EA041780B1 - OPTICALLY ACTIVE AZABICYCLIC DERIVATIVE - Google Patents
OPTICALLY ACTIVE AZABICYCLIC DERIVATIVE Download PDFInfo
- Publication number
- EA041780B1 EA041780B1 EA202190623 EA041780B1 EA 041780 B1 EA041780 B1 EA 041780B1 EA 202190623 EA202190623 EA 202190623 EA 041780 B1 EA041780 B1 EA 041780B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- azabicyclo
- fluoro
- benzamide
- octane
- propan
- Prior art date
Links
Description
Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs
Изобретение относится к применяемому в качестве лекарственного препарата оптически активному производному, содержащему азабициклическое кольцо, или к его фармацевтически приемлемой соли и к фармацевтической композиции, включающей это производное, или к лекарственному препарату, включающему композицию для лечения или предотвращения состояний, ассоциированных со связыванием между белком менином и MLL (гистонметилтрансферазой).The invention relates to an optically active derivative containing an azabicyclic ring used as a medicinal product, or to a pharmaceutically acceptable salt thereof, and to a pharmaceutical composition comprising this derivative, or to a medicinal preparation comprising a composition for the treatment or prevention of conditions associated with binding between the menin protein and MLL (histone methyltransferase).
Уровень техникиState of the art
MLL лейкоз представляет собой заболевание, на которое приходится приблизительно от 6 до 7% от всех случаев острого миелолейкоза (AML) и острого лимфобластного лейкоза (ALL), и каждый год в Америке впервые диагностируют MLL лейкоз приблизительно у 1100 людей. Сообщалось, что основными генами-партнерами по слиянию, которые вызывают MLL лейкоз, являются, по-видимому, AF9, ELL, ENL, AF10 и AF6 при остром миелолейкозе (AML), и AF4, ENL и AF9 при остром лимфобластном лейкозе (ALL) (непатентный документ 1).MLL leukemia is a disease that accounts for approximately 6 to 7% of all cases of acute myeloid leukemia (AML) and acute lymphoblastic leukemia (ALL), and approximately 1100 people are first diagnosed with MLL leukemia in America each year. It has been reported that the major fusion partner genes that cause MLL leukemia appear to be AF9, ELL, ENL, AF10 and AF6 in acute myeloid leukemia (AML), and AF4, ENL and AF9 in acute lymphoblastic leukemia (ALL) (non-patent document 1).
Предполагается, что слитый белок MLL, слитый с геном-партнером по слиянию, может вызывать неограниченную пролиферацию недифференцированных гемопоэтических клеток, приводящую к лейкозу (непатентный документ 2). Сообщается, что слитый белок MLL сначала связывается с менином, образуя комплекс. В связи с этим, ожидается, что развитие раковой опухоли, вызванное слитым белком MLL, может быть предотвращено путем ингибирования первого связывания между слитым белком MLL и менином (непатентный документ 3).It is believed that an MLL fusion protein fused to a fusion partner gene can cause undifferentiated hematopoietic cells to proliferate indefinitely, resulting in leukemia (Non-Patent Document 2). The MLL fusion protein is reported to first bind to menin to form a complex. In this regard, it is expected that the development of a cancer caused by the MLL fusion protein can be prevented by inhibiting the first binding between the MLL fusion protein and menin (Non-Patent Document 3).
Сообщается, что MLL действует в качестве кофактора активации андрогенного сигнала при раке предстательной железы. В связи с этим ожидается, что низкомолекулярный ингибитор, который целенаправленно ингибирует связывание между менином и слитым белком MLL, может применяться в качестве лекарственного препарата для лечения рака (непатентный документ 4).MLL has been reported to act as a cofactor for androgen signal activation in prostate cancer. In this regard, it is expected that a small molecule inhibitor that specifically inhibits the binding between menin and MLL fusion protein can be used as a cancer drug (Non-Patent Document 4).
Сообщается, что менин действует в качестве кофактора активации андрогенного сигнала при раке молочной железы. В связи с этим ожидается, что низкомолекулярный ингибитор, который целенаправленно ингибирует связывание между менином и слитым белком MLL, может применяться в качестве лекарственного препарата для лечения рака (непатентный документ 5).Menin has been reported to act as a cofactor for androgen signal activation in breast cancer. In this regard, it is expected that a small molecule inhibitor that specifically inhibits the binding between menin and MLL fusion protein can be used as a cancer drug (Non-Patent Document 5).
Сообщается, что менин или MLL играет важную роль при прогрессировании опухоли в случае саркомы Юинга, рака печени и рака с активирующей мутацией р53, и ожидается, что низкомолекулярный ингибитор, который целенаправленно ингибирует связывание между менином и слитым белком MLL, может применяться в качестве лекарственного препарата для лечения рака (непатентный документ 6).Menin or MLL is reported to play an important role in tumor progression in Ewing's sarcoma, liver cancer and p53 activating mutation cancer, and it is expected that a small molecule inhibitor that specifically inhibits the binding between menin and MLL fusion protein can be used as a drug for cancer treatment (Non-Patent Document 6).
В патентных документах 1-3 раскрыты низкомолекулярные ингибиторы, которые целенаправленно ингибирует связывание между менином и слитым белком MLL. Однако, настоящее соединение приведенной ниже формулы (1), которое представляет собой оптически активное производное, содержащее азабициклическое кольцо, в этих патентных документах не раскрыто и не предложено.Patent Documents 1-3 disclose small molecular weight inhibitors that specifically inhibit the binding between menin and MLL fusion protein. However, the present compound of formula (1) below, which is an optically active derivative containing an azabicyclic ring, is not disclosed or proposed in these patent documents.
Ссылки на известный уровень техникиLinks to prior art
Ссылки на патентные документы.Links to patent documents.
Патентный документ 1: WO 2017/112768.Patent Document 1: WO 2017/112768.
Патентный документ 2: WO 2017/214367.Patent Document 2: WO 2017/214367.
Патентный документ 3: WO 2018/050686.Patent Document 3: WO 2018/050686.
Ссылки на непатентные документы.Links to non-patent documents.
Непатентный документ 1: Look A.T., Science, 278 (5340): 1059-1064 (1997).Non-Patent Document 1: Look A.T., Science, 278 (5340): 1059-1064 (1997).
Непатентный документ 2: Yokoyama A. et al., Cell 123 (2): 207-18 (2005).Non-Patent Document 2: Yokoyama A. et al., Cell 123 (2): 207-18 (2005).
Непатентный документ 3: Yokoyama A. et al., Cancer Cell. 14(1): 34-46 (2008).Non-Patent Document 3: Yokoyama A. et al., Cancer Cell. 14(1): 34-46 (2008).
Непатентный документ 4: Malik R. et al., Nature Medicine. 21(4):344-352 (2015).Non-Patent Document 4: Malik R. et al., Nature Medicine. 21(4):344-352 (2015).
Непатентный документ 5: Imacho H. et al., Breast Cancer Res Treat. 122(2):395-407 (2010).Non-Patent Document 5: Imacho H. et al., Breast Cancer Res Treat. 122(2):395-407 (2010).
Непатентный документ 6: Svoboda L.K. et al., Oncotargrt. 8(1):458-471 (2017).Non-Patent Document 6: Svoboda L.K. et al., Oncotargrt. 8(1):458-471 (2017).
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Задача, решаемая изобретением.The problem solved by the invention.
Задача настоящего изобретения может заключаться в создании соединения, которое обладает противоопухолевым действием в результате ингибирования связывания между слитым белком MLL (недифференцированный лейкоз), который слит с AF4 или AF9, являющимся типичным геном-партнером по слиянию, вызывающим MLL лейкоз, и менином. Более предпочтительная задача настоящего изобретения может заключаться в создании соединения, которое обладает противоопухолевым действием в результате ингибирования связывания между менином и слитым белком MLL, и по поводу которого ожидается, что оно будет характеризоваться высокой безопасностью, обусловленной наличием интервала между концентрацией, при которой соединение может ингибировать пролиферацию клеток, и концентрацией, при которой соединение может ингибировать ток калиевых каналов hERG. Другими словами, задача настоящего изобретения заключается в создании противоопухолевого лекарственного препарата с высоким терапевтическим эффектом.An object of the present invention may be to provide a compound that has an antitumor effect by inhibiting the binding between an MLL (undifferentiated leukemia) fusion protein that is fused to AF4 or AF9, a typical MLL leukemia-causing fusion partner, and menin. A more preferred object of the present invention may be to provide a compound that has an antitumor effect by inhibiting the binding between menin and an MLL fusion protein and is expected to have high safety due to the presence of a range between the concentration at which the compound can inhibit cell proliferation, and the concentration at which the compound can inhibit hERG potassium channel current. In other words, the object of the present invention is to provide an antitumor drug with a high therapeutic effect.
Решение задачи.The solution of the problem.
Авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование с целью решения упомянутойThe inventors of the present invention have made a thorough study to solve the mentioned
- 1 041780 выше задачи, и было обнаружено, что соединение приведенной ниже формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль (далее в описании изобретения оно может называться настоящим соединением) обладает очень высоким противоопухолевым действием, обусловленным мощным ингибирующим действием на связывание между менином и слитым белком MLL.- 1 041780 above the task, and it was found that the compound of the following formula (1) or its pharmaceutically acceptable salt (hereinafter in the description of the invention, it may be referred to as the present compound) has a very high antitumor effect due to a strong inhibitory effect on the binding between menin and fused MLL protein.
Соответственно, настоящее изобретение описывается следующим образом.Accordingly, the present invention is described as follows.
Пункт 1.Paragraph 1.
Соединение формулы (1а)Compound of formula (1a)
R4 или его фармацевтически приемлемая соль, где р представляет собой 1 или 2;R 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where p is 1 or 2;
R1, R2, R3 и R4 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, -OR7 или -M-Q; илиR 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, -OR 7 or -MQ; or
R1 и R2 и/или R3 и R4 могут быть объединены с образованием каждым независимо =O или =CR12AR13A;R 1 and R 2 and/or R 3 and R 4 may be combined to each independently form ═O or ═CR 12A R 13A ;
каждый М, в случае присутствия во множественном числе, независимо представляет собой C1-6алкилен, C2-6алкенилен, C2-6алкинилен или С3-10циклоалкилен;each M, when present in the plural, is independently C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene, C 2-6 alkynylene, or C 3-10 cycloalkylene;
каждый Q, в случае присутствия во множественном числе, независимо представляет собой атом водорода или С3-10циклоалкил;each Q, when present in the plural, is independently hydrogen or C 3-10 cycloalkyl;
каждый R7, в случае присутствия во множественном числе, независимо представляет собой атом водорода или C1-6алкил;each R 7 , when present in the plural, is independently hydrogen or C 1-6 alkyl;
каждый R12A и R13A независимо представляет собой атом водорода, атом дейтерия или C1-6алкил;each R 12A and R 13A independently represents a hydrogen atom, a deuterium atom or C 1-6 alkyl;
а, b, с и d каждый независимо представляет собой 1 или 2.a, b, c and d are each independently 1 or 2.
Пункт 2.Point 2.
Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R7 представляет собой атом водорода.A compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 7 is a hydrogen atom.
Пункт 3.Point 3.
Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где где М представляет собой C1-3алкилен.A compound according to claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein where M is C 1-3 alkylene.
Пункт 4.Item 4.
Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R12A и R13A представляют собой атом водорода.A compound according to any one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 12A and R 13A represent a hydrogen atom.
Пункт 5.Item 5.
Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где а и с представляют собой 1; и оба b и d представляют собой или 1, или 2.The compound according to any one of paragraphs.1-4 or its pharmaceutically acceptable salt, where a and c represent 1; and both b and d are either 1 or 2.
Пункт 6.Item 6.
Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где М представляет собой метилен.A compound according to any one of claims 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein M is methylene.
Пункт 7.Item 7.
Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q представляет собой циклопропил.A compound according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Q is cyclopropyl.
Пункт 8.Item 8.
Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 и R2 представляют собой атом водорода; и каждый R3 и R4 независимо представляет собой атом водорода или атом фтора;The compound according to any one of paragraphs.1-7 or its pharmaceutically acceptable salt, where R 1 and R 2 represent a hydrogen atom; and each R 3 and R 4 independently represents a hydrogen atom or a fluorine atom;
при условии, что оба R3 и R4 не являются атомом водорода.with the proviso that both R 3 and R 4 are not hydrogen.
Пункт 9.Item 9.
Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R1 и R2 независимо представляет собой атом водорода или -M-Q; и каждый R3 и R4 независимо представляет собой атом водорода или атом фтора;The compound according to any one of paragraphs.1-7 or its pharmaceutically acceptable salt, where each R 1 and R 2 independently represents a hydrogen atom or-MQ; and each R 3 and R 4 independently represents a hydrogen atom or a fluorine atom;
при условии, что оба R1 и R2 не являются атомом водорода.with the proviso that both R 1 and R 2 are not hydrogen.
Пункт 10.Item 10.
Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, гдеA compound according to any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein
R1 представляет собой атом водорода;R 1 represents a hydrogen atom;
R2 представляет собой -M-Q;R 2 is -MQ;
- 2 041780- 2 041780
R3 представляет собой атом водорода; иR 3 represents a hydrogen atom; And
R4 представляет собой атом водорода или атом фтора.R 4 represents a hydrogen atom or a fluorine atom.
Пункт 11.Item 11.
Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, гдеA compound according to any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein
R1 представляет собой -M-Q;R 1 is -MQ;
R2 представляет собой атом водорода;R 2 represents a hydrogen atom;
R3 представляет собой атом водорода или атом фтора; иR 3 represents a hydrogen atom or a fluorine atom; And
R4 представляет собой атом водорода.R 4 represents a hydrogen atom.
Пункт 12.Item 12.
Соединение по любому из пп. 1 -7 или его фармацевтически приемлемая соль, гдеThe connection according to any one of paragraphs. 1-7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where
R1, R2, R3 и R4 каждый независимо представляет собой атом водорода; или R1 и R2 и/или R3 и R4 могут быть объединены вместе с образованием =СН2;R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represents a hydrogen atom; or R 1 and R 2 and/or R 3 and R 4 may be combined together to form =CH 2 ;
при условии, что все R1, R2, R3 и R4 не являются атомом водорода.with the proviso that all R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are not hydrogen.
Пункт 13.Item 13.
Соединение по любому из пп. 1 -7 или его фармацевтически приемлемая соль, гдеThe connection according to any one of paragraphs. 1-7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where
R1 и R2 объединены вместе с образованием =СН2; иR 1 and R 2 are combined together to form =CH 2 ; And
R3 и R4 представляют собой атом водорода.R 3 and R 4 represent a hydrogen atom.
Пункт 14.Item 14.
Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, гдеA compound according to any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein
R1 и R2 представляют собой атом водорода; иR 1 and R 2 represent a hydrogen atom; And
R3 и R4 объединены вместе с образованием =СН2.R 3 and R 4 are combined together to form =CH 2 .
Пункт 15.Item 15.
Соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, где а, b, с и d представляют собой 1.A compound according to any one of claims 1-14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein a, b, c and d are 1.
Пункт 16.Item 16.
Соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, где а и с представляют собой 1; и b и d представляют собой 2.The compound according to any one of paragraphs.1-14 or its pharmaceutically acceptable salt, where a and c represent 1; and b and d are 2.
Пункт 17.Item 17.
Соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемая соль, где р представляет собой 1.A compound according to any one of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein p is 1.
Пункт 18.Item 18.
Соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемая соль, где р представляет собой 2.A compound according to any one of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein p is 2.
Пункт 19.Item 19.
Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:A compound according to claim 1, selected from the following compounds:
2-[(4-ί7-[(18,38,4И.,68)-6-(циклопропилметил)-2-азабицикло-[2.2.2]октан-3карбонил]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил }-пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-Н]Ч-ди(пропан2-ил)бензамид,2-[(4-ί7-[(18,38,4I.,68)-6-(cyclopropylmethyl)-2-azabicyclo-[2.2.2]octane-3carbonyl]-2,7-diazaspiro[3,5] nonan-2-yl }-pyrimidin-5-yl)oxy]-5-fluoro-H]H-di(propan2-yl)benzamide,
2-[(4-{6-[(lS,ЗS,4R,6S)-6-(циκлoπpoπилмeτил)-2-aзaбициκлo-[2.2.2]oκτaн-3карбонил]-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил }-пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-Н]Ч-ди(пропан2-ил)бензамид,2-[(4-{6-[(lS,3S,4R,6S)-6-(cyclopropylmethyl)-2-azabicyclo-[2.2.2]octaan-3carbonyl]-2,6-diazaspiro[3,3] heptan-2-yl }-pyrimidin-5-yl)oxy]-5-fluoro-H]H-di(propan2-yl)benzamide,
2-[(4-{7-[(lS,ЗS,4R,6R)-6-(циκлoπpoπилмeτил)-2-aзaбициκлo-[2.2.2]oκτaн-3карбонил]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил }-пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-Н]Ч-ди(пропан- 3 0417802-[(4-{7-[(lS,3S,4R,6R)-6-(cyclopropylmethyl)-2-azabicyclo-[2.2.2]octaan-3carbonyl]-2,7-diazaspiro[3,5] nonan-2-yl }-pyrimidin-5-yl)oxy]-5-fluoro-H]H-di(propan- 3 041780
2-ил)бензамид,2-yl)benzamide,
2-[(4-{6-[(18,38,4К,6К)-6-(циклопропилметил)-2-азабицикло-[2.2.2]октан-3карбонил]-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил [-пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-НМ-ди(пропан2-ил)бензамид,2-[(4-{6-[(18,38,4K,6K)-6-(cyclopropylmethyl)-2-azabicyclo-[2.2.2]octane-3carbonyl]-2,6-diazaspiro[3,3] heptan-2-yl [-pyrimidin-5-yl)oxy]-5-fluoro-HM-di(propan2-yl)benzamide,
5-φτop-2-[(4-{7-[(lS,ЗS,4R)-5-мeτилидeн-2-aзaбициκлo-[2.2.2]oκτaн-3-κapбoнил]2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил [-пиримидин-5-ил)окси]-М,М-ди(пропан-2-ил)бензамид,5-φτop-2-[(4-{7-[(lS,3S,4R)-5-methylidene-2-azabicyclo-[2.2.2]octaan-3-κarbonyl]2,7-diazaspiro[3,5 ]nonan-2-yl [-pyrimidin-5-yl)oxy]-M,M-di(propan-2-yl)benzamide,
5-фтор-2-[(4-{6-[(18,38,4К)-5-метилиден-2-азабицикло-[2.2.2]октан-3-карбонил]-5-fluoro-2-[(4-{6-[(18.38.4K)-5-methylidene-2-azabicyclo-[2.2.2]octane-3-carbonyl]-
2,6- д иазаспиро[3,3 ]гептан-2-ил } -пиримидин-5 - ил )okch]-N, N-д и(пропан-2-ил)бензамид,2,6-d iazaspiro[3,3]heptan-2-yl } -pyrimidin-5 - yl )okch]-N, N-d and (propan-2-yl)benzamide,
5-φτop-2-[(4-{7-[(lS,ЗS,4R)-6-мeτилидeн-2-aзaбициκлo-[2.2.2]oκτaн-3-κapбoнил]2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил}-пиримидин-5-ил)окси]-К^-ди(пропан-2-ил)бензамид, 5-φτop-2-[(4-{6-[(lS,ЗS,4R)-6-мeτилидeн-2-aзaбициκлo-[2.2.2]oκτaн-3-κapбoнил]-5-φτop-2-[(4-{7-[(lS,3S,4R)-6-methylidene-2-azabicyclo-[2.2.2]octaan-3-κarbonyl]2,7-diazaspiro[3,5 ]nonan-2-yl}-pyrimidin-5-yl)oxy]-N^-di(propan-2-yl)benzamide, 5-φτop-2-[(4-{6-[(lS,3S,4R )-6-methylidene-2-azabicyclo-[2.2.2]octaan-3-κarbonyl]-
2,6- д иазаспиро[3,3 ]гептан-2-ил} -пиримидин-5 -ηπ)οκοη]-Ν,Ν-д и(пропан-2-ил)бензамид, 5-фтор-2-[(4-{6-[(18,38,48,58)-5-фтор-2-азабицикло[2.2.2]-октан-3-карбонил]-2,6- диазаспиро[3,3]гептан-2-ил [ пиримидин-5-ил)окси]-НМ-ди(пропан-2-ил)бензамид,2,6-d iazaspiro[3,3]heptan-2-yl}-pyrimidin-5-ηπ)οκοη]-Ν,Ν-d and (propan-2-yl)benzamide, 5-fluoro-2-[( 4-{6-[(18,38,48,58)-5-fluoro-2-azabicyclo[2.2.2]-octane-3-carbonyl]-2,6- diazaspiro[3,3]heptane-2- yl [pyrimidin-5-yl)oxy]-HM-di(propan-2-yl)benzamide,
2-[(4-{6-[(1К,38,4К)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,6диазаспиро[3,3]гептан-2-ил } пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-НМ-ди(пропан-2-ил)бензамид, 5-фтор-2-[(4-{7-[(18,38,48)-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]-октан-3-карбонил]-2,7диазаспиро[3,5]нонан-2-ил[пиримидин-5-ил)окси]-НМ-ди(ироиан-2-ил)бензамид,2-[(4-{6-[(1K,38.4K)-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carbonyl]-2,6diazaspiro[3,3]heptan-2-yl } pyrimidin-5 -yl)oxy]-5-fluoro-HM-di(propan-2-yl)benzamide, 5-fluoro-2-[(4-{7-[(18,38,48)-5-oxo-2- azabicyclo[2.2.2]-octane-3-carbonyl]-2,7diazaspiro[3,5]nonan-2-yl[pyrimidin-5-yl)oxy]-HM-di(iroan-2-yl)benzamide,
2-[(4-{7-[(18,38,48,58,68)-6-(циклопропилметил)-5-фтор-2-азабицикло[2.2.2]октан3-карбонил]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил [ пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-ММди(пропан-2-ил)бензамид,2-[(4-{7-[(18,38,48,58,68)-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoro-2-azabicyclo[2.2.2]octane3-carbonyl]-2,7-diazaspiro [3,5]nonan-2-yl [pyrimidin-5-yl)oxy]-5-fluoro-MMdi(propan-2-yl)benzamide,
2-[(4-{6-[(1К,38,48)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбонил]-2,6диазаспиро[3,3]гептан-2-ил [ пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-НМ-ди(пропан-2-ил)бензамид, 2-[(4-{7-[(1Щ38,48)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбонил]-2,7д иазаспиро[3,5 ] нонан-2-ил} пиримид ин-5 -ил)окси] -5 -φτορ-Ν,Ν-д и(пропан-2-ил)бензамид,2-[(4-{6-[(1C,38,48)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-carbonyl]-2,6diazaspiro[3,3]heptan-2-yl [pyrimidin-5 -yl)oxy]-5-fluoro-HM-di(propan-2-yl)benzamide, 2-[(4-{7-[(1H38.48)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-3- carbonyl]-2,7d iazaspiro[3,5 ]nonan-2-yl}pyrimide in-5-yl)oxy]-5-φτορ-N,N-d and (propan-2-yl)benzamide,
-фтор-2-[(4- { 7- [(1S, 3 S,4R)-5 -метилид ен-2-азабицикло- [2.2.1] гептан-3 -карбонил] 2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил}-пиримидин-5-ил)окси]-КГ,18Г-ди(пропан-2-ил)бензамид, 2-[(4-{7-[(lS,ЗS,4S,5R,6R)-6-(циκлoπpoπилмeτил)-5-φτop-2-aзaбициκлo[2.2.2]oκτaн3-карбонил]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил} πиpимидин-5-ил)oκcи]-5-φτop-N,Nди(πpoπaн-2-ил)бeнзaмид; и-fluoro-2-[(4- { 7- [(1S, 3 S,4R)-5 -methylide en-2-azabicyclo- [2.2.1] heptane-3-carbonyl] 2,7-diazaspiro[3, 5]nonan-2-yl}-pyrimidin-5-yl)oxy]-KG,18G-di(propan-2-yl)benzamide, 2-[(4-{7-[(lS,3S,4S,5R ,6R)-6-(cyclopropylmethyl)-5-φτop-2-azabicyclo[2.2.2]octaan3-carbonyl]-2,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-yl}pyrimidin-5-yl)oxi ]-5-φτop-N,Ndi(propan-2-yl)benzamide; And
5-φτop-2-[(4-{7-[(lS,ЗS,4R)-5-(2H2)мeτилидeн-2-aзaбициκлo-[2.2.2]oκτaн-3карбонил]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил}-пиримидин-5-ил)окси]-М,М-ди(пропан-2ил)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль.5-φτop-2-[(4-{7-[(lS,3S,4R)-5-( 2 H2)methylidene-2-azabicyclo-[2.2.2]octaan-3carbonyl]-2,7-diazaspiro[ 3,5]nonan-2-yl}-pyrimidin-5-yl)oxy]-M,M-di(propan-2yl)benzamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Пункт 20.Item 20.
Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:A compound according to claim 1, selected from the following compounds:
2-[(4-{7-[(lS,ЗS,4R,6S)-6-(циκлoπpoπилмeτил)-2-aзaбициκлo-[2.2.2]oκτaн-3карбонил]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил}-пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-М,181-ди(пропан2-ил)бензамид,2-[(4-{7-[(lS,3S,4R,6S)-6-(cyclopropylmethyl)-2-azabicyclo-[2.2.2]octaan-3carbonyl]-2,7-diazaspiro[3,5] nonan-2-yl}-pyrimidin-5-yl)oxy]-5-fluoro-M,181-di(propan2-yl)benzamide,
2-[(4-{6-[(lS,ЗS,4R,6S)-6-(циκлoπpoπилмeτил)-2-aзaбициκлo-[2.2.2]oκτaн-3карбонил]-2,6-д иазаспиро[3,3]гептан-2-ил J-пиримид ин-5-ил)окси]-5-фтор-М,Н-ди(пропан2-ил)бензамид,2-[(4-{6-[(lS,3S,4R,6S)-6-(cyclopropylmethyl)-2-azabicyclo-[2.2.2]octan-3carbonyl]-2,6-d iazaspiro[3,3 ]heptan-2-yl J-pyrimide in-5-yl)oxy]-5-fluoro-M,H-di(propan2-yl)benzamide,
2-[(4-{7-[(lS,3S,4R,6R)-6-(ijHKnonpon№iMeTHn)-2-a3a6HLiHKno-[2.2.2]oKTaH-3карбонил]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил}-пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-^К-ди(пропан2-ил)бензамид; и2-[(4-{7-[(lS,3S,4R,6R)-6-(ijHKnonpon №iMeTHn)-2-a3a6HLiHKno-[2.2.2]oKTaH-3carbonyl]-2,7-diazaspiro[3, 5]nonan-2-yl}-pyrimidin-5-yl)oxy]-5-fluoro-N-N-di(propan2-yl)benzamide; And
2-[(4-{6-[(lS,3S,4R,6R)-6-(ijHKnonpon№iMeT№i)-2-a3a6HL[HKno-[2.2.2]oKTaH-3карбонил]-2,6-д иазаспиро[3,3]гептан-2-ил [-пиримид ин-5-ил)окси]-5-фтор-М,М-ди(пропан· 2-ил)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль.2-[(4-{6-[(lS,3S,4R,6R)-6-(ijHKnonpon №iMeT№i)-2-a3a6HL[HKno-[2.2.2]oKTaH-3carbonyl]-2,6- d-iazaspiro[3,3]heptan-2-yl[-pyrimide in-5-yl)oxy]-5-fluoro-M,M-di(propan 2-yl)benzamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Пункт 21.Item 21.
Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:A compound according to claim 1, selected from the following compounds:
- 4 041780- 4 041780
2-[(4-{7-[(18,38,4К,68)-6-(циклопропилметил)-2-азабицикло-[2.2.2]октан-3карбонил]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил }-πиpимидин-5-ил)oκcи]-5-φτop-N,N-ди(πpoπaн2-ил)бeнзaмид,2-[(4-{7-[(18,38,4K,68)-6-(cyclopropylmethyl)-2-azabicyclo-[2.2.2]octane-3carbonyl]-2,7-diazaspiro[3,5] nonan-2-yl }-pyrimidin-5-yl)oxi]-5-φτop-N,N-di(propan2-yl)benzamide,
2-[(4-{6-[(18,38,4К,68)-6-(циклопропилметил)-2-азабицикло-[2.2.2]октан-3карбонил]-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил}-пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор^^-ди(пропан2-ил)бензамид,2-[(4-{6-[(18,38,4K,68)-6-(cyclopropylmethyl)-2-azabicyclo-[2.2.2]octane-3carbonyl]-2,6-diazaspiro[3,3] heptan-2-yl}-pyrimidin-5-yl)oxy]-5-fluoro^^-di(propan2-yl)benzamide,
2-[(4-{7-[(18,38,4К,6К)-6-(циклопропилметил)-2-азабицикло-[2.2.2]октан-3карбонил]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил }-пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-НМ-ди(пропан2-ил)бензамид; и2-[(4-{7-[(18.38.4K,6K)-6-(cyclopropylmethyl)-2-azabicyclo-[2.2.2]octane-3carbonyl]-2,7-diazaspiro[3.5] nonan-2-yl }-pyrimidin-5-yl)oxy]-5-fluoro-HM-di(propan2-yl)benzamide; And
2-[(4-{6-[(18,38,4К,6К)-6-(циклопропилметил)-2-азабицикло-[2.2.2]октан-3карбонил]-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил }-пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-НМ-ди(пропан2-ил)бензамид, или его гидрохлорид, L(+)-mapmpaT или сукцинат.2-[(4-{6-[(18,38,4K,6K)-6-(cyclopropylmethyl)-2-azabicyclo-[2.2.2]octane-3carbonyl]-2,6-diazaspiro[3,3] heptan-2-yl }-pyrimidin-5-yl)oxy]-5-fluoro-HM-di(propan2-yl)benzamide, or its hydrochloride, L(+)-mapmpaT or succinate.
Пункт 22.Item 22.
Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:A compound according to claim 1, selected from the following compounds:
5-фтор-2-[(4-{7-[(18,38,4К)-5-метилиден-2-азабицикло-[2.2.2]октан-3-карбонил]2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил}-пиримидин-5-ил)окси]-^^ди(пропан-2-ил)бензамид, 5-фтор-2-[(4-{6-[(18,38,4К)-5-метилиден-2-азабицикло-[2.2.2]октан-3-карбонил]-5-fluoro-2-[(4-{7-[(18.38.4K)-5-methylidene-2-azabicyclo-[2.2.2]octane-3-carbonyl]2,7-diazaspiro[3,5 ]nonan-2-yl}-pyrimidin-5-yl)oxy]-^^di(propan-2-yl)benzamide, 5-fluoro-2-[(4-{6-[(18.38.4K) -5-methylidene-2-azabicyclo-[2.2.2]octane-3-carbonyl]-
2,6- д иазаспиро[3,3 ]гептан-2-ил } -пиримидин-5 - ил )okch]-N, N-д и(пропан-2-ил)бензамид,2,6-d iazaspiro[3,3]heptan-2-yl } -pyrimidin-5 - yl )okch]-N, N-d and (propan-2-yl)benzamide,
2-[(4-{6-[(1К,38,48)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбонил]-2,6диазаспиро[3,3]гептан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-Н^ди(пропан-2-ил)бензамид,2-[(4-{6-[(1K,38,48)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-carbonyl]-2,6diazaspiro[3,3]heptan-2-yl}pyrimidin-5 -yl)oxy]-5-fluoro-H^di(propan-2-yl)benzamide,
2-[(4-{7-[(1 R,ЗS,4S)-2-aзaбициκлo[2.2.l]гeπτaн-3-κapбoнил]-2,7д иазасп иро[3 ,5 ] нонан-2-ил } пиримид ин-5 -ил)окси] -5 -φτορ-Ν,Ν-д и(пропан-2-ил)бензамид,2-[(4-{7-[(1 R,3S,4S)-2-azabicyclo[2.2.l]heptan-3-κarbonyl]-2.7d iazasp iro[3,5] nonan-2-yl } pyrimide in-5-yl)oxy]-5-φτορ-Ν,Ν-d and (propan-2-yl)benzamide,
5-фтор-2-[(4-{7-[(18,38,4В)-5-метилиден-2-азабицикло-[2.2.1]гептан-3-карбонил]-5-fluoro-2-[(4-{7-[(18.38.4B)-5-methylidene-2-azabicyclo-[2.2.1]heptane-3-carbonyl]-
2,7- диазаспиро[3,5]нонан-2-ил}-пиримидин-5-ил)окси]-^^ди(пропан-2-ил)бензамид; и 5-фтор-2-[(4-{7-[(18,38,4В)-5-(2Н2)метилиден-2-азабицикло-[2.2.2]октан-3карбонил]-2,7-д иазаспиро[3,5 ] нонан-2-ил } -пиримидин-5 -ил)окси] -Ν,Ν-д и(пропан-2ил)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль.2,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-yl}-pyrimidin-5-yl)oxy]-^^-di(propan-2-yl)benzamide; and 5-fluoro-2-[(4-{7-[(18.38.4B)-5-( 2 H 2 )methylidene-2-azabicyclo-[2.2.2]octane-3carbonyl]-2,7- e diazaspiro[3,5 ]nonan-2-yl }-pyrimidin-5-yl)oxy]-N,N-d and (propan-2yl)benzamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Пункт 23.Item 23.
Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:A compound according to claim 1, selected from the following compounds:
5-фтор-2-[(4-{7-[(18,38,4К)-5-метилиден-2-азабицикло-[2.2.2]октан-3-карбонил]2,7-диазаспиро[3,5 ]нонан-2-ил } -пиримидин-5-ил )okch]-N, N-д и(пропан-2-ил )бензамид, 5-фтор-2-[(4-{6-[(18,38,4К)-5-метилиден-2-азабицикло-[2.2.2]октан-3-карбонил]2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил}-пиримидин-5-ил)окси]-К^-ди(пропан-2-ил)бензамид,5-fluoro-2-[(4-{7-[(18.38.4K)-5-methylidene-2-azabicyclo-[2.2.2]octane-3-carbonyl]2,7-diazaspiro[3,5 ]nonan-2-yl } -pyrimidin-5-yl )okch]-N, N-d and (propan-2-yl )benzamide, 5-fluoro-2-[(4-{6-[(18.38 ,4K)-5-methyliden-2-azabicyclo-[2.2.2]octane-3-carbonyl]2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-yl}-pyrimidin-5-yl)oxy]-K ^-di(propan-2-yl)benzamide,
-фтор-2-[(4- { 7- [(1S, 3 S, 4R)-5 -метилид ен-2-азабицикло- [2.2.1] гептан-3 -карбонил] --fluoro-2-[(4- { 7- [(1S, 3 S, 4R)-5 -methylide en-2-azabicyclo- [2.2.1] heptane-3 -carbonyl] -
2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил}-п иримид ин-5-ил )okch]-N, N-д и(пропан-2-ил )бензамид; и2,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-yl}-p irimid in-5-yl)okch]-N, N-d and (propan-2-yl)benzamide; And
5-φτop-2-[(4-{7-[(lS,ЗS,4R)-5-(2H2)мeτилидeн-2-aзaбициκлo-[2.2.2]oκτaн-3карбонил]-2,7-д иазаспиро[3,5 ] нонан-2-ил } -пиримидин-5 -ил)окси] -Ν,Ν-д и(пропан-2ил)бензамид, или его гидрохлорид, L(+)-тартрат или сукцинат.5-φτop-2-[(4-{7-[(lS,3S,4R)-5-( 2 H2)methylidene-2-azabicyclo-[2.2.2]octan-3carbonyl]-2,7-d iazaspiro [3,5]nonan-2-yl}-pyrimidin-5-yl)oxy]-N,N-d and (propan-2yl)benzamide, or its hydrochloride, L(+)-tartrate or succinate.
Пункт 24.Item 24.
2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6S)-6-(Циклопропилметил)-2-аза-бuцuкло[2.2.2]октан-3-карбонuл]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид или его гидрохлорид, L(+)-тартрат или сукцинат.2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6S)-6-(Cyclopropylmethyl)-2-aza-bucyclo[2.2.2]octane-3-carbonyl]-2,7-diazaspiro[3 ,5]nonan-2-yl}pyrimidin-5-yl)oxy]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-yl)benzamide or its hydrochloride, L(+)-tartrate or succinate.
Пункт 25.Item 25.
2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6S)-6-(Циклопропилметил)-2-аза-бuцuкло[2.2.2]октан-3-карбонuл]-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид или его гидрохлорид, L(+)-тартрат или сукцинат.2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6S)-6-(Cyclopropylmethyl)-2-aza-bucyclo[2.2.2]octane-3-carbonyl]-2,6-diazaspiro[3 ,3]heptan-2-yl}pyrimidin-5-yl)oxy]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-yl)benzamide or its hydrochloride, L(+)-tartrate or succinate.
Пункт 26.Item 26.
2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6R)-6-(Циклопропилметил)-2-аза-бuцuкло[2.2.2]октан-3-карбонuл]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид или его гидрохлорид, L(+)-тартрат или сукцинат.2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6R)-6-(Cyclopropylmethyl)-2-aza-bucyclo[2.2.2]octane-3-carbonyl]-2,7-diazaspiro[3 ,5]nonan-2-yl}pyrimidin-5-yl)oxy]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-yl)benzamide or its hydrochloride, L(+)-tartrate or succinate.
Пункт 27.Item 27.
2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6R)-6-(Циклопропилметил)-2-аза-бицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид или его гидрохло- 5 041780 рид, L(+)-mapmpaT или сукцинат.2-[(4-{6-[(1S,3S,4R,6R)-6-(Cyclopropylmethyl)-2-aza-bicyclo[2.2.2]octane-3-carbonyl]-2,6-diazaspiro[3 ,3]heptan-2-yl}pyrimidin-5-yl)oxy]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-yl)benzamide or its hydrochloride, L(+)-mapmpaT or succinate.
Пункт 28.Item 28.
5-Фтор-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид или его гидрохлорид, L(+)тартрат или сукцинат.5-Fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-methylidene-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carbonyl]-2,7-diazaspiro[3,5 ]nonan-2-yl}pyrimidin-5-yl)oxy]-N,N-di(propan-2-yl)benzamide or its hydrochloride, L(+)tartrate or succinate.
Пункт 29.Item 29.
5-Фтор-2-[(4-{6-[(1S,3S,4R)-5-метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид или его гидрохлорид, L(+)тартрат или сукцинат.5-Fluoro-2-[(4-{6-[(1S,3S,4R)-5-methylidene-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carbonyl]-2,6-diazaspiro[3,3 ]heptan-2-yl}pyrimidin-5-yl)oxy]-N,N-di(propan-2-yl)benzamide or its hydrochloride, L(+)tartrate or succinate.
Пункт 30.Item 30.
5-Фтор-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-метилиден-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбонил] -2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид или его гидрохлорид, L(+)тартрат или сукцинат.5-Fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-methylidene-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carbonyl]-2,7-diazaspiro[3,5 ]nonan-2-yl}pyrimidin-5-yl)oxy]-N,N-di(propan-2-yl)benzamide or its hydrochloride, L(+)tartrate or succinate.
Пункт 31.Item 31.
5-Фтор-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-(2Н2)метилиден-2-аза-бицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид или его гидрохлорид, L(+)тартрат или сукцинат.5-Fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-( 2 H 2 )methylidene-2-aza-bicyclo[2.2.2]octane-3-carbonyl]-2, 7-diazaspiro[3,5]nonan-2-yl}pyrimidin-5-yl)oxy]-N,N-di(propan-2-yl)benzamide or its hydrochloride, L(+)tartrate or succinate.
Пункт 32.Item 32.
Лекарственный препарат, включающий соединение по любому из пп.1-31 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.A medicament comprising a compound according to any one of claims 1 to 31, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient.
Пункт 33.Item 33.
Противоопухолевый лекарственный препарат, включающий соединение по любому из пп.1-31 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.An antitumor drug comprising a compound according to any one of claims 1 to 31 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
Пункт 34.Item 34.
Противоопухолевый лекарственный препарат по п.33, где опухоль представляет собой острый лейкоз, в том числе острый лейкоз с перестройкой гена MLL, острый лейкоз с частичной тандемной дупликацией MLL, острый лейкоз с мутацией гена NPM, острый лейкоз со слитным геном MOZ, острый лейкоз со слитным геном NUP98 и острый лейкоз со слитным геном CALM, хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз, миелодиспластический синдром, истинную полицитемию, злокачественную лимфому, в том числе В-клеточную лимфому, миелому, в том числе множественную миелому, опухоль головного мозга, рак головы и шеи, рак пищевода, рак щитовидной железы, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, рак молочной железы, рак желудка, рак желчного пузыря и желчного протока, рак печени, гепатоцеллюлярный рак, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак анального канала, хорионэпителиому, рак эндометрия, рак шейки матки, рак яичников, рак мочевого пузыря, рак уротелия, рак почки, почечно-клеточный рак, рак предстательной железы, опухоль яичка, опухоль половых клеток яичка, эмбрионально-клеточную опухоль яичника, опухоль Вильмса, злокачественную меланому, нейробластому, остеосаркому, саркому Юинга, хондросаркому, саркому мягких тканей или рак кожи.The anticancer drug according to claim 33, wherein the tumor is an acute leukemia, including acute leukemia with a rearrangement of the MLL gene, acute leukemia with a partial MLL tandem duplication, acute leukemia with a mutation in the NPM gene, acute leukemia with a MOZ gene fusion, acute leukemia with NUP98 fusion and CALM fusion acute leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome, polycythemia vera, malignant lymphoma, including B-cell lymphoma, myeloma, including multiple myeloma, brain tumor, head and neck cancer , esophageal cancer, thyroid cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, gastric cancer, gallbladder and bile duct cancer, liver cancer, hepatocellular cancer, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, anal cancer canal, chorionepithelioma, endometrial cancer, cervical cancer, ovarian cancer, bladder cancer, urothelial cancer, kidney cancer, renal cell carcinoma, prostate cancer, testicular tumor, germ cell tumor of the testis, embryonic cell tumor of the ovary, Wilms tumor, malignant melanoma, neuroblastoma, osteosarcoma, Ewing's sarcoma, chondrosarcoma, soft tissue sarcoma, or skin cancer.
Пункт 35.Item 35.
Противоопухолевый лекарственный препарат по п.33 или 34, где опухоль представляет собой острый лейкоз, в том числе острый лейкоз с перестройкой гена MLL, острый лейкоз с частичной тандемной дупликацией MLL, острый лейкоз с мутацией гена NPM, острый лейкоз со слитным геном MOZ, острый лейкоз со слитным геном NUP98 и острый лейкоз со слитным геном CALM, хронический миелолейкоз, злокачественную лимфому, в том числе В-клеточную лимфому, миелому, в том числе множественную миелому, опухоль головного мозга, рак предстательной железы, рак молочной железы, нейробластому, саркому Юинга или рак печени.The anticancer drug according to claim 33 or 34, wherein the tumor is an acute leukemia, including MLL gene rearrangement acute leukemia, MLL partial tandem duplication acute leukemia, NPM gene mutation acute leukemia, MOZ fusion acute leukemia, acute NUP98 fusion leukemia and CALM fusion acute leukemia, chronic myelogenous leukemia, malignant lymphoma, including B-cell lymphoma, myeloma, including multiple myeloma, brain tumor, prostate cancer, breast cancer, neuroblastoma, sarcoma Ewing or liver cancer.
Пункт 36.Item 36.
Противоопухолевый лекарственный препарат по любому из пп.33-35, где опухоль представляет собой острый лейкоз с перестройкой гена MLL, острый лейкоз с частичной тандемной дупликацией MLL, острый лейкоз с мутацией гена NPM, острый лейкоз со слитным геном MOZ, острый лейкоз со слитным геном NUP98, острый лейкоз со слитным геном CALM, хронический миелолейкоз, В-клеточную лимфому, множественную миелому, нейробластому или рак предстательной железы.The anticancer drug according to any one of claims 33 to 35, wherein the tumor is MLL gene rearrangement acute leukemia, MLL partial tandem duplication acute leukemia, NPM gene mutation acute leukemia, MOZ fusion acute leukemia, fusion acute leukemia NUP98, CALM fusion acute leukemia, chronic myelogenous leukemia, B-cell lymphoma, multiple myeloma, neuroblastoma, or prostate cancer.
Пункт 37.Item 37.
Противоопухолевый лекарственный препарат по любому из пп.33-36, где опухоль представляет собой острый лейкоз с перестройкой гена MLL, острый лейкоз с частичной тандемной дупликацией MLL, острый лейкоз с мутацией гена NPM, острый лейкоз со слитным геном MOZ, острый лейкоз со слитным геном NUP98, острый лейкоз со слитным геном CALM, хронический миелолейкоз, В-клеточную лимфому или множественную миелому.The anticancer drug according to any one of claims 33 to 36, wherein the tumor is MLL gene rearrangement acute leukemia, MLL partial tandem duplication acute leukemia, NPM gene mutation acute leukemia, MOZ fusion acute leukemia, fusion acute leukemia NUP98, CALM fusion acute leukemia, chronic myelogenous leukemia, B-cell lymphoma, or multiple myeloma.
Пункт 38.Item 38.
Противоопухолевый лекарственный препарат по любому из пп.33-37, где опухоль представляет собой острый лейкоз с перестройкой гена MLL или острый лейкоз с мутацией гена NPM.The antitumor drug according to any one of claims 33 to 37, wherein the tumor is MLL gene rearrangement acute leukemia or NPM gene mutation acute leukemia.
Пункт 39.Item 39.
- 6 041780- 6 041780
Противоопухолевый лекарственный препарат по любому из пп.33-38, где опухоль сопровождается высоким уровнем экспрессии кластера гена НОХа или кластера гена MEIS.An anticancer drug according to any one of claims 33 to 38, wherein the tumor is accompanied by a high level of expression of the HOXa gene cluster or the MEIS gene cluster.
Пункт 40.Item 40.
Противоопухолевый лекарственный препарат по любому из пп.33-39, где опухоль сопровождается активирующей мутацией р53.An anticancer drug according to any one of claims 33-39, wherein the tumor is accompanied by an activating p53 mutation.
Пункт 41.Item 41.
Способ лечения опухоли, включающий введение соединения по любому из пп.1-31 или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.A method for treating a tumor, comprising administering a compound according to any one of claims 1 to 31, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a patient in need thereof.
Пункт 42.Item 42.
Способ по п.41, где опухоль ассоциирована со связыванием менин-MLL.The method of claim 41, wherein the tumor is associated with menin-MLL binding.
Пункт 43.Item 43.
Применение соединения по любому из пп.1-31 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве противоопухолевого лекарственного препарата.The use of a compound according to any one of claims 1 to 31, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of an anticancer drug.
Пункт 44.Item 44.
Применение соединения по любому из пп.1-31 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения опухоли.The use of a compound according to any one of claims 1 to 31, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of a tumor.
Пункт 45.Item 45.
Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-31 или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации по меньшей мере с одним другим лекарственным средством или его фармацевтически приемлемой солью, где другое лекарственное средство представляет собой по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из противоопухолевого алкилирующего средства, противоопухолевого антиметаболита, противоопухолевого антибиотика, противоопухолевого лекарственного препарата растительного происхождения, противоопухолевого комплексного соединения платины, противоопухолевого производного камптотецина, противоопухолевого ингибитора тирозинкиназы, противоопухолевого ингибитора серин/треонин киназы, противоопухолевого ингибитора фосфолипида киназы, противоопухолевого моноклонального антитела, интерферона, модификатора биологического отклика, гормонального препарата, ингибитора ангиогенеза, ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора ассоциированной с эпигенетикой молекулы, ингибитора посттрансляционной модификации белка и ингибитора протеосом.A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 31 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with at least one other drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where the other drug is at least one selected from the group, consisting of an antitumor alkylating agent, an antitumor antimetabolite, an antitumor antibiotic, an antitumor herbal drug, an antitumor platinum complex compound, an antitumor camptothecin derivative, an antitumor tyrosine kinase inhibitor, an antitumor serine/threonine kinase inhibitor, an antitumor phospholipid kinase inhibitor, an antitumor monoclonal modifier, biological response, hormonal drug, angiogenesis inhibitor, immune response checkpoint inhibitor, epigenetic-associated inhibitor molecules, an inhibitor of post-translational modification of the protein and an inhibitor of the proteasome.
Пункт 46.Item 46.
Применение соединения по любому из пп.1-31 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения опухоли, где соединение применяют в комбинации по меньшей мере с одним другим лекарственным средством или его фармацевтически приемлемой солью, где другое лекарственное средство представляет собой, по меньшей мере одно, средство, выбранное из противоопухолевого алкилирующего средства, противоопухолевого антиметаболита, противоопухолевого антибиотика, противоопухолевого лекарственного препарата растительного происхождения, противоопухолевого комплексного соединения платины, противоопухолевого производного камптотецина, противоопухолевого ингибитора тирозинкиназы, противоопухолевого ингибитора серин/треонин киназы, противоопухолевого ингибитора фосфолипида киназы, противоопухолевого моноклонального антитела, интерферона, модификатора биологического отклика, гормонального препарата, ингибитора ангиогенеза, ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора ассоциированной с эпигенетикой молекулы, ингибитора посттрансляционной модификации белка и ингибитора протеосом.The use of a compound according to any one of claims 1 to 31 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of a tumor, wherein the compound is used in combination with at least one other drug, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where the other drug is at least one, an agent selected from an antitumor alkylating agent, an antitumor antimetabolite, an antitumor antibiotic, an antitumor herbal drug, an antitumor platinum complex compound, an antitumor camptothecin derivative, an antitumor tyrosine kinase inhibitor, an antitumor serine/threonine kinase inhibitor, an antitumor phospholipid kinase inhibitor, an antitumor monoclonal antibody , biological response modifier, hormonal drug, angiogenesis inhibitor, immune response checkpoint inhibitor, epigenetic-associated m molecules, an inhibitor of post-translational protein modification and an inhibitor of proteasomes.
Эффект изобретения.Invention effect.
В настоящем изобретении предлагается ингибитор связывания между менином и слитым белком MLL, включающий оптически активное производное азабициклического кольца или его фармацевтически приемлемую соль. Соединение по настоящему изобретению может применяться в качестве лекарственного препарата для заболеваний, ассоциированных со связыванием между менином и MLL, и может быть предписано пациенту, страдающему, в частности, от острого лейкоза с перестройкой гена MLL, острого лейкоза с мутацией гена NPM, рака предстательной железы, рака молочной железы, саркомы Юинга, рака печени, рака с активирующей мутацией р53 и других подобных заболеваний.The present invention provides an inhibitor of binding between menin and an MLL fusion protein, comprising an optically active azabicyclic ring derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound of the present invention can be used as a drug for diseases associated with the binding between menin and MLL, and can be prescribed to a patient suffering, in particular, from acute leukemia with a rearrangement of the MLL gene, acute leukemia with a mutation of the NPM gene, prostate cancer , breast cancer, Ewing's sarcoma, liver cancer, cancer with an activating p53 mutation, and other similar diseases.
Краткое описание чертежейBrief description of the drawings
На фиг. 1 представлена порошковая рентгенограмма кристаллической формы I соединения из примера 21. На горизонтальной оси отложен угол дифракции 2θ (°), а на вертикальной оси отложены импульсы (аналогично на фиг. 2-5);In FIG. 1 is an x-ray powder diffraction pattern of the crystalline Form I of the compound of Example 21. The horizontal axis is the diffraction angle 2θ (°) and the vertical axis is the pulses (similar to FIGS. 2-5);
на фиг. 2 - порошковая рентгенограмма кристаллической формы II соединения из примера 22;in fig. 2 is an x-ray powder diffraction pattern of crystalline Form II of the compound of Example 22;
на фиг. 3 - порошковая рентгенограмма кристаллической формы III соединения из примера 23;in fig. 3 is an x-ray powder diffraction pattern of crystalline Form III of the compound of Example 23;
на фиг. 4 - порошковая рентгенограмма кристаллической формы IV соединения из примера 24;in fig. 4 is an x-ray powder diffraction pattern of crystalline Form IV of the compound of Example 24;
на фиг. 5 - порошковая рентгенограмма кристаллической формы V соединения из примера 25.in fig. 5 is an x-ray powder diffraction pattern of the crystalline Form V of the compound of Example 25.
Описание вариантов осуществленияDescription of Embodiments
Далее приводятся определения используемых в изобретении терминов.The following are definitions of terms used in the invention.
Атом галогена включает, например, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и атом другого подобного галогена. Предпочтительно, атом фтора.The halogen atom includes, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and another such halogen atom. Preferably, a fluorine atom.
- 7 041780- 7 041780
С1-6алкил обозначает алкил, имеющий от 1 до 6 углеродных атомов, и С6-алкил обозначает алкил, имеющий 6 углеродных атомов. То же самое применимо в случае другого числа углеродных атомов.C 1-6 alkyl means alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and C 6 alkyl means alkyl having 6 carbon atoms. The same applies for a different number of carbon atoms.
C1-6алкил обозначает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов. C1-6алкил включает, предпочтительно, C1-4алкил, более предпочтительно C1-3алкил. C1-3алкил включает, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, и другие подобные алкилы. C1-4алкил включает, например, бутил, 1,1-диметилэтил, 1-метил-пропил, 2-метилпропил, и другие подобные алкилы, помимо примеров, приведенных для указанного C1-3алкила. C1-6алкил включает, например, пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметил-пропил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 4метилпентил, 3-метил-пентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, гексил, и другие подобные алкилы, помимо примеров, приведенных для указанного C1-4алкила.C 1-6 alkyl denotes a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. C 1-6 alkyl preferably includes C 1-4 alkyl, more preferably C 1-3 alkyl. C 1-3 alkyl includes, for example, methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, and the like. C 1-4 alkyl includes, for example, butyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methyl-propyl, 2-methylpropyl, and the like, in addition to the examples given for said C 1-3 alkyl. C 1-6 alkyl includes, for example, pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 4methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, hexyl , and other similar alkyls, in addition to the examples given for the specified C 1-4 alkyl.
С2-6алкенил обозначает линейную или разветвленную ненасыщенную углеводородную группу, имеющую от 2 до 6 углеродных атомов и 1 от до 3 двойных связей. С2-6алкенил предпочтительно включает С2-4алкенил. С2-4алкенил включает, например, винил, пропенил, метилпропенил, бутенил, и другие подобные алкенилы. С2-6алкенил включает, например, пентенил, гексенил, и другие подобные алкенилы, помимо примеров, приведенных для указанного С2-4алкенила.C 2-6 alkenyl is a linear or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and 1 to 3 double bonds. C 2-6 alkenyl preferably includes C 2-4 alkenyl. C 2-4 alkenyl includes, for example, vinyl, propenyl, methylpropenyl, butenyl, and other such alkenyls. C 2-6 alkenyl includes, for example, pentenyl, hexenyl, and other similar alkenyls, in addition to the examples given for said C 2-4 alkenyl.
С2-6алкинил обозначает линейную или разветвленную ненасыщенную углеводородную группу, имеющую от 2 до 6 углеродных атомов и тройную связь. С2-6алкинил предпочтительно включает С2 4алкинил. С2-4алкинил включает, например, пропинил, метилпропинил, бутинил, и другие подобные алкинилы. С2-6алкинил включает, например, метилбутинил, пентинил, гексинил, и другие подобные алкинилы, помимо примеров, приведенных для указанного С2-4алкинила.C 2-6 alkynyl denotes a linear or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and a triple bond. C 2-6 alkynyl preferably includes C 2 4 alkynyl. C 2-4 alkynyl includes, for example, propynyl, methylpropynyl, butynyl, and the like. C 2-6 alkynyl includes, for example, methylbutynyl, pentynyl, hexynyl, and other similar alkynyls, in addition to the examples given for said C 2-4 alkynyl.
C1-6алкокси обозначает C1-6алкилокси, и часть C1-6алкила определена в указанном C1-6алкиле. C|-6алкокси предпочтительно включает C1-4алкокси, более предпочтительно, C1-3алкокси. C1-3алкокси включает, например, метокси, этокси, пропокси, 1-метилэтокси, и другие подобные алкокси. C1-4алкокси включает, например, бутокси, 1,1-диметилэтокси, 1-метилпропокси, 2-метилпропокси, и другие подобные алкокси, помимо примеров, приведенных для указанного C1-3алкокси. C1-6алкокси включает, например, пентилокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 1-метилбутокси, 2метилбутокси, 4-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 1-метилпентилокси, гексилокси, и другие подобные алкокси, помимо примеров, приведенных для указанного C1-4алкокси.C 1-6 alkoxy is C 1-6 alkyloxy and the C 1-6 alkyl portion is defined in said C 1-6 alkyl. C| -6 alkoxy preferably includes C 1-4 alkoxy, more preferably C 1-3 alkoxy. C 1-3 alkoxy includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, and the like. C 1-4 alkoxy includes, for example, butoxy, 1,1-dimethylethoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, and other such alkoxy, in addition to the examples given for said C 1-3 alkoxy. C 1-6 alkoxy includes, for example, pentyloxy, 1,1-dimethylpropoxy, 1,2-dimethylpropoxy, 1-methylbutoxy, 2methylbutoxy, 4-methylpentyloxy, 3-methylpentyloxy, 2-methylpentyloxy, 1-methylpentyloxy, hexyloxy, and the like. alkoxy, in addition to the examples given for the specified C 1-4 alkoxy.
C1-6алкилен обозначает двухвалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов. C1-6алкилен предпочтительно включает C1-4алкилен, более предпочтительно C1-3алкилен. C1-3алкилен включает, например, метилен, этилен, пропилен, триметилен, и другие подобные алкилены. C1-4алкилен включает, например, бутилен, 1,1диметилэтилен, 1,2-диметилэтилен, 1-метил-триметилен, 2-метилтриметилен, и другие подобные алкилены, помимо примеров, приведенных для указанного С1-3алкилена. С1-6алкилен включает, например, пентилен, 1,1-диметилтриметилен, 1,2-диметилтриметилен, 1-метилбутилен, 2-метилбутилен, 1-метилпентилен, 2-метилпентилен, 3-метилпентилен, гексилен, и другие подобные алкилены, помимо примеров, приведенных для указанного С1-4алкилена.C 1-6 alkylene denotes a divalent linear or branched saturated hydrocarbon group having from 1 to 6 carbon atoms. C 1-6 alkylene preferably includes C 1-4 alkylene, more preferably C 1-3 alkylene. C 1-3 alkylene includes, for example, methylene, ethylene, propylene, trimethylene, and other similar alkylenes. C 1-4 alkylene includes, for example, butylene, 1,1-dimethylethylene, 1,2-dimethylethylene, 1-methyl-trimethylene, 2-methyltrimethylene, and other such alkylenes, in addition to the examples given for said C 1-3 alkylene. C 1-6 alkylene includes, for example, pentylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene, 1-methylbutylene, 2-methylbutylene, 1-methylpentylene, 2-methylpentylene, 3-methylpentylene, hexylene, and other similar alkylenes, in addition to the examples given for the specified C 1-4 alkylene.
С2-6алкенилен обозначает двухвалентную линейную или разветвленную ненасыщенную углеводородную группу, имеющую от 2 до 6 углеродных атомов и от 1 до 3 двойных связей. С2-6алкенилен предпочтительно включает С2-4алкенилен. С2-4алкенилен включает, например, винилен, пропенилен, метилпропенилен, бутенилен, и другие подобные алкенилены. С2-6алкенилен включает, например, пентенилен, гексенилен, и другие подобные алкенилены, помимо примеров, приведенных для указанного С2-4алкенилена.C 2-6 alkenylene is a divalent linear or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and 1 to 3 double bonds. C 2-6 alkenylene preferably includes C 2-4 alkenylene. C2-4alkenylene includes, for example, vinylene, propenylene, methylpropenylene, butenylene, and other such alkenylenes. C 2-6 alkenylene includes, for example, pentenylene, hexenylene, and other similar alkenylenes, in addition to the examples given for said C 2-4 alkenylene.
С2-6алкинилен обозначает двухвалентную линейную или разветвленную ненасыщенную углеводородную группу, имеющую от 2 до 6 углеродных атомов и от 1 до 3 тройных связей. С2-6алкинилен предпочтительно включает С2-4алкинилен. С2-4алкинилен включает, например, этинилен, пропинилен, бутинилен, и другие подобные алкинилены. С2-6алкинилен включает, например, метилбутинилен, пентинилен, гексинилен, и другие подобные алкинилены, помимо примеров, приведенных для указанного С2-4алкинилена.C 2-6 alkynylene is a divalent linear or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and 1 to 3 triple bonds. C 2-6 alkynylene preferably includes C 2-4 alkynylene. C 2-4 alkynylene includes, for example, ethynylene, propynylene, butynylene, and other similar alkynylenes. C 2-6 alkynylene includes, for example, methylbutynylene, pentynylene, hexynylene, and other similar alkynylenes, in addition to the examples given for said C2-4 alkynylene.
C3-10циклоалкил обозначает циклическую насыщенную углеводородную группу, имеющую от 3 до 10 углеродных атомов, которая может иметь частично ненасыщенную связь или мостиковую структуру. C3-10циклоалкил предпочтительно включает C3-7циклоалкил. C3-7циклоалкил включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, и другие подобные циклоалкилы. C3-10циклоалкил включает, например, циклооктил, циклононил, циклодецил, адамантил, и другие подобные циклоалкилы, помимо примеров, приведенных для указанного C3-7циклоалкила.C 3-10 cycloalkyl denotes a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, which may be partially unsaturated or bridged. C 3-10 cycloalkyl preferably includes C 3-7 cycloalkyl. C 3-7 cycloalkyl includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and the like. C 3-10 cycloalkyl includes, for example, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, adamantyl, and other similar cycloalkyls, in addition to the examples given for said C 3-7 cycloalkyl.
C3-10циклоалкил также включает в себя бициклические соединения, то есть, C3-10циклоалкил, конденсированный с ароматическим углеводородным кольцом. Соединения с конденсированными кольцами включают, например, следующие структуры:C 3-10 cycloalkyl also includes bicyclic compounds, that is, C 3-10 cycloalkyl fused to an aromatic hydrocarbon ring. Condensed ring compounds include, for example, the following structures:
C3-10циклоалкилен обозначает двухвалентную циклическую насыщенную углеводородную груп- 8 041780 пу, имеющую от 3 до 10 углеродных атомов, которая может иметь частично ненасыщенную связь или мостиковую структуру. C3-10циклоалкилен предпочтительно включает С3-7циклоалкилен. С3-7циклоалкилен включает, например, циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен, циклогептилен, и другие подобные циклоалкилены. C3-10циклоалкилен включает, например, циклооктилен, циклононилен, циклодецилен, адамантилен, и другие подобные циклоалкилены, помимо примеров, приведенных для указанного С3-7циклоалкилена.C 3-10 cycloalkylene denotes a divalent cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, which may be partially unsaturated or bridged. C 3-10 cycloalkylene preferably includes C 3-7 cycloalkylene. C 3 -7 cycloalkylene includes, for example, cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, cycloheptylene, and other similar cycloalkylenes. C 3-10 cycloalkylene includes, for example, cyclooctylene, cyclononylene, cyclodecylene, adamantylene, and other similar cycloalkylenes, in addition to the examples given for said C 3-7 cycloalkylene.
3-8-членный насыщенный карбоцикл обозначает циклическую насыщенную углеводородную группу, имеющую от 3 до 8 углеродных атомов. 3-8-членный насыщенный карбоцикл предпочтительно включает 4-6-членный насыщенный карбоцикл. 4-6-членный насыщенный карбоцикл включает, например, циклобутановое кольцо, циклопентановое кольцо, циклогексановое кольцо, и другие подобные насыщенные карбоциклы. 3-8-членный насыщенный карбоцикл включает, например, циклопропановое кольцо, циклогептановое кольцо, циклооктановое кольцо, и другие подобные насыщенные карбоциклы, помимо примеров, приведенных для указанного 4-6-членного насыщенного карбоцикла.3-8 membered saturated carbocycle refers to a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms. A 3-8 membered saturated carbocycle preferably includes a 4-6 membered saturated carbocycle. A 4-6 membered saturated carbocycle includes, for example, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, and other similar saturated carbocycles. A 3-8 membered saturated carbocycle includes, for example, a cyclopropane ring, a cycloheptane ring, a cyclooctane ring, and other similar saturated carbocycles, in addition to the examples given for said 4-6 membered saturated carbocycle.
3-10-членный насыщенный гетероциклил обозначает одновалентный или двухвалентный насыщенный гетероцикл, включающий от 1 до 2 атомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, и от 2 до 9 углеродных атомов, который может иметь частично ненасыщенную связь и мостиковую структуру. Атомы, из которых состоит кольцо, могут включать окисленные атомы, такие как -С(О)-, -S(O)- и -SO2-. 3-10-членный насыщенный гетероциклил предпочтительно представляет собой 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, более предпочтительно, 5- или 6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил. 5- или 6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил включает, например, тетрагидрофурил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, гексаметилениминил, оксазолидинил, тиазолидинил, оксоимидазолидинил, диоксоимидазолидинил, оксооксазолидинил, диоксооксазолидинил, диоксотиазолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурилен, пирролидинилен, имидазолидинилен, пиперидинилен, морфолинилен, тиоморфолинилен, диоксотиоморфолинилен, гексаметилениминилен, оксазолидинилен, тиазолидинилен, оксоимидазолидинилен, диоксоимидазолидинилен, оксооксазолидинилен, диоксооксазолидинилен, диоксотиа-золидинилен, тетрагидрофуранилен, тетрагидропиранилен, и другие подобные гетероциклилы. 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил включает, например, оксетанил, азетидинил, оксетанилен, азетидинилен, и другие подобные гетероциклилы, помимо примеров, приведенных для указанного 5- или 6членного моноциклического насыщенного гетероциклила. 3-10-членный насыщенный гетероциклил включает, например, оксиранил, азиридинил, оксиранилен, азиридинилен, и другие подобные гетероциклилы, помимо примеров, приведенных для указанного 4-7-членного моноциклического насыщенного гетероциклила.3-10 membered saturated heterocyclyl means a monovalent or divalent saturated heterocycle having 1 to 2 atoms independently selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom, and 2 to 9 carbon atoms, which may have a partially unsaturated connection and bridging structure. The atoms that make up the ring may include oxidized atoms such as -C(O)-, -S(O)- and -SO 2 -. The 3-10 membered saturated heterocyclyl is preferably a 4-7 membered monocyclic saturated heterocyclyl, more preferably a 5- or 6-membered monocyclic saturated heterocyclyl. 5- или 6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил включает, например, тетрагидрофурил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, гексаметилениминил, оксазолидинил, тиазолидинил, оксоимидазолидинил, диоксоимидазолидинил, оксооксазолидинил, диоксооксазолидинил, диоксотиазолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурилен, пирролидинилен , imidazolidinylene, piperidinylene, morpholinylene, thiomorpholinylene, dioxothiomorpholinylene, hexamethyleneiminylene, oxazolidinylene, thiazolidinylene, oxoimidazolidinylene, dioxoimidazolidinylene, oxooxazolidinylene, dioxooxazolidinylene, dioxothiazolidinylene, tetrahydrofuranylene, tetrahydropyranylene, and other similar compounds. The 4-7 membered monocyclic saturated heterocyclyl includes, for example, oxetanyl, azetidinyl, oxetanilene, azetidinylene, and other similar heterocyclyls, in addition to the examples given for said 5- or 6-membered monocyclic saturated heterocyclyl. A 3-10 membered saturated heterocyclyl includes, for example, oxiranyl, aziridinyl, oxiranylene, aziridinylene, and other similar heterocyclyls, in addition to the examples given for said 4-7 membered monocyclic saturated heterocyclyl.
