EA041754B1

EA041754B1 - METHOD FOR OBTAINING 2-METHYL-4-(2,6,6-TRIMETHYL-1-CYCLOHEXEN-1-YL)-2-BUTENAL

Info

Publication number: EA041754B1
Application number: EA202092445
Authority: EA
Inventors: Ян Шютц
Original assignee: ДСМ АйПи АССЕТС Б.В.
Priority date: 2018-04-11
Filing date: 2019-04-08
Publication date: 2022-11-29

Description

Изобретение касается улучшенного способа получения 2-метил-4-(2,6,6-триметил-1-циклогексен-1ил)-2-бутеналя и его производных.The invention relates to an improved process for the preparation of 2-methyl-4-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1yl)-2-butenal and its derivatives.

2-Метил-4-(2,6,6-триметил-1-циклогексен-1-ил)-2-бутеналь, который представляет собой соединение, имеющее формулу (I) (когда R1 представляет собой H)2-Methyl-4-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-butenal which is a compound having formula (I) (when R1 is H)

является важным интермедиатом, например, в производстве витамина А.is an important intermediate, for example, in the production of vitamin A.

Вследствие важности 2-метил-4-(2,6,6-триметил-1-циклогексен-1-ил)-2-бутеналя и его производных, целью настоящего изобретения является разработка улучшенного способа получения соединения, имеющего формулу (I). Благодаря улучшениям была значительно увеличена селективность данного процесса и уменьшено формирование побочных продуктов.Due to the importance of 2-methyl-4-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-butenal and its derivatives, it is an object of the present invention to provide an improved process for the preparation of a compound having formula (I). Thanks to the improvements, the selectivity of this process has been significantly increased and the formation of by-products has been reduced.

Синтез 2-метил-4-(2,6,6-триметил-1-циклогексен-1-ил)-2-бутеналя и его производных проводят согласно следующей реакционной схеме:The synthesis of 2-methyl-4-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-butenal and its derivatives is carried out according to the following reaction scheme:

где значения всех переменных указаны ниже.where the values of all variables are given below.

Таким образом, настоящее изобретение касается способа (P) получения соединения, имеющего формулу (I) ^(|) где в качестве первой стадии (стадия (i)) проводят реакцию Дарзенса между соединением, имеющим формулу (II) \ / °Thus, the present invention relates to a process (P) for preparing a compound having the formula (I) ^(|) wherein, as a first step (step (i)) a Darzens reaction is carried out between a compound having the formula (II) \ / °

I II (и» где R1 представляет собой H или CH3, предпочтительно где R1 представляет собой H, и соединением, имеющим формулу (III) о (III)_? где X представляет собой Cl или Br, предпочтительно где X представляет собой Cl, иI II (and" where R1 is H or CH3, preferably where R1 is H, and a compound having formula (III) o (III) where X is Cl or Br _, preferably where X is Cl, and

R₂ представляет собой С₁-С₄-алкил, предпочтительно R₂ представляет собой метил или этил, в присутствии MOR, где R представляет собой С1-С₄-алкильную группу (предпочтительно метил или этил) и M означает Na⁺, K⁺ или Cs⁺, где используют от 1.0 до 1.3 мол.экв. соединения, имеющего формулу (III) (относительно количества соединения, имеющего формулу (II)), и от 1.0 до 1.4 мол.экв. MOR (относительно количества соединения, имеющего формулу (II)), на последующей второй стадии (ii) проводят реакцию омыления в присутствии NaOH с образованием соединения, имеющего формулу (V)R ₂ is C ₁ -C ₄ alkyl, preferably R ₂ is methyl or ethyl, in the presence of MOR, where R is a C 1 -C ₄ alkyl group (preferably methyl or ethyl) and M is Na ⁺ , K ⁺ or Cs ⁺ , where from 1.0 to 1.3 mol.eq. compounds having formula (III) (relative to the amount of compounds having formula (II)), and from 1.0 to 1.4 mol.eq. MOR (relative to the amount of the compound having the formula (II)), in the subsequent second step (ii), a saponification reaction is carried out in the presence of NaOH to form a compound having the formula (V)

- 1 041754 и соединение, имеющее формулу (V), претерпевает реакцию декарбоксилирования с образованием соединения, имеющего формулу (I), где применяют температуру реакции ниже 30°С.- 1 041754 and the compound having the formula (V) undergoes a decarboxylation reaction to form a compound having the formula (I), where a reaction temperature below 30°C is used.

