EA041333B1

EA041333B1 - PHARMACEUTICAL COMPLEX COMPOSITION CONTAINING AMLODIPINE, LOZARTAN AND CHLORTHALIDONE

Info

Publication number: EA041333B1
Application number: EA201991107
Authority: EA
Inventors: Хиук Дзун ЧО; Сол И Лим; Хо Таек Им; Йонг Ил Ким; Дзае Хиун Парк; Дзонг Соо Воо
Original assignee: Ханми Фарм. Ко., Лтд.
Priority date: 2016-11-03
Filing date: 2017-11-03
Publication date: 2022-10-12

Description

термостабильность.thermal stability.

Область техникиTechnical field

Изобретение относится к фармацевтическому комплексному составу, включающему амлодипин, лозартан и хлорталидон в качестве активных ингредиентов.The invention relates to a pharmaceutical complex composition containing amlodipine, losartan and chlorthalidone as active ingredients.

Уровень техникиState of the art

Гипертензия относится к состоянию, при котором систолическое кровяное давление превышает или равно 140 мм рт.ст. или диастолическое кровяное давление превышает или равно 90 мм рт.ст. у взрослых старше 18 лет. Гипертензия представляет собой заболевание, которое имеет наиболее высокую встречаемость среди хронических циркуляторных заболеваний и демонстрирует относительно мало симптомов, но требует тщательного ухода и лечения, поскольку она может вызвать фатальные осложнения, такие как инсульт, сердечная недостаточность, болезнь коронарных артерий и т.п.Hypertension refers to a condition in which the systolic blood pressure is greater than or equal to 140 mm Hg. or diastolic blood pressure greater than or equal to 90 mmHg. in adults over 18 years of age. Hypertension is a disease that has the highest incidence among chronic circulatory diseases and shows relatively few symptoms, but requires careful care and treatment because it can cause fatal complications such as stroke, heart failure, coronary artery disease, and the like.

Лекарственные средства, широко используемые для лечения гипертензии, в основном подразделяют на диуретические средства, симпатолитические средства и сосудорасширяющие средства в зависимости от механизма действия лекарственных средств. Обычно используемые сосудорасширяющие средства также подразделяют на ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), блокаторы рецепторов ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов в зависимости от механизма действия сосудорасширяющих средств.Drugs widely used for the treatment of hypertension are mainly classified into diuretic agents, sympatholytic agents and vasodilators according to the mechanism of action of the drugs. Commonly used vasodilators are also classified into angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin II receptor blockers and calcium channel blockers, depending on the mechanism of action of the vasodilators.

Амлодипин является генерическим наименованием для 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридина дикарбоксилата, который является типом блокаторов кальциевых каналов на основе дигидропиридина и используется для блокирования кальциевых каналов с целью лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как стенокардия, гипертензия и застойная сердечная недостаточность.Amlodipine is the generic name for 3-ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)-4(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydro-3,5-pyridine dicarboxylate, which is a type of calcium blocker channels based on dihydropyridine and is used to block calcium channels for the treatment of cardiovascular diseases such as angina pectoris, hypertension and congestive heart failure.

Лозартан является генерическим наименованием для 2-бутил-4-хлор-1-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1'бифенил]-4-ил]метил]-1Н-имидазол-5-метанола, который используется для блокирования связывания сосудосуживающего вещества, такого как ангиотензин II, с рецептором для лечения гипертензии и сердечной недостаточности, лечения ишемического периферического циркуляторного нарушения и ишемии миокарда (стенокардии), предупреждения прогрессирования сердечной недостаточности после инфаркта миокарда и лечения диабетической невропатии, глаукомы и т.п.Losartan is the generic name for 2-butyl-4-chloro-1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'biphenyl]-4-yl]methyl]-1H-imidazol-5-methanol , which is used to block the binding of a vasoconstrictor such as angiotensin II to the receptor for the treatment of hypertension and heart failure, the treatment of ischemic peripheral circulatory disorder and myocardial ischemia (angina pectoris), the prevention of progression of heart failure after myocardial infarction, and the treatment of diabetic neuropathy, glaucoma, etc. .P.

Комплексный состав амлодипина и лозартана, имеющий различные механизмы действия, имеет преимущества, состоящие в том, что комплексный состав имеет лучшие эффекты в отношении предупреждения или лечения гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с общепринятыми отдельными препаратами, снижает побочные эффекты лекарственных средств, когда лекарственные средства применяют отдельно, и режим лечения им хорошо соблюдается пациентами. Комплексные составы описаны в патентах Кореи № 1160151 и 1232296, и в настоящее время продаются под торговым названием Amosartan®.The complex formulation of amlodipine and losartan, having different mechanisms of action, has the advantage that the complex formulation has better effects in preventing or treating hypertension and cardiovascular disease compared to conventional single drugs, reduces the side effects of drugs when drugs the drugs are used separately, and the treatment regimen is well observed by patients. The complex formulations are described in Korean Patent Nos. 1160151 and 1232296, and are currently sold under the tradename Amosartan®.

Хлорталидон представляет собой генерическое наименование для бензолсульфонамид-2-хлор-5(2,3-дигидро-1-гидрокси-3-оксо-1Н-изоиндол-1-ила) и в настоящее время продается под торговым наименованием Hygroton®. Хлорталидон представляет собой диуретик на основе тиазида, который служит для блокирования совместного переносчика Na⁺/Cl^- в дистальных канальцах почек, ингибируя обратный захват Na⁺ и Cl^- и повышая экскрецию K⁺, чтобы вода скапливалась в моче.Chlorthalidone is the generic name for benzenesulfonamide-2-chloro-5(2,3-dihydro-1-hydroxy-3-oxo-1H-isoindol-1-yl) and is currently marketed under the tradename Hygroton®. Chlorthalidone is a thiazide-based diuretic that serves to block the Na ⁺ /Cl ^- co-transporter in the distal tubules of the kidneys, inhibiting the reuptake of Na ⁺ and Cl ^- and increasing K ⁺ excretion so that water accumulates in the urine.

Для эффективного лечения сердечно-сосудистых заболеваний было проведено исследование комплексных составов амлодипина, лозартана и хлорталидона, которые имеют различные механизмы. В качестве примера в нерасмотренной публикации патента Кореи № 2016-0117055 описан комплексный состав, который включает первую смешиваемую часть, включающую амлодипин и хлорталидон, и вторую смешиваемую часть, включающую лозартан, где первая и вторая смешиваемые части присутствуют в разделенном состоянии. Комплексный состав может быть реализован в качестве двухслойной таблетки и имеет эффект повышения скорости растворения лекарственных средств и стабильности активных ингредиентов в отношении излучения и тепла вследствие минимизированного взаимодействия между лекарственными средствами.For the effective treatment of cardiovascular diseases, a study was made of complex formulations of amlodipine, losartan and chlorthalidone, which have different mechanisms. As an example, Korean Unexamined Patent Publication No. 2016-0117055 describes a complex formulation that includes a first miscible portion comprising amlodipine and chlorthalidone and a second miscible portion comprising losartan, wherein the first and second miscible portions are present in a separated state. The complex formulation can be implemented as a bilayer tablet and has the effect of increasing the dissolution rate of drugs and the stability of active ingredients to radiation and heat due to minimized interaction between drugs.

Однако существует потребность в исследовании фармацевтических комплексных составов, демонстрирующих увеличенную скорость растворения, однородность содержимого и стабильность для дальнейшего повышения качества и биодоступности комплексных составов, включающих амлодипин, лозартан и хлорталидон.However, there is a need for research into pharmaceutical formulations demonstrating increased dissolution rate, content uniformity and stability to further improve the quality and bioavailability of formulations including amlodipine, losartan and chlorthalidone.

Документ уровня техникиPrior art document

Патентный документ.patent document.

Публикация нерассмотренного патента Кореи № 2016-0117055 под названием Pharmaceutical Complex Formulation Comprising Amlodipine, Losartan and Chlorthalidone.Korean Unexamined Patent Publication No. 2016-0117055 titled Pharmaceutical Complex Formulation Comprising Amlodipine, Losartan and Chlorthalidone.

