EA041219B1

EA041219B1 - METHOD FOR PRODUCING ENTERCOALED GRANULATE CONTAINING DIMETHYL FUMARATE

Info

Publication number: EA041219B1
Application number: EA201800403
Authority: EA
Inventors: Прземыслав Сцоцзен; Александра Дрозд; Марек Цичоцки
Original assignee: Заклады Фармацеутицне Польфарма С.А.
Priority date: 2015-12-31
Filing date: 2016-12-23
Publication date: 2022-09-28

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения перорального фармацевтического препарата в виде покрытого кишечнорастворимой оболочкой гранулята, содержащего диметилфумарат и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Настоящее изобретение также относится к пероральному фармацевтическому препарату в виде покрытого кишечнорастворимой оболочкой гранулята, полученному в соответствии с способом по настоящему изобретению, и к применению этого препарата в лечении рассеянного склероза.The present invention relates to a process for the preparation of an oral pharmaceutical preparation in the form of an enteric-coated granulate containing dimethyl fumarate and pharmaceutically acceptable excipients. The present invention also relates to an oral pharmaceutical preparation in the form of an enteric-coated granulate obtained in accordance with the method of the present invention, and to the use of this preparation in the treatment of multiple sclerosis.

Рассеянный склероз является аутоиммунным заболеванием с аутоиммунной активностью, направленной против антигенов центральной нервной системы. Заболевание характеризуется воспалением частей центральной нервной системы, приводящим к потере миелина, образующего оболочку аксонов нейронов (демиелинизации), потере аксонов и вероятной гибели нейронов, олигодендроцитов и глиальных клеток.Multiple sclerosis is an autoimmune disease with autoimmune activity directed against central nervous system antigens. The disease is characterized by inflammation of parts of the central nervous system, leading to loss of myelin that forms the sheath of neuronal axons (demyelination), loss of axons, and eventual death of neurons, oligodendrocytes, and glial cells.

Диметилфумарат применяют в лечении рассеянного склероза. Препарат в виде мини таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, содержащих диметилфумарат в качестве единственного действующего компонента, показанный при лечении рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза, выпускается фирмой Biogen Idec Ltd. под торговым названием Tecfidera®.Dimethyl fumarate is used in the treatment of multiple sclerosis. The drug in the form of enteric-coated mini tablets containing dimethyl fumarate as the only active ingredient, indicated in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis, is produced by Biogen Idec Ltd. under the trade name Tecfidera®.

Фармацевтические композиции, содержащие диметилфумарат, раскрыты, например, в ЕР 1131065. ЕР 1131065 раскрывает покрытые кишечнорастворимой оболочкой пеллеты и мини-таблетки, содержащие диметилфумарат в качестве единственного действующего компонента.Pharmaceutical compositions containing dimethyl fumarate are disclosed, for example, in EP 1131065. EP 1131065 discloses enteric-coated pellets and mini-tablets containing dimethyl fumarate as the sole active ingredient.

ЕР 2564839 раскрывает фармацевтическую композицию, содержащую эродируемую матрицу, которая содержит один или более эфиров фумаровой кислоты и средства, регулирующие скорость высвобождения. Эрозия матрицы обеспечивает контролируемое или замедленное высвобождение эфиров фумаровой кислоты.EP 2564839 discloses a pharmaceutical composition containing an erodible matrix which contains one or more fumaric acid esters and release rate control agents. Matrix erosion provides controlled or delayed release of fumaric acid esters.

WO 2007042034 также раскрывает состав с контролируемым высвобождением, содержащий эфиры фумаровой кислоты, где композиция содержит ди- и/или моноалкиловые эфиры фумаровой кислоты и 815 вес.% фармацевтически приемлемого полимера.WO 2007042034 also discloses a controlled release formulation containing fumaric acid esters, wherein the composition contains di- and/or monoalkyl fumaric acid esters and 815% by weight of a pharmaceutically acceptable polymer.

