциклопентила, необязательно замещенного метилоксадиазолилом;1-aminocyclopentyl optionally substituted with methyloxadiazolyl; R1’1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1.б-алкила, С1-б-галогеналкила, CH2CON(C1.б-алкил)2, CH2NHCONH-C3.бциклоалкила, CONR111R112, СОО-С1-б-алкила, О-С1-б-алкила, SO2-C1.б-алкила, SO2-C1.б-алкилен-ОН, SO2-C3.б-циклоалкила, SO2-пиперидинила, SO2NH-C1.б-алкила, SO2N(C1.б-алкил)2, галогена, CN, СО-морфолинила, СН2-пиридинила или гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-б-алкила, NHC1.б-алкила, =О;R 1'1 is phenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1.b-alkyl, C1-b-haloalkyl, CH2CON(C1.b-alkyl)2, CH2NHCONH-C3.b-cycloalkyl, CONR 1 ' 1 ' 1 R 1 ' 1 ' 2 , COO-C1- b -alkyl, O-C 1 - b -alkyl, SO 2 -C 1 . b -alkyl, SO 2 -C 1 . b -alkylene-OH, SO 2 -C 3 . b -cycloalkyl, SO 2 -piperidinyl, SO 2 NH-C 1 . b -alkyl, SO 2 N(C 1 . b -alkyl) 2 , halogen, CN, CO-morpholinyl, CH 2 -pyridinyl or a heterocyclic ring optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1-b -alkyl, NHC 1 . b -alkyl, =O; R111 представляет собой Н, С1.б-алкил, С3_б-циклоалкил, С1.б-галогеналкил, CH2CON(C1.б-алкил)2, СН2СО-азетидинил, С1_б-алкилен-С3_б-циклоалкил, СН2-пиранил, СН2-тетрагидрофуранил, СН2-фуранил,R 1 ' 1 ' 1 represents H, C1. b -alkyl, C 3 _ b -cycloalkyl, C1. b -haloalkyl, CH 2 CON (C 1 . b -alkyl) 2 , CH 2 CO-azetidinyl, C 1 _ b -alkylene-C 3 _ b -cycloalkyl, CH 2 -pyranyl, CH 2 -tetrahydrofuranyl, CH 2 - furanil, - 110 041892- 110 041892 С1-б-алкилен-ОН или тиадиазолил, необязательно замещенный С1-б-алкилом;C1-b-alkylene-OH or thiadiazolyl optionally substituted with C1- b -alkyl; R1'1'2 представляет собой Н, С1-б-алкил, SO2C1-6-алкил; илиR 1 ' 1 ' 2 is H, C1- b -alkyl, SO 2 C 1-6 -alkyl; or R1'1'1 и R1'1'2 вместе образуют четырех-, пяти- или шестичленное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один атом О, заменяющий атом углерода в кольце, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН2ОН;R 1 ' 1 ' 1 and R 1 ' 1 ' 2 together form a four-, five- or six-membered carbocyclic ring, optionally containing one O atom replacing a carbon atom in the ring, optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH 2 OH; R1'2 выбран из гетероарила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-б-алкила, С3-б-циклоалкила, СН2СОО-С1-б-алкила, CONR12 1R122, СОО-С1-б-алкила, CONH2, О-С1-б-алкила, галогена, CN, СО-пирролидинила, СО-морфолинила или гетероарила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-б-алкила;R 1'2 is selected from heteroaryl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1- b -alkyl, C3 -b -cycloalkyl, CH 2 COO-C1- b -alkyl, CONR 12 1R 122 , COO -C1- b -alkyl, CONH 2 , O-C1 -b -alkyl, halogen, CN, CO-pyrrolidinyl, CO-morpholinyl, or heteroaryl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1- b -alkyl ; бензотиазолила, индазолила, дигидроиндолила, инданила, тетрагидрохинолинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из N(C1.6-алкил)2, CONH-C1.б-алкил, =O;benzothiazolyl, indazolyl, dihydroindolyl, indanyl, tetrahydroquinolinyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of N(C 1 .6-alkyl) 2 , CONH-C 1 . b -alkyl, =O; пиперидинила, необязательно замещенного пиридинилом;piperidinyl optionally substituted with pyridinyl; 4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазола, необязательно замещенного NHCO-C1_6-алкилом;4,5-dihydronaphtho[2,1-d]thiazole optionally substituted with NHCO-C 1 _ 6 alkyl; R121 представляет собой Н, С1-б-алкил;R 121 is H, C1- b -alkyl; R12 2 представляет собой Н, С1-б-алкил;R 12 2 is H, C1- b -alkyl; R13 выбран из фенила, пиразолила, изоксазолила, пиримидинила, индолила или оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-б-алкила, С3-б-циклоалкила, О-С1-б-алкила, О-С1-б-галогеналкила;R 13 is selected from phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl, pyrimidinyl, indolyl, or oxadiazolyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1- b -alkyl, C3 -b -cycloalkyl, O-C1- b -alkyl, O- C1-6 -haloalkyl; R2 выбран изR 2 is selected from СН2-фенила или СН2-нафтила, которые оба необязательно замещены одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-б-алкила, С1-б-галогеналкила, О-С1.