EA041260B1

EA041260B1 - OBTAINING A CRYSTALLINE PHARMACEUTICAL PRODUCT

Info

Publication number: EA041260B1
Application number: EA201992103
Authority: EA
Inventors: Мерья Хартева; Анна Стаффанс
Original assignee: Орион Корпорейшн
Priority date: 2017-03-07
Filing date: 2018-02-27
Publication date: 2022-09-30

Description

Область изобретенияField of invention

Настоящее изобретение относится к кристаллическим частицам N-((S)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (I), имеющим область удельной поверхности (SSA) в диапазоне от приблизительно 8 до приблизительно 16 м²/г, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 15 м²/г, и к способу получения таких частиц.The present invention relates to crystalline particles of N-((S)-1-(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)1H-pyrazol-1-yl)propan-2-yl)-5-(1-hydroxyethyl)- 1H-pyrazole-3-carboxamide (I) having a specific surface area (SSA) ranging from about 8 to about 16 m ² /g, preferably from about 10 to about 15 m ² /g, and to a method for producing such particles.

Уровень техникиState of the art

Соединение N-((S)-1 -(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5-(1 -гидроксиэтил)1Н-пиразол-3-карбоксамид (I) и его получение были раскрыты в WO 2011/051540. Соединение (I) является мощным модулятором рецептора андрогена (AR), пригодным для использования в лечении рака, в частности AR-зависимого рака, такого как рак предстательной железы, и других заболеваний, где антагонизм AR является желательным. Соединение (I) представлено структурой:Compound N-((S)-1 -(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)propan-2-yl)-5-(1-hydroxyethyl)1H-pyrazol- 3-carboxamide (I) and its preparation have been disclosed in WO 2011/051540. Compound (I) is a potent androgen receptor (AR) modulator useful in the treatment of cancer, in particular AR-dependent cancer such as prostate cancer, and other diseases where AR antagonism is desired. Compound (I) is represented by the structure:

Поскольку атом водорода пиразольного кольца может существовать в таутомерном равновесии между 1 и 2 положениями, специалисту понятно, что вышеописанная структура и химическое название N((S)-1 -(3 -(3-хлор-4-цианофенил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5 -(1 -гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-3 карбоксамид (I), как упомянуто здесь, охватывает таутомер соединения (I), a именно N-((S)-1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-3 -(1 -гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-5 карбоксамид.Since the hydrogen atom of the pyrazole ring can exist in a tautomeric equilibrium between 1 and 2 positions, one skilled in the art will appreciate that the above structure and chemical name N((S)-1-(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1H-pyrazole -1 -yl)propan-2-yl)-5 -(1-hydroxyethyl)-1 H-pyrazole-3 carboxamide (I) as mentioned here encompasses the tautomer of compound (I), namely N-((S) -1 - (3 - (3 -chloro-4-cyanophenyl) -1 H-pyrazol-1 -yl) propan-2-yl) -3 - (1 - hydroxyethyl) -1 H-pyrazole-5 carboxamide.

Соединение (I) плохо растворимо в воде. Плохо растворимые соединения часто имеют недостаток в виде низкой пероральной биодоступности. Улучшения биодоступности плохо растворимых лекарственных средств обычно достигают путем измельчения. Измельчение, т.е. уменьшение размера частиц до диапазона нескольких микрометров, как правило, увеличивает скорость растворения плохо растворимого лекарственного средства за счет увеличенной области удельной поверхности (SSA). Измельченные частицы, однако, часто имеют плохие свойства текучести и диспергируемости, что вызывает недостатки в последующей фармацевтической обработке.Compound (I) is poorly soluble in water. Poorly soluble compounds often have the disadvantage of low oral bioavailability. Improvements in the bioavailability of poorly soluble drugs are usually achieved by grinding. Grinding, i.e. reducing the particle size to the range of a few micrometers generally increases the dissolution rate of a poorly soluble drug at the expense of an increased specific surface area (SSA). Crushed particles, however, often have poor flow and dispersibility properties, which cause disadvantages in subsequent pharmaceutical processing.

Стабильная кристаллическая форма соединения (I) и способ ее получения кристаллизацией из смеси ацетонитрила и воды были раскрыты в WO 2016/120530. Этим способом получают небольшие неправильной формы частицы с острыми краями. Такие частицы не оптимальны в целях фармацевтической обработки, либо, например, вследствие плохой текучести порошка, либо сложности выделения. Поэтому существует потребность в кристаллических частицах соединения (I), которые лучше подходят для фармацевтической обработки.The stable crystalline form of compound (I) and the process for its preparation by crystallization from a mixture of acetonitrile and water have been disclosed in WO 2016/120530. In this way, small, irregularly shaped particles with sharp edges are obtained. Such particles are not optimal for pharmaceutical processing purposes either, for example, due to poor powder flow or difficulty in isolation. Therefore, there is a need for crystalline particles of the compound (I) which are better suited for pharmaceutical processing.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Было обнаружено, что соединение (I) может быть получено из растворителя кристаллизации в форме кристаллических частиц, имеющих лучшие свойства для последующей фармацевтической обработки. В одном аспекте полученные частицы имеют сопоставимую и относительно высокую область удельной поверхности (SSA) в диапазоне от 8 до 16 м²/г, предпочтительно в диапазоне от 10 до 15 м²/г, крупный медианный диаметр, например, в диапазоне от 100 до 1000 мкм и узкое гранулометрическое распределение. В другом аспекте частицы имеют округлую форму. Частицы, имеющие округлую форму, характеризуются по существу отсутствием острых краев. Частицы согласно настоящему изобретению просты в выделении, являются свободнотекучими и демонстрируют сниженную липкость. Кроме того, было обнаружено что область удельной поверхности (SSA) частиц в диапазоне от приблизительно 8 до приблизительно 16 м²/г, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 15 м²/г, незначительно изменяется, даже если объемный медианный диаметр частиц уменьшен до диапазона от 10 до 100 мкм, например, путем размалывания. Это обеспечивает сопоставимую биодоступность независимо от вариабельности размера частиц.It has been found that the compound (I) can be obtained from the crystallization solvent in the form of crystalline particles having better properties for subsequent pharmaceutical processing. In one aspect, the resulting particles have a comparable and relatively high specific surface area (SSA) in the range of 8 to 16 m ² /g, preferably in the range of 10 to 15 m ² /g, large median diameter, for example, in the range of 100 to 1000 µm and narrow particle size distribution. In another aspect, the particles are round in shape. Particles having a rounded shape are characterized by essentially the absence of sharp edges. The particles of the present invention are easy to shed, are free-flowing and exhibit reduced tack. In addition, it has been found that the specific surface area (SSA) of particles in the range of about 8 to about 16 m ² /g, preferably from about 10 to about 15 m ² /g, does not change significantly even if the volume median diameter of the particles is reduced to the range from 10 to 100 µm, for example, by grinding. This provides comparable bioavailability regardless of particle size variability.

Поэтому частицы согласно настоящему изобретению особенно хорошо подходят для фармацевтической обработки.Therefore, the particles according to the present invention are particularly well suited for pharmaceutical processing.

