EA041630B1

EA041630B1 - PHARMACEUTICAL COMBINATION CONTAINING PONESIMOD

Info

Publication number: EA041630B1
Application number: EA201992117
Authority: EA
Inventors: Мартин КЛОЗЕЛЬ; Летиция Пузоль
Original assignee: Актелион Фармасьютиклз Лтд
Priority date: 2017-03-14
Filing date: 2018-03-13
Publication date: 2022-11-16

Description

041630 В1 (57) Изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей первый активный ингредиент, который представляет собой понесимод, и второй активный ингредиент, который выбран из группы, состоящей из терифлуномида и лефлуномида.041630 B1 (57) The invention relates to a pharmaceutical combination containing a first active ingredient, which is ponesimod, and a second active ingredient, which is selected from the group consisting of teriflunomide and leflunomide.

041630 Bl041630 Bl

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим комбинациям, содержащим первый активный ингредиент, который представляет собой понесимод, и второй активный ингредиент, который выбран из группы, состоящей из терифлуномида и лефлуномида. Фармацевтические комбинации настоящего изобретения приемлемы для предотвращения и/или лечения у млекопитающих, в частности у людей, заболеваний или расстройств, которые связаны с опосредованной лимфоцитами активацией иммунной системы.The present invention relates to pharmaceutical combinations containing a first active ingredient, which is ponesimod, and a second active ingredient, which is selected from the group consisting of teriflunomide and leflunomide. Pharmaceutical combinations of the present invention are suitable for the prevention and/or treatment in mammals, in particular humans, of diseases or disorders that are associated with lymphocyte-mediated activation of the immune system.

Описание фигурDescription of figures

Фиг. 1. Средний балл клинической оценки острого однофазного EAE у крыс, получавших один раз в сутки понесимод, терифлуномид или их комбинацию с 0-го дня.Fig. 1. Mean clinical score for acute single-phase EAE in rats treated once daily with ponesimod, teriflunomide, or both from day 0.

Данные представлены в виде средних значений + станд. ош. среднего; n=10-20 на группу. EAE = экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит; станд. ош. среднего = стандартная ошибка среднего значения.Data are presented as means + standard. osh. average; n=10-20 per group. EAE = experimental autoimmune encephalomyelitis; std. osh. mean = standard error of the mean.

Фиг. 2. Влияние понесимода, терифлуномида или их комбинации на тяжесть острого однофазного EAE у крыс, представленную в виде максимального балла клинической оценки, достигаемого в течение 21 дня исследования. Данные представлены в виде средних значений + станд. ош. среднего; n=10-20 на группу. **р<0,01, ***р<0,001 с использованием критерия Краскела-Уоллиса с последующим тестом множественных сравнений Данна.Fig. 2. Effect of ponesimod, teriflunomide, or combination thereof on the severity of acute single-phase EAE in rats, expressed as the maximum clinical score achieved during the 21 day study. Data are presented as means + standard. osh. average; n=10-20 per group. **p<0.01, ***p<0.001 using the Kruskal-Wallis test followed by Dunn's multiple comparison test.

Фиг. 3. Средняя масса тела при остром однофазном EAE у крыс, получавших один раз в сутки понесимод, терифлуномид или их комбинацию с 0-го дня. Данные представлены в виде средних значений + станд. ош. среднего; n=10-20 на группу.Fig. 3. Mean body weight in acute single-phase EAE in rats treated once daily with ponesimod, teriflunomide, or both from day 0. Data are presented as means + standard. osh. average; n=10-20 per group.

Фиг. 4. Влияние понесимода, терифлуномида или их комбинации на среднюю потерю массы тела в процентах в течение 21 дня исследования на модели острого однофазного EAE у крыс. Данные представлены в виде средних значений + станд. ош. среднего; n=10-20 на группу. **р<0,01 с использованием критерия Краскела-Уоллиса с последующим тестом множественных сравнений Данна.Fig. 4. Effect of ponesimod, teriflunomide, or combinations thereof on mean percent weight loss over a 21 day study in a rat model of acute single-phase EAE. Data are presented as means + standard. osh. average; n=10-20 per group. **p<0.01 using the Kruskal-Wallis test followed by Dunn's multiple comparison test.

Описание изобретенияDescription of the invention

1) В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей первый активный ингредиент, который представляет собой понесимод, и второй активный ингредиент, который выбран из группы, состоящей из терифлуномида и лефлуномида.1) In a first embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical combination containing a first active ingredient, which is ponesimod, and a second active ingredient, which is selected from the group consisting of teriflunomide and leflunomide.

Понесимод (химическое название: (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-он) является селективным агонистом рецептора S1P₁, и его пероральное введение приводит к систематическому, устойчивому и дозозависимому снижению числа лимфоцитов периферической крови. Было описано, что понесимод следует использовать для лечения и/или предотвращения заболеваний или расстройств, связанных с активированной иммунной системой (см., например, WO 2005/054215 и WO 2009/115954). В частности, понесимод продемонстрировал благоприятный клинический эффект в исследованиях фазы II у пациентов с умеренным или тяжелым хроническим бляшковидным псориазом и у пациентов с возвратно-ремиттирующим рассеянным склерозом. В настоящее время понесимод проходит клиническое испытание фазы III для лечения рецидивирующего рассеянного склероза. Понесимод может быть получен в соответствии с любой процедурой, описанной в WO 2005/054215, WO 2008/062376 и WO 2014/027330.Ponesimod (chemical name: (R)-5-[3-chloro-4-(2,3-dihydroxypropoxy)benz[Z]ylidene]-2-([Z]propylimino)-3-o-tolylthiazolidin-4-one ) is a selective S1P ₁ receptor agonist and its oral administration leads to a systematic, sustained and dose-dependent decrease in the number of peripheral blood lymphocytes. It has been described that ponesimod should be used to treat and/or prevent diseases or disorders associated with an activated immune system (see, for example, WO 2005/054215 and WO 2009/115954). In particular, ponesimod has shown beneficial clinical effects in phase II studies in patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis and in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Ponesimod is currently in a phase III clinical trial for the treatment of relapsing multiple sclerosis. Poniecimod can be prepared according to any of the procedures described in WO 2005/054215, WO 2008/062376 and WO 2014/027330.

Терифлуномид (химическое название: (Z)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-еновой кислоты (4-трифторметилфенил)амид) описан в патентах США US 4965276, US 5459163 и US 5679,709, как обладающий иммуномодулирующими свойствами и возможно приемлемый для лечения хронической реакции трансплантат против хозяина, а также аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка. В WO 02/080897 описано, что терифлуномид может использоваться для лечения рассеянного склероза. В частности, препарат терифлуномид (Aubagio®) одобрен для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза. Терифлуномид может быть получен в соответствии с процедурами, известными в данной области, например, как описано в US 6894184. 2-Циано-3-гидрокси-бут-2-еновой кислоты (4-трифторметилфенил)амид) может переходить между Z- и E-стереоизомерами, причем Z-енол является наиболее стабильной и, следовательно, наиболее преобладающей формой.Teriflunomide (chemical name: (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid (4-trifluoromethylphenyl)amide) is described in US Pat. possibly useful in the treatment of chronic graft-versus-host disease as well as autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus. WO 02/080897 describes that teriflunomide can be used in the treatment of multiple sclerosis. In particular, the drug teriflunomide (Aubagio®) is approved for the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis. Teriflunomide can be prepared according to procedures known in the art, for example as described in US 6,894,184. -stereoisomers, with Z-enol being the most stable and hence the most predominant form.