б-алкила, О-С1_б-галогеналкила, галогена; илиCH 2 -phenyl or CH 2 -naphthyl, both of which are optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1- b -alkyl, C1- b -haloalkyl, O-C1. b -alkyl, O- C1_b -haloalkyl, halogen; or СН2-тиофенила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из галогена;CH 2 -thiophenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of halogen; R3 представляет собой Н, С1-4-алкил;R 3 is H, C1-4 alkyl; R4 представляет собой Н, С1-4-алкил; илиR 4 is H, C1-4 alkyl; or R3 и R4 вместе образуют группу СН2-СН2.R 3 and R 4 together form a CH2-CH2 group. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в соединении формулы 13. The method according to claim 1, characterized in that in the compound of formula 1 А представляет собой СН2, О или NMe;A represents CH 2 , O or NMe; R1 выбран изR 1 is selected from NHR1'1, NMeR1'1;NHR 1'1 , NMeR 1'1 ; NHR1'2, NMeR1'2;NHR 1'2 , NMeR 1'2 ; NHCH2-R1-3;NHCH 2 -R 1 - 3 ; NH-циклогексила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-4-алкила, NHSO2-фенила, NHCONH-фенила, галогена;NH-cyclohexyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1-4 -alkyl, NHSO 2 -phenyl, NHCONH-phenyl, halogen; NH-пирролидинила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из SO21.4-алкила, СОО-С1_4-алкила;NH-pyrrolidinyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of SO 2 -C 1 . 4 -alkyl, COO-C1_ 4 -alkyl; пиперидинила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из NHSO2-C1.4-алкила, м-метоксифенила;piperidinyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of NHSO 2 -C 1 . 4 -alkyl, m-methoxyphenyl; дигидроиндолила, дигидроизоиндолила, тетрагидрохинолинила или тетрагидроизохинолинила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-4-алкила, СОО-С1_4-алкила, С1-4-галогеналкила, О-С1_4-алкила, NO2, галогена;dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, tetrahydroquinolinyl or tetrahydroisoquinolinyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1-4 alkyl, COO- C1_4 alkyl, C1-4 haloalkyl, O- C1_4 alkyl, NO 2 , halogen; группы, выбранной из NHCH(пиридинил)CH2COO-C1.4-алкила, NHCH(CH2O-C1.4алкил)бензоимидазолила, необязательно замещенного атомом С1; илиa group selected from NHCH(pyridinyl)CH 2 COO-C 1 . 4 -alkyl, NHCH(CH 2 OC 1 . 4 alkyl)benzoimidazolyl optionally substituted with a C1 atom; or 1-аминоциклопентила, необязательно замещенного метилоксадиазолилом;1-aminocyclopentyl optionally substituted with methyloxadiazolyl; R1'1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-4-алкила, С1-4-галогеналкила, CH2CON(С1_4-алкил)2, CH2NHCONH-C3.бциклоалкила, CN, CONR144R14 2, СОО-С1_4-алкила, О-С1_4-алкила, SO2-C1.4-алкила, SO2-C1.4-алкилен-ОН, SO2-C3.б-циклоалкила, SO2-пиперидинила, SO2NH-C1.4-алкила, SO2N(C1.4-алкил)2, галогена, СО-морфолинила, СН2-пиридинила или имидазолидинила, пиперидинила, оксазинанила, пиразолила, триазолила, тетразолила, оксазолила, оксадиазолила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из С1-4-алкила, NHC1.4-алкила, =О;R 1'1 is phenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1-4-alkyl, C1-4-haloalkyl, CH2CON(C1_4-alkyl)2, CH2NHCONH-C3.b-cycloalkyl, CN, CONR 144 R 14 2 , COO-C1_4-alkyl, O-C1_ 4 -alkyl, SO 2 -C 1 . 4 -alkyl, SO 2 -C 1 . 4 -alkylene-OH, SO 2 -C 3 . b -cycloalkyl, SO 2 -piperidinyl, SO 2 NH-C 1 . 