EA041614B1 - DIHYDROXADIAZINONES - Google Patents
DIHYDROXADIAZINONES Download PDFInfo
- Publication number
- EA041614B1 EA041614B1 EA202090448 EA041614B1 EA 041614 B1 EA041614 B1 EA 041614B1 EA 202090448 EA202090448 EA 202090448 EA 041614 B1 EA041614 B1 EA 041614B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- dihydro
- trifluoromethyl
- oxadiazin
- phenyl
- Prior art date
Links
Description
Изобретение обеспечивает дигидрооксадиазиноновые соединения общей формулы (I), как описано и определено в настоящем изобретении, способы получения указанных соединений, фармацевтические композиции и применение указанных соединений для лечения и профилактики заболеваний, в частности гиперпролиферативных заболеваний.The invention provides dihydrooxadiazinon compounds of general formula (I) as described and defined in the present invention, methods for the preparation of said compounds, pharmaceutical compositions and the use of said compounds for the treatment and prevention of diseases, in particular hyperproliferative diseases.
Уровень техникиState of the art
Более 550000 человек в Соединенных Штатах и более 8 млн человек во всем мире каждый год умирают от рака. Было показано, что новые средства, включая малые молекулы, молекулы, которые влияют на тканеспецифические условия роста, и иммуномодулирующие средства, принесли пользу группе пациентов, у которых рак имеет уникальные геномные мутации или другие характеристики. К сожалению, многие больные раком все еще остаются без эффективных терапевтических средств.More than 550,000 people in the United States and more than 8 million people worldwide die each year from cancer. New agents, including small molecules, molecules that affect tissue-specific growth conditions, and immunomodulatory agents, have been shown to benefit a group of patients whose cancer has unique genomic mutations or other characteristics. Unfortunately, many cancer patients are still without effective therapeutic agents.
Одним из подходов к выявлению новых противораковых средств является фенотипический скрининг для обнаружения новых малых молекул, демонстрирующих сильную селективность между линиями раковых клеток, с последующей прогностической хемогеномикой для выявления клеточных особенностей, связанных с ответом на лекарственное средство. В 1990-х годах Вайнштейн и его коллеги продемонстрировали, что цитотоксический профиль соединения можно использовать для идентификации клеточных характеристик, таких как профили экспрессии генов и число копий ДНК, которые коррелируют с чувствительностью к лекарственным средствам. Способность идентифицировать особенности линий раковых клеток, которые опосредуют их реакцию на малые молекулы, в последние годы сильно возросла благодаря автоматизированному высокопроизводительному тестированию на химическую чувствительность больших панелей клеточных линий в сочетании с комплексной геномной и фенотипической характеризацией клеточных линий. Фенотипические наблюдения чувствительности малых молекул могут быть связаны с моделями экспрессии или соматическими изменениями, как в случае чувствительного к трастузумабу HER2-положительного рака молочной железы или чувствительного к эрлотинибу рака легкого с мутацией EGFR.One approach to identifying new anticancer agents is phenotypic screening to detect novel small molecules showing strong selectivity between cancer cell lines, followed by predictive chemogenomics to identify cellular features associated with drug response. In the 1990s, Weinstein and colleagues demonstrated that the cytotoxic profile of a compound can be used to identify cellular characteristics such as gene expression patterns and DNA copy number that correlate with drug sensitivity. The ability to identify features of cancer cell lines that mediate their response to small molecules has greatly increased in recent years due to automated high-throughput chemical sensitivity testing of large panels of cell lines in combination with comprehensive genomic and phenotypic characterization of cell lines. Phenotypic observations of small molecule sensitivity may be related to expression patterns or somatic changes, as in trastuzumab-responsive HER2-positive breast cancer or erlotinib-responsive EGFR-mutated lung cancer.
Фенотипический скрининг выявил, что некоторые из известных в литературе соединений являются ингибиторами PDE3, которые могут быть использованы для лечения некоторых видов рака. Совместная экспрессия полинуклеотидов или полипептидов PDE3A и/или PDE3B и Schlafen 12 (SLFN12) обычно требуется для чувствительности клеток. Обнаружено, что ингибиторы PDE3A/B, которые вызывают чувствительность к лекарственному средству, стабилизируют образование комплекса между PDE3A или PDE3B и SLFN12. Ингибиторы PDE3A/B, которые не вызывают чувствительность клеток, обычно не стабилизируют PDE3A- или PDE3B-SLFN12 комплекс.Phenotypic screening has revealed that some of the compounds known in the literature are PDE3 inhibitors, which can be used to treat certain types of cancer. Co-expression of PDE3A and/or PDE3B and Schlafen 12 (SLFN12) polynucleotides or polypeptides is usually required for cell sensitivity. PDE3A/B inhibitors that cause drug sensitivity have been found to stabilize complex formation between PDE3A or PDE3B and SLFN12. PDE3A/B inhibitors that do not sensitize cells usually do not stabilize the PDE3A- or PDE3B-SLFN12 complex.
Несколько ингибиторов PDE-3, такие как милринон, цилостазол и левосимендан, были одобрены для клинического лечения сердечно-сосудистых заболеваний или тромбоцитемии (анагрелид), но не для индикации рака. В последнем обзоре ингибиторов PDE (Nature Reviews Drug Discovery 13, 290-314 (2014)) едва упоминается рак. Из WO 2014/164704, WO2017/027854 и WO2017/134231 известны некоторые ингибиторы PDE3.Several PDE-3 inhibitors, such as milrinone, cilostazol, and levosimendan, have been approved for the clinical treatment of cardiovascular disease or thrombocythemia (anagrelide), but not for cancer indication. The latest review of PDE inhibitors (Nature Reviews Drug Discovery 13, 290-314 (2014)) barely mentions cancer. Several PDE3 inhibitors are known from WO 2014/164704, WO2017/027854 and WO2017/134231.
В частности, нежелательные эффекты ингибиторов PDE-3, связанные с действием на сердце (Movsesian & Kukreja, SH Francis et al. (Eds.), Phosphodiesterases as Dargets, Handbook of Experimental Pharmacology 204, 2011; p 237ff) могут ограничивать их терапевтическое применение, когда средства, ингибирующие PDE3, используются на краткосрочной и/или долгосрочной основе, например, у больных раком, и необходимо подходящее терапевтическое окно.In particular, adverse cardiac effects of PDE-3 inhibitors (Movsesian & Kukreja, SH Francis et al. (Eds.), Phosphodiesterases as Dargets, Handbook of Experimental Pharmacology 204, 2011; p 237ff) may limit their therapeutic use. when PDE3 inhibitory agents are used on a short and/or long term basis, such as in cancer patients, and a suitable therapeutic window is needed.
Известны некоторые дигидрооксидиазиноны, однако, в уровне техники не описаны дигидрооксадиазиноновые соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, как описано и определено в настоящем документе.Some dihydrooxydiazinones are known, however, dihydrooxadiazinones compounds of general formula (I) according to the present invention are not described in the prior art as described and defined herein.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Авторами настоящего изобретения обнаружено, и это составляет, по меньшей мере частично, первую основу настоящего изобретения, что соединения по настоящему изобретению обладают удивительными и преимущественными свойствами.The present inventors have found, and this forms at least in part the first basis of the present invention, that the compounds of the present invention have surprising and advantageous properties.
В частности, неожиданно было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению ингибируют пролиферацию опухолевых клеток со значениями IC50<100 нМ, например, в клетках HeLa. Кроме того, соединения требуют более высоких концентраций для ингибирования PDE3A и/или PDE3B, где значения IC50 для ферментативного ингибирования PDE3A и/или PDE3B могут быть > в 2,5 раза выше, чем значения IC50 для пролиферации опухолевых клеток. Не желая ограничиваться какой-либо теорией, это различие в ингибирующих свойствах может быть связано с индукцией комплекса PDE3ASLFN12 и/или улучшенными фармакокинетическими параметрами in vitro или in vivo и/или улучшенными физико-химическими свойствами и/или улучшенными фармакологическими свойствами безопасности. Благодаря этим предпочтительным свойствам соединения, описанные в настоящем документе, могут поэтому использоваться для лечения или профилактики гиперпролиферативных заболеваний, таких как раковые заболевания.In particular, it has surprisingly been found that the compounds of the present invention inhibit the proliferation of tumor cells with IC 50 values <100 nM, for example in HeLa cells. In addition, the compounds require higher concentrations to inhibit PDE3A and/or PDE3B, where IC 50 values for enzymatic inhibition of PDE3A and/or PDE3B can be >2.5 times higher than IC 50 values for tumor cell proliferation. Without wishing to be bound by any theory, this difference in inhibitory properties may be due to induction of the PDE3ASLFN12 complex and/or improved in vitro or in vivo pharmacokinetic parameters and/or improved physicochemical properties and/or improved safety pharmacological properties. Because of these preferred properties, the compounds described herein can therefore be used in the treatment or prevention of hyperproliferative diseases such as cancers.
Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), которые модулируют образование PDE3A- и/или PDE3B-SLFN12 комплекса, способы их получения, фармацевтическую композицию и ее применение и способы лечения или профилактики заболеваний, в частности гиперпролиферативных за- 1 041614 болеваний, более конкретно раковых заболеваний. Эти и другие признаки настоящего изобретения изложены в настоящем документе.The present invention provides compounds of formula (I) which modulate the formation of a PDE3A- and/or PDE3B-SLFN12 complex, methods for their preparation, a pharmaceutical composition and its use, and methods for the treatment or prevention of diseases, in particular hyperproliferative diseases, more specifically cancer. diseases. These and other features of the present invention are set forth herein.
В соответствии с первым объектом настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I)In accordance with the first object, the present invention provides compounds of formula (I)
формула (I) где R1 выбран из атома водорода, атома галогена, цианогруппы, C1-С3-алкильной группы, С1-С3галоалкильной группы, C1-С3-галоалкоксигруппы;formula (I) wherein R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 haloalkoxy group;
R2 выбран из атома водорода и атома галогена;R 2 is selected from a hydrogen atom and a halogen atom;
R3 выбран изR 3 is selected from
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из гидроксигруппы, C1-С4-алкоксигруппы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы,a C1- C6 alkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from hydroxy, C1 - C4 alkoxy, and a 3-7 membered heterocycloalkyl group,
С2-С6-алкенильной группы, которая необязательно замещена С1-С4-алкоксигруппой,C 2 -C 6 -alkenyl group, which is optionally substituted with C 1 -C 4 -alkoxy group,
С3-С9-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 3 -C 9 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
С5-С9-циклоалкенильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,a C5-C9 cycloalkenyl group which is optionally substituted with a hydroxy group,
3-9-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О-, -S-, -S(O)-, S(O)2 и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно дополнительно содержит мостиковую группу, выбранную из -О-, -NR9-, -СН2-, -СН2-СН2-, -О-СН2-, -СН2-О-, -NR9-CH2- и -CH2-NR9-;3-9 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms independently selected from -O-, -S-, -S(O)-, S(O) 2 and -NR 9 -, and the specified heterocycloalkyl group optionally additionally contains a bridging group selected from -O-, -NR 9 -, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NR9-CH2- and -CH2-NR 9 -;
и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;and said heterocycloalkyl group is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
оксо (=O) группы;oxo (=O) groups;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
C1-С3-галоалкильной группы;C 1 -C 3 haloalkyl group;
СгС3 -алкоксигруппы;C g C 3 alkoxy groups;
C1-С3-галоалкоксигруппы;C 1 -C 3 haloalkoxy groups;
C(O)NR5R6 группы, иC(O)NR5R 6 groups, and
NR5R6 группы,NR5R 6 groups,
5-9-членной гетероциклоалкильной группы, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=O), С1-С3-алкильной группы, -C(O)R5R6 группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C1С3-алкильной группы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппой, СгС3-галоалкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, цианогруппы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы, гидроксигруппы, и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;5-9 membered heterocycloalkyl group which is partially unsaturated and optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from oxo group (=O), C1-C 3 -alkyl group, -C(O)R5R 6 group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C 1 C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, C 1 -C 3 -alkoxy group, C g C 3 -haloalkoxy group and NR 5 R 6 group, mono - or bicyclic heteroaryl group, which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, C 1 -C 3 - an alkyl group, a cyano group, a C1- C3 haloalkyl group, a C1- C3 alkoxy group, a hydroxy group, and an NR5R6 group, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
R4 выбран из атома водорода и С1-С3-алкильной группы;R 4 is selected from a hydrogen atom and a C1- C3 alkyl group;
R5/R6 независимо выбран из атома водорода, С1-С6-алкильной группы, -С1-С5-алкилен-О-С1-С5алкильной группы, -С1-С5-алкилен-S-С1-С5-алкильной группы, С3-С6-циклоалкильной группы и С3-С5гетероциклоалкильной группы;R5/ R6 is independently selected from a hydrogen atom, a C1- C6 alkyl group, -C1 - C5 alkylene- OC1 - C5 alkyl group, -C1- C5 alkylene-S- C1 -C 5 -alkyl group, C 3 -C 6 -cycloalkyl group and C 3 -C 5 heterocycloalkyl group;
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, C(O)NR5R6 группы, NR5R6 группы,C1- C6 alkyl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and said substituent is independently selected from halogen atom, cyano group, hydroxy group, C(O)NR5R 6 group, NR5R 6 group,
С1-С3-алкоксигруппы,C1-C 3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из С1-С3-алкильной группы, оксо (=O) группы, гидрокси- 2 041614 группы и C1-С3-гидроксиалкильной группы;C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C 1 -C 3 -alkyl group, oxo (=O) group, hydroxy - 2 041614 group and C 1 -C 3 - a hydroxyalkyl group;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, которая сама по себе необязательно замещена CrQалкильной группой или оксо (=O) группой, гетероарильной группы, которая сама по себе необязательно замещена C1-С3-алкильной группой;a 3-7 membered heterocycloalkyl group which itself is optionally substituted with a CrQ alkyl group or an oxo (=O) group, a heteroaryl group which itself is optionally substituted with a C 1 -C 3 alkyl group;
-С1-С5-алкилен-О-С 1 -С5-алкильной группы,-C 1 -C 5 -alkylene-O-C 1 -C 5 -alkyl group,
-С1-С5-алкилен-S-С 1 -С5 -алкильной группы,-C 1 -C 5 -alkylene-S-C 1 -C 5 -alkyl group,
-С1-С5-алкилен-NR5 -С1-С5-алкильной группы,-C 1 -C 5 -alkylene-NR 5 -C 1 -C 5 -alkyl group,
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, иC 3 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group, and
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из C1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы,a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C 1 -C 3 alkyl group and a hydroxy group,
R9 представляет собой атом водорода или C1-С3-алкильную группу или связь;R 9 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group or bond;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
Соединения подходят для лечения пациента, страдающего от рака, который чувствителен к лечению модулятором фосфодиэстеразы 3А/В (PDE3A/B), посредством обнаружения совместной экспрессии мРНК, полинуклеотидов или полипептидов PDE3A и/или PDE3B и Schlafen 12 (SLFN12) и/или SLFN12L и/или отсутствия снижения экспрессии мРНК, полинуклеотидов или полипептидов CREB3L1, в раковых клетках, полученных у таких пациентов.The compounds are suitable for the treatment of a patient suffering from cancer who is responsive to treatment with a phosphodiesterase 3A/B (PDE3A/B) modulator by detecting co-expression of mRNA, polynucleotides or polypeptides of PDE3A and/or PDE3B and Schlafen 12 (SLFN12) and/or SLFN12L and /or the absence of a decrease in the expression of CREB3L1 mRNA, polynucleotides or polypeptides in cancer cells obtained from such patients.
ОпределенияDefinitions
Если иного не указано, все технические и научные термины, используемые в настоящем изобретении, имеют значение, обычно понимаемое специалистом в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Следующие ссылки предоставляют специалисту в данной области техники общее определение многих терминов, используемых в настоящем изобретении: Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); and Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). Как используется здесь, следующие термины имеют значения, приписываемые им ниже, если не указано иное.Unless otherwise indicated, all technical and scientific terms used in the present invention have the meaning generally understood by a person skilled in the art to which the present invention pertains. The following references provide the person skilled in the art with a general definition of many of the terms used in the present invention: Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); and Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). As used herein, the following terms have the meanings assigned to them below, unless otherwise indicated.
Представленные структуры включают все возможные вращения вокруг связей.The presented structures include all possible rotations around bonds.
Термин замещенный означает, что один или более атомов водорода при обозначенном атоме или группе замещены заместителем, выбранным из указанной группы, при условии, что нормальная валентность обозначенного атома в существующих условиях не будет превышена. Допускаются комбинации заместителей и/или переменных.The term "substituted" means that one or more hydrogen atoms on the designated atom or group are replaced by a substituent selected from the specified group, provided that the normal valence of the designated atom under existing conditions is not exceeded. Combinations of substituents and/or variables are allowed.
Термин необязательно замещенный означает, что количество заместителей может быть равным или отличным от нуля. Если не указано иное, возможно, что необязательно замещенные группы замещены таким большим количеством необязательных заместителей, которые могут быть присоединены путем замещения атома водорода атомом, не являющимся водородом, при любой доступном атоме углерода или атоме азота. Как правило, число необязательных заместителей, если они присутствуют, может быть 1, 2, 3, в частности 1 или 2.The term optionally substituted means that the number of substituents may be equal to or other than zero. Unless otherwise indicated, it is possible that optionally substituted groups are substituted with as many optional substituents as may be attached by replacing a hydrogen atom with a non-hydrogen atom at any available carbon or nitrogen atom. Typically, the number of optional substituents, if present, may be 1, 2, 3, in particular 1 or 2.
Как применено в описании настоящего изобретения, термин один или более, например, в определении заместителей соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, означает 1, 2, 3, 4 или 5, особенно 1, 2, 3 или 4, более конкретно 1, 2 или 3, еще более конкретно 1 или 2.As used in the description of the present invention, the term one or more, for example, in the definition of substituents of compounds of general formula (I) according to the present invention, means 1, 2, 3, 4 or 5, especially 1, 2, 3 or 4, more specifically 1 , 2 or 3, even more specifically 1 or 2.
Как применяется в описании настоящего изобретения, оксо-заместитель представляет собой атом кислорода, который связан с атомом углерода или атомом серы через двойную связь.As used herein, an oxo substituent is an oxygen atom that is bonded to a carbon atom or a sulfur atom via a double bond.
Термин заместитель в кольце означает заместитель, присоединенный к ароматическому или неароматическому кольцу, который замещает доступный атом атома в кольце.The term ring substituent means a substituent attached to an aromatic or non-aromatic ring that replaces an available atom of an atom in the ring.
Если сложный заместитель состоит из более чем одной части, например, (С1-С4-алкил)-О-(С1-С4алкил)-, дефис в начале или в конце такого сложного заместителя указывает точку присоединения указанного сложного заместителя к остальной части молекулы. Если сложный заместитель замещен, указанный заместитель может быть связан с любым подходящим атомом углерода сложного заместителя.If a complex substituent consists of more than one part, for example, (C 1 -C 4 -alkyl)-O-(C 1 -C 4 alkyl)-, a hyphen at the beginning or end of such a complex substituent indicates the point of attachment of the specified complex substituent to the rest of the molecule. If a compound substituent is substituted, said substituent may be bonded to any suitable carbon atom of the compound substituent.
Если кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно один или более гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода или атом серы, например, замещено заместителем, возможно, указанный заместитель может быть связан в любом подходящем положении указанного кольца, с подходящим атомом углерода и/или подходящим гетероатомом.If a ring containing carbon atoms and optionally one or more heteroatoms such as a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, for example, is substituted with a substituent, optionally said substituent may be bonded at any suitable position of said ring, to a suitable carbon atom and/or suitable heteroatom.
Термин содержащий при использовании в описании настоящего изобретения включает состоящий из.The term containing when used in the description of the present invention includes consisting of.
Если в описании настоящего изобретения любой признак сопровождается как указано в описании настоящего изобретения, это означает, что он может упоминаться в любом месте в описании настоящего изобретения.If in the description of the present invention any feature is accompanied as indicated in the description of the present invention, this means that it can be mentioned anywhere in the description of the present invention.
Термины, упомянутые в описании настоящего изобретения, имеют следующие значения.The terms used in the description of the present invention have the following meanings.
Термин атом галогена означает атом фтора, хлора, брома или иода, в частности атом фтора, хлора или брома.The term halogen atom means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, in particular a fluorine, chlorine or bromine atom.
Термин C1-С6-алкила означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную угле- 3 041614 водородную группу, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, например, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, втор-бутильную, изобутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, 2-метилбутильную, 1-метилбутильную, 1-этилпропильную, 1,2-диметилпропильную, неопентильную, 1,1-диметилпропильную, гексильную, 1-метилпентильную, 2-метилпентильную, 3метилпентильную, 4-метилпентильную, 1-этилбутильную, 2-этилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 2,2диметилбутильную, 3,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную или 1,3диметилбутильную группу, или их изомер. В частности, указанная группа имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода (С1-С4-алкил), например, метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, вторбутильная, изобутильная или трет-бутильная группа, более конкретно 1, 2 или 3 атома углерода (C1-G3алкил), например, метильная, этильная, н-пропильная или изопропильная группа.The term C 1 -C 6 -alkyl means a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon group having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3methylpentyl, 4-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl or 1,3dimethylbutyl groups, or an isomer thereof . In particular, said group has 1, 2, 3 or 4 carbon atoms (C 1 -C 4 -alkyl), for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl or tert-butyl group, more specifically 1, 2 or 3 carbon atoms (C1-G3 alkyl), for example a methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl group.
Термин алкилен происходит от термина алкил, представляя собой бивалентную составляющую, названную, посредством добавления ен к термину алкил, например, метил становится метиленом, означая -СН2- составляющую, посредством чего открытые связи разветвленных компонентов расположены на соответствующих концах самой длинной цепи.The term alkylene is derived from the term alkyl, being a bivalent moiety, named by adding ene to the term alkyl, e.g., methyl becomes methylene, meaning a -CH 2 moiety, whereby the open bonds of the branched components are located at the respective ends of the longest chain.
Термин C1-С6-галоалкил означает линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную углеводородную группу, в которой термин C1-С6-алкил имеет значение, как определено выше, и в которой один или более атомов водорода замещены, независимо или различно, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой атом фтора. Указанная C1-С6-галоалкильная группа представляет собой, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил или 1,3-дифторпропан-2-ил, более конкретно трифторметил или трифторметил.The term C 1 -C 6 -haloalkyl means a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon group, in which the term C 1 -C 6 -alkyl has the meaning as defined above, and in which one or more hydrogen atoms are substituted, independently or differently, a halogen atom. In particular, said halogen atom is a fluorine atom. Said C 1 -C 6 haloalkyl group is, for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl or 1, 3-difluoropropan-2-yl, more specifically trifluoromethyl or trifluoromethyl.
Термин C1-С6-алкокси означает линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную группу формулы (С1-С6-алкил)-О-, в которой термин C1-С6-алкил имеет значение, как определено выше, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси, третбутокси, пентилокси, изопентилокси или н-гексилокси группу, или ее изомер.The term C 1 -C 6 -alkoxy means a linear or branched, saturated, monovalent group of the formula (C 1 -C 6 -alkyl)-O-, in which the term C 1 -C 6 -alkyl has the meaning as defined above, for example, methoxy , ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy or n-hexyloxy group, or an isomer thereof.
Термин C1-С6-галоалкокси означает линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную C1-С6-алкоксигруппу, как определено выше, в которой один или более атомов водорода замещены, независимо или различно, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой атом фтора. Указанная C1-С6-галоалкоксигруппа представляет собой, например, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси или пентафторэтокси.The term C 1 -C 6 -haloalkoxy means a linear or branched, saturated, monovalent C 1 -C 6 -alkoxy group, as defined above, in which one or more hydrogen atoms are replaced, independently or differently, by a halogen atom. In particular, said halogen atom is a fluorine atom. Said C 1 -C 6 haloalkoxy group is, for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or pentafluoroethoxy.
Термин С2-С6-алкенил означает линейную или разветвленную, моновалентную углеводородную группу, которая содержит одну или две двойные связи, и которая имеет 2, 3, 4, 5 или 6 атома углерода, в частности 2 или 4 атома углерода (С2-С4-алкенил), понятно, что в случае, в котором указанная алкенильная группа содержит более одной двойной связи, тогда возможно, что каждая двойная связь отделена одна от другой или конъюгирована друг с другом. Указанная алкенильная группа представляет собой, например, этинильную (или винильную), проп-2-ен-1-ильную (или аллильную), проп-1-ен-1-ильную, бут-3-енильную, бут-2-енильную, бут-1-енильную, пент-4-енильную, пент-3-енильную, пент-2енильную, пент-1-енильную, гекс-5-енильную, гекс-4-енильную, гекс-3-енильную, гекс-2-енильную, гекс-1-енильную, проп-1-ен-2-ильную (или изопропенильную), 2-метилпроп-2-енильную, 1-метилпроп2-енильную, 2-метилпроп-1-енильную, 1-метилпроп-1-енильную, 3-метилбут-3-енильную, 2-метилбут-3енильную, 1-метилбут-3-енильную, 3-метилбут-2-енильную, 2-метилбут-2-енильную, 1-метилбут-2енильную, 3-метилбут-1-енильную, 2-метилбут-1-енильную, 1-метилбут-1-енильную, 1,1-диметилпроп2-енильную, 1-этилпроп-1-енильную, 1-пропилвинильную, 1-изопропилвинильную, 4-метилпент-4енильную, 3-метилпент-4-енильную, 2-метилпент-4-енильную, 1-метилпент-4-енильную, 4-метилпент-3енильную, 3-метилпент-3-енильную, 2-метилпент-3-енильную, 1-метилпент-3-енильную, 4-метилпент-2енильную, 3-метилпент-2-енильную, 2-метилпент-2-енильную, 1-метилпент-2-енильную, 4-метилпент-1енильную, 3-метилпент-1-енильную, 2-метилпент-1-енильную, 1 -метилпент-1-енильную, 3-этилбут-3енильную, 2-этилбут-3-енильную, 1-этилбут-3-енильную, 3-этилбут-2-енильную, 2-этилбут-2-енильную, 1-этилбут-2-енильную, 3-этилбут-1-енильную, 2-этилбут-1-енильную, 1-этилбут-1-енильную, 2пропилпроп-2-енильную, 1-пропилпроп-2-енильную, 2-изопропилпроп-2-енильную, 1-изопропилпроп-2енильную, 2-пропилпроп-1-енильную, 1-пропилпроп-1-енильную, 2-изопропилпроп-1-енильную, 1изопропилпроп-1-енильную, 3,3-диметилпроп-1-енильную, 1-(1,1-диметилэтил)этенильную, бута-1,3диенильную, пента-1,4-диенильную или гекса-1,5-диенильную группу. В частности, указанная группа представляет собой винильную или аллильную, пропенильную-, изопропенильную-, бутенильную-, или изобутенильную группу.The term C 2 -C 6 -alkenyl means a linear or branched, monovalent hydrocarbon group which contains one or two double bonds and which has 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, in particular 2 or 4 carbon atoms (C 2 -C 4 -alkenyl), it is clear that in the case in which the specified alkenyl group contains more than one double bond, then it is possible that each double bond is separated from one another or conjugated with each other. Said alkenyl group is, for example, ethynyl (or vinyl), prop-2-en-1-yl (or allyl), prop-1-en-1-yl, but-3-enyl, but-2-enyl, but-1-enyl, pent-4-enyl, pent-3-enyl, pent-2-enyl, pent-1-enyl, hex-5-enyl, hex-4-enyl, hex-3-enyl, hex-2- enyl, hex-1-enyl, prop-1-en-2-yl (or isopropenyl), 2-methylprop-2-enyl, 1-methylprop2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, 1-methylprop-1- enyl, 3-methylbut-3-enyl, 2-methylbut-3enyl, 1-methylbut-3-enyl, 3-methylbut-2-enyl, 2-methylbut-2-enyl, 1-methylbut-2enyl, 3-methylbut- 1-enyl, 2-methylbut-1-enyl, 1-methylbut-1-enyl, 1,1-dimethylprop2-enyl, 1-ethylprop-1-enyl, 1-propylvinyl, 1-isopropylvinyl, 4-methylpent-4enyl, 3-methylpent-4-enyl, 2-methylpent-4-enyl, 1-methylpent-4-enyl, 4-methylpent-3-enyl, 3-methylpent-3-enyl, 2-methylpent-3-enyl, 1-methylpent- 3-enyl, 4-methylpent-2enyl, 3-methylpent -2-enyl, 2-methylpent-2-enyl, 1-methylpent-2-enyl, 4-methylpent-1-enyl, 3-methylpent-1-enyl, 2-methylpent-1-enyl, 1-methylpent-1-enyl , 3-ethylbut-3enyl, 2-ethylbut-3-enyl, 1-ethylbut-3-enyl, 3-ethylbut-2-enyl, 2-ethylbut-2-enyl, 1-ethylbut-2-enyl, 3-ethylbut -1-enyl, 2-ethylbut-1-enyl, 1-ethylbut-1-enyl, 2-propylprop-2-enyl, 1-propylprop-2-enyl, 2-isopropylprop-2-enyl, 1-isopropylprop-2-enyl, 2 -propylprop-1-enyl, 1-propylprop-1-enyl, 2-isopropylprop-1-enyl, 1isopropylprop-1-enyl, 3,3-dimethylprop-1-enyl, 1-(1,1-dimethylethyl)ethenyl, buta-1,3-dienyl, penta-1,4-dienyl or hexa-1,5-dienyl group. In particular, said group is a vinyl or allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, or isobutenyl group.
Термин С2-С6-алкинил означает линейную или разветвленную, моновалентную углеводородную группу, которая содержит одну тройную связь, и которая содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атома углерода, в частности 2 или 3 атома углерода (С2-С3-алкинил). Указанная С2-С6-алкинильная группа представляет собой, например, этинильную, проп-1-инильную, проп-2-инильную (или пропаргильную), бут-1инильную, бут-2-инильную, бут-3-инильную, пент-1-инильную, пент-2-инильную, пент-3-инильную, пент-4-инильную, гекс-1-инильную, гекс-2-инильную, гекс-3-инильную, гекс-4-инильную, гекс-5инильную, 1-метилпроп-2-инильную, 2-метилбут-3-инильную, 1-метилбут-3-инильную, 1-метилбут-2The term C 2 -C 6 alkynyl means a linear or branched, monovalent hydrocarbon group which contains one triple bond and which contains 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, in particular 2 or 3 carbon atoms (C 2 -C 3 -alkynyl). Said C 2 -C 6 alkynyl group is, for example, ethynyl, prop-1-ynyl, prop-2-ynyl (or propargyl), but-1-ynyl, but-2-ynyl, but-3-ynyl, pent- 1-ynyl, pent-2-ynyl, pent-3-ynyl, pent-4-ynyl, hex-1-ynyl, hex-2-ynyl, hex-3-ynyl, hex-4-ynyl, hex-5ynyl, 1-methylprop-2-ynyl, 2-methylbut-3-ynyl, 1-methylbut-3-ynyl, 1-methylbut-2
- 4 041614 инильную, 3-метилбут-1-инильную, 1-этилпроп-2-инильную, 3-метилпент-4-инильную, 2-метилпент-4инильную, 1-метилпент-4-инильную, 2-метилпент-3-инильную, 1-метилпент-3-инильную, 4-метилпент2-инильную, 1-метилпент-2-инильную, 4-метилпент-1-инильную, 3-метилпент-1-инильную, 2-этилбут-3инильную, 1-этилбут-3-инильную, 1-этилбут-2-инильную, 1-пропилпроп-2-инильную, 1-изопропилпроп2-инильную, 2,2-диметилбут-3-инильную, 1,1-диметилбут-3-инильную, 1,1-диметилбут-2-инильную или 3,3-диметилбут-1-инильную группу. В частности, указанная алкинильная группа представляет собой этинил, проп-1-инил или проп-2-инил.- 4 041614 inyl, 3-methylbut-1-ynyl, 1-ethylprop-2-ynyl, 3-methylpent-4-ynyl, 2-methylpent-4-ynyl, 1-methylpent-4-ynyl, 2-methylpent-3-ynyl , 1-methylpent-3-ynyl, 4-methylpent2-ynyl, 1-methylpent-2-ynyl, 4-methylpent-1-ynyl, 3-methylpent-1-ynyl, 2-ethylbut-3-ynyl, 1-ethylbut-3 -ynyl, 1-ethylbut-2-ynyl, 1-propylprop-2-ynyl, 1-isopropylprop2-ynyl, 2,2-dimethylbut-3-ynyl, 1,1-dimethylbut-3-ynyl, 1,1-dimethylbut -2-ynyl or 3,3-dimethylbut-1-ynyl group. In particular, said alkynyl group is ethynyl, prop-1-ynyl or prop-2-ynyl.
Термин С3-С9-циклоалкил означает насыщенное, моновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атома углерода. Указанная С3-С8-циклоалкильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, например, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную или циклооктильную группу, оно также включает сопряженные-, мостиковые- и спиро-циклоалкильные кольцевые системы, как например, бициклическое углеводородное кольцо, например, бицикло[4.2.0]октальные, бицикло[2.2.1]гептильные или октагидропенталенильные, а также спироциклоалкильные системы, как определено ниже.The term C 3 -C 9 cycloalkyl means a saturated, monovalent, mono- or bicyclic hydrocarbon ring which contains 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms. Said C 3 -C 8 -cycloalkyl group is, for example, a monocyclic hydrocarbon ring, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl group, it also includes conjugated, bridged and spiro-cycloalkyl ring systems, such as for example , bicyclic hydrocarbon ring, for example, bicyclo[4.2.0]octal, bicyclo[2.2.1]heptyl or octahydropentalenyl, as well as spirocycloalkyl systems, as defined below.
Термин спироциклоалкил означает насыщенную, моновалентную бициклическую углеводородную группу, в которой два кольца делят один общий кольцевой атом углерода, и где указанная бициклическая углеводородная группа содержит 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода, причем возможно указанная спироциклоалкильная группа присоединена к остатку молекулы через любой один из атомов углерода, за исключением спиро атома углерода. Указанная спироциклоалкильная группа представляет собой, например, спиро[2.2]пентил, спиро[2.3]гексил, спиро[2.4]гептил, спиро[2.5]октил, спиро[2.6]нонил, спиро[3.3]гептил, спиро[3.4]октил, спиро[3.5]нонил, спиро[3.6]децил, спиро[4.4]нонил, спиро[4.5]децил, спиро[4.6]ундецил или спиро[5.5]ундецил.The term spirocycloalkyl means a saturated, monovalent bicyclic hydrocarbon group in which the two rings share one common ring carbon atom and where said bicyclic hydrocarbon group contains 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms, optionally said spirocycloalkyl group is attached to the remainder of the molecule via any one of the carbon atoms, with the exception of the spiro carbon atom. Said spirocycloalkyl group is, for example, spiro[2.2]pentyl, spiro[2.3]hexyl, spiro[2.4]heptyl, spiro[2.5]octyl, spiro[2.6]nonyl, spiro[3.3]heptyl, spiro[3.4]octyl, spiro[3.5]nonyl, spiro[3.6]decyl, spiro[4.4]nonyl, spiro[4.5]decyl, spiro[4.6]undecyl or spiro[5.5]undecyl.
Термин С5-С6-циклоалкенил означает полученную циклопентенильную группу, циклогексенильную группу, циклопентадиенильную группу, циклогексадиенильную группу.The term C 5 -C 6 -cycloalkenyl means the resulting cyclopentenyl group, cyclohexenyl group, cyclopentadienyl group, cyclohexadienyl group.
Термин С4-С9-циклоалкенил означает моновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода и одну двойную связь. В частности, указанное кольцо содержит 4, 5 или 6 атомов углерода (С4-С6-циклоалкенил). Указанная С4-С8циклоалкенильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, например, циклобутенильную, циклопентенильную, циклогексенильную, циклогептенильную или циклооктенильную группу, или мостиковую кольцевую систему, а также бициклическое углеводородное кольцо, например, бицикло[2.2.1]гепт2-енил или бицикло[2.2.2]окт2-енил, бицикло[3.1.0]гекс-2-енил.The term C 4 -C 9 -cycloalkenyl means a monovalent, mono - or bicyclic hydrocarbon ring, which contains 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms and one double bond. In particular, said ring contains 4, 5 or 6 carbon atoms (C 4 -C 6 -cycloalkenyl). Said C 4 -C 8 cycloalkenyl group is, for example, a monocyclic hydrocarbon ring, such as a cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl or cyclooctenyl group, or a bridged ring system, as well as a bicyclic hydrocarbon ring, such as bicyclo[2.2.1]hept2 -enyl or bicyclo[2.2.2]oct2-enyl, bicyclo[3.1.0]hex-2-enyl.
Термины 3-9-членный гетероциклоалкил и 3-6-членный гетероциклоалкил означают насыщенный гетероцикл с 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 кольцевыми атомами в общем, соответственно 3, 4, 5 или 6 кольцевыми атомами в общем, который содержит один или два одинаковых или различных гетероатома в кольце, выбранных из ряда N, О и S, причем указанные гетероциклоалкильные группы присоединены к остальной части молекулы через любой из атомов углерода или гетероатомов. Он также включает бициклические кольцевые системы, которые являются либо конденсированными, либо мостиковыми, либо спиросистемами, как определено ниже. Он также включает соединения формулы (I), имеющие потенциально группу NR7R8, где N-атом принадлежит кольцу, которое образовано соединением R7 и R8, образующими неароматическое кольцо, включая N-атом, с которым они связаны. Термин гетероциклоалкан, как используется в настоящем документе, относится к соединению, состоящему из гетероциклоалкильной группы, как определено в настоящем документе, и атома водорода, с которым указанная гетероциклоалкильная группа связана ее одной валентностью.The terms 3-9 membered heterocycloalkyl and 3-6 membered heterocycloalkyl mean a saturated heterocycle with 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 ring atoms in total, respectively 3, 4, 5 or 6 ring atoms in total, which contains one or two identical or different heteroatoms in the ring, selected from the series N, O and S, and these heterocycloalkyl groups are attached to the rest of the molecule through any of the carbon atoms or heteroatoms. It also includes bicyclic ring systems that are either fused, bridged, or spiro systems, as defined below. It also includes compounds of formula (I) having a potential group NR7R 8 where the N-atom belongs to the ring formed by the compound R 7 and R 8 forming a non-aromatic ring, including the N-atom to which they are associated. The term heterocycloalkane as used herein refers to a compound consisting of a heterocycloalkyl group as defined herein and a hydrogen atom to which said heterocycloalkyl group is bonded by its one valence.
Указанная гетероциклоалкильная группа, без ограничения, может представлять собой 3- или 4членное кольцо, такое как азациклопропил, оксациклопропил, азетидинил, оксетанил или тиетанил, например; или 5-членное кольцо, такое как тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланил, тиоланил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, 1,1-диоксидотиоланил, 1,2-оксазолидинил, 1,3-оксазолидинил или 1,3тиазолидинил, например; или 6-членное кольцо, такое как тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил или 1,2-оксазинанил, или сопряженную систему, такую как азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, например.Said heterocycloalkyl group may, without limitation, be a 3- or 4-membered ring such as azacyclopropyl, oxacyclopropyl, azetidinyl, oxetanyl or thietanyl, for example; or a 5-membered ring such as tetrahydrofuranyl, 1,3-dioxolanyl, thiolanyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 1,1-dioxidothiolanyl, 1,2-oxazolidinyl, 1,3-oxazolidinyl or 1,3thiazolidinyl, for example; or a 6-membered ring such as tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, 1,3-dioxanyl, 1,4-dioxanyl or 1,2-oxazinanyl, or a conjugated system such as azabicyclo[3.1. 0]hexan-3-yl, for example.
В частности, 4-6-членный гетероциклоалкил означает 4-6-членный гетероциклоалкил, как определено выше, содержащий один кольцевой атом азота или атом кислорода или атом серы, и если он содержит атом азота, он может дополнительно содержать еще один кольцевой гетероатом из ряда: N, О, S. Более конкретно, 5- или 6-членный гетероциклоалкил означает моноциклический, насыщенный гетероцикл с 5 или 6 кольцевыми атомами в общей сложности, содержащий один атом азота в кольце и, необязательно, еще один гетероатом в кольце из ряда: N, О. Указанная гетероциклоалкильная группа присоединяется к остальной части молекулы через любой атом углерода или, где это применимо, через любой атом азота. Они оба могут включать бициклические кольцевые системы, как указано выше.In particular, 4-6 membered heterocycloalkyl means 4-6 membered heterocycloalkyl as defined above, containing one ring nitrogen atom or an oxygen atom or a sulfur atom, and if it contains a nitrogen atom, it may additionally contain another ring heteroatom from the series : N, O, S. More specifically, 5- or 6-membered heterocycloalkyl means a monocyclic, saturated heterocycle with 5 or 6 ring atoms in total, containing one nitrogen atom in the ring and, optionally, one more heteroatom in the ring from the series: N, O. Said heterocycloalkyl group is attached to the rest of the molecule through any carbon atom or, where applicable, through any nitrogen atom. They can both include bicyclic ring systems as discussed above.
Термин частично ненасыщенный 3-9-членной гетероциклоалкил означает моноциклический ненасыщенный неароматический гетероцикл с 5, 6, 7, 8 или 9 кольцевыми атомами, который содержит одну или две двойные связи и один или два одинаковых или разных кольцевых гетероатома из ряда: N, О, S;The term partially unsaturated 3-9 membered heterocycloalkyl means a monocyclic unsaturated non-aromatic heterocycle with 5, 6, 7, 8 or 9 ring atoms, which contains one or two double bonds and one or two identical or different ring heteroatoms from the series: N, O, S;
- 5 041614 возможно, что указанные частично ненасыщенные гетероциклоалкильные группы присоединяются к остальной части молекулы через любой атом из атомов углерода или, если он присутствует, атом азота. Термин частично ненасыщенный гетероциклоалкан, как применяется в настоящем документе, относится к соединению, состоящему из частично ненасыщенной гетероциклоалкильной группы, как определено в настоящем документе, и атома водорода, с которым указанная частично ненасыщенная гетероциклоалкильная группа связана ее одной валентностью.- 5 041614 it is possible that these partially unsaturated heterocycloalkyl groups are attached to the rest of the molecule through any carbon atom or, if present, a nitrogen atom. The term partially unsaturated heterocycloalkane as used herein refers to a compound consisting of a partially unsaturated heterocycloalkyl group as defined herein and a hydrogen atom to which said partially unsaturated heterocycloalkyl group is bonded by its one valence.
Указанная частично ненасыщенная гетероциклоалкильная группа представляет собой, например, 4H-пиранил, 2H-пиранил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил, 5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил, тетрагидропиридинил, например, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил, дигидропиридинил, например, 1,6-дигидропиридинил, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, 2,5-дигидро-Ш-пирролил, [1,3]диоксолил, 4H-[1,3,4]тиадиазинил, 2,5дигидрофуранил, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидротиофенил, 2,3-дигидротиофенил, 4,5дигидрооксазолил или 4Н-[1,4]тиазинил.Said partially unsaturated heterocycloalkyl group is, for example, 4H-pyranyl, 2H-pyranyl, 3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl, 5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl, tetrahydropyridinyl, for example, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl, dihydropyridinyl, e.g. ,3]dioxolyl, 4H-[1,3,4]thiadiazinyl, 2,5dihydrofuranyl, 2,3-dihydrofuranyl, 2,5-dihydrothiophenyl, 2,3-dihydrothiophenyl, 4,5dihydrooxazolyl, or 4H-[1,4]thiazinyl .
Термин сопряженный гетероциклоалкил означает бициклический насыщенный гетероцикл с 6, 7, 8 или 9 кольцевыми атомами в общем или соответственно 5, 6 или 7 кольцевыми атомами в общем, в котором два кольца делят два соседних кольцевых атома, где конденсированный гетероциклоалкил содержит один или два одинаковых или разных кольцевых гетероатома из ряда: N, О, S; указанная конденсированная гетероциклоалкильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через любой из атома углерода или, если он присутствует, атом азота.The term conjugated heterocycloalkyl means a bicyclic saturated heterocycle with 6, 7, 8 or 9 ring atoms in total or respectively 5, 6 or 7 ring atoms in total, in which the two rings share two adjacent ring atoms, where the fused heterocycloalkyl contains one or two of the same or different ring heteroatoms from the series: N, O, S; said fused heterocycloalkyl group may be attached to the rest of the molecule through any of the carbon atom or, if present, the nitrogen atom.
Указанная конденсированная гетероциклоалкильная группа представляет собой, например, 3азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, 3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил, азабицикло[3.3.0]октил, азабицикло[4.3.0]нонил, диазабицикло[4.3.0]нонил, оксазабицикло[4.3.0]нонил или тиазабицикло[4.3.0]нонил.Said fused heterocycloalkyl group is, for example, 3azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl, 3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl, azabicyclo[3.3.0]octyl, azabicyclo[4.3.0]nonyl , diazabicyclo[4.3.0]nonyl, oxazabicyclo[4.3.0]nonyl, or thiazabicyclo[4.3.0]nonyl.
Термин мостиковый гетероциклоалкил означает бициклический насыщенный гетероцикл с 7, 8 или 9 кольцевыми атомами в общем или соответственно 7 кольцевыми атомами в общем, в котором два кольца делят два общих кольцевых атома, которые не являются соседними, где мостиковый гетероциклоалкил содержит один или два одинаковых или разных гетероатома в кольце из ряда: N, О, S; указанная мостиковая гетероциклоалкильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через любой из атомов углерода или, если присутствует, атом азота. Указанная мостиковая гетероциклоалкильная группа представляет собой, например, азабицикло[2.2.1]гептил, оксазабицикло[2.2.1]гептил, тиазабицикло[2.2.1]гептил, диазабицикло[2.2.1]гептил, азабицикло[2.2.2]октил, диазабицикло[2.2.2]октил, оксазабицикло[2.2.2]октил, тиазабицикло[2.2.2]октил, азабицикло[3.2.1]октил, диазабицикло[3.2.1]октил, оксазабицикло[3.2.1]октил, тиазабицикло[3.2.1]октил, азабицикло[3.3.1]нонил, диазабицикло[3.3.1]нонил, оксазабицикло[3.3.1]нонил, тиазабицикло[3.3.1]нонил, азабицикло[4.2.1]нонил, диазабицикло[4.2.1]нонил, оксазабицикло[4.2.1]нонил, тиазабицикло[4.2.1]нонил.The term "bridged heterocycloalkyl" means a bicyclic saturated heterocycle with 7, 8 or 9 ring atoms in total, or respectively 7 ring atoms in total, in which the two rings share two common ring atoms that are not adjacent, where the bridged heterocycloalkyl contains one or two identical or different a heteroatom in the ring from the series: N, O, S; said bridged heterocycloalkyl group may be attached to the rest of the molecule through any of the carbon atoms or, if present, a nitrogen atom. Said bridged heterocycloalkyl group is, for example, azabicyclo[2.2.1]heptyl, oxazabicyclo[2.2.1]heptyl, thiazabicyclo[2.2.1]heptyl, diazabicyclo[2.2.1]heptyl, azabicyclo[2.2.2]octyl, diazabicyclo [2.2.2]octyl, oxazabicyclo[2.2.2]octyl, thiazabicyclo[2.2.2]octyl, azabicyclo[3.2.1]octyl, diazabicyclo[3.2.1]octyl, oxazabicyclo[3.2.1]octyl, thiazabicyclo[3.2 .1]octyl, azabicyclo[3.3.1]nonyl, diazabicyclo[3.3.1]nonyl, oxazabicyclo[3.3.1]nonyl, thiazabicyclo[3.3.1]nonyl, azabicyclo[4.2.1]nonyl, diazabicyclo[4.2.1 ]nonyl, oxazabicyclo[4.2.1]nonyl, thiazabicyclo[4.2.1]nonyl.
Термин гетероспироциклоалкил означает бициклический насыщенный гетероцикл с 6, 7, 8 или 9 кольцевыми атомами в общем, в котором два кольца делят один общий кольцевой атом углерода, причем гетероспироциклоалкил содержит один или два идентичных или разных кольцевых гетероатома из ряда: N, О, S; указанная гетероспироциклоалкильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через любой атом углерода, кроме спироатома углерода или, если присутствует, атом азота. Указанная гетероспироциклоалкильная группа представляет собой, например, азаспиро[2.3]гексил, азаспиро[3.3]гептил, оксаазаспиро[3.3]гептил, тиаазаспиро[3.3]гептил, 2лямбда6-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан2,2-дион, оксаспиро[3.3]гептил, оксаспиро[5.3]нонил, оксазаспиро[4.3]октил, диазаспиро[3.3]гептил, тиаазаспиро[3.3]гептил, тиазаспиро[4.3]октил, или один из других гомологических остовов, как, например, спиро[3.4]-, спиро[4.4]-, спиро[2.4]-, спиро[2.5]-, спиро[2.6]-, спиро[3.5]-, спиро[3.6]-, спиро[4.5]- и спиро[4.6]-.The term heterospirocycloalkyl means a bicyclic saturated heterocycle with 6, 7, 8 or 9 ring atoms in total, in which two rings share one common ring carbon atom, wherein the heterospirocycloalkyl contains one or two identical or different ring heteroatoms from the series: N, O, S; said heterospirocycloalkyl group may be attached to the rest of the molecule through any carbon atom other than the spiro carbon atom or, if present, a nitrogen atom. Said heterospirocycloalkyl group is, for example, azaspiro[2.3]hexyl, azaspiro[3.3]heptyl, oxaazaspiro[ 3.3 ]heptyl, thiaazaspiro[3.3]heptyl, [3.3]heptyl, oxaspiro[5.3]nonyl, oxazaspiro[4.3]octyl, diazaspiro[3.3]heptyl, thiaazaspiro[3.3]heptyl, thiazaspiro[4.3]octyl, or one of the other homologous backbones such as spiro[3.4] -, spiro[4.4]-, spiro[2.4]-, spiro[2.5]-, spiro[2.6]-, spiro[3.5]-, spiro[3.6]-, spiro[4.5]- and spiro[4.6]-.
Термин арил относится к моноциклической, бициклической (2 сопряженных кольца), трициклической (3 сопряженных кольца) или пироциклической (два или более сопряженных кольца) углеводородной кольцевой системе, имеющей от 6 до 20 (например, от 6 до 10 кольцевых атома углерода). Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил или нафтил (например, 1-нафтил, 2-нафтил, и т.д.).The term aryl refers to a monocyclic, bicyclic (2 conjugated rings), tricyclic (3 conjugated rings), or pyrocyclic (two or more conjugated rings) hydrocarbon ring system having 6 to 20 (e.g., 6 to 10 ring carbon atoms). Non-limiting examples of aryl groups include phenyl or naphthyl (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.).
Термин гетероарил означает одновалентное, моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, имеющее 5, 6, 8, 9 или 10 кольцевых атомов (5-10-членная гетероарильная группа), в частности 5, 6, 9 или 10 кольцевых атомов, которое содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом и, необязательно, один, два или три дополнительных кольцевых гетероатома из ряда: N, О и/или S, и которое связано через кольцевой атом углерода или гетероатом с остальной частью молекулы. Термин гетероарен, используемый в настоящем документе, относится к соединению, состоящему из гетероарильной группы, как определено в настоящем документе, и атома водорода, с которым указанная гетероарильная группа связана ее одной валентностью.The term heteroaryl means a monovalent, monocyclic or bicyclic aromatic ring having 5, 6, 8, 9 or 10 ring atoms (5-10 membered heteroaryl group), in particular 5, 6, 9 or 10 ring atoms, which contains at least one ring heteroatom and optionally one, two or three additional ring heteroatoms from the series: N, O and/or S, and which is connected via a ring carbon atom or heteroatom to the rest of the molecule. The term heteroarene as used herein refers to a compound consisting of a heteroaryl group as defined herein and a hydrogen atom to which said heteroaryl group is bonded by its one valency.
Указанной гетероарильной группой может быть 5-членная гетероарильная группа, такая как, например, тиенил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазол, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил или тетразолил; или 6-членная гетероарильная группа, такая как, например, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или триазинил; или трициклическая гетероарильная группа, такая как, например, карбазолил, акридинил или феназинил; или 9-членная гете- 6 041614 роарильная группа, такая как, например, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, индазолил, индолил, изоиндолил, индолизинил или пуринил; или 10-членная гетероарильная группа, такая как, например, хинолинил, хиназолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил или птеридинил.Said heteroaryl group may be a 5-membered heteroaryl group such as, for example, thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazole, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl or tetrazolyl; or a 6-membered heteroaryl group such as, for example, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or triazinyl; or a tricyclic heteroaryl group such as, for example, carbazolyl, acridinyl or phenazinyl; or a 9-membered heteroaryl group such as, for example, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolizinyl or purinyl; or a 10-membered heteroaryl group such as, for example, quinolinyl, quinazolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinoxalinyl or pteridinyl.
В общем случае и, если не указано иное, гетероарильные или гетероариленовые группы включают все их возможные изомерные формы, например: таутомеры и позиционные изомеры относительно точки соединения с остальной частью молекулы. Таким образом, для некоторых иллюстративных неограничивающих примеров термин пиридинил включает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил; или термин тиенил включает тиен-2-ил и тиен-3-ил.In general, and unless otherwise indicated, heteroaryl or heteroarylene groups include all their possible isomeric forms, for example: tautomers and positional isomers relative to the point of connection with the rest of the molecule. Thus, for some illustrative non-limiting examples, the term pyridinyl includes pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, and pyridin-4-yl; or the term thienyl includes thien-2-yl and thien-3-yl.
В частности гетероарильная группа представляет собой 2Н-пиррол-1-ильную группу, lH-пирразол4-ильную группу, 1H-пирразол-5-ильную группу, которая необязательно замещена одной или двумя метальными группами, 1,2-тиазол-4-ильную группу, 1,3-тиазол-5-ильную группу, пиридин-3-ильную, пиридин-4-ильную и пиридин-5-ильную группу, причем каждая группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, метильной группы, трифторметильной группы, метоксигруппы и NH2 группы, 1Н-индол-6-ильной группы, 1Н-индазол-6ильной группы, и 1H-бензимидазол-6-ильной группы, причем каждая группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, метильной группы, трифторметильной группы, метоксигруппы и NH2 группы.In particular, the heteroaryl group is a 2H-pyrrol-1-yl group, 1H-pyrrazol4-yl group, 1H-pyrrazol-5-yl group which is optionally substituted with one or two methyl groups, 1,2-thiazol-4-yl group , 1,3-thiazol-5-yl group, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl and pyridin-5-yl group, each group optionally substituted with one or two substituents and each substituent independently selected from a halogen atom, methyl group, trifluoromethyl group, methoxy group and NH 2 group, 1H-indol-6-yl group, 1H-indazol-6yl group, and 1H-benzimidazol-6-yl group, each group optionally substituted with one or two substituents, and each the substituent is independently selected from a halogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, and an NH 2 group.
В частности, гетероарильная группа представляет собой:In particular, a heteroaryl group is:
2Н-пиррол-1-ильную группу, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома водорода, цианогруппы и метильной группы,a 2H-pyrrol-1-yl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a hydrogen atom, a cyano group, and a methyl group,
1Н-пирразол-4-ильную группу, которая необязательно замещена одной или двумя метальными группами,1H-pyrrazol-4-yl group which is optionally substituted with one or two methyl groups,
1Н-пирразол-5-ильную группу, которая необязательно замещена одной или двумя метальными группами,1H-pyrrazol-5-yl group which is optionally substituted with one or two methyl groups,
1,2- тиазол-4-ильную группу, которая необязательно замещена одной или двумя метальными группами,a 1,2-thiazol-4-yl group which is optionally substituted with one or two methyl groups,
1,3- тиазол-5-ильную группу, которая необязательно замещена одной или двумя метальными группами, пиридин-3-ильную и пиридин-5-ильную группу, причем каждая группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, метильной группы, трифторметильной группы, метоксигруппы и NH2 группы,1,3-thiazol-5-yl group which is optionally substituted with one or two methyl groups, pyridin-3-yl and pyridin-5-yl group, each group is optionally substituted with one or two substituents and each substituent is independently selected from atom halogen, methyl group, trifluoromethyl group, methoxy group and NH 2 group,
Ш-индол-6-ильную группу, 1H-индазол-6-ильную группу, и 1H-бензимидазол-6-ильную группу.1H-indol-6-yl group, 1H-indazol-6-yl group, and 1H-benzimidazol-6-yl group.
Более конкретно гетероарильная группа представляет собой пиридинильную группу, которая необязательно замещен аминогруппой, или пиразолильную группу, которая необязательно замещена дифторметильной группой или трифторметильной группы.More specifically, the heteroaryl group is a pyridinyl group which is optionally substituted with an amino group, or a pyrazolyl group which is optionally substituted with a difluoromethyl group or a trifluoromethyl group.
Даже более конкретно гетероарильная группа представляет собойEven more specifically, a heteroaryl group is
4-пиридинильную группу, которая замещена аминогруппой, илиa 4-pyridinyl group which is substituted with an amino group, or
1H-пиразол-4-ильную ил 1H-пиразол-1-ильную группу, которая необязательно замещена дифторметильной группой или трифторметильной группой.1H-pyrazol-4-yl yl 1H-pyrazol-1-yl group which is optionally substituted with a difluoromethyl group or a trifluoromethyl group.
Термин С1-С6, как применяется в настоящем тексте, например, в контексте определения С1-С6алкил, С1-С6-галоалкил, C1-С6-алкокси или C1-С6-галоалкокси означает алкильную группу, имеющую конечное число атомов углерода от 1 до 6, т.е. 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атома углерода.The term C 1 -C 6 as used in this text, for example, in the context of the definition of C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 1 -C 6 -alkoxy or C 1 -C 6 -haloalkoxy means an alkyl group having a finite number of carbon atoms from 1 to 6, i.e. 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
Кроме того, как применяется в настоящем документе, термин С3-С8, как применяется в настоящем тексте, например, в контексте определения С3-С8-циклоалкил, означает циклоалкильную группу, имеющую конечное число атомов углерода от 3 до 8, т.е. 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атома углерода.In addition, as used herein, the term C 3 -C 8 as used in this text, for example, in the context of the definition of C 3 -C 8 -cycloalkyl, means a cycloalkyl group having a finite number of carbon atoms from 3 to 8, t .e. 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms.
Когда указан диапазон значений, указанный диапазон обеспечивает каждое значение и поддиапазон в указанном диапазоне.When a range of values is specified, the specified range provides each value and subrange within the specified range.
НапримерFor example
Ci-Сб охватывает Ci, С2, Сз, С4, С5, Се, Ci-Сб, С1-С5, Ci-C4, С1-С3, Ci-C2, С2-Сб,Ci-Sat covers Ci, C 2 , Cs, C 4 , C5, Ce, Ci-Sat, C1-C5, Ci-C 4 , C1-C3, Ci-C 2 , C 2 -Sat,
C2-Cs, С2-С4, С2-Сз, Сз-Сб, С3-С5, Сз-С4, С4-Сб, C4-Cs, и Cs-Ce;C 2 -Cs, C 2 -C 4 , C 2 -Cs, Cs-Cb, C3-C5, Cs-C 4 , C 4 -Cb, C 4 -Cs, and Cs-Ce;
С2-С6 охватывает С2, С3, С4, С5, С6, С2-С6, С2-С5, С2-С4, С2-С3, С3-С6, С3-С5,C 2 -C 6 covers C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 2 -C 6 , C 2 -C 5 , C 2 -C 4 , C 2 -C 3 , C 3 -C 6 , C 3 -C 5 ,
СзС4, С4-С6, C4-Cs, и С5-С6;CsC 4 , C 4 -C 6 , C 4 -Cs, and C 5 -C 6 ;
- 7 041614- 7 041614
Сз-Сю охватывает Сз, С4, С5, Сб, С7, С8, С9, Сю, С3-С10, С3-С9, Сз-С8, С3-С7,Cz-Su covers Cs, C 4 , C5, Sat, C 7 , C 8 , C9, Xu, C3-C10, C3-C9, Cs-C 8 , C3-C7,
Сз-Сб, С3-С5, С3-С4, С4-Сю, С4-С9, С4-С8, С4-С7, С4-С6, С4-С5, С5-С10, С5-С9, Cs-Cs,Cs-Sb, C3-C5, C3-C4, C 4 -Cu, C4-C9, C 4 -C 8 , C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, Cs-Cs ,
С5-С7, С5-С6, С6-Сю, С6-С9, С6-С8, С6-С7, С7-С10, С7-С9, С7-С8, С8-С10, С8-С9 иC 5 -C 7 , C 5 -C 6 , C 6 -Su, C 6 -C 9 , C 6 -C 8 , C 6 -C 7 , C 7 -C 10 , C 7 -C 9 , C 7 - C 8 , C 8 -C 10 , C 8 -C 9 and
С9-Сю;C 9 - Xu;
С3-С8 охватывает С3, С4, С5, С6, С7, С8, С3-С8, С3-С7, С3-С6, С3-С5, С3-С4, С4-С8,C 3 -C 8 covers C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 3 -C 8 , C 3 -C 7 , C 3 -C 6 , C 3 -C 5 , C 3 -С 4 , С 4 -С 8 ,
С4-С7, С4-С6, С4-С5, С5-С8, С5-С7, С5-С6, Сб-С8, С6-С7 и С7-С8;C 4 -C 7 , C 4 -C 6 , C 4 -C 5 , C 5 -C 8 , C 5 -C 7 , C 5 -C 6 , Sat-C 8 , C 6 -C 7 and C 7 - From 8 ;
Сз-Сб охватывает С3, С4, С5, Сб, Сз-Сб, С3-С5, Сз-С4, С4-Сб, C4-Cj, и Cj-Сб;Sz-Sb covers C3, C 4 , C5, Sb, Sz-Sb, C3-C5, Sz-C 4 , C 4 -Sb, C 4 -Cj, and Cj-Sb;
С4-С8 охватывает С4, С5, С6, С7, С8, С4-С8, С4-С7, С4-С6, С4-С5, С5-С8, С5-С7,C 4 -C 8 covers C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 4 -C 8 , C 4 -C 7 , C 4 -C 6 , C 4 -C 5 , C 5 -C 8 , C 5 -C 7 ,
С3-Сб, С6-С8, С6-С7 и С7-С8;C 3 -Sb, C 6 -C 8 , C 6 -C 7 and C 7 -C 8 ;
С4-С7 охватывает С4, С5, С6, С7, С4-С7, С4-С6, С4-С5, С5-С7, С5-С6 и С6-С7;C 4 -C 7 covers C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 4 -C 7 , C 4 -C 6 , C 4 -C 5 , C 5 -C 7 , C 5 -C 6 and C 6 -C 7 ;
С4-С6 охватывает С4, С5, С6, С4-С6, С4-С5 и С5-С6;C 4 -C 6 covers C 4 , C 5 , C 6 , C 4 -C 6 , C 4 -C 5 and C 5 -C 6 ;
С5-Сю охватывает С5, С6, С7, С8, С9, С10, С5-С10, С5-С9, С5-С8, С5-С7, С5-С6, С6Сю, Сб-С9, Сб-С8, Сб-С7, С7-Сю, С7-С9, C7-Cs, Cs-Сю, С8-С9 и С9-Сю;C 5 -Su covers C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 5 -C 10 , C 5 -C 9 , C 5 -C 8 , C 5 -C 7 , C 5 - C 6 , C 6 Xu, Sb-S 9 , Sb-S 8, Sb-S 7 , C 7 -Su, C 7 -C 9 , C 7 -Cs, Cs - Su, C 8 -C 9 and C 9 -Su;
Сб-Сю охватывает С6, С7, С8, С9, Сю, С6-Сю, С6-С9, С6-С8, С6-С7, С7-Сю, С7-С9,Sb-Su covers C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C, C 6 -C, C 6 -C 9 , C 6 -C 8 , C 6 -C 7 , C 7 -C, C 7 -C 9 ,
С7-С8, С8-С10, С8-С9 и С9-Сю·C 7 -C 8 , C 8 -C 10 , C 8 -C 9 and C 9 -Su
Если иное специально не указано или не очевидно из контекста, как применяется в настоящем документе, термин около понимается как находящийся в диапазоне нормальных допусков в данной области техники, например, в пределах 2 стандартных отклонений от среднего значения. Около можно понимать, как в пределах 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5, 0,1, 0,05 или 0,01% от заявленного значения. Если иное не ясно из контекста, все приведенные здесь числовые значения модифицированы термином около.Unless otherwise specifically indicated or obvious from the context, as used herein, the term about is understood to be within the range of normal tolerances in the art, such as within 2 standard deviations of the mean. About can be understood as within 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.1, 0.05 or 0.01% of the declared value. Unless otherwise clear from the context, all numerical values given here are modified by the term about.
Под термином средство подразумевается любое низкомолекулярное химическое соединение, антитело, молекула нуклеиновой кислоты или полипептид или их фрагменты.The term agent refers to any small chemical compound, antibody, nucleic acid molecule or polypeptide, or fragments thereof.
Под термином облегчать подразумевается уменьшение, подавление, ослабление, снижение, прекращение или стабилизация развития или прогрессирования заболевания.By the term alleviate is meant the reduction, suppression, attenuation, reduction, cessation or stabilization of the development or progression of a disease.
Под термином аналог подразумевается молекула, которая не является идентичной, но имеет аналогичные функциональные или структурные признаки. Например, аналог полипептида сохраняет биологическую активность соответствующего встречающегося в природе полипептида, в то же время имея определенные биохимические модификации, которые усиливают функцию аналога по сравнению с встречающимся в природе полипептидом. Такие биохимические модификации могут увеличивать протеазную устойчивость аналога, проницаемость мембраны аналога или период полураспада аналога без изменения, например, связывания лиганда. Аналог может включать неприродную аминокислоту.By the term analogue is meant a molecule that is not identical, but has similar functional or structural features. For example, a polypeptide analog retains the biological activity of the corresponding naturally occurring polypeptide while having certain biochemical modifications that enhance the function of the analog relative to the naturally occurring polypeptide. Such biochemical modifications can increase the protease stability of the analog, the membrane permeability of the analog, or the half-life of the analog without altering, for example, ligand binding. The analog may include a non-natural amino acid.
В настоящем раскрытии термин содержит, содержащий, включающий и имеющий и т.п. может иметь значение, приписанное согласно патентному праву США, и может означать включает, включающий и т.п.; по существу состоящий из или по существу состоит из подобным образом иметь значение, приписанное согласно патентному праву США, и этот термин является открытым и допускает присутствие большего, чем то, что указано, при условии, что основные или новые характеристики того, что указано не изменяется при наличии более того, что указано, но исключает варианты осуществления предшествующего уровня техники.In the present disclosure, the term contains, containing, including and having, and the like. may have the meaning assigned under US patent law and may mean includes, including, etc.; essentially consisting of or essentially consisting of similarly have the meaning ascribed under US patent law, and this term is open-ended and allows the presence of more than what is specified, provided that the essential or new characteristics of what is specified is not changed if more than that is indicated, but excludes prior art embodiments.
Термин обнаружение относится к идентификации наличия, отсутствия или количества того, что подлежит обнаружению. В конкретных вариантах осуществления аналит представляет собой полипептид PDE3A или SLFN12.The term detection refers to the identification of the presence, absence, or amount of what is to be detected. In specific embodiments, the analyte is a PDE3A or SLFN12 polypeptide.
Под термином заболевание подразумевается любое состояние или заболевание, которое нарушает или вмешивается в нормальную функцию клетки, ткани или органа. Примеры заболеваний включают гиперпролиферативное нарушение, типы рака, такие как, например, аденокарцинома, рак молочной железы, рак шейки матки, рак печени, рак легкого и меланома.The term disease refers to any condition or disease that disrupts or interferes with the normal function of a cell, tissue, or organ. Examples of diseases include hyperproliferative disorder, types of cancer such as, for example, adenocarcinoma, breast cancer, cervical cancer, liver cancer, lung cancer, and melanoma.
Под эффективным количеством подразумевается количество соединения, описанного в настоящем документе, необходимое для ослабления симптомов заболевания по сравнению с пациентом, который не подвергался лечению. Эффективное количество активного соединения (соединений), используе- 8 041614 мого (используемых) при осуществлении на практике настоящего изобретения для терапевтического лечения заболевания, варьируется в зависимости от способа введения, возраста, массы тела и общего состояния здоровья субъекта. В конечном итоге лечащий врач или ветеринар определит количество подходящего препарата и режим дозирования. Такое количество называется эффективным количеством. В других вариантах осуществления модулятор PDE3A представляет собой соединение формулы (I).By effective amount is meant the amount of a compound described herein required to relieve the symptoms of a disease compared to an untreated patient. The effective amount of active compound(s) used in the practice of the present invention for the therapeutic treatment of a disease varies with the route of administration, age, body weight and general health of the subject. Ultimately, the treating physician or veterinarian will determine the appropriate amount and dosage regimen. This amount is called the effective amount. In other embodiments, the PDE3A modulator is a compound of formula (I).
Как применяется в настоящем документе, термин уходящая группа означает атом или группу атомов, которые в химической реакции замещаются как стабильные частицы, уносящие с собой связывающие электроны. В частности, такая уходящая группа выбрана из группы, включающей: галогенид, в частности фторид, хлорид, бромид или йодид, (метилсульфонил)окси, [(трифторметил)сульфонил)окси, [(нонафторбутил)сульфонил)окси, (фенилсульфонил)окси, [(4-метилфенил)сульфонил)окси, [(4-бромфенил)сульфонил)окси, [(4-нитрофенил)сульфонил)окси, [(2-нитрофенил)сульфонил)окси, [(4-изопропилфенил)сульфонил)окси, [(2,4,6-триизопропилфенил)сульфонил)окси, [(2,4,6-триметилфенил)сульфонил)окси, [(4-трет-бутилфенил)сульфонил)окси и [(4-метоксифенил)сульфонил)окси.As used herein, the term leaving group means an atom or group of atoms that are replaced in a chemical reaction as stable species that carry away bonding electrons with them. In particular, such a leaving group is selected from the group consisting of: halide, in particular fluoride, chloride, bromide or iodide, (methylsulfonyl)oxy, [(trifluoromethyl)sulfonyl)oxy, [(nonafluorobutyl)sulfonyl)oxy, (phenylsulfonyl)oxy, [(4-methylphenyl)sulfonyl)oxy, [(4-bromophenyl)sulfonyl)oxy, [(4-nitrophenyl)sulfonyl)oxy, [(2-nitrophenyl)sulfonyl)oxy, [(4-isopropylphenyl)sulfonyl)oxy, [(2,4,6-triisopropylphenyl)sulfonyl)oxy, [(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl)oxy, [(4-tert-butylphenyl)sulfonyl)oxy and [(4-methoxyphenyl)sulfonyl)oxy.
Под модулятором подразумевается любое средство, которое связывается с полипептидом и изменяет биологическую функцию или активность полипептида. Модулятор включает, без ограничения, средства, которые уменьшают или устраняют биологическую функцию или активность полипептида (например, ингибитор). Например, модулятор может ингибировать каталитическую активность полипептида. Модулятор включает, без ограничения, средства, которые увеличивают или уменьшают связывание полипептида с другим средством. Например, модулятор может способствовать связыванию полипептида с другим полипептидом.By modulator is meant any agent that binds to a polypeptide and alters the biological function or activity of the polypeptide. A modulator includes, without limitation, agents that reduce or eliminate the biological function or activity of a polypeptide (eg, an inhibitor). For example, a modulator may inhibit the catalytic activity of a polypeptide. A modulator includes, without limitation, agents that increase or decrease the binding of a polypeptide to another agent. For example, a modulator may facilitate the binding of a polypeptide to another polypeptide.
Если иное специально не указано или не очевидно из контекста, как применяется в настоящем документе, термин или понимается как включительный. Если иное специально не указано или не очевидно из контекста, форма единственного числа, как применяется в настоящем документе, понимается как включающая единственное или множественное число.Unless otherwise specifically indicated or evident from the context, as used herein, the term or is understood to be inclusive. Unless otherwise specifically indicated or evident from the context, the singular form as used herein is understood to include the singular or plural.
Если в описании настоящего изобретения используется множественная форма слова соединения, соли, полиморфы, гидраты, сольваты и т.п., это означает также одно соединение, соль, полиморф, изомер, гидрат, сольват или т.п.When the plural form of a compound, salt, polymorph, hydrate, solvate, and the like is used in the description of the present invention, it also means a single compound, salt, polymorph, isomer, hydrate, solvate, or the like.
Под стабильным соединением или стабильной структурой подразумевается соединение, которое является достаточно устойчивым для того, чтобы выдержать выделение с полезной степенью чистоты из реакционной смеси и превращение в эффективное терапевтическое средство.By a stable compound or structure is meant a compound that is sufficiently stable to be isolated in useful purity from a reaction mixture and converted into an effective therapeutic agent.
Термин пролекарства или пролекарство обозначает соединения, которые сами по себе могут быть биологически активными или неактивными, но превращаются (например, метаболически или гидролитически) в соединения согласно настоящему изобретению в течение времени их пребывания в организме. Производные соединения 6 и его солей, которые превращаются в соединение 6 или его соли в биологической системе (биопрекурсоры или пролекарства), охватываются настоящим изобретением. Указанная биологическая система может представлять собой, например, организм млекопитающего, в частности человека. Биопрекурсор, например, превращается в соединение формулы (I) или его соль путем метаболических процессов.The term prodrugs or prodrug refers to compounds that may or may not be biologically active or inactive in themselves, but are converted (eg, metabolically or hydrolytically) to the compounds of the present invention during their residence time in the body. Derivatives of Compound 6 and its salts that are converted to Compound 6 or its salts in a biological system (bioprecursors or prodrugs) are encompassed by the present invention. Said biological system may be, for example, a mammalian organism, in particular a human. The bioprecursor, for example, is converted to a compound of formula (I) or a salt thereof by metabolic processes.
Термин фармацевтически приемлемая соль(и) соединений формулы (I) включают производные фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Например, см S. M. Berge, et al. Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.The term pharmaceutically acceptable salt(s) of compounds of formula (I) includes derivatives of pharmaceutically acceptable inorganic and organic acids and bases. For example, see S. M. Berge, et al. Pharmaceutical Salts, J. Pharm. sci. 1977, 66, 1-19.
Как применяется в настоящем документе, термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли, образованной добавлением фармацевтически приемлемой кислоты или основания к соединению, раскрытому в настоящем документе.As used herein, the term pharmaceutically acceptable salt refers to a salt formed by adding a pharmaceutically acceptable acid or base to a compound disclosed herein.
Как применяется в настоящем документе, фраза фармацевтически приемлемое относится к веществу, которое является приемлемым для использования в фармацевтических целях с токсикологической точки зрения и не оказывает неблагоприятного взаимодействия с активным ингредиентом.As used herein, the phrase pharmaceutically acceptable refers to a substance that is toxicologically acceptable for pharmaceutical use and does not interact adversely with the active ingredient.
Если специально не указано или не очевидно из контекста, как применяется в настоящем документе, если указан диапазон, всегда подразумевается включение верхнего и нижнего предела. Представленные в настоящем документе диапазоны понимаются предназначенными для всех значений в диапазоне. Например, считается, что диапазон от 1 до 50 включает любое число, комбинацию чисел или поддиапазон из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или 50.Unless specifically stated or obvious from the context, as used herein, when a range is specified, the inclusion of an upper and lower limit is always implied. The ranges presented herein are understood to be intended for all values in the range. For example, the range from 1 to 50 is considered to include any number, combination of numbers, or subrange from the group consisting of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 , 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 , 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 or 50.
Под контролем подразумевается стандартное или контрольное условие.By control is meant a standard or control condition.
Указание перечня химических групп в любом определении переменной в настоящем документе включает определения этой переменной как любой отдельной группы или комбинации перечисленных групп. Указание варианта осуществления для переменной или объекта в настоящем документе включает этот вариант осуществления в качестве любого отдельного варианта осуществления или в комбинации с любыми другими вариантами осуществления или их частями.Reference to a list of chemical groups in any definition of a variable herein includes definitions of that variable as any single group or combination of the listed groups. The indication of an embodiment for a variable or object herein includes that embodiment as any single embodiment or in combination with any other embodiments or parts thereof.
- 9 041614- 9 041614
Подробное описаниеDetailed description
В качестве первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I)As a first aspect, the present invention provides compounds of formula (I)
Формула (I) в которой R1 выбран из атома водорода, атома галогена, цианогруппы, С1-С3-алкильной группы, С1С3-галоалкильной группы, C1-С3-галоалкоксигруппы;Formula (I) wherein R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C1-C 3 alkyl group, a C1C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 haloalkoxy group;
R2 выбран из атома водорода и атома галогена;R 2 is selected from a hydrogen atom and a halogen atom;
R3 выбран изR 3 is selected from
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из гидроксигруппы, C1-С4-алкоксигруппы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы,a C1- C6 alkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from hydroxy, C1 - C4 alkoxy, and a 3-7 membered heterocycloalkyl group,
С2-С6-алкенильной группы, которая необязательно замещена С1-С4-алкоксигруппой,C 2 -C 6 -alkenyl group, which is optionally substituted by C1-C 4 -alkoxy group,
С3-С9-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 3 -C 9 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
С5-С9-циклоалкенильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 5 -C 9 -cycloalkenyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
3-9-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О-, -S-, -S(O)-, S(O)2 и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно дополнительно содержит мостиковую группу, выбранную из -О-, -NR9-, -СН2-, -СН2-СН2-, -О-СН2-, -СН2-О-, -NR9-CH2- и -CH2-NR9-;3-9 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms independently selected from -O-, -S-, -S(O)-, S(O) 2 and -NR 9 -, and the specified heterocycloalkyl group optionally additionally contains a bridging group selected from -O-, -NR 9 -, -CH 2 -, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NR 9 -CH2- and -CH2- NR 9 -;
и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;and said heterocycloalkyl group is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
оксо (=O) группы;oxo (=O) groups;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
С1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C1- C3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
С1-С3-галоалкильной группы;C1- C3 haloalkyl group;
С1-С3-алкоксигруппы;C1-C3 alkoxy groups;
С1-С3-галоалкоксигруппы;C1- C3 haloalkoxy groups;
C(O)NR5R6 группы иC(O)NR 5 R 6 groups and
NR5R6 группы,NR5R 6 groups,
5-9-членной гетероциклоалкильной группы, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=0), С1-С3-алкильной группы, -C(O)R5R6 группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C1С3-алкильной группы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы, С1-С3-галоалкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, цианогруппы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы, гидроксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;5-9 membered heterocycloalkyl group which is partially unsaturated and optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from oxo (=0), C1- C3 alkyl, -C(O) R5 R 6 group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C 1 C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group , C1- C3 alkoxy groups, C1- C3 haloalkoxy groups and NR 5 R 6 groups, a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, C1-C 3 alkyl group, cyano group, C1-C 3 haloalkyl group, C1-C 3 alkoxy group, hydroxy group and NR5R 6 group, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
R4 выбран из атома водорода и С1-С3-алкильной группы;R 4 is selected from a hydrogen atom and a C1- C3 alkyl group;
R5/R6 независимо выбран из атома водорода, С1-С6-алкильной группы, -С1-С5-алкилен-О-С1-С5алкильной группы, -С1-С5-алкилен-S-С1-С5-алкильной группы, С3-С6-циклоалкильной группы, и С3-С5гетероциклоалкильной группы;R5/ R6 is independently selected from a hydrogen atom, a C1- C6 alkyl group, -C1 - C5 alkylene- OC1 - C5 alkyl group, -C1- C5 alkylene-S- C1 -C 5 -alkyl group, C 3 -C 6 -cycloalkyl group, and C 3 -C 5 heterocycloalkyl group;
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, C(O)NR5R6 группы, NR5R6 группы,a C1- C6 alkyl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and said substituent is independently selected from halogen atom, cyano group, hydroxy group, C(O)NR 5 R 6 group, NR5R 6 group,
С1-С3 -алкоксигруппы,C1-C 3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из С1-С3-алкильной группы, оксо (=0) группы, гидроксигруппы и С1-С3-гидроксиалкильной группы;C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C1-C 3 -alkyl group, oxo (=0) group, hydroxy group and C1-C 3 -hydroxyalkyl group;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, которая сама по себе необязательно замещена С1-С3алкильной группой или оксо (=0) группой,a 3-7 membered heterocycloalkyl group which itself is optionally substituted with a C1- C3 alkyl group or an oxo (=0) group,
- 10 041614 гетероарильной группы, которая сама по себе необязательно замещена С1-С3-алкильной группой;- 10 041614 a heteroaryl group which itself is optionally substituted with a C 1 -C 3 alkyl group;
-С1-С5-алкилен-О-С । -С5-алкильной группы,-С 1 -С 5 -alkylene-О-С । -C 5 -alkyl group,
-С1-С5-алкилен-S-C 1 -С5-алкильной группы,-C 1 -C 5 -alkylene-SC 1 -C 5 -alkyl group,
-С1-С5-алкилен-NR5 -С1-С5-алкильной группы,-C 1 -C 5 -alkylene-NR 5 -C 1 -C 5 -alkyl group,
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, иC 3 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group, and
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из С1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы,a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C 1 -C 3 alkyl group and a hydroxy group,
R9 представляет собой атом водорода или С1-С3-алкильную группу или связь;R 9 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group or bond;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
Далее изобретение основано, по меньшей мере частично, на открытии того факта, что соединения формулы (I) являются модуляторами PDE3A- или PDE3B-SLFN12 комплекса.The invention is further based, at least in part, on the discovery that the compounds of formula (I) are modulators of the PDE3A- or PDE3B-SLFN12 complex.
Соответственно, в дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способы выбора субъекта, страдающего от рака, который отвечает на модулятор PDE3Aили PDE3B-SLFN12 комплекса, особенно соединение формулы (I), где способ выбора включает обнаружение совместной экспрессии полипептидов или полинуклеотидов PDE3A и/или PDE3B и Schlafen 12 (SLFN12) в раковой клетке, полученной у таких субъектов.Accordingly, in a further embodiment, the present invention further provides methods for selecting a subject suffering from cancer that responds to a PDE3A or PDE3B-SLFN12 complex modulator, especially a compound of formula (I), wherein the method of selection comprises detecting co-expression of PDE3A and/or PDE3B polypeptides or polynucleotides. and Schlafen 12 (SLFN12) in a cancer cell obtained from such subjects.
Согласно дополнительному варианту осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы определения того, что экспрессия полинуклеотида или полипептида CREB3L1 или SLFN12 снижена или не обнаруживается в раковой клетке, которая приобрела устойчивость к модулятору PDE3A- и/или PDE3B-SLFN12 комплекса, с предотвращением неэффективного лечения соединением формулы (I).According to a further embodiment, the present invention provides methods for determining that expression of a CREB3L1 or SLFN12 polynucleotide or polypeptide is reduced or undetectable in a cancer cell that has become resistant to a PDE3A- and/or PDE3B-SLFN12 complex modulator, preventing ineffective treatment with a compound of formula (I ).
Соответственно настоящее изобретение обеспечивает способы, включающие стадии идентификации субъектов со злокачественным новообразованием, которые могут отвечать на лечение модулятором PDE3A- и/или PDE3B-SLF12 комплекса, особенно лечение соединением формулы (I), на основе уровня экспрессии PDE3A и/или PDE3B и SLFN12 в биологическом образце субъекта, содержащего раковые клетки, введения эффективного количества соединения формулы (I).Accordingly, the present invention provides methods comprising the steps of identifying subjects with cancer that may respond to treatment with a PDE3A- and/or PDE3B-SLF12 complex modulator, especially treatment with a compound of formula (I), based on the expression level of PDE3A and/or PDE3B and SLFN12 in in a biological sample of a subject containing cancer cells, administering an effective amount of a compound of formula (I).
В конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы, включающие стадии идентификации субъектов, которые имеют злокачественное новообразование, которая резистентна к лечению модулятором PDE3А-и/или PDE3B-SLF12 комплекса, особенно лечению соединением формулы (I), на основе потери или уменьшения уровня экспрессии PDE3A и/или PDE3B и SLFN12 относительно контроля, и последующего исключения их из предусмотренного курса лечения соединением формулы (I).In specific embodiments, the present invention provides methods comprising the steps of identifying subjects that have a cancer that is resistant to treatment with a modulator of the PDE3A-and/or PDE3B-SLF12 complex, especially treatment with a compound of formula (I), based on loss or reduction in PDE3A expression level. and/or PDE3B and SLFN12 relative to the control, and then exclude them from the intended course of treatment with the compound of formula (I).
Формы и соли соединенийForms and salts of compounds
Соединения формулы (I) могут существовать в свободной форме, например, в виде свободного основания или в виде свободной кислоты, или в виде цвиттериона, или могут существовать в форме соли. Указанной солью может быть любая соль, либо органическая, либо неорганическая аддитивная соль, в частности любая фармацевтически приемлемая органическая или неорганическая аддитивная соль, которая стандартным образом применяется в фармацевтике, или которая применяется, например, для выделения или очистки соединений согласно настоящему изобретению.The compounds of formula (I) may exist in free form, for example as a free base or as a free acid, or as a zwitterion, or may exist in the form of a salt. Said salt may be any salt, either an organic or inorganic addition salt, in particular any pharmaceutically acceptable organic or inorganic addition salt that is routinely used in the pharmaceutical industry, or that is used, for example, to isolate or purify the compounds of the present invention.
Например, соль может быть образована между анионом и положительно заряженным заместителем (например, амино) в соединении, описанном в настоящем документе. Подходящие анионы включают хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, цитрат, метансульфонат, трифторацетат и ацетат. Подобным образом, соль может также образовываться между катионом и отрицательно заряженным заместителем (например, карбоксилатом) в соединении, описанном в настоящем документе. Подходящие катионы включают ион натрия, ион калия, ион магния, ион кальция и катион аммония, такой как ион тетраметиламмония. Примеры пролекарств включают С1_6алкиловые сложные эфиры групп карбоновой кислоты, которые при введении субъекту способны давать активные соединения.For example, a salt can be formed between an anion and a positively charged substituent (eg, amino) in a compound described herein. Suitable anions include chloride, bromide, iodide, sulfate, nitrate, phosphate, citrate, methanesulfonate, trifluoroacetate and acetate. Similarly, a salt can also form between a cation and a negatively charged substituent (eg, a carboxylate) in a compound described herein. Suitable cations include sodium ion, potassium ion, magnesium ion, calcium ion and ammonium cation such as tetramethylammonium ion. Examples of prodrugs include C 1 _ 6 alkyl esters of carboxylic acid groups which, when administered to a subject, are capable of producing active compounds.
Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединений согласно настоящему изобретению может представлять собой, например, соль кислотного добавления соединения согласно настоящему изобретению, несущего атом азота в цепи или в кольце, например, которое является достаточно основным, как например соль кислотного добавления с неорганической кислотой или минеральной кислотой, такой как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная, сульфаминовая, бисерная, фосфорная или азотная кислота, например, или с органической кислотой, такой как муравьиная, уксусная, ацетоуксусная, пировиноградная, трифторуксусная, пропионовая, масляная, гексановая, гептановая, ундекановая, лауриновая, бензойная, салициловая, 2-(4-гидроксибензоил)-бензойная, камфорная, коричная, циклопентанпропионовая, диглюконовая, 3-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, памовая, пектиновая, 3-фенапропионовая, пивалиновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, итаконовая, трифторметансульфоновая, додецилсульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, метансульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, нафталиндисульфоновая, камфорсульфоновая, лимонная, винная, стеариновая, молочная, щавелевая, малоновая, янтарная, яблочная, адипиновая, альгиновая, малеиновая, фу- 11 041614 маровая, D-глюконовая, миндальная, аскорбиновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, аспарагиновая, сульфосалициловая или тиоциановая кислота, например.A suitable pharmaceutically acceptable salt of the compounds of the present invention may be, for example, an acid addition salt of a compound of the present invention bearing a nitrogen atom in the chain or ring, for example, which is sufficiently basic, such as an acid addition salt with an inorganic acid or a mineral acid, such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, sulfamic, bisulfuric, phosphoric or nitric acid, for example, or with an organic acid such as formic, acetic, acetoacetic, pyruvic, trifluoroacetic, propionic, butyric, hexanoic, heptanoic, undecanoic, lauric, benzoic, salicylic, 2-(4-hydroxybenzoyl)-benzoic, camphoric, cinnamon, cyclopentanepropionic, digluconic, 3-hydroxy-2-naphthoic, nicotinic, pamoic, pectinic, 3-fenapropionic, pivalic, 2-hydroxyethanesulfonic, itaconic, trifluoromethanesulfonic, dodecylsulfonic, ethanesulfonic, benzo lsulfonic, para-toluenesulfonic, methanesulfonic, 2-naphthalenesulfonic, naphthalenedisulfonic, camphorsulfonic, citric, tartaric, stearic, lactic, oxalic, malonic, succinic, malic, adipic, alginic, maleic, fumaric, D-gluconic, almond, ascorbic, glucoheptanoic, glycerophosphoric, aspartic, sulfosalicylic or thiocyanic acid, for example.
Дополнительные примеры подходящих солей кислот включают ацетат, адипинат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глюколат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, пальмоат, пектинат, персульфт, 3фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, хотя сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы при получении солей, полезных в качестве промежуточных соединений при получении соединений по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.Additional examples of suitable acid salts include acetate, adipinate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, citrate, camphorate, camphorsulfonate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glucolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, salicylate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, tosylate and undecanoate. Other acids such as oxalic acid, although not pharmaceutically acceptable per se, may be used in the preparation of salts useful as intermediates in the preparation of the compounds of the present invention and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
Кроме того, другой подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточно кислотным, является соль щелочного металла, например соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например кальция, магния или стронция, или соль алюминия или цинка, или аммониевая соль, производная от аммиака или от органического первичного, вторичного или третичного амина, имеющего от 1 до 20 атома углерода, как например этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, диэтиламиноэтанол, трис(гидроксиметил)аминометан, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, 1,2-этилендиамин, N-метилпиперидин, N-метилглюкамин, N,N-диметил-глюкамин, N-этил-глюкамин, 1,6-гександиамин, глюкозамин, саркозин, серинол, 2-амино-1,3-пропандиол, 3-амино-1,2-пропандиол, 4-амино-1,2,3-бутантриол, или соль с четвертичным ионом аммония, имеющую от 1 до 20 атомов углерода, как например тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, тетра(н-пропил)аммоний, тетра(н-бутил)аммоний, N-бензил-N,N,N-триметиламмоний, холин или бензалконий.Furthermore, another suitable pharmaceutically acceptable salt of a compound of the present invention which is sufficiently acidic is an alkali metal salt such as a sodium or potassium salt, an alkaline earth metal salt such as calcium, magnesium or strontium, or an aluminum or zinc salt, or an ammonium salt, derivative from ammonia or from an organic primary, secondary or tertiary amine having from 1 to 20 carbon atoms, such as ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, diethylaminoethanol, tris(hydroxymethyl)aminomethane, procaine , dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, 1,2-ethylenediamine, N-methylpiperidine, N-methylglucamine, N,N-dimethyl-glucamine, N-ethyl-glucamine, 1,6-hexanediamine, glucosamine, sarcosine, serinol , 2-amino-1,3-propanediol, 3-amino-1,2-propanediol, 4-amino-1,2,3-butanetriol, or a salt with a quaternary ammonium ion having from 1 to 20 carbon atoms kind, such as tetramethylammonium, tetraethylammonium, tetra(n-propyl)ammonium, tetra(n-butyl)ammonium, N-benzyl-N,N,N-trimethylammonium, choline or benzalkonium.
Согласно некоторым вариантам осуществления соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов (например, натрия), щелочноземельных металлов (например, магния), аммония и N-(алкил)4 + соли. Настоящее изобретение также предусматривает кватернизацию любых основных азотсодержащих групп соединений, раскрытых в настоящем документе. Вода или растворимые в масле или диспергируемые продукты могут быть получены путем такой кватернизацией. Солевые формы соединений любой из приведенных в настоящем документе формул могут быть солями аминокислоты и карбоксильных групп (например, соли L-аргинина, -лизина, -гистидина).In some embodiments, salts derived from suitable bases include alkali metal (eg sodium), alkaline earth metal (eg magnesium), ammonium and N-(alkyl) 4 + salts. The present invention also contemplates the quaternization of any of the basic nitrogen-containing groups of the compounds disclosed herein. Water or oil-soluble or dispersible products can be obtained by such quaternization. Salt forms of the compounds of any of the formulas herein may be salts of amino acids and carboxyl groups (eg, salts of L-arginine, -lysine, -histidine).
Перечень подходящих солей обнаруживается в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418; Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977); и Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use A Handbook; Wermuth, C. G. and Stahl, P. H. (eds.) Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002 [ISBN 3-906390-26-8], каждый из которых включен в настоящий документ в полном объеме посредством ссылки.A list of suitable salts is found in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418; Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977); and Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use A Handbook; Wermuth, C. G. and Stahl, P. H. (eds.) Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002 [ISBN 3-906390-26-8], each of which is incorporated herein in its entirety by reference.
Специалистам в данной области техники также понятно, что кислотные аддитивные соли заявленных соединений могут быть получены реакцией соединений с подходящей неорганической или органической кислотой с помощью любого из ряда известных способов. Альтернативно, соли щелочных и щелочноземельных металлов кислотных соединений согласно настоящему изобретению получают путем взаимодействия соединений согласно настоящему изобретению с соответствующим основанием с помощью множества известных способов.Those skilled in the art will also appreciate that acid addition salts of the claimed compounds can be prepared by reacting the compounds with a suitable inorganic or organic acid using any of a number of known methods. Alternatively, the alkali and alkaline earth metal salts of the acidic compounds of the present invention are prepared by reacting the compounds of the present invention with an appropriate base by a variety of known methods.
Настоящее изобретение включает все возможные соли соединений согласно настоящему изобретению в виде отдельных солей, или в виде любой смеси указанных солей, в любом соотношении.The present invention includes all possible salts of the compounds of the present invention as individual salts, or as any mixture of said salts, in any ratio.
Нейтральные формы соединений могут быть регенерированы путем контакта соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в остальном соли эквивалентны исходной форме соединения для целей настоящего изобретения.The neutral forms of the compounds can be regenerated by contacting the salt with a base or acid and isolating the parent compound in the usual manner. The parent form of the compound differs from the various salt forms in certain physical properties, such as solubility in polar solvents, but the salts are otherwise equivalent to the parent form of the compound for purposes of the present invention.
В описании настоящего изобретения, в частности в Экспериментальной части, для синтеза промежуточных соединений и примеров согласно настоящему изобретению, когда соединение упоминается в форме соли с соответствующим основанием или кислотой, точный стехиометрический состав указанной солевой формы, в виде, полученным посредством соответствующего способа получения и/или очистки, в большинстве случаев неизвестен.In the description of the present invention, in particular in the Experimental part, for the synthesis of intermediates and examples according to the present invention, when the compound is mentioned in the form of a salt with the corresponding base or acid, the exact stoichiometric composition of said salt form, as obtained by the corresponding preparation method and/ or cleaning, in most cases is unknown.
Если не указано иное, суффиксы в химических названиях или структурных формулах, относящихся к солям, такие как гидрохлорид, трифторацетат, натриевая соль или х HCl, х CF3COOH, x Na+, например, означают форму соли, где стехиометрия формы соли не уточняется.Unless otherwise indicated, suffixes in chemical names or structural formulas referring to salts, such as hydrochloride, trifluoroacetate, sodium salt, or x HCl, x CF3COOH, x Na + , for example, mean the salt form, where the stoichiometry of the salt form is not specified.
Это относится аналогичным образом к случаям, когда промежуточные соединения или примерные соединения или их соли были получены посредством описанных способов получения и/или очистки, в виде сольватов, таких как гидраты, с (если определено) неизвестным стехиометрическим составом.This applies similarly to cases where intermediates or exemplary compounds or salts thereof have been obtained by the described preparation and/or purification processes, in the form of solvates, such as hydrates, with (if determined) an unknown stoichiometric composition.
В дополнение к солевым формам настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые нахо- 12 041614 дятся в форме пролекарства. Пролекарствами соединений, описанных в настоящем документе, являются те соединения, которые подвергаются химическим изменениям при физиологических условиях с получением соединений согласно настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединения согласно настоящему изобретению химическими или биохимическими способами в условиях ex vivo. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения согласно настоящему изобретению при помещении их в чрескожный пластырь с подходящим ферментом или химическим реагентом. Пролекарства часто полезны, потому что в некоторых ситуациях их легче вводить, чем исходное лекарственное средство. Они могут, например, быть более биодоступными при пероральном введении, чем исходное лекарственное средство. Пролекарство может также иметь улучшенную растворимость в фармакологических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. В данной области известно большое количество производных пролекарств, таких как те, которые основаны на гидролитическом расщеплении или окислительной активации пролекарства. Примером, без ограничения, пролекарства может быть соединение согласно настоящему изобретению, которое вводится в виде сложного эфира (пролекарство), но затем метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты, активного вещества. Дополнительные примеры включают пептидильные производные соединения согласно настоящему изобретению.In addition to salt forms, the present invention provides compounds that are in prodrug form. Prodrugs of the compounds described herein are those compounds that undergo chemical changes under physiological conditions to give the compounds of the present invention. In addition, prodrugs can be converted to the compounds of the present invention by chemical or biochemical means under ex vivo conditions. For example, prodrugs can be slowly converted to compounds of the present invention when placed in a transdermal patch with a suitable enzyme or chemical. Prodrugs are often useful because they are easier to administer than the parent drug in some situations. They may, for example, be more orally bioavailable than the parent drug. The prodrug may also have improved solubility in pharmacological compositions compared to the parent drug. A large number of prodrug derivatives are known in the art, such as those based on hydrolytic cleavage or oxidative activation of the prodrug. An example, without limitation, of a prodrug would be a compound of the present invention which is administered as an ester (prodrug) but is then metabolically hydrolyzed to a carboxylic acid, the active substance. Additional examples include peptidyl derivatives of the compounds of the present invention.
Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде гидрата или в виде сольвата, где соединения согласно настоящему изобретению содержат полярные растворители, в частности воду, метанол или этанол, например, в качестве структурного элемента кристаллической решетки соединений. Количество полярных растворителей, в частности воды, может существовать в стехиометрическом или нестехиометрическом соотношении. В случае стехиометрических сольватов, например, гидрат, геми-, (полу-), моно-, сескви-, ди-, три-, тетра-, пента- и т.д. сольваты или гидраты, соответственно, возможны. Настоящее изобретение включает все такие сольваты или гидраты.The compounds of the present invention may exist as a hydrate or as a solvate, where the compounds of the present invention contain polar solvents, in particular water, methanol or ethanol, for example, as a structural element of the crystal lattice of the compounds. The amount of polar solvents, in particular water, may exist in a stoichiometric or non-stoichiometric ratio. In the case of stoichiometric solvates, for example, hydrate, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc. solvates or hydrates, respectively, are possible. The present invention includes all such solvates or hydrates.
Настоящее изобретение также включает различные гидратные и сольватные формы соединений.The present invention also includes various hydrate and solvate forms of the compounds.
Соединения согласно настоящему изобретению могут также содержать не существующие в природе доли атомных изотопов при одном или более атомах, составляющих такие соединения. Например, соединения могут быть радиоактивно мечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3Н), йода-125 (125I) или углерода-14 (14C). Предполагается, что все изотопные варианты соединений согласно настоящему изобретению, независимо от того, радиоактивны они или нет, включены в объем настоящего изобретения. В частности, дейтерийсодержащие соединения формулы (I).The compounds of the present invention may also contain non-naturally occurring proportions of atomic isotopes at one or more of the atoms constituting such compounds. For example, compounds can be radioactively labeled with radioactive isotopes such as, for example, tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I) or carbon-14 ( 14 C). All isotopic variants of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are intended to be included within the scope of the present invention. In particular, deuterium-containing compounds of formula (I).
Формула (1а)Formula (1a)
Формула (Ia) показывает положения D1, D2, D3 и D4, в которых любой из атомов водорода может быть заменен атомом дейтерия. Кроме того, в остатках R1-R4, если эти остатки содержат связь гетероатом-Н или углерод-Н, доступную для химической реакции, такой обмен может быть возможен. Атомы водорода могут быть заменены атомами дейтерия с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, с получением связи гетероатом-D или углерод-D. Любой из R1, R2, или R4 сам по себе может быть дейтерием вместо водорода.Formula (Ia) shows the positions D 1 , D 2 , D 3 and D 4 in which any of the hydrogen atoms can be replaced by a deuterium atom. In addition, in residues R1-R 4 , if these residues contain a heteroatom-H or carbon-H bond available for a chemical reaction, such an exchange may be possible. Hydrogen atoms can be replaced by deuterium atoms using methods known to those skilled in the art to form a heteroatom-D or carbon-D bond. Any of R 1 , R 2 , or R 4 itself can be deuterium instead of hydrogen.
Таким образом, одним аспектом изобретения являются те соединения, в которых независимо любой из R1, R2, или R4 представляет собой дейтерий и/или любой из атомов водорода, как показано в формуле (I), заменен атомом дейтерия, и/или любой из R1, R2, R3, или R4 несет атом дейтерия в химически доступном положении или любую комбинацию положений, дейтерированных одновременно.Thus, one aspect of the invention are those compounds in which, independently, any of R 1 , R 2 , or R 4 is deuterium and/or any of the hydrogen atoms as shown in formula (I) is replaced by a deuterium atom, and/or any of R 1 , R 2 , R 3 , or R 4 carries a deuterium atom in a chemically accessible position, or any combination of positions simultaneously deuterated.
Термин изотопный вариант соединения или реагента определяется как соединение, проявляющее не существующую в природе долю одного или более изотопов, которые составляют такое соединение. Термин изотопный вариант соединения общей формулы (I) определяется как соединение общей формулы (I), проявляющее не существующую в природе долю одного или более изотопов, которые составляют такое соединение. Выражение не существующая в природе доля означает долю такого изотопа, которая выше, чем его содержание в природе. Содержания в природе изотопов, применяемые в этом контексте, описаны в Isotopic Compositions of the Elements 1997, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998. Примеры таких изотопов включают стабильные и радиоактивные изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и иода, как например 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 11C, 13C, 14C, 15N, 17О, 18О, 32Р, 33Р, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I и 131I соответственно.The term isotopic variant of a compound or reagent is defined as a compound that exhibits a non-naturally occurring proportion of one or more of the isotopes that make up that compound. The term isotopic variant of a compound of general formula (I) is defined as a compound of general formula (I) exhibiting a non-naturally occurring proportion of one or more isotopes that constitute such a compound. The expression non-naturally occurring proportion means the proportion of such an isotope, which is higher than its content in nature. Natural abundances of isotopes applicable in this context are described in Isotopic Compositions of the Elements 1997, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998. Examples of such isotopes include stable and radioactive isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br , 123 I, 124 I, 125 I, 129 I, and 131 I, respectively.
В отношении лечения и/или профилактики нарушений, указанных в настоящем изобретении, изотопный вариант (варианты) соединений общей формулы (I) предпочтительно содержат дейтерий (дейтерий-содержащие соединения общей формулы (I)). Изотопные варианты соединений общей формулы (I), в которых один или более радиоактивных изотопов, таких как 3Н или 14С, включены, полезны, наWith respect to the treatment and/or prevention of the disorders indicated in the present invention, the isotopic variant(s) of the compounds of general formula (I) preferably contain deuterium (deuterium-containing compounds of general formula (I)). Isotopic variants of compounds of general formula (I) in which one or more radioactive isotopes, such as 3 H or 14 C, are included are useful for
- 13 041614 пример, при исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Эти изотопы, в частности, предпочтительны из-за легкости их включения и обнаружения. Позитронно-активные изотопы, такие как 18F или ПС, могут быть включены в соединение общей формулы (I). Эти изотопные варианты соединения общей формулы (I) полезны для применений in vivo визуализации. Дейтерийсодержащие и 13С-содержащие соединения общей формулы (I) могут применяться в анализах массспектрометрии в контексте преклинических или клинических исследований.- 13 041614 example, in studies of the distribution of the drug and/or substrate in tissues. These isotopes are particularly preferred because of their ease of incorporation and detection. Positron active isotopes such as 18 F or P C may be included in the compound of general formula (I). These isotopic variants of the compound of general formula (I) are useful for in vivo imaging applications. Deuterium-containing and 13 C-containing compounds of general formula (I) can be used in mass spectrometry analyzes in the context of preclinical or clinical studies.
Изотопные варианты соединений общей формулы (I) обычно могут быть получены способами, известными специалисту в данной области, такими как описанные в схемах и/или примерах в описании настоящего изобретения, путем замещения реагента на изотопный вариант указанного реагента, предпочтительно на дейтерий-содержащий реагент. В зависимости от желаемых сайтов дейтерирования, в некоторых случаях дейтерий из D2O может быть включен либо непосредственно в соединения, либо в реагенты, которые полезны для синтеза таких соединений. Дейтерий в виде газа также является полезным реагентом для включения дейтерия в молекулы. Каталитическое дейтерирование олефиновых связей и ацетильных связей представляет собой быстрый путь для включения дейтерия. Катализаторы на основе металлов (то есть Pd, Pt, и Rh) в присутствии дейтерия в виде газа могут быть использованы для непосредственного обмена дейтерия на водород в функциональных группах, содержащих углеводороды. Различные дейтерированные реагенты и синтетические строительные блоки коммерчески доступны от таких компаний, таких как, например, C/D/N Isotopes, Quebec, Canada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA; и CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA.Isotopic variants of the compounds of general formula (I) can usually be obtained by methods known to the person skilled in the art, such as those described in the schemes and/or examples in the description of the present invention, by replacing the reagent with an isotopic variant of the specified reagent, preferably a deuterium-containing reagent. Depending on the desired deuteration sites, in some cases the deuterium from D2O can be incorporated either directly into compounds or into reagents that are useful in the synthesis of such compounds. Deuterium in the form of a gas is also a useful reagent for incorporating deuterium into molecules. Catalytic deuteration of olefinic bonds and acetyl bonds is a fast way to incorporate deuterium. Metal-based catalysts (ie, Pd, Pt, and Rh) in the presence of gas deuterium can be used to directly exchange deuterium for hydrogen in functional groups containing hydrocarbons. Various deuterated reagents and synthetic building blocks are commercially available from companies such as, for example, C/D/N Isotopes, Quebec, Canada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA; and CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA.
Термин дейтерий-содержащее соединение общей формулы (I) определяется как соединение общей формулы (I), в которых один или более атомов водорода замещены одним или более атомами дейтерия, и в которых содержание дейтерия в таком дейтерированном положении соединения общей формулы (I) выше, чем содержание дейтерия в природе, которое составляет около 0.015%. В частности, в дейтерий-содержащем соединении общей формулы (I) содержание дейтерия в каждом дейтерированном положении соединения общей формулы (I) составляет более 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 или 80%, предпочтительно более 90, 95, 96 или 97%, даже более предпочтительно более 98 или 99% в указанном положении (положениях). Понятно, что содержание дейтерия в каждом дейтерированном положении не зависит от содержания дейтерия в другом дейтерированном положении (положениях).The term deuterium-containing compound of general formula (I) is defined as a compound of general formula (I), in which one or more hydrogen atoms are replaced by one or more deuterium atoms, and in which the content of deuterium in such a deuterated position of the compound of general formula (I) is higher, than the content of deuterium in nature, which is about 0.015%. In particular, in the deuterium-containing compound of general formula (I), the deuterium content in each deuterated position of the compound of general formula (I) is more than 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% or 80%, preferably more than 90%, 95%, 96% or 97%, even more preferably more than 98% or 99% at the indicated position(s). It is understood that the deuterium content of each deuterium position is independent of the deuterium content of the other deuterium position(s).
Селективное включение одного или более атомов дейтерия в соединение общей формулы (I) может изменять физико-химические свойства (такие как, например, кислотность [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc, 2007, 129, 4490], основность [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc, 2005, 127, 9641], липофильность [В. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) и/или метаболический профиль молекулы и может приводить к изменениям соотношения родоначального соединения и метаболитов или количеств образованных метаболитов. Такие изменения могут приводить к определенным терапевтическим преимуществам и, следовательно, могут быть предпочтительны в некоторых применениях. Уменьшенные скорости метаболизма и выключение метаболизма, при которых соотношение метаболитов изменяется, описаны (А. Е. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Эти изменения при воздействии родоначального лекарственного средства и метаболитов могут иметь важные последствия в отношении фармакодинамики, переносимости и эффективности дейтерий-содержащего соединения общей формулы (I). В некоторых случаях замещение на дейтерий уменьшает или исключает образование нежелательного или токсичного метаболита и усиливает образование желаемого метаболита (например, Nevirapine: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). В других случаях основной эффект дейтерирования состоит в уменьшении скорости системного клиренса. В результате биологический период полувыведения соединения увеличивается. Потенциальные клинические преимущества будут включать способность поддерживать подобное системное воздействие с уменьшенными пиковыми уровнями и повышенными остаточными уровнями. Это может привести к снижению побочных эффектов и повышению эффективности, в зависимости от конкретного фармакокинетического/фармакодинамического взаимоотношения конкретного соединения. ML-337 (С. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) и Odanacatib (K. Kassahun et al., WO2012/112363) являются примерами этого эффекта дейтерия. Сообщалось также о других случаях, при которых сниженные скорости метаболизма приводят к увеличению воздействия лекарственного средства без изменения скорости системного клиренса (например, Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch./Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Дейтерированные лекарственные средства, демонстрирующие этот эффект, могут иметь уменьшенные требования дозировки (например, меньшее количество доз или более низкая доза для достижения желаемого эффекта) и/или могут приводить к снижению метаболических нагрузок.The selective incorporation of one or more deuterium atoms into a compound of general formula (I) may change the physicochemical properties (such as, for example, acidity [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc, 2007, 129, 4490], basicity [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc, 2005, 127, 9641], lipophilicity [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]), and /or the metabolic profile of the molecule and may lead to changes in the ratio of the parent compound and metabolites or the amounts of metabolites formed. Such changes may result in certain therapeutic benefits and may therefore be preferred in some applications. Decreased metabolic rates and metabolic shutdown, in which the ratio of metabolites changes, have been described (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). These changes upon exposure to the parent drug and metabolites may have important implications for the pharmacodynamics, tolerability and efficacy of the deuterium-containing compound of general formula (I). In some cases, deuterium substitution reduces or eliminates the formation of an undesirable or toxic metabolite and enhances the formation of the desired metabolite (e.g., Nevirapine: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlib et al. , Toxicol Appl Pharmacol 2000, 169, 102). In other cases, the main effect of deuteration is to reduce the rate of systemic clearance. As a result, the biological half-life of the compound is increased. Potential clinical benefits would include the ability to maintain similar systemic exposure with reduced peak levels and increased trough levels. This may lead to reduced side effects and improved efficacy, depending on the particular pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship of the particular compound. ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) and Odanacatib (K. Kassahun et al., WO2012/112363) are examples of this deuterium effect. Other cases have also been reported in which reduced metabolic rates lead to increased drug exposure without altering the systemic clearance rate (eg, Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch./Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Deuterated drugs exhibiting this effect may have reduced dosage requirements (eg, fewer doses or lower dose to achieve the desired effect) and/or may result in lower metabolic loads.
Соединение общей формулы (I) может иметь множество потенциальных сайтов воздействия на метаболизм. Для оптимизации вышеописанных эффектов по физико-химическим свойствам и метаболический профиль могут быть выбраны дейтерий-содержащие соединения общей формулы (I), имеющие определенную модель одного или более дейтерий-водородного обмена (обменов). В частности, атом(ы) дейтерия дейтерий-содержащего соединения (соединений) общей формулы (I) присоединяется/присоединяются к атому углерода и/или располагается/располагаются в тех положениях соединенияThe compound of general formula (I) may have many potential sites of influence on metabolism. To optimize the above effects in terms of physicochemical properties and metabolic profile, deuterium-containing compounds of general formula (I) having a specific pattern of one or more deuterium-hydrogen exchange(s) can be selected. In particular, the deuterium atom(s) of the deuterium-containing compound(s) of general formula (I) are/are attached to a carbon atom and/or are/are located at those positions of the compound
- 14 041614 общей формулы (I), которое являются сайтами воздействия.- 14 041614 of the general formula (I), which are the sites of action.
В некоторых аспектах соединения формулы (I) могут быть изомерами. Изомеры представляют собой различные соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу. Стереоизомеры представляют собой изомеры, которые отличаются только тем, как атомы расположены в пространстве. Как применяется в данном документе, термин изомер включает в себя любые геометрические изомеры и стереоизомеры. Например, изомеры включают в себя геометрические цис- и транс-изомеры с двойной связью, также называемые Е- и Z-изомерами; R- и S-энантиомеры; диастереомеры, (d)-изомеры и (l)изомеры, их рацемическая смесь; и их другие смеси, попадающие в объем данного изобретения.In some aspects, the compounds of formula (I) may be isomers. Isomers are different compounds that have the same molecular formula. Stereoisomers are isomers that differ only in how the atoms are arranged in space. As used herein, the term isomer includes any geometric isomers and stereoisomers. For example, isomers include geometric cis and trans double bond isomers, also referred to as E and Z isomers; R- and S-enantiomers; diastereomers, (d)-isomers and (l)isomers, their racemic mixture; and other mixtures thereof falling within the scope of this invention.
Символ 22222 обозначает связь, которая может быть простой или двойной, как описано в настоящем документе. В настоящем документе обеспечены различные геометрические изомеры и их смеси, возникающие в результате расположения заместителей вокруг углерод-углеродной двойной связи или расположения заместителей вокруг карбоциклического кольца. Заместители вокруг углерод-углеродной двойной связи обозначены как находящиеся в конфигурации Z или Е, где термины Z и Е используются в соответствии со стандартами ИЮПАК. Если не указано иное, структуры, показывающие двойные связи, охватывают как Е, так и Z изомеры.Symbol 22222 denotes a bond, which may be single or double, as described herein. Provided herein are various geometric isomers and mixtures thereof resulting from the arrangement of substituents around a carbon-carbon double bond or the arrangement of substituents around a carbocyclic ring. Substituents around the carbon-carbon double bond are designated as being in the Z or E configuration, where the terms Z and E are used in accordance with IUPAC standards. Unless otherwise indicated, structures showing double bonds encompass both the E and Z isomers.
Заместители вокруг углерод-углеродной двойной связи, альтернативно, могут упоминаться как цис или транс, где цис представляет заместители на одной и той же стороне двойной связи, а транс представляет заместители на противоположных сторонах двойной связи. Расположение заместителей вокруг карбоциклического кольца также может быть обозначено как цис или транс. Термин цис представляет заместители на одной и той же стороне плоскости кольца, а термин транс представляет заместители на противоположных сторонах плоскости кольца. Смеси соединений, в которых заместители расположены как на одной, так и на противоположных сторонах плоскости кольца, обозначены как цис/транс.Substituents around a carbon-carbon double bond may alternatively be referred to as cis or trans, where cis represents substituents on the same side of the double bond and trans represents substituents on opposite sides of the double bond. The arrangement of substituents around the carbocyclic ring can also be referred to as cis or trans. The term cis represents substituents on the same side of the ring plane, and the term trans represents substituents on opposite sides of the ring plane. Mixtures of compounds in which substituents are located both on the same and on opposite sides of the ring plane are designated as cis/trans.
Соединения согласно настоящему изобретению необязательно содержат один или более асимметричных центров, в зависимости от расположения и природы различных желаемых заместителей. Возможно, что в конфигурации присутствует один или более асимметричных атома углерода (R) или (S), что может привести к рацемическим смесям в случае одного асимметричного центра, и диастереомерным смесям в случае множества асимметричных центров. Термин (±) используется для обозначения рацемической смеси, когда является подходящим. В некоторых случаях возможно, что асимметрия также присутствует из-за ограниченного вращения вокруг данной связи, например, центральной связи, примыкающей к двум замещенным ароматическим кольцам указанных соединений. Когда соединение представляет собой энантиомер, стереохимия каждого хирального углерода может быть указана как либо (R), либо (S). Выделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающего), в котором они вращают плоскополяризованный свет при длине волны натриевой D-линии. Некоторые из описанных здесь соединений содержат один или несколько асимметричных центров и, таким образом, могут давать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые можно определить в терминах абсолютной стереохимии при каждом асимметрическом атоме как (R)- или (S)-. Предполагается, что химические соединения согласно настоящему изобретению, фармацевтические композиции и способы включают все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически по существу чистые формы и смеси промежуточных соединений.The compounds of the present invention optionally contain one or more asymmetric centers, depending on the location and nature of the various substituents desired. It is possible that one or more asymmetric carbon atoms (R) or (S) are present in the configuration, which can lead to racemic mixtures in the case of a single asymmetric center, and diastereomeric mixtures in the case of multiple asymmetric centers. The term (±) is used to denote a racemic mixture when appropriate. In some cases, it is possible that asymmetry is also present due to limited rotation about a given bond, for example, a central bond adjacent to two substituted aromatic rings of these compounds. When a compound is an enantiomer, the stereochemistry of each chiral carbon may be indicated as either (R) or (S). Isolated compounds whose absolute configuration is unknown may be designated (+) or (-) depending on the direction (right or left hand) in which they rotate plane polarized light at sodium D-line wavelength. Some of the compounds described herein contain one or more asymmetric centers and thus may give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms that can be defined in terms of absolute stereochemistry at each asymmetric atom as (R)- or (S)-. It is intended that the chemical compounds of the present invention, pharmaceutical compositions and methods include all such possible isomers, including racemic mixtures, optically substantially pure forms, and mixtures of intermediates.
Предпочтительными соединениями являются соединения, которые обеспечивают более желательную биологическую активность. Отделенные, чистые или частично очищенные изомеры и стереоизомеры, или рацемические или диастереомерные смеси соединений согласно настоящему изобретению также включены в объем настоящего изобретения. Очистка и разделение таких материалов могут быть выполнены стандартными методами, известными в данной области техники, включая хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), образование и кристаллизацию хиральных солей, или полученных посредством ассиметричных синтезов.Preferred compounds are compounds that provide more desirable biological activity. Separated, pure or partially purified isomers and stereoisomers, or racemic or diastereomeric mixtures of the compounds of the present invention are also included within the scope of the present invention. Purification and separation of such materials can be performed by standard methods known in the art, including chiral high performance liquid chromatography (HPLC), formation and crystallization of chiral salts, or obtained through asymmetric syntheses.
Оптические изомеры могут быть получены путем разделения рацемических смесей в соответствии с обычными способами, например, путем образования диастереоизомерных солей с использованием оптически активной кислоты или основания или образования ковалентных диастереомеров. Примерами подходящих кислот являются винная, диацетилвинная, дитолуоилвинная и камфоросульфоновая кислота. Смеси диастереоизомеров могут быть разделены на их отдельные диастереомеры на основе их физических и/или химических различий с помощью способов, известных в данной области, например, путем хроматографии или фракционной кристаллизации. Оптически активные основания или кислоты затем высвобождаются из отделенных диастереомерных солей. Различные способы разделения оптических изомеров включают применение хиральной хроматографии (например, ВЭЖХ колонки с применением хиральной фазы), с или без обычной дериватизации, необязательно выбранной для максимизации разделения энантиомеров. Стабильные ВЭЖХ колонки с применением хиральной фазы являются коммерчески доступными, такие как произведенные компанией Daicel, например, Chiracel OD и Chiracel OJ, например, среди многих других, которые все доступны для выбора рутинным путем. Ферментативные разделения, с или без дериватизации, также применяются. Оптически активные соединения согласно настоящему изо- 15 041614 бретению могут подобным образом быть получены посредством хиральных синтезов, применяя оптически активные исходные вещества.Optical isomers can be obtained by separating racemic mixtures according to conventional methods, for example by forming diastereomeric salts using an optically active acid or base, or by forming covalent diastereomers. Examples of suitable acids are tartaric, diacetyltartaric, ditoluoyltartaric and camphorsulfonic acid. Mixtures of diastereoisomers can be separated into their individual diastereomers based on their physical and/or chemical differences by methods known in the art, for example by chromatography or fractional crystallization. Optically active bases or acids are then released from the separated diastereomeric salts. Various methods for separating optical isomers include the use of chiral chromatography (eg, HPLC columns using a chiral phase), with or without conventional derivatization, optionally chosen to maximize separation of enantiomers. Stable HPLC columns using a chiral phase are commercially available, such as those manufactured by Daicel, eg Chiracel OD and Chiracel OJ, for example, among many others, all of which are routinely available for selection. Enzymatic separations, with or without derivatization, also apply. Optically active compounds according to the present invention can likewise be prepared via chiral syntheses using optically active starting materials.
Чтобы различать различные типы изомеров друг от друга, делается ссылка на Правила IUPAC часть Е (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).To distinguish the different types of isomers from each other, reference is made to the IUPAC Rules Part E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
Настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению, в виде отдельных стереоизомеров, или в виде любой смеси указанных стереоизомеров, например, (R)- или (S)-изомеров в любом соотношении. Предпочтительным является стереоизомер, который показывает желаемый эффект. Для соединений формулы (I), где R4 = метил, обнаружено, что соединения, имеющие указанную метильную группу в S-конфигурации, действительно имеют значительно лучший фармакологический эффект.The present invention includes all possible stereoisomers of the compounds of the present invention, as single stereoisomers, or as any mixture of said stereoisomers, eg (R)- or (S)-isomers in any ratio. Preferred is the stereoisomer which shows the desired effect. For compounds of formula (I) where R 4 = methyl, it has been found that compounds having said methyl group in the S-configuration actually have a significantly better pharmacological effect.
Таким образом, в качестве одного аспекта настоящего изобретения для конфигурации алкильной группы в R4 изобретение предпочтительно включает те соединения, в которых R4 = C1-С3-алкил, более конкретно R4 = метил с S-конфигурацией, как указано в формуле (Ia)Thus, as one aspect of the present invention for the configuration of the alkyl group in R 4 the invention preferably includes those compounds in which R 4 = C 1 -C 3 -alkyl, more specifically R 4 = methyl with S-configuration, as indicated in the formula (Ia)
Формула (1а)Formula (1a)
Выделение одного стереоизомера, например, одного энантиомера или одного диастереомера, соединения согласно настоящему изобретению достигается любым подходящим способом уровня техники, таким как хроматография, особенно хиральная хроматография, например.Isolation of one stereoisomer, eg one enantiomer or one diastereomer, of a compound of the present invention is achieved by any suitable prior art method such as chromatography, especially chiral chromatography, for example.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров. Например, любое соединение согласно настоящему изобретению, которое содержит имидазопиридиновый фрагмент в качестве гетероарильной группы, например, может существовать в виде 1Н-таутомера или 3Н-таутомера или даже смеси в любом количестве двух таутомеров, а именноIn addition, the compounds of the present invention may exist as tautomers. For example, any compound of the present invention which contains an imidazopyridine moiety as a heteroaryl group, for example, may exist as a 1H-tautomer or 3H-tautomer, or even a mixture of any number of two tautomers, namely
1Н таутомер ЗН таутомер1H tautomer 3H tautomer
Настоящее изобретение включает все возможные таутомеры соединений согласно настоящему изобретению в виде отдельных таутомеров или в виде любой смеси указанных таутомеров в любом соотношении.The present invention includes all possible tautomers of the compounds of the present invention as single tautomers or as any mixture of said tautomers in any ratio.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут потенциально существовать в виде N-оксидов, которые определены тем, что по меньшей мере один азот соединений согласно настоящему изобретению окислен. Настоящее изобретение включает все такие химически возможные N-оксиды.In addition, the compounds of the present invention can potentially exist as N-oxides, which are defined by the fact that at least one nitrogen of the compounds of the present invention is oxidized. The present invention includes all such chemically possible N-oxides.
Кроме того, настоящее изобретение включает все возможные кристаллические формы или полиморфы соединений согласно настоящему изобретению либо в виде одного полиморфа, либо в виде смеси более чем одного полиморфа в любом соотношении.In addition, the present invention includes all possible crystalline forms or polymorphs of the compounds of the present invention, either as a single polymorph or as a mixture of more than one polymorph in any ratio.
Кроме того, настоящее изобретение также включает пролекарства соединений согласно настоящему изобретению. Термин пролекарства в настоящем документе обозначает соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, но превращаются (например, метаболически или гидролитически) в соединения согласно настоящему изобретению в течение времени их пребывания в организме.In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the present invention. The term prodrugs, as used herein, refers to compounds that may themselves be biologically active or inactive, but are converted (eg, metabolically or hydrolytically) to the compounds of the present invention during their residence time in the body.
Таким образом, настоящее изобретение включает пролекарства соединений формулы (I).Thus, the present invention includes prodrugs of the compounds of formula (I).
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение включает стереоизомеры, таутомы, N-оксиды, гидраты, сольваты или соли или их смеси соединений формулы (I).In yet another embodiment, the present invention includes stereoisomers, tautomes, N-oxides, hydrates, solvates or salts or mixtures thereof of compounds of formula (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает стереоизомеры, таутомы, гидраты, сольваты или соли или их смесь соединений формулы (I).In another embodiment, the present invention includes stereoisomers, tautomes, hydrates, solvates or salts or a mixture thereof of compounds of formula (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает стереоизомеры, таутомы, сольваты или соли или их смесь соединений формулы (I).In another embodiment, the present invention includes stereoisomers, tautomes, solvates or salts or a mixture thereof of compounds of formula (I).
В еще одном другом варианте осуществления настоящее изобретение включает стереоизомеры, таутомеры, сольваты или соли или их смесь соединений формулы (I).In yet another embodiment, the present invention includes stereoisomers, tautomers, solvates or salts or a mixture thereof of compounds of formula (I).
В еще одном другом варианте осуществления настоящее изобретение включает стереоизомеры, таутомеры или соли или их смесь соединений формулы (I).In yet another embodiment, the present invention includes stereoisomers, tautomers or salts or a mixture thereof of the compounds of formula (I).
Другие аспекты и варианты осуществленияOther aspects and embodiments
Согласно варианту выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из атома водорода, атома галогена, цианогруппы, C1-С3-алкильной группы, С1-С3галоалкильной группы и C1-С3-галоалкоксигруппы;According to an embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 3 -alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, and a C 1 - C 3 haloalkoxy groups;
- 16 041614- 16 041614
R2 выбран из атома водорода и атома галогена;R 2 is selected from a hydrogen atom and a halogen atom;
R3 выбран изR 3 is selected from
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из гидроксигруппы, G-04-алкоксигруппы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted by a substituent, which is selected from hydroxy group, G-04-alkoxy group and 3-7-membered heterocycloalkyl group,
С2-С6-алкенильной группы, которая необязательно замещена С1-С4-алкоксигруппой, С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, С5-С7-циклоалкенильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, 3-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О-, S(O)2 и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа независимо замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;C 2 -C 6 -alkenyl group, which is optionally substituted with C 1 -C 4 -alkoxy group, C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally substituted with hydroxy group, C 5 -C 7 -cycloalkenyl group, which is optionally substituted with hydroxy group, 3- A 7-membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms that are independently selected from -O-, S(O) 2 and -NR 9 - and said heterocycloalkyl group is independently substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom ;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
01-03-алкоксигруппы;0 1 -0 3 -alkoxy groups;
C(O)NR5R6 группы иC(O)NR 5 R 6 groups and
NR5R6 группы;NR5R 6 groups;
5-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей гетероатом, который выбран из -О-, -S- и NR9-, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной заместителем, который выбран из C1-С3-алкильной группы, -C(O)R5R6 группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C1-С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена, C1-С3-алкильной группы, цианогруппы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;A 5-7 membered heterocycloalkyl group containing a heteroatom selected from -O-, -S- and NR 9 - which is partially unsaturated and optionally substituted with a substituent selected from a C 1 -C 3 -alkyl group, -C( O)R 5 R 6 group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, hydroxy group, cyano group, C 1 -C 3 -alkyl group, C 1 -C 3 haloalkyl group, C 1 -C 3 alkoxy group and NR5R 6 group, mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, C 1 -C 3 -alkyl group, cyano group, C 1 -C a 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group and an NR5R 6 group, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
R4 выбран из атома водорода и C1-С3-алкильной группы;R 4 is selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 3 alkyl group;
R5/R6 независимо выбран из атома водорода и C1-С6-алкильной группы;R5/R 6 is independently selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 6 alkyl group;
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, C(O)NR5R6 группы, NR5R6 группы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, cyano group, hydroxy group, C(O)NR 5 R 6 group, NR 5 R 6 group,
01-03-алкоксигруппы,0 1 -0 3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из C1-С3-алкильной группы, оксо (=O) группы, гидроксигруппы и C1-С3-гидроксиалкильной группы;C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally further substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C 1 -C 3 -alkyl group, oxo (=O) group, hydroxy group and C 1 -C 3 -hydroxyalkyl group ;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, которая необязательно дополнительно замещена C1-С3-алкильной группой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена C1-С3-алкильной группой,a 3-7 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 - which is optionally further substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, a heteroaryl group which is optionally further substituted with C 1 -C 3 -alkyl group,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой или 01-03алкильной группой, иC 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group or 0 1 -0 3 alkyl group, and
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из С1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы,a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C 1 -C 3 alkyl group and a hydroxy group,
R9 представляет собой атом водорода или С1-С3-алкильную группу или связь;R 9 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group or bond;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
Согласно варианту выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из атома водорода, атома галогена, С1-С3-алкильной группы, С1-С3-галоалкильной группы и С1-С3-галоалкоксигруппы;According to an embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, and a C 1 -C 3 -haloalkoxy groups;
R2 выбран из атома водорода и атома галогена;R 2 is selected from a hydrogen atom and a halogen atom;
R3 выбран изR 3 is selected from
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из гидроксигруппы, С1-С4-алкоксигруппы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted by a substituent, which is selected from hydroxy group, C 1 -C 4 -alkoxy group and 3-7-membered heterocycloalkyl group,
С2-С6-алкенильной группы, которая необязательно замещена С1-С4-алкоксигруппой, С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, С5-С7-циклоалкенильной группы,C 2 -C 6 -alkenyl group, which is optionally substituted with C 1 -C 4 -alkoxy group, C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally substituted with hydroxy group, C 5 -C 7 -cycloalkenyl group,
- 17 041614- 17 041614
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа независимо замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;a 3-7 membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 -, and said heterocycloalkyl group is independently substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
Ci-Сз-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a Ci-C3-alkyl group which is optionally further substituted with a hydroxy group;
С1-С3-алкоксигруппы; иC 1 -C 3 alkoxy groups; And
C(O)NR5R6 группы,C(O)NR 5 R 6 groups,
5-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей гетероатом, который выбран из -О- и NR9-, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной заместителем, который выбран из C1-С3-алкильной группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C1-С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена, C1-С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, 01-С3алкоксигруппы и NR5R6 группы;a 5-7 membered heterocycloalkyl group containing a heteroatom selected from -O- and NR 9 - which is partially unsaturated and optionally substituted with a substituent selected from a C 1 -C 3 -alkyl group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group and an NR5R 6 group, a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a 0 1 -C 3 alkoxy group, and an NR 5 R 6 group;
и NR7R8 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;and NR 7 R 8 groups, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
R4 выбран из атома водорода и C1-С3-алкильной группы; R5/R6 независимо выбран из атома водорода и C1-С6-алкильной группы;R 4 is selected from a hydrogen atom and a C1-C3 alkyl group; R5/ R6 is independently selected from a hydrogen atom and a C1- C6 alkyl group;
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R 7 /R 8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R 7 = R 8 = hydrogen is excluded,
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, NR5R6 группы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, cyano group, hydroxy group, NR 5 R 6 group,
C1-С3-алкоксигруппой,C 1 -C 3 -alkoxy group,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из C1-С3-алкильной группы, оксо (=O) группы, гидроксигруппы и C1-С3-гидроксиалкильной группы;C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally further substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C 1 -C 3 -alkyl group, oxo (=O) group, hydroxy group and C 1 -C 3 -hydroxyalkyl group ;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, которая необязательно дополнительно замещена C1-С3-алкильной группой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена C1-С3-алкильной группой,a 3-7 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 - which is optionally further substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, a heteroaryl group which is optionally further substituted with C 1 -C 3 -alkyl group,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой или 01-03алкильной группой, иC 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group or 01-03 alkyl group, and
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из С1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы,a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C 1 -C 3 alkyl group and a hydroxy group,
R9 представляет собой атом водорода или С1-С3-алкильную группу или связь;R 9 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group or bond;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
Согласно варианту выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из атома водорода, атома галогена, С1-С3-алкильной группы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-галоалкоксигруппы;According to an embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 -haloalkoxy groups;
R2 выбран из атома водорода и атома галогена;R 2 is selected from a hydrogen atom and a halogen atom;
R3 выбран изR 3 is selected from
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из гидроксигруппы, С1-С4-алкоксигруппы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted by a substituent, which is selected from hydroxy group, C 1 -C 4 -alkoxy group and 3-7-membered heterocycloalkyl group,
С2-С6-алкенильной группы, которая необязательно замещена С1-С4-алкоксигруппой,C 2 -C 6 -alkenyl group, which is optionally substituted with C 1 -C 4 -alkoxy group,
С4-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 4 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
С5-С7-циклоалкенильной группы,C 5 -C 7 -cycloalkenyl group,
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа независимо замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;a 3-6 membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 -, and said heterocycloalkyl group is independently substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппыhydroxy groups
С1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;C 1 -C 3 -alkyl group, which is optionally further substituted by hydroxy;
- 18 041614- 18 041614
5-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей гетероатом, который выбран из -О- и NR9-, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной заместителем, который выбран из С1-С3-алкильной группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C1-С3-алкильной группы, Cl-С3-галоалкильной группы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена, C1-С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, С1-С3алкоксигруппы и NR5R6 группы;a 5-6 membered heterocycloalkyl group containing a heteroatom which is selected from -O- and NR 9 - which is partially unsaturated and optionally substituted by a substituent which is selected from a C1- C3 -alkyl group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C 1 -C 3 alkyl group, a Cl-C 3 haloalkyl group and an NR5R 6 group, a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted a substituent selected from a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, and an NR5R 6 group;
и NR7R8 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;and NR7R 8 groups, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
R4 выбран из атома водорода и C1-С3-алкильной группы;R 4 is selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 3 alkyl group;
R5/R6 независимо выбран из атома водорода и C1-С6-алкильной группы;R5/R 6 is independently selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 6 alkyl group;
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, €1-€3-алкоксигруппы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, hydroxy group, € 1 - € 3 -alkoxy group,
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из C1-С3-алкильной группы и С1-С3гидроксиалкильной группы;C 3 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally additionally substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C 1 -C 3 -alkyl group and C1-C 3 hydroxyalkyl group;
4-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, которая необязательно дополнительно замещена C1-С3-алкильной группой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена C1-С3-алкильной группой;a 4-6 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms which are independently selected from -O- and -NR 9 - which is optionally further substituted with a C 1 -C 3 -alkyl group, a heteroaryl group which is optionally further substituted with C 1 -C 3 -alkyl group;
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой или С1-С3алкильной группой,C 3 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group or C 1 -C 3 alkyl group,
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из С1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы, иa 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C1- C3 alkyl group and a hydroxy group, and
R9 представляет собой атом водорода или С1-С3-алкильную группу или связь;R 9 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group or bond;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
Согласно варианту выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I)According to an embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention provides compounds of formula (I)
Формула (I) где R1 выбран из атома водорода, атома галогена, цианогруппы, С1-С3-алкильной группы, С1-С3галоалкильной группы и С1-С3-галоалкоксигруппы;Formula (I) wherein R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C1- C3 alkyl group, a C1-C3 haloalkyl group, and a C1- C3 haloalkoxy group;
R2 выбран из атома водорода и атома галогена,R 2 is selected from a hydrogen atom and a halogen atom,
R3 выбран из атома галогена,R 3 is selected from a halogen atom,
С2-С6-алкенильной группы,C 2 -C 6 -alkenyl group,
С3-С6-циклоалкильной группы,C 3 -C 6 -cycloalkyl group,
С5-С6-циклоалкенильной группы,C 5 -C 6 -cycloalkenyl group,
С3-С7-гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена и С1-С3-алкильной группы, гидрокси группы, NR5R6 группы, С1-С3-галоалкильной группы и С1-С3-галоалкоксигруппы,C 3 -C 7 -heterocycloalkyl group, which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom and a C1 -C 3 -alkyl group, hydroxy group, NR5R 6 group, C1 -C 3 -haloalkyl group and C1-C 3 -haloalkoxy groups,
С5-С7-гетероциклоалкильной группы, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=O), С1-С3-алкильной группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C1С3-алкильной группы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы, С1-С3-галоалкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, цианогруппы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы, гидроксигруппы и NR5R6 группы;C 5 -C 7 -heterocycloalkyl group, which is partially unsaturated and optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from oxo group (=O), C1-C 3 -alkyl group and halogen atom, aryl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C1C3 alkyl group, a C1-C3 haloalkyl group, a C1- C3 alkoxy group, a C1- C3 -haloalkoxy group and NR5R 6 group, mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from halogen atom, C1- C3 alkyl group, cyano group, C1- C3 haloalkyl group , C1-C 3 -alkoxy groups, hydroxy groups and NR5R 6 groups;
- 19 041614 и NR7R8 группы,- 19 041614 and NR7R 8 groups,
R4 выбран из атома водорода и С1-С3-алкильной группы,R 4 is selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 3 -alkyl group,
R5/R6 независимо выбран из атома водорода, С1-С6-алкильной группы, -С1-С5-алкилен-О-С1-С5алкильной группы, -C1-C5-алкилен-S-C1-C5-алкильной группы, С3-С6-циклоалкильной группы, и C3-C5гетероциклоалкильной группы,R5/R 6 is independently selected from hydrogen atom, C1-C 6 alkyl group, -C 1 -C 5 alkylene-OC 1 -C 5 alkyl group, -C 1 -C 5 alkylene-SC 1 -C 5 -alkyl group, C 3 -C 6 -cycloalkyl group, and C 3 -C 5 heterocycloalkyl group,
R7/R8 независимо выбран из атома водорода, и C1-С6-алкильной группы, -С1-С5-алкилен-О-С1-С5алкильной группы, -C1-C5-алкилен-S-C1-C5-алкильной группы, -C1-C5-алкилен-NR5-C1-C5-алкильной группы, С3-С6-циклоалкильной группы, С3-С5-гетероциклоалкильной группы, или R7 и R8 вместе образуют 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -S- и -NR9-, и которое необязательно замещено один, два или три раза заместителем, выбранным из атома галогена, C1-С3-алкильной группы, гидрокси группы, цианогруппы, оксо группы (=O), и NR5R6 группы, и если R7 и R8 вместе образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо, указанное кольцо может необязательно содержать мостиковую группу, выбранную из -О-, -NR9-, -СН2-, -СН2-СН2-, -O-CH2-, -NR9-CH2-;R 7 /R 8 is independently selected from a hydrogen atom, and a C1-C6 alkyl group, -C1-C5 alkylene-O-C1-C5 alkyl group, -C1-C5 alkylene-S-C1-C5 alkyl group, - C1-C5-alkylene-NR 5 -C1-C 5 -alkyl group, C 3 -C 6 -cycloalkyl group, C 3 -C 5 -heterocycloalkyl group, or R 7 and R 8 together form 3-, 4-, 5 -, 6- or 7-membered ring, optionally containing one or two additional heteroatoms selected from the group consisting of -O-, -S- and -NR 9 -, and which is optionally substituted one, two or three times with a substituent selected from a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a hydroxy group, a cyano group, an oxo group (=O), and an NR5R 6 group, and if R 7 and R 8 together form a 5-, 6-, or 7-membered ring, said ring may optionally contain a bridging group selected from -O-, -NR 9 -, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -NR 9 -CH 2 -;
R9 представляет собой атом водорода или C1-С3-алкильную группу, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 9 is a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, or a mixture thereof.
Согласно варианту выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из атома водорода, атома галогена, C1-С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-галоалкоксигруппы;According to an embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 -haloalkoxy groups;
R2 выбран из атома водорода и атома галогена,R 2 is selected from a hydrogen atom and a halogen atom,
R3 выбран из атома галогена,R 3 is selected from a halogen atom,
С2-С4-алкенильной группы,C2-C4-alkenyl group,
С5-С6-циклоалкенильной группы,C5-C6-cycloalkenyl group,
С3-С6-гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена и C1-С3-алкильной группы;a C3-C6 heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom and a C 1 -C 3 alkyl group;
С5-С6-гетероциклоалкильной группы, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=O), C1-С3-алкильной группы и атома галогена;a C 5 -C 6 heterocycloalkyl group which is partially unsaturated and optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from an oxo group (=O), a C 1 -C 3 alkyl group and a halogen atom;
арильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, C1-С3-алкильной группы, С1-С3галоалкильной группы и NR5R6 группы;an aryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, and an NR 5 R 6 group;
моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, C1-C3-алкильной группы, цианогруппы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы и NR5R6 группы;a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a C1-C3 alkyl group, a cyano group, a C1- C3 haloalkyl group, a C1- C3 alkoxy group, and NR5R 6 groups;
и NR7R8 группы;and NR 7 R 8 groups;
R4 выбран из атома водорода и С1-С3-алкильной группы;R 4 is selected from a hydrogen atom and a C1- C3 alkyl group;
R5/R6 независимо выбран из атома водорода, С1-С6-алкильной группы, -С1-С3-алкилен-О-С1-С3алкильной группы, -C1-C3-алкилен-S-C1-C3-алкильной группы, и С3-С5-гетероциклоалкильной группы,R5/R 6 is independently selected from hydrogen atom, C1-C 6 alkyl group, -C 1 -C 3 alkylene-OC 1 -C 3 alkyl group, -C 1 -C 3 alkylene-SC 1 -C 3 -alkyl group, and C 3 -C 5 -heterocycloalkyl group,
R7/R8 независимо выбран из атома водорода, и С1-С6-алкильной группы, -С1-С3-алкилен-О-С1-С3алкильной группы, -C1-C3-алкилен-S-C1-C3-алкильной группы, -C1-C3-алкилен-NR5-C1-C3-алкильной группы, С3-С6-циклоалкильной группы, С3-С5-гетероциклоалкильной группы, или R7 и R8 вместе образуют 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -S- и -NR9-, и которое необязательно замещено один, два или три раза заместителем, выбранным из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, гидрокси группы, цианогруппы, оксо группы (=O), и NR5R6 группы,R7/ R8 is independently selected from a hydrogen atom, and a C1-C6 alkyl group, -C1-C3 alkylene-O-C1-C3 alkyl group, -C1-C3 alkylene-S-C1-C3 alkyl group, -C1 -C3-alkylene-NR 5 -C1-C 3 -alkyl group, C 3 -C 6 -cycloalkyl group, C 3 -C 5 -heterocycloalkyl group, or R 7 and R 8 together form 3-, 4-, 5- , 6- or 7-membered ring, optionally containing one or two additional heteroatoms selected from the group consisting of -O-, -S- and -NR 9 -, and which is optionally substituted one, two or three times with a substituent selected from a halogen atom, a C1- C3 alkyl group, a hydroxy group, a cyano group, an oxo group (=O), and an NR5R 6 group,
R9 представляет собой атом водорода или С1-С3-алкильную группу, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 9 is a hydrogen atom or a C1- C3 alkyl group, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, or a mixture thereof.