3-10-членный насыщенный гетероциклил также включает в себя бициклические соединения, то есть, 3-10-членный насыщенный гетероциклил, конденсированный с 6-членным ароматическим углеводородным кольцом или 6-членным ароматическим гетероциклом. 6-членное ароматическое углеводородное кольцо в конденсированном кольце включает бензольное кольцо и другие подобные кольца. 6членный ароматический гетероцикл в конденсированном кольце включает пиридин, пиримидин, пиридазин, и другие подобные ароматические гетероциклы. Бициклический 3-10-членный насыщенный гетероциклил включает дигидроиндолил, дигидроизоиндолил, дигидропуринил, дигидротиазолопиримидинил, дигидробензодиоксанил, изоиндолил, индазолил, тетрагидро-хинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидронафтиридинил, дигидроиндолилен, дигидроизоиндолилен, дигидропуринилен, дигидротиазолопиримидинилен, дигидробензодиоксанилен, изоиндолилен, индазолилен, тетрагидрохинолинилен, тетрагидроизохинолинилен, тетрагидронафтиридинилен, и другие подобные гетероциклилы.3-10 membered saturated heterocyclyl also includes bicyclic compounds, that is, 3-10 membered saturated heterocyclyl fused to a 6-membered aromatic hydrocarbon ring or a 6-membered aromatic heterocycle. The 6-membered aromatic hydrocarbon ring in the fused ring includes a benzene ring and other similar rings. The 6-membered aromatic heterocycle in a fused ring includes pyridine, pyrimidine, pyridazine, and other similar aromatic heterocycles. Бициклический 3-10-членный насыщенный гетероциклил включает дигидроиндолил, дигидроизоиндолил, дигидропуринил, дигидротиазолопиримидинил, дигидробензодиоксанил, изоиндолил, индазолил, тетрагидро-хинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидронафтиридинил, дигидроиндолилен, дигидроизоиндолилен, дигидропуринилен, дигидротиазолопиримидинилен, дигидробензодиоксанилен, изоиндолилен, индазолилен, тетрагидрохинолинилен, тетрагидроизохинолинилен, тетрагидронафтиридинилен , and other similar heterocyclyls.
3-8-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл обозначает насыщенный гетероцикл, который включает атом азота и от 2 до 7 углеродных атомов. 3-8-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл предпочтительно включает 4-6-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл. 4-6членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл включает, например, азетединовое кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, и другие подобные кольца. 3-8-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл включает, например, азиридиновое кольцо, азепановое кольцо, азокановое кольцо, и другие подобные кольца, помимо примеров, приведенных для указанного 4-6-членного азотсодержащего насыщенного гетероцикла.3-8-membered nitrogen-containing saturated heterocycle refers to a saturated heterocycle which includes a nitrogen atom and 2 to 7 carbon atoms. The 3-8 membered nitrogen-containing saturated heterocycle preferably includes a 4-6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle. A 4-6 membered nitrogen-containing saturated heterocycle includes, for example, an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, and the like. The 3-8 membered nitrogen-containing saturated heterocycle includes, for example, an aziridine ring, an azepane ring, an azocane ring, and the like, in addition to the examples given for said 4-6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle.
С6-10арил обозначает ароматическое углеводородное кольцо, имеющее от 6 до 10 углеродных атомов. С6-10арил включает, например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, и другие подобные арилы. Он предпочтительно включает фенил.C 6 - 10 aryl means an aromatic hydrocarbon ring having 6 to 10 carbon atoms. C 6 - 10 aryl includes, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, and other such aryls. It preferably includes phenyl.
С6-10арил также включает в себя бициклические соединения, то есть, С6-10арил, конденсированный с С4-6циклоалкилом или 5- или 6-членным насыщенным гетероциклом. Бициклический С6-10арил включает, например, следующие группы:C 6 - 10 aryl also includes bicyclic compounds, ie, C 6 - 10 aryl fused to C 4 - 6 cycloalkyl or a 5- or 6-membered saturated heterocycle. Bicyclic C 6 - 10 aryl includes, for example, the following groups:
- 9 041780- 9 041780
C6.10арилен обозначает двухвалентную ароматическую углеводородную группу, имеющую от 6 до углеродных атомов. C6.10арилен включает, например, фенилен, 1-нафтилен, 2-нафтилен, и другие подобные арилены. Он предпочтительно включает фенилен.C 6 . 10 arylene denotes a divalent aromatic hydrocarbon group having from 6 to carbon atoms. C 6 . 10 arylene includes, for example, phenylene, 1-naphthylene, 2-naphthylene, and other such arylenes. It preferably includes phenylene.
Ароматическое углеводородное кольцо обозначает циклическую часть указанного C6_10арила и указанного C6_10арилена.The aromatic hydrocarbon ring denotes the cyclic portion of said C 6 _ 10 aryl and said C 6 _ 10 arylene.
5-12-членный гетероарил обозначает моноциклическую 5-7-членную ароматическую гетероциклическую группу или бициклическую 8-12-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 атомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. Он предпочтительно представляет собой 5-7-членный моноциклический гетероарил. Более предпочтительно он представляет собой пиридил, пиримидинил, хинолил или изохинолил. Еще более предпочтительно он представляет собой пиридил. 5-7-членный моноциклический гетероарил включает, например, пиридил, пиридазинил, изотиазолил, пирролил, фурил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, пиразинил, триазинил, триазолил, оксадиазолил, триазолил, тетразолил, и другие подобные гетероарилы. 5-12-членный гетероарил включает индолил, индазолил, хроменил, хинолил, изохинолил, бензофуранил, бензотиенил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензоимидазолил, и другие подобные гетероарилы, помимо примеров, приведенных для указанного 5-7-членного моноциклического гетероарила.5-12 membered heteroaryl means a monocyclic 5-7 membered aromatic heterocyclic group or a bicyclic 8-12 membered aromatic heterocyclic group having 1 to 4 atoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. It is preferably a 5-7 membered monocyclic heteroaryl. More preferably it is pyridyl, pyrimidinyl, quinolyl or isoquinolyl. Even more preferably it is pyridyl. 5-7 membered monocyclic heteroaryl includes, for example, pyridyl, pyridazinyl, isothiazolyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, triazinyl, triazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, and other similar heteroaryls. 5-12 membered heteroaryl includes indolyl, indazolyl, chromenyl, quinolyl, isoquinolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisoxazolyl, benzoisothiazolyl, benzotriazolyl, benzoimidazolyl, and other similar heteroaryls, in addition to the examples given for the specified 5-7 membered monocyclic heteroaryl.
5-12-членный гетероарилен обозначает двухвалентную моноциклическую 5-7-членную ароматическую гетероциклическую группу или двухвалентную бициклическую 8-12-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 атомов, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. Предпочтительно от представляет собой 5-7-членный моноциклический гетероарилен. Более предпочтительно, он представляет собой пиридилен, пиримидилен, хинолилен или изохинолилен. Еще более предпочтительно, он представляет собой пиридилен. 5-7членный моноциклический гетероарилен включает, например, пиридилен, пиридазинилен, изотиазолилен, пирролилен, фурилен, тиенилен, тиазолилен, имидазолилен, пиримидинилен, тиадиазолилен, пиразолилен, оксазолилен, изооксазолилен, пиразинилен, триазинилен, триазолилен, оксадиазолилен, триазолилен, тетразолилен, и другие подобные гетероарилены. 5-12-членный гетероарилен включает индолилен, индазолилен, хроменилен, хинолилен, изохинолилен, бензофуранилен, бензотиенилен, бензооксазолилен, бензотиазолилен, бензоизооксазолилен, бензоизотиазолилен, бензотриазолилен, бензоимидазолилен, и другие подобные гетероарилены, помимо примеров, приведенных для указанного 5-7-членного моноциклического гетероарилена.5-12 membered heteroarylene means a divalent monocyclic 5-7 membered aromatic heterocyclic group or a divalent bicyclic 8-12 membered aromatic heterocyclic group having 1 to 4 atoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and an atom sulfur. Preferably from is a 5-7 membered monocyclic heteroarylene. More preferably, it is pyridylene, pyrimidylene, quinolylene or isoquinolylene. Even more preferably, it is pyridylene. 5-7 membered monocyclic heteroarylene includes, for example, pyridylene, pyridazinylene, isothiazolylene, pyrrolylene, furylene, thienylene, thiazolylene, imidazolylene, pyrimidinylene, thiadiazolylene, pyrazolylene, oxazolylene, isooxazolylene, pyrazinylene, triazinylene, triazolylene, oxadiazolylene, tetrazolylene, and the like, etc. heteroarylenes. 5-12-membered heteroarylene includes indolylene, indazolylene, chromenylene, quinolylene, isoquinolylene, benzofuranylene, benzothienylene, benzooxazolylene, benzothiazolylene, benzoisooxazolylene, benzoisothiazolylene, benzotriazolylene, benzoimidazolylene, and other similar heteroarylenes, in addition to the examples given for the specified cyclic 5-7-membered mono heteroarylene.
Ароматическая гетероциклическая группа обозначает циклическую часть указанного 5-12членного гетероарила и указанного 5-12-членного гетероарилена.An aromatic heterocyclic group denotes the cyclic portion of said 5-12 membered heteroaryl and said 5-12 membered heteroarylene.
В настоящем изобретении, изображенная поперек кольцевой группы связь, как показано в следующей формуле (W), означает, что связь присоединена к разрешенному для замещения положению в этой группе. Например, в случае следующей формулы (W):In the present invention, a bond depicted across a ring group as shown in the following formula (W) means that the bond is attached to a substitutionable position in that group. For example, in the case of the following formula (W):
эта формула представляет следующие формулы (W-1), (W-2) или (W-3):this formula represents the following formulas (W-1), (W-2) or (W-3):
В настоящем изобретении, стереохимия заместителей в соединении формулы (I) или в соединениях примеров может быть представлена, например, следующим образом:In the present invention, the stereochemistry of the substituents in the compound of formula (I) or in the compounds of examples can be represented, for example, as follows:
В приведенной выше структуре связи, изображенные в виде клинообразной линии, представляют заместители выше плоскости страницы; связь, изображенная в виде пунктирной линии, представляет заместитель ниже плоскости страницы; и связь, изображенная в виде волнистой линии, означает, что заместитель существует выше плоскости страницы и ниже плоскости страницы при определенном соотношении, и когда связь, которая простирается из кольца за его пределы, изображена в виде прямой линии, это означает, что связь существует или выше, или ниже плоскости страницы.In the above structure, the bonds depicted as a wedge-shaped line represent substituents above the plane of the page; the bond, shown as a dotted line, represents a substituent below the plane of the page; and a bond drawn as a wavy line means that a substituent exists above the plane of the page and below the plane of the page at a certain ratio, and when a bond that extends from the ring beyond it is drawn as a straight line, it means that a bond exists or above or below the plane of the page.
Термины рак и опухоль применяются взаимозаменяемо, и оба термина обозначают злокачественное новообразование, которое включает рак, саркому и гематологическую злокачественную опухоль. Рак и опухоль включают, например, острый лейкоз (в том числе острый лейкоз с перестройкой гена MLL, острый лейкоз с частичной тандемной дупликацией MLL, острый лейкоз с мутацией гена NPM, острый лейкоз со слитным геном MOZ, острый лейкоз со слитным геном NUP98 и острый лейкоз со слитным геном CALM), хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз, миелодиспластическийThe terms cancer and tumor are used interchangeably, and both terms refer to malignancy, which includes cancer, sarcoma, and hematological malignancy. Cancer and tumor include, for example, acute leukemia (including MLL rearrangement acute leukemia, MLL partial tandem duplication acute leukemia, NPM gene mutation acute leukemia, MOZ fusion acute leukemia, NUP98 fusion acute leukemia, and acute CALM fused leukemia), chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, myelodysplastic
- 10 041780 синдром, истинную полицитемию, злокачественную лимфому (в том числе В-клеточную лимфому), миелому (в том числе множественную миелому), опухоль головного мозга, рак головы и шеи, рак пищевода, рак щитовидной железы, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, рак молочной железы, рак желудка, рак желчного пузыря и желчного протока, рак печени, гепатоцеллюлярный рак, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак анального канала, хорионэпителиому, рак эндометрия, рак шейки матки, рак яичников, рак мочевого пузыря, рак уротелия, рак почки, почечно-клеточный рак, рак предстательной железы, опухоль яичка, опухоль половых клеток яичка, эмбрионально-клеточную опухоль яичника, опухоль Вильмса, злокачественную меланому, нейробластому, остеосаркому, саркому Юинга, хондросаркому, саркому мягких тканей, рак кожи, и другие подобные заболевания. Упомянутые выше опухоли могут сопровождаться повышенной экспрессией или мутацией специфических генов. Опухоли, сопровождающиеся повышенной экспрессией генов, включают, например, опухоли, сопровождающиеся высокой экспрессией кластера гена НОХа, опухоли, сопровождающиеся высокой экспрессией кластера гена MEIS, и другие подобные опухоли. Опухоли, сопровождающиеся мутацией генов, включают опухоли, сопровождающиеся активирующей мутацией р53, и другие подобные опухоли.- 10 041780 syndrome, polycythemia vera, malignant lymphoma (including B-cell lymphoma), myeloma (including multiple myeloma), brain tumor, head and neck cancer, esophageal cancer, thyroid cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, stomach cancer, gallbladder and bile duct cancer, liver cancer, hepatocellular cancer, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, anal cancer, chorionepithelioma, endometrial cancer, cervical cancer, ovarian cancer , bladder cancer, urothelial cancer, kidney cancer, renal cell carcinoma, prostate cancer, testicular tumor, testicular germ cell tumor, ovarian germ cell tumor, Wilms tumor, malignant melanoma, neuroblastoma, osteosarcoma, Ewing's sarcoma, chondrosarcoma, sarcoma soft tissue, skin cancer, and other similar diseases. The tumors mentioned above may be accompanied by increased expression or mutation of specific genes. Tumors overexpressing genes include, for example, tumors overexpressing the HOXa gene cluster, tumors overexpressing the MEIS gene cluster, and other similar tumors. Gene mutated tumors include p53 activating mutation tumors and the like.
Далее, наряду с примерами изобретения приводятся общие методы синтеза соединения по настоящему изобретению формулы (1), и эти общие методы получения соединения по настоящему изобретению не следует считать ограничениями для примеров изобретения. Соединения, используемые в следующем методе, могут находится в форме их солей, если эти соли не оказывают негативного влияния на протекание реакций.Hereinafter, along with examples of the invention, general methods for the synthesis of the compound of the present invention of formula (1) are given, and these general methods for preparing the compound of the present invention should not be considered as limitations on the examples of the invention. The compounds used in the following method may be in the form of their salts, as long as these salts do not adversely affect the course of the reactions.
Соединение по настоящему изобретению могут быть получены из исходных материалов, являющихся известными соединениями, например, например следующими методами А, В, С, D, E, F, G, H, I, J, K, L, М, N и О или аналогичными им методами, или, необязательно, в комбинации с методами синтеза, хорошо известными обычному специалисту в данной области.The compound of the present invention can be prepared from starting materials that are known compounds, for example, for example, by the following methods A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, and O, or methods analogous to them, or, optionally, in combination with synthetic methods well known to one of ordinary skill in the art.
Метод получения А.Getting method a.
Соединение по настоящему изобретению формулы (1) может быть получено, например, следующим методом:The compound of the present invention of formula (1) can be obtained, for example, by the following method:
где а, b, с, d, p, R1, R2, R3, R4, R5A, R5B, R6A, R6B, R6C, R6D, U, X, Y и Z определены в п.1; LG1 представляет собой уходящую группу; и Р1 представляет собой защитную группу для аминогруппы, где LG1 включает, например, атом галогена, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси, фенокси, трифторфенокси, тетрафторфенокси, пентафторфенокси, нитрофенокси, и другие подобные группы; Р1 включает, например, защитные группы для аминогруппы, описанные в монографии T.W. Greene, and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), и другие подобные группы; и стереохимия углерода, помеченного с помощью символа *, не изменяется в процессе реакций.where a, b, c, d, p, R 1 , R2, R 3 , R 4 , R 5A , R 5B , R 6A , R 6B , R 6C , R 6D , U, X, Y and Z are defined in p .1; LG 1 is a leaving group; and P 1 is an amino protecting group, where LG 1 includes, for example, a halogen atom, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, phenoxy, trifluorophenoxy, tetrafluorophenoxy, pentafluorophenoxy, nitrophenoxy, and the like; P 1 includes, for example, the amino protecting groups described in TW Greene, and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), and other similar groups; and the stereochemistry of the carbon marked with * does not change during the reactions.
Стадия 1.Stage 1
Соединение (a3) может быть получено путем проведения реакции соединения (a1), полученного описанным далее методом, с соединением (а2), полученным описанным далее методом, в присутствии или отсутствии соответствующего основания в соответствующем растворителе.The compound (a3) can be obtained by reacting the compound (a1) obtained by the method described below with the compound (a2) obtained by the method described below in the presence or absence of an appropriate base in an appropriate solvent.
Используемое соединение (a1) может быть получено описанным далее методом В (в виде соединения (a1)), описанным далее методом D (соединение (D1)) или описанным далее методом Е (соединение (Е1)). Используемое соединение (а2) может быть получено описанным далее методом F (в виде соединения (F1)) или описанным далее методом G (соединение (G1)).The compound (a1) to be used can be obtained by Method B described below (as compound (a1)), Method D described below (compound (D1)) or Method E described later (compound (E1)). The compound (a2) to be used can be obtained by Method F described below (as Compound (F1)) or Method G described below (Compound (G1)).
Используемое основание включает, например, органические основания, такие как триэтиламин, ди- 11 041780 изопропилэтиламин, трибутиламин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диаза-бицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU), пиридин, 4-диметиламинопиридин, пиколин и N-метилморфолин (NMM), и неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия и гидроксид калия. Основание предпочтительно включает триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия, гидроксид натрия и другие подобные основания.The base used includes, for example, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo[ 5,4,0]undec-7-ene (DBU), pyridine, 4-dimethylaminopyridine, picoline and N-methylmorpholine (NMM), and inorganic bases such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide and potassium hydroxide. The base preferably includes triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium hydroxide and the like.
Используемый растворитель включает, например, спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, 2-пропанол (изопропиловый спирт) и третбутанол; растворители, относящиеся к простым эфирам, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, метилциклопентиловый эфир и 1,4-диоксан; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, хлорбензол, анизол и ксилол; растворители, относящиеся к сложным эфирам, такие как этилацетат и метилацетат; апротонные растворители, такие как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2пирролидинон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон и диметилсульфоксид, и их смеси, но на них не накладывают конкретных ограничений, при условии, что они не участвуют в реакциях при условиях их проведения в данном методе. Растворитель предпочтительно включает 2-пропанол, тетрагидрофуран, толуол, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, и другие подобные растворители.The solvent used includes, for example, alcoholic solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol (isopropyl alcohol) and tert-butanol; ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, methylcyclopentyl ether and 1,4-dioxane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, chlorobenzene, anisole and xylene; ester solvents such as ethyl acetate and methyl acetate; aprotic solvents such as acetonitrile, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and dimethyl sulfoxide, and mixtures thereof, but are not particularly limited, when provided that they do not participate in the reactions under the conditions of their conduct in this method. The solvent preferably includes 2-propanol, tetrahydrofuran, toluene, acetonitrile, N,N-dimethylformamide, and the like.
Температура реакции составляет обычно от -80°C, предпочтительно, от 25 до 90°C.The reaction temperature is usually -80°C, preferably 25 to 90°C.
Время проведения реакции составляет обычно от 30 мин до 48 ч, предпочтительно от 6 до 12 ч.The reaction time is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 6 to 12 hours.
В качестве варианта, соединение (a1) может быть подвергнуто реакции сочетания с соединением (а2) в присутствии соответствующего металлического катализатора в соответствующем растворителе. Условие проведения реакции включает, например, условия проведения реакции сочетания Ульмана (например, кипячение с обратным холодильником с металлическим катализатором, таким как ацетат меди(П), в апротонном растворителе, таком как DMF), условия проведения реакции сочетания Бухвальда (например, кипячение с обратным холодильником с карбонатом щелочного металла, таким как карбонат цезия; BINAP; палладиевый катализатор, такой как Pd2(dba)3 и Pd(OAc)2; и лиганд, такой как dppf и Xantphos, в инертном растворителе, таком как толуол).Alternatively, compound (a1) may be coupled with compound (a2) in the presence of an appropriate metal catalyst in an appropriate solvent. The reaction condition includes, for example, Ullmann coupling reaction conditions (for example, refluxing with a metal catalyst such as copper(II) acetate in an aprotic solvent such as DMF), Buchwald coupling reaction conditions (for example, refluxing with reflux with an alkali metal carbonate such as cesium carbonate; BINAP; a palladium catalyst such as Pd 2 (dba) 3 and Pd(OAc) 2 ; and a ligand such as dppf and Xantphos in an inert solvent such as toluene).
Используемый растворитель включает, например, спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, 2-пропанол (изопропиловый спирт) и третбутанол; растворители, относящиеся к простым эфирам, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, метилциклопентиловый эфир и 1,4-диоксан; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, хлорбензол, анизол и ксилол; растворители, относящиеся к сложным эфирам, такие как этилацетат и метилацетат; апротонные растворители, такие как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2пирролидинон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон и диметилсульфоксид; воду; и их смеси, но на них не накладывают конкретных ограничений, при условии, что они не участвуют в реакциях при условиях их проведения в данном методе. Растворитель предпочтительно включает тетрагидрофуран, толуол, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, и другие подобные растворители.The solvent used includes, for example, alcoholic solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol (isopropyl alcohol) and tert-butanol; ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, methylcyclopentyl ether and 1,4-dioxane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, chlorobenzene, anisole and xylene; ester solvents such as ethyl acetate and methyl acetate; aprotic solvents such as acetonitrile, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and dimethyl sulfoxide; water; and mixtures thereof, but they are not particularly limited, provided that they do not participate in the reactions under the conditions of their conduct in this method. The solvent preferably includes tetrahydrofuran, toluene, acetonitrile, N,N-dimethylformamide, and the like.
Температура реакции составляет обычно от -80°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 25 до 90°C.The reaction temperature is usually -80°C to the boiling point of the solvent, preferably 25 to 90°C.
Время проведения реакции составляет обычно от 30 мин до 48 ч, предпочтительно, от 6 до 12 ч.The reaction time is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 6 to 12 hours.
Стадия 2.Stage 2
Соединение (1) может быть получено путем удаления защитной группы Р1 из соединения (a3). Данная стадия может быть проведена известным методом, описанным, например, в монографии T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), или аналогичным методом.Compound (1) can be obtained by removing the protecting group P 1 from compound (a3). This step can be carried out in a known manner, as described, for example, in TW Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), or a similar method.
Метод получения В.Obtaining method B.
Соединение формулы (a1) может быть получено, например, следующим методом:The compound of formula (a1) can be obtained, for example, by the following method:
- 12 041780- 12 041780
где R5A, R5B, R6A, R6B, R6C, R6D, U, Y и Z определеныwhere R 5A , R 5B , R 6A , R 6B , R 6C , R 6D , U, Y and Z are defined
п. 1, LG1 определена в методе получения A, вitem 1, LG 1 is defined in the get method A, in
LG2 представляет собой уходящую группу, и Р2 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, где LG2 включает, например, атом галогена, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, трифторметан-сульфонилокси, фенокси, трифторфенокси, тетрафторфенокси, пентафторфенокси, нитрофенокси, и другие подобные группы; и Р2 включает, например, защитные группы для гидроксильной группы, описанные в монографии T.W. Greene, and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), и другие подобные группы.LG 2 is a leaving group, and P 2 is a protecting group for a hydroxyl group, where LG 2 includes, for example, a halogen atom, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, phenoxy, trifluorophenoxy, tetrafluorophenoxy, pentafluorophenoxy, nitrophenoxy, and others similar groups; and P 2 includes, for example, the hydroxyl protecting groups described in TW Greene, and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), and other similar groups.
Соединение (b1) и соединение (b2) выпускаются промышленностью.Compound (b1) and compound (b2) are commercially available.
Стадия 1.Stage 1
Соединение (b3) может быть получено из соединения (b1) и соединения (b2) в соответствии с методом, используемым на стадии 1 в методе получения А, или аналогичным методом.Compound (b3) can be produced from compound (b1) and compound (b2) according to the method used in Step 1 in Production Method A, or a similar method.
Стадия 2.Stage 2
Соединение (b4) может быть получено путем удаления защитной группы Р2 из соединения (b3). Данная стадия может быть проведена известным методом, описанным, например, в монографии T.W. Greene, and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), или аналогичным методом.Compound (b4) can be obtained by removing the protecting group P 2 from compound (b3). This step can be carried out in a known manner, as described, for example, in TW Greene, and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), or a similar method.
Стадия 3.Stage 3
Соединение (a1) может быть получено из соединения (b4) известным методом, описанным в публикациях J. Med. Chem., 53(16): 6129-6152 (2010), J. Med. Chem., 59(17): 7936-7949 (2016), J. Org. Chem., 76(10): 4149-4153 (2011), European Journal of Medicinal Chemistry, 44(10): 4179-4191 (2009), или аналогичным методом.Compound (a1) can be obtained from compound (b4) by a known method described in J. Med. Chem., 53(16): 6129-6152 (2010), J. Med. Chem., 59(17): 7936-7949 (2016), J. Org. Chem., 76(10): 4149-4153 (2011), European Journal of Medicinal Chemistry, 44(10): 4179-4191 (2009), or a similar method.
Метод получения С.Method of obtaining C.
Соединение формулы (b3) может быть получено, например, следующим методом:The compound of formula (b3) can be obtained, for example, by the following method:
где R5A, R5B, R6a, R6B, R6C, R6D, U, Y и Z определены в п.1; и LG2 и Р2 определены в методе получения В.where R 5A , R 5B , R 6a , R 6B , R 6C , R 6D , U, Y and Z are defined in paragraph 1; and LG 2 and P 2 are defined in Preparation Method B.
Соединение (c1) производится промышленностью, и соединение (с2) может быть получено известным методом, описанным в патентном документе WO 2017/214367, или аналогичным методом, или может быть приобретено у фирмы-поставщика.Compound (c1) is commercially available, and compound (c2) can be obtained by a known method as described in WO 2017/214367 or a similar method, or can be purchased from a supplier.
Стадия 1.Stage 1
Соединение (b3) может быть получено из соединения (c1) и соединения (с2) в соответствии с методом, используемым на стадии 1 метода получения А, или аналогичным методом.Compound (b3) can be produced from compound (c1) and compound (c2) according to the method used in Step 1 of Production Method A or a similar method.
Метод получения D.D acquisition method.
В случае соединения формулы (a1), соединение формулы (D1) может быть получено, например,In the case of a compound of formula (a1), a compound of formula (D1) can be obtained, for example,
- 13 041780- 13 041780
Соединение (d1) может быть получено известным методом, описанным в патентном документе WO 2017/214367, или аналогичным методом, или может быть приобретено у фирмы-поставщика.Compound (d1) can be obtained by a known method described in WO 2017/214367 or a similar method, or can be purchased from a supplier.
Стадия 1.Stage 1
Соединение (d2) может быть получено известным методом, описанным в публикациях Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 22(24): 7456-7460 (2012), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12(8): 1185-1187 (2002), Bioorganic & Medicinal Chemistry, 23(1): 132-140 (2015), Bioorganic & Medicinal Chemistry, 19(1): 211-220 (2011), или аналогичным методом.Compound (d2) can be prepared by a known method as described in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 22(24): 7456-7460 (2012), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12(8): 1185-1187 (2002), Bioorganic & Medicinal Chemistry, 23(1): 132-140 (2015), Bioorganic & Medicinal Chemistry, 19(1): 211-220 (2011), or a similar method.
Стадия 2.Stage 2
Соединение (d3) может быть получено из соединения (d2) известным методом, описанным в публикациях European Journal of Medicinal Chemistry, 23(1): 53-62 (1988), Tetrahedron, 62(23): 5469-5473 (2006), патентных документах WO 2008/092049, WO 2015/175707, или аналогичным методом.Compound (d3) can be obtained from compound (d2) by a known method as described in European Journal of Medicinal Chemistry, 23(1): 53-62 (1988), Tetrahedron, 62(23): 5469-5473 (2006), patent documents WO 2008/092049, WO 2015/175707, or a similar method.
Стадия 3.Stage 3
Соединение (d4) может быть получено из соединения (d3) известным методом, описанным в публикации J. Med. Chem., 23(9): 1026-1031 (1980), патентных документах WO 2003/087067, WO 2000/061562, или аналогичным методом.Compound (d4) can be obtained from compound (d3) by a known method described in J. Med. Chem., 23(9): 1026-1031 (1980), WO 2003/087067, WO 2000/061562, or a similar method.
Стадия 4.Stage 4
Соединение (D1) может быть получено из соединения (d4) известным методом, описанным в публикациях European Journal of Medicinal Chemistry, 44(10): 4179-4191 (2009), J. Org. Chem., 76(10): 41494153 (2011), J. Med. Chem., 53(16): 6129-6152 (2010), J. Med. Chem., 59(17): 7936-7949 (2016), или аналогичным методом.Compound (D1) can be obtained from compound (d4) by a known method described in European Journal of Medicinal Chemistry, 44(10): 4179-4191 (2009), J. Org. Chem., 76(10): 41494153 (2011), J. Med. Chem., 53(16): 6129-6152 (2010), J. Med. Chem., 59(17): 7936-7949 (2016), or a similar method.
Метод получения Е.Method of obtaining E.
В случае соединения формулы (a1), соединение формулы (Е1) может быть получено, например, следующим методом:In the case of a compound of formula (a1), a compound of formula (E1) can be obtained, for example, by the following method:
Rec R6C Rec Rec R6C Rec
о (di) (е1) (e2) {El) где R6A, R6b, R6C, R6d и Z определены в п.1; и LG1 определена в методе получения А.o (di) (e1) (e2) {El) where R 6A , R 6b , R 6C , R 6d and Z are defined in paragraph 1; and LG 1 is defined in preparation method A.
Соединение (d1) может быть получено известным методом, описанным в патентном документе WO 2017/214367, или аналогичным методом, или может быть приобретено у фирмы-поставщика.Compound (d1) can be obtained by a known method described in WO 2017/214367 or a similar method, or can be purchased from a supplier.
Стадия 1.Stage 1
Соединение (e1) может быть получено из соединения (d1) в соответствии с методом, описанным на стадии 1 метода получения С, или аналогичным методом.Compound (e1) can be produced from compound (d1) according to the method described in Step 1 of Production Method C or a similar method.
Стадия 2.Stage 2
Соединение (е2) может быть получено из соединения (e1) известным методом, описанным в публи- 14 041780 кациях J. Org. Chem., 82(17): 8933-8942 (2017), Tetrahedron, 68(29): 5845-5851 (2012), J. Am. Chem. Soc.,Compound (e2) can be prepared from compound (e1) by a known method described in J. Org. Chem., 82(17): 8933-8942 (2017), Tetrahedron, 68(29): 5845-5851 (2012), J. Am. Chem. soc.,
139(16): 5998-6007 (2017), Angewandte Chemie, International Edition, 45(46): 7781-7786 (2006), или аналогичным методом.139(16): 5998-6007 (2017), Angewandte Chemie, International Edition, 45(46): 7781-7786 (2006), or a similar method.
Стадия 3.Stage 3
Соединение (E1) может быть получено из соединения (е2) известным методом, описанным в патентных документах WO 2017/214367, WO 2009/137733, или аналогичным методом.Compound (E1) can be obtained from compound (e2) by a known method described in patent documents WO 2017/214367, WO 2009/137733, or a similar method.
Метод получения F.F acquisition method.
В случае соединения формулы (а2), соединение формулы (F1) может следующим методом:In the case of a compound of formula (a2), a compound of formula (F1) can be done by the following method:
получено, например, бытьreceived, for example, be
где a, b, с, d, p, R1, R2, R3 и R4 определены в п.1; Р1 определена в методе получения A; LG3 представляет собой уходящую группу; и Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы, где LG3 включает, например, атом галогена, гидрокси, и другие подобные группы; Р3 включает, например, защитные группы для аминогруппы, описанные в монографии T.W. Greene, and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), и другие подобные группы; и стереохимия углерода, помеченного с помощью символа *, не изменяется в процессе реакций.where a, b, c, d, p, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are defined in paragraph 1; P 1 is defined in method A; LG 3 is a leaving group; and P 3 is a protecting group for an amino group, where LG 3 includes, for example, a halogen atom, hydroxy, and the like; P 3 includes, for example, amino protecting groups as described in TW Greene, and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), and other similar groups; and the stereochemistry of the carbon marked with * does not change during the reactions.
Соединение (f1) производится промышленностью.Compound (f1) is produced by industry.
Соединение (f2) может быть получено известным методом, описанным в патентном документе JPA-2007-510619, публикациях J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1599-1601 (1988), Tetrahedron Letters, 43: 5957-5960 (2002), Tetrahedron Asymmetry, 2: 1263-1282 (1991), Tetrahedron Asymmetry, 27: 1062-1068 (2016), Comprehensive Organic Transformation 2nd Edition (Larock R.C., John Wiley & Sons, Inc., (1989)), или аналогичным методом, или может быть приобретено у фирмы-поставщика.Compound (f2) can be produced by a known method described in JPA-2007-510619, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1599-1601 (1988), Tetrahedron Letters, 43:5957-5960 (2002), Tetrahedron Asymmetry, 2:1263-1282 (1991), Tetrahedron Asymmetry, 27:1062-1068 (2016), Comprehensive Organic Transformation 2 nd Edition (Larock RC, John Wiley & Sons, Inc., (1989)), or a similar method, or may be purchased from the supplier.
Стадия 1.Stage 1
Соединение (f3) может быть получено путем проведения реакции соединения (f1) с соединением (f2), таким как соединение карбоновой кислоты или соединения хлорангидрида, в присутствии соответствующего конденсирующего средства и/или соответствующего основания в соответствующем раство рителе.The compound (f3) can be prepared by reacting the compound (f1) with a compound (f2), such as a carboxylic acid compound or an acid chloride compound, in the presence of an appropriate condensing agent and/or an appropriate base in an appropriate solvent.
Используемое основание включает амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия, карбонат натрия и бикарбонат натрия.The base used includes amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium bicarbonate.
Используемое конденсирующее средство необязательно выбирают из конденсирующих средств, широко используемых в органическом синтезе, и оно предпочтительно включает 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид, 1-гидроксибензотриазол, и другие подобные конденсирующие средства.The coupling agent used is optionally selected from those widely used in organic synthesis, and preferably includes 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride, 1-hydroxybenzotriazole, and other similar coupling agents.
