EA040849B1 - OXYGEN-CONTAINING ARYLPHOSPHORIC COMPOUND AS EGFR KINASE INHIBITOR - Google Patents
OXYGEN-CONTAINING ARYLPHOSPHORIC COMPOUND AS EGFR KINASE INHIBITOR Download PDFInfo
- Publication number
- EA040849B1 EA040849B1 EA202090294 EA040849B1 EA 040849 B1 EA040849 B1 EA 040849B1 EA 202090294 EA202090294 EA 202090294 EA 040849 B1 EA040849 B1 EA 040849B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- independently selected
- nmr
- pharmaceutically acceptable
- mhz
- Prior art date
Links
Description
Данная заявка испрашивает приоритет по следующим заявкам:This application claims priority on the following applications:
CN201710592778.X, дата подачи заявки 19.07.2017;CN201710592778.X, application date 07/19/2017;
CN201711277584.7, дата подачи заявки 06.12.2017;CN201711277584.7, application date 12/06/2017;
CN201810130633.2, дата подачи заявки 08.02.2018; иCN201810130633.2, application date 02/08/2018; And
CN201810355614.X, дата подачи заявки 19.04.2018.CN201810355614.X, application date 04/19/2018.
Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs
Настоящая заявка относится к кислородсодержащему арилфосфорному соединению в качестве ингибитора киназы EGFR, и в ней конкретно раскрыты соединение, представленное формулой (I), и его фармацевтически приемлемая соль.The present application relates to an oxygen-containing arylphosphorus compound as an EGFR kinase inhibitor, and specifically discloses a compound represented by formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Предпосылки изобретенияBackground of the invention
Рак легкого является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей. Ежегодно во всем мире возникает приблизительно 1,6 млн новых случаев заболевания раком легкого, и ежегодно рак легкого приводит к 1,4 млн летальных исходов. Среди них немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) составляет приблизительно 80-85% всех видов рака легкого (10-й форум по раку легкого).Lung cancer is one of the most common malignant tumors. Approximately 1.6 million new cases of lung cancer occur each year worldwide, and lung cancer causes 1.4 million deaths each year. Among them, non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for approximately 80-85% of all lung cancers (10th Lung Cancer Forum).
TKI (ингибитор тирозинкиназы) EGFR (рецептора эпидермального фактора роста) в качестве низкомолекулярного ингибитора конкурентно связывается с EGFR посредством эндогенных лигандов и подавляет активацию тирозинкиназы, что приводит к блокированию сигнального пути с участием EGFR и в конечном итоге к получению серии таких биологических эффектов, как подавление пролиферации и метастазирования опухолевых клеток и стимуляция апоптоза опухолевых клеток, и это представляет собой одну из основных мишеней лечения рака легкого.TKI (tyrosine kinase inhibitor) EGFR (epidermal growth factor receptor) as a small molecule inhibitor competitively binds to EGFR through endogenous ligands and inhibits tyrosine kinase activation, which leads to blocking of the EGFR signaling pathway and ultimately to a series of biological effects such as suppression tumor cell proliferation and metastasis and stimulation of tumor cell apoptosis, and this represents one of the main targets of lung cancer treatment.
Осимертиниб (AZD9291) представляет собой нацеливающееся на EGFR-TKI лекарственное средство третьего поколения. Поскольку он обладает более высокой чувствительностью в отношении лекарственной устойчивости, обусловленной мутацией Т790М, у пациентов также развивается лекарственная устойчивость (Clin Cancer Res; 21 (17), 2015). В 2015 г. был впервые описан анализ лекарственной устойчивости у 15 пациентов с AZD9291 в Nature Medicine, 21, 560-562, 2015, где третья полученная мутация, т. е. мутация C797S EGFR, была одним из основных механизмов, которые приводят к лекарственной устойчивости к осимертинибу, на долю которого приходится приблизительно 40%. В то же время об лекарственной устойчивости к AZD9291 также сообщалось на нескольких конференциях, и на одной из них, 2015 WCLC, Oxnard GR сообщил об анализе лекарственной устойчивости у 67 пациентов, у которых частота C797S составляла приблизительно 22%; на 2017 ASCO, Piotrowska также сообщалось о 23 случаях, и случаи C797S также составляли приблизительно 22%; и на 2017 ASCO, Zhou Caicun et al., сообщали об анализе механизмов лекарственной устойчивости у 99 пациентов, у которых встречаемость C797S составляла приблизительно 22%. Следовательно, большое значение для исследования имеет преодоление устойчивости в отношении AZD9291, связанной с мутацией C797S, и предоставление пациентам более безопасного и более эффективного ингибитора EGFR C797S/T790M четвертого поколения.Osimertinib (AZD9291) is a third generation EGFR-TKI targeting drug. Since it has a higher sensitivity for drug resistance due to the T790M mutation, patients also develop drug resistance (Clin Cancer Res; 21 (17), 2015). In 2015, drug resistance analysis in 15 patients with AZD9291 was first described in Nature Medicine, 21, 560-562, 2015, where the third resulting mutation, i.e., the C797S EGFR mutation, was one of the main mechanisms that lead to drug resistance to osimertinib, which accounts for approximately 40%. At the same time, drug resistance to AZD9291 was also reported at several conferences, and at one of them, 2015 WCLC, Oxnard GR reported a drug resistance analysis in 67 patients in which the frequency of C797S was approximately 22%; as of 2017 ASCO, Piotrowska also reported 23 cases and C797S cases also accounted for approximately 22%; and in 2017 ASCO, Zhou Caicun et al., reported an analysis of the mechanisms of drug resistance in 99 patients in whom the incidence of C797S was approximately 22%. Therefore, overcoming resistance to AZD9291 associated with the C797S mutation and providing patients with a safer and more effective fourth-generation EGFR inhibitor C797S/T790M is of great research importance.
В 2016 в Nature, 534, 129-132, 2016 сообщалось о соединении EAI045, способном преодолевать лекарственную устойчивость к осимертинибу, связанную с C797S. EAI045 принадлежит к аллостерическому ингибитору, который проявляет лучший эффект подавления опухоли в фармакодинамической модели мыши in vivo с мутациями L858R/T790M/C797S в комбинации с таким моноклональным антителом к EGFR, таким как цетуксимаб; но данное соединение не было введено в стадию клинических исследований. В 2017, Nature Communications, 8:14768, 2017 сообщалось, что бригатиниб (АР26113) в комбинации с моноклональным антителом к EGFR (таким как цетуксимаб) может преодолевать лекарственную устойчивость к таргетному лекарственному средству третьего поколения, осимертинибу, которая обусловлена мутацией C797S. Было показано, что как комбинация бригатиниба с панитумумабом, так и цетуксимаб демонстрируют хорошую противоопухолевую эффективность согласно результатам, полученным в фармакодинамической модели мыши РС9 (EGFR-C797S/T790M/del19).In 2016 Nature, 534, 129-132, 2016, the compound EAI045 was reported to be able to overcome drug resistance to osimertinib associated with C797S. EAI045 belongs to an allosteric inhibitor that exhibits a better tumor suppression effect in an in vivo pharmacodynamic mouse model with L858R/T790M/C797S mutations in combination with an anti-EGFR monoclonal antibody such as cetuximab; but this compound has not been entered into clinical trials. In 2017, Nature Communications, 8:14768, 2017, it was reported that brigatinib (AP26113) in combination with an anti-EGFR monoclonal antibody (such as cetuximab) can overcome drug resistance to the third generation targeted drug, osimertinib, which is due to the C797S mutation. Both the combination of brigatinib with panitumumab and cetuximab have been shown to exhibit good antitumor efficacy according to the results obtained in the PC9 mouse pharmacodynamic model (EGFR-C797S/T790M/del19).
В WO 2012051587A1 раскрыт сравнительный пример 1, но не предоставлены какие-либо данные об его влиянии.WO 2012051587A1 discloses Comparative Example 1 but does not provide any data on its effect.
- 1 040849- 1 040849
Краткое описание изобретенияBrief description of the invention
В настоящем изобретении предусмотрены соединение, представленное формулой (I), или его фар мацевтически приемлемая сольThe present invention provides a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
где кольцо А выбрано из фенила, тиенила, пиридила, пиразинила, пиразолила, циклопентанонила, циклопентенила, тиазолила, изотиазолила и пирролила, где указанные фенил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиразолил, циклопентанонил, циклопентенил, тиазолил, изотиазолил и пирролил необязательно замещены R6,where ring A is selected from phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, cyclopentanonyl, cyclopentenyl, thiazolyl, isothiazolyl and pyrrolyl, wherein said phenyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl, cyclopentanonyl, cyclopentenyl, thiazolyl, isothiazolyl and pyrrolyl are optionally substituted with R6,
R1 выбран из H, галогена, C1-6алкила и C1-6гетероαлкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из N, -О- и -S-, где C1-6алкил и C1-6гетероалкил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из N, -О- и -S-, необязательно замещены 1, 2 или 3 R-группами;R 1 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 heteroαalkyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms or heteroatomic groups independently selected from N, -O- and -S-, where C 1-6 alkyl and C 1-6 heteroalkyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms or heteroatomic groups independently selected from N, -O- and -S- optionally substituted with 1, 2 or 3 R-groups;
R2 выбран из H, галогена, CN, ОН, NO2, NH2, C3-12циклоалкила и 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из N, -О- и -S-, где указанные NH2, C3-12пиклоалкил и 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из N, -О- и -S-, необязательно замещены 1, 2 или 3 R-группами;R2 is selected from H, halogen, CN, OH, NO2, NH2, C 3-12 cycloalkyl and 3-12 membered heterocycloalkyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms or heteroatomic groups independently selected from N, -O- and -S -, where said NH2, C 3-12 picloalkyl and 3-12 membered heterocycloalkyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms or heteroatomic groups independently selected from N, -O- and -S- are optionally substituted with 1, 2 or 3 R groups;
R3 выбран из H, галогена, C3-6циклоαлкилокси, -O(CH2)nNRaRb, C1-6алкила и C3-6циклоалкила, где указанные C1-6алкил и C3-6циклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R-группами;R 3 is selected from H, halogen, C 3-6 cycloαalkyloxy, -O(CH 2 ) n NRaR b , C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl, wherein said C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl are optional substituted with 1, 2 or 3 R groups;
n выбран из 0, 1, 2, 3 или 4;n is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
каждый из Ra и Rb независимо выбран из H, C1-5алкила и C1-5гетероалкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из N, -О-, -S-и -S(=O)2-, и при этом указанные С1-5алкил и C1-5гетероалкил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из N, -О-, -S- и -S(=O)2-, необязательно замещены 1, 2 или 3 R-группами;each of Ra and R b is independently selected from H, C 1-5 alkyl and C 1-5 heteroalkyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms or heteroatomic groups independently selected from N, -O-, -S- and -S( =O) 2 -, and while the specified C 1-5 alkyl and C 1-5 heteroalkyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms or heteroatomic groups, independently selected from N, -O-, -S- and -S (= O) 2 -, optionally substituted with 1, 2 or 3 R groups;
или в качестве альтернативы Ra и Rb связаны вместе с образованием 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из -C(=O)N(R)-, N, -О- и -S-;or alternatively Ra and R b are linked together to form a 5-6 membered heterocyclic ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms or heteroatomic groups independently selected from -C(=O)N(R)-, N, -O - and -S-;
R4 представляет собой Н;R 4 is H;
I, CN, СНз, СН3СН2, СН3СН2СН2, (СНз)2СН, при этом указанные СН3, СН3СН2, СН3СН2СН2, (СН3)2СН, 0 и I необязательно замещены 1, 2 или 3 RI, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, wherein said CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, 0 and I are optionally substituted with 1, 2 or 3 R
R5 выбран из H, F, Cl, Br,R5 is selected from H, F, Cl, Br,
группами;groups;
или в качестве альтернативы R4 и R5 связаны вместе с образованием 5-6-членного кольца, содержащего 1, 2 или 3 атома, независимо выбранных из N, S или О, где 5-6-членное кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 R-группами;or alternatively R 4 and R 5 are linked together to form a 5-6 membered ring containing 1, 2 or 3 atoms independently selected from N, S or O, where the 5-6 membered ring is optionally substituted with 1, 2 or 3 R groups;
каждый из R6 независимо выбран из H, галогена, CN, ОН, NH2, C1-6алкилα, =O, =S или C1-6гетероалкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из N, -О- и -S-;each R6 is independently selected from H, halo, CN, OH, NH2, C 1-6 alkylα, ═O, ═S, or C 1-6 heteroalkyl containing 1, 2, or 3 heteroatoms or heteroatomic groups independently selected from N, -O- and -S-;
каждый из R7 и R8 независимо выбран из H или C1-6алкилα;each of R 7 and R 8 is independently selected from H or C 1-6 alkylα;
- 2 040849- 2 040849
R выбран из галогена, CN, ОН, NH2, C1-6алкила, C3-6циклоалкила, C1-6гетероалкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из N, -О- и -S-, 3-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из N, -О- и -S-, фенила и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из N, -О- и -S-, где указанные C1-6алкил, C3-6циклоалкил, C1-6гетероалкил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из N, -О- и -S-, 3-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из N, -О- и -S-, фенил и 5-6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из N, -О- и -S-, необязательно замещены 1, 2 или 3 R'-группами;R is selected from halo, CN, OH, NH2, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 heteroalkyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms or heteroatomic groups independently selected from N, -O- and - S-, 3-6-membered heterocycloalkyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms or heteroatomic groups independently selected from N, -O- and -S-, phenyl and 5-6-membered heteroaryl containing 1, 2 or 3 heteroatoms or heteroatomic groups independently selected from N, -O- and -S-, where the specified C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 heteroalkyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms or heteroatomic groups, independently selected from N, -O- and -S-, 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms or heteroatomic groups independently selected from N, -O- and -S-, phenyl and 5-6 membered heteroaryl , containing 1, 2 or 3 heteroatoms or heteroatomic groups independently selected from N, -O- and -S-, optionally substituted with 1, 2 or 3 R'-groups;
R' выбран из H, F, Cl, Br, I, CN, ОН, NH2, CH3, СН3СН2, СН3СН2СН2, (СНэ^СН, СН3О, CF3, CHF2 и CH2F.R' is selected from H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CHe^CH, CH3O, CF3, CHF2 and CH2F.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки вышеуказанный R выбран из F, Cl, Br, I, ,Ν 1 1 In some embodiments of the present application, the above R is selected from F, Cl, Br, I, ,N 1 1
CN, ОН, NH2, CH3, СН3СН2, СН3СН2СН2, (СН3)2СН, СН3О, (CH3)2N,CN, OH, NH2, CH 3 , CH 3 CH2, CH3CH2CH2, (CH 3 ) 2CH, CH 3 O, (CH 3 ) 2N,
4CF3? OH, 4CF3 ? Oh,
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки вышеуказанный R1 выбран из H, галогена, C1-3алкила и C1-3гетероалкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из N, -О- и -S-, где указанные C1-3алкил и C1-3гетероалкил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомные группы, независимо выбранные из N, -О- и -S-, необязательно замещены 1, 2 или 3 R-группами.In some embodiments of the present application, the above R1 is selected from H, halogen, C 1-3 alkyl and C 1-3 heteroalkyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms or heteroatomic groups independently selected from N, -O- and -S-, where said C 1-3 alkyl and C 1-3 heteroalkyl containing 1, 2 or 3 heteroatoms or heteroatomic groups independently selected from N, -O- and -S- are optionally substituted with 1, 2 or 3 R-groups.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки вышеуказанный R1 выбран из H, F, Cl, Br, I, СН3, СН3СН2, СН3СН2СН2, (СН3)2СН, СН3О, СН3СН2О, СН3СН2СН2О, (СН3)2СНО, где указанные СН3, СН3СН2, СН3СН2СН2, (СН3)2СН, СН3О, СН3СН2О, СН3СН2СН2О, (СН3)2СНО необязательно замещены 1, 2 или 3 R-группами.In some embodiments of the present application, the above R1 is selected from H, F, Cl, Br, I, CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, CH 3 O, CH 3 CH 2 O, CH 3 CH 2 CH 2 O, (CH 3 ) 2 CHO, where the indicated CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, CH 3 O, CH 3 CH 2 O , CH 3 CH 2 CH 2 O, (CH 3 ) 2 CHO are optionally substituted with 1, 2 or 3 R groups.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки вышеуказанный R2 выбран из H, галогена,In some embodiments of the present application, the above R2 is selected from H, halogen,
CN, ОН, NH2, NO2, -NHR, -N(R)2,CN, OH, NH2, NO2, -NHR, -N(R)2,
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки вышеуказанный R2 выбран из H, F, Cl, Br,In some embodiments of the present application, the above R2 is selected from H, F, Cl, Br,
CN, OH, NH2, NO2, жCN, OH, NH2, NO2, l
*CF3, oh, , -NHCH2CH3, -NHCH3,*CF 3 , oh, , -NHCH2CH3, -NHCH 3 ,
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки структурная единица выбрана изIn some embodiments of the present application, the structural unit is selected from
ΝN
-N(CH3)2 и ι-N(CH3)2 and ι
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки вышеуказанный R6 выбран из H, F, Cl, Br, CN, ОН, NH2, СН3, СН3СН2, СН3СН2СН2, (СН3)2СН, СН3О, =S и =O.In some embodiments of the present application, the above R 6 is selected from H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 CH 2 CH 2 , (CH 3 ) 2 CH, CH 3 O , =S and =O.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из вышеуказанных Ra и Rb независимо выбран из H, СН3, СН3СН2 In some embodiments of the present application, each of the above Ra and R b is independently selected from H, CH 3 , CH 3 CH 2
-S(=O)2CH3 необязательно замещены 1, 2 или 3 R-группами.-S(=O) 2 CH 3 optionally substituted with 1, 2 or 3 R groups.
и -S(=O)2CH3, где указанные СН3, СН3СН2,and -S(=O)2CH3, where said CH3, CH3CH2,
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки вышеуказанный R3 выбран из H, F, Cl, Br,In some embodiments of the present application, the above R 3 is selected from H, F, Cl, Br,
CH3, СН3СН2, (СН3)2СН, чCH3, CH3CH2, (CH 3 ) 2 CH, h
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки вышеуказанный R5 выбран из Н, Cl, Br,In some embodiments of the present application, the above R 5 is selected from H, Cl, Br,
CN, CH3, СН3СН2, СН3СН2СН2, (СН3)2СН,CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH,
- 3 040849 .R5 - 3 040849 .R 5
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки структурная единица '' N '' выбрана изIn some embodiments of the present application, the structural unit '' N '' is selected from
заявки каждый из вышеуказанных R7 и R8 незаВ некоторых вариантах осуществления настоящей висимо выбран из H или CH3.applications, each of the above R 7 and R 8 is independently selected from H or CH3 in some embodiments of the present.
В некоторых вариантах осуществления настоящей мацевтически приемлемая соль выбраны из заявки вышеуказанное соединение или его фар-In some embodiments, the implementation of the present maceutically acceptable salt is selected from the application, the above compound or its pharmaceutical
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 определены выше.where R1, R2, R3, R4, R 5 , R6, R 7 and R 8 are defined above.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки вышеуказанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль выбраны изIn some embodiments of the present application, the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from
- 4 040849 где R1, R3, R4, R5, R7, R8, R и R' определены выше.- 4 040849 where R1, R 3 , R4, R5, R7, R 8 , R and R' are defined above.
В настоящей заявке также предусмотрены следующие соединения или их фармацевтически прием-This application also provides the following compounds or their pharmaceutically acceptable -
- 5 040849- 5 040849
- 6 040849- 6 040849
- 7 040849- 7 040849
- 8 040849- 8 040849
В настоящем изобретении также предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество вышеуказанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.The present invention also provides a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
В настоящем изобретении также предусмотрено применение вышеуказанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или вышеуказанной фармацевтической композиции для получения лекарственного препарата для лечения рака.The present invention also contemplates the use of the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the above pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for the treatment of cancer.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения рак представляет собой рак легкого.In some embodiments of the present invention, the cancer is lung cancer.
В настоящем изобретении получены еще другие варианты осуществления из любой комбинацииIn the present invention, still other embodiments are obtained from any combination
- 9 040849 вышеуказанных переменных.- 9 040849 of the above variables.
Технический эффектtechnical effect
Соединения по настоящему изобретению демонстрируют превосходную антипролиферативную активность в отношении клетки EGFR Ba/F3 с тремя мутациями (A19del/T790M/C797S) и активность фосфорилирования в модели клетки EGFR Ba/F3 с тремя мутациями (A19del/T790M/C797S).The compounds of the present invention exhibit excellent antiproliferative activity against a three mutant EGFR Ba/F 3 cell (A19del/T790M/C797S) and phosphorylation activity in a three mutant EGFR Ba/F 3 cell model (A19del/T790M/C797S).
Соединения по настоящему изобретению проявляют неожиданную подавляющую активность по сравнению со сравнительным примером 1.The compounds of the present invention show unexpected inhibitory activity compared to Comparative Example 1.
Определения и представленияDefinitions and representations
Если не указано иное, следующие термины и выражения, используемые в данном документе, имеют следующие значения. Конкретный термин или выражение не следует считать неопределенным или неясным в случае отсутствия конкретного определения, а следует понимать в соответствии с его общепринятым значением. Предполагается, что при упоминании в данном документе торгового названия, оно означает соответствующий товар или его активный ингредиент. Термин фармацевтически приемлемый, применяемый в данном документе, относится к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые, в пределах объема тщательной медицинской оценки, являются подходящими для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соизмеримых с приемлемым соотношением польза/риск.Unless otherwise noted, the following terms and expressions used in this document have the following meanings. A particular term or expression should not be considered vague or obscure in the absence of a specific definition, but should be understood according to its generally accepted meaning. Whenever a trade name is mentioned in this document, it is intended to refer to the relevant product or its active ingredient. The term pharmaceutically acceptable as used herein refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which, within the scope of careful medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications commensurate with an acceptable benefit/risk ratio.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения по настоящей заявке, которую получают из соединения, содержащего конкретный заместитель, обнаруженный в настоящей заявке, и относительно нетоксичной кислоты или основания. Если соединение по настоящей заявке содержит относительно кислотную функциональную группу, его соль присоединения основания можно получить посредством приведения в контакт нейтральной формы такого соединения с достаточным количеством основания в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Если соединение по настоящей заявке содержит относительно основную функциональную группу, его соль присоединения кислоты можно получить посредством приведения в контакт нейтральной формы такого соединения с достаточным количеством кислоты в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты включают соли неорганических кислот, соли органических кислот, соли аммония и соли органических кислот, таких как глюкуроновая кислота. Некоторые конкретные соединения по настоящей заявке содержат основные и кислотные функциональные группы, которые можно превратить как в соль присоединения основания, так и в соль присоединения кислоты.The term pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound of this application that is derived from a compound containing a specific substituent found in this application and a relatively non-toxic acid or base. If the compound of the present application contains a relatively acidic functional group, its base addition salt can be obtained by bringing into contact the neutral form of such a compound with a sufficient amount of a base in pure solution or a suitable inert solvent. If the compound of the present application contains a relatively basic functional group, its acid addition salt can be obtained by bringing into contact the neutral form of such a compound with a sufficient amount of acid in pure solution or a suitable inert solvent. Examples of the pharmaceutically acceptable acid addition salt include inorganic acid salts, organic acid salts, ammonium salts, and organic acid salts such as glucuronic acid. Certain specific compounds of the present application contain basic and acid functional groups that can be converted into both a base addition salt and an acid addition salt.
Фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящей заявкой можно синтезировать из исходного соединения, содержащего кислотный фрагмент или основный фрагмент, с помощью традиционных химических способов. В целом, такую соль получают с помощью осуществления реакции соединения в форме свободной кислоты или основания со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде, или в органическом растворителе, или в их смеси. В общем, предпочтительной является безводная среда, такая как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.Pharmaceutically acceptable salts in accordance with the present application can be synthesized from the original compound containing an acidic fragment or a basic fragment, using traditional chemical methods. In general, such a salt is prepared by reacting the free acid or base form of the compound with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water, or in an organic solvent, or a mixture thereof. In general, an anhydrous medium such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile is preferred.
В дополнение к форме соли соединение, представленное в данном документе, также существует в форме пролекарства. Пролекарство соединения, описанного в данном документе, представляет собой соединение, которое легко подвергается химическому изменению при физиологических условиях и превращается в соединение по настоящей заявке. Кроме того, пролекарство можно превратить в соединения по настоящей заявке путем химического или биохимического способа в среде in vivo.In addition to the salt form, the compound provided herein also exists in the form of a prodrug. The prodrug of the compound described herein is a compound that readily undergoes chemical change under physiological conditions and is converted to the compound of the present application. In addition, the prodrug can be converted to the compounds of the present application by a chemical or biochemical method in an in vivo environment.
Некоторые соединения по настоящей заявке могут находиться в несольватированной или сольватированной форме, в том числе в форме гидрата. В целом, сольватированная форма является эквивалентной несольватированной форме, и обе из них охватываются объемом настоящей заявки.Some of the compounds of this application may be in unsolvated or solvated form, including in the form of a hydrate. In general, the solvated form is equivalent to the unsolvated form, and both of them are covered by the scope of this application.
Соединения в соответствии с настоящей заявкой могут существовать в конкретных геометрических или стереоизомерных формах. Все такие соединения, предусмотренные в настоящем изобретении, включают цис- и транс-изомеры, пары (-)- и (+)-энантиомеров, (R)- и (S)-энантиомеры, диастереоизомеры, (D)-изомеры, Щ)-изомеры и их рацемические смеси, и другие их смеси, такие как обогащенные энантиомерами или диастереомерами смеси, все из которых находятся в пределах объема настоящей заявки. Другие асимметричные атомы углерода могут присутствовать в составе заместителей, таких как алкил. Все такие изомеры и их смеси включены в объем настоящей заявки.Compounds in accordance with the present application may exist in specific geometric or stereoisomeric forms. All such compounds contemplated in the present invention include cis- and trans-isomers, pairs of (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereoisomers, (D)-isomers, -isomers and racemic mixtures thereof, and other mixtures thereof, such as enantiomerically or diastereomerically enriched mixtures, all of which are within the scope of this application. Other asymmetric carbon atoms may be present as substituents such as alkyl. All such isomers and mixtures thereof are included within the scope of this application.
Если не указано иное, термин энантиомер или оптический изомер относится к стереоизомерам, которые являются зеркальным отражением друг друга.Unless otherwise noted, the term enantiomer or optical isomer refers to stereoisomers that are mirror images of each other.
Если не указано иное, термин цис-транс-изомер или геометрический изомер обусловлен неспособностью двойной связи или одинарной связи атомов углерода в кольце свободно вращаться.Unless otherwise indicated, the term cis-trans isomer or geometric isomer is due to the inability of the double bond or single bond of the carbon atoms in the ring to rotate freely.
Если не указано иное, термин диастереомер относится к стереоизомерам, в которых молекулы имеют два или более хиральных центров и не являются зеркальным отражением друг друга.Unless otherwise noted, the term diastereomer refers to stereoisomers in which the molecules have two or more chiral centers and are not mirror images of each other.
Если не указано иное, (D) или (+) означает вращение вправо, (L) или (-) означает вращениеUnless otherwise noted, (D) or (+) means right hand rotation, (L) or (-) means right hand rotation
- 10 040849 влево, (DL) или (±) означает рацемизацию.- 10 040849 to the left, (DL) or (±) means racemization.
Если не указано иное, абсолютная конфигурация стереогенного центра представлена сплошной клиновидной связью () и пунктирной клиновидной связью ( )> а относительная конфигурация стереогенного центра представлена прямой сплошной связью () и прямой пунктирной связью )Unless otherwise indicated, the absolute configuration of a stereogenic center is represented by a solid wedge () and a dashed wedge ( )> and the relative stereogenic center configuration is represented by a straight solid () and a direct dashed)
Волнистая линия (^) представляет собой сплошную клиновидную связь (^) или пунктирную клиновидную связь ('' ) или представляет собой прямую сплошную связь (^) и прямую пунктирную связь (' УA wavy line (^) represents a solid wedge bond (^) or a dotted wedge bond ('' ) or represents a straight solid bond (^) and a straight dotted bond (' Y
В частности, могут быть представлены соединения в соответствии с настоящей заявкой. Если не указано иное, термины таутомер или таутомерная форма относятся к тому факту, что различные функциональные изомеры находятся в динамическом равновесии при комнатной температуре и могут быть быстро превращены друг в друга. Если таутомеры возможны (например, в растворе), можно достичь химического равновесия таутомеров. Например, протонные таутомеры (также известные как прототипные таутомеры) предусматривают взаимные превращения путем переноса протона, такие как изомеризация кето-енола и изомеризация имин-енамина. Валентный таутомер включает взаимное преобразование некоторых связывающих электронов. Конкретным примером таутомеризации кето-енола является взаимное превращение между двумя таутомерами пентан-2,4-диона и 4-гидроксипент-3-ен-2-она.In particular, compounds according to the present application may be provided. Unless otherwise indicated, the terms tautomer or tautomeric form refer to the fact that the various functional isomers are in dynamic equilibrium at room temperature and can be quickly converted into one another. If tautomers are possible (for example, in solution), chemical equilibrium of the tautomers can be achieved. For example, proton tautomers (also known as prototype tautomers) involve interconversions by proton transfer, such as keto-enol isomerization and imine-enamine isomerization. The valence tautomer involves the interconversion of some bonding electrons. A specific example of keto-enol tautomerization is the interconversion between two tautomers of pentan-2,4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one.
Если не указано иное, термин обогащенный одним изомером, обогащенный изомером, обогащенный одним энантиомером или обогащенный энантиомером относится к тому, что содержание одного из изомеров или энантиомеров составляет менее 100%, и содержание изомера или энантиомера составляет 60% или больше, или 70% или больше, или 80% или больше, или 90% или больше, или 95% или больше, или 96% или больше, или 97% или больше, или 98% или больше, или 99% или больше, или 99,5% или больше, или 99,6% или больше, или 99,7% или больше, или 99,8% или больше, или 99,9% или больше.Unless otherwise indicated, the term enriched in one isomer, enriched in isomer, enriched in one enantiomer, or enriched in enantiomer refers to that the content of one of the isomers or enantiomers is less than 100%, and the content of the isomer or enantiomer is 60% or more, or 70% or more, or 80% or more, or 90% or more, or 95% or more, or 96% or more, or 97% or more, or 98% or more, or 99% or more, or 99.5% or more, or 99.6% or more, or 99.7% or more, or 99.8% or more, or 99.9% or more.
Если не указано иное, термин избыток изомера или избыток энантиомера относится к разнице между относительными процентными долями двух изомеров или энантиомеров. Например, если содержание одного из изомеров или энантиомеров составляет 90%, а другого 10%, то избыток изомера или энантиомера (значение ее) составляет 80%.Unless otherwise indicated, the term isomer excess or enantiomer excess refers to the difference between the relative percentages of two isomers or enantiomers. For example, if the content of one of the isomers or enantiomers is 90% and the other is 10%, then the excess of the isomer or enantiomer (ee value) is 80%.
Оптически активные (R)- и (S)-изомеры, а также D- и L-изомеры могут быть получены с помощью хирального синтеза, или хиральных реагентов, или других традиционных методик. Если необходим энантиомер определенного соединения по настоящей заявке, он может быть получен посредством асимметричного синтеза, или посредством дериватизации с помощью хирального вспомогательного средства, где полученную в результате диастереомерную смесь разделяют и вспомогательную группу отщепляют с получением чистых необходимых энантиомеров. В качестве альтернативы, если молекула содержит основную функциональную группу (такую как аминогруппа) или кислотную функциональную группу (такую как карбоксильная), она образует диастереомерную соль с подходящими оптически активными кислотой или основанием, а затем проводят разделение диастереомеров посредством традиционного способа, хорошо известного из уровня техники, с последующим извлечением с получением чистого энантиомера. Кроме того, разделение энантиомеров и диастереомеров в целом выполняют путем применения хроматографии, в которой используется хиральная неподвижная фаза, и необязательно в комбинации со способом химической дериватизации (например, образование карбаматов из аминов). Соединения в соответствии с настоящей заявкой могут содержать не встречающиеся в природе пропорции атомных изотопов одного или более атомов, которые образуют соединение. Например, соединение может быть меченным с помощью радиоактивного изотопа, такого как тритий (3Н), йод-125 (125I) или С-14 (14С). Любые изменения изотопного состава соединения в соответствии с настоящей заявкой, являются они радиоактивными или нет, включены в объем настоящей заявки.Optically active (R)- and (S)-isomers, as well as D- and L-isomers can be obtained using chiral synthesis, or chiral reagents, or other conventional techniques. If an enantiomer of a particular compound of this application is desired, it can be obtained by asymmetric synthesis, or by derivatization with a chiral auxiliary, where the resulting diastereomeric mixture is separated and the auxiliary group is cleaved off to obtain the pure desired enantiomers. Alternatively, if the molecule contains a basic functional group (such as an amino group) or an acidic functional group (such as a carboxyl group), it forms a diastereomeric salt with an appropriate optically active acid or base, and then the separation of the diastereomers is carried out by a conventional method well known from the art technique, followed by extraction to obtain the pure enantiomer. In addition, the separation of enantiomers and diastereomers in general is carried out by the use of chromatography using a chiral stationary phase, and optionally in combination with a chemical derivatization method (eg formation of carbamates from amines). The compounds of this application may contain unnatural proportions of atomic isotopes of one or more of the atoms that form the compound. For example, the compound may be labeled with a radioactive isotope such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), or C-14 ( 14 C). Any changes in the isotopic composition of a compound according to this application, whether radioactive or not, are included within the scope of this application.
Термин фармацевтически приемлемый носитель относится к любому составу или среденосителю, способным доставлять эффективное количество активного вещества по настоящей заявке без негативного воздействия на биологическую активность активного вещества и не имеющим токсичных побочных эффектов в отношении хозяина или пациента. Иллюстративные носители включают воду, масла, овощи и минералы, основания для крема, основания для лосьона, основания для мази и т. д. Такие основания включают суспензии, реагенты, придающие клейкость, средства, увеличивающие трансдермальное проникновение, и т.д. Их составы хорошо известны специалистам в косметической области или области, связанной с лекарственными средствами для местного применения.The term pharmaceutically acceptable carrier refers to any formulation or vehicle capable of delivering an effective amount of the active agent of the present application without adversely affecting the biological activity of the active agent and without toxic side effects to the host or patient. Exemplary carriers include water, oils, vegetables and minerals, cream bases, lotion bases, ointment bases, etc. Such bases include suspensions, tackifiers, transdermal penetration enhancers, and the like. Their formulations are well known to those skilled in the cosmetic or topical medicament field.
Термин вспомогательное вещество в целом означает носитель, разбавитель и/или среду, необходимые для составления эффективной фармацевтической композиции.The term excipient generally means the carrier, diluent and/or medium necessary to formulate an effective pharmaceutical composition.
Термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество по отношению к лекарственным средствам или фармакологически активным средствам означает достаточное количество лекарственного средства или средства, которое не является токсичным, но может обеспечивать необходимый эффект. В случае лекарственной формы для перорального применения в соответствии с настоящей заявкой эффективное количество одного активного вещества в композиции означает количество,The term effective amount or therapeutically effective amount in relation to drugs or pharmacologically active agents means a sufficient amount of a drug or agent that is not toxic, but can provide the desired effect. In the case of an oral dosage form in accordance with the present application, the effective amount of one active substance in the composition means the amount
- 11 040849 требуемое для достижения необходимого эффекта, если его применяют в комбинации с другим активным веществом в композиции. Определение эффективного количества будет различаться для каждого индивидуума в зависимости от возраста и общего состояния субъекта, а также конкретного активного вещества. Подходящее эффективное количество в каждом случае может быть определено специалистом в данной области техники путем проведения обычного эксперимента.- 11 040849 required to achieve the desired effect, if used in combination with another active substance in the composition. The determination of an effective amount will vary for each individual depending on the age and general condition of the subject, as well as the specific active substance. An appropriate effective amount in each case can be determined by one of ordinary skill in the art by routine experimentation.
Термины активный ингредиент, терапевтическое средство, активное вещество или активное средство означают химическое соединение, которое может обеспечивать эффективное лечение целевого нарушения, заболевания или состояния.The terms active ingredient, therapeutic agent, active substance or active agent means a chemical compound that can provide effective treatment for the target disorder, disease or condition.
Необязательный или необязательно означает, что далее описанное событие или ситуация могут, но не обязательно, происходить, и описание включает случаи, при которых событие или ситуация происходят, и случаи, при которых событие или ситуация не происходят.Optional or optional means that the event or situation described below may, but need not, occur, and the description includes cases in which the event or situation occurs and cases in which the event or situation does not occur.