В соответствии с вторым вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы и С1-С3-галоалкильной группы;According to a second embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R1 is selected from a halogen atom, a C1- C3 alkyl group and a C1- C3 haloalkyl group;
R2 выбран из атома водорода и атома галогена,R 2 is selected from a hydrogen atom and a halogen atom,
R3 выбран из атома галогена,R 3 is selected from a halogen atom,
С2-С4-галкенильной группы,C 2 -C 4 -galkenyl group,
С5-С6-циклоалкиленильной группы,C 5 -C 6 -cycloalkylenyl group,
С3-С6-гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена и С1-С3-алкильной группы;C 3 -C 6 -heterocycloalkyl group, which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom and C1-C 3 -alkyl group;
С5-С6-гетероциклоалкильной группы, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной оксо группой (=O);C 5 -C 6 -heterocycloalkyl group, which is partially unsaturated and optionally substituted by oxo group (=O);
фенильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, С1-С3-алкильной группы, C1С3-галоалкильной группы и NR5R6 группы;a phenyl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a C1- C3 alkyl group, a C1C3 haloalkyl group, and an NR5R6 group;
- 20 041614 моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, цианогруппы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы и NR5R6 группы;- 20 041614 mono - or bicyclic heteroaryl group, which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, C 1 -C 3 -alkyl group, cyano group, C 1 -C 3 -haloalkyl group, C 1 -C 3 alkoxy groups and NR5R 6 groups;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
R4 выбран из атома водорода и метильной группы;R 4 is selected from a hydrogen atom and a methyl group;
R5/R6 независимо выбран из атома водорода и C1-С3-алкильной группы; иR5/R 6 is independently selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 3 alkyl group; And
R7/R8 независимо выбран из атома водорода, С3-С5-циклоалкильной группы и C1-С6-алкильной группы;R 7 /R 8 is independently selected from a hydrogen atom, a C 3 -C 5 cycloalkyl group and a C 1 -C 6 alkyl group;
или R7 и R8 вместе образуют 4-, 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный атом кислорода, и которое необязательно замещено один или два раза заместителем, выбранным из атома галогена и C1-С3-алкильной группы;or R 7 and R 8 together form a 4-, 5- or 6-membered ring, optionally containing one additional oxygen atom, and which is optionally substituted once or twice with a substituent selected from a halogen atom and a C 1 -C 3 alkyl group;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с третьим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из CF3, -CH3, -OCF3 и атома фтора,According to a third embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from CF 3 , -CH 3 , -OCF 3 and a fluorine atom,
R2 выбран из атома водорода,R 2 is selected from a hydrogen atom,
R3 выбран из атома галогена,R 3 is selected from a halogen atom,
С2-С4-алкенильной группы,C 2 -C 4 -alkenyl group,
С5-С6-циклоалкиленильной группы,C 5 -C 6 -cycloalkylenyl group,
С3-С6-гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена и C1-С3-алкильной группы;a C3-C6 heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom and a C 1 -C 3 alkyl group;
С5-С6-гетероциклоалкильной группы, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной оксо группой (=O);C 5 -C 6 -heterocycloalkyl group, which is partially unsaturated and optionally substituted by oxo group (=O);
фенильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, C1-С3-алкильной группы, C1С3-галоалкильной группы и NR5R6 группы;a phenyl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 C 3 haloalkyl group, and an NR 5 R 6 group;
моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, цианогруппы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы и NR5R6 группы;a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a cyano group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 -alkoxy groups and NR5R 6 groups;
и NR7R8 группы;and NR 7 R 8 groups;
R4 выбран из атома водорода и С1-С3-алкильной группы;R 4 is selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 3 alkyl group;
R5/R6 независимо выбран из атома водорода и С1-С3-алкильной группы; иR5/R 6 is independently selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 3 alkyl group; And
R7/R8 независимо выбран из атома водорода и С1-С6-алкильной группы;R7/R 8 is independently selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 6 alkyl group;
или R7 и R8 вместе образуют 4-, 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный атом кислорода, и которое необязательно замещено один или два раза заместителем, выбранным из атома галогена и С1-С3-алкильной группы;or R 7 and R 8 together form a 4-, 5- or 6-membered ring, optionally containing one additional oxygen atom, and which is optionally substituted once or twice with a substituent selected from a halogen atom and a C 1 -C 3 -alkyl group;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с четвертым вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из CF3, -CH3, -OCF3 и атома фтора,According to a fourth embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from CF 3 , -CH 3 , -OCF 3 and a fluorine atom,
R2 выбран из атома водорода,R 2 is selected from a hydrogen atom,
R3 выбран из атома галогена, проп-1-ен-1-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, пиперидин-1-ильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома фтора и метильной группы, морфолин-4-ильной группы, которая необязательно замещена одной или двумя метальными группами, пирролидин-1-ильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя атомами галогена, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, азитидин-1 -ильной группы,R 3 is selected from a halogen atom, a prop-1-en-1-yl group which is optionally substituted with a methyl group, a piperidin-1-yl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a fluorine atom and a methyl group , a morpholin-4-yl group which is optionally substituted with one or two methyl groups, a pyrrolidin-1-yl group which is optionally substituted with one or two halogen atoms, a 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl group which is optionally substituted with a methyl group, an azitidin-1 -yl group,
3,6- дигидро-1 H-пиран-4-ильной группы,3,6-dihydro-1 H-pyran-4-yl group,
6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома водорода и метильной группы, циклопент-1-ен-1-ильной группы, фенильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, метильной группы, этильной группы, CF3, CF2H группы, метоксигруппы, CF3O группы, NH2 группы и NHCH3 группы,a 6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a hydrogen atom and a methyl group, a cyclopent-1-en-1-yl group, a phenyl group which optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a methyl group, an ethyl group, a CF 3 , a CF 2 H group, a methoxy group, a CF 3 O group, an NH2 group, and an NHCH3 group,
2Н-пиррол-1-ильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома водорода, цианогруппы и метильной группы,a 2H-pyrrol-1-yl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a hydrogen atom, a cyano group, and a methyl group,
1H-пирразол-4-ильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и1H-pyrrazol-4-yl group which is optionally substituted with one or two substituents, and
- 21 041614 каждый заместитель независимо выбран из метильной группы, этильной группы или CF3 группы, 1Н-пирразол-5-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, 1,2-оксазол-4-ила, который необязательно замещен одной или двумя метальными группами, 1,2-тиазол-4-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, 1,3-тиазол-5-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, пиридин-3-ильной, пиридин-4-ильной и пиридин-5-ильной группы, причем каждая группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, метильной группы, CF3 группы, метоксигруппы и NH2 группы, пиримидин-5-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, 1Н-индол-6-ильной группы,- 21 041614 each substituent is independently selected from a methyl group, an ethyl group or a CF3 group, a 1H-pyrrazol-5-yl group which is optionally substituted with a methyl group, 1,2-oxazol-4-yl which is optionally substituted with one or two methyl groups , 1,2-thiazol-4-yl group which is optionally substituted with methyl group, 1,3-thiazol-5-yl group which is optionally substituted with methyl group, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl and pyridin-5 -yl group, each group optionally substituted with one or two substituents, and each substituent independently selected from a halogen atom, a methyl group, a CF 3 group, a methoxy group and an NH 2 group, a pyrimidin-5-yl group which is optionally substituted with a methyl group, 1H -indol-6-yl group,
1Н-индазол-6-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, 1H-бензимидазол-6-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, NH(C2H5) группы, NH(C3H7) группы, NH(C4H9) группы, NCH3(C4H9) группы, NH(C5Hn) группы, NH(циклопентил) группы, NCH3(циклопентил) группы;1H-indazol-6-yl group which is optionally substituted with methyl group, 1H-benzimidazol-6-yl group which is optionally substituted with methyl group, NH(C 2 H 5 ) group, NH(C 3 H7) group, NH(C 4 H 9 ) groups, NCH 3 (C 4 H 9 ) groups, NH(C 5 H n ) groups, NH(cyclopentyl) groups, NCH 3 (cyclopentyl) groups;
R4 выбран из атома водорода и C1-С3-алкильной группы;R 4 is selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 3 alkyl group;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из атома водорода, атома галогена, C1-С3-алкильной группы, и C1-С3-галоалкильной группы;According to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, and a C 1 -C 3 haloalkyl group;
R2 выбран из атома водорода и атома галогена;R 2 is selected from a hydrogen atom and a halogen atom;
R3 выбран изR 3 is selected from
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из гидроксигруппы, C1-С4-алкоксигруппы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from hydroxy group, C 1 -C 4 -alkoxy group and 3-7 membered heterocycloalkyl group,
С2-С6-алкенильной группы, которая необязательно замещена C1-С3-алкоксигруппой, С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, С5-С6-циклоалкенильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;C 2 -C 6 -alkenyl group, which is optionally substituted by C 1 -C 3 -alkoxy group, C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group, C 5 -C 6 -cycloalkenyl group, which is optionally substituted by hydroxy group, 3- a 6-membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms which are independently selected from -O- and -NR 9 -, and said heterocycloalkyl group is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
оксо (=O) группы;oxo (=O) groups;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой;C 1 -C 3 -alkyl group, which is optionally substituted by hydroxy;
5-7-членной гетероциклоалкильной группы, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из С1-С3алкильной группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, С1С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы, C1-С3-галоалкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, C1-С3-алкильной группы, цианогруппы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы, гидроксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;a 5-7 membered heterocycloalkyl group which is partially unsaturated and optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a C 1 -C 3 alkyl group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C 1 C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, a C 1 -C 3 haloalkoxy group, and NR5R 6 group, a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a cyano group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 -alkoxy groups, hydroxy groups and NR5R 6 groups, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
R4 выбран из атома водорода и C1-С3-алкильной группы;R 4 is selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 3 alkyl group;
R5/R6 независимо выбран из атома водорода и C1-С6-алкильной группы;R5/R 6 is independently selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 6 alkyl group;
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы и гидроксигруппы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, cyano group and hydroxy group,
С1-С3-алкоксигруппы,C 1 -C 3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из C1-С3-алкильной группы, гидроксигруппы и С1-С3гидроксиалкильной группы;a C3-C7 cycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, and said substituents are independently selected from C 1 -C 3 alkyl group, hydroxy group and C 1 -C 3 hydroxyalkyl group;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, которая сама по себе необязательно замещена С1-С3- 22 041614 алкильной группой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена C1-С3-алкильной группой;a 3-7 membered heterocycloalkyl group which itself is optionally substituted with a C 1 -C 3 - 22 041614 alkyl group, a heteroaryl group which is optionally further substituted with a C 1 -C 3 alkyl group;
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, иC 3 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group, and
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из C1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы,a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C 1 -C 3 alkyl group and a hydroxy group,
R9 представляет собой атом водорода или C1-С3-алкильную группу или связь;R 9 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group or bond;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из атома водорода, атома галогена, C1-С3-алкильной группы, и C1-С3-галоалкильной группы;According to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, and a C 1 -C 3 haloalkyl group;
R2 выбран из атома водорода и атома галогена;R 2 is selected from a hydrogen atom and a halogen atom;
R3 выбран изR 3 is selected from
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа независимо замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;a 3-6 membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 -, and said heterocycloalkyl group is independently substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
гидроксигруппы,hydroxy groups,
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
арильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы и C1-С3-галоалкильной группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена, C1-С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;an aryl group that is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group and a C 1 -C 3 haloalkyl group, a mono- or bicyclic heteroaryl group that is optionally substituted with a substituent that is selected from a halogen atom, C 1 -C 3 -alkyl group, C 1 -C 3 -haloalkyl group and NR5R 6 group, provided that the specified monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
R4 выбран из атома водорода и C1-С3-алкильной группы;R 4 is selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 3 alkyl group;
R5/R6 независимо выбран из атома водорода и C1-С3-алкильной группы;R5/R 6 is independently selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 3 alkyl group;
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, €1-€3-алкоксигруппы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one or two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, hydroxy group, € 1 - € 3 -alkoxy group,
С3-С5-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из C1-С3-алкильной группы и Ο1-Ο3гидроксиалкильной группы;C 3 -C 5 -cycloalkyl group, which is optionally further substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C 1 -C 3 -alkyl group and Ο 1 -Ο 3 hydroxyalkyl group;
5-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, которая необязательно дополнительно замещена C1-С3-алкильной группой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена C1-С3-алкильной группой;a 5-6 membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 - which is optionally further substituted with a C 1 -C 3 -alkyl group, a heteroaryl group which is optionally further substituted with C 1 - With 3 -alkyl group;
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой или €1-€3алкильной группой,C 3 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group or € 1 - € 3 alkyl group,
4-5-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из C1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы, иa 4-5 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C 1 -C 3 alkyl group and a hydroxy group, and
R9 представляет собой атом водорода или C1-С3-алкильную группу или связь;R 9 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group or bond;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I):According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I):
R1 выбран из CF3 и атома фтора;R 1 is selected from CF 3 and a fluorine atom;
R2 представляет собой атом водорода;R 2 represents a hydrogen atom;
R3 выбран из арильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена и C1-С3-галоалкильной группы, моноциклической гетероарильной группы, замещенной заместителем, который выбран из Ο1-Ο3галоалкильной группы и NR5R6 группы;R 3 is selected from an aryl group which is optionally substituted with a substituent which is selected from a halogen atom and a C 1 -C 3 haloalkyl group, a monocyclic heteroaryl group substituted with a substituent which is selected from an Ο 1 -Ο 3 haloalkyl group and an NR 5 R 6 group ;
и NR7R8 группы;and NR 7 R 8 groups;
R4 выбран из атома водорода и метильной группы;R 4 is selected from a hydrogen atom and a methyl group;
R5/R6 представляет собой атом водорода или метильную группу;R 5 /R 6 represents a hydrogen atom or a methyl group;
- 23 041614- 23 041614
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы и метоксигруппы, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.C 1 -C 3 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, hydroxy group and methoxy group, or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or their mixture.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из атома водорода, атома фтора, цианогруппы, метильной группы, OCF3 группы, CHF2 группы и CF3 группы,According to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from a hydrogen atom, a fluorine atom, a cyano group, a methyl group, an OCF3 group, a CHF2 group, and a CF3 group,
R2 выбран из атома водорода или атома фтора;R2 is selected from a hydrogen atom or a fluorine atom;
R3 выбран изR 3 is selected from
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена заместителем, причем указанный заместитель выбран из 2-гидрокси группы, метоксигруппы и морфолиногруппы;a C 1 -C 6 alkyl group which is optionally substituted with a substituent, said substituent being selected from a 2-hydroxy group, a methoxy group and a morpholino group;
С2-С6-алкенильной группы, которая необязательно замещена метоксигруппой;C 2 -C 6 -alkenyl group, which is optionally substituted by methoxy;
циклогексильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой;a cyclohexyl group which is optionally substituted with a hydroxy group;
С5-С7-циклоалкенильной группы;C 5 -C 7 -cycloalkenyl group;
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанные заместители независимо выбраны из атома фтора, -C(O)NH2 группы, гидроксигруппы, метильной группы, этильной группы, гидроксиметильной группы, цианогруппы, и амино группы;3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituents being independently selected from fluorine atom, -C(O)NH 2 group, hydroxy group, methyl group, ethyl group, hydroxymethyl group, cyano group, and amino group ;
частично ненасыщенной 5-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена метильной группой;a partially unsaturated 5-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with a methyl group;
фенильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, причем указанные заместители независимо выбраны из метильной группы, этильной группы, атома фтора, атома хлора, амино группы, гидроксигруппы, метоксигруппы, цианогруппы, дифторметильной группы, трифторметильной группы и метиламино группы;a phenyl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, said substituents being independently selected from methyl group, ethyl group, fluorine atom, chlorine atom, amino group, hydroxy group, methoxy group, cyano group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group and methylamino group;
5-членной гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанные заместители независимо выбраны из метильной группы, этильной группы, трифторметильной группы, дифторметильной группы, и цианогруппы,a 5-membered heteroaryl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituents being independently selected from a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, and a cyano group,
6-членной гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанные заместители независимо выбраны из метильной группы, атома фтора, атома хлора, трифторметильной группы, амино группы и метоксигруппы, бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена метильной группой;a 6-membered heteroaryl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituents being independently selected from a methyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, an amino group and a methoxy group, a bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with a methyl group;
NR7R8 группы, где R7R8 независимо выбраны из атома водорода,NR 7 R 8 groups, where R 7 R 8 are independently selected from a hydrogen atom,
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанные заместители независимо выбраны из амино группы, метоксигруппы, этокси группы, цианогруппы, гидроксигруппы, трифторметильной группы, циклопропильной группы, 2,2диметилциклопропильной группы, 1-гидроксициклобутильной группы, 3-гидроксициклобутильнойьной группы, метилоксетанильной группы, оксоланильной группы, оксанильной группы, метилоксанильной группы, тетрагидрофуранильной группы, оксопирролидинильной группы, оксопиперидинильной группы, метил-Ш-имидазолильной группы, 1H-пиразолильной группы, 1H-имидазолильной группы, 1-метил1H-пиразолильной группы, пиразинильной группы, пиридинильной группы, пиримидинильной группы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from amino group, methoxy group, ethoxy group, cyano group, hydroxy group, trifluoromethyl group, cyclopropyl group, 2,2dimethylcyclopropyl group, 1-hydroxycyclobutyl group , 3-hydroxycyclobutyl group, methyloxetanyl group, oxolanyl group, oxanyl group, methyloxanyl group, tetrahydrofuranyl group, oxopyrrolidinyl group, oxopiperidinyl group, methyl-III-imidazolyl group, 1H-pyrazolyl group, 1H-imidazolyl group, 1-methyl1H-pyrazolyl group , pyrazinyl group, pyridinyl group, pyrimidinyl group,
С5-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, 4-6-членной гетероциклоалкильной группой, которая необязательно замещена метильной группой,C 5 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group, 4-6-membered heterocycloalkyl group, which is optionally substituted by methyl group,
R4 представляет собой атом водорода или метильную группу, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из атома водорода, атома фтора, цианогруппы, СН3 группы, OCF3 группы, CHF2 группы и CF3 группы,According to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from a hydrogen atom, a fluorine atom, a cyano group, a CH 3 group, an OCF 3 group, a CHF 2 group, and a CF 3 group,
R2 выбран из атома водорода (много примеров) или атома фтора;R 2 is selected from a hydrogen atom (many examples) or a fluorine atom;
R3 выбран из метильной группы, пропан-2-ильной группы, 2-метилпропильной группы, 2-гидроксипропан-2ильной группы, 3,3-диметилбутильной группы, 3-метоксипропильной группы,R 3 is selected from a methyl group, a propan-2-yl group, a 2-methylpropyl group, a 2-hydroxypropan-2yl group, a 3,3-dimethylbutyl group, a 3-methoxypropyl group,
-СН2-(морфолин-4-ил) группы, проп-1-ен-2-ильной группы, 2-метилпроп-1-ен-1-ильной группы, 3,3-диметилбут-1-ен-1-ильной группы, 3-метоксипроп-1-ен-1-ильной группы,-CH2-(morpholin-4-yl) group, prop-1-en-2-yl group, 2-methylprop-1-en-1-yl group, 3,3-dimethylbut-1-en-1-yl group , 3-methoxyprop-1-en-1-yl group,
4-гидроксициклогексильной группы, циклопент-1-ен-1-ильной группы, циклогекс-1-ен-1-ильной группы, бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2ильной группы,4-hydroxycyclohexyl group, cyclopent-1-en-1-yl group, cyclohex-1-en-1-yl group, bicyclo[2.2.1]hept-2-en-2yl group,
- 24 041614 оксан-3-ильной группы, 3,3-дифторазетидин-1-ильной группы, зетидин-3-карбоксамида, 2гидроксиазетидин-1-ильной группы, 3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ильной группы, 2(гидроксиметил)азетидин-1-ильной группы, 3-циано-3-метилазетидин-1-ильной группы, 2,4диметилазетидин-1-ильной группы, -2лямбда6-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2-дионовой группы, 3гидроксипирролидин-1-ильной группы, 3,3-дифторпирролидин-1-ильной группы, 3азабицикло[3.1.0]гексан-3-ильной группы, 1-амино-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ильной группы, 4фторпиперидин-1-ильной группы, 4,4-фторпиперидин-1-ильной группы, 4-циано-пиперидин-1-ильной группы, 4-фтор-4-метилпиперидин-1-ильной группы, 4-этил-4-гидроксипиперидин-1-ильной группы, 4гидроксипиперидин-1-ильной группы, 3-гидроксипиперидин-1-ильной группы, 3аминокарбонилпиперидин-1-ильной группы, морфолин-4-ильной группы, 2-метилморфолин-4-ильной группы, 2,6-диметилморфолин-4-ильной группы, 4-метилпиперазин-1-ильной группы,- 24 041614 oxan-3-yl group, 3,3-difluoroazetidin-1-yl group, zetidin-3-carboxamide, 2hydroxyazetidin-1-yl group, 3-hydroxy-3-methylazetidin-1-yl group, 2(hydroxymethyl )azetidin-1-yl group, 3-cyano-3-methylazetidin-1-yl group, 2,4dimethylazetidin-1-yl group, -2lambda 6 -thia-6-azaspiro[3.3]heptan-2,2-dione group , 3-hydroxypyrrolidin-1-yl group, 3,3-difluoropyrrolidin-1-yl group, 3azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl group, 1-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl group , 4fluoropiperidin-1-yl group, 4,4-fluoropiperidin-1-yl group, 4-cyano-piperidin-1-yl group, 4-fluoro-4-methylpiperidin-1-yl group, 4-ethyl-4-hydroxypiperidine -1-yl group, 4hydroxypiperidin-1-yl group, 3-hydroxypiperidin-1-yl group, 3aminocarbonylpiperidin-1-yl group, morpholin-4-yl group, 2-methylmorpholin-4-yl group, 2,6-dimethylmorpholine -4-yl group, 4-methylpiperazin-1-yl group,
2,5-дигидрофуран-3-ильной группы, 5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ильной группы, 3,6-дигидро-2Нпиран-4-ильной группы, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ильной группы, 1-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ильной группы, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ильной группы, фенильной группы, 2-метилфенильной группы, 2-этилфенильной группы, 2-фторфенильной группы, 2-аминофенильной группы, 2-гидроксифенильной группы, 2-метоксифенильной группы, 2,4диметилфенильной группы, 2-фтор-4-метилфенильной группы, 2-фтор-4-аминофенильной группы, 4циано-2-метилфенильной группы, 2-хлор-4-фторфенильной группы, 2,3-дифторфенильной группы, 2фтор-3-аминофенильной группы, 2,5-дифторфенильной группы, 2,6-дифторфенильной группы, 4-фтор-6метилфенильной группы, (2-дифторметил)фенильной группы, 2-цианофенильной группы, 2,4дифторфенильной группы, 3-метилфенильной группы, 3-аминофенильной группы, 3-фторфенильной группы, 3-гидроксифенильной группы, 3,4-дифторфенильной группы, 3-амино-4-метилфенильной группы, 3-амино-4-хлорфенильной группы, 3-амино-4-фторфенильной группы, 3-фтор-4-метилфенильной группы, 4-амино-3-фторфенильной группы, 4-фтор-3-метилфенильной группы, 4-фтор-3гидроксифенильной группы, 3-гидрокси-4-метилфенильной группы, 4-метилфенильной группы, 4фторфенильной группы, 4-хлорфенильной группы, 4-(дифторметил)фенильной группы, 4(трифторметил)фенильной группы, 4-цианофенильной группы, 4-аминофенильной группы, 4(метиламино)фенильной группы, 4-гидроксифенильной группы, 4-метоксифенильной группы, 3,5дифторфенильной группы, 2,4,5-трифторфенильной группы, 2,3,4-трифторфенильной группы, 3,4,5трифторфенильной группы, 3-амино-4,6-дифторфенильной группы,2,5-dihydrofuran-3-yl group, 5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl group, 3,6-dihydro-2Hpyran-4-yl group, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4 -yl group, 1-methyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl group, 6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl group, phenyl group, 2-methylphenyl group, 2-ethylphenyl group, 2 -fluorophenyl group, 2-aminophenyl group, 2-hydroxyphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 2,4dimethylphenyl group, 2-fluoro-4-methylphenyl group, 2-fluoro-4-aminophenyl group, 4cyano-2-methylphenyl group, 2 -chloro-4-fluorophenyl group, 2,3-difluorophenyl group, 2fluoro-3-aminophenyl group, 2,5-difluorophenyl group, 2,6-difluorophenyl group, 4-fluoro-6methylphenyl group, (2-difluoromethyl)phenyl group , 2-cyanophenyl group, 2,4difluorophenyl group, 3-methylphenyl group, 3-aminophenyl group, 3-fluorophenyl group, 3-hydroxyphenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 3-amino-4-methylphenyl group, 3-amino -4-chlorophenyl group, 3-a mino-4-fluorophenyl group, 3-fluoro-4-methylphenyl group, 4-amino-3-fluorophenyl group, 4-fluoro-3-methylphenyl group, 4-fluoro-3hydroxyphenyl group, 3-hydroxy-4-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-(difluoromethyl)phenyl group, 4(trifluoromethyl)phenyl group, 4-cyanophenyl group, 4-aminophenyl group, 4(methylamino)phenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3,5-difluorophenyl group, 2,4,5-trifluorophenyl group, 2,3,4-trifluorophenyl group, 3,4,5-trifluorophenyl group, 3-amino-4,6-difluorophenyl group,
1Н-пиразол-4-ильной группы, 1-метил-1Н-пиразол-4-ильной группы, 1-этил-3-(трифторметил)-1Нпиразол-1-ильной группы, 1Н-пиразол-4-ильной группы, 1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ильной группы, 1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ильной группы, 1-метил-1Н-пиразол-5-ильной группы, 3-метил-1Hпиразол-4-ильной группы, 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ильной группы, 3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ильной группы, 1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ильной группы, 3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ильной группы, 1-метил-5-циано-1Н-пиррол-2-ильной группы, 1-этил-1Н-имидазол-4-ильной группы, 4(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ильной группы, 3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ильной группы, 1,2-тиазол-4ильной группы, 2-метил-1,3-тиазол-5-ильной группы, 5-(трифторметил)тиофен-2-ильной группы, 5циано-4-метил-тиофен-2-ильной группы, 5-(трифторметил)тиофен-3-ильной группы, пиридин-2-ильной группы, 5-метил-пиридин-2-ильной группы, 5-хлор-пиридин-2-ильной группы, 5-фтор-пиридин-2-ильной группы, пиридин-3-ильной группы, 4-метилпиридин-3-ильной группы, 2метилпиридин-3-ильной группы, 6-фторпиридин-3-ильной группы, 6-метилпиридин-3-ильной группы, 6(трифторметил)пиридин-3-ильной группы, 6-аминопиридин-3-ильной группы, 6-метоксипиридин-3ильной группы, 5-фтор-6-метилпиридин-3-ильной группы, 2-метокси-6-метилпиридин-3-ильной группы, пиридин-4-ильной группы, 2-метилпиридин-4-ильной группы, 2-метоксипиридин-4-ильной группы, 2аминопиридин-4-ильной группы, 3-метилпиридин-4-ильной группы, пиримидин-5-ильной группы, 2метилпиримидин-5-ильной группы,1H-pyrazol-4-yl group, 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl group, 1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1Hpyrazol-1-yl group, 1H-pyrazol-4-yl group, 1- (propan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl group, 1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl group, 1-methyl-1H-pyrazol-5-yl group, 3-methyl-1Hpyrazole -4-yl group, 1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl group, 3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl group, 1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 4-yl group, 3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4yl group, 1-methyl-5-cyano-1H-pyrrol-2-yl group, 1-ethyl-1H-imidazol-4-yl group, 4( trifluoromethyl)-1H-imidazol-1-yl group, 3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl group, 1,2-thiazol-4yl group, 2-methyl-1,3-thiazol-5- yl group, 5-(trifluoromethyl)thiophen-2-yl group, 5-cyano-4-methyl-thiophen-2-yl group, 5-(trifluoromethyl)thiophen-3-yl group, pyridin-2-yl group, 5-methyl -pyridin-2-yl group, 5-chloro-pyridin-2-yl group, 5-fluoro-pyridin-2-yl group, pyridin-3-yl group, 4-methylpyridin-3-yl group ppy, 2methylpyridin-3-yl group, 6-fluoropyridin-3-yl group, 6-methylpyridin-3-yl group, 6(trifluoromethyl)pyridin-3-yl group, 6-aminopyridin-3-yl group, 6-methoxypyridine -3yl group, 5-fluoro-6-methylpyridin-3-yl group, 2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl group, pyridin-4-yl group, 2-methylpyridin-4-yl group, 2-methoxypyridin- 4-yl group, 2-aminopyridin-4-yl group, 3-methylpyridin-4-yl group, pyrimidin-5-yl group, 2-methylpyrimidin-5-yl group,
1-бензотиофен-2-ильной группы, имидазо[1,2-а]пиридин-6-ильной группы, 1-метил-1Нбензимидазол-6-ильной группы, 1-метил-1Н-индазол-6-ильной группы, 1Н-индазол-6-ильной группы, 1Н-индол-6-ильной группы, 1Н-индол-5-ильной группы, метиламино группы, этиламино группы, (пропан-2-ил)амино группы, пропиламино группы, бутиламино группы, трет-бутиламино группы, пентиламино группы, этил(метил)амино группы, (бутил)метиламино группы, аминокарбонилметильной группы, (2-аминоэтил)амино группы, (2метилпропил)амино группы, (3-метилбутил)амино группы, (2-метоксиэтил)амино группы, (2этоксиэтил)амино группы, (3-метоксипропил)амино группы, (3-цианопропил)амино группы, (2гидроксипропил)амино группы, (2-гидрокси-2-метилпропил)амино группы, (2-метоксипропил)амино группы, (2-этоксипропил)амино группы, (3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амино группы, (2-метокси-2метилпропил)амино группы, (2-метоксибутил)амино группы, (3-гидроксибутил)амино группы, (1гидроксибутан-2-ил)амино группы, (4-гидроксибутан-2-ил)амино группы, (1-гидроксипентан-2-ил)амино группы, (3-гидрокси-3-метилбутил)амино группы, (2-гидрокси-3-метоксипропил)амино группы, (циклопропилметил)амино группы, (1-циклопропилэтил)амино группы, ((1-гидроксициклобутил)метил)амино группы, (1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)амино группы, (1,3-дигидроксибутан-2-ил)амино группы, (2,2- 25 041614 диметилциклопропил)метил]амино группы, (дициклопропилметил)амино группы, (3гидроксициклобутил)амино группы, [1-(гидроксиметил)циклобутил]метильной группы, циклопентиламино группы, (2-гидроксициклопентил)амино группы, (циклопентил)(метил)амино группы, (4гидроксициклогексил)амино группы, бицикло[2.2.1]гептан-2-ил]амино группы, [(3-метилоксетан-3ил)метил]амино группы, (оксетан-3-ил)амино группы, (оксолан-3-ил)метил)амино группы, (тетрагидрофуран-2-илметил)амино группы, (оксан-4-ил)амино группы, ((оксан-4-ил)метил)амино группы, ((4метилоксан-4-ил)метил)амино группы, (3-метилоксетан-3-ил)метил]амино группы, [(5-оксопирролидин2-ил)метил]амино группы, [(6-оксопиперидин-3-ил)метил]амино группы, [(1-метил- Ш-имидазол-2ил)метил]амино группы, [2-(Ш-пиразол-1-ил)этил]амино группы, [2-(1H-имидазол-5-ил)этил]амино группы, (3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)амино группы, [(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил]амино группы, [(1 Н-пиразол-3 -ил)метил]аминогруппы, [(1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)метил]амино группы, [(1 -метил-1Нпиразол-4-ил)метил]амино группы, [(пиразин-2-ил)метил]аминогруппы, [(пиридин-3-ил)метил]амино группы, [(пиримидин-5-ил)метил]амино группы, [(пиримидин-2-ил)метил]амино группы,1-benzothiophen-2-yl group, imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl group, 1-methyl-1Hbenzimidazol-6-yl group, 1-methyl-1H-indazol-6-yl group, 1H- indazol-6-yl group, 1H-indol-6-yl group, 1H-indol-5-yl group, methylamino group, ethylamino group, (propan-2-yl)amino group, propylamino group, butylamino group, tert-butylamino group, pentylamino group, ethyl(methyl)amino group, (butyl)methylamino group, aminocarbonylmethyl group, (2-aminoethyl)amino group, (2methylpropyl)amino group, (3-methylbutyl)amino group, (2-methoxyethyl)amino group , (2ethoxyethyl)amino groups, (3-methoxypropyl)amino groups, (3-cyanopropyl)amino groups, (2hydroxypropyl)amino groups, (2-hydroxy-2-methylpropyl)amino groups, (2-methoxypropyl)amino groups, ( 2-ethoxypropyl)amino groups, (3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl)amino groups, (2-methoxy-2methylpropyl)amino groups, (2-methoxybutyl)amino groups, (3-hydroxybutyl)amino groups, ( 1hydroxybutan-2-yl)amino groups, (4-hydroxybutan-2-yl)amino groups , (1-hydroxypentan-2-yl)amino groups, (3-hydroxy-3-methylbutyl)amino groups, (2-hydroxy-3-methoxypropyl)amino groups, (cyclopropylmethyl)amino groups, (1-cyclopropylethyl)amino groups , ((1-hydroxycyclobutyl)methyl)amino groups, (1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl)amino groups, (1,3-dihydroxybutan-2-yl)amino groups, (2,2-25 041614 dimethylcyclopropyl )methyl]amino group, (dicyclopropylmethyl)amino group, (3hydroxycyclobutyl)amino group, [1-(hydroxymethyl)cyclobutyl]methyl group, cyclopentylamino group, (2-hydroxycyclopentyl)amino group, (cyclopentyl)(methyl)amino group, ( 4hydroxycyclohexyl)amino groups, bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]amino groups, [(3-methyloxetan-3yl)methyl]amino groups, (oxetan-3-yl)amino groups, (oxolan-3-yl) methyl)amino groups, (tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino groups, (oxan-4-yl)amino groups, ((oxan-4-yl)methyl)amino groups, ((4methyloxan-4-yl)methyl)amino groups , (3-methyloxetan-3-yl)methyl]amino groups, [(5-oxopyrrolidin2-yl)methyl]amino groups, [(6-oxopiperidin- 3-yl)methyl]amino groups, [(1-methyl-III-imidazol-2yl)methyl]amino groups, [2-(III-pyrazol-1-yl)ethyl]amino groups, [2-(1H-imidazole -5-yl)ethyl]amino groups, (3-(1H-imidazol-1-yl)propyl)amino groups, [(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]amino groups, [(1 H -pyrazol-3 -yl)methyl]amino groups, [(1 -methyl-1 H-pyrazol-3 -yl)methyl]amino groups, [(1 -methyl-1Hpyrazol-4-yl)methyl]amino groups, [( pyrazin-2-yl)methyl]amino groups, [(pyridin-3-yl)methyl]amino groups, [(pyrimidin-5-yl)methyl]amino groups, [(pyrimidin-2-yl)methyl]amino groups,
R4 представляет собой атом водорода или метильную группу, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из CF3, и атома фтора,According to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from CF3 and a fluorine atom,
R2 выбран из атома водорода,R 2 is selected from a hydrogen atom,
R3 выбран из атома галогена, проп-1-ен-1-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, пиперидин-1-ильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома фтора и метильной группы, морфолин-4-ильной группы, которая необязательно замещена одной или двумя метальными группами, пирролидин-1-ильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя атомами галогена, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, азитидин-1-ильной группы,R 3 is selected from a halogen atom, a prop-1-en-1-yl group which is optionally substituted with a methyl group, a piperidin-1-yl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a fluorine atom and a methyl group , a morpholin-4-yl group which is optionally substituted with one or two methyl groups, a pyrrolidin-1-yl group which is optionally substituted with one or two halogen atoms, a 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl group which is optionally substituted by a methyl group, an azitidin-1-yl group,
3,6- дигидро-1 H-пиран-4-ильной группы,3,6-dihydro-1 H-pyran-4-yl group,
6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома водорода и метильной группы, циклопент-1-ен-1-ильной группы, фенильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, метильной группы, этильной группы, CF3, CF2H группы, метоксигруппы, CF3O группы, NH2 группы и NHCH3 группы,a 6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a hydrogen atom and a methyl group, a cyclopent-1-en-1-yl group, a phenyl group which optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a methyl group, an ethyl group, a CF 3 , a CF2H group, a methoxy group, a CF3O group, an NH2 group, and an NHCH3 group,
2Н-пиррол-1-ильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома водорода, цианогруппы и метильной группы,a 2H-pyrrol-1-yl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a hydrogen atom, a cyano group, and a methyl group,
1Н-пирразол-4-ильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из метильной группы, этильной группы или CF3 группы,1H-pyrrazol-4-yl group, which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a methyl group, an ethyl group, or a CF 3 group,
1H-пирразол-5-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, 1,2-оксазол-4-ила, который необязательно замещен одной или двумя метальными группами, 1,2-тиазол-4-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, 1,3-тиазол-5-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, пиридин-3-ильной, пиридин-4-ильной и пиридин 5-ильной группы, причем каждая группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, метильной группы, CF3 группы, метоксигруппы и NH2 группы, пиримидин-5-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, 1Н-индол-6-ильной группы, 1H-индазол-6-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, 1Н-бензимидазол-6-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, NH(C2H5) группы, NH(C3H7) группы, NH(C4H9) группы, NCH3(C4H9) группы, NH(C5H11) группы, NH(циклопентил) группы, NCH3(циклопентил) группы;1H-pyrrazol-5-yl group which is optionally substituted with a methyl group, 1,2-oxazol-4-yl which is optionally substituted with one or two methyl groups, 1,2-thiazol-4-yl group which is optionally substituted with a methyl group , 1,3-thiazol-5-yl group, which is optionally substituted with a methyl group, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl and pyridin 5-yl groups, each group is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a methyl group, a CF3 group, a methoxy group and an NH2 group, a pyrimidin-5-yl group which is optionally substituted with a methyl group, a 1H-indol-6-yl group, a 1H-indazol-6-yl group which is optionally substituted methyl group, 1H-benzimidazol-6-yl group which is optionally substituted with methyl group, NH(C 2 H 5 ) group, NH(C 3 H7) group, NH(C 4 H 9 ) group, NCH 3 (C 4 H 9 ) groups, NH(C 5 H11) groups, NH(cyclopentyl) groups, NCH 3 (cyclopentyl) groups;
R4 выбран из атома водорода и метильной группы; или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 is selected from a hydrogen atom and a methyl group; or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где соединение выбрано из группыAccording to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein the compound is selected from the group
- 26 041614- 26 041614
5-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-3-фторфенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-она,5-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-3-fluorophenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one,
5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-[4'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиаз ин-2она,5-[4'-fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiaz in-2one,
5-[3-фтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-[3-fluoro-4-(morpholin-4-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
-[3 -фтор-4-(4-фтор-4-метилпиперидин-1 -ил)фенил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[3-fluoro-4-(4-fluoro-4-methylpiperidin-1-yl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[3 -фтор-4-(4-фтор пиперидин-1 -ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиаз ин-2она,5-[3-fluoro-4-(4-fluoro-piperidin-1-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiaz in-2one,
-(4'-фтор-2-метилбифенил-4-ил)-3, 6-д игидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-(4'-fluoro-2-methylbiphenyl-4-yl)-3, 6-d ihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
5-(3',4'-дифтор-2-метилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(3',4'-difluoro-2-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
- 27 041614- 27 041614
5-(4'-фтор-2,2'-диметилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(4'-fluoro-2,2'-dimethylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилфенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-(4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-methylphenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[3-метил-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-[3-methyl-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
-[3 -метил-4-(6-оксо-1,6-дигидропир идин-3 -ил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[3-methyl-4-(6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-[3 -метил-4-(пирид ин-3 -ил)фенил] -3, 6-д игидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,-[3 -methyl-4-(pyride in-3 -yl)phenyl] -3,6-d ihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
-[3 -метил-4-(пиримидин-5 -ил)фенил] -3, 6-д игидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-[3-methyl-4-(pyrimidin-5-yl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
-(3 '-фтор-2-метилбифенил-4-ил)-3,6-д игидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она, (гас)-6-метил-5-(3,4,5-трифторфенил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она, (гас)-5 - [3,5 -дифтор-4-(морфолин-4-ил)фенил] -6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она, (гас)-5 - {3,5 -дифтор-4-[(2 8)-2-метилморфолин-4-ил] фенил } -6-метил-3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксад иаз ин-2-она, (гас)-5-(4-бромфенил)-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она, (гас)-6-метил-5 - [4-(морфолин-4-ил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иаз ин-2она,-(3'-fluoro-2-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-d ihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one, (gas)-6-methyl-5-(3 ,4,5-trifluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one, (gas)-5 - [3,5-difluoro-4-(morpholin-4-yl) phenyl] -6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one, (gas)-5 - {3,5-difluoro-4-[(2 8)-2-methylmorpholine- 4-yl]phenyl} -6-methyl-3,6-dihydro2H-1,3,4-oxad andaz in-2-one, (gas)-5-(4-bromophenyl)-6-methyl-3,6 -dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one, (gas)-6-methyl-5-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1, 3,4-oxad iaz in-2one,
5-(3,5 -дифтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(3,5-difluoro-4-(morpholin-4-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
- 28 041614- 28 041614
2-(морфолин-4-ил)-5-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5ил)бензонитрила,2-(morpholin-4-yl)-5-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5yl)benzonitrile,
3-хлор-2-(морфолин-4-ил)-5-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5ил)бензонитрила,3-chloro-2-(morpholin-4-yl)-5-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5yl)benzonitrile,
5-{4-[2,6-диметилморфолин-4-ил]-3-фторфенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она, (68)-5-(3-фтор-4-морфолинофенил)-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она, (6 S)-5-(3,5 -д ифтор-4-морфолинофенил)-6-метил-3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-{4-[2,6-dimethylmorpholin-4-yl]-3-fluorophenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one, (68)-5-(3-fluoro -4-morpholinophenyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one, (6 S)-5-(3,5-d iftor-4-morpholinophenyl)-6- methyl-3,6-d and hydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-[4-(3,3 -дифтор пирролидин-1 -ил)-3 -фторфенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[4-(3,3-difluoro-pyrrolidin-1-yl)-3-fluorophenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-(2-метилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
-[3 -метил-4-(2-метилпиримидин-5 -ил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин2-он,-[3-methyl-4-(2-methylpyrimidin-5-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin2-one,
5-[3-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин· 2-она,5-[3-methyl-4-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin 2-one,
5-(2,4'-дифторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2,4'-difluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-[4'-хлор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиаз ин-2она,5-[4'-chloro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiaz in-2one,
- 29 041614- 29 041614
5-[4-(6-метилпиридин-3-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4-(6-methylpyridin-3-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-[4-(пир идин-3 -ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2· она,-[4-(pyridin-3 -yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2 she,
5-[4'-амино-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,5-[4'-amino-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
5-[3'-гидрокси-4'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[3'-hydroxy-4'-methyl-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
- {3 -(трифторметил)-4- [6-(трифторметил)пирид ин-3 -ил] фенил} -3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,- {3 - (trifluoromethyl) -4- [6- (trifluoromethyl) pyride in-3 -yl] phenyl} -3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-[4'-фтор-3'-гидрокси-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4'-fluoro-3'-hydroxy-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[5'-амино-2',4'-дифтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[5'-amino-2',4'-difluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-[4'-амино-3 '-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил] -3, 6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[4'-amino-3'-fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[4-(6-аминопиридин-3-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4-(6-aminopyridin-3-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[3'-амино-4'-хлор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[3'-amino-4'-chloro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-[3 '-амино-4'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[3'-amino-4'-methyl-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
- 30 041614- 30 041614
-[3 '-амино-2'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил] -3, 6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[3'-amino-2'-fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[4'-амино-2'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4'-amino-2'-fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-[4-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3, 6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-[4-(3 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[4-(3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-(4-(1 Н-инд азол-6-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-(4-(1 H-indazol-6-yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-(4-(5 -фтор-6-метилпир идин-3 -ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-д игид ро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,- (4- (5 -fluoro-6-methylpyridin-3 -yl) -3 - (trifluoromethyl) phenyl] -3,6-d and hydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(4-(1,2-тиазол-4-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-она,5-(4-(1,2-thiazol-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one,
-метил-5 - [4-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-5 -ил)-2(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрила,-methyl-5-[4-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-5 -yl)-2(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrrole-2-carbonitrile,
5-[2,4'-бис(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-[2,4'-bis(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(4-(1,3 -диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(4-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one,
-[4-(2-метокси-6-метилпир идин-3 -ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,-[4-(2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one,
- 31 041614- 31 041614
5-[4-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4-(2-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[4'-(метиламино)-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4'-(methylamino)-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-[3 '-амино-4'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[3'-amino-4'-fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-[4-фтор-З -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,-[4-fluoro-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-[3',4',5'-трифтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[3',4',5'-trifluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[2',5'-дифтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-она,5-[2',5'-difluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one,
5-[3'-амино-4'-фтор-2-(трифторметокси)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[3'-amino-4'-fluoro-2-(trifluoromethoxy)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[3',4'-дифтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-она,5-[3',4'-difluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one,
5-[4-(1Н-индол-6-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-она,5-[4-(1H-indol-6-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one,
-[4-(2-метилпроп-1 -ен-1 -ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[4-(2-methylprop-1-en-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[2',3'-дифтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-она,5-[2',3'-difluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one,
- 32 041614- 32 041614
- [4-(морфолин-4-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-она,- [4-(morpholin-4-yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one,
- [4-(бутиламино)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,- [4-(butylamino)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
- [4-(этиламино)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2она,- [4-(ethylamino)-3 -(trifluoromethyl)phenyl] -3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2one,
- [4-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -(трифтор метокси)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,- [4-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3 -(trifluoromethoxy)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
- [4-(пропиламино)-3 -(трифторметил)фенил] -3, 6-д игидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,- [4- (propylamino) -3 - (trifluoromethyl) phenyl] -3, 6-d ihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
- [4-(6-метилпир идин-3 -ил)-3 -(трифторметокси)фенил] -3, 6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,- [4-(6-methylpyridin-3 -yl)-3 -(trifluoromethoxy)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[4'-хлор-2-(трифторметокси)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,5-[4'-chloro-2-(trifluoromethoxy)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
- [4-(азетидин-1 -ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,- [4- (azetidin-1 -yl) -3 - (trifluoromethyl) phenyl] -3,6-d ihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
- [4-( 1 -метил-1 Н-бензимидазол-6-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,- [4-(1-methyl-1 H-benzimidazol-6-yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one,
- [4-(пентиламино)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2она,- [4-(pentylamino)-3 -(trifluoromethyl)phenyl] -3,6-d ihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2one,
5-[4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4-(1-methyl-1H-indazol-6-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
- 33 041614- 33 041614
5-[4'-фтор-2-(трифторметокси)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,5-[4'-fluoro-2-(trifluoromethoxy)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
5-[3-фтор-4-(6-фторпиридин-3-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-[3-fluoro-4-(6-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-[3 -фтор-4-(3 -метилпиридин-4-ил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,5-[3-fluoro-4-(3-methylpyridin-4-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
5-[3 -фтор-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,5-[3-fluoro-4-(2-methylpyridin-4-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
-(4'-амино-2-фторбифенил-4-ил)-3,6-д игидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-(4'-amino-2-fluorobiphenyl-4-yl)-3,6-d ihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
-(2-фтор-2'-метилбифенил-4-ил)-3,6-д игидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-(2-fluoro-2'-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-d and hydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
5-(2'-хлор-2,4'-дифторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2'-chloro-2,4'-difluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-[4-(циклопент-1 -ен-1 -ил)-3 -фторфенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-[4-(cyclopent-1-en-1-yl)-3-fluorophenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2'-этил-2-фторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2'-ethyl-2-fluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-[3-фтор-4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,5-[3-fluoro-4-(6-methoxypyridin-3-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
5-(2,4'-дифтор-3'-метилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2,4'-difluoro-3'-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
-(2-фтор-З '-метилбифенил-4-ил)-3,6-д игидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-(2-fluoro-3'-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-d and hydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
-(2-фтор-4'-метилбифенил-4-ил)-3,6-д игидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-(2-fluoro-4'-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-d and hydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
5-(2-фторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2-fluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
- 34 041614- 34 041614
5-[4-(2-аминопиридин-4-ил)-3-фторфенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиаз ин-2она,5-[4-(2-Aminopyridin-4-yl)-3-fluorophenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiaz in-2one,
-(3 '-амино-2-фторбифенил-4-ил)-3, 6-д игидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-(3'-amino-2-fluorobiphenyl-4-yl)-3, 6-d ihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
5-[4'-(дифторметил)-2-фторбифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиаз ин-2-она,5-[4'-(difluoromethyl)-2-fluorobiphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiaz in-2-one,
-[3 -фтор-4-(пиридин-4-ил)фенил] -3, 6-д игидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,-[3-fluoro-4-(pyridin-4-yl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-[3-фтор-4-(2-метилпиримидин-5-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,5-[3-fluoro-4-(2-methylpyrimidin-5-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
5-[3-фтор-4-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,5-[3-fluoro-4-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
-[3 -фтор-4-(2-метилпир идин-3 -ил)фенил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,-[3-fluoro-4-(2-methylpyridin-3-yl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
-[3 -фтор-4-(6-метилпир идин-3 -ил)фенил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он,-[3-fluoro-4-(6-methylpyridin-3-yl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2,2',4',5'-тетрафторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2,2',4',5'-tetrafluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2,2',3',4'-тетрафторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2,2',3',4'-tetrafluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2,2',5'-трифторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2,2',5'-trifluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
2'-фтор-4'-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)бифенил-4карбонитрила,2'-fluoro-4'-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)biphenyl-4carbonitrile,
5-(2'-амино-2-фторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2'-amino-2-fluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
- 35 041614- 35 041614
5-(3'-амино-2-фтор-4'-метилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2· она,5-(3'-amino-2-fluoro-4'-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2 she,
5-(2-фтор-3'-гидроксибифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2-fluoro-3'-hydroxybiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2-фтор-4'-гидроксибифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2-fluoro-4'-hydroxybiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2-фтор-2'-гидроксибифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2-fluoro-2'-hydroxybiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2,3',4'-трифторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2,3',4'-trifluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-[3-фтор-4-(пирид ин-3-ил)фенил]-3,6-д игидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,5-[3-fluoro-4-(pyride in-3-yl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
5-(2,2',3'-трифторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2,2',3'-trifluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2,3',5'-трифторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2,3',5'-trifluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2,2',4'-трифторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2,2',4'-trifluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2-фтор-2',4'-диметилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2-fluoro-2',4'-dimethylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2,3'-дифтор-4'-метилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2,3'-difluoro-4'-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2,2'-дифторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2,2'-difluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2,2',6'-трифторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2,2',6'-trifluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2-fluoro-2'-methoxybiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2,3'-дифторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2,3'-difluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
- 36 041614- 36 041614
5-[3-фтор-4-(4-метилпиридин-3-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она, (rac)-5 -(3 -Фтор-4-морфолинофенил)-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2она, (6 8)-6-метил-5 - [4-(морфол ин-4-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она, (65)-5-(-[(3-хлор-4—(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил)-)]-6-метил-3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она, (65)-5 -(-[(4-хлор-З -(трифторметил)фенил)-)]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она, (6 S)-5 -(- [(4-фтор-З -(трифторметил)фенил)-)] -6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[3-fluoro-4-(4-methylpyridin-3-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one, (rac)-5 -(3-Fluoro- 4-morpholinophenyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2one, (6 8)-6-methyl-5 - [4-(morphol in-4-yl) -3 -(trifluoromethyl)phenyl] -3,6-dihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one, (65)-5-(-[(3-chloro-4-(morpholin-4-yl )-5-(trifluoromethyl)phenyl)-)]-6-methyl-3,6dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one, (65)-5 -(-[(4-chloro- 3 -(trifluoromethyl)phenyl)-)]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one, (6 S)-5 -(- [(4-fluoro-3 - (trifluoromethyl)phenyl)-)]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-[4-хлор-З -(трифторметокси)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(4-хлор-3-метилфенил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она, (гас)-6-метил-5-(4-морфолино-3-(трифторметил)фенил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-(4-chloro-3-methylphenyl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one, (gas)-6-methyl-5-(4-morpholino-3-( trifluoromethyl)phenyl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
- { 4- [ 1 -метил-3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил] -3 -(трифтор метил)фенил} -3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,- { 4- [ 1 -methyl-3 - (trifluoromethyl) -1 H-pyrazol-4-yl] -3 - (trifluoro methyl) phenyl} -3,6dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2 -she,
-[4-(3,5 -диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one,
- 37 041614- 37 041614
-(4-(3,5 -диметил-1,2-оксазол-4-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,-(4-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one,
- { 3 -(трифторметил)-4- [3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил] фенил } -3,6-д игидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,- { 3 - (trifluoromethyl) -4- [3 - (trifluoromethyl) -1 H-pyrazol-4-yl] phenyl } -3,6-d ihydro2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
5-[4-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4-(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
- { 4- (циклопентил(метил)амино] -3 -(трифтор метил)фенил } -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,- { 4- (cyclopentyl (methyl) amino] -3 - (trifluoro methyl) phenyl } -3,6-dihydro-2H-1,3,4 oxadiazin-2-one,
5-(4-(1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,5-(4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2 -she,
- { 4- (бутил(метил)амино] -3 -(трифтор метил)фенил } -3, 6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она, (68)-5-[4'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,- { 4- (butyl (methyl) amino] -3 - (trifluoro methyl) phenyl } -3, 6-d ihydro-2H-1,3,4 oxadiazin-2-one, (68) -5-[4'- fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[4-(циклопентиламино)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4-(cyclopentylamino)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[4-(циклопентиламино)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она и5-[4-(cyclopentylamino)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one and
5-[3’-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиаз ин-2она, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.5-[3'-fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiaz in-2one, or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate , solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где соединение выбрано из группыAccording to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein the compound is selected from the group
- 38 041614- 38 041614
5-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-3-фторфенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин·5-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-3-fluorophenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazine
2-она,2-she,
5-[4-хлор-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-[4-chloro-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-[4'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиаз ин-2она,5-[4'-fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiaz in-2one,
5-[3-фтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-[3-fluoro-4-(morpholin-4-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
-[3 -фтор-4-(4-фтор-4-метилпиперидин-1 -ил)фенил] -3, 6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[3-fluoro-4-(4-fluoro-4-methylpiperidin-1-yl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[3 -фтор-4-(4-фтор пиперидин-1 -ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиаз ин-2она,5-[3-fluoro-4-(4-fluoro-piperidin-1-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiaz in-2one,
-(4'-фтор-2-метилбифенил-4-ил)-3,6-д игидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-(4'-fluoro-2-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-d ihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
5-(3',4'-дифтор-2-метилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(3',4'-difluoro-2-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(4'-фтор-2,2'-диметилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(4'-fluoro-2,2'-dimethylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилфенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-methylphenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[3-метил-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-[3-methyl-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
- 39 041614- 39 041614
-[3 -метил-4-(6-оксо-1, 6-дигидропиридин-3 -ил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[3-methyl-4-(6-oxo-1,6-dihydropyridin-3 -yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-[3 -метил-4-(пирид ин-3 -ил)фенил] -3, 6-д игидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,-[3 -methyl-4-(pyride in-3 -yl)phenyl] -3,6-d ihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
-[3 -метил-4-(пиримидин-5 -ил)фенил] -3, 6-д игидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-[3-methyl-4-(pyrimidin-5-yl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
-(3 '-фтор-2-метилбифенил-4-ил)-3,6-д игидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она, (гас)-6-метил-5-(3,4,5-трифторфенил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она, (гас)-5 - [3,5 -дифтор-4-(морфолин-4-ил)фенил] -6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она, (гас)-5 - {3,5 -дифтор-4-[(2 8)-2-метилморфолин-4-ил] фенил } -6-метил-3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она, (гас)-6-метил-5 - [4-(морфолин-4-ил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2она,-(3'-fluoro-2-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-d ihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one, (gas)-6-methyl-5-(3 ,4,5-trifluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one, (gas)-5 - [3,5-difluoro-4-(morpholin-4-yl) phenyl] -6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one, (gas)-5 - {3,5-difluoro-4-[(2 8)-2-methylmorpholine- 4-yl] phenyl } -6-methyl-3,6-dihydro2H-1,3,4-oxad iazin-2-one, (gas)-6-methyl-5 - [4-(morpholin-4-yl) phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxade of iazin-2one,
5-[3,5-дифтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-[3,5-difluoro-4-(morpholin-4-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
2-(морфолин-4-ил)-5-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5ил)бензонитрила,2-(morpholin-4-yl)-5-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5yl)benzonitrile,
3-хлор-2-(морфолин-4-ил)-5-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5ил)бензонитрила,3-chloro-2-(morpholin-4-yl)-5-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5yl)benzonitrile,
5-{4-[2,6-диметилморфолин-4-ил]-3-фторфенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-{4-[2,6-dimethylmorpholin-4-yl]-3-fluorophenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
- 40 041614 (68)-5-(3-фтор-4-морфолинофенил)-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она, (68)-5-(3,5-дифтор-4-морфолинофенил)-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,- 40 041614 (68)-5-(3-fluoro-4-morpholinophenyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one, (68)-5-(3, 5-difluoro-4-morpholinophenyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-[4-(3,3 -дифтор пирролидин-1 -ил)-3 -фторфенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[4-(3,3-difluoro-pyrrolidin-1-yl)-3-fluorophenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-(2-метилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
-[3 -метил-4-(2-метилпиримидин-5 -ил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин2-она,-[3-methyl-4-(2-methylpyrimidin-5-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin2-one,
5-[3-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-она,5-[3-methyl-4-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one,
5-(2,4'-дифторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2,4'-difluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-[4'-хлор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиаз ин-2она,5-[4'-chloro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiaz in-2one,
5-[4-(6-метилпиридин-3-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4-(6-methylpyridin-3-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-[4-(пир идин-3 -ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2она,-[4-(pyridin-3-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2one,
5-[4'-амино-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,5-[4'-amino-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
- 41 041614- 41 041614
5-[3'-гидрокси-4'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[3'-hydroxy-4'-methyl-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
- { 3 -(трифторметил)-4- [6-(трифторметил)пирид ин-3 -ил] фенил } -3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,- { 3 - (trifluoromethyl) -4- [6- (trifluoromethyl) pyride in-3 -yl] phenyl } -3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-[4'-фтор-3'-гидрокси-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4'-fluoro-3'-hydroxy-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[5'-амино-2',4'-дифтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[5'-amino-2',4'-difluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-[4'-амино-3 '-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил] -3, 6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[4'-amino-3'-fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[4-(6-аминопир идин-3 -ил)-3 -(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4-(6-aminopyridin-3-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-[3 '-амино-4'-хлор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[3'-amino-4'-chloro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[3'-амино-4'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[3'-amino-4'-methyl-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-[3 '-амино-2'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[3'-amino-2'-fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[4'-амино-2'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4'-amino-2'-fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-[4-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
- 42 041614- 42 041614
5-(4-(3 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3, 6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-(4-(3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-(4-(1 Н-инд азол-6-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3, 6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-(4-(1 H-indazol-6-yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-(4-(5 -фтор-6-метилпир идин-3 -ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,-(4-(5-fluoro-6-methylpyridin-3-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(4-(1,2-тиазол-4-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-она,5-(4-(1,2-thiazol-4-yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one,
-метил-5 - [4-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-5 -ил)-2(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрила,-methyl-5-[4-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-5 -yl)-2(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrrole-2-carbonitrile,
5-[2,4'-бис(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-[2,4'-bis(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(4-(1,3 -диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(4-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one,
-[4-(2-метокси-6-метилпир идин-3 -ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,-[4-(2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-[4-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4-(2-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[4'-(метиламино)-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4'-(methylamino)-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-[3 '-амино-4'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[3'-amino-4'-fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
- 43 041614- 43 041614
-[4-фтор-З -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,-[4-fluoro-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-[3',4',5'-трифтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[3',4',5'-trifluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[2',5'-дифтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин· 2-она,5-[2',5'-difluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin 2-one,
5-[3'-амино-4'-фтор-2-(трифторметокси)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[3'-amino-4'-fluoro-2-(trifluoromethoxy)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[3',4'-дифтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин· 2-она,5-[3',4'-difluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin 2-one,
-[4-( 1 Н-инд ол-6-ил)-3 -(трифторметил)ф енил] -3, 6-д игидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-она,-[4-( 1 H-indol-6-yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one,
-[4-(2-метилпроп-1 -ен-1 -ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[4-(2-methylprop-1-en-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[2',3'-дифтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин· 2-она,5-[2',3'-difluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin 2-one,
5-[4-(морфолин-4-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-она,5-[4-(morpholin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one,
-[4-(бутиламино)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,-[4-(butylamino)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
-[4-(этиламино)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2она,-[4-(ethylamino)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2one,
- 44 041614- 44 041614
5-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(трифторметокси)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[4-(пропиламино)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,5-[4-(propylamino)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
-[4-(6-метилпир идин-3 -ил)-3 -(трифторметокси)фенил] -3, 6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[4-(6-methylpyridin-3-yl)-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[4'-хлор-2-(трифторметокси)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,5-[4'-chloro-2-(trifluoromethoxy)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
5-[4-(азетидин-1 -ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,5-[4-(azetidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
-[4-( 1 -метил-1 Н-бензимидазол-6-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,-[4-(1-methyl-1 H-benzimidazol-6-yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one,
-[4-(пентиламино)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2она,-[4-(pentylamino)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2one,
5-[4-(1 -метил- 1Н-индазол-6-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н- 1,3,4оксадиаз ин-2-она,5-[4-(1-methyl-1H-indazol-6-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiaz in-2-one,
5-[4'-фтор-2-(трифторметокси)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,5-[4'-fluoro-2-(trifluoromethoxy)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
5-[3-фтор-4-(6-фторпиридин-3-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-[3-fluoro-4-(6-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-[3-фтор-4-(3 -метилпиридин-4-ил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,5-[3-fluoro-4-(3-methylpyridin-4-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
- 45 041614- 45 041614
5-[3-фтор-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,5-[3-fluoro-4-(2-methylpyridin-4-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
-(4'-амино-2-фторбифенил-4-ил)-3, 6-д игидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-(4'-amino-2-fluorobiphenyl-4-yl)-3, 6-d ihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
-(2-фтор-2'-метилбифенил-4-ил)-3, 6-д игидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-(2-fluoro-2'-methylbiphenyl-4-yl)-3, 6-d ihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
5-(2'-хлор-2,4'-дифторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2'-chloro-2,4'-difluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
-[4-(циклопент-1 -ен-1 -ил)-3 -фторфенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-[4-(cyclopent-1-en-1-yl)-3-fluorophenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
5-(2'-этил-2-фторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2'-ethyl-2-fluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-[3-фтор-4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,5-[3-fluoro-4-(6-methoxypyridin-3-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
5-(2,4'-дифтор-3'-метилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2,4'-difluoro-3'-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
-(2-фтор-З '-метилбифенил-4-ил)-3,6-д игидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-(2-fluoro-3'-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-d and hydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
-(2-фтор-4'-метилбифенил-4-ил)-3,6-д игидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-(2-fluoro-4'-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-d and hydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
5-(2-фторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2-fluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-[4-(2-аминопиридин-4-ил)-3-фторфенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиаз ин-2она,5-[4-(2-Aminopyridin-4-yl)-3-fluorophenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiaz in-2one,
-(3 '-амино-2-фторбифенил-4-ил)-3,6-д игидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-(3'-amino-2-fluorobiphenyl-4-yl)-3,6-d ihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
-[4' -(дифторметил)-2-фторбифенил-4-ил] -3, 6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,-[4'-(difluoromethyl)-2-fluorobiphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
- 46 041614- 46 041614
-[3 -фтор-4-(пиридин-4-ил)фенил] -3, 6-д игидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,-[3-fluoro-4-(pyridin-4-yl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-[3-фтор-4-(2-метилпиримидин-5-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2· она,5-[3-fluoro-4-(2-methylpyrimidin-5-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-[3-фтор-4-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,5-[3-fluoro-4-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
5-[3-фтор-4-(2-метилпиридин-3-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,5-[3-fluoro-4-(2-methylpyridin-3-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
5-[3-фтор-4-(6-метилпиридин-3-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,5-[3-fluoro-4-(6-methylpyridin-3-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
5-(2,2',4',5'-тетрафторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2,2',4',5'-tetrafluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2,2',3',4'-тетрафторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2,2',3',4'-tetrafluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2,2',5'-трифторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2,2',5'-trifluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
2'-фтор-4'-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)бифенил-4карбонитрила,2'-fluoro-4'-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)biphenyl-4carbonitrile,
-(2'-амино-2-фторбифенил-4-ил)-3, 6-д игидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-(2'-amino-2-fluorobiphenyl-4-yl)-3, 6-d ihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
5-(3'-амино-2-фтор-4'-метилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,5-(3'-amino-2-fluoro-4'-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
5-(2-фтор-3'-гидроксибифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2-fluoro-3'-hydroxybiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2-фтор-4'-гидроксибифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2-fluoro-4'-hydroxybiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
- 47 041614- 47 041614
5-(2-фтор-2'-гидроксибифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2-fluoro-2'-hydroxybiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2,3',4'-трифторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2,3',4'-trifluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
-[3 -фтор-4-(пиридин-3 -ил)фенил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,-[3-fluoro-4-(pyridin-3-yl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2,2',3'-трифторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2,2',3'-trifluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2,3',5'-трифторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2,3',5'-trifluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2,2',4'-трифторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он,5-(2,2',4'-trifluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2-фтор-2',4'-диметилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2-fluoro-2',4'-dimethylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2,3'-дифтор-4'-метилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2,3'-difluoro-4'-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2,2'-дифторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2,2'-difluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2,2',6'-трифторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2,2',6'-trifluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2-фтор-2'-метоксибифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2-fluoro-2'-methoxybiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(2,3'-дифторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(2,3'-difluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-[3-фтор-4-(4-метилпиридин-3-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она, (гас)-5 -(3 -фтор-4-морфолинофенил)-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2 она,5-[3-fluoro-4-(4-methylpyridin-3-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one, (gas)-5 -(3-fluoro- 4-morpholinophenyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2 one,
- 48 041614 (6 8)-6-метил-5 - [4-(морфол ин-4-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она, (65)-5-(-[(3-хлор-4—(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил)-)]-6-метил-3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она, (65)-5-(-[(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-)]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она, (6 S)-5 -(- [(4-фтор-З -(трифторметил)фенил)-)] -6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,- 48 041614 (6 8) -6-methyl-5 - [4- (morphol in-4-yl) -3 - (trifluoro methyl) phenyl] -3,6-dihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2 -one, (65)-5-(-[(3-chloro-4-(morpholin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-)]-6-methyl-3,6dihydro-2H-1, 3,4-oxad iazin-2-one, (65)-5-(-[(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-)]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1, 3,4oxadiazin-2-one, (6S)-5 -(- [(4-fluoro-3 -(trifluoromethyl)phenyl)-)] -6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3, 4oxadiazin-2-one,
-[4-хлор-З -(трифторметокси)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(4-хлор-3-метилфенил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она, (гас)-6-метил-5-(4-морфолино-3-(трифторметил)фенил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-(4-chloro-3-methylphenyl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one, (gas)-6-methyl-5-(4-morpholino-3-( trifluoromethyl)phenyl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
- { 4- [ 1 -метил-3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил] -3 -(трифтор метил)фенил } -3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,- { 4- [ 1 -methyl-3 - (trifluoromethyl) -1 H-pyrazol-4-yl] -3 - (trifluoro methyl) phenyl } -3,6dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2 -she,
5-[4-(3,5 -диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,5-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(4-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(4-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one,
- { 3 -(трифторметил)-4- [3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил] фенил } -3,6-д игидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,- { 3 - (trifluoromethyl) -4- [3 - (trifluoromethyl) -1 H-pyrazol-4-yl] phenyl } -3,6-d ihydro2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
-49041614-49041614
- [4-( 1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3, 6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,- [4-(1-ethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
- { 4- [циклопентил(метил)амино] -3 -(трифтор метил)фенил } -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,- { 4- [cyclopentyl (methyl) amino] -3 - (trifluoro methyl) phenyl } -3,6-dihydro-2H-1,3,4 oxadiazin-2-one,
-[4-( 1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-[4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2- she,
- { 4- [бутил(метил)амино] -3 -(трифтор метил)фенил } -3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она, (68)-5-[4'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,- { 4- [butyl (methyl) amino] -3 - (trifluoro methyl) phenyl } -3,6-d ihydro-2H-1,3,4 oxadiazin-2-one, (68) -5-[4'- fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[4-(циклопентиламино)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4-(cyclopentylamino)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[4-(циклопентиламино)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она, и5-[4-(cyclopentylamino)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one, and
5-[3 ’ -фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.5-[3'-fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one, or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где соединение выбрано из группыAccording to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein the compound is selected from the group
- 50 041614- 50 041614
5-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-[4-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
- { 4- [3 -метоксипроп-1 -ен-1 -ил] -3 -(трифторметил)фенил } -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она, (гас)-5-[4'-гидрокси-2-(трифторметил)-2',3',4',5'-тетрагидро[1,Г-бифенил]-4-ил]3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,- { 4- [3-methoxyprop-1 -en-1 -yl] -3 - (trifluoromethyl) phenyl } -3,6-dihydro-2H-1,3,4 oxadiazin-2-one, (gas) -5- [4'-hydroxy-2-(trifluoromethyl)-2',3',4',5'-tetrahydro[1,H-biphenyl]-4-yl]3,6-dihydro-2H-1,3,4 -oxad iazin-2-one,
-[4-(5,6-д игидро-2Н-пиран-3 -ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[4-(5,6-d ihydro-2H-pyran-3 -yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[4-(имидазо[ 1,2-а]пиридин-6-ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4-(imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
- { 4- [3,3 -диметилбут-1 -ен-1 -ил] -3 -(трифтор метил)фенил } -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,- {4-[3,3-dimethylbut-1-en-1-yl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
- { 3 -(трифторметил)-4- [5 -(трифторметил)тиофен-З -ил] фенил } -3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,- { 3 - (trifluoromethyl) -4- [5 - (trifluoromethyl) thiophen-3 -yl] phenyl } -3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one,
- { 4- [ 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил] -3 -(трифторметил)фенил } -3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,- { 4- [ 1 - (difluoromethyl) -1 H-pyrazol-4-yl] -3 - (trifluoromethyl) phenyl } -3,6-dihydro2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
-[4-(проп-1 -ен-2-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-она,-[4-(prop-1-en-2-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one,
-[4-( 1 -бензотиофен-2-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4- 51 041614 оксадиазин-2-она,-[4-(1-benzothiophen-2-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4-51 041614 oxadiazin-2-one,
5-(4-(2,5 -дигидрофуран-3 -ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-(4-(2,5-dihydrofuran-3-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-[4-(циклопент-1 -ен-1 -ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[4-(cyclopent-1-en-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-(4-(1 -этил-1 Н-имид азол-4-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-(4-(1-ethyl-1H-imide azol-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-метил-5 - [4-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-5 -ил)-2(трифторметил)фенил]тиофен-2-карбонитрила,-methyl-5-[4-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-5 -yl)-2(trifluoromethyl)phenyl]thiophene-2-carbonitrile,
- { 4- [ 1 -(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил] -3 -(трифтор метил)фенил } -3,6-д игидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она, (гас)-5 - [4-(бицикло[2.2.1 ] гепт-2-ен-2-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,- { 4- [ 1 - (propan-2-yl) -1 H-pyrazol-4-yl] -3 - (trifluoromethyl) phenyl } -3,6-d ihydro2H-1,3,4-oxad iazin- 2-one, (gas)-5 - [4-(bicyclo[2.2.1] hept-2-en-2-yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro2H-1,3, 4-oxad iazin-2-one,
5-[2'-фтор-2-(трифторметил)[1,Г-бифенил]-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[2'-fluoro-2-(trifluoromethyl)[1,G-biphenyl]-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
- { 3 -(трифторметил)-4- [5 -(трифторметил)тиофен-2-ил] фенил } -3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,- { 3 - (trifluoromethyl) -4- [5 - (trifluoromethyl) thiophen-2-yl] phenyl } -3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-[4-(5-метилпиридин-2-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4- 52 041614 оксадиазин-2-она,5-[4-(5-methylpyridin-2-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-52 041614 oxadiazin-2-one,
5-[4-(5-фторпиридин-2-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4-(5-fluoropyridin-2-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[4-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4-(5-chloropyridin-2-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-[4-(пиридин-2-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2она,-[4-(pyridin-2-yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2one,
5-[2'-(дифторметил)-2-фтор[1,Г-бифенил]-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-она,5-[2'-(difluoromethyl)-2-fluoro[1,G-biphenyl]-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one,
5-(2,4'-дифтор-2'-метил [ 1,1 '-бифенил]-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,5-(2,4'-difluoro-2'-methyl [1,1'-biphenyl]-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
2'-фтор-2-метил-4'-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)[1,Г-бифенил]4-карбонитрил,2'-fluoro-2-methyl-4'-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)[1,G-biphenyl]4-carbonitrile,
5-[4-(2-метилпроп-1 -ен-1 -ил)-3 -(трифтор метокси)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она, (6 S)-5- [4-(2-аминопиридин-4-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -6-метил-3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она, (6 8)-6-метил-5 - [4-(пиридин-4-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4- 53 041614 оксадиазин-2-она, (68)-6-метил-5-[4-(6-метилпиридин-3-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она, (6 S)-5 - [2'-фтор-4'-метил-2-(трифторметил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] -6-метил-3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она, (68)-6-метил-5-[2',4',5'-трифтор-2-(трифторметил)[1,Г-бифенил]-4-ил]-3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она, (68)-6-метил-5-[2',3',4'-трифтор-2-(трифторметил)[1,Г-бифенил]-4-ил]-3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксад иаз ин-2-она, (68)-5-[2',5'-дифтор-2-(трифторметил)[1,Г-бифенил]-4-ил]-6-метил-3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,5-[4-(2-methylprop-1-en-1-yl)-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one, (6 S) -5-[4-(2-Aminopyridin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-3,6-dihydro2H-1,3,4-oxad iazin-2-one, (6 8) -6-methyl-5 - [4- (pyridin-4-yl) -3 - (trifluoro methyl) phenyl] -3,6-d and hydro-2H-1,3,4- 53 041614 oxadiazin-2- she, (68)-6-methyl-5-[4-(6-methylpyridin-3-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro2H-1,3,4-oxad iazin-2- she, (6 S)-5 - [2'-fluoro-4'-methyl-2-(trifluoromethyl) [1,1 '-biphenyl] -4-yl] -6-methyl-3,6dihydro-2H-1 ,3,4-oxad iazin-2-one, (68)-6-methyl-5-[2',4',5'-trifluoro-2-(trifluoromethyl)[1,G-biphenyl]-4-yl ]-3,6dihydro-2Н-1,3,4-oxad iazin-2-one, (68)-6-methyl-5-[2',3',4'-trifluoro-2-(trifluoromethyl)[1 ,H-biphenyl]-4-yl]-3,6dihydro-2H-1,3,4-oxad andaz in-2-one, (68)-5-[2',5'-difluoro-2-(trifluoromethyl )[1,G-biphenyl]-4-yl]-6-methyl-3,6-dihydro2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
4’-[(68)-6-метил-2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил]-2'(трифторметил)[ 1,1 '-бифенил]-2-карбонитрила, (6 S)-5 - [4-( 1 Н-индол-5 -ил)-3 -(трифторметил)фенил] -6-метил-3, 6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она, (6 S)-5 - [4'-гидрокси-2-(трифторметил)[ 1,1 '-бифенил] -4-ил ] -6-метил-3,6-д игидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она, (6 S)-5 - [3 '-гидрокси-2-(трифторметил)[ 1,1 '-бифенил] -4-ил] -6-метил-3,6-д игидро- 54 0416144'-[(68)-6-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl]-2'(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl] -2-carbonitrile, (6 S) -5 - [4- ( 1 H-indol-5 -yl) -3 - (trifluoromethyl) phenyl] -6-methyl-3, 6-d ihydro-2H-1,3 ,4oxadiazin-2-one, (6S)-5-[4'-hydroxy-2-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-6-methyl-3,6-d ihydro2H- 1,3,4-oxad iazin-2-one, (6 S)-5 - [3'-hydroxy-2-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-6-methyl-3 ,6-d ihydro- 54 041614
2H-1,3,4-оксад иазин-2-она, (6 S)-5-[3 '-амино-2-(трифторметил)[ 1,1 '-бифенил] -4-ил] -6-метил-3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она, (68)-5-[2',4'-дифтор-2-(трифторметил)[1,Г-бифенил]-4-ил]-6-метил-3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она, (6 S)-5 - [3 '-фтор-4'-метил-2-(трифторметил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] -6-метил-3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она, (6 S)-5 - [2'-фтор-2-(трифторметил)[ 1,1 '-бифенил] -4-ил] -6-метил-3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она, (6 S)-5- [2'-метокси-2-(трифторметил)[ 1,1 '-бифенил] -4-ил] -6-метил-3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она, (6 S)-5 - [3 '-фтор-2-(трифторметил)[ 1,1 '-бифенил] -4-ил] -6-метил-3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она, (68)-6-метил-5-[4-(4-метилпиридин-3-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она, (6 8)-6-метил-5 - [4-(3-метилпиридин-4-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она, (6 8)-6-метил-5 - [4-(2-метилпиридин-4-ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-д игидро- 55 0416142H-1,3,4-oxad iazin-2-one, (6 S)-5-[3'-amino-2-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-6-methyl -3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one, (68)-5-[2',4'-difluoro-2-(trifluoromethyl)[1,G-biphenyl]-4- yl]-6-methyl-3,6-dihydro2H-1,3,4-oxad iazin-2-one, (6 S)-5 - [3'-fluoro-4'-methyl-2-(trifluoromethyl) [ 1,1'-biphenyl]-4-yl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one, (6S)-5-[2'-fluoro-2 -(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one, (6S)-5-[2' -methoxy-2-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-6-methyl-3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one, (6 S)- 5 - [3'-fluoro-2-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one, ( 68)-6-methyl-5-[4-(4-methylpyridin-3-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro2H-1,3,4-oxad iazin-2-one, ( 6 8)-6-methyl-5-[4-(3-methylpyridin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro2H-1,3,4-oxad iazin-2-one, (6 8)-6-methyl-5-[4-(2-methylpyridin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro- 55 041614
2H-1,3,4-оксад иазин-2-она, (6 S)-5 - [4-( 1 Н-индол-6-ил)-3 -(трифторметил)фенил] -6-метил-3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она, (6 S)-5- [2'-этил-2-(трифтор метил) [1,1 '-бифенил]-4-ил] -6-метил-3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она, (6 S)-5- [4-(6-метоксипир идин-3 -ил)-3 -(трифторметил)фенил] -6-метил-3,6-д игидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она, (68)-5-[4'-метокси-2-(трифторметил)[1,Г-бифенил]-4-ил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она, (6 8)-6-метил-5 - [4'-метил-2-(трифтор метил) [1,1 '-бифенил ] -4-ил] -3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она, (6S)-5-{4-[l -(дифтор метил)-1 Н-пиразол-4-ил] -3 -(трифторметил)-фенил } -6-метил3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,2H-1,3,4-oxad iazin-2-one, (6 S)-5 - [4-( 1 H-indol-6-yl)-3 - (trifluoromethyl) phenyl] -6-methyl-3, 6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one, (6 S)-5- [2'-ethyl-2-(trifluoromethyl) [1,1'-biphenyl]-4-yl] - 6-methyl-3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one, (6S)-5-[4-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl ]-6-methyl-3,6-d ihydro2H-1,3,4-oxad iazin-2-one, (68)-5-[4'-methoxy-2-(trifluoromethyl)[1, r-biphenyl] -4-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one, (6 8)-6-methyl-5 - [4'-methyl-2-(trifluoromethyl ) [1,1 '-biphenyl] -4-yl] -3,6-dihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one, (6S)-5-{4-[l -(difluoromethyl)- 1 H-pyrazol-4-yl] -3 -(trifluoromethyl)-phenyl} -6-methyl3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
- { 4- [ 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил] -3 -(трифторметил)-фенил } -6-метил-3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,- { 4- [ 1 - (difluoromethyl) -1 H-pyrazol-4-yl] -3 - (trifluoromethyl) -phenyl } -6-methyl-3,6dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2 -she,
5-[4'-фтор-2-(трифторметил)[1,Г-бифенил]-4-ил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4'-fluoro-2-(trifluoromethyl)[1,G-biphenyl]-4-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
- { 4- [ 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил] -3 -фтор-5 -(трифтор метил)фенил }-3,6- 56 041614 дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,- { 4- [ 1 - (difluoromethyl) -1 H-pyrazol-4-yl] -3 - fluoro-5 - (trifluoro methyl) phenyl } -3,6- 56 041614 dihydro-2H-1,3,4- oxad iazin-2-one,
- { 3 -(дифтор метил)-4-[ 1 -(д ифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил] фенил } -3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она, (6 8)-6-метил-5 - { 4-[(морфолин-4-ил)метил] -3 -(трифторметил)фенил } -3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,- { 3 - (difluoromethyl) -4-[ 1 - (d ifluoromethyl) -1 H-pyrazol-4-yl] phenyl } -3,6-dihydro2H-1,3,4-oxad iazin-2-one, (6 8)-6-methyl-5 - {4-[(morpholin-4-yl)methyl] -3 -(trifluoromethyl)phenyl} -3,6-dihydro2H-1,3,4-oxad iazin-2- she,
- { 4- [(морфолин-4-ил)метил] -3 -(трифторметил)фенил } -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,- { 4- [(morpholin-4-yl) methyl] -3 - (trifluoromethyl) phenyl } -3,6-dihydro-2H-1,3,4 oxadiazin-2-one,
5-[2-(дифторметил)-4'-фтор[1,Г-бифенил]-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-она,5-[2-(difluoromethyl)-4'-fluoro[1,G-biphenyl]-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one,
5-[4'-хлор-2-(дифторметил)[1,Г-бифенил]-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-она,5-[4'-chloro-2-(difluoromethyl)[1,G-biphenyl]-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one,
-[3 -(д ифтор метил)-4-(6-метилпир идин-3 -ил)фенил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[3 - (d iftor methyl) -4- (6-methylpyridin-3 -yl) phenyl] -3,6-d ihydro-2H-1,3,4 oxadiazin-2-one,
-[4-(циклопент-1 -ен-1 -ил)-3 -(д ифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[4-(cyclopent-1-en-1-yl)-3-(d iftoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[3-(дифторметил)-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-она,5-[3-(difluoromethyl)-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one,
-[4-(3 -гидрокси-3 -метилазетидин-1 -ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-д игидро- 57 041614-[4-(3-hydroxy-3-methylazetidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro- 57 041614
2H-1,3,4-оксад иазин-2-она, (гас)-5 - [4- {[3,3,3 -трифтор-2-гидроксипропил] амино } -3 -(трифтор метил)фенил] 3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,2H-1,3,4-oxad iazin-2-one, (gas)-5 - [4- {[3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl] amino } -3 - (trifluoro methyl) phenyl] 3 ,6-dihydro-2H-1,3,4-oxade of iazin-2-one,
- {4- [(оксан-4-ил)амино] -3 -(трифтор метил)фенил} -3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,- {4-[(oxan-4-yl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-[4- {[(цис/транс)-3 -гидроксициклобутил] амино } -3 -(трифторметил)фенил] -3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-[4-{[(cis/trans)-3-hydroxycyclobutyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
- { 4- [(гас)-2,4-Диметилазетидин-1 -ил] -3 -(трифтор метил)фенил } -3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,- { 4- [(gas) -2,4-Dimethylazetidin-1 -yl] -3 - (trifluoromethyl) phenyl } -3,6-dihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-{4-[(цис или транс)-2,4-Диметилазетидин-1 -ил]-3-(трифторметил)фенил} -3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксад паз ин-2-она,5-{4-[(cis or trans)-2,4-Dimethylazetidin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6dihydro-2H-1,3,4-oxad paz in-2-one ,
-[4- {[3,3,3 -трифтор-2(8)-гидроксипропил] амино } -3 -(трифтор метил)фенил] -3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-[4-{[3,3,3-trifluoro-2(8)-hydroxypropyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6dihydro-2H-1,3,4-oxade iazine-2- she,
- { 4- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -3 -(трифторметил)фенил } -3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,- { 4- [(2-hydroxy-2-methylpropyl) amino] -3 - (trifluoromethyl) phenyl } -3,6-dihydro2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
-[4- {[(транс)-4-гидроксициклогексил ] амино } -3 -(трифтор метил)фенил] -3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-[4- {[(trans)-4-hydroxycyclohexyl] amino} -3 -(trifluoromethyl)phenyl] -3,6dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
- { 4- [(циклопропилметил)амино] -3 -(трифтор метил)фенил } -3,6-дигидро-2Н-1,3,4- 58 041614 оксадиазин-2-она,- {4-[(cyclopropylmethyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-58 041614 oxadiazin-2-one,
-[4- {[(3 -метилоксетан-3 -ил)метил] амино} -3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-[4-{[(3-methyloxetan-3-yl)methyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
- { 4- [(3 - метокс ипропил)амино] -3 -(трифторметил)фенил } -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,- { 4- [(3 - methox and propyl) amino] -3 - (trifluoromethyl) phenyl } -3,6-dihydro-2H-1,3,4 oxadiazin-2-one,
-[4-({ [(гас)-оксолан-2-ил] метил } амино)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-[4-({ [(gas)-oxolan-2-yl] methyl } amino)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
-[4- {[2(К)-2-гидроксипропил] амино } -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,-[4-{[2(K)-2-hydroxypropyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one,
-[4- {[(3R)-3 -гидроксибутил] амино } -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,-[4-{[(3R)-3-hydroxybutyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one,
-[4- {[(2 8)-2-гидроксипропил] амино } -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,-[4- {[(2 8)-2-hydroxypropyl] amino } -3 - (trifluoromethyl) phenyl] -3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one,
-[4- {[(1 -гидроксициклобутил)метил] амино } -3 -(трифторметил)фенил] -3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-[4-{[(1-hydroxycyclobutyl)methyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
- { 4- [(3 -метилбутил)амино] -3 -(трифторметил)фенил } -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,- { 4- [(3 -methylbutyl) amino] -3 - (trifluoromethyl) phenyl } -3,6-dihydro-2H-1,3,4 oxadiazin-2-one,
- { 4- [(2-метилпропил)амино] -3 -(трифтор метил)фенил } -3,6-д игидро-2Н-1,3,4- 59 041614 оксадиазин-2-она,- { 4- [(2-methylpropyl) amino] -3 - (trifluoro methyl) phenyl } -3,6-d ihydro-2H-1,3,4- 59 041614 oxadiazin-2-one,
- { 4- [(2-метокс иэтил)амино] -3 -(трифтор метил)фенил } -3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,- { 4- [(2-methox and ethyl) amino] -3 - (trifluoro methyl) phenyl } -3,6-d ihydro-2H-1,3,4 oxadiazin-2-one,
- { 4- [этил(метил)амино] -3 -(трифтор метил)фенил } -3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,- {4-[ethyl(methyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[4-(трет-бутиламино)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4-(tert-butylamino)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[4-({[(2К)-оксолан-2-ил]метил}амино)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,5-[4-({[(2K)-oxolan-2-yl]methyl}amino)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
-[4- {[(пиразин-2-ил)метил] амино } -3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,-[4-{[(pyrazin-2-yl)methyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one,
-[4-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4· оксадиазин-2-она,-[4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4 oxadiazin-2-one,
5-[4-{[(28)-1-гидроксибутан-2-ил]амино}-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,5-[4-{[(28)-1-hydroxybutan-2-yl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
-[4-(3 -гидроксипиперидин-1 -ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4· оксадиазин-2-она (рацемическая смесь), (гас)-1 - [4-(2-оксо-3,6-д игидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5 -ил)-2- 60 041614 (трифторметил)фенил]пиперидин-3-карбоксамида,-[4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4 oxadiazin-2-one (racemic mixture), (gas )-1 - [4-(2-oxo-3,6-d ihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5 -yl)-2-60 041614 (trifluoromethyl)phenyl]piperidine-3-carboxamide,
- { 4- [(3 -гидрокси-2,2-диметилпропил)амино] -3 -(трифторметил)фенил } -3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,- {4-[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
-[4-(4,4-д ифтор пипер идин-1 -ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3, 6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[4-(4,4-d ifluoropiper idin-1 -yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-[4- {[(1 К,2К,4Я)-бицикло[2.2.1] гептан-2-ил] амино } -3 -(трифторметил)фенил] 3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-[4-{[(1 K,2K,4R)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl] 3,6-dihydro-2H-1,3,4 -oxad iazin-2-one,
- { 4- [(3 S)-3 -гидроксипирролидин-1 -ил] -3 -(тр ифтор метил)фенил } -3,6-д игидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она, (гас)-5 - { 4- [(2-гидрокси-З -метоксипропил)амино] -3 -(трифтор метил)фенил } -3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,- { 4- [(3 S)-3 -hydroxypyrrolidin-1 -yl] -3 - (trifluoromethyl) phenyl } -3,6-d ihydro2H-1,3,4-oxad iazin-2-one, ( gas)-5 - { 4- [(2-hydroxy-3-methoxypropyl) amino] -3 - (trifluoromethyl) phenyl } -3,6 dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
-[4- {[(1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)метил] амино } -3 -(трифторметил)фенил] -3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-[4- {[(1 -methyl-1 H-pyrazol-5 -yl)methyl] amino } -3 -(trifluoromethyl)phenyl] -3,6dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2- she,
-[4- {[(1 Н-пиразол-3 -ил)метил] амино } -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,-[4-{[(1H-pyrazol-3-yl)methyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one,
-[4- {[2-( 1 Н-пиразол-1 -ил)этил] амино } -3 -(тр ифтор метил)фенил] -3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,-[4-{[2-(1H-pyrazol-1-yl)ethyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxadiazine-2- she,
1-[4-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)-2- 61 041614 (трифторметил)фенил]пиперидин-4-карбонитрил, (rac)-5 - { 4- [(1 -циклопропилэтил)амино] -3 -(трифтор метил)фенил } -3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она, (гас)-5 - { 4- [(2-этоксипропил)амино] -3 -(трифторметил)фенил } -3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-он (гас)-5 - { 4- [(2-метоксипропил)амино] -3 -(трифтор метил)фенил } -3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-он1-[4-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)-2- 61 041614 (trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carbonitrile, (rac)- 5 - { 4- [(1 -cyclopropylethyl) amino] -3 - (trifluoromethyl) phenyl } -3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one, (gas) -5 - { 4 - [(2-ethoxypropyl) amino] -3 - (trifluoromethyl) phenyl } -3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one (gas) -5 - { 4- [(2-methoxypropyl )amino] -3 -(trifluoromethyl)phenyl } -3,6-dihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one
-[4-(3 -этоксиазетидин-1 -ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3, 6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,-[4-(3-ethoxyazetidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-[4- {[(пиримидин-2-ил)метил] амино } -3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,-[4-{[(pyrimidin-2-yl)methyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one,
-[4- {[(оксолан-3 -ил)метил] амино } -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-он (рацемическая смесь),-[4-{[(oxolan-3-yl)methyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one (racemic mixture),
5-[4-{[(28)-4-гидроксибутан-2-ил]амино}-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она, (гас)-5 - [4- {[(6-оксопипер ид ин-3 -ил)метил] амино } -3 -(трифтор метил)фенил] -3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она, (гас)-5 - [4- {[(2,2-диметилциклопропил)метил] амино} -3 -(трифторметил)фенил] - 62 0416145-[4-{[(28)-4-hydroxybutan-2-yl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro2Н-1,3,4-oxad iazin-2-one, ( gas)-5 - [4- {[(6-oxopiper id in-3 -yl)methyl] amino} -3 - (trifluoromethyl) phenyl] -3,6dihydro-2H-1,3,4-oxad iazine- 2-one, (gas)-5 - [4- {[(2,2-dimethylcyclopropyl) methyl] amino} -3 - (trifluoromethyl) phenyl] - 62 041614
3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxade of iazin-2-one,
5-[4-({[1-(гидроксиметил)циклобутил]метил}амино)-3-(трифторметил)фенил]-3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,5-[4-({[1-(hydroxymethyl)cyclobutyl]methyl}amino)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
- { 4- [(2 8)-2-(гидроксиметил)азетид ин-1 -ил] -3 -(трифторметил)фенил } -3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,- { 4- [(2 8) -2- (hydroxymethyl) azetide in-1 -yl] -3 - (trifluoromethyl) phenyl } -3,6 dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
-метил-1 - [4-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-5 -ил)-2(трифторметил)фенил]азетидин-3-карбонитрила,-methyl-1 - [4-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-5 -yl)-2(trifluoromethyl)phenyl]azetidine-3-carbonitrile,
-[4-(3 -азабицикло[3.1.0] гексан-3 -ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,-[4-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-[4-(4-этил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,5-[4-(4-ethyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
4-[4-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)-2(трифторметил)анилино]бутаннитрила,4-[4-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)-2(trifluoromethyl)anilino]butanenitrile,
6-[4-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5 -ил)-2-(трифтор-метил)фенил] 2 лямбда6-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2-диона,6-[4-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl] 2 lambda 6- thia-6-azaspiro[ 3.3] heptane-2,2-dione,
Х2-[4-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)-2(трифторметил)фенил]глицинамида,X 2 -[4-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)-2(trifluoromethyl)phenyl]glycinamide,
- { 4- [(3R)-3 -гидроксипирролидин-1 -ил] -3 -(трифторметил)фенил } -3,6-дигидро- 63 041614- { 4- [(3R)-3 -hydroxypyrrolidin-1 -yl] -3 - (trifluoromethyl) phenyl } -3,6-dihydro- 63 041614
2H-1,3,4-оксад иазин-2-она,2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
- { 4- [(2-метокси-2-метилпропил)амино] -3 -(трифтор метил)фенил } -3,6-д игидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,- {4-[(2-methoxy-2-methylpropyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-d ihydro2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
5-[4-({[(28)-оксолан-2-ил]метил}амино)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,5-[4-({[(28)-oxolan-2-yl]methyl}amino)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
- { 4- [(2-этоксиэтил)амино] -3 -(трифтор метил)фенил } -3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,- { 4- [(2-ethoxyethyl) amino] -3 - (trifluoromethyl) phenyl } -3,6-d ihydro-2H-1,3,4 oxadiazin-2-one,
-[4- {[(18,2К)-2-гидроксициклопентил] амино } -3 -(трифтор метил)фенил] -3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-[4-{[(18,2K)-2-hydroxycyclopentyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
- { 4- [(оксетан-3 -ил)амино] -3 -(трифтор метил)фенил } -3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,- { 4- [(oxetan-3 -yl) amino] -3 - (trifluoromethyl) phenyl } -3,6-d ihydro-2H-1,3,4 oxadiazin-2-one,
- { 3 -(дифтор метил)-4-[ 1 -(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил] фенил } -3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,- { 3 - (difluoromethyl) -4- [ 1 - (propan-2-yl) -1 H-pyrazol-4-yl] phenyl } -3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2 -she,
-[3 -фтор-4-(морфол ин-4-ил)-5 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она, (68)-6-метил-5-{3-(трифторметил)-4-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она, (68)-6-метил-5-{3-(трифторметил)-4-[4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1- 64 041614 ил]фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,-[3 -fluoro-4-(morpholin-4-yl)-5 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one, (68)-6- methyl-5-{3-(trifluoromethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}3,6-dihydro-2H-1,3,4-iazin-2-one oxad , (68)-6-methyl-5-{3-(trifluoromethyl)-4-[4-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-1-64 041614 yl]phenyl}-3,6-dihydro-2H-1, 3,4-oxadiazin-2-one,
5-[4-(3 -метоксипропил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4-(3-methoxypropyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[4-(2-метилпропил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-она,5-[4-(2-methylpropyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one,
5-[4-(3,3 -диметилбутил)-3 -(трифтор метил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4-(3,3-dimethylbutyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
5-[4-(пропан-2-ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она, (гас)-5 - { 4- [оксан-3 -ил] -3 -(трифтор метил)фенил } -3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она, (транс)-5 - {4- [4-гидроксициклогексил] -3 -(трифтор метил)фенил } -3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-он (транс изомер), (ci s)-5 - { 4-[4-гидроксициклогексил] -3 -(трифторметил)фенил } -3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-она,5-[4-(propan-2-yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one, (gas)-5 - { 4- [oxane -3 -yl] -3 -(trifluoromethyl)phenyl } -3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one, (trans)-5 - {4- [4-hydroxycyclohexyl] -3 -(trifluoromethyl)phenyl } -3,6-dihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one (trans isomer), (ci s)-5 - { 4-[4-hydroxycyclohexyl] -3 -(trifluoromethyl )phenyl } -3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one,
- { 4- [(2-аминоэтил)амино] -3 -(трифторметил)фенил } -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она— соль соляной кислоты,- { 4- [(2-aminoethyl) amino] -3 - (trifluoromethyl) phenyl } -3,6-dihydro-2H-1,3,4 oxadiazin-2-one - salt of hydrochloric acid,
- { 4- [ 1 -амино-3 -азабицикло[3.1.0] гексан-3 -ил]-3 -(трифторметил)-фенил }-3,6- 65 041614 дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она—соль соляной кислоты,- {4-[1-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]-3-(trifluoromethyl)-phenyl}-3,6-65 041614 dihydro-2H-1,3,4-oxadiazine -2-one is a salt of hydrochloric acid,
5-[4-(метиламино)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она, (68)-6-метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-[4-(methylamino)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one, (68)-6-methyl-5-[4-(4 -methylpiperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она, (6 S)-5-[4-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)-3 -(трифторметил)фенил] -6-метил-3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она и (68)-5-[4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-3-(трифторметил)-фенил]-6-метил3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.5-[4-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one, (6 S)-5-[4 -(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one and (68)-5- [4-(3-hydroxy-3-methylazetidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)-phenyl]-6-methyl3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I): где соединение выбрано из группыAccording to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I): wherein the compound is selected from the group
-[4-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-3-фторфенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-она,-[4-(4,4-difluoropiperidin-1 -yl)-3-fluorophenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one,
- [4'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,- [4'-fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
5-(4'-фтор-2-метилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(4'-fluoro-2-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-(3’,4'-дифтор-2-метилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(3',4'-difluoro-2-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
- [4'-хлор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,- [4'-chloro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
5-[4-(1,2-тиазол-4-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-она5-[4-(1,2-thiazol-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one
- [4-(2-метил-1,3 -тиазол-5 -ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она- [4-(2-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
- [4-(пропиламино)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2она- [4-(propylamino)-3 -(trifluoromethyl)phenyl] -3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2one
- [4'-фтор-2-(трифторметокси)бифенил-4-ил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она- [4'-fluoro-2-(trifluoromethoxy)biphenyl-4-yl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one
- 66 041614 (6 S)- 5 -[4'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил] -6-метил-З, 6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,- 66 041614 (6 S) - 5 - [4'-fluoro-2- (trifluoromethyl) biphenyl-4-yl] -6-methyl-3, 6-d ihydro-2H-1,3,4 oxadiazin-2-one ,
5-[4-(циклопентиламино)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она5-[4-(cyclopentylamino)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
- { 4-[ 1 -(д ифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил] -3 -(трифтор метил)фенил } -3,6-д игидро2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,- { 4-[ 1 - (d ifluoromethyl) -1 H-pyrazol-4-yl] -3 - (trifluoromethyl) phenyl } -3,6-d ihydro2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
- [4-(2,5 -дигидрофуран-3 -ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она- [4-(2,5-dihydrofuran-3 -yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
- [4-(5 -хлорпиридин-2-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она (6 S)-5 -[4-(2-аминопирид ин-4-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -6-метил-З,6-д игидро2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она и (6S)-5-{4-[l -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил] -3 -(трифтор метил)-фенил } -6-метил3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,- [4-(5-chloropyridin-2-yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one (6 S)-5 -[4 -(2-aminopyride in-4-yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-3,6-d ihydro2H-1,3,4-oxadiazin-2-one and (6S)-5- {4-[l -(difluoromethyl)-1 H-pyrazol-4-yl] -3 -(trifluoromethyl)-phenyl} -6-methyl3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2- she,
- { 4-[(морфол ин-4-ил)метил] -3 -(трифтор метил)фенил} -3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она (цис/транс)-5 -[4- {[3 -гидроксициклобутил] амино } -3 -(трифтор метил)фенил] -3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксадиаз ин-2-она- {4-[(morphol in-4-yl)methyl] -3 -(trifluoromethyl)phenyl} -3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one (cis/trans)-5 -[4-{[3-hydroxycyclobutyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6dihydro-2H-1,3,4-oxadiaz in-2-one
- [4- {[3,3,3 -трифтор-2(8)-гидроксипропил] амино } -3 -(трифторметил)фенил] -3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксадиаз ин-2-она,- [4-{[3,3,3-trifluoro-2(8)-hydroxypropyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6dihydro-2H-1,3,4-oxadiaz in-2-one ,
- { 4-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -3 -(трифтор метил)фенил } -3,6-д игидро2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,- {4-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-d ihydro2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-{4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-{4-[(2-methoxyethyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
- 67 041614- 67 041614
- [4- {[(пиразин-2-ил)метил] амино } -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксад иазин-2-она (6 8)-6-метил-5 - { 3 -(трифторметил)-4- [3 -(трифтор метил)-1 Н-пиразол-1 -ил] фенил } 3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,- [4- {[(pyrazin-2-yl)methyl] amino } -3 - (trifluoromethyl) phenyl] -3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxad iazin-2-one (6 8) - 6-methyl-5 - { 3 - (trifluoromethyl) -4- [3 - (trifluoromethyl) -1 H-pyrazol-1 -yl] phenyl } 3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin- 2-she,
- [4-(2-метилпропил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-она и (68)-5-[4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]-6-метил3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.- [4-(2-methylpropyl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one and (68)-5-[4-(3-hydroxy -3-methylazetidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate , solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где соединение выбрано из группыAccording to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein the compound is selected from the group
5-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-3-фторфенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-она5-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-3-fluorophenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one
5-(3',4'-дифтор-2-метилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она5-(3',4'-difluoro-2-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
- [4-( 1,2-тиазол-4-ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3, 6-д игидро-2Н-1,3,4-оксад иазин2-она- [4-(1,2-thiazol-4-yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4-oxad iazin2-one
- [4-(2-метил-1,3 -тиазол-5 -ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она- [4-(2-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
- 68 041614- 68 041614
- [4-(пропиламино)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2она- [4-(propylamino)-3 -(trifluoromethyl)phenyl] -3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2one
- [4'-фтор-2-(трифторметокси)бифенил-4-ил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она- [4'-fluoro-2-(trifluoromethoxy)biphenyl-4-yl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one
- [4-(циклопентиламино)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она- [4-(cyclopentylamino)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
- [4-(2,5 -дигидрофуран-3 -ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она- [4-(2,5-dihydrofuran-3 -yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
- [4-(5 -хлорпиридин-2-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она- [4-(5-chloropyridin-2-yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-d ihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
5-{4-[(морфолин-4-ил)метил]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она (цис/транс)-5 -[4- {[3 -гидроксициклобутил] амино } -3 -(трифтор метил)фенил] -3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксадиаз ин-2-она5-{4-[(morpholin-4-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one (cis/trans)-5 -[ 4-{[3-hydroxycyclobutyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6dihydro-2H-1,3,4-oxadiaz in-2-one
- [4- {[(пиразин-2-ил)метил] амино} -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-д игидро-2Н1,3,4-оксад иазин-2-она- [4- {[(pyrazin-2-yl)methyl] amino} -3 - (trifluoromethyl) phenyl] -3,6-d ihydro-2H1,3,4-oxad iazin-2-one
- [4-(2-метилпропил)-3 -(трифтор метил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-она (68)-5-[4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]-6-метил3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.- [4-(2-methylpropyl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one (68)-5-[4-(3-hydroxy- 3-methylazetidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где соединение выбрано из группыAccording to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein the compound is selected from the group
- 69 041614- 69 041614
- [4'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она,- [4'-fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one,
5-(4'-фтор-2-метилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,5-(4'-fluoro-2-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
- [4'-хлор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2она, (6 S)-5 - {4- [ 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил] -3 -(трифтор метил)-фенил} -6-метил3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,- [4'-chloro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl] -3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one, (6 S)-5 - {4- [ 1 - (difluoromethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-3-(trifluoromethyl)-phenyl}-6-methyl3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
- [4- {[3,3,3 -трифтор-2(8)-гидроксипропил] амино } -3 -(трифторметил)фенил] -3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксадиаз ин-2-она,- [4-{[3,3,3-trifluoro-2(8)-hydroxypropyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6dihydro-2H-1,3,4-oxadiaz in-2-one ,
- { 4-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -3 -(трифтор метил)фенил } -3,6-д игидро2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,- {4-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-d ihydro2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-{4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-(трифторметил)фенил }-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она, (68)-5-[4'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-{4-[(2-methoxyethyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl }-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one, (68)-5-[4'- fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
- {4-[ 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил] -3 -(трифтор метил)фенил} -3,6-д игидро2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она, (68)-5-[4-(2-аминопиридин-4-ил)-3-(трифторметил)фенил]-6-метил-3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она и (6 8)-6-метил-5 - { 3 -(трифторметил)-4- [3 -(трифтор метил)-1 Н-пиразол-1 -ил] фенил } 3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.- {4-[ 1 - (difluoromethyl) -1 H-pyrazol-4-yl] -3 - (trifluoro methyl) phenyl} -3,6-d ihydro2H-1,3,4-oxadiazin-2-one, ( 68)-5-[4-(2-aminopyridin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-3,6-dihydro2H-1,3,4-oxadiazin-2-one and (6 8)-6-methyl-5 - { 3 - (trifluoromethyl) -4- [3 - (trifluoro methyl) -1 H-pyrazol-1 -yl] phenyl } 3,6-dihydro-2H-1,3,4 -oxadiazin-2-one, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где соединение выбрано из группыAccording to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein the compound is selected from the group
5-[4'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,5-[4'-fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
-(4'-фтор-2-метилбифенил-4-ил)-3,6-д игидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-(4'-fluoro-2-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-d ihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
5-[4'-хлор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она и (6 S)-5 - [4 ’ -фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил] -6-метил-3,6-д игидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,5-[4'-chloro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one and (6S)-5-[4'-fluoro -2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-6-methyl-3,6-d ihydro2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
- 70 041614 или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.- 70 041614 or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где соединение выбрано из группы (6 S)-5 - { 4- [ 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил] -3 -(трифтор метил)-фенил } -6-метил3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,According to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein the compound is selected from the group (6S)-5-{4-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3 -(trifluoromethyl)-phenyl}-6-methyl3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
5-[4-{[3,3,3-трифтор-2(8)-гидроксипропил]амино}-3-(трифторметил)фенил]-3,6д игидро-2Н-1,3,4-оксадиаз ин-2-она,5-[4-{[3,3,3-trifluoro-2(8)-hydroxypropyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6d ihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2 -she,
- { 4-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -3 -(трифтор метил)фенил } -3,6-д игидро2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она,- {4-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-d ihydro2H-1,3,4-oxadiazin-2-one,
- { 4-[(2-метоксиэтил)амино] -3 -(трифторметил)фенил } -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,- { 4-[(2-methoxyethyl) amino] -3 - (trifluoromethyl) phenyl } -3,6-dihydro-2H-1,3,4 oxadiazin-2-one,
5-{4-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она, (68)-5-[4-(2-аминопиридин-4-ил)-3-(трифторметил)фенил]-6-метил-3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она и (68)-6-метил-5-{3-(трифторметил)-4-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.5-{4-[1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro2H-1,3,4-oxadiazin-2-one, (68) -5-[4-(2-aminopyridin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-3,6-dihydro2H-1,3,4-oxadiazin-2-one and (68)- 6-methyl-5-{3-(trifluoromethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2- she, or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где соединение выбрано из группыAccording to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein the compound is selected from the group
5-[4'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиаз ин-2она,5-[4'-fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiaz in-2one,
-(4'-фтор-2-метилбифенил-4-ил)-3,6-д игидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-(4'-fluoro-2-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-d ihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
5-[4'-хлор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиаз ин-2она, (6S)-5-{4-[l -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил] -3 -(трифторметил)-фенил } -6-метил3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,5-[4'-chloro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiaz in-2one, (6S)-5-{4-[l -(difluoromethyl)-1 H-pyrazol-4-yl] -3 -(trifluoromethyl)-phenyl} -6-methyl3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxad iazin-2-one,
- 71 041614- 71 041614
-[4- {[3,3,3 -трифтор-2(8)-гидроксипропил] амино } -3 -(трифтор метил)фенил] -3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она,-[4-{[3,3,3-trifluoro-2(8)-hydroxypropyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6dihydro-2H-1,3,4-oxade iazine-2- she,
- { 4- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -3 -(трифторметил)фенил } -3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она и- { 4- [(2-hydroxy-2-methylpropyl) amino] -3 - (trifluoromethyl) phenyl } -3,6-dihydro2H-1,3,4-oxadiazin-2-one and
- { 4- [(2-метокс иэтил)амино] -3 -(трифтор метил)фенил } -3,6-д игидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.- { 4- [(2-methox and ethyl) amino] -3 - (trifluoro methyl) phenyl } -3,6-d ihydro-2H-1,3,4 oxadiazin-2-one, or their stereoisomer, tautomer, N- oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где соединение выбрано из группы (68)-5-[4'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она,According to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein the compound is selected from the group (68)-5-[4'-fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-6-methyl- 3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one,
- {4- [ 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил] -3 -(трифторметил)фенил } -3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она, (6 S)-5- [4-(2-аминопиридин-4-ил)-3 -(трифтор метил)фенил] -6-метил-3, 6-дигидро2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она и (68)-6-метил-5-{3-(трифторметил)-4-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксад иазин-2-она, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.- {4- [ 1 - (difluoromethyl) -1 H-pyrazol-4-yl] -3 - (trifluoromethyl) phenyl } -3,6-dihydro2H-1,3,4-oxadiazin-2-one, (6 S )-5-[4-(2-Aminopyridin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-3,6-dihydro2H-1,3,4-oxadiazin-2-one and (68 )-6-methyl-5-{3-(trifluoromethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxad iazine -2-one, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где соединение представляет собой (6 S)-5 - [4'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он, или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.According to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein the compound is (6S)-5-[4'-fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-6-methyl- 3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где соединение представляет собойAccording to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein the compound is
- { 4- [ 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил] -3 -(трифторметил)фенил } -3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксад иазин-2-он, или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.- { 4- [ 1 - (difluoromethyl) -1 H-pyrazol-4-yl] -3 - (trifluoromethyl) phenyl } -3,6-dihydro2H-1,3,4-oxad iazin-2-one, or its stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где соединение представляет собой (68)-5-[4-(2-аминопиридин-4-ил)-3-(трифторметил)фенил]-6-метил-3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он и или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.According to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein the compound is (68)-5-[4-(2-aminopyridin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-6- methyl-3,6-dihydro2H-1,3,4-oxadiazin-2-one and or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где соединение представляет собой (68)-6-метил-5-{3-(трифторметил)-4-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он, или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.According to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein the compound is (68)-6-methyl-5-{3-(trifluoromethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole -1-yl]phenyl}3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, or a mixture thereof.
- 72 041614- 72 041614
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где соединение представляет собойAccording to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein the compound is
5-[4'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиаз ин-2-он, или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.5-[4'-fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiaz in-2-one, or its stereoisomer, tautomer, N-oxide , hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где соединение представляет собойAccording to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein the compound is
5-(4'-фтор-2-метилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он, или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.5-(4'-fluoro-2-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one, or its stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где соединение представляет собойAccording to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein the compound is
- [4'-хлор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он, или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.- [4'-chloro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one, or its stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate , solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где соединение представляет собой (6 S)-5-{4-[ 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил] -3 -(трифтор метил)-фенил } -6-метил3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он, или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.According to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein the compound is (6S)-5-{4-[ 1 -(difluoromethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-3- (trifluoromethyl)-phenyl}-6-methyl3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где соединение представляет собойAccording to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein the compound is
- [4- {[3,3,3 -трифтор-2( 8)-гид роксипропил] амино } -3 -(трифторметил)фенил] -3,6дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он, или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.- [4-{[3,3,3-trifluoro-2(8)-hydroxypropyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one , or its stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где соединение представляет собойAccording to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein the compound is
- {4- [(2-гидрокси-2-метилпропил)амино] -3 -(трифтор метил)фенил} -3,6-д игидро2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он и или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.- {4-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-d ihydro2H-1,3,4-oxadiazin-2-one and or its stereoisomer, tautomer , N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где соединение представляет собойAccording to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein the compound is
- {4-[(2-метоксиэтил)амино] -3 -(трифторметил)фенил} -3, 6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он, или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.- {4-[(2-methoxyethyl)amino] -3 -(trifluoromethyl)phenyl} -3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one, or its stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate , solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения, конкретные примеры которых представлены в экспериментальной части, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.In accordance with another embodiment of the first object, the present invention provides compounds, specific examples of which are presented in the experimental part, or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из атома водорода, атома галогена, цианогруппы, C1-С3-алкильной группы, С1-С3галоалкильной группы, C1-С3-галоалкоксигруппы;According to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 - C 3 haloalkoxy groups;
R2 выбран из атома водорода и атома галогена;R 2 is selected from a hydrogen atom and a halogen atom;
R3 выбран изR 3 is selected from
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из гидроксигруппы, C1-С4-алкоксигруппы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from hydroxy group, C 1 -C 4 -alkoxy group and 3-7 membered heterocycloalkyl group,
С2-С6-алкенильной группы, которая необязательно замещена С1-С4-алкоксигруппой,C 2 -C 6 -alkenyl group, which is optionally substituted with C 1 -C 4 -alkoxy group,
С3-С9-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 3 -C 9 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
С5-С9-циклоалкенильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 5 -C 9 -cycloalkenyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
3-9-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О-, -S-, -S(O)-, S(O)2 и -NR9-,a 3-9 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms which are independently selected from -O-, -S-, -S(O)-, S(O) 2 and -NR 9 -,
- 73 041614 и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно дополнительно содержит мостиковую группу, выбранную из -О-, -NR9-, -СН2-, -CH2-CH2-, -О-СН2-, -СН2-О-, -NR9-CH2- и -CH2-NR9-;- 73 041614 and said heterocycloalkyl group optionally further comprises a bridging group selected from -O-, -NR 9 -, -CH 2 -, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NR 9 -CH2- and -CH2-NR 9 -;
и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;and said heterocycloalkyl group is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
оксо (=O) группы;oxo (=O) groups;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
С1-С3-алкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой;a C1- C3 alkyl group which is optionally substituted with hydroxy;
С1-С3-галоалкильной группы;C1- C3 haloalkyl group;
Ci-Сз-алкоксигруппы;Ci-C3-alkoxy groups;
C1-Сз-галоалкоксигруnпы;C 1 -C3-haloalkoxy groups;
C(O)NR5R6 группы иC(O)NR 5 R 6 groups and
NR5R6 группы,NR5R 6 groups,
5-9-членной гетероциклоалкильной группы, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=O), C1-С3-алкильной группы, -C(O)R5R6 группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C1С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруnпы, C1-С3-галоалкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, цианогруппы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы, гидроксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;5-9 membered heterocycloalkyl group which is partially unsaturated and optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from oxo group (=O), C 1 -C 3 -alkyl group, -C(O)R 5 R 6 group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C1C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group , C 1 -C 3 -alkoxy groups, C 1 -C 3 -haloalkoxy groups and NR 5 R 6 group, mono - or bicyclic heteroaryl group, which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, C 1 - C3 alkyl group, cyano group, C1- C3 haloalkyl group, C1- C3 alkoxy group, hydroxy group and NR5R6 group, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
R4 представляет собой атом водорода;R 4 represents a hydrogen atom;
R5/R6 независимо выбран из атома водорода, С1-С6-алкильной группы, -С1-С5-алкилен-О-С1-С5алкильной группы, -С1-С5-алкилен-S-С1-С5-алкильной группы, С3-С6-циклоалкильной группы, и С3-С5гетероциклоалкильной группы;R5/ R6 is independently selected from a hydrogen atom, a C1- C6 alkyl group, -C1 - C5 alkylene- OC1 - C5 alkyl group, -C1- C5 alkylene-S- C1 -C 5 -alkyl group, C 3 -C 6 -cycloalkyl group, and C 3 -C 5 heterocycloalkyl group;
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, C(O)NR5R6 группы, NR5R6 группы,a C1- C6 alkyl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and said substituent is independently selected from halogen atom, cyano group, hydroxy group, C(O)NR 5 R 6 group, NR5R 6 group,
С1-С3 -алкоксигруппы,C1-C 3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из С1-С3-алкильной группы, оксо (=O) группы, гидроксигруппы и С1-С3-гидроксиалкильной группы;C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C1-C 3 -alkyl group, oxo (=O) group, hydroxy group and C1-C 3 -hydroxyalkyl group;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, которая сама по себе необязательно замещена С1-С3алкильной группой или оксо (=O) группой, гетероарильной группы, которая сама по себе необязательно замещена С1-С3-алкильной группой;a 3-7 membered heterocycloalkyl group which itself is optionally substituted with a C1- C3 alkyl group or an oxo (=O) group, a heteroaryl group which itself is optionally substituted with a C1- C3 alkyl group;
- С1-С5 -алкилен-О-С 1 -С5 -алкильной группы,- C1-C 5 -alkylene-O-C 1 -C 5 -alkyl group,
- С1-С5 -алкилен-S-С 1 -С5 -алкильной группы,- C1-C 5 -alkylene-S-C 1 -C 5 -alkyl group,
- С1-С5 -алкилен-NR5 -C1-C5 -алкильной группы,- C1-C 5 -alkylene-NR 5 -C1-C5 -alkyl group,
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, иC 3 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group, and
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из С1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы,a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C1- C3 alkyl group and a hydroxy group,
R 9 представляет собой атом водорода или С1-С3-алкильную группу или связь;R 9 is a hydrogen atom or a C1- C3 alkyl group or bond;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из атома водорода, атома галогена, цианогруппы, С1-С3-алкильной группы, С1-С3галоалкильной группы и С1-С3-галоалкоксигруппы;According to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C1- C3 alkyl group, a C1- C3 haloalkyl group, and a C1- C3 - haloalkoxy groups;
R2 выбран из атома водорода и атома галогена,R 2 is selected from a hydrogen atom and a halogen atom,
R3 выбран из атома галогена,R 3 is selected from a halogen atom,
С2-С6-алкенильной группы,C2-C6-alkenyl group,
С3-С6-циклоалкильной группы,C3-C6-cycloalkyl group,
С5-С6-циклоалкенильной группы,C 5 -C 6 -cycloalkenyl group,
С3-С7-гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя за- 74 041614 местителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена и С1-С3-алкильной группы, гидрокси группы, NR5R6 группы, С1-С3-галоалкильной группы и С1-С3-галоалкоксигруппы,C 3 -C 7 -heterocycloalkyl group, which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom and a C 1 -C 3 -alkyl group, hydroxy group, NR5R 6 group, C 1 -C 3 -haloalkyl group and C 1 -C 3 -haloalkoxy group,
С5-С7-гетероциклоалкильной группы, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=O), C1-С3-алкильной группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, CiС3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы, C1-С3-галоалкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, цианогруппы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы, гидроксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;a C 5 -C 7 heterocycloalkyl group which is partially unsaturated and optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from an oxo group (=O), a C 1 -C 3 alkyl group and a halogen atom, an aryl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C i C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, C 1 -C 3 -haloalkoxy group and NR5R 6 group, mono - or bicyclic heteroaryl group, which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, C 1 -C 3 -alkyl group, cyano group, C 1 -C 3 haloalkyl group, C 1 -C 3 alkoxy group, hydroxy group and NR5R 6 group, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
и NR7R8 группы,and NR7R 8 groups,
R4 представляет собой атом водорода,R 4 is a hydrogen atom,
R5/R6 независимо выбран из атома водорода, C1-С6-алкильной группы, -С1-С5-алкилен-О-С1-С5алкильной группы, -С1-С5-алкилен-S-С1-С5-алкильной группы, С3-С6-циклоалкильной группы, и С3-С5гетероциклоалкильной группы,R5/R 6 is independently selected from hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl group, -C 1 -C 5 alkylene-O-C 1 -C 5 alkyl group, -C 1 -C 5 alkylene-S-C 1 -C 5 -alkyl group, C 3 -C 6 -cycloalkyl group, and C 3 -C 5 heterocycloalkyl group,
R7/R8 независимо выбран из атома водорода, и C1-С6-алкильной группы, -С1-С5-алкилен-О-С1-С5алкильной группы, -С1-С5-алкилен-S-С1-С5-алкильной группы, -С1-С5-алкилен-NR5-C1-C5-алкильной группы, С3-С6-циклоалкильной группы, С3-С5-гетероциклоалкильной группы, или R7 и R8 вместе образуют 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -S- и -NR9-, и которое необязательно замещено один, два или три раза заместителем, выбранным из атома галогена, C1-С3-алкильной группы, гидрокси группы, цианогруппы, оксо группы (=O), и NR5R6 группы, и если R7 и R8 вместе образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо, указанное кольцо может необязательно содержать мостиковую группу, выбранную из -O-, -NR9-, -СН2-, -СН2-СН2-, -O-CH2-, -NR9-CH2-;R7/ R8 is independently selected from a hydrogen atom, and a C1-C6 alkyl group, -C1-C5 alkylene-O-C1-C5 alkyl group, -C1-C5 alkylene-S-C1-C5 alkyl group, -C1 -C5-alkylene-NR 5 -C1-C 5 -alkyl group, C 3 -C 6 -cycloalkyl group, C 3 -C 5 -heterocycloalkyl group, or R7 and R 8 together form 3-, 4-, 5-, A 6- or 7-membered ring optionally containing one or two additional heteroatoms selected from the group consisting of -O-, -S- and -NR 9 - and which is optionally substituted one, two or three times with a substituent selected from an atom halogen, C 1 -C 3 alkyl group, hydroxy group, cyano group, oxo group (=O), and NR5R 6 group, and if R 7 and R 8 together form a 5-, 6-, or 7-membered ring, said ring may optionally contain a bridging group selected from -O-, -NR 9 -, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -NR 9 -CH 2 -;
R9 представляет собой атом водорода или C1-С3-алкильной группы, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 9 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 3 -alkyl group, or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из атома водорода, атома галогена, цианогруппы, C1-С3-алкильной группы, С1-С3галоалкильной группы, C1-С3-галоалкоксигруппы;According to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 - C 3 haloalkoxy groups;
R2 выбран из атома водорода и атома галогена;R 2 is selected from a hydrogen atom and a halogen atom;
R3 выбран изR 3 is selected from
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из гидроксигруппы, С1-С4-алкоксигруппы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы,a C 1 -C 6 alkyl group which is optionally substituted with a substituent selected from a hydroxy group, a C 1 -C 4 alkoxy group and a 3-7 membered heterocycloalkyl group,
С2-С6-алкенильной группы, которая необязательно замещена С1-С4-алкоксигруппой,C 2 -C 6 -alkenyl group, which is optionally substituted with C 1 -C 4 -alkoxy group,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
С5-С7-циклоалкенильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 5 -C 7 -cycloalkenyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О-, S(O)2 и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;a 3-7 membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms which are independently selected from -O-, S(O)2 and -NR 9 - and said heterocycloalkyl group is optionally substituted with one or two substituents and each substituent is independently selected from a halogen atom;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
С1-С3-алкоксигруппы;C 1 -C 3 alkoxy groups;
C(O)NR5R6 группы иC(O)NR 5 R 6 groups and
NR5R6 группы;NR 5 R 6 groups;
5-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей гетероатом, который выбран из -О-, -S- и NR9-, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной заместителем, который выбран из С1-С3-алкильной группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, С1-С3-алкильной группы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, цианогруппы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы иa 5-7 membered heterocycloalkyl group containing a heteroatom selected from -O-, -S- and NR 9 -, which is partially unsaturated and optionally substituted with a substituent selected from a C 1 -C 3 -alkyl group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 - an alkoxy group and an NR5R 6 group, a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a cyano group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 - alkoxy groups and
NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представля- 75 041614 ет собой пиридин-4-ильную группу;NR 5 R 6 groups, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
R4 представляет собой атом водорода;R 4 represents a hydrogen atom;
R5/R6 независимо выбран из атома водорода и С1-С6-алкильной группы;R5/R 6 is independently selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 6 alkyl group;
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
Cl-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, C(O)NR5R6 группы, NR5R6 группы,Cl-C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, cyano group, hydroxy group, C(O)NR 5 R 6 group, NR5R 6 group,
С1-С3-алкоксигруппы,C 1 -C 3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из С1-С3-алкильной группы, оксо (=O) группы, гидроксигруппы и C1-Сз-гидроксиалкильной группы;C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally additionally substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C 1 -C 3 -alkyl group, oxo (=O) group, hydroxy group and C 1 -C3-hydroxyalkyl group;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, которая необязательно дополнительно замещена C1-С3-алкильной группой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена C1-С3-алкильной группой,a 3-7 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 - which is optionally further substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, a heteroaryl group which is optionally further substituted with C 1 -C 3 -alkyl group,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой или С1-С3алкильной группой,C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group or C 1 -C 3 alkyl group,
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из C1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы,a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C 1 -C 3 alkyl group and a hydroxy group,
R9 представляет собой атом водорода или C1-С3-алкильную группу или связь;R 9 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group or bond;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из атома водорода, атома галогена, цианогруппы, C1-С3-алкильной группы, С1-С3галоалкильной группы, С1-С3-галоалкоксигруппы;According to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 - C 3 haloalkoxy groups;
R2 выбран из атома водорода и атома галогена;R 2 is selected from a hydrogen atom and a halogen atom;
R3 выбран изR 3 is selected from
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из гидроксигруппы, С1-С4-алкоксигруппы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted by a substituent, which is selected from hydroxy group, C 1 -C 4 -alkoxy group and 3-7-membered heterocycloalkyl group,
С2-С6-алкенильной группы, которая необязательно замещена С1-С4-алкоксигруппой, С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, С5-С7-циклоалкенильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, 3-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О-, S(O)2 и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;C 2 -C 6 -alkenyl group, which is optionally substituted with C 1 -C 4 -alkoxy group, C3-C7 -cycloalkyl group, which is optionally substituted with hydroxy group, C 5 -C 7 -cycloalkenyl group, which is optionally substituted with hydroxy group, 3-7- a membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms independently selected from -O-, S(O) 2 and -NR 9 -, and said heterocycloalkyl group is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
С1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;C 1 -C 3 -alkyl group, which is optionally further substituted by hydroxy;
С1-С3-алкоксигруппы;C 1 -C 3 alkoxy groups;
C(O)NR5R6 группы;C(O)NR 5 R 6 groups;
и NR5R6 группы;and NR5R 6 groups;
5-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей гетероатом, который выбран из -О-, -S- и NR9-, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной заместителем, который выбран из С1-С3-алкильной группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, С1-С3-алкильной группы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, цианогруппы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;a 5-7 membered heterocycloalkyl group containing a heteroatom selected from -O-, -S- and NR 9 -, which is partially unsaturated and optionally substituted with a substituent selected from a C 1 -C 3 -alkyl group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 - an alkoxy group and an NR5R 6 group, a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a cyano group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 - alkoxy groups and NR5R 6 groups, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
R4 представляет собой С1-С3-алкильную группу;R 4 represents a C 1 -C 3 -alkyl group;
R5/R6 независимо выбран из атома водорода и С1-С6-алкильной группы;R5/R 6 is independently selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 6 alkyl group;
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R 7 /R 8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R 7 = R 8 = hydrogen is excluded,
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заC 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four per
- 76 041614 местителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, C(O)NR5R6 группы, NR5R6 группы,- 76 041614 substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, cyano group, hydroxy group, C(O)NR 5 R 6 group, NR5R 6 group,
С1-С3-алкоксигруппы,C 1 -C 3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из C1-С3-алкильной группы, оксо (=O) группы, гидроксигруппы и C1-С3-гидроксиалкильной группы;C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally additionally substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C 1 -C 3 -alkyl group, oxo (=O) group, hydroxy group and C 1 -C 3 -hydroxyalkyl group;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, которая необязательно дополнительно замещена C1-С3-алкильной группой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена С1-С3-алкильной группой,a 3-7 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 - which is optionally further substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, a heteroaryl group which is optionally further substituted with C1 -C3-alkyl group,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой или С1-С3алкильной группой,a C3-C7 cycloalkyl group which is optionally substituted with a hydroxy group or a C1-C3 alkyl group,
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из С1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы,a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C1-C3 alkyl group and a hydroxy group,
R9 представляет собой атом водорода или C1-С3-алкильную группу или связь;R 9 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group or bond;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из атома водорода, атома галогена, C1-С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-галоалкоксигруnпы;According to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 -haloalkoxy groups;
R2 выбран из атома водорода, и атома галогена,R 2 is selected from a hydrogen atom, and a halogen atom,
R3 выбран из атома галогена С2-С4-алкенильной группы,R 3 is selected from a halogen atom C 2 -C 4 -alkenyl group,
С5-С6-циклоалкенильной группы,C 5 -C 6 -cycloalkenyl group,
С3-С6-гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена и C1-С3-алкильной группы;C 3 -C 6 -heterocycloalkyl group, which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom and C 1 -C 3 -alkyl group;
С5-С6-гетероциклоалкильной группы, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=O), C1-С3-алкильной группы и атома галогена;a C 5 -C 6 heterocycloalkyl group which is partially unsaturated and optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from an oxo group (=O), a C 1 -C 3 alkyl group and a halogen atom;
арильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, C1-С3-алкильной группы, C1-C3галоалкильной группы и NR5R6 группы;an aryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, and an NR5R 6 group;
моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, цианогруппы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруnпы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a cyano group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 -alkoxy groups and NR5R 6 groups, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
R4 представляет собой атом водорода,R 4 is a hydrogen atom,
R5/R6 независимо выбран из атома водорода, C1-С6-алкильной группы, -C1-С3-алкилен-О-С1-С3алкильной группы, -С1-С3-алкилен-S-С1-С3-алкильной группы, и С3-С5-гетероциклоалкильной группы,R5/R 6 is independently selected from hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl group, -C 1 -C 3 alkylene-O-C 1 -C 3 alkyl group, -C 1 -C 3 alkylene-S-C 1 -C 3 -alkyl group, and C 3 -C 5 -heterocycloalkyl group,
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено, и C1-С6-алкильной группы, -С1-С3-алкилен-О-С1-С3-алкильной группы, -C1-С3-алкилен-S-С1-С3алкильной группы, -С1-С3-алкилен-NR5-С1-С3-алкильной группы, С3-С6-циклоалкильной группы, С3-С5гетероциклоалкильной группы, или R7 и R8 вместе образуют 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -О-, -S- и -NR9-, и которое необязательно замещено один, два или три раза заместителем, выбранным из атома галогена, C1-С3-алкильной группы, гидрокси группы, цианогруппы, оксо группы (=O), и NR5R6 группы,R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 = hydrogen is excluded, and a C 1 -C 6 alkyl group, -C 1 -C 3 -alkylene-O-C 1 -C 3 - alkyl group, -C 1 -C 3 -alkylene-S-C 1 -C 3 alkyl group, -C 1 -C 3 -alkylene-NR 5 -C 1 -C 3 -alkyl group, C 3 -C 6 -cycloalkyl group, a C3-C5 heterocycloalkyl group, or R 7 and R 8 together form a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered ring, optionally containing one or two additional heteroatoms selected from the group consisting of -O-, -S- and -NR 9 -, and which is optionally substituted one, two or three times with a substituent selected from a halogen atom, a C 1 -C 3 -alkyl group, hydroxy group, cyano group, oxo group (=O), and NR5R 6 groups,
R9 представляет собой атом водорода или C1-С3-алкильную группу, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 9 is a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из CF3, -CH3, -OCF3 и атома фтора,According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from CF 3 , -CH 3 , -OCF 3 and a fluorine atom,
R2 выбран из атома водорода,R 2 is selected from a hydrogen atom,
R3 выбран из атома галогена,R 3 is selected from a halogen atom,
С2-С4-алкенильной группы,C2-C4-alkenyl group,
С5-С6-циклоалкиленильной группы,C5-C6-cycloalkylenyl group,
С3-С6-гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена и C1-С3-алкильной группы;C 3 -C 6 -heterocycloalkyl group, which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom and C 1 -C 3 -alkyl group;
- 77 041614- 77 041614
С5-С6-гетероциклоалкильной группы, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной оксо группой (=O);C 5 -C 6 -heterocycloalkyl group, which is partially unsaturated and optionally substituted by oxo group (=O);
фенильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, С1-С3-алкильной группы, C1С3-галоалкильной группы и NR5R6 группы;a phenyl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 C 3 haloalkyl group, and an NR5R 6 group;
моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, цианогруппы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы и NR5R6 группы;a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a cyano group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 -alkoxy groups and NR5R 6 groups;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
R4 представляет собой атом водорода,R 4 is a hydrogen atom,
R5/R6 независимо выбран из атома водорода и С1-С3-алкильной группы; иR5/R 6 is independently selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 3 alkyl group; And
R7/R8 независимо выбран из атома водорода и С1-С6-алкильной группы;R7/R 8 is independently selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 6 alkyl group;
или R7 и R8 вместе образуют 4-, 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный атом кислорода, и которое необязательно замещено один или два раза заместителем, выбранным из атома галогена и С1-С3-алкильной группы;or R 7 and R 8 together form a 4-, 5- or 6-membered ring, optionally containing one additional oxygen atom, and which is optionally substituted once or twice with a substituent selected from a halogen atom and a C 1 -C 3 -alkyl group;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из CF3, -CH3, -OCF3 и атома фтора,According to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from CF 3 , -CH 3 , -OCF 3 and a fluorine atom,
R2 выбран из атома водорода,R 2 is selected from a hydrogen atom,
R3 выбран из атома галогена, проп-1-ен-1-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, пиперидин-1-ильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома фтора и метильной группы, морфолин-4-ильной группы, которая необязательно замещена одной или двумя метальными группами, пирролидин-1-ильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя атомами галогена, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, азитидин-1 -ильной группы,R 3 is selected from a halogen atom, a prop-1-en-1-yl group which is optionally substituted with a methyl group, a piperidin-1-yl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a fluorine atom and a methyl group , a morpholin-4-yl group which is optionally substituted with one or two methyl groups, a pyrrolidin-1-yl group which is optionally substituted with one or two halogen atoms, a 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl group which is optionally substituted with a methyl group, an azitidin-1 -yl group,
3,6-дигидро-1 Н-пиран-4-ильной группы,3,6-dihydro-1 H-pyran-4-yl group,
6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома водорода и метильной группы, циклопент-1-ен-1-ильной группы, фенильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, метильной группы, этильной группы, CF3, CF2H группы, метоксигруппы, CF3O группы, NH2 группы и NHCH3 группы,a 6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a hydrogen atom and a methyl group, a cyclopent-1-en-1-yl group, a phenyl group which optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a methyl group, an ethyl group, a CF 3 , a CF 2 H group, a methoxy group, a CF 3 O group, an NH2 group, and an NHCH3 group,
2Н-пиррол-1-ильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома водорода, цианогруппы и метильной группы,a 2H-pyrrol-1-yl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a hydrogen atom, a cyano group, and a methyl group,
1Н-пирразол-4-ильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из метильной группы, этильной группы или CF3 группы,1H-pyrrazol-4-yl group, which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a methyl group, an ethyl group, or a CF 3 group,
1Н-пирразол-5-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, 1,2-оксазол-4-ила, который необязательно замещен одной или двумя метальными группами, 1,2-тиазол-4-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, 1,3-тиазол-5-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, пиридин-3-ильной, пиридин-4-ильной и пиридин 5-ильной группы, причем каждая группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, метильной группы, CF3 группы, метоксигруппы и NH2 группы, пиримидин-5-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой,1H-pyrrazol-5-yl group which is optionally substituted with a methyl group, 1,2-oxazol-4-yl which is optionally substituted with one or two methyl groups, 1,2-thiazol-4-yl group which is optionally substituted with a methyl group , 1,3-thiazol-5-yl group, which is optionally substituted with a methyl group, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl and pyridin 5-yl groups, each group is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a methyl group, a CF 3 group, a methoxy group and an NH 2 group, a pyrimidin-5-yl group which is optionally substituted with a methyl group,
1Н-индол-6-ильной группы,1H-indol-6-yl group,
1Н-индазол-6-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, Ш-бензимидазол-6-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, NH(C2H5) группы, NH(C3H7) группы, NH(C4H9) группы, NCH3(C4H9) группы, NH(C5H11) группы, NH(циклопентил) группы, NCH3(циклопентил) группы;1H-indazol-6-yl group which is optionally substituted with methyl group, N-benzimidazol-6-yl group which is optionally substituted with methyl group, NH(C 2 H 5 ) group, NH(C 3 H 7 ) group, NH( C 4 H 9 ) groups, NCH 3 (C 4 H 9 ) groups, NH(C 5 H 11 ) groups, NH(cyclopentyl) groups, NCH 3 (cyclopentyl) groups;
R4 представляет собой атом водорода, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 represents a hydrogen atom, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, MES or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из CF3, -CH3, -OCF3 и атома фтора,According to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from CF3, -CH3, -OCF3 and a fluorine atom,
R2 выбран из атома водорода,R 2 is selected from a hydrogen atom,
R3 выбран изR 3 is selected from
- 78 041614 проп-1-ен-1-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, пиперидин-1-ильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома фтора и метильной группы, морфолин-4-ильной группы, которая необязательно замещена одной или двумя метальными группами, пирролидин-1-ильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя атомами галогена, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, азитидин-1-ильной группы,- 78 041614 a prop-1-en-1-yl group which is optionally substituted with a methyl group, a piperidin-1-yl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a fluorine atom and a methyl group, morpholine-4 -yl group which is optionally substituted with one or two methyl groups, pyrrolidin-1-yl group which is optionally substituted with one or two halogen atoms, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl group which is optionally substituted with methyl group, azitidin-1-yl group,
3,6-дигидро-1 Н-пиран-4-ильной группы,3,6-dihydro-1 H-pyran-4-yl group,
6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома водорода и метильной группы, циклопент-1-ен-1-ильной группы, фенильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, метильной группы, этильной группы, CF3, CF2H группы, метоксигруппы, CF3O группы, NH2 группы и NHCH3 группы,a 6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a hydrogen atom and a methyl group, a cyclopent-1-en-1-yl group, a phenyl group which optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a methyl group, an ethyl group, a CF 3 , a CF 2 H group, a methoxy group, a CF3O group, an NH2 group, and an NHCH3 group,
2Н-пиррол-1-ильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома водорода, цианогруппы и метильной группы,a 2H-pyrrol-1-yl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a hydrogen atom, a cyano group, and a methyl group,
1H-пирразол-4-ильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из метильной группы, этильной группы или CF3 группы,a 1H-pyrrazol-4-yl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a methyl group, an ethyl group, or a CF3 group,
1Н-пирразол-5-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, 1,2-оксазол-4-ил, который необязательно замещен одной или двумя метальными группами, 1,2-тиазол-4-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, 1,3-тиазол-5-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, пиридин-3-ильной, пиридин-4-ильной и пиридин 5-ильной группы, причем каждая группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, метильной группы, CF3 группы, метоксигруппы и NH2 группы, пиримидин-5-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой,1H-pyrrazol-5-yl group which is optionally substituted with a methyl group, 1,2-oxazol-4-yl which is optionally substituted with one or two methyl groups, 1,2-thiazol-4-yl group which is optionally substituted with a methyl group , 1,3-thiazol-5-yl group, which is optionally substituted with a methyl group, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl and pyridin 5-yl groups, each group is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a methyl group, a CF3 group, a methoxy group and an NH2 group, a pyrimidin-5-yl group which is optionally substituted with a methyl group,
1Н-индол-6-ильной группы,1H-indol-6-yl group,
1Н-индазол-6-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой,1H-indazol-6-yl group, which is optionally substituted with a methyl group,
1Н-бензимидазол-6-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой,1H-benzimidazol-6-yl group, which is optionally substituted with a methyl group,
NH(C2H5) группы, NH(C3H7) группы, NH(C4H9) группы, NCH3(C4H9) группы, NH(C5H11) группы, NH(циклопентил) группы, NCH3(циклопентил) группы;NH(C 2 H 5 ) groups, NH(C 3 H7) groups, NH(C 4 H 9 ) groups, NCH 3 (C 4 H 9 ) groups, NH(C 5 H11) groups, NH(cyclopentyl) groups, NCH 3 (cyclopentyl) groups;
R4 представляет собой атом водорода, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 represents a hydrogen atom, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, MES or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из атома водорода, атома галогена, C1-С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-галоалкоксигруnпы;According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, C 1 -C 3 -haloalkoxy groups;
R2 выбран из атома водорода и атома галогена;R 2 is selected from a hydrogen atom and a halogen atom;
R3 выбран изR 3 is selected from
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из гидроксигруппы, С1-С4-алкоксигруппы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы,a C 1 -C 6 alkyl group which is optionally substituted with a substituent selected from hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy and a 3-7 membered heterocycloalkyl group,
С2-С6-алкенильной группы, которая необязательно замещена С1-С4-алкоксигруппой, С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, С5-С7-циклоалкенильной группы, 3-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа независимо замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;C 2 -C 6 -alkenyl group, which is optionally substituted by C1-C 4 -alkoxy group, C3-C7-cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group, C 5 -C 7 -cycloalkenyl group, 3-7-membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms that are independently selected from —O— and —NR 9 —, and said heterocycloalkyl group is independently substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
C1-С3-αлкоксигруnпы; иC 1 -C 3 -alkoxy groups; And
C(O)NR5R6 группы,C(O)NR5R 6 groups,
5-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей гетероатом, который выбран из -О- и NR9-, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной заместителем, который выбран из C1-С3-алкильной группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C1-С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена заместителем,a 5-7 membered heterocycloalkyl group containing a heteroatom selected from -O- and NR 9 - which is partially unsaturated and optionally substituted with a substituent selected from a C 1 -C 3 -alkyl group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group and an NR5R 6 group, a mono- or bicyclic heteroaryl group , which is optionally substituted by a substituent,
- 79 041614 который выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3алкоксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;- 79 041614 which is selected from a halogen atom, a C1- C3 alkyl group, a C1- C3 haloalkyl group, a C1- C3 alkoxy group and an NR5R6 group, provided that said monocyclic heteroaryl group is not pyridine-4- silt group;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
R4 представляет собой атом водорода;R 4 represents a hydrogen atom;
R5/R6 независимо выбран из атома водорода и C1-С6-алкильной группы;R5/R 6 is independently selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 6 alkyl group;
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, NR5R6 группы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, cyano group, hydroxy group, NR5R 6 group,
С1-С3-алкоксигруппы,C1-C 3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из С1-С3-алкильной группы, оксо (=O) группы, гидроксигруппы и С1-С3-гидроксиалкильной группы;a C3-C7 cycloalkyl group which is optionally further substituted with one or two substituents, and said substituents are independently selected from a C1- C3 alkyl group, an oxo (=O) group, a hydroxy group, and a C1- C3 hydroxyalkyl group;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, которая необязательно дополнительно замещена С1-С3-алкильной группой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена С1-С3-алкильной группой,a 3-7 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms which are independently selected from -O- and -NR 9 - which is optionally further substituted with a C1- C3 alkyl group, a heteroaryl group which is optionally further substituted with C1- With a 3 -alkyl group,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой или С1-С3-алкильной группой, иa C 3 -C 7 cycloalkyl group which is optionally further substituted with a hydroxy group or a C 1 -C 3 alkyl group, and
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из С1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы,a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C1- C3 alkyl group and a hydroxy group,
R9 представляет собой атом водорода или С1-С3-алкильную группу или связь;R 9 is a hydrogen atom or a C1- C3 alkyl group or bond;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из атома водорода, атома галогена, С1-С3-алкильной группы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-галоалкоксигруппы;According to still another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a C1- C3 alkyl group, a C1- C3 haloalkyl group, a C1- C3 -haloalkoxy groups;
R2 выбран из атома водорода и атома галогена;R 2 is selected from a hydrogen atom and a halogen atom;
R3 выбран изR 3 is selected from
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из гидроксигруппы, С1-С4-алкоксигруппы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы,a C1- C6 alkyl group which is optionally substituted with a substituent selected from a hydroxy group, a C1- C4 alkoxy group and a 3-7 membered heterocycloalkyl group,
С2-С6-алкенильной группы, которая необязательно замещена С1-С4-алкоксигруппой,C 2 -C 6 -alkenyl group, which is optionally substituted by C1-C 4 -alkoxy group,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,a C3-C7 cycloalkyl group which is optionally substituted with a hydroxy group,
С5-С7-циклоалкенильной группы,C 5 -C 7 -cycloalkenyl group,
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа независимо замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;a 3-7 membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 -, and said heterocycloalkyl group is independently substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
С1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C1- C3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
С1-С3-алкоксигрупы;C1- C3 alkoxy groups;
и C(O)NR5R6 группы,and C(O)NR 5 R 6 groups,
5-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей гетероатом, который выбран из -О- и NR9-, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной заместителем, который выбран из С1-С3-алкильной группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, С1-С3-алкильной группы, С1-С3-галоалкильной группы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3алкоксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;a 5-7 membered heterocycloalkyl group containing a heteroatom selected from -O- and NR 9 - which is partially unsaturated and optionally substituted with a substituent selected from a C1- C3 alkyl group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one, two, or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C1- C3 alkyl group, a C1- C3 haloalkyl group, and an NR5R6 group, a mono- or bicyclic heteroaryl group, which is optionally substituted by a substituent selected from a halogen atom, a C1- C3 alkyl group, a C1- C3 haloalkyl group, a C1- C3 alkoxy group, and an NR 5 R 6 group, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridine- 4-yl group;
и NR7R8 группы;and NR 7 R 8 groups;
R4 представляет собой С1-С3-алкильную группу;R 4 is a C1- C3 alkyl group;
R5/R6 независимо выбран из атома водорода и С1-С6-алкильной группы;R5/R 6 is independently selected from a hydrogen atom and a C1- C6 alkyl group;
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R 7 /R 8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R 7 = R 8 = hydrogen is excluded,
- 80 041614- 80 041614
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, NR5R6 группы,a C1- C6 alkyl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and said substituent is independently selected from halogen atom, cyano group, hydroxy group, NR5R 6 group,
С1-С3-алкоксигруппы,C1-C3-alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из С1-С3-алкильной группы, оксо (=O) группы, гидроксигруппы и С1-С3-гидроксиалкильной группы;C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally additionally substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C 1 -C 3 -alkyl group, oxo (=O) group, hydroxy group and C 1 -C 3 -hydroxyalkyl group;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, которая необязательно дополнительно замещена С1-С3-алкильной группой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена С1-С3-алкильной группой,a 3-7 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms which are independently selected from -O- and -NR 9 - which is optionally further substituted with a C1- C3 alkyl group, a heteroaryl group which is optionally further substituted with C1- With a 3 -alkyl group,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой или С1-С3-алкильной группой, иa C 3 -C 7 cycloalkyl group which is optionally further substituted with a hydroxy group or a C 1 -C 3 alkyl group, and
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из С1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы,a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C1- C3 alkyl group and a hydroxy group,
R9 представляет собой атом водорода или С1-С3-алкильную группу или связь;R 9 is a hydrogen atom or a C1- C3 alkyl group or bond;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы и С1-С3-галоалкильной группы;According to another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R1 is selected from a halogen atom, a C1- C3 alkyl group and a C1- C3 haloalkyl group;
R2 выбран из атома водорода и атома галогена,R 2 is selected from a hydrogen atom and a halogen atom,
R3 выбран из атома галогена,R 3 is selected from a halogen atom,
С2-С4-алкенильной группы,C 2 -C 4 -alkenyl group,
С5-С6-циклоалкиленильной группы,C 5 -C 6 -cycloalkylenyl group,
С3-С6-гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена и С1-С3-алкильной группы;C 3 -C 6 -heterocycloalkyl group, which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom and C1-C 3 -alkyl group;
С5-С6-гетероциклоалкильной группы, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной оксо группой (=O);C 5 -C 6 -heterocycloalkyl group, which is partially unsaturated and optionally substituted by oxo group (=O);
фенильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, С1-С3-алкильной группы, C1С3-галоалкильной группы и NR5R6 группы;a phenyl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a C1- C3 alkyl group, a C1C3 haloalkyl group, and an NR5R6 group;
моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, цианогруппы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы и NR5R6 группы;a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a C1- C3 alkyl group, a cyano group, a C1- C3 haloalkyl group, a C1- C3 alkoxy group and NR5R 6 groups;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
R4 представляет собой атом водорода,R 4 is a hydrogen atom,
R5/R6 независимо выбран из атома водорода и С1-С3-алкильной группы; иR5/R 6 is independently selected from a hydrogen atom and a C1- C3 alkyl group; And
R7/R8 независимо выбран из атома водорода, С3-С6-циклоалкильной группы, и С1-С6-алкильной группы;R 7 /R 8 is independently selected from a hydrogen atom, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, and a C 1 -C 6 alkyl group;
или R7 и R8 вместе образуют 4-, 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный атом кислорода, и которое необязательно замещено один или два раза заместителем, выбранным из атома галогена и С1-С3-алкильной группы;or R 7 and R 8 together form a 4-, 5-, or 6-membered ring, optionally containing one additional oxygen atom, and which is optionally substituted once or twice with a substituent selected from a halogen atom and a C1- C3 alkyl group;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из атома водорода, атома галогена, С1-С3-алкильной группы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-галоалкоксигруппы;According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a C1- C3 alkyl group, a C1- C3 haloalkyl group, a C1- C3 - haloalkoxy groups;
R2 выбран из атома водорода и атома галогена;R 2 is selected from a hydrogen atom and a halogen atom;
R3 выбран изR 3 is selected from
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из гидроксигруппы, С1-С4-алкоксигруппы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы,a C1- C6 alkyl group which is optionally substituted with a substituent selected from a hydroxy group, a C1- C4 alkoxy group and a 3-7 membered heterocycloalkyl group,
С2-С6-алкенильной группы, которая необязательно замещена С1-С4-алкоксигруппой,C 2 -C 6 -alkenyl group, which is optionally substituted by C1-C 4 -alkoxy group,
С4-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 4 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
С5-С7-циклоалкенильной группы,C 5 -C 7 -cycloalkenyl group,
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа независимо замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;a 3-6 membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 -, and said heterocycloalkyl group is independently substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
цианогруппы;cyano groups;
- 81 041614 гидроксигруппы;- 81 041614 hydroxy groups;
С1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C1- C3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
5-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей гетероатом, который выбран из -О- и NR9-, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной заместителем, который выбран из С1-С3-алкильной группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C1-С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена, C1-С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, С1-С3алкоксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;a 5-6 membered heterocycloalkyl group containing a heteroatom which is selected from -O- and NR 9 - which is partially unsaturated and optionally substituted by a substituent which is selected from a C1- C3 -alkyl group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, and an NR5R 6 group, a mono- or bicyclic heteroaryl group, which is optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, and an NR5R 6 group, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridine- 4-yl group;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
R4 представляет собой атом водорода;R 4 represents a hydrogen atom;
R5/R6 независимо выбран из атома водорода и C1-С6-алкильной группы;R5/R 6 is independently selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 6 alkyl group;
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, hydroxy group,
C1-С3-алкоксигруnпой,C 1 -C 3 -alkoxy group,
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из C1-С3-алкильной группы и С1-С3гидроксиалкильной группы;C 3 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally additionally substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C 1 -C 3 -alkyl group and C1-C 3 hydroxyalkyl group;
4-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, которая необязательно дополнительно замещена С1-С3-алкильной группой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена С1-С3-алкильной группой;a 4-6 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms which are independently selected from -O- and -NR 9 - which is optionally further substituted with a C1- C3 alkyl group, a heteroaryl group which is optionally further substituted with C1- With 3 -alkyl group;
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой или С1-С3-алкильной группой,C 3 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally additionally substituted by hydroxy group or C1-C 3 -alkyl group,
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из С1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы, иa 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C1- C3 alkyl group and a hydroxy group, and
R9 представляет собой атом водорода или С1-С3-алкильную группу или связь;R 9 is a hydrogen atom or a C1- C3 alkyl group or bond;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из атома водорода, атома галогена, С1-С3-алкильной группы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-галоалкоксигруппы;According to still another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a C1- C3 alkyl group, a C1- C3 haloalkyl group, a C1- C3 -haloalkoxy groups;
R2 выбран из атома водорода и атома галогена;R 2 is selected from a hydrogen atom and a halogen atom;
R3 выбран изR 3 is selected from
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из гидроксигруппы, С1-С4-алкоксигруппы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы,a C1- C6 alkyl group which is optionally substituted with a substituent selected from a hydroxy group, a C1- C4 alkoxy group and a 3-7 membered heterocycloalkyl group,
С2-С6-алкенильной группы, которая необязательно замещена С1-С4-алкоксигруппой,C 2 -C 6 -alkenyl group, which is optionally substituted by C1-C 4 -alkoxy group,
С4-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 4 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
С5-С7-циклоалкенильной группы,C 5 -C 7 -cycloalkenyl group,
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа независимо замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;a 3-6 membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 -, and said heterocycloalkyl group is independently substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
С1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C1- C3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
5-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей гетероатом, который выбран из -О- и NR9-, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной заместителем, который выбран из С1-С3-алкильной группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, С1-С3-алкильной группы, С1-С3-галоалкильной группы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3- 82 041614 алкоксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;a 5-6 membered heterocycloalkyl group containing a heteroatom which is selected from -O- and NR 9 - which is partially unsaturated and optionally substituted by a substituent which is selected from a C1- C3 -alkyl group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C1- C3 alkyl group, a C1- C3 haloalkyl group and an NR5R6 group, a mono- or bicyclic heteroaryl group, which is optionally substituted with a substituent which is selected from a halogen atom, a C1- C3 alkyl group, a C1- C3 haloalkyl group, a C1- C3 alkoxy group, and an NR5R6 group, provided that said monocyclic heteroaryl group is not pyridine-4 -yl group;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
R4 представляет собой С1-С3—алкильную группу;R 4 is a C 1 -C 3 alkyl group;
R5/R6 независимо выбран из атома водорода и C1-С6-алкильной группы;R5/R 6 is independently selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 6 alkyl group;
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
Cl-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы,Cl-C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, hydroxy group,
Ci-C3-алкоксигруппы,Ci-C 3 -alkoxy groups,
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из С1-С3-алкильной группы и Ci-C3гидроксиалкильной группы;C 3 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally additionally substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C1-C 3 -alkyl group and Ci-C 3 hydroxyalkyl group;
4-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, которая необязательно дополнительно замещена С1-С3-алкильной группой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена С1-С3-алкильной группой;a 4-6 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms which are independently selected from -O- and -NR 9 - which is optionally further substituted with a C1- C3 alkyl group, a heteroaryl group which is optionally further substituted with C1- With 3 -alkyl group;
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой или С1-С3алкильной группой,C 3 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group or C 1 -C 3 alkyl group,
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из С1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы, иa 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C1- C3 alkyl group and a hydroxy group, and
R9 представляет собой атом водорода или С1-С3-алкильную группу или связь;R 9 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group or bond;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из CF3, и атома фтора,According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from CF 3 and a fluorine atom,
R2 выбран из атома водорода,R 2 is selected from a hydrogen atom,
R3 выбран из атома галогена, проп-1-ен-1-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, пиперидин-1-ильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома фтора и метильной группы, морфолин-4-ильной группы, которая необязательно замещена одной или двумя метальными группами, пирролидин-1-ильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя атомами галогена, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, азитидин-1 -ильной группы,R 3 is selected from a halogen atom, a prop-1-en-1-yl group which is optionally substituted with a methyl group, a piperidin-1-yl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a fluorine atom and a methyl group , a morpholin-4-yl group which is optionally substituted with one or two methyl groups, a pyrrolidin-1-yl group which is optionally substituted with one or two halogen atoms, a 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl group which is optionally substituted with a methyl group, an azitidin-1 -yl group,
3,6-дигидро-1 H-пиран-4-ильной группы,3,6-dihydro-1 H-pyran-4-yl group,
6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома водорода и метильной группы, циклопент-1-ен-1-ильной группы, фенильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, метильной группы, этильной группы, CF3, CF2H группы, метоксигруппы, CF3O группы, NH2 группы и NHCH3 группы,a 6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a hydrogen atom and a methyl group, a cyclopent-1-en-1-yl group, a phenyl group which optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a methyl group, an ethyl group, a CF 3 , a CF 2 H group, a methoxy group, a CF 3 O group, an NH2 group, and an NHCH3 group,
2Н-пиррол-1-ильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома водорода, цианогруппы и метильной группы,a 2H-pyrrol-1-yl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a hydrogen atom, a cyano group, and a methyl group,
1Н-пирразол-4-ильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из метильной группы, этильной группы или CF3 группы,1H-pyrrazol-4-yl group, which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a methyl group, an ethyl group, or a CF 3 group,
1H-пирразол-5-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, 1,2-оксазол-4-ил, который необязательно замещен одной или двумя метальными группами, 1,2-тиазол-4-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, 1,3-тиазол-5-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, пиридин-3-ильной, пиридин-4-ильной и пиридин 5-ильной группы, причем каждая группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, метильной группы, CF3 группы, метоксигруппы и NH2 группы, пиримидин-5-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой,1H-pyrrazol-5-yl group which is optionally substituted with a methyl group, 1,2-oxazol-4-yl which is optionally substituted with one or two methyl groups, 1,2-thiazol-4-yl group which is optionally substituted with a methyl group , 1,3-thiazol-5-yl group, which is optionally substituted with a methyl group, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl and pyridin 5-yl groups, each group is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a methyl group, a CF 3 group, a methoxy group and an NH2 group, a pyrimidin-5-yl group which is optionally substituted with a methyl group,
1Н-индол-6-ильной группы,1H-indol-6-yl group,
1H-индазол-6-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, 1H-бензимидазол-6-ильной группы, которая необязательно замещена метильной группой, NH(C2H5) группы, NH(C3H7) группы, NH(C4H9) группы, NCH3(C4H9) группы, NH(C5Hu) группы,1H-indazol-6-yl group which is optionally substituted with methyl group, 1H-benzimidazol-6-yl group which is optionally substituted with methyl group, NH(C 2 H 5 ) group, NH(C 3 H 7 ) group, NH( C 4 H 9 ) groups, NCH 3 (C 4 H 9 ) groups, NH(C 5 H u ) groups,
- 83 041614- 83 041614
NH(циклопентил) группы, NCH3(циклопентил) группы;NH(cyclopentyl) groups, NCH 3 (cyclopentyl) groups;
R4 представляет собой атом водорода, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 represents a hydrogen atom, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, MES or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из атома водорода, атома галогена, C1-С3-алкильной группы, и C1-С3-галоалкильной группы;According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, and a C 1 -C 3 haloalkyl group;
R2 выбран из атома водорода и атома галогена;R 2 is selected from a hydrogen atom and a halogen atom;
R3 выбран изR 3 is selected from
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из гидроксигруппы, C1-С4-алкоксигруппы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from hydroxy group, C 1 -C 4 -alkoxy group and 3-7 membered heterocycloalkyl group,
С2-Сб-алкенильной группы, которая необязательно замещена C1-С3-алкоксигруппой,C 2 -Cb-alkenyl group, which is optionally substituted by C 1 -C 3 -alkoxy group,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
С5-С6-циклоалкенильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 5 -C 6 -cycloalkenyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;3-6 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 - and said heterocycloalkyl group is optionally substituted with one, two or three substituents and each substituent is independently selected from a halogen atom ;
оксо (=O) группы;oxo (=O) groups;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой;C 1 -C 3 -alkyl group, which is optionally substituted by hydroxy;
5-7-членной гетероциклоалкильной группы, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из Ο1-Ο3алкильной группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C1С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигрупы, C1-С3-галоалкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, C1-С3-алкильной группы, цианогруппы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы, гидроксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;5-7 membered heterocycloalkyl group which is partially unsaturated and optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from Ο 1 -Ο 3 alkyl group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C 1 C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, a C 1 -C 3 haloalkoxy group, and NR 5 R 6 group, mono - or bicyclic heteroaryl group, which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from halogen atom, C 1 -C 3 -alkyl group, cyano group, C 1 -C 3 -haloalkyl group, C 1 -C 3 alkoxy, hydroxy and NR5R 6 groups, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
R4 представляет собой атом водорода;R 4 represents a hydrogen atom;
R5/R6 независимо выбран из атома водорода и C1-С6-алкильной группы;R5/R 6 is independently selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 6 alkyl group;
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы и гидроксигруппы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, cyano group and hydroxy group,
С1-С3-алкоксигруппы,C1-C 3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из С1-С3-алкильной группы, гидроксигруппы и С1-С3гидроксиалкильной группы;a C3-C7 cycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, and said substituents are independently selected from a C1- C3 alkyl group, a hydroxy group and a C1- C3 hydroxyalkyl group;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, которая сама по себе необязательно замещена C1-C3алкильной группой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена С1-С3-алкильной группой;a 3-7 membered heterocycloalkyl group which itself is optionally substituted with a C1-C3 alkyl group; a heteroaryl group which is optionally further substituted with a C1- C3 alkyl group;
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, иC 3 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group, and
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из С1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы,a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C1- C3 alkyl group and a hydroxy group,
R9 представляет собой атом водорода или С1-С3-алкильную группу или связь;R 9 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group or bond;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из атома водорода, атома галогена, С1-С3-алкильной группы, и С1-С3-галоалкильной группы;According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a C1- C3 alkyl group, and a C1- C3 haloalkyl group;
R2 выбран из атома водорода и атома галогена;R 2 is selected from a hydrogen atom and a halogen atom;
- 84 041614- 84 041614
R3 выбран изR 3 is selected from
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из гидроксигруппы, С1-С4-алкоксигруппы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы,a C1- C6 alkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a hydroxy group, a C1- C4 alkoxy group, and a 3-7 membered heterocycloalkyl group,
С2-С6-алкенильной группы, которая необязательно замещена C1-С3-алкоксигруппой,a C2- C6 alkenyl group which is optionally substituted with a C1 - C3 alkoxy group,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
С5-С6-циклоалкенильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 5 -C 6 -cycloalkenyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;3-6 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 - and said heterocycloalkyl group is optionally substituted with one, two or three substituents and each substituent is independently selected from a halogen atom ;
оксо (=O) группы;oxo (=O) groups;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой;C 1 -C 3 -alkyl group, which is optionally substituted by hydroxy;
5-7-членной гетероциклоалкильной группы, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из С1-С3алкильной группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C1С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы, C1-С3-галоалкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, C1-С3-алкильной группы, цианогруппы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы, гидроксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;5-7 membered heterocycloalkyl group which is partially unsaturated and optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a C1- C3 alkyl group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents , and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C1C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, a C 1 -C 3 haloalkoxy group, and an NR 5 R 6 group , a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a cyano group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 -alkoxy groups, hydroxy groups and NR5R 6 groups, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
R4 представляет собой C1-С3-алкильную группу;R 4 is a C 1 -C 3 alkyl group;
R5/R6 независимо выбран из атома водорода и C1-С6-алкильной группы;R5/R 6 is independently selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 6 alkyl group;
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы и гидроксигруппы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, cyano group and hydroxy group,
Ci-C3-алкоксигруппы,Ci-C 3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из С1-С3-алкильной группы, гидроксигруппы и С1-С3гидроксиалкильной группы;C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C1-C 3 -alkyl group, hydroxy group and C1-C 3 hydroxyalkyl group;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, которая сама по себе необязательно замещена С1-С3алкильной группой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена С1-С3-алкильной группой;a 3-7 membered heterocycloalkyl group which itself is optionally substituted with a C1- C3 alkyl group; a heteroaryl group which is optionally further substituted with a C1- C3 alkyl group;
С3-С6-циклоалкильной группой, которая необязательно замещена гидроксигруппой, и 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями причем указанный заместитель независимо выбран из С1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы,a C3-C6 cycloalkyl group which is optionally substituted with a hydroxy group and a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C1- C3 alkyl group and a hydroxy group,
R9 представляет собой атом водорода или С1-С3-алкильную группу или связь;R 9 is a hydrogen atom or a C1- C3 alkyl group or bond;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из атома водорода, атома галогена, С1-С3-алкильной группы, и С1-С3-галоалкильной группы;According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a C1- C3 alkyl group, and a C1- C3 haloalkyl group;
R2 выбран из атома водорода и атома галогена;R 2 is selected from a hydrogen atom and a halogen atom;
R3 выбран изR 3 is selected from
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа независимо замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;a 3-6 membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 -, and said heterocycloalkyl group is independently substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
С1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;C 1 -C 3 -alkyl group, which is optionally further substituted by hydroxy;
- 85 041614 арильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы и С1-С3-галоалкильной группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;- 85 041614 an aryl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group and a C 1 -C 3 haloalkyl group, a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with a substituent which is selected from an atom a halogen, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group and an NR5R 6 group, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
R4 представляет собой атом водорода;R 4 represents a hydrogen atom;
R5/R6 независимо выбран из атома водорода и C1-С3-алкильной группы;R5/R 6 is independently selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 3 alkyl group;
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one or two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, hydroxy group,
C1-C3-алкоксигруппы,C 1 -C 3 -alkoxy groups,
С3-С5-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из C1-С3-алкильной группы и C1-C3гидроксиалкильной группы;C 3 -C 5 -cycloalkyl group, which is optionally further substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C 1 -C 3 -alkyl group and C 1 -C 3 hydroxyalkyl group;
5-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, которая необязательно дополнительно замещена C1-С3-алкильной группой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена C1-С3-алкильной группой;a 5-6 membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 - which is optionally further substituted with a C 1 -C 3 -alkyl group, a heteroaryl group which is optionally further substituted with C 1 - With 3 -alkyl group;
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой или Q-C3алкильной группой,C 3 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group or Q-C3 alkyl group,
4-5-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из С1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы, иa 4-5 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C 1 -C 3 alkyl group and a hydroxy group, and
R9 представляет собой атом водорода или С1-С3-алкильную группу или связь;R 9 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group or bond;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из атома водорода, атома галогена, С1-С3-алкильной группы, и С1-С3-галоалкильной группы;According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, and a C 1 -C 3 haloalkyl group;
R2 выбран из атома водорода и атома галогена;R 2 is selected from a hydrogen atom and a halogen atom;
R3 выбран изR 3 is selected from
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа независимо замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;a 3-6 membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 -, and said heterocycloalkyl group is independently substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
С1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;C 1 -C 3 -alkyl group, which is optionally further substituted by hydroxy;
арильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы и С1-С3-галоалкильной группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, С1-С3-галоалкильной группы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;an aryl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group and a C 1 -C 3 haloalkyl group, a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with a substituent which is selected from a halogen atom, C 1 -C 3 alkyl group, C 1 -C 3 haloalkyl group and NR5R 6 group, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
и NR7R8 группы;and NR 7 R 8 groups;
R4 представляет собой С1-С3-алкильную группу;R 4 represents a C 1 -C 3 -alkyl group;
R5/R6 независимо выбран из атома водорода и С1-С3-алкильной группы;R5/R 6 is independently selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 3 alkyl group;
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R 7 /R 8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R 7 = R 8 = hydrogen is excluded,
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one or two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, hydroxy group,
C1-C3-алкоксигруппы,C 1 -C 3 -alkoxy groups,
С3-С5-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из С1-С3-алкильной группы и C1-C3гидроксиалкильной группы;C 3 -C 5 -cycloalkyl group, which is optionally further substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C 1 -C 3 -alkyl group and C 1 -C 3 hydroxyalkyl group;
5-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, которая необязательно дополнительно замещена С1-С3-алкильной груп- 86 041614 пой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена C1-С3-алкильной группой;a 5-6 membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms that are independently selected from -O- and -NR 9 -, which is optionally further substituted with a C 1 -C 3 -alkyl group, a heteroaryl group, which is optionally additionally substituted with a C 1 -C 3 alkyl group;
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой или C1-С3-алкильной группой,C 3 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally additionally substituted by hydroxy group or C 1 -C 3 -alkyl group,
4-5-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из C1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы, иa 4-5 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C 1 -C 3 alkyl group and a hydroxy group, and
R9 представляет собой атом водорода или C1-С3-алкильную группу или связь;R 9 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group or bond;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из CF3 и атома фтора;According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from CF 3 and a fluorine atom;
R2 представляет собой атом водорода;R 2 represents a hydrogen atom;
R3 выбран из арильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена и C1-С3-галоалкильной группы, моноциклической гетероарильной группы, замещенной заместителем, который выбран из Ο1-Ο3галоалкильной группы и NR5R6 группы;R 3 is selected from an aryl group which is optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom and a C 1 -C 3 haloalkyl group, a monocyclic heteroaryl group substituted with a substituent selected from an Ο 1 -Ο 3 haloalkyl group and an NR5R 6 group;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
R4 представляет собой атом водорода;R 4 represents a hydrogen atom;
R5/R6 представляет собой атом водорода или метильную группу;R5/R 6 represents a hydrogen atom or a methyl group;
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы и метоксигруппы, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.C 1 -C 3 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, hydroxy group and methoxy group, or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or their mixture.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из CF3 и атома фтора;According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from CF 3 and a fluorine atom;
R2 представляет собой атом водорода;R 2 represents a hydrogen atom;
R3 выбран из арильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена и C1-С3-галоалкильной группы, моноциклической гетероарильной группы, замещенной заместителем, который выбран из Ο1-Ο3галоалкильной группы и NR5R6 группы;R 3 is selected from an aryl group which is optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom and a C 1 -C 3 haloalkyl group, a monocyclic heteroaryl group substituted with a substituent selected from an Ο 1 -Ο 3 haloalkyl group and an NR5R 6 group;
и NR7R8 группы;and NR 7 R 8 groups;
R4 представляет собой C1-С3-алкильную группу;R 4 is a C 1 -C 3 alkyl group;
R5/R6 представляет собой атом водорода или метильную группу;R5/R 6 represents a hydrogen atom or a methyl group;
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R 7 /R 8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R 7 = R 8 = hydrogen is excluded,
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы и метоксигруппы, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.C 1 -C 3 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, hydroxy group and methoxy group, or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or their mixture.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из CF3 и атома фтора;According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from CF3 and a fluorine atom;
R2 представляет собой атом водорода;R 2 represents a hydrogen atom;
R3 выбран из арильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена и C1-С3-галоалкильной группы, моноциклической гетероарильной группы, замещенной заместителем, который выбран из Ο1-Ο3галоалкильной группы и NR5R6 группы;R 3 is selected from an aryl group which is optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom and a C 1 -C 3 haloalkyl group, a monocyclic heteroaryl group substituted with a substituent selected from an Ο 1 -Ο 3 haloalkyl group and an NR5R 6 group;
и NR7R8 группы;and NR 7 R 8 groups;
R4 представляет собой метильную группу;R 4 is a methyl group;
R5/R6 представляет собой атом водорода или метильную группу;R5/R 6 represents a hydrogen atom or a methyl group;
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R 7 /R 8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R 7 = R 8 = hydrogen is excluded,
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы и метоксигруппы,C 1 -C 3 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, hydroxy group and methoxy group,
- 87 041614 или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.- 87 041614 or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 выбран из CF3 и атома фтора;According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is selected from CF 3 and a fluorine atom;
R2 представляет собой атом водорода;R 2 represents a hydrogen atom;
R3 выбран из арильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена и C1-С3-галоалкильной группы, моноциклической гетероарильной группы, замещенной заместителем, который выбран из Ci-C3галоалкильной группы и NR5R6 группы;R 3 is selected from an aryl group which is optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom and a C 1 -C 3 haloalkyl group, a monocyclic heteroaryl group substituted with a substituent selected from a Ci-C 3 haloalkyl group and an NR5R 6 group;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
R4 представляет собой метильную группу, имеющую S-конфигурацию;R 4 is a methyl group having the S-configuration;
R5/R6 представляет собой атом водорода или метильную группу;R5/R 6 represents a hydrogen atom or a methyl group;
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы и метоксигруппы, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.C 1 -C 3 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, hydroxy group and methoxy group, or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or their mixture.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 представляет собой CF3 группу, атом фтора, OCF3 группу или СН3 группу,According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is a CF 3 group, a fluorine atom, an OCF 3 group, or a CH 3 group,
R2 представляет собой атом водорода,R 2 is a hydrogen atom,
R3 выбран изR 3 is selected from
С1-С4-алкильной группы, фенильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанные заместители выбраны из атома галогена,a C1-C4 alkyl group, a phenyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituents being selected from a halogen atom,
4-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанные заместители выбраны из атома галогена, метильной группы или гидроксигруппы,a 4-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituents being selected from a halogen atom, a methyl group or a hydroxy group,
5-членной гетероциклоалкильной группы, которая является частично ненасыщенной, гетероарильной группы, которая необязательно замещена C1-С3-галоалкильной группой, NH2 группой, метильной группой, атомом хлора, C1-С3-галоалкильной группой, иa 5-membered heterocycloalkyl group that is partially unsaturated, a heteroaryl group that is optionally substituted with a C 1 -C 3 haloalkyl group, an NH 2 group, a methyl group, a chlorine atom, a C 1 -C 3 haloalkyl group, and
NR7R8 группы,NR 7 R 8 groups,
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R 7 /R 8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R 7 = R 8 = hydrogen is excluded,
С4-С5-циклоалкильной группы или С1-С4-алкильной группы, которая необязательно замещена один или два раза заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из атома галогена, гидрокси группы, гетероциклоалкильной группы или гетероарильной группы, иa C 4 -C 5 cycloalkyl group or a C 1 -C 4 alkyl group which is optionally substituted one or two times with substituents, and said substituents are independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a heterocycloalkyl group, or a heteroaryl group, and
R4 представляет собой атом водорода или метильную группу, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 представляет собой CF3 группу, атома фтора, OCF3 группу или СН3 группу,According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is a CF3 group, a fluorine atom, an OCF3 group, or a CH3 group,
R2 представляет собой атом водорода,R 2 is a hydrogen atom,
R3 выбран изR 3 is selected from
С1-С4-алкильной группы, фенильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанные заместители выбраны из атома фтора или атома хлора,a C1-C4 alkyl group, a phenyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituents being selected from a fluorine atom or a chlorine atom,
4-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанные заместители выбраны из атома фтора, метильной группы или гидроксигруппы,a 4-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituents being selected from a fluorine atom, a methyl group or a hydroxy group,
5-членной гетероциклоалкильной группы, которая является частично ненасыщенной, гетероарильной группы, которая необязательно замещена NH2 группой, метильной группы, атома хлора, трифторметильной группы, и дифторметильной группы,a 5-membered heterocycloalkyl group which is partially unsaturated, a heteroaryl group which is optionally substituted with an NH 2 group, a methyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, and a difluoromethyl group,
NR7R8 группы,NR 7 R 8 groups,
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R 7 /R 8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R 7 = R 8 = hydrogen is excluded,
С4-С5-циклоалкильной группы или С1-С4-алкильной группы, которая необязательно замещена один или два раза заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из атома фтора, гидроксигруппы, гетероциклоалкильной группы или гетероарильной группы иa C 4 -C 5 cycloalkyl group or a C 1 -C 4 alkyl group which is optionally substituted one or two times with substituents, and said substituents are independently selected from a fluorine atom, a hydroxy group, a heterocycloalkyl group, or a heteroaryl group, and
R4 представляет собой атом водорода или метильную группу,R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group,
- 88 041614 или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.- 88 041614 or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 представляет собой CF3 группу или СН3 группу,According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is a CF 3 group or CH 3 group,
R2 представляет собой атом водорода,R 2 is a hydrogen atom,
R3 выбран из фенильной группы, которая необязательно замещена атомом галогена, гетероарильной группы, которая необязательно замещена C1-С3-галоалкильной группой, или NR7R8 группы,R 3 is selected from a phenyl group which is optionally substituted with a halogen atom, a heteroaryl group which is optionally substituted by a C 1 -C 3 haloalkyl group, or an NR7R 8 group,
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено, или С1-С4-алкильной группы, которая необязательно замещена один или два раза заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из атома галогена, гидроксигруппы или C1-С3-алкоксигруппы, иR7/ R8 are independently selected from hydrogen, provided that R7 = R8 = hydrogen is excluded, or a C 1 -C 4 alkyl group which is optionally substituted one or two times with substituents, and said substituents are independently selected from halogen , hydroxy or C 1 -C 3 alkoxy groups, and
R4 представляет собой атом водорода или метильную группу, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 представляет собой CF3 группу или СН3 группу,According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is a CF 3 group or CH 3 group,
R2 представляет собой атом водорода,R 2 is a hydrogen atom,
R3 выбран из фенильной группы, которая необязательно замещена атомом фтора или атомом хлора, пиридильной группы или пиразолильной группы, которая необязательно замещена CHF2 группой или CF3 группой или NR7R8 группой,R 3 is selected from a phenyl group which is optionally substituted with a fluorine atom or a chlorine atom, a pyridyl group or a pyrazolyl group which is optionally substituted with a CHF2 group or a CF3 group or an NR 7 R 8 group,
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено, или С2-С4-галкильной группы, которая необязательно замещена один или два раза заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из атома фтора, гидрокси группы или метоксигруппы, иR 7 /R 8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R 7 = R 8 = hydrogen is excluded, or a C 2 -C 4 halkyl group which is optionally substituted one or two times with substituents, and said substituents are independently selected from an atom fluorine, hydroxy group or methoxy group, and
R4 представляет собой атом водорода или метильную группу, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 представляет собой CF3 группу,According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is a CF 3 group,
R2 представляет собой атом водорода,R 2 is a hydrogen atom,
R3 выбран из фенильной группы, которая необязательно замещена атомом галогена, или гетероарильной группы, которая необязательно замещена C1-С3-галоалкильной группой, иR 3 is selected from a phenyl group which is optionally substituted with a halogen atom or a heteroaryl group which is optionally substituted by a C 1 -C 3 haloalkyl group, and
R4 представляет собой атом водорода или метильную группу, или их стереоизомер, таутомер, Nоксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group, or a stereoisomer, tautomer, Noxide, hydrate, MES or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 представляет собой CF3 группу,According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is a CF 3 group,
R2 представляет собой атом водорода,R 2 is a hydrogen atom,
R3 выбран из фенильной группы, которая необязательно замещена атомом галогена или гетероарильной группы, которая необязательно замещена CHF2 группой или CF3 группой, иR 3 is selected from a phenyl group which is optionally substituted with a halogen atom or a heteroaryl group which is optionally substituted with a CHF 2 group or a CF 3 group, and
R4 представляет собой атом водорода или метильную группу, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 представляет собой CF3 группу,According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is a CF3 group,
R2 представляет собой атом водорода,R 2 is a hydrogen atom,
R3 выбран из фенильной группы, которая необязательно замещена атомом галогена или гетероарильной группой, которая необязательно замещена C1-С3-галоалкильной группой, иR 3 is selected from a phenyl group which is optionally substituted with a halogen atom or a heteroaryl group which is optionally substituted with a C 1 -C 3 haloalkyl group, and
R4 представляет собой атом водорода, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 represents a hydrogen atom, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, MES or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 представляет собой CF3 группу,According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is a CF3 group,
R2 представляет собой атом водорода,R 2 is a hydrogen atom,
R3 выбран из фенильной группы, которая необязательно замещена атомом галогена, или гетероарильной группы, которая необязательно замещена C1-С3-галоалкильной группой, иR 3 is selected from a phenyl group which is optionally substituted with a halogen atom or a heteroaryl group which is optionally substituted by a C 1 -C 3 haloalkyl group, and
R4 представляет собой метильную группу или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 is a methyl group or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I),According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I),
- 89 041614 где R1 представляет собой CF3 группу,- 89 041614 where R 1 represents a CF 3 group,
R2 представляет собой атом водорода,R 2 is a hydrogen atom,
R3 выбран из фенильной группы, которая необязательно замещена атомом галогена, или 5-членной гетероарильной группы, которая необязательно замещена C1-С3-галоалкильной группой, иR 3 is selected from a phenyl group which is optionally substituted with a halogen atom or a 5-membered heteroaryl group which is optionally substituted by a C 1 -C 3 haloalkyl group, and
R4 представляет собой атом водорода или метильную группу, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 представляет собой CF3 группу,According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is a CF 3 group,
R2 представляет собой атом водорода,R 2 is a hydrogen atom,
R3 выбран из фенильной группы, которая необязательно замещена атомом галогена, или 6-членной гетероарильной группы, которая необязательно замещена C1-С3-галоалкильной группой, иR 3 is selected from a phenyl group which is optionally substituted with a halogen atom or a 6-membered heteroaryl group which is optionally substituted by a C 1 -C 3 haloalkyl group, and
R4 представляет собой атом водорода или метильную группу, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 представляет собой CF3 группу,According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is a CF 3 group,
R2 представляет собой атом водорода,R 2 is a hydrogen atom,
R3 выбран из фенильной группы, которая замещена атомом фтора или атомом хлора, пиразолильной группы, которая замещена CHF2 группой или CF3 группой, и пиридиновой группы, которая замещена NH2 группой или NHCH3 группой.R 3 is selected from a phenyl group which is substituted by a fluorine atom or a chlorine atom, a pyrazolyl group which is substituted by a CHF2 group or a CF 3 group, and a pyridine group which is substituted by an NH2 group or an NHCH3 group.
