EA037671B1 - Heterocyclic amides useful as protein modulators - Google Patents

Heterocyclic amides useful as protein modulators Download PDF

Info

Publication number
EA037671B1
EA037671B1 EA201892424A EA201892424A EA037671B1 EA 037671 B1 EA037671 B1 EA 037671B1 EA 201892424 A EA201892424 A EA 201892424A EA 201892424 A EA201892424 A EA 201892424A EA 037671 B1 EA037671 B1 EA 037671B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
alkoxy
ethyl
pyrazole
Prior art date
Application number
EA201892424A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA201892424A1 (en
Inventor
Адам Кеннет Чарнли
Майкл Г. Дарси
Джейсон У. Додсон
Сяоян Дун
Терри В. Хьюз
Цзяньсин Кан
Лара Кэтрин Лейстер
Ицянь Лянь
Юэ Ли
Джон Ф. Мелманн
Нейса Невинс
Джоши М. Раманджулу
Джозеф Дж. Романо
Грен З. Ван
Госэнь Е
Даохуа Чжан
Original Assignee
Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Девелопмент Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Девелопмент Лимитед filed Critical Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Девелопмент Лимитед
Publication of EA201892424A1 publication Critical patent/EA201892424A1/en
Publication of EA037671B1 publication Critical patent/EA037671B1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Disclosed are compounds having formulawherein q, r, s, A, B, C, RA1, RA2, RB1, RB2, RC1, RC2, R3, R4, R5, R6, R14, R15, R16 and R17 have the meanings defined herein, or a tautomer or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

Родственные заявкиRelated applications

Заявка на настоящий патент испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 62/319358, поданной 7 апреля 2016 г., предварительной заявки США № 62/461301, поданной 21 февраля 2017 г., и предварительной заявки США № 62/461975, поданной 22 февраля 2017 г., содержание которых включено здесь посредством ссылки в их полном объеме.This patent application claims priority from U.S. Provisional Application No. 62/319358, filed April 7, 2016, U.S. Provisional Application No. 62/461301, filed February 21, 2017, and U.S. Provisional Application No. 62/461975, filed February 22. 2017, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety.

Область техники, к которой относится изобретениеThe technical field to which the invention relates

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим амидам, которые пригодны в качестве модуляторов трансмембранного белка 173 (ТМЕМ173), который также известен как STING (стимулятор генов интерферона) и способам их получения и применения.The present invention relates to heterocyclic amides that are useful as modulators of transmembrane protein 173 (TMEM173), which is also known as STING (interferon gene stimulator), and methods for their preparation and use.

Уровень техникиState of the art

Позвоночные постоянно находятся под угрозой проникновения в их организма микроорганизмов, и у них развились механизмы иммунной защиты для элиминации инфекционных патогенов. У млекопи тающих эта иммунная система состоит из двух звеньев: врожденного иммунитета и адаптивного иммунитета. Врожденная иммунная система является первой линией защиты, которая инициируется паттернразпознающими рецепторами (PRR), которые обнаруживают лиганды из патогенов, а также ассоциированные с повреждением молекулярные структуры (Takeuchi О. et al., Cell, 2010: 140, 805-820). Идентифицировано все возрастающее число этих рецепторов, включая Toll-подобные рецепторы (TLR), рецепторы лектинов С-типа, рецепторы, подобные продукту гена-I (RIG-I), индуцируемому ретиноевой кислотой, и NOD-подобные рецепторы (NLR), а также двухцепочечные ДНК-сенсоры. Активация PRR приводит к повышающей регуляции генов, участвующих в воспалительной реакции, включая гены интерферонов типа 1, провоспалительных цитокинов и хемокинов, которые подавляют репликацию патогенов и способствуют адаптивному иммунитету.Vertebrates are constantly under the threat of penetration of microorganisms into their bodies, and they have developed immune defense mechanisms to eliminate infectious pathogens. In mammals, this immune system consists of two links: innate immunity and adaptive immunity. The innate immune system is the first line of defense initiated by pattern recognition receptors (PRRs) that detect ligands from pathogens as well as damage-associated molecular structures (Takeuchi O. et al., Cell, 2010: 140, 805-820). An increasing number of these receptors have been identified, including Toll-like receptors (TLRs), C-type lectin receptors, retinoic acid-induced gene-I (RIG-I) receptors, and NOD-like receptors (NLRs), and double-stranded DNA sensors. PRR activation leads to up-regulation of genes involved in the inflammatory response, including genes for type 1 interferons, pro-inflammatory cytokines and chemokines that suppress the replication of pathogens and promote adaptive immunity.