Термин замещенный означает, что любые один или более атомов водорода при конкретном атоме замещены заместителем (который может включать тяжелый водород и варианты водорода), при условии, что валентное состояние конкретного атома является нормальным, и замещенное соединение является стабильным. Если заместитель представляет собой кислород (т.е. =O), это означает, что замещены два атома водорода. Замещение кислорода не происходит в ароматической группе. Термин необязательно замещенный означает, что он может быть или не быть замещенным, если не указано иное; тип и количество заместителей могут быть произвольными до тех пор, пока это достижимо химически.The term substituted means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by a substituent (which may include heavy hydrogen and hydrogen variants), provided that the valence state of the particular atom is normal and the substituted compound is stable. If the substituent is oxygen (i.e. =O), this means that two hydrogen atoms have been replaced. Oxygen substitution does not occur in the aromatic group. The term "optionally substituted" means that it may or may not be substituted unless otherwise indicated; the type and number of substituents may be arbitrary as long as it is chemically achievable.
Если любая переменная (например, R) встречается более одного раза в композиции или структуре соединения, ее определение в каждом случае является независимым. Таким образом, например, если группа замещена 0-2 R, то данная группа необязательно может быть замещена не более чем двумя R, и R в каждом случае имеет независимый параметр. Кроме того, комбинация заместителей и/или их вариантов допускается, только если такая комбинация приводит к образованию стабильных соединений.If any variable (for example, R) occurs more than once in the composition or structure of a compound, its definition in each case is independent. Thus, for example, if a group is substituted with 0-2 R, then that group may optionally be substituted with no more than two R, and R in each case has an independent parameter. In addition, a combination of substituents and/or variants thereof is allowed only if such a combination leads to the formation of stable compounds.
Если число связывающих групп равняется 0, как, например, -(CRR)0-, это означает, что связывающая группа представляет собой одинарную связь.If the number of linking groups is 0, such as -(CRR) 0 -, this means that the linking group is a single bond.
Когда одна из переменных выбрана из одинарной связи, это означает, что две группы, связанные одинарной связью, соединены непосредственно. Например, когда L в A-L-Z представляет собой одинарную связь, структура A-L-Z на самом деле представляет собой A-Z.When one of the variables is selected from a single link, this means that the two groups linked by the single link are connected directly. For example, when the L in A-L-Z is a single bond, the A-L-Z structure is actually A-Z.
Если заместитель свободный, это означает, что заместителя не существует. Например, если X является свободным в A-X, структура на самом деле представляет собой A. Если заместитель может быть связан с более чем одним атомом на кольце, заместитель может быть связан с любым атомом на кольце.If the substitute is free, this means that the substitute does not exist. For example, if X is free in A-X, the structure is actually A. If a substituent can be bonded to more than one atom on the ring, the substituent may be bonded to any atom on the ring.
Например, структурная единица или означает, что заместитель R может нахо диться в любом положении на циклогексиле или циклогексадиене. Если для указанных заместителей не определено, какой атом присоединен к замещенной группе, такой заместитель может быть связан посредством любого из его атомов, например, пиридил в качестве заместителя может быть связан с замещенной группой посредством любого одного из атомов углерода на пиридиновом кольце. Если счетная связывающая группа не определяет направление для связывания, при этом направление для связывания является произвольным. Например, связывающая группа L в является -M-W-, тогда -M( A ВFor example, the structural unit or means that the substituent R can be in any position on cyclohexyl or cyclohexadiene. If it is not specified for these substituents which atom is attached to the substituted group, such substituent may be bonded through any of its atoms, for example, pyridyl as a substituent may be bonded to the substituted group through any one of the carbon atoms on the pyridine ring. If a countable linking group does not specify a direction for linking, then the direction for linking is arbitrary. For example, the linking group L in is -M-W-, then -M( A B
W- может связать кольцо A и кольцо B с образованием в направлении, аналогичном ( А )— W-M-i в ) порядку прочтения слева направо, и обеспечить образование 4в направлении, противо положном порядку прочтения слева направо. Комбинации связывающих групп, заместителей и/или их вариантов допускаются, только если такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений.W- can link ring A and ring B in a direction similar to ( A ) - WMi in ) reading order from left to right, and provide a formation of 4 in the opposite direction of reading order from left to right. Combinations of linking groups, substituents and/or variants thereof are permitted only if such combinations result in the formation of stable compounds.
Если не указано иное, термин гетеро относится к гетероатому или гетероатомной группе (т.е. атомной группе, содержащей гетероатом), включающим атом, отличный от углерода (С) и водорода (H), и атомной группе, содержащей такие гетероатомы, включая, например, кислород (O), азот (N), серу (S), кремний (Si), германий (Ge), алюминий (Al), бор (В), -О-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2- и -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- или -S(=O)N(H)-, каждый из которых необязательно замещен.Unless otherwise indicated, the term hetero refers to a heteroatom or heteroatom group (i.e., an atomic group containing a heteroatom) including an atom other than carbon (C) and hydrogen (H), and an atomic group containing such heteroatoms, including, e.g. oxygen (O), nitrogen (N), sulfur (S), silicon (Si), germanium (Ge), aluminum (Al), boron (B), -O-, -S-, =O, =S , -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O) 2 - and -C(=O)N( H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O) 2 N(H)- or -S(=O)N(H)-, each of which is optionally substituted.
Если не указано иное, кольцо относится к замещенным или незамещенным циклоалкилу, гетероциклоалкилу, циклоалкенилу, гетероциклоалкенилу, циклоалкинилу, гетероциклоалкинилу, арилу или гетероарилу. Так называемое кольцо включает одиночное кольцо, бициклическое кольцо, спиральное кольцо, сочлененное кольцо или мостиковое кольцо. Число атомов на кольце обычно определяется как число членов кольца. Например, 5-7-членное кольцо означает, что на кольце расположены 5-7 атомов. Если не указано иное, кольцо необязательно содержит 1-3 гетероатома. Таким образом, 5-7-членное кольцо включает, например, фенил, пиридин и пиперидинил; с другой стороны, термин 5-7-членноеUnless otherwise indicated, a ring refers to substituted or unsubstituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocycloalkynyl, aryl, or heteroaryl. The so-called ring includes a single ring, a bicyclic ring, a helical ring, an articulated ring, or a bridging ring. The number of atoms on a ring is usually defined as the number of ring members. For example, a 5-7 membered ring means that there are 5-7 atoms on the ring. Unless otherwise indicated, the ring optionally contains 1-3 heteroatoms. Thus, a 5-7 membered ring includes, for example, phenyl, pyridine and piperidinyl; on the other hand, the term 5-7-term
- 12 040849 гетероциклоалкильное кольцо включает пиридил и пиперидинил, но за исключением фенила. Термин кольцо также включает кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно кольцо, где каждое кольцо независимо соответствует вышеуказанному определению.- 12 040849 heterocycloalkyl ring includes pyridyl and piperidinyl, but excluding phenyl. The term ring also includes a ring system containing at least one ring, where each ring independently corresponds to the above definition.
Если не указано иное, термин гетероцикл или гетероциклил относится к стабильному моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу, содержащему гетероатом или гетероатомную группу, которая может быть насыщенной, частично ненасыщенной или ненасыщенной (ароматическиой) и может содержать атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома кольца, независимо выбранных из N, О и S, где любой из вышеуказанных гетероциклов может быть сочленен с бензольным кольцом с образованием бициклического кольца. Гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окисленными (т. е. NO и S(O)p, p равняется 1 или 2). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т. е. N или NR, где R представляет собой H или другой заместитель, уже определенный в данном документе). Гетероцикл может быть присоединен к боковым группам любого гетероатома или атома углерода с образованием стабильной структуры. Если полученное соединение является стабильным, гетероциклы, описанные в данном документе, могут подвергаться замещению в положении углерода или азота. Атом азота на гетероцикле необязательно кватернизирован. В предпочтительном варианте осуществления,когда общее число атомов S и O в гетероцикле составляет более 1, при этом гетероатомы не являются смежными друг с другом. В другом предпочтительном варианте осуществления общее число атомов S и O гетероцикла составляет не более 1. Термин ароматическая гетероциклическая группа или гетероарил, применяемый в данном документе, относится к стабильному 5-, 6- или 7-членному моноциклическому или бициклическому или 7-, 8-, 9- или 10-членному бициклическому гетероциклическому ароматическому кольцу, которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома кольца, независимо выбранных из N, О и S. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т. е. N или NR, где R представляет собой H или другие заместители, уже определенные в данном документе). Гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окисленными (т. е. NO и S(O)p, p равняется 1 или 2). Стоит отметить, что общее число атомов S и О ароматического гетероцикла составляет не более 1. Мостиковое кольцо также включено в определение гетероцикла. Мостиковое кольцо формируется, когда один или несколько атомов (т.е. С, O, N или S) связывают два несмежных атома углерода или азота. Предпочтительно мостиковое кольцо включает без ограничения один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и одну углерод-азотную группу. Стоит отметить, что мостик всегда превращает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. В мостиковом кольце заместитель на кольце может также присутствовать на мостике. Примеры гетероциклических соединений включают без ограничения акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиолфуранил, бензотиолфенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карбазолинил, хроманил, бензопиран, циннолинил декагидрохинолинил, 2H,6H1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуранил, фурил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, Ш-индазолил, индолнил, индолинил, индолизинил, индолил, ЗН-индолил, изобензофуранил, изоиндолил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, гидроксииндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, бензоксантинил, фенолоксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинонил, 4-пиперидинонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Н-1,2,5-типдиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, изотиазолилтиофенил, тиенооксазолил, тиенотиазолил, тиеноимидазолил, тиенил, триазинил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3триазолил, 1Н-1,2,4-триазолил, 4Н-1,2,4-триазолил и ксантенил. Также включены соединения с сочлененным кольцом и спирокольцом.Unless otherwise indicated, the term heterocycle or heterocyclyl refers to a stable monocyclic, bicyclic, or tricyclic ring containing a heteroatom or heteroatomic group, which may be saturated, partially unsaturated, or unsaturated (aromatic) and may contain carbon atoms and 1, 2, 3, or 4 a ring heteroatom independently selected from N, O and S, wherein any of the above heterocycles can be coupled to a benzene ring to form a bicyclic ring. The nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized (ie, NO and S(O)p, p is 1 or 2). The nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (ie, N or NR, where R is H or another substituent already defined herein). The heterocycle can be attached to side groups of any heteroatom or carbon atom to form a stable structure. If the resulting compound is stable, the heterocycles described herein may undergo substitution at the carbon or nitrogen position. The nitrogen atom on the heterocycle is optionally quaternized. In a preferred embodiment, when the total number of S and O atoms in the heterocycle is more than 1, the heteroatoms are not adjacent to each other. In another preferred embodiment, the total number of S and O atoms of the heterocycle is not more than 1. The term aromatic heterocyclic group or heteroaryl, as used herein, refers to a stable 5-, 6-, or 7-membered monocyclic or bicyclic or 7-, 8- , a 9- or 10-membered bicyclic heterocyclic aromatic ring that contains carbon atoms and 1, 2, 3, or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S. The nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, where R is H or other substituents already defined herein). The nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized (ie, NO and S(O) p , p is 1 or 2). It is worth noting that the total number of S and O atoms of an aromatic heterocycle is no more than 1. A bridged ring is also included in the definition of a heterocycle. A bridging ring is formed when one or more atoms (ie C, O, N, or S) link two non-adjacent carbon or nitrogen atoms. Preferably, the bridged ring includes, without limitation, one carbon atom, two carbon atoms, one nitrogen atom, two nitrogen atoms, and one carbon-nitrogen group. It is worth noting that the bridge always converts a monocyclic ring into a tricyclic ring. In a bridged ring, a substituent on the ring may also be present on the bridge. Примеры гетероциклических соединений включают без ограничения акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиолфуранил, бензотиолфенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карбазолинил, хроманил, бензопиран, циннолинил декагидрохинолинил, 2H ,6H1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuranyl, furyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, N-indazolyl, indolynyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, isoindolinyl , isoquinolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, methylenedioxyphenyl, morpholinyl, naphthyridinyl, octahydroisoquinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl , hydroxyindolyl, pyrimidinyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, benzoxanthinyl, phenoloxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, piperidinoni l, 4-piperidinonyl, piperonyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazolyl, pyridoimidazolyl, pyridothiazolyl, pyridinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinazolinyl, 4 quinoxalinyl, quinuclidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrazolyl, 6H-1,2,5-tipdiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3, 4-thiadiazolyl, thianthrenyl, thiazolyl, isothiazolylthiophenyl, thienooxazolyl, thienothiazolyl, thienoimidazolyl, thienyl, triazinyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3triazolyl, 1H-1,2,4-triazolyl, 4H- 1,2,4-triazolyl and xanthenyl. Articulated ring and spiro ring connections are also included.
Если не указано иное, термин гидрокарбил или его гипонимы (например, алкил, алкенил, алкинил, арил и т.д.), самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к углеводородному радикалу с прямой, разветвленной цепью или циклическому углеводородному радикалу или их комбинации, он может быть полностью насыщенным (например, алкил), моно- или полиненасыщенным (например, алкенил, алкинил и арил), может быть моно- или полизамещенным, а может быть одновалентным (например, метил), двухвалентным (например, метилен) или поливалентным (например, метенил), может включать двухвалентную или поливалентную группу, содержать указанное число атомов углерода (например, С1-С12 представляет 1-12 атомов углерода, C1-12 выбраны из C1, C2, С3, С4, C5, С6, С7, C8, C9, Сю, Сц и С12; C3_12 выбраны из С3, С4, C5, С6, С7, C8, C9, Сю, Сц и С12). Гидрокарбил включает без ограничения алифатический гидрокарбил и ароматический гидрокарбил, алифатический гидрокарбил включает линейный и циклический гидрокарбил, конкретно включает без ограничения алкил, алкенил и алкинил, а ароматический гидрокарбил включает без ограничения 6-12-членный ароматический гидрокарбил, такой как фенил, нафтил и т.п. В некоторых вариантах осуществления, термин гидрокарбил означает прямуюUnless otherwise indicated, the term hydrocarbyl or its hyponyms (e.g., alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, etc.), alone or as part of another substituent, refers to a straight, branched chain, or cyclic hydrocarbon radical, or a combination thereof. , it may be fully saturated (eg, alkyl), mono- or polyunsaturated (eg, alkenyl, alkynyl, and aryl), may be mono- or polysubstituted, and may be monovalent (eg, methyl), divalent (eg, methylene), or polyvalent (for example, methenyl), may include a divalent or polyvalent group, contain the specified number of carbon atoms (for example, C1-C12 represents 1-12 carbon atoms, C1-12 are selected from C1, C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C u, C s and C 12 C 3 _ 12 are selected from C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C u , C s and C 12 ). Hydrocarbyl includes but is not limited to aliphatic hydrocarbyl and aromatic hydrocarbyl, aliphatic hydrocarbyl includes linear and cyclic hydrocarbyl, specifically includes but is not limited to alkyl, alkenyl and alkynyl, and aromatic hydrocarbyl includes but is not limited to 6-12 membered aromatic hydrocarbyl such as phenyl, naphthyl, etc. P. In some embodiments, the term hydrocarbyl means direct
- 13 040849 или разветвленную группу или их комбинацию, которая может быть полностью насыщенной, моно- или полиненасыщенной и может включать двухвалентный или поливалентный радикал. Примеры насыщенного радикала гидрокарбила включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, третбутил, изобутил, втор-бутил, изобутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил и гомолог или изомер н-пентила, н-гексила, н-гептила, н-октила и т.п. Ненасыщенная гидрокарбильная группа содержит одну или более двойных или тройных связей, и ее примеры включают без ограничения винил, 2пропенил, бутенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1-й 3-пропинил, 3-бутинил и более высшие гомологи и изомеры.- 13 040849 or a branched group or a combination thereof, which may be fully saturated, mono- or polyunsaturated and may include a divalent or polyvalent radical. Examples of a saturated hydrocarbyl radical include, without limitation, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl, sec-butyl, isobutyl, cyclohexyl, (cyclohexyl)methyl, cyclopropylmethyl, and a homolog or isomer of n-pentyl, n-hexyl , n-heptyl, n-octyl, etc. The unsaturated hydrocarbyl group contains one or more double or triple bonds and examples include, but are not limited to, vinyl, 2-propenyl, butenyl, crotyl, 2-isopentenyl, 2-(butadienyl), 2,4-pentadienyl, 3-(1,4-pentadienyl). ), ethynyl, 1st 3-propynyl, 3-butynyl and higher homologues and isomers.
Если не указано иное, термин гетерогидрокарбил или его гипонимы (такие как гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероарил и т.д.), самостоятельно или в комбинации с другим термином, обозначает стабильный прямой, разветвленный или циклический углеводородный радикал или его любую комбинацию, которые содержат указанное число атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом.Unless otherwise indicated, the term heterohydrocarbyl or its hyponyms (such as heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroaryl, etc.), alone or in combination with another term, means a stable straight, branched, or cyclic hydrocarbon radical, or any combination thereof, which contain the specified number of carbon atoms and at least one heteroatom.
Если не указано иное, термин гетероалкил, самостоятельно или в комбинации с другим термином, обозначает стабильный углеводородный радикал с прямой цепью, разветвленный радикал или его комбинацию, содержащие указанное число атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. В конкретном варианте осуществления гетероатом выбран из B, O, N и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, а гетероатом азота необязательно кватернизирован. Гетероатом или гетероатомная группа могут быть расположены в любом внутреннем положении гетерогидрокарбила, включая положение, где гидрокарбил присоединен к остальной части молекулы. Но термины алкокси, алкиламино и алкилтио (или тиоалкокси) относятся к общепринятому выражению, которое обозначает алкил, который присоединен к остальной части молекулы посредством атома кислорода, амино или атома серы соответственно. Примеры гетероалкила включают без ограничения -ОСН3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -ОСН(СНз)2, -N(CH3)2, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2.CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -СН=СН-О-СНз, -CH2-CH=N-OCH3 и -CH=CHN(CH3)-CH3. He более двух гетероатомов могут быть непрерывными, например, -CH2-NH-OCH3.Unless otherwise indicated, the term heteroalkyl, alone or in combination with another term, means a stable straight chain hydrocarbon radical, a branched radical, or a combination thereof, containing the indicated number of carbon atoms and at least one heteroatom. In a specific embodiment, the heteroatom is selected from B, O, N, and S, where the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized and the nitrogen heteroatom is optionally quaternized. The heteroatom or heteroatomic group may be located at any internal position of the heterohydrocarbyl, including the position where the hydrocarbyl is attached to the rest of the molecule. But the terms alkoxy, alkylamino, and alkylthio (or thioalkoxy) refer to the conventional expression which means an alkyl that is attached to the rest of the molecule via an oxygen atom, an amino, or a sulfur atom, respectively. Examples of heteroalkyl include, without limitation -OCH 3 , -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -N(CH 3 )2, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2.CH2-NH-CH3, -CH2 -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -CH2-CH2-S(O) 2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 and -CH=CHN(CH 3 )-CH 3 . He more than two heteroatoms may be continuous, for example, -CH 2 -NH-OCH 3 .
Если не указано иное, термин циклогидрокарбил, гетероциклогидрокарбил или его гипонимы (такие как арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, циклоалкинил, гетероциклоалкинил и т. д.), самостоятельно или в комбинации с другими терминами, представляет собой циклизированный гидрокарбил или гетерогидрокарбил соответственно. Кроме того, в случае гетерогидрокарбила или гетероциклогидрокарбила (например, гетероалкила или гетероциклоалкила) гетероатом может занимать положение, где гетероциклическое кольцо присоединено к остальной части молекулы. Примеры циклогидрокарбила включают без ограничения циклопентил, циклогексил, 1циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т.п. Неограничивающие примеры гетероциклических групп включают 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиофен-2-ил, тетрагидротиофен-3-ил, 1-пиперазинил и 2-пиперазинил.Unless otherwise indicated, the term cyclohydrocarbyl, heterocyclohydrocarbyl, or its hyponyms (such as aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocycloalkynyl, etc.), alone or in combination with other terms, is a cyclized hydrocarbyl or heterohydrocarbyl, respectively. In addition, in the case of heterohydrocarbyl or heterocyclohydrocarbyl (eg, heteroalkyl or heterocycloalkyl), the heteroatom may occupy the position where the heterocyclic ring is attached to the rest of the molecule. Examples of cyclohydrocarbyl include, without limitation, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, cycloheptyl, and the like. Non-limiting examples of heterocyclic groups include 1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl), 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-morpholinyl, 3-morpholinyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrothiophene -2-yl, tetrahydrothiophen-3-yl, 1-piperazinyl and 2-piperazinyl.
Если не указано иное, термин алкил относится к прямой или разветвленной насыщенной углеводородной группе, которая может быть моно- (например, -CH2F) или полизамещенной (например, -CF3) и может быть одновалентной (например, метил), двухвалентной (например, метилен) или поливалентной (например, метенил). Примеры алкила включают метил (Me), этил (Et), пропил (такой как, н-пропил и изопропил), бутил (такой как н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил), пентил (такой как н-пентил, изопентил, неопентил) и т.п.Unless otherwise indicated, the term alkyl refers to a straight or branched saturated hydrocarbon group which may be mono- (eg, -CH2F) or polysubstituted (eg, -CF 3 ) and may be monovalent (eg, methyl), divalent (eg, methylene) or polyvalent (for example, methenyl). Examples of alkyl include methyl (Me), ethyl (Et), propyl (such as n-propyl and isopropyl), butyl (such as n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl), pentyl (such as n- pentyl, isopentyl, neopentyl), etc.
Если не указано иное, алкенил относится к алкильной группе, содержащей одну или более углерод-углеродных двойных связей в любом положении цепи, которая может быть монозамещенной или полизамещенной и может быть одновалентной, двухвалентной или поливалентной. Примеры алкенила включают винил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил и т. п. Термин алкенилокси относится к алкенильной группе, каждая из которых присоединена к остальной части молекулы посредством атома кислорода, примеры включают без ограничения СН2=СН2-О-, СН3СН=СН-О-.Unless otherwise indicated, alkenyl refers to an alkyl group containing one or more carbon-carbon double bonds at any position in the chain, which may be monosubstituted or polysubstituted, and may be monovalent, divalent, or polyvalent. Examples of alkenyl include vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, butadienyl, pentadienyl, hexadienyl, and the like. The term alkenyloxy refers to an alkenyl group, each of which is attached to the rest of the molecule via an oxygen atom, examples include, without limitation CH 2 =CH 2 -O-, CH3CH=CH-O-.
Если не указано иное, алкинил относится к алкильной группе, содержащей одну или более углерод-углеродных тройных связей в любом положении цепи, которая может быть монозамещенной или полизамещенной и может быть одновалентной, двухвалентной или поливалентной. Примеры алкинила включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил и т.п.Unless otherwise indicated, alkynyl refers to an alkyl group containing one or more carbon-carbon triple bonds at any position in the chain, which may be monosubstituted or polysubstituted, and may be monovalent, divalent, or polyvalent. Examples of alkynyl include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, and the like.
Если не указано иное, циклоалкил включает любой стабильный циклический или полициклический гидрокарбил, и при этом любой атом углерода является насыщенным, который может быть монозамещенным или полизамещенным и может быть одновалентным, двухвалентным или поливалентным. Примеры такого циклоалкила включают без ограничения циклопропил, норборнанил, [2.2.2]бициклооктан, [4.4.0]бициклодеканил и т.п. Однако термин циклоалкилокси относится к циклоалкильной группе, каждая из которых присоединена к остальной части молекулы посредством атома ки- 14 040849Unless otherwise indicated, cycloalkyl includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbyl, and any carbon atom is saturated, which may be monosubstituted or polysubstituted, and may be monovalent, divalent or polyvalent. Examples of such cycloalkyl include, without limitation, cyclopropyl, norbornanyl, [2.2.2]bicyclooctane, [4.4.0]bicyclodecanyl, and the like. However, the term cycloalkyloxy refers to a cycloalkyl group, each of which is attached to the rest of the molecule via a ky- 14 040849 atom.
- Ζ / ΠΤ°'' , □ L>° U слорода, примеры включают без ограничения ’ ’ ’- Ζ / ΠΤ°'' , □ L>° U of oxygen, examples include without limitation ’ ’ ’
Если не указано иное, циклоалкенил включает любой стабильный циклический или полициклический гидрокарбил, содержащий одну или более ненасыщенных углерод-углеродных двойных связей в любом положении кольца, который может быть монозамещенным или полизамещенным и быть одновалентным, двухвалентным или поливалентным. Примеры такого циклоалкенила включают без ограничения циклопентенил, циклогексенил и т.п.Unless otherwise indicated, cycloalkenyl includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbyl containing one or more unsaturated carbon-carbon double bonds at any position on the ring, which may be monosubstituted or polysubstituted and be monovalent, divalent or polyvalent. Examples of such cycloalkenyl include, without limitation, cyclopentenyl, cyclohexenyl, and the like.
Если не указано иное, циклоалкинил включает любой стабильный циклический или полициклический гидрокарбил, содержащий одну или более углерод-углеродных тройных связей в любом положении кольца, который может быть монозамещенным или полизамещенным и может быть одновалентным, двухвалентным или поливалентным.Unless otherwise indicated, cycloalkynyl includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbyl containing one or more carbon-carbon triple bonds at any position on the ring, which may be monosubstituted or polysubstituted and may be monovalent, divalent or polyvalent.
Если не указано иное, термин галоген или галогено, самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к атому фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, предполагается, что термин галогеналкил включает как моногалогеналкил, так и полигалогеналкил. Например, предполагается, что термин галоген(С1-С4)алкил включает без ограничения трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п. Если не указано иное, примеры галогеналкила включают без ограничения трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил и пентахлорэтил.Unless otherwise indicated, the term halogen or halo, alone or as part of another substituent, refers to a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. In addition, the term haloalkyl is intended to include both monohaloalkyl and polyhaloalkyl. For example, the term halo(C1- C4 )alkyl is intended to include, without limitation, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 4-chlorobutyl, 3-bromopropyl, and the like. Unless otherwise indicated, examples of haloalkyl include, without limitation, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, and pentachloroethyl.
Алкокси представляет собой любой алкил, определенный выше, содержащий указанное число атомов углерода, присоединенных посредством кислородного мостика. Если не указано иное, C1.6алкокси включает C1, C2, С3, С4, C5 и С6алкокси. Примеры алкокси включают без ограничения метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и S-пентилокси.Alkoxy is any alkyl as defined above, having the indicated number of carbon atoms attached via an oxygen bridge. Unless otherwise stated, C 1 . 6 alkoxy includes C1, C2, C 3 , C 4 , C 5 and C 6 alkoxy. Examples of alkoxy include, without limitation, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, and S-pentyloxy.
Если не указано иное, термин арил относится к полиненасыщенному ароматическому заместителю, который может быть моно- или полизамещенным, может быть одновалентным, двухвалентным или поливалентным, может представлять собой одиночное кольцо или множество колец (например, 1-3 кольца; где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим), которые сочленены вместе или ковалентно связаны.Unless otherwise indicated, the term aryl refers to a polyunsaturated aromatic substituent which may be mono- or polysubstituted, may be monovalent, divalent or polyvalent, may be a single ring or multiple rings (e.g. 1-3 rings; where at least one the ring is aromatic) that are articulated together or covalently bonded.
Если не указано иное, термин гетероарил относится к арилу (или кольцу), содержащему от одного до четырех гетероатомов. В иллюстративном примере гетероатом выбран из В, N, О и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом азота необязательно кватернизирован. Гетероарил может быть присоединен к остальной части молекулы посредством гетероатома. Неограничивающие примеры арила или гетероарила включают фенил, нафтил, бифенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиразинил, оксазолил, фенил-оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фурил, тиенил, пиридил, пиримидинил, бензотиазолил, пуринил, бензимидазолил, индолил, изохинолил, хиноксалинил, хинолинил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1изохинолинил, 5-изохинолинил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолинил. Заместитель любой из вышеуказанных арильной или гетероарильной кольцевых систем выбран из приемлемых заместителей, описанных ниже.Unless otherwise indicated, the term heteroaryl refers to an aryl (or ring) containing one to four heteroatoms. In an illustrative example, the heteroatom is selected from B, N, O and S, where the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized and the nitrogen atom is optionally quaternized. A heteroaryl may be attached to the rest of the molecule via a heteroatom. Non-limiting examples of aryl or heteroaryl include phenyl, naphthyl, biphenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, oxazolyl, phenyl-oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, benzothiazolyl, purinyl, benzimidazolyl, indolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, quinolinyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 4biphenyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, pyrazinyl, 2oxazolyl, 4-oxazolyl, 2-phenyl-4- oxazolyl, 5-oxazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-benzothiazolyl, purinyl, 2-benzimidazolyl, 5-indolyl, 1isoquinolinyl, 5-isoquinolinyl, 2-quinoxalinyl, 5-quinoxalinyl, 3-quinolyl and 6-quinolinyl. The substituent on any of the above aryl or heteroaryl ring systems is selected from the acceptable substituents described below.
Если не указано иное, в комбинации с другими терминами (такими как арилокси, арилтио, аралкил) арил включает арильное и гетероарильное кольца, определенные выше. Таким образом, предполагается, что термин аралкил включает группы (например, бензил, фенэтил, пиридилметил и т.д.), где арил присоединен к алкилу, включая алкил, где атом углерода (например, метилен) был заменен на атом, такой как кислород, например, феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1-нафтилокси)пропил и т.п.Unless otherwise indicated, in combination with other terms (such as aryloxy, arylthio, aralkyl), aryl includes the aryl and heteroaryl rings defined above. Thus, the term aralkyl is intended to include groups (eg, benzyl, phenethyl, pyridylmethyl, etc.) where an aryl is attached to an alkyl, including alkyl where a carbon atom (eg, methylene) has been replaced by an atom such as oxygen eg phenoxymethyl, 2-pyridyloxymethyl, 3-(1-naphthyloxy)propyl, and the like.
Термин уходящая группа относится к функциональной группе или атому, которые могут быть заменены другой функциональной группой или атомом посредством реакции замещения (например, реакции аффинного замещения). Например, иллюстративные уходящие группы включают трифлат; хлор, бром и йод; сульфонат, такой как мезилат, тозилат, п-бромбензолсульфонат, п-толуолсульфонат и т. п.; ацилокси, такой как ацетокси, трифторацетокси и т. п.The term leaving group refers to a functional group or atom that can be replaced by another functional group or atom through a substitution reaction (eg, an affine substitution reaction). For example, exemplary leaving groups include triflate; chlorine, bromine and iodine; a sulfonate such as mesylate, tosylate, p-bromobenzenesulfonate, p-toluenesulfonate, and the like; acyloxy such as acetoxy, trifluoroacetoxy, and the like.
Термин защитная группа включает без ограничения защитную группу для аминогруппы, защитную группу для гидроксигруппы или защитную группу для тиольной группы. Термин защитная группа для аминогруппы относится к защитной группе, подходящей для предотвращения побочных реакций в положении азота в аминогруппе. Иллюстративные защитные группы для аминогруппы включают без ограничения формил; ацил, такой как алканоил (например, ацетил, трихлорацетил или трифторацетил); алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил (Boc); арилметоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc); арилметил, такой как бензил (Bn), тритил (Tr), 1,1-ди(4'-метоксифенил)метил; силил, такой как триметилсилил (TMS) и третбутилдиметилсилил (TBS) и т. д. Термин защитная группа для гидроксигруппы относится к защитной группе, подходящей для предотвращения побочных реакций гидроксильных групп. ИллюстративныеThe term protecting group includes, without limitation, an amino protecting group, a hydroxy protecting group, or a thiol protecting group. The term amino protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions at the nitrogen position of an amino group. Exemplary amino protecting groups include, without limitation, formyl; acyl such as an alkanoyl (eg acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl such as t-butoxycarbonyl (Boc); arylmethoxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc); arylmethyl such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1,1-di(4'-methoxyphenyl)methyl; silyl such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyldimethylsilyl (TBS), etc. The term hydroxy protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions of hydroxyl groups. Illustrative
- 15 040849 защитные группы для гидроксигрупп включают без ограничения алкил, такой как метил, этил и третбутил; ацил, такой как алканоил (например, ацетил); арилметил, такой как бензил (Bn), п-метоксибензил (РМВ), 9-флуоренилметил (Fm) и дифенилметил (бензгидрил, DPM); силил, такой как триметилсилил (TMS), трет-бутилдиметилсилил (TBS) и т. д.- 15 040849 protective groups for hydroxy groups include, without limitation, alkyl, such as methyl, ethyl and tert-butyl; acyl such as alkanoyl (eg acetyl); arylmethyl such as benzyl (Bn), p-methoxybenzyl (PMB), 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (benzhydryl, DPM); silyl such as trimethylsilyl (TMS), tert-butyldimethylsilyl (TBS), etc.
Соединения в соответствии с настоящей заявкой можно получать с помощью разнообразных способов синтеза, хорошо известных специалистам в данной области техники, в том числе с помощью следующих приведенных в качестве примера вариантов осуществления, вариантов осуществления, образованных посредством их объединения с другими химическими способами синтеза, и эквивалентных альтернатив, известных специалисту в данной области техники. Предпочтительные варианты осуществления включают без ограничения примеры настоящего изобретения.The compounds of the present application may be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the following exemplary embodiments, embodiments formed by combining them with other chemical synthetic methods, and equivalent alternatives known to the person skilled in the art. Preferred embodiments include, without limitation, examples of the present invention.
Растворители, применяемые в настоящей заявке, являются коммерчески доступными. В настоящей заявке используются следующие сокращения:The solvents used in this application are commercially available. The following abbreviations are used in this application:
водн. обозначает водный;aq. means water;
экв. обозначает эквивалент;equiv. denotes an equivalent;
CDI обозначает карбонилдиимидазол;CDI stands for carbonyldiimidazole;
DCM обозначает дихлорметан;DCM is dichloromethane;
РЕ обозначает петролейный эфир;PE stands for petroleum ether;
DMF обозначает N,N-диметилформамид;DMF is N,N-dimethylformamide;
DMSO обозначает диметилсульфоксид;DMSO stands for dimethyl sulfoxide;
EtOAc обозначает этилацетат;EtOAc is ethyl acetate;
EtOH обозначает этанол;EtOH is ethanol;
MeOH обозначает метанол;MeOH is methanol;
ВОС обозначает трет-бутилкарбонил, который представляет собой защитную группу для аминогруппы;BOC is tert-butylcarbonyl, which is a protecting group for an amino group;
НОАс обозначает уксусную кислоту;HOAc is acetic acid;
Na(ОАс)3ВН обозначает ацетат борогидрида натрия;Na(OAc) 3 BH is sodium borohydride acetate;
THF обозначает тетрагидрофуран;THF stands for tetrahydrofuran;
Boc2O обозначает ди-трет-бутилдикарбонат;Boc2O is di-tert-butyl dicarbonate;
TFA обозначает трифторуксусную кислоту;TFA stands for trifluoroacetic acid;
Cu(асас)2 обозначает ацетилацетонат меди;Cu(acac) 2 denotes copper acetylacetonate;
DIEA обозначает диизопропилэтиламин;DIEA stands for diisopropylethylamine;
Xantphos обозначает 9,9-диметил-4,5-бисдифенилфосфеноксантен;Xantphos is 9,9-dimethyl-4,5-bisdiphenylphosphenoxanthene;
Pd(OAc)2 обозначает ацетат палладия;Pd(OAc)2 is palladium acetate;
Pd(dppf)Cl2 обозначает [1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладийдихлорид;Pd(dppf)Cl 2 is [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride;
K3PO4 обозначает фосфат калия;K 3 PO 4 is potassium phosphate;
K2CO3 обозначает карбонат калия;K 2 CO 3 is potassium carbonate;
NaHCO3 представляет собой гидрокарбонат натрия;NaHCO 3 is sodium bicarbonate;
Na2CO3 обозначает карбонат натрия;Na 2 CO 3 is sodium carbonate;
HCl обозначает хлорид водорода;HCl is hydrogen chloride;
Pd/C обозначает палладий на угле;Pd/C stands for palladium on carbon;
ICl обозначает хлористый йод;ICl stands for iodine chloride;
NaH обозначает гидрид натрия;NaH is sodium hydride;
DMAP обозначает 4-диметиламинопиридин;DMAP stands for 4-dimethylaminopyridine;
DIPEA/DIEA обозначает N,N-диизопропилэтиламин;DIPEA/DIEA is N,N-diisopropylethylamine;
DPPF обозначает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен;DPPF is 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene;
DCE обозначает 1,2-дихлорэтан;DCE stands for 1,2-dichloroethane;
DME обозначает диметоксиэтан.DME stands for dimethoxyethane.