Лефлуномид (химическое название: 5-метил-К-(4-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоксамид) по существу описан в патенте США US 4087535 и более конкретно - в US 4284786, причем в нем было изложено, что данное соединение можно применять для лечения рассеянного склероза. Лефлуномид in vivo метаболизируется до активного метаболита терифлуномида, который отвечает за активность лефлуномида in vivo. Лефлуномид (Arava®) одобрен для лечения взрослых с активным ревматоидным артритом и активным псориатическим артритом. Лефлуномид может быть получен в соответствии с процедурами, известными в данной области, например, как описано в US 4284786.Leflunomide (chemical name: 5-methyl-N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)isoxazole-4-carboxamide) is essentially described in US Pat. No. 4,087,535 and more specifically in US Pat. can be used to treat multiple sclerosis. Leflunomide is metabolized in vivo to the active metabolite of teriflunomide, which is responsible for the activity of leflunomide in vivo. Leflunomide (Arava®) is approved for the treatment of adults with active rheumatoid arthritis and active psoriatic arthritis. Leflunomide can be prepared according to procedures known in the art, for example as described in US 4,284,786.

2) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой первый активный ингредиент представляет собой понесимод, а второй активный ингредиент представляет собой терифлуномид.2) An additional embodiment of the invention relates to a pharmaceutical combination according to embodiment 1), in which the first active ingredient is ponesimod and the second active ingredient is teriflunomide.

3) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой первый активный ингредиент представляет3) An additional embodiment of the invention relates to a pharmaceutical combination according to embodiment 1), wherein the first active ingredient is

- 1 041630 собой понесимод, а второй активный ингредиент представляет собой лефлуномид.- 1 041630 is ponesimod and the second active ingredient is leflunomide.

4) Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической комбинации по любому из вариантов осуществления 1)-3), в которой первый и второй активные ингредиенты содержатся в одной фармацевтической композиции.4) A further embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical combination according to any one of embodiments 1)-3), wherein the first and second active ingredients are contained in the same pharmaceutical composition.

В особом случае варианта осуществления 4), в котором, например, первый активный ингредиент вводят один раз в день, а второй ингредиент вводят дважды в сутки, только одна из двух фармацевтических композиций, вводимых в течение суток, будет содержать как первый, так и второй активные ингредиенты, тогда как другая будет содержать только второй активный ингредиент. Предпочтительно, чтобы первый и второй активные ингредиенты вводили один раз в сутки.In a special case of embodiment 4), in which, for example, the first active ingredient is administered once a day and the second ingredient is administered twice a day, only one of the two pharmaceutical compositions administered during the day will contain both the first and the second active ingredients, while the other will contain only the second active ingredient. Preferably, the first and second active ingredients are administered once a day.

Кроме того, в случае фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 4), в котором первый и/или второй активный ингредиент первоначально вводят в соответствии с определенной схемой дозирования (см., например, схемы повышения дозы, описанные в WO 2009/115954 и WO 2016/091996 для понесимода), причем фармацевтические композиции, необходимые для первоначальной схемы дозирования, будут содержать количества активного ингредиента, требуемые для различных стадий данной схемы дозирования.In addition, in the case of a pharmaceutical combination according to embodiment 4), in which the first and/or second active ingredient is initially administered according to a certain dosing regimen (see, for example, dosage escalation regimens described in WO 2009/115954 and WO 2016/091996 for ponesimod), wherein the pharmaceutical compositions required for the initial dosing regimen will contain the quantities of active ingredient required for the various stages of this dosing regimen.

5) Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической комбинации по любому из вариантов осуществления 1)-3), в которой первый и второй активные ингредиенты содержатся в отдельных фармацевтических композициях.5) An additional embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical combination according to any one of embodiments 1)-3), wherein the first and second active ingredients are contained in separate pharmaceutical compositions.

В случае, если первый и второй активные ингредиенты содержатся в отдельных фармацевтических композициях, их можно вводить одновременно, последовательно или раздельно; предпочтительно, чтобы отдельные фармацевтические композиции вводили одновременно или последовательно, в особенности последовательно. В случае, если первый активный ингредиент вводят, например, один раз в день, а второй активный ингредиент - дважды в день, отдельные фармацевтические композиции предпочтительно вводят один раз в день одновременно или последовательно, в особенности последовательно. При последовательном или раздельном введении отдельные фармацевтические композиции можно вводить в одном или другом порядке. Число введений в сутки для отдельных фармацевтических композиций может быть одинаковым или разным. Например, одну фармацевтическую композицию можно вводить один раз в сутки, а другую фармацевтическую композицию можно вводить один или два раза в сутки. Предпочтительно отдельные фармацевтические композиции вводят один раз в сутки. Кроме того, отдельные фармацевтические композиции можно вводить одним и тем же или разными способами введения, предпочтительно одним и тем же способом введения. Наиболее предпочтительно отдельные фармацевтические композиции вводят перорально.In case the first and second active ingredients are contained in separate pharmaceutical compositions, they can be administered simultaneously, sequentially or separately; preferably, the individual pharmaceutical compositions are administered simultaneously or sequentially, in particular sequentially. In case the first active ingredient is administered, for example, once a day and the second active ingredient twice a day, the individual pharmaceutical compositions are preferably administered once a day simultaneously or sequentially, in particular sequentially. When administered sequentially or separately, the individual pharmaceutical compositions may be administered in one or the other order. The number of administrations per day for individual pharmaceutical compositions may be the same or different. For example, one pharmaceutical composition may be administered once daily and another pharmaceutical composition may be administered once or twice daily. Preferably, the individual pharmaceutical compositions are administered once a day. In addition, the individual pharmaceutical compositions may be administered by the same or different routes of administration, preferably by the same route of administration. Most preferably, the individual pharmaceutical compositions are administered orally.

6) Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5) для применения в качестве лекарственного средства.6) An additional embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical combination according to any one of embodiments 1)-5) for use as a medicine.

7) Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической комбинации по любому из вариантов осуществления 1)-5) для применения в предотвращении или лечении, предпочтительно лечении, заболевания или расстройства, связанного с опосредованной лимфоцитами активацией иммунной системы.7) A further embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical combination according to any one of embodiments 1)-5) for use in the prevention or treatment, preferably treatment, of a disease or disorder associated with lymphocyte-mediated activation of the immune system.

8) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации по любому из вариантов осуществления 1)-5) для применения в предотвращении или лечении, предпочтительно лечении, заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из следующих: отторжение трансплантированных органов, таких как почка, печень, сердце, легкое, поджелудочная железа, роговица и кожа; реакция трансплантат против хозяина; аутоиммунные синдромы, включающие в себя ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит, псориаз, псориатический артрит, тиреоидит, например тиреоидит Хашимото, и увео-ретинит; атопические заболевания, такие как ринит, конъюнктивит и дерматит; астма; диабет I типа; постинфекционные аутоиммунные заболевания, включающие в себя ревматическую лихорадку и пост-инфекционный гломерулонефрит; солидные раковые опухоли; и метастазы опухолей.8) An additional embodiment of the invention relates to a pharmaceutical combination according to any one of embodiments 1)-5) for use in preventing or treating, preferably treating, a disease or disorder selected from the group consisting of the following: rejection of transplanted organs such as kidney, liver, heart, lung, pancreas, cornea and skin; graft-versus-host reaction; autoimmune syndromes including rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease such as Crohn's disease and ulcerative colitis, psoriasis, psoriatic arthritis, thyroiditis, eg Hashimoto's thyroiditis, and uveo-retinitis; atopic diseases such as rhinitis, conjunctivitis and dermatitis; asthma; type I diabetes; post-infectious autoimmune diseases including rheumatic fever and post-infectious glomerulonephritis; solid cancerous tumors; and tumor metastases.

9) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации по любому из вариантов осуществления 1)-5) для применения в предотвращении или лечении, предпочтительно лечении, заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из следующих: отторжение трансплантированных органов, выбранных из почки, печени, сердца и легкого; реакция трансплантат против хозяина; аутоиммунные синдромы, выбранные из ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, псориатического артрита, болезни Крона и тиреоидита Хашимото; и атопический дерматит.9) An additional embodiment of the invention relates to a pharmaceutical combination according to any one of embodiments 1)-5) for use in preventing or treating, preferably treating, a disease or disorder selected from the group consisting of the following: rejection of transplanted organs selected from the kidney, liver, heart and lung; graft-versus-host reaction; autoimmune syndromes selected from rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, psoriasis, psoriatic arthritis, Crohn's disease and Hashimoto's thyroiditis; and atopic dermatitis.

10) Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5) для применения в предотвращении или лечении, предпочтительно лечении, реакции трансплантат против хозяина, в особенности, хронической реакции трансплантат против хозяина.10) A preferred embodiment of the invention relates to a pharmaceutical combination according to any of embodiments 1) to 5) for use in preventing or treating, preferably treating, graft versus host disease, especially chronic graft versus host disease.

11) Наиболее предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5) для применения в предот-11) The most preferred embodiment of the invention relates to a pharmaceutical combination in accordance with any of the embodiments 1)-5) for use in the prevention

- 2 041630 вращении или лечении, предпочтительно лечении, рассеянного склероза.- 2 041630 rotation or treatment, preferably treatment, of multiple sclerosis.

12) Еще один очень предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5) для применения в предотвращении или лечении, предпочтительно лечении, рецидивирующего рассеянного склероза.12) Another very preferred embodiment of the invention relates to a pharmaceutical combination according to any one of embodiments 1)-5) for use in the prevention or treatment, preferably treatment, of relapsing multiple sclerosis.

13) Еще один очень предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления 1)-5) для применения в предотвращении или лечении, предпочтительно лечении, возвратно-ремиттирующего рассеянного склероза.13) Another highly preferred embodiment of the invention relates to a pharmaceutical combination according to any of embodiments 1)-5) for use in the prevention or treatment, preferably treatment, of relapsing-remitting multiple sclerosis.

Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения или лечения, предпочтительно лечения, заболевания или расстройства, указанного в любом из вариантов осуществления 7)-13), включающему введение нуждающемуся в этом субъекту (предпочтительно субъекту-человеку) фармацевтически активного количества фармацевтической комбинации по любому из вариантов осуществления 1)-5).The present invention also relates to a method for preventing or treating, preferably treating, a disease or disorder as defined in any of embodiments 7)-13), comprising administering to a subject (preferably a human subject) in need thereof a pharmaceutically active amount of a pharmaceutical combination according to any one of the embodiments. implementation 1)-5).

14) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей понесимод и по меньшей мере один терапевтически инертный эксципиент, для применения в качестве лекарственного средства, причем фармацевтическую композицию следует вводить в комбинации со второй фармацевтической композицией, содержащей терифлуномид или лефлуномид и по меньшей мере один терапевтически инертный эксципиент.14) An additional embodiment of the invention relates to a pharmaceutical composition containing ponesimod and at least one therapeutically inert excipient, for use as a drug, and the pharmaceutical composition should be administered in combination with a second pharmaceutical composition containing teriflunomide or leflunomide and at least one therapeutically inert excipient.

15) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей понесимод и по меньшей мере один терапевтически инертный эксципиент, для применения в качестве лекарственного средства, причем фармацевтическую композицию следует вводить в комбинации со второй фармацевтической композицией, содержащей терифлуномид и по меньшей мере один терапевтически инертный эксципиент.15) An additional embodiment of the invention relates to a pharmaceutical composition containing ponesimod and at least one therapeutically inert excipient, for use as a drug, and the pharmaceutical composition should be administered in combination with a second pharmaceutical composition containing teriflunomide and at least one therapeutically inert excipient.

16) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей понесимод и по меньшей мере один терапевтически инертный эксципиент, для применения в качестве лекарственного средства, причем фармацевтическую композицию следует вводить в комбинации со второй фармацевтической композицией, содержащей лефлуномид и по меньшей мере один терапевтически инертный эксципиент.16) An additional embodiment of the invention relates to a pharmaceutical composition containing ponesimide and at least one therapeutically inert excipient, for use as a drug, and the pharmaceutical composition should be administered in combination with a second pharmaceutical composition containing leflunomide and at least one therapeutically inert excipient.

17) Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей понесимод и по меньшей мере один терапевтически инертный эксципиент, для применения в предотвращении или лечении, предпочтительно лечении, заболевания или расстройства, указанного в любом из вариантов осуществления 7)-13), причем фармацевтическую композицию следует вводить в комбинации со второй фармацевтической композицией, содержащей терифлуномид или лефлуномид и по меньшей мере один терапевтически инертный эксципиент.17) An additional embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical composition containing ponesimod and at least one therapeutically inert excipient, for use in the prevention or treatment, preferably treatment, of the disease or disorder specified in any of embodiments 7)-13), wherein the pharmaceutical composition should be administered in combination with a second pharmaceutical composition containing teriflunomide or leflunomide and at least one therapeutically inert excipient.

18) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей терифлуномид или лефлуномид и по меньшей мере один терапевтически инертный эксципиент, для применения в качестве лекарственного средства, причем фармацевтическую композицию следует вводить в комбинации со второй фармацевтической композицией, содержащей понесимод и по меньшей мере один терапевтически инертный эксципиент.18) An additional embodiment of the invention relates to a pharmaceutical composition containing teriflunomide or leflunomide and at least one therapeutically inert excipient, for use as a drug, and the pharmaceutical composition should be administered in combination with a second pharmaceutical composition containing ponesimod and at least one therapeutically inert excipient.

19) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей терифлуномид и по меньшей мере один терапевтически инертный эксципиент, для применения в качестве лекарственного средства, причем фармацевтическую композицию следует вводить в комбинации со второй фармацевтической композицией, содержащей понесимод и по меньшей мере один терапевтически инертный эксципиент.19) An additional embodiment of the invention relates to a pharmaceutical composition containing teriflunomide and at least one therapeutically inert excipient, for use as a drug, and the pharmaceutical composition should be administered in combination with a second pharmaceutical composition containing ponesimod and at least one therapeutically inert excipient.

20) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей лефлуномид и по меньшей мере один терапевтически инертный эксципиент, для применения в качестве лекарственного средства, причем фармацевтическую композицию следует вводить в комбинации со второй фармацевтической композицией, содержащей понесимод и по меньшей мере один терапевтически инертный эксципиент.20) An additional embodiment of the invention relates to a pharmaceutical composition containing leflunomide and at least one therapeutically inert excipient, for use as a drug, and the pharmaceutical composition should be administered in combination with a second pharmaceutical composition containing ponesimod and at least one therapeutically inert excipient.

21) Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей терифлуномид или лефлуномид и по меньшей мере один терапевтически инертный эксципиент, для применения в предотвращении или лечении, предпочтительно лечении, заболевания или расстройства, указанного в любом из вариантов осуществления 7)-13), причем фармацевтическую композицию следует вводить в комбинации со второй фармацевтической композицией, содержащей понесимод и по меньшей мере один терапевтически инертный эксципиент.21) An additional embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical composition containing teriflunomide or leflunomide and at least one therapeutically inert excipient, for use in the prevention or treatment, preferably treatment, of the disease or disorder specified in any of embodiments 7)-13) wherein the pharmaceutical composition is to be administered in combination with a second pharmaceutical composition containing ponesimod and at least one therapeutically inert excipient.

22) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к набору, состоящему из отдельных компонентов, включающему в себя первую фармацевтическую композицию, содержащую понесимод и по меньшей мере один терапевтически инертный эксципиент; и вторую фармацевтическую композицию, содержащую терифлуномид или лефлуномид и по меньшей мере один терапевтически инертный эксципиент.22) An additional embodiment of the invention relates to a kit consisting of separate components, including a first pharmaceutical composition containing ponesimod and at least one therapeutically inert excipient; and a second pharmaceutical composition containing teriflunomide or leflunomide and at least one therapeutically inert excipient.

23) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к набору, состоящему из отдельных компонентов, в соответствии с вариантом осуществления 22), в котором вторая фармацевтиче-23) An additional embodiment of the invention relates to a kit consisting of individual components, in accordance with embodiment 22), in which the second pharmaceutical

- 3 041630 ская композиция содержит терифлуномид и по меньшей мере один терапевтически инертный эксципиент.- 3 041630 This composition contains teriflunomide and at least one therapeutically inert excipient.

24) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к набору, состоящему из отдельных компонентов, в соответствии с вариантом осуществления 22), в котором вторая фармацевтическая композиция содержит лефлуномид и по меньшей мере один терапевтически инертный эксципиент.24) An additional embodiment of the invention relates to a kit consisting of separate components, in accordance with embodiment 22), in which the second pharmaceutical composition contains leflunomide and at least one therapeutically inert excipient.

25) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к набору, состоящему из отдельных компонентов, по любому из вариантов осуществления 22)-24), дополнительно содержащему инструкции по одновременному, последовательному или раздельному введению фармацевтических композиций.25) An additional embodiment of the invention relates to a kit consisting of separate components, according to any of embodiments 22)-24), further containing instructions for the simultaneous, sequential or separate administration of pharmaceutical compositions.

26) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к набору, состоящему из отдельных компонентов, по любому из вариантов осуществления 22)-25) для применения в качестве лекарственного средства.26) An additional embodiment of the invention relates to a kit consisting of individual components, according to any of the embodiments 22)-25) for use as a medicine.

27) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к набору, состоящему из отдельных компонентов, по любому из вариантов осуществления 22)-25) для применения в предотвращении или лечении, предпочтительно лечении, заболевания или расстройства, указанного в любом из вариантов осуществления 7)-13).27) An additional embodiment of the invention relates to a kit consisting of individual components, according to any of the embodiments 22)-25) for use in the prevention or treatment, preferably treatment, of the disease or disorder specified in any of the embodiments 7)-13) .

28) Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению понесимода и второго активного ингредиента, который выбран из группы, состоящей из терифлуномида или лефлуномида, для получения лекарственного средства для применения в предотвращении или лечении, предпочтительно лечении, заболевания или расстройства, указанного в любом из вариантов осуществления 7)-13).28) A further embodiment of the present invention relates to the use of ponesimod and a second active ingredient which is selected from the group consisting of teriflunomide or leflunomide for the preparation of a medicament for use in preventing or treating, preferably treating, a disease or disorder as defined in any of the embodiments. implementation 7)-13).

29) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к применению в соответствии с вариантом осуществления 28), в котором второй активный ингредиент представляет собой терифлуномид.29) A further embodiment of the invention relates to the use according to embodiment 28), wherein the second active ingredient is teriflunomide.

30) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к применению в соответствии с вариантом осуществления 28), в котором второй активный ингредиент представляет собой лефлуномид.30) A further embodiment of the invention relates to the use according to embodiment 28), wherein the second active ingredient is leflunomide.

31) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к применению понесимода для получения лекарственного средства для применения в комбинации со вторым лекарственным средством, содержащим терифлуномид или лефлуномид, в предотвращении или лечении, предпочтительно лечении, заболевания или расстройства, указанного в любом из вариантов осуществления 7)-13).31) An additional embodiment of the invention relates to the use of ponesimod for the preparation of a medicament for use in combination with a second drug containing teriflunomide or leflunomide in the prevention or treatment, preferably treatment, of the disease or disorder indicated in any of embodiments 7)-13 ).

32) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к применению в соответствии с вариантом осуществления 31), причем второе лекарственное средство представляет собой терифлуномид.32) An additional embodiment of the invention relates to the use according to embodiment 31), wherein the second drug is teriflunomide.

33) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к применению в соответствии с вариантом осуществления 31), причем второе лекарственное средство содержит лефлуномид.33) An additional embodiment of the invention relates to the use according to embodiment 31), wherein the second drug contains leflunomide.

34) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к применению терифлуномида или лефлуномида для получения лекарственного средства для применения в комбинации со вторым лекарственным средством, содержащим понесимод, в предотвращении или лечении, предпочтительно лечении, заболевания или расстройства, указанного в любом из вариантов осуществления 7)-13).34) An additional embodiment of the invention relates to the use of teriflunomide or leflunomide for the preparation of a medicament for use in combination with a second drug containing ponesimod in the prevention or treatment, preferably treatment, of the disease or disorder indicated in any of embodiments 7)-13 ).

35) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к применению терифлуномида для получения лекарственного средства для применения в комбинации со вторым лекарственным средством, содержащим понесимод, в предотвращении или лечении, предпочтительно лечении, заболевания или расстройства, указанного в любом из вариантов осуществления 7)-13).35) An additional embodiment of the invention relates to the use of teriflunomide for the preparation of a medicament for use in combination with a second drug containing ponesimod in the prevention or treatment, preferably treatment, of the disease or disorder indicated in any of embodiments 7)-13).

36) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к применению лефлуномида для получения лекарственного средства для применения в комбинации со вторым лекарственным средством, содержащим понесимод, в предотвращении или лечении, предпочтительно лечении, заболевания или расстройства, указанного в любом из вариантов осуществления 7)-13).36) An additional embodiment of the invention relates to the use of leflunomide for the preparation of a medicament for use in combination with a second drug containing ponesimod in the prevention or treatment, preferably treatment, of the disease or disorder indicated in any of embodiments 7)-13).

Исходя из зависимостей различных вариантов осуществления 1)-36), как описано выше в настоящем документе, соответственно возможными и предполагаемыми являются следующие зависимые варианты осуществления, которые в настоящем документе специально описаны в индивидуальной форме:Based on the dependencies of various embodiments 1)-36) as described above herein, the following dependent embodiments are respectively possible and contemplated, which are herein specifically described on a case-by-case basis:

2+1, 3 + 1, 4+1, 4 + 2+1, 4 + 3 + 1, 5 + , 5 + 2+1, 5 + 3 + 1, 6+1, 6 + 2+1, 6 + 3 + 1, 6 + 4+1, 6 + 4 + 2+1, 6 + 4 + 3 + 1, 6 + + 1, 6 + 5 + 2+1, 6 + 5 + 3 + 1, 7+1, 7 + 2+1, 7 + 3 + 1, 7 + 4+1, 7 + 4 + 2+1, 7 + 4 + + 1, 7 + 5 + 1, 7 + 5 + 2+1, 7 + 5 + 3 + 1, 8+1, 8 + 2+1, 8 + 3 + 1, 8 + 4+1, 8 + 4 + 2 + , 8 + 4 + 3 + 1, 8 + 5+1, 8 + 5 + 2+1, 8 + 5 + 3 +1, 9+1, 9 + 2+1, 9 + 3 + 1, 9 + 4+1,2+1, 3+1, 4+1, 4+2+1, 4+3+1, 5+, 5+2+1, 5+3+1, 6+1, 6+2+1, 6 + 3 + 1, 6 + 4+1, 6 + 4 + 2+1, 6 + 4 + 3 + 1, 6 + + 1, 6 + 5 + 2+1, 6 + 5 + 3 + 1, 7+ 1, 7 + 2+1, 7 + 3 + 1, 7 + 4+1, 7 + 4 + 2+1, 7 + 4 + + 1, 7 + 5 + 1, 7 + 5 + 2+1, 7 + 5 + 3 + 1, 8+1, 8 + 2+1, 8 + 3 + 1, 8 + 4+1, 8 + 4 + 2 + , 8 + 4 + 3 + 1, 8 + 5+1, 8 + 5 + 2+1, 8 + 5 + 3 +1, 9+1, 9 + 2+1, 9 + 3 + 1, 9 + 4+1,