Описание изобретенияDescription of the invention

Техническая проблемаTechnical problem

Авторы настоящего изобретения провели исследование способов, которые могут повышать скорость растворения, однородность содержимого и стабильность фармацевтического комплексного состава, включающего амлодипин, лозартан и хлорталидон, тем самым осуществив настоящее изобретение.The present inventors have investigated methods that can improve the dissolution rate, content uniformity and stability of a pharmaceutical complex formulation including amlodipine, losartan and chlorthalidone, thereby realizing the present invention.

- 1 041333- 1 041333

Таким образом, аспектом настоящего изобретения является предоставление фармацевтического комплексного состава, включающего амлодипин, лозартан и хлорталидон, который демонстрирует превосходные характеристики растворения, однородности содержимого и стабильности.Thus, it is an aspect of the present invention to provide a pharmaceutical complex formulation comprising amlodipine, losartan and chlorthalidone which exhibits excellent dissolution characteristics, content uniformity and stability.

Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление способа получения фармацевтического комплексного состава.Another aspect of the present invention is to provide a process for the preparation of a pharmaceutical complex.

Решение проблемыSolution

Для решения вышеуказанных проблем, в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предусматривается фармацевтический комплексный состав, который включает:To solve the above problems, in accordance with one aspect of the present invention, a pharmaceutical complex composition is provided, which includes:

первую смешиваемую часть, включающую амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, и хлорталидон или его фармацевтически приемлемую соль; и вторую смешиваемую часть, включающую лозартан или его фармацевтически приемлемую соль, где первая и вторая смешиваемые части присутствуют в состоянии, в котором первая и вторая смешиваемые части физически отделены друг от друга, и хлорталидон или его фармацевтически приемлемая часть имеет размер частиц (D₉₀) от 0,5 до 50 мкм.a first miscible portion comprising amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and chlorthalidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a second miscible part comprising losartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the first and second miscible parts are present in a state in which the first and second miscible parts are physically separated from each other, and chlorthalidone or a pharmaceutically acceptable part thereof has a particle size (D ₉₀ ) from 0.5 to 50 µm.

Предпочтительно хлорталидон или его фармацевтически приемлемая соль может иметь размер частиц (D₉₀) от 0,5 до 25 мкм.Preferably, chlorthalidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have a particle size (D ₉₀ ) of 0.5 to 25 µm.

Более предпочтительно хлорталидон или его фармацевтически приемлемая соль может иметь размер частиц (D₉₀) от 0,5 до 10 мкм.More preferably, chlorthalidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have a particle size (D ₉₀ ) of 0.5 to 10 µm.

В этом случае фармацевтический комплексный состав может представлять собой двухслойную таблетку, включающую первый слой, включающий амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, и хлорталидон или его фармацевтически приемлемую соль; и второй слой, включающий лозартан или его фармацевтически приемлемую соль.In this case, the pharmaceutical complex formulation may be a bilayer tablet comprising a first layer comprising amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and chlorthalidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a second layer comprising losartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В этом случае комплексный состав может иметь скорость растворения хлорталидона 85% или более в течение 30 мин, более предпочтительно скорость растворения хлорталидона 85% или более в течение 15 мин, когда тест растворения проводят в очищенной воде способом с использованием лопастной мешалки для образцов для испытания растворимости, описанным в разделе таблетка хлорталидона Фармакопеи США.In this case, the complex composition may have a dissolution rate of chlorthalidone of 85% or more within 30 minutes, more preferably a dissolution rate of chlorthalidone of 85% or more within 15 minutes, when the dissolution test is carried out in purified water by the method using a paddle stirrer for samples for dissolution testing described in the USP chlorthalidone tablet section.

В этом случае первая смешиваемая часть может дополнительно включать разрыхлитель в качестве добавки.In this case, the first mixing portion may further include a leavening agent as an additive.

В этом случае разрыхлитель может включать кросповидон, кроскармеллозу натрий, натрия крахмала гликолят, крахмал, прежелатинизированный крахмал или их комбинацию.In this case, the disintegrant may include crospovidone, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, starch, pregelatinized starch, or a combination thereof.

В этом случае дезинтегрирующее вещество может быть включено в количестве от 2 до 7,5% по массе в расчете на общую массу первой смешиваемой части.In this case, the disintegrating agent may be included in an amount of 2 to 7.5% by weight, based on the total weight of the first mixing portion.

В этом случае первая смешиваемая часть может дополнительно включать гидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу в качестве добавок.In this case, the first mixing portion may further include lactose hydrate and microcrystalline cellulose as additives.

В этом случае первая и вторая смешиваемая части могут иметь форму гранул, подвергнутых процессу вальцевания.In this case, the first and second mixing parts may be in the form of granules subjected to a rolling process.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предусматривается способ получения фармацевтического комплексного состава, который включает:In accordance with another aspect of the present invention, there is provided a method for preparing a pharmaceutical complex composition, which includes:

a) смешение амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, хлорталидона или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки; иa) mixing amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, chlorthalidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive; And

b) смешение лозартана или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки, где хлорталидон или его фармацевтически приемлемая соль имеет размер частиц (D90) от 0,5 до 50 мкм.b) mixing losartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive, wherein the chlorthalidone or pharmaceutically acceptable salt thereof has a particle size (D90) of 0.5 to 50 µm.

Также комплексный состав можно получать с использованием способа получения фармацевтического комплексного состава, который включает:Also, the complex composition can be obtained using a method for obtaining a pharmaceutical complex composition, which includes:

a) смешение амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, хлорталидона или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки, и гранулирование полученной смеси;a) mixing amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, chlorthalidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive, and granulating the resulting mixture;

b) смешение лозартана или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки и гранулирование полученной смеси; иb) mixing losartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive and granulating the resulting mixture; And

c) прессование гранул, полученных на стадиях a) и b), в двухслойную таблетку, где хлорталидон или его фармацевтически приемлемая соль имеет размер частиц (D90) от 0,5 до 50 мкм.c) compressing the granules obtained in steps a) and b) into a bilayer tablet, wherein the chlorthalidone or pharmaceutically acceptable salt thereof has a particle size (D90) of 0.5 to 50 µm.

В этом случае фармацевтический комплексный состав может представлять собой композицию или комплексный состав для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний.In this case, the pharmaceutical complex composition may be a composition or complex composition for the prevention or treatment of cardiovascular diseases.

Преимущественные эффекты изобретенияAdvantageous Effects of the Invention

Фармацевтический комплексный состав по настоящему изобретению, включающий амлодипин, лозартан и хлорталидон в качестве активных ингредиентов, демонстрирует превосходные характеристики растворения активных ингредиентов, и имеет высокую однородность содержимого и термостабильность.The pharmaceutical complex composition of the present invention, including amlodipine, losartan and chlorthalidone as active ingredients, exhibits excellent dissolution characteristics of the active ingredients, and has high content uniformity and heat stability.

- 2 041333- 2 041333

Таким образом, комплексный состав по настоящему изобретению можно использовать в качестве профилактического или терапевтического средства от сердечно-сосудистых заболеваний, которое имеет превосходное качество и термостабильность.Thus, the complex composition of the present invention can be used as a prophylactic or therapeutic agent for cardiovascular diseases, which is excellent in quality and heat stability.

Краткое описание чертежейBrief description of the drawings

На фиг. 1 представлен график, иллюстрирующий скорость растворения хлорталидона их таблеток, полученных согласно примерам 1-3 и сравнительным примерам 1 и 2.In FIG. 1 is a graph showing the dissolution rate of chlorthalidone from tablets prepared according to Examples 1-3 and Comparative Examples 1 and 2.

На фиг. 2 представлен график, иллюстрирующий скорость растворения амлодипина из таблеток, полученных согласно примерам 1-3 и сравнительным примерам 1 и 2.In FIG. 2 is a graph illustrating the dissolution rate of amlodipine from tablets prepared according to Examples 1-3 and Comparative Examples 1 and 2.