Используемый растворитель включает, например, растворители, относящиеся к простым эфирам, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, метилциклопентиловый эфир и 1,4-диоксан; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, хлорбензол, анизол и ксилол; растворители, относящиеся к сложным эфирам, такие как этилацетат и метилацетат; апротонные растворители, такие как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2пирролидинон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон и диметилсульфоксид; галогенированные углеводородные растворители, такие как дихлорметан (метиленхлорид), хлороформ и 1,2-дихлорэтан; и их смеси, но на них не накладывают конкретных ограничений, при условии, что они не участвуют в реакциях при условиях их проведения на данной стадии. Растворитель предпочтительно включает тетрагидрофуран, толуол, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, дихлорметан, и другие подобные растворители.The solvent used includes, for example, ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, methylcyclopentyl ether and 1,4-dioxane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, chlorobenzene, anisole and xylene; ester solvents such as ethyl acetate and methyl acetate; aprotic solvents such as acetonitrile, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and dimethyl sulfoxide; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane (methylene chloride), chloroform and 1,2-dichloroethane; and mixtures thereof, but they are not particularly limited, provided that they do not participate in the reactions under the conditions of their conduct at this stage. The solvent preferably includes tetrahydrofuran, toluene, acetonitrile, N,N-dimethylformamide, dichloromethane, and the like.
Время проведения реакции составляет обычно от 5 мин до 72 ч, предпочтительно от 30 мин до 24 ч.The reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
Температура реакции составляет обычно от -78 до 200°C, предпочтительно от -78 до 80°C.The reaction temperature is usually -78 to 200°C, preferably -78 to 80°C.
Стадия 2.Stage 2
Соединение (F1) может быть получено путем удаления защитной группы Р3 из соединения (f3). Данная стадия может быть проведена, например, известным методом, описанным в монографии T.W. Greene, and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), или анаCompound (F1) can be obtained by removing the P 3 protecting group from compound (f3). This step can be carried out, for example, by the known method described in TW Greene, and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), or
- 15 041780 логичным методом.- 15 041780 logical method.
Метод получения G.G acquisition method.
В случае соединения формулы (а2), соединение формулы (G1) может следующим методом:In the case of a compound of formula (a2), a compound of formula (G1) can be done by the following method:
быть получено, например,be obtained, for example,
где а, b, с, d, p, R1, R2, R3 и R4 определены в п.1; Р1 определена в методе получения А; Р3 определена в методе получения F; и стереохимия углерода, помеченного с помощью символа *, не изменяется в процессе реакций.where a, b, c, d, p, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are defined in paragraph 1; P 1 is defined in preparation method A; P 3 is defined in the preparation method F; and the stereochemistry of the carbon marked with * does not change during the reactions.
Соединение (f1) производится промышленностью.Compound (f1) is produced by industry.
Соединение (g1) может быть получено известным методом, описанным в патентном документе JPA-2007-510619, публикациях J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1599-1601 (1988), Tetrahedron Letters, 43: 5957-5960 (2002), Tetrahedron Asymmetry, 2: 1263-1282 (1991), Tetrahedron Asymmetry, 27: 1062-1068 (2016), R. С. Larock, Comprehensive Organic Transformation 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc., (1989), или аналогичным методом, или может быть приобретено у фирмы-поставщика.Compound (g1) can be produced by a known method described in JPA-2007-510619, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1599-1601 (1988), Tetrahedron Letters, 43: 5957-5960 (2002), Tetrahedron Asymmetry, 2: 1263-1282 (1991), Tetrahedron Asymmetry, 27: 1062-1068 (2016), R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformation 2 nd Edition, John Wiley & Sons, Inc., (1989), or a similar method, or may be purchased from the supplier.
Стадия 1.Stage 1
Соединение (g2) может быть получено из соединения (f1) и соединения (g1) известным методом, описанным в публикациях J. Am. Chem. Soc., 93(12): 2897-2904 (1971), J. Org. Chem., 37(10): 1673-1674 (1972), J. Org. Chem., 61(11): 3849-3862 (1996), Tetrahedron, 60: 7899-7906 (2004), или аналогичным мето дом.Compound (g2) can be obtained from compound (f1) and compound (g1) by a known method described in J. Am. Chem. Soc., 93(12): 2897-2904 (1971), J. Org. Chem., 37(10): 1673-1674 (1972), J. Org. Chem., 61(11): 3849-3862 (1996), Tetrahedron, 60: 7899-7906 (2004), or a similar method.
Стадия 2.Stage 2
Соединение (G1) может быть получено путем удаления защитной группы Р3 из соединения (g2). Данная стадия может быть проведена, например, известным методом, описанным в монографии T.W. Greene, and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), или аналогичным методом.Compound (G1) can be obtained by removing the protecting group P 3 from compound (g2). This step can be carried out, for example, by the known method described in TW Greene, and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), or a similar method.
Метод получения Н.Method of obtaining N.
Соединение формулы (H1) может быть получено, например, следующим методом:The compound of formula (H1) can be obtained, for example, by the following method:
- 16 041780- 16 041780
(Hi) где a, b, с, d, p, R1, R2, R3, R4, R5A, R5B, R6A, R6B, R6C, R6D, U, Y и Z определены в п.1; LG1 определена в методе получения A; LG3 определена в методе получения F; Р1 определена в методе получения А; и Р4 представляет собой защитную группу для аминогруппы, где Р4 включает, например, защитные группы для аминогруппы, описанные в монографии T.W. Greene, and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), и другие подобные группы; и стереохимия углерода, помеченного с помощью символа *, не изменяется в процессе реакций.(Hi) where a, b, c, d, p, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5A , R 5B , R 6A , R 6B , R 6C , R 6D , U, Y and Z are defined in paragraph 1; LG 1 is defined in getter A; LG 3 is defined in getter F; P 1 is defined in preparation method A; and P 4 is an amino protecting group, where P 4 includes, for example, the amino protecting groups described in TW Greene, and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), and other similar groups; and the stereochemistry of the carbon marked with * does not change during the reactions.
Соединение (h1) производится промышленностью.Compound (h1) is produced by industry.
Стадия 1.Stage 1
Соединение (h2) может быть получено из соединения (a1) и соединения (h1) методом, описанным на стадии 1 метода получения А, или аналогичным методом.Compound (h2) can be produced from compound (a1) and compound (h1) by the method described in Step 1 of Production Method A, or by a similar method.
Стадия 2.Stage 2
Соединение (h3) может быть получено путем удаления защитной группы Р4 из соединения (h2). Данная стадия может быть проведена, например, известным методом, описанным в монографии T.W. Greene, and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), или ана логичным методом.Compound (h3) can be obtained by removing the P 4 protecting group from compound (h2). This step can be carried out, for example, by the known method described in TW Greene, and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), or a similar method.
Стадия 3Stage 3
Соединение (h4) может быть получено из соединения (h3) и соединения (f2) методом, описанным на стадии 1 метода получения F, или аналогичным методом.Compound (h4) can be obtained from compound (h3) and compound (f2) by the method described in Step 1 of Production Method F or a similar method.
Стадия 4Stage 4
Соединение (H1) может быть получено путем удаления Р1 из соединения (h4). Данная стадия может быть проведена, например, известным методом, описанным в монографии T.W. Greene, and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), или аналогичным методом.Compound (H1) can be obtained by removing P 1 from compound (h4). This step can be carried out, for example, by the known method described in TW Greene, and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), or a similar method.
Метод получения IProduction Method I
Соединение по настоящему изобретению формулы (I1) может быть получено, например, следующим методом:The compound of the present invention of formula (I1) can be obtained, for example, by the following method:
- 17 041780- 17 041780
(И) где a, b, с, d, p, R1, R2, R3, R4, R5A, R5B, R6A, R6B, R6C, R6D, U, Y и Z определены в п.1; P1 определена в методе получения А; и стереохимия углерода, помеченного с помощью символа *, не изменяется в процессе реакций.(i) where a, b, c, d, p, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5A , R 5B , R 6A , R 6B , R 6C , R 6D , U, Y and Z are defined in paragraph 1; P 1 is defined in preparation method A; and the stereochemistry of the carbon marked with * does not change during the reactions.
Стадия 1.Stage 1
Соединение (i1) может быть получено из соединения (h3) и соединения (g1) известным методом, описанным на стадии 1 метода получения G, или аналогичным методом.The compound (i1) can be obtained from the compound (h3) and the compound (g1) by the known method described in step 1 of the production method G, or by a similar method.
Стадия 2.Stage 2
Соединение (I1) может быть получено путем удаления защитной группы Р1 из соединения (i1). Данная стадия может быть проведена, например, известным методом, описанным в монографии T.W. Greene, and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), или ана логичным методом.Compound (I1) can be obtained by removing the protecting group P 1 from compound (i1). This step can be carried out, for example, by the known method described in TW Greene, and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), or a similar method.
Метод получения J.J acquisition method.
В соединении формулы (f2), соединение формулы (J1) может быть получено, например, следующим методом:In the compound of formula (f2), the compound of formula (J1) can be obtained, for example, by the following method:
U3) 04) (Л) где р и Q определены в п.1; Р1 определена в методе получения А; Р5 представляет собой защитную группу для карбоновой кислоты, где Р5 включает, например, защитные группы для карбоновой кислоты, описанные в монографии T.W. Greene, and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), и другие подобные группы; и стереохимия углерода, помеченного с помощью символа *, не изменяется в процессе реакций.U3) 04) (L) where p and Q are defined in paragraph 1; P 1 is defined in preparation method A; P 5 is a carboxylic acid protecting group, where P 5 includes, for example, the carboxylic acid protecting groups described in TW Greene, and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999) , and other similar groups; and the stereochemistry of the carbon marked with * does not change during the reactions.
Соединение (j1) может быть получено известным методом, описанным в патентном документе JPA-2007-510619, публикациях J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1599-1601 (1988), Tetrahedron Letters, 43: 5957-5960 (2002), Tetrahedron Asymmetry, 2: 1263-1282 (1991), Tetrahedron Asymmetry, 27: 1062-1068 (2016), R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformation 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc., (1989) или аналогичным методом, или может быть приобретено у фирмы-поставщика.Compound (j1) can be produced by a known method described in JPA-2007-510619, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1599-1601 (1988), Tetrahedron Letters, 43: 5957-5960 (2002), Tetrahedron Asymmetry, 2: 1263-1282 (1991), Tetrahedron Asymmetry, 27: 1062-1068 (2016), R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformation 2 nd Edition, John Wiley & Sons, Inc., (1989) or equivalent, or may be purchased from the supplier.
Стадия 1.Stage 1
Соединение (J2) может быть получено из соединения (j1) известным методом, описанным в публикациях Tetrahedron Letters, 27: 2567-2570 (1986), Synthesis, 12: 1930-1935 (2011), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 23: 4493-4500 (2013), European Journal of Organic Chemistry, 10: 2485-2490 (1999), или аналогичным методом.Compound (J2) can be prepared from compound (j1) by a known method described in Tetrahedron Letters, 27: 2567-2570 (1986), Synthesis, 12: 1930-1935 (2011), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 23: 4493 -4500 (2013), European Journal of Organic Chemistry, 10: 2485-2490 (1999), or a similar method.
Стадия 2.Stage 2
Соединение (j3) может быть получено из соединения (j2) известным методом, описанным в публи- 18 041780 кациях Synthetic Communications, 28: 1743-1753 (1998), Chemistry Letters, 6: 875-878 (1983), Journal ofCompound (j3) can be prepared from compound (j2) by a known method described in Synthetic Communications, 28:1743-1753 (1998), Chemistry Letters, 6:875-878 (1983), Journal of
Organic Chemistry, 28: 6-16 (1963), или аналогичным методом.Organic Chemistry, 28: 6-16 (1963), or by a similar method.
Стадия 3.Stage 3
Соединение (j4) может быть получено из соединения (j3) известным методом, описанным в публикациях Tetrahedron Letters, 23: 477-480 (1982), Synlett, 443-444 (1995), Synlett, 96-98 (1999), Tetrahedron, 56: 2779-2788 (2000), или аналогичным методом.Compound (j4) can be prepared from compound (j3) by a known method described in Tetrahedron Letters, 23: 477-480 (1982), Synlett, 443-444 (1995), Synlett, 96-98 (1999), Tetrahedron, 56: 2779-2788 (2000), or a similar method.
Стадия 4.Stage 4
Соединение (J1) может быть получено путем удаления защитной группы Р5 из соединения (J4). Данная стадия может быть проведена, например, известным методом, описанным в монографии T.W. Greene, and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), или аналогичным методом.Compound (J1) can be obtained by removing the protecting group P 5 from compound (J4). This step can be carried out, for example, by the known method described in TW Greene, and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), or a similar method.
Метод получения K.Method of obtaining K.
В соединении формулы (f2), соединение формулы (K1) может быть получено, например, следующим методом:In the compound of formula (f2), the compound of formula (K1) can be obtained, for example, by the following method:
ϋΐ) ϋ’3) (κη где р и Q определены в п.1; Р1 определена в методе получения А; Р5 определена в методе получения J; и стереохимия углерода, помеченного с помощью символа *, не изменяется в процессе реакций.ϋΐ) ϋ'3) (κη where p and Q are defined in claim 1; P 1 is defined in preparation method A; P 5 is determined in preparation method J; and the stereochemistry of carbon marked with * does not change during the reactions.
Соединение (k1) производится промышленностью.Compound (k1) is produced by industry.
Стадия 1.Stage 1
Соединение (J3) может быть получено из соединения (j1) и соединения (k1) известным методом, описанным в публикациях Journal of the American Chemical Society, 126: 14206-14216 (2004), Synthetic Communications, 20: 839-847 (1990), Synthesis, 23: 3821-3826 (2011), Advanced Synthesis & Catalysis, 352: 153-162 (2010), или аналогичным методом.Compound (J3) can be prepared from compound (j1) and compound (k1) by a known method described in Journal of the American Chemical Society, 126: 14206-14216 (2004), Synthetic Communications, 20: 839-847 (1990) , Synthesis, 23: 3821-3826 (2011), Advanced Synthesis & Catalysis, 352: 153-162 (2010), or by a similar method.
Стадия 2.Stage 2
Соединение (K1) может быть получено путем удаления защитной группы Р5 из соединения (J3). Данная стадия может быть проведена, например, известным методом, описанным в монографии T.W. Greene, and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), или аналогичным методом.Compound (K1) can be obtained by removing the protecting group P 5 from compound (J3). This step can be carried out, for example, by the known method described in TW Greene, and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), or a similar method.
Метод получения L.Method of obtaining L.
В соединении формулы (f2), соединение формулы (L1) может быть получено, например, следующим методом:In the compound of formula (f2), the compound of formula (L1) can be obtained, for example, by the following method:
(ji) (12) (L1) где р, М и Q определены в п.1; LG4 представляет собой уходящую группу; Р1 определена в методе получения А; Р5 определена в методе получения J, где LG4 включает, например, атом галогена, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, трифтор-метансульфонилокси, фенокси, трифторфенокси, тетрафторфенокси, пентафторфенокси, нитрофенокси, и другие подобные группы; и стереохимия углерода, помеченного с помощью символа *, не изменяется в процессе реакций.(ji) (12) (L1) where p, M and Q are defined in paragraph 1; LG 4 is a leaving group; P 1 is defined in preparation method A; P 5 is defined in Preparation Method J, wherein LG 4 includes, for example, halogen, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, phenoxy, trifluorophenoxy, tetrafluorophenoxy, pentafluorophenoxy, nitrophenoxy, and the like; and the stereochemistry of the carbon marked with * does not change during the reactions.
Соединение (l1) производится промышленностью.Compound (l1) is produced by industry.
Стадия 1.Stage 1
Соединение (l2) может быть получено из соединения (j1) и соединения (l1) известным методом, описанным в публикациях Journal of the American Chemical Society, 132: 1236-1237 (2010), Journal of Medicinal Chemistry, 49: 4409-4424 (2006), Advanced Synthesis & Catalysis, 357: 2803-2808 (2015), Tetrahedron Letters, 47(19): 3233-3237 (2006), Angewandte Chemie, International Edition, 44(34): 5516-5519 (2005), или аналогичным методом.Compound (l2) can be prepared from compound (j1) and compound (l1) by a known method described in Journal of the American Chemical Society, 132: 1236-1237 (2010), Journal of Medicinal Chemistry, 49: 4409-4424 ( 2006), Advanced Synthesis & Catalysis, 357: 2803-2808 (2015), Tetrahedron Letters, 47(19): 3233-3237 (2006), Angewandte Chemie, International Edition, 44(34): 5516-5519 (2005), or a similar method.
Стадия 2.Stage 2
Соединение (L1) может быть получено путем удаления защитной группы Р5 из соединения (l2). Данная стадия может быть проведена, например, известным методом, описанным в монографии T.W. Greene, and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), или аналогичным методом.Compound (L1) can be obtained by removing the protecting group P 5 from compound (l2). This step can be carried out, for example, by the known method described in TW Greene, and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), or a similar method.
- 19 041780- 19 041780
Метод получения М.Method of obtaining M.
Соединение по настоящему изобретению формулы (1) может быть получено, например, следующимThe compound of the present invention of formula (1) can be obtained, for example, as follows
лена в методе получения А; и стереохимия углерода, помеченного с помощью символа *, не изменяется в процессе реакций.len in method A; and the stereochemistry of the carbon marked with * does not change during the reactions.
Соединение (1) может быть получено из соединения (a1) и соединения (m1) которое получают следующим известным методом, описанным на стадии 1 метода получения А, или аналогичным методом.Compound (1) can be obtained from compound (a1) and compound (m1) which is obtained by the following known method described in step 1 of production method A, or a similar method.
Используемое соединение (m1) может быть получено следующим методом получения N (в виде соединения (N1)) или следующим методом получения О (соединение (O1)).The compound (m1) used can be obtained by the following N production method (as compound (N1)) or by the following O production method (compound (O1)).
Метод получения N.Method of obtaining N.
В соединении формулы (m1), соединение формулы (N1) может быть получено, например, следующим методом:In the compound of formula (m1), the compound of formula (N1) can be obtained, for example, by the following method:
где a, b, с, d, p, R1, R2, R3 и R4 определены в п.1; LG3 определена в методе получения F; Р1 определена в методе получения А; и стереохимия углерода, помеченного с помощью символа *, не изменяется в процессе реакций.where a, b, c, d, p, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are defined in paragraph 1; LG 3 is defined in getter F; P 1 is defined in preparation method A; and the stereochemistry of the carbon marked with * does not change during the reactions.
Соединение (n1) производится промышленностью.Compound (n1) is produced by industry.
Стадия 1.Stage 1
Соединение (n2) может быть получено из соединения (n1) и соединения (f2) методом, описанным на стадии 1 метода получения F, или аналогичным методом.Compound (n2) can be produced from compound (n1) and compound (f2) by the method described in Step 1 of Production Method F or a similar method.
Стадия 2.Stage 2
Соединение (N1) может быть получено путем удаления защитной группы Р1 из соединения (n2). Данная стадия может быть проведена, например, известным методом, описанным в монографии T.W. Greene, and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), или аналогичным методом.Compound (N1) can be obtained by removing the protecting group P 1 from compound (n2). This step can be carried out, for example, by the known method described in TW Greene, and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), or a similar method.
Метод получения О.Method of obtaining O.
В соединении формулы (m1), соединение формулы (O1) может быть получено, например, следую- 20 041780In a compound of formula (m1), a compound of formula (O1) can be obtained, for example, as follows - 20 041780
углерода, помеченного с помощью символа *, не изменяется в процессе реакций. Стадия 1.carbon marked with * symbol does not change during reactions. Stage 1
Соединение (o1) может быть получено из соединения (n1) и соединения (g1) известным методом, описанным на стадии 1 метода получения G, или аналогичным методом.The compound (o1) can be produced from the compound (n1) and the compound (g1) by the known method described in step 1 of the production method G, or by a similar method.
Стадия 2.Stage 2
Соединение (O1) может быть получено путем удаления защитной группы Р1 из соединения (o1). Данная стадия может быть проведена, например, известным методом, описанным в монографии T.W. Greene, and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), или аналогичным методом.The compound (O1) can be obtained by removing the protecting group P 1 from the compound (o1). This step can be carried out, for example, by the known method described in TW Greene, and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), or a similar method.
В представленных выше методах получения, исходные материалы или промежуточные соединения, которые не описаны для методов получения, могут быть приобретены у фирм-поставщиков, или могут быть получены из приобретенных у фирм-поставщиков продуктов, с помощью метода, хорошо известного специалистам в данной области.In the preparation methods presented above, starting materials or intermediates that are not described in the preparation methods may be purchased from vendors, or may be prepared from vendor-purchased products, by a method well known to those skilled in the art.
В каждой описанной выше реакции, в случае необходимости могут быть использованы защитные группы, если по поводу использования защитных групп прямо не заявлено. Например, когда одна или более функциональных групп, не участвующих в реакциях, превращается в нежелательные формы под воздействием условий проведения реакций, или когда описанный выше метод не может быть осуществлен должным образом без защитных групп, для защиты групп, не участвующих в реакциях, в случае необходимости могут быть использованы защитные группы, и они могут быть удалены после завершения реакции или после того, как была проведена целая последовательность реакций, с получением требуемого соединения.In each reaction described above, protecting groups may be used if necessary, unless the use of protecting groups is expressly stated. For example, when one or more functional groups not involved in the reactions are converted into undesirable forms under the influence of the reaction conditions, or when the method described above cannot be carried out properly without protecting groups, to protect the groups not involved in the reactions, in the case protective groups may be used if necessary, and they may be removed after the completion of the reaction, or after the entire series of reactions has been carried out, to give the desired compound.
В качестве таких защитных групп, могут быть использованы, например, группы, описанные в монографии T.W. Greene, and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), и другие подобные группы. Примеры защитных групп для аминогруппы включают, например, бензилоксикарбонил, третбутоксикарбонил, ацетил, бензил, и другие подобные группы. Примеры защитных групп для гидроксильной группы включают, например, триалкилсилил, такой как триметилсилил и третбутил-диметилсилил, ацетил, бензил, и другие подобные группы.As such protecting groups, for example, the groups described in the monograph by T.W. Greene, and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., (1999), and other similar groups. Examples of protecting groups for an amino group include, for example, benzyloxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl, and the like. Examples of protecting groups for a hydroxyl group include, for example, trialkylsilyl such as trimethylsilyl and t-butyl-dimethylsilyl, acetyl, benzyl, and the like.
Введение и удаление защитных групп может быть проведено методом, широко используемым в органическом синтезе (например, смотрите монографию Protective Groups in Organic Synthesis упомянутую выше), или аналогичным методом.The introduction and removal of protecting groups can be carried out by a method widely used in organic synthesis (for example, see the monograph Protective Groups in Organic Synthesis mentioned above), or by a similar method.
В настоящем изобретении защитные группы, конденсирующие средства и другие подобные реагенты могут быть названы в сокращенной форме в соответствии с номенклатурой IUPAC-IUB (Комитета по биохимической номенклатуре), часто используемой в описании настоящего изобретения. Следует иметь в виду, что названия соединений, используемые в настоящем изобретении, необязательно приведены в соответствии с номенклатурой IUPAC.In the present invention, protecting groups, condensing agents, and other such reagents may be named in an abbreviated form according to the IUPAC-IUB (Committee on Biochemical Nomenclature) nomenclature often used in describing the present invention. It should be borne in mind that the names of the compounds used in the present invention are not necessarily given in accordance with the IUPAC nomenclature.
Промежуточные соединения и требуемые соединения, которые описаны в приведенных выше методах получения, могут быть превращены в другие соединения, которые подпадают под действие настоящего изобретения, путем необязательного превращения их функциональных групп в другие группы (например, превращения амино, гидрокси, карбонила, атома галогена и других подобных групп, при осуществлении защиты или снятии защиты, в случае необходимости, в другие функциональные группы). Превращение функциональных групп может быть проведено широко используемым общим методом (смотрите, например, монографию R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, John Wiley & Sons Inc. (1999)).Intermediates and desired compounds that are described in the preparation methods above can be converted to other compounds that fall within the scope of the present invention by optionally converting their functional groups to other groups (for example, converting amino, hydroxy, carbonyl, halogen atom and other similar groups, when protecting or deprotecting, if necessary, to other functional groups). The transformation of functional groups can be carried out by a widely used general method (see, for example, R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, John Wiley & Sons Inc. (1999)).
Описанные выше промежуточные соединения и требуемые соединения могут быть выделены и очищены методом очистки, широко используемым в органическом синтезе (например, нейтрализацией, фильтрованием, экстракцией, промывкой, сушкой, обогащением, перекристаллизацией, различными видами хроматографии, и другими подобными методами). Кроме того, промежуточные соединения могутThe intermediates described above and the desired compounds can be isolated and purified by a purification method commonly used in organic synthesis (eg, neutralization, filtration, extraction, washing, drying, enrichment, recrystallization, various types of chromatography, and the like). In addition, intermediate connections can
- 21 041780 быть использованы в следующей реакции без дополнительной очистки.- 21 041780 be used in the next reaction without further purification.
Фармацевтически приемлемая соль включает соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Например, соль присоединения кислоты включает соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, гидройодид, нитрат, и фосфат; или соли органических кислот, такие как цитрат, оксалат, фталат, фумарат, малеат, сукцинат, малат, ацетат, формиат, пропионат, бензоат, трифторацетат, метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и камфорсульфонат. Соли присоединения основания включает соли неорганических оснований, такие как соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния, соли бария и соли алюминия; и соли органических оснований, такие как триметиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, 2,6-лутидин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин[трис-(гидроксиметил)метиламин], третбутиламин, циклогексиламин, дициклогексиламин и К,К-дибензилэтиламин. Фармацевтически приемлемая соль также включает соли аминокислот с основными или кислотными свойствами, такими как аргинин, лизин, орнитин, аспартат и глутамат.The pharmaceutically acceptable salt includes acid addition salts and base addition salts. For example, the acid addition salt includes inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, nitrate, and phosphate; or organic acid salts such as citrate, oxalate, phthalate, fumarate, maleate, succinate, malate, acetate, formate, propionate, benzoate, trifluoroacetate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and camphorsulfonate. Base addition salts include salts of inorganic bases such as sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, barium salts and aluminum salts; and organic base salts such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine[tris-(hydroxymethyl)methylamine], tert-butylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine and K,K-dibenzylethylamine. The pharmaceutically acceptable salt also includes salts of amino acids with basic or acidic properties such as arginine, lysine, ornithine, aspartate and glutamate.
Подходящие соли исходных материалов и промежуточных соединений и приемлемые соли лекарственных веществ представляют собой общепринятые нетоксичные соли. Подходящая соль включает, например, соли присоединения кислоты, такие как соли органической кислоты (в том числе ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, цитрат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, формиат и п-толуолсульфонат) и соли неорганической кислоты (в том числе гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, нитрат и фосфат); соли с аминокислотами (в том числе с аргинином, аспарагиновой кислотой и глутаминовой кислотой); соли с щелочными металлами (в том числе соли натрия и соли калия); соли с щелочно-земельными металлами (в том числе соли кальция и соли магния); соли алюминия; соли органических основания (в том числе соли триметиламина, соли триэтиламина, соли пиридина, пиколинаты, соли дициклогексиламина и соли К,К'-дибензилэтилендиамина); и другие соли, которые может необязательно выбрать любой специалист в данной области.Suitable salts of starting materials and intermediates and acceptable salts of drug substances are conventional non-toxic salts. Suitable salt includes, for example, acid addition salts such as organic acid salts (including acetate, trifluoroacetate, maleate, fumarate, citrate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, formate, and p-toluenesulfonate) and inorganic acid salts (including hydrochloride , hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate and phosphate); salts with amino acids (including arginine, aspartic acid and glutamic acid); alkali metal salts (including sodium salts and potassium salts); alkaline earth metal salts (including calcium salts and magnesium salts); aluminum salts; organic base salts (including trimethylamine salts, triethylamine salts, pyridine salts, picolinates, dicyclohexylamine salts and K,K'-dibenzylethylenediamine salts); and other salts, which may optionally be selected by any person skilled in the art.
В настоящем изобретении, атом водорода включает 1Н и 2Н (D), и соединение формулы (1) включают в себя дейтерированные соединения, в которых любой один более 1H в соединение формулы (1) заменены на 2Н (D).In the present invention, the hydrogen atom includes 1H and 2H (D), and the compound of formula (1) includes deuterated compounds in which any one greater than 1H in the compound of formula (1) is replaced by 2H (D).
Настоящее изобретение охватывает соединения формулы (1) или их фармацевтически приемлемые соли. Соединение по настоящему изобретению могут существовать в форме гидрата и/или сольвата различных растворителей, в том числе этанолата, и эти формы гидрата и/или сольвата включены в соединение по настоящему изобретению.The present invention covers compounds of formula (1) or their pharmaceutically acceptable salts. The compound of the present invention may exist in the form of a hydrate and/or solvate of various solvents, including ethanolate, and these hydrate and/or solvate forms are included in the compound of the present invention.
Соединение по настоящему изобретению охватывает оптические изомеры, основанные на оптически активном центре, атропоизомеры, основанные на осевой или плоскостной хиральности, вызванной ограничением внутримолекулярного вращения, и все другие изомеры, которые могут существовать в виде стереоизомеров, таутомеров и геометрических изомеров, и кристаллические формы в различных состояниях, и их смеси.The compound of the present invention encompasses optical isomers based on an optically active center, atropisomers based on axial or in-plane chirality caused by restriction of intramolecular rotation, and all other isomers that may exist as stereoisomers, tautomers and geometric isomers, and crystalline forms in various states, and their mixtures.
В частности, каждый оптический изомер и атропоизомер может быть получен в виде рацемата, или в виде оптически активного вещества, когда используют оптически активный исходный материал или промежуточное соединение. В случае необходимости, рацематы соответствующих исходных материалов, промежуточных соединений или конечных продуктов могут быть также физически или химически разделены на оптические энантиомеры известным методом выделения, таким как метод с оптически активной колонкой и метод фракционной кристаллизации, на соответствующей стадии в описанных выше методах получения. Эти методы разделения энантиомеров включают диастереоизомерный метод, в котором, например, рацемат подвергают реакции с оптически активным реагентом для оптического разделения с получением 2 типов диастереоизомеров, которые разделяют методом фракционной кристаллизации или аналогичным методом на основе различных физических свойств.In particular, each optical isomer and atropisomer can be obtained as a racemate, or as an optically active substance when an optically active starting material or intermediate is used. If necessary, the racemates of the respective starting materials, intermediates or final products may also be physically or chemically separated into their optical enantiomers by a known isolation method, such as the optically active column method and the fractional crystallization method, at an appropriate stage in the preparation methods described above. These methods for separating enantiomers include a diastereomeric method in which, for example, a racemate is reacted with an optically active optical separation reagent to give 2 types of diastereoisomers, which are separated by fractional crystallization or the like based on different physical properties.
Если соединение по настоящему изобретению должно быть получено в форме его фармацевтически приемлемой соли, то когда соединение формулы (1) получают в форме фармацевтически приемлемой соли, оно может быть очищено без проведения дополнительной реакции, и когда его получают в свободной форме, оно может быть растворено или суспендировано в соответствующем органическом растворителе, и к нему может быть добавлено кислота или основание для образования соли общеизвестным методом.If the compound of the present invention is to be obtained in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, when the compound of formula (1) is obtained in the form of a pharmaceutically acceptable salt, it can be purified without further reaction, and when it is obtained in free form, it can be dissolved or suspended in an appropriate organic solvent, and an acid or a base may be added thereto to form a salt in a conventional manner.
В настоящем изобретении лекарственное средство, используемое в комбинации представляет собой противоопухолевый лекарственный препарат, который может быть использован в комбинации с соединением по настоящему изобретению или может быть объединен с соединением по настоящему изобретению в фармацевтической композиции. Лекарственное средство для использования в комбинации включает, например, противоопухолевое алкилирующее средство, противоопухолевый антиметаболит, противоопухолевый антибиотик, противоопухолевый лекарственный препарат растительного происхождения, противоопухолевое комплексное соединение платины, противоопухолевое производное камптотецина, противоопухолевое ингибитор тирозинкиназы, противоопухолевое ингибитор серин/треонин киназы, противоопухолевое ингибитор фосфолипида киназы, противоопухолевое моноклональное антитело, интерферон, модификатор биологического отклика, гормональный препарат, ингибитор контрольных точек иммунного ответа, ингибитор ассоциированной с эпигенетикой молекулы, ингибитор поIn the present invention, the drug used in combination is an antitumor drug that can be used in combination with the compound of the present invention or can be combined with the compound of the present invention in a pharmaceutical composition. The drug for use in combination includes, for example, an antitumor alkylating agent, an antitumor antimetabolite, an antitumor antibiotic, an antitumor herbal drug, an antitumor platinum complex, an antitumor camptothecin derivative, an antitumor tyrosine kinase inhibitor, an antitumor serine/threonine kinase inhibitor, an antitumor phospholipid kinase inhibitor , antitumor monoclonal antibody, interferon, biological response modifier, hormonal drug, immune response checkpoint inhibitor, epigenetic-associated molecule inhibitor, inhibitor of
- 22 041780 сттрансляционной модификации белка и другие противоопухолевые лекарственные препараты. Примеры лекарственного средства для использования в комбинации включают, например, азацитидин, вориностат, децитабин, ромидепсин, идарубицин, даунорубицин, доксорубицин, эноцитабин, цитарабин, митоксантрон, тиогуанин, этопозид, ифосфамид, циклофосфамид, дакарбазин, темозоломид, нимустин, бусульфан, прокарбазин, мелфалан, ранимустин, полностью транс-ретиноевую кислоту, тамибаротен, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, иринотекан, блеомицин, митомицин С, метотрексат, паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, тамоксифен, тиотепу, тегафур, фторурацел, эверолимус, темсиролимус, гефитиниб, эрлотиниб, иматиниб, кризотиниб, осимертиниб, афатиниб, дазатиниб, босутиниб, вандетаниб, сунитиниб, акситиниб, пазопаниб, ленватиниб, лапатиниб, нилотиниб, ибрутиниб, церитиниб, алектиниб, тофацитиниб, барицитиниб, руксолитиниб, олапариб, сорафениб, вемурафениб, дабрафениб, траметиниб, палбоциклиб, бортезомиб, карфилзомиб, ритуксимаб, цетуксимаб, трастузумаб, бевацизумаб, панитумумаб, ниволумаб, атезолизумаб, могамулизумаб, алемтузумаб, офатумумаб, ипилимумаб, рамуцирумаб, брентуксимаб ведотин, гемтузумаба озогамицин, инотузумаба озогамицин и другие подобные лекарственные средства.- 22 041780 translational modification of the protein and other anticancer drugs. Examples of a drug for use in combination include, for example, azacitidine, vorinostat, decitabine, romidepsin, idarubicin, daunorubicin, doxorubicin, enocytabin, cytarabine, mitoxantrone, thioguanine, etoposide, ifosfamide, cyclophosphamide, dacarbazine, temozolomide, nimustine, busulfan, procarbazine, melphalan , ranimustine, all-trans retinoic acid, tamibarotene, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, irinotecan, bleomycin, mitomycin C, methotrexate, paclitaxel, docetaxel, gemcitabine, tamoxifen, thiotepa, tegafur, fluorouracel, everolimus, temsirolimus, gefitinib, erlotinib, imatinib, crizotinib, osimertinib, afatinib, dasatinib, bosutinib, vandetanib, sunitinib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, lapatinib, nilotinib, ibrutinib, ceritinib, alectinib, tofacitinib, baricitinib, ruxolitinib, olaparib, sorafenib, vemurafenib, dabrafenib, trametinib, carfilzomib, rituximab, cetuximab, trastuzumab, bevacizumab, panitumumab, nivolumab, atezolizumab, mogamulizumab, alemtuzumab, ofatumumab, ipilimumab, ramucirumab, brentuximab vedotin, gemtuzumab ozogamicin, inotuzumab ozogamicin and other similar drugs.