- 4 041630 + 4 + 2+1, 9 + 4+3 + 1, 9 + 5+1, 9 + 5 + 2+1, 9+5 + 3+1, 10+1, 10 + 2+1, 10 + 3 + 1, 10 + 4+ 1, 10 + 4 + 2+ 1, 10 + 4+3 + 1, 10+5 + 1, 10+5 + 2+ 1, 10+5 + 3+ 1, 11 + 1, 11 + 2+1, 11 + 3 + 1, 11 + 4+1, 11+4 + 2+1, 11 + 4 + 3 + 1, 11 + 5+1, 11 + 5 + + 1, 11 + 5 + 3 + 1, 12 + 1, 12 + 2+ 1, 12+3 + 1, 12 + 4+ 1, 12 + 4 + 2+ 1, 12 + 4 + 3 + , 12+5 + 1, 12+5 + 2+ 1, 12 + 5 + 3+ 1, 13 + 1, 13 + 2+ 1, 13 + 3 + 1, 13 + 4+ 1, 13 + + 2 + 1, 13 + 4 + 3 + 1, 13 + 5 + 1, 13 + 5 + 2 + 1, 13 + 5 + 3 + 1, 23 + 22, 24 + 22, 25 + 22, + 23 + 22, 25 + 24 + 22, 26 + 22, 26 + 23 + 22, 26 + 24 + 22, 26 + 25 + 22, 26 + 25 + 23 + , 26 + 25 + 24 + 22, 27 + 22, 27 + 23 + 22, 27 + 24 + 22, 27 + 25 + 22, 27 + 25 + 23 + 22, + 25 + 24 + 22, 29 + 28, 30 + 28, 32 + 31 и 33 + 31.- 4 041630 + 4 + 2+1, 9 + 4+3 + 1, 9 + 5+1, 9 + 5 + 2+1, 9+5 + 3+1, 10+1, 10 + 2+1, 10 + 3 + 1, 10 + 4+ 1, 10 + 4 + 2+ 1, 10 + 4+3 + 1, 10+5 + 1, 10+5 + 2+ 1, 10+5 + 3+ 1, 11+1, 11+2+1, 11+3+1, 11+4+1, 11+4+2+1, 11+4+3+1, 11+5+1, 11+5+1 , 11 + 5 + 3 + 1, 12 + 1, 12 + 2+ 1, 12+3 + 1, 12 + 4+ 1, 12 + 4 + 2+ 1, 12 + 4 + 3 + , 12 + 5 + 1, 12+5 + 2+ 1, 12 + 5 + 3+ 1, 13 + 1, 13 + 2+ 1, 13 + 3 + 1, 13 + 4+ 1, 13 + + 2 + 1, 13 + 4 + 3 + 1, 13 + 5 + 1, 13 + 5 + 2 + 1, 13 + 5 + 3 + 1, 23 + 22, 24 + 22, 25 + 22, + 23 + 22, 25 + 24 + 22, 26 + 22, 26 + 23 + 22, 26 + 24 + 22, 26 + 25 + 22, 26 + 25 + 23 + , 26 + 25 + 24 + 22, 27 + 22, 27 + 23 + 22, 27 + 24 + 22, 27 + 25 + 22, 27 + 25 + 23 + 22, + 25 + 24 + 22, 29 + 28, 30 + 28, 32 + 31 and 33 + 31.

В приведенном выше списке номера относятся к вариантам осуществления в соответствии с их нумерацией, представленной выше в настоящем документе, при этом знак + указывает на зависимость от другого варианта осуществления. Разные индивидуальные варианты осуществления разделены запятыми. Иными словами, 6+4+1, например, относится к варианту осуществления 6), зависящему от варианта осуществления 4), зависящему от варианта осуществления 1), т.е. вариант осуществления 6+4+1 соответствует фармацевтической комбинации из варианта осуществления 1), дополнительно ограниченной элементами вариантов осуществления 4) и 6).In the list above, the numbers refer to the embodiments as numbered above in this document, with the + sign indicating a dependency on another embodiment. Different individual embodiments are separated by commas. In other words, 6+4+1, for example, refers to embodiment 6) dependent on embodiment 4) dependent on embodiment 1), i.e. embodiment 6+4+1 corresponds to the pharmaceutical combination of embodiment 1), further limited by the elements of embodiments 4) and 6).

Определения, приведенные в настоящем документе, предназначены для единообразного применения к объекту изобретения, определенному, как указано в любом из вариантов осуществления 1)-36), и, при внесении необходимых изменений, ко всему описанию и формуле изобретения, если иное прямо заданное определение не обеспечивает более широкого или более узкого определения. Следует понимать, что определение или предпочтительное определение термина или выражения задает и может заменять собой соответствующий термин или выражение независимо от (и в комбинации с ним) любого определения или предпочтительного определения любого другого или всех других терминов или выражений, определенных в настоящем документе.The definitions given herein are intended to apply uniformly to the subject matter defined as set forth in any of embodiments 1)-36), and, mutatis mutandis, to the entire specification and claims, unless otherwise expressly defined. provides a broader or narrower definition. It is to be understood that a definition or preferred definition of a term or expression defines and may replace the corresponding term or expression independently of (and in combination with) any definition or preferred definition of any or all other terms or expressions defined herein.

Любую ссылку в настоящем документе на активный ингредиент понесимод, терифлуномид или лефлуномид следует понимать как относящееся к такому активному ингредиенту в любой форме (в случае терифлуномида, также к E-енольной форме и смесям Z- и E-енольных форм, предпочтительно к Z-енольной форме), которая приемлема для возможного использования в фармацевтических композициях, включающей активный ингредиент в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли, а также, например, его гидрата или сольвата, или к смесям любых приемлемых форм. К таким формам относятся все типы и полиморфные вариации кристаллических форм активного ингредиента (или смеси любых таких кристаллических форм), включая в себя кристаллические формы активного ингредиента в неионной или ионной форме, необязательно вместе с одним или более органическими и/или неорганическими компонентами в неионной или ионной форме, такими как, например, кристаллические формы чистого соединения, а также гидраты, сольваты и соли (включая гидраты и сольваты солей) соединения, и сокристаллы (если активный ингредиент или его соль может сокристаллизоваться с одним или более формирователями сокристаллов необязательно вместе с водой и/или растворителем), включая ионные сокристаллы, при условии что кристаллические формы приемлемы для возможного применения в фармацевтических композициях.Any reference herein to the active ingredient of ponesimod, teriflunomide or leflunomide should be understood to refer to such active ingredient in any form (in the case of teriflunomide, also to the E-enol form and mixtures of the Z- and E-enol forms, preferably the Z-enol form) which is suitable for possible use in pharmaceutical compositions, comprising the active ingredient in free form or in the form of its pharmaceutically acceptable salt, as well as, for example, its hydrate or solvate, or mixtures of any suitable forms. Such forms include all types and polymorphs of the crystalline forms of the active ingredient (or mixtures of any such crystalline forms), including crystalline forms of the active ingredient in non-ionic or ionic form, optionally together with one or more organic and/or inorganic components in non-ionic or ionic form, such as, for example, crystalline forms of the pure compound, as well as hydrates, solvates and salts (including hydrates and solvates of salts) of the compound, and co-crystals (if the active ingredient or its salt can co-crystallize with one or more co-crystal formers, optionally together with water and/or solvent), including ionic co-crystals, provided that the crystalline forms are suitable for possible use in pharmaceutical compositions.

В предпочтительном варианте осуществления любая ссылка на активный ингредиент понесимод, терифлуномид или лефлуномид означает ссылку на такой активный ингредиент в свободной форме, т.е. не в форме соли.In a preferred embodiment, any reference to the active ingredient ponecimod, teriflunomide or leflunomide means a reference to such active ingredient in free form, i. not in salt form.