4 -alkyl, SO 2 N(C 1 . 4 -alkyl) 2 , halogen, CO-morpholinyl, CH 2 -pyridinyl or imidazolidinyl, piperidinyl, oxazinanyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1-4 -alkyl, NHC 1 . 4 -alkyl, =O; R1'1'1 представляет собой Н, С1-б-алкил, С3-б-циклоалкил, С1-4-галогеналкил, CH2CON(C1.4-алкил)2, СН2СО-азетидинил, С1.4-алкилен-С3.б-циклоалкил, СН2-пиранил, СН2-тетрагидрофуранил, СН2-фуранил, С1-4-алкилен-ОН или тиадиазолил, необязательно замещенный С1-4-алкилом;R 1 ' 1 ' 1 is H, C1- b -alkyl, C 3-b -cycloalkyl, C1-4 -haloalkyl, CH 2 CON(C 1 . 4 -alkyl) 2 , CH 2 CO-azetidinyl, C1. 4 -alkylene-C 3 . b -cycloalkyl, CH 2 -pyranyl, CH 2 -tetrahydrofuranyl, CH 2 -furanyl, C1-4-alkylene-OH or thiadiazolyl optionally substituted with C1-4-alkyl; R1'1'2 представляет собой Н, С1-4-алкил, SO2C1.4-алкил; илиR 1 ' 1 ' 2 is H, C1-4 alkyl, SO 2 C 1 . 4 -alkyl; or R1'1'1 и R1'1'2 вместе образуют четырех-, пяти- или шестичленное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один атом О, заменяющий атом углерода в кольце, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН2ОН;R 1 ' 1 ' 1 and R 1 ' 1 ' 2 together form a four-, five- or six-membered carbocyclic ring, optionally containing one O atom replacing a carbon atom in the ring, optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH 2 OH; - 111 041892- 111 041892 R12 выбран из пиридинила, пиридазинила, пирролила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, тиадиазолила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из C1.4-αлкuла, C3.6-циклоαлкила, CH2COO-C1.4-αлкила, CONR12 'R122, COO-C1.4-αлкилα, cOnH2, O-C1.4-алкuла, галогена, СО-пирролидинила, СО-морфолинила или пиразолила, триазолила, тетразолила, изоксазолила, оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из C1.4-алкила;R 12 is selected from pyridinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C1.4-alkyl, C3.6-cycloalkyl, CH2COO-C1.4-alkyl , CONR 12 'R 122 , COO-C1. 4 -αkylα, cOnH 2 , OC 1 . 4 -alkyl, halo, CO-pyrrolidinyl, CO-morpholinyl or pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1 . 4 -alkyl; бензотиазолила, индазолила, дигидроиндолила, инданила, тетрагидрохинолинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из N(С1.4-алкил)2, CONH-C1.4-алкил, =O;benzothiazolyl, indazolyl, dihydroindolyl, indanyl, tetrahydroquinolinyl, each optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of N(C 1 .4 alkyl) 2 , CONH-C 1 . 4 -alkyl, =O; пиперидинила, необязательно замещенного пиридинилом;piperidinyl optionally substituted with pyridinyl; 4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазола, необязательно замещенного NHCO-C1.4-алкилом,4,5-dihydronaphtho[2,1-d]thiazole optionally substituted with NHCO-C 1 . 4 -alkyl, R121 представляет собой Н, C1.4-алкил;R 1 ' 2 ' 1 represents H, C 1 . 4 -alkyl; R122 представляет собой Н, C1.4-алкил;R 1 ' 2 ' 2 represents H, C 1 . 4 -alkyl; R13 выбран из фенила, пиразолила, изоксазолила, пиримидинила, индолила или оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из C1.4-алкила, С3_6-циклоалкила, O-C1.4-алкила, O-C1.4-галогеналкила;R 1 ' 3 is selected from phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl, pyrimidinyl, indolyl or oxadiazolyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1 . 4 -alkyl, C 3 _ 6 -cycloalkyl, OC 1 . 4 -alkyl, OC 1 . 4 -haloalkyl; R2 выбран изR 2 is selected from СН2-фенила или СН2-нафтила, которые оба необязательно замещены одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из C1.4-αлкила, C1.4-гαлогеналкила, O-C1.4-гαлогенαлкила, галогена; илиCH 2 -phenyl or CH 2 -naphthyl, both of which are optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of C 1 . 4 -αkyl, C 1 . 4 -haloalkyl, OC 1 . 