Белок-адаптер STING (стимулятор генов интерферона), также известный как ТМЕМ 173, MPYS, MlTA и ERIS, был идентифицирован в качестве центральной сигнальной молекулы в обеспечении ответа врожденной иммунной системы на цитозольные нуклеиновые кислоты (Ishikawa H. and Barber G.N., Nature, 2008: 455, 674-678; WO 2013/1666000). Активация STING приводит к повышающей регуляции путей IRF3 и NFkB, что, в свою очередь, приводит к индукции интерферона-β и других цитокинов. STING имеет ключевое значение для обеспечения ответов на цитозольную ДНК патогена или хозяина, и необычные нуклеиновые кислоты, называемые циклическими динуклеотидами (CDN).The STING adapter protein (stimulator of interferon genes), also known as TMEM 173, MPYS, MlTA and ERIS, has been identified as a central signaling molecule in mediating the response of the innate immune system to cytosolic nucleic acids (Ishikawa H. and Barber GN, Nature, 2008 : 455, 674-678; WO 2013/1666000). STING activation leads to upregulation of the IRF3 and NFkB pathways, which, in turn, leads to the induction of interferon-β and other cytokines. STING is key to providing responses to the cytosolic DNA of a pathogen or host, and unusual nucleic acids called cyclic dinucleotides (CDNs).

Вначале CDN были идентифицированы в качестве бактериальных вторичных мессенджеров, ответственных за регуляцию многочисленных ответов в прокариотической клетке. Бактериальные CDN, такие как c-di-GMP, представляют собой симметричные молекулы, характеризующиеся двумя 3'-5'фосфодиэфирными связями.CDNs were initially identified as bacterial secondary messengers responsible for regulating multiple responses in the prokaryotic cell. Bacterial CDNs, such as c-di-GMP, are symmetrical molecules characterized by two 3'-5'phosphodiester bonds.

Прямая активация STING бактериальными CDN недавно была подтверждена с помощью рентгеновской кристаллографии (Burdette D. L. и Vance R. E., Nature Immunology, 2013: 14, 19-26). Таким образом, бактериальные CDN и их аналоги привлекли к себе интерес в качестве потенциальных вакцинных адъювантов (Libanova R. et al., Microbial Biotechnology 2012: 5, 168-176; WO 2007/054279; WO 2005/087238).Direct activation of STING by bacterial CDNs has recently been confirmed by X-ray crystallography (Burdette D. L. and Vance R. E., Nature Immunology, 2013: 14, 19-26). Thus, bacterial CDNs and their analogs have attracted interest as potential vaccine adjuvants (Libanova R. et al., Microbial Biotechnology 2012: 5, 168-176; WO 2007/054279; WO 2005/087238).