В случае препаратов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, считают, что правильность формы препарата, не покрытого оболочкой, имеет большое значение, поскольку она позволяет наносить равномерный слой кишечнорастворимой оболочки. Считают, что неправильность формы ядра препарата приводит к неравномерности толщины оболочки, что вызывает снижение защиты, обеспечиваемой кишечнорастворимой оболочкой препарата в условиях низкого рН.In the case of enteric-coated preparations, it is believed that the correct form of the uncoated preparation is of great importance, since it allows the application of a uniform layer of the enteric coating. It is believed that the irregularity of the shape of the core of the drug leads to uneven thickness of the shell, which causes a decrease in the protection provided by the enteric shell of the drug in low pH conditions.

Неожиданно было обнаружено, что фармацевтический препарат в виде покрытого кишечнорастворимой оболочкой гранулята, содержащего диметилфумарат и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, можно получить путем сухой грануляции. Покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят, полученный в соответствии с способом по настоящему изобретению, обеспечивает приемлемую защиту от высвобождения действующего вещества в условиях низкого рН и быстрое высвобождение в условиях рН кишечника.Surprisingly, it has been found that a pharmaceutical preparation in the form of an enteric-coated granulate containing dimethyl fumarate and pharmaceutically acceptable excipients can be obtained by dry granulation. The enteric-coated granulate prepared according to the process of the present invention provides acceptable protection against release of the active ingredient under low pH conditions and rapid release under intestinal pH conditions.

Настоящее изобретение относится к способу получения перорального фармацевтического препарата в виде покрытого кишечнорастворимой оболочкой гранулята, который включает следующие этапы:The present invention relates to a process for the preparation of an oral pharmaceutical preparation in the form of an enteric-coated granulate, which includes the following steps:

а) смешивание диметилфумарата с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, включающими разрыхлитель, адсорбент, скользящее вещество и, при необходимости, связывающее вещество и/или наполнитель;a) mixing dimethyl fumarate with pharmaceutically acceptable excipients, including disintegrant, adsorbent, lubricant and, if necessary, binder and/or filler;

b) сухое гранулирование смеси, полученной на этапе а), для получения гранулята;b) dry granulation of the mixture obtained in step a) to obtain a granulate;

c) покрытие гранулята, полученного на этапе b), одним или более слоями кишечнорастворимой оболочки.c) coating the granulate obtained in step b) with one or more layers of enteric coating.

В предпочтительном осуществлении изобретения диметилфумарат содержится в смеси, полученной на этапе а), в количестве от 65 до 95 вес.% по отношению к общему весу смеси.In a preferred embodiment of the invention, dimethyl fumarate is contained in the mixture obtained in step a) in an amount of 65 to 95% by weight, based on the total weight of the mixture.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения разрыхлитель содержится в смеси, полученной на этапе а), в количестве от 4 до 12 вес.% по отношению к общему весу смеси.In another preferred embodiment of the invention, the leavening agent is contained in the mixture obtained in step a) in an amount of 4 to 12% by weight, based on the total weight of the mixture.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения диметилфумарат содержится в смеси, полученной на этапе а), в количестве от 65 до 95 вес.% по отношению к общему весу смеси, а разрыхлитель содержится в смеси, полученной на этапе а), в количестве от 4 до 12 вес.% по отношению к общему весу смеси.In another preferred embodiment of the invention, dimethyl fumarate is contained in the mixture obtained in step a), in an amount of from 65 to 95 wt.% relative to the total weight of the mixture, and disintegrant is contained in the mixture obtained in step a), in an amount of from 4 to 12 wt.% relative to the total weight of the mixture.

В еще одном предпочтительном осуществлении изобретения разрыхлитель выбирают из кроскармеллозы натрия, натрия крахмалгликолята, кросповидона, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и их смесей.In yet another preferred embodiment of the invention, the disintegrant is selected from croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and mixtures thereof.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения разрыхлитель содержится в смеси, полученной на этапе а), в количестве от 4 до 12 вес.% по отношению к общему весу смеси, и разрыхлитель выбирают из кроскармеллозы натрия, натрия крахмалгликолята, кросповидона, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и их смесей.In another preferred embodiment of the invention, the disintegrant is contained in the mixture obtained in step a), in an amount of 4 to 12 wt.% relative to the total weight of the mixture, and the disintegrant is selected from croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose and mixtures thereof.