Способ введения соединения по настоящему изобретению может представлять собой пероральное, парентеральное, интраректальное или офтальмологическое введение, и суточная доза зависит от типа соединений, способов введения, состояния здоровья и возраста пациентов, и других подобных параметров. Например, в случае перорального введения, обычно может быть введено от одной до нескольких порций приблизительно от 0,01 до 1000 мг, более предпочтительно приблизительно от 0,1 до 500 мг на кг массы тела человека или млекопитающего. В случае парентерального введения, такого как внутривенная инъекция, обычно может быть введено, например, приблизительно от 0,01 мг до 300 мг, более предпочтительно, приблизительно от 1 мг до 100 мг на кг массы тела человека или млекопитающего.The route of administration of the compound of the present invention may be oral, parenteral, intrarectal or ophthalmic administration, and the daily dose depends on the type of compounds, routes of administration, health and age of patients, and the like. For example, in the case of oral administration, one to several servings of about 0.01 to 1000 mg, more preferably about 0.1 to 500 mg per kg of body weight of a human or mammal can usually be administered. In the case of parenteral administration, such as intravenous injection, for example, about 0.01 mg to 300 mg, more preferably about 1 mg to 100 mg, per kg of body weight of a human or mammal can usually be administered.
Соединение по настоящему изобретению может быть введено перорально или парентерально в чистом виде или в подходящей лекарственной форме. Лекарственная форма включает, например, таблетку, капсулу, порошок, гранулу, жидкость, суспензию, инъекцию, пластырь, примочку, и другие подобные формы, но изобретение этими лекарственными формами не ограничивается. Лекарственную форму получают общеизвестным методом с использованием фармацевтически приемлемых добавок.The compound of the present invention may be administered orally or parenterally in pure form or in a suitable dosage form. The dosage form includes, for example, tablet, capsule, powder, granule, liquid, suspension, injection, patch, lotion, and the like, but the invention is not limited to these dosage forms. The dosage form is obtained by a well-known method using pharmaceutically acceptable additives.
В качестве добавок в зависимости от цели могут быть использованы вспомогательное вещество, разрыхлитель, связующее вещество, флюидизирующее вещество, смазывающее вещество, вещество для нанесения слоя покрытия, солюбилизатор, повышающее растворимость вещество, загуститель, диспергирующее вещество, стабилизатор, подсластитель, ароматизатор и другие подобные вещества. Используемая добавка включает, например, лактозу, маннит, кристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, кукурузный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал, кармеллозу кальция, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, оксид титана, тальк и другие подобные добавки.As additives, an auxiliary agent, a leavening agent, a binder, a fluidizing agent, a lubricant, a coating agent, a solubilizer, a solubilizing agent, a thickening agent, a dispersing agent, a stabilizer, a sweetener, a flavoring agent, and the like can be used depending on the purpose. . The additive used includes, for example, lactose, mannitol, crystalline cellulose, low substituted hydroxypropyl cellulose, corn starch, partially pregelatinized starch, calcium carmellose, sodium croscarmellose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol, propylene glycol, oxide titanium, talc and other similar additives.
ПримерыExamples
Далее изобретение разъясняется более подробно с помощью референсных примеров, примеров и испытаний, однако они не ограничивают объем настоящего изобретения.Hereinafter, the invention is explained in more detail using reference examples, examples and tests, however, they do not limit the scope of the present invention.
В настоящем изобретении могут использоваться условные сокращенные обозначения, приведенные ниже.The abbreviations below may be used in the present invention.
THF: тетрагидрофуран;THF: tetrahydrofuran;
TFA: трифторуксусная кислота;TFA: trifluoroacetic acid;
DMF: N,N-диметилформамид;DMF: N,N-dimethylformamide;
DMSO: диметилсульфоксид;DMSO: dimethyl sulfoxide;
MeCN: ацетонитрил;MeCN: acetonitrile;
Me: метил;Me: methyl;
Et: этил;Et: ethyl;
Ph: фенил;Ph: phenyl;
Bn: бензил;Bn: benzyl;
Boc: третбутоксикарбонил;Boc: tert-butoxycarbonyl;
n-: нормальный-;n-: normal-;
трет-: третичный-;tert-: tertiary-;
п-: пара-;p-: para-;
BINAP: 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил;BINAP: 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl;
Pd2(dba)3: трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0);Pd 2 (dba) 3 : tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0);
Ас: ацетил;Ac: acetyl;
dppf: 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен;dppf: 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene;
Xantphos: 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен;Xantphos: 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene;
реактив Десса-Мартина: периодинан Десса-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2бензйодоксол-3-( 1 Н)-он);Dess-Martin reagent: Dess-Martin periodinan (1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2benzyodoxol-3-( 1 H)-one);
реагент Петасиса: бис(циклопентадиенил)диметилтитан;Petasys reagent: bis(cyclopentadienyl)dimethyltitanium;
- 23 041780 реагент Бредерека: третбутокси-бис(диметиламино)метан;- 23 041780 Brederek's reagent: tert-butoxy-bis(dimethylamino)methane;
HATU: 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиния 3-оксида гексафторфосфатHATU: 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate
WSCI-HCl: 1 -(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид;WSCI-HCl: 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride;
HOBt: 1-гидроксибензотриазол.HOBt: 1-hydroxybenzotriazole.
Данные ЯМР (ядерного магнитного резонанса), используемые для идентификации соединений, регистрировали на ЯМР-спектрометре JNM-ECS400 (400 МГц) фирмы JEOL Ltd.NMR (nuclear magnetic resonance) data used to identify compounds were recorded on a JNM-ECS400 NMR spectrometer (400 MHz) from JEOL Ltd.
Используемые в ЯМР символы определяются следующим образом: с: синглет, д: дуплет, дд: двойной дублет, т: триплет, тд: тройной дуплет, кв: квартет, м: мультиплет, уш: уширенный, уш.с: уширенный синглет, уш.м: уширенный мультиплет, и J: константа взаимодействия.The symbols used in NMR are defined as follows: s: singlet, d: doublet, dd: double doublet, t: triplet, td: triplet doublet, q: quartet, m: multiplet, br: broadened, br.s: broadened singlet, br .m: broadened multiplet, and J: coupling constant.
Условия проведения анализа методом LC/MS (жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией), используемого для идентификации соединений, приведены ниже. В наблюдаемых масс-спектрометрических величинах, моноизотопная масса (точная масса, состоящая только из основного изотопа) представлена в [М+Н]+, [М-Н]- или [М+2Н]2+, и так далее, и время удерживания представлено как Rt (минуты).Conditions for the analysis by LC/MS (liquid chromatography with mass spectrometry) used for the identification of compounds are given below. In observable mass spectrometric quantities, the monoisotopic mass (the exact mass consisting of only the main isotope) is represented in [M+H]+, [M-H] - or [M+2H] 2+ , and so on, and the retention time represented as Rt (minutes).
Условия проведения анализа методом LC/MS.Conditions for analysis by LC/MS.
Условия проведения анализа А.Analysis conditions a.
Устройство детектирования: одноквадрупольный масс-детектор ACQUITY™ (Waters Corporation).Detection device: ACQUITY™ single quadrupole mass detector (Waters Corporation).
HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография): система сверхпроизводительной жидкостной хроматографии ACQUITY™.HPLC (High Performance Liquid Chromatography): ACQUITY™ Ultra High Performance Liquid Chromatography System.
Колонка: Waters ACQUITY™ UPLC ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1x30 мм).Column: Waters ACQUITY™ UPLC VEN C18 (1.7 µm, 2.1x30 mm).
Растворитель: А: 0,06% муравьиная кислота/Н2О, В: 0,06% муравьиная кислота/MeCN.Solvent: A: 0.06% formic acid/H 2 O, B: 0.06% formic acid/MeCN.
Градиентный режим: от 0,0 до 1,3 мин линейный градиент от В 2% до В 96%.Gradient Mode: 0.0 to 1.3 min linear gradient from B 2% to B 96%.
Расход: 0,8 мл/мин.Flow rate: 0.8 ml/min.
УФ: 220 и 254 нм.UV: 220 and 254 nm.
Температура колонки: 40°C.Column temperature: 40°C.
Условия проведения анализа В.Conditions for the analysis.
Устройство детектирования: LCMS-2020 (Shimadzu Corporation).Detection device: LCMS-2020 (Shimadzu Corporation).
HPLC: Nexera X2.HPLC: Nexera X2.
Колонка: Phenomenex Kinetex™ 1,7 мкм С18 (50x2,1 мм).Column: Phenomenex Kinetex™ 1.7 µm C18 (50x2.1 mm).
Растворитель: А: 0,05% TFA/H2O, В: MeCN.Solvent: A: 0.05% TFA/H2O, B: MeCN.
Градиентный режим: от 0,0 до 1,7 мин линейный градиент от В 10% до В 99%.Gradient mode: 0.0 to 1.7 min linear gradient from B 10% to B 99%.
Расход: 0,5 мл/мин.Flow rate: 0.5 ml/min.
УФ: 220 и 254 нм.UV: 220 and 254 nm.
Температура колонки: 40°C.Column temperature: 40°C.
Измерения порошковой рентгеновской дифракции в примерах изобретения проводили при следующих условиях. Полученные рентгенограммы (спектры рентгеновской дифракции) представлены на фиг. 1-5.The X-ray powder diffraction measurements in the examples of the invention were carried out under the following conditions. The resulting X-ray patterns (X-ray diffraction spectra) are shown in FIG. 1-5.
Кристаллические формы могут быть идентифицированы по характерным дифракционным пикам для каждого кристалла, представленным на рентгенограммах на фиг. 1-5.The crystalline forms can be identified by the characteristic diffraction peaks for each crystal presented in the X-ray patterns in FIG. 1-5.
Основные дифракционные пики и характерные дифракционные пики, которые идентифицированы из рентгенограмм на фиг. 1-5, соответственно представлены ниже. Приведенные далее в примерах изобретения величины дифракционных пиков, выраженные в углах дифракции 2θ (°), включают некоторые ошибки измерений, зависящие от устройства детектирования или условий измерений и так далее. В частности, ошибки измерений могут находится в диапазоне ±0,2, предпочтительно в диапазоне ±0,1.The main diffraction peaks and characteristic diffraction peaks, which are identified from the X-ray patterns in FIG. 1-5, respectively, are presented below. The values of the diffraction peaks given in the following examples of the invention, expressed in terms of diffraction angles 2θ (°), include some measurement errors depending on the detection device or measurement conditions, and so on. In particular, the measurement errors may be in the range of ±0.2, preferably in the range of ±0.1.
Метод измерения порошковой рентгеновской дифракции.Method for measuring powder x-ray diffraction.
Устройство детектирования: система для порошковой рентгеновской дифракции Empyrean фирмы Spectris.Detection device: Empyrean X-ray powder diffraction system from Spectris.
Рентгеновская трубка: CuKa (длина волны: 1,54 ангстрем).X-ray tube: CuKa (wavelength: 1.54 angstroms).
Напряжение на трубке: 45 кВ.Tube voltage: 45 kV.
Ток трубки: 40 мА.Tube current: 40 mA.
Диапазон измерений: от 4 до 40° (2θ).Measuring range: 4 to 40° (2θ).
Ширина шага: 0,013°.Step Width: 0.013°.
Время интегрирования: 100 с/шаг.Integration time: 100 s/step.
Референсный пример 1.Reference example 1.
2-[(4-Хлорпиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)-бензамид2-[(4-Chloropyrimidin-5-yl)oxy]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-yl)-benzamide
- 24 041780- 24 041780
а) Получение 5-фтор-2-метокси-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамида.a) Preparation of 5-fluoro-2-methoxy-N,N-di(propan-2-yl)benzamide.
5-Фтор-2-метоксибензойную кислоту (100 г) растворяли в дихлорметане (1,0 л) и добавляли диизопропиламин (251 мл) и HATU (235 г) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дня. Реакционную смесь гасили 5 моль/л водным раствором хлористоводородной кислоты. Полученный раствор экстрагировали дважды этилацетатом. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного названного соединения (200 г).5-Fluoro-2-methoxybenzoic acid (100 g) was dissolved in dichloromethane (1.0 L) and diisopropylamine (251 ml) and HATU (235 g) were added at 0°C. The mixture was stirred at room temperature for a day. The reaction mixture was quenched with 5 mol/l aqueous hydrochloric acid. The resulting solution was extracted twice with ethyl acetate. The resulting organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to give the crude title compound (200 g).
LC-MS; [M+H]+ 254,0/Rt (мин) 0,96 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H]+ 254.0/Rt (min) 0.96 (assay conditions A).
b) Получение 5-фтор-2-гидрокси-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамида.b) Preparation of 5-fluoro-2-hydroxy-N,N-di(propan-2-yl)benzamide.
5-Фтор-2-метокси-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид (70,0 г) растворяли в дихлорметане (400 мл), и добавляли трибромид бора (39,2 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение дня. Смесь гасили 8 моль/л водным раствором аммиака. Полученный раствор экстрагировали дважды хлороформом. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением названного соединения (56,0 г).5-Fluoro-2-methoxy-N,N-di(propan-2-yl)benzamide (70.0 g) was dissolved in dichloromethane (400 ml) and boron tribromide (39.2 ml) was added at 0°C. The mixture was stirred at 0°C during the day. The mixture was quenched with 8 mol/l aqueous ammonia solution. The resulting solution was extracted twice with chloroform. The resulting organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound (56.0 g).
LC-MS; [M+H]+ 240,0/Rt (мин) 0,85 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 240.0/Rt (min) 0.85 (assay conditions A).
c) Получение 5-Φτορ-Ν,Ν-ди(пропан-2-ил)-2 - [(пиримидин-5 -ил)окси] бензамида.c) Preparation of 5-Φτορ-Ν,Ν-di(propan-2-yl)-2-[(pyrimidin-5-yl)oxy]benzamide.
5-Фтор-2-гидрокси-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид (118,0 г) суспендировали в DMF (250 мл) и добавляли 5-бромпиримидин (35,9 г) и карбонат цезия (73,5 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение дня. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток гасили путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Полученный раствор экстрагировали дважды этилацетатом. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением названного соединения (20,0 г).5-Fluoro-2-hydroxy-N,N-di(propan-2-yl)benzamide (118.0 g) was suspended in DMF (250 ml) and 5-bromopyrimidine (35.9 g) and cesium carbonate (73 .5 g) at room temperature. The mixture was stirred at reflux for a day. After cooling, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was quenched by adding saturated aqueous sodium bicarbonate. The resulting solution was extracted twice with ethyl acetate. The resulting organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title compound (20.0 g).
LC-MS; [M+H]+ 317,7/Rt (мин) 0,86 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 317.7/Rt (min) 0.86 (assay conditions A).
d) Получение 5-фтор-2-[(1-оксо-1λ5-пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамида.d) Preparation of 5-fluoro-2-[(1-oxo-1λ 5 -pyrimidin-5-yl)oxy]-N,N-di(propan-2-yl)benzamide.
5-Фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)-2-[(пиримидин-5-ил)окси]бензамид (72,1 г) растворяли в дихлорметане (900 мл) и добавляли мета-хлорпероксибензойную кислоту (112 г) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 дней. Реакцию останавливали трибутилфосфином (56,7 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. После охлаждения, дихлорметан удаляли при пониженном давлении и полученный раствор экстрагировали дважды этилацетатом. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением названного соединения (42,3 г).5-Fluoro-N,N-di(propan-2-yl)-2-[(pyrimidin-5-yl)oxy]benzamide (72.1 g) was dissolved in dichloromethane (900 ml) and meta-chloroperoxybenzoic acid ( 112 g) at 0°C. The mixture was stirred at 0°C for 2 days. The reaction was stopped with tributylphosphine (56.7 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate. After cooling, dichloromethane was removed under reduced pressure and the resulting solution was extracted twice with ethyl acetate. The resulting organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform/methanol) to give the title compound (42.3 g).
LC-MS; [M+H]+ 334,0/Rt (мин) 0,76 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 334.0/Rt (min) 0.76 (assay conditions A).
e) Получение 2-[(4-хлорпиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамида (референсный пример 1).e) Preparation of 2-[(4-chloropyrimidin-5-yl)oxy]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-yl)benzamide (Reference Example 1).
5-Фтор-2-[(1-оксо-1λ5-nиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(проnан-2-ил)бензамид (36,0 г) растворяли в хлороформе (300 мл) и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (37,6 мл) и фосфорилхлорид (40 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 6 ч. После охлаждения, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и гасили путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Полученный раствор экстрагировали дважды этилацетатом. Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением названного соединения (27,8 г).5-Fluoro-2-[(1-oxo-1λ 5 -nirimidin-5-yl)oxy]-N,N-di(propan-2-yl)benzamide (36.0 g) was dissolved in chloroform (300 ml) and N,N-diisopropylethylamine (37.6 ml) and phosphoryl chloride (40 ml) were added at 0°C. The mixture was stirred at 0° C. for 6 hours. After cooling, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and quenched by adding saturated aqueous sodium bicarbonate. The resulting solution was extracted twice with ethyl acetate. The resulting organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title compound (27.8 g).
1Н -ЯМР (DMSO-D6) δ: 8,77 (1H, с), 8,24 (1H, с), 7,53-7,30 (3H, м), 3,68-3,61 (1H, м), 3,54-3,48 (1H, м), 1,37 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,19 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,08 (6Н, д, J=6,7 Гц). 1 H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.77 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.53-7.30 (3H, m), 3.68-3.61 ( 1H, m), 3.54-3.48 (1H, m), 1.37 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.19 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.08 (6H, d, J=6.7 Hz).
LC-MS; [M+H]+ 351,9/Rt (мин) 1,00 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 351.9/Rt (min) 1.00 (assay conditions A).
- 25 041780- 25 041780
Референсный пример 2.Reference example 2.
2-{[4-(2,7-Диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)пиримидин-5-ил]окси}-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид2-{[4-(2,7-Diazaspiro[3,5]nonan-2-yl)pyrimidin-5-yl]oxy}-5-fluoro-N,N-di(propan-2-yl)benzamide
Референсный пример 2Reference example 2
а) Получение третбутил 2-(5-{2-[ди(пропан-2-ил)карбамоил]-4-фторфенокси}пиримидин-4-ил)-2,7диазаспиро[3,5] нонан-7-карбоксилата.a) Preparation of tert-butyl 2-(5-{2-[di(propan-2-yl)carbamoyl]-4-fluorophenoxy}pyrimidin-4-yl)-2,7diazaspiro[3,5]nonan-7-carboxylate.
2-[(4-Хлорпиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)-бензамид (27,0 г) растворяли в 2пропаноле (500 мл) и добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (40,1 мл) и третбутил 2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилата гидрохлорид (30,3 г) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением названного соединения (33,0 г).2-[(4-Chloropyrimidin-5-yl)oxy]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-yl)-benzamide (27.0 g) was dissolved in 2-propanol (500 ml) and Ν was added, Ν-diisopropylethylamine (40.1 ml) and tert-butyl 2,7-diazaspiro[3,5]nonane-7-carboxylate hydrochloride (30.3 g) at 0°C. The mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title compound (33.0 g).
LC-MS; [M+H]+ 542,1/Rt (мин) 1,23 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 542.1/Rt (min) 1.23 (assay conditions A).
b) Получение 2-{[4-(2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)-пиримидин-5-ил]окси}-5-фтор-N,N-ди(пропан2-ил)бензамида (референсный пример 2).b) Preparation of 2-{[4-(2,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-yl)-pyrimidin-5-yl]oxy}-5-fluoro-N,N-di(propan2-yl) benzamide (reference example 2).
Третбутил 2-(5-{2-[ди(пропан-2-ил)карбамоил]-4-фтор-фенокси}пиримидин-4-ил)-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилат (44,0 г) растворяли в дихлорметане (500 мл) и добавляли TFA (65 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на аминированном силикагеле (хлороформ/метанол) с получением названного соединения (35,0 г).Tret-butyl 2-(5-{2-[di(propan-2-yl)carbamoyl]-4-fluorophenoxy}pyrimidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3,5]nonan-7-carboxylate ( 44.0 g) was dissolved in dichloromethane (500 ml) and TFA (65 ml) was added at 0°C. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by aminated silica gel column chromatography (chloroform/methanol) to give the title compound (35.0 g).
1Н-ЯМР (DMSO-D6) δ: 8,26 (1H, с), 7,73 (1H, с), 7,24-7,19 (2Н, м), 7,03-7,00 (1H, м), 3,87-3,78 (4Н, м), 3,71-3,67 (1Н, м), 3,54-3,51 (1Н, м), 2,58-2,55 (4Н, м), 1,59-1,56 (4Н, м), 1,44 (3Н, д, J=6,7 Гц), 1,35 (3Н, д, J=6,7 Гц), 1,09 (3Н, д, J=6,7 Гц), 1,00 (3Н, д, J=6,7 Гц).1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.26 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.24-7.19 (2H, m), 7.03-7.00 (1H , m), 3.87-3.78 (4H, m), 3.71-3.67 (1H, m), 3.54-3.51 (1H, m), 2.58-2.55 (4H, m), 1.59-1.56 (4H, m), 1.44 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.35 (3H, d, J=6.7 Hz) , 1.09 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.00 (3H, d, J=6.7 Hz).
LC-MS; [M+H]+ 442,3/Rt (мин) 1,33 (условия проведения анализа В).LC-MS; [M+H] + 442.3/Rt (min) 1.33 (assay conditions B).
Референсный пример 3.Reference example 3.
2-{[4-(2,6-Диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)пиримидин-5-ил]окси}-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид2-{[4-(2,6-Diazaspiro[3,3]heptan-2-yl)pyrimidin-5-yl]oxy}-5-fluoro-N,N-di(propan-2-yl)benzamide
Референсный пример 3Reference example 3
а) Получение третбутил 6-(5-{2-[ди(пропан-2-ил)карбамоил]-4-фторфенокси}пиримидин-4-ил)-2,6диазаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилата.a) Preparation of tert-butyl 6-(5-{2-[di(propan-2-yl)carbamoyl]-4-fluorophenoxy}pyrimidin-4-yl)-2,6diazaspiro[3,3]heptan-2-carboxylate.
Названное соединение (1,4 г) получали методом, аналогичным методу для стадии а) референсного примера 2, путем использования 2-[(4-хлорпиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамида (1,0 г) и полуоксалата третбутилового эфира 2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-карбоновой кислоты (1,0 г).The title compound (1.4 g) was prepared in a manner analogous to step a) of Reference Example 2 using 2-[(4-chloropyrimidin-5-yl)oxy]-5-fluoro-N,N-di(propan- 2-yl)benzamide (1.0 g) and 2,6-diazaspiro[3,3]heptane-2-carboxylic acid tert-butyl ester hemioxalate (1.0 g).
LC-MS; [M+H]+ 514,1/Rt (мин) 0,96 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 514.1/Rt (min) 0.96 (assay conditions A).
b) Получение 2-{[4-(2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)-пиримидин-5-ил]окси}-5-фтор-N,N-ди(пропан2-ил)бензамида (референсный пример 3).b) Preparation of 2-{[4-(2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-yl)-pyrimidin-5-yl]oxy}-5-fluoro-N,N-di(propan2-yl) benzamide (reference example 3).
Названное соединение (1,0 г) получали методом, аналогичным методу для стадии b) референсного примера 2, путем использования третбутил 6-(5-{2-[ди(пропан-2-ил)карбамоил]-4-фторфенокси}пиримидин-4-ил)-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилата (1,4 г).The title compound (1.0 g) was prepared in a manner analogous to step b) of Reference Example 2 using tert-butyl 6-(5-{2-[di(propan-2-yl)carbamoyl]-4-fluorophenoxy}pyrimidin- 4-yl)-2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-carboxylate (1.4 g).
1Н-ЯМР (DMSO-D6) δ: 8,26 (1Н, с), 7,74 (1Н, с), 7,23-7,17 (2Н, м), 6,99-6,96 (1Н, м), 4,25-4,23 (2Н, м), 4,15-4,12 (2Н, м), 3,69-3,66 (1Н, м), 3,52-3,50 (5Н, м), 1,43 (3Н, д, J=6,7 Гц), 1,33 (3Н, д, J=6,7 Гц), 1,07 (3Н, д, J=6,7 Гц), 0,99 (3Н, д, J=6,7 Гц).1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.26 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.23-7.17 (2H, m), 6.99-6.96 (1H , m), 4.25-4.23 (2H, m), 4.15-4.12 (2H, m), 3.69-3.66 (1H, m), 3.52-3.50 (5H, m), 1.43 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.33 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.07 (3H, d, J=6, 7 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.7 Hz).
LC-MS; [M+2H]2+ 207,5/Rt (мин) 0,64 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+2H] 2+ 207.5/Rt (min) 0.64 (assay conditions A).
Референсный пример 4.Reference example 4.
2-{[4-(2,7-Диазаспиро[4,4]нонан-2-ил)пиримидин-5-ил]окси}-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид2-{[4-(2,7-Diazaspiro[4,4]nonan-2-yl)pyrimidin-5-yl]oxy}-5-fluoro-N,N-di(propan-2-yl)benzamide
- 26 041780- 26 041780
Референсный пример 4Reference example 4
а) Получение третбутил 7-(5-{2-[ди(пропан-2-ил)карбамоил]-4-фторфенокси}пиримидин-4-ил)-2,7диазаспиро[4,4]нонан-2-карбоксилата.a) Preparation of tert-butyl 7-(5-{2-[di(propan-2-yl)carbamoyl]-4-fluorophenoxy}pyrimidin-4-yl)-2,7diazaspiro[4,4]nonan-2-carboxylate.
2-[(4-Хлорпиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)-бензамид (150 мг) растворяли в 2пропаноле (10 мл) и добавляли триэтиламин (0,2 мл) и третбутил 2,7-диазаспиро[4,4]нонан-2карбоксилат (193 мг) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением названного соединения (169 мг).2-[(4-Chloropyrimidin-5-yl)oxy]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-yl)-benzamide (150 mg) was dissolved in 2-propanol (10 ml) and triethylamine (0. 2 ml) and tert-butyl 2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2carboxylate (193 mg) at 0°C. The mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title compound (169 mg).
LC-MS; [M+H]+ 542,1/Rt (мин) 1,22 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H]+ 542.1/Rt (min) 1.22 (assay conditions A).
b) Получение 2-{[4-(2,7-диазаспиро[4,4]нонан-2-ил)-пиримидин-5-ил]окси}-5-фтор-N,N-ди(пропан2-ил)бензамида (референсный пример 4).b) Preparation of 2-{[4-(2,7-diazaspiro[4,4]nonan-2-yl)-pyrimidin-5-yl]oxy}-5-fluoro-N,N-di(propan2-yl) benzamide (reference example 4).
Третбутил 7-(5 - {2-[ди(пропан-2-ил)карбамоил] -4-фтор-фенокси}пиримидин-4-ил)-2,7-диазаспиро[4,4]нонан-2-карбоксилат (169 мг) растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли TFA (2,0 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на аминированном силикагеле (хлороформ/метанол) с получением названного соединения (122 мг).Tret-butyl 7-(5-{2-[di(propan-2-yl)carbamoyl]-4-fluorophenoxy}pyrimidin-4-yl)-2,7-diazaspiro[4,4]nonan-2-carboxylate ( 169 mg) was dissolved in dichloromethane (10 ml) and TFA (2.0 ml) was added at 0°C. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by aminated silica gel column chromatography (chloroform/methanol) to give the title compound (122 mg).
LC-MS; [M+H]+ 442,3/Rt (мин) 1,12 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H]+ 442.3/Rt (min) 1.12 (assay conditions A).
Референсный пример 5.Reference example 5.
(1S,3S,4S,5R)-2-(третбутоксикарбонил)-5-гидрокси-2-аза-бицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота.(1S,3S,4S,5R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-5-hydroxy-2-aza-bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid.
Референсный пример 6.Reference example 6.
(1S,3S,4R,6S)-2-(третбутоксикарбонил)-6-гидрокси-2-аза-бицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота(1S,3S,4R,6S)-2-(tert-butoxycarbonyl)-6-hydroxy-2-aza-bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid
Референсный пример 5Reference example 5
Референсный пример 6Reference example 6
а) Получение этил (2Е)-{[(1R)-1-фенилэтил]имино}ацетата.a) Preparation of ethyl (2E)-{[(1R)-1-phenylethyl]imino}acetate.
К (R)-1-фенилэтиламину (63 мл) добавляли этил оксоацетат (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного названного соединения. Полученное соединение использовали на следующей стадии без очистки.Ethyl oxoacetate (100 ml) was added to (R)-1-phenylethylamine (63 ml), and the mixture was stirred at room temperature for one hour and concentrated under reduced pressure to give the crude title compound. The resulting compound was used in the next step without purification.
b) Получение этил (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-фенилэтил]-2-азабицикло[2.2.2]окт-5-ен-3-карбоксилата.b) Preparation of ethyl (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-phenylethyl]-2-azabicyclo[2.2.2]oct-5-ene-3-carboxylate.
К раствору неочищенного этил (2Е)-{[(1R)-1-фенилэтил]имино}ацетата, полученного на предыдущей стадии а), в дихлорметане (475 мл) добавляли молекулярные сита 4А (порошок, 10 г) и реакционную смесь охлаждали до -70°C. К реакционной смеси добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (32 мл) и комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир (53 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин и добавляли по каплям 1,3-циклогексадиен (42 мл). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. К органическому слою добавляли сульфат натрия и смесь сушили и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением названного соединения (59,4 г).To a solution of the crude ethyl (2E)-{[(1R)-1-phenylethyl]imino}acetate obtained in the previous step a), in dichloromethane (475 ml) was added 4A molecular sieves (powder, 10 g) and the reaction mixture was cooled to -70°C. Trifluoroacetic acid (32 ml) and boron trifluoride-diethyl ether complex (53 ml) were added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 15 minutes, and 1,3-cyclohexadiene (42 ml) was added dropwise. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. A saturated sodium bicarbonate aqueous solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate. Sodium sulfate was added to the organic layer and the mixture was dried and filtered. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title compound (59.4 g).
LC-MS; [M+H]+ 286,2/Rt (мин) 0,53 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H]+ 286.2/Rt (min) 0.53 (assay conditions A).
с) Получение смеси этил (1S,3S,4S,5R)-5-гидрокси-2-[(1R)-1-фенилэтил]-2-азабицикло[2.2.2]октан-c) Preparation of a mixture of ethyl (1S,3S,4S,5R)-5-hydroxy-2-[(1R)-1-phenylethyl]-2-azabicyclo[2.2.2]octane-
- 27 041780- 27 041780
3-карбоксилата и этил (1S,3S,4R,6S)-6-гидрокси-2-[(1R)-1-фенилэтил]-2-αзαбицикло[2.2.2]октан-3карбоксилата.3-carboxylate and ethyl (1S,3S,4R,6S)-6-hydroxy-2-[(1R)-1-phenylethyl]-2-α3αbicyclo[2.2.2]octane-3carboxylate.
К раствору этил (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-фенилэтил]-2-азабицикло[2.2.2]окт-5-ен-3-карбоксилата (85,5 г) в THF (500 мл) добавляли по каплям 1,0 моль/л комплекса боран-THF (300 мл) при температуре от 0 до 5°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 3 моль/л водный раствор гидроксида натрия (62 мл) и 30% водный раствор пероксида водорода (62 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли водный раствор тиосульфата натрия и смесь перемешивали в течение часа. К реакционной смеси добавляли этилацетат/хлороформ и смесь и смесь разделяли в делительной воронке. Органический слой промывали солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением неочищенного названного соединения (51,7 г) в виде смеси региоизомеров.To a solution of ethyl (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-phenylethyl]-2-azabicyclo[2.2.2]oct-5-en-3-carboxylate (85.5 g) in THF (500 ml) was added dropwise 1.0 mol/l complex borane-THF (300 ml) at a temperature of from 0 to 5°C and the mixture was stirred at room temperature overnight. A 3 mol/L sodium hydroxide aqueous solution (62 ml) and a 30% hydrogen peroxide aqueous solution (62 ml) were added to the reaction mixture under ice-cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. An aqueous solution of sodium thiosulfate was added and the mixture was stirred for one hour. Ethyl acetate/chloroform was added to the reaction mixture, and the mixture and the mixture were separated in a separating funnel. The organic layer was washed with brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the crude title compound (51.7 g) as a mixture of regioisomers.
LC-MS; [M+H]+ 304,2/Rt (мин) 0,53 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H]+ 304.2/Rt (min) 0.53 (assay conditions A).
d) Получение этил (1S,3S,4S,5R)-5-гидрокси-2-αзαбицикло[2.2.2]октан-3-kарбоксилата и этил (1S,3S,4R,6S)-6-гидроkси-2-азαбициkло[2.2.2]оkтан-3-kарбоксилата.d) Preparation of ethyl (1S,3S,4S,5R)-5-hydroxy-2-α3αbicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylate and ethyl (1S,3S,4R,6S)-6-hydroxy-2-azαbicyclo [2.2.2]octane-3-carboxylate.