На фиг. 3 представлен график, иллюстрирующий скорость растворения лозартана из таблеток, полученных согласно примерам 1-3 и сравнительным примерам 1 и 2.In FIG. 3 is a graph illustrating the dissolution rate of losartan from tablets prepared according to Examples 1-3 and Comparative Examples 1 and 2.

На фиг. 4 представлен график, иллюстрирующий скорость растворения хлорталидона из таблеток, полученных согласно примерам 1 и 4-7.In FIG. 4 is a graph illustrating the dissolution rate of chlorthalidone from tablets prepared according to examples 1 and 4-7.

Наилучший способ осуществления изобретенияBest Mode for Carrying Out the Invention

Далее настоящее изобретение описано подробно, чтобы специалист в области, к которой относится настоящее изобретение, мог легко применить настоящее изобретение на практике. Однако настоящее изобретение может быть осуществлено в различных формах и не ограничивается вариантами осуществления, описанными ниже.Hereinafter, the present invention is described in detail so that a person skilled in the field to which the present invention pertains can easily put the present invention into practice. However, the present invention can be embodied in various forms and is not limited to the embodiments described below.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому комплексному составу, который включает первую смешиваемую часть, включающую амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, и хлорталидон или его фармацевтически приемлемую соль; и вторую смешиваемую часть, включающую лозартан или его фармацевтически приемлемую соль; где первая и вторая смешиваемые части присутствуют в состоянии, в котором первая и вторая смешиваемые части физически отделены друг от друга.The present invention relates to a pharmaceutical complex composition which includes a first miscible part comprising amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and chlorthalidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a second miscible portion comprising losartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof; where the first and second mixing parts are present in a state in which the first and second mixing parts are physically separated from each other.

В этом случае хлорталидон или фармацевтически приемлемая соль может иметь размер частиц (D₉₀) от 0,5 до 50 мкм.In this case, the chlorthalidone or pharmaceutically acceptable salt may have a particle size (D ₉₀ ) of 0.5 to 50 µm.

В рамках настоящего изобретения размер частиц лекарственного средства выражают посредством распределения размера частиц. D₉₀ относится к диаметру в точке, где масса, объединенная в убывающем порядке размера частиц достигает 90%, когда распределение размера частиц лекарственного средства, полученное путем определения диаметра частиц лекарственного средства, нанесено на накопительную кривую.Within the scope of the present invention, the particle size of a drug is expressed in terms of particle size distribution. D ₉₀ refers to the diameter at the point where the mass combined in descending order of particle size reaches 90% when the drug particle size distribution obtained by determining the drug particle diameter is plotted on an accumulation curve.

В рамках настоящего изобретения размер частиц хлорталидона или его фармацевтически приемлемой соли (далее обозначаемого как хлорталидон) может быть определен с использованием коммерчески доступного устройства способом лазерной дифракции/рассеяния на основе теории Ми. Например, размер частиц можно измерять с использованием коммерчески доступного устройства, такого как устройство лазерной дифракции HELOS (гелий-неонный лазер для оптической спектрометрии; Sympatec Ltd.), и т.п. При облучении частиц гелий-неонными лазерными пучками, такое устройство используют для вычисления распределения диаметров частиц, которое позволяет наблюдать картину рассеяния света на детекторе в результате рассеяния света и анализа картины рассеяния света на основе теории Ми. В качестве способа измерения возможны любые способы в сухом и влажном состоянии. Однако в следующих примерах описаны результаты измерения, полученные с использованием сухого способа.Within the scope of the present invention, the particle size of chlorthalidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as chlorthalidone) can be determined using a commercially available device by laser diffraction/scattering based on Mie theory. For example, particle size can be measured using a commercially available device such as a HELOS laser diffraction device (He-Ne Laser for Optical Spectrometry; Sympatec Ltd.), and the like. When particles are irradiated with helium-neon laser beams, such a device is used to calculate the distribution of particle diameters, which allows you to observe the light scattering pattern on the detector as a result of light scattering and analyze the light scattering pattern based on Mie theory. As a measuring method, any dry and wet methods are possible. However, the following examples describe measurement results obtained using the dry method.

В фармацевтическом комплексном составе по настоящему изобретению хлорталидон имеет размер частиц от 0,5 до 50 мкм, предпочтительно размер частиц от 0,5 до 25 мкм и более предпочтительно размер частиц от 0,5 до 10 мкм.In the pharmaceutical complex composition of the present invention, chlorthalidone has a particle size of 0.5 to 50 µm, preferably a particle size of 0.5 to 25 µm, and more preferably a particle size of 0.5 to 10 µm.

Из результатов исследования, проведенного авторами настоящего изобретения, было обнаружено, что, когда хлорталидон наносят распылением на тонкие частицы в фармацевтическом комплексном составе, включающем амлодипин, лозартан и хлорталидон в качестве активных ингредиентов, скорость растворения, однородность содержимого и термостабильность активных ингредиентов могут увеличиваться.From the results of the study carried out by the present inventors, it has been found that when chlorthalidone is sprayed onto fine particles in a pharmaceutical complex formulation including amlodipine, losartan and chlorthalidone as active ingredients, the dissolution rate, content uniformity and heat stability of the active ingredients can be increased.

Чем меньшим является размер частиц хлорталидона, тем лучшим является такой эффект. Однако, когда частицы хлорталидона являются очень мелкими с размером частиц (D₉₀) менее 0,5 мкм, частицы хлорталидона может быть нелегко выделять в ходе процесса распыления и процесса получения комплексного состава, что приводит к потере активных ингредиентов и снижению пригодности для переработки. Таким образом, является желательным, чтобы размер частиц хлорталидона находится в этом диапазоне в рамках настоящего изобретения.The smaller the particle size of chlorthalidone, the better this effect. However, when the chlorthalidone particles are very small with a particle size (D ₉₀ ) of less than 0.5 μm, the chlorthalidone particles may not be easily isolated during the spraying process and the complexing process, resulting in the loss of active ingredients and reduced processability. Thus, it is desirable that the particle size of chlorthalidone is in this range within the scope of the present invention.

В рамках настоящего изобретения способ контроля размера частиц хлорталидона конкретно не ограничен. В этом случае могут быть надлежащим образом выбраны способы, известные в данной области. В частности, хлорталидон можно распылять с использованием общепринятых мельниц, приспособленных для распыления частиц, таких как вихревая мельница, молотковая мельница, шаровая мельница, струйная мельница и т.п. Также частицы лекарственного средства можно дополнительно распылять способом скрининга, проводимым с использованием сита, или способом распределения по размеру, таким как распределение в потоке воздуха, и т.п. В одном иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения размер частиц хлорталидона корректируют с использованием воздухоструйной мельницы.Within the scope of the present invention, the method for controlling the particle size of chlorthalidone is not particularly limited. In this case, methods known in the art may be appropriately selected. In particular, chlorthalidone can be pulverized using conventional particulate mills such as a whirlpool mill, hammer mill, ball mill, jet mill, and the like. Also, the drug particles can be further sprayed by a screening method using a sieve or a size distribution method such as airflow distribution, and the like. In one exemplary embodiment of the present invention, the particle size of chlorthalidone is adjusted using an air jet mill.

- 3 041333- 3 041333

Комплексный состав по настоящему изобретению можно получать в различных формах, в которых первая и вторая смешиваемые части могут быть физически разделены, таких как структура сердцевинаоболочка, и его можно составлять в препараты, такие как таблетки или капсулы. В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения комплексный состав может представлять собой двухслойную таблетку, которая включает первый слой, включающий амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, и хлорталидон или его фармацевтически приемлемую соль; и второй слой, включающий лозартан или его фармацевтически приемлемую соль.The complex formulation of the present invention can be prepared in various forms in which the first and second miscible parts can be physically separated, such as a core shell structure, and can be formulated into formulations such as tablets or capsules. According to one preferred embodiment of the present invention, the complex formulation may be a bilayer tablet which includes a first layer comprising amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and chlorthalidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a second layer comprising losartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Поскольку амлодипин, хлорталидон и лозартан включены в комплексный состав в состоянии, в котором амлодипин и хлорталидон отделены от лозартана, комплексный состав может препятствовать взаимодействию между активными ингредиентами, тем самым демонстрируя высокую стабильность и превосходные характеристики растворения.Since amlodipine, chlorthalidone and losartan are included in the complex formulation in a state in which amlodipine and chlorthalidone are separated from losartan, the complex formulation can prevent the interaction between active ingredients, thereby showing high stability and excellent dissolution characteristics.