Диметилфумарат легко гидролизуется. Функцией адсорбента является защита диметилфумарата от влаги, содержащейся в препарате, покрытом кишечнорастворимой оболочкой, до приема препарата пациентом. Поэтому покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят, изготовленный в соответствии сDimethyl fumarate is easily hydrolyzed. The function of the adsorbent is to protect the dimethyl fumarate from the moisture contained in the enteric-coated preparation before the drug is taken by the patient. Therefore, an enteric-coated granulate made according to

- 1 041219 способом по настоящему изобретению, обеспечивает повышенную химическую стабильность диметилфумарата. Другой функцией адсорбента является увеличение поглощения воды гранулятом, повышающее эффективность разрыхлителя, что приводит к ускорению высвобождения диметилфумарата при растворении кишечнорастворимой оболочки гранулята в кишечнике.- 1 041219 method according to the present invention, provides increased chemical stability of dimethyl fumarate. Another function of the adsorbent is to increase the water absorption of the granulate, increasing the effectiveness of the disintegrant, which leads to an acceleration of the release of dimethyl fumarate when the enteric coating of the granulate dissolves in the intestine.

В предпочтительном осуществлении изобретения адсорбент содержится в смеси, полученной на этапе а), в количестве от 0,5 до 10 вес.% по отношению к общему весу смеси.In a preferred embodiment of the invention, the adsorbent is contained in the mixture obtained in step a) in an amount of 0.5 to 10% by weight, based on the total weight of the mixture.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения адсорбент выбирают из диоксида кремния, алюмосиликата магния и их смесей. Предпочтительным адсорбентом является диоксид кремния.In another preferred embodiment of the invention, the adsorbent is selected from silica, magnesium aluminosilicate and mixtures thereof. The preferred adsorbent is silica.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения адсорбент содержится в смеси, полученной на этапе а), в количестве от 0,5 до 10 вес.% по отношению к общему весу смеси, и адсорбент выбирают из диоксида кремния, алюмосиликата магния и их смесей. Предпочтительным адсорбентом является диоксид кремния.In another preferred embodiment of the invention, the adsorbent is contained in the mixture obtained in step a), in an amount of from 0.5 to 10 wt.% relative to the total weight of the mixture, and the adsorbent is selected from silicon dioxide, magnesium aluminosilicate and mixtures thereof. The preferred adsorbent is silica.

В еще одном предпочтительном осуществлении изобретения скользящее вещество содержится в смеси, полученной на этапе а), в количестве от 0,5 до 2 вес.% по отношению к общему весу смеси.In another preferred embodiment of the invention, the lubricant is contained in the mixture obtained in step a) in an amount of 0.5 to 2% by weight, based on the total weight of the mixture.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения скользящее вещество выбирают из стеарата магния, стеарата кальция, стеариновой кислоты, стеарилфумарата натрия, глицерилбегената, глицерилпальмитостеарата и их смесей.In another preferred embodiment of the invention, the lubricant is selected from magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate, glyceryl palmitostearate and mixtures thereof.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения скользящее вещество содержится в смеси, полученной на этапе а), в количестве от 0,5 до 2 вес.% по отношению к общему весу смеси, и скользящее вещество выбирают из стеарата магния, стеарата кальция, стеариновой кислоты, стеарилфумарата натрия, глицерилбегената, глицерилпальмитостеарата и их смесей.In another preferred embodiment of the invention, the lubricant is contained in the mixture obtained in step a), in an amount of 0.5 to 2 wt.% relative to the total weight of the mixture, and the lubricant is selected from magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, stearyl fumarate sodium, glyceryl behenate, glyceryl palmitostearate and mixtures thereof.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения разрыхлитель содержится в смеси, полученной на этапе а), в количестве от 4 до 12 вес.% по отношению к общему весу смеси, адсорбент содержится в смеси, полученной на этапе а), в количестве от 0,5 до 10 вес.% по отношению к общему весу смеси и скользящее вещество содержится в смеси, полученной на этапе а), в количестве от 0,5 до 2 вес.вых процентов по отношению к общему весу смеси.In another preferred embodiment of the invention, the leavening agent is contained in the mixture obtained in step a), in an amount of 4 to 12 wt.% relative to the total weight of the mixture, the adsorbent is contained in the mixture obtained in step a), in an amount of 0.5 to 10% by weight with respect to the total weight of the mixture and the lubricant is present in the mixture obtained in step a) in an amount of 0.5 to 2% by weight with respect to the total weight of the mixture.