Далее более подробно обсуждены эти 2 стадии.These 2 stages are discussed in more detail below.

Стадия (i).Step (i).

Первая стадия (стадия (i)) фактически представляет собой последовательность двух стадий, стадии (ia) и стадии (ib), которые проводят без выделения продукта первой стадии, т.е. соединения, имеющего формулу (IV).The first step (step (i)) is actually a sequence of two steps, step (ia) and step (ib), which are carried out without isolating the product of the first step, i.e. a compound having formula (IV).

________\ MOR | стадия (1а)\\_л ________\ MOR | stage (1a)\\ _l

Стадия (ia) представляет собой конденсацию глицидного эфира, где α,β-эпоксиэфир (=глицидный эфир) омыляют до соответствующего карбоксилата (стадия (ib)).Step (ia) is a condensation of the glycid ester, where the α,β-epoxy ester (=glycid ester) is saponified to the corresponding carboxylate (step (ib)).

Было обнаружено, что достигается преимущество при применении MOR (в жидкой или твердой форме), где R представляет собой С1-С₄-алкильную группу (предпочтительно метил или этил, более предпочтительно метил), и M означает Na⁺, K⁺ или Cs⁺, в качестве основания, и метил хлорацетата или метил бромацетата (предпочтительно метил хлорацетата) в качестве α-галогенэфира при температуре в диапазоне от -5 до 30°С.It has been found to be advantageous to use MOR (in liquid or solid form) where R is a C1-C ₄ alkyl group (preferably methyl or ethyl, more preferably methyl) and M is Na ⁺ , K ⁺ or Cs ⁺ , as a base, and methyl chloroacetate or methyl bromoacetate (preferably methyl chloroacetate) as α-haloether at a temperature in the range from -5 to 30°C.

Стадию (ia) обычно проводят при более низкой температуре, чем стадию (ib). Стадию (ia) обычно проводят при температуре в диапазоне от -5 до 5°С, а стадию (ib) при температуре в диапазоне от 15 до 30°С, предпочтительно при комнатной температуре (25 °С).Stage (ia) is usually carried out at a lower temperature than stage (ib). Stage (ia) is usually carried out at a temperature in the range from -5 to 5°C, and stage (ib) at a temperature in the range from 15 to 30°C, preferably at room temperature (25°C).

Отличительным признаком первой стадии является то, что применяют от 1.0 до 1.3 мол.экв. соединения, имеющего формулу (III), относительно количества соединения, имеющего формулу (II), и от 1.0 до 1.4 мол.экв. MOR относительно количества соединения, имеющего формулу (II).A distinctive feature of the first stage is that they use from 1.0 to 1.3 mol.eq. compounds having formula (III), relative to the amount of compounds having formula (II), and from 1.0 to 1.4 mol.eq. MOR relative to the amount of a compound having formula (II).

При желании и необходимости можно также выделить продукт стадии (ia).If desired and necessary, you can also select the product of stage (ia).

Стадию (i), т.е. стадию (ia) и стадию (ib), обычно проводят в растворителе или в смеси растворителей.Step (i), i.e. step (ia) and step (ib) are usually carried out in a solvent or in a mixture of solvents.

Подходящими растворителями являются алифатические спирты, алифатические углеводороды или ароматические углеводороды, а также их смеси. Особенно подходящими являются алифатические C1-C₆спирты (такие как метанол, этанол, изопропанол) и алифатические С₅-С₁₀-углеводороды, такие как нгептан, н-гексан и циклогексан, а также их смеси. Подходящими ароматическими углеводородами являются, например, толуол, о-ксилол, м-ксилол и п-ксилол.Suitable solvents are aliphatic alcohols, aliphatic hydrocarbons or aromatic hydrocarbons, and mixtures thereof. Particularly suitable are C1- _C6 aliphatic alcohols (such as methanol, ethanol, isopropanol) and _C5 - _C10 aliphatic hydrocarbons such as ngeptane, n-hexane and cyclohexane, as well as mixtures thereof. Suitable aromatic hydrocarbons are, for example, toluene, o-xylene, m-xylene and p-xylene.