Комплексный состав по настоящему изобретению включает амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль в его первой смешиваемой части (или первом слое).The complex formulation of the present invention includes amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in its first miscible portion (or first layer).

Фармацевтически приемлемую соль амлодипина получают из кислот, которые образуют нетоксичную кислотно-аддитивную соль, содержащую фармацевтически приемлемые анионы, и она может включать, например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, безилат и камсилат, однако настоящее изобретение не ограничивается ими. Среди них, предпочтительными являются амлодипина безилат и камсилат, и более предпочтительным является камсилат. Также амлодипин по настоящему изобретению включает рацемат амлодипина и (S)-амлодипин. Доза амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли может варьироваться в зависимости от возраста, пола и массы тела пациента, тяжести заболевания, пути введения и т.п. Как правило, доза амлодипина для взрослых (масса тела: 60 кг) может находиться в диапазоне от 5 до 10 мг в сутки.The pharmaceutically acceptable salt of amlodipine is derived from acids which form a non-toxic acid addition salt containing pharmaceutically acceptable anions and may include, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, acetate, maleate, fumarate, lactate, tartrate, citrate, gluconate, besylate and camsylate, but the present invention is not limited to them. Among them, amlodipine besylate and camsylate are preferable, and camsylate is more preferable. Also, the amlodipine of the present invention includes an amlodipine racemate and (S)-amlodipine. The dose of amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof may vary depending on the age, sex and body weight of the patient, the severity of the disease, the route of administration, and the like. As a rule, the dose of amlodipine for adults (body weight: 60 kg) may be in the range of 5 to 10 mg per day.

Комплексный состав по настоящему изобретению включает хлорталидон или его фармацевтически приемлемую соль в первой его смешиваемой части. Доза хлорталидона или его фармацевтически приемлемой соли может варьироваться в зависимости от возраста, пола и массы тела пациента, тяжести заболевания, пути введения и т.п. Как правило, доза хлорталидона для взрослых (масса тела: 60 кг) может находиться в диапазоне от 12,5 до 25 мг в сутки.The complex formulation of the present invention includes chlorthalidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the first miscible portion thereof. The dose of chlorthalidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof may vary depending on the age, sex and body weight of the patient, the severity of the disease, the route of administration, and the like. Typically, the dose of chlorthalidone for adults (body weight: 60 kg) may be in the range of 12.5 to 25 mg per day.

Комплексный состав по настоящему изобретению включает лозартан или его фармацевтически приемлемую соль во второй его смешиваемой части (или втором слое). Примеры фармацевтически приемлемой соли лозартана могут включать калиевую соль лозартана, однако настоящее изобретение не ограничивается этим.The complex formulation of the present invention includes losartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof in its second miscible portion (or second layer). Examples of a pharmaceutically acceptable salt of losartan may include the potassium salt of losartan, however, the present invention is not limited thereto.

Доза лозартана или его фармацевтически приемлемой соли может варьироваться в зависимости от возраста, пола и массы тела пациента, тяжести заболевания, пути введения и т.п. Как правило, доза лозартана для взрослых (масса тела: 60 кг) может находиться в диапазоне от 40 до 100 мг в сутки.The dose of losartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof may vary depending on the age, sex and body weight of the patient, the severity of the disease, the route of administration, and the like. As a rule, the dose of losartan for adults (body weight: 60 kg) may be in the range of 40 to 100 mg per day.

Соотношение масс амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, хлорталидона или его фармацевтически приемлемой соли и лозартана или его фармацевтически приемлемой соли, включенных в комплексный состав в соответствии с настоящим изобретением, может находиться в диапазоне от 1:1,25 до 5:5-20, предпочтительно в диапазоне от 1:2,5 до 5:10-20 для амлодипина, хлорталидона и лозартана.The mass ratio of amlodipine or its pharmaceutically acceptable salt, chlorthalidone or its pharmaceutically acceptable salt and losartan or its pharmaceutically acceptable salt included in the complex composition in accordance with the present invention may range from 1:1.25 to 5:5-20, preferably in the range from 1:2.5 to 5:10-20 for amlodipine, chlorthalidone and losartan.

Комплексный состав по настоящему изобретению включает хлорталидон, удовлетворяющий диапазону размера частиц (D₉₀). В этом случае улучшенные характеристики растворения и однородность содержимого комплексного состава обеспечиваются физическим разделением первой смешиваемой части (или первого слоя), включающей амлодипин и хлорталидон, и второй смешиваемой части (или второго слоя), включающей лозартан.The complex composition of the present invention includes chlorthalidone, satisfying the particle size range (D ₉₀ ). In this case, improved dissolution characteristics and uniformity of the content of the complex composition is provided by the physical separation of the first miscible part (or first layer) comprising amlodipine and chlorthalidone, and the second miscible part (or second layer) comprising losartan.

Когда комплексный состав получают путем простого смешения амлодипина, хлорталидона и лозартана, желатинизация лозартана может быть затруднена. Лозартан демонстрирует очень хороший профиль растворения, когда лозартан растворяют в очищенной воде с относительно высоким значением рН, таким как рН 4,0, рН 6,8 и т.п. Однако лозартан очень медленно растворяется, поскольку лозартан желируется при низком значении рН (например, рН 1,2, рН 2,0 и т.д.). Такое явление может иметь огромный эффект на скорость растворения составов, учитывая, что местом, в котором пероральные составы первоначально распадаются и растворяются при приеме пероральных составов, является желудок, в котором секретируется пищеварительный сок с низким значением рН. Кроме того, желатинизация лозартана может влиять на всасывание лекарственного средства in vivo. Кроме того, поскольку лозартан является желатинизированным, как описано выше, амлодипин и хлорталидон, смешанные с лозартаном, также могут быть погружены в гель, что приводит к снижению скорости растворения.When a complex formulation is prepared by simply mixing amlodipine, chlorthalidone and losartan, gelatinization of losartan can be difficult. Losartan shows a very good dissolution profile when losartan is dissolved in relatively high pH purified water such as pH 4.0, pH 6.8, and the like. However, losartan dissolves very slowly because losartan gels at low pH (eg pH 1.2, pH 2.0, etc.). This phenomenon can have a huge effect on the dissolution rate of formulations, given that the site where oral formulations initially break down and dissolve when oral formulations are administered is the stomach, which secretes low pH digestive juices. In addition, the gelatinization of losartan may affect the absorption of the drug in vivo. In addition, since losartan is gelatinized as described above, amlodipine and chlorthalidone mixed with losartan can also be immersed in a gel, resulting in a slower dissolution rate.

С другой стороны, в комплексном составе по настоящему изобретению явление, когда растворение амлодипина и хлорталидона является замедленным вследствие желатинизации лозартана, может быть предотвращено даже в условиях низкого значения рН путем физического разделения первой смешиваемой части, включающей амлодипин и хлорталидон, и второй смешиваемой части, включающей лозартан, для снижения площади контакта амлодипина и хлорталидона с лозартаном. Таким образом, могут быть достигнуты превосходные скорости растворения и стабильность амлодипина, хлорталидона и лозартана. Также однородность содержимого в комплексном составе и характеристики растворения хлорталидонаOn the other hand, in the complex formulation of the present invention, the phenomenon that the dissolution of amlodipine and chlorthalidone is delayed due to gelatinization of losartan can be prevented even under low pH conditions by physically separating the first mixing part comprising amlodipine and chlorthalidone and the second mixing part comprising losartan, to reduce the area of contact of amlodipine and chlorthalidone with losartan. Thus, excellent dissolution rates and stability of amlodipine, chlorthalidone and losartan can be achieved. Also, the uniformity of the content in the complex composition and the dissolution characteristics of chlorthalidone

- 4 041333 могут быть дополнительно улучшены с использованием хлорталидона, размер частиц которого скорректирован.- 4 041333 can be further improved using chlorthalidone, the particle size of which is corrected.