R4 представляет собой атом водорода или метильную группу, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 представляет собой CF3 группу,According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is a CF 3 group,
R2 представляет собой атом водорода,R 2 is a hydrogen atom,
R3 выбран из фенильной группы, которая замещена атома фтора, пиразолильной группы, которая замещена CHF2 группой или CF3 группой, и пиридиновой группы, которая замещена NH2 группой или NHCH3 группой.R 3 is selected from a phenyl group which is substituted by a fluorine atom, a pyrazolyl group which is substituted by a CHF2 group or a CF 3 group, and a pyridine group which is substituted by an NH2 group or an NHCH3 group.
R4 представляет собой атом водорода или метильную группу, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 представляет собой CF3 группу,According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is a CF3 group,
R2 представляет собой атом водорода,R 2 is a hydrogen atom,
R3 выбран из фенильной группы, которая замещена атомом фтора или атомом хлора, пиразолильной группы, которая замещена CHF2 группой или CF3 группой, и пиридиновую группу, которая замещена NH2 группой или NHCH3 группой.R 3 is selected from a phenyl group which is substituted by a fluorine atom or a chlorine atom, a pyrazolyl group which is substituted by a CHF2 group or a CF 3 group, and a pyridine group which is substituted by an NH 2 group or an NHCH3 group.
R4 представляет собой атом водорода, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 represents a hydrogen atom, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, MES or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 представляет собой CF3 группу,According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is a CF3 group,
R2 представляет собой атом водорода,R 2 is a hydrogen atom,
R3 выбран из фенильной группы, которая замещена атома фтора;R 3 is selected from a phenyl group which is substituted by a fluorine atom;
пиразолильной группы, которая замещена CHF2 группой или CF3 группой, и пиридиновой группы, которая замещена NH2 группой или NHCH3 группой;a pyrazolyl group which is substituted by a CHF2 group or a CF3 group, and a pyridine group which is substituted by an NH2 group or an NHCH3 group;
R4 представляет собой атом водорода;R 4 represents a hydrogen atom;
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 представляет собой CF3 группу,According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is a CF3 group,
R2 представляет собой атом водорода,R 2 is a hydrogen atom,
R3 выбран из фенильной группы, которая замещена атомом фтора или атомом хлора, пиразолильной группы, которая замещена CHF2 группой или CF3 группой, и пиридиновой группы, которая замещена NH2 группой или NHCH3 группой.R 3 is selected from a phenyl group which is substituted by a fluorine atom or a chlorine atom, a pyrazolyl group which is substituted by a CHF2 group or a CF 3 group, and a pyridine group which is substituted by an NH 2 group or an NHCH 3 group.
- 90 041614- 90 041614
R4 представляет собой метильную группу, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 is a methyl group, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 представляет собой CF3 группу,According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is a CF 3 group,
R2 представляет собой атом водорода,R 2 is a hydrogen atom,
R3 выбран из фенильной группы, которая замещена атома фтора, пиразолильной группы, которая замещена CHF2 группой или CF3 группой, и пиридиновой группы, которая замещена NH2 группой или NHCH3 группой.R 3 is selected from a phenyl group which is substituted by a fluorine atom, a pyrazolyl group which is substituted by a CHF2 group or a CF 3 group, and a pyridine group which is substituted by an NH 2 group or an NHCH3 group.
R4 представляет собой метильную группу, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 is a methyl group, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 представляет собой CF3 группу,According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is a CF 3 group,
R2 представляет собой атом водорода,R 2 is a hydrogen atom,
R3 выбран из фенильной группы, которая замещена атома фтора, или 1H-пиразол-4-ильной группы или 1Н-пиразол-1-ильной группы, которые замещены CHF2 группой или CF3 группой, иR 3 is selected from a phenyl group which is substituted by a fluorine atom, or a 1H-pyrazol-4-yl group or a 1H-pyrazol-1-yl group which is substituted by a CHF2 group or a CF 3 group, and
R4 представляет собой атом водорода или метильную группу, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 представляет собой CF3 группу,According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is a CF3 group,
R2 представляет собой атом водорода,R 2 is a hydrogen atom,
R3 выбран из фенильной группы, которая замещена атома фтора, или 1H-пиразол-4-ильной группы или 1Н-пиразол-1-ильной группы, которые замещены CHF2 группой или CF3 группой, иR 3 is selected from a phenyl group which is substituted by a fluorine atom, or a 1H-pyrazol-4-yl group or a 1H-pyrazol-1-yl group which is substituted by a CHF 2 group or a CF 3 group, and
R4 представляет собой атом водорода, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 represents a hydrogen atom, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, MES or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 представляет собой CF3 группу,According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is a CF 3 group,
R2 представляет собой атом водорода,R 2 is a hydrogen atom,
R3 выбран из фенильной группы, которая замещена атома фтора, или 1H-пиразол-4-ильной группы или 1Н-пиразол-1-ильной группы, которые замещены CHF2 группой или CF3 группой, иR 3 is selected from a phenyl group which is substituted by a fluorine atom, or a 1H-pyrazol-4-yl group or a 1H-pyrazol-1-yl group which is substituted by a CHF2 group or a CF3 group, and
R4 представляет собой метильную группу, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 is a methyl group, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 представляет собой CF3 группу,According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is a CF 3 group,
R2 представляет собой атом водорода,R 2 is a hydrogen atom,
R3 выбран из фенильной группы, которая замещена атома фтора, или 1H-пиразол-4-ильной группы, которая замещена CHF2 группой, или 1H-пиразол-1-ильной группы, которая замещена CF3 группой, иR 3 is selected from a phenyl group which is substituted by a fluorine atom, or a 1H-pyrazol-4-yl group which is substituted by a CHF2 group, or a 1H-pyrazol-1-yl group which is substituted by a CF 3 group, and
R4 представляет собой атом водорода или метильной группы или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, MES or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 представляет собой CF3 группу,According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is a CF3 group,
R2 представляет собой атом водорода,R 2 is a hydrogen atom,
R3 выбран из фенильной группы, которая замещена атома фтора, или 1H-пиразол-4-ильной группы, которая замещена CHF2 группой, или 1Н-пиразол-1-ильной группы, которая замещена CF3 группой, иR 3 is selected from a phenyl group which is substituted by a fluorine atom, or a 1H-pyrazol-4-yl group which is substituted by a CHF 2 group, or a 1H-pyrazol-1-yl group which is substituted by a CF 3 group, and
R4 представляет собой атом водорода, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 represents a hydrogen atom, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, MES or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с еще одним другим вариантом осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где R1 представляет собой CF3 группу,According to yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) wherein R 1 is a CF3 group,
R2 представляет собой атом водорода,R 2 is a hydrogen atom,
R3 выбран из фенильной группы, которая замещена атома фтора, или 1H-пиразол-4-ильной группы, которая замещена CHF2 группой, или 1H-пиразол-1-ильной группы, которая замещена CF3 группой, иR 3 is selected from a phenyl group which is substituted by a fluorine atom, or a 1H-pyrazol-4-yl group which is substituted by a CHF2 group, or a 1H-pyrazol-1-yl group which is substituted by a CF 3 group, and
R4 представляет собой метильную группу или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.R 4 is a methyl group or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, or a mixture thereof.
- 91 041614- 91 041614
Другие варианты осуществления настоящего изобретенияOther embodiments of the present invention
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R1 представляет собой атом водорода, атома галогена, цианогруппу, C1-С3-алкильную группу, C1С3-галоалкильную группу или C1-С3-галоалкоксигруппу, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 3 -alkyl group, a C1C 3 -haloalkyl group or a C 1 -C 3 -haloalkoxy group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts , as well as their mixtures.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R1 представляет собой атом водорода, атома галогена, C1-С3-алкильную группу, С1-С3галоалкильную группу или C1-С3-галоалкоксигруnпу, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group or a C 1 -C 3 haloalkoxy group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts , as well as their mixtures.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R1 представляет собой атом водорода, атом фтора, метильную группу, трифторметильную группу или трифторметоксигруппу, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R 1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group or a trifluoromethoxy group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R1 представляет собой атом водорода, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R 1 represents a hydrogen atom, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R1 представляет собой атом галогена, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R 1 represents a halogen atom, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R1 представляет собой C1-С3-галоалкильную группу, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R 1 represents a C 1 -C 3 -haloalkyl group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R1 представляет собой CHF2 группу или CF3 группу, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R 1 represents a CHF2 group or a CF 3 group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R1 представляет собой атом фтора или трифторметильную группу, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R 1 represents a fluorine atom or a trifluoromethyl group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R1 представляет собой атом фтора, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R 1 represents a fluorine atom, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R1 представляет собой трифторметильную группу, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R 1 is a trifluoromethyl group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В других вариантах осуществления первого объекта или любого варианта осуществления, происходящего из него, если R1 и R2 каждый независимо представляет собой атом галогена (например, F и/или Cl), и R4 представляет собой метил, тогда R3 не представляет собой морфолинил.In other embodiments of the first entity, or any embodiment derived therefrom, if R 1 and R 2 are each independently a halogen atom (e.g., F and/or Cl) and R 4 is methyl, then R 3 is not morpholinyl .
В других вариантах осуществления первого объекта или любого варианта осуществления, происходящего из него, если R1 и R2 каждый независимо представляет собой атом галогена (например, F и/или Cl) или C1-С3-галоалкильную группу, и R4 представляет собой метил, тогда R3 не представляет собой морфолинил.In other embodiments of the first entity, or any embodiment derived therefrom, if R 1 and R 2 are each independently a halogen atom (eg, F and/or Cl) or a C 1 -C 3 haloalkyl group, and R 4 is is methyl, then R 3 is not morpholinyl.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте вы- 92 041614 полнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R2 представляет собой атом водорода или атом галогена, и их стереоизомеры, таутомеры, Nоксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom, and their stereoisomers, tautomers, Noxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R1 представляет собой атом фтора или трифторметильную группу, и R2 представляет собой атом водорода или метильную группу, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R 1 is a fluorine atom or a trifluoromethyl group, and R 2 is a hydrogen atom or a methyl group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R1 представляет собой трифторметильную группу, и R2 представляет собой атом водорода, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R 1 is a trifluoromethyl group and R 2 is a hydrogen atom, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R1 представляет собой атом фтора, и R2 представляет собой атом водорода, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R 1 is a fluorine atom and R 2 is a hydrogen atom, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R2 представляет собой атом водорода, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R 2 represents a hydrogen atom, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 выбран изR 3 is selected from
Q-Сб-алкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из гидроксигруппы, C1-С4-алкоксигруnпы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы,a Q-C6 alkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, and a 3-7 membered heterocycloalkyl group,
С2-Сб-алкенильной группы, которая необязательно замещена С1-С4-алкоксигруппой,C 2 -Cb-alkenyl group, which is optionally substituted with C 1 -C 4 -alkoxy group,
С3-С9-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 3 -C 9 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
С5-С9-циклоалкенильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 5 -C 9 -cycloalkenyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
3-9-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О-, -S-, -S(O)-, S(O)2 и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно дополнительно содержит мостиковую группу, выбранную из -О-, -NR9-, -СН2-, -СН2-СН2-, -О-СН2-, -СН2-О-, -NR9-CH2- и -CH2-NR9-;3-9 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms independently selected from -O-, -S-, -S(O)-, S(O) 2 and -NR 9 -, and the specified heterocycloalkyl group optionally additionally contains a bridging group selected from -O-, -NR 9 -, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NR 9 -CH2- and -CH2-NR 9 -;
и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;and said heterocycloalkyl group is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
оксо (=O) группы;oxo (=O) groups;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
C1-С3-галоалкильной группы;C 1 -C 3 -haloalkyl group;
С1-С3-алкоксигруппы;C 1 -C 3 alkoxy groups;
C1-С3-галоалкоксигруnпы;C 1 -C 3 haloalkoxy groups;
C(O)NR5R6 группы иC(O)NR 5 R 6 groups and
NR5R6 группыNR5R 6 groups
5-9-членной гетероциклоалкильной группы, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=O), С1-С3-алкильной группы, -C(O)R5R6 группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C1С3-алкильной группы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы, С1-С3-галоалкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, цианогруппы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы, гидроксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пи- 93 041614 ридин-4-ильную группу; и5-9 membered heterocycloalkyl group which is partially unsaturated and optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from oxo group (=O), C 1 -C 3 -alkyl group, -C(O)R 5 R 6 group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C1C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group , C 1 -C 3 -alkoxy groups, C 1 -C 3 -haloalkoxy groups and NR 5 R 6 group, mono - or bicyclic heteroaryl group, which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, C 1 -C 3 -alkyl group, cyano group, C 1 -C 3 -haloalkyl group, C 1 -C 3 -alkoxy group, hydroxy group and NR5R 6 group, provided that the specified monocyclic heteroaryl group is not a pi- 93 041614 ridin- 4-iln th group; And
NR7R8 группы; и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.NR7R 8 groups; and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 выбран изR 3 is selected from
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из гидроксигруппы, C1-С4-алкоксигруппы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from hydroxy group, C 1 -C 4 -alkoxy group and 3-7-membered heterocycloalkyl group,
С2-Сб-алкенильной группы, которая необязательно замещена С1-С4-алкоксигруппой,C2-C6-alkenyl group, which is optionally substituted with C 1 -C 4 alkoxy group,
С3-С9-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 3 -C 9 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
С5-С9-циклоалкенильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 5 -C 9 -cycloalkenyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
3-9-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О-, -S-, -S(O)-, S(O)2 и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно дополнительно содержит мостиковую группу, выбранную из -О-, -NR9-, -СН2-, -CH2-CH2-, -О-СН2-, -СН2-О-, -NR9-CH2- и -CH2-NR9-;3-9 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms independently selected from -O-, -S-, -S(O)-, S(O) 2 and -NR 9 -, and the specified heterocycloalkyl group optionally additionally contains a bridging group selected from -O-, -NR 9 -, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NR 9 -CH 2 - and -CH2- NR 9 -;
и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;and said heterocycloalkyl group is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
оксо (=O) группы;oxo (=O) groups;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
C1-С3-галоалкильной группы;C 1 -C 3 -haloalkyl group;
С1-С3-алкоксигруппы;C 1 -C 3 alkoxy groups;
C1-С3-галоалкоксигруппы;C 1 -C 3 haloalkoxy groups;
C(O)NR5R6 группы иC(O)NR 5 R 6 groups and
NR5R6 группыNR5R 6 groups
5-9-членной гетероциклоалкильной группы, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=O), С1-С3-алкильной группы, -C(O)R5R6 группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C1С3-алкильной группы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы, С1-С3-галоалкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, цианогруппы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы, гидроксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридинильную группу; и5-9 membered heterocycloalkyl group which is partially unsaturated and optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from oxo group (=O), C 1 -C 3 -alkyl group, -C(O)R 5 R 6 group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, hydroxy group, cyano group, C1C 3 -alkyl group, C 1 -C 3 -haloalkyl group , C 1 -C 3 -alkoxy groups, C 1 -C 3 -haloalkoxy groups and NR 5 R 6 group, mono - or bicyclic heteroaryl group, which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, C 1 -C 3 alkyl group, cyano group, C 1 -C 3 haloalkyl group, C 1 -C 3 alkoxy group, hydroxy group and NR5R 6 group, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridinyl group; And
NR7R8 группы; и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.NR7R 8 groups; and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 выбран изR 3 is selected from
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из гидроксигруппы, С1-С4-алкоксигруппы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from hydroxy group, C 1 -C 4 -alkoxy group and 3-7 membered heterocycloalkyl group,
С2-С6-алкенильной группы, которая необязательно замещена С1-С4-алкоксигруппой,C 2 -C 6 -alkenyl group, which is optionally substituted with C 1 -C 4 -alkoxy group,
С3-С9-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 3 -C 9 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
С5-С9-циклоалкенильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 5 -C 9 -cycloalkenyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
3-9-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О-, -S-, -S(O)-, S(O)2 и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно дополнительно содержит мостиковую группу, выбранную из -О-, -NR9-, -СН2-, -СН2-СН2-, -О-СН2-, -СН2-О-, -NR9-CH2- и -CH2-NR9-;a 3-9 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms independently selected from -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2 and -NR 9 - and said heterocycloalkyl group optionally additionally contains a bridging group selected from -O-, -NR 9 -, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NR 9 -CH2- and -CH2-NR 9 -;
и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;and said heterocycloalkyl group is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
оксо (=O) группы;oxo (=O) groups;
цианогруппы;cyano groups;
- 94 041614 гидроксигруппы;- 94 041614 hydroxy groups;
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
С1-Сз—галоалкильной группы;C1-C3 haloalkyl group;
€1-€3-алкоксигруппы;€ 1 - € 3 -alkoxy groups;
C1-С3-галоалкоксигруппы;C 1 -C 3 haloalkoxy groups;
C(O)NR5R6 группы, иC(O)NR 5 R 6 groups, and
NR5R6 группы,NR5R 6 groups,
5-9-членной гетероциклоалкильной группы, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=O),a 5-9 membered heterocycloalkyl group which is partially unsaturated and optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from an oxo group (=O),
C1-С3-алкильной группы, -C(O)R5R6 группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C1С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы, C1-С3-галоалкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, цианогруппы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы, гидроксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-2-ильную группу, пиридин-3-ильную группу и пиридин-4-ильную группу; иC 1 -C 3 -alkyl group, -C(O)R 5 R 6 group and halogen atom, aryl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and each substituent is independently selected from halogen atom, hydroxy group, cyano group , C1C 3 alkyl group, C 1 -C 3 haloalkyl group, C 1 -C 3 alkoxy group, C 1 -C 3 haloalkoxy group and NR 5 R 6 group, mono- or bicyclic heteroaryl group, which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a cyano group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, a hydroxy group, and an NR5R 6 group, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-2-yl group, a pyridin-3-yl group, and a pyridin-4-yl group; And
NR7R8 группы; и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.NR7R 8 groups; and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
если любой R3 представляет собой гетероциклоалкильную составляющую, указанная составляющая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома фтора;if any R 3 is a heterocycloalkyl moiety, said moiety is optionally substituted with one, two or three substituents and each substituent is independently selected from a fluorine atom;
оксо (=O) группы;oxo (=O) groups;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
C1-С3-галоалкильной группы;C 1 -C 3 haloalkyl group;
€1-€3-алкоксигруппы;€ 1 - € 3 -alkoxy groups;
C1-С3-галоалкоксигруппы;C 1 -C 3 haloalkoxy groups;
C(O)NR5R6 группы, иC(O)NR 5 R 6 groups, and
NR5R6 группы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.NR5R 6 groups, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
если любой R3 представляет собой гетероциклоалкильную составляющую, указанная составляющая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома фтора;if any R 3 is a heterocycloalkyl moiety, said moiety is optionally substituted with one or two substituents and each substituent is independently selected from a fluorine atom;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
€1-€3-алкоксигруппы;€ 1 - € 3 -alkoxy groups;
C(O)NR5R6 группы, иC(O)NR 5 R 6 groups, and
NR5R6 группы;NR 5 R 6 groups;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
если любой R3 представляет собой гетероциклоалкильную составляющую, указанная составляющая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома фтора;if any R 3 is a heterocycloalkyl moiety, said moiety is optionally substituted with one or two substituents and each substituent is independently selected from a fluorine atom;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
C1-С3-алкоксигруппы; иC 1 -C 3 alkoxy groups; And
- 95 041614- 95 041614
C(O)NR5R6 группы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.C(O)NR 5 R 6 groups, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
если любой R3 представляет собой гетероциклоалкильную составляющую, указанная составляющая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома фтора;if any R 3 is a heterocycloalkyl moiety, said moiety is optionally substituted with one or two substituents and each substituent is independently selected from a fluorine atom;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппыhydroxy groups
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
если любой R3 представляет собой гетероциклоалкильную составляющую, указанная составляющая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома фтора;if any R 3 is a heterocycloalkyl moiety, said moiety is optionally substituted with one, two or three substituents and each substituent is independently selected from a fluorine atom;
оксо (=O) группы;oxo (=O) groups;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
если любой R3 представляет собой гетероциклоалкильную составляющую, указанная составляющая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома фтора;if any R 3 is a heterocycloalkyl moiety, said moiety is optionally substituted with one or two substituents and each substituent is independently selected from a fluorine atom;
гидроксигруппыhydroxy groups
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 выбран изR 3 is selected from
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из гидроксигруппы, С1-С4-алкоксигруппы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы,a C 1 -C 6 alkyl group which is optionally substituted with a substituent selected from hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy and a 3-7 membered heterocycloalkyl group,
С2-С6-алкенильной группы, которая необязательно замещена С1-С4-алкоксигруппой, С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, С5-С7-циклоалкенильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, 3-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О-, S(O)2 и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа независимо замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;C2- C6 alkenyl group which is optionally substituted by C1- C4 alkoxy group, C3 - C7 cycloalkyl group which is optionally substituted by hydroxy group, C5 - C7 cycloalkenyl group which is optionally substituted by hydroxy group, 3-7- a membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms independently selected from -O-, S(O)2 and -NR 9 -, and said heterocycloalkyl group is independently substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
€1-€3-алкоксигруппы;€ 1 - € 3 -alkoxy groups;
C(O)NR5R6 группы, иC(O)NR 5 R 6 groups, and
NR5R6 группы;NR5R 6 groups;
5-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей гетероатом, который выбран из -О-, -S- и NR9-, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной заместителем, который выбран из C1-С3-алкильной группы, -C(O)R5R6 группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C1-С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена, C1-С3-алкильной группы, цианогруппы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы иA 5-7 membered heterocycloalkyl group containing a heteroatom selected from -O-, -S- and NR 9 - which is partially unsaturated and optionally substituted with a substituent selected from a C 1 -C 3 -alkyl group, -C( O)R 5 R 6 group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, hydroxy group, cyano group, C 1 -C 3 -alkyl group, C 1 -C 3 haloalkyl group, C 1 -C 3 alkoxy group and NR5R 6 group, mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, C 1 -C 3 -alkyl group, cyano group, C 1 -C 3 haloalkyl group, C 1 -C 3 alkoxy group and
- 96 041614- 96 041614
NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу; иNR5R 6 groups, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group; And
NR7R8 группы; и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.NR7R 8 groups; and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 выбран изR 3 is selected from
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из гидроксигруппы, С1-С4-алкоксигруппы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы,a C 1 -C 6 alkyl group which is optionally substituted with a substituent selected from hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy and a 3-7 membered heterocycloalkyl group,
С2-С6-алкенильной группы, которая необязательно замещена С1-С4-алкоксигруппой,a C2- C6 alkenyl group which is optionally substituted with a C1- C4 alkoxy group,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,a C3-C7 cycloalkyl group which is optionally substituted with a hydroxy group,
С5-С7-циклоалкенильной группы,C 5 -C 7 -cycloalkenyl group,
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа независимо замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;a 3-7 membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 -, and said heterocycloalkyl group is independently substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
C1-С3-αлкоксигруппы; иC 1 -C 3 -alkoxy groups; And
C(O)NR5R6 группы,C(O)NR 5 R 6 groups,
5-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей гетероатом, который выбран из -О- и NR9-, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной заместителем, который выбран из C1-С3-алкильной группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C1-С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена, C1-С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, €1-€3алкоксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу; иa 5-7 membered heterocycloalkyl group containing a heteroatom selected from -O- and NR 9 - which is partially unsaturated and optionally substituted with a substituent selected from a C 1 -C 3 -alkyl group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group and an NR5R 6 group, a mono- or bicyclic heteroaryl group , which is optionally substituted with a substituent which is selected from a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, € 1 - € 3 alkoxy group, and an NR 5 R 6 group, provided that said monocyclic heteroaryl the group is not a pyridin-4-yl group; And
NR7R8 группы; и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.NR7R 8 groups; and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 выбран изR 3 is selected from
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из гидроксигруппы, С1-С4-алкоксигруппы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы,a C 1 -C 6 alkyl group which is optionally substituted with a substituent selected from hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy and a 3-7 membered heterocycloalkyl group,
С2-С6-алкенильной группы, которая необязательно замещена С1-С4-алкоксигруппой,a C2- C6 alkenyl group which is optionally substituted with a C1- C4 alkoxy group,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,a C3-C7 cycloalkyl group which is optionally substituted with a hydroxy group,
С5-С7-циклоалкенильной группы,C5-C7-cycloalkenyl group,
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа независимо замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;a 3-7 membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 -, and said heterocycloalkyl group is independently substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
C1-С3-αлкоксигруппы; иC 1 -C 3 -alkoxy groups; And
C(O)NR5R6 группы,C(O)NR 5 R 6 groups,
5-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей гетероатом, который выбран из -О- и NR9-, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной заместителем, который выбран из C1-С3-алкильной группы и атома галогена, арильной группы, которая замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C1-С3-алкильной группы, €1-€3галоалкильной группы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена, C1-С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, С1-С3- 97 041614 алкоксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу; иa 5-7 membered heterocycloalkyl group containing a heteroatom selected from -O- and NR 9 - which is partially unsaturated and optionally substituted with a substituent selected from a C 1 -C 3 -alkyl group and a halogen atom, an aryl group which substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C 1 -C 3 -alkyl group, € 1 - € 3 haloalkyl group and an NR 5 R 6 group, a mono- or bicyclic heteroaryl group , which is optionally substituted with a substituent which is selected from a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 -97 041614 alkoxy group, and an NR5R 6 group, provided that said monocyclic the heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group; And
NR7R8 группы; и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.NR7R 8 groups; and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 выбран изR 3 is selected from
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа независимо замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;a 3-6 membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 -, and said heterocycloalkyl group is independently substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппыhydroxy groups
Cl-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;Cl-C 3 -alkyl group, which is optionally further substituted with hydroxy;
5-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей гетероатом, который выбран из -О- и NR9-, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной заместителем, который выбран из C1-С3-алкильной группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, Cl-С3-алкильной группы, Cl-С3-галоалкильной группы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена, C1-С3-алкильной группы C1-С3-галоалкильной группы, С1-С3алкоксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу; иa 5-6 membered heterocycloalkyl group containing a heteroatom selected from -O- and NR 9 - which is partially unsaturated and optionally substituted with a substituent selected from a C 1 -C 3 -alkyl group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a Cl-C 3 alkyl group, a Cl-C 3 haloalkyl group and an NR5R 6 group, a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted a substituent which is selected from a halogen atom, a C 1 -C 3 -alkyl group, a C 1 -C 3 -haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group and an NR 5 R 6 group, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridine- 4-yl group; And
NR7R8 группы;NR7R 8 groups;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 выбран изR 3 is selected from
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа независимо замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;a 3-6 membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 -, and said heterocycloalkyl group is independently substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппыhydroxy groups
С1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C1- C3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
5-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей гетероатом, который выбран из -О- и NR9-, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной заместителем, который выбран из С1-С3-алкильной группы и атома галогена, арильной группы, которая замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, С1-С3-алкильной группы, С1-С3галоалкильной группы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3алкоксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;a 5-6 membered heterocycloalkyl group containing a heteroatom which is selected from -O- and NR 9 - which is partially unsaturated and optionally substituted by a substituent which is selected from a C1- C3 -alkyl group and a halogen atom, an aryl group which is substituted one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C1- C3 alkyl group, a C1- C3 haloalkyl group and an NR5R6 group, a mono- or bicyclic heteroaryl group, which is optionally substituted with a substituent which is selected from a halogen atom, a C1- C3 alkyl group, a C1- C3 haloalkyl group, a C1- C3 alkoxy group and an NR 5 R 6 group, provided that said monocyclic heteroaryl group is not pyridine-4- silt group;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 выбран изR 3 is selected from
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из гидроксигруппы, С1-С4-алкоксигруппы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы,a C1-C6 alkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, and a 3-7 membered heterocycloalkyl group,
С2-С6-алкенильной группы, которая необязательно замещена С1-С3-алкоксигруппой,a C2- C6 alkenyl group which is optionally substituted with a C1- C3 alkoxy group,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
С5-С6-циклоалкенильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 5 -C 6 -cycloalkenyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
- 98 041614- 98 041614
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;3-6 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 - and said heterocycloalkyl group is optionally substituted with one, two or three substituents and each substituent is independently selected from a halogen atom ;
оксо (=O) группы;oxo (=O) groups;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
5-7-членной гетероциклоалкильной группы, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из С1-С3алкильной группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C1С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы, C1-С3-галоалкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, C1-С3-алкильной группы, цианогруппы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруnпы, гидроксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу; иa 5-7 membered heterocycloalkyl group which is partially unsaturated and optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a C 1 -C 3 alkyl group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C1C3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, a C 1 -C 3 haloalkoxy group, and an NR5R 6 group, mono - or a bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a cyano group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group , hydroxy groups and NR5R 6 groups, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group; And
NR7R8 группы;NR7R 8 groups;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 выбран изR 3 is selected from
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из гидроксигруппы, C1-С4-алкоксигруnпы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы,a C 1 -C 6 alkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, and a 3-7 membered heterocycloalkyl group,
С2-С6-алкенильной группы, которая необязательно замещена C1-С3-алкоксигруппой,a C2- C6 alkenyl group which is optionally substituted with a C1 - C3 alkoxy group,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,a C3- C7 cycloalkyl group which is optionally substituted with a hydroxy group,
С5-С6-циклоалкенильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 5 -C 6 -cycloalkenyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;3-6 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 - and said heterocycloalkyl group is optionally substituted with one, two or three substituents and each substituent is independently selected from a halogen atom ;
оксо (=O) группы;oxo (=O) groups;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
5-7-членной гетероциклоалкильной группы, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из С1-С3алкильной группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C1С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруnпы, C1-С3-галоалкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, C1-С3-алкильной группы, цианогруппы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруnпы, гидроксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу; иa 5-7 membered heterocycloalkyl group which is partially unsaturated and optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a C 1 -C 3 alkyl group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C1C3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, a C 1 -C 3 haloalkoxy group, and an NR5R 6 group, mono - or a bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a cyano group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group , hydroxy groups and NR5R 6 groups, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group; And
NR7R8 группы;NR7R 8 groups;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 выбран изR 3 is selected from
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из гидроксигруппы, C1-С4-алкоксигруnпы и 3-7-членной гетероцик- 99 041614 лоалкильной группы,a C 1 -C 6 alkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, and a 3-7 membered heterocycloalkyl group,
С2-Сб-алкенильной группы, которая необязательно замещена C1-С3-алкоксигруппой,C2-C6-alkenyl group, which is optionally substituted by C 1 -C 3 alkoxy group,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
С5-С6-циклоалкенильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 5 -C 6 -cycloalkenyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;3-6 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 - and said heterocycloalkyl group is optionally substituted with one, two or three substituents and each substituent is independently selected from a halogen atom ;
оксо (=O) группы;oxo (=O) groups;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
5-7-членной гетероциклоалкильной группы, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из С1-С3алкильной группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C1С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы, C1-С3-галоалкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, C1-С3-алкильной группы, цианогруппы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы, гидроксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу; иa 5-7 membered heterocycloalkyl group which is partially unsaturated and optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a C 1 -C 3 alkyl group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C1C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, a C 1 -C 3 haloalkoxy group, and NR 5 R 6 group, a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a cyano group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 -alkoxy groups, hydroxy groups and NR5R 6 groups, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group; And
NR7R8 группы;NR7R 8 groups;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 выбран изR 3 is selected from
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа независимо замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;a 3-6 membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 -, and said heterocycloalkyl group is independently substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
гидроксигруппыhydroxy groups
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
арильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы и C1-С3-галоалкильной группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена, C1-С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;an aryl group that is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group and a C 1 -C 3 haloalkyl group, a mono- or bicyclic heteroaryl group that is optionally substituted with a substituent that is selected from a halogen atom, C 1 -C 3 -alkyl group, C 1 -C 3 -haloalkyl group and NR5R 6 group, provided that the specified monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 выбран изR 3 is selected from
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа независимо замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;a 3-6 membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 -, and said heterocycloalkyl group is independently substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
гидроксигруппыhydroxy groups
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
фенильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы и C1-С3-галоалкильной группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена, C1-С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пириa phenyl group which is optionally substituted with one or two substituents and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group and a C 1 -C 3 haloalkyl group, a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with a substituent which is selected from a halogen atom, C 1 -C 3 -alkyl group, C 1 -C 3 -haloalkyl group and NR5R 6 group, provided that the specified monocyclic heteroaryl group is not pyri
- 100 041614 дин-4-ильную группу;- 100 041614 a din-4-yl group;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 выбран изR 3 is selected from
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа независимо замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;a 3-6 membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 -, and said heterocycloalkyl group is independently substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
гидроксигруппыhydroxy groups
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
фенильной группы, которая замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы и C1-С3-галоалкильной группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена, C1-С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;a phenyl group which is substituted with one or two substituents and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group and a C 1 -C 3 haloalkyl group, a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with a substituent which is selected from a halogen atom, C 1 -C 3 -alkyl group, C 1 -C 3 -haloalkyl group and NR5R 6 group, provided that the specified monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 выбран из арильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена и C1-С3-галоалкильной группы, моноциклической гетероарильной группы, замещенной заместителем, который выбран из С1-С3галоалкильной группы и NR5R6 группы;R 3 is selected from an aryl group which is optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom and a C 1 -C 3 haloalkyl group, a monocyclic heteroaryl group substituted with a substituent selected from a C 1 -C 3 haloalkyl group and an NR5R 6 group;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 выбран из фенильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена и C1-С3-галоалкильной группы, моноциклической гетероарильной группы, замещенной заместителем, который выбран из С1-С3галоалкильной группы и NR5R6 группы;R 3 is selected from a phenyl group which is optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom and a C 1 -C 3 haloalkyl group, a monocyclic heteroaryl group substituted with a substituent selected from a C 1 -C 3 haloalkyl group and an NR5R 6 group;
и NR7R8 группы;and NR7R group 8 ;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которыхIn another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein
R3 выбран из метильной группы, пропан-2-ильной группы, 2-метилпропильной группы, 2-гидроксипропан-2ильной группы, 3,3-диметилбутильной группы, 3-метоксипропильной группы,R 3 is selected from a methyl group, a propan-2-yl group, a 2-methylpropyl group, a 2-hydroxypropan-2yl group, a 3,3-dimethylbutyl group, a 3-methoxypropyl group,
-СН2-(морфолин-4-ил) группы, проп-1-ен-2-ильной группы, 2-метилпроп-1-ен-1-ильной группы, 3,3-диметилбут-1-ен-1-ильной группы, 3-метоксипроп-1-ен-1-ильной группы,-CH 2 -(morpholin-4-yl) group, prop-1-en-2-yl group, 2-methylprop-1-en-1-yl group, 3,3-dimethylbut-1-en-1-yl group group, 3-methoxyprop-1-en-1-yl group,
4-гидроксициклогексильной группы, циклопент-1-ен-1-ильной группы, циклогекс-1-ен-1-ильной группы, бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2ильной группы оксан-3-ильной группы, 3,3-дифторазетидин-1-ильной группы, зетидин-3-карбоксамида, 2гидроксиазетидин-1-ильной группы, 3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ильной группы, 2(гидроксиметил)азетидин-1-ильной группы, 3-циано-3-метилазетидин-1-ильной группы, 2,4диметилазетидин-1-ильной группы, -2лямбда6-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-2,2-дионовой группы, 3гидроксипирролидин-1-ильной группы, 3,3-дифторпирролидин-1-ильной группы, 3азабицикло[3.1.0]гексан-3-ильной группы, 1-амино-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ильной группы, 4фторпиперидин-1-ильной группы, 4,4-фторпиперидин-1-ильной группы, 4-циано-пиперидин-1-ильной группы, 4-фтор-4-метилпиперидин-1-ильной группы, 4-этил-4-гидроксипиперидин-1-ильной группы, 4- 101 041614 гидроксипиперидин-1-ильной группы, 3-гидроксипиперидин-1-ильной группы, 3аминокарбонилупиперидин-1-ильной группы, морфолин-4-ильной группы, 2-метилморфолин-4-ильной группы, 2,6-диметилморфолин-4-ильной группы, 4-метилпиперазин-1-ильной группы,4-hydroxycyclohexyl group, cyclopent-1-en-1-yl group, cyclohex-1-en-1-yl group, bicyclo[2.2.1]hept-2-en-2yl group, oxan-3-yl group, 3, 3-difluoroazetidin-1-yl group, zetidin-3-carboxamide, 2hydroxyazetidin-1-yl group, 3-hydroxy-3-methylazetidin-1-yl group, 2(hydroxymethyl)azetidin-1-yl group, 3-cyano- 3-methylazetidin-1-yl group, 2,4dimethylazetidin-1-yl group, -2lambda 6- thia-6-azaspiro[3.3]heptan-2,2-dione group, 3hydroxypyrrolidin-1-yl group, 3,3- difluoropyrrolidin-1-yl group, 3azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl group, 1-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl group, 4fluoropiperidin-1-yl group, 4,4- fluoropiperidin-1-yl group, 4-cyano-piperidin-1-yl group, 4-fluoro-4-methylpiperidin-1-yl group, 4-ethyl-4-hydroxypiperidin-1-yl group, 4-101 041614 hydroxypiperidin- 1-yl group, 3-hydroxypiperidin-1-yl group, 3-aminocarbonyl-lupiperidin-1-yl group, morpholin-4-yl group, 2-methylmorphol n-4-yl group, 2,6-dimethylmorpholin-4-yl group, 4-methylpiperazin-1-yl group,
2,5-дигидрофуран-3-ильной группы, 5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ильной группы, 3,6-дигидро-2Нпиран-4-ильной группы, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ильной группы, 1-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ильной группы, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ильной группы, фенильной группы, 2-метилфенильной группы, 2-этилфенильной группы, 2-фторфенильной группы, 2-аминофенильной группы, 2-гидроксифенильной группы, 2-метоксифенильной группы, 2,4диметилфенильной группы, 2-фтор-4-метилфенильной группы, 2-фтор-4-аминофенильной группы, 4циано-2-метилфенильной группы, 2-хлор-4-фторфенильной группы, 2,3-дифторфенильной группы, 2фтор-3-аминофенильной группы, 2,5-дифторфенильной группы, 2,6-дифторфенильной группы, 4-фтор-6метилфенильной группы, (2-дифторметил)фенильной группы, 2-цианофенильной группы, 2,4дифторфенильной группы, 3-метилфенильной группы, 3-аминофенильной группы, 3-фторфенильной группы, 3-гидроксифенильной группы, 3,4-дифторфенильной группы, 3-амино-4-метилфенильной группы, 3-амино-4-хлорфенильной группы, 3-амино-4-фторфенильной группы, 3-фтор-4-метилфенильной группы, 4-амино-3-фторфенильной группы, 4-фтор-3-метилфенильной группы, 4-фтор-3гидроксифенильной группы, 3-гидрокси-4-метилфенильной группы, 4-метилфенильной группы, 4фторфенильной группы, 4-хлорфенильной группы, 4-(дифторметил)фенильной группы, 4(трифторметил)фенильной группы, 4-цианофенильной группы, 4-аминофенильной группы, 4(метиламино)фенильной группы, 4-гидроксифенильной группы, 4-метоксифенильной группы, 3,5дифторфенильной группы, 2,4,5-трифторфенильной группы, 2,3,4-трифторфенильной группы, 3,4,5трифторфенильной группы, 3-амино-4,6-дифторфенильной группы,2,5-dihydrofuran-3-yl group, 5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl group, 3,6-dihydro-2Hpyran-4-yl group, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4 -yl group, 1-methyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl group, 6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl group, phenyl group, 2-methylphenyl group, 2-ethylphenyl group, 2 -fluorophenyl group, 2-aminophenyl group, 2-hydroxyphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 2,4dimethylphenyl group, 2-fluoro-4-methylphenyl group, 2-fluoro-4-aminophenyl group, 4cyano-2-methylphenyl group, 2 -chloro-4-fluorophenyl group, 2,3-difluorophenyl group, 2fluoro-3-aminophenyl group, 2,5-difluorophenyl group, 2,6-difluorophenyl group, 4-fluoro-6methylphenyl group, (2-difluoromethyl)phenyl group , 2-cyanophenyl group, 2,4difluorophenyl group, 3-methylphenyl group, 3-aminophenyl group, 3-fluorophenyl group, 3-hydroxyphenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 3-amino-4-methylphenyl group, 3-amino -4-chlorophenyl group, 3-a mino-4-fluorophenyl group, 3-fluoro-4-methylphenyl group, 4-amino-3-fluorophenyl group, 4-fluoro-3-methylphenyl group, 4-fluoro-3hydroxyphenyl group, 3-hydroxy-4-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-(difluoromethyl)phenyl group, 4(trifluoromethyl)phenyl group, 4-cyanophenyl group, 4-aminophenyl group, 4(methylamino)phenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3,5-difluorophenyl group, 2,4,5-trifluorophenyl group, 2,3,4-trifluorophenyl group, 3,4,5-trifluorophenyl group, 3-amino-4,6-difluorophenyl group,
1H-пиразол-4-ильной группы, 1-метил- 1H-пиразол-4-ильной группы, 1-этил- 3-(трифторметил)-1Hпиразол-1-ильной группы, 1H-пиразол-4-ильной группы, 1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ильной группы, 1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ильной группы, 1-метил-1Н-пиразол-5-ильной группы, 3-метил-1Нпиразол-4-ильной группы, 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ильной группы, 3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ильной группы, 1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ильной группы, 3-(трифторметил)-1H-пиразол-4ильной группы, 1-метил-5-циано-1H-пиррол-2-ильной группы, 1-этил-1H-имидазол-4-ильной группы, 4(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ильной группы, 3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ильной группы, 1,2-тиазол-4ильной группы, 2-метил-1,3-тиазол-5-ильной группы, 5-(трифторметил)тиофен-2-ильной группы, 5циано-4-метил-тиофен-2-ильной группы, 5-(трифторметил)тиофен-3-ильной группы, пиридин-2-ильной группы, 5-метил-пиридин-2-ильной группы, 5-хлор-пиридин-2-ильной группы, 5-фтор-пиридин-2-ильной группы, пиридин-3-ильной группы, 4-метилпиридин-3-ильной группы, 2метилпиридин-3-ильной группы, 6-фторпиридин-3-ильной группы, 6-метилпиридин-3-ильной группы, 6(трифторметил)пиридин-3-ильной группы, 6-аминопиридин-3-ильной группы, 6-метоксипиридин-3ильной группы, 5-фтор-6-метилпиридин-3-ильной группы, 2-метокси-6-метилпиридин-3-ильной группы, пиридин-4-ильной группы, 2-метилпиридин-4-ильной группы, 2-метоксипиридин-4-ильной группы, 2аминопиридин-4-ильной группы, 3-метилпиридин-4-ильной группы, пиримидин-5-ильной группы, 2метилпиримидин-5-ильной группы,1H-pyrazol-4-yl group, 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl group, 1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1Hpyrazol-1-yl group, 1H-pyrazol-4-yl group, 1- (propan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl group, 1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl group, 1-methyl-1H-pyrazol-5-yl group, 3-methyl-1Hpyrazole -4-yl group, 1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl group, 3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl group, 1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 4-yl group, 3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4yl group, 1-methyl-5-cyano-1H-pyrrol-2-yl group, 1-ethyl-1H-imidazol-4-yl group, 4( trifluoromethyl)-1H-imidazol-1-yl group, 3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl group, 1,2-thiazol-4yl group, 2-methyl-1,3-thiazol-5- yl group, 5-(trifluoromethyl)thiophen-2-yl group, 5-cyano-4-methyl-thiophen-2-yl group, 5-(trifluoromethyl)thiophen-3-yl group, pyridin-2-yl group, 5-methyl -pyridin-2-yl group, 5-chloro-pyridin-2-yl group, 5-fluoro-pyridin-2-yl group, pyridin-3-yl group, 4-methylpyridin-3-yl group group, 2-methylpyridin-3-yl group, 6-fluoropyridin-3-yl group, 6-methylpyridin-3-yl group, 6(trifluoromethyl)pyridin-3-yl group, 6-aminopyridin-3-yl group, 6-methoxypyridine -3yl group, 5-fluoro-6-methylpyridin-3-yl group, 2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl group, pyridin-4-yl group, 2-methylpyridin-4-yl group, 2-methoxypyridin- 4-yl group, 2-aminopyridin-4-yl group, 3-methylpyridin-4-yl group, pyrimidin-5-yl group, 2-methylpyrimidin-5-yl group,
1-бензотиофен-2-ильной группы, имидазо[1,2-а]пиридин-6-ильной группы, 1-метил-Шбензимидазол-6-ильной группы, 1-метил-1H-индазол-6-ильной группы, 1H-индазол-6-ильной группы, 1Н-индол-6-ильной группы, Ш-индол-5-ильной группы, метиламино группы, этиламино группы, (пропан-2-ил)амино группы, пропиламино группы, бутиламино группы, трет-бутиламино группы, пентиламино группы, этил(метил)амино группы, (бутил)метиламино группы, аминокарбонилметильной группы, (2-аминоэтил)амино группы, (2метилпропил)амино группы, (3-метилбутил)амино группы, (2-метоксиэтил)амино группы, (2этоксиэтил)амино группы, (3-метоксипропил)амино группы, (3-цианопропил)амино группы, (2гидроксипропил)амино группы, (2-гидрокси-2-метилпропил)амино группы, (2-метоксипропил)амино группы, (2-этоксипропил)амино группы, (3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амино группы, (2-метокси-2метилпропил)амино группы, (2-метоксибутил)амино группы, (3-гидроксибутил)амино группы, (1гидроксибутан-2-ил)амино группы, (4-гидроксибутан-2-ил)амино группы, (1-гидроксипентан-2-ил)амино группы, (3-гидрокси-3-метилбутил)амино группы, (2-гидрокси-3-метоксипропил)амино группы, (циклопропилметил)амино группы, (1-циклопропилэтил)амино группы, ((1-гидроксициклобутил)метил)амино группы, (1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)амино группы, (1,3-дигидроксибутан-2-ил)амино группы, (2,2диметилциклопропил)метил]амино группы, (дициклопропилметил)амино группы, (3гидроксициклобутил)амино группы, [1-(гидроксиметил)циклобутил]метильной группы, циклопентиламино группы, (2-гидроксициклопентил)амино группы, (циклопентил)(метил)амино группы, (4гидроксициклогексил)амино группы, бицикло[2.2.1]гептан-2-ил]амино группы, [(3-метилоксетан-3ил)метил]амино группы, (оксетан-3-ил)амино группы, (оксолан-3-ил)метил)амино группы, (тетрагидрофуран-2-илметил)амино группы, (оксан-4-ил)амино группы, ((оксан-4-ил)метил)амино группы, ((4метилоксан-4-ил)метил)амино группы, (3-метилоксетан-3-ил)метил]амино группы, [(5-оксопирролидин2-ил)метил]амино группы, [(6-оксопиперидин-3-ил)метил]амино группы, [(1-метил-1H-имидазол-2- 102 041614 ил)метил]амино группы, [2-(1Н-пиразол-1-ил)этил]амино группы, [2-(1Н-имидазол-5-ил)этил]амино группы, (3-(Ш-имидазол-1-ил)пропил)амино группы, [(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил]амино группы,1-benzothiophen-2-yl group, imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl group, 1-methyl-Hbenzimidazol-6-yl group, 1-methyl-1H-indazol-6-yl group, 1H- indazol-6-yl group, 1H-indol-6-yl group, N-indol-5-yl group, methylamino group, ethylamino group, (propan-2-yl)amino group, propylamino group, butylamino group, tert-butylamino group, pentylamino group, ethyl(methyl)amino group, (butyl)methylamino group, aminocarbonylmethyl group, (2-aminoethyl)amino group, (2methylpropyl)amino group, (3-methylbutyl)amino group, (2-methoxyethyl)amino group , (2ethoxyethyl)amino groups, (3-methoxypropyl)amino groups, (3-cyanopropyl)amino groups, (2hydroxypropyl)amino groups, (2-hydroxy-2-methylpropyl)amino groups, (2-methoxypropyl)amino groups, ( 2-ethoxypropyl)amino groups, (3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl)amino groups, (2-methoxy-2methylpropyl)amino groups, (2-methoxybutyl)amino groups, (3-hydroxybutyl)amino groups, ( 1hydroxybutan-2-yl)amino groups, (4-hydroxybutan-2-yl)amino groups, (1-hydroxypentan-2-yl)amino groups, (3-hydroxy-3-methylbutyl)amino groups, (2-hydroxy-3-methoxypropyl)amino groups, (cyclopropylmethyl)amino groups, (1-cyclopropylethyl)amino groups, ((1-hydroxycyclobutyl)methyl)amino groups, (1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl)amino groups, (1,3-dihydroxybutan-2-yl)amino groups, (2,2dimethylcyclopropyl)methyl]amino groups , (dicyclopropylmethyl)amino groups, (3hydroxycyclobutyl)amino groups, [1-(hydroxymethyl)cyclobutyl]methyl group, cyclopentylamino groups, (2-hydroxycyclopentyl)amino groups, (cyclopentyl)(methyl)amino groups, (4hydroxycyclohexyl)amino groups, bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]amino groups, [(3-methyloxetan-3yl)methyl]amino groups, (oxetan-3-yl)amino groups, (oxolan-3-yl)methyl)amino groups, (tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino groups, (oxan-4-yl)amino groups, ((oxan-4-yl)methyl)amino groups, ((4methyloxan-4-yl)methyl)amino groups, (3-methyloxetane) -3-yl)methyl]amino groups, [(5-oxopyrrolidin2-yl)methyl]amino groups, [(6-oxopiperidin-3-yl)methyl]ami but groups, [(1-methyl-1H-imidazol-2- 102 041614 yl)methyl]amino groups, [2-(1H-pyrazol-1-yl)ethyl]amino groups, [2-(1H-imidazol-5 -yl)ethyl]amino groups, (3-(III-imidazol-1-yl)propyl)amino groups, [(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]amino groups,
[(1 Н-пиразол-3 -ил)метил]аминогруппы, [(1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)метил]амино группы, [(1 -метил-1Нпиразол-4-ил)метил]амино группы, [(пиразин-2-ил)метил]аминогруппы, [(пиридин-3-ил)метил]амино группы, [(пиримидин-5-ил)метил]амино группы, [(пиримидин-2-ил)метил]амино группы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.[(1 H-pyrazol-3-yl)methyl]amino groups, [(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl]amino groups, [(1-methyl-1Hpyrazol-4-yl)methyl]amino groups, [(pyrazin-2-yl)methyl]amino groups, [(pyridin-3-yl)methyl]amino groups, [(pyrimidin-5-yl)methyl]amino groups, [(pyrimidin-2-yl)methyl] amino groups, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых арильная группа R3 представляет собой фенильную группу, которая необязательно замещена одним или двумя атомами фтора, атомами хлора или трифторметильными группами, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, in which the aryl group R 3 is a phenyl group which is optionally substituted with one or two fluorine atoms, atoms chlorine or trifluoromethyl groups, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых арильная группа R3 представляет собой фенильную группу, которая замещена атомом фтора, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, in which the aryl group R 3 is a phenyl group which is substituted by a fluorine atom, and their stereoisomers, tautomers , N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых R3 представляет собой фенильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, Ci-C3алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы и NR5R6 группы;In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein R 3 is a phenyl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each the substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a Ci-C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, and an NR5R 6 group;
моно- или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена, C1-С3-алкильной группы, цианогруппы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a cyano group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group and an NR5R 6 group, with the proviso that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
и NR7R8 группу; и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and NR7R 8 group; and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых R3 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена, C1-С3-алкильной группы, цианогруппы, C1-С3-галоалкильной группы, Ci-C3алкоксигруппы и NR5R6 группы;In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, in which R 3 is a monocyclic heteroaryl group which is optionally substituted with a substituent which is selected from a halogen atom, C 1 -C 3 alkyl group, cyano group, C 1 -C 3 haloalkyl group, Ci-C 3 alkoxy group and NR5R 6 group;
или NR7R8 группы; и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.or NR7R 8 groups; and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых R3 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена, C1-С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы и NR5R6 группы;In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, in which R 3 is a monocyclic heteroaryl group which is optionally substituted with a substituent which is selected from a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group and an NR5R 6 group;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых R3 представляет собой замещенную гетероциклоалкильную группу, такую как 4,4-дифторпиперидин-1-ильная группа, гетероциклоалкильную группу, которая является частично ненасыщенной, как например 2,5дигидрофуран-3-ильная группа, замещенную фенильную группу, такую как 4-фторфенильная группа, 3,4-дифторфенильная группа, 4-хлорфенильная группа, замещенную гетероарильную группу, такую как 1,2-тиазол-4-ильная группа, 2-метил-1,3-тиазол-5ильная группа, 1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ильная группа, 3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ильная группа, 5-хлорпиридин-2-ильная группа, 2-аминопиридин-4-ильная группа, (морфолин-4-ил)метильная группа, 2-гидрокси-2-метилпропильная группа, 2-метилпропильная группа, пиразин-2-ил)метильная группа, 3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ильная группа, иIn another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein R 3 is a substituted heterocycloalkyl group such as 4,4-difluoropiperidin-1-yl a group, a heterocycloalkyl group which is partially unsaturated, such as a 2,5-dihydrofuran-3-yl group, a substituted phenyl group such as a 4-fluorophenyl group, a 3,4-difluorophenyl group, a 4-chlorophenyl group, a substituted heteroaryl group such as 1,2-thiazol-4-yl group, 2-methyl-1,3-thiazol-5yl group, 1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl group, 3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1 -yl group, 5-chloropyridin-2-yl group, 2-aminopyridin-4-yl group, (morpholin-4-yl)methyl group, 2-hydroxy-2-methylpropyl group, 2-methylpropyl group, pyrazin-2- yl)methyl group, 3-hydroxy-3-methylazetidin-1-yl group, and
NR7R8 группу, такую как 4-(пропиламино) группа, 4-(циклопентиламино группа; [3гидроксициклобутил]амино группа, [3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]амино группа, 2метоксиэтил)амино группа, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.NR7R 8 group such as 4-(propylamino) group, 4-(cyclopentylamino group; [3hydroxycyclobutyl]amino group, [3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]amino group, 2methoxyethyl)amino group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых R3 представляет собой C1-С6-алкильную группу, которая необязательно замещена одним илиIn another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein R 3 is a C 1 -C 6 alkyl group which is optionally substituted with one or
- 103 041614 двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из гидроксигруппы, C1-C4алкоксигруппы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.- 103 041614 with two substituents, and each substituent is independently selected from a hydroxy group, a C1-C4 alkoxy group and a 3-7 membered heterocycloalkyl group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых R3 представляет собой С2-С6-алкенильную группу, которая необязательно замещена С1-С4алкоксигруппой, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein R 3 is a C2- C6 alkenyl group which is optionally substituted with a C1-C4 alkoxy group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых R3 представляет собой С3-С9-циклоалкильную группу, которая необязательно замещена гидроксигруппой, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси. В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых R3 представляет собой С5-С9-циклоалкенильную группу, С5:150,201,С7:154(мостиковая), которая необязательно замещена гидроксигруппой, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси. В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых R3 представляет собой 3-9-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О-, -S-, -S(O)-, S(O)2 и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа может необязательно дополнительно содержать мостиковую группу, выбранную из -О-, -NR9-, -СН2-, -СН2-СН2-, -О-СН2-, -СН2-О-, -NR9-CH2- и -CH2-NR9-;In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein R 3 is a C3-C9 cycloalkyl group which is optionally substituted with hydroxy, and their stereoisomers , tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof. In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein R 3 is a C5- C9 cycloalkenyl group, C5:150,201,C7:154 (bridged) which is optionally substituted with a hydroxy group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof. In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived from it, the present invention provides compounds of formula (I) above, in which R 3 is a 3-9 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms which are independently selected from -O-, -S-, -S(O)-, S(O) 2 and -NR 9 -, and said heterocycloalkyl group may optionally further contain a bridging group selected from -O-, -NR 9- , -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NR9-CH2- and -CH2-NR 9 -;
и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;and said heterocycloalkyl group is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
оксо(=О) группы;oxo(=O) groups;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями и, причем указанные заместители независимо выбраны из гидроксигруппы;C 1 -C 3 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two or three substituents and, and these substituents are independently selected from hydroxy;
C1-С3-галоалкильной группы;C 1 -C 3 haloalkyl group;
C1-Q -алкоксигруппы;C1-Q alkoxy groups;
C1-С3-галоалкоксигруnпы;C 1 -C 3 haloalkoxy groups;
C1-С3-гидроксиалкоксигруnпы;C 1 -C 3 -hydroxyalkoxy groups;
C(O)NR5R6 группы и NR5R6 группы;C(O)NR 5 R 6 groups and NR5R 6 groups;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых R3 представляет собой 5-9-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О, -S- и -NR9, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=O), C1-С3-алкильной группы, и атома галогена, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси. В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых R3 представляет собой арильную группу, которая необязательно замещена одним, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы,In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, in which R 3 is a 5-9 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms which are independently selected from -O, -S- and -NR 9 which is partially unsaturated and optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from oxo (=O), C 1 -C 3 -alkyl groups, and a halogen atom, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures thereof. In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein R 3 is an aryl group which is optionally substituted with one, three or four substituents, and each the substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group,
C1-С3-алкильной группы,C 1 -C 3 -alkyl group,
C1-С3-галоалкильной группы,C 1 -C 3 -haloalkyl group,
C1-C3-алкоксигруппы,C 1 -C 3 -alkoxy groups,
C1-С3-галоалкоксигруnпы, иC 1 -C 3 haloalkoxy groups, and
NR5R6 группы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси. В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых R3 представляет собой моно- или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена,NR 5 R 6 groups, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof. In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein R 3 is a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom,
- 104 041614- 104 041614
C1-С3-алкильной группы, цианогруппы,C 1 -C 3 -alkyl group, cyano group,
C1-С3-галоалкильной группы,C 1 -C 3 -haloalkyl group,
С1-С3-алкоксигруппы, гидроксигруппы, и NR5R6 группы;C 1 -C 3 alkoxy groups, hydroxy groups, and NR5R 6 groups;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых R3 представляет собой 5-9-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О, -S- и -NR9, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=O), C1-С3-алкильной группы, и атома галогена, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси. В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых R3 представляет собой арильную группу, которая необязательно замещена одним, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы,In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, in which R 3 is a 5-9 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms which are independently selected from -O, -S- and -NR 9 which is partially unsaturated and optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from oxo (=O), C 1 -C 3 -alkyl groups, and a halogen atom, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures thereof. In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein R 3 is an aryl group which is optionally substituted with one, three or four substituents, and each the substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group,
C1-С3-алкильной группы,C 1 -C 3 -alkyl group,
C1-С3-галоалкильной группы,C 1 -C 3 -haloalkyl group,
С1-С3-алкоксигруппы,C1-C3-alkoxy groups,
C1-С3-галоалкоксигруппы иC 1 -C 3 -haloalkoxy groups and
NR5R6 группы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси. В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых R3 представляет собой моно- или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена,NR 5 R 6 groups, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof. In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein R 3 is a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom,
C1-С3-алкильной группы, цианогруппы,C 1 -C 3 -alkyl group, cyano group,
C1-С3-галоалкильной группы,C 1 -C 3 -haloalkyl group,
С1-С3-алкоксигруппы, гидроксигруппы, и NR5R6 группы;C1-C3 alkoxy groups, hydroxy groups, and NR 5 R 6 groups;
где гетероциклоалкильная группа представляет собой 6-членное кольцо, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.where the heterocycloalkyl group is a 6-membered ring, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых R3 представляет собой 5-9-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О, -S- и -NR9, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=O), С1-С3-алкильной группы и атома галогена, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси. В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых R3 представляет собой арильную группу, которая необязательно замещена одним, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы,In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, in which R 3 is a 5-9 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms which are independently selected from -O, -S- and -NR 9 which is partially unsaturated and optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from an oxo group (=O), a C1-C3 alkyl group, and halogen atoms, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof. In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein R 3 is an aryl group which is optionally substituted with one, three or four substituents, and each the substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group,
C1-С3-алкильной группы,C 1 -C 3 -alkyl group,
C1-С3-галоалкильной группы,C 1 -C 3 -haloalkyl group,
С1-С3-алкоксигруппы,C1-C3-alkoxy groups,
C1-С3-галоалкоксигруппы, иC 1 -C 3 haloalkoxy groups, and
NR5R6 группы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси. В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых R3 NR 5 R 6 groups, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof. In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above wherein R 3
- 105 041614 представляет собой моно- или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена,- 105 041614 is a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom,
С1-С3-алкильной группы, цианогруппы,C1-C 3 -alkyl group, cyano group,
C1-С3-галоалкильной группы,C 1 -C 3 -haloalkyl group,
С1-С3-алкоксигруппы, гидроксигруппы, иC1- C3 alkoxy groups, hydroxy groups, and
NR5R6 группы;NR5R 6 groups;
где гетероциклоалкильной группой является 5-членное кольцо, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.where the heterocycloalkyl group is a 5-membered ring, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых R3 представляет собой NR7R8 группу; и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein R 3 is an NR7R 8 group; and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых R3 представляет собой NR7R8 группу; и R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein R 3 is an NR7R 8 group; and R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, C(O)NR5R6 группы, NR5R6 группы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, cyano group, hydroxy group, C(O)NR 5 R 6 group, NR5R 6 group,
С1-С3-алкоксигруппы,C1-C 3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из С1-С3-алкильной группы, оксо (=О) группы, гидроксигруппы и С1-С3-гидроксиалкильной группы;a C3-C7 cycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, and said substituents are independently selected from a C1- C3 alkyl group, an oxo (=O) group, a hydroxy group, and a C1- C3 hydroxyalkyl group;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, которая сама по себе необязательно замещена С1-С3алкильной группой или оксо (=O) группой, гетероарильной группы, которая сама по себе необязательно замещена С1-С3-алкильной группой;a 3-7 membered heterocycloalkyl group which itself is optionally substituted with a C1- C3 alkyl group or an oxo (=O) group, a heteroaryl group which itself is optionally substituted with a C1- C3 alkyl group;
- С1-С5-алкилен-О-С 1 -С5 -алкильной группы,- C1-C 5 -alkylene-O-C 1 -C 5 -alkyl group,
- С1-С5-алкилен-S-С 1 -С5 -алкильной группы,- C1-C 5 -alkylene-S-C 1 -C 5 -alkyl group,
- С1-С5-алкилен-NR5 -С1-С5 -алкильной группы,- C1-C 5 -alkylene-NR 5 -C1-C 5 -alkyl group,
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, иa C3-C6 cycloalkyl group which is optionally substituted with a hydroxy group, and
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из С1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C1- C3 alkyl group and a hydroxy group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and their mixtures.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых R3 представляет собой NR7R8 группу; иIn another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein R 3 is an NR 7 R 8 group; And
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R 7 /R 8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R 7 = R 8 = hydrogen is excluded,
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, C(O)NR5R6 группы, NR5R6 группы,a C1- C6 alkyl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and said substituent is independently selected from halogen atom, cyano group, hydroxy group, C(O)NR 5 R 6 group, NR5R 6 group,
С1-С3 -алкоксигруппы,C1-C 3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из С1-С3-алкильной группы, оксо (=O) группы, гидроксигруппы и С1-С3-гидроксиалкильной группы;a C3-C7 cycloalkyl group which is optionally further substituted with one or two substituents, and said substituents are independently selected from a C1- C3 alkyl group, an oxo (=O) group, a hydroxy group, and a C1- C3 hydroxyalkyl group;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, которая необязательно дополнительно замещена С1-С3-алкильной группой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена С1-С3-алкильной группой,a 3-7 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms which are independently selected from -O- and -NR 9 - which is optionally further substituted with a C1- C3 alkyl group, a heteroaryl group which is optionally further substituted with C1- With a 3 -alkyl group,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой или С1-С3алкильной группой, иC 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group or C 1 -C 3 alkyl group, and
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из С1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C1- C3 alkyl group and a hydroxy group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and their mixtures.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 представляет собой атом галогена,R 3 is a halogen atom,
- 106 041614- 106 041614
С2-Сб-алкенильную группу,C2-C6-alkenyl group,
С3-Сб-циклоалкильную группу,C 3 -C b -cycloalkyl group,
С5-Сб-циклоалкенильную группу,C 5 -C b -cycloalkenyl group,
С3-С7-гетероциклоалкильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена и C1-С3-алкильной группы, гидрокси группы, NR5R6 группы, C1-С3-галоалкильной группы и С1-С3-галоалкоксигруппы,A C 3 -C 7 heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom and a C 1 -C 3 alkyl group, a hydroxy group, an NR5R6 group, a C 1 -C 3 haloalkyl group and C 1 -C 3 -haloalkoxy groups,
С5-С7-гетероциклоалкильную группу, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=O), Cl-С3-алкильной группы и атома галогена, арильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, С1С3-алкильной группы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы, С1-С3-галоалкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклической гетероарильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, цианогруппы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы, гидроксигруппы и NR5R6 группы;a C 5 -C 7 -heterocycloalkyl group which is partially unsaturated and optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from an oxo group (=O), a Cl-C 3 -alkyl group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and each substituent is independently selected from halogen, hydroxy, cyano, C 1 C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 -haloalkoxy group and NR5R6 group, mono - or bicyclic heteroaryl group, which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, C 1 -C 3 -alkyl group, cyano group, C 1 - C 3 haloalkyl group, C 1 -C 3 alkoxy group, hydroxy group and NR5R6 group;
и NR7R8 группы.and NR7R 8 groups.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 представляет собой С2-Сб-алкенильную группу,R 3 is a C2-C6-alkenyl group,
С3-Сб-циклоалкильную группу,C3-C6-cycloalkyl group,
С5-Сб-циклоалкенильную группу,C 5 -C b -cycloalkenyl group,
С3-С7-гетероциклоалкильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена и С1-С3-алкильной группы, гидрокси группы, NR5R6 группы, С1-С3-галоалкильной группы и С1-С3-галоалкоксигруппы,a C3-C7 heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom and a C1 - C3 alkyl group, a hydroxy group, an NR5R6 group, a C1 - C3 haloalkyl group, and C 1 -C 3 -haloalkoxy groups,
С5-С7-гетероциклоалкильную группу, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=O), С1-С3-алкильной группы и атома галогена, арильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, С1С3-алкильной группы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы, С1-С3-галоалкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, цианогруппы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы, гидроксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;a C 5 -C 7 heterocycloalkyl group which is partially unsaturated and optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from an oxo group (=O), a C 1 -C 3 alkyl group and a halogen atom, an aryl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C 1 C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, C 1 -C 3 haloalkoxy and NR5R6 groups, a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from halogen, C 1 -C 3 alkyl, cyano, C 1 -C 3 haloalkyl group, C 1 -C 3 alkoxy group, hydroxy group and NR5R6 group, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
и NR7R8 группу.and NR7R 8 group.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 представляет собой атом галогена,R 3 is a halogen atom,
С2-Сб-алкенильную группу,C2-C6-alkenyl group,
С5-Сб-циклоалкильную группу, которая необязательно является частично ненасыщенной,C 5 -C b -cycloalkyl group, which is optionally partially unsaturated,
С3-Сб-гетероциклоалкильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена и С1-С3-алкильной группы,a C3-C6 heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom and a C 1 -C 3 alkyl group,
С5-Сб-гетероциклоалкильную группу, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=0), С1-С3-алкильной группы и атома галогена, арильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, С1-С3-алкильной группы, С1-С3галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы, цианогруппы и NR5R6 группы;a C 5 -C b heterocycloalkyl group which is partially unsaturated and optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from an oxo group (=0), a C 1 -C 3 alkyl group and a halogen atom, an aryl group , which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, a cyano group, and NR5R6 groups;
и моно- или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3алкильной группы, цианогруппы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы и NR5R6 группы;and a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a C1-C3 alkyl group, a cyano group, a C1 - C3 haloalkyl group, a C1 - C3 alkoxy group and NR5R6 groups;
или NR7R8 группы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.or NR 7 R 8 groups, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
- 107 041614- 107 041614
R3 представляет собойR 3 is
С2-Сб-алкенильную группу,C2-C6-alkenyl group,
С5-С6—циклоалкильную группу, которая необязательно является частично ненасыщенной,C 5 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally partially unsaturated,
С3-С6-гетероциклоалкильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена и C1-С3-алкильной группы,C 3 -C 6 -heterocycloalkyl group, which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom and a C 1 -C 3 -alkyl group,
С5-С6—гетероциклоалкильную группу, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=O), C1-С3-алкильной группы и атома галогена, арильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, C1-С3-алкильной группы, Ci-C3галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы, цианогруппы и NR5R6 группы;C 5 -C 6 -heterocycloalkyl group, which is partially unsaturated and optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from oxo group (=O), C 1 -C 3 -alkyl group and halogen atom, aryl group , which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a C 1 -C 3 alkyl group, a Ci-C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, a cyano group, and an NR5R 6 group ;
и моно- или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3алкильной группы, цианогруппы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3—алкоксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4ильную группу;and a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a C1- C3 alkyl group, a cyano group, a C1- C3 haloalkyl group, a C1 - C3 — alkoxy groups and NR5R 6 groups, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4yl group;
или NR7R8 группу, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.or NR7R 8 group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 представляет собой атом галогена,R 3 is a halogen atom,
С2-С6-алкенильную группу,C2-C 6 -alkenyl group,
С3-С6-циклоалкильную группуC 3 -C 6 -cycloalkyl group
С5-С6-циклоалкенильную группу,C 5 -C 6 -cycloalkenyl group,
С3-С7—гетероциклоалкильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена и С1-С3-алкильной группы, гидрокси группы, NR5R6 группы, С1-С3-галоалкильной группы и С1-С3-галоалкоксигруппы,C 3 -C 7 - heterocycloalkyl group, which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom and C 1 -C 3 -alkyl group, hydroxy group, NR5R 6 group, C 1 -C 3 -haloalkyl group and C1-C 3 -haloalkoxy groups,
С5-С7—гетероциклоалкильную группу, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=O), С1-С3-алкильной группы и атома галогена, фенильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, Ср С3-алкильной группы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы, С1-С3-галоалкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, цианогруппы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы, гидроксигруппы и NR5R6 группы;C 5 -C 7 -heterocycloalkyl group, which is partially unsaturated and optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from oxo group (=O), C1-C 3 -alkyl group and halogen atom, phenyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and each substituent is independently selected from halogen, hydroxy, cyano, Cp, C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkoxy groups and NR5R 6 groups, a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a C1- C3 alkyl group, a cyano group, a C1- C3 haloalkyl groups, C 1 -C 3 alkoxy groups, hydroxy groups and NR5R 6 groups;
и NR7R8 группы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and NR7R 8 groups, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 представляет собой С2-С6-алкенильную группу,R 3 is a C2-C 6 alkenyl group,
С3-С6-циклоалкильную группу,C 3 -C 6 -cycloalkyl group,
С5-С6-циклоалкенильную группу,C 5 -C 6 -cycloalkenyl group,
С3-С7-гетероциклоалкильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена и С1-С3-алкильной группы, гидрокси группы, NR5R6 группы, С1-С3-галоалкильной группы и С1-С3-галоалкоксигруппы,A C 3 -C 7 heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom and a C 1 -C 3 alkyl group, a hydroxy group, an NR5R 6 group, a C 1 -C 3 haloalkyl group and C1-C 3 -haloalkoxy groups,
С5-С7—гетероциклоалкильную группу, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=O), С1-С3-алкильной группы и атома галогена, фенильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, Ср С3-алкильной группы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы, С1-С3-галоалкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, цианогруппы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3—алкоксигруппы, гидроксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;C 5 -C 7 -heterocycloalkyl group, which is partially unsaturated and optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from oxo group (=O), C1-C 3 -alkyl group and halogen atom, phenyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and each substituent is independently selected from halogen, hydroxy, cyano, Cp, C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkoxy groups and NR5R 6 groups, a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a C1- C3 alkyl group, a cyano group, a C1- C3 haloalkyl groups, C 1 -C 3 alkoxy groups, hydroxy groups and NR5R 6 groups, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
- 108 041614 и NR7R8 группу, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.- 108 041614 and NR7R 8 group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures thereof.
В еще одном другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In yet another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 представляет собой атом галогена,R 3 is a halogen atom,
С2-С6-алкенильную группу,C2-C 6 -alkenyl group,
С5-С6-циклоалкенильную группу,C 5 -C 6 -cycloalkenyl group,
С3-С6-гетероциклоалкильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена и Cl-С3-алкильной группы,C 3 -C 6 -heterocycloalkyl group, which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom and a Cl-C 3 -alkyl group,
С5-С6-гетероциклоалкильную группу, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=O), Cl-С3-алкильной группы и атома галогена, фенильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, C1-С3-алкильной группы, C1С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы, цианогруппы и NR5R6 группы;a C 5 -C 6 heterocycloalkyl group which is partially unsaturated and optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from an oxo group (=O), a Cl-C 3 -alkyl group and a halogen atom, a phenyl group, which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, a cyano group, and an NR5R 6 group;
и моно- или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3алкильной группы, цианогруппы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы и NR5R6 группы;and a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a C1- C3 alkyl group, a cyano group, a C1 - C3 haloalkyl group, a C1 - C3 -alkoxy groups and NR5R 6 groups;
или NR7R8 группу, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.or NR7R 8 group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures thereof.
В еще одном другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In yet another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 представляет собой С2-С6-алкенильную группу,R 3 is a C2-C6 alkenyl group,
С5-С6-циклоалкенильную группу,C 5 -C 6 -cycloalkenyl group,
С3-С6-гетероциклоалкильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена и С1-С3-алкильной группы,C 3 -C 6 -heterocycloalkyl group, which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom and a C 1 -C 3 -alkyl group,
С5-С6-гетероциклоалкильную группу, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=O), С1-С3-алкильной группы и атома галогена, фенильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, С1-С3-алкильной группы, C1С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы, цианогруппы и NR5R6 группы;a C 5 -C 6 heterocycloalkyl group which is partially unsaturated and optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from an oxo group (=O), a C1-C 3 alkyl group and a halogen atom, a phenyl group, which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a C1- C3 alkyl group, a C1C3 haloalkyl group, a C1- C3 alkoxy group, a cyano group, and an NR5R6 group;
и моно- или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3алкильной группы, цианогруппы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4ильную группу;and a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a C1- C3 alkyl group, a cyano group, a C1- C3 haloalkyl group, a C1 - C3- alkoxy groups and NR5R 6 groups, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4yl group;
или NR7R8 группу, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.or NR7R 8 group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures thereof.
В еще одном другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In yet another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 представляет собой атом галогена,R 3 is a halogen atom,
С2-С6-алкенильную группу, или NR7R8 группу, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.a C2-C6 alkenyl group, or an NR7R 8 group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В еще одном другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In yet another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 представляет собой С2-С6-алкенильную группу, или NR7R8 группу, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R 3 is a C 2 -C 6 alkenyl group, or NR7R 8 group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В еще одном другом варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 представляет собой С3-С6-циклоалкильную группуR 3 is a C3-C6 cycloalkyl group
С5-С6-циклоалкенильную группу,C 5 -C 6 -cycloalkenyl group,
С3-С7-гетероциклоалкильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена и С1-С3-алкильной группы, гидрокси группы, NR5R6 группы, С1-С3-галоалкильной группы и С1-С3-галоалкоксигруппы,A C 3 -C 7 heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom and a C 1 -C 3 alkyl group, a hydroxy group, an NR5R 6 group, a C 1 -C 3 haloalkyl group and C1-C 3 -haloalkoxy groups,
С5-С7-гетероциклоалкильную группу, которая является частично ненасыщенной и необязательноC 5 -C 7 -heterocycloalkyl group, which is partially unsaturated and optionally
- 109 041614 замещенной одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=O), С1-С3-алкильной группы и атома галогена, фенильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, С1С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы, C1-С3-галоалкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, метилцианогруппы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы, метокси, гидроксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;- 109 041614 substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from an oxo group (=O), a C1-C 3 -alkyl group and a halogen atom, a phenyl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a C1C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, a C 1 -C 3 haloalkoxy group, and an NR5R 6 group, mono- or a bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group, a methylcyano group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 - alkoxy, methoxy, hydroxy and NR5R 6 groups, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В еще одном другом варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In yet another embodiment of the first aspect, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 представляет собой С5-С6-циклоалкильную группу,R 3 represents a C 5 -C 6 -cycloalkyl group,
С5-С6-циклоалкенильную группу (циклопентенильную),C 5 -C 6 -cycloalkenyl group (cyclopentenyl),
С3-С6-гетероциклоалкильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена и C1-С3-алкильной группы,C 3 -C 6 -heterocycloalkyl group, which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom and a C 1 -C 3 -alkyl group,
С5-С6-гетероциклоалкильную группу, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=O), C1-С3-алкильной группы и атома галогена, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.a C 5 -C 6 heterocycloalkyl group which is partially unsaturated and optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from an oxo group (=O), a C 1 -C 3 alkyl group and a halogen atom, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В еще одном другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In yet another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 представляет собой фенильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C1С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы, C1-С3-галоалкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, цианогруппы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы, гидроксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;R 3 is a phenyl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and each substituent is independently selected from halogen, hydroxy, cyano, C 1 C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 -alkoxy groups, C 1 -C 3 -haloalkoxy groups and NR5R 6 groups, a mono- or bicyclic heteroaryl group, which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, C 1 -C 3 an alkyl group, a cyano group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, a hydroxy group and an NR5R 6 group, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В еще одном другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In yet another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 представляет собой фенильную группу, которая необязательно замещена атомом галогена, моноциклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, C1-С3-алкильной группы, цианогруппы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы, гидроксигруппы, иR 3 represents a phenyl group which is optionally substituted with a halogen atom, a monocyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a C 1 -C 3 -alkyl group, a cyano group, a C 1 - C 3 haloalkyl group, C 1 -C 3 alkoxy group, hydroxy group, and
NR7R8 группу;NR7R 8 group;
где R7, R8 независимо выбраны из атома водорода, С2-С3-алкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, трифторметильной группы или метоксигруппы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.where R 7 , R 8 are independently selected from a hydrogen atom, a C2-C 3 -alkyl group, which is optionally substituted with one or two substituents independently selected from a hydroxy group, a trifluoromethyl group or a methoxy group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В еще одном другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In yet another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 представляет собой фенильную группу, которая необязательно замещена атомом галогена, моноциклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, амино группы и Ci-C3галоалкильной группы, иR 3 is a phenyl group which is optionally substituted with a halogen atom, a monocyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, an amino group and a Ci-C 3 haloalkyl group, and
NR7R8 группу;NR 7 R 8 group;
где R7 представляет собой атом водорода, и R8 представляет собой С1-С6-алкильную группу, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, трифторметильной группы или метоксигруппы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.where R 7 represents a hydrogen atom, and R 8 represents a C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one or two substituents independently selected from hydroxy group, trifluoromethyl group or methoxy group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates , solvates and salts, and mixtures thereof.
- 110 041614- 110 041614
В еще одном другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In yet another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 представляет собой фенильную группу, которая необязательно замещена атомом галогена, моноциклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, амино группы и С1-С3галоалкильной группы, иR 3 is a phenyl group which is optionally substituted with a halogen atom, a monocyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, an amino group, and a C 1 -C 3 haloalkyl group, and
NR7R8 группу;NR7R 8 group;
где R7 представляет собой атом водорода, и R8 представляет собой С2-С3-алкильную группу, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, трифторметильной группы или метоксигруппы.where R 7 is a hydrogen atom and R 8 is a C2- C3 alkyl group which is optionally substituted with one or two substituents independently selected from hydroxy, trifluoromethyl or methoxy.
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В еще одном другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In yet another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 представляет собойR 3 is
NR7R8 группу;NR 7 R 8 group;
где R7 представляет собой атом водорода, и R8 представляет собой С2-С3-алкильную группу, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидроксигруппы, трифторметильной группы или метоксигруппы.where R 7 is a hydrogen atom and R 8 is a C 2 -C 3 alkyl group which is optionally substituted with one or two substituents independently selected from hydroxy, trifluoromethyl or methoxy.
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В еще одном другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In yet another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из аминогруппы и C1-С3-галоалкильной группы, и и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R 3 is a monocyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from an amino group and a C 1 -C 3 haloalkyl group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 выбран из арильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома галогена и C1-С3-галоалкильной группы, моноциклической гетероарильной группы, замещенной заместителем, который выбран из С1-С3галоалкильной группы и NR5R6 группы;R 3 is selected from an aryl group which is optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom and a C 1 -C 3 haloalkyl group, a monocyclic heteroaryl group substituted with a substituent selected from a C 1 -C 3 haloalkyl group and an NR5R 6 group;
и NR7R8 группы;and NR 7 R 8 groups;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 выбран из фенильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома фтора или атома хлора и CHF2 группы и CF3 группы,R 3 is selected from a phenyl group which is optionally substituted with a substituent which is selected from a fluorine atom or a chlorine atom and a CHF 2 group and a CF 3 group,
1H-пиразол-4-ильной группы, 1H-пиразол-1-ильной группы и пиридин-4-ильной группы, которые необязательно замещены заместителем, который выбран из CHF2 группы, CF3 группы и NH2 группы;1H-pyrazol-4-yl group, 1H-pyrazol-1-yl group and pyridin-4-yl group which are optionally substituted with a substituent selected from CHF2 group, CF3 group and NH2 group;
- NH-(CH2)-CH(OH)(CH3) группы, -NH-(CH2)2-O-CH3 группы, -NH-CH2-CH(OH)CF3 группы;- NH-(CH2)-CH(OH)(CH 3 ) groups, -NH-(CH2)2-O-CH 3 groups, -NH-CH2-CH(OH)CF 3 groups;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R3 выбран из фенильной группы, которая необязательно замещена заместителем, который выбран из атома фтора или атома хлора и CF3 группы,R 3 is selected from a phenyl group which is optionally substituted with a substituent which is selected from a fluorine atom or a chlorine atom and a CF3 group,
1Н-пиразол-4-ильной группы, 1Н-пиразол-1-ильной группы и пиридин-4-ильной группы, которые необязательно замещены заместителем, который выбран из CF3 группы и NH2 группы;1H-pyrazol-4-yl group, 1H-pyrazol-1-yl group and pyridin-4-yl group which are optionally substituted with a substituent selected from CF3 group and NH2 group;
- NH-(CH2)-CH(OH)(CH3) группы, -NH-(CH2)2-O-CH3 группы, -NH-CH2-CH(OH)CF3 группы;- NH-(CH2)-CH(OH)(CH3) groups, -NH-(CH2)2-O-CH3 groups, -NH-CH2-CH(OH)CF3 groups;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В еще одном другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулыIn yet another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of the formula
- 111 041614 (I), выше, в которых:- 111 041614 (I), above, in which:
R4 представляет собой атом водорода, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R 4 represents a hydrogen atom, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В еще одном другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In yet another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R4 представляет собой С1-С3-алкильную группу, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R 4 is a C1- C3 alkyl group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В еще одном другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In yet another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R4 представляет собой метильную группу, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R 4 represents a methyl group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R4 представляет собой C1-С3-алкильную группу, имеющую S конфигурацию, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R 4 is a C 1 -C 3 -alkyl group having the S configuration, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R4 представляет собой метильную группу, имеющую S конфигурацию, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R 4 is a methyl group having an S configuration and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R5/R6 независимо выбран из атома водорода и C1-С6-алкильной группы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R5/R 6 is independently selected from a hydrogen atom and a C 1 -C 6 alkyl group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R5/R6 независимо выбраны из атома водорода и метильной группы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R5/ R6 are independently selected from a hydrogen atom and a methyl group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R5/R6 представляют собой атом водорода, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R 5 /R 6 represent a hydrogen atom, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, C(O)NR5R6 группы, NR5R6 группы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, cyano group, hydroxy group, C(O)NR5R 6 group, NR5R 6 group,
С1-С3-алкоксигруппы,C1-C 3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из С1-С3-алкильной группы, оксо (=O) группы, гидроксигруппы и С1-С3-гидроксиалкильной группы;C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C1-C 3 -alkyl group, oxo (=O) group, hydroxy group and C1-C 3 -hydroxyalkyl group;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, которая сама по себе необязательно замещена С1-С3алкильной группой или оксо (=O) группой, гетероарильной группы, которая сама по себе необязательно замещена С1-С3-алкильной группой;a 3-7 membered heterocycloalkyl group which itself is optionally substituted with a C1- C3 alkyl group or an oxo (=O) group, a heteroaryl group which itself is optionally substituted with a C1- C3 alkyl group;
- С1-С5-алкилен-О-С 1 -С5-алкильной группы,- C 1 -C 5 -alkylene-O-C 1 -C 5 -alkyl group,
- С1-С5-алкилен-S-C 1 -С5-алкильной группы,- C1-C 5 -alkylene-SC 1 -C 5 -alkyl group,
- С1-С5 -алкилен-NR5 -С1-С5 -алкильной группы,- C1-C 5 -alkylene-NR 5 -C1-C 5 -alkyl group,
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, иa C3-C6 cycloalkyl group which is optionally substituted with a hydroxy group, and
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из С1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C1- C3 alkyl group and a hydroxy group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and their mixtures.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, вIn another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I), above, in
- 112 041614 которых:- 112 041614 which:
R7 представляет собой атом водорода, и R8 выбран изR 7 is a hydrogen atom and R 8 is selected from
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, C(O)NR5R6 группы, NR5R6 группы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, cyano group, hydroxy group, C(O)NR5R 6 group, NR5R 6 group,
С1-С3-алкоксигруппы,C 1 -C 3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из C1-С3-алкильной группы, оксо (=O) группы, гидроксигруппы и C1-С3-гидроксиалкильной группы;C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C 1 -C 3 -alkyl group, oxo (=O) group, hydroxy group and C 1 -C 3 -hydroxyalkyl group;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, которая сама по себе необязательно замещена CrQалкильной группой или оксо (=O) группой, гетероарильной группы, которая сама по себе необязательно замещена C1-С3-алкильной группой;a 3-7 membered heterocycloalkyl group which itself is optionally substituted with a CrQ alkyl group or an oxo (=O) group, a heteroaryl group which itself is optionally substituted with a C 1 -C 3 alkyl group;
- С1-С5-алкилен-О-C 1 -C5 -алкильной группы,- C 1 -C 5 -alkylene-O-C 1 -C 5 -alkyl group,
- С1-С5-алкилен-S-С 1 -С5 -алкильной группы,- C 1 -C 5 -alkylene-S-C 1 -C 5 -alkyl group,
- С1-С5-алкилен-NR5 -C1-C5-алкильной группы,- C 1 -C 5 -alkylene-NR 5 -C 1 -C 5 -alkyl group,
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, иC 3 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group, and
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из C1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from C 1 -C 3 alkyl group and hydroxy group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and also their mixtures.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, C(O)NR5R6 группы, NR5R6 группы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, cyano group, hydroxy group, C(O)NR 5 R 6 group, NR5R 6 group,
С1-С3-алкоксигруппы,C 1 -C 3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из С1-С3-алкильной группы, оксо (=O) группы, гидроксигруппы и С1-С3-гидроксиалкильной группы;C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally further substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C 1 -C 3 -alkyl group, oxo (=O) group, hydroxy group and C 1 -C 3 -hydroxyalkyl group ;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, которая необязательно дополнительно замещена С1-С3-алкильной группой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена С1-С3-алкильной группой,a 3-7 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms which are independently selected from -O- and -NR 9 - which is optionally further substituted with a C 1 -C 3 -alkyl group, a heteroaryl group which is optionally further substituted with C 1 -C 3 -alkyl group,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой или С1-С3-алкильной группой, иa C3-C7 cycloalkyl group which is optionally further substituted with a hydroxy group or a C 1 -C 3 alkyl group, and
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из С1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from C 1 -C 3 alkyl group and hydroxy group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and also their mixtures.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R7 представляет собой атом водорода, и R8 выбран изR 7 is a hydrogen atom and R 8 is selected from
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, C(O)NR5R6 группы, NR5R6 группы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, cyano group, hydroxy group, C(O)NR 5 R 6 group, NR5R 6 group,
С1-С3 -алкоксигруппы,C 1 -C 3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из С1-С3-алкильной группы, оксо (=O) группы, гидроксигруппы и С1-С3-гидроксиалкильной группы;C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally further substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C 1 -C 3 -alkyl group, oxo (=O) group, hydroxy group and C 1 -C 3 -hydroxyalkyl group ;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, которая необязательно дополнительно замещена С1-С3-алкильной группой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена С1-С3-алкильной группой,a 3-7 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms which are independently selected from -O- and -NR 9 - which is optionally further substituted with a C 1 -C 3 -alkyl group, a heteroaryl group which is optionally further substituted with C 1 -C 3 -alkyl group,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой или С1-С3-алкильной группой, иa C3-C7 cycloalkyl group which is optionally further substituted with a hydroxy group or a C 1 -C 3 alkyl group, and
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из С1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from C 1 -C 3 alkyl group and hydroxy group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and also their mixtures.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, вIn another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I), above, in
- 113 041614 которых:- 113 041614 which:
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
01-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, NR5R6 группы,0 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, cyano group, hydroxy group, NR5R 6 group,
01-03-алкоксигруппы,0 1 -0 3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из C1-С3-алкильной группы, оксо (=0) группы, гидроксигруппы и C1-С3-гидроксиалкильной группы;C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally further substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C 1 -C 3 -alkyl group, oxo (=0) group, hydroxy group and C 1 -C 3 -hydroxyalkyl group ;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, которая необязательно дополнительно замещена C1-С3-алкильной группой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена C1-С3-алкильной группой,a 3-7 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 - which is optionally further substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, a heteroaryl group which is optionally further substituted with C 1 -C 3 -alkyl group,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой или C1-С3-алкильной группой, иA C 3 -C 7 cycloalkyl group which is optionally further substituted with hydroxy or a C 1 -C 3 alkyl group, and
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из C1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from C 1 -C 3 alkyl group and hydroxy group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and also their mixtures.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R7 представляет собой атом водорода, и R8 выбран изR 7 is a hydrogen atom and R 8 is selected from
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, NR5R6 группы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, cyano group, hydroxy group, NR5R 6 group,
01-03-алкоксигруппы,0 1 -0 3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из 01-С3-алкильной группы, оксо (=0) группы, гидроксигруппы и 01-С3-гидроксиалкильной группы;C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally further substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from 0 1 -C 3 -alkyl group, oxo (=0) group, hydroxy group and 0 1 -C 3 -hydroxyalkyl group ;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, которая необязательно дополнительно замещена 01-С3-алкильной группой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена 01-С3-алкильной группой,a 3-7 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 - which is optionally further substituted with a 0 1 -C 3 -alkyl group, a heteroaryl group which is optionally further substituted with 0 1 -C 3 -alkyl group,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой или 01-С3-алкильной группой, иa C3-C7 cycloalkyl group which is optionally further substituted with a hydroxy group or a 0 1 -C 3 alkyl group, and
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из С1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from C 1 -C 3 alkyl group and hydroxy group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and also their mixtures.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R 7 /R 8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R 7 = R 8 = hydrogen is excluded,
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, hydroxy group,
01-03-алкоксигруппы,0 1 -0 3 -alkoxy groups,
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из 01-С3-алкильной группы и 01-С3гидроксиалкильной группы;C 3 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally additionally substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from 0 1 -C 3 -alkyl group and 0 1 -C 3 hydroxyalkyl group;
4-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, которая необязательно дополнительно замещена 01-С3-алкильной группой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена 01-С3-алкильной группой;a 4-6 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms which are independently selected from -O- and -NR 9 - which is optionally further substituted with a 0 1 -C 3 -alkyl group, a heteroaryl group which is optionally further substituted with 0 1 -C 3 -alkyl group;
03-06-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой или 01-03-алкильной группой,a 03-06 cycloalkyl group which is optionally further substituted with a hydroxy group or a 01-03 alkyl group,
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из 01-С3-алкильной группы и гидроксигруппы,a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from 0 1 -C 3 alkyl group and hydroxy group,
- 114 041614 и и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.- 114 041614 and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, hydroxy group,
Q-С-алкоксигруппы,Q-C-alkoxy groups,
Сз-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из C1-С3-алкильной группы и С1-С3гидроксиалкильной группы;C3-C 6 -cycloalkyl group, which is optionally additionally substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C 1 -C 3 -alkyl group and C 1 -C 3 hydroxyalkyl group;
4-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, которая необязательно дополнительно замещена C1-С3-алкильной группой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена C1-С3-алкильной группой;a 4-6 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms which are independently selected from -O- and -NR 9 - which is optionally further substituted with a C 1 -C 3 -alkyl group, a heteroaryl group which is optionally further substituted with C 1 -C 3 -alkyl group;
Сз-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой или C1-С3-алкильной группыC 3 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally further substituted by hydroxy group or C 1 -C 3 -alkyl group
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из C1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from C 1 -C 3 alkyl group and hydroxy group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and also their mixtures.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R 7 /R 8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R 7 = R 8 = hydrogen is excluded,
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы и гидроксигруппы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, cyano group and hydroxy group,
С1-С3 -алкоксигруппы,C 1 -C 3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из C1-С3-алкильной группы, гидроксигруппы и С1-С3гидроксиалкильной группы;a C3-C7 cycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, and said substituents are independently selected from C 1 -C 3 alkyl group, hydroxy group and C 1 -C 3 hydroxyalkyl group;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, которая сама по себе необязательно замещена С1-С3алкильной группой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена С1-С3-алкильной группой;a 3-7 membered heterocycloalkyl group which itself is optionally substituted with a C 1 -C 3 alkyl group; a heteroaryl group which is optionally further substituted with a C 1 -C 3 alkyl group;
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, иC 3 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group, and
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из С1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from C 1 -C 3 alkyl group and hydroxy group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and also their mixtures.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R7 представляет собой атом водорода, и R8 выбран изR 7 is a hydrogen atom and R 8 is selected from
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы и гидроксигруппы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, cyano group and hydroxy group,
С1-С3-алкоксигруппой,C 1 -C 3 -alkoxy group,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из С1-С3-алкильной группы, гидроксигруппы и С1-С3гидроксиалкильной группы;C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C 1 -C 3 -alkyl group, hydroxy group and C 1 -C 3 hydroxyalkyl group;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, которая сама по себе необязательно замещена С1-С3алкильной группой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена С1-С3-алкильной группой;a 3-7 membered heterocycloalkyl group which itself is optionally substituted with a C 1 -C 3 alkyl group; a heteroaryl group which is optionally further substituted with a C 1 -C 3 alkyl group;
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, иa C3-C6 cycloalkyl group which is optionally substituted with a hydroxy group, and
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из С1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from C 1 -C 3 alkyl group and hydroxy group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and also their mixtures.
- 115 041614- 115 041614
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one or two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, hydroxy group,
СгС-алкоксигруппы,CrC-alkoxy groups,
С3-С5-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из C1-Сз-алкильной группы и С1-С3гидроксиалкильной группы;C 3 -C 5 -cycloalkyl group, which is optionally additionally substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C 1 -C3-alkyl group and C 1 -C 3 hydroxyalkyl group;
5-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, которая необязательно дополнительно замещена C1-С3-алкильной группой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена C1-С3-алкильной группой;a 5-6 membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 - which is optionally further substituted with a C 1 -C 3 -alkyl group, a heteroaryl group which is optionally further substituted with C 1 - With 3 -alkyl group;
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой или C1-С3-алкильной группой,C 3 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally additionally substituted by hydroxy group or C 1 -C 3 -alkyl group,
4-5-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из C1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.a 4-5 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from C 1 -C 3 alkyl group and hydroxy group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and also their mixtures.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R7 представляет собой атом водорода, и R8 выбран изR 7 is a hydrogen atom and R 8 is selected from
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one or two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, hydroxy group,
С1-С3-алкоксигруппы,C 1 -C 3 -alkoxy groups,
С3-С5-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из С1-С3-алкильной группы и С1-С3гидроксиалкильной группы;C 3 -C 5 -cycloalkyl group, which is optionally additionally substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C 1 -C 3 -alkyl group and C 1 -C 3 hydroxyalkyl group;
5-6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О- и -NR9-, которая необязательно дополнительно замещена С1-С3-алкильной группой, гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена С1-С3-алкильной группой;a 5-6 membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms independently selected from -O- and -NR 9 - which is optionally further substituted with a C 1 -C 3 alkyl group, a heteroaryl group which is optionally further substituted with C 1 - With 3 -alkyl group;
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой или С1-С3-алкильной группой,C 3 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally additionally substituted by hydroxy group or C 1 -C 3 -alkyl group,
4-5-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из С1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.a 4-5 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from C 1 -C 3 alkyl group and hydroxy group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and also their mixtures.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,R 7 /R 8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R 7 = R 8 = hydrogen is excluded,
С1-С3-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы и метоксигруппы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.C 1 -C 3 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, hydroxy group and methoxy group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as their mixtures.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R7 представляет собой атом водорода, и R8 выбран изR 7 is a hydrogen atom and R 8 is selected from
С1-С3-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы и метоксигруппы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.C 1 -C 3 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, hydroxy group and methoxy group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as their mixtures.
В еще одном другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In yet another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R7 представляет собой атом водорода, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольва- 116 041614 ты и соли, а также их смеси.R 7 represents a hydrogen atom, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено, и C1-С6-алкильной группы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded, and a C1 - C6 alkyl group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and also their mixtures.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено, и C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одни или два раза заместителем, выбранным из гидроксигруппы, трифторметильной группы и метоксигруппы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R 7 /R 8 are independently selected from hydrogen, with the proviso that R 7 = R 8 = hydrogen is excluded, and a C 1 -C 6 alkyl group which is optionally substituted one or two times with a substituent selected from hydroxy, trifluoromethyl, and methoxy groups, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых:In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein:
R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено, и С1-С4-алкильной группы, которая необязательно замещена одни или два раза заместителем, выбранным из гидроксигруппы и трифторметильной группы, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также их смеси.R 7 /R 8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R 7 = R 8 = hydrogen is excluded, and a C 1 -C 4 alkyl group which is optionally substituted one or two times with a substituent selected from a hydroxy group and a trifluoromethyl group, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and mixtures thereof.
В другом варианте выполнения первого объекта настоящего изобретения или в любом варианте выполнения, происходящим из него, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), выше, в которых: R9 представляет собой связь, причем указанная связь представляет собой соединение от атома азота, с которым R9 связан, с остальной частью молекулы.In another embodiment of the first aspect of the present invention, or in any embodiment derived therefrom, the present invention provides compounds of formula (I) above, wherein: R 9 is a bond, said bond being a compound from a nitrogen atom with which R 9 is linked to the rest of the molecule.
Согласно другому объекту настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов и соединение формулы (I) или его стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты, соли или их смеси.In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients and a compound of formula (I) or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, salts or mixtures thereof.
Согласно еще одному другому объекту настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство.In yet another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients and a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.
Контроль в контексте настоящего изобретения означает среднюю экспрессию в репрезентативной панели опухолевых клеток или линий опухолевых клеточных.Control in the context of the present invention means average expression in a representative panel of tumor cells or tumor cell lines.
Согласно различным вариантам осуществления любого объекта, подробно изложенного в настоящем документе, рак отвечает на модулятор PDE3A- и/или PDE3B-SLFN12 комплекса.In various embodiments of any of the entities detailed herein, the cancer responds to a modulator of the PDE3A- and/or PDE3B-SLFN12 complex.
Согласно различным вариантам осуществления, у субъекта был диагностирован рак, который отвечает на модулятор PDE3A- и/или PDE3B-SLFN12 комплекса.In various embodiments, the subject has been diagnosed with a cancer that responds to a modulator of the PDE3A- and/or PDE3B-SLFN12 complex.
Согласно различным вариантам осуществления любого объекта, подробно изложенного в настоящем документе, раком является рак головного мозга (особенно глиома, более конкретно глиобластома, астроцитома), рак молочной железы (особенно дуктальная карцинома и аденокарцинома), рак шейки матки, AML (особенно эритролейкемия), рак легких (особенно аденокарцинома NSCLC и SCLC), рак кожи (особенно меланома), рак пищевода (особенно плоскоклеточный рак), рак яичников (особенно тератокарцинома, аденокарцинома), рак поджелудочной железы и рак предстательной железы.In various embodiments of any subject matter detailed herein, the cancer is brain cancer (especially glioma, more specifically glioblastoma, astrocytoma), breast cancer (especially ductal carcinoma and adenocarcinoma), cervical cancer, AML (especially erythroleukemia), lung cancer (especially NSCLC and SCLC adenocarcinoma), skin cancer (especially melanoma), esophageal cancer (especially squamous cell carcinoma), ovarian cancer (especially teratocarcinoma, adenocarcinoma), pancreatic cancer and prostate cancer.
Согласно различным вариантам осуществления любого объекта, подробно изложенного в настоящем документе, раком является рак головного мозга, рак молочной железы, рак шейки матки, AML, рак легких, рак кожи, рак пищевода, рак яичников, рак поджелудочной железы и рак предстательной железы.In various embodiments of any subject matter detailed herein, the cancer is brain cancer, breast cancer, cervical cancer, AML, lung cancer, skin cancer, esophageal cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, and prostate cancer.
Согласно различным вариантам осуществления, раком является меланома, рак эндометрия, легких, гематопоэтическая/лимфоидная саркома, рак яичников, рак шейки матки, саркома мягких тканей, лейомиосаркома, рак мочевого тракта, поджелудочной железы, щитовидной железы, почек, глиобластома или рак молочной железы.In various embodiments, the cancer is melanoma, endometrial, lung, hematopoietic/lymphoid sarcoma, ovarian cancer, cervical cancer, soft tissue sarcoma, leiomyosarcoma, urinary tract, pancreatic, thyroid, kidney, glioblastoma, or breast cancer.
Согласно различным вариантам осуществления, рак является рак кожи, особенно меланома, аденокарцинома легкого или рак шейки матки.In various embodiments, the cancer is skin cancer, especially melanoma, lung adenocarcinoma, or cervical cancer.
Согласно различным вариантам осуществления любого объекта, подробно изложенного в настоящем документе, модулятор PDE3A- и/или PDE3B-SLFN12 комплекса вводят перорально.In various embodiments of any of the entities detailed herein, the modulator of the PDE3A- and/or PDE3B-SLFN12 complex is administered orally.
Согласно различным вариантам осуществления любого объекта, подробно изложенного в настоящем документе, модулятор PDE3A- и/или PDE3B-SLFN12 комплекса вводят посредством внутривенной инъекции.In various embodiments of any of the entities detailed herein, the modulator of the PDE3A- and/or PDE3B-SLFN12 complex is administered by intravenous injection.
Настоящее изобретение обеспечивает способы лечения субъекта от рака, идентифицированного как отвечающий на лечение модулятором PDE3A- и/или PDE3B-SLFN12 комплекса формулы (I), посредст- 117 041614 вом обнаружения совместной экспрессии полинуклеотидов или полипептидов PDE3A и/или PDE3B иThe present invention provides methods for treating a subject for cancer identified as responsive to treatment with a PDE3A- and/or PDE3B-SLFN12 modulator of the complex of formula (I) by detecting co-expression of PDE3A and/or PDE3B polynucleotides or polypeptides and
Schlafen 12 (SLFN12) и/или отсутствия снижения экспрессии полинуклеотидов или полипептидовSchlafen 12 (SLFN12) and/or no decrease in polynucleotide or polypeptide expression
CREB3L1 рака.CREB3L1 cancer.
Композиции и изделия, определенные настоящим изобретением, были выделены или иным образом изготовлены в соответствии с примерами, приведенными ниже. Другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из подробного описания и из формулы изобретения.The compositions and products defined by the present invention have been isolated or otherwise made in accordance with the examples below. Other features and advantages of the present invention will be apparent from the detailed description and from the claims.
Согласно конкретному другому варианту осуществления первого объекта настоящее изобретение обеспечивает комбинации двух или более вышеупомянутых вариантов осуществления под заголовком другие варианты осуществления первого объекта настоящего изобретения.According to a specific other embodiment of the first aspect, the present invention provides combinations of two or more of the above embodiments under the heading other embodiments of the first aspect of the present invention.
Настоящее изобретение обеспечивает любую подкомбинацию в любом варианте осуществления или аспекте настоящего изобретения соединений общей формулы (I), выше.The present invention provides any subcombination, in any embodiment or aspect of the present invention, of the compounds of general formula (I) above.
Настоящее изобретение обеспечивает любую подкомбинацию в любом варианте осуществления или аспекте настоящего изобретения промежуточных соединений общей формулы (I).The present invention provides any subcombination, in any embodiment or aspect of the present invention, of the intermediates of general formula (I).
Настоящее изобретение обеспечивает соединения общей формулы (I), которые раскрыты в части Примеры в данном тексте, ниже.The present invention provides compounds of general formula (I) which are disclosed in the Examples section of this text, below.
НаборыSets
Настоящее изобретение обеспечивает набор, содержащий соединение формулы (I) и/или средство для определения чувствительности или устойчивости субъекта к модулятору PDE3A- и/или PDE3BSLFN12 комплекса, особенно к лечению соединениями формулы (I).The present invention provides a kit containing a compound of formula (I) and/or a means for determining the sensitivity or resistance of a subject to a modulator of the PDE3A- and/or PDE3BSLFN12 complex, especially to treatment with compounds of formula (I).
Настоящее изобретение также обеспечивает наборы, которые могут включать соединение формулы (I) в форме терапевтической композиции, содержащей эффективное количество указанного соединения, например, в стандартной лекарственной форме.The present invention also provides kits which may include a compound of formula (I) in the form of a therapeutic composition containing an effective amount of said compound, eg in unit dosage form.
Согласно некоторым вариантам осуществления, набор содержит стерильный контейнер, который включает терапевтическую или диагностическую композицию; такими контейнерами могут быть коробки, ампулы, бутылки, флаконы, пробирки, пакеты, пауч упаковка, блистерные упаковки или другие подходящие формы контейнеров, известные в данной области техники. Такие контейнеры могут быть изготовлены из пластика, стекла, ламинированной бумаги, металлической фольги или других материалов, подходящих для хранения лекарственных средств.In some embodiments, the kit comprises a sterile container that includes a therapeutic or diagnostic composition; such containers may be boxes, ampoules, bottles, vials, test tubes, pouches, pouch packs, blister packs, or other suitable container forms known in the art. Such containers may be made of plastic, glass, laminated paper, metal foil, or other materials suitable for storing medicines.
Согласно одному варианту осуществления, при необходимости, набор дополнительно включает инструкции по дозированию PDE3A и/или PDE3B и SLFN12 и/или инструкции по введению модулятора PDE3A- и/или PDE3B-SLFN12 комплекса субъекту, страдающему от злокачественной опухоли, например, злокачественной опухоли, выбранной из отвечающих на лечение модулятором PDE3A- и/или PDE3B-SLFN12 комплекса.In one embodiment, if desired, the kit further includes instructions for dosing PDE3A and/or PDE3B and SLFN12 and/or instructions for administering a PDE3A- and/or PDE3B-SLFN12 complex modulator to a subject suffering from a cancer, e.g., a cancer of the selected of those responding to treatment with a modulator of the PDE3A- and/or PDE3B-SLFN12 complex.
Согласно конкретным вариантам осуществления, инструкции включают по меньшей мере одно из следующего: описание терапевтического средства; схема дозирования и введения для лечения или профилактики злокачественных образований или их симптомов; меры предосторожности; предупреждения; показания; противопоказания; информацию о дозировке; неблагоприятные реакции; фармакологию на животных; клинические исследования; и/или ссылки. Инструкции могут быть напечатаны непосредственно на контейнере (если имеется), или в виде этикетки, нанесенной на контейнер, или в виде отдельного листа, брошюры, карточки или папки, поставляемых в контейнере или вместе с ним.In specific embodiments, the instructions include at least one of the following: a description of the therapeutic agent; dosing and administration schedule for the treatment or prevention of malignant tumors or their symptoms; precautionary measures; warnings; indications; contraindications; dosage information; adverse reactions; pharmacology in animals; clinical researches; and/or links. Instructions may be printed directly on the container (if available), or as a label applied to the container, or as a separate sheet, brochure, card, or folder supplied in or with the container.
При осуществлении на практики настоящего изобретения используются, если не указано иное, обычные методики молекулярной биологии (включая рекомбинантные методики), микробиологии, клеточной биологии, биохимии и иммунологии, которые находятся в компетенции специалиста в данной области техники. Такие методы полностью описаны в литературе, такой как, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook, 1989); Oligonucleotide Synthesis (Gait, 1984); Animal Cell Culture (Freshney, 1987); Methods in Enzymology Handbook of Experimental Immunology (Weir, 1996); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (Miller and Calos, 1987); Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel, 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis, 1994); Current Protocols in Immunology (Coligan, 1991). Эти методики применимы к получению полинуклеотидов и полипептидов согласно настоящему изобретению и, как таковые, могут учитываться при создании и применении настоящего изобретения. В частности, полезные методики для конкретных вариантов осуществления будут обсуждаться в следующих разделах.In the practice of the present invention, unless otherwise indicated, conventional techniques of molecular biology (including recombinant techniques), microbiology, cell biology, biochemistry, and immunology are used, which are within the skill of the art. Such methods are fully described in literature such as Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook, 1989); Oligonucleotide Synthesis (Gait, 1984); Animal Cell Culture (Freshney, 1987); Methods in Enzymology Handbook of Experimental Immunology (Weir, 1996); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (Miller and Calos, 1987); Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel, 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis, 1994); Current Protocols in Immunology (Coligan, 1991). These techniques are applicable to the production of polynucleotides and polypeptides of the present invention and, as such, may be considered in making and using the present invention. In particular, useful techniques for specific embodiments will be discussed in the following sections.
Следующие примеры приведены для того, чтобы предоставить специалистам в данной области техники полное раскрытие и описание того, как создавать и использовать методы анализа, скрининга и лечения согласно настоящему изобретению, и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.The following examples are provided to provide those skilled in the art with a complete disclosure and description of how to make and use the assay, screening and treatment methods of the present invention and are not intended to limit the scope of the present invention.
Общий синтез соединений формулы (I)General synthesis of compounds of formula (I)
Соединения согласно настоящему изобретению общей формулы (I) может быть получено согласно схемам 1-9. Схемы и методики, описанные ниже, иллюстрируют пути синтеза соединений общей формулы (I) по изобретению и не предназначены для ограничения. Специалисту в данной области техники понятно, что порядок преобразований, показанный на схемах 1-9, может быть модифицирован различными способами. Следовательно, порядок преобразований, приведенный в качестве примера на этих схемах, неCompounds according to the present invention of general formula (I) can be obtained according to schemes 1-9. The schemes and procedures described below illustrate routes for the synthesis of the compounds of general formula (I) of the invention and are not intended to be limiting. One skilled in the art will appreciate that the order of transformations shown in Schemes 1-9 can be modified in various ways. Therefore, the order of transformations given as an example in these diagrams is not
- 118 041614 является ограничивающим. Кроме того, взаимопревращение любого из заместителей R1, R2, R3, или R4 может быть достигнуто до и/или после приведенных примеров преобразований. Эти модификации могут быть такими, как введение защитных групп, отщепление защитных групп, восстановление или окисление функциональных групп, галогенирование, металлирование, замещение или другие реакции, известные специалисту в данной области. Эти преобразования включают те, которые вводят функциональную группу, которая позволяет дальнейшее взаимопревращение заместителей. Соответствующие защитные группы и их введение и отщепление хорошо известны специалисту в данной области (смотрите, например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999). Конкретные примеры описаны в последующих абзацах.- 118 041614 is limiting. In addition, the interconversion of any of the R 1 , R 2 , R 3 , or R 4 substituents can be achieved before and/or after the transformation examples given. These modifications may be such as the introduction of protective groups, cleavage of protective groups, reduction or oxidation of functional groups, halogenation, metalation, substitution, or other reactions known to the person skilled in the art. These transformations include those that introduce a functional group that allows further interconversion of substituents. Appropriate protecting groups and their introduction and cleavage are well known to those skilled in the art (see, for example, TW Greene and PGM Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999). Specific examples are described in the following paragraphs.
Семь путей получения соединений общей формулы (I) описаны на схемах 1-9.Seven ways to obtain compounds of General formula (I) are described in schemes 1-9.
Пути синтезаSynthesis routes
Путь 1: синтез соединений формулы (I) посредством реакции, катализируемой переходным металлом, такой как реакция сочетания Сузуки, реакция сочетания Негиши, реакция сочетания Кумада, реакция сочетания Стилле, реакция сочетания Бухвальда-Хартвига, преимущественно реакция сочетания Сузуки, или посредством нуклеофильного ароматического замещенияRoute 1: Synthesis of compounds of formula (I) via a transition metal catalyzed reaction such as Suzuki coupling reaction, Negishi coupling reaction, Kumada coupling reaction, Stille coupling reaction, Buchwald-Hartwig coupling reaction, preferably Suzuki coupling reaction, or via nucleophilic aromatic substitution
Часть I: синтез промежуточных соединений формулы (II).Part I: Synthesis of intermediates of formula (II).
Схема 1Scheme 1
Схема 1: путь получения промежуточных соединений формулы (II), в которой R1, R2 и R4 имеют значение как определено выше; значение X является таким как определено в контексте схемы 2 и абзацах (i), (j), (k) для соединений формулы (II).Scheme 1: the way to obtain intermediate compounds of formula (II), in which R 1 , R 2 and R 4 are as defined above; the meaning of X is as defined in the context of Scheme 2 and paragraphs (i), (j), (k) for compounds of formula (II).
(a) Гидрокси(тозилокси)иод)бензол, DMSO, вода, комнатная температура, 18 ч; или иод, DMSO,(a) Hydroxy(tosyloxy)iodo)benzene, DMSO, water, room temperature, 18 hours; or iodine, DMSO,
60°C, 18 ч. Для получения исходного вещества для стадий (а) и (h) см., например, схему 3.60°C, 18 hours. To obtain the starting material for steps (a) and (h), see, for example, scheme 3.
(b) H2NNHCOOCH3, HCl (aq), MeOH, комнатная температура, 5 ч;(b) H 2 NNHCOOCH 3 , HCl (aq), MeOH, room temperature, 5 h;
(c) карбонат калия, ацетонитрил, 60°C, 18 ч или NaOEt/EtOH, 0°C, 10 мин, или NaH, EtOH, 0°C 10 мин;(c) potassium carbonate, acetonitrile, 60°C, 18 h or NaOEt/EtOH, 0°C, 10 min, or NaH, EtOH, 0°C 10 min;
(d) формиат натрия, гидрокарбонат натрия, CH3CN, вода, 65 °C, 24 ч;(d) sodium formate, sodium bicarbonate, CH3CN, water, 65°C, 24 h;
(e) ацетата калия, иодид калия, 18 ч, комнатная температура;(e) potassium acetate, potassium iodide, 18 hours, room temperature;
(f) H2NNHCOOCH3, HCl (вод), МеОН, комнатная температура, 5-18 ч;(f) H 2 NNHCOOCH 3 , HCl (aq.), MeOH, room temperature, 5-18 hours;
(g) карбонат калия, CH3CN, 60°C, 18 ч или NaOEt/EtOH, 0°C 10 мин, или NaH, EtOH, 0°C 10 мин;(g) potassium carbonate, CH3CN, 60°C, 18 h or NaOEt/EtOH, 0°C 10 min, or NaH, EtOH, 0°C 10 min;
(h) уксусная кислота, бром, бромистый водород, 18 ч, комнатная температура; для получения исходного вещества для стадий (а) и (h) см., например, схему 3.(h) acetic acid, bromine, hydrogen bromide, 18 hours, room temperature; for starting material for steps (a) and (h), see e.g. Scheme 3.
Соединения формулы (II), содержащие хиральные центры, могут быть необязательно разделены способами, известными специалистам в данной области техники, такими как, например, хиральная хроматографии, с получением отдельных энантиомеров или диастереомеров.Compounds of formula (II) containing chiral centers may optionally be separated by methods known to those skilled in the art, such as, for example, chiral chromatography, to obtain individual enantiomers or diastereomers.
Часть II: превращение промежуточных соединений формулы (II) в соединения общей формулы (I).Part II: conversion of intermediates of formula (II) to compounds of general formula (I).
Схема 2Scheme 2
(j), (k): R3 = NR7R8, необязательно замещенный N-связанный гетероциклоалкил, частично ненасы- 119 041614 щенный гетероциклоалкил или гетероарил;(j), (k): R 3 = NR 7 R 8 , optionally substituted N-linked heterocycloalkyl, partially unsaturated heterocycloalkyl or heteroaryl;
(i): R3 = необязательно замещенный алкил, алкенил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, частично ненасыщенный гетероциклоалкил, арил, гетероарил.(i): R 3 = optionally substituted alkyl, alkenyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, partially unsaturated heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl.
Схема 2: путь получения соединений общей формулы (I) через формулу (II), в которой R1, R2 и R4 имеют значение как определено выше, где R3 в общей формуле (I) представляет собой необязательно замещенный алкил, алкенил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, частично ненасыщенный гетероциклоалкил, арил или гетероарил, как определено более подробно ниже в абзаце (i); или R3 представляет собой NR7R8, или необязательно замещенный N-связанный гетероциклоалкил, частично ненасыщенный гетероциклоалкил или гетероарил, как определено более подробно ниже в абзаце (j) и (k), соответственно; и где термины N-связанный гетероциклоалкил, N-связанный, частично ненасыщенный гетероциклоалкил и N-связанный гетероарил относятся к 3-9-членному гетероциклоалкилу, 3-9-членному частично ненасыщенному гетероциклоалкилу или гетероарильной группе, как определено для R3 выше, который связан с остальной частью молекулы через атом азота, который составляет кольцевой атом указанного гетероциклоалкила, частично ненасыщенного гетероциклоалкила или гетероарильной группы.Scheme 2: the way to obtain compounds of General formula (I) through formula (II), in which R 1 , R 2 and R 4 have the meaning as defined above, where R 3 in General formula (I) represents an optionally substituted alkyl, alkenyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, partially unsaturated heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, as defined in more detail below in paragraph (i); or R 3 is NR7R 8 , or an optionally substituted N-linked heterocycloalkyl, partially unsaturated heterocycloalkyl, or heteroaryl, as defined in more detail below in paragraph (j) and (k), respectively; and where the terms N-linked heterocycloalkyl, N-linked, partially unsaturated heterocycloalkyl and N-linked heteroaryl refer to 3-9 membered heterocycloalkyl, 3-9 membered partially unsaturated heterocycloalkyl or heteroaryl group as defined for R 3 above, which is bonded with the rest of the molecule through the nitrogen atom which constitutes the ring atom of said heterocycloalkyl, partially unsaturated heterocycloalkyl or heteroaryl group.
(i) Путь 1 посредством реакции сочетания Сузуки с борорганическими соединениями.(i) Route 1 via Suzuki coupling reaction with organoboron compounds.
Соединения общей формулы (I), где R3 представляет собой Rx как определено ниже для формул (IIIa), (IIIb), и (IIIc), могут быть получены посредством реакции промежуточных соединений (II), где X представляет собой Cl, Br, I (как отражено на схеме 2), или группу, выбранную из (С1-С4алкилсульфонил)окси, (С1-С4-фторалкилсульфонил)окси и (фенилсульфонил)окси, причем фенил, присутствующий в (фенилсульфонил)окси, необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, нитро, циано, С1-С4-алкила и С1С4-алкокси;Compounds of general formula (I) where R 3 is R x as defined below for formulas (IIIa), (IIIb), and (IIIc) can be prepared by reaction of intermediates (II) where X is Cl, Br , I (as reflected in scheme 2), or a group selected from (C 1 -C 4 alkylsulfonyl)oxy, (C 1 -C 4 -fluoroalkylsulfonyl)oxy and (phenylsulfonyl)oxy, and phenyl present in (phenylsulfonyl)oxy , optionally substituted with one, two, three, four or five substituents each independently selected from halo, nitro, cyano, C1-C4 alkyl, and C1C4 alkoxy;
R1 или R2 имеют значение как определено выше, но отличное от Cl, Br, I, иR 1 or R 2 are as defined above but other than Cl, Br, I, and
R4 имеет значение, как определено выше, с бороновыми кислотами RxB(OH)2 (формула (IIIa)), или сложными эфирами бороновых кислот RxB(ORy)2 (формула (IIIb)), или тетрафторборатными солями RxBF4 (формула (IIIc)), в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия или ацетата калия, палладиевого катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, тетракистрифенилфосфинпалладий(0), ацетат палладия (П)/трисциклогексилфосфин, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, бис(дифенилфосфинферроценил)палладия(П) хлорид, 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2илиден( 1,4-нафтохинон)палладия димер, аллил(хлор)(1,3-димезитил-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2илиден)палладий, ацетат палладия (II)/дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-бифенил-2-ил)фосфин, [1,1бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) хлорид монодихлорметан аддукт, [1,1'Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II), ацетата палладия (II), (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)]палладий(П), или хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)]палладий(П), в качестве предпочтительного варианта осуществления хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)]палладий(П), и необязательно дополнительного лиганда, такого как, например, 2-(дициклогексилфосфино)2',4',6'-триизопропилбифенил, в растворителе, таком как, например, диоксан, толуол или вода или их смесь, в атмосфере азота или атмосфера аргона, при 80-120°C, в течение 2 ч-7 д;R 4 is as defined above with boronic acids R x B(OH)2 (formula (IIIa)), or boronic acid esters R x B(OR y )2 (formula (IIIb)), or tetrafluoroborate salts R x BF 4 (formula (IIIc)), in the presence of a base such as, for example, potassium carbonate or potassium acetate, a palladium catalyst, such as, for example, dichlorobis(triphenylphosphine)palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium(0), palladium acetate (P)/ triscyclohexylphosphine, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, bis(diphenylphosphineferrocenyl)palladium(II) chloride, 1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazole-2ylidene(1,4-naphthoquinone)palladium dimer, allyl(chlorine)(1, 3-dimesityl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2ylidene)palladium, palladium (II) acetate/dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)phosphine, [1,1bis( diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) chloride monodichloromethane adduct, [1,1'Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II), chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'- biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) , palladium (II) acetate, (2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(P ), or chloro(2dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) as preferred embodiment chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II), and optionally further a ligand such as, for example, 2-(dicyclohexylphosphino)2',4',6'-triisopropylbiphenyl, in a solvent such as, for example, dioxane, toluene or water, or a mixture thereof, under a nitrogen atmosphere or an argon atmosphere, at 80- 120°C, for 2 h-7 d;
причем Rx представляет собойwherein Rx is
C1-С6-алкильную группу, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из гидроксигруппы, C1-С4-алкоксигруnпы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы; предпочтительно метильную группу, которая необязательно замещена 3-7-членной гетероциклоалкильной группой,a C 1 -C 6 alkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, and a 3-7 membered heterocycloalkyl group; preferably a methyl group which is optionally substituted with a 3-7 membered heterocycloalkyl group,
С2-С6-алкенильную группу, которая необязательно замещена С1-С4-алкоксигруппой,C 2 -C 6 -alkenyl group, which is optionally substituted with C 1 -C 4 -alkoxy group,
С5-С9-циклоалкенильную группу, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 5 -C 9 -cycloalkenyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
3-9-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О-, -S-, -S(O)-, S(O)2 и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно дополнительно содержит мостиковую группу, выбранную из -О-, -NR9-, -СН2-, -СН2-СН2-, -О-СН2-, -СН2-О-, -NR9-CH2- и -CH2-NR9-;A 3-9 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms independently selected from -O-, -S-, -S(O)-, S(O) 2 and -NR 9 - and said heterocycloalkyl group optionally additionally contains a bridging group selected from -O-, -NR 9 -, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NR 9 -CH2- and -CH2-NR 9 -;
и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;and said heterocycloalkyl group is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
оксо (=O) группы;oxo (=O) groups;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
- 120 041614- 120 041614
С1-С3-галоалкильной группы;C 1 -C 3 -haloalkyl group;
Ci-Сз-алкоксигруппы;Ci-C3-alkoxy groups;
С1-С3-галоалкоксигруппы;C 1 -C 3 haloalkoxy groups;
C(O)NR5R6 группы иC(O)NR 5 R 6 groups and
NR5R6 группы,NR5R 6 groups,
5-9-членную гетероциклоалкильную группу, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=O), C1-С3-алкильной группы, -C(O)R5R6 группы и атома галогена, арильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, CiС3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы, C1-С3-галоалкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, цианогруппы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы, гидроксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу; Ry представляет собой С1-С6-алкил, или два остатка Ry вместе представляют собой С2-С6-алкиленовую группу, предпочтительно -С(СН3)2-С(СН3)2-, с образованием сложного пинаколового эфира.A 5-9 membered heterocycloalkyl group which is partially unsaturated and optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from oxo (=O), C 1 -C 3 alkyl, -C(O)R 5 R 6 group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a CiC 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group , C 1 -C 3 -alkoxy groups, C 1 -C 3 -haloalkoxy groups and NR 5 R 6 groups, a mono- or bicyclic heteroaryl group, which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, C 1 - C3 alkyl group, cyano group, C1- C3 haloalkyl group, C1- C3 alkoxy group, hydroxy group and NR5R6 group, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group; R y is C1-C6 alkyl, or the two R y residues together represent a C2-C6 alkylene group, preferably —C(CH 3 )2 —C(CH 3 )2— to form a pinacol ester.
Как очевидно специалистам в данной области техники соединения общей формулы (I), полученные, например, посредством реакции сочетания Сузуки, где R3 имеет группу, содержащую олефиновую двойную связь (например, если R3 представляет собой алкенил, циклоалкенил или частично ненасыщенный гетероциклоалкил), могут быть легко превращены в соединения, в которых R3 имеет соответствующую насыщенную группу (например, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил) способами, известными специалистам в данной области техники, такими как, например, каталитический гидрогенолиз с использованием подходящего катализатора, такого как, например, палладий на углероде.As will be apparent to those skilled in the art, compounds of general formula (I) obtained, for example, by a Suzuki coupling reaction, where R 3 has a group containing an olefinic double bond (for example, if R 3 is alkenyl, cycloalkenyl, or partially unsaturated heterocycloalkyl), can be easily converted to compounds in which R 3 has a corresponding saturated group (eg alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl) by methods known to those skilled in the art, such as, for example, catalytic hydrogenolysis using a suitable catalyst, such as, for example, palladium on carbon.
(j) Путь 1 посредством нуклеофильного ароматического замещения с введением R3 заместителей, выбранных из -NR7R8, N-связанной гетероциклоалкильной группы, частично ненасыщенной N-связанной гетероциклоалкильной группы и N-связанный гетероарильной группы, причем термин N-связанный понимается, как описано в контексте схемы 2.(j) Route 1 via nucleophilic aromatic substitution introducing R 3 substituents selected from -NR 7 R 8 , an N-linked heterocycloalkyl group, a partially unsaturated N-linked heterocycloalkyl group, and an N-linked heteroaryl group, the term N-linked being understood, as described in the context of diagram 2.