Соединения называли вручную или с помощью программного обеспечения ChemDraw®, а для коммерчески доступных соединений применяли их названия из каталога поставщиков.Compounds were named manually or using ChemDraw® software, and for commercially available compounds, their names from the supplier's catalog were used.
Подробное описаниеDetailed description
Заявка подробно описана ниже с помощью следующих примеров, но не означает каких-либо неблагоприятных ограничений заявки. Настоящая заявка была определена в данном документе, где раскрыты конкретные варианты осуществления настоящей заявки. Различные вариации и модификации будут внесены в варианты осуществления настоящей заявки без отступления от сущности и объема настоящей заявки, которые будут очевидны для специалиста в данной области техники.The application is described in detail below with the help of the following examples, but does not mean any adverse limitations of the application. The present application has been defined herein, where specific embodiments of the present application are disclosed. Various variations and modifications will be made to the embodiments of the present application without departing from the spirit and scope of the present application, which will be obvious to a person skilled in the art.
Пример 1. Соединение 1АExample 1 Compound 1A
В защитной атмосфере газообразного азота 5-бромбензотиофен (10 г, 46,93 ммоль), K3PO4 (9,96 г, 46,93 ммоль) и Cu(асас)2 (644 мг, 1,16 ммоль, 0,05 экв.) растворяли в растворе DMF в жидком аммиаке (2 М, 50 мл). Обеспечивали протекание реакции в реакционном растворе в реакторе высокого давления приIn a protective atmosphere of nitrogen gas, 5-bromobenzothiophene (10 g, 46.93 mmol), K 3 PO 4 (9.96 g, 46.93 mmol) and Cu(acac) 2 (644 mg, 1.16 mmol, 0, 05 eq.) was dissolved in a solution of DMF in liquid ammonia (2 M, 50 ml). The reaction was allowed to proceed in the reaction solution in a high-pressure reactor at
- 16 040849- 16 040849
100°С в течение 12 ч. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 1А.100° C. for 12 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated to give a crude product. The crude product was purified by column chromatography to give compound 1A.
ΊI ЯМР (400 МГц, CDC13) δ=7,65 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,39 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,16 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,79 (dd, J=1,8, 8,5 Гц, 1H), 3,67 (br s, 2H).ΊI NMR (400 MHz, CDC13) δ=7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.79 (dd, J=1.8, 8.5 Hz, 1H), 3.67 (br s, 2H).
Соединение 1B:Connection 1B:
Соединение 1А (3,8 г, 25,47 ммоль) и NaHCO3 (4,28 г, 50,93 ммоль) растворяли в 50 мл DCM, а затем добавляли по каплям хлористый йод (4,96 г, 30,56 ммоль, 1,56 мл) и обеспечивали протекание реакции в реакционном растворе при 20°С в течение 1 ч. После завершения реакции в реакционный раствор добавляли 100 мл DCM и промывали соответственно водой и насыщенным солевым раствором. Органические фазы объединяли, высушивали и концентрировали с получением соединения 1В.Compound 1A (3.8 g, 25.47 mmol) and NaHCO 3 (4.28 g, 50.93 mmol) were dissolved in 50 ml of DCM, and then iodine chloride (4.96 g, 30.56 mmol) was added dropwise , 1.56 ml) and allowed the reaction to proceed in the reaction solution at 20° C. for 1 hour. After completion of the reaction, 100 ml of DCM was added to the reaction solution and washed with water and brine, respectively. The organic phases were combined, dried and concentrated to give compound 1B.
Соединение 1С:Connection 1C:
Соединение 1B (0,6 г, 2,18 ммоль), диметилфосфиноксид (364,76 мг, 3,27 ммоль), Xantphos (126,19 мг, 218,10 мкмоль), Pd(OAc)2 (48,96 мг, 218,10 мкмоль) и K3PO4 (694,41 мг, 3,27 ммоль) растворяли в 10 мл DMF и 2 мл Н2О и проводили реакцию при 120°С в защитной атмосфере газообразного азота в течение 24 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 1С.Compound 1B (0.6 g, 2.18 mmol), dimethylphosphine oxide (364.76 mg, 3.27 mmol), Xantphos (126.19 mg, 218.10 µmol), Pd(OAc) 2 (48.96 mg , 218.10 µmol) and K 3 PO 4 (694.41 mg, 3.27 mmol) were dissolved in 10 ml of DMF and 2 ml of H 2 O and reacted at 120°C in a protective atmosphere of nitrogen gas for 24 h. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated and purified by column chromatography to obtain compound 1C.
Соединение 1D:Connection 1D:
Соединение 1С (0,3 г, 1,33 ммоль) растворяли в 5 мл EtOH и к полученному добавляли 2,4,5трихлорпиримидин (488,59 мг, 2,66 ммоль, 303,47 мкл) и DIEA (688,54 мг, 5,33 ммоль, 927,95 мкл). Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в защитной атмосфере газообразного азота в течение 24 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 1D.Compound 1C (0.3 g, 1.33 mmol) was dissolved in 5 ml EtOH and 2,4,5 trichloropyrimidine (488.59 mg, 2.66 mmol, 303.47 μl) and DIEA (688.54 mg , 5.33 mmol, 927.95 µl). The reaction solution was refluxed under nitrogen gas protection for 24 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated and purified by column chromatography to give compound 1D.
Соединение 1E:Connection 1E:
Соединения 1-хлор-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола и 3-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекана растворяли в 30 мл DMF, а затем добавляли K2CO3 (5,04 г, 36,48 ммоль). Реакцию проводили при 60°С в защитной атмосфере газообразного азота в течение 8 ч. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 1E.The compounds 1-chloro-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene and 3-methyl-3,9-diazaspiro[5.5]undecane were dissolved in 30 ml of DMF, and then K 2 CO 3 (5.04 g, 36 .48 mmol). The reaction was carried out at 60° C. under a nitrogen gas protective atmosphere for 8 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated and purified by column chromatography to obtain compound 1E.
Л ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=8,05 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,96 (s, 3Н), 3,19-3,11 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,31 (s, 3Н), 1,71-1,67 (m, 4H), 1,65-1,61 (m, 4H).L NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ=8.05 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.19-3.11 (m, 4H) , 2.42 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.71-1.67 (m, 4H), 1.65-1.61 (m, 4H).
Соединение 1F:Connection 1F:
Соединение 1E (3,1 г, 8,76 ммоль) растворяли в 30 мл EtOH и добавляли порошок железа (2,94 г,Compound 1E (3.1 g, 8.76 mmol) was dissolved in 30 ml EtOH and iron powder (2.94 g,
- 17 040849- 17 040849
52,57 ммоль) и водный раствор хлорида аммония (4,69 г хлорида аммония, растворенного в 10 мл воды).52.57 mmol) and an aqueous solution of ammonium chloride (4.69 g of ammonium chloride dissolved in 10 ml of water).
Реакцию проводили при 90°С в течение 2 ч в защитной атмосфере газообразного азота. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением соединенияThe reaction was carried out at 90° C. for 2 hours under a protective atmosphere of nitrogen gas. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated to give the compound
1F.1F.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=6,71 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,73 (br s, 2H), 3,77 (s, 3Н), 3,25 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,81 (m, 4H), 2,74 (s, 3Н), 1,89 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,49 (m, 2H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=6.71 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.73 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3 .25 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.49(m, 2H).
Соединение 1:Compound 1:
Соединение 1D (100 мг, 268,67 мкмоль) и соединение 1F (87,01 мг, 268,67 мкмоль) растворяли в 4 мл трет-бутанола и добавляли метилсульфоновую кислоту (103,28 мг, 1,07 ммоль, 76,50 мкл). Реакцию проводили при 90°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали, доводили до значения pH, составляющего приблизительно 9, с помощью насыщенного NaHCO3 и экстрагировали три раза с помощью DCM. Органические фазы собирали, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением соединения 1 (40,16 мг, 63,98 мкмоль).Compound 1D (100 mg, 268.67 µmol) and compound 1F (87.01 mg, 268.67 µmol) were dissolved in 4 ml t-butanol and methyl sulfonic acid (103.28 mg, 1.07 mmol, 76.50 µl). The reaction was carried out at 90° C. for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated, brought to a pH of approximately 9 with saturated NaHCO 3 and extracted three times with DCM. The organic phases were collected, dried and concentrated to give the crude product. The crude product was purified by preparative HPLC to give compound 1 (40.16 mg, 63.98 µmol).
1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ=8,54 (br s, 1H), 8,17 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,02 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,91 -7,80 (m, 3Н), 6,74 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,30-3,16 (m, 4H), 2,96-2,88 (m, 4H), 2,84 (s, 3Н), 1,99 (s, 3Н)), 1,95 (s, 3Н), 1,83 (br s, 3H), 1,73 (br s, 4H).1H NMR (400 MHz, MeOD) δ=8.54 (br s, 1H), 8.17 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (d , J=5.6Hz, 1H), 7.91-7.80(m, 3H), 6.74(s, 1H), 3.88(s, 3H), 3.30-3.16( m, 4H), 2.96-2.88 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)), 1.95 (s, 3H), 1.83 ( brs, 3H), 1.73 (brs, 4H).
Пример 2. Соединение 2АExample 2 Compound 2A
Кроме раздельной замены соединений 1-хлор-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола и 3-метил-3,9диазаспиро[5.5]ундекана соединениями 1-фтор-5-метокси-2-метил-4-нитробензола и 2-метил-2,7диазаспиро[3.5]нонана, соединение 2А получали в соответствии со способом получения соединения 1E.In addition to the separate replacement of 1-chloro-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene and 3-methyl-3,9diazaspiro[5.5]undecane compounds by 1-fluoro-5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzene and 2- methyl-2,7diazaspiro[3.5]nonane, compound 2A was obtained in accordance with the method for obtaining compound 1E.
Соединение 2В:Connection 2B:
Кроме замены соединения 1E соединением 2А, соединение 2В получали в соответствии со способом получения соединения 1F.In addition to replacing compound 1E with compound 2A, compound 2B was prepared according to the method for preparing compound 1F.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=6,57 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,91-3,79 (m, 1H), 3,37 (s, 4H), 2,78-2,69 (m, 4H), 2,58-2,49 (m, 3Н), 2,19 (d, J=15,8 Гц, 3Н), 1,97-1,89 (m, 4H).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=6.57 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 1H), 3.37 (s, 4H), 2.78-2.69 (m, 4H), 2.58-2.49 (m, 3H), 2, 19 (d, J=15.8 Hz, 3H), 1.97-1.89 (m, 4H).
Соединение 2:Compound 2:
Кроме замены соединения 1F соединением 2В, соединение 2 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1F with compound 2B, compound 2 was obtained according to the method for preparing compound 1.
- 18 040849- 18 040849
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,54 (br s, 1H), 8,17 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,02 (d, J=5,6 Гц,1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=8.54 (br s, 1H), 8.17 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (d , J=5.6 Hz,
1H), 7,91-7,80 (m, 3Н), 6,74 (s, 1H), 3,88 (s, 3Н), 3,30-3,16 (m, 4H), 2,96-2,88 (m, 4H), 2,84 (s, 3Н), 1,99 (s,1H), 7.91-7.80 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30-3.16 (m, 4H), 2.96 -2.88 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 1.99 (s,
3Н), 1,95 (s, 3Н), 1,83 (brs, 3Н), 1,73 (br s, 4H).3H), 1.95 (s, 3H), 1.83 (brs, 3H), 1.73 (brs, 4H).
Пример 3. Соединение 3АExample 3 Compound 3A
Соединения трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (20 г, 100,38 ммоль) и 1-метилпиперазина (12,06 г, 120,45 ммоль, 13,36 мл) растворяли в 200 мл этанола и добавляли АсОН (6,03 г, 100,38 ммоль, 5,74 мл) и NaBH(OAc)3 (42,55 г, 200,76 ммоль). Реакцию проводили при 20°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакцию гасили с помощью добавления метанола (10 мл) и воды (10 мл), а затем экстрагировали с помощью этилацетата (500 мл). Органическую фазу собирали, высушивали и концентрировали с получением соединения 3А.The compounds tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (20 g, 100.38 mmol) and 1-methylpiperazine (12.06 g, 120.45 mmol, 13.36 ml) were dissolved in 200 ml of ethanol and AcOH ( 6.03 g, 100.38 mmol, 5.74 ml) and NaBH(OAc) 3 (42.55 g, 200.76 mmol). The reaction was carried out at 20° C. for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction was quenched by adding methanol (10 ml) and water (10 ml) and then extracted with ethyl acetate (500 ml). The organic phase was collected, dried and concentrated to give compound 3A.
Соединение 3В:Connection 3B:
Соединение 3А (16 г, 56,46 ммоль) растворяли в HCl/MeOH (50 мл, 4 М) и обеспечивали протекание реакции при 0°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали с получением соединения 3В.Compound 3A (16 g, 56.46 mmol) was dissolved in HCl/MeOH (50 ml, 4 M) and the reaction was allowed to proceed at 0° C. for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated to give compound 3B.
Соединение 3С:Connection 3C:
Кроме раздельной замены соединений 1-хлор-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола и 3-метил-3,9диазаспиро[5.5]ундекана соединениями 4-фтор-2-метокси-1-нитробензола и 1-метил-4-(4-пиперидинил)пиперазина, соединение 3С получали в соответствии со способом получения соединения 1E.In addition to the separate replacement of 1-chloro-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene and 3-methyl-3,9diazaspiro[5.5]undecane compounds by 4-fluoro-2-methoxy-1-nitrobenzene and 1-methyl-4- (4-piperidinyl)piperazine, compound 3C was obtained in accordance with the method for obtaining compound 1E.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=8,02-7,88 (m, 1H), 6,40 (dd, J=2,5, 9,5 Гц, 1H), 6,29 (d, J=2,5 Гц, 1H), 3,99-3,84 (m, 5H), 3,26-2,86 (m, 4H), 2,65-2,41 (m, 8Н), 2,29 (s, 3Н), 2,00-1,92 (m, 2Н), 1,59 (dq, J=4,0, 12,0 Гц, 2Н).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ=8.02-7.88 (m, 1H), 6.40 (dd, J=2.5, 9.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.99-3.84 (m, 5H), 3.26-2.86 (m, 4H), 2.65-2.41 (m, 8H), 2 .29 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.59 (dq, J=4.0, 12.0 Hz, 2H).
Соединение 3D:3D connection:
Кроме замены соединения 1E соединением 3С, соединение 3D получали в соответствии со способом получения соединения 1F.In addition to replacing compound 1E with compound 3C, compound 3D was prepared according to the method for preparing compound 1F.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=6,56 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,45 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,34 (dd, J=2,4, 8,6 Гц, 1H), 3,76 (s, 3Н), 3,45 (br d, J=12,2 Гц, 3Н), 2,75-2,47 (m, 7H), 2,46-2,36 (m, 3Н), 2,31-2,20 (m, 5H), 1,85 (br d, J=12,5 Гц, 2H), 1,64 (dq, J=3,8, 12,0 Гц, 2Н).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ=6.56 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.34 (dd, J =2.4, 8.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.45 (br d, J=12.2 Hz, 3H), 2.75-2.47 (m, 7H ), 2.46-2.36 (m, 3H), 2.31-2.20 (m, 5H), 1.85 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.64 (dq , J=3.8, 12.0 Hz, 2H).
- 19 040849- 19 040849
Соединение 3:Compound 3:
Кроме замены соединения 1F соединением 3D, соединение 3 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1F with compound 3D, compound 3 was obtained according to the method for preparing compound 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,14 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,04-7,87 (m, 4H), 7,36 (br d, J=8,6 Гц, 1H), 6,59 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,98 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 3,83 (s, 3Н), 3,64-3,57 (m, 3Н), 2,96-2,56 (m, 10Н), 2,47 (s, 4H), 2,02 (br d, J=12,5 Гц, 2H), 1,95 (s, 3Н), 1,91 (s, 3Н), 1,71-1,60 (m, 2H).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.04-7.87 (m, 4H), 7.36 (br d, J=8, 6 Hz, 1H), 6.59 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.98 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3, 64-3.57 (m, 3H), 2.96-2.56 (m, 10H), 2.47 (s, 4H), 2.02 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.71-1.60 (m, 2H).
Пример 4. Соединение 4АExample 4 Compound 4A
В защитной атмосфере газообразного азота нафталин-2-амин (4 г, 27,94 ммоль) растворяли в перемешанном растворе 120 мл DCM и 40 мл MeOH и добавляли бензилтриметиламмония дихлорйодид (9,72 г, 27,94 ммоль). Обеспечивали протекание реакции в реакционном растворе при 20°С в течение 0,5 ч. После завершения реакции реакционный раствор промывали раствором бикарбоната натрия и органическую фазу собирали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 4А.Under a protective atmosphere of nitrogen gas, naphthalene-2-amine (4 g, 27.94 mmol) was dissolved in a stirred solution of 120 ml DCM and 40 ml MeOH and benzyltrimethylammonium dichloroiodide (9.72 g, 27.94 mmol) was added. The reaction was allowed to proceed in the reaction solution at 20° C. for 0.5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was washed with sodium bicarbonate solution, and the organic phase was collected and concentrated to give a crude product. The crude product was purified by column chromatography to give compound 4A.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=8,00 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=8,3, 17,6 Гц, 2Н), 7,54 (ddd, J=1,2, 7,2, 8,4 Гц, 1H), 7,37-7,29 (m, 1H), 6,99 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,47 (br s, 2H).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.3, 17.6 Hz, 2H), 7.54 ( ddd, J=1.2, 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4 .47 (brs, 2H).
Соединение 4В:Connection 4B:
Кроме замены соединения 1В соединением 4А, соединение 4В получали в соответствии со способом получения соединения 1С.In addition to replacing compound 1B with compound 4A, compound 4B was prepared according to the method for preparing compound 1C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,66 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,45-7,37 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 6,76 (dd, J=3,6, 8,8 Гц, 1H), 6,51 (br s, 2Н), 2,05 (s, 3Н), 2,01 (s, 2Н);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=7.66 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H ), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.76 (dd, J=3.6, 8.8 Hz, 1H), 6.51 (br s, 2H), 2.05 (s , 3H), 2.01 (s, 2H);
LC-MS (ESI): масса/заряд: 220,1 [M+1].LC-MS (ESI): mass/charge: 220.1 [M+1].
Соединение 4С:Connection 4C:
Кроме замены соединения 1С соединением 4В, соединение 4С получали в соответствии со способом получения соединения 1D.In addition to replacing compound 1C with compound 4B, compound 4C was prepared according to the method for preparing compound 1D.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=13,05 (s, 1H), 8,62 (dd, J=4,0, 9,2 Гц, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,04 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=7,2, 7,2 Гц, 1H), 7,48 (dd, J=7,2, 7,2 Гц, 1H), 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ=13.05 (s, 1H), 8.62 (dd, J=4.0, 9.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.4Hz, 1H), 7. 56 (dd, J=7.2, 7.2Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.2, 7.2Hz, 1H),
2,18 (s, 3Н), 2,14 (s, 3H). Соединение 4:2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). Compound 4:
Кроме замены соединения 1D соединением 4С, соединение 4 получали в соответствии со способом получения соединения 1. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ=8,45 (s, 1H), 8,24-8,17 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,06 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (ddd, J=1,2, 7,2, 7,2 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=7,2, 7,2 Гц,In addition to replacing compound 1D with compound 4C, compound 4 was obtained according to the method for preparing compound 1. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ=8.45 (s, 1H), 8.24-8.17 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J=1.2, 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.2, 7.2 Hz,
- 20 040849- 20 040849
1H), 6,75 (s, 1H), 3,89 (s, 3Н), 3,32-3,12 (m, 4H), 2,98-2,90 (m, 4H), 2,88 (s, 3Н), 2,14 (s, 3Н), 2,10 (s, 3Н),1H), 6.75 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.32-3.12 (m, 4H), 2.98-2.90 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H),
2,05-1,49 (m, 8Н); LC-MS (ESI): масса/заряд: 653,0 [M+1].2.05-1.49 (m, 8H); LC-MS (ESI): mass/charge: 653.0 [M+1].
Пример 5. Соединение 5Example 5 Compound 5
Кроме соответственной замены соединений 1D и 1F соединениями 4С и 2В, соединение 5 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to the respective replacement of compounds 1D and 1F with compounds 4C and 2B, compound 5 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,56 (br s, 1H), 8,30-8,21 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,96 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 6,62 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,11 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,87 (s, 4H), 3,84 (s, 3Н), 3,09-2,97 (m, 4H), 2,88 (s , 3Н), 2,10 (s, 3Н), 2,07 (s, 3Н), 2,04-1,94 (m, 4H);1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=8.56 (br s, 1H), 8.30-8.21 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 6.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.09-2.97 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 4H);
LCMS (ESI): масса/заряд: 591,1 [M+1].LCMS (ESI): mass/charge: 591.1 [M+1].
Пример 6. Соединение 6Example 6 Compound 6
Кроме соответственной замены соединений 1D и 1F соединениями 4С и 3D, соединение 6 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to the respective replacement of compounds 1D and 1F with compounds 4C and 3D, compound 6 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,54 (br s, 1H), 8,30-8,22 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,97 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,60-7,49 (m, 2H), 6,63 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,13 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,85 (s, 3Н), 3,63 (d, J=12,4 Гц, 2Н), 2,79 (br s, 6H), 2,71-2,61 (m, 3Н), 2,61-2,38 (m, 5Н), 2,11 (s, 3Н), 2,07 (s, 3Н), 2,02 (br d, J=12,8 Гц, 2Н), 1,72-1,61 (m, 2H);1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=8.54 (br s, 1H), 8.30-8.22 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 6.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (d, J=12 .4 Hz, 2H), 2.79 (br s, 6H), 2.71-2.61 (m, 3H), 2.61-2.38 (m, 5H), 2.11 (s, 3H ), 2.07 (s, 3H), 2.02 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H);
LCMS (ESI): масса/заряд: 634,1 [M+1].LCMS (ESI): mass/charge: 634.1 [M+1].
Пример 7. Соединение 7АExample 7 Compound 7A
Растворяли 7-нитрохинолин (7 г, 40,19 ммоль) в 120 мл метанола и добавляли Pd/C (10%, 1 г) в атмосфере азота. После продувки водородом 3 раза реакционный раствор перемешивали при 20°С в атмосфере водорода в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением соединения 7А.Dissolve 7-nitroquinoline (7 g, 40.19 mmol) in 120 ml methanol and add Pd/C (10%, 1 g) under nitrogen atmosphere. After purging with hydrogen 3 times, the reaction solution was stirred at 20° C. under a hydrogen atmosphere for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to give compound 7A.
1H ЯМР (400 МГц, CDCla) δ=8,75 (dd, J=1,8, 4,3 Гц, 1Н), 7,98 (dd, J=0,8, 8,0 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,22 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,13 (dd, J=4,4, 8,2 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=2,3, 8,5 Гц, 1H), 3,98 (br s, 2H).1H NMR (400 MHz, CDCla) δ=8.75 (dd, J=1.8, 4.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=4.4, 8.2 Hz, 1H ), 6.98 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 3.98 (brs, 2H).
Соединение 7ВConnection 7V
II
Соединение 7А (2,5 г, 17,34 ммоль) растворяли в 75 мл АсОН и ICl (3,10 г, 19,07 ммоль, 973,85 мкл) растворяли в 25 мл уксусной кислоты, которую добавляли по каплям к реакционному раствору. Реакционный раствор перемешивали при 20°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор подвергали ротационному выпариванию с удалением уксусной кислоты и остаток экстрагировали с помощью этилацетата и разбавляли, а затем промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу собирали, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 7В.Compound 7A (2.5 g, 17.34 mmol) was dissolved in 75 ml of AcOH and ICl (3.10 g, 19.07 mmol, 973.85 μl) was dissolved in 25 ml of acetic acid, which was added dropwise to the reaction solution . The reaction solution was stirred at 20° C. for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was subjected to rotary evaporation to remove acetic acid, and the residue was extracted with ethyl acetate and diluted, and then washed successively with water and saturated brine. The organic phase was collected, dried and concentrated to give the crude product. The crude product was purified by column chromatography to give compound 7B.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=8,88 (dd, J=1,5, 4,3 Гц, 1Н), 7,95 (dd, J=1,5, 8,0 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,21 (dd, J=4,3, 8,0 Гц, 1H), 7,04 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,10-4,63 (m, 2H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ=8.88 (dd, J=1.5, 4.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=1.5, 8.0 Hz, 1H) , 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=4.3, 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.10-4.63 (m, 2H).
- 21 040849- 21 040849
Соединение 7СCompound 7C
Кроме замены соединения 1В соединением 7В, соединение 7С получали в соответствии со способом получения соединения 1С.In addition to replacing compound 1B with compound 7B, compound 7C was prepared according to the method for preparing compound 1C.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=8,63 (dd, J=1,8, 4,3 Гц, 1H), 7,88 (td, J=1,5, 7,9 Гц, 1H), 7,61 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,10 (dd, J=4,4, 8,1 Гц, 1H), 6,80 (dd, J=3,9, 8,8 Гц, 1H), 6,73-6,23 (m, 1H), 2,07 (s, 3Н), 2,03 (s, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ=8.63 (dd, J=1.8, 4.3 Hz, 1H), 7.88 (td, J=1.5, 7.9 Hz, 1H ), 7.61 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=4.4, 8.1 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=3.9, 8.8 Hz, 1H), 6.73-6.23 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
Соединение 7DConnection 7D
Кроме замены соединения 1С соединением 7С, соединение 7D получали в соответствии со способом получения соединения 1D.In addition to replacing compound 1C with compound 7C, compound 7D was prepared according to the method for preparing compound 1D.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5=13,31 (s, 1H), 8,93 (dd, J=3,9, 9,2 Гц, 1H), 8,82 (dd, J=1,8, 4,3 Гц, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,14 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,01 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,38 (dd, J=4,3, 8,3 Гц, 1H), 2,19 (s, 3Н), 2,15 (s, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 5=13.31 (s, 1H), 8.93 (dd, J=3.9, 9.2 Hz, 1H), 8.82 (dd, J=1, 8, 4.3Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.14(d, J=8.3Hz, 1H), 8.01(d, J=9.3Hz, 1H) , 7.38 (dd, J=4.3, 8.3 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
Соединение 7Compound 7
Кроме замены соединения 3D соединением 7D, соединение 7 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 3D with compound 7D, compound 7 was obtained according to the method for preparing compound 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,92-8,79 (m, 2H), 8,50 (br s, 1H), 8,23 (br d, J=8,3 Гц, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,43 (dd, J=4,3, 8,2 Гц, 1H), 6,69 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,53 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 3,85 (s, 3Н), 3,74 (br d, J=12,2 Гц, 2Н), 2,99-2,65 (m, 10Н), 2,62-2,56 (m, 1H), 2,55 (s, 3Н), 2,16 (s, 3Н), 2,12 (s, 3Н), 2,04 (br d, J=12,5 Гц, 2H), 1,76-1,65 (m, 2H). 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 5=8.92-8.79 (m, 2H), 8.50 (br s, 1H), 8.23 (br d, J=8.3 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 4.3, 8.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 3, 85 (s, 3H), 3.74 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 2.99-2.65 (m, 10H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.04 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.76-1, 65(m, 2H).
Пример 8. Соединение 8АExample 8 Compound 8A
Растворяли 4-нитробензол-1,2-диамин (10 г, 65,30 ммоль) в 100 мл этанола и добавляли глиоксаль (4,55 г, 78,36 ммоль, 4,10 мл) с перемешиванием при 80°С в течение 15 ч. После завершения реакции смесь фильтровали и осадок на фильтре высушивали с получением соединения 10А.Dissolve 4-nitrobenzene-1,2-diamine (10 g, 65.30 mmol) in 100 ml ethanol and add glyoxal (4.55 g, 78.36 mmol, 4.10 ml) with stirring at 80°C for 15 hours After completion of the reaction, the mixture was filtered and the filter cake was dried to obtain compound 10A.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5=9,18 (s, 2H), 8,93 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,58 (dd, J=2,4, 9,2 Гц, 1H), 8,36 (d, J=9,2 Гц, 1Н); LC-MS (ESI): масса/заряд: 176,1 [M+1]. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 5=9.18 (s, 2H), 8.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=2.4 , 9.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J=9.2 Hz, 1H); LC-MS (ESI): mass/charge: 176.1 [M+1].
Соединение 8ВConnection 8V
Кроме замены соединения 1E соединением 8А, соединение 8В получали в соответствии со способом получения соединения 1F.In addition to replacing compound 1E with compound 8A, compound 8B was prepared according to the method for preparing compound 1F.
lH ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5=8,60 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,45 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,73 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,24 (dd, J=2,4, 9,2 Гц, 1H), 6,92 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,08 (s, 2H). LC-MS (ESI): масса/заряд: 146,2 [M+1].lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5=8.60 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.24(dd, J=2.4, 9.2Hz, 1H), 6.92(d, J=2.4Hz, 1H), 6.08( s, 2H). LC-MS (ESI): mass/charge: 146.2 [M+1].
Соединение 8СCompound 8C
Кроме замены соединения 7А соединением 8В, соединение 8С получали в соответствии со способом получения соединения 7В.In addition to replacing compound 7A with compound 8B, compound 8C was prepared according to the method for preparing compound 7B.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5=8,76 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,56 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,80 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,45 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6,38 (br s, 2H). LC-MS (ESI): масса/заряд: 271,9 [M+1]. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 5=8.76 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.80 ( d, J=9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.38 (brs, 2H). LC-MS (ESI): mass/charge: 271.9 [M+1].
- 22 040849- 22 040849
Соединение 8DConnection 8D
Кроме замены соединения 1B соединением 8С, соединение 8D получали в соответствии со способом получения соединения 1С.In addition to replacing compound 1B with compound 8C, compound 8D was prepared according to the method for preparing compound 1C.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=8,61 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,49 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,82 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,22 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6,38 (br s, 2H), 1,89 (s, 3Н), 1,85 (s, 3Н). LC-MS (ESI): масса/заряд: 222,1 [M+1]. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ=8.61 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.82 ( d, J=9.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.38 (br s, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H). LC-MS (ESI): mass/charge: 222.1 [M+1].
Соединение 8ЕCompound 8E
Кроме замены соединения 1С соединением 8D, соединение 8Е получали в соответствии со способом получения соединения 1D.In addition to replacing compound 1C with compound 8D, compound 8E was prepared according to the method for preparing compound 1D.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=13,20 (s, 1H), 9,12 (dd, J=4,0, 9,6 Гц, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8.21 (d, J=9,6 Гц, 1H), 2,08 (s, 3Н), 2,05 (s, 3Н); LC-MS (ESI): масса/заряд: 367,9 [M+1]. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ=13.20 (s, 1H), 9.12 (dd, J=4.0, 9.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); LC-MS (ESI): mass/charge: 367.9 [M+1].
Соединение 8Compound 8
Кроме соответственной замены соединений 1D и 1F соединениями 8Е и 2В, соединение 8 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to the respective replacement of compounds 1D and 1F with compounds 8E and 2B, compound 8 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=12,90 (s, 1H), 9,09-8,96 (m, 1H), 8,87 (dd, J=2,0, 7,6 Гц, 2Н), 8,31-8,24 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,93 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,10 (s, 4H), 2,77 (t, J=5,2 Гц, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,84 (t, J=5,2 Гц, 4Н); LC-MS (ESI): масса/заряд: 607,1 [M+1]. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ=12.90 (s, 1H), 9.09-8.96 (m, 1H), 8.87 (dd, J=2.0, 7, 6 Hz, 2H), 8.31-8.24 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.10 (s, 4H), 2.77 (t, J=5.2 Hz, 4H), 2.33 ( s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.84 (t, J=5.2 Hz, 4H); LC-MS (ESI): mass/charge: 607.1 [M+1].
Пример 9. Соединение 9Example 9 Compound 9
Кроме соответственной замены соединений 1D и 1F соединениями 4С и 2В, соединение 9 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to the respective replacement of compounds 1D and 1F with compounds 4C and 2B, compound 9 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,57 (s, 1H), 8,27 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,24-8,19 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,93 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,68-7,53 (m, 3Н), 6,65 (s, 1H), 3,84 (s, 3Н), 3,58-3,50 (m, 4H), 2,792,71 (m, 4H), 2,66 (s, 3Н), 2,12 (s, 3Н), 2,09 (s, 3Н), 1,98-1,90 (m, 4Н), 1,79 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=8.57 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.24-8.19 (m, 1H), 8 .08 (s, 1H), 8.00 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.68-7.53 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.58-3.50 (m, 4H), 2.792.71 (m, 4H), 2.66 (s, 3H ), 2.12 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 4H), 1.79 (s, 3H).
Пример 10. Соединение 10Example 10 Compound 10
Кроме замены соединения 1D соединением 7D, соединение 10 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1D with compound 7D, compound 10 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
- 23 040849- 23 040849
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,83 (dd, J=1,7, 4,4 Гц, 1H), 8,71 (dd, J=3,7, 9,0 Гц, 1H), 8,49 (br s, 1H),1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=8.83 (dd, J=1.7, 4.4 Hz, 1H), 8.71 (dd, J=3.7, 9.0 Hz, 1H), 8.49 (brs, 1H),
8,20 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,00 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,43 (dd, J=4,3, 8,2 Гц, 1H), 6,78 (s,8.20 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, J=9.3 Hz, 1H) , 7.43 (dd, J=4.3, 8.2 Hz, 1H), 6.78 (s,
1H), 3,89 (s, 3Н), 3,24 (br s, 4H), 3,04-2,92 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,93-1,59 (m, 8H).1H), 3.89 (s, 3H), 3.24 (br s, 4H), 3.04-2.92 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.93-1.59 (m, 8H).
Пример 11. Соединение 11АExample 11 Compound 11A
Кроме соответственной замены соединений 1-хлор-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола и 3-метил-3,9диазаспиро[5.5]ундекана соединениями 1-хлор-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола и 1-метил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазина, соединение 11А получали в соответствии со способом получения соединения 1E.In addition to the respective replacement of 1-chloro-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene and 3-methyl-3,9diazaspiro[5.5]undecane compounds by 1-chloro-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene and 1- methyl-4-(piperidin-4-yl)piperazine, compound 11A was obtained in accordance with the method for obtaining compound 1E.
Л ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=6,79 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,84 (s, 3Н), 3,24-2,76 (m, 8H), 2,72 (br s, 1H), 2,71-2,65 (m, 2Н), 2,02 (br d, J=10,8 Гц, 2H), 1,89-1,71 (m, 2H).L NMR (400 MHz, CD3OD) δ=6.79 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.24-2.76 (m, 8H), 2.72 (br s, 1H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.02 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 1.89-1.71 (m, 2H).
Соединение 11ВConnection 11B
Кроме замены соединения 1E соединением 11А, соединение 11В получали в соответствии со способом получения соединения 1F.In addition to replacing compound 1E with compound 11A, compound 11B was obtained in accordance with the method for obtaining compound 1F.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCls) δ=8,04 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,02-3,91 (m, 3Н), 3,65 (br d, J=12,1 Гц, 2Н), 2,81-2,73 (m, 2Н), 2,66 (br s, 4Н), 2,56-2,37 (m, 5Н), 2,31 (s, 3Н), 1,98 (br d, J=12,2 Гц, 2Н), 1,84-1,71 (m, 2H). 1 H NMR (400 MHz, CDCls) δ=8.04 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.02-3.91 (m, 3H), 3.65 (br d, J =12.1 Hz, 2H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.66 (br s, 4H), 2.56-2.37 (m, 5H), 2.31 (s , 3H), 1.98 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H).
Соединение 11Compound 11
Кроме раздельной замены соединений 1D и 1F соединениями 4С и 11В, соединение 11 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to the separate replacement of compounds 1D and 1F with compounds 4C and 11B, compound 11 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
Л ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,23 (br d, J=8,7 Гц, 2Н), 8,16-8,10 (m, 1H), 8,02 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 7,76-7,55 (m, 3Н), 6,85 (s, 1H), 4,01 (br s, 2H), 3,92 (s, 5H), 3,73 (br s, 3H), 3,69-3,56 (m, 2H), 3,50 (br d, J=10,1 Гц, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,86 (br t, J=11,5 Гц, 2Н), 2,36 (br d, J=11,5 Гц, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,11-2,02 (m, 2H).L NMR (400 MHz, CD3OD) δ=8.23 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 8.16-8.10 (m, 1H), 8.02 (br d, J=8 .1 Hz, 1H), 7.76-7.55 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.01 (br s, 2H), 3.92 (s, 5H), 3, 73 (br s, 3H), 3.69-3.56 (m, 2H), 3.50 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.86 (br t, J=11.5 Hz, 2H), 2.36 (br d, J=11.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2 .11-2.02 (m, 2H).