4 -haloalkyl, halogen; or СН2-тиофенила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из галогена;CH 2 -thiophenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of halogen; R3 представляет собой Н;R 3 is H; R4 представляет собой Н; илиR 4 is H; or R3 и R4 вместе образуют группу CH2-CH2,R 3 and R 4 together form a CH2-CH2 group, 4, Способ по п4, отличающийся тем, что в соединении формулы 14, The method according to claim 4, characterized in that in the compound of formula 1 А представляет собой CH2, О или NMe;A is CH2, O or NMe; R1 выбран изR 1 is selected from NHR1’1, NMeR1’1;NHR 1'1 , NMeR 1'1 ; NHR12, NMeR12;NHR 1 ' 2 , NMeR 1 '2; NHCH2-R13;NHCH2-R 1 '3; NH-пиперидинила, необязательно замещенного пиридинилом;NH-piperidinyl optionally substituted with pyridinyl; NH-циклогексила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из t-Bu, NHSO2-фенила, NHCONH-фенила, F;NH-cyclohexyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of t-Bu, NHSO 2 -phenyl, NHCONH-phenyl, F; NH-пирролидинила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из SO2Me, COO-t-Bu;NH-pyrrolidinyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of SO 2 Me, COO-t-Bu; пиперидинила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из NHSO2-n-Bu, м-метоксифенила;piperidinyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of NHSO 2 -n-Bu, m-methoxyphenyl; дигидроиндолила, дигидроизоиндолила, тетрагидрохинолинила или тетрагидроизохинолинила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, COOMe, CF3, OMe, NO2, F, Br;dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, tetrahydroquinolinyl or tetrahydroisoquinolinyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, COOMe, CF 3 , OMe, NO2, F, Br; группы, выбранной из NHCH(пиридинил)СН2СООМе, NHCH(СН2ОМе)бензимидазолила, необязательно замещенного атомом Cl; илиa group selected from NHCH(pyridinyl)CH 2 COOMe, NHCH(CH 2 OMe)benzimidazolyl optionally substituted with a Cl atom; or 1-аминоциклопентила, необязательно замещенного метилоксадиазолилом;1-aminocyclopentyl optionally substituted with methyloxadiazolyl; R1’1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-циклогексила, CN, CONR111R112, COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-циклопропила, SO2-пиперидинила, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, СО-морфолинила, CH2-пиридинила или имидазолидинила, пиперидинила, оксазинанила, пиразолила, триазолила, тетразолила, оксазолила, оксадиазолила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, NHMe, =O;R 1'1 is phenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, t-Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-cyclohexyl, CN, CONR 1 ' 1 ' 1 R 1 ' 1 ' 2 , COOMe, COOEt, OMe, SO2Me, SO 2 CH 2 CH 2 OH, SO 2 Et, SO 2 -cyclopropyl, SO 2 -piperidinyl , SO 2 NHEt, SO 2 NMeEt, F, Cl, CO-morpholinyl, CH 2 -pyridinyl or imidazolidinyl, piperidinyl, oxazinanyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, NHMe, =O; R111 представляет собой Н, Me, Et, t-Bu, i-Pr, циклопропил, CH2-i-Pr, CH2-t-Bu, СН(СН3)СН2СН3, CH2CHF2, CH2CONMe2, СН2СО-азетидинил, СН2-циклопропил, СН2-циклобутил, СН2-пиранил, СН2-тетрагидрофуранил, СН2-фуранил, СН2СН2ОН или тиадиазолил, необязательно замещенный группой Me;R 1 ' 1 ' 1 is H, Me, Et, t-Bu, i-Pr, cyclopropyl, CH 2 -i-Pr, CH 2 -t-Bu, CH(CH 3 )CH 2 CH 3 , CH2CHF2, CH 2 CONMe 2 , CH 2 CO-azetidinyl, CH 2 -cyclopropyl, CH 2 -cyclobutyl, CH 2 -pyranyl, CH 2 -tetrahydrofuranyl, CH 2 -furanyl, CH 2 CH 2 OH or thiadiazolyl optionally substituted with a Me group; R112 представляет собой Н, Me, Et, SO2Me, SO2Et; илиR 1 ' 1 ' 2 represents H, Me, Et, SO 2 Me, SO 2 Et; or R111 и R112 вместе образуют четырех-, пяти- или шестичленное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один атом О, заменяющий атом углерода в