EA040124B1 - GPR119 RECEPTOR MODULATORS AND THE TREATMENT OF RELATED DISORDERS - Google Patents
GPR119 RECEPTOR MODULATORS AND THE TREATMENT OF RELATED DISORDERS Download PDFInfo
- Publication number
- EA040124B1 EA040124B1 EA201390421 EA040124B1 EA 040124 B1 EA040124 B1 EA 040124B1 EA 201390421 EA201390421 EA 201390421 EA 040124 B1 EA040124 B1 EA 040124B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- present
- compound
- pharmaceutical agent
- incretin
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Description
Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs
Настоящее изобретение относится к агонистам рецептора GPR119:The present invention relates to GPR119 receptor agonists:
-фтор-4-(5 -фтор-6-(4-(3 -(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-4иламино)-N,N-диметилбензамиду;-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4ylamino) -N,N-dimethylbenzamide;
-фтор-4-(5 -фтор-6-(4-(3 -(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-4иламино)-N-метилбензамиду и-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4ylamino) -N-methylbenzamide and
-фтор-4-(5 -фтор-6-(4-(3 -(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-4иламино)бензамиду и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам, которые могут быть пригодны в качестве единичного фармацевтического агента или в комбинации с одним или более дополнительными фармацевтическими агентами, такими как ингибитор ДПП-IV, бигуанид, ингибитор альфа-глюкозидазы, аналог инсулина, сульфонилмочевина, ингибитор SGLT2, меглитинид, тиазолидиндион или противодиабетический пептидный аналог, при лечении, например нарушения, выбранного из связанного с GPR119рецептором нарушения; состояния, улучшенного с помощью повышения секреции инкретина; состояния, улучшенного с помощью повышения уровня инкретина в крови; состояния, охарактеризованного с помощью низкой костной массы; неврологического нарушения; связанного с метаболизмом нарушения; сахарного диабета 2-го типа; ожирения и связанных с ним осложнений.-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4ylamino) benzamide and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates, which may be useful as a single pharmaceutical agent or in combination with one or more additional pharmaceutical agents such as a DPP-IV inhibitor, a biguanide, an alpha-glucosidase inhibitor, an insulin analog, a sulfonylurea, an SGLT2 inhibitor, meglitinide, a thiazolidinedione, or an antidiabetic peptide analog, in the treatment of, for example, a disorder selected from a GPR119 receptor-associated disorder; a condition ameliorated by increased incretin secretion; a condition improved by increasing the level of incretin in the blood; a condition characterized by low bone mass; neurological disorder; metabolic-related disorder; type 2 diabetes; obesity and related complications.
Уровень техникиState of the art
А. Сахарный диабет.A. Diabetes mellitus.
Сахарный диабет представляет собой серьезное заболевание, от которого страдают более 100 миллионов человек по всему миру. В Соединенных Штатах находятся более чем 12 миллионов больных сахарным диабетом, причем 600000 новых случаев диагностируется каждый год.Diabetes is a serious disease that affects more than 100 million people worldwide. There are more than 12 million people with diabetes in the United States, with 600,000 new cases diagnosed each year.
Сахарный диабет представляет собой диагностический термин для группы нарушений, характеризующихся неправильным гомеостазом глюкозы, приводя к повышенному уровню сахара в крови. Существует много типов сахарного диабета, но два наиболее распространенные представляют собой 1-й тип (также известный как инсулинозависимый сахарный диабет или ИЗСД) и 2-й тип (также известный как инсулинонезависимый сахарный диабет или ИНСД).Diabetes mellitus is a diagnostic term for a group of disorders characterized by abnormal glucose homeostasis, resulting in elevated blood sugar levels. There are many types of diabetes, but the two most common are type 1 (also known as non-insulin dependent diabetes mellitus or IDDM) and type 2 (also known as non-insulin dependent diabetes mellitus or NIDDM).
Этиология различных типов сахарного диабета не является одинаковой, однако каждый страдающий от диабета имеет две общие черты: перевыработку глюкозы в печени и небольшую или отсутствие способности глюкозы перемещаться из крови в клетки, где она становится основным топливом тела.The etiology of the different types of diabetes is not the same, but everyone with diabetes has two things in common: overproduction of glucose in the liver and little or no ability for glucose to move from the blood to the cells, where it becomes the body's main fuel.
Люди, которые не страдают сахарным диабетом, полагаются на инсулин, гормон, вырабатываемый в поджелудочной железе для перемещения глюкозы из крови в клетки тела. С другой стороны, люди, которые страдают сахарным диабетом или у которых не вырабатывается инсулин или не может эффективно использоваться тот, который у них вырабатывается; поэтому у них глюкоза не может перемещаться в их клетки. Глюкоза накапливается в крови, создавая состояние, которое называется гипергликемией, и с течением времени может привести к серьезным проблемам со здоровьем.People who do not have diabetes rely on insulin, a hormone produced in the pancreas, to move glucose from the blood into the body's cells. On the other hand, people who are diabetic or who do not produce insulin or cannot effectively use the one they produce; so they can't move glucose into their cells. Glucose builds up in the blood, creating a condition called hyperglycemia, and over time can lead to serious health problems.
Сахарный диабет представляет собой синдром со взаимосвязанными метаболическими, сосудистыми и невропатическими компонентами. Метаболический синдром, обычно характеризующийся гипергликемией, включает в себя изменения в обмене углеводов, жиров и белков, вызванные отсутствующей или заметно сниженной секрецией инсулина и/или неэффективным действием инсулина. Сосудистый синдром заключается в нарушениях в кровеносных сосудах, что приводит к сердечнососудистым, сетчаточным и почечным осложнениям. Нарушения в работе периферической и вегетативной нервной системы также являются частью синдрома сахарного диабета.Diabetes mellitus is a syndrome with interrelated metabolic, vascular and neuropathic components. The metabolic syndrome, usually characterized by hyperglycemia, includes changes in carbohydrate, fat, and protein metabolism caused by absent or markedly reduced insulin secretion and/or ineffective insulin action. Vascular syndrome consists of disorders in the blood vessels, which leads to cardiovascular, retinal and renal complications. Disorders in the work of the peripheral and autonomic nervous system are also part of the syndrome of diabetes mellitus.
От приблизительно 5 до 10% людей, которые страдают сахарным диабетом, имеют ИЗСД. У этих людей не вырабатывается инсулин, и, следовательно, инсулин должен вводиться для поддержания нормального уровня глюкозы в крови. ИЗСД характеризуется низкими или неопределяемыми уровнями выработки эндогенного инсулина, вызванной разрушением инсулин-продуцирующих бета-клеток поджелудочной железы, характеристикой, которая наиболее легко отличает ИЗСД от ИНСД. ИЗСД, однажды названный юношеским диабетом, одинаково поражает молодых и пожилых людей.Approximately 5 to 10% of people who have diabetes have IDDM. These people do not produce insulin, and therefore insulin must be administered to maintain normal blood glucose levels. IDDM is characterized by low or undetectable levels of endogenous insulin production caused by the destruction of insulin-producing pancreatic beta cells, a characteristic that most easily distinguishes IDDM from NIDDM. IDDM, once called juvenile diabetes, affects young and old alike.
Примерно от 90 до 95% людей с сахарным диабетом имеют ИНСД (2-го типа). У объектов с ИНСД вырабатывается инсулин, но клетки их тел являются инсулинрезистентными: клетки не реагируют должным образом на гормон, поэтому глюкоза накапливается в их крови. ИНСД характеризуется относительным несоответствием между выработкой эндогенного инсулина и потребностью в инсулине, что приводит к повышенным уровням глюкозы в крови. В отличие от ИЗСД при ИНСД всегда происходит выработка некоторого количества эндогенного инсулина, многие пациенты с ИНСД имеют нормальные или даже повышенные уровни инсулина в крови, в то время как другие пациенты с ИНСД имеют недостаточную выработку инсулина (Rotwein, R. et al., N. Engl. J. Med. 308, 65-71 (1983)). Большинство людей с диагнозом ИНСД находятся в возрасте 30 лет или старше, и половина всех новых случаев представляет собой возраст 55 лет и старше. Сравнивая белых и азиатов, ИНСД более распространен среди коренных американцев, афроамериканцев, латиноамериканцев и выходцев из Латинской Америки. Кроме того, начало может быть постепенно развивающимся или даже клинически бессимптомным, что усложняет определение диагноза.Approximately 90 to 95% of people with diabetes have NIDDM (type 2). Subjects with NIDDM produce insulin, but the cells in their bodies are insulin resistant: the cells do not respond properly to the hormone, so glucose builds up in their blood. NIDDM is characterized by a relative mismatch between endogenous insulin production and insulin demand, resulting in elevated blood glucose levels. Unlike IDDM, NIDDM always produces some endogenous insulin, many NIDDM patients have normal or even elevated blood insulin levels, while other NIDDM patients have insufficient insulin production (Rotwein, R. et al., N (Engl. J. Med. 308, 65-71 (1983)). Most people diagnosed with NIDDM are aged 30 or older, and half of all new cases are aged 55 or older. Comparing whites and Asians, NIDDM is more common among Native Americans, African Americans, Hispanics, and Hispanics. In addition, onset may be insidious or even clinically asymptomatic, making diagnosis difficult.
- 1 040124- 1 040124
Первоначальное патогенное изменение при ИНСД остается неясным. Многие полагали, что первоначальная резистентность к инсулину в периферических тканях является начальным фактором. Генетические эпидемиологические исследования поддержали эту точку зрения. Подобным образом, нарушения секреции инсулина свидетельствовали о первоначальном нарушении при ИНСД. Вполне вероятно, что оба эти явления играют важную роль в процессе заболевания (Rimoin, D.L., et al., Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics 3rd Ed. 1:1401-1402 (1996)).The initial pathogenic change in NIDDM remains unclear. Many believed that initial insulin resistance in peripheral tissues was the initial factor. Genetic epidemiological studies have supported this view. Similarly, disturbances in insulin secretion were indicative of the original disturbance in NIDDM. It is likely that both of these phenomena play an important role in the disease process (Rimoin, DL, et al., Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics 3rd Ed. 1:1401-1402 (1996)).
Многие люди с ИНСД имеют малоподвижный образ жизни и страдают от ожирения: они весят приблизительно на 20% больше, чем рекомендуемый вес для их роста и телосложения. Кроме того, ожирение характеризуется гиперинсулинемией и резистентностью к инсулину, характерной чертой совместно с ИНСД, гипертонией и атеросклерозом.Many people with NIDDM are sedentary and obese: they weigh about 20% more than the recommended weight for their height and build. In addition, obesity is characterized by hyperinsulinemia and insulin resistance, a common feature in association with NIDDM, hypertension, and atherosclerosis.
У пациентов с сахарным диабетом продолжительность жизни сокращается на 30%. После 45 лет у людей с сахарным диабетом приблизительно в три раза чаще, чем у людей без сахарного диабета, появляется существенное заболевание сердца и вплоть до пяти раз повышается риск инсульта. Эти результаты подчеркивают взаимосвязь между факторами риска для ИНСД и ишемической болезнью сердца и потенциальную ценность комплексного подхода для профилактики этих состояний (Perry, I.J., et al., BMJ, 310, 560-564 (1995)).In patients with diabetes, life expectancy is reduced by 30%. After age 45, people with diabetes are about three times more likely than people without diabetes to develop significant heart disease and up to five times their risk of stroke. These results highlight the relationship between risk factors for NIDDM and coronary heart disease and the potential value of an integrated approach for the prevention of these conditions (Perry, I.J., et al., BMJ, 310, 560-564 (1995)).
Сахарный диабет также был непосредственно связан с развитием заболевания почек, заболеваний глаз и проблем нервной системы. Заболевание почек, также называемое нефропатия, происходит при повреждении механизма фильтрации почки, и белок попадает в мочу в избыточных количествах, и в конечном итоге почки отказывают. Сахарный диабет также является основной причиной повреждения сетчатки в задней части глаза и увеличивает риск развития катаракты и глаукомы. Наконец, сахарный диабет связан с повреждением нервов, особенно в ногах и ступнях, которое затрагивает способность чувствовать боль и приводит к серьезным инфекциям. Взятые в совокупности осложнения сахарного диабета являются одной из основных причин смерти нации.Diabetes has also been directly linked to the development of kidney disease, eye disease, and nervous system problems. Kidney disease, also called nephropathy, occurs when the filtering mechanism of the kidney is damaged and excess protein enters the urine and eventually the kidneys fail. Diabetes is also a major cause of damage to the retina at the back of the eye and increases the risk of developing cataracts and glaucoma. Finally, diabetes is associated with nerve damage, especially in the legs and feet, which affects the ability to feel pain and leads to serious infections. Taken together, the complications of diabetes are one of the leading causes of death in a nation.
В. Ожирение.B. Obesity.
Ожирение и сахарный диабет представляют собой одни из наиболее распространенных проблем со здоровьем человека в промышленно развитых обществах. В промышленно развитых странах треть населения имеет по меньшей мере 20% избыточного веса. В Соединенных Штатах процент людей, страдающих ожирением, увеличился с 25% в конце 1970-х годов до 33% в начале 1990-х годов. Ожирение является одним из наиболее важных факторов риска развития ИНСД. Определения ожирения отличаются, но в целом объект, имеющий вес по меньшей мере на 20% больше, чем рекомендованный вес для его/ее роста и телосложения, считается имеющим ожирение. Риск развития ИНСД увеличивается в три раза у объектов с 30% избыточного веса, и три четверти с ИНСД имеют избыточный вес.Obesity and diabetes are among the most common human health problems in industrialized societies. In industrialized countries, a third of the population is at least 20% overweight. In the United States, the percentage of obese people increased from 25% in the late 1970s to 33% in the early 1990s. Obesity is one of the most important risk factors for NIDDM. Definitions of obesity vary, but in general, an object weighing at least 20% more than the recommended weight for his/her height and build is considered obese. The risk of developing NIDDM is tripled in subjects 30% overweight, and three-quarters of those with NIDDM are overweight.
Ожирение, которое является результатом дисбаланса между потреблением калорий и расходом энергии, тесно коррелирует с резистентностью к инсулину и сахарным диабетом у экспериментальных животных и человека. Однако молекулярные механизмы, которые связаны с синдромами ожирениесахарный диабет, остаются неясными. В течение раннего развития ожирения увеличенная секреция инсулина уравновешивает резистентность к инсулину и защищает пациентов от гипергликемии (Le Stunff, et al., Diabetes, 43, 696-702 (1989)). Однако после нескольких десятилетий функция β-клеток ухудшается и развивается инсулинозависимый сахарный диабет приблизительно у 20% населения, страдающего ожирением (Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989) и Brancati, F.L., et al., Arch. Intern. Med. 159, 957-963 (1999)). Учитывая высокую распространенность в современном обществе, ожирение, таким образом, становится основным фактором риска развития ИНСД (Hill, J.O., et al., Science, 280, 1371-1374 (1998)). Однако факторы, которые предрасполагают часть пациентов к изменению секреции инсулина в ответ на накопление жира, остаются неизвестными.Obesity, which is the result of an imbalance between calorie intake and energy expenditure, is closely correlated with insulin resistance and diabetes mellitus in experimental animals and humans. However, the molecular mechanisms that are associated with obesity and diabetes mellitus syndromes remain unclear. During the early development of obesity, increased insulin secretion counterbalances insulin resistance and protects patients from hyperglycemia (Le Stunff, et al., Diabetes, 43, 696-702 (1989)). However, after several decades, β-cell function deteriorates and insulin-dependent diabetes mellitus develops in approximately 20% of the obese population (Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989) and Brancati, F. L., et al., Arch Intern Med 159, 957-963 (1999)). Given the high prevalence in today's society, obesity thus becomes a major risk factor for NIDDM (Hill, J.O., et al., Science, 280, 1371-1374 (1998)). However, the factors that predispose some patients to alter insulin secretion in response to fat accumulation remain unknown.
Классифицируется ли кто-то как имеющий избыточный вес или ожирение, можно определить рядом различных способов, таких как исходя из их индекса массы тела (ИМТ), который рассчитывается с помощью деления массы тела (кг) на рост в квадрате (м2). Таким образом, единицы ИМТ представляют собой кг/м2 и можно рассчитать диапазон ИМТ, связанный с минимальной смертностью в каждом десятилетии жизни. Избыточная масса тела определяется как ИМТ в диапазоне 25-30 кг/м2 и ожирение как ИМТ более 30 кг/м2 (см. таблицу ниже). Существуют проблемы с этим определением, например, оно не учитывает пропорцию массы тела, которая представляет собой мышцы по отношению к жиру (жировой ткани). Для объяснения этого, альтернативно, ожирение может быть определено на основании содержания жира в организме: более чем на 25 и 30% у мужчин и женщин соответственно.Whether someone is classified as overweight or obese can be determined in a number of different ways, such as by their body mass index (BMI), which is calculated by dividing body weight (kg) by height squared ( m2 ). Thus, the units of BMI are kg/m 2 and it is possible to calculate the range of BMI associated with the minimum mortality in each decade of life. Overweight is defined as a BMI in the range of 25-30 kg/m 2 and obesity as a BMI over 30 kg/m 2 (see table below). There are problems with this definition, for example it does not take into account the proportion of body mass that is muscle in relation to fat (adipose tissue). To explain this, alternatively, obesity can be defined on the basis of body fat content: more than 25 and 30% in men and women, respectively.
- 2 040124- 2 040124
Классификация веса с помощью индекса массы телаWeight classification using body mass index
По мере увеличения ИМТ существует повышенный риск смерти от различных причин, которые не зависят от других факторов риска. Наиболее распространенные заболевания, связанные с ожирением, представляют собой сердечно-сосудистое заболевание (в частности, гипертонию), сахарный диабет (ожирение усугубляет развитие сахарного диабета), заболевание желчного пузыря (в частности, рак) и заболевания репродуктивной системы. Исследование показало, что даже незначительное снижение массы тела может соответствовать значительному снижению риска развития ишемической болезни сердца.As BMI increases, there is an increased risk of death from various causes that are independent of other risk factors. The most common diseases associated with obesity are cardiovascular disease (particularly hypertension), diabetes mellitus (obesity exacerbates the development of diabetes mellitus), gallbladder disease (particularly cancer), and diseases of the reproductive system. The study showed that even modest weight loss can correspond to a significant reduction in the risk of coronary heart disease.
Ожирение также значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Коронарная недостаточность, атероматозное заболевание и сердечная недостаточность представляют собой основные сердечно-сосудистые осложнения, вызванные ожирением. Полагают, что, если все население имело бы идеальный вес, риск коронарной недостаточности уменьшился бы на 25%, а риск сердечной недостаточности и острого нарушения мозгового кровообращения на 35%. Уровень заболеваемости ишемической болезнью сердца увеличивается в два раза у субъектов возраста менее 50 лет, которые имеют 30% избыточного веса.Obesity also significantly increases the risk of developing cardiovascular disease. Coronary insufficiency, atheromatous disease and heart failure are the main cardiovascular complications caused by obesity. It is believed that if the entire population had an ideal weight, the risk of coronary insufficiency would decrease by 25%, and the risk of heart failure and acute cerebrovascular accident by 35%. The incidence of coronary heart disease doubles in subjects less than 50 years of age who are 30% overweight.
С. Атеросклероз.C. Atherosclerosis.
Атеросклероз представляет собой сложное заболевание, которое характеризуется воспалением, накоплением липидов, гибелью клеток и фиброзом. Атеросклероз характеризуется отложением холестерина и инфильтрацией моноцитов в субэндотелиальное пространство, что приводит к образованию ксантомных (пенистых) клеток. Тромбоз после атеросклероза приводит к инфаркту миокарда и инсульту. Атеросклероз является основной причиной смертности во многих странах, включая Соединенные Штаты. (См., например, Ruggeri, Nat. Med. (2002), 8:1227-1234; Arehart et al., Circ Res, Circ. Res. (2008), 102:986-993).Atherosclerosis is a complex disease characterized by inflammation, lipid accumulation, cell death, and fibrosis. Atherosclerosis is characterized by the deposition of cholesterol and infiltration of monocytes into the subendothelial space, resulting in the formation of xanthoma (foam) cells. Thrombosis after atherosclerosis leads to myocardial infarction and stroke. Atherosclerosis is the leading cause of death in many countries, including the United States. (See, for example, Ruggeri, Nat. Med. (2002), 8:1227-1234; Arehart et al., Circ Res, Circ. Res. (2008), 102:986-993).
D. Остеопороз.D. Osteoporosis.
Остеопороз представляет собой инвалидизирующее заболевание, которое характеризуется потерей костной массы и микроархитектурным разрушением скелетной структуры, приводя к нарушенной проч ности кости, которая предрасполагает пациента к повышенному риску остеопоротических переломов. Остеопороз затрагивает более 75 миллионов человек в Европе, Японии и Соединенных Штатах и вызывает более 2,3 миллионов переломов в Европе и Соединенных Штатах отдельно. В Соединенных Штатах остеопороз затрагивает по меньшей мере 25% всех белых женщин в постменопаузальном периоде, и доля возрастает до 70% у женщин старше 80 лет. Каждая третья женщина старше 50 лет будет иметь остеопоротический перелом, что вызывает значительную социальную и финансовую нагрузку на общество. Заболевание не ограничивается женщинами; пожилые мужчины также могут быть затронуты. К 2050 году во всем мире заболеваемость переломом шейки бедра по прогнозам увеличится на 310% у мужчин и 240% у женщин. Объединенный пожизненный риск перелома бедра, предплечья и позвоночника, присутствующий клинически, составляет приблизительно 40%, что эквивалентно риску сердечнососудистых заболеваний. Остеопоротические переломы, следовательно, становятся причиной значительной смертности, заболеваемости и экономических затрат. Со старением населения количество остеопоротических переломов и затраты на них будут по меньшей мере удваиваться в следующие 50 лет, пока не будут разработаны эффективные профилактические стратегии (См., например, Atik et al., Clin. Orthop. Relat. Res. (2006), 443:19-24; Raisz, J. Clin. Invest. (2005), 115:3318-3325; и World Health Organization Technical Report Series, 921 (2003), Prevention and Management of Osteoporosis).Osteoporosis is a disabling disease characterized by bone loss and microarchitectural destruction of the skeletal structure, resulting in impaired bone strength that predisposes the patient to an increased risk of osteoporotic fractures. Osteoporosis affects more than 75 million people in Europe, Japan and the United States and causes more than 2.3 million fractures in Europe and the United States separately. In the United States, osteoporosis affects at least 25% of all white postmenopausal women, and the proportion rises to 70% in women over 80 years of age. One in three women over the age of 50 will have an osteoporotic fracture, which causes a significant social and financial burden on society. The disease is not limited to women; older men may also be affected. By 2050, worldwide, the incidence of hip fracture is projected to increase by 310% in men and 240% in women. The combined lifetime risk of hip, forearm, and spinal fracture present clinically is approximately 40%, which is equivalent to the risk of cardiovascular disease. Osteoporotic fractures therefore cause significant mortality, morbidity and economic costs. As the population ages, the number and cost of osteoporotic fractures will at least double in the next 50 years until effective preventive strategies are developed (See, for example, Atik et al., Clin. Orthop. Relat. Res. (2006), 443:19-24; Raisz, J. Clin. Invest. (2005), 115:3318-3325; and World Health Organization Technical Report Series, 921 (2003), Prevention and Management of Osteoporosis).
E. Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК).E. Inflammatory bowel disease (IBD).
Воспалительное заболевание кишечника представляет собой общее название для заболеваний, которые вызывают воспаление в кишечнике, и включает в себя, например, болезнь Крона, язвенный колит и язвенный проктит. В США расходы на лечение воспалительного заболевания кишечника за 1990 год по оценкам составляли от 1,4 до 1,8 миллиарда долларов. Снижение производительности труда по оценкам добавляли дополнительные от 0,4 до 0,8 миллиарда долларов, получая ожидаемые затраты на лечение воспалительного заболевания кишечника от 1,8 до 2,6 миллиарда долларов. (См., например, Pearson, Nursing Times (2004), 100:86-90; Hay et al., J. Clin. Gastroenterol. (1992), 14:309-317; Keighley et al., Ailment Pharmacol. Ther. (2003), 18:66-70).Inflammatory bowel disease is a general name for diseases that cause inflammation in the intestines and includes, for example, Crohn's disease, ulcerative colitis, and ulcerative proctitis. In the United States, the cost of treating inflammatory bowel disease in 1990 was estimated to be between $1.4 billion and $1.8 billion. The decline in productivity was estimated to add an additional $0.4 to $0.8 billion, bringing the expected cost of treating inflammatory bowel disease to $1.8 to $2.6 billion. (See, for example, Pearson, Nursing Times (2004), 100:86-90; Hay et al., J. Clin. Gastroenterol. (1992), 14:309-317; Keighley et al., Ailment Pharmacol. Ther (2003), 18:66-70).
Энтерит относится к воспалению кишечника, в частности тонкого кишечника, общее состояние которого может иметь любую из множества различных причин. Энтероколит относится к воспалению тонEnteritis refers to inflammation of the intestines, in particular the small intestine, the general condition of which can have any of a variety of different causes. Enterocolitis refers to inflammation
- 3 040124 кой и толстой кишки.- 3 040124 coy and colon.
Болезнь Крона (БК) представляет собой воспалительный процесс, который может повлиять на любую часть желудочно-кишечного тракта, но чаще всего наблюдается в последней части тонкого кишечника, иначе называемой (конечной) подвздошной кишкой и слепой кишкой. В целом эта область также известна как илеоцекальная область. В других случаях он может повлиять на одно или более из: только толстой кишки, только тонкой кишки (двенадцатиперстной кишки, тощей кишки и/или подвздошной кишки), ануса, желудка или пищевода. В отличие от язвенного колита БК обычно не влияет на прямую кишку, но часто влияет вместо этого на анус. Воспаление распространяется вглубь слизистой оболочки пораженного органа. Воспаление может вызывать боль и часто может очистить кишечник, что приводит к диарее. БК можно также назвать энтеритом. Гранулематозный колит представляет собой другое название БК, который затрагивает толстую кишку. Илеит представляет собой БК подвздошной кишки, которая представляет собой третью часть тонкой кишки. Колит Крона представляет собой БК, затрагивающую всю или часть толстой кишки.Crohn's disease (CD) is an inflammatory process that can affect any part of the gastrointestinal tract, but is most commonly seen in the last part of the small intestine, otherwise known as the (terminal) ileum and caecum. In general, this area is also known as the ileocecal region. In other cases, it may affect one or more of: the colon only, the small intestine only (duodenum, jejunum, and/or ileum), anus, stomach, or esophagus. Unlike ulcerative colitis, CD usually does not affect the rectum, but often affects the anus instead. Inflammation spreads deep into the mucous membrane of the affected organ. Inflammation can cause pain and can often clear the intestines, leading to diarrhea. CD can also be called enteritis. Granulomatous colitis is another name for CD that affects the colon. Ileitis is CD of the ileum, which is the third part of the small intestine. Crohn's colitis is CD that affects all or part of the colon.
Язвенный колит (ЯК) представляет собой воспалительное заболевание толстого кишечника, обычно называемого толстой кишкой. ЯК вызывает воспаление и образование язвы на внутренней оболочке толстой и прямой кишки. Воспаление ЯК, как правило, наиболее тяжелое в области прямой кишки со снижением тяжести (со скоростью, которая варьируется от пациента к пациенту) к слепой кишке, где толстый и тонкий кишечники объединяются вместе. Воспаление прямой кишки называется проктит. Воспаление сигмовидной ободочной кишки (расположена чуть выше прямой кишки) называется сигмоидит. Воспаление, охватывающее всю толстую кишку, называется панколит. Воспаление вызывает опорожнение толстой кишки, часто приводя к диарее. Поскольку слизистая оболочка толстой кишки разрушается, язвы образуют вырабатываемую слизь, гной и кровь. Язвенный проктит представляет собой форму ЯК, которая затрагивает только прямую кишку.Ulcerative colitis (UC) is an inflammatory disease of the large intestine, commonly referred to as the colon. UC causes inflammation and ulceration of the inner lining of the colon and rectum. Inflammation of UC tends to be most severe in the rectal region, with a decrease in severity (at a rate that varies from patient to patient) towards the caecum, where the large and small intestines come together. Inflammation of the rectum is called proctitis. Inflammation of the sigmoid colon (located just above the rectum) is called sigmoiditis. Inflammation that involves the entire large intestine is called pancolitis. The inflammation causes the colon to empty, often resulting in diarrhea. As the lining of the colon breaks down, ulcers produce mucus, pus, and blood. Ulcerative proctitis is a form of UC that only affects the rectum.
F. GPR119.F. GPR119.
GPR119 представляет собой G-белок-сопряженный рецептор (GPR119, например человеческий GPR119, GenBank® Accession No. ААР72125 и его аллели; например мышиный GPR119, GenBank® Accession No. AY288423 и его аллели) и селективно экспрессируется на бета-клетках поджелудочной железы. Активация GPR119 приводит к повышению уровня внутриклеточного цАМФ, в соответствии с GPR119, соединенным с Gs. Агонисты GPR119 стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина in vitro и снижают повышенный уровень глюкозы в крови in vivo, см., например, международные заявки на патент WO 04/065380 и WO 04/076413 и EP 1338651. В литературе GPR119 также называют как RUP3 (см. международную заявку на патент WO 00/31258) и как глюкозозависимый инсулинотропный рецептор GDIR (см. Jones, et al., Expert Opin. Ther. Patents (2009), 19(10):1339-1359).GPR119 is a G protein coupled receptor (GPR119, eg human GPR119, GenBank® Accession No. AAP72125 and alleles thereof; eg murine GPR119, GenBank® Accession No. AY288423 and alleles thereof) and is selectively expressed on pancreatic beta cells. Activation of GPR119 leads to an increase in intracellular cAMP, consistent with GPR119 coupled to Gs. GPR119 agonists stimulate glucose-dependent insulin secretion in vitro and reduce elevated blood glucose levels in vivo, see for example International Patent Applications WO 04/065380 and WO 04/076413 and EP 1338651. international patent application WO 00/31258) and as a glucose-dependent insulinotropic receptor GDIR (see Jones, et al., Expert Opin. Ther. Patents (2009), 19(10):1339-1359).
Агонисты GPR119 также стимулируют высвобождение глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и по меньшей мере одного другого L-клеточного пептида, пептида YY (PYY) (Jones, et al., Expert Opin. Ther. Patents (2009), 19(10):13391359); для определенных ссылок, относящихся к агонистам GPR119 и высвобождению: ГИП, см. Shah, Current Opinion in Drug Discovery & Development, (2009), 12:519-532; Jones, et al., Ann. Rep. Med. Chem., (2009), 44:149-170; WO 2007/120689 и WO 2007/120702; ГПП-1, см. Shah, Current Opinion in Drug Discovery & Development, (2009), 12:519-532; Jones, et al., Ann. Rep. Med. Chem., (2009), 44:149-170; Schwartz et al., Cell Metabolism, 2010, 11:445-447; и WO 2006/076231; и PYY, см. Schwartz et al., Cell Metabolism, 2010, 11:445-447; и WO 2009/126245.GPR119 agonists also stimulate the release of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), glucagon-like peptide-1 (GLP-1), and at least one other L-cell peptide, Peptide YY (PYY) (Jones, et al., Expert Opin. Ther. Patents (2009), 19(10):13391359); for specific references related to GPR119 agonists and release: GIP, see Shah, Current Opinion in Drug Discovery & Development, (2009), 12:519-532; Jones, et al., Ann. Rep. Med. Chem., (2009), 44:149-170; WO 2007/120689 and WO 2007/120702; GLP-1, see Shah, Current Opinion in Drug Discovery & Development, (2009), 12:519-532; Jones, et al., Ann. Rep. Med. Chem., (2009), 44:149-170; Schwartz et al., Cell Metabolism, 2010, 11:445-447; and WO 2006/076231; and PYY, see Schwartz et al., Cell Metabolism, 2010, 11:445-447; and WO 2009/126245.
Выше упоминалось, что агонисты GPR119 увеличивают высвобождение инкретина и, следовательно, могут быть использованы при лечении нарушений, связанных с инкретинами, такими как ГИП, ГПП-1 и PYY. Однако ряд инкретинов, таких как ГИП и ГПП-1, представляют собой субстраты для фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-IV). Джонс и его коллеги (Jones, et al., Ann. Rep. Med. Chem., (2009), 44:149-170) продемонстрировали, что комбинированное введение агониста GPR119, (2-фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}амина (см. Соединение B111 в WO 2004/065380) и ингибитора ДПП-IV резко увеличило уровни ГПП-1 в плазме и улучшило толерантность к глюкозе в значительно большей степени, чем каждый агент в отдельности.As mentioned above, GPR119 agonists increase incretin release and therefore can be used in the treatment of incretin related disorders such as GIP, GLP-1 and PYY. However, a number of incretins, such as GIP and GLP-1, are substrates for the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-IV) enzyme. Jones and colleagues (Jones, et al., Ann. Rep. Med. Chem., (2009), 44:149-170) demonstrated that the combined administration of a GPR119 agonist, (2-fluoro-4-methanesulfonylphenyl)-{6 -[4-(3-isopropyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}amine (see Compound B111 in WO 2004/065380) and an inhibitor DPP-IV dramatically increased plasma GLP-1 levels and improved glucose tolerance to a much greater extent than either agent alone.
G. Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП).G. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP).
Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, также известный как гастроингибиторный полипептид), представляет собой пептидный инкретиновый гормон из 42 аминокислот, который высвобождается из дуоденальных эндокринных К-клеток после приема пищи. Количество высвобождаемого ГИП в значительной степени зависит от количества потребляемой глюкозы. Было показано, что ГИП стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. ГИП опосредует свои действия через определенный G-белок-сопряженный рецептор, а именно GIPR.Glucose-dependent insulinotropic polypeptide, also known as gastroinhibitory polypeptide), is a 42 amino acid peptide incretin hormone that is released from duodenal endocrine K cells after ingestion. The amount of GIP released is largely dependent on the amount of glucose consumed. GIP has been shown to stimulate glucose-dependent insulin secretion in pancreatic beta cells. GIP mediates its actions through a specific G-protein coupled receptor, namely GIPR.
Поскольку ГИП содержит аланин во 2-м положении, он является превосходным субстратом для ДПП-IV фермента, регулирующего разрушение ГИП. Полноразмерный ГИП (1-42) быстро превращается в биоинактивный ГИП (3-42) в течение нескольких минут секреции из эндокринной K-клетки. Было показано, что ингибирование ДПП-IV увеличивает биологическую активность ГИП. (См., например,Since GIP contains an alanine in the 2-position, it is an excellent substrate for the DPP-IV enzyme that regulates the degradation of GIP. The full-length GIP (1-42) is rapidly converted to the bioinactive GIP (3-42) within minutes of secretion from the endocrine K cell. Inhibition of DPP-IV has been shown to increase the biological activity of GIP. (See, for example,
- 4 040124- 4 040124
Drucker, Cell Metab. (2006), 3:153-165; McIntosh et al., Regul. Pept. (2005), 128:159-165; Deacon, Regul.Drucker, Cell Metab. (2006), 3:153-165; McIntosh et al., Regul. Pept. (2005), 128:159-165; Deacon, Regul.
Pept. (2005), 128:117-124; и Ahren et al., Endocrinology (2005), 146:2055-2059). Анализ полноразмерного биологически активного ГИП, например, в крови, можно проводить с использованием N-концевых специфичных анализов (см., например, Deacon et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2000), 85:3575-3581).Pept. (2005), 128:117-124; and Ahren et al., Endocrinology (2005), 146:2055-2059). Analysis of full-length biologically active GIP, for example in blood, can be performed using N-terminal specific assays (see, for example, Deacon et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2000), 85:3575-3581).
Недавно было показано, что ГИП способствует образованию костей. Было показано, что ГИП активирует остеобластические рецепторы, что приводит к увеличению синтеза коллагена типа I и активности щелочной фосфатазы, оба связаны с образованием костей. Было показано, что ГИП ингибирует активность остеокластов и дифференцировку in vitro. Было показано, что введение ГИП предотвращает потерю костной массы вследствие овариэктомии. Рецептор ГИП (GIPR) нокаутных мышей подтверждал уменьшенный размер кости, пониженную костную массу, измененную микроархитектуру костной ткани и биохимические свойства, и измененные параметры ремоделирования кости, особенно при образовании костной ткани. (См., например, Zhong et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. (2007), 292:E543-E548; Bollag et al., Endocrinology (2000), 141:1228-1235; Bollag et al., Mol. Cell Endocrinol. (2001), 177:35-41; Xie et al., Bone (2005), 37:759-769; и Tsukiyama et al., Mol. Endocrinol. (2006), 20:1644-1651).GIP has recently been shown to promote bone formation. GIP has been shown to activate osteoblastic receptors, resulting in increased collagen type I synthesis and alkaline phosphatase activity, both associated with bone formation. GIP has been shown to inhibit osteoclast activity and differentiation in vitro. HIP administration has been shown to prevent bone loss due to oophorectomy. GIP receptor (GIPR) knockout mice confirmed reduced bone size, reduced bone mass, altered bone microarchitecture and biochemical properties, and altered bone remodeling parameters, especially in bone formation. (See, for example, Zhong et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. (2007), 292:E543-E548; Bollag et al., Endocrinology (2000), 141:1228-1235; Bollag et al. ., Mol. Cell Endocrinol. (2001), 177:35-41; Xie et al., Bone (2005), 37:759-769; and Tsukiyama et al., Mol. Endocrinol. (2006), 20:1644 -1651).
Пригодность ГИП для поддержания или увеличения плотности костной ткани или образования была признана Ведомством США по патентам и товарным знакам на выдачу патента США № 6410508 для лечения пониженной минерализации костей путем введения пептида ГИП. Однако в настоящее время агонисты пептида ГИП имеют недостаточную пероральную биодоступность, негативно влияют на соблюдение больным режима и схемы лечения. Эффективный альтернативный подход заключается в разработке перорально активной композиции для повышения эндогенного уровня активности ГИП.The suitability of HIP for maintaining or increasing bone density or formation has been recognized by the US Patent and Trademark Office with US Patent No. 6,410,508 for the treatment of low bone mineralization by administering a GIP peptide. However, at present, GIP peptide agonists have insufficient oral bioavailability and negatively affect patient compliance with the regimen and treatment regimen. An effective alternative approach is to develop an orally active composition to increase the endogenous level of GIP activity.
Было показано, что агонисты GPR119 стимулируют высвобождение ГИП, см. Shah, Current Opinion in Drug Discovery & Development, (2009), 12:519-532; Jones, et al., Ann. Rep. Med. Chem., (2009), 44:149170; WO 2007/120689 и WO 2007/120702.GPR119 agonists have been shown to stimulate GIP release, see Shah, Current Opinion in Drug Discovery & Development, (2009), 12:519-532; Jones, et al., Ann. Rep. Med. Chem., (2009), 44:149170; WO 2007/120689 and WO 2007/120702.
H. Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1).H. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1).
Глюкагоноподобный пептид-1 представляет собой инкретиновый гормон, полученный из посттрансляционной модификации проглюкагона и секретируемый эндокринными клетками кишечника. ГПП-1 опосредует свои действия через специфичный G-белок-сопряженный рецептор (GPCR), а именно ГПП-IR. ГПП-1 лучше всего охарактеризовать как гормон, который регулирует гомеостаз глюкозы. Было показано, что ГПП-1 стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина и увеличивает массу бетаклеток поджелудочной железы. Также было показано, что ГПП-1 снижает скорость опорожнения желудка и способствует насыщению. Эффективность агонистов пептида ГПП-1 в отношении контроля уровня глюкозы в крови больных сахарным диабетом 2-го типа была продемонстрирована в ряде клинических исследований [см., например, Nauck et al., Drug News Perspect (2003), 16:413-422], так же как и его эффективность в снижении массы тела [Zander et al., Lancet (2002), 359:824-830].Glucagon-like peptide-1 is an incretin hormone derived from the post-translational modification of proglucagon and secreted by intestinal endocrine cells. GLP-1 mediates its actions through a specific G-protein coupled receptor (GPCR), namely GLP-IR. GLP-1 is best described as a hormone that regulates glucose homeostasis. GLP-1 has been shown to stimulate glucose-dependent insulin secretion and increase pancreatic beta cell mass. GLP-1 has also been shown to decrease the rate of gastric emptying and promote satiety. The efficacy of GLP-1 peptide agonists in controlling blood glucose levels in type 2 diabetic patients has been demonstrated in a number of clinical studies [see, e.g., Nauck et al., Drug News Perspect (2003), 16:413-422] , as well as its effectiveness in reducing body weight [Zander et al., Lancet (2002), 359:824-830].
Агонисты рецептора ГПП-1 являются дополнительно пригодными для защиты от инфаркта миокарда и от когнитивных и нейродегенеративных нарушений. Было показано, что ГПП-1 обладает кардиопротекторным действием на модели инфаркта миокарда у крыс [Bose et al., Diabetes (2005), 54:146-151], и было показано на моделях грызунов, что ГПП-IR участвует в обучении и нейропротекции [During et al., Nat. Med. (2003), 9:1173-1179 и Greig et al., Ann. NY Acad. Sci. (2004), 1035:290-315].GLP-1 receptor agonists are additionally useful in protecting against myocardial infarction and against cognitive and neurodegenerative disorders. GLP-1 has been shown to have a cardioprotective effect in rat models of myocardial infarction [Bose et al., Diabetes (2005), 54:146-151], and GLP-IR has been shown in rodent models to be involved in learning and neuroprotection. [During et al., Nat. Med. (2003), 9:1173-1179 and Greig et al., Ann. NY Acad. sci. (2004), 1035:290-315].
Некоторые нарушения, такие как сахарный диабет 2-го типа, характеризуются дефицитом ГПП-1 [см., например, Nauck et al., Diabetes (2004), 53 Suppl. 3:S190-196].Some disorders, such as type 2 diabetes mellitus, are characterized by GLP-1 deficiency [see, for example, Nauck et al., Diabetes (2004), 53 Suppl. 3:S190-196].
В настоящее время агонисты пептида ГПП-1 имеют недостаточную пероральную биодоступность, негативно влияют на эффективность. Усилия по развитию перорально биодоступных, непептидергических, низкомолекулярных агонистов ГПП-IR до сих пор не увенчались успехом (Mentlein, Expert Opin Investig Drugs (2005), 14:57-64). Эффективный альтернативный подход заключается в разработке перорально активной композиции для повышения эндогенного уровня ГПП-1 в крови.Currently, GLP-1 peptide agonists have insufficient oral bioavailability, negatively affecting efficacy. Efforts to develop orally bioavailable, non-peptidergic, small molecule GLP-IR agonists have so far been unsuccessful (Mentlein, Expert Opin Investig Drugs (2005), 14:57-64). An effective alternative approach is to develop an orally active composition to increase endogenous blood levels of GLP-1.
Было показано, что агонисты GPR119 стимулируют высвобождение ГПП-1, см. Shah, Current Opinion in Drug Discovery & Development, (2009), 12:519-532; Jones, et al., Ann. Rep. Med. Chem., (2009) 44:149-170; Schwartz et al., Cell Metabolism, 2010, 11:445-447; и WO 2006/076231.GPR119 agonists have been shown to stimulate GLP-1 release, see Shah, Current Opinion in Drug Discovery & Development, (2009), 12:519-532; Jones, et al., Ann. Rep. Med. Chem. (2009) 44:149-170; Schwartz et al., Cell Metabolism, 2010, 11:445-447; and WO 2006/076231.
I. Пептид YY (PYY).I. Peptide YY (PYY).
Пептид YY представляет собой пептид из 36 аминокислот, первоначально выделенный в 1980 году из свиной кишки (Tatemoto et al., Nature (1980), 285:417-418). PYY секретируется из энтероэндокринных L-клеток, как в толстом, так и тонком кишечнике. Было показано, что в кишечнике у крыс и человека концентрации иммунореактивного PYY являются низкими в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке, высокими в подвздошной кишке и толстой кишке и самыми высокими в прямой кишке (Lundberg et al., PNAS USA (1982), 79:4471-4475; Adrian et al., Gastroenterol. (1985), 89:1070-1077; Ekblad et al., Peptides (2002), 23:251-261; Ueno et al., Regul. Pept. (2008), 145:12-16). Сообщалось также, что экспрессия PYY у крыс распространяется на альфа-клетки островков Лангерганса и клетки в продолговатом мозге (Ekblad et al., Peptides (2002), 23:251-261); PYY высвобождается в кровообращение в качестве PYY1-36 и PYY3-36 (Eberlein et al., Peptides (1989), 10:797-803). PYY3-36 образуется из PYY1-36 путем расщепления N-концевых остатков TYr и Pro ДПП-IV. PYY3-36 представляет собой преобладающую форму PYY в человеческой постпрандиальной плазме (Grandt et al., Regul. Pept. (1994), 51:151-159). Сообщалось, чтоPeptide YY is a 36 amino acid peptide originally isolated in 1980 from porcine intestine (Tatemoto et al., Nature (1980), 285:417-418). PYY is secreted from enteroendocrine L-cells in both the large and small intestines. In the intestines of rats and humans, immunoreactive PYY concentrations have been shown to be low in the duodenum and jejunum, high in the ileum and colon, and highest in the rectum (Lundberg et al., PNAS USA (1982), 79:4471 -4475; Adrian et al., Gastroenterol. (1985), 89:1070-1077; Ekblad et al., Peptides (2002), 23:251-261; Ueno et al., Regul. Pept. (2008), 145 :12-16). PYY expression in rats has also been reported to extend to alpha cells of the islets of Langerhans and cells in the medulla oblongata (Ekblad et al., Peptides (2002), 23:251-261); PYY is released into the circulation as PYY1-36 and PYY3-36 (Eberlein et al., Peptides (1989) 10:797-803). PYY 3 - 36 is formed from PYY1-36 by cleavage of the N-terminal residues of TYr and Pro DPP-IV. PYY 3 - 36 is the predominant form of PYY in human postprandial plasma (Grandt et al., Regul. Pept. (1994), 51:151-159). It was reported that
- 5 040124- 5 040124
PYY1-36 и PYY3-36 имеют сопоставимые активности агонистов при рецепторе NPY Y2 (Y2R), G-белоксопряженном рецепторе (Parker et al., Br. J. Pharmacol. (2008), 153:420-431); однако сообщалось, что PYY3-36 имеет высокую аффинность к Y2R селективному агонисту (Keire et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. (2000)? 279:G126-G131). Впоследствии сообщалось, что PYY сокращает прием пищи с высоким содержанием жиров у крыс после периферического введения (Okada et al., Endocrinology Supplement (1993), 180) и вызывает снижение веса у мышей после периферического введения (Morley et al., Life Sciences (1987), 41:2157-2165).PYY 1-36 and PYY3-36 have comparable agonist activities at the NPY Y2 receptor (Y2R), the G-protein coupled receptor (Parker et al., Br. J. Pharmacol. (2008), 153:420-431); however, PYY 3-36 has been reported to have a high affinity for a Y2R selective agonist (Keire et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. (2000)? 279:G126-G131). Subsequently, PYY was reported to reduce high-fat food intake in rats after peripheral administration (Okada et al., Endocrinology Supplement (1993), 180) and cause weight loss in mice after peripheral administration (Morley et al., Life Sciences (1987 ), 41:2157-2165).
Сообщалось, что периферическое введение PYY3-36 заметно снижает потребление пищи и увеличение массы у крыс, снижает аппетит и потребление пищи у человека и снижает потребление пищи у мышей, но не у Y2R-нулевых мышей, у которых, как говорили, предполагают, что эффект приема пищи требует Y2R. В исследованиях на человеке было обнаружено, что инфузия PYY3-36 значительно снижает аппетит и уменьшает потребление пищи на 33% в течение 24 ч. Инфузия PYY3-36 для достижения нормальных постпрандиальных концентраций пептида в кровообращении привела к пику сывороточных уровней PYY3-36 в течение 15 мин с последующим быстрым снижением до базальных уровней в течение 30 мин. Сообщалось, что происходит значительное ингибирование приема пищи в течение 12-часового периода после инфузии PYY3-36, но практически не наблюдалось эффекта на потребление пищи в периоде от 12 до 24 ч. В исследовании на крысах повторное введение PYY3-36 внутрибрюшинно (инъекции дважды в день в течение 7 дней) сокращало совокупный прием пищи (Batterham et al., Nature (2002), 418:650-654; Renshaw et al., Current Drug Targets (2005), 6:171-179).Peripheral administration of PYY 3-36 has been reported to markedly reduce food intake and weight gain in rats, decrease appetite and food intake in humans, and reduce food intake in mice, but not in Y2R-null mice, which were said to be suggestive of the effect of eating requires Y2R. In human studies, PYY3-36 infusion was found to significantly reduce appetite and reduce food intake by 33% over 24 h. 15 minutes followed by a rapid decline to basal levels over 30 minutes. Significant inhibition of food intake was reported to occur over a 12-hour period following PYY 3-36 infusion, but virtually no effect on food intake was observed between 12 and 24 hours. In a rat study, repeated administration of PYY 3-36 ip twice daily for 7 days) reduced cumulative food intake (Batterham et al., Nature (2002), 418:650-654; Renshaw et al., Current Drug Targets (2005), 6:171-179).
Сообщалось, что периферическое введение PYY3-36 снижает потребление пищи, увеличение массы тела и гликемические индексы на различных моделях метаболических заболеваний у грызунов обоих полов (Pittner et al., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. (2004), 28:963-971). Сообщалось, что блокада Y2R определенным антагонистом BIIE-246 ослабляет влияние периферического введения эндогенного и экзогенного PYY3-36 на снижение потребления пищи (Abbott et al., Brain. Res. (2005), 1043:139-144). Сообщалось, что периферическое введение нового длительного действия селективного агониста Y2R полиэтиленгликоль-сопряженного пептида снижает потребление пищи и улучшает метаболизм глюкозы (утилизация глюкозы, инсулин в плазме крови и глюкоза в плазме крови) у грызунов (Ortiz et al., JPET (2007), 323:692-700; Lamb et al., J. Med. Chem. (2007), 50:2264-2268). Сообщалось, что PYY абляция у мышей приводит к развитию гиперинсулинемии и ожирения (Boey et al., Diabetologia (2006), 49:1360-1370). Сообщалось, что периферическое введение длительного действия, эффективного и высокоселективного агониста Y2R ингибирует потребление пищи и способствует метаболизму жиров в организме мышей (Balasubramaniam et al., Peptides (2007), 28:235-240).Peripheral administration of PYY 3-36 has been reported to reduce food intake, weight gain, and glycemic indices in various models of metabolic disease in rodents of both sexes (Pittner et al., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. (2004), 28:963-971). Blockade of Y2R by a certain BIIE-246 antagonist has been reported to attenuate the effect of peripheral administration of endogenous and exogenous PYY 3-36 on reducing food intake (Abbott et al., Brain. Res. (2005), 1043:139-144). Peripheral administration of a new long-acting selective Y2R agonist polyethylene glycol-conjugated peptide has been reported to reduce food intake and improve glucose metabolism (glucose utilization, plasma insulin and plasma glucose) in rodents (Ortiz et al., JPET (2007), 323 :692-700; Lamb et al., J. Med. Chem. (2007) 50:2264-2268). It has been reported that PYY ablation in mice leads to the development of hyperinsulinemia and obesity (Boey et al., Diabetologia (2006), 49:1360-1370). Peripheral administration of a long acting, potent and highly selective Y2R agonist has been reported to inhibit food intake and promote fat metabolism in mice (Balasubramaniam et al., Peptides (2007), 28:235-240).
Существует доказательство того, что агенты, которые стимулируют синтез PYY in vivo, могут обеспечивать защиту от алиментарного и генетического ожирения и могут улучшить толерантность к глюкозе (Boey et al., Neuropeptides (2008), 42:19-30).There is evidence that agents that stimulate PYY synthesis in vivo may confer protection against dietary and genetic obesity and may improve glucose tolerance (Boey et al., Neuropeptides (2008), 42:19-30).
Сообщалось, что Y2R агонисты, такие как PYY1-36 и PYY3-36, могут обеспечивать защиту в отношении эпилептических приступов, таких как каинатные приступы (El Bahh et al., Eur. J. Neurosci. (2005), 22:1417-1430; Woldbye et al., Neurobiology of Disease (2005), 20:760-772).It has been reported that Y2R agonists such as PYY 1-36 and PYY 3-36 can provide protection against epileptic seizures such as kainate seizures (El Bahh et al., Eur. J. Neurosci. (2005), 22:1417 -1430; Woldbye et al., Neurobiology of Disease (2005), 20:760-772).
Сообщалось, что Y2R агонисты, такие как PYY1-36 и PYY3-36, действуют в качестве проабсорбционных (или антисекреторных) гормонов, увеличивая при внутривенном введении поглощение как воды, так и натрия в различных частях кишечника (Bilchik et al., Gastroenterol. (1993), 105:1441-1448; Liu et al., J. Surg. Res. (1995), 58:6-11; Nightingale et al., Gut (1996), 39:267-272; Liu et al., Am Surg (1996), 62:232-236; Balasubramaniam et al., J. Med. Chem. (2000), 43:3420-3427). Сообщалось, что Y2R агонисты, такие как аналоги PYY, ингибируют секрецию и способствуют абсорбции и росту в эпителии кишечника (Balasubramaniam et al., J. Med. Chem. (2000), 43:3420-3427). Сообщалось, что PYY способствует кишечному росту у нормальных крыс (Gomez et al., Am. J. Physiol. (1995), 268:G71-G81). Сообщалось, что агонисты Y2R, такие как PYY1-36 и PYY3-36, ингибируют моторику и работу кишечника для предотвращения диареи (ЕР 1902730; см. также Сох, Peptides (2007), 28:345-351).Y2R agonists such as PYY 1-36 and PYY 3-36 have been reported to act as pro-absorptive (or anti-secretory) hormones, increasing intravenous uptake of both water and sodium in various parts of the intestine (Bilchik et al., Gastroenterol (1993), 105:1441-1448; Liu et al., J. Surg. Res. (1995), 58:6-11; Nightingale et al., Gut (1996), 39:267-272; Liu et al. al., Am Surg (1996), 62:232-236; Balasubramaniam et al., J. Med. Chem. (2000), 43:3420-3427). Y2R agonists, such as PYY analogs, have been reported to inhibit secretion and promote absorption and growth in the intestinal epithelium (Balasubramaniam et al., J. Med. Chem. (2000), 43:3420-3427). PYY has been reported to promote intestinal growth in normal rats (Gomez et al., Am. J. Physiol. (1995) 268:G71-G81). Y2R agonists such as PYY 1-36 and PYY 3-36 have been reported to inhibit intestinal motility and function to prevent diarrhea (EP 1902730; see also Cox, Peptides (2007), 28:345-351).
Сообщалось, что Y2R агонисты, такие как PYY1-36 и PYY3-36, могут обеспечить защиту от воспалительных заболеваний кишечника, таких как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона (WO 03/105763). Сообщалось, что у PYY-дефицитных мышей проявляется остеопенический фенотип, т.е. PYY может увеличить костную массу и/или может обеспечить защиту от потери костной массы (например, уменьшает потерю костной массы) (Wortley et al., Gastroenterol. (2007), 133:1534-1543). Сообщалось, что PYY3-36 может обеспечивать защиту на моделях панкреатита у грызунов (Vona-Davis et al., Peptides (2007), 28:334-338).It has been reported that Y2R agonists such as PYY 1-36 and PYY 3-36 can provide protection against inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis and Crohn's disease (WO 03/105763). PYY-deficient mice have been reported to exhibit an osteopenic phenotype, i. PYY may increase bone mass and/or may provide protection against bone loss (eg, reduce bone loss) (Wortley et al., Gastroenterol. (2007), 133:1534-1543). It has been reported that PYY 3-36 can confer protection in rodent models of pancreatitis (Vona-Davis et al., Peptides (2007), 28:334-338).
Сообщалось, что ангиогенез нарушается у Y2R-дефицитных мышей (Lee et al., Peptides (2003), 24:99-106), т.е. агонисты Y2R, такие как PYY1-36 и PYY3-36, способствуют ангиогенезу. Сообщалось, что заживление ран нарушается у Y2R-дефицитных мышей (Ekstrand et al., PNAS USA (2003), 100:60336038), т.е. агонисты Y2R, такие как PYY1-36 и PYY3-36, способствуют заживлению ран. Сообщалось, что ишемический ангиогенез нарушается у Y2R-дефицитных мышей (Lee et al., J. Clin. Invest. (2003), 111:1853-1862), т.е. агонисты Y2R, такие как PYY1-36 и PYY3-36, способствуют реваскуляризации и восстановлению функции ишемизированной ткани. Сообщалось, что агонисты Y2R, такие как PYY1-36 иAngiogenesis has been reported to be impaired in Y2R-deficient mice (Lee et al., Peptides (2003), 24:99-106), i. Y2R agonists such as PYY 1-36 and PYY 3-36 promote angiogenesis. Wound healing has been reported to be impaired in Y2R-deficient mice (Ekstrand et al., PNAS USA (2003) 100:60336038), ie. Y2R agonists such as PYY 1-36 and PYY 3-36 promote wound healing. Ischemic angiogenesis has been reported to be impaired in Y2R-deficient mice (Lee et al., J. Clin. Invest. (2003), 111:1853-1862), i. Y2R agonists such as PYY 1-36 and PYY 3 - 36 promote revascularization and restoration of ischemic tissue function. It has been reported that Y2R agonists such as PYY 1-36 and
- 6 040124- 6 040124
PYY3-36, опосредуют увеличения в коллатерально-зависимом кровотоке на модели заболевания периферических артерий у крыс (Cruze et al., Peptides (2007), 28:269-280).PYY 3 - 36 mediate increases in collateral dependent blood flow in a rat model of peripheral arterial disease (Cruze et al., Peptides (2007), 28:269-280).
Сообщалось, что PYY и агонисты Y2R, такие как PYY3-36, могут подавлять рост опухоли в случаях, например, рака поджелудочной железы, такого как протоковая аденокарцинома поджелудочной железы, рака молочной железы, такого как инфильтративная протоковая аденокарцинома молочной железы, рака толстой кишки, такого как аденокарцинома толстой кишки и аденокарцинома Барретта (Liu et al., Surgery (1995), 118:229-236; Liu et al., J. Surg. Res. (1995), 58:707-712; Grise et al., J. Surg. Res. (1999), 82:151-155; Tseng et al., Peptides (2002), 23:389-395; McFadden et al., Am. J. Surg. (2004), 188:516-519).It has been reported that PYY and Y2R agonists such as PYY 3-36 can suppress tumor growth in cases of, for example, pancreatic cancer such as pancreatic ductal adenocarcinoma, breast cancer such as infiltrative ductal adenocarcinoma of the breast, colon cancer such as colon adenocarcinoma and Barrett's adenocarcinoma (Liu et al., Surgery (1995), 118:229-236; Liu et al., J. Surg. Res. (1995), 58:707-712; Grise et al. ., J. Surg. Res. (1999), 82:151-155; Tseng et al., Peptides (2002), 23:389-395; McFadden et al., Am. J. Surg. (2004), 188 :516-519).