В другом предпочтительном варианте осуществления любая ссылка на понесимод означает ссылку на понесимод в кристаллической форме А или С, наиболее предпочтительно в кристаллической форме С. Приготовление кристаллических форм А и С понесимода описано в WO 2010/046835.In another preferred embodiment, any reference to ponesimod means a reference to ponesimod in crystalline form A or C, most preferably in crystalline form C. The preparation of crystalline forms A and C of ponesimod is described in WO 2010/046835.

Термин фармацевтически приемлемая(ые) соль(и) относится к солям, сохраняющим желаемую биологическую активность соединения, являющегося предметом изобретения, и проявляющим минимальные нежелательные токсикологические эффекты. К таким солям относятся аддитивные соли неорганических или органических кислот и/или оснований, в зависимости от наличия в соединении, являющемся предметом изобретения, основных и/или кислотных групп. См., например, Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use., P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 и Pharmaceutical Salts and Co-crystals, Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012.The term pharmaceutically acceptable salt(s) refers to salts that retain the desired biological activity of the compound of the invention and exhibit minimal undesirable toxicological effects. Such salts include addition salts of inorganic or organic acids and/or bases, depending on the presence of basic and/or acidic groups in the compound of the invention. See, for example, Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use., P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 and Pharmaceutical Salts and Co-crystals, Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012.

Используемый в настоящем документе термин фармацевтическая комбинация относится к комбинации двух или более, предпочтительно двух активных ингредиентов, причем активные ингредиенты содержатся в одной фармацевтической композиции или в отдельных фармацевтических композициях.As used herein, the term pharmaceutical combination refers to a combination of two or more, preferably two, active ingredients, the active ingredients being contained in the same pharmaceutical composition or in separate pharmaceutical compositions.

Используемый в настоящем документе термин активный ингредиент относится к фармацевтически активному компоненту фармацевтической композиции. Примерами активных ингредиентов в настоящем документе являются понесимод, терифлуномид и лефлуномид.As used herein, the term active ingredient refers to the pharmaceutically active ingredient of a pharmaceutical composition. Examples of active ingredients herein are ponesimod, teriflunomide, and leflunomide.

- 5 041630- 5 041630

Термин одновременный или одновременно при использовании в отношении введения активных ингредиентов или фармацевтических композиций означает, что введение первого активного ингредиента (или первой фармацевтической композиции соответственно) все еще продолжается, когда начинается введение второго активного ингредиента (или второй фармацевтической композиции соответственно). В частности, термин одновременный или одновременно означает, что два активных ингредиента (или две фармацевтические композиции соответственно) вводят в одно и то же время, т.е. с одинаковым временем начала и завершения, как, например, в случае введения двух активных ингредиентов, содержащихся в одной фармацевтической композиции.The term simultaneous or simultaneously when used in relation to the administration of active ingredients or pharmaceutical compositions means that the administration of the first active ingredient (or the first pharmaceutical composition, respectively) is still ongoing when the administration of the second active ingredient (or the second pharmaceutical composition, respectively) begins. In particular, the term simultaneous or simultaneously means that the two active ingredients (or two pharmaceutical compositions, respectively) are administered at the same time, i.e. with the same start and end time, as, for example, in the case of the introduction of two active ingredients contained in one pharmaceutical composition.

Термин последовательный или последовательно при использовании в отношении введения активных ингредиентов или фармацевтических композиций означает, что введение второго активного ингредиента (или второй фармацевтической композиции соответственно) начинается менее чем через 1 ч после завершения введения первого активного ингредиента (или первой фармацевтической композиции соответственно).The term sequential or consecutive when used in relation to the administration of active ingredients or pharmaceutical compositions means that the administration of the second active ingredient (or the second pharmaceutical composition, respectively) begins less than 1 hour after the completion of the administration of the first active ingredient (or the first pharmaceutical composition, respectively).

Термин раздельный или раздельно при использовании в отношении введения активных ингредиентов или фармацевтических композиций означает, что введение второго активного ингредиента (или второй фармацевтической композиции соответственно) начинается через 1 чс или более (и до около 12 ч, до около 24 ч или до около 7 дней) после завершения введения первого активного ингредиента (или первой фармацевтической композиции соответственно).The term separate or separate when used in relation to the administration of active ingredients or pharmaceutical compositions means that the administration of the second active ingredient (or second pharmaceutical composition, respectively) begins after 1 hour or more (and up to about 12 hours, up to about 24 hours, or up to about 7 days ) after completion of the administration of the first active ingredient (or first pharmaceutical composition, respectively).

Выражения следует вводить в комбинации или для применения в комбинации означают одновременное, последовательное или раздельное, предпочтительно последовательное, введение фармацевтических композиций/лекарственных средств.The terms should be administered in combination or, for use in combination, mean the simultaneous, sequential or separate, preferably sequential, administration of the pharmaceutical compositions/drugs.

Используемый в настоящем документе термин способ введения относится к пути, с помощью которого активный ингредиент (например, в виде фармацевтической композиции в конкретной дозированной форме) поступает в организм. Активные ингредиенты можно вводить энтерально (в частности, перорально) или парентерально (включая местное нанесение или ингаляцию). Примерами дозированных форм, которые можно использовать для введения активных ингредиентов, являются таблетки, капсулы, пилюли, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, инъекционные водные или масляные растворы или суспензии, суппозитории, кремы, гели, ушные или глазные капли, назальный спрей, пластыри для кожи или аэрозоли. Предпочтительными являются дозированные формы для перорального введения, такие как таблетки, капсулы, пилюли, растворы или суспензии. В случае если два активных ингредиента содержатся в отдельных фармацевтических композициях, то указанные отдельные фармацевтические композиции можно вводить одним и тем же или различными способами введения с использованием одной и той же или различных дозированных форм. Наиболее предпочтительно, чтобы понесимод, терифлуномид и лефлуномид вводили перорально, в частности, в форме таблеток.As used herein, the term route of administration refers to the route by which an active ingredient (eg, as a pharmaceutical composition in a specific dosage form) enters the body. The active ingredients can be administered enterally (particularly orally) or parenterally (including topical application or inhalation). Examples of dosage forms that can be used to administer active ingredients are tablets, capsules, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, injectable aqueous or oily solutions or suspensions, suppositories, creams, gels, ear or eye drops, nasal spray, patches. for skin or aerosols. Oral dosage forms such as tablets, capsules, pills, solutions or suspensions are preferred. Where the two active ingredients are contained in separate pharmaceutical compositions, these separate pharmaceutical compositions may be administered by the same or different routes of administration using the same or different dosage forms. Most preferably, ponesimod, teriflunomide and leflunomide are administered orally, in particular in the form of tablets.

Для ясности, рецидивирующий рассеянный склероз означает рецидивирующие формы рассеянного склероза, которые включают в себя формы рассеянного склероза, имеющие рецидивы. Примерами рецидивирующего рассеянного склероза являются возвратно-ремиттирующий рассеянный склероз, вторичный прогрессирующий рассеянный склероз с рецидивами и прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз.For clarity, relapsing multiple sclerosis means relapsing forms of multiple sclerosis, which includes forms of multiple sclerosis that have relapses. Examples of relapsing multiple sclerosis are relapsing-remitting multiple sclerosis, relapsing secondary progressive multiple sclerosis, and progressive relapsing multiple sclerosis.