Соединения общей формулы (I), где R3 выбран из -NR7R8, N-связанной 3-9-членной гетероциклоалкильной группы, N-связанной, частично ненасыщенной 3-9-членной гетероциклоалкильной группы, и Nсвязанной гетероарильной группы, причем термин N-связанный понимается, как описано в контексте схемы 2, и где термины 3-9-членный гетероциклоалкил, частично ненасыщенный 3-9-членный гетероциклоалкил, и гетероарил представляют собой и необязательно замещены как определено для R3, выше, могут быть получены посредством реакции промежуточных соединений (II), где R4 имеет значение, как определено выше,Compounds of general formula (I), where R 3 is selected from -NR 7 R 8 , an N-linked 3-9-membered heterocycloalkyl group, an N-linked, partially unsaturated 3-9-membered heterocycloalkyl group, and an N-linked heteroaryl group, and the term N-linked is understood as described in the context of Scheme 2, and where the terms 3-9 membered heterocycloalkyl, partially unsaturated 3-9 membered heterocycloalkyl, and heteroaryl are and are optionally substituted as defined for R 3 , above, can be obtained by reactions of intermediates (II), where R 4 is as defined above,
X представляет собой F или Cl (как отражено на схеме 2), и если X представляет собой Cl, R1 или R2 могут не представлять собой F; предпочтительно X представляет собой F;X is F or Cl (as depicted in Scheme 2), and if X is Cl, R 1 or R 2 may not be F; preferably X is F;
R1 и R2 имеют значение как определено выше, при условии, что если X представляет собой Cl, R1 или R2 могут не представлять собой F, и при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 проявляет электроноакцепторный эффект; предпочтительно, R1 выбран из фтора, цианогруппы, и -CF3, и R2 представляет собой водород или фтор; более предпочтительно, R1 представляет собой -CF3; и R2 представляет собой водород;R 1 and R 2 have the meaning as defined above, provided that if X is Cl, R 1 or R 2 need not be F, and provided that at least one of R 1 and R 2 exhibits an electron withdrawing effect ; preferably, R 1 is selected from fluorine, cyano, and -CF3, and R 2 is hydrogen or fluorine; more preferably, R 1 is -CF 3; and R 2 is hydrogen;
с соответствующим амином, необязательно в виде свободного основания или в виде соли, такой как, например, гидрохлоридная соль, выбранная из HNR7R8 и циклического амина, имеющего один N-H в качестве кольцевого атома, причем циклический амин выбран из 3-9-членной гетероциклоалкана, частично ненасыщенного 3-9-членного гетероциклоалкана, и гетероарена, содержащего один N-H в качестве кольцевого атома, соответственно, необязательно в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, DIPEA, или карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как, например, CH3CN, DMF или DMSO, при необязательно повышенных температурах в интервале от комнатной температуры до 160°C, предпочтительно от 60 до 150°C, в течение 2 ч-7 д;with the corresponding amine, optionally in the form of a free base or in the form of a salt, such as, for example, a hydrochloride salt selected from HNR7R 8 and a cyclic amine having one NH as ring atom, the cyclic amine being selected from a 3-9 membered heterocycloalkane, a partially unsaturated 3-9 membered heterocycloalkane, and a heteroarene containing one NH as ring atom, respectively, optionally in the presence of a base such as, for example, triethylamine, DIPEA, or cesium carbonate, in an inert solvent, such as, for example, CH 3 CN, DMF or DMSO, at optionally elevated temperatures ranging from room temperature to 160°C, preferably from 60 to 150°C, for 2 h-7 d;
причем R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,wherein R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, C(O)NR5R6 группы, NR5R6 группы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, cyano group, hydroxy group, C(O)NR 5 R 6 group, NR 5 R 6 group,
С1-С3 -алкоксигруппы,C 1 -C 3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, иa C3-C7 cycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, and
- 121 041614 указанные заместители независимо выбраны из С1-С3-алкильной группы, оксо (=О) группы, гидроксигруппы и С1-С3-гидроксиалкильной группы;- 121 041614 said substituents are independently selected from C 1 -C 3 -alkyl group, oxo (=O) group, hydroxy group and C 1 -C 3 -hydroxyalkyl group;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, которая сама по себе необязательно замещена С1-С3алкильной группой или оксо (=O) группой, гетероарильной группы, которая сама по себе необязательно замещена C1-С3-алкильной группой;a 3-7 membered heterocycloalkyl group which itself is optionally substituted with a C 1 -C 3 alkyl group or an oxo (=O) group, a heteroaryl group which itself is optionally substituted with a C 1 -C 3 alkyl group;
- C1-C5-алкилен-О-C 1 -C5 -алкильной группы,- C 1 -C 5 -alkylene-O-C 1 -C 5 -alkyl group,
- C1-C5-алкилен-S-C 1 -C5 -алкильной группы,- C 1 -C 5 -alkylene-SC 1 -C 5 -alkyl group,
- C1-C5-алкилен-NR5 -C1-C5-алкильной группы,- C 1 -C 5 -alkylene-NR 5 -C 1 -C 5 -alkyl group,
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, иC 3 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group, and
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из C1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы, (k) Альтернативный путь посредством катализируемого переходным металлом, предпочтительно катализируемого палладием аминирования, с введением R3 заместителей, выбранных из -NR7R8, Nсвязанной гетероциклоалкильной группы, частично ненасыщенной N-связанной гетероциклоалкильной группы и N-связанной гетероарильной группы, причем термин N-связанный понимается, как описано в контексте схемы 2.3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from C 1 -C 3 alkyl group and hydroxy group, (k) Alternative route via transition metal catalyzed, preferably palladium catalyzed amination, introducing R 3 substituents selected from -NR 7 R 8 , an N-linked heterocycloalkyl group, a partially unsaturated N-linked heterocycloalkyl group, and an N-linked heteroaryl group, the term N-linked being understood as described in the context of Scheme 2.
Соединения общей формулы (I), где R3 выбран из -NR7R8, N-связанной 3-9-членной гетероциклоалкильной группы, N-связанной, частично ненасыщенной 3-9-членной гетероциклоалкильной группы, и Nсвязанной гетероарильной группы, причем термин N-связанный понимается, как описано в контексте схемы 2, и где термины 3-9-членный гетероциклоалкил, частично ненасыщенный 3-9-членный гетероциклоалкил, и гетероарил имеют значения и необязательно замещены, как определено для R3, выше, могут быть получены посредством реакции промежуточных соединений (II), где X представляет собой Cl, Br, I (как отражено на схеме 2), или группу, выбранную из (С1-С4-алкилсульфонил)окси, (С1-С4фторалкилсульфонил)окси и (фенилсульфонил)окси, причем фенил, присутствующий в (фенилсульфонил)окси, необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, нитро, циано, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси;Compounds of general formula (I), where R 3 is selected from -NR7R 8 , an N-linked 3-9-membered heterocycloalkyl group, an N-linked, partially unsaturated 3-9-membered heterocycloalkyl group, and an N-linked heteroaryl group, the term N- linked is understood as described in the context of Scheme 2, and where the terms 3-9 membered heterocycloalkyl, partially unsaturated 3-9 membered heterocycloalkyl, and heteroaryl are meaningful and optionally substituted as defined for R 3 , above, can be obtained by the reaction intermediate compounds (II), where X represents Cl, Br, I (as reflected in scheme 2), or a group selected from (C 1 -C 4 -alkylsulfonyl)oxy, (C 1 -C 4 fluoroalkylsulfonyl)oxy and ( phenylsulfonyl)oxy wherein the phenyl present in (phenylsulfonyl)oxy is optionally substituted with one, two, three, four or five substituents each independently selected from halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 - C 4 alkoxy;
R1 или R2 имеют значение как определено выше, но отличное от Cl, Br, I; предпочтительно, R1 представляет собой -CF3, и R2 представляет собой водород;R 1 or R 2 are as defined above, but other than Cl, Br, I; preferably R 1 is -CF 3 and R 2 is hydrogen;
R4 имеет значение, как определено выше, с соответствующим амином, необязательно в виде свободного основания или в виде соли, такой как, например, гидрохлоридная соль, выбранная из HNR7R8 и циклического амина, имеющего один N-H в качестве кольцевого атома, причем циклический амин выбран из 3-9-членного гетероциклоалкана, частично ненасыщенного 3-9-членного гетероциклоалкана и гетероарена, содержащего один N-H в качестве кольцевого атома, соответственно, в присутствии основания, такого как, например, фосфат калия или карбонат цезия, палладиевого катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), лиганда, такого как, например, 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил или 2,2'-бис(дифенилфосфино)1,1'-бинафталин, в инертном растворителе, таком как, например, диоксан или толуол, при повышенных температурах в интервале 60-160°C, в течение 2 ч-7 д;R 4 is as defined above with the corresponding amine, optionally as a free base or as a salt, such as, for example, a hydrochloride salt selected from HNR7R 8 and a cyclic amine having one NH as ring atom, wherein the cyclic amine selected from a 3-9 membered heterocycloalkane, a partially unsaturated 3-9 membered heterocycloalkane and a heteroarene containing one NH as ring atom, respectively, in the presence of a base such as, for example, potassium phosphate or cesium carbonate, a palladium catalyst such as , for example, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), a ligand such as, for example, 2-(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl or 2,2'-bis( diphenylphosphino)1,1'-binaphthalene, in an inert solvent such as, for example, dioxane or toluene, at elevated temperatures in the range of 60-160° C., for 2 h-7 d;
причем R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,wherein R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, C(O)NR5R6 группы, NR5R6 группы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, cyano group, hydroxy group, C(O)NR 5 R 6 group, NR5R 6 group,
С1-С3-алкоксигруппы,C 1 -C 3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из С1-С3-алкильной группы, оксо (=О) группы, гидроксигруппы и С1-С3-гидроксиалкильной группы;a C3-C7 cycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, and said substituents are independently selected from C 1 -C 3 alkyl group, oxo (=O) group, hydroxy group and C 1 -C 3 hydroxyalkyl group;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, которая сама по себе необязательно замещена С1-С3алкильной группой или оксо (=O) группой, гетероарильной группы, которая сама по себе необязательно замещена С1-С3-алкильной группой;a 3-7 membered heterocycloalkyl group which itself is optionally substituted with a C 1 -C 3 alkyl group or an oxo (=O) group, a heteroaryl group which itself is optionally substituted with a C 1 -C 3 alkyl group;
- C1-C5-алкилен-О-C 1 -C5 -алкильной группы,- C 1 -C 5 -alkylene-O-C 1 -C 5 -alkyl group,
- C1-C5-алкилен-S-C 1 -C5 -алкильной группы,- C 1 -C 5 -alkylene-SC 1 -C 5 -alkyl group,
- С1-С5-алкилен-NR5 -C1-C5-алкильной группы,- C 1 -C 5 -alkylene-NR 5 -C 1 -C 5 -alkyl group,
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, иC 3 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group, and
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из С1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы,a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C 1 -C 3 alkyl group and a hydroxy group,
Полученные таким образом соединения формулы (I), содержащие хиральные центры, могут быть необязательно разделены посредством хиральной хроматографии с получением отдельных энантиомеров или диастереомеров.The compounds of formula (I) thus obtained containing chiral centers may optionally be separated by chiral chromatography to obtain individual enantiomers or diastereomers.
- 122 041614- 122 041614
Путь 2.Path 2.
Часть I: синтез промежуточных соединений формулы (III) из соединений формулы (IV).Part I: Synthesis of intermediates of formula (III) from compounds of formula (IV).
Схема 3Scheme 3
Схема 3: путь получения промежуточных соединений формулы (III) из соединений формулы (IV), где R1 и R2 имеют значение как определено выше.Scheme 3: route for preparing intermediates of formula (III) from compounds of formula (IV) wherein R 1 and R 2 are as defined above.
Бензойные кислоты формулы (IV) хорошо известны специалистам в данной области техники и коммерчески доступны в значительном структурном многообразии.The benzoic acids of formula (IV) are well known to those skilled in the art and are commercially available in a significant structural variety.
Стадия (а) (IV)-(IV-1).Step (a)(IV)-(IV-1).
Соединение формулы (IV) и оксалилхлорид, в растворителе, таком как, например, DMF/DCM, реагируют в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры, в течение 1-20 ч, затем HN(OCH3)CH3-HCl, Et3N/CH2Cl2, добавляют при комнатной температуре, и смесь затем реагирует в течение 1 ч - 3 д;The compound of formula (IV) and oxalyl chloride, in a solvent such as, for example, DMF/DCM, react in the temperature range from 0°C to room temperature, for 1-20 h, then HN(OCH 3 )CH 3 -HCl, Et 3 N/CH 2 Cl 2 is added at room temperature and the mixture then reacts for 1 h - 3 d;
Стадия (b) (IV-1)-(III).Step (b) (IV-1)-(III).
Соединение (IV-1) и R4CH2MgBr, где R4 имеет значение, как определено выше, в растворителе, таком как, например, THF, реагируют при от 0°C до комнатной температуры, в течение 1-20 ч, чтобы получить промежуточное соединение формулы (III);The compound (IV-1) and R 4 CH 2 MgBr, where R 4 has the meaning as defined above, in a solvent such as, for example, THF, react at 0°C to room temperature, for 1-20 h, to obtain an intermediate compound of formula (III);
Часть II: превращение промежуточных соединений формулы (III) в соединения общей формулы (I).Part II: conversion of intermediates of formula (III) to compounds of general formula (I).
Схема 4Scheme 4
Схема 4: путь получения соединений общей формулы (I) из промежуточного соединения формулы (III) через промежуточные соединения формулы (V), где R1, R2, R3, и R4 имеют значение как определено выше.Scheme 4: route for preparing compounds of general formula (I) from an intermediate of formula (III) via intermediates of formula (V) wherein R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are as defined above.
Промежуточные соединения формулы (III) могут быть превращены в промежуточные соединения формулы (V), как описано более подробно в последующих абзацах (i), (j) и (k):Intermediates of formula (III) may be converted to intermediates of formula (V) as described in more detail in the following paragraphs (i), (j) and (k):
(i) Путь 1 посредством реакции сочетания Сузуки с борорганическими соединениями(i) Route 1 via Suzuki coupling reaction with organoboron compounds
Промежуточные соединения формулы (V), где R3 представляет собой Rx как определено ниже для формул (IIIa), (IIIb), и (IIIc), могут быть получены посредством реакции промежуточных соединений (III), где X представляет собой Cl, Br, I (как отражено на схеме 2), или группу, выбранную из (С1-С4алкилсульфонил)окси, (С1-С4-фторалкилсульфонил)окси и (фенилсульфонил)окси, причем фенил, присутствующий в (фенилсульфонил)окси, необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, нитро, циано, С1-С4-алкила и С1С4-алкокси;Intermediates of formula (V) where R 3 is R x as defined below for formulas (IIIa), (IIIb), and (IIIc) can be prepared by reaction of intermediates (III) where X is Cl, Br , I (as depicted in Scheme 2), or a group selected from (C1-C4 alkylsulfonyl)oxy, (C1-C 4 -fluoroalkylsulfonyl)oxy and (phenylsulfonyl)oxy, wherein the phenyl present in (phenylsulfonyl)oxy is optionally substituted with one , two, three, four or five substituents each independently selected from halo, nitro, cyano, C1- C4 alkyl, and C1C4 alkoxy;
R1 или R2 имеют значение как определено выше, но отличное от Cl, Br, I, иR 1 or R 2 are as defined above but other than Cl, Br, I, and
R4 имеет значение, как определено выше, с бороновыми кислотами RxB(OH)2 (формула (IIIa)), или сложными эфирами бороновых кислот RxB(ORy)2 (формула (IIIb)), или тетрафторборатными солями RxBF4 (формула (IIIc)), в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия или ацетата калия, палладиевого катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, тетракистрифенилфосфинпалладий(0), ацетат палладия (П)/трисциклогексилфосфин, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, бис(дифенилфосфинферроценил)палладия(П) хлорид, 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2- 123 041614 илиден( 1,4-нафтохинон)палладия димер, аллил(хлор)(1,3-димезитил-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2илиден)палладий, ацетат палладия (П)/дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-бифенил-2-ил)фосфин, [1,1бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) хлорид монодихлорметан аддукт, [1,1'Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(П), ацетата палладия (II) и (2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)]палладий(П), в качестве предпочтительного варианта осуществления хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)]палладий(П), и необязательно дополнительного лиганда, такого как, например, 2-(дициклогексилфосфино)2',4',6'-триизопропилбифенил, в растворителе, таком как, например, диоксан, толуол или вода или их смесь, в атмосфере азота или атмосфере аргона, при 80°C-120°C, в течение 2 ч-7 д;R 4 is as defined above with boronic acids R x B(OH)2 (formula (IIIa)), or boronic acid esters R x B(OR y )2 (formula (IIIb)), or tetrafluoroborate salts R x BF 4 (formula (IIIc)), in the presence of a base such as, for example, potassium carbonate or potassium acetate, a palladium catalyst, such as, for example, dichlorobis(triphenylphosphine)palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium(0), palladium acetate (P)/ triscyclohexylphosphine, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, bis(diphenylphosphineferrocenyl)palladium(II) chloride, 1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazole-2- 123 041614 ylidene(1,4-naphthoquinone)palladium dimer, allyl(chlorine [ 1,1bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(11) chloride monodichloromethane adduct, [1,1'Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(11), chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'triisopropyl-1, 1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl) ]palladium(II), palladium(II) acetate and (2dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium(P), as a preferred embodiment chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium(II), and optionally an additional ligand such as, for example, 2-(dicyclohexylphosphino)2',4',6'-triisopropylbiphenyl, in a solvent such as, for example, dioxane, toluene or water, or a mixture thereof, under an atmosphere nitrogen or argon atmosphere, at 80°C-120°C, for 2 h-7 d;
причем Rx представляет собойwherein Rx is
C1-С6-алкильную группу, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из гидроксигруппы, C1-С4-алкоксигруппы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы; предпочтительно метильную группу, которая необязательно замещена 3-7-членной гетероциклоалкильной группой,a C 1 -C 6 alkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, and a 3-7 membered heterocycloalkyl group; preferably a methyl group which is optionally substituted with a 3-7 membered heterocycloalkyl group,
С2-С6-алкенильную группу, которая необязательно замещена С1-С4-алкоксигруппой, С5-С9-циклоалкенильную группу, которая необязательно замещена гидроксигруппой, 3-9-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О-, -S-, -S(O)-, S(O)2 и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно дополнительно содержит мостиковую группу, выбранную из -О-, -NR9-, -СН2-, -CH2-CH2-, -О-СН2-, -СН2-О-, -NR9-CH2- и -CH2-NR9-;C 2 -C 6 -alkenyl group, which is optionally substituted by C1-C 4 -alkoxy group, C 5 -C 9 -cycloalkenyl group, which is optionally substituted by hydroxy group, 3-9-membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms, which independently selected from -O-, -S-, -S(O)-, S(O) 2 and -NR 9 -, and the specified heterocycloalkyl group optionally additionally contains a bridging group selected from -O-, -NR 9 -, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NR 9 -CH2- and -CH 2 -NR 9 -;
и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;and said heterocycloalkyl group is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
оксо (=O) группы;oxo (=O) groups;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
C1-С3-галоалкильной группы;C 1 -C 3 haloalkyl group;
С1-С3-алкоксигруппы;C1- C3 alkoxy groups;
C1-С3-галоалкоксигруппы;C 1 -C 3 haloalkoxy groups;
C(O)NR5R6 группы иC(O)NR 5 R 6 groups and
NR5R6 группы,NR5R 6 groups,
5-9-членную гетероциклоалкильную группу, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=O), C1-С3-алкильной группы, -C(O)R5R6 группы и атома галогена, арильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C1С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы, C1-С3-галоалкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, цианогруппы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы, гидроксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;A 5-9 membered heterocycloalkyl group which is partially unsaturated and optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from oxo (=O), C 1 -C 3 alkyl, -C(O)R 5 R 6 group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, hydroxy group, cyano group, C1C 3 alkyl group, C 1 -C 3 haloalkyl group , C 1 -C 3 -alkoxy groups, C 1 -C 3 -haloalkoxy groups and NR5R 6 groups, a mono- or bicyclic heteroaryl group, which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, C 1 - C 3 alkyl group, cyano group, C 1 -C 3 haloalkyl group, C 1 -C 3 alkoxy group, hydroxy group and NR5R 6 group, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
Ry представляет собой С1-С6-алкил, или два остатка Ry вместе представляют собой С2-С6алкиленовую группу, предпочтительно -С(СН3)2-С(СН3)2-, с образованием сложного пинаколового эфира.R y is C1-C6 alkyl, or the two R y residues together represent a C2-C6 alkylene group, preferably -C(CH3) 2 -C(CH 3 ) 2 - to form a pinacol ester.
(j) Путь 1 посредством нуклеофильного ароматического замещения с введением R3 заместителей, выбранных из -NR7R8, N-связанной гетероциклоалкильной группы, частично ненасыщенный Nсвязанной гетероциклоалкильной группы и N-связанной гетероарильной группы, причем термин Nсвязанный понимается, как описано в контексте схемы 2.(j) Route 1 via nucleophilic aromatic substitution introducing R 3 substituents selected from -NR7R 8 , an N-linked heterocycloalkyl group, a partially unsaturated N-linked heterocycloalkyl group, and an N-linked heteroaryl group, the term N-linked being understood as described in the context of Scheme 2 .
Промежуточные соединения формулы (V), где R3 выбран из -NR7R8, N-связанной 3-9-членной гетероциклоалкильной группы, N-связанной частично ненасыщенной 3-9-членной гетероциклоалкильной группы, и N-связанной гетероарильной группы, причем термин N-связанный понимается, как описано в контексте схемы 2, и где термины 3-9-членной гетероциклоалкил, частично ненасыщенный 3-9членной гетероциклоалкил, и гетероарил имеют значения и необязательно замещены как определено для R3, выше, могут быть получены посредством реакции промежуточных соединений (III), где R4 имеет значение, как определено выше,Intermediates of formula (V) wherein R 3 is selected from -NR7R 8 , an N-linked 3-9 membered heterocycloalkyl group, an N-linked partially unsaturated 3-9 membered heterocycloalkyl group, and an N-linked heteroaryl group, wherein the term N -linked is understood as described in the context of Scheme 2, and where the terms 3-9 membered heterocycloalkyl, partially unsaturated 3-9 membered heterocycloalkyl, and heteroaryl have the meaning and are optionally substituted as defined for R 3 , above, can be obtained by reaction of intermediates (III) where R 4 is as defined above,
- 124 041614- 124 041614
X представляет собой F или Cl (как отражено на схеме 2), и если X представляет собой Cl, R1 или R2 могут не представлять собой F; предпочтительно X представляет собой F;X is F or Cl (as depicted in Scheme 2), and if X is Cl, R 1 or R 2 may not be F; preferably X is F;
R1 и R2 имеют значение как определено выше, при условии, что если X представляет собой Cl, R1 или R2 могут не представлять собой F, и при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 проявляет электроноакцепторный эффект; предпочтительно, R1 выбран из фтора, цианогруппы и -CF3, и R2 представляет собой водород или фтор; более предпочтительно, R1 представляет собой -CF3; и R2 представляет собой водород;R 1 and R 2 have the meaning as defined above, provided that if X is Cl, R 1 or R 2 need not be F, and provided that at least one of R 1 and R 2 exhibits an electron withdrawing effect ; preferably R 1 is selected from fluorine, cyano and -CF3 and R 2 is hydrogen or fluorine; more preferably R 1 is -CF3; and R 2 is hydrogen;
с соответствующим амином, необязательно в виде свободного основания или в виде соли, такой как, например, гидрохлоридная соль, выбранная из HNR7R8 и циклического амина, имеющего один N-H в качестве кольцевого атома, причем циклический амин выбран из гетероциклоалкана, частично ненасыщенного гетероциклоалкана, и гетероарена, содержащего один N-H в качестве кольцевого атома, соответственно, необязательно в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, DIPEA, или карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как, например, CH3CN, DMF или DMSO, при необязательно повышенных температурах в интервале от комнатной температуры до 160°C, предпочтительно от 60 до 150°C, в течение 2 ч-7 д;with the corresponding amine, optionally as a free base or as a salt, such as, for example, a hydrochloride salt selected from HNR7R 8 and a cyclic amine having one NH as ring atom, the cyclic amine being selected from heterocycloalkane, a partially unsaturated heterocycloalkane, and a heteroarene containing one NH as ring atom, suitably optionally in the presence of a base such as, for example, triethylamine, DIPEA, or cesium carbonate, in an inert solvent, such as, for example, CH 3 CN, DMF, or DMSO, at optionally elevated temperatures ranging from room temperature to 160°C, preferably from 60 to 150°C, for 2 h-7 d;
причем R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,wherein R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, C(O)NR5R6 группы, NR5R6 группы, €1-€3-алкоксигруппы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, cyano group, hydroxy group, C(O)NR5R 6 group, NR5R 6 group, € 1 - € 3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из C1-С3-алкильной группы, оксо (=O) группы, гидроксигруппы и C1-С3-гидроксиалкильной группы;C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C 1 -C 3 -alkyl group, oxo (=O) group, hydroxy group and C 1 -C 3 -hydroxyalkyl group;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, которая сама по себе необязательно замещена Ci-C3алкильной группой или оксо (=O) группой, гетероарильной группы, которая сама по себе необязательно замещена C1-С3-алкильной группой;a 3-7 membered heterocycloalkyl group which itself is optionally substituted with a Ci-C 3 alkyl group or an oxo (=O) group, a heteroaryl group which itself is optionally substituted with a C 1 -C 3 alkyl group;
- С1-С5-алкилен-О-С 1 -С5 -алкильной группы,- C 1 -C 5 -alkylene-O-C 1 -C 5 -alkyl group,
- С1-С5-алкилен-S-C 1 -С5-алкильной группы,- C 1 -C 5 -alkylene-SC 1 -C 5 -alkyl group,
- С1-С5-алкилен-NR5 -C1-C5 -алкильной группы,- C1-C 5 -alkylene-NR 5 -C1-C 5 -alkyl group,
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, и 3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из C1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы.A C 3 -C 6 cycloalkyl group which is optionally substituted with a hydroxy group; and a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C 1 -C 3 alkyl group and a hydroxy group.
(k) Альтернативный путь посредством катализируемого переходным металлом, предпочтительно катализируемого палладием аминирования, с введением R3 заместителей, выбранных из NR7R8, Nсвязанной гетероциклоалкильной группы, частично ненасыщенной N-связанной гетероциклоалкильной группы и N-связанной гетероарильной группы, причем термин N-связанный'' понимается, как описано в контексте схемы 2.(k) An alternative route via a transition metal catalyzed, preferably palladium catalyzed amination, introducing R 3 substituents selected from NR 7 R 8 , an N-linked heterocycloalkyl group, a partially unsaturated N-linked heterocycloalkyl group and an N-linked heteroaryl group, the term N- bound'' is understood as described in the context of diagram 2.
Промежуточные соединения формулы (V), где R3 выбран из -NR7R8, N-связанной 3-9-членной гетероциклоалкильной группы, N-связанной, частично ненасыщенной 3-9-членной гетероциклоалкильной группы, и N-связанной гетероарильной группы, причем термин N-связанный понимается, как описано в контексте схемы 2, и где термины 3-9-членный гетероциклоалкил, частично ненасыщенный 3-9членный гетероциклоалкил, и гетероарил имеют значения и необязательно замещены как определено для R3, выше, могут быть получены посредством реакции промежуточных соединений (III), где X представляет собой Cl, Br, I (как отражено на схеме 2), или группу, выбранную из (С1-С4-алкилсульфонил)окси, (С1-С4фторалкилсульфонил)окси и (фенилсульфонил)окси, причем фенил, присутствующий в (фенилсульфонил)окси, необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, нитро, циано, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси;Intermediates of formula (V) wherein R 3 is selected from -NR7R 8 , an N-linked 3-9 membered heterocycloalkyl group, an N-linked, partially unsaturated 3-9 membered heterocycloalkyl group, and an N-linked heteroaryl group, wherein the term N-linked is understood as described in the context of Scheme 2, and where the terms 3-9 membered heterocycloalkyl, partially unsaturated 3-9 membered heterocycloalkyl, and heteroaryl have the meaning and are optionally substituted as defined for R 3 , above, can be obtained by the reaction of intermediates compounds (III), where X represents Cl, Br, I (as reflected in scheme 2), or a group selected from (C1-C 4 -alkylsulfonyl)oxy, (C1-C4 fluoroalkylsulfonyl)oxy and (phenylsulfonyl)oxy, and phenyl present in (phenylsulfonyl)oxy is optionally substituted with one, two, three, four or five substituents each independently selected from halo, nitro, cyano, C1- C4 alkyl, and C1- C4 alkoxy;
R1 или R2 имеют значение как определено выше, но отличное от Cl, Br, I; предпочтительно, R1 представляет собой -CF3, и R2 представляет собой водород;R 1 or R 2 are as defined above, but other than Cl, Br, I; preferably R 1 is -CF 3 and R 2 is hydrogen;
R4 имеет значение, как определено выше, с соответствующим амином, необязательно в виде свободного основания или в виде соли, такой как, например, гидрохлоридная соль, выбранная из HNR7R8 и циклического амина, имеющего один N-H в качестве кольцевого атома, причем циклический амин выбран из 3-9-членного гетероциклоалкана, частично ненасыщенного 3-9-членного гетероциклоалкана и гетероарена, содержащего один N-H в качестве кольцевого атома, соответственно, в присутствии основания, такого как например, фосфат калия или карбонат цезия, палладиевого катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), лиганда, такого как например, 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6‘-триизопропил-1,1 '-бифенил или 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1 '- 125 041614 бинафталин, в инертном растворителе, таком как, например, диоксан или толуол, при повышенных температурах в интервале 60-160°C, в течение 2 ч-7 д;R 4 is as defined above with the corresponding amine, optionally as a free base or as a salt, such as, for example, a hydrochloride salt selected from HNR 7 R 8 and a cyclic amine having one NH as ring atom, wherein the cyclic amine is selected from a 3-9 membered heterocycloalkane, a partially unsaturated 3-9 membered heterocycloalkane and a heteroarene containing one NH as ring atom, respectively, in the presence of a base such as, for example, potassium phosphate or cesium carbonate, a palladium catalyst such such as, for example, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), a ligand such as, for example, 2-(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl or 2,2'-bis( diphenylphosphino)-1,1'-125 041614 binaphthalene, in an inert solvent such as, for example, dioxane or toluene, at elevated temperatures in the range of 60-160°C, for 2 h-7 d;
причем R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,wherein R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, C(O)NR5R6 группы, NR5R6 группы, €1-€3-алкоксигруппы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, cyano group, hydroxy group, C(O)NR 5 R 6 group, NR5R 6 group, € 1 -€ 3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из C1-С3-алкильной группы, оксо (=О) группы, гидроксигруппы и C1-С3-гидроксиалкильной группы;C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C 1 -C 3 -alkyl group, oxo (=O) group, hydroxy group and C 1 -C 3 -hydroxyalkyl group;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, которая сама по себе необязательно замещена Ci-C3алкильной группой или оксо (=O) группы, гетероарильной группы, которая сама по себе необязательно замещена C1-С3-алкильной группой;a 3-7 membered heterocycloalkyl group which itself is optionally substituted with a Ci-C 3 alkyl group or an oxo (=O) group, a heteroaryl group which itself is optionally substituted with a C 1 -C 3 alkyl group;
- C1-C5-алкилен-О-C 1 -C5 -алкильной группы,- C1-C 5 -alkylene-O-C 1 -C 5 -alkyl group,
- С1-С5-алкилен-S-С 1 -С5 -алкильной группы,- C1-C 5 -alkylene-S-C 1 -C 5 -alkyl group,
- С1-С5-алкилен-NR5 -C1-C5-алкильной группы,- C1-C 5 -alkylene-NR 5 -C 1 -C 5 -alkyl group,
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, иC 3 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group, and
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из C1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы.A 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C 1 -C 3 alkyl group and a hydroxy group.
Последующее превращение полученных соединений формулы (V) в соединения общей формулы (I) может, например, быть осуществлено посредством следующей последовательности реакций согласно стадиям (а)-(h).The subsequent conversion of the obtained compounds of formula (V) into compounds of general formula (I) can, for example, be carried out by means of the following sequence of reactions according to stages (a)-(h).
Стадия (а).Stage (a).
Соединение формулы (V) и гидрокси(тозилокси)иод)бензол в растворителе, таком как, например, DMSO, вода, реагируют при комнатной температуре, в течение 18 ч; или соединение формулы (V) и иод, в растворителе, таком как, например, DMSO, реагируют при 60°C, в течение 18 чA compound of formula (V) and hydroxy(tosyloxy)iodo)benzene in a solvent such as, for example, DMSO, water, are reacted at room temperature for 18 hours; or a compound of formula (V) and iodine, in a solvent such as, for example, DMSO, react at 60°C for 18 hours
Стадия (b).Step (b).
Продукт реакции стадии (a), H2NNHCOOCH3, и HCl (вод), реагируют в растворителе, таком как, например, МеОН, при комнатной температуре, в течение 5 ч;The reaction product of step (a), H 2 NNHCOOCH 3 , and HCl (aq) are reacted in a solvent such as, for example, MeOH at room temperature for 5 hours;
Стадия (с).Stage (s).
Продукт реакции стадии (b) и карбонат калия реагируют в растворителе, таком как, например, ацетонитрил, при 60°C, в течение 18 ч или продукт реакции стадии (b) и NaOEt/EtOH, реагируют при 0°C в течение 10 мин, или продукт реакции стадии (b) и NaH, реагируют в EtOH, при 0°C в течение 10 мин;The reaction product of step (b) and potassium carbonate are reacted in a solvent such as e.g. acetonitrile at 60°C for 18 hours or the reaction product of step (b) and NaOEt/EtOH are reacted at 0°C for 10 minutes , or the reaction product of step (b) and NaH, react in EtOH, at 0°C for 10 min;
Стадия (d).Step (d).
Продукт реакции стадии (h), формиат натрия и гидрокарбонат натрия, реагируют в растворителе, таком как, например, CH3CN, вода, при 65°C, в течение 24 ч, чтобы получить тот же продукт как со стадии (а), который затем может быть превращен в соединение формулы (1)посредством стадий (b) и (с);The reaction product of step (h), sodium formate and sodium hydrogen carbonate, are reacted in a solvent such as, for example, CH3CN, water, at 65° C. for 24 hours to obtain the same product as from step (a), which is then can be converted to a compound of formula (1) via steps (b) and (c);
Стадия (е).Stage (e).
Продукт реакции стадии (h), ацетат калия и иодид калия реагируют в течение 18ч при комнатной температуре;The reaction product of step (h), potassium acetate and potassium iodide are reacted for 18 hours at room temperature;
Стадия (f).Step (f).
Продукт реакции стадии (е), H2NNHCOOCH3 и HCl (вод), реагируют в растворителе, таком как, например, МеОН, при комнатной температуре в течение 5-18 ч;The reaction product of step (e), H2NNHCOOCH3 and HCl (aq), are reacted in a solvent such as, for example, MeOH at room temperature for 5-18 hours;
Стадия (g).Step (g).
Продукт реакции стадии (f) и карбонат калия реагируют в растворителе, таком как, например, ацетонитрил, при 60°C, в течение около 18 ч, или продукт реакции стадии (f) и NaOEt/EtOH, реагируют при 0°C в течение 10 мин, или продукт реакции стадии (f) и NaH, реагируют в растворителе, таком как, например, EtOH, при 0°C в течение 10 мин, чтобы получить соединение формулы (I);The reaction product of step (f) and potassium carbonate are reacted in a solvent such as, for example, acetonitrile at 60°C for about 18 hours, or the reaction product of step (f) and NaOEt/EtOH are reacted at 0°C for 10 min, or the reaction product of step (f) and NaH, react in a solvent such as, for example, EtOH, at 0° C. for 10 min to obtain a compound of formula (I);
Стадия (h).Step (h).
Соединение формулы (V), уксусная кислота и бром, бромистый водород реагируют в течение 18 ч, при комнатной температуре.The compound of formula (V), acetic acid and bromine, hydrogen bromide react for 18 hours at room temperature.
Полученные соединения общей формулы (I), если содержат хиральные центры, могут быть необязательно разделены посредством хиральной хроматографии с получением отдельных энантиомеров или диастереомеров.The resulting compounds of general formula (I), if they contain chiral centers, can optionally be separated by chiral chromatography to obtain individual enantiomers or diastereomers.
Путь 3: стереоселективный синтез промежуточных соединений формулы (IIa), где R4 является отличным от водородаPathway 3: Stereoselective synthesis of intermediates of formula (IIa) wherein R 4 is other than hydrogen
- 126 041614- 126 041614
Схема 5Scheme 5
Схема 5: стереоселективный путь получения промежуточных соединений формулы (IIa), включающих подряд промежуточных соединений формулы (II), из промежуточных соединений формулы (III), где R1, R2, и R3 имеют значение как определено выше, при условии, что R4 является отличным от водорода.Scheme 5: A stereoselective route for preparing intermediates of formula (IIa) comprising consecutive intermediates of formula (II) from intermediates of formula (III) wherein R 1 , R 2 , and R 3 are as defined above, provided that R 4 is other than hydrogen.
(c) LiHMDS/THF, 1 ч, -78°С, затем tBDMSCl (трет-бутилдиметилхлор силан), от -78°С до комнатной температуры, 15 ч - 2д;(c) LiHMDS/THF, 1 h, -78°C, then tBDMSCl (tert-butyldimethylchlorosilane), -78°C to room temperature, 15 h - 2d;
(d) AD-Mix-α, CH3SO2NH2/tBuOH/вода, от 0°C до комнатной температуры, 15 ч-2 д;(d) AD-Mix-α, CH 3 SO 2 NH 2 /tBuOH/water, 0° C. to room temperature, 15 h-2 d;
(e) 1. H2NNHCOOCH3, HCl, МеОН; 2. NaOEt/EtOH или NaOMe/MeOH или NaH/EtOH;(e) 1. H 2 NNHCOOCH 3 , HCl, MeOH; 2. NaOEt/EtOH or NaOMe/MeOH or NaH/EtOH;
Путь 4: стереоселективный синтез соединений формулы (Ia).Route 4: stereoselective synthesis of compounds of formula (Ia).
Схема 6Scheme 6
Схема 6: стереоселективный путь получения соединений формулы (Ia), включающих подряд общей формулы (I), из промежуточных соединений формулы (V), где R1, R2, R3 и R4 имеют значение как определено выше, при условии, что R4 является отличным от водорода.Scheme 6: stereoselective route for the preparation of compounds of formula (Ia) comprising the general formula (I) in succession from intermediates of formula (V) wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above, provided that R 4 is other than hydrogen.
(b) LiHMDS/THF, 1 ч, -78°С, затем tBDMSCl (трет-бутилдиметилхлор силан), от -78°С до комнатной температуры, 15 ч - 2 д;(b) LiHMDS/THF, 1 h, -78°C, then tBDMSCl (tert-butyldimethylchlorosilane), -78°C to room temperature, 15 h - 2 d;
(c) AD-Mix-α, CH3SO2NH2/tBuOH/вода, от 0°C до комнатной температуры, 15 ч-2 д;(c) AD-Mix-α, CH 3 SO 2 NH 2 /tBuOH/water, 0°C to room temperature, 15 h-2 d;
(d) 1. метил гидразино-карбоксилат, HCl (вод)/МеОН, 60°C, 1 ч; 2. NaOEt/EtOH или NaOMe/MeOH, комнатная температура, 1-2 ч.(d) 1. methyl hydrazinocarboxylate, HCl (aq)/MeOH, 60° C., 1 h; 2. NaOEt/EtOH or NaOMe/MeOH, room temperature, 1-2 hours.
Путь 5: синтез соединений формулы (Ic).Route 5: Synthesis of compounds of formula (Ic).
Схема 7Scheme 7
Схема 7: путь получения соединений формулы (Ic) из соединений формулы (Ib), где R1 и R4 имеют значение как определено выше, и R3 представляет собой NR7R8 или 3-7-членную гетероциклоалкильную группу. Обе формулы (Ib) и (Ic) составляют подряды общей формулы (I); соединения формулы (Ib) легко доступны согласно другим путям синтеза, обсуждаемым в этой главе, и в экспериментальной части ниже.Scheme 7: a route for preparing compounds of formula (Ic) from compounds of formula (Ib) wherein R 1 and R 4 are as defined above and R 3 is NR7R 8 or a 3-7 membered heterocycloalkyl group. Both formulas (Ib) and (Ic) constitute contracts of general formula (I); compounds of formula (Ib) are readily available according to other synthetic routes discussed in this chapter and in the experimental section below.
(а) N-хлор сукцинимид (NCS, 1-Хлор-пирролидин-2,5-дион), THF, комнатная температура, 18 ч, или, NaOCl/HOAc, 10-15°С, 1-2 ч.(a) N-chloro succinimide (NCS, 1-Chloro-pyrrolidine-2,5-dione), THF, room temperature, 18 hours, or, NaOCl/HOAc, 10-15°C, 1-2 hours.
Путь 6: альтернативный синтез промежуточных соединений формулы (II).Route 6: alternative synthesis of intermediates of formula (II).
Схема 8Scheme 8
Схема 8: путь получения промежуточных соединений формулы (II) из соединений формул (VI) иScheme 8: route for preparing intermediates of formula (II) from compounds of formulas (VI) and
- 127 041614 (VII), где R1, R2 и R4 имеют значение как определено выше, и М представляет собой металл-содержащую группу, такую как, например, Li, или MgBr, или MgCl; и X представляет собой F, Cl, или Br; и DG представляет собой группу, перемещаемую из соединений формулы (VII) с реагентами формулы (VI), выбранная из морфолинил или N(OCH3)CH3 (Амид Вайнреба); и PG представляет собой защитную группу, подходящую для гидроксигрупп, например, три(С1-С4-алкил)силильную группу, такую как, например, трет-бутил-диметилсилил. Соединения формулы (VI) и (VII) известны специалистам в данной области техники и могут быть легко получены из коммерчески доступных предшественников известными способами.- 127 041614 (VII), where R 1 , R 2 and R 4 have the meaning as defined above, and M represents a metal-containing group, such as, for example, Li, or MgBr, or MgCl; and X is F, Cl, or Br; and DG is a group displaceable from compounds of formula (VII) with reagents of formula (VI) selected from morpholinyl or N(OCH 3 )CH 3 (Weinreb's Amide); and PG is a protecting group suitable for hydroxy groups, for example a tri(C1- C4 alkyl)silyl group such as, for example, t-butyldimethylsilyl. Compounds of formula (VI) and (VII) are known to those skilled in the art and can be readily prepared from commercially available precursors by known methods.
(a) THF, -20-20°C, 1-24 ч, (b) 1. H2NNHCOOCH3, HCl, МеОН; 2. TBAF (тетрабутиламмония фторид), THF; 3. NaOEt/EtOH или NaOMe/MeOH;(a) THF, -20-20°C, 1-24 h, (b) 1. H 2 NNHCOOCH 3 , HCl, MeOH; 2. TBAF (tetrabutylammonium fluoride), THF; 3. NaOEt/EtOH or NaOMe/MeOH;
Соединения формулы (II) могут быть превращены в соединения общей формулы (I), как описано выше в контексте схемы 2.Compounds of formula (II) may be converted to compounds of general formula (I) as described above in the context of Scheme 2.
Путь 7: альтернативный синтез соединений общей формулы (I).Route 7: alternative synthesis of compounds of general formula (I).
Схема 9Scheme 9
формула (VIII) формула (VII) формула (I)formula (VIII) formula (VII) formula (I)
Схема 9: путь получения соединений общей формулы (I) из соединений формул (VIII) и (VII), где R1, R2, R3, и R4 имеют значение как определено выше, и М представляет собой металл-содержащую группу, такую как, например, Li, или MgBr, или MgCl; и DG представляет собой группу, перемещаемую из соединений формулы (VII) реагентами формулы (VIII), выбранными из морфолинила или N(OCH3)CH3 (амид Вайнреба); и PG представляет собой защитную группу, подходящую для гидроксигрупп, например, три(С1-С4-алкил)силил, такой как например, трет-бутил-диметилсилил. Соединения формул (VIII) и (VII) известны специалистам в данной области техники и могут быть легко получены из коммерчески доступных предшественников известными способами.Scheme 9: route for obtaining compounds of general formula (I) from compounds of formulas (VIII) and (VII), where R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are as defined above, and M is a metal-containing group, such as, for example, Li or MgBr or MgCl; and DG is a group displaced from compounds of formula (VII) by reagents of formula (VIII) selected from morpholinyl or N(OCH 3 )CH 3 (Weinreb's amide); and PG is a protecting group suitable for hydroxy groups, eg tri(C1-C 4 -alkyl)silyl, such as eg t-butyldimethylsilyl. Compounds of formulas (VIII) and (VII) are known to those skilled in the art and can be readily prepared from commercially available precursors by known methods.
(a) THF, -20-20°C, 1-24 ч, (b) 1. H2NNHCOOCH3, HCl, МеОН; 2. TBAF, THF; 3. NaOEt/EtOH или NaOMe/MeOH;(a) THF, -20-20°C, 1-24 h, (b) 1. H 2 NNHCOOCH 3 , HCl, MeOH; 2. TBAF, THF; 3. NaOEt/EtOH or NaOMe/MeOH;
Некоторыми дополнительными аспектами изобретения являются пути синтеза согласно схемам 1-9 выше, в соответствии с которыми Rx и/или R7/R8 соответственно определяются аналогично описанному выше, но ограничиваются согласно пунктам 2-7 формулы изобретения.Some additional aspects of the invention are the synthesis routes according to schemes 1-9 above, in accordance with which R x and/or R7/R 8 respectively are determined similarly to that described above, but are limited according to paragraphs 2-7 of the claims.
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает способы получения соединений согласно настоящему изобретению общей формулы (I), причем указанные способы включают стадии, как описано в Экспериментальной части в настоящем документе далее.The present invention further provides methods for preparing compounds of the present invention of general formula (I), said methods comprising the steps as described in the Experimental section hereinafter.
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает способ получения соединения общей формулы (I), как определено выше, причем указанный способ включает либо стадию А обеспечения реакции промежуточного соединения общей формулы (II)The present invention further provides a process for preparing a compound of general formula (I) as defined above, said process comprising either the step A of providing for the reaction of an intermediate of general formula (II)
r2 (II), где X представляет собой Cl, Br, I, или группу, выбранную из (С1-С4-алкилсульфонил)окси, (С1-С4фторалкилсульфонил)окси и (фенилсульфонил)окси, причем фенил, присутствующий в (фенилсульфонил)окси, необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, нитро, циано, С1-С4-алкила и С1-С4-алкокси;r 2 (II), where X represents Cl, Br, I, or a group selected from (C 1 -C 4 -alkylsulfonyl)oxy, (C 1 -C 4 fluoroalkylsulfonyl)oxy and (phenylsulfonyl)oxy, and phenyl, present in (phenylsulfonyl)oxy, optionally substituted with one, two, three, four or five substituents each independently selected from halo, nitro, cyano, C1- C4 alkyl, and C1- C4 alkoxy;
R1 выбран из атома водорода, атома фтора, цианогруппы, C1-С3-алкильной группы, С1-С3галоалкильной группы, С1-С3-галоалкоксигруппы;R 1 is selected from a hydrogen atom, a fluorine atom, a cyano group, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 haloalkoxy group;
R2 выбран из атома водорода, атома фтора;R 2 is selected from a hydrogen atom, a fluorine atom;
R4 выбран из атома водорода и С1-С3-алкильной группы;R 4 is selected from a hydrogen atom and a C1- C3 alkyl group;
в условиях реакции сочетания, катализируемой переходным металлом, как например, реакция сочетания Сузуки, реакция сочетания Негиши, реакция сочетания Кумада, реакция сочетания Стилле, предпочтительно реакция сочетания Сузуки, посредством обеспечения реакции указанного промежуточного соединения формулы (II) с борорганическим соединением, выбранным из бороновой кислоты формулы (IIIa)under transition metal-catalyzed coupling reaction conditions such as Suzuki coupling reaction, Negishi coupling reaction, Kumada coupling reaction, Stille coupling reaction, preferably Suzuki coupling reaction, by allowing said intermediate of formula (II) to be reacted with an organoboron compound selected from boronic acids of formula (IIIa)
- 128 041614 (RX)B(OH)2 (Ша), сложного эфира бороновой кислоты формулы (Rx)B(ORy)2 (ШЬ), и тетрафторборатной соли формулы (Rx)bf4 (Шс), причем Rx представляет собой C1-С6-алкильную группу, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из гидроксигруппы, СгС4алкоксигруппы и 3-7-членной гетероциклоалкильной группы; предпочтительно метильную группу, которая необязательно замещена 3-7-членной гетероциклоалкильной группой,- 128 041614 (R x )B(OH) 2 (Sha), a boronic acid ester of the formula (R x )B(OR y )2 (SHb), and a tetrafluoroborate salt of the formula (R x )bf 4 (Wc), and R x is a C 1 -C 6 alkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, and each substituent is independently selected from hydroxy, CrC 4 alkoxy, and a 3-7 membered heterocycloalkyl group; preferably a methyl group which is optionally substituted with a 3-7 membered heterocycloalkyl group,
С2-Сб-алкенильную группу, которая необязательно замещена С1-С4-алкоксигруппой,C 2 -Cb-alkenyl group, which is optionally substituted with C 1 -C 4 -alkoxy group,
С5-С9-циклоалкенильную группу, которая необязательно замещена гидроксигруппой,C 5 -C 9 -cycloalkenyl group, which is optionally substituted by hydroxy group,
3-9-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую один, два или три гетероатома, которые независимо выбраны из -О-, -S-, -S(O)-, S(O)2 и -NR9-, и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно дополнительно содержит мостиковую группу, выбранную из -О-, -NR9-, -СН2-, -СН2-СН2-, -О-СН2-, -СН2-О-, -NR9-CH2- и -CH2-NR9-;A 3-9 membered heterocycloalkyl group containing one, two or three heteroatoms independently selected from -O-, -S-, -S(O)-, S(O) 2 and -NR 9 - and said heterocycloalkyl group optionally additionally contains a bridging group selected from -O-, -NR 9 -, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -NR9-CH2- and -CH2-NR 9 -;
и указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена;and said heterocycloalkyl group is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom;
оксо (=O) группы;oxo (=O) groups;
цианогруппы;cyano groups;
гидроксигруппы;hydroxy groups;
C1-С3-алкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена гидроксигруппой;a C 1 -C 3 alkyl group which is optionally further substituted with hydroxy;
C1-С3-галоалкильной группы;C 1 -C 3 haloalkyl group;
С1-С3 -алкоксигруппы;C 1 -C 3 alkoxy groups;
C1-С3-галоалкоксигруппы;C 1 -C 3 haloalkoxy groups;
C(O)NR5R6 группы иC(O)NR 5 R 6 groups and
NR5R6 группы,NR5R 6 groups,
5-9-членную гетероциклоалкильную группу, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы (=O), C1-С3-алкильной группы, -C(O)R5R6 группы и атома галогена, арильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C1С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы, C1-С3-галоалкоксигруппы и NR5R6 группы, моно- или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, С1-С3-алкильной группы, цианогруппы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы, гидроксигруппы и NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;A 5-9 membered heterocycloalkyl group which is partially unsaturated and optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from oxo (=O), C 1 -C 3 alkyl, -C(O)R 5 R 6 group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, hydroxy group, cyano group, C1C3 alkyl group, C 1 -C 3 haloalkyl group, C 1 -C 3 -alkoxy groups, C 1 -C 3 -haloalkoxy groups and NR 5 R 6 groups, a mono- or bicyclic heteroaryl group, which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, C 1 -C 3 alkyl group, cyano group, C 1 -C 3 haloalkyl group, C 1 -C 3 alkoxy group, hydroxy group and NR5R 6 group, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
Ry представляет собой C1-С6-алкил, или два остатка Ry вместе представляют собой С2-С6алкиленовую группу, предпочтительно -С(СН3)2-С(СН3)2-, с образованием сложного пинаколового эфира, в присутствии основания, в предпочтительном варианте осуществления карбоната калия или ацетата калия, палладиевого катализатора, выбранного из дихлорбис(трифенилфосфин)палладия, тетракистрифенилфосфинпалладия(0), ацетата палладия (П)/трисциклогексилфосфина, трис(дибензилиденацетон)дипалладия, бис(дифенилфосфинферроценил)палладия(П) хлорида, 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден(1,4-нафтохинон)палладия димера, аллил(хлор)(1,3-димезитил-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-илиден)палладия, ацетата палладия (П)/дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-бифенил-2-ил)фосфина, [1,1 -бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) хлорид монодихлорметан аддукта, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'амино-1,1'-бифенил)]палладия(П), ацетата палладия (II) и (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)]палладия(П), или хлор(2-дициклогексилфосфино- 129 041614R y is C1-C6 alkyl, or the two R y residues together represent a C2-C 6 alkylene group, preferably —C(CH 3 ) 2 —C(CH3) 2 — to form a pinacol ester, in the presence of a base , in a preferred embodiment potassium carbonate or potassium acetate, a palladium catalyst selected from dichlorobis(triphenylphosphine)palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium(0), palladium(P) acetate/triscyclohexylphosphine, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, bis(diphenylphosphineferrocenyl)palladium(II) chloride , 1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-ylidene(1,4-naphthoquinone)palladium dimer, allyl(chlorine)(1,3-dimesityl-1,3-dihydro-2H-imidazole-2 -ylidene)palladium, palladium (P) acetate/dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)phosphine, [1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) chloride monodichloromethane adduct , [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II), chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'amino- 1,1'-biphenyl)]palladium(II), ace palladium(II) tata and (2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II), or chlorine(2-dicyclohexylphosphino- 129 041614
2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)]палладия(И), в качестве предпочтительного варианта осуществления хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4’,6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино1,1 '-бифенил)]палладия(П), и необязательно дополнительного лиганда, такого как, например, 2-(дициклогексилфосфино)2',4',6'-триизопропилбифенил, либо указанный способ включает стадию В обеспечения реакции промежуточного соединения общей формулы (II)2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(I), as a preferred embodiment chloro(2-dicyclohexylphosphino -2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino1,1'-biphenyl)]palladium(II), and optionally an additional ligand such as, for example, 2 -(dicyclohexylphosphino)2',4',6'-triisopropylbiphenyl, or said method comprises a step B of providing the reaction of an intermediate compound of general formula (II)
r2 (П), где R4 имеет значение, как определено выше,r 2 (P), where R 4 has the meaning as defined above,
X представляет собой F или Cl, при условии, что если X представляет собой Cl, R1 или R2 могут не представлять собой F; предпочтительно X представляет собой F;X is F or Cl, with the proviso that if X is Cl, R 1 or R 2 may not be F; preferably X is F;
R1 выбран из атома водорода, атома галогена, цианогруппы, C1-С3-алкильной группы, C1-C3галоалкильной группы и С1-С3-галоалкоксигруппы;R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, and a C 1 -C 3 haloalkoxy group;
предпочтительно R1 выбран из атома фтора, цианогруппы, и -CF3 группы, и при условии, что если X представляет собой Cl, R1 могут не представлять собой атом фтора; более предпочтительно, R1 представляет собой -CF3;preferably R 1 is selected from a fluorine atom, a cyano group, and a -CF3 group, and with the proviso that if X is Cl, R 1 may not represent a fluorine atom; more preferably R 1 is -CF3;
R2 выбран из атома водорода и атома галогена при условии, что если X представляет собой Cl, R2 могут не представлять собой атом фтора; более предпочтительно, R2 представляет собой водород;R 2 is selected from a hydrogen atom and a halogen atom, with the proviso that if X is Cl, R 2 may not be a fluorine atom; more preferably R 2 is hydrogen;
при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 проявляет электроноакцепторный эффект;with the proviso that at least one of R 1 and R 2 exhibits an electron-withdrawing effect;
R4 выбран из атома водорода и С1-С3-алкильной группы;R 4 is selected from a hydrogen atom and a C1- C3 alkyl group;
с соответствующим амином, необязательно в виде свободного основания или в виде соли, такого как, например, гидрохлоридная соль, выбранная из HNR7R8 и циклического амина, имеющего один N-H в качестве кольцевого атома, причем циклический амин выбран из 3-9-членного гетероциклоалкана, частично ненасыщенного 3-9-членного гетероциклоалкана, и гетероарена, содержащего один N-H в качестве кольцевого атома, соответственно, где R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,with the corresponding amine, optionally in the form of a free base or in the form of a salt, such as, for example, a hydrochloride salt selected from HNR7R 8 and a cyclic amine having one NH as a ring atom, the cyclic amine being selected from a 3-9 membered heterocycloalkane, a partially unsaturated 3-9 membered heterocycloalkane, and a heteroarene containing one NH as ring atom, respectively, wherein R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, C(O)NR5R6 группы, NR5R6 группы,a C1- C6 alkyl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and said substituent is independently selected from halogen atom, cyano group, hydroxy group, C(O)NR 5 R 6 group, NR5R 6 group,
C 1-С3-алкоксигруппы,C 1-C 3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из С1-С3-алкильной группы, оксо (=O) группы, гидроксигруппы и С1-С3-гидроксиалкильной группы;C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C1-C 3 -alkyl group, oxo (=O) group, hydroxy group and C1-C 3 -hydroxyalkyl group;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, которая сама по себе необязательно замещена C1-C3алкильной группой или оксо (=O) группой, гетероарильной группы, которая сама по себе необязательно замещена С1-С3-алкильной группой;a 3-7 membered heterocycloalkyl group which itself is optionally substituted with a C1-C3 alkyl group or an oxo (=O) group, a heteroaryl group which itself is optionally substituted with a C1- C3 alkyl group;
- С1-С5-алкилен-О-С1-С5-алкильной группы,- C 1 -C 5 -alkylene-O-C 1 -C 5 -alkyl group,
- C1-C5-алкилен-S-C1-C5-алкильной группы,- C 1 -C 5 -alkylene-SC 1 -C 5 -alkyl group,
- C1-C5-алкилен-NR5-C1-C5-алкильной группы,- C 1 -C 5 -alkylene-NR 5 -C 1 -C 5 -alkyl group,
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, иC 3 -C 6 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group, and
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из С1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы,a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C1- C3 alkyl group and a hydroxy group,
3-9-членного гетероциклоалкана, содержащего один N-H в качестве кольцевого атома, который должен пониматься как циклический амин, соответствующий 3-9-членной гетероциклоалкильной группе, как определено для R3 выше, при условии, что он содержит один N-H в качестве кольцевого атома, частично ненасыщенный 3-9-членного гетероциклоалкана, содержащего один N-H в качестве кольцевого атома, который должен пониматься как циклический амин, соответствующий частично ненасыщенный 3-9-членной гетероциклоалкильной группе, как определено для R3 выше, при условии, что он содержит один N-H в качестве кольцевого атома, и гетероарена, содержащего один N-H в качестве кольцевого атома, который должен пониматься как циклический амин, соответствующий гетероарильной группе как определено для R3 выше, при условии, что он содержит один N-H в качестве кольцевого атома, необязательно в присутствии основания, и необязательно в присутствии инертного растворителя, и при температуре от комнатной температуры до 160°C,3-9 membered heterocycloalkane containing one NH as a ring atom, which is to be understood as a cyclic amine corresponding to a 3-9 membered heterocycloalkyl group as defined for R 3 above, provided that it contains one NH as a ring atom , a partially unsaturated 3-9 membered heterocycloalkane containing one NH as ring atom, which is to be understood as a cyclic amine corresponding to a partially unsaturated 3-9 membered heterocycloalkyl group as defined for R 3 above, provided that it contains one NH as a ring atom, and a heteroarene containing one NH as a ring atom, which is to be understood as a cyclic amine corresponding to the heteroaryl group as defined for R 3 above, provided that it contains one NH as a ring atom, optionally in the presence of base, and optionally in the presence of an inert solvent, and at a temperature from room temperature to 160°C,
- 130 041614 либо указанный способ включает стадию С обеспечения реакции промежуточного соединения общей формулы (II):- 130 041614 or the specified method includes stage C providing the reaction of an intermediate compound of general formula (II):
r2 (II), где X представляет собой Cl, Br, I, или группу, выбранную из (С1-С4-алкилсульфонил)окси, (С1-С4фторалкилсульфонил)окси и (фенилсульфонил)окси, причем фенил, присутствующий в (фенилсульфонил)окси, необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, нитро, циано, СгС4-алкила и С1-С4-алкокси;r 2 (II), where X represents Cl, Br, I, or a group selected from (C 1 -C 4 -alkylsulfonyl)oxy, (C 1 -C 4 fluoroalkylsulfonyl)oxy and (phenylsulfonyl)oxy, and phenyl, present on (phenylsulfonyl)oxy, optionally substituted with one, two, three, four or five substituents each independently selected from halo, nitro, cyano, C g C 4 alkyl, and C 1 -C 4 alkoxy;
R1 выбран из атома водорода, атома фтора, цианогруппы, C1-С3-алкильной группы, С1-С3галоалкильной группы, С1-С3-галоалкоксигруппы;R 1 is selected from a hydrogen atom, a fluorine atom, a cyano group, a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl group, a C 1 -C 3 haloalkoxy group;
R2 выбран из атома водорода, атома фтора;R 2 is selected from a hydrogen atom, a fluorine atom;
R4 выбран из атома водорода и СгС3-алкильной группы;R 4 is selected from a hydrogen atom and C g C 3 -alkyl group;
с соответствующим амином, необязательно в виде свободного основания или в виде соли, такой как, например, гидрохлоридная соль, выбранная из HNR7R8 и циклического амина, имеющего один N-H в качестве кольцевого атома, причем циклический амин выбран из 3-9-членного гетероциклоалкана, частично ненасыщенного 3-9-членного гетероциклоалкана, и гетероарена, содержащего один N-H в качестве кольцевого атома, соответственно, где R7/R8 независимо выбраны из атома водорода, при условии, что R7 = R8 = водород исключено,with the corresponding amine, optionally in the form of a free base or in the form of a salt, such as, for example, a hydrochloride salt selected from HNR7R 8 and a cyclic amine having one NH as ring atom, the cyclic amine being selected from a 3-9 membered heterocycloalkane, a partially unsaturated 3-9 membered heterocycloalkane, and a heteroarene containing one NH as ring atom, respectively, wherein R7/ R8 are independently selected from a hydrogen atom, with the proviso that R7 = R8 =hydrogen is excluded,
С1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, C(O)NR5R6 группы, NR5R6 группы,a C1- C6 alkyl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and said substituent is independently selected from halogen atom, cyano group, hydroxy group, C(O)NR 5 R 6 group, NR5R 6 group,
СгС3-алкоксигруппы,C g C 3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из С1-С3-алкильной группы, оксо (=O) группы, гидроксигруппы и С1-С3-гидроксиалкильной группы;a C3-C7 cycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, and said substituents are independently selected from a C1- C3 alkyl group, an oxo (=O) group, a hydroxy group, and a C1- C3 hydroxyalkyl group;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, которая сама по себе необязательно замещена С1-С3алкильной группой или оксо (=O) группой, гетероарильной группы, которая сама по себе необязательно замещена С1-С3-алкильной группой;a 3-7 membered heterocycloalkyl group which itself is optionally substituted with a C1-C3 alkyl group or an oxo (=O) group, a heteroaryl group which itself is optionally substituted with a C1- C3 alkyl group;
-С1-С5-алкилен-О-С1-С5-алкильной группы,-C 1 -C 5 -alkylene-O-C 1 -C 5 -alkyl group,
-C1-C5-алкилен-S-C1-C5-алкильной группы,-C 1 -C 5 -alkylene-SC 1 -C 5 -alkyl group,
-С1-С5-алкилен-NR5-C1-C5-алкильной группы,-C 1 -C 5 -alkylene-NR 5 -C 1 -C 5 -alkyl group,
С3-С6-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой, иa C3-C6 cycloalkyl group which is optionally substituted with a hydroxy group, and
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из С1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы,a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C1- C3 alkyl group and a hydroxy group,
3-9-членного гетероциклоалкана, содержащего один N-H в качестве кольцевого атома, который должен пониматься как циклический амин, соответствующий 3-9-членной гетероциклоалкильной группе как определено для R3 выше, при условии, что он содержит один N-H в качестве кольцевого атома, частично ненасыщенного 3-9-членного гетероциклоалкана, содержащего один N-H в качестве кольцевого атома, который должен пониматься как циклический амин, соответствующий частично ненасыщенной 3-9-членной гетероциклоалкильной группе, как определено для R3 выше, при условии, что он содержит один N-H в качестве кольцевого атома, и гетероарена, содержащего один N-H в качестве кольцевого атома, который должен пониматься как циклический амин, соответствующий гетероарильной группе как определено для R3 выше, при условии, что он содержит один N-H в качестве кольцевого атома, в присутствии основания и палладиевого катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), лиганда, такого как например, 2-(дициклогексилфосфино)2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил или 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин, в инертном растворителе, и в присутствии инертного растворителя, и при температуре в интервале от 60 до 160°C, с получением соединения формулы (I), применяя одну из указанных стадий.a 3-9 membered heterocycloalkane containing one NH as a ring atom, which is to be understood as a cyclic amine corresponding to a 3-9 membered heterocycloalkyl group as defined for R 3 above, provided that it contains one NH as a ring atom, a partially unsaturated 3-9 membered heterocycloalkane containing one NH as ring atom, which is to be understood as a cyclic amine corresponding to a partially unsaturated 3-9 membered heterocycloalkyl group as defined for R 3 above, provided that it contains one NH as a ring atom, and a heteroarene containing one NH as a ring atom, which is to be understood as a cyclic amine corresponding to a heteroaryl group as defined for R 3 above, provided that it contains one NH as a ring atom, in the presence of a base and a palladium catalyst such as, for example, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), a ligand, such as, for example, 2-(di cyclohexylphosphino)2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl or 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthalene, in an inert solvent, and in the presence of an inert solvent, and at a temperature in the range from 60 to 160°C, to obtain a compound of formula (I), using one of these stages.
Некоторые другие аспекты настоящего изобретения представляют собой способы А, В, или С, как изложено непосредственно выше, начиная с соединения общей формулы (II) и обеспечивая два других альтернативных путей, причем Rx и/или R7/R8 имеют значения, аналогичные описанным выше, но ограничены согласно пунктам формулы изобретения 2-7 или любому из вариантов осуществления, определенным ниже.Some other aspects of the present invention are methods A, B, or C, as set forth immediately above, starting with the compound of general formula (II) and providing two other alternative routes, with R x and/or R7/R 8 having the same meanings as described above, but limited according to claims 2-7 or any of the embodiments defined below.
- 131 041614- 131 041614
Согласно некоторым аспектам настоящее изобретение обеспечивает способы получения соединений общей формулы (I), как изложено выше, причем указанные способы включают для соединения (II): R1 представляет собой трифторметил, и R2 представляет собой атом водорода, для стадии А:In some aspects, the present invention provides methods for preparing compounds of general formula (I) as set forth above, said methods including, for compound (II): R 1 is trifluoromethyl and R 2 is hydrogen, for step A:
применяются условия реакции сочетания Сузуки, и палладиевый катализатор представляет собой хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил) [2-(2'-амино-1,1'бифенил)]палладий(П), и лиганд представляет собой 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'триизопропилбифенил и/или для стадии В:Suzuki coupling reaction conditions apply and the palladium catalyst is chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) [2-(2'-amino-1,1'biphenyl) ]palladium(II) and the ligand is 2-(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'triisopropylbiphenyl and/or for step B:
два остатка Ry вместе представляют собой -С(СН3)2-С(СН3)2-, с образованием сложного пинаколового эфира, основание представляет собой карбонат калия или ацетат калия, и/или для стадии С:the two R y residues together are -C(CH 3 ) 2 -C(CH 3 ) 2 - to form a pinacol ester, the base is potassium carbonate or potassium acetate, and/or for step C:
палладиевый катализатор представляет собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и лиганд представляет собой 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил или 2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1 '-бинафталин.the palladium catalyst is tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) and the ligand is 2-(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl or 2,2'bis(diphenylphosphino)-1 ,1'-binaphthalene.
Согласно некоторым аспектам настоящее изобретение обеспечивает способ, как изложено выше, где для соединения (II): R1 представляет собой трифторметил, и R2 представляет собой атом водорода, для стадии А:In some aspects, the present invention provides a process as set forth above, wherein for compound (II): R 1 is trifluoromethyl and R 2 is hydrogen, for step A:
применяются условия реакции сочетания Сузуки, и палладиевый катализатор представляет собой хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'бифенил)]палладий(П), и лиганд представляет собой 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'триизопропилбифенил и/или для стадии В:Suzuki coupling reaction conditions apply and the palladium catalyst is chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'biphenyl) ]palladium(II) and the ligand is 2-(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'triisopropylbiphenyl and/or for step B:
два остатка Ry вместе представляют собой -С(СН3)2-С(СН3)2- с образованием сложного пинаколового эфира, основание представляет собой карбонат калия или ацетат калия, и/или для стадии С:the two R y residues together are -C(CH3)2-C(CH3)2- to form a pinacol ester, the base is potassium carbonate or potassium acetate, and/or for step C:
палладиевый катализатор представляет собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), и лиганд представляет собой 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил или 2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин.the palladium catalyst is tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), and the ligand is 2-(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl or 2,2'bis(diphenylphosphino)- 1,1'-binaphthalene.
Настоящее изобретение в частности обеспечивает способ получения соединения общей формулы (I) согласно любому из пунктов формулы изобретения 1-8, причем указанный способ включает стадию А обеспечения реакции промежуточного соединения общей формулы (II)The present invention specifically provides a process for the preparation of a compound of general formula (I) according to any one of claims 1 to 8, said method comprising the step A of providing for the reaction of an intermediate of general formula (II)
(П), где R1, R2 и R4 имеют значение, как определено для соединения общей формулы (I) выше, и X=F, Cl, Br, I(P) where R 1 , R 2 and R 4 are as defined for the compound of general formula (I) above and X=F, Cl, Br, I
а) если X=Cl, Br, I, и при обязательном условии, что R1/R2 не представляет собой Cl, Br, I, в условиях сочетания, катализируемых переходным металлом, таких как, например, реакция сочетания Сузуки, реакция сочетания Негиши, реакция сочетания Кумада, реакция сочетания Стилле, но предпочтительно реакция сочетания Сузуки, с бороновой кислоты формулы (Rx)B(OH)2 (Ша) причем Rx представляет собойa) if X=Cl, Br, I, and with the mandatory proviso that R1/R 2 is not Cl, Br, I, under transition metal-catalyzed coupling conditions such as, for example, Suzuki coupling reaction, Negishi coupling reaction , Kumada coupling reaction, Stille coupling reaction, but preferably Suzuki coupling reaction, with boronic acid of formula (R x )B(OH) 2 (Sha) wherein R x is
С2-С6-алкенильную группу,C 2 -C 6 -alkenyl group,
С5-С6-циклоалкильную группу, которая необязательно является частично ненасыщенной,a C5- C6 cycloalkyl group, which is optionally partially unsaturated,
С3-С7-гетероциклоалкильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена и C1-С3-алкильной группы, гидрокси группы, NR5R6 группы, C1-С3-галоалкильной группы и C1-С3-галоалкоксигруппы,C 3 -C 7 -heterocycloalkyl group, which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom and a C 1 -C 3 -alkyl group, hydroxy group, NR5R 6 group, C 1 -C 3 - a haloalkyl group and a C 1 -C 3 -haloalkoxy group,
С5-С7-гетероциклоалкильную группу, которая является частично ненасыщенной и необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из оксо группы, C1-С3-алкильной группы, -C(O)R5R6 группы и атома галогена, арильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, C1С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы, C1-С3-алкоксигруппы, C1-С3-галоалкоксигруппы и NR5R6 группы;C 5 -C 7 -heterocycloalkyl group, which is partially unsaturated and optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from oxo group, C 1 -C 3 -alkyl group, -C(O)R 5 R 6 group and a halogen atom, an aryl group which is optionally substituted with one, two, three or four substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, hydroxy group, cyano group, C1C 3 -alkyl group, C 1 -C 3 -haloalkyl group, C 1 -C 3 alkoxy groups, C 1 -C 3 haloalkoxy groups and NR5R 6 groups;
- 132 041614 и моно- или бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из атома галогена, Ci-C3алкильной группы, цианогруппы, С1-С3-галоалкильной группы, С1-С3-алкоксигруппы, гидроксигруппы и- 132 041614 and a mono- or bicyclic heteroaryl group which is optionally substituted with one, two or three substituents, and each substituent is independently selected from a halogen atom, a Ci-C 3 alkyl group, a cyano group, a C1-C 3 haloalkyl group, a C1-C 3 -alkoxy groups, hydroxy groups and
NR5R6 группы, при условии, что указанная моноциклическая гетероарильная группа не представляет собой пиридин-4-ильную группу;NR5R 6 groups, provided that said monocyclic heteroaryl group is not a pyridin-4-yl group;
или сложным эфиром бороновой кислоты формулы (Rx)B(ORy)2 (ШЬ) где Rx имеет значение как определено для бороновой кислоты выше, и Ry представляет собой Ci-C6алкил, или два остатка Ry вместе образуют сложный пинаколовый эфир, или другими подходящими сложными эфирами бороновой кислоты, применяемыми в этой реакции специалистами в данной области техники/карбонатом калия/палладиевым катализатором из следующего перечня:or a boronic acid ester of the formula (R x )B(OR y ) 2 (SHb) where R x is as defined for boronic acid above and R y is Ci-C 6 alkyl, or the two R y residues together form a complex pinacol ester, or other suitable boronic acid esters used in this reaction by those skilled in the art/potassium carbonate/palladium catalyst from the following list:
дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, тетракистрифенилфосфинпалладий(0), ацетат палладия (П)/трисциклогексилфосфин, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, бис(дифенилфосфинферроценил)палладий(П) хлорид, 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден(1,4-нафтохинон)палладия димер, аллил(хлор)(1,3-димезитил-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-илиден)палладий, ацетат палладия (II)/дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-бифенил-2-ил)фосфин, [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) хлорид монодихлорметан аддукт, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1’бифенил)]палладий(П), или (2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропил-1,1’-бифенил)[2-(2’-амино1,1’-бифенил)]палладий(11), в качестве предпочтительного варианта осуществления хлор(2дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропил-1,1 ’-бифенил) [2-(2’-амино-1,1 ’-бифенил)]палладий(11), с получением соединения формулы (I), где R3 представляет собой Rx илиdichlorobis(triphenylphosphine)palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium(0), palladium(P)acetate/triscyclohexylphosphine, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, bis(diphenylphosphineferrocenyl)palladium(II) chloride, 1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazole-2 -ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chlorine) (1,3-dimesityl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate / dicyclohexyl (2', 4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)phosphine, [1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(P) chloride monodichloromethane adduct, [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(P ), chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'biphenyl)]palladium(II), or (2 -dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino1,1'-biphenyl)]palladium(11), as a preferred embodiment chloro(2dicyclohexylphosphino- 2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) [2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(11), to give a compound of formula (I), where R 3 is R x or
b) если X=F, и при обязательном условии, что R1/R2 проявляет, по меньшей мере частично, электроноакцепторные действия, предпочтительно R1 представляет собой F, CF3, CN, и R2 представляет собой F или CF3, даже более конкретно R1 представляет собой F или CF3, R2=H, F с HNR7R8, где R7 и R8 имеют значение, как определено в любом из пунктов формулы изобретения 1-7, необязательно в присутствии основания, и необязательно в присутствии инертного растворителя, и необязательно нагревая до температуры кипения присутствующего основания или присутствующего растворителя, предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 150°C, с получением соединения формулы (I).b) if X=F, and with the mandatory proviso that R1/R 2 is at least partially electron withdrawing, preferably R 1 is F, CF3, CN and R 2 is F or CF3, even more specifically R 1 is F or CF 3 , R 2 =H, F with HNR 7 R 8 , where R 7 and R 8 are as defined in any of claims 1-7, optionally in the presence of a base, and optionally in the presence of an inert solvent, and optionally heating to the boiling point of the base present or the solvent present, preferably at room temperature to 150° C., to give a compound of formula (I).
Подходящим растворителем для описанных выше способов является инертный растворитель, как известно специалистам в данной области техники, такой как, например, диметилформамид, или смеси диоксан/вода или любой растворитель, как раскрыто в части Примеры.A suitable solvent for the methods described above is an inert solvent as known to those skilled in the art, such as, for example, dimethylformamide, or dioxane/water mixtures, or any solvent as disclosed in the Examples.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение обеспечивает промежуточные соединения, которые полезны для получения соединений общей формулы (I), выше.According to another aspect, the present invention provides intermediates which are useful in the preparation of compounds of general formula (I) above.
В частности, настоящее изобретение обеспечивает промежуточные соединения общей формулы (II)In particular, the present invention provides intermediates of general formula (II)
r2 (II), где R1, R2 и R4 имеют значение, как определено для соединения общей формулы (I) выше, и X=F, Cl, Br, I при условии, что если X=Cl, Br, I, R1/R2 не представляет собой Cl, Br, I.r 2 (II), where R 1 , R 2 and R 4 have the meaning as defined for the compound of general formula (I) above, and X=F, Cl, Br, I, provided that if X=Cl, Br, I, R1/R 2 is not Cl, Br, I.
В частности, настоящее изобретение обеспечивает промежуточные соединения общей формулы (II), где R1 выбран из атома фтора, цианогруппы, OCF3 группы и -CF3, R2 представляет собой атом водорода или атом фтора, и R4 представляет собой атом водорода или метильную группу, предпочтительно метильную группу, имеющую ^-конфигурациюIn particular, the present invention provides intermediates of general formula (II) wherein R 1 is selected from a fluorine atom, a cyano group, an OCF 3 group, and -CF 3 , R 2 is a hydrogen atom or a fluorine atom, and R 4 is a hydrogen atom or a methyl group, preferably a methyl group having the ^-configuration
Более конкретно, настоящее изобретение обеспечивает промежуточные соединения общей формулы (II), где R1 выбран из атома фтора, цианогруппы и трифторметильной группы, R2 представляет собой атом водорода или атом фтора, и R4 представляет собой атом водорода или метильную группу.More specifically, the present invention provides intermediates of general formula (II) wherein R 1 is selected from a fluorine atom, a cyano group and a trifluoromethyl group, R 2 is a hydrogen atom or a fluorine atom, and R 4 is a hydrogen atom or a methyl group.
Более конкретно, настоящее изобретение обеспечивает промежуточные соединения общей формулы (II), где R1 представляет собой атом фтора или трифторметильную группу, R2 представляет собой атом водорода или атом фтора, и R4 представляет собой атом водорода или метильную группу.More specifically, the present invention provides intermediates of general formula (II) wherein R 1 is a fluorine atom or a trifluoromethyl group, R 2 is a hydrogen atom or a fluorine atom, and R 4 is a hydrogen atom or a methyl group.
Даже более конкретно, настоящее изобретение обеспечивает промежуточные соединения общей формулы (II), где R1 представляет собой трифторметильную группу, R2 представляет собой атом водорода, и R4 представляет собой атом водорода или метильную группу.Even more specifically, the present invention provides intermediates of general formula (II) wherein R 1 is a trifluoromethyl group, R 2 is a hydrogen atom, and R 4 is a hydrogen atom or a methyl group.
В частности, настоящее изобретение обеспечивает промежуточные соединения общей формулы (II),In particular, the present invention provides intermediate compounds of general formula (II),
- 133 041614 в частности промежуточное соединение 63, промежуточное соединение 64, промежуточное соединение- 133 041614 in particular Intermediate 63, Intermediate 64, Intermediate
76, промежуточное соединение 65, промежуточное соединение 73, промежуточное соединение 66, промежуточное соединение 68, и промежуточное соединение 74, как проиллюстрировано в экспериментальной части.76, Intermediate 65, Intermediate 73, Intermediate 66, Intermediate 68, and Intermediate 74 as illustrated in the experimental section.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает промежуточные соединения общей формулы (II), в частности промежуточное соединение 50, промежуточное соединение 57, промежуточное соединение 63, промежуточное соединение 64, промежуточное соединение 65, промежуточное соединение 66, промежуточное соединение 68, промежуточное соединение 73, промежуточное соединение 74, промежуточное соединение 75 и промежуточное соединение 76, как проиллюстрировано в экспериментальной части.In addition, the present invention provides intermediates of general formula (II), in particular intermediate 50, intermediate 57, intermediate 63, intermediate 64, intermediate 65, intermediate 66, intermediate 68, intermediate 73, intermediate 74, Intermediate 75 and Intermediate 76 as illustrated in the experimental section.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает промежуточные соединения общей формулы (II), в частности промежуточное соединение 49, промежуточное соединение 51, промежуточное соединение 57, промежуточное соединение 58, промежуточное соединение 62, промежуточное соединение 63, промежуточное соединение 64, промежуточное соединение 65, промежуточное соединение 66, промежуточное соединение 68, промежуточное соединение 73, промежуточное соединение 74, промежуточное соединение 75, промежуточное соединение 76 и промежуточное соединение 78, как проиллюстрировано в экспериментальной части.In addition, the present invention provides intermediates of general formula (II), in particular intermediate 49, intermediate 51, intermediate 57, intermediate 58, intermediate 62, intermediate 63, intermediate 64, intermediate 65, intermediate 66, Intermediate 68, Intermediate 73, Intermediate 74, Intermediate 75, Intermediate 76, and Intermediate 78 as illustrated in the experimental section.
Даже более конкретно, настоящее изобретение обеспечивает промежуточные соединения общей формулы (II), в частности промежуточное соединение 50, промежуточное соединение 57, промежуточное соединение 64, промежуточное соединение 66, промежуточное соединение 74, промежуточное соединение 75.Even more specifically, the present invention provides intermediates of general formula (II), in particular intermediate 50, intermediate 57, intermediate 64, intermediate 66, intermediate 74, intermediate 75.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение обеспечивает промежуточные соединения общей формулы (II), в частности промежуточное соединение 64, промежуточное соединение 66, промежуточное соединение 74 и промежуточное соединение 75.According to another aspect, the present invention provides intermediates of general formula (II), in particular intermediate 64, intermediate 66, intermediate 74 and intermediate 75.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение обеспечивает промежуточные соединения общей формулы (II), в частности промежуточное соединение 64, промежуточное соединение 74 и промежуточное соединение 75.According to another aspect, the present invention provides intermediates of general formula (II), in particular intermediate 64, intermediate 74 and intermediate 75.
Согласно одному аспекту настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединений формулы (I), причем указанный способ включает либо стадию А обеспечения реакции промежуточного соединения формулы (IIb):In one aspect, the present invention provides a process for the preparation of compounds of formula (I), said process comprising either the step A of providing an intermediate of formula (IIb) to react:
(ПЬ), или промежуточного соединения формулы (IIc)(IIc), or an intermediate compound of formula (IIc)
(Пс), где X выбран из Cl, Br и I посредством реакции сочетания Сузуки, с бороновой кислотой формулы (IIId) (Rx)B(OH)2 (ПИ), причем Rx выбран из фенильной группы, которая замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из атома фтора и атома хлора, пиразолильной группы, которая замещена одной дифторметильной группой или одной трифторметильной группой, и пиридильной группы, которая замещена одной NH2 группой, или со сложным эфиром бороновой кислоты формулы (RX)B(ORY)2 (Ше),(PS) wherein X is selected from Cl, Br and I via a Suzuki coupling reaction with a boronic acid of formula (IIId) (R x )B(OH) 2 (PI), R x is selected from a phenyl group which is substituted with one or two substituents independently selected from a fluorine atom and a chlorine atom, a pyrazolyl group which is substituted with one difluoromethyl group or one trifluoromethyl group, and a pyridyl group which is substituted with one NH2 group, or with a boronic acid ester of the formula (R X )B(OR Y ) 2 (Ne),
- 134 041614 причем Rx имеет значения, как определено для бороновой кислоты формулы (Illd), выше, и Ry представляет собой C1-С6-алкил, или два остатка Ry вместе образуют С2-С6-алкиленовую группу, предпочтительно -С(СН3)2-С(СН3)2-, с образованием сложного пинаколового эфира, в присутствии основания, предпочтительно карбоната калия, и палладиевого катализатора, выбранного из:- 134 041614 wherein R x is as defined for the boronic acid of formula (Illd) above and R y is C 1 -C 6 alkyl, or two R y residues together form a C 2 -C 6 alkylene group, preferably -C(CH 3 ) 2 -C(CH3) 2 - to form a pinacol ester in the presence of a base, preferably potassium carbonate, and a palladium catalyst selected from:
дихлорбис(трифенилфосфин)палладия, тетракистрифенилфосфинпалладия(0), ацетата палладия (П)/трисциклогексилфосфина, трис(дибензилиденацетон)дипалладия, бис(дифенилфосфинферроценил)палладия(11) хлорида, 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден(1,4-нафтохинон)палладия димера, аллил(хлор)(1,3-димезитил-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-илиден)палладия, ацетата палладия (П)/дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-бифенил-2-ил)фосфина, [1,1 -бис(дифенилфосфино)ферроцен] палладия(И) хлорид монодихлорметан аддукта, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П), хлор(2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропил-1,1’-бифенил)[2-(2’-амино-1,1’-бифенил)]палладия(И), и (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1’бифенил)]палладия(П), в качестве предпочтительного варианта осуществления хлор(2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’триизопропил-1,1 ’-бифенил) [2-(2’-амино-1,1 ’-бифенил)]палладия(11), необязательно в присутствии дополнительного лиганда, предпочтительно 2(дициклогексилфосфино)-2’,4’,6’-триизопропилбифенила, в присутствии растворителя, предпочтительно диоксана или воды, или их смеси, при температуре от 80 до 120°C, с получением соединения формулы (I), где R1 представляет собой трифторметильную группу, R2 представляет собой атом водорода, R3 представляет собой Rx, как определено выше для формулы (IIId), и R4 представляет собой атом водорода или метильную группу, либо указанный способ включает стадию В обеспечения реакции промежуточного соединения формулы (IIb)dichlorobis(triphenylphosphine)palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium(0), palladium(P) acetate/triscyclohexylphosphine, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, bis(diphenylphosphineferrocenyl)palladium(11) chloride, 1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazole-2 -ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chlorine) (1,3-dimesityl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium acetate (P) / dicyclohexyl (2', 4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)phosphine, [1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(I) monodichloromethane adduct chloride, [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(P ), chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(I), and ( 2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'biphenyl)]palladium(II), as a preferred embodiment chloro( 2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'triisopropyl-1,1'-biphenyl) [2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(11), optionally in the presence of an additional ligand, preferably 2(dicyclo hexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl, in the presence of a solvent, preferably dioxane or water, or a mixture thereof, at a temperature of from 80 to 120°C, to obtain a compound of formula (I), where R 1 represents trifluoromethyl a group, R 2 is a hydrogen atom, R 3 is R x as defined above for formula (IIId), and R 4 is a hydrogen atom or a methyl group, or the process comprises the step B of causing an intermediate of formula (IIb) to react
(ПЬ), или указанного промежуточного соединения формулы (IIc)(IIc), or the indicated intermediate compound of formula (IIc)
CF3 (Пс), где X представляет собой атом фтора, с амином HNR7R8, где R7 представляет собой атом водорода, и R8 представляет собой 3,3,3-трифтор-2гидроксипропильную группу, 2-гидрокси-2-метилпропильную группу или 2-метоксиэтильную группу, или с 1Н-пиразолом, который замещен трифторметильной группой и не замещен при N-1, необязательно в присутствии основания, предпочтительно карбоната цезия, и необязательно в присутствии инертного растворителя, предпочтительно DMF, и необязательно нагревая до температуры кипения присутствующего основания или присутствующего растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до 150°C с получением соединения формулы (I), где R1 представляет собой трифторметильную группу, R2 представляет собой атом водорода,CF 3 (Ps) where X is a fluorine atom with the amine HNR7R 8 where R 7 is a hydrogen atom and R 8 is a 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl group, 2-hydroxy-2-methylpropyl group or a 2-methoxyethyl group, or with 1H-pyrazole which is substituted with a trifluoromethyl group and unsubstituted at N-1, optionally in the presence of a base, preferably cesium carbonate, and optionally in the presence of an inert solvent, preferably DMF, and optionally heating to the reflux temperature of the present base or solvent present, preferably from room temperature to 150°C to obtain a compound of formula (I), where R 1 represents a trifluoromethyl group, R 2 represents a hydrogen atom,
R3 представляет собой NR7R8 группу, причем R7 представляет собой водород, и R8 представляет собой 3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил, 2-гидрокси-2-метилпропил или 2-метоксиэтил, или R3 представляет собой 1Н-пиразол-1-ильную группу, которая замещена трифторметильной группой, и R4 представляет собой атом водорода или метильную группу, либо указанный способ включает стадию С обеспечения реакции промежуточного соединения формулы (IIb):R 3 is an NR 7 R 8 group, wherein R 7 is hydrogen and R 8 is 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl or 2-methoxyethyl, or R 3 is is a 1H-pyrazol-1-yl group which is substituted with a trifluoromethyl group, and R 4 is a hydrogen atom or a methyl group, or the process comprises the step of providing the reaction of an intermediate of formula (IIb):
- 135 041614- 135 041614
или указанного промежуточного соединения формулы (IIc)or said intermediate of formula (IIc)
где X представляет собой атом хлора, с амином, который представляет собой циклический амин, в предпочтительном варианте осуществления, выбранный из 3-гидрокси-3-метилазетидина, 3,3-дифторазетидина, 4,4-дифторпиперидина и 3(трифторметил)-1H-пиразола, в виде свободного основания или в виде гидрохлоридной соли, в присутствии основания, в предпочтительном варианте осуществления фосфата калия, палладиевого катализатора, предпочтительно трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), лиганда, в предпочтительном варианте осуществления, 2-(дициклогексилфосфино)-2',4’,6'-триизопропил-1,1'-бифенила, и в присутствии инертного растворителя, в предпочтительном варианте осуществления, 1,4-диоксана, при температуре от 80 до 120°C, с получением соединения формулы (I), где R1 представляет собой трифторметильную группу, R2 представляет собой атом водорода,where X is a chlorine atom, with an amine which is a cyclic amine, in a preferred embodiment selected from 3-hydroxy-3-methylazetidine, 3,3-difluoroazetidine, 4,4-difluoropiperidine and 3(trifluoromethyl)-1H- pyrazole, as the free base or as the hydrochloride salt, in the presence of a base, in the preferred embodiment, potassium phosphate, a palladium catalyst, preferably tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), a ligand, in the preferred embodiment, 2-(dicyclohexylphosphino)-2 ',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl, and in the presence of an inert solvent, in the preferred embodiment, 1,4-dioxane, at a temperature of from 80 to 120°C, to obtain a compound of formula (I) , where R 1 is a trifluoromethyl group, R 2 is a hydrogen atom,
R3 представляет собой группу, выбранную из 3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ила и 3,3дифторазетидин-1-ила-, иR 3 is a group selected from 3-hydroxy-3-methylazetidin-1-yl and 3,3difluoroazetidin-1-yl-, and
R4 представляет собой атом водорода или метильную группу.R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединений формулы (I), причем указанный способ включает либо стадию А обеспечения реакции промежуточного соединения формулы (IIb)According to another aspect, the present invention provides a process for the preparation of compounds of formula (I), said process comprising either the step A of providing for the reaction of an intermediate of formula (IIb)
или промежуточного соединения формулы (IIc) где X выбран из Cl, Br и I посредством реакции сочетания Сузуки, с бороновой кислотой формулы (IIId) (Rx)B(OH)2 (Hid), причем Rx выбран из фенильной группы, которая замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, C1-С3-алкильной группы и NR5R6 группы, гетероарильной группы, которая замещена заместителем, выбранным из C1-С3-алкильной группы, C1-С3-галоалкильной группы и NR5R6 группы, или со сложным эфиром бороновой кислоты формулыor an intermediate of formula (IIc) wherein X is selected from Cl, Br and I via a Suzuki coupling reaction, with a boronic acid of formula (IIId) (R x )B(OH) 2 (Hid), R x is selected from a phenyl group which is substituted with one or two substituents independently selected from a halogen atom, a C 1 -C 3 alkyl group and an NR5R 6 group, a heteroaryl group which is substituted with a substituent selected from a C 1 -C 3 alkyl group, a C 1 -C 3 haloalkyl groups and NR5R 6 groups, or with a boronic acid ester of the formula
- 136 041614 (Rx)B(ORy)2 x (Ше)’ где Rx имеет значения, как определено для бороновой кислоты формулы (IIId), выше, и Ry представляет собой C1-С6-алкил, или два остатка Ry вместе образуют С2-С6-алкиленовую группу, в предпочтительном варианте осуществления, -С(СН3)2-С(СН3)2-, с образованием сложного пинаколового эфира, в присутствии основания, предпочтительно карбонат калия, и палладиевого катализатора, выбранного из:- 136 041614 (R x )B(OR y ) 2 x (She) ' where R x is as defined for boronic acid of formula (IIId) above and R y is C1-C6 alkyl, or two residues R y together form a C2- C6 alkylene group, in a preferred embodiment -C(CH 3 ) 2 -C(CH3) 2 - to form a pinacol ester, in the presence of a base, preferably potassium carbonate, and a palladium catalyst, selected from:
дихлорбис(трифенилфосфин)палладия, тетракистрифенилфосфинпалладия(0), ацетата палладия (П)/трисциклогексилфосфина, трис(дибензилиденацетон)дипалладия, бис(дифенилфосфинферроценил)палладия(П) хлорида, 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден(1,4-нафтохинон)палладия димера, аллил(хлор)(1,3-димезитил-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-илиден)палладия, ацетата палладия(П)/дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-бифенил-2-ил)фосфина, [1,1 -бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) хлорид монодихлорметан аддукта, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1 'бифенил)]палладия(П), и (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил) [2-(2'-амино-1,1'бифенил)]палладия(П), в качестве предпочтительного варианта осуществления хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)]палладий(П), необязательно в присутствии дополнительного лиганда, такого как, например, 2(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил, в присутствии растворителя, такого как, например, диоксан или вода, или их смеси, при температуре от 80 до 120°C, с получением соединения формулы (I), где R1 представляет собой трифторметильную группу, R2 представляет собой атом водорода, R3 представляет собой Rx, как определено выше для формулы (IIId), и R4 представляет собой атом водорода или метильную группу, либо указанный способ включает стадию В обеспечения реакции промежуточного соединения формулы (IIb)dichlorobis(triphenylphosphine)palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium(0), palladium(P) acetate/triscyclohexylphosphine, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, bis(diphenylphosphineferrocenyl)palladium(II) chloride, 1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazole-2 -ylidene(1,4-naphthoquinone)palladium dimer, allyl(chloro)(1,3-dimesityl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene)palladium, palladium(II) acetate/dicyclohexyl(2', 4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)phosphine, [1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(P) monodichloromethane adduct chloride, [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(P ), chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II), and (2 -dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) [2-(2'-amino-1,1'biphenyl)]palladium(II), as a preferred embodiment chloro(2dicyclohexylphosphino -2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II), optionally in the presence of an additional ligand such as, for example, 2(dici clohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl, in the presence of a solvent such as, for example, dioxane or water, or mixtures thereof, at a temperature of from 80 to 120°C, to obtain a compound of formula (I), where R 1 is a trifluoromethyl group, R 2 is a hydrogen atom, R 3 is R x as defined above for formula (IIId), and R 4 is a hydrogen atom or a methyl group, or the process includes the step B of causing the intermediate to react formulas (IIb)
CF3 (ПЬ), или указанного промежуточного соединения формулы (IIc)CF 3 (IIc) or the indicated intermediate of formula (IIc)
где X представляет собой атом фтора, с амином HNR7R8, причем R7 представляет собой атом водорода, и R8 выбран изwhere X is a fluorine atom, with the amine HNR7R 8 , where R 7 is a hydrogen atom and R 8 is selected from
C1-С6-алкильной группы, которая необязательно замещена заместителем, и указанный заместитель независимо выбран из атома галогена, гидроксигруппы,C 1 -C 6 -alkyl group, which is optionally substituted by a substituent, and the specified substituent is independently selected from a halogen atom, hydroxy group,
О1-С3 -алкоксигруппы,O1-C3 -alkoxy groups,
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно дополнительно замещена одним или двумя заместителями, и указанные заместители независимо выбраны из C1-С3-алкильной группы, гидроксигруппы и C1-С3-гидроксиалкильной группы;C 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally further substituted with one or two substituents, and these substituents are independently selected from C 1 -C 3 -alkyl group, hydroxy group and C 1 -C 3 -hydroxyalkyl group;
3-7-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей один или два гетероатома, которые независимо выбраны из -О-, -S- и -NR9-, которая необязательно дополнительно замещена C1-С3-алкильной группой или оксо (=O) группой;A 3-7 membered heterocycloalkyl group containing one or two heteroatoms independently selected from -O-, -S- and -NR 9 -, which is optionally further substituted with a C 1 -C 3 -alkyl group or an oxo (=O) group ;
гетероарильной группы, которая необязательно дополнительно замещена C1-С3-алкильной группой;a heteroaryl group which is optionally further substituted with a C 1 -C 3 alkyl group;
С3-С7-циклоалкильной группы, которая необязательно замещена гидроксигруппой или С1-С3алкильной группой, иC 3 -C 7 -cycloalkyl group, which is optionally substituted by hydroxy group or C 1 -C 3 alkyl group, and
3-6-членной гетероциклоалкильной группы, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, причем указанный заместитель независимо выбран из C1-С3-алкильной группы и гидроксигруппы,a 3-6 membered heterocycloalkyl group which is optionally substituted with one or two substituents, said substituent being independently selected from a C 1 -C 3 alkyl group and a hydroxy group,
- 137 041614 и несут незамещенный атом азота при N-1, необязательно в присутствии основания, такого как например, карбонат цезия, и необязательно в присутствии инертного растворителя, такого как, например, DMF, и необязательно нагревая до температуры кипения присутствующего основания или присутствующего растворителя, предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 150°C с получением соединения формулы (I), где R1 представляет собой трифторметильную группу, R2 представляет собой атом водорода,- 137 041614 and carry an unsubstituted nitrogen atom at N-1, optionally in the presence of a base such as, for example, cesium carbonate, and optionally in the presence of an inert solvent, such as, for example, DMF, and optionally heating to the boiling point of the base present or the solvent present , preferably at a temperature from room temperature to 150°C to obtain a compound of formula (I), where R 1 represents a trifluoromethyl group, R 2 represents a hydrogen atom,
R3 представляет собой NR7R8 группу, причем R7 представляет собой водород, и R8 имеет значения, как определено выше, иR 3 is an NR7R 8 group, where R 7 is hydrogen and R 8 is as defined above, and
R4 представляет собой атом водорода или метильную группу.R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group.
Одним другим аспектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы (I), причем указанный способ включает либо стадию А обеспечения реакции промежуточного соединения формулы (IIb):One other aspect of the present invention is a process for the preparation of compounds of formula (I), said process comprising either the step A of providing for the reaction of an intermediate of formula (IIb):
(ПЬ), или промежуточного соединения формулы (IIc) Ηψθ^ο ^NH Η] N (IIb), or an intermediate compound of formula (IIc) Η ψθ^ο ^NH Η] N
CF3 (lie), где X выбран из Cl, Br и I посредством реакции сочетания Сузуки, с бороновой кислотой формулы (IIId) (Rx)B(OH)2 (ПИ), причем Rx выбран из фенильной группы, которая замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из атома фтора и атома хлора, пиразолильной группы, которая замещена одной дифторметильной группой или одной трифторметильной группой, и пиридильной группой, которая замещена одной NH2 группой, либо со сложным эфиром бороновой кислоты формулы (Rx)B(ORy)2 (Ше), где Rx имеет значения, как определено для бороновой кислоты формулы (IIId), выше, и Ry представляет собой C1-С6-алкил, или два остатка Ry вместе образуют С2-С6-алкиленовую группу, в предпочтительном варианте осуществления, -С(СН3)2-С(СН3)2-, с образованием сложного пинаколового эфира, в присутствии основания, предпочтительно карбоната калия, и палладиевого катализатора, выбранного из:CF 3 (lie), where X is selected from Cl, Br and I by means of a Suzuki coupling reaction, with boronic acid of formula (IIId) (R x )B(OH) 2 (PI), wherein R x is selected from a phenyl group which is substituted with one or two substituents independently selected from a fluorine atom and a chlorine atom, a pyrazolyl group which is substituted with one difluoromethyl group or one trifluoromethyl group, and a pyridyl group which is substituted with one NH 2 group, or with a boronic acid ester of the formula (R x )B (OR y ) 2 (She) where R x is as defined for the boronic acid of formula (IIId) above and R y is C1-C6 alkyl, or two R y residues together form C2-C 6 - an alkylene group, in a preferred embodiment, -C(CH 3 ) 2 -C(CH 3 ) 2 - to form a pinacol ester in the presence of a base, preferably potassium carbonate, and a palladium catalyst selected from:
дихлорбис(трифенилфосфин)палладия, тетракистрифенилфосфинпалладия(0), ацетата палладия (П)/трисциклогексилфосфина, трис(дибензилиденацетон)дипалладия, бис(дифенилфосфинферроценил)палладия(П) хлорида, 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден(1,4-нафтохинон)палладия димера, аллил(хлор)(1,3-димезитил-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-илиден)палладия, ацетата палладия (II)/дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-бифенил-2-ил)фосфина, [1,1 -бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) хлорид монодихлорметан аддукта, [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(Н), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'бифенил)]палладия(П), и (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил) [2-(2'-амино-1,1'- 138 041614 бифенил)]палладия(11), в качестве предпочтительного варианта осуществления хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)]палладий(П), необязательно в присутствии дополнительного лиганда, такого как, например, 2(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил, в присутствии растворителя, такого как, например, диоксан или вода, или их смеси, при температуре от 80 до 120°C, с получением соединения формулы (I), где R1 представляет собой трифторметильную группу, R2 представляет собой атом водорода, R3 представляет собой Rx, как определено выше для формулы (IIId), и R4 представляет собой атом водорода или метильную группу, либо указанный способ включает стадию В обеспечения реакции промежуточного соединения формулы (IIb)dichlorobis(triphenylphosphine)palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium(0), palladium(P) acetate/triscyclohexylphosphine, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, bis(diphenylphosphineferrocenyl)palladium(II) chloride, 1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazole-2 -ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chlorine) (1,3-dimesityl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate / dicyclohexyl (2', 4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)phosphine, [1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) monodichloromethane adduct chloride, [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(Н ), chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'biphenyl)]palladium(II), and (2 -dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) [2-(2'-amino-1,1'-138 041614 biphenyl)]palladium(11), as a preferred embodiment chloro(2dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II), optionally in the presence of an additional ligand, such as n for example, 2(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl, in the presence of a solvent such as, for example, dioxane or water, or mixtures thereof, at a temperature of from 80 to 120°C, to obtain a compound of formula (I ), where R 1 represents a trifluoromethyl group, R 2 represents a hydrogen atom, R 3 represents R x as defined above for formula (IIId), and R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group, or this method includes stage B allowing the reaction of an intermediate of formula (IIb)
CF3 (lib), или указанного промежуточного соединения формулы (IIc)CF 3 (lib), or the indicated intermediate compound of formula (IIc)
(Пс), где X представляет собой атом фтора, с амином HNR7R8, где R7 представляет собой атом водорода, и R8 представляет собой 3,3,3-трифтор-2гидроксипропильную группу, 2-гидрокси-2-метилпропильную группу или 2-метоксиэтильную группу, или с 1H-пиразолом, который замещен трифторметильной группой и не замещен при N-1, необязательно в присутствии основания, такого как например, карбонат цезия, и необязательно в присутствии инертного растворителя, такого как, например, DMF, и необязательно нагревая до температуры кипения присутствующего основания или присутствующего растворителя, предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 150°C, с получением соединения формулы (I), где R1 представляет собой трифторметильную группу, R2 представляет собой атом водорода,(PS) where X is a fluorine atom with the amine HNR7R 8 where R 7 is a hydrogen atom and R 8 is a 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl group, a 2-hydroxy-2-methylpropyl group, or 2 -methoxyethyl group, or with 1H-pyrazole which is substituted with a trifluoromethyl group and not substituted at N-1, optionally in the presence of a base such as, for example, cesium carbonate, and optionally in the presence of an inert solvent, such as, for example, DMF, and optionally heating to the boiling point of the base present or the solvent present, preferably at a temperature from room temperature to 150°C, to obtain a compound of formula (I), where R 1 represents a trifluoromethyl group, R 2 represents a hydrogen atom,
R3 представляет собой NR7R8 группу, причем R7 представляет собой водород, и R8 представляет собой 3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил, 2-гидрокси-2-метилпропил или 2-метоксиэтил, или R3 представляет собой 1H-пиразол-1-ильную группу, которая замещена трифторметильной группой, иR 3 is an NR 7 R 8 group, wherein R 7 is hydrogen and R 8 is 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl or 2-methoxyethyl, or R 3 is is a 1H-pyrazol-1-yl group which is substituted with a trifluoromethyl group, and
R4 представляет собой атом водорода или метильную группу.R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение обеспечивает применение указанного промежуточного соединения формул (II), (IIa) и (IIb), как определено выше, для получения соединения общей формулы (I), как определено выше.According to another aspect, the present invention provides the use of said intermediate of formulas (II), (IIa) and (IIb) as defined above to obtain a compound of general formula (I) as defined above.
Настоящее изобретение обеспечивает промежуточные соединения, которые раскрыты в части Примеры в настоящем изобретении, далее.The present invention provides intermediates, which are disclosed in the Examples of the present invention, below.
Настоящее изобретение охватывает любую подкомбинацию в рамках любого варианта осуществления настоящего изобретения или объекта настоящего изобретения промежуточных соединений общей формулы (I), выше.The present invention embraces any subcombination within any embodiment of the present invention or subject matter of the present invention of intermediates of general formula (I), above.
Соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению могут быть превращены в любую соль, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли, как описано в настоящем документе, любым способом, известным специалисту в данной области техники. Аналогично, любая соль соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению может быть превращена в свободное соединение любым способом, который известен специалисту в данной области техники.The compounds of general formula (I) according to the present invention can be converted into any salt, preferably pharmaceutically acceptable salts, as described herein, by any method known to a person skilled in the art. Similarly, any salt of the compound of general formula (I) according to the present invention may be converted to the free compound by any method known to the person skilled in the art.
ПрименениеApplication
Соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению демонстрируют ценный фармакологический спектр действия, который не мог быть предсказан. Соединения согласно настоящему изобретению, как неожиданно было обнаружено, эффективно модулируют PDE3A, и поэтому возможно применение указанных соединений для лечения или профилактики заболеваний, более конкретно гипер- 139 041614 пролиферативных заболеваний, даже более конкретно заболеваний рака у людей и животных. Более конкретно соединения формулы (I) являются подходящими для лечения пациента, страдающего от рака, который отвечает на лечение модулятором комплекса фосфодиэстеразы 3А/В (PDE3A/B)-SLF12, посредством обнаружения совместной экспрессии мРНК, полинуклеотидов или полипептидов PDE3A и/или PDE3B и Schlafen 12 (SLFN12) и/или SLFN12L и/или отсутствия снижения экспрессии мРНК, полинуклеотидов или полипептидов CREB3L1 в раковых клетках таких пациентов.The compounds of general formula (I) according to the present invention show a valuable pharmacological spectrum of activity which could not be predicted. The compounds of the present invention have surprisingly been found to effectively modulate PDE3A, and therefore the use of said compounds for the treatment or prevention of diseases, more specifically hyperproliferative diseases, even more specifically cancers in humans and animals, is possible. More specifically, the compounds of formula (I) are suitable for the treatment of a patient suffering from cancer who responds to treatment with a phosphodiesterase 3A/B (PDE3A/B)-SLF12 complex modulator by detecting co-expression of PDE3A and/or PDE3B mRNA, polynucleotides or polypeptides and Schlafen 12 (SLFN12) and/or SLFN12L and/or no reduction in expression of CREB3L1 mRNA, polynucleotides or polypeptides in the cancer cells of such patients.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для ингибирования, блокирования, уменьшения, снижения и т.д., пролиферации и/или деления клеток и/или продукции апоптоза. Этот способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, включая человека, количества соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата, сольвата или сложного эфира, которое эффективно для лечения заболевания.The compounds of the present invention can be used to inhibit, block, decrease, reduce, etc., cell proliferation and/or division and/or the production of apoptosis. This method comprises administering to a mammal in need thereof, including a human, an amount of a compound of general formula (I) according to the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, polymorph, metabolite, hydrate, solvate or ester thereof, which is effective for treating a disease.
Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению могут дополнительно показывать улучшенные физико-химические свойства и/или свойства улучшенного фармакологического профиля безопасности.The compounds of formula (I) according to the present invention may additionally show improved physicochemical properties and/or properties of an improved pharmacological safety profile.
Таким образом, другим аспектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), которые показывают улучшенные физико-химические свойства по сравнению с соединениями уровня техники.Thus, another aspect of the present invention are compounds of formula (I) which show improved physicochemical properties compared to prior art compounds.
Другим аспектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), которые показывают свойства улучшенного фармакологического профиля безопасности.Another aspect of the present invention are the compounds of formula (I) which show the properties of an improved pharmacological safety profile.
Другие определенияOther definitions
Термин изменение означает изменение (увеличение или уменьшение) уровней экспрессии или активности гена или полипептида, как обнаружено стандартными известными в уровне техники способами, такими как описанные в настоящем документе. Как применяется в настоящем документе, согласно одному варианту осуществления изменение включает около 10% изменение уровней экспрессии, предпочтительно около 25% изменение, более предпочтительно около 40% изменение, и наиболее предпочтительно около 50% или более (например, 60% или более, 70% или более, 80% или более, 90% или более) изменение уровней экспрессии. Согласно определенным вариантам осуществления изменение включает 10% или менее (включая 10%) изменение уровней экспрессии, предпочтительно 25% или менее (включая 25%) изменение, более предпочтительно 40% или менее (включая 40%) изменение, и наиболее предпочтительно 50% или менее (включая 50%) или более изменение уровней экспрессии. Согласно другим вариантам осуществления изменение включает 9-11% (включая 9% и 11%) изменение уровней экспрессии, предпочтительно 10%-25% (включая 10 и 25%) изменение, более предпочтительно 25-40% (включая 25% и 40%) изменение, и наиболее предпочтительно 40-50% (включая 40-50%) или более 50% (включая 50%) изменение уровней экспрессии. Согласно другим определенным вариантам осуществления изменение включает 9-11% (включая 9 и 11%) изменение уровней экспрессии, предпочтительно 22-28% (включая 22 и 28%) изменение, более предпочтительно 35-45% (включая 35 и 45%) изменение, и наиболее предпочтительно 45-55% (включая 45-55%) или более или равное 55% изменение уровней экспрессииThe term change means a change (increase or decrease) in the levels of expression or activity of a gene or polypeptide, as detected by standard methods known in the art, such as those described herein. As used herein, in one embodiment, the change comprises about 10% change in expression levels, preferably about 25% change, more preferably about 40% change, and most preferably about 50% or more (e.g., 60% or more, 70% or more, 80% or more, 90% or more) change in expression levels. In certain embodiments, the change comprises 10% or less (including 10%) change in expression levels, preferably 25% or less (including 25%) change, more preferably 40% or less (including 40%) change, and most preferably 50% or less (including 50%) or more change in expression levels. In other embodiments, the change comprises a 9-11% (including 9% and 11%) change in expression levels, preferably a 10%-25% (including 10 and 25%) change, more preferably a 25-40% (including 25% and 40% ) change, and most preferably 40-50% (including 40-50%) or more than 50% (including 50%) change in expression levels. In other specific embodiments, the change comprises a 9-11% (including 9 and 11%) change in expression levels, preferably a 22-28% (including 22 and 28%) change, more preferably a 35-45% (including 35 and 45%) change , and most preferably 45-55% (including 45-55%) or more or equal to 55% change in expression levels
Термин фрагмент означает часть полипептида или молекулы нуклеиновой кислоты. Эта часть содержит, предпочтительно, по меньшей мере около 10%, около 20%, около 30%, около 40%, около 50%, около 60%, около 70%, около 80%, или около 90% от всей длины ссылочной молекулы нуклеиновой кислоты или полипептида. Согласно определенным вариантам осуществления эта часть содержит, предпочтительно, по меньшей мере 9-11% (включая 9 и 11%), 18-22% (включая 18 и 22%), 27-33% (включая 27 и 33%), 36-44% (включая 36 и 44%), 45-55% (включая 45 и 55%), 54-66% (включая 54 и 66%), 63-77% (включая 63 и 77%), 72-88% (включая 72 и 88%), или 81-99% (включая 81 и 99%) от всей длины ссылочной молекулы нуклеиновой кислоты или полипептида. Фрагмент может содержать около 10, около 20, около 30, около 40, около 50, около 60, около 70, около 80, около 90, около 100, около 200, около 300, около 400, около 500, около 600, около 700, около 800, около 900, или около 1000 нуклеотидов или аминокислот. Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент может содержать 9-11, около 1822, 27-33, 36-44, 45-55, 54-66, 63-77, 72-88, 81-99, 90-110, 180-220, 270-330, 360-440, 450-550, 540-660, 630-770, 720-880, 810-990, или 900-1100 нуклеотидов или аминокислот (включая для каждого упомянутого ограничения, например, для 9-11 включено 9 и 11.The term fragment means a portion of a polypeptide or nucleic acid molecule. This portion preferably contains at least about 10%, about 20%, about 30%, about 40%, about 50%, about 60%, about 70%, about 80%, or about 90% of the entire length of the reference molecule nucleic acid or polypeptide. In certain embodiments, this portion preferably contains at least 9-11% (including 9 and 11%), 18-22% (including 18 and 22%), 27-33% (including 27 and 33%), 36 -44% (including 36 and 44%), 45-55% (including 45 and 55%), 54-66% (including 54 and 66%), 63-77% (including 63 and 77%), 72-88 % (including 72 and 88%), or 81-99% (including 81 and 99%) of the entire length of the reference nucleic acid molecule or polypeptide. A fragment may contain about 10, about 20, about 30, about 40, about 50, about 60, about 70, about 80, about 90, about 100, about 200, about 300, about 400, about 500, about 600, about 700 , about 800, about 900, or about 1000 nucleotides or amino acids. In certain embodiments, the fragment may contain 9-11, about 1822, 27-33, 36-44, 45-55, 54-66, 63-77, 72-88, 81-99, 90-110, 180-220, 270-330, 360-440, 450-550, 540-660, 630-770, 720-880, 810-990, or 900-1100 nucleotides or amino acids and 11.
Гематопоэтические гиперпролиферативные заболевания также известны как миелопролиферативные заболевания, включают, например, истинную полицитемиюя, эссенциальную тромбоцитемию, тромбоцитоз, первичный миелофиброз и другие.Hematopoietic hyperproliferative diseases, also known as myeloproliferative diseases, include, for example, polycythemia vera, essential thrombocythemia, thrombocytosis, primary myelofibrosis, and others.
Гиперпролиферативные заболевания включают, но без ограничения к этому, например: псориаз, келоиды и другие гиперплазии, поражающие кожу, доброкачественные гиперпролиферативные заболевания, гематопоэтические гиперпролиферативные заболевания (включая истинную полицитемиюя, эссенциальную тромбоцитемию, тромбоцитоз, первичный миелофиброз), доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ВРН), рак (особенно метастатические или злокачественные опухоли, особенно солидные опухоли и гематологические опухоли).Hyperproliferative diseases include, but are not limited to, for example: psoriasis, keloids and other hyperplasias affecting the skin, benign hyperproliferative diseases, hematopoietic hyperproliferative diseases (including polycythemia vera, essential thrombocythemia, thrombocytosis, primary myelofibrosis), benign prostatic hyperplasia (BPH) , cancer (especially metastatic or malignant tumors, especially solid tumors and hematological tumors).
Доброкачественные гиперпролиферативные заболевания включают, например, эндометриоз, лей- 140 041614 омиому и доброкачественную гиперплазию предстательной железы.Benign hyperproliferative diseases include, for example, endometriosis, leukemia, and benign prostatic hyperplasia.
Термин маркер или биомаркер означает белок или полинуклеотид, имеющий изменение в уровне экспрессии или активности (например, на уровне белка или мРНК), которое связано с заболеванием или нарушением. Согласно конкретным вариантам осуществления, маркером согласно настоящему изобретению является полипептид или полинуклеотид PDE3A/PBE3B или SLFN12 или CREB3L1.The term "marker" or "biomarker" means a protein or polynucleotide having a change in expression level or activity (eg, protein or mRNA level) that is associated with a disease or disorder. In specific embodiments, the marker of the present invention is a PDE3A/PBE3B or SLFN12 or CREB3L1 polypeptide or polynucleotide.
Под модулятором подразумевается любой агент, который связывается с полипептидом и изменяет биологическую функцию или активность полипептида. Модулятор включает, без ограничения, агенты, которые уменьшают или устраняют биологическую функцию или активность полипептида (например, ингибитор). Например, модулятор может ингибировать каталитическую активность полипептида. Модулятор включает, без ограничения, агенты, которые увеличивают или уменьшают связывание полипептида с другим агентом. Например, модулятор может способствовать связыванию полипептида с другим полипептидом. Согласно некоторым вариантам осуществления, модулятор полипептида PDE3A/PDE3B представляет собой соединение формулы (I).By modulator is meant any agent that binds to a polypeptide and alters the biological function or activity of the polypeptide. A modulator includes, without limitation, agents that reduce or eliminate the biological function or activity of a polypeptide (eg, an inhibitor). For example, a modulator may inhibit the catalytic activity of a polypeptide. A modulator includes, without limitation, agents that increase or decrease the binding of a polypeptide to another agent. For example, a modulator may facilitate the binding of a polypeptide to another polypeptide. In some embodiments, the PDE3A/PDE3B polypeptide modulator is a compound of formula (I).
Солидные опухоли представляют собой такие как, например, рак молочной железы, головного мозга, пищеварительного тракта, глаз, головы и шеи, печени, околощитовидной железы, репродуктивных органов, дыхательных путей, кожи, щитовидной железы, мочевыводящих путей и их отдаленные метастазы. Эти заболевания также включают лимфомы, саркомы и лейкемии.Solid tumors are, for example, cancers of the breast, brain, digestive tract, eyes, head and neck, liver, parathyroid, reproductive organs, respiratory tract, skin, thyroid, urinary tract and their distant metastases. These diseases also include lymphomas, sarcomas, and leukemias.
Примеры рака молочной железы включают, но не ограничиваются этим, инвазивный протоковый рак, инвазивный лобулярный рак, дуктальную карциному in situ и дуктальную карциному in situ.Examples of breast cancer include, but are not limited to, invasive ductal carcinoma, invasive lobular carcinoma, ductal carcinoma in situ, and ductal carcinoma in situ.
Примеры рака головного мозга включают, но не ограничиваются ими, глиому ствола мозга и гипофтальмическую глиому, мозжечковую и церебральную астроцитому, медуллобластому, эпендимому, а также нейроэктодермальную опухоль и опухоль шишковидной железы.Examples of brain cancers include, but are not limited to, brainstem glioma and hypophthalmic glioma, cerebellar and cerebral astrocytoma, medulloblastoma, ependymoma, and neuroectodermal tumor and pineal tumor.
Опухоли пищеварительного тракта включают, но не ограничиваются ими, рак анального канала, толстой кишки, ободочной и прямой кишки, пищевода, желчного пузыря, желудка, поджелудочной железы, прямой кишки, тонкой кишки и слюнных желез.Tumors of the digestive tract include, but are not limited to, cancers of the anal canal, colon, colon and rectum, esophagus, gallbladder, stomach, pancreas, rectum, small intestine, and salivary glands.
Рак глаза включает, но без ограничения к этому, внутриглазную меланому и ретинобластому.Eye cancer includes, but is not limited to, intraocular melanoma and retinoblastoma.
Рак головы и шеи включает, но без ограничения к этому, рак гортани, гипофарингеальный рак, рак носоглотки, рак ротоглотки, рак полости рта и губ и плоскоклеточный рак.Head and neck cancers include, but are not limited to, laryngeal cancer, hypopharyngeal cancer, nasopharyngeal cancer, oropharyngeal cancer, oral and lip cancer, and squamous cell cancer.
Примеры рака печени включают, но не ограничиваются ими, гепатоцеллюлярную карциному (печеночно-клеточный рак с или без фиброламеллярного варианта), холангиокарциному (рак внутрипеченочного желчного протока) и смешанную гепатоцеллюлярную холангиокарциному.Examples of liver cancer include, but are not limited to, hepatocellular carcinoma (hepatocellular carcinoma with or without fibrolamellar variant), cholangiocarcinoma (cancer of the intrahepatic bile duct), and mixed hepatocellular cholangiocarcinoma.
Примеры рака дыхательных путей включают, но без ограничения к этому, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легких, а также аденому бронха и плевролёгочную бластому.Examples of respiratory tract cancers include, but are not limited to, small cell and non-small cell lung cancer, as well as bronchial adenoma and pleuropulmonary blastoma.
Репродуктивные органы включают женские и мужские репродуктивные органы.The reproductive organs include the female and male reproductive organs.
Опухоли женских репродуктивных органов включают, но без ограничения, рак эндометрия, шейки матки, яичников, влагалища и вульвы, а также саркому матки. Опухоли мужских половых органов включают, без ограничения, рак предстательной железы и яичек.Tumors of the female reproductive organs include, but are not limited to, cancer of the endometrium, cervix, ovary, vagina, and vulva, and uterine sarcoma. Tumors of the male genital organs include, without limitation, prostate and testicular cancer.
Рак кожи включает, но без ограничения к этому, плоскоклеточная карцинома, Саркому Капоши, злокачественную меланому (меланома), рак кожи из клеток Меркеля и немеланомный рак кожи.Skin cancers include, but are not limited to, squamous cell carcinoma, Kaposi's sarcoma, malignant melanoma (melanoma), Merkel cell skin cancer, and non-melanoma skin cancer.
Опухоли мочевыводящих путей включают, без ограничения, рак мочевого пузыря, полового члена, почки, почечной лоханки, мочеточника, уретры и папиллярный рак почки человека.Tumors of the urinary tract include, without limitation, cancer of the bladder, penis, kidney, renal pelvis, ureter, urethra, and human papillary kidney cancer.
Лимфомы включают, но без ограничения, связанные со СПИДом лимфомы, неходжкинские лимфомы, кожные Т-клеточные лимфомы, лимфомы Беркитта, болезнь Ходжкина и лимфомы центральной нервной системы.Lymphomas include, but are not limited to, AIDS-associated lymphomas, non-Hodgkin's lymphomas, cutaneous T-cell lymphomas, Burkitt's lymphomas, Hodgkin's disease, and lymphomas of the central nervous system.
Саркомы включают, но без ограничения, саркому мягких тканей, остеосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, лимфосаркому и рабдомиосаркому.Sarcomas include, but are not limited to, soft tissue sarcoma, osteosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, lymphosarcoma, and rhabdomyosarcoma.
Лейкемии включают, но не ограничиваются ими, острую миелоидную лейкемию (AML), острую лимфообластную лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию, хроническую миелогенную лейкемию и волосатоклеточную лейкемию.Leukemias include, but are not limited to, acute myeloid leukemia (AML), acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia, and hairy cell leukemia.
Термин субъект означает млекопитающее, включая, но не ограничиваясь этим, человека или не относящегося к человеку млекопитающего, такого как, например, бык, лошадь, собака, овца или домашняя кошка.The term subject means a mammal, including, but not limited to, a human or non-human mammal such as, for example, a bull, horse, dog, sheep, or domestic cat.
Как применяется в настоящем документе, термины лечить, лечение, терапия и т.п. относятся к снижению или облегчению заболевания и/или связанных с ним симптомов. Понятно, что, хотя это и не исключается, лечение заболевания или состояния не требует полного устранения заболевания, состояния или симптомов, связанных с ним.As used herein, the terms treat, treatment, therapy, and the like. refer to the reduction or alleviation of a disease and/or associated symptoms. It is understood that, although not excluded, the treatment of a disease or condition does not require the complete elimination of the disease, condition or symptoms associated therewith.
Любые композиции или способы, представленные в настоящем документе, могут быть объединены с одной или более любыми другими композициями и способами, представленными в данном документе.Any compositions or methods presented herein may be combined with one or more of any other compositions and methods presented herein.
Термин лечение или лечить, как указано в данном документе, используется обычным образом, например, как лечение или уход за субъектом с целью борьбы, облегчения, уменьшения, излечения, улучшения состояния заболевания или заболевания, такого как, например, рак. Эти заболевания были хорошо охарактеризованы у людей, но также существуют с подобной этиологией у других млекопитаю- 141 041614 щих и могут лечиться путем введения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению.The term treatment or treat, as used herein, is used in a conventional manner, such as treating or caring for a subject for the purpose of combating, alleviating, reducing, curing, ameliorating a disease or illness, such as, for example, cancer. These diseases have been well characterized in humans but also exist with a similar etiology in other mammals and can be treated by administering the pharmaceutical compositions of the present invention.
Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в частности для лечения или предотвращения, т.е. профилактики, гиперпролиферативных заболеваний, более конкретно заболеваний рака, например, гематологических раковых заболеваний, и роста опухолей и метастаз, особенно в случае солидных опухолей и гематологических раковых заболеваний всех случаев и стадий с предварительным лечением опухоли и без него.The compounds according to the present invention can be used in particular for the treatment or prevention, i. prevention, hyperproliferative diseases, more particularly cancer diseases, eg hematological cancers, and tumor growth and metastasis, especially in the case of solid tumors and hematological cancers of all cases and stages with and without previous tumor treatment.
В общем, применение химиотерапевтических агентов и/или противораковых агентов в сочетании с соединением или фармацевтической композицией согласно настоящему изобретению будет служить для:In general, the use of chemotherapeutic agents and/or anticancer agents in combination with a compound or pharmaceutical composition of the present invention will serve to:
1) более эффективного результата в уменьшении роста опухоли или даже в устранении опухоли по сравнению с введением любого агента отдельно,1) a more effective result in reducing tumor growth or even in eliminating the tumor compared to the administration of either agent alone,
2) обеспечения введения меньших количеств вводимых химиотерапевтических агентов,2) ensuring the administration of smaller amounts of administered chemotherapeutic agents,
3) обеспечения химиотерапевтического лечения, которое хорошо переносится пациентами с меньшим количеством вредных фармакологических осложнений, чем наблюдается при химиотерапии одним агентом и некоторых других комбинированных терапиях,3) providing a chemotherapy treatment that is well tolerated by patients with fewer harmful pharmacological complications than seen with single agent chemotherapy and some other combination therapies,
4) обеспечения лечения более широкого спектра различных типов рака у млекопитающих, особенно людей,4) provide treatment for a wider range of different types of cancer in mammals, especially humans,
5) обеспечения более высокой скорости лечения среди пациентов, подлежащих лечению,5) providing a higher rate of treatment among patients to be treated,
6) обеспечения более длительного времени выживания среди пациентов, подлежащих лечению, по сравнению со стандартным лечением химиотерапией,6) providing a longer survival time among patients to be treated, compared with standard chemotherapy treatment,
7) обеспечения более длительного времени прогрессирования опухоли, и/или7) providing a longer time for tumor progression, and/or
8) обеспечения эффективности и переносимости результатов по меньшей мере таких же хороших как в случае агентов, применяемых отдельно, по сравнению с известными случаями, когда другие комбинации противораковых агентов вызывают антагонистический эффект.8) providing efficacy and tolerability of results at least as good as with agents used alone as compared to known cases where other combinations of anticancer agents produce an antagonistic effect.
Согласно другому аспекту клетка представляет собой in vitro. Согласно другому варианту осуществления клетка представляет собой in vivo.In another aspect, the cell is in vitro. According to another embodiment, the cell is in vivo.
Необязательно, противоопухолевое терапевтическое средство (например, соединения общей формулы (I)) можно вводить в сочетании с любой другой стандартной противоопухолевой терапией или обычным химиотерапевтическим средством, таким как, например, алкилирующий агент; такие способы известны специалисту в данной области техники и описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences E. W. Martin. При желании агенты согласно настоящему изобретению вводят в сочетании с любой обычной противоопухолевой терапией, включая, но не ограничиваясь этим, хирургическое вмешательство, лучевую терапию или химиотерапию для лечения неоплазии (например, меланомы, аденокарциномы легкого или рака шейки матки).Optionally, the antitumor therapeutic agent (eg, compounds of general formula (I)) can be administered in combination with any other standard antitumor therapy or conventional chemotherapeutic agent, such as, for example, an alkylating agent; such methods are known to the person skilled in the art and are described in Remington's Pharmaceutical Sciences E. W. Martin. If desired, the agents of the present invention are administered in combination with any conventional anticancer therapy, including, but not limited to, surgery, radiation therapy, or chemotherapy for the treatment of neoplasia (eg, melanoma, lung adenocarcinoma, or cervical cancer).
Настоящее изобретение также обеспечивает соединения формулы (I) для способов лечения гиперпролиферативных заболеваний, более конкретно раковых заболеваний, включающих гематологические раковые заболевания и солидные опухоли.The present invention also provides compounds of formula (I) for methods of treating hyperproliferative diseases, more particularly cancers, including hematologic cancers and solid tumors.
Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы лечения, упомянутые выше, где опухоли выбраны из приведенного выше списка, более конкретно опухолями являются: опухоли заднего прохода, головного мозга, молочной железы, костей, центральной и периферической нервной системы, толстой кишки, глаз, почек, эндокринных желез (например, щитовидной железы и коры надпочечников), эндометрия, пищевода, желудочно-кишечного тракта (включая желудочнокишечные стромальные опухоли), половых зародышевых клеток, головы и шеи, почек, печени, гортани и гортаноглотки, легких, мезотелиомы, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, репродуктивных органов (например, шейки матки, яичников, простаты), дыхательных путей, тонкой кишки, кожи, мягких тканей, желудка, яичек, щитовидной железы, околощитовидной железы, мочеточника, мочеполового тракта, влагалища и вульвы и соединительной ткани и метастазы этих опухолей. Злокачественные новообразования включают наследственные раковые заболевания, примером которых являются ретинобластома и опухоль Вильмса.According to one embodiment, the present invention provides the methods of treatment mentioned above, wherein the tumors are selected from the list above, more specifically the tumors are: tumors of the anus, brain, breast, bones, central and peripheral nervous system, colon, eyes, kidneys , endocrine glands (eg, thyroid and adrenal cortex), endometrium, esophagus, gastrointestinal tract (including gastrointestinal stromal tumors), germ cells, head and neck, kidneys, liver, larynx and hypopharynx, lungs, mesothelioma, pancreas , prostate, rectum, reproductive organs (eg, cervix, ovaries, prostate), respiratory tract, small intestine, skin, soft tissue, stomach, testis, thyroid, parathyroid, ureter, urogenital tract, vagina, and vulva, and connective tissue and metastases of these tumors. Malignancies include hereditary cancers, exemplified by retinoblastoma and Wilms tumor.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы лечения рака или применение соединений формулы (I) для лечения рака, где указанное заболевание выбрано из рака головного мозга, например, глиомы, более конкретно астроцитомы или глиобластомы; рака молочной железы, более конкретно дуктальной карциномы, аденокарциномы; рака шейки матки; лейкемии, такой как, например, острая миелоидная лейкемия (AML); рака легких, более конкретно немелкоклеточного рака легких (NSCLC) или мелкоклеточного рака легких (SCLC); рака кожи, более конкретно меланомы; рака пищевода, более конкретно плоскоклеточной карциномы; рака яичников, более конкретно тератокарциномы, аденокарциномы; рака поджелудочной железы и рака предстательной железы.According to another embodiment, the present invention provides methods for treating cancer or using compounds of formula (I) for treating cancer, wherein said disease is selected from brain cancer, eg glioma, more particularly astrocytoma or glioblastoma; breast cancer, more specifically ductal carcinoma, adenocarcinoma; cervical cancer; leukemias such as, for example, acute myeloid leukemia (AML); lung cancer, more specifically non-small cell lung cancer (NSCLC) or small cell lung cancer (SCLC); skin cancer, more specifically melanoma; esophageal cancer, more specifically squamous cell carcinoma; ovarian cancer, more specifically teratocarcinoma, adenocarcinoma; pancreatic cancer and prostate cancer.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы лечения рака или применение соединений формулы (I) для лечения рака, где указанное заболевание выбрано из глиома, более конкретно астроцитома или глиобластома; дуктальная карцинома молочной железы, аденокарцинома молочной железы; рак шейки матки; острая миелоидная лейкемия (AML); немелкоклеточный рак легких (NSCLC), мелкоклеточный рак легких (SCLC), меланома, плоскоклеточная карцинома,According to another embodiment, the present invention provides methods for treating cancer or using compounds of formula (I) for treating cancer, wherein said disease is selected from glioma, more specifically astrocytoma or glioblastoma; ductal carcinoma of the mammary gland, adenocarcinoma of the mammary gland; cervical cancer; acute myeloid leukemia (AML); non-small cell lung cancer (NSCLC), small cell lung cancer (SCLC), melanoma, squamous cell carcinoma,
- 142 041614 тератокарциномы яичников, аденокарцинома яичников, рак поджелудочной железы и рак предстательной железы.- 142 041614 ovarian teratocarcinoma, ovarian adenocarcinoma, pancreatic cancer and prostate cancer.
Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы лечения рака или применение соединений формулы (I) для лечения рака, где указанное заболевание выбрано из меланомы, AML, рака шейки матки и рака яичников, более конкретно тератокарциномы яичников.In one embodiment, the present invention provides methods for treating cancer or using compounds of formula (I) for treating cancer, wherein said disease is selected from melanoma, AML, cervical cancer, and ovarian cancer, more particularly ovarian teratocarcinoma.
Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы лечения рака или применение соединений формулы (I) для лечения рака, где указанное заболевание рака выбрано из меланомы и рака шейки матки.In one embodiment, the present invention provides methods for treating cancer or using compounds of formula (I) for treating cancer, wherein said cancer is selected from melanoma and cervical cancer.
Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы лечения рака или применение соединений формулы (I) для лечения рака, причем указанным раком является меланома.According to one embodiment, the present invention provides methods for treating cancer or using compounds of formula (I) for treating cancer, said cancer being melanoma.
Эти заболевания были хорошо охарактеризованы у людей, но также существуют с аналогичной этиологией у других млекопитающих, и их можно лечить путем введения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению.These diseases have been well characterized in humans but also exist with a similar etiology in other mammals and can be treated by administering the pharmaceutical compositions of the present invention.
Термин лечение или терапия как применяется в настоящем тексте используются обычным образом, например, для лечения или ухода за субъектом с целью борьбы, облегчения, уменьшения, излечения, улучшения состояния заболевания или нарушения, такого как, например, рак.The term treatment or therapy as used herein is used in a conventional manner, for example, to treat or care for a subject for the purpose of combating, alleviating, reducing, curing, ameliorating a disease or disorder, such as, for example, cancer.
Соединения согласно настоящему изобретению применяются в частности для лечения и предотвращения, т.е. профилактики гиперпролиферативных заболеваний, более конкретно раковых заболеваний.The compounds according to the present invention are used in particular for the treatment and prevention, i. prevention of hyperproliferative diseases, more particularly cancers.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), как описано выше, или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват и соль, в частности их фармацевтически приемлемые соли, или их смеси, для применения для лечения или профилактики заболеваний, в частности гиперпролиферативных заболеваний.According to another aspect, the present invention provides compounds of formula (I) as described above, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate and salt thereof, in particular pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, for use in the treatment or prevention of diseases, in particular hyperproliferative diseases.
Фармацевтическая активность соединений согласно настоящему изобретению может быть объяснена их активностью путем модуляции фосфодиэстеразы 3А/В (PDE3A/B).The pharmaceutical activity of the compounds of the present invention can be explained by their activity by modulating phosphodiesterase 3A/B (PDE3A/B).
Таким образом, другим объектом настоящего изобретения является способ лечения, включающий введение соединения формулы (I) или его фармацевтической композиции пациенту, страдающему от ракового заболевания, которое отвечает на лечение модулятором PDE3A/PDE3B.Thus, another aspect of the present invention is a method of treatment comprising administering a compound of formula (I) or a pharmaceutical composition thereof to a patient suffering from a cancer that is responding to treatment with a PDE3A/PDE3B modulator.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения, включающий стадии получение раковых клеток у пациента, обнаружение совместной экспрессии PDE3A и/или обнаружение совместной экспрессии PDE3B и обнаружение совместной экспрессии мРНК, полинуклеотидов или полипептидов Schlafen 12 (SLFN12) и/или SLFN12L, и/или отсутствия снижения экспрессии мРНК, полинуклеотидов или полипептидов CREB3L1 в указанных раковых клетках, суммирования общих результатов, с целью определения показывают ли собранные данные, что указанные раковые клетки чувствительны к лечению соединением формулы (I), и введения соединения формулы (I) указанному пациенту.Another object of the present invention is a method of treatment comprising the steps of obtaining cancer cells from a patient, detecting co-expression of PDE3A and/or detecting co-expression of PDE3B and detecting co-expression of mRNA, polynucleotides or polypeptides Schlafen 12 (SLFN12) and/or SLFN12L, and/or the absence reducing the expression of CREB3L1 mRNA, polynucleotides or polypeptides in said cancer cells, summing up the total results to determine if the collected data indicate that said cancer cells are susceptible to treatment with a compound of formula (I), and administering a compound of formula (I) to said patient.
В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомера, таутомера, N-оксида, гидрата, сольвата и соли, в частности его фармацевтически приемлемых солей, или их смеси, для лечения или профилактики заболеваний, в частности гиперпролиферативных заболеваний, в частности раковых заболеваний.According to another aspect, the present invention provides the use of a compound of general formula (I) as described above, or its stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate and salt, in particular its pharmaceutically acceptable salts, or mixtures thereof, for the treatment or prevention of diseases, in particular hyperproliferative diseases, in particular cancers.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I), описанное выше, или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или их смесь, для применения для профилактики или лечения заболеваний, в частности гиперпролиферативных заболеваний, в частности раковых заболеваний.According to another aspect, the present invention provides a compound of formula (I) as described above, or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt or mixture thereof, for prophylactic or therapeutic use. diseases, in particular hyperproliferative diseases, in particular cancers.
В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомера, таутомера, N-оксида, гидрата, сольвата и соли, в частности его фармацевтически приемлемых солей, или их смеси, в способе лечения или профилактики заболеваний, в частности гиперпролиферативных заболеваний, в частности раковых заболеваний.According to another aspect, the present invention provides the use of a compound of general formula (I) as described above, or its stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate and salt, in particular its pharmaceutically acceptable salts, or mixtures thereof, in a process treatment or prevention of diseases, in particular hyperproliferative diseases, in particular cancers.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение обеспечивает применение соединения общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомера, таутомера, N-оксида, гидрата, сольвата и соли, в частности его фармацевтически приемлемых солей, или их смеси, для получения фармацевтической композиции, предпочтительно лекарственного средства, для профилактики или лечения заболеваний, в частности гиперпролиферативных заболеваний, в частности раковых заболеваний.According to another aspect, the present invention provides the use of a compound of general formula (I) as described above, or its stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate and salt, in particular its pharmaceutically acceptable salts, or mixtures thereof, for the preparation of a pharmaceutical compositions, preferably a drug, for the prevention or treatment of diseases, in particular hyperproliferative diseases, in particular cancers.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или профилактики заболеваний, в частности гиперпролиферативных заболеваний, в частности рака, включающий введение эффективного количества соединения общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомера, таутомера, N-оксида, гидрата, сольвата и соли, в частности его фармацевтически приемле- 143 041614 мых солей, или их смесей, пациенту, нуждающемуся в этом.In accordance with another aspect, the present invention provides a method for the treatment or prevention of diseases, in particular hyperproliferative diseases, in particular cancer, comprising administering an effective amount of a compound of general formula (I) as described above, or its stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate and salts, in particular its pharmaceutically acceptable salts, or mixtures thereof, to a patient in need thereof.
Фармацевтическая композиция.Pharmaceutical composition.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, в частности лекарственное средство, содержащие соединение общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват, соль, в частности фармацевтически приемлемую соль, или их смесь, и один или более эксципиентов), в частности один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Обычные методики получения таких фармацевтических композиций в подходящих лекарственных формах могут применяться.According to another aspect, the present invention provides pharmaceutical compositions, in particular a medicament, containing a compound of general formula (I) as described above, or its stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate, salt, in particular a pharmaceutically acceptable salt, or a mixture thereof, and one or more excipients), in particular one or more pharmaceutically acceptable excipients. Conventional techniques for obtaining such pharmaceutical compositions in suitable dosage forms can be used.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, в частности лекарственным средствам, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно изобретению, обычно вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, и к их применению для вышеупомянутых целей.In addition, the present invention relates to pharmaceutical compositions, in particular drugs, which contain at least one compound according to the invention, usually together with one or more pharmaceutically acceptable excipients, and their use for the above-mentioned purposes.
Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь системную и/или местную активность. С этой целью их можно вводить подходящим образом, например, через пероральный, парентеральный, легочный, назальный, подъязычный, лингвальный, буккальный, ректальный, вагинальный, дермальный, трансдермальный, конъюнктивальный, ушной путь или в виде имплантата или стента. Для этих путей введения можно вводить соединения согласно настоящему изобретению в подходящих формах введения.Compounds according to the present invention may have systemic and/or local activity. To this end, they can be administered in a suitable manner, for example, via the oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, vaginal, dermal, transdermal, conjunctival, auricular route, or as an implant or stent. For these routes of administration, the compounds of the present invention may be administered in suitable administration forms.
Для перорального введения можно получить соединения согласно настоящему изобретению в лекарственных формах, известных в данной области техники, которые доставляют соединения согласно настоящему изобретению быстро и/или модифицированным образом, таких как, например, таблетки (таблетки без покрытия или покрытые оболочкой таблетки, например с энтеросолюбильными покрытиями или покрытиями с контролируемым высвобождением, которые растворяются с задержкой или нерастворимы), перорально-распадающиеся таблетки, пленки/пластины, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки с сахарным покрытием, гранулы, пеллеты, жевательные резинки (например мягкие жевательные резинки), порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы. Можно включать соединения согласно настоящему изобретению в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме в указанные лекарственные формы.For oral administration, the compounds of the present invention can be prepared in dosage forms known in the art that deliver the compounds of the present invention rapidly and/or in a modified manner, such as, for example, tablets (tablets (uncoated tablets or coated tablets, for example with enteric coatings or controlled release coatings that are delayed or insoluble), orally disintegrating tablets, films/plates, films/lyophilisates, capsules (e.g. hard or soft gelatin capsules), sugar-coated tablets, granules, pellets, chewing gums (eg soft chewing gums), powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions. You can include the compounds according to the present invention in crystalline and/or amorphous and/or dissolved form in these dosage forms.
Парентеральное введение может быть осуществлено с предотвращением стадии абсорбции (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, внутриспинально или эндолюмбально) или с включением абсорбции (например, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, чрескожно или внутрибрюшинно). Формы введения, которые подходят для парентерального введения, включают, среди прочего, препараты для инъекций и инфузии в виде растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.Parenteral administration may be by preventing the absorption step (eg, intravenously, intraarterially, intracardiac, intraspinally, or endolumbally) or by including absorption (eg, intramuscularly, subcutaneously, intradermally, transdermally, or intraperitoneally). Administration forms suitable for parenteral administration include, inter alia, injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Примерами, подходящими для других путей введения, являются фармацевтические формы для ингаляции (в том числе порошковые ингаляторы, небулайзеры), назальные капли, назальные растворы, назальные спреи; таблетки/пленки/пастилки/капсулы для лингвального, сублингвального или буккального введения; суппозитории; глазные капли, глазные мази, глазные ванны, линзы, ушные капли, ушные аэрозоли, ушные порошки, ушные протирки, ушные тампоны; вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, микстуры, требующие взбалтывания), липофильные суспензии, эмульсии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (такие как, например, пластыри), молоко, пасты, пены, точечно наносимые средства, пылевидные порошки, имплантаты или стенты.Examples suitable for other routes of administration are pharmaceutical forms for inhalation (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, nasal solutions, nasal sprays; tablets/films/lozenges/capsules for lingual, sublingual or buccal administration; suppositories; eye drops, eye ointments, eye baths, lenses, ear drops, ear sprays, ear powders, ear rubs, ear swabs; vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking potions), lipophilic suspensions, emulsions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as, for example, patches), milks, pastes, foams, topical preparations, powders, implants or stents.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть включены в указанные формы введения. Это может быть осуществлено известным образом путем смешивания с фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Фармацевтически приемлемые эксципиенты включают, среди прочего, наполнители и носители (например, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза (например, Avicel®), лактоза, маннит, крахмал, фосфат кальция (такой как, например, Di-Cafos®)), основания мази (например, вазелин, парафины, триглицериды, воски, шерстный воск, спирты шерстного воска, ланолин, гидрофильная мазь, полиэтиленгликоли), основания для суппозиторий (например, полиэтиленгликоль, кокосовое масло, твердый жир), растворители (например, вода, этанол, изопропанол, глицерин, пропиленгликоль, жирные масла триглицеридов средней длины цепи, жидкие полиэтиленгликоли, парафины), поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, диспергирующие средства или смачивающие средства (например, натрия додецилсульфат), лецитин, фосфолипиды, жирные спирты (такие как, например, Lanette®), сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты (такие как, например, Span®), полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты (такие как, например, Tween®), полиоксиэтиленовые глицериды жирной кислоты (такие как, например, Cremophor®), полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирной кислоты, полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирного спирта, глицериновые сложные эфиры жирной кислоты, полоксамеры (такие как, например, Pluronic®), буферы, кислоты и основания (например, фосфаты, карбонаты, лимонная кислота, уксусная кислота, соляная кислота, раствор гидроксида натрия, аммония карбонат, трометамол, триэтаноламин), изотонические средства (например, глюкоза, хлорид натрия),Compounds according to the present invention can be included in these forms of administration. This can be done in a known manner by mixing with pharmaceutically acceptable excipients. Pharmaceutically acceptable excipients include, but are not limited to, fillers and carriers (e.g. cellulose, microcrystalline cellulose (e.g. Avicel®), lactose, mannitol, starch, calcium phosphate (such as e.g. Di-Cafos®)), ointment bases (e.g. , petroleum jelly, paraffins, triglycerides, waxes, wool wax, wool wax alcohols, lanolin, hydrophilic ointment, polyethylene glycols), suppository bases (eg polyethylene glycol, coconut oil, tallow), solvents (eg water, ethanol, isopropanol, glycerin , propylene glycol, medium chain triglyceride fatty oils, liquid polyethylene glycols, paraffins), surfactants, emulsifiers, dispersants or wetting agents (e.g. sodium dodecyl sulfate), lecithin, phospholipids, fatty alcohols (such as e.g. Lanette®) , sorbitan fatty acid esters (such as, for example, Span®), polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (such as, for example, Tween®), polyoxyethylene fatty acid glycerides (such as, for example, Cremophor®), polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene fatty alcohol esters, glycerol fatty acid esters, poloxamers (such as, for example, Pluronic®), buffers, acids and bases (for example , phosphates, carbonates, citric acid, acetic acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide solution, ammonium carbonate, trometamol, triethanolamine), isotonic agents (eg glucose, sodium chloride),
- 144 041614 адсорбенты (например, высоко диспергированные диоксиды кремния), повышающие вязкость средства, гелеобразоатели, загустители и/или связующие вещества (например, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза-натрий, крахмал, карбомеры, полиакриловые кислоты (такие как, например, Carbopol®); альгинаты, желатин), дезинтегрирующие средства (например, модифицированный крахмал, карбоксиметилцеллюлозанатрий, натрия крахмала гликолят (как например, Explotab®), поперечно-сшитый поливинилпирролидон, кроскармеллоза-натрий (как например, AcDiSol®)), регуляторы скорости потока, смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению и смазки, облегчающие выемке изделий из форм (например, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, высоко диспергированные диоксиды кремния (как например, Aerosil®)), покрывающие вещества (например, сахара, шеллак) и пленкообразователи для пленок или диффузионные мембраны, которые растворяются быстро или модифицированным образом (например, поливинипирролидоны (такие как, например, Kollidon®), поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза фталат, целлюлозы ацетат, целлюлозы ацетат фталат, полиакрилаты, полиметакрилаты, такие как, например, Eudragit®)), материалы капсулы (например, желатин, гидроксипропилметилцеллюлоза), синтетические полимеры (например, полилактиды, полигликолиды, полиакрилаты, полиметакрилаты (такие как, например, Eudragit®), поливинипирролидоны (такие как, например, Kollidon®), поливиниловые спирты, поливинилацетаты, полиэтиленоксиды, полиэтиленгликоли и их сополимеры и блоксополимеры), пластификаторы (например, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, глицерин, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат), усилители проникновения, стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, натрия аскорбат, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, пропилгаллат), консерванты (например, парабены, сорбиновая кислота, тиомерзал, бензалкония хлорид, хлоргексидина ацетат, натрия бензоат), красители (например, неорганические пигменты, такие как, например, оксиды железа, диоксид титана), ароматизаторы, подсластители, ароматизаторы и/или средства против запаха.- 144 041614 adsorbents (for example, highly dispersed silicas), viscosity-increasing agents, gelling agents, thickeners and/or binders (for example, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, starch, carbomers, polyacrylic acids (such as, e.g. Carbopol®); alginates, gelatin), disintegrants (e.g. modified starch, sodium carboxymethylcellulose, sodium starch glycolate (e.g. Explotab®), cross-linked polyvinylpyrrolidone, croscarmellose sodium (e.g. AcDiSol®)), regulators flow rates, lubricants, glidants and demolding agents (e.g. magnesium stearate, stearic acid, talc, highly dispersed silicas (e.g. Aerosil®)), coating agents (e.g. sugars, shellac ) and film formers for films or diffusion membranes that dissolve are rapidly or modified (e.g. polyvinipyrrolidones (such as e.g. Kollidon®), polyvinyl alcohol, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, cellulose acetate, cellulose acetate phthalate, polyacrylates, polymethacrylates such as e.g. Eudragit®) ), capsule materials (eg gelatin, hydroxypropyl methylcellulose), synthetic polymers (eg polylactides, polyglycolides, polyacrylates, polymethacrylates (such as, for example, Eudragit®), polyvinipyrrolidones (such as, for example, Kollidon®), polyvinyl alcohols, polyvinyl acetates, polyethylene oxides, polyethylene glycols and their copolymers and block copolymers), plasticizers (e.g. polyethylene glycols, propylene glycol, glycerol, triacetin, triacetyl citrate, dibutyl phthalate), penetration enhancers, stabilizers (e.g. antioxidants, such as e.g. ascorbic acid, ascorbyl palmitate, sodium ascorbate, butyl hydroxyanisole , butylhydroxyto luene, propyl gallate), preservatives (e.g. parabens, sorbic acid, thiomersal, benzalkonium chloride, chlorhexidine acetate, sodium benzoate), dyes (e.g. inorganic pigments such as e.g. iron oxides, titanium dioxide), fragrances, sweeteners, fragrances and/or anti-odor agents.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению, обычно вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами и их применению согласно настоящему изобретению.In addition, the present invention relates to a pharmaceutical composition that contains at least one compound according to the present invention, usually together with one or more pharmaceutically acceptable excipients and their use according to the present invention.
Комбинации.Combinations.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические комбинации, в частности лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один или более дополнительных активных ингредиентов, в частности для лечения и/или профилактики гиперпролиферативного заболевания, рака.According to another aspect, the present invention provides pharmaceutical combinations, in particular medicaments, containing at least one compound of general formula (I) according to the present invention and at least one or more additional active ingredients, in particular for the treatment and/or prevention of hyperproliferative diseases, cancer.
В частности, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, которая содержит:In particular, the present invention provides a pharmaceutical composition that contains:
один или более активных компонентов, в частности соединения общей формулы (I) как определено выше, и один или более дополнительных активных ингредиентов, в частности для лечения гиперпролиферативного заболевания, рака.one or more active ingredients, in particular compounds of general formula (I) as defined above, and one or more additional active ingredients, in particular for the treatment of hyperproliferative disease, cancer.