Сообщалось, что стимуляция Y2R, такими как PYY3-36, приводит к увеличению уровня адипонектина в плазме (Ortiz et al., JPET (2007), 323:692-700). Адипонектин представляет собой адипокин с сильными противовоспалительными свойствами (Ouchi et al., Clin Chim Acta (2007), 380:24-30; Tilg et al., Nat. Rev. Immunol. (2006), 6:772-783). Адипонектин проявляет антиатерогенные эффекты, направляя сосудистые эндотелиальные клетки и макрофаги, и инсулин-сенсибилизирующие эффекты, преимущественно в мышцах и печени (Kubota et al., J. Biol. Chem. (2002), 277:25863-25866; Maeda et al., Nat. Med. (2002), 8:731-737). Сообщалось, что низкие уровни адипонектина связаны с атерогенными липопротеинами при дислипидемии (повышенные уровни триглицеридов, низкая плотность холестерина ЛПНП и низкий уровень холестерина ЛПВП) (Marso et al., Diabetes Care (2008), 31:989-994). Адипонектин непосредственно связан со скоплением липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (Oku et al., FEBS Letters (2007), 581:5029-5033). Было обнаружено, что адипонектин улучшает нарушения метаболического синдрома, включая резистентность к инсулину, гипергликемию и дислипидемию, у мышей на модели связанного с ожирением метаболического синдрома, связанного с пониженными уровнями адипонектина (Hara et al., Diabetes Care (2006), 29:1357-1362). Сообщалось, что адипонектин стимулирует ангиогенез в ответ на ишемию тканей (Shibata et al., J. Biol. Chem. (2004), 279:28670-28674). Сообщалось, что адипонектин предотвращает церебральные ишемические поражения с помощью эндотелиальной синтазы оксида азота-зависимых механизмов (Nishimura et al., Circulation (2008), 117:216-223). Сообщалось, что адипонектин обеспечивает защиту от ишемически-реперфузионного повреждения миокарда (Shibata et al., Nat Med (2005), 11:1096-1103; Tao et al., Circulation (2007), 115:1408-1416). Сообщалось, что адипонектин обеспечивает защиту от ишемически-реперфузионного повреждения миокарда с помощью АМФактивированной протеинкиназы, Akt, и оксида азота (Gonon et al., Cardiovasc Res. (2008), 78:116-122). Сообщалось, что адипонектин обеспечивает защиту от развития систолической дисфункции после инфаркта миокарда с помощью его способностей подавлять гипертрофию сердца и интерстициальный фиброз и защищать от потери миоцитов и капилляров (Shibata et al., J. Mol. Cell Cardiol. (2007), 42:10651074). Сообщалось, что адипонектин обеспечивает защиту от воспалительного заболевания легких; у адипонектин-дефицитных мышей обнаруживают эмфизема-подобный фенотип (Summer et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol (March 7, 2008)). Сообщалось, что адипонектин обеспечивает защиту от аллергического воспаления дыхательных путей и гиперчувствительности дыхательных путей, такой как может быть связана с астмой (Shore et al., J. Allergy Clin. Immunol (2006), 118:389-395). Предполагалось, что адипонектин обеспечивает защиту от легочной артериальной гипертензии в силу своих инсулинсенсибилизирующих эффектов (Hansmann et al., Circulation (2007), 115:1275-1284). Сообщалось, что адипонектин улучшает связанную с ожирением гипертонию, причем указанное улучшение гипертонии связано отчасти с повышенной экспрессией простациклина (Ohashi et al., Hypertension (2006), 47:1108-1116). Сообщалось, что адипонектин сокращает фактор некроза опухоли (ФНО)-а-индуцированную экспрессию молекул адгезии VCAM-1, Е-селектин и ICAM-1 в артериальных эндотелиальных клетках человека (НАЕС) (Ouchi et al., Circulation (1999), 100:2473-2476) и ингибируют выработку ФНО-α в макрофагах (Yokota et al., Blood (2000), 96:1723-1732). Сообщалось, что адипонектин обеспечивает защиту от рестеноза после сосудистого вмешательства (Matsuda et al., J. Biol. Chem. (2002), 277:37487-37491). Основная роль ФНО-α при воспалении была продемонстрирована с помощью способности агентов, которые блокируют действие ФНО-α, лечить целый ряд воспалительных состояний. ФНО-а-опосредованные воспалительные состояния включают ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, такое как болезнь Крона, анкилозирующий спондилоартрит, псориаз, ишемическое повреждение головного мозга, отторжение сердечного аллотрансплантата, астму и подобное (Bradley, J. Pathol. (2008), 214:149160). См., например, Yamamoto et al., Clinical Science (2002), 103:137-142; Behre, Scand J. Clin. Lab. Invest. (2007), 67:449-458; Guerre-Millo, Diabetes & Metabolism (2008), 34:12-18; Parker et al., Br. J. Pharmacol. (2008), 153:420-431.Stimulation of Y2Rs such as PYY3-36 has been reported to result in increased plasma levels of adiponectin (Ortiz et al., JPET (2007), 323:692-700). Adiponectin is an adipokine with potent anti-inflammatory properties (Ouchi et al., Clin Chim Acta (2007), 380:24-30; Tilg et al., Nat. Rev. Immunol. (2006), 6:772-783). Adiponectin exhibits anti-atherogenic effects by targeting vascular endothelial cells and macrophages, and insulin-sensitizing effects, predominantly in muscle and liver (Kubota et al., J. Biol. Chem. (2002), 277:25863-25866; Maeda et al., Nat Med (2002) 8:731-737). Low levels of adiponectin have been reported to be associated with atherogenic lipoproteins in dyslipidaemia (elevated triglycerides, low LDL cholesterol density, and low HDL cholesterol) (Marso et al., Diabetes Care (2008), 31:989-994). Adiponectin is directly associated with high density lipoprotein (HDL) accumulation (Oku et al., FEBS Letters (2007), 581:5029-5033). Adiponectin has been found to improve metabolic syndrome disorders, including insulin resistance, hyperglycemia, and dyslipidemia, in a mouse model of obesity-associated metabolic syndrome associated with reduced levels of adiponectin (Hara et al., Diabetes Care (2006), 29:1357- 1362). Adiponectin has been reported to stimulate angiogenesis in response to tissue ischemia (Shibata et al., J. Biol. Chem. (2004), 279:28670-28674). Adiponectin has been reported to prevent cerebral ischemic injury via endothelial nitric oxide synthase-dependent mechanisms (Nishimura et al., Circulation (2008), 117:216-223). Adiponectin has been reported to provide protection against ischemic-reperfusion injury of the myocardium (Shibata et al., Nat Med (2005), 11:1096-1103; Tao et al., Circulation (2007), 115:1408-1416). Adiponectin has been reported to confer protection against ischemia-reperfusion injury of the myocardium via AMP-activated protein kinase, Akt, and nitric oxide (Gonon et al., Cardiovasc Res. (2008), 78:116-122). Adiponectin has been reported to provide protection against the development of systolic dysfunction after myocardial infarction through its ability to suppress cardiac hypertrophy and interstitial fibrosis and protect against myocyte and capillary loss (Shibata et al., J. Mol. Cell Cardiol. (2007), 42:10651074 ). Adiponectin has been reported to provide protection against inflammatory lung disease; adiponectin-deficient mice show an emphysema-like phenotype (Summer et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol (March 7, 2008)). Adiponectin has been reported to provide protection against allergic airway inflammation and airway hypersensitivity, such as may be associated with asthma (Shore et al., J. Allergy Clin. Immunol (2006), 118:389-395). Adiponectin has been suggested to provide protection against pulmonary arterial hypertension due to its insulin sensitizing effects (Hansmann et al., Circulation (2007), 115:1275-1284). Adiponectin has been reported to improve obesity-related hypertension, this improvement in hypertension being due in part to increased prostacyclin expression (Ohashi et al., Hypertension (2006), 47:1108-1116). Adiponectin has been reported to reduce tumor necrosis factor (TNF)-α-induced expression of adhesion molecules VCAM-1, E-selectin and ICAM-1 in human arterial endothelial cells (HAEC) (Ouchi et al., Circulation (1999), 100: 2473-2476) and inhibit the production of TNF-α in macrophages (Yokota et al., Blood (2000) 96:1723-1732). Adiponectin has been reported to provide protection against restenosis after vascular intervention (Matsuda et al., J. Biol. Chem. (2002), 277:37487-37491). The major role of TNF-α in inflammation has been demonstrated by the ability of agents that block the action of TNF-α to treat a range of inflammatory conditions. TNF-a mediated inflammatory conditions include rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease such as Crohn's disease, ankylosing spondylitis, psoriasis, ischemic brain injury, cardiac allograft rejection, asthma, and the like (Bradley, J. Pathol. (2008), 214: 149160). See, for example, Yamamoto et al., Clinical Science (2002), 103:137-142; Behre, Scand J. Clin. Lab. Invest. (2007), 67:449-458; Guerre-Millo, Diabetes & Metabolism (2008), 34:12-18; Parker et al., Br. J Pharmacol. (2008), 153:420-431.
Было показано, что агонисты GPR119 стимулируют высвобождение PYY; см. Schwartz et al., Cell Metabolism, 2010, 11:445-447; и WO 2009/126245.GPR119 agonists have been shown to stimulate the release of PYY; see Schwartz et al., Cell Metabolism, 2010, 11:445-447; and WO 2009/126245.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Настоящее изобретение относится к 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламино)-N,N-диметилбензамиду (формула (Ia), соединение 1) и его фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам:The present invention relates to 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidine -4-ylamino)-N,N-dimethylbenzamide (formula (Ia), compound 1) and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
- 7 040124- 7 040124
3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4иламино)-\-метидбензамиду (формула (Ib), соединение 2) и его фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам:3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4ylamino )-\-methidebenzamide (formula (Ib), compound 2) and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
(la)(la)
(ib) ; и(ib); And
3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4иламино)бензамиду (формула (Ic), соединение 3) и его фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам:3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4ylamino ) benzamide (formula (Ic), compound 3) and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
ОABOUT
(1с) которые связываются и модулируют активность GPCR, называемую в настоящем описании GPR119, и их применениям.(1c) which bind to and modulate the activity of the GPCR, referred to herein as GPR119, and their applications.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям, выбранным из 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4иламино)-N,N-диметилбензамида (формула (Ia), соединение 1) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов.One aspect of the present invention relates to compounds selected from 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5- yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4ylamino)-N,N-dimethylbenzamide (formula (Ia), Compound 1) and pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению.One aspect of the present invention relates to compositions containing a compound of the present invention.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.One aspect of the present invention relates to compositions containing a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам получения композиции, включающим стадию смешивания соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.One aspect of the present invention relates to methods for preparing a composition comprising the step of mixing a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическим продуктам, выбранным из: фармацевтической композиции, состава, лекарственной формы, комбинированного препарата, сдвоенной упаковки и набора; содержащим соединение по настоящему изобретению.One aspect of the present invention relates to pharmaceutical products selected from: pharmaceutical composition, formulation, dosage form, combined preparation, dual pack and kit; containing the compound of the present invention.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению и второй фармацевтический агент.One aspect of the present invention relates to compositions containing a compound of the present invention and a second pharmaceutical agent.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам получения композиции, включающим стадию смешивания соединения по настоящему изобретению и второго фармацевтического агента.One aspect of the present invention relates to methods for preparing a composition comprising the step of mixing a compound of the present invention and a second pharmaceutical agent.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению, второй фармацевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель.One aspect of the present invention relates to compositions containing a compound of the present invention, a second pharmaceutical agent and a pharmaceutically acceptable carrier.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам получения композиции, включающим стадию смешивания соединения по настоящему изобретению, второго фармацевтического агента и фармацевтически приемлемого носителя.One aspect of the present invention relates to methods for preparing a composition comprising the step of mixing a compound of the present invention, a second pharmaceutical agent and a pharmaceutically acceptable carrier.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к композициям, полученным с помощью способа по настоящему изобретению.One aspect of the present invention relates to compositions obtained using the method of the present invention.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическим продуктам, выбранным из: фармацевтической композиции, состава, лекарственной формы, комбинированного препарата, сдвоенной упаковки и набора; содержащим соединение по настоящему изобретению и второй фармацевтический агент.One aspect of the present invention relates to pharmaceutical products selected from: pharmaceutical composition, formulation, dosage form, combined preparation, dual pack and kit; containing a compound of the present invention and a second pharmaceutical agent.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам модуляции активности рецептора GPR119, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению; композиции по настоящему изобретению илиOne aspect of the present invention relates to methods for modulating GPR119 receptor activity comprising administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of the present invention; compositions of the present invention or
- 8 040124 фармацевтического продукта по настоящему изобретению.- 8 040124 pharmaceutical product according to the present invention.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам модуляции активности рецептораOne aspect of the present invention relates to methods for modulating receptor activity.
GPR119, включающим назначение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению; композиции по настоящему изобретению или фармацевтического продукта по настоящему изобретению.GPR119 comprising administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of the present invention; compositions of the present invention or a pharmaceutical product of the present invention.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединения по настоящему изобретению или композиции по настоящему изобретению при производстве лекарственного средства для модулирования активности рецептора GPR119 у пациента.One aspect of the present invention relates to the use of a compound of the present invention or a composition of the present invention in the manufacture of a medicament for modulating GPR119 receptor activity in a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению по настоящему изобретению; композиции по настоящему изобретению или фармацевтическому продукту по настоящему изобретению для применения в способе лечения человека или животного с помощью терапии.One aspect of the present invention relates to the compound of the present invention; a composition of the present invention or a pharmaceutical product of the present invention for use in a method of treating a human or animal with therapy.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению по настоящему изобретению; композиции по настоящему изобретению или фармацевтическому продукту по настоящему изобретению для применения в способе модуляции активности рецептора GPR119 у пациента.One aspect of the present invention relates to the compound of the present invention; compositions of the present invention or a pharmaceutical product of the present invention for use in a method for modulating GPR119 receptor activity in a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическому продукту, выбранному из фармацевтической композиции, состава, лекарственной формы, комбинированного препарата, сдвоенной упаковки и набора; содержащему соединение по настоящему изобретению; для применения в способе лечения человека или животного с помощью терапии.One aspect of the present invention relates to a pharmaceutical product selected from a pharmaceutical composition, formulation, dosage form, combined preparation, dual pack and kit; containing the compound of the present invention; for use in a method of treating a human or animal with therapy.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическому продукту, выбранному из фармацевтической композиции, состава, лекарственной формы, комбинированного препарата, сдвоенной упаковки и набора; содержащему соединение по настоящему изобретению; для применения в способе модуляции активности рецептора GPR119 у пациента.One aspect of the present invention relates to a pharmaceutical product selected from a pharmaceutical composition, formulation, dosage form, combined preparation, dual pack and kit; containing the compound of the present invention; for use in a method for modulating GPR119 receptor activity in a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям, способам, композициям, применениям соединений и фармацевтическим продуктам, каждый, как описано в настоящем документе, в комбинации со вторым фармацевтическим агентом. Например, один из аспектов настоящего изобретения относится к способам модуляции активности рецептора GPR119, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению в комбинации с терапевтически эффективным количеством второго фармацевтического агента.One aspect of the present invention relates to compounds, methods, compositions, uses of the compounds, and pharmaceutical products, each as described herein, in combination with a second pharmaceutical agent. For example, one aspect of the present invention relates to methods for modulating GPR119 receptor activity comprising administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of the present invention in combination with a therapeutically effective amount of a second pharmaceutical agent.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к композициям, способам, фармацевтическим продуктам, применениям и соединениям, каждый, как описано в настоящем документе, в комбинации со вторым фармацевтическим агентом, в котором второй фармацевтический агент выбран из ингибитора ДПП-IV, бигуанида, ингибитора альфа-глюкозидазы, аналога инсулина, сульфонилмочевины, ингибитора SGLT2, меглитинида, тиазолидиндиона и противодиабетического пептидного аналога.One aspect of the present invention relates to compositions, methods, pharmaceutical products, uses, and compounds, each as described herein, in combination with a second pharmaceutical agent, wherein the second pharmaceutical agent is selected from a DPP-IV inhibitor, a biguanide, an alpha- glucosidase, an insulin analog, a sulfonylurea, an SGLT2 inhibitor, meglitinide, a thiazolidinedione, and an antidiabetic peptide analog.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям, способам, композициям, применениям соединений и фармацевтическим продуктам, каждый, как описано в настоящем документе, в котором модуляция активности рецептора GPR119 у пациента представляет собой агонизацию рецептора GPR119.One aspect of the present invention relates to compounds, methods, compositions, uses of the compounds, and pharmaceutical products, each as described herein, wherein the modulation of GPR119 receptor activity in a patient is GPR119 receptor agonization.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям, способам, композициям, применениям соединений и фармацевтическим продуктам, каждый, как описано в настоящем документе, в котором модуляция активности рецептора GPR119 у пациента представляет собой увеличение секреции инкретина.One aspect of the present invention relates to compounds, methods, compositions, uses of the compounds, and pharmaceutical products, each as described herein, wherein the modulation of GPR119 receptor activity in a patient is an increase in incretin secretion.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям, способам, композициям, применениям соединений и фармацевтическим продуктам, каждый, как описано в настоящем документе, в котором модуляция активности рецептора GPR119 у пациента представляет собой увеличение уровня инкретина в крови.One aspect of the present invention relates to compounds, methods, compositions, uses of the compounds, and pharmaceutical products, each as described herein, wherein the modulation of GPR119 receptor activity in a patient is an increase in blood incretin levels.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям, способам, композициям, применениям соединений и фармацевтическим продуктам, каждый, как описано в настоящем документе, в котором модуляция активности рецептора GPR119 у пациента представляет собой лечение нарушения, в котором нарушение выбрано из связанного с GPR119-рецептором нарушения; состояния, улучшенного с помощью повышения секреции инкретина; состояния, улучшенного с помощью повышения уровня инкретина в крови; состояния, охарактеризованного с помощью низкой костной массы; неврологического нарушения; связанного с метаболизмом нарушения; и ожирения.One aspect of the present invention relates to compounds, methods, compositions, uses of the compounds, and pharmaceutical products, each as described herein, wherein modulating GPR119 receptor activity in a patient is a treatment for a disorder, wherein the disorder is selected from GPR119 receptor-associated violations; a condition ameliorated by increased incretin secretion; a condition improved by increasing the level of incretin in the blood; a condition characterized by low bone mass; neurological disorder; metabolic-related disorder; and obesity.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям, способам, композициям, применениям соединений и фармацевтическим продуктам, каждый, как описано в настоящем документе, в котором связанное с метаболизмом нарушение представляет собой сахарный диабет 2-го типа.One aspect of the present invention relates to compounds, methods, compositions, uses of the compounds, and pharmaceutical products, each as described herein, wherein the metabolic disorder is type 2 diabetes mellitus.
Эти и другие аспекты изобретения, раскрытые в настоящем описании, будут изложены более подробно, как продолжается описание изобретения.These and other aspects of the invention disclosed in the present description will be set forth in more detail as the description of the invention continues.
Краткое описание чертежейBrief description of the drawings
На фиг. 1 показано влияние 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламино)-К,К-диметилбензамида на гомеостаз глюкозы у самцов крыс ZDF с диабетом (оральный глюкозотолерантный тест (оГТТ)).In FIG. 1 shows the effect of 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5yl)piperidin-1-yl)pyrimidin- 4-ylamino)-K,K-dimethylbenzamide on glucose homeostasis in diabetic male ZDF rats (oral glucose tolerance test (oGTT)).
На фиг. 2 показано влияние 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5- 9 040124 ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламино)-N,N-диметилбензамида на процент гликемического ингибирования у самцов крыс ZDF с диабетом.In FIG. 2 shows the effect of 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-9 040124 yl)piperidine-1- yl)pyrimidin-4-ylamino)-N,N-dimethylbenzamide on percent glycemic inhibition in male diabetic ZDF rats.
На фиг. 3 показано влияние 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламино)-N,N-диметилбензамида на гомеостаз глюкозы у самцов мышей 129 SVE (оГТТ).In FIG. 3 shows the effect of 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5yl)piperidin-1-yl)pyrimidin- 4-ylamino)-N,N-dimethylbenzamide on glucose homeostasis in male mice 129 SVE (oGTT).
На фиг. 4 показано влияние 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламино)-N,N-диметилбензамида на процент гликемического ингибирования у самцов мышей 129 SVE.In FIG. 4 shows the effect of 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5yl)piperidin-1-yl)pyrimidin- 4-ylamino)-N,N-dimethylbenzamide on percent glycemic inhibition in male 129 SVE mice.
На фиг. 5 показано in vivo влияние 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламино)-N,N-диметилбензамида на высвобождение гормона инкретина ГИП.In FIG. 5 shows the in vivo effect of 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol5-yl)piperidin-1-yl) pyrimidin-4-ylamino)-N,N-dimethylbenzamide on the release of the incretin hormone GIP.
На фиг. 6 показана PXRD для безводной формы 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-4-иламино)-N,N-диметилбензамида.In FIG. 6 shows PXRD for the anhydrous form of 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1 - yl)pyrimidin-4-ylamino)-N,N-dimethylbenzamide.
На фиг. 7 показаны ДСК и ТГА для безводной формы 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-4-иламино)-N,N-диметилбензамида.In FIG. 7 shows DSC and TGA for the anhydrous form of 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1 -yl)pyrimidin-4-ylamino)-N,N-dimethylbenzamide.
На фиг. 8 показана ДСВ для безводной формы 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламино)-М/М-диметилбензамида.In FIG. 8 shows the DSV for the anhydrous form of 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl )pyrimidin-4-ylamino)-M/M-dimethylbenzamide.
На фиг. 9 показано образование M1 метаболита при инкубации микросом печени (мышь, обезьяна, собака, крыса и человек).In FIG. 9 shows the formation of the M1 metabolite upon incubation with liver microsomes (mouse, monkey, dog, rat and human).
На фиг. 10 показано образование М2 метаболита при инкубации микросом печени (мышь, обезьяна, собака, крыса и человек).In FIG. 10 shows the formation of the M2 metabolite upon incubation with liver microsomes (mouse, monkey, dog, rat and human).
На фиг. 11 показано образование М3 метаболита при инкубации микросом печени (мышь, обезьяна, собака, крыса и человек).In FIG. 11 shows the formation of the M3 metabolite upon incubation with liver microsomes (mouse, monkey, dog, rat and human).
Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention
Следует понимать, что определенные характерные особенности изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, могут также быть предоставлены в комбинации в одном варианте осуществления. С другой стороны, различные характерные особенности изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, могут также быть предоставлены отдельно или в любой подходящей подкомбинации. Соответственно, все комбинации применения и медицинских показаний, описанные в настоящем документе, специально охвачены настоящим изобретением, точно так же, как если бы каждая подкомбинация применения и медицинских показаний была бы отдельно и точно изложена в настоящем описании.It should be understood that certain features of the invention, which are described in the context of separate embodiments for clarity, may also be provided in combination in one embodiment. On the other hand, various features of the invention, which for brevity are described in the context of one embodiment, may also be provided separately or in any suitable subcombination. Accordingly, all combinations of uses and medical indications described herein are expressly covered by the present invention, just as if each subcombination of uses and medical indications were separately and explicitly set forth herein.
ОпределенияDefinitions
Для ясности и последовательности, следующие определения будут использованы на протяжении данного патентного документа.For clarity and consistency, the following definitions will be used throughout this patent document.
Используемый в настоящем описании термин агонист относится к фрагменту, который взаимодействует с и активирует G-белок-сопряженный рецептор, например GPR119-рецептор, и, таким образом, может инициировать физиологическую или фармакологическую ответную реакцию такого рецептора. Например, агонист может активировать внутриклеточный ответ после связывания с рецептором или усилить ГТФ связывание с мембраной. Агонист может быть полным агонистом или частичным агонистом.As used herein, the term agonist refers to a moiety that interacts with and activates a G protein-coupled receptor, such as the GPR119 receptor, and thus can initiate a physiological or pharmacological response of that receptor. For example, an agonist may activate an intracellular response upon binding to a receptor, or enhance GTP binding to a membrane. The agonist may be a full agonist or a partial agonist.
Используемый в настоящем описании термин антагонист относится к фрагменту, который конкурентно связывается с рецептором на том же сайте, как агонист (например, эндогенный лиганд), но который не активирует внутриклеточный ответ, инициированный активной формой рецептора, и, таким образом, может ингибировать внутриклеточные ответы агониста или частичного агониста. Антагонист не ослабляет исходный внутриклеточный ответ при отсутствии агониста или частичного агониста.As used herein, the term antagonist refers to a moiety that competitively binds to a receptor at the same site as an agonist (e.g., an endogenous ligand), but which does not activate the intracellular response initiated by the active form of the receptor, and thus can inhibit intracellular responses. agonist or partial agonist. The antagonist does not attenuate the original intracellular response in the absence of an agonist or partial agonist.
Используемый в настоящем описании термин GPR119 включает аминокислотные последовательности человека, найденные в GenBank номер доступа AY288416, и их встречающиеся в природе аллельные варианты, и их ортологи млекопитающих. Предпочтительный GPR119 человека для применения в скрининге и исследовании соединений по изобретению предоставляется в нуклеотидной последовательности SEQ ID NO: 1 и соответствующей аминокислотной последовательности в SEQ ID NO: 2, найденной в заявке PCT WO 2005/007647.As used herein, the term GPR119 includes the human amino acid sequences found in GenBank accession number AY288416 and their naturally occurring allelic variants, and their mammalian orthologues. A preferred human GPR119 for use in screening and testing compounds of the invention is provided in the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 1 and the corresponding amino acid sequence in SEQ ID NO: 2 found in PCT application WO 2005/007647.
Термин нуждающийся в таком лечении и термин нуждающийся в этом, когда относится к лечению, используются взаимозаменяемо и относятся к заключению, сделанному лицом, осуществляющим уход (например, лечащим врачом, медицинской сестрой, фельдшером и подобным в случае человека; ветеринаром в случае с животными, включая отличных от человека млекопитающих), что человек или животное требует или получит пользу от лечения. Это заключение принимается на основании целого ряда факторов, которые находятся в рамках экспертизы лица, осуществляющего уход, но которые включают в себя информацию о пациенте или будущем пациенте, в результате заболевания, состояния или нарушения, которые можно лечить с помощью соединений по изобретению. Соответственно, соединения по изобретению могут использовать в защитных или профилактических целях; или соединения по изобретению могут использовать для облегчения, ингибирования или смягчения заболевания, состояния илиThe term in need of such treatment and the term in need of it when referring to treatment are used interchangeably and refer to a judgment made by a caregiver (e.g., physician in charge, nurse, paramedic, and the like in the case of a human; veterinarian in the case of animals, including non-human mammals) that the human or animal requires or will benefit from treatment. This conclusion is made based on a number of factors that are within the expertise of the caregiver, but which include information about the patient, or prospective patient, as a result of the disease, condition, or disorder that can be treated with the compounds of the invention. Accordingly, the compounds of the invention may be used for protective or prophylactic purposes; or the compounds of the invention may be used to alleviate, inhibit or mitigate a disease, condition or
- 10 040124 нарушения.- 10 040124 violations.
Термин пациент относится к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышам, крысам, другим грызунам, кроликам, собакам, кошкам, свиньям, крупному рогатому скоту, овцам, лошадям или приматам и наиболее предпочтительно к людям.The term patient refers to any animal, including mammals, preferably mice, rats, other rodents, rabbits, dogs, cats, pigs, cattle, sheep, horses or primates, and most preferably humans.
Термин обратный агонист относится к фрагменту, который связывается с эндогенной формой рецептора или конститутивно активированной формой рецептора и который ингибирует исходный внутриклеточный ответ, инициированный активной формой рецептора, ниже нормального основного уровня активности, который наблюдается при отсутствии агониста или частичного агониста, или уменьшает ГТФ связывание с мембраной. Предпочтительно исходный внутриклеточный ответ ингибируется в присутствии обратного агониста по меньшей мере на 30%, более предпочтительно по меньшей мере на 50% и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 75% по сравнению с исходным ответом при отсутствии обратного агониста.The term inverse agonist refers to a moiety that binds to an endogenous form of a receptor or a constitutively activated form of a receptor and which inhibits the initial intracellular response initiated by the active form of the receptor below the normal basal level of activity that occurs in the absence of an agonist or partial agonist, or reduces GTP binding to membrane. Preferably, the initial intracellular response is inhibited in the presence of an inverse agonist by at least 30%, more preferably at least 50% and most preferably at least 75% compared to the initial response in the absence of an inverse agonist.
Термин модулировать или модуляция относится к увеличению или уменьшению количества, качества, ответа или эффекта определенной активности, функции или молекулы.The term modulate or modulation refers to an increase or decrease in the quantity, quality, response, or effect of a particular activity, function, or molecule.
Термин композиция относится к соединению, включая, но не ограничиваясь ими, соединение по настоящему изобретению и его соли, сольваты и гидраты, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным компонентом.The term composition refers to a compound, including, but not limited to, a compound of the present invention and its salts, solvates, and hydrates, in combination with at least one additional component.
Термин фармацевтическая композиция относится к композиции, содержащей по меньшей мере один активный ингредиент, такой как соединение по настоящему изобретению; включая, но не ограничиваясь ими, соединение по настоящему изобретению и его соли, сольваты и гидраты, в результате чего композиция пригодна для лечения и/или исследования определенного, эффективного результата у млекопитающих (например, без ограничения, у человека). Специалист в данной области сможет понять и оценить соответствующие методики, подходящие для определения, имеет ли активный ингредиент желаемый эффективный результат исходя из обязательных требований специалиста в данной области техники.The term pharmaceutical composition refers to a composition containing at least one active ingredient such as a compound of the present invention; including, but not limited to, a compound of the present invention and its salts, solvates, and hydrates, whereby the composition is useful for treating and/or investigating a specific, effective outcome in mammals (e.g., without limitation, in humans). The person skilled in the art will be able to understand and evaluate the appropriate techniques for determining whether the active ingredient has the desired effective result based on the mandatory requirements of the person skilled in the art.
Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или медицинский ответ в тканях, в системах, у животного, у пациента или человека, которое разыскивается исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом или лицом, осуществляющим уход, или пациентом, которое включает в себя одно или более из нижеследующего:The term "therapeutically effective amount" refers to the amount of an active compound or pharmaceutical agent that elicits a biological or medical response in tissues, systems, an animal, patient, or human, as sought by a researcher, veterinarian, physician, or other clinician or caregiver, or by a patient that includes one or more of the following:
(1) профилактика заболевания, например профилактика заболевания, состояния или нарушения у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию, состоянию или нарушению, но еще не испытывает или не проявляет патологии или симптоматики заболевания;(1) disease prevention, such as prevention of a disease, condition, or disorder in a patient that may be predisposed to the disease, condition, or disorder, but is not yet experiencing or showing pathology or symptoms of the disease;
(2) ингибирование заболевания, например ингибирование заболевания, состояния или нарушения у пациента, который испытывает или проявляет патологию или симптоматику заболевания, состояния или нарушения (т.е. прекращение дополнительного развития патологии и/или симптоматики); и (3) улучшение заболевания, например улучшение заболевания, состояния или нарушения у пациента, который испытывает или проявляет патологию или симптоматику заболевания, состояния или нарушения (т.е. регресс патологии и/или симптоматики).(2) inhibition of the disease, eg, inhibition of the disease, condition, or disorder in a patient who is experiencing or exhibiting the pathology or symptoms of the disease, condition, or disorder (ie, stopping further development of the pathology and/or symptom); and (3) improving the disease, eg, improving the disease, condition, or disorder in a patient who is experiencing or exhibiting the pathology or symptoms of the disease, condition, or disorder (ie, regression of the pathology and/or symptoms).
Используемый в настоящем описании термин управление весом означает контроль веса тела и в контексте настоящего изобретения направлен на снижение веса и поддержание снижения веса (также называемое в настоящем описании поддержание веса). В дополнение к контролю веса тела, управление весом включает в себя контроль параметров, связанных с весом тела, например ИМТ, процент жировой ткани и окружности талии. Например, управление весом для пациента, который имеет избыточный вес или ожирение, может относиться к потере веса с целью поддержания веса в здоровом диапазоне. Кроме того, например, управление весом для пациента, который имеет избыточный вес или ожирение, может включать снижение жировой ткани или окружности талии с или без снижения веса тела.The term weight management as used herein means controlling body weight and in the context of the present invention is directed to weight loss and maintenance of weight loss (also referred to herein as weight maintenance). In addition to body weight control, weight management includes the control of body weight-related parameters such as BMI, body fat percentage, and waist circumference. For example, weight management for a patient who is overweight or obese may refer to weight loss in order to maintain weight in a healthy range. In addition, for example, weight management for a patient who is overweight or obese may include a reduction in adipose tissue or waist circumference with or without reduction in body weight.
Используемый в настоящем описании термин поддержание снижения веса или поддержание веса включает предотвращение, сокращение или контроль увеличения веса после снижения веса. Хорошо известно, что увеличение веса часто возникает после снижения веса. Снижение веса может произойти, например, от диеты, физических упражнений, заболевания, медикаментозного лечения, хирургического вмешательства или любой комбинации этих способов, но часто пациент, который теряет вес, будет получать обратно некоторую часть или весь потерянный вес. Следовательно, поддержание веса у пациента, который теряет вес, может включать в себя предотвращение увеличения веса после снижения веса, сокращение количества веса, набранного после снижения веса, контроль увеличения веса после снижения веса или замедление скорости увеличения веса после снижения веса.As used herein, maintaining weight loss or maintaining weight includes preventing, reducing, or controlling weight gain after weight loss. It is well known that weight gain often occurs after weight loss. Weight loss can come from, for example, diet, exercise, disease, medication, surgery, or any combination of these, but often a patient who loses weight will regain some or all of the weight lost. Therefore, maintaining weight in a patient who is losing weight may include preventing weight gain after weight loss, reducing the amount of weight gained after weight loss, controlling weight gain after weight loss, or slowing the rate of weight gain after weight loss.
Соединения по изобретению.Compounds according to the invention.
Один из аспектов настоящего изобретения обеспечивает, в частности, соединения, выбранные из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:One aspect of the present invention provides, in particular, compounds selected from the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
-фтор-4-(5 -фтор-6-(4-(3 -(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-4иламино)-К,К-диметилбензамид;-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4ylamino) -K,K-dimethylbenzamide;
-фтор-4-(5 -фтор-6-(4-(3 -(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-4- 11 040124 иламино)-К-метилбензамид и-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4- 11 040124 ylamino)-K-methylbenzamide and
-фтор-4-(5 -фтор-6-(4-(3 -(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-4иламино)бензамид-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4ylamino) benzamide
Один из аспектов настоящего изобретения обеспечивает соединения, выбранные из 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4иламино)-К,К-диметилбензамида (формула (Ia), соединение 1) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов.One aspect of the present invention provides compounds selected from 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl )piperidin-1-yl)pyrimidin-4ylamino)-N,N-dimethylbenzamide (formula (Ia), Compound 1) and pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof.
Соединения по изобретению могут также включать таутомерные формы, такие как кетоенольные таутомеры и подобные. Следует понимать, что различные таутомерные формы находятся в объеме соединений по настоящему изобретению.The compounds of the invention may also include tautomeric forms such as ketoenol tautomers and the like. It should be understood that various tautomeric forms are within the scope of the compounds of the present invention.
Соединения по настоящему изобретению можно получить согласно соответствующим опубликованным литературным методикам, которые используются специалистом в данной области техники. Типичные реагенты и методики для этих реакций будут представлены в дальнейшем в рабочих примерах. Защиту и снятие защиты можно проводить с помощью методик, хорошо известных в данной области техники (см., например, Greene, Т.W. and Wuts, P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999 [Wiley]).Compounds of the present invention can be obtained according to the appropriate published literature methods that are used by a person skilled in the art. Typical reagents and procedures for these reactions will be presented later in the working examples. Protection and deprotection can be carried out using techniques well known in the art (see, for example, Greene, T.W. and Wuts, PGM, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999 [Wiley]).
Кристаллические формы соединения 1.Crystal forms of compound 1.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к кристаллическим формам 3-фтор-4-(5-фтор6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-4-иламино)-К,Кдиметилбензамида (формула (Ia), соединение 1).One aspect of the present invention relates to crystalline forms of 3-fluoro-4-(5-fluoro6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidine- 1-yl)pyrimidin-4-ylamino)-K,Kdimethylbenzamide (formula (Ia), compound 1).
Кристаллические формы соединения 1 можно определить по их уникальной отличительной черте в твердом состоянии по отношению, например, к дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), порошковой рентгеновской дифракции (PXRD) и другим методам определения твердого состояния.The crystalline forms of compound 1 can be identified by their unique solid state identity relative to, for example, differential scanning calorimetry (DSC), powder x-ray diffraction (PXRD) and other solid state methods.
Дополнительную характеристику относительно содержания воды или растворителя кристаллических форм можно измерить с помощью любого из следующих способов, например, термогравиметрического анализа (ТГА), ДСК и подобного.An additional characteristic regarding the content of water or solvent of crystalline forms can be measured using any of the following methods, for example, thermogravimetric analysis (TGA), DSC and the like.
Известно, что для ДСК наблюдаемые температуры будут зависеть от чистоты образца, скорости изменения температуры, также как методики получения образца и определенного используемого инструмента. Таким образом, представленные в настоящем описании значения, относящиеся к ДСК термограммам, могут изменяться приблизительно на ±4°С. Представленные в настоящем описании значения, относящиеся к ДСК термограммам, могут также изменяться приблизительно на ±20 Дж/г.It is known that for DSC, the observed temperatures will depend on the purity of the sample, the rate of temperature change, as well as the sample preparation technique and the specific instrument used. Thus, the values presented herein relating to DSC thermograms may vary by approximately ±4°C. The values presented herein relating to DSC thermograms may also vary by approximately ±20 J/g.
Для PXRD относительные интенсивности пиков могут изменяться в зависимости от методики получения образца, методики установки образца и определенного используемого инструмента. Кроме того, изменение инструмента и других факторов часто может влиять на значения 2θ°. Следовательно, расположения пиков дифракционных моделей могут изменяться на ±0,2° 2θ°.For PXRD, the relative peak intensities may vary depending on the sample acquisition technique, sample setup technique, and the specific instrument used. In addition, tool changes and other factors can often affect 2θ° values. Therefore, the positions of the peaks of the diffraction patterns can vary by ±0.2° 2θ°.
Для ТГА изложенные в настоящем описании характерные особенности могут изменяться на плюс или минус приблизительно 10°С. Для ТГА изложенные в настоящем описании характерные особенности также могут изменяться на плюс или минус приблизительно 2% изменения веса вследствие, например, изменения образца.For TGA, the features described herein may vary by plus or minus approximately 10°C. For TGA, the features described herein may also vary by plus or minus approximately 2% weight change due to, for example, sample change.
Дополнительная характеристика относительно гигроскопичности кристаллических форм может быть измерена с помощью, например, динамической сорбции влаги (ДСВ). Изложенные в настоящем описании характерные особенности ДСВ могут изменяться приблизительно на ±5% относительной влажности. Изложенные в настоящем описании характерные особенности ДСВ также могут изменяться приблизительно на ±5% изменения веса.Additional characterization regarding the hygroscopicity of crystalline forms can be measured using, for example, dynamic moisture sorption (DSW). Described in the present description, the characteristic features of the DWR can vary by approximately ±5% relative humidity. The DWR features described herein may also vary by approximately ±5% weight change.
Соединение 1 (безводная форма).Compound 1 (anhydrous form).
Один из аспектов настоящего изобретения относится к безводной форме 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-4-иламино)-К,К-диметилбензамида (соединение 1). Физические свойства кристаллической формы безводной формы соединения 1 суммированы в следующей таблице.One aspect of the present invention relates to the anhydrous form of 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidine -1 -yl)pyrimidin-4-ylamino)-K,K-dimethylbenzamide (compound 1). The physical properties of the crystalline form of the anhydrous form of compound 1 are summarized in the following table.
- 12 040124- 12 040124
Один из аспектов настоящего изобретения относится к безводной кристаллической форме 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4иламино)-N,N-диметилбензамида (соединение 1), в котором безводная кристаллическая форма имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую каждую комбинацию одного или более пиков в единицах °2θ, выбранную из пиков, найденных в следующей таблице.One aspect of the present invention relates to the anhydrous crystalline form of 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl )piperidin-1-yl)pyrimidin-4ylamino)-N,N-dimethylbenzamide (compound 1), in which the anhydrous crystalline form has an X-ray powder diffraction pattern containing each combination of one or more peaks in units of °2θ selected from the peaks found in following table.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к безводной кристаллической форме 3-фтор-4(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламино)-N,Nдиметилбензамида, в котором безводная кристаллическая форма имеет рентгеновскую порошковую ди фрактограмму, содержащую пик в единицах 2Θ при 20,1 ±0,2°. В некоторых вариантах осуществления безводная кристаллическая форма имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую пики в единицах 2θ при 13,6±0,2° и 20,1±0,2°. В некоторых вариантах осуществления безводная кристал лическая форма имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую пики в единицах 2θ при 13,6±0,2°, 20,1±0,2° и 25,0±0,2°. В некоторых вариантах осуществления безводная кристаллическая форма имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую пики в единицах 2θ при 8,6±0,2°, 13,6±0,2°, 20,1±0,2°, 25,0±0,2° и 27,2±0,2°. В некоторых вариантах осуществления безводная кристаллическая форма имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую пики в единицах 2Θ при 8,6±0,2°, 13,6±0,2°, 18,3±0,2°, 20,1±0,2°, 21,1+0,2°, 25,0±0,2° и 27,2±0,2°. В некоторых вариантах осуществления безводная кристаллическая форма имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую пики в единицах 2Θ при 8,6±0,2°, 13,6±0,2°, 17,5±0,2°, 18,3+0,2°, 20,1±0,2°, 21,1±0,2°, 21,9±0,2°, 25,0±0,2° и 27,2±0,2°. В некоторых вариантах осуществления безводная кристаллическая форма имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую пики в единицах 2Θ при 8,6±0,2°, 13,6±0,2°, 14,9±0,2°, 17,5±0,2°, 18,3±0,2°, 20,1±0,2°, 21,1±0,2°, 21,9±0,2°, 24,2±0,2°, 24,5±0,2°, 25,0±0,2° иOne aspect of the present invention relates to an anhydrous crystalline form of 3-fluoro-4(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl)pyrimidin-4-ylamino)-N,Ndimethylbenzamide, in which the anhydrous crystalline form has an X-ray powder diffraction pattern containing a peak in 2Θ units at 20.1±0.2°. In some embodiments, the anhydrous crystalline form has an X-ray powder diffraction pattern containing peaks in 2θ units at 13.6±0.2° and 20.1±0.2°. In some embodiments, the anhydrous crystalline form has an X-ray powder diffraction pattern containing peaks in 2θ units at 13.6±0.2°, 20.1±0.2°, and 25.0±0.2°. In some embodiments, the anhydrous crystalline form has an X-ray powder diffraction pattern containing peaks in 2θ units at 8.6±0.2°, 13.6±0.2°, 20.1±0.2°, 25.0±0 .2° and 27.2±0.2°. In some embodiments, the anhydrous crystalline form has an X-ray powder diffraction pattern containing peaks in 2Θ units at 8.6±0.2°, 13.6±0.2°, 18.3±0.2°, 20.1±0 .2°, 21.1+0.2°, 25.0+0.2° and 27.2+0.2°. In some embodiments, the anhydrous crystalline form has an X-ray powder diffraction pattern containing peaks in 2Θ units at 8.6±0.2°, 13.6±0.2°, 17.5±0.2°, 18.3+0 .2°, 20.1±0.2°, 21.1±0.2°, 21.9±0.2°, 25.0±0.2° and 27.2±0.2°. In some embodiments, the anhydrous crystalline form has an X-ray powder diffraction pattern containing peaks in 2Θ units at 8.6±0.2°, 13.6±0.2°, 14.9±0.2°, 17.5±0 .2°, 18.3±0.2°, 20.1±0.2°, 21.1±0.2°, 21.9±0.2°, 24.2±0.2°, 24 .5±0.2°, 25.0±0.2° and
27,2±0,2°. В некоторых вариантах осуществления безводная кристаллическая форма имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму по существу, как показано на фиг. 6, в которой по существу означает, что представленные пики могут изменяться приблизительно на ±0,2°2Θ. В некоторых вариантах27.2±0.2°. In some embodiments, the anhydrous crystalline form has an X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in FIG. 6, which essentially means that the represented peaks can vary by approximately ±0.2°2Θ. In some variants
- 13 040124 осуществления безводная кристаллическая форма имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотерму с экстраполированной начальной температурой между приблизительно 143,9 и приблизительно 153,9°С. В некоторых вариантах осуществления безводная кристаллическая форма имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотерму с экстраполированной начальной температурой между 145,9 и приблизительно 151,9°С. В некоторых вариантах осуществления безводная кристаллическая форма имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотерму с экстраполированной начальной температурой между приблизительно 146,9 и приблизительно 150,9°С. В некоторых вариантах осуществления безводная кристаллическая форма имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотерму с экстраполированной начальной температурой между приблизительно 147,9 и приблизительно 149,9°С. В некоторых вариантах осуществления безводная кристаллическая форма имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотерму с экстраполированной начальной температурой приблизительно при 148,9°С. В некоторых вариантах осуществления безводная кристаллическая форма имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии по существу, как показано на фиг. 7, в которой по существу означает, что представленные характерные особенности ДСК могут изменяться приблизительно на ±4°С и представленные характерные особенности ДСК могут изменяться приблизительно на ±20 Дж/г.The anhydrous crystalline form has a differential scanning calorimetry thermogram containing an endotherm with an extrapolated initial temperature between about 143.9 and about 153.9°C. In some embodiments, the anhydrous crystalline form has a differential scanning calorimetry thermogram containing an endotherm with an extrapolated onset temperature between 145.9 and approximately 151.9°C. In some embodiments, the anhydrous crystalline form has a differential scanning calorimetry thermogram containing an endotherm with an extrapolated onset temperature between about 146.9 and about 150.9°C. In some embodiments, the anhydrous crystalline form has a differential scanning calorimetry thermogram containing an endotherm with an extrapolated onset temperature between about 147.9 and about 149.9°C. In some embodiments, the anhydrous crystalline form has a differential scanning calorimetry thermogram containing an endotherm with an extrapolated initial temperature of approximately 148.9°C. In some embodiments, the anhydrous crystalline form has a differential scanning calorimetry thermogram substantially as shown in FIG. 7, which essentially means that the reported DSC signatures may vary by approximately ±4° C. and the reported DSC signatures may vary by approximately ±20 J/g.
В некоторых вариантах осуществления безводная кристаллическая форма имеет профиль термогравиметрического анализа, показывающий <1,0% потери веса приблизительно до 120°С. В некоторых вариантах осуществления безводная кристаллическая форма имеет профиль термогравиметрического анализа, показывающий <0,5% потери веса приблизительно до 120°С. В некоторых вариантах осуществления безводная кристаллическая форма имеет профиль термогравиметрического анализа, показывающий <0,25% потери веса приблизительно до 120°С. В некоторых вариантах осуществления безводная кристаллическая форма имеет профиль термогравиметрического анализа, показывающий <0,05% потери веса приблизительно до 120°С. В некоторых вариантах осуществления безводная кристаллическая форма имеет профиль термогравиметрического анализа по существу, как показано на фиг. 7, в которой по существу означает, что представленные характерные особенности ТГА могут изменяться приблизительно на ±10°С и представленные характерные особенности ТГА могут изменяться приблизительно на ±2% изменения веса.In some embodiments, the anhydrous crystalline form has a thermogravimetric analysis profile showing <1.0% weight loss up to about 120°C. In some embodiments, the anhydrous crystalline form has a thermogravimetric analysis profile showing <0.5% weight loss up to about 120°C. In some embodiments, the anhydrous crystalline form has a thermogravimetric analysis profile showing <0.25% weight loss up to about 120°C. In some embodiments, the anhydrous crystalline form has a thermogravimetric analysis profile showing <0.05% weight loss up to about 120°C. In some embodiments, the anhydrous crystalline form has a thermogravimetric analysis profile substantially as shown in FIG. 7, which essentially means that the reported TGA characteristics may vary by approximately ±10° C. and the reported TGA characteristics may vary by approximately ±2% change in weight.
В некоторых вариантах осуществления безводная кристаллическая форма имеет профиль анализа динамической сорбции влаги менее чем приблизительно 0,35 мас.% с увеличением до приблизительно 90% ОВ при температуре приблизительно 25°С. В некоторых вариантах осуществления безводная кристаллическая форма имеет профиль анализа динамической сорбции влаги по существу, как показано на фиг. 8, в которой по существу означает, что представленные характерные особенности ДСВ могут изменяться на плюс или минус приблизительно 5% изменения веса.In some embodiments, the anhydrous crystalline form has a dynamic moisture sorption assay profile of less than about 0.35 wt% increasing to about 90% RH at about 25°C. In some embodiments, the anhydrous crystalline form has a dynamic moisture sorption assay profile substantially as shown in FIG. 8, which essentially means that the presented characteristics of the DWT can change by plus or minus approximately 5% change in weight.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к безводной кристаллической форме, имеющей:One aspect of the present invention relates to an anhydrous crystalline form having:
1) рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую пики в единицах 2θ при 13,6+0,2° и 20,1+0,2°;1) X-ray powder diffraction pattern containing peaks in 2θ units at 13.6+0.2° and 20.1+0.2°;
2) термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотерму с экстраполированной начальной температурой между приблизительно 143,9 и приблизительно 153,9°С; и/или2) a differential scanning calorimetry thermogram containing an endotherm with an extrapolated starting temperature between about 143.9 and about 153.9°C; and/or
3) профиль термогравиметрического анализа, показывающий <0,5% потери веса приблизительно до 120°С.3) thermogravimetric analysis profile showing <0.5% weight loss up to approximately 120°C.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к безводной кристаллической форме, имеющей:One aspect of the present invention relates to an anhydrous crystalline form having:
1) рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую пики в единицах 2θ при 13,6+0,2°, 20,1+0,2° и 25,0+0,2°;1) X-ray powder diffraction pattern containing peaks in 2θ units at 13.6+0.2°, 20.1+0.2° and 25.0+0.2°;
2) термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотерму с экстраполированной начальной температурой между приблизительно 145,9 и приблизительно 151,9°С; и/или2) a differential scanning calorimetry thermogram containing an endotherm with an extrapolated starting temperature between about 145.9 and about 151.9°C; and/or
3) профиль термогравиметрического анализа, показывающий <0,25% потери веса приблизительно до 120°С.3) thermogravimetric analysis profile showing <0.25% weight loss up to approximately 120°C.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к безводной кристаллической форме, имеющей:One aspect of the present invention relates to an anhydrous crystalline form having:
1) рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую пики в единицах 2θ при 8,6±0,2°, 13,6+0,2°, 20,1+0,2°, 25,0+0,2° и 27,2+0,2°;1) X-ray powder diffraction pattern containing peaks in 2θ units at 8.6±0.2°, 13.6+0.2°, 20.1+0.2°, 25.0+0.2° and 27, 2+0.2°;
2) термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотерму с экстраполированной начальной температурой между приблизительно 146,9 и приблизительно 150,9°С; и/или2) a differential scanning calorimetry thermogram containing an endotherm with an extrapolated starting temperature between about 146.9 and about 150.9°C; and/or
3) профиль термогравиметрического анализа, показывающий <0,05% потери веса приблизительно до 120°С.3) thermogravimetric analysis profile showing <0.05% weight loss up to approximately 120°C.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к безводной кристаллической форме, имеющей:One aspect of the present invention relates to an anhydrous crystalline form having:
- 14 040124- 14 040124
1) рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую пики в единицах 2θ при 8,6+0,2°,1) X-ray powder diffraction pattern containing peaks in 2θ units at 8.6+0.2°,
13,6+0,2°, 18,3+0,2°, 20,1+0,2°, 21,1+0,2°, 25,0+0,2° и 27,2+0,2°;13.6+0.2°, 18.3+0.2°, 20.1+0.2°, 21.1+0.2°, 25.0+0.2° and 27.2+0 .2°;
2) термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотерму с экстраполированной начальной температурой между приблизительно 147,9 и приблизительно 149,9°С; и/или2) a differential scanning calorimetry thermogram containing an endotherm with an extrapolated starting temperature between about 147.9 and about 149.9°C; and/or
3) профиль термогравиметрического анализа, показывающий <0,05% потери веса приблизительно до 120°С.3) thermogravimetric analysis profile showing <0.05% weight loss up to approximately 120°C.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к безводной кристаллической форме, имеющей:One aspect of the present invention relates to an anhydrous crystalline form having:
1) рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую пики в единицах 2θ при 8,6+0,2°, 13,6+0,2°, 17,5+0,2°, 18,3+0,2°, 20,1+0,2°, 21,1+0,2°, 21,9+0,2°, 25,0+0,2° и 27,2+0,2°;1) X-ray powder diffraction pattern containing peaks in 2θ units at 8.6+0.2°, 13.6+0.2°, 17.5+0.2°, 18.3+0.2°, 20, 1+0.2°, 21.1+0.2°, 21.9+0.2°, 25.0+0.2° and 27.2+0.2°;
2) термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотерму с экстраполированной начальной температурой при приблизительно 147,9 и приблизительно 149,9°С; и/или2) a differential scanning calorimetry thermogram containing an extrapolated start temperature endotherm at about 147.9 and about 149.9°C; and/or
3) профиль термогравиметрического анализа, показывающий <0,05% потери веса приблизительно до 120°С.3) thermogravimetric analysis profile showing <0.05% weight loss up to approximately 120°C.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к безводной кристаллической форме, имеющей:One aspect of the present invention relates to an anhydrous crystalline form having:
1) рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую пики в единицах 2θ при 8,6+0,2°, 13,6+0,2°, 14,9+0,2°, 17,5+0,2°, 18,3+0,2°, 20,1+0,2°, 21,1+0,2°, 21,9+0,2°, 24,2+0,2°, 24,5+0,2°, 25,0+0,2° и 27,2+0,2°;1) X-ray powder diffraction pattern containing peaks in 2θ units at 8.6+0.2°, 13.6+0.2°, 14.9+0.2°, 17.5+0.2°, 18, 3+0.2°, 20.1+0.2°, 21.1+0.2°, 21.9+0.2°, 24.2+0.2°, 24.5+0.2 °, 25.0+0.2° and 27.2+0.2°;
2) термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащую эндотерму с экстраполированной начальной температурой при приблизительно 148,9°С; и/или2) a differential scanning calorimetry thermogram containing an endotherm with an extrapolated starting temperature at approximately 148.9°C; and/or
3) профиль термогравиметрического анализа, показывающий <0,05% потери веса приблизительно до 120°С.3) thermogravimetric analysis profile showing <0.05% weight loss up to approximately 120°C.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к безводной кристаллической форме, имеющей:One aspect of the present invention relates to an anhydrous crystalline form having:
1) рентгеновскую порошковую дифрактограмму по существу, как показано на фиг. 6;1) an X-ray powder diffraction pattern essentially as shown in FIG. 6;
2) термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии по существу, как показано на фиг. 7;2) a differential scanning calorimetry thermogram essentially as shown in FIG. 7;
3) профиль термогравиметрического анализа по существу, как показано на фиг. 7; и/или3) a thermogravimetric analysis profile essentially as shown in FIG. 7; and/or
4) профиль анализа динамической сорбции влаги по существу, как показано на фиг. 8.4) a dynamic moisture sorption analysis profile essentially as shown in FIG. 8.
Некоторые варианты осуществления: композиции, способы, показания, фармацевтические продукты, комбинации и применения соединений по настоящему изобретению.Some embodiments: compositions, methods, indications, pharmaceutical products, combinations and uses of the compounds of the present invention.
В дополнение к вышесказанному, без ограничения, некоторые другие варианты осуществления описаны и представлены ниже.In addition to the foregoing, without limitation, some other embodiments are described and presented below.
Некоторые композиции по настоящему изобретени.Some Compositions of the Present Invention.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению.One aspect of the present invention relates to compositions containing a compound of the present invention.
Термин композиция относится по меньшей мере к одному соединению по изобретению в комбинации по меньшей мере с одним другим компонентом. Следует понимать, что количество соединения по настоящему изобретению в композиции может быть любым количеством в диапазоне от менее 100,00 до более 0,00%. Примеры композиций включают, но не ограничиваются ими, стандартный образец, содержащий соединение по настоящему изобретению (например, для применения в способе разработки, при контроле в ходе технологического процесса и подобное); объемный АФИ (т.е. активный фармацевтический ингредиент) соединения по настоящему изобретению (например, для применения в составе фармацевтической композиции); комбинированный препарат (т.е. соединение по настоящему изобретению в комбинации с фармацевтическим/терапевтическим агентом или агентами); биологический образец, содержащий соединение по настоящему изобретению (например, для применения или полученный от пациента, животного, фармакокинетического исследования, ADME исследования, LADME исследования и подобное); реакционную смесь, содержащую соединение по настоящему изобретению, такую как реакционная смесь, как описано в любом из примеров в настоящей заявке; промышленную реакционную смесь, содержащую соединение по настоящему изобретению в комбинации с одним или более компонентами, такими как растворители, реагенты, побочные продукты и т.д.; и подобное. Следует понимать, что фармацевтические композиции представляют собой определенный набор композиций.The term composition refers to at least one compound of the invention in combination with at least one other component. It should be understood that the amount of the compound of the present invention in the composition may be any amount in the range from less than 100.00 to more than 0.00%. Examples of compositions include, but are not limited to, a reference material containing a compound of the present invention (eg, for use in a development method, in process control, and the like); bulk API (ie, active pharmaceutical ingredient) of a compound of the present invention (eg, for use in a pharmaceutical composition); combination preparation (ie, a compound of the present invention in combination with a pharmaceutical/therapeutic agent or agents); a biological sample containing a compound of the present invention (eg, for use or obtained from a patient, animal, pharmacokinetic study, ADME study, LADME study, and the like); a reaction mixture containing a compound of the present invention, such as a reaction mixture as described in any of the examples in this application; industrial reaction mixture containing the compound of the present invention in combination with one or more components such as solvents, reagents, by-products, etc.; and the like. It should be understood that pharmaceutical compositions are a specific set of compositions.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.One aspect of the present invention relates to compositions containing a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам получения композиции, включающим стадию смешивания соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.One aspect of the present invention relates to methods for preparing a composition comprising the step of mixing a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическим продуктам, выбранным из: фармацевтической композиции, состава, лекарственной формы, комбинированного препарата, сдвоенной упаковки и набора; содержащим соединение по настоящему изобретению.One aspect of the present invention relates to pharmaceutical products selected from: pharmaceutical composition, formulation, dosage form, combined preparation, dual pack and kit; containing the compound of the present invention.