Таким образом, согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к кристаллическим частицам N-((S)-1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5-( 1 -гидроксиэтил)-1 Н-пиразол3-карбоксамида (I), имеющим область удельной поверхности (SSA) в диапазоне от приблизительно 8 до приблизительно 16 м²/г, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 15 м²/г.Thus, according to one aspect, the present invention relates to crystalline particles of N-((S)-1 -(3 -(3 -chloro-4-cyanophenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)propan-2-yl)- 5-(1-hydroxyethyl)-1H-pyrazole3-carboxamide (I) having a specific surface area (SSA) ranging from about 8 to about 16 m ² /g, preferably from about 10 to about 15 m ² /g.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллическим частицам N-((S)-1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5-( 1 -гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-3 карбоксамида (I), имеющим область удельной поверхности (SSA) в диапазоне от приблизительно 8 до приблизительно 16 м²/г, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 15 м²/г и объемный медианный диаметр (Dv50)>10 мкм, предпочтительно >15 мкм, более предпочтительно >20 мкм.In another aspect, the present invention relates to N-((S)-1-(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1 H-pyrazol-1-yl)propan-2-yl)-5-( 1-hydroxyethyl)-1 H-pyrazole-3 carboxamide (I) having a specific surface area (SSA) in the range of from about 8 to about 16 m ² /g, preferably from about 10 to about 15 m ² /g and a volume median diameter (Dv50) >10 µm, preferably >15 µm, more preferably >20 µm.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллическим частицам N-((S)-1 -(3 -(3 -хлор-4-цианофенил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5-( 1 -гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-3In another aspect, the present invention relates to N-((S)-1-(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1 H-pyrazol-1-yl)propan-2-yl)-5-( 1-hydroxyethyl)-1 H-pyrazole-3

- 1 041260 карбоксамида (I), имеющим область удельной поверхности (SSA) в диапазоне от приблизительно 8 до приблизительно 16 м²/г, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 15 м²/г и объемный медианный диаметр (Dv50) от 10 до 1000 мкм, предпочтительно от 15 до 800 мкм, более предпочтительно от 20 до 750 мкм.- 1 041260 carboxamide (I), having a specific surface area (SSA) in the range from about 8 to about 16 m ² /g, preferably from about 10 to about 15 m ² /g and a volume median diameter (Dv50) from 10 to 1000 µm, preferably 15 to 800 µm, more preferably 20 to 750 µm.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллическим частицам N-((S)-1 -(3-(3 -хлор-4-цианофенил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5-( 1 -гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3карбоксамида (I), имеющим область удельной поверхности (SSA) в диапазоне от приблизительно 8 до приблизительно 16 м²/г, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 15 м²/г и объемный медианный диаметр (Dv50) от 100 до 1000 мкм, предпочтительно от 120 до 800 мкм, более предпочтительно от 150 до 750 мкм. Согласно одному частному аспекту вышеописанного варианта осуществления изобретения кристаллические частицы имеют округлую форму.In another aspect, the present invention relates to N-((S)-1-(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1 H-pyrazol-1-yl)propan-2-yl)-5-( 1-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-3carboxamide (I) having a specific surface area (SSA) in the range of from about 8 to about 16 m ² /g, preferably from about 10 to about 15 m ² /g and a volume median diameter ( Dv50) from 100 to 1000 µm, preferably from 120 to 800 µm, more preferably from 150 to 750 µm. According to one particular aspect of the above-described embodiment of the invention, the crystalline particles have a rounded shape.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллическим частицам N-((S)-1 -(3-(3 -хлор-4-цианофенил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-пропан-2-ил)-5-( 1 -гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3карбоксамида (I), имеющим объемный медианный диаметр (Dv50) от 100 до 1000 мкм, предпочтительно от 120 до 800 мкм, более предпочтительно от 150 до 7 50 мкм и округлую форму частиц.According to another aspect, the present invention relates to crystalline particles of N-((S)-1 -(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)-propan-2-yl)-5- ( 1 -hydroxyethyl)-1H-pyrazole-3carboxamide (I) having a volume median diameter (Dv50) of 100 to 1000 µm, preferably 120 to 800 µm, more preferably 150 to 750 µm and round particles.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме, включающей N-((S)-1 -(3-(3 -хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1 -ил)-пропан-2-ил)-5-(1 -гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (I) в качестве активного ингредиента, в которой активный ингредиент находится в форме кристаллических частиц согласно любому из вышеописанных вариантов осуществления.According to another aspect, the present invention provides a pharmaceutical dosage form comprising N-((S)-1-(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1H-pyrazol-1-yl)-propan-2-yl)- 5-(1-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide (I) as an active ingredient, wherein the active ingredient is in the form of crystalline particles according to any of the above embodiments.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме, в которой активный ингредиент получен из кристаллических частиц N-((S)-1-(3-(3-хлор-4цианофенил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5-( 1 -гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-3 -карбоксамида (I), имеющих объемный медианный диаметр (Dv50) от 100 до 1000 мкм и округлую форму частиц, например, путем размалывания указанных частиц для обеспечения объемного медианного диаметра (Dv50) от 10 до 100 мкм.According to another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical dosage form in which the active ingredient is obtained from crystalline particles of N-((S)-1-(3-(3-chloro-4cyanophenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)propan- 2-yl)-5-(1-hydroxyethyl)-1 H-pyrazole-3-carboxamide (I), having a volume median diameter (Dv50) of 100 to 1000 μm and a round particle shape, for example, by grinding these particles to provide volume median diameter (Dv50) from 10 to 100 µm.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме, в которой активный ингредиент получен из кристаллических частиц N-((S)-1-(3-(3-хлор-4цианофенил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5-( 1 -гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-3 -карбоксамида (I), имеющих область удельной поверхности (SSA) в диапазоне от приблизительно 8 до приблизительно 16 м²/г, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 15 м²/г, объемный медианный диаметр (Dv50) от 100 до 1000 мкм и округлую форму частиц, например, путем размалывания указанных частиц для обеспечения объемного медианного диаметра (Dv50) от 10 до 100 мкм.According to another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical dosage form in which the active ingredient is obtained from crystalline particles of N-((S)-1-(3-(3-chloro-4cyanophenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)propan- 2-yl)-5-(1-hydroxyethyl)-1 H-pyrazole-3-carboxamide (I) having a specific surface area (SSA) ranging from about 8 to about 16 m ² /g, preferably from about 10 to about 15 m ² /g, a volume median diameter (Dv50) of 100 to 1000 µm and a round shape of the particles, for example, by milling said particles to provide a volume median diameter (Dv50) of 10 to 100 µm.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения кристаллических частиц N-((S)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-1Нпиразол-3-карбоксамида (I), включающему стадии:According to another aspect, the present invention relates to a process for the preparation of crystalline particles of N-((S)-1-(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1H-pyrazol-1-yl)propan-2-yl)-5- (1-hydroxyethyl)-1Hpyrazole-3-carboxamide (I), including the stages:

a) получение N-((S)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(1-гидроксиэтил)1Н-пиразол-3-карбоксамида (I) в растворителе, включающем этанол и воду, причем количество воды составляет от 35 до 60%, предпочтительно от 40 до 58%, более предпочтительно от 42 до 55% от массы растворителя;a) preparation of N-((S)-1-(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1H-pyrazol-1-yl)propan-2-yl)-5-(1-hydroxyethyl)1H-pyrazole -3-carboxamide (I) in a solvent comprising ethanol and water, the amount of water being 35 to 60%, preferably 40 to 58%, more preferably 42 to 55% by weight of the solvent;