К раствору смеси продуктов (51,7 г), полученных на предыдущей стадии с), в этаноле (500 мл) добавляли 10% гидроксид палладия (10,2 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере находящегося под давлением водорода (0,3-0,4 МПа) в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением названных соединений, этил (1S,3S,4S,5R)-5-гидрокси-2азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоксилата (19,0 г) и этил (1S,3S,4R,6S)-6-гидрокси-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоксилата (5,05 г).To a solution of the mixture of products (51.7 g) obtained in the previous step c) in ethanol (500 ml) was added 10% palladium hydroxide (10.2 g) and the mixture was stirred at room temperature under pressurized hydrogen (0. 3-0.4 MPa) for 6 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform/methanol) to give the title compounds, ethyl (1S,3S,4S,5R)-5-hydroxy-2azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylate (19.0 g) and ethyl (1S,3S,4R,6S)-6-hydroxy-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylate (5.05 g).
Этил (1S,3S,4S,5R)-5-гидрокси-2-αзабицикло[2.2.2]октан-3-kарбоксилат LC-MS; [M+H]+ 200,2/Rt (мин) 0,27 (условия проведения анализа А).Ethyl (1S,3S,4S,5R)-5-hydroxy-2-αzabicyclo[2.2.2]octane-3-karboxylate LC-MS; [M+H]+ 200.2/Rt (min) 0.27 (assay conditions A).
Этил (1S,3S,4R,6S)-6-гидрокси-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоксилат LC-MS; [M+H]+ 200,1/Rt (мин) 0,36 (условия проведения анализа А).Ethyl (1S,3S,4R,6S)-6-hydroxy-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylate LC-MS; [M+H]+ 200.1/Rt (min) 0.36 (assay conditions A).
e) Получение (1S,3S,4S,5R)-2-(третбутоксикαрбонил)-5-гидрокси-2-αзαбицикло[2.2.2]октан-3карбоновой кислоты (референсный пример 5)e) Preparation of (1S,3S,4S,5R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-5-hydroxy-2-α3αbicyclo[2.2.2]octane-3carboxylic acid (Reference Example 5)
К раствору этил (1S,3S,4S,5R)-5-гидрокси-2-азaбицикло[2.2.2]октaн-3-kaрбоксилатa (10,48 г) в 1,4диоксане (153 мл) добавляли 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия (238 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа, охлаждали до 0°C. Добавляли дитретбутилдикарбонат (11,48 г). После перемешивания в течение часа, добавляли 1 моль/л хлористоводородную кислоту для подкисления реакционной смеси. Добавляли солевой раствор и смесь экстрагировали смесью растворителей 10% этанол/хлороформ. Органический слой сушили над сульфатом натрия. После фильтрации, растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром и смесь фильтровали и сушили с получением названного соединения (8,40 г).1 mol/l aqueous sodium hydroxide solution (238 ml) and the mixture was stirred at room temperature for an hour, cooled to 0°C. Di-tert-butyl dicarbonate (11.48 g) was added. After stirring for one hour, 1 mol/L hydrochloric acid was added to acidify the reaction mixture. Saline solution was added and the mixture was extracted with a solvent mixture of 10% ethanol/chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent was removed under reduced pressure. The residue was washed with diisopropyl ether and the mixture was filtered and dried to give the title compound (8.40 g).
1Н -ЯМР (DMSO-D6) δ: 12,55 (1H, уш.с), 4,86 (1H, уш.с), 3,96-3,81 (3H, м), 2,09-1,69 (4Н, м), 1,591,49 (1H, м), 1,36 (3H, с), 1,31 (6Н, с), 1,29-1,17 (2Н, м). 1 H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.55 (1H, br.s), 4.86 (1H, br.s), 3.96-3.81 (3H, m), 2.09- 1.69(4H, m), 1.591.49(1H, m), 1.36(3H, s), 1.31(6H, s), 1.29-1.17(2H, m).
f) Получение (1S,3S,4R,6S)-2-(третбутоксикαрбонил)-6-гидрокси-2-αзαбицикло[2.2.2]октан-3карбоновой кислоты (референсный пример 6).f) Preparation of (1S,3S,4R,6S)-2-(tert-butoxycarbonyl)-6-hydroxy-2-α3αbicyclo[2.2.2]octane-3carboxylic acid (Reference Example 6).
Названное соединение (1,60 г) получали методом, аналогичным методу для стадии е), путем использования этил (1S,3S,4R,6S)-6-гидрокси-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоксилата (5,05 г).The title compound (1.60 g) was obtained in a manner analogous to step e) using ethyl (1S,3S,4R,6S)-6-hydroxy-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylate (5 .05 g).
1Н -ЯМР (DMSO-D6) δ: 4,09-4,05 (3H, м), 2,28-2,20 (1H, м), 2,18-2,05 (2Н, м), 1,91-1,80 (1H, м), 1,631,50 (3H, м), 1,45 (3H, с), 1,40 (6Н, с). 1 H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.09-4.05 (3H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 2.18-2.05 (2H, m), 1.91-1.80(1H, m), 1.631.50(3H, m), 1.45(3H, s), 1.40(6H, s).
Референсный пример 7.Reference example 7.
(1S,3S,4S,5R)-2-(третбутоксикарбонил)-5-гидрокси-2-азαбицикло[2.2.1]гептан-3-kарбоновая кислота(1S,3S,4S,5R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-5-hydroxy-2-azαbicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid
Референсный пример 7Reference example 7
a) Получение этил (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-фенилэтил]-2-азабицикло[2.2.1]геnт-5-ен-3-карбоксилата.a) Preparation of ethyl (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-phenylethyl]-2-azabicyclo[2.2.1]hent-5-ene-3-carboxylate.
Названное соединение (10,8 г) получали методом, аналогичным методу для стадии b) референсного примера 5, путем использования этил (2E)-{[(1R)-1-фенилэтил]имино}ацетата (12,0 г) и циклопентадиена (4,92 мл).The title compound (10.8 g) was prepared in a manner analogous to step b) of Reference Example 5 using ethyl (2E)-{[(1R)-1-phenylethyl]imino}acetate (12.0 g) and cyclopentadiene ( 4.92 ml).
LC-MS; [M+H]+ 272,2/Rt (мин) 0,54 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H]+ 272.2/Rt (min) 0.54 (assay conditions A).
b) Получение этил (1S,3S,4S,5R)-5-гидрокси-2-[(1R)-1-фенилэтил]-2-αзабицикло[2.2.1]гептан-3-b) Preparation of ethyl (1S,3S,4S,5R)-5-hydroxy-2-[(1R)-1-phenylethyl]-2-αzabicyclo[2.2.1]heptane-3-
- 28 041780 карбоксилата.- 28 041780 carboxylate.
Названное соединение (7,49 г) получали методом, аналогичным методу для стадии с) референсного примера 5, путем использования этил (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-фенилэтил]-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-3карбоксилата (10,8 г).The title compound (7.49 g) was prepared in a manner analogous to step c) of Reference Example 5 using ethyl (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-phenylethyl]-2-azabicyclo[2.2. 1]hept-5-en-3carboxylate (10.8 g).
LC-MS; [М+Н]+ 290,2/ Rt (мин) 0,46 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H]+ 290.2/ Rt (min) 0.46 (assay conditions A).
c) Получение этил (1S,3S,4S,5R)-5-гидрокси-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксилата.c) Preparation of ethyl (1S,3S,4S,5R)-5-hydroxy-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylate.
Названное соединение (2,89 г) получали методом, аналогичным методу для стадии d) референсного примера 5, путем использования этил (1S,3S,4S,5R)-5-гидрокси-2-[(1R)-1-фенилэтил]-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксилата (7,49 г).The title compound (2.89 g) was prepared in a manner similar to step d) of Reference Example 5 using ethyl (1S,3S,4S,5R)-5-hydroxy-2-[(1R)-1-phenylethyl]- 2-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylate (7.49 g).
LC-MS; [M+H]+ 186,1/Rt (мин) 0,27 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 186.1/Rt (min) 0.27 (assay conditions A).
d) Получение (1S,3S,4S,5R)-2-(третбутоксикарбонил)-5-гидрокси-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3карбоновой кислоты (референсный пример 7).d) Preparation of (1S,3S,4S,5R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-5-hydroxy-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-3carboxylic acid (Reference Example 7).
Названное соединение (980 мг) получали методом, аналогичным методу для стадии e) референсного примера 5, путем использования этил (1S,3S,4S,5R)-5-гидрокси-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3карбоксилата (2,88 г).The title compound (980 mg) was prepared in a manner analogous to step e) of Reference Example 5 using ethyl (1S,3S,4S,5R)-5-hydroxy-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-3carboxylate (2, 88 g).
1Н -ЯМР (DMSO-D6) δ: 4,99 (1H, уш.с), 4,11-3,95 (1H, м), 3,95-3,82 (1H, м), 3,48-3,40 (1H, м), 2,412,31 (1H, м), 1,90-1,75 (1H, м), 1,69-1,49 (2Н, м), 1,45-1,19 (10H, м). 1 H-NMR (DMSO-D 6 ) δ: 4.99 (1H, br. s), 4.11-3.95 (1H, m), 3.95-3.82 (1H, m), 3 .48-3.40(1H, m), 2.412.31(1H, m), 1.90-1.75(1H, m), 1.69-1.49(2H, m), 1.45 -1.19 (10H, m).
Референсный пример 8.Reference example 8.
3-Бензил 2-третбутил (1S,3S,4S)-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]-октан-2,3-дикарбоксилат3-Benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S)-5-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]-octane-2,3-dicarboxylate
Референсный пример 5 Референсный пример 8Reference example 5 Reference example 8
а) Получение 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5R)-5-гидрокси-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3- дикарбоксилатаa) Preparation of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5R)-5-hydroxy-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate
К раствору (1S,3S,4S,5R)-2-(третбутоксикарбонил)-5-гидрокси-2-азабицикло[2.2.2]октан-3карбоновой кислоты (28,0 г) и карбоната калия (28,5 г) в ацетонитриле (300 мл) добавляли бензилбромид при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением названного соединения (33,1 г).To a solution of (1S,3S,4S,5R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-5-hydroxy-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3carboxylic acid (28.0 g) and potassium carbonate (28.5 g) in acetonitrile (300 ml) was added benzyl bromide at room temperature and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and water was added to the residue. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title compound (33.1 g).
LC-MS; [M+H]+ 362,3/Rt (мин) 0,95 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 362.3/Rt (min) 0.95 (assay conditions A).
b) Получение 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S)-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата (референсный пример 8).b) Preparation of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S)-5-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate (Reference Example 8).
К раствору 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5R)-5-гидрокси-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3дикарбоксилата (33,0 г) в дихлорметане (400 мл) добавляли реактив Десса-Мартина (46,5 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия и водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением неочищенного (33,8 г) названного соединения.Dess' reagent -Martin (46.5 g) at room temperature and the mixture was stirred at room temperature overnight. An aqueous sodium thiosulfate solution and an aqueous sodium bicarbonate solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the crude (33.8 g) of the title compound.
LC-MS; [M+H]+ 360,2/Rt (мин) 1,02 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 360.2/Rt (min) 1.02 (assay conditions A).
1Н -ЯМР (CDCi3) δ: 7,38-7,28 (5Н, м), 5,33-5,05 (2Н, м), 4,66-4,42 (2Н, м), 2,80-2,69 (1H, м), 2,59-2,45 (1H, м), 2,36-2,16 (2Н, м), 1,82-1,62 (3H, м), 1,45 (2,5Н, с), 1,31 (6,5Н, с). 1 H-NMR (CDCi 3 ) δ: 7.38-7.28 (5H, m), 5.33-5.05 (2H, m), 4.66-4.42 (2H, m), 2 .80-2.69 (1H, m), 2.59-2.45 (1H, m), 2.36-2.16 (2H, m), 1.82-1.62 (3H, m) , 1.45(2.5H, s), 1.31(6.5H, s).
Референсный пример 9.Reference example 9.
(1 S,3S,4S)-2-(третбутоксикарбонил)-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота(1 S,3S,4S)-2-(tert-butoxycarbonyl)-5-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid
К раствору 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S)-5-оксо-2-аза-бицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата (1,0 г) в метаноле (30 мл) добавляли 5 моль/л водный раствор гидроксида натрия (2,7 мл) и смесь перемешивали при нагревании при 50°C в течение 5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовывали водным раствором 1 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением названного соединения (0,42 г).To a solution of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S)-5-oxo-2-aza-bicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate (1.0 g) in methanol (30 ml) was added 5 mol/l aqueous sodium hydroxide solution (2.7 ml) and the mixture was stirred while heating at 50°C for 5 hours. Then the reaction mixture was cooled to room temperature, neutralized with an aqueous solution of 1 mol/l hydrochloric acid and extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform/methanol) to give the title compound (0.42 g).
- 29 041780- 29 041780
LC-MS; [M+H]+ 270,0/Rt (мин) 0,59 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H]+ 270.0/Rt (min) 0.59 (assay conditions A).
Референсный пример 10.Reference example 10.
(1S,3S,4R)-2-(третбутоксикарбонил)-5-метилиден-2-аза-бицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота(1S,3S,4R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-5-methylidene-2-aza-bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid
(1S,3S,4R)-5-метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3a) Получение 3-бензил 2-третбутил дикарбоксилата.(1S,3S,4R)-5-methylidene-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3a) Preparation of 3-benzyl 2-tert-butyl dicarboxylate.
К раствору 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S)-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата (3,0 г) в THF (30 мл) добавляли реагент Петасиса (5% раствор в смеси THF/толуол, 35 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 95°C в течение 5 ч. Температуру понижали до комнатной температуры и добавляли реагент Петасиса (5% раствор в смеси THF/толуол, 10 г). Смесь кипятили с обратным холодильником при 130°C. После охлаждения, добавляли диэтиловый эфир, отфильтровывали осажденное оранжевое твердое вещество и элюент концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением названного соединения (1,9 г).Petasis reagent (5% solution in THF/toluene, 35 g) at room temperature and the mixture was stirred at 95°C for 5 hours. The temperature was lowered to room temperature and the Petasis reagent (5% solution in THF/toluene, 10 g) was added . The mixture was refluxed at 130°C. After cooling, diethyl ether was added, the precipitated orange solid was filtered off and the eluent was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title compound (1.9 g).
LC-MS; [M+H]+ 358,0/Rt (мин) 1,21 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 358.0/Rt (min) 1.21 (assay conditions A).
b) Получение (1S,3S,4R)-2-(третбутоксикарбонил)-5-метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновой кислоты (референсный пример 10).b) Preparation of (1S,3S,4R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-5-methylidene-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid (Reference Example 10).
Названное соединение (0,99 г) получали методом, аналогичным методу для референсного примера 9, путем использования 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4R)-5-метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3дикарбоксилата (1,9 г).The title compound (0.99 g) was prepared in a manner analogous to Reference Example 9 using 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4R)-5-methylidene-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2, 3 dicarboxylate (1.9 g).
LC-MS; [M+H]+ 268,0/Rt (мин) 0,83 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 268.0/Rt (min) 0.83 (assay conditions A).
Референсный пример 11.Reference example 11.
(1S,3S,4R)-2-(третбутоксикарбонил)-6-метилиден-2-аза-бицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота(1S,3S,4R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-6-methylidene-2-aza-bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid
(1S,3S,4R,6S)-6-гидрокси-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3а) Получение 3-бензил 2-третбутил дикарбоксилата.(1S,3S,4R,6S)-6-hydroxy-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3a) Preparation of 3-benzyl 2-tert-butyl dicarboxylate.
Названное соединение (65,5 г) получали методом, аналогичным методу для стадии:The title compound (65.5 g) was obtained by a method similar to the method for the step:
а) референсного примера 8, путем использования (1S,3S,4R,6S)-2-(третбутоксикарбонил)-6гидрокси-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновой кислоты (80,0 г).a) Reference Example 8 by using (1S,3S,4R,6S)-2-(tert-butoxycarbonyl)-6hydroxy-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid (80.0 g).
LC-MS; [M+H]+ 362,1/Rt (мин) 0,95 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 362.1/Rt (min) 0.95 (assay conditions A).
b) Получение 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4R)-6-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата.b) Preparation of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4R)-6-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate.
Названное соединение (6,0 г) получали методом, аналогичным методу для стадии b) референсного примера 8, путем использования 3-бензил 2-третбутил (lS,3S,4R,6S)-6-гидрокси-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата (10,0 г).The title compound (6.0 g) was prepared in a manner analogous to step b) of Reference Example 8 using 3-benzyl 2-tert-butyl (lS,3S,4R,6S)-6-hydroxy-2-azabicyclo[2.2.2 ]octane-2,3-dicarboxylate (10.0 g).
LC-MS; [M+H]+ 360,1/Rt (мин) 1,02 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 360.1/Rt (min) 1.02 (assay conditions A).
c) Получение 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4R)-6-метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3дикарбоксилатаc) Preparation of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4R)-6-methylidene-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate
Названное соединение (2,12 г) получали методом, аналогичным методу для стадии а) референсного примера 10, путем использования 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4R)-6-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3дикарбоксилата (4,0 г).The title compound (2.12 g) was prepared in a manner analogous to step a) of Reference Example 10 using 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4R)-6-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octane -2,3 dicarboxylate (4.0 g).
LC-MS; [M+H]+ 358,0/Rt (мин) 1,29 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 358.0/Rt (min) 1.29 (assay conditions A).
d) Получение (1S,3S,4R)-2-(третбутоксикарбонил)-6-метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-3карбоновой кислоты (референсный пример 11)d) Preparation of (1S,3S,4R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-6-methylidene-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3carboxylic acid (Reference Example 11)
Названное соединение (1,4 г) получали методом, аналогичным методу для референсного примера 9, путем использования 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4R)-6-метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3дикарбоксилата (2,1 г).The title compound (1.4 g) was prepared in a manner analogous to Reference Example 9 using 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4R)-6-methylidene-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2, 3 dicarboxylate (2.1 g).
LC-MS; [M+H]+ 268,0/Rt (мин) 0,82 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 268.0/Rt (min) 0.82 (assay conditions A).
- 30 041780- 30 041780
Референсный пример 12.Reference example 12.
-Бензил 2-третбутил (1S,3S ,4S)-5-okco-2 -азабицикло [2.2.1] гептан-2,3-дикарбоксилат-Benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S)-5-okco-2 -azabicyclo [2.2.1] heptane-2,3-dicarboxylate
Референсный пример 7 Референсный пример 12Reference example 7 Reference example 12
a) Получение 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5R)-5-гидрокси-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2,3дикарбоксилата.a) Preparation of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5R)-5-hydroxy-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2,3dicarboxylate.
Названное соединение (1,73 г) получали методом, аналогичным методу для стадии а) референсного примера 8, путем использования (1S,3S,4S,5R)-2-(третбутоксuкарбонил)-5-гuдрокси-2азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновой кислоты (1,5 г).The title compound (1.73 g) was prepared in a manner analogous to step a) of Reference Example 8 using (1S,3S,4S,5R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-5-hydroxy-2azabicyclo[2.2.1]heptane -3-carboxylic acid (1.5 g).
LC-MS; [M+H]+ 348,2/Rt (мин) 0,92 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H]+ 348.2/Rt (min) 0.92 (assay conditions A).
b) Получение 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S)-5-оксо-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоксuлата (референсный пример 12).b) Preparation of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S)-5-oxo-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylate (Reference Example 12).
Названное соединение (1,40 г) получали методом, аналогичным методу на стадии b) референсного примера 8, путем использования 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5R)-5-гuдрокси-2азабицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоксилата (1,73 г).The title compound (1.40 g) was obtained in a manner analogous to step b) of Reference Example 8 using 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5R)-5-hydroxy-2azabicyclo[2.2.1]heptane -2,3-dicarboxylate (1.73 g).
LC-MS; [M+H]+ 346,2/Rt (мин) 1,01 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 346.2/Rt (min) 1.01 (assay conditions A).
Референсный пример 13.Reference example 13.
(1S,3S,4R)-2-(третбутоксикарбонил)-5-метилиден-2-аза-бицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновая кислота(1S,3S,4R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-5-methylidene-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid
Референсный пример 12 Референсный пример 13Reference example 12 Reference example 13
a) Получение 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4R)-5-метuлиден-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2,3-дuкарбоксилатаa) Preparation of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4R)-5-metuliden-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylate
Названное соединение (1,10 г) получали методом, аналогичным методу для стадии а) референсного примера 10, путем использования 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S)-5-оксо-2-аза-бuцuкло[2.2.1]гептан-2,3дикарбоксилата (1,40 г).The title compound (1.10 g) was prepared in a manner analogous to step a) of Reference Example 10 using 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S)-5-oxo-2-aza-bucyclo[2.2.1 ]heptane-2,3-dicarboxylate (1.40 g).
LC-MS; [M+H]+ 344,2/Rt (мин) 1,18 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 344.2/Rt (min) 1.18 (assay conditions A).
b) Получение (1S,3S,4R)-2-(третбутоксuкарбонuл)-5-метuлиден-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновой кислоты (референсный пример 13).b) Preparation of (1S,3S,4R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-5-methylidene-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid (Reference Example 13).
Названное соединение (0,69 г) получали методом, аналогичным методу для референсного примера 9, путем использования 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4R)-5-метилиден-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2,3дикарбоксилата (1,10 г).The title compound (0.69 g) was prepared in a manner similar to Reference Example 9 using 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4R)-5-methylidene-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2, 3 dicarboxylate (1.10 g).
LC-MS; [M+H]+ 254,3/Rt (мин) 0,82 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 254.3/Rt (min) 0.82 (assay conditions A).
Референсный пример 14.Reference example 14.
3-Бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,6Е)-6-(циклопропил-метилиден)-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан2,3-дикарбоксилат3-Benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,6E)-6-(cyclopropylmethylidene)-5-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octane2,3-dicarboxylate
Референсный пример 8 Референсный пример 14Reference example 8 Reference example 14
a) Получение 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,6Е)-6-[(диметиламино)метилиден]-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата.a) Preparation of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,6E)-6-[(dimethylamino)methylidene]-5-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate.
К раствору 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S)-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксuлата (33,8 г) в N,N-диметилформамиде (180 мл) добавляли реагент Бредерека (32,8 г) и смесь перемешивали при нагревании при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением неочищенного названного соединения (39,0 г).To a solution of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S)-5-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate (33.8 g) in N,N-dimethylformamide (180 ml ) was added Brederek's reagent (32.8 g) and the mixture was stirred with heating at 100°C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the crude title compound (39, 0 g).
LC-MS; [M+H]+ 415,4/Rt (мин) 0,95 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 415.4/Rt (min) 0.95 (assay conditions A).
b) Получение 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,6Е)-6-(циклопропилметилиден)-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата (референсный пример 14).b) Preparation of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,6E)-6-(cyclopropylmethylidene)-5-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate (Reference Example 14).
Раствор 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,6Е)-6-[(диметил-амино)метилиден]-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата (39,0 г) в тетрагидрофуране (300 мл) охлаждали до 0°C и добавляли по каплям циклопропилмагния бромид (0,5 моль/л в водном тетрагидрофуране, 245 мл). Смесь перемеши- 31 041780 вали при комнатной температуре в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением названного соединения (32,3 г).A solution of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,6E)-6-[(dimethyl-amino)methylidene]-5-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate (39, 0 g) in tetrahydrofuran (300 ml) was cooled to 0°C and cyclopropylmagnesium bromide (0.5 mol/l in aqueous tetrahydrofuran, 245 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Saturated ammonium chloride aqueous solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title compound (32.3 g).
LC-MS; [M+H]+ 412,4/Rt (мин) 1,16 (условия проведения анализа А) Ή-ЯМР (CDCI3) δ: 7,39-7,27 (5Н, м), 5,91 (1H, t, J=11,0 Гц), 5,38-5,04 (3H, м), 4,50-4,36 (1H, м), 2,90-2,76 (1H, м), 2,37-2,22 (1H, м), 1,82-1,59 (4Н, м), 1,44 (3H, с), 1,31 (6Н, с), 1,09-0,95 (2Н, м), 0,73-0,58 (2Н, м).LC-MS; [M+H]+ 412.4/Rt (min) 1.16 (assay conditions A) Ή-NMR (CDCI3) δ: 7.39-7.27 (5H, m), 5.91 (1H, t, J=11.0 Hz), 5.38-5.04 (3H, m), 4.50-4.36 (1H, m), 2.90-2.76 (1H, m), 2 .37-2.22(1H, m), 1.82-1.59(4H, m), 1.44(3H, s), 1.31(6H, s), 1.09-0.95 (2H, m), 0.73-0.58 (2H, m).
Референсный пример 15.Reference example 15.
3-Бензил 2-третбутил (1S,3S,4S)-6-(циклопропилметил)-5-гидрокси-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3дикарбоксилат3-Benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S)-6-(cyclopropylmethyl)-5-hydroxy-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3dicarboxylate
Референсный пример 15Reference example 15
Высокая полярностьHigh polarity
а) Получение 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S)-6-(циклопропилметил)-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2] октан-2,3 - дикарбоксилата.a) Preparation of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S)-6-(cyclopropylmethyl)-5-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate.
К раствору 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,6Е)-6-(циклопропилметилиден)-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата (32,3 г) в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли гексамер трифенилфосфина гидрида меди(I) (38,5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением названного соединения (23,2 г) в виде смеси стереоизомеров.To a solution of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,6E)-6-(cyclopropylmethylidene)-5-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate (32.3 g) in tetrahydrofuran (300 ml) was added triphenylphosphine copper(I) hydride hexamer (38.5 g) and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title compound (23.2 g) as a mixture of stereoisomers.
LC-MS; [M+H]+ 414,1/Rt (мин) 1,22 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H]+ 414.1/Rt (min) 1.22 (assay conditions A).
b) Получение 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S)-6-(циклопропилметил)-5-гидрокси-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата (референсный пример 15).b) Preparation of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S)-6-(cyclopropylmethyl)-5-hydroxy-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate (Reference Example 15).
Раствор 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S)-6-(циклопропил-метил)-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан2,3-дикарбоксилата (23,2 г) в метаноле (200 мл) охлаждали до 0°C, добавляли боргидрид натрия (2,12 г) и смесь перемешивали в течение часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением названного соединения в виде смеси стереоизомера с низкой полярностью (9,3 г) и смеси стереоизомера с высокой полярностью (10,2 г).Solution of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S)-6-(cyclopropylmethyl)-5-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octane 2,3-dicarboxylate (23.2 g) in methanol (200 ml) was cooled to 0°C, sodium borohydride (2.12 g) was added and the mixture was stirred for one hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title compound as a mixture of a low polarity stereoisomer (9.3 g) and a mixture of a high polarity stereoisomer (10.2 g).
Смесь стереоизомера с низкой полярностью: 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5S)-6-(циклопропилметил)-5-гидрокси-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилат.Low polarity stereoisomer mixture: 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5S)-6-(cyclopropylmethyl)-5-hydroxy-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate.
LC-MS; [M+H]+ 416,1/Rt (мин) 1,13 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H]+ 416.1/Rt (min) 1.13 (assay conditions A).
Смесь стереоизомера с высокой полярностью: 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5R)-6(циклопропилметил)-5-гидрокси-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилат.High polarity stereoisomer mixture: 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5R)-6(cyclopropylmethyl)-5-hydroxy-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate.
LC-MS; [M+H]+ 416,1/Rt (мин) 1,01 (условия проведения анализа А)LC-MS; [M+H]+ 416.1/Rt (min) 1.01 (assay conditions A)
Референсный пример 16.Reference example 16.
(1S,3S,4S,5R,6R)-2-(третбутоксикарбонил)-6-(циклопропил-метил)-5-фтор-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота.(1S,3S,4S,5R,6R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoro-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid.
Референсный пример 17.Reference example 17.
(1S,3S,4S,5R,6S)-2-(третбутоксикарбонил)-6-(циклопропил-метил)-5-фтор-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота.(1S,3S,4S,5R,6S)-2-(tert-butoxycarbonyl)-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoro-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid.
Референсный пример 18.Reference example 18.
(1S,3S,4S,5S,6R)-2-(третбутоксикарбонил)-6-(циклопропил-метил)-5-фтор-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота.(1S,3S,4S,5S,6R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoro-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid.
Референсный пример 19.Reference example 19.
(1S,3S,4S,5S,6S)-2-(третбутоксикарбонил)-6-(циклопропил-метил)-5-фтор-2-αзабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота.(1S,3S,4S,5S,6S)-2-(tert-butoxycarbonyl)-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoro-2-αzabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid.
- 32 041780- 32 041780
Референсный пример 19Reference example 19
а) Получение 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5R,6R)-6-(циклоnропилметил)-5-фтор-2азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата и 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5R,6S)-6-(циkлоnроnилметил)-5-фтор-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата.a) Preparation of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5R,6R)-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoro-2azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate and 3-benzyl 2- tert-butyl (1S,3S,4S,5R,6S)-6-(cyclonronylmethyl)-5-fluoro-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate.
Раствор 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5S)-6-(циклопропилметил)-5-гидрокси-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата (9,3 г), который представляет собой смесь стереоизомера с высокой полярностью в референсном примере 15, в дихлорметане (80 мл) охлаждали до 0°C и добавляли диэтиламиносеры трифторид (5,91 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5R,6R)-6-(циkлоnропилметил)-5-фтор-2аза-бицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата (3,6 г) и 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5R,6S)-6-(циклопропилметил)-5-фтор-2-аза-бицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата (3,7 г).A solution of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5S)-6-(cyclopropylmethyl)-5-hydroxy-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate (9.3 g), which is a mixture of the high polarity stereoisomer in Reference Example 15, in dichloromethane (80 ml) was cooled to 0° C. and diethylaminosulfur trifluoride (5.91 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight. A saturated sodium bicarbonate aqueous solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5R,6R)-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoro-2aza-bicyclo[2.2.2]octane -2,3-dicarboxylate (3.6 g) and 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5R,6S)-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoro-2-aza-bicyclo[2.2.2 ]octane-2,3-dicarboxylate (3.7 g).
3-Бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5R,6R)-6-(циклопропилметил)-5-фтор-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3дикарбоксилат.3-Benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5R,6R)-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoro-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3dicarboxylate.
LC-MS; [M+H]+ 418,4/Rt (мин) 1,29 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H]+ 418.4/Rt (min) 1.29 (assay conditions A).
3-Бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5R,6S)-6-(циклопропилметил)-5-фтор-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3дикарбоксилат.3-Benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5R,6S)-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoro-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3dicarboxylate.
LC-MS; [M+H]+ 418,4/Rt (мин) 1,35 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 418.4/Rt (min) 1.35 (assay conditions A).
b) Получение (1S,3S,4S,5R,6R)-2-(третбутоксиkарбонил)-6-(циклопропилметил)-5-фтор-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновой кислоты (референсный пример 16).b) Preparation of (1S,3S,4S,5R,6R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoro-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid (Reference Example 16) .
К раствору 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5R,6R)-6-(циклопропилметил)-5-фтор-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата (3,6 г) и формиата аммония (5,4 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли гидроксид палладия/уголь (1,2 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (2,8 г).To a solution of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5R,6R)-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoro-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate (3.6 g ) and ammonium formate (5.4 g) in tetrahydrofuran (50 ml) was added palladium hydroxide/charcoal (1.2 g) and the mixture was refluxed for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through celite and the filtrate concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.8 g).
LC-MS; [M-H]- 326,4/Rt (мин) 0,95 (условия проведения анализа А).LC-MS; [MH] - 326.4/Rt (min) 0.95 (assay conditions A).
c) Получение (1S,3S,4S,5R,6S)-2-(третбутоkсикарбонил)-6-(циклопропилметил)-5-фтор-2азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновой кислоты (референсный пример 17).c) Preparation of (1S,3S,4S,5R,6S)-2-(tert-butoxycarbonyl)-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoro-2azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid (Reference Example 17).
Неочищенное (108 мг) названное соединение получали методом, аналогичным методу для стадии b) референсного примера 16, путем использования 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5R,6S)-6-(циkлопропилметил)-5-фтор-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата (108 мг).The crude (108 mg) title compound was prepared in a manner analogous to step b) of Reference Example 16 using 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5R,6S)-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoro- 2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate (108 mg).
LC-MS; [M-H]- 326,4/Rt (мин) 0,95 (условия проведения анализа А).LC-MS; [MH] - 326.4/Rt (min) 0.95 (assay conditions A).
d) Получение 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5S,6R)-6-(циклопропилметил)-5-фтор-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата и 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5S,6S)-6-(циkлоnропилметил)-5фтор-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата.d) Preparation of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5S,6R)-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoro-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate and 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5S,6S)-6-(cyclopropylmethyl)-5fluoro-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate.
3-Бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5S,6R)-6-(циклопропилметил)-5-фтор-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3дикарбоксилат (86 мг) и 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5S,6S)-6-(циkлопропилметил)-5-фтор-2азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилат (152 мг) получали методом, аналогичным методу для стадии а) референсного примера 16, путем использования 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5R)-6-(циклоnроnил- 33 041780 метил)-5-гидрокси-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата (363 мг), который представлял собой смесь изомера с высокой полярностью в референсном примере 15.3-Benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5S,6R)-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoro-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3dicarboxylate (86 mg) and 3-benzyl 2 -tert-butyl (1S,3S,4S,5S,6S)-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoro-2azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate (152 mg) was obtained by a method similar to the method for step a) Reference Example 16 by using 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5R)-6-(cyclonronyl- 33 041780 methyl)-5-hydroxy-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3- dicarboxylate (363 mg), which was a mixture of the high polarity isomer in Reference Example 15.
3-Бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5S,6R)-6-(циклопропилметил)-5-фтор-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3дикарбоксилат.3-Benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5S,6R)-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoro-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3dicarboxylate.
LC-MS; [M+H]+ 418,4/Rt (мин) 1,27 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H]+ 418.4/Rt (min) 1.27 (assay conditions A).
3-Бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5S,6S)-6-(циклопропилметил)-5-фтор-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3дикарбоксилат.3-Benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5S,6S)-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoro-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3dicarboxylate.