кольце, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН2ОН;R 1 ' 1 ' 1 and R 1 ' 1 ' 2 together form a four-, five- or six-membered carbocyclic ring, optionally containing one O atom replacing a carbon atom in the ring, optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH2OH; R12 выбран из пиридинила, пирролила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, тиадиазолила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, Pr, Bu, циклопропила, CH2COOEt, CONR121R122, COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, СО-пирролидинила, СО- 112 041892 морфолинила или пиразолила, триазолила, тетразолила, изоксазолила, оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен группой Me;R 1 ' 2 is selected from pyridinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, Pr, Bu, cyclopropyl, CH 2 COOEt, CONR 1 ' 2 ' 1 R 1 ' 2 ' 2 , COOMe, COOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-pyrrolidinyl, CO- 112 041892 morpholinyl or pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, each of which is optionally substituted with a Me group; бензотиазолила, индазолила, дигидроиндолила, инданила, тетрагидрохинолинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из NMe2,benzothiazolyl, indazolyl, dihydroindolyl, indanyl, tetrahydroquinolinyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of NMe2, CONHMe, =O;CONHMe, =O; 4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазола, необязательно замещенного группой NHCOMe;4,5-dihydronaphtho[2,1-d]thiazole optionally substituted with NHCOMe; R121 представляет собой Н, Me;R 1 ' 2 ' 1 represents H, Me; R122 представляет собой Н, Me;R 1 ' 2 ' 2 represents H, Me; R13 выбран из фенила, пиразолила, изоксазолила, пиримидинила, индолила или оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, Pr, циклопентила, ОМе, OCHF2;R 1 ' 3 is selected from phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl, pyrimidinyl, indolyl or oxadiazolyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, Pr, cyclopentyl, OMe, OCHF2; R2 выбран изR 2 is selected from СН2-фенила или СН2-нафтила, которые оба необязательно замещены одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et; илиCH 2 -phenyl or CH 2 -naphthyl, both of which are optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH 3 , CF 3 , OCF 3 , F, Cl, Br, Et; or СН2-тиофенила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Cl, Br;CH 2 -thiophenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Cl, Br; R3 представляет собой Н;R 3 is H; R4 представляет собой Н; илиR 4 is H; or R3 и R4 вместе образуют группу CH2-CH2,R 3 and R 4 together form a CH2-CH2 group, 5, Способ по пД, отличающийся тем, что в соединении формулы 15, The method according to pD, characterized in that in the compound of formula 1 А представляет собой CH2, О или NMe;A is CH2, O or NMe; R1 выбран изR 1 is selected from NHR1’1;NHR 1'1 ; NHR1’2;NHR 1'2 ; R11 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-циклогексила, CN, COnR1'1'1R1'1'2, СоОме, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-циклопропила, SO2-пиперидинила, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, СО-морфолинила, СН2-пиридинила или имидазолидинила, пиперидинила, оксазинанила, пиразолила, триазолила, тетразолила, оксазолила, оксадиазолила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, NHMe, =O;R 1 ' 1 is phenyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, Bu, CF3, CH2CONMe2, CH2NHCONH-cyclohexyl, CN, COnR 1 ' 1 ' 1 R 1 ' 1 ' 2 , CoOme, COOEt, OMe, SO2Me, SO2CH2CH2OH, SO2Et, SO2-cyclopropyl, SO 2 -piperidinyl, SO2NHEt, SO2NMeEt, F, Cl, CO-morpholinyl, CH 2 -pyridinyl or imidazolidinyl, piperidinyl, oxazinanil, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, each of which is optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, NHMe, =O; R111 представляет собой Н, Me, Et, t-Bu, i-Pr, циклопропил, CH2-i-Pr, CH2-t-Bu, СН(СН3)СН2СН3, CH2CHF2, CH2CONMe2, СН2СО-азетидинил, СН2-циклопропил, СН2-циклобутил, СН2-пиранил, СН2-тетрагидрофуранил, СН2-фуранил, СН2СН2ОН или тиадиазолил, необязательно замещенный группой Me;R 1 ' 1 ' 1 is H, Me, Et, t-Bu, i-Pr, cyclopropyl, CH2-i-Pr, CH 2 -t-Bu, CH(CH 3 )CH2CH 3 , CH2CHF2, CH 2 CONMe 2 , CH2CO-azetidinyl, CH2-cyclopropyl, CH2-cyclobutyl, CH2-pyranyl, CH2-tetrahydrofuranyl, CH2-furanyl, CH2CH2OH, or thiadiazolyl optionally substituted with Me; R112 представляет собой Н, Me, Et, SO2Me, SO2Et; илиR 1 ' 1 ' 2 is H, Me, Et, SO2Me, SO2Et; or R111 и R112 вместе образуют четырех-, пяти- или шестичленное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один атом О, заменяющий атом углерода в кольце, необязательно замещенное одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН2ОН;R 1 ' 1 ' 1 and R 1 ' 1 ' 2 together form a four-, five- or six-membered carbocyclic ring, optionally containing one O atom replacing a carbon atom in the ring, optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH2OH; R12 выбран из пиридинила, пирролила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, тиадиазолила, необязательно замещенного одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из Me, Et, Pr, Bu, циклопропила, CH2COOEt, CONR121R122, СООМе, cOOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, СО-пирролидинила, СО-морфолинила или пиразолила, триазолила, тетразолила, изоксазолила, оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен группой Me;R 1 ' 2 is selected from pyridinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of Me, Et, Pr, Bu, cyclopropyl, CH 2 COOEt, CONR 1 ' 2 ' 1 R 1 ' 2 ' 2 , COOMe, cOOEt, CONH2, OMe, Cl, Br, CO-pyrrolidinyl, CO-morpholinyl or pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, each of which is optionally substituted with a Me group; бензотиазолила, индазолила, дигидроиндолила, инданила, тетрагидрохинолинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из NMe2, CONHMe, =O;benzothiazolyl, indazolyl, dihydroindolyl, indanyl, tetrahydroquinolinyl, each optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of NMe2, CONHMe, =O; 4,5-дигидронафто[2,1-d]тиазола, необязательно замещенного группой NHCOMe;4,5-dihydronaphtho[2,1-d]thiazole optionally substituted with NHCOMe; R121 представляет собой Н, Me;R 1 ' 2 ' 1 represents H, Me; R122 представляет собой Н, Me;R 1 ' 2 ' 2 represents H, Me; R2 выбран из СН2-фенила или СН2-нафтила, которые оба необязательно замещены одним или двумя остатками, выбранными из группы, состоящей из СН3, CF3, OCF3, F, Cl, Br, Et;R 2 is selected from CH2-phenyl or CH2-naphthyl, both of which are optionally substituted with one or two residues selected from the group consisting of CH 3 , CF 3 , OCF 3 , F, Cl, Br, Et; R3 представляет собой Н;R 3 is H; R4 представляет собой Н’R 4 is H' 6’ Способ по пД, отличающийся тем, что в соединении формулы 16' Method according to PD, characterized in that in the compound of formula 1 А представляет собой СН2, О или NMe;A represents CH 2 , O or NMe; - 113 041892- 113 041892 R1 выбран изR 1 is selected from ZCH3 ΝZ CH 3 N - 114 041892- 114 041892 - 115 041892- 115 041892 - 116 041892- 116 041892 - 117 041892- 117 041892 - 118 041892- 118 041892 - 119 041892- 119 041892 где X1 представляет собой точку присоединения R1 к формуле 1;where X1 represents the point of attachment of R 1 to the formula 1; R2 выбран изR 2 is selected from где Х2 представляет собой точку присоединения R2 к формуле 1;where X 2 represents the point of attachment of R 2 to the formula 1; R3 представляет собой Н;R 3 is H; R4 представляет собой Н; илиR 4 is H; or R3 и R4 вместе образуют группу СН2-СН2.R 3 and R 4 together form a CH 2 -CH 2 group. - 120 041892- 120 041892 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой сокристалл формулы 2, причем соединение формулы 2 имеет следующую структуру:7. The method according to claim 1, characterized in that said compound is a co-crystal of formula 2, wherein the compound of formula 2 has the following structure: где R1 представляет собой C1.6-алкил, C1-6-галогеналкил, O-C1-6-галогеналкил, галоген;where R 1 represents C 1 . 