Термин комбинация в настоящем изобретении применяется в качестве известного специалистам в данной области техники и может быть представлен в виде фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов.The term combination in the present invention is used as known to those skilled in the art and can be represented as a fixed combination, a non-fixed combination, or a set of components.
Термин фиксированная комбинация в настоящем изобретении применяется в качестве известного специалистам в данной области техники и его определяют, как комбинацию, в которой, например, первый активный компонент, такой как одно или более соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, и другой активный компонент присутствуют вместе в одной единичной лекарственной форме или в форме единого целого. Одним из примеров термина фиксированная комбинация является фармацевтическая композиция, в которой первый активный компонент и другой активный компонент присутствуют в смеси для одновременного введения, как, например, в составе. Другим примером термина фиксированная комбинация является фармацевтическая комбинация, в которой первый активный компонент и другой активный компонент присутствуют в одной единице в не смешанном состоянии.The term fixed combination in the present invention is used as known to those skilled in the art and is defined as a combination in which, for example, a first active ingredient, such as one or more compounds of general formula (I) according to the present invention, and the other active ingredient are present together in one single dosage form or in the form of a single whole. One example of the term fixed combination is a pharmaceutical composition in which the first active ingredient and the other active ingredient are present in a mixture for simultaneous administration, such as in a formulation. Another example of the term fixed combination is a pharmaceutical combination in which the first active ingredient and the other active ingredient are present in the same unit in an unmixed state.
Нефиксированная комбинация или набор компонентов в настоящем изобретении применяется в качестве известного специалистам в данной области техники и его определяют, как комбинацию, в которой первый активный компонент и второй активный компонент присутствуют в более чем одной едини- 145 041614 це. Одним из примеров нефиксированной комбинации или набора компонентов является комбинация, в которой первый активный компонент и второй активный компонент присутствуют раздельно. Компоненты нефиксированной комбинации или набора компонентов могут быть введены раздельно, последовательно, одновременно, параллельно или хронологически смещено.The non-fixed combination or set of components in the present invention is used as known to those skilled in the art and is defined as a combination in which the first active ingredient and the second active ingredient are present in more than one unit. One example of a non-fixed combination or set of components is a combination in which the first active component and the second active component are present separately. The components of a non-fixed combination or set of components can be entered separately, sequentially, simultaneously, in parallel, or chronologically displaced.
Соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться в виде единственного фармацевтического агента или в комбинации с одним или более другими фармацевтически активными ингредиентами, когда комбинация не вызывает неприемлемых побочных эффектов. Настоящее изобретение также обеспечивает такие фармацевтические комбинации. Например, соединения согласно настоящему изобретению можно комбинировать с известными противораковыми агентами, причем указанные противораковые агенты включают, но без ограничения к этому: 131I-chTNT, абареликс, абемациклиб, абиратерон, акалабрутиниб, акларубицин, адалимумаб, адо-трастузумаб эмтансин, афатиниб, афлиберцепт, алдеслейкин, алектиниб, алемтузумаб, алендроновая кислота, алитретиноин, алтретамин, амифостин, аминоглутетимид, гексил аминолевулинат, амрубицин, амсакрин, анастрозол, анцестим, анетол дитиолетион, анетумаб равтанзин, ангиотензин II, антитромбин IIII, апрепитант, арцитумомаб, арглабин, триоксид мышьяка, аспарагиназа, атезолизумаб, авелумаб, аксикабтаген целолейцел, акситиниб, азацитидин, базиликсимаб, белотекан, бендамустин, безилейзомаб, белиностат, бевацизумаб, бексаротен, бикалутамид, бисантрен, блеомицин, блинатумомаб, бортезомиб, босутиниб, бусерелин, брентуксимаб ведотин, бригатиниб, бусульфан, кабазитаксел, кабазитаксел, кальцитонин, фолинат кальция, левофолинат кальция, капецитабин, капромаб,, карбамазепин карбоплатин, карбоквион, карфилзомиб, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкин, церитиниб, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цидофовир, цинакалцет, цисплатин, кладрибин, клодроновая кислота, клофарабин, копанлисиб, крисантаспас, кризотиниб, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даратумумаб, дарбепоэтин альфа, дабрафениб, дасатиниб, даунорубицин, децитабин, дегареликс, денилейкин дифтитокс, деносумаб, депреотид, деслорелин, диангидрогалактитол, дексразоксан, диброспидий хлорид, диангидрогалактитол, диклофенак, динутуксимаб, доцетаксел, доласетрон, доксифлуридин, доксорубицин, доксорубицин + эстрон, дронабинол, экулизумаб, эдреколомаб, элиптиний ацетат, элотузумаб, элтромбопаг, эназидениб, эндостатин, эноцитабин, энзалутамид, эпирубицин, эпитиостанол, эпоэтин альфа, эпоэтин бета, эпоэтин зета, эптаплатин, эрибулин, эрлотиниб, эсомепразол, эстрадиол, эстрамустин, этинилэстрадиол, этопосид, эверолимус, эксеместан, фадрозол, фентанил, филграстим, флуоксиместерон, флоксуридин, флударабин, фторурацил, флутамид, фолинова кислота, форместан, фосапрепитант, фотемустин, фулвестрант, гадобутрол, гадотеридол, гадотеровая кислота меглумин, гадоверсетамид, гадоксетовая кислота, нитрат галлия, ганиреликс, гефитиниб, гемцитабин, гемтузумаб, глукарпидас, глутоксим, GM-CSF, госерелин, гранисетрон, колониестимулирующий фактор гранулоцитов, дигидрохлорид гистамина, гистрелин, гидроксикарбамид, зерна I-125, лансопразол, ибандроновая кислота, ибритумомаб тиуксетан, ибрутиниб, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, имиквимод, импросульфан, индисетрон, инкадроновая кислота, мебулат ингенол, инотузумаб озогамицин, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, иобитридол, иобенгуан (123I), иомепрол, ипилимумаб, иринотекан, итраконазол, иксабепилон, иксазомиб, ланреотид, ланзопразол, лапатиниб, лазохолин, леналидомид, ленватиниб, ленограстим, лентинан, летрозол, леупрорелин, левамисол, левоноргестрел, натрий левотироксин, лисурид, лобаплатин, ломустин, лонидамин, лютеций Lu 177 дотатат, масопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, меларсопрол, мелфалан, мепитиостан, меркаптопурин, месна, метадон, метотрексат, метоксален, метиламинолевулинат, метилпреднизолон, метилтестостерон, метиросин, мидостаурин, мифамуртид, милтефосин, мириплатин, митобронитол, митогуазон, митолактол, митомицин, митотан, митоксантрон, могамулизумаб, молграмостим, мопидамол, гидрохлорид морфина, сульфат морфина, mvasi, набилон, набиксимолс, нафарелин, налоксон + пентазоцин, налтрексон, нартограстим, нецитумумаб, недаплатин, неларабин, нератиниб, неридроновая кислота, нетупитант/палоносетрон, ниволумаб, пентетреотид, нилотиниб, нилутамид, ниморазол, нимотузумаб, нимустин, нинтеданиб, нирапариб, нитракрин, ниволумаб, обинутузумаб, октреотид, офатумумаб, олапариб, оларатумаб, омацетаксин, мепесукцинат, омепразол, ондансетрон, опрелвекин, орготеин, орилотимод, осимертиниб, оксалиплатин, оксикодон, оксиметолон, озогамицин, р53 генная терапия, паклитаксел, пальбоциклиб, палифермин, зерна паладия-103, палоносетрон, памидроновая кислота, панитумумаб, панобиностат, пантопразол, пазопаниб, пегаспаргаза, ПЭГ-эпоэтин бета (метокси PEG-эпоэтин бета), пембролизумаб, пэгфилграстим, пэгинтерферон альфа-2b, пембролизумаб, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломицин, перфлубутан, перфосфамид, пертузумаб, пицибанил, пилокарпин, пирарубицин, пиксантрон, плериксафор, пликамицин, полиглусам, фосфат полиэстрадиола, поливинилпирролидон + гиалуронат натрия, полисахарид-K, помалидомид, понатиниб, натрий порфимер, пралатрексат, преднимустин, преднисон, прокарбазин, прокодазол, пропранолол, хинаголид, рабепразол, ракотумумаб, хлорид радия-223, радотиниб, ралоксифен, ралтитрексед, рамосетрон, рамуцирумаб, ранимустин, расбурикас, разоксан, рефаметиниб, регорафениб, рибоциклиб, ризедроновая кислота, этидронат рения-186, ритуксимаб, ролапитант, ромидепсин, ромиплостим, ромуртид, рукапариб, самарий (153Sm) лексидронам, сарграмостим, сарилумаб, сатумомаб, секретин, силтуксимаб, сипулейцелТ, сизофиран, собузоксан, натрий глицидидазол, сонидегиб, сорафениб, станозолол, стрептозоцин, сунитиниб, талапорфин, талимоген лахерпарепвек, тамибаротен, тамоксифен, тапентадол, тасонермин, теце- 146 041614 лейкин, технеций (99mTc) нофетумомаб-мерпентан, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-oKTpeomug, тегафур, тегафур + гимерацил + отерацил, темопорфин, темозоломид, темсиролимус, тенипосид, тестостерон, тетрофосмин, талидомид, тиотепа, тималфасин, тиротропин альфа, тиогуанин, тизагенлеклейцел, тоцилизумаб, топотекан, торемифен, тоситумомаб, трабектедин, траметиниб, трамадол, трастузумаб, трастузумаб эмтансин, треосульфан, третиноин, трифлуридин + типирацил, трилостан, трипторелин, траметиниб, трофосфамид, тромбопоэтин, триптофан, убенимекс, валатиниб, валрубицин, вандетаниб, вапреотид, вемурафениб, винбластин, винкристин, виндесин, винфлунин, винорелбин, висмодегиб, вориностат, ворозол, стеклянные микросферы итрия-90, зиностатин, зиностатин стималамер, золедроновая кислота, зорубицин.The compounds of the present invention may be administered as a single pharmaceutical agent or in combination with one or more other pharmaceutically active ingredients, so long as the combination does not cause unacceptable side effects. The present invention also provides such pharmaceutical combinations. For example, the compounds of the present invention may be combined with known anti-cancer agents, said anti-cancer agents including, but not limited to: 131I-chTNT, abarelix, abemaciclib, abiraterone, acalabrutinib, aclarubicin, adalimumab, ado-trastuzumab emtansine, afatinib, aflibercept, алдеслейкин, алектиниб, алемтузумаб, алендроновая кислота, алитретиноин, алтретамин, амифостин, аминоглутетимид, гексил аминолевулинат, амрубицин, амсакрин, анастрозол, анцестим, анетол дитиолетион, анетумаб равтанзин, ангиотензин II, антитромбин IIII, апрепитант, арцитумомаб, арглабин, триоксид мышьяка, аспарагиназа , атезолизумаб, авелумаб, аксикабтаген целолейцел, акситиниб, азацитидин, базиликсимаб, белотекан, бендамустин, безилейзомаб, белиностат, бевацизумаб, бексаротен, бикалутамид, бисантрен, блеомицин, блинатумомаб, бортезомиб, босутиниб, бусерелин, брентуксимаб ведотин, бригатиниб, бусульфан, кабазитаксел, кабазитаксел , calcitonin, calcium folinate, levofol calcium inate, capecitabine, capromab, carbamazepine, carboplatin, carboquion, carfilzomib, carmofur, carmustine, catumaxomab, celecoxib, celloleukin, ceritinib, cetuximab, chlorambucil, chlormadinone, chlormethine, cidofovir, cinacalcet, cisplatin, cladribine, clodronic acid, copanlifarabine, crisantaspas, crizotinib, cyclophosphamide, cyproterone, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, daratumumab, darbepoetin alfa, dabrafenib, dasatinib, daunorubicin, decitabin, degarelix, denileukin diphthitox, denosumab, depreotide, deslorelin, dianhydrogalactitol, dexrazoxan, dibrospidium galactitol, dibrospidium dictiolactolab, dibrospidium diphenthol, dibrospidium diphthylactol , docetaxel, dolasetron, doxifluridine, doxorubicin, doxorubicin + estrone, dronabinol, eculizumab, edrecolomab, elliptinium acetate, elotuzumab, eltrombopag, enazidenib, endostatin, enocytabin, enzalutamide, epirubicin, epitiostanol, epoetin alfa, epoetin beta, epietin zetinta , erlotinib, esomeprazole, estradiol, estramustine, ethinyl estradiol, etoposide, everolimus, exemestane, fadrozole, fentanyl, filgrastim, fluoxymesterone, floxuridine, fludarabine, fluorouracil, flutamide, folinic acid, formestane, fosaprepitant, fotemustine, fulvestrant, gadobutrol, gadoteridol, gadoteric acid meglumine, gadoversetamide, gadoxetyl acid, gan, gadoteric acid , gefitinib, gemcitabine, gemtuzumab, glucarpidas, glutoxim, GM-CSF, goserelin, granisetron, granulocyte colony stimulating factor, histamine dihydrochloride, histrelin, hydroxycarbamide, grains I-125, lansoprazole, ibandronic acid, ibritumomab tiuxetan, ibrutinib, idarubicin, ifosfamide, imatinibamide , imiquimod, improsulfan, inisetron, incadronic acid, mebulate ingenol, inotuzumab ozogamicin, interferon alfa, interferon beta, interferon gamma, iobitridol, iobenguan (123I), iomeprol, ipilimumab, irinotecan, itraconazole, ixabepilone, ixazomib, lanreotide, lansoprazole, lapatinib, lazocholine, lenalidomide, lenvatinib, lenograstim, lentinan, letrozole, leuprorelin, levamisol , levonorgestrel, levothyroxine sodium, lisuride, lobaplatin, lomustine, lonidamine, lutetium Lu 177 dotatate, masoprocol, medroxyprogesterone, megestrol, melarsoprol, melphalan, mepitiostane, mercaptopurine, mesna, methadone, methotrexate, methoxalene, methylaminolevulinate, methylprednisolone, methylprednisolone, methylaminolevulinate, methylprednisolone, methylprednisolone, , mifamurtide, miltefosine, miriplatin, mitobronitol, mitoguazone, mitolactol, mitomycin, mitotane, mitoxantrone, mogamulizumab, molgramostim, mopidamol, morphine hydrochloride, morphine sulfate, mvasi, nabilone, nabiximols, nafarelin, naloxone + pentazocine, naltrexone, nartotumabib, necitumabib , nelarabin, neratinib, neridronic acid, netupitant/palonosetron, nivolumab, pentetreotide, nilotinib, nilutamide, nimorazole, nimotuzumab, nimustine, nintedanib, niraparib, nitracrin, nivolumab, obinutuzumab, octreotide, ofatumumab, olaparib, olaratumab, omacetaxin, mepesukcinate, ondansetron, oprelvekin, orgotein, orilotimod, osimertinib, oxaliplatin, oxycodone, o xymetholone, ozogamicin, p53 gene therapy, paclitaxel, palbociclib, palifermin, palladium-103 grains, palonosetron, pamidronic acid, panitumumab, panobinostat, pantoprazole, pazopanib, pegaspargasa, PEG-epoetin beta (methoxy PEG-epoetin beta), pembrolizumab, pegfilgrastim, peginterferon alfa-2b, pembrolizumab, pemetrexed, pentazocine, pentostatin, peplomycin, perflubutan, perfosfamide, pertuzumab, picibanil, pilocarpine, pyrarubicin, pixantrone, plerixaphor, plicamycin, polyglusam, polyestradiol phosphate, polyvinylpyrrolidone + sodium hyaluronate, polysaccharide-K, pomalidomide , porfimer sodium, pralatrexate, prednimustine, prednisone, procarbazine, procodazole, propranolol, quinagolid, rabeprazole, racotumumab, radium-223 chloride, radotinib, raloxifene, raltitrexed, ramosetron, ramucirumab, ranimustine, rasburikas, razoxane, refametinib, regorafenib, ribocyclic acid, etidronate rhenium-186, rituximab, rolapitant, romidepsin, romiplostim, romurtide, rucaparib, samarium (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sarilumab, satumomab, secretin, siltuximab, sipuleucelT, sizofiran, sobuzoxan, glycididazole sodium, sonidegib, sorafenib, stanozolol, streptozocin, sunitinib, thalaporfin, talimogen laherparepvec, tamibarotene, tamoxifen, tapentadol, leukine, technetium (99mTc) nofetumomab-merpentan, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-oKTpeomug, tegafur, tegafur + gimeracil + oteracil, temoporfin, temozolomide, temsirolimus, teniposid, testosterone, tetrofosmin, thalidomide, thiotepa, thymalfasin, thyrotropin alfa, thioguanine , tisagenleucleucel, tocilizumab, topotecan, toremifene, tositumomab, trabectedin, trametinib, tramadol, trastuzumab, trastuzumab emtansine, treosulfan, tretinoin, trifluridine + tipiracil, trilostane, triptorelin, trametinib, trofosfamide, thrombopoietin, tryptophan, ubenimex, valdetanib, valrubicin, vapreotide, vemurafenib, vinblastine, vincristine, vindesin, vinflunin, vinorelbine, vismodegib, vorinostat, vorozol, yttrium-90 glass microspheres , zinostatin, zinostatin stimalamer, zoledronic acid, zorubicin.
Основываясь на стандартных лабораторных методах, известных для оценки соединений, полезных для лечения гиперпролиферативных заболеваний, более конкретно раковых заболеваний, стандартными испытаниями токсичности и стандартными фармакологическими анализами для определения лечения состояний, указанных выше у животных, и путем сопоставления этих результатов с результатами для известных активных ингредиентов или медикаментов, которые используются для лечения этих состояний, эффективная доза соединений согласно настоящему описанию может быть легко определена для лечения каждого желаемого показания. Количество активного ингредиента, которое должно вводиться при лечении одного из этих состояний, может широко варьироваться в соответствии с такими условиями, как конкретное соединение и применяемая дозированная единица, способ введения, период лечения, возраст и пол подлежащего лечению субъекта, и характер и степень подлежащего лечению состояния.Based on standard laboratory methods known to evaluate compounds useful in the treatment of hyperproliferative diseases, more specifically cancers, standard toxicity tests and standard pharmacological assays to determine treatment for the conditions mentioned above in animals, and by comparing these results with those for known active ingredients or drugs that are used to treat these conditions, an effective dose of the compounds according to the present description can be easily determined for the treatment of each desired indication. The amount of active ingredient to be administered in the treatment of one of these conditions may vary widely according to conditions such as the particular compound and dosage unit employed, the route of administration, the period of treatment, the age and sex of the subject to be treated, and the nature and extent of the subject to be treated. states.
Общее количество вводимого активного ингредиента обычно будет составлять от около 0,001 мг/кг до около 500 мг/кг массы тела в день, в частности от около 0,001 мг/кг до около 200 мг/кг массы тела в день и более конкретно от около 0,01 мг/кг до около 50 мг/кг массы тела в день. Клинически полезные режимы дозирования будут варьироваться от одного до трех раз в день до дозирования один раз в четыре недели. Кроме того, возможен отдых от лекарственного средства, при котором субъект не получает дозу лекарственного средства в течение определенного периода времени, который является полезным для общего баланса между фармакологическим эффектом и переносимостью. Единица дозирования может содержать от около 0,5 мг до около 1500 мг активного ингредиента и может вводиться один или более раз в день или менее одного раза в день. Средняя суточная доза для введения путем инъекции, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, и использования инфузионных методов будет предпочтительно составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средний дневной режим ректального введения дозы будет предпочтительно составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средний дневной режим вагинального введения дозы предпочтительно будет составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средний ежедневный режим местного дозирования предпочтительно будет составлять от 0,1 до 200 мг, вводимых от 1 до 4 раза в день. Трансдермальная концентрация будет предпочтительно такой, которая необходима для поддержания суточной дозы от 0,01 до 200 мг/кг. Средний ежедневной режим дозирования ингаляцией будет предпочтительно составлять от 0,01 до 100 мг/кг общей массы тела. Для перорального введения возможна схема дозирования один или два раза или три раза в день и диапазон доз, как указано выше для общего дозирования.The total amount of active ingredient administered will typically be from about 0.001 mg/kg to about 500 mg/kg of body weight per day, in particular from about 0.001 mg/kg to about 200 mg/kg of body weight per day, and more specifically from about 0. 01 mg/kg to about 50 mg/kg of body weight per day. Clinically useful dosing regimens will range from once to three times a day to dosing once every four weeks. In addition, drug rest is possible, in which the subject does not receive a dose of drug for a certain period of time, which is useful for the overall balance between pharmacological effect and tolerability. A dosage unit may contain from about 0.5 mg to about 1500 mg of the active ingredient and may be administered one or more times per day, or less than once per day. The average daily dose for administration by injection, including intravenous, intramuscular, subcutaneous and parenteral injections, and the use of infusion methods will preferably be from 0.01 to 200 mg/kg of total body weight. The average daily rectal dosing regimen will preferably be from 0.01 to 200 mg/kg of total body weight. The average daily vaginal dosage regimen will preferably be from 0.01 to 200 mg/kg of total body weight. The average daily topical dosing regimen will preferably be from 0.1 to 200 mg administered 1 to 4 times a day. The transdermal concentration will preferably be such as is necessary to maintain a daily dose of 0.01 to 200 mg/kg. The average daily dosage regimen by inhalation will preferably be from 0.01 to 100 mg/kg of total body weight. For oral administration, a dosing regimen of once or twice or three times a day and the dosage range is possible, as indicated above for total dosing.
Конечно, конкретный начальный и продолжающийся режим дозирования для каждого субъекта будет варьироваться в зависимости от характера и тяжести состояния, определяемого лечащим диагностом, активности конкретного используемого соединения, возраста и общего состояния субъекта, времени введения, пути введения, скорости экскреции лекарственного средства, комбинации лекарственных средств и тому подобного. Желаемый способ лечения и количество доз соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира или композиции может быть установлен специалистами в данной области с использованием обычных тестов на лечение.Of course, the specific initial and ongoing dosing regimen for each subject will vary depending on the nature and severity of the condition as determined by the treating diagnostician, the activity of the particular compound used, the age and general condition of the subject, the time of administration, the route of administration, the rate of drug excretion, the combination of drugs and the like. The desired method of treatment and the number of doses of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or ester or composition thereof can be determined by those skilled in the art using conventional treatment tests.
ПримерыExamples
Экспериментальная часть.Experimental part.
Формы пиков ЯМР указаны по мере их появления в спектрах, возможные эффекты более высокого порядка не рассматривались.The shapes of the NMR peaks are indicated as they appear in the spectra; possible effects of a higher order were not considered.
Данные 1Н ЯМР выбранных соединений записаны в виде списков сигналов 1Н ЯМР. Для каждого пика сигнала перечислены δ-значение в ppm с последующей интенсивностью сигнала в круглых скобках. Между парами δ-значений интенсивности различных пиков стоят точка с запятой в качестве разделителей. Поэтому перечень пиков описан общей формой: δ1 (интенсивность^, δ2 (интенсивность^, ..., δi (интенсивностьi), ..., δη (интенсивность^.1H NMR data of selected compounds are recorded as 1H NMR signal lists. For each signal peak, the δ-value in ppm is listed, followed by the signal intensity in parentheses. Between pairs of δ-values of the intensity of different peaks, there are semicolons as separators. Therefore, the list of peaks is described by the general form: δ1 (intensity ^, δ 2 (intensity ^, ..., δ i (intensity i ), ..., δ η (intensity ^.
Интенсивность резкого сигнала коррелирует с высотой (в см) сигнала в печатном спектре ЯМР. При сравнении с другими сигналами эти данные могут быть соотнесены с реальными соотношениями интенсивностей сигналов. В случае широких сигналов отображаются более одного пика или центр сигнала вместе с их относительной интенсивностью по сравнению с наиболее интенсивным сигналом, отображаемым в спектре. Перечень пиков 1Н ЯМР аналогичен классическому показанию 1H ЯМР и, таким образом, обычно содержит все пики, перечисленные в классической интерпретации ЯМР. Кроме того, как и в классических распечатках 1H ЯМР, в перечнях пиков могут отображаться сигналы растворителя, сигналы, полученные от стереоизомеров конкретного целевого соединения, пики примесей, сателлитныеThe intensity of the sharp signal correlates with the height (in cm) of the signal in the printed NMR spectrum. When compared with other signals, these data can be correlated with real ratios of signal intensities. In the case of wide signals, more than one peak or the center of the signal is displayed along with their relative intensity compared to the most intense signal displayed in the spectrum. The list of 1H NMR peaks is similar to the classic 1H NMR reading and thus usually contains all the peaks listed in the classic NMR interpretation. In addition, as in classic 1H NMR printouts, peak lists can display solvent signals, signals derived from stereoisomers of a specific target compound, impurity peaks, satellite
- 147 041614 пики 13С и/или боковые полосы вращения. Пики стереоизомеров целевых соединений и/или пики примесей обычно имеют в среднем более низкую интенсивность, чем пики целевых соединений (например, с чистотой > 90%). Такие стереоизомеры и/или примеси могут быть типичными для конкретного процесса получения. Поэтому их пики могут помочь идентифицировать воспроизводимость нашего процесса получения с помощью отпечатков пальцев побочных продуктов. Эксперт, который рассчитывает пики целевых соединений с помощью известных способов (MestreC, ACD-моделирования, но также и с эмпирически оцененных средних значений) может выделить пики целевых соединений при необходимости, используя дополнительные фильтры интенсивности. Такое выделение будет аналогично соответствующему пику классической интерпретации 1H ЯМР. Дальнейшие подробности описания ЯМР-данных со списками пиков можно найти в публикации Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications (cf. http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures, Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 01 августа 2014). В ходе сбора пиков, как описано в Research Disclosure Database Number 605005, параметр MinimumHeight может быть установлен от 1% до 4%. Однако в зависимости от химической структуры и/или в зависимости от концентрации измеряемого соединения может быть целесообразно установить параметр MinimumHeight <1%.- 147 041614 13 C peaks and/or rotation side bands. Peaks of stereoisomers of the target compounds and/or peaks of impurities usually have an average lower intensity than the peaks of the target compounds (eg > 90% pure). Such stereoisomers and/or impurities may be typical of a particular production process. Therefore, their peaks can help identify the reproducibility of our by-product fingerprinting process. An expert who calculates target compound peaks using known methods (MestreC, ACD modeling, but also from empirically estimated averages) can highlight the target compound peaks, if necessary, using additional intensity filters. Such a selection will be similar to the corresponding peak of the classical 1H NMR interpretation. Further details on the description of NMR data with peak lists can be found in Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications (cf. http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures, Research Disclosure Database Number 605005, 2014, August 01, 2014) . During peak collection, as described in Research Disclosure Database Number 605005, the MinimumHeight parameter can be set from 1% to 4%. However, depending on the chemical structure and/or depending on the concentration of the measured compound, it may be appropriate to set the MinimumHeight <1%.
Химические названия были получены с использованием программного обеспечения ACD/Name от ACD/Labs. В некоторых случаях общепринятые названия коммерчески доступных реагентов использовались вместо названий, сгенерированных ACD/Name.Chemical names were generated using the ACD/Name software from ACD/Labs. In some cases, common names for commercially available reagents have been used in place of the names generated by ACD/Name.
В приведенной ниже табл. 1 перечислены сокращения, используемые в этой части и в разделе Примеры, поскольку они не объяснены в тексте. Другие аббревиатуры имеют свои обычные значения для специалиста.In the table below. 1 lists the abbreviations used in this part and in the Examples section, as they are not explained in the text. Other abbreviations have their usual meanings for a specialist.
Таблица 1Table 1
АббревиатурыAbbreviations
- 148 041614- 148 041614
Различные аспекты изобретения, описанные в настоящем изобретении, проиллюстрированы следующими примерами, которые не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким-либо образом.Various aspects of the invention described in the present invention are illustrated by the following examples, which are not intended to limit the present invention in any way.
Эксперименты по тестированию примеров, описанные в настоящем изобретении, служат для иллюстрации настоящего изобретения, и настоящее изобретение не ограничивается приведенными примерами.The example testing experiments described in the present invention serve to illustrate the present invention, and the present invention is not limited to the examples given.
Экспериментальная часть - общая часть.The experimental part is the general part.
Все реагенты, для которых синтез не описан в экспериментальной части, являются либо коммерчески доступными, либо известными соединениями, либо могут быть получены из известных соединений известными способами специалистом в данной области.All reagents for which the synthesis is not described in the experimental part are either commercially available or known compounds, or can be obtained from known compounds by known methods by a person skilled in the art.
Соединения и промежуточные соединения, полученные согласно способам согласно настоящемуCompounds and intermediates prepared according to the methods of this
- 149 041614 изобретению, могут потребовать очистки. Очистка органических соединений хорошо известна специалисту в данной области, и может быть несколько способов очистки одного и того же соединения. В некоторых случаях очистка не требуется. В некоторых случаях соединения могут быть очищены путем кристаллизации. В некоторых случаях примеси могут быть исключены с использованием подходящего растворителя. В некоторых случаях соединения могут быть очищены с помощью хроматографии, в частности колоночной флэш-хроматографии, с использованием, например, предварительно заполненных силикагелем картриджей, например, Biotage SNAP картриджи KP-Sil® или KP-NH®, в комбинации со системой Biotage autopurifier (SP4® или Isolera Four®) и элюентами, такими как градиенты гексан/этилацетат или дихлорметан/метанол. В некоторых случаях соединения могут быть очищены препаративной ВЭЖХ с использованием, например, автоочистителя Waters, оснащенного детектором на диодной матрице и/или масс-спектрометром с ионизацией распылением в реальном времени, в сочетании с подходящей предварительно набитой обращеннофазовой колонкой и элюентами, такими как градиент воды и ацетонитрила, который может содержать добавки, такие как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота или водный аммиак.- 149 041614 of the invention may require cleaning. Purification of organic compounds is well known to the person skilled in the art, and there may be several ways to purify the same compound. In some cases, cleaning is not required. In some cases, compounds can be purified by crystallization. In some cases, impurities can be eliminated using a suitable solvent. In some cases, compounds can be purified by chromatography, in particular flash column chromatography, using, for example, pre-filled silica gel cartridges, such as Biotage SNAP KP-Sil® or KP-NH® cartridges, in combination with the Biotage autopurifier system ( SP4® or Isolera Four®) and eluents such as hexane/ethyl acetate or dichloromethane/methanol gradients. In some cases, compounds can be purified by preparative HPLC using, for example, a Waters autopurifier equipped with a diode array detector and/or a real-time sputter ionization mass spectrometer, in combination with a suitable prepacked reverse phase column and eluents such as a water gradient and acetonitrile, which may contain additives such as trifluoroacetic acid, formic acid, or aqueous ammonia.
В некоторых случаях способы очистки, как описано выше, могут обеспечить те соединения согласно настоящему изобретению, которые обладают достаточно щелочной или кислотной функциональностью в форме соли, как например, в случае соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточно основным, трифторацетат или формиатную соль, например, или, в случае соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточно кислотным, например, аммониевая соль. Соль этого типа может быть либо превращена в ее свободное основание, либо в свободную кислотную форму, соответственно, различными способами, известными специалисту в данной области, или ее можно использовать в качестве солей в последующих биологических анализах. Следует понимать, что конкретная форма (например, соль, свободное основание и т.д.) соединения согласно настоящему изобретению, как выделено и как описано в настоящем изобретении, не необязательно находятся в единственной форме, в которой указанное соединение может быть применено в биологическом анализе для количественной оценки конкретной биологической активности.In some cases, the purification methods as described above can provide those compounds of the present invention that have sufficiently basic or acidic functionality in salt form, such as in the case of a compound of the present invention that is sufficiently basic, a trifluoroacetate or formate salt, for example , or, in the case of a compound of the present invention which is sufficiently acidic, for example an ammonium salt. This type of salt can either be converted to its free base or free acid form, respectively, by various methods known to the person skilled in the art, or it can be used as salts in subsequent biological assays. It should be understood that the particular form (e.g., salt, free base, etc.) of the compound of the present invention, as isolated and as described in the present invention, is not necessarily the only form in which said compound may be used in a biological assay. to quantify a specific biological activity.
UPLC-MS стандартные методики.UPLC-MS standard methods.
Аналитическую UPLC-MS выполняли, как описано ниже. Массы (m/z) сообщаются при режиме электрораспыления положительно заряженных ионов, если не указан отрицательный режим (ESI-). В большинстве случаев используется способ 1. Если нет, это указывается.Analytical UPLC-MS was performed as described below. Masses (m/z) are reported in positive ion electrospray mode unless negative mode (ESI-) is specified. In most cases, method 1 is used. If not, this is indicated.
Экспериментальная часть - общие методики.Experimental part - general techniques.
Аналитические LC-MS способы.Analytical LC-MS methods.
Способ 1.Method 1.
Устройство: Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad; колонка: Acquity UPLC ВЕН C18 1.7 мкм, 50x2.1 мм; элюент А: вода + 0.1 об.% муравьиной кислоты (99%), элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-1.6 мин 199% В, 1.6-2.0 мин 99% В; поток 0.8 мл/мин; температура: 60°C; DAD сканирование: 210-400 нм.Device: Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad; column: Acquity UPLC VEN C18 1.7 µm, 50x2.1 mm; eluent A: water + 0.1 vol.% formic acid (99%), eluent B: acetonitrile; gradient: 0-1.6 min 199% B, 1.6-2.0 min 99% B; flow 0.8 ml/min; temperature: 60°C; DAD scan: 210-400 nm.
Способ 2.Method 2.
Устройство: Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad; колонка: Acquity UPLC ВЕН C18 1.7 мкм, 50x2.1 мм; элюент А: вода + 0.2 об.% водного аммиака (32%), элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-1.6 мин 199% В, 1.6-2.0 мин 99% В; поток 0.8 мл/мин; температура: 60°C; DAD сканирование: 210-400 нм.Device: Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad; column: Acquity UPLC VEN C18 1.7 µm, 50x2.1 mm; eluent A: water + 0.2 vol% aqueous ammonia (32%), eluent B: acetonitrile; gradient: 0-1.6 min 199% B, 1.6-2.0 min 99% B; flow 0.8 ml/min; temperature: 60°C; DAD scan: 210-400 nm.
Способ 3.Method 3.
Устройство: SHIMADZU LCMS - UFLC 20-AD - LCMS 2020 MS детектор; колонка: Waters Atlantis dC18 3 мкм, 2.1x100 мм; элюент А: вода + 0.1% муравьиная кислота (об./об.), элюент В: ацетонитрил + 0.1% муравьиная кислота (об./об.); градиент: 0-5.00 мин 5-100% В 5.00-5.40 мин 100% В; поток: 0.6 мл/мин; температура: 40°C; PDA сканирование: 210-420 нм.Device: SHIMADZU LCMS - UFLC 20-AD - LCMS 2020 MS detector; column: Waters Atlantis dC18 3 µm, 2.1x100 mm; eluent A: water + 0.1% formic acid (v/v), eluent B: acetonitrile + 0.1% formic acid (v/v); gradient: 0-5.00 min 5-100% B 5.00-5.40 min 100% B; flow: 0.6 ml/min; temperature: 40°C; PDA scan: 210-420 nm.
Способ 4.Method 4.
Устройство Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; колонка: Phenomenex Kinetix-XB C18 1.7 мкм, 2.1x100мм; элюент А: вода + 0.1% муравьиная кислота (об./об.), элюент В: ацетонитрил + 0.1% муравьиная кислота (об./об.); градиент: 0-5.30 мин 5-100% В, 5.30-5.80 мин 100% В; поток: 0.6 мл/мин; температура: 40°C; PDA сканирование: 200-400 нм.Waters Acquity UPLCMS SingleQuad device; column: Phenomenex Kinetix-XB C18 1.7 µm, 2.1x100mm; eluent A: water + 0.1% formic acid (v/v), eluent B: acetonitrile + 0.1% formic acid (v/v); gradient: 0-5.30 min 5-100% B, 5.30-5.80 min 100% B; flow: 0.6 ml/min; temperature: 40°C; PDA scan: 200-400nm.
Способ 5.Method 5.
Тандемная жидкостная хроматография/масс-спектрометрия (LC/MS) проводилась на сепарационном модуле Waters 2795 и 3100 масс-детекторе с Waters Symmetry С18 колонкой (3.5 мкм, 4.6x100 мм) с градиентом 0-100% CH3CN в воде за 2.5 мин с постоянной 0.1% муравьиной кислотой.Tandem liquid chromatography/mass spectrometry (LC/MS) was carried out on a Waters 2795 separation module and 3100 mass detector with a Waters Symmetry C18 column (3.5 µm, 4.6x100 mm) with a gradient of 0-100% CH3CN in water over 2.5 min with a constant 0.1% formic acid.
Препаративные LC-MS способы.Preparative LC-MS methods.
Если не указано иное, соединения очищали с использованием масс-триггерной препаративной ВЭЖХ (Waters Autopurifications System; колонка: Waters XBridge C18 5 мкм 100x30 мм; сканирование DAD: 210-400 нм, поток: 150 мл/мин) или УФ-триггерной препаративной ВЭЖХ (насос: Labomatic HD5000 или HD-3000, головка HDK 280, градиентный модуль низкого давления ND-B1000, ручной впрыскивающий клапан: Rheodyne 3725i038, детектор: Knauer Azura UVD 2.15; коллектор: Labomatic Labocol Vario-4000; колонка: Chromatorex RP C-18 10 мкм, 125x30 мм, поток: 70 мл/мин).Unless otherwise indicated, compounds were purified using mass triggered preparative HPLC (Waters Autopurifications System; column: Waters XBridge C18 5 µm 100x30 mm; DAD scan: 210-400 nm, flow: 150 ml/min) or UV triggered preparative HPLC (pump: Labomatic HD5000 or HD-3000, HDK 280 head, ND-B1000 low pressure gradient module, manual injection valve: Rheodyne 3725i038, detector: Knauer Azura UVD 2.15; manifold: Labomatic Labocol Vario-4000; column: Chromatorex RP C- 18 10 µm, 125x30 mm, flow: 70 ml/min).
- 150 041614- 150 041614
Кислотные условия: элюент А: вода + 0.1 об.% муравьиной кислоты, элюент В: ацетонитрил + 0.1 об.% муравьиной кислоты;Acidic conditions: eluent A: water + 0.1 vol.% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.1 vol.% formic acid;
Основные условия: элюент А: вода + 0.2 об.% водного аммиака (32%), элюент В: ацетонитрил;Basic conditions: eluent A: water + 0.2 vol.% aqueous ammonia (32%), eluent B: acetonitrile;
Экспериментальная часть - общие методики.Experimental part - general techniques.
Общие детали.General details.
Все реакции проводили в атмосфере азота (N2). Все реагенты и растворители были приобретены у коммерческих поставщиков и использовались в том виде, в котором они были получены. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали на спектрометре Bruker (300 или 400 МГц Ή, 75 или 101 МГц 13С). Химические сдвиги протонов и углерода приведены в ppm (δ) относительно растворителя ЯМР. Данные представлены следующим образом: химические сдвиги, мультиплетность (br = расширенный, s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квартет, m = мультиплет; константа (константы) взаимодействия в Гц). Флэш-хроматография проводилась с использованием 40-60 мкм Силикагеля (60 А меш) на Teledyne Isco Combiflash Rf или Biotage Isolera. Аналитическую тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на пластинках ЕМ Reagent 0,25 мм силикагель 60-F.All reactions were carried out under a nitrogen (N 2 ) atmosphere. All reagents and solvents were purchased from commercial suppliers and used as received. Nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were recorded on a Bruker spectrometer (300 or 400 MHz Ή, 75 or 101 MHz 13 C). Chemical shifts of protons and carbon are given in ppm (δ) relative to the NMR solvent. Data are presented as follows: chemical shifts, multiplicity (br=extended, s=singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, m=multiplet; coupling constant(s) in Hz). Flash chromatography was performed using 40-60 µm Silica gel (60 A mesh) on a Teledyne Isco Combiflash Rf or Biotage Isolera. Analytical thin layer chromatography (TLC) was performed on EM Reagent 0.25 mm silica gel 60-F plates.
Экспериментальная часть - промежуточные соединения.Experimental part - intermediate compounds.
Промежуточное соединение 1.Intermediate 1.
4-Хлор-Х-метокси-Х-метил-3-(трифторметил)бензамид н3сх о 3 N СН3 4-Chloro-X-methoxy-X-methyl-3-(trifluoromethyl)benzamide n 3 c x o 3 N CH 3
CF3 CF3
Смесь 15 г (66.7 ммоль) 4-хлор-З-трифторметил бензойной кислоты (СAS 1737-36-6) в 100 мл DCM охлаждали на ледяной бане перед добавлением 6.73 мл (80 ммоль) оксалилхлорида и капли DMF. Реакционную смесь перемешивали всю ночь, нагревая до комнатной температуры перед концентрированием, и добавление СНС13 сопровождали концентрированием (дважды) с удалением оксалилхлорида. Неочищенный продукт растворяли в 100 мл СН2С12. В разделительной воронке 7.14 г Ν,Οдиметилгидроксиламин НС1 (73.3 ммоль) добавляли к 100 мл СН2С12 и 37 мл Et3N (266 ммоль). После перемешивания 15 мин смесь фильтровали и добавляли в раствор хлорангидрида, и смесь перемешивали 3 дня. Реакционную смесь затем переносили в разделительную воронку, и СН2С12 промывали водой, затем водным раствором NaHCO3, перед сушкой и концентрированием до масла. Хроматография с 0-20% EtOAc в гексане дала 14.1 г указанного в названии соединения в виде масла (79%).A mixture of 15 g (66.7 mmol) 4-chloro-3-trifluoromethyl-benzoic acid (CAS 1737-36-6) in 100 ml DCM was cooled in an ice bath before adding 6.73 ml (80 mmol) oxalyl chloride and a drop of DMF. The reaction mixture was stirred overnight, warming to room temperature before concentration, and the addition of CHCl 3 was followed by concentration (twice) to remove oxalyl chloride. The crude product was dissolved in 100 ml CH 2 C1 2 . In a separating funnel, 7.14 g of Ν,Οdimethylhydroxylamine HC1 (73.3 mmol) was added to 100 ml of CH 2 C1 2 and 37 ml of Et 3 N (266 mmol). After stirring for 15 minutes, the mixture was filtered and added to the acid chloride solution and the mixture was stirred for 3 days. The reaction mixture was then transferred to a separating funnel, and CH 2 C1 2 was washed with water, then with aqueous NaHCO 3 before drying and concentrating to an oil. Chromatography with 0-20% EtOAc in hexane gave 14.1 g of the title compound as an oil (79%).
*Н ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 8.08 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.85 (dd, J=8.1, 1.8 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.3 Гц, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.39 (s, 3H). Mass 268 (M+l)+.*H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ 8.08 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.39 (s, 3H). Mass 268 (M + 1) + .
Промежуточное соединение 2.Intermediate 2.
-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенил)пропан-1 -он-(4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)propan-1-one
cici
4-хлор-Х-метокси-Х-метил-3-(трифторметил)бензамид (14.1 г, 52.6 ммоль, промежуточное соединение 1) растворяли в 200 мл THF и охлаждали на ледяной бане перед добавлением по каплям 44 мл 3 М раствора EtMgBr (132 ммоль, простой эфир). Сразу после завершения добавления ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали 3 ч перед охлаждением с помощью ледяной бани и гашением с помощью раствора NH4C1. Смесь переносили в разделительную воронку, EtOAc и воду добавляли. Органический слой отделяли и сушили и концентрировали до твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. Хроматография с 0-10% EtOAc в гексане дала 10.1 г продукта в виде твердого вещества белого цвета (81%).4-Chloro-X-methoxy-X-methyl-3-(trifluoromethyl)benzamide (14.1 g, 52.6 mmol, intermediate 1) was dissolved in 200 ml THF and cooled in an ice bath before adding dropwise 44 ml of 3 M EtMgBr solution ( 132 mmol, ether). Immediately after completion of the addition, the ice bath was removed and the reaction mixture was stirred for 3 h before being cooled with an ice bath and quenched with a solution of NH 4 C1. The mixture was transferred to a separating funnel, EtOAc and water were added. The organic layer was separated and dried and concentrated to a tan solid. Chromatography with 0-10% EtOAc in hexane gave 10.1 g of the product as a white solid (81%).
Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8.29 (d, J=1.9 Гц, 1H), 8.08 (dd, J=8.3, 1.9 Гц, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Гц, 1H), 3.03 (q, J=7.2 Гц, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Гц, 3H). 19F ЯМР (376 МГц, CDC13) δ -62.87.Ή NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 8.29 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.03 ( q, J=7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H). 19 F NMR (376 MHz, CDC1 3 ) δ -62.87.
Промежуточное соединение 3.Intermediate 3.
1-[3,5-Дифтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]этанон1-[3,5-Difluoro-4-(morpholin-4-yl)phenyl]ethanone
Раствор морфолина (480 мкл, 5.6 ммоль) и 1-(3,4,5-трифторфенил)этанона (440 мг, 2.53 ммоль, CAS 220141-73-1) в Ν,Ν-диизопропилэтиламине (660 мкл, 3.8 ммоль) перемешивали при 100°С всю ночь. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли водой и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме с получением 560 мг (42% выход)A solution of morpholine (480 µl, 5.6 mmol) and 1-(3,4,5-trifluorophenyl)ethanone (440 mg, 2.53 mmol, CAS 220141-73-1) in Ν,N-diisopropylethylamine (660 µl, 3.8 mmol) was stirred at 100°C all night. The reaction mixture was concentrated in vacuo, diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were concentrated in vacuo to give 560 mg (42% yield)
- 151 041614 желаемого соединения, указанного в названии, которое применяли на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.- 151 041614 the desired title compound, which was used in the next step without any further purification.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.06 мин; MS (ESIpos): m/z = 242 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 242 [M+H] + .
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.491 (4.95), 2.496 (10.90), 2.500 (16.00), 2.505 (11.73), 2.509 (5.31), 2.597 (0.55), 3.224 (1.82), 3.230 (1.81), 3.236 (2.59), 3.244 (1.94), 3.247 (2.03), 3.328 (4.68), 3.681 (3.37), 3.693 (3.40), 3.705 (3.03), 7.584 (2.54), 7.587 (1.37), 7.589 (1.06), 7.609 (1.43), 7.612 (2.54). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.491 (4.95), 2.496 (10.90), 2.500 (16.00), 2.505 (11.73), 2.509 (5.31), 2.597 (0.55), 3.224 (1.82) , 3.230 (1.81), 3.236 (2.59), 3.244 (1.94), 3.247 (2.03), 3.328 (4.68), 3.681 (3.37), 3.693 (3.40), 3.705 (3.03), 7.584 (2.54) , 7.589 (1.06), 7.609 (1.43), 7.612 (2.54).
Промежуточное соединение 4.Intermediate 4.
5-Ацетил-2-(морфолин-4-ил)бензонитрил5-Acetyl-2-(morpholin-4-yl)benzonitrile
Раствор морфолина (5.3 мл) и 5-ацетил-2-фторбензонитрила (2.00 г, 12.3 ммоль CAS: 288309-07-9) в N,N-диизопропилэтиламине (6.4 мл) перемешивали при 100°C всю ночь. Для обработки реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли водой и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, с получением 3.00 г (колич.) желаемого соединения, указанного в названии, которое применяли на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.A solution of morpholine (5.3 ml) and 5-acetyl-2-fluorobenzonitrile (2.00 g, 12.3 mmol CAS: 288309-07-9) in N,N-diisopropylethylamine (6.4 ml) was stirred at 100°C overnight. For working up, the reaction mixture was concentrated in vacuo, diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were concentrated in vacuo to give 3.00 g (quant) of the desired title compound, which was used in the next step without any further purification.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.90 мин; MS (ESIpos): m/z = 231 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 231 [M+H] + .
Промежуточное соединение 5.Intermediate 5.
-(3-Фтор-4-морфолинофенил)пропан-1 -он-(3-Fluoro-4-morpholinophenyl)propan-1-one
В одногорлую колбу объемом 1 л добавляли 40 г 3,4-дифторпропиофенона (235 ммоль, CAS 2338472-7), 400 мл CH3CN, 250 мл морфолина (2.86 моля), и 50 мл DIPEA (360 ммоль), и раствор нагревали при 100°C всю ночь. На следующий день реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Смесь растворяли в CH2Cl2 и промывали несколько раз с помощью воды, затем солевым раствором, и сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Большая часть неочищенного продукт растворялась в около 1 л горячего гексана, и полученное перемешивали всю ночь. После фильтрации в маточных растворах появилось больше кристаллов. Маточные растворы концентрировали и перекристаллизовывали из гексана. В общем 52.5 г сухого твердого вещества белого цвета получали (94%).40 g of 3,4-difluoropropiophenone (235 mmol, CAS 2338472-7), 400 ml of CH3CN, 250 ml of morpholine (2.86 mol), and 50 ml of DIPEA (360 mmol) were added to a 1 L single-necked flask, and the solution was heated at 100 °C all night. The next day the reaction mixture was cooled and concentrated. The mixture was dissolved in CH 2 Cl 2 and washed several times with water, then brine, and dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. Most of the crude product was dissolved in about 1 L of hot hexane and the resulting mixture was stirred overnight. After filtration, more crystals appeared in the mother liquors. The mother liquors were concentrated and recrystallized from hexane. A total of 52.5 g of a dry white solid was obtained (94%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.72 (dd, J=8.4, 1.9 Гц, 1H), 7.66 (dd, J=14.0, 2.0 Гц, 1H), 6.93 (t, J=8.5 Гц, 1H), 3.94-3.85 (m, 4H), 3.26-3.17 (m, 4H), 2.94 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 1.23 (t, J=7.3 Гц, 3Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -121.48. MS: 238 [М+Н]+. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=14.0, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.94-3.85 (m, 4H), 3.26-3.17 (m, 4H), 2.94 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.3 Hz, 3H). 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ -121.48. MS: 238 [M+H]+.
Промежуточное соединение 6.Intermediate 6.
1-(4-Морфолино-3-(трифторметил)фенил)пропан-1-он1-(4-Morpholino-3-(trifluoromethyl)phenyl)propan-1-one
Раствор 10 г 1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)пропан-1-она (45 ммоль, CAS 239107-27-8), 40 мл морфолин (450 ммоль) и 16 мл DIPEA (90 ммоль) нагревали при температуре возврата флегмы всю ночь. На следующий день еще 20 мл морфолина и 10 мл DIPEA добавляли, и нагревание продолжали несколько часов перед охлаждением и концентрированием. Воду добавляли к неочищенной реакционной смеси, которую затем промывали несколько раз с помощью CH2Cl2, объединенные слои CH2Cl2 промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Хроматография с 0-20% EtOAc в гексане дала 6.0 г продукта в виде твердого вещества белого цвета (46%).A solution of 10 g of 1-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)propan-1-one (45 mmol, CAS 239107-27-8), 40 ml of morpholine (450 mmol) and 16 ml of DIPEA (90 mmol) was heated at reflux temperature all night. The next day another 20 ml of morpholine and 10 ml of DIPEA were added and heating was continued for several hours before cooling and concentration. Water was added to the crude reaction mixture, which was then washed several times with CH 2 Cl 2 , the combined CH 2 Cl 2 layers were washed with brine, dried and concentrated. Chromatography with 0-20% EtOAc in hexanes gave 6.0 g of the product as a white solid (46%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.05 (s, 4H), 3.02-2.95 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Гц, 3Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -60.02. MS: 288 (M+1)+. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.05 ( s, 4H), 3.02-2.95 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H). 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ -60.02. MS: 288 (M+1) + .
Промежуточное соединение 7.Intermediate 7.
1-[4-Амино-3 -фтор-5 -(трифторметил)фенил]этан-1 -он1-[4-Amino-3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]ethan-1-one
- 152 041614- 152 041614
К раствору 4-бром-2-фтор-6-(трифторметил)бензенамина (21.60 г, 83.7 ммоль, CAS 875664-46-3), в 250 мл 1,4-диоксана добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан, 45.35 г (125.6 ммоль), и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), 4.84 г (4.19 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 120°C всю ночь. После охлаждения до комнатной температуры, 100 мл раствора соляной кислоты (1 М) добавляли. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 4 ч. По завершению реакции, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА = 5:1) с получением 16.00 г (69.8%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета. MS (ESIpos): m/z = 222 (М+Н)+.Tributyl(1-ethoxyvinyl)stannane, 45.35 g (125.6 mmol), and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 4.84 g (4.19 mmol). The resulting mixture was stirred at 120° C. overnight. After cooling to room temperature, 100 ml of hydrochloric acid solution (1M) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for another 4 hours. Upon completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA = 5:1) to give 16.00 g (69.8%) of the product as a yellow solid. MS (ESIpos): m/z = 222 (M+H)+.
Промежуточное соединение 8.Intermediate 8.
1-[4-Хлор-3-фтор-5-(трифторметил)фенил]этан-1-он о fY7ch’ f—|—f F1-[4-Chloro-3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]ethan-1-one o f Y7 ch ' f—|—f F
К раствору 1-[4-амино-3-фтор-5-(трифторметил)фенил]этан-1-она (15.80 г, 71.4 ммоль, промежуточное соединение 7) в 200 мл ацетонитрила добавляли меди(П) хлорид, 12.49 г (92.9 ммоль), третбутилнитрит, 9.58 г (92.9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. По завершению реакции, ледяную воду добавляли, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида аммония, солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме, остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат: простой петролейный эфир =1:20) с получением 16.0 г (83.8%) продукта в виде масла желтого цвета.Copper(II) chloride, 12.49 g ( 92.9 mmol), tert-butyl nitrite, 9.58 g (92.9 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Upon completion of the reaction, ice water was added and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated ammonium chloride solution, brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate:petroleum ether=1:20) to give 16.0 g (83.8%) of the product as a yellow oil.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.26 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 2.65 (s, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.26 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 2.65 (s, 3H).
Промежуточное соединение 9.Intermediate 9.
1-[4-Бром-3-фтор-5-(трифторметил)фенил]этан-1-он1-[4-Bromo-3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]ethan-1-one
К раствору 1-(4-амино-3-фтор-5-(трифторметил)фенил)этанона, 15.00 г (67.8 ммоль, промежуточное соединение 7), бромтрихлорметана, 26.90 г (135.7 ммоль), и нитрита натрия, 23.40 г (339.1 ммоль), в 300 мл дихлорметана/воды (об.:об.=1:1) добавляли НОАс, 81.46 г (1.4 моль), за одну порцию. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. По завершению реакции, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА = 10:1) с получением 16.70 г (86%) про дукта в виде масла желтого цвета.To a solution of 1-(4-amino-3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl)ethanone, 15.00 g (67.8 mmol, intermediate 7), bromotrichloromethane, 26.90 g (135.7 mmol), and sodium nitrite, 23.40 g (339.1 mmol), in 300 ml dichloromethane/water (v:v=1:1) was added HOAc, 81.46 g (1.4 mol), in one portion. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Upon completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA = 10:1) to give 16.70 g (86%) of the product as a yellow oil.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ [ppm] = 8.09-8.03 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 2.64 (s, 3Н).1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ [ppm] = 8.09-8.03 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 2.64 (s, 3H).
Промежуточное соединение 10.Intermediate 10.
(Е)-трет-бутил(( 1 -(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)проп-1 -ен-1 -ил)окси)диметилсилан(E)-tert-butyl (( 1 - (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) prop-1 -en-1 -yl) oxy) dimethylsilane
1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)пропан-1-он (10.1 г, 42.6 ммоль, промежуточное соединение 2) растворяли в 80 мл THF и охлаждали на сухой ледяной бане перед добавлением 42.6 мл (42.6 ммоль) 1Н лития гексаметилдисилазана (в THF). Через 1 ч, раствор 6.42 г трет-бутилдиметилсилана (42.6 ммоль) в 10 мл THF добавляли по каплям, и реакционную смесь перемешивали, нагревая до комнатной температуры. Через 3 дня реакционную смесь концентрировали, и гексан добавляли, и смесь перемешивали 30 мин перед фильтрацией и концентрированием. Хроматография с гексаном на силикагель, предварительно обработанном Et3N, дала 11.2 г продукта (75%).1-(4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)propan-1-one (10.1 g, 42.6 mmol, intermediate 2) was dissolved in 80 ml THF and cooled in a dry ice bath before adding 42.6 ml (42.6 mmol) 1N lithium hexamethyldisilazane (in THF). After 1 h, a solution of 6.42 g of tert-butyldimethylsilane (42.6 mmol) in 10 ml of THF was added dropwise, and the reaction mixture was stirred while warming to room temperature. After 3 days the reaction mixture was concentrated and hexane was added and the mixture was stirred for 30 minutes before being filtered and concentrated. Chromatography with hexane on silica gel pre-treated with Et 3 N gave 11.2 g of product (75%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.80 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.55 (dd, J=8.4, 2.0 Гц, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Гц, 1H), 5.33 (q, J=6.9 Гц, 1H), 1.77 (d, J=6.9 Гц, 3Н), 1.02 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -62.68.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.33 (q , J=6.9 Hz, 1H), 1.77 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ -62.68.
Промежуточное соединение 11.Intermediate 11.
трет-бутил-[(Е)-1-(3-фтор-4-морфолино-фенил)проп-1-енокси]диметил-силанtert-butyl-[(E)-1-(3-fluoro-4-morpholino-phenyl)prop-1-enoxy]dimethylsilane
- 153 041614 c nui Π \ СИз A xSi ^Снз Jj2j ° снРНз СНэ - 153 041614 c nui Π \ Siz A x Si ^ Сн з Jj2j ° СнР Нз СНe
O^J F O^J F
Раствор 749 мг (3.16 ммоль) 1-(3-фтор-4-морфолинофенил)пропан-1-она (промежуточное соединение 5), растворенного в 10 мл ТН, охладили на -78°С сухой ледяной бане и к этому добавляли 3.16 мл (3.16 ммоль) 1 Н раствора THF LiHMDS. После перемешивания холодным в течение 1 ч, раствор 476 мг (3.16 ммоль) трет-бутилдиметилсилил хлорида (tBDMSCl), растворенного в 2 мл THF, добавляли, и раствор перемешивали всю ночь, нагревая до комнатной температуры. Через 2 дня около 50 мл гексана добавляли, смесь фильтровали через короткую пробку силикагеля, предварительно обработанного Et3N, в гексане. Элюция гексаном и 5% EtOAc в гексане выделила 670 мг прозрачного масла (60%).A solution of 749 mg (3.16 mmol) of 1-(3-fluoro-4-morpholinophenyl)propan-1-one (intermediate 5) dissolved in 10 ml of TN was cooled to -78°C with a dry ice bath and 3.16 ml of (3.16 mmol) 1 N THF LiHMDS solution. After stirring cold for 1 h, a solution of 476 mg (3.16 mmol) tert-butyldimethylsilyl chloride (tBDMSCl) dissolved in 2 ml THF was added and the solution was stirred overnight while warming to room temperature. After 2 days about 50 ml of hexane was added, the mixture was filtered through a short plug of silica gel pre-treated with Et 3 N in hexane. Elution with hexane and 5% EtOAc in hexane gave 670 mg of a clear oil (60%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.19-7.09 (m, 2H), 6.86 (t, J=8.6 Гц, 1H), 5.16 (q, J=6.7 Гц, 1H), 3.95-3.80 (m, 4H), 3.17-3.05 (m, 4H), 1.73 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 1.01 (s, 9Н), 0.00 (s, 6H). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ 123.51.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.09 (m, 2H), 6.86 (t, J=8.6 Hz, 1H), 5.16 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.95-3.80 (m, 4H) , 3.17-3.05 (m, 4H), 1.73 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ 123.51.
Промежуточное соединение 12.Intermediate 12.
трет-бутил-[(Е)-1-(3,5-дифтор-4-морфолино-фенил)проп-1-енокси]диметил-силанtert-butyl-[(E)-1-(3,5-difluoro-4-morpholino-phenyl)prop-1-enoxy]dimethylsilane
Раствор 2.20 г (8.61 ммоль) 1-(3,5-дифтор-4-морфолинофенил)пропан-1-она (промежуточное соединение 3) растворяли в 20 мл THF и охладили с помощью -78°С ледяной бани. К этому добавляли 8.61 мл (8.61 ммоль) 1Н раствора (THF) LiHMDS. Раствор перемешивали холодным 1 ч перед добавлением 1.29 г (8.61 ммоль) TBDMSCl, растворенного в 10 мл THF, и ледяную баню удаляли, и перемешивание продолжали всю ночь. На следующий день гексан добавляли, и смесь фильтровали через короткую пробку силикагеля, предварительно обработанного Et3N, в гексане. Элюция гексаном и 5% EtOAc в гексане выделила 2.94 г продукта (89%).A solution of 2.20 g (8.61 mmol) of 1-(3,5-difluoro-4-morpholinophenyl)propan-1-one (intermediate 3) was dissolved in 20 ml of THF and cooled with a -78°C ice bath. To this was added 8.61 ml (8.61 mmol) of a 1N (THF) LiHMDS solution. The solution was stirred cold for 1 h before adding 1.29 g (8.61 mmol) TBDMSCl dissolved in 10 ml THF and the ice bath was removed and stirring was continued overnight. The next day, hexane was added and the mixture was filtered through a short plug of silica gel pre-treated with Et 3 N in hexane. Elution with hexane and 5% EtOAc in hexane gave 2.94 g of product (89%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.94 (d, J=10.4 Гц, 2Н), 5.20 (q, J=6.8 Гц, 1H), 3.90-3.74 (m, 4H), 3.22 (s, 4H), 1.73 (d, J=6.9 Гц, 3Н), 1.02 (s, 9H), 0.02 (s, 6H). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -120.79.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (d, J=10.4 Hz, 2Н), 5.20 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.90-3.74 (m, 4H), 3.22 (s, 4H), 1.73 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.02 (s, 6H). 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ -120.79.
Промежуточное соединение 13.Intermediate 13.
(Е)-4-(4-( 1 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1 -ен-1 -ил)-2-(трифторметил)фенил)морфолин(E)-4-(4-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-1-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl)morpholine
Раствор 5.00 г (17.4 ммоль) 1-(4-морфолино-3-(трифторметил)фенил)пропан-1-она (промежуточное соединение 6) растворяли в 30 мл THF и охлаждали с помощью -78°С ледяной бани. К этому добавляли 17.4 мл (17.4 ммоль) 1Н раствора (THF) LiHMDS. Раствор перемешивали холодным 1 ч перед добавлением 2.62 г (17.4 ммоль) TBDMSCl, растворенного в 5 мл THF, и ледяную баню удаляли, и перемешивание продолжали всю ночь. На следующий день около 200 мл гексана добавляли, и смесь перемешивали несколько часов перед фильтрацией и концентрированием. Хроматография с 0-10% EtOAc в гексане на колонке, предварительно обработанной Et3N дала 4.87 г продукта в виде прозрачного масла (70%).A solution of 5.00 g (17.4 mmol) of 1-(4-morpholino-3-(trifluoromethyl)phenyl)propan-1-one (intermediate 6) was dissolved in 30 ml of THF and cooled with a -78°C ice bath. To this was added 17.4 ml (17.4 mmol) of a 1N (THF) LiHMDS solution. The solution was stirred cold for 1 h before adding 2.62 g (17.4 mmol) TBDMSCl dissolved in 5 ml THF and the ice bath was removed and stirring was continued overnight. The next day, about 200 ml of hexane was added and the mixture was stirred for several hours before being filtered and concentrated. Chromatography with 0-10% EtOAc in hexane on a column pretreated with Et 3 N gave 4.87 g of the product as a clear oil (70%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.28 (d, J=7.0 Гц, 1H), 5.27 (q, J=6.6 Гц, 1H), 3.85 (s, 4H), 2.95 (s, 4H), 1.76 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 1.02 (s, 9H), -0.00 (s, 6H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.74 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.27 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 4H), 2.95 (s, 4H), 1.76 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H), -0.00 (s, 6H).
Промежуточное соединение 14.Intermediate 14.
(Е)-трет-бутил(( 1 -(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)проп-1 -ен-1 -ил)окси)диметилсилан н3С(E)-tert-butyl (( 1 - (4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) prop-1 -en-1 -yl) oxy) dimethylsilane n 3 C
7|Н3С СН3 7|H 3 C CH 3
A^S' ΌΗ3 A^S' ΌΗ 3
CF3 CF3
Раствор 4-фтор-3-трифторметилпропиофенона (12 г, 55 ммоль, CAS 239107-27-8) растворяли в 60 мл THF и охлаждали на сухой ледяной бане перед добавлением 60 мл (60 ммоль) 1Н лития гексаметилдисилазан (в THF). Через 1 ч, раствор 9.0 г трет-бутилдиметилсилана (60 ммоль) в 15 мл THF добавляли по каплям, и реакционную смесь перемешивали, нагревая до комнатной температуры всю ночь. На следующий день реакционную смесь концентрировали и перемешивали в 500 мл гексана в течение 30 мин перед фильтрацией и концентрированием.A solution of 4-fluoro-3-trifluoromethylpropiophenone (12 g, 55 mmol, CAS 239107-27-8) was dissolved in 60 ml THF and cooled in a dry ice bath before adding 60 ml (60 mmol) 1N lithium hexamethyldisilazane (in THF). After 1 h, a solution of 9.0 g of tert-butyldimethylsilane (60 mmol) in 15 ml of THF was added dropwise, and the reaction mixture was stirred, warming to room temperature overnight. The next day the reaction mixture was concentrated and stirred in 500 ml of hexane for 30 min before filtration and concentration.
Хроматография с гексаном на силикагеле, предварительно обработанном Et3N, дала 15.3 г продуктаChromatography with hexane on silica gel pre-treated with Et 3 N gave 15.3 g of product.
- 154 041614 (84%).- 154 041614 (84%).
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7.71 (dd, J=6.9, 2.1 Гц, 1H), 7.62 (ddd, J=7.3, 4.7, 2.2 Гц, 1H), 7.13 (t, J=9.4 Гц, 1H), 5.26 (q, J=6.9 Гц, 1H), 1.76 (d, J=6.9 Гц, 3Н), 1.02 (s, 9H), -0.00 (s, 6H). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -61.49 (d, J=12.7 Гц), -116.85 (q, J=12.8 Гц).1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.71 (dd, J=6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J=7.3, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J=9.4 Hz, 1H) , 5.26 (q, J=6.9 Hz, 1H), 1.76 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H), -0.00 (s, 6H). 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ -61.49 (d, J=12.7 Hz), -116.85 (q, J=12.8 Hz).
Промежуточное соединение 15.Intermediate 15.
1-[3-Фтор-4-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]этан-1-он о1-[3-Fluoro-4-(morpholin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]ethan-1-one o
К раствору 1-(4-бром-3-фтор-5-(трифторметил)фенил)этанона, 16.00 г (56.1 ммоль, промежуточное соединение 9, в 300 мл толуоле добавляли морфолин, 9.78 г (112.3 ммоль), карбонат цезия, 54.87 г (168.4 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий, 2.57 г (2.8 ммоль), и 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'бинафталин, 1.75 г (2.8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°C всю ночь в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры, воду добавляли, и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА = 5:1) с получением 10.10 г (58%) продукта в виде масла желтого цвета. MS (ESIpos): m/z = 292 (М+Н)+.Morpholine, 9.78 g (112.3 mmol), cesium carbonate, 54.87 g (168.4 mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, 2.57 g (2.8 mmol), and 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'binaphthalene, 1.75 g (2.8 mmol).The resulting mixture was stirred at 80°C overnight under nitrogen atmosphere After cooling to room temperature, water was added and extracted with ethyl acetate The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was removed in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA = 5:1) to give 10.10 g (58%) of the product as a yellow oil MS (ESIpos): m/z = 292 (M+H)+.
Промежуточное соединение 16.Intermediate 16.
1-[4-Бром-3-(дифторметил)фенил]этан-1 -он СНз F1-[4-Bromo-3-(difluoromethyl)phenyl]ethan-1-one CH 3 F
Указанного в названии соединения синтезировали аналогично промежуточному соединению 7 из 1бром-4-иод-2-(трифторметил)бензола (CAS 1261496-16-5).The title compound was synthesized analogously to intermediate 7 from 1bromo-4-iodo-2-(trifluoromethyl)benzene (CAS 1261496-16-5).
‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.18-8.10 (m, 1H), 8.07-8.00 (m, 1H), 8.00-7.90 (m, 1H), 7.407.03 (m, 1H), 2.63 (s, 3Н).'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.18-8.10 (m, 1H), 8.07-8.00 (m, 1H), 8.00-7.90 (m, 1H), 7.407.03 (m, 1H), 2.63 (s, 3H).
Промежуточное соединение 17.Intermediate 17.
2-Бром-1-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]этанон2-Bromo-1-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone
BrBr
1-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]этанон (3.76 г, 16.9 ммоль, CAS 129825-11-2) растворяли в уксусной кислоте (15,5 мл), и бром (870 мкл, 17 ммоль) и бромистый водород (46 мкл, 840 мкмоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь переливали в ледяную воду, доводили до рН 5 с помощью водного раствора гидрокарбоната натрия, осадок коричневого цвета отфильтровали, промывали водой и сушили, с получением 3.50 г неочищенного соединения, указанного в названии.1-[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone (3.76 g, 16.9 mmol, CAS 129825-11-2) was dissolved in acetic acid (15.5 mL) and bromine (870 μL, 17 mmol) and hydrogen bromide (46 µl, 840 µmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was then poured into ice water, adjusted to pH 5 with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the brown precipitate was filtered off, washed with water and dried to give 3.50 g of the crude title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.29 мин; MS (ESIpos): m/z = 301 [M+H]+.LC-MS (method 1): R t = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 301 [M+H]+.
Промежуточное соединение 18.Intermediate 18.
2-Бром-1-[4-хлор-3-фтор-5-(трифторметил)фенил]этан-1-он2-Bromo-1-[4-chloro-3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]ethan-1-one
К раствору 1-[4-хлор-3-фтор-5-(трифторметил)фенил]этан-1-она (15.00 г, 62 ммоль, промежуточное соединение 8) в 300 мл НОАс добавляли бромистоводородную кислоту, 0.03 г (0.3 ммоль), бром, 8.97 г (56.1 ммоль), Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. По завершению реакции, ледяную воду добавляли и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме с получением 18 г (неочищенного) продукта в виде масла желтого цвета.Hydrobromic acid, 0.03 g (0.3 mmol) , bromine, 8.97 g (56.1 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 3 h. Upon completion of the reaction, ice water was added and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo to give 18 g (crude) product as a yellow oil.
‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.43-8.35 (m, 1H), 8.23-8.14 (m, 1H), 5.07 (s, 2H).'H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.43-8.35 (m, 1H), 8.23-8.14 (m, 1H), 5.07 (s, 2H).
Промежуточное соединение 19.Intermediate 19.
2-Бром-1-[3,5-дифтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]этанон2-Bromo-1-[3,5-difluoro-4-(morpholin-4-yl)phenyl]ethanone
- 155 041614- 155 041614
1-[3,5-дифтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]этанон (540 мг, 2.24 ммоль, промежуточное соединение 3) растворяли в уксусной кислоте (5.3 мл) и бром (120 мкл, 2.2 ммоль) и бромистый водород (13 мкл, 48% чистота, 110 мкмоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь переливали в ледяную воду, доводили до рН 5 с помощью водного гидрокарбоната натрия. Осадок желтого цвета отфильтровали, промывали водой и сушили, с получением 580 мг (81% выход) неочищенного соединения, указанного в названии.1-[3,5-Difluoro-4-(morpholin-4-yl)phenyl]ethanone (540 mg, 2.24 mmol, intermediate 3) was dissolved in acetic acid (5.3 mL) and bromine (120 μL, 2.2 mmol) and hydrogen bromide (13 μl, 48% purity, 110 μmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was then poured into ice water, adjusted to pH 5 with aqueous sodium bicarbonate. The yellow precipitate was filtered off, washed with water and dried to give 580 mg (81% yield) of the crude title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.18 мин; MS (ESIpos): m/z = 320 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+.
Промежуточное соединение 20.Intermediate 20.
(rac)-2-Бром-1 -(3,4,5-трифторфенил)пропан-1 -он(rac)-2-Bromo-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propan-1-one
1-(3,4,5-трифторфенил)пропан-1-он (1.48 г, 7.87 ммоль, CAS 220227-74-7) растворяли в уксусной кислоте (15 мл) и бром (410 мкл, 7.9 ммоль) и бромистый водород (89 мкл, 790 мкмоль, 48% чистота) добавляли. Реакционную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь переливали в ледяную воду, доводили до рН 5 с помощью водного раствора гидрокарбоната натрия и водную фазу экстрагировали этилацетат дихлорметаном.1-(3,4,5-trifluorophenyl)propan-1-one (1.48 g, 7.87 mmol, CAS 220227-74-7) was dissolved in acetic acid (15 ml) and bromine (410 μl, 7.9 mmol) and hydrogen bromide (89 µl, 790 µmol, 48% purity) was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was then poured into ice water, adjusted to pH 5 with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate with dichloromethane.
Органическую фазу концентрировали в вакууме, с получением 1.6 г (колич.) неочищенного соединения, указанного в названии.The organic phase was concentrated in vacuo to give 1.6 g (quant) of the crude title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.33 мин; MS (ESIpos): m/z = масса не обнаруживаемая.LC-MS (method 1): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = mass not detectable.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1.78 (d, J=6.34 Гц, 3H) 5.85 (q, J=6.59 Гц, 1H) 7.88 - 8.06 (m, 2Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.78 (d, J=6.34 Hz, 3H) 5.85 (q, J=6.59 Hz, 1H) 7.88 - 8.06 (m, 2H).
Промежуточное соединение 21.Intermediate 21.
2-Бром-1-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]этанон2-Bromo-1-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone
1-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]этанон (380 мкл, 100% чистота, 2.4 ммоль, CAS 208173-24-4) растворяли в уксусной кислоте (3.7 мл) при комнатной температуре. Бром (120 мкл, 100% чистота, 2.4 ммоль) добавляли по каплям в реакционную смесь, которую перемешивали всю ночь, она поменяла цвет от коричневого до оранжевого. Смесь концентрировали при пониженном давлении и применяли в виде неочищенного вещества на следующей стадии.1-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone (380 μl, 100% purity, 2.4 mmol, CAS 208173-24-4) was dissolved in acetic acid (3.7 ml) at room temperature. Bromine (120 μl, 100% purity, 2.4 mmol) was added dropwise to the reaction mixture, which was stirred overnight, it changed color from brown to orange. The mixture was concentrated under reduced pressure and used as a crude material in the next step.
Промежуточное соединение 22.Intermediate 22.
2-Бром-1-[4-хлор-3-(трифторметокси)фенил]этанон2-Bromo-1-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanone
1-[4-хлор-3-(трифторметокси)фенил]этанон (2.28 г, 9.56 ммоль, CAS 886501-62-8) растворяли в уксусной кислоте (5.0 мл, 87 ммоль) при комнатной температуре. Бром (490 мкл, 9.6 ммоль) и бромистоводородную кислоту (54 мкл, 48% чистота, 480 мкмоль) добавляли по каплям в реакционную смесь, которую перемешивали всю ночь, она поменяла цвет от коричневого до оранжевого. Смесь переливали в ледяную воду, доводили до рН5 с помощью водного раствора карбоната натрия и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное вещество (2.80 г, 92% выход).1-[4-Chloro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanone (2.28 g, 9.56 mmol, CAS 886501-62-8) was dissolved in acetic acid (5.0 ml, 87 mmol) at room temperature. Bromine (490 µl, 9.6 mmol) and hydrobromic acid (54 µl, 48% purity, 480 µmol) were added dropwise to the reaction mixture, which was stirred overnight, it changed color from brown to orange. The mixture was poured into ice water, adjusted to pH 5 with aqueous sodium carbonate solution and extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases were concentrated under reduced pressure to give the crude material (2.80 g, 92% yield).
Промежуточное соединение 23.Intermediate 23.
(rac)-2-Бром- 1-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]пропан-1 -он(rac)-2-Bromo-1-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-one
- 156 041614- 156 041614
1-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]пропан-1-он (500 мг, 2.11 ммоль, промежуточное соединение 2) растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и бром (109 мкл, 2.11 ммоль) и бромистый водород (23.9 мкл, 0.21 ммоль, 48% чистота) добавляли. Реакционную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь переливали в ледяную воду, доводили до рН 5 с помощью насыщенного водного NaHCO3, и водную фазу экстрагировали DCM (3x20 мл). Органическую фазу сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 605 мг (86% выход, 95% чистота) указанного в названии соединения в виде свободнотекучего масла бледно-желтого цвета. LCMS (способ 3, 1.7 мин) 95% при Rt = 1.34 мин, MS (ESIpos): m/z = масса не обнаруживаемая.1-[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-one (500 mg, 2.11 mmol, intermediate 2) was dissolved in acetic acid (5 mL) and bromine (109 μL, 2.11 mmol) and hydrogen bromide (23.9 µl, 0.21 mmol, 48% purity) was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Then the reaction mixture was poured into ice water, brought to pH 5 with saturated aqueous NaHCO 3 and the aqueous phase was extracted with DCM (3x20 ml). The organic phase was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give 605 mg (86% yield, 95% purity) of the title compound as a free flowing pale yellow oil. LCMS (method 3, 1.7 min) 95% at Rt = 1.34 min, MS (ESIpos): m/z = mass not detectable.
‘Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 1.92 (d, J=6.6 Гц, 3Н), 5.21 (q, J=6.6 Гц, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Гц, 1H), 8.12 (dd, J=2.0, 8.4 Гц, 1H), 8.35 (d, J=1.8 Гц, 1H).'H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 1.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 5.21 (q, J=6.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12 ( dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J=1.8 Hz, 1H).
Промежуточное соединение 24.Intermediate 24.
2-Бром-1-[3-фтор-4-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]этан-1-он2-Bromo-1-[3-fluoro-4-(morpholin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]ethan-1-one
Указанного в названии соединения синтезировали аналогично промежуточному соединению 19 из промежуточного соединения 15.The title compound was synthesized analogously to intermediate 19 from intermediate 15.
MS (ESIpos): m/z = 370 (М+Н)+.MS (ESIpos): m/z = 370 (M+H)+.
Промежуточное соединение 25.Intermediate 25.
2-Бром-1-[4-бром-3-(дифторметил)фенил]этан-1-он о2-Bromo-1-[4-bromo-3-(difluoromethyl)phenyl]ethan-1-one o
Указанного в названии соединения синтезировали аналогично промежуточному соединению 19 из промежуточного соединения 16.The title compound was synthesized analogously to intermediate 19 from intermediate 16.
Промежуточное соединение 26.Intermediate 26.
2-Бром- 1-[4-бром-3-(трифторметил)фенил]этан-1 -он о2-Bromo-1-[4-bromo-3-(trifluoromethyl)phenyl]ethan-1-one o
Указанного в названии соединения синтезировали аналогично промежуточному соединению 19 из 1-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)этанона (CAS 120077-70-5).The title compound was synthesized analogously to intermediate 19 from 1-(4-bromo-3-(trifluoromethyl)phenyl)ethanone (CAS 120077-70-5).
Промежуточное соединение 27.Intermediate 27.
-(3,4-Дифторфенил)-2-гидроксиэтанон-(3,4-Difluorophenyl)-2-hydroxyethanone
К раствору 2-бром-1-(3,4-дифторфенил)этанона (1.62 г, 6.89 ммоль, CAS: 40706-98-7) в ацетонитриле (9.3 мл), формиат натрия (563 мг, 8.27 ммоль), бикарбонат натрия (811 мг, 9.65 ммоль) и воду (4.4 мл) добавляли, и смесь перемешивали в течение 24 ч при 65°С. Органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Все собранные органические фазы выпаривали и сушили в вакууме. Очистка посредством колоночной хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, градиент: 12% ^ 93% этилацетата) дала указанное в названии соединение (450 мг, 38% выход).To a solution of 2-bromo-1-(3,4-difluorophenyl)ethanone (1.62 g, 6.89 mmol, CAS: 40706-98-7) in acetonitrile (9.3 ml), sodium formate (563 mg, 8.27 mmol), sodium bicarbonate (811 mg, 9.65 mmol) and water (4.4 ml) were added and the mixture was stirred for 24 h at 65°C. The organic phase was separated. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. All collected organic phases were evaporated and dried in vacuo. Purification by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate, gradient: 12% ^ 93% ethyl acetate) gave the title compound (450 mg, 38% yield).
LC-MS (способ 1): Rt =0.77 мин; MS (ESIpos): m/z = 173 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t =0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 173 [M+H] + .
Промежуточное соединение 28.Intermediate 28.
1-[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]-2-гидроксиэтанон1-[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-hydroxyethanone
К раствору 2-бром-1-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]этанона (8.00 г, 26.5 ммоль, промежуточное соединение 17) в ацетонитриле (23 мл), формиат натрия (1.8 г, 26.5 ммоль), гидрокарбонат натрия (2.23 г,To a solution of 2-bromo-1-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone (8.00 g, 26.5 mmol, intermediate 17) in acetonitrile (23 ml), sodium formate (1.8 g, 26.5 mmol), bicarbonate sodium (2.23 g,
- 157 041614- 157 041614
26.5 ммоль) и воду (8 мл) добавляли, и смесь перемешивали в течение 4 ч при 65°С. Органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Все собранные органические фазы выпаривали и сушили в вакууме. Очистка посредством колоночной хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, градиент: 12% ^ 92% этилацетата) дала указанное в названии соединение (700 мг, 11% выход) с чистотой 67%.26.5 mmol) and water (8 ml) were added and the mixture was stirred for 4 h at 65°C. The organic phase was separated. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. All collected organic phases were evaporated and dried in vacuo. Purification by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate, gradient: 12% ^ 92% ethyl acetate) gave the title compound (700 mg, 11% yield) in 67% purity.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.03 мин; MS (ESIpos): m/z = 239 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 239 [M+H]+.
Промежуточное соединение 29.Intermediate 29.
(rac)-2-Г идрокси-1 -(3,4,5-трифторфенил)пропан-1 -он(rac)-2-Hidroxy-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propan-1-one
К раствору (rac)-2-бром-1-(3,4,5-трифторфенил)пропан-1-она (2.00 г, 7.49 ммоль, промежуточное соединение 20) в ацетонитриле (10 мл), формиат натрия (611 мг, 8.99 ммоль), гидрокарбонат натрия (881 мг, 10.5 ммоль) и воду (4.8 мл) добавляли, и смесь перемешивали в течение 24 ч при 65°С. Органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Все собранные органические фазы выпаривали и сушили в вакууме. Очистка посредством колоночной хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, градиент: 12% ^ 100% этилацетата) дала указанное в названии соединение (1.62 г, колич.).To a solution of (rac)-2-bromo-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propan-1-one (2.00 g, 7.49 mmol, intermediate 20) in acetonitrile (10 ml), sodium formate (611 mg, 8.99 mmol), sodium bicarbonate (881 mg, 10.5 mmol) and water (4.8 ml) were added and the mixture was stirred for 24 h at 65°C. The organic phase was separated. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. All collected organic phases were evaporated and dried in vacuo. Purification by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate, gradient: 12% ^ 100% ethyl acetate) gave the title compound (1.62 g, quant.).
LC-MS (способ 2): Rt = 0.94 мин; MS (ESIneg): m/z = 203 [М-Н]-.LC-MS (method 2): Rt = 0.94 min; MS (ESIneg): m/z = 203 [M-H] - .
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.261 (15.24), 1.278 (16.00), 2.518 (0.60), 2.523 (0.43), 4.981 (0.51), 4.998 (2.16), 5.015 (3.40), 5.031 (2.17), 5.048 (0.51), 5.579 (5.93), 5.595 (5.34), 7.899 (0.42), 7.909 (2.91), 7.916 (0.61), 7.926 (3.03), 7.931 (3.03), 7.941 (0.58), 7.948 (2.94), 7.958 (0.42).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.261 (15.24), 1.278 (16.00), 2.518 (0.60), 2.523 (0.43), 4.981 (0.51), 4.998 (2.16), 5.015 (3.40), 5.031 (2.17), 5.048 (0.51), 5.579 (5.93), 5.595 (5.34), 7.899 (0.42), 7.909 (2.91), 7.916 (0.61), 7.926 (3.03), 7.931 (3.03), 7.941 (0.58), 7.948 (2.94), 7.958 (0.42).
Промежуточное соединение 30.Intermediate 30.
(rac)-1 -(4-Бромфенил)-2-гидроксипропан-1 -он(rac)-1-(4-Bromophenyl)-2-hydroxypropan-1-one
К раствору (rac)-2-бром-1-(4-бромфенил)пропан-1-она (2.78 г, 9.52 ммоль, CAS: 38786-67-3) в ацетонитриле (13 мл), формиат натрия (777 мг, 11.4 ммоль), гидрокарбонат натрия (1.12 г, 13.3 ммоль) и воду (6.1 мл) добавляли, и смесь перемешивали в течение 24 ч при 65°С. Органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Все собранные органические фазы выпаривали и сушили в вакууме. Очистка посредством колоночной хроматографии (силикагель, гексане/этилацетат, градиент: 2% ^ 100% этилацетата) дала указанное в названии соединение (1.15 г, 53% выход).To a solution of (rac)-2-bromo-1-(4-bromophenyl)propan-1-one (2.78 g, 9.52 mmol, CAS: 38786-67-3) in acetonitrile (13 ml), sodium formate (777 mg, 11.4 mmol), sodium bicarbonate (1.12 g, 13.3 mmol) and water (6.1 ml) were added and the mixture was stirred for 24 h at 65°C. The organic phase was separated. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. All collected organic phases were evaporated and dried in vacuo. Purification by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate, gradient: 2% ^ 100% ethyl acetate) gave the title compound (1.15 g, 53% yield).
LC-MS (способ 1): Rt = 0.98 мин; MS (ESIpos): m/z = 229 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 229 [M+H] + .
Промежуточное соединение 31.Intermediate 31.
1-[3,5-Дифтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-2-гидроксиэтанон1-[3,5-Difluoro-4-(morpholin-4-yl)phenyl]-2-hydroxyethanone
Раствор 2-бром-1-[3,5-дифтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]этанона (580 мг, 50% чистота, 0.90 ммоль, промежуточное соединение 19) в ацетонитриле (1.5 мл) и воде (0.5 мл) перемешивали 1 ч в микроволновом сосуде. Затем формиат натрия (61.6 мг, 0.906 ммоль) и гидрокарбонат натрия (76.1 мг, 0.906 ммоль) добавляли и перемешивали 4 ч при 65°С. Реакционную смесь разбавляли водой, и экстрагировали три раза этилацетатом. Все собранные органические фазы выпаривали и сушили в вакууме. Очистка посредством колоночной хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, градиент: 12% ^ 100% этилацетата) дала указанное в названии соединение 60.0 мг (26% выход).A solution of 2-bromo-1-[3,5-difluoro-4-(morpholin-4-yl)phenyl]ethanone (580 mg, 50% purity, 0.90 mmol, intermediate 19) in acetonitrile (1.5 mL) and water ( 0.5 ml) was stirred for 1 h in a microwave vessel. Then sodium formate (61.6 mg, 0.906 mmol) and sodium bicarbonate (76.1 mg, 0.906 mmol) were added and stirred for 4 h at 65°С. The reaction mixture was diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. All collected organic phases were evaporated and dried in vacuo. Purification by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate, gradient: 12% ^ 100% ethyl acetate) gave the title compound 60.0 mg (26% yield).
LC-MS (способ 1): Rt = 0.87 мин; MS (ESIpos): m/z = 258 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H] + .
Промежуточное соединение 32.Intermediate 32.
5-(Гидроксиацетил)-2-(морфолин-4-ил)бензонитрил5-(Hydroxyacetyl)-2-(morpholin-4-yl)benzonitrile
К раствору 5-ацетил-2-(морфолин-4-ил)бензонитрила (1.77 г, 7.68 ммоль, промежуточное соединение 4) в DMSO (36 мл) и воде (7.4 мл) добавляли гидрокси(тозилокси)иод]бензол (18.1 г, 46.1 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь разбавляли водой, и водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрировалиHydroxy(tosyloxy)iodo]benzene (18.1 g , 46.1 mmol) and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with water and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were concentrated
- 158 041614 в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, градиент:- 158 041614 in vacuo and purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate, gradient:
15% ^ 100% этилацетата), обеспечивая указанное в названии соединение 570 мг (28% выход).15%^100% ethyl acetate) providing the title compound 570 mg (28% yield).
LC-MS (способ 1): Rt = 0.73 мин; MS (ESIpos): m/z = 247 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 247 [M+H] + .
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 3.34-3.39 (m, 4H), 3.71-3.81 (m, 4H), 4.73 (d, J=5.83 Гц, 2H), 5.12 (t, 1H), 7.22 (d, J=8.87 Гц, 1H), 8.07 (dd, J=8.87, 2.03 Гц, 1H), 8.24 (d, J=2.03 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.34-3.39 (m, 4H), 3.71-3.81 (m, 4H), 4.73 (d, J=5.83 Hz, 2H), 5.12 (t, 1H) , 7.22 (d, J=8.87 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.87, 2.03 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.03 Hz, 1H).
Промежуточное соединение 33.Intermediate 33.
(rac)-1 -(3-Фтор-4-морфолинофенил)-2-гидроксипропан-1 -он(rac)-1-(3-Fluoro-4-morpholinophenyl)-2-hydroxypropan-1-one
Согласно описанной в литературе методике (Org. Lett. 2015, 17, 876), к 930 мг (3.91 ммоль) 1-(3фтор-4-морфолинофенил)пропан-1-она (промежуточное соединение 5), растворенного в 6 мл сухого DMSO, добавляли 198 мг иода (0.782 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 60°C всю ночь. На следующий день реакционную смесь охлаждали, воду добавляли, и смесь промывали несколько раз с помощью EtOAc, объединенные слои EtOAc промывали солевым раствором, сушили, концентрировали и хроматографировали с 0-40% EtOAc в гексане с выделением 240 мг продукта в виде масла желтого цвета, которое отверждалось со временем (24%).According to the procedure described in the literature (Org. Lett. 2015, 17, 876), to 930 mg (3.91 mmol) of 1-(3fluoro-4-morpholinophenyl)propan-1-one (intermediate 5) dissolved in 6 ml of dry DMSO , 198 mg of iodine (0.782 mmol) was added, and the reaction mixture was heated at 60°C overnight. The next day the reaction mixture was cooled, water was added and the mixture was washed several times with EtOAc, the combined EtOAc layers were washed with brine, dried, concentrated and chromatographed with 0-40% EtOAc in hexanes to isolate 240 mg of the product as a yellow oil, which cured over time (24%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.62-7.70 (m, 2H), 6.95 (t, J=8.4 Гц, 1H), 5.07 (р, J=6.7 Гц, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.77 (d, J=6.3 Гц, 1H), 3.27 (s, 4H), 1.46 (d, J=6.9 Гц, 3Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -120.60. MS: 254 [М+Н]+.1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.62-7.70 (m, 2H), 6.95 (t, J=8.4 Hz, 1H), 5.07 (p, J=6.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.77 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 4H), 1.46 (d, J=6.9 Hz, 3H). 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ -120.60. MS: 254 [M+H] + .
Промежуточное соединение 34.Intermediate 34.
(rac)-1 -[4-Хлор-3 -(трифторметил)фенил] -2-гидроксипропан-1 -он(rac)-1 -[4-Chloro-3 -(trifluoromethyl)phenyl] -2-hydroxypropan-1 -one
К раствору (rαc)-2-бром-1-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]пропан-1-она (605 мг, 1.82 ммоль, промежуточное соединение 23) в MeCN (2.5 мл), формиат натрия (149 мг, 2.19 ммоль), гидрокарбонат натрия (214 мг, 2.55 ммоль) и воду (1.25 мл) добавляли, и смесь перемешивали в течение 24 ч при 65°С. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и затем экстрагировали EtOAc (10 млх3). Органические слои объединяли, промывали тиосульфатом натрия (насыщенный водный раствор 50%, разбавленный Н2О), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и сушили в вакууме с получением неочищенного твердого вещества. Неочищенный остаток очищали посредством Biotage Isolera™ хроматографии (25 г KP-Sil, элюируя гептанами-EtOAc, 1:0-1:1) с получением 404.4 мг (67% выход, >75% чистота по ЯМР) указанного в названии соединения в виде свободнотекучего масла бледно-желтого цвета. LCMS (способ 3, 1.7 мин) 87% при Rt = 1.10 мин, MS (ESIpos): m/z = масса не обнаруживаемая.To a solution of (rαc)-2-bromo-1-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-one (605 mg, 1.82 mmol, intermediate 23) in MeCN (2.5 mL), sodium formate ( 149 mg, 2.19 mmol), sodium bicarbonate (214 mg, 2.55 mmol) and water (1.25 ml) were added and the mixture was stirred for 24 h at 65°C. The reaction mixture was diluted with water (10 ml) and then extracted with EtOAc (10 mlx3). The organic layers were combined, washed with sodium thiosulfate (50% saturated aqueous solution, diluted with H 2 O), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and dried in vacuo to give a crude solid. The crude residue was purified by Biotage Isolera™ chromatography (25 g KP-Sil eluting with 1:0-1:1 heptanes-EtOAc) to give 404.4 mg (67% yield, >75% NMR purity) of the title compound as free-flowing pale yellow oil. LCMS (method 3, 1.7 min) 87% at R t = 1.10 min, MS (ESIpos): m/z = mass not detectable.
1Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 1.46 (d, J=7.1 Гц, 3Н), 3.55 (d, J=6.5 Гц, 1H), 5.08-5.18 (m, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Гц, 1H), 8.02 (dd, J=2.0, 8.3 Гц, 1H), 8.26 (d, J=1.7 Гц, 1H) [содержит 10% мас./мас. EtOAc и следы гептана по ЯМР].1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 1.46 (d, J=7.1 Hz, 3H), 3.55 (d, J=6.5 Hz, 1H), 5.08-5.18 (m, 1H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J=1.7 Hz, 1H) [contains 10% w/w EtOAc and traces of heptane by NMR].
Промежуточное соединение 35.Intermediate 35.
2-(4-Хлор-3-метилфенил)-2-оксоэтилацетат2-(4-Chloro-3-methylphenyl)-2-oxoethyl acetate
К раствору 2-бром-1-(4-хлор-3-метилфенил)этанона (247 мг, 998 мкмоль, CAS 205178-80-9) в DMF (4.0 мл) добавляли ацетат калия (294 мг, 2.99 ммоль) и иодид калия (166 мг, 998 мкмоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь переливали в воду и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили и концентрировали в вакууме, с получением 200 мг (88% выход) неочищенного соединения, указанного в названии.Potassium acetate (294 mg, 2.99 mmol) and iodide potassium (166 mg, 998 μmol) and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried and concentrated in vacuo to give 200 mg (88% yield) of the crude title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.16 мин; MS (ESIpos): m/z = 227 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 227 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.147 (16.00), 2.408 (9.14), 2.728 (1.85), 2.888 (2.32), 5.444 (9.67), 7.597 (1.85), 7.618 (2.27), 7.780 (0.91), 7.784 (0.96), 7.799 (0.71), 7.804 (0.79), 7.962 (1.48), 7.966 (1.38).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.147 (16.00), 2.408 (9.14), 2.728 (1.85), 2.888 (2.32), 5.444 (9.67), 7.597 (1.85), 7.618 (2.27) , 7.780 (0.91), 7.784 (0.96), 7.799 (0.71), 7.804 (0.79), 7.962 (1.48), 7.966 (1.38).
Промежуточное соединение 36.Intermediate 36.
(S)-1 -(3 -Фтор-4-морфолинофенил)-2-гидроксипропан-1 -он(S)-1-(3-Fluoro-4-morpholinophenyl)-2-hydroxypropan-1-one
- 159 041614- 159 041614
Согласно описанной в литературе методике (J. Org. Chem. 1992, 57, 5067), к 10 мл трет-бутанола и 10 мл воды добавляли 190 мг метансульфонамида, и 2.7 г AD-mix-α (Aldrich), и смесь охлаждали на ледяной бане перед добавлением 670 мг трет-бутил-[(Е)-1-(3-фтор-4-морфолино-фенил)проп-1енокси]диметил-силана (промежуточное соединение 11). Смесь хранили холодной в течение нескольких часов и нагревали до комнатной температуры всю ночь. На следующий день смесь охлаждали на ледяной бане, 2 г сульфита натрия добавляли и перемешивали 30 мин. Воду и EtOAc добавляли, и EtOAc отделяли, сушили и концентрировали. Хроматография с 0-50% EtOAc дала 363 мг твердого вещества белого цвета (75%).According to the procedure described in the literature (J. Org. Chem. 1992, 57, 5067), 190 mg of methanesulfonamide and 2.7 g of AD-mix-α (Aldrich) were added to 10 ml of tert-butanol and 10 ml of water, and the mixture was cooled on ice bath before adding 670 mg of tert-butyl-[(E)-1-(3-fluoro-4-morpholino-phenyl)prop-1enoxy]dimethylsilane (intermediate 11). The mixture was kept cold for several hours and warmed to room temperature overnight. The next day, the mixture was cooled in an ice bath, 2 g of sodium sulfite was added and stirred for 30 minutes. Water and EtOAc were added and EtOAc was separated, dried and concentrated. Chromatography with 0-50% EtOAc gave 363 mg of a white solid (75%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.75-7.56 (m, 2Н), 6.95 (t, J=8.4 Гц, 1H), 5.08 (q, J=6.4 Гц, 1H), 3.90 (t, J=4.5 Гц, 4Н), 3.77 (br s, 1H), 3.34-3.17 (m, 4H), 1.46 (d, J=7.0 Гц, 3H). 19F ЯМР (376 МГц, CDC^) δ 120.60. MS: 254 [М+Н]+.1Н NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.75-7.56 (m, 2Н), 6.95 (t, J=8.4 Hz, 1H), 5.08 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.90 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.77 (br s, 1H), 3.34-3.17 (m, 4H), 1.46 (d, J=7.0 Hz, 3H). 19 F NMR (376 MHz, CDC^) δ 120.60. MS: 254 [M+H] + .
Промежуточное соединение 37.Intermediate 37.
(S)-1-(3,5-Дифтор-4-морфолинофенил)-2-гидроксипропан-1-он(S)-1-(3,5-Difluoro-4-morpholinophenyl)-2-hydroxypropan-1-one
Согласно описанной в литературе методике (J. Org. Chem. 1992, 57, 5067), к 40 мл воды и 40 мл трет-BuOH добавляли 11.2 г AD-mix-α (Aldrich) и 760 мг метансульфонамида (8 ммоль). Смесь охлаждали на ледяной бане и к ней добавляли 2.94 г трет-бутил-[(Е)-1-(3,5-дифтор-4-морфолино-фенил)проп-1енокси]диметил-силана (7.95 ммоль, промежуточное соединение 12). Смесь держали на ледяной бане несколько часов перед нагреванием до комнатной температуры всю ночь. Воду и EtOAc добавляли, слой EtOAc сушили, концентрировали и хроматографировали с 0-30% EtOAc в гексане с получением 1.68 г масла, которое застывало с осаживанием (68%).According to a literature procedure (J. Org. Chem. 1992, 57, 5067), 11.2 g of AD-mix-α (Aldrich) and 760 mg of methanesulfonamide (8 mmol) were added to 40 ml of water and 40 ml of t-BuOH. The mixture was cooled in an ice bath and 2.94 g of tert-butyl-[(E)-1-(3,5-difluoro-4-morpholino-phenyl)prop-1enoxy]dimethylsilane (7.95 mmol, intermediate 12) was added to it . The mixture was kept in an ice bath for several hours before warming to room temperature overnight. Water and EtOAc were added, the EtOAc layer was dried, concentrated and chromatographed with 0-30% EtOAc in hexanes to give 1.68 g of an oil which solidified to settle (68%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCU δ 7.45 (d, J=9.5 Гц, 2Н), 5.02 (р, J=6.8 Гц, 1H), 3.83 (t, J=4.4 Гц, 4Н), 3.65 (d, J=6.5 Гц, 1H), 3.38 (s, 4H), 1.46 (d, J=7.0 Гц, 3Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCL) δ -119.20. MS: 272 [М+Н]+.1H NMR (400 MHz, CDCU δ 7.45 (d, J=9.5 Hz, 2H), 5.02 (p, J=6.8 Hz, 1H), 3.83 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.65 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 3.38 (s, 4H), 1.46 (d, J=7.0 Hz, 3H) 19 F NMR (376 MHz, CDCL) δ -119.20 MS: 272 [M+H] + .
Промежуточное соединение 38.Intermediate 38.
2-(4-Хлор-3-фторфенил)-2-оксоэтилацетат2-(4-Chloro-3-fluorophenyl)-2-oxoethyl acetate
К раствору 2-бром-1-(4-хлор-3-фторфенил)этанона (5.20 г, 20.7 ммоль, CAS 231297-62-4) in DMF (31 мл) добавляли ацетат калия (4.06 г, 41.4 ммоль) и иодид калия (3.43 г, 20.7 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь переливали в воду и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили и концентрировали в вакууме, с получением 5.40 г (113% выход) неочищенного соединения, указанного в названии.Potassium acetate (4.06 g, 41.4 mmol) and iodide potassium (3.43 g, 20.7 mmol) and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried and concentrated in vacuo to give 5.40 g (113% yield) of the crude title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.07 мин; MS (ESIpos): m/z = 189 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 189 [M+H]+.
Промежуточное соединение 39.Intermediate 39.
2-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-2-оксоэтилацетат2-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-oxoethyl acetate
2-Бром-1-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]этанон (500 мг, 1.75 ммоль, промежуточное соединение 21) растворяли в диметилформамиде (2.6 мл) в атмосфере азота, ацетат калия (516 мг, 5.26 ммоль) и иодид калия (291 мг, 1.75 ммоль) добавляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество применяли без дальнейшей очистки.2-Bromo-1-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone (500 mg, 1.75 mmol, intermediate 21) was dissolved in dimethylformamide (2.6 ml) under nitrogen atmosphere, potassium acetate (516 mg, 5.26 mmol) and potassium iodide (291 mg, 1.75 mmol) were added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude material was used without further purification.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.14 мин; MS (ESIneg): m/z = 263 [М-Н]-.LC-MS (method 1): R t = 1.14 min; MS (ESIneg): m/z = 263 [M-H] - .
- 160 041614- 160 041614
Промежуточное соединение 40.Intermediate 40.
(rac)-2-Г идрокси-1 -(4-морфолино-3 -(трифторметил)фенил)пропан-1 -он(rac)-2-Hidroxy-1-(4-morpholino-3-(trifluoromethyl)phenyl)propan-1-one
Раствор 200 мг 1-(4-морфолино-3-(трифторметил)фенил)пропан-1-она (0.7 ммоль, промежуточное соединение 6) и 35 мг иода (0.035 ммоль) нагревали при 60°C всю ночь в 2 мл DMSO. После охлаждения реакционную смесь переносили в разделительную воронку. Воду и EtOAc добавляли, при добавлении сульфита натрия раствор терял большую частью цвета. Слой EtOAc промывали солевым раствором, сушили, концентрировали и хроматографировали с 20-70% EtOAc в гексане с получением 104 мг прозрачного масла желтого цвета (49%).A solution of 200 mg of 1-(4-morpholino-3-(trifluoromethyl)phenyl)propan-1-one (0.7 mmol, intermediate 6) and 35 mg of iodine (0.035 mmol) was heated at 60°C overnight in 2 ml of DMSO. After cooling, the reaction mixture was transferred to a separating funnel. Water and EtOAc were added, with the addition of sodium sulfite the solution lost most of the color. The EtOAc layer was washed with brine, dried, concentrated and chromatographed with 20-70% EtOAc in hexane to give 104 mg of a clear yellow oil (49%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 8.07 (d, J=10.5 Гц, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.13 (q, J=7.0 Гц, 1H), 3.93-3.81 (m, 4H), 3.74 (s, 1H), 3.10 (q, J=3.9 Гц, 4Н), 1.47 (d, J=7.0 Гц, 3Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -59.94. Mass 304 (М+1)+. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 8.07 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.13 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.93-3.81 (m, 4H), 3.74 (s, 1H), 3.10 (q, J=3.9 Hz, 4H), 1.47 (d, J=7.0 Hz, 3H). 19 F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -59.94. Mass 304 (M+1)+.
Промежуточное соединение 41.Intermediate 41.
(S)-2-Г идрокси-1 -(4-морфолино-3-(трифторметил)фенил)пропан-1 -он(S)-2-Hidroxy-1-(4-morpholino-3-(trifluoromethyl)phenyl)propan-1-one
Согласно описанной в литературе методике (J. Org. Chem. 1992, 57, 5067), к 50 мл трет-бутанола и 50 мл воды добавляли 1 г метансульфонамида, и 14 г AD-mix-α (Aldrich), и смесь охлаждали на ледяной бане перед добавлением 4.87 г (Е)-4-(4-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)проп-1-ен-1-ил)-2(трифторметил)фенил)морфолина (промежуточное соединение 13). Смесь хранили холодной в течение нескольких часов и нагревали до комнатной температуры всю ночь. На следующий день смесь охлаждали на ледяной бане, 10 г сульфита натрия добавляли и перемешивали 30 мин. Воду и EtOAc добавляли, и EtOAc отделяли, сушили и концентрировали. Хроматография с 0-50% EtOAc дала 3.3 г твердого вещества белого цвета (90%).According to a literature procedure (J. Org. Chem. 1992, 57, 5067), 1 g of methanesulfonamide and 14 g of AD-mix-α (Aldrich) were added to 50 ml of t-butanol and 50 ml of water, and the mixture was cooled with ice bath before adding 4.87 g of (E)-4-(4-(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)prop-1-en-1-yl)-2(trifluoromethyl)phenyl)morpholine (intermediate 13). The mixture was kept cold for several hours and warmed to room temperature overnight. The next day, the mixture was cooled in an ice bath, 10 g of sodium sulfite was added and stirred for 30 minutes. Water and EtOAc were added and EtOAc was separated, dried and concentrated. Chromatography with 0-50% EtOAc gave 3.3 g of a white solid (90%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.34 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.71 (s, 1H), 3.17-3.03 (m, 4H), 1.48 (d, J=7.0 Гц, 3Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -59.94. MS: 304 (М+1)+.1Н NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.24 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.88 ( s, 4H), 3.71 (s, 1H), 3.17-3.03 (m, 4H), 1.48 (d, J=7.0 Hz, 3H). 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ -59.94. MS: 304 (M+1) + .
Промежуточное соединение 42.Intermediate 42.
(S)-1 -(4-Хлор-3 -(трифторметил)фенил)-2-гидроксипропан-1 -он(S)-1 - (4-Chloro-3 - (trifluoromethyl) phenyl) -2-hydroxypropan-1 -one
Согласно описанной в литературе методике (J. Org. Chem. 1992, 57, 5067), к 150 мл трет-бутанола и 150 мл воды добавляли 3 г метансульфонамида, и 45 г AD-mix-α (Aldrich), и смесь охлаждали на ледяной бане перед добавлением 11.2 г (Е)-трет-бутил((1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)проп-1-ен-1ил)окси)диметилсилана (31.9 ммоль, промежуточное соединение 10). Смесь хранили холодной в течение нескольких часов и нагревали до комнатной температуры всю ночь. На следующий день смесь охлаждали на ледяной бане, 30 г сульфита натрия добавляли и перемешивали 30 мин. Смесь фильтровали, и воду и EtOAc добавляли, и EtOAc отделяли, сушили и концентрировали. Хроматография с 0-25% EtOAc дала 5.2 г масла бледно-желтого цвета (65%). Масса 253 (М+1)+.According to a literature procedure (J. Org. Chem. 1992, 57, 5067), 3 g of methanesulfonamide and 45 g of AD-mix-α (Aldrich) were added to 150 ml of t-butanol and 150 ml of water, and the mixture was cooled with ice bath before adding 11.2 g of (E)-tert-butyl ((1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)prop-1-en-1yl)oxy)dimethylsilane (31.9 mmol, intermediate 10). The mixture was kept cold for several hours and warmed to room temperature overnight. The next day, the mixture was cooled in an ice bath, 30 g of sodium sulfite was added and stirred for 30 minutes. The mixture was filtered and water and EtOAc were added and the EtOAc was separated, dried and concentrated. Chromatography with 0-25% EtOAc gave 5.2 g of a pale yellow oil (65%). Weight 253 (M+1) + .
Промежуточное соединение 43.Intermediate 43.
(S)-1-(4-Фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-гидроксипропан-1-он(S)-1-(4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-hydroxypropan-1-one
Согласно описанной в литературе методике (J. Org. Chem. 1992, 57, 5067), к 90 мл трет-бутанола и 90 мл воды добавляли 1.8 г метансульфонамида, и 26 г AD-mix-α (Aldrich), и смесь охлаждали на ледяной бане перед добавлением 6.0 г (Е)-трет-бутил((1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)проп-1-ен-1- 161 041614 ил)окси)диметилсилана (18 ммоль, промежуточное соединение 14). Смесь хранили холодной в течение нескольких часов и нагревали до комнатной температуры всю ночь. На следующий день смесь охлаждали на ледяной бане, 18 г сульфита натрия добавляли и перемешивали 30 мин. Воду и CH2Cl2 добавляли, иAccording to the procedure described in the literature (J. Org. Chem. 1992, 57, 5067), 1.8 g of methanesulfonamide and 26 g of AD-mix-α (Aldrich) were added to 90 ml of tert-butanol and 90 ml of water, and the mixture was cooled on ice bath before adding 6.0 g of (E)-tert-butyl ((1-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)prop-1-en-1-161 041614 yl)oxy)dimethylsilane (18 mmol, intermediate 14). The mixture was kept cold for several hours and warmed to room temperature overnight. The next day, the mixture was cooled in an ice bath, 18 g of sodium sulfite was added and stirred for 30 minutes. Water and CH 2 Cl 2 were added and
CH2Cl2 отделяли, сушили, и концентрировали перед хроматографией с 0-30% EtOAc с получением 3.5 г продукта в виде масла (82%).CH 2 Cl 2 was separated, dried, and concentrated before chromatography with 0-30% EtOAc to give 3.5 g of product as an oil (82%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.25 (dd, J=6.7, 1.7 Гц, 1H), 8.17 (ddd, J=8.3, 4.6, 2.2 Гц, 1H), 7.38 (t, J=9.2 Гц, 1H), 5.15 (q, J=6.5 Гц, 1H), 3.62 (s, 1H), 1.48 (d, J=7.0 Гц, 3Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -61.78 (d, J=12.5 Гц), -104.89 (q, J=12.5 Гц). Mass 237 (M+1)+. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J=6.7, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (ddd, J=8.3, 4.6, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J=9.2 Hz, 1H ), 5.15 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 1.48 (d, J=7.0 Hz, 3H). 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ -61.78 (d, J=12.5 Hz), -104.89 (q, J=12.5 Hz). Mass 237 (M+1)+.
Промежуточное соединение 44.Intermediate 44.
2-[4-Хлор-3-(трифторметокси)фенил]-2-оксоэтилацетат2-[4-Chloro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-2-oxoethyl acetate
2-бром-1-[4-хлор-3-(трифторметокси)фенил]этанон (2.80 г, 8.82 ммоль, промежуточное соединение 22), растворяли в ацетонитриле (4.8 мл) в атмосфере азота, ацетата калия (2.60 г, 26.5 ммоль) и иодид калия (1.46 г, 8.82 ммоль) добавляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество 2.50 г (96% выход) применяли без дальнейшей очистки.2-bromo-1-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanone (2.80 g, 8.82 mmol, intermediate 22), was dissolved in acetonitrile (4.8 ml) under nitrogen atmosphere, potassium acetate (2.60 g, 26.5 mmol ) and potassium iodide (1.46 g, 8.82 mmol) were added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude material 2.50 g (96% yield) was used without further purification.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.14 мин; MS (ESIneg): m/z = 263 [М-Н]-.LC-MS (method 1): Rt = 1.14 min; MS (ESIneg): m/z = 263 [M-H] - .
Промежуточное соединение 45.Intermediate 45.
2-[4-Хлор-3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-2-оксоэтилацетат2-[4-Chloro-3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-oxoethyl acetate
К раствору 2-бром-1-[4-хлор-3-фтор-5-(трифторметил)фенил]этан-1-она (18 г, 56 ммоль, промежуточное соединение 18) в 200 мл N,N-диметилформамида добавляли ацетат калия, 11.1 г (113 ммоль), иодид калия, 9.4 г (56.3 ммоль), Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. По завершению реакции, ледяную воду добавляли, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме с получением 16.4 г (неочищенного) продукта в виде масла желтого цвета.Acetate was added to a solution of 2-bromo-1-[4-chloro-3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]ethan-1-one (18 g, 56 mmol, intermediate 18) in 200 ml of N,N-dimethylformamide potassium, 11.1 g (113 mmol), potassium iodide, 9.4 g (56.3 mmol). The mixture was stirred at room temperature overnight. Upon completion of the reaction, ice water was added and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo to give 16.4 g (crude) product as a yellow oil.
Л ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.39-8.31 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.54 (s, 2Н), 2.16 (s, 3Н).L NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.39-8.31 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.16 (s, 3H).
Промежуточное соединение 46.Intermediate 46.
2-[3-Фтор-4-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]-2-оксоэтилацетат2-[3-Fluoro-4-(morpholin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-oxoethyl acetate
Указанного в названии соединения синтезировали аналогично промежуточному соединению 45 из промежуточного соединения 24.The title compound was synthesized analogously to intermediate 45 from intermediate 24.
MS (ESIpos): m/z = 350 (М+Н)+.MS (ESIpos): m/z = 350 (M+H) + .
Промежуточное соединение 47.Intermediate 47.
2-[4-Бром-3-(дифторметил)фенил]-2-оксоэтилацетат2-[4-Bromo-3-(difluoromethyl)phenyl]-2-oxoethyl acetate
Указанного в названии соединения синтезировали аналогично промежуточному соединению 45 из промежуточного соединения 25.The title compound was synthesized analogously to Intermediate 45 from Intermediate 25.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.14 (s, 1H), 8.08-7.96 (m, 2H), 7.40-7.03 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.16 (s, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.14 (s, 1H), 8.08-7.96 (m, 2H), 7.40-7.03 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.16 (s, 3H).
Промежуточное соединение 48.Intermediate 48.
2-[4-Бром-3-(трифторметил)фенил]-2-оксоэтилацетат2-[4-Bromo-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-oxoethyl acetate
- 162 041614- 162 041614
Указанного в названии соединения были синтезированы аналогично промежуточному соединению 45 из промежуточного соединения 26.The title compound was synthesized analogously to Intermediate 45 from Intermediate 26.
Промежуточное соединение 49.Intermediate 49.
Метил 2-[1-(3,4-дифторфенил)-2-гидроксиэтилиден]гидразинкарбоксилатMethyl 2-[1-(3,4-difluorophenyl)-2-hydroxyethylidene]hydrazinecarboxylate
1-(3,4-Дифторфенил)-2-гидроксиэтанон (1.20 г, 6.97 ммоль, промежуточное соединение 27) растворяли в метаноле. Метилгидразинкарбоксилат (1.13 г, 12.5 ммоль) и водную соляную кислоту (1Н) добав ляли до достижения значения рН 5,5. Реакционную смесь перемешивали 5 ч при комнатной температуре и концентрировали в вакууме, с получением неочищенного соединения, указанного в названии (2.4 г, колич.), которое применяли на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.1-(3,4-Difluorophenyl)-2-hydroxyethanone (1.20 g, 6.97 mmol, intermediate 27) was dissolved in methanol. Methylhydrazinecarboxylate (1.13 g, 12.5 mmol) and aqueous hydrochloric acid (1Н) were added until pH 5.5 was reached. The reaction mixture was stirred 5 hours at room temperature and concentrated in vacuo to give the crude title compound (2.4 g, quant.) which was used in the next step without any further purification.
LC-MS (способ 1): Rt =0.85 мин; MS (ESIpos): m/z = 245 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t =0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 245 [M+H]+.
Промежуточное соединение 50.Intermediate 50.
Метил 2-{1 -[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-2-гидроксиэтилиден}гидразинкарбоксилатMethyl 2-{1-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-hydroxyethylidene}hydrazinecarboxylate
К раствору 1-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-2-гидроксиэтанон (700 мг, 2.93 ммоль, промежуточное соединение 28) в метаноле (7.0 мл) добавляли метил гидразинкарбоксилат (396 мг, 4.40 ммоль) и с помощью водной соляной кислоты (1N) получали рН 5.5. Реакционную смесь перемешивали 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, с получением 1.2 г неочищен ного соединения, указанного в названии.To a solution of 1-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-hydroxyethanone (700 mg, 2.93 mmol, intermediate 28) in methanol (7.0 ml) was added methyl hydrazine carboxylate (396 mg, 4.40 mmol) and with the help aqueous hydrochloric acid (1N) gave pH 5.5. The reaction mixture was stirred for 24 h at room temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give 1.2 g of the crude title compound.
LC-MS (способ 1): Rt= 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 311 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 311 [M+H] + .
Промежуточное соединение 51.Intermediate 51.
Метил 2-[2-(ацетилокси)-1 -(4-хлор-3-метилфенил)этилиден]гидразинкарбоксилатMethyl 2-[2-(acetyloxy)-1-(4-chloro-3-methylphenyl)ethylidene]hydrazinecarboxylate
К раствору 2-(4-хлор-3-метилфенил)-2-оксоэтилацетата (2.80 г, 12.4 ммоль, промежуточное соединение 35) в метаноле (32.0 мл) добавляли метил гидразинкарбоксилат (1.78 г, 19.8 ммоль) и рН 5.5 получали с помощью водной соляной кислоты (1Н). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, с получением 3.6 г (98% выход) неочищенного соединения, указанного в названии, которое применяли на следующей стадии без какойлибо дальнейшей очистки.To a solution of 2-(4-chloro-3-methylphenyl)-2-oxoethyl acetate (2.80 g, 12.4 mmol, intermediate 35) in methanol (32.0 ml) was added methyl hydrazine carboxylate (1.78 g, 19.8 mmol) and pH 5.5 was obtained with aqueous hydrochloric acid (1H). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give 3.6 g (98% yield) of the crude title compound, which was used in the next step without any further purification.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.17 мин; MS (ESIpos): m/z = 299 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 299 [M+H] + .
Промежуточное соединение 52.Intermediate 52.
(rac)-Метил 2-[2-гидрокси-1-(3,4,5-трифторфенил)пропилиден]гидразинкарбоксилат(rac)-Methyl 2-[2-hydroxy-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propylidene]hydrazinecarboxylate
(rac)-2-Гидрокси-1-(3,4,5-трифторфенил)пропан-1-он (1.62 г, 7.94 ммоль, промежуточное соединение 29) растворяли в метаноле. Метил гидразинкарбоксилат (1.29 г, 14.3 ммоль) и водную соляную ки- 163 041614 слоту (1Н) добавляли до достижения значения рН 5,5. Реакционную смесь перемешивали 24 ч при комнатной температуре и концентрировали в вакууме, и остаток очистили посредством колонка хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, градиент: 12% ^ 100% этилацетата), обеспечивая указанное в названии соединение (950 мг, 43% выход).(rac)-2-Hydroxy-1-(3,4,5-trifluorophenyl)propan-1-one (1.62 g, 7.94 mmol, intermediate 29) was dissolved in methanol. Methyl hydrazine carboxylate (1.29 g, 14.3 mmol) and aqueous hydrochloric acid (1H) were added until a pH of 5.5 was reached. The reaction mixture was stirred 24 h at room temperature and concentrated in vacuo, and the residue was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate, gradient: 12%^100% ethyl acetate) to provide the title compound (950 mg, 43% yield).
LC-MS (способ 2): Rt = 1.03 мин; MS (ESIneg): m/z = 275 [М-Н]-.LC-MS (method 2): R t = 1.03 min; MS (ESIneg): m/z = 275 [M-H] - .
Промежуточное соединение 53.Intermediate 53.
(rac)-Этил 2-[1 -(4-бромфенил)-2-гидроксипропилиден]гидразинкарбоксилат(rac)-Ethyl 2-[1-(4-bromophenyl)-2-hydroxypropylidene]hydrazinecarboxylate
(rac)-1-(4-Бромфенил)-2-гидроксипропан-1-он (1.15 г, 5.02 ммоль, промежуточное соединение 30) растворяли в метаноле. Метил гидразинкарбоксилат (814 мг, 9.04 ммоль) и водную соляную кислоту (1Н) добавляли до достижения значения рН 5,5. Реакционную смесь перемешивали 24 ч при комнатной температуре и концентрировали в вакууме. Очистка посредством колоночной хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, градиент: 2% ^ 100% этилацетата), обеспечивая указанное в названии соединение (600 мг, 40% выход).(rac)-1-(4-Bromophenyl)-2-hydroxypropan-1-one (1.15 g, 5.02 mmol, intermediate 30) was dissolved in methanol. Methyl hydrazine carboxylate (814 mg, 9.04 mmol) and aqueous hydrochloric acid (1H) were added until a pH of 5.5 was reached. The reaction mixture was stirred 24 h at room temperature and concentrated in vacuo. Purification by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate, gradient: 2%^100% ethyl acetate) providing the title compound (600 mg, 40% yield).
LC-MS (способ 1): Rt = 1.05 мин; MS (ESIpos): m/z = 229 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 229 [M+H]+.
Промежуточное соединение 54.Intermediate 54.
Метил 2-{1-[3,5-дифтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-2-гидроксиэтилиден}гидразинкарбоксилатMethyl 2-{1-[3,5-difluoro-4-(morpholin-4-yl)phenyl]-2-hydroxyethylidene}hydrazinecarboxylate
1-[3,5-Дифтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-2-гидроксиэтанон (460 мг, 1.79 ммоль, промежуточное соединение 31) растворяли в метаноле (4.0 мл). Метилгидразинкарбоксилат (290 мг, 3.22 ммоль) и водную соляную кислоту (18 мкл, 1.0 М, 18 мкмоль) добавляли до достижения значения рН 5,5. Реакционную смесь перемешивали 5 ч при комнатной температуре и концентрировали в вакууме, с получением неочищенного соединения, указанного в названии (30 мг, 5% выход), которое применяли на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.1-[3,5-Difluoro-4-(morpholin-4-yl)phenyl]-2-hydroxyethanone (460 mg, 1.79 mmol, intermediate 31) was dissolved in methanol (4.0 ml). Methylhydrazinecarboxylate (290 mg, 3.22 mmol) and aqueous hydrochloric acid (18 μl, 1.0 M, 18 μmol) were added until a pH of 5.5 was reached. The reaction mixture was stirred 5 hours at room temperature and concentrated in vacuo to give the crude title compound (30 mg, 5% yield) which was used in the next step without any further purification.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.91 мин; MS (ESIpos): m/z = 330 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H] + .
Промежуточное соединение 55.Intermediate 55.
Метил 2-{1-[3-циано-4-(морфолин-4-ил)фенил]-2-гидроксиэтилиден}гидразинкарбоксилатMethyl 2-{1-[3-cyano-4-(morpholin-4-yl)phenyl]-2-hydroxyethylidene}hydrazinecarboxylate
5-(Гидроксиацетил)-2-(морфолин-4-ил)бензонитрил (570 мг, 2.31 ммоль, промежуточное соединение 32) растворяли в метаноле. Метил гидразинкарбоксилат (375 мг, 4.17 ммоль) и водную соляную кислоту (1H) добавляли до достижения значения рН 5,5. Реакционную смесь перемешивали 24 ч при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме, с получением неочищенного соединения, указанного в названии 600 мг (81% выход), которое применяли на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.5-(Hydroxyacetyl)-2-(morpholin-4-yl)benzonitrile (570 mg, 2.31 mmol, intermediate 32) was dissolved in methanol. Methyl hydrazine carboxylate (375 mg, 4.17 mmol) and aqueous hydrochloric acid (1H) were added until a pH of 5.5 was reached. The reaction mixture was stirred 24 hours at room temperature and then concentrated in vacuo to give the crude title compound 600 mg (81% yield) which was used in the next step without any further purification.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.80 мин; MS (ESIpos): m/z = 319 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H] + .
Промежуточное соединение 56.Intermediate 56.
Метил 2-[2-(ацетилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этилиден]гидразинкарбоксилатMethyl 2-[2-(acetyloxy)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)ethylidene]hydrazinecarboxylate
- 164 041614- 164 041614
2-(4-Хлор-3-фторфенил)-2-оксоэтилацетат (5.40 г, 23.4 ммоль, промежуточное соединение 38) растворяли в метаноле (16 мл, 380 ммоль). Метил гидразинкарбоксилат (3.80 г, 42.1 ммоль) и водную соляную кислоту (1H) добавляли до достижения значения рН 5.5. Реакционную смесь перемешивали 24 ч при комнатной температуре и концентрировали в вакууме, с получением неочищенного соединения, указанного в названии (7 г, колич.), которое применяли на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очи стки.2-(4-Chloro-3-fluorophenyl)-2-oxoethyl acetate (5.40 g, 23.4 mmol, intermediate 38) was dissolved in methanol (16 ml, 380 mmol). Methyl hydrazine carboxylate (3.80 g, 42.1 mmol) and aqueous hydrochloric acid (1H) were added until a pH of 5.5 was reached. The reaction mixture was stirred 24 h at room temperature and concentrated in vacuo to give the crude title compound (7 g, quant.), which was used in the next step without any further purification.
LC-MS (способ 1): Rt= 1.11 мин; MS (ESIpos): m/z = 303 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+.
Промежуточное соединение 57.Intermediate 57.
Метил (2)-2-{2-(ацетилокси)-1-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]этилиден}гидразинкарбоксилатMethyl (2)-2-{2-(acetyloxy)-1-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]ethylidene}hydrazinecarboxylate
2-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-2-оксоэтилацетат (95.0 мг, 360 мкмоль, промежуточное соединение 39) растворяли в метаноле (2.0 мл) и подкисляли до рН 5, применяя водную соляную кислоту (1 М). Затем метил гидразинкарбоксилат (32.4 мг, 360 мкмоль) добавляли, и смесь перемешивали 72 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали, и неочищенное вещество применяли без дальнейшей очистки.2-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-oxoethyl acetate (95.0 mg, 360 µmol, intermediate 39) was dissolved in methanol (2.0 ml) and acidified to pH 5 using aqueous hydrochloric acid (1 M) . Then methyl hydrazine carboxylate (32.4 mg, 360 µmol) was added and the mixture was stirred for 72 hours at room temperature. The mixture was concentrated and the crude material was used without further purification.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.15 мин; MS (ESIneg): m/z = 335 [М-Н]-.LC-MS (method 1): Rt = 1.15 min; MS (ESIneg): m/z = 335 [M-H] - .
Промежуточное соединение 58.Intermediate 58.
Метил (2)-2-{2-(ацетилокси)-1-[4-хлор-3-(трифторметокси)фенил]этилиден}гидразин-карбоксилатMethyl (2)-2-{2-(acetyloxy)-1-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethylidene}hydrazine carboxylate
2-[4-Хлор-3-(трифторметокси)фенил]-2-оксоэтилацетат (2.50 г, 8.43 ммоль, промежуточное соединение 44), растворяли в метаноле (11 мл, 270 ммоль) и подкисляли до рН 5, применяя водную соляную кислоту (1 М). Затем метил гидразинкарбоксилат (1.37 г, 15.2 ммоль) добавляли, и смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре. Смесь концентрировали, и неочищенное вещество 2.2 г (71% выход) применяли без дальнейшей очистки.2-[4-Chloro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-2-oxoethyl acetate (2.50 g, 8.43 mmol, intermediate 44) was dissolved in methanol (11 mL, 270 mmol) and acidified to pH 5 using aqueous hydrochloric acid (1M). Then methyl hydrazine carboxylate (1.37 g, 15.2 mmol) was added and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was concentrated and the crude material 2.2 g (71% yield) was used without further purification.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.26 мин; MS (ESIneg): m/z = 367 [М-Н]-.LC-MS (method 1): R t = 1.26 min; MS (ESIneg): m/z = 367 [M-H] - .
Промежуточное соединение 59.Intermediate 59.
Метил (22)-2-{2-(ацетилокси)-1-[4-хлор-3-фтор-5-(трифторметил)фенил]этилиден}гидразин-1карбоксилатMethyl (22)-2-{2-(acetyloxy)-1-[4-chloro-3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]ethylidene}hydrazine-1carboxylate
Указанного в названии соединения синтезировали аналогично промежуточному соединению 58 из промежуточного соединения 45.The title compound was synthesized analogously to intermediate 58 from intermediate 45.
MS (ESIpos):m/z = 371 (М+Н)+.MS (ESIpos): m/z = 371 (M+H)+.
Промежуточное соединение 60.Intermediate 60.
Метил (22)-2-{2-(ацетилокси)-1-[3-фтор-4-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]этилиден}гидразин-1-карбоксилатMethyl (22)-2-{2-(acetyloxy)-1-[3-fluoro-4-(morpholin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]ethylidene}hydrazine-1-carboxylate
- 165 041614- 165 041614
Указанного в названии соединения синтезировали аналогично промежуточному соединению 58 из промежуточного соединения 46.The title compound was synthesized analogously to intermediate 58 from intermediate 46.
MS (ESIpos): m/z = 422 (М+Н)+.MS (ESIpos): m/z = 422 (M+H) + .
Промежуточное соединение 61.Intermediate 61.
Метил (2Е)-2-{2-(ацетилокси)-1-[4-бром-3-(дифторметил)фенил]этилиден}гидразин-1-карбоксилатMethyl (2E)-2-{2-(acetyloxy)-1-[4-bromo-3-(difluoromethyl)phenyl]ethylidene}hydrazine-1-carboxylate
Указанного в названии соединения синтезировали аналогично промежуточному соединению 58 из промежуточного соединения 47.The title compound was synthesized analogously to intermediate 58 from intermediate 47.
MS (ESIpos): m/z = 379 [М+Н]+.MS (ESIpos): m/z = 379 [M+H] + .
Промежуточное соединение 62.Intermediate 62.
Метил (22)-2-{2-(ацетилокси)-1-[4-бром-3-(трифторметил)фенил]этилиден}гидразин-1-карбоксилатMethyl (22)-2-{2-(acetyloxy)-1-[4-bromo-3-(trifluoromethyl)phenyl]ethylidene}hydrazine-1-carboxylate
Указанного в названии соединения синтезировали аналогично промежуточному соединению 58 из промежуточного соединения 48.The title compound was synthesized analogously to intermediate 58 from intermediate 48.
MS (ESIpos): m/z = 398 (М+Н)+.MS (ESIpos): m/z = 398 (M+H)+.
Промежуточное соединение 63.Intermediate 63.
5-(3,4-Дифторфенил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(3,4-Difluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
К раствору метил 2-[1-(3,4-дифторфенил)-2-гидроксиэтилиден]гидразинкарбоксилата (2.40 г, 9.83 ммоль, промежуточное соединение 49) в ацетонитриле (20 мл) добавляли карбонат калия (2.04 г, 14.7 ммоль), и смесь перемешивали при 60°C всю ночь. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили, с получением 1.20 г (58% выход) желаемого соединения, указанного в названии.Potassium carbonate (2.04 g, 14.7 mmol) was added to a solution of methyl 2-[1-(3,4-difluorophenyl)-2-hydroxyethylidene]hydrazinecarboxylate (2.40 g, 9.83 mmol, intermediate 49) in acetonitrile (20 mL), and the mixture was stirred at 60° C. overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo and diluted with water. The precipitate was filtered off, washed with water and dried to give 1.20 g (58% yield) of the desired title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.87 мин; MS (ESIpos): m/z = 213 [M+H]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 213 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-06) δ [ppm]: 2.074 (0.66), 2.518 (0.81), 2.523 (0.52), 5.354 (16.00), 7.514 (0.58), 7.535 (1.33), 7.539 (0.65), 7.555 (1.45), 7.561 (1.43), 7.568 (1.29), 7.572 (1.29), 7.580 (2.74), 7.585 (1.75), 7.595 (0.49), 7.607 (0.41), 7.747 (0.91), 7.752 (0.87), 7.767 (0.94), 7.772 (0.94), 7.778 (0.92), 7.782 (0.85), 7.798 (0.79), 7.801 (0.73), 11.168 (2.49).1H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ [ppm]: 2.074 (0.66), 2.518 (0.81), 2.523 (0.52), 5.354 (16.00), 7.514 (0.58), 7.535 (1.33), 7.539 (0.65), 7.555 (1.45), 7.561 (1.43), 7.568 (1.29), 7.572 (1.29), 7.580 (2.74), 7.585 (1.75), 7.595 (0.49), 7.607 (0.41), 7.747 (0.91), 7.752 (0.87), 7.767 (0.94), 7.772 (0.94), 7.778 (0.92), 7.782 (0.85), 7.798 (0.79), 7.801 (0.73), 11.168 (2.49).
Промежуточное соединение 64.Intermediate 64.
5-[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
К раствору метил 2-{1-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-2-гидроксиэтилиден}гидразинкарбоксилата (1.10 г, 3.54 ммоль, промежуточное соединение 50) в ацетонитриле (9 мл) добавляли карбонат калия (489 мг, 3.54 ммоль), и смесь перемешивали 3 ч при 60°C. Реакционную смесь разбавляли водой и концентрировали в вакууме. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили, с получением 700 мг (71% выход, 90% чистота) желаемого соединения, указанного в названии.Potassium carbonate (489 mg, 3.54 mmol), and the mixture was stirred for 3 h at 60°C. The reaction mixture was diluted with water and concentrated in vacuo. The precipitate was filtered off, washed with water and dried to give 700 mg (71% yield, 90% purity) of the desired title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.11 мин; MS (ESIpos): m/z = 279 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 279 [M+H] + .
- 166 041614 '11 ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (4.51), 2.518 (0.60), 2.523 (0.42), 5.427 (16.00), 7.827 (1.88), 7.848 (2.46), 7.979 (1.39), 7.984 (1.44), 8.000 (1.05), 8.005 (1.14), 8.081 (2.49), 8.087 (2.21), 11.267 (1.72).- 166 041614 '11 NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (4.51), 2.518 (0.60), 2.523 (0.42), 5.427 (16.00), 7.827 (1.88), 7.848 (2.46), 7.979 (1.39), 7.984 (1.44), 8.000 (1.05), 8.005 (1.14), 8.081 (2.49), 8.087 (2.21), 11.267 (1.72).
Промежуточное соединение 65.Intermediate 65.
5-(4-Хлор-3 -фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(4-Chloro-3-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
К раствору метил 2-[2-(ацетилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этилиден]гидразинкарбоксилата (4.15 г, 13.7 ммоль, промежуточное соединение 56) в этаноле (21 мл) добавляли этанолат натрия (7.7 мл, 21% в EtOH, 21 ммоль), и смесь перемешивали 17 ч при комнатной температуре. Воду добавляли, осадок отфильтровывали и сушили с получением 1.60 г (51% выход) желаемого соединения, указанного в назва нии.Sodium ethanolate (7.7 ml, 21% in EtOH, 21 mmol) and the mixture was stirred for 17 hours at room temperature. Water was added, the precipitate was filtered off and dried to give 1.60 g (51% yield) of the desired title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.97 мин; MS (ESIpos): m/z = 229 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 229 [M+H]+.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (0.57), 5.361 (16.00), 7.571 (1.23), 7.575 (1.31), 7.593 (1.77), 7.597 (1.79), 7.675 (2.38), 7.695 (2.83), 7.716 (3.58), 7.720 (2.03), 7.742 (2.00), 7.747 (1.86), 11.223 (1.69).'ll NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (0.57), 5.361 (16.00), 7.571 (1.23), 7.575 (1.31), 7.593 (1.77), 7.597 (1.79), 7.675 (2.38) , 7.695 (2.83), 7.716 (3.58), 7.720 (2.03), 7.742 (2.00), 7.747 (1.86), 11.223 (1.69).
Промежуточное соединение 66.Intermediate 66.
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Метил (2)-2-{2-(ацетилокси)-1-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]этилиден}гидразинкарбоксилат (3.30 г, 9.81 ммоль, промежуточное соединение 57) суспендировали в этаноле (83 мл) в атмосфере азота, и раствор этилата натрия в этаноле (5.5 мл, 21% чистота, 15 ммоль) добавляли. Перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водным насыщенным раствором хлорида аммония и водой и перемешивали в течение 1 ч. Осажденный продукт отфильтровали. Остаток на фильтре промывали водой и сушили в вакууме с получением 2.50 г (95% чистота) указанного в назва нии соединения.Methyl (2)-2-{2-(acetyloxy)-1-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]ethylidene}hydrazinecarboxylate (3.30 g, 9.81 mmol, intermediate 57) was suspended in ethanol (83 mL) in nitrogen atmosphere, and a solution of sodium ethoxide in ethanol (5.5 ml, 21% purity, 15 mmol) was added. Stirred at room temperature for 30 min. The reaction mixture was diluted with an aqueous saturated ammonium chloride solution and water and stirred for 1 hour. The precipitated product was filtered off. The filter cake was washed with water and dried in vacuo to give 2.50 g (95% pure) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.03 мин; MS (ESIneg): m/z = 261 [М-Н]-.LC-MS (method 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIneg): m/z = 261 [M-H] - .
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.228 (0.61), 1.246 (1.18), 1.264 (0.57), 2.327 (0.49), 2.669 (0.50), 4.164 (0.49), 4.181 (0.47), 4.631 (1.19), 5.421 (16.00), 7.617 (1.38), 7.640 (2.05), 7.665 (1.50), 8.028 (2.22), 8.045 (2.02), 8.060 (1.16), 8.066 (1.06), 8.072 (1.26), 8.081 (1.28), 8.088 (1.01), 8.094 (1.06), 11.215 (0.91).'ll NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.228 (0.61), 1.246 (1.18), 1.264 (0.57), 2.327 (0.49), 2.669 (0.50), 4.164 (0.49), 4.181 (0.47) , 4.631 (1.19), 5.421 (16.00), 7.617 (1.38), 7.640 (2.05), 7.665 (1.50), 8.028 (2.22), 8.045 (2.02), 8.060 (1.16), 8.066 (1.06), 8.072 (1.26) , 8.081 (1.28), 8.088 (1.01), 8.094 (1.06), 11.215 (0.91).
Промежуточное соединение 67.Intermediate 67.
трет-бутил {2-[4-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5 -ил)-2(трифторметил)анилино]этил}карбаматtert-butyl {2-[4-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)-2(trifluoromethyl)anilino]ethyl}carbamate
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (150 мг, 572 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (500 мкл) и трет-бутил (2-аминоэтил)карбамат (200 мкл, 1.3 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. DMSO (2 мл) и воду (0.5 мл) добавляли.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (150 mg, 572 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (500 µl) and tert-butyl (2-aminoethyl)carbamate (200 µl, 1.3 mmol) were added. The mixture was stirred at 100°C for 16 h. DMSO (2 ml) and water (0.5 ml) were added.
Смесь экстрагировали три раза с помощью МТВЕ, и объединенные органические фазы сушили в вакууме. Осадок суспендировали в дихлорметане, фильтровали, и промывали с помощью МТВЕ. Осадок растворяли в этилацетате, промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, органические фазы затем концентрировали в вакууме. Осадок суспендировали в МТВЕ, фильтровали, и промывали с помощью МТВЕ и воды. После сушки в вакууме 95.0 мг (95% чистота, 39% выход) указанного в названии соединения получали.The mixture was extracted three times with MTBE and the combined organic phases were dried in vacuo. The precipitate was suspended in dichloromethane, filtered, and washed with MTBE. The precipitate was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated aqueous ammonium chloride, the organic phases were then concentrated in vacuo. The precipitate was suspended in MTBE, filtered, and washed with MTBE and water. After drying in vacuo, 95.0 mg (95% purity, 39% yield) of the title compound was obtained.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.12 мин; MS (ESIpos): m/z = 403 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.376 (16.00), 2.518 (0.78), 2.522 (0.49), 3.137 (0.54), 3.152 (0.62), 3.247 (0.60), 3.261 (0.54), 5.299 (4.30), 6.043 (0.46), 6.916 (0.51), 6.939 (0.52), 7.051 (0.45), 7.733 (1.74), 7.752 (0.41), 10.884 (1.04).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.376 (16.00), 2.518 (0.78), 2.522 (0.49), 3.137 (0.54), 3.152 (0.62), 3.247 (0.60), 3.261 (0.54) , 5.299 (4.30), 6.043 (0.46), 6.916 (0.51), 6.939 (0.52), 7.051 (0.45), 7.733 (1.74), 7.752 (0.41), 10.884 (1.04).
- 167 041614- 167 041614
Промежуточное соединение 68.Intermediate 68.
(rac)-5-[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он(rac)-5-[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
К раствору (rac)-1-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-2-гидроксипропан-1-она (400 мг, 1.19 ммоль, промежуточное соединение 34) в МеОН (1.2 мл) добавляли метил гидразинокарбоксилат (118 мг, 1.31 ммоль) и 0.1 М водный раствор гидрохлорида (2 капли, 2.02 мкмоль). Полученную смесь нагревали при возврате флегмы в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и оставшееся вещество азеотропировали с помощью МеОН (х2). Свеже приготовленный метанольный раствор NaOMe [Na (109 мг, 4.75 ммоль) в МеОН (3.1 мл)] добавляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Дополнительный свеже приготовленный метанольный раствор NaOMe [Na (109 мг, 4.75 ммоль) в МеОН (3.1 мл)] добавляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 ч. АсОН (506 мкл, 8.84 ммоль) добавляли, и раствор концентрировали и распределяли между EtOAc и водой. EtOAc выделяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка. Остаток очистили посредством Biotage Isolera™ хроматографии (25 г KP-Sil, элюируя гептанами-EtOAc, 1:0 - 1:1). Полученное нечистое твердое вещество повторно очищали с помощью Biotage Isolera™ хроматографии (10 г KP-Sil, элюируя гептанами-EtOAc, 1:0 - 1:1) с получением указанного в названии соединения (185.7 мг, 49% выход, 92% чистота) в виде твердого вещества грязновато-белого цвета. LCMS (способ 3, 2 мин) 94% при Rt = 1.14 мин, MS (ESIpos): m/z = 292.8 (М+Н)+ [Слабая ионизация] LCMS (способ 4, 7 мин) 92% при Rt = 3.18 мин, MS (ESIpos): m/z = 292.9 (М+Н)+ [Слабая ионизация] 1Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 1.63 (d, J=7.0 Гц, 3Н), 5.53 (q, J=7.0 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.73 (dd, J=2.1, 8.4 Гц, 1H), 7.99 (d, J=1.9 Гц, 1H), 8.20 (br. s, 1H). Хиральный анализ: колонка: Cellulose-3.25 см, Подвижная фаза: 20% IPA: 80% СО2, Скорость потока: 4 мл/мин, УФ при 280 нм, Время прохода: 7 мин, отр. ион MS.Methyl hydrazinocarboxylate (118 mg, 1.31 mmol) and 0.1 M aqueous hydrochloride solution (2 drops, 2.02 µmol). The resulting mixture was heated under reflux for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the remaining material was azeotroped with MeOH (x2). A freshly prepared methanol solution of NaOMe [Na (109 mg, 4.75 mmol) in MeOH (3.1 ml)] was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 h. MeOH (3.1 ml)] was added and the mixture was stirred at room temperature for another 2 h. AcOH (506 μl, 8.84 mmol) was added and the solution was concentrated and partitioned between EtOAc and water. The EtOAc was isolated, washed with brine, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give a crude residue. The residue was purified by Biotage Isolera™ chromatography (25 g KP-Sil eluting with 1:0-1:1 heptanes-EtOAc). The resulting impure solid was repurified by Biotage Isolera™ chromatography (10 g KP-Sil eluting with 1:0-1:1 heptanes-EtOAc) to give the title compound (185.7 mg, 49% yield, 92% purity) as an off-white solid. LCMS (method 3, 2 min) 94% at R t = 1.14 min, MS (ESIpos): m/z = 292.8 (M+H)+ [Weak ionization] LCMS (method 4, 7 min) 92% at R t = 3.18 min, MS (ESIpos): m/z = 292.9 (M+H) + [Weak ionization] 1 H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 1.63 (d, J=7.0 Hz, 3H), 5.53 ( q, J=7.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.20 ( br. s, 1H). Chiral analysis: column: Cellulose-3.25 cm, Mobile phase: 20% IPA: 80% CO 2 , Flow rate: 4 ml/min, UV at 280 nm, Run time: 7 min, neg. MS ion.
LC-MS (способ 4, 7 мин): Rt = 3.18 мин; MS (ESIpos): m/z = 293 [М+Н]+.LC-MS (method 4, 7 min): R t = 3.18 min; MS (ESIpos): m/z = 293 [M+H] + .
Промежуточное соединение 69.Intermediate 69.
5-[4-Хлор-3 -фтор-5 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-Chloro-3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
К раствору метил (22)-2-{2-(ацетилокси)-1-[4-хлор-3-фтор-5-(трифторметил)фенил]этилиден}гидразин-1-карбоксилата (20 г, 36% чистота, промежуточное соединение 59), в 200 мл этанола, добавляли гидрид натрия, 0.39 г (9.7 ммоль, 60% чистота), затем полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч в атмосфере азота. По завершению реакции, смесь подкисляли до рН=1 с HCl (1Н). Растворитель удаляли в вакууме непосредственно, остаток очистили посредством хроматографии на обращенофазовой колонке С18: [подвижная фаза A: Waters (0.1% NH4HCO3), Подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 80 мл/мин; градиент: 40% В - 70% В в 25 мин] с получением 2.01 г (34.4%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.To a solution of methyl (22)-2-{2-(acetyloxy)-1-[4-chloro-3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]ethylidene}hydrazine-1-carboxylate (20 g, 36% purity, intermediate compound 59) in 200 ml of ethanol, sodium hydride, 0.39 g (9.7 mmol, 60% purity), was added, then the resulting mixture was stirred at 0°C for 2 h under nitrogen atmosphere. Upon completion of the reaction, the mixture was acidified to pH=1 with HCl (1H). The solvent was removed in vacuo directly, the residue was purified by chromatography on a reverse phase C18 column: [mobile phase A: Waters (0.1% NH4HCO3), Mobile phase B: ACN; flow rate: 80 ml/min; gradient: 40% B - 70% B in 25 min] to give 2.01 g (34.4%) of the product as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.35 (br s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 5.43 (s, 2H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.35 (br s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 5.43 (s, 2H).
Промежуточное соединение 70.Intermediate 70.
5-[4-Ацетил-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-Acetyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
H tt N—N А /V// >° 7 \__/ V-0H tt N—N A /V// >° 7 \__/ V-0
H3CH 3 C
ΛΛ
К раствору 5-[4-бром-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она (500 мг, 1.5 ммоль, промежуточное соединение 78), в 30 мл 1,4-диоксана добавляли трибутил(1этоксивинил)станнан, 838 мг (2.3 ммоль), и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), 89 мг (0.08 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 110°C всю ночь. После охлаждения до комнатной температуры, 15 мл раствора соляной кислоты (1 М) добавляли. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 4 ч. По завершению реакции, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом.To a solution of 5-[4-bromo-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (500 mg, 1.5 mmol, intermediate 78), in 30 Tributyl(1ethoxyvinyl)stannan, 838 mg (2.3 mmol), and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 89 mg (0.08 mmol) were added in ml of 1,4-dioxane. The resulting mixture was stirred at 110° C. overnight. After cooling to room temperature, 15 ml of hydrochloric acid solution (1M) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for another 4 hours. Upon completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate.
Объединенные органические слои промывали солевым раствором, водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА = 3:1) с получением 320 мг (65%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.The combined organic layers were washed with brine, water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA = 3:1) to give 320 mg (65%) of the product as a yellow solid.
- 168 041614- 168 041614
MS (ESIpos): m/z = 287 (М+Н)+.MS (ESIpos): m/z = 287 (M+H)+.
Промежуточное соединение 71.Intermediate 71.
(гac)-6-Метил-5-(3,4,5-трифторфенил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он(gas)-6-Methyl-5-(3,4,5-trifluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
НЭС 0^,0N E S 0^,0
FF
К раствору (гac)-метил 2-[2-гидрокси-1-(3,4,5-трифторфенил)пропилиден] гидразинкарбоксилата (95.0 мг, 344 мкмоль, промежуточное соединение 52) в толуоле (2.0 мл) добавляли карбонат калия (143 мг, 1.03 ммоль), и эту смесь перемешивали при 50°C всю ночь. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разбавили с помощью дихлорметана. Осадок отфильтровывали и промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 5.00 мг (95% чистота, 6% выход) желаемого соединения, указанного в названии.Potassium carbonate (143 mg, 1.03 mmol) and this mixture was stirred at 50°C overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was diluted with dichloromethane. The precipitate was filtered off and washed with dichloromethane. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was purified by preparative HPLC to give 5.00 mg (95% pure, 6% yield) of the desired title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.02 мин; MS (ESIpos): m/z = 245 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 245 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.400 (16.00), 1.417 (15.92), 2.074 (1.45), 2.518 (9.20), 2.523 (6.26), 5.768 (1.18), 5.785 (4.51), 5.802 (4.43), 5.820 (1.15), 7.668 (0.50), 7.679 (3.67), 7.695 (3.93), 7.702 (4.09), 7.719 (3.89), 7.730 (0.53), 11.337 (5.65). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.400 (16.00), 1.417 (15.92), 2.074 (1.45), 2.518 (9.20), 2.523 (6.26), 5.768 (1.18), 5.785 (4.51 ), 5.802 (4.43), 5.820 (1.15), 7.668 (0.50), 7.679 (3.67), 7.695 (3.93), 7.702 (4.09), 7.719 (3.89), 7.730 (0.53), 11.337 (5.65).
Промежуточное соединение 72.Intermediate 72.
(гac)-5-(4-Бромфенил)-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он(gas)-5-(4-Bromophenyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
(гac)-Метил 2-[1-(4-бромфенил)-2-гидроксипропилиден]гидразинкарбоксилат (600 мг, 1.99 ммоль, промежуточное соединение 53) и карбонат калия (826 мг, 5.98 ммоль) растворяли в ацетонитриле (9 мл), и смесь перемешивали при 50°C всю ночь. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток разбавили с помощью дихлорметана. Осадок отфильтровывали, и фильтрат концентрировали в вакууме, с получением 430 мг (95% чистота, 76% выход) желаемого соединения, указанного в названии.(gas)-Methyl 2-[1-(4-bromophenyl)-2-hydroxypropylidene]hydrazinecarboxylate (600 mg, 1.99 mmol, intermediate 53) and potassium carbonate (826 mg, 5.98 mmol) were dissolved in acetonitrile (9 ml), and the mixture was stirred at 50° C. overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was diluted with dichloromethane. The precipitate was filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo to give 430 mg (95% pure, 76% yield) of the desired title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.04 мин; MS (ESIneg): m/z = 269 [М-Н]-.LC-MS (method 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIneg): m/z = 269 [M-H] - .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.404 (14.54), 1.421 (14.87), 2.518 (1.89), 2.523 (1.26), 5.754 (1.10), 5.758 (0.51), 5.771 (4.34), 5.789 (4.17), 5.806 (1.06), 7.647 (0.53), 7.650 (2.93), 7.652 (2.17), 7.656 (1.32), 7.667 (2.22), 7.673 (16.00), 7.677 (3.81), 7.681 (3.98), 7.684 (15.37), 7.691 (2.09), 7.701 (1.39), 7.705 (2.06), 7.707 (2.93), 11.196 (1.47).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.404 (14.54), 1.421 (14.87), 2.518 (1.89), 2.523 (1.26), 5.754 (1.10), 5.758 (0.51), 5.771 (4.34), 5.789 (4.17), 5.806 (1.06), 7.647 (0.53), 7.650 (2.93), 7.652 (2.17), 7.656 (1.32), 7.667 (2.22), 7.673 (16.00), 7.677 (3.81) 7.684 (15.37), 7.691 (2.09), 7.701 (1.39), 7.705 (2.06), 7.707 (2.93), 11.196 (1.47).