- 15 040124- 15 040124
Один из аспектов настоящего изобретения относится к композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению и второй фармацевтический агент.One aspect of the present invention relates to compositions containing a compound of the present invention and a second pharmaceutical agent.
В любом из вариантов осуществления, в котором употребляются термины фармацевтический агент и/или второй фармацевтический агент, следует понимать, что эти термины в некоторых аспектах дополнительно ограничиваются фармацевтическим агентом или вторым фармацевтическим агентом, которые не являются соединением формулы (Ia). Следует понимать, что термины фармацевтический агент и второй фармацевтический агент могут относиться к фармацевтическому агенту или второму фармацевтическому агенту, которые не обнаруживаются или имеют ЕС50 больше, чем значение, выбранное из 50, 10, 1 и 0,1 мкМ в анализе активности рецептора GPR119, как описано в примере 5.In any embodiment in which the terms pharmaceutical agent and/or second pharmaceutical agent are used, it should be understood that these terms are further limited in some aspects to a pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent that is not a compound of formula (Ia). It should be understood that the terms pharmaceutical agent and second pharmaceutical agent may refer to a pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent that is not detectable or has an EC 50 greater than a value selected from 50, 10, 1, and 0.1 μM in a GPR119 receptor activity assay. as described in example 5.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам получения композиции, включающим стадию смешивания соединения по настоящему изобретению и второго фармацевтического агента.One aspect of the present invention relates to methods for preparing a composition comprising the step of mixing a compound of the present invention and a second pharmaceutical agent.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению, второй фармацевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель.One aspect of the present invention relates to compositions containing a compound of the present invention, a second pharmaceutical agent and a pharmaceutically acceptable carrier.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам получения композиции, включающим стадию смешивания соединения по настоящему изобретению, второго фармацевтического агента и фармацевтически приемлемого носителя.One aspect of the present invention relates to methods for preparing a composition comprising the step of mixing a compound of the present invention, a second pharmaceutical agent and a pharmaceutically acceptable carrier.
Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтические композиции. Соответственно, один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам получения композиции, включающим стадию смешивания соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя. Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению, второй фармацевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель. Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам получения композиции, включающим стадию смешивания соединения по настоящему изобретению, второго фармацевтического агента и фармацевтически приемлемого носителя.The present invention further provides pharmaceutical compositions. Accordingly, one aspect of the present invention relates to pharmaceutical compositions containing a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier. One aspect of the present invention relates to methods for preparing a composition comprising the step of mixing a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier. One aspect of the present invention relates to pharmaceutical compositions containing a compound of the present invention, a second pharmaceutical agent and a pharmaceutically acceptable carrier. One aspect of the present invention relates to methods for preparing a composition comprising the step of mixing a compound of the present invention, a second pharmaceutical agent and a pharmaceutically acceptable carrier.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическому продукту, выбранному из фармацевтической композиции, состава, лекарственной формы, комбинированного препарата, сдвоенной упаковки и набора; содержащему соединение по настоящему изобретению и второй фармацевтический агент.One aspect of the present invention relates to a pharmaceutical product selected from a pharmaceutical composition, formulation, dosage form, combined preparation, dual pack and kit; containing a compound of the present invention and a second pharmaceutical agent.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к композициям, полученным с помощью способов по настоящему изобретению, как описано в настоящем документе.One aspect of the present invention relates to compositions obtained using the methods of the present invention, as described in this document.
Некоторые способы, фармацевтические продукты, комбинации и применения настоящего изобретения.Certain Methods, Pharmaceutical Products, Combinations and Uses of the Present Invention.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам модуляции активности рецептора GPR119, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении: терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению; композиции по настоящему изобретению или фармацевтического продукта по настоящему изобретению.One aspect of the present invention relates to methods for modulating GPR119 receptor activity comprising administering to a patient in need of such treatment: a therapeutically effective amount of a compound of the present invention; compositions of the present invention or a pharmaceutical product of the present invention.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения нарушения, выбранного из связанного с GPR119-рецептором нарушения; состояния, улучшенного с помощью повышения секреции инкретина; состояния, улучшенного с помощью повышения уровня инкретина в крови; состояния, охарактеризованного с помощью низкой костной массы; неврологического нарушения; связанного с метаболизмом нарушения; и ожирения; у пациента; включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении: терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению; композиции по настоящему изобретению или фармацевтического продукта по настоящему изобретению.One aspect of the present invention relates to methods for treating a disorder selected from a GPR119 receptor-associated disorder; a condition ameliorated by increased incretin secretion; a condition improved by increasing the level of incretin in the blood; a condition characterized by low bone mass; neurological disorder; metabolic-related disorder; and obesity; in a patient; comprising administering to a patient in need of such treatment: a therapeutically effective amount of a compound of the present invention; compositions of the present invention or a pharmaceutical product of the present invention.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам повышения секреции инкретина у пациента или повышения уровня инкретина в крови у пациента, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению; композиции по настоящему изобретению или фармацевтического продукта по настоящему изобретению.One aspect of the present invention relates to methods for increasing the secretion of incretin in a patient or increasing the level of incretin in the blood of a patient, comprising administering to a patient in need of such treatment, a therapeutically effective amount of a compound of the present invention; compositions of the present invention or a pharmaceutical product of the present invention.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения нарушения, выбранного из связанного с GPR 119-рецептором нарушения; состояния, улучшенного с помощью повышения секреции инкретина; состояния, улучшенного с помощью повышения уровня инкретина в крови; состояния, охарактеризованного с помощью низкой костной массы; неврологического нарушения; связанного с метаболизмом нарушения; и ожирения; у пациента; включающим назначение пациенту, нуждающемуся в таком лечении: терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению; композиции по настоящему изобретению или фармацевтического продукта по настоящему изобретению.One aspect of the present invention relates to methods for treating a disorder selected from a GPR 119 receptor-associated disorder; a condition ameliorated by increased incretin secretion; a condition improved by increasing the level of incretin in the blood; a condition characterized by low bone mass; neurological disorder; metabolic-related disorder; and obesity; in a patient; comprising administering to a patient in need of such treatment: a therapeutically effective amount of a compound of the present invention; compositions of the present invention or a pharmaceutical product of the present invention.
В примере 6 показано, что соединение 1 превращается в соединение 2 и соединение 3. Соответственно, один из аспектов настоящего изобретения относится к способам повышения секреции инкретина у пациента или повышения уровня инкретина в крови у пациента, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изо- 16 040124 бретению, в котором соединение образуется в результате метаболической химической реакцииExample 6 shows that Compound 1 is converted to Compound 2 and Compound 3. Accordingly, one aspect of the present invention relates to methods for increasing incretin secretion in a patient or increasing blood incretin levels in a patient, comprising administering to a patient in need of such treatment, therapeutically an effective amount of a compound of the present invention, in which the compound is formed as a result of a metabolic chemical reaction
3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4иламино)-К,К-диметилбензамида (соединение 1) или его фармацевтически приемлемой соли.3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4ylamino )-K,K-dimethylbenzamide (compound 1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения нарушения, выбранного из связанного с GPR119-рецептором нарушения; состояния, улучшенного с помощью повышения секреции инкретина; состояния, улучшенного с помощью повышения уровня инкретина в крови; состояния, охарактеризованного с помощью низкой костной массы; неврологического нарушения; связанного с метаболизмом нарушения; и ожирения; у пациента; включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, в котором соединение образуется в результате метаболической химической реакции 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламино)-М,К-диметилбензамида (соединение 1) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламино)-К-метилбензамид (соединение 2) или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой 3-фтор-4-(5фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламино)бензамид (соединение 3) или его фармацевтически приемлемую соль.Another aspect of the present invention relates to methods for treating a disorder selected from a GPR119 receptor-associated disorder; a condition ameliorated by increased incretin secretion; a condition improved by increasing the level of incretin in the blood; a condition characterized by low bone mass; neurological disorder; metabolic-related disorder; and obesity; in a patient; comprising administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of the present invention wherein the compound is formed by the metabolic chemical reaction 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2fluoropropane-2- yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-ylamino)-M,K-dimethylbenzamide (compound 1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound is 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5yl)piperidine-1- yl)pyrimidin-4-ylamino)-N-methylbenzamide (compound 2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the compound is 3-fluoro-4-(5fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1- yl)pyrimidin-4-ylamino)benzamide (compound 3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединения по настоящему изобретению или композиции по настоящему изобретению при производстве лекарственного средства для модуляции активности рецептора GPR119 у пациента.One aspect of the present invention relates to the use of a compound of the present invention or a composition of the present invention in the manufacture of a medicament for modulating GPR119 receptor activity in a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединения по настоящему изобретению или композиции по настоящему изобретению при производстве лекарственного средства для повышения секреции инкретина у пациента или повышения уровня инкретина в крови у пациента.One aspect of the present invention relates to the use of a compound of the present invention or a composition of the present invention in the manufacture of a medicament for increasing the secretion of incretin in a patient or increasing the level of incretin in the blood of a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединения по настоящему изобретению или композиции по настоящему изобретению при производстве лекарственного средства для лечения нарушения у пациента, в котором нарушение выбрано из связанного с GPR119-рецептором нарушения; состояния, улучшенного с помощью повышения секреции инкретина; состояния, улучшенного с помощью повышения уровня инкретина в крови; состояния, охарактеризованного с помощью низкой костной массы; неврологического нарушения; связанного с метаболизмом нарушения; и ожирения.One aspect of the present invention relates to the use of a compound of the present invention or a composition of the present invention in the manufacture of a medicament for the treatment of a disorder in a patient, wherein the disorder is selected from a GPR119 receptor-associated disorder; a condition ameliorated by increased incretin secretion; a condition improved by increasing the level of incretin in the blood; a condition characterized by low bone mass; neurological disorder; metabolic-related disorder; and obesity.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению по настоящему изобретению; композиции по настоящему изобретению или фармацевтическому продукту по настоящему изобретению для применения в способе лечения человека или животного с помощью терапии.One aspect of the present invention relates to the compound of the present invention; a composition of the present invention or a pharmaceutical product of the present invention for use in a method of treating a human or animal with therapy.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению по настоящему изобретению; композиции по настоящему изобретению или фармацевтическому продукту по настоящему изобретению для применения в способе модуляции активности рецептора GPR119 у пациента.One aspect of the present invention relates to the compound of the present invention; compositions of the present invention or a pharmaceutical product of the present invention for use in a method for modulating GPR119 receptor activity in a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению по настоящему изобретению; композиции по настоящему изобретению или фармацевтическому продукту по настоящему изобретению для применения в способе повышения секреции инкретина у пациента или повышения уровня инкретина в крови у пациента.One aspect of the present invention relates to the compound of the present invention; a composition of the present invention or a pharmaceutical product of the present invention for use in a method for increasing incretin secretion in a patient or increasing blood incretin levels in a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению по настоящему изобретению; композиции по настоящему изобретению или фармацевтическому продукту по настоящему изобретению для применения в способе лечения нарушения у пациента, в котором нарушение выбрано из связанного с GPR119-рецептором нарушения; состояния, улучшенного с помощью повышения секреции инкретина; состояния, улучшенного с помощью повышения уровня инкретина в крови; состояния, охарактеризованного с помощью низкой костной массы; неврологического нарушения; связанного с метаболизмом нарушения; и ожирения.One aspect of the present invention relates to the compound of the present invention; compositions of the present invention or a pharmaceutical product of the present invention for use in a method of treating a disorder in a patient, wherein the disorder is selected from a GPR119 receptor-associated disorder; a condition ameliorated by increased incretin secretion; a condition improved by increasing the level of incretin in the blood; a condition characterized by low bone mass; neurological disorder; metabolic-related disorder; and obesity.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению по настоящему изобретению для применения в способе лечения человека или животного с помощью терапии, в котором соединение образуется в результате метаболической химической реакции 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-4-иламино)-К,К-диметилбензамида или его фармацевтически приемлемой соли.One aspect of the present invention relates to a compound of the present invention for use in a method of treating a human or animal with therapy, in which the compound is formed as a result of the metabolic chemical reaction 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3 -(2-fluoropropan-2yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-ylamino)-N,K-dimethylbenzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению по настоящему изобретению для применения в способе повышения секреции инкретина у пациента или повышения уровня инкретина в крови у пациента, в котором соединение образуется в результате метаболической химической реакции 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4иламино)-К,К-диметилбензамида или его фармацевтически приемлемой соли.One aspect of the present invention relates to a compound of the present invention for use in a method for increasing the secretion of incretin in a patient or increasing the level of incretin in the blood of a patient, in which the compound is formed by the metabolic chemical reaction 3-fluoro-4-(5-fluoro-6 -(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4ylamino)-N,K-dimethylbenzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof .
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению по настоящему изобретению для применения в способе лечения нарушения у пациента, в котором соединение образуется в результате метаболической химической реакции 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламино)-К,К-диметилбензамида или его фармацевтически приемлемой соли, и нарушение выбрано из связанного с GPR119-рецептором нарушения; состояния, улучшенного с помощью повышения секреции инкретина; состояния, улучшенного с помощью повышения уровняOne aspect of the present invention relates to a compound of the present invention for use in a method of treating a disorder in a patient, wherein the compound is formed from the metabolic chemical reaction 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2 -fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-ylamino)-K,K-dimethylbenzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the disorder is selected from associated with GPR119- receptor disturbance; a condition ameliorated by increased incretin secretion; state improved by leveling up
- 17 040124 инкретина в крови; состояния, охарактеризованного с помощью низкой костной массы; неврологического нарушения; связанного с метаболизмом нарушения; и ожирения.- 17 040124 incretin in the blood; a condition characterized by low bone mass; neurological disorder; metabolic-related disorder; and obesity.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическому продукту, выбранному из фармацевтической композиции, состава, лекарственной формы, комбинированного препарата, сдвоенной упаковки и набора; содержащему соединение по настоящему изобретению; для применения в способе лечения человека или животного с помощью терапии.One aspect of the present invention relates to a pharmaceutical product selected from a pharmaceutical composition, formulation, dosage form, combined preparation, dual pack and kit; containing the compound of the present invention; for use in a method of treating a human or animal with therapy.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическому продукту, выбранному из фармацевтической композиции, состава, лекарственной формы, комбинированного препарата, сдвоенной упаковки и набора; содержащему соединение по настоящему изобретению; для применения в способе модуляции активности рецептора GPR119 у пациента.One aspect of the present invention relates to a pharmaceutical product selected from a pharmaceutical composition, formulation, dosage form, combined preparation, dual pack and kit; containing the compound of the present invention; for use in a method for modulating GPR119 receptor activity in a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическому продукту, выбранному из фармацевтической композиции, состава, лекарственной формы, комбинированного препарата, сдвоенной упаковки и набора; содержащему соединение по п.1; для применения в способе повышения секреции инкретина у пациента или повышения уровня инкретина в крови у пациента.One aspect of the present invention relates to a pharmaceutical product selected from a pharmaceutical composition, formulation, dosage form, combined preparation, dual pack and kit; containing the compound according to claim 1; for use in a method of increasing the secretion of incretin in a patient or increasing the level of incretin in the blood of a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическому продукту, выбранному из фармацевтической композиции, состава, лекарственной формы, комбинированного препарата, сдвоенной упаковки и набора; содержащему соединение по настоящему изобретению для применения в способе лечения нарушения, выбранного из связанного с GPR119-рецептором нарушения; состояния, улучшенного с помощью повышения секреции инкретина; состояния, улучшенного с помощью повышения уровня инкретина в крови; состояния, охарактеризованного с помощью низкой костной массы; неврологического нарушения; связанного с метаболизмом нарушения; и ожирения у пациента.One aspect of the present invention relates to a pharmaceutical product selected from a pharmaceutical composition, formulation, dosage form, combined preparation, dual pack and kit; containing a compound of the present invention for use in a method of treating a disorder selected from a GPR119 receptor-associated disorder; a condition ameliorated by increased incretin secretion; a condition improved by increasing the level of incretin in the blood; a condition characterized by low bone mass; neurological disorder; metabolic-related disorder; and obesity in the patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам модуляции активности рецептора GPR119, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения по настоящему изобретению в комбинации со вторым фармацевтическим агентом.One aspect of the present invention relates to methods for modulating GPR119 receptor activity comprising administering to a patient in need of such treatment a compound of the present invention in combination with a second pharmaceutical agent.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам агонизации рецептора GPR119, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения по настоящему изобретению в комбинации со вторым фармацевтическим агентом.One aspect of the present invention relates to methods of GPR119 receptor agonization comprising administering to a patient in need of such treatment a compound of the present invention in combination with a second pharmaceutical agent.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам повышения секреции инкретина у пациента или повышения уровня инкретина в крови у пациента, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения по настоящему изобретению в комбинации со вторым фармацевтическим агентом.One aspect of the present invention relates to methods for increasing the secretion of incretin in a patient or increasing the level of incretin in the blood of a patient, comprising administering to a patient in need of such treatment, the compounds of the present invention in combination with a second pharmaceutical agent.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам повышения секреции инкретина у пациента или повышения уровня инкретина в крови у пациента, включающим назначение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения по настоящему изобретению в комбинации со вторым фармацевтическим агентом.One aspect of the present invention relates to methods for increasing the secretion of incretin in a patient or increasing the level of incretin in the blood of a patient, comprising administering to a patient in need of such treatment, the compounds of the present invention in combination with a second pharmaceutical agent.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения нарушения, выбранного из связанного с GPR119-рецептором нарушения; состояния, улучшенного с помощью повышения секреции инкретина; состояния, улучшенного с помощью повышения уровня инкретина в крови; состояния, охарактеризованного с помощью низкой костной массы; неврологического нарушения; связанного с метаболизмом нарушения; и ожирения; у пациента; включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения по настоящему изобретению в комбинации со вторым фармацевтическим агентом.One aspect of the present invention relates to methods for treating a disorder selected from a GPR119 receptor-associated disorder; a condition ameliorated by increased incretin secretion; a condition improved by increasing the level of incretin in the blood; a condition characterized by low bone mass; neurological disorder; metabolic-related disorder; and obesity; in a patient; comprising administering to a patient in need of such treatment a compound of the present invention in combination with a second pharmaceutical agent.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения нарушения, выбранного из связанного с GPR119-рецептором нарушения; состояния, улучшенного с помощью повышения секреции инкретина; состояния, улучшенного с помощью повышения уровня инкретина в крови; состояния, охарактеризованного с помощью низкой костной массы; неврологического нарушения; связанного с метаболизмом нарушения; и ожирения; у пациента; включающим назначение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения по настоящему изобретению в комбинации со вторым фармацевтическим агентом.One aspect of the present invention relates to methods for treating a disorder selected from a GPR119 receptor-associated disorder; a condition ameliorated by increased incretin secretion; a condition improved by increasing the level of incretin in the blood; a condition characterized by low bone mass; neurological disorder; metabolic-related disorder; and obesity; in a patient; comprising administering to a patient in need of such treatment a compound of the present invention in combination with a second pharmaceutical agent.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединения по настоящему изобретению в комбинации со вторым фармацевтическим агентом при производстве лекарственного средства для модуляции активности рецептора GPR119 у пациента.One aspect of the present invention relates to the use of a compound of the present invention in combination with a second pharmaceutical agent in the manufacture of a medicament for modulating GPR119 receptor activity in a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединения по настоящему изобретению в комбинации со вторым фармацевтическим агентом при производстве лекарственного средства для агонизации рецептора GPR119 у пациента.One aspect of the present invention relates to the use of a compound of the present invention in combination with a second pharmaceutical agent in the manufacture of a medicament for GPR119 receptor agonization in a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединения по настоящему изобретению в комбинации со вторым фармацевтическим агентом при производстве лекарственного средства для повышения секреции инкретина у пациента или повышения уровня инкретина в крови у пациента.One aspect of the present invention relates to the use of a compound of the present invention in combination with a second pharmaceutical agent in the manufacture of a medicament to increase incretin secretion in a patient or to increase blood incretin levels in a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединения по настоящему изобретению в комбинации со вторым фармацевтическим агентом при производстве лекарственного средства для лечения нарушения, выбранного из связанного с GPR119-рецептором нарушения; состоя- 18 040124 ния, улучшенного с помощью повышения секреции инкретина; состояния, улучшенного с помощью повышения уровня инкретина в крови; состояния, охарактеризованного с помощью низкой костной массы;One aspect of the present invention relates to the use of a compound of the present invention in combination with a second pharmaceutical agent in the manufacture of a medicament for the treatment of a disorder selected from a GPR119 receptor-associated disorder; condition improved by increased secretion of incretin; a condition improved by increasing the level of incretin in the blood; a condition characterized by low bone mass;
неврологического нарушения; связанного с метаболизмом нарушения; и ожирения.neurological disorder; metabolic-related disorder; and obesity.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению фармацевтического агента в комбинации с соединением по настоящему изобретению при производстве лекарственного средства для модуляции активности рецептора GPR119 у пациента.One aspect of the present invention relates to the use of a pharmaceutical agent in combination with a compound of the present invention in the manufacture of a medicament for modulating GPR119 receptor activity in a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению фармацевтического агента в комбинации с соединением по настоящему изобретению при производстве лекарственного средства для агонизации рецептора GPR119 у пациента.One aspect of the present invention relates to the use of a pharmaceutical agent in combination with a compound of the present invention in the manufacture of a medicament for GPR119 receptor agonization in a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению фармацевтического агента в комбинации с соединением по настоящему изобретению при производстве лекарственного средства для повышения секреции инкретина у пациента или повышения уровня инкретина в крови у пациента.One aspect of the present invention relates to the use of a pharmaceutical agent in combination with a compound of the present invention in the manufacture of a medicament for increasing the secretion of incretin in a patient or increasing the level of incretin in the blood of a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению фармацевтического агента в комбинации с соединением по настоящему изобретению при производстве лекарственного средства для лечения нарушения, выбранного из связанного с GPR119-рецептором нарушения; состояния, улучшенного с помощью повышения секреции инкретина; состояния, улучшенного с помощью повышения уровня инкретина в крови; состояния, охарактеризованного с помощью низкой костной массы; неврологического нарушения; связанного с метаболизмом нарушения; и ожирения.One aspect of the present invention relates to the use of a pharmaceutical agent in combination with a compound of the present invention in the manufacture of a medicament for the treatment of a disorder selected from a GPR119 receptor-associated disorder; a condition ameliorated by increased incretin secretion; a condition improved by increasing the level of incretin in the blood; a condition characterized by low bone mass; neurological disorder; metabolic-related disorder; and obesity.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению по настоящему изобретению для применения в комбинации со вторым фармацевтическим агентом в способе лечения человека или животного с помощью терапии.One aspect of the present invention relates to a compound of the present invention for use in combination with a second pharmaceutical agent in a method of treating a human or animal with therapy.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению по настоящему изобретению для применения в комбинации со вторым фармацевтическим агентом в способе модуляции активности рецептора GPR119 у пациента.One aspect of the present invention relates to a compound of the present invention for use in combination with a second pharmaceutical agent in a method for modulating GPR119 receptor activity in a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению по настоящему изобретению для применения в комбинации со вторым фармацевтическим агентом в способе агонизации рецептора GPR119 у пациента.One aspect of the present invention relates to a compound of the present invention for use in combination with a second pharmaceutical agent in a method of GPR119 receptor agonization in a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению по настоящему изобретению для применения в комбинации со вторым фармацевтическим агентом для повышения секреции инкретина у пациента или повышения уровня инкретина в крови у пациента.One aspect of the present invention relates to a compound of the present invention for use in combination with a second pharmaceutical agent to increase the secretion of incretin in a patient or to increase the level of incretin in the blood of a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению по настоящему изобретению для применения в комбинации со вторым фармацевтическим агентом в способе лечения нарушения, выбранного из связанного с GPR119-рецептором нарушения; состояния, улучшенного с помощью повышения секреции инкретина; состояния, улучшенного с помощью повышения уровня инкретина в крови; состояния, охарактеризованного с помощью низкой костной массы; неврологического нарушения; связанного с метаболизмом нарушения; и ожирения; у пациента.One aspect of the present invention relates to a compound of the present invention for use in combination with a second pharmaceutical agent in a method of treating a disorder selected from a GPR119 receptor-associated disorder; a condition ameliorated by increased incretin secretion; a condition improved by increasing the level of incretin in the blood; a condition characterized by low bone mass; neurological disorder; metabolic-related disorder; and obesity; at the patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическому агенту для применения в комбинации с соединением по настоящему изобретению в способе лечения человека или животного с помощью терапии.One aspect of the present invention relates to a pharmaceutical agent for use in combination with a compound of the present invention in a method of treating a human or animal with therapy.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическому агенту для применения в комбинации с соединением по настоящему изобретению в модуляции активности рецептора GPR119 у пациента.One aspect of the present invention relates to a pharmaceutical agent for use in combination with a compound of the present invention in modulating GPR119 receptor activity in a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическому агенту для применения в комбинации с соединением по настоящему изобретению в способе агонизации рецептора GPR119 у пациента.One aspect of the present invention relates to a pharmaceutical agent for use in combination with a compound of the present invention in a method of GPR119 receptor agonization in a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическому агенту в комбинации с соединением по настоящему изобретению для повышения секреции инкретина у пациента или повышения уровня инкретина в крови у пациента.One aspect of the present invention relates to a pharmaceutical agent in combination with a compound of the present invention for increasing the secretion of incretin in a patient or increasing the level of incretin in the blood of a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическому агенту для применения в комбинации с соединением по настоящему изобретению в способе лечения нарушения, выбранного из связанного с GPR119-рецептором нарушения; состояния, улучшенного с помощью повышения секреции инкретина; состояния, улучшенного с помощью повышения уровня инкретина в крови; состояния, охарактеризованного с помощью низкой костной массы; неврологического нарушения; связанного с метаболизмом нарушения; и ожирения у пациента.One aspect of the present invention relates to a pharmaceutical agent for use in combination with a compound of the present invention in a method of treating a disorder selected from a GPR119 receptor-associated disorder; a condition ameliorated by increased incretin secretion; a condition improved by increasing the level of incretin in the blood; a condition characterized by low bone mass; neurological disorder; metabolic-related disorder; and obesity in the patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическому продукту, выбранному из фармацевтической композиции, состава, лекарственной формы, комбинированного препарата, сдвоенной упаковки и набора; содержащему соединение по настоящему изобретению и второй фармацевтический агент; для применения в способе лечения человека или животного с помощью терапии.One aspect of the present invention relates to a pharmaceutical product selected from a pharmaceutical composition, formulation, dosage form, combined preparation, dual pack and kit; containing the compound of the present invention and the second pharmaceutical agent; for use in a method of treating a human or animal with therapy.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическому продукту, выбранному из фармацевтической композиции, состава, лекарственной формы, комбинированного препарата, сдвоенной упаковки и набора; содержащему соединение по настоящему изобретению и второй фармацевтический агент; для применения в способе модуляции активности рецептора GPR119 у пациента.One aspect of the present invention relates to a pharmaceutical product selected from a pharmaceutical composition, formulation, dosage form, combined preparation, dual pack and kit; containing the compound of the present invention and the second pharmaceutical agent; for use in a method for modulating GPR119 receptor activity in a patient.
- 19 040124- 19 040124
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическому продукту, выбранному из фармацевтической композиции, состава, лекарственной формы, комбинированного препарата, сдвоенной упаковки и набора; содержащему соединение по настоящему изобретению и второй фармацевтический агент; для применения в способе агонизации рецептора GPR119 у пациента.One aspect of the present invention relates to a pharmaceutical product selected from a pharmaceutical composition, formulation, dosage form, combined preparation, dual pack and kit; containing the compound of the present invention and the second pharmaceutical agent; for use in a method of GPR119 receptor agonization in a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическому продукту, выбранному из фармацевтической композиции, состава, лекарственной формы, комбинированного препарата, сдвоенной упаковки и набора; содержащему соединение по настоящему изобретению и второй фармацевтический агент; для применения в способе повышения секреции инкретина у пациента или повышения уровня инкретина в крови у пациента.One aspect of the present invention relates to a pharmaceutical product selected from a pharmaceutical composition, formulation, dosage form, combined preparation, dual pack and kit; containing the compound of the present invention and the second pharmaceutical agent; for use in a method of increasing the secretion of incretin in a patient or increasing the level of incretin in the blood of a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическому продукту, выбранному из фармацевтической композиции, состава, лекарственной формы, комбинированного препарата, сдвоенной упаковки и набора; содержащему соединение по настоящему изобретению и второй фармацевтический агент для применения в способе лечения нарушения, выбранного из связанного с GPR119рецептором нарушения; состояния, улучшенного с помощью повышения секреции инкретина; состояния, улучшенного с помощью повышения уровня инкретина в крови; состояния, охарактеризованного с помощью низкой костной массы; неврологического нарушения; связанного с метаболизмом нарушения; и ожирения у пациента.One aspect of the present invention relates to a pharmaceutical product selected from a pharmaceutical composition, formulation, dosage form, combined preparation, dual pack and kit; containing a compound of the present invention and a second pharmaceutical agent for use in a method of treating a disorder selected from a GPR119 receptor-associated disorder; a condition ameliorated by increased incretin secretion; a condition improved by increasing the level of incretin in the blood; a condition characterized by low bone mass; neurological disorder; metabolic-related disorder; and obesity in the patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям, способам, композициям, применениям соединений, фармацевтическим агентам и фармацевтическим продуктам, каждый, как описано в настоящем документе, в котором модуляция активности рецептора GPR119 представляет собой агонизацию рецептора GPR119 у пациента.One aspect of the present invention relates to compounds, methods, compositions, uses of the compounds, pharmaceutical agents, and pharmaceutical products, each as described herein, wherein the modulation of GPR119 receptor activity is GPR119 receptor agonization in a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям, способам, композициям, применениям соединений, фармацевтическим агентам и фармацевтическим продуктам, каждый, как описано в настоящем документе, в котором модуляция активности рецептора GPR119 представляет собой повышение секреции инкретина у пациента.One aspect of the present invention relates to compounds, methods, compositions, uses of the compounds, pharmaceutical agents and pharmaceutical products, each as described herein, wherein the modulation of GPR119 receptor activity is an increase in incretin secretion in a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям, способам, композициям, применениям соединений, фармацевтическим агентам и фармацевтическим продуктам, каждый, как описано в настоящем документе, в котором модуляция активности рецептора GPR119 представляет собой повышение уровня инкретина в крови у пациента.One aspect of the present invention relates to compounds, methods, compositions, uses of the compounds, pharmaceutical agents, and pharmaceutical products, each as described herein, wherein the modulation of GPR119 receptor activity is an increase in blood incretin levels in a patient.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям, способам, композициям, применениям соединений, фармацевтическим агентам и фармацевтическим продуктам, каждый, как описано в настоящем документе, в котором модуляция активности рецептора GPR119 представляет собой лечение нарушения, в котором нарушение выбрано из: связанного с GPR119-рецептором нарушения; состояния, улучшенного с помощью повышения секреции инкретина; состояния, улучшенного с помощью повышения уровня инкретина в крови; состояния, охарактеризованного с помощью низкой костной массы; неврологического нарушения; связанного с метаболизмом нарушения; и ожирения.One aspect of the present invention relates to compounds, methods, compositions, uses of the compounds, pharmaceutical agents, and pharmaceutical products, each as described herein, wherein modulation of GPR119 receptor activity is a treatment for a disorder, wherein the disorder is selected from: GPR119 related -receptor disorders; a condition ameliorated by increased incretin secretion; a condition improved by increasing the level of incretin in the blood; a condition characterized by low bone mass; neurological disorder; metabolic-related disorder; and obesity.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент выбран из: ингибитора ДПП-IV, бигуанида, ингибитора альфа-глюкозидазы, сульфонилмочевины, ингибитора SGLT2 и меглитинида. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент выбран из: ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, алоглиптина, линаглиптина, фенформина, метформина, буформина, акарбозы, миглитола, воглибозы, толбутамида, ацетогексамида, толазамида, хлорпропамида, глипизида, глибенкламида, глимепирида, гликлазида, дапаглифлозина, ремоглифлозина и серглифлозина.In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is selected from: a DPP-IV inhibitor, a biguanide, an alpha-glucosidase inhibitor, a sulfonylurea, an SGLT2 inhibitor, and meglitinide. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is selected from: sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, linagliptin, phenformin, metformin, buformin, acarbose, miglitol, voglibose, tolbutamide, acetohexamide, tolazamide, chlorpropamide, glipizide, glibenclamide, glimepiride, gliclazide , dapagliflozin, remogliflozin and sergliflozin.
В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой сахарный диабет 2-го типа. В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой гипергликемию. В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет гиперлипидемию. В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой гипертриглицеридемию. В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой сахарный диабет 1 -го типа. В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой дислипидемию. В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой синдром X. В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой ожирение.In some embodiments, the disorder is type 2 diabetes mellitus. In some embodiments, the implementation of the violation is hyperglycemia. In some embodiments, the implementation of the violation is hyperlipidemia. In some embodiments, the disorder is hypertriglyceridemia. In some embodiments, the disorder is type 1 diabetes mellitus. In some embodiments, the implementation of the violation is a dyslipidemia. In some embodiments, the disorder is Syndrome X. In some embodiments, the disorder is obesity.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический продукт содержит фармацевтическую композицию. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический продукт содержит состав. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический продукт содержит лекарственную форму. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический продукт содержит комбинированный препарат. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический продукт содержит сдвоенную упаковку. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический продукт содержит набор.In some embodiments, the implementation of the pharmaceutical product contains a pharmaceutical composition. In some embodiments, the implementation of the pharmaceutical product contains the composition. In some embodiments, the implementation of the pharmaceutical product contains a dosage form. In some embodiments, the implementation of the pharmaceutical product contains a combination drug. In some embodiments, the implementation of the pharmaceutical product contains a double package. In some embodiments, the pharmaceutical product contains a kit.
В некоторых вариантах осуществления соединение и второй фармацевтический агент вводят одновременно, раздельно или последовательно. В некоторых вариантах осуществления соединение и фармацевтический агент или второй фармацевтический агент вводят одновременно. В некоторых вариантах осуществления соединение и фармацевтический агент или второй фармацевтический агент вводят раздельно. В некоторых вариантах осуществления соединение и фармацевтический агент или второй фармацевтический агент вводят последовательно.In some embodiments, the compound and the second pharmaceutical agent are administered simultaneously, separately, or sequentially. In some embodiments, the compound and the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent are administered simultaneously. In some embodiments, the compound and the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent are administered separately. In some embodiments, the compound and the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent are administered sequentially.
- 20 040124- 20 040124
В некоторых вариантах осуществления инкретин представляет собой ГПП-1. В некоторых вариантах осуществления инкретин представляет собой ГИП. В некоторых вариантах осуществления инкретин представляет собой PYY.In some embodiments, the incretin is GLP-1. In some embodiments, the incretin is a GIP. In some embodiments, the incretin is PYY.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям, способам, композициям, применениям соединений, фармацевтическим агентам и фармацевтическим продуктам, в котором количество соединения по настоящему изобретению и количество второго фармацевтического агента при введении только одного являются по существу терапевтически неэффективными (т.е. субтерапевтическим количеством); однако количество соединения по настоящему изобретению и количество второго фармацевтического агента при введении одновременно, раздельно или последовательно являются достаточно терапевтически эффективными при лечении нарушения.One aspect of the present invention relates to compounds, methods, compositions, uses of the compounds, pharmaceutical agents and pharmaceutical products, in which the amount of the compound of the present invention and the amount of the second pharmaceutical agent, when administered alone, are essentially therapeutically ineffective (i.e., a subtherapeutic amount ); however, the amount of the compound of the present invention and the amount of the second pharmaceutical agent, when administered simultaneously, separately or sequentially, are sufficiently therapeutically effective in treating the disorder.
В некоторых вариантах осуществления соединение и фармацевтический агент или второй фармацевтический агент обеспечивают в количествах, которые дают синергетический эффект при лечении нарушения. В некоторых вариантах осуществления количество соединения отдельно является по существу терапевтически неэффективным при лечении нарушения. В некоторых вариантах осуществления количество фармацевтического агента отдельно или второго фармацевтического агента отдельно является по существу терапевтически неэффективным при лечении нарушения.In some embodiments, the compound and the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent are provided in amounts that are synergistic in treating the disorder. In some embodiments, the amount of the compound alone is substantially therapeutically ineffective in treating the disorder. In some embodiments, the amount of the pharmaceutical agent alone, or the second pharmaceutical agent alone, is substantially therapeutically ineffective in treating the disorder.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам получения фармацевтического продукта, как описано в настоящем документе, включающим: смешивание соединения по настоящему изобретению с первым фармацевтически приемлемым носителем для получения лекарственной формы соединения, смешивание второго фармацевтического агента со вторым фармацевтически приемлемым носителем для получения лекарственной формы второго фармацевтического агента и объединение лекарственной формы соединения и лекарственной формы второго фармацевтического агента в комбинированную лекарственную форму для одновременного, раздельного или последовательного применения.One aspect of the present invention relates to methods for preparing a pharmaceutical product as described herein, including: mixing a compound of the present invention with a first pharmaceutically acceptable carrier to obtain a dosage form of the compound, mixing a second pharmaceutical agent with a second pharmaceutically acceptable carrier to obtain a dosage form of the second pharmaceutical agent and combining the dosage form of the compound and the dosage form of the second pharmaceutical agent into a combined dosage form for simultaneous, separate or sequential use.
В некоторых вариантах осуществления первый фармацевтически приемлемый носитель и второй фармацевтически приемлемый носитель являются различными. В некоторых вариантах осуществления различные фармацевтически приемлемые носители являются подходящими для введения по одинаковому пути или различным путям. В некоторых вариантах осуществления первый фармацевтически приемлемый носитель и второй фармацевтически приемлемый носитель являются по существу одинаковыми. В некоторых вариантах осуществления по существу одинаковые фармацевтически приемлемые носители являются подходящими для введения одинаковым путем. В некоторых вариантах осуществления по существу одинаковые фармацевтически приемлемые носители являются подходящими для перорального введения.In some embodiments, the first pharmaceutically acceptable carrier and the second pharmaceutically acceptable carrier are different. In some embodiments, different pharmaceutically acceptable carriers are suitable for administration via the same route or different routes. In some embodiments, the first pharmaceutically acceptable carrier and the second pharmaceutically acceptable carrier are substantially the same. In some embodiments, substantially the same pharmaceutically acceptable carriers are suitable for administration by the same route. In some embodiments, substantially the same pharmaceutically acceptable carriers are suitable for oral administration.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент выбран из: ингибитора ДПП-IV, бигуанида, ингибитора альфа-глюкозидазы, аналога инсулина, сульфонилмочевины, ингибитора SGLT2, меглитинида, тиазолидиндиона и противодиабетического пептидного аналога. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент выбран из: ингибитора ДПП-IV, бигуанида, ингибитора альфа-глюкозидазы, сульфонилмочевины, ингибитора SGLT2 и меглитинида. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент выбран из: ингибитора ДПП-IV, бигуанида и ингибитора альфа-глюкозидазы. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой ингибитор ДПП-IV. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой бигуанид. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой ингибитор альфа-глюкозидазы. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой сульфонилмочевину. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой ингибитор SGLT2. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой меглитинид. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой бигуанид, выбранный из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов: метформина, фенформина, буформина и прогуанила. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой ингибитор альфа-глюкозидазы, выбранный из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов: акарбозы, миглитола и воглибозы.In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is selected from: a DPP-IV inhibitor, a biguanide, an alpha-glucosidase inhibitor, an insulin analog, a sulfonylurea, an SGLT2 inhibitor, meglitinide, a thiazolidinedione, and an antidiabetic peptide analog. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is selected from: a DPP-IV inhibitor, a biguanide, an alpha-glucosidase inhibitor, a sulfonylurea, an SGLT2 inhibitor, and meglitinide. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is selected from: a DPP-IV inhibitor, a biguanide, and an alpha-glucosidase inhibitor. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a DPP-IV inhibitor. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a biguanide. In some embodiments, the pharmaceutical agent or the second pharmaceutical agent is an alpha-glucosidase inhibitor. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a sulfonylurea. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is an SGLT2 inhibitor. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is meglitinide. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a biguanide selected from the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates: metformin, phenformin, buformin, and proguanil. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is an alpha-glucosidase inhibitor selected from the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates: acarbose, miglitol, and voglibose.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам управления весом, включающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения по настоящему изобретению в комбинации со вторым фармацевтическим агентом, таким как любой агент, описанный в настоящем документе.One aspect of the present invention relates to weight management methods comprising administering to a patient in need of such treatment a compound of the present invention in combination with a second pharmaceutical agent, such as any agent described herein.
В некоторых вариантах осуществления управление весом включает потерю веса. В некоторых вариантах осуществления управление весом включает поддержание потери веса. В некоторых вариантах осуществления управление весом дополнительно включает низкокалорийную диету. В некоторых вариантах осуществления управление весом дополнительно включает программу регулярных физическихIn some embodiments, weight management includes weight loss. In some embodiments, weight management includes maintaining weight loss. In some embodiments, weight management further includes a low calorie diet. In some embodiments, weight management further includes a regular exercise program.
- 21 040124 упражнений. В некоторых вариантах осуществления управление весом дополнительно включает как низкокалорийную диету, так и программу регулярных физических упражнений.- 21 040124 exercises. In some embodiments, weight management further includes both a low calorie diet and a regular exercise program.
В некоторых вариантах осуществления пациент, нуждающийся в управлении весом, представляет собой пациента с начальным индексом массы тела >40; >39; >38; >37; >36; >35; >34; >33; >32; >31; >30; >29; >28; >27; >26; >25; >24; >23; >22; >21 или >20 кг/м2; и пациент необязательно имеет по меньшей мере одно или по меньшей мере два связанных с весом сопутствующих состояния.In some embodiments, the patient in need of weight management is a patient with an initial body mass index >40;>39;>38;>37;>36;>35;>34;>33;>32;>31;>30;>29;>28;>27;>26;>25;>24;>23;>22;>21 or >20 kg/m 2 ; and the patient optionally has at least one or at least two weight-related comorbid conditions.
В некоторых вариантах осуществления сопутствующее(ие) состояние(я), если присутствует, выбрано из гипертонии, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения толерантности к глюкозе и апноэ во время сна.In some embodiments, the comorbid condition(s), if present, is selected from hypertension, dyslipidaemia, cardiovascular disease, glucose intolerance, and sleep apnea.
Некоторые показания к применению настоящего изобретения.Some indications for the use of the present invention.
В контексте настоящего изобретения соединение, как описано в настоящем документе, или его фармацевтическая композиция могут быть использованы для модуляции активности связанных с GPR119-рецептором заболеваний, состояний и/или нарушений, как описано в настоящем документе.In the context of the present invention, a compound as described herein or a pharmaceutical composition thereof can be used to modulate the activity of GPR119 receptor related diseases, conditions and/or disorders as described herein.
В некоторых вариантах осуществления модуляция активности рецептора GPR119 включает лечение связанного с GPR119-рецептором нарушения. В некоторых вариантах осуществления связанное с GPR119-рецептором нарушение представляет собой состояние, улучшенное с помощью повышения секреции инкретина. В некоторых вариантах осуществления связанное с GPR119-рецептором нарушение представляет собой состояние, улучшенное с помощью повышения уровня инкретина в крови. В некоторых вариантах осуществления инкретин представляет собой ГПП-1. В некоторых вариантах осуществления инкретин представляет собой ГИП. В некоторых вариантах осуществления инкретин представляет собой PYY.In some embodiments, modulating GPR119 receptor activity comprises treating a GPR119 receptor-associated disorder. In some embodiments, the GPR119 receptor-associated disorder is a condition ameliorated by increased incretin secretion. In some embodiments, the GPR119 receptor-associated disorder is a condition ameliorated by an increase in blood incretin levels. In some embodiments, the incretin is GLP-1. In some embodiments, the incretin is a GIP. In some embodiments, the incretin is PYY.
В некоторых вариантах осуществления связанное с GPR119-рецептором нарушение представляет собой состояние, охарактеризованное с помощью низкой костной массы. В некоторых вариантах осуществления связанное с GPR119-рецептором нарушение представляет собой неврологическое нарушение. В некоторых вариантах осуществления связанное с GPR119-рецептором нарушение представляет собой связанное с метаболизмом нарушение. В некоторых вариантах осуществления связанное с GPR119рецептором нарушение представляет собой сахарный диабет 2-го типа. В некоторых вариантах осуществления связанное с GPR119-рецептором нарушение представляет собой ожирение.In some embodiments, the GPR119 receptor-associated disorder is a condition characterized by low bone mass. In some embodiments, the GPR119 receptor-associated disorder is a neurological disorder. In some embodiments, the GPR119 receptor-associated disorder is a metabolic disorder. In some embodiments, the GPR119 receptor-associated disorder is type 2 diabetes mellitus. In some embodiments, the GPR119 receptor-associated disorder is obesity.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более состояний, охарактеризованных с помощью низкой костной массы, выбранных из остеопении, остеопороза, ревматоидного артрита, остеоартрита, периодонтита, атрофии альвеолярной костной ткани, остеотомии костной массы, детской идиопатической потери костной массы, болезни Педжета, потери костной массы вследствие метастатического рака, остеолитических поражений, искривления позвоночника и потери роста.Some embodiments of the present invention include each combination of one or more conditions characterized by low bone mass selected from osteopenia, osteoporosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, periodontitis, alveolar bone atrophy, bone mass osteotomy, childhood idiopathic bone loss, Paget's disease , bone loss due to metastatic cancer, osteolytic lesions, curvature of the spine and loss of growth.
В некоторых вариантах осуществления неврологическое нарушение выбрано из инсульта и болезни Паркинсона.In some embodiments, the neurological disorder is selected from stroke and Parkinson's disease.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более связанных с метаболизмом нарушений, выбранных из сахарного диабета 1-го типа, сахарного диабета 2-го типа и связанных с ним состояний, таких как, но не ограничиваясь ими, ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт, рестеноз после ангиопластики, заболевание периферических сосудов, перемежающаяся хромота, инфаркт миокарда (например, некроз и апоптоз), дислипидемия, постпрандиальная липемия, состояния нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), состояния нарушенной концентрации глюкозы в плазме натощак, метаболический ацидоз, кетоз, артрит, остеопороз, гипертония, хроническая сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, заболевание периферических артерий, диабетическая ретинопатия, макулярная дегенерация, катаракта, диабетическая нефропатия, гломерулосклероз, хроническая почечная недостаточность, диабетическая невропатия, метаболический синдром, синдром X, предменструальный синдром, ишемическая болезнь сердца, стенокардия, тромбоз, атеросклероз, инфаркт миокарда, транзиторные ишемические атаки, инсульт, сосудистый рестеноз, гипергликемия, гиперинсулинемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, резистентность к инсулину, нарушенный метаболизм глюкозы, эректильная дисфункция, заболевания кожи и соединительной ткани, изъязвление стопы и язвенный колит, эндотелиальная дисфункция и нарушенная податливость сосудов.Some embodiments of the present invention include each combination of one or more metabolic-related disorders selected from type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus and related conditions such as, but not limited to, ischemic heart disease, ischemic stroke, restenosis after angioplasty, peripheral vascular disease, intermittent claudication, myocardial infarction (eg, necrosis and apoptosis), dyslipidemia, postprandial lipemia, conditions of impaired glucose tolerance (IGT), conditions of impaired fasting plasma glucose, metabolic acidosis, ketosis, arthritis, osteoporosis, hypertension, chronic heart failure, left ventricular hypertrophy, peripheral arterial disease, diabetic retinopathy, macular degeneration, cataracts, diabetic nephropathy, glomerulosclerosis, chronic renal failure, diabetic neuropathy, metabolic syndrome, syndrome X, premenstrual syndrome, coronary heart disease, angina pectoris, thrombosis, atherosclerosis, myocardial infarction, transient ischemic attacks, stroke, vascular restenosis, hyperglycemia, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, insulin resistance, impaired glucose metabolism, erectile dysfunction, skin and connective tissue diseases, ulceration foot and ulcerative colitis, endothelial dysfunction and impaired vascular compliance.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более связанных с метаболизмом нарушений, выбранных из сахарного диабета, сахарного диабета 1-го типа, сахарного диабета 2-го типа, недостаточной толерантности к глюкозе, нарушенной толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, гипергликемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, дислипидемии, атеросклероза, инсульта, синдрома X, гипертонии, недостаточности панкреатических бета-клеток, недостаточности аргентаффинных клеток, гликозурии, метаболического ацидоза, катаракты, диабетической нефропатии, диабетической невропатии, периферической невропатии, диабетической атеросклеротической болезни сердца, диабетического цереброваскулярного заболевания, диабетического заболевания периферических сосудов, диабетической ретинопатии, метабо- 22 040124 лического синдрома, состояния, связанного с диабетом, инфаркта миокарда, нарушения способности к обучению, нарушения памяти, нейродегенеративного нарушения, состояния, улучшенного с помощью увеличения уровня ГПП-1 в крови у пациента с нейродегенеративным нарушением, эксайтотоксичного повреждения головного мозга, вызванного тяжелыми приступами эпилепсии, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, связанного с прионами заболевания, инсульта, болезни двигательного нейрона, травматического повреждения мозга, повреждения спинного мозга и ожирения.Some embodiments of the present invention include each combination of one or more metabolic-related disorders selected from diabetes mellitus, type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, glucose intolerance, impaired glucose tolerance, insulin resistance, hyperglycemia , hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, dyslipidemia, atherosclerosis, stroke, syndrome X, hypertension, pancreatic beta cell deficiency, argentaffin cell deficiency, glycosuria, metabolic acidosis, cataract, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, peripheral neuropathy, diabetic atherosclerotic heart disease, diabetic cerebrovascular disease, diabetic peripheral vascular disease, diabetic retinopathy, metabolic syndrome, diabetes-related condition, myocardial infarction, learning disabilities, memory impairment, neuro degenerative disorder, condition ameliorated by increased blood levels of GLP-1 in a patient with a neurodegenerative disorder, excitotoxic brain injury caused by severe epileptic seizures, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, prion-associated disease, stroke, motor neuron disease , traumatic brain injury, spinal cord injury and obesity.
В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой сахарный диабет 2-го типа. В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой гипергликемию. В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой гиперлипидемию. В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой гипертриглицеридемию. В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой сахарный диабет 1-го типа. В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой дислипидемию. В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой синдром X. В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой ожирение. В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой метаболический синдром.In some embodiments, the disorder is type 2 diabetes mellitus. In some embodiments, the implementation of the violation is hyperglycemia. In some embodiments, the implementation of the violation is hyperlipidemia. In some embodiments, the disorder is hypertriglyceridemia. In some embodiments, the disorder is type 1 diabetes mellitus. In some embodiments, the implementation of the violation is a dyslipidemia. In some embodiments, the disorder is Syndrome X. In some embodiments, the disorder is obesity. In some embodiments, the disorder is a metabolic syndrome.
Используемый в настоящем описании термин метаболический синдром относится к набору факторов риска, которые делают пациента более восприимчивым к сердечно-сосудистому заболеванию и/или сахарному диабету 2-го типа. У пациента обнаруживают метаболический синдром, если пациент одновременно имеет три или более из следующих пяти факторов риска, как изложено Американской ассоциацией сердца и Национальным институтом болезней сердца, легких и крови: (1) повышенная окружность талии: у мужчин >40 дюймов (102 см), у женщин >35 дюймов (88 см); (2) повышенные уровни триглицеридов: >150 мг/дл; (3) пониженный уровень HDL (хорошего) холестерина: у мужчин <40 мг/дл, у женщин <50 мг/дл; (4) повышенное кровяное давление: >130/85 мм рт.ст. и (5) повышенный уровень глюкозы натощак: >100 мг/дл.As used herein, the term metabolic syndrome refers to a set of risk factors that make a patient more susceptible to cardiovascular disease and/or type 2 diabetes mellitus. A patient is diagnosed with metabolic syndrome if the patient simultaneously has three or more of the following five risk factors, as outlined by the American Heart Association and the National Heart, Lung, and Blood Institute: (1) increased waist circumference: in men >40 inches (102 cm) , women >35 inches (88 cm); (2) elevated triglyceride levels: >150 mg/dL; (3) decreased HDL (good) cholesterol: <40 mg/dl in men, <50 mg/dl in women; (4) high blood pressure: >130/85 mmHg. and (5) elevated fasting glucose: >100 mg/dL.
Составы и композиции.Compositions and compositions.
Составы могут быть получены с помощью любого подходящего способа, как правило, с помощью равномерного смешивания активного соединения(й) с жидкостями или мелкодисперсными твердыми носителями или обоими в необходимых пропорциях и затем в случае необходимости придания результирующей смеси желаемой формы.Formulations may be prepared by any suitable method, generally by uniformly mixing the active compound(s) with liquids or finely divided solid carriers or both in the required proportions and then, if necessary, shaping the resulting mixture into the desired shape.
Стандартные эксципиенты, такие как связующие агенты, наполнители, подходящие смачивающие агенты, таблетирующие скользящие вещества и разрыхлители, можно использовать в таблетках и капсулах для перорального введения. Жидкие препараты для перорального введения могут быть в форме растворов, эмульсий, водных или масляных суспензий и сиропов. Альтернативно, пероральные препараты могут быть в форме сухого порошка, который может быть растворен в воде или другом подходящем жидком наполнителе перед использованием.Standard excipients such as binders, fillers, suitable wetting agents, tableting glidants and disintegrants can be used in tablets and capsules for oral administration. Liquid preparations for oral administration may be in the form of solutions, emulsions, aqueous or oily suspensions and syrups. Alternatively, oral preparations may be in the form of a dry powder which may be dissolved in water or other suitable liquid vehicle prior to use.
Дополнительные добавки, такие как суспендирующие или эмульгирующие агенты, неводные наполнители (включая пищевые масла), консерванты, и ароматизаторы, и красители, могут быть добавлены в жидкие препараты. Парентеральные лекарственные формы можно получить с помощью растворения соединения по изобретению в подходящем жидком наполнителе и стерилизованном посредством фильтрации раствора до заполнения и запечатывания в соответствующую виалу или ампулу. Это всего лишь несколько примеров из множества соответствующих способов, хорошо известных в данной области техники для получения лекарственных форм.Additional additives such as suspending or emulsifying agents, non-aqueous excipients (including edible oils), preservatives, and flavoring and coloring agents may be added to liquid preparations. Parenteral dosage forms can be prepared by dissolving a compound of the invention in a suitable liquid vehicle and sterilized by filtering the solution prior to filling and sealing in an appropriate vial or ampoule. These are just a few examples of the many relevant methods well known in the art for preparing dosage forms.
Соединение по настоящему изобретению может быть составлено в фармацевтические композиции, используя методики, хорошо известные специалисту в данной области техники. Подходящие фармацевтически приемлемые носители, за исключением упомянутых в настоящем описании, являются известными в данной области техники; например, см. Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins (Editors: Gennaro et al.).The compound of the present invention may be formulated into pharmaceutical compositions using techniques well known to those skilled in the art. Suitable pharmaceutically acceptable carriers, other than those mentioned herein, are known in the art; for example, see Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins (Editors: Gennaro et al.).
Хотя вполне возможно, что для применения при профилактике или лечении соединение изобретения можно вводить в альтернативном использовании в виде сырья или чистого химического вещества, однако предпочтительно представить соединение или активный ингредиент в качестве фармацевтического состава или композиции, дополнительно содержащей фармацевтически приемлемый носитель.While it is possible that for prophylactic or therapeutic use a compound of the invention may be administered in alternative uses as a raw material or pure chemical, it is preferred to present the compound or active ingredient as a pharmaceutical formulation or composition further comprising a pharmaceutically acceptable carrier.
Фармацевтические составы включают составы, подходящие для перорального, ректального, назального, местного (включая буккальное и сублингвальное), вагинального или парентерального (включая внутримышечное, подкожное и внутривенное) введения или в форме, подходящей для введения путем ингаляции, инсуффляции или с помощью трансдермального пластыря. Трансдермальные пластыри распределяют лекарственное средство с контролируемой скоростью, представляя лекарственное средство для абсорбции эффективным способом с минимальным разрушением лекарственного средства. Как правило, трансдермальные пластыри содержат непроницаемый защитный слой, одноразовый самоклеющийся материал и удаляемый защитный слой с высвобождением прокладки. Специалист в данной области техники сможет понять и оценить методики, подходящие для производства желаемого эффективного трансдермального пластыря, исходя из обязательных требований специалиста в данной области техники.Pharmaceutical formulations include formulations suitable for oral, rectal, nasal, topical (including buccal and sublingual), vaginal or parenteral (including intramuscular, subcutaneous and intravenous) administration, or in a form suitable for administration by inhalation, insufflation or via a transdermal patch. Transdermal patches distribute the drug at a controlled rate, presenting the drug for absorption in an efficient manner with minimal drug disruption. Typically, transdermal patches comprise an impervious backsheet, a disposable self-adhesive material, and a liner-removable backsheet. One of ordinary skill in the art will be able to understand and evaluate techniques suitable for the production of the desired effective transdermal patch based on the mandatory requirements of one of skill in the art.