b) нагревание смеси приблизительно до температуры кипения растворителя до растворения N-((S)-1 -(3-(3 -хлор-4-цианофенил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5-( 1 -гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3карбоксамида (I);b) heating the mixture to approximately the boiling point of the solvent until N-((S)-1 -(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)propan-2-yl)-5 is dissolved -(1-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-3carboxamide (I);

c) охлаждение смеси до приблизительно 20-35°С в течение по меньшей мере 3 ч, предпочтительно в течение от приблизительно 4 до приблизительно 8 ч, в случае необходимости с затравливанием;c) cooling the mixture to about 20-35°C for at least 3 hours, preferably from about 4 to about 8 hours, if necessary with seeding;

d) добавление, в случае необходимости одновременно со стадией с), воды в течение по меньшей мере 1 ч, предпочтительно в течение от приблизительно 2 до приблизительно 10 ч так, что после стадии d) количество воды в растворителе составляет от 55 до 80%, предпочтительно от 58 до 78%, более предпочтительно от 60 до 75% от массы указанного растворителя; иd) adding, if necessary simultaneously with step c), water over at least 1 hour, preferably over about 2 to about 10 hours, so that after step d) the amount of water in the solvent is from 55 to 80%, preferably 58 to 78%, more preferably 60 to 75% by weight of said solvent; And

e) выделение осадка.e) separating the precipitate.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллическим частицам N-((S)-1 -(3-(3 -хлор-4-цианофенил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5-( 1 -гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3карбоксамида (I), имеющим объемный медианный диаметр (Dv50) от 100 до 1000 мкм, предпочтительно от 120 до 800 мкм, более предпочтительно от 150 до 750 мкм и округлую форму частиц, причем указанные частицы могут быть получены способом, включающим стадии:In another aspect, the present invention relates to N-((S)-1-(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1 H-pyrazol-1-yl)propan-2-yl)-5-( 1-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-3carboxamide (I), having a volume median diameter (Dv50) of 100 to 1000 µm, preferably 120 to 800 µm, more preferably 150 to 750 µm, and having a round particle shape, wherein said particles can be obtained by a process comprising the steps of:

b) нагревание смеси приблизительно до температуры кипения растворителя до растворения N-((S)-1 -(3-(3 -хлор-4-цианофенил)-1 Н-пиразол-1 -илпропан-2-ил)-5-( 1 -гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-3 карбоксамида (I);b) heating the mixture to approximately the boiling point of the solvent until N-((S)-1 -(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1 H-pyrazol-1 -ylpropan-2-yl)-5-( 1-hydroxyethyl)-1 H-pyrazole-3 carboxamide (I);

- 2 041260- 2 041260

e) выделение осадка.e) separating the precipitate.

Согласно одному частному варианту осуществления частицы, которые могут быть получены вышеописанным способом, имеют область удельной поверхности (SSA) в диапазоне от приблизительно 8 до приблизительно 16 м²/г, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 15 м²/г.In one particular embodiment, the particles that can be produced by the process described above have a specific surface area (SSA) in the range of from about 8 to about 16 m ² /g, preferably from about 10 to about 15 m ² /g.

Краткое описание фигурBrief description of the figures

На фиг. 1 показан гранулометрический состав кристаллических частиц соединения (I), полученных согласно настоящему изобретению, по результатам анализа дифракции лазерного излучения.In FIG. 1 shows the particle size distribution of the crystalline particles of the compound (I) obtained according to the present invention, according to the results of laser diffraction analysis.

На фиг. 2 показано изображение, полученное с помощью сканирующего электронного микроскопа (50-кратное увеличение, риска 500 мкм), кристаллических частиц соединения (I), полученных согласно настоящему изобретению.In FIG. 2 shows a scanning electron microscope image (50X magnification, 500 µm line) of crystalline particles of the compound (I) obtained according to the present invention.

На фиг. 3 (референсная) показано изображение, полученное с помощью сканирующего электронного микроскопа (500-кратное увеличение), частиц соединения (I), полученных согласно Примеру 1 WO 2016/120530.In FIG. 3 (reference) shows an image obtained with a scanning electron microscope (500-fold magnification) of particles of compound (I) obtained according to Example 1 of WO 2016/120530.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Термин частицы, имеющие округлую форму в рамках изобретения относится к частицам согласно настоящему изобретению, имеющим по существу сферические, эллиптические или картофелеподобные конфигурации с кривыми поверхностями, по существу не имеющим острых или резких граней, причем такие конфигурации и поверхности являются сопоставимыми и видными, когда частицы исследуют под сканирующим электронным микроскопом, в частности, при 50-100-кратном увеличении. Округлые частицы согласно изобретению дополнительно характеризуются средним соотношением сторон выше чем 0,8, предпочтительно выше чем 0,82 и/или средней HS (высокая чувствительность) округлостью выше чем 0,89, предпочтительно выше чем 0,9.The term particles having a rounded shape in the sense of the invention refers to particles according to the present invention having substantially spherical, elliptical or potato-like configurations with curved surfaces substantially free of sharp or sharp edges, such configurations and surfaces being comparable and visible when the particles examined under a scanning electron microscope, in particular at 50-100-fold magnification. The round particles according to the invention are further characterized by an average aspect ratio greater than 0.8, preferably greater than 0.82 and/or an average HS (high sensitivity) roundness greater than 0.89, preferably greater than 0.9.

Термин соотношение сторон в рамках изобретения относится к отношению самого короткого измерения к самому длинному измерению частицы и находится в диапазоне от 0 до 1.The term aspect ratio in the context of the invention refers to the ratio of the shortest dimension to the longest dimension of a particle and ranges from 0 to 1.

Термин округлость высокой чувствительности (HS) в рамках изобретения относится к параметру, который равен квадрату округлости, где округлость равна отношению окружности круга, равного спроектированной области частицы к фактической окружности (периметр) частицы. Таким образом округлость высокой чувствительности (HS) вычисляется как (4пхобласть)/(периметр²).The term high sensitivity roundness (HS) in the context of the invention refers to a parameter that is equal to the square of roundness, where roundness is equal to the ratio of the circumference of a circle equal to the projected area of the particle to the actual circumference (perimeter) of the particle. Thus, the high sensitivity roundness (HS) is calculated as (4pho area)/(perimeter ² ).

Среднее отношение сторон и средняя округлость высокой чувствительности (HS) частиц могут быть определены способом, основанным на оптической микроскопии на сухой дисперсии, таким как анализ размера частиц и формы частиц Morphologi G3™ (Malvern Instruments). Образец может быть получен при помощи встроенного в Morphologi G3™ сухого порошкового распылителя (Malvern Instruments), например, с использованием количества образца 7 мм³ и давления дисперсии 1,0 бар. Автоматизированный анализ изображения соответственно проводят без фильтров. Используемое увеличение зависит от размера частиц анализируемого порошка и, как правило, составляет 10х.The average aspect ratio and the average high sensitivity (HS) roundness of the particles can be determined by a method based on dry dispersion optical microscopy, such as Morphologi G3™ particle size and particle shape analysis (Malvern Instruments). A sample can be obtained using the Morphologi G3™ built-in dry powder atomizer (Malvern Instruments), for example using a sample quantity of 7 mm ³ and a dispersion pressure of 1.0 bar. Automated image analysis is accordingly carried out without filters. The magnification used depends on the particle size of the analyzed powder and is typically 10x.