Промежуточное соединение 73.Intermediate 73.
5-[4-Хлор-3-(трифторметокси)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он kVo U I ρφ N'h 0 5-[4-Chloro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-3,6-dihydro-2Н-1,3,4-oxadiazin-2-one kVo UI ρφ N 'h 0
Метил (2)-2-{2-(ацетилокси)-1-[4-хлор-3-(трифторметокси)фенил]этилиден}гидразин-карбоксилат (892 мг, 2.42 ммоль, промежуточное соединение 58) растворяли в этаноле (10 мл) и охлаждали до 0°C. Гидрид натрия (290 мг, 60% чистота, 7.26 ммоль) добавляли медленно, и смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. Растворитель удаляли в вакууме, и воду добавляли. Водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы фильтровали с помощью водонепроницаемого фильтра и концентрировали в вакууме. Остаток очистили посредством хроматографии с получением 160 мг (90% чистота, 20% выход) желаемого соединения, указанного в названии.Methyl (2)-2-{2-(acetyloxy)-1-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethylidene}hydrazine carboxylate (892 mg, 2.42 mmol, intermediate 58) was dissolved in ethanol (10 ml ) and cooled to 0°C. Sodium hydride (290 mg, 60% pure, 7.26 mmol) was added slowly and the mixture was stirred at 0°C for 10 min. The solvent was removed in vacuo and water was added. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were filtered with a waterproof filter and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography to give 160 mg (90% pure, 20% yield) of the desired title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.15 мин; MS (ESIpos): m/z = 295 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 295 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (0.47), 1.172 (0.89), 1.190 (0.49), 1.987 (1.79), 2.518 (1.28), 2.523 (0.86), 4.034 (0.40), 5.393 (16.00), 7.734 (1.70), 7.739 (1.86), 7.755 (3.02), 7.760 (3.48), 7.803 (5.56), 7.825 (2.96), 7.844 (1.95), 7.848 (2.51), 7.851 (1.79), 11.245 (3.27).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (0.47), 1.172 (0.89), 1.190 (0.49), 1.987 (1.79), 2.518 (1.28), 2.523 (0.86), 4.034 (0.40), 5.393 (16.00), 7.734 (1.70), 7.739 (1.86), 7.755 (3.02), 7.760 (3.48), 7.803 (5.56), 7.825 (2.96) 11.245 (3.27).
Промежуточное соединение 74.Intermediate 74.
(6S)-5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он(6S)-5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
К 5.0 г (S)-1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-2-гидроксипропан-1-она (промежуточное соединение 42) в 20 мл МеОН добавляли 1.94 г метилгидразинкарбоксилата (21.6 ммоль) и 12 капли 0.1Н раствора HCl (J. Med. Chem. 1992, 35, 163), и смесь нагревали при температуре возврата флегмы в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали, МеОН добавляли и концентрировали с удале- 169 041614 нием HCl и воды (дважды). К этому добавляли раствор NaOMe (2.26 г Na (98.4 ммоль) в 60 мл МеОН).To 5.0 g of (S)-1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-hydroxypropan-1-one (intermediate 42) in 20 ml of MeOH was added 1.94 g of methylhydrazinecarboxylate (21.6 mmol) and 12 drops of 0.1 N HCl solution (J. Med. Chem. 1992, 35, 163), and the mixture was heated at reflux temperature for 1 h. After cooling, the reaction mixture was concentrated, MeOH was added and concentrated to remove HCl and water (twice ). To this was added a solution of NaOMe (2.26 g Na (98.4 mmol) in 60 ml MeOH).
Через 1 ч 40 мин, 5.9 мл НОАс (98 ммоль) добавляли, и раствор концентрировали и распределяли междуAfter 1 h 40 min, 5.9 ml HOAc (98 mmol) was added and the solution was concentrated and partitioned between
EtOAc и водой. EtOAc удаляли, сушили и концентрировали. Хроматография с 0-20% EtOAc в гексане с последующей перекристаллизации из CH2Cl2 и гексана дала 3.55 г продукта в виде твердого вещества белого цвета (62%).EtOAc and water. EtOAc was removed, dried and concentrated. Chromatography with 0-20% EtOAc in hexane followed by recrystallization from CH 2 Cl 2 and hexane gave 3.55 g of the product as a white solid (62%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.02 (d, J=1.7 Гц, 1H), 7.75 (dd, J=8.4, 2.0 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.56 (q, J=7.0 Гц, 1H), 1.65 (d, J=7.0 Гц, 3Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -62.93. LC-MS (способ 5): масса 293 (М+1)+. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.02 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.56 (q, J=7.0 Hz, 1H), 1.65 (d, J=7.0 Hz, 3H). 19 F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.93. LC-MS (method 5): mass 293 (M+1)+.
Хиральный SFC анализ (Колонка: ChiralPak AS-H, 250 х 4.6 мм, 5 мкм, Модификатор подвижной фазы: 100% Метанол, градиент: 5-50% Метанол за 10 мин, Скорость потока: 4 мл/мин, Обратное давление: 100 бар, Температура колонки: 40°C. Диапазон УФ-обнаружения 200-400 нм) показал время удерживания разделенных энантиомеров при 5.54 и 5.95 мин при соотношении 98.9:1.1.Chiral SFC analysis (Column: ChiralPak AS-H, 250 x 4.6 mm, 5 µm, Mobile phase modifier: 100% Methanol, gradient: 5-50% Methanol over 10 min, Flow rate: 4 ml/min, Back pressure: 100 bar, Column temperature: 40° C. UV detection range 200-400 nm) showed retention times of the separated enantiomers at 5.54 and 5.95 min at a ratio of 98.9:1.1.
Промежуточное соединение 75.Intermediate 75.
(6S)-5-(-[(4-Фтор-3-(трифторметил)фенил)-)]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он н3с О,. О(6S)-5-(-[(4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-)]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one n 3 with Oh. ABOUT
CF3 CF3
К 3.4 г (S)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-гидроkсиnропан-1-она (14 ммоль, промежуточное соединение 43) в 15 мл МеОН и 1.41 г метилгидразинкарбоксилата (15.7 ммоль) добавляли 9 капли 0.1 Н раствора HCl (J. Med. Chem. 1992, 35, 163), и смесь нагревали при возврате флегмы 1 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали, МеОН добавляли и концентрировали с удалением HCl и воды (дважды). К этому добавляли раствор NaOMe (1.64 г Na (71.5 ммоль) в 45 мл МеОН). Через 2 ч, 4.3 мл НОАс (72 ммоль) добавляли, и раствор концентрировали и распределяли между EtOAc и водой. EtOAc удаляли, сушили и концентрировали. Хроматография с 10-40% EtOAc в гексане дала продукт в виде масла, которое отверждалось при отстаивании всю ночь, 2.25 г (57%).To 3.4 g of (S)-1-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-hydroxynpropan-1-one (14 mmol, intermediate 43) in 15 ml of MeOH and 1.41 g of methylhydrazinecarboxylate (15.7 mmol) was added 9 drops of 0.1 N HCl solution (J. Med. Chem. 1992, 35, 163), and the mixture was heated under reflux for 1 h. After cooling, the reaction mixture was concentrated, MeOH was added and concentrated to remove HCl and water (twice). To this was added a solution of NaOMe (1.64 g Na (71.5 mmol) in 45 ml MeOH). After 2 h, 4.3 ml HOAc (72 mmol) was added and the solution was concentrated and partitioned between EtOAc and water. EtOAc was removed, dried and concentrated. Chromatography with 10-40% EtOAc in hexanes gave the product as an oil which solidified on standing overnight, 2.25 g (57%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.95 (dd, J=6.6, 2.0 Гц, 1H), 7.85 (ddd, J=8.3, 4.4, 2.3 Гц, 1H), 7.31 (t, J=9.2 Гц, 1H), 5.56 (q, J=7.0 Гц, 1H), 1.65 (d, J=7.0 Гц, 4Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -61.68 (d, J=12.6 Гц), -110.74 (q, J=12.7 Гц). LC-MS (способ 5): масса 277 (М+1)+. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.95 (dd, J=6.6, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J=8.3, 4.4, 2.3 Hz, 1H), 7.31 (t , J=9.2 Hz, 1H), 5.56 (q, J=7.0 Hz, 1H), 1.65 (d, J=7.0 Hz, 4H). 19 F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.68 (d, J=12.6 Hz), -110.74 (q, J=12.7 Hz). LC-MS (method 5): mass 277 (M+1) + .
Промежуточное соединение 76.Intermediate 76.
5-(4-Хлор-3 -метилфенил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(4-Chloro-3-methylphenyl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
К раствору метил 2-[2-(ацетилокси)-1-(4-хлор-3-метилфенил)этилиден]гидразин-карбоксилата (3.60 г, 12.1 ммоль, промежуточное соединение 51) в ацетонитриле (63 мл) добавляли карбонат калия (1.67 г, 12.1 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3 ч при 50°C. Реакционную смесь разбавляли водой и концентрировали в вакууме. Осадок отфильтровывали, промывали водой, перемешивали в МТВЕ, отфильтровали и сушили, с получением 500 мг (19% выход, 97% чистота) желаемого соединения, указанного в названии.Potassium carbonate (1.67 g, 12.1 mmol), and the mixture was stirred for 3 h at 50°C. The reaction mixture was diluted with water and concentrated in vacuo. The precipitate was filtered off, washed with water, stirred in MTBE, filtered and dried to give 500 mg (19% yield, 97% purity) of the desired title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 225 [M+H]+.LC-MS (method 1): R t = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 225 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (0.97), 2.363 (14.47), 2.518 (0.67), 2.522 (0.51), 5.344 (16.00), 7.485 (2.22), 7.506 (4.13), 7.548 (1.82), 7.553 (1.83), 7.569 (0.93), 7.574 (1.01), 7.701 (2.51), 7.705 (2.30), 11.114 (1.64). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (0.97), 2.363 (14.47), 2.518 (0.67), 2.522 (0.51), 5.344 (16.00), 7.485 (2.22), 7.506 (4.13 ), 7.548 (1.82), 7.553 (1.83), 7.569 (0.93), 7.574 (1.01), 7.701 (2.51), 7.705 (2.30), 11.114 (1.64).
Промежуточное соединение 77.Intermediate 77.
5-[4-Бром-3-(дифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-Bromo-3-(difluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
К раствору метил 2-(2-ацетокси-1-(4-бром-3-(дифторметил)фенил)этилиден)-гидразинкарбоксилата, 8 г (21.0 ммоль, промежуточное соединение 61), в 100 мл этанола, добавляли гидрид натрия, 0.8 г (33.3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч. По завершению реакции (контролировали посредством TLC), реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (простой петролейный эфир: этилацетат = 3:1) с получением 4.2 г продукта, в виде твердого вещества желтого цвета. 100 мг очищали посредством препаративной ВЭЖХ [Колонка: Xbridge prep C18Sodium hydride, 0.8 g (33.3 mmol). The resulting mixture was stirred at 0° C. for 3 hours. Upon completion of the reaction (monitored by TLC), the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 3:1) to give 4.2 g of product as a yellow solid. 100 mg was purified by preparative HPLC [Column: Xbridge prep C18
- 170 041614 мкм 19x150 м; Подвижная фаза A: Waters (0.1% NH4HCO3), Подвижная фаза В: ACN; скорость потока:- 170 041614 µm 19x150 m; Mobile phase A: Waters (0.1% NH4HCO 3 ), Mobile phase B: ACN; flow rate:
мл/мин; градиент: 30% В - 55% В за 8 мин; 254 и 220 нм; t = 7.12 мин] с получением 44.4 мг продукта в виде твердого вещества белого цвета. MS (ESIpos): m/z = 303 (М-Н)+.ml/min; gradient: 30% B - 55% B in 8 min; 254 and 220 nm; t = 7.12 min] to give 44.4 mg of the product as a white solid. MS (ESIpos): m/z = 303 (M-H) + .
Промежуточное соединение 78.Intermediate 78.
5-[4-Бром-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он f ЪукЛн5-[4-Bromo-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one f
F F F F
К раствору метил 2-(2-ацетокси-1-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)этилиден)гидразинкарбоксилата, 1.4 г (2.7 ммоль, промежуточное соединение 62), в 50 мл этанола, добавляли гидрид натрия, 0.2 г (4.1 ммоль, 60% чистота) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч в атмосфере азота. По завершению реакции, значение рН доводили до 6~7 с помощью 1H раствора гидрохлорида, затем воду добавляли, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным натрием. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ЕА/РЕ = 1/1) с получением 0.43 г (49%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета.Sodium hydride, 0.2 g (4.1 mmol, 60% pure) at 0°C. The resulting mixture was stirred at 0° C. for 2 hours under nitrogen. Upon completion of the reaction, the pH was adjusted to 6~7 with 1N hydrochloride solution, then water was added, and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography (EA/PE = 1/1) to give 0.43 g (49%) of the product as a yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.27 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 5.43 (s, 2H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.27 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 5.43 (s, 2H ).
Экспериментальная часть - примерыExperimental part - examples
Пример 1.Example 1
5-[4-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-3-фторфенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(4,4-Difluoropiperidin-1-yl)-3-fluorophenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
К раствору 5-(3,4-дифторфенил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она (160 мг, 754 мкмоль, промежуточное соединение 63) в N,N-диизопропилэтиламине (530 мкл, 3.1 ммоль) добавляли 4,4дифторпиперидин гидрохлорид (1:1) (357 мг, 2.26 ммоль) и небольшое количество карбоната кальция. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 дней при 110°C. Затем воду добавляли, и водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы фильтровали с помощью водонепроницаемого фильтра и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 25.0 мг (95% чистота, 10% выход) желаемого соединения, указанного в названии.To a solution of 5-(3,4-difluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (160 mg, 754 µmol, intermediate 63) in N,N-diisopropylethylamine (530 µl, 3.1 mmol) 4,4difluoropiperidine hydrochloride (1:1) (357 mg, 2.26 mmol) and a small amount of calcium carbonate were added. The reaction mixture was stirred for 6 days at 110°C. Then water was added and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were filtered with a waterproof filter and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC to give 25.0 mg (95% pure, 10% yield) of the desired title compound.
LC-MS (способ 1): Rt =1.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 314 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t =1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H] + .
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.069 (0.91), 2.074 (2.12), 2.082 (1.38), 2.104 (1.99), 2.118 (2.69), 2.132 (1.99), 2.153 (1.38), 2.166 (0.91), 2.518 (4.19), 2.523 (2.66), 3.206 (3.71), 3.221 (4.90), 3.234 (3.52), 5.307 (16.00), 7.126 (1.37), 7.148 (2.40), 7.170 (1.61), 7.448 (1.73), 7.453 (2.00), 7.469 (1.37), 7.475 (2.17), 7.482 (2.44), 7.487 (1.47), 7.517 (2.05), 7.523 (1.78), 11.025 (5.03).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.069 (0.91), 2.074 (2.12), 2.082 (1.38), 2.104 (1.99), 2.118 (2.69), 2.132 (1.99), 2.153 (1.38), 2.166 (0.91), 2.518 (4.19), 2.523 (2.66), 3.206 (3.71), 3.221 (4.90), 3.234 (3.52), 5.307 (16.00), 7.126 (1.37), 7.148 (2.40), 7.170 (1.61), 7.448 (1.73), 7.453 (2.00), 7.469 (1.37), 7.475 (2.17), 7.482 (2.44), 7.487 (1.47), 7.517 (2.05), 7.523 (1.78), 11.025 (5.03).
Пример 3.Example 3
5-[4'-Фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4'-Fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
К 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-ону (90.0 мг, 323 мкмоль, промежуточное соединение 64), (4-фторфенил)бороновой кислоте (45.2 мг, 323 мкмоль), карбонату калия (89.3 мг, 646 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенилу (9.24 мг, 19.4 мкмоль) в 1,4-диоксане (830 мкл) и воде (250 мкл) (атмосфера азота) добавляли хлор(2-дициклогексилфосфино2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(П) (7.62 мг, 9.69 мкмоль), и смесь перемешивали 2 ч при 80°C. Реакционную смесь переливали в воду и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы фильтровали с помощью водонепроницаемого фильтра и концентрировали в вакууме. Остаток разбавили с помощью DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 39.0 мг (90% чистота, 32% выход) желаемого соединения, указанного в названии.To 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (90.0 mg, 323 µmol, intermediate 64), (4- fluorophenyl)boronic acid (45.2 mg, 323 µmol), potassium carbonate (89.3 mg, 646 µmol) and 2-(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (9.24 mg, 19.4 µmol) in 1,4- dioxane (830 µl) and water (250 µl) (nitrogen atmosphere) was added chlorine(2-dicyclohexylphosphino2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1 '-biphenyl)]palladium(II) (7.62 mg, 9.69 µmol) and the mixture was stirred for 2 h at 80°C. The reaction mixture was poured into water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were filtered with a waterproof filter and concentrated in vacuo. The residue was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 39.0 mg (90% pure, 32% yield) of the desired title compound.
LC-MS (способ 1): Rt =1.25 мин; MS (ESIpos): m/z = 339 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt=1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.25 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.417.35 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 5.47 (s, 2H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.25 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.417.35 (m , 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 5.47 (s, 2H).
- 171 041614- 171 041614
Пример 4.Example 4
5-[3 -Фтор-4-(морфолин-4-ил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3-Fluoro-4-(morpholin-4-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
5-(3,4-дифторфенил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (160 мг, 754 мкмоль, промежуточное соединение 63) в морфолине (3.3 мл, 38 ммоль) перемешивали 18 ч при 110°C. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, градиент: 25% ^ 100% этилацетата) с получением указанного в названии соединения (47.0 мг, 21% выход) с чистотой 95%.5-(3,4-difluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (160 mg, 754 µmol, intermediate 63) in morpholine (3.3 ml, 38 mmol) was stirred 18 h at 110°C. The reaction mixture was concentrated in vacuo and purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate, gradient: 25%^100% ethyl acetate) to give the title compound (47.0 mg, 21% yield) in 95% purity.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.84 мин; MS (ESIpos): m/z = 280 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.988 (0.44), 2.518 (1.55), 2.523 (1.03), 3.063 (4.44), 3.075 (5.51), 3.087 (4.72), 3.730 (4.99), 3.741 (5.47), 3.752 (4.67), 5.304 (16.00), 5.759 (0.42), 7.052 (1.25), 7.075 (2.47), 7.097 (1.51), 7.457 (1.53), 7.463 (2.35), 7.470 (2.13), 7.475 (2.25), 7.480 (1.82), 7.483 (1.59), 7.507 (2.04), 7.512 (1.63), 11.017 (4.58). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.988 (0.44), 2.518 (1.55), 2.523 (1.03), 3.063 (4.44), 3.075 (5.51), 3.087 (4.72), 3.730 (4.99 ), 3.741 (5.47), 3.752 (4.67), 5.304 (16.00), 5.759 (0.42), 7.052 (1.25), 7.075 (2.47), 7.097 (1.51), 7.457 (1.53), 7.463 (2.35), 7.470 (2.13 ), 7.475 (2.25), 7.480 (1.82), 7.483 (1.59), 7.507 (2.04), 7.512 (1.63), 11.017 (4.58).
Пример 5.Example 5
5-[3 -Фтор-4-(4-фтор-4-метилпиперидин-1 -ил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3-Fluoro-4-(4-fluoro-4-methylpiperidin-1-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
К раствору 5-(3,4-дифторфенил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она (149 мг, 702 мкмоль, промежуточное соединение 63) в N,N-диизопропилэтиламине (490 мкл, 2.8 ммоль) добавляли 4-фтор-4метилпиперидин гидрохлорид (1:1) (216 мг, 1.40 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дней при 100°C. Затем добавляли, и водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы фильтровали с помощью водонепроницаемого фильтра и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 39.0 мг (95% чистота, 17% выход) желаемого соединения, указанного в названии.To a solution of 5-(3,4-difluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (149 mg, 702 µmol, intermediate 63) in N,N-diisopropylethylamine (490 μl, 2.8 mmol) was added 4-fluoro-4methylpiperidine hydrochloride (1:1) (216 mg, 1.40 mmol) and the reaction mixture was stirred for days at 100°C. Then added and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were filtered with a waterproof filter and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC to give 39.0 mg (95% pure, 17% yield) of the desired title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.12 мин; MS (ESIpos): m/z = 310 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (d, J=21.60 Гц, 3H) 1.87 (m, 4Н) 2.90-3.06 (m, 2Н) 3.27 (m, J=12.42 Гц, 2H) 5.30 (s, 2Н) 7.05-7.18 (m, 1Н) 7.40-7.54 (m, 2H) 11.00 (s, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38 (d, J=21.60 Hz, 3H) 1.87 (m, 4H) 2.90-3.06 (m, 2H) 3.27 (m, J=12.42 Hz, 2H) 5.30 (s, 2H) 7.05-7.18 (m, 1H) 7.40-7.54 (m, 2H) 11.00 (s, 1H).
Пример 6.Example 6
5-[3 -Фтор-4-(4-фторпиперидин-1 -ил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3-Fluoro-4-(4-fluoropiperidin-1-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
К раствору 5-(3,4-дифторфенил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она (102 мг, 481 мкмоль, промежуточное соединение 63) в N,N-диизопропилэтиламине (330 мкл, 1.9 ммоль) добавляли 4фторпиперидин гидрохлорид (1:1) (134 мг, 962 мкмоль), и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение выходных дней. Затем ацетонитрил добавляли, и смесь перемешивали при 90°C в течение выходных дней. Затем воду добавляли, и водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы фильтровали с помощью водонепроницаемого фильтра и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 20.0 мг (95% чистота, 13% выход) желаемого соединения, указанного в названии.To a solution of 5-(3,4-difluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (102 mg, 481 µmol, intermediate 63) in N,N-diisopropylethylamine (330 µl, 1.9 mmol) was added 4fluoropiperidine hydrochloride (1:1) (134 mg, 962 µmol) and the reaction mixture was stirred at 80°C over the weekend. Then acetonitrile was added and the mixture was stirred at 90° C. over the weekend. Then water was added and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were filtered with a waterproof filter and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC to give 20.0 mg (95% pure, 13% yield) of the desired title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.03 мин; MS (ESIpos): m/z = 296 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 296 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.809 (0.47), 1.818 (0.74), 1.826 (0.82), 1.835 (1.03), 1.843 (1.16), 1.851 (1.22), 1.860 (0.99), 1.868 (1.02), 1.877 (0.69), 1.886 (0.41), 1.950 (0.61), 1.960 (0.64), 1.971 (0.74), 1.981 (0.63), 1.993 (0.47), 2.004 (0.69), 2.014 (0.75), 2.024 (0.63), 2.036 (0.73), 2.045 (0.62),2.058 (0.46), 2.075 (5.42), 2.518 (2.16), 2.523 (1.42), 3.026 (0.83), 3.036 (1.01), 3.044 (0.97), 3.055 (1.64),3.067 (1.34), 3.074 (1.35), 3.084 (1.06), 3.198 (1.12), 3.221 (1.46), 3.247 (0.76), 4.783 (0.50), 4.791 (0.63),4.800 (0.48), 4.905 (0.50), 4.913 (0.62), 4.922 (0.49), 5.299 (16.00), 7.083 (0.99), 7.107 (2.27), 7.129 (1.56),7.435 (1.65), 7.440 (2.08), 7.459 (4.84), 7.492 (2.10), 7.497 (1.72), 11.007 (4.72).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.809 (0.47), 1.818 (0.74), 1.826 (0.82), 1.835 (1.03), 1.843 (1.16), 1.851 (1.22), 1.860 (0.99), 1.868 (1.02), 1.877 (0.69), 1.886 (0.41), 1.950 (0.61), 1.960 (0.64), 1.971 (0.74), 1.981 (0.63), 1.993 (0.47), 2.004 (0.69), 2.014 (0.75), 2.024 (0.63), 2.036 (0.73), 2.045 (0.62), 2.058 (0.46), 2.075 (5.42), 2.518 (2.16), 2.523 (1.42), 3.026 (0.83), 3.036 (1.01), 3.044 (0.97), 3.055 (1.64),3.067 (1.34), 3.074 (1.35), 3.084 (1.06), 3.198 (1.12), 3.221 (1.46), 3.247 (0.76), 4.783 (0.50), 4.791 (0.63),4.800 (0.48), 4.905 (0.50), 4.913 (0.62), 4.922 (0.49), 5.299 (16.00), 7.083 (0.99), 7.107 (2.27), 7.129 (1.56), 7.435 (1.65), 7.440 (2.08), 7.459 (4.84), 7.492 (2.10), 7.497 (1.72), 11.007 (4.72).
Пример 7.Example 7
5-(4'-Фтор-2-метилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(4'-Fluoro-2-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
- 172 041614- 172 041614
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 76 и 4-фторфенил)бороновой кислоты.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from intermediate 76 and 4-fluorophenyl)boronic acid.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.21 мин; MS (ESIpos): m/z = 285 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 285 [M+H]+.
‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.09 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.327.26 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 2.26 (s, 3Н).'H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.09 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.327.26 ( m, 3H), 5.38 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
Пример 8.Example 8
5-(3',4'-Дифтор-2-метилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(3',4'-Difluoro-2-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2Н-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 76.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 76.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.24 мин; MS (ESIpos): m/z = 303 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (0.85), 2.278 (15.36), 2.518 (1.87), 2.523 (1.22), 5.384 (16.00), 7.204 (0.69), 7.208 (0.73), 7.215 (0.75), 7.219 (0.89), 7.226 (0.88), 7.229 (0.87), 7.236 (0.80), 7.240 (0.65), 7.301 (3.13), 7.320 (3.58), 7.477 (0.97), 7.483 (1.70), 7.497 (1.08), 7.505 (2.78), 7.511 (1.94), 7.526 (1.78), 7.532 (2.39), 7.554 (0.81), 7.599 (1.61), 7.602 (1.77), 7.619 (1.34), 7.622 (1.60), 7.666 (3.03), 11.103 (4.86).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (0.85), 2.278 (15.36), 2.518 (1.87), 2.523 (1.22), 5.384 (16.00), 7.204 (0.69), 7.208 (0.73), 7.215 (0.75), 7.219 (0.89), 7.226 (0.88), 7.229 (0.87), 7.236 (0.80), 7.240 (0.65), 7.301 (3.13), 7.320 (3.58), 7.477 (0.97), 7.483 (1.70), 7.497 (1.08), 7.505 (2.78), 7.511 (1.94), 7.526 (1.78), 7.532 (2.39), 7.554 (0.81), 7.599 (1.61), 7.602 (1.77), 7.619 (1.34), 7.622 (1.60), 7.666 (3.03), 11.103 (4.86).
Пример 9.Example 9
5-(4'-Фтор-2,2'-диметилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(4'-Fluoro-2,2'-dimethylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 76.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 76.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.28 мин; MS (ESIpos): m/z = 299 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 299 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.173 (0.74), 1.232 (0.71), 2.000 (16.00), 2.027 (14.86), 2.323 (0.49), 2.327 (0.66), 2.331 (0.50), 2.522 (3.19), 2.665 (0.49), 2.669 (0.66), 2.673 (0.50), 5.389 (13.67), 7.076 (1.45), 7.082 (1.74), 7.092 (2.67), 7.097 (1.77), 7.103 (2.09), 7.108 (2.77), 7.128 (0.46), 7.145 (2.99), 7.165 (3.29), 7.173 (1.61), 7.179 (1.47), 7.199 (1.43), 7.204 (1.39), 7.579 (1.67), 7.582 (1.73), 7.599 (1.52), 7.602 (1.62), 7.672 (3.16), 11.082 (4.13). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.173 (0.74), 1.232 (0.71), 2.000 (16.00), 2.027 (14.86), 2.323 (0.49), 2.327 (0.66), 2.331 (0.50) , 2.522 (3.19) , 7.108 (2.77), 7.128 (0.46), 7.145 (2.99), 7.165 (3.29), 7.173 (1.61), 7.179 (1.47), 7.199 (1.43), 7.204 (1.39), 7.579 (1.67), 7.582 (1.73) , 7.599 (1.52), 7.602 (1.62), 7.672 (3.16), 11.082 (4.13).
Пример 10.Example 10
5-[4-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3 -метилфенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-methylphenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 76.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 76.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.94 мин; MS (ESIpos): m/z = 273 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 273 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.266 (1.67), 2.273 (2.29), 2.278 (2.32), 2.284 (1.79), 2.291 (1.33), 2.304 (16.00), 2.518 (1.39), 2.523 (0.91), 3.798 (2.85), 3.812 (6.11), 3.825 (2.73), 4.182 (1.67), 4.188 (4.45), 4.195 (4.45), 4.202 (1.71), 5.334 (15.96), 5.675 (1.70), 5.678 (2.51), 5.682 (1.73), 7.174 (3.10), 7.193 (3.46), 7.495 (1.62), 7.499 (1.80), 7.515 (1.35), 7.520 (1.65), 7.553 (3.14), 11.038 (4.63).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.266 (1.67), 2.273 (2.29), 2.278 (2.32), 2.284 (1.79), 2.291 (1.33), 2.304 (16.00), 2.518 (1.39) , 2.523 (0.91), 3.798 (2.85), 3.812 (6.11), 3.825 (2.73), 4.182 (1.67), 4.188 (4.45), 4.195 (4.45), 4.202 (1.71), 5.334 (15.96) , 5.678 (2.51), 5.682 (1.73), 7.174 (3.10), 7.193 (3.46), 7.495 (1.62), 7.499 (1.80), 7.515 (1.35), 7.520 (1.65), 7.553 (3.14), 11.038 (4.63) .
Пример 11.Example 11.
5-[3-Метил-4-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3-Methyl-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
- 173 041614- 173 041614
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 76.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 76.
LC-MS (способ 2): Rt = 0.69 мин; MS (ESIpos): m/z = 257 [М+Н]+.LC-MS (method 2): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 257 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (1.80), 2.327 (0.48), 2.425 (16.00), 2.522 (1.35), 2.539 (1.74), 2.669 (0.43), 5.356 (14.98), 7.490 (2.11), 7.511 (4.61), 7.538 (2.33), 7.542 (2.46), 7.559 (0.99), 7.562 (1.17), 7.606 (3.22), 7.811 (0.62), 8.060 (0.61), 11.033 (5.10), 13.065 (0.47).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (1.80), 2.327 (0.48), 2.425 (16.00), 2.522 (1.35), 2.539 (1.74), 2.669 (0.43), 5.356 (14.98), 7.490 (2.11), 7.511 (4.61), 7.538 (2.33), 7.542 (2.46), 7.559 (0.99), 7.562 (1.17), 7.606 (3.22), 13.065 (0.47).
Пример 12.Example 12.
5-[3-Метил-4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3-Methyl-4-(6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 76.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 76.
LC-MS (способ 2): Rt = 0.62 мин; MS (ESIpos): m/z = 284 [М+Н]+.LC-MS (method 2): Rt = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.052 (0.76), 1.070 (0.42), 2.073 (4.95), 2.251 (0.91), 2.299 (15.80), 2.322 (0.85), 2.327 (1.18), 2.518 (3.08), 2.523 (2.05), 2.539 (1.31), 2.665 (0.58), 2.669 (0.82), 2.673 (0.58), 5.363 (16.00), 6.385 (3.14), 6.408 (3.19), 7.273 (3.32), 7.293 (3.74), 7.392 (2.30), 7.398 (2.52), 7.504 (2.67), 7.511 (2.34), 7.528 (2.45), 7.535 (2.25), 7.555 (1.76), 7.559 (1.92), 7.576 (1.45), 7.580 (1.67), 7.626 (3.23), 7.629 (2.90), 11.073 (5.50).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.052 (0.76), 1.070 (0.42), 2.073 (4.95), 2.251 (0.91), 2.299 (15.80), 2.322 (0.85), 2.327 (1.18) 2.518 (3.08), 2.523 (2.05), 2.539 (1.31), 2.665 (0.58), 2.669 (0.82), 2.673 (0.58), 5.363 (16.00), 6.385 (3.14), 6.408 (3.19), 7.273 (3.32) , 7.293 (3.74), 7.392 (2.30), 7.398 (2.52), 7.504 (2.67), 7.511 (2.34), 7.528 (2.45), 7.535 (2.25), 7.555 (1.76), 7.559 (1.92), 7.576 (1.45) , 7.580 (1.67), 7.626 (3.23), 7.629 (2.90), 11.073 (5.50).
Пример 13.Example 13
5-[3-Метил-4-(пиридин-3-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3-Methyl-4-(pyridin-3-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 76.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 76.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.63 мин; MS (ESIpos): m/z = 269 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 269 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.881 (0.51), 0.897 (0.57), 1.149 (0.58), 1.154 (0.62), 1.166 (0.64), 1.171 (0.76), 1.190 (0.46), 1.232 (1.40), 1.237 (0.80), 1.245 (0.59), 1.249 (1.17), 1.254 (0.57), 1.987 (1.11), 2.286 (14.79), 2.518 (2.63), 2.522 (1.86), 3.565 (14.67), 5.395 (16.00), 6.302 (0.81), 6.552 (0.70),6.926 (0.50), 7.339 (3.03), 7.359 (3.43), 7.478 (1.32), 7.480 (1.35), 7.490 (1.34), 7.492 (1.40), 7.498 (1.50),7.500 (1.52), 7.510 (1.45), 7.512 (1.47), 7.632 (1.61), 7.636 (1.75), 7.652 (1.35), 7.656 (1.55), 7.700 (2.93),7.703 (2.67), 7.821 (1.27), 7.825 (1.67), 7.831 (1.30), 7.841 (1.16), 7.846 (1.52), 7.851 (1.09), 8.589 (2.72),8.594 (4.18), 8.598 (2.45), 8.606 (1.96), 8.609 (1.78), 11.112 (4.34).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 0.881 (0.51), 0.897 (0.57), 1.149 (0.58), 1.154 (0.62), 1.166 (0.64), 1.171 (0.76), 1.190 (0.46) , 1.232 (1.40), 1.237 (0.80), 1.245 (0.59), 1.249 (1.17), 1.254 (0.57), 1.987 (1.11), 2.286 (14.79), 2.518 (2.63) , 5.395 (16.00), 6.302 (0.81), 6.552 (0.70) . . , 8.609 (1.78), 11.112 (4.34).
Пример 14.Example 14
5-[3-Метил-4-(пиримидин-5-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3-Methyl-4-(pyrimidin-5-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 76.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 76.
LC-MS (способ 2): Rt = 0.73 мин; MS (ESIpos): m/z = 269 [М+Н]+.LC-MS (method 2): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 269 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.319 (12.30), 2.332 (0.49), 2.518 (1.72), 2.523 (1.21), 2.669 (0.43), 5.403 (12.20), 7.419 (2.41), 7.439 (2.83), 7.663 (1.35), 7.667 (1.42), 7.683 (1.09), 7.686 (1.22), 7.730 (2.45), 8.899 (16.00), 9.229 (6.75), 11.138 (3.44).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.319 (12.30), 2.332 (0.49), 2.518 (1.72), 2.523 (1.21), 2.669 (0.43), 5.403 (12.20), 7.419 (2.41) , 7.439 (2.83), 7.663 (1.35), 7.667 (1.42), 7.683 (1.09), 7.686 (1.22), 7.730 (2.45), 8.899 (16.00), 9.229 (6.75), 11.138 (3.44).
Пример 15.Example 15
-(3'-Фтор-2-метилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он-(3'-Fluoro-2-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
- 174 041614- 174 041614
FF
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 76.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 76.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.21 мин; MS (ESIpos): m/z = 285 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 285 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.075 (2.59), 2.281 (15.90), 2.518 (2.55), 2.523 (1.79),5.387 (16.00), 7.195 (1.20), 7.197 (2.06), 7.200 (1.75), 7.212 (1.77), 7.215 (3.98), 7.219 (3.51), 7.228 (1.73),7.234 (1.62), 7.237 (1.60), 7.240 (1.45), 7.245 (1.67), 7.250 (1.96), 7.257 (0.46), 7.305 (3.31), 7.325 (3.65),7.476 (0.88), 7.492 (1.19), 7.494 (1.03), 7.499 (1.04), 7.503 (0.54), 7.506 (0.46), 7.511 (1.00), 7.514 (1.02),7.517 (1.02), 7.533 (0.76), 7.603 (1.67), 7.607 (1.80), 7.623 (1.38), 7.627 (1.60), 7.670 (3.10), 11.099 (4.72).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.075 (2.59), 2.281 (15.90), 2.518 (2.55), 2.523 (1.79), 5.387 (16.00), 7.195 (1.20), 7.197 (2.06) . , 7.257(0.46), 7.305(3.31), 7.325(3.65),7.476(0.88), 7.492(1.19), 7.494(1.03), 7.499(1.04), 7.503(0.54), 7.506(0.46), 7.511(1.00) , 7.514 (1.02), 7.517 (1.02), 7.533 (0.76), 7.603 (1.67), 7.607 (1.80), 7.623 (1.38), 7.627 (1.60), 7.670 (3.10), 11.099 (4.72).
Пример 17.Example 17.
(rac)-5-[3,5-Дифтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он(rac)-5-[3,5-Difluoro-4-(morpholin-4-yl)phenyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
(rac)-6-метил-5-(3,4,5-трифторфенил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (50.0 мг, 205 мкмоль, промежуточное соединение 71) в морфолине (0.45 мл) перемешивали при 100°C всю ночь. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, обеспечивая указанное в названии соединение 15.0 мг (95% чистота, 22% выход).(rac)-6-methyl-5-(3,4,5-trifluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (50.0 mg, 205 µmol, intermediate 71) in morpholine (0.45 ml) was stirred at 100°C overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo and purified by preparative HPLC to give the title compound 15.0 mg (95% pure, 22% yield).
LC-MS (способ 1): Rt = 0.97 мин; MS (ESIpos): m/z = 312 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.71), 1.380 (14.79), 1.397 (16.00), 1.411 (3.93), 2.075 (2.64), 2.332 (3.00), 2.336 (1.36), 2.518 (14.71), 2.523 (9.79), 2.673 (3.00), 2.678 (1.29), 3.069 (0.93), 3.079 (2.00), 3.090 (2.00), 3.170 (7.79), 3.181 (5.86), 3.675 (8.79), 3.686 (9.57), 3.698 (8.14), 3.735 (1.93), 3.747 (3.07), 3.758 (1.79), 5.730 (1.07), 5.748 (4.36), 5.765 (4.29), 5.783 (1.07), 5.805 (1.07), 5.823 (1.07), 7.167 (0.57), 7.185 (0.50), 7.386 (0.71), 7.394 (1.07), 7.409 (6.36), 7.437 (6.21), 7.452 (0.79), 7.460 (0.57), 11.198 (9.64).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.71), 1.380 (14.79), 1.397 (16.00), 1.411 (3.93), 2.075 (2.64), 2.332 (3.00), 2.336 (1.36), 2.518 (14.71) 2.523 (9.79) 2.673 (3.00) 2.678 (1.29) 3.069 (0.93) 3.079 (2.00) 3.090 (2.00) 3.170 (7.79) 3.181 (5.86) 3.686 (9.57) 3.698 (8.14) 3.735 (1.93) 3.747 (3.07) 3.758 (1.79) 5.730 (1.07) 5.748 (4.36) 5.765 (4.29) 5.783 (1.07) 5.823 (1.07), 7.167 (0.57), 7.185 (0.50), 7.386 (0.71), 7.394 (1.07), 7.409 (6.36), 7.437 (6.21), 7.452 (0.79), 7.460 (0.57), 11.198 (9.64).
Пример 18.Example 18.
5-{3,5-Дифтор-4-[2-метилморфолин-4-ил]фенил}-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (Смесь стереоизомеров)5-{3,5-Difluoro-4-[2-methylmorpholin-4-yl]phenyl}-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (Mixture of stereoisomers)
(rac)-6-метил-5-(3,4,5-трифторфенил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (100 мг, 70% чистота, 287 мкмоль, промежуточное соединение 71) и (rac)-2-метилморфолин (87.0 мг, 860 мкмоль) растворяли в ацетонитриле (1.0 мл), и смесь перемешивали при 100°C всю ночь. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои концен трировали в вакууме и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 22.0 мг (95% чистота, 22% выход) желаемого соединения, указанного в названии.(rac)-6-methyl-5-(3,4,5-trifluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (100 mg, 70% pure, 287 µmol, intermediate 71) and (rac)-2-methylmorpholine (87.0 mg, 860 μmol) were dissolved in acetonitrile (1.0 ml) and the mixture was stirred at 100°C overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated in vacuo and purified by preparative HPLC to give 22.0 mg (95% pure, 22% yield) of the desired title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 326 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.075 (15.75), 1.091 (16.00), 1.123 (3.56), 1.125 (3.68), 1.139 (3.64), 1.141 (3.72), 1.232 (0.45), 1.379 (13.42), 1.396 (14.69), 1.409 (5.24), 1.417 (1.51), 2.336 (0.82), 2.518 (14.28), 2.523 (9.17), 2.539 (1.72), 2.563 (0.45), 2.678 (0.82), 2.808 (1.06), 2.813 (0.94), 2.839 (1.84), 2.844 (1.35), 2.867 (1.47), 2.872 (1.39), 3.082 (0.70), 3.112 (2.21), 3.155 (2.91), 3.186 (1.88), 3.259 (0.45), 3.290 (0.86), 3.582 (0.78), 3.590 (1.02), 3.609 (2.46), 3.618 (2.25), 3.628 (1.47), 3.636 (2.01), 3.645 (1.96),3.669 (1.23), 3.675 (1.23), 3.686 (0.53), 3.699 (0.82), 3.812 (1.96), 3.816 (1.64), 3.833 (1.27), 3.839 (1.60),3.865 (0.74), 3.892 (0.57), 5.731 (0.94), 5.748 (3.72), 5.765 (3.76), 5.782 (1.06), 5.809 (1.02), 5.827 (0.98),7.165 (0.70), 7.181 (0.74), 7.362 (0.41), 7.384 (0.78), 7.391 (1.15), 7.406 (5.77), 7.434 (5.57), 7.449 (0.74),7.457 (0.49), 11.196 (9.70).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.075 (15.75), 1.091 (16.00), 1.123 (3.56), 1.125 (3.68), 1.139 (3.64), 1.141 (3.72), 1.232 (0.45) , 1.379 (13.42), 1.396 (14.69), 1.409 (5.24), 1.417 (1.51), 2.336 (0.82), 2.518 (14.28), 2.523 (9.17), 2.539 (1.72), 2.563 (0.45) , 2.808 (1.06), 2.813 (0.94), 2.839 (1.84), 2.844 (1.35), 2.867 (1.47), 2.872 (1.39), 3.082 (0.70), 3.112 (2.21), 3.155 (2.91), 3.186 (1.88) , 3.259 (0.45), 3.290 (0.86), 3.582 (0.78), 3.590 (1.02), 3.609 (2.46), 3.618 (2.25), 3.628 (1.47), 3.636 (2.01), 3.645 (1.96) , 3.675 (1.23), 3.686 (0.53), 3.699 (0.82), 3.812 (1.96), 3.816 (1.64), 3.833 (1.27), 3.839 (1.60) , 5.748 (3.72), 5.765 (3.76), 5.782 (1.06), 5.809 (1.02), 5.827 (0.98), 7.165 (0.70), 7.181 (0.74), 7.362 (0.41), 7.384 (0.78), 7.391 (1.15) , 7.406 (5.77), 7.434 (5.57), 7.449 (0.74), 7.457 (0.49), 11.196 (9.70).
Пример 20.Example 20.
(rac)-6-Метил-5-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он(rac)-6-Methyl-5-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
- 175 041614- 175 041614
К (гас)-5-(4-бромфенил)-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-ону (78.0 мг, 290 мкмоль, промежуточное соединение 72) в THF (1.3 мл) морфолин (51 мкл, 580 мкмоль), 2-дициклогексилфосфино2',6'-диизопропоксибифенил (6.76 мг, 14.5 мкмоль) (атмосфера аргона) и наконец лития бис (триметилсилил)амид (930 мкл, 1.0 М, 930 мкмоль) и дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропил-1,1'-бифенил)(2-(2 аминоэтил)фенил)палладий(П) (11.8 мг, 14.5 мкмоль) добавляли. Смесь перемешивали 4 ч при 80°C в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавляли метанол, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавили с помощью DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 15.0 мг (95% чистота, 18% выход) желаемого соединения, указанного в названии.To (gas)-5-(4-bromophenyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (78.0 mg, 290 µmol, intermediate 72) in THF ( 1.3 ml) morpholine (51 µl, 580 µmol), 2-dicyclohexylphosphino2',6'-diisopropoxybiphenyl (6.76 mg, 14.5 µmol) (argon atmosphere) and finally lithium bis(trimethylsilyl)amide (930 µl, 1.0 M, 930 µmol) and dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropyl-1,1'-biphenyl)(2-(2 aminoethyl)phenyl)palladium(II) (11.8 mg, 14.5 µmol) was added. The mixture was stirred for 4 hours at 80° C. in a microwave oven. The reaction mixture was diluted with methanol, filtered and concentrated in vacuo. The residue was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 15.0 mg (95% pure, 18% yield) of the desired title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.83 мин; MS (ESIpos): m/z = 276 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.357 (1.77), 1.384 (15.47), 1.402 (16.00), 1.419 (0.41),2.318 (0.53), 2.456 (0.44), 2.461 (0.71), 2.466 (0.86), 2.470 (1.04), 2.518 (6.00), 2.523 (4.11), 2.660 (0.50),3.140 (0.41), 3.152 (0.56), 3.164 (0.56), 3.186 (7.42), 3.198 (9.17), 3.211 (7.96), 3.718 (8.70), 3.731 (9.94),3.743 (8.01), 5.695 (1.09), 5.712 (4.58), 5.729 (4.55), 5.746 (1.09), 6.973 (7.78), 6.996 (8.28), 7.596 (9.38),7.619 (8.43), 10.895 (5.71). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.357 (1.77), 1.384 (15.47), 1.402 (16.00), 1.419 (0.41), 2.318 (0.53), 2.456 (0.44), 2.461 (0.71 ), 2.466 (0.86), 2.470 (1.04), 2.518 (6.00), 2.523 (4.11), 2.660 (0.50), 3.140 (0.41), 3.152 (0.56), 3.164 (0.56), 3.186 (7.42), 3.198 (9.17 ), 3.211 (7.96), 3.718 (8.70), 3.731 (9.94), 3.743 (8.01), 5.695 (1.09), 5.712 (4.58), 5.729 (4.55), 5.746 (1.09), 6.973 (7.78), 6.996 (8.28 ), 7.596 (9.38), 7.619 (8.43), 10.895 (5.71).
Пример 21.Example 21.
5-[3,5-Дифтор-4-(морфолин-4-ил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3,5-Difluoro-4-(morpholin-4-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Метил 2-{ 1-[3,5-дифтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-2-гидроксиэтилиден}гидразинкарбоксилат (70.0 мг, 213 мкмоль, промежуточное соединение 54) и карбонат калия (88.1 мг, 0.64 ммоль) растворяли в ацетонитриле (0.5 мл), и смесь перемешивали 4 ч при 65°С. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 49.0 мг (95% чистота, 74% выход) желаемого со единения, указанного в названии.Methyl 2-{1-[3,5-difluoro-4-(morpholin-4-yl)phenyl]-2-hydroxyethylidene}hydrazinecarboxylate (70.0 mg, 213 µmol, intermediate 54) and potassium carbonate (88.1 mg, 0.64 mmol ) was dissolved in acetonitrile (0.5 mL), and the mixture was stirred for 4 h at 65°C. The reaction mixture was diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated in vacuo and purified by preparative HPLC to give 49.0 mg (95% pure, 74% yield) of the desired title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 298 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (2.47), 2.518 (7.37), 2.523 (5.54), 2.674 (0.72), 3.167 (5.67), 3.178 (4.32), 3.621 (0.42), 3.674 (6.41), 3.687 (7.16), 3.697 (5.99), 5.304 (16.00), 7.367 (0.58), 7.382 (3.99), 7.410 (3.94), 7.425 (0.58), 7.433 (0.42), 11.140 (4.55).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (2.47), 2.518 (7.37), 2.523 (5.54), 2.674 (0.72), 3.167 (5.67), 3.178 (4.32), 3.621 (0.42) 3.674 (6.41), 3.687 (7.16), 3.697 (5.99), 5.304 (16.00), 7.367 (0.58), 7.382 (3.99), 7.410 (3.94), 7.425 (0.58), 7.433 (0.42), 11.140 (4.55) .
Пример 22.Example 22.
2-(Морфолин-4-ил)-5-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)бензонитрил2-(Morpholin-4-yl)-5-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)benzonitrile
К раствору метил 2-{1-[3-циано-4-(морфолин-4-ил)фенил]-2-гидроксиэтилиден}гидразинкарбоксилата (600 мг, 1.88 ммоль, промежуточное соединение 55) в ацетонитриле (5 мл) добавляли кар бонат калия (781 мг, 5.65 ммоль), и смесь перемешивали при 60°C всю ночь. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали дихлорметаном. Осадок отфильтровывали с получением указанного в названии соединения 150 мг (95% чистота, 26% выход).Carbonate potassium (781 mg, 5.65 mmol) and the mixture was stirred at 60° C. overnight. The reaction mixture was diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated in vacuo. The residue was treated with dichloromethane. The precipitate was filtered off to give the title compound 150 mg (95% pure, 26% yield).
LC-MS (способ 1): Rt = 0.80 мин; MS (ESIpos): m/z = 287 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 287 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (0.44), 2.518 (1.22), 2.523 (0.84), 2.994 (3.48), 3.238 (4.31), 3.250 (5.44), 3.262 (4.75), 3.752 (5.00), 3.764 (5.40), 3.775 (4.58), 5.338 (16.00), 7.215 (3.21), 7.238 (3.38), 7.933 (2.04), 7.938 (2.41), 7.954 (1.74), 7.960 (2.39), 7.990 (4.64), 7.995 (3.60), 11.083 (4.34).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (0.44), 2.518 (1.22), 2.523 (0.84), 2.994 (3.48), 3.238 (4.31), 3.250 (5.44), 3.262 (4.75), 3.752 (5.00), 3.764 (5.40), 3.775 (4.58), 5.338 (16.00), 7.215 (3.21), 7.238 (3.38), 7.933 (2.04), 7.938 (2.41), 7.954 (1.74), 7.960 (2.39), 7.990 (4.64), 7.995 (3.60), 11.083 (4.34).
Пример 23.Example 23.
3-Хлор-2-(морфолин-4-ил)-5-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)бензонитрил3-Chloro-2-(morpholin-4-yl)-5-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)benzonitrile
- 176 041614- 176 041614
К раствору 2-(морфолин-4-ил)-5-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)бензонитрила (60.0 мг, 210 мкмоль, Пример 22) в THF (2.1 мл) добавляли 1-хлорпирролидин-2,5-дион (30.8 мг, 231 мкмоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 14.0 мг (95% чистота, 20% выход) желаемого соединения, указанного в названии.To a solution of 2-(morpholin-4-yl)-5-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)benzonitrile (60.0 mg, 210 µmol, Example 22) 1-chloropyrrolidine-2,5-dione (30.8 mg, 231 µmol) was added to THF (2.1 ml) and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo and purified by preparative HPLC to give 14.0 mg (95% pure, 20% yield) of the desired title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.94 мин; MS (ESIpos): m/z = 321 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (1.02), 2.523 (0.70), 3.323 (1.86), 3.328 (16.00), 3.345 (1.66), 3.730 (1.64), 3.741 (1.83), 3.752 (1.47), 5.353 (4.79), 7.998 (1.28), 8.003 (2.14), 8.019 (2.05), 8.024 (1.33), 11.224 (1.46).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.518 (1.02), 2.523 (0.70), 3.323 (1.86), 3.328 (16.00), 3.345 (1.66), 3.730 (1.64), 3.741 (1.83) , 3.752 (1.47), 5.353 (4.79), 7.998 (1.28), 8.003 (2.14), 8.019 (2.05), 8.024 (1.33), 11.224 (1.46).
Пример 24.Example 24.
5-{4-[2,6-Диметилморфолин-4-ил]-3-фторфенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-{4-[2,6-Dimethylmorpholin-4-yl]-3-fluorophenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
К раствору 5-(3,4-дифторфенил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она (70.0 мг, 330 мкмоль, промежуточное соединение 63) в Х,Х-диизопропилэтиламине (570 мкл) добавляли 2,6-диметилморфолин (57.0 мг, 495 мкмоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 дней при 120°C. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 6.00 мг (95% чистота, 6% выход) желаемого соединения, указанного в названии.To a solution of 5-(3,4-difluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (70.0 mg, 330 µmol, intermediate 63) in X,X-diisopropylethylamine (570 µl) 2,6-dimethylmorpholine (57.0 mg, 495 µmol) was added and the reaction mixture was stirred for 5 days at 120°C. The reaction mixture was concentrated in vacuo and purified by preparative HPLC to give 6.00 mg (95% pure, 6% yield) of the desired title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 308 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 308 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.115 (16.00), 1.131 (15.50), 1.209 (2.57), 1.225 (2.74), 2.075 (0.62), 2.336 (1.01), 2.383 (1.51), 2.412 (2.18), 2.439 (1.79), 2.518 (11.75), 2.523 (8.39), 2.678 (0.95), 3.359 (2.07), 3.717 (0.90), 3.722 (1.01), 3.732 (1.06), 3.738 (1.23), 3.742 (1.23), 3.748 (1.12), 3.758 (1.01), 3.764 (0.84), 5.303 (14.10), 5.348 (0.39), 7.044 (1.01), 7.067 (2.01), 7.089 (1.23), 7.445 (1.45), 7.450 (1.79), 7.463 (1.90), 7.467 (3.13), 7.499 (1.79), 7.504 (1.40), 11.010 (4.31).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.115 (16.00), 1.131 (15.50), 1.209 (2.57), 1.225 (2.74), 2.075 (0.62), 2.336 (1.01), 2.383 (1.51) , 2.412 (2.18), 2.439 (1.79), 2.518 (11.75), 2.523 (8.39), 2.678 (0.95), 3.359 (2.07), 3.717 (0.90), 3.722 (1.01), 3.732 (1.06), 3.738 (1.23) 3.742 (1.23), 3.748 (1.12), 3.758 (1.01), 3.764 (0.84), 5.303 (14.10), 5.348 (0.39), 7.044 (1.01), 7.067 (2.01), 7.089 (1.23), 7.445 (1.45) , 7.450 (1.79), 7.463 (1.90), 7.467 (3.13), 7.499 (1.79), 7.504 (1.40), 11.010 (4.31).
Пример 25-1.Example 25-1.
(6S)-5-(3-Фтор-4-морфолинофенил)-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он(6S)-5-(3-Fluoro-4-morpholinophenyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Согласно описанной в литературе методике (J. Med. Chem. 1990, 35, 163), к 320 мг 1-(3-фтор-4морфолинофенил)-2-гидроксипропан-1-она (1.26 ммоль, промежуточное соединение 36) в 2 мл EtOH и 2 каплях 0.1Н HCl добавляли 113 мг (1.26 ммоль) метилгидразинкарбоксилата, и реакционную смесь нагревали при возврате флегмы. Через 40 мин еще 11 мг метилгидразинкарбоксилата добавляли, и нагревание проводили еще 20 мин. После охлаждения смесь концентрировали, и добавляли еще МеОН с последующим проведением концентрирования дважды с удалением остаточной воды и кислоты. Неочищенный продукт растворяли в 1 мл EtOH, и к неочищенной смеси добавляли раствор NaOEt (289 мг натрия в 4 мл EtOH), и смесь перемешивали 2 ч, прежде чем фильтровали. Твердое вещество добавляли к смеси слегка кислотной (HCl) воды и EtOAc. Слой EtOAc отделяли, сушили и концентрировали с получением 125 мг (34%) продукта в виде твердого вещества грязновато-белого цвета.According to a literature procedure (J. Med. Chem. 1990, 35, 163), to 320 mg of 1-(3-fluoro-4-morpholinophenyl)-2-hydroxypropan-1-one (1.26 mmol, intermediate 36) in 2 ml EtOH and 2 drops of 0.1 N HCl were added 113 mg (1.26 mmol) of methylhydrazinecarboxylate and the reaction mixture was heated under reflux. After 40 minutes, another 11 mg of methylhydrazine carboxylate was added and heating was continued for another 20 minutes. After cooling, the mixture was concentrated and more MeOH was added, followed by concentration twice to remove residual water and acid. The crude product was dissolved in 1 ml EtOH and a solution of NaOEt (289 mg sodium in 4 ml EtOH) was added to the crude mixture and the mixture was stirred for 2 hours before being filtered. The solid was added to a mixture of slightly acidic (HCl) water and EtOAc. The EtOAc layer was separated, dried and concentrated to give 125 mg (34%) of the product as an off-white solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.44 (d, J=14.1 Гц, 1H), 7.30 (d, J=12.5 Гц, 1H), 6.94 (t, J=8.6 Гц, 1H), 5.50 (q, J=6.9 Гц, 1H), 3.97-3.81 (m, 4H), 3.25 -3.05 (m, 4H), 1.62 (d, J=7.0 Гц, 3Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -120.67. LC-MS (способ 5): 294 [М+Н]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.44 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J=12.5 Hz, 1H), 6.94 (t, J=8.6 Hz, 1H ), 5.50 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.97-3.81 (m, 4H), 3.25-3.05 (m, 4H), 1.62 (d, J=7.0 Hz, 3H). 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ -120.67. LC-MS (method 5): 294 [M+H] + .
Хиральная SCF хроматография разделяла энантиомеры: колонка: ChiralPak AS-Н, 250x4.6 мм, 5 мкм, Модификатор подвижной фазы: 100% Метанол, градиент: 5-50% Метанол за 10 мин, Скорость потока: 4 мл/мин, Обратное давление: 100 бар, Температура колонки: 40°C. Диапазон УФ-обнаружения 200-400 нм. Время удерживания разделенных энантиомеров: 6.58 и 6.92 мин. Анализ продукта из энантиоселективного синтеза показал соотношение 2.5 (6.58 мин):97.5 (6.93 мин).Chiral SCF chromatography separated enantiomers: column: ChiralPak AS-H, 250x4.6 mm, 5 µm, Mobile phase modifier: 100% Methanol, gradient: 5-50% Methanol over 10 min, Flow rate: 4 ml/min, Back pressure : 100 bar, Column temperature: 40°C. UV detection range 200-400nm. Retention times of separated enantiomers: 6.58 and 6.92 min. Analysis of the product from the enantioselective synthesis showed a ratio of 2.5 (6.58 min):97.5 (6.93 min).
Пример 25-2.Example 25-2.
(6S)-5-(3,5-Дифтор-4-морфолинофенил)-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он(6S)-5-(3,5-Difluoro-4-morpholinophenyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Согласно описанной в литературе методике (J. Med. Chem. 1990, 35, 163), к 1 г (S)-1-(3,5-дифтор-4- 177 041614 морфолинофенил)-2-гидроксипропан-1-она (5.34 ммоль, промежуточное соединение 37) в 5 мл МеОН и 3 каплях 0.1Н HCl добавляли 481 мг метилгидразинкарбоксилата (5.34 ммоль), и реакционную смесь нагревали при возврате флегмы 3 часа перед охлаждением, концентрированием и дважды добавлением еще МеОН и концентрированием с удалением остаточной воды и HCl. Небольшое количество неочищенного продукта растворяли в около 10 мл МеОН, твердое вещество фильтровали и промывали МеОН, 935 мг твердого вещества собирали. Это твердое вещество перемешивали в 6 мл EtOH, и к нему добавляли раствор NaOEt (600 мг Na в 15 мл EtOH). Все твердые вещества быстро растворяются, но через 30 мин появляется обильный осадок, который отфильтровывают и промывают холодным EtOH. 490 мг твердого вещества растворяли в EtOAc, промывали слегка подкисленной (HCl) водой, слой EtOAc сушили и концентрировали до 433 мг твердого продукта белого цвета (51%).According to the method described in the literature (J. Med. Chem. 1990, 35, 163), to 1 g of (S)-1-(3,5-difluoro-4- 177 041614 morpholinophenyl)-2-hydroxypropan-1-one ( 5.34 mmol, Intermediate 37) in 5 ml MeOH and 3 drops of 0.1N HCl was added 481 mg methylhydrazinecarboxylate (5.34 mmol) and the reaction mixture was heated under reflux for 3 hours before cooling, concentrating and adding twice more MeOH and concentrating to remove residual water and HCl. A small amount of the crude product was dissolved in about 10 ml of MeOH, the solid was filtered and washed with MeOH, 935 mg of the solid was collected. This solid was stirred in 6 ml EtOH and a solution of NaOEt (600 mg Na in 15 ml EtOH) was added to it. All solids dissolve rapidly, but after 30 minutes a copious precipitate appears, which is filtered off and washed with cold EtOH. 490 mg of the solid was dissolved in EtOAc, washed with slightly acidified (HCl) water, the EtOAc layer was dried and concentrated to 433 mg of a white solid (51%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.17 (d, J=9.9 Гц, 2Н), 5.44 (q, J=7.0 Гц, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 4H), 3.29 (s, 4H), 1.62 (d, J=7.0 Гц, 3Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -118.99. LC-MS (способ 5): 312 [М+Н]+. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.17 (d, J=9.9 Hz, 2H), 5.44 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 4H), 3.29 (s, 4H), 1.62 (d, J=7.0 Hz, 3H). 19 F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -118.99. LC-MS (method 5): 312 [M+H]+.
Хиральная SCF хроматография разделяла энантиомеры: колонка: ChiralPak AS-H, 250 х 4.6 мм, 5 мкм, Модификатор подвижной фазы: 100% Метанол, градиент: 5-50% Метанол за 10 минут, Скорость потока: 4 мл/мин, Обратное давление: 100 бар, Температура колонки: 40°C. Диапазон УФ-обнаружения 200-400 нм. Время удерживания разделенных энантиомеров: 5.77 и 5.92 мин. Анализ продукта из энантиоселективного синтеза показал только пик 5.92 мин.Chiral SCF chromatography separated the enantiomers: Column: ChiralPak AS-H, 250 x 4.6 mm, 5 µm, Mobile phase modifier: 100% Methanol, gradient: 5-50% Methanol over 10 minutes, Flow rate: 4 ml/min, Back pressure : 100 bar, Column temperature: 40°C. UV detection range 200-400nm. Retention times of separated enantiomers: 5.77 and 5.92 min. Analysis of the product from the enantioselective synthesis showed only a peak at 5.92 min.
Пример 26.Example 26.
5-[4-(3,3-Дифторпирролидин-1 -ил)-3 -фторфенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(3,3-Difluoropyrrolidin-1-yl)-3-fluorophenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
К раствору 5-(3,4-дифторфенил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она (115 мг, 542 мкмоль, промежуточное соединение 63) в N,N-диизопропилэтиламине (280 мкл, 1.6 ммоль) и ацетонитриле (1.0 мл, 19 ммоль) добавляли 3,3-дифторпирролидин гидрохлорид (1:1) (233 мг, 1.63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 95°С, затем 10 дней при комнатной температуре. Затем воду добавляли, и водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы фильтровали с помощью водонепроницаемого фильтра и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 25.0 мг (95% чистота, 15% выход) желаемого соединения, ука занного в названии.To a solution of 5-(3,4-difluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (115 mg, 542 µmol, intermediate 63) in N,N-diisopropylethylamine (280 μl, 1.6 mmol) and acetonitrile (1.0 ml, 19 mmol) were added 3,3-difluoropyrrolidine hydrochloride (1:1) (233 mg, 1.63 mmol). The reaction mixture was stirred for 16 hours at 95°C, then 10 days at room temperature. Then water was added and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were filtered with a waterproof filter and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC to give 25.0 mg (95% pure, 15% yield) of the desired title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.06 мин; MS (ESIpos): m/z = 300 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 300 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (3.04), 2.440 (0.55), 2.459 (1.13), 2.477 (1.85),2.518 (3.17), 2.522 (2.01), 2.530 (1.21), 2.549 (0.59), 3.593 (1.52), 3.596 (1.61), 3.611 (2.90), 3.615 (2.95),3.629 (1.52), 3.632 (1.46), 3.802 (1.13), 3.808 (1.21), 3.835 (2.28), 3.842 (2.33), 3.869 (1.15), 3.875 (1.12),5.283 (16.00), 6.811 (1.40), 6.833 (2.27), 6.856 (1.52), 7.407 (1.79), 7.412 (2.06), 7.428 (1.56), 7.433 (2.03),7.450 (2.39), 7.455 (1.74), 7.488 (2.10), 7.493 (1.91), 10.945 (4.54).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (3.04), 2.440 (0.55), 2.459 (1.13), 2.477 (1.85), 2.518 (3.17), 2.522 (2.01), 2.530 (1.21), 2.549 (0.59), 3.593 (1.52), 3.596 (1.61), 3.611 (2.90), 3.615 (2.95), 3.629 (1.52), 3.632 (1.46), 3.802 (1.13), 3.808 (1.21), 3.835 (2.28), 3.842 (2.33), 3.869 (1.15), 3.875 (1.12), 5.283 (16.00), 6.811 (1.40), 6.833 (2.27), 6.856 (1.52), 7.407 (1.79), 7.412 (2.06), 7.428 (1.56), 7.433 (2.03), 7.450 (2.39), 7.455 (1.74), 7.488 (2.10), 7.493 (1.91), 10.945 (4.54).
Пример 27.Example 27.
5-(2-Метилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(2-Methylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 76.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 76.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.19 мин; MS (ESIpos): m/z = 267 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.273 (14.45), 2.518 (2.88), 2.522 (1.87), 5.385 (16.00),7.279 (2.96), 7.299 (3.38), 7.350 (2.25), 7.353 (3.50), 7.357 (1.60), 7.364 (0.99), 7.370 (5.69), 7.374 (4.65),7.383 (0.75), 7.388 (2.34), 7.395 (0.58), 7.404 (1.42), 7.407 (1.78), 7.411 (0.82), 7.445 (3.64), 7.449 (1.40),7.461 (2.34), 7.464 (4.34), 7.469 (1.00), 7.478 (0.65), 7.482 (1.54), 7.485 (0.91), 7.596 (1.46), 7.599 (1.58),7.615 (1.21), 7.619 (1.47), 7.661 (2.73), 7.665 (2.41), 11.083 (4.11).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.273 (14.45), 2.518 (2.88), 2.522 (1.87), 5.385 (16.00), 7.279 (2.96), 7.299 (3.38), 7.350 (2.25) , 7.353 (3.50), 7.357 (1.60), 7.364 (0.99), 7.370 (5.69), 7.374 (4.65) . , 7.599 (1.58), 7.615 (1.21), 7.619 (1.47), 7.661 (2.73), 7.665 (2.41), 11.083 (4.11).
Пример 28.Example 28.
5-[3-Метил-4-(2-метилпиримидин-5-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3-Methyl-4-(2-methylpyrimidin-5-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
- 178 041614- 178 041614
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 76.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 76.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.80 мин; MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H]+.LC-MS (method 1): R t = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 283 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.075 (0.60), 2.309 (14.06), 2.322 (0.90), 2.327 (1.04), 2.332 (0.75), 2.517 (3.94), 2.522 (2.64), 2.665 (0.81), 2.669 (1.16), 2.674 (1.14), 2.684 (16.00), 5.396 (12.61), 7.384 (2.72), 7.404 (3.11), 7.645 (1.46), 7.649 (1.64), 7.665 (1.20), 7.669 (1.43), 7.713 (2.82), 8.762 (14.78), 11.125 (4.23).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.075 (0.60), 2.309 (14.06), 2.322 (0.90), 2.327 (1.04), 2.332 (0.75), 2.517 (3.94), 2.522 (2.64) , 2.665 (0.81), 2.669 (1.16), 2.674 (1.14), 2.684 (16.00), 5.396 (12.61), 7.384 (2.72), 7.404 (3.11), 7.645 (1.46), 7.649 (1.64), 7.665 (1.20) , 7.669 (1.43), 7.713 (2.82), 8.762 (14.78), 11.125 (4.23).
Пример 29.Example 29.
-[3-Метил-4-( 1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он-[3-Methyl-4-(1-methyl-1 H-pyrazol-5 -yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 76.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 76.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.84 мин; MS (ESIpos): m/z = 271 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.180 (10.00), 2.518 (1.44), 2.522 (0.92), 3.607 (16.00), 5.396 (9.67), 6.307 (3.52), 6.311 (3.58), 7.347 (1.98), 7.367 (2.26), 7.509 (3.43), 7.513 (3.50), 7.622 (1.08), 7.626 (1.14), 7.642 (0.91), 7.646 (1.00), 7.717 (1.97), 11.136 (2.85).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.180 (10.00), 2.518 (1.44), 2.522 (0.92), 3.607 (16.00), 5.396 (9.67), 6.307 (3.52), 6.311 (3.58) 7.347 (1.98), 7.367 (2.26), 7.509 (3.43), 7.513 (3.50), 7.622 (1.08), 7.626 (1.14), 7.642 (0.91), 7.646 (1.00), 7.717 (1.97), 11.136 (2.85) .
Пример 30.Example 30.
5-(2,4'-Дифторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(2,4'-Difluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 65.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 65.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.16 мин; MS (ESIpos): m/z = 289 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (1.62), 2.523 (1.13), 5.402 (16.00), 7.322 (3.02), 7.327 (0.94), 7.338 (1.15), 7.344 (6.59), 7.350 (1.08), 7.361 (0.99), 7.366 (3.44), 7.615 (0.62), 7.627 (1.86), 7.634 (4.89), 7.637 (3.92), 7.644 (5.15), 7.650 (6.98), 7.658 (1.19), 7.664 (3.32), 7.667 (3.42), 11.200 (4.60). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.518 (1.62), 2.523 (1.13), 5.402 (16.00), 7.322 (3.02), 7.327 (0.94), 7.338 (1.15), 7.344 (6.59 ), 7.350 (1.08), 7.361 (0.99), 7.366 (3.44), 7.615 (0.62), 7.627 (1.86), 7.634 (4.89), 7.637 (3.92), 7.644 (5.15), 7.650 (6.98), 7.658 (1.19 ), 7.664 (3.32), 7.667 (3.42), 11.200 (4.60).
Пример 31.Example 31.
5-[4'-Хлор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4'-Chloro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
К 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-ону (107 мг, 384 мкмоль, промежуточное соединение 64), 2-(4-хлорфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану (137 мг, 576 мкмоль), карбонату калия (106 мг, 768 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'триизопропилбифенилу (11.0 мг, 23.0 мкмоль) в 1,4-диоксане (990 мкл) и воде (300 мкл) (атмосфера азота) добавляли хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил) [2-(2'-амино-1,1'бифенил)]палладий(П) (9.06 мг, 11.5 мкмоль) и смесь перемешивали 2 ч при 80°C. Реакционную смесь переливали в воду и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы фильтровали с помощью водонепроницаемого фильтра и концентрировали в вакууме. Остаток разбавили с помощью DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 41.0 мг (95% чистота, 29% выход) желаемого соединения, указанного в названии.To 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (107 mg, 384 µmol, intermediate 64), 2-( 4-chlorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (137 mg, 576 µmol), potassium carbonate (106 mg, 768 µmol) and 2-(dicyclohexylphosphino)-2',4 ',6'triisopropylbiphenyl (11.0 mg, 23.0 µmol) in 1,4-dioxane (990 µl) and water (300 µl) (nitrogen atmosphere) 1,1'-biphenyl) [2-(2'-amino-1,1'biphenyl)]palladium(II) (9.06 mg, 11.5 µmol) and the mixture was stirred for 2 h at 80°C. The reaction mixture was poured into water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were filtered with a waterproof filter and concentrated in vacuo. The residue was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 41.0 mg (95% pure, 29% yield) of the desired title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.33 мин; MS (ESIpos): m/z = 355 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.26 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.56-7.50 (m, 3Н), 7.36 (d, 2H), 5.47 (s, 2H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.26 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.36 (d , 2H), 5.47 (s, 2H).
Пример 32.Example 32.
5-[4-(6-Метилпиридин-3-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(6-Methylpyridin-3-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
- 179 041614- 179 041614
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (95.0 мг, 341 мкмоль, промежуточное соединение 64), 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин (112 мг, 511 мкмоль), карбонат калия (94.2 мг, 682 мкмоль) и 2(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (9.75 мг, 20.5 мкмоль) суспендировали в 870 мкл 1,4-диоксана и 260 мкл воды. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,Г-бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладий(П) (8.05 мг, 10.2 мкмоль) добавляли. Азот продували через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 21.0 мг (95% чистота, 17% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (95.0 mg, 341 µmol, intermediate 64), 2 -methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2dioxaborolan-2-yl)pyridine (112 mg, 511 µmol), potassium carbonate (94.2 mg, 682 µmol) and 2(dicyclohexylphosphino)- 2',4',6'-triisopropylbiphenyl (9.75 mg, 20.5 µmol) was suspended in 870 µl 1,4-dioxane and 260 µl water. The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,G-biphenyl)[2-(2'-amino-1,G-biphenyl)]palladium(II) (8.05 mg, 10.2 µmol) added. Nitrogen was purged through the reaction mixture. It was stirred at 80° C. for 2 hours in a heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 21.0 mg (95% pure, 17% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.78 мин; MS (ESIpos): m/z = 336 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (3.23), 2.327 (0.93), 2.331 (0.67), 2.518 (3.71), 2.523 (2.56), 2.539 (16.00), 2.669 (0.92), 2.673 (0.67), 5.477 (14.23), 7.357 (2.41), 7.377 (2.68), 7.545 (2.26), 7.566 (2.43), 7.660 (1.42), 7.666 (1.42), 7.680 (1.24), 7.686 (1.25), 8.029 (1.51), 8.033 (1.59), 8.049 (1.34), 8.052 (1.48), 8.128 (3.04), 8.133 (2.84), 8.396 (2.36), 8.401 (2.32), 11.260 (4.73).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (3.23), 2.327 (0.93), 2.331 (0.67), 2.518 (3.71), 2.523 (2.56), 2.539 (16.00), 2.669 (0.92) , 2.673 (0.67), 5.477 (14.23), 7.357 (2.41), 7.377 (2.68), 7.545 (2.26), 7.566 (2.43), 7.660 (1.42), 7.666 (1.42), 7.680 (1.24), 7.686 (1.25) , 8.029 (1.51), 8.033 (1.59), 8.049 (1.34), 8.052 (1.48), 8.128 (3.04), 8.133 (2.84), 8.396 (2.36), 8.401 (2.32), 11.260 (4.73).
Пример 33.Example 33.
5-[4-(Пиридин-3-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(Pyridin-3-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
FF
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (86.0 мг, 309 мкмоль, промежуточное соединение 64), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин (94.9 мг, 463 мкмоль), карбонат калия (85.3 мг, 617 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)2',4',6'-триизопропилбифенил (8.83 мг, 18.5 мкмоль) суспендировали в 790 мкл 1,4-диоксана и 240 мкл воды. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) (7.29 мг, 9.26 мкмоль) добавляли. Азот продували через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 55.0 мг (95% чистота, 53% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (86.0 mg, 309 µmol, intermediate 64), 3 -(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)pyridine (94.9 mg, 463 µmol), potassium carbonate (85.3 mg, 617 µmol) and 2-(dicyclohexylphosphino)2',4 ',6'-triisopropylbiphenyl (8.83 mg, 18.5 µmol) was suspended in 790 µl 1,4-dioxane and 240 µl water. The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (7.29 mg, 9.26 µmol) was added. Nitrogen was purged through the reaction mixture. It was stirred at 80°C for 2 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 55.0 mg (95% pure, 53% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 0.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 322 [М+Н]+.LC-MS (method 2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 322 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.44), 2.327 (0.81), 2.331 (0.60), 2.518 (3.34),2.522 (2.08), 2.669 (0.82), 2.673 (0.60), 5.485 (16.00), 7.502 (1.57), 7.504 (1.58), 7.514 (1.64), 7.516 (1.65),7.521 (1.79), 7.523 (1.76), 7.533 (1.79), 7.535 (1.79), 7.580 (2.69), 7.600 (2.89), 7.791 (1.75), 7.811 (1.50),8.046 (1.84), 8.050 (1.92), 8.066 (1.64), 8.070 (1.77), 8.145 (3.63), 8.148 (3.42), 8.545 (2.93), 8.550 (2.86),8.654 (2.67), 8.658 (2.74), 8.666 (2.69), 8.670 (2.53), 11.271 (5.14).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.44), 2.327 (0.81), 2.331 (0.60), 2.518 (3.34), 2.522 (2.08), 2.669 (0.82), 2.673 (0.60), 5.485 (16.00) 7.502 (1.57) 7.504 (1.58) 7.514 (1.64) 7.516 (1.65) 7.600 (2.89), 7.791 (1.75), 7.811 (1.50),8.046 (1.84), 8.050 (1.92), 8.066 (1.64), 8.070 (1.77), 8.145 (3.63), 8.148 (3.42), 8.545 (2.93), 8.550 (2.86), 8.654 (2.67), 8.658 (2.74), 8.666 (2.69), 8.670 (2.53), 11.271 (5.14).
Пример 34.Example 34.
5-[4'-Амино-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4'-Amino-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (95.0 мг, 341 мкмоль, промежуточное соединение 64), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)анилин (112 мг, 511 мкмоль), карбонат калия (94.2 мг, 682 мкмоль) и 2-(циклогексилфосфино)-2',4',6'триизопропилбифенил (9.75 мг, 20.5 мкмоль) суспендировали в 870 мкл 1,4-диоксана и 260 мкл воды. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) (8.05 мг, 10.2 мкмоль) добавляли. Азот продували через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 15.0 мг (95% чистота, 12% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (95.0 mg, 341 µmol, intermediate 64), 4 -(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)aniline (112 mg, 511 µmol), potassium carbonate (94.2 mg, 682 µmol) and 2-(cyclohexylphosphino)-2', 4',6'triisopropylbiphenyl (9.75 mg, 20.5 µmol) was suspended in 870 µl 1,4-dioxane and 260 µl water. The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (8.05 mg, 10.2 µmol) was added. Nitrogen was purged through the reaction mixture. It was stirred at 80°C for 2 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 15.0 mg (95% pure, 12% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 0.98 мин; MS (ESIpos): m/z = 336 [М+Н]+.LC-MS (method 2): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (2.00), 2.522 (1.38), 5.314 (6.31), 5.444 (16.00), 6.589 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (2.00), 2.522 (1.38), 5.314 (6.31), 5.444 (16.00), 6.589
- 180 041614 (0.68), 6.596 (5.91), 6.601 (1.80), 6.612 (1.95), 6.617 (6.48), 6.623 (0.68), 6.989 (4.19), 7.010 (3.67), 7.425 (2.50), 7.445 (2.66), 7.929 (1.64), 7.932 (1.70), 7.949 (1.45), 7.953 (1.59), 8.037 (3.39), 8.041 (3.14), 11.191 (5.48).- 180 041614 (0.68), 6.596 (5.91), 6.601 (1.80), 6.612 (1.95), 6.617 (6.48), 6.623 (0.68), 6.989 (4.19), 7.010 (3.67), 7.425 (2.50), 7.445 (2.66) ), 7.929 (1.64), 7.932 (1.70), 7.949 (1.45), 7.953 (1.59), 8.037 (3.39), 8.041 (3.14), 11.191 (5.48).
Пример 35.Example 35.
5-[3'-Гидрокси-4'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3'-Hydroxy-4'-methyl-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (97.0 мг, 348 мкмоль, промежуточное соединение 64), (3-гидрокси-4-метилфенил)бороновую кислоту (79.4 мг, 522 мкмоль), карбонат калия (96.2 мг, 696 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'триизопропилбифенил (9.96 мг, 20.9 мкмоль) суспендировали в 890 мкл 1,4-диоксана и 270 мкл воды. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6-триизопропил1,Г-бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладий(П) (8.22 мг, 10.4 мкмоль) добавляли. Азот продували через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 41.0 мг (90% чистота, 30% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel, 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (97.0 mg, 348 µmol, intermediate 64), ( 3-hydroxy-4-methylphenyl)boronic acid (79.4 mg, 522 µmol), potassium carbonate (96.2 mg, 696 µmol) and 2-(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'triisopropylbiphenyl (9.96 mg, 20.9 µmol) suspended in 890 μl of 1,4-dioxane and 270 μl of water. The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6-triisopropyl1,G-biphenyl)[2-(2'-amino-1,G-biphenyl)]palladium(II) (8.22 mg, 10.4 µmol) was added . Nitrogen was purged through the reaction mixture. It was stirred at 80°C for 2 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 41.0 mg (90% pure, 30% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.12 мин; MS (ESIpos): m/z = 351 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 351 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (1.11), 2.123 (1.92), 2.160 (15.29), 2.518 (1.75), 2.523 (1.16), 5.459 (16.00), 6.635 (1.73), 6.654 (1.85), 6.737 (3.58), 6.948 (0.43), 6.952 (0.40), 7.110 (2.75), 7.129 (2.57), 7.447 (2.70), 7.467 (2.86), 7.964 (1.82), 7.968 (1.89), 7.984 (1.62), 7.988 (1.75), 8.067 (3.65), 8.071 (3.42), 9.362 (0.76), 9.495 (7.97), 11.225 (5.99).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (1.11), 2.123 (1.92), 2.160 (15.29), 2.518 (1.75), 2.523 (1.16), 5.459 (16.00), 6.635 (1.73) , 6.654 (1.85), 6.737 (3.58), 6.948 (0.43), 6.952 (0.40), 7.110 (2.75), 7.129 (2.57), 7.447 (2.70), 7.467 (2.86), 7.964 (1.82), 7.968 (1.89) , 7.984 (1.62), 7.988 (1.75), 8.067 (3.65), 8.071 (3.42), 9.362 (0.76), 9.495 (7.97), 11.225 (5.99).
Пример 36.Example 36.
5-{3-(Трифторметил)-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-он5-{3-(Trifluoromethyl)-4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (95.0 мг, 341 мкмоль, промежуточное соединение 64), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2(трифторметил)пиридин (140 мг, 511 мкмоль), карбонат калия (94.2 мг, 682 мкмоль) и 2(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (9.75 мг, 20.5 мкмоль) суспендировали в 870 мкл 1,4-диоксана и 260 мкл воды. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,Г-бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладий(П) (8.05 мг, 10.2 мкмоль) добавляли. Азот продували через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 59.0 мг (95% чистота, 42% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (95.0 mg, 341 µmol, intermediate 64), 5 -(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2(trifluoromethyl)pyridine (140 mg, 511 µmol), potassium carbonate (94.2 mg, 682 µmol) and 2( dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (9.75 mg, 20.5 µmol) was suspended in 870 µl 1,4-dioxane and 260 µl water. The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,G-biphenyl)[2-(2'-amino-1,G-biphenyl)]palladium(II) (8.05 mg, 10.2 µmol) added. Nitrogen was purged through the reaction mixture. It was stirred at 80°C for 2 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 59.0 mg (95% pure, 42% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 1.20 мин; MS (ESIpos): m/z = 390 [М+Н]+.LC-MS (method 2): R t = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (2.93), 2.518 (1.68), 2.522 (1.10), 5.496 (16.00), 7.660 (2.40), 7.680 (2.60), 8.044 (2.01), 8.046 (2.07), 8.064 (3.56), 8.066 (3.56), 8.084 (1.65), 8.088 (1.73), 8.109 (2.17), 8.133 (0.98), 8.138 (0.97), 8.178 (3.24), 8.182 (3.03), 8.774 (2.61), 11.297 (4.59).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (2.93), 2.518 (1.68), 2.522 (1.10), 5.496 (16.00), 7.660 (2.40), 7.680 (2.60), 8.044 (2.01), 8.046 (2.07), 8.064 (3.56), 8.066 (3.56), 8.084 (1.65), 8.088 (1.73), 8.109 (2.17), 8.133 (0.98), 8.138 (0.97), 8.178 (3.24), 8.182 (3.03), 8.774 (2.61), 11.297 (4.59).
Пример 37.Example 37.
5-[4'-Фтор-3'-гидрокси-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4'-Fluoro-3'-hydroxy-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (90.0 мг, 323 мкмоль, промежуточное соединение 64), (4-фтор-3-гидроксифенил)бороновую кислоту (75.5 мг, 485 мкмоль), карбонат калия (89.3 мг, 646 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'- 181 041614 триизопропилбифенил (9.24 мг, 19.4 мкмоль) суспендировали в 1.5 мл 1,4-диоксана и 500 мкл воды. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил1,Г-бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладий(П) (7.62 мг, 9.69 мкмоль) добавляли. Азот продували через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 38.0 мг (95% чистота, 32% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel, 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (90.0 mg, 323 µmol, intermediate 64), ( 4-fluoro-3-hydroxyphenyl)boronic acid (75.5 mg, 485 µmol), potassium carbonate (89.3 mg, 646 µmol) and 2-(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'- 181 041614 triisopropylbiphenyl (9.24 mg, 19.4 µmol) were suspended in 1.5 ml of 1,4-dioxane and 500 µl of water. The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl1,G-biphenyl)[2-(2'-amino-1,G-biphenyl)]palladium(II) (7.62 mg, 9.69 µmol) added. Nitrogen was purged through the reaction mixture. It was stirred at 80°C for 2 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 38.0 mg (95% pure, 32% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 355 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (3.59), 2.461 (0.40), 2.466 (0.50), 2.471 (0.66),2.518 (2.53), 2.522 (1.58), 5.462 (16.00), 6.709 (0.76), 6.714 (0.90), 6.719 (0.91), 6.725 (0.90), 6.730 (0.96),6.735 (1.01), 6.740 (0.91), 6.746 (0.85), 6.887 (1.58), 6.893 (1.52), 6.909 (1.60), 6.914 (1.47), 7.189 (2.17),7.210 (2.15), 7.217 (2.27), 7.238 (2.02), 7.483 (2.61), 7.503 (2.77), 7.975 (1.74), 7.980 (1.80), 7.995 (1.55),7.999 (1.65), 8.077 (3.52), 8.081 (3.23), 10.097 (2.17), 11.238 (5.47).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (3.59), 2.461 (0.40), 2.466 (0.50), 2.471 (0.66), 2.518 (2.53), 2.522 (1.58), 5.462 (16.00) , 6.709 (0.76) , 6.909 (1.60), 6.914 (1.47), 7.189 (2.17), 7.210 (2.15), 7.217 (2.27), 7.238 (2.02), 7.483 (2.61), 7.503 (2.77), 7.975 (1.74), 7.980 (1.80) , 7.995 (1.55), 7.999 (1.65), 8.077 (3.52), 8.081 (3.23), 10.097 (2.17), 11.238 (5.47).
Пример 38.Example 38.
5-[5'-Амино-2',4'-дифтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[5'-Amino-2',4'-difluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
nh2 hh 2
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (94.0 мг, 337 мкмоль, промежуточное соединение 64), (5-амино-2,4-дифторфенил)бороновую кислоту гидрохлорид (1:1) (106 мг, 506 мкмоль), карбонат калия (140 мг, 1.01 ммоль) и 2(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (9.65 мг, 20.2 мкмоль) суспендировали в 1.5 мл 1,4-диоксана и 500 мкл воды. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,Г-бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладий(П) (7.96 мг, 10.1 мкмоль) добавляли. Азот продували через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 62.0 мг (95% чистота, 47% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel, 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (94.0 mg, 337 µmol, intermediate 64), ( 5-amino-2,4-difluorophenyl)boronic acid hydrochloride (1:1) (106 mg, 506 µmol), potassium carbonate (140 mg, 1.01 mmol) and 2(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'- triisopropylbiphenyl (9.65 mg, 20.2 µmol) was suspended in 1.5 ml of 1,4-dioxane and 500 µl of water. The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,G-biphenyl)[2-(2'-amino-1,G-biphenyl)]palladium(II) (7.96 mg, 10.1 µmol) added. Nitrogen was purged through the reaction mixture. It was stirred at 80°C for 2 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 62.0 mg (95% pure, 47% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 1.08 мин; MS (ESIpos): m/z = 372 [М+Н]+.LC-MS (method 2): R t = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (9.18), 2.518 (1.73), 2.523 (1.22), 5.154 (5.11), 5.468 (16.00), 6.634 (1.32), 6.653 (1.50), 6.658 (1.44), 6.678 (1.30), 7.125 (1.76), 7.150 (1.95), 7.154 (1.94), 7.177 (1.76), 7.501 (2.48), 7.521 (2.63), 7.995 (1.70), 7.999 (1.76), 8.015 (1.51), 8.019 (1.66), 8.093 (3.39), 8.097 (3.16), 11.249 (4.52).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (9.18), 2.518 (1.73), 2.523 (1.22), 5.154 (5.11), 5.468 (16.00), 6.634 (1.32), 6.653 (1.50), 6.658 (1.44), 6.678 (1.30), 7.125 (1.76), 7.150 (1.95), 7.154 (1.94), 7.177 (1.76), 7.501 (2.48), 7.521 (2.63), 7.995 (1.70), 7.999 (1.76), 8.015 (1.51), 8.019 (1.66), 8.093 (3.39), 8.097 (3.16), 11.249 (4.52).
Пример 39.Example 39.
5-[4'-Амино-3'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4'-Amino-3'-fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
FF
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (98.0 мг, 352 мкмоль, промежуточное соединение 64), 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)анилин (125 мг, 528 мкмоль), карбонат калия (97.2 мг, 703 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)2',4',6'-триизопропилбифенил (10.1 мг, 21.1 мкмоль) суспендировали в 900 мкл 1,4-диоксана и 270 мкл воды. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,Г-бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладий(П) (8.30 мг, 10.6 мкмоль) добавляли. Азот продували через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза.In a reaction vessel 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (98.0 mg, 352 µmol, intermediate 64), 2 -fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan2-yl)aniline (125 mg, 528 µmol), potassium carbonate (97.2 mg, 703 µmol) and 2-(dicyclohexylphosphino) 2',4',6'-triisopropylbiphenyl (10.1 mg, 21.1 µmol) was suspended in 900 µl 1,4-dioxane and 270 µl water. The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'triisopropyl-1,G-biphenyl)[2-(2'-amino-1,G-biphenyl)]palladium(II) (8.30 mg, 10.6 µmol ) were added. Nitrogen was purged through the reaction mixture. It was stirred at 80°C for 2 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times.
Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 41.0 мг (90% чистота, 30% выход) указанного в названии соединения.The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 41.0 mg (90% pure, 30% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 354 [М+Н]+.LC-MS (method 2): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.245 (5.29), 2.074 (13.20), 2.327 (1.00), 2.331 (0.72), 2.518 (3.88), 2.523 (2.65), 2.669 (1.01), 2.673 (0.74), 5.391 (6.65), 5.451 (16.00), 6.787 (1.32), 6.808 (2.68), 6.8301H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.245 (5.29), 2.074 (13.20), 2.327 (1.00), 2.331 (0.72), 2.518 (3.88), 2.523 (2.65), 2.669 (1.01), 2.673 (0.74), 5.391 (6.65), 5.451 (16.00), 6.787 (1.32), 6.808 (2.68), 6.830
- 182 041614 (2.53), 6.852 (2.30), 6.856 (2.25), 6.872 (1.01), 6.877 (1.07), 6.968 (1.65), 6.973 (1.50), 6.999 (1.63), 7.469 (2.58), 7.489 (2.73), 7.694 (0.50), 7.949 (1.74), 7.953 (1.79), 7.969 (1.55), 7.973 (1.65), 8.054 (3.57), 8.058 (3.33), 11.213 (2.58).- 182 041614 (2.53), 6.852 (2.30), 6.856 (2.25), 6.872 (1.01), 6.877 (1.07), 6.968 (1.65), 6.973 (1.50), 6.999 (1.63), 7.469 (2.58), 7.489 (2.73) ), 7.694 (0.50), 7.949 (1.74), 7.953 (1.79), 7.969 (1.55), 7.973 (1.65), 8.054 (3.57), 8.058 (3.33), 11.213 (2.58).
Пример 40.Example 40.
5-[4-(6-Аминопиридин-3-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(6-Aminopyridin-3-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (80.0 мг, 287 мкмоль, промежуточное соединение 64), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-амин (94.8 мг, 431 мкмоль), карбонат калия (79.4 мг, 574 мкмоль) и 2(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (8.21 мг, 17.2 мкмоль) суспендировали в 740 мкл 1,4-диоксана и 220 мкл воды. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)]палладий(П) (6.78 мг, 8.61 мкмоль) добавляли. Азот продували через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 34.0 мг (95% чистота, 33% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (80.0 mg, 287 µmol, intermediate 64), 5 -(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)pyridine-2-amine (94.8 mg, 431 µmol), potassium carbonate (79.4 mg, 574 µmol) and 2(dicyclohexylphosphino)- 2',4',6'-triisopropylbiphenyl (8.21 mg, 17.2 µmol) was suspended in 740 µl 1,4-dioxane and 220 µl water. The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (6.78 mg, 8.61 µmol) was added. Nitrogen was purged through the reaction mixture. It was stirred at 80°C for 2 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 34.0 mg (95% pure, 33% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 0.85 мин; MS (ESIpos): m/z = 337 [М+Н]+.LC-MS (method 2): R t = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 337 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (1.71), 2.518 (2.18), 2.522 (1.50), 5.454 (16.00), 6.179 (6.07), 6.487 (3.09), 6.489 (3.09), 6.509 (3.08), 6.511 (3.03), 7.348 (1.30), 7.354 (1.31), 7.369 (1.22), 7.374 (1.23), 7.479 (2.34), 7.500 (2.49), 7.852 (2.54), 7.858 (2.51), 7.967 (1.55), 7.971 (1.61), 7.988 (1.36), 7.991 (1.49), 8.072 (3.19), 8.076 (2.96), 11.216 (5.06). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (1.71), 2.518 (2.18), 2.522 (1.50), 5.454 (16.00), 6.179 (6.07), 6.487 (3.09), 6.489 (3.09) , 6.509 (3.08), 6.511 (3.03), 7.348 (1.30), 7.354 (1.31), 7.369 (1.22), 7.374 (1.23), 7.479 (2.34), 7.500 (2.49), 7.852 (2.54), 7.858 (2.51) , 7.967 (1.55), 7.971 (1.61), 7.988 (1.36), 7.991 (1.49), 8.072 (3.19), 8.076 (2.96), 11.216 (5.06).
Пример 41.Example 41.
5-[3'-Амино-4'-хлор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3'-Amino-4'-chloro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (94.0 мг, 337 мкмоль, промежуточное соединение 64), (3-амино-4-хлорфенил)бороновую кислоту (86.7 мг, 506 мкмоль), карбонат калия (93.3 мг, 675 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'триизопропилбифенил (9.65 мг, 20.2 мкмоль) суспендировали в 870 мкл 1,4-диоксана и 260 мкл воды. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил1,Г-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(П) (7.96 мг, 10.1 мкмоль) добавляли. Азот продували через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 46.0 мг (95% чистота, 35% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel, 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (94.0 mg, 337 µmol, intermediate 64), ( 3-amino-4-chlorophenyl)boronic acid (86.7 mg, 506 µmol), potassium carbonate (93.3 mg, 675 µmol) and 2-(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'triisopropylbiphenyl (9.65 mg, 20.2 µmol) suspended in 870 μl of 1,4-dioxane and 260 μl of water. The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl1,G-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (7.96 mg, 10.1 µmol ) were added. Nitrogen was purged through the reaction mixture. It was stirred at 80°C for 2 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 46.0 mg (95% pure, 35% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 1.18 мин; MS (ESIpos): m/z = 370 [М+Н]+.LC-MS (method 2): R t = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (16.00), 5.460 (7.51), 5.512 (2.42), 6.452 (0.76), 6.457 (0.77), 6.473 (0.78), 6.478 (0.78), 6.728 (1.65), 6.733 (1.55), 7.234 (2.26), 7.255 (2.09), 7.460 (1.24), 7.480 (1.31), 7.973 (0.83), 7.977 (0.87), 7.993 (0.74), 7.997 (0.80), 8.071 (1.68), 8.075 (1.54), 11.234 (1.84).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (16.00), 5.460 (7.51), 5.512 (2.42), 6.452 (0.76), 6.457 (0.77), 6.473 (0.78), 6.478 (0.78) , 6.728 (1.65), 6.733 (1.55), 7.234 (2.26), 7.255 (2.09), 7.460 (1.24), 7.480 (1.31), 7.973 (0.83), 7.977 (0.87), 7.993 (0.74), 7.997 (0.80) , 8.071 (1.68), 8.075 (1.54), 11.234 (1.84).
Пример 42.Example 42.
5-[3'-Амино-4'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3'-Amino-4'-methyl-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (102 мг, 366 мкмоль, промежуточное соединение 64), (3-амино-4-метилфенил)бороновую кислоту (82.9 мг, 549 мкмоль), карбонат калия (101 мг, 732 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'триизопропилбифенил (10.5 мг, 22.0 мкмоль) суспендировали в 940 мкл 1,4-диоксана и 280 мкл воды.In a reaction vessel, 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (102 mg, 366 µmol, intermediate 64), ( 3-amino-4-methylphenyl)boronic acid (82.9 mg, 549 µmol), potassium carbonate (101 mg, 732 µmol) and 2-(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'triisopropylbiphenyl (10.5 mg, 22.0 µmol) suspended in 940 μl of 1,4-dioxane and 280 μl of water.
- 183 041614- 183 041614
Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил1,Г-бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладий(П) (8.64 мг, 11.0 мкмоль) добавляли. Азот продували через реакционную смесь. Перемешивали при 80°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 81.0 мг (95% чистота, 60% выход) указанного в названии соединения.The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl1,G-biphenyl)[2-(2'-amino-1,G-biphenyl)]palladium(II) (8.64 mg, 11.0 µmol) added. Nitrogen was purged through the reaction mixture. Stirred at 80°C for 2 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 81.0 mg (95% pure, 60% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 1.10 мин; MS (ESIpos): m/z = 350 [М+Н]+.LC-MS (method 2): R t = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+.
‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (2.86), 2.086 (13.85), 2.518 (1.16), 2.523 (0.79), 4.975 (4.73), 5.454 (16.00), 6.388 (1.53), 6.406 (1.61), 6.555 (3.24), 6.558 (3.06), 6.955 (2.54), 6.975 (2.44), 7.420 (2.52), 7.440 (2.64), 7.947 (1.68), 7.951 (1.73), 7.968 (1.48), 7.971 (1.62), 8.051 (3.40), 8.054 (3.14), 11.213 (5.28).'H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (2.86), 2.086 (13.85), 2.518 (1.16), 2.523 (0.79), 4.975 (4.73), 5.454 (16.00), 6.388 (1.53 ), 6.406 (1.61), 6.555 (3.24), 6.558 (3.06), 6.955 (2.54), 6.975 (2.44), 7.420 (2.52), 7.440 (2.64), 7.947 (1.68), 7.951 (1.73), 7.968 (1.48 ), 7.971 (1.62), 8.051 (3.40), 8.054 (3.14), 11.213 (5.28).
Пример 43.Example 43.
5-[3'-Амино-2'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3'-Amino-2'-fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (80.2 мг, 288 мкмоль, промежуточное соединение 64), 2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)анилин (102 мг, 432 мкмоль), карбонат калия (79.6 мг, 576 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)2',4',6'-триизопропилбифенил (8.23 мг, 17.3 мкмоль) суспендировали в 740 мкл 1,4-диоксана и 220 мкл воды. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,Г-бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладий(П) (6.79 мг, 8.64 мкмоль) добавляли. Азот продували через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 51.0 мг (95% чистота, 48% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (80.2 mg, 288 µmol, intermediate 64), 2 -fluoro-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan2-yl)aniline (102 mg, 432 µmol), potassium carbonate (79.6 mg, 576 µmol) and 2-(dicyclohexylphosphino) 2',4',6'-triisopropylbiphenyl (8.23 mg, 17.3 µmol) was suspended in 740 µl 1,4-dioxane and 220 µl water. The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'triisopropyl-1,G-biphenyl)[2-(2'-amino-1,G-biphenyl)]palladium(II) (6.79 mg, 8.64 µmol ) were added. Nitrogen was purged through the reaction mixture. It was stirred at 80°C for 2 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 51.0 mg (95% pure, 48% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 354 [М+Н]+.LC-MS (method 2): R t = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (16.00), 2.323 (0.46), 2.327 (0.60), 2.331 (0.45),2.518 (2.03), 2.522 (1.33), 2.665 (0.44), 2.669 (0.59), 2.673 (0.43), 5.253 (4.94), 5.472 (13.69), 6.369 (0.89),6.385 (1.64), 6.401 (0.86), 6.797 (0.79), 6.801 (0.82), 6.817 (1.69), 6.821 (1.64), 6.838 (1.19), 6.842 (1.07),6.896 (1.87), 6.916 (2.66), 6.936 (1.09), 7.493 (2.29), 7.513 (2.43), 7.992 (1.64), 7.995 (1.68), 8.016 (1.57),8.096 (3.24), 8.099 (3.06).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (16.00), 2.323 (0.46), 2.327 (0.60), 2.331 (0.45), 2.518 (2.03), 2.522 (1.33), 2.665 (0.44) , 2.669 (0.59), 2.673 (0.43), 5.253 (4.94), 5.472 (13.69), 6.369 (0.89) , 6.821(1.64), 6.838(1.19), 6.842(1.07),6.896(1.87), 6.916(2.66), 6.936(1.09), 7.493(2.29), 7.513(2.43), 7.992(1.64), 7.995(1.68) , 8.016 (1.57), 8.096 (3.24), 8.099 (3.06).
Пример 44.Example 44.
5-[4'-Амино-2'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4'-Amino-2'-fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (82.0 мг, 294 мкмоль, промежуточное соединение 64), 3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)анилин (105 мг, 441 мкмоль), карбонат калия (81.3 мг, 589 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)2',4',6'-триизопропилбифенил (8.42 мг, 17.7 мкмоль) суспендировали в 760 мкл 1,4-диоксана и 230 мкл воды. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) (6.95 мг, 8.83 мкмоль) добавляли. Азот продували через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 9.00 мг (95% чистота, 8% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (82.0 mg, 294 µmol, intermediate 64), 3 -fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan2-yl)aniline (105 mg, 441 µmol), potassium carbonate (81.3 mg, 589 µmol) and 2-(dicyclohexylphosphino) 2',4',6'-triisopropylbiphenyl (8.42 mg, 17.7 µmol) was suspended in 760 µl 1,4-dioxane and 230 µl water. The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (6.95 mg, 8.83 µmol) was added. Nitrogen was purged through the reaction mixture. It was stirred at 80°C for 2 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 9.00 mg (95% pure, 8% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 1.00 мин; MS (ESIneg): m/z = 352 [М-Н]-.LC-MS (method 2): R t = 1.00 min; MS (ESIneg): m/z = 352 [M-H] - .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (0.73), 2.332 (1.24), 2.336 (0.55), 2.518 (5.59),2.522 (3.67), 2.539 (0.67), 2.673 (1.24), 2.678 (0.55), 5.454 (16.00), 5.603 (5.98), 6.363 (1.85), 6.368 (2.13),6.394 (1.58), 6.399 (2.43), 6.409 (2.88), 6.415 (1.70), 6.430 (2.52), 6.435 (2.09), 6.882 (1.31), 6.905 (2.31),6.925 (1.15), 7.441 (2.40), 7.461 (2.55), 7.951 (1.70), 7.955 (1.76), 7.971 (1.49), 7.975 (1.61), 8.057 (3.49),8.062 (3.22), 11.215 (5.56).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (0.73), 2.332 (1.24), 2.336 (0.55), 2.518 (5.59), 2.522 (3.67), 2.539 (0.67), 2.673 (1.24) , 2.678 (0.55), 5.454 (16.00), 5.603 (5.98), 6.363 (1.85), 6.368 (2.13), 6.394 (1.58), 6.399 (2.43), 6.409 (2.88), 6.415 (1.70), 6.430 (2.52) , 6.435 (2.09), 6.882 (1.31), 6.905 (2.31), 6.925 (1.15), 7.441 (2.40), 7.461 (2.55), 7.951 (1.70), 7.955 (1.76), 7.971 (1.49), 7.975 (1.61) , 8.057 (3.49), 8.062 (3.22), 11.215 (5.56).
- 184 041614- 184 041614
Пример 45.Example 45.
5-[4-( 1 -Метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (94.0 мг, 337 мкмоль, промежуточное соединение 64), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (105 мг, 506 мкмоль), карбонат калия (93.3 мг, 675 мкмоль) и 2(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (9.65 мг, 20.2 мкмоль) суспендировали в 870 мкл 1,4-диоксана и 260 мкл воды. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,Г-бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладий(П) (7.96 мг, 10.1 мкмоль) добавляли. Азот продували через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 47.0 мг (95% чистота, 41% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (94.0 mg, 337 µmol, intermediate 64), 1 -methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole (105 mg, 506 µmol), potassium carbonate (93.3 mg, 675 µmol) and 2( dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (9.65 mg, 20.2 µmol) was suspended in 870 µl of 1,4-dioxane and 260 µl of water. The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,G-biphenyl)[2-(2'-amino-1,G-biphenyl)]palladium(II) (7.96 mg, 10.1 µmol) added. Nitrogen was purged through the reaction mixture. It was stirred at 80°C for 2 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 47.0 mg (95% pure, 41% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 0.91 мин; MS (ESIpos): m/z = 325 [М+Н]+.LC-MS (method 2): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+.
‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.522 (0.64), 3.888 (0.63), 3.903 (16.00), 5.441 (11.08), 7.621 (1.97), 7.636 (3.95), 7.949 (1.37), 7.952 (1.44), 7.973 (4.85), 8.061 (2.56), 8.065 (2.43), 11.204 (2.04).'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.522 (0.64), 3.888 (0.63), 3.903 (16.00), 5.441 (11.08), 7.621 (1.97), 7.636 (3.95), 7.949 (1.37) , 7.952 (1.44), 7.973 (4.85), 8.061 (2.56), 8.065 (2.43), 11.204 (2.04).
Пример 46.Example 46.
5-[4-(3-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(3-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (80.0 мг, 287 мкмоль, промежуточное соединение 64), (3-метил-1И-пиразол-4-ил)бороновую кислоту (54.2 мг, 431 мкмоль), карбонат калия (79.4 мг, 574 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'триизопропилбифенил (8.21 мг, 17.2 мкмоль) суспендировали в 740 мкл 1,4-диоксана и 220 мкл воды. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(П) (6.78 мг, 8.61 мкмоль) добавляли. Азот продували через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 17.0 мг (95% чистота, 17% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel, 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (80.0 mg, 287 µmol, intermediate 64), ( 3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)boronic acid (54.2 mg, 431 µmol), potassium carbonate (79.4 mg, 574 µmol) and 2-(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'triisopropylbiphenyl (8.21 mg , 17.2 µmol) were suspended in 740 µl of 1,4-dioxane and 220 µl of water. The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (6.78 mg, 8.61 µmol) was added. Nitrogen was purged through the reaction mixture. It was stirred at 80°C for 2 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 17.0 mg (95% pure, 17% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 0.83 мин; MS (ESIpos): m/z = 325 [М+Н]+.LC-MS (method 2): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.050 (1.20), 2.074 (0.83), 2.137 (2.21), 2.322 (0.54), 2.327 (0.73), 2.331 (0.53), 2.518 (2.70), 2.522 (1.78), 2.539 (1.91), 2.665 (0.54), 2.669 (0.74), 2.673 (0.54), 5.453 (16.00), 7.376 (0.65), 7.473 (1.29), 7.493 (1.38), 7.952 (1.89), 7.955 (1.96), 7.972 (1.69), 7.976 (1.81), 8.077 (3.55), 11.210 (4.03), 12.800 (0.50).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.050 (1.20), 2.074 (0.83), 2.137 (2.21), 2.322 (0.54), 2.327 (0.73), 2.331 (0.53), 2.518 (2.70) 2.522 (1.78), 2.539 (1.91), 2.665 (0.54), 2.669 (0.74), 2.673 (0.54), 5.453 (16.00), 7.376 (0.65), 7.473 (1.29), 7.493 (1.38), 7.952 (1.89) , 7.955 (1.96), 7.972 (1.69), 7.976 (1.81), 8.077 (3.55), 11.210 (4.03), 12.800 (0.50).
Пример 47.Example 47.
5-[4-( 1 Н-Индазол-6-ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-( 1 H-Indazol-6-yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (115 мг, 413 мкмоль, промежуточное соединение 64), 1Н-индазол-6-илбороновую кислоту (100 мг, 619 мкмоль), карбонат калия (114 мг, 825 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'триизопропилбифенил (11.8 мг, 24.8 мкмоль) суспендировали в 1.1 мл 1,4-диоксана и 320 мкл воды. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(П) (9.74 мг, 12.4 мкмоль) добавляли. Азот продували через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C в течение 2 ч в узле нагревания. Из-за неполного превращения 1Н-индазол-6-илбороновую кислоту (66 мг, 408 мкмоль) и хлор(2-дициклогексилфосфино2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(П) (324.3 мг, 412.9 мкмоль) до- 185 041614 бавляли снова, и смесь нагревали при 80°C всю ночь. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 38.0 мг (95% чистота, 24% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (115 mg, 413 µmol, intermediate 64), 1H -indazol-6-ylboronic acid (100 mg, 619 µmol), potassium carbonate (114 mg, 825 µmol) and 2-(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'triisopropylbiphenyl (11.8 mg, 24.8 µmol) were suspended in 1.1 ml of 1,4-dioxane and 320 µl of water. The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (9.74 mg, 12.4 µmol) was added. Nitrogen was purged through the reaction mixture. It was stirred at 80°C for 2 h in the heating unit. Due to incomplete conversion of 1H-indazol-6-ylboronic acid (66 mg, 408 µmol) and chlorine(2-dicyclohexylphosphino2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'- amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (324.3 mg, 412.9 µmol) was added again and the mixture was heated at 80°C overnight. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 38.0 mg (95% pure, 24% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 1.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+.LC-MS (method 2): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (4.84), 2.518 (1.55), 2.523 (1.01), 5.489 (16.00), 7.051 (1.77), 7.072 (1.89), 7.468 (3.18), 7.575 (2.44), 7.596 (2.61), 7.824 (2.77), 7.845 (2.62), 8.017 (1.64), 8.021 (1.68), 8.037 (1.41), 8.041 (1.54), 8.126 (3.35), 8.131 (3.20), 8.147 (3.03), 11.252 (2.35), 13.190 (1.81).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (4.84), 2.518 (1.55), 2.523 (1.01), 5.489 (16.00), 7.051 (1.77), 7.072 (1.89), 7.468 (3.18) , 7.575 (2.44), 7.596 (2.61), 7.824 (2.77), 7.845 (2.62), 8.017 (1.64), 8.021 (1.68), 8.037 (1.41), 8.041 (1.54), 8.126 (3.35), 8.131 (3.20) , 8.147 (3.03), 11.252 (2.35), 13.190 (1.81).
Пример 48.Example 48.
5-[4-(5-Фтор-6-метилпиридин-3-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(5-Fluoro-6-methylpyridin-3-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (95.0 мг, 341 мкмоль, промежуточное соединение 64), (5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту (79.2 мг, 511 мкмоль), карбонат калия (94.2 мг, 682 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'триизопропилбифенил (9.75 мг, 20.5 мкмоль) суспендировали в 1.5 мл 1,4-диоксана и 510 мкл воды. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) (8.05 мг, 10.2 мкмоль) добавляли. Азот продували через реакционную смесь. Перемешивали при 80°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 16.0 мг (95% чистота, 13% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel, 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (95.0 mg, 341 µmol, intermediate 64), ( 5-fluoro-6-methylpyridin-3-yl)boronic acid (79.2 mg, 511 µmol), potassium carbonate (94.2 mg, 682 µmol) and 2-(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'triisopropylbiphenyl (9.75 mg , 20.5 µmol) were suspended in 1.5 ml of 1,4-dioxane and 510 µl of water. The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (8.05 mg, 10.2 µmol) was added. Nitrogen was purged through the reaction mixture. Stirred at 80°C for 2 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 16.0 mg (95% pure, 13% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 1.10 мин; MS (ESIpos): m/z = 354 [М+Н]+.LC-MS (method 2): R t = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (2.62), 2.518 (9.97), 2.522 (5.37), 2.526 (8.33), 2.673 (0.58), 5.428 (3.94), 5.482 (16.00), 7.594 (2.25), 7.615 (2.41), 7.715 (1.42), 7.719 (1.42), 7.741 (1.41), 7.745 (1.42), 7.830 (0.46), 7.852 (0.60), 8.047 (1.49), 8.050 (1.57), 8.067 (1.31), 8.071 (1.46), 8.083 (0.62), 8.089 (0.55), 8.142 (2.98), 8.146 (2.76), 8.281 (2.75), 11.276 (3.96).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (2.62), 2.518 (9.97), 2.522 (5.37), 2.526 (8.33), 2.673 (0.58), 5.428 (3.94), 5.482 (16.00) , 7.594 (2.25), 7.615 (2.41), 7.715 (1.42), 7.719 (1.42), 7.741 (1.41), 7.745 (1.42), 7.830 (0.46), 7.852 (0.60), 8.047 (1.49), 8.050 (1.57) , 8.067 (1.31), 8.071 (1.46), 8.083 (0.62), 8.089 (0.55), 8.142 (2.98), 8.146 (2.76), 8.281 (2.75), 11.276 (3.96).
Пример 49.Example 49.
5-[4-( 1,2-Тиазол-4-ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он о^о5-[4-(1,2-Thiazol-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one o^o
A; .ΝΗ ifji N fH^fA; .ΝΗ ifji N fH^f
FF
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (108 мг, 388 мкмоль, промежуточное соединение 64), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1,2-тиазол (123 мг, 581 мкмоль), карбонат калия (107 мг, 775 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)2',4',6'-триизопропилбифенил (11.1 мг, 23.3 мкмоль) суспендировали в 1.7 мл 1,4-диоксана и 580 мкл воды. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,Г-бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладий(П) (9.15 мг, 11.6 мкмоль) добавляли. Азот продували через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза.In a reaction vessel 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (108 mg, 388 µmol, intermediate 64), 4 -(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)1,2-thiazole (123 mg, 581 µmol), potassium carbonate (107 mg, 775 µmol) and 2-( dicyclohexylphosphino)2',4',6'-triisopropylbiphenyl (11.1 mg, 23.3 µmol) was suspended in 1.7 ml of 1,4-dioxane and 580 µl of water. The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'triisopropyl-1,G-biphenyl)[2-(2'-amino-1,G-biphenyl)]palladium(II) (9.15 mg, 11.6 µmol ) were added. Nitrogen was purged through the reaction mixture. It was stirred at 80°C for 2 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times.
Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 49.0 мг (95% чистота, 37% выход) указанного в названии соединения.The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 49.0 mg (95% pure, 37% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 1.03 мин; MS (ESIpos): m/z = 328 [М+Н]+.LC-MS (method 2): R t = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (0.96), 2.518 (0.74), 2.523 (0.54), 5.477 (16.00), 7.648 (2.03), 7.668 (2.24), 8.029 (1.38), 8.033 (1.43), 8.050 (1.22), 8.053 (1.32), 8.137 (2.69), 8.141 (2.50), 8.644 (4.81), 9.156 (5.87), 11.267 (1.51).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (0.96), 2.518 (0.74), 2.523 (0.54), 5.477 (16.00), 7.648 (2.03), 7.668 (2.24), 8.029 (1.38) , 8.033 (1.43), 8.050 (1.22), 8.053 (1.32), 8.137 (2.69), 8.141 (2.50), 8.644 (4.81), 9.156 (5.87), 11.267 (1.51).
Пример 50.Example 50.
1-Метил-5-[4-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)-2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол2-карбонитрил1-Methyl-5-[4-(2-oxo-3,6-dihydro-2Н-1,3,4-oxadiazin-5-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrrole2-carbonitrile
- 186 041614- 186 041614
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (133 мг, 476 мкмоль, промежуточное соединение 64), (5-циано-1-метил-1Н-пиррол-2-ил)бороновую кислоту (107 мг, 714 мкмоль), карбонат калия (132 мг, 953 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4’,6’триизопропилбифенил (13.6 мг, 28.6 мкмоль) суспендировали в 2.1 мл 1,4-диоксана и 710 мкл воды. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1’-бифенил)]палладий(II) (11.2 мг, 14.3 мкмоль) добавляли. Азот продували через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°С в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 100 мг (95% чистота, 57% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel, 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (133 mg, 476 µmol, intermediate 64), ( 5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)boronic acid (107 mg, 714 µmol), potassium carbonate (132 mg, 953 µmol) and 2-(dicyclohexylphosphino)-2',4',6' triisopropylbiphenyl (13.6 mg, 28.6 µmol) was suspended in 2.1 ml of 1,4-dioxane and 710 µl of water. The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (11.2 mg, 14.3 µmol) was added. Nitrogen was purged through the reaction mixture. It was stirred at 80°C for 2 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 100 mg (95% pure, 57% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 1.11 мин; MS (ESIneg): m/z = 347 [М-Н]-.LC-MS (method 2): Rt = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 347 [M-H] - .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (1.15), 2.518 (1.22), 2.522 (0.78), 3.330 (16.00), 3.635 (0.51), 5.482 (14.16), 6.264 (2.68), 6.274 (2.75), 7.064 (5.04), 7.074 (4.86), 7.673 (2.28), 7.693 (2.48), 8.060 (1.59), 8.064 (1.68), 8.080 (1.40), 8.083 (1.53), 8.159 (3.14), 8.162 (3.01), 11.303 (4.44). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (1.15), 2.518 (1.22), 2.522 (0.78), 3.330 (16.00), 3.635 (0.51), 5.482 (14.16), 6.264 (2.68 ), 6.274 (2.75), 7.064 (5.04), 7.074 (4.86), 7.673 (2.28), 7.693 (2.48), 8.060 (1.59), 8.064 (1.68), 8.080 (1.40), 8.083 (1.53), 8.159 (3.14 ), 8.162 (3.01), 11.303 (4.44).
Пример 51.Example 51.
5-[2,4’-Бис(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[2,4'-Bis(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (118 мг, 424 мкмоль, промежуточное соединение 64), 4,4,5,5-тетраметил-2-[4-(трифторметил)фенил]1,3,2-диоксаборолан (173 мг, 635 мкмоль), карбонат калия (117 мг, 847 мкмоль) и 2(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (12.1 мг, 25.4 мкмоль) суспендировали в 1.9 мл 1,4-диоксана и 630 мкл воды. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)]палладий(П) (10.0 мг, 12.7 мкмоль) добавляли. Азот продували через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 41.0 мг (95% чистота, 24% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (118 mg, 424 µmol, intermediate 64), 4 ,4,5,5-tetramethyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]1,3,2-dioxaborolane (173 mg, 635 µmol), potassium carbonate (117 mg, 847 µmol) and 2(dicyclohexylphosphino)-2 ',4',6'-triisopropylbiphenyl (12.1 mg, 25.4 µmol) was suspended in 1.9 ml of 1,4-dioxane and 630 µl of water. The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (10.0 mg, 12.7 µmol) was added. Nitrogen was purged through the reaction mixture. It was stirred at 80°C for 2 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 41.0 mg (95% pure, 24% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 1.34 мин; MS (ESIneg): m/z = 387 [М-Н]-.LC-MS (method 2): Rt = 1.34 min; MS (ESIneg): m/z = 387 [M-H] - .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (0.60), 2.518 (1.30), 2.522 (0.87), 5.485 (16.00), 7.558 (2.86), 7.573 (4.04), 7.578 (4.21), 7.592 (4.18), 7.840 (4.85), 7.861 (4.14), 8.040 (1.89), 8.044 (1.99), 8.064 (1.84), 8.139 (3.75), 8.142 (3.55), 11.272 (5.26). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (0.60), 2.518 (1.30), 2.522 (0.87), 5.485 (16.00), 7.558 (2.86), 7.573 (4.04), 7.578 (4.21 ), 7.592 (4.18), 7.840 (4.85), 7.861 (4.14), 8.040 (1.89), 8.044 (1.99), 8.064 (1.84), 8.139 (3.75), 8.142 (3.55), 11.272 (5.26).
Пример 52.Example 52.
5-[4-(1,3-Диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2он5-[4-(1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (105 мг, 377 мкмоль, промежуточное соединение 64), 1,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (126 мг, 565 мкмоль), карбонат калия (104 мг, 754 мкмоль) и 2(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (10.8 мг, 22.6 мкмоль) суспендировали в 1.5 мл 1,4-диоксана и 500 мкл воды. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)]палладий(П) (8.90 мг, 11.3 мкмоль) добавляли. Азот продували через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препара- 187 041614 тивной ВЭЖХ, с получением 46.0 мг (95% чистота, 34% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (105 mg, 377 µmol, intermediate 64), 1 ,3-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole (126 mg, 565 µmol), potassium carbonate (104 mg, 754 µmol) and 2(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (10.8 mg, 22.6 µmol) was suspended in 1.5 ml of 1,4-dioxane and 500 µl of water. The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (8.90 mg, 11.3 µmol) was added. Nitrogen was purged through the reaction mixture. It was stirred at 80°C for 2 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 46.0 mg (95% pure, 34% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 0.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 339 [М+Н]+.LC-MS (method 2): R t = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.016 (16.00), 2.518 (0.93), 2.522 (0.63), 3.331 (14.15), 5.451 (11.97), 7.476 (1.92), 7.497 (2.06), 7.657 (3.25), 7.951 (1.30), 7.955 (1.34), 7.971 (1.16), 7.975 (1.25), 8.070 (2.59), 8.074 (2.44), 11.213 (3.27).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.016 (16.00), 2.518 (0.93), 2.522 (0.63), 3.331 (14.15), 5.451 (11.97), 7.476 (1.92), 7.497 (2.06), 7.657 (3.25), 7.951 (1.30), 7.955 (1.34), 7.971 (1.16), 7.975 (1.25), 8.070 (2.59), 8.074 (2.44), 11.213 (3.27).
Пример 53.Example 53.
5-[4-(2-Метокси-6-метилпиридин-3-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-он5-[4-(2-Methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (150 мг, 538 мкмоль, промежуточное соединение 64), (2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту (135 мг, 808 мкмоль), карбонат калия (149 мг, 1.08 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'триизопропилбифенил (15.4 мг, 32.3 мкмоль) суспендировали в 2.4 мл 1,4-диоксана и 810 мкл воды. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) (12.7 мг, 16.2 мкмоль) добавляли. Азот продували через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 87.0 мг (95% чистота, 42% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel, 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (150 mg, 538 µmol, intermediate 64), ( 2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)boronic acid (135 mg, 808 µmol), potassium carbonate (149 mg, 1.08 mmol) and 2-(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'triisopropylbiphenyl (15.4 mg , 32.3 µmol) were suspended in 2.4 ml of 1,4-dioxane and 810 µl of water. The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (12.7 mg, 16.2 µmol) was added. Nitrogen was purged through the reaction mixture. It was stirred at 80°C for 2 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 87.0 mg (95% pure, 42% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 1.24 мин; MS (ESIpos): m/z = 366 [М+Н]+.LC-MS (method 2): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.073 (2.23), 2.456 (14.29), 2.522 (0.48), 3.335 (16.00), 5.464 (12.60), 6.926 (2.62), 6.944 (2.85), 7.446 (2.39), 7.453 (2.89), 7.466 (2.72), 7.471 (2.82), 7.970 (1.51), 7.974 (1.61), 7.990 (1.37), 7.994 (1.51), 8.069 (3.06), 8.072 (2.92), 11.230 (4.14).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.073 (2.23), 2.456 (14.29), 2.522 (0.48), 3.335 (16.00), 5.464 (12.60), 6.926 (2.62), 6.944 (2.85), 7.446 (2.39), 7.453 (2.89), 7.466 (2.72), 7.471 (2.82), 7.970 (1.51), 7.974 (1.61), 7.990 (1.37), 7.994 (1.51), 8.069 (3.06), 8.072 (2.92), 11.230 (4.14).
Пример 54.Example 54.
5-[4-(2-Метил-1,3-тиазол-5-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(2-Methyl-1,3-thiazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (115 мг, 413 мкмоль, промежуточное соединение 64), 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1,3-тиазол (139 мг, 619 мкмоль), карбонат калия (114 мг, 825 мкмоль) и 2(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (11.8 мг, 24.8 мкмоль) суспендировали в 1.9 мл 1,4-диоксана и 620 мкл воды. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(11) (9.74 мг, 12.4 мкмоль) добавляли. Азот продували через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 31.0 мг (95% чистота, 21% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (115 mg, 413 µmol, intermediate 64), 2 -methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan2-yl)-1,3-thiazole (139 mg, 619 µmol), potassium carbonate (114 mg, 825 µmol) and 2(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (11.8 mg, 24.8 µmol) was suspended in 1.9 ml of 1,4-dioxane and 620 µl of water. The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(11) (9.74 mg, 12.4 µmol) was added. Nitrogen was purged through the reaction mixture. It was stirred at 80°C for 2 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 31.0 mg (95% pure, 21% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 1.02 мин; MS (ESIpos): m/z = 342 [М+Н]+.LC-MS (method 2): R t = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (3.55), 2.518 (1.43), 2.522 (0.95), 2.715 (16.00), 5.462 (12.09), 7.675 (5.53), 7.694 (2.05), 8.007 (1.29), 8.012 (1.33), 8.028 (1.10), 8.032 (1.17), 8.125 (2.43), 8.130 (2.27), 11.280 (1.79).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (3.55), 2.518 (1.43), 2.522 (0.95), 2.715 (16.00), 5.462 (12.09), 7.675 (5.53), 7.694 (2.05) , 8.007 (1.29), 8.012 (1.33), 8.028 (1.10), 8.032 (1.17), 8.125 (2.43), 8.130 (2.27), 11.280 (1.79).
Пример 55.Example 55.
5-[4'-(Метиламино)-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4'-(Methylamino)-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (167 мг, 599 мкмоль, промежуточное соединение 64), Х-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- 188 041614 диоксаборолан-2-ил)анилин (210 мг, 899 мкмоль), карбонат калия (166 мг, 1.20 ммоль) и 2(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (17.1 мг, 36.0 мкмоль) суспендировали в 2.7 мл 1,4-диоксане и 900 мкл воды. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)]палладий(П) (14.1 мг, 18.0 мкмоль) добавляли. Азот продували через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 41.0 мг (95% чистота, 19% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (167 mg, 599 µmol, intermediate 64), X -methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- 188 041614 dioxaborolan-2-yl)aniline (210 mg, 899 µmol), potassium carbonate (166 mg, 1.20 mmol) and 2 (dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (17.1 mg, 36.0 µmol) was suspended in 2.7 ml 1,4-dioxane and 900 µl water. The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (14.1 mg, 18.0 µmol) was added. Nitrogen was purged through the reaction mixture. It was stirred at 80°C for 2 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 41.0 mg (95% pure, 19% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.08 мин; MS (ESIpos): m/z = 350 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (1.18), 2.518 (1.55), 2.522 (1.04), 2.701 (10.67), 2.714 (10.49), 5.447 (16.00), 5.897 (0.58), 5.909 (1.81), 5.922 (1.81), 5.934 (0.57), 6.578 (5.57), 6.599 (6.07), 7.068 (4.60), 7.089 (4.12), 7.436 (2.75), 7.456 (2.97), 7.935 (1.84), 7.939 (1.91), 7.955 (1.71), 7.959 (1.79), 8.045 (3.75), 8.049 (3.51), 11.196 (6.11). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (1.18), 2.518 (1.55), 2.522 (1.04), 2.701 (10.67), 2.714 (10.49), 5.447 (16.00), 5.897 (0.58 ), 5.909 (1.81), 5.922 (1.81), 5.934 (0.57), 6.578 (5.57), 6.599 (6.07), 7.068 (4.60), 7.089 (4.12), 7.436 (2.75), 7.456 (2.97), 7.935 (1.84 ), 7.939 (1.91), 7.955 (1.71), 7.959 (1.79), 8.045 (3.75), 8.049 (3.51), 11.196 (6.11).
Пример 56.Example 56.
5-[3'-Амино-4'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3'-Amino-4'-fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
nh2 hh 2
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (90.0 мг, 323 мкмоль, промежуточное соединение 64), (3-амино-4-фторфенил)бороновую кислоту (75.1 мг, 485 мкмоль), карбонат калия (89.3 мг, 646 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'триизопропилбифенил (9.24 мг, 19.4 мкмоль) суспендировали в 830 мкл 1,4-диоксана и 250 мкл воды. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) (7.62 мг, 9.69 мкмоль) добавляли. Азот продували через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 41.0 мг (95% чистота, 34% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel, 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (90.0 mg, 323 µmol, intermediate 64), ( 3-amino-4-fluorophenyl)boronic acid (75.1 mg, 485 µmol), potassium carbonate (89.3 mg, 646 µmol) and 2-(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'triisopropylbiphenyl (9.24 mg, 19.4 µmol) suspended in 830 μl of 1,4-dioxane and 250 μl of water. The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (7.62 mg, 9.69 µmol) was added. Nitrogen was purged through the reaction mixture. It was stirred at 80°C for 2 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 41.0 mg (95% pure, 34% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 1.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 354 [М+Н]+.LC-MS (method 2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.075 (1.25), 2.518 (1.63), 2.523 (1.10), 5.295 (5.00), 5.458 (16.00), 6.412 (0.70), 6.417 (0.82), 6.422 (0.84), 6.432 (0.92), 6.438 (0.92), 6.442 (0.85), 6.448 (0.80), 6.694 (1.51), 6.699 (1.50), 6.715 (1.54), 6.720 (1.48), 7.017 (1.89), 7.038 (1.92), 7.046 (2.02), 7.067 (1.81), 7.452 (2.49), 7.473 (2.66), 7.960 (1.65), 7.964 (1.75), 7.981 (1.48), 7.984 (1.64), 8.062 (3.35), 8.066 (3.21), 11.226 (1.14).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.075 (1.25), 2.518 (1.63), 2.523 (1.10), 5.295 (5.00), 5.458 (16.00), 6.412 (0.70), 6.417 (0.82) , 6.422 (0.84), 6.432 (0.92), 6.438 (0.92), 6.442 (0.85), 6.448 (0.80), 6.694 (1.51), 6.699 (1.50), 6.715 (1.54), 6.720 (1.48), 7.017 (1.89) , 7.038 (1.92), 7.046 (2.02), 7.067 (1.81), 7.452 (2.49), 7.473 (2.66), 7.960 (1.65), 7.964 (1.75), 7.981 (1.48), 7.984 (1.64), 8.062 (3.35) , 8.066 (3.21), 11.226 (1.14).
Пример 58.Example 58.
5-[3',4',5'-Трифтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3',4',5'-Trifluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
FF
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (115 мг, 413 мкмоль, промежуточное соединение 64), (3,4,5-трифторфенил)бороновую кислоту (109 мг, 619 мкмоль), карбонат калия (114 мг, 825 мкмоль) и дициклогексил[2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2ил]фосфан (11.8 мг, 24.8 мкмоль) суспендировали в 1,4-диоксане (1.9 мл) и воде (620 мкл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) (9.74 мг, 12.4 мкмоль) добавляли. Азот снова пропускали через реакционную смесь. Перемешивали при 80°C всю ночь в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством флэш-хроматографии с применением колонки с силикагелем, градиент гексан/этилацетат 12-100%. Полученные фракции продукта концентрировали, и остаток суспендировали в смеси 10 мл гексана и 1 мл трет-бутилметилового простого эфира. Осажденный продукт фильтровали. Осадок на фильтре промывали гаксаном и сушили в вакууме с получением 96.0 мг (95% чистота, 59% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel, 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (115 mg, 413 µmol, intermediate 64), ( 3,4,5-trifluorophenyl)boronic acid (109 mg, 619 µmol), potassium carbonate (114 mg, 825 µmol) and dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl)biphenyl-2yl ]phosphane (11.8 mg, 24.8 µmol) was suspended in 1,4-dioxane (1.9 mL) and water (620 µL). The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (9.74 mg, 12.4 µmol) was added. Nitrogen was again passed through the reaction mixture. Stirred at 80°C overnight in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by flash chromatography using a silica gel column, hexane/ethyl acetate gradient 12-100%. The resulting product fractions were concentrated and the residue was suspended in a mixture of 10 ml of hexane and 1 ml of tert-butyl methyl ether. The precipitated product was filtered. The filter cake was washed with haxane and dried in vacuo to give 96.0 mg (95% purity, 59% yield) of the title compound.
- 189 041614- 189 041614
LC-MS (способ 1): Rt = 1.32 мин; MS (ESIneg): m/z = 373 [М-Н]-.LC-MS (method 1): R t = 1.32 min; MS (ESIneg): m/z = 373 [M-H] - .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (0.48), 1.172 (0.93), 1.189 (0.47), 1.986 (1.46), 2.518 (1.55), 2.523 (1.01), 5.475 (16.00), 5.488 (0.51), 7.388 (1.93), 7.405 (2.31), 7.409 (2.33), 7.426 (2.00), 7.557 (2.42), 7.578 (2.58), 8.028 (1.60), 8.032 (1.69), 8.049 (1.42), 8.052 (1.62), 8.116 (3.22), 8.120 (2.98), 11.275 (4.90).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (0.48), 1.172 (0.93), 1.189 (0.47), 1.986 (1.46), 2.518 (1.55), 2.523 (1.01), 5.475 (16.00), 5.488 (0.51), 7.388 (1.93), 7.405 (2.31), 7.409 (2.33), 7.426 (2.00), 7.557 (2.42), 7.578 (2.58) 8.052 (1.62), 8.116 (3.22), 8.120 (2.98), 11.275 (4.90).
Пример 59.Example 59.
5-[2',5'-Дифтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[2',5'-Difluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (115 мг, 413 мкмоль, промежуточное соединение 64), (2,5-дифторфенил)бороновую кислоту (97.8 мг, 619 мкмоль), карбонат калия (114 мг, 825 мкмоль) и дициклогексил[2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2ил]фосфан (11.8 мг, 24.8 мкмоль) суспендировали в 1,4-диоксане (1.9 мл) и воде (620 мкл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем, хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(П) (9.74 мг, 12.4 мкмоль) добавляли. Азот снова пропускали через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C всю ночь в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством флэш-хроматографии с применением колонки с силикагелем, градиент гексан/этилацетат 12-100%. Полученные фракции продукта концентрировали, и остаток суспендировали в смеси 10 мл гексана и 1 мл трет-бутилметилового простого эфира. Осажденный продукт фильтровали. Осадок на фильтре промывали гаксаном и сушили в вакууме с получением 95.0 мг (95% чистота, 61% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel, 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (115 mg, 413 µmol, intermediate 64), ( 2,5-difluorophenyl)boronic acid (97.8 mg, 619 µmol), potassium carbonate (114 mg, 825 µmol) and dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl)biphenyl-2yl]phosphane (11.8 mg, 24.8 µmol) was suspended in 1,4-dioxane (1.9 ml) and water (620 µl). The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then, chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (9.74 mg, 12.4 µmol) was added. Nitrogen was again passed through the reaction mixture. It was stirred at 80° C. overnight in a heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by flash chromatography using a silica gel column, hexane/ethyl acetate gradient 12-100%. The resulting product fractions were concentrated and the residue was suspended in a mixture of 10 ml of hexane and 1 ml of tert-butyl methyl ether. The precipitated product was filtered. The filter cake was washed with haxane and dried in vacuo to give 95.0 mg (95% purity, 61% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.23 мин; MS (ESIpos): m/z = 357 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (1.91), 2.523 (1.24), 5.482 (16.00), 7.284 (0.71), 7.293 (0.71), 7.299 (1.21), 7.313 (0.64), 7.320 (0.66), 7.370 (1.06), 7.376 (2.19), 7.381 (1.30), 7.388 (2.61), 7.393 (2.36), 7.397 (1.70), 7.408 (1.66), 7.588 (2.39), 7.608 (2.55), 8.042 (1.66), 8.045 (1.74), 8.062 (1.47), 8.066 (1.61), 8.134 (3.31), 8.138 (3.06), 11.275 (4.91).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.518 (1.91), 2.523 (1.24), 5.482 (16.00), 7.284 (0.71), 7.293 (0.71), 7.299 (1.21), 7.313 (0.64) 7.320 (0.66), 7.370 (1.06), 7.376 (2.19), 7.381 (1.30), 7.388 (2.61), 7.393 (2.36), 7.397 (1.70), 7.408 (1.66), 7.588 (2.39), 7.608 (2.55) , 8.042 (1.66), 8.045 (1.74), 8.062 (1.47), 8.066 (1.61), 8.134 (3.31), 8.138 (3.06), 11.275 (4.91).
Пример 60.Example 60.
5-[3'-Амино-4'-фтор-2-(трифторметокси)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3'-Amino-4'-fluoro-2-(trifluoromethoxy)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметокси)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (105 мг, 356 мкмоль, промежуточное соединение 73), (3-амино-4-фторфенил)бороновую кислоту (82.8 мг, 535 мкмоль), карбонат калия (98.5 мг, 713 мкмоль) и дициклогексил[2',4',6'-три(пропан-2ил)бифенил-2-ил]фосфан (10.2 мг, 21.4 мкмоль) суспендировали в 1,4-диоксане (910 мкл) и воде (270 мкл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,Г-бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладий(П) (8.41 мг, 10.7 мкмоль) добавляли. Азот снова пропускали через реакционную смесь. Перемешивали при 80°C всю ночь в узле нагревания.In a reaction vessel, 5-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (105 mg, 356 µmol, intermediate 73), ( 3-amino-4-fluorophenyl)boronic acid (82.8 mg, 535 µmol), potassium carbonate (98.5 mg, 713 µmol) and dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2yl)biphenyl-2-yl ]phosphane (10.2 mg, 21.4 µmol) was suspended in 1,4-dioxane (910 µL) and water (270 µL). The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'triisopropyl-1,G-biphenyl)[2-(2'-amino-1,G-biphenyl)]palladium(II) (8.41 mg, 10.7 µmol) added. Nitrogen was again passed through the reaction mixture. Stirred at 80°C overnight in a heating unit.
Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством флэш-хроматографии с применением колонки с силикагелем, градиент гексан/этилацетат 12-100%. Полученные фракции продукта концентрировали и остаток суспендировали в смеси 10 мл гексана и 1 мл трет-бутилметилового простого эфира. Осажденный продукт фильтровали. Осадок на фильтре промывали гаксаном и сушили в вакууме с получением 51.0 мг (90% чистота, 35% выход) указанного в названии соединения.The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by flash chromatography using a silica gel column, hexane/ethyl acetate gradient 12-100%. The resulting product fractions were concentrated and the residue was suspended in a mixture of 10 ml of hexane and 1 ml of tert-butyl methyl ether. The precipitated product was filtered. The filter cake was washed with haxane and dried in vacuo to give 51.0 mg (90% purity, 35% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 1.12 мин; MS (ESIpos): m/z = 370 [М+Н]+.LC-MS (method 2): R t = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.172 (0.48), 1.987 (0.76), 2.518 (1.80), 2.523 (1.13),5.306 (5.02), 5.419 (16.00), 6.591 (1.05), 6.596 (1.16), 6.601 (1.20), 6.607 (1.22), 6.611 (1.28), 6.617 (1.36),6.622 (1.21), 6.628 (1.21), 6.870 (2.07), 6.875 (2.02), 6.891 (2.11), 6.897 (2.03), 7.063 (2.07), 7.084 (1.98),7.091 (2.14), 7.112 (1.90), 7.545 (4.04), 7.555 (0.51), 7.566 (4.74), 7.745 (1.91), 7.750 (3.58), 7.756 (2.74),7.760 (3.47), 7.764 (2.97), 7.766 (4.07), 7.771 (1.30), 11.205 (5.80).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.172 (0.48), 1.987 (0.76), 2.518 (1.80), 2.523 (1.13), 5.306 (5.02), 5.419 (16.00), 6.591 (1.05), 6.596 (1.16), 6.601 (1.20), 6.607 (1.22), 6.611 (1.28), 6.617 (1.36), 6.622 (1.21), 6.628 (1.21), 6.870 (2.07), 6.875 (2.02), 6.891 (2.11), 6.897 (2.03), 7.063 (2.07), 7.084 (1.98), 7.091 (2.14), 7.112 (1.90), 7.545 (4.04), 7.555 (0.51), 7.566 (4.74), 7.745 (1.91), 7.750 (3.58), 7.756 (2.74), 7.760 (3.47), 7.764 (2.97), 7.766 (4.07), 7.771 (1.30), 11.205 (5.80).
- 190 041614- 190 041614
Пример 61.Example 61.
5-[3 ',4'-Дифтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3',4'-Difluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (120 мг, 431 мкмоль, промежуточное соединение 64), (3,4-дифторфенил)бороновую кислоту (136 мг, 861 мкмоль), карбонат калия (119 мг, 861 мкмоль) и дициклогексил[2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2ил]фосфан (12.3 мг, 25.8 мкмоль) суспендировали в 1,4-диоксане (1.9 мл) и воде (650 мкл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладий(П) (10.2 мг, 12.9 мкмоль) добавляли. Азот снова пропускали через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C всю ночь в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством флэш-хроматографии с применением колонки с силикагелем, градиент гексан/этилацетат 12-100%. Полученные фракции продукта концентрировали, и остаток суспендировали в смеси 10 мл гексана и 1 мл трет-бутилметилового простого эфира. Осажденный продукт фильтровали. Осадок на фильтре промывали гаксаном и сушили в вакууме с получением 103 мг (95% чистота, 64% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel, 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (120 mg, 431 µmol, intermediate 64), ( 3,4-difluorophenyl)boronic acid (136 mg, 861 µmol), potassium carbonate (119 mg, 861 µmol) and dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl)biphenyl-2yl]phosphane (12.3 mg, 25.8 µmol) was suspended in 1,4-dioxane (1.9 ml) and water (650 µl). The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'biphenyl)[2-(2'-amino-1,G-biphenyl)]palladium(II) (10.2 mg, 12.9 µmol ) were added. Nitrogen was again passed through the reaction mixture. It was stirred at 80° C. overnight in a heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by flash chromatography using a silica gel column, hexane/ethyl acetate gradient 12-100%. The resulting product fractions were concentrated and the residue was suspended in a mixture of 10 ml of hexane and 1 ml of tert-butyl methyl ether. The precipitated product was filtered. The filter cake was washed with haxane and dried in vacuo to give 103 mg (95% pure, 64% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.27 мин; MS (ESIpos): m/z = 357 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (1.54), 2.522 (0.94), 5.474 (16.00), 5.758 (0.65), 7.188 (0.95), 7.204 (0.99), 7.466 (0.85), 7.471 (0.86), 7.485 (0.95), 7.493 (1.14), 7.499 (0.95), 7.514 (1.84), 7.535 (2.22), 7.541 (3.81), 7.562 (4.67), 7.583 (0.86), 8.015 (1.87), 8.018 (1.97), 8.035 (1.65), 8.038 (1.80), 8.110 (3.71), 8.114 (3.49), 11.262 (5.28).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (1.54), 2.522 (0.94), 5.474 (16.00), 5.758 (0.65), 7.188 (0.95), 7.204 (0.99), 7.466 (0.85), 7.471 (0.86), 7.485 (0.95), 7.493 (1.14), 7.499 (0.95), 7.514 (1.84), 7.535 (2.22), 7.541 (3.81), 7.562 (4.67), 7.583 (0.86) 8.018 (1.97), 8.035 (1.65), 8.038 (1.80), 8.110 (3.71), 8.114 (3.49), 11.262 (5.28).
Пример 62.Example 62.
5-[4-( 1 Н-Индол-6-ил)-3 -(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-( 1 H-Indol-6-yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (109 мг, 391 мкмоль, промежуточное соединение 64), 1Н-индол-6-илбороновую кислоту (94.5 мг, 587 мкмоль), карбонат калия (108 мг, 782 мкмоль) и дициклогексил[2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2ил]фосфан (11.2 мг, 23.5 мкмоль) суспендировали в 1,4-диоксане (1.8 мл) и воде (500 мкл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладий(П) (9.23 мг, 11.7 мкмоль) добавляли. Азот снова пропускали через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C всю ночь в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 69.0 мг (95% чистота, 47% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (109 mg, 391 µmol, intermediate 64), 1H -indol-6-ylboronic acid (94.5 mg, 587 µmol), potassium carbonate (108 mg, 782 µmol) and dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl)biphenyl-2yl]phosphane ( 11.2 mg, 23.5 µmol) were suspended in 1,4-dioxane (1.8 ml) and water (500 µl). The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'biphenyl)[2-(2'-amino-1,G-biphenyl)]palladium(II) (9.23 mg, 11.7 µmol ) were added. Nitrogen was again passed through the reaction mixture. It was stirred at 80° C. overnight in a heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 69.0 mg (95% pure, 47% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 1.17 мин; MS (ESIneg): m/z = 358 [М-Н]-.LC-MS (method 2): R t = 1.17 min; MS (ESIneg): m/z = 358 [M-H] - .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (1.77), 2.518 (1.22), 2.522 (0.80), 5.480 (16.00), 6.478 (1.51), 6.480 (1.82), 6.483 (1.90), 6.485 (2.79), 6.488 (2.05), 6.490 (1.81), 6.493 (1.60), 6.944 (1.76), 6.946 (1.75), 6.964 (1.86), 6.966 (1.84), 7.351 (3.49), 7.421 (2.64), 7.428 (3.33), 7.435 (2.70), 7.539 (2.53), 7.559 (2.71), 7.587 (3.29), 7.608 (3.02), 7.986 (1.66), 7.989 (1.76), 8.006 (1.46), 8.010 (1.62), 8.102 (3.35), 8.107 (3.22), 11.227 (7.36).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (1.77), 2.518 (1.22), 2.522 (0.80), 5.480 (16.00), 6.478 (1.51), 6.480 (1.82), 6.483 (1.90), 6.485 (2.79), 6.488 (2.05), 6.490 (1.81), 6.493 (1.60), 6.944 (1.76), 6.946 (1.75), 6.964 (1.86), 6.966 (1.84), 7.351 (3.49), 7.421 (2.64), 7.428 (3.33) 7.435 (2.70) 7.539 (2.53) 7.559 (2.71) 7.587 (3.29) 7.608 (3.02) 8.102 (3.35), 8.107 (3.22), 11.227 (7.36).
Пример 63.Example 63.
5-[4-(2-Метилпроп-1-ен-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(2-Methylprop-1-en-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (112 мг, 402 мкмоль, промежуточное соединение 64), 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-метилпроп-1-ен-1-ил)-1,3,2диоксаборолан (110 мг, 603 мкмоль), карбонат калия (111 мг, 804 мкмоль) и дициклогексил[2',4',6'In a reaction vessel 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (112 mg, 402 µmol, intermediate 64), 4 ,4,5,5-tetramethyl-2-(2-methylprop-1-en-1-yl)-1,3,2dioxaborolane (110 mg, 603 µmol), potassium carbonate (111 mg, 804 µmol) and dicyclohexyl[ 2',4',6'
- 191 041614 три(пропан-2-ил)бифенил-2-ил]фосфан (11.5 мг, 24.1 мкмоль) суспендировали в 1,4-диоксане (1.8 мл) и воде (600 мкл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,Г-бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладий(П) (9.49 мг, 12.1 мкмоль) добавляли. Азот снова пропускали через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C всю ночь в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 43.0 мг (95% чистота, 34% выход) указанного в названии соединения.- 191 041614 tri(propan-2-yl)biphenyl-2-yl]phosphane (11.5 mg, 24.1 µmol) was suspended in 1,4-dioxane (1.8 ml) and water (600 µl). The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'triisopropyl-1,G-biphenyl)[2-(2'-amino-1,G-biphenyl)]palladium(II) (9.49 mg, 12.1 µmol) added. Nitrogen was again passed through the reaction mixture. It was stirred at 80° C. overnight in a heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 43.0 mg (95% pure, 34% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 1.27 мин; MS (ESIneg): m/z = 297 [М-Н]-.LC-MS (method 2): R t = 1.27 min; MS (ESIneg): m/z = 297 [M-H] - .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.700 (10.62), 1.703 (10.58), 1.912 (9.28), 1.915 (9.39), 2.518 (1.56), 2.522 (1.02), 5.422 (16.00), 6.379 (1.51), 7.457 (2.02), 7.478 (2.17), 7.916 (1.43), 7.920 (1.55), 7.940 (1.44), 7.988 (2.99), 7.992 (2.72), 11.182 (4.02).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.700 (10.62), 1.703 (10.58), 1.912 (9.28), 1.915 (9.39), 2.518 (1.56), 2.522 (1.02), 5.422 (16.00), 6.379 (1.51), 7.457 (2.02), 7.478 (2.17), 7.916 (1.43), 7.920 (1.55), 7.940 (1.44), 7.988 (2.99), 7.992 (2.72), 11.182 (4.02).
Пример 64.Example 64.