Таким образом, настоящее изобретение касается способа (P1), который представляет собой способ (P), где стадию (i) проводят по меньшей мере в одном растворителе.Thus, the present invention relates to a method (P1), which is a method (P), where stage (i) is carried out in at least one solvent.

Таким образом, настоящее изобретение касается способа (P1'), который представляет собой способ (P1), где стадию (i) проводят по меньшей мере в одном алифатическом спирте, по меньшей мере одном алифатическом углеводороде и/или по меньшей мере одном ароматическом углеводороде.Thus, the present invention concerns a process (P1') which is a process (P1) wherein step (i) is carried out in at least one aliphatic alcohol, at least one aliphatic hydrocarbon and/or at least one aromatic hydrocarbon.

Таким образом, настоящее изобретение касается способа (Р1), который представляет собой способ (Р1), где стадию (i) проводят по меньшей мере в одном растворителе, выбранном из алифатических C1-C6 спиртов (таких как метанол, этанол, изопропанол, EtOH, iPrOH), н-гептана, н-гексана и циклогексана.Thus, the present invention relates to process (P1), which is process (P1), wherein step (i) is carried out in at least one solvent selected from C1-C6 aliphatic alcohols (such as methanol, ethanol, isopropanol, EtOH, iPrOH), n-heptane, n-hexane and cyclohexane.

Температура реакции на стадии (ia) предпочтительно находится в диапазоне от -5 до 5°С.The reaction temperature in step (ia) is preferably in the range -5 to 5°C.

Таким образом, настоящее изобретение касается способа (P2), который представляет собой способ (P), (P1), (P1') или (P1), где стадию (ia) проводят при температуре реакции в диапазоне от -5 до 5°С.Thus, the present invention concerns a process (P2) which is a process (P), (P1), (P1') or (P1), wherein step (ia) is carried out at a reaction temperature in the range of -5 to 5°C .

Предпочтительно используют от 1.0 до 1.2 мол.экв. соединения, имеющего формулу (III), относительно количества соединения, имеющего формулу (II), и от 1.0 до 1.3 мол.экв. MOR относительно количества соединения, имеющего формулу (II).Preferably, 1.0 to 1.2 mole equivalents are used. compounds having formula (III), relative to the amount of compounds having formula (II), and from 1.0 to 1.3 mol.eq. MOR relative to the amount of a compound having formula (II).

Более предпочтительно используют от 1.0 до 1.1 мол.экв. соединения, имеющего формулу (III), относительно количества соединения, имеющего формулу (II), и от 1.0 до 1.2 мол.экв. MOR [особенноMore preferably, 1.0 to 1.1 mole equivalents are used. compounds having formula (III), relative to the amount of compounds having formula (II), and from 1.0 to 1.2 mol.eq. MOR [especially

- 2 041754 предпочтительно от 1.0 до 1.1 мол.экв. MOR относительно количества соединения, имеющего формулу (II)].- 2 041754 preferably from 1.0 to 1.1 mol.eq. MOR relative to the amount of the compound having the formula (II)].

Таким образом, настоящее изобретение касается способа (P3), который представляет собой способ (P), (P1), (P1'), (P1) или (P2), где используют от 1.0 до 1.2 мол.экв. соединения, имеющего формулу (III), относительно количества соединения, имеющего формулу (II), и от 1.0 до 1.3 мол.экв. MOR относительно количества соединения, имеющего формулу (II).Thus, the present invention relates to the method (P3), which is a method (P), (P1), (P1'), (P1) or (P2), where from 1.0 to 1.2 mol.eq. compounds having formula (III), relative to the amount of compounds having formula (II), and from 1.0 to 1.3 mol.eq. MOR relative to the amount of a compound having formula (II).

Таким образом, настоящее изобретение касается способа (P3'), который представляет собой способ (P), (P1), (P1'), (P1) или (P2), где используют от 1.0 до 1.1 мол.экв. соединения, имеющего формулу (III), относительно количества соединения, имеющего формулу (II), и от 1.0 до 1.2 мол.экв. MOR, особенно предпочтительно от 1.0 до 1.2 мол.экв., относительно количества соединения, имеющего формулу (II).Thus, the present invention relates to the method (P3'), which is a method (P), (P1), (P1'), (P1) or (P2), where from 1.0 to 1.1 mol.eq. compounds having formula (III), relative to the amount of compounds having formula (II), and from 1.0 to 1.2 mol.eq. MOR, particularly preferably from 1.0 to 1.2 mol.eq., relative to the amount of the compound having formula (II).