Соединения по изобретению вместе со стандартным адъювантом, носителем или разбавителем, таCompounds of the invention together with a standard adjuvant, carrier or diluent
- 23 040124 ким образом, могут быть помещены в форму фармацевтических составов и их единицы дозировки и в такой форме могут быть использованы в виде твердых веществ, таких как таблетки или заполненные капсулы, или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, гели или капсулы, заполненные тем же самым, все для перорального применения, в форме суппозиториев для ректального введения или в форме стерильных инъекционных растворов для парентерального (включая подкожное) применения. Такие фармацевтические композиции и их единичные дозированные формы могут содержать стандартные ингредиенты в стандартных пропорциях с или без дополнительных активных соединений или компонентов, и такие единичные дозированные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента в соответствии с предполагаемым ежедневным диапазоном доз, который используется.- 23 040124 can be put into the form of pharmaceutical compositions and their dosage units and in this form can be used in the form of solids such as tablets or filled capsules, or liquids such as solutions, suspensions, emulsions, elixirs, gels or capsules filled with the same, all for oral use, in the form of suppositories for rectal administration, or in the form of sterile injectable solutions for parenteral (including subcutaneous) use. Such pharmaceutical compositions and their unit dosage forms may contain standard ingredients in standard proportions with or without additional active compounds or components, and such unit dosage forms may contain any suitable effective amount of the active ingredient in accordance with the intended daily dosage range that is used.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть в форме, например, таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно получают в форме единицы дозирования, содержащей определенное количество активного ингредиента. Примеры таких единиц дозирования представляют собой капсулы, таблетки, порошки, гранулы или суспензию со стандартными добавками, такими как лактоза, маннит, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; со связующими веществами, такими как кристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы, камедь, кукурузный крахмал или желатины; с разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или натрия карбоксиметилцеллюлоза; и со скользящими веществами, такими как тальк или стеарат магния. Активный ингредиент также можно вводить с помощью инъекции в качестве композиции, в которой, например, солевой раствор, декстрозу или воду можно использовать в качестве подходящего фармацевтически приемлемого носителя.For oral administration, the pharmaceutical composition may be in the form of, for example, tablets, capsules, suspensions or liquids. The pharmaceutical composition is preferably prepared in the form of a dosage unit containing a certain amount of the active ingredient. Examples of such dosage units are capsules, tablets, powders, granules or suspension with standard additives such as lactose, mannitol, corn starch or potato starch; with binders such as crystalline cellulose, cellulose derivatives, acacia, cornstarch or gelatins; with disintegrants such as corn starch, potato starch or sodium carboxymethyl cellulose; and with lubricants such as talc or magnesium stearate. The active ingredient can also be administered by injection as a composition in which, for example, saline, dextrose or water can be used as a suitable pharmaceutically acceptable carrier.
Соединения по настоящему изобретению или их сольват, гидрат или физиологически функциональное производное можно использовать в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях, в частности как модуляторы рецептора GPR119. Термин активный ингредиент, определенный в контексте фармацевтической композиции, относится к компоненту фармацевтической композиции, который обеспечивает основной фармакологический эффект в отличие от неактивного ингредиента, который обычно не предоставляет фармацевтического эффекта.The compounds of the present invention, or a solvate, hydrate or physiologically functional derivative thereof, can be used as active ingredients in pharmaceutical compositions, in particular as GPR119 receptor modulators. The term active ingredient, defined in the context of a pharmaceutical composition, refers to a component of a pharmaceutical composition that provides a primary pharmacological effect, as opposed to an inactive ingredient that does not normally provide a pharmaceutical effect.
Доза при использовании соединений по настоящему изобретению может варьироваться в широких пределах и, как принято, известна лечащему врачу, она должна быть рассчитана с учетом индивидуальных условий в каждом отдельном случае. Она зависит, например, от характера и тяжести заболевания, подлежащего лечению, от состояния пациента, от применяемого соединения или от острого или хронического течения заболевания, которое лечат или проводят профилактику, или от дополнительных активных соединений, которые вводят в дополнение к соединениям по настоящему изобретению. Типичные дозы по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, от приблизительно 0,001 до приблизительно 5000 мг, от приблизительно 0,001 до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг, от 0,001 до приблизительно 500 мг, от 0,001 до приблизительно 250 мг, от приблизительно 0,001 до 100 мг, от приблизительно 0,001 до приблизительно 50 мг и от приблизительно 0,001 до приблизительно 25 мг. Многократные дозы можно вводить в течение дня, особенно когда относительно большие количества считаются необходимыми, например 2, 3 или 4 дозы. В зависимости от пациента и по усмотрению лечащего врача или лица, осуществляющего уход, может быть необходимо отклониться вверх или вниз от доз, описанных в настоящем документе.The dose when using the compounds of the present invention may vary within wide limits and, as usual, known to the attending physician, it must be calculated taking into account individual conditions in each individual case. It depends, for example, on the nature and severity of the disease to be treated, on the condition of the patient, on the compound used, or on the acute or chronic course of the disease being treated or prevented, or on additional active compounds that are administered in addition to the compounds of the present invention. . Typical dosages of the present invention include, but are not limited to, from about 0.001 to about 5000 mg, from about 0.001 to about 2500 mg, from about 0.001 to about 1000 mg, from 0.001 to about 500 mg, from 0.001 to about 250 mg, from about 0.001 to 100 mg, from about 0.001 to about 50 mg, and from about 0.001 to about 25 mg. Multiple doses may be administered throughout the day, especially when relatively large amounts are deemed necessary, such as 2, 3 or 4 doses. Depending on the patient and at the discretion of the treating physician or caregiver, it may be necessary to deviate up or down from the doses described herein.
Количество активного ингредиента или его активной соли или производного, необходимое для применения при лечении, будет меняться не только с определенной выбранной солью, но также с путем введения, характером состояния, подлежащего лечению, и с возрастом и состоянием пациента и в конечном итоге будет на усмотрение лечащего врача или клинического врача. Обычно специалист в данной области техники понимает, как экстраполировать данные in vivo, полученные на модельной системе, как правило, на модели животных, в другом случае, такой как модель человека. В некоторых случаях эти экстраполяции могут быть основаны просто на весе модели животного по сравнению с другим весом, например млекопитающего, предпочтительно человека, однако чаще всего эти экстраполяции не просто основываются на весе, а скорее включают различные факторы. Типичные факторы включают тип, возраст, вес, пол, режим питания и медицинское состояние пациента, тяжесть заболевания, путь введения, фармакологические соображения, такие как активность, эффективность, фармакокинетические и токсикологические профили определенного используемого соединения или система доставки лекарственных средств, которая используется, или острое или хроническое течение заболевание, которое лечат или проводят профилактику, или дополнительные активные соединения, которые вводят в дополнение к соединениям по настоящему изобретению и как часть комбинации лекарственного средства. Режим дозирования для лечения состояния заболевания с помощью соединений и/или композиций по данному изобретению выбирают в соответствии с различными факторами, как приведено выше. Таким образом, используемый фактический режим дозирования может варьироваться в широких пределах и, следовательно, может отличаться от предпочтительного режима дозирования, и специалисту в данной области техники будет очевидно, что дозировка и режим дозирования вне этих типичных диапазонов могут быть прове- 24 040124 рены и в соответствующих случаях могут быть использованы в способах по данному изобретению.The amount of active ingredient or active salt or derivative thereof required for use in treatment will vary not only with the particular salt chosen, but also with the route of administration, the nature of the condition being treated, and the age and condition of the patient, and will ultimately be at the discretion of the patient. physician or clinician. Typically, one skilled in the art will understand how to extrapolate in vivo data from a model system, typically an animal model, otherwise such as a human model. In some cases, these extrapolations may be based simply on the weight of the animal model compared to another weight, such as a mammal, preferably a human, however, most often, these extrapolations are not simply based on weight, but rather include various factors. Typical factors include the type, age, weight, sex, diet and medical condition of the patient, disease severity, route of administration, pharmacological considerations such as potency, efficacy, pharmacokinetic and toxicological profiles of the particular compound used or the drug delivery system being used, or acute or chronic disease being treated or prophylactic, or additional active compounds administered in addition to the compounds of the present invention and as part of a drug combination. The dosage regimen for treating a disease state with the compounds and/or compositions of this invention is selected in accordance with various factors, as discussed above. Thus, the actual dosage regimen used may vary widely and therefore may differ from the preferred dosage regimen, and it will be apparent to one skilled in the art that dosage and dosage regimens outside of these typical ranges may be tested and appropriate cases can be used in the methods of this invention.
Желаемая доза может быть удобно представлена в виде единичной дозы или в виде разделенных доз, вводимых через соответствующие временные интервалы, например в виде двух, трех, четырех или более поддоз в день. Поддоза сама по себе может быть дополнительно разделена, например, на число дискретных свободно расположенных с интервалами введений. Суточная доза может быть разделена, особенно при относительно больших вводимых количествах, по усмотрению на несколько, например 2, 3 или 4, частей для введения. В соответствующем случае в зависимости от индивидуального поведения она может отклоняться вверх или вниз от указанной суточной дозы.The desired dose may conveniently be presented as a single dose or as divided doses administered at appropriate time intervals, for example as two, three, four or more sub-doses per day. The subdose itself may be further divided, for example, into a number of discrete, freely spaced administrations. The daily dose may be divided, especially with relatively large administration amounts, optionally into several, for example 2, 3 or 4, administration portions. In the appropriate case, depending on individual behavior, it may deviate up or down from the indicated daily dose.
Соединения по настоящему изобретению могут вводить в широком разнообразии пероральных и парентеральных лекарственных форм. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что следующие лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента или соединение по изобретению, или фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат соединения по изобретению.The compounds of the present invention may be administered in a wide variety of oral and parenteral dosage forms. It will be apparent to a person skilled in the art that the following dosage forms may contain as active ingredient either a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate of a compound of the invention.
Для получения фармацевтических композиций из соединений по настоящему изобретению выбранный подходящий фармацевтически приемлемый носитель может быть или твердым веществом, жидкостью, или их смесью. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может быть одним или более веществ, которые также могут действовать как разбавители, вкусовые добавки, солюбилизаторы, скользящие вещества, суспендирующие агенты, связующие вещества, консерванты, разрыхлители, таблетки или инкапсулирующий материал.For the preparation of pharmaceutical compositions from the compounds of the present invention, the appropriate pharmaceutically acceptable carrier selected may be either a solid, a liquid, or a mixture thereof. Solid form preparations include powders, tablets, pills, capsules, cachets, suppositories, and dispersible granules. The solid carrier may be one or more substances which may also act as diluents, flavoring agents, solubilizers, lubricants, suspending agents, binders, preservatives, disintegrants, tablets, or an encapsulating material.
В порошках носитель представляет собой мелкодисперсное твердое вещество, которое находится в смеси с мелкодисперсным активным компонентом.In powders, the carrier is a finely divided solid which is in admixture with the finely divided active ingredient.
В таблетках активный компонент в соответствующих пропорциях смешивают с носителем, имеющим необходимую связывающую способность, и спрессовывают в желаемую форму и размер. Порошки и таблетки могут содержать различные процентные количества активного соединения. Характерное количество в порошке или таблетке может содержать от 0,5 до приблизительно 90% активного соединения; однако специалист в данной области техники будет знать, когда необходимы количества за пределами данного диапазона. Подходящие носители для порошков и таблеток представляют собой карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагант, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, легкоплавкий воск, масло какао и подобное. Термин препарат относится к составу активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивая капсулу, в которой активный компонент с или без носителей окружен носителем, который, таким образом, находится в сочетании с ним. Подобным образом включены облатки и пастилки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и пастилки могут быть использованы в качестве твердых форм, подходящих для перорального введения.In tablets, the active ingredient is mixed in appropriate proportions with a carrier having the necessary binding capacity and compressed into the desired shape and size. Powders and tablets may contain varying percentages of the active compound. A typical amount in a powder or tablet may contain from 0.5% to about 90% active compound; however, one skilled in the art will know when amounts outside this range are needed. Suitable carriers for powders and tablets are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting wax, cocoa butter, and the like. The term preparation refers to the formulation of the active compound with an encapsulating material as a carrier, providing a capsule in which the active ingredient, with or without carriers, is surrounded by a carrier, which is thus in combination with it. Similarly, cachets and lozenges are included. Tablets, powders, capsules, pills, cachets and lozenges can be used as solid forms suitable for oral administration.
Для получения суппозиториев легкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала расплавляют и в нем равномерно диспергируют активный компонент, как при перемешивании. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы подходящего размера, охлаждают и таким образом отверждают.To prepare suppositories, a low-melting wax, such as a mixture of fatty acid glycerides or cocoa butter, is first melted and the active ingredient is uniformly dispersed in it, as with stirring. The molten homogeneous mixture is then poured into suitable sized molds, cooled and thus solidified.
Составы, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны в данной области как целесообразные.Formulations suitable for vaginal administration may be presented as vaginal suppositories, tampons, creams, gels, pastes, foams or sprays containing, in addition to the active ingredient, such carriers as are known in the art to be useful.
Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии, например, водные или водно-пропиленгликолевые растворы. Например, препараты в жидкой форме для парентеральных инъекций могут быть составлены в виде растворов в водном полиэтиленгликолевом растворе. Инъекционные препараты, например стерильные инъекционные водные или масляные суспензии, можно получить в соответствии с известным уровнем техники, используя подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты. Стерильный инъекционный препарат также может быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно использовать, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные жирные масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любое мягкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение при получении инъекционных лекарственных средств.Liquid form preparations include solutions, suspensions and emulsions, for example aqueous or aqueous propylene glycol solutions. For example, liquid form preparations for parenteral injection may be formulated as solutions in an aqueous polyethylene glycol solution. Injectable preparations, for example sterile injectable aqueous or oily suspensions, can be prepared according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that can be used are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile fatty oils are commonly used as a solvent or suspending medium. Any bland fixed oil can be used for this purpose, including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid find use in the preparation of injectable drugs.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, таким образом, могут быть составлены для парентерального введения (например, с помощью инъекции, например болюсной инъекции или непрерывной инфузии) и могут быть представлены в форме единицы дозирования в ампулах, предварительно заполненных шприцах, инфузии небольшого объема или в многодозных контейнерах с добавлением консерванта. Фармацевтические композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных наполнителях, и могут содержать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка, полученного с помощью асептического выделения стерильногоThe compounds of the present invention may thus be formulated for parenteral administration (eg by injection, eg bolus injection or continuous infusion) and may be presented as a dosage unit in ampoules, pre-filled syringes, small volume infusion or multi-dose containers with added preservative. The pharmaceutical compositions may take such forms as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles and may contain adjuvants such as suspending, stabilizing and/or dispersing agents. Alternatively, the active ingredient may be in the form of a powder obtained by aseptic isolation of a sterile
- 25 040124 твердого вещества или с помощью лиофилизации из раствора для разбавления подходящим наполнителем, например стерильной, апирогенной водой перед использованием.- 25 040124 solid or by lyophilization from a solution for dilution with a suitable vehicle, such as sterile, pyrogen-free water before use.
Водные составы, подходящие для перорального применения, могут быть получены с помощью растворения или суспендирования активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизирующих агентов и загущающих агентов по желанию.Aqueous formulations suitable for oral administration may be prepared by dissolving or suspending the active ingredient in water and adding suitable coloring, flavoring, stabilizing and thickening agents as desired.
Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть получены с помощью диспергирования мелкодисперсного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза или другие хорошо известные суспендирующие агенты.Aqueous suspensions suitable for oral administration can be prepared by dispersing the finely divided active ingredient in water with a viscous material such as natural or synthetic gums, gums, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose or other well known suspending agents.
Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения непосредственно перед использованием в препараты в жидкой форме для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Данные препараты могут содержать в дополнение к активному компоненту красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, синтетические и натуральные подсластители, диспергирующие вещества, загущающие агенты, солюбилизирующие агенты и подобное.Also included are solid form preparations which are intended to be converted shortly before use to liquid form preparations for oral administration. Such liquid forms include solutions, suspensions and emulsions. These formulations may contain, in addition to the active ingredient, colorants, flavors, stabilizers, buffers, synthetic and natural sweeteners, dispersing agents, thickening agents, solubilizing agents, and the like.
Для местного введения в эпидермис соединения в соответствии с изобретением могут быть получены в виде мазей, кремов или лосьонов или в виде трансдермального пластыря.For topical administration to the epidermis, the compounds of the invention may be prepared as ointments, creams or lotions, or as a transdermal patch.
Мази и кремы могут быть получены, например, на водной или масляной основе с добавлением подходящих загущающих агентов и/или гелеобразующих агентов. Лосьоны могут быть получены на водной или масляной основе и также обычно будут содержать один или более эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загущающих агентов и красителей.Ointments and creams may, for example, be formulated with an aqueous or oily base with the addition of suitable thickening agents and/or gelling agents. Lotions may be formulated with an aqueous or oily base and will also typically contain one or more emulsifying agents, stabilizing agents, dispersing agents, suspending agents, thickening agents, and coloring agents.
Составы, подходящие для местного введения в полость рта, включают пастилки, содержащие активный агент с ароматизированной основой, обычно сахарозой и камедью или трагантом; пастилки, содержащие активный ингредиент с инертной основой, такой как желатин и глицерин или сахароза и акация; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.Formulations suitable for topical oral administration include lozenges containing the active agent in a flavored base, usually sucrose and acacia or tragacanth; lozenges containing the active ingredient with an inert base such as gelatin and glycerin or sucrose and acacia; and mouthwashes containing the active ingredient in a suitable liquid carrier.
Растворы или суспензии вводят непосредственно в полость носа с помощью стандартных средств, например флаконом-капельницей, пипеткой или распылителем. Составы могут быть представлены в форме единичной или нескольких доз. В последнем случае флакона-капельницы или пипетки, это может быть достигнуто путем введения пациенту соответствующего предварительно определенного объема раствора или суспензии. В случае распыления это может быть достигнуто, например, с помощью измерения распыления насоса для впрыскивания.Solutions or suspensions are injected directly into the nasal cavity using standard means, such as a dropper bottle, pipette or sprayer. The formulations may be presented in unit or multiple dose form. In the latter case of a dropper bottle or pipette, this can be achieved by administering to the patient an appropriate predetermined volume of the solution or suspension. In the case of atomization, this can be achieved, for example, by measuring the atomization of an injection pump.
Введение в дыхательные пути также может быть достигнуто с помощью аэрозольного состава, в котором активный ингредиент обеспечивают в находящейся под давлением упаковке с подходящим пропеллентом. Если соединения по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, содержащие их, вводят в виде аэрозолей, например в виде назальных аэрозолей или с помощью ингаляции, это можно осуществить, например используя спрей, небулайзер, небулайзер с насосом, ингалятор, дозирующий ингалятор или ингалятор сухого порошка. Фармацевтические формы для введения соединений по настоящему изобретению в виде аэрозоля можно получить с помощью способов, хорошо известных специалисту в данной области техники. Для их получения могут применять, например, растворы или дисперсии соединений по настоящему изобретению в воде, смесях вода/спирт или подходящих солевых растворах, используя стандартные добавки, например бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, усилители абсорбции для повышения биодоступности, солюбилизаторы, диспергирующие вещества и другие и в случае необходимости стандартные пропелленты, включая, например, диоксид углерода, ХФУ, такие как дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан; и подобное. Аэрозоль также может удобно содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарственного средства можно контролировать путем предоставления дозирующего клапана.Administration to the respiratory tract can also be achieved with an aerosol formulation in which the active ingredient is provided in pressurized packaging with a suitable propellant. When the compounds of the present invention, or pharmaceutical compositions containing them, are administered as aerosols, for example as nasal sprays or by inhalation, this can be done, for example, using a spray, nebulizer, pump nebulizer, inhaler, metered dose inhaler or dry powder inhaler. Aerosol pharmaceutical forms for administering the compounds of the present invention can be prepared using methods well known to those skilled in the art. For their preparation, for example, solutions or dispersions of the compounds of the present invention in water, water/alcohol mixtures, or suitable saline solutions can be used, using standard additives, for example, benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption enhancers to increase bioavailability, solubilizers, dispersing agents, and other and optionally standard propellants including, for example, carbon dioxide, CFCs such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane or dichlorotetrafluoroethane; and the like. The aerosol may also conveniently contain a surfactant such as lecithin. The dose of the drug can be controlled by providing a metering valve.
В составах, предназначенных для введения в дыхательные пути, включая интраназальные составы, соединение обычно имеет небольшой размер частиц, например порядка 10 мкм или менее. Такой размер частиц можно получить с помощью способов, известных в данной области техники, например с помощью тонкого измельчения. При желании можно использовать составы, приспособленные для обеспечения замедленного высвобождения активного ингредиента.In formulations intended for administration to the respiratory tract, including intranasal formulations, the compound will typically have a small particle size, eg on the order of 10 microns or less. This particle size can be obtained using methods known in the art, for example using fine grinding. If desired, formulations adapted to provide sustained release of the active ingredient can be used.
Альтернативно, активные ингредиенты можно обеспечить в форме сухого порошка, например порошкообразная смесь соединения с подходящим порошкообразным основанием, таким как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (ПВП). Удобно порошкообразный носитель образует гель в носовой полости. Порошкообразная композиция может быть представлена в единичной форме дозирования, например в капсулах или картриджах, например желатиновых или блистерных упаковок, из которых порошок можно вводить с помощью ингалятора.Alternatively, the active ingredients may be provided in the form of a dry powder, for example a powdered mixture of the compound with a suitable powdered base such as lactose, starch, starch derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone (PVP). Conveniently, the powdered carrier forms a gel in the nasal cavity. The powder composition may be presented in unit dosage form, for example in capsules or cartridges, for example gelatin or blister packs, from which the powder can be administered by inhaler.
Фармацевтические препараты предпочтительно находятся в единичных дозированных формах. В такой форме препарат разделен на единицы доз, содержащие соответствующие количества активного компонента. Единичная дозированная форма может представлять собой упакованный препарат, упаковку, содержащую дискретные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошкиThe pharmaceutical preparations are preferably in unit dosage forms. In this form, the preparation is subdivided into dosage units containing appropriate quantities of the active ingredient. The unit dosage form may be a packaged preparation, a package containing discrete amounts of the drug, such as packaged tablets, capsules and powders.
- 26 040124 в виалах или ампулах. Кроме того, единичная дозированная форма может представлять собой капсулу, таблетку, облатку или пастилку самостоятельно, или она может быть соответствующим числом любой из них в упакованном виде.- 26 040124 in vials or ampoules. In addition, the unit dosage form may be a capsule, tablet, cachet, or lozenge on its own, or it may be the appropriate number of any of these in packaged form.
Таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения представляют собой предпочтительные композиции.Tablets or capsules for oral administration and liquids for intravenous administration are the preferred compositions.
Соединения в соответствии с изобретением могут необязательно существовать в виде фармацевтически приемлемых солей, включая фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Типичные кислоты включают, но не ограничиваются ими, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этенсульфоновую, дихлоруксусную, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, гиппуровую, бромистоводородную, хлористоводородную, изэтиновую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, щавелевую, памоевую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, щавелевую, п-толуолсульфоновую и подобное. Некоторые соединения по настоящему изобретению, которые содержат функциональную группу карбоновой кислоты, могут необязательно существовать в виде фармацевтически приемлемых солей, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые катионы металлов и катионы, полученные из органических оснований. Типичные металлы включают, но не ограничиваются ими, алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинк и подобные. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый металл представляет собой натрий. Типичные органические основания включают, но не ограничиваются ими, бензатин (N1,N2-дибензилэтαн-1,2-диαмин), хлорпрокаин (2-(диэтиламино)этил-4-(хлорамино)бензоат), холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин ((2R,3R,4R,5S)-6-(метиламино)гексан-1,2,3,4,5-пентаол), прокаин (2-(диэтиламино)этил-4-аминобензоат) и подобные. Некоторые фармацевтически приемлемые соли перечислены в Berge, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977).The compounds of the invention may optionally exist as pharmaceutically acceptable salts, including pharmaceutically acceptable acid addition salts derived from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Representative acids include, but are not limited to, acetic, benzenesulfonic, benzoic, camphorsulfonic, citric, ethensulfonic, dichloroacetic, formic, fumaric, gluconic, glutamic, hippuric, hydrobromic, hydrochloric, isethic, lactic, maleic, malic, mandelic, methanesulfonic, mucic , nitric, oxalic, pamoic, pantothenic, phosphoric, succinic, sulfuric, tartaric, oxalic, p-toluenesulfonic and the like. Some compounds of the present invention that contain a carboxylic acid functional group may optionally exist as pharmaceutically acceptable salts containing non-toxic pharmaceutically acceptable metal cations and cations derived from organic bases. Representative metals include, but are not limited to, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, zinc, and the like. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable metal is sodium. Typical organic bases include, but are not limited to, benzathine (N 1 ,N 2 -dibenzylethαn-1,2-diαmin), chlorprocaine (2-(diethylamino)ethyl-4-(chloramino)benzoate), choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine ((2R,3R,4R,5S)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentaol), procaine (2-(diethylamino)ethyl-4-aminobenzoate) and the like. Some pharmaceutically acceptable salts are listed in Berge, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977).
Кислотно-аддитивные соли можно получить как прямые продукты синтеза соединения. В качестве альтернативы свободное основание можно растворить в подходящем растворителе, содержащем соответствующую кислоту, и соль выделить с помощью испарения растворителя или иначе отделения соли и растворителя. Соединения данного изобретения могут образовывать сольваты со стандартными низкомолекулярными растворителями с помощью способов, известных специалисту в данной области техники.Acid addition salts can be obtained as direct products of the synthesis of the compound. Alternatively, the free base can be dissolved in a suitable solvent containing the appropriate acid and the salt isolated by evaporating the solvent or otherwise separating the salt and solvent. The compounds of this invention can form solvates with standard low molecular weight solvents using methods known to the person skilled in the art.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить путем быстрого растворения или медленного высвобождения композиции, в котором композиция включает биологически разлагаемое быстрое растворение или медленное высвобождение носителя (такого как полимерный носитель и подобное) и соединения по изобретению. Быстрое растворение или медленное высвобождение носителей хорошо известны в данной области техники и используются для образования комплексов, которые захватывают в себя активное соединение(я) и/или быстро или медленно разрушаются/растворяются в подходящей среде (например, водной, кислой, основной и т.д.). Такие частицы являются пригодными, потому что они разрушаются/растворяются в жидкостях организма и высвобождают в нем активное соединение(я). Размер частиц соединения по настоящему изобретению, носителя или любого эксципиента, используемого в такой композиции, может быть оптимально установлен с помощью методик, известных специалисту в данной области техники.The compounds of the present invention can also be administered by a fast dissolving or slow release composition wherein the composition comprises a biodegradable fast dissolving or slow release carrier (such as a polymeric carrier and the like) and the compounds of the invention. Rapid dissolution or slow release of carriers are well known in the art and are used to form complexes that entrap the active compound(s) and/or are rapidly or slowly decomposed/dissolved in a suitable medium (e.g., aqueous, acidic, basic, etc.). d.). Such particles are useful because they break down/dissolve in body fluids and release the active compound(s) therein. The particle size of the compound of the present invention, carrier or any excipient used in such a composition can be optimally set using techniques known to the person skilled in the art.
Размер частиц может играть важную роль в составе. Уменьшение размера частиц можно использовать для изменения физических характеристик. Уменьшение размера частиц увеличивает как число частиц, так и величину площади поверхности на единицу объема. Увеличенная площадь поверхности может улучшить скорость растворения и, следовательно, растворимость. Кроме того, уменьшение размера частиц может улучшить желудочно-кишечную абсорбцию менее растворимых соединений. Уменьшение размера частиц можно получить с помощью любого из способов, известных в данной области техники, например осаждения/кристаллизации, измельчения (уменьшение размера с помощью механического способа) и подобное, см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro et al.).Particle size can play an important role in composition. Particle size reduction can be used to change the physical characteristics. Reducing the particle size increases both the number of particles and the amount of surface area per unit volume. The increased surface area can improve the dissolution rate and hence solubility. In addition, particle size reduction can improve gastrointestinal absorption of less soluble compounds. Particle size reduction can be achieved by any of the methods known in the art, such as precipitation/crystallization, milling (mechanical size reduction), and the like, see, for example, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20 th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro et al.).
Соединения по настоящему изобретению можно превратить в пролекарства. Термин пролекарства относится к соединениям, которые были модифицированы с помощью определенных химических групп, известных в данной области техники, и при введении пациенту данные группы подвергаются биотрансформации для получения исходного соединения. Пролекарства, таким образом, можно рассматривать как соединения по изобретению, содержащие одну или более специализированных нетоксичных защитных групп, используемых временно для изменения или удаления свойства соединения. В одном общем аспекте подход пролекарство используют для облегчения пероральной абсорбции. Всестороннее обсуждение приводится в Т. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.The compounds of the present invention can be converted into prodrugs. The term prodrug refers to compounds that have been modified with certain chemical groups known in the art, and when administered to a patient, these groups undergo biotransformation to produce the parent compound. Prodrugs can thus be considered as compounds of the invention containing one or more specialized non-toxic protecting groups used temporarily to alter or remove a property of the compound. In one general aspect, the prodrug approach is used to facilitate oral absorption. For a comprehensive discussion, see T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают способ получения фармацевтической композиции для комбинированной терапии, включающий смешивание по меньшей мереSome embodiments of the present invention include a method of obtaining a pharmaceutical composition for combination therapy, including mixing at least
- 27 040124 одного соединения в соответствии с любым соединением из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, вместе по меньшей мере с одним известным фармацевтическим агентом, как описано в настоящем документе, и фармацевтически приемлемым носителем.- 27 040124 one compound according to any one of the embodiments described herein, together with at least one known pharmaceutical agent as described herein, and a pharmaceutically acceptable carrier.
Следует отметить, что, когда используют модуляторы рецептора GPR119 в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях, они не предназначены для применения только на людях, но также и на отличных от человека млекопитающих. Последние достижения в области здравоохранения животных предписывают, что дано рассмотрение для применения активных агентов, таких как модуляторы рецептора GPR119, для лечения связанного с рецептором GPR119 заболевания или нарушения у домашних животных [например, кошек, собак и т.д.) и у домашнего скота (например, лошадей, коров и т.д.). Специалист в данной области техники ясно понимает пригодность таких соединений в таких условиях.It should be noted that when GPR119 receptor modulators are used as active ingredients in pharmaceutical compositions, they are not intended for use only in humans, but also in non-human mammals. Recent advances in animal health dictate that consideration be given to the use of active agents, such as GPR119 receptor modulators, for the treatment of a GPR119 receptor-associated disease or disorder in companion animals [e.g., cats, dogs, etc.) and livestock. (eg horses, cows, etc.). The person skilled in the art clearly understands the suitability of such compounds under such conditions.
Гидраты и сольваты.Hydrates and solvates.
Следует понимать, когда используется фраза фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты или фраза фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, когда относится к соединениям, описанным в настоящем документе, она охватывает фармацевтически приемлемые сольваты и/или гидраты соединений, фармацевтически приемлемые соли соединений, так же как фармацевтически приемлемые сольваты и/или гидраты фармацевтически приемлемых солей соединений. Следует также понимать, когда используется фраза фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты или фраза фармацевтически приемлемый сольват или гидрат, когда относится к солям, описанным в настоящем документе, она охватывает фармацевтически приемлемые сольваты и/или гидраты таких солей.Whenever the phrase pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates or the phrase pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate is used, when referring to the compounds described herein, it should be understood to include pharmaceutically acceptable solvates and/or hydrates of compounds, pharmaceutically acceptable salts of compounds, such as well as pharmaceutically acceptable solvates and/or hydrates of pharmaceutically acceptable salts of the compounds. It should also be understood that when the phrase pharmaceutically acceptable solvates and hydrates or the phrase pharmaceutically acceptable solvate or hydrate is used, when referring to the salts described herein, it is meant to encompass pharmaceutically acceptable solvates and/or hydrates of such salts.
Специалисту в данной области техники будет очевидно, что лекарственные формы, описанные в настоящем документе, могут содержать как активный компонент или соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый сольват или гидрат. Кроме того, различные гидраты и сольваты соединений, описанных в настоящем документе, и их солей найдут применение в качестве интермедиатов при получении фармацевтических композиций. Типичные методики получения и идентификации подходящих гидратов и сольватов за исключением упомянутых в настоящем описании являются хорошо известными специалисту в данной области техники; см., например, pages 202-209 of K.J. Guillory, Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids in: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999. Соответственно, один из аспектов настоящего изобретения относится к способам введения гидратов и сольватов соединений, описанных в настоящем документе, и/или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть выделены и охарактеризованы с помощью способов, известных в данной области техники, таких как термогравиметрический анализ (ТГА), ТГА-масс-спектроскопия, ТГА-ИК-спектроскопия, порошковая рентгеновская дифракция (XRPD), титрование по методу КарлаФишера, дифракция рентгеновских лучей с высоким разрешением и подобное. Существует несколько коммерческих структур, которые обеспечивают быстрые и эффективные услуги для идентификации сольватов и гидратов в рабочем порядке. Примеры компаний, предлагающих данные услуги, включают Wilmington PharmaTech (Wilmington, DE), Avantium Technologies (Amsterdam) и Aptuit (Greenwich, CT).One of skill in the art will appreciate that the dosage forms described herein may contain, as the active ingredient, either the compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable solvate or hydrate thereof. In addition, various hydrates and solvates of the compounds described herein and their salts will find use as intermediates in the preparation of pharmaceutical compositions. Exemplary procedures for the preparation and identification of suitable hydrates and solvates other than those mentioned herein are well known to those skilled in the art; see, for example, pages 202-209 of K.J. Guillory, Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids in: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999. Accordingly, one aspect of the present invention relates to methods for administering hydrates and solvates of the compounds described herein and/or their pharmaceutically acceptable salts, which can be isolated and characterized using methods known in the art, such as thermogravimetric analysis (TGA), TGA mass spectroscopy, TGA-IR spectroscopy, X-ray powder diffraction (XRPD), Karl Fischer titration, high resolution X-ray diffraction, and the like. There are several commercial entities that provide fast and efficient services for the identification of solvates and hydrates on the job. Examples of companies offering these services include Wilmington PharmaTech (Wilmington, DE), Avantium Technologies (Amsterdam), and Aptuit (Greenwich, CT).
Полиморфные и псевдополиморфные модификации.Polymorphic and pseudopolymorphic modifications.
Полиморфизм представляет собой способность вещества существовать в виде двух или более кристаллических фаз, которые имеют различные структуры и/или конформации молекул в кристаллической решетке. Полиморфные модификации проявляют одинаковые свойства в жидком или газообразном состоянии, но они ведут себя по-другому в твердом состоянии.Polymorphism is the ability of a substance to exist in the form of two or more crystalline phases that have different structures and/or conformations of molecules in the crystal lattice. Polymorphs exhibit the same properties in the liquid or gaseous state, but they behave differently in the solid state.
Кроме того, однокомпонентные полиморфные модификации, лекарственные средства могут также существовать в виде солей и других многокомпонентных кристаллических фаз. Например, сольваты и гидраты могут содержать АФИ в качестве хозяина и молекулы растворителя или воды соответственно в качестве гостей. Аналогично, когда соединение-гость представляет собой твердое вещество при комнатной температуре, результирующую форму часто называют сокристаллом. Соли, сольваты, гидраты и сокристаллы могут также проявлять полиморфизм. Кристаллические фазы, которые делят один одинаковый АФИ в качестве хозяина, но отличаются по отношению к своим гостям, могут быть отнесены к псевдополиморфным модификациям друг друга.Besides single component polymorphs, drugs can also exist as salts and other multicomponent crystalline phases. For example, solvates and hydrates may contain an API as host and solvent or water molecules, respectively, as guests. Similarly, when the guest compound is a solid at room temperature, the resulting form is often referred to as a co-crystal. Salts, solvates, hydrates and co-crystals may also exhibit polymorphism. Crystalline phases that share the same API as a host, but differ in relation to their guests, can be referred to as pseudopolymorphs of each other.
Сольваты содержат молекулы растворителя кристаллизации в определенной кристаллической решетке. Сольваты, в которых растворитель кристаллизации представляет собой воду, называются гидраты. Поскольку вода является составной частью атмосферы, гидраты лекарственных средств могут быть образованы довольно легко. Например, Stahly недавно опубликовал анализ полиморфных модификаций 245 соединений, состоящих из широкого разнообразия структурных типов, который выявил приблизительно 90% соединений, имеющих несколько твердых форм. В целом, приблизительно половина соединений были полиморфными модификациями, часто имеющими от одной до трех форм. Приблизительно одна треть соединений образовывали гидраты, и приблизительно одна треть образовывали сольваты. Данные анализа сокристаллов 64 соединений показали, что 60% образовывали сокристаллы, отличные от гидратов или сольватов. (G.P. Stahly, Crystal Growth & Design (2007), 7(6), 1007-1026.)Solvates contain crystallization solvent molecules in a specific crystal lattice. Solvates in which the crystallization solvent is water are called hydrates. Because water is a constituent of the atmosphere, drug hydrates can form quite easily. For example, Stahly recently published a polymorph analysis of 245 compounds consisting of a wide variety of structural types, which revealed approximately 90% of the compounds having multiple solid forms. Overall, approximately half of the compounds were polymorphs, often with one to three forms. Approximately one third of the compounds formed hydrates and approximately one third formed solvates. Co-crystal analysis data of 64 compounds showed that 60% formed co-crystals other than hydrates or solvates. (G.P. Stahly, Crystal Growth & Design (2007), 7(6), 1007-1026.)
- 28 040124- 28 040124
Комбинированная терапия.Combined therapy.
Соединение по изобретению могут вводить в качестве единственного активного фармацевтического агента (т.е. монотерапия) или оно может быть использовано в комбинации с одним или более фармацевтическими агентами (т.е. комбинированная терапия), такими как известные противодиабетические агенты, или вводимые вместе, или раздельно, для лечения заболеваний, состояний и нарушений, описанных в настоящем документе. Следовательно, другой аспект настоящего изобретения охватывает способы лечения связанного с метаболизмом нарушения, включая связанное с весом нарушение, такое как ожирение, включающие введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в комбинации с одним или более фармацевтическими агентами, такими как противодиабетические агенты, как описано в настоящем документе.The compound of the invention may be administered as the sole active pharmaceutical agent (i.e. monotherapy), or it may be used in combination with one or more pharmaceutical agents (i.e. combination therapy), such as known antidiabetic agents, or administered together, or separately, for the treatment of diseases, conditions and disorders described herein. Therefore, another aspect of the present invention encompasses methods of treating a metabolic-related disorder, including a weight-related disorder such as obesity, comprising administering to a patient in need of such treatment a compound of formula (Ia), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, in combination with one or more pharmaceutical agents, such as anti-diabetic agents, as described herein.
В соответствии с настоящим изобретением комбинацию можно использовать с помощью смешивания соответствующих активных компонентов, соединения формулы (Ia) и фармацевтического агента, или вместе, или раздельно, необязательно с физиологически приемлемым носителем, эксципиентом, связующим агентом, разбавителем и т.д., как описано в настоящем документе, и введения смеси или смесей или перорально, или не перорально в виде фармацевтической композиции(й). Когда соединение формулы (Ia) вводят в виде комбинированной терапии с другим активным соединением, соединение формулы (Ia) и фармацевтический агент могут быть составлены в виде отдельных фармацевтических композиций, полученных в одно и то же время или в разное время; или соединение формулы (Ia) и фармацевтический агент могут быть составлены вместе в виде единичной формы дозирования.In accordance with the present invention, the combination can be used by mixing the respective active ingredients, the compound of formula (Ia) and the pharmaceutical agent, either together or separately, optionally with a physiologically acceptable carrier, excipient, coupling agent, diluent, etc., as described herein, and administering the mixture or mixtures either orally or non-orally as pharmaceutical composition(s). When the compound of formula (Ia) is administered as a combination therapy with another active compound, the compound of formula (Ia) and the pharmaceutical agent may be formulated as separate pharmaceutical compositions prepared at the same time or at different times; or the compound of formula (Ia) and the pharmaceutical agent may be formulated together as a unit dosage form.
Подходящие фармацевтические агенты, которые можно использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают агенты против ожирения, такие как ингибиторы секреции аполипопротеина-В/микросомального белка-переносчика триглицеридов (аро-В/МТР); агонисты MCR-4, агонисты холецистокинина-А (CCK-А); ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (например, сибутрамин); симпатомиметические средства; агонисты в3-адренергического рецептора; агонисты дофамина (например, бромокриптин); аналоги рецептора меланоцит-стимулирующего гормона; антагонисты каннабиноидного рецептора 1 [например, SR141716: №(пиперидин-1-ил)-5-(4-хлорфенил)1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоксамид]; антагонисты меланиноконцентрирующего гормона; лептин (ОВ-протеин); аналоги лептина; агонисты рецептора лептина; антагонисты галанина; ингибиторы липазы (такие как тетрагидролипстатин, т.е. орлистат); аноректические вещества (такие как агонист бомбезина); антагонисты нейропептида-Y; тиромиметические агенты; дегидроэпиандростерон или его аналог; агонисты или антагонисты глюкокортикоидного рецептора; антагонисты рецептора орексина; антагонисты урокортин связывающего белка; агонисты рецептора глюкагон-подобного пептида-1 (ГПП-1); цилиарные нейротрофические факторы (такие как как Axokine™, доступный от Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY and Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH); человеческие агутисвязанные протеины (AGRP); антагонисты рецептора грелина; антагонисты или обратные агонисты гистаминового 3 рецептора (H3R); агонисты рецептора нейромедина U; норадренергические аноректические вещества (например, фентермин, мазиндол и подобные); препараты для подавления аппетита (например, бупропион) и агонисты 5-НТ2с (например, лоркасерин).Suitable pharmaceutical agents that can be used in combination with the compounds of the present invention include anti-obesity agents such as inhibitors of apolipoprotein-B/microsomal triglyceride transfer protein (apo-B/MTP) secretion; MCR-4 agonists, cholecystokinin-A (CCK-A) agonists; serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (eg sibutramine); sympathomimetic agents; β3-adrenergic receptor agonists; dopamine agonists (eg, bromocriptine); melanocyte-stimulating hormone receptor analogs; cannabinoid receptor 1 antagonists [eg SR141716: N(piperidin-1-yl)-5-(4-chlorophenyl)1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide]; melanin-concentrating hormone antagonists; leptin (OB protein); leptin analogues; leptin receptor agonists; galanin antagonists; lipase inhibitors (such as tetrahydrolipstatin, i.e. orlistat); anorectic agents (such as bombesin agonist); neuropeptide-Y antagonists; thyromimetic agents; dehydroepiandrosterone or its equivalent; glucocorticoid receptor agonists or antagonists; orexin receptor antagonists; antagonists of urocortin binding protein; glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists; ciliary neurotrophic factors (such as Axokine™ available from Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY and Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH); human agoutis-associated proteins (AGRP); ghrelin receptor antagonists; histamine 3 receptor (H3R) antagonists or inverse agonists; neuromedin U receptor agonists; noradrenergic anorectic substances (eg phentermine, mazindol and the like); appetite suppressants (eg bupropion); and 5- HT2c agonists (eg lorcaserin).
Другие агенты против ожирения, включая агенты, изложенные ниже, хорошо известны или будут легко очевидны с учетом настоящего раскрытия специалисту в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления агенты против ожирения выбирают из группы, состоящей из орлистата, сибутрамина, бромокриптина, эфедрина, лептина, псевдоэфедрина и лоркасерина. В дополнительном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению и комбинированные терапии вводят в сочетании с физическими упражнениями и/или низкокалорийной диетой.Other anti-obesity agents, including those set forth below, are well known or will be readily apparent in view of the present disclosure to one of skill in the art. In some embodiments, the anti-obesity agents are selected from the group consisting of orlistat, sibutramine, bromocriptine, ephedrine, leptin, pseudoephedrine, and lorcaserin. In a further embodiment, the compounds of the present invention and combination therapies are administered in conjunction with exercise and/or a low calorie diet.
Следует понимать, что объем комбинированной терапии с использованием соединений по настоящему изобретению с агентами против ожирения, аноректическими веществами, веществами для подавления аппетита и связанными с ними агентами не ограничивается перечисленным выше, но включает по существу любую комбинацию с любым фармацевтическим агентом или фармацевтической композицией, пригодными для лечения пациентов с избыточным весом и ожирением.It should be understood that the scope of combination therapy using the compounds of the present invention with anti-obesity agents, anorectic agents, appetite suppressants and related agents is not limited to the above, but includes essentially any combination with any pharmaceutical agent or pharmaceutical composition suitable for the treatment of overweight and obese patients.
Следует понимать, что объем комбинированной терапии с использованием соединений по настоящему изобретению с другими фармацевтическими агентами не ограничивается перечисленным в настоящем описании, выше или ниже, но включает по существу любую комбинацию с любым фармацевтическим агентом или фармацевтической композицией, пригодными для лечения заболеваний, состояний или нарушений, которые связаны с метаболическими нарушениями.It should be understood that the scope of combination therapy using the compounds of the present invention with other pharmaceutical agents is not limited to those listed herein above or below, but includes essentially any combination with any pharmaceutical agent or pharmaceutical composition useful for the treatment of diseases, conditions or disorders. associated with metabolic disorders.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают способы лечения заболевания, нарушения, состояния или его осложнения, как описано в настоящем документе, включающие введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы соединения формулы (Ia) в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из сульфонилмочевин (например, толбутамид (Ориназа); ацетогексамид (Димелор); толазамид (Толиназе); хлорпропамид (Диабинез); глипизид (Глюкотрол); глибурид (Диабета, Микроназа, Глиназа); глимепирид (Амарил); гликлазид (Диамикрон) и сульфонилмочевины, известные вSome embodiments of the present invention include methods of treating a disease, disorder, condition, or complication thereof, as described herein, comprising administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount or dose of a compound of formula (Ia) in combination with at least one pharmaceutical an agent selected from the group consisting of sulfonylureas (e.g., tolbutamide (Orinase); acetohexamide (Dimelor); tolazamide (Tolinase); chlorpropamide (Diabinez); glipizide (Glucotrol); glyburide (Diabeta, Micronase, Glinase); glimepiride (Amaryl) ; gliclazide (Diamicron) and sulfonylurea, known in
- 29 040124 данной области техники); меглитинидов (например, репаглинид (Прандин), натеглинид (Старликс), митиглинид и другие меглитиниды, известные в данной области техники); бигуанидов (например, фенформин, метформин, буформин и бигуаниды, известные в данной области техники); ингибиторов α-глюкозидазы (например, акарбоза, миглитол и ингибиторы альфа-глюкозидазы, известные в данной области техники); агонистов тиазолидиндионов-рецепторов-γ, активируемых пролифератором пероксисом (т.е. PPAR-γ) (например, росиглитазон (Авандия), пиоглитазон (Актос), троглитазон (Резулин), ривоглитазон, циглитазон и тиазолидиндионы, известные в данной области техники); инсулина и аналогов инсулина; противодиабетических пептидных аналогов (например, эксенатид, лираглутид, таспоглютид и противодиабетические пептидные аналоги, известные в данной области техники); ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, розувастатин, правастатин и его натриевая соль, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, розувастатин, питавастатин, правастатин и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, известные в данной области техники); лекарственных средств для снижения уровня холестерина (например, фибраты, которые включают безафибрат, беклобрат, бинифибрат, ципрофибрат, клинофибрат, клофибрат, клофибровую кислоту, этофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, никофибрат, пирифибрат, ронифибрат, симфибрат, теофибрат и другие фибраты, известные в данной области техники; секвестранты желчных кислот, которые включают холестирамин, колестипол и подобные; и ниацин); антитромбоцитарных средств (например, аспирин и антагонисты рецептора аденозиндифосфата, которые включают клопидогрел, тиклопидин и подобные); ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (например, каптоприл, эналаприл, алацеприл, делаприл, рамиприл, лизиноприл, имидаприл, беназеприл, церонаприл, цилазаприл, эналаприлат, фозиноприл, мовелтоприл, периндоприл, квинаприл, спираприл, темокаприл, трандолаприл и другие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, известные в данной области техники); антагонистов рецептора ангиотензина II [например, лозартан (и форма калиевой соли) и другие антагонисты рецептора ангиотензина II, известные в данной области техники]; адипонектина; ингибиторов синтеза сквалена (например, (S)-α-[бис[2,2-диметил-1оксопропокси)метокси]фосфинил]-3-феноксибензолбутансульфоновая кислота, моно-калиевая соль (BMS-188494) и другие ингибиторы синтеза сквалена, известные в данной области техники; и подобные. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению и фармацевтические агенты вводят раздельно. В дополнительных вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению и фармацевтические агенты вводят одновременно.- 29 040124 of this field of technology); meglitinides (eg repaglinide (Prandin), nateglinide (Starlix), mitiglinide and other meglitinides known in the art); biguanides (eg phenformin, metformin, buformin and biguanides known in the art); α-glucosidase inhibitors (eg, acarbose, miglitol, and alpha-glucosidase inhibitors known in the art); peroxisome proliferator-activated (ie, PPAR-γ) thiazolidinedione receptor-γ agonists (eg, rosiglitazone (Avandia), pioglitazone (Actos), troglitazone (Rezulin), rivoglitazone, ciglitazone, and the thiazolidinediones known in the art); insulin and insulin analogues; antidiabetic peptide analogs (eg, exenatide, liraglutide, taspoglutide, and antidiabetic peptide analogs known in the art); HMG-CoA reductase inhibitors (eg, rosuvastatin, pravastatin and its sodium salt, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, pitavastatin, pravastatin, and other HMG-CoA reductase inhibitors known in the art); cholesterol-lowering drugs (e.g., fibrates, which include bezafibrate, beclobrate, binifibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, clofibric acid, etofibrate, fenofibrate, gemfibrozil, nicofibrate, pyrifibrate, ronifibrate, simfibrate, theofibrate, and other fibrates known in the art technical fields; bile acid sequestrants, which include cholestyramine, colestipol and the like; and niacin); antiplatelet agents (eg, aspirin and adenosine diphosphate receptor antagonists, which include clopidogrel, ticlopidine, and the like); angiotensin-converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, alacepril, delapril, ramipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprilat, fosinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, spirapril, temocapril, trandolapril, and other known angiotensin-converting enzyme inhibitors technical fields); angiotensin II receptor antagonists [eg, losartan (and the potassium salt form) and other angiotensin II receptor antagonists known in the art]; adiponectin; squalene synthesis inhibitors (e.g. (S)-α-[bis[2,2-dimethyl-1oxopropoxy)methoxy]phosphinyl]-3-phenoxybenzenebutanesulfonic acid, mono-potassium salt (BMS-188494) and other squalene synthesis inhibitors known in this field of technology; and the like. In some embodiments, the compounds of the present invention and the pharmaceutical agents are administered separately. In additional embodiments, the compounds of the present invention and pharmaceutical agents are administered simultaneously.
Подходящие фармацевтические агенты, которые можно использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, агонисты амилина (например, прамлинтид); стимуляторы секреции инсулина (например, агонисты ГПП-1, эксендин-4 и инсулинотропин (NN2211)); ингибиторы ацил КоА-холестерин-ацетилтрансферазы (например, эзетимиб, эфлуцимиб и другие ингибиторы ацил КоА-холестерин-ацетилтрансферазы, известные в данной области техники); ингибиторы абсорбции холестерина (например, эзетимиб, памаквезид и другие ингибиторы абсорбции холестерина, известные в данной области техники); ингибиторы белка-переносчика холестерилового эфира (например, СР-529414, JTT-705, CETi-1 и другие ингибиторы белка-переносчика холестерилового эфира, известные в данной области техники); ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов (например, имплитапид и другие ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов, известные в данной области техники); модуляторы холестерина (например, NO-1886 и другие модуляторы холестерина, известные в данной области техники); модуляторы желчных кислот (например, GT103-279 и другие модуляторы желчных кислот, известные в данной области техники); модуляторы инсулинового сигнального пути; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы (PTPase); не низкомолекулярные миметики и ингибиторы глутамин-фруктозо-6-фосфат амидотрансферазы (GFAT); соединения, влияющие на разрегулированную выработку глюкозы в печени; ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы (G6Pase); ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы (F-1,6-BPase); ингибиторы гликогенфосфорилазы (GP); антагонисты рецептора глюкагона; ингибиторы фосфоенолпируват-карбоксикиназы (PEPCK); ингибиторы киназы пируватдегидрогеназы (PDHK); усилители чувствительности к инсулину; усилители секреции инсулина; ингибиторы опорожнения желудка; а2-адренергические антагонисты; агонисты рецептора ретиноида X (RXR); ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-IV) и подобное.Suitable pharmaceutical agents that can be used in combination with the compounds of the present invention include, but are not limited to, amylin agonists (eg pramlintide); insulin secretagogues (eg, GLP-1 agonists, exendin-4, and insulinotropin (NN2211)); acyl CoA cholesterol acetyltransferase inhibitors (eg, ezetimibe, eflucimib, and other acyl CoA cholesterol acetyl transferase inhibitors known in the art); cholesterol absorption inhibitors (eg, ezetimibe, pamaqueside, and other cholesterol absorption inhibitors known in the art); cholesteryl ester transfer protein inhibitors (eg, CP-529414, JTT-705, CETi-1 and other cholesteryl ester transfer protein inhibitors known in the art); microsomal triglyceride transport protein inhibitors (eg, implitapid and other microsomal triglyceride transport protein inhibitors known in the art); cholesterol modulators (eg NO-1886 and other cholesterol modulators known in the art); bile acid modulators (eg, GT103-279 and other bile acid modulators known in the art); insulin signaling pathway modulators; protein tyrosine phosphatase (PTPase) inhibitors; non-small molecular weight mimetics and inhibitors of glutamine-fructose-6-phosphate amidotransferase (GFAT); compounds that affect the deregulated production of glucose in the liver; inhibitors of glucose-6-phosphatase (G6Pase); fructose-1,6-bisphosphatase (F-1,6-BPase) inhibitors; glycogen phosphorylase (GP) inhibitors; glucagon receptor antagonists; phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) inhibitors; pyruvate dehydrogenase kinase (PDHK) inhibitors; insulin sensitivity enhancers; insulin secretion enhancers; gastric emptying inhibitors; a 2 -adrenergic antagonists; retinoid X receptor (RXR) agonists; dipeptidyl peptidase-4 (DPP-IV) inhibitors; and the like.
Трехсоставные комбинации.Trinity combinations.
Некоторые аспекты настоящего изобретения включают соединения формулы (Ia), которые можно использовать в любом из способов, фармацевтических продуктах, применениях, соединениях и фармацевтических агентах, как описано в настоящем документе, в комбинации с двумя различными фармацевтическими агентами.Some aspects of the present invention include compounds of formula (Ia), which can be used in any of the methods, pharmaceutical products, applications, compounds and pharmaceutical agents as described herein, in combination with two different pharmaceutical agents.