5-[2',3'-Дифтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[2',3'-Difluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
FF
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (130 мг, 467 мкмоль, промежуточное соединение 64), (2,3-дифторфенил)бороновую кислоту (111 мг, 700 мкмоль), карбонат калия (129 мг, 933 мкмоль) и дициклогексил[2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2ил]фосфан (13.3 мг, 28.0 мкмоль) суспендировали в 1,4-диоксане (2.1 мл) и воде (700 мкл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) (11.0 мг, 14.0 мкмоль) добавляли. Азот снова пропускали через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C всю ночь в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством флэш-хроматографии с применением колонки с силикагелем, градиент гексан/этилацетат 12-100%. Полученные фракции продукта концентрировали, и остаток суспендировали в смеси 10 мл гексана и 1 мл трет-бутилметилового простого эфира. Осажденный продукт фильтровали. Осадок на фильтре промывали гаксаном и сушили в вакууме с получением 81.0 мг (95% чистота, 46% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel, 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (130 mg, 467 µmol, intermediate 64), ( 2,3-difluorophenyl)boronic acid (111 mg, 700 µmol), potassium carbonate (129 mg, 933 µmol) and dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl)biphenyl-2yl]phosphane (13.3 mg, 28.0 µmol) was suspended in 1,4-dioxane (2.1 ml) and water (700 µl). The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (11.0 mg, 14.0 µmol) was added. Nitrogen was again passed through the reaction mixture. It was stirred at 80° C. overnight in a heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by flash chromatography using a silica gel column, hexane/ethyl acetate gradient 12-100%. The resulting product fractions were concentrated and the residue was suspended in a mixture of 10 ml of hexane and 1 ml of tert-butyl methyl ether. The precipitated product was filtered. The filter cake was washed with haxane and dried in vacuo to give 81.0 mg (95% purity, 46% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 1.22 мин; MS (ESIneg): m/z = 355 [M-H]-.LC-MS (method 2): Rt = 1.22 min; MS (ESIneg): m/z = 355 [MH] - .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.172 (0.73), 1.986 (1.43), 2.518 (1.33), 2.523 (0.87), 5.486 (16.00), 7.168 (0.70), 7.187 (1.29), 7.203 (0.90), 7.292 (0.55), 7.295 (0.52), 7.305 (0.63), 7.308 (0.67), 7.313 (1.02), 7.325 (1.01), 7.329 (0.91), 7.332 (0.62), 7.336 (0.50), 7.345 (0.54), 7.349 (0.47), 7.527 (0.47), 7.531 (0.49), 7.550 (0.94), 7.557 (0.62), 7.567 (0.56), 7.573 (0.95), 7.576 (0.86), 7.594 (0.49), 7.597 (0.47), 7.612 (2.25), 7.633 (2.43), 8.052 (1.60), 8.056 (1.65), 8.073 (1.41), 8.077 (1.51), 8.149 (3.16), 8.153 (2.90), 11.280 (4.37).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.172 (0.73), 1.986 (1.43), 2.518 (1.33), 2.523 (0.87), 5.486 (16.00), 7.168 (0.70), 7.187 (1.29) , 7.203 (0.90), 7.292 (0.55), 7.295 (0.52), 7.305 (0.63), 7.308 (0.67), 7.313 (1.02), 7.325 (1.01), 7.329 (0.91), 7.332 (0.62), 7.336 (0.50) 7.345 (0.54), 7.349 (0.47), 7.527 (0.47), 7.531 (0.49), 7.550 (0.94), 7.557 (0.62), 7.567 (0.56), 7.573 (0.95), 7.576 (0.86), 7.594 (0.49) , 7.597 (0.47), 7.612 (2.25), 7.633 (2.43), 8.052 (1.60), 8.056 (1.65), 8.073 (1.41), 8.077 (1.51), 8.149 (3.16), 8.153 (2.90), 11.280 (4.37) .
Пример 65.Example 65.
5-[4-(Морфолин-4-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(Morpholin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
FF
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (100 мг, 381 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (1.0 мл), и морфолин (170 мкл, 1.9 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 80°C всю ночь и затем при 150°C всю ночь. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 20.0 мг (95% чистота, 15% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (100 mg, 381 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (1.0 ml), and morpholine (170 μl, 1.9 mmol) was added. The mixture was stirred at 80°C overnight and then at 150°C overnight. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 20.0 mg (95% pure, 15% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.03 мин; MS (ESIpos): m/z = 330 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (0.49), 2.331 (0.67), 2.518 (4.11), 2.522 (2.52), 2.539 (0.51), 2.673 (0.68), 2.897 (4.65), 2.908 (5.70), 2.919 (4.90), 3.699 (5.05), 3.711 (5.60), 3.721 (4.98), 5.396 (16.00), 7.596 (1.76), 7.618 (1.98), 7.938 (1.29), 7.943 (1.97), 7.962 (6.78), 11.134 (4.65).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (0.49), 2.331 (0.67), 2.518 (4.11), 2.522 (2.52), 2.539 (0.51), 2.673 (0.68), 2.897 (4.65) 2.908 (5.70), 2.919 (4.90), 3.699 (5.05), 3.711 (5.60), 3.721 (4.98), 5.396 (16.00), 7.596 (1.76), 7.618 (1.98), 7.938 (1.29), 7.943 (1.97) , 7.962 (6.78), 11.134 (4.65).
Пример 66.Example 66.
5-[4-(Бутиламино)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(Butylamino)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
- 192 041614 o^o χ/'ΝΗ н 1 F^F- 192 041614 o^o χ/' ΝΗ n 1 F^F
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (105 мг, 401 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (1.0 мл), и бутан-1-амин (44 мкл, 440 мкмоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Еще бутан-1-амин (44 мкл, 440 мкмоль) добавляли и перемешивание продолжали при 100°C всю ночь. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 77.0 мг (95% чистота, 58% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (105 mg, 401 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (1.0 ml), and butan-1-amine (44 μl, 440 μmol) was added. The mixture was stirred at 100° C. for 2 hours. More butan-1-amine (44 μl, 440 μmol) was added and stirring was continued at 100° C. overnight. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 77.0 mg (95% pure, 58% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.27 мин; MS (ESIpos): m/z = 316 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.879 (5.19), 0.897 (13.15), 0.915 (6.10), 1.297 (1.33),1.315 (2.20), 1.334 (2.25), 1.353 (1.52), 1.372 (0.43), 1.487 (0.71), 1.506 (1.67), 1.518 (1.27), 1.524 (2.25),1.542 (1.41), 1.560 (0.50), 2.518 (1.62), 2.522 (1.02), 3.216 (1.04), 3.233 (2.23), 3.249 (2.24), 3.265 (1.01),5.289 (16.00), 5.903 (0.75), 5.917 (1.49), 5.931 (0.73), 6.861 (2.11), 6.882 (2.20), 7.719 (4.74), 7.742 (1.52),7.747 (1.15), 10.869 (4.91).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 0.879 (5.19), 0.897 (13.15), 0.915 (6.10), 1.297 (1.33), 1.315 (2.20), 1.334 (2.25), 1.353 (1.52) , 1.372 (0.43), 1.487 (0.71), 1.506 (1.67), 1.518 (1.27), 1.524 (2.25) . , 7.742 (1.52), 7.747 (1.15), 10.869 (4.91).
Пример 67.Example 67.
5-[4-(Этиламино)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(Ethylamino)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
0^0 хУ 3 н T0^0 xY 3 n T
F^FF^F
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (155 мг, 591 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (1.0 мл), и этанамин (330 мкл, 2.0 М in тетрагидрофуран, 650 мкмоль) добавляли. Смесь перемешивали при 60°C всю ночь. Снова этанамин (180 мкл, 2.0 М в тетрагидрофуране, 355 мкмоль) добавляли и перемешивание продолжали при 60°C всю ночь. Второй раз еще этанамин (180 мкл, 2.0 М в тетрагидрофуране, 355 мкмоль) добавляли и нагревали при 60°C всю ночь снова. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 75.0 мг (95% чистота, 42% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (155 mg, 591 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (1.0 ml), and ethanamine (330 μl, 2.0 M in tetrahydrofuran, 650 μmol) was added. The mixture was stirred at 60° C. overnight. Again, ethanamine (180 μl, 2.0 M in tetrahydrofuran, 355 μmol) was added and stirring continued at 60° C. overnight. A second time more ethanamine (180 μl, 2.0 M in tetrahydrofuran, 355 μmol) was added and heated at 60° C. overnight again. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 75.0 mg (95% pure, 42% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.08 мин; MS (ESIpos): m/z = 288 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.121 (5.12), 1.139 (12.23), 1.156 (5.23), 2.074 (1.79), 2.518 (2.25), 2.522 (1.36), 3.247 (0.59), 3.264 (1.98), 3.280 (2.39), 3.297 (1.97), 3.314 (0.66), 5.292 (16.00), 5.905 (0.72), 5.919 (1.42), 5.933 (0.71), 6.865 (2.11), 6.887 (2.22), 7.725 (3.88), 7.751 (1.46), 7.756 (1.12), 10.873 (4.44).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.121 (5.12), 1.139 (12.23), 1.156 (5.23), 2.074 (1.79), 2.518 (2.25), 2.522 (1.36), 3.247 (0.59), 3.264 (1.98), 3.280 (2.39), 3.297 (1.97), 3.314 (0.66), 5.292 (16.00), 5.905 (0.72), 5.919 (1.42), 5.933 (0.71), 6.865 (2.11), 6.887 (2.22), 7.725 (3.88), 7.751 (1.46), 7.756 (1.12), 10.873 (4.44).
Пример 68.Example 68.
5-[4-( 1 -Метил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -(трифторметокси)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметокси)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (135 мг, 458 мкмоль, промежуточное соединение 73), (1-метил-1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту (86.6 мг, 687 мкмоль), карбонат калия (127 мг, 916 мкмоль) и дициклогексил[2',4',6'-три(пропан-2ил)бифенил-2-ил]фосфан (13.1 мг, 27.5 мкмоль) суспендировали в 1,4-диоксане (1.5 мл) и воде (500 мкл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) (10.8 мг, 13.7 мкмоль) добавляли. Азот снова пропускали через реакционную смесь. Ее перемешивали при 60°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 21.0 мг (95% чистота, 13% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel, 5-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (135 mg, 458 µmol, intermediate 73), ( 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)boronic acid (86.6 mg, 687 µmol), potassium carbonate (127 mg, 916 µmol) and dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2yl)biphenyl -2-yl]phosphane (13.1 mg, 27.5 µmol) was suspended in 1,4-dioxane (1.5 ml) and water (500 µl). The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (10.8 mg, 13.7 µmol ) were added. Nitrogen was again passed through the reaction mixture. It was stirred at 60° C. for 2 hours in a heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 21.0 mg (95% pure, 13% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.95 мин; MS (ESIpos): m/z = 341 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (0.52), 1.172 (0.91), 1.190 (0.57), 1.231 (0.74), 1.987 (1.41), 2.323 (0.77), 2.326 (1.01), 2.331 (0.76), 2.539 (0.74), 2.665 (0.77), 2.669 (1.01), 2.673 (0.74), 3.910 (16.00), 5.397 (11.22), 7.686 (1.50), 7.690 (1.70), 7.706 (1.73), 7.710 (2.31), 7.731 (2.73), 7.847 (3.32), 7.8671H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (0.52), 1.172 (0.91), 1.190 (0.57), 1.231 (0.74), 1.987 (1.41), 2.323 (0.77), 2.326 (1.01), 2.331 (0.76), 2.539 (0.74), 2.665 (0.77), 2.669 (1.01), 2.673 (0.74), 3.910 (16.00), 5.397 (11.22), 7.686 (1.50), 7.690 (1.70) 7.710 (2.31), 7.731 (2.73), 7.847 (3.32), 7.867
- 193 041614 (2.56), 7.921 (5.07), 8.187 (4.85), 11.160 (4.16).- 193 041614 (2.56), 7.921 (5.07), 8.187 (4.85), 11.160 (4.16).
Пример 69.Example 69.
5-[4-(Пропиламино)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он н X F^F5-[4-(Propylamino)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2Н-1,3,4-oxadiazin-2-one n XF^F
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (125 мг, 477 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (1.0 мл), и пропан-1-амин (43 мкл, 520 мкмоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°C в течение 18 ч. Еще пропан-1-амин (43 мкл, 520 мкмоль) добавляли и перемешивание продолжали при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 62.0 мг (95% чистота, 41% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (125 mg, 477 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (1.0 ml), and propane-1-amine (43 μl, 520 μmol) was added. The mixture was stirred at 100°C for 18 hours. More propane-1-amine (43 μl, 520 μmol) was added and stirring was continued at 100°C for 2 hours. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to obtain 62.0 mg (95% pure, 41% yield) of title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.18 мин; MS (ESIpos): m/z = 302 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.866 (4.91), 0.885 (12.24), 0.903 (5.74), 1.525 (1.47), 1.543 (2.53), 1.561 (2.53), 1.579 (1.44), 2.518 (2.77), 2.522 (2.03), 3.183 (1.10), 3.198 (2.27), 3.217 (2.34), 3.233 (1.14), 5.289 (16.00), 5.935 (0.76), 5.950 (1.51), 5.964 (0.79), 6.865 (2.02), 6.887 (2.14), 7.717 (5.83), 7.740 (1.63), 7.745 (1.23), 10.871 (4.72).1Н NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 0.866 (4.91), 0.885 (12.24), 0.903 (5.74), 1.525 (1.47), 1.543 (2.53), 1.561 (2.53), 1.579 (1.44) , 2.518 (2.77), 2.522 (2.03), 3.183 (1.10), 3.198 (2.27), 3.217 (2.34), 3.233 (1.14), 5.289 (16.00), 5.935 (0.76), 5.950 (1.51), 5.964 (0.79) , 6.865 (2.02), 6.887 (2.14), 7.717 (5.83), 7.740 (1.63), 7.745 (1.23), 10.871 (4.72).
Пример 70.Example 70.
5-[4-(6-Метилпиридин-3-ил)-3-(трифторметокси)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(6-Methylpyridin-3-yl)-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметокси)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (90.0 мг, 305 мкмоль, промежуточное соединение 73), (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту (62.8 мг, 458 мкмоль), карбонат калия (84.4 мг, 611 мкмоль) и дициклогексил[2',4',6'-три(пропан-2ил)бифенил-2-ил]фосфан (8.74 мг, 18.3 мкмоль) суспендировали в 1,4-диоксане (780 мкл) и воде (240 мкл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,Г-бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладий(П) (10.8 мг, 13.7 мкмоль) добавляли.In a reaction vessel, 5-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (90.0 mg, 305 µmol, intermediate 73), ( 6-methylpyridin-3-yl)boronic acid (62.8 mg, 458 µmol), potassium carbonate (84.4 mg, 611 µmol) and dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2yl)biphenyl-2-yl ]phosphane (8.74 mg, 18.3 µmol) was suspended in 1,4-dioxane (780 µL) and water (240 µL). The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'triisopropyl-1,G-biphenyl)[2-(2'-amino-1,G-biphenyl)]palladium(II) (10.8 mg, 13.7 µmol) added.
Азот снова пропускали через реакционную смесь. Ее перемешивали при 60°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 21.0 мг (95% чистота, 19% выход) указанного в названии соединения.Nitrogen was again passed through the reaction mixture. It was stirred at 60° C. for 2 hours in a heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 21.0 mg (95% pure, 19% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 352 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.327 (0.93), 2.331 (0.69), 2.518 (4.00), 2.523 (2.78), 2.536 (16.00), 2.669 (0.96), 2.673 (0.70), 5.439 (14.58), 7.388 (2.55), 7.408 (2.74), 7.692 (3.17), 7.714 (4.28), 7.808 (2.01), 7.812 (3.15), 7.822 (2.47), 7.829 (6.74), 7.834 (3.20), 7.848 (1.94), 7.854 (2.01), 8.577 (2.82), 8.581 (2.84), 11.239 (4.67).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.327 (0.93), 2.331 (0.69), 2.518 (4.00), 2.523 (2.78), 2.536 (16.00), 2.669 (0.96), 2.673 (0.70), 5.439 (14.58) 7.388 (2.55) 7.408 (2.74) 7.692 (3.17) 7.714 (4.28) 7.808 (2.01) 7.812 (3.15) 7.822 (2.47) 7.829 (6.74) 7.848 (1.94), 7.854 (2.01), 8.577 (2.82), 8.581 (2.84), 11.239 (4.67).
Пример 71.Example 71.
5-[4'-Хлор-2-(трифторметокси)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4'-Chloro-2-(trifluoromethoxy)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметокси)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (135 мг, 458 мкмоль, промежуточное соединение 73), (4-хлорфенил)бороновую кислоту (107 мг, 687 мкмоль), карбонат калия (127 мг, 916 мкмоль) и дициклогексил[2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2ил]фосфан (13.1 мг, 27.5 мкмоль) суспендировали в 1,4-диоксане (1.5 мл) и воде (500 мкл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) (10.8 мг, 13.7 мкмоль) добавляли. Азот снова пропускали через реакционную смесь. Перемешивали при 60°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворялиIn a reaction vessel, 5-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (135 mg, 458 µmol, intermediate 73), ( 4-chlorophenyl)boronic acid (107 mg, 687 µmol), potassium carbonate (127 mg, 916 µmol) and dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl)biphenyl-2yl]phosphane (13.1 mg, 27.5 µmol) were suspended in 1,4-dioxane (1.5 ml) and water (500 µl). The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (10.8 mg, 13.7 µmol) was added. Nitrogen was again passed through the reaction mixture. Stirred at 60°C for 2 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved
- 194 041614 в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 44.0 мг (95% чистота, 25% выход) указанного в названии соединения.- 194 041614 in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 44.0 mg (95% pure, 25% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.37 мин; MS (ESIpos): m/z = 371 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (0.80), 2.518 (3.98), 2.522 (2.72), 5.435 (16.00), 7.522 (0.44), 7.526 (3.04), 7.533 (1.36), 7.543 (2.03), 7.549 (9.55), 7.554 (2.06), 7.565 (1.96), 7.569 (10.05), 7.575 (2.12), 7.586 (1.42), 7.592 (3.22), 7.651 (3.61), 7.661 (0.48), 7.672 (4.83), 7.795 (1.81), 7.799 (3.79), 7.805 (2.72), 7.809 (3.36), 7.813 (2.75), 7.816 (3.69), 7.820 (1.38), 11.235 (4.85).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (0.80), 2.518 (3.98), 2.522 (2.72), 5.435 (16.00), 7.522 (0.44), 7.526 (3.04), 7.533 (1.36) , 7.543 (2.03), 7.549 (9.55), 7.554 (2.06), 7.565 (1.96), 7.569 (10.05), 7.575 (2.12), 7.586 (1.42), 7.592 (3.22), 7.651 (3.61), 7.661 (0.48) , 7.672 (4.83), 7.795 (1.81), 7.799 (3.79), 7.805 (2.72), 7.809 (3.36), 7.813 (2.75), 7.816 (3.69), 7.820 (1.38), 11.235 (4.85).
Пример 72.Example 72.
5-[4-(Азетидин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он о^о FTF 5-[4-(Azetidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one o^o F T F
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (100 мг, 381 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (1.0 мл) и азетидин (57 мкл, 840 мкмоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°C в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 37.0 мг (95% чистота, 31% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (100 mg, 381 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (1.0 ml) and azetidine (57 μl, 840 μmol) were added. The mixture was stirred at 100°C for 3 days. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 37.0 mg (95% pure, 31% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.14 мин; MS (ESIpos): m/z = 300 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 300 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (0.56), 2.260 (0.51), 2.278 (1.44), 2.297 (2.23), 2.316 (1.60), 2.322 (0.64), 2.327 (0.58), 2.335 (0.65), 2.518 (1.50), 2.523 (1.06), 4.067 (2.57), 4.085 (4.57), 4.103 (2.46), 5.305 (16.00), 6.588 (2.04), 6.609 (2.12), 7.737 (1.31), 7.742 (1.84), 7.764 (5.76), 10.908 (3.53).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (0.56), 2.260 (0.51), 2.278 (1.44), 2.297 (2.23), 2.316 (1.60), 2.322 (0.64), 2.327 (0.58) , 2.335 (0.65), 2.518 (1.50), 2.523 (1.06), 4.067 (2.57), 4.085 (4.57), 4.103 (2.46), 5.305 (16.00), 6.588 (2.04), 6.609 (2.12), 7.737 (1.31) , 7.742 (1.84), 7.764 (5.76), 10.908 (3.53).
Пример 73.Example 73.
5-[4-( 1 -Метил-1 Н-бензимидазол-6-ил)-3-(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2он5-[4-(1-Methyl-1 H-benzimidazol-6-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (136 мг, 488 мкмоль, промежуточное соединение 64), (1-метил- 1H-бензимидазол-6-ил)бороновую кислоту (129 мг, 732 мкмоль), карбонат калия (135 мг, 976 мкмоль) и дициклогексил[2',4',6'-три(пропан-2ил)бифенил-2-ил]фосфан (14.0 мг, 29.3 мкмоль) суспендировали в 1,4-диоксане (2.2 мл) и воде (730 мкл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладий(П) (11.5 мг, 14.6 мкмоль) добавляли. Азот снова пропускали через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C в течение 3 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 90.4 мг (50% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel, 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (136 mg, 488 µmol, intermediate 64), ( 1-methyl-1H-benzimidazol-6-yl)boronic acid (129 mg, 732 µmol), potassium carbonate (135 mg, 976 µmol) and dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2yl)biphenyl -2-yl]phosphane (14.0 mg, 29.3 µmol) was suspended in 1,4-dioxane (2.2 ml) and water (730 µl). The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,G-biphenyl)]palladium(II) (11.5 mg, 14.6 µmol) added. Nitrogen was again passed through the reaction mixture. It was stirred at 80°C for 3 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 90.4 mg (50% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 0.92 мин; MS (ESIpos): m/z = 375 [М+Н]+.LC-MS (method 2): R t = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (0.66), 1.171 (1.28), 1.189 (0.61), 1.987 (2.41),2.518 (1.12), 2.522 (0.72), 3.885 (1.32), 4.017 (0.54), 4.034 (0.56), 4.061 (16.00), 5.494 (9.20), 7.074 (1.10),7.095 (1.15), 7.587 (1.46), 7.607 (1.58), 7.630 (2.17), 7.808 (1.88), 7.810 (1.85), 7.829 (1.81), 7.830 (1.78),8.033 (0.99), 8.036 (1.03), 8.053 (0.85), 8.057 (0.93), 8.119 (3.84), 8.122 (3.57), 8.137 (1.94), 8.142 (1.83), 11.258 (3.14).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.154 (0.66), 1.171 (1.28), 1.189 (0.61), 1.987 (2.41), 2.518 (1.12), 2.522 (0.72), 3.885 (1.32) , 4.017 (0.54), 4.034 (0.56), 4.061 (16.00), 5.494 (9.20), 7.074 (1.10), 7.095 (1.15), 7.587 (1.46), 7.607 (1.58), 7.630 (2.17), 7.808 (1.88) . , 8.142 (1.83), 11.258 (3.14).
Пример 74.Example 74.
5-[4-(Пентиламино)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(Pentylamino)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (115 мг, 439 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (920 мкл), и пентан-1-амин (55 мкл, 480 мкмоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°C в течение 18 ч. Снова пентан-1-амин (55 мкл, 480 мкмоль) добавляли и перемешивание продолжали при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (115 mg, 439 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (920 µl) and pentan-1-amine (55 µl, 480 µmol) was added. The mixture was stirred at 100°C for 18 hours. Again pentane-1-amine (55 μl, 480 μmol) was added and stirring was continued at 100°C for 2 hours. The reaction mixture was diluted
- 195 041614- 195 041614
DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 71.0 мг (95% чистота,DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 71.0 mg (95% pure,
47% выход) указанного в названии соединения.47% yield) indicated in the name of the compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.35 мин; MS (ESIpos): m/z = 330 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.847 (2.92), 0.864 (9.07), 0.881 (3.05), 1.282 (2.81), 1.291 (4.88), 1.300 (3.93), 1.309 (2.93), 1.331 (0.52), 1.504 (0.45), 1.522 (1.41), 1.539 (2.00), 1.557 (1.36), 2.518 (1.91), 2.522 (1.17), 3.206 (1.06), 3.223 (2.26), 3.240 (2.27), 3.256 (1.03), 5.289 (16.00), 5.914 (0.82), 5.928 (1.62), 5.943 (0.80), 6.855 (2.16), 6.877 (2.28), 7.718 (5.77), 7.742 (1.64), 10.870 (5.21).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 0.847 (2.92), 0.864 (9.07), 0.881 (3.05), 1.282 (2.81), 1.291 (4.88), 1.300 (3.93), 1.309 (2.93) , 1.331 (0.52), 1.504 (0.45), 1.522 (1.41), 1.539 (2.00), 1.557 (1.36), 2.518 (1.91), 2.522 (1.17), 3.206 (1.06), 3.223 (2.26), 3.240 (2.27) , 3.256 (1.03), 5.289 (16.00), 5.914 (0.82), 5.928 (1.62), 5.943 (0.80), 6.855 (2.16), 6.877 (2.28) .
Пример 75.Example 75.
5-[4-( 1 -Метил-1 Н-индазол-6-ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(1-Methyl-1 H-indazol-6-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (114 мг, 409 мкмоль, промежуточное соединение 64), (1-метил- 1H-индазол-6-ил)бороновую кислоту (108 мг, 614 мкмоль), карбонат калия (113 мг, 818 мкмоль) и дициклогексил[2',4',6'-три(пропан-2ил)бифенил-2-ил]фосфан (11.7 мг, 24.5 мкмоль) суспендировали в 1,4-диоксане (1.8 мл) и воде (610 мкл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладий(П) (9.66 мг, 12.3 мкмоль) добавляли. Азот снова пропускали через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C в течение 18 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 63.0 мг (90% чистота, 37% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel, 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (114 mg, 409 µmol, intermediate 64), ( 1-methyl-1H-indazol-6-yl)boronic acid (108 mg, 614 µmol), potassium carbonate (113 mg, 818 µmol) and dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2yl)biphenyl -2-yl]phosphane (11.7 mg, 24.5 µmol) was suspended in 1,4-dioxane (1.8 ml) and water (610 µl). The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,G-biphenyl)]palladium(II) (9.66 mg, 12.3 µmol) added. Nitrogen was again passed through the reaction mixture. It was stirred at 80°C for 18 hours in a heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 63.0 mg (90% pure, 37% yield) of the title compound.
LC-MS способ 1): Rt = 1.10 мин; MS (ESIpos): m/z = 375 [М+Н]+.LC-MS method 1): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (0.66), 1.171 (1.28), 1.189 (0.61), 1.987 (2.41),2.518 (1.12), 2.522 (0.72), 3.885 (1.32), 4.017 (0.54), 4.034 (0.56), 4.061 (16.00), 5.494 (9.20), 7.074 (1.10),7.095 (1.15), 7.587 (1.46), 7.607 (1.58), 7.630 (2.17), 7.808 (1.88), 7.810 (1.85), 7.829 (1.81), 7.830 (1.78),8.033 (0.99), 8.036 (1.03), 8.053 (0.85), 8.057 (0.93), 8.119 (3.84), 8.122 (3.57), 8.137 (1.94), 8.142 (1.83), 11.258 (3.14).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (0.66), 1.171 (1.28), 1.189 (0.61), 1.987 (2.41), 2.518 (1.12), 2.522 (0.72), 3.885 (1.32), 4.017 (0.54), 4.034 (0.56), 4.061 (16.00), 5.494 (9.20), 7.074 (1.10), 7.095 (1.15), 7.587 (1.46), 7.607 (1.58), 7.630 (2.17), 7.808 (1.88), 7.810 (1.85), 7.829 (1.81), 7.830 (1.78),8.033 (0.99), 8.036 (1.03), 8.053 (0.85), 8.057 (0.93), 8.119 (3.84), 8.122 (3.57), 8.137 (1.94), 8.142 (1.83), 11.258 (3.14).
Пример 76.Example 76.
5-[4'-Фтор-2-(трифторметокси)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4'-Fluoro-2-(trifluoromethoxy)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметокси)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (180 мг, 611 мкмоль, промежуточное соединение 73), (4-фторфенил)бороновую кислоту (128 мг, 916 мкмоль), карбонат калия (169 мг, 1.22 ммоль) и дициклогексил[2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2ил]фосфан (17.5 мг, 36.7 мкмоль) суспендировали в 1,4-диоксане (1.6 мл) и воде (470 мкл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) (14.4 мг, 18.3 мкмоль) добавляли. Азот снова пропускали через реакционную смесь. Ее перемешивали при 60°C в течение 2 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и сушили в вакууме. Его очищали посредством хроматографии с получением 121 мг (95% чистота, 53% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel, 5-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (180 mg, 611 µmol, intermediate 73), ( 4-fluorophenyl)boronic acid (128 mg, 916 µmol), potassium carbonate (169 mg, 1.22 mmol) and dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl)biphenyl-2yl]phosphane (17.5 mg, 36.7 µmol) were suspended in 1,4-dioxane (1.6 ml) and water (470 µl). The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (14.4 mg, 18.3 µmol) was added. Nitrogen was again passed through the reaction mixture. It was stirred at 60° C. for 2 hours in a heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in DMSO, filtered and dried in vacuo. This was purified by chromatography to give 121 mg (95% pure, 53% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.28 мин; MS (ESIpos): m/z = 355 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.172 (0.72), 1.987 (1.44), 2.518 (1.57), 2.523 (1.10), 5.433 (16.00), 7.325 (2.97), 7.331 (0.88), 7.341 (1.10), 7.347 (6.45), 7.353 (1.07), 7.364 (1.01), 7.369 (3.40), 7.543 (3.25), 7.549 (1.30), 7.557 (3.71), 7.566 (3.07), 7.573 (1.08), 7.579 (2.79), 7.640 (3.66), 7.661 (4.66), 7.785 (1.97), 7.789 (3.47), 7.794 (1.05), 7.797 (2.31), 7.801 (3.17), 7.806 (4.24), 11.225 (4.88).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.172 (0.72), 1.987 (1.44), 2.518 (1.57), 2.523 (1.10), 5.433 (16.00), 7.325 (2.97), 7.331 (0.88) 7.341 (1.10), 7.347 (6.45), 7.353 (1.07), 7.364 (1.01), 7.369 (3.40), 7.543 (3.25), 7.549 (1.30), 7.557 (3.71), 7.566 (3.07), 7.573 (1.08) , 7.579 (2.79), 7.640 (3.66), 7.661 (4.66), 7.785 (1.97), 7.789 (3.47), 7.794 (1.05), 7.797 (2.31), 7.801 (3.17), 7.806 (4.24), 11.225 (4.88) .
Пример 77.Example 77.
5-[3-Фтор-4-(6-фторпиридин-3-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3-Fluoro-4-(6-fluoropyridin-3-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
- 196 041614- 196 041614
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично методике, описанной в Примере 3 изThe title compound was synthesized analogously to the procedure described in Example 3 from
5-(4-хлор-3-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она (промежуточное соединение 65) и 4фторпиридин-3 -илбороновой кислоты.5-(4-chloro-3-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (intermediate 65) and 4fluoropyridin-3-ylboronic acid.
LC-MS (способ 11): Rt = 0.91 мин; MS (ESIpos): m/z = 290 [М+Н]+,LC-MS (method 11): R t = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 290 [M+H]+,
Пример 78.Example 78.
5-[3-Фтор-4-(3 -метилпиридин-4-ил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3-Fluoro-4-(3-methylpyridin-4-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
СН3 CH 3
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 65.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 65.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.53 мин; MS (ESIpos): m/z = 286 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.53 min; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H] + .
Пример 79.Example 79.
5-[3-Фтор-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3-Fluoro-4-(2-methylpyridin-4-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 65.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 65.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.50 мин; MS (ESIpos): m/z = 286 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H] + .
Пример 80.Example 80.
5-(4'-Амино-2-фторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он / /г 1-1 5-(4'-Amino-2-fluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2Н-1,3,4-oxadiazin-2-one / /g 1-1
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 65.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 65.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.72 мин; MS (ESIpos): m/z = 286 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H] + .
Пример 81.Example 81.
5-(2-Фтор-2'-метилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он сн3 5-(2-Fluoro-2'-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one CH 3
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 65.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 65.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.15 мин; MS (ESIpos): m/z = 285 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 285 [M+H] + .
Пример 82.Example 82.
5-(2'-Хлор-2,4'-дифторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(2'-Chloro-2,4'-difluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 65.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 65.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.16 мин; MS (ESIpos): m/z = 323 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 323 [M+H] + .
Пример 83.Example 83.
5-[4-(Циклопент-1-ен-1-ил)-3-фторфенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(Cyclopent-1-en-1-yl)-3-fluorophenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 65.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 65.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.19 мин; MS (ESIpos): m/z = 261 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 261 [M+H] + .
Пример 84.Example 84.
5-(2'-Этил-2-фторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(2'-Ethyl-2-fluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 65.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 65.
- 197 041614- 197 041614
LC-MS (способ 1): Rt = 1.21 мин; MS (ESIpos): m/z = 299 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 299 [M+H]+.
Пример 85.Example 85.
5-[3-Фтор-4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3-Fluoro-4-(6-methoxypyridin-3-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 65.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 65.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.97 мин; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H] + .
Пример 86.Example 86.
5-(2,4'-Дифтор-3 '-метилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(2,4'-Difluoro-3'-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 65.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 65.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.20 мин; MS (ESIpos): m/z = 303 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+.
Пример 87.Example 87.
5-(2-Фтор-3 '-метилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(2-Fluoro-3'-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 65.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 65.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.18 мин; MS (ESIpos): m/z = 285 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 285 [M+H]+.
Пример 88.Example 88.
5-(2-Фтор-4'-метилбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(2-Fluoro-4'-methylbiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 65.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 65.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.18 мин; MS (ESIpos): m/z = 285 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 285 [M+H]+.
Пример 89.Example 89.
5-(2-Фторбифенил-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(2-Fluorobiphenyl-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 65.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 65.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 271 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]+.
Следующие примеры пример 90 - Пример 118 получали согласно примеру 89 из промежуточного соединения 65 путем реакции соответствующей бороновой кислоты или соответствующего 4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-илового сложного эфира, которые получали из коммерческих источников, если иного не указано.The following examples Example 90 - Example 118 was prepared according to Example 89 from Intermediate 65 by reaction of the appropriate boronic acid or the corresponding 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl ester, which were obtained from commercial sources, unless otherwise specified.
Пример 90.Example 90.
5-[4-(2-Аминопиридин-4-ил)-3-фторфенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(2-Aminopyridin-4-yl)-3-fluorophenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt = 0.47 мин; MS (ESIpos): m/z = 287 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.47 min; MS (ESIpos): m/z = 287 [M+H]+.
Пример 91.Example 91.
5-[4-(3-Аминофенил)-3-фтор-фенил]-3,6-дигидро-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(3-Aminophenyl)-3-fluoro-phenyl]-3,6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt = 0.47 мин; MS (ESIpos): m/z = 286 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.47 min; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]+.
Пример 92.Example 92.
5-[4'-(Дифторметил)-2-фтор [1,1 '-бифенил] -4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4'-(Difluoromethyl)-2-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
- 198 041614- 198 041614
LC-MS (способ 1): Rt = 1.10 мин; MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]+.LC-MS (method 1): R t = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]+.
Пример 93.Example 93.
5-[3-Фтор-4-(пиридин-4-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3-Fluoro-4-(pyridin-4-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt = 0.50 мин; MS (ESIpos): m/z = 272 [M+H]+.LC-MS (method 1): R t = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 272 [M+H]+.
Пример 94.Example 94.
5-[3-Фтор-4-(2-метилпиримидин-5-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3-Fluoro-4-(2-methylpyrimidin-5-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt = 0.72 мин; MS (ESIpos): m/z = 287 [M+H]+.LC-MS (method 1): R t = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 287 [M+H] + .
Пример 95.Example 95.
5-[3-Фтор-4-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он — <э-сн3 5-[3-Fluoro-4-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one - <e-CH 3
LC-MS (способ 1): Rt = 0.95 мин; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+.LC-MS (method 1): R t = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+.
Пример 96.Example 96.
5-[3-Фтор-4-(2-метилпиридин-3-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3-Fluoro-4-(2-methylpyridin-3-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt = 0.51 мин; MS (ESIpos): m/z = 286 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.51 min; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H] + .
Пример 97.Example 97.
5-[3-Фтор-4-(6-метилпиридин-3-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3-Fluoro-4-(6-methylpyridin-3-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt = 0.56 мин; MS (ESIpos): m/z = 286 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H] + .
Пример 98.Example 98.
5-(2,2’,4’,5’-тетрафтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(2,2',4',5'-tetrafluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt = 1.14 мин; MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+.LC-MS (method 1): R t = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+.
Пример 99.Example 99.
5-(2,2’,3’,4’-тетрафтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(2,2',3',4'-tetrafluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt = 1.15 мин; MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+.LC-MS (method 1): R t = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H] + .
Пример 100.Example 100.
5-(2,2’,5’-Трифтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(2,2',5'-Trifluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt = 1.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H]+.LC-MS (method 1): R t = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H] + .
Пример 101.Example 101.
2’-Фтор-4’-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5 -ил) [1,1 ’-бифенил] -4-карбонитрил n-n /г-\ /=\2'-Fluoro-4'-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5 -yl) [1,1'-biphenyl] -4-carbonitrile n-n /g-\ /=\
LC-MS (способ 1): Rt = 0.98 мин; MS (ESIpos): m/z = 296 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 296 [M+H] + .
- 199 041614- 199 041614
Пример 102.Example 102.
5-(2’-Амино-2-фтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он н N-N5-(2'-Amino-2-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one n N-N
LC-MS (способ 1): Rt = 0.89 мин; MS (ESIpos): m/z = 286 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]+.
Пример 103.Example 103.
5-(3’-Амино-2-фтор-4’-метил[1,1’-бифенил]-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он н N-N5-(3'-Amino-2-fluoro-4'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one n N-N
Гу(Уснз nh2 Gu (U SN nh 2
LC-MS (способ 1): Rt = 0.87 мин; MS (ESIpos): m/z = 300 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 300 [M+H] + .
Пример 104.Example 104.
5-(2-Фтор-3 '-гидрокси[ 1,1 ’-бифенил] -4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(2-Fluoro-3'-hydroxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt = 0.86 мин; MS (ESIpos): m/z = 287 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 287 [M+H] + .
Пример 105.Example 105.
5-(2-Фтор-4’-гидрокси[ 1,1 ’-бифенил] -4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(2-Fluoro-4'-hydroxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt = 0.82 мин; MS (ESIpos): m/z = 287 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 287 [M+H] + .
Пример 106.Example 106.
5-(2-Фтор-2’-гидрокси[ 1,1 ’-бифенил] -4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(2-Fluoro-2'-hydroxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt = 0.90 мин; MS (ESIpos): m/z = 287 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 287 [M+H] + .
Пример 107.Example 107.
5-(2,3’,4’-Трифтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(2,3',4'-Trifluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt = 1.14 мин; MS (ESIpos): m/z = 307 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H] + .
Пример 108.Example 108.
5-[3-Фтор-4-(пиридин-3-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3-Fluoro-4-(pyridin-3-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt = 0.59 мин; MS (ESIpos): m/z = 272 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 272 [M+H] + .
Пример 109.Example 109.
5-(2,2’,3’-Трифтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(2,2',3'-Trifluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt = 1.10 мин; MS (ESIpos): m/z = 307 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H] + .
Пример 110.Example 110.
5-(2,3’,5’-Трифтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он н5-(2,3',5'-Trifluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one n
N-NN-N
0=( J о—7 0=( J o - 7
LC-MS (способ 1): Rt = 1.15 мин; MS (ESIpos): m/z = 307 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H] + .
Пример 111.Example 111.
5-(2,2’,4’-Трифтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(2,2',4'-Trifluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt= 1.11 мин; MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H]+.LC-MS (method 1): Rt= 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H] + .
- 200 041614- 200 041614
Пример 112.Example 112.
5-(2-Фтор-2’,4’-диметил[1,1’-бифенил]-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(2-Fluoro-2',4'-dimethyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt = 1.23 мин; MS (ESIpos): m/z = 299 [M+H]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 299 [M+H]+.
Пример 113.Example 113.
5-(2,3’-Дифтор-4’-метил[1,1’-бифенил]-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(2,3'-Difluoro-4'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt = 1.20 мин; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+.LC-MS (method 1): R t = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H] + .
Пример 114.Example 114.
5-(2,2’-Дифтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(2,2'-Difluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt = 1.07 мин; MS (ESIpos): m/z = 289 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H] + .
Пример 115.Example 115.
5-(2,2’,6’-Трифтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(2,2',6'-Trifluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt = 1.07 мин; MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H]+.LC-MS (method 1): R t = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H] + .
Пример 116.Example 116.
5-(2-Фтор-2’-метокси[1,1’-бифенил]-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(2-Fluoro-2'-methoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt = 1.07 мин; MS (ESIpos): m/z = 301 [M+H]+.LC-MS (method 1): R t = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 301 [M+H] + .
Пример 117.Example 117.
5-(2,3 ’-Дифтор[1,1’-бифенил]-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(2,3'-Difluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt = 1.11 мин; MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+.LC-MS (method 1): R t = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H] + .
Пример 118.Example 118.
5-[3 -Фтор-4-(4-метилпиридин-3 -ил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3-Fluoro-4-(4-methylpyridin-3-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt = 0.55 мин; MS (ESIpos): m/z = 286 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H] + .
Пример 119.Example 119.
(гас)-5-(3-Фтор-4-морфолинофенил)-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он(gas)-5-(3-Fluoro-4-morpholinophenyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Согласно описанной в литературе методике (J. Med. Chem. 1990, 35, 163), к 370 мг (гас)-1-(3-фтор-4морфолинофенил)-2-гидроксипропан-1-она (1.46 ммоль, промежуточное соединение 33) в 4 мл EtOH и 56 каплях 0.1Н HCl добавляли 131 мг (1.46 ммоль) метилгидразинкарбоксилата, и реакционную смесь нагревали при возврате флегмы 1 ч. После охлаждения смесь концентрировали, и добавление еще EtOH с последующим концентрированием проводили дважды с удалением остаточной воды и кислоты. К неочищенной смеси добавляли раствор NaOEt (350 мг натрия в 5 мл EtOH), и смесь перемешивали всю ночь. На следующий день твердое вещество отфильтровывали и добавляли к смеси слегка кислотной (HCl) воды и EtOAc. Слой EtOAc отделяли, сушили и концентрировали с получением 107 мг (25%) продукта в виде твердого вещества грязновато-белого цвета.According to a literature procedure (J. Med. Chem. 1990, 35, 163), to 370 mg (gas)-1-(3-fluoro-4-morpholinophenyl)-2-hydroxypropan-1-one (1.46 mmol, intermediate 33 ) in 4 ml of EtOH and 56 drops of 0.1N HCl was added 131 mg (1.46 mmol) of methylhydrazinecarboxylate, and the reaction mixture was heated at reflux for 1 h. . NaOEt solution (350 mg sodium in 5 ml EtOH) was added to the crude mixture and the mixture was stirred overnight. The next day the solid was filtered off and added to a mixture of slightly acidic (HCl) water and EtOAc. The EtOAc layer was separated, dried and concentrated to give 107 mg (25%) of the product as an off-white solid.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.44 (d, J=14.1 Гц, 1H), 7.30 (d, J=12.1 Гц, 1H), 6.94 (t, J=8.4 Гц, 1H), 5.50 (q, J=6.9 Гц, 1H), 3.90 (s, 4H), 3.19 (s, 4H), 1.62 (d, J=6.9 Гц, 3Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -120.66. LC-MS (способ 5): 294 [M+H]+.1Н NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.19 (s, 1H), 7.44 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.94 (t, J=8.4 Hz, 1H), 5.50 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 4H), 3.19 (s, 4H), 1.62 (d, J=6.9 Hz, 3H). 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ -120.66. LC-MS (method 5): 294 [M+H] + .
- 201 041614- 201 041614
Пример 120.Example 120.
(6S)-6-Метил-5-[4-(морфолин-4-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он н3с ____. у---, )—О(6S)-6-Methyl-5-[4-(morpholin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one n 3 With ____. y---, )—O
О 4N—σ υ—)=° \__/ \=/ Ν—ΝO 4 N—σ υ—)=° \__/ \=/ N—N
F3c' Н F 3 c' N
К 3.30 г ^)-2-гидрокси-1-(4-морфолино-3-(трифторметил)фенил)пропан-1-ону (10.8 ммоль, промежуточное соединение 41) и 972 мг метилгидразинкарбоксилата (10.8 ммоль) в 10 мл МеОН добавляли 6 капель 0.1Н HCl (вод), и реакцию нагревали при температуре возврата флегмы 1 ч. После охлаждения смесь концентрировали, МеОН добавляли и концентрировали с удалением воды и HCl (дважды). Неочищенную реакционную смесь растворяли в около 20 мл EtOH и добавляли к раствору NaOEt (12.4 г натрия (54 ммоль) в 30 мл EtOH). Через 90 мин 3 мл уксусной кислоты добавляли, что приводило к обильному осаждению. Твердые вещества фильтровали и промывали с помощью EtOH, растворяли в EtOAc и промывали водой. EtOAc сушили, концентрировали, с получением 980 мг указанного в названии соединения в виде твердого вещества белого цвета (26%), которое перекристаллизовывали из EtOH.To 3.30 g of N)-2-hydroxy-1-(4-morpholino-3-(trifluoromethyl)phenyl)propan-1-one (10.8 mmol, intermediate 41) and 972 mg of methylhydrazinecarboxylate (10.8 mmol) in 10 ml of MeOH was added 6 drops of 0.1 N HCl (aq) and the reaction was heated at reflux temperature for 1 h. After cooling, the mixture was concentrated, MeOH was added and concentrated to remove water and HCl (twice). The crude reaction mixture was dissolved in about 20 ml EtOH and added to a solution of NaOEt (12.4 g sodium (54 mmol) in 30 ml EtOH). After 90 minutes, 3 ml of acetic acid was added resulting in abundant precipitation. The solids were filtered and washed with EtOH, dissolved in EtOAc and washed with water. The EtOAc was dried, concentrated to give 980 mg of the title compound as a white solid (26%) which was recrystallized from EtOH.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.56 (q, J=6.9 Гц, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.01 (s, 4H), 1.65 (d, J=6.9 Гц, 3Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -60.29. 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 153.72, 148.98, 146.92, 129.73, 127.71, 127.11 (q, J=29.4 Гц), 125.04 (q, J=5.0, 4.4 Гц), 123.83, 119.53, 71.87, 67.12, 53.45, 17.36. MS: 344 (M+1)+.1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.34 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.56 ( q, J=6.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.01 (s, 4H), 1.65 (d, J=6.9 Hz, 3H). 19 F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -60.29. 13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.72, 148.98, 146.92, 129.73, 127.71, 127.11 (q, J=29.4 Hz), 125.04 (q, J=5.0, 4.4 Hz), 123.83, 119.53, 71.87, 67.12 53.45, 17.36. MS: 344 (M+1)+.
Хиральная SCF хроматография разделяла энантиомеры: колонка: ChiralPak AD-Н, 250 х 4.6 мм, 5 мкм, Модификатор подвижной фазы: 100% Метанол, градиент: 3 - 50% Метанола за 8 мин, Скорость потока: 4 мл/мин, Обратное давление: 100 бар, Температура колонки: 40°C. Диапазон УФ-обнаружения 200-400 нм. Соотношение пиков, соответствующее энантиомерам при 6.36 и 7.15 мин, составляло 99.61:0.39.Chiral SCF chromatography separated enantiomers: column: ChiralPak AD-H, 250 x 4.6 mm, 5 µm, Mobile phase modifier: 100% Methanol, gradient: 3 - 50% Methanol in 8 min, Flow rate: 4 ml/min, Back pressure : 100 bar, Column temperature: 40°C. UV detection range 200-400nm. The peak ratio corresponding to the enantiomers at 6.36 and 7.15 min was 99.61:0.39.
Пример 121.Example 121.
(6S)-5-(-[(3-Хлор-4-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил)-)]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он '/0^0(6S)-5-(-[(3-Chloro-4-(morpholin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-)]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3 ,4oxadiazin-2-one '/0^0
ΎΎΎΎ
CF3 CF3
Раствор 104 мг (0.304 ммоль) (S)-6-метил-5-(4-морфолино-3-(трифторметил)фенил)-3,6-дигидро2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она (Пример 120) растворяли в 2 мл НОАс, и раствор охлаждали до 15-20°C с помощью ледяной бани. К этому добавляли 0.295 мл раствора NaOCl (10-15% доступного хлора, Aldrich). Через около 30 мин еще 100 мкл раствора NaOCl добавляли. Через еще 30 мин содержимое реакции переносили в делительную воронку наряду с водой и CH2Cl2. Слой CH2Cl2 отделяли и промывали раствором Na2SO3, затем солевым раствором, перед сушкой и концентрированием. Хроматография с 20-40% EtOAc (дважды) дала 19 мг чистого продукта (17%).104 mg (0.304 mmol) solution of (S)-6-methyl-5-(4-morpholino-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3,6-dihydro2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (Example 120 ) was dissolved in 2 ml of HOAc, and the solution was cooled to 15-20°C using an ice bath. To this was added 0.295 ml NaOCl solution (10-15% available chlorine, Aldrich). About 30 min later, another 100 μl NaOCl solution was added. After another 30 min, the contents of the reaction were transferred to a separating funnel along with water and CH 2 Cl 2 . The CH 2 Cl 2 layer was separated and washed with Na 2 SO 3 solution, then brine, before drying and concentration. Chromatography with 20-40% EtOAc (twice) gave 19 mg of pure product (17%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.86 (d, J=1.7 Гц, 1H), 7.83 (d, J=1.9 Гц, 1H), 5.53 (q, J=7.0 Гц, 1H), 3.88 (d, J=9.5 Гц, 2Н), 3.84-3.63 (m, 4H), 2.74 (d, J=10.4 Гц, 2Н), 1.65 (d, J=7.0 Гц, 3Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -61.14. LC-MS (способ 5): Mass 378 (М+1)+.1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.25 (s, 1H), 7.86 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.53 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J=9.5 Hz, 2H), 3.84-3.63 (m, 4H), 2.74 (d, J=10.4 Hz, 2H), 1.65 (d, J=7.0 Hz, 3H). 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ -61.14. LC-MS (method 5): Mass 378 (M+1) + .
Пример 126.Example 126.
(rac)-6-Метил-5-(4-морфолино-3-(трифторметил)фенил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он(rac)-6-Methyl-5-(4-morpholino-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Раствор 100 мг (rac)-2-гидрокси-1-(4-морфолино-3-(трифторметил)фенил)пропан-1-она (0.33 ммоль, промежуточное соединение 40), 33 мг метилгидразинкарбоксилата (0.36 ммоль) и 2 капель 0.1Н HCl в 1 мл МеОН нагревали при 60°C в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали, МеОН дважды добавляли, с последующим концентрированием с удалением остаточной воды и HCl. Неочищенный продукт растворяли в 1 мл МеОН и к этому добавляли раствор NaOMe (75 мг Na в 1 мл МеОН), и раствор перемешивали 2 ч перед добавлением 200 мкл НОАс. Осадки растворяли при перемешивании и переносили в делительную воронку с водой и EtOAc. Слой EtOAc отделяли, сушили, концентрировали и хроматографировали с 20-50% EtOAc с получением 39 мг продукта в виде твердого вещества белого цвета (35%).Solution of 100 mg of (rac)-2-hydroxy-1-(4-morpholino-3-(trifluoromethyl)phenyl)propan-1-one (0.33 mmol, intermediate 40), 33 mg of methylhydrazinecarboxylate (0.36 mmol) and 2 drops of 0.1 N HCl in 1 ml MeOH was heated at 60° C. for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was concentrated, MeOH was added twice, followed by concentration to remove residual water and HCl. The crude product was dissolved in 1 ml MeOH and to this was added a solution of NaOMe (75 mg Na in 1 ml MeOH) and the solution was stirred for 2 hours before adding 200 μl of HOAc. The precipitates were dissolved with stirring and transferred to a separatory funnel with water and EtOAc. The EtOAc layer was separated, dried, concentrated and chromatographed with 20-50% EtOAc to give 39 mg of the product as a white solid (35%).
1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8.22 (s, 1H), 7.96 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.80 (dd, J=8.5, 2.1 Гц, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.56 (q, J=7.0 Гц, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 4Н), 3.05 - 2.96 (m, 4H), 1.65 (d, J=7.0 Гц, 3Н).1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.22 (s, 1H), 7.96 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.56 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 4H), 3.05 - 2.96 (m, 4H), 1.65 (d, J=7.0 Hz, 3H).
19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -60.29. LC-MS (способ 5): 344 (М+1)+. 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ -60.29. LC-MS (method 5): 344 (M+1) + .
Хиральная SCF хроматография разделяла энантиомеры примера 126: колонка: ChiralPak AD-H, 250Chiral SCF chromatography separated the enantiomers of Example 126: column: ChiralPak AD-H, 250
- 202 041614 х 4.6 мм, 5 мкм, Модификатор подвижной фазы: 100% Метанол, градиент: 3 - 50% метанола за 8 мин,- 202 041614 x 4.6 mm, 5 µm, Mobile phase modifier: 100% Methanol, gradient: 3 - 50% methanol in 8 min,
Скорость потока: 4 мл/мин, обратное давление: 100 бар, Температура колонки: 40°C. УФ-обнаружение было в диапазоне 200-400 нм. Время удерживание энантиомеров: 6.30 и 7.10 мин.Flow rate: 4 ml/min, back pressure: 100 bar, Column temperature: 40°C. UV detection was in the range of 200-400 nm. Enantiomeric retention times: 6.30 and 7.10 min.
Следующие примеры пример 127 - пример 130 получали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 64 посредством реакции с соответствующей бороновой кислотой или соответствующим 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-иловым сложным эфиром, которые получали из коммерческих источников, если иного не указано.The following examples Example 127 to Example 130 were prepared analogously to Example 3 from Intermediate 64 by reaction with the appropriate boronic acid or the corresponding 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl ester, which was prepared from commercial sources unless otherwise noted.
Пример 127.Example 127.
5-{4-[1 -Метил-3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил] -3 -(трифторметил)фенил} -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-{4-[1 -Methyl-3 -(trifluoromethyl)-1 H-pyrazol-4-yl] -3 -(trifluoromethyl)phenyl} -3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2- He
LC-MS (способ 2): Rt = 1.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 393 [М+Н]+.LC-MS (method 2): R t = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (2.02), 2.522 (1.30), 3.987 (14.22), 5.464 (16.00), 7.511 (2.16), 7.531 (2.32), 7.986 (1.57), 7.990 (1.64), 8.007 (1.39), 8.010 (1.52), 8.063 (3.50), 8.094 (3.14), 8.098 (2.96), 11.253 (4.82). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.518 (2.02), 2.522 (1.30), 3.987 (14.22), 5.464 (16.00), 7.511 (2.16), 7.531 (2.32), 7.986 (1.57 ), 7.990 (1.64), 8.007 (1.39), 8.010 (1.52), 8.063 (3.50), 8.094 (3.14), 8.098 (2.96), 11.253 (4.82).
Пример 128.Example 128.
5-[4-(3,5 - Диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1, 3,4-оксадиазин-2он5-[4-(3,5 - Dimethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1, 3,4-oxadiazin-2one
LC-MS (способ 2): Rt = 0.85 мин; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+.LC-MS (method 2): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.875 (1.00), 1.947 (0.99), 2.518 (1.20), 2.523 (0.87), 2.539 (16.00), 5.462 (6.32), 7.370 (0.92), 7.390 (0.95), 7.962 (0.61), 7.966 (0.62), 7.983 (0.54), 7.986 (0.58), 8.085 (1.23), 8.089 (1.15), 11.215 (1.68), 12.345 (0.47). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.875 (1.00), 1.947 (0.99), 2.518 (1.20), 2.523 (0.87), 2.539 (16.00), 5.462 (6.32), 7.370 (0.92 ), 7.390 (0.95), 7.962 (0.61), 7.966 (0.62), 7.983 (0.54), 7.986 (0.58), 8.085 (1.23), 8.089 (1.15), 11.215 (1.68), 12.345 (0.47).
Пример 129.Example 129.
5-[4-(3,5-Диметил-1,2-оксазол-4-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(3,5-Dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 2): Rt = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 340 [М+Н]+.LC-MS (method 2): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.966 (16.00), 2.074 (7.48), 2.169 (12.93), 2.518 (0.86), 2.523 (0.59), 5.476 (12.53), 7.542 (1.69), 7.562 (1.79), 8.045 (1.11), 8.048 (1.16), 8.065 (0.99), 8.068 (1.09), 8.143 (2.21), 8.148 (2.04). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.966 (16.00), 2.074 (7.48), 2.169 (12.93), 2.518 (0.86), 2.523 (0.59), 5.476 (12.53), 7.542 (1.69 ), 7.562 (1.79), 8.045 (1.11), 8.048 (1.16), 8.065 (0.99), 8.068 (1.09), 8.143 (2.21), 8.148 (2.04).
Пример 130.Example 130.
5-{3-(Трифторметил)-4-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-{3-(Trifluoromethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 2): Rt = 0.95 мин; MS (ESIneg): m/z = 377 [М-Н]-.LC-MS (method 2): Rt = 0.95 min; MS (ESIneg): m/z = 377 [M-H] - .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (1.45), 2.518 (1.64), 2.523 (1.09), 5.466 (16.00), 7.513 (2.08), 7.533 (2.23), 7.984 (1.53), 7.988 (1.58), 8.004 (1.34), 8.008 (1.47), 8.081 (3.12), 8.094 (3.11), 8.098 (2.90), 11.248 (1.64). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (1.45), 2.518 (1.64), 2.523 (1.09), 5.466 (16.00), 7.513 (2.08), 7.533 (2.23), 7.984 (1.53 ), 7.988 (1.58), 8.004 (1.34), 8.008 (1.47), 8.081 (3.12), 8.094 (3.11), 8.098 (2.90), 11.248 (1.64).
Пример 131.Example 131.
- [4-( 1 -Этил-1 Н-пиразол-4-ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он- [4-(1-Ethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
- 203 041614- 203 041614
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (120 мг, 431 мкмоль, промежуточное соединение 64), (1-этил-1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту (90.4 мг, 646 мкмоль), карбонат калия (119 мг, 861 мкмоль) и дициклогексил[2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил2-ил]фосфан (12.3 мг, 25.8 мкмоль) суспендировали в 1,4-диоксане (1.9 мл) и воде (650 мкл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладий(П) (10.2 мг, 12.9 мкмоль) добавляли. Азот снова пропускали через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C всю ночь в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 45.0 мг (95% чистота, 29% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel, 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (120 mg, 431 µmol, intermediate 64), ( 1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)boronic acid (90.4 mg, 646 µmol), potassium carbonate (119 mg, 861 µmol) and dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl )biphenyl2-yl]phosphane (12.3 mg, 25.8 µmol) was suspended in 1,4-dioxane (1.9 ml) and water (650 µl). The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'biphenyl)[2-(2'-amino-1,G-biphenyl)]palladium(II) (10.2 mg, 12.9 µmol ) were added. Nitrogen was again passed through the reaction mixture. It was stirred at 80° C. overnight in a heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 45.0 mg (95% pure, 29% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 339 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.388 (6.84), 1.406 (14.43), 1.424 (6.92), 2.075 (1.76), 2.518 (3.48), 2.523 (2.49), 4.168 (1.84), 4.187 (5.81), 4.205 (5.52), 4.223 (1.78), 5.443 (16.00), 7.639 (2.44), 7.648 (4.66), 7.660 (2.64), 7.949 (1.60), 7.953 (1.67), 7.969 (1.37), 7.974 (1.48), 8.017 (4.66), 8.061 (3.08), 8.066 (2.91), 11.201 (3.48).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.388 (6.84), 1.406 (14.43), 1.424 (6.92), 2.075 (1.76), 2.518 (3.48), 2.523 (2.49), 4.168 (1.84), 4.187 (5.81), 4.205 (5.52), 4.223 (1.78), 5.443 (16.00), 7.639 (2.44), 7.648 (4.66), 7.660 (2.64), 7.949 (1.60), 7.953 (1.67), 7.969 (1.37), 7.974 (1.48), 8.017 (4.66), 8.061 (3.08), 8.066 (2.91), 11.201 (3.48).
Пример 132.Example 132.
5-{4-[Циклопентил(метил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он a гЛ”5-{4-[Cyclopentyl(methyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one a gL”
ИзСFromS
FF
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (100 мг, 381 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (1.0 мл), и N-метилциклопентанамин (99 мкл, 840 мкмоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°C в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 2.40 мг (95% чистота, 2% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (100 mg, 381 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (1.0 ml), and N-methylcyclopentanamine (99 μl, 840 μmol) was added. The mixture was stirred at 100°C for 3 days. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 2.40 mg (95% pure, 2% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 1.41 мин; MS (ESIpos): m/z = 342 [М+Н]+.LC-MS (method 2): R t = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.326 (0.78), 1.345 (1.03), 1.354 (1.09), 1.374 (1.03),1.393 (0.48), 1.457 (0.54), 1.466 (0.74), 1.473 (1.26), 1.485 (1.36), 1.492 (1.20), 1.503 (1.05), 1.572 (0.50),1.586 (0.99), 1.603 (1.42), 1.613 (1.14), 1.624 (0.76), 1.647 (0.76), 1.665 (0.99), 1.677 (1.14), 1.694 (1.05),1.705 (0.76), 2.332 (0.80), 2.518 (4.29), 2.523 (3.01), 2.539 (0.78), 2.565 (16.00), 3.496 (0.68), 3.513 (0.97),3.532 (0.62), 5.396 (14.95), 7.641 (1.63), 7.663 (1.88), 7.927 (4.79), 7.932 (2.46), 7.943 (1.61), 7.948 (0.85), 11.124 (3.94).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.326 (0.78), 1.345 (1.03), 1.354 (1.09), 1.374 (1.03), 1.393 (0.48), 1.457 (0.54), 1.466 (0.74), 1.473 (1.26), 1.485 (1.36), 1.492 (1.20), 1.503 (1.05), 1.572 (0.50) 1.665 (0.99), 1.677 (1.14), 1.694 (1.05), 1.705 (0.76), 2.332 (0.80), 2.518 (4.29), 2.523 (3.01), 2.539 (0.78), 2.565 (16.00), 3.496 (0.68), 3.513 (0.97), 3.532 (0.62), 5.396 (14.95), 7.641 (1.63), 7.663 (1.88), 7.927 (4.79), 7.932 (2.46), 7.943 (1.61), 7.948 (0.85), 11.124 (3.94).
Пример 133.Example 133.
5-[4-( 1 -Метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-[4-(1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (109 мг, 391 мкмоль, промежуточное соединение 64), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (131 мг, 587 мкмоль), карбонат калия (108 мг, 782 мкмоль) и дициклогексил[2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2-ил]фосфан (11.2 мг, 23.5 мкмоль) суспендировали в 1,4диоксане (1.5 мл) и воде (500 мкл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1 ’-бифенил)]палладий(П) (9.23 мг, 11.7 мкмоль) добавляли. Азот снова пропускали через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C всю ночь в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 61.0 мг (95% чистота, 44% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (109 mg, 391 µmol, intermediate 64), 1 -methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine (131 mg, 587 µmol), potassium carbonate (108 mg, 782 µmol) and dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl)biphenyl-2-yl]phosphane (11.2 mg, 23.5 µmol) were suspended in 1,4dioxane (1.5 ml) and water (500 µl). The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then chloro(2dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (9.23 mg, 11.7 µmol ) were added. Nitrogen was again passed through the reaction mixture. It was stirred at 80° C. overnight in a heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 61.0 mg (95% pure, 44% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.56 мин; MS (ESIpos): m/z = 340 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H] + .
- 204 041614- 204 041614
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.075 (0.64), 2.276 (15.55), 2.311 (2.18), 2.316 (2.25), 2.322 (1.96), 2.518 (1.45), 2.523 (1.12), 2.536 (2.66), 2.549 (4.64), 2.563 (1.94), 2.951 (3.63), 2.958 (3.57), 5.418 (16.00), 5.563 (1.89), 7.431 (2.37), 7.451 (2.55), 7.910 (1.67), 7.914 (1.76), 7.931 (1.43), 7.934 (1.64), 7.981 (3.40), 7.985 (3.07).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.075 (0.64), 2.276 (15.55), 2.311 (2.18), 2.316 (2.25), 2.322 (1.96), 2.518 (1.45), 2.523 (1.12), 2.536 (2.66), 2.549 (4.64), 2.563 (1.94), 2.951 (3.63), 2.958 (3.57), 5.418 (16.00), 5.563 (1.89), 7.431 (2.37), 7.451 (2.55), 7.910 (1.67), 7.914 (1.76), 7.931 (1.43), 7.934 (1.64), 7.981 (3.40), 7.985 (3.07).
Пример 134.Example 134.
5-{4-[Бутил(метил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-{4-[Butyl(methyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
X NH £jJ N X NH £jJ N
FF
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (100 мг, 381 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (1.0 мл), и N-метилбутан-1-амин (99 мкл, 840 мкмоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°C в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 32.0 мг (95% чистота, 24% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (100 mg, 381 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (1.0 ml), and N-methylbutan-1-amine (99 μl, 840 μmol) was added. The mixture was stirred at 100°C for 3 days. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 32.0 mg (95% pure, 24% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.37 мин; MS (ESIpos): m/z = 330 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.814 (4.69), 0.833 (11.78), 0.850 (5.68), 1.223 (1.11),1.240 (1.92), 1.260 (2.01), 1.279 (1.38), 1.297 (0.42), 1.361 (0.68), 1.375 (0.99), 1.380 (1.33), 1.399 (1.84),1.413 (0.85), 1.418 (1.11), 1.435 (0.42), 2.323 (0.49), 2.327 (0.72), 2.332 (0.52), 2.518 (2.56), 2.523 (1.91),2.673 (16.00), 2.943 (2.08), 2.962 (2.58), 2.980 (1.98), 5.382 (15.03), 7.517 (1.94), 7.538 (2.11), 7.890 (1.22),7.895 (1.63), 7.920 (3.73), 7.925 (1.96), 11.095 (4.03).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.814 (4.69), 0.833 (11.78), 0.850 (5.68), 1.223 (1.11), 1.240 (1.92), 1.260 (2.01), 1.279 (1.38), 1.297 (0.42), 1.361 (0.68), 1.375 (0.99), 1.380 (1.33), 1.399 (1.84) 2.332 (0.52), 2.518 (2.56), 2.523 (1.91), 2.673 (16.00), 2.943 (2.08), 2.962 (2.58), 2.980 (1.98), 5.382 (15.03), 7.517 (1.94), 7.538 (2.11), 7.890 (1.22), 7.895 (1.63), 7.920 (3.73), 7.925 (1.96), 11.095 (4.03).
Пример 135.Example 135.
(6S)-5-[4'-Фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он(6S)-5-[4'-Fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде, (6S)-5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он (96.0 мг, 328 мкмоль, промежуточное соединение 74), (4-фторфенил)бороновую кислоту (68.9 мг, 492 мкмоль), карбонат калия (90.7 мг, 656 мкмоль) и дициклогексил[2',4',6'-три(пропан-2ил)бифенил-2-ил]фосфан (9.38 мг, 19.7 мкмоль) суспендировали в 1,4-диоксане (1.5 мл) и воде (500 мкл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил1,Г-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(П) (7.74 мг, 9.84 мкмоль) добавляли. Азот снова пропускали через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C всю ночь в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 65.0 мг (95% чистота, 53% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel, (6S)-5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one (96.0 mg, 328 µmol , intermediate 74), (4-fluorophenyl)boronic acid (68.9 mg, 492 µmol), potassium carbonate (90.7 mg, 656 µmol) and dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2yl)biphenyl- 2-yl]phosphane (9.38 mg, 19.7 µmol) was suspended in 1,4-dioxane (1.5 ml) and water (500 µl). The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl1,G-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (7.74 mg, 9.84 µmol) added. Nitrogen was again passed through the reaction mixture. It was stirred at 80° C. overnight in a heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 65.0 mg (95% pure, 53% yield) of the title compound.
Угол вращения: -303.9° (DMSO, 1.0000 g/100 мл, 20°C, 589 нм).Rotation angle: -303.9° (DMSO, 1.0000 g/100 ml, 20°C, 589 nm).
LC-MS (способ 2): Rt = 1.28 мин; MS (ESIneg): m/z = 351 [М-Н]-.LC-MS (method 2): R t = 1.28 min; MS (ESIneg): m/z = 351 [M-H] - .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.32 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.427.35 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 5.98-5.92 (m, 1H), 1.47 (d, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.32 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.427.35 (m , 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 5.98-5.92 (m, 1H), 1.47 (d, 3H).
Пример 136.Example 136.
5-[4-(Циклопентиламино)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(Cyclopentylamino)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (100 мг, 381 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (1.0 мл), и циклопентанамин (83 мкл, 840 мкмоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°C в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 59.0 мг (95% чистота, 45% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (100 mg, 381 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (1.0 ml), and cyclopentanamine (83 μl, 840 μmol) was added. The mixture was stirred at 100°C for 3 days. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 59.0 mg (95% pure, 45% yield) of the title compound.
LC-MS Способ 1): Rt = 1.30 мин; MS (ESIpos): m/z = 328 [М+Н]+.LC-MS Method 1): R t = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.498 (0.84), 1.515 (1.31), 1.531 (1.56), 1.546 (2.28),1.556 (2.19), 1.574 (1.62), 1.581 (1.20), 1.589 (1.27), 1.593 (1.23), 1.605 (0.51), 1.609 (0.52), 1.614 (0.67),1.629 (0.56), 1.633 (0.49), 1.637 (0.49), 1.659 (1.46), 1.674 (1.72), 1.688 (1.12), 1.959 (0.59), 1.976 (1.28),1.9881H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.498 (0.84), 1.515 (1.31), 1.531 (1.56), 1.546 (2.28), 1.556 (2.19), 1.574 (1.62), 1.581 (1.20) 1.589 (1.27), 1.593 (1.23), 1.605 (0.51), 1.609 (0.52), 1.614 (0.67), 1.629 (0.56), 1.633 (0.49), 1.637 (0.49), 1.659 (1.46), 1.674 (1.72) , 1.688 (1.12), 1.959 (0.59), 1.976 (1.28), 1.988
- 205 041614 (1.45), 2.005 (1.58), 2.018 (0.99), 2.074 (0.98), 2.518 (4.95), 2.523 (3.46), 3.916 (0.51), 3.932 (0.97), 3.948 (1.00), 3.963 (0.57), 5.108 (1.49), 5.125 (1.44), 5.301 (16.00), 6.942 (2.14), 6.964 (2.28), 7.738 (3.92), 7.744 (2.52), 7.766 (1.60), 7.771 (1.31), 10.898 (4.59).- 205 041614 (1.45), 2.005 (1.58), 2.018 (0.99), 2.074 (0.98), 2.518 (4.95), 2.523 (3.46), 3.916 (0.51), 3.932 (0.97), 3.948 (1.00), 3.963 (0.57) ), 5.108 (1.49), 5.125 (1.44), 5.301 (16.00), 6.942 (2.14), 6.964 (2.28), 7.738 (3.92), 7.744 (2.52), 7.766 (1.60), 7.771 (1.31), 10.898 (4.59 ).
Пример 137.Example 137.
5-[4-(Пропан-2-иламино)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(Propan-2-ylamino)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (100 мг, 381 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (1.0 мл), и пропан-2-амин (46 мкл, 550 мкмоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°C в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 35.0 мг (95% чистота, 22% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (100 mg, 381 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (1.0 ml), and propane-2-amine (46 μl, 550 μmol) was added. The mixture was stirred at 100°C for 3 days. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 35.0 mg (95% pure, 22% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.18 мин; MS (ESIpos): m/z = 302 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.195 (15.78), 1.211 (16.00), 1.232 (0.44), 2.518 (2.46), 2.522 (1.54), 3.806 (0.43), 3.822 (0.66), 3.841 (0.67), 3.857 (0.44), 5.018 (1.03), 5.038 (1.00), 5.297 (12.01), 6.936 (1.55), 6.957 (1.64), 7.737 (3.71), 7.761 (1.17), 10.890 (3.44).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.195 (15.78), 1.211 (16.00), 1.232 (0.44), 2.518 (2.46), 2.522 (1.54), 3.806 (0.43), 3.822 (0.66) 3.841 (0.67), 3.857 (0.44), 5.018 (1.03), 5.038 (1.00), 5.297 (12.01), 6.936 (1.55), 6.957 (1.64), 7.737 (3.71), 7.761 (1.17), 10.890 (3.44) .
Пример 138.Example 138.
5-[3'-Фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3'-Fluoro-2-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В реакционном сосуде 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (136 мг, 487 мкмоль, промежуточное соединение 64), 2-(3-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан (162 мг, 731 мкмоль), карбонат калия (135 мг, 974 мкмоль) и дициклогексил[2',4’,6'три(пропан-2-ил)бифенил-2-ил]фосфан (13.9 мг, 29.2 мкмоль) суспендировали в 1,4-диоксане (2.2 мл) и воде (370 мкл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4’,6'триизопропил-1,1’-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) (11.5 мг, 14.6 мкмоль) добавляли. Азот снова пропускали через реакционную смесь. Ее перемешивали при 80°C в течение 3 ч в узле нагревания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 93.0 мг (95% чистота, 54% выход) указанного в названии соединения.In a reaction vessel 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (136 mg, 487 µmol, intermediate 64), 2 -(3-fluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2dioxaborolane (162 mg, 731 µmol), potassium carbonate (135 mg, 974 µmol) and dicyclohexyl[2',4',6' tri(propan-2-yl)biphenyl-2-yl]phosphane (13.9 mg, 29.2 µmol) was suspended in 1,4-dioxane (2.2 ml) and water (370 µl). The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Then chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (11.5 mg, 14.6 µmol) was added. Nitrogen was again passed through the reaction mixture. It was stirred at 80°C for 3 h in the heating unit. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 93.0 mg (95% pure, 54% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 1.23 мин; MS (ESIneg): m/z = 337 [M-H]-.LC-MS (method 2): Rt = 1.23 min; MS (ESIneg): m/z = 337 [MH] - .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.153 (0.76), 1.171 (1.52), 1.189 (0.73), 1.986 (2.93),2.518 (1.50), 2.522 (0.92), 4.016 (0.63), 4.034 (0.63), 5.475 (16.00), 7.171 (1.74), 7.192 (2.71), 7.199 (1.44),7.223 (1.29), 7.284 (0.68), 7.288 (0.65), 7.290 (0.67), 7.305 (1.39), 7.311 (1.34), 7.325 (0.83), 7.327 (0.83),7.331 (0.80), 7.334 (0.73), 7.490 (1.02), 7.505 (1.32), 7.509 (1.45), 7.524 (1.55), 7.530 (1.08), 7.538 (2.61),7.545 (1.03), 7.558 (2.72), 8.014 (1.67), 8.019 (1.78), 8.035 (1.49), 8.038 (1.66), 8.113 (3.37), 8.118 (3.19), 11.259 (4.93).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.153 (0.76), 1.171 (1.52), 1.189 (0.73), 1.986 (2.93), 2.518 (1.50), 2.522 (0.92), 4.016 (0.63), 4.034 (0.63), 5.475 (16.00), 7.171 (1.74), 7.192 (2.71), 7.199 (1.44), 7.223 (1.29), 7.284 (0.68), 7.288 (0.65), 7.290 (0.67), 7.305 (1.39), 7.311 (1.34) 7.325 (0.83) 7.327 (0.83) 7.538 (2.61), 7.545 (1.03), 7.558 (2.72), 8.014 (1.67), 8.019 (1.78), 8.035 (1.49), 8.038 (1.66), 8.113 (3.37), 8.118 (3.19), 11.259 (4.93).
Следующие соединения пример 139 - пример 156 получали аналогично методике, описанной в Примере 3 из промежуточного соединения 64, посредством реакции с соответствующей бороновой кислотой или соответствующим 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-иловым сложным эфиром, которые приобретали у коммерческих источников, если иного не указано.The following compounds Example 139 - Example 156 were prepared analogously to the procedure described in Example 3 from Intermediate 64 by reaction with the appropriate boronic acid or the corresponding 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl complex ether purchased from commercial sources unless otherwise noted.
Пример 139.Example 139.
5-[4-Метил-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-Methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 2): Rt = 1.08 мин; MS (ESIneg): m/z = 257 [M-H]-.LC-MS (method 2): Rt = 1.08 min; MS (ESIneg): m/z = 257 [MH] - .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (0.96), 2.474 (6.67), 2.478 (6.66), 2.518 (0.94), 2.522 (0.57), 5.403 (16.00), 7.538 (1.74), 7.558 (1.96), 7.859 (1.42), 7.863 (1.50), 7.883 (1.33), 7.953 (2.78), 11.155 (3.34).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (0.96), 2.474 (6.67), 2.478 (6.66), 2.518 (0.94), 2.522 (0.57), 5.403 (16.00), 7.538 (1.74) , 7.558 (1.96), 7.859 (1.42), 7.863 (1.50), 7.883 (1.33), 7.953 (2.78), 11.155 (3.34).
Пример 140.Example 140.
5-{4-[3-Метоксипроп-1 -ен-1 -ил] -3 -(трифторметил)фенил} -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-{4-[3-Methoxyprop-1-en-1-yl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
- 206 041614- 206 041614
LC-MS (способ 2): Rt = 1.08 мин; MS (ESIneg): m/z = 313 [М-Н]-.LC-MS (method 2): R t = 1.08 min; MS (ESIneg): m/z = 313 [M-H] - .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (1.27), 2.522 (0.83), 3.319 (16.00), 3.331 (13.80), 4.105 (1.72), 4.109 (1.86), 4.117 (1.86), 4.122 (1.83), 5.424 (7.79), 6.556 (0.61), 6.595 (0.81), 6.835 (0.54), 6.841 (0.55), 6.874 (0.42), 6.880 (0.42), 7.938 (4.05), 7.976 (1.82), 11.203 (2.37). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.518 (1.27), 2.522 (0.83), 3.319 (16.00), 3.331 (13.80), 4.105 (1.72), 4.109 (1.86), 4.117 (1.86 ), 4.122 (1.83), 5.424 (7.79), 6.556 (0.61), 6.595 (0.81), 6.835 (0.54), 6.841 (0.55), 6.874 (0.42), 6.880 (0.42), 7.938 (4.05), 7.976 (1.82 ), 11.203(2.37).
Пример 141.Example 141.
(rac)-5-[4'-Гидрокси-2-(трифторметил)-2’,3’,4’,5’-тетрагидро[1,Γ-бифенил]-4-ил]-3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-он(rac)-5-[4'-Hydroxy-2-(trifluoromethyl)-2',3',4',5'-tetrahydro[1,Γ-biphenyl]-4-yl]-3,6-dihydro- 2Н1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 2): Rt = 0.93 мин; MS (ESIneg): m/z = 339 [М-Н]-.LC-MS (method 2): R t = 0.93 min; MS (ESIneg): m/z = 339 [M-H] - .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.064 (1.48), 1.177 (0.71), 1.563 (0.63), 1.575 (0.49), 1.582 (0.52), 1.588 (0.73), 1.594 (0.86), 1.606 (0.49), 1.618 (0.79), 1.836 (0.79), 1.845 (0.83), 1.855 (0.66), 1.865 (0.64), 1.876 (0.64), 1.949 (0.50), 1.956 (0.57), 1.968 (0.55), 1.975 (0.55), 1.993 (0.63), 2.000 (0.66),2.012 (0.68), 2.019 (0.62), 2.278 (2.23), 2.327 (0.73), 2.331 (0.71), 2.340 (0.87), 2.384 (0.68), 2.518 (0.85),2.522 (0.55), 2.539 (0.51), 3.771 (0.43), 3.782 (0.68), 3.790 (0.85), 3.796 (0.78), 3.801 (0.82), 4.724 (4.22),4.735 (3.92), 5.411 (16.00), 5.440 (1.74), 7.407 (2.63), 7.427 (2.78), 7.892 (1.82), 7.896 (1.93), 7.912 (1.60), 7.916 (1.79), 7.964 (3.75), 7.968 (3.41), 11.178 (5.86). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.064 (1.48), 1.177 (0.71), 1.563 (0.63), 1.575 (0.49), 1.582 (0.52), 1.588 (0.73), 1.594 (0.86) , 1.606 (0.49), 1.618 (0.79), 1.836 (0.79), 1.845 (0.83), 1.855 (0.66), 1.865 (0.64), 1.876 (0.64), 1.949 (0.50), 1.956 (0.57), 1.968 (0.55) . . , 5.411 (16.00), 5.440 (1.74), 7.407 (2.63), 7.427 (2.78), 7.892 (1.82), 7.896 (1.93), 7.912 (1.60), 7.916 (1.79), 7.964 (3.75) , 11.178 (5.86).
Пример 142.Example 142.
5-[4-(5,6-Дигидро-2Н-пиран-3-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(5,6-Dihydro-2H-pyran-3-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 2): Rt = 1.06 мин; MS (ESIneg): m/z = 325 [М-Н]-.LC-MS (method 2): R t = 1.06 min; MS (ESIneg): m/z = 325 [M-H] - .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (3.94), 2.204 (2.14), 2.214 (2.16), 2.518 (1.14), 2.523 (0.73), 3.753 (2.48), 3.767 (5.24), 3.780 (2.38), 4.151 (4.13), 4.156 (4.10), 5.421 (16.00), 5.763 (1.71), 7.497 (2.48), 7.518 (2.69), 7.922 (1.72), 7.925 (1.81), 7.942 (1.52), 7.946 (1.67), 8.009 (3.48), 8.013 (3.21), 11.206 (4.88). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (3.94), 2.204 (2.14), 2.214 (2.16), 2.518 (1.14), 2.523 (0.73), 3.753 (2.48), 3.767 (5.24 ), 3.780 (2.38), 4.151 (4.13), 4.156 (4.10), 5.421 (16.00), 5.763 (1.71), 7.497 (2.48), 7.518 (2.69), 7.922 (1.72), 7.925 (1.81), 7.942 (1.52 ), 7.946 (1.67), 8.009 (3.48), 8.013 (3.21), 11.206 (4.88).
Пример 143.Example 143.
5-[4-(Имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(Imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 2): Rt = 0.89 мин; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+.LC-MS (method 2): R t = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (2.21), 2.522 (1.42), 5.491 (16.00), 7.180 (1.78), 7.204 (1.95), 7.630 (3.35), 7.649 (6.76), 7.652 (9.28), 7.675 (2.96), 8.005 (5.24), 8.048 (1.88), 8.052 (1.96), 8.068 (1.65), 8.071 (1.79), 8.147 (3.72), 8.150 (3.50), 8.630 (3.88), 11.276 (5.50). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (2.21), 2.522 (1.42), 5.491 (16.00), 7.180 (1.78), 7.204 (1.95), 7.630 (3.35), 7.649 (6.76) , 7.652 (9.28), 7.675 (2.96), 8.005 (5.24), 8.048 (1.88), 8.052 (1.96), 8.068 (1.65), 8.071 (1.79), 8.147 (3.72), 8.150 (3.50), 8.630 (3.88) , 11.276 (5.50).
Пример 144.Example 144.
5-{4-[3,3-Диметилбут-1-ен-1-ил]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-{4-[3,3-Dimethylbut-1-en-1-yl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt = 1.43 мин; MS (ESIpos): m/z = 327 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.112 (16.00), 2.074 (0.56), 5.420 (3.54), 6.553 (1.48), 7.877 (0.71), 7.922 (0.56), 7.943 (0.48), 7.950 (0.91), 11.187 (1.16). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.112 (16.00), 2.074 (0.56), 5.420 (3.54), 6.553 (1.48), 7.877 (0.71), 7.922 (0.56), 7.943 (0.48) , 7.950 (0.91), 11.187 (1.16).
Пример 145.Example 145.
5-{3-(Трифторметил)-4-[5-(трифторметил)тиофен-3-ил]фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2он5-{3-(Trifluoromethyl)-4-[5-(trifluoromethyl)thiophen-3-yl]phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one
- 207 041614- 207 041614
LC-MS (способ 2): Rt = 1.34 мин; MS (ESIneg): m/z = 393 [М-Н]-.LC-MS (method 2): Rt = 1.34 min; MS (ESIneg): m/z = 393 [M-H] - .
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (3.07), 2.518 (1.51), 2.523 (0.90), 5.472 (16.00), 7.640 (2.38), 7.660 (2.58), 7.801 (2.85), 8.016 (1.70), 8.020 (1.81), 8.029 (4.25), 8.033 (4.41), 8.040 (1.69), 8.118 (3.18), 8.122 (2.97), 11.268 (5.08).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (3.07), 2.518 (1.51), 2.523 (0.90), 5.472 (16.00), 7.640 (2.38), 7.660 (2.58), 7.801 (2.85), 8.016 (1.70), 8.020 (1.81), 8.029 (4.25), 8.033 (4.41), 8.040 (1.69), 8.118 (3.18), 8.122 (2.97), 11.268 (5.08).
Пример 146.Example 146.
5-{4-[1 -(Дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил] -3 -(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-{4-[1 -(Difluoromethyl)-1 H-pyrazol-4-yl] -3 -(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
К 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-ону (900.0 мг, 3.2 ммоль, промежуточное соединение 64), 1 -(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Hпиразолу (946 мг, 3.88 ммоль, CAS 1206640-82-5), карбонату калия (892 мг, 6.5 ммоль) и 2(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (92 мг, 194 мкмоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (5 мл) (атмосфера азота) добавляли хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(II) (76 мг, 97 мкмоль), и смесь перемешивали 15 ч при 80°C. Реакционную смесь переливали в воду и экстрагировали четыре раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали в вакууме. Остаток разбавили с помощью DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (кислотные условия), с получением 766 мг (99% чистота, 65% выход) желаемого соединения, указанного в названии.To 5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (900.0 mg, 3.2 mmol, intermediate 64), 1 -( difluoromethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H pyrazole (946 mg, 3.88 mmol, CAS 1206640-82-5), potassium carbonate (892 mg Chloro( 2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (76 mg, 97 µmol), and the mixture was stirred for 15 hours at 80°C. The reaction mixture was poured into water and extracted four times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC (acidic conditions) to give 766 mg (99% pure, 65% yield) of the desired title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 361 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.25 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 5.46 (s, 2H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.25 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H ), 7.90 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 5.46 (s, 2H).
Пример 147.Example 147.
5-[4-(Проп-1-ен-2-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(Prop-1-en-2-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 2): Rt = 1.20 мин; MS (ESIneg): m/z = 283 [М-Н]-.LC-MS (method 2): Rt = 1.20 min; MS (ESIneg): m/z = 283 [M-H] - .
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.050 (11.86), 2.074 (0.50), 2.518 (1.27), 2.522 (0.78), 4.863 (3.04), 5.295 (2.22), 5.299 (3.26), 5.303 (2.18), 5.424 (16.00), 7.474 (2.45), 7.494 (2.62), 7.928 (1.66), 7.932 (1.81), 7.948 (1.47), 7.952 (1.69), 7.992 (3.47), 7.995 (3.05), 11.198 (4.16).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.050 (11.86), 2.074 (0.50), 2.518 (1.27), 2.522 (0.78), 4.863 (3.04), 5.295 (2.22), 5.299 (3.26) , 5.303 (2.18), 5.424 (16.00), 7.474 (2.45), 7.494 (2.62), 7.928 (1.66), 7.932 (1.81), 7.948 (1.47), 7.952 (1.69), 7.992 (3.47) , 11.198 (4.16).
Пример 148.Example 148.
5-[4-(1-Бензотиофен-2-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(1-Benzothiophenyl-2-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt = 1.36 мин; MS (ESIpos): m/z = 377 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (0.57), 2.327 (0.51), 2.522 (1.96), 2.669 (0.51),5.486 (16.00), 7.410 (0.44), 7.414 (0.74), 7.428 (2.23), 7.434 (2.91), 7.443 (4.69), 7.451 (3.14), 7.457 (2.43),7.471 (0.80), 7.475 (0.47), 7.525 (5.46), 7.774 (2.77), 7.794 (3.15), 7.925 (2.05), 7.934 (1.26), 7.942 (1.75),7.948 (1.82), 8.025 (1.93), 8.031 (1.79), 8.040 (1.11), 8.048 (3.61), 8.070 (1.77), 8.074 (1.90), 8.162 (3.87),8.166 (3.76), 11.297 (5.22).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (0.57), 2.327 (0.51), 2.522 (1.96), 2.669 (0.51), 5.486 (16.00), 7.410 (0.44), 7.414 (0.74) , 7.428 (2.23), 7.434 (2.91), 7.443 (4.69), 7.451 (3.14), 7.457 (2.43), 7.471 (0.80), 7.475 (0.47), 7.525 (5.46), 7.774 (2.77), 7.794 (3.15) , 7.925 (2.05), 7.934 (1.26), 7.942 (1.75), 7.948 (1.82), 8.025 (1.93), 8.031 (1.79), 8.040 (1.11), 8.048 (3.61), 8.070 (1.77), 8.074 (1.90) , 8.162 (3.87), 8.166 (3.76), 11.297 (5.22).
Пример 149.Example 149.
5-[4-(2,5-Дигидрофуран-3-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(2,5-Dihydrofuran-3-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
- 208 041614- 208 041614
LC-MS (способ 1): Rt = 1.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]+.LC-MS (method 1): R t = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.327 (0.45), 2.518 (1.74), 2.523 (1.11), 2.669 (0.46), 4.746 (1.09), 4.757 (2.48), 4.760 (2.45), 4.764 (2.22), 4.770 (3.35), 4.792 (2.88), 4.805 (2.24), 4.815 (0.92), 5.433 (16.00), 5.437 (2.82), 6.102 (2.35), 7.597 (2.34), 7.617 (2.56), 7.949 (1.69), 7.953 (1.74), 7.969 (1.46), 7.973 (1.56), 8.054 (3.27), 8.057 (3.02), 11.230 (4.55).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.327 (0.45), 2.518 (1.74), 2.523 (1.11), 2.669 (0.46), 4.746 (1.09), 4.757 (2.48), 4.760 (2.45) 4.764 (2.22), 4.770 (3.35), 4.792 (2.88), 4.805 (2.24), 4.815 (0.92), 5.433 (16.00), 5.437 (2.82), 6.102 (2.35), 7.597 (2.34), 7.617 (2.56) , 7.949 (1.69), 7.953 (1.74), 7.969 (1.46), 7.973 (1.56), 8.054 (3.27), 8.057 (3.02), 11.230 (4.55).
Пример 150.Example 150.
5-[4-(Циклопент-1 -ен-1 -ил)-3-(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(Cyclopent-1-en-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 1): Rt= 1.33 мин; MS (ESIpos): m/z = 311 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 311 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.940 (0.63), 1.959 (2.02), 1.978 (2.99), 1.996 (2.24),2.015 (0.77), 2.074 (4.02), 2.470 (1.87), 2.477 (2.41), 2.518 (2.20), 2.522 (1.26), 2.615 (1.28), 2.620 (1.39),2.634 (2.18), 2.639 (2.08), 2.652 (1.26), 2.658 (1.13), 2.664 (0.69), 2.668 (0.50), 5.420 (16.00), 5.781 (2.28),7.497 (2.46), 7.517 (2.66), 7.906 (1.75), 7.909 (1.81), 7.926 (1.54), 7.930 (1.66), 7.997 (3.48), 8.000 (3.21), 11.191 (4.59). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.940 (0.63), 1.959 (2.02), 1.978 (2.99), 1.996 (2.24), 2.015 (0.77), 2.074 (4.02), 2.470 (1.87) . , 2.668 (0.50), 5.420 (16.00), 5.781 (2.28), 7.497 (2.46), 7.517 (2.66), 7.906 (1.75), 7.909 (1.81), 7.926 (1.54), 7.930 (1.66), 7.997 (3.48) , 8.000 (3.21), 11.191 (4.59).
Пример 151.Example 151.
5-[4-( 1 -Этил-1 Н-имидазол-4-ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(1-Ethyl-1H-imidazol-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 2): Rt = 0.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 339 [М+Н]+.LC-MS (method 2): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ [ppm]: 0.000 (6.19), 1.438 (6.42), 1.456 (13.18), 1.475 (6.58), 1.555 (2.58), 1.942 (0.65), 3.969 (1.94), 3.987 (5.59), 4.005 (5.47), 4.024 (1.78), 5.213 (16.00), 7.520 (4.84), 7.711 (1.85), 7.715 (1.93), 7.732 (2.06), 7.736 (2.12), 7.922 (3.82), 8.055 (3.05), 8.076 (2.69), 8.284 (1.68).1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ [ppm]: 0.000 (6.19), 1.438 (6.42), 1.456 (13.18), 1.475 (6.58), 1.555 (2.58), 1.942 (0.65), 3.969 (1.94), 3.987 (5.59), 4.005 (5.47), 4.024 (1.78), 5.213 (16.00), 7.520 (4.84), 7.711 (1.85), 7.715 (1.93), 7.732 (2.06), 7.736 (2.12), 7.922 (3.82), 8.055 (3.05), 8.076 (2.69), 8.284 (1.68).
Пример 152.Example 152.
3-Метил-5-[4-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)-2-(трифторметил)фенил]тиофен-2карбонитрил3-Methyl-5-[4-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]thiophene-2carbonitrile
LC-MS (способ 1): Rt = 1.21 мин; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+.LC-MS (method 1): R t = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (1.81), 2.442 (16.00), 2.518 (1.66), 2.523 (1.09), 5.470 (11.67), 7.264 (3.83), 7.713 (1.86), 7.734 (2.07), 8.040 (1.30), 8.044 (1.35), 8.060 (1.11), 8.064 (1.21), 8.149 (2.53), 8.152 (2.40), 11.311 (3.61).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (1.81), 2.442 (16.00), 2.518 (1.66), 2.523 (1.09), 5.470 (11.67), 7.264 (3.83), 7.713 (1.86), 7.734 (2.07), 8.040 (1.30), 8.044 (1.35), 8.060 (1.11), 8.064 (1.21), 8.149 (2.53), 8.152 (2.40), 11.311 (3.61).
Пример 153.Example 153.
5-{4-[1 -(Пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил] -3 -(трифторметил)фенил} -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-{4-[1 -(Propan-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl] -3 -(trifluoromethyl)phenyl} -3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2- He
LC-MS (способ 1): Rt = 1.08 мин; MS (ESIpos): m/z = 353 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.442 (15.58), 1.459 (16.00), 2.074 (0.44), 2.326 (0.54), 2.331 (0.41), 2.522 (1.75), 2.668 (0.54), 2.673 (0.41), 4.551 (1.01), 4.568 (1.37), 4.584 (0.99), 5.444 (9.60), 7.644 (2.97), 7.653 (1.70), 7.674 (1.71), 7.947 (1.06), 7.951 (1.19), 7.968 (0.90), 7.972 (1.06), 8.033 (3.24), 8.059 (2.07), 8.063 (2.11), 11.200 (3.20).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.442 (15.58), 1.459 (16.00), 2.074 (0.44), 2.326 (0.54), 2.331 (0.41), 2.522 (1.75), 2.668 (0.54), 2.673 (0.41), 4.551 (1.01), 4.568 (1.37), 4.584 (0.99), 5.444 (9.60), 7.644 (2.97), 7.653 (1.70), 7.674 (1.71), 7.947 (1.06), 7.951 (1.19), 7.968 (0.90), 7.972 (1.06), 8.033 (3.24), 8.059 (2.07), 8.063 (2.11), 11.200 (3.20).
- 209 041614- 209 041614
Пример 154.Example 154.
(rac)-5-[4-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он(rac)-5-[4-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-en-2-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2 -He
LC-MS (способ 2): Rt = 1.39 мин; MS (ESIneg): m/z = 335 [M-H]-.LC-MS (method 2): Rt = 1.39 min; MS (ESIneg): m/z = 335 [MH] - .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.103 (1.01), 1.122 (0.42), 1.127 (0.42), 1.143 (1.33),1.165 (1.23), 1.181 (1.16), 1.204 (1.33), 1.226 (0.57), 1.239 (1.91), 1.259 (2.01), 1.552 (1.41), 1.568 (1.00),1.573 (1.23), 1.728 (0.77), 1.736 (1.30), 1.743 (0.97), 1.755 (1.97), 1.762 (1.94), 1.772 (0.88), 1.779 (1.17),1.787 (0.72), 2.327 (0.40), 2.518 (1.66), 2.523 (0.99), 2.669 (0.42), 3.014 (1.99), 3.017 (1.99), 3.115 (2.26),5.416 (16.00), 6.148 (2.52), 6.155 (2.43), 7.420 (2.58), 7.440 (2.74), 7.899 (1.83), 7.902 (1.88), 7.919 (1.62), 7.923 (1.72), 7.999 (3.61), 8.003 (3.32), 11.193 (4.98).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.103 (1.01), 1.122 (0.42), 1.127 (0.42), 1.143 (1.33), 1.165 (1.23), 1.181 (1.16), 1.204 (1.33), 1.226 (0.57), 1.239 (1.91), 1.259 (2.01), 1.552 (1.41), 1.568 (1.00) 1.762 (1.94), 1.772 (0.88), 1.779 (1.17),1.787 (0.72), 2.327 (0.40), 2.518 (1.66), 2.523 (0.99), 2.669 (0.42), 3.014 (1.99), 3.017 (1.99), 3.115 (2.26), 5.416 (16.00), 6.148 (2.52), 6.155 (2.43), 7.420 (2.58), 7.440 (2.74), 7.899 (1.83), 7.902 (1.88), 7.919 (1.62), 7.923 (1.72), 7.999 (3.61), 8.003 (3.32), 11.193 (4.98).
Пример 155.Example 155.
- [2'-Фтор-2-(трифторметил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он- [2'-Fluoro-2-(trifluoromethyl) [1,1'-biphenyl]-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
LC-MS (способ 2): Rt = 1.20 мин; MS (ESIneg): m/z = 337 [M-H]-.LC-MS (method 2): Rt = 1.20 min; MS (ESIneg): m/z = 337 [MH] - .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (2.38), 2.518 (1.38), 2.523 (0.93), 5.482 (16.00),7.279 (0.79), 7.282 (0.85), 7.298 (1.94), 7.301 (2.29), 7.306 (1.21), 7.318 (2.17), 7.326 (2.53), 7.329 (2.48),7.344 (1.32), 7.350 (2.10), 7.362 (0.54), 7.367 (0.44), 7.490 (0.61), 7.495 (0.54), 7.504 (0.72), 7.508 (1.04),7.511 (0.90), 7.516 (0.66), 7.521 (0.73), 7.527 (0.82), 7.528 (1.00), 7.534 (0.55), 7.546 (2.33), 7.566 (2.26),8.026 (1.43), 8.030 (1.52), 8.047 (1.29), 8.050 (1.41), 8.128 (2.88), 8.132 (2.71), 11.261 (0.84).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (2.38), 2.518 (1.38), 2.523 (0.93), 5.482 (16.00), 7.279 (0.79), 7.282 (0.85), 7.298 (1.94), 7.301 (2.29) 7.306 (1.21) 7.318 (2.17) 7.326 (2.53) 7.329 (2.48) 7.495 (0.54), 7.504 (0.72), 7.508 (1.04), 7.511 (0.90), 7.516 (0.66), 7.521 (0.73), 7.527 (0.82), 7.528 (1.00), 7.534 (0.55), 7.546 (2.33), 7.566 (2.26), 8.026 (1.43), 8.030 (1.52), 8.047 (1.29), 8.050 (1.41), 8.128 (2.88), 8.132 (2.71), 11.261 (0.84).
Пример 156.Example 156.
5-{3-(Трифторметил)-4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2 он5-{3-(Trifluoromethyl)-4-[5-(trifluoromethyl)thiophen-2-yl]phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2 one
LC-MS (способ 1): Rt = 1.36 мин; MS (ESIneg): m/z = 393 [М-Н]'.LC-MS (method 1): R t = 1.36 min; MS (ESIneg): m/z = 393 [M-H]'.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (2.71), 2.523 (1.80), 5.476 (16.00), 5.758 (0.90), 7.308 (1.89), 7.316 (1.94), 7.757 (2.58), 7.777 (3.04), 7.785 (2.32), 7.788 (2.37), 7.792 (1.65), 7.795 (2.22), 7.797 (2.14), 8.041 (1.87), 8.045 (1.91), 8.062 (1.57), 8.066 (1.68), 8.159 (3.53), 8.162 (3.35), 11.307 (4.85). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.518 (2.71), 2.523 (1.80), 5.476 (16.00), 5.758 (0.90), 7.308 (1.89), 7.316 (1.94), 7.757 (2.58 ), 7.777 (3.04), 7.785 (2.32), 7.788 (2.37), 7.792 (1.65), 7.795 (2.22), 7.797 (2.14), 8.041 (1.87), 8.045 (1.91), 8.062 (1.57), 8.066 (1.68 ), 8.159 (3.53), 8.162 (3.35), 11.307 (4.85).
Пример 157.Example 157.
5-[4-(5-Метилпиридин-2-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(5-Methylpyridin-2-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
К раствору 5-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-3Н-1,3,4-оксадиазин-2(6Н)-она (100 мг, 0.3 ммоль, промежуточное соединение 78), в 3 мл N,N-диметилформамида добавляли 5-метилпиридин-2илбороновую кислоту (85 мг, 0.6 ммоль), карбонат цезия (303 мг, 0.9 ммоль), ацетат палладия (II) (7 мг, 0.03 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (34 мг, 0.03 ммоль), и хлорид меди (I) (31 мг, 0.3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°C всю ночь в атмосфере азота. По завершению реакции, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем водой, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Колонка: Xbridge prep C18 5 мкм 19x150 мм; Подвижная фаза А: вода (0.1% TFA), Подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: 25% В - 52% В за 8 мин; 254 & 220 нм; Rt:7.23 мин). Растворитель удаляли посредством лиофилизации с получением 11 мг (11%) указанного в названии соединения в виде твердого вещества белого цвета. MS (ESIpos): m/z = 336 (М+Н)+.To a solution of 5-(4-bromo-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3H-1,3,4-oxadiazin-2(6H)-one (100 mg, 0.3 mmol, intermediate 78) in 3 ml of N, N-dimethylformamide was added 5-methylpyridin-2ylboronic acid (85 mg, 0.6 mmol), cesium carbonate (303 mg, 0.9 mmol), palladium(II) acetate (7 mg, 0.03 mmol), 1,1'-bis(diphenylphosphino) ferrocene (34 mg, 0.03 mmol), and copper (I) chloride (31 mg, 0.3 mmol). The resulting mixture was stirred at 100° C. overnight under a nitrogen atmosphere. Upon completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated aqueous ammonium chloride, then with water, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by preparative HPLC (Column: Xbridge prep C18 5 µm 19x150 mm; Mobile phase A: water (0.1% TFA), Mobile phase B: ACN; flow rate: 20 ml/min; gradient: 25% B - 52% B in 8 min; 254 & 220 nm; R t : 7.23 min). The solvent was removed by lyophilization to give 11 mg (11%) of the title compound as a white solid. MS (ESIpos): m/z = 336 (M+H)+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.26 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.74 (dd,1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.26 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.74 (dd,
- 210 041614- 210 041614
1H), 7.63 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.38 (s, 3Н).1H), 7.63 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.38 (s, 3Н).
Пример 158.Example 158.
5-[4-(5-Фторпиридин-2-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(5-Fluoropyridin-2-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
ния ния нияnia nia nia
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 157 из промежуточного соедине78.The title compound was prepared analogously to Example 157 from Intermediate 78.
MS (ESIpos): m/z = 340 (М+Н)+.MS (ESIpos): m/z = 340 (M+H) + .
Пример 159.Example 159.
5-[4-(5-Хлорпиридин-2-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(5-Chloropyridin-2-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 157 из промежуточного соедине78.The title compound was prepared analogously to Example 157 from Intermediate 78.
MS (ESIpos): m/z = 356 (М+Н)+.MS (ESIpos): m/z = 356 (M+H) + .
Пример 160.Example 160.
5-[4-(Пиридин-2-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(Pyridin-2-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 157 из промежуточного соедине78.The title compound was prepared analogously to Example 157 from Intermediate 78.
MS (ESIpos): m/z = 322 (М+Н)+.MS (ESIpos): m/z = 322 (M+H) + .
Пример 161.Example 161.
5-[2'-(Дифторметил)-2-фтор[1,1’-бифенил]-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[2'-(Difluoromethyl)-2-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 65.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 65.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.15 мин; MS (ESIpos): m/z = 321 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.327 (0.56), 2.332 (0.41), 2.518 (3.66), 2.522 (2.23),2.539 (0.72), 2.673 (0.42), 5.420 (16.00), 6.640 (1.33), 6.776 (2.59), 6.913 (1.22), 7.395 (1.43), 7.411 (1.68),7.435 (1.39), 7.456 (2.95), 7.475 (1.80), 7.613 (0.51), 7.628 (1.57), 7.631 (1.66), 7.644 (3.75), 7.647 (4.44),7.651 (7.09), 7.656 (3.06), 7.668 (2.39), 7.672 (2.33), 7.680 (2.78), 7.684 (1.97), 7.749 (1.67), 7.754 (1.82),7.770 (1.35), 11.225 (4.66).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.327 (0.56), 2.332 (0.41), 2.518 (3.66), 2.522 (2.23), 2.539 (0.72), 2.673 (0.42), 5.420 (16.00) , 6.640 (1.33), 6.776 (2.59), 6.913 (1.22), 7.395 (1.43), 7.411 (1.68), 7.435 (1.39), 7.456 (2.95), 7.475 (1.80), 7.613 (0.51), 7.628 (1.57) , 7.631(1.66), 7.644(3.75), 7.647(4.44),7.651(7.09), 7.656(3.06), 7.668(2.39), 7.672(2.33), 7.680(2.78), 7.684(1.97), 7.749(1.67) , 7.754 (1.82), 7.770 (1.35), 11.225 (4.66).
Пример 162.Example 162.
5-(2,4'-Дифтор-2'-метил[1,1'-бифенил]-4-ил)-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-(2,4'-Difluoro-2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 65.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 65.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.21 мин; MS (ESIpos): m/z = 303 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.145 (11.95), 2.327 (0.69), 2.331 (0.49), 2.518 (2.83), 2.523 (1.78), 2.669 (0.70), 2.673 (0.51), 5.409 (16.00), 7.103 (0.60), 7.110 (0.70), 7.125 (1.41), 7.131 (1.66), 7.146 (1.37), 7.153 (0.94), 7.164 (0.43), 7.167 (0.41), (1.80), 7.262 (1.88), 7.269 (1.46), 7.284 (1.30), (1.36), 7.417 (2.96), 7.436 (1.60), 7.464 (0.83),1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.145 (11.95), 2.327 (0.69), 2.331 (0.49), 2.518 (2.83), 2.523 (1.78), 2.669 (0.70), 2.673 (0.51) , 5.409 (16.00), 7.103 (0.60), 7.110 (0.70), 7.125 (1.41), 7.131 (1.66), 7.146 (1.37), 7.153 (0.94), 7.164 (0.43), 7.167 (0.41), (1.80), 7.262 (1.88), 7.269 (1.46), 7.284 (1.30), (1.36), 7.417 (2.96), 7.436 (1.60), 7.464 (0.83),
7.207 (1.43), 7.214 (1.29), 7.232 (1.48), 7.239 (1.33),7.2477.207 (1.43), 7.214 (1.29), 7.232 (1.48), 7.239 (1.33), 7.247
7.372 (0.66), 7.376 (0.51), 7.390 (0.52), 7.393 (0.64),7.3977.372 (0.66), 7.376 (0.51), 7.390 (0.52), 7.393 (0.64), 7.397
7.484 (0.55), 7.627 (4.67), 7.630 (2.19), 7.650 (4.12),8.0957.484 (0.55), 7.627 (4.67), 7.630 (2.19), 7.650 (4.12), 8.095
- 211 041614 (0.52), 8.115 (0.49), 11.198 (4.49).- 211 041614 (0.52), 8.115 (0.49), 11.198 (4.49).
Пример 163.Example 163.
2'-Фтор-2-метил-4'-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5 -ил) [1,1 '-бифенил] -4-карбонитрил2'-Fluoro-2-methyl-4'-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5 -yl) [1,1'-biphenyl]-4-carbonitrile
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 65.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 65.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 310 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.186 (14.22), 2.326 (0.41), 2.522 (1.38), 2.669 (0.42), 5.416 (16.00), 7.440 (3.40), 7.447 (1.50), 7.460 (3.99), 7.467 (3.36), 7.487 (1.93), 7.665 (6.13), 7.684 (2.12), 7.687 (2.88), 7.691 (2.86), 7.759 (2.10), 7.762 (2.17), 7.779 (1.83), 7.782 (1.94), 7.866 (3.86), 11.224 (5.70).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.186 (14.22), 2.326 (0.41), 2.522 (1.38), 2.669 (0.42), 5.416 (16.00), 7.440 (3.40), 7.447 (1.50), 7.460 (3.99), 7.467 (3.36), 7.487 (1.93), 7.665 (6.13), 7.684 (2.12), 7.687 (2.88), 7.691 (2.86) 7.782 (1.94), 7.866 (3.86), 11.224 (5.70).
Пример 164.Example 164.
5-[4-(2-Метилпроп-1-ен-1-ил)-3-(трифторметокси)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(2-Methylprop-1-en-1-yl)-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 73.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 73.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.31 мин; MS (ESIpos): m/z = 315 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.765 (12.45), 1.767 (12.30), 1.922 (10.62), 1.925 (10.53), 2.075 (0.51), 2.518 (1.75), 2.523 (1.16), 5.385 (16.00), 6.238 (2.53), 7.463 (2.46), 7.484 (3.00), 7.669 (5.19), 7.674 (3.38), 7.677 (2.32), 7.686 (2.32), 7.690 (1.32), 11.160(4.38). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.765 (12.45), 1.767 (12.30), 1.922 (10.62), 1.925 (10.53), 2.075 (0.51), 2.518 (1.75), 2.523 (1.16) , 5.385 (16.00), 6.238 (2.53), 7.463 (2.46), 7.484 (3.00), 7.669 (5.19), 7.674 (3.38), 7.677 (2.32) .
Пример 165.Example 165.
(6S)-5-[4-(2-Аминопиридин-4-ил)-3 -(трифторметил)фенил] -6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он _H2N. __N-N(6S)-5-[4-(2-Aminopyridin-4-yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one _ H 2N . __N-N
Τλ/ΓΑ// >0 \—/ \=/ у-о F_/ Н3С F F (6S)-5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (97%, 200 мг, 0.66 ммоль, промежуточное соединение 74), 2-аминопиридин-4-бороновой кислоты сложный пинаколовый эфир (219 мг, 0.66 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил [XPhos] (19 мг, 39.78 мкмоль) и K2CO3 (0.88 мл, 1.33 ммоль) перемешивали в 1,4-диоксане (2.65 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'амино-1,1'-бифенил)]палладий(П), X-Phos аминобифенилпалладия хлорид прекатализатор [XPhos-Pd-G2] (31 мг, 19.89 мкмоль) затем добавляли, и полученную смесь нагревали в запаянной трубке при 80°C в течение 1 ч. Смеси позволили охладиться до комнатной температуры, затем разбавили с помощью EtOAc (10 мл) и промыли солевым раствором (10 мл). Водный слой промыли с помощью EtOAc (10 мл), органические слои объединили, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очистили посредством Biotage Isolera™ хроматографии (10 г KP-Sil, элюируя гептанами-EtOAc, 1:0 - 0:1) с получением указанного в названии соединения (146.3 мг, 61%, 97% чистота) в виде твердого вещества бежевого цвета.Τλ/ΓΑ// >0 \—/ \=/ y-o F _/ H 3 C FF (6S)-5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-3,6- dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (97%, 200 mg, 0.66 mmol, intermediate 74), 2-aminopyridine-4-boronic acid pinacol ester (219 mg, 0.66 mmol), 2 -(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl [XPhos] (19 mg, 39.78 µmol) and K 2 CO 3 (0.88 ml, 1.33 mmol) were stirred in 1,4-dioxane (2.65 ml). The mixture was degassed with nitrogen for 5 minutes. Chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II), X-Phos aminobiphenylpalladium chloride [XPhos-Pd-G2] precatalyst (31 mg, 19.89 µmol) was then added and the resulting mixture was heated in a sealed tube at 80°C for 1 h. The mixture was allowed to cool to room temperature, then diluted with EtOAc (10 ml) and washed with saline (10 ml). The aqueous layer was washed with EtOAc (10 ml), the organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by Biotage Isolera™ chromatography (10 g KP-Sil eluting with 1:0-0:1 heptanes-EtOAc) to give the title compound (146.3 mg, 61%, 97% pure) as a beige solid .
LCMS (способ 4, 7 мин) Rt= 1.33 мин, MS (ESIPos): m/z = 351.1 (M+H)+ 'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.32 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.10 (s, 2H), 6.00-5.86 (m, 1H), 1.46 (d, 3H).LCMS (method 4, 7 min) R t = 1.33 min, MS (ESIPos): m/z = 351.1 (M+H) + 'll NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.32 (s , 1H), 8.14 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.10 (s, 2H), 6.00-5.86 (m, 1H), 1.46 (d, 3H).
Пример 166.Example 166.
(6S)-6-Метил-5-[4-(пиридин-4-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он F F FX H’%O N/ /—C(6S)-6-Methyl-5-[4-(pyridin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one FF F X H '%O N / /—C
W 7 N-N HW7N- NH
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 74.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 74.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.74 мин; MS (ESIpos): m/z = 336 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H] + .
Пример 167.Example 167.
(6S)-6-Метил-5-[4-(6-метилпиридин-3-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он(6S)-6-Methyl-5-[4-(6-methylpyridin-3-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
- 212 041614- 212 041614
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 74.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 74.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.78 мин; MS (ESIpos): m/z = 350 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+.
Пример 168.Example 168.
(6S)-5-[2’-Фтор-4'-метил-2-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4-ил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он(6S)-5-[2'-Fluoro-4'-methyl-2-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1, 3,4oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 74.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 74.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.27 мин; MS (ESIpos): m/z = 367 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H] + .
Пример 169.Example 169.
(6S)-6-Метил-5-[2',4',5'-трифтор-2-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он(6S)-6-Methyl-5-[2',4',5'-trifluoro-2-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1 ,3,4oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 74.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 74.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.25 мин; MS (ESIpos): m/z = 389 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H] + .
Пример 170.Example 170.
(6S)-6-Метил-5-[2',3',4'-трифтор-2-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он(6S)-6-Methyl-5-[2',3',4'-trifluoro-2-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1 ,3,4oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 74.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 74.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.26 мин; MS (ESIpos): m/z = 389 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H] + .
Пример 171.Example 171.
(6S)-5-[2’,5’-Дифтор-2-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4-ил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он f Fy H3c >o (6S)-5-[2',5'-Difluoro-2-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3, 4oxadiazin-2-one f F y H 3 c > o
N-NN-N
FF
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 74.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 74.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.21 мин; MS (ESIpos): m/z = 371 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H] + .
Пример 172.Example 172.
4'-[(68)-6-Метил-2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил]-2'-(трифторметил)[1,Г-бифенил]-2карбонитрил4'-[(68)-6-Methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl]-2'-(trifluoromethyl)[1,G-biphenyl] -2 carbonitrile
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 74.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 74.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 360 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H] + .
Пример 173.Example 173.
(6S)-5-[4-(1Н-Индол-5-ил)-3-(трифторметил)фенил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он(6S)-5-[4-(1H-Indol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
- 213 041614- 213 041614
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 74.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 74.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 374 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H] + .
Пример 174.Example 174.
(6S)-5-[4'-Гидрокси-2-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4-ил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он(6S)-5-[4'-Hydroxy-2-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2 -He
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 74.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 74.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.96 мин; MS (ESIpos): m/z = 351 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 351 [M+H] + .
Пример 175.Example 175.
(6S)-5-[3'-Гидрокси-2-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4-ил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он(6S)-5-[3'-Hydroxy-2-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2 -He
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 74.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 74.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 351 [M+H]+.LC-MS (method 1): R t = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 351 [M+H] + .
Пример 176.Example 176.
(6S)-5-[3'-Амино-2-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4-ил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-он(6S)-5-[3'-Amino-2-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazine2 -He
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 74.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 74.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.94 мин; MS (ESIpos): m/z = 350 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H] + .
Пример 177.Example 177.
(6S)-5-[2',4’-Дифтор-2-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4-ил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он(6S)-5-[2',4'-Difluoro-2-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3, 4oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 74.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 74.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.23 мин; MS (ESIpos): m/z = 371 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H] + .
Пример 178.Example 178.
(6S)-5-[3'-Фтор-4'-метил-2-(трифторметил)[1,1’-бифенил]-4-ил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он(6S)-5-[3'-Fluoro-4'-methyl-2-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1, 3,4oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 74.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 74.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.31 мин; MS (ESIpos): m/z = 367 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H] + .
Пример 179.Example 179.
(6S)-5-[2'-Фтор-2-(трифторметил)[1,1’-бифенил]-4-ил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2он(6S)-5-[2'-Fluoro-2-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazine -2on
- 214 041614- 214 041614
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 74.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 74.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.19 мин; MS (ESIpos): m/z = 353 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+.
Пример 180.Example 180.
(6S)-5-[2'-Метокси-2-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4-ил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он(6S)-5-[2'-Methoxy-2-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2 -He
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 74.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 74.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.19 мин; MS (ESIpos): m/z = 365 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H] + .
Пример 181.Example 181.
(6S)-5-[3'-Фтор-2-(трифторметил)[1,1’-бифенил]-4-ил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2 он(6S)-5-[3'-Fluoro-2-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazine -2 he
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 74.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 74.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.23 мин; MS (ESIpos): m/z = 353 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H] + .
Пример 182.Example 182.
(6S)-6-Метил-5-[4-(4-метилпиридин-3 -ил)-3 -(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он(6S)-6-Methyl-5-[4-(4-methylpyridin-3-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 74.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 74.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.73 мин; MS (ESIpos): m/z = 350 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H] + .
Пример 183.Example 183.
(6S)-6-Метил-5-[4-(3 -метилпиридин-4-ил)-3 -(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он(6S)-6-Methyl-5-[4-(3-methylpyridin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 74.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 74.
LC-MS (способ 1): R = 0.72 мин; MS (ESIpos): m/z = 350 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H] + .
Пример 184.Example 184.
(6S)-6-Метил-5-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-3 -(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он(6S)-6-Methyl-5-[4-(2-methylpyridin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 74.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 74.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.68 мин; MS (ESIpos): m/z = 350 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+.
Пример 185.Example 185.
(6S)-5-[4-(1Н-Индол-6-ил)-3-(трифторметил)фенил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он(6S)-5-[4-(1H-Indol-6-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
- 215 041614- 215 041614
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 74.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 74.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.15 мин; MS (ESIpos): m/z = 374 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+.
Пример 186.Example 186.
(6S)-5-[2'-Этил-2-(трифторметил)[1,Γ-бифенил]-4-ил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2он(6S)-5-[2'-Ethyl-2-(trifluoromethyl)[1,Γ-biphenyl]-4-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-2Н-1,3,4-oxadiazin- 2on
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 74.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 74.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.32 мин; MS (ESIpos): m/z = 363 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H] + .
Пример 187.Example 187.
(6S)-5-[4-(6-Метоксипиридин-3-ил)-3-(трифторметил)фенил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он(6S)-5-[4-(6-Methoxypyridin-3-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
F F F Λ н3с Ο-/~Λ-_/=\__/~°\ H3cFF F Λ n 3 s Ο-/~Λ-_/=\__/~°\ H 3 s
HH
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 74.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 74.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.12 мин; MS (ESIpos): m/z = 366 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H] + .
Пример 188.Example 188.
(6S)-5-[4’-Метокси-2-(трифторметил)[1,1’-бифенил]-4-ил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он(6S)-5-[4'-Methoxy-2-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2 -He
F F FA нзс, λ λ /—\ 7-ОFF F A n z s , λ λ /—\ 7 - O
Η н3с \=/ N_N Η n 3 s \=/ N _ N
ΗΗ
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 74.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 74.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.20 мин; MS (ESIpos): m/z = 365 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H] + .
Пример 189.Example 189.
(6S)-6-Метил-5-[4’-метил-2-(трифторметил)[1,1’-бифенил]-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2 он(6S)-6-Methyl-5-[4'-methyl-2-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazine -2 he
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 74.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 74.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.30 мин; MS (ESIpos): m/z = 349 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H] + .
Пример 190.Example 190.
(6S)-5-{4-[1-(Дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-(трифторметил)фенил}-6-метил-3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-он(6S)-5-{4-[1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-6-methyl-3,6-dihydro-2H1,3,4-oxadiazine -2-he
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 74.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 74.
LCMS (способ 3, 2 мин) 100% при Rt = 1.10 мин, MS (ESIPos): m/z = 374.90 (М+Н)+ LCMS (method 3, 2 min) 100% at R t = 1.10 min, MS (ESIPos): m/z = 374.90 (M+H) +
LCMS (способ 3, 7 мин) 100% при Rt = 3.83 мин, MS (ESIPos): m/z = 374.85 (М+н)+ 1H ЯМР (250 МГц, Хлороформ-d) δ = 1.68 (d, J=7.0 Гц, 3Н), 5.62 (q, J=7.0 Гц, 1H), 7.02-7.52 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.76-7.90 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).LCMS (method 3, 7 min) 100% at R t = 3.83 min, MS (ESIPos): m/z = 374.85 (M+n) + 1 H NMR (250 MHz, Chloroform-d) δ = 1.68 (d, J=7.0 Hz, 3H), 5.62 (q, J=7.0 Hz, 1H), 7.02-7.52 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.76-7.90 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
- 216 041614- 216 041614
Пример 191.Example 191.
(rac)-5- {4-[1 -(Дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил] -3 -(трифторметил)фенил } -6-метил-3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-он(rac)-5- {4-[1 -(Difluoromethyl)-1 H-pyrazol-4-yl] -3 -(trifluoromethyl)phenyl } -6-methyl-3,6-dihydro-2H1,3,4- oxadiazine-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 68.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 68.
LCMS (способ 3, 7 мин) 100% при Rt = 2.97 мин, MS (ESIPos): m/z = 375.1 (М+Н)+ 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 1.45 (d, J=6.9 Гц, 3Н), 5.93 (q, J=6.9 Гц, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.76-8.01 (m, 2H), 8.04 (dd, J=1.7, 8.2 Гц, 1H), 8.16 (d, J=1.5 Гц, 1H), 8.48 (s, 1H), 11.30 (br. s, 1H).LCMS (method 3, 7 min) 100% at Rt = 2.97 min, MS (ESIPos): m/z = 375.1 (M+H) + 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.45 (d, J =6.9 Hz, 3H), 5.93 (q, J=6.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.76-8.01 (m, 2H), 8.04 (dd, J=1.7, 8.2 Hz , 1H), 8.16 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 11.30 (br. s, 1H).
Пример 192.Example 192.
(rac)-5- [4'-Фтор-2-(трифторметил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2 он(rac)-5-[4'-Fluoro-2-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazine -2 he
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 68.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 68.
LCMS (способ 4, 7 мин) Rt= 3.62 мин, MS (ESIPos): m/z = 353.1 (М+Н)+LCMS (method 4, 7 min) Rt= 3.62 min, MS (ESIPos): m/z = 353.1 (M+H)+
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 1.44-1.50 (m, 3Н), 5.94 (q, J=6.9 Гц, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.1 Гц, 1H), 8.04 (dd, J=1.4, 8.1 Гц, 1H), 8.15 (d, J=1.4 Гц, 1H), 11.30 (s, 1H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.50 (m, 3H), 5.94 (q, J=6.9 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=1.4, 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.4 Hz, 1H), 11.30 (s, 1H).
Условия хирального анализа: колонка: Cellulose-325 см, Подвижная фаза: 25% Этанол: 75% СО2, Скорость потока: 4 мл/мин, УФ при 280 нм, Время прохода: 5 мин, Отрицательная ионная MS.Chiral analysis conditions: column: Cellulose-325 cm, Mobile phase: 25% Ethanol: 75% CO 2 , Flow rate: 4 ml/min, UV at 280 nm, Run time: 5 min, Negative ionic MS.
Пример 193.Example 193.
5-{4-[1 -(Дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил]-3 -фтор-5-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-{4-[1 -(Difluoromethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-3 -fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2- He
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 69.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 69.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.06 мин; MS (ESIpos): m/z = 379 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 379 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (2.77), 2.523 (2.01), 5.458 (16.00), 7.764 (1.60), 7.911 (3.39), 7.950 (4.30), 7.965 (1.44), 7.969 (1.74), 7.991 (7.30), 8.059 (1.39), 8.506 (5.10), 11.345 (4.91).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (2.77), 2.523 (2.01), 5.458 (16.00), 7.764 (1.60), 7.911 (3.39), 7.950 (4.30), 7.965 (1.44), 7.969 (1.74), 7.991 (7.30), 8.059 (1.39), 8.506 (5.10), 11.345 (4.91).
Пример 195.Example 195.
5-{3 -(Дифторметил)-4- [ 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил]фенил } -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-{3 -(Difluoromethyl)-4- [ 1 -(difluoromethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]phenyl } -3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 77.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 77.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.98 мин; MS (ESIpos): m/z = 343 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.323 (0.47), 2.327 (0.66), 2.522 (5.80), 2.665 (0.49), 2.669 (0.67), 5.442 (16.00), 7.007 (1.44), 7.143 (3.09), 7.279 (1.29), 7.677 (2.23), 7.697 (2.73), 7.755 (1.76), 7.897 (2.13), 7.901 (4.21), 7.916 (1.69), 8.049 (4.88), 8.085 (6.78), 8.505 (6.67), 11.194 (4.98).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.323 (0.47), 2.327 (0.66), 2.522 (5.80), 2.665 (0.49), 2.669 (0.67), 5.442 (16.00), 7.007 (1.44) , 7.143 (3.09), 7.279 (1.29), 7.677 (2.23), 7.697 (2.73), 7.755 (1.76), 7.897 (2.13), 7.901 (4.21), 7.916 (1.69), 8.049 (4.88), 8.085 (6.78) , 8.505 (6.67), 11.194 (4.98).
Пример 196.Example 196.
(6S)-6-Метил-5-{4-[(морфолин-4-ил)метил]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он(6S)-6-Methyl-5-{4-[(morpholin-4-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
- 217 041614- 217 041614
Двухфазную смесь (6S)-5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она (200 мг, 0.68 ммоль, промежуточное соединение 74), калия (морфолин-4ил)метилтрифторбората (212 мг, 1.03 ммоль), ацетата калия (201 мг, 2.05 ммоль), ацетата палладия (II) (20.2 мг, 0.03 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-изопропокси-1,1’-бифенил//RuPhos (31.9 мг, 0.07 ммоль) в толуоле/воде (12:1 об.:об.; 3.4 мл) дегазировали посредством заполненного азотом баллона в течение 5 мин. Полученную смесь нагревали при 100°C в течение 16 ч. После этого времени, реакционную смесь разбавляли EtOAc и воду и фильтровали через слой целита. Органический слой выделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное вещество очищали посредством Biotage Isolera™ хроматографии (силикагель, элюирование гептанами-EtOAc, 1:0 - 0:1), нужные фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Полученную смолу растворяли в диэтиловом простом эфире и концентрировали в вакууме с получением желаемого соединения (135 мг, 53%) в виде твердого вещества желтого цвета.Biphasic mixture of (6S)-5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one (200 mg, 0.68 mmol, intermediate compound 74), potassium (morpholin-4yl)methyltrifluoroborate (212 mg, 1.03 mmol), potassium acetate (201 mg, 2.05 mmol), palladium (II) acetate (20.2 mg, 0.03 mmol), and 2-dicyclohexylphosphino-2',6 '-di-isopropoxy-1,1'-biphenyl//RuPhos (31.9 mg, 0.07 mmol) in toluene/water (12:1 v:v; 3.4 mL) was degassed via a nitrogen filled balloon for 5 min. The resulting mixture was heated at 100° C. for 16 hours. After this time, the reaction mixture was diluted with EtOAc and water and filtered through a pad of celite. The organic layer was isolated, washed with saturated aqueous sodium chloride, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The resulting material was purified by Biotage Isolera™ chromatography (silica gel, eluting with 1:0-0:1 heptanes-EtOAc), desired fractions were pooled and concentrated in vacuo. The resulting resin was dissolved in diethyl ether and concentrated in vacuo to give the desired compound (135 mg, 53%) as a yellow solid.
LCMS (способ 3, 2 мин) 100% при Rt = 0.79 мин, MS (ESIpos): m/z = 358.05 (М+Н)+.LCMS (method 3, 2 min) 100% at Rt = 0.79 min, MS (ESIpos): m/z = 358.05 (M+H)+.
LCMS (способ 3, 7 мин) 96% при Rt = 2.41 мин, MS (ESIpos): m/z = 358.05 (М+Н)+.LCMS (method 3, 7 min) 96% at R t = 2.41 min, MS (ESIpos): m/z = 358.05 (M+H) + .
1H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ = 1.66 (d, J=7.0 Гц, 3Н), 2.49-2.54 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.73-3.79 (m, 4H), 5.58 (q, J=7.0 Гц, 1H), 7.78 (dd, J=8.2, 1.7 Гц, 1H), 7.87-7.99 (m, 2H), 8.18 (s, 1H); полученное таким образом вещество содержало 2.5% Et2O (по суммированию сигналов ЯМР).1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ = 1.66 (d, J=7.0 Hz, 3Н), 2.49-2.54 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.73-3.79 (m, 4H), 5.58 (q, J=7.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.87-7.99 (m, 2H), 8.18 (s, 1H); the material thus obtained contained 2.5% Et 2 O (according to the summation of the NMR signals).
Пример 197.Example 197.
5-{4-[(Морфолин-4-ил)метил]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-{4-[(Morpholin-4-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 196 из промежуточного соединения 64.The title compound was prepared analogously to Example 196 from Intermediate 64.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.62 мин; MS (ESIpos): m/z = 344 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H] + .
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.388 (4.77), 2.399 (3.58), 2.518 (1.63), 2.523 (1.06), 3.581 (4.43), 3.592 (6.01), 3.604 (4.27), 3.640 (5.70), 5.416 (16.00), 7.858 (1.56), 7.879 (2.28), 7.959 (2.28), 7.977 (6.36), 11.182 (4.83).'ll NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.388 (4.77), 2.399 (3.58), 2.518 (1.63), 2.523 (1.06), 3.581 (4.43), 3.592 (6.01), 3.604 (4.27 ), 3.640 (5.70), 5.416 (16.00), 7.858 (1.56), 7.879 (2.28), 7.959 (2.28), 7.977 (6.36), 11.182 (4.83).
Пример 198.Example 198.
5-[2-(Дифторметил)-4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[2-(Difluoromethyl)-4'-fluoro[1,1'-biphenyl]-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
К раствору 5-(4-бром-3-(дифторметил)фенил)-3Н-1,3,4-оксадиазин-2(6Н)-она (100 мг, 0.3 ммоль, промежуточное соединение 77) в диоксане/воде (5 мл, об.:об. = 5:1) добавляли 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) хлорид (26 мг (0.03 ммоль), твердый карбонат натрия (100 мг, 1.0 ммоль) и 4-фторфенилбороновую кислоту (91 мг, 0.6 ммоль), и смесь перемешивали при 100°C всю ночь в атмосфере азота. По завершению реакции, растворитель удаляли в вакууме и остаток разбавляли водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (простой петролейный эфир: этилацетат = 2:1) с получением 40 мг все еще загрязненного соединения, указанного в названии, которое затем повторно очищали посредством препаративной ВЭЖХ [Колонка:XBridge C18 19x150; Подвижная фаза А: вода/10 ммоль/л NH4HCO3, Подвижная фаза В: ACN, Скорость потока: 20 мл/мин; градиент: 35% В - 60% В за 8 мин] с получением 10.8 мг (10% выход) указанного в названии соединения в виде твердого вещества белого цвета.To a solution of 5-(4-bromo-3-(difluoromethyl)phenyl)-3H-1,3,4-oxadiazin-2(6H)-one (100 mg, 0.3 mmol, intermediate 77) in dioxane/water (5 ml, vol:vol = 5:1) was added 1,1'bis(diphenylphosphino)ferrocene(II) chloride (26 mg (0.03 mmol), solid sodium carbonate (100 mg, 1.0 mmol) and 4-fluorophenylboronic acid ( 91 mg, 0.6 mmol) and the mixture was stirred at 100°C overnight under nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the solvent was removed in vacuo and the residue was diluted with water. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 2:1) to give 40 mg of the still impure title compound, which was then repurified by preparative HPLC [Column: XBridge C18 19x150; Movable phase A: water/10 mmol/l NH 4 HCO 3 , Mobile phase B: ACN, Flow rate: 2 0 ml/min; gradient: 35% B - 60% B over 8 min] to give 10.8 mg (10% yield) of the title compound as a white solid.
MS (ESIpos): m/z = 319 (М-Н)+.MS (ESIpos): m/z = 319 (M-H) + .
Пример 199.Example 199.
5-[4'-Хлор-2-(дифторметил)[1,1'-бифенил]-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4'-Chloro-2-(difluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
FF
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 198 из промежуточного соедине- 218 041614 ния 77.The title compound was prepared analogously to Example 198 from Intermediate 77.
MS (ESIpos): m/z = 335 (М-Н)+.MS (ESIpos): m/z = 335 (M-H) + .
Пример 200.Example 200.
5-[3-(Дифторметил)-4-(6-метилпиридин-3-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3-(Difluoromethyl)-4-(6-methylpyridin-3-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
N=/ )-FN=/ )-F
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 198 из промежуточного соединения 77.The title compound was prepared analogously to Example 198 from Intermediate 77.
MS (ESIpos): m/z = 318 (М+Н)+.MS (ESIpos): m/z = 318 (M+H) + .
Пример 201.Example 201.
5-[4-(Циклопент-1-ен-1-ил)-3-(дифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(Cyclopent-1-en-1-yl)-3-(difluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
FF
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 198 из промежуточного соединения 77.The title compound was prepared analogously to Example 198 from Intermediate 77.
MS (ESIpos): m/z = 291 (М-Н)+.MS (ESIpos): m/z = 291 (M-H) + .
Пример 202.Example 202.
5-[3-(Дифторметил)-4-( 1 Н-пиразол-4-ил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он о5-[3-(Difluoromethyl)-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one o
>°>°
FF
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 198 из промежуточного соединения 77.The title compound was prepared analogously to Example 198 from Intermediate 77.
MS (ESIpos): m/z = 293 (М+Н)+.MS (ESIpos): m/z = 293 (M+H) + .
Пример 203.Example 203.
5-[4-(3-Гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин5-[4-(3-Hydroxy-3-methylazetidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazine
2-он2nd
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (160 мг, 610 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (2.0 мл), и 3-метилазетидин-3-ол гидрохлорид (113 мг, 915 мкмоль) и карбонат калия (253 мг, 1.83 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°C всю ночь. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 69.0 мг (95% чистота, 33% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (160 mg, 610 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (2.0 ml), and 3-methylazetidin-3-ol hydrochloride (113 mg, 915 µmol) and potassium carbonate (253 mg, 1.83 mmol) were added. The mixture was stirred at 100° C. overnight. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 69.0 mg (95% pure, 33% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.92 мин; MS (ESIpos): m/z = 330 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H] + .
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.439 (16.00), 2.074 (0.54), 2.323 (0.62), 2.326 (0.83), 2.331 (0.62), 2.665 (0.62), 2.669 (0.81), 2.673 (0.62), 3.892 (2.29), 3.912 (4.58), 3.946 (5.07), 3.967 (2.44), 5.311 (14.85), 5.639 (4.09), 6.619 (2.76), 6.642 (2.83), 7.736 (1.79), 7.742 (2.15), 7.764 (2.33), 7.778 (4.22), 7.782 (3.22), 10.918 (5.44).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.439 (16.00), 2.074 (0.54), 2.323 (0.62), 2.326 (0.83), 2.331 (0.62), 2.665 (0.62), 2.669 (0.81), 2.673 (0.62), 3.892 (2.29), 3.912 (4.58), 3.946 (5.07), 3.967 (2.44), 5.311 (14.85), 5.639 (4.09), 6.619 (2.76), 6.642 (2.83), 7.736 (1.79), 7.742 (2.15), 7.764 (2.33), 7.778 (4.22), 7.782 (3.22), 10.918 (5.44).
Пример 204.Example 204.
(rac)-5-[4- {[3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] амино} -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-он(rac)-5-[4-{[3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H1,3,4-oxadiazine-2- He
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 203 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 203 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 372 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (1.23), 2.522 (0.95), 3.366 (0.46), 3.380 (0.59), 3.385 (0.60), 3.400 (1.07), 3.419 (0.85), 3.434 (0.64), 3.547 (0.67), 3.559 (0.99), 3.572 (0.78), 3.581 (0.58), 3.593 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (1.23), 2.522 (0.95), 3.366 (0.46), 3.380 (0.59), 3.385 (0.60), 3.400 (1.07), 3.419 (0.85 ), 3.434 (0.64), 3.547 (0.67), 3.559 (0.99), 3.572 (0.78), 3.581 (0.58), 3.593
- 219 041614 (0.68), 3.607 (0.47), 4.233 (0.69), 4.244 (0.79), 4.251 (0.77), 4.261 (0.70), 5.309 (16.00), 5.838 (0.83), 5.852 (1.62), 5.867 (0.82), 6.615 (3.02), 6.632 (3.00), 6.975 (2.08), 6.997 (2.16), 7.759 (7.02), 7.780 (1.72), 10.911 (5.36).- 219 041614 (0.68), 3.607 (0.47), 4.233 (0.69), 4.244 (0.79), 4.251 (0.77), 4.261 (0.70), 5.309 (16.00), 5.838 (0.83), 5.852 (1.62), 5.867 (0.82 ), 6.615 (3.02), 6.632 (3.00), 6.975 (2.08), 6.997 (2.16), 7.759 (7.02), 7.780 (1.72), 10.911 (5.36).
Пример 205.Example 205.
5-{4-[(Оксан-4-ил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-{4-[(Oxan-4-yl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (291 мг, 1.11 ммоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (2.0 мл), и оксан-4-амин (225 мг, 2.22 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали всю ночь при 100°C. Другую часть оксан-4-амина (113 мг, 1.11 ммоль) добавляли и перемешивали всю ночь при 100°C. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 139 мг (95% чистота, 35% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (291 mg, 1.11 mmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (2.0 ml), and oxan-4-amine (225 mg, 2.22 mmol) was added. The mixture was stirred overnight at 100°C. Another part of oxan-4-amine (113 mg, 1.11 mmol) was added and stirred overnight at 100°C. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 139 mg (95% pure, 35% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.01 мин; MS (ESIpos): m/z = 344 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.535 (0.43), 1.546 (0.50), 1.567 (1.09), 1.575 (1.16),1.594 (1.29), 1.606 (1.17), 1.624 (0.65), 1.634 (0.56), 1.818 (1.67), 1.824 (1.69), 1.850 (1.33), 1.855 (1.31),2.518 (1.10), 2.522 (0.69), 3.401 (1.24), 3.406 (1.50), 3.430 (2.82), 3.434 (2.82), 3.459 (1.61), 3.463 (1.33),3.731 (0.61), 3.741 (0.56), 3.750 (0.60), 3.845 (1.68), 3.865 (1.26), 3.871 (1.50), 5.162 (1.41), 5.183 (1.37),5.302 (16.00), 7.039 (1.85), 7.064 (1.98), 7.736 (4.97), 7.741 (2.83), 7.752 (1.74), 10.898 (5.13).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.535 (0.43), 1.546 (0.50), 1.567 (1.09), 1.575 (1.16), 1.594 (1.29), 1.606 (1.17), 1.624 (0.65) . . , 5.183 (1.37), 5.302 (16.00), 7.039 (1.85), 7.064 (1.98), 7.736 (4.97), 7.741 (2.83), 7.752 (1.74), 10.898 (5.13).
Пример 206.Example 206.
(цис/транс)-5- [4-{ [3-гидроксициклобутил] амино} -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он(cis/trans)-5-[4-{[3-hydroxycyclobutyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (130 мг, 496 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (1.0 мл), N,N-диизопропилэтиламин (260 мкл, 1.5 ммоль), и (цис/транс)-3-аминоциклобутан-1-ол гидрохлорид (135 мг, 1.09 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°C всю ночь и затем еще 2 дня при 100°C. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 70.0 мг (95% чистота, 41% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (130 mg, 496 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (1.0 ml), N,N-diisopropylethylamine (260 μl, 1.5 mmol), and (cis/trans)-3-aminocyclobutan-1-ol hydrochloride (135 mg, 1.09 mmol) were added. The mixture was stirred at 100°C overnight and then another 2 days at 100°C. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 70.0 mg (95% pure, 41% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.84 мин; MS (ESIpos): m/z = 330 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.805 (0.77), 1.812 (0.59), 1.825 (1.72), 1.833 (1.60),1.846 (1.64), 1.853 (1.84), 1.867 (0.64), 1.874 (0.83), 2.254 (0.49), 2.518 (3.34), 2.523 (2.22), 2.539 (0.94),2.696 (0.74), 2.703 (0.76), 2.713 (1.64), 2.720 (1.60), 2.725 (1.29), 2.730 (1.35), 2.735 (1.63), 2.742 (1.61),2.752 (0.76), 2.759 (0.77), 3.449 (0.46), 3.468 (0.85), 3.484 (0.83), 3.501 (0.44), 3.855 (0.59), 3.873 (1.13),3.890 (1.13), 3.907 (0.56), 5.095 (2.90), 5.103 (0.87), 5.111 (2.78), 5.271 (0.50), 5.296 (16.00), 5.621 (1.65), 5.636 (1.87), 6.759 (1.96), 6.782 (2.04), 7.726 (1.87), 7.742 (5.61), 10.897 (4.98). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.805 (0.77), 1.812 (0.59), 1.825 (1.72), 1.833 (1.60), 1.846 (1.64), 1.853 (1.84), 1.867 (0.64) , 1.874 (0.83), 2.254 (0.49), 2.518 (3.34), 2.523 (2.22), 2.539 (0.94), 2.696 (0.74), 2.703 (0.76), 2.713 (1.64), 2.720 (1.60), 2.725 (1.29) . . , 6.759 (1.96), 6.782 (2.04), 7.726 (1.87), 7.742 (5.61), 10.897 (4.98).
Пример 207.Example 207.
(rac)-5-{4-[2,4-Диметилазетидин-1-ил]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-он(rac)-5-{4-[2,4-Dimethylazetidin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one
5-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (150 мг, 572 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (1.0 мл), и (rac)-2,4-диметилазетидин гидрохлорид (153 мг, 1.26 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°C всю ночь. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 34.0 мг (95% чистота, 17% выход) указанного в названии соединения.5-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (150 mg, 572 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (1.0 ml), and (rac)-2,4-dimethylazetidine hydrochloride (153 mg, 1.26 mmol) was added. The mixture was stirred at 100° C. overnight. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 34.0 mg (95% pure, 17% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.28 мин; MS (ESIpos): m/z = 328 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.180 (15.90), 1.196 (16.00), 1.331 (8.34), 1.346 (8.44),1.371 (0.78), 1.452 (0.51), 1.467 (0.99), 1.478 (0.71), 1.482 (0.68), 1.493 (0.99), 1.508 (0.54), 1.905 (0.71),2.037 (1.87), 2.327 (1.97), 2.331 (1.43), 2.518 (8.14), 2.523 (5.45), 2.665 (1.57), 2.669 (2.14), 2.674 (2.21),2.696Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.180 (15.90), 1.196 (16.00), 1.331 (8.34), 1.346 (8.44), 1.371 (0.78), 1.452 (0.51), 1.467 (0.99), 1.478 (0.71), 1.482 (0.68), 1.493 (0.99), 1.508 (0.54), 1.905 (0.71) 2.665 (1.57), 2.669 (2.14), 2.674 (2.21), 2.696
- 220 041614 (0.68), 2.701 (0.95), 2.722 (0.48), 4.106 (0.58), 4.122 (0.99), 4.140 (0.99), 4.156 (0.61), 4.457 (2.35), 4.471 (2.31), 5.289 (1.19), 5.326 (14.33), 5.332 (13.92), 5.339 (9.02), 5.370 (1.06), 6.897 (4.09), 6.919 (4.26), 7.196 (1.19), 7.220 (1.23), 7.768 (2.76), 7.773 (3.06), 7.790 (2.45), 7.795 (3.00), 7.822 (3.03), 7.828 (7.76), 7.834 (5.79), 8.026 (0.68), 8.031 (0.61), 10.970 (8.10), 10.997 (2.55).- 220 041614 (0.68), 2.701 (0.95), 2.722 (0.48), 4.106 (0.58), 4.122 (0.99), 4.140 (0.99), 4.156 (0.61), 4.457 (2.35), 4.471 (2.31), 5.289 (1.19) ), 5.326 (14.33), 5.332 (13.92), 5.339 (9.02), 5.370 (1.06), 6.897 (4.09), 6.919 (4.26), 7.196 (1.19), 7.220 (1.23), 7.768 (2.76), 7.773 (3.06 ), 7.790 (2.45), 7.795 (3.00), 7.822 (3.03), 7.828 (7.76), 7.834 (5.79), 8.026 (0.68), 8.031 (0.61), 10.970 (8.10), 10.997 (2.55).
Пример 208.Example 208.
(цис или транс)-5-{4-[2,4-Диметилазетидин-1-ил]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он(cis or trans)-5-{4-[2,4-Dimethylazetidin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
побочный продукт из Примера 207, один стереоизомер: 32.0 мг (95% чистота, 16% выход).by-product from Example 207, one stereoisomer: 32.0 mg (95% pure, 16% yield).
LC-MS (способ 1): Rt = 1.30 мин; MS (ESIpos): m/z = 328 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.180 (0.55), 1.196 (0.50), 1.330 (16.00), 1.346 (15.95),1.452 (0.85), 1.467 (1.64), 1.478 (1.09), 1.482 (1.09), 1.493 (1.66), 1.508 (0.84), 2.323 (0.53), 2.326 (0.68),2.331 (0.50), 2.522 (2.13), 2.653 (0.82), 2.674 (2.18), 2.679 (1.27), 2.696 (1.18), 2.700 (1.66), 2.721 (0.76),4.105 (1.18), 4.122 (2.02), 4.140 (1.94), 4.156 (1.10), 5.339 (15.37), 7.196 (2.28), 7.219 (2.38), 7.821 (4.79),7.827 (3.48), 7.836 (2.35), 10.997 (4.38).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.180 (0.55), 1.196 (0.50), 1.330 (16.00), 1.346 (15.95), 1.452 (0.85), 1.467 (1.64), 1.478 (1.09), 1.482 (1.09), 1.493 (1.66), 1.508 (0.84), 2.323 (0.53), 2.326 (0.68),2.331 (0.50), 2.522 (2.13), 2.653 (0.82), 2.674 (2.18), 2.679 (1.27), 2.696 (1.18), 2.700 (1.66), 2.721 (0.76), 4.105 (1.18), 4.122 (2.02), 4.140 (1.94), 4.156 (1.10), 5.339 (15.37), 7.196 (2.28), 7.219 (2.38), 7.821 (4.79), 7.827 (3.48), 7.836 (2.35), 10.997 (4.38).
Пример 209.Example 209.
5-[4-{ [3,3,3-Трифтор-(2S)-гидроксипропил]амино} -3-(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-[4-{[3,3,3-Trifluoro-(2S)-hydroxypropyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (530 мг, 1.86 ммоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (9 мл), и (2S)-3-амино-1,1,1-трифторпропан-2-ол гидрохлорид (1:1) (1.4 г, 7.8 ммоль) добавляли, а затем карбонат кальция (0.8г, 7.7 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (Основная, градиент: 0.00-0.50 мин 17% В (40->70 мл/мин), 0.51-5.50 мин 33-34% В (70 мл/мин)) с получением 237 мг (99% чистота, 16% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (530 mg, 1.86 mmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (9 ml), and (2S)-3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol hydrochloride (1:1) (1.4 g, 7.8 mmol) was added followed by calcium carbonate (0.8 g, 7.7 mmol). The mixture was stirred at 100°C for 3 days. The reaction mixture was filtered and purified by preparative HPLC (Basic, gradient: 0.00-0.50 min 17% B (40->70 ml/min), 0.51-5.50 min 33-34% B (70 ml/min)) to give 237 mg (99% purity, 16% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 372 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+.
'll ЯМР (400 МГц, DMSC-d6): δ [ppm] = 10.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.85 (br t, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.25 (br d, 1H), 3.58 (dt, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H).'ll NMR (400 MHz, DMSC-d 6 ): δ [ppm] = 10.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.85 (br t, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.25 (br d, 1H), 3.58 (dt, 1H), 3.44–3.36 (m, 1H).
Пример 210.Example 210.
5-{4-[(2-Г идрокси-2-метилпропил)амино]-3-(трифторметил)фенил} -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-{4-[(2-Hidroxy-2-methylpropyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (3.2 г, 12.3 ммоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (22 мл), и 1-амино-2-метилпропан-2-ол (2.2 г, 24.6 ммоль) добавляли, а затем карбонат кальция (1.23g, 12.3 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 5 дней. Реакционную смесь фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (кислотные условия) с получением 3.1 г (99% чистота, 76% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (3.2 g, 12.3 mmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (22 ml), and 1-amino-2-methylpropan-2-ol (2.2 g, 24.6 mmol) was added, followed by calcium carbonate (1.23g, 12.3 mmol). The mixture was stirred at 100°C for 5 days. The reaction mixture was filtered and purified by preparative HPLC (acidic conditions) to give 3.1 g (99% pure, 76% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.95 мин; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.40-5.34 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 3.12 (d, 2H), 1.23-1.14 (m, 6H).'ll NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 10.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.40-5.34 ( m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 3.12 (d, 2H), 1.23–1.14 (m, 6H).
Пример 211.Example 211.
(транс)-5-[4-{[4-Гидроксициклогексил]амино}-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он(trans)-5-[4-{[4-Hydroxycyclohexyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
- 221 041614- 221 041614
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (320 мг, 97% чистота,5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (320 mg, 97% pure,
1.18 ммоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (3.0 мл), и (транс)-4-аминоциклогексан-1.18 mmol, intermediate compound 66) was dissolved in DMSO (3.0 ml), and (trans)-4-aminocyclohexane-
1-ол (273 мг, 2.37 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°C в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 234 мг (97% чистота, 54% выход) указанного в названии соединения.1-ol (273 mg, 2.37 mmol) was added. The mixture was stirred at 100°C for 3 days. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 234 mg (97% pure, 54% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 0.93 мин; MS (ESIneg): m/z = 356 [М-Н]-.LC-MS (method 2): Rt = 0.93 min; MS (ESIneg): m/z = 356 [M-H] - .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.290 (1.19), 1.297 (1.06), 1.322 (2.77), 1.352 (2.73),1.378 (1.12), 1.384 (1.27), 1.416 (0.42), 1.802 (1.57), 1.828 (1.98), 1.880 (2.09), 1.906 (1.44), 2.073 (0.98),2.518 (1.45), 2.522 (0.91), 3.409 (0.73), 3.420 (1.09), 3.431 (1.29), 3.442 (1.17), 3.456 (1.01), 3.465 (0.85),4.590 (3.68), 4.601 (3.59), 4.946 (1.58), 4.966 (1.54), 5.294 (16.00), 6.968 (2.28), 6.991 (2.43), 7.717 (4.14),7.726 (2.26), 7.749 (1.67), 10.889 (6.00).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.290 (1.19), 1.297 (1.06), 1.322 (2.77), 1.352 (2.73), 1.378 (1.12), 1.384 (1.27), 1.416 (0.42), 1.802 (1.57), 1.828 (1.98), 1.880 (2.09), 1.906 (1.44), 2.073 (0.98),2.518 (1.45), 2.522 (0.91), 3.409 (0.73), 3.420 (1.09), 3.431 (1.29), 3.442 (1.17), 3.456 (1.01), 3.465 (0.85), 4.590 (3.68), 4.601 (3.59), 4.946 (1.58), 4.966 (1.54), 5.294 (16.00), 6.968 (2.28), 6.991 (2.43), 7.717 (4.14), 7.726 (2.26), 7.749 (1.67), 10.889 (6.00).
Пример 212.Example 212.