Пример 12. Соединение 12Example 12 Compound 12
Кроме соответственной замены соединений 1D и 1F соединениями 2В и 7D, соединение 12 получаIn addition to the corresponding replacement of compounds 1D and 1F with compounds 2B and 7D, compound 12 obtained
- 24 040849 ли в соответствии со способом получения соединения 1.- 24 040849 or in accordance with the method for obtaining compound 1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,84 (br d, J=2,7 Гц, 1H), 8,79 (br dd, J=3,7, 9,0 Гц, 1H), 8,50 (br s, 1H), 8,22 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,90 (br d, J=9,0 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,44 (dd, J=4,3, 8,2 Гц, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,01 (br s, 4H), 3,84 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,82 (br s, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,03 (br s, 4H).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=8.84 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 8.79 (br dd, J=3.7, 9.0 Hz, 1H), 8, 50 (br s, 1H), 8.22 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (br d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.74 (s, 1H), 7.44 (dd, J=4.3, 8.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.01 (br s, 4H), 3 .84 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.82 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (s , 3H), 2.03 (brs, 4H).
Пример 13. Соединение 13АExample 13 Compound 13A
Растворяли 6-нитро-1H-индазол (25 г, 153,25 ммоль) в 200 мл DMF, NaH (6,74 г, 168,57 ммоль, чистота 60%) добавляли по частям при 0°С, а затем MeI (23,93 г, 168,57 ммоль, 10,49 мл) добавляли по частям при 0°С. Реакцию проводили при 25°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор выливали в 500 мл воды и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу собирали и последовательно промывали с помощью 20 мл воды и 20 мл насыщенного солевого раствора. Органическую фазу собирали, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 13А.Dissolve 6-nitro-1H-indazole (25 g, 153.25 mmol) in 200 ml DMF, NaH (6.74 g, 168.57 mmol, 60% purity) was added in portions at 0°C, followed by MeI ( 23.93 g, 168.57 mmol, 10.49 ml) were added in portions at 0°C. The reaction was carried out at 25° C. for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into 500 ml of water and extracted with EtOAc. The organic phase was collected and washed successively with 20 ml of water and 20 ml of brine. The organic phase was collected, dried and concentrated to give the crude product. The crude product was purified by column chromatography to give compound 13A.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=8,71 (d, J=0,7 Гц, 1H), 8,29 (d, J=0,7 Гц, 1H), 8,03-7,97 (m, 1H), 7,967,92 (m, 1H), 4,19 (s, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ=8.71 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.03- 7.97 (m, 1H), 7.967.92 (m, 1H), 4.19 (s, 3H).
Соединение 13В:Connection 13V:
Кроме замены соединения 1E соединением 13А, соединение 13В получали в соответствии со способом получения соединения 1F.In addition to replacing compound 1E with compound 13A, compound 13B was obtained in accordance with the method for obtaining compound 1F.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=7,68 (s, 1H), 7,36 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,50 (dd, J=2,0, 8,6 Гц, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ=7.68 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 6.45(s, 1H), 5.32(s, 2H), 3.81(s, 3H).
Соединение 13С:Compound 13C:
Кроме замены соединения 7А соединением 13В, соединение 13С получали в соответствии со способом получения соединения 7В.In addition to replacing compound 7A with compound 13B, compound 13C was prepared according to the method for preparing compound 7B.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,76 (s, 1H), 7,40 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,61 (d, J=8,3 Гц, 1H), 4,38 (s, 3Н).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=7.76 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 4.38 (s, 3H).
Соединение 13D:Connection 13D:
Кроме замены соединения 1В соединением 13С, соединение 13D получали в соответствии со способом получения соединения 1С.In addition to replacing compound 1B with compound 13C, compound 13D was prepared according to the method for preparing compound 1C.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=7,81 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=1,1, 8,7 Гц, 1H), 6,55 (dd, J=3,2, 8,8 Гц, 1H), 6,50 (s, 2Н), 4,05 (s, 3Н), 1,93 (s, 3Н), 1,89 (s, 3Н).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ=7.81 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=1.1, 8.7 Hz, 1H), 6 .55 (dd, J=3.2, 8.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.89 ( s, 3H).
Соединение 13Е:Compound 13E:
Кроме замены соединения 1С соединением 13D, соединение 13Е получали в соответствии со способом получения соединения 1D.In addition to replacing compound 1C with compound 13D, compound 13E was prepared according to the method for preparing compound 1D.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=10,38 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,00 (br d, J=8,6 Гц, 1H), 7,24 (dd, J=2,8, 8,4 Гц, 1H), 4,41 (s, 3Н), 1,88 (s, 3Н), 1,84 (s, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ=10.38 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00 (br d, J=8 .6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.84 (s , 3H).
- 25 040849- 25 040849
Соединение 13Compound 13
Кроме замены соединения 1D соединением 13Е и замены соединения 1F соединением 2В, соединение 13 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1D with compound 13E and replacing compound 1F with compound 2B, compound 13 was prepared according to the method for preparing compound 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=9,56 (br s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,19 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,96 (dd, J=1,1, 8,4 Гц, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,18 (dd, J=2,9, 8,6 Гц, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,37 (s, 3Н), 3,72 (s, 3Н), 3,21 (s, 4H), 2,57 (br s, 4H), 2,39 (s, 3Н), 1,79 (s, 3Н), 1,76 (s, 7H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ=9.56 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8, 11 (s, 1H), 7.96 (dd, J=1.1, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (dd , J=2.9, 8.6 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.37 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.21 (s, 4H) , 2.57 (br s, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.76 (s, 7H).
Пример 14 Соединение 14АExample 14 Compound 14A
Растворяли 2,3-дигидро-1H-инден-1-он (10 г, 75,67 ммоль, 9,09 мл) в 100 мл концентрированной серной кислоте и к полученному добавляли KNO3 (8,03 г, 79,45 ммоль) при 0°С. Реакцию проводили при 0-5°С в течение 1,5 ч. После завершения реакции реакционный раствор выливали в 300 мл воды. После фильтрации осадок на фильтре растворяли в EtOAc, высушивали, а затем концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 14А.Dissolve 2,3-dihydro-1H-inden-1-one (10 g, 75.67 mmol, 9.09 ml) in 100 ml concentrated sulfuric acid and KNO 3 (8.03 g, 79.45 mmol ) at 0°С. The reaction was carried out at 0-5°C for 1.5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into 300 ml of water. After filtration, the filter cake was dissolved in EtOAc, dried and then concentrated to give the crude product. The crude product was purified by column chromatography to give compound 14A.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=8,60 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,48 (dd, J=2,3, 8,5 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,3 Гц, 1H), 3,34 -3,27 (m, 2H), 2,90-2,83 (m, 2H).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ=8.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7 .69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 2H).
Соединение 14В14V connection
Кроме замены соединения 1E соединением 14А, соединение 14В получали в соответствии со способом получения соединения 1F.In addition to replacing compound 1E with compound 14A, compound 14B was obtained in accordance with the method for obtaining compound 1F.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=7,29-7,25 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,98 (br d, J=8,3 Гц, 1H), 3,81 (br s, 2H), 3,09-3,00 (m, 2H), 2,74-2,66 (m, 2H); LCMS (ESI) масса/заряд: 147,9 [M+1].1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ=7.29-7.25 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (br d, J=8.3 Hz, 1H ), 3.81 (br s, 2H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 2H); LCMS (ESI) mass/charge: 147.9 [M+1].
Соединение 14СCompound 14C
Кроме замены соединения 7А соединением 14В, соединение 14С получали в соответствии со способом получения соединения 7В.In addition to replacing compound 7A with compound 14B, compound 14C was prepared according to the method for preparing compound 7B.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ=7,26 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,09 (d, J=8,1 Гц, 1H), 5,49 (s, 2H), 2,86-2,81 (m, 2H), 2,65-2,60 (m, 2H); LCMS (ESI) масса/заряд: 273,9 [M+1].1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ=7.26 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H) , 2.86-2.81 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H); LCMS (ESI) mass/charge: 273.9 [M+1].
Соединение 14DConnection 14D
Кроме замены соединения 1В соединением 14С, соединение 14D получали в соответствии со способом получения соединения 1С. LCMS (ESI) масса/заряд: 223,9 [M+1].In addition to replacing compound 1B with compound 14C, compound 14D was prepared according to the method for preparing compound 1C. LCMS (ESI) mass/charge: 223.9 [M+1].
Соединение 14ЕCompound 14E
Кроме замены соединения 1С соединением 14D, соединение 14Е получали в соответствии со способом получения соединения 1D.In addition to replacing compound 1C with compound 14D, compound 14E was prepared according to the method for preparing compound 1D.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-D6) δ=13,09 (s, 1H), 8,84 (dd, J=3,5, 8,8 Гц, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,3 Гц, 1H), 3,21-3,16 (m, 2H), 2,80-2,75 (m, 2H), 2,08 (s, 3Н), 2,04 (s, 3Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ=13.09 (s, 1H), 8.84 (dd, J=3.5, 8.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.08 (s, 3H) , 2.04 (s, 3H);
- 26 040849- 26 040849
LC-MS (ESI) масса/заряд: 369,9 [M+1]. Соединение 14LC-MS (ESI) mass/charge: 369.9 [M+1]. Compound 14
Кроме замены соединения 1D соединением 14Е, соединение 14 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1D with compound 14E, compound 14 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=12,60 (s, 1H), 8,61 (br d, J=6,6 Гц, 1H), 8,30 (br s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,63 (br d, J=8,6 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,08-3,01 (m, 2H), 2,93 (m, 4H), 2,74-2,67 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,60 (m, 8H); LCMS (ESI) масса/заряд: 657,0 [M+1]. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ=12.60 (s, 1H), 8.61 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.93 (m, 4H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.60 (m, 8H); LCMS (ESI) mass/charge: 657.0 [M+1].
Пример 15. Соединение 15AExample 15 Compound 15A
Добавляли DMAP (376 мг, 3,08 ммоль) к раствору 5-нитро-1H-индола (10 г, 61,6 ммоль) и Boc2O (14,1 г, 64,7 ммоль, 14,9 мл) в тетрагидрофуране (100 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали и суспендировали с помощью петролейного эфира с получением соединения 15А.DMAP (376 mg, 3.08 mmol) was added to a solution of 5-nitro-1H-indole (10 g, 61.6 mmol) and Boc 2 O (14.1 g, 64.7 mmol, 14.9 ml) in tetrahydrofuran (100 ml) at room temperature and stirred for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated and suspended with petroleum ether to obtain compound 15A.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,52 (d, J=1,88 Гц, 1H), 8,17-8,35 (m, 2Н), 7,76 (d, J=3,76 Гц, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,74 (d, J=3,64 Гц, 1H), 1,72 (s, 9Н), 1,59 (s, 7Н).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 8.52 (d, J=1.88 Hz, 1H), 8.17-8.35 (m, 2H), 7.76 (d, J=3, 76 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.74 (d, J=3.64 Hz, 1H), 1.72 (s, 9H), 1.59 (s, 7H).
Соединение 15ВConnection 15V
Кроме замены соединения 15А соединением 7-нитрохинолина, соединение 15В получали в соответствии со способом получения соединения 7А.In addition to replacing compound 15A with a 7-nitroquinoline compound, compound 15B was prepared according to the method for preparing compound 7A.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,58 (s, 13Н), 3,41 (s, 1H), 3,52 (br s, 2H), 6,32 (d, J=3,67 Гц, 1H), 6,64 (dd, J=8,68, 2,20 Гц, 1H), 6,77 (d, J=2,20 Гц, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,36-7,51 (m, 1H), 7,74-7,93 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 1.58 (s, 13H), 3.41 (s, 1H), 3.52 (br s, 2H), 6.32 (d, J=3.67 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.68, 2.20 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.36-7.51(m, 1H), 7.74-7.93(m, 1H).
Соединение 15СCompound 15C
Кроме замены соединения 15В соединением 1А, соединение 15С получали в соответствии со способом получения соединения 1B.In addition to replacing compound 15B with compound 1A, compound 15C was prepared according to the method for preparing compound 1B.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,58 (s, 9Н), 6,34 (d, J=3,67 Гц, 1H), 6,69 (d, J=8,68 Гц, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,43-7,56 (m, 1H), 7,83 (br d, J=8,44 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.58 (s, 9H), 6.34 (d, J=3.67 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.68 Hz, 1H) , 7.19 (s, 1H), 7.43-7.56 (m, 1H), 7.83 (br d, J=8.44 Hz, 1H).
Соединение 15DCompound 15D
Кроме замены соединения 1В соединением 15С, соединение 15D получали в соответствии со способом получения соединения 1С.In addition to replacing compound 1B with compound 15C, compound 15D was prepared according to the method for preparing compound 1C.
1Н ЯМР (400 МГц, m) δ ppm 1,57 (s, 9Н), 2,88 (s, 3Н), 3,01 (s, 3Н), 6,47-6,56 (m, 1H), 6,59 (d, J=3,91 Гц, 1H), 6,75 (dd, J=9,05, 4,16 Гц, 4Н).1H NMR (400 MHz, m) δ ppm 1.57 (s, 9H), 2.88 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 6.47-6.56 (m, 1H), 6.59 (d, J=3.91 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=9.05, 4.16 Hz, 4H).
- 27 040849- 27 040849
Кроме замены соединения 1С соединением 15D, соединение 15Е получали в соответствии со способом получения соединения 1D.In addition to replacing compound 1C with compound 15D, compound 15E was prepared according to the method for preparing compound 1D.
Соединение 15FCompound 15F
Соединение 15ЕCompound 15E
Соединение 15Е (1,5 г, 3,29 ммоль) растворяли в 20 мл DCM и к полученному добавляли TFA (3,76 г, 32,9 ммоль, 2,44 мл). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции органическую фазу концентрировали и очищали с помощью препаративной HPLC с получением соединения 15F.Compound 15E (1.5 g, 3.29 mmol) was dissolved in 20 ml of DCM, and TFA (3.76 g, 32.9 mmol, 2.44 ml) was added thereto. The reaction was carried out at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the organic phase was concentrated and purified by preparative HPLC to give compound 15F.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 11,88 (s, 1H), 8,45 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 2,07 (s, 3Н), 2,03 (s, 3Н).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.88 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.28 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
Соединение 15G15G connection
Гидрид натрия (59,9 мг, 1,49 ммоль, чистота 60%) и метилиодид (211 мг, 1,49 ммоль, 92,9 мкл) добавляли к раствору соединения 15F (0,53 г, 1,49 ммоль) в DMF (10 мл) и раствор охлаждали до температуры 0°С и обеспечивали протекание реакции в течение 1 ч. После завершения реакции ее гасили с помощью добавления воды, экстрагировали с помощью этилацетата и органическую фазу промывали насыщенным раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с получением соединения 15G.Sodium hydride (59.9 mg, 1.49 mmol, 60% purity) and methyl iodide (211 mg, 1.49 mmol, 92.9 µl) were added to a solution of compound 15F (0.53 g, 1.49 mmol) in DMF (10 ml) and the solution were cooled to 0°C and the reaction was allowed to proceed for 1 hour. After completion of the reaction, it was quenched by adding water, extracted with ethyl acetate and the organic phase was washed with saturated solution, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated and purified by preparative thin layer chromatography to give compound 15G.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,52-8,49 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,87 (s, 3Н), 2,03 (s, 3Н), 1,99 (s, 3Н).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.52-8.49 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.20 (s , 1H), 6.31 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
Соединение 15Compound 15
Кроме замены соединения 1D соединением 15G и замены соединения 1F соединением 2В, соединение 15 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1D with compound 15G and replacing compound 1F with compound 2B, compound 15 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 11,31 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,41 (dd, J=9,16, 3,76 Гц, 1H), 7,51 (d, J=9,29 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,34 (d, J=3,01 Гц, 1H), 3,86 (m, 8Н), 3,72 (s, 3Н), 2,76 (m, 7Н), 2,11 (s, 3Н), 2,03-1,98 (m, 9Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.31 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.41 (dd, J=9.16, 3.76 Hz, 1H), 7 .51 (d, J=9.29 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.34 (d, J=3.01 Hz, 1H), 3 .86 (m, 8H), 3.72 (s, 3H), 2.76 (m, 7H), 2.11 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 9H).
Пример 16. Соединение 16АExample 16 Compound 16A
Кроме замены соединения 1А соединением 2,3-дигидро-1H-инден-5-амина, соединение 16А получали в соответствии со способом получения соединения 1B.In addition to replacing compound 1A with a 2,3-dihydro-1H-inden-5-amine compound, compound 16A was prepared according to the method for preparing compound 1B.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,26 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,96-2,96 (m, 4H), 2,76-2,73 (m, 2H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ=7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.96-2.96 (m, 4H), 2.76-2.73 (m, 2H).
- 28 040849- 28 040849
Соединение 16ВConnection 16V
Кроме замены соединения 1B соединением 16А, соединение 16В получали в соответствии со способом получения соединения 1С. Кроме замены соединения 1В соединением 16А, соединение 16В получали в соответствии со способом получения соединения 1С.In addition to replacing compound 1B with compound 16A, compound 16B was prepared according to the method for preparing compound 1C. In addition to replacing compound 1B with compound 16A, compound 16B was prepared according to the method for preparing compound 1C.
‘H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,11 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,47 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,84-2,76 (m, 4Н), 2,082,06 (m, 2Н), 1,84 (s, 3Н), 1,81 (s, 3Н).'H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ=7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.84-2, 76 (m, 4H), 2.082.06 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
Соединение 16СCompound 16C
Кроме замены соединения 1С соединением 16В, соединение 16С получали в соответствии со способом получения соединения 1D.In addition to replacing compound 1C with compound 16B, compound 16C was prepared according to the method for preparing compound 1D.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=12,18 (s, 1H), 8,41 (dd, J=3,9, 8,4 Гц, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,8 Гц, 1H), 2,93 (t, J=7,4 Гц, 4Н), 2,15 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 1,93 (s, 3Н), 1.89 (s, 3Н).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=12.18 (s, 1H), 8.41 (dd, J=3.9, 8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7, 47 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.93 (t, J=7.4 Hz, 4H), 2.15 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.93 ( s, 3Н), 1.89 (s, 3Н).
Соединение 16Compound 16
Кроме замены соединения 1D соединением 16С и замены соединения 1F соединением 2В, соединение 16 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1D with compound 16C and replacing compound 1F with compound 2B, compound 16 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=11,50 (s, 1H), 8,33 (br s, 1H), 8,09 (br dd, J=3,2, 8,1 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,26 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,45 (br s, 3H), 2,97 (br t, J=7,1 Гц, 2H), 2,80 (br t, J=7,3 Гц, 2H), 2,73 (br s, 4H), 2,56-2,52 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,87 (br s, 4H), 1,80 (s, 3H), 1,76 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ=11.50 (s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 8.09 (br dd, J=3.2, 8.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.68 ( s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.45 (br s, 3H), 2.97 (br t, J=7.1 Hz, 2H), 2.80 (br t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.73 (br s, 4H), 2.56-2.52 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.87(brs, 4H), 1.80(s, 3H), 1.76(s, 3H).
Пример 17. Соединение 17AExample 17 Compound 17A
Кроме замены соединения 2,4,5-трихлорпиримидина соединениемIn addition to replacing the 2,4,5-trichloropyrimidine compound with the compound
2,4-дихлор-5-метоксипиримидина и замены соединения 1С соединением 4В, соединение 17 получали в соответствии со способом получения соединения 1D.2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine and replacing compound 1C with compound 4B, compound 17 was obtained in accordance with the method for obtaining compound 1D.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 12,78 (s, 1H), 8,65-9,42 (m, 1H), 8,02 (d, J=9,29 Гц, 1H), 7,68 (d, J=8,56 Гц, 1H), 7,49-7,57 (m, 1H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,31-7,39 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 2,50 (s, 3Н), 2,09 (s, 3Н), 2,06 (s, 3Н).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 12.78 (s, 1H), 8.65-9.42 (m, 1H), 8.02 (d, J=9.29 Hz, 1H), 7 .68 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.31-7.39 (m , 1H), 7.36 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
Соединение 17ВConnection 17V
Соединение 17А (0,94 г, 2,60 ммоль) растворяли в 25 мл DCE и добавляли BBr3 (6,51 г, 25,9 ммоль, 2,50 мл). После продувки газообразным азотом 3-5 раз, смесь перемешивали при комнатной температуре, составляющей приблизительно 25°С, в течение 2 ч и перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционный раствор охлаждали до 0°С и доводили pH до 7-8 с помощью добавления насыщенного раствора NaHCO3. После фильтрации фильтрат экстрагировали DCM и органическую фазу высушивали и концентрировали с получением соединения 17В.Compound 17A (0.94 g, 2.60 mmol) was dissolved in 25 ml DCE and BBr 3 (6.51 g, 25.9 mmol, 2.50 ml) was added. After purging with nitrogen gas 3-5 times, the mixture was stirred at room temperature of approximately 25°C for 2 hours and stirred at 80°C for 1 hour. The reaction solution was cooled to 0°C and the pH was adjusted to 7-8 by adding a saturated solution of NaHCO 3 . After filtration, the filtrate was extracted with DCM and the organic phase was dried and concentrated to give compound 17B.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,05 (s, 3Н), 2,08 (s, 3Н), 6,54 (s, 1H), 7,47-7,53 (m, 1H), 7,60 (ddd, J=8,50, 6,91, 1,47 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,92-8,04 (m, 2Н), 8,13 (d, J=9,54 Гц, 1H), 8,64 (dd, J=9,41, 3,55 Гц, 1H), 12,73 (br s, 1H). LCMS (ESI): масса/заряд: 348,0 [M+1].Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 6.54 (s, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H ), 7.60 (ddd, J=8.50, 6.91, 1.47 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.92-8.04 (m, 2H), 8, 13 (d, J=9.54 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=9.41, 3.55 Hz, 1H), 12.73 (br s, 1H). LCMS (ESI): mass/charge: 348.0 [M+1].
- 29 040849- 29 040849
Соединение 17СCompound 17C
Соединение 17В (0,2 г, 575 мкмоль) и Ν,Ν-диметилкарбамоилхлорид (92,7 мг, 862 мкмоль, 79,3 мкл) растворяли в 4 мл DMF, добавляли K2CO3 (158 мг, 1,15 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали дважды с помощью насыщенного солевого раствора и органическую фазу высушивали и концентрировали с получением соединения 17С.Compound 17B (0.2 g, 575 µmol) and Ν,N-dimethylcarbamoyl chloride (92.7 mg, 862 µmol, 79.3 µl) were dissolved in 4 ml DMF, K 2 CO 3 (158 mg, 1.15 mmol) was added ) and stirred at 25° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was diluted with EtOAc and washed twice with brine, and the organic phase was dried and concentrated to give compound 17C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ ppm 2,13 (d, J=13,05 Гц, 6H), 3,07 (s, 3Н), 3,28 (s, 3Н), 7,46 (t, J=7,03 Гц, 1H), 7,51-7,57 (m, 1H), 7,69 (d, J=8,78 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,03 Гц, 1H), 8,04 (d, J=9,29 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,80 (dd, J=9,16, 3,89 Гц, 1H), 12,87 (s, 1H). LC-MS (ESI): масса/заряд: 419,0 [M+1].1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2.13 (d, J=13.05 Hz, 6H), 3.07 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 7.46 (t, J=7.03Hz, 1H), 7.51-7.57(m, 1H), 7.69(d, J=8.78Hz, 1H), 7.88(d, J=8.03 Hz, 1H), 8.04 (d, J=9.29 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.80 (dd, J=9.16, 3.89 Hz, 1H), 12.87 (s, 1H). LC-MS (ESI): mass/charge: 419.0 [M+1].
Соединение 17Compound 17
Кроме замены соединения 1D соединением 7С и замены соединения 1F соединением 2В, соединение 17 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1D with compound 7C and replacing compound 1F with compound 2B, compound 17 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,85 (br s, 4Н), 2,03 (s, 3Н), 2,07 (br d, J=10,03 Гц, 6 Н), 2,40 (s, 3Н), 2,75 (br s, 4Н), 2,92 (s, 3Н), 3,12-3,18 (m, 4Н), 3,22 (s, 4Н), 3,80 (s, 3Н), 6,71 (s, 1H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,52-7,66 (m, 2Н), 7,80 (s, 1H), 7,86-8,03 (m, 4Н), 8,33 (s, 1H), 8,71 (br d, J=5,87 Гц, 1H), 12,52 (s, 1H). LCMS (ESI): масса/заряд: 658,1 [M+1].'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.85 (br s, 4H), 2.03 (s, 3H), 2.07 (br d, J=10.03 Hz, 6 H), 2.40 (s, 3H), 2.75 (br s, 4H), 2.92 (s, 3H), 3.12-3.18 (m, 4H), 3.22 (s, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.71 (s, 1H), 7.43-7.51 (m, 1H), 7.52-7.66 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.86-8.03 (m, 4H), 8.33 (s, 1H), 8.71 (br d, J=5.87 Hz, 1H), 12.52 (s, 1H) . LCMS (ESI): mass/charge: 658.1 [M+1].
Пример 18. Соединение 18АExample 18 Compound 18A
Соединения 4-метокси-3-нитрофенола (1,25 г, 7,39 ммоль) и 2-бром-1,1-диметоксиэтана (1,60 г, 8,13 ммоль) растворяли в DMF (15 мл) и добавляли K2CO3 (1,12 г, 8,13 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Реакцию гасили с помощью добавления 10 мл воды и экстрагировали три раза с помощью 100 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, промывали дважды с помощью насыщенно го солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта.The compounds 4-methoxy-3-nitrophenol (1.25 g, 7.39 mmol) and 2-bromo-1,1-dimethoxyethane (1.60 g, 8.13 mmol) were dissolved in DMF (15 ml) and K was added 2 CO 3 (1.12 g, 8.13 mmol) and the mixture was stirred at 100° C. for 4 hours. The reaction was quenched by adding 10 ml of water and extracted three times with 100 ml of ethyl acetate. The organic phases were combined, washed twice with brine, dried and concentrated to give the crude product.
‘Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,28-1,25 (m, 6Н), 3,78-3,65 (m, 4Н), 3,92 (s, 3Н), 4,02-4,00 (m, 2Н), 4,85 (m, 1H), 7,28-7,15 (m, 1H), 7,03 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H).'H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 1.28-1.25 (m, 6H), 3.78-3.65 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 4.02 -4.00 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 7.28-7.15 (m, 1H), 7.03 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7, 46(s, 1H).
Соединение 18ВConnection 18V
Соединение 18А (1,95 г, 6,88 ммоль) растворяли в THF (30 мл) и добавляли раствор хлористоводородной кислоты (0,5 М, 223,80 мл) с последующим перемешиванием при 70°С в течение 12 ч. Реакцию гасили с помощью добавления 10 мл воды и экстрагировали три раза с помощью 100 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, промывали дважды с помощью насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением соединения 18В.Compound 18A (1.95 g, 6.88 mmol) was dissolved in THF (30 ml) and a solution of hydrochloric acid (0.5 M, 223.80 ml) was added, followed by stirring at 70° C. for 12 hours. The reaction was quenched by adding 10 ml of water and extracted three times with 100 ml of ethyl acetate. The organic phases were combined, washed twice with brine, dried and concentrated to give compound 18B.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 3,95 (s, 3Н), 4,65 (s, 2Н), 7,09 (m, 1H), 7,25 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 9,86 (s, 1Н).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 3.95 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.25 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 9.86(s, 1H).
- 30 040849- 30 040849
Соединение 18СCompound 18C
При 25°С соединение 18В (200 мг, 947 мкмоль) растворяли в 10 мл перемешанного раствора DCE с последующим последовательным добавлением пиразин-2-илметиламина (206 мг, 1,89 ммоль), уксусной кислоты (113 мг, 1,89 ммоль, 108 мкл) и ацетата борогидрида натрия (602 мг, 2,84 ммоль) и перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции насыщенный водный раствор NaHCO3 добавляли к реакционному раствору с доведением pH до приблизительно 9 и экстрагировали три раза с помощью DCM. Органическую фазу высушивали над безводным Na2SO4, концентрировали и очищали с помощью тонкослойной хроматографии с получением соединения 18С.At 25°C, compound 18B (200 mg, 947 µmol) was dissolved in 10 ml of a stirred DCE solution, followed by the sequential addition of pyrazin-2-ylmethylamine (206 mg, 1.89 mmol), acetic acid (113 mg, 1.89 mmol, 108 μl) and sodium borohydride acetate (602 mg, 2.84 mmol) and stirring at room temperature for 12 h. DCM. The organic phase was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , concentrated and purified by thin layer chromatography to give compound 18C.
1И-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,64 (s, 1H), 8,38-8,40 (m, 3Н), 7,24-7,42 (m, 1H), 6,93-7,21 (m, 2Н), 4,03-4,30 (m, 4Н), 3,91 (s, 3Н), 3,01-3,18 (m, 2Н). 1 I-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 8.64 (s, 1H), 8.38-8.40 (m, 3H), 7.24-7.42 (m, 1H), 6, 93-7.21 (m, 2H), 4.03-4.30 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.01-3.18 (m, 2H).
Соединение 18DCompound 18D
Кроме замены соединения 1E соединением 18С, соединение 18D получали в соответствии со способом получения соединения 1F.In addition to replacing compound 1E with compound 18C, compound 18D was obtained in accordance with the method for obtaining compound 1F.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ ppm 8,67 (s, 1H), 8,54-8,57 (m, 1H), 8,49 (d, J=2,38 Гц, 1H), 6,70 (d, J=8,78 Гц, 1H), 6,37 (d, J=2,89 Гц, 1H), 6,27 (dd, J=8,78, 2,89 Гц, 1H), 4,03-4,10 (m, 4Н), 3,82 (s, 3Н), 3,06 (t, J=5,21 Гц, 2Н).1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8.67 (s, 1H), 8.54-8.57 (m, 1H), 8.49 (d, J=2.38 Hz, 1H), 6, 70 (d, J=8.78Hz, 1H), 6.37 (d, J=2.89Hz, 1H), 6.27 (dd, J=8.78, 2.89Hz, 1H), 4.03-4.10 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.06 (t, J=5.21 Hz, 2H).
Соединение 18Compound 18
Кроме замены соединения 1F соединением 18D и замены соединения 1D соединением 4С, соединение 18 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1F with compound 18D and replacing compound 1D with compound 4C, compound 18 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 2,05-2,19 (m, 7Н), 2,79 (br s, 2H), 3,61-3,75 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 6,54 (dd, J=8,80, 2,81 Гц, 1H), 6,88 (d, J=8,93 Гц, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,60 (br t, J=7,70 Гц, 1H), 7,82 (d, J=2,69 Гц, 1H), 7,93 (br d, J=7,95 Гц, 1H), 8,03 (d, J=9,05 Гц, 1H), 8,11-8,22 (m, 2H), 8,31 (dd, J=9,05, 3,91 Гц, 1H), 8,44-8,67 (m, 4H).1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ ppm 2.05-2.19 (m, 7H), 2.79 (br s, 2H), 3.61-3.75 (m, 2H), 3, 86 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.54 (dd, J=8.80, 2.81 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.93 Hz, 1H ), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.60 (br t, J=7.70 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.69 Hz, 1H), 7. 93 (br d, J=7.95 Hz, 1H), 8.03 (d, J=9.05 Hz, 1H), 8.11-8.22 (m, 2H), 8.31 (dd, J=9.05, 3.91 Hz, 1H), 8.44-8.67 (m, 4H).
Пример 19. Соединение 19AExample 19 Compound 19A
Кроме замены соединения пиразин-2-илметиламина соединением пиридин-3-илметиламина, соединение 19А получали в соответствии со способом получения соединения 18А.In addition to replacing the pyrazin-2-ylmethylamine compound with a pyridin-3-ylmethylamine compound, compound 19A was prepared according to the method for preparing compound 18A.
- 31 040849- 31 040849
Соединение 19ВConnection 19V
Кроме замены соединения 1E соединением 19А, соединение 19В получали в соответствии со способом получения соединения 1F.In addition to replacing compound 1E with compound 19A, compound 19B was obtained in accordance with the method for obtaining compound 1F.
Соединение 19Compound 19
Кроме замены соединения 1F соединением 19В и замены соединения 1D соединением 4С, соединение 19 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1F with compound 19B and replacing compound 1D with compound 4C, compound 19 was prepared according to the method for preparing compound 1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,60-8,42 (m, 3Н), 8,29 (dd, J=3,9, 9,0 Гц, 1H), 8,21 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,04 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,94 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,85-7,79 (m, 2Н), 7,62 (ddd, J=1,5, 6,9, 8,5 Гц, 1H), 7,53 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 6,89 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,54 (dd, J=3,2, 8,8 Гц, 1H), 3,89-3,84 (m, 5 Н), 3,74-3,55 (m, 2Н), 2,67 (br t, J=5,0 Гц, 2Н), 2,19-2,06 (m, 7Н).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=8.60-8.42 (m, 3H), 8.29 (dd, J=3.9, 9.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J =8.2Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 8.04(d, J=9.0Hz, 1H), 7.94(d, J=8.1Hz, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.62 (ddd, J=1.5, 6.9, 8.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=3.2, 8.8 Hz, 1H ), 3.89-3.84 (m, 5H), 3.74-3.55 (m, 2H), 2.67 (br t, J=5.0 Hz, 2H), 2.19- 2.06 (m, 7H).
Пример 20. Соединение 20АExample 20 Compound 20A
Кроме соответственной замены соединений 1-хлор-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола и 3-метил-3,9диазаспиро[5.5]ундекана соединениями 1-фтор-5-метокси-2-метил-4-нитробензола и трет-бутил 2,7диазаспиро[3.5]онан-2-карбоксилата, соединение 20А получали в соответствии со способом получения соединения 1E.In addition to the corresponding replacement of 1-chloro-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene and 3-methyl-3,9diazaspiro[5.5]undecane compounds with 1-fluoro-5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzene and butyl 2,7diazaspiro[3.5]onan-2-carboxylate, compound 20A was obtained according to the method for preparing compound 1E.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 1,48 (s, 9Н), 1,90-1,98 (m, 4Н), 2,26 (s, 3Н), 2,91-2,95 (m, 4Н), 3,73 (s, 4Н), 3,96 (s, 3Н), 6,54 (s, 1H), 7,82-7,86 (m, 1H).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 1.48 (s, 9H), 1.90-1.98 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.91-2.95 (m, 4H), 3.73 (s, 4H), 3.96 (s, 3H), 6.54 (s, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H).
Соединение 20ВConnection 20V
Соединение 20А (2,14 г, 5,47 ммоль) растворяли в DCM (15 мл), к нему добавляли TFA (6,23 г, 54,67 ммоль, 4,05 мл) и смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 20В.Compound 20A (2.14 g, 5.47 mmol) was dissolved in DCM (15 ml), TFA (6.23 g, 54.67 mmol, 4.05 ml) was added thereto, and the mixture was stirred at 25° C. for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to give compound 20B.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 2,05-2,09 (m, 4Н), 2,28 (s, 3Н), 2,98-3,02 (m, 4Н), 3,33 (s, 4Н), 3,94 (s, 3Н), 6,74 (s, 1H), 7,78 (s, 1H).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.05-2.09 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.98-3.02 (m, 4H), 3.33 (s , 4H), 3.94 (s, 3H), 6.74 (s, 1H), 7.78 (s, 1H).
- 32 040849- 32 040849
Соединение 20СCompound 20C
Соединение 20В и соединение 2-хлорацетальдегида растворяли в 5 мл DCM и добавляли уксусную кислоту (43,19 мкл) и ацетат борогидрида натрия (218,2 мг, 1,03 ммоль). Реакцию проводили при 20°С в течение 2 ч. Реакцию гасили водой и экстрагировали с помощью этилацетата с получением органической фазы. Органическую фазу промывали один раз насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью пластинки для препаративной тонкослойной хроматографии с получением соединения 20С.Compound 20B and 2-chloroacetaldehyde compound were dissolved in 5 ml DCM and acetic acid (43.19 μl) and sodium borohydride acetate (218.2 mg, 1.03 mmol) were added. The reaction was carried out at 20° C. for 2 hours. The reaction was quenched with water and extracted with ethyl acetate to give an organic phase. The organic phase was washed once with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give the crude product. The crude product was purified using preparative thin layer chromatography plate to give compound 20C.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 7,77 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,93-3,95 (m, 3Н), 3,60-3,64 (m, 2Н), 3,41 (s, 4Н), 3,04 (t, J=6,15 Гц, 2H), 2,95-2,99 (m, 4Н), 2,26 (s, 3Н), 2,03 (s, 2Н), 1,97-2,00 (m, 4Н). 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.93-3.95 (m, 3H), 3.60-3.64 ( m, 2H), 3.41 (s, 4H), 3.04 (t, J=6.15 Hz, 2H), 2.95-2.99 (m, 4H), 2.26 (s, 3H ), 2.03 (s, 2H), 1.97-2.00 (m, 4H).