6 -alkyl, C 1-6 -haloalkyl, OC 1-6 -haloalkyl, halogen; m равен 1, 2 или 3;m is 1, 2 or 3; R2a и R2b каждый независимо выбраны из Н, C1.6-алкила, C1.6-алкенила, C1-6-алкинила, C3.6-циклоалкила, COO-C1-6-алкила, O-C1-6-алкила, CONR2b.1R2b.2, галогена;R 2a and R 2b are each independently selected from H, C 1 . 6 -alkyl, C 1 . 6 -alkenyl, C 1-6 alkynyl, C 3 . 6 -cycloalkyl, COO-C 1-6 -alkyl, OC 1-6 -alkyl, CONR 2b .1R 2b .2, halogen; R2b.1 представляет собой Н, C1-6-алкил, С0-4-алкил-C3-6-циклоалкил, C1-6-галогеналкил;R 2b.1 is H, C 1-6 alkyl, C 0-4 alkyl-C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 haloalkyl; R2k2 представляет собой Н, C1-6-алкил;R 2k2 is H, C 1-6 alkyl; R3 представляет собой Н или Me;R 3 is H or Me; X представляет собой анион, выбранный из группы, состоящей из хлорида, бромида, йодида, сульфата, фосфата, метансульфоната, нитрата, малеата, ацетата, бензоата, цитрата, салицилата, фумарата, тартрата, дибензоилтартрата, оксалата, сукцината, бензоата и п-толуолсульфоната;X is an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, benzoate, citrate, salicylate, fumarate, tartrate, dibenzoyl tartrate, oxalate, succinate, benzoate, and p-toluenesulfonate ; j равен 0, 0,5, 1, 1,5 или 2;j is 0, 0.5, 1, 1.5, or 2; с соединением, образующим сокристалл, выбранным из группы, состоящей из оротовой кислоты, гиппуровой кислоты, L-пироглутаминовой кислоты, D-пироглутаминовой кислоты, никотиновой кислоты, L-(+)-аскорбиновой кислоты, сахарина, пиперазина, 3-гидрокси-2-нафтойной кислоты, муциновой (галактаровой) кислоты, памоевой (эмбоновой) кислоты, стеариновой кислоты, холевой кислоты, дезоксихолевой кислоты, никотинамида, изоникотинамида, сукцинамида, урацила, L-лизина, L-пролина, D-валина, L-аргинина, глицина.with a co-crystal forming compound selected from the group consisting of orotic acid, hippuric acid, L-pyroglutamic acid, D-pyroglutamic acid, nicotinic acid, L-(+)-ascorbic acid, saccharin, piperazine, 3-hydroxy-2- naphthoic acid, mucinic (galactaric) acid, pamoic (embonic) acid, stearic acid, cholic acid, deoxycholic acid, nicotinamide, isonicotinamide, succinamide, uracil, L-lysine, L-proline, D-valine, L-arginine, glycine. 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой кристаллическую соль формулы, представленной ниже, в котором указанная кристаллическая соль характеризуется наличием четырех наивысших пиков на диаграмме рентгеновской порошковой дифракции при 16,02, 16,86, 19,45 и 19,71° 2Θ (±0,05° 2θ) при измерении с использованием излучения CuKa.8. The method of claim 1, wherein said compound is a crystalline salt of the formula below, wherein said crystalline salt has the four highest peaks in the X-ray powder diffraction pattern at 16.02, 16.86, 19.45 and 19.71° 2Θ (±0.05° 2θ) when measured using CuKa radiation. 9. Способ по п.7, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один сокристалл соединения формулы 2 и фармацевтически приемлемый носитель.9. The method of claim 7 comprising administering a pharmaceutical composition comprising at least one co-crystal of a compound of formula 2 and a pharmaceutically acceptable carrier. 10. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы 1 вводят в форме отдельных оптических изомеров, смеси отдельных энантиомеров, рацемата или в форме энантиомерно чистых соединений.10. The method according to claim 1, characterized in that the compound of formula 1 is administered in the form of individual optical isomers, a mixture of individual enantiomers, a racemate or in the form of enantiomerically pure compounds. 11. Способ по п.1, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента одно или более соединений формулы 3 или сокристалла, причем соединение формулы 3 имеет следующую структуру:11. The method according to claim 1, including the introduction of a pharmaceutical composition containing as an active ingredient one or more compounds of formula 3 or a co-crystal, and the compound of formula 3 has the following structure: где R1 представляет собой Н, C1.6-алкил, С0.4-алкил-C3.6-циклоалкил, C1.6-галогеналкил;where R 1 represents H, C 1 . 6 -alkyl, C 0 . 4 -alkyl-C 3 . 6 -cycloalkyl, C 1 . 6 -haloalkyl; R2 представляет собой Н, C1_6-алкил;R 2 is H, C 1 _ 6 alkyl; X представляет собой анион, выбранный из группы, состоящей из хлорида или 1/2 дибензоилтар трата;X is an anion selected from the group consisting of chloride or 1/2 dibenzoyl tartrate; j равен 1 или 2, причем фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или более из первого разбаj is equal to 1 or 2, and the pharmaceutical composition additionally contains one or more of the first dilution - 121 -- 121 -
EA201992188 2017-04-05 2018-04-04 METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF AGING-ASSOCIATED DISORDERS USING CCR3 INHIBITORS EA041892B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/482,137 2017-04-05
US62/560,940 2017-09-20
US62/620,921 2018-01-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EA041892B1 true EA041892B1 (en) 2022-12-13

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11382907B2 (en) Methods and compositions for treating aging-associated impairments using CCR3-inhibitors
JP6688224B2 (en) Treatment of osteoarthritis in joints by administration of means that inhibit MDM2
ES2871556T3 (en) Compositions and methods for the treatment of chronic urticaria
JP2020530847A (en) How to treat amyotrophic lateral sclerosis with pridopidin
JP2011513196A (en) Use of a KCNQ potassium channel opener to alleviate symptoms of or treat a disorder or condition in which the dopaminergic system is disrupted
JP2019070012A (en) Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
JP6668045B2 (en) Selective 5-HT receptor agonists and antagonists for treating Dravet syndrome
KR20130101545A (en) Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders
US20200054622A1 (en) Methods and Compositions for Treating Aging-Associated Impairments Using CCR3-Inhibitors
CN113274392A (en) Orvipitan for treating chronic cough
ES2950453T3 (en) Compounds and pharmaceutical compositions for use in the treatment of diseases associated with the retina using CCR3 inhibitors
US20140221385A1 (en) Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders
US20240216316A1 (en) Dihomo-gamma linolenic acid (dgla) is a novel senolytic
JP6606298B2 (en) Combination of pure 5-HT6 receptor antagonist with NMDA receptor antagonist
CA2814828C (en) Method of treatment for mental disorders
JP2015500221A (en) Methods for treating and preventing eye diseases
EA041892B1 (en) METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF AGING-ASSOCIATED DISORDERS USING CCR3 INHIBITORS
JP7528065B2 (en) Methods and compositions for treating age-related dysfunction using CCR3 inhibitors
US20230048888A1 (en) Use of triazolotriazine derivative in treatment of diseases
WO2022173334A2 (en) Methods, compositions and compounds for treating age-related diseases and conditions
CN115697334A (en) Methods of improving retinal related disease outcomes using CCR3 inhibitors