LC-MS; [M+H]+ 418,4/Rt (мин) 1,29 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 418.4/Rt (min) 1.29 (assay conditions A).
e) Получение (1S,3S,4S,5 S,6R)-2-(третбутоксикарбонил)-6-(циклопропилметил)-5 -фтор-2--e) Preparation of (1S,3S,4S,5S,6R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoro-2--
[2.2.2]ок тан-3-карбоновой кислоты (референсный пример 18).[2.2.2]octane-3-carboxylic acid (Reference Example 18).
Неочищенное названное соединение (73 мг)получали методом, аналогичным методу для стадии b) референсного примера 16, путем использования 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5S,6R)-6-(циклопропилметил)-5-фтор-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата (82 мг).The crude title compound (73 mg) was prepared in a manner analogous to step b) of Reference Example 16 using 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5S,6R)-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoro- 2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate (82 mg).
LC-MS; [M-H]- 326,4/Rt (мин) 0,94 (условия проведения анализа А).LC-MS; [MH] - 326.4/Rt (min) 0.94 (assay conditions A).
f) Получение (1S,3S,4S,5S,6S)-2-(третбутоксикарбонил)-6-(циклопропилметил)-5-фтор-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновой кислоты (референсный пример 19).f) Preparation of (1S,3S,4S,5S,6S)-2-(tert-butoxycarbonyl)-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoro-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid (Reference Example 19) .
Неочищенное названное соединение (140 мг) получали методом, аналогичным методу для стадии b) референсного примера 16, путем использования 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5S,6S)-6-(циклопропилметил)-5-фтор-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата (147 мг).The crude title compound (140 mg) was prepared in a manner analogous to step b) of Reference Example 16 using 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5S,6S)-6-(cyclopropylmethyl)-5-fluoro- 2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate (147 mg).
LC-MS; [М-Н]- 326,3/Rt (мин) 0,95 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M-H] - 326.3/Rt (min) 0.95 (assay conditions A).
Референсный пример 20.Reference example 20.
(1S,3S,4R,6S)-2-(третбутоксикарбонил)-6-(циклопропилметuл)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3карбоновая кислота.(1S,3S,4R,6S)-2-(tert-butoxycarbonyl)-6-(cyclopropylmethyl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3carboxylic acid.
Референсный пример 21.Reference example 21.
(1S,3S,4R,6R)-2-(третбутоксикарбонил)-6-(циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3карбоновая кислота(1S,3S,4R,6R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-6-(cyclopropylmethyl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3carboxylic acid
Референсный пример 21Reference example 21
а) Получение 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5R,6R)-6-(циклопропилметил)-5-[(феноксикарбонотиоил)окси]-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата и 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5R,6S)-6(циклопропилметил)-5-[(феноксикарбонотиоил)окси]-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата.a) Preparation of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5R,6R)-6-(cyclopropylmethyl)-5-[(phenoxycarbonothioyl)oxy]-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3- dicarboxylate and 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5R,6S)-6(cyclopropylmethyl)-5-[(phenoxycarbonothioyl)oxy]-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate.
Раствор 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5R)-6-(циклоnропилметил)-5-гидрокси-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата (7,3 г), который представляет собой смесь стереоизомера с высокой полярностью в референсном примере 15, в ацетонитриле (50 мл) охлаждали до 0°C и добавляли 4(диметиламино)пиридин (8,6 г) и фенилхлортионоформиат (4,74 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли солевой раствор и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением неочищенного 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5R,6R)-6(циклопропилметил)-5-[(феноксикарбонотиоил)окси]-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата (1,80 г) и неочищенного 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5R,6S)-6-(циклопропилметил)-5-[(феноксикарбонотиоил)окси]-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата (7,90 г).A solution of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5R)-6-(cyclopropylmethyl)-5-hydroxy-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate (7.3 g), which is a mixture of the high polarity stereoisomer in Reference Example 15, in acetonitrile (50 ml) was cooled to 0°C and 4(dimethylamino)pyridine (8.6 g) and phenylchlorothionoformate (4.74 ml) were added. The mixture was stirred at 50° C. for 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, brine was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give crude 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5R,6R)-6(cyclopropylmethyl)-5-[(phenoxycarbonothioyl)oxy]-2-azabicyclo[ 2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate (1.80 g) and crude 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5R,6S)-6-(cyclopropylmethyl)-5-[(phenoxycarbonothioyl)oxy ]-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate (7.90 g).
3-Бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5R,6R)-6-(циклопропилметил)-5-[(феноксикарбонотиоил)окси]-2азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилат.3-Benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5R,6R)-6-(cyclopropylmethyl)-5-[(phenoxycarbonothioyl)oxy]-2azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate.
LC-MS; [M+H]+ 552,2/Rt (мин) 1,42 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 552.2/Rt (min) 1.42 (assay conditions A).
3-Бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5R,6S)-6-(циклопропилметил)-5-[(феноксикарбонотиоил)окси]-2азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилат.3-Benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5R,6S)-6-(cyclopropylmethyl)-5-[(phenoxycarbonothioyl)oxy]-2azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate.
LC-MS; [M+H]+ 552,2/Rt (мин) 1,45 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 552.2/Rt (min) 1.45 (assay conditions A).
b) Получение 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4R,6S)-6-(циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]октан2,3-дикарбоксилата.b) Preparation of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4R,6S)-6-(cyclopropylmethyl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane 2,3-dicarboxylate.
- 34 041780- 34 041780
Раствор 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5R,6R)-6-(циклопроnилметил)-5-[(феноксикарбонотиоил)окси]-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата (1,80 г) в толуоле (50 мл) охлаждали до 0°C и добавляли трис(триметилсилил)силан (5,03 мл) и 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил) (0,11 г). Смесь перемешивали при нагревании при 50°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли солевой раствор и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением названного соединения (0,80 г).A solution of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5R,6R)-6-(cyclopropylmethyl)-5-[(phenoxycarbonothioyl)oxy]-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate ( 1.80 g) in toluene (50 ml) was cooled to 0° C. and tris(trimethylsilyl)silane (5.03 ml) and 2,2'-azobis(2-methylpropionitrile) (0.11 g) were added. The mixture was stirred with heating at 50° C. for 5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, brine was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title compound (0.80 g).
LC-MS; [M+H]+ 400,2/Rt (мин) 1,38 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H]+ 400.2/Rt (min) 1.38 (assay conditions A).
c) Получение 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4R,6R)-6-(циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]октан2,3-дикарбоксилата.c) Preparation of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4R,6R)-6-(cyclopropylmethyl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane 2,3-dicarboxylate.
Названное соединение (5,50 г) получали методом, аналогичным методу для стадии b) референсного примера 20, путем использования 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S,5R,6S)-6-(циклопропилметил)-5[(феноксикарбонотиоил)окси]-2-азабицикло[2.2.2]-октан-2,3-дикарбоксилата (7,90 г).The title compound (5.50 g) was prepared in a manner analogous to step b) of Reference Example 20 using 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S,5R,6S)-6-(cyclopropylmethyl)-5[( phenoxycarbonothioyl)oxy]-2-azabicyclo[2.2.2]-octane-2,3-dicarboxylate (7.90 g).
LC-MS; [M+H]+ 400,2/Rt (мин) 1,40 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 400.2/Rt (min) 1.40 (assay conditions A).
d) Получение (1S,3S,4R,6S)-2-(третбутоксикарбонил)-6-(циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]оkтан-3-карбоновой кислоты (референсный пример 20).d) Preparation of (1S,3S,4R,6S)-2-(tert-butoxycarbonyl)-6-(cyclopropylmethyl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid (Reference Example 20).
Названное соединение (3,90 г) получали методом, аналогичным методу для стадии b) референсного примера 16, путем использования 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4R,6S)-6-(циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата (5,50 г).The title compound (3.90 g) was prepared in a manner analogous to step b) of Reference Example 16 using 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4R,6S)-6-(cyclopropylmethyl)-2-azabicyclo[2.2 .2]octane-2,3-dicarboxylate (5.50 g).
LC-MS; [M+H]+ 310,2/Rt (мин) 1,02 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 310.2/Rt (min) 1.02 (assay conditions A).
e) Получение (1S,3S,4R,6R)-2-(третбутоксикарбонил)-6-(циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]оkтан-3-карбоновой кислоты (референсный пример 21).e) Preparation of (1S,3S,4R,6R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-6-(cyclopropylmethyl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid (Reference Example 21).
Названное соединение (980 мг) получали методом, аналогичным методу для стадии b) референсного примера 16, путем использования 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4R,6R)-6-(циклоnропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата (1,20 г).The title compound (980 mg) was prepared in a manner similar to step b) of Reference Example 16 using 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4R,6R)-6-(cyclonpropylmethyl)-2-azabicyclo[2.2.2 ]octane-2,3-dicarboxylate (1.20 g).
LC-MS; [M+H]+ 310,2/Rt (мин) 1,04 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 310.2/Rt (min) 1.04 (assay conditions A).
Референсный пример 22.Reference example 22.
третбутил (1S,3S,4S)-3-[2-(5-{2-[ди(Пропан-2-ил)карбамоил]-4-фторфенокси}пиримидин-4-ил)-2,7диазаспиро[3,5]нонан-7-карбонил]-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилатtert-butyl (1S,3S,4S)-3-[2-(5-{2-[di(Propan-2-yl)carbamoyl]-4-fluorophenoxy}pyrimidin-4-yl)-2,7diazaspiro[3,5 ]nonane-7-carbonyl]-5-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate
, - Λ Референсный пример 22, - Λ Reference example 22
Референсный пример 2 *Reference example 2 *
К раствору 2-{[4-(2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)пиримидин-5-ил]окси}-5-фтор-К,К-ди(пропан-2ил)бензамида (164 мг), полученного в референсном примере 2, в хлороформе (2 мл) добавляли (1S,3S,4S)-2-(третбутоксикарбонил)-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновую кислоту (100 мг), полученную в референсном примере 9, WSCI-HCl (85 мг), HOBt (68 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (0,13 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением названного соединения (245 мг).To a solution of 2-{[4-(2,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-yl)pyrimidin-5-yl]oxy}-5-fluoro-K,K-di(propan-2yl)benzamide ( 164 mg) obtained in Reference Example 2, (1S,3S,4S)-2-(tert-butoxycarbonyl)-5-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid ( 100 mg) obtained in Reference Example 9, WSCI-HCl (85 mg), HOBt (68 mg) and N,N-diisopropylethylamine (0.13 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. water and the mixture was extracted with chloroform. The resulting organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title compound (245 mg).
LC-MS; [M+H]+ 693,2/Rt (мин) 0,97 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H] + 693.2/Rt (min) 0.97 (assay conditions A).
Референсный пример 23.Reference example 23.
третбутил (1S,3S,4S)-3-[2-(5-{2-[ди(Проnан-2-ил)карбамоил]-4-фторфеноkCи}пиримидин-4-ил)-2,7диазаспиро[3,5]нонан-7-карбонил]-5-(метоксиимино)-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилатtert-butyl (1S,3S,4S)-3-[2-(5-{2-[di(Pron-an-2-yl)carbamoyl]-4-fluorophenokCi}pyrimidin-4-yl)-2,7diazaspiro[3,5 ]nonane-7-carbonyl]-5-(methoxyimino)-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate
Референсный пример 22 Референсный пример 23Reference example 22 Reference example 23
К раствору третбутил (1S,3S,4S)-3-[2-(5-{2-[ди(nропан-2-ил)карбамоил]-4-фторфенокси}пиримидин-4-ил)-2,7-диазаспиро-[3,5]нонан-7-карбонил]-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата (100 мг), полученного в референсном примере 22, в этаноле (1 мл) и воде (2 мл) добавляли О- 35 041780 метилгидроксиламина гидрохлорид (24 мг) и ацетат натрия (35 мг) и смесь перемешивали при 75°C в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением названного соединения (89 мг).To a solution of tert-butyl (1S,3S,4S)-3-[2-(5-{2-[di(p-propan-2-yl)carbamoyl]-4-fluorophenoxy}pyrimidin-4-yl)-2,7-diazaspiro -[3,5]nonane-7-carbonyl]-5-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate (100 mg) obtained in Reference Example 22 in ethanol (1 ml) and water ( 2 ml) was added O-35 041780 methylhydroxylamine hydrochloride (24 mg) and sodium acetate (35 mg) and the mixture was stirred at 75°C for 3 hours. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The resulting organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound (89 mg).
LC-MS; [M+H]+ 722,6/Rt (мин) 0,98 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H]+ 722.6/Rt (min) 0.98 (assay conditions A).
Референсный пример 24.Reference example 24.
третбутил (1R,3S,4R)-3-[7-(5-{2-[ди(Пропан-2-ил)карбамоил]-4-фторфенокси}пиримидин-4-ил)-2,7диазаспиро[4,4]нонан-2-карбонил]-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилатtert-butyl (1R,3S,4R)-3-[7-(5-{2-[di(Propan-2-yl)carbamoyl]-4-fluorophenoxy}pyrimidin-4-yl)-2,7diazaspiro[4,4 ]nonane-2-carbonyl]-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate
Названное соединение (100 мг) получали методом, аналогичным методу для референсного примера 22, путем использования 2-{[4-(2,7-диазаспиро[4,4]нонан-2-ил)пиримидин-5-ил]окси}-5-фтор-N,Nди(пропан-2-ил)бензамида (122 мг), полученного в референсном примере 4 и (1S,3S,4R)-2(третбутоксикарбонил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновой кислоты (85 мг), которая производится промышленностью.The title compound (100 mg) was prepared in a similar manner to Reference Example 22 using 2-{[4-(2,7-diazaspiro[4,4]nonan-2-yl)pyrimidin-5-yl]oxy}- 5-fluoro-N,Ndi(propan-2-yl)benzamide (122 mg) prepared in Reference Example 4 and (1S,3S,4R)-2(t-butoxycarbonyl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3 -carboxylic acid (85 mg), which is produced by industry.
LC-MS; [M+H]+ 679,0/Rt (мин) 1,89 (условия проведения анализа В).LC-MS; [M+H] + 679.0/Rt (min) 1.89 (assay conditions B).
Референсные примеры 25-40.Reference examples 25-40.
Следующие референсные примеры 25-40 получали методами, аналогичными методам для референсного примера 22, путем использования в каждом случае соответствующего исходного соединения.The following Reference Examples 25-40 were prepared by methods similar to those for Reference Example 22, by using the appropriate starting compound in each case.
- 36 041780- 36 041780
- 37 041780- 37 041780
Референсный пример 41.Reference example 41.
третбутил (1S,3S,4R)-3-[2-(5-{2-[ди(Пропан-2-ил)карбамоил]-4-фторфенокси}пиримидин-4-ил)-2,7диазаспиро[3,5]нонан-7-карбонил]-5-(2Н2)метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилатtert-butyl (1S,3S,4R)-3-[2-(5-{2-[di(Propan-2-yl)carbamoyl]-4-fluorophenoxy}pyrimidin-4-yl)-2,7diazaspiro[3,5 ]nonane-7-carbonyl]-5-( 2 H 2 )methylidene-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate
Референсный пример 12Reference example 12
Референсный пример 41 \ ТГ г. Г\ Г- /1Г, ЧП ЛГ»\ Г- / 2т Т Ч Г» у— Г Гч Г» ГЛ Г\Reference example 41
a) Получение 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4R)-5-( Н2)метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3дикарбоксилата.a) Preparation of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4R)-5-(H 2 )methylidene-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate.
К суспензии (2Н3)метил(трифенил)фосфония йодида (2,83 г) в THF (14 мл) добавляли по каплям нбутиллитий (1,57 моль/л раствор в гексане, 3,54 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до -78°C и добавляли порциями 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4S)-5-okco2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилат (1,0 г). Смесь перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением названного соединения (0,46 г).To a suspension of ( 2 H 3 )methyl(triphenyl)phosphonium iodide (2.83 g) in THF (14 ml) was added dropwise nbutyllithium (1.57 mol/l solution in hexane, 3.54 ml) and the mixture was stirred at 0 °C for 1.5 h. The reaction mixture was again cooled to -78°C and 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4S)-5-okco2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3 was added in portions -dicarboxylate (1.0 g). The mixture was stirred for 5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, quenched by adding saturated aqueous ammonium chloride, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The resulting organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title compound (0.46 g).
LC-MS; [M+H]+ 360,4/Rt (мин) 1,22 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H]+ 360.4/Rt (min) 1.22 (assay conditions A).
b) Получение (1S,3S,4R)-2-(третбутоксикарбонил)-5-( Н2)метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-3карбоновой кислоты.b) Preparation of (1S,3S,4R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-5-(H 2 )methylidene-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3carboxylic acid.
К раствору 3-бензил 2-третбутил (1S,3S,4R)-5-( Н2)метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-2,3-дикарбоксилата в метаноле (10 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (5 моль/л, 1,8 мл) и воду (2 мл) и смесь перемешивали при 50°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной темпе- 38 041780 ратуры и метанол удаляли при пониженном давлении. Полученный раствор экстрагировали хлороформом. Водный слой подкисляли с помощью 1 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением названного соединения (0,31 г). Полученное соединение использовали на следующей стадии без очистки.An aqueous solution of sodium hydroxide was added to a solution of 3-benzyl 2-tert-butyl (1S,3S,4R)-5-(H 2 )methylidene-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2,3-dicarboxylate in methanol (10 ml). (5 mol/l, 1.8 ml) and water (2 ml) and the mixture was stirred at 50° C. for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the methanol was removed under reduced pressure. The resulting solution was extracted with chloroform. The aqueous layer was acidified with 1 mol/l hydrochloric acid and extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The solvent was removed under reduced pressure to give the title compound (0.31 g). The resulting compound was used in the next step without purification.
LC-MS; [M+H]+ 270,2/Rt (мин) 0,89 (условия проведения анализа А) 1Н-ЯМР (DMSO-D6) δ: 12,60 (1H, уш.с), 4,17-3,95. (суммарно 2Н, м), 2,74-2,60 (суммарно 1H, м), 2,60-2,43 (суммарно 1H, м), 2,34-2,23 (суммарно 1H, м), 1,94-1,54 (суммарно 3H, м), 1,54-1,41 (суммарно 1H, м), 1,41-1,19 (суммарно 9Н, м).LC-MS; [M+H]+ 270.2/Rt (min) 0.89 (assay conditions A) 1 H-NMR (DMSO-D 6 ) δ: 12.60 (1H, br. s), 4.17- 3.95. (total 2H, m), 2.74-2.60 (total 1H, m), 2.60-2.43 (total 1H, m), 2.34-2.23 (total 1H, m), 1 .94-1.54 (total 3H, m), 1.54-1.41 (total 1H, m), 1.41-1.19 (total 9H, m).
с) Получение третбутил (1S,3S,4R)-3-[2-(5-{2-[ди(пропан-2-ил)карбамоил]-4-фторфенокси}пиримидин-4-ил)-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-карбонил]-5-(2Н2)метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата (референсный пример 41).c) Preparation of tert-butyl (1S,3S,4R)-3-[2-(5-{2-[di(propan-2-yl)carbamoyl]-4-fluorophenoxy}pyrimidin-4-yl)-2,7- diazaspiro[3,5]nonane-7-carbonyl]-5-( 2 H 2 )methylidene-2-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate (Reference Example 41).
Названное соединение (80 мг) получали методом, аналогичным методу для референсного примера 22, путем использования (1S,3S,4R)-2-(третбутоксикарбонил)-5-(2Н2)метилиден-2азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновой кислоты (36 мг).The title compound (80 mg) was prepared in a similar manner to Reference Example 22 using (1S,3S,4R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-5-( 2H2 )methylidene- 2azabicyclo [2.2.2]octane-3 -carboxylic acid (36 mg).
LC-MS; [M+H]+ 693,6/Rt (мин) 0,99 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H]+ 693.6/Rt (min) 0.99 (assay conditions A).
Референсный пример 42.Reference example 42.
третбутил 7-[(1S,3S,4R)-2-(третбутоксикарбонил)-5-метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазаспиро-[3,5]нонан-2-карбоксилатtert-butyl 7-[(1S,3S,4R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-5-methyliden-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carbonyl]-2,7-diazaspiro-[3.5]nonane- 2-carboxylate
Референсный пример 5Reference example 5
Референсный пример 42Reference example 42
а) Получение третбутил 7-[(1S,3S,4S,5R)-2-(третбутоксикарбонил)-5-гидрокси-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоксилата.a) Preparation of tert-butyl 7-[(1S,3S,4S,5R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-5-hydroxy-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carbonyl]-2,7-diazaspiro[3, 5]nonane-2-carboxylate.
К раствору соединения (20,0 г), полученного в референсном примере 5, в дихлорметане (200 мл) добавляли третбутил 2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоксилат (18,4 г), WSCI-HCl (18,4 г), HOBt (13,0 г) и N,N-диизопропилэтиламин (16,7 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли хлороформ и смесь промывали последовательно насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и солевым раствором. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизовали в смеси диизопропиловый эфир/гексан (1/1) с получением названного соединения (33,9 г).To a solution of the compound (20.0 g) obtained in Reference Example 5 in dichloromethane (200 ml) was added tert-butyl 2,7-diazaspiro[3,5]nonane-2-carboxylate (18.4 g), WSCI-HCl ( 18.4 g), HOBt (13.0 g) and N,N-diisopropylethylamine (16.7 ml) at room temperature and the mixture was stirred at room temperature overnight. Chloroform was added to the reaction mixture, and the mixture was washed successively with a saturated ammonium chloride aqueous solution, water, and brine. The mixture was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The solvent was removed from the filtrate under reduced pressure, and the resulting residue was crystallized in diisopropyl ether/hexane (1/1) to give the title compound (33.9 g).
LC-MS; [M+H]+ 480,1/Rt (мин) 0,83 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H]+ 480.1/Rt (min) 0.83 (assay conditions A).
1Н-ЯМР (DMSO-D6) δ: 4,48 и 4,39 (суммарно 1H, каждый м), 4,27-4,302 (суммарно 2Н, м), 3,73-3,25 (суммарно 9Н, м), 2,41 и 2,32 (суммарно 1H, каждый м), 2,15 (1H, уш.м), 1,98-1,51 (суммарно 10H, м), 1,46-1,42 (суммарно 13Н, м), 1,39-1,36 (5Н, м). 1 H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.48 and 4.39 (total 1H, each m), 4.27-4.302 (total 2H, m), 3.73-3.25 (total 9H, m ), 2.41 and 2.32 (total 1H, each m), 2.15 (1H, br.m), 1.98-1.51 (total 10H, m), 1.46-1.42 ( in total 13H, m), 1.39-1.36 (5H, m).
b) Получение третбутил 7-[(1S,3S,4S)-2-(третбутоксикарбонил)-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-3карбонил]-2,7-диаза-спиро[3,5]нонан-2-карбоксилата.b) Preparation of tert-butyl 7-[(1S,3S,4S)-2-(tert-butoxycarbonyl)-5-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3carbonyl]-2,7-diaza-spiro[3,5] nonane-2-carboxylate.
К раствору оксалилхлорида (8,94 мл) в дихлорметане (300 мл) добавляли по каплям диметилсульфоксид (11,1 мл) в атмосфере азота при -78°C и смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. Добавляли по каплям раствор третбутил 7-[(lS,3S,4S,5R)-2-(третбутоксикарбонил)-5-гидрокси-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоксилата (25,0 г) в дихлорметане (100 мл) при -65°C или ниже и смесь перемешивали при -78°C в течение еще одного часа. Добавляли по каплям триэтиламин (36,3 мл) при -78°C и смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 30 мин. Реакционную смесь разбавляли хлороформом и промывали последовательно насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении и остаток кристаллизовали в гексане с получением названного соединения (22,5 г). LC-MS; [M+H]+ 478,1/Rt (мин) 0,90 (условия проведения анализа А) 1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 4,79 и 4,73 (суммарно 1H, каждый м), 4,70 и 4,55 (суммарно 1H, каждый м), 3,74-3,25 (суммарно 8Н, м), 2,67-2,29 (суммарно 4Н, м), 2,01-1,50 (суммарно 7Н, м), 1,50-1,41 (суммарно 12Н, м), 1,39 (6Н, с).To a solution of oxalyl chloride (8.94 ml) in dichloromethane (300 ml) was added dropwise dimethyl sulfoxide (11.1 ml) under nitrogen at -78°C, and the mixture was stirred at -78°C for 30 minutes. A solution of tert-butyl 7-[(lS,3S,4S,5R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-5-hydroxy-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carbonyl]-2,7-diazaspiro[3] was added dropwise. ,5]nonane-2-carboxylate (25.0 g) in dichloromethane (100 ml) at -65°C or lower, and the mixture was stirred at -78°C for another hour. Triethylamine (36.3 ml) was added dropwise at -78°C and the mixture was warmed to room temperature and stirred for another 30 minutes. The reaction mixture was diluted with chloroform and washed successively with saturated aqueous ammonium chloride, water and brine. The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The solvent was removed from the filtrate under reduced pressure and the residue was crystallized in hexane to give the title compound (22.5 g). LC-MS; [M+H]+ 478.1/Rt (min) 0.90 (assay conditions A) 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 4.79 and 4.73 (total 1H, each m), 4, 70 and 4.55 (total 1H, each m), 3.74-3.25 (total 8H, m), 2.67-2.29 (total 4H, m), 2.01-1.50 (total 7H, m), 1.50-1.41 (total 12H, m), 1.39 (6H, s).
c) Получение третбутил 7-[(1S,3S,4R)-2-(третбутоксикарбонил)-5-метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-карбоксилата (референсный пример 42).c) Preparation of tert-butyl 7-[(1S,3S,4R)-2-(tert-butoxycarbonyl)-5-methylidene-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carbonyl]-2,7-diazaspiro[3,5] nonane-2-carboxylate (reference example 42).
К суспензии метил(трифенил)фосфония бромида (25,2 г) в THF (300 мл) добавляли третбутоксидTo a suspension of methyl(triphenyl)phosphonium bromide (25.2 g) in THF (300 ml) was added tert-butoxide
- 39 041780 калия (7,9 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение часа. К реакционной смеси добавляли третбутил 7-[(1S,3S,4S)-2-(третбутоксикарбонил)-5-оксо-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7диазаспиро[3,5]-нонан-2-карбоксилат (22,5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли метил(трифенил)фосфония бромид (8,4 г) и третбутоксид калия (2,6 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще одного часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли и фильтрата при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением названного соединения (24,2 г).- 39 041780 potassium (7.9 g) under ice-cooling and the mixture was stirred for one hour. To the reaction mixture was added tert-butyl 7-[(1S,3S,4S)-2-(tert-butoxycarbonyl)-5-oxo-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carbonyl]-2,7diazaspiro[3.5]- nonane-2-carboxylate (22.5 g) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Then, methyl(triphenyl)phosphonium bromide (8.4 g) and potassium tert-butoxide (2.6 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for another hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and brine. The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The solvent was removed from the filtrate under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to give the title compound (24.2 g).
LC-MS; [M+H]+ 476,1/Rt (мин) 1,09 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H]+ 476.1/Rt (min) 1.09 (assay conditions A).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 4,94 (1H, уш.с), 4,78 (1H, м), 4,57 и 4,50 (суммарно 1H, каждый м), 4,38 и 4,23 (суммарно 1H, каждый уш.с), 3,77-3,26 (суммарно 8Н, м), 2,67-2,49 (суммарно 1H, м), 2,47 и 2,41 (суммарно 1H, каждый м), 2,38-2,27 (суммарно 1H, м), 2,26-2,13 (суммарно 1H, м), 1,98-1,47 (суммарно 7Н, м), 1,47-1,39 (суммарно 12Н, м), 1,37 (6Н, с). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 4.94 (1H, br. s), 4.78 (1H, m), 4.57 and 4.50 (total 1H, each m), 4.38 and 4 .23 (total 1H, each br.s), 3.77-3.26 (total 8H, m), 2.67-2.49 (total 1H, m), 2.47 and 2.41 (total 1H , each m), 2.38-2.27 (total 1H, m), 2.26-2.13 (total 1H, m), 1.98-1.47 (total 7H, m), 1.47 -1.39 (total 12H, m), 1.37 (6H, s).
Пример 1.Example 1
2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6S)-6-(Циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7диазаспиро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6S)-6-(Cyclopropylmethyl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carbonyl]-2,7diazaspiro[3,5]nonane -2-yl}pyrimidin-5-yl)oxy]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-yl)benzamide
К раствору третбутил (1S,3S,4R,6S)-6-(циклопропилметил)-3-[2-(5-{2-[ди(проnан-2-ил)карбамоил]4-фторфенокси}пиримидин-4-ил)-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-карбонил]-2-азабицикло[2.2.2]-октан-2карбоксилата (62 мг), полученного в референсном примере 25, в дихлорметане (1 мл) добавляли TFA (1 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на аминированном силикагеле (этилацетат/метанол) с получением названного соединения (28 мг).To a solution of tert-butyl (1S,3S,4R,6S)-6-(cyclopropylmethyl)-3-[2-(5-{2-[di(pron-2-yl)carbamoyl]4-fluorophenoxy}pyrimidin-4-yl )-2,7-diazaspiro[3,5]nonane-7-carbonyl]-2-azabicyclo[2.2.2]-octane-2carboxylate (62 mg) obtained in Reference Example 25 in dichloromethane (1 ml) was added TFA (1 ml) at room temperature and the mixture was stirred at room temperature for one hour. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by aminated silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol) to give the title compound (28 mg).
LC-MS; [M+H]+ 633,4/Rt (мин) 1,64 (условия проведения анализа В).LC-MS; [M+H] + 633.4/Rt (min) 1.64 (assay conditions B).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 8,39 (1H, с), 7,80 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,02-6,95 (2Н, м), 6,74 (1H, м), 4,03 (2Н, м), 3,96-3,86 (3H, м), 3,79 (1H, м), 3,67-3,46 (3H, м), 3,30 (2Н, уш.с), 2,85 (1H, уш.с), 2,16 (1H, м), 2,03 (1H, м), 1,80-1,59 (6Н, м), 1,53 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,48 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,39-1,23 (4Н, м), 1,16-1,08 (7Н, м), 0,88 (1H, м), 0,68 (1H, м), 0,45-0,37 (2Н, м), 0,08-0,03 (2Н, м). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.39 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.02-6.95 (2H, m), 6, 74(1H, m), 4.03(2H, m), 3.96-3.86(3H, m), 3.79(1H, m), 3.67-3.46(3H, m) , 3.30 (2H, br.s), 2.85 (1H, br.s), 2.16 (1H, m), 2.03 (1H, m), 1.80-1.59 (6H , m), 1.53 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.48 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.39-1.23 (4H, m), 1 .16-1.08 (7H, m), 0.88 (1H, m), 0.68 (1H, m), 0.45-0.37 (2H, m), 0.08-0.03 (2H, m).
Пример 2.Example 2
2-[(4-{7-[(1R,3S,4R)-2-Азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазаспиро[4,4]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид2-[(4-{7-[(1R,3S,4R)-2-Azabicyclo[2.2.2]octane-3-carbonyl]-2,7-diazaspiro[4,4]nonan-2-yl}pyrimidine -5-yl)oxy]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-yl)benzamide
Референсный пример 24 Пример 2Reference example 24 Example 2
Названное соединение (89 мг) получали методом, аналогичным методу в примере 1, путем использования третбутил (1R,3S,4R)-3-[7-(5-{2-[ди(пропан-2-ил)карбамоил]-4-фторфенокси}пиримидин-4-ил)2,7-диазаспиро[4,4]нонан-2-карбонил]-2-азабицикло[2.2.2]-октан-2-карбоксилат (100 мг), полученного в референсном примере 24. LC-MS; [M+H]+ 579,0/Rt (мин) 1,50 (условия проведения анализа В) 1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 8,34-8,30 (1H, м), 7,85-7,79 (1H, м), 7,22-7,18 (2Н, м), 6,89-6,80 (2Н, м), 3,72-3,23 (11H, м), 2,872,69 (1H, м), 1,87-1,54 (8Н, м), 1,44-1,43 (4Н, м), 1,35-1,24 (6Н, м), 1,08-1,02 (8Н, м), 0,88-0,85 (1H, м).The title compound (89 mg) was prepared in a manner similar to Example 1 using tert-butyl (1R,3S,4R)-3-[7-(5-{2-[di(propan-2-yl)carbamoyl]-4 -fluorophenoxy}pyrimidin-4-yl)2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carbonyl]-2-azabicyclo[2.2.2]-octane-2-carboxylate (100 mg) prepared in Reference Example 24 .LC-MS; [M+H] + 579.0/Rt (min) 1.50 (assay conditions B) 1H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.34-8.30 (1H, m), 7.85-7 .79(1H, m), 7.22-7.18(2H, m), 6.89-6.80(2H, m), 3.72-3.23(11H, m), 2.872.69 (1H, m), 1.87-1.54 (8H, m), 1.44-1.43 (4H, m), 1.35-1.24 (6H, m), 1.08-1 .02 (8H, m), 0.88-0.85 (1H, m).
Примеры 3-19.Examples 3-19.
Соединения примеров 3-19 получали методом, аналогичным методу для примера 1, путем исполь зования в каждом случае соответствующего исходного соединения.Compounds of examples 3-19 were prepared in a manner analogous to that of example 1, using in each case the appropriate starting compound.
- 40 041780- 40 041780
- 41 041780- 41 041780
- 42 041780- 42 041780
- 43 041780- 43 041780
- 44 041780- 44 041780
- 45 041780- 45 041780
Пример 20. _ - _____ ________ - . - _ 5-Фтор-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-(2Н2)метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7диазаспиро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамидExample 20. _ - _____ ________ - . - _ 5-Fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-( 2 H 2 )methylidene-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carbonyl]-2, 7diazaspiro[3,5]nonan-2-yl}pyrimidin-5-yl)oxy]-N,N-di(propan-2-yl)benzamide
Референсный пример 41 Пример 20Reference example 41 Example 20
Названное соединение (23 мг) получали методом, аналогичным методу в примере 1, путем использования третбутил (1S,3S,4R)-3-[2-(5-{2-[ди(пропан-2-ил)карбамоил]-4-фторфенокси}пиримидин-4-ил)2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-карбонил]-5-(2Н2)метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата (80 мг), полученного в референсном примере 41.The title compound (23 mg) was prepared in a manner similar to Example 1 using tert-butyl (1S,3S,4R)-3-[2-(5-{2-[di(propan-2-yl)carbamoyl]-4 -fluorophenoxy}pyrimidin-4-yl)2,7-diazaspiro[3,5]nonan-7-carbonyl]-5-( 2Н2 )methyliden-2-azabicyclo[ 2.2.2 ]octane-2-carboxylate (80 mg) obtained in Reference Example 41.