В частности, комплексный состав по настоящему изобретению имеет скорость растворения хлорталидона 85% или более в течение 30 мин, более предпочтительно скорость растворения хлорталидона 85% или более в течение 15 мин, когда проводят тест растворения в очищенной воде способом с использованием лопастной мешалки для образцов для испытания растворения, описанным в разделе таблетка хлорталидона Фармакопеи США.In particular, the complex formulation of the present invention has a dissolution rate of chlorthalidone of 85% or more within 30 minutes, more preferably a dissolution rate of chlorthalidone of 85% or more within 15 minutes, when the dissolution test in purified water is carried out by the sample paddle method for dissolution test as described in the USP chlorthalidone tablet section.

Между тем, фармацевтический комплексный состав по настоящему изобретению, кроме того, может включать фармацевтически приемлемые добавки, например, эксципиент, разрыхлитель, связующее вещество, смазывающее вещество и т.п.Meanwhile, the pharmaceutical complex composition of the present invention may further include pharmaceutically acceptable additives such as an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, and the like.

В качестве эксципиента можно использовать, например, лактозу (т.е. гидрат лактозы), микрокристаллическую целлюлозу, маннит, цитрат натрия, фосфат кальция, глицин, крахмал или их комбинацию.As an excipient, for example, lactose (ie, lactose hydrate), microcrystalline cellulose, mannitol, sodium citrate, calcium phosphate, glycine, starch, or a combination thereof can be used.

В качестве разрыхлителя можно использовать, например, кросповидон, кроскармеллозу натрий, натрия крахмала гликолят, крахмал, прежелатинизированный крахмал или их комбинацию.The disintegrant can be, for example, crospovidone, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, starch, pregelatinized starch, or a combination thereof.

В качестве связующего вещества можно использовать, например, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), сахарозу, желатин, гуммиарабик или их комбинацию.As a binder, for example, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), sucrose, gelatin, gum arabic or a combination thereof can be used.

В качестве смазывающего вещества можно использовать пальмитиновую кислоту, тальк, стеарат магния, стеарат цинка, стеарат кальция или их комбинацию.The lubricant can be palmitic acid, talc, magnesium stearate, zinc stearate, calcium stearate, or a combination thereof.

Предпочтительно, комплексный состав по настоящему изобретению включает дезинтегрирующее вещество в качестве добавки в его первой смешиваемой части.Preferably, the complex composition of the present invention includes a disintegrant as an additive in its first mixing part.

Разрыхлитель представляет собой соединение, которое добавляют для обеспечения дезинтеграции состава в пищеварительном соке, и он может служить для улучшения характеристик растворения активного ингредиента, тем самым позволяя более эффективно высвобождать лекарственное средство, подлежащее всасыванию.The disintegrant is a compound that is added to ensure disintegration of the composition in the digestive juice, and it can serve to improve the dissolution characteristics of the active ingredient, thereby allowing more efficient release of the drug to be absorbed.

Типы разрыхлителя, которые можно использовать в рамках настоящего изобретения, конкретно не ограничены. Например, можно использовать вышеупомянутые разрыхлители. Предпочтительно, можно использовать кросповидон.The types of disintegrant that can be used in the present invention are not specifically limited. For example, the aforementioned disintegrants can be used. Preferably, crospovidone may be used.

В этом случае разрыхлитель предпочтительно включают в количестве от 2 до 7,5% по массе, более предпочтительно от 5 до 7,5% по массе в расчете на общую массу первой смешиваемой части. Когда содержание разрыхлителя в первой смешиваемой части составляет менее 2% по массе, первоначальное растворение активного ингредиента может быть замедленным. С другой стороны, когда содержание разрыхлителя превышает 7,5% по массе, стабильность состава может снижаться вследствие повышения образования в ходе хранения родственных соединений из активных ингредиентов. Таким образом, содержание разрыхлителя надлежащим образом корректируют в рамках данного диапазона содержания.In this case, the disintegrant is preferably included in an amount of 2 to 7.5% by weight, more preferably 5 to 7.5% by weight, based on the total weight of the first mixed portion. When the disintegrant content in the first blending portion is less than 2% by weight, the initial dissolution of the active ingredient may be delayed. On the other hand, when the disintegrant content exceeds 7.5% by weight, the stability of the formulation may decrease due to increased formation of related compounds from the active ingredients during storage. Thus, the disintegrant content is suitably adjusted within this content range.

Также комплексный состав по настоящему изобретению предпочтительно может включать разрыхлитель в качестве добавки в его первой смешиваемой части. В частности, разрыхлитель может включать гидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу.Also, the complex composition of the present invention may preferably include a leavening agent as an additive in its first mixing portion. In particular, the leavening agent may include lactose hydrate and microcrystalline cellulose.

Гидрат лактозы может быть включен в количестве от 20 до 60% по массе в расчете на общую массу первой смешиваемой части. В соответствии с другим иллюстративным вариантом осуществления настоящего изобретения, соотношение масс гидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы, которые присутствуют в этом диапазоне содержания, может находиться в диапазоне от 1:0,5 до 1:2.Lactose hydrate may be included in an amount of 20 to 60% by weight, based on the total weight of the first blending portion. In accordance with another illustrative embodiment of the present invention, the mass ratio of lactose hydrate and microcrystalline cellulose, which are present in this content range, may be in the range from 1:0.5 to 1:2.

Когда гидрат лактозы используют в этом диапазоне содержания в качестве растворимого в воде эксципиента, гидрат лактозы может выполнять функцию формирования влажных каналов в составе для способствования растворению активных ингредиентов, что приводит к быстрому профилю растворения. Однако, когда содержание гидрата лактозы является меньшим, чем этот диапазон содержания, невозможно достигнуть быстрого профиля растворения. С другой стороны, когда содержание гидрата лактозы превышает этот диапазон содержания, время, требуемое для полного растворения гидрата лактозы, может быть увеличено и, тем самым, время, требуемое для растворения активных ингредиентов, является довольно большим. Также, когда микрокристаллическую целлюлозу используют в этом диапазоне содержания, препараты могут беспрепятственно формоваться в ходе процесса прессования таблеток. Однако, когда содержание микрокристаллической целлюлозы является меньшим, чем этот диапазон содержания, может возникать затрудненность прессования таблеток. С другой стороны, когда содержание микрокристаллической целлюлозы превышает этот диапазон содержания, полученные составы могут быть чрезмерно большими.When lactose hydrate is used in this content range as a water-soluble excipient, lactose hydrate can function to form wet channels in the formulation to aid dissolution of the active ingredients, resulting in a fast dissolution profile. However, when the lactose hydrate content is less than this content range, it is not possible to achieve a fast dissolution profile. On the other hand, when the content of lactose hydrate exceeds this content range, the time required for complete dissolution of the lactose hydrate can be increased, and thus the time required for dissolution of the active ingredients is quite long. Also, when microcrystalline cellulose is used in this content range, preparations can be molded smoothly during the tablet compression process. However, when the content of microcrystalline cellulose is less than this content range, it may be difficult to compress tablets. On the other hand, when the content of microcrystalline cellulose exceeds this content range, the compositions obtained may be excessively large.

Кроме того, фармацевтический комплексный состав по настоящему изобретению, кроме того, может включать средство для контроля рН, суспендирующее вещество, консервант, вкусовую добавку, краситель, подсластитель, впитывающее вещество, солюбилизатор и т.п., когда это необходимо. Содержание добавок можно надлежащим образом корректировать, но настоящее изобретение не ограничивается конкретно этим.In addition, the pharmaceutical complex composition of the present invention may further include a pH control agent, a suspending agent, a preservative, a flavoring agent, a coloring agent, a sweetener, an absorbent, a solubilizer, and the like, when necessary. The content of additives can be appropriately adjusted, but the present invention is not specifically limited to this.