В предпочтительном осуществлении изобретения связывающее вещество и/или наполнитель содержится в смеси, полученной на этапе а), в количестве до 20 вес.% по отношению к общему весу смеси.In a preferred embodiment of the invention, the binder and/or filler is contained in the mixture obtained in step a) in an amount of up to 20% by weight, based on the total weight of the mixture.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения связывающее вещество и/или наполнитель предпочтительно выбирают из микрокристаллической целлюлозы, маннитола, безводного двухосновного фосфата кальция и их смесей. Следует отметить, что некоторые связывающие вещества и наполнители можно использовать взаимозаменяемо, поскольку они обладают обоими свойствами.In another preferred embodiment of the invention, the binder and/or filler is preferably selected from microcrystalline cellulose, mannitol, anhydrous dibasic calcium phosphate, and mixtures thereof. It should be noted that some binders and fillers can be used interchangeably as they have both properties.

Способ гранулирования, определенный в этапе b), предпочтительно осуществляют методом вальцевания.The granulation process defined in step b) is preferably carried out by rolling.

В еще одном предпочтительном осуществлении изобретения покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят, полученный на этапе с), далее покрывают оболочкой путем нанесения суспензии, содержащей диоксид кремния, предпочтительно используя метод нанесения оболочки в псевдоожиженном слое.In another preferred embodiment of the invention, the enteric-coated granulate obtained in step c) is further coated by applying a suspension containing silica, preferably using a fluidized bed coating method.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения способ нанесения оболочки суспензией диоксида кремния осуществляют, используя водную суспензию, содержащую диоксид кремния. Диоксид кремния предпочтительно является единственным твердым компонентом, образующим суспензию.In another preferred embodiment of the invention, the silica slurry coating process is carried out using an aqueous slurry containing silica. Silica is preferably the only solid component that forms the slurry.

Другой аспект изобретения относится к пероральному фармацевтическому препарату в виде покрытого кишечнорастворимой оболочкой гранулята, полученному с помощью описанного выше способа.Another aspect of the invention relates to an oral pharmaceutical formulation in the form of an enteric-coated granulate obtained by the method described above.

В предпочтительном осуществлении изобретения препарат имеет трехслойную оболочку, где два внутренних слоя содержат разные образующие пленку кишечнорастворимые полимеры, а наружный слой оболочки наносят в псевдоожиженном слое, используя суспензию, содержащую диоксид кремния.In a preferred embodiment of the invention, the preparation has a three-layer shell, where the two inner layers contain different film-forming enteric polymers, and the outer layer of the shell is applied in a fluidized bed using a suspension containing silicon dioxide.

Диоксид кремния предпочтительно является единственным твердым компонентом, образующим суспензию.Silica is preferably the only solid component that forms the slurry.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения препарат имеет четырехслойную оболочку, где три внутренних слоя содержат разные образующие кишечнорастворимую пленку полимеры, а наружный елой оболочки наносят в псевдоожиженном слое, используя суспензию, содержащую диоксид кремния. Диоксид кремния предпочтительно является единственным твердым компонентом, образующим суспензию.In another preferred embodiment of the invention, the preparation has a four-layer shell, where the three inner layers contain different enteric film-forming polymers, and the outer white shell is applied in a fluidized bed using a suspension containing silica. Silica is preferably the only solid component that forms the slurry.