Термин кристаллические частицы N-((S)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2ил)-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (I) в рамках изобретения относится к частицам соединения (I), в которых соединение (I) находится, по меньшей мере частично, в кристаллической, включая микрокристаллическую, форме. Например, этот термин включает частицы соединения (I), в которых соединение (I) находится, по меньшей мере частично, в кристаллической форме I, раскрытой в WO 2016/120530. Структура рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) кристаллической формы I имеет характеристические пики приблизительно при 8,5, 10,4, 16,6, 16,9 и 24,3° 2-тета. Соответственно, этот термин включает частицы, показывающие характеристические пики XRPD приблизительно при 8,5, 10,4, 16,6, 16,9 и 24,3° 2-тета.The term crystalline particles N-((S)-1-(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1H-pyrazol-1-yl)propan-2yl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H-pyrazole- 3-carboxamide (I) in the context of the invention refers to particles of compound (I) in which compound (I) is at least partially in crystalline, including microcrystalline, form. For example, the term includes compound (I) particles in which compound (I) is at least partially in crystalline form I as disclosed in WO 2016/120530. The X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of crystalline form I has characteristic peaks at approximately 8.5, 10.4, 16.6, 16.9 and 24.3° 2-theta. Accordingly, the term includes particles showing characteristic XRPD peaks at approximately 8.5, 10.4, 16.6, 16.9, and 24.3° 2-theta.

Гранулометрический состав кристаллических частиц соединения (I) может быть проанализирован дифракцией лазерного излучения, например, с помощью лазерного дифракционного анализатора размера частиц Beckman Coulter LS13320, оборудованного Tornado Dry Powder System, с использованием воздуха в качестве дисперсионной среды с давлением измерения 24Н₂О±2Н₂О, количеством образца 10 мл, системно управляемой мишенью 5% для затемнения и использованием оптической модели Фраунгофера.The particle size distribution of the crystalline particles of the compound (I) can be analyzed by laser diffraction, for example, using a Beckman Coulter LS13320 laser diffraction particle size analyzer equipped with a Tornado Dry Powder System using air as the dispersion medium with a measurement pressure of 24H ₂ O±2H ₂ O, 10 ml sample quantity, system driven 5% obscuration target and using the optical Fraunhofer model.

Рассматриваемыми параметрами являются объемные диаметры в мкм 10, 50 и 90 процентиля частиц, выраженные как Dv10, Dv50 и Dv90 соответственно, которые определяют путем предположения, что частицы имеют геометрическую форму, эквивалентную сфере.The parameters considered are the volume diameters in µm of the 10th, 50th and 90th percentiles of the particles, expressed as Dv10, Dv50 and Dv90 respectively, which are determined by assuming that the particles have a geometric shape equivalent to a sphere.

Область удельной поверхности (SSA) кристаллических частиц соединения (I) может быть проанализирована с помощью трехточечного метода адсорбции азота на основе теории Брунауэра, Эммета и Теллера (BET), например, с помощью автоматизированного анализатора газовой адсорбции TriStar 3000,The specific surface area (SSA) of the crystalline particles of compound (I) can be analyzed using a three-point nitrogen adsorption method based on the Brunauer, Emmett and Teller theory (BET), for example, using a TriStar 3000 automated gas adsorption analyzer,

- 3 041260 (Micromeritics, Inc.). Образцы предпочтительно высушивают вакуумом в течение 20 ч при 40°С. Объемный способ может использоваться в диапазоне относительного давления 0,1-0,3 Р/Р₀.- 3 041260 (Micromeritics, Inc.). Samples are preferably vacuum dried for 20 hours at 40°C. The volumetric method can be used in the relative pressure range of 0.1-0.3 R/R ₀ .

Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллических частиц N-((S)-1-(3-(3хлор-4-цианофенил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил)-5 -(1 -гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-3-карбоксамида (I), включающему стадии:The present invention relates to a process for the preparation of crystalline particles of N-((S)-1-(3-(3chloro-4-cyanophenyl)-1 H-pyrazol-1-yl)propan-2-yl)-5-(1-hydroxyethyl )-1 H-pyrazole-3-carboxamide (I), including the steps:

а) получение N-((S)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-5-(1-гидроксиэтил)1Н-пиразол-3-карбоксамида (I) в растворителе, включающем этанол и воду, причем количество воды составляет от 35 до 60%, предпочтительно от 40 до 58%, более предпочтительно от 42 до 55% от массы растворителя;a) obtaining N-((S)-1-(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1H-pyrazol-1-yl)propan-2-yl)-5-(1-hydroxyethyl)1H-pyrazole -3-carboxamide (I) in a solvent comprising ethanol and water, the amount of water being 35 to 60%, preferably 40 to 58%, more preferably 42 to 55% by weight of the solvent;

c) охлаждение смеси приблизительно до 20-35°С в течение по меньшей мере 3 ч, предпочтительно в течение от приблизительно 4 до приблизительно 8 ч, в случае необходимости с затравливанием;c) cooling the mixture to about 20-35°C for at least 3 hours, preferably from about 4 to about 8 hours, if necessary with seeding;

d) добавление, в случае необходимости одновременно со стадией с), воды в течение по меньшей мере 1 ч, предпочтительно в течение от приблизительно 2 до приблизительно 10 ч так, что после стадии d) количество воды в растворителе составляет от 55 до 80%, предпочтительно от 58 до 78%, более предпочтительно от 60 до 75%, от массы указанного растворителя; иd) adding, if necessary simultaneously with step c), water over at least 1 hour, preferably over about 2 to about 10 hours, so that after step d) the amount of water in the solvent is from 55 to 80%, preferably 58 to 78%, more preferably 60 to 75%, by weight of said solvent; And

e) выделение осадка.e) separating the precipitate.

Растворитель, который используют на стадии а), обычно включает этанол и воду. Количество воды в растворителе на стадии а) составляет приблизительно 35-60%, предпочтительно 40-58%, более предпочтительно 42-55% от массы растворителя. Предпочтительно растворитель состоит по существу из этанола и воды. Например, растворитель на стадии а) содержит 35-60% воды и 40-65% этанола, предпочтительно 40-58% воды и 42-60% этанола, более предпочтительно 42-55% воды и 45-58% этанола от массы растворителя. Согласно одному варианту осуществления растворитель на стадии а) содержит 45-52% воды и 48-55% этанола от массы растворителя. Согласно другому варианту осуществления растворитель на стадии а) содержит 48-55% воды и 45-52% этанола от массы растворителя.The solvent used in step a) typically includes ethanol and water. The amount of water in the solvent in step a) is approximately 35-60%, preferably 40-58%, more preferably 42-55% by weight of the solvent. Preferably the solvent consists essentially of ethanol and water. For example, the solvent in step a) contains 35-60% water and 40-65% ethanol, preferably 40-58% water and 42-60% ethanol, more preferably 42-55% water and 45-58% ethanol by weight of the solvent. According to one embodiment, the solvent in step a) contains 45-52% water and 48-55% ethanol by weight of the solvent. According to another embodiment, the solvent in step a) contains 48-55% water and 45-52% ethanol by weight of the solvent.