В комплексном составе по настоящему изобретению первую и вторую смешиваемые части можно гранулировать общепринятым способом гранулирования, например, способом гранулирования путемIn the complex composition of the present invention, the first and second mixing parts can be granulated by a conventional granulation method, for example, a granulation method by

- 5 041333 сжатия, а затем полученные гранулы можно прессовать в таблетки.- 5 041333 compression, and then the resulting granules can be compressed into tablets.

Согласно другому иллюстративному варианту осуществления, первая и вторая смешиваемые части могут иметь форму гранул, подвергнутых процессу вальцевания. Как описано выше, когда уплотненные/гранулированные первая и вторая смешиваемые части прессуют в двухслойные таблетки, амлодипин, хлорталидон и лозартан демонстрируют превосходные профили растворения.According to another exemplary embodiment, the first and second mixing portions may be in the form of pellets subjected to a rolling process. As described above, when the compacted/granular first and second miscible portions are compressed into bilayer tablets, amlodipine, chlorthalidone and losartan show excellent dissolution profiles.

Вышеупомянутый фармацевтический комплексный состав по настоящему изобретению можно получать способом получения, который включает a) смешение амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, хлорталидона или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемой добавки; и b) смешение лозартана или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемой добавки.The above pharmaceutical complex composition of the present invention can be obtained by a production method that includes a) mixing amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, chlorthalidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive; and b) mixing losartan, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive.

Также фармацевтический комплексный состав по настоящему изобретению можно получать в виде двухслойных таблеток способом получения, который включает a) смешение амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, хлорталидона или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемой добавки, и гранулирование полученной смеси; b) смешение лозартана или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемой добавки, и гранулирование полученной смеси; и c) прессование гранул, полученных на стадиях a) и b), в двухслойную таблетку.Also, the pharmaceutical complex composition of the present invention can be obtained in the form of bilayer tablets by a production method that includes a) mixing amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, chlorthalidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive, and granulating the resulting mixture; b) mixing losartan, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive, and granulating the resulting mixture; and c) compressing the granules obtained in steps a) and b) into a bilayer tablet.

Когда фармацевтический комплексный состав по настоящему изобретению и двухслойную таблетку получают в соответствии с этим способом, способ может дополнительно включать коррекцию размера частиц каждого из активных ингредиентов перед стадией a). В этом случае коррекцию размера частиц можно проводить с использованием вышеупомянутого способа коррекции размера частиц.When the pharmaceutical complex composition of the present invention and the bilayer tablet are prepared according to this method, the method may further comprise adjusting the particle size of each of the active ingredients before step a). In this case, the particle size correction can be carried out using the above-mentioned particle size correction method.

Вышеупомянутый фармацевтический комплексный состав по настоящему изобретению можно использовать для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как стенокардия, гипертензия, артериоспазм, сердечная аритмия, кардиомегалия, церебральный инфаркт, застойная сердечная недостаточность и инфаркт миокарда.The aforementioned pharmaceutical compound of the present invention can be used to prevent or treat cardiovascular diseases such as angina pectoris, hypertension, arteriospasm, cardiac arrhythmia, cardiomegaly, cerebral infarction, congestive heart failure and myocardial infarction.

Способ осуществления изобретенияMethod for carrying out the invention

Далее описаны предпочтительные иллюстративные варианты осуществления настоящего изобретения для облегчения понимания настоящего изобретения. Однако специалистам в данной области будет понятно, что следующие примеры приведены в настоящем описании только для цели иллюстрации, и различные изменения и модификации могут быть внесены в варианты осуществления настоящего изобретения без отклонения от объема настоящего изобретения. Таким образом, следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие изменения и модификации при условии, что они находятся в объеме прилагаемых пунктов формулы изобретения и их эквивалентов.The following describes the preferred illustrative embodiments of the present invention to facilitate understanding of the present invention. However, those skilled in the art will appreciate that the following examples are provided herein for the purpose of illustration only, and various changes and modifications may be made to the embodiments of the present invention without departing from the scope of the present invention. Thus, it is to be understood that the present invention covers all such changes and modifications, provided that they are within the scope of the appended claims and their equivalents.

ПримерыExamples

Пример 1. Получение двухслойных таблеток, содержащих измельченный хлорталидон.Example 1 Preparation of bilayer tablets containing crushed chlorthalidone.

Порошок хлорталидона измельчали (при давлении помола 1,5 бар) с использованием воздухоструйной мельницы (AS50, Hosokawa Micron) с получением исходного материала, имеющего размер частиц (D₉₀) 10,4 мкм. После этого, амлодипина камсилат, измельченный хлорталидон, гидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу и кросповидон смешивали в соответствии с композициями, приведенными в табл. 1 ниже, и полученную смесь прессовали под гидравлическим давлением приблизительно 6,5 МПа, при скорости воронки 5 об/мин и скорости валика 1 об/мин с использованием роликового пресса (TF-1-A60, Freund vector) с получением хлопьевидных гранул. Хлопьевидные гранулы просеивали через сито, имеющее размер ячеек 1,0 мм. К гранулам добавляли стеарат магния, просеянный через сито размера 24, и, наконец, смешивали в смесителе с получением гранульной части амлодипин/хлорталидон.Chlorthalidone powder was milled (at a grinding pressure of 1.5 bar) using an air jet mill (AS50, Hosokawa Micron) to obtain a starting material having a particle size (D ₉₀ ) of 10.4 µm. After that, amlodipine camsylate, crushed chlorthalidone, lactose hydrate, microcrystalline cellulose and crospovidone were mixed in accordance with the compositions shown in table. 1 below, and the resulting mixture was compressed under a hydraulic pressure of approximately 6.5 MPa, with a funnel speed of 5 rpm and a roller speed of 1 rpm, using a roller press (TF-1-A60, Freund vector) to obtain flaky granules. The flake granules were sieved through a sieve having a mesh size of 1.0 mm. Magnesium stearate, sifted through a 24 mesh sieve, was added to the granules and finally mixed in a blender to form the amlodipine/chlorthalidone granule portion.

Также смешивали лозартан калий, микрокристаллическую целлюлозу и кросповидон и полученную смесь прессовали при гидравлическом давлении приблизительно 6,0 МПа, скорости воронки 5 об/мин и скорости валика 1 об/мин с использованием роликового пресса (TF-1-A60, Freund vector) с получением хлопьевидных гранул. Хлопьевидные гранулы просеивали через сито с размером ячеек 0,8 мм. К полученным гранулам добавляли стеарат магния, просеянный через сито размера 24, и, наконец, смешивали в смесителе с получением гранульной части лозартана.Losartan potassium, microcrystalline cellulose and crospovidone were also mixed and the resulting mixture was compressed at a hydraulic pressure of approximately 6.0 MPa, a funnel speed of 5 rpm and a roller speed of 1 rpm using a roller press (TF-1-A60, Freund vector) with obtaining flaky granules. The flaky granules were sieved through a sieve with a mesh size of 0.8 mm. Magnesium stearate, sifted through a 24 mesh sieve, was added to the obtained granules and finally mixed in a mixer to obtain a losartan granule portion.

Далее получали комплексную двухслойную таблетку, которая включала гранульную часть амлодипин/хлорталидон (первый слой; верхний слой) и гранульную часть лозартана (второй слой; нижний слой), с использованием таблеточного пресса (Autotab-200TR, Ichihashi Seiki Co., Ltd.).Next, a complex bilayer tablet was prepared that included an amlodipine/chlorthalidone granule portion (first layer; upper layer) and a losartan granule portion (second layer; lower layer) using a tablet press (Autotab-200TR, Ichihashi Seiki Co., Ltd.).