В предпочтительном осуществлении изобретения покрытый кишечнорастворимой оболочкой препарат по настоящему изобретению фасуют в капсулы или саше.In a preferred embodiment of the invention, the enteric-coated preparation of the present invention is packaged in capsules or sachets.

Следующий аспект изобретения относится к полученному с помощью описанного выше способа пероральному фармацевтическому препарату в виде покрытого кишечнорастворимой оболочкой гранулята, применяемому в лечении рассеянного склероза.A further aspect of the invention relates to an oral pharmaceutical preparation in the form of an enteric-coated granulate prepared by the method described above for use in the treatment of multiple sclerosis.

Следующие неограничивающие примеры более полно иллюстрируют изобретение. Квалифицированному специалисту должно быть понятно, что количества компонентов, приведенные в таблице в весовых процентах (%) и определяющие состав промежуточного и конечного гранулятов, соответствуют количествам компонентов, используемых для изготовления соответствующих гранулятов.The following non-limiting examples more fully illustrate the invention. It should be clear to the skilled person that the amounts of components given in the table in weight percent (%) and determining the composition of the intermediate and final granules correspond to the amounts of components used to make the respective granules.

- 2 041219- 2 041219

ПримерыExamples

Пример 1.Example 1

Просеяли и смешали диметилфумарат, кроскармеллозу натрия и диоксид кремния. После этого просеяли стеарилфумарат натрия, добавили его к смеси и перемешали. Смесь гранулировали с помощью роликового пресса. Полученный таким образом гранулят фасовали в твердые желатиновые капсулы, соблюдая дозу 240 мг/капсула. Был получен следующий состав:Sifted and mixed dimethyl fumarate, croscarmellose sodium and silicon dioxide. The sodium stearyl fumarate was then sieved, added to the mixture and mixed. The mixture was granulated using a roller press. The granulate thus obtained was filled in hard gelatine capsules at a dosage of 240 mg/capsule. The following composition was obtained:

Ингредиент Ingredient вес. % weight. % мг/капсула mg/capsule Диметилфумарат dimethyl fumarate 87,91 87.91 240,00 240.00 Кроскармеллоза натрия Croscarmellose sodium 8,96 8.96 24,47 24.47 Натрия стеарилфумарат Sodium fumarate 0,95 0.95 2,59 2.59 Кремния диоксид silicon dioxide 2,18 2.18 5,94 5.94 ВСЕГО TOTAL 100,00 100.00 273,00 273.00

Сравнительный пример 1.Comparative example 1.

Просеяли и смешали диметилфумарат и кроскармеллозу натрия. После этого просеяли стеарилфумарат натрия, добавили его к смеси и перемешали. Полученную таким образом смесь гранулировали с помощью роликового пресса. После этого полученный гранулят фасовали в твердые желатиновые капсулы, соблюдая дозу 240 мг/капсула. Был получен следующий состав:Sifted and mixed dimethyl fumarate and croscarmellose sodium. The sodium stearyl fumarate was then sieved, added to the mixture and mixed. The mixture thus obtained was granulated using a roller press. After that, the obtained granulate was packaged in hard gelatin capsules, observing the dose of 240 mg/capsule. The following composition was obtained:

Ингредиент Ingredient вес. % weight. % мг/капсула mg/capsule Диметилфумарат dimethyl fumarate 91,60 91.60 240,00 240.00 Кроскармеллоза натрия Croscarmellose sodium 7,00 7.00 18,40 18.40 Натрия стеарилфумарат Sodium fumarate 1,40 1.40 3,60 3.60 ВСЕГО TOTAL 100,00 100.00 262,00 262.00

Сравнительный пример 2Comparative Example 2

Ингредиент Ingredient вес. % weight. % мг/капсула mg/capsule Диметилфумарат dimethyl fumarate 88,89 88.89 240,00 240.00 Кроскармеллоза натрия Croscarmellose sodium 9,70 9.70 26,20 26.20 Натрия стеарилфумарат Sodium fumarate 1,41 1.41 3,80 3.80 ВСЕГО TOTAL 100,00 100.00 270,00 270.00