LC-MS; [M+H]+ 593,6/Rt (мин) 0,70 (условия проведения анализа А).LC-MS; [M+H]+ 593.6/Rt (min) 0.70 (assay conditions A).
1Н-ЯМР (DMSO-D6) δ: 8,27 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=4,1 Гц), 7,26-7,16 (2Н, м), 7,03 (1H, м), 4,05-3,90 (суммарно 3H, уш.с), 3,87 (2Н, м), 3,67 (1H, м), 3,57-3,45 (2Н, м), 3,45-3,19 (суммарно 3H, м), 3,07 (1H, с), 2,52 (1H, уш.с), 2,33 (1H, уш.с), 2,27 (1H, дд, J=2,5, 17,1 Гц), 1,79-1,60 (суммарно 5Н, уш.м), 1,55 (1H, м), 1,48-1,37 (5Н, м), 1,33 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,07 (3H, д, J=6,4 Гц), 0,98 (3H, д, J=6,4 Гц). 1 H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.27 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=4.1 Hz), 7.26-7.16 (2H, m), 7 .03 (1H, m), 4.05-3.90 (total 3H, br.s), 3.87 (2H, m), 3.67 (1H, m), 3.57-3.45 ( 2H, m), 3.45-3.19 (total 3H, m), 3.07 (1H, s), 2.52 (1H, br.s), 2.33 (1H, br.s), 2.27 (1H, dd, J=2.5, 17.1 Hz), 1.79-1.60 (total 5H, br.m), 1.55 (1H, m), 1.48-1 .37 (5H, m), 1.33 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.07 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.98 (3H, d, J= 6.4 Hz).
Пример 21.Example 21.
2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6R)-6-(Циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7диазаспиро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамида moho-L(+)тартрат2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6R)-6-(Cyclopropylmethyl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carbonyl]-2,7diazaspiro[3,5]nonane -2-yl}pyrimidin-5-yl)oxy]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-yl)benzamide moho-L(+)tartrate
- 46 041780- 46 041780
Пример 21Example 21
К раствору соединения (0,50 г) примера 4 в смеси этилацетат/этанол (10/1, 11 мл) добавляли L(+)винную кислоту (0,11 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении с получением названного соединения (0,54 г) в форме кристаллов (кристаллическая форма I).To a solution of the compound (0.50 g) of Example 4 in ethyl acetate/ethanol (10/1, 11 ml) was added L(+)tartaric acid (0.11 g) and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The precipitated solid was filtered, washed with ethyl acetate and dried under reduced pressure to give the title compound (0.54 g) in the form of crystals (crystal form I).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,27 (1H, с), 7,74 (1H, с), 7,26-7,18 (2Н, м), 7,04 (1H, м), 4,27 (1H, уш.с), 3,96 (2Н, уш.с), 3,91-3,80 (суммарно 4Н, м), 3,67 (1H, м), 3,57-3,43 (3H, м), 3,38 (2Н, уш.с), 3,29 (1H, уш.с), 1,94 (1H, уш.с), 1,91-1,78 (3H, м), 1,70 (4Н, уш.м), 1,62-1,20 (суммарно 12Н, м), 1,07 (3H, д, J=6,1 Гц), 0,97 (3H, д, J=6,1 Гц), 0,68 (1H, м), 0,40 (2Н, м), 0,07 (2Н, м). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.27 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.26-7.18 (2H, m), 7.04 (1H , m), 4.27 (1H, br.s), 3.96 (2H, br.s), 3.91-3.80 (total 4H, m), 3.67 (1H, m), 3 .57-3.43(3H, m), 3.38(2H, br.s), 3.29(1H, br.s), 1.94(1H, br.s), 1.91-1 .78 (3H, m), 1.70 (4H, br.m), 1.62-1.20 (total 12H, m), 1.07 (3H, d, J=6.1 Hz), 0 .97 (3H, d, J=6.1 Hz), 0.68 (1H, m), 0.40 (2H, m), 0.07 (2H, m).
(Кристаллическая форма I) Порошковая рентгенограмма представлена на фиг. 1.(Crystal Form I) The X-ray powder diffraction pattern is shown in FIG. 1.
Основные дифракционные пики: 2Θ (°) = 5,3, 8,0, 11,2, 13,0, 13,5, 15,9, 16,4, 17,5, 17,9, 18,2, 20,0.Main diffraction peaks: 2Θ (°) = 5.3, 8.0, 11.2, 13.0, 13.5, 15.9, 16.4, 17.5, 17.9, 18.2, 20 ,0.
Характерные дифракционные пики: 2Θ (°) = 5,3, 11,2, 13,0, 15,9, 17,9, 18,2Characteristic diffraction peaks: 2Θ (°) = 5.3, 11.2, 13.0, 15.9, 17.9, 18.2
Пример 22.Example 22.
2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6R)-6-(Циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамида моногидрохлорид2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6R)-6-(Cyclopropylmethyl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carbonyl]-2,7-diazaspiro[3,5 ]nonan-2-yl}pyrimidin-5-yl)oxy]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-yl)benzamide monohydrochloride
Пример 22Example 22
К раствору соединения (50 мг) примера 4 в этилацетате (1 мл) добавляли 4 моль/л хлористоводородная кислота/этилацетат (19 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении с получением названного соединения (30 мг) в форме кристаллов (кристаллическая форма II).To a solution of the compound (50 mg) of example 4 in ethyl acetate (1 ml) was added 4 mol/l hydrochloric acid/ethyl acetate (19 μl) and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The precipitated solid was filtered, washed with ethyl acetate and dried under reduced pressure to give the title compound (30 mg) in the form of crystals (crystal form II).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,27 (1H, с), 7,75 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,26-7,19 (2Н, м), 7,04 (1H, м), 4,36 (1H, уш.с), 4,07-3,92 (2Н, уш.с), 3,92-3,81 (2Н, м), 3,67 (1H, м), 3,61-3,46 (3H, м), 3,45-3,36 (3H, м), 2,00 (1H, уш.с), 1,96-1,80 (3H, м), 1,79-1,21 (суммарно 16Н, м), 1,08 (3H, д, J=6,9 Гц), 0,97 (3H, д, J=6,4 Гц), 0,68 (1H, м), 0,41 (2Н, м), 0,09 (2Н, м). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.27 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.26-7.19 (2H, m), 7.04 (1H, m), 4.36 (1H, br.s), 4.07-3.92 (2H, br.s), 3.92-3.81 (2H, m) , 3.67(1H, m), 3.61-3.46(3H, m), 3.45-3.36(3H, m), 2.00(1H, br.s), 1.96 -1.80 (3H, m), 1.79-1.21 (total 16H, m), 1.08 (3H, d, J=6.9 Hz), 0.97 (3H, d, J= 6.4 Hz), 0.68(1H, m), 0.41(2H, m), 0.09(2H, m).
(Кристаллическая форма II) Порошковая рентгенограмма представлена на фиг. 2.(Crystal Form II) The X-ray powder diffraction pattern is shown in FIG. 2.
Основные дифракционные пики: 2θ (°) = 5,3, 9,9, 10,6, 11,9, 13,1, 13,6, 15,9, 16,3, 17,9, 18,9, 21,2.Main diffraction peaks: 2θ (°) = 5.3, 9.9, 10.6, 11.9, 13.1, 13.6, 15.9, 16.3, 17.9, 18.9, 21 ,2.
Характерные дифракционные пики: 2θ (°) = 5,3, 9,9, 10,6, 15,9, 16,3, 17,9.Characteristic diffraction peaks: 2θ (°) = 5.3, 9.9, 10.6, 15.9, 16.3, 17.9.
Пример 23.Example 23.
2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6R)-6-(Циклопропилметил)-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(пропан-2-ил)бензамида дигидрохлорид усй2-[(4-{7-[(1S,3S,4R,6R)-6-(Cyclopropylmethyl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carbonyl]-2,7-diazaspiro[3,5 ]nonan-2-yl}pyrimidin-5-yl)oxy]-5-fluoro-N,N-di(propan-2-yl)benzamide dihydrochloride ux
Ъ Дн · 2HCIb days 2HCI
Пример 23Example 23
К раствору соединения (0,50 г) примера 4 в этилацетат/этанол (10/1, 11 мл) добавляли 4 моль/л хлористоводородная кислота/этилацетат (0,38 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении с получением дигидрохлорида соединения из примера 4 (0,49 г) в форме кристаллов (кристаллическая форма III).To a solution of the compound (0.50 g) of Example 4 in ethyl acetate/ethanol (10/1, 11 ml) was added 4 mol/l hydrochloric acid/ethyl acetate (0.38 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The precipitated solid was filtered, washed with ethyl acetate and dried under reduced pressure to give the dihydrochloride compound of Example 4 (0.49 g) in the form of crystals (crystal form III).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,22 (1H, уш.с), 8,53 (1H, с), 8,03 (1H, br d, J=12,8 Гц), 7,85 (1H, уш.с), 7,36-7,25 (3H, м), 4,40 (1H, уш.с), 4,34-3,97 (суммарно 4Н, уш.м), 3,67 (1H, м), 3,59-3,47 (3H, м), 3,46-3,37 (3H, м), 2,01 (1H, уш.с), 1,96-1,82 (3H, м), 1,75 (4Н, уш.с), 1,66-1,27 (суммарно 12Н, м), 1,09 (3H, д, J=6,7 Гц), 0,93 (3H, д, J=6,7 Гц), 0,67 (1H, м), 0,40 (2Н, м), 0,10 (2Н, м).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.22 (1H, br s), 8.53 (1H, s), 8.03 (1H, br d, J=12.8 Hz) , 7.85 (1H, br.s), 7.36-7.25 (3H, m), 4.40 (1H, br.s), 4.34-3.97 (total 4H, br.m ), 3.67 (1H, m), 3.59-3.47 (3H, m), 3.46-3.37 (3H, m), 2.01 (1H, br.s), 1, 96-1.82 (3H, m), 1.75 (4H, br.s), 1.66-1.27 (total 12H, m), 1.09 (3H, d, J=6.7 Hz ), 0.93 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.67 (1H, m), 0.40 (2H, m), 0.10 (2H, m).
(Кристаллическая форма III) Порошковая рентгенограмма представлена на фиг. 3.(Crystal form III) The X-ray powder diffraction pattern is shown in FIG. 3.
- 47 041780- 47 041780
Основные дифракционные пики: 2Θ (°) = 4,3, 7,0, 9,9, 10,6, 11,8, 15,2, 15,5, 15,9, 16,5, 16,8, 17,9.Main diffraction peaks: 2Θ (°) = 4.3, 7.0, 9.9, 10.6, 11.8, 15.2, 15.5, 15.9, 16.5, 16.8, 17 ,9.
Характерные дифракционные пики: 2Θ (°) = 4,3, 7,0, 10,6, 15,9, 16,5, 16,8.Characteristic diffraction peaks: 2Θ (°) = 4.3, 7.0, 10.6, 15.9, 16.5, 16.8.
Пример 6.Example 6
5-Фтор-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-метилиден-2-aзaбицикло[2.2.2]октaн-3-кaрбонил]-2,7-диaзaсnиро[3,5] нонан-2 -ил}пиримидин-5 -ил)окси] -N,N-ди(пропан-2-ил)бензамид5-Fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-methylidene-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carbonyl]-2,7-diazasniro[3,5 ]nonan-2-yl}pyrimidin-5-yl)oxy]-N,N-di(propan-2-yl)benzamide
Пример 6 может быть также проведен по следующей методике. К раствору третбутил 7-[(1S,3S,4R)2-(третбутоксикарбонил)-5-метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазаспиро-[3,5]нонан2-карбоксилата (7,0 г), полученного в референсном примере 42, в хлороформе (11 мл) добавляли по каплям TFA (11 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли ацетонитрилом (70 мл) и добавляли по каплям 5 моль/л водный раствор гидроксида натрия (28 мл) при охлаждении льдом. Добавляли 2-[(4-хлорпиримидин-5-ил)окси]-5-фтор-N,N-ди(проnан-2-ил)бензамид (4,9 г), полученный в референсном примере 1 и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду (200 мл) и осажденное твердое вещество фильтровали и промывали водой. Твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением названного соединения (7,3 г).Example 6 can also be carried out according to the following procedure. To a solution of tert-butyl 7-[(1S,3S,4R)2-(tert-butoxycarbonyl)-5-methyliden-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carbonyl]-2,7-diazaspiro-[3,5]nonane2 α-carboxylate (7.0 g) obtained in Reference Example 42 in chloroform (11 ml) was added dropwise with TFA (11 ml) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with acetonitrile (70 ml), and 5 mol/l aqueous sodium hydroxide solution (28 ml) was added dropwise under ice-cooling. 2-[(4-Chloropyrimidin-5-yl)oxy]-5-fluoro-N,N-di(pron-2-yl)benzamide (4.9 g) obtained in Reference Example 1 was added and the mixture was stirred at room temperature. temperature for 5 hours. To the reaction mixture was added water (200 ml) and the precipitated solid was filtered and washed with water. The solid was dried under reduced pressure to give the title compound (7.3 g).
Пример 24.Example 24.
5-Фтор-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-метилиден-2-αзабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазаспиро[3,5] нонан-2 -ил} пиримидин-5 -ил)окси] -N,N-ди(пропан-2-ил)бензамида моно-L(+)-тαртрат5-Fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-methylidene-2-αzabicyclo[2.2.2]octane-3-carbonyl]-2,7-diazaspiro[3,5 ] nonan-2 -yl} pyrimidin-5 -yl)oxy] -N,N-di(propan-2-yl)benzamide mono-L(+)-tαrtrate
Е —( IE -(I
Ъ Дн н онЪ Dn he
Пример 24Example 24
К раствору соединения (2,0 г) примера 6 в THF (5 мл) добавляли L(+)-винную кислоту (0,48 г) и смесь перемешивали при 60°C в течение часа. После охлаждения, осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении с получением названного соединения (2,0 г) в форме кристаллов (кристаллическая форма IV).To a solution of the compound (2.0 g) of example 6 in THF (5 ml) was added L(+)-tartaric acid (0.48 g) and the mixture was stirred at 60°C for one hour. After cooling, the precipitated solid was filtered, washed with ethyl acetate and dried under reduced pressure to give the title compound (2.0 g) in the form of crystals (crystal form IV).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,28 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,26-7,17 (2Н, м), 7,02 (1H, м), 5,08 (1H, с), 4,85 (1H, с), 4,32 (1H, с), 4,06-3,83 (суммарно 6Н, м), 3,68 (1H, м), 3,63-3,39 (суммарно 4Н, м), 3,32 (2Н, уш.с), 2,66 (1H, м), 2,54 (1H, уш.с), 2,39 (1H, м), 1,91-1,64 (суммарно 5Н, м), 1,60-1,47 (3H, м), 1,42 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,33 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,08 (3H, д, J=6,9 Гц), 0,98 (3H, д, J=6,4 Гц). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.28 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.26-7.17 (2H, m ), 7.02 (1H, m), 5.08 (1H, s), 4.85 (1H, s), 4.32 (1H, s), 4.06-3.83 (total 6H, m ), 3.68 (1H, m), 3.63-3.39 (total 4H, m), 3.32 (2H, br.s), 2.66 (1H, m), 2.54 (1H , br.s), 2.39 (1H, m), 1.91-1.64 (total 5H, m), 1.60-1.47 (3H, m), 1.42 (3H, d, J=6.9Hz), 1.33(3H, d, J=6.4Hz), 1.08(3H, d, J=6.9Hz), 0.98(3H, d, J= 6.4 Hz).
(Кристаллическая форма IV) Порошковая рентгенограмма представлена на фиг. 4.(Crystal Form IV) The X-ray powder diffraction pattern is shown in FIG. 4.
Основные дифракционные пики: 2θ (°) = 5,1, 6,3, 9,0, 10,5, 12,3, 12,6, 13,3, 15,3, 17,1, 17,2, 18,0.Main diffraction peaks: 2θ (°) = 5.1, 6.3, 9.0, 10.5, 12.3, 12.6, 13.3, 15.3, 17.1, 17.2, 18 ,0.
Характерные дифракционные пики: 2θ (°) = 5,1, 6,3, 9,0, 15,3, 17,2, 18,0.Characteristic diffraction peaks: 2θ (°) = 5.1, 6.3, 9.0, 15.3, 17.2, 18.0.
Пример 25.Example 25.
5-Фтор-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-метилиден-2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбонил]-2,7-диазасnиро[3,5]нонан-2-ил}пиримидин-5-ил)окси]-N,N-ди(пропαн-2-ил)бензамида дисукцинат5-Fluoro-2-[(4-{7-[(1S,3S,4R)-5-methylidene-2-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carbonyl]-2,7-diazasniro[3,5 ]nonan-2-yl}pyrimidin-5-yl)oxy]-N,N-di(propαn-2-yl)benzamide disuccinate
К раствору соединения из примера 6 (2,0 г) в этилацетате (8 мл) добавляли янтарную кислоту (0,78 г) и смесь перемешивали при 60°C в течение часа. После охлаждения, осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении с получением названного соединения (1,9 г) в форме кристаллов (кристаллическая форма V).To a solution of the compound from example 6 (2.0 g) in ethyl acetate (8 ml) was added succinic acid (0.78 g) and the mixture was stirred at 60°C for one hour. After cooling, the precipitated solid was filtered, washed with ethyl acetate, and dried under reduced pressure to give the title compound (1.9 g) in the form of crystals (crystal form V).
- 48 041780 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,27 (1H, с), 7,75 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,25-7,18 (2Н, м), 7,06 (1H, м),- 48 041780 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.27 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.25-7.18 ( 2H, m), 7.06 (1H, m),
5,03 (1H, с), 4,81 (1H, с), 4,81 (1H, с), 3,96 (2Н, уш.с), 3,87 (2Н, br d, J=9,1 Гц), 3,68 (1H, м), 3,60-3,37 (суммарно 3H, м), 3,31 (3H, уш.с), 2,59 (1H, br d, J=17,4 Гц), 2,47 (1H, уш.с), 2,40-2,27 (суммарно 9Н, м),5.03 (1H, s), 4.81 (1H, s), 4.81 (1H, s), 3.96 (2H, br s), 3.87 (2H, br d, J=9 .1 Hz), 3.68 (1H, m), 3.60-3.37 (total 3H, m), 3.31 (3H, br.s), 2.59 (1H, br d, J= 17.4 Hz), 2.47 (1H, br.s), 2.40-2.27 (total 9H, m),
1,85-1,62 (суммарно 5Н, м), 1,57-1,45 (суммарно 3H, м), 1,42 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,33 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,08 (3H, д, J=6,4 Гц), 0,98 (3H, д, J=6,9 Гц).1.85-1.62 (total 5H, m), 1.57-1.45 (total 3H, m), 1.42 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.33 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.08 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.9 Hz).
(Кристаллическая форма V) Порошковая рентгенограмма представлена на фиг. 5.(Crystal Form V) The X-ray powder diffraction pattern is shown in FIG. 5.
Основные дифракционные пики: 2Θ (°) = 4,9, 8,1, 8,6, 9,8, 13,9, 14,5, 17,2, 17,8, 18,4, 19,0, 20,5.Main diffraction peaks: 2Θ (°) = 4.9, 8.1, 8.6, 9.8, 13.9, 14.5, 17.2, 17.8, 18.4, 19.0, 20 ,5.
Характерные дифракционные пики: 2Θ (°) = 8,1, 8,6, 9,8, 14,5, 17,2, 17,8, 18,4.Characteristic diffraction peaks: 2Θ (°) = 8.1, 8.6, 9.8, 14.5, 17.2, 17.8, 18.4.
Испытания.Tests.
Испытание 1. Оценка ингибирования связывания менин-MLL.Test 1. Evaluation of inhibition of binding of menin-MLL.
Менин1-615, в котором 6 х His-метка и НА-метка вставлены в N-конец, а метка myc вставлена в Сконец (далее обозначаемый как His-Менин1-615), разбавляют буфером для анализа (25 ммоль/л HEPES, 150 ммоль/л NaCl, 1 ммоль/л дитиотреитол, 0,5% (мас./об.) Tween 80, 0,3% (мас./об.) BSA, 0,3% (мас./об.) обезжиренное молоко) для доведения конечной концентрации до 30 нмоль/л. Испытуемые соединения также разбавляют буфером для анализа для доведения каждой концентрации испытуемых соединений до величины от 0,005 до 5 мкмоль/л. Приготовленные His-Менин1-615 и испытуемые соединения добавляли в защищенный от действия света 384-луночный планшет небольшого объема (Corning, #4514) в количестве 2 мкл/лунка и 6 мкл/лунка, соответственно и планшет накрывали крышкой для защиты от света (Corning, #3935) и инкубировали при комнатной температуре в течение 3 ч. После инкубации, MLL1-172, в котором FLAG-метка вставлена в С-конец (MLL1-172-FLAG), отдельно разбавляли буфером для анализа для доведения конечной концентрации до 50 нмоль/л. Приготовленный MLL1-172-FLAG добавляли в упомянутый выше планшет в количестве 2 мкл/лунка и планшет накрывали крышкой для защиты от света и инкубировали при комнатной температуре в течение часа.Menin 1-615 , in which 6 x His-tag and HA-tag are inserted at the N-terminus, and the myc tag is inserted at the C-terminus (hereinafter referred to as His-Menin 1-615 ), diluted with assay buffer (25 mmol/l HEPES , 150 mmol/l NaCl, 1 mmol/l dithiothreitol, 0.5% (w/v) Tween 80, 0.3% (w/v) BSA, 0.3% (w/v) ) skimmed milk) to bring the final concentration to 30 nmol/l. Test compounds are also diluted with assay buffer to adjust each test compound concentration to between 0.005 and 5 µmol/L. Prepared His-Menin 1-615 and test compounds were added to a light-protected small volume 384-well plate (Corning, #4514) at 2 µl/well and 6 µl/well, respectively, and the plate was covered with a lid to protect from light ( Corning, # 3935 ) and incubated at room temperature for 3 h . concentrations up to 50 nmol/l. The prepared MLL 1-172 -FLAG was added to the above plate at 2 μl/well, and the plate was covered with a lid to protect from light and incubated at room temperature for one hour.
Затем антитело против 6HIS-d2 (cisbio, 61HISDLA) и антитело против FLAGM2-K (cisbio, 61FG2KLA) разбавляли буфером для разбавления антител (50 ммоль/л Tris, 150 ммоль/л NaCl, 800 ммоль/л KF, рН 7,4) для доведения конечной концентрации до 1,4 мкг/мл для получения смеси антител. Приготовленную смесь антител добавляли в упомянутый выше планшет в количестве 10 мкл/лунка и планшет накрывали крышкой и инкубировали при 4°C в течение от 17 до 24 ч. После инкубации измеряли сигнал на планшет-ридере RUBYstar (BMG LABTECH). Рассчитывали степень ингибирования связывания (%) при каждой концентрации испытуемых соединений по приведенной ниже формуле и получали величину IC50, которая соответствует концентрации испытуемого соединения, при которой степень ингибирования связывания составляет 50%.Anti-6HIS-d2 antibody (cisbio, 61HISDLA) and anti-FLAGM2-K antibody (cisbio, 61FG2KLA) were then diluted with antibody dilution buffer (50 mmol/L Tris, 150 mmol/L NaCl, 800 mmol/L KF, pH 7.4 ) to bring the final concentration to 1.4 µg/ml to obtain a mixture of antibodies. The prepared antibody mixture was added to the above plate at 10 μl/well, and the plate was capped and incubated at 4° C. for 17 to 24 hours. After incubation, the signal was measured on a RUBYstar plate reader (BMG LABTECH). The degree of binding inhibition (%) was calculated at each concentration of test compounds according to the formula below, and an IC 50 value was obtained, which corresponds to the concentration of the test compound at which the degree of binding inhibition is 50%.
Степень ингибирования связывания (%) = {1-(А-С)/(В-С)} х 100.Degree of binding inhibition (%) = {1-(A-C)/(B-C)} x 100.
А: сигнал в присутствии испытуемого соединения;A: signal in the presence of the test compound;
В: сигнал отрицательного контроля (в отсутствии испытуемого соединения);B: negative control signal (in the absence of test compound);
С: сигнал положительного контроля (в присутствии известного соединения при концентрации, которая демонстрирует степень ингибирования 100%).C: positive control signal (in the presence of a known compound at a concentration that exhibits a degree of inhibition of 100%).
Результаты оценки, полученные в испытании 1, приведены в таблице ниже___________The evaluation results obtained in test 1 are shown in the table below ___________
Соединения примеров 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и 11 продемонстрировали высокую ингибирующую активность в отношении связывания менин-MLL, как показано в таблице выше. Среди них соединения примеров 3, 6, 7 и 10 продемонстрировали особенно высокую ингибирующую активность в отношении связывания менин-MLL.The compounds of examples 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 and 11 showed high inhibitory activity against the binding of menin-MLL, as shown in the table above. Among them, the compounds of examples 3, 6, 7 and 10 showed a particularly high inhibitory activity against the binding of menin-MLL.
Испытание 2. Оценка ингибирования пролиферации клеток.Test 2. Evaluation of the inhibition of cell proliferation.
Клетки линии RS4; 11 были доставлены из Американской коллекции типовых культур (АТСС). Клетки культивировали при 37°C в присутствии 5% СО2 в среде RPMI 1640, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки и 1% пенициллина/стрептомицина. Клетки линии MOLM-13 были доставлены от- 49 041780 дельно из DSMZ (Немецкой коллекции микроорганизмов и клеточных культур). Клетки культивировали при 37°C в присутствии 5% CO2 в среде RPMI 1640, содержащей 20% фетальной бычьей сыворотки и 1% пенициллина/стрептомицина.Cell line RS4; 11 were delivered from the American Type Culture Collection (ATCC). Cells were cultured at 37°C in the presence of 5% CO 2 in RPMI 1640 medium containing 10% fetal bovine serum and 1% penicillin/streptomycin. The MOLM-13 cell line was delivered separately from the DSMZ (German Collection of Microorganisms and Cell Cultures). Cells were cultured at 37°C in the presence of 5% CO2 in RPMI 1640 medium containing 20% fetal bovine serum and 1% penicillin/streptomycin.
Клетки высевали в 96-луночном планшете по 2000 клеток/лунка, добавляли каждое испытуемое соединение с доведением конечной концентрации DMSO до 0,1% DMSO и клетки культивировали в течение 7 дней. После культивации, рассчитывали жизнеспособность клеток с использованием реагента PrestoBlue™ Cell Viability Reagent (Invitrogen, A13261). Из кривой выживаемости рассчитывали величину IC50, которая соответствует концентрации испытуемого соединения, при которой степень ингибирования пролиферации клеток составляет 50%.Cells were seeded in a 96-well plate at 2000 cells/well, each test compound was added to bring the final concentration of DMSO to 0.1% DMSO, and the cells were cultured for 7 days. After cultivation, cell viability was calculated using the PrestoBlue™ Cell Viability Reagent (Invitrogen, A13261). From the survival curve, the IC 50 value was calculated, which corresponds to the concentration of the test compound at which the degree of inhibition of cell proliferation is 50%.
Результаты оценки в испытании 2 приведены в. таблице ниже_____________________The results of the assessment in trial 2 are given in. table below _____________________
Соединения примеров 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 14, 15, 16, 18, 19 и 20 продемонстрировали высокую ингибирующую активность в отношении пролиферации клеток, как показано в таблице выше.The compounds of examples 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 14, 15, 16, 18, 19 and 20 showed high inhibitory activity against cell proliferation, as shown in the table above.
Испытание 3. Испытание на ингибирование транскрипции мРНК испытуемыми соединениями.Test 3. Test for inhibition of mRNA transcription by test compounds.
Клетки линии MV4; 11 были доставлены из Американской коллекции типовых культур (АТСС). Клетки культивировали при 37°C в присутствии 5% СО2 в среде RPMI 1640, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки и 1% пенициллина/стрептомицина. К клеткам линии MV4; 11 добавляли каждое испытуемое соединение с доведением конечной концентрации до 1 мкмоль/л и клетки культивировали при 37°C в присутствии 5% СО2 в течение от 20 до 24 ч. После инкубации из клеток экстрагировали тотальную РНК с использованием набора RNeasy™ Mini Kit (QIAGEN, 74106) и синтезировали кДНК с использованием набора Superscript™ VILO™ cDNA Synthesis Kit (Invitrogen, # 11754250). С помощью смеси TaqMan™ Gene Expression Master Mix (Applied Biosystems, 4369016) и зонда TaqMan™ (Applied Biosystems) количественно определяли уровень экспрессии мРНК из полученной кДНК с помощью системы для проведения ПЦР марки 7900НТ (Applied Biosystems). Уровень экспрессии каждого полученного гена (MEIS1 и HOKCA9) приводили в соответствие с уровнем экспрессии мРНК из GAPDH.Cell line MV4; 11 were delivered from the American Type Culture Collection (ATCC). Cells were cultured at 37°C in the presence of 5% CO 2 in RPMI 1640 medium containing 10% fetal bovine serum and 1% penicillin/streptomycin. To the cells of the MV4 line; 11, each test compound was added to bring the final concentration to 1 μmol/l, and the cells were cultured at 37°C in the presence of 5% CO 2 for 20 to 24 hours. After incubation, total RNA was extracted from the cells using the RNeasy™ Mini Kit ( QIAGEN, 74106) and synthesized cDNA using the Superscript™ VILO™ cDNA Synthesis Kit (Invitrogen, # 11754250). The TaqMan™ Gene Expression Master Mix (Applied Biosystems, 4369016) and the TaqMan™ Probe (Applied Biosystems) were used to quantify the level of mRNA expression from the resulting cDNA using the 7900HT PCR System (Applied Biosystems). The expression level of each resulting gene (MEIS1 and HOKCA9) was adjusted to match the expression level of mRNA from GAPDH.
Результаты оценки в испытании . 3 приведены в таблице ниже____________________Evaluation results in the trial. 3 are shown in the table below____________________
- 50 041780- 50 041780
Соединения примеров 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и 11 продемонстрировали ингибирующую активность в отношении транскрипции мРНК, которая была обусловлена ингибированием связывания менина со слитым белком MLL. В частности, высокую ингибирующую активность в отношении пролиферации клеток демонстрировало соединение примера 5.The compounds of Examples 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 and 11 showed mRNA transcriptional inhibitory activity, which was due to the inhibition of menin binding to the MLL fusion protein. In particular, the compound of example 5 showed a high inhibitory activity against cell proliferation.
Испытание 4. Испытание на ингибирование hERG.Test 4: hERG inhibition test.
К культивированным клеткам линии СНО, которые стабильно экспрессируют hERG (ген специфических калиевых каналов сердца человека), добавляли каждое испытуемое соединение с доведением конечной концентрации до величины от 0,0135 до 0,5% DMSO. Ток калиевых каналов (hERG) измеряли с помощью системы для фиксации потенциала QPatch HT (Sophion Inc.) и рассчитывали концентрацию, при которой 50% тока калиевых каналов (hERG) ингибировалось каждым испытуемым соединением (величину IC50; мкМ).To cultured CHO cells that stably express hERG (human heart specific potassium channel gene), each test compound was added to adjust the final concentration to between 0.0135 and 0.5% DMSO. Potassium channel current (hERG) was measured using a QPatch HT potential clamp system (Sophion Inc.) and the concentration at which 50% of potassium channel current (hERG) was inhibited by each test compound was calculated (IC 50 value; μM).
Соединения примеров испытывали в соответствии с методикой примера испытания 4. И рассчитывали hERG/RS4; 11 путем деления концентрации соединения, полученной в примере испытания 4, при которой происходило ингибировании 50% тока калиевых каналов (hERG), на концентрацию соединения, полученную в примере испытания 2, при которой ингибируется 50% пролиферации клеток RS4; 11. Результаты приведены в таблице нижеExample compounds were tested according to the procedure of Test Example 4. And hERG/RS4 was calculated; 11 by dividing the compound concentration obtained in Test Example 4 that inhibited 50% of potassium channel current (hERG) by the compound concentration obtained in Test Example 2 that inhibited 50% of RS4 cell proliferation; 11. The results are shown in the table below
Как видно из приведенной таблицы, существует разница в более чем в 100 раз между концентрацией, при которой происходило ингибирование 50% пролиферации клеток RS4; 11 и концентрацией, при которой происходило ингибирование 50% тока калиевых каналов (hERG), в случае соединений примеровAs can be seen from the table above, there is a difference of more than 100 times between the concentration at which there was an inhibition of 50% of the proliferation of RS4 cells; 11 and the concentration at which 50% inhibition of potassium channel current (hERG) occurred, in the case of compounds of examples
1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 18 и 19. В частности, доказано, что существует очень высокая разница более чем в 1000 раз между концентрацией, при которой происходило ингибирование 50% про-1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 18 and 19. In particular, it has been proven that there is a very high difference of more than 1000 times between the concentration, at which inhibition of 50% of pro-
--
Claims (46)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018-158315 | 2018-08-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA041780B1 true EA041780B1 (en) | 2022-12-01 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11911381B2 (en) | Optically active azabicyclo ring derivative | |
US10815241B2 (en) | Optically active azabicyclo ring derivative | |
CN112105621B (en) | Optically active bridged cyclic secondary amine derivatives | |
US20220380365A1 (en) | Crosslinked optically active secondary amine derivative | |
EP4067344A1 (en) | Cycloalkyl urea derivative | |
JP7352551B2 (en) | Optically active bridged piperidine derivatives | |
US20240317730A1 (en) | Heteroaryl derivative compounds, and uses thereof | |
JP7454520B2 (en) | Pharmaceuticals consisting of optically active azabicyclo ring derivatives | |
EA041780B1 (en) | OPTICALLY ACTIVE AZABICYCLIC DERIVATIVE | |
WO2024054604A1 (en) | Heterobifunctional compounds and methods of treating disease |