Количество соединения (I), используемое на стадии а), предпочтительно составляет приблизительно 1-20%, предпочтительно приблизительно 5-15%, например 6-12%, от массы растворителя. Например, 150-250 кг соединения (I) получают в 1500-3800 кг растворителя этанол-вода в подходящем реакторе. Смесь затем нагревают при перемешивании, предпочтительно приблизительно до температуры кипения растворителя, например, до приблизительно б5-85°С, пока соединение (I) не будет растворено. На стадии с) смесь затем медленно охлаждают до 20-35°С при мягком перемешивании, как правило, при скорости перемешивания менее 80 об/мин. Охлаждение осуществляют в течение по меньшей мере 3 ч, предпочтительно в течение от приблизительно 4 до приблизительно 8 ч, в случае необходимости с затравливанием с использованием кристаллов соединения (I). Затравливание предпочтительно осуществляют при температуре, начиная приблизительно с 75°С и, в случае необходимости, снова при более низких температурах. Например, затравливание может быть осуществлено один раз или несколько раз, когда температура смеси составляет приблизительно 50-70°С. Количество вносимых для затравливания кристаллов, как правило, составляет менее 0,5% от массы соединения (I), первоначально вводимого в реактор. Кристаллы соединения (I) для затравливания могут быть получены, например, с помощью способа, описанного в WO 2016/120530.The amount of compound (I) used in step a) is preferably about 1-20%, preferably about 5-15%, for example 6-12%, based on the weight of the solvent. For example, 150-250 kg of compound (I) is obtained in 1500-3800 kg of ethanol-water solvent in a suitable reactor. The mixture is then heated with stirring, preferably to about the boiling point of the solvent, for example, to about 65-85°C, until the compound (I) is dissolved. In step c), the mixture is then slowly cooled to 20-35° C. with gentle stirring, typically at a stirring speed of less than 80 rpm. Cooling is carried out for at least 3 hours, preferably for about 4 to about 8 hours, optionally seeded with compound (I) crystals. Seeding is preferably carried out at a temperature starting at about 75° C. and, if necessary, again at lower temperatures. For example, the seeding may be carried out once or several times when the temperature of the mixture is approximately 50-70°C. The amount of crystals introduced for seeding is generally less than 0.5% by weight of the compound (I) initially introduced into the reactor. Crystals of compound (I) for seeding can be obtained, for example, using the method described in WO 2016/120530.

На стадии d) дополнительное количество воды медленно добавляют к смеси таким образом, что после добавления воды количество воды в растворителе составляет 55-80%, предпочтительно 58-78%, более предпочтительно 60-75% от массы растворителя. Предпочтительно растворитель состоит по существу из этанола и воды. Например, растворитель после стадии d) содержит 55-80% воды и 20-45% этанола, предпочтительно 58-78% воды и 22-42% этанола, более предпочтительно 60-75% воды и 25-40% этанола от массы растворителя.In step d) additional water is slowly added to the mixture so that after adding water the amount of water in the solvent is 55-80%, preferably 58-78%, more preferably 60-75% by weight of the solvent. Preferably the solvent consists essentially of ethanol and water. For example, the solvent after step d) contains 55-80% water and 20-45% ethanol, preferably 58-78% water and 22-42% ethanol, more preferably 60-75% water and 25-40% ethanol by weight of the solvent.

Согласно одному варианту осуществления растворитель после стадии d) содержит 60-65% воды и 35-40% этанола от массы растворителя. Согласно другому варианту осуществления растворитель после стадии d) содержит 65-70% воды и 30-35% этанола от массы растворителя. Согласно другому варианту осуществления растворитель после стадии d) содержит 70-75% воды и 25-30% этанола от массы растворителя.According to one embodiment, the solvent after step d) contains 60-65% water and 35-40% ethanol by weight of the solvent. According to another embodiment, the solvent after step d) contains 65-70% water and 30-35% ethanol by weight of the solvent. According to another embodiment, the solvent after step d) contains 70-75% water and 25-30% ethanol by weight of the solvent.

Согласно другому варианту осуществления растворитель на стадии а) содержит 48-55% воды и 45-52% этанола от массы растворителя и после стадии d) 60-65% воды и 35-40% этанола от массы растворителя. Согласно другому варианту осуществления растворитель на стадии а) содержит 45-52% воды и 48-55% этанола от массы растворителя и на стадии d) 70-75% воды и 25-30% этанола от массы растворителя.According to another embodiment, the solvent in step a) contains 48-55% water and 45-52% ethanol by weight of the solvent and after step d) 60-65% water and 35-40% ethanol by weight of the solvent. According to another embodiment, the solvent in step a) contains 45-52% water and 48-55% ethanol by weight of the solvent and in step d) 70-75% water and 25-30% ethanol by weight of the solvent.

Добавление воды осуществляют в течение по меньшей мере 1 ч, предпочтительно в течение от приблизительно 2 до приблизительно 10 ч, например, в течение от приблизительно 6 до приблизительно 10 ч. Смесь мягко перемешивают во время добавления воды, как правило, при скорости перемешивания менее 80 об/мин. Температура смеси соответственно остается в рамках приблизительно 20-35°С во времяThe addition of water is carried out over at least 1 hour, preferably over about 2 to about 10 hours, for example, over about 6 to about 10 hours. rpm The temperature of the mixture accordingly remains within the range of approximately 20-35°C during

- 4 041260 добавления воды.- 4 041260 adding water.

Также стадии с) и d) могут быть осуществлены одновременно. В этом варианте осуществления воду добавляют во время стадии охлаждения. Процедура добавления воды может быть осуществлена, как объяснено выше, при охлаждении смеси до приблизительно 20-35°С, включая опционное затравливание. Одновременное охлаждение и добавление воды предпочтительно осуществляют в течение по меньшей мере 3 ч, предпочтительно в течение от 4 до 10 ч.Also steps c) and d) can be carried out simultaneously. In this embodiment, water is added during the cooling step. The procedure for adding water can be carried out, as explained above, while cooling the mixture to about 20-35°C, including optional seeding. The simultaneous cooling and addition of water is preferably carried out for at least 3 hours, preferably for 4 to 10 hours.

После стадии d) смесь может быть дополнительно охлаждена предпочтительно до приблизительно 10-30°С, например до 10-20°С, в течение по меньшей мере 1 ч, например в течение 1-3 ч. После охлаждения смесь предпочтительно перемешивают до завершения осаждения. Осевшие кристаллические частицы просто выделить, например, путем центрифугирования с последующей промывкой водой и/или этанолом. Выделенный осадок может быть высушен при пониженном давлении, например, в вакууме, при температуре, которая составляет по меньшей мере 30°С, например 40-60°С, в течение периода времени, необходимого для завершения высушивания.After step d) the mixture may be further cooled, preferably to about 10-30°C, such as 10-20°C, for at least 1 hour, such as 1-3 hours. After cooling, the mixture is preferably stirred until precipitation is complete. . The settled crystalline particles are simply isolated, for example by centrifugation followed by washing with water and/or ethanol. The separated precipitate can be dried under reduced pressure, eg vacuum, at a temperature that is at least 30°C, eg 40-60°C, for a period of time necessary to complete the drying.