Изготовление фармацевтических композиций может осуществляться способом, известным любому специалисту в данной области (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21^stEdition (2005), Part 5, Pharmaceutical Manufacturing [опубликовано Lippincott Williams & Wilkins]), путем формирования из понесимода и/или второго активного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из терифлуномида и лефлуномида, необязательно в комбинации с другими терапевтически значимыми веществами, галеновой формы для введения вместе с приемлемыми нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими материалами-носителями и, при необходимости, с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами. Конкретные составы для терифлуномида описаны, например, в WO 2011/032929.The manufacture of pharmaceutical compositions can be carried out in a manner known to any person skilled in the art (see, for example, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21 ^st Edition (2005), Part 5, Pharmaceutical Manufacturing [published by Lippincott Williams & Wilkins]), by forming from ponesimod and/or a second active ingredient selected from the group consisting of teriflunomide and leflunomide, optionally in combination with other therapeutically relevant substances, a galenic form for administration together with acceptable non-toxic, inert, therapeutically compatible solid or liquid carrier materials and, if necessary, with conventional pharmaceutical excipients. Specific formulations for teriflunomide are described, for example, in WO 2011/032929.

Предпочтительная поддерживающая доза понесимода при отдельном введении, в частности, при лечении рассеянного склероза составляет 20 мг перорально один раз в сутки. Терифлуномид утвержден для лечения пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза в дозах 7 или 14 мг перорально один раз в сутки. Лефлуномид утвержден для лечения взрослых с активным ревматоидным артритом в рекомендованной поддерживающей дозе от 10 до 20 мг перорально один раз в сутки и для лечения взрослых с активным псориатическим артритом в рекомендованной поддерживающей дозе 20 мг перорально один раз в сутки.The preferred maintenance dose of ponesimod when administered alone, particularly in the treatment of multiple sclerosis, is 20 mg orally once a day. Teriflunomide is approved for the treatment of patients with relapsing forms of multiple sclerosis at doses of 7 or 14 mg orally once a day. Leflunomide is approved for the treatment of adults with active rheumatoid arthritis at the recommended maintenance dose of 10 to 20 mg orally once daily and for the treatment of adults with active psoriatic arthritis at the recommended maintenance dose of 20 mg orally once daily.

Оптимальное дозирование (т.е. величина дозы и частота дозирования) для каждого из двух активных ингредиентов фармацевтических комбинаций настоящего изобретения может варьироваться в зависимости от способа введения, дозированной формы, подлежащего лечению заболевания или расстройства, а также от конкретного второго активного ингредиента. В частности, фармацевтические комбинации, такие как комбинации настоящего изобретения, проявляющие дополнительные полезные эффекты, такие как синергизм, имеют преимущество, заключающееся в том, что в зависимости от выбранного дозирования активных ингредиентов фармацевтической комбинации они могут обеспечивать лучшую эф- 6 041630 фективность при сохранении приемлемого/сопоставимого или даже улучшенного профиля безопасности или достигать не худшей эффективности при одновременном улучшении профиля безопасности по сравнению с отдельным введением индивидуальных активных ингредиентов фармацевтической комбинации.The optimal dosing (i.e., dose size and dosing frequency) for each of the two active ingredients of the pharmaceutical combinations of the present invention may vary depending on the route of administration, the dosage form, the disease or disorder being treated, and the particular second active ingredient. In particular, pharmaceutical combinations, such as those of the present invention, which exhibit additional beneficial effects such as synergy, have the advantage that, depending on the chosen dosage of the active ingredients of the pharmaceutical combination, they can provide better efficacy while maintaining an acceptable /comparable or even improved safety profile, or achieve no worse efficacy while improving the safety profile compared to the separate introduction of individual active ingredients of the pharmaceutical combination.

Дополнительно, доза и/или частота дозирования первого и/или второго активного ингредиента фармацевтической комбинации могут быть разными во время начального этапа и на более позднем этапе лечения. Предпочтительные схемы дозирования понесимода описаны в WO 2009/115954 и WO 2016/091996. Например, при псориатическом артрите терапия лефлуномидом начинается с насыщающей дозы 100 мг один раз в сутки в течение 3 дней.Additionally, the dose and/or frequency of dosing of the first and/or second active ingredient of the pharmaceutical combination may be different during the initial stage and at a later stage of treatment. Preferred dosing regimens for ponesimod are described in WO 2009/115954 and WO 2016/091996. For example, in psoriatic arthritis, leflunomide therapy begins with a loading dose of 100 mg once daily for 3 days.

Настоящее изобретение также включает в себя изотопно меченые, в частности меченые ²H (дейтерий), активные ингредиенты, причем активные ингредиенты идентичны активным ингредиентам настоящего изобретения, за исключением того, что каждый один или более атомов замещен атомом, имеющим такое же атомное число, но атомную массу, отличную от атомной массы, обычно встречающейся в природе. В рамках настоящего изобретения находятся изотопно меченые, в частности меченые 2H (дейтерий), активные ингредиенты и их фармацевтически приемлемые соли. Замена водорода более тяжелым изотопом ²H (дейтерий) может приводить к повышению метаболической стабильности, обеспечивая, например, увеличение периода полужизни in vivo и/или снижение необходимых дозировок, и/или может уменьшать образование нежелательных метаболитов, обеспечивая, например, улучшенный профиль безопасности. В одном варианте осуществления только один из двух активных ингредиентов фармацевтической комбинации является изотопно меченым. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения активные ингредиенты не являются изотопно мечеными, или один активный ингредиент не является изотопно меченым, а другой активный ингредиент является меченым только одним или более атомами дейтерия, или каждый из двух активных ингредиентов помечен только одним или более атомами дейтерия. В наиболее предпочтительном варианте осуществления активные ингредиенты совсем не являются изотопно мечеными. Изотопно меченые активные ингредиенты можно получать по аналогии со способами, описанными для немеченных изотопно активных ингредиентов, но с использованием соответствующего изотопного варианта приемлемых реагентов или исходных материалов.The present invention also includes isotopically labeled, in particular ² H (deuterium) labeled active ingredients, the active ingredients being identical to the active ingredients of the present invention, except that each one or more atoms is replaced by an atom having the same atomic number, but an atomic mass other than the atomic mass normally found in nature. Within the scope of the present invention are isotopically labeled, in particular labeled with 2H (deuterium), active ingredients and their pharmaceutically acceptable salts. Replacing hydrogen with the heavier isotope ² H (deuterium) may result in increased metabolic stability, providing, for example, an increase in in vivo half-life and/or a reduction in required dosages, and/or may reduce the formation of undesirable metabolites, providing, for example, an improved safety profile. In one embodiment, only one of the two active ingredients of the pharmaceutical combination is isotopically labeled. In a preferred embodiment of the present invention, the active ingredients are not isotopically labeled, or one active ingredient is not isotopically labeled and the other active ingredient is labeled with only one or more deuterium atoms, or each of the two active ingredients is labeled with only one or more deuterium atoms. In the most preferred embodiment, the active ingredients are not isotopically labeled at all. Isotopically labeled active ingredients can be prepared in analogy to the methods described for non-isotopically labeled active ingredients, but using the appropriate isotopic variant of the acceptable reagents or starting materials.

Термин около, размещенный перед числовым значением X, относится в настоящем документе к интервалу, охватывающему от X минус 10% от X до X плюс 10% от X.The term about placed in front of a numerical value X refers herein to the range spanning from X minus 10% of X to X plus 10% of X.

Биологический анализ.biological analysis.

Эффективность терифлуномида и понесимода в острых однофазных моделях экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) можно определять в пилотном эксперименте.The efficacy of teriflunomide and ponesimod in acute single-phase models of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) can be determined in a pilot experiment.