В некоторых вариантах осуществления два различных фармацевтических агента выбраны из любых фармацевтических агентов или классов фармацевтических агентов, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления два различных фармацевтических агента выбраны из: ингибитора ДПП-IV, бигуанида, ингибитора альфа-глюкозидазы, аналога инсулина, сульфонилмочевины, ингибитора SGLT2, меглитинида, тиазолидиндиона и противодиабетического пептидного аналога. В некоторых вариантах осуществления два различных фармацевтических агента включают каждую комбинацию, вы- 30 040124 бранную из фармацевтических агентов следующих групп: ингибитора ДПП-IV, бигуанида, ингибитора альфа-глюкозидазы, сульфонилмочевины и ингибитора SGLT2.In some embodiments, the two different pharmaceutical agents are selected from any of the pharmaceutical agents or classes of pharmaceutical agents described herein. In some embodiments, the two different pharmaceutical agents are selected from: a DPP-IV inhibitor, a biguanide, an alpha-glucosidase inhibitor, an insulin analog, a sulfonylurea, an SGLT2 inhibitor, meglitinide, a thiazolidinedione, and an antidiabetic peptide analog. In some embodiments, the two different pharmaceutical agents comprise each combination selected from the following groups of pharmaceutical agents: a DPP-IV inhibitor, a biguanide, an alpha-glucosidase inhibitor, a sulfonylurea, and an SGLT2 inhibitor.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из соединений следующей группы и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов: ингибитора ДПП-IV, выбранного из:Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from the compounds of the following group and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates: a DPP-IV inhibitor selected from:
3(R)-амино-1-[3-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидро[1,2,4]триазоло[ 4,3-а ]пиразин-7-ил]-4-(2,4,5трифторфенил)бутан-1-она; 1- [2-(З-гидроксиадамант-1иламино)ацетил]пирролидин-2 (S)-карбонитрила; (15,33,53)-2[2(3)-амино-2-(З-гидроксиадамантан-1-ил)ацетил]-2азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрила; 2-[6-[3(R)аминопиперидин-1-ил]-З-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидропиримидин-1-илметил]бензонитрила; 8-[3(R)аминопиперидин-1-ил]-7-(2-бутинил)-З-метил-1-(4-метилхиназолин2-илметил)ксантина; 1- [У- [3(R) -пирролидинил]глицил]пирролидин2(R)-ил бороновой кислоты; 4(3)-фтор-1-[2-[ (1R,33)-3-(1Н-1,2,4триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил]пирролидин-2(3)карбонитрила; 1- [ (23,33,11ЬЗ)-2-амино-9,10-диметокси2,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-1Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил]—4(3)— (фторметил)пирролидин-2-она; (23,43)-2-циано-4-фтор-1-[(2гидрокси-1,1-диметил)этиламино]ацетилпирролидина; 8-(цисгексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-1-ил)-З-метил-7-(З-метил-бут-2енил)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-3,7-дигидро-пурин-2,6-диона; 1((33,43)-4-амино-1-(4-(3,З-дифторпирролидин-1-ил)-1,3,5триазин-2-ил)пирролидин-3-ил)-5,5-дифторпиперидин-2-она; (R)-2((6-(3-аминопиперидин-1-ил)-З-метил-2,4-диоксо-З,4дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метил)-4-фторбензонитрила; 5-{ (3)-2[2-((3)-2-циано-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этиламино]-пропил}-5(1Н-тетразол-5-ил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[a,d]циклогептен2, 8-дикарбоновой кислоты бис-диметиламида; ((23,43)-4-(4-(3метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил)пирролидин-2ил)(тиазолидин-3-ил)метанона; (23,43)—1—[2—[(4— этоксикарбонилбицикло[2.2.2]οκτ-1-ил)амино]ацетил]-4фторпирролидин-2-карбонитрила; 6- [ (3Λ) -З-амино-пиперидин-1-ил]5-(2-хлор-5-фтор-бензил)-1,З-диметил-1,5-дигидро-пирроло[3,2d]пиримидин-2,4-диона; 2— ( {6—[ (3Λ)-З-амино-З-метилпиперидин-1ил]-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2— d]пиримидин-5-ил}метил)-4-фторбензонитрила; (23)-1-{ [2- (5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этиламино]-ацетил}-пирролидин-2карбонитрила; (23)—1—{ [ 1,1-диметил-З-(4-пиридин-З-ил-имидазол1-ил)-пропиламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила; (3,3дифторпирролидин-1-ил)-((23,43)-4-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин1-ил)пирролидин-2-ил)метанона; (23,43)-1-[(23)-2-амино-З,3бис(4-фторфенил)пропаноил]-4-фторпирролидин-2-карбонитрила; (23,5Λ)-5-ЭТИНИЛ-1-{У- (4-метил-1-(4-карбокси-пиридин-2ил)пиперидин-4-ил)глицил}пирролидин-2-карбонитрила; и (IS,6R)3-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н) -ил]карбонил}-6-(2,4,5-трифторфенил)циклогекс-З-ен-1амина; бигуанида, выбранного из фенформина ((фенилэтил)бигуанид); метформина (диметилбигуанид);3(R)-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2, 4,5trifluorophenyl)butan-1-one; 1-[2-(3-hydroxyadamant-1ylamino)acetyl]pyrrolidine-2(S)-carbonitrile; (15,33,53)-2[2(3)-amino-2-(3-hydroxyadamantan-1-yl)acetyl]-2azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile; 2-[6-[3(R)aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahydropyrimidin-1-ylmethyl]benzonitrile; 8-[3(R)aminopiperidin-1-yl]-7-(2-butynyl)-3-methyl-1-(4-methylquinazolin2-ylmethyl)xanthine; 1-[Y-[3(R)-pyrrolidinyl]glycyl]pyrrolidin2(R)-yl boronic acid; 4(3)-fluoro-1-[2-[(1R,33)-3-(1H-1,2,4triazol-1-ylmethyl)cyclopentylamino]acetyl]pyrrolidine-2(3)carbonitrile; 1-[(23,33,11b3)-2-amino-9,10-dimethoxy2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-3-yl]— 4(3)-(fluoromethyl)pyrrolidin-2-one; (23.43)-2-cyano-4-fluoro-1-[(2hydroxy-1,1-dimethyl)ethylamino]acetylpyrrolidine; 8-(cishexahydro-pyrrolo[3,2-b]pyrrol-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-but-2enyl)-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-3, 7-dihydro-purine-2,6-dione; 1((33.43)-4-amino-1-(4-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-1,3,5triazin-2-yl)pyrrolidin-3-yl)-5,5- difluoropiperidin-2-one; (R)-2((6-(3-aminopiperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4dihydropyrimidin-1(2H)-yl)methyl)-4-fluorobenzonitrile; 5-{(3)-2[2-((3)-2-cyano-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethylamino]-propyl}-5(1H-tetrazol-5-yl)-10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene2,8-dicarboxylic acid bis-dimethylamide; ((23.43)-4-(4-(3methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)piperazin-1-yl)pyrrolidin-2yl)(thiazolidin-3-yl)methanone; (23.43)-1-[2-[(4-ethoxycarbonyl-bicyclo[2.2.2]οκτ-1-yl)amino]acetyl]-4fluoropyrrolidine-2-carbonitrile; 6-[(3Λ)-3-amino-piperidin-1-yl]5-(2-chloro-5-fluoro-benzyl)-1,3-dimethyl-1,5-dihydro-pyrrolo[3,2d]pyrimidine -2,4-diones; 2— ({6—[ (3Λ)-3-amino-3-methylpiperidin-1yl]-1,3-dimethyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrrolo[3, 2-d]pyrimidin-5-yl}methyl)-4-fluorobenzonitrile; (23)-1-{[2-(5methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethylamino]-acetyl}-pyrrolidine-2-carbonitrile; (23)-1-{[1,1-dimethyl-3-(4-pyridin-3-yl-imidazol1-yl)-propylamino]-acetyl}-pyrrolidine-2-carbonitrile; (3,3difluoropyrrolidin-1-yl)-((23.43)-4-(4-(pyrimidin-2-yl)piperazin1-yl)pyrrolidin-2-yl)methanone; (23.43)-1-[(23)-2-amino-3,3bis(4-fluorophenyl)propanoyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile; (23.5Λ)-5-ETHYNyl-1-{Y-(4-methyl-1-(4-carboxy-pyridin-2yl)piperidin-4-yl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitrile; and (IS,6R)3-{[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine7(8H)-yl]carbonyl}-6-(2 ,4,5-trifluorophenyl)cyclohex-3-en-1amine; biguanide selected from phenformin ((phenylethyl)biguanide); metformin (dimethylbiguanide);
- 31 040124 буформина (бутилбигуанид); и прогуанила (1-(п-хлорфенил)-5-изопропилбигуанид); ингибитора альфа-глюкозидазы, выбранного из акарбозы ((2R,зR,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5s,6R)-5-((2R,3R,4s,5S,6R)-3,4-дигидрокси-6-метил-5((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-тригидрокси-3-(гидроксиметил)циклогекс-2-ениламино)тетрагидро-2H-пиран-2илокси)-3,4-дигидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-2,3,5,6тетрагидроксигексанал);- 31 040124 buformin (butyl biguanide); and proguanil (1-(p-chlorophenyl)-5-isopropyl biguanide); an alpha-glucosidase inhibitor selected from acarbose ((2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5s,6R)-5-((2R,3R,4s,5S,6R)-3 ,4-dihydroxy-6-methyl-5((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)cyclohex-2-enylamino)tetrahydro-2H-pyran-2yloxy)-3 ,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2,3,5,6tetrahydroxyhexanal);
миглитола ((2R,3R,4R,5S)-1-(2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)пиперидин-3,4,5-триол); и воглибозы ((1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-дuгuдроксuпропαн-2-uлαмuно)-1-(гuдроксuметил)цuклогексαн1,2,3,4-тетраол);miglitol ((2R,3R,4R,5S)-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol); and vogliboses ((1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-dihydroxupropαn-2-ylamino)-1-(hydroxumethyl)cyclohexan1,2,3,4-tetraol);
аналога инсулина, выбранного из NPH инсулина (также известного как Хумулин Н, Новолин Н, NPH Илетин II и инсулин-изофан);an insulin analogue selected from NPH insulin (also known as Humulin H, Novolin H, NPH Iletin II and insulin isophane);
инсулина лизпро (28ВТ-лизин-29ВТ-пролин-инсулин, в котором инсулин представляет собой человеческий инсулин);insulin lispro (28BT-lysine-29BT-proline-insulin, wherein the insulin is human insulin);
инсулина аспарт (28B-L-аспарагиновая кислота-инсулин, в котором инсулин представляет собой человеческий инсулин); и инсулина глулизина (3В-L-лизин-29В-L-глютаминовaя кислота-инсулин, в котором инсулин представляет собой человеческий инсулин);insulin aspart (28B-L-aspartic acid-insulin, wherein the insulin is human insulin); and insulin glulisine (3B-L-lysine-29B-L-glutamic acid-insulin, wherein the insulin is human insulin);
сульфонилмочевины, выбранной из толбутамида (Ориназа, N-(бутилкарбамоил)-4-метилбензолсульфонамид);a sulfonylurea selected from tolbutamide (Orinase, N-(butylcarbamoyl)-4-methylbenzenesulfonamide);
ацетогексамида (Димелор, 4-αцетил-N-(циклогексилкαрбαмоил)бензолсульфонαмид);acetohexamide (Dimelor, 4-αcetyl-N-(cyclohexylcarbαmoyl)benzenesulfonαamide);
толазамида (Толиназе, N-(азепан-1-илкарбамоил)-4-метилбензолсульфонамид);tolazamide (Tolinase, N-(azepan-1-ylcarbamoyl)-4-methylbenzenesulfonamide);
хлорпропамида (Диабенез, 4-хлор-N-(пропилкарбамоил)бензолсульфонамид);chlorpropamide (Diabenez, 4-chloro-N-(propylcarbamoyl)benzenesulfonamide);
глипизида (Глюкотрол, N-(4-{N-(циклогексилкарбамоил)сульфамоил)фенэтил)-5-метилпиразин-2карбоксамид);glipizide (Glucotrol, N-(4-{N-(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl)phenethyl)-5-methylpyrazine-2carboxamide);
глибенкламида, также известного как глибурид (Диабета, Микроназа, Глиназа, 5-χλορ-Ν-(4-(Ν(циклогексилкарбамоил)сульфамоил)фенэтил)-2-метоксибензамид);glibenclamide, also known as glyburide (Diabeta, Micronase, Glinase, 5-χλορ-N-(4-(N(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl)phenethyl)-2-methoxybenzamide);
глимепирида (Амарил, 3-этил-4-метил-N-(4-(N-((1r,4r)-4-метилциклогексилкарбамоил)сульфамоил)фенэтил)-2-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксамид); и гликлазида (Диамикрон, N-(гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1 H)-илкарбамоил)-4-метилбензолсульфонамид);glimepiride (Amaryl, 3-ethyl-4-methyl-N-(4-(N-((1r,4r)-4-methylcyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl)phenethyl)-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole- 1-carboxamide); and gliclazide (Diamicron, N-(hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1 H)-ylcarbamoyl)-4-methylbenzenesulfonamide);
ингибитора SGLT2, выбранного из дапаглифлозина ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4этоксибензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триол);an SGLT2 inhibitor selected from dapagliflozin ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-chloro-3-(4ethoxybenzyl)phenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5 -triol);
ремоглифлозина (этил((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-тригидрокси-6-(4-(4-изопропоксибензил)-1изопропил-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метилкарбонат);remogliflozin (ethyl((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(4-(4-isopropoxybenzyl)-1isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-3-yloxy)tetrahydro -2H-pyran-2-yl)methyl carbonate);
ASP1941, канаглифлозина ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-фторфенил)тиофен-2-ил)метил)-4метилфенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триол);ASP1941, canagliflozin ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl)methyl)-4methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H -pyran-3,4,5-triol);
ISIS 388626; серглифлозина (этил ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-тригидрокси-6-(2-(4-метоксибензил)фенокси)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метилкарбонат);ISIS 388626; sergliflozin (ethyl ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(2-(4-methoxybenzyl)phenoxy)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl carbonate);
AVE2268 ((2R,3S,4S,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(2-(4-метоксибензил)тиофен-3-илокси)тетрагидро2H-пиран-3,4,5-триол), BI10773, CSG453; и LX4211;AVE2268 ((2R,3S,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-(2-(4-methoxybenzyl)thiophen-3-yloxy)tetrahydro2H-pyran-3,4,5-triol), BI10773 .CSG453; and LX4211;
меглитинида, выбранного из репаглинида (Прандин, (S)-2-этокси-4-(2-(3-метил-1-(2-(пиперидин-1ил)фенил)бутиламино)-2-оксоэтил)бензойная кислота);meglitinide selected from repaglinide (Prandin, (S)-2-ethoxy-4-(2-(3-methyl-1-(2-(piperidin-1yl)phenyl)butylamino)-2-oxoethyl)benzoic acid);
натеглинида (Старликс, (R)-2-((1r,4R)-4-изопропилциклогексанкарбоксамидо)-3-фенилпропионовая кислота); и митиглинида ((S)-2-бензил-4-((3aR,7aS)-1H-изоиндол-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ил)-4оксобутановая кислота);nateglinide (Starlix, (R)-2-((1r,4R)-4-isopropylcyclohexanecarboxamido)-3-phenylpropionic acid); and mitiglinide ((S)-2-benzyl-4-((3aR,7aS)-1H-isoindole-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-yl)-4oxobutanoic acid);
тиазолидиндиона, выбранного из росиглитазона (Авандия, 5-(4-(2-(метил(пиридин-2ил)амино)этокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион);a thiazolidinedione selected from rosiglitazone (Avandia, 5-(4-(2-(methyl(pyridin-2yl)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione);
пиоглитазона (Актос, 5-(4-(2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион); троглитазона (Резулин, 5-(4-((6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)метокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион);pioglitazone (Actos, 5-(4-(2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione); troglitazone (Rezulin, 5-(4-((6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)methoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione);
ривоглитазона (5-(4-((6-метокси-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)меткси)бензил)тиазолидин-2,4дион); и циглитазона (5-(4-((1-метилциклогексил)метокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион); и противодиабетического пептидного аналога, выбранного из эксенатида, лираглутида и таспоглютида.rivoglitazone (5-(4-((6-methoxy-1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methoxy)benzyl)thiazolidine-2,4dione); and ciglitazone (5-(4-((1-methylcyclohexyl)methoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione); and an antidiabetic peptide analog selected from exenatide, liraglutide and taspoglutide.
В некоторых вариантах осуществления два различных фармацевтических агента включают каждую комбинацию, выбранную из фармацевтических агентов следующей группы: ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, алоглиптина, линаглиптина, фенформина, метформина, буформина, акарбозы, миглитола, воглибозы, толбутамида, ацетогексамида, толазамида, хлорпропамида, глипизида, глибенкламида, глимепирида, гликлазида, дапаглифлозина, ремоглифлозина и серглифлозина.In some embodiments, two different pharmaceutical agents include each combination selected from the following group of pharmaceutical agents: sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, linagliptin, phenformin, metformin, buformin, acarbose, miglitol, voglibose, tolbutamide, acetohexamide, tolazamide, chlorpropamide, glipizide , glibenclamide, glimepiride, gliclazide, dapagliflozin, remogliflozin and sergliflozin.
Ингибиторы дипептидилпептидазы IV.Dipeptidyl peptidase IV inhibitors.
Дипептидилпептидаза IV (ДПП-IV, ЕС 3.4.14.5) обладает каталитической активностью в отношении широкого диапазона пептидных субстратов, которые включают пептидные гормоны, нейропептиды иDipeptidyl peptidase IV (DPP-IV, EC 3.4.14.5) has catalytic activity against a wide range of peptide substrates, which include peptide hormones, neuropeptides, and
- 32 040124 хемокины. Инкретины глюкагон-подобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), которые стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина и иначе обеспечивают гомеостаз глюкозы в крови, быстро расщепляются ДПП-IV в положении-2 аланина, приводя к инактивации их биологической активности. Пептид YY (PYY) представляет собой пептид кишечника, который был непосредственно связан с модуляцией чувства сытости (Chaudhri et al., Annu Rev Physiol (2008), 70:239-255). PYY высвобождается в кровообращение в качестве PYY1-36 и PYY3.36 (Eberlein et al., Peptides (1989), 10:797-803). PYY3.36 формируется из PYY1-36 путем расщепления ДПП-IV N-концевых остатков Tyr и Pro. Как фармакологическое, так и генетическое ослабление активности ДПП-IV связано с повышенным действием инкретина, повышенным уровнем инсулина и пониженным уровнем глюкозы в крови in vivo. Было показано, что генетическое ослабление активности ДПП-IV обеспечивает устойчивость к ожирению и повышение чувствительности к инсулину. Было показано, что ингибиторы ДПП-IV являются пригодными в качестве терапевтических средств, например пероральное введение вилдаглиптина (1-[2-(3-гидроксиадαмант-1-иламино)ацетил]пирролидин-2(S)-кαрбонитрил) или ситаглиптина (3(К)-амино-1-[3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он) пациентам, страдающим от сахарного диабета 2-го типа, как было обнаружено, снижает уровень глюкозы в крови натощак и постпрандиальный прирост уровня глюкозы в крови в связи со значительно уменьшенными уровнями HbA1c. Для обзора о применении ингибиторов ДПП-IV для лечения сахарного диабета 2-го типа дается ссылка на следующие публикации:- 32 040124 chemokines. The incretins glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), which stimulate glucose-dependent insulin secretion and otherwise maintain blood glucose homeostasis, are rapidly cleaved by DPP-IV at position-2 of alanine, resulting in inactivation of their biological activity. Peptide YY (PYY) is a gut peptide that has been directly linked to the modulation of satiety (Chaudhri et al., Annu Rev Physiol (2008), 70:239-255). PYY is released into the circulation as PYY1-36 and PYY 3 . 36 (Eberlein et al., Peptides (1989), 10:797-803). PYY 3 . 36 is formed from PYY1-36 by DPP-IV cleavage of the N-terminal Tyr and Pro residues. Both pharmacological and genetic attenuation of DPP-IV activity is associated with increased incretin action, elevated insulin levels, and reduced blood glucose levels in vivo. Genetic attenuation of DPP-IV activity has been shown to confer resistance to obesity and increased insulin sensitivity. DPP-IV inhibitors have been shown to be useful as therapeutic agents, for example oral administration of vildagliptin (1-[2-(3-hydroxyadαmant-1-ylamino)acetyl]pyrrolidine-2(S)-carbonitrile) or sitagliptin (3( J)-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2, 4,5-trifluorophenyl)butan-1-one) in patients suffering from type 2 diabetes mellitus has been found to reduce fasting blood glucose and postprandial blood glucose elevation due to significantly reduced HbA 1c levels. For a review on the use of DPP-IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes, reference is made to the following publications:
(1) H.-U. Demuth, et al., Type 2 diabetes-therapy with DPP-IV inhibitors, Biochim. Biophys. Acta, 1751:33-44 (2005); и (2) K. Augustyns, et al., Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidases: DPP-IV inhibitors as a novel approach for the treatment of type 2 diabetes, Expert Opin. Ther. Patents, 15:1387-1407 (2005).(1) H.-U. Demuth, et al., Type 2 diabetes-therapy with DPP-IV inhibitors, Biochim. Biophys. Acta, 1751:33-44 (2005); and (2) K. Augustyns, et al., Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidases: DPP-IV inhibitors as a novel approach for the treatment of type 2 diabetes, Expert Opin. Ther. Patents, 15:1387-1407 (2005).
Соответственно, подходящие фармацевтические агенты включают ингибиторы ДПП-IV, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению дозированные или раздельно, или вместе. Ингибиторы ДПП-IV хорошо известны в данной области техники или могут быть легко идентифицированы, и их биологическая активность in vitro определяется, используя любое число доступных способов, например, O'Brien, M., Daily, В., Schurria, M., Assay for DPPIV activity using a homogeneous, luminescent method, Cell Notes, Issue 11, 2005; см. также the DPPIV-Glo™ Protease Assay Technical Bulletin #TB339.Accordingly, suitable pharmaceutical agents include DPP-IV inhibitors, which can be used in combination with the compounds of the present invention, either dosed separately or together. DPP-IV inhibitors are well known in the art or can be readily identified and their in vitro biological activity determined using any number of available methods, e.g. O'Brien, M., Daily, B., Schurria, M., Assay for DPPIV activity using a homogeneous, luminescent method, Cell Notes, Issue 11, 2005; see also the DPPIV-Glo™ Protease Assay Technical Bulletin #TB339.
Примеры ингибиторов ДПП-IV описаны в Villhauer et al., J. Med. Chem. (2003), 46:2774-2789, for LAF237; Ahren et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2004), 89:2078-2084; Villhauer et al., J. Med. Chem. (2002), 45:2362-2365 for NVP-DPP728; Ahren et al., Diabetes Care (2002), 25:869-875 for NVP-DPP728; Peters et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2004), 14:1491-1493; Caldwell et al., Bioorg. Med.Chem. Lett. (2004), 14:12651268; Edmondson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2004), 14:5151-5155; и Abe et al., J. Na.t Prod. (2004), 67:999-1004.Examples of DPP-IV inhibitors are described in Villhauer et al., J. Med. Chem. (2003), 46:2774-2789, for LAF237; Ahren et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2004), 89:2078-2084; Villhauer et al., J. Med. Chem. (2002), 45:2362-2365 for NVP-DPP728; Ahren et al., Diabetes Care (2002), 25:869-875 for NVP-DPP728; Peters et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2004), 14:1491-1493; Caldwell et al., Bioorg. Med Chem. Lett. (2004), 14:12651268; Edmondson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2004), 14:5151-5155; and Abe et al., J. Na.t Prod. (2004), 67:999-1004.
Определенные примеры ингибиторов ДПП-IV включают, но не ограничиваются ими, дипептидные производные или дипептидные миметики, такие как аланин-пирролидид, изолейцин-тиазолидид и псевдосубстрат IV-валил-пролил, O-бензоил-гидроксиламин, как описано, например, в патенте США № 6303661.Certain examples of DPP-IV inhibitors include, but are not limited to, dipeptide derivatives or dipeptide mimetics such as alanine pyrrolidide, isoleucine thiazolidide, and pseudosubstrate IV-valyl-prolyl, O-benzoyl-hydroxylamine, as described, for example, in US Pat. No. 6303661.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более ингибиторов ДПП-IV, выбранных из ингибиторов ДПП-IV, найденных в патентах США № 6869947, 6867205, 6861440, 6849622, 6812350, 6803357, 6800650, 6727261, 6716843, 6710040, 6706742, 6645995, 6617340, 6699871, 6573287, 6432969, 6395767, 6380398, 6303661, 6242422, 6166063, 61100234 и 6040145.Some embodiments of the present invention include each combination of one or more DPP-IV inhibitors selected from the DPP-IV inhibitors found in US Pat. Nos. 6,869,947; 6,867,205; 6645995, 6617340, 6699871, 6573287, 6432969, 6395767, 6380398, 6303661, 6242422, 6166063, 61100234 and 6040145.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более ингибиторов ДПП-IV, выбранных из ингибиторов ДПП-IV, найденных в патентах США:Some embodiments of the present invention include each combination of one or more DPP-IV inhibitors selected from the DPP-IV inhibitors found in the US patents:
2002103384, 2002049164 и 2002006899.2002103384, 2002049164 and 2002006899.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более ингибиторов ДПП-IV, выбранных из ингибиторов ДПП-IV, найденных в международных заявках на патент:Some embodiments of the present invention include each combination of one or more DPP-IV inhibitors selected from DPP-IV inhibitors found in international patent applications:
- 33 040124- 33 040124
WO 2005/087235, WO 2005/082348, WO 2005/082849, WO 2005/079795, WO 2005/075426, WO 2005/072530, WO 2005/063750, WO 2005/058849, WO 2005/049022, WO 2005/047297, WO 2005/044195, WO 2005/042488, WO 2005/040095, WO 2005/037828, WO 2005/037779, WO 2005/034940, WO 2005/033099, WO 2005/032590, WO 2005/030751, WO 2005/030127, WO 2005/026148, WO 2005/025554, WO 2005/023762, WO 2005/020920, WO 05/19168, WO 05/12312, WOWo 2005/087235, Wo 2005/082348, Wo 2005/082849, Wo 2005/079795, Wo 2005/075426, Wo 2005/072530, Wo 2005/063750, Wo 2005/058849, Wo 2005/049022, Wo 2005/047297,, Wo 2005/047297, Wo 2005/044195, Wo 2005/042488, Wo 2005/040095, Wo 2005/037828, Wo 2005/037779, Wo 2005/034940, Wo 2005/033099, WO 2005/032590, Wo 2005/030751, Wo 2005/030127, Wo 2005/030127, WO 2005/026148, WO 2005/025554, WO 2005/023762, WO 2005/020920, WO 05/19168, WO 05/12312, WO
05/12308, WO 05/12249, WO 05/11581, WO 05/09956, WO 05/03135, WO 05/00848, WO 05/00846, WO 04/112701, WO 04/111051, WO 04/111041, WO 04/110436, WO 04/110375, WO 04/108730,WO05/12308, WO 05/12249, WO 05/11581, WO 05/09956, WO 05/03135, WO 05/00848, WO 05/00846, WO 04/112701, WO 04/111051, WO 04/111041, WO 04/110436, WO 04/110375, WO 04/108730, WO
04/104216, WO 04/104215, WO 04/103993, WO 04/103276,WO04/104216, WO 04/104215, WO 04/103993, WO 04/103276, WO
04/99134, WO 04/96806, WO 04/92128, WO 04/87650, WO 04/87053, WO 04/85661, WO 04/85378, WO 04/76434, WO 04/76433,WO04/99134, WO 04/96806, WO 04/92128, WO 04/87650, WO 04/87053, WO 04/85661, WO 04/85378, WO 04/76434, WO 04/76433, WO
04/71454, WO 04/69162, WO 04/67509, WO 04/64778, WO 04/58266, WO 04/52362, WO 04/52850, WO 04/50022, WO 04/50658,WO04/71454, WO 04/69162, WO 04/67509, WO 04/64778, WO 04/58266, WO 04/52362, WO 04/52850, WO 04/50022, WO 04/50658, WO
04/48379, WO 04/46106, WO 04/43940, WO 04/41820, WO 04/41795, WO 04/37169, WO 04/37181, WO 04/33455, WO 04/32836,WO04/48379, WO 04/46106, WO 04/43940, WO 04/41820, WO 04/41795, WO 04/37169, WO 04/37181, WO 04/33455, WO 04/32836, WO
04/20407, WO 04/18469, WO 04/18468, WO 04/18467, WO 04/14860, WO 04/09544, WO 04/07468, WO 04/07446, WO 04/04661,WO04/20407, WO 04/18469, WO 04/18468, WO 04/18467, WO 04/14860, WO 04/09544, WO 04/07468, WO 04/07446, WO 04/04661, WO
04/00327, WO 03/106456, WO 03/104229, WO 03/101958, WO 03/101448, WO 03/99279, WO 03/95425, WO 03/84940, WO 03/82817, WO 03/80633, WO 03/74500, WO 03/72556, WO 03/72528,WO04/00327, WO 03/106456, WO 03/104229, WO 03/101958, WO 03/101448, WO 03/99279, WO 03/95425, WO 03/84940, WO 03/82817, WO 03/80633, WO 03/74500, WO 03/72556, WO 03/72528, WO
03/68757, WO 03/68748, WO 03/57666, WO 03/57144, WO 03/55881, WO 03/45228, WO 03/40174, WO 03/38123, WO 03/37327,WO03/68757, WO 03/68748, WO 03/57666, WO 03/57144, WO 03/55881, WO 03/45228, WO 03/40174, WO 03/38123, WO 03/37327, WO
03/35067, WO 03/35057, WO 03/24965, WO 03/24942, WO 03/22 871, WO 03/15775, WO 03/04498, WO 03/04496, WO 03/02530,WO03/35067, WO 03/35057, WO 03/24965, WO 03/24942, WO 03/22 871, WO 03/15775, WO 03/04498, WO 03/04496, WO 03/02530, WO
03/02596, WO 03/02595, WO 03/02593, WO 03/02553, WO 03/02531,03/02596, WO 03/02595, WO 03/02593, WO 03/02553, WO 03/02531,
WO 03/00181, WO 03/00180, WO 03/00250, WO 02/83109,WOWO 03/00181, WO 03/00180, WO 03/00250, WO 02/83109, WO
02/83128, WO 02/76450, WO 02/68420, WO 02/62764, WO 02/55088,02/83128, WO 02/76450, WO 02/68420, WO 02/62764, WO 02/55088,
WO 02/51836, WO 02/38541, WO 02/34900, WO 02/30891,WOWO 02/51836, WO 02/38541, WO 02/34900, WO 02/30891, WO
02/30890, WO 02/14271, WO 02/02560, WO 01/97808, WO 01/96295,02/30890, WO 02/14271, WO 02/02560, WO 01/97808, WO 01/96295,
WO 01/81337, WO 01/81304, WO 01/68603, WO 01/55105,WOWO 01/81337, WO 01/81304, WO 01/68603, WO 01/55105, WO
01/52825, WO 01/34594, WO 00/71135, WO 00/69868, WO 00/56297,01/52825, WO 01/34594, WO 00/71135, WO 00/69868, WO 00/56297,
WO 00/56296, WO 00/34241, WO 00/23421, WO 00/10549,WOWO 00/56296, WO 00/34241, WO 00/23421, WO 00/10549, WO
99/67278, WO 99/62914, WO 99/61431, WO 99/56753, WO 99/25719,99/67278, WO 99/62914, WO 99/61431, WO 99/56753, WO 99/25719,
WO 99/16864, WO 98/50066, WO 98/50046, WO 98/19998,WOWO 99/16864, WO 98/50066, WO 98/50046, WO 98/19998, WO
98/18763, WO 97/40832, WO 95/29691, WO 95/15309, WO 93/10127,98/18763, WO 97/40832, WO 95/29691, WO 95/15309, WO 93/10127,
WO 93/08259 и WO 91/16339.WO 93/08259 and WO 91/16339.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более ингибиторов ДПП-IV, выбранных из ингибиторов ДПП-IV, найденных в патентных пуб ликациях:Some embodiments of the present invention include each combination of one or more DPP-IV inhibitors selected from the DPP-IV inhibitors found in patent publications:
- 34 040124- 34 040124
1489088,1489088,
ЕРEP
1465891,1465891,
ЕРEP
1442049,1442049,
ЕРEP
1406872,1406872,
ЕРEP
1399470,1399470,
ЕРEP
1377288,1377288,
ЕРEP
1304327,1304327,
ЕРEP
1261586,1261586,
ЕРEP
1215207,1215207,
ЕРEP
1082314,1082314,
ЕРEP
0975359,0975359,
ЕРEP
2466870,2466870,
САSA
2123128,2123128,
DDDD
19616486,19616486,
ЕР 1517907, ЕР 1513808, ЕР 1492777,EP 1517907, EP 1513808, EP 1492777,
1480961,1480961,
1463727,1463727,
1441719,1441719,
1406622,1406622,
1399469,1399469,
1355886,1355886,
1301187,1301187,
1258476,1258476,
1228061,1228061,
1050540,1050540,
0731789,0731789,
2433090,2433090,
ЕРEP
1490335,1490335,
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
САSA
14764351476435
ЕРEP
1476429,1476429,
ЕРEP
1469873,1469873,
ЕРEP
1461337, ЕР1461337, EP
1426366, ЕР1426366, EP
1404675,1404675,
1399433,1399433,
1354882,1354882,
1296974,1296974,
1254113,1254113,
1137635,1137635,
1043328,1043328,
0641347,0641347,
2339537,2339537,
296075, DE 19834591,296075, DE 19834591,
DEDE
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
САSA
1450794,1450794,
1412357,1412357,
1399420,1399420,
1399154,1399154,
1338592,1338592,
1280797,1280797,
1248604,1248604,
1123272,1123272,
0995440,0995440,
0610317,0610317,
2289125,2289125,
DE 19828113,DE 19828113,
ЕРEP
1446116,1446116,
ЕР1406873,EP1406873,
ЕР 1399471EP 1399471
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
САSA
DEDE
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
1385508,1385508,
1333025,1333025,
1282600,1282600,
1245568,1245568,
1104293,1104293,
0980249,0980249,
0528858,0528858,
2289124,2289124,
19823831,19823831,
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
ЕРEP
САSA
САSA
DEDE
DE 10251927,DE 10251927,
2005500321,2005500321,
2004535445,2004535445,
2004532220,2004532220,
2004522786,2004522786,
2004244412,2004244412,
2004026678,2004026678,
20035350342003535034
2003524591,2003524591,
2003238566,2003238566,
2002516318,2002516318,
2002265439,2002265439,
2000191616,2000191616,
DE 10238477,DE 10238477,
FR 2822826,FR2822826,
10333935, DE 10327439, DE 10256264,10333935, DE 10327439, DE 10256264,
чем чемthan than
1995501078 и1995501078 and
В некоторых вариантах мкМ, менее чем приблизительно 1 мкМ, менее чем приблизительно 100 нМ, менее приблизительно 75 нМ, менее чем приблизительно 50 нМ, менее чем приблизительно 25 нМ, менее приблизительно 20 нМ, менее чем приблизительно 15 нМ, менее чем приблизительно 10 нМ, менее приблизительно 5 нМ, менее чем приблизительно 4 нМ, менее чем приблизительно 3 нМ, менее чем чем приблизительно 2 нМ или менее чем приблизительно 1 нМ в любом одном из исследований ингибитора ДПП-IV, известных в данной области техники, включая исследования в ссылках, раскрытых в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV имеет IC50 менее приблизительно 50 нМ, менее чем приблизительно 25 нМ, менее чем приблизительно 20 нМ, менее приблизительно 15 нМ, менее чем приблизительно 10 нМ, менее чем приблизительно 5 нМ, менее приблизительно 4 нМ, менее чем приблизительно 3 нМ, менее чем приблизительно 2 нМ или менее чем чем чем чем приблизительно 1 нМ в любом одном из исследований ингибитора ДПП-IV, известных в данной области техники, включая исследования в ссылках, раскрытых в настоящем описании.In some embodiments, µM, less than about 1 µM, less than about 100 nM, less than about 75 nM, less than about 50 nM, less than about 25 nM, less than about 20 nM, less than about 15 nM, less than about 10 nM , less than about 5 nM, less than about 4 nM, less than about 3 nM, less than about 2 nM, or less than about 1 nM in any one of the DPP-IV inhibitor assays known in the art, including those in references disclosed in the present description. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor has an IC50 of less than about 50 nM, less than about 25 nM, less than about 20 nM, less than about 15 nM, less than about 10 nM, less than about 5 nM, less than about 4 nM, less than less than about 3 nM, less than about 2 nM, or less than about 1 nM in any one of the DPP-IV inhibitor studies known in the art, including those in the references disclosed herein.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV представляет собой селективный ингибитор ДПП-IV, в которых селективный ингибитор ДПП-IV имеет селективность для плазмы крови человека ДПП-IV по сравнению с одним или более из РРСЕ, ДПП-II ДПП-8 и ДПП-9 по меньшей мере приблизительно 10-кратную. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV представляет собой селективный ингибитор ДПП-IV, в которых селективный ингибитор ДПП-IV имеет селективность для плазмы крови человека ДПП-IV по сравнению с одним или более из РРСЕ, ДПП-II, ДПП-8 и ДПП-9 по меньшей мере приблизительно 100-кратную. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV представляет собой селективный ингибитор ДПП-IV, в которых селективный ингибитор ДПП-IV имеет селективность для плазмы крови человека ДПП-IV по сравнению с одним или более из РРСЕ, ДПП-II, ДПП-8 и ДПП-9 по меньшей мере приблизительно 10-кратную. В некоторых вариантах осуществленияIn some embodiments, the DPP-IV inhibitor is a selective DPP-IV inhibitor, wherein the selective DPP-IV inhibitor has selectivity for human plasma DPP-IV over one or more of PPCE, DPP-II, DPP-8, and DPP- 9 at least about 10 times. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is a selective DPP-IV inhibitor, wherein the selective DPP-IV inhibitor has selectivity for human plasma DPP-IV over one or more of PPCE, DPP-II, DPP-8, and DPP -9 at least about 100 times. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is a selective DPP-IV inhibitor, wherein the selective DPP-IV inhibitor has selectivity for human plasma DPP-IV over one or more of PPCE, DPP-II, DPP-8, and DPP -9 at least about 10 times. In some embodiments
- 35 040124 ингибитор ДПП-IV представляет собой селективный ингибитор ДПП-IV, в которых селективный ингибитор ДПП-IV имеет селективность для плазмы крови человека ДПП-IV по сравнению с одним или более из РРСЕ, ДПП-II, ДПП-8 и ДПП-9 по меньшей мере приблизительно 1000-кратную.- 35 040124 DPP-IV inhibitor is a selective DPP-IV inhibitor, wherein the selective DPP-IV inhibitor has selectivity for human plasma DPP-IV over one or more of PPCE, DPP-II, DPP-8 and DPP- 9 at least about 1000 times.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV является перорально активным.In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is orally active.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV является ингибитором ДПП-IV человека.In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is a human DPP-IV inhibitor.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более ингибиторов ДПП-IV, выбранных из ингибиторов ДПП-IV следующей группы и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:Some embodiments of the present invention include each combination of one or more DPP-IV inhibitors selected from the following group of DPP-IV inhibitors and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
з (R)амино-1-[3-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидро[1,2,4]триазоло[ 4,3-а]пиразин-7-ил]-4-(2,4,5трифторфенил)бутан-1-она; 1-[2-(З-гидроксиадамант-1иламино)ацетил]пирролидин-2(S)-карбонитрила; (IS,3S,5S)-2[2(S)-амино-2-(З-гидроксиадамантан-1-ил)ацетил]-2азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрила; 2- [ 6- [ 3 (5) аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидропиримидин-1-илметил]бензонитрила; 8-[3(R)аминопиперидин-1-ил]-7-(2-бутинил)-З-метил-1-(4-метилхиназолин- 36 040124h (R)amino-1-[3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4 ,5trifluorophenyl)butan-1-one; 1-[2-(3-hydroxyadamant-1ylamino)acetyl]pyrrolidine-2(S)-carbonitrile; (IS,3S,5S)-2[2(S)-amino-2-(3-hydroxyadamantan-1-yl)acetyl]-2azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile; 2-[6-[3(5)aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahydropyrimidin-1-ylmethyl]benzonitrile; 8-[3(R)aminopiperidin-1-yl]-7-(2-butynyl)-3-methyl-1-(4-methylquinazolin-36 040124
2-илметил)ксантина; 1- [Я- [3 (Я) -пирролидинил]глицил]пирролидин2(R)-ил бороновой кислоты; 4(5)-фтор-1-[2-[ (1R,35)-3-(1Н-1,2,4триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил]пирролидин-2(5)карбонитрила; 1- [ (25, 35, 11Ь5)-2-амино-9,10-диметокси2,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-1Я-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил]-4(5)(фторметил)пирролидин-2-она; (25,45)-2-циано-4-фтор-1-[(2гидрокси-1,1-диметил)этиламино]ацетилпирролидина; 8-(цисгексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-1-ил)-З-метил-7-(З-метил-бут-2енил)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-3,7-дигидро-пурин-2,6-диона; 1((35,45)-4-амино-1-(4-(3,З-дифторпирролидин-1-ил)-1,3,5триазин-2-ил)пирролидин-3-ил)-5,5-дифторпиперидин-2-она; (R)-2((6-(З-аминопиперидин-1-ил)-З-метил-2,4-диоксо-З,4дигидропиримидин-1(2Я)-ил)метил)-4-фторбензонитрила; 5-{ (67)-2[2-((5)-2-циано-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этиламино]-пропил}-5(1Я-тетразол-5-ил)-10,11-дигидро-5Я-дибензо[a,d]циклогептен2, 8-дикарбоновой кислоты бис-диметиламида; ((25, 45)-4-(4-(3метил-1-фенил-1Я-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил)пирролидин-2ил) (тиазолидин-3-ил)метанона; (25, 45)-1-[2-[ (4этоксикарбонилбицикло[2.2.2]οκτ-1-ил)амино]ацетил]-4фторпирролидин-2-карбонитрила; 6- [ (ЗА) -З-амино-пиперидин-1-ил]5-(2-хлор-5-фтор-бензил)-1,З-диметил-1,5-дигидро-пирроло[3,2d]пиримидин-2,4-диона; 2—({6—[ (ЗА)-З-амино-З-метилпиперидин-1ил]-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Я-пирроло[3,2— d]пиримидин-5-ил[метил)-4-фторбензонитрила; (25)-1-{[2-(5метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-этиламино]-ацетил}-пирролидин-2карбонитрила; (25)—1—{[1,1-диметил-З-(4-пиридин-З-ил-имидазол1-ил)-пропиламино]-ацетил}-пирролидин-2-карбонитрила; (3,3дифторпирролидин-1-ил)-((25,45)-4-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин1-ил)пирролидин-2-ил)метанона; (25, 45) -1-[ (25)-2-амино-З,3бис(4-фторфенил)пропаноил]-4-фторпирролидин-2-карбонитрила; (25,5А)-5-ЭТИНИЛ-1-{N-(4-метил-1-(4-карбокси-пиридин-2ил)пиперидин-4-ил)глицил}пирролидин-2-карбонитрила; и (15,6А)3-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Я) -ил]карбонил}-6-(2,4,5-трифторфенил)циклогекс-З-ен-1амина.2-ylmethyl)xanthine; 1-[R-[3(R)-pyrrolidinyl]glycyl]pyrrolidin2(R)-yl boronic acid; 4(5)-fluoro-1-[2-[(1R,35)-3-(1H-1,2,4triazol-1-ylmethyl)cyclopentylamino]acetyl]pyrrolidine-2(5)carbonitrile; 1-[(25, 35, 11b5)-2-amino-9,10-dimethoxy2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-3-yl]- 4(5)(fluoromethyl)pyrrolidin-2-one; (25.45)-2-cyano-4-fluoro-1-[(2hydroxy-1,1-dimethyl)ethylamino]acetylpyrrolidine; 8-(cishexahydro-pyrrolo[3,2-b]pyrrol-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-but-2enyl)-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-3, 7-dihydro-purine-2,6-dione; 1((35.45)-4-amino-1-(4-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-1,3,5triazin-2-yl)pyrrolidin-3-yl)-5,5- difluoropiperidin-2-one; (R)-2((6-(3-aminopiperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4dihydropyrimidin-1(2H)-yl)methyl)-4-fluorobenzonitrile; 5-{(67)-2[2-((5)-2-cyano-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethylamino]-propyl}-5(1H-tetrazol-5-yl)-10, 11-dihydro-5R-dibenzo[a,d]cycloheptene2,8-dicarboxylic acid bis-dimethylamide; ((25, 45)-4-(4-(3methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)piperazin-1-yl)pyrrolidin-2yl)(thiazolidin-3-yl)methanone; (25, 45)-1-[2-[(4ethoxycarbonylbicyclo[2.2.2]οκτ-1-yl)amino]acetyl]-4fluoropyrrolidine-2-carbonitrile; 6-[(3A)-3-Amino-piperidin-1-yl]5-(2-chloro-5-fluoro-benzyl)-1,3-dimethyl-1,5-dihydro-pyrrolo[3,2d]pyrimidine -2,4-diones; 2-({6-[(3A)-3-amino-3-methylpiperidin-1yl]-1,3-dimethyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5R-pyrrolo[3, 2-d]pyrimidin-5-yl[methyl)-4-fluorobenzonitrile; (25)-1-{[2-(5methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethylamino]-acetyl}-pyrrolidine-2-carbonitrile; (25)-1-{[1,1-dimethyl-3-(4-pyridin-3-yl-imidazol1-yl)-propylamino]-acetyl}-pyrrolidine-2-carbonitrile; (3,3difluoropyrrolidin-1-yl)-((25.45)-4-(4-(pyrimidin-2-yl)piperazin1-yl)pyrrolidin-2-yl)methanone; (25, 45) -1-[(25)-2-amino-3,3bis(4-fluorophenyl)propanoyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile; (25.5A)-5-ETHYNyl-1-{N-(4-methyl-1-(4-carboxy-pyridin-2yl)piperidin-4-yl)glycyl}pyrrolidin-2-carbonitrile; and (15.6A)3-{[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine7(8R)-yl]carbonyl}-6-(2 ,4,5-trifluorophenyl)cyclohex-3-en-1amine.
Ситаглиптина фосфат (Янувия®, MK-0431, дигидрогенфосфат 3(R)-амино-1-[3-(трифторметил)5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-она продается компанией Merck & Со. для перорального лечения сахарного диабета 2-го типа один раз в день. Янувия впервые был выпущен в Мексике с последующей коммерческой реализацией в США. В 2007 году продукт был одобрен Европейским агентством по оценке лекарственных средств (ЕМЕА) и в настоящее время доступен в Великобритании, Германии и Испании. В 2009 году Янувия был одобрен и выпущен в Японии. Кроме того, Merck также подала на утверждение Янувии в США в качестве дополнения к режиму питания и физическим упражнениям и в комбинации с другими видами терапии для улучшения гликемического контроля при лечении сахарного диабета. Соединение 3(R)-амино-1-[3-(трифторметил)5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он и его фармацевтически приемлемые соли раскрыты в международной патентной публикации WO 2003/004498. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из соединений, описанных в WO 2003/004498, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV выбран из 3(R)-амино-1-[3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-она и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:Sitagliptin phosphate (Januvia®, MK-0431, dihydrogen phosphate 3(R)-amino-1-[3-(trifluoromethyl)5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a] pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one is marketed by Merck & Co. for the once-daily oral treatment of type 2 diabetes Januvia was first released in Mexico with followed by commercial release in the U.S. In 2007, the product was approved by the European Medicines Evaluation Agency (EMEA) and is currently available in the UK, Germany, and Spain.In 2009, Januvia was approved and released in Japan.In addition, Merck also filed for approval by Januvia in the US as an adjunct to diet and exercise and in combination with other therapies to improve glycemic control in the treatment of diabetes mellitus Compound 3(R)-amino-1-[3-(trifluoromethyl)5,6, 7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one and pharmaceutically acceptable salts thereof are disclosed in international patent published in WO 2003/004498. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from those described in WO 2003/004498 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is selected from 3(R)-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a] pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
- 37 040124- 37 040124
В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV представляет собой 3^)-амино-1-[3(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1она фосфат:In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is 3^)-amino-1-[3(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine- 7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1one phosphate:
Кристаллическая форма 3(R)-амино-1-[3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-она фосфата моногидрата раскрыта в международной патентной публикации WO 2005/003135. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV представляет собой кристаллический 3(R)-амино-1-[3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-она фосфат моногидрат.Crystalline form of 3(R)-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3а]pyrazin-7-yl]-4-( 2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one phosphate monohydrate is disclosed in International Patent Publication WO 2005/003135. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is crystalline 3(R)-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a ]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one phosphate monohydrate.
Вилдаглиптин (Галвус®, LAF-237, 1-[2-(3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-2(S)карбонитрил) представляет собой другой ингибитор ДПП-IV и был впервые реализован в Бразилии и Мексике компанией Novartis для перорального лечения сахарного диабета 2-го типа один раз в день. В 2008 году заявка на регистрацию (МАА) была одобрена в ЕС для этого показания, и выпуск состоялся в Великобритании в марте 2008 года. Одобрительное письмо было получено для нормативной заявки, поданной в США. Вилдаглиптин был одобрен в Японии в 2010 году. Соединение 1-[2-(3-гидроксиадамант1-иламино)ацетил]пирролидин-2(S)-карбонитрил раскрыто в международной патентной публикации WO 2000/034241. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из соединений, раскрытых в WO 2000/034241, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV выбран из 1-[2-(3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-2(S)-карбонитрила и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:Vildagliptin (Galvus®, LAF-237, 1-[2-(3-hydroxyadamant-1-ylamino)acetyl]pyrrolidine-2(S)carbonitrile) is another DPP-IV inhibitor and was first marketed in Brazil and Mexico by Novartis for oral treatment of type 2 diabetes mellitus once a day. In 2008, an application for registration (MAA) was approved in the EU for this indication, and release took place in the UK in March 2008. An approval letter has been received for a regulatory application filed in the US. Vildagliptin was approved in Japan in 2010. The compound 1-[2-(3-hydroxyadamant1-ylamino)acetyl]pyrrolidine-2(S)-carbonitrile is disclosed in International Patent Publication WO 2000/034241. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from those disclosed in WO 2000/034241 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is selected from 1-[2-(3-hydroxyadamant-1-ylamino)acetyl]pyrrolidine-2(S)-carbonitrile and pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof:
Некоторые соли соединения 1-[2-(3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-2(S)карбонитрила раскрыты в международной патентной публикации WO 2007/019255. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV представляет собой 1-[2-(3-гидроксиадамант-1иламино)ацетил]пирролидин-2(S)-карбонитрила HCl:Certain salts of the 1-[2-(3-hydroxyadamant-1-ylamino)acetyl]pyrrolidine-2(S)carbonitrile compound are disclosed in International Patent Publication WO 2007/019255. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is 1-[2-(3-hydroxyadamant-1ylamino)acetyl]pyrrolidine-2(S)-carbonitrile HCl:
Саксаглиптин (Онглиза™, BMS-477118, (1S,3S,5S)-2-[2(S)-амино-2-(3-гидроксиадамантан-1ил)ацетил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрил) представляет собой другой ингибитор ДПП-IV, который был выпущен AstraZeneca и Bristol-Myers Squibb в США для лечения сахарного диабета 2-го типа в 2009 году. В 2009 году продукт был одобрен в ЕС для лечения сахарного диабета 2-го типа независимо или в комбинации с метформином. Третья фаза клинических исследований продолжается в Японии для лечения сахарного диабета 2-го типа. Соединение (1S,3S,5S)-2-[2(S)-амино-2-(3гидроксиадамантан-1-ил)ацетил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрил раскрыто в международной патентной публикации WO 2001/068603. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из соединений, раскрытых в WO 2001/068603, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV выбран из (1S,3S,5S)-2-[2(S)-амино-2-(3-гидроксиадамантан-1ил)ацетил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрила и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:Saxagliptin (Ongliza™, BMS-477118, (1S,3S,5S)-2-[2(S)-amino-2-(3-hydroxyadamantan-1yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3 -carbonitrile) is another DPP-IV inhibitor that was launched by AstraZeneca and Bristol-Myers Squibb in the USA for the treatment of type 2 diabetes in 2009. In 2009, the product was approved in the EU for the treatment of type 2 diabetes, either alone or in combination with metformin. Phase III clinical trials are ongoing in Japan for the treatment of type 2 diabetes. The compound (1S,3S,5S)-2-[2(S)-amino-2-(3hydroxyadamantan-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile is disclosed in International Patent Publication WO 2001/068603. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from those disclosed in WO 2001/068603 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is selected from (1S,3S,5S)-2-[2(S)-amino-2-(3-hydroxyadamantan-1yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane- 3-carbonitrile and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
- 38 040124- 38 040124
Takeda подала на нормативное утверждение ингибитора ДПП-IV, алоглиптина (SYR-322, Незина®,Takeda has filed for regulatory approval of a DPP-IV inhibitor, alogliptin (SYR-322, Nezina®,
2-[6-[3^)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]бензонитрил) в Японии и США для перорального лечения сахарного диабета 2-го типа, один раз в день.2-[6-[3^)-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-1-ylmethyl]benzonitrile) in Japan and USA for oral treatment type 2 diabetes mellitus, once a day.
СоединениеCompound
2-[6-[3^)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1 илметил]бензонитрил и его фармацевтически приемлемые соли раскрыты в международной патентной публикации WO 2005/095381. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из соединений, раскрытых в WO 2005/095381, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV выбран из 2-[6-[3^)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]бензонитрила и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:2-[6-[3^)-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-1 ylmethyl]benzonitrile and pharmaceutically acceptable salts thereof are disclosed in International Patent publications WO 2005/095381. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from those disclosed in WO 2005/095381 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is selected from 2-[6-[3^)-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-1-ylmethyl]benzonitrile and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
Кристаллическая форма 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]бензонитрила раскрыта в международной патентной публикации WO 2007/035372. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV представляет собой 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]бензонитрила бензоат:The crystalline form of 2-[6-[3(R)-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-1-ylmethyl]benzonitrile is disclosed in International Patent Publication WO 2007/035372. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is 2-[6-[3(R)-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-1- ylmethyl]benzonitrile benzoate:
Линаглиптин (BI-1356, Ондеро®, Траджента™, 8-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-7-(2-бутинил)-3метил-1-(4-метилхиназолин-2-илметил)ксантин) представляет собой ингибитор ДПП-IV в 3 фазе клинических исследований Boehringer Ingelheim для оценки его потенциала в качестве дополнительной терапии к метформину для лечения сахарного диабета 2-го типа. Соединение 8-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]7-(2-бутинил)-3-метил-1-(4-метилхиназолин-2-илметил)ксантин раскрыто в международной патентной публикации WO 2004/018468. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из соединений, раскрытых в WO 2004/018468, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV выбран из 8-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-7-(2-бутинил)-3-метил1-(4-метилхиназолин-2-илметил)ксантина и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:Linagliptin (BI-1356, Ondero®, Tragenta™, 8-[3(R)-aminopiperidin-1-yl]-7-(2-butynyl)-3methyl-1-(4-methylquinazolin-2-ylmethyl)xanthine) is a DPP-IV inhibitor in a Phase 3 clinical trial by Boehringer Ingelheim to evaluate its potential as an add-on therapy to metformin for the treatment of type 2 diabetes mellitus. The compound 8-[3(R)-aminopiperidin-1-yl]7-(2-butynyl)-3-methyl-1-(4-methylquinazolin-2-ylmethyl)xanthine is disclosed in International Patent Publication WO 2004/018468. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from those disclosed in WO 2004/018468 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is selected from 8-[3(R)-aminopiperidin-1-yl]-7-(2-butynyl)-3-methyl1-(4-methylquinazolin-2-ylmethyl)xanthine and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
Некоторые полиморфные модификации соединения 8-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-7-(2-бутинил)3-метил-1-(4-метилхиназолин-2-илметил)ксантина раскрыты в международной патентной публикации WO 2007/128721. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV представляет собой кристаллическую форму 8-[3 (R)-аминопиперидин-1 -ил] -7-(2-бутинил)-3 -метил-1 -(4-метилхиназолин-2илметил)ксантина.Some polymorphic modifications of the compound 8-[3(R)-aminopiperidin-1-yl]-7-(2-butynyl)3-methyl-1-(4-methylquinazolin-2-ylmethyl)xanthine are disclosed in international patent publication WO 2007/ 128721. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is a crystalline form of 8-[3(R)-aminopiperidin-1-yl]-7-(2-butynyl)-3-methyl-1-(4-methylquinazolin-2ylmethyl)xanthine.