Позднее ответная реакция на цитозольную ДНК была тщательно исследована, и было показано, что она включает генерацию, при участии фермента, называемого синтетазой циклического GMP-AMP (cGAS, ранее известную как C6orf150 или MB21D1), новой сигнальной молекулы CDN млекопитающего, идентифицированной как cGAMP, которая затем активирует STING. В отличие от бактериальных CDN, cGAMP является несимметричной молекулой, характеризующейся смешанными 2',5'- и 3',5'фосфодиэфирными связями (Gao P. et al., Cell, 2013: 153, 1094-1107). Взаимодействие cGAMP (II) со STING также было показано рентгеновской кристаллографией (Cai X. et al., Molecular Cell, 2014: 54, 289296).More recently, the response to cytosolic DNA has been extensively investigated and has been shown to involve the generation, by an enzyme called cyclic GMP-AMP synthetase (cGAS, formerly known as C6orf150 or MB21D1), a new mammalian CDN signaling molecule identified as cGAMP. which then activates STING. Unlike bacterial CDNs, cGAMP is an unsymmetrical molecule characterized by mixed 2 ', 5'- and 3', 5'phosphodiester bonds (Gao P. et al., Cell, 2013: 153, 1094-1107). The interaction of cGAMP (II) with STING has also been shown by X-ray crystallography (Cai X. et al., Molecular Cell, 2014: 54, 289296).

Интерферон был впервые описан в качестве соединения, которое может защищать клетки от вирусной инфекции (Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference, Proc. R. Soc. Lon., S. Biol. Sci., 1957: 147, 258267). У человека интерфероны типа I представляют собой семейство родственных белков, кодированных генами в хромосоме 9, и которые кодируют по меньшей мере 13 изоформ интерферона альфа (IFNa) и одну изоформу интерферона бета (IFNe). Рекомбинантный IFNa был первым официально разрешенным биологическим терапевтическим средством и обеспечивал важную терапию при вирусных инфекциях иInterferon was first described as a compound that can protect cells from viral infection (Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference, Proc. R. Soc. Lon., S. Biol. Sci. 1957: 147, 258267). In humans, type I interferons are a family of related proteins encoded by genes on chromosome 9 and which encode at least 13 isoforms of interferon alpha (IFNa) and one isoform of interferon beta (IFNe). Recombinant IFNa was the first officially approved biological therapeutic agent and provided an important therapy for viral infections and

- 1 037671 раке. Как и прямая противовирусная активность на клетках, известно, что интерфероны являются эффективными модуляторами иммунного ответа, воздействуя на клетки иммунной системы.- 1 037671 cancer. As well as direct antiviral activity on cells, it is known that interferons are effective modulators of the immune response, acting on the cells of the immune system.

Введение низкомолекулярного соединения, которое может модулировать врожденный иммунный ответ, включая активацию или ингибирование продукции интерферона типа I и других цитокинов, может стать важной стратегией лечения или профилактики заболеваний человека, включая вирусные инфекции и аутоиммунные заболевания. Данный тип иммуномодулирующей стратегии имеет потенциал для идентификации соединений, которые могут быть полезны не только для врожденного иммунитета при инфекционных заболеваниях, но также и при раке (Zitvogel L., et al., Nature Immunology, 2015, 15 (7), p405414), аллергических заболеваниях (Moisan J. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987995), нейродегенеративных заболеваниях, таких как боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз (Lemos Н. et al., J. Immunol., 2014: 192 (12), 5571-8; Cirulli E. et al., Science, 2015: 347 (6229), 1436-41, Freischmidt A., et al., Nat. Neurosci., 18 (5), 631-6), других воспалительных состояниях, таких как синдром раздраженного кишечника (Rakoff-Nahoum S., Cell., 2004, 23, 118 (2): 229-41) и в качестве вакцинных адъювантов (Persing et al. Trends Microbiol. 2002: 10 (10 Suppl), S32-7 и Dubensky et al., Therapeutic Advances in Vaccines, опубликованные в интернете 5 сентября 2013 г.).The administration of a small molecule compound that can modulate the innate immune response, including the activation or inhibition of the production of type I interferon and other cytokines, can be an important strategy for the treatment or prevention of human diseases, including viral infections and autoimmune diseases. This type of immunomodulatory strategy has the potential to identify compounds that may be useful not only for innate immunity in infectious diseases, but also in cancer (Zitvogel L., et al., Nature Immunology, 2015, 15 (7), p405414), allergic diseases (Moisan J. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987995), neurodegenerative diseases such as amyotrophic lateral sclerosis and multiple sclerosis (Lemos H. et al., J Immunol., 2014: 192 (12), 5571-8; Cirulli E. et al., Science, 2015: 347 (6229), 1436-41, Freischmidt A., et al., Nat. Neurosci., 18 ( 5), 631-6), other inflammatory conditions such as irritable bowel syndrome (Rakoff-Nahoum S., Cell., 2004, 23, 118 (2): 229-41) and as vaccine adjuvants (Persing et al. Trends Microbiol. 2002: 10 (10 Suppl), S32-7 and Dubensky et al., Therapeutic Advances in Vaccines, published online September 5, 2013).