Частицы, полученные вышеописанным способом, являются кристаллическими, как правило, имеют округлую форму и, как правило, показывают область удельной поверхности (SSA) в диапазоне от приблизительно 8 до приблизительно 16 м²/г, более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 15 м²/г. Полученные частицы обычно имеют объемный медианный диаметр (Dv50) от 100 до 1000 мкм, предпочтительно от 120 до 800 мкм, более предпочтительно от 150 от 750 мкм, в частности от 180 до 700 мкм, например от 200 до 650 мкм. Dv10 обычно составляет более чем приблизительно 50 мкм, предпочтительно более чем приблизительно 60 мкм, более предпочтительно более чем приблизительно 70 мкм, в частности от 80 до 500 мкм, например от 100 до 400 мкм. Dv90 обычно составляет менее чем 2000 мкм, предпочтительно менее чем 1500 мкм, более предпочтительно менее чем 1400 мкм, в частности от 300 до 1300 мкм, например от 400 до 1200 мкм.Particles obtained by the above process are crystalline, generally round in shape, and typically exhibit a specific surface area (SSA) in the range of about 8 to about 16 m ² /g, more preferably about 10 to about 15 m ² /G. The resulting particles generally have a volume median diameter (Dv50) of 100 to 1000 µm, preferably 120 to 800 µm, more preferably 150 to 750 µm, in particular 180 to 700 µm, for example 200 to 650 µm. Dv10 is typically greater than about 50 microns, preferably greater than about 60 microns, more preferably greater than about 70 microns, in particular 80 to 500 microns, such as 100 to 400 microns. Dv90 is usually less than 2000 µm, preferably less than 1500 µm, more preferably less than 1400 µm, in particular from 300 to 1300 µm, for example from 400 to 1200 µm.

Кроме того, 80 об.% частиц обычно имеют диаметр от 50 до 2000 мкм, предпочтительно от 60 до 1500 мкм, более предпочтительно от 70 до 1400 мкм, в частности от 80 до 1300 мкм, например от 100 до 1200 мкм.In addition, 80 vol.% of the particles usually have a diameter of 50 to 2000 µm, preferably 60 to 1500 µm, more preferably 70 to 1400 µm, in particular 80 to 1300 µm, for example 100 to 1200 µm.

Округлые частицы, полученные вышеописанным способом, как правило, характеризуются средним соотношением сторон выше чем 0,8 и/или средней округлостью высокой чувствительности (HS) выше чем 0,89. Более предпочтительно округлые частицы характеризуются средним соотношением сторон выше чем 0,8 и средней округлостью высокой чувствительности (HS) выше чем 0,89. Еще более предпочтительно округлые частицы характеризуются средним соотношением сторон выше чем 0,82 и средней округлостью высокой чувствительности (HS) выше чем 0,9.The round particles obtained by the above method generally have an average aspect ratio greater than 0.8 and/or a high sensitivity average roundness (HS) greater than 0.89. More preferably, the rounded particles have an average aspect ratio greater than 0.8 and a high sensitivity (HS) average roundness greater than 0.89. Even more preferably, the rounded particles have an average aspect ratio greater than 0.82 and a high sensitivity (HS) average roundness greater than 0.9.

Поскольку частицы, полученные вышеописанным способом, имеют большой объемный медианный диаметр, узкий гранулометрический состав и округлую форму частиц, характеризуемую по существу отсутствием острых граней, они являются простыми в выделении, свободнотекучими и демонстрируют сниженную липкость. Область удельной поверхности (SSA) округлых частиц, полученных вышеописанным способом, находится в диапазоне от приблизительно 8 до приблизительно 16 м²/г, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 15 м²/г и не изменяется значительно, даже если объемный медианный диаметр (Dv50) частиц уменьшен, например, до диапазона 10-100 мкм путем размалывания или другими подходящими средствами. Это обеспечивает постоянную биодоступность независимо от вариабельности размера частиц. Поэтому, если желательна более высокая гомогенность таблеточной массы, округлые частицы могут быть размолоты до размера частиц, имеющему Dv50, например, в диапазоне 10100 мкм, предпочтительно 15-95 мкм, как правило, 20-90 мкм, причем такие частицы являются подходящими для использования в получении фармацевтических лекарственных форм для перорального введения, таких как таблетки.Because the particles obtained by the above method have a large volume median diameter, a narrow particle size distribution, and a rounded particle shape characterized by substantially no sharp edges, they are easy to release, free-flowing, and show reduced stickiness. The specific surface area (SSA) of the rounded particles obtained by the above method is in the range from about 8 to about 16 m ² /g, preferably from about 10 to about 15 m ² /g, and does not change significantly even if the volume median diameter (Dv50 ) particles are reduced, for example, to the range of 10-100 µm by milling or other suitable means. This ensures consistent bioavailability regardless of particle size variability. Therefore, if higher tablet mass homogeneity is desired, rounded particles can be ground to a particle size having a Dv50, for example in the range of 10100 µm, preferably 15-95 µm, typically 20-90 µm, such particles being suitable for use. in the preparation of pharmaceutical dosage forms for oral administration such as tablets.

Кристаллические округлые частицы соединения (I), полученные способом по изобретению, могут поэтому использоваться как таковые или в размолотой форме в получении фармацевтических лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы или порошки, вместе с эксципиентами, которые известны в данной области техники.The crystalline round particles of the compound (I) obtained by the method of the invention can therefore be used as such or in milled form in the preparation of pharmaceutical dosage forms such as tablets, capsules or powders, together with excipients which are known in the art.

Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами.The invention is further illustrated by the following examples.

Пример 1. Получение кристаллических частиц N-((S)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (I).Example 1 Preparation of N-((S)-1-(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1H-pyrazol-1yl)propan-2-yl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H crystal particles -pyrazole-3-carboxamide (I).

Гранулярный боргидрид натрия (15 кг) и EtOH (1370 кг) помещали в эмалированный реактор объемом 6,3 м³. Смесь растворяли путем перемешивания в течение 30 мин при 22°С. (S)-3-Ацетил-N-(1-(3-(3хлор-4-циано-фенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (225 кг) добавляли в реактор. Смесь затем перемешивали при 22°С в течение 4 ч для завершения реакции. Затем pH смеси доводили до кислого значения с помощью HCl в воде. Затем добавляли воду (800 кг) и pH смеси устанавливали на значении 7,0±1,0 добавлением NaOH в воде. Смесь нагревали до 65°С и затем переносили в закрытый кожухом стальной реактор объемом 6,3 м³. Смесь нагревали до 78°С для растворения смеси. Раствор охлаждали до 64°С в атмосфере азота. Раствор затравливали при 64°С при умеренном перемешивании. Раствор затем охлаждали в течение 8 ч до 30°С при умеренном перемешивании. После этого добавляли воду (2600 кг) в течение 7-10 ч при 30°С при умеренном перемешивании. Смесь охлаждали вGranular sodium borohydride (15 kg) and EtOH (1370 kg) were placed in a 6.3 m ³ glass lined reactor. The mixture was dissolved by stirring for 30 min at 22°C. (S)-3-Acetyl-N-(1-(3-(3chloro-4-cyano-phenyl)-1H-pyrazol-1-yl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamide (225 kg) was added to the reactor. The mixture was then stirred at 22° C. for 4 hours to complete the reaction. The pH of the mixture was then adjusted to an acidic value with HCl in water. Water (800 kg) was then added and the pH of the mixture was adjusted to 7.0±1.0 by adding NaOH in water. The mixture was heated to 65° C. and then transferred to a 6.3 m ³ jacketed steel reactor. The mixture was heated to 78°C to dissolve the mixture. The solution was cooled to 64° C. under nitrogen. The solution was seeded at 64°C with moderate stirring. The solution was then cooled over 8 hours to 30° C. with moderate stirring. After that, water (2600 kg) was added over 7-10 hours at 30°C with moderate stirring. The mixture was cooled in