Соединение 20DCompound 20D
Соединение 20С растворяли в 5 мл EtOH и добавляли раствор диметиламина в этаноле (2 М, 10,8 мл). Смесь нагревали до 90°С и обеспечивали протекание реакции в течение 12 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали с получением соединения 20D.Compound 20C was dissolved in 5 ml EtOH and a solution of dimethylamine in ethanol (2 M, 10.8 ml) was added. The mixture was heated to 90° C. and the reaction was allowed to proceed for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated to give compound 20D.
Соединение 20ЕCompound 20E
Кроме замены соединения 1E соединением 20D, соединение 20Е получали в соответствии со способом получения соединения 1F.In addition to replacing compound 1E with compound 20D, compound 20E was prepared according to the method for preparing compound 1F.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,94-1,97 (m, 3Н), 2,16 (s, 3Н), 2,41-2,46 (m, 6Н), 2,58-2,66 (m, 3Н), 2,67-2,79 (m, 4Н), 3,01 (t, J=6,53 Гц, 2Н), 3,50-3,56 (m, 4Н), 3,82 (s, 3Н), 6,62 (d, J=2,76 Гц, 2Н).1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ ppm 1.94-1.97 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.41-2.46 (m, 6H), 2.58 -2.66 (m, 3H), 2.67-2.79 (m, 4H), 3.01 (t, J=6.53 Hz, 2H), 3.50-3.56 (m, 4H ), 3.82 (s, 3H), 6.62 (d, J=2.76 Hz, 2H).
- 33 040849- 33 040849
Соединение 20Compound 20
Кроме замены соединения 1F соединением 20Е и замены соединения 1D соединением 4С, соединение 20 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1F with compound 20E and replacing compound 1D with compound 4C, compound 20 was prepared according to the method for preparing compound 1.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm = 12,48 (br s, 1H), 8,38 (br d, J=5,9 Гц, 1H), 8,28 (br s, 2Н), 8,14 (s, 1H), 8,05 (br d, J=8,6 Гц, 1H), 7,98-7,94 (m, 2Н), 7,91 (br d, J=10,0 Гц, 2H), 7,59 (br t, J=7,3 Гц, 1H), 7,527,47 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,77-3,75 (m, 3H), 3,38 (s, 4H), 2,88 (br t, J=6,0 Гц, 2H), 2,72 (br s, 4H), 2,48-2,44 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,86 (br s, 4H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm = 12.48 (br s, 1H), 8.38 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 8.28 (br s, 2H) , 8.14 (s, 1H), 8.05 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.91 (br d, J=10 .0 Hz, 2H), 7.59 (br t, J=7.3 Hz, 1H), 7.527.47 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.70 (s, 1H) , 3.77-3.75 (m, 3H), 3.38 (s, 4H), 2.88 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 2.72 (br s, 4H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.06 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1 .86 (brs, 4H).
Пример 21. Соединение 21AExample 21 Compound 21A
Кроме замены соединения 20В соединением 1E, соединение 21А получали в соответствии со способом получения соединения 1F.In addition to replacing compound 20B with compound 1E, compound 21A was obtained in accordance with the method for obtaining compound 1F.
Соединение 21ВConnection 21B
Кроме замены соединения 1F соединением 21А и замены соединения 1D соединением 4С, соединение 21В получали согласно способу получения соединения 1.In addition to replacing compound 1F with compound 21A and replacing compound 1D with compound 4C, compound 21B was prepared according to the method for preparing compound 1.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=12,46 (s, 1H), 8,64 (dd, J=3,5, 9,3 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,87 (br d, J=7,8 Гц, 1H), 7,74 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,56 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 3,87 (s, 3Н), 3,71 (s, 3Н), 2,77 (br s, 4H), 2,51 (br s, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,01 (br s, 4H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ=12.46 (s, 1H), 8.64 (dd, J=3.5, 9.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8 .07 (s, 1H), 7.95 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.87 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8 .5 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.87 (s , 3H), 3.71 (s, 3H), 2.77 (br s, 4H), 2.51 (br s, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) , 2.01 (brs, 4H).
Соединение 21Compound 21
Соединения 21В (0,1 г, 169 мкмоль) и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (392 мг, 1,69 ммоль) растворяли в 5 мл DMF, добавляли DIPEA (87,4 мг, 676 мкмоль) и нагревали до 40°С с перемешиванием в течение 2 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали, гасили с помощью добавления насыщенного солевого раствора и экстрагировали с помощью EtOAc, а органическую фазу высушивали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением соединения 21.Compounds 21B (0.1 g, 169 µmol) and 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (392 mg, 1.69 mmol) were dissolved in 5 ml DMF, DIPEA (87.4 mg, 676 µmol) was added and heated to 40° With stirring for 2 hours After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated, quenched by adding saturated salt solution and was extracted with EtOAc, and the organic phase was dried and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC to give compound 21.
- 34 040849- 34 040849
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,79 (s, 3Н), 1,87-1,97 (m, 4Н), 2,10 (s, 3Н), 2,13 (s, 2Н), 2,66-2,85 (m, 4Н), 3,20 (q, J=9,78 Гц, 2Н), 3,84 (s, 3Н), 4,65 (br s, 5 Н), 4,78-4,85 (m, 2Н), 6,66 (s, 1H), 7,54-7,67 (m,1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.79 (s, 3H), 1.87-1.97 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 2.66-2.85 (m, 4H), 3.20 (q, J=9.78 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.65 (br s, 5H), 4 .78-4.85(m, 2H), 6.66(s, 1H), 7.54-7.67(m,
3Н), 7,94 (d, J=8,29 Гц, 1H), 8,01 (d, J=8,95 Гц, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,22 (dd, J=9,17, 4,03 Гц, 1H), 8,27 (d,3H), 7.94 (d, J=8.29 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.95 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.22 (dd, J=9.17, 4.03 Hz, 1H), 8.27 (d,
J=8,80 Гц, 1H). LC-MS (ESI): масса/заряд: 673,0 [M+1]. Пример 22. Соединение 22АJ=8.80 Hz, 1H). LC-MS (ESI): mass/charge: 673.0 [M+1]. Example 22 Compound 22A
Соединение 2,4-дихлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина и соединение 4В растворяли в 25 мл изобутанола, затем добавляли метилсульфоновую кислоту (842,54 мг, 8,77 ммоль, 624,10 мкл) и обеспечивали протекание реакции при 110°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 22А.The compound 2,4-dichloro-7-tosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine and compound 4B were dissolved in 25 ml of isobutanol, then methyl sulfonic acid (842.54 mg, 8.77 mmol, 624.10 μl ) and allowed the reaction to proceed at 110° C. for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated and the crude product was purified by column chromatography to obtain compound 22A.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=8,83 (br d, J=5,6 Гц, 1H), 8,20 (br d, J=9,0 Гц, 1H), 8,08 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 8,03-7,95 (m, 3H), 7,77 (br d, J=3,7 Гц, 1H), 7,62 (br t, J=7,5 Гц, 1H), 7,55-7,47 (m, 3H), 6,82 (br d, J=2,9 Гц, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,11 (brd, J=13,2 Гц, 6H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=8.83 (br d, J=5.6 Hz, 1H), 8.20 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 8.08 ( br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.03-7.95 (m, 3H), 7.77 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 7.62 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 3H), 6.82 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2 .11 (brd, J=13.2 Hz, 6H).
Соединение 22ВConnection 22V
Соединения 22А (100 мг, 190,49 мкмоль) и 2В растворяли в перемешанном растворе 2 мл толуола и 0,4 мл трет-бутанола с последующим последовательным добавлением Pd2(dba)3 (17,4 мг, 19,1 мкмоль), XPhos (18,2 мг, 38,1 мкмоль) и K2CO3 (52,6 мг, 380 мкмоль) и перемешивали при 100°С в течение 12 ч. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали три раза с помощью DCM. Органическую фазу высушивали над безводным Na2SO4, концентрировали и очищали с помощью тонкослойной хроматографии с получением соединения 22В.Compounds 22A (100 mg, 190.49 µmol) and 2B were dissolved in a stirred solution of 2 ml of toluene and 0.4 ml of tert-butanol, followed by the sequential addition of Pd 2 (dba) 3 (17.4 mg, 19.1 µmol), XPhos (18.2 mg, 38.1 µmol) and K 2 CO 3 (52.6 mg, 380 µmol) and stirred at 100°C for 12 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution and extracted three times with using DCM. The organic phase was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , concentrated and purified by thin layer chromatography to give compound 22B.
Соединение 22Compound 22
Соединение 22В растворяли в перемешанном растворе 2 мл i-PrOH и 1 мл THF и NaOH (13,0 мг, 327 мкмоль) растворяли в 2 мл воды, добавляли к перемешанному раствору, а затем обеспечивали протекание реакции при 100°С в течение 8 ч. После завершения реакции реакцию гасили с помощью добавления воды и экстрагировали с помощью EtOAc и органическую фазу концентрировали. Неочищенный продукт отделяли с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с получением соединения 22.Compound 22B was dissolved in a stirred solution of 2 ml of i-PrOH and 1 ml of THF and NaOH (13.0 mg, 327 μmol) was dissolved in 2 ml of water, added to the stirred solution, and then the reaction was allowed to proceed at 100°C for 8 h After completion of the reaction, the reaction was quenched by adding water and extracted with EtOAc and the organic phase was concentrated. The crude product was separated by preparative thin layer chromatography to give compound 22.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,86 (dd, J=4,1, 9,2 Гц, 1H), 8,16 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,01 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,62 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,25 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,94 (d, J=3,5 Гц, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,55 (d, J=3,5 Гц, 1H), 3,89 (s, 3Н), 3,67 (s, 4Н), 2,84-2,78 (m, 4Н), 2,73 (s, 3Н), 2,18 (s, 3Н), 2,15 (s, 3Н), 2,05 (s, 3Н), 2,01-1,96 (m, 4Н).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=8.86 (dd, J=4.1, 9.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.03 ( s, 1H), 8.01 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6, 94 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.55 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3. 67 (s, 4H), 2.84-2.78 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.01-1.96 (m, 4H).
Пример 23. Соединение 23АExample 23 Compound 23A
- 35 040849- 35 040849
Соединение 5-бром-2,4-дихлор-пиримидина (1,04 г, 4,56 ммоль) и соединение 4В (0,5 г, 2,28 ммоль, экв.) растворяли в этаноле (10 мл) и добавляли DIEA (1,18 г, 9,12 ммоль, 1,59 мл). Реакционную смесь нагревали до приблизительно 90°С с перемешиванием в течение 12 ч. Затем реакционный раствор концентрировали, гасили водой и экстрагировали три раза с помощью EtOAc и органическую фазу концентрировали с получением соединения 23А.Compound 5-bromo-2,4-dichloro-pyrimidine (1.04 g, 4.56 mmol) and compound 4B (0.5 g, 2.28 mmol, eq.) were dissolved in ethanol (10 ml) and DIEA was added (1.18 g, 9.12 mmol, 1.59 ml). The reaction mixture was heated to approximately 90°C with stirring for 12 hours Then the reaction solution was concentrated, quenched with water and extracted three times with EtOAc and the organic phase was concentrated to obtain compound 23A.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,48 (dd, J=9,16, 3,89 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,05 (d, J=9,29 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,03 Гц, 1H), 7.73 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7,54-7,61 (m, 1H), 7,47-7,53 (m, 1H), 2,16 (s, 3Н), 2,19 (s, 3Н).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 8.48 (dd, J=9.16, 3.89 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05 (d, J=9, 29 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.54-7.61 (m, 1H), 7.47 -7.53 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
Соединение 23Compound 23
Кроме замены соединения 1D соединением 23А и замены соединения 1F соединением 2В, соединение 23 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1D with compound 23A and replacing compound 1F with compound 2B, compound 23 was prepared according to the method for preparing compound 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,83 (br s, 4H), 1,94 (s , 3H), 2.03 (d, J=13,20 Гц, 5H), 2,00-2,06 (m, 1H), 2,44 (br s, 3H), 2,70 (br s, 4H), 3,28 (br s, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,47-7,53 (m, 1H), 7,54-7,62 (m, 1H), 7,87-7,97 (m, 3H), 8,06 (d, J=8,80 Гц, 1H), 8,18-8,24 (m, 2H), 8,37 (br s, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.83 (br s, 4H), 1.94 (s , 3H), 2.03 (d, J=13.20 Hz, 5H), 2.00 -2.06 (m, 1H), 2.44 (br s, 3H), 2.70 (br s, 4H), 3.28 (br s, 4H), 3.77 (s, 3H), 6 .68 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.87-7.97 (m, 3H), 8.06 (d, J=8.80 Hz, 1H), 8.18-8.24 (m, 2H), 8.37 (brs, 1H).
Пример 24. Соединение 24АExample 24 Compound 24A
Соединение 23 (0,1 г, 153 мкмоль) и трибутил(1-этоксивинил)станнан (111 мг, 307 мкмоль) растворяли в 3 мл толуола и последовательно добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (10,8 мг, 15,4 мкмоль), CuBr (6,63 мг, 46,2 мкмоль, 1,41 мкл) и PPh3 (12,1 мг, 46,2 мкмоль) по частям. Смесь перемешивали при 110°С в защитной атмосфере газообразного азота в течение 12 ч. После завершения реакции реакционный раствор гасили с помощью добавления раствора KF и экстрагировали три раза с помощью EtOAc. Органическую фазу высушивали над безводным Na2SO4, концентрировали и очищали с помощью тонкослойной хроматографии с получением соединения 24А.Compound 23 (0.1 g, 153 µmol) and tributyl(1-ethoxyvinyl)stannan (111 mg, 307 µmol) were dissolved in 3 ml of toluene and Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 (10.8 mg, 15, 4 µmol), CuBr (6.63 mg, 46.2 µmol, 1.41 µl) and PPh 3 (12.1 mg, 46.2 µmol) in parts. The mixture was stirred at 110° C. under a protective atmosphere of nitrogen gas for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was quenched by adding KF solution and extracted three times with EtOAc. The organic phase was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , concentrated and purified using thin layer chromatography to obtain compound 24A.
Соединение 24Compound 24
Соединение 24А растворяли в HCl/диоксане (4 М, 65,94 мкл) и обеспечивали протекание реакции при комнатной температуре в течение получаса. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный раствор NaHCO3 и доводили pH до приблизительно 9. Смесь экстрагировали три раза с помощью EtOAc и последовательно промывали с помощью воды и насыщенного солевого раствора.Compound 24A was dissolved in HCl/dioxane (4 M, 65.94 μl) and the reaction was allowed to proceed at room temperature for half an hour. After completion of the reaction, a saturated NaHCO 3 solution was added to the reaction solution and the pH was adjusted to about 9. The mixture was extracted three times with EtOAc and washed successively with water and brine.
Органическую фазу концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением соединения 24.The organic phase was concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC to give compound 24.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-D6) δ=11,17 (s, 1H), 9,36-9,28 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,28 (br d, J=13,3 Гц, 2Н), 8,06 (br d, J=9,0 Гц, 1H), 7,96 (br s, 1H), 7,57 (br dd, J=3,3, 6,3 Гц, 3H), 7,25 (br s, 1H), 6,55 (br s, 1H),1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ=11.17 (s, 1H), 9.36-9.28 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.28 (br d, J=13.3 Hz, 2H), 8.06 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.57 (br dd, J=3.3, 6.3 Hz, 3H), 7.25 (br s, 1H), 6.55 (br s, 1H),
- 36 040849- 36 040849
3,74 (s, 3H), 3,31 (br s, 3H), 2,55 (m, 4H), 2,53-2,52 (m, 6H), 2,47 (br s, 4H), 1,81 (brs, 4H), 1,79-1,75 (m, 6H).3.74 (s, 3H), 3.31 (br s, 3H), 2.55 (m, 4H), 2.53-2.52 (m, 6H), 2.47 (br s, 4H) , 1.81 (brs, 4H), 1.79-1.75 (m, 6H).
Пример 25. Соединение 25Example 25 Compound 25
Соединение 24 (0,1 г, 153 мкмоль) и циклопропилбороновую кислоту (52,9 мг, 615 мкмоль) растворяли в перемешанном растворе 5 мл толуола и 0,5 мл воды и последовательно добавляли Pd(OAc)2 (3,46 мг, 15,4 мкмоль), K3PO4 (81,7 мг, 384 мкмоль) и P(Cy)3 (8,63 мг, 30,8 мкмоль, 9,98 мкл). Реакционный раствор нагревали до 110°С и перемешивали в течение 12 ч. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали и концентрировали, а неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением соединения 25.Compound 24 (0.1 g, 153 µmol) and cyclopropylboronic acid (52.9 mg, 615 µmol) were dissolved in a stirred solution of 5 ml toluene and 0.5 ml water and Pd(OAc) 2 (3.46 mg, 15.4 µmol), K 3 PO 4 (81.7 mg, 384 µmol) and P(Cy) 3 (8.63 mg, 30.8 µmol, 9.98 µl). The reaction solution was heated to 110°C and stirred for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered and concentrated, and the crude product was purified by preparative HPLC to obtain compound 25.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,55-0,66 (m, 2Н), 0,85-0,96 (m, 2Н), 1,71-1,78 (m, 1H), 1,83 (br s, 4H), 1,96-2,01 (m, 3 H), 2,03 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,45 (br s, 3H), 2,70 (br s, 5H), 3,30 (br d, J=7,09 Гц, 4H), 3,79 (s, 3H), 6,67 (s, 1H), 7,44-7,53 (m, 2H), 7,57 (br t, J=7,58 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,91 (br d, J=8,07 Гц, 1H), 7,96 (d, J=9,17 Гц, 1H), 8,03 (d, J=8,56 Гц, 1H), 8,37 (br s, 1H), 8,56 (dd, J=9,17, 3,55 Гц, 1H), 12,25 (s, 1H). LCMS (ESI): масса/заряд: 611,2 [M+1]. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.55-0.66 (m, 2H), 0.85-0.96 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 1H), 1.83 (br s, 4H), 1.96-2.01 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.45 (br s, 3H), 2.70 (br s, 5H), 3.30 (br d, J=7.09 Hz, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.67 (s, 1H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.57 (br t, J=7.58 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7. 91 (br d, J=8.07 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.17 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.56 Hz, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.56 (dd, J=9.17, 3.55 Hz, 1H), 12.25 (s, 1H). LCMS (ESI): mass/charge: 611.2 [M+1].
Пример 26. Соединение 26Example 26 Compound 26
Соединение 24 (0,1 г, 153 мкмоль) растворяли в 5 мл DMF и последовательно добавляли цинковую пыль (5,03 мг, 76,9 мкмоль), Pd2(dba)3 (28,2 мг, 30,7 мкмоль), DPPF (17,1 мг, 30,8 мкмоль) и Zn(CN)2 (36,1мг, 307 мкмоль, 19,5 мкл). Реакционный раствор нагревали до 120°С и дополнительно перемешивали в течение 12 ч. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали и концентрировали, а неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением соединения 26.Compound 24 (0.1 g, 153 µmol) was dissolved in 5 ml DMF and zinc dust (5.03 mg, 76.9 µmol), Pd 2 (dba) 3 (28.2 mg, 30.7 µmol) was added sequentially , DPPF (17.1 mg, 30.8 µmol) and Zn(CN) 2 (36.1 mg, 307 µmol, 19.5 µl). The reaction solution was heated to 120°C and further stirred for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered and concentrated, and the crude product was purified by preparative HPLC to obtain compound 26.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,83 (br s, 4H), 2,04 (br d, J=13,20 Гц, 8Н), 1,91-2,12 (m, 1H), 2,40 (br s, 3H), 2,73 (br s, 4H), 3,21 (br s, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,70 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,54-7,61 (m, 1H), 7,88 (br s, 2H), 8,10 (br d, J=8,31 Гц, 1H), 8,33 (br s, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,78 (br s, 1H). LCMS (ESI): масса/заряд: 596,2 [M+1].1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.83 (br s, 4H), 2.04 (br d, J=13.20 Hz, 8H), 1.91-2.12 (m, 1H), 2.40 (br s, 3H), 2.73 (br s, 4H), 3.21 (br s, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.70 (s, 1H) , 7.24 (s, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.54-7.61 (m, 1H), 7.88 (br s, 2H), 8.10 ( br d, J=8.31 Hz, 1H), 8.33 (br s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.78 (br s, 1H). LCMS (ESI): mass/charge: 596.2 [M+1].
Пример 27. Соединение 27АExample 27 Compound 27A
Соединение 24 (0,1 г, 153 мкмоль) растворяли в 5 мл EtOH и последовательно добавляли Pd(dppf)Cl2 (11,3 мг, 15,40 мкмоль) и Et3N (46,7 мг, 461 мкмоль, 64,2 мкл). Обеспечивали протекание реакции в реакционном растворе при 80°С в течение 24 ч в атмосфере монооксида углерода (50 фунтов/кв.дюйм). После завершения реакции реакционный раствор фильтровали и концентрировали, а неочищенный продукт очищали с помощью препаративной TLC с получением соединения 27А.Compound 24 (0.1 g, 153 µmol) was dissolved in 5 ml EtOH and Pd(dppf)Cl 2 (11.3 mg, 15.40 µmol) and Et 3 N (46.7 mg, 461 µmol, 64 .2 μl). The reaction solution was allowed to proceed at 80° C. for 24 hours under a carbon monoxide atmosphere (50 psi). After completion of the reaction, the reaction solution was filtered and concentrated, and the crude product was purified using preparative TLC to obtain compound 27A.
- 37 040849- 37 040849
Соединение 27ВConnection 27V
Соединение 27А (60 мг, 93,3 мкмоль) растворяли в 2 мл EtOH и к полученному добавляли N2H4-H2O (95,4 мг, 1,87 ммоль, 92,6 мкл). Реакционный раствор нагревали до 100°С и дополнительно перемешивали в течение 6 ч. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали и концентрировали и получали соединение 27В без дополнительной очистки.Compound 27A (60 mg, 93.3 µmol) was dissolved in 2 ml of EtOH and N 2 H 4 -H 2 O (95.4 mg, 1.87 mmol, 92.6 µl) was added to the obtained. The reaction solution was heated to 100° C. and further stirred for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered and concentrated to give compound 27B without further purification.
Соединение 27Compound 27
Соединение 27В (30 мг, 47,7 мкмоль) и НОАс (210 мг, 3,50 ммоль) растворяли в 2 мл триэтилортоацетата. Реакционный раствор нагревали до 120°С и дополнительно перемешивали в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали и концентрировали, а неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением соединения 27.Compound 27B (30 mg, 47.7 µmol) and HOAc (210 mg, 3.50 mmol) were dissolved in 2 ml of triethylorthoacetate. The reaction solution was heated to 120°C and further stirred for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered and concentrated, and the crude product was purified by preparative HPLC to obtain compound 27.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=9,17 (br d, J=6,5 Гц, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,16 (br d, J=8,5 Гц, 1H), 8,02 (br d, J=7,3 Гц, 1H), 7,69-7,60 (m, 3Н), 7,42 (br s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,64 (br s, 4Н), 3,83 (br s, 3H), 2,85 (br s, 3H), 2,66 (br s, 6H), 1,97 (br d, J=13,1 Гц, 6H), 1,92 (br s, 4H), 1,30 (br s, 4H).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=9.17 (br d, J=6.5 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.16 ( br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.02 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.69-7.60 (m, 3H), 7.42 (br s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.64 (br s, 4H), 3.83 (br s, 3H), 2.85 (br s, 3H), 2.66 (br s, 6H ), 1.97 (br d, J=13.1 Hz, 6H), 1.92 (br s, 4H), 1.30 (br s, 4H).
Пример 28. Соединение 28АExample 28 Compound 28A
Кроме замены соединения пиразин-2-илметиламина соединением пиперазин-2-она, соединение 28А получали в соответствии со способом получения соединения 18А.In addition to replacing the pyrazin-2-ylmethylamine compound with a piperazin-2-one compound, compound 28A was prepared according to the method for preparing compound 18A.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,44 (d, J=2,89 Гц, 1H), 7,23-7,34 (m, 1H), 7,16 (dd, J=9,16, 3,01 Гц, 1H), 4,13 (t, J=5,21 Гц, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 3,37-3,49 (m, 2Н), 3,33 (s, 2Н), 2,92 (t, J=5,27 Гц, 2Н), 2,84 (br t, J=5,27 Гц, 2H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.44 (d, J=2.89 Hz, 1H), 7.23-7.34 (m, 1H), 7.16 (dd, J=9, 16, 3.01 Hz, 1H), 4.13 (t, J=5.21 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.37-3.49 (m, 2H), 3, 33 (s, 2H), 2.92 (t, J=5.27 Hz, 2H), 2.84 (br t, J=5.27 Hz, 2H).
Соединение 28В:28V connection:
Кроме замены соединения 1E соединением 28А, соединение 28В получали в соответствии со способом получения соединения 1F.In addition to replacing compound 1E with compound 28A, compound 28B was obtained in accordance with the method for obtaining compound 1F.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,85 (dt, J=15,50, 5,36 Гц, 4Н) 3,31 (s, 2Н) 3,35-3,51 (m, 2Н) 3,82 (s, 3Н) 3,89-4,17 (m, 2Н), 6,36 (d, J=2,89 Гц, 1H), 6,70 (d, J=8,66 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.85 (dt, J=15.50, 5.36 Hz, 4H) 3.31 (s, 2H) 3.35-3.51 (m, 2H) 3 .82 (s, 3H) 3.89-4.17 (m, 2H), 6.36 (d, J=2.89 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.66 Hz, 1H ), 7.29 (s, 1H).
- 38 040849- 38 040849
Соединение 28Compound 28
Кроме замены соединения 1F соединением 28В и замены соединения 1D соединением 4С, соединение 28 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1F with compound 28B and replacing compound 1D with compound 4C, compound 28 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 2,18 (s, 3Н), 2,21 (s, 3Н), 3,45 (br s, 2H), 3,53-3,73 (m, 4H), 3,82 (br s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,97-4,24 (m, 2H), 6,99 (br d, J=8,44 Гц, 1H), 7,11 (d, J=8,98 Гц, 1H), 7,31 (br s, 1H), 7,65-7,78 (m, 2H), 8,08 (br d, J=8,19 Гц, 2H), 8,15-8,33 (m, 3H).1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ ppm 2.18 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.45 (br s, 2H), 3.53-3.73 (m, 4H), 3.82 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.97-4.24 (m, 2H), 6.99 (br d, J=8.44 Hz, 1H ), 7.11 (d, J=8.98 Hz, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.65-7.78 (m, 2H), 8.08 (br d, J= 8.19 Hz, 2H), 8.15-8.33 (m, 3H).
Пример 29. Соединение 29АExample 29 Compound 29A
Кроме замены соединения пиразин-2-илметиламина соединением метансульфонамида, соединение 29А получали в соответствии со способом получения соединения 18А.In addition to replacing the pyrazin-2-ylmethylamine compound with a methanesulfonamide compound, compound 29A was prepared according to the method for preparing compound 18A.
Соединение 29ВConnection 29V
Кроме замены соединения 1E соединением 29А, соединение 29В получали в соответствии со способом получения соединения 1F.In addition to replacing compound 1E with compound 29A, compound 29B was obtained in accordance with the method for obtaining compound 1F.
Соединение 29Compound 29
Кроме замены соединения 1F соединением 29В и замены соединения 1D соединением 4С соединение 29 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1F with compound 29B and replacing compound 1D with compound 4C, compound 29 was prepared according to the method for preparing compound 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 2,18 (s, 3Н), 2,21 (s, 3Н), 3,45 (br s, 2H), 3,53-3,73 (m, 4H), 3,82 (br s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,97-4,24 (m, 2H), 6,99 (br d, J=8,44 Гц, 1H), 7,11 (d, J=8,98 Гц, 1H), 7,31 (br s, 1H), 7,65-7,78 (m, 2H), 8,08 (br d, J=8,19 Гц, 2H), 8,15-8,33 (m, 3H).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.18 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.45 (br s, 2H), 3.53-3.73 (m, 4H) , 3.82 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.97-4.24 (m, 2H), 6.99 (br d, J=8.44 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.98 Hz, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.65-7.78 (m, 2H), 8.08 (br d, J=8, 19 Hz, 2H), 8.15-8.33 (m, 3H).
Пример 30. Соединение 30AExample 30 Compound 30A
Кроме соответственной замены соединений 1-хлор-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола и 3-метил-3,9- 39 040849 диазаспиро[5.5]ундекана соединением 20В и соединением 2-хлорэтанола, соединение 30А получали в соответствии со способом получения соединения 1E.In addition to the respective replacement of the compounds 1-chloro-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene and 3-methyl-3,9-39 040849 diazaspiro[5.5]undecane with compound 20B and compound 2-chloroethanol, compound 30A was obtained in accordance with the method obtaining compound 1E.
Соединение 30ВConnection 30V
Кроме замены соединения 1E соединением 30А, соединение 30В получали в соответствии со способом получения соединения 1F.In addition to replacing compound 1E with compound 30A, compound 30B was prepared according to the method for preparing compound 1F.
Соединение 30Compound 30
Кроме замены соединения 1F соединением 30В и замены соединения 1D соединением 4С, соединение 30 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1F with compound 30B and replacing compound 1D with compound 4C, compound 30 was prepared according to the method for preparing compound 1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,78 (s, 3Н), 1,95-2,06 (m, 4Н), 2,09 (s, 3Н), 2,13 (s, 3Н), 2,71-2,83 (m, 4Н), 3,24-3,31 (m, 1H), 3,71-3,81 (m, 1H), 3,85 (s, 3Н), 3,88-3,96 (m, 4Н), 4,58-4,86 (m, 7Н), 6,67 (s, 1H), 7,53-7,59 (m, 1H), 7,61-7,68 (m, 2Н), 7,94 (d, J=8,07 Гц, 1H), 8,02 (d, J=9,17 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,21 (dd, J=9,05, 3,91 Гц, 1H), 8,30 (br d, J=8,93 Гц, 1H), 8,55 (s, 1H).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.78 (s, 3H), 1.95-2.06 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.71-2.83 (m, 4H), 3.24-3.31 (m, 1H), 3.71-3.81 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3, 88-3.96 (m, 4H), 4.58-4.86 (m, 7H), 6.67 (s, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.61- 7.68 (m, 2H), 7.94 (d, J=8.07 Hz, 1H), 8.02 (d, J=9.17 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.21 (dd, J=9.05, 3.91 Hz, 1H), 8.30 (br d, J=8.93 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H).
Пример 31. Соединение 31АExample 31 Compound 31A
Соединение 20В (200 мг, 686 мкмоль) и ацетон (199 мг, 3,43 ммоль, 252,34 мкл) растворяли в 4 мл метанола, добавляли уксусную кислоту (82,4 мг, 1,37 ммоль, 78,52 мкл) и перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционный раствор охлаждали, добавляли NaBH3CN (86,2 мг, 1,37 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали, добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали три раза с помощью DCM. Органическую фазу высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 31А.Compound 20B (200 mg, 686 µmol) and acetone (199 mg, 3.43 mmol, 252.34 µl) were dissolved in 4 ml of methanol, acetic acid (82.4 mg, 1.37 mmol, 78.52 µl) was added) and stirred at 25°C for 1 hour. The reaction solution was cooled, NaBH 3 CN (86.2 mg, 1.37 mmol) was added and stirred at 0°C for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated, saturated sodium bicarbonate solution and extracted three times with DCM. The organic phase was dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated to give compound 31A.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,15 (d, J=6,27 Гц, 6H), 1,99-2,03 (m, 5 Н), 2,25 (s, 4Н), 2,91-2,97 (m, 1H), 2,91-2,97 (m, 1H), 2,91-2,97 (m, 1H), 2,91-2,97 (m, 3Н), 3,44 (s, 3Н), 3,96 (s, 3Н), 6,55-6,56 (m, 1H), 7,83 (s, 1H). LCMS (ESI): масса/заряд: 334,1 [M+1]. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 1.15 (d, J=6.27 Hz, 6H), 1.99-2.03 (m, 5 H), 2.25 (s, 4H) , 2.91-2.97(m, 1H), 2.91-2.97(m, 1H), 2.91-2.97(m, 1H), 2.91-2.97(m, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.55-6.56 (m, 1H), 7.83 (s, 1H). LCMS (ESI): mass/charge: 334.1 [M+1].
- 40 040849- 40 040849
Соединение 31ВConnection 31B
Кроме замены соединения 1E соединением 31А, соединение 31В получали в соответствии со способом получения соединения 1F.In addition to replacing compound 1E with compound 31A, compound 31B was prepared according to the method for preparing compound 1F.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,33 (d, J=6,60 Гц, 5Н), 1,82 (br d, J=7,34 Гц, 4H), 2,07 (s, 3Н), 2,25 (br s, 1H), 2,72 (br s, 4H), 3,28-3,53 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 4,00-4,14 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). LC-MS (ESI): масса/заряд: 304,1 [M+1]1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 1.33 (d, J=6.60 Hz, 5H), 1.82 (br d, J=7.34 Hz, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.25 (br s, 1H), 2.72 (br s, 4H), 3.28-3.53 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.00-4 .14 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.96 (s, 1H). LC-MS (ESI): mass/charge: 304.1 [M+1]
Соединение 31Compound 31
Кроме замены соединения 1F соединением 32В, соединение 31 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1F with compound 32B, compound 31 was prepared according to the method for preparing compound 1.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ ppm 1,23 (d, J=6,60 Гц, 6H) 1,66 (s, 2Н) 1,70 (s, 1H) 1,93 (s, 3Н) 1,96 (s, 7Н) 2,75 (br s, 4H) 4,58 (s, 8Н) 6,64 (s, 1H) 7,48 (s, 1H) 7,87 (d, J=5,38 Гц, 2H) 8,07-8,17 (m, 3Н) 8,55 (s, 1H). LC-MS (ESI): масса/заряд: 639,1 [M+1]. 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.23 (d, J=6.60 Hz, 6H) 1.66 (s, 2H) 1.70 (s, 1H) 1.93 (s, 3H) 1.96 (s, 7H) 2.75 (br s, 4H) 4.58 (s, 8H) 6.64 (s, 1H) 7.48 (s, 1H) 7.87 (d, J=5 .38 Hz, 2H) 8.07-8.17 (m, 3H) 8.55 (s, 1H). LC-MS (ESI): mass/charge: 639.1 [M+1].
Пример 32. Соединение 32АExample 32 Compound 32A
Кроме соответственной замены соединений 1-хлор-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола и 3-метил-3,9диазаспиро[5.5]ундекана соединениями 1-бром-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола и 2-метил-2,7диазаспиро[3.5]нонана, соединение 32А получали в соответствии со способом получения соединения 1E.In addition to the respective replacement of 1-chloro-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene and 3-methyl-3,9diazaspiro[5.5]undecane compounds by 1-bromo-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene and 2- methyl-2,7diazaspiro[3.5]nonane, compound 32A was obtained in accordance with the method for obtaining compound 1E.
1H ЯМР (400 МГц, CDClj) δ ppm 2,44 (s, 3Н), 3,15-3,22 (m, 4Н), 3,19 (s, 8Н), 3,98 (s, 3Н), 6,57 (s, 1H), 8,23 (s, 1H).1H NMR (400 MHz, CDClj) δ ppm 2.44 (s, 3H), 3.15-3.22 (m, 4H), 3.19 (s, 8H), 3.98 (s, 3H), 6.57(s, 1H), 8.23(s, 1H).
Соединение 32ВConnection 32V
Кроме замены соединения 23 соединением 32А и замены соединения трибутил(1этоксивинил)станнана соединением трибутил(винил)станнана, соединение 32В получали в соответствии со способом получения соединения 24А.In addition to replacing compound 23 with compound 32A and replacing compound tributyl(1ethoxyvinyl)stannan with tributyl(vinyl)stannan, compound 32B was prepared according to the method for preparing compound 24A.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,27 (s, 2Н), 1,80-2,01 (m, 4Н), 2,39 (s, 3Н), 2,91 (s, 2Н), 2,96-3,03 (m, 4Н), 3,51 (s, 1H), 3,93-4,04 (m, 3Н), 5,27-5,35 (m, 1H), 5,71 (d, J=17,69 Гц, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,72 (dd, J=17,63, 10,98 Гц, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,12 (s, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 (s, 2H), 1.80-2.01 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 2.96-3.03 (m, 4H), 3.51 (s, 1H), 3.93-4.04 (m, 3H), 5.27-5.35 (m, 1H), 5, 71 (d, J=17.69 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.72 (dd, J=17.63, 10.98 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H ), 8.12 (s, 1H).