- 6 041333- 6 041333

Таблица 1Table 1

Части Parts Компоненты Components Содержание (мг) Content (mg) Слой, содержащий амлодипин/хлорталидо н (верхний слой) Layer containing amlodipine/chlortalido n (top layer) Амлодипина камсилат Amlodipine camsylate 7,84 7.84 Хлорталидон Chlortalidone 25, 0 25.0 Гидрат лактозы lactose hydrate 100,96 100.96 Микрокристаллическая целлюлоза Microcrystalline cellulose 54,0 54.0 Кросповидон Crospovidone 10 10 Стеарат магния magnesium stearate 2,2 2.2 Общая масса верхнего слоя Total weight of the top layer 200, 0 200.0 Слой, содержащий лозартан (нижний слой) Layer containing losartan (bottom layer) Лозартан калий Losartan potassium 100, 0 100.0 Микрокристаллическая целлюлоза Microcrystalline cellulose 206, 0 206.0 Кросповидон Crospovidone 12,0 12.0 Стеарат магния magnesium stearate 2,0 2.0 Общая масса нижнего слоя Total weight of the bottom layer 320, 0 320.0 Общая масса таблетки Total tablet weight 520, 0 520.0

Примеры 2-3 и сравнительные примеры 1-2. Получение двухслойных таблеток, имеющих различные размеры частиц хлорталидона.Examples 2-3 and Comparative Examples 1-2. Obtaining bilayer tablets having different particle sizes of chlorthalidone.

Комплексные двухслойные таблетки получали аналогично тому, как в примере 1, в соответствии с композициями, приведенными в табл. 2 ниже, за исключением того, что использовали хлорталидон, имеющий различные размеры частиц.Complex two-layer tablets were obtained in the same way as in example 1, in accordance with the compositions shown in table. 2 below, except that chlorthalidone having different particle sizes was used.

Таблица 2table 2

Размер частиц хлорталидона Chlorthalidone particle size (D₉₀, мкм)(D ₉₀ , µm) Пример 2 Example 2 20,5 20.5 Пример 3 Example 3 31, 6 31, 6 Сравнительный пример 1 Comparative Example 1 50,4 50.4 Сравнительный пример 2 Comparative Example 2 72,4 72.4

Примеры 4-7. Получение двухслойных таблеток, в которых верхний слой имеет разрыхлитель в различных соотношениях.Examples 4-7. Obtaining two-layer tablets, in which the upper layer has a disintegrant in various ratios.

Комплексные двухслойные таблетки получали аналогично тому, как в примере 1, за исключением того, что разрыхлитель верхнего слоя использовали в других соотношениях относительно общей массы верхнего слоя, как приведено в табл. 3 ниже. В этом случае использовали хлорталидон, имеющий размер частиц (D₉₀) 10,4 мкм, и содержание гидрата лактозы корректировали при увеличении/уменьшении содержания разрыхлителя так, чтобы общая масса слоя идентично составляла 200 мт.Complex bilayer tablets were obtained in the same way as in example 1, except that the top layer disintegrant was used in different ratios relative to the total weight of the top layer, as shown in table. 3 below. In this case, chlorthalidone having a particle size (D ₉₀ ) of 10.4 µm was used, and the content of lactose hydrate was adjusted by increasing/decreasing the disintegrant content so that the total weight of the layer was identically 200 mt.

Таблица 3Table 3

Компоненты Components Пример 4 Example 4 Пример 5 Example 5 Пример 6 Example 6 Пример 7 Example 7 Кросповидон (мг) (Соотношение в расчете на общую массу верхнего слоя) Crospovidone (mg) (Ratio in calculation for the total top layer weight) 0 (0,0%) 0 (0.0%) 5 (2,5%) 5 (2.5%) 15 (7,5%) 15 (7.5%) 20 (10%) 20 (10%)

Пример испытания 1. Определение скорости растворения перорального комплексного состава в зависимости от размера частиц (D₉₀) хлорталидона.Test Example 1. Determination of the dissolution rate of an oral complex formulation as a function of the particle size (D ₉₀ ) of chlorthalidone.

Таблетки, полученные согласно примерам 1-3, и комплексные двухслойные таблетки, полученные согласно сравнительным примерам 1 и 2, тестировали в следующих условиях для определения скоростей растворения амлодипина, хлорталидона и лозартана с течением времени.The tablets prepared according to Examples 1-3 and the complex bilayer tablets prepared according to Comparative Examples 1 and 2 were tested under the following conditions to determine the dissolution rates of amlodipine, chlorthalidone and losartan over time.

Условия растворения.dissolution conditions.

Оборудование: устройство, использованное во втором способе (способ с использованием лопастной мешалки) испытания растворения для исследуемых в тесте растворения образцов, описанного в разделе таблетка хлорталидона Фармакопеи США.Equipment: Device used in the second method (paddle method) of the dissolution test for test specimens in the dissolution test described in the USP chlorthalidone tablet section.

Исследуемый раствор: очищенная вода, 900 мл.Test solution: purified water, 900 ml.

Температура растворения: 37°С.Dissolution temperature: 37°C.

Количество оборотов: 75 об/мин.Number of revolutions: 75 rpm.

Условия анализа.analysis conditions.

Детектор: ультрафиолетовый измеритель поглощения (длина волны при измерении: 254 нм).Detector: UV absorbance meter (measurement wavelength: 254 nm).

Колонка: колонка (150x4,6 нм, 3 мкм), заполненная октадецилсилилированным силикагелем дляColumn: column (150x4.6 nm, 3 µm) filled with octadecylsilylated silica gel for

-7 041333 жидкостной хроматографии.-7 041333 liquid chromatography.

Подвижная фаза: Буфер:ацетонитрил=60:40 (Способ получения буфера: 6 мМ 1-гексансульфонат натрия/0,05% (об./об.) фосфорная кислота: 1,24 г моногидрат 1-гексансульфоната натрия помещают в колбу объемом 1 л и в нее осторожно добавляют 0,5 мл фосфорной кислоты. После этого полученную смесь растворяют в очищенной воде, разбавляют, а затем тщательно перемешивают.)Mobile phase: Buffer: acetonitrile=60:40 (Buffer preparation method: 6 mM sodium 1-hexanesulfonate/0.05% (v/v) phosphoric acid: 1.24 g sodium 1-hexane sulfonate monohydrate are placed in a 1 flask l and carefully add 0.5 ml of phosphoric acid to it.Then the resulting mixture is dissolved in purified water, diluted, and then thoroughly mixed.)

Температура колонки: 45°C.Column temperature: 45°C.

Скорость потока: 1,3 мл/мин.Flow rate: 1.3 ml/min.

Инжектируемый объем: 10 мкл.Injection volume: 10 µl.

Критерии оценки: скорость растворения 85% или более в момент времени 15 мин.Evaluation criteria: dissolution rate of 85% or more at a time point of 15 minutes.

Результаты измерения скорости растворения представлены на фиг. 1 -3.The dissolution rate measurements are shown in FIG. 13.

Как показано на фиг. 2 и 3, оба из двух компонентов (амлодипин и лозартан) демонстрировали скорость растворения, удовлетворяющую критериям оценки, для примеров 1-3 и сравнительных примеров 1 и 2.As shown in FIG. 2 and 3, both of the two components (amlodipine and losartan) showed a dissolution rate that met the evaluation criteria for examples 1-3 and comparative examples 1 and 2.

Между тем, как показано на фиг. 1, хлорталидон имел значительное различие скорости растворения в зависимости от размера частиц хлорталидона. Таблетки согласно примерам 1-3, включавшие измельченный хлорталидон, имели высокую изначальную скорость растворения и имели скорость растворения, удовлетворяющую критериям оценки. Однако таблетки согласно сравнительным примерам 1 и 2, включавшие хлорталидон с размером частиц 50 мкм или более, имели относительно низкую начальную скорость растворения, что не удовлетворяло критериям оценки.Meanwhile, as shown in FIG. 1, chlorthalidone had a significant difference in dissolution rate depending on the particle size of chlorthalidone. Tablets according to examples 1-3, which included crushed chlorthalidone, had a high initial dissolution rate and had a dissolution rate that met the evaluation criteria. However, the tablets according to comparative examples 1 and 2, which included chlorthalidone with a particle size of 50 μm or more, had a relatively low initial dissolution rate, which did not meet the evaluation criteria.