- 5 041260 течение 2 ч до 20°С при умеренном перемешивании и затем перемешивали далее в течение 1 ч. Осажденный продукт выделяли центрифугированием, промывали водой и высушивали под вакуумом при 4060°С с получением 214 кг кристаллических частиц округлой формы.- 5 041260 for 2 hours to 20°C with moderate stirring and then stirred further for 1 hour. The precipitated product was isolated by centrifugation, washed with water and dried under vacuum at 4060°C to obtain 214 kg of round crystalline particles.

Пример 2. Получение кристаллических частиц N-((S)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (I).Example 2 Preparation of N-((S)-1-(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1H-pyrazol-1yl)propan-2-yl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H crystal particles -pyrazole-3-carboxamide (I).

Воду (450 кг), EtOH (920 кг) и (N-((S)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)-3(1-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (215 кг) помещали в стальной реактор объемом 6,3 м³ со 100 кг EtOH в качестве средства для промывки. Смесь растворяли путем нагревания до 75°С. Добавляли активированный уголь SX Ultra (11 кг) и целит (21 кг) с последующим перемешиванием при 78°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 75°С в атмосфере азота и фильтровали. Фильтрат переносили в закрытый кожухом стальной реактор объемом 6,3 м³. Осадок углерода/целита промывали нагретой (75°С) смесью воды (970 кг) и EtOH (345 кг). Моющий раствор также добавляли в реактор. Раствор перемешивали при 78°С в течение 30 мин и затем охлаждали до 70°С. Умеренное перемешивание продолжали во время остальной части процесса. Раствор затравливали при 70°С и затем охлаждали в течение 4 ч до 30±5°С. После этого добавляли воду (840 кг) в течение 6 ч при 30±5°С. Смесь охлаждали в течение 2 ч до 20°С и затем перемешивали далее в течение 1 ч. Осажденный продукт выделяли центрифугированием, промывали EtOH и высушивали под вакуумом при 40-60°С для получения 190 кг кристаллических частиц округлой формы.Water (450 kg), EtOH (920 kg) and (N-((S)-1-(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1H-pyrazol-1-yl)propan-2-yl)- 3(1-Hydroxyethyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide (215 kg) was placed in a 6.3 m ³ steel reactor with 100 kg of EtOH as a rinsing agent The mixture was dissolved by heating to 75° C. Activated charcoal was added SX Ultra (11 kg) and Celite (21 kg) followed by stirring at 78° C. for 1 hour The mixture was cooled to 75° C. under nitrogen and filtered The filtrate was transferred to a 6.3 m ³ jacketed steel reactor. The carbon/celite precipitate was washed with a heated (75° C.) mixture of water (970 kg) and EtOH (345 kg.) The washing solution was also added to the reactor. The solution was stirred at 78° C. for 30 min and then cooled to 70° C. Moderate stirring was continued during the rest of the process.The solution was seeded at 70° C. and then cooled over 4 hours to 30±5° C. Water (840 kg) was then added over 6 hours at 30±5° C. The mixture was cooled to for 2 h to 20°C and then stirred yes more within 1 hour. The precipitated product was isolated by centrifugation, washed with EtOH and dried under vacuum at 40-60°C to obtain 190 kg of round crystalline particles.

Пример 3. Получение кристаллических частиц N-((S)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида (I).Example 3 Preparation of N-((S)-1-(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1H-pyrazol-1yl)propan-2-yl)-5-(1-hydroxyethyl)-1H crystal particles -pyrazole-3-carboxamide (I).

Воду (1400 кг), EtOH (1215 кг) и (N-((S)-1-(3-(3-хлор-4-цианофенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)3-(1-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (210 кг) помещали в стальной реактор объемом 6,3 м³. Смесь растворяли путем нагревания до 75°С. Добавляли активированный уголь SX Ultra (11 кг) и целит (21 кг) с последующим перемешиванием в течение 1 ч. Смесь затем фильтровали в горячем виде. Фильтрат переносили в закрытый кожухом стальной реактор объемом 6,3 м³. Осадок углерода/целита промывали EtOH (170 кг). Моющий раствор также добавляли в реактор. Температуру устанавливали равной 70°С. Раствор затравливали при 70°С и затем охлаждали до 60°С. Затем смесь охлаждали до 30°С за 4 ч и одновременно добавляли воду (1050 кг). Смесь перемешивали далее в течение 30 мин. Осажденный продукт выделяли центрифугированием, промывали водой и высушивали под вакуумом при 70°С для получения 190 кг кристаллических частиц округлой формы.Water (1400 kg), EtOH (1215 kg) and (N-((S)-1-(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1H-pyrazol-1-yl)propan-2-yl)3 -(1-hydroxyethyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide (210 kg) was placed in a 6.3 m ³ steel reactor.The mixture was dissolved by heating to 75° C. SX Ultra activated carbon (11 kg) and celite ( 21 kg) followed by stirring for 1 h. The mixture was then filtered while hot. The filtrate was transferred to a 6.3 m ³ jacketed steel reactor. The carbon/celite precipitate was washed with EtOH (170 kg). Washing solution was also added to the reactor. The temperature was set to 70° C. The solution was seeded at 70° C. and then cooled to 60° C. The mixture was then cooled to 30° C. over 4 hours and water (1050 kg) was simultaneously added. The mixture was stirred further for 30 minutes. The precipitated product was isolated by centrifugation, washed with water and dried under vacuum at 70° C. to obtain 190 kg of round crystalline particles.

Пример 4. Определение гранулометрического состава.Example 4. Determination of particle size distribution.

Гранулометрический состав кристаллических округлых частиц соединения (I), полученных согласно настоящему изобретению, был определен дифракцией лазерного излучения. Определение проводили при помощи лазерного дифракционного анализатора размера частиц Beckman Coulter LS13320, оборудованного Tornado Dry Powder System, с использованием воздуха в качестве дисперсионной среды с давлением измерения 24Н₂О±2Н₂О, количеством образца 10 мл, системно управляемой мишенью 5% для затемнения и использованием оптической модели Фраунгофера. Результаты определения дисперсности показаны на фиг. 1. Согласно анализу значение Dv10 частиц составляет 359 мкм, Dv50 составляет 632 мкм и Dv90 составляет 925 мкм.The particle size distribution of the crystalline round particles of the compound (I) obtained according to the present invention was determined by laser diffraction. The determination was carried out using a Beckman Coulter LS13320 laser diffraction particle size analyzer equipped with a Tornado Dry Powder System using air as the dispersion medium with a measurement pressure of 24H ₂ O ± 2H ₂ O, a sample amount of 10 ml, a system controlled target of 5% for obscuring and using the optical Fraunhofer model. The results of the determination of dispersion are shown in Fig. 1. According to the analysis, the Dv10 value of the particles is 359 µm, Dv50 is 632 µm, and Dv90 is 925 µm.