Стадию (ib) проводят при температуре реакции ниже 30°С. Предпочтительно стадию (ib) проводят при температуре реакции в диапазоне от 15 до 30°С, более предпочтительно при температуре в диапазоне от 15 до 30°С, наиболее предпочтительно при комнатной температуре (25°С).Stage (ib) is carried out at a reaction temperature below 30°C. Preferably step (ib) is carried out at a reaction temperature in the range of 15 to 30°C, more preferably at a temperature in the range of 15 to 30°C, most preferably at room temperature (25°C).

Таким образом, настоящее изобретение касается способа (Р4), который представляет собой способ (Р), (P1), (P1'), (P1), (P2), (P2'), (P2), (P3) или (P3'), где стадию (ib) проводят при температуре в диапазоне от 15°С до 30°С.Thus, the present invention relates to the method (P4), which is the method (P), (P1), (P1'), (P1), (P2), (P2'), (P2), (P3) or ( P3'), where stage (ib) is carried out at a temperature in the range from 15°C to 30°C.

Таким образом, настоящее изобретение касается способа (Р4'), который представляет собой способ (Р), (P1), (P1'), (P1), (P2), (P2'), (P2), (P3) или (P3'), где стадию (ib) проводят при комнатной температуре.Thus, the present invention relates to a method (P4'), which is a method of (P), (P1), (P1'), (P1), (P2), (P2'), (P2), (P3) or (P3') where step (ib) is carried out at room temperature.

Продукт стадии (i), который представляет собой соединение, имеющее формулу (V), экстрагируют из реакционной смеси ароматическим или алифатическим углеводородом, таким как предпочтительно бензол, толуол, н-гептан, н-гексан или циклогексан. Его можно промывать водной фазой.The product of step (i), which is a compound having formula (V), is extracted from the reaction mixture with an aromatic or aliphatic hydrocarbon, such as preferably benzene, toluene, n-heptane, n-hexane or cyclohexane. It can be washed with an aqueous phase.

Обычно продукт реакции не выделяют полностью, а оставляют растворенным в растворителе реакционной смеси.Usually, the reaction product is not isolated completely, but left dissolved in the solvent of the reaction mixture.

Стадия (ii)Stage (ii)

Продукт стадии (i), который представляет собой соединение, имеющее формулу (V), по меньшей мере в одном алифатическом углеводороде или ароматическом углеводороде, в особенности в н-гептане, н-гексане и/или циклогексане, декарбоксилируют без нагревания раствора. Стадию (ii) можно проводить при низкой температуре (в диапазоне от 15 до 30°С) или даже при комнатной температуре, а также при нормальном давлении.The product of step (i), which is a compound having formula (V), in at least one aliphatic hydrocarbon or aromatic hydrocarbon, in particular n-heptane, n-hexane and/or cyclohexane, is decarboxylated without heating the solution. Stage (ii) can be carried out at low temperature (in the range from 15 to 30°C) or even at room temperature, as well as at normal pressure.

Таким образом, настоящее изобретение касается способа (Р5), который представляет собой способ (Р), (P1), (P1'), (P1), (P2), (P2'), (P2), (P3), (P3'), (Р4) или (Р4'), где стадию (ii) проводят при температуре в диапазоне от 15 до 30°С.Thus, the present invention relates to the method (P5), which is the method (P), (P1), (P1'), (P1), (P2), (P2'), (P2), (P3), ( P3'), (P4) or (P4'), where stage (ii) is carried out at a temperature in the range from 15 to 30°C.

Таким образом, настоящее изобретение касается способа (Р5'), который представляет собой способ (Р), (P1), (P1'), (P1), (P2), (P2'), (P2), (P3), (P3'), (Р4) или (Р4'), где стадию (ii) проводят при комнатной температуре.Thus, the present invention relates to the method (P5'), which is the method of (P), (P1), (P1'), (P1), (P2), (P2'), (P2), (P3), (P3'), (P4) or (P4'), where step (ii) is carried out at room temperature.