- 41 040849- 41 040849
Соединение 32СCompound 32C
Кроме замены соединения 49А соединением 32В, соединение 32С получали в соответствии со способом получения соединения 49В.In addition to replacing compound 49A with compound 32B, compound 32C was prepared according to the method for preparing compound 49B.
Соединение 32Compound 32
Кроме замены соединения 1F соединением 32С и замены соединения 1D соединением 23А, соединение 32 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1F with compound 32C and replacing compound 1D with compound 23A, compound 32 was prepared according to the method for preparing compound 1.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 0,58-0,55 (m, 3Н) 1,93-2,07 (m, 4Н) 2,11-2,05 (s, 9Н) 2,74-2,71 (m, 4Н) 2,76 (s, 3H), 3,86 (d, J=2,89 Гц, 8Н), 7,19 (d, J=3,14 Гц, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,51 (d, J=9,29 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,41 (dd, J=9,16, 3,76 Гц, 1H), 8,59 (s, 1H), 11,31 (s, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.58-0.55 (m, 3H) 1.93-2.07 (m, 4H) 2.11-2.05 (s, 9H) 2.74- 2.71 (m, 4H) 2.76 (s, 3H), 3.86 (d, J=2.89 Hz, 8H), 7.19 (d, J=3.14 Hz, 1H), 7 .28 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.51 (d, J=9.29 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.11 (s, 1H) , 8.41 (dd, J=9.16, 3.76 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 11.31 (s, 1H).
Пример 33. Соединение 33Example 33 Compound 33
Кроме замены соединения 1D соединением 23А и замены соединения 1F соединением 31В, соединение 33 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1D with compound 23A and replacing compound 1F with compound 31B, compound 33 was obtained according to the method for preparing compound 1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,22 (d, J=6,36 Гц, 6H) 1,70 (s, 3Н) 1,89-2,02 (m, 4Н) 2,10 (d, J=13,45 Гц, 6 Н) 2,76 (br s, 4Н) 3,85 (s, 3Н) 4,64 (s, 4Н) 6,65 (s, 1H) 7,55-7,60 (m, 2Н) 7,61-7,69 (m, 1H) 7,96 (d, J=8,31 Гц, 1H) 8,02-8,10 (m, 2Н) 8,19 (s, 1H) 8,38 (d, J=8,80 Гц, 1H) 8,56 (s, 1H). LCMS (ESI) масса/заряд: 677,0 [M+1].1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.22 (d, J=6.36 Hz, 6H) 1.70 (s, 3H) 1.89-2.02 (m, 4H) 2.10 (d , J=13.45 Hz, 6H) 2.76 (br s, 4H) 3.85 (s, 3H) 4.64 (s, 4H) 6.65 (s, 1H) 7.55-7, 60 (m, 2H) 7.61-7.69 (m, 1H) 7.96 (d, J=8.31 Hz, 1H) 8.02-8.10 (m, 2H) 8.19 (s , 1H) 8.38 (d, J=8.80 Hz, 1H) 8.56 (s, 1H). LCMS (ESI) mass/charge: 677.0 [M+1].
Пример 34. Соединение 34АExample 34 Compound 34A
Кроме замены соединения 2,4,5-трихлорпиримидина соединением 5-бром-2,4-дихлорпиримидина, соединение 34А получали в соответствии со способом получения соединения 8Е.In addition to replacing the 2,4,5-trichloropyrimidine compound with a 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine compound, compound 34A was prepared according to the method for preparing compound 8E.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 2,17 (s, 3Н), 2,21 (s, 3Н), 8,28 (d, J=9,54 Гц, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,87 (d, J=2,01 Гц, 1H), 8,90 (d, J=2,01 Гц, 1H), 9,04 (dd, J=9,41, 4,14 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.17 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 8.28 (d, J=9.54 Hz, 1H), 8.54 (s , 1H), 8.87 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.90 (d, J=2.01 Hz, 1H), 9.04 (dd, J=9.41, 4, 14 Hz, 1H).
- 42 040849- 42 040849
Соединение 34В.Connection 34V.
Кроме соответственной замены соединений 1-хлор-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола и 3-метил-3,9диазаспиро[5.5]ундекана соединениями 2-фтор-4-метокси-5-нитротолуола и 3В, соединение 34В получали в соответствии со способом получения соединения 1E.In addition to the corresponding replacement of 1-chloro-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene and 3-methyl-3,9diazaspiro[5.5]undecane compounds by 2-fluoro-4-methoxy-5-nitrotoluene compounds and 3B, compound 34B was obtained in in accordance with the method for obtaining compound 1E.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ=7,74 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,86 (s, 3Н), 3,27 (br d, J=12,2 Гц, 2H), 2,712,52 (m, 10 Н), 2,44 (br s, 1H), 2,37-2,29 (m, 1H), 2,68-2,27 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,92 (br d, J=12,2 Гц, 2H), 1,73-1,59 (m, 2H).1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ=7.74 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.27 (br d, J=12, 2 Hz, 2H), 2.712.52 (m, 10 H), 2.44 (br s, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.68-2.27 (m, 1H ), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.92 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 1.73-1.59 (m, 2H).
Соединение 34СCompound 34C
Кроме замены соединения 1E соединением 34В, соединение 34С получали в соответствии со способом получения соединения 1F.In addition to replacing compound 1E with compound 34B, compound 34C was prepared according to the method for preparing compound 1F.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ=6,57 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 3,87-3,80 (m, 3Н), 3,08 (br d, J=12,0 Гц, 2H), 2,84-2,41 (m, 11Н), 2,38-2,27 (m, 5 Н), 2,21-2,13 (m, 3Н), 1,97-1,87 (m, 2Н), 1,76-1,61 (m, 2Н).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 -d) δ=6.57 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.87-3.80 (m, 3H), 3.08 (br d, J =12.0 Hz, 2H), 2.84-2.41(m, 11H), 2.38-2.27(m, 5H), 2.21-2.13(m, 3H), 1 .97-1.87 (m, 2H), 1.76-1.61 (m, 2H).
Соединение 34Compound 34
Кроме замены соединения 1F соединением 34С и замены соединения 1D соединением 34А, соединение 34 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1F with compound 34C and replacing compound 1D with compound 34A, compound 34 was prepared according to the method for preparing compound 1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,64-1,82 (m, 2Н), 2,09 (s, 3Н), 2,14 (s, 3Н), 2,18 (s, 3Н), 2,43 (s, 3Н), 2,50 (br t, J=11,43 Гц, 2H), 2,72 (br t, J=11,13 Гц, 6H), 2,82 (br s, 3H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,37 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 6,76 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,99 (d, J=9,41 Гц, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,83 (dd, J=17,12, 1,83 Гц, 2H), 8,97 (dd, J=9,48, 4,10 Гц, 1Н).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.64-1.82 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.50 (br t, J=11.43 Hz, 2H), 2.72 (br t, J=11.13 Hz, 6H), 2.82 (br s, 3H), 3.15-3.25(m, 2H), 3.37(s, 1H), 3.86(s, 3H), 6.76(s, 1H), 7.61(s, 1H ), 7.99 (d, J=9.41 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.83 (dd, J=17.12, 1 .83 Hz, 2H), 8.97 (dd, J=9.48, 4.10 Hz, 1H).
Пример 35. Соединение 35Example 35 Compound 35
Кроме замены соединения 1F соединением 3D и замены соединения 1D соединением 16С, соединение 35 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1F with compound 3D and replacing compound 1D with compound 16C, compound 35 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
- 43 040849- 43 040849
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,71 (br dd, J=12,05, 3,26 Гц, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,982,12 (m, 3H), 2,17 (quin, J=7,34 Гц, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,72 (br t, J=11,54 Гц, 3 Н), 2,94-2,98 (m, 10Н), 3,15 (br t, J=7,15 Гц, 3H), 3,68 (br d, J=12,55 Гц, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,34 (dd, J=8,91, 2,13 Гц, 1H), 6,65 (d, J=2,26 Гц,1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.71 (br dd, J=12.05, 3.26 Hz, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.982 .12 (m, 3H), 2.17 (quin, J=7.34 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.72 (br t, J=11.54 Hz, 3 H) , 2.94-2.98 (m, 10H), 3.15 (br t, J=7.15 Hz, 3H), 3.68 (br d, J=12.55 Hz, 2H), 3. 86 (s, 3H), 6.34 (dd, J=8.91, 2.13 Hz, 1H), 6.65 (d, J=2.26 Hz,
1H), 7,43 (d, J=8,03 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8,78 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,52 (br s, 1H).1H), 7.43 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.78 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.52 (br s , 1H).
Пример 36. Соединение 36Example 36 Compound 36
Кроме замены соединения 1F соединением 2В и замены соединения 1D соединением 34 А, соединение 36 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1F with compound 2B and replacing compound 1D with compound 34A, compound 36 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 2,00-2,05 (m, 4Н), 2,08 (s, 3Н), 2,14 (s, 3Н), 2,17 (s, 3Н), 2,85 (s, 7Н), 2,80-2,84 (m, 2Н), 3,85 (d, J=4,65 Гц, 5H), 3,80-3,88 (m, 1H), 3,85-3,87 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,98 (d, J=9,54 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,83 (dd, J=18,95, 1,71 Гц, 2H), 8,95 (dd, J=9,48, 4,10 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.00-2.05 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.85 (s, 7H), 2.80-2.84 (m, 2H), 3.85 (d, J=4.65 Hz, 5H), 3.80-3.88 (m, 1H) , 3.85-3.87 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.98 (d, J=9.54 Hz, 1H), 8, 22 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.83 (dd, J=18.95, 1.71 Hz, 2H), 8.95 (dd, J=9.48, 4, 10 Hz, 1H).
Пример 37. Соединение 37Example 37 Compound 37
Кроме замены соединения 1D соединением 34А и замены соединения 1F соединением 20С, соединение 37 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1D with compound 34A and replacing compound 1F with compound 20C, compound 37 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ ppm 1,99-2,03 (m, 4Н), 2,06 (s, 3Н), 2,12 (s, 3Н), 2,16 (s, 3Н), 2,54 (s, 6 Н), 2,77-2,80 (m, 2Н), 2,82 (br d, J=6,53 Гц, 4H), 3,17 (t, J=6,02 Гц, 2H), 3,71 (s, 4H), 3,84 (s, 4H), 6,70 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,95 (br d, J=9,54 Гц, 1H), 8,19 (d, J=1,51 Гц, 1H), 8,54 (br s, 1H), 8,79 (d, J=1,26 Гц, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,92 (br dd, J=9,16, 3,39 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.99-2.03 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.54 (s, 6H), 2.77-2.80 (m, 2H), 2.82 (br d, J=6.53 Hz, 4H), 3.17 (t, J=6, 02 Hz, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.84 (s, 4H), 6.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.95 (br d, J =9.54Hz, 1H), 8.19(d, J=1.51Hz, 1H), 8.54(brs, 1H), 8.79(d, J=1.26Hz, 1H) , 8.84 (s, 1H), 8.92 (br dd, J=9.16, 3.39 Hz, 1H).
Пример 38. Соединение 38AExample 38 Compound 38A
Кроме замены соединения 2,4,5-трихлорпиримидина соединением 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и замены соединения 1С соединением 16В, соединение 38А получали в соответствии со способом получения соединения 1D.In addition to replacing the 2,4,5-trichloropyrimidine compound with a 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine compound and replacing compound 1C with compound 16B, compound 38A was prepared according to the method for preparing compound 1D.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,89 (s, 2Н), 1,89-1,89 (m, 1H), 1,92 (s, 3Н), 2,12-2,20 (m, 2Н), 2,95 (t, J=7,34 Гц, 2H), 3,08-3,16 (m, 2Н), 7,49 (d, J=8,07 Гц, 1H), 7,96 (d, J=3,91 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.89 (s, 2H), 1.89-1.89 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 2.12-2.20 (m , 2H), 2.95 (t, J=7.34 Hz, 2H), 3.08-3.16 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7 .96 (d, J=3.91 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H).
Соединение 38Compound 38
- 44 040849- 44 040849
Кроме замены соединения 1F соединением 3D и замены соединения 1D соединением 38 А, соединение 38 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1F with compound 3D and replacing compound 1D with compound 38A, compound 38 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ ppm 1,66-1,76 (m, 2Н), 1,82 (d, J=13,30 Гц, 6 Н), 2,04 (br d, J=11,80 Гц, 2H), 2,17 (quin, J=7,40 Гц, 2H), 2,63 (s, 4Н), 2,70 (br t, J=11,80 Гц, 2H), 2,97 (br t, J=7,28 Гц, 12 H), 3,17 (br t, J=7,28 Гц, 2H), 3,67 (br d, J=12,30 Гц, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,29 (dd, J=8,78, 2,01 Гц, 1H), 6,63 (d, J=2,26 Гц, 1H), 7,44 (d, J=8,28 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,78 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,52 (br s, 1H).1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.66-1.76 (m, 2H), 1.82 (d, J=13.30 Hz, 6 H), 2.04 (br d, J=11 .80 Hz, 2H), 2.17 (quin, J=7.40 Hz, 2H), 2.63 (s, 4H), 2.70 (br t, J=11.80 Hz, 2H), 2 .97 (br t, J=7.28 Hz, 12 H), 3.17 (br t, J=7.28 Hz, 2H), 3.67 (br d, J=12.30 Hz, 2H) , 3.85 (s, 3H), 6.29 (dd, J=8.78, 2.01 Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.26 Hz, 1H), 7.44 ( d, J=8.28 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.78 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.52 (br s, 1H).
Пример 39. Соединение 39Example 39 Compound 39
Кроме замены соединения 10Е соединением 4С, соединение 39 получали в соответствии со способом получения соединения 20.In addition to replacing compound 10E with compound 4C, compound 39 was obtained in accordance with the method for preparing compound 20.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=9,11 (dd, J=9,54, 4,27 Гц, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (d, J=9,54 Гц, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,85 (s, 3Н), 3,55 (s, 4Н), 3,03 (t, J=6,53 Гц, 2Н), 2,82-2,88 (m, 4Н), 2,65 (t, J=6,65 Гц, 2Н), 2,46 (s, 6 Н), 2,17 (s, 3Н), 2,12-2,15 (m, 1H), 2,13 (d, J=3,51 Гц, 5 Н), 1,98-2,03 (m, 4Н). 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=9.11 (dd, J=9.54, 4.27 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8 .57 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (d, J=9.54 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.73 (s, 1H) , 3.85 (s, 3H), 3.55 (s, 4H), 3.03 (t, J=6.53 Hz, 2H), 2.82-2.88 (m, 4H), 2, 65 (t, J=6.65 Hz, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.12-2.15 (m, 1H), 2.13 ( d, J=3.51 Hz, 5 H), 1.98-2.03 (m, 4H).
Пример 40. Соединение 40Example 40 Compound 40
Кроме замены соединения 1F соединением 32В и замены соединения 1D соединением 34А, соединение 40 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1F with compound 32B and replacing compound 1D with compound 34A, compound 40 was prepared according to the method for preparing compound 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,86 (br t, J=7,34 Гц, 3H), 1,22-1,28 (m, 2H), 2,03 (s, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,51 (q, J=7,46 Гц, 2H), 2,85 (br s, 4H), 2,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,90 (s, 4H), 6,79 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,00 (d, J=9,54 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,56 (br s, 1H), 8,82 (d, J=1,83 Гц, 1H), 8,87 (d, J=1,83 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.86 (br t, J=7.34 Hz, 3H), 1.22-1.28 (m, 2H), 2.03 (s, 4H), 2 .14 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.51 (q, J=7.46 Hz, 2H), 2.85 (br s, 4H), 2.89 (s, 3H ), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 4H), 6.79 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.00 (d, J=9.54 Hz , 1H), 8.26 (s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.82 (d, J=1.83 Hz, 1H), 8.87 (d, J=1.83 Hz, 1H).
Пример 41. Соединение 41AExample 41 Compound 41A
Кроме замены соединения 1-хлор-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола соединением 1-бром-2-фтор-4метокси-5-нитробензола и замены соединения 3-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекана соединением 1метил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазина, соединение 41А получали в соответствии со способом получения соединения 1E.In addition to replacing the 1-chloro-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene compound with the 1-bromo-2-fluoro-4methoxy-5-nitrobenzene compound and replacing the 3-methyl-3,9-diazaspiro[5.5]undecane compound with the 1methyl -4-(piperidin-4-yl)piperazine, compound 41A was obtained in accordance with the method for obtaining compound 1E.
‘H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,72-1,83 (m, 2Н), 1,98 (br d, J=12,10 Гц, 4H), 2,29 (s, 3Н), 2,64 (br d, J=4,28 Гц, 5H), 2,70-2,79 (m, 4Н), 3,61 (br d, J=12,23 Гц, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,54-6,60 (m, 1H), 8,18-8,21 (m, 1H).'H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 1.72-1.83 (m, 2H), 1.98 (br d, J=12.10 Hz, 4H), 2.29 (s, 3H ), 2.64 (br d, J=4.28 Hz, 5H), 2.70-2.79 (m, 4H), 3.61 (br d, J=12.23 Hz, 2H), 3 .94 (s, 3H), 6.54-6.60 (m, 1H), 8.18-8.21 (m, 1H).
- 45 040849- 45 040849
Соединение 41ВConnection 41B
Кроме замены соединения 23 соединением 41А и замены соединения трибутил(1этоксивинил)станнана соединением трибутил(винил)станнана, соединение 41В получали в соответствии со способом получения соединения 24А.In addition to replacing compound 23 with compound 41A and replacing compound tributyl(1ethoxyvinyl)stannan with tributyl(vinyl)stannan, compound 41B was prepared according to the method for preparing compound 24A.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,26-1,42 (m, 1H), 1,27-1,41 (m, 1H), 1,66 (s, 3Н), 1,68-1,78 (m, 2Н), 1,99 (br d, J=11,86 Гц, 2H), 2,31 (s, 2Н), 2,39 (ddt, J=11,20, 7,57, 3,58, 3,58 Гц, 2H), 2,50 (br s, 2H), 2,66 (br s, 2H), 2,71-2,79 (m, 2H), 3,48 (br d, J=12,59 Гц, 2H), 3,96 (s, 3H), 5,26-5,32 (m, 1H), 5,69 (d, J=17,61 Гц, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,71 (dd, J=17,67, 10,94 Гц, 1H), 8,10 (s, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 1.26-1.42 (m, 1H), 1.27-1.41 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.68- 1.78 (m, 2H), 1.99 (br d, J=11.86 Hz, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.39 (ddt, J=11.20, 7.57 , 3.58, 3.58 Hz, 2H), 2.50 (br s, 2H), 2.66 (br s, 2H), 2.71-2.79 (m, 2H), 3.48 ( br d, J=12.59 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.26-5.32 (m, 1H), 5.69 (d, J=17.61 Hz, 1H) , 6.51 (s, 1H), 6.71 (dd, J=17.67, 10.94 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H).
Соединение 41СCompound 41C
Кроме замены соединения 1E соединением 41В, соединение 41С получали в соответствии со способом получения соединения 1F.In addition to replacing compound 1E with compound 41B, compound 41C was obtained in accordance with the method for obtaining compound 1F.
Соединение 41Compound 41
Кроме замены соединения 1F соединением 41С и замены соединения 1D соединением 34А, соединение 41 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1F with compound 41C and replacing compound 1D with compound 34A, compound 41 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,90 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,87 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,82 (br s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,05 (br d, J=9,7 Гц, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,87 (s, 3Н), 3,38 (br s, 6H), 3,33 (d, J=1,7 Гц, 2Н), 3,26 (br s, 4H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,95 (br t, J=11,7 Гц, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,56 (q, J=7,5 Гц, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,99-1,85 (m, 2H), 0,96 (br t, J=7,2 Гц, 3H).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=8.90 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.82 (br s, 1H ), 8.26 (s, 1H), 8.05 (br d, J=9.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.87 ( s, 3H), 3.38 (br s, 6H), 3.33 (d, J=1.7 Hz, 2H), 3.26 (br s, 4H), 3.12-3.02 (m , 1H), 2.95 (br t, J=11.7 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.56 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.18 ( s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.99-1.85 (m, 2H), 0.96 (br t, J=7.2 Hz, 3H).
Пример 42. Соединение 42АExample 42 Compound 42A
Кроме замены соединения 1А соединением бензо[d]тиазол-5-амина, соединение 42А получали в соответствии со способом получения соединения 1B.In addition to replacing compound 1A with a benzo[d]thiazol-5-amine compound, compound 42A was prepared according to the method for preparing compound 1B.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 4,37 (br s, 2H), 6,91 (d, J=8,56 Гц, 1H), 7,62-7,75 (m, 1H), 9,00 (s, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 4.37 (br s, 2H), 6.91 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.62-7.75 (m, 1H), 9.00 (s, 1H).
Соединение 42ВConnection 42V
Кроме замены соединения 1В соединением 42А, соединение 42В получали в соответствии со споIn addition to replacing compound 1B with compound 42A, compound 42B was prepared according to the method
- 46 040849 собом получения соединения 1С.- 46 040849 for the preparation of compound 1C.
Соединение 42СCompound 42C
Кроме замены соединения 1С соединением 42В, соединение 42С получали в соответствии со способом получения соединения 1D.In addition to replacing compound 1C with compound 42B, compound 42C was prepared according to the method for preparing compound 1D.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,02 (s, 3Н), 2,05 (s, 3Н), 8,43 (d, J=9,16 Гц, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,67 (dd, J=9,16, 3,26 Гц, 1H), 9,53-9,60 (m, 1H), 12,82 (s, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.02 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 8.43 (d, J=9.16 Hz, 1H), 8.47 ( s, 1H), 8.67 (dd, J=9.16, 3.26 Hz, 1H), 9.53-9.60 (m, 1H), 12.82 (s, 1H).
Соединение 42Compound 42
Кроме замены соединения 1D соединением 42С и замены соединения 1F соединением 3D, соединение 42 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1D with compound 42C and replacing compound 1F with compound 3D, compound 42 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 1,61-1,73 (m, 2Н), 2,00-2,06 (m, 1H), 2,04 (br d, J=14,43 Гц, 1H), 2,08 (s, 2H), 2,07-2,09 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,34-2,44 (m, 2H), 2,54 (br s, 4H), 2,67-2,77 (m, 4H), 3,73 (br d, J=12,47 Гц, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,53 (dd, J=8,68, 2,32 Гц, 1H), 6,68 (d, J=2,32 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,68 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,08 (d, J=9,17 Гц, 1H), 8,77 (dd, J=9,17, 3,55 Гц, 1H), 9,30 (s, 1H).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.61-1.73 (m, 2H), 2.00-2.06 (m, 1H), 2.04 (br d, J=14.43 Hz, 1H), 2.08 (s, 2H), 2.07-2.09 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.34-2.44 (m, 2H), 2.54 (br s, 4H), 2.67-2.77 (m, 4H), 3.73 (br d, J=12.47 Hz, 2H), 3.85 ( s, 3H), 6.53 (dd, J=8.68, 2.32 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.32 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8 .68Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 8.08(d, J=9.17Hz, 1H), 8.77(dd, J=9.17, 3.55Hz, 1H ), 9.30 (s, 1H).
Пример 43. Соединение 43Example 43 Compound 43
Кроме замены соединения 1D соединением 7D и замены соединения 1F соединением 3D, соединение 43 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1D with compound 7D and replacing compound 1F with compound 3D, compound 43 was prepared according to the method for preparing compound 1.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ ppm 1,67-1,79 (m, 2Н), 2,06 (br d, J=12,10 Гц, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,77 (br t, J=11,37 Гц, 2H), 2,95 (br s, 6H), 3,76 (br d, J=12,35 Гц, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,60 (br s, 2H), 6,55 (dd, J=8,68, 2,45 Гц, 1H), 6,70 (d, J=2,32 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=8,13, 4,34 Гц, 1H), 7,71 (d, J=8,68 Гц, 1H), 7,93 (d, J=9,29 Гц, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,25 (br d, J=8,07 Гц, 1H), 8,45 (br s, 1H), 8,84 (dd, J=4,28, 1,59 Гц, 1H), 8,88 (dd, J=9,11, 3,73 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.67-1.79 (m, 2H), 2.06 (br d, J=12.10 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.77 (br t, J=11.37 Hz, 2H), 2.95 (br s, 6H), 3.76 (br d, J=12.35 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.60 (br s, 2H), 6.55 (dd, J=8.68, 2.45 Hz, 1H) , 6.70 (d, J=2.32Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.13, 4.34Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.68Hz, 1H), 7.93 (d, J=9.29 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.25 (br d, J=8.07 Hz, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.84 (dd, J=4.28, 1.59 Hz, 1H), 8.88 (dd, J=9.11, 3.73 Hz, 1H).
Пример 44. Соединение 44АExample 44 Compound 44A
Кроме соответственной замены соединений 1-хлор-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола и 3-метил-3,9диазаспиро[5.5]ундекана соединениями 1-фтор-5-метокси-2-метил-4-нитробензола и N,N-диметилпиперидин-4-амина, соединение 44А получали в соответствии со способом получения соединения 1E.In addition to the corresponding replacement of 1-chloro-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene and 3-methyl-3,9diazaspiro[5.5]undecane compounds with 1-fluoro-5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzene compounds and N, N-dimethylpiperidin-4-amine, compound 44A was obtained in accordance with the method for obtaining compound 1E.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,83 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,94 (s, 3Н), 3,34 (br d, J=12,5 Гц, 2Н), 2,72 (dt, J=2,0, 11,9 Гц, 2Н), 2,35 (s, 6 Н), 2,32-2,27 (m, 1H), 2,25 (s, 3Н), 1,97 (br d, J=12,5 Гц, 2H), 1,70 (dq, J=3,8, 12,0 Гц, 2H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=7.83 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.34 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 2.72 (dt, J=2.0, 11.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2, 25 (s, 3H), 1.97 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.70 (dq, J=3.8, 12.0 Hz, 2H).
- 47 040849- 47 040849
Соединение 44В44V connection
Кроме замены соединения 1E соединением 44А, соединение 44В получали в соответствии со способом получения соединения 1F.In addition to replacing compound 1E with compound 44A, compound 44B was prepared according to the method for preparing compound 1F.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=6,58 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,82 (s, 3Н), 3,56 (br s, 2Н), 3,08 (brd, J=12,0 Гц, 2H), 2,61 (dt, J=1,6, 11,6 Гц, 2H), 2,34 (s, 6Н), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,18 (s, 3Н), 1,93-1,85 (m, 2Н), 1,731,64 (m, 2Н). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ=6.58 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.56 (br s, 2H), 3 .08 (brd, J=12.0 Hz, 2H), 2.61 (dt, J=1.6, 11.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.30-2, 20 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.731.64 (m, 2H).
Соединение 44Compound 44
Кроме замены соединения 1F соединением 44В и замены соединения 1D соединением 34А, соединение 44 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1F with compound 44B and replacing compound 1D with compound 34A, compound 44 was prepared according to the method for preparing compound 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,93 (dd, J=4,3, 9,5 Гц, 1H), 8,83 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,79 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,95 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,84 (s, 3Н), 3,16 (br d, J=11,8 Гц, 2H), 2,69 (br t, J=11,0 Гц, 2H), 2,53-2,47 (m, 1H), 2,45 (s, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,04-1,99 (m, 2H), 1,71 (dq, J=3,8, 11,9 Гц, 2H). 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=8.93 (dd, J=4.3, 9.5 Hz, 1H), 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.16 (br d, J=11.8 Hz, 2H), 2.69 (br t, J=11.0 Hz, 2H), 2 .53-2.47(m, 1H), 2.45(s, 6H), 2.16(s, 3H), 2.12(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2, 04-1.99 (m, 2H), 1.71 (dq, J=3.8, 11.9 Hz, 2H).
Пример 45. Соединение 45АExample 45 Compound 45A
Кроме соответственной замены соединений 1-хлор-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола и 3-метил-3,9диазаспиро[5.5]ундекана соединениями 1-фтор-5-метокси-2-метил-4-нитробензола и 1-метилпиперазина, соединение 45А получали в соответствии со способом получения соединения 1E.In addition to the respective replacement of 1-chloro-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene and 3-methyl-3,9diazaspiro[5.5]undecane compounds by 1-fluoro-5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzene and 1- methylpiperazine, compound 45A was obtained in accordance with the method for obtaining compound 1E.
Соединение 45ВConnection 45V
Кроме замены соединения 1E соединением 45А, соединение 45В получали в соответствии со способом получения соединения 1F.In addition to replacing compound 1E with compound 45A, compound 45B was prepared according to the method for preparing compound 1F.
Соединение 45Compound 45
Кроме замены соединения 1D соединением 34А и замены соединения 1F соединением 45В, соединение 45 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1D with compound 34A and replacing compound 1F with compound 45B, compound 45 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,97 (dd, J=4,3, 9,4 Гц, 1H), 8,86 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,82 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,01 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,30-3,12 (m, 2H), 3,09-2,96 (m, 4H), 2,82 (br s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=8.97 (dd, J=4.3, 9.4 Hz, 1H), 8.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.82 ( d, J=2.0 Hz, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30-3.12 (m, 2H), 3.09-2.96 (m, 4H), 2.82 (br s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
- 48 040849- 48 040849
Пример 46. Соединение 46АExample 46 Compound 46A
Кроме соответственной замены соединений 1-хлор-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола и 3-метил-3,9диазаспиро[5.5]ундекана соединениями 1-фтор-5-метокси-4-нитро-2-винилбензола и N,N-диметилпиперидин-4-амина 23А, соединение 46А получали в соответствии со способом получения соединения 1E.In addition to the corresponding replacement of 1-chloro-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene and 3-methyl-3,9diazaspiro[5.5]undecane compounds with 1-fluoro-5-methoxy-4-nitro-2-vinylbenzene compounds and N, N-dimethylpiperidin-4-amine 23A, compound 46A was obtained in accordance with the method for obtaining compound 1E.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=8,12 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,84-6,63 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,71 (dd, J=1,0, 17,6 Гц, 1Н), 5,30 (dd, J=1,0, 11,0 Гц, 1H), 4,00-3,96 (m, 3H), 3,51 (s, 5H), 3,00 (br d, J=6,6 Гц, 1H), 2,82-2,72 (m, 2H), 2,55 (s, 1H), 2,39 (s, 6H), 2,00 (br d, J=12,5 Гц, 2H), 1,79-1,67 (m, 2H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ=8.12 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.84-6.63 (m, 1H), 6.53 (s, 1H) , 5.71 (dd, J=1.0, 17.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=1.0, 11.0 Hz, 1H), 4.00-3.96 (m , 3H), 3.51 (s, 5H), 3.00 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.55 (s, 1H ), 2.39 (s, 6H), 2.00 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H).
Соединение 46ВConnection 46V
Кроме замены соединения 1E соединением 46А, соединение 46В получали в соответствии со способом получения соединения 1F.In addition to replacing compound 1E with compound 46A, compound 46B was prepared according to the method for preparing compound 1F.
Соединение 46Compound 46
Кроме замены соединения 1D соединением 34А и замены соединения 1F соединением 46В, соеди нение 46 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1D with compound 34A and replacing compound 1F with compound 46B, compound 46 was obtained according to the method for preparing compound 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,84 (s, 2Н), 8,80 (br s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,96 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,85 (s, 3Н), 3,22-3,08 (m, 3Н), 2,87-2,78 (m, 8Н), 2,50 (q, J=7,3 Гц, 2H), 2,16 (s, 4Н), 2,12 (s, 4Н), 2,09-1,82 (m, 2Н), 0,85 (br t, J=7,3 Гц, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=8.84 (s, 2H), 8.80 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7, 96 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.22-3.08 (m , 3H), 2.87-2.78 (m, 8H), 2.50 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 4H), 2.12 (s, 4H) , 2.09-1.82 (m, 2H), 0.85 (br t, J=7.3 Hz, 3H).
Пример 47. Соединение 47АExample 47 Compound 47A
Кроме соответственной замены соединений 1-хлор-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола и 3-метил-3,9диазаспиро[5.5]ундекана соединениями 1-фтор-5-метокси-2-метил-4-нитробензола и N1,N1,N2триметилэтан-1,2-диамина, соединение 47А получали в соответствии со способом получения соединения 1E.In addition to the corresponding replacement of 1-chloro-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene and 3-methyl-3,9diazaspiro[5.5]undecane compounds by 1-fluoro-5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzene compounds and N1, N1,N2trimethylethane-1,2-diamine, compound 47A was obtained in accordance with the method for obtaining compound 1E.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,80 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,93 (s, 3Н), 3,23-3,16 (m, 2Н), 2,87 (s, 3Н), 2,53-2,47 (m, 2Н), 2,24 (s, 9Н).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ=7.80 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.23-3.16 (m, 2H) , 2.87 (s, 3H), 2.53-2.47 (m, 2H), 2.24 (s, 9H).
- 49 040849- 49 040849
Соединение 47ВConnection 47V
Кроме замены соединения 1E соединением 47А, соединение 47В получали в соответствии со способом получения соединения 1F.In addition to replacing compound 1E with compound 47A, compound 47B was prepared according to the method for preparing compound 1F.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD-d4) δ=6,70 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,00-4,78 (m, 1H), 4,91 (s, 3Н), 3,81 (s, 3Н), 3,02-2,95 (m, 2Н), 2,60 (s, 3Н), 2,46-2,40 (m, 2Н), 2,24 (s, 5Н), 2,26-2,22 (m, 1H), 2,15 (s, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD-d 4 ) δ=6.70 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.00-4.78 (m, 1H), 4.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.24 (s, 5H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.15 (s, 3H).
Соединение 47:Compound 47:
Кроме замены соединения 1D соединением 34А и замены соединения 1F соединением 47В, соединение 47 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1D with compound 34A and replacing compound 1F with compound 47B, compound 47 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,98 (dd, J=4,2, 9,5 Гц, 1H), 8,85 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,80 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,53 (br s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,04 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,88 (s, 3Н), 3,26 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3,08-2,99 (m, 2H), 2,69 (s, 9H), 2,17 (s, 3H), 2,12 (d, J=7,6 Гц, 6H). 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=8.98 (dd, J=4.2, 9.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7, 71 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.26 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.08-2.99 (m , 2H), 2.69 (s, 9H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (d, J=7.6 Hz, 6H).
Пример 48. Соединение 48АExample 48 Compound 48A
Соединение 34А (100 мг, 242 мкмоль), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатрициклогексана растворяли в воде и 1,4-диоксане, а затем добавляли Pd(dppf)Cl2 (8,87 мг, 12,1 мкмоль) и K2CO3 (66,9 мг, 484 мкмоль). Реакционный раствор нагревали до температуры 110°С и перемешивали в течение 1 ч в атмосфере азота. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали, добавляли этилацетат, промывали три раза с помощью насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат выпаривали до сухого состояния и очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с получением соединения 48А.Compound 34A (100 mg, 242 μmol), 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatricyclohexane was dissolved in water and 1,4-dioxane, and then Pd(dppf)Cl 2 was added (8.87 mg, 12.1 µmol) and K 2 CO 3 (66.9 mg, 484 µmol). The reaction solution was heated to a temperature of 110° C. and stirred for 1 hour under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated, ethyl acetate was added, washed three times with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was evaporated to dryness and purified by preparative thin layer chromatography to give compound 48A.
Соединение 48Compound 48
Кроме замены соединения 1D соединением 34А и замены соединения 1F соединением 34С, соединение 48 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1D with compound 34A and replacing compound 1F with compound 34C, compound 48 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 9,03 (br s, 1H), 8,95 (s, 2H), 8,18 (d, J=9,41 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 3,98-4,00 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,97 (s, 1H), 3,82 (br d, J=10,51 Гц, 5H), 3,70 (br d, J=10,27 Гц, 3H), 3,27-3,37 (m, 5H), 3,09 (s, 3H), 2,48-2,65 (m, 4H), 2,36 (d, J=12,59 Гц, 6H), 2,20 (d, J=14,55 Гц, 7H).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.03 (br s, 1H), 8.95 (s, 2H), 8.18 (d, J=9.41 Hz, 1H), 7.90 (s , 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.98-4.00 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.82 (br d, J=10.51 Hz, 5H), 3.70 (br d, J=10.27 Hz, 3H), 3.27-3.37 (m, 5H), 3.09 (s, 3H), 2.48-2.65 (m, 4H), 2.36 (d, J=12.59 Hz, 6H), 2.20 (d, J=14.55 Hz , 7H).