Самок крыс линии Льюиса иммунизируют эмульсией основного белка миелина (MBP) морской свинки в полным адъюванте Фрейнда. Всего вводят по 200 мкг MBP на крысу подкожно в двух участках (правая лапа и основание хвоста). В течение 10 дней у крыс развиваются признаки паралича, которые оценивают шкале от 0 до 15, анализируя хвост и каждую конечность по отдельности в соответствии со способом, первоначально описанным Weaver A. et al., FASEB J., 2005, 19(12):1668-1670. Болезнь носит острый однофазный характер и спонтанно приводит к ремиссии. Обычно к 21-му дню достигаются баллы клинической оценки ниже 3,0.Female Lewis rats are immunized with an emulsion of guinea pig myelin basic protein (MBP) in complete Freund's adjuvant. A total of 200 μg MBP was administered subcutaneously per rat at two sites (right paw and tail base). Within 10 days, rats develop signs of paralysis, which are scored on a scale of 0 to 15 by analyzing the tail and each limb separately, according to the method originally described by Weaver A. et al., FASEB J., 2005, 19(12): 1668-1670. The disease has an acute single-phase character and spontaneously leads to remission. Clinical scores below 3.0 are typically achieved by day 21.

Группам, состоящим из 10 крыс, начиная со дня индукции заболевания (0-й день), перорально вводят различные дозы терифлуномида в диапазоне от 1 до 10 мг/кг один раз в день или 30 мг/кг понесимода раз в день. Баллы клинической оценки определяют ежедневно и сравнивают развитие заболевания у крыс, получавших несущую среду, и крыс, получавших терифлуномид или понесимод (несущая среда: 0,5% метилцеллюлоза/0,5% Tween® 80/вода). Параллельно ежедневно контролируют массу тела крыс для наблюдения за общим состоянием здоровья. Гематологические параметры, включающие в себя содержания лимфоцитов, измеряют в трех различных временных точках: через 6 и 24 ч после перорального введения через зонд на 20-й день, а также в конце эксперимента на 21-й день, через 3 ч после введения. Можно брать образцы плазмы для определения концентрации соединений и для измерения содержания белковых маркеров.Groups of 10 rats, starting on the day of disease induction (Day 0), are orally administered with various doses of teriflunomide ranging from 1 to 10 mg/kg once a day or 30 mg/kg of Nessimomod once a day. Clinical scores are determined daily and disease progression is compared between vehicle treated rats and teriflunomide or ponesimod treated rats (vehicle: 0.5% methylcellulose/0.5% Tween® 80/water). In parallel, the body weight of the rats is monitored daily to monitor their general health. Hematological parameters, including lymphocyte counts, are measured at three different time points: 6 and 24 hours after oral gavage on day 20, and also at the end of the experiment on day 21, 3 hours after administration. Plasma samples can be taken to determine the concentration of compounds and to measure the content of protein markers.

На основании первого пилотного эксперимента, описанного выше, отбирают одну дозу терифлуномида для эксперимента по эффективности комбинации. Выбранная доза обеспечивает частичную эффективность по баллам EAE: сильную задержку начала заболевания без влияния на тяжесть заболевания (доза: 1 мг/кг). Понесимод в дозе 30 мг/кг показал частичное снижение содержания лимфоцитов в течение 24 ч.Based on the first pilot experiment described above, a single dose of teriflunomide was selected for the combination efficacy experiment. The chosen dose provides partial efficacy on EAE scores: a strong delay in the onset of the disease without affecting the severity of the disease (dose: 1 mg/kg). Ponesimod at a dose of 30 mg/kg showed a partial decrease in the content of lymphocytes within 24 hours.

Эксперимент по эффективности комбинации проводили на той же модели EAE у крыс, которая описана для первого пилотного эксперимента. Использовали четыре экспериментальные группы:The combination efficacy experiment was performed in the same rat model of EAE as described for the first pilot experiment. Four experimental groups were used:

1) несущая среда (0,5% метилцеллюлоза/0,5% Tween® 80/вода) один раз в день, начиная с 0-го дня;1) vehicle (0.5% methylcellulose/0.5% Tween® 80/water) once daily starting on day 0;

2) терифлуномид (1 мг/кг) один раз в день, начиная с 0-го дня;2) teriflunomide (1 mg/kg) once a day starting from day 0;

3) понесимод (30 мг/кг) один раз в день, начиная с 0-го дня;3) ponesimod (30 mg/kg) once a day starting from day 0;

4) терифлуномид (1 мг/кг) один раз в день, с 0-го дня + понесимод (30 мг/кг) один раз в день, с 0-го дня.4) teriflunomide (1 mg/kg) once a day, from day 0 + ponesimod (30 mg/kg) once a day, from day 0.

Прижизненные и заключительные конечные точки были теми же, что описаны для первого пилот-Intravital and final endpoints were the same as those described for the first pilot

Claims

leg experiment.

The purpose of this experiment is to show that the combination of a partially effective dose of ponesimod in terms of influencing lymphocyte counts demonstrates synergism or additional benefits relative to the partially effective dose of teriflunomide in the EAE model.

The results of the combination efficacy experiment are shown in FIG. 1-4. The data collected in the pilot experiment are similar to those obtained in the combination study and hence are used to increase the size of the monotherapy groups to increase sensitivity, as described by Bate S. et al., PLoS One., 2014, 9(12):e114872. As can be seen from FIG. 1, both compounds, ponesimod and teriflunomide, alone show moderate efficacy on the clinical course of EAE in a monophasic EAE model in rats. Ponesimod (30 mg/kg) showed a modest effect during the ramp-up phase (FIG. 1) and in reducing body weight loss (FIGS. 3 and 4). Teriflunomide alone provides partial efficacy in terms of effect on EAE score: a strong delay in the onset of the disease without an effect on the severity of the disease (Fig. 1 and 2). In combination, these two compounds combine the benefits of each other. As shown in FIG. 2, in combination, the two compounds showed synergistic efficacy on disease severity, which had no effect on either ponesimod or teriflunomide alone.

CLAIM

1. A pharmaceutical combination containing a first active ingredient, which is ponesimod, and a second active ingredient, which is selected from the group consisting of teriflunomide and leflunomide.

2. Pharmaceutical combination according to claim 1, wherein the first active ingredient is ponesimod and the second active ingredient is teriflunomide.

3. Pharmaceutical combination according to claim 1, wherein the first active ingredient is ponesimod and the second active ingredient is leflunomide.

4. Pharmaceutical combination according to any one of claims 1 to 3, wherein the first and second active ingredients are contained in the same pharmaceutical composition.

5. Pharmaceutical combination according to any one of claims 1 to 3, wherein the first and second active ingredients are contained in separate pharmaceutical compositions.

6. The use of a pharmaceutical combination according to any one of claims 1 to 5 as a medicine.

7. The use of a pharmaceutical combination according to any one of claims 1 to 5 in the prevention or treatment of a disease or disorder associated with lymphocyte-mediated activation of the immune system.

8. The use of a pharmaceutical combination according to any one of claims 1 to 5 in the treatment of multiple sclerosis.

9. The use of a pharmaceutical composition containing ponecimod and at least one therapeutically inert excipient, as a drug, and the pharmaceutical composition should be administered in combination with a second pharmaceutical composition containing teriflunomide or leflunomide and at least one therapeutically inert excipient.

10. The use of a pharmaceutical composition containing ponesimod and at least one therapeutically inert excipient in the prevention or treatment of the disease or disorder specified in paragraph 7 or 8, and the pharmaceutical composition should be administered in combination with a second pharmaceutical composition containing teriflunomide or leflunomide and at least one therapeutically inert excipient.

11. The use of a pharmaceutical composition containing teriflunomide or leflunomide and at least one therapeutically inert excipient, as a drug, and the pharmaceutical composition should be administered in combination with a second pharmaceutical composition containing ponesimod and at least one therapeutically inert excipient.

12. The use of a pharmaceutical composition containing teriflunomide or leflunomide and at least one therapeutically inert excipient in the prevention or treatment of the disease or disorder referred to in claim 7 or 8, the pharmaceutical composition being administered in combination with a second pharmaceutical composition containing ponesimod and at least one therapeutically inert excipient.

-