Дутоглиптин (РНХ-1149, 1-[N-[3(R)-пирролидинил]глицил]пирролидин-2(R)-ил бороновая кислота) представляет собой ингибитор ДПП-IV в третьей фазе клинических исследований Phenomix и Forest для перорального лечения сахарного диабета 2-го типа один раз в день. Соединение 1-[N-[3(R)пирролидинил]глицил]пирролидин-2(R)-ил бороновая кислота и его фармацевтически приемлемые соли раскрыты в международной патентной публикации WO 2005/047297. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из соединений, раскрытых в WO 2005/047297, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV выбран из 1-[N-[3(R)пирролидинил]глицил]пирролидин-2(R)-ил бороновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:Dutogliptin (PHX-1149, 1-[N-[3(R)-pyrrolidinyl]glycyl]pyrrolidin-2(R)-yl boronic acid) is a DPP-IV inhibitor in the Phenomix and Forest Phase III clinical trials for the oral treatment of diabetes. type 2 diabetes once a day. The compound 1-[N-[3(R)pyrrolidinyl]glycyl]pyrrolidin-2(R)-yl boronic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof are disclosed in International Patent Publication WO 2005/047297. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from those disclosed in WO 2005/047297 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is selected from 1-[N-[3(R)pyrrolidinyl]glycyl]pyrrolidin-2(R)-yl boronic acid and pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof:
- 39 040124- 39 040124
Кристаллическая форма 1-[N-[3(R)-пирролидинил]глицил]пирролидин-2(R)-ил бороновой кислоты тартрата раскрыта в международной патентной публикации WO 2008/027273. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV представляет собой 1-[N-[3(R)-пирролидинил]глицил]пирролидин2(R)-ил бороновой кислоты тартрат:The crystalline form of 1-[N-[3(R)-pyrrolidinyl]glycyl]pyrrolidin-2(R)-yl boronic acid tartrate is disclosed in International Patent Publication WO 2008/027273. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is 1-[N-[3(R)-pyrrolidinyl]glycyl]pyrrolidin2(R)-yl boronic acid tartrate:
Мелоглиптин (GRC-8200, 4(S)-фтор-1-[2-[(1 R,3 S)-3-( 1H-1,2,4-триазол-1 -илметил)циклопентиламино]ацетил]пирролидин-2(S)-карбонитрил) представляет собой ингибитор ДПП-IV, в настоящее время проходящий вторую фазу клинических исследований Glenmark Pharmaceuticals и Merck KGaA для лечения сахарного диабета 2-го типа. Соединение 4(S)-фтор-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-триазол-1илметил)циклопентиламино]ацетил]пирролидин-2(S)-карбонитрил раскрыто в международной патентной публикации WO 2006/040625. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из соединений, раскрытых в WO 2006/040625, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV выбран из 4(S)-фтор-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-триазол-1илметил)циклопентиламино]ацетил]пирролидин-2(S)-карбонитрила и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:Melogliptin (GRC-8200, 4(S)-fluoro-1-[2-[(1 R,3 S)-3-( 1H-1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)cyclopentylamino]acetyl]pyrrolidine- 2(S)-carbonitrile) is a DPP-IV inhibitor currently in phase II clinical trials by Glenmark Pharmaceuticals and Merck KGaA for the treatment of type 2 diabetes mellitus. The compound 4(S)-fluoro-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-triazol-1ylmethyl)cyclopentylamino]acetyl]pyrrolidine-2(S)-carbonitrile is disclosed in an international patent publication WO 2006/040625. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from those disclosed in WO 2006/040625 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is selected from 4(S)-fluoro-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-triazol-1ylmethyl)cyclopentylamino]acetyl]pyrrolidin- 2(S)-carbonitrile and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
Кармеглиптин (R-1579, 1-[(2S,3S,11ЬS)-2-амино-9,10-диметокси-2,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-1Hпиридо[2,1-a]изохинолин-3-ил]-4(S)-(фторметил)пирролидин-2-он) представляет собой ингибитор ДПП-IV. Соединение 1-[(2S,3S,11ЬS)-2-амино-9,10-диметокси-2,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-1H-пиридо[2,1а]изохинолин-3-ил]-4(S)-(фторметил)пирролидин-2-он раскрыто в международной патентной публикации WO 2005/000848. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из соединений, раскрытых в WO 2005/000848, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV выбран из 1-[(2S,3S,11ЬS)-2-амино-9,10-диметокси-2,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-1Hпиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил]-4(S)-(фторметил)пирролидин-2-она и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:Carmegliptin (R-1579, 1-[(2S,3S,11bs)-2-amino-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1Hpyrido[2,1-a]isoquinoline -3-yl]-4(S)-(fluoromethyl)pyrrolidin-2-one) is a DPP-IV inhibitor. Compound 1-[(2S,3S,11bs)-2-amino-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1a]isoquinolin-3-yl] -4(S)-(fluoromethyl)pyrrolidin-2-one is disclosed in International Patent Publication WO 2005/000848. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from those disclosed in WO 2005/000848 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is selected from -a]isoquinolin-3-yl]-4(S)-(fluoromethyl)pyrrolidin-2-one and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
Taisho раскрыла (2S,4S)-2-циано-4-фтор-1-[(2-гидрокси-1,1 -диметил)этиламино]ацетилпирролидин ингибитор ДПП-IV в патентной публикации США 2007/0112059. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из соединений, раскрытых в публикации США 2007/0112059, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV выбран из (2S,4S)-2-циано-4-фтор-1 -[(2-гидрокси-1,1 -диметил)этиламино]ацетилпирролидина и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:Taisho has disclosed a (2S,4S)-2-cyano-4-fluoro-1-[(2-hydroxy-1,1-dimethyl)ethylamino]acetylpyrrolidine DPP-IV inhibitor in US Patent Publication 2007/0112059. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from those disclosed in US Publication 2007/0112059 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is selected from (2S,4S)-2-cyano-4-fluoro-1-[(2-hydroxy-1,1-dimethyl)ethylamino]acetylpyrrolidine and pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof :
Sanofi-Aventis раскрыла ряд замещенных бициклических 8-пирролидиноксантиновых производных в качестве ингибиторов ДПП-IV в публикации США 2007/0167468. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из соединений, раскрытых в публикации США 2007/0167468, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV выбран из 8-(цис-гексагидро-пирроло[3,2-Ь]пиррол-1-ил)-3-метил-7-(3-метил-бут-2-енил)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)3,7-дигидро-пурин-2,6-диона и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:Sanofi-Aventis has disclosed a range of substituted bicyclic 8-pyrrolidinoxanthine derivatives as DPP-IV inhibitors in US Publication 2007/0167468. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from those disclosed in US 2007/0167468 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is selected from 8-(cis-hexahydro-pyrrolo[3,2-b]pyrrol-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)- 1-(2-oxo-2-phenylethyl)3,7-dihydro-purine-2,6-dione and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
- 40 040124- 40 040124
Pfizer раскрыла ряд 3-аминопирролидин-4-лактамных производных в качестве ингибиторов ДПП-IV в международной патентной публикации WO 2007/148185. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из соединений, раскрытых в WO 2007/148185, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. Одним из таких соединений является 1-((3S,4S)-4-амино-1-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1,3,5триазин-2-ил)пирролидин-3-ил)-5,5-дифторпиперидин-2-он. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV выбран из 1-((3S,4S)-4-амино-1-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2ил)пирролидин-3-ил)-5,5-дифторпиперидин-2-она и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:Pfizer has disclosed a range of 3-aminopyrrolidine-4-lactam derivatives as DPP-IV inhibitors in International Patent Publication WO 2007/148185. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from those disclosed in WO 2007/148185 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. One such compound is 1-((3S,4S)-4-amino-1-(4-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-1,3,5triazin-2-yl)pyrrolidin-3-yl )-5,5-difluoropiperidin-2-one. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is selected from 1-((3S,4S)-4-amino-1-(4-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-1,3,5-triazin-2yl) pyrrolidin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-2-one and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
Syrrx раскрыла ряд замещенных пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дионовых производных в качестве ингибиторов ДПП-IV в международной патентной публикации WO 2005/095381. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из соединений, раскрытых в WO 2005/095381, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. Одним из таких соединений является (R)-2-((6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-метил-2,4-диоксо3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)метил)-4-фторбензонитрил. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV выбран из (R)-2-((6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-метил-2,4-диоксо-3,4дигидропиримидин-1(2H)-ил)метил)-4-фторбензонитрила и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:Syrrx has disclosed a range of substituted pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione derivatives as DPP-IV inhibitors in International Patent Publication WO 2005/095381. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from those disclosed in WO 2005/095381 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. One such compound is (R)-2-((6-(3-aminopiperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)methyl)-4 -fluorobenzonitrile. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is selected from (R)-2-((6-(3-aminopiperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4dihydropyrimidin-1(2H)-yl )methyl)-4-fluorobenzonitrile and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
Различные кристаллические формы (R)-2-((6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-метил-2,4-диоксо-3,4дигидропиримидин-1(2H)-ил)метил)-4-фторбензонитрила соли янтарной кислоты раскрыты в международной патентной публикации WO 2008/067465. Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к любой одной или более кристаллическим формам (R)-2-((6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2H)-ил)метил)-4-фторбензонитрила соли янтарной кислоты, как описано в международной патентной публикации WO 2008/067465. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV представляет собой кристаллический (R)-2-((6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)-ил)метил)-4-фторбензонитрила кислоты:Various crystalline forms of (R)-2-((6-(3-aminopiperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4dihydropyrimidin-1(2H)-yl)methyl)-4-fluorobenzonitrile succinic acid salts are disclosed in international patent publication WO 2008/067465. One embodiment of the present invention relates to any one or more crystalline forms of (R)-2-((6-(3-aminopiperidin-1-yl)-3methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidine-1(2H )-yl)methyl)-4-fluorobenzonitrile salt of succinic acid as described in International Patent Publication WO 2008/067465. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is crystalline (R)-2-((6-(3-aminopiperidin-1-yl)-3methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidine-1(2H)- yl)methyl)-4-fluorobenzonitrile acid:
соли янтарнойamber salt
Alantos раскрыла ряд замещенных 2-цианопирролидиновых производных в качестве ингибиторов ДПП-IV в международной патентной публикации WO 2006/116157. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из соединений, раскрытых в WO 2006/116157, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. Одним из таких соединений является 5-{(S)-2-[2-((S)-2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]пропил}-5-( 1 H-тетразол-5-ил)-10,11 -дигидро-5H-дибензо[a,d]циклогептен-2,8-дикарбоновой кислоты бис-диметиламид. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV выбран из 5-{(S)-2-[2-((S)2-цианопирролидин-1 -ил)-2-оксоэтиламино]пропил} -5-( 1 H-тетразол-5-ил)-10,11 -дигидро-5Ндибензо[a,d]циклогептен-2,8-дикарбоновой кислоты бис-диметиламида и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:Alantos has disclosed a range of substituted 2-cyanopyrrolidine derivatives as DPP-IV inhibitors in International Patent Publication WO 2006/116157. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from those disclosed in WO 2006/116157 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. One such compound is 5-{(S)-2-[2-((S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethylamino]propyl}-5-( 1 H-tetrazol-5-yl) -10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene-2,8-dicarboxylic acid bis-dimethylamide. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is selected from 5-{(S)-2-[2-((S)2-cyanopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethylamino]propyl} -5-( 1 H-tetrazol- 5-yl)-10,11-dihydro-5Hdibenzo[a,d]cycloheptene-2,8-dicarboxylic acid bis-dimethylamide and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
- 41 040124- 41 040124
Mitsubishi раскрыла ряд 2,4-дизамещенных пирролидиновых производных в качестве ингибиторов ДПП-IV в международной патентной публикации WO 2002/0014271. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из соединений, раскрытых в WO 2002/0014271, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. Одним из таких соединений является ((2S,4S)-4-(4-(3-метил-1-фенил-1H-пиразол-5ил)пиперазин-1-ил)пирролидин-2-ил)(тиазолидин-3-ил)метанон. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV выбран из ((2S,4S)-4-(4-(3-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)пиперазин-1ил)пирролидин-2-ил)(тиазолидин-3-ил)метанона и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:Mitsubishi has disclosed a series of 2,4-disubstituted pyrrolidine derivatives as DPP-IV inhibitors in International Patent Publication WO 2002/0014271. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from those disclosed in WO 2002/0014271 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. One such compound is ((2S,4S)-4-(4-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5yl)piperazin-1-yl)pyrrolidin-2-yl)(thiazolidin-3-yl ) methanone. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is selected from ((2S,4S)-4-(4-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)piperazin-1yl)pyrrolidin-2-yl)( thiazolidin-3-yl)methanone and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
Различные кристаллические формы ((2S,4S)-4-(4-(3-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)пиперазин-1ил)пирролидин-2-ил)(тиазолидин-3-ил)метанона солей раскрыты в международной патентной публикации WO 2006/088129 и публикации США 2009/0216016. Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к любой одной или более кристаллическим формам ((2S,4S)-4-(4-(3-метил-1-фенил1H-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил)пирролидин-2-ил)(тиазолидин-3-ил)метанона соли, как описано в международной патентной публикации WO 2006/088129 и публикации США 2009/0216016. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV представляет собой кристаллический ((2S,4S)-4-(4-(3метил-1 -фенил-1 H-пиразол-5-ил)пиперазин-1 -ил)пирролидин-2-ил)(тиазолидин-3 -ил)метанона 2,5 -гидробромид:Various crystalline forms of ((2S,4S)-4-(4-(3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)piperazin-1yl)pyrrolidin-2-yl)(thiazolidin-3-yl)methanone salts are disclosed in International Patent Publication WO 2006/088129 and US Publication 2009/0216016. One embodiment of the present invention relates to any one or more crystalline forms of ((2S,4S)-4-(4-(3-methyl-1-phenyl1H-pyrazol-5-yl)piperazin-1-yl)pyrrolidin-2- yl)(thiazolidin-3-yl)methanone salt as described in International Patent Publication WO 2006/088129 and US Publication 2009/0216016. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is crystalline ((2S,4S)-4-(4-(3methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)piperazin-1-yl)pyrrolidin-2-yl )(thiazolidin-3-yl) methanone 2,5-hydrobromide:
или его моно- или дигидрат.or its mono- or dihydrate.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV представляет собой кристаллический ((2 S ,4S)-4-(4-(3 -метил-1 -фенил-1 H-пиразол-5 -ил)пиперазин-1 -ил)пирролидин-2-ил)(тиазолидин-3 ил)метанона дигидробромид.In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is crystalline 2-yl)(thiazolidin-3 yl)methanone dihydrobromide.
Kyorin раскрыла ряд производных пирролидинкарбонитрила в качестве ингибиторов ДПП-IV в международной патентной публикации WO 2008/114857 и публикации США 2008/0146818. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из соединений, раскрытых в WO 2008/114857 и публикации США 2008/0146818, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. Одним из таких соединений является (2S,4S)-1-[2-[(4-этоксикарбонилбицикло[2.2.2]окт-1-ил)амино]ацетил]-4-фторпирролидин-2-карбонитрил. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV выбран из (2S,4S)-1-[2-[(4этоксикарбонилбицикло[2.2.2]окт-1-ил)амино]ацетил]-4-фторпирролидин-2-карбонитрила и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:Kyorin has disclosed a range of pyrrolidinecarbonitrile derivatives as DPP-IV inhibitors in International Patent Publication WO 2008/114857 and US Publication 2008/0146818. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from those disclosed in WO 2008/114857 and US 2008/0146818 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. One such compound is (2S,4S)-1-[2-[(4-ethoxycarbonylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)amino]acetyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is selected from (2S,4S)-1-[2-[(4ethoxycarbonylbicyclo[2.2.2]oct-1-yl)amino]acetyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
Dainippon Sumitomo раскрыла ряд бициклических производных пиррола в качестве ингибиторов ДПП-IV в международной патентной публикации WO 2006/068163 и публикации США 2009/0192129. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из соединений, раскрытых в WO 2006/068163 и публикации США 2009/0192129, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. Одним из таких соединений является 6-[(3R)-3-аминопиперидин-1-ил]-5-(2-хлор-5-фторбензил)-1,3-диметил-1,5-дигидропирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-дион. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV выбранDainippon Sumitomo has disclosed a series of bicyclic pyrrole derivatives as DPP-IV inhibitors in International Patent Publication WO 2006/068163 and US Publication 2009/0192129. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from those disclosed in WO 2006/068163 and US 2009/0192129 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. One such compound is 6-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-5-(2-chloro-5-fluorobenzyl)-1,3-dimethyl-1,5-dihydropyrrolo[3,2-d ]pyrimidine-2,4-dione. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is selected
- 42 040124 из 6-[(3R)-3-амино-пиперидин-1-ил]-5-(2-хлор-5-фторбензuл)-1,3-дuметuл-1,5-дигидропирроло[3,2d]пиримидин-2,4-диона и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:- 42 040124 from 6-[(3R)-3-amino-piperidin-1-yl]-5-(2-chloro-5-fluorobenzyl)-1,3-dimethyl-1,5-dihydropyrrolo[3,2d] pyrimidine-2,4-dione and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
Dainippon Sumitomo раскрыла 2-({6-[(3R)-3-амино-3-метилпиперидин-1-ил]-1,3-диметил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5H-пирроло[3,2^]пиримидин-5-ил}метил)-4-фторбензонитрил в качестве ингибитора ДПП-IV в международной патентной публикации WO 2009/084497. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV выбран из 2-({6-[(3R)-3-амино-3-метилпиперидин-1-ил]-1,3-диметил2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5H-nuрроло[3,2-d]пиримидuн-5-ил}метил)-4-фторбензонuтрuла и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:Dainippon Sumitomo disclosed 2-({6-[(3R)-3-amino-3-methylpiperidin-1-yl]-1,3-dimethyl-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrrolo [3,2^]pyrimidin-5-yl}methyl)-4-fluorobenzonitrile as a DPP-IV inhibitor in International Patent Publication WO 2009/084497. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is selected from 2-({6-[(3R)-3-amino-3-methylpiperidin-1-yl]-1,3-dimethyl2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydro-5H-nurrolo[3,2-d]pyrimidin-5-yl}methyl)-4-fluorobenzonitrile and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
Hoffmann-La Roche раскрыла ряд N-замещенных производных пирролидина в качестве ингибиторов ДПП-IV в международной патентной публикации WO 03/037327. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из соединений, раскрытых в WO 03/037327, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. Одним из таких соединений является (2S)-1-{[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV выбран из ((2S)-1-{[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиламино]ацетuл}пирролидин-2-карбонитрила и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:Hoffmann-La Roche has disclosed a series of N-substituted pyrrolidine derivatives as DPP-IV inhibitors in International Patent Publication WO 03/037327. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from those disclosed in WO 03/037327 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. One such compound is (2S)-1-{[2-(5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl)ethylamino]acetyl}pyrrolidine-2-carbonitrile. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is selected from ((2S)-1-{[2-(5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl)ethylamino]acetyl}pyrrolidine-2-carbonitrile and pharmaceutically acceptable salts, solvates thereof and hydrates:
Различные кристаллические формы ((2S)-1-{[2-(5-метuл-2-фенилоксазол-4-ил)этиламuно]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила соли метансульфоновой кислоты раскрыты в международной патентной публикации WO 2006/100181. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV представляет собой ((28)-1-{[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила соль метансульфоновой кислоты (т.е. мезилат):Various crystalline forms of ((2S)-1-{[2-(5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl)ethylamino]acetyl}pyrrolidine-2-carbonitrile salt of methanesulfonic acid are disclosed in International Patent Publication WO 2006/100181. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is ((28)-1-{[2-(5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl)ethylamino]acetyl}pyrrolidine-2-carbonitrile salt of methanesulfonic acid (i.e. mesylate):
Другие соединения, раскрытые Hoffmann-La Roche в международной патентной публикации WO 03/037327, включают (2S)-1- {[1,1 -диметил-3-(4-пиридин-3-ил-имидазол-1 -ил)пропиламино]ацетил} пирролидин-2-карбонитрил и его фармацевтически приемлемые соли, такие как соль метансульфоновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV выбран из (2S)-1-{[1,1-диметил-3(4-пиридин-3-ил-имидазол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:Other compounds disclosed by Hoffmann-La Roche in International Patent Publication WO 03/037327 include (2S)-1-{[1,1-dimethyl-3-(4-pyridin-3-yl-imidazol-1-yl)propylamino ]acetyl} pyrrolidine-2-carbonitrile; and pharmaceutically acceptable salts thereof such as the methanesulfonic acid salt. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is selected from (2S)-1-{[1,1-dimethyl-3(4-pyridin-3-yl-imidazol-1-yl)propylamino]acetyl}pyrrolidine-2-carbonitrile and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV представляет собой (2S)-1-{[1,1диметил-3-(4-пиридин-3-ил-имидазол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила соль метансульфоновой кислоты:In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is (2S)-1-{[1,1dimethyl-3-(4-pyridin-3-yl-imidazol-1-yl)propylamino]acetyl}pyrrolidine-2-carbonitrile methanesulfonic salt acids:
- 43 040124- 43 040124
Различные кристаллические формы (2S)-1-{[1,1-диметил-3-(4-пиридин-3-ил-имидазол-1ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила соли фумаровой кислоты раскрыты в международной патентной публикации WO 2007/071576. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV представляет собой (2S)-1-{[1,1 -диметил-3 -(4-пиридин-3 -ил-имидазол-1 -ил)пропиламино] ацетил}пирролидин-2-карбонитрила соль фумаровой кислоты (т.е. фумарат):Various crystalline forms of (2S)-1-{[1,1-dimethyl-3-(4-pyridin-3-yl-imidazol-1yl)propylamino]acetyl}pyrrolidine-2-carbonitrile salt of fumaric acid are disclosed in International Patent Publication WO 2007/071576. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is (2S)-1-{[1,1-dimethyl-3-(4-pyridin-3-yl-imidazol-1-yl)propylamino]acetyl}pyrrolidine-2-carbonitrile fumaric acid salt (i.e. fumarate):
Pfizer раскрыла ряд производных пролина в качестве ингибиторов ДПП-IV в международной патентной публикации WO 2005/116014. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из соединений, раскрытых в WO 2005/116014, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. Одним из таких соединений является (3,3-дифторпирролидин-1-ил)-((2S,4S)-4-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1 ил)пирролидин-2-ил)метанон. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV выбран из (3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-((2S,4S)-4-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1 -ил)пирролидин-2-ил)метанона и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:Pfizer has disclosed a range of proline derivatives as DPP-IV inhibitors in International Patent Publication WO 2005/116014. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from those disclosed in WO 2005/116014 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. One such compound is (3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-((2S,4S)-4-(4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-1 yl)pyrrolidin-2-yl)methanone. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is selected from -yl) methanone and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
GlaxoSmithKline раскрыла ряд производных фторпирролидина в качестве ингибиторов ДПП-IV в международной патентной публикации WO 03/002531. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из ингибиторов ДПП-IV, раскрытых в WO 03/037327, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. Одним из таких соединений является (2S,4S)-1-[(2S)-2-амино-3,3-бис-(4-фторфенил)пропаноил]-4фторпирролидин-2-карбонитрил (Денаглиптин). В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДППIV выбран из (2S,4S)-1-[(2S)-2-амино-3,3-бис-(4-фторфенил)пропаноил]-4-фторпирролидин-2карбонитрила и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:GlaxoSmithKline has disclosed a range of fluoropyrrolidine derivatives as DPP-IV inhibitors in International Patent Publication WO 03/002531. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from the DPP-IV inhibitors disclosed in WO 03/037327 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. One such compound is (2S,4S)-1-[(2S)-2-amino-3,3-bis-(4-fluorophenyl)propanoyl]-4fluoropyrrolidine-2-carbonitrile (Denagliptin). In some embodiments, the DPPIV inhibitor is selected from (2S,4S)-1-[(2S)-2-amino-3,3-bis-(4-fluorophenyl)propanoyl]-4-fluoropyrrolidine-2carbonitrile and pharmaceutically acceptable salts thereof, solvates and hydrates:
Различные кристаллические формы (2S,4S)-1-[(2S)-2-амино-3,3-бис-(4-фторфенил)пропаноил]-4фторпирролидин-2-карбонитрила и солей были раскрыты в международной патентной публикации WO 2005/009956. Одна из раскрытых солей представляет собой (2S,4S)-1-[(2S)-2-амино-3,3-бис-(4фторфенил)пропаноил]-4-фторпирролидин-2-карбонитрила соль п-толуолсульфоновой кислоты (также называемую как (2S,4S)-4-фтор-1-[4-фтор-β-(4-фторфенил)-L-фенилаланил]-2-пирролидинкарбонитрила соль n-толуолсульфоновой кислоты или Денаглиптина тозилат). В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV представляет собой (2S,4S)-1-[(2S)-2-амино-3,3-бис-(4-фторфенил)пропаноил]-4фторпирролидин-2-карбонитрила соль п-толуолсульфоновой кислоты:Various crystalline forms of (2S,4S)-1-[(2S)-2-amino-3,3-bis-(4-fluorophenyl)propanoyl]-4fluoropyrrolidine-2-carbonitrile and salts have been disclosed in International Patent Publication WO 2005/ 009956. One of the disclosed salts is the (2S,4S)-1-[(2S)-2-amino-3,3-bis-(4fluorophenyl)propanoyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile salt of p-toluenesulfonic acid (also called as (2S,4S)-4-fluoro-1-[4-fluoro-β-(4-fluorophenyl)-L-phenylalanyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile salt of p-toluenesulfonic acid or denagliptin tosylate). In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is (2S,4S)-1-[(2S)-2-amino-3,3-bis-(4-fluorophenyl)propanoyl]-4fluoropyrrolidine-2-carbonitrile p-toluenesulfonic salt acids:
Abbott раскрыла ряд замещенных производных пирролидинила в качестве ингибиторов ДПП-IV в международной патентной публикации WO 2004/026822. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из ингибиторов ДПП-IV, раскрытых в WO 2004/026822, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. Одним из таких соединений является (2S,5R)-5-этинил-1-{N-(4-метил-1-(4-карбоксипиридин-2ил)пиперидин-4-ил)глицил}пирролидин-2-карбонитрил. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV выбран из (2S,5R)-5-этинил-1-{N-(4-метил-1-(4-карбоксипиридин-2-ил)пиперидин-4ил)глицил}пирролидин-2-карбонитрила и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:Abbott has disclosed a range of substituted pyrrolidinyl derivatives as DPP-IV inhibitors in International Patent Publication WO 2004/026822. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from the DPP-IV inhibitors disclosed in WO 2004/026822 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. One such compound is (2S,5R)-5-ethynyl-1-{N-(4-methyl-1-(4-carboxypyridin-2yl)piperidin-4-yl)glycyl}pyrrolidine-2-carbonitrile. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is selected from (2S,5R)-5-ethynyl-1-{N-(4-methyl-1-(4-carboxypyridin-2-yl)piperidin-4yl)glycyl}pyrrolidin-2 -carbonitrile and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
- 44 040124- 44 040124
Abbott дополнительно раскрыла ряд замещенных производных циклогексанила/циклогексенила в качестве ингибиторов ДПП-IV в международной патентной публикации WO 2007/027651. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из ингибиторов ДПП-IV, раскрытых в WO 2007/027651, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. Одним из таких соединений является (1S,6R)-3-{[3(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8H)-ил]карбонил}-6-(2,4,5-трифторфенил)циклогекс-3-ен-1-амин. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ДПП-IV выбран из (1S,6R)-3-{[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8H)-ил]карбонил}-6-(2,4,5трифторфенил)циклогекс-3-ен-1-амина и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:Abbott further discloses a range of substituted cyclohexanyl/cyclohexenyl derivatives as DPP-IV inhibitors in International Patent Publication WO 2007/027651. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from the DPP-IV inhibitors disclosed in WO 2007/027651 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. One of these compounds is (1S,6R)-3-{[3(trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]carbonyl }-6-(2,4,5-trifluorophenyl)cyclohex-3-en-1-amine. In some embodiments, the DPP-IV inhibitor is selected from (1S,6R)-3-{[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7( 8H)-yl]carbonyl}-6-(2,4,5trifluorophenyl)cyclohex-3-en-1-amine and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
Бигуанидыbiguanides
Бигуаниды представляют собой класс лекарственных средств, которые стимулируют анаэробный гликолиз, повышают чувствительность к инсулину в периферических тканях, ингибируют абсорбцию глюкозы из кишечника, подавляют глюконеогенез в печени и ингибируют окисление жирных кислот. Примеры бигуанидов включают фенформин ((фенилэтил)бигуанид), метформин (диметилбигуанид), буформин (бутилбигуанид), прогуанил (1-(п-хлорфенил)-5-изопропилбигуанид) и бигуаниды, известные в данной области техники.Biguanides are a class of drugs that stimulate anaerobic glycolysis, increase insulin sensitivity in peripheral tissues, inhibit glucose absorption from the intestine, suppress hepatic gluconeogenesis, and inhibit fatty acid oxidation. Examples of biguanides include phenformin ((phenylethyl)biguanide), metformin (dimethylbiguanide), buformin (butylbiguanide), proguanyl (1-(p-chlorophenyl)-5-isopropylbiguanide), and biguanides known in the art.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой бигуанид, выбранный из следующих бигуанидов и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов: (фенилэтил)бигуанид, диметилбигуанид, бутилбигуанид, 1-(п-хлорфенил)-5-изопропилбигуанид.In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a biguanide selected from the following biguanides and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates: (phenylethyl) biguanide, dimethyl biguanide, butyl biguanide, 1-(p-chlorophenyl)-5-isopropyl biguanide.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой бигуанид, выбранный из (фенилэтил)бигуанида (химическая структура показана ниже) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a biguanide selected from (phenylethyl)biguanide (chemical structure shown below) and its pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates:
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой бигуанид, выбранный из диметилбигуанида (химическая структура показана ниже) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов; химическая структура выглядит следующим образом:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a biguanide selected from dimethylbiguanide (chemical structure shown below) and pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof; the chemical structure is as follows:
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой бигуанид, выбранный из бутилбигуанида (химическая структура показана ниже) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов; химическая структура выглядит следующим образом:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a biguanide selected from butyl biguanide (chemical structure shown below) and pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates thereof; the chemical structure is as follows:
NH NHNH NH
А А N NH2 НН _A A N NH 2 HH _
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой бигуанид, выбранный из 1-(п-хлорфенил)-5-изопропилбигуанида (химическая структура показана ниже) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов; химическая структура выглядит следующим образом:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a biguanide selected from 1-(p-chlorophenyl)-5-isopropylbiguanide (chemical structure shown below) and pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates thereof; the chemical structure is as follows:
NH NH INH NH I
ΙΑαλΑ N N N H H HΙΑαλΑ N N N H H H
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой бигуанид, выбранный из следующих бигуанидов: метформина, фенформина,In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a biguanide selected from the following biguanides: metformin, phenformin,
- 45 040124 буформина и прогуанила. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой метформин. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой фенформин. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой буформин. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой прогуанил.- 45 040124 buformin and proguanil. In some embodiments, the implementation of the pharmaceutical agent or the second pharmaceutical agent is metformin. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is phenformin. In some embodiments, the implementation of the pharmaceutical agent or the second pharmaceutical agent is buformin. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is proguanil.
Ингибиторы альфа-глюкозидазы.Alpha-glucosidase inhibitors.
Ингибиторы альфа-глюкозидазы относятся к классу лекарственных средств, которые конкурентно ингибируют пищеварительные ферменты, такие как альфа-амилаза, мальтаза, альфа-декстриназа, сахараза и т.д., в поджелудочной железе и/или тонком кишечнике. Обратимое ингибирование ингибиторами альфа-глюкозидазы замедляет, уменьшает или иным образом снижает уровни глюкозы в крови с помощью задерживания переваривания крахмала и сахаров.Alpha-glucosidase inhibitors are a class of drugs that competitively inhibit digestive enzymes such as alpha-amylase, maltase, alpha-dextrinase, sucrase, etc. in the pancreas and/or small intestine. Reversible inhibition by alpha-glucosidase inhibitors slows, reduces, or otherwise lowers blood glucose levels by delaying the digestion of starches and sugars.
Некоторые характерные примеры ингибиторов альфа-глюкозидазы включают акарбозу ((2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-дигидрокси-6-метил-5((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-тригидрокси-3-(гидроксиметил)циклогекс-2-ениламино)тетрагидро-2H-пиран-2илокси)-3,4-дигидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2И-пиран-2-илокси)-2,3,5,6-тетрагидроксигексанал), миглитол ((2R,3R,4R,5S)-1-(2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)пиперидин-3,4,5-триол), воглибозу ((1 S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-дигидроксипропан-2-иламино)-1 -(гидроксиметил)циклогексан1,2,3,4-тетраол) и ингибиторы альфа-глюкозидазы, известные в данной области техники.Some representative examples of alpha-glucosidase inhibitors include acarbose ((2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)- 3,4-dihydroxy-6-methyl-5((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)cyclohex-2-enylamino)tetrahydro-2H-pyran-2yloxy)- 3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2I-pyran-2-yloxy)-2,3,5,6-tetrahydroxyhexanal), miglitol ((2R,3R,4R,5S)-1-(2- hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)piperidin-3,4,5-triol), voglibose ((1 S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-dihydroxypropan-2-ylamino)-1 - (hydroxymethyl)cyclohexane 1,2,3,4-tetraol) and alpha-glucosidase inhibitors known in the art.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой ингибитор альфа-глюкозидазы, выбранный из следующих ингибиторов альфаглюкозидазы и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is an alpha-glucosidase inhibitor selected from the following alpha-glucosidase inhibitors and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates:
(2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-дигидрокси-6-метил-5-((1S,4R,5S,6S)4,5,6-тригидрокси-3-(гидроксиметил)циклогекс-2-ениламино)тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-3,4дигидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-2,3,5,6-тетрагидроксигексанал;(2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl- 5-((1S,4R,5S,6S)4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)cyclohex-2-enylamino)tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-3,4dihydroxy-6-(hydroxymethyl )tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2,3,5,6-tetrahydroxyhexanal;
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)пиперидин-3,4,5-триол;(2R,3R,4R,5S)-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol;
(1 S,2S,3R,4S,5S)-5-( 1,3-дигидроксипропан-2-иламино)-1 -(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3,4тетраол.(1 S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-dihydroxypropan-2-ylamino)-1-(hydroxymethyl)cyclohexane-1,2,3,4tetraol.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой ингибитор альфа-глюкозидазы, выбранный из (2R,3R,4R,5R)-4((2R,3R,4R,5R,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-дигидрокси-6-метил-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-тригидрокси-3(гидроксиметил)циклогекс-2-ениламино)тетрагидро-2И-пиран-2-илокси)-3,4-дигидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2И-пиран-2-илокси)-2,3,5,6-тетрагидроксигексанала (химическая структура показана ниже) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is an alpha-glucosidase inhibitor selected from (2R,3R,4R,5R)-4((2R,3R,4R,5R,6R)-5-((2R,3R ,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3(hydroxymethyl)cyclohex-2-enylamino)tetrahydro -2N-pyran-2-yloxy)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2I-pyran-2-yloxy)-2,3,5,6-tetrahydroxyhexanal (chemical structure shown below) and its pharmaceutical acceptable salts, solvates and hydrates:
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой ингибитор альфа-глюкозидазы, выбранный из (2R,3R,4R,5S)-1-(2гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)пиперидин-3,4,5-триола (химическая структура показана ниже) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is an alpha-glucosidase inhibitor selected from (2R,3R,4R,5S)-1-(2hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol ( chemical structure shown below) and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой ингибитор альфа-глюкозидазы, выбранный из (1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3дигидроксипропан-2-иламино)-1 -(гидроксиметил)циклогексан-1,2,3,4-тетраола (химическая структура показана ниже) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is an alpha-glucosidase inhibitor selected from (1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3dihydroxypropan-2-ylamino)-1-(hydroxymethyl)cyclohexane- 1,2,3,4-tetraol (chemical structure shown below) and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой ингибитор альфа-глюкозидазы, выбранный из акарбозы, миглитола и воглибозы. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агентIn some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is an alpha-glucosidase inhibitor selected from acarbose, miglitol, and voglibose. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent
- 46 040124 представляет собой акарбозу. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой миглитол. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой воглибозу.- 46 040124 is acarbose. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is miglitol. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is voglibose.
Инсулин и аналоги инсулина.Insulin and insulin analogues.
Термин аналог инсулина относится к человеческому гормону природного происхождения и лигандам инсулинового рецептора (т.е. синтетическим аналогам инсулина). Лиганды инсулинового рецептора структурно отличаются от человеческого гормона природного происхождения, но имеют по существу такую же активность, как человеческий инсулин с точки зрения гликемического контроля. Примеры аналога инсулина включают NPH инсулин (также известный как Хумулин Н, Новолин Н, NPH Илетин II и инсулин-изофан), инсулин лизпро (28В-L-лизин-29В-L-пролин-инсулин, в котором инсулин представляет собой человеческий инсулин), инсулин аспарт (28В-L-аспарагиновая кислота-инсулин, в котором инсулин представляет собой человеческий инсулин), инсулин глулизин (3В-L-лизин-29В-Lглютаминовая кислота-инсулин, в котором инсулин представляет собой человеческий инсулин) и аналоги инсулина, известные в данной области техники.The term insulin analog refers to naturally occurring human hormone and insulin receptor ligands (ie, synthetic insulin analogs). Insulin receptor ligands are structurally different from naturally occurring human hormone, but have essentially the same activity as human insulin in terms of glycemic control. Examples of an insulin analog include NPH insulin (also known as Humulin H, Novolin H, NPH Iletin II and insulin isophane), insulin lispro (28B-L-lysine-29B-L-proline insulin, in which the insulin is human insulin) , insulin aspart (28B-L-aspartic acid-insulin, in which insulin is human insulin), insulin glulisine (3B-L-lysine-29B-L-glutamic acid-insulin, in which insulin is human insulin) and insulin analogs, known in the art.
NPH инсулин реализуется Eli Lilly and Company под названием Хумулин N и рассматривается как интермедиат-действующий аналог инсулина, обеспечивая помощь при контролировании уровня сахара в крови больных диабетом. Инсулин лизпро реализуется Eli Lilly and Company под названием Хумалог и считается быстродействующим аналогом инсулина. Инсулин аспарт реализуется компанией Novo Nordisk и продается как НовоРапид. Инсулин аспарт считается быстродействующим аналогом инсулина. Инсулин глулизин был разработан Sanofi-Aventis и реализуется под торговой маркой Апидра. Инсулин глулизин считается быстродействующим аналогом инсулина, но меньшей продолжительностью действия по сравнению с человеческим инсулином.NPH insulin is marketed by Eli Lilly and Company under the name Humulin N and is regarded as an intermediate-acting analogue of insulin, providing assistance in controlling blood sugar levels in diabetic patients. Insulin lispro is marketed by Eli Lilly and Company under the name Humalog and is considered a fast-acting insulin analogue. Insulin aspart is marketed by Novo Nordisk and sold as NovoRapid. Insulin aspart is considered a fast-acting insulin analogue. Insulin glulisine was developed by Sanofi-Aventis and sold under the brand name Apidra. Insulin glulisine is considered to be a fast-acting insulin analogue, but with a shorter duration of action than human insulin.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой аналог инсулина, выбранный из NPH инсулина и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой аналог инсулина, выбранный из инсулина лизпро и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой аналог инсулина, выбранный из инсулина аспарт и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой аналог инсулина, выбранный из инсулина глулизина и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов.In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is an insulin analogue selected from the NPH of insulin and pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is an insulin analogue selected from insulin lispro and pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is an insulin analogue selected from insulin aspart and pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is an insulin analogue selected from insulin glulisine and pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof.
Сульфонилмочевины.Sulfonylureas.
Сульфонилмочевины представляют собой лекарственные средства, которые способствуют секреции инсулина из бета-клеток поджелудочной железы путем передачи сигналов секреции инсулина через рецепторы клеточных мембран. Примеры сульфонилмочевины включают толбутамид (Ориназа, N-(бутилкарбамоил)-4-метилбензолсульфонамид); ацетогексамид (Димелор, 4-ацетил-N-(циклогексилкарбамоил)бензолсульфонамид); толазамид (Толиназе, N-(азепан-1-илкарбамоил)-4-метилбензолсульфонамид); хлорпропамид (Диабенез, 4-хлор-N-(пропилкарбамоил)бензолсульфонамид); глипизид (Глюкотрол, N-(4-(N-(циклогексилкарбамоил)сульфамоил)фенэтил)-5-метилпиразин-2-карбоксамид); глибенкламид, также известный как глибурид (Диабета, Микроназа, Глиназа, 5-χλορ-Ν-(4-(Ν(циклогексилкарбамоил)сульфамоил)фенэтил)-2-метоксибензамид); глимепирид (Амарил, 3-этил-4метил-N-(4-(N-((1r,4r)-4-метилциклогексилкарбамоил)сульфамоил)фенэтил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Hпиррол-1-карбоксамид); гликлазид (Диамикрон, N-(гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илкарбамоил)4-метилбензолсульфонамид); и сульфонилмочевины, известные в данной области техники.Sulfonylureas are drugs that promote insulin secretion from pancreatic beta cells by signaling insulin secretion through cell membrane receptors. Examples of sulfonylurea include tolbutamide (Orinase, N-(butylcarbamoyl)-4-methylbenzenesulfonamide); acetohexamide (Dimelor, 4-acetyl-N-(cyclohexylcarbamoyl)benzenesulfonamide); tolazamide (Tolinase, N-(azepan-1-ylcarbamoyl)-4-methylbenzenesulfonamide); chlorpropamide (Diabenez, 4-chloro-N-(propylcarbamoyl)benzenesulfonamide); glipizide (Glucotrol, N-(4-(N-(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl)phenethyl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide); glibenclamide, also known as glyburide (Diabeta, Micronase, Glinase, 5-χλορ-N-(4-(N(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl)phenethyl)-2-methoxybenzamide); glimepiride (Amaryl, 3-ethyl-4methyl-N-(4-(N-((1r,4r)-4-methylcyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl)phenethyl)-2-oxo-2,5-dihydro-1Hpyrrole-1-carboxamide) ; gliclazide (Diamikron, N-(hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylcarbamoyl)4-methylbenzenesulfonamide); and sulfonylureas known in the art.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой сульфонилмочевину, выбранную из сульфонилмочевин и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a sulfonylurea selected from sulfonylurea and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
N-(4-(N-(циклогексилкарбамоил)сульфамоил)фенэтил)-5-метилпиразин-2-карбоксамида);N-(4-(N-(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl)phenethyl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide);
5-хлор-N-(4-(N-(циклогексилкарбамоил)сульфамоил)фенэтил)-2-метоксибензамида;5-chloro-N-(4-(N-(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl)phenethyl)-2-methoxybenzamide;
3-этил-4-метил-N-(4-(N-((1r,4r)-4-метилциклогексилкарбамоил)сульфамоил)фенэтил)-2-оксо-2,5дигидро-1 H-пиррол-1 -карбоксамида.3-ethyl-4-methyl-N-(4-(N-((1r,4r)-4-methylcyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl)phenethyl)-2-oxo-2,5dihydro-1H-pyrrole-1-carboxamide.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой сульфонилмочевину, выбранную из N-(бутилкарбамоил)-4метилбензолсульфонамида (химическая структура показана ниже) и его фармацевтически приемлемых солей,сольватов и гидратов:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a sulfonylurea selected from N-(butylcarbamoyl)-4methylbenzenesulfonamide (chemical structure shown below) and its pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates:
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой сульфонилмочевину, выбранную из 4-ацетил-N-(циклогексилкарбамоил)бензолсульфонамида (химическая структура показана ниже) и его фармацевтически приемлемых солей,In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a sulfonylurea selected from 4-acetyl-N-(cyclohexylcarbamoyl)benzenesulfonamide (chemical structure shown below) and its pharmaceutically acceptable salts,
- 47 040124- 47 040124
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой сульфонилмочевину, выбранную из К-(азепан-1-илкарбамоил)-4метилбензолсульфонамида (химическая структура показана ниже) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a sulfonylurea selected from N-(azepan-1-ylcarbamoyl)-4methylbenzenesulfonamide (chemical structure shown below) and pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates thereof:
сольватов и гидратов:solvates and hydrates:
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой сульфонилмочевину, выбранную из 4-хлор-N-(пропилкарбамоил)бензолсульфонамида (химическая структура показана ниже) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a sulfonylurea selected from 4-chloro-N-(propylcarbamoyl)benzenesulfonamide (chemical structure shown below) and its pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates:
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой сульфонилмочевину, выбранную из N-(4-(N-(циклогексилкарбамоил)сульфамоил)фенэтил)-5-метилпиразин-2-карбоксамида (химическая структура показана ниже) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a sulfonylurea selected from N-(4-(N-(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl)phenethyl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide (chemical structure shown below) and its pharmaceutically acceptable salts , solvates and hydrates:
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой сульфонилмочевину, выбранную из 5-хлор-N-(4-(N-(циклогексилкарбамоил)сульфамоил)фенэтил)-2-метоксибензамида (химическая структура показана ниже) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a sulfonylurea selected from 5-chloro-N-(4-(N-(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl)phenethyl)-2-methoxybenzamide (chemical structure shown below) and its pharmaceutically acceptable salts , solvates and hydrates:
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой сульфонилмочевину, выбранную из 3-этил-4-метил-N-(4-(N-((1r,4r)-4метилциклогексилкарбамоил)сульфамоил)фенэтил)-2-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксамида (химическая структура показана ниже) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a sulfonylurea selected from 3-ethyl-4-methyl-N-(4-(N-((1r,4r)-4methylcyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl)phenethyl)-2-oxo- 2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxamide (chemical structure shown below) and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой сульфонилмочевину, выбранную из N-(гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)илкарбамоил)-4-метилбензолсульфонамида (химическая структура показана ниже) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a sulfonylurea selected from N-(hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)ylcarbamoyl)-4-methylbenzenesulfonamide (chemical structure shown below) and its pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates :
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой сульфонилмочевину, выбранную из следующих сульфонилмочевин и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов: глипизида, глимепирида и глибенкламида. ВIn some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a sulfonylurea selected from the following sulfonylureas and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates: glipizide, glimepiride, and glibenclamide. IN
- 48 040124 некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой толбутамид. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой ацетогексамид. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой толазамид. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой хлорпропамид. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой глипизид. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой глибурид. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой глимепирид. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой гликлазид.- 48 040124 in some embodiments, the pharmaceutical agent or the second pharmaceutical agent is tolbutamide. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is acetohexamide. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is tolazamide. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is chlorpropamide. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is glipizide. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a glyburide. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is glimepiride. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is gliclazide.
Ингибиторы SGLT2.SGLT2 inhibitors.
Ингибиторы натрий-зависимых переносчиков глюкозы-2 (SGLT2) относятся к классу лекарственных средств, которые ингибируют белок SGLT2 и реабсорбцию глюкозы в почках. Ингибирование ингибиторами SGLT2 замедляет, уменьшает или иным образом снижает уровни глюкозы, которая обратно всасывается и, следовательно, выводится с мочой.Sodium-dependent glucose-2 transporter (SGLT2) inhibitors are a class of drugs that inhibit the SGLT2 protein and glucose reabsorption in the kidney. Inhibition by SGLT2 inhibitors slows, decreases, or otherwise reduces levels of glucose that is reabsorbed and therefore excreted in the urine.
Некоторые характерные примеры ингибиторов SGLT2 включают дапаглифлозин ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триол, Bristol-Myers Squibb и AstraZeneca), ремоглифлозин (этил((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-тригидрокси-6-(4-(4-изопропоксибензил)-1-изопропил5-метил-1H-пиразол-3-илокси)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метилкарбонат, GlaxoSmithKline), ASP 1941 (Kotobuki/Astellas), канаглифлозин ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-фторфенил)тиофен-2-ил)метил)-4-метилфенил)-6(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триол, Johnson & Johnson/Mitsubishi/Tanabe), ISIS 388626 (антисмысловой олигонуклеотид, Isis Pharmaceuticals), серглифлозин (этил ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-тригидрокси-6-(2-(4-метоксибензил)фенокси)тетрагидро2H-пиран-2-ил)метилкарбонат, GlaxoSmithKline),Some representative examples of SGLT2 inhibitors include dapagliflozin ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3, 4,5-triol, Bristol-Myers Squibb and AstraZeneca), remogliflozin (ethyl((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(4-(4-isopropoxybenzyl)-1 -isopropyl5-methyl-1H-pyrazol-3-yloxy)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl carbonate, GlaxoSmithKline), ASP 1941 (Kotobuki/Astellas), canagliflozin ((2S,3R,4R,5S,6R)- 2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl)methyl)-4-methylphenyl)-6(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol, Johnson & Johnson/ Mitsubishi/Tanabe), ISIS 388626 (antisense oligonucleotide, Isis Pharmaceuticals), sergliflozin (ethyl ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(2-(4-methoxybenzyl)phenoxy ) tetrag and dro 2H-pyran-2-yl)methyl carbonate, GlaxoSmithKline),
AVE2268 ((2R,3S,4S,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(2-(4-метоксибензил)тиофен-3-илокси)тетрагидро2H-пиран-3,4,5-триол, Sanofi-Aventis),AVE2268 ((2R,3S,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-(2-(4-methoxybenzyl)thiophen-3-yloxy)tetrahydro2H-pyran-3,4,5-triol, Sanofi- Aventis)
BI10773 (Boehringer Ingelheim), CSG453 (Chugai/Roche), LX4211 (Lexicon) и ингибиторы SGLT2, известные в данной области техники.BI10773 (Boehringer Ingelheim), CSG453 (Chugai/Roche), LX4211 (Lexicon) and SGLT2 inhibitors known in the art.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой ингибитор SGLT2, выбранный из следующих ингибиторов SGLT2 и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is an SGLT2 inhibitor selected from the following SGLT2 inhibitors and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates:
(2S, 3R, AR, 5S, 6R)-2-(4-хлор-З-(4-этоксибензил)фенил)-6(гидроксиметил)тетрагидро-2Я-пиран-3,4,5-триол;(2S, 3R, AR, 5S, 6R)-2-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-6(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol;
этил ( (2R, 3S, AS,5R,6S)-3,4,5-тригидрокси-6-(4-(4изопропоксибензил)-1-изопропил-5-метил-1Я-пиразол-3илокси)тетрагидро-2Я-пиран-2-ил)метилкарбонат;ethyl ( (2R, 3S, AS,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(4-(4isopropoxybenzyl)-1-isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-3yloxy)tetrahydro-2H-pyran -2-yl)methyl carbonate;
этил ( (2R, 3S, AS, 5R,6S)-3,А, 5-тригидрокси-6-(2-(4метоксибензил)фенокси)тетрагидро-2Я-пиран-2-ил)метилкарбонат;ethyl ((2R, 3S, AS, 5R,6S)-3,A, 5-trihydroxy-6-(2-(4methoxybenzyl)phenoxy)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl carbonate;
(2R, 3S, AS, 5R, 6S)-2-(гидроксиметил)-6-(2-(4метоксибензил)тиофен-3-илокси)тетрагидро-2Я-пиран-3,А, 5-триол;(2R, 3S, AS, 5R, 6S)-2-(hydroxymethyl)-6-(2-(4methoxybenzyl)thiophen-3-yloxy)tetrahydro-2H-pyran-3,A, 5-triol;
(2S, 3R,AR,5S, 6R)-2-(3-((5-(4-фторфенил)тиофен-2-ил)метил)-4метилфенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Я-пиран-3, А, 5-триол.(2S, 3R,AR,5S, 6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl)methyl)-4methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2R-pyran-3 , A, 5-triol.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой сульфонилмочевину, выбранную из (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4этоксибензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола (химическая структура показана ниже) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a sulfonylurea selected from (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-chloro-3-(4ethoxybenzyl)phenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro- 2H-pyran-3,4,5-triol (chemical structure shown below) and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
/ОН/HE
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой сульфонилмочевину, выбранную из этил((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-тригидрокси-6(4-(4-изопропоксибензил)-1-изопропил-5-метил-1H-пиразол-3-илокси)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метилкарбоната (химическая структура показана ниже) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов иIn some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a sulfonylurea selected from ethyl((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6(4-(4-isopropoxybenzyl)-1- isopropyl-5-methyl-1H-pyrazol-3-yloxy)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl carbonate (chemical structure shown below) and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and
- 49 040124- 49 040124
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой сульфонилмочевину, выбранную из этил((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-тригидрокси-6(2-(4-метоксибензил)фенокси)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метилкарбоната (химическая структура показана ниже) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a sulfonylurea selected from ethyl((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6(2-(4-methoxybenzyl)phenoxy)tetrahydro -2H-pyran-2-yl)methyl carbonate (chemical structure shown below) and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
гидратов:hydrates:
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой ингибитор SGLT2, выбранный из дапаглифлозина, ремоглифлозина и серглифлозина. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой дапаглифлозин. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой ремоглифлозин. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой серглифлозин.In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is an SGLT2 inhibitor selected from dapagliflozin, remogliflozin, and sergliflozin. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is dapagliflozin. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is remogliflozin. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is sergliflozin.
Astellas и Kotobuki раскрыли ряд ингибиторов SGLT2 в международной патентной публикации WO 2004/080990. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из соединений, раскрытых в WO 2004/080990, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов.Astellas and Kotobuki have disclosed a range of SGLT2 inhibitors in International Patent Publication WO 2004/080990. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from those disclosed in WO 2004/080990 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates.
Aventis раскрыла ряд ингибиторов SGLT2 в международной патентной публикации WO 2004/007517. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из соединений, раскрытых в WO 2004/007517, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. Одним из таких соединений является (2R,3S,4S,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(2-(4-метоксибензил)тиофен-3-илокси)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5триол. В некоторых вариантах осуществления ингибитор SGLT2 выбран из (2R,3S,4S,5R,6S)-2(гидроксиметил)-6-(2-(4-метоксибензил)тиофен-3-илокси)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:Aventis has disclosed a range of SGLT2 inhibitors in International Patent Publication WO 2004/007517. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from those disclosed in WO 2004/007517 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. One such compound is (2R,3S,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-(2-(4-methoxybenzyl)thiophen-3-yloxy)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5triol . In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is selected from (2R,3S,4S,5R,6S)-2(hydroxymethyl)-6-(2-(4-methoxybenzyl)thiophen-3-yloxy)tetrahydro-2H-pyran-3,4 ,5-triol and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
Tanabe раскрыла ряд ингибиторов SGLT2 в международной патентной публикации WO 2005/012326. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из соединений, раскрытых в WO 2005/012326, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. Одним из таких соединений является (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-фторфенил)тиофен-2-ил)метил)-4-метилфенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триол. В некоторых вариантах осуществления ингибитор SGLT2 выбран из (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-фторфенил)тиофен-2-ил)метил)-4-метилфенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:Tanabe has disclosed a range of SGLT2 inhibitors in International Patent Publication WO 2005/012326. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from those disclosed in WO 2005/012326 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. One such compound is (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl)methyl)-4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is selected from (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl)methyl)-4-methylphenyl)-6- (hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
Boehringer Ingelheim раскрыла ряд ингибиторов SGLT2 в международной патентной публикации WO 2005/092877. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из соединений, раскрытых в WO 2005/092877, и ихBoehringer Ingelheim has disclosed a number of SGLT2 inhibitors in International Patent Publication WO 2005/092877. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from those disclosed in WO 2005/092877 and their
- 50 040124 фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов.- 50 040124 pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates.
Chugai раскрыла ряд ингибиторов SGLT2 в международной патентной публикацииChugai Disclosed a Range of SGLT2 Inhibitors in an International Patent Publication
WO 2006/080421. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из соединений, раскрытых в WO 2006/080421, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов.WO 2006/080421. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from those disclosed in WO 2006/080421 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates.
Lexicon раскрыла ряд ингибиторов SGLT2 в международной патентной публикации WO 2008/109591. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают каждую комбинацию одного или более соединений, выбранных из соединений, раскрытых в WO 2008/109591, и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов.Lexicon has disclosed a range of SGLT2 inhibitors in International Patent Publication WO 2008/109591. Some embodiments of the present invention include each combination of one or more compounds selected from those disclosed in WO 2008/109591 and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates.
Меглитиниды.Meglitinides.
Меглитиниды способствуют секреции инсулина с помощью связывания с бета-клетками поджелудочной железы таким же образом, как сульфонилмочевины, но в альтернативном участке связывания.Meglitinides promote insulin secretion by binding to pancreatic beta cells in the same manner as sulfonylureas, but at an alternative binding site.
Примеры меглитинидов включают репаглинид Novo Nordisk (Прандин, (S)-2-этокси-4-(2-(3-метил-1-(2-(пиперидин-1-ил)фенил)бутиламино)-2-оксоэтил)бензойная кислота), натеглинид (Старликс, (R)-2-((1R,4R)-4-изопропилциклогексанкарбоксамидо)-3-фенилпропионовая кислота), митиглинид S)-2-бензил-4-((3aR,7aS)-1H-изоиндол-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ил)-4-оксобутановая кислота) и подобное.Examples of meglitinides include Novo Nordisk repaglinide (Prandin, (S)-2-ethoxy-4-(2-(3-methyl-1-(2-(piperidin-1-yl)phenyl)butylamino)-2-oxoethyl)benzoic acid ), nateglinide (Starlix, (R)-2-((1R,4R)-4-isopropylcyclohexanecarboxamido)-3-phenylpropionic acid), mitiglinide S)-2-benzyl-4-((3aR,7aS)-1H-isoindole -2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-yl)-4-oxobutanoic acid) and the like.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой меглитинид, выбранный из следующих меглитинидов и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a meglitinide selected from the following meglitinides and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
(S)-2-этокси-4-(2-(3 -метил-1 -(2-(пиперидин-1 -ил)фенил)бутиламино)-2-оксоэтил)бензойная кислота;(S)-2-ethoxy-4-(2-(3-methyl-1-(2-(piperidin-1-yl)phenyl)butylamino)-2-oxoethyl)benzoic acid;
(R)-2-(( 1 r,4R)-4-изопропилциклогексанкарбоксамидо)-3 -фенилпропионовая кислота;(R)-2-(( 1 r,4R)-4-isopropylcyclohexanecarboxamido)-3-phenylpropionic acid;
(S)-2-бензил-4-((3aR,7aS)-1H-изоиндол-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ил)-4-оксобутановая кислота.(S)-2-benzyl-4-((3aR,7aS)-1H-isoindole-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-yl)-4-oxobutanoic acid.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой (S)-2-этокси-4-(2-(3-метил-1-(2-(пиперидин-1-ил)фенил)бутиламино)-2оксоэтил)бензойную кислоту (химическая структура показана ниже) и ее фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is (S)-2-ethoxy-4-(2-(3-methyl-1-(2-(piperidin-1-yl)phenyl)butylamino)-2oxoethyl)benzoic acid (chemical structure shown below) and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
/к П ^Х^СО2Н/k P ^X^CO 2 H
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой сульфонилмочевину, выбранную из (R)-2-((1r,4R)-4-изопропилциклогексанкарбоксамидо)-3-фенилпропионовой кислоты (химическая структура показана ниже) и ее фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a sulfonylurea selected from (R)-2-((1r,4R)-4-isopropylcyclohexanecarboxamido)-3-phenylpropionic acid (chemical structure shown below) and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой сульфонилмочевину, выбранную из (S)-2-бензил-4-((3aR,7aS)-1H-изоиндол2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-ил)-4-оксобутановой кислоты (химическая структура показана ниже) и ее фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a sulfonylurea selected from (S)-2-benzyl-4-((3aR,7aS)-1H-isoindole2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH )-yl)-4-oxobutanoic acid (chemical structure shown below) and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой меглитинид, выбранный из следующих меглитинидов: репаглинид, натеглинид, митиглинид и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой меглитинид, выбранный из репаглинида и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой меглитинид, выбранный из натеглинида и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацев- 51 040124 тический агент представляет собой меглитинид, выбранный из митиглинида и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов.In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a meglitinide selected from the following meglitinides: repaglinide, nateglinide, mitiglinide, and pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates thereof. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is meglitinide selected from repaglinide and pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is meglitinide selected from nateglinide and pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is meglitinide selected from mitiglinide and pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof.
Т иазолидиндионы.T iazolidinediones.
Тиазолидиндионы относятся к классу лекарственных средств, более известных как ТЗД. Эти лекарственные средства действуют с помощью связывания ядерного рецептора активируемого пролифератором пероксисом рецептора гамма (PPARy), активируют транскрипцию ряда специфических генов, приводя к снижению резистентности к инсулину.Thiazolidinediones belong to a class of drugs better known as TZDs. These drugs act by binding to the nuclear receptor, peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARy), and activate the transcription of a number of specific genes, leading to a decrease in insulin resistance.
Примеры тиазолидиндионов включают росиглитазон (Авандия, 5-(4-(2-(метил(пиридин-2-ил)амино)этокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион), пиоглитазон (Актос, 5-(4-(2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион), троглитазон (Резулин, 5-(4-((6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)метокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион), ривоглитазон (5-(4-((6-метокси-1-метил-1H-бензо[d]имидαзол-2-ил)метокси)бензил)тиαзолидин-2,4дион), циглитазон (5-(4-((1-метилциклогексил)метокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион) и тиазолидиндионы, известные в данной области техники.Examples of thiazolidinediones include rosiglitazone (Avandia, 5-(4-(2-(methyl(pyridin-2-yl)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione), pioglitazone (Actos, 5-(4-(2 -(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione), troglitazone (Rezulin, 5-(4-((6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2- yl)methoxy)benzyl)thiazolidin-2,4-dione), rivoglitazone (5-(4-((6-methoxy-1-methyl-1H-benzo[d]imidαzol-2-yl)methoxy)benzyl)thiazolidine- 2,4dione), ciglitazone (5-(4-((1-methylcyclohexyl)methoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione), and thiazolidinediones known in the art.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой тиазолидиндион, выбранный из следующих тиазолидиндионов и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a thiazolidinedione selected from the following thiazolidinediones and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
5-(4-(2-(метил(пиридин-2-ил)амино)этокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион;5-(4-(2-(methyl(pyridin-2-yl)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione;
5-(4-(2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион;5-(4-(2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione;
5-(4-((6-метокси-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метокси)бензил)тиaзолидин-2,4-дион;5-(4-((6-methoxy-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione;
5-(4-((1-метилциклогексил)метокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион.5-(4-((1-methylcyclohexyl)methoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой 5-(4-(2-(метил(пиридин-2-ил)амино)этокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион (химическая структура показана ниже) и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is 5-(4-(2-(methyl(pyridin-2-yl)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione (chemical structure shown below) and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
о .O .
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой 5-(4-(2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион (химическая структура показана ниже) и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is 5-(4-(2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione (chemical structure shown below) and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
оO
О .ABOUT .
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой 5-(4-((6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)метокси)бензил)тиазолидин2,4-дион (химическая структура показана ниже) и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is 5-(4-((6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)methoxy)benzyl)thiazolidine2,4-dione (chemical structure shown below) and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой 5-(4-((6-метокси-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метокси)бензил)тиaзолидин-2,4-дион (химическая структура показана ниже) и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is 5-(4-((6-methoxy-1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione (chemical structure shown below) and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates:
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой 5-(4-((1-метилциклогексил)метокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион (химическая структура показана ниже) и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты:In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is 5-(4-((1-methylcyclohexyl)methoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione (chemical structure shown below) and its pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates:
- 52 040124- 52 040124
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой тиазолидиндион, выбранный из росиглитазона и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой тиазолидиндион, выбранный из пиоглитазона и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой тиазолидиндион, выбранный из троглитазона и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой тиазолидиндион, выбранный из ривоглитазона и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой тиазолидиндион, выбранный из циглитазона и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов.In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a thiazolidinedione selected from rosiglitazone and pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a thiazolidinedione selected from pioglitazone and pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a thiazolidinedione selected from troglitazone and pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a thiazolidinedione selected from rivoglitazone and pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is a thiazolidinedione selected from ciglitazone and pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof.
Противодиабетические пептидные аналоги.Antidiabetic peptide analogues.