- 50 040849- 50 040849
Пример 49. Соединение 49АExample 49 Compound 49A
Соединение 34 (150 мг, 215 мкмоль, 1 экв.) и 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2 диоксаборолан (72,5 мг, 431 мкмоль) добавляли к смешанному растворителю из диметилового эфира этиленгликоля и воды, затем добавляли Pd(PPh3)4 (24,9 мг, 21,60 мкмоль) и Na2CO3 (45,7 мг, 431 мкмоль) и перемешивали при 90°С в течение 6 ч в защитной атмосфере газообразного азота. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли DCM и промывали три раза водой. Органическую фазу высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт отделяли с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с получением соединения 49А.Compound 34 (150 mg, 215 µmol, 1 eq.) and 2-isopropenyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 dioxaborolane (72.5 mg, 431 µmol) were added to a mixed solvent of dimethyl ether ethylene glycol and water, then Pd(PPh 3 ) 4 (24.9 mg, 21.60 µmol) and Na 2 CO 3 (45.7 mg, 431 µmol) were added and stirred at 90° C. for 6 h under protective atmosphere gaseous nitrogen. After completion of the reaction, DCM was added to the reaction solution and washed three times with water. The organic phase was dried and concentrated to give the crude product. The crude product was separated by preparative thin layer chromatography to give compound 49A.
Соединение 49ВConnection 49V
Соединение 49А (90 мг, 113,71 мкмоль) растворяли в MeOH (10 мл) и добавляли влажный палладий на угле (20 мг, 113,71 мкмоль, чистота 10%, содержание воды 50%). Реакционную систему продували с помощью водородного баллона и перемешивали при 20-30°С в течение 18 ч при атмосферном давлении. После завершения реакции реакционную систему фильтровали и фильтрат концентрировали с получением соединения 49В.Compound 49A (90 mg, 113.71 µmol) was dissolved in MeOH (10 mL) and wet palladium-carbon (20 mg, 113.71 µmol, 10% purity, 50% water content) was added. The reaction system was purged with a hydrogen balloon and stirred at 20-30° C. for 18 hours at atmospheric pressure. After completion of the reaction, the reaction system was filtered and the filtrate was concentrated to give compound 49B.
Соединение 49Compound 49
MnO2 (39,4 мг, 453 мкмоль, 10 экв.) добавляли к раствору соединения 49В (30 мг, 45,33 мкмоль, 1 экв.) в толуоле и смесь перемешивали при 30°С в течение 12 ч. После завершения реакции смесь разбавляли путем добавления DCM и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт отделяли с помощью тонкослойной хроматографии с получением соединения 49.MnO 2 (39.4 mg, 453 µmol, 10 eq.) was added to a solution of compound 49B (30 mg, 45.33 µmol, 1 eq.) in toluene and the mixture was stirred at 30°C for 12 h. After completion of the reaction the mixture was diluted with DCM and filtered. The filtrate was concentrated to give the crude product. The crude product was separated by thin layer chromatography to give compound 49.
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=9,14 (dd, J=4,2, 9,5 Гц, 1H), 8,83 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,77 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (d, J=9,8 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,87 (s, 3Н), 3,19 (br d, J=13,2 Гц, 2Н), 2,84-2,48 (m, 10Н), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,35 (s, 3Н), 2,17 (s, 3Н), 2,14 (s, 3Н), 2,09 (s, 3Н), 2,03 (br d, J=12,0 Гц, 2Н), 1,79-1,66 (m, 2Н), l,34(d, J=6,8 Гц, 6H). 1 H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ=9.14 (dd, J=4.2, 9.5 Hz, 1H), 8.83 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8, 77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 6, 77 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.19 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 2.84-2.48 (m, 10H), 2.47- 2.38 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H), l.34(d, J=6.8 Hz, 6H).
- 51 040849- 51 040849
Пример 50.Example 50.
Соединение 50Compound 50
Соединение 34 (0,1 г, 143 мкмоль, 1 экв.) и циклопропилбороновую кислоту (49,4 мг, 575,87 мкмоль, 4 экв.) добавляли к смешанному растворителю из толуола и воды и добавляли Pd(OAc)2 (3,23 мг, 14,4 мкмоль, 0,1 экв.), трициклогексилфосфин (8,07 мг, 28,7 мкмоль, 0,2 экв.) и K2CO3 (76,4 мг, 359,9 мкмоль, 2,5 экв.). Смесь перемешивали при 90°С в течение 6 ч в защитной атмосфере газообразного азота. После завершения реакции реакционную систему разбавляли путем добавления DCM и промывали один раз с помощью воды, а органическую фазу высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт отделяли с помощью кислотной препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 50.Compound 34 (0.1 g, 143 µmol, 1 eq.) and cyclopropylboronic acid (49.4 mg, 575.87 µmol, 4 eq.) were added to a mixed solvent of toluene and water, and Pd(OAc) 2 (3 .23 mg, 14.4 µmol, 0.1 eq.), tricyclohexylphosphine (8.07 mg, 28.7 µmol, 0.2 eq.) and K 2 CO 3 (76.4 mg, 359.9 µmol, 2.5 eq.). The mixture was stirred at 90° C. for 6 hours under a protective atmosphere of nitrogen gas. After completion of the reaction, the reaction system was diluted by adding DCM and washed once with water, and the organic phase was dried and concentrated to obtain the crude product. The crude product was separated by acid preparative high performance liquid chromatography to give compound 50.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=9,19 (dd, J=4,2, 9,5 Гц, 1H), 8,82 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,75 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,52 (br s, 1H), 7,96 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,85 (s, 3Н), 3,18 (br d, J=11,7 Гц, 2Н), 3,02 (br s, 8Н), 2,71 (br t, J=11,7 Гц, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,18-2,09 (m, 9H), 2,04 (br d, J=11,0 Гц, 2H), 1,83-1,71 (m, 3H), 1,08-1,01 (m, 2H), 0,66-0,60 (m, 2H). 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=9.19 (dd, J=4.2, 9.5 Hz, 1H), 8.82 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.52 (br s, 1H), 7.96 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7, 70 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.18 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 3.02 (br s, 8H ), 2.71 (br t, J=11.7 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.18-2.09 (m, 9H), 2.04 (br d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.83-1.71 (m, 3H), 1.08-1.01 (m, 2H), 0.66-0.60 (m, 2H).
Пример 51. Соединение 51AExample 51 Compound 51A
Кроме замены соединения 2,4,5-трихлорпиримидина соединением 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и замены соединения 1С соединением 42В, соединение 51А получали в соответствии со способом получения соединения 1D.In addition to replacing the 2,4,5-trichloropyrimidine compound with a 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine compound and replacing compound 1C with compound 42B, compound 51A was prepared according to the method for preparing compound 1D.
Соединение 51Compound 51
Кроме замены соединения 1D соединением 51А и замены соединения 1F соединением 34С, соединение 51 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1D with compound 51A and replacing compound 1F with compound 34C, compound 51 was prepared according to the method for preparing compound 1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 9,31 (s, 1H), 8,55 (dd, J=9,17, 3,42 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (d, J=9,17 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,84 (s, 3Н), 3,31 (dt, J=3,21, 1,64 Гц, 2H), 2,63-2,98 (m, 10Н), 2,522,59 (m, 1H), 2,48 (s, 3Н), 2,12 (s, 3Н), 2,09 (s, 3Н), 2,04 (s, 3Н), 2,01 (br s, 2H), 1,64-1,76 (m, 2H).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.31 (s, 1H), 8.55 (dd, J=9.17, 3.42 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8, 07 (d, J=9.17 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.31 (dt, J=3 .21, 1.64 Hz, 2H), 2.63-2.98 (m, 10H), 2.52.59 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.12 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.01 (br s, 2H), 1.64-1.76 (m, 2H).
Пример 52. Соединение 52АExample 52 Compound 52A
Кроме соответственной замены соединений 1-хлор-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола и 3-метил-3,9диазаспиро[5.5]ундекана соединениями 1-бром-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола и N,N-диметилпиперидин-4-амина, соединение 52А получали в соответствии со способом получения соединения 1E.In addition to the corresponding replacement of 1-chloro-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene and 3-methyl-3,9diazaspiro[5.5]undecane compounds by 1-bromo-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene compounds and N, N-dimethylpiperidin-4-amine, compound 52A was obtained in accordance with the method for obtaining compound 1E.
Соединение 52ВConnection 52V
- 52 040849- 52 040849
Соединение 52А (0,1 г, 279 мкмоль, 1 экв.), 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (234 мг, 1,40 ммоль, 5 экв) растворяли в смешанном растворителе DME и Н2О и добавляли Pd(PPh3)4 (32,2 мг, 27,9 мкмоль, 0,1 экв) и Na2CO3 (59,1мг, 558 мкмоль, 2 экв.). Реакционную систему продували 3 раза с помощью газообразного азота и перемешивали при 110°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Реакционный раствор разбавляли DCM, промывали три раза водой и разделяли. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали. Фильтрат выпаривали до сухого состояния с получением соединения 52В.Compound 52A (0.1 g, 279 µmol, 1 eq), 2-isopropenyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (234 mg, 1.40 mmol, 5 eq) was dissolved in a mixed solvent of DME and H 2 O and Pd(PPh 3 ) 4 (32.2 mg, 27.9 µmol, 0.1 eq) and Na 2 CO 3 (59.1 mg, 558 µmol, 2 eq) were added. The reaction system was purged 3 times with nitrogen gas and stirred at 110° C. for 12 hours under nitrogen. The reaction solution was diluted with DCM, washed three times with water, and separated. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and then filtered. The filtrate was evaporated to dryness to give compound 52B.
Соединение 52СCompound 52C
Кроме замены соединения 49А соединением 52В соединение 52С получали в соответствии со способом получения соединения 49В.In addition to replacing compound 49A with compound 52B, compound 52C was prepared according to the method for preparing compound 49B.
Соединение 52Compound 52
Кроме замены соединения 1D соединением 34А и замены соединения 1F соединением 52С, соединение 52 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1D with compound 34A and replacing compound 1F with compound 52C, compound 52 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,96 (d, J=6,85 Гц, 6H), 1,74-1,86 (m, 2Н), 2,10 (br d, J=12,47 Гц, 2H), 2,14 (s, 3H) 2,17 (s, 3H), 2,64 (s, 6H), 2,85 (br t, J=11,19 Гц, 3Н), 3,13 (br d, J=11,86 Гц, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,86 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,96 (d, J=9,29 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,80 (d, J=1,83 Гц, 1H), 8,85 (d, J=1,83 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.96 (d, J=6.85 Hz, 6H), 1.74-1.86 (m, 2H), 2.10 (br d, J=12, 47 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H) 2.17 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 2.85 (br t, J=11.19 Hz, 3H), 3 .13 (br d, J=11.86 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.86 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.96 (d, J =9.29Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 8.80(d, J=1.83Hz, 1H), 8.85(d, J=1.83Hz, 1H).
Пример 53. Соединение 53АExample 53 Compound 53A
Кроме замены соединения 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана соединением циклопропилбороновой кислоты соединение 53А получали в соответствии со способом получения соединения 52В.In addition to replacing the 2-isopropenyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane compound with a cyclopropylboronic acid compound, compound 53A was prepared according to the method for preparing compound 52B.
Соединение 53ВConnection 53V
Кроме замены соединения 1E соединением 53А, соединение 53В получали в соответствии со способом получения соединения 1F.In addition to replacing compound 1E with compound 53A, compound 53B was prepared according to the method for preparing compound 1F.
- 53 040849- 53 040849
Соединение 53Compound 53
Кроме замены соединения 1D соединением 34А и замены соединения 1F соединением 53В, соединение 53 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1D with compound 34A and replacing compound 1F with compound 53B, compound 53 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 0,28 (br d, J=3,91 Гц, 2H), 0,59 (br d, J=7,83 Гц, 2H), 1,81-1,97 (m, 2H), 2,16 (d, J=14,43 Гц, 9H), 2,78 (s, 6 Н), 2,80-2,88 (m, 2Н), 3,05 (br t, J=11,86 Гц, 1H), 3,47 (br d, J=12,23 Гц, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,77 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,95 (d, J=9,54 Гц, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,80 (d, J=1,83 Гц, 1H), 8,86 (d, J=1,83 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.28 (br d, J=3.91 Hz, 2H), 0.59 (br d, J=7.83 Hz, 2H), 1.81-1, 97 (m, 2H), 2.16 (d, J=14.43 Hz, 9H), 2.78 (s, 6H), 2.80-2.88 (m, 2H), 3.05 ( br t, J=11.86 Hz, 1H), 3.47 (br d, J=12.23 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 7, 17 (s, 1H), 7.95 (d, J=9.54 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.80 (d, J=1 .83 Hz, 1H), 8.86 (d, J=1.83 Hz, 1H).
Пример 54. Соединение 54АExample 54 Compound 54A
Кроме соответственной замены соединений 1-хлор-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола и 3-метил-3,9диазаспиро[5.5]ундекана соединениями 1-хлор-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола и 1-метил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазина, соединение 54А получали в соответствии со способом получения соединения 1E.In addition to the respective replacement of 1-chloro-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene and 3-methyl-3,9diazaspiro[5.5]undecane compounds by 1-chloro-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene and 1- methyl-4-(piperidin-4-yl)piperazine, compound 54A was obtained in accordance with the method for obtaining compound 1E.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=6,79 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,84 (s, 3Н), 3,24-2,76 (m, 8Н), 2,72 (br s, 1H), 2,71-2,65 (m, 2Н), 2,02 (br d, J=10,8 Гц, 2H), 1,89-1,71 (m, 2H). 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=6.79 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.24-2.76 (m, 8H) , 2.72 (br s, 1H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.02 (br d, J=10.8 Hz, 2H), 1.89-1.71 (m , 2H).
Соединение 54ВConnection 54V
Кроме замены соединения 1E соединением 54А соединение 54В получали в соответствии со способом получения соединения 1F.In addition to replacing compound 1E with compound 54A, compound 54B was prepared according to the method for preparing compound 1F.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=8,04 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,02-3,91 (m, 3Н), 3,65 (br d, J=12,1 Гц, 2Н), 2,81-2,73 (m, 2Н), 2,66 (br s, 4Н), 2,56-2,37 (m, 5 Н), 2,31 (s, 3Н), 1,98 (br d, J=12,2 Гц, 2H), 1,84-1,71 (m,1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ=8.04 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.02-3.91 (m, 3H), 3.65 (br d, J =12.1 Hz, 2H), 2.81-2.73(m, 2H), 2.66(brs, 4H), 2.56-2.37(m, 5H), 2.31( s, 3H), 1.98 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 1.84-1.71 (m,
2H).2H).
Соединение 54Compound 54
Кроме замены соединения 1D соединением 34А и замены соединения 1F соединением 11В соединение 54 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1D with compound 34A and replacing compound 1F with compound 11B, compound 54 was prepared according to the method for preparing compound 1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,88 (dd, J=4,2, 9,4 Гц, 1H), 8,85 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,81 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,15 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,90 (s, 3Н), 3,39 (br d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,95-2,56 (m, 10 Н), 2,48 (br t, J=11,6 Гц, 1H), 2,41 (s, 3Н), 2,15 (d, J=14,4 Гц, 6H), 2,01 (br d, J=11,6 Гц, 2H),1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=8.88 (dd, J=4.2, 9.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.81 ( d, J=1.7Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.15(d, J=9.4Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 6.78( s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.39 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 2.95-2.56 (m, 10 H), 2.48 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.15 (d, J=14.4 Hz, 6H), 2.01 (br d, J=11.6 Hz , 2H),
- 54 040849- 54 040849
1,82-1,67 (m, 2H).1.82-1.67 (m, 2H).
Пример 55. Соединение 55АExample 55 Compound 55A
Кроме замены соединения 52А соединением 1-бром-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола соединение 55А получали в соответствии со способом получения соединения 52В.In addition to replacing compound 52A with 1-bromo-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene compound, compound 55A was prepared according to the method for preparing compound 52B.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,95 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,78 (d, J=12,3 Гц, 1H), 5,36-5,26 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ=7.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J=12.3 Hz, 1H), 5.36-5, 26 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
Соединение 55ВConnection 55V
Кроме соответственной замены соединений 1-хлор-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола и 3-метил-3,9диазаспиро[5.5]ундекана соединениями 55А и 1-метил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазина соединение 55В получали в соответствии со способом получения соединения 1E.In addition to the corresponding replacement of 1-chloro-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene and 3-methyl-3,9diazaspiro[5.5]undecane compounds by compounds 55A and 1-methyl-4-(piperidin-4-yl)piperazine, compound 55B was obtained in accordance with the method for obtaining compound 1E.
Соединение 55СCompound 55C
Кроме замены соединения 49А соединением 55В соединение 55С получали в соответствии со способом получения соединения 49В.In addition to replacing compound 49A with compound 55B, compound 55C was prepared according to the method for preparing compound 49B.
Соединение 55Compound 55
Кроме замены соединения 1D соединением 34А и замены соединения 1F соединением 55С соединение 55 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1D with compound 34A and replacing compound 1F with compound 55C, compound 55 was prepared according to the method for preparing compound 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,83 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 8,79 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,94 (br d, J=9,8 Гц, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,83 (s, 3Н), 3,45-3,37 (m, 2Н), 3,08 (br d, J=10,9 Гц, 2H), 2,91-2,47 (m, 1H), 2,79 (br t, J=11,1 Гц, 8Н), 2,41 (br s, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,14 (d, J=14,4 Гц, 6H), 2,03 (br d, J=11,0 Гц, 2H), 1,77-1,64 (m, 2H), 1,30 (s, 2H), 0,95 (br d, J=6,8 Гц, 6H).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=8.83 (d, J=1.8 Hz, 2H), 8.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H) , 7.94 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.45-3 .37 (m, 2H), 3.08 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 2.91-2.47 (m, 1H), 2.79 (br t, J=11.1 Hz, 8H), 2.41 (br s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (d, J=14.4 Hz, 6H), 2.03 (br d, J=11 .0 Hz, 2H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.30 (s, 2H), 0.95 (br d, J=6.8 Hz, 6H).
Пример 56. Соединение 56АExample 56 Compound 56A
Кроме замены соединения 52А соединением 1-бром-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола соединение 56А получали в соответствии со способом получения соединения 53А.In addition to replacing compound 52A with 1-bromo-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene compound, compound 56A was prepared according to the method for preparing compound 53A.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,57 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,76 (d, J=11,4 Гц, 1H), 3,94 (s, 3Н), 2,08-1,92 (m, 1H), 1,09-0,94 (m, 2Н), 0,81-0,65 (m, 2Н).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ=7.57 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H ), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.09-0.94 (m, 2H), 0.81-0.65 (m, 2H).
- 55 040849- 55 040849
Соединение 56ВConnection 56V
Кроме соответственной замены соединения 1-хлор-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола и 3-метил-3,9диазаспиро[5.5]ундекана соединениями 56А и 1-метил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазина, соединение 56В получали в соответствии со способом получения соединения 1E.In addition to the respective replacement of the compound 1-chloro-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene and 3-methyl-3,9diazaspiro[5.5]undecane by compounds 56A and 1-methyl-4-(piperidin-4-yl)piperazine, the compound 56B was obtained in accordance with the method for obtaining compound 1E.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,51 (s, 1H), 6,57-6,48 (m, 1H), 3,94 (s, 3Н), 3,63 (br d, J=12,0 Гц, 2H), 2,83-2,45 (m, 11Н), 2,43-2,36 (m, 1H), 2,31 (s, 3Н), 2,06-1,93 (m, 4Н), 1,79-1,67 (m, 2Н), 1,34-1,21 (m, 1H), 1,07-0,94 (m, 2Н), 0,78-0,69 (m, 2Н).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ=7.51 (s, 1H), 6.57-6.48 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.63 (br d, J =12.0 Hz, 2H), 2.83-2.45 (m, 11H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.06-1, 93 (m, 4H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 1H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.78- 0.69 (m, 2H).
Соединение 56СCompound 56C
Кроме замены соединения 1E соединением 56В соединение 56С получали в соответствии со способом получения соединения 1F.In addition to replacing compound 1E with compound 56B, compound 56C was prepared according to the method for preparing compound 1F.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=6,62-6,51 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,84-3,80 (m, 3Н), 3,33-3,21 (m, 2Н), 2,81-2,40 (m, 12 Н), 2,32 (s, 3Н), 1,93 (brd, J=11,5 Гц, 2Н), 1,78-1,68 (m, 2Н), 1,31-1,17 (m, 1H), 0,92-0,84 (m, 2Н), 0,67-0,53 (m, 2Н).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ=6.62-6.51 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.84-3.80 (m, 3H), 3.33- 3.21(m, 2H), 2.81-2.40(m, 12H), 2.32(s, 3H), 1.93(brd, J=11.5Hz, 2H), 1, 78-1.68 (m, 2H), 1.31-1.17 (m, 1H), 0.92-0.84 (m, 2H), 0.67-0.53 (m, 2H).
Соединение 56Compound 56
Кроме замены соединения 1D соединением 34А и замены соединения 1F соединением 56С соединение 56 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1D with compound 34A and replacing compound 1F with compound 56C, compound 56 was prepared according to the method for preparing compound 1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,85-8,79 (m, 2Н), 8,77 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,98-7,86 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,82 (s, 3Н), 3,38 (br d, J=11,7 Гц, 2H), 2,87-2,49 (m, 10 Н), 2,42 (br t, J=11,6 Гц, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,13 (d, J=14,4 Гц, 6H), 2,02 (br d, J=10,9 Гц, 2H), 1,79-1,64 (m, 2H), 1,42-1,07 (m, 2H), 0,89-0,86 (m, 2H), 0,56 (br d, J=7,8 Гц, 2H), 0,25 (br d, J=3,8 Гц, 2H).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=8.85-8.79 (m, 2H), 8.77 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7, 98-7.86 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.38 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 2.87-2.49 (m, 10 H), 2.42 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (d , J=14.4 Hz, 6H), 2.02 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.42-1.07 (m , 2H), 0.89-0.86 (m, 2H), 0.56 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 0.25 (br d, J=3.8 Hz, 2H) .
Пример 57. Соединение 57АExample 57 Compound 57A
Кроме замены соединения 1-хлор-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола соединением 1-фтор-5метокси-2-метил-4-нитробензола соединение 57А получали в соответствии со способом получения соединения 1E.In addition to replacing the 1-chloro-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene compound with the 1-fluoro-5methoxy-2-methyl-4-nitrobenzene compound, compound 57A was prepared according to the method for preparing compound 1E.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,75 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,87 (s, 3Н), 2,93-2,85 (m, 4Н), 2,33 (br s, 4Н), 2,23 (s, 3Н), 2,16 (s, 3Н), 1,61-1,53 (m, 8H).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=7.75 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.93-2.85 (m, 4H), 2.33 (br s, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.61-1.53 (m, 8H).
- 56 040849- 56 040849
Соединение 57ВConnection 57B
Кроме замены соединения 1E соединением 57А соединение 57В получали в соответствии со способом получения соединения 1F.In addition to replacing compound 1E with compound 57A, compound 57B was prepared according to the method for preparing compound 1F.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=6,62 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,85 (s, 3Н), 3,61-3,50 (m, 2Н), 2,82-2,75 (m, 4Н), 2,41 (br s, 4Н), 2,32 (s, 3Н), 2,19 (s, 3Н), 1,65-1,60 (m, 8Н).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ=6.62 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.61-3.50 (m, 2H) , 2.82-2.75 (m, 4H), 2.41 (br s, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.65-1.60 ( m, 8H).
Соединение 57Compound 57
Кроме замены соединения 1D соединением 34А и замены соединения 1F соединением 57В соединение 57 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1D with compound 34A and replacing compound 1F with compound 57B, compound 57 was prepared according to the method for preparing compound 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,89 (dd, J=4,2, 9,5 Гц, 1H), 8,81 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,77 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,91 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,83 (s, 3Н), 3,16 (br s, 4Н), 2,89-2,82 (m, 4Н), 2,81 (s, 3Н), 2,12 (d, J=14,2 Гц, 6H), 2,04 (s, 3Н), 1,84 (br s, 4H), 1,73 (br s, 4H).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=8.89 (dd, J=4.2, 9.5 Hz, 1H), 8.81 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.77 ( d, J=2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.58 ( s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.16 (br s, 4H), 2.89-2.82 (m, 4H), 2.81 ( s, 3H), 2.12 (d, J=14.2 Hz, 6H), 2.04 (s, 3H), 1.84 (br s, 4H), 1.73 (br s, 4H).
Пример 58. Соединение 58АExample 58 Compound 58A
Кроме замены соединения 1-хлор-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола соединением 1-фтор-5метокси-4-нитро-2-винилбензола соединение 58А получали в соответствии со способом получения соединения 1E.In addition to replacing the 1-chloro-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene compound with the 1-fluoro-5methoxy-4-nitro-2-vinylbenzene compound, compound 58A was prepared according to the method for preparing compound 1E.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=8,03 (s, 1H), 6,64 (dd, J=11,0, 17,9 Гц, 1Н), 6,45 (s, 1H), 5,61 (dd, J=1,1, 17,7 Гц, 1H), 5,19 (dd, J=1,1, 10,9 Гц, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,02-2,93 (m, 4H), 2,36-2,28 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,56 (td , J=5,5, 15,1 Гц, 8H).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=8.03 (s, 1H), 6.64 (dd, J=11.0, 17.9 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5, 61 (dd, J=1.1, 17.7 Hz, 1H), 5.19 (dd, J=1.1, 10.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.02 -2.93 (m, 4H), 2.36-2.28 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.56 (td , J=5.5, 15.1 Hz, 8H ).
Соединение 58ВConnection 58V
Кроме замены соединения 49А соединением 58А соединение 58В получали в соответствии со способом получения соединения 49В.In addition to replacing compound 49A with compound 58A, compound 58B was prepared according to the method for preparing compound 49B.
- 57 040849- 57 040849
Соединение 58Compound 58
Кроме замены соединения 1D соединением 34А и замены соединения 1F соединением 58В соединение 58 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1D with compound 34A and replacing compound 1F with compound 58B, compound 58 was prepared according to the method for preparing compound 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,88-8,82 (m, 2Н), 8,80 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,96 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,85 (s, 3Н), 3,13 (br s, 4Н), 2,92-2,83 (m, 4Н), 2,79 (s, 3Н), 2,49 (q, J=7,6 Гц, 2H), 2,14 (d, J=14,4 Гц, 6H), 1,85 (br s, 4H), 1,74 (br s, 4H), 0,84 (br t, J=7,5 Гц, 3H).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=8.88-8.82 (m, 2H), 8.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8, 21 (s, 1H), 7.96 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.13 (br s, 4H), 2.92-2.83 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.49 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2. 14 (d, J=14.4 Hz, 6H), 1.85 (br s, 4H), 1.74 (br s, 4H), 0.84 (br t, J=7.5 Hz, 3H) .
Пример 59. Соединение 59Example 59 Compound 59
-ф -Г-f -G
Кроме соответственной замены соединений 1D и 1F соединениями 8Е и 3D соединение 59 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to the respective replacement of compounds 1D and 1F with compounds 8E and 3D, compound 59 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=9,08 (d, J=4,2, 9,5 Гц, 1H), 8,79 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,75 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,92 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,63 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,3, 8,7 Гц, 1H), 3,82 (s, 3Н), 3,74-3,66 (m, 6Н), 3,70 (d, J=12,2 Гц, 2Н), 2,69 (t, J=11,6 Гц, 3Н), 2,55 (s, 1H), 2,52 (s, 3Н), 2,12 (s, 3Н), 2,09 (s, 3Н), 2,00 (d, J=12,2 Гц, 2Н), 1,67 (q, J=3,7, 12,0 Гц, 2Н). 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=9.08 (d, J=4.2, 9.5 Hz, 1H), 8.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.3Hz, 1H), 6.46 (d, J=2.3, 8.7Hz, 1H), 3 .82 (s, 3H), 3.74-3.66 (m, 6H), 3.70 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J=11.6 Hz, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.00 (d, J=12.2 Hz, 2H), 1.67 (q, J=3.7, 12.0 Hz, 2H).
Пример 60. Соединение 60Example 60 Compound 60
Кроме соответственной замены соединений 1D и 1F соединениями 34А и 3D соединение 60 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to the respective replacement of compounds 1D and 1F with compounds 34A and 3D, compound 60 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,98 (dd, J=4,2, 9,5 Гц, 1H), 8,82 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,78 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,98 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,59 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,67 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,50 (dd, J=2,4, 8,7 Гц, 1H), 3,84 (s, 3Н), 3,73 (br d, J=12,7 Гц, 2Н), 2,97-2,61 (m, 10 Н), 2,60-2,52 (m, 1H), 2,49 (s, 3Н), 2,14 (s, 3Н), 2,11 (s, 3Н), 2,03 (br d , J=12,3 Гц, 2H), 1,78-1,63 (m, 2Н).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=8.98 (dd, J=4.2, 9.5 Hz, 1H), 8.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.78 ( d, J=2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.59 ( d, J=8.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 3, 84 (s, 3H), 3.73 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 2.97-2.61 (m, 10 H), 2.60-2.52 (m, 1H) , 2.49 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.03 (br d , J=12.3 Hz, 2H), 1.78-1 .63 (m, 2H).
- 58 040849- 58 040849
Пример 61. Соединение 61Example 61 Compound 61
Кроме соответственной замены соединений 1D и 1F соединениями 8Е и 34С соединение 61 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to the corresponding replacement of compounds 1D and 1F with compounds 8E and 34C, compound 61 was obtained in accordance with the method for preparing compound 1.
1H ЯМР (400М Гц, CD3OD) δ=9,05 (dd, J=4,2, 9,5 Гц, 1H), 8,80 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,75 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,92 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,81 (s, 3Н), 3,14 (br d, J=11,7 Гц, 2Н), 3,01-2,54 (m, 11 Н), 2,52 (s, 3Н), 2,13 (s, 2Н), 2,16-2,12 (m, 1H), 2,10 (s, 3Н), 2,08 (s, 3Н), 2,00 (br d, J=11,7 Гц, 2Н), 1,79-1,65 (m, 2Н).1H NMR (400M Hz, CD3OD) δ=9.05 (dd, J=4.2, 9.5 Hz, 1H), 8.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.75 ( d, J=1.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.59 ( s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.14 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 3.01-2.54 (m, 11 H), 2.52 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 2.16-2.12 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.79-1.65 (m, 2H).
Пример 62. Соединение 62Example 62 Compound 62
Кроме замены соединения 1D соединением 8Е соединение 62 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to replacing compound 1D with compound 8E, compound 62 was prepared according to the method for preparing compound 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=12,92 (s, 1H), 9,08-8,94 (m, 1H), 8,87 (dd, J=2,0, 9,2 Гц, 2Н), 8,35 (s, 1H), 8,29-8,21 (m, 2Н), 8,04 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,84 (s, 3Н), 3,00-2,92 (m, 4Н), 2,562,53 (m, 4Н), 2,32 (s, 3Н), 2,06 (s, 3Н), 2,02 (s, 3Н), 1,65-1,54 (m, 8Н); LC-MS (ESI): масса/заряд: 655,0 [M+1].1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=12.92 (s, 1H), 9.08-8.94 (m, 1H), 8.87 (dd, J=2.0, 9.2 Hz , 2H), 8.35 (s, 1H), 8.29-8.21 (m, 2H), 8.04 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H) , 6.90 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 4H), 2.562.53 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.65-1.54 (m, 8H); LC-MS (ESI): mass/charge: 655.0 [M+1].
Сравнительный пример 1. Сравнительное соединение 1АComparative Example 1 Comparative Compound 1A
Растворяли 4-нитробензол-1,2-диамин (10 г, 65,30 ммоль) в НСООН (9,03 г, 187,92 ммоль, 7,40 мл) и добавляли раствор хлористоводородной кислоты (5 М, 100,00 мл). Смесь перемешивали при 110°С в течение 15 ч. После завершения реакции реакционный раствор доводили до нейтральности с помощью 2 М раствора гидроксида натрия и осаждали большое количество твердых веществ. После фильтрации осадок на фильтре высушивали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из воды с получением сравнительного соединения 1А.Dissolve 4-nitrobenzene-1,2-diamine (10 g, 65.30 mmol) in HCOOH (9.03 g, 187.92 mmol, 7.40 ml) and add hydrochloric acid solution (5 M, 100.00 ml ). The mixture was stirred at 110° C. for 15 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was brought to neutrality with 2 M sodium hydroxide solution and a large amount of solids precipitated. After filtration, the filter cake was dried to give the crude product. The crude product was recrystallized from water to obtain comparative compound 1A.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD-d6) δ=8,55 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,22-8,19 (m, 1H), 7,74 (d, J=8,8 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, CD 3 OD-d 6 ) δ=8.55 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22-8.19 (m, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1H).
Сравнительное соединение 1ВComparative connection 1B
Кроме замены соединения 1E сравнительным соединением 1А, сравнительное соединение 1В получали в соответствии со способом получения соединения 1F.In addition to replacing Compound 1E with Comparative Compound 1A, Comparative Compound 1B was prepared according to the method for preparing Compound 1F.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD-d6) δ=7,93 (s, 1H), 7,37 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,78-6,75 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, CD3OD-d6) δ=7.93 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.78- 6.75(m, 1H).
Сравнительное соединение 1С rAReference compound 1C rA
Η2νΎ^ν Η 2 νΎ^ ν
II
Сравнительное соединение 1В (7,8 г, 58,58 ммоль) растворяли в 100 мл АсОН, добавляли йод (14,87Comparative compound 1B (7.8 g, 58.58 mmol) was dissolved in 100 ml AcOH, iodine (14.87
- 59 040849 г, 58,58 ммоль) и ацетат натрия (9,61 г, 117,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. После завершения реакции уксусную кислоту удаляли с помощью концентрирования при пониженном давлении и реакционную смесь доводили до pH приблизительно 9 с помощью 1 М раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана и последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, а органическую фазу собирали и высушивали. После концентрирования получали неочищенный продукт. Неочищенный продукт подвергали колоночной хроматографии с получением сравнительного соединения 1С.- 59 040849 g, 58.58 mmol) and sodium acetate (9.61 g, 117.16 mmol) and the reaction mixture was stirred at 25°C for 2 hours. After completion of the reaction, acetic acid was removed by concentration under reduced pressure and the reaction mixture was adjusted to pH approximately 9 with 1 M sodium hydroxide solution. The mixture was extracted with dichloromethane and washed successively with water and brine, and the organic phase was collected and dried. Concentration gave the crude product. The crude product was subjected to column chromatography to obtain comparative compound 1C.
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD-d6) δ=8,00 (s, 1H), 7,34 (m, J=8,8 Гц, 1H), 6,84 (d, J=8,8 Гц, 1H).1H-NMR (400 MHz, CD 3 OD-d 6 ) δ=8.00 (s, 1H), 7.34 (m, J=8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8 .8 Hz, 1H).
Сравнительное соединение 1DComparative connection 1D
Кроме замены соединения 1В сравнительным соединением 1С и замены соединения 1F соединением 31В, сравнительное соединение 1D получали в соответствии со способом получения соединения 1С.In addition to replacing Compound 1B with Comparative Compound 1C and replacing Compound 1F with Compound 31B, Comparative Compound 1D was prepared according to the method for preparing Compound 1C.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD-d6) δ=7,88 (s, 1H), 7,44 (d, J=5,2 Гц, 1H), 6,61-6,58 (m, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,99 (s, 1H).1H NMR (400 MHz, CD 3 OD-d 6 ) δ=7.88 (s, 1H), 7.44 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 2.03(s, 1H), 1.99(s, 1H).
Сравнительное соединение 1EComparative connection 1E
ЯйЛYayL
HH
II ОII O
Кроме замены соединения 1С сравнительным соединением 1D сравнительное соединение 1E получали в соответствии со способом получения соединения 1D.In addition to replacing Compound 1C with Comparative Compound 1D, Comparative Compound 1E was prepared according to the method for preparing Compound 1D.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=12,84 (s, 1H), 12,33 (s, 1H), 8,43-8,36 (m, 3Н), 7,82 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 2,03 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ=12.84 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 8.43-8.36 (m, 3H), 7.82 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
Сравнительное соединение 1Reference Compound 1
Кроме соответственной замены соединений 1D и 1F сравнительным соединением 1E и соединением 3D сравнительное соединение 1 получали в соответствии со способом получения соединения 1.In addition to the respective replacement of compounds 1D and 1F with comparative compound 1E and compound 3D, comparative compound 1 was prepared according to the method for preparing compound 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD-d6) δ=8,50 (s, 1H), 8,36-8,08 (m, 2Н), 8,00 (s, 1H), 7,82-7,68 (m, 1H), 7,59 (br s, 1H), 6,63 (d, J=1,8 Гц, 1H), 6,24 (br s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (br d, J=11,9 Гц, 2H), 3,13-2,78 (m, 8Н), 2,76-2,56 (m, 6H), 2,01 (br d, J=14,1 Гц, 8Н), 1,80-1,59 (m, 2H).1H NMR (400 MHz, CD3OD-d6) δ=8.50 (s, 1H), 8.36-8.08 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.82-7.68 (m, 1H), 7.59 (br s, 1H), 6.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.24 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H) , 3.66 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 3.13-2.78 (m, 8H), 2.76-2.56 (m, 6H), 2.01 (br d , J=14.1 Hz, 8H), 1.80-1.59 (m, 2H).