STING имеет важное значение для защиты хозяина от микробов, включая защиту от ДНК- и РНКсодержащих вирусов и бактерий (см. Barber et al., Nat. Rev. Immunol., 2015: 15(2): 87-103, Ma и Damania, Cell Host & Microbe, 2016: 19(2) 150-158). У вирусов, относящихся к семействам Herpesviridae, Flaviviridae, Coronaviridae, Papillomaviridae, Adenoviridae, Hepadnaviridae, Ortho- и Paramyxoviridae и Rhabdoviridae, развились механизмы ингибирования STING-опосредованной продукции интерферона типа I и уклонения от иммунного надзора хозяина (Holm et al., Nat. Comm. 2016: 7: 10680; Ma et al., PNAS 2015: 112 (31) E4306-E4315, Wu et al., Cell Host Microbe 2015: 18 (3) 333-44, Liu et al., J. Virol. 2016: 90 (20) 9406-19, Chen et al., Protein Cell, 2014: 5 (5) 369-81, Lau et al., Science, 2013: 350 (6260) 568-71; Ding et al., J. Hepatol., 2013: 59 (1) 52-8; Nitta et al., Hepatology, 2013, 57 (1) 46-58, Sun et al., PloS One, 2012: 7 (2) e30802, Aguirre et al., PloS Pathog, 2012: 8 (10) el002934; Ishikawa et al., Nature, 2009: 461 (7265) 788-92). Таким образом, активация STING небольшой молекулой может быть полезной для лечения этих инфекционных заболеваний.STING is essential for host defense against microbes, including protection against DNA and RNA viruses and bacteria (see Barber et al., Nat. Rev. Immunol., 2015: 15 (2): 87-103, Ma and Damania, Cell Host & Microbe, 2016: 19 (2) 150-158). Viruses belonging to the families Herpesviridae, Flaviviridae, Coronaviridae, Papillomaviridae, Adenoviridae, Hepadnaviridae, Ortho- and Paramyxoviridae, and Rhabdoviridae have developed mechanisms of inhibition of STING-mediated production of interferon type I and al. . 2016: 7: 10680; Ma et al., PNAS 2015: 112 (31) E4306-E4315, Wu et al., Cell Host Microbe 2015: 18 (3) 333-44, Liu et al., J. Virol. 2016: 90 (20) 9406-19, Chen et al., Protein Cell, 2014: 5 (5) 369-81, Lau et al., Science, 2013: 350 (6260) 568-71; Ding et al., J. Hepatol., 2013: 59 (1) 52-8; Nitta et al., Hepatology, 2013, 57 (1) 46-58, Sun et al., PloS One, 2012: 7 (2) e30802, Aguirre et al., PloS Pathog, 2012: 8 (10) el002934; Ishikawa et al., Nature, 2009: 461 (7265) 788-92). Thus, activation of STING by a small molecule may be useful in the treatment of these infectious diseases.