Сравнение растворенияDissolution comparison

Грануляты из примера 1, сравнительного примера 1 и сравнительного примера 2 расфасовали в твердые желатиновые капсулы, соблюдая дозу 240 мг/капсула, и испытали на растворение в фосфатном буфере (рН=6,8) без предварительной обработки раствором хлористоводородной кислоты. Были получены следующие результаты:The granulates from Example 1, Comparative Example 1 and Comparative Example 2 were filled into hard gelatin capsules at a dose of 240 mg/capsule and tested for dissolution in phosphate buffer (pH=6.8) without pretreatment with hydrochloric acid solution. The following results were obtained:

Испытуемый продукт Test product Растворение в фосфатном буфере (рН=6,8) [%] Dissolution in phosphate buffer (pH=6.8) [%] 5 мин 5 minutes 10 мин 10 min 15 мин 15 minutes 20 мин 20 minutes 30 мин 30 min 45 мин 45 min 60 мин 60 min Капсулы из примера 1 Capsules from Example 1 70,0 70.0 97,1 97.1 101,5 101.5 103,9 103.9 102,4 102.4 101,7 101.7 101,2 101.2 Капсулы из сравнит, примера 1 Capsules from compare, example 1 1.2 1.2 10,6 10.6 24,6 24.6 38,2 38.2 58,1 58.1 75,7 75.7 85,2 85.2 Капсулы из сравнит, примера 2 Capsules from compare, example 2 2,6 2.6 17,8 17.8 40,0 40.0 59,9 59.9 78,1 78.1 88,4 88.4 93,2 93.2

Наблюдали намного более быстрое растворение в фосфатном буфере (рН=6,8) диметилфумарата в инкапсулированном грануляте из примера 1 по сравнению с капсулами из сравнительного примера 1 и сравнительного примера 2. Это различие нельзя объяснить наличием в продукте разрыхлителя, поскольку содержание кроскармеллозы натрия в грануляте из сравнительного примера 2 выше, чем в грануляте из примера 1. Соответственно, можно сделать вывод, что наличие адсорбента в препарате, полученном с помощью способа по настоящему изобретению, ускоряет высвобождение диметилфумарата при растворении кишечнорастворимой оболочки гранулята.A much faster dissolution in phosphate buffer (pH=6.8) of dimethyl fumarate was observed in the encapsulated granulate of example 1 compared to the capsules of comparative example 1 and comparative example 2. This difference cannot be explained by the presence of disintegrant in the product, since the content of croscarmellose sodium in the granulate from comparative example 2 is higher than in the granulate from example 1. Accordingly, it can be concluded that the presence of the adsorbent in the preparation obtained by the method of the present invention accelerates the release of dimethyl fumarate upon dissolution of the enteric coating of the granulate.

Пример 2.Example 2

Гранулят, полученный в примере 1, в псевдоожиженном слое покрыли оболочкой, используя суспензию образующего кишечнорастворимую оболочку полимера, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата в весовом отношении 1:1 (коммерчески доступен из Evonik как Eudragit L12.5), талька и триэтилцитрата в изопропаноле.The granulate prepared in Example 1 was fluidized-coated using a slurry of enteric-coated polymer, a 1:1 weight ratio copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate (commercially available from Evonik as Eudragit L12.5), talc and triethyl citrate in isopropanol.

После этого покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят в псевдоожиженном слое покрыли оболочкой, используя водную суспензию образующего кишечнорастворимую оболочку полимера,Thereafter, the enteric-coated fluidized-bed granulate was coated using an aqueous suspension of an enteric-coated polymer,

- 3 041219 сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в весовом отношении 1: 1 (коммерчески доступен из- 3 041219 copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate in a weight ratio of 1: 1 (commercially available from

Evonik как Eudragit L30 D-55), и смесь триэтилцитрата, глицеринмоностеарата и полисорбата 80.Evonik as Eudragit L30 D-55), and a mixture of triethyl citrate, glycerol monostearate and polysorbate 80.