Экспериментальный пример 1. Эксперимент в отношении ферментативной активности (1) Процедура проведения экспериментаExperimental Example 1 Enzyme Activity Experiment (1) Experimental procedure
1. Получение соединения1. Getting a connection
1) Помещали 10 мкл соединений, подлежащих испытанию, и эталонные соединения, разбавленные до 10 мМ, в планшет Echo LDV и разбавляли их в соответствии с профилем соединения с помощью Echo.1) Place 10 µl of compounds to be tested and reference compounds diluted to 10 mM in an Echo LDV plate and dilute them according to the compound profile with Echo.
2. Стадии реакции2. Reaction steps
1) Получали 1хбуфер для ферментативной реакции: 1хферментный буфер, 5 мМ MgCl2, 1 мМ DTT (дитиотреитол), вода.1) Received 1xenzyme reaction buffer: 1xenzyme buffer, 5 mm MgCl 2 , 1 mm DTT (dithiothreitol), water.
2) Перемешанный раствор 10 нМ фермента (конечная концентрация 5 нМ) и 2 мкМ субстрата (конечная концентрация 1 мкМ) и раствор, содержащий только субстрат, получали с разбавленным буфером для ферментативной реакции.2) A mixed solution of 10 nM enzyme (final concentration 5 nM) and 2 μM substrate (final concentration 1 μM) and a solution containing only the substrate were prepared with diluted enzyme reaction buffer.
3) Добавляли 5 мкл субстрата в A1-H1, J24-P24 (номер положения лунки) и добавляли 5 мкл смеси фермента и субстрата в оставшиеся лунки.3) Add 5 µl of substrate to A1-H1, J24-P24 (well position number) and add 5 µl of enzyme/substrate mixture to the remaining wells.
4) Проводили центрифугирование при 1000 об/мин при 23°С в течение 30 с.4) Centrifugation was carried out at 1000 rpm at 23° C. for 30 seconds.
5) Проводили инкубирование при 23°С в течение 15 мин.5) Incubation was carried out at 23°C for 15 minutes.
6) Добавляли 5 мкл 40 мкМ ATP (EGFR (Δ19del/T790M/C797S), конечная концентрация АТР 20 мкМ, полученного с 1 храствором ферментного буфера.6) 5 µl of 40 µM ATP (EGFR (Δ19del/T790M/C797S), final concentration of ATP 20 µM prepared with 1 x enzyme buffer solution was added.
- 60 040849- 60 040849
7) Центрифугирование проводили при 1000 об/мин. при 23°С в течение 30 с.7) Centrifugation was carried out at 1000 rpm. at 23°C for 30 s.
8) Проводили инкубирование при 23°С в течение 60 мин.8) Incubation was carried out at 23°C for 60 min.
9) Добавляли 10 мкл 250 нМ антитела ТК-криптата (конечная концентрация 125 нМ) и 1xD2 (конечная концентрация с кратностью 1/2), полученных с помощью буфера для обнаружения.9) 10 µl of 250 nM TK-cryptate antibody (final concentration 125 nM) and 1xD2 (final concentration in 1/2-fold) prepared with detection buffer was added.
10) Проводили центрифугирование при 1000 об/мин при 23°С в течение 30 с.10) Centrifugation was carried out at 1000 rpm at 23° C. for 30 seconds.
11) Проводили инкубирование при 23°С в течение 60 мин.11) Incubation was carried out at 23°C for 60 minutes.
12) Данные считывали с помощью Envision и рассчитывали соотношение с получением IC50 соединения для подавления ферментативной активности.12) The data was read using Envision and the ratio was calculated to give the IC 50 of the compound to inhibit enzymatic activity.
Результаты экспериментов: IC50 соединений по настоящей заявке для подавления ферментативной активности EGFR (A19del/T790M/C797S) показаны в табл. 1.Experimental results: IC 50 compounds according to the present application to suppress the enzymatic activity of EGFR (A19del/T790M/C797S) are shown in table. 1.
Вывод: из табл. 1 видно, что предпочтительные соединения по настоящей заявке оказывают сильные подавляющие эффекты в отношении ферментативной активности EGFR (A19del/T790M/C797S).Conclusion: from the table. 1 shows that the preferred compounds of the present application have strong inhibitory effects on EGFR enzymatic activity (A19del/T790M/C797S).
Экспериментальный пример 2. Эксперимент в отношении ферментативной активности (2)Experimental Example 2 Enzyme Activity Experiment (2)
1. Градиентное разбавление соединения: брали 40 мкл раствора тестового соединения (которое было разбавлено до 0,1 мМ) и эталонного соединения (при 0,1 и 0,03 мМ) соответственно и добавляли в 384-луночный планшет Echo PP. Разбавление и перенос соединений выполняли с помощью Echo от Labcyte Inc. с трехкратным градиентом концентрации, 11 точек дозы всего и 100 нл соединений на лунку. Максимальная концентрация тестовых соединений в киназных реакционных растворах составляла 1000 нМ. Максимальная концентрация эталонного соединения (кризотиниб и АР26113) в киназном реакционном растворе составляла 1000 нМ. Максимальная концентрация эталонного соединения (AZD9291) в киназном реакционном растворе составляла 300 нМ.1. Gradient compound dilution: 40 µl of a solution of test compound (which was diluted to 0.1 mM) and reference compound (at 0.1 and 0.03 mM), respectively, were taken and added to a 384-well Echo PP plate. Dilution and transfer of compounds was performed using Echo from Labcyte Inc. with a 3-fold concentration gradient, 11 dose points in total and 100 nL of compounds per well. The maximum concentration of test compounds in kinase reaction solutions was 1000 nM. The maximum concentration of the reference compound (crizotinib and AP26113) in the kinase reaction solution was 1000 nM. The maximum concentration of the reference compound (AZD9291) in the kinase reaction solution was 300 nM.
2. Ферментативная реакция (1) В 384-луночном тестовом планшете, за исключением лунок А1-Н1 и I24-P24 добавляли в каждую лунку 5 мкл перемешанного раствора 2xEGFR WT и пептида ТК (0,1 нМ EGFR WT, 2 мкМ ТК) или 5 мкл перемешанного раствора 2xEGFR C797S Т790М L858R и пептида TK (0.4 nM EGFR C797S/T790M/L858R, 2 мкМ ТК); добавляли 5 мкл киназного реакционного буферного раствора в лунки А1-Н1 и I24-P24 в качестве контроля 100% подавления. Планшет центрифугировали при скорости 1000 об/мин в течение 60 с. Тестовый планшет инкубировали при 23°С в течение 15 мин.2. Enzymatic reaction (1) In a 384-well test plate, except for wells A1-H1 and I24-P24, 5 µl of a mixed solution of 2xEGFR WT and TK peptide (0.1 nM EGFR WT, 2 µM TA) or 5 µl of a mixed solution of 2xEGFR C797S T790M L858R and TK peptide (0.4 nM EGFR C797S/T790M/L858R, 2 µM TK); 5 μl of kinase reaction buffer was added to wells A1-H1 and I24-P24 as a 100% inhibition control. The plate was centrifuged at 1000 rpm for 60 s. The test plate was incubated at 23°C for 15 minutes.
(2) В тестовый планшет добавляли 5 мкл 2храствора ATP (EGFR WT: ATP при 50 мкМ; EGFR (C797S/T790M/L858R): ATP при 20 мкМ) в каждую лунку и центрифугировали при скорости 1000 об/мин в течение 60 с.(2) 5 μl of 2x ATP solution (EGFR WT: ATP at 50 μM; EGFR (C797S/T790M/L858R): ATP at 20 μM) was added to the test plate in each well and centrifuged at 1000 rpm for 60 seconds.
(3) Тестовый планшет накрывали герметизирующей пленкой и инкубировали при 23°С в течение 90 мин.(3) The test plate was covered with a seal film and incubated at 23°C for 90 minutes.
(4) В тестовые планшеты добавляли 2храствор для обнаружения (4 нМ антитела ТК и 125 нМ XL665), 10 мкл на лунку, и центрифугировали при скорости 1000 об/мин в течение 60 с, и накрывали герметизирующей пленкой, полученное инкубировали при 23°С в течение 60 мин.(4) 2x detection solution (4 nM TK antibody and 125 nM XL665), 10 µl per well, was added to the test plates, and centrifuged at 1000 rpm for 60 seconds, and covered with a sealing film, the obtained was incubated at 23°C within 60 min.
(5) Планшеты считывали на многоканальном детекторе Envision.(5) Plates were read on an Envision multi-channel detector.
Анализ данных. Анализ данных проводили по формуле 205 с применением программного обеспечения XLfit с получением IC50 соединений.Data analysis. Data analysis was performed according to formula 205 using XLfit software to obtain IC 50 compounds.
Результаты экспериментов. IC50 соединений по настоящей заявке для подавления ферментативной активности EGFR (WT) и EGFR (C797S/T790M/L858R) показаны в табл. 1.Experimental results. IC 50 compounds according to the present application to suppress the enzymatic activity of EGFR (WT) and EGFR (C797S/T790M/L858R) are shown in table. 1.
Вывод. Из табл. 1 видно, что соединения по настоящей заявке характеризуются лучшей селективностью в отношении ферментативной активности EGFR (WT) и лучшим подавлением ферментативной активности EGFR (C797S/T790M/L858R).Conclusion. From Table. 1 shows that the compounds of the present application have better selectivity for EGFR enzyme activity (WT) and better inhibition of EGFR enzyme activity (C797S/T790M/L858R).
- 61 040849- 61 040849
Таблица 1Table 1
Экспериментальный пример 3. Эксперимент по антипролиферативному эффекту в отношении клеток (1)Experimental Example 3 Anti-proliferative effect experiment on cells (1)
Экспериментальный способExperimental way
1) Культивирование и пересевание клеток (1) Среда А431: 88% DMEM + 10% фетальной бычьей сыворотки + 1% L-глутамина + 1% двойного антитела (2) Клетки А431 выделяли и пересевали каждые 3-4 дня, при этом количество клеток для 3дневного пересева составляло 5е6 клеток на колбу для культивирования Т75, и количество клеток для 4дневного пересева составляло 3е6 клеток на колбу для культивирования Т75.1) Cell culture and subculture (1) A431 medium: 88% DMEM + 10% fetal bovine serum + 1% L-glutamine + 1% double antibody (2) A431 cells were isolated and subcultured every 3-4 days, with the number of cells for the 3 day passage was 5e6 cells per T75 culture flask, and the number of cells for the 4 day passage was 3e6 cells per T75 culture flask.
2) День 1. Получение планшета с клетками (1) Фосфатный буфер, трипсин и кулыуральную среду помещали на водяную баню при 37°С для предварительного нагрева.2) Day 1 Cell Plate Preparation (1) Phosphate buffer, trypsin and culture medium were placed in a water bath at 37°C for preheating.
(2) Исходную среду удаляли из колбы для культивирования клеток и промывали один раз с помощью 6 мл PBS.(2) The stock medium was removed from the cell culture flask and washed once with 6 ml of PBS.
(3) Переливали пипеткой 5 мл фосфатного буфера в колбу для культивирования для промывания клеток (пересев 17), а затем жидкость отбрасывали.(3) Pipette 5 ml of phosphate buffer into a culture flask to wash the cells (reseeding 17), and then discard the liquid.
(4) В колбу для культивирования клеток добавляли 3,5 мл трипсина и при осторожном встряхивании удаляли трипсин после полного контакта с клетками, а затем колбу для культивирования помещали в инкубатор, содержащий 5% СО2, при 37°С в течение приблизительно 1 мин;(4) 3.5 ml of trypsin was added to the cell culture flask, and the trypsin was removed with gentle shaking after complete contact with the cells, and then the culture flask was placed in an incubator containing 5% CO2 at 37°C for about 1 minute;
(5) Клетки ресуспендировали в 10 мл среды для культивирования клеток и отбирали приблизительно 0,6 мл клеточной суспензии для подсчета (ViCell XR);(5) Cells were resuspended in 10 ml of cell culture medium and approximately 0.6 ml of cell suspension was taken for counting (ViCell XR);
(6) Клеточную суспензию разбавляли средой до плотности клеток, составляющей 5е4 клеток на мл, которая требовалась для посева (концентрация клеток: 2500 клеток на лунку);(6) The cell suspension was diluted with medium to a cell density of 5e4 cells per ml required for seeding (cell concentration: 2500 cells per well);
(7) 100 мкл фосфатного буферного раствора добавляли в каждую лунку по краю клеточного планшета, при этом 50 мкл клеточной суспензии добавляли в другие лунки, и планшет инкубировали в течение ночи в инкубаторе, содержащем 5% СО2, при 37°С.(7) 100 μl of phosphate buffer solution was added to each well along the edge of the cell plate, while 50 μl of cell suspension was added to other wells, and the plate was incubated overnight in an incubator containing 5% CO 2 at 37°C.
3) День 2. Добавление дозы (1) 9 мкл соединения (концентрация: 1 мМ) добавляли в неглубокий луночный планшет для Echo.3) Day 2 Dose Addition (1) 9 μl of compound (concentration: 1 mM) was added to a shallow Echo well plate.
(2) Неглубокий луночный планшет центрифугировали при 1000 об/мин в течение 10 с и планшет с клетками извлекали из инкубатора.(2) A shallow well plate was centrifuged at 1000 rpm for 10 seconds, and the cell plate was removed from the incubator.
(3) В соответствии со схемой микропланшета соединения разбавляли при трехкратном градиенте концентрации с помощью Echo, каждое соединение разбавляли до 10 градиентов концентрации и 250 нл разбавленных соединений соответственно добавляли в клеточный планшет, а затем клеточный планшет возвращали в инкубатор и дополнительно инкубировали в течение 3 дней.(3) According to the microplate scheme, compounds were diluted at a 3-fold concentration gradient with Echo, each compound was diluted to 10 concentration gradients, and 250 nl of diluted compounds were respectively added to the cell plate, and then the cell plate was returned to the incubator and further incubated for 3 days .
4) День 5. Добавление CTG и считывание планшета (1) После инкубации в течение 72 ч 25 мкл CellTiter Glo добавляли в каждую лунку клеточного планшета с последующим встряхиванием планшета в течение 10 мин в темноте.4) Day 5 CTG Addition and Plate Reading (1) After incubation for 72 hours, 25 μl of CellTiter Glo was added to each well of the cell plate followed by shaking the plate for 10 minutes in the dark.
(2) Планшет считывали на Envision.(2) The plate was read on Envision.
Анализ данных: С помощью компьютерной аппроксимации соответствующую концентрацию соединения при уровне подавления 50% регистрировали как IC50 соединения для подавления клеточной активности.Data Analysis: Using computer approximation, the corresponding concentration of the compound at the inhibition level of 50% was recorded as the IC 50 of the compound to inhibit cellular activity.
Результаты экспериментов:Experimental results:
- 62 040849- 62 040849
IC50 соединений по настоящей заявке для подавления активности клеток А431 показаны в табл. 2.IC5 0 compounds according to the present application to suppress the activity of A431 cells are shown in table. 2.
Вывод:Conclusion:
Из табл. 2 видно, что соединения по настоящей заявке характеризуются хорошей селективностью в отношении клеток А431.From Table. 2 shows that the compounds of the present application have good selectivity for A431 cells.
Экспериментальный пример 4. Эксперимент по антипролиферативному эффекту на клетках (2) Экспериментальный способExperimental Example 4 Antiproliferative effect experiment on cells (2) Experimental method
Для суспензии клеток Ba/F3 (EGFR A19del/T790M/C797S)For Ba/F 3 Cell Suspension (EGFR A19del/T790M/C797S)
Соединения, подлежащие тестированию, разбавляли при трехкратном градиенте концентрации с помощью Echo и получали 10 значений концентраций дозы от 10 мкМ до 0,508 нМ. Соединения переносили в 384-луночный планшет с 125 нл соединения на лунку. Плотность клеток регулировали и высевали 2000 клеток Ba/F3 (EGFR A19del/T790M/C797S) в каждую лунку в объеме 50 мкл, инкубировали в инкубаторе с СО2 при 37°С в течение 3 дней. Через 3 дня добавляли 25 мл реагента для обнаружения.Compounds to be tested were diluted at a 3-fold concentration gradient with Echo to give 10 dose concentrations from 10 μM to 0.508 nM. Compounds were transferred to a 384-well plate with 125 nl of compound per well. Cell density was adjusted and 2000 Ba/F 3 cells (EGFR A19del/T790M/C797S) were seeded in each well in a volume of 50 μl, incubated in a CO 2 incubator at 37°C for 3 days. After 3 days, 25 ml detection reagent was added.
Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем считывали с помощью Envision.The plate was incubated at room temperature for 10 minutes and then read using Envision.
Анализ данных:Data analysis:
Показания преобразовывали в степень ингибирования (%) с помощью следующей формулы: (Max-Sample)/(Max-Min)x 100%((максимальная концентрация-показание образца)/(максимальная концентрация-минимальная концентрация^ 100%)Readings were converted to degree of inhibition (%) using the following formula: (Max-Sample)/(Max-Min)x 100%((maximum concentration-sample reading)/(maximum concentration-minimum concentration^ 100%)
Данные IC50 получали с помощью аппроксимации параметрической кривой (модель 205 в Activity Base, IDBS).IC 50 data were obtained by parametric curve fitting (Model 205 in Activity Base, IDBS).
Результаты экспериментов:Experimental results:
Значения IC50 соединений по настоящей заявке для подавления активности клеток Ba/F3 (EGFR A19del/T790M/C797S) показаны в табл. 2.The values of the IC 50 compounds according to this application to suppress the activity of cells Ba/F 3 (EGFR A19del/T790M/C797S) are shown in table. 2.
Вывод:Conclusion:
Из табл. 2 видно, что предпочтительные соединения по настоящей заявке оказывают сильный подавляющий эффект на клетки Ba/F3 с тремя мутациями (EGFR A19del/T790M/C797S). Сравнительный пример 1 почти не оказывает подавляющего эффекта на клетки Ba/F3 с тремя мутациями (EGFR A19del/T790M/C797S).From Table. 2 shows that the preferred compounds of the present application have a strong inhibitory effect on Ba/F 3 cells with three mutations (EGFR A19del/T790M/C797S). Comparative Example 1 had almost no inhibitory effect on Ba/F 3 cells with three mutations (EGFR A19del/T790M/C797S).
Экспериментальный пример 5. Эксперимент в отношении подавления фосфорилирования клеток Экспериментальный способExperimental Example 5 Cell Phosphorylation Inhibition Experiment Experimental Method
Тестовые соединения и эталонные соединения разбавляли с помощью 100% DMSO до 10 мМ или 1 мМ, а затем проводили градиентное разбавление с помощью Echo по 150 нл на лунку, с трехкратным градиентом концентрации и кривой доза-ответ с десятью точками дозы. Конечная концентрация соединений составляла 100 мкМ или 10 мкМ. Клетки суспензии центрифугировали при 1000 об/мин в течение 5 мин, суспендировали в сбалансированном солевом растворе Хэнкса и добавляли в 384-луночный планшет, содержащий соединения при 10 мкл/120000/лунка (плотность клеток 1,2х107), с последующим центрифугированием при 1200 об/мин в течение 30 с и инкубировали при 37°С в течение 30 мин. Добавляли 5 мкл EGF (который разбавили 0,1% сбалансированным солевым раствором Хэнкса в BSA) в каждую лунку, в которой конечная концентрация EGF составляла 1 мкМ. Планшет центрифугировали при 1200 об/мин в течение 30 с и инкубировали при 37°С в течение 20 мин. Добавляли 5 мкл 4х буфера для лизиса, содержащего блокирующий раствор, к каждой лунке, а затем планшет центрифугировали при 1200 об/мин в течение 30 с и инкубировали при 37°С в течение 30 мин. Добавляли 5 мкл смесь 0,25xEu и D2 в каждую лунку и планшет центрифугировали при 1200 об/мин в течение 30 с, накрывали герметизирующей светозащитной пленкой и инкубировали при комнатной температуре (22-26°С) в течение 4-24ч. Сигналы флуоресценции считывали при 665 нм/620 нм с помощью ридера для микропланшетов.Test compounds and reference compounds were diluted with 100% DMSO to 10 mM or 1 mM and then gradient diluted with Echo at 150 nl per well, with a 3-fold concentration gradient and a dose-response curve with ten dose points. The final concentration of compounds was 100 μM or 10 μM. The cells of the suspension were centrifuged at 1000 rpm for 5 min, suspended in Hank's balanced salt solution and added to a 384-well plate containing compounds at 10 μl/120,000/well (cell density 1.2 x 10 7 ), followed by centrifugation at 1200 rpm for 30 s and incubated at 37°C for 30 min. Added 5 μl of EGF (which was diluted with 0.1% Hank's balanced salt solution in BSA) to each well, in which the final concentration of EGF was 1 μm. The plate was centrifuged at 1200 rpm for 30 s and incubated at 37°C for 20 min. 5 μl of 4x lysis buffer containing blocking solution was added to each well, and then the plate was centrifuged at 1200 rpm for 30 s and incubated at 37°C for 30 min. 5 μl of a mixture of 0.25xEu and D2 was added to each well and the plate was centrifuged at 1200 rpm for 30 s, covered with a light-shielding seal and incubated at room temperature (22-26°C) for 4-24 h. Fluorescence signals were read at 665 nm/620 nm using a microplate reader.
Результаты экспериментов.Experimental results.
Значения IC50 соединений по настоящей заявке для подавления активности фосфорилирования клеток pEGFR Ba/F3 (EGFR A19del/T790M/C797S) показаны в табл. 2.The IC50 values of the compounds of the present application for suppressing the activity of phosphorylation of cells pEGFR Ba/F 3 (EGFR A19del/T790M/C797S) are shown in table. 2.
Вывод:Conclusion:
Поскольку самопроизвольное фосфорилирование EGFR, а именно димеризация, может активировать его киназный путь, расположенный внутри клетки, а множество опухолей имеют высокую или аномальную экспрессию EGFR, это играет очень важную роль в развитии злокачественных опухолей. Подавление активности клеток pEGFR Ba/F3 (A19del/T790M/C797S) может демонстрировать наиболее наглядный подавляющий эффект соединения в отношении фосфорилирования в модели тройной мутантной клетки Ba/F3 (A19del/T790M/C797S) с тем, чтобы специфически провести скрининг соединений in vitro. Из табл. 2 видно, что соединения по настоящей заявке характеризуются превосходным подавляющим эффектом в отношении активности фосфорилирования клеток Ba/F3 (A19del/T790M/C797S), при этом сравнительный пример 1 почти не оказывает подавляющего эффекта на фосфорилирование клеток Ba/F3 (A19del/T790M/C797S).Since spontaneous EGFR phosphorylation, namely dimerization, can activate its kinase pathway located inside the cell, and many tumors have high or abnormal expression of EGFR, this plays a very important role in the development of malignant tumors. Suppression of activity of pEGFR Ba/F 3 (A19del/T790M/C797S) cells can demonstrate the most demonstrative inhibitory effect of a compound on phosphorylation in a Ba/F 3 triple mutant cell model (A19del/T790M/C797S), so as to specifically screen for compounds in vitro. From Table. 2 shows that the compounds of the present application have an excellent inhibitory effect on the phosphorylation activity of Ba/F 3 cells (A19del/T790M/C797S), while comparative example 1 has almost no inhibitory effect on the phosphorylation of Ba/F3 cells (A19del/T790M/ C797S).
- 63 040849- 63 040849
Таблица 2table 2
Экспериментальный пример 6. Исследование в отношении эффективности in vivo (1)Experimental Example 6 In Vivo Efficacy Study (1)
Экспериментальный способExperimental way
Эксперимент по эффективности in vivo проводили на голых мышах BALB/c с ксенотрансплантатами (CDX), полученными из подкожно имплантированных Ba/F3 (A19del/T790M/C797S). Голых мышей BALB/c, самок, возрастом 6-8 недель с массой тела 18-20 г, содержали в среде, соответствующей SPF, и каждую клетку по отдельности вентилировали (5 мышей на клетку). Все клетки, подстилку и воду стерилизовали перед применением. Все животные имели свободный доступ к стандартному сертифицированному коммерческому и лабораторному корму. Всего 48 мышей, приобретенных у компании BeijingAn in vivo efficacy experiment was performed on BALB/c nude mice with xenografts (CDX) derived from subcutaneously implanted Ba/F 3 (A19del/T790M/C797S). BALB/c nude mice, female, 6-8 weeks old, weighing 18-20 g, were maintained in an SPF medium and each cage was ventilated separately (5 mice per cage). All cages, bedding and water were sterilized prior to use. All animals had free access to standard certified commercial and laboratory food. A total of 48 mice purchased from Beijing
-64040849-64040849
Weitonglihua, использовали для исследования. Каждой мыши имплантировали клетки в правый бок для роста опухоли. Эксперимент начинали, когда средний объем опухоли достигал примерно 80-120 мм3. Тестовые соединения вводили перорально ежедневно, при этом соединение биргатиниба (15 мг/кг), соединение 34 (5, 15, 45 мг/кг соответственно) и соединение 41 (5, 15, 45 мг/кг соответственно) вводили в течение 13 последовательных дней. Данные показаны в табл. 3. Объем опухоли измеряли дважды в неделю с помощью двумерного штангенциркуля, измеряли в мм3 и рассчитывали по следующей формуле: V=0,5axb2, где a и b представляют собой соответственно диаметр по длинной оси и диаметр по короткой оси опухоли. Противоопухолевую эффективность определяли с помощью деления среднего увеличения объема опухоли у животных, обработанных соединением, на среднее увеличение объема опухоли у необработанных животных. Применяли TGI (значение подавления опухоли) для оценки эффекта подавления роста опухоли тестируемого лекарственного средства in vivo, где TGI группы соединения биргатиниба (15 мг/кг) составляло 8,6%, TGI группы соединения 34 (45 мг/кг, введенных по отдельности) составляло 101%, и TGI группы соединения 41 (45 мг/кг, введенных по отдельности) составляло 109%.Weitonglihua was used for research. Each mouse was implanted with cells in the right flank for tumor growth. The experiment was started when the average tumor volume reached about 80-120 mm 3 . Test compounds were administered orally daily, with compound birgatinib (15 mg/kg), compound 34 (5, 15, 45 mg/kg, respectively), and compound 41 (5, 15, 45 mg/kg, respectively) administered for 13 consecutive days . The data are shown in table. 3. Tumor volume was measured twice a week with a two-dimensional caliper, measured in mm 3 and calculated by the following formula: V=0.5axb 2 where a and b are the long axis diameter and the short axis diameter of the tumor, respectively. Antitumor efficacy was determined by dividing the mean increase in tumor volume in animals treated with the compound by the average increase in tumor volume in untreated animals. The TGI (tumor suppression value) was used to evaluate the tumor suppression effect of the test drug in vivo, where the TGI of the compound birgatinib group (15 mg/kg) was 8.6%, the TGI of the compound 34 group (45 mg/kg, administered alone) was 101% and the TGI of the Compound 41 group (45 mg/kg administered alone) was 109%.
На 14 день после введения группам для эксперимента по эффективности у мышей собирали плазму крови путем подчелюстного сбора крови перед последним введением и через 2 ч после последнего введения и образцы плазмы крови собирали у мышей через 1, 4, 8 и 24 ч после введения. Приблизительно 100 мкл крови собирали каждый раз, помещали в пробирку с антикоагулянтами и центрифугировали при 8000 об/мин в течение 7 мин для сбора плазмы крови, которую хранили при -80°С. Ткани легкого и опухоли мышей собирали через 2 ч после введения и хранили при -80°С, при этом опухоли разделяли на две части (где масса опухоли для анализа PD не превышала 100 мг) для обнаружения и анализа данных.On day 14 post-administration, blood plasma was collected from mice by submandibular blood collection before the last administration and 2 hours after the last administration, and blood plasma samples were collected from mice at 1, 4, 8 and 24 hours after administration for the efficacy experiment groups. Approximately 100 μl of blood was collected each time, placed in a tube with anticoagulants and centrifuged at 8000 rpm for 7 min to collect blood plasma, which was stored at -80°C. Mouse lung tissues and tumors were collected 2 hours after injection and stored at -80°C, while the tumors were divided into two parts (where the tumor mass for PD analysis did not exceed 100 mg) for detection and data analysis.
Результаты экспериментов см. табл. 3 и 4.The results of the experiments, see table. 3 and 4.
Таблица 3Table 3
Таблица 4Table 4
Вывод.Conclusion.
Соединения по настоящей заявке демонстрируют сильный противоопухолевый эффект в модели лекарственной устойчивости на голых мышах BALB/c с ксенотрансплантатами (CDX), полученными при подкожной имплантации Ba/F3 (Δ19del/T790M/C797S). Период полувыведения и степень воздействия в плазме крови и тканях для соединений по настоящей заявке были в значительной степени улучшены, что указывало на то, что соединения по настоящей заявке характеризуются хорошим фармакокинетическим эффектом у мышей.The compounds of the present application demonstrate a strong antitumor effect in a BALB/c nude mouse drug resistance model with xenografts (CDX) obtained by subcutaneous implantation of Ba/F 3 (Δ19del/T790M/C797S). The half-life and degree of exposure in blood plasma and tissues for the compounds of the present application were significantly improved, indicating that the compounds of the present application have a good pharmacokinetic effect in mice.
Экспериментальный пример 7. Фармакодинамическое исследование in vivo (2)Experimental Example 7 In Vivo Pharmacodynamic Study (2)
Экспериментальный способExperimental way
1. Культура клеток: клетки рака легкого РС-9 культивировали в виде монослоя in vitro, условия культивирования: RPMI-1640 (среда для культивирования клеток) плюс 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина культивировали в инкубаторе с 5% СО2 при 37°С. Клетки обычно расщепляли с помощью трипсина-EDTA дважды в неделю для пересева. Когда насыщенность клеток составляла 80-90%, а количество достигало требований, клетки собирали и подсчитывали. Плотность составляла 5x106 клеток.1. Cell culture: PC-9 lung cancer cells were cultured as a monolayer in vitro, culture conditions: RPMI-1640 (cell culture medium) plus 10% fetal bovine serum, 100 U/ml penicillin and 100 μg/ml streptomycin were cultured in an incubator with 5% CO 2 at 37°C. Cells were typically digested with trypsin-EDTA twice a week for passage. When the saturation of the cells was 80-90% and the number reached the requirements, the cells were collected and counted. The density was 5x106 cells.
2. Инокуляция клеток. Инокулировали 0,2 мл (содержащего 5x106 клеток) клеточной суспензии РС9 (PBS: матригель =1:1) подкожно в правый бок каждой мыши, всего 64 мыши. На 7 день после инокуля-2. Cell inoculation. 0.2 ml (containing 5x106 cells) of PC9 cell suspension (PBS: matrigel=1:1) was inoculated subcutaneously in the right flank of each mouse, 64 mice in total. 7 days after inoculum
- 65 040849 ции, когда средний измеренный объем опухоли достигал 169 мм3, животных произвольным образом иерархически группировали на основе объема опухоли и веса животного и начинали введение каждой группе. PBS представлял собой фосфатный буферный раствор, и матригель представлял собой матрицу.- 65 040849 when the average measured tumor volume reached 169 mm 3 , animals were randomly grouped hierarchically based on tumor volume and animal weight, and administration to each group was started. PBS was a phosphate buffer solution and Matrigel was a matrix.
3. Введение, доза. Дни 0-9: 50 мг/кг; дни 10-21: 25 мг/кг; пероральное введение; частота введения:3. Introduction, dose. Days 0-9: 50 mg/kg; days 10-21: 25 mg/kg; oral administration; administration frequency:
один раз в день х3 недели.once a day x3 weeks.
Измерение опухоли и экспериментальные показателиTumor Measurement and Experimental Performance
Диаметр опухоли измеряли два раза в неделю с помощью штангенциркуля. Формула для расчета объема опухоли являлась следующей: V=0,5axb2, где а и b представляют собой диаметр по длинной оси и диаметр по короткой оси опухоли соответственно.Tumor diameter was measured twice a week with a caliper. The formula for calculating tumor volume was: V=0.5axb 2 where a and b are the long axis diameter and the short axis diameter of the tumor, respectively.
Противоопухолевый эффект соединения оценивали с помощью TGI (%).The antitumor effect of the compound was evaluated by TGI (%).
Относительный объем опухоли (RTV) рассчитывали в соответствии с результатами измерения опухоли. Формула для расчета являлась следующей RTV=Vt/V0, где V0 представлял собой объем опухоли, измеренный во время введения группе (т.е. в DO), и Vt представлял собой объем опухоли соответствующей мыши, измеренный в определенное время. Данные собирали в один и тот же день для TRTV и CRTV.Relative tumor volume (RTV) was calculated according to the tumor measurement results. The calculation formula was RTV=V t /V 0 , where V 0 was the tumor volume measured at the time of administration to the group (ie, at DO) and V t was the corresponding mouse tumor volume measured at the specific time. Data were collected on the same day for TRTV and CRTV.
TGI (%) отражал степень подавления роста опухоли.TGI (%) reflected the degree of suppression of tumor growth.
TGI (%)=[(1-(средний объем опухоли в конце введения в группе обработки - средний объем опухоли в начале введения в группе обработки))/(средний объем опухоли в конце обработки в контрольной группе с введением растворителя-средний объем опухоли в начале обработки в контрольной группе с введением растворителя)] х 100%TGI (%)=[(1-(mean tumor volume at end of treatment in treatment group-mean tumor volume at start of treatment in treatment group))/(mean tumor volume at end of treatment in solvent control group-mean tumor volume in the beginning of treatment in the control group with the introduction of the solvent)] x 100%
После завершения экспериментов измеряли массу опухоли и рассчитывали TGI (%).After the completion of the experiments, the mass of the tumor was measured and TGI (%) was calculated.
Результаты экспериментов: см. табл. 5. TGI соединения 34 на 23 день составлял 100%.Experimental results: see table. 5. TGI of compound 34 on day 23 was 100%.
__________________________________________________________ Таблица 5_________________________________________________ Table 5
Вывод.Conclusion.
В модели подкожно трансплантированной опухоли РС-9 (Δ19del) у мыши соединения по настоящей заявке оказывают значительный подавляющий эффект в отношении роста опухоли и эффект сокращения опухоли, что указывает на хорошие противоопухолевые эффекты.In a subcutaneously transplanted PC-9 tumor (Δ19del) mouse model, the compounds of the present application have a significant inhibitory effect on tumor growth and a tumor shrinking effect, indicating good antitumor effects.
Claims (19)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710592778.X | 2017-07-19 | ||
CN201711277584.7 | 2017-12-06 | ||
CN201810130633.2 | 2018-02-08 | ||
CN201810355614.X | 2018-04-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA040849B1 true EA040849B1 (en) | 2022-08-04 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN113354685B (en) | Aryl phosphorus oxide compounds as EGFR kinase inhibitors | |
CN111372925B (en) | Uracil compounds as c-MET/AXL inhibitors | |
CA2984586C (en) | Fused-ring or tricyclic aryl pyrimidine compound used as kinase inhibitor | |
EP3333157B1 (en) | Vinyl compounds as fgfr and vegfr inhibitors | |
RU2747311C2 (en) | Cdk4/6 inhibitor | |
EP4269405A1 (en) | Preparation and application method of heterocyclic compound as kras inhibitor | |
CN111344290A (en) | Macrocyclic compound as Wee1 inhibitor and application thereof | |
CN111372937B (en) | Thienodiazepine derivatives and uses thereof | |
TW201841909A (en) | Inhibiting agents for bruton's tyrosine kinase | |
TW201920171A (en) | Derivatives of fused-cyclic compounds as A2A receptor inhibitor | |
CN111556869A (en) | Heterocyclic compounds as CSF-1R inhibitors and uses thereof | |
EA040849B1 (en) | OXYGEN-CONTAINING ARYLPHOSPHORIC COMPOUND AS EGFR KINASE INHIBITOR | |
BR122024013977A2 (en) | PYRAZOLYL-AMINO-PYRIMIDINYL DERIVATIVE BENZAMID COMPOUNDS AND THEIR USES, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF, AND UNITARY DOSAGE FORM COMPRISING THE SAME | |
EA040139B1 (en) | AZITIDINE DERIVATIVE |