Напротив, повышенная и пролонгированная продукция IFN типа I связана с различными хроническими инфекциями, включая инфекции, вызванные микобактериями (Collins et al., Cell Host Microbe, 2015: 17 (6) 820-8); Wassermann et al., Cell Host Microbe, 2015: 17 (6) 799-810; Watson et al., Cell Host Microbe, 2015: 17 (6) 811-9), франциселлами (Storek et al., J. Immunol., 2015: 194 (7) 3236-45; Jin et al., J. Immunol., 2011: 187 (5) 2595-601), хламидиями (Prantner et al., J. Immunol., 2010: 184 (5) 2551-60; плазмодиями (Sharma et al., Immunity, 2011: 35 (2) 194-207 и ВИЧ (Herzner et al., Nat. Immunol., 2015, 16 (10) 1025-33, Gao et al., Science, 2013: 341 (6148) 903-6. Аналогичным образом, избыточная продукция интерферона типа I встречается у пациентов со сложными формами аутоиммунного заболевания. Результаты генетических исследований у людей, и эксперименты на животных моделях подтверждают гипотезу о том, что ингибирование STING приводит к снижению продукции интерферона типа I, что, в свою очередь, контролирует аутоиммунные заболевания (Crow Y.J. et al., Nat. Genet., 2006; 38 (8) 38917-920, Stetson D.B. et al., Cell, 2008; 134, 587-598). Следовательно, ингибиторы STING обеспечивают лечение пациентов с хронической продукцией интерферона типа I и провоспалительных цитокинов, связанной с инфекциями или сложными аутоиммунными заболеваниями.In contrast, increased and prolonged production of type I IFN is associated with a variety of chronic infections, including infections caused by mycobacteria (Collins et al., Cell Host Microbe, 2015: 17 (6) 820-8); Wassermann et al., Cell Host Microbe, 2015: 17 (6) 799-810; Watson et al., Cell Host Microbe, 2015: 17 (6) 811-9), Francisella (Storek et al., J. Immunol., 2015: 194 (7) 3236-45; Jin et al., J. Immunol. ., 2011: 187 (5) 2595-601), chlamydia (Prantner et al., J. Immunol., 2010: 184 (5) 2551-60; plasmodia (Sharma et al., Immunity, 2011: 35 (2) 194-207 and HIV (Herzner et al., Nat. Immunol., 2015, 16 (10) 1025-33, Gao et al., Science, 2013: 341 (6148) 903-6. Similarly, excess production of interferon type I occurs in patients with complex forms of autoimmune disease Results from genetic studies in humans and experiments in animal models support the hypothesis that inhibition of STING leads to a decrease in the production of type I interferon, which, in turn, controls autoimmune diseases (Crow YJ et al., Nat. Genet., 2006; 38 (8) 38917-920, Stetson DB et al., Cell, 2008; 134, 587-598) Therefore, STING inhibitors provide treatment for patients with chronic production of interferon type I and proinflammatory specific cytokines associated with infections or complex autoimmune diseases.

Аллергические заболевания ассоциированы с нарушенным Th2 иммунным ответом на аллергены. Ответные Th2 реакции связаны с повышенными уровнями IgE, которые через его воздействие на тучные клетки повышают гиперчувствительность к аллергенам, что приводит к развитию симптомов, наблюдаемых, например, при аллергическом рините и астме. У здоровых людей иммунный ответ на аллергены является более сбалансированным со смешанным Th2/Th1 ответом и ответом регуляторных Т-клеток. Показано, что индукция интерферонов типа I приводит к снижению продукции цитокинов Th2-типа в локальной среде и способствует индукции Th1/Treg ответов. В этом контексте индукция интерферонов типа I, например, активация STING, может принести пользу при лечении аллергических заболеваний, таких как астма и аллергический ринит (Huber J.P. et al., J. Immunol., 2010: 185, 813-817).Allergic diseases are associated with an impaired Th2 immune response to allergens. Th2 responses are associated with elevated levels of IgE, which, through its effect on mast cells, increase hypersensitivity to allergens, leading to the development of symptoms such as those seen in allergic rhinitis and asthma. In healthy individuals, the immune response to allergens is more balanced, with a mixed Th2 / Th1 response and a regulatory T cell response. It has been shown that induction of type I interferons leads to a decrease in the production of Th2-type cytokines in the local environment and promotes the induction of Th1 / Treg responses. In this context, induction of type I interferons, for example, activation of STING, may be beneficial in the treatment of allergic diseases such as asthma and allergic rhinitis (Huber J.P. et al., J. Immunol., 2010: 185, 813-817).