Полученный таким образом гранулят, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, фасовали в твердые желатиновые капсулы, соблюдая дозу 240 мг/капсула. Был получен следующий состав:The enteric-coated granulate thus obtained was packed into hard gelatin capsules at a dose of 240 mg/capsule. The following composition was obtained:

Ингредиент Ingredient вес. % | weight. % | мг/капсула mg/capsule Ядро Core Диметилфумарат dimethyl fumarate 48,00 48.00 240,00 240.00 Кроскармеллоза натрия Croscarmellose sodium 4,89 4.89 24,47 24.47 Натрия стеарилфумарат Sodium fumarate 0,52 0.52 2,59 2.59 Кремния диоксид silicon dioxide 1,19 1.19 5,94 5.94 1^й покрывающий слой ^1st top coat Сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1) Copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate (1:1) 6,86 6.86 34,30 34.30 Тальк Talc 3,40 3.40 17,01 17.01 Триэтилцитрат triethyl citrate 0,66 0.66 3,29 3.29 2^й покрывающий слой ^2nd cover layer Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) Copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate (1:1) 29,47 29.47 147,33 147.33 Триэтилцитрат triethyl citrate 2,96 2.96 14,78 14.78 Глицеринмоностеарат Glycerol monostearate 1,47 1.47 7,35 7.35 Полисорбат 80 Polysorbate 80 0,58 0.58 2,94 2.94 ВСЕГО TOTAL 100,00 100.00 500,00 500.00

Пример 3.Example 3

После этого гранулят, полученный в примере 2, в псевдоожиженном слое покрыли оболочкой, используя водную суспензию диоксида кремния. Полученный таким образом покрытый кишечнорастворимой оболочкой гранулят с наружной оболочкой из диоксида кремния фасовали в твердые желатиновые капсулы, соблюдая дозу 240 мг/капсула. Был получен следующий состав:Thereafter, the granulate obtained in Example 2 was fluidized-coated using an aqueous suspension of silica. The silica-coated enteric-coated granulate thus obtained was filled in hard gelatin capsules at a dose of 240 mg/capsule. The following composition was obtained:

Ингредиент Ingredient I вес. % I weight. % | мг/капсула | mg/capsule Ядро Core Диметилфумарат dimethyl fumarate 47,52 47.52 240,00 240.00 Кроскармеллоза натрия Croscarmellose sodium 4,85 4.85 24,47 24.47 Натрия стеарилфумарат Sodium fumarate 0,51 0.51 2,59 2.59 Кремния диоксид silicon dioxide 1,18 1.18 5,94 5.94 1^й покрывающий слой ^1st top coat Сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1) Copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate (1:1) 6,80 6.80 34,30 34.30 Тальк Talc 3,37 3.37 17,01 17.01 Триэтилцитрат triethyl citrate 0,65 0.65 3,29 3.29 2^й покрывающий слой ^2nd cover layer Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) Copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate (1:1) 29,17 29.17 147,33 147.33 Триэтилцитрат triethyl citrate 2,93 2.93 14,78 14.78 Глицеринмоностеарат Glycerol monostearate 1,46 1.46 7,35 7.35 Полисорбат 80 Polysorbate 80 0,57 0.57 2,94 2.94 3^й покрывающий слой ^3rd cover layer Кремния диоксид silicon dioxide 0,99 0.99 5,00 5.00 ВСЕГО TOTAL 100,00 100.00 505,00 505.00

Испытание на растворимостьDissolution test

Твердую желатиновую капсулу с покрытым кишечнорастворимой оболочкой гранулятом из примера 3 испытывали на растворимость в фосфатном буфере (рН=6,8) после 2-часовой обработки 0,1 М рас твором хлористоводородной кислоты.The enteric-coated granulate hard gelatin capsule from Example 3 was tested for dissolution in phosphate buffer (pH=6.8) after treatment with 0.1 M hydrochloric acid for 2 hours.