Противодиабетические пептидные аналоги представляют собой пептиды, которые способствуют секреции инсулина с помощью действия в качестве инкретин-миметика, такого как ГПП-1 и ГИП. Примеры противодиабетического пептидного аналога включают эксенатид, лираглутид, таспоглютид и противодиабетические пептидные аналоги, известные в данной области техники.Antidiabetic peptide analogs are peptides that promote insulin secretion by acting as an incretin mimetic such as GLP-1 and GIP. Examples of an antidiabetic peptide analog include exenatide, liraglutide, taspoglutide, and antidiabetic peptide analogs known in the art.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой противодиабетический пептидный аналог, выбранный из: эксенатида; лираглутида; и таспоглютида. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой эксенатид. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой лираглутид. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой таспоглютид.In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is an anti-diabetic peptide analog selected from: exenatide; liraglutide; and taspoglutide. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is exenatide. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is liraglutide. In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is taspoglutide.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой L-гистидилглицил-L-α-глутамилглицил-L-треонил-L-фенилаланил-L-треонилL-серил-L-α-асnартил-L-лейцил-L-серил-L-лизил-L-глутаминил-L-метионил-L-α-глутамил-L-αглутамил-L-α-глутамил-L-аланил-L-валил-L-аргинил-L-лейцил-L-фенилаланил-L-изолейцил-L-αглутамил-L-триптофил-L-лейцил-L-лизил-L-аспарагинилглицилглицил-L-пролил-L-серил-Lсерилглицил-L-аланил-L-пролил-L-пролил-L-пролил-L-серинамид (т.е. эксенатид) и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты.In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is L-histidylglycyl-L-α-glutamylglycyl-L-threonyl-L-phenylalanyl-L-threonylL-seryl-L-α-asnarthyl-L-leucyl-L-seryl- L-lysyl-L-glutaminyl-L-methionyl-L-α-glutamyl-L-α-glutamyl-L-α-glutamyl-L-alanyl-L-valyl-L-arginyl-L-leucyl-L-phenylalanyl-L- isoleucyl-L-α-glutamyl-L-tryptophyl-L-leucyl-L-lysyl-L-asparaginylglycylglycyl-L-prolyl-L-seryl-Lserylglycyl-L-alanyl-L-prolyl-L-prolyl-L-prolyl-L- serinamide (ie exenatide) and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой L-гистидил-L-аланил-L-α-глутамилглицил-L-треонил-L-фенилаланил-Lтреонил-L-серил-L-α-аспартил-L-валил-L-серил-L-серил-L-тирозил-L-лейцил-L-α-глутамилглицил-Lглутаминил-L-аланил-L-аланил-N6-[N-(1-оксогексадецил)-L-α-глутамил]-L-лизил-L-α-глутамил-Lфенилаланил-L-изолейцил-L-аланил-L-триптофил-L-лейцил-L-валил-L-аргинилглицил-L-аргинилглицин (лираглутид) и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты.In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is L-histidyl-L-alanyl-L-α-glutamylglycyl-L-threonyl-L-phenylalanyl-L-threonyl-L-seryl-L-α-aspartyl-L-valyl- L-seryl-L-seryl-L-tyrosyl-L-leucyl-L-α-glutamylglycyl-L-glutaminyl-L-alanyl-L-alanyl-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-L-α-glutamyl]- L-lysyl-L-α-glutamyl-L-phenylalanyl-L-isoleucyl-L-alanyl-L-tryptophyl-L-leucyl-L-valyl-L-arginylglycyl-L-arginylglycine (liraglutide) and its pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический агент или второй фармацевтический агент представляет собой H2N-His-2-метил-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-GluGly-Gln-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-2-метил-Ala-Arg-CONH2 (таспоглютид) и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты.In some embodiments, the pharmaceutical agent or second pharmaceutical agent is H 2 N-His-2-methyl-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-GluGly- Gln-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-2-methyl-Ala-Arg-CONH 2 (taspoglutide) and pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof.
Другие вспомогательные вещества.Other excipients.
Другая цель настоящего изобретения относится к меченным радиоактивным изотопом соединениям по настоящему изобретению, которые были бы полезны не только в радиоизображении, но также в исследованиях как in vitro, так и in vivo для локализации и количественного анализа рецепторов GPR119 в образцах тканей, включая человеческие, и для идентификации лигандов рецепторов GPR119 с помощью ингибирования связывания меченных радиоактивным изотопом соединений. Дополнительной целью данного изобретения является разработка новых анализов рецепторов GPR119, которые содержат такие меченные радиоактивным изотопом соединения.Another object of the present invention relates to the radiolabelled compounds of the present invention, which would be useful not only in radio imaging, but also in both in vitro and in vivo studies for the localization and quantification of GPR119 receptors in tissue samples, including human, and to identify GPR119 receptor ligands by inhibiting the binding of radiolabeled compounds. It is a further object of this invention to develop novel GPR119 receptor assays that contain such radiolabeled compounds.
Настоящее раскрытие включает все изотопы атомов, встречающихся в настоящих соединениях, их интермедиатах, солях и кристаллических формах. Изотопы включают такие атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. Один из аспектов настоящего изобретения включает каждую комбинацию одного или более атомов в настоящих соединениях, их интермедиатах, солях и кристаллических формах, которые замещаются атомом, имеющим тот же атомный номер, но разное массовое число. Одним из таких примеров является замещение атома, который является наиболее распространенным в природных условиях изотопом, таким как 1Н и 12С, находящимся в одном из настоящих соедиThis disclosure includes all isotopes of atoms found in the present compounds, their intermediates, salts and crystalline forms. Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers. One aspect of the present invention includes each combination of one or more atoms in the present compounds, their intermediates, salts and crystalline forms, which is replaced by an atom having the same atomic number but a different mass number. One such example is the substitution of an atom, which is the most common isotope in nature, such as 1H and 12C , found in one of the present compounds.
- 53 040124 нений, его интермедиатов, солей и кристаллических форм, другим атомом, который не является наиболее распространенным в природных условиях изотопом, таким как 2Н или 3Н (замещение 'Н) или ПС, 13С или 14С (замещение 12С). Соединение, в котором произошло такое замещение, обычно называется как изотопно меченное соединение. Изотопная маркировка настоящих соединений, их интермедиатов, солей и кристаллических форм может быть достигнута с помощью любого одного из различных синтетических способов, известных специалисту в данной области техники, и ему легко приписывается понимание способов синтеза и доступных реагентов, необходимых для проведения такой изотопной маркировки. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают 2Н (дейтерий) и 3Н (тритий). Изотопы углерода включают ПС, 13С и 14С. Изотопы азота включают 13N и 15N. Изотопы кислорода включают 15О, 17О и 18О. Изотоп фтора включает F. Изотоп серы включает 35S. Изотоп хлора включает 36Cl. Изотопы брома включают 75Br, 76Br, 77Br и 82Br. Изотопы йода включают 123I, 124I, 125I и 131I. Другой аспект настоящего изобретения включает композиции, такие как композиции, полученные в ходе синтеза, предварительного состава и подобного, и фармацевтические композиции, такие как композиции, полученные с целью применения для млекопитающих при лечении одного или более нарушений, описанных в настоящем документе, содержащие одно или более настоящих соединений, их интермедиатов, солей и кристаллических форм, в которых нарушено встречающееся в природных условиях распределение изотопов в композиции. Другой аспект настоящего изобретения включает композиции и фармацевтические композиции, содержащие соединения, как описано в настоящем документе, в которых соединение обогащается в одном или более положениях изотопом, отличным от наиболее распространенного в природных условиях изотопа. Легко доступны способы для измерения таких изотопных нарушений или обогащений, такие как масс-спектрометрия, а для изотопов, которые являются радиоизотопами, доступны дополнительные способы, такие как радиодетекторы, используемые в комбинации с ВЭЖХ или ГХ.- 53 040124 ions, its intermediates, salts and crystalline forms, by another atom that is not the most common isotope in nature, such as 2 H or 3 H (substitution 'H) or PS , 13 C or 14 C (substitution 12 WITH). A compound in which such a substitution has occurred is commonly referred to as an isotopically labeled compound. Isotopic labeling of the present compounds, their intermediates, salts and crystalline forms can be achieved using any one of the various synthetic methods known to the person skilled in the art, and he is easily credited with understanding the synthetic methods and available reagents needed to perform such isotopic labeling. As a general example and without limitation, isotopes of hydrogen include 2 H (deuterium) and 3 H (tritium). The isotopes of carbon include PS , 13 C and 14 C. The isotopes of nitrogen include 13 N and 15 N. The isotopes of oxygen include 15 O, 17 O and 18 O. The isotope of fluorine includes F. The isotope of sulfur includes 35 S. The isotope of chlorine includes 36 Cl. Isotopes of bromine include 75 Br, 76 Br, 77 Br and 82 Br. The isotopes of iodine include 123 I, 124 I, 125 I and 131 I. Another aspect of the present invention includes compositions such as compositions obtained from synthesis, preformulation and the like, and pharmaceutical compositions such as compositions prepared for use in mammals. in the treatment of one or more of the disorders described herein, comprising one or more of the present compounds, their intermediates, salts, and crystalline forms in which the naturally occurring distribution of isotopes in the composition is disrupted. Another aspect of the present invention includes compositions and pharmaceutical compositions containing compounds as described herein, wherein the compound is enriched at one or more positions in an isotope other than the naturally occurring isotope. Techniques are readily available to measure such isotopic impairments or enrichments, such as mass spectrometry, and for isotopes that are radioisotopes, additional methods are available, such as radio detectors used in combination with HPLC or GC.
Некоторые изотопно меченные соединения по настоящему изобретению являются пригодными в исследованиях распределения в тканях соединения и/или субстрата. В некоторых вариантах осуществления радионуклидные изотопы 3Н и/или 14С являются пригодными в данных исследованиях. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2Н), может обеспечить определенные терапевтические преимущества, полученные в результате большей метаболической стабильности (например, увеличенный in vivo период полураспада или потребность в уменьшенном количестве дозировки), и, следовательно, может быть предпочтительным при определенных обстоятельствах. Изотопно меченные соединения по настоящему изобретению обычно могут быть получены с помощью следующих методик, аналогичных методикам, описанным в разделах Краткое описание чертежей и Примеры ниже, заменив изотопно меченным реагентом не изотопно меченный реагент. Другие синтетические способы, которые являются пригодными, обсуждаются ниже. Кроме того, следует понимать, что все атомы, представленные в соединениях по изобретению, могут быть или наиболее часто встречающимся изотопом таких атомов, или редким радиоактивным изотопом, или нерадиоактивным изотопом.Certain isotopically labeled compounds of the present invention are useful in tissue distribution studies of the compound and/or substrate. In some embodiments, 3 H and/or 14 C radionuclide isotopes are useful in these studies. In addition, substitution with heavier isotopes such as deuterium (i.e., 2 H) may provide certain therapeutic benefits resulting from greater metabolic stability (eg, increased in vivo half-life or reduced dosage requirement), and, therefore, may be preferred under certain circumstances. The isotopically labeled compounds of the present invention can generally be prepared using the following procedures, similar to those described in the Brief Description of the Drawings and Examples sections below, substituting an isotopically labeled reagent for a non-isotopically labeled reagent. Other synthetic methods that are suitable are discussed below. In addition, it should be understood that all atoms present in the compounds of the invention may be either the most frequently occurring isotope of such atoms, or a rare radioactive isotope, or a non-radioactive isotope.
Синтетические способы для включения радиоактивных изотопов в органические соединения применимы к соединениям по изобретению и хорошо известны в данной области техники. Эти синтетические способы, например, включающие уровни активности трития в целевые молекулы, представляют собой следующие:Synthetic methods for incorporating radioactive isotopes into organic compounds are applicable to the compounds of the invention and are well known in the art. These synthetic methods, for example incorporating activity levels of tritium into target molecules, are as follows:
A) каталитическое восстановление газообразным тритием: Данная методика обычно дает продукты с высокой удельной активностью и требует галогенированные или ненасыщенные прекурсоры;A) catalytic reduction with gaseous tritium: This technique usually produces products with high specific activity and requires halogenated or unsaturated precursors;
B) восстановление боргидридом натрия [3Н]: Данная методика является довольно недорогой и требует прекурсоры, содержащие восстанавливаемые функциональные группы, такие как альдегиды, кетоны, лактоны, сложные эфиры и подобное;B) reduction with sodium borohydride [ 3 H]: This technique is quite inexpensive and requires precursors containing reducible functional groups such as aldehydes, ketones, lactones, esters and the like;
C) восстановление литийалюминийгидридом [3Н]: Данная методика обеспечивает продукты почти с теоретическими удельными активностями. Она также требует прекурсоры, содержащие восстанавливаемые функциональные группы, такие как альдегиды, кетоны, лактоны, сложные эфиры и подобное;C) reduction with lithium aluminum hydride [ 3 H]: This procedure provides products with near theoretical specific activities. It also requires precursors containing reducible functional groups such as aldehydes, ketones, lactones, esters and the like;
D) маркировка облучением газообразным тритием: Данная методика подразумевает подвергающиеся действию прекурсоры, содержащие взаимозаменяемые протоны до газообразного трития в присутствии подходящего катализатора;D) tritium gas irradiation marking: This technique involves exposing precursors containing interchangeable protons to tritium gas in the presence of a suitable catalyst;
E) N-метилирование с использованием метилйодида [3Н]: Данная методика обычно используется для получения O-метил- или N-метил-(3Н) продуктов с помощью обработки соответствующих прекурсоров метилйодидом (3Н) с высокой удельной активностью. Данный способ в целом обеспечивает более высокую удельную активность, такую как, например, приблизительно 70-90 Ки/ммоль.E) N-methylation using methyl iodide [ 3 H]: This procedure is commonly used to obtain O-methyl or N-methyl-( 3 H) products by treating the appropriate precursors with methyl iodide ( 3 H) with high specific activity. This method generally provides a higher specific activity, such as, for example, about 70-90 Ci/mmol.
Синтетические способы для включения уровней активности 125I в целевые молекулы включают:Synthetic methods for incorporating 125 I activity levels into target molecules include:
A) реакцию Зандмейера и подобные: Данная методика превращает ариламин или гетероариламин в соль диазония, такую как тетрафторборат диазония и в дальнейшем 125I маркировка соединения с использованием Na 125I. Типичная методика была описана Zhu, G.-D. and co-workers in J. Отд. Chem., 2002, 67, 943-948;A) Sandmeyer reaction and the like: This procedure converts an arylamine or heteroarylamine to a diazonium salt such as diazonium tetrafluoroborate and further 125 I labeling of the compound using Na 125 I. A typical procedure has been described by Zhu, G.-D. and co-workers in J. Dept. Chem., 2002, 67, 943-948;
B) ортойодирование фенолов: Данная методика обеспечивает включение 125I в орто-положение фенола, как описано Collier, T.L. and co-workers in J. Labelled Compel. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266;B) Ortoiodination of Phenols: This procedure provides for the incorporation of 125 I into the ortho position of the phenol as described by Collier, TL and co-workers in J. Labeled Compel. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266;
C) замену арил и гетероарил бромида на 125I: Данный способ, как правило, проходит в две стадии.C) replacement of aryl and heteroaryl bromide by 125 I: This method usually takes place in two stages.
- 54 040124- 54 040124
Первая стадия представляет собой превращение арил или гетероарил бромида в соответствующий триалкилолово интермедиат, используя, например, реакцию, катализируемую Pd [т.е. Pd(Ph3P)4] или через арил или гетероарил литий, в присутствии три-алкилоловогалида или гексаалкилдиолова [например, (СН3)3SnSn(СН3)3]. Типичная методика была описана Le Bas, M.-D. and co-workers in J. Labelled Compd.The first step is the conversion of the aryl or heteroaryl bromide to the corresponding trialkyltin intermediate using, for example, a Pd-catalyzed reaction [i.e. Pd(Ph 3 P) 4 ] or via aryl or heteroaryl lithium, in the presence of tri-alkyltin halide or hexaalkyldiol [eg (CH 3 ) 3 SnSn(CH 3 ) 3 ]. A typical technique has been described by Le Bas, M.-D. and co-workers in J. Labelled Compd.
Radiopharm. 2001, 44, S280-S282.Radiopharm. 2001, 44, S280-S282.
Меченный радиоактивным изотопом рецептор GPR119 соединения формулы (Ia) можно использовать в скрининговом исследовании для идентификации/оценки соединений. Вообще, вновь синтезированное или идентифицированное соединение (т.е. исследуемое соединение) можно оценить в отношении его способности уменьшать связывание меченного радиоактивным изотопом соединения формулы (Ia) с рецептором GPR119. Соответственно, способность исследуемого соединения конкурировать с меченным радиоактивным изотопом соединением формулы (Ia) для связывания с рецептором GPR119 прямо коррелирует с его связывающей способностью.The radiolabeled GPR119 receptor of the compound of formula (Ia) can be used in a screening assay to identify/evaluate compounds. In general, a newly synthesized or identified compound (ie, test compound) can be evaluated for its ability to reduce the binding of a radiolabeled compound of formula (Ia) to the GPR119 receptor. Accordingly, the ability of a test compound to compete with a radiolabeled compound of formula (Ia) for binding to the GPR119 receptor is directly correlated with its binding ability.
Некоторые меченые соединения по настоящему изобретению связываются с определенными рецепторами GPR119. В одном варианте осуществления меченое соединение имеет IC50 менее чем приблизительно 500 мкМ. В одном варианте осуществления меченое соединение имеет IC50 менее чем приблизительно 100 мкМ. В одном варианте осуществления меченое соединение имеет IC50 менее чем приблизительно 10 мкМ. В одном варианте осуществления меченое соединение имеет IC50 менее чем приблизительно 1 мкМ. В одном варианте осуществления меченое соединение имеет IC50 менее чем приблизительно 0,1 мкМ. В одном варианте осуществления меченое соединение имеет IC50 менее чем приблизительно 0,01 мкМ. В одном варианте осуществления меченое соединение имеет IC50 менее чем приблизительно 0,005 мкМ.Certain labeled compounds of the present invention bind to certain GPR119 receptors. In one embodiment, the labeled compound has an IC 50 of less than about 500 μM. In one embodiment, the labeled compound has an IC 50 of less than about 100 μM. In one embodiment, the labeled compound has an IC 50 of less than about 10 μM. In one embodiment, the labeled compound has an IC 50 of less than about 1 μM. In one embodiment, the labeled compound has an IC 50 of less than about 0.1 μM. In one embodiment, the labeled compound has an IC 50 of less than about 0.01 μM. In one embodiment, the labeled compound has an IC 50 of less than about 0.005 μM.
Другие области применения описанных рецепторов и способов станут очевидными специалисту в данной области техники на основании, в том числе, рассмотрения данного раскрытия.Other uses of the described receptors and methods will become apparent to those skilled in the art based, inter alia, on consideration of this disclosure.
ПримерыExamples
Соединения по изобретению и их синтез дополнительно иллюстрируются с помощью следующих примеров. Следующие примеры предназначены для дополнительного определения изобретения, однако, без ограничения изобретения конкретными примерами. Соединения, представленные в настоящем описании, выше и ниже, названы в соответствии с AutoNom version 2.2, AutoNom 2000, CS ChemDraw Ultra Version 7.0.1 или CS ChemDraw Ultra Version 9.0.7. В некоторых случаях используют литературные названия и/или тривиальные названия и следует понимать, что эти названия будут узнаны специалистом в данной области техники.The compounds of the invention and their synthesis are further illustrated by the following examples. The following examples are intended to further define the invention, however, without limiting the invention to specific examples. The compounds presented herein above and below are named according to AutoNom version 2.2, AutoNom 2000, CS ChemDraw Ultra Version 7.0.1 or CS ChemDraw Ultra Version 9.0.7. In some cases, literary names and/or trivial names are used, and it should be understood that these names will be recognized by a person skilled in the art.
Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (1Н ЯМР) регистрировали на Bruker Avance-400, оборудованном QNP (квадратурный ядерный датчик) или BBI (широкополосная инверсия) и z-градиентом. Химические сдвиги приведены в миллионных долях (м.д.) с остаточным сигналом растворителя, применяемым в качестве ссылки. Используют следующие ЯМР сокращения: с = синглет, д = дублет, дд = дублет дублетов, ддд = дублет дублетов дублетов, дт = дублет триплетов, т = триплет, тд = триплет дублетов, тт = триплет триплетов, кв = квартет, м = мультиплет, уш.с = уширенный синглет, уш.д = уширенный дублет, уш.т = уширенный триплет, уш.кв = уширенный квартет.Proton nuclear magnetic resonance (1H NMR) spectra were recorded on a Bruker Avance-400 equipped with QNP (quadrature nuclear sensor) or BBI (broadband inversion) and z-gradient. Chemical shifts are given in parts per million (ppm) with residual solvent signal used as a reference. The following NMR abbreviations are used: s = singlet, d = doublet, dd = doublet of doublets, ddd = doublet of doublets of doublets, dt = doublet of triplets, t = triplet, td = triplet of doublets, tt = triplet of triplets, q = quartet, m = multiplet , br.s = broadened singlet, br.d = broadened doublet, br.t = broadened triplet, br.q = broadened quartet.
Микроволновые излучения проводили, используя Smith Synthesizer™ или Emrys Optimizer™ (Biotage). Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на силикагеле 60 F254 (Merck), препараторную тонкослойную хроматографию (преп. ТСХ) проводили на пластинах с силикагелем PK6F 60 А 1 мм (Whatman) и колоночную хроматографию проводили на колонке с силикагелем, используя Kieselgel 60, 0,063-0,200 мм (Merck). Испарение проводили при пониженном давлении на роторном испарителе Buchi.Microwaves were performed using Smith Synthesizer™ or Emrys Optimizer™ (Biotage). Thin layer chromatography (TLC) was performed on silica gel 60 F 254 (Merck), preparative thin layer chromatography (prep. TLC) was performed on PK6F 60 A 1 mm silica gel plates (Whatman) and column chromatography was performed on a silica gel column using Kieselgel 60, 0.063 -0.200 mm (Merck). Evaporation was carried out under reduced pressure on a Buchi rotary evaporator.
ЖХМС виды: ВЭЖХ-насосы: LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; контроллер системы ВЭЖХ: SCL-10A VP, Shimadzu Inc; УФ-детектор: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; автодозатор: СТС HTS, PAL, Leap Scientific; масс-спектрометр: API 150EX с источником Turbo Ion Spray, AB/MDS Sciex; программное обеспечение: Analyst 1.2.LCMS types: HPLC pumps: LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; HPLC system controller: SCL-10A VP, Shimadzu Inc; UV detector: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; autosampler: СТС HTS, PAL, Leap Scientific; mass spectrometer: API 150EX with Turbo Ion Spray source, AB/MDS Sciex; software: Analyst 1.2.
Пример 1.1. Получение 5-фторпиримидин-4,6-диола.Example 1.1. Preparation of 5-fluoropyrimidine-4,6-diol.
Способ А.Method A.
В трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную верхнеприводной мешалкой, патрубком ввода азота и обратным холодильником, добавляли 25 мас.% метоксида натрия в метаноле (950 мл, 4,15 моль) и формамид (357 мл, 8,98 моль). Смесь нагревали приблизительно до 64°С. К реакционной смеси добавляли диэтил 2-фтормалонат (177 мл, 1,12 моль) с помощью капельной воронки более 1 ч. Температуру реакции поддерживали при 64°С в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок охлаждали до 0°С и медленно подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой до рН 1-2, приводя к осаждению продукта. Продукт отфильтровывали и промывали ледяным водным раствором 1н. HCl. Белое с желтоватым или сероватым оттенком твердое вещество суспендировали в ацетонитриле, отфильтровывали и высушивали в вакуумной печи с получением 5-фторпиримидин-4,6-диола (170 г, 1,31 моль) в виде светло-коричневорозоватого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.To a three neck round bottom flask equipped with an overhead stirrer, nitrogen inlet and reflux condenser was added 25 wt% sodium methoxide in methanol (950 mL, 4.15 mol) and formamide (357 mL, 8.98 mol). The mixture was heated to approximately 64°C. Diethyl 2-fluoromalonate (177 mL, 1.12 mol) was added to the reaction mixture over 1 h using an addition funnel. The reaction temperature was maintained at 64° C. for 72 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was removed under reduced pressure. The precipitate was cooled to 0°C and slowly acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 1-2, leading to precipitation of the product. The product was filtered off and washed with an ice-cold aqueous solution of 1N. HCl. A white to yellowish or greyish solid was suspended in acetonitrile, filtered and dried in a vacuum oven to give 5-fluoropyrimidine-4,6-diol (170 g, 1.31 mol) as a light brownish-brown solid which was used without additional cleaning.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,57 (с, 2Н), 8,25 (с, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.57 (s, 2H), 8.25 (s, 1H).
- 55 040124- 55 040124
Способ В.Method B.
В 5-л трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой, патрубком ввода азота и обратным холодильником, загружали следующие компоненты: метоксид натрия (25% NaOMe в метаноле) (1,425 л, 6,230 моль) и формамид (0,535 л, 13,5 моль) в атмосфере азота и нагревали до 64°С. К реакционной смеси медленно добавляли, используя капельную воронку (реакция экзотермическая), диэтил 2-фтормалонат (CAS # 685-88-1, 0,266 л, 1,684 моль). Реакционную смесь нагревали при 64°С в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок охлаждали до 0°С на ледяной бане. Смесь перемешивали и медленно подкисляли 10н HCl до рН ~1-2. Продукт осаждали и отфильтровывали. Продукт промывали ледяной 1н. HCl. Белое с желтоватым или сероватым оттенком твердое вещество суспендировали в ACN, отфильтровывали и высушивали (в вакуумной печи) при температуре 30°С в течение 16 ч с получением 5-фторпиримидина-4,6-диола (349,4 г, 2,686 моль, 160% выход) в виде светло-коричнево-розоватого твердого вещества. 5-Фторпиримидин-4,6-диол (CAS # 106615-61-6, 600 г, 4,613 моль, 62% чистота) измельчали в порошок (просеивали) и помещали в воронку из спеченного стекла (4-л крупнодисперсная). Материал суспендировали в ледяном растворе 0,5 М HCl (водн.) и материал суспендировали (в течение 5 мин), а затем отфильтровывали. Осадок на фильтре затем промывали 1,2 л ACN, EtOAc и, наконец, гексаном. Твердое вещество высушивали (в вакуумной печи) в течение ночи с получением 5-фторпиримидин-4,6-диола (276,459 г, 2,125 моль, выход 74%) в виде фиолетово-розоватого твердого вещества.A 5 L 3-neck round bottom flask equipped with a magnetic stirrer, nitrogen inlet and reflux condenser was charged with the following components: sodium methoxide (25% NaOMe in methanol) (1.425 L, 6.230 mol) and formamide (0.535 L, 13.5 mol) under nitrogen atmosphere and heated to 64°C. Diethyl 2-fluoromalonate (CAS # 685-88-1, 0.266 L, 1.684 mol) was slowly added to the reaction mixture using an addition funnel (exothermic reaction). The reaction mixture was heated at 64° C. for 72 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was removed under reduced pressure. The precipitate was cooled to 0°C in an ice bath. The mixture was stirred and slowly acidified with 10N HCl to pH ~1-2. The product precipitated and was filtered off. The product was washed with ice-cold 1N. HCl. A white to yellowish or greyish solid was suspended in ACN, filtered and dried (in a vacuum oven) at 30°C for 16 hours to give 5-fluoropyrimidine-4,6-diol (349.4 g, 2.686 mol, 160 % yield) as a light brown-pinkish solid. 5-Fluoropyrimidine-4,6-diol (CAS # 106615-61-6, 600 g, 4.613 mol, 62% pure) was powdered (sieved) and placed in a sintered glass funnel (4 L coarse). The material was suspended in ice-cold 0.5 M HCl (aq) and the material was suspended (for 5 minutes) and then filtered. The filter cake was then washed with 1.2 L of ACN, EtOAc and finally with hexane. The solid was dried (in a vacuum oven) overnight to give 5-fluoropyrimidine-4,6-diol (276.459 g, 2.125 mol, 74% yield) as a violet-pinkish solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 7,9 (с, 1Н), 12,3 (уш.с, 2Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.9 (s, 1H), 12.3 (br. s, 2H).
Пример 1.2. Получение 4,6-дихлор-5-фторпиримидина.Example 1.2. Preparation of 4,6-dichloro-5-fluoropyrimidine.
Способ А.Method A.
В 500-мл трехгорлую круглодонную колбу, содержащую оксихлорид фосфора (45,3 мл, 487 ммоль), медленно добавляли 5-фторпиримидин-4,6-диол (20,0 г, 154 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали до 60°С. К полученной суспензии медленно добавляли N,N-диметиланилин (42,2 мл, 331 ммоль) более 4 ч с помощью шприцевого насоса и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли в смесь солевой раствор и лед (400 мл) при перемешивании. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x250 мл). Объединенные органические слои (светло-янтарные) промывали холодным водным раствором 6н. HCl (200 мл), высушивали над сульфатом натрия и отфильтровывали через стекловолокнистую бумагу с помощью вакуумной фильтрации, и растворитель удаляли при пониженном давлении (без нагревания) с получением 4,6-дихлор-5-фторпиримидина (13 г, 78 ммоль, выход 50,6%) в виде янтарного маслянистого вещества.To a 500 ml three-necked round bottom flask containing phosphorus oxychloride (45.3 ml, 487 mmol) was slowly added 5-fluoropyrimidine-4,6-diol (20.0 g, 154 mmol) and the resulting reaction mixture was heated to 60°C. . N,N-dimethylaniline (42.2 ml, 331 mmol) was slowly added to the resulting suspension over 4 h using a syringe pump and the reaction mixture was stirred at 60°C for 16 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and slowly added to the mixture saline and ice (400 ml) with stirring. The aqueous layer was extracted with dichloromethane (2x250 ml). The combined organic layers (light amber) were washed with cold aqueous 6N. HCl (200 ml), dried over sodium sulfate and filtered through glass fiber paper using vacuum filtration, and the solvent was removed under reduced pressure (without heating) to give 4,6-dichloro-5-fluoropyrimidine (13 g, 78 mmol, yield 50 .6%) as an amber oily substance.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 8,62 (с, 1Н).1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 8.62 (s, 1H).
Способ В.Method B.
В 2-л трехгорлую круглодонную колбу, содержащую 5-фторпиримидин-4,6-диол (276,459 г, 2,125 моль), при комнатной температуре медленно добавляли фосфорилхлорид (0,593 л, 6,376 моль) до образования суспензии. К этой суспензии очень медленно добавляли, используя капельную воронку (реакция экзотермическая), N,N-диметиланилин (81 мл, 0,638 моль) и реакцию продолжали в течение 6 ч при температуре 110°С. Через 6 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли в солевой раствор и лед (2 л) при перемешивании. Водный слой (красный) экстрагировали ДХМ (2x2 л). Объединенные органические слои промывали холодной бн HCl (медово-коричневые) (2x1 л) и промывали насыщенным NaHCO3 (1 л). Органический слой высушивали (Na2SO4), отфильтровывали с помощью вакуумной фильтрации через стекловолокнистую бумагу, и растворитель удаляли при пониженном давлении (без нагревания) с получением 4,6-дихлор-5-фторпиримидина (CAS # 21326583-9, 347,9 г, 2,084 моль, выход 98%) в виде янтарного маслянистого вещества. ЯМР показал в масле содержание следов ДХМ. 4,6-Дихлор-5-фторпиримидин (420 г, 2,515 моль) перегоняли с помощью вакуумной дистилляции с получением 4,6-дихлор-5-фторпиримидина (332,574 г, 1,992 моль, выход 79%) в виде бесцветного маслянистого вещества. Продукт затвердевал в колбе при температуре -78°С и плавился при доведении до комнатной температуры.Phosphoryl chloride (0.593 L, 6.376 mol) was slowly added to a 2 L 3-necked round bottom flask containing 5-fluoropyrimidine-4,6-diol (276.459 g, 2.125 mol) at room temperature until a suspension formed. To this suspension was added very slowly using an addition funnel (exothermic reaction) N,N-dimethylaniline (81 ml, 0.638 mol) and the reaction was continued for 6 h at 110°C. After 6 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature and added slowly to brine and ice (2 L) with stirring. The aqueous layer (red) was extracted with DCM (2x2 L). The combined organic layers were washed with cold bn HCl (honey brown) (2x1 L) and washed with saturated NaHCO 3 (1 L). The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ), filtered using vacuum filtration through glass fiber paper, and the solvent was removed under reduced pressure (without heating) to obtain 4,6-dichloro-5-fluoropyrimidine (CAS # 21326583-9, 347.9 g, 2.084 mol, 98% yield as an amber oil. NMR showed traces of DXM in the oil. 4,6-Dichloro-5-fluoropyrimidine (420 g, 2.515 mol) was distilled by vacuum distillation to give 4,6-dichloro-5-fluoropyrimidine (332.574 g, 1.992 mol, 79% yield) as a colorless oil. The product solidified in the flask at -78°C and melted when brought to room temperature.
Условия для дистилляции: Масляная баня: 100°С; Температура кипения продукта: 35°С; Давление: 1 Торр.Distillation conditions: Oil bath: 100°C; Product boiling point: 35°C; Pressure: 1 Torr.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн 8,8 (с, 1Н).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.8 (s, 1H).
Пример 1.3. Получение 2-фтор-2-метилпропаннитрила.Example 1.3. Obtaining 2-fluoro-2-methylpropanenitrile.
Способ А.Method A.
В 1-л трехгорлую круглодонную колбу, содержащую 2-гидрокси-2-метилпропаннитрил (120 мл, 1,31 моль), при 4°С медленно добавляли трифторид (диэтиламино)серы (DAST) (172 мл, 1,31 моль) более 1 ч через капельную воронку. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь непосредственно очищали с помощью вакуумной дистилляции (40-45°С/45 мм рт.ст.) с получением 2-фтор-2-метилпропаннитрила (83,36 г, 0,957 моль, выход 73,0%) в виде бесцветного маслянистого вещества, содержащего метакрилонитрил (~10%).To a 1 L 3-necked round bottom flask containing 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile (120 mL, 1.31 mol) was slowly added (diethylamino)sulfur trifluoride (DAST) (172 mL, 1.31 mol) at 4°C over 1 h through addition funnel. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. The mixture was directly purified by vacuum distillation (40-45°C/45 mmHg) to give 2-fluoro-2-methylpropanenitrile (83.36 g, 0.957 mol, 73.0% yield) as a colorless oil containing methacrylonitrile (~10%).
- 56 040124 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 1,77 (д, J=20 Гц, 6Н).- 56 040124 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 1.77 (d, J=20 Hz, 6H).
Способ В.Method B.
2-Гидрокси-2-метилпропаннитрил (CAS # 75-86-5, 221 мл, 2,420 моль) охлаждали до -10°С (лед/ацетон/сухой лед) в 1-л трехгорлой круглодонной колбе и медленно добавляли, используя капельную воронку, DAST (246 мл, 1,861 моль) более 2 ч. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Продукт перегоняли с помощью вакуумной дистилляции (30°С, 4 Торр) с получением 2-фтор-2-метилпропаннитрила (CAS # 138999-34-5, 148,65 г, 1,707 моль, выход 92%) в виде бесцветного маслянистого вещества. Указанное в заголовке соединение становилось янтарного цвета, если не защищалось от света. Конечный продукт содержал метакрилонитрил (по оценке ЯМР ~10%).2-Hydroxy-2-methylpropanenitrile (CAS # 75-86-5, 221 mL, 2.420 mol) was cooled to -10°C (ice/acetone/dry ice) in a 1 L 3-necked round bottom flask and added slowly using an addition funnel , DAST (246 ml, 1.861 mol) over 2 h. After the addition was complete, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. The product was distilled by vacuum distillation (30° C., 4 Torr) to give 2-fluoro-2-methylpropanenitrile (CAS # 138999-34-5, 148.65 g, 1.707 mol, 92% yield) as a colorless oil. The title compound turned amber when not protected from light. The final product contained methacrylonitrile (according to NMR ~10%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч/млн 1,8 (д, 6Н).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 1.8 (d, 6H).
Пример 1.4. (Z)-2-Фтор-N'-гидрокси-2-метилпропанимидамид.Example 1.4. (Z)-2-Fluoro-N'-hydroxy-2-methylpropanimidamide.
Способ А.Method A.
В 1-л круглодонную колбу добавляли 2-фтор-2-метилпропаннитрил (80,7 г, 0,927 моль) в этаноле (400 мл). К полученному раствору медленно добавляли 50% водный раствор гидроксиламина (81,0 мл, 1,32 моль) через капельную воронку. Смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и этанол удаляли при пониженном давлении. Осадок растворяли в дихлорметане (200 мл), и органический слой промывали водой (2x200 мл) и солевым раствором (200 мл). Водный слой снова экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (Z)-2-фтор-N'-гидрокси-2-метилпропанимидамида (60,0 г, 0,499 моль, выход 53,9%) в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества.To a 1 L round bottom flask was added 2-fluoro-2-methylpropanenitrile (80.7 g, 0.927 mol) in ethanol (400 ml). A 50% aqueous solution of hydroxylamine (81.0 ml, 1.32 mol) was slowly added to the resulting solution through an addition funnel. The mixture was heated at 60° C. for 3 hours. The mixture was cooled to room temperature and the ethanol was removed under reduced pressure. The precipitate was dissolved in dichloromethane (200 ml) and the organic layer was washed with water (2x200 ml) and brine (200 ml). The aqueous layer was back extracted with dichloromethane. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give (Z)-2-fluoro-N'-hydroxy-2-methylpropanimidamide (60.0 g, 0.499 mol, 53.9% yield) as a off-white to off-white to greyish solid.
Точная масса, вычисленная для C4H9FN2O: 120,07, найдено: ЖХМС m/z=121,0 (М+Н+) (М+Н)+.Exact mass calculated for C 4 H 9 FN 2 O: 120.07 found: LCMS m/z=121.0 (M+H+) (M+H) + .
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч/млн 1,58 (д, J=24 Гц, 6Н), 4,64 (уш.с, 1Н), 4,81 (уш.с, 2Н).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 1.58 (d, J=24 Hz, 6H), 4.64 (br.s, 1H), 4.81 (br.s, 2H).
Способ В.Method B.
2-Фтор-2-метилпропаннитрил (148,65 г, 1,707 моль) растворяли в EtOH (700 мл) и очень медленно добавляли гидроксиламин 50% воды по весу (135 г, 2,048 моль), поддерживая температуру приблизительно 35°С, затем реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч в 1-л круглодонной колбе. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок растворяли в ДХМ (500 мл) с небольшим нагреванием и твердые вещества, которые не растворились, декантировали. ДХМ удаляли при пониженном давлении с получением (Ζ)-2-Φτορ-Ν'гидрокси-2-метилпропанимидамида 127 г в виде светло-желтого твердого вещества. Твердое вещество сублимировали при 100°С и 3 Торр с получением (Z)-2-фтор-N'-гидрокси-2-метилпропанимидамида (74 г, 0,616 моль, выход 36,1%) в виде белого твердого вещества. Конечный продукт содержал приблизительно 7% (по оценке ЯМР) удаляемого побочного продукта (CAS # 339075-08-0).2-Fluoro-2-methylpropanenitrile (148.65 g, 1.707 mol) was dissolved in EtOH (700 ml) and hydroxylamine 50% water by weight (135 g, 2.048 mol) was added very slowly, maintaining the temperature at approximately 35°C, then the reaction the mixture was heated to 80° C. for 16 h in a 1 L round bottom flask. After 16 h the reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was removed under reduced pressure. The precipitate was dissolved in DCM (500 ml) with slight heating and the solids that did not dissolve were decanted. DCM was removed under reduced pressure to give (Ζ)-2-Φτορ-Ν'hydroxy-2-methylpropanimidamide 127 g as a light yellow solid. The solid was sublimated at 100° C. and 3 Torr to give (Z)-2-fluoro-N'-hydroxy-2-methylpropanimidamide (74 g, 0.616 mol, 36.1% yield) as a white solid. The final product contained approximately 7% (according to NMR) of the removed by-product (CAS # 339075-08-0).
(Z)-2-Фтор-N'-гидрокси-2-метилпропанимидамид (120 г, 999 ммоль) очищали с помощью перекристаллизации из МТБЭ. Материал растворяли в МТБЭ, 5Х-10Х по объему. Затем раствор охлаждали до 78°С с использованием сухого льда и ацетона. Полученный осадок собирали с помощью вакуумной фильтрации и промывали холодным МТБЭ с получением (Z)-2-фтор-N'-гидрокси-2метилпропанимидамида (114,019 г, 949 ммоль, выход 95%) в виде белого твердого вещества. Указанное в заголовке соединение содержало приблизительно 1% по оценке ЯМР (Z)-N'гидроксиметакрилимидамида.(Z)-2-Fluoro-N'-hydroxy-2-methylpropanimidamide (120 g, 999 mmol) was purified by recrystallization from MTBE. The material was dissolved in MTBE, 5X-10X by volume. The solution was then cooled to 78°C using dry ice and acetone. The resulting precipitate was collected by vacuum filtration and washed with cold MTBE to give (Z)-2-fluoro-N'-hydroxy-2-methylpropanimidamide (114.019 g, 949 mmol, 95% yield) as a white solid. The title compound contained approximately 1% by NMR of (Z)-N'hydroxymethacrylimidamide.
Темп. плавл.: 101,9°С.Pace. melting point: 101.9°C.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч/млн 1,6 (д, 6Н), 4,75 (уш.с, 2Н), 7,55 (уш.с, 1Н).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 1.6 (d, 6H), 4.75 (br. s, 2H), 7.55 (br. s, 1H).
Пример 1.5. Получение трет-бутил 4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1карбоксилата.Example 1.5. Preparation of tert-butyl 4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidine-1carboxylate.
К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (85 г, 372 ммоль) в ацетонитриле (450 мл) добавляли ди-(1H-имидазол-1-ил)метанон (72,4 г, 447 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь нагревали при 45°С в течение 1 ч. Реакцию контролировали с помощью отрицательного режима ЖХ/МС. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли (Z)-2-фтор-N'-гидрокси-2-метилпропанимидамид (44,7 г, 372 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и летучие органические соединения удаляли под вакуумом. Осадок выливали в холодный водный раствор 1 М HCl (500 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x250 мл). Органические слои объединяли и промывали водным раствором 1 М HCl (3x150 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (2x100 мл) и солевым раствором. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении с получением (Z)-трет-бутил 4-(2-фтор-1-(гидроксиимино)-2-метилпропилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (114 г, 344 ммоль, выход 92%) в виде белого твердого вещества.To a solution of 1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-4-carboxylic acid (85 g, 372 mmol) in acetonitrile (450 ml) was added di-(1H-imidazol-1-yl)methanone (72.4 g, 447 mmol) at room temperature and the reaction mixture was heated at 45°C for 1 h, the Reaction was monitored using the negative mode LC/MS. The reaction mixture was cooled to room temperature and (Z)-2-fluoro-N'-hydroxy-2-methylpropanimidamide (44.7 g, 372 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 h and the volatile organic compounds were removed under vacuum. The precipitate was poured into a cold aqueous solution of 1 M HCl (500 ml). The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3x250 ml). The organic layers were combined and washed with an aqueous solution of 1 M HCl (3x150 ml). The organic layers were combined and washed with saturated NaHCO 3 solution (2x100 ml) and brine. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give (Z)-tert-butyl 4-(2-fluoro-1-(hydroxyimino)-2-methylpropylcarbamoyl)piperidine-1-carboxylate (114 g, 344 mmol , 92% yield as a white solid.
Колбу, содержащую (Z)-трет-бутил 4-(2-фтор-1-(гидроксиимино)-2-метилпропилкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилат, нагревали в колбонагревателе при 115°С в течение 16 ч при пониженном давлении. Реакционную смесь далее высушивали при 50°С при пониженном давлении с получением трет- 57 040124 бутил 4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (94 г, 300 ммоль, выход 81%) в виде густого янтарного маслянистого вещества.A flask containing (Z)-tert-butyl 4-(2-fluoro-1-(hydroxyimino)-2-methylpropylcarbamoyl)piperidine-1-carboxylate was heated in a mantle heater at 115° C. for 16 hours under reduced pressure. The reaction mixture was further dried at 50° C. under reduced pressure to give tert-butyl 4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidine-1-carboxylate (94 g, 300 mmol, 81% yield) as a thick amber oil.
Точная масса, вычисленная для C15H24FN3O3: 313,37, найдено: ЖХМС m/z=314,2 [M+H]+.Exact mass calculated for C 15 H 24 FN 3 O 3 : 313.37 found: LCMS m/z=314.2 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ ч/млн 1,46 (с, 9Н), 1,75 (с, 3Н), 1,77-1,90 (м, 5Н), 2,02-2,11 (м, 2Н), 2,893,01 (м, 2Н), 3,06-3,16 (м, 1Н), 4,04-4,14 (м, 2Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.46 (s, 9H), 1.75 (s, 3H), 1.77-1.90 (m, 5H), 2.02-2, 11 (m, 2H), 2.893.01 (m, 2H), 3.06-3.16 (m, 1H), 4.04-4.14 (m, 2H).
Пример 1.6. Получение трет-бутил 4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1карбоксилата гидрохлорида.Example 1.6. Preparation of tert-butyl 4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidine-1carboxylate hydrochloride.
К смеси раствора 4 М HCl в диоксане (244 мл, 975 ммоль), охлаждаемой до 0°С (внешняя ледяная баня), добавляли трет-бутил 4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -карбоксилат (94 г, 300 ммоль). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию контролировали с помощью ЖХ/МС. Летучие органические вещества удаляли при пониженном давлении с получением желтоватого твердого вещества. Твердое вещество растирали с трет-бутил метиловым эфиром (МТБЭ) и собирали с помощью фильтрования с получением 3-(2-фторпропан-2-ил)-5-(пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазола гидрохлорида (70,1 г, 281 ммоль, выход 94%) в виде белого твердого вещества.To a mixture of a solution of 4 M HCl in dioxane (244 ml, 975 mmol), cooled to 0°C (external ice bath), was added tert-butyl 4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2, 4-oxadiazol-5-yl)piperidine-1-carboxylate (94 g, 300 mmol). The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was monitored by LC/MS. The volatile organics were removed under reduced pressure to give a yellowish solid. The solid was triturated with tert-butyl methyl ether (MTBE) and collected by filtration to give 3-(2-fluoropropan-2-yl)-5-(piperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazole hydrochloride ( 70.1 g, 281 mmol, 94% yield as a white solid.
Точная масса, вычисленная для C10H17ClFN3O: 213,2, найдено: ЖХМС m/z=214,0 [М+Н]+.Exact mass calculated for C 10 H 17 ClFN 3 O: 213.2 found: LCMS m/z=214.0 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч/млн 1,71-1,77 (д, J=20 Гц, 6Н), 1,90-2,01 (м, 2Н), 2,18-2,25 (м, 2Н), 3,00-3,09 (м, 2Н), 3,30-3,37 (м, 2Н), 3,42-3,50 (м, 1Н), 8,85 (уш.с, 1Н), 9,02 (уш.с, 1Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71-1.77 (d, J=20 Hz, 6H), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.18- 2.25 (m, 2H), 3.00-3.09 (m, 2H), 3.30-3.37 (m, 2H), 3.42-3.50 (m, 1H), 8, 85 (br.s, 1H), 9.02 (br.s, 1H).
Пример 1.7. Получение 5-(1-(6-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-3-(2-фторпропан-2ил)-1,2,4-оксадиазолов.Example 1.7. Preparation of 5-(1-(6-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl)-3-(2-fluoropropan-2yl)-1,2,4-oxadiazoles.
К суспензии 3-(2-фторпропан-2-ил)-5-(пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазола гидрохлорида (45,0 г, 180 ммоль) в ацетонитриле добавляли диизопропилэтиламин (94 мл, 541 ммоль) с последующим добавлением 4,6-дихлор-5-фторпиримидина (18,81 мл, 180 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Летучие органические вещества удаляли под вакуумом с получением густого янтарного маслянистого вещества. Маслянистое вещество выливали в воду, и продукт экстрагировали этилацетатом (2x250 мл). Органические слои объединяли, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали под вакуумом с получением желтоватого твердого вещества. Это твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии Biotage™ (градиент гексан:этилацетат) с получением 5-(1-(6-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазола (40,4 г, 118 ммоль, выход 65,2%) в виде белого твердого вещества.Diisopropylethylamine (94 ml, 541 mmol) followed by the addition of 4,6-dichloro-5-fluoropyrimidine (18.81 ml, 180 mmol). The reaction mixture was stirred at 40° C. for 1 hour. The volatile organics were removed under vacuum to give a thick amber oil. The oily substance was poured into water and the product was extracted with ethyl acetate (2x250 ml). The organic layers were combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a yellowish solid. This solid was purified by Biotage™ column chromatography (hexane:ethyl acetate gradient) to give 5-(1-(6-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl)-3-(2-fluoropropan- 2-yl)-1,2,4-oxadiazole (40.4 g, 118 mmol, 65.2% yield) as a white solid.
Точная масса, вычисленная для C14H16ClF2N5O: 343,76, найдено: ЖХМС m/z=344,2 [M+H]+.Exact mass calculated for C 14 H 16 ClF 2 N 5 O: 343.76 found: LCMS m/z=344.2 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, CDCl·,) δ ч/млн 1,77-1,81 (д, J=20 Гц, 6Н), 1,98-2,07 (м, 2Н), 2,20-2,27 (м, 2Н), 3,28-3,35 (м, 3Н), 4,48-4,54 (м, 2Н), 8, 17 (с, 1Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCl ,) δ ppm 1.77-1.81 (d, J=20 Hz, 6H), 1.98-2.07 (m, 2H), 2.20- 2.27 (m, 2H), 3.28-3.35 (m, 3H), 4.48-4.54 (m, 2H), 8.17 (s, 1H).
Пример 1.8. Получение 4-амино-3-фтор-N,N-диметилбензамида.Example 1.8. Preparation of 4-amino-3-fluoro-N,N-dimethylbenzamide.
Способ А.Method A.
В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и капельной воронкой, добавляли 4-амино-3-фторбензойную кислоту (40 г, 258 ммоль), диметиламин (520 мл, 1,04 моль) и дихлорметан (1 л). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и медленно добавляли с помощью капельной воронки 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид (250 г, 393 ммоль). Через 1 ч добавление завершали и смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок экстрагировали дихлорметаном и промывали водным раствором 2 М NaOH. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали с помощью колоночной хроматографии Biotage™ (градиент гексан: этилацетат) с получением 4-амино-3-фтор-N,Nдиметилбензамида (31,9 г, 175 ммоль, выход 67,9%) в виде коричневого твердого вещества.To a three neck round bottom flask equipped with a mechanical stirrer, thermometer and addition funnel was added 4-amino-3-fluorobenzoic acid (40 g, 258 mmol), dimethylamine (520 ml, 1.04 mol) and dichloromethane (1 L). The reaction mixture was cooled in an ice bath and 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride (250 g, 393 mmol) was slowly added with an addition funnel. After 1 h, the addition was completed and the mixture was warmed to room temperature. After stirring overnight, the solution was concentrated under reduced pressure and the residue was extracted with dichloromethane and washed with an aqueous solution of 2 M NaOH. The organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified using Biotage™ column chromatography (hexane:ethyl acetate gradient) to give 4-amino-3-fluoro-N,N-dimethylbenzamide (31.9 g, 175 mmol, 67.9% yield) as a brown solid.
Точная масса, вычисленная для C9H11FN2O: 182,2, найдено: ЖХМС m/z=183,3 [M+H]+.Exact mass calculated for C 9 H 11 FN 2 O: 182.2 found: LCMS m/z=183.3 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ ч/млн 3,05 (с, 6Н), 3,91 (уш.с, 2Н), 6,76 (т, J=10 Гц, 1Н), 7,07 (дт, J=8,15, 0,85 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J=11,43, 1,83 Гц, 1Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3.05 (s, 6H), 3.91 (br. s, 2H), 6.76 (t, J=10 Hz, 1H), 7.07 (dt, J=8.15, 0.85 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=11.43, 1.83 Hz, 1H).
Способ В.Method B.
4-Амино-3-фторбензойную кислоту (CAS # 455-87-8, 221,85 г, 1,402 моль) суспендировали в ацетонитриле (1,80 л). К этой суспензии добавляли ди(1H-имидазол-1-ил)метанон (250 г, 1,542 моль) при комнатной температуре и реакция кипела, и раствор становился прозрачным. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем добавляли N-этил-N'-изопропилпропан-2-амин (0,416 л, 2,383 моль) с последующим добавлением диметиламина гидрохлорида (137 г, 1,682 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. ЖХМС показала, что реакция была завершена. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок растворяли в ДХМ (2 л) и промывали 1 М HCl (2x2 л). Разделение слоев было трудно наблюдать вследствие наличия некоторых твердых веществ. Полученную смесь отфильтровывали и слои разделяли. Водный слой снова экстрагировали ДХМ (2x2 л). Органические слои объединяли и высушивали (Na2SO4), отфильтровывали с помощью вакуумной фильтрации через воронку из спеченного стекла, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 270 г темнокоричневого твердого вещества. К этому твердому веществу добавляли смесь 2:1 толуол:гексан4-Amino-3-fluorobenzoic acid (CAS # 455-87-8, 221.85 g, 1.402 mol) was suspended in acetonitrile (1.80 L). To this suspension was added di(1H-imidazol-1-yl)methanone (250 g, 1.542 mol) at room temperature and the reaction boiled and the solution became clear. The reaction mixture was cooled to 0° C., then N-ethyl-N'-isopropylpropan-2-amine (0.416 L, 2.383 mol) was added followed by dimethylamine hydrochloride (137 g, 1.682 mol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. LCMS indicated that the reaction was complete. The solvent was removed under reduced pressure. The precipitate was dissolved in DCM (2 L) and washed with 1 M HCl (2x2 L). Layer separation was difficult to observe due to the presence of some solids. The resulting mixture was filtered and the layers were separated. The aqueous layer was back extracted with DCM (2x2 L). The organic layers were combined and dried (Na 2 SO 4 ), filtered off using vacuum filtration through a sintered glass funnel, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain 270 g of a dark brown solid. To this solid was added a mixture of 2:1 toluene:hexane
- 58 040124 (2000 мл) и смесь нагревали до 45°С до образования суспензии. Полученный осадок собирали с помощью вакуумной фильтрации и промывали смесью 1:1 толуол:гексан (2 л) и гексаном (2 л). Полученное твердое вещество высушивали (в вакуумной печи). Фильтрат содержал некоторое количество продукта, и растворитель удаляли при пониженном давлении и суспензию повторяли. Первая партия составляла 196 г и 2-ая партия содержала 32,528 г. Обе партии были одинаковыми согласно ЯМР и ЖХ/МС и были объединены с получением 4-αмuно-3-фтор-N,N-дuметuлбензαмuдα (CAS # 536748-06-8, 228,93 г, 1,257 моль, выход 90%) в виде светло-коричневого твердого вещества.- 58 040124 (2000 ml) and the mixture was heated to 45°C to form a suspension. The resulting precipitate was collected by vacuum filtration and washed with 1:1 toluene:hexane (2 L) and hexane (2 L). The resulting solid was dried (in a vacuum oven). The filtrate contained some product and the solvent was removed under reduced pressure and the suspension repeated. The first batch was 196 g and the 2nd batch contained 32.528 g. Both batches were identical according to NMR and LC/MS and were combined to give 4-αmino-3-fluoro-N,N-dimethylbenzαmideα (CAS # 536748-06-8 , 228.93 g, 1.257 mol, 90% yield as a light brown solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч/млн 2,9 (с, 6Н), 5,5 (с, 2Н), 6,8 (т, 1Н), 7,0 (дд, J=8,21, 1,9 Гц, 1Н), 7,1 (дд, J=12,13, 1,8 Гц, 1Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.9 (s, 6H), 5.5 (s, 2H), 6.8 (t, 1H), 7.0 (dd, J= 8.21, 1.9 Hz, 1H), 7.1 (dd, J=12.13, 1.8 Hz, 1H).
Точная масса, вычисленная для C9H11FN2O: 182,2, найдено: ЖХМС m/z=183,2 [M+H]+.Exact mass calculated for C 9 H11FN 2 O: 182.2 found: LCMS m/z=183.2 [M+H]+.
Пример 1.9. Получение этил 1-(6-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксилата.Example 1.9. Preparation of ethyl 1-(6-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxylate.
В 5-л трехгорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и патрубком ввода азота, загружали следующие компоненты: 4,6-дихлор-5-фторпиримидин (332,574 г, 1,992 моль) с помощью ацетонитрила (2,6 л). Следующие компоненты объединяли в капельной воронке: этил пиперидин-4карбоксилат (CSA # 1126-09-6, 0,316 л, 1,992 моль) и ДИЭА (0,522 л, 2,988 моль). Содержание капельной воронки медленно добавляли в колбу (экзотермическая реакция). Капельную воронку промывали ACN. ЖХ/МС занимала 30 мин после завершения добавления и реакцию определяли как завершенную. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением маслянистого осадка. Осадок растворяли в EtOAc (3,0 л) и промывали 1 М HCl (2x2,0 л), промывали насыщенным NaHCO3 (1x2,0 л) и промывали насыщенным NaCl (1 л). Органический слой высушивали (Na2SO4), отфильтровывали с помощью вакуумной фильтрации через стекловолокнистую бумагу и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением этил 1-(6-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксилата (586,2 г, 2,037 моль, выход 102%) в виде светло-желтого маслянистого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. Указанное в заголовке соединение содержало некоторое количество EtOAc по оценке ЯМР.A 5 L 3-neck round bottom flask equipped with a magnetic stirrer and nitrogen inlet was charged with the following components: 4,6-dichloro-5-fluoropyrimidine (332.574 g, 1.992 mol) with acetonitrile (2.6 L). The following components were combined in an addition funnel: ethyl piperidine-4-carboxylate (CSA # 1126-09-6, 0.316 L, 1.992 mol) and DIEA (0.522 L, 2.988 mol). The content of the addition funnel was slowly added to the flask (exothermic reaction). The addition funnel was washed with ACN. LC/MS took 30 min after completion of the addition and the reaction was determined to be complete. The solvent was removed under reduced pressure to give an oily residue. The precipitate was dissolved in EtOAc (3.0 L) and washed with 1 M HCl (2x2.0 L), washed with saturated NaHCO 3 (1x2.0 L) and washed with saturated NaCl (1 L). The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ), filtered by vacuum filtration through glass fiber paper and the solvent was removed under reduced pressure to give ethyl 1-(6-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxylate (586, 2 g, 2.037 mol, 102% yield as a light yellow oil which was used without further purification. The title compound contained some EtOAc as determined by NMR.