Из результатов экспериментов можно видеть, что скорости растворения активных ингредиентов в комплексном составе, включавшем амлодипин, лозартан и хлорталидон, повышались в результате коррекции размера частиц хлорталидона до определенного диапазона.From the experimental results it can be seen that the dissolution rates of the active ingredients in the complex formulation including amlodipine, losartan and chlorthalidone increased as a result of adjusting the particle size of chlorthalidone to a certain range.

Пример испытания 2. Определение однородности содержимого перорального комплексного состава.Test Example 2: Determination of the uniformity of the contents of an oral complex formulation.

Для проверки однородности содержимого комплексного состава в соответствии с размером частиц хлорталидона проводили эксперимент в соответствии со способом определения однородности содержимого, описанным в основных способах тестирования корейской фармакопеи.In order to check the uniformity of the contents of the complex composition according to the particle size of chlorthalidone, an experiment was carried out in accordance with the method for determining the uniformity of the contents described in the basic test methods of the Korean Pharmacopoeia.

Таблетки, полученные согласно примерам 1-3 и сравнительным примерам 1 и 2, тестировали способом определения однородности содержимого, описанным в основных способах тестирования корейской фармакопеи. Содержимое анализировали посредством ВЭЖХ с использованием способа анализа, описанного в примере испытания 1, и порога квантования, вычисленного соответствующим образом. Результаты представлены в табл. 4 ниже.The tablets prepared according to Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 and 2 were tested by the content uniformity determination method described in Korean Pharmacopoeia Basic Test Methods. The contents were analyzed by HPLC using the analysis method described in Test Example 1 and the quantization threshold calculated accordingly. The results are presented in table. 4 below.

Таблица 4Table 4

Пример 1 Example 1 Пример 2 Example 2 Пример 3 Example 3 Сравнитель ный пример 1 Comparative example 1 Сравнитель ный пример 2 Comparative example 2 Хлорталидо н Chlortalido n 2,9 2.9 3, 0 thirty 6, 6 6, 6 10, 6 10.6 14,1 14.1 Амлодипин Amlodipine 3,4 3.4 2, 8 2, 8 3,2 3.2 2,5 2.5 2,7 2.7 Лозартан Losartan 2,3 2.3 2,7 2.7 2,4 2.4 2,4 2.4 2, 6 2, 6

Как видно из результатов, приведенных в табл. 4, порог квантования для однородности содержимого значительно повышался, когда однородность содержимого таблеток согласно примерам 1-3, в которых размер частиц (D9₀) хлорталидона был меньшим или равным приблизительно 50 мкм, сравнивали с комплексными двухслойными таблетками согласно сравнительным примерам 1 и 2, в которых размер частиц хлорталидона превышал приблизительно 50 мкм.As can be seen from the results given in table. 4, the quantization threshold for content uniformity was significantly increased when the content uniformity of the tablets according to examples 1-3, in which the particle size (D9 ₀ ) of chlorthalidone was less than or equal to about 50 μm, was compared with the complex bilayer tablets according to comparative examples 1 and 2, in which the particle size of chlorthalidone exceeded approximately 50 microns.

Из этих фактов можно видеть, что однородность при перемешивании и однородность содержимого комплексного состава, включавшего амлодипин, лозартан и хлорталидон, повышалась при использовании хлорталидона, имевшего определенный диапазон размеров частиц.From these facts, it can be seen that the homogeneity under stirring and the uniformity of the contents of the complex composition, which included amlodipine, losartan and chlorthalidone, increased when using chlorthalidone, which had a certain range of particle sizes.

Пример испытания 3. Определение скорости растворения перорального комплексного состава в зависимости от доли разрыхлителя в верхнем слое.Test Example 3. Determination of the dissolution rate of an oral complex formulation as a function of the proportion of disintegrant in the top layer.

Таблетки, полученные согласно примерам 1 и 4-7, тестировали в тех же условиях, что и в примере испытания 1, для определения скорости растворения хлорталидона с течением времени. Результаты измерения представлены на фиг. 4.The tablets prepared according to Examples 1 and 4-7 were tested under the same conditions as in Test Example 1 to determine the dissolution rate of chlorthalidone over time. The measurement results are shown in Fig. 4.

Как показано на фиг. 4, таблетка согласно примеру 5, включавшая разрыхлитель в количестве 2,5% по массе в расчете на массу первого слоя, имела относительно медленную первоначальную скорость растворения, однако первоначальная скорость растворения таблетки была пригодной в соответствии с критериями оценки, и таблетка согласно примеру 4, не включавшая разрыхлителя в ее первом слое, демонстрировала худшие характеристики растворения.As shown in FIG. 4, the tablet according to example 5, which included disintegrant in an amount of 2.5% by weight based on the weight of the first layer, had a relatively slow initial dissolution rate, however, the initial dissolution rate of the tablet was suitable in accordance with the evaluation criteria, and the tablet according to example 4, which did not include baking powder in its first layer showed the worst dissolution characteristics.

Между тем, было подтверждено, что таблетки согласно примерам 1, 6 и 7, включавшие разрыхлитель в количестве 5-10% по массе в расчете на массу первого слоя, имели быструю первоначальную ско-Meanwhile, it was confirmed that the tablets according to Examples 1, 6 and 7, which included a disintegrant in an amount of 5-10% by weight based on the weight of the first layer, had a fast initial speed.

Claims

dissolution rate that was suitable according to the evaluation criteria.

Test Example 4: Testing the thermal stability of an oral complex formulation as a function of the proportion of disintegrant in the top layer.

Tablets according to examples 1 and 4-7 were packaged in high density polyethylene (HDPE) bottles and then stored for 14 days under load conditions (60°C). After that, the change in the content of related compounds was determined to evaluate the stability of the tablets. The results are shown in table. 5 below.

Table 5

Initially After packing HDPE and storage in a bottle of prr 60°C for 14 days

Samples happening more of amlodipine A related oh connections e (%) Derived from chlorthalide related compound (%) Derived from losartan related compound (%) happening more of amlodipine A related oh connections e (%) Derived from chlorthalide related compound (%) Losartan-derived related compound (%)

Example 1 0.00 0.76 0.02 0.04 0.92 0.02

Example 4 0.00 0.79 0.01 0.04 0.94 0.04

Example 5 0.01 0.78 0.04 0.05 0.92 0.03

Example 6 0.00 0.79 0.01 0.07 0.97 0.04

Example 7 0.01 0.76 0.02 0.21 1.63 0.03

As can be seen from Table. 5, it was confirmed that the tablets of Examples 1 and 4-6 were heat stable because the related compounds of amlodipine, chlorthalidone and losartan were less formed under heat conditions. However, the formation of related compounds derived from amlodipine and chlorthalidone was doubled in the tablet according to example 7 compared to the tablet according to example 1.

From these facts, it can be seen that the complex composition, in which the disintegrant content exceeded 10% by weight, based on the total weight of the first mixing part, did not have sufficient stability due to changes over time under thermal conditions.

From the results of Test Examples 1 and 2, it can be seen that the complex formulations of the present invention exhibit further improved dissolution characteristics and content uniformity for active ingredients when particle size controlled chlorthalidone was used in the complex formulation.

It can also be seen from the results of Test Examples 3 and 4 that the complex formulations of the present invention exhibited improved dissolution characteristics when the complex formulations included disintegrant in their first mixing portion. It can also be seen that the disintegrant content is preferably in the range of 2 to 7.5% by weight based on the total weight of the first blending portion of the complex composition to ensure thermal stability as well as dissolution characteristics.

CLAIM

1. Pharmaceutical complex composition containing the first miscible part containing amlodipine or its pharmaceutically acceptable salt, and chlorthalidone or its pharmaceutically acceptable salt; and a second miscible portion containing losartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the first and second miscible portions are present in a state in which the first and second miscible portions are physically separated from each other, and the chlorthalidone or pharmaceutically acceptable salt has a particle size (D90) of 0 .5 to 25 microns, where the first mixed part additionally contains a disintegrant as an additive in an amount of from 2 to 7.5% by weight based on the total weight of the first mixed part.

2. Pharmaceutical complex composition according to claim 1, where chlorthalidone or its pharmaceutically acceptable salt has a particle size (D90) from 0.5 to 10 microns.

-