Было показано, что соединения, которые связываются со STING и функционируют в качестве агониста, индуцируют интерфероны типа I и другие цитокины при инкубации с человеческими РВМС. Соединения, которые индуцируют человеческие интерфероны, могут быть полезными в лечении различных расстройств, например, в лечении аллергических заболеваний и других воспалительных состояний, например, аллергического ринита и астмы, лечении инфекционных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, предраковых заболеваний и рака, и также могут быть полезны в качестве иммуногенной композиции или вакцинных адъювантов. Соединения, которые связываются со STING, могут функционировать в качестве антагонистов и могут быть полезны в лечении, например, аутоиммунных заболеваний. Предусматривается, что нацеливание на STING активирующими или ингибирующими агентами может быть перспективным подходом для лечения заболеваний и состояний, при которых эффективна модуляция пути IFN типа I, включая воспалительные, аллергические и аутоиммунные заболевания, инфекционные заболевания, рак, предраковые заболевания, и в качестве иммуногенной композиции илиCompounds that bind to STING and function as an agonist have been shown to induce type I interferons and other cytokines when incubated with human PBMCs. Compounds that induce human interferons can be useful in the treatment of various disorders, for example, in the treatment of allergic diseases and other inflammatory conditions, for example, allergic rhinitis and asthma, in the treatment of infectious diseases, neurodegenerative diseases, precancerous diseases and cancer, and may also be useful. as an immunogenic composition or vaccine adjuvants. Compounds that bind to STING can function as antagonists and can be useful in the treatment of, for example, autoimmune diseases. It is contemplated that targeting STING with activating or inhibiting agents could be a promising approach for the treatment of diseases and conditions in which modulation of the type I IFN pathway is effective, including inflammatory, allergic and autoimmune diseases, infectious diseases, cancer, precancerous diseases, and as an immunogenic composition or

- 2 037671 вакцинных адъювантов.- 2,037,671 vaccine adjuvants.

При раке кожи и различных вирусных инфекциях кожи создается особая иммунная среда, и активация местного иммунного ответа на очаги поражения может быть актуальным терапевтическим подходом. Агонисты STING могут использоваться для лечения вирусных бородавок, поверхностных злокачественных заболеваний кожи и предраковых актинических кератозов. Посредством двойного механизма действия активация STING (например, с помощью доставки пластырем с микроиглами или препарата для местного применения), может использоваться для контроля HPV непосредственно через продукцию интерферона типа I с его противовирусной активностью и косвенно путем усиления адаптивного иммунного ответа ниже активации врожденной иммунной системы. Агонист STING может активировать врожденный иммунный ответ в очаге поражения и регулировать Т-клеточный ответ против HPV.With skin cancer and various viral infections of the skin, a special immune environment is created, and the activation of a local immune response to lesions may be an actual therapeutic approach. STING agonists can be used to treat viral warts, superficial malignant skin diseases, and precancerous actinic keratoses. Through a dual mechanism of action, STING activation (for example, by delivery with a microneedle patch or topical drug) can be used to control HPV directly through the production of Type I interferon with its antiviral activity and indirectly by enhancing the adaptive immune response below the activation of the innate immune system. The STING agonist can activate the innate immune response at the lesion and regulate the T-cell response against HPV.