Таким образом, настоящее изобретение касается способа (Р6), который представляет собой способ (Р), (P1), (P1'), (P1), (P2), (P2'), (P2), (P3), (P3'), (Р4), (Р4'), (Р5) или (Р5'), где стадию (ii) проводят при нормальном давлении.Thus, the present invention relates to the method (P6), which is the method (P), (P1), (P1'), (P1), (P2), (P2'), (P2), (P3), ( P3'), (P4), (P4'), (P5) or (P5'), where step (ii) is carried out at normal pressure.

Это неожиданно, поскольку такую стадию обычно проводят при повышенной температуре и обычно при пониженном давлении.This is surprising since such a step is usually carried out at an elevated temperature and usually under reduced pressure.

Конечный продукт (соединение, имеющее формулу (I)) предпочтительно выделяют перегонкой.The final product (compound having formula (I)) is preferably isolated by distillation.

Селективность способа по настоящему изобретению является значительно улучшенной, несмотря на использование очень мягких условий реакции.The selectivity of the process of the present invention is greatly improved despite the use of very mild reaction conditions.

Настоящее изобретение проиллюстрировано приведенным далее примером. Все проценты приведены по весу, температура приведена в °С, мин=минуты.The present invention is illustrated by the following example. All percentages are by weight, temperatures are in °C, min=minutes.

ПримерыExamples

Пример.Example.

β-Ионон (17.6 мл, 84 ммоль), метиловый эфир хлоруксусной кислоты (8.2 мл, 93 ммоль), метанол (1.9 мл) и н-гексан (1.9 мл) помещали в колбу. Раствор охлаждали до 0°С. Медленно добавляли метилат натрия (5.00 г, 93 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивалиβ-Ionone (17.6 ml, 84 mmol), chloroacetic acid methyl ester (8.2 ml, 93 mmol), methanol (1.9 ml), and n-hexane (1.9 ml) were placed in a flask. The solution was cooled to 0°C. Sodium methoxide (5.00 g, 93 mmol) was added slowly. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred

--

Claims

30 min. An aqueous solution of sodium hydroxide (10 ml) in methanol (90 ml) was added over 30 minutes. Water (150 ml) was added. The reaction mixture was stirred for 10 min. n-hexane (40 ml) was added and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with n-hexane (2x50 ml). The combined organic layers were washed twice with acetic acid (2x16 ml). The organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and evaporated in vacuo. 2-methyl-4-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-butenal (21.0 g, 82% yield, quantitative conversion) was obtained.

CLAIM

1. Process for producing a compound having formula (I)

where as the first stage (ia) a Darzens reaction is carried out between a compound having the formula (II) \ / ⁰ ^Rl \ /x I II "and" where Ri represents H or CH ₃ and a compound having the formula (III) o

x^r ₂ (W) where X is C1 or W and

R ₂ is C1- _C4 alkyl, in the presence of MOR, where R is C1- _C4 alkyl and

M means Na ⁺ , K ⁺ or Cs ⁺ where used from 1.0 to 1.1 mol.eq. compounds having formula (III), relative to the amount of compounds having formula (II), and from 1.0 to 1.1 mol.eq. MOR with respect to the amount of the compound having the formula (II), and where step (ia) is carried out at a reaction temperature in the range of -5 to 5°C, in the subsequent second step (ib), a saponification reaction is carried out in the presence of NaOH to form a compound having the formula (v) oh

\ / ° 1 ^Na+

J II ^CH3 (V) where stage (ib) is carried out at room temperature, and in stage (i) the compound having formula (V) undergoes a decarboxylation reaction to form a compound having formula (I), where stage (d) is carried out at temperature 25°C.

2. The method of claim 1, wherein steps (ia) and (ib) are carried out in at least one solvent.

3. Process according to claim 2, wherein steps (ia) and (ib) are carried out in at least one aliphatic alcohol, at least one aliphatic hydrocarbon and/or at least one aromatic hydrocarbon.

4. The method according to claim 3, where stages (ia) and (ib) are carried out in at least one solvent selected from aliphatic Ci-C ₆ alcohols and aliphatic C ₅ -Ci hydrocarbons.

5. The method according to any one of the preceding claims, wherein step(s) is carried out at normal pressure.

Eurasian Patent Organization, EAPO

Russia, 109012, Moscow, Maly Cherkassky per., 2