Были получены следующие результаты:The following results were obtained:

Испытуемы й продукт Test product Растворение в 0,1 М HCI (%) Dissolution in 0.1 M HCI (%) Растворение в фосфатном буфере (рН=6,8) [%] Dissolution in phosphate buffer (pH=6.8) [%] 120 мин 120 min 5 мин 5 minutes 10 мин 10 min 15 мин 15 minutes 20 мин 20 minutes 30 мин 30 min 45 мин 45 min 60 мин 60 min Капсулы из примера 3 Capsules from example 3 1,5 1.5 12,9 12.9 65,2 65.2 96,8 96.8 101,7 101.7 102,7 102.7 102,0 102.0 101,6 101.6

Наблюдали минимальное растворение покрытого кишечнорастворимой оболочкой гранулята изMinimal dissolution of the enteric-coated granulate from

--

Claims

example 3 in an acidic medium, i.e., in 0.1 M hydrochloric acid solution, and complete dissolution of dimethyl fumarate in phosphate buffer (pH=6.8) in less than 20 minutes. Accordingly, it can be concluded that the method of the present invention results in an enteric-coated granulate with sufficient protection against release of the active ingredient under low pH conditions and rapid release under intestinal pH conditions.

CLAIM

1. A method for producing an oral pharmaceutical preparation in the form of an enteric-coated granulate containing dimethyl fumarate, which includes the following steps:

a) mixing dimethyl fumarate with pharmaceutically acceptable excipients, including a disintegrant, an adsorbent, a lubricant;

b) dry granulation of the mixture obtained in step a) to obtain a granulate;

c) coating the granulate obtained in step b) with one or more layers of enteric coating.

2. The method according to claim 1, according to which, in step a), dimethyl fumarate is mixed with pharmaceutically acceptable excipients, including a disintegrant, an adsorbent, a lubricant and an additional binder and/or filler.

3. Process according to claim 1 or 2, wherein the dimethyl fumarate is contained in the mixture obtained in step a) in an amount of 65 to 95% by weight, based on the total weight of the mixture.

4. The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the disintegrant is contained in the mixture obtained in step a) in an amount of 4 to 12% by weight, based on the total weight of the mixture.

5. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the disintegrant is selected from croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and mixtures thereof.

6. The method according to any one of claims 1 to 5, wherein the adsorbent is contained in the mixture obtained in step a) in an amount of 0.5 to 10% by weight, based on the total weight of the mixture.

7. The method according to any one of claims 1 to 6, wherein the adsorbent is selected from silicon dioxide, magnesium aluminosilicate and mixtures thereof.

8. Method according to any one of claims 1 to 7, wherein the lubricant is contained in the mixture obtained in step a) in an amount of 0.5 to 2% by weight, based on the total weight of the mixture.

9. The method according to any one of claims 1 to 8, wherein the lubricant is selected from magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate, glyceryl palmitostearate and mixtures thereof.

10. The method according to any one of claims 1 to 9, where the binder and/or filler is contained in the mixture obtained in step a), in an amount of up to 20 wt.% in relation to the total weight of the mixture and the binder and/or filler is selected from microcrystalline cellulose, mannitol, anhydrous dibasic calcium phosphate, and mixtures thereof.

11. The method according to any one of claims 1 to 10, wherein the enteric-coated granulate obtained in step c) is further coated by applying a suspension containing silica, preferably using a fluidized bed coating method.

12. The method of claim 11 wherein the silica slurry is an aqueous slurry.

13. An oral pharmaceutical formulation in the form of an enteric-coated granulate prepared by the method of any one of claims 1 to 12.

14. An oral pharmaceutical preparation according to claim 13 which is placed in capsules or sachets.

15. The use of an oral pharmaceutical preparation according to claim 13 or 14 for the treatment of multiple sclerosis.

Eurasian Patent Organization, EAPO

Russia, 109012, Moscow, Maly Cherkassky per., 2