5-{4-[(Циклопропилметил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-{4-[(Cyclopropylmethyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (150 мг, 572 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (1.0 мл), и 1-циклопропильнойметанамин (110 мкл, 1.3 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°C всю ночь. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 102 мг (95% чистота, 54% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (150 mg, 572 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (1.0 ml), and 1-cyclopropylmethanamine (110 μl, 1.3 mmol) was added. The mixture was stirred at 100° C. overnight. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 102 mg (95% pure, 54% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.19 мин; MS (ESIpos): m/z = 314 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.233 (0.90), 0.245 (3.25), 0.248 (2.94), 0.257 (3.23),0.260 (3.07), 0.271 (1.18), 0.422 (1.20), 0.432 (2.85), 0.436 (3.03), 0.442 (1.50), 0.447 (1.41), 0.452 (3.06),0.457 (2.84), 0.467 (0.95), 1.084 (0.61), 1.088 (0.61), 1.092 (0.62), 1.096 (0.52), 1.104 (1.00), 1.112 (0.51),1.116 (0.58), 1.121 (0.58), 1.124 (0.54), 2.518 (2.09), 2.523 (1.38), 3.118 (2.18), 3.133 (3.59), 3.149 (2.08),5.295 (16.00), 5.888 (0.75), 5.902 (1.47), 5.916 (0.72), 6.936 (2.04), 6.958 (2.15), 7.729 (5.36), 7.752 (1.52), 7.757 (1.12), 10.879 (4.64). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.233 (0.90), 0.245 (3.25), 0.248 (2.94), 0.257 (3.23), 0.260 (3.07), 0.271 (1.18), 0.422 (1.20) . . . , 10.879 (4.64).
Пример 213.Example 213.
5-[4-{[(3 -Метилоксетан-3 -ил)метил] амино} -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-[4-{[(3-Methyloxetan-3-yl)methyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (120 мг, 458 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (800 мкл), и 1-(3-метилоксетан-3-ил)метанамин (92.6 мг, 915 мкмоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°C в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 93.0 мг (95% чистота, 56% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (120 mg, 458 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (800 µl), and 1-(3-methyloxetan-3-yl)methanamine (92.6 mg, 915 µmol) was added. The mixture was stirred at 100°C for 3 days. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 93.0 mg (95% pure, 56% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 344 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.275 (16.00), 2.518 (1.01), 2.523 (0.62), 3.417 (3.57), 3.432 (3.59), 4.196 (6.36), 4.211 (6.95), 4.449 (5.85), 4.464 (5.27), 5.302 (13.69), 5.943 (0.63), 5.957 (1.27), 5.972 (0.63), 6.991 (1.48), 7.013 (1.59), 7.725 (1.51), 7.744 (5.58), 10.890 (4.43).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.275 (16.00), 2.518 (1.01), 2.523 (0.62), 3.417 (3.57), 3.432 (3.59), 4.196 (6.36), 4.211 (6.95), 4.449 (5.85), 4.464 (5.27), 5.302 (13.69), 5.943 (0.63), 5.957 (1.27), 5.972 (0.63), 6.991 (1.48), 7.013 (1.59), 7.725 (1.51), 7.744 (5.58), 10.890 (4.43).
Пример 214.Example 214.
5-{4-[(3-Метоксипропил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-{4-[(3-Methoxypropyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
- 222 041614 o^o >н- 222 041614 o^o >n
Иг H3C'0^^nA^ н X fH^fIr H 3 C ' 0 ^^nA^ n X fH^f
FF
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (260 мг, 992 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (2.0 мл), и 3-метоксипропан-1-амин (200 мкл, 2.0 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°C в течение 64 ч. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХс получением 267 мг (99% чистота, 80% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (260 mg, 992 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (2.0 ml), and 3-methoxypropan-1-amine (200 μl, 2.0 mmol) was added. The mixture was stirred at 100° C. for 64 hours. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 267 mg (99% pure, 80% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.05 мин; MS (ESIpos): m/z = 332 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.786 (0.98), 1.801 (1.53), 1.817 (1.01), 2.073 (0.41), 2.518 (0.61), 3.243 (16.00), 3.270 (0.53), 3.286 (1.28), 3.301 (1.29), 3.316 (0.64), 3.410 (1.50), 3.425 (2.89), 3.439 (1.42), 5.293 (7.70), 6.066 (0.75), 6.852 (1.05), 6.874 (1.09), 7.730 (2.05), 7.756 (0.75), 10.878 (2.38).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.786 (0.98), 1.801 (1.53), 1.817 (1.01), 2.073 (0.41), 2.518 (0.61), 3.243 (16.00), 3.270 (0.53) , 3.286 (1.28), 3.301 (1.29), 3.316 (0.64), 3.410 (1.50), 3.425 (2.89), 3.439 (1.42), 5.293 (7.70), 6.066 (0.75), 6.852 (1.05), 6.874 (1.09) , 7.730 (2.05), 7.756 (0.75), 10.878 (2.38).
Пример 215.Example 215.
(rac)-5-[4-({[Оксолан-2-ил]метил}амино)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он(rac)-5-[4-({[Oxolan-2-yl]methyl}amino)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
XT'XT'
Vo H 1 AVo H 1 A
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (150 мг, 572 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (1.0 мл), и (rac)-1-[оксолан-2-ил]метанамин (130 мкл, 1.3 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°C всю ночь. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 108 мг (95% чистота, 52% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (150 mg, 572 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (1.0 ml), and (rac)-1-[oxolan-2-yl]methanamine (130 μl, 1.3 mmol) was added. The mixture was stirred at 100° C. overnight. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 108 mg (95% pure, 52% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 344 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.591 (0.79), 1.603 (0.56), 1.611 (0.99), 1.619 (0.88), 1.628 (0.67), 1.636 (0.62), 1.641 (1.02), 1.657 (0.57), 1.783 (0.50), 1.798 (1.22), 1.815 (1.68), 1.819 (1.63), 1.829 (1.49), 1.836 (1.72), 1.846 (0.93), 1.850 (1.20), 1.866 (0.59), 1.885 (0.69), 1.902 (0.89), 1.906 (0.56),1.914 (0.99), 1.923 (0.64), 1.931 (0.72), 1.934 (0.68), 1.945 (0.55), 2.327 (0.41), 2.518 (1.66), 2.523 (1.12),2.669 (0.40), 3.212 (0.48), 3.226 (0.65), 3.245 (0.96), 3.261 (1.15), 3.275 (0.85), 3.352 (1.06), 3.359 (0.66),3.372 (0.72), 3.386 (0.49), 3.610 (0.75), 3.630 (1.56), 3.647 (2.03), 3.664 (1.09), 3.732 (1.03), 3.748 (1.82),3.765 (1.50), 3.768 (1.38), 3.785 (0.81), 4.026 (1.18), 4.038 (1.37), 4.042 (1.23), 4.054 (1.15), 5.298 (16.00), 5.690 (0.81), 5.703 (1.49), 5.717 (0.78), 6.965 (1.95), 6.987 (2.02), 7.731 (6.98), 7.752 (1.70), 10.890 (5.24). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.591 (0.79), 1.603 (0.56), 1.611 (0.99), 1.619 (0.88), 1.628 (0.67), 1.636 (0.62), 1.641 (1.02 ), 1.657 (0.57), 1.783 (0.50), 1.798 (1.22), 1.815 (1.68), 1.819 (1.63), 1.829 (1.49), 1.836 (1.72), 1.846 (0.93), 1.850 (1.20), 1.866 (0.59 ), 1.885 (0.69), 1.902 (0.89), 1.906 (0.56), 1.914 (0.99), 1.923 (0.64), 1.931 (0.72), 1.934 (0.68), 1.945 (0.55), 2.327 (0.41), 2.518 (1.66 ), 2.523 (1.12), 2.669 (0.40), 3.212 (0.48), 3.226 (0.65), 3.245 (0.96), 3.261 (1.15), 3.275 (0.85), 3.352 (1.06), 3.359 (0.66), 3.372 (0.72 ), 3.386 (0.49), 3.610 (0.75), 3.630 (1.56), 3.647 (2.03), 3.664 (1.09), 3.732 (1.03), 3.748 (1.82), 3.765 (1.50), 3.768 (1.38), 3.785 (0.81 ), 4.026 (1.18), 4.038 (1.37), 4.042 (1.23), 4.054 (1.15), 5.298 (16.00), 5.690 (0.81), 5.703 (1.49), 5.717 (0.78), 6.965 (1.95), 6.987 (2.02 ), 7.731 (6.98), 7.752 (1.70), 10.890 (5.24).
Пример 216.Example 216.
5-[4-{[(2R)-2-Гидроксипропил]амино}-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2он5-[4-{[(2R)-2-Hydroxypropyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (260 мг, 992 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (2.5 мл), и (2К)-1-аминопропан-2-ол (160 мкл, 2.0 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°C всю ночь. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 218 мг (95% чистота, 66% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (260 mg, 992 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (2.5 ml), and (2K)-1-aminopropan-2-ol (160 μl, 2.0 mmol) was added. The mixture was stirred at 100° C. overnight. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 218 mg (95% pure, 66% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.87 мин; MS (ESIpos): m/z = 318 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.103 (10.18), 1.118 (10.29), 2.518 (1.03), 2.522 (0.64),3.029 (0.52), 3.041 (0.61), 3.047 (0.62), 3.060 (1.03), 3.072 (0.84), 3.079 (0.87), 3.090 (0.74), 3.197 (0.72),3.210 (1.13), 3.224 (0.93), 3.242 (0.79), 3.256 (0.52), 3.821 (0.41), 3.834 (0.85), 3.850 (1.11), 3.866 (0.78),4.950 (3.78), 4.962 (3.73), 5.300 (16.00), 5.644 (0.86), 5.657 (1.44), 5.670 (0.84), 6.910 (1.93), 6.932 (1.99),7.737 (7.21), 7.757 (1.77), 10.888 (5.40).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.103 (10.18), 1.118 (10.29), 2.518 (1.03), 2.522 (0.64), 3.029 (0.52), 3.041 (0.61), 3.047 (0.62), 3.060 (1.03), 3.072 (0.84), 3.079 (0.87), 3.090 (0.74), 3.197 (0.72), 3.210 (1.13), 3.224 (0.93), 3.242 (0.79), 3.256 (0.52), 3.821 (0.41), 3.834 (0.85), 3.850 (1.11), 3.866 (0.78), 4.950 (3.78), 4.962 (3.73), 5.300 (16.00), 5.644 (0.86), 5.657 (1.44), 5.670 (0.84), 6.910 (1.93), 6.932 (1.99), 7.737 (7.21), 7.757 (1.77), 10.888 (5.40).
Пример 217.Example 217.
5-[4-{[(3R)-3-Гидроксибутил]амино}-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2он5-[4-{[(3R)-3-Hydroxybutyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one
- 223 041614- 223 041614
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (150 мг, 572 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (1000 мкл), и (2R)-4-аминобутан-2-ол (102 мг, 1.14 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°C всю ночь. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 86.0 мг (95% чистота, 43% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (150 mg, 572 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (1000 μl), and (2R)-4-aminobutan-2-ol (102 mg, 1.14 mmol) was added. The mixture was stirred at 100° C. overnight. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 86.0 mg (95% pure, 43% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.92 мин; MS (ESIpos): m/z = 332 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-06) δ [ppm]: 1.087 (10.42), 1.102 (10.69), 1.532 (0.62), 1.551 (0.91),1.566 (1.16), 1.586 (1.04), 1.603 (0.41), 1.643 (0.40), 1.658 (0.96), 1.668 (1.02), 1.676 (0.77), 1.685 (0.73),1.693 (0.63), 1.702 (0.57), 2.327 (0.45), 2.522 (1.03), 2.669 (0.45), 3.268 (0.73), 3.284 (1.69), 3.299 (2.38),3.314 (1.99), 3.742 (0.91), 3.747 (0.91), 3.758 (0.91), 4.773 (3.53), 4.784 (3.42), 5.292 (16.00), 6.218 (0.94),6.231 (1.79), 6.243 (0.92), 6.851 (2.46), 6.873 (2.55), 7.726 (4.84), 7.752 (1.77), 10.871 (5.39).1H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ [ppm]: 1.087 (10.42), 1.102 (10.69), 1.532 (0.62), 1.551 (0.91), 1.566 (1.16), 1.586 (1.04), 1.603 (0.41), 1.643 (0.40), 1.658 (0.96), 1.668 (1.02), 1.676 (0.77), 1.685 (0.73),1.693 (0.63), 1.702 (0.57), 2.327 (0.45), 2.522 (1.03), 2.669 (0.45), 3.268 (0.73), 3.284 (1.69), 3.299 (2.38),3.314 (1.99), 3.742 (0.91), 3.747 (0.91), 3.758 (0.91), 4.773 (3.53), 4.784 (3.42), 5.292 (16.00), 6.218 (0.94), 6.231 (1.79), 6.243 (0.92), 6.851 (2.46), 6.873 (2.55), 7.726 (4.84), 7.752 (1.77), 10.871 (5.39).
Пример 218.Example 218.
5-[4-{[(2S)-2-Гидроксипропил]амино}-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиαзин-2 он5-[4-{[(2S)-2-Hydroxypropyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2Н-1,3,4-oxadiαzin-2 one
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (150 мг, 97% чистота, 555 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (1.0 мл), и (2S)-1-аминопропaн-2-ол (99 мкл, 98% чистота, 1.2 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 152 мг (98% чистота, 85% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (150 mg, 97% pure, 555 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (1.0 ml), and (2S)-1-aminopropan-2-ol (99 μl, 98% purity, 1.2 mmol) was added. The mixture was stirred at 100° C. for 18 hours. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 152 mg (98% pure, 85% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.87 мин; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.102 (10.45), 1.118 (10.65), 2.522 (0.80), 3.029 (0.54),3.040 (0.63), 3.046 (0.65), 3.060 (1.08), 3.072 (0.87), 3.079 (0.90), 3.090 (0.77), 3.196 (0.73), 3.210 (1.18),3.224 (0.95), 3.241 (0.81), 3.256 (0.54), 3.821 (0.44), 3.833 (0.89), 3.850 (1.17), 3.866 (0.83), 3.878 (0.41),4.950 (4.60), 4.962 (4.59), 5.300 (16.00), 5.645 (0.89), 5.657 (1.48), 5.669 (0.87), 6.910 (2.00), 6.932 (2.06),7.737 (7.43), 7.756 (1.82), 10.888 (5.53).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.102 (10.45), 1.118 (10.65), 2.522 (0.80), 3.029 (0.54), 3.040 (0.63), 3.046 (0.65), 3.060 (1.08), 3.072 (0.87), 3.079 (0.90), 3.090 (0.77), 3.196 (0.73), 3.210 (1.18), 3.224 (0.95), 3.241 (0.81), 3.256 (0.54), 3.821 (0.44), 3.833 (0.89), 3.850 (1.17), 3.866 (0.83), 3.878 (0.41), 4.950 (4.60), 4.962 (4.59), 5.300 (16.00), 5.645 (0.89), 5.657 (1.48), 5.669 (0.87), 6.910 (2.00), 6.932 (2.06), 7.737 (7.43), 7.756 (1.82), 10.888 (5.53).
Пример 219.Example 219.
5-[4-{[(1 -Г идроксициклобутил)метил] амино} -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-[4-{[(1-Hydroxycyclobutyl)methyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (320 мг, 1.22 ммоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (2.0 мл), и 1-(аминометил)циклобутан-1-ол (247 мг, 2.44 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°C всю ночь. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 231 мг (95% чистота, 52% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (320 mg, 1.22 mmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (2.0 ml), and 1-(aminomethyl)cyclobutan-1-ol (247 mg, 2.44 mmol) was added. The mixture was stirred at 100° C. overnight. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 231 mg (95% pure, 52% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 344 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.546 (0.74), 1.569 (1.05), 1.591 (0.73), 1.637 (0.72),1.644 (0.54), 1.654 (0.80), 1.665 (0.53), 1.976 (4.50), 1.993 (4.03), 1.998 (5.17), 2.015 (2.05), 2.074 (14.34),2.518 (1.22), 2.522 (0.84), 3.279 (4.02), 3.291 (4.05), 5.278 (1.45), 5.308 (16.00), 5.527 (3.57), 7.000 (2.21),7.022 (2.34), 7.746 (3.95), 7.752 (2.30), 7.774 (1.55), 7.779 (1.23), 10.898 (5.51).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.546 (0.74), 1.569 (1.05), 1.591 (0.73), 1.637 (0.72), 1.644 (0.54), 1.654 (0.80), 1.665 (0.53) , 1.976 (4.50), 1.993 (4.03), 1.998 (5.17), 2.015 (2.05), 2.074 (14.34), 2.518 (1.22), 2.522 (0.84), 3.279 (4.02), 3.291 (4.05), 5.278 (1.45) , 5.308 (16.00), 5.527 (3.57), 7.000 (2.21), 7.022 (2.34), 7.746 (3.95), 7.752 (2.30), 7.774 (1.55), 7.779 (1.23), 10.898 (5.51).
Пример 220.Example 220.
5-{4-[(3-Метилбутил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-{4-[(3-Methylbutyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
- 224 041614- 224 041614
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (150 мг, 572 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (1.0 мл), и 3-метилбутан-1-амин (150 мкл, 1.3 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°C всю ночь. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 106 мг (95% чистота, 53% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (150 mg, 572 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (1.0 ml), and 3-methylbutan-1-amine (150 μl, 1.3 mmol) was added. The mixture was stirred at 100° C. overnight. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 106 mg (95% pure, 53% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.34 мин; MS (ESIpos): m/z = 330 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.898 (15.35), 0.914 (16.00), 1.413 (0.60), 1.430 (1.37), (1.39), 1.467 (0.77), 1.606 (0.67), 1.623 (0.77), 1.640 (0.58), 2.518 (1.24), 2.523 (0.87), 3.227 (0.56), (1.04), 3.263 (1.05), 3.278 (0.55), 5.289 (9.24), 5.866 (0.41), 5.880 (0.82), 5.894 (0.41), 6.849 (1.20), (1.25), 7.715 (1.22), 7.720 (2.09), 7.727 (1.19), 7.749 (0.82), 7.754 (0.65), 10.871 (2.70).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 0.898 (15.35), 0.914 (16.00), 1.413 (0.60), 1.430 (1.37), (1.39), 1.467 (0.77), 1.606 (0.67), 1.623 (0.77), 1.640 (0.58), 2.518 (1.24), 2.523 (0.87), 3.227 (0.56), (1.04), 3.263 (1.05), 3.278 (0.55), 5.289 (9.24), 5.866 (0.41), 5.880 (0.82), 5.894 (0.41), 6.849 (1.20), (1.25), 7.715 (1.22), 7.720 (2.09), 7.727 (1.19), 7.749 (0.82), 7.754 (0.65), 10.871 (2.70).
Пример 221.Example 221.
5-{4-[(2-Метилпропил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-{4-[(2-Methylpropyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
1.4491.449
3.2423.242
6.8716.871
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (150 мг, 572 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (1.0 мл), и 2-метилпропан-1-амин (130 мкл, 1.3 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°C всю ночь. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 115 мг (95% чистота, 61% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (150 mg, 572 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (1.0 ml), and 2-methylpropan-1-amine (130 μl, 1.3 mmol) was added. The mixture was stirred at 100° C. overnight. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 115 mg (95% pure, 61% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.26 мин; MS (ESIpos): m/z = 316 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.875 (15.59), 0.892 (16.00), 1.895 (0.77), 1.912 (0.95), 1.928 (0.73), 2.518 (2.28), 2.522 (1.46), 2.669 (0.50), 3.046 (1.72), 3.062 (2.63), 3.078 (1.65), 5.287 (12.60), 5.958 (0.63), 5.972 (1.23), 5.987 (0.61), 6.865 (1.49), 6.889 (1.55), 7.712 (5.25), 7.730 (1.38), 10.870 (3.92).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.875 (15.59), 0.892 (16.00), 1.895 (0.77), 1.912 (0.95), 1.928 (0.73), 2.518 (2.28), 2.522 (1.46), 2.669 (0.50), 3.046 (1.72), 3.062 (2.63), 3.078 (1.65), 5.287 (12.60), 5.958 (0.63), 5.972 (1.23), 5.987 (0.61), 6.865 (1.49), 6.889 (1.55), 7.712 (5.25), 7.730 (1.38), 10.870 (3.92).
Пример 222.Example 222.
5-{4-[(2-Метоксиэтил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-{4-[(2-Methoxyethyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (1.05 г, 92% чистота, 3.68 ммоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (7.0 мл), и 2-метоксиэтан-1-амин (710 мкл, 99% чистота, 8.1 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (кислотные условия) с получением 786 мг (100% чистота, 67% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (1.05 g, 92% pure, 3.68 mmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (7.0 ml), and 2-methoxyethane-1-amine (710 μl, 99% purity, 8.1 mmol) was added. The mixture was stirred at 100° C. for 16 hours. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC (acidic conditions) to give 786 mg (100% pure, 67% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.01 мин; MS (ESIpos): m/z = 318 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H] + .
‘H ЯМР (400 МГц, DMSC-d6): δ [ppm] = 10.89 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.76 (brt, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.27 (s, 3Н).'H NMR (400 MHz, DMSC-d 6 ): δ [ppm] = 10.89 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.76 (brt, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.27 (s, 3H).
Пример 223.Example 223.
5-{4-[Этил(метил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-{4-[Ethyl(methyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (150 мг, 572 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (1.0 мл), и N-метилэтанамин (110 мкл, 1.3 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при 100°C всю ночь. Реакционную смесь разбавляли DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 73.0 мг (95% чистота, 40% выход) указанного в названии соединения.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (150 mg, 572 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (1.0 ml), and N-methylethanamine (110 μl, 1.3 mmol) was added. The mixture was stirred at 100° C. overnight. The reaction mixture was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 73.0 mg (95% pure, 40% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.20 мин; MS (ESIpos): m/z = 302 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+.
- 225 041614- 225 041614
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.964 (4.46), 0.981 (10.06), 0.999 (4.62), 2.074 (0.54), 2.518 (1.54), 2.523 (0.99), 2.666 (16.00), 2.967 (1.15), 2.985 (3.62), 3.002 (3.54), 3.020 (1.08), 5.387 (14.58), 7.533 (1.84), 7.554 (2.02), 7.904 (1.16), 7.910 (1.65), 7.931 (5.31), 11.105 (3.70).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.964 (4.46), 0.981 (10.06), 0.999 (4.62), 2.074 (0.54), 2.518 (1.54), 2.523 (0.99), 2.666 (16.00), 2.967 (1.15), 2.985 (3.62), 3.002 (3.54), 3.020 (1.08), 5.387 (14.58), 7.533 (1.84), 7.554 (2.02), 7.904 (1.16), 7.910 (1.65), 7.931 (5.31), 11.105 (3.70).
Пример 224.Example 224.
5-[4-(трет-бутиламино)-3 -(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он ογο нзсЛНз 3 H I F F F 5-[4-(tert-butylamino)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one ο γ ο n ssl H3 3 HI F F F
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 205 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 205 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.26 мин; MS (ESIpos): m/z = 316 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.400 (16.00), 1.412 (1.99), 1.428 (2.69), 2.522 (1.01), 4.320 (0.50), 4.628 (0.62), 5.302 (4.05), 7.153 (0.66), 7.176 (0.70), 7.740 (0.77), 7.745 (1.05), 7.750 (0.95), 7.757 (0.61), 10.918 (1.26).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.400 (16.00), 1.412 (1.99), 1.428 (2.69), 2.522 (1.01), 4.320 (0.50), 4.628 (0.62), 5.302 (4.05) , 7.153 (0.66), 7.176 (0.70), 7.740 (0.77), 7.745 (1.05), 7.750 (0.95), 7.757 (0.61), 10.918 (1.26).
Пример 225.Example 225.
5-[4-({ [(2R)-Оксолан-2-ил]метил} амино)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он о^о χΑ αχ5-[4-({[(2R)-Oxolan-2-yl]methyl}amino)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one o^ o χΑ αχ
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 205 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 205 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 344 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.591 (0.72), 1.594 (0.54), 1.603 (0.49), 1.607 (0.56), 1.611 (0.92), 1.619 (0.83), 1.628 (0.62), 1.635 (0.55), 1.641 (0.98), 1.657 (0.54), 1.782 (0.47), 1.797 (1.10), 1.802 (0.80), 1.815 (1.49), 1.818 (1.44), 1.829 (1.32), 1.836 (1.57), 1.845 (0.82), 1.850 (1.09), 1.866 (0.56),1.885 (0.62), 1.901 (0.83), 1.906 (0.50), 1.914 (0.93), 1.919 (0.43), 1.923 (0.58), 1.928 (0.64), 1.930 (0.65),1.934 (0.62), 1.945 (0.50), 1.950 (0.46), 2.518 (1.37), 2.522 (0.83), 3.212 (0.44), 3.225 (0.57), 3.245 (0.88),3.261 (1.03), 3.275 (0.76), 3.352 (0.87), 3.359 (0.54), 3.371 (0.62), 3.386 (0.43), 3.609 (0.72), 3.630 (1.47),3.647 (1.89), 3.664 (1.05), 3.732 (1.00), 3.749 (1.69), 3.752 (1.06), 3.765 (1.42), 3.768 (1.25), 3.785 (0.82),4.026 (1.09), 4.038 (1.26), 4.042 (1.15), 4.054 (1.08), 5.298 (16.00), 5.422 (1.05), 5.690 (0.73), 5.704 (1.37),5.718 (0.70), 6.965 (1.80), 6.987 (1.88), 7.731 (6.58), 7.752 (1.56), 10.890 (5.06).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.591 (0.72), 1.594 (0.54), 1.603 (0.49), 1.607 (0.56), 1.611 (0.92), 1.619 (0.83), 1.628 (0.62), 1.635 (0.55), 1.641 (0.98), 1.657 (0.54), 1.782 (0.47), 1.797 (1.10), 1.802 (0.80), 1.815 (1.49), 1.818 (1.44), 1.829 (1.32), 1.836 (1.57), 1.845 (0.82), 1.850 (1.09), 1.866 (0.56),1.885 (0.62), 1.901 (0.83), 1.906 (0.50), 1.914 (0.93), 1.919 (0.43), 1.923 (0.58), 1.928 (0.64), 1.930 (0.65), 1.934 (0.62), 1.945 (0.50), 1.950 (0.46), 2.518 (1.37), 2.522 (0.83), 3.212 (0.44), 3.225 (0.57), 3.245 (0.88), 3.261 (1.03), 3.275 (0.76), 3.352 (0.87), 3.359 (0.54), 3.371 (0.62), 3.386 (0.43), 3.609 (0.72), 3.630 (1.47), 3.647 (1.89), 3.664 (1.05), 3.732 (1.00), 3.749 (1.69), 3.752 (1.06), 3.765 (1.42), 3.768 (1.25), 3.785 (0.82) 5.422 (1.05), 5.690 (0.73), 5.704 (1.37), 5.718 (0.70), 6.965 (1.80), 6.987 (1.88), 7.731 (6.58), 7.752 (1.56), 10.890 (5.06).
Пример 226.Example 226.
5-[4-{ [(Пиразин-2-ил)метил] амино} -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-{[(Pyrazin-2-yl)methyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (39.3 мг, 150 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (2.0 мл), и 1-(пиразин-2-ил)метанамин (32.7 мг, 300 мкмоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (77.5 мг, 600 мкмоль) добавляли. Смесь перемешивали при 120°C всю ночь. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и очищали посредством препаративной ВЭЖХ.5-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (39.3 mg, 150 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (2.0 ml), and 1-(pyrazin-2-yl)methanamine (32.7 mg, 300 µmol) and N,N-diisopropylethylamine (77.5 mg, 600 µmol) were added. The mixture was stirred at 120° C. overnight. The reaction mixture was filtered through a Celite pad and purified by preparative HPLC.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.88 мин; MS (ESIneg): m/z = 350 [М-Н]'.LC-MS (method 1): R t = 0.88 min; MS (ESIneg): m/z = 350 [M-H]'.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (3.21), 2.083 (2.28), 2.458 (0.58), 2.518 (2.41), 2.522 (1.52), 2.539 (0.67), 4.667 (3.73), 4.681 (3.71), 5.276 (16.00), 6.788 (2.49), 6.810 (3.40), 6.825 (1.81), 6.839 (0.85), 7.666 (1.52), 7.670 (1.62), 7.687 (1.41), 7.693 (1.52), 7.782 (3.37), 7.787 (3.09), 8.541 (3.63), 8.547 (4.20), 8.589 (3.98), 8.593 (4.86), 8.616 (3.59), 8.620 (3.29), 8.623 (3.38), 8.626 (2.54), 10.896 (5.03).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (3.21), 2.083 (2.28), 2.458 (0.58), 2.518 (2.41), 2.522 (1.52), 2.539 (0.67), 4.667 (3.73) , 4.681 (3.71), 5.276 (16.00), 6.788 (2.49), 6.810 (3.40), 6.825 (1.81), 6.839 (0.85), 7.666 (1.52), 7.670 (1.62), 7.687 (1.41), 7.693 (1.52) , 7.782 (3.37), 7.787 (3.09), 8.541 (3.63), 8.547 (4.20), 8.589 (3.98), 8.593 (4.86), 8.616 (3.59), 8.620 (3.29), 8.623 (3.38), 8.626 (2.54) , 10.896 (5.03).
Пример 227.Example 227.
5-[4-(4-Г идроксипиперидин-1 -ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(4-Hidroxypiperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединеThe title compound was prepared analogously to Example 226 from intermediate
- 226 041614 ния 66.- 226 041614 niya 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.90 мин; MS (ESIpos): m/z = 344 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H] + .
Пример 228.Example 228.
5-[4-{[(2S)-1-Г идроксибутан-2-ил] амино} -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-[4-{[(2S)-1-Hidroxybutan-2-yl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
нияnia
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соедине66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.95 мин; MS (ESIpos): m/z = 332 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+.
Пример 229.Example 229.
(rac)-5-[4-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2 он(rac)-5-[4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2 one
нияnia
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соедине66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.96 мин; MS (ESIpos): m/z = 344 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H] + .
Пример 230.Example 230.
(rac)-1-[4-(2-Оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-3 карбоксамид(rac)-1-[4-(2-Oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-3 carboxamide
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.87 мин; MS (ESIpos): m/z = 371 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H] + .
Пример 231.Example 231.
5-{4-[(3-Гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-{4-[(3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.02 мин; MS (ESIpos): m/z = 346 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H] + .
Пример 232.Example 232.
5-[4-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(4,4-Difluoropiperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.21 мин; MS (ESIpos): m/z = 364 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H] + .
Пример 233.Example 233.
5-[4-{[(1 R,2R,4R)-Бицикло [2.2.1 ]гептан-2-ил] амино} -3-(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-{[(1 R,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H1,3,4 -oxadiazine-2-one
- 227 041614- 227 041614
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.38 мин; MS (ESIpos): m/z = 354 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+.
Пример 234.Example 234.
5-{4-[(3S)-3-Г идроксипирролидин-1 -ил] -3-(трифторметил)фенил} -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-он5-{4-[(3S)-3-H-hydroxypyrrolidin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.87 мин; MS (ESIpos): m/z = 330 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+.
Пример 235.Example 235.
(rac)-5-{4-[(2-Гидрокси-3-метоксипропил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он(rac)-5-{4-[(2-Hydroxy-3-methoxypropyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.84 мин; MS (ESIpos): m/z = 348 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+.
Пример 236.Example 236.
5-[4-{[(1 -Метил-1 Н-пиразол-5-ил)метил] амино} -3-(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-[4-{[(1-Methyl-1 H-pyrazol-5-yl)methyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2- He
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.88 мин; MS (ESIpos): m/z = 354 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+.
Пример 237.Example 237.
5-[4-{[(1 Н-Пиразол-3 -ил)метил] амино} -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-он5-[4-{[(1 H-Pyrazol-3 -yl)methyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.84 мин; MS (ESIpos): m/z = 340 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+.
Пример 238.Example 238.
5-[4-{ [2-( 1 Н-Пиразол-1 -ил)этил] амино} -3-(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-он5-[4-{[2-(1H-Pyrazol-1-yl)ethyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соедине- 228 041614 ния 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 354 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+.
Пример 239.Example 239.
1-[4-(2-Оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-4карбонитрил1-[4-(2-Oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4carbonitrile
F FF F
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.07 мин; MS (ESIpos): m/z = 353 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H] + .
Пример 240.Example 240.
(rac)-5-{4-[(1-циклопропилэтил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-он(rac)-5-{4-[(1-cyclopropylethyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.24 мин; MS (ESIpos): m/z = 328 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H] + .
Пример 241.Example 241.
(rac)-5-{4-[(2-Этоксипропил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2он(rac)-5-{4-[(2-Ethoxypropyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one
n-N CH3 hnN CH 3h
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.16 мин; MS (ESIpos): m/z = 346 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H] + .
Пример 242.Example 242.
(rac)-5-{4-[(2-Метоксипропил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2он(rac)-5-{4-[(2-Methoxypropyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one
HH
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.07 мин; MS (ESIpos): m/z = 332 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H] + .
Пример 243.Example 243.
- [4-(3 -Этоксиазетидин-1 -ил)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он- [4-(3-Ethoxyazetidin-1 -yl)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
нn
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.13 мин; MS (ESIpos): m/z = 344 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H] + .
Пример 244.Example 244.
5-[4-{[(Пиримидин-2-ил)метил]амино}-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-он5-[4-{[(Pyrimidin-2-yl)methyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one
- 229 041614- 229 041614
F FF F
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.92 мин; MS (ESIpos): m/z = 352 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+.
Пример 245.Example 245.
(rac)-5- [4- {[(Оксолан-3 -ил)метил] амино} -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он(rac)-5-[4-{[(Oxolan-3-yl)methyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.97 мин; MS (ESIpos): m/z = 344 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H] + .
Пример 246.Example 246.
5-[4-{[(2 S)-4-Г идроксибутан-2-ил] амино} -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-[4-{[(2 S)-4-Hydroxybutan-2-yl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.92 мин; MS (ESIpos): m/z = 332 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H] + .
Пример 247.Example 247.
(rac)-5- [4- {[(6-Оксопиперидин-3 -ил)метил] амино } -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он(rac)-5-[4-{[(6-Oxopiperidin-3-yl)methyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
F FF F
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.78 мин; MS (ESIpos): m/z = 371 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H] + .
Пример 248.Example 248.
(rac)-5-[4-{[(2,2-Диметилциклопропил)метил]амино}-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-он(rac)-5-[4-{[(2,2-Dimethylcyclopropyl)methyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.33 мин; MS (ESIpos): m/z = 342 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H] + .
Пример 249.Example 249.
5-[4-( {[ 1 -(Г идроксиметил)циклобутил]метил}амино)-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-({[ 1 -(Hydroxymethyl)cyclobutyl]methyl}amino)-3 -(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one
F FF F
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соедине- 230 041614 ния 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.06 мин; MS (ESIpos): m/z = 358 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H] + .
Пример 250.Example 250.
5-{4-[(2S)-2-(Гидроксиметил)азетидин-1-ил]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-{4-[(2S)-2-(Hydroxymethyl)azetidin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
F FF F
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.91 мин; MS (ESIpos): m/z = 330 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H] + .
Пример 251.Example 251.
-Метил-1 -[4-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)-2-(трифторметил)фенил]азетидин-3 карбонитрил-Methyl-1 -[4-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]azetidine-3 carbonitrile
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.03 мин; MS (ESIpos): m/z = 339 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H] + .
Пример 252.Example 252.
5-[4-(3-Азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2он5-[4-(3-Azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one
F FF F
НH
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.24 мин; MS (ESIpos): m/z = 326 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H] + .
Пример 253.Example 253.
5-[4-(4-Этил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-[4-(4-Ethyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
F FF F
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.12 мин; MS (ESIpos): m/z = 372 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H] + .
Пример 254.Example 254.
4-[4-(2-Оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)-2-(трифторметил)анилино]бутаннитрил4-[4-(2-Oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)-2-(trifluoromethyl)anilino]butanenitrile
F FF F
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.92 мин; MS (ESIpos): m/z = 327 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H] + .
Пример 255.Example 255.
6-[4-(2-Оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)-2-(трифторметил)фенил]-2λ6-тиа-6азаспиро[3.3 ] гептан-2,2-дионовой6-[4-(2-Oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-2λ 6 -thia-6azaspiro[3.3] heptane- 2,2-dione
- 231 041614- 231 041614
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.88 мин; MS (ESIpos): m/z = 390 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+.
Пример 256.Example 256.
К2-[4-(2-Оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)-2-(трифторметил)фенил]глицинамид ΟγΟ ° HfXfK 2 -[4-(2-Oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]glycinamide ΟγΟ ° H fXf
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.71 мин; MS (ESIpos): m/z = 317 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 317 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (0.54), 2.323 (0.49), 2.327 (0.64), 2.331 (0.47), 2.522 (1.98), 2.665 (0.49), 2.669 (0.64), 2.673 (0.46), 3.809 (4.91), 3.822 (4.81), 5.304 (16.00), 5.411 (1.30), 6.085 (1.06), 6.097 (2.01), 6.109 (1.01), 6.637 (2.32), 6.661 (2.34), 7.301 (2.21), 7.528 (2.20), 7.763 (7.67), 7.781 (2.11), 7.992 (0.67), 10.907 (6.07).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (0.54), 2.323 (0.49), 2.327 (0.64), 2.331 (0.47), 2.522 (1.98), 2.665 (0.49), 2.669 (0.64) , 2.673 (0.46), 3.809 (4.91), 3.822 (4.81), 5.304 (16.00), 5.411 (1.30), 6.085 (1.06), 6.097 (2.01), 6.109 (1.01), 6.637 (2.32), 6.661 (2.34) , 7.301 (2.21), 7.528 (2.20), 7.763 (7.67), 7.781 (2.11), 7.992 (0.67), 10.907 (6.07).
Пример 257.Example 257.
- {4- [(3R)-3 -Г идроксипирролидин-1 -ил] -3 -(трифторметил)фенил} -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он ογο F F F - {4-[(3R)-3-Hydroxypyrrolidin-1 -yl] -3 -(trifluoromethyl)phenyl} -3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one ο γ ο F F F
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 2): Rt = 0.88 мин; MS (ESIpos): m/z = 330 [М+Н]+.LC-MS (method 2): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.845 (0.62), 1.855 (0.68), 1.877 (1.00), 1.884 (1.00),1.892 (0.93), 1.939 (0.52), 1.950 (0.57), 1.959 (0.84), 1.969 (1.12), 1.981 (0.93), 1.993 (1.03), 2.003 (0.62),2.012 (0.43), 2.074 (0.82), 2.331 (0.77), 2.518 (3.97), 2.523 (2.39), 2.673 (0.75), 3.153 (1.35), 3.179 (1.51),3.367 (1.55), 3.551 (0.68), 3.575 (1.43), 3.593 (2.16), 3.611 (1.30), 4.368 (1.59), 5.021 (1.07), 5.320 (16.00),7.009 (2.74), 7.032 (2.89), 7.727 (1.94), 7.733 (2.05), 7.749 (1.73), 7.755 (1.89), 7.855 (4.15), 7.861 (3.85), 8.335 (0.53), 10.925 (5.42). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.845 (0.62), 1.855 (0.68), 1.877 (1.00), 1.884 (1.00), 1.892 (0.93), 1.939 (0.52), 1.950 (0.57 ), 1.959 (0.84), 1.969 (1.12), 1.981 (0.93), 1.993 (1.03), 2.003 (0.62), 2.012 (0.43), 2.074 (0.82), 2.331 (0.77), 2.518 (3.97), 2.523 (2.39 ), 2.673 (0.75), 3.153 (1.35), 3.179 (1.51), 3.367 (1.55), 3.551 (0.68), 3.575 (1.43), 3.593 (2.16), 3.611 (1.30), 4.368 (1.59), 5.021 (1.07 ), 5.320 (16.00), 7.009 (2.74), 7.032 (2.89), 7.727 (1.94), 7.733 (2.05), 7.749 (1.73), 7.755 (1.89), 7.855 (4.15), 7.861 (3.85), 8.335 (0.53 ), 10.925 (5.42).
Пример 258.Example 258.
5-{4- [(2-Метокси-2-метилпропил)амино]-3 -(трифторметил)фенил } -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-{4-[(2-Methoxy-2-methylpropyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.19 мин; MS (ESIpos): m/z = 346 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.173 (16.00), 3.122 (11.15), 3.229 (2.00), 3.241 (1.94), 5.125 (0.66), 5.307 (6.19), 6.949 (0.91), 6.971 (0.95), 7.754 (2.50), 7.778 (0.71), 10.904 (2.14).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.173 (16.00), 3.122 (11.15), 3.229 (2.00), 3.241 (1.94), 5.125 (0.66), 5.307 (6.19), 6.949 (0.91), 6.971 (0.95), 7.754 (2.50), 7.778 (0.71), 10.904 (2.14).
Пример 259.Example 259.
5-[4-( {[(2S)-Оксолан-2-ил]метил} амино)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-[4-({[(2S)-Oxolan-2-yl]methyl}amino)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
- 232 041614- 232 041614
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 344 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.591 (0.74), 1.603 (0.50), 1.611 (0.95), 1.619 (0.85), 1.628 (0.64), 1.636 (0.58), 1.641 (1.00), 1.657 (0.55), 1.782 (0.47), 1.797 (1.12), 1.815 (1.55), 1.819 (1.50), 1.829 (1.39), 1.836 (1.64), 1.850 (1.13), 1.866 (0.57), 1.885 (0.65), 1.901 (0.85), 1.906 (0.52), 1.914 (0.96),1.923 (0.60), 1.931 (0.68), 1.934 (0.65), 1.945 (0.52), 2.518 (1.86), 2.523 (1.15), 3.212 (0.45), 3.225 (0.61),3.245 (0.91), 3.261 (1.08), 3.275 (0.78), 3.352 (0.91), 3.359 (0.58), 3.372 (0.65), 3.386 (0.46), 3.609 (0.73),3.630 (1.51), 3.647 (1.96), 3.664 (1.07), 3.732 (1.01), 3.748 (1.75), 3.752 (1.11), 3.765 (1.44), 3.768 (1.32),3.785 (0.83), 4.026 (1.13), 4.038 (1.31), 4.042 (1.21), 4.054 (1.12), 5.298 (16.00), 5.422 (0.75), 5.691 (0.77), 5.705 (1.44), 5.718 (0.74), 6.965 (1.88), 6.987 (1.97), 7.731 (6.79), 7.752 (1.62), 10.890 (5.13).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.591 (0.74), 1.603 (0.50), 1.611 (0.95), 1.619 (0.85), 1.628 (0.64), 1.636 (0.58), 1.641 (1.00) , 1.657 (0.55), 1.782 (0.47), 1.797 (1.12), 1.815 (1.55), 1.819 (1.50), 1.829 (1.39), 1.836 (1.64), 1.850 (1.13), 1.866 (0.57), 1.885 (0.65) , 1.901 (0.85), 1.906 (0.52), 1.914 (0.96), 1.923 (0.60), 1.931 (0.68), 1.934 (0.65), 1.945 (0.52), 2.518 (1.86), 2.523 (1.15), 3.212 (0.45) . . 4.042 (1.21), 4.054 (1.12), 5.298 (16.00), 5.422 (0.75), 5.691 (0.77), 5.705 (1.44), 5.718 (0.74), 6.965 (1.88), 6.987 (1.97), 7.731 (6.79) , 7.752 (1.62), 10.890 (5.13).
Пример 260.Example 260.
- {4-[(2-Этоксиэтил)амино] -3-(трифторметил)фенил} -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он о^о о ХГ' н F^F- {4-[(2-Ethoxyethyl)amino] -3-(trifluoromethyl)phenyl} -3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one o^o o CH'n F ^F
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt= 1.11 мин; MS (ESIpos): m/z = 332 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.082 (6.73), 1.099 (13.49), 1.116 (6.96), 3.377 (1.78), 3.391 (4.78), 3.405 (5.37), 3.418 (2.53), 3.431 (2.74), 3.449 (6.91), 3.466 (6.79), 3.483 (2.36), 3.534 (4.56), 3.548 (7.56), 3.563 (3.32), 5.300 (16.00), 5.739 (2.79), 6.936 (3.28), 6.958 (3.43), 7.739 (8.49), 7.764 (2.77), 10.894 (6.48).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.082 (6.73), 1.099 (13.49), 1.116 (6.96), 3.377 (1.78), 3.391 (4.78), 3.405 (5.37), 3.418 (2.53) , 3.431 (2.74), 3.449 (6.91), 3.466 (6.79), 3.483 (2.36), 3.534 (4.56), 3.548 (7.56), 3.563 (3.32), 5.300 (16.00), 5.739 (2.79) , 6.958 (3.43), 7.739 (8.49), 7.764 (2.77), 10.894 (6.48).
Пример 261.Example 261.
5-[4-{[(1S,2R)-2-Гидроксициклопентил]αмино}-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-[4-{[(1S,2R)-2-Hydroxycyclopentyl]αmino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.01 мин; MS (ESIpos): m/z = 344 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.336 (0.59), 1.347 (0.44), 1.358 (0.85), 1.367 (0.79), 1.378 (0.57), 1.389 (0.83), 1.409 (0.48), 1.489 (0.46), 1.497 (0.57), 1.510 (0.74), 1.518 (0.81), 1.530 (0.83), 1.539 (0.83), 1.549 (0.63), 1.560 (0.79), 1.578 (0.90), 1.592 (0.79), 1.599 (0.81), 1.604 (0.96), 1.612 (0.94),1.624 (0.79), 1.631 (0.72), 1.637 (0.66), 1.644 (0.63), 1.715 (0.55), 1.722 (0.68), 1.730 (0.85), 1.740 (0.88),1.747 (0.85), 1.758 (0.88), 1.770 (0.83), 1.776 (0.66), 1.787 (0.55), 1.796 (0.81), 1.810 (0.85), 1.818 (0.77),1.827 (0.88), 1.831 (θ.81), 1.841 (0.66), 1.848 (0.68), 1.858 (0.48), 1.863 (0.46), 2.075 (0.44), 2.089 (0.59),2.100 (0.85), 2.107 (0.55), 2.119 (0.88), 2.130 (0.53), 2.332 (0.88), 2.518 (4.25), 2.523 (3.11), 2.540 (0.70),2.673 (0.88), 3.727 (0.70), 3.742 (0.94), 3.758 (0.74), 4.124 (1.05), 5.302 (16.00), 5.355 (0.77), 5.677 (1.23), 5.693 (1.18), 6.911 (1.88), 6.933 (1.95), 7.740 (5.98), 7.762 (1.47), 8.354 (1.27), 10.889 (3.26).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.336 (0.59), 1.347 (0.44), 1.358 (0.85), 1.367 (0.79), 1.378 (0.57), 1.389 (0.83), 1.409 (0.48), 1.489 (0.46), 1.497 (0.57), 1.510 (0.74), 1.518 (0.81), 1.530 (0.83), 1.539 (0.83), 1.549 (0.63), 1.560 (0.79), 1.578 (0.90), 1.592 (0.79), 1.599 (0.81), 1.604 (0.96), 1.612 (0.94), 1.624 (0.79), 1.631 (0.72), 1.637 (0.66), 1.644 (0.63), 1.715 (0.55), 1.722 (0.68) 1.740 (0.88), 1.747 (0.85), 1.758 (0.88), 1.770 (0.83), 1.776 (0.66), 1.787 (0.55), 1.796 (0.81) 1.831 (θ.81), 1.841 (0.66), 1.848 (0.68), 1.858 (0.48), 1.863 (0.46), 2.075 (0.44), 2.089 (0.59),2.100 (0.85), 2.107 (0.55), 2.119 (0.88 ), 2.130 (0.53), 2.332 (0.88), 2.518 (4.25), 2.523 (3.11), 2.540 (0.70), 2.673 (0.88), 3.727 (0.70), 3.742 (0.94), 3.758 (0.74), 4.124 (1.05 ), 5.302 (16.00), 5.355 (0.77), 5.677 (1.23), 5.693 (1.18), 6.911 (1.88), 6.933 (1.95), 7.740 (5.98), 7.762 (1.47), 8.354 (1.27), 10.889 (3.26 ).
Пример 262.Example 262.
5-{4-[(Оксетан-3-ил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-{4-[(Oxetan-3-yl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединеThe title compound was prepared analogously to Example 226 from intermediate
- 233 041614 ния 66.- 233 041614 niya 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.87 мин; MS (ESIpos): m/z = 316 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (2.13), 2.523 (1.57), 2.539 (3.28), 4.554 (2.34), 4.570 (5.65), 4.585 (3.91), 4.660 (0.55), 4.674 (0.90), 4.688 (0.90), 4.703 (0.56), 4.820 (3.06), 4.837 (5.21), 4.853 (2.56), 5.305 (16.00), 6.321 (1.57), 6.332 (1.54), 6.539 (2.11), 6.561 (2.18), 7.713 (1.22), 7.719 (1.39), 7.736 (1.14), 7.741 (1.37), 7.782 (2.88), 7.787 (2.47), 10.925 (4.42). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (2.13), 2.523 (1.57), 2.539 (3.28), 4.554 (2.34), 4.570 (5.65), 4.585 (3.91), 4.660 (0.55) , 4.674 (0.90), 4.688 (0.90), 4.703 (0.56), 4.820 (3.06), 4.837 (5.21), 4.853 (2.56), 5.305 (16.00), 6.321 (1.57), 6.332 (1.54), 6.539 (2.11) , 6.561 (2.18), 7.713 (1.22), 7.719 (1.39), 7.736 (1.14), 7.741 (1.37), 7.782 (2.88), 7.787 (2.47), 10.925 (4.42).
Пример 263.Example 263.
-{3-(Дифторметил)-4-[1 -(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил] фенил} -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-он-{3-(Difluoromethyl)-4-[1 -(propan-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl] phenyl} -3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one
К раствору 5-(3-(дифторметил)-4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-3Н-1,3,4-оксадиазин-2(6Н)-она (100 мг, 0.32 ммоль, Пример 202) в диоксане/воде (5 мл, об.:об. = 5:1) добавляли 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) хлорид (26 мг, 0.03 ммоль), карбонат натрия (101 мг, 1.0 ммоль), 2-иодпропан (90 мг, 0.7 ммоль), и смесь перемешивали при 100°C всю ночь в атмосфере азота. По завершению реакции, растворитель удаляли в вакууме, и остаток разбавляли водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [Колонка:XBridge С18 19x150; Подвижная фаза А: вода/10 ммоль/л NH4HCO3, Подвижная фаза В: MeCN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент:20% В - 60% В за 8 мин], с получением 9.9 мг (8% выход) указанного в названии соединения в виде твердого вещества белого цвета.To a solution of 5-(3-(difluoromethyl)-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-3H-1,3,4-oxadiazin-2(6H)-one (100 mg, 0.32 mmol, Example 202 ) in dioxane/water (5 ml, v:v = 5:1) was added 1,1'bis(diphenylphosphino)ferrocene(II) chloride (26 mg, 0.03 mmol), sodium carbonate (101 mg, 1.0 mmol) , 2-iodopropane (90 mg, 0.7 mmol), and the mixture was stirred at 100° C. overnight under nitrogen. Upon completion of the reaction, the solvent was removed in vacuo and the residue was diluted with water. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate and the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by preparative HPLC [Column: XBridge C18 19x150; Mobile phase A: water/10 mmol/L NH4HCO3, Mobile phase B: MeCN; flow rate: 20 ml/min; gradient: 20% B - 60% B over 8 min] to give 9.9 mg (8% yield) of the title compound as a white solid.
MS (ESIpos): m/z = 335 (М+Н)+.MS (ESIpos): m/z = 335 (M+H)+.
Пример 264.Example 264.
5-[3-Фтор-4-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3-Fluoro-4-(morpholin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
К раствору метил 2-(2-ацетокси-1-(3-фтор-4-морфолино-5-(трифторметил)фенил) этилиден)гидразинкарбоксилата (300 мг, 0.7 ммоль, промежуточное соединение 60) в 20 мл этанола добавляли гидрид натрия (28 мг, 0.7 ммоль, 60% чистота), затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. После реакции растворитель удаляли в вакууме, и воду добавляли, и смесь затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, водой, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Колонка: Xbridge Prep С18, 5 мкм, 19x150 мм; Подвижная фаза А: вода (0.1% TFA), Подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: 25% В - 64% В за 8 мин; 254 нм и 220 нм; t: 7.18 мин), с получением 61.4 мг (25%) указанного в названии соединения в виде твердого вещества белого цвета. MS (ESIpos): m/z = 348 (М+Н)+.Sodium hydride ( 28 mg, 0.7 mmol, 60% pure), then the resulting mixture was stirred at room temperature overnight. After the reaction, the solvent was removed in vacuo and water was added and the mixture was then extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, water, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by preparative HPLC (Column: Xbridge Prep C18, 5 µm, 19x150 mm; Mobile phase A: water (0.1% TFA), Mobile phase B: ACN; flow rate: 20 ml/min; gradient: 25% B - 64% B over 8 min; 254 nm and 220 nm; t: 7.18 min) to give 61.4 mg (25%) of the title compound as a white solid. MS (ESIpos): m/z = 348 (M+H)+.
Пример 265.Example 265.
(6S)-6-Метил-5-{3-(трифторметил)-4-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}-3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-он(6S)-6-Methyl-5-{3-(trifluoromethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}-3,6-dihydro-2H1,3,4-oxadiazine -2-he
К (6S)-5-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-ону (3.0 г, 11 ммоль, промежуточное соединение 75) и 7.3 г 3-трифторметил пиразола (54 ммоль), растворенных в 20 мл DMF, добавляли 7.0 г порошкообразного Cs2CO3 (22 ммоль), и смесь нагревали при 60°C в течение 5 ч и затем перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Воду добавляли, и смесь промывали несколько раз с помощью EtOAc, объединенные слои EtOAc промывали водой и солевым раствором, сушили (MgSO4), концентрировали и хроматографировали на силикагеле с применением 10-40% EtOAc в гексанах, с выделением 3.7 г продукта в виде твердого вещества грязновато-белого цвета (87%). Вещество перекристаллизовывали из горячего CH2Cl2/гексана с получением кристаллов белого цвета. Хиральный SFC анализ (Chiral Pak AD-H колонка, 3-50% МеОН за 8 мин, поток 4 мл/мин) показал соотношениеTo (6S)-5-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (3.0 g, 11 mmol, intermediate compound 75) and 7.3 g of 3-trifluoromethyl pyrazole (54 mmol) dissolved in 20 ml of DMF were added 7.0 g of powdered Cs 2 CO 3 (22 mmol) and the mixture was heated at 60°C for 5 h and then stirred at room temperature all night. Water was added and the mixture was washed several times with EtOAc, the combined EtOAc layers were washed with water and brine, dried (MgSO 4 ), concentrated and chromatographed on silica gel using 10-40% EtOAc in hexanes to isolate 3.7 g of product as a solid off-white substances (87%). The material was recrystallized from hot CH 2 Cl 2 /hexane to give white crystals. Chiral SFC analysis (Chiral Pak AD-H column, 3-50% MeOH in 8 min, flow 4 ml/min) showed the relationship
- 234 041614 энантиомеров 0.06:99.94, время удерживания 4.18 и 4.74 мин.- 234 041614 enantiomers 0.06:99.94, retention time 4.18 and 4.74 min.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.17 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.95 (dd, J=8.4, 1.9 Гц, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.77 (d, J=2.5 Гц, 1H), 5.63 (q, J=7.0 Гц, 1H), 1.68 (d, J=7.0 Гц, 3Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -59.33, -62.28. 13С ЯМР (101 МГц, CDC^) δ 148.37, 145.71, 144.81 (q, J=38.7 Гц), 138.73, 133.45 - 133.21 (m), 133.13, 129.84, 129.53, 126.81 (q, J=32.2 Гц), 124.56 (q, J=5.2 Гц), 123.78 120.91 (m), 119.68 - 116.75 (m), 105.80,71.84, 17.38.1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.17 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.63 (q, J=7.0 Hz, 1H), 1.68 (d, J=7.0 Hz, 3H). 19 F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -59.33, -62.28. 13 C NMR (101 MHz, CDC^) δ 148.37, 145.71, 144.81 (q, J=38.7 Hz), 138.73, 133.45 - 133.21 (m), 133.13, 129.84, 129.53, 126.81 (q, J=32.2 Hz), 124.56 (q, J=5.2 Hz), 123.78 120.91 (m), 119.68 - 116.75 (m), 105.80,71.84, 17.38.
LC-MS (способ 5): Mass 277 (M+1).LC-MS (method 5): Mass 277 (M+1).
Пример 266.Example 266.
(6S)-6-Метил-5-{3-(трифторметил)-4-[4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]фенил}-3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-он(6S)-6-Methyl-5-{3-(trifluoromethyl)-4-[4-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-1-yl]phenyl}-3,6-dihydro-2H1,3,4-oxadiazine -2-he
F H FJ , k N—N yo F-V нзОF H F J , k N—N y o FV n zO
F FF F
К 100 мг (0.36 ммоль) ^)-5-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-она (промежуточное соединение 75) и 73 мг 4-трифторметил имидазола (0.54 ммоль), растворенных в 2 мл DMF, добавляли 235 мг порошкообразного Cs2CO3 (0.72 ммоль), и смесь нагревали при 80°C в течение 5 ч перед охлаждением до комнатной температуры. Воду добавляли, и смесь промывали несколько раз EtOAc, объединенный EtOAc промывали водой и солевым раствором, сушили (MgSO4), и концентрировали. Дихлорметан добавляли, и исходный 4-трифторметил имидазол не был растворимым и отфильтровывался. Хроматография с 0-70% EtOAc выделенного неочищенного продукта, который растворяли в EtOAc и экстрагировали 1Н HCl перед сушкой и концентрированием, с получением 53 мг указанного в названии продукта в виде твердого вещества белого цвета (38%).K 100 mg (0.36 mmol) ^)-5-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one (intermediate 75 ) and 73 mg of 4-trifluoromethyl imidazole (0.54 mmol) dissolved in 2 ml of DMF were added 235 mg of powdered Cs 2 CO 3 (0.72 mmol) and the mixture was heated at 80°C for 5 h before cooling to room temperature. Water was added and the mixture was washed several times with EtOAc, the combined EtOAc was washed with water and brine, dried (MgSO 4 ), and concentrated. Dichloromethane was added and the starting 4-trifluoromethyl imidazole was insoluble and filtered off. Chromatography with 0-70% EtOAc of the isolated crude product, which was dissolved in EtOAc and extracted with 1N HCl before drying and concentration, gave 53 mg of the title product as a white solid (38%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.63 (q, J=6.9 Гц, 1H), 1.70 (d, J=7.0 Гц, 3Н). 19F ЯМР (376 МГц, CDC^) δ -59.59, 63.01. Mass 393 (М+1).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Hz , 1H), 7.48 (s, 1H), 5.63 (q, J=6.9 Hz, 1H), 1.70 (d, J=7.0 Hz, 3H). 19 F NMR (376 MHz, CDC^) δ -59.59, 63.01. Mass 393 (M+1).
Пример 267.Example 267.
5-[4-(3-Метоксипропил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(3-Methoxypropyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
5-{4-[3-Метоксипроп-1-ен-1-ил]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (45.0 мг, 143 мкмоль, Пример 140) растворяли в этаноле (2.0 мл) в атмосфере аргона, затем Pd/C (8.59 мг, 14.3 мкмоль) добавляли, и смесь перемешивали в течение 4 ч в атмосфере водорода. Катализатор удаляли через целит, промывали дихлорметаном, и органическую фазу выпаривали в вакууме с получением 37.3 мг (95% чистота, 78% выход) указанного в названии соединения.5-{4-[3-Methoxyprop-1-en-1-yl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (45.0 mg, 143 µmol, Example 140) was dissolved in ethanol (2.0 ml) under argon atmosphere, then Pd/C (8.59 mg, 14.3 µmol) was added and the mixture was stirred for 4 h under hydrogen atmosphere. The catalyst was removed through Celite, washed with dichloromethane and the organic phase was evaporated in vacuo to give 37.3 mg (95% pure, 78% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt=1.11 мин; MS (ESIpos): m/z = 317 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt=1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 317 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.764 (0.51), 1.780 (1.40), 1.799 (1.64), 1.819 (1.46), 1.835 (0.56), 2.669 (0.41), 2.787 (1.49), 2.807 (1.97), 2.826 (1.37), 3.331 (16.00), 3.357 (2.50), 3.372 (4.84), 3.388 (2.33), 5.406 (11.07), 7.576 (1.87), 7.597 (2.10), 7.902 (1.69), 7.923 (1.55), 7.950 (3.05), 11.160 (3.49). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.764 (0.51), 1.780 (1.40), 1.799 (1.64), 1.819 (1.46), 1.835 (0.56), 2.669 (0.41), 2.787 (1.49) , 2.807 (1.97), 2.826 (1.37), 3.331 (16.00), 3.357 (2.50), 3.372 (4.84), 3.388 (2.33), 5.406 (11.07), 7.576 (1.87), 7.597 (2.10), 7.902 (1.69) , 7.923 (1.55), 7.950 (3.05), 11.160 (3.49).
Пример 268.Example 268.
5-[4-(2-Метилпропил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(2-Methylpropyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 267 из Примера 63.The title compound was synthesized analogously to Example 267 of Example 63.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.33 мин; MS (ESIpos): m/z = 301 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 301 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.879 (14.98), 0.896 (15.48), 1.928 (0.57), 1.945 (0.70), 1.962 (0.56), 2.518 (1.14), 2.523 (0.79), 2.646 (2.31), 2.664 (2.39), 5.411 (16.00), 7.554 (1.79), 7.574 (2.00), 7.897 (1.28), 7.901 (1.42), 7.917 (1.08), 7.922 (1.30), 7.958 (2.77), 7.962 (2.39), 11.162 (3.15).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.879 (14.98), 0.896 (15.48), 1.928 (0.57), 1.945 (0.70), 1.962 (0.56), 2.518 (1.14), 2.523 (0.79), 2.646 (2.31), 2.664 (2.39), 5.411 (16.00), 7.554 (1.79), 7.574 (2.00), 7.897 (1.28), 7.901 (1.42), 7.962 (2.39), 11.162 (3.15).
Пример 269.Example 269.
5-[4-(3,3-Диметилбутил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(3,3-Dimethylbutyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
- 235 041614- 235 041614
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 267 из Примера 144.The title compound was synthesized analogously to Example 267 of Example 144.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.47 мин; MS (ESIpos): m/z = 329 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.939 (1.27), 0.948 (16.00), 1.399 (0.56), 1.411 (0.41), 1.421 (0.48), 1.432 (0.41), 1.443 (0.58), 2.518 (0.41), 2.698 (0.44), 5.404 (4.21), 7.552 (0.60), 7.573 (0.67), 7.891 (0.50), 7.911 (0.46), 7.935 (0.95), 11.151 (1.28).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 0.939 (1.27), 0.948 (16.00), 1.399 (0.56), 1.411 (0.41), 1.421 (0.48), 1.432 (0.41), 1.443 (0.58) , 2.518 (0.41), 2.698 (0.44), 5.404 (4.21), 7.552 (0.60), 7.573 (0.67), 7.891 (0.50), 7.911 (0.46), 7.935 (0.95), 11.151 (1.28).
Пример 270.Example 270.
5-[4-(Пропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(Propan-2-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
5-[4-(Проп-1-ен-2-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (90.0 мг, 317 мкмоль, Пример 147) растворяли в этаноле (4.0 мл) в атмосфере аргона, затем Pd/C (19.0 мг, 31.7 мкмоль) добавляли, и смесь перемешивали в течение 2 ч в атмосфере водорода. Катализатор удаляли через целит, промывали дихлорметаном, и органическую фазу выпаривали в вакууме с получением 72.0 мг (95% чистота, 75% выход) указанного в названии соединения.5-[4-(Prop-1-en-2-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (90.0 mg, 317 µmol , Example 147) was dissolved in ethanol (4.0 mL) under argon, then Pd/C (19.0 mg, 31.7 µmol) was added and the mixture was stirred for 2 h under hydrogen. The catalyst was removed through celite, washed with dichloromethane and the organic phase was evaporated in vacuo to give 72.0 mg (95% pure, 75% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.25 мин; MS (ESIpos): m/z = 287 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 287 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.241 (15.87), 1.258 (16.00), 2.518 (1.04), 2.523 (0.68), 3.224 (0.69), 3.240 (0.90), 3.256 (0.66), 5.406 (15.12), 7.740 (2.07), 7.760 (2.48), 7.926 (4.00), 7.932 (2.51), 7.953 (1.55), 11.150 (3.85).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.241 (15.87), 1.258 (16.00), 2.518 (1.04), 2.523 (0.68), 3.224 (0.69), 3.240 (0.90), 3.256 (0.66), 5.406 (15.12), 7.740 (2.07), 7.760 (2.48), 7.926 (4.00), 7.932 (2.51), 7.953 (1.55), 11.150 (3.85).
Пример 271.Example 271.
(rac)-5 - {4-[Оксан-3 -ил] -3 -(трифторметил)фенил} -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он(rac)-5 - {4-[Oxan-3 -yl] -3 - (trifluoromethyl) phenyl} -3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
В сосуде автоклава 5-[4-(5,6-дигидро-2Н-пиран-3-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-он (40.0 мг, 123 мкмоль, Пример 142) растворяли в этаноле (2.0 мл) и THF (0.4 мл) в атмосфере аргона, затем Pd/C (15.0 мг, 31.7 мкмоль) добавляли. В сосуде составляли давление водорода (26.2 бар) и перемешивали в течение 21 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывали, и органическую фазу выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью масс-триггерной препаративной ВЭЖХ с получением 16.0 мг (95% чистота, 38% выход) указанного в названии соединения.In the autoclave vessel 5-[4-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one ( 40.0 mg, 123 µmol, Example 142) was dissolved in ethanol (2.0 ml) and THF (0.4 ml) under argon, then Pd/C (15.0 mg, 31.7 µmol) was added. The vessel was pressurized with hydrogen (26.2 bar) and stirred for 21 hours at room temperature. The catalyst was filtered off and the organic phase was evaporated in vacuo. The crude product was purified by mass triggered preparative HPLC to give 16.0 mg (95% pure, 38% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 329 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.307 (0.41), 1.324 (0.40), 1.674 (1.60), 1.843 (1.21),1.863 (1.70), 2.518 (2.74), 2.523 (1.86), 3.082 (0.63), 3.435 (0.66), 3.445 (0.62), 3.463 (2.10), 3.471 (1.19),3.489 (2.63), 3.499 (0.69), 3.516 (1.19), 3.702 (1.10), 3.711 (0.97), 3.729 (0.89), 3.738 (0.77), 3.887 (0.97),3.913 (0.77), 5.408 (16.00), 7.756 (1.93), 7.777 (2.40), 7.929 (1.78), 7.950 (1.49), 7.969 (3.43), 11.172 (4.69).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.307 (0.41), 1.324 (0.40), 1.674 (1.60), 1.843 (1.21), 1.863 (1.70), 2.518 (2.74), 2.523 (1.86) 3.082 (0.63), 3.435 (0.66), 3.445 (0.62), 3.463 (2.10), 3.471 (1.19), 3.489 (2.63), 3.499 (0.69), 3.516 (1.19), 3.702 (1.10), 3.711 (0.97) . , 11.172 (4.69).
Пример 272.Example 272.
(транс)-5-{4-[4-гидроксициклогексил]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2он(trans)-5-{4-[4-hydroxycyclohexyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 271 из Примера 141.The title compound was synthesized analogously to Example 271 of Example 141.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 343 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.206 (0.45), 1.225 (1.07), 1.236 (1.26), 1.253 (1.14),1.265 (1.22), 1.284 (0.52), 1.295 (0.48), 1.615 (1.03), 1.652 (1.96), 1.670 (2.65), 1.933 (1.39), 1.957 (1.34),2.331 (0.91), 2.336 (0.43), 2.518 (4.32), 2.523 (2.73), 2.673 (0.89), 2.760 (0.66), 3.504 (0.50), 3.520 (0.81),3.531 (0.81), 3.542 (0.43), 4.622 (4.07), 4.634 (3.95), 5.399 (16.00), 5.412 (1.18), 7.701 (1.88), 7.721 (2.23),7.897 (1.57), 7.902 (1.86), 7.925 (4.57), 11.146 (5.52). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.206 (0.45), 1.225 (1.07), 1.236 (1.26), 1.253 (1.14), 1.265 (1.22), 1.284 (0.52), 1.295 (0.48) , 1.615 (1.03), 1.652 (1.96), 1.670 (2.65), 1.933 (1.39), 1.957 (1.34),2.331 (0.91), 2.336 (0.43), 2.518 (4.32), 2.523 (2.73), 2.673 (0.89) . , 7.721 (2.23), 7.897 (1.57), 7.902 (1.86), 7.925 (4.57), 11.146 (5.52).
- 236 041614- 236 041614
Пример 273.Example 273.
(цис)-5-{4-[4-Гидроксициклогексил]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2он(cis)-5-{4-[4-Hydroxycyclohexyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one
Указанное в названии соединение выделяли в ходе синтеза согласно примеру 272 в виде побочного продукта.The title compound was isolated during the synthesis according to Example 272 as a by-product.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 343 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.408 (1.39), 1.436 (1.46), 1.487 (0.67), 1.521 (1.58),1.555 (1.02), 1.762 (1.69), 1.793 (1.28), 1.892 (0.53), 1.923 (1.32), 1.949 (1.23), 1.980 (0.46), 2.331 (0.97),2.336 (0.46), 2.518 (5.45), 2.522 (3.25), 2.669 (1.37), 2.673 (1.00), 2.678 (0.46), 2.801 (0.44), 2.829 (0.77),3.914 (1.37), 3.921 (1.37), 4.485 (3.52), 4.495 (3.48), 5.402 (16.00), 7.677 (1.97), 7.698 (2.27), 7.929 (3.83),7.938 (2.13), 7.959 (1.51), 11.150 (5.15).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.408 (1.39), 1.436 (1.46), 1.487 (0.67), 1.521 (1.58), 1.555 (1.02), 1.762 (1.69), 1.793 (1.28) , 1.892 (0.53), 1.923 (1.32), 1.949 (1.23), 1.980 (0.46), 2.331 (0.97), 2.336 (0.46), 2.518 (5.45), 2.522 (3.25), 2.669 (1.37), 2.673 (1.00) . , 7.929 (3.83), 7.938 (2.13), 7.959 (1.51), 11.150 (5.15).
Пример 274.Example 274.
5-{4-[(2-Аминоэтил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он - соль соляной кислоты5-{4-[(2-Aminoethyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one - hydrochloric acid salt
Н'С1 м Г II N н X трет-бутил {2-[4-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)-2-(трифторметил)анилино]этил} карбамат (86.0 мг, 214 мкмоль, промежуточное соединение 67) растворяли в 1,4-диоксане (3.0 мл), затем соляную кислоту в 1,4-диоксане (530 мкл, 4.0 М, 2.1 ммоль) добавляли и перемешивали в течение 3 дней. Затем другие части 1,4-диоксана (2.0 мл) и соляной кислоты в 1,4-диоксане (270 мкл, 4.0 М, 1.1 ммоль) добавляли, и смесь перемешивали всю ночь. Реакционную смесь сушили в вакууме с получением 72.0 мг (95% чистота, 94% выход).H' C1 m D II N n X tert-butyl ]ethyl} carbamate (86.0 mg, 214 µmol, intermediate 67) was dissolved in 1,4-dioxane (3.0 ml), then hydrochloric acid in 1,4-dioxane (530 µl, 4.0 M, 2.1 mmol) was added and stirred in within 3 days. Then other parts of 1,4-dioxane (2.0 ml) and hydrochloric acid in 1,4-dioxane (270 μl, 4.0 M, 1.1 mmol) were added and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was dried in vacuo to give 72.0 mg (95% pure, 94% yield).
LC-MS (способ 1): Rt = 0.56 мин; MS (ESIpos): m/z = 303 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (1.33), 2.523 (0.83), 2.933 (0.66), 2.948 (0.67), 3.513 (0.85), 3.529 (0.83), 3.565 (16.00), 5.317 (5.64), 6.183 (0.59), 7.003 (0.74), 7.027 (0.78), 7.767 (1.39), 7.772 (1.21), 7.780 (0.74), 7.949 (0.78), 10.922 (2.06). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (1.33), 2.523 (0.83), 2.933 (0.66), 2.948 (0.67), 3.513 (0.85), 3.529 (0.83), 3.565 (16.00) , 5.317 (5.64), 6.183 (0.59), 7.003 (0.74), 7.027 (0.78), 7.767 (1.39), 7.772 (1.21), 7.780 (0.74), 7.949 (0.78), 10.922 (2.06).
Пример 275.Example 275.
(rac)-5-{4-[1 -амино-3 -азабицикло[3.1.0]гексан-3 -ил] -3 -(трифторметил)фенил} -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он - соль соляной кислоты о^о Jk .nh Jlj N nh2 f (rac)-5-{4-[1-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazine -2-one - salt of hydrochloric acid o^o Jk .nh Jlj N nh 2 f
Стадия 1: трет-бутил {3-[4-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)-2-(трифторметил)фенил]3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил}карбамат получали аналогично примеру 205 из промежуточного соединения 66.Stage 1: tert-butyl {3-[4-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]3-azabicyclo[3.1 .0]hexan-1-yl}carbamate was prepared analogously to Example 205 from Intermediate 66.
Стадия 2: трет-бутил {3-[4-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)-2-(трифторметил)фенил]3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил}карбамат подвергали удалению защитных групп аналогично примеру 274 с получением указанного в названии соединения.Stage 2: tert-butyl {3-[4-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]3-azabicyclo[3.1 .0]hexan-1-yl}carbamate was deprotected analogously to Example 274 to give the title compound.
LC-MS (способ 2): Rt = 0.92 мин; MS (ESIpos): m/z = 341 [М+Н]+.LC-MS (method 2): R t = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H] + .
‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.328 (0.40), 3.351 (0.77), 3.435 (0.55), 3.458 (0.55), 3.565 (16.00), 3.618 (0.46), 5.363 (2.05), 7.906 (0.57), 7.912 (0.46), 8.789 (0.70), 11.078 (0.83).'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.328 (0.40), 3.351 (0.77), 3.435 (0.55), 3.458 (0.55), 3.565 (16.00), 3.618 (0.46), 5.363 (2.05) , 7.906 (0.57), 7.912 (0.46), 8.789 (0.70), 11.078 (0.83).
Пример 276.Example 276.
5-[4-(Метиламино)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(Methylamino)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
5-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (150 мг, 572 мкмоль, промежуточное соединение 66) растворяли в DMSO (1.0 мл), и (метиламино)ацетонитрил (96 мкл, 1.35-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (150 mg, 572 µmol, intermediate 66) was dissolved in DMSO (1.0 ml), and (methylamino)acetonitrile (96 µl, 1.3
- 237 041614 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали всю ночь при 100°C. (Метиламино)ацетонитрил (96 мкл, 1.3 ммоль) добавляли снова и перемешивали всю ночь при 100°C. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушили, применяя водонепроницаемый фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавили с помощью DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 5.60 мг (95% чистота, 3% выход) указанного в названии соединения.- 237041614 mmol) was added. The mixture was stirred overnight at 100°C. (Methylamino)acetonitrile (96 μl, 1.3 mmol) was added again and stirred overnight at 100°C. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layers were dried using a waterproof filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with DMSO, filtered and purified by preparative HPLC to give 5.60 mg (95% pure, 3% yield) of the title compound.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.96 мин; MS (ESIpos): m/z = 274 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 274 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (1.46), 2.523 (1.03), 2.808 (8.32), 2.820 (8.21), 5.297 (16.00), 6.160 (1.14), 6.172 (1.13), 6.782 (2.23), 6.805 (2.34), 7.725 (2.45), 7.730 (3.10), 7.754 (1.58), 7.759 (1.18), 7.777 (1.40), 7.782 (1.18), 10.873 (4.35). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (1.46), 2.523 (1.03), 2.808 (8.32), 2.820 (8.21), 5.297 (16.00), 6.160 (1.14), 6.172 (1.13) , 6.782 (2.23), 6.805 (2.34), 7.725 (2.45), 7.730 (3.10), 7.754 (1.58), 7.759 (1.18), 7.777 (1.40), 7.782 (1.18), 10.873 (4.35).
Пример 277.Example 277.
(6S)-6-Метил-5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он(6S)-6-Methyl-5-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
H3C, O^O h3c'N^ p-LfH 3 C, O^O h 3 c' N ^ p-Lf
Раствор (6S)-5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она (200 мг, 0.68 ммоль, промежуточное соединение 74) и 1-метилпиперазина (1.52 мл, 13.67 ммоль) в N,Nдиметилацетамиде (0.6 мл) нагревали при 140°C в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором хлорида натрия, органический слой выделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (х4), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное вещество очищали посредством Biotage Isolera™ хроматографии (силикагель, элюируя MeOH/DCM, 0:1 - 1:9), нужные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением неочищенного желаемого вещества (66 мг @ 83% чистота). Это вещество затем очищали посредством обращено-фазовой Biotage Isolera™ хроматографии (С18, элюируя MeCN-Water, 1:9 - 1:0), нужные фракции объединяли и лиофилизировали с получением указанного в названии соединения (9.8 мг, 4%) в виде твердого вещества бледно-розового цвета.A solution of (6S)-5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (200 mg, 0.68 mmol, intermediate compound 74) and 1-methylpiperazine (1.52 ml, 13.67 mmol) in N,N-dimethylacetamide (0.6 ml) were heated at 140°C for 16 h. The reaction mixture was partitioned between EtOAc and saturated aqueous sodium chloride solution, the organic layer was isolated and washed saturated aqueous sodium chloride solution (x4), dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The resulting material was purified by Biotage Isolera™ chromatography (silica gel eluting with 0:1-1:9 MeOH/DCM), desired fractions were combined and concentrated in vacuo to give the crude desired compound (66 mg @ 83% pure). This material was then purified by reverse phase Biotage Isolera™ chromatography (C18 eluting with MeCN-Water, 1:9-1:0), the desired fractions were pooled and lyophilized to give the title compound (9.8 mg, 4%) as a solid pale pink substance.
LCMS (способ 3, 2 мин) 92% при Rt = 0.83 мин, MS (ESIpos): m/z = 357.10 (M+H)+.LCMS (method 3, 2 min) 92% at R t = 0.83 min, MS (ESIpos): m/z = 357.10 (M+H)+.
LCMS (mS18, 7 мин) 92% при Rt = 2.60 мин, MS (ESIpos): m/z = 357.45 (M+H)+.LCMS (mS18, 7 min) 92% at Rt = 2.60 min, MS (ESIpos): m/z = 357.45 (M+H) + .
‘H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ = 1.43 (d, J=6.9 Гц, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.93 (t, J=4.7 Гц, 4Н), 5.85 (q, J=6.9 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.95 (dd, J=8.5, 2.0 Гц, 1H), 8.00 (d, J=2.1 Гц, 1H), 11.17 (s, 1H) - 2 отсутствующих пиперазиновых кольцевых протонных сигналов, покрытых пиком растворителя.'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.43 (d, J=6.9 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.93 (t, J=4.7 Hz, 4H) , 5.85 (q, J=6.9Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.1Hz, 1H) , 11.17 (s, 1H) - 2 missing piperazine ring proton signals covered by the solvent peak.
Пример 278.Example 278.
5-[4-(2-Гидроксипропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(2-Hydroxypropan-2-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
К раствору 5-[4-ацетил-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она (100 мг, 0.35 ммоль, промежуточное соединение 70) в 15 мл тетрагидрофурана добавляли метилмагния бромид, 0.12 мл (3.5 ммоль, 3 моль/л в диэтиловом простом эфире) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч в атмосфере азота. По завершению реакции, ледяную воду добавляли, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме, остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ [Колонка: XBridge, RP18 OBD 19x150 мм; Подвижная фаза А: вода (0.1% NH4HCO3), Подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: 25% В - 40% В за 8 мин, удерживали 1.5 мин; 254 и 220 нм, Rt: 6.28 мин] с получением 35.4 мг (33%) указанного в названии соединения в виде твердого вещества белого цвета.To a solution of 5-[4-acetyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (100 mg, 0.35 mmol, intermediate 70) in 15 ml tetrahydrofuran was added methylmagnesium bromide, 0.12 ml (3.5 mmol, 3 mol/l in diethyl ether) at 0°C. The resulting mixture was stirred at 0° C. for 1 hour under nitrogen. Upon completion of the reaction, ice water was added and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo, the residue was purified by preparative HPLC [Column: XBridge, RP18 OBD 19x150 mm; Mobile phase A: water (0.1% NH4HCO3), Mobile phase B: ACN; flow rate: 20 ml/min; gradient: 25% B - 40% B over 8 min, held 1.5 min; 254 and 220 nm, R t : 6.28 min] to give 35.4 mg (33%) of the title compound as a white solid.
MS (ESIpos): m/z = 303 (М+Н)+.MS (ESIpos): m/z = 303 (M+H) + .
‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.16 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 1.55 (s, 6H).'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 11.16 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 5.41 (s, 2H ), 5.23 (s, 1H), 1.55 (s, 6H).
Пример 279.Example 279.
(6S)-5-[4-(3,3-Дифторазетидин-1 -ил)-3-(трифторметил)фенил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он(6S)-5-[4-(3,3-Difluoroazetidin-1 -yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
- 238 041614- 238 041614
Суспензию (6S)-5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-она (100 мг, 0.34 ммоль, промежуточное соединение 74), 3,3-дифторазетидин гидрохлорида (60.3 мг, 0.47 ммоль), фосфата калия (197 мг, 0.93 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (14.2 мг, 0.02 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенила//XPhos (29.6 мг, 0.06 ммоль) вSuspension of (6S)-5-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (100 mg, 0.34 mmol, intermediate 74), 3,3-difluoroazetidine hydrochloride (60.3 mg, 0.47 mmol), potassium phosphate (197 mg, 0.93 mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (14.2 mg, 0.02 mmol), and 2-(dicyclohexylphosphino) -2',4',6'-tri-iso-propyl-1,1'-biphenyl//XPhos (29.6 mg, 0.06 mmol) in
1,4-диоксане (1.5 мл) дегазировали посредством заполненного азотом баллона и нагревали при 100°C в течение 20 ч. После этого времени, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между IPA/DCM (1:4 об.:об.) и водой, органический слой отделяли посредством картриджа разделения фаз, и концентрировали в вакууме. Полученное вещество очищали посредством Biotage Isolera™ хроматографии (силикагель, элюируя EtOAc/гептан (0:1 - 1:1 - 1:0), нужные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением 70 мг (54% выход) указанного в названии соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.1,4-dioxane (1.5 ml) was degassed with a nitrogen-filled balloon and heated at 100°C for 20 h. After this time, the reaction mixture was cooled to room temperature and partitioned between IPA/DCM (1:4 vol:vol. ) and water, the organic layer was separated by means of a phase separation cartridge and concentrated in vacuo. The resulting material was purified by Biotage Isolera™ chromatography (silica gel eluting with EtOAc/heptane (0:1 - 1:1 - 1:0), desired fractions were combined and concentrated in vacuo to give 70 mg (54% yield) of the title compound in as a pale yellow solid.
LCMS (способ 3, 2 мин) 99% при Rt = 1.17 мин, MS (ESIpos): m/z = 390.95 (M+MeCN+H)+.LCMS (method 3, 2 min) 99% at R t = 1.17 min, MS (ESIpos): m/z = 390.95 (M+MeCN+H)+.
LCMS (способ 3, 7 мин) 92% при Rt = 4.02 мин, MS (ESIpos): m/z = 390.95 (M+MeCN+H)+.LCMS (method 3, 7 min) 92% at R t = 4.02 min, MS (ESIpos): m/z = 390.95 (M+MeCN+H)+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ = 1.40 (d, J=6.9 Гц, 3Н), 4.51 (t, J=12.3 Гц, 4Н), 5.83 (q, J=6.9 Гц, 1H), 6.80 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.85 (dd, J=8.8, 2.1 Гц, 1H), 7.91 (d, J=2.0 Гц, 1H), 11.03 (s, 1H). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.40 (d, J=6.9 Hz, 3H), 4.51 (t, J=12.3 Hz, 4H), 5.83 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 11.03 (s, 1H).
Пример 280.Example 280.
(6S)-5-[4-(3-Гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]-6-метил-3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-он(6S)-5-[4-(3-Hydroxy-3-methylazetidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2 -He
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 280 из промежуточного соединения 74 и 3-гидрокси-3-метилазетидина.The title compound was synthesized analogously to Example 280 from Intermediate 74 and 3-hydroxy-3-methylazetidine.
LCMS (способ 3, 2 мин) 97% при Rt = 1.04 мин, MS (ESIpos): m/z = 334.00 (М+Н)+.LCMS (method 3, 2 min) 97% at R t = 1.04 min, MS (ESIpos): m/z = 334.00 (M+H)+.
LCMS (способ 3, 7 мин) 100% при Rt = 3.52 мин, MS (ESIpos): m/z = 334.00 (M+H)+.LCMS (method 3, 7 min) 100% at R t = 3.52 min, MS (ESIpos): m/z = 334.00 (M+H)+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ = 1.40 (d, J=6.9 Гц, 3Н), 1.45 (s, 3Н), 3.91 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 3.96 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 5.62 (s, 1H), 5.78 (q, J=6.9 Гц, 1H), 6.63 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.76 (dd, J=8.9, 2.1 Гц, 1H), 7.83 (d, J=2.1 Гц, 1H), 10.95 (s, 1H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 1.40 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 3.91 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.96 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.62 (s, 1H), 5.78 (q, J=6.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.1 Hz, 1H), 10.95 (s, 1H).
Пример 281.Example 281.
5-{4-[(2-метоксибутил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-{4-[(2-methoxybutyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
H нзС'°х^H n sC' ° x ^
Г nA4G nA4
HgC' н / FAHgC' n / F A
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.17 мин; MS (ESIpos): m/z = 346 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+.
Пример 282.Example 282.
5-[4-{ [3 -(1 Н-имидазол-1 -ил)пропил] амино} -3-(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-[4-{[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.51 мин; MS (ESIpos): m/z = 368 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.51 min; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+.
Пример 283.Example 283.
5-{4-[(2-гидрокси-2-метилпропил)(метил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-{4-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl)(methyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
- 239 041614- 239 041614
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 346 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H] + .
Пример 284.Example 284.
5-[4-(2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-он5-[4-(2-oxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one
нияnia
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соедине66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.08 мин; MS (ESIpos): m/z = 370 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+.
Пример 285.Example 285.
5-{4-[(1-гидроксипентан-2-ил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2 он5-{4-[(1-hydroxypentan-2-yl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2 one
нияnia
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соедине66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 346 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H] + .
Пример 286.Example 286.
5-[4-{[(1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)метил] амино} -3-(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4 оксадиазин-2-он5-[4-{[(1 -methyl-1 H-pyrazol-3 -yl)methyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4 oxadiazin-2 -He
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 354 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H] + .
Пример 287.Example 287.
1-[4-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)-2-(трифторметил)фенил]азетидин-3карбоксамид1-[4-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]azetidine-3carboxamide
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.74 мин; MS (ESIpos): m/z = 343 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H] + .
Пример 288.Example 288.
5-[4-{ [(пиридин-3 -ил)метил] амино} -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-{[(pyridin-3-yl)methyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.61 мин; MS (ESIpos): m/z = 351 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 351 [M+H] + .
Пример 289.Example 289.
- 240 041614- 240 041614
5-{4-[(4-Г идроксициклогексил)(метил)амино]-3-(трифторметил)фенил} -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-{4-[(4-Hidroxycyclohexyl)(methyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 372 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+.
Пример 290.Example 290.
5-[4-{[(5 -оксопирролидин-2 -ил)метил] амино }-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-[4-{[(5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.76 мин; MS (ESIpos): m/z = 357 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+.
Пример 291.Example 291.
5-[4-{ [2-( 1 Н-имидазол-5 -ил)этил] амино} -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-[4-{[2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.49 мин; MS (ESIpos): m/z = 354 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.49 min; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+.
Пример 292.Example 292.
5-[4-{[(2R,3R)-1,3-дигидроксибутан-2-ил]амино}-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-[4-{[(2R,3R)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2- He
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.76 мин; MS (ESIpos): m/z = 348 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+.
Пример 293.Example 293.
5-[4-{ [(2R)-1 -гидрокси-4-метилпентан-2-ил] амино }-3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-[4-{[(2R)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2- He
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt= 1.11 мин; MS (ESIpos): m/z = 360 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt= 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+.
Пример 294.Example 294.
5-[4-{[(оксан-4-ил)метил]амино}-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-{[(oxan-4-yl)methyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
- 241 041614- 241 041614
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.02 мин; MS (ESIpos): m/z = 358 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+.
Пример 295.Example 295.
5-[4-{[(1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)метил] амино} -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-[4-{[(1 -methyl-1 H-imidazol-2-yl)methyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2- He
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.45 мин; MS (ESIpos): m/z = 354 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.45 min; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H] + .
Пример 296.Example 296.
5-{4-[(дициклопропилметил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-5-{4-[(dicyclopropylmethyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazine-2-
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.32 мин; MS (ESIpos): m/z = 354 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H] + .
Пример 297.Example 297.
5-[4-{[2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этил]амино}-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он н5-[4-{[2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazine -2-he n
An ^NV°An ^ N V°
Н / F F F N / F F F
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.78 мин; MS (ESIpos): m/z = 355 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H] + .
Пример 298.Example 298.
5-[4-{[(4-метилоксан-4-ил)метил]амино}-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-[4-{[(4-methyloxan-4-yl)methyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt= 1.11 мин; MS (ESIpos): m/z = 372 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H] + .
Пример 299.Example 299.
5-[4-{ [(пиримидин-5 -ил)метил] амино} -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-он5-[4-{[(pyrimidin-5-yl)methyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
- 242 041614- 242 041614
LC-MS (способ 1): Rt = 0.80 мин; MS (ESIpos): m/z = 352 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+.
Пример 300.Example 300.
5-[4-{[(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)метил] амино } -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-[4-{[(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)methyl] amino } -3 -(trifluoromethyl)phenyl] -3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2- He
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.89 мин; MS (ESIpos): m/z = 354 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+.
Пример 301.Example 301.
5-{ 4-[(1-метилазепан-4-ил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-{4-[(1-methylazepan-4-yl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.53 мин; MS (ESIpos): m/z = 371 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.53 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+.
Пример 302.Example 302.
5-[4-(4,6-диметил-1,4-диазепан-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2он5-[4-(4,6-dimethyl-1,4-diazepan-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.55 мин; MS (ESIpos): m/z = 371 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H] + .
Пример 303.Example 303.
К-метил-Ы3-[4-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)-2-(трифторметил)фенил]-бета аланинамидK-methyl-N 3 -[4-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-beta alanine amide
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.76 мин; MS (ESIpos): m/z = 345 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H] + .
Пример 304.Example 304.
Ы-метил-1-[4-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)-2-(трифторметил)фенил]пролинамидN-methyl-1-[4-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]prolinamide
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.90 мин; MS (ESIpos): m/z = 371 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H] + .
Пример 305.Example 305.
5-[4-{[(1 -метил-5-оксопирролидин-3 -ил)метил] амино } -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-{[(1-methyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H1,3,4-oxadiazin-2-one
- 243 041614- 243 041614
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.81 мин; MS (ESIpos): m/z = 371 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H] + .
Пример 306.Example 306.
Этил-N2-[4-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)-2-(трифторметил)фенил]глицuнамидEthyl-N 2 -[4-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]glycinamide
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.81 мин; MS (ESIpos): m/z = 345 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H] + .
Пример 307.Example 307.
N,N-диметил-N2-[4-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)-2-(трифторметил)фенил]глицинамидN,N-dimethyl-N 2 -[4-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]glycinamide
LC-MS (способ 1): Rt = 0.88 мин; MS (ESIpos): m/z = 345 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+.
Пример 308.Example 308.
5-[4-{[(пиридазин-3-ил)метил]амино}-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2он ния5-[4-{[(pyridazin-3-yl)methyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2onium
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соедине66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.79 мин; MS (ESIpos): m/z = 352 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H] + .
Пример 309.Example 309.
5-{4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2 он5-{4-[(1-methylpiperidin-4-yl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2 one
нияnia
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соедине66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.48 мин; MS (ESIpos): m/z = 357 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.48 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H] + .
Пример 310.Example 310.
- {4-[3-(диметиламино)пирролидин-1 -ил] -3 -(трифторметил)фенил} -3,6-дигидро-2Н-1,3,4 оксадиазин-2-он- {4-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4 oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.50 мин; MS (ESIpos): m/z = 357 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H] + .
Пример 311.Example 311.
5-{4-[(2-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2он5-{4-[(2-methylpiperidin-4-yl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one
- 244 041614- 244 041614
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.52 мин; MS (ESIpos): m/z = 357 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.52 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+.
Пример 312.Example 312.
5-[4-{ [3 -(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пропил] амино } -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-[4-{[3-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)propyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazine -2-he
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.71 мин; MS (ESIpos): m/z = 369 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H] + .
Пример 313.Example 313.
5-[4-{[2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этил]амино}-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-[4-{[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.77 мин; MS (ESIpos): m/z = 372 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H] + .
Пример 314.Example 314.
3-{этил[4-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)-2(трифторметил)фенил] амино} пропаннитрил3-{ethyl[4-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)-2(trifluoromethyl)phenyl]amino}propanenitrile
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.15 мин; MS (ESIpos): m/z = 341 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H] + .
Пример 315.Example 315.
5-[4-{[(1-этилпирролидин-2-ил)метил]амино}-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-[4-{[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.50 мин; MS (ESIpos): m/z = 371 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H] + .
Пример 316.Example 316.
N-{2-[4-(2-оксо-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-5-ил)-2-(трифторметил)анилино]этил}ацетамидN-{2-[4-(2-oxo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-5-yl)-2-(trifluoromethyl)anilino]ethyl}acetamide
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соедине- 245 041614 ния 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.75 мин; MS (ESIpos): m/z = 345 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H] + .
Пример 317.Example 317.
5-[4-{ [2-(пиперидин-1 -ил)этил]амино } -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-он5-[4-{[2-(piperidin-1-yl)ethyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.51 мин; MS (ESIpos): m/z = 371 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.51 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+.
Пример 318.Example 318.
5-[4-{[2-(1 -метилпирролидин-2 -ил)этил] амино} -3 -(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-[4-{[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 226 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 226 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.52 мин; MS (ESIpos): m/z = 371 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.52 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H] + .
Пример 319.Example 319.
5-{4-[(3-гидрокси-3-метилбутил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-он5-{4-[(3-hydroxy-3-methylbutyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 132 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 132 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.99 мин; MS (ESIpos): m/z = 346 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (16.00), 1.663 (0.83), 1.681 (1.79), 1.698 (0.85), 2.518 (0.61), 3.273 (0.44), 3.290 (1.02), 3.302 (1.01), 3.320 (0.55), 4.668 (3.46), 5.293 (7.07), 6.407 (0.73), 6.832 (0.98), 6.855 (1.03), 7.723 (1.11), 7.728 (1.73), 7.735 (0.96), 7.757 (0.70), 7.762 (0.56), 10.870 (2.45).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (16.00), 1.663 (0.83), 1.681 (1.79), 1.698 (0.85), 2.518 (0.61), 3.273 (0.44), 3.290 (1.02), 3.302 (1.01), 3.320 (0.55), 4.668 (3.46), 5.293 (7.07), 6.407 (0.73), 6.832 (0.98), 6.855 (1.03), 7.723 (1.11), 7.728 (1.73), 7.735 (0.96), 7.757 (0.70), 7.762 (0.56), 10.870 (2.45).
Пример 320.Example 320.
5-[4-{ [4-аминоциклогексил] амино } -3 -(трифторметил)фенил] -3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2 -он (смесь стереоизомеров)5-[4-{[4-aminocyclohexyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (mixture of stereoisomers)
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 132 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 132 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 2): Rt = 0.96 мин; MS (ESIpos): m/z = 357 [М+Н]+.LC-MS (method 2): R t = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.311 (0.95), 1.338 (1.33), (2.17), 1.597 (2.32), 1.611 (1.90), 1.621 (1.94), 1.630 (1.54), 1.748 (1.66), (1.14), 1.880 (0.48), 1.907 (0.51), 2.518 (2.24), 2.523 (1.56), 2.539 (0.82),1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.311 (0.95), 1.338 (1.33), (2.17), 1.597 (2.32), 1.611 (1.90), 1.621 (1.94), 1.630 (1.54), 1.748 (1.66), (1.14), 1.880 (0.48), 1.907 (0.51), 2.518 (2.24), 2.523 (1.56), 2.539 (0.82),
1.566 (1.33), 1.575 (1.72), 1.5871.566 (1.33), 1.575 (1.72), 1.587
1.759 (1.27), 1.768 (1.26), 1.7771.759 (1.27), 1.768 (1.26), 1.777
2.836 (0.86), 3.324 (1.17), 3.627 (0.62), 4.882 (0.98), 4.903 (0.97), 5.293 (4.48), 5.300 (16.00), 6.953 (1.71), 6.975 (1.87), 7.718 (0.92), 7.727 (0.59), 7.741 (6.05), 7.761 (1.52), 10.894 (0.40).2.836 (0.86), 3.324 (1.17), 3.627 (0.62), 4.882 (0.98), 4.903 (0.97), 5.293 (4.48), 5.300 (16.00), 6.953 (1.71), 6.975 (1.87), 7.718 (0.92), 7.727 (0.59), 7.741 (6.05), 7.761 (1.52), 10.894 (0.40).
Пример 321.Example 321.
5-{4-[(2-амино-2-метилпропил)амино]-3-(трифторметил)фенил}-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин2-он5-{4-[(2-amino-2-methylpropyl)amino]-3-(trifluoromethyl)phenyl}-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin2-one
- 246 041614- 246 041614
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 132 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 132 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 2): Rt = 0.96 мин; MS (ESIpos): m/z = 331 [М+Н]+.LC-MS (method 2): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+.
‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.092 (16.00), 1.621 (0.70), 2.518 (1.01), 2.523 (0.65), 2.971 (1.78), 2.983 (1.77), 5.299 (7.03), 5.857 (0.60), 6.867 (0.81), 6.891 (0.86), 7.737 (2.42), 7.754 (0.74), 10.880 (1.18).'H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.092 (16.00), 1.621 (0.70), 2.518 (1.01), 2.523 (0.65), 2.971 (1.78), 2.983 (1.77), 5.299 (7.03 ), 5.857 (0.60), 6.867 (0.81), 6.891 (0.86), 7.737 (2.42), 7.754 (0.74), 10.880 (1.18).
Пример 322.Example 322.
5-[4-{[3-аминоциклогексил]амино}-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он (смесь стереоизомеров)5-[4-{[3-aminocyclohexyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one (mixture of stereoisomers)
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 132 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 132 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.72 мин; MS (ESIpos): m/z = 357 [М+Н]+.LC-MS (method 1): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.147 (0.69), 1.170 (0.75), 1.195 (0.50), 1.239 (0.68),1.261 (1.15), 1.292 (1.73), 1.314 (1.43), 1.337 (1.03), 1.357 (1.07), 1.382 (0.92), 1.404 (0.64), 1.457 (0.43),1.543 (0.46), 1.570 (0.51), 1.650 (1.16), 1.659 (1.16), 1.682 (1.98), 1.698 (2.56), 1.722 (2.08), 1.895 (1.24),1.926 (1.16), 2.518 (2.84), 2.522 (1.75), 2.888 (0.85), 2.994 (0.41), 3.642 (0.72), 4.852 (0.43), 4.871 (0.42),5.289 (16.00), 5.300 (5.89), 6.897 (1.75), 6.920 (1.84), 6.956 (0.72), 6.979 (0.78), 7.713 (7.13), 7.732 (2.73), 7.738 (2.60), 7.748 (0.88), 7.770 (0.58), 10.877 (0.75). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.147 (0.69), 1.170 (0.75), 1.195 (0.50), 1.239 (0.68), 1.261 (1.15), 1.292 (1.73), 1.314 (1.43) , 1.337 (1.03), 1.357 (1.07), 1.382 (0.92), 1.404 (0.64), 1.457 (0.43) . , 4.871 (0.42), 5.289 (16.00), 5.300 (5.89), 6.897 (1.75), 6.920 (1.84), 6.956 (0.72), 6.979 (0.78), 7.713 (7.13), 7.732 (2.73), 7.738 (2.60) , 7.748 (0.88), 7.770 (0.58), 10.877 (0.75).
Пример 323.Example 323.
5-[4-{[2-(диметиламино)этил]амино}-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2он5-[4-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 132 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 132 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.58 мин; MS (ESIpos): m/z = 331 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.186 (16.00), 2.467 (0.79), 2.483 (2.15), 2.518 (0.97), 2.522 (0.61), 3.252 (0.87), 3.264 (0.85), 5.302 (5.87), 5.779 (0.49), 6.877 (0.75), 6.899 (0.78), 7.740 (0.81), 7.744 (1.20), 7.756 (0.61), 7.778 (0.50), 7.784 (0.41), 10.894 (1.17). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.186 (16.00), 2.467 (0.79), 2.483 (2.15), 2.518 (0.97), 2.522 (0.61), 3.252 (0.87), 3.264 (0.85 ), 5.302 (5.87), 5.779 (0.49), 6.877 (0.75), 6.899 (0.78), 7.740 (0.81), 7.744 (1.20), 7.756 (0.61), 7.778 (0.50), 7.784 (0.41), 10.894 (1.17 ).
Пример 324.Example 324.
5-[4-{[2-(диметиламино)этил](метил)амино}-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4оксадиазин-2-он5-[4-{[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 132 из промежуточного соединения 66.The title compound was prepared analogously to Example 132 from Intermediate 66.
LC-MS (способ 2): Rt = 1.06 мин; MS (ESIpos): m/z = 345 [М+Н]+.LC-MS (method 2): R t = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.083 (16.00), 2.285 (0.78), 2.304 (0.89), 2.308 (0.61), 2.322 (0.99), 2.518 (0.86), 2.523 (0.55), 2.720 (5.24), 3.062 (0.75), 3.081 (0.82), 3.098 (0.69), 5.383 (5.03), 7.549 (0.60), 7.569 (0.66), 7.892 (0.42), 7.897 (0.61), 7.918 (2.09), 11.100 (0.79).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.083 (16.00), 2.285 (0.78), 2.304 (0.89), 2.308 (0.61), 2.322 (0.99), 2.518 (0.86), 2.523 (0.55), 2.720 (5.24), 3.062 (0.75), 3.081 (0.82), 3.098 (0.69), 5.383 (5.03), 7.549 (0.60), 7.569 (0.66), 7.892 (0.42), 7.897 (0.61), 7.918 (2.09), 11.100 (0.79).
Пример 325.Example 325.
5-[4-(2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
- 247 041614- 247 041614
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 3 из промежуточного соединенияThe title compound was prepared analogously to Example 3 from intermediate
64.64.
LC-MS (способ 2): Rt = 1.19 мин; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+.LC-MS (method 2): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (1.24), 1.171 (2.57), 1.189 (1.26), 1.987 (4.28), 2.518 (1.06), 2.523 (0.71), 2.831 (16.00), 4.017 (0.97), 4.034 (0.97), 5.489 (10.98), 7.341 (1.21), 7.344 (1.21), 7.361 (1.26), 7.364 (1.26), 7.582 (1.81), 7.603 (1.95), 7.848 (2.36), 8.029 (1.22), 8.033 (1.26), 8.049 (1.08), 8.053 (1.18), 8.112 (2.79), 8.135 (4.89), 11.257 (4.10).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 1.154 (1.24), 1.171 (2.57), 1.189 (1.26), 1.987 (4.28), 2.518 (1.06), 2.523 (0.71), 2.831 (16.00) 4.017 (0.97), 4.034 (0.97), 5.489 (10.98), 7.341 (1.21), 7.344 (1.21), 7.361 (1.26), 7.364 (1.26), 7.582 (1.81), 7.603 (1.95), 7.848 (2.36) , 8.029 (1.22), 8.033 (1.26), 8.049 (1.08), 8.053 (1.18), 8.112 (2.79), 8.135 (4.89), 11.257 (4.10).
Пример 326.Example 326.
5-[4-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2он5-[4-(2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 64.The title compound was prepared analogously to Example 3 from Intermediate 64.
LC-MS (способ 2): Rt = 0.87 мин; MS (ESIpos): m/z = 375 [М+Н]+.LC-MS (method 2): R t = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (3.86), 2.518 (2.91), 2.523 (1.64), 5.478 (16.00), 7.042 (1.26), 7.062 (2.20), 7.083 (1.18), 7.346 (2.05), 7.430 (2.27), 7.450 (2.16), 7.471 (1.90), 7.524 (1.62), 7.540 (3.42), 7.560 (2.98), 7.988 (2.21), 8.008 (2.00), 8.101 (4.18), 11.231 (4.23), 11.235 (3.86), 12.311 (1.82), 12.342 (1.57).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (3.86), 2.518 (2.91), 2.523 (1.64), 5.478 (16.00), 7.042 (1.26), 7.062 (2.20), 7.083 (1.18), 7.346 (2.05) 7.430 (2.27) 7.450 (2.16) 7.471 (1.90) 7.524 (1.62) 7.540 (3.42) 7.560 (2.98) 7.988 (2.21) 8.008 (2.00) 11.231 (4.23), 11.235 (3.86), 12.311 (1.82), 12.342 (1.57).
Пример 327.Example 327.
5-[4-(3-метил-1H-индазол-6-ил)-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(3-methyl-1H-indazol-6-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 64.The title compound was prepared analogously to Example 3 from Intermediate 64.
LC-MS (способ 2): Rt = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 375 [М+Н]+.LC-MS (method 2): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.524 (16.00), 5.486 (11.79), 5.758 (0.87), 7.007 (1.57), 7.028 (1.65), 7.371 (3.17), 7.557 (2.09), 7.578 (2.25), 7.754 (2.38), 7.774 (2.27), 8.011 (1.48), 8.015 (1.50), 8.032 (1.32), 8.035 (1.39), 8.120 (2.90), 8.123 (2.68), 11.251 (4.44), 12.748 (3.12).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.524 (16.00), 5.486 (11.79), 5.758 (0.87), 7.007 (1.57), 7.028 (1.65), 7.371 (3.17), 7.557 (2.09) , 7.578 (2.25), 7.754 (2.38), 7.774 (2.27), 8.011 (1.48), 8.015 (1.50), 8.032 (1.32), 8.035 (1.39), 8.120 (2.90), 8.123 (2.68), 11.251 (4.44) , 12.748 (3.12).
Пример 328.Example 328.
5-[4-( 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3 -(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2он5-[4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2one
F FF F
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 64.The title compound was prepared analogously to Example 3 from Intermediate 64.
LC-MS (способ 2): Rt = 0.89 мин; MS (ESIpos): m/z = 326 [М+Н]+.LC-MS (method 2): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (0.93), 2.162 (1.73), 2.518 (2.42), 2.522 (1.40), 2.539 (0.52), 2.890 (2.15), 3.362 (1.06), 3.537 (0.43), 5.418 (16.00), 5.601 (1.78), 7.409 (1.05), 7.429 (1.21), 7.916 (1.72), 7.936 (1.59), 7.982 (2.87), 11.188 (0.95).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 2.074 (0.93), 2.162 (1.73), 2.518 (2.42), 2.522 (1.40), 2.539 (0.52), 2.890 (2.15), 3.362 (1.06) , 3.537 (0.43), 5.418 (16.00), 5.601 (1.78), 7.409 (1.05), 7.429 (1.21), 7.916 (1.72), 7.936 (1.59), 7.982 (2.87), 11.188 (0.95).
Пример 329.Example 329.
5-[3-(дифторметил)-4-(2,5-дигидрофуран-3-ил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[3-(difluoromethyl)-4-(2,5-dihydrofuran-3-yl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
- 248 041614- 248 041614
Указанное в названии соединение получали аналогично примеру 198 из промежуточного соединения 77.The title compound was prepared analogously to Example 198 from Intermediate 77.
MS (ESIpos): m/z = 293 (М-Н)+.MS (ESIpos): m/z = 293 (M-H) + .
Пример 330.Example 330.
5-[4-(2-аминопиримидин-5-ил)-3-фторфенил]-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-оксадиазин-2-он5-[4-(2-Aminopyrimidin-5-yl)-3-fluorophenyl]-3,6-dihydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one
Указанное в названии соединение синтезировали аналогично примеру 3 из промежуточного соединения 65.The title compound was synthesized analogously to Example 3 from Intermediate 65.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.75 мин; MS (ESIpos): m/z = 288 [М+Н]+.LC-MS (method 1): R t = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H] + .
Экспериментальная часть - биологические анализы.Experimental part - biological analyses.
Примеры тестировали в выбранных биологических анализах один или более раз. При тестировании более одного раза данные сообщаются либо как средние значения, либо как усредненные значения, где среднее значение, также называемое арифметическим средним значением, представляет собой сумму полученных значений, поделенную на количество раз тестирования, и усредненное значение представляет среднее число группы значений при ранжировании в порядке возрастания или убывания. Если число значений в наборе данных нечетное, усредненным значением является среднее значение. Если число значений в наборе данных является четным, усредненным значением является среднее арифметическое двух средних значений.Examples were tested in selected biological assays one or more times. When tested more than once, the data is reported as either means or averages, where the mean, also called the arithmetic mean, is the sum of the values obtained divided by the number of times tested, and the mean is the mean of the group of values when ranked in ascending or descending order. If the number of values in the dataset is odd, the average is the average. If the number of values in the dataset is even, the average is the arithmetic mean of the two averages.
Примеры были синтезированы один или несколько раз. При синтезировании более одного раза данные биологических анализов представляют собой средние значения или усредненные значения, рассчитанные с использованием наборов данных, полученных при тестировании одной или более партий синтеза.The examples have been synthesized one or more times. When synthesizing more than once, biological assay data are averages or averages calculated using datasets from testing one or more batches of synthesis.
In vitro активность соединений согласно настоящему изобретению может быть продемонстрирована в следующих анализах.The in vitro activity of the compounds of the present invention can be demonstrated in the following assays.
Анализ 1.Analysis 1.
Измерения клеточной пролиферации.Measurements of cell proliferation.
Антипролиферативная активность соединений общей формулы (I) была исследована in vitro в раковых клетках человека. Для этого подходящее количество клеток (Hela: 800; SK-MEL-3: 1000; А549: 800) высевали в 384-луночные планшеты с подходящей средой роста ((А549: DMEM/Ham's F12 (Biochrom; # FG 4815 со стабильным глутамином), FCS 10% конечная (Biochrom; # S 0415); Hela: DMEM/Ham's F12 (Biochrom; # FG 4815 со стабильным глутамином), FCS 10% конечная (Biochrom; # S 0415); SK-MEL-3: McCoy's 5A (Biochrom; # F 1015), FCS 10% конечная (Biochrom; # S 0415), L-аланил-L-глутамин конечная: 2мМ, (Biochrom; # K 0302)) и инкубировали при 37°С всю ночь. Через 24 ч клетки на одном планшете (0-часовой планшет) обрабатывали 30 мкл/полость раствора CTG (Promega Cell Titer Glo (каталог № G755B и G756B)) и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут, а люминесценцию измеряли с помощью средство VICTOR V (Perkin Elmer), чтобы определить жизнеспособность клеток в начале обработки. Клетки на тестовом планшете обрабатывали соединениями общей формулы (I) и инкубировали при 37°С в течение 72 ч. Соединения добавляли к клеткам с помощью цифрового дозатора HP D300 в серии 10 (или более) 2,5-кратных разведений, в общем начиная при максимальной конечной концентрации лекарственного средства 100нМ. В качестве контроля клетки обрабатывали средой (ДМСО при конечной концентрации 0,3%). Через 72 ч клетки обрабатывали 20 мкл/плотность раствора CTG (Promega Cell Titer Glo (каталог № G755B и G756B)) и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин, а люминесценцию измеряли с помощью VICTOR V (Perkin Elmer), чтобы определить жизнеспособность клеток в конце обработки. Процентное влияние на рост клеток и полученное для них IC50 определяли для каждого тестируемого вещества, используя значения из 0 ч планшета (= максимальное ингибирование) и ДМСО контроля (=минимальное ингибирование). Значения IC50 рассчитывали с использованием подбора по 4 параметрам.The antiproliferative activity of the compounds of general formula (I) was investigated in vitro in human cancer cells. For this, an appropriate number of cells (Hela: 800; SK-MEL-3: 1000; A549: 800) were plated in 384-well plates with the appropriate growth medium ((A549: DMEM/Ham's F12 (Biochrom; # FG 4815 with stable glutamine) , FCS 10% ultimate (Biochrom; # S 0415); Hela: DMEM/Ham's F12 (Biochrom; # FG 4815 with stable glutamine), FCS 10% ultimate (Biochrom; # S 0415); SK-MEL-3: McCoy's 5A (Biochrom; # F 1015), FCS 10% final (Biochrom; # S 0415), L-alanyl-L-glutamine final: 2 mM, (Biochrom; # K 0302)) and incubated at 37° C. overnight. h cells on one plate (0 hour plate) were treated with 30 µl/cavity of CTG solution (Promega Cell Titer Glo (catalog nos G755B and G756B)) and incubated at room temperature for 10 minutes and luminescence measured with VICTOR V ( Perkin Elmer) to determine cell viability at the start of treatment.Cells on a test plate were treated with compounds of general formula (I) and incubated at 37°C for 72 hours. to cells using the digital pipette HP D300 in a series of 10 (or more) 2.5-fold dilutions, generally starting at a maximum final drug concentration of 100nM. As a control, cells were treated with medium (DMSO at a final concentration of 0.3%). After 72 h, cells were treated with 20 µl/density of CTG solution (Promega Cell Titer Glo (catalog nos G755B and G756B)) and incubated at room temperature for 10 min, and luminescence measured with VICTOR V (Perkin Elmer) to determine cell viability at the end of processing. The percentage effect on cell growth and their resulting IC 50 were determined for each test substance using values from 0 h plate (=maximum inhibition) and DMSO control (=minimum inhibition). IC 50 values were calculated using 4-way fitting.
- 249 041614- 249 041614
Таблица 2table 2
Значения IC50 антипролиферации некоторых примеров in vitro в различных клеточных линияхAntiproliferation IC 50 values of some in vitro examples in various cell lines
- 250 041614- 250 041614
- 251 041614- 251 041614
- 252 041614- 252 041614
- 253 041614- 253 041614
- 254 041614- 254 041614
- 255 041614- 255 041614
- 256 041614- 256 041614
- 257 041614- 257 041614
- 258 041614- 258 041614
- 259 041614- 259 041614
- 260 041614- 260 041614
- 261 041614- 261 041614
- 262 041614- 262 041614
Одним аспектом настоящего изобретения является применение соединений формулы (I) для лече ния рака шейки матки.One aspect of the present invention is the use of compounds of formula (I) for the treatment of cervical cancer.
Другим аспектом настоящего изобретения является применение соединений формулы (I) для лечения рака кожи, особенно меланомы.Another aspect of the present invention is the use of compounds of formula (I) for the treatment of skin cancer, especially melanoma.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является применение соединений формулы (I) для лечения рака кожи, особенно меланомы, и рака шейки матки.Another aspect of the present invention is the use of compounds of formula (I) for the treatment of skin cancer, especially melanoma, and cervical cancer.
Другим аспектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), которые эффективно ингибируют пролиферацию опухолевых клеток (например, на клетках HeLa) со значениями IC50 < 100 нМ.Another aspect of the present invention are compounds of formula (I) which are effective in inhibiting tumor cell proliferation (eg on HeLa cells) with IC 50 values < 100 nM.
Таблица 3-1Table 3-1
Значения IC50 антипролиферации некоторых примеров in vitro на различных клеточных линияхAntiproliferation IC 50 values of some in vitro examples on various cell lines
- 263 041614- 263 041614
Таблица 3-2Table 3-2
Значения IC50 антипролиферации некоторых примеров in vitro на различных клеточных линияхAntiproliferation IC 50 values of some in vitro examples on various cell lines
Анализ 2.Analysis 2.
Измерение пролиферации клеток.Measurement of cell proliferation.
Антипролиферативная активность соединений общей формулы (I) была обнаружена in vitro в раковых клетках человека. Для этого 500 клеток, включая HeLa клетки, А2058 клетки, DU145 клетки, НМСВ клетки, IGR37 клетки, NCIH1734 клетки, 0SRC2 клетки, или 750 клетки, включая CAL51 клетки, COLO741 клетки, DBTRG05MG клетки, DKMG клетки, G292CLONEA141B1 клетки, GB1 клетки, HEL клетки, HEL9217 клетки, JHUEM1 клетки, L3.3 клетки, LI7 клетки, ТЕ4 клетки, или 1000 клетки, включая 8505С клетки, HUT78 клетки, NCIH1563 клетки, NCIH2122 клетки, NCIH2172 клетки, RVH421 клетки, SKMEL3 клетки, или 1500 клетки, включая С32 клетки, HS578T клетки, JHOM1 клетки, NCIH196 клетки, OVKATE клетки, высевали в 384-луночные планшеты с подходящей средой для роста и инкубировали при 37 °С всю ночь. Через 24 ч клетки на тест-планшете обрабатывали соединениями общей формулы (I) и инкубировали при 37°С в течение 72 ч. Соединения добавляли к клеткам с помощью цифрового дозатора HP D300 в серии 10 (или более) - ступенчатых разведений. В качестве контроля клетки обрабатывали средой (ДМСО при конечной концентрации 0,3%). Через 72 ч клетки обрабатывали 20 мкл/плотность 50%-ного раствора CTG в PBS (Promega Cell Titer Glo (каталог № G755B и G756B)) и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин, а люминесценцию измеряли с помощью VICTOR V (Perkin Elmer), чтобы определить жизнеспособность клеток в конце обработки. Процентное влияние на рост клеток и полученное для них IC50 определяли для каждого тестируемого вещества, используя значения из необработанных лунок (= процент жизнеспособности). Значения IC50 рассчитывали с использованием подбора по 4 параметрам.The antiproliferative activity of the compounds of general formula (I) was found in vitro in human cancer cells. For this, 500 cells including HeLa cells, A2058 cells, DU145 cells, HMCB cells, IGR37 cells, NCIH1734 cells, 0SRC2 cells, or 750 cells including CAL51 cells, COLO741 cells, DBTRG05MG cells, DKMG cells, G292CLONEA141B1 cells, GB1 cells, HEL cells, HEL9217 cells, JHUEM1 cells, L3.3 cells, LI7 cells, TE4 cells, or 1000 cells, including 8505C cells, HUT78 cells, NCIH1563 cells, NCIH2122 cells, NCIH2172 cells, RVH421 cells, SKMEL3 cells, or 1500 cells, including C32 cells, HS578T cells, JHOM1 cells, NCIH196 cells, OVKATE cells, were plated in 384-well plates with suitable growth medium and incubated at 37°C overnight. After 24 hours, the cells on the test plate were treated with compounds of general formula (I) and incubated at 37°C for 72 hours. The compounds were added to the cells using a digital dispenser HP D300 in a series of 10 (or more) step dilutions. As a control, cells were treated with medium (DMSO at a final concentration of 0.3%). After 72 hours, cells were treated with 20 µl/density of a 50% CTG solution in PBS (Promega Cell Titer Glo (catalog nos. G755B and G756B)) and incubated at room temperature for 10 minutes, and luminescence measured with a VICTOR V (Perkin Elmer ) to determine cell viability at the end of treatment. The percentage effect on cell growth and their resulting IC 50 were determined for each test substance using values from untreated wells (=percent viability). IC 50 values were calculated using 4-way fitting.
Таблица 4Table 4
Значения IC50 антипролиферации некоторых примеров in vitro в различных клеточных линияхAntiproliferation IC 50 values of some in vitro examples in various cell lines
- 264 041614- 264 041614
Таким образом, одним аспектом настоящего изобретения является применений соединений формулы (I) для лечения рака головного мозга (особенно глиомы, более конкретно глиобластомы, астроцитома), рака молочной железы (особенно дуктальной карциномы и аденокарциномы), рака шейки матки, AML (особенно эритролейкемии), рака легких (особенно NSCLC аденокарциномы и SCLC), рака кожи (особенно меланомы), рака пищевода (особенно плоскоклеточной карциномы), рак яичников, (особенно тератокарциномы, аденокарциномы), рака поджелудочной железы и рака предстательной железы.Thus, one aspect of the present invention is the use of compounds of formula (I) for the treatment of brain cancer (especially glioma, more specifically glioblastoma, astrocytoma), breast cancer (especially ductal carcinoma and adenocarcinoma), cervical cancer, AML (especially erythroleukemia) , lung cancer (especially NSCLC adenocarcinoma and SCLC), skin cancer (especially melanoma), esophageal cancer (especially squamous cell carcinoma), ovarian cancer (especially teratocarcinoma, adenocarcinoma), pancreatic cancer and prostate cancer.
Анализ 3.Analysis 3.
In vivo ксенотрансплантатные модели.In vivo xenograft models.
Противоопухолевые активности соединений примеров 135 и 146 были исследованы на мышиных ксенотрансплантатных моделях рака человека. Для этого мышам подкожно имплантировали опухолевые клетки. При среднем размере опухоли 20-40 мм2 животных рандомизировали в группы лечения и контроля (по меньшей мере n = 10 животных/группа, и лечение начинали средой только или соответствующим соединением (состав: 90% PEG400/10% этанол; путь введения: в рот (р.о.), перорально). Объем перорального введения составлял 10 мл/кг. В случае двойных ежедневных обработок интервал между двумя применениями в день составлял 6-7 ч. Размер опухоли и массу тела определяли по меньшей мере еженедельно. Площадь опухоли определяли с помощью электронного штангенциркуля [длина (мм) х ширина (мм)]. Эксперимент был закончен, когда исследование достигло заранее определенной этической конечной точки, основанной на немецких и европейских руководств по содержанию животных. Противоопухолевая эффективность in vivo представлена в виде соотношения Т/С в конце исследования (Лечение/Контроль; средняя масса опухоли группы лечения/средняя масса опухоли контрольной группы) в табл. 8. Соединение, имеющее Т/С ниже 0,5, определяется как активное (т.е. эффективное). Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения SigmaStat. Был выполнен однофакторный дисперсионный анализ, и различия с контролем сравнивались с помощью процедуры попарного сравнения (способ Дьюнна).The antitumor activities of the compounds of examples 135 and 146 were investigated in murine xenograft models of human cancer. To do this, tumor cells were implanted subcutaneously in mice. With an average tumor size of 20-40 mm 2 , animals were randomized into treatment and control groups (at least n = 10 animals/group, and treatment was started with vehicle alone or with the appropriate compound (composition: 90% PEG400/10% ethanol; route of administration: in Oral volume was 10 ml/kg In the case of double daily treatments, the interval between two applications per day was 6-7 hours Tumor size and body weight were determined at least weekly. was determined using an electronic caliper [length (mm) x width (mm)].The experiment was terminated when the study reached a predetermined ethical endpoint based on German and European guidelines for animal husbandry.In vivo antitumor efficacy is presented as the ratio T/ C at the end of the study (Treatment/Control; mean tumor weight of the treatment group/mean tumor weight of the control group) in Table 8. A compound having a T/C below 0.5 determines as active (i.e. efficient). Statistical analysis was carried out using the SigmaStat software. A one-way analysis of variance was performed and differences with controls were compared using a pairwise comparison procedure (Dune's method).
Соединения примеров 135 и 146 показали сильную противоопухолевую эффективность на различных ксенотрансплантатных моделях опухолей человека при монотерапии. В частности, Соединение Примера 135 и/или Примера 146 были эффективны в уменьшении площади опухоли рака шейки матки, тератокарциномы яичников, AML и меланомы.The compounds of examples 135 and 146 showed strong antitumor efficacy in various xenograft models of human tumors when used alone. In particular, the Compound of Example 135 and/or Example 146 was effective in reducing the tumor area of cervical cancer, ovarian teratocarcinoma, AML and melanoma.
- 265 041614- 265 041614
Таблица 5Table 5
Противоопухолевая активность соединения примера 135, соединения примера 146 и соединения примера 265 на различных ксенотрансплантатных моделях рака человека в мышахAntitumor Activity of Example 135, Example 146, and Example 265 in Various Mouse Xenograft Human Cancer Models
* Р < 0.05 лечения по сравнению с контролем в конце исследования* P < 0.05 treatment versus control at end of study
Т/С = соотношение средней конечной массы опухоли в группе лечения и средней конечной массы опухоли в контрольной группеT/S = ratio of mean final tumor weight in the treatment group to mean final tumor weight in the control group
Аббревиатура 2QD означает дважды в день, р.о. означает через рот или перорально.The abbreviation 2QD means twice a day, r.o. means by mouth or orally.
Анализ 4.Analysis 4.
Способ ингибирования фермента PDE3A.A method for inhibiting the PDE3A enzyme.
Коммерчески доступная система сцинтилляционного анализа сближения 3Н-сАМР (SPA, Perkin Elmer) была использована для исследований ингибирования ферментов. Для определения in vitro эффекта соединений Примера на реакции PDE3A 2 мкл соответствующего раствора соединения Примера в ДМСО (серийные разведения) помещали в лунки микротитровальных планшетов (Isoplate-96/200W; Perkin Elmer). 50 мкл разведения клеточного экстракта PDE3A из клеток Sf9, сверхэкспрессирующих полноразмерный PDE3 А человека (SB Drug Discovery, Великобритания) в буфере А (50 мМ Трис/HCl рН 7,5, 8,3 мМ MgCl2, 1,7 мМ EDTA, 0,2% BSA) добавляли. Разведение клеточного экстракта PDE3A выбирали таким образом, чтобы кинетика реакции была линейной и потреблялось менее 70% субстрата (типичное разведение 1:5000). Реакцию начинали добавлением 50 мкл (0,025 мкКЕ) 1: 2000 в буфере А без BSA разбавленного субстрата [8-3Н] аденозин-3',5'-циклический фосфат (1 мкКЕ/мкл; Perkin Elmer). После инкубации при комнатной температуре в течение 60 мин реакцию останавливали добавлением 25 мкл суспензии, содержащей 18 мг/мл гранул иттрия сцинтилляционного сближения (Perkin Elmer) в воде. Микротитровальные планшеты герметизировали и измеряли в сцинтилляционном счетчике Microbeta (PerkinElmer Wallac). Значения IC50 определяли по сигмоидальным кривым путем построения графика зависимости процентной активности PDE3A от log концентрации соединения.A commercially available 3H-cAMP proximity scintillation assay system (SPA, Perkin Elmer) was used for enzyme inhibition studies. To determine the in vitro effect of the compounds of Example on the PDE3A reaction, 2 μl of the appropriate solution of the compound of Example in DMSO (serial dilutions) were placed in the wells of microtiter plates (Isoplate-96/200W; Perkin Elmer). 50 µl dilution of PDE3A cell extract from Sf9 cells overexpressing full-length human PDE3 A (SB Drug Discovery, UK) in buffer A (50 mM Tris/HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl 2 , 1.7 mM EDTA, 0 .2% BSA) was added. The dilution of the PDE3A cell extract was chosen such that the reaction kinetics were linear and less than 70% of the substrate was consumed (typical dilution 1:5000). The reaction was started by adding 50 µl (0.025 µFU) 1:2000 in buffer A without BSA diluted substrate [8-3H]adenosine-3',5'-cyclic phosphate (1 µFU/µL; Perkin Elmer). After incubation at room temperature for 60 minutes, the reaction was stopped by adding 25 μl of a suspension containing 18 mg/ml of yttrium scintillation proximity beads (Perkin Elmer) in water. Microtiter plates were sealed and counted in a Microbeta scintillation counter (PerkinElmer Wallac). IC 50 values were determined from sigmoid curves by plotting percent PDE3A activity versus log compound concentration.
Анализ 5.Analysis 5.
Ингибирование фермента PDE3B.Inhibition of the PDE3B enzyme.
Коммерчески доступная система сцинтилляционного анализа сближения ЗН-сАМР (SPA, Perkin Elmer) была использована для исследований ингибирования ферментов. Для определения in vitro эффекта соединений Примера на реакции PDE3B 2 мкл соответствующего раствора соединения Примера в ДМСО (серийные разведения) помещали в лунки микротитровальных планшетов (Isoplate-96/200W; Perkin Elmer). 50 мкл разведения клеточного экстракта PDE3B из клеток Sf9, сверхэкспрессирующих полноразмерный PDE3B человека (SB Drug Discovery, Великобритания) в буфере А (50 мМ Трис/HCl рН 7,5,A commercially available 3H-cAMP proximity scintillation assay system (SPA, Perkin Elmer) was used for enzyme inhibition studies. To determine the in vitro effect of the compounds of Example on the PDE3B reaction, 2 μl of the appropriate solution of the compound of Example in DMSO (serial dilutions) were placed in the wells of microtiter plates (Isoplate-96/200W; Perkin Elmer). 50 µl dilution of PDE3B cell extract from Sf9 cells overexpressing full-length human PDE3B (SB Drug Discovery, UK) in buffer A (50 mM Tris/HCl pH 7.5,
- 266 041614 ,3 мМ MgCl2, 1,7 мМ EDTA, 0,2% BSA) добавляли. Разведение клеточного экстракта PDE3B выбирали таким образом, чтобы кинетика реакции была линейной и потреблялось менее 70% субстрата (типичное разведение 1: 6000). Реакцию начинали добавлением 50 мкл (0,025 мкКЕ) 1: 2000 в буфере А без BSA разбавленного субстрата [8-3Н] аденозин-3',5'-циклический фосфат (1 мкКЕ/мкл; Perkin Elmer). После инкубации при комнатной температуре в течение 60 мин реакцию останавливали добавлением 25 мкл суспензии, содержащей 18 мг/мл гранул иттрия сцинтилляционного сближения (Perkin Elmer) в воде. Микротитровальные планшеты герметизировали и измеряли в сцинтилляционном счетчике Microbeta (PerkinElmer Wallac). Значения IC50 определяли по сигмоидальным кривым путем построения графика зависимости процентной активности PDE3B от log концентрации соединения.- 266 041614 .3 mM MgCl2, 1.7 mM EDTA, 0.2% BSA) was added. The dilution of the PDE3B cell extract was chosen such that the reaction kinetics were linear and less than 70% of the substrate was consumed (typical dilution 1:6000). The reaction was started by adding 50 µl (0.025 µFU) 1:2000 in buffer A without BSA diluted substrate [8-3H]adenosine-3',5'-cyclic phosphate (1 µFU/µL; Perkin Elmer). After incubation at room temperature for 60 minutes, the reaction was stopped by adding 25 μl of a suspension containing 18 mg/ml of yttrium scintillation proximity beads (Perkin Elmer) in water. Microtiter plates were sealed and measured in a Microbeta scintillation counter (PerkinElmer Wallac). IC 50 values were determined from sigmoid curves by plotting percent PDE3B activity versus log compound concentration.
Одним аспектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), которые эффективно ингибируют пролиферацию опухолевых клеток со значениями IC50 < 100 нМ в, например, клетках HeLa, тогда как значения IC50 для ферментативного ингибирования PDE3A или PDE3B часто > 2.5 раза выше значений IC50 для пролиферации опухолевых клеток.One aspect of the present invention are compounds of formula (I) which effectively inhibit tumor cell proliferation with IC 50 values < 100 nM in, for example, HeLa cells, while IC 50 values for enzymatic inhibition of PDE3A or PDE3B are often >2.5 times higher than IC 50 values. for tumor cell proliferation.
Другим аспектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), которые эффективно ингибируют пролиферацию опухолевых клеток со значениями IC50 < 100 нМ в, например, клетках HeLa, тогда как значения IC50 для ферментативного ингибирования PDE3A или PDE3B часто > 10 раз выше значений IC50 для пролиферации опухолевых клеток.Another aspect of the present invention are compounds of formula (I) which effectively inhibit tumor cell proliferation with IC 50 values < 100 nM in e.g. proliferation of tumor cells.
Одним аспектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), которые эффективно ингибируют пролиферацию опухолевых клеток со значениями IC50 < 100 нМ в, например, клетках HeLa, тогда как значения IC50 для ферментативного ингибирования PDE3A или PDE3B часто > 30 раз выше значений IC50 для пролиферации опухолевых клеток.One aspect of the present invention are compounds of formula (I) which effectively inhibit tumor cell proliferation with IC 50 values < 100 nM in, for example, HeLa cells, while IC 50 values for enzymatic inhibition of PDE3A or PDE3B are often >30 times higher than IC 50 values. for tumor cell proliferation.
Таблица 6Table 6
- 267 041614- 267 041614
- 268 041614- 268 041614
- 269 041614- 269 041614
- 270 041614- 270 041614
- 271 041614- 271 041614
- 272 041614- 272 041614
- 273 041614- 273 041614
- 274 041614- 274 041614
- 275 041614- 275 041614
- 276 041614- 276 041614
Анализ 6.Analysis 6.
Способ для крио-гепатоцитов человека.Method for human cryo-hepatocytes.
Исследование метаболической стабильности in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека (включая расчет печеночного клиренса in vivo (CL) и максимальной пероралъной биодоступности (Fmax)).In vitro metabolic stability study on cryopreserved human hepatocytes (including calculation of in vivo hepatic clearance (CL) and maximum oral bioavailability (Fmax)).
Криоконсервированные гепатоциты (например, приобретенные у Celsis In VitroTechnologies) на короткое время оттаивали, промывали 45 мл, предварительно нагретой средой GRO HT in vitro, и центрифугировали в течение 5 мин при 50 х g. Клеточный осадок ресуспендировали в 5 мл Krebs-Henseleit Butter(KHB). Жизнеспособность клеток определяли путем вытеснения трипанового синего.Cryopreserved hepatocytes (eg, purchased from Celsis In VitroTechnologies) were briefly thawed, washed with 45 ml prewarmed GRO HT in vitro medium, and centrifuged for 5 min at 50 x g. The cell pellet was resuspended in 5 ml Krebs-Henseleit Butter(KHB). Cell viability was determined by trypan blue exclusion.
Для анализа метаболической стабильности клетки печени распределяли в WME, содержащей 5% FCS, в стеклянные флаконы с плотностью 1,0х 16 жизнедеятельных клеток/мл. Тестируемое соединение добавляли до конечной концентрации 1 мкМ. Во время инкубации суспензии гепатоцитов непрерывно встряхивали при 580 об/мин и отбирали аликвоты при 2, 8, 16, 30, 45 и 90 мин, к которым немедленно добавляли равные объемы холодного метанола. Образцы замораживали при -20°C всю ночь, после чего центрифугировали в течение 15 мин при 3000 об/мин, и супернатант анализировали с помощью ВЭЖХсистемы Agilent 1290 с детекцией LCMS/MS.For metabolic stability analysis, liver cells were dispensed in WME containing 5% FCS into glass vials at a density of 1.0 x 16 viable cells/mL. The test compound was added to a final concentration of 1 μM. During the incubation, hepatocyte suspensions were continuously shaken at 580 rpm and aliquots were taken at 2, 8, 16, 30, 45, and 90 minutes, to which equal volumes of cold methanol were immediately added. The samples were frozen at -20°C overnight, after which they were centrifuged for 15 min at 3000 rpm, and the supernatant was analyzed using an Agilent 1290 HPLC system with LCMS/MS detection.
Период полураспада тестируемого соединения определяли по графику концентрация-время. На основе периода полураспада были рассчитаны собственные клиренсы. Вместе с дополнительными параметрами: печеночный кровоток, количество клеток печени in vivo и in vitro. Вычисляли печеночный клиренс in vivo (CL) и максимальную пероральную биодоступность (Fmax). Печеночный клиренс in vivo (CLblood) и максимальная пероральная биодоступность (Fmax) рассчитывались по следующей формуле: CL'intrinsic [мл/(мин*кг)] = kel [л/мин]/((cellno/объем инкубации [мл]) * fu,inc) * (cellno/масса печени [г]) * (удельная масса печени [г печени/кг массы тела]); CLblood тщательно перемешанный [л/(ч*кг)] = (QH [л/(ч*кг)] * fu,blood * CL'intrinsic [л/(ч*кг)] )/(QH [л/(ч*кг] + fu,blood * CL'intrinsic [л/(ч*кг]); Fmax = 1CLblood/QH, и применяя следующие значения параметров: печеночный кровоток - 1.32 л/ч/кг человека; удельная масса печени - 21 г/кг массы тела; клетки печени in vivo- 1.1 х 108 клеток/г печени, клетки печени in vitro - 1.0х106/мл.; fu,inc и fu,blood приняты как 1.The half-life of the test compound was determined from a concentration-time plot. Based on the half-life, own clearances were calculated. Together with additional parameters: hepatic blood flow, the number of liver cells in vivo and in vitro. In vivo hepatic clearance (CL) and maximum oral bioavailability (Fmax) were calculated. In vivo hepatic clearance (CLblood) and maximum oral bioavailability (Fmax) were calculated using the following formula: CL'intrinsic [mL/(min*kg)] = kel [L/min]/((cellno/incubation volume [mL]) * fu,inc) * (cellno/liver weight [g]) * (specific liver mass [g liver/kg body weight]); CLblood thoroughly mixed [l/(h*kg)] = (QH [l/(h*kg)] * fu,blood * CL'intrinsic [l/(h*kg)] )/(QH [l/(h *kg] + fu,blood * CL'intrinsic [l/(h*kg]); Fmax = 1CLblood/QH, and using the following parameter values: hepatic blood flow - 1.32 l/h/kg human; liver specific gravity - 21 g /kg of body weight; liver cells in vivo - 1.1 x 10 8 cells / g of liver, liver cells in vitro - 1.0x10 6 /ml; fu, inc and fu, blood are taken as 1.
- 277 041614- 277 041614
Таблица 7Table 7
Результаты испытаний крио-гепатоцитов человекаTest results of human cryo-hepatocytes
Анализ 7.Analysis 7.
In vivo фармакокинетика на негрызунах (например, собаки).In vivo pharmacokinetics in non-rodent animals (eg dogs).
Для in vivo фармакокинетических экспериментов тестируемые соединения вводили негрызунам (например, самкам собак породы бигль) внутривенно (i.v.) при дозах от 0,1 до 1 мг/кг и внутрижелудочно (i.g.) при дозах от 0,3 до 3 мг/кг в форме растворов с использованием солюбилизаторов, таких как, например, PEG400 в хорошо переносимых количествах и обычно в виде кратковременной инфузии (15 мин).For in vivo pharmacokinetic experiments, test compounds were administered to non-rodent animals (e.g., female beagle dogs) intravenously (i.v.) at doses of 0.1 to 1 mg/kg and intragastrically (i.g.) at doses of 0.3 to 3 mg/kg in the form solutions using solubilizers such as, for example, PEG400 in well-tolerated amounts and usually as a short-term infusion (15 min).
Образцы крови отбирали, например, через 2, 8, 15, 30, 45 мин, 1 ч, 2, 4, 6, 8 и 24 ч после введения дозы из большой подкожной вены. В зависимости от ожидаемого периода полураспада дополнительные образцы отбирали в более поздние моменты времени (например, 48, 72 ч).Blood samples were taken, for example, at 2, 8, 15, 30, 45 minutes, 1 hour, 2, 4, 6, 8 and 24 hours post dosing from the great saphenous vein. Depending on the expected half-life, additional samples were taken at later time points (eg, 48, 72 h).
Для фармакокинетики после внутрижелудочного введения тестируемые соединения вводили внутрижелудочно голодным негрызунам (например, собакам). Образцы крови отбирали, например, через 5,For pharmacokinetics after intragastric administration, test compounds were administered intragastrically to fasted non-rodents (eg, dogs). Blood samples were taken, for example, after 5,
- 278 041614 , 30, 45 мин, 1 ч, 2, 4, 6, 8 и 24 ч после введения дозы. В зависимости от ожидаемого периода полураспада дополнительные образцы были взяты в более поздние моменты времени (например, 48, 72 ч). Кровь собирали в литий-гепариновые пробирки (Monovetten®, Sarstedt) и центрифугировали в течение 15 мин при 3000 об/мин. Небольшую аликвоту (например, 100 мкл) из супернатанта (плазмы) отбирали и осаждали добавлением аликвоты ледяного ацетонитрила (например, 400 мкл) и замораживали при -20°C всю ночь. Образцы впоследствии оттаивали и центрифугировали при 3000 об/мин, 4°С в течение 20 мин. Аликвоты супернатантов отбирали для аналитического тестирования с использованием ВЭЖХ-системы Agilent с детекцией LCMS/MS. Параметры PK рассчитывали с помощью некомпартменного анализа с использованием программного обеспечения для расчета PK.- 278 041614 , 30, 45 min, 1 h, 2, 4, 6, 8 and 24 h after dosing. Depending on the expected half-life, additional samples were taken at later time points (eg, 48, 72 h). Blood was collected in lithium heparin tubes (Monovetten®, Sarstedt) and centrifuged for 15 min at 3000 rpm. A small aliquot (eg 100 μl) from the supernatant (plasma) was withdrawn and precipitated by adding an aliquot of ice-cold acetonitrile (eg 400 μl) and frozen at -20° C. overnight. Samples were subsequently thawed and centrifuged at 3000 rpm, 4°C for 20 min. Aliquots of the supernatants were taken for analytical testing using an Agilent HPLC system with LCMS/MS detection. PK parameters were calculated by non-compartmental analysis using PK calculation software.
Параметры PK, рассчитанные по временным профилям концентрации после внутривенного введения: CLplasma: общий плазменный клиренс тестируемого соединения (в л/кг/час); CLblood: общий клиренс крови тестируемого соединения: CLplasma * Cp/Cb (сокращение: CLp;) в л/кг/ч), причем Ср/Cb представляет собой соотношение концентраций в плазме и крови.PK parameters calculated from concentration time profiles after intravenous administration: CLplasma: total plasma clearance of the test compound (in L/kg/h); CLblood: total blood clearance of the test compound: CLplasma * Cp/Cb (abbreviation: CLp;) in l/kg/h), with Cp/Cb being the ratio of plasma to blood concentrations.
Параметры PK, рассчитанные по временным профилям концентрации после внутрижелудочного введения: Cmax: максимальная концентрация в плазме (в мг/л); Cmaxnorm: Cmax, поделенная на введенную дозу (в кг/л); Tmax: момент времени, в который наблюдалось Cmax (в часах). Параметры, рассчитанные из как внутривенного, так и внутрижелудочного введения, например, профили концентрациявремя: AUCnorm: площадь под кривой концентрация-время от t = 0 ч до бесконечности (экстраполированная), поделенная на введенную дозу (в кг*ч/л); Норма AUC (0-tlast): площадь под кривой концентрация-время от t = 0 ч до последней временной точки, для которой можно измерить концентрации в плазме, поделенная на введенную дозу (в кг*ч/л); t1/2: конечный период полураспада (в часах); F: пероральная биодоступность: AUCnorm после внутрижелудочного введения, поделенная на AUCnorm после внутривенного введения (в%).PK parameters calculated from concentration time profiles after intragastric administration: Cmax: maximum plasma concentration (in mg/l); Cmaxnorm: Cmax divided by the administered dose (in kg/l); Tmax: point in time at which Cmax was observed (in hours). Parameters calculated from both intravenous and intragastric administration, such as concentration-time profiles: AUCnorm: area under the concentration-time curve from t = 0 h to infinity (extrapolated) divided by the administered dose (in kg*h/l); AUC norm (0-tlast): area under the concentration-time curve from t = 0 h to the last time point for which plasma concentrations can be measured, divided by the administered dose (in kg * h / l); t1/2: terminal half-life (in hours); F: oral bioavailability: AUCnorm after intragastric administration divided by AUCnorm after intravenous administration (in%).
Таблица 8Table 8
Результаты in vivo фармакокинетического тестаResults of an in vivo pharmacokinetic test
Анализ 8.Analysis 8.
In vivo фармакокинетика на грызунах (например, мышах).In vivo pharmacokinetics in rodents (eg mice).
Содержание и уход за животными проводились в строгом соответствии с Европейскими и Немецкими руководящими принципами по защите лабораторных животных. Животные получали пищу и воду сколько угодно. Для количественного определения циркулирующих соединений в плазме определенную дозу (1-100 мг/кг) перорально вводили самкам мышей NMRInu/nu в возрасте 6-8 недель в солюбилизированной форме (n = 3 мыши на момент времени).The maintenance and care of the animals was carried out in strict accordance with the European and German guidelines for the protection of laboratory animals. Animals received food and water as much as they wanted. To quantify circulating plasma compounds, a specific dose (1-100 mg/kg) was orally administered to female NMRInu/nu mice aged 6-8 weeks in solubilized form (n=3 mice at time).
Кровь собирали в литий-гепариновые пробирки (Monovetten®, Sarstedt) и центрифугировали в течение 15 минут при 3000 об/мин. Небольшую аликвоту (например, 100 мкл) из супернатанта (плазмы) отбирали и осаждали добавлением аликвоты ледяного ацетонитрила (например, 400 мкл) и замораживали при -20°C всю ночь. Образцы впоследствии оттаивали и центрифугировали при 3000 об/мин, 4°С в течение 20 мин. Аликвоты супернатантов отбирали для аналитического тестирования с использованием ВЭЖХ-системы Agilent с детекцией LCMS/MS. Параметры PK рассчитывали с помощью некомпартментного анализа с использованием программного обеспечения для расчета PK.Blood was collected in lithium heparin tubes (Monovetten®, Sarstedt) and centrifuged for 15 minutes at 3000 rpm. A small aliquot (eg 100 μl) from the supernatant (plasma) was withdrawn and precipitated by adding an aliquot of ice-cold acetonitrile (eg 400 μl) and frozen at -20° C. overnight. Samples were subsequently thawed and centrifuged at 3000 rpm, 4°C for 20 min. Aliquots of the supernatants were taken for analytical testing using an Agilent HPLC system with LCMS/MS detection. PK parameters were calculated by non-compartmental analysis using PK calculation software.
Анализ 9.Analysis 9.
Валидация вызванных модулятором PDE3A взаимодействий белка PDE3A с применением иммунопреципитации и иммуноблотинга.Validation of PDE3A modulator-induced PDE3A protein interactions using immunoprecipitation and immunoblotting.
Клетки HeLa трансфицировали конструкциями сверхэкспрессии ORF, экспрессирующими V5меченный SLFN12 или V5 меченный GFP. Экспрессирующие конструкции ORF были получены из TRC (идентификаторы клона: TRCN0000468231, TRCN0000476272, ccsbBroad304_99997). Через 72 часа после трансфекции клетки обрабатывали 10 мкМ DNMDP или треквинзином в течение 4 ч с последующим лизисом с использованием лизисного буфера ModRipa и иммунопреципитацией PDE3A. Для каждого условия 2 мг общего белкового лизата инкубировали с 1 мкг анти-PDE3А антитела при 4°С в течение ночи, после чего 7,5 мкл парамагнитных микрочастиц Dinabeads каждого из белка А и белка G (Life Technologies 10001D и 10003D) добавляли и инкубировали еще 1 час. Микрочастицы промывали, и связанные белки элюировали 30 мкл гелевого загрузочного буфера LDS PAGE. Вводимые (~ 60 мкг общего белкового лизата) и IP-продукты разделяли на 4-12% трис-глициновых PAGE гелях и иммуноблоттировали с анти-V5 антителом (Life Technologies R96205, 1: 5000), анти-PDE3А антителом от Bethyl (1: 1000) и вторичными антителами от LiCOR Biosciences (Cat. # 926-32210 и 926068021, каждый при 1: 10000). БлотыHeLa cells were transfected with ORF overexpression constructs expressing V5-tagged SLFN12 or V5-tagged GFP. ORF expression constructs were derived from TRC (clone IDs: TRCN0000468231, TRCN0000476272, ccsbBroad304_99997). 72 hours after transfection, cells were treated with 10 μM DNMDP or trequinsin for 4 hours, followed by lysis using ModRipa lysis buffer and PDE3A immunoprecipitation. For each condition, 2 mg of total protein lysate was incubated with 1 μg of anti-PDE3A antibody at 4°C overnight, after which 7.5 μl of Dinabeads paramagnetic microparticles each of protein A and protein G (Life Technologies 10001D and 10003D) were added and incubated 1 more hour. The microparticles were washed and the bound proteins were eluted with 30 μl of LDS PAGE gel loading buffer. Injections (~60 μg total protein lysate) and IP products were separated on 4-12% Tris-glycine PAGE gels and immunoblotted with anti-V5 antibody (Life Technologies R96205, 1:5000), anti-PDE3A antibody from Bethyl (1:5000). 1000) and secondary antibodies from LiCOR Biosciences (Cat. # 926-32210 and 926068021, each at 1:10000). Blots
- 279 041614 промывали и визуализировали с использованием инфракрасное устройство формирования изображений- 279 041614 washed and visualized using an infrared imaging device
LiCOR Odyssey.Licor Odyssey.
Другие варианты осуществленияOther embodiments
Из вышеприведенного описания будет очевидно, что могут быть сделаны изменения и модификации настоящего изобретения, описанного в данном документе, чтобы приспособить его к различным применениям и условиям. Такие варианты осуществления также входят в объем следующей формулы изобретения.It will be apparent from the foregoing description that changes and modifications can be made to the present invention described herein to accommodate various applications and conditions. Such embodiments are also within the scope of the following claims.
Изложение списка элементов в любом определении переменной в данном документе включает определения этой переменной как любого отдельного элемента или комбинации (или подкомбинации) перечисленных элементов. Изложение варианта осуществления в данном документе включает этот вариант осуществления в качестве любого отдельного варианта осуществления или в сочетании с любыми другими вариантами осуществления или его частями.The statement of a list of elements in any definition of a variable herein includes definitions of that variable as any single element or combination (or subcombination) of the listed elements. The exposition of an embodiment herein includes that embodiment as any single embodiment or in combination with any other embodiments or parts thereof.
Claims (27)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/541,627 | 2017-08-04 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA041614B1 true EA041614B1 (en) | 2022-11-14 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2018309356B2 (en) | Dihydrooxadiazinones | |
AU2017260125B2 (en) | Aromatic sulfonamide derivatives | |
WO2018077944A2 (en) | 4,5-annulated 1,2,4-triazolones | |
CA3137472A1 (en) | Acyl sulfonamides for treating cancer | |
WO2018104307A1 (en) | Aromatic sulfonamide derivatives and their use as anatagon i sts or negative allosteric modulators of p2x4 | |
US20240182452A1 (en) | 6-phenyl-4,5-dihydropyridazin-3(2h)-one derivatives as pde3a and pde3b inhibitors for treating cancer | |
WO2018210729A1 (en) | Aromatic sulfonamide derivatives as antagonists or negative allosteric modulators of p2x4 receptor | |
EP4229045A1 (en) | Substituted acyl sulfonamides for treating cancer | |
BR112021013345A2 (en) | 1,2,4-TRIAZIN-3(2H)-ONA COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF HYPERPROLIFERATIVE DISEASES | |
WO2017207534A1 (en) | Substituted heteroarylbenzimidazole compounds | |
EA041614B1 (en) | DIHYDROXADIAZINONES | |
WO2020157199A1 (en) | Annulated dihydropyridazinone compounds as anti-cancer compounds | |
WO2020157236A1 (en) | Pyridyl substituted dihydrooxadiazinones | |
WO2020157201A1 (en) | Oxadiazinone compounds for the treatment of hyperproliferative diseases | |
WO2020157189A1 (en) | 1,2,4-triazin-6(1h)-one compounds for the treatment of hyperproliferative diseases | |
WO2020157188A1 (en) | Dihydrooxadiazinones for the treatment of hyperproliferative diseases | |
EA039707B1 (en) | 2,4,5-trisubstituted 1,2,4-triazolones, methods of preparing same, intermediate compounds, pharmaceutical composition and use of compounds for treating a hyperproliferative disease |