Пример 5. Охарактеризовывание частиц изображениями, полученными с помощью сканирующего электронного микроскопа (SEM).Example 5 Characterization of Particles by Scanning Electron Microscope (SEM) Images.

Кристаллические округлые частицы соединения (I), полученные согласно настоящему изобретению, охарактеризовывали отображением сканирующего электронного микроскопа. Фигура SEM показана на фиг. 2 (50-кратное увеличение, риска 500 мкм). Как сравнение, изображение SEM частиц, полученных согласно Примеру 1 WO 2016/120530, показано на фиг. 3 (500-кратное увеличение, риска 30 мкм). Частицы, полученные согласно настоящему изобретению, демонстрируют округлую форму частиц с узким гранулометрическим составом, в то время как частицы, полученные согласно WO 2016/120530, являются небольшими и неправильными по форме с острыми гранями.The crystalline round particles of the compound (I) obtained according to the present invention were characterized by scanning electron microscope imaging. The SEM figure is shown in FIG. 2 (50x magnification, 500 µm line). As a comparison, the SEM image of particles obtained according to Example 1 of WO 2016/120530 is shown in FIG. 3 (500x magnification, 30 µm line). Particles prepared according to the present invention exhibit a round particle shape with a narrow particle size distribution, while particles prepared according to WO 2016/120530 are small and irregular in shape with sharp edges.

Пример 6. Определение области удельной поверхности (SSA) частиц.Example 6 Determination of the Specific Surface Area (SSA) of Particles.

Область удельной поверхности (SSA) и гранулометрический состав (PSD) были определены для двух партий (А и В) кристаллических округлых частиц соединения (I), полученных согласно настоящему изобретению. Частицы двух партий затем размалывали и потом определяли SSA и PSD. Результаты показаны в табл. 1 и 2. Результаты показывают, что область удельной поверхности (SSA) частиц значительно не изменялась, даже если частицы размалывали с получением частиц меньшего размера.Specific surface area (SSA) and particle size distribution (PSD) were determined for two batches (A and B) of crystalline round particles of the compound (I) obtained according to the present invention. The particles of the two batches were then milled and then the SSA and PSD were determined. The results are shown in table. 1 and 2. The results show that the specific surface area (SSA) of the particles did not change significantly even if the particles were milled to produce smaller particles.

Таблица 1Table 1

Партия The consignment SSA (м²/г)SSA (m ² /g) Объемный размер частиц, DvlO (мкм) Volumetric particle size, DvlO (µm) Объемный размер частиц, Dv50 (мкм) Volumetric particle size, Dv50 (µm) Объемный размер частиц, Dv90 (мкм) Volumetric particle size, Dv90 (µm) А (неизмельченные) A (not crushed) 13 13 171 171 407 407 625 625 А (измельченные) A (crushed) 14 14 2 2 36 36 218 218

--

Claims

table 2

Batch Specific surface area (m ² /g) Volumetric particle size, DvlO (µm) Volumetric particle size, Dv50 (µm) Volumetric particle size, Dv90 (µm)

IN (not crushed) 12 176 389 826

B (crushed) 13 3 96 292

The specific surface area was measured using a Brunauer, Emmett, and Teller (BET) three-point nitrogen adsorption method using a TriStar 3000 automated gas adsorption analyzer (Micromeritics, Inc.). The samples were dried under vacuum for 20 h at 40°C. The volumetric method was applied in the relative pressure range of 0.1-0.3 P/P ₀ .

CLAIM

1. Crystalline particles of N-((S)-1-(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1H-pyrazol-1-yl)propan-2-yl)-5-(1hydroxyethyl)-1H-pyrazole -3-carboxamide (I) having a specific surface area (SSA) ranging from 8 to 16 m ² /g, where the specific surface area (SSA) is analyzed using a three-point nitrogen adsorption method based on the theory of Brunauer, Emmett and Teller (BET ).

2. Crystalline particles according to claim 1 having a volume median diameter (Dv50) >10 µm, preferably >15 µm, more preferably >20 µm, wherein the volume median diameter (Dv50) is measured by laser light diffraction using air as a dispersion medium and using the optical Fraunhofer model.

3. Crystalline particles according to claim 1 or 2, having a volume median diameter (Dv50) of 10 to 1000 µm, preferably 15 to 800 µm, more preferably 20 to 750 µm, where the volume median diameter (Dv50) is measured by laser light diffraction using air as a dispersion medium and using the optical Fraunhofer model.

4. Crystalline particles according to any one of claims 1 to 3, having a volume median diameter (Dv50) of 100 to 1000 µm, preferably 120 to 800 µm, more preferably 150 to 750 µm, where the volume median diameter (Dv50) is measured by diffraction laser radiation using air as a dispersion medium and using the optical Fraunhofer model.

5. Crystalline particles according to claim 4, wherein the particles have a rounded shape.

6. Crystalline particles according to claim 5 having an average aspect ratio greater than 0.8, preferably greater than 0.82 and/or an average high sensitivity roundness (HS) greater than 0.89, preferably greater than 0.9, where the average aspect ratio and/or high sensitivity mean roundness (HS) is determined by optical microscopy on a dry powder dispersion.

7. Crystal particles according to claim 6, having an average aspect ratio greater than 0.8 and a high sensitivity average roundness (HS) greater than 0.89, preferably having an average aspect ratio greater than 0.82 and a high sensitivity average roundness (HS) higher than 0.9, where the average aspect ratio and/or high sensitivity average roundness (HS) is determined by optical microscopy on a dry powder dispersion.

8. Crystalline particles according to any one of claims 1 to 3, having a volume median diameter (Dv50) of 10 to 100 µm, preferably 15 to 95 µm, more preferably 20 to 90 µm, where the volume median diameter (Dv50) is measured by diffraction laser radiation using air as a dispersion medium and using the optical Fraunhofer model.

9. Crystalline particles according to claim 1, having a specific surface area (SSA) in the range from 10 to 15 m ² /g, where the specific surface area (SSA) is analyzed using a three-point nitrogen adsorption method based on the theory of Brunauer, Emmett and Teller ( BET).

10. Pharmaceutical dosage form comprising N-((S)-1-(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1Hpyrazol-1-yl)propan-2-yl)-5-(1-hydroxyethyl)- 1H-pyrazole-3-carboxamide (I) as active ingredient, in which the active ingredient is in the form of crystalline particles according to any one of claims 1 to 9.

11. Pharmaceutical dosage form comprising N-((S)-1-(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1Hpyrazol-1-yl)propan-2-yl)-5-(1-hydroxyethyl)- 1H-pyrazole-3-carboxamide (I) as active ingredient, in which the active ingredient is obtained from crystalline particles according to any one of claims 4 or 5.

12. The pharmaceutical dosage form according to claim 11, wherein the crystalline particles are crushed to provide a volume median diameter (Dv50) of 10 to 100 µm, preferably 15 to 95 µm, more preferably 20 to 90 µm, where the volume median diameter (Dv50 ) is measured by laser diffraction using air as a dispersion medium and using the optical Fraunhofer model.

13. Method for obtaining crystalline particles N-((S)-1-(3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1H-pyrazole-1-

-