Точная масса, вычисленная для C12H15ClFN3O2: 287,08, найдено: ЖХМС m/z=288,4/290,2 [М+Н]+).Exact weight calculated for C 12 H 15 ClFN 3 O 2 : 287.08 found: LCMS m/z=288.4/290.2 [M+H]+).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч/млн 1,2 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,6 (кв., J=13,6, 3,8 Гц, 2Н), 1,9 (дд, J=13,5, 3,7 Гц, 2Н), 2,7-2,8 (м, 1Н), 3,2-3,3 (м, 2Н), 4,1 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 4,3 (д, 2Н), 8,2 (д, J=1,5 Гц, 1Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.2 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.6 (sq., J=13.6, 3.8 Hz, 2H), 1.9 (dd, J=13.5, 3.7 Hz, 2H), 2.7-2.8 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 2H), 4 .1 (sq., J=7.2 Hz, 2H), 4.3 (d, 2H), 8.2 (d, J=1.5 Hz, 1H).
Пример 1.10. Получение этил 1-(6-(4-(диметилкарбамоил)-2-фторфениламино)-5-фторпиримидин-4ил)пиперидин-4-карбоксилата.Example 1.10. Preparation of ethyl 1-(6-(4-(dimethylcarbamoyl)-2-fluorophenylamino)-5-fluoropyrimidin-4yl)piperidine-4-carboxylate.
В 5-л трехгорлую круглодонную колбу, снабженную верхнеприводной мешалкой, патрубком ввода азота и обратным холодильником, загружали следующие компоненты под атмосферой N2: этил 1-(6хлор-5-фторпиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксилат (362 г, 1,257 моль), 4-амино-3-фтор-N,Nдиметилбензамид (229 г, 1,257 моль), 1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен (59,6 г, 126 ммоль), карбонат цезия (491 г, 1,508 моль) и диацетоксипалладий (14,11 г, 62,8 ммоль) с помощью диоксана (2 л). Смесь нагревали до 102°С в течение 2 ч. Через 2 ч реакция была завершена с помощью ЖХ/МС. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли EtOAc (2 л) и обрабатывали небольшим количеством древесного угля. Эту неочищенную смесь отфильтровывали через слой силикагеля (12 см высота в 6-л фильтр-воронке) и промывали дополнительным количеством EtOAc (6x2 л). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении досуха и высушивали при высоком вакууме с получением этил 1-(6-(4-(диметилкарбамоил)-2-фторфениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)пиперидин-4карбоксилата (520,02 г, 1,2 моль, выход 95%) в виде коричневого твердого вещества.A 5-L 3-neck round-bottom flask equipped with an overhead stirrer, nitrogen inlet, and reflux condenser was charged with the following components under N 2 atmosphere: ethyl 1-(6chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxylate (362 g, 1.257 mol), 4-amino-3-fluoro-N,N-dimethylbenzamide (229 g, 1.257 mol), 1,1'-bis-(di-tert-butylphosphino)ferrocene (59.6 g, 126 mmol), cesium carbonate (491 g, 1.508 mol) and diacetoxypalladium (14.11 g, 62.8 mmol) with dioxane (2 L). The mixture was heated to 102° C. for 2 hours. After 2 hours, the reaction was completed by LC/MS. The reaction mixture was cooled to room temperature. The mixture was diluted with EtOAc (2 L) and treated with a small amount of charcoal. This crude mixture was filtered through a plug of silica gel (12 cm high in a 6 L filter funnel) and washed with additional EtOAc (6x2 L). The filtrate was concentrated under reduced pressure to dryness and dried under high vacuum to give ethyl 1-(6-(4-(dimethylcarbamoyl)-2-fluorophenylamino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxylate (520.02 g, 1. 2 mol, 95% yield as a brown solid.
Точная масса, вычисленная для C21H25F2N5O3: 433,19, найдено: ЖХМС m/z=434,4 [М+Н]+).Exact mass calculated for C 21 H 25 F 2 N 5 O 3 : 433.19 found: LCMS m/z=434.4 [M+H]+).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч/млн. 1,2 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,5-1,7 (м, 2Н), 1,9 (дд, J=13,3, 3,4 Гц, 2Н), 2,61-2,71 (м, 1Н), 3,0 (с, 6Н), 3,1 (т, J=11,2 Гц, 2Н), 4,08 (кв., J=7,07 Гц, 2Н), 4,2 (д, J=13,4 Гц, 2Н), 7,2 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,30 (дд, J=11,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,6 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 7,9 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,8 (с, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.2 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.9 (dd, J=13.3, 3.4 Hz, 2H), 2 .61-2.71 (m, 1H), 3.0 (s, 6H), 3.1 (t, J=11.2 Hz, 2H), 4.08 (sq., J=7.07 Hz , 2H), 4.2 (d, J=13.4 Hz, 2H), 7.2 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=11, 1, 1.8 Hz, 1H), 7.6 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.9 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.8 (s, 1H) .
Пример 1.11. Получение 1-(6-(4-(диметилкарбамоил)-2-фторфениламино)-5-фторпиримидин-4ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.Example 1.11. Preparation of 1-(6-(4-(dimethylcarbamoyl)-2-fluorophenylamino)-5-fluoropyrimidin-4yl)piperidine-4-carboxylic acid.
В 5-л трехгорлую круглодонную колбу, снабженную верхнеприводной мешалкой и обратным холодильником, загружали следующие компоненты: этил 1-(6-(4-(диметилкарбамоил)-2-фторфениламино)-5фторпиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксилат (260 г, 0,6 моль) и триэтиламин (251 мл, 1,8 моль) с помощью MeCN (2 л) и воды (40,8 мл). К этому добавляли бромид лития (521 г, 5,998 моль) порционно (экзотермическая реакция), поддерживая внутреннюю температуру ниже 50°С. Смесь нагревали при 75°С в течение 16 ч. Смесь отфильтровывали и твердое вещество промывали MeCN (2x1 л). Твердое вещество растворяли в горячей воде (2 л) и раствор охлаждали на ледяной бане. В холодную смесь медленно добавляли 10н. HCl (водный) с помощью капельной воронки до рН 1. Полученный осадок собирали с помощью вакуумной фильтрации, промывали 1н. HCl (водный) (1 л) и высушивали в сушильном шкафу при 45°С и при высоком вакууме с получением 1-(6-(4-(диметилкарбамоил)-2-фторфениламино)-5фторпиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (231 г, 0,570 моль, выход 95%) в виде светлокоричневого твердого вещества,A 5 L 3-necked round-bottom flask equipped with an overhead stirrer and a reflux condenser was charged with the following components: g, 0.6 mol) and triethylamine (251 ml, 1.8 mol) with MeCN (2 L) and water (40.8 ml). To this was added lithium bromide (521 g, 5.998 mol) in portions (exothermic reaction) while maintaining the internal temperature below 50°C. The mixture was heated at 75° C. for 16 hours. The mixture was filtered and the solid was washed with MeCN (2x1 L). The solid was dissolved in hot water (2 L) and the solution was cooled in an ice bath. To the cold mixture was slowly added 10N. HCl (aqueous) using an addition funnel to pH 1. The resulting precipitate was collected by vacuum filtration, washed with 1N. HCl (aqueous) (1 L) and dried in an oven at 45°C and under high vacuum to give 1-(6-(4-(dimethylcarbamoyl)-2-fluorophenylamino)-5fluoropyrimidin-4-yl)piperidin-4- carboxylic acid (231 g, 0.570 mol, 95% yield) as light brown solid,
Точная масса, вычисленная для C19H21F2N5O3: 405,16, найдено: ЖХМС m/z=406,4 [М+Н]+.The exact mass calculated for C 19 H 21 F 2 N 5 O 3 : 405.16 found: LCMS m/z=406.4 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч/млн. 1,5-1,7 (м, 2Н), 1,9 (дд, J=13,4, 3,0 Гц, 2Н), 2,5-2,6 (м, J=10,8,1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.5-1.7 (m, 2H), 1.9 (dd, J=13.4, 3.0 Hz, 2H), 2.5-2.6 (m, J=10.8,
- 59 040124- 59 040124
10,8, 4,0, 3,9 Гц, 1Н), 3,0 (с, 6Н), 3,1 (т, J=11,2 Гц, 2Н), 4,2 (д, J=13,39 Гц, 2Н), 7,2 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1Н),10.8, 4.0, 3.9 Hz, 1H), 3.0 (s, 6H), 3.1 (t, J=11.2 Hz, 2H), 4.2 (d, J=13 .39 Hz, 2H), 7.2 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H),
7,3 (дд, J=10,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,6 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 8,0 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 9,1 (уш.с, 1Н), 11,3 (уш.с, 1Н).7.3 (dd, J=10.9, 1.8 Hz, 1H), 7.6 (t, J=8.1 Hz, 1H), 8.0 (d, J=1.3 Hz, 1H ), 9.1 (br.s, 1H), 11.3 (br.s, 1H).
Пример 1.12. Получение 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиаЗол-5ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламино)-N,N-даметилбензамида (соединение 1).Example 1.12. Preparation of 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4- ylamino)-N,N-damethylbenzamide (compound 1).
Способ А.Method A.
К суспензии 5-(1 -(6-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-3 -(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазола (1,0 г, 2,91 ммоль) и 4-амино-3-фтор-N,N-диметилбензамида (0,530 г, 2,91 ммоль) в диоксане (9 мл) добавляли ацетат палладия(П) (0,131 г, 0,582 ммоль), 1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен (0,552 г, 1,164 ммоль) и карбонат цезия (3,32 г, 10,18 ммоль) в атмосфере азота. Суспензию постепенно нагревали до 95°С на масляной бане и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили водой, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой (2x50 мл), высушивали над сульфатом магния, отфильтровывали, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии Biotage™ (градиент гексан:этилацетат) с получением 3-фтор4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-4-иламино)Ν,Ν-диметилбензамида (0,715 г, 1,461 ммоль, выход 50,2%) в виде светло-желтого твердого вещества.To a suspension of 5-(1-(6-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl)-3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4oxadiazole (1.0 g, 2.91 mmol) and 4-amino-3-fluoro-N,N-dimethylbenzamide (0.530 g, 2.91 mmol) in dioxane (9 ml) were added palladium(II) acetate (0.131 g, 0.582 mmol), 1, 1'-bis-(di-tert-butylphosphino)ferrocene (0.552 g, 1.164 mmol) and cesium carbonate (3.32 g, 10.18 mmol) under nitrogen atmosphere. The suspension was gradually heated to 95° C. in an oil bath and stirred at this temperature for 1 hour. The reaction was quenched with water and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water (2x50 ml), dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure and purified using Biotage™ column chromatography (hexane:ethyl acetate gradient) to give 3-fluoro4-(5-fluoro-6-(4- (3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-ylamino)N,N-dimethylbenzamide (0.715 g, 1.461 mmol, yield 50.2%) as a light yellow solid.
Точная масса, вычисленная для C23H26F3N7O2: 489,5, найдено: ЖХМС m/z=490,4 [М+Н]+ 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч/млн 1,79 (д, J=20 Гц, 6Н), 2,02 (дд, J=13,83, 3,85 Гц, 2Н), 2,21 (дд, J=13,52, 3,66 Гц, 2Н), 3,07 (уш.с, 6Н), 3,19-3,40 (м, 3Н), 4,36-4,56 (м, 2Н), 6,86-7,02 (м, 1Н), 7,18-7,32 (м, 2Н), 8,14 (д, J=1,26 Гц, 1Н), 8,55 (т, J=8,46 Гц, 1Н).Exact mass calculated for C 23 H2 6 F 3 N 7 O 2 : 489.5 found: LCMS m/z=490.4 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 1.79 (d, J=20 Hz, 6H), 2.02 (dd, J=13.83, 3.85 Hz, 2H), 2.21 (dd, J=13.52, 3.66 Hz , 2H), 3.07 (br.s, 6H), 3.19-3.40 (m, 3H), 4.36-4.56 (m, 2H), 6.86-7.02 (m , 1H), 7.18-7.32 (m, 2H), 8.14 (d, J=1.26 Hz, 1H), 8.55 (t, J=8.46 Hz, 1H).
Способ В.Method B.
В 5-л трехгорлую круглодонную колбу, снабженную верхнеприводной мешалкой и патрубком ввода азота, загружали следующие компоненты: 1-(6-(4-(диметилкарбамоил)-2-фторфениламино)-5фторпиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (340 г, 0,839 моль) и ди-(1H-имидазол-1ил)метанон (143 г, 0,881 моль) с помощью MeCN (2 л). Через 5 мин реакционная смесь становилась однородной. Реакцию продолжали в течение 30 мин. ЖХМС при t=30 мин (455,46 [М+Н]+) показала, что активированная кислотой реакция была завершена. К полученной смеси добавляли (Ζ)-2-Φτορ-Ν'гидрокси-2-метилпропанимидамид (106 г, 0,881 моль) и реакцию продолжали в течение 16 ч. Через 16 ч полученный осадок собирали с помощью вакуумной фильтрации. Твердое вещество промывали MeCN (2 л) с последующим промыванием МТБЭ (2 л) и гексаном (2 л) и высушивали (в вакуумной печи) высоким вакуумом и без нагревания с получением (Е)-1-(6-(4-(диметилкарбамоил)-2-фторфениламино)-5фторпиримидин-4-ил)-N-(2-фтор-1 -(гидроксиимино)-2-метилпропил)пиперидин-4-карбоксамида (330 г, 650 ммоль, выход 78%) в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества.The following components were charged into a 5-L three-necked round-bottom flask equipped with an overhead stirrer and a nitrogen inlet: 340 g, 0.839 mol) and di-(1H-imidazol-1yl) methanone (143 g, 0.881 mol) with MeCN (2 L). After 5 min the reaction mixture became homogeneous. The reaction was continued for 30 minutes. LCMS at t=30 min (455.46 [M+H]+) indicated that the acid-activated reaction was complete. (Z)-2-Φτορ-Ν'hydroxy-2-methylpropanimidamide (106 g, 0.881 mol) was added to the resulting mixture, and the reaction was continued for 16 hours. After 16 hours, the resulting precipitate was collected by vacuum filtration. The solid was washed with MeCN (2 L) followed by MTBE (2 L) and hexane (2 L) and dried (in a vacuum oven) under high vacuum and without heat to give (E)-1-(6-(4-(dimethylcarbamoyl )-2-fluorophenylamino)-5fluoropyrimidin-4-yl)-N-(2-fluoro-1-(hydroxyimino)-2-methylpropyl)piperidine-4-carboxamide (330 g, 650 mmol, 78% yield) as white with a yellowish or grayish tint of solid.
Точная масса, вычисленная для C23H28F3N7O3: 507,22, найдено: ЖХМС m/z=508,2 [M+H]+.Exact mass calculated for C 23 H 28 F 3 N 7 O 3 : 507.22 found: LCMS m/z=508.2 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч/млн 1,7 (с, 3Н), 1,8 (с, 3Н), 1,8-1,9 (м, 2Н), 2,1 (дд, J=13,1, 2,8 Гц, 2Н), 3,0 (с, 6Н), 3,2-3,3 (м, 2Н), 3,4-3,5 (м, J=11,0, 11,0, 4,0, 3,9 Гц, 1Н), 4,3 (д, J=13,4 Гц, 2Н), 7,2 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,3 (дд, J=11,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,6 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 7,9 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,8 (с, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.7 (s, 3H), 1.8 (s, 3H), 1.8-1.9 (m, 2H), 2.1 (dd , J=13.1, 2.8 Hz, 2H), 3.0 (s, 6H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, J=11 .0, 11.0, 4.0, 3.9 Hz, 1H), 4.3 (d, J=13.4 Hz, 2H), 7.2 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.3 (dd, J=11.0, 1.6 Hz, 1H), 7.6 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.9 (d, J=1 .5 Hz, 1H), 8.8 (s, 1H).
Фильтрат еще содержал некоторое количество продукта по оценке ЖХ/МС. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением черного маслянистого вещества (250 г). Черное маслянистое вещество не объединяли с твердым веществом, но вместо этого нагревали до 90°С под вакуумом в течение 16 ч. Через 16 ч реакция завершалась и растворитель удаляли при пониженном давлении. Осадок разбавляли EtOAc и пропускали через пробку силикагеля, используя 2-л крупнодисперсную воронку с диаметром 14 см и заполненную на 7 см силикагелем. Продукт элюировали 2 л EtOAc с получением 36 г розоватого твердого вещества. Твердое вещество растирали с МТБЭ с получением 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-4-иламино)-N,N-диметилбензамида (19,2 г, 39,2 ммоль, выход 4,68%) в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества, выход 2.The filtrate still contained some product as assessed by LC/MS. The solvent was removed under reduced pressure to give a black oil (250 g). The black oil was not combined with the solid but was instead heated to 90° C. under vacuum for 16 hours. After 16 hours the reaction was complete and the solvent was removed under reduced pressure. The precipitate was diluted with EtOAc and passed through a plug of silica gel using a 2 L coarse funnel with a diameter of 14 cm and filled with 7 cm of silica gel. The product was eluted with 2 L of EtOAc to give 36 g of a pinkish solid. The solid was triturated with MTBE to give 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1 -yl)pyrimidin-4-ylamino)-N,N-dimethylbenzamide (19.2 g, 39.2 mmol, 4.68% yield) as a off-white to greyish-yellow solid, yield 2.
(Е)-1-(6-(4-(Диметилкарбамоил)-2-фторфениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-N-(2-фтор-1(гидроксиимино)-2-метилпропил)пиперидин-4-карбоксамид (330 г, 650 ммоль) переносили в 2-л круглодонную колбу и добавляли ДМА (500 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 4 ч. Реакция была завершена по оценке ЖХ/МС. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли MeCN. Полученный осадок собирали с помощью вакуумной фильтрации с получением 3-фтор-4-(5фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламино)-N,Nдиметилбензамида (250 г, 511 ммоль, выход 60,9%) в виде белого твердого вещества (выход 1). Фильтрат еще содержал некоторое количество продукта. ДМА и MeCN удаляли при пониженном давлении, и полученный осадок растирали с МТБЭ с получением 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламино)-N,N-диметилбензамида (96 г, 196 ммоль, выход 23,38%) в виде светло-коричневого твердого вещества (выход 3). Все выходы 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-4-иламино)-N,N-диметилбензамида содержали менее 6% исходного материала 1-(6-(4-(диметилкарбамоил)-2-фторфениламино)-5фторпиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. Для удаления исходного материала каждый выход растворяли (выход 2 и выход 3 объединяли) в ДМА (500 мл для выхода 1 и 230 мл для объединен- 60 040124 ного выхода 2,3) при температуре 100°С. Как только твердое вещество растворялось, аккуратно добавляли насыщенный водный NaHCO3 (500 мл для выхода 1 и 230 мл для объединенного выхода 2,3) для выделения продукта. Смесь разбавляли DI водой (1,250 л для выхода 1 и 0,576 л для объединенного выхода 2,3). Смесь охлаждали до комнатной температуры и полученный осадок собирали с помощью вакуумной фильтрации и промывали водой с получением 200 г в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (из выхода 1) и 92,8 г в виде светло-коричневого твердого вещества (из выхода 2,3), в общем количестве 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1ил)пиримидин-4-иламино)-N,N-диметилбензамида (292,8 г, 598 ммоль, выход 71,3%).(E)-1-(6-(4-(Dimethylcarbamoyl)-2-fluorophenylamino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-N-(2-fluoro-1(hydroxyimino)-2-methylpropyl)piperidine-4- carboxamide (330 g, 650 mmol) was transferred to a 2 L round bottom flask and DMA (500 ml) was added. The reaction mixture was heated to 110° C. for 4 hours. The reaction was complete as judged by LC/MS. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with MeCN. The resulting precipitate was collected by vacuum filtration to give 3-fluoro-4-(5fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidine- 1-yl)pyrimidin-4-ylamino)-N,N-dimethylbenzamide (250 g, 511 mmol, 60.9% yield) as a white solid (yield 1). The filtrate still contained some product. DMA and MeCN were removed under reduced pressure, and the resulting precipitate was triturated with MTBE to give 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4oxadiazole -5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-ylamino)-N,N-dimethylbenzamide (96 g, 196 mmol, 23.38% yield) as a light brown solid (yield 3). All yields 4-ylamino)-N,N-dimethylbenzamide contained less than 6% starting material 1-(6-(4-(dimethylcarbamoyl)-2-fluorophenylamino)-5fluoropyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxylic acid. To remove starting material, each yield was dissolved (yield 2 and yield 3 combined) in DMA (500 ml for yield 1 and 230 ml for yield 2.3 combined) at 100°C. Once the solid had dissolved, saturated aqueous NaHCO 3 (500 ml for yield 1 and 230 ml for a combined yield of 2.3) was carefully added to isolate the product. The mixture was diluted with DI water (1.250 L for yield 1 and 0.576 L for a combined yield of 2.3). The mixture was cooled to room temperature and the resulting precipitate was collected by vacuum filtration and washed with water to give 200 g as a white to yellowish or greyish solid (from Yield 1) and 92.8 g as a light brown solid (from Yield 1). 2.3), in total 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidine -1yl)pyrimidin-4-ylamino)-N,N-dimethylbenzamide (292.8 g, 598 mmol, 71.3% yield).
3-Фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4иламино)-N,N-диметилбензамид (281,8 г, 576 ммоль) растворяли в ДМА (600 мл) и нагревали до 100°С в 5-л трехгорлой круглодонной колбе, присоединенной к механической мешалке. После того как все твердые вещества переходили в раствор, осторожно добавляли DI воду (600 мл). Реакционную смесь затем разбавляли еще DI водой (1800 мл) для доведения общего объема до 10Х по весу. Полученный осадок собирали с помощью вакуумной фильтрации и промывали водой. Осадок высушивали под вакуумом на воронке из спекшегося стекла. Когда осадок преимущественно высушивали, его сушили дополнительно (в вакуумной печи) при 45°С в высоком вакууме в течение ночи с получением 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-4-иламино)-N,Nдиметилбензамида (279,4 г, 571 ммоль, выход 99%) в виде коричневого твердого вещества.3-Fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4ylamino )-N,N-dimethylbenzamide (281.8 g, 576 mmol) was dissolved in DMA (600 ml) and heated to 100° C. in a 5 L three-necked round bottom flask attached to a mechanical stirrer. After all solids went into solution, DI water (600 ml) was carefully added. The reaction mixture was then diluted with more DI water (1800 ml) to bring the total volume to 10X by weight. The resulting precipitate was collected by vacuum filtration and washed with water. The precipitate was dried under vacuum on a sintered glass funnel. When the precipitate was predominantly dried, it was dried further (in a vacuum oven) at 45° C. under high vacuum overnight to give 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3(2-fluoropropane-2- yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-ylamino)-N,Ndimethylbenzamide (279.4 g, 571 mmol, 99% yield) as a brown solid.
Пример 1.13. Получение 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-4-иламино)-N-метилбензамида (соединение 2).Example 1.13. Preparation of 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4- ylamino)-N-methylbenzamide (compound 2).
Стадия А. Получение этил-3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламино)бензоата.Step A. Preparation of ethyl 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5yl)piperidin-1-yl )pyrimidin-4-ylamino)benzoate.
Суспензию 5-(1 -(6-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-3 -(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазола (1,0 г, 2,91 ммоль), этил-4-амино-3-фторбензоата (0,533 г, 2,91 ммоль), диацетоксипалладия (0,098 г, 0,436 ммоль), 1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино) ферроцена (0,414 г, 0,873 ммоль) и Cs2CO3 (2,464 г, 7,56 ммоль) в диоксане (10 мл) стандартно нагревали при 85°С в течение 1 ч. Реакцию гасили водой и экстрагировали AcOEt. Органический слой концентрировали с получением осадка и осадок очищали с помощью преп-ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли, подщелачивали насыщенным NaHCO3 (воды.), частично концентрировали под вакуумом и экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 2,039 ммоль, выход 70%).Suspension of 5-(1-(6-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl)-3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4oxadiazole (1.0 g, 2 .91 mmol), ethyl 4-amino-3-fluorobenzoate (0.533 g, 2.91 mmol), diacetoxypalladium (0.098 g, 0.436 mmol), 1,1'-bis-(di-tert-butylphosphino)ferrocene (0.414 g, 0.873 mmol) and Cs 2 CO 3 (2.464 g, 7.56 mmol) in dioxane (10 ml) were standardly heated at 85°C for 1 h. The reaction was quenched with water and extracted with AcOEt. The organic layer was concentrated to give a precipitate and the precipitate was purified by prep-HPLC. Fractions containing the desired product were combined, made basic with saturated NaHCO 3 (aq.), partially concentrated in vacuo and extracted with AcOEt. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound (1.0 g, 2.039 mmol, 70% yield).
Точная масса, вычисленная для C23H25F3N6O3: 490,2, найдено: ЖХМС m/z=491,3 [М+Н]+.The exact mass calculated for C 23 H 25 F 3 N 6 O 3 : 490.2 found: LCMS m/z=491.3 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч/млн 1,39 (т, J=7,07 Гц, 3Н), 1,77 (с, 3Н), 1,82 (с, 3Н), 1,97-2,08 (м, 2Н), 2,17-2,25 (м, 2Н), 3,22-3,33 (м, 3Н), 4,37 (кв., J=7,07 Гц, 2Н), 4,42-4,50 (м, 2Н), 7,04-7,10 (м, 1Н), 7,78 (дд, J=11,87, 1,89 Гц, 1Н), 7,84-7,89 (м, 1Н), 8,15-8,18 (м, 1Н), 8,66 (т, J=8,46 Гц, 1Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 1.39 (t, J=7.07 Hz, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1, 97-2.08 (m, 2H), 2.17-2.25 (m, 2H), 3.22-3.33 (m, 3H), 4.37 (sq., J=7.07 Hz , 2H), 4.42-4.50 (m, 2H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.78 (dd, J=11.87, 1.89 Hz, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 8.15-8.18 (m, 1H), 8.66 (t, J=8.46 Hz, 1H).
Стадия В. Получение 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламино)бензойной кислоты.Step C. Preparation of 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5yl)piperidin-1-yl)pyrimidine -4-ylamino)benzoic acid.
К раствору этил-3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1ил)пиримидин-4-иламино)бензоата (440 мг, 0,897 ммоль) в смешанном растворителе из метанола (15 мл) и ТГФ (5,0 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (188 мг, 4,49 ммоль) и воду (5,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляли 1н. HCl (водн.) до рН 2-3 и концентрировали под вакуумом для удаления органических растворителей. Твердое вещество собирали с помощью вакуумной фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (394,3 мг, 0,853 ммоль, выход 95%).To a solution of ethyl 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1yl)pyrimidine -4-ylamino)benzoate (440 mg, 0.897 mmol) in a mixed solvent of methanol (15 ml) and THF (5.0 ml) was added lithium hydroxide hydrate (188 mg, 4.49 mmol) and water (5.0 ml ). The mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was acidified with 1N. HCl (aq.) to pH 2-3 and concentrated under vacuum to remove organic solvents. The solid was collected by vacuum filtration to give the title compound (394.3 mg, 0.853 mmol, 95% yield).
Точная масса, вычисленная для C21H21F3N6O3: 462,2, найдено: ЖХМС m/z=463,4 [M+H]+.The exact mass calculated for C 21 H 21 F 3 N 6 O 3 : 462.2 found: LCMS m/z=463.4 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч/млн 1,77 (с, 3Н), 1,82 (с, 3Н), 1,98-2,07 (м, 2Н), 2,19-2,23 (м, 2Н), 3,233,34 (м, 3Н), 4,43-4,51 (м, 2Н), 7,16-7,20 (м, 1Н), 7,83 (дд, J=11,87, 1,89 Гц, 1Н), 7,90-7,94 (м, 1Н), 8,178,19 (м, 1Н), 8, 71 (т, J=8, 34 Гц, 1Н).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 1.77 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.98-2.07 (m, 2H), 2.19-2, 23 (m, 2H), 3.233.34 (m, 3H), 4.43-4.51 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.83 (dd, J= 11.87, 1.89 Hz, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 8.178.19 (m, 1H), 8.71 (t, J=8, 34 Hz, 1H).
Стадия С. Получение 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-4-иламино)-N-метилбензамида (соединение 2).Step C. Preparation of 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5yl)piperidin-1-yl)pyrimidine -4-ylamino)-N-methylbenzamide (compound 2).
К раствору 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1ил)пиримидин-4-иламино)бензойной кислоты (73 мг, 0,158 ммоль) и HATU (70 мг, 0,184 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли метанамин (315 мкл, 0,630 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь очищали с помощью ВЭЖХ (5-95% CH3CN). Фракции, содержащие целевой продукт, частично концентрировали и осадок экстрагировали 1 М NaOH и CH2Cl2. Органические фазы высушивали над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (51,9 мг, 0,109 ммоль, выход 69%).To a solution of 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1yl)pyrimidin-4 -ylamino)benzoic acid (73 mg, 0.158 mmol) and HATU (70 mg, 0.184 mmol) in DMF (2 ml) was added methanamine (315 μl, 0.630 mmol). After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was purified by HPLC (5-95% CH 3 CN). Fractions containing the target product were partially concentrated and the residue was extracted with 1 M NaOH and CH 2 Cl 2 . The organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give the title compound (51.9 mg, 0.109 mmol, 69% yield).
Точная масса, вычисленная для C22H24F3N7O2: 475,2, найдено: ЖХМС m/z=476,4 [М+Н]+.The exact mass calculated for C 22 H 24 F 3 N 7 O 2 : 475.2 found: LCMS m/z=476.4 [M+H] + .
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч/млн 1,77 (с, 3Н), 1,82 (с, 3Н), 1,98-2,07 (м, 2Н), 2,19-2,23 (м, 2Н), 3,02 (д, J=4,80 Гц, 3Н), 3,23-3,31 (м, 3Н), 4,43-4,48 (м, 2Н), 6,04-6,05 (м, 1Н), 7,00-7,02 (м, 1Н), 7,47-7,50 (м, 1Н), 7,62 (дд, J=11,87, 1,89 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=1,39 Гц, 1Н), 8,61 (т, J=8,34 Гц, 1Н).1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.77 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.98-2.07 (m, 2H), 2.19-2.23 (m, 2H), 3.02 (d, J=4.80 Hz, 3H), 3.23-3.31 (m, 3H), 4.43-4.48 (m, 2H), 6, 04-6.05 (m, 1H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.62 (dd, J=11.87, 1 .89 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.39 Hz, 1H), 8.61 (t, J=8.34 Hz, 1H).
- 61 040124- 61 040124
Пример 1.14. Получение 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламино)бензамида (соединение 3).Example 1.14. Preparation of 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4- ylamino)benzamide (compound 3).
К суспензии 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1ил)пиримидин-4-иламино)бензойной кислоты (см. пример 1.13, стадия В, 50 мг, 0,108 ммоль), хлорида аммония (17,35 мг, 0,324 ммоль) и HATU (61,7 мг, 0,162 ммоль) в ДМФ (2 мл) в запаянной пробирке добавляли N-этил-N'-изопропилпропан-2-амин (0,094 мл, 0,541 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь непосредственно очищали с помощью преп. ВЭЖХ. Очищенные фракции объединяли, нейтрализовали насыщенным NaHCO3 (водн.) и испаряли MeCN с образованием твердого вещества. Твердое вещество собирали с помощью вакуумной фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (22,5 мг, 0,049 ммоль, выход 45,1%) в виде белого твердого вещества.To the suspension of 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1yl)pyrimidin-4 -ylamino)benzoic acid (see example 1.13, step B, 50 mg, 0.108 mmol), ammonium chloride (17.35 mg, 0.324 mmol) and HATU (61.7 mg, 0.162 mmol) in DMF (2 ml) in N-ethyl-N'-isopropylpropan-2-amine (0.094 mL, 0.541 mmol) was added to a sealed tube. The mixture was stirred at RT for 1 h. The mixture was directly purified with prep. HPLC. Purified fractions were combined, neutralized with saturated NaHCO 3 (aq.) and evaporated MeCN with the formation of solids. The solid was collected by vacuum filtration to give the title compound (22.5 mg, 0.049 mmol, 45.1% yield) as a white solid.
Точная масса, вычисленная для C21H22F3N7O2: 461,2, найдено: ЖХМС m/z=462,4 (М+Н+).Exact mass calculated for C 21 H 22 F 3 N 7 O 2 : 461.2 found: LCMS m/z=462.4 (M+H+).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч/млн. 1,80 (д, J=21,5 Гц, 6Н), 2,00-2,07 (м, 2Н), 2,19-2,23 (м, 2Н), 3,233,32 (м, 3Н), 4,44-4,49 (м, 2Н), 5,74 (уш.с, 2Н), 7,06 (т, J=3,7 Гц, 1Н), 7,55 (дд, J=8,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,66 (дд, J=11,9, 2,0 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 8,66 (т, J=8,3 Гц, 1Н).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 1.80 (d, J=21.5 Hz, 6H), 2.00-2.07 (m, 2H), 2.19-2.23 (m, 2H), 3.233.32 (m, 3H) , 4.44-4.49 (m, 2H), 5.74 (br.s, 2H), 7.06 (t, J=3.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8 .6, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.66 (t, J=8.3 Hz, 1H).
Пример 2. In vivo влияние 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламино)-N,N-даметилбензамида (соединение 1) на гомеостаз глюкозы у крыс-самцов ZDF с диабетом (оральный тест на толерантность к глюкозе (ОТТГ)).Example 2 In vivo effect of 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5yl)piperidin-1-yl )pyrimidin-4-ylamino)-N,N-damethylbenzamide (compound 1) on glucose homeostasis in diabetic male ZDF rats (oral glucose tolerance test (OTTG)).
Крыс-самцов ZDF не кормили в течение 18 ч и случайным образом группировали (n=6) для получения агониста GPR119 (соединения 1) при 0,3, 3, 10 или 30 мг/кг (мг соединения на кг массы тела). Соединение доставляли перорально через желудочный зонд (п/о объем 4 мл/кг) за 60 мин до болюса глюкозы (3 г/кг) (время=-60 мин на фиг. 1), с отдельной группой, получавшей наполнитель (20% гидроксипропил-бета-циклодекстрин) в качестве контроля. В момент времени 0 мин вводили болюс глюкозы. Уровни глюкозы в крови оценивали с помощью глюкометра (One-Touch Ultra™, LifeScan) при времени -60 мин (до введения соединения), при 0 мин (в момент, когда вводили болюс глюкозы) и через 30, 60, 90 и 120 мин после болюса глюкозы. Концентрация глюкозы в плазме крови (мг/дл) в различные моменты времени показана на фиг. 1 и в табл. 1. Прирост уровня глюкозы (AUC (площадь под кривой) снижение) у животных, обработанных соединением, относительно контрольного наполнителя показан на фиг. 2 и в табл. 2. Данные результаты показали, что агонист GPR119, 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламино)-N,N-диметилбензамид (соединение 1), понижал уровни глюкозы в крови после введения глюкозы у крыс ZDF с диабетом.Male ZDF rats were fasted for 18 hours and randomly grouped (n=6) to obtain a GPR119 agonist (compound 1) at 0.3, 3, 10 or 30 mg/kg (mg compound per kg body weight). Compound was delivered orally via gavage (po volume 4 ml/kg) 60 min prior to a bolus of glucose (3 g/kg) (time=-60 min in Figure 1), with a separate group receiving vehicle (20% hydroxypropyl -beta-cyclodextrin) as a control. At time 0 min, a bolus of glucose was administered. Blood glucose levels were assessed with a glucometer (One-Touch Ultra™, LifeScan) at -60 min (prior to compound administration), at 0 min (when the glucose bolus was administered), and at 30, 60, 90, and 120 min. after a glucose bolus. Plasma glucose concentration (mg/dL) at various time points is shown in FIG. 1 and in table. 1. The increase in glucose level (AUC (area under the curve) decrease) in animals treated with the compound relative to the vehicle control is shown in FIG. 2 and in table. 2. These results indicated that the GPR119 agonist, 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidine -1-yl)pyrimidin-4-ylamino)-N,N-dimethylbenzamide (compound 1) lowered blood glucose levels after glucose administration in diabetic ZDF rats.
Таблица 1Table 1
*N=6.*N=6.
SEM = Стандартная погрешность средней величины.SEM = Standard error of the mean.
Таблица 2table 2
Пример 3. In vivo влияние 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламино)-N,N-даметилбензамида (соединение 1) на гомеостаз глюкозы (оральный тест на толерантность к глюкозе (ОТТГ)) у мышей-самцов 129SVE.Example 3 In vivo effect of 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5yl)piperidin-1-yl )pyrimidin-4-ylamino)-N,N-damethylbenzamide (compound 1) on glucose homeostasis (oral glucose tolerance test (OTTG)) in male 129SVE mice.
Мышей-самцов 129SVE (приблизительно 8-недельного возраста) не кормили в течение 18 ч и случайным образом группировали (n=6) для получения агониста GPR119 (соединения 1) при 0,3, 3 или 30 мг/кг (мг/кг массы тела). Соединение доставляли перорально через желудочный зонд (п/о объем 4 мл/кг) за 30 мин до болюса глюкозы (3 г/кг) (время=-30 мин на фиг. 3), с отдельной группой, получавшей наполнитель (20% гидроксипропил-бета-циклодекстрин) в качестве контроля. В момент времени 0 мин вводили болюс глюкозы. Уровни глюкозы в крови оценивали с помощью глюкометра (One-TouchMale 129SVE mice (approximately 8 weeks of age) were fasted for 18 hours and randomly grouped (n=6) to obtain a GPR119 agonist (compound 1) at 0.3, 3, or 30 mg/kg (mg/kg bw bodies). Compound was delivered orally via gavage (po volume 4 ml/kg) 30 min before a bolus of glucose (3 g/kg) (time=-30 min in Figure 3), with a separate group receiving vehicle (20% hydroxypropyl -beta-cyclodextrin) as a control. At time 0 min, a bolus of glucose was administered. Blood glucose levels were measured using a glucometer (One-Touch
- 62 040124- 62 040124
Ultra™, LifeScan) при времени -30 мин (до введения соединения), при 0 мин (в момент, когда вводили болюс глюкозы) и через 20, 40, 60, 120 мин после болюса глюкозы. Концентрация глюкозы в плазме крови (мг/дл) в различные моменты времени показана на фиг. 3 и в табл. 3. Прирост уровня глюкозы (AUC (площадь под кривой) снижение) у животных, обработанных соединением, относительно контрольного наполнителя показан на фиг. 4 и в табл. 4. Данные результаты показали, что агонист GPR119, 3-фтор-4(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламино)-N,Nдиметилбензамид (соединение 1), понижал уровни глюкозы в крови после введения глюкозы у мышей 129SVE.Ultra™, LifeScan) at -30 minutes (prior to compound administration), at 0 minutes (when the glucose bolus was administered), and 20, 40, 60, 120 minutes after the glucose bolus. Plasma glucose concentration (mg/dL) at various time points is shown in FIG. 3 and in table. 3. The increase in glucose level (AUC (area under the curve) decrease) in animals treated with the compound relative to the vehicle control is shown in FIG. 4 and in table. 4. These results indicated that the GPR119 agonist, 3-fluoro-4(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl)pyrimidin-4-ylamino)-N,N-dimethylbenzamide (Compound 1) lowered blood glucose levels after glucose administration in 129SVE mice.
Таблица 3Table 3
*N=6.*N=6.
SEM = Стандартная погрешность средней величины.SEM = Standard error of the mean.
Таблица 4Table 4
Пример 4. In vivo влияние 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламино)-N,N-дαметилбензамида (соединение 1) на высвобождение инкретинового гормона ГИП.Example 4 In vivo effect of 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5yl)piperidin-1-yl )pyrimidin-4-ylamino)-N,N-dαmethylbenzamide (compound 1) on the release of the incretin hormone GIP.
Мышей-самцов 129SVE (приблизительно 8-недельного возраста) не кормили в течение 18 ч и случайным образом группировали (n=6) для получения агониста GPR119 (соединения 1) при пероральной дозе 0,1, 0,3, 1, 3, 10 или 30 мг/кг (мг/кг массы тела). Соединения доставляли перорально через желудочный зонд (п/о объем 4 мл/кг) и после 45 мин собирали образцы крови для определения общих уровней ГИП в плазме крови. Отдельная группа получала наполнитель (PET: 80% PEG400, 10% этанол, 10% Твин80) в качестве контроля. Уровни ГИП в плазме крови определяли с помощью набора Total GIP ELISA от Millipore. Результаты показаны на фиг. 6 и в табл. 5.Male 129SVE mice (approximately 8 weeks of age) were fasted for 18 h and randomly grouped (n=6) to obtain a GPR119 agonist (compound 1) at an oral dose of 0.1, 0.3, 1, 3, 10 or 30 mg/kg (mg/kg body weight). Compounds were delivered orally by gavage (po volume 4 ml/kg) and blood samples were collected after 45 minutes to determine total plasma GIP levels. A separate group received vehicle (PET: 80% PEG400, 10% ethanol, 10% Tween80) as a control. Plasma GIP levels were determined using the Total GIP ELISA kit from Millipore. The results are shown in FIG. 6 and in table. 5.
Таблица 5Table 5
Пример 5. Гомогенная флуоресценция с разрешением по времени (HTRF®) анализ для прямого измерения цАМФ.Example 5 Homogeneous Time-Resolved Fluorescence (HTRF®) Assay for Direct Measurement of cAMP.
Агонист GPR119, Соединение 1 оценивали с помощью HTRF® анализа на обнаружение цАМФ в соответствии с инструкцией производителя (Cisbio, cAMP Dynamic 2 Assay Kit; #62AM4PEJ) с использованием клеток Сно-Κι, стабильно экспрессирующих рецептор GPR119. Кратко, Сно-Κι клетки трансфектировали лентивирусным вектором, кодирующим нуклеотидную последовательность GPR119 (NCBI мРНК и белка контрольные последовательности: NM_178471.2 & NP_848566, (GPR119 был также назван как глюкозозависимый инсулинотропный рецептор (GDIR)). N-конец GPR119 нуклеотидной последовательности модифицировали для замещения первого метионин-кодирующего кодона с нуклеотидной последовательностью, кодирующей стандартные девять аминокислот, гемагглютининовые метки. После трансдукции выделяли клетки, экспрессирующие рецептор GPR119, и выделяли единственный клон после стандартных методов клонирования серийных разведений. В день исследования культивируемые клетки CHO-GPR119 собирали, суспендировали в буфере для анализа и помещали в 384-луночные планшеты (PerkinElmer Proxiplate # 6008280) при плотности 2000 клеток/лунку. цАМФ калибровочная кривая была включена на каждом планшете. Исследуемые соединения растворяли в ДМСО, серийно разбавлялиThe GPR119 agonist Compound 1 was evaluated by the manufacturer's HTRF® cAMP detection assay (Cisbio, cAMP Dynamic 2 Assay Kit; #62AM4PEJ) using Cho-Κι cells stably expressing the GPR119 receptor. Briefly, Cho-Κι cells were transfected with a lentiviral vector encoding the GPR119 nucleotide sequence (NCBI mRNA and protein control sequences: NM_178471.2 & NP_848566, (GPR119 was also referred to as the glucose-dependent insulinotropic receptor (GDIR)). The N-terminus of the GPR119 nucleotide sequence was modified to substitution of the first methionine-coding codon with a nucleotide sequence encoding the standard nine amino acids, hemagglutinin tags.After transduction, cells expressing the GPR119 receptor were isolated and a single clone was isolated following standard serial dilution cloning methods.On the day of the study, cultured CHO-GPR119 cells were harvested, suspended in assay buffer and plated in 384-well plates (PerkinElmer Proxiplate #6008280) at a density of 2000 cells/well cAMP calibration curve was included on each plate Test compounds were dissolved in DMSO, serially diluted
- 63 040124 в ДМСО и затем разбавляли в буфере для анализа перед добавлением к клеткам. Исследуемые соединения оценивали в трех повторениях с использованием 10-точечного, 5-кратного последовательного разбавления, начиная с 10 мкМ. Конечная концентрация ДМСО в исследовании составляла 0,5%. Соединения и клетки инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем в каждую лунку добавляли проявляющие реагенты (цАМФ-D2 в буфере для клеточного лизиса с последующим добавлением европий криптат-меченного анти-цАМФ антитела). Затем планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч до считывания данных. Измерения флуоресценции с разрешением по времени проводили на PerkinElmer Envision™ или BMG Pherastar™ планшет-ридерах. Соединение №(2-фтор-4(метилсульфонил)фенил)-6-(4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин4-амин использовали в качестве положительного контроля в каждом измерении, в то время как буфер для анализа, содержащий 0,5% ДМСО, использовали в качестве отрицательного контроля. С помощью анализа HTRF® наблюдали величины ЕС50 для следующих агонистов GPR119:- 63 040124 in DMSO and then diluted in assay buffer before adding to cells. Test compounds were evaluated in triplicate using a 10-point, 5-fold serial dilution starting at 10 μM. The final concentration of DMSO in the study was 0.5%. Compounds and cells were incubated for 1 hour at room temperature and then developing reagents (cAMP-D2 in cell lysis buffer followed by europium cryptate labeled anti-cAMP antibody) were added to each well. The plates were then incubated at room temperature for 1 hour until data was read. Time-resolved fluorescence measurements were performed on PerkinElmer Envision™ or BMG Pherastar™ plate readers. Compound N(2-fluoro-4(methylsulfonyl)phenyl)-6-(4-(3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)-5-nitropyrimidine4-amine was used in as a positive control in each measurement, while assay buffer containing 0.5% DMSO was used as a negative control. Using the HTRF® assay, EC 50 values were observed for the following GPR119 agonists:
3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4иламино)-N,N-диметилбензамид (соединение 1), 23,4 нМ (n=32);3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4ylamino )-N,N-dimethylbenzamide (compound 1), 23.4 nM (n=32);
3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4иламино)-N-метилбензамид (соединение 2), 27,0 нМ (n=9) и3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4ylamino )-N-methylbenzamide (compound 2), 27.0 nM (n=9) and
3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4иламино)бензамид (соединение 3), 28,2 нМ (n=3).3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4ylamino )benzamide (compound 3), 28.2 nM (n=3).
Пример 6. In vivo и in vitro метаболизм 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил) пиримидин-4-иламино)-N,N-диметилбензамида (соединение 1).Example 6 In vivo and in vitro metabolism of 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4oxadiazol-5-yl)piperidine- 1-yl) pyrimidin-4-ylamino)-N,N-dimethylbenzamide (compound 1).
Пример 6.1: In vivo метаболизм соединения 1:Example 6.1: In vivo metabolism of compound 1:
Метаболиты соединения 1 идентифицировал/ в образцах плазмы, собранных из различных фармакокинетических исследований у различных видов.Compound 1 metabolites were identified/ in plasma samples collected from various pharmacokinetic studies in various species.
Четырем видам, мышь, крыса, собака и обезьяна, вводили соединение 1 и образцы плазмы забирали в заданные моменты времени от каждого из видов в соответствии с определенными протоколами исследования. Образцы затем обрабатывали и подвергали ЖХ/МС/МС анализу для идентификации и количественного определения метаболитов. Три метаболита, обозначенные M1 (соединение 2), М2 (соединение 3) и М3, идентифицировали в образцах плазмы от различных видов. M1 метаболит идентифицировали как продукт моно-N-деметилирования соединения 1, и М2 метаболит представлял собой продукт ди-N-деметилирования соединения 1. Третий метаболит М3 (т.е. 3-фтор-4-(5-фтор-6-(4-(3-(2фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламино)бензойная кислота, см. ниже) был определен как карбоновая кислота соединения 1.Four species, mouse, rat, dog and monkey, were administered Compound 1 and plasma samples were taken at predetermined time points from each of the species in accordance with defined study protocols. The samples were then processed and subjected to LC/MS/MS analysis to identify and quantify metabolites. Three metabolites, designated M1 (compound 2), M2 (compound 3) and M3, were identified in plasma samples from various species. The M1 metabolite was identified as the mono-N-demethylation product of Compound 1, and the M2 metabolite was the di-N-demethylation product of Compound 1. The third M3 metabolite (i.e., 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4 -(3-(2fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-ylamino)benzoic acid, see below) was identified as the carboxylic acid of compound 1 .
оO
Ν^ΝΝ^Ν
I н I I II n I I I
Было обнаружено, что M1 и М2 метаболиты являются фармакологически активными (см. пример 5), тогда как было показано, что М3 метаболит имеет по существу небольшую активность (ЕС50=100 мкМ, HTRF® анализ). Количественная оценка этих трех метаболитов показала, что порядок образования в образцах плазмы представлял собой М3>М1>М2. Было обнаружено, что М3 представляет собой основной циркулирующий метаболит у всех видов. М2 не наблюдался в образцах плазмы собаки при используемых аналитических условиях.The M1 and M2 metabolites were found to be pharmacologically active (see Example 5), while the M3 metabolite was shown to have essentially little activity (EC 50 =100 μM, HTRF® assay). Quantification of these three metabolites showed that the order of formation in the plasma samples was M3>M1>M2. M3 has been found to be the major circulating metabolite in all species. M2 was not observed in dog plasma samples under the analytical conditions used.
Пример 6.2.: In vitro метаболизм соединения 1 в микросомах печени у различных видов.Example 6.2: In vitro metabolism of compound 1 in liver microsomes in various species.
Соединение 1 инкубировали с микросомальным протеином печени мыши, крысы, собаки, обезьяны и человека (0,25 мг/мл конечная концентрация) в 100 мМ калий-фосфатном буфере, содержащем 3 мМ MgCl2 и 1 мМ ЭДТА (рН 7,4), в течение периода времени в присутствии или при отсутствии β-NADPH. Затем образцы обрабатывали и анализировали супернатант с помощью ЖХ-МС/МС для идентификации и количественного определения метаболитов.Compound 1 was incubated with mouse, rat, dog, monkey and human liver microsomal protein (0.25 mg/ml final concentration) in 100 mM potassium phosphate buffer containing 3 mM MgCl 2 and 1 mM EDTA (pH 7.4), over a period of time in the presence or absence of β-NADPH. The samples were then processed and the supernatant analyzed by LC-MS/MS to identify and quantify metabolites.
Три метаболита, M1 (моно-N-деметилирование), М2 (ди-N-деметилирование) и М3 (карбоновая кислота), были обнаружены при микросомальной инкубации всех видов, включая человека. Метаболиты M1, M2 и М3 также были определены количественно при инкубации микросом печени у всех видов. Скорости образования данных метаболитов была различна у видов, однако три метаболита, наблюдаемые в микросомах печени доклинических видов, были обнаружены в микросомах печени человека (фиг. 9-11). Скорость образования M1 была самой высокой с последующей М2 и М3 при in vitro используемых экспериментальных условиях. М2 оказался вторичным метаболитом M1. Образование М2 в микросомах печени собаки было незначительным.Three metabolites, M1 (mono-N-demethylation), M2 (di-N-demethylation), and M3 (carboxylic acid), have been found in microsomal incubation of all species, including humans. Metabolites M1, M2 and M3 were also quantified by incubation of liver microsomes in all species. The rates of formation of these metabolites varied between species, however, three metabolites observed in liver microsomes of preclinical species were found in human liver microsomes (FIGS. 9-11). The rate of formation of M1 was the highest followed by M2 and M3 under the in vitro experimental conditions used. M2 turned out to be a secondary metabolite of M1. M2 formation in dog liver microsomes was negligible.
Пример 7. Порошковая рентгеновская дифракция.Example 7 X-ray powder diffraction.
Данные порошковой рентгеновской дифракции (PXRD) собирали на порошковом дифрактометре X'Pert PRO MPD (PANalytical, Inc.) с источником Cu, установленном при 45 кВ и 40 мА, Cu(Ka) излучеPowder X-ray diffraction (PXRD) data were collected on an X'Pert PRO MPD powder diffractometer (PANalytical, Inc.) with a Cu source set at 45 kV and 40 mA, Cu(Ka) radiation
- 64 040124 нием и X'Celerator детектором. Образцы добавляли в держатель образца и выравнивали поверхность с помощью шпателя и бумаги для взвешивания. С вращением образцов получали рентгеновскую дифрактограмму с помощью 12-мин сканирования в диапазоне 5-40°2θ. Данные дифракции просматривали и анализировали с помощью X'Pert Data Viewer Software, version 1.0a и X'Pert HighScore Software, version 1.0b. Рентгеновская порошковая дифрактограмма для безводной кристаллической формы соединения 1 показана на фиг. 6.- 64 040124 niem and X'Celerator detector. The samples were added to the sample holder and the surface was leveled with a spatula and weighing paper. With the rotation of the samples, an X-ray diffraction pattern was obtained using a 12-min scan in the range of 5-40°2θ. Diffraction data were viewed and analyzed with X'Pert Data Viewer Software, version 1.0a and X'Pert HighScore Software, version 1.0b. The X-ray powder diffraction pattern for the anhydrous crystalline form of Compound 1 is shown in FIG. 6.
Пример 8. Дифференциальная сканирующая калориметрия.Example 8 Differential Scanning Calorimetry
Исследования дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) проводили с использованием ТА Instruments, Q2000 при скорости нагревания 10°С/мин. Измерительные приборы были откалиброваны по температуре и энергии, используя температуру плавления и энтальпию плавления стандарта индия. Тепловые явления (десольватация, плавление и т.д.) оценивали с использованием Universal Analysis 2000 software, version 4. 1D, Build 4.1.0.16. Термограмма ДСК для безводной кристаллической формы соединения 1 показана на фиг. 7.Differential scanning calorimetry (DSC) studies were performed using TA Instruments, Q2000 at a heating rate of 10° C./min. The measuring instruments were calibrated for temperature and energy using the melting point and enthalpy of melting of the indium standard. Thermal phenomena (desolvation, melting, etc.) were evaluated using Universal Analysis 2000 software, version 4.1D, Build 4.1.0.16. The DSC thermogram for the anhydrous crystalline form of Compound 1 is shown in FIG. 7.
Пример 9. Термогравиметрический анализ.Example 9 Thermogravimetric analysis.
Термогравиметрические анализы (ТГА) проводили с использованием ТА Instruments TGA Q500 или Q5000 при скорости нагревания 10°С/мин. Измерительный прибор был откалиброван с использованием стандартного веса для весов и стандартов алюмеля и никеля для термокамеры (измерения точки Кюри). Тепловые явления, такие как потеря веса, рассчитывают с использованием Universal Analysis 2000 software, version 4.1D, Build 4.1.0.16. Термограмма ТГА для безводной кристаллической формы соединения 1 показана на фиг. 7.Thermogravimetric analyzes (TGA) were performed using TA Instruments TGA Q500 or Q5000 at a heating rate of 10°C/min. The measuring instrument was calibrated using the standard weight for the balance and the alumel and nickel standards for the heat chamber (Curie point measurements). Thermal phenomena such as weight loss are calculated using Universal Analysis 2000 software, version 4.1D, Build 4.1.0.16. The TGA thermogram for the anhydrous crystalline form of compound 1 is shown in FIG. 7.
Пример 10. Анализ динамической сорбции влаги.Example 10 Dynamic Moisture Sorption Analysis.
Изучение динамической сорбции влаги (ДСВ) проводили с использованием анализатора динамической сорбции влаги VTI Corporation, SGA-100. Образцы получали для анализа ДСВ с помощью размещения от 5 до 20 мг образца в протарированный держатель образца. Образец помещали на подвешенную проволоку весов VTI. Стадию сушки проводили, как правило, при температуре 40°С и 0,5-1% ОВ в течение 1 ч. Температура изотермы представляет собой 25°С. Определенные показания % ОВ обычно находились в диапазоне от 10 до 90% ОВ с интервалами от 10 до 20% ОВ. Изменение вес.% менее чем на 0,010% более 10 мин или до 2 ч, в зависимости от того, что произошло первым, было необходимо перед продолжением до следующего показания % ОВ. Содержание воды в уравновешенном образце, как описано выше, определяли при каждом показании % ОВ. Профиль динамической сорбции влаги для безводной кристаллической формы соединения 1 показан на фиг. 8.The study of dynamic moisture sorption (DSW) was carried out using a dynamic moisture sorption analyzer VTI Corporation, SGA-100. Samples were prepared for DWV analysis by placing 5 to 20 mg of sample in a tared sample holder. The sample was placed on the suspended wire of a VTI balance. The drying step was typically carried out at 40°C and 0.5-1% RH for 1 hour. The temperature of the isotherm is 25°C. Certain %RH readings typically ranged from 10 to 90% RH, with intervals of 10 to 20% RH. A wt% change of less than 0.010% over 10 minutes or up to 2 hours, whichever happened first, was required before continuing to the next %RH reading. The water content of the balanced sample, as described above, was determined at each %RH reading. The dynamic moisture sorption profile for the anhydrous crystalline form of Compound 1 is shown in FIG. 8.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что различные модификации, дополнения и замены в иллюстративных примерах, изложенных в настоящем описании, могут быть сделаны без отступления от сущности изобретения и, таким образом, рассматриваются в объеме изобретения.One skilled in the art will appreciate that various modifications, additions, and substitutions to the illustrative examples set forth herein may be made without departing from the spirit of the invention and are thus considered within the scope of the invention.
Цитирование любой ссылки по всему объему данного документа не должно быть истолковано как признание, что такая ссылка является прототипом заявки на данное изобретение.The citation of any reference throughout this document should not be construed as an admission that such reference is a prior art application for this invention.
Claims (23)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US61/385,410 | 2010-09-22 | ||
US61/478,262 | 2011-04-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA040124B1 true EA040124B1 (en) | 2022-04-22 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210340133A1 (en) | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto | |
US20130023494A1 (en) | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto | |
US20140038889A1 (en) | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto | |
US20140051714A1 (en) | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto | |
WO2011005929A1 (en) | Piperidine derivative and its use for the treatment of diabets and obesity | |
US20140066369A1 (en) | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto | |
US20140018371A1 (en) | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto | |
WO2012170702A1 (en) | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto | |
WO2013055910A1 (en) | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto | |
CN104903296A (en) | Dihydropyrazole GPR40 modulators | |
EP3138834B1 (en) | Cyclohexene derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic diseases, containing same as active ingredient | |
WO2014074668A1 (en) | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto | |
GB2560713A (en) | Inhibitor of citrate transporter | |
EA040124B1 (en) | GPR119 RECEPTOR MODULATORS AND THE TREATMENT OF RELATED DISORDERS | |
RU2818562C2 (en) | Combined therapy with gpr119 agonists and dpp-4 inhibitors | |
AU2022259044A1 (en) | 2-((4-((s)-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-imidazole derivatives as activators of the glp1 receptor for the treatment of obesity | |
TW202342014A (en) | 1,3-benzodioxole derivatives | |
KR20230171471A (en) | Glucagon-like peptide compounds |