Недавно полученные данные свидетельствуют о том, что спонтанная активация пути STING в резидентных в опухолях дендритных клетках приводит к продукции IFN типа I и адаптивным иммунным ответам против опухолей. Кроме того, активация этого пути в антигенпрезентирующих клетках (APCs) в микросреде опухоли приводит к последующему праймированию Т-клеток на связанные с опухолью антигены (Corrales and Gajewsli, Clin. Cancer Res., 21 (21); 4774-9, 2015).Recent data indicate that spontaneous activation of the STING pathway in tumor resident dendritic cells leads to the production of type I IFNs and adaptive immune responses against tumors. In addition, activation of this pathway in antigen presenting cells (APCs) in the tumor microenvironment leads to subsequent priming of T cells for tumor associated antigens (Corrales and Gajewsli, Clin. Cancer Res., 21 (21); 4774-9, 2015).

В международных патентных заявках WO 02014/093936, WO 02014/189805, WO 2013/185052, US2014/0341976, WO 2015/077354, PCT/EP2015/062281 и GB 1501462.4 раскрыты некоторые циклические динуклеотиды и их применение в индукции иммунного ответа посредством активации STING.International patent applications WO 02014/093936, WO 02014/189805, WO 2013/185052, US2014 / 0341976, WO 2015/077354, PCT / EP2015 / 062281 and GB 1501462.4 disclose certain cyclic dinucleotides and their use in inducing an immune response by activating STING ...

Соединения по настоящему изобретению модулируют активность STING и, соответственно, могут оказывать полезное терапевтическое действие в лечении заболеваний, расстройств и/или состояний, при которых модуляция STING (стимулятора генов интерферона) является полезной, например, для лечения воспаления, аллергических и аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний, рака, предраковых заболеваний, и в качестве вакцинных адъювантов.The compounds of the present invention modulate STING activity and, accordingly, can have a useful therapeutic effect in the treatment of diseases, disorders and / or conditions in which modulation of STING (interferon gene stimulator) is useful, for example, for the treatment of inflammation, allergic and autoimmune diseases, infectious diseases, cancer, precancerous diseases, and as vaccine adjuvants.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Изобретение относится к соединению формулы (I-N)The invention relates to a compound of formula (I-N)

R4 R 4

R16 (I-N) где q равно 0 или 1;R 16 (IN) where q is 0 or 1;

r равно 0 или 1;r is 0 or 1;

s равно 0 или 1;s is 0 or 1;

где q+r+s=1 или 2;where q + r + s = 1 or 2;

когда q равно 0, то RA1 и RA2, каждый независимо, представляют Н, атом галогена, гидрокси, -OP(O)(OH)2, -O-P(O)(Ri)(R11), N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, -N(Rs)SO2(C1-C4-алкuл)-N(Re)(Rf),when q is 0, RA 1 and RA 2 each independently represent H, halogen, hydroxy, -OP (O) (OH) 2, -OP (O) (R i ) (R 11 ), N (Re ) (Rf), -CO2Rf, -N (Rf) COR b , -N (R s ) SO2 (C1-C4 -alkyl) -N (R e ) (R f ),

-N(Rs)CO(C|-C4-αлкил)-N(Rh)(Rf), необязательно замещенный (C|-C6-aлкил), необязательно замещенный (C1-C6-алкил)окси-, необязательно замещенный (C1-C6-алкил)амино- и необязательно замещенный (Cr C6-алкил)(C1-C4-алкил)амино-, где (C1-C6-алкил) указанного необязательно замещенного (C1-C6-алкила), необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси-, необязательно замещенного (C1-C6-алкил)амино- и необязательно замещенного (C1-C6-алкил)(C1-C4-алкил)амино- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), C1-C4-αлкокси-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила, где указанный необязательно замещенный фенил, 56-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (C1-C6алкил)амино-, (C1-C6-алкил)(C1-C6-алкил)амино-, -(C1-C6-алкил)-NH2, галоген(C1-C6-алкил), гидрокси^C4-алкил)-, -(C1-C4-алкил)-O-Р(O)(ОН)2, -(C1-C4-алкил)-O-Р(О)(RI)(RII), галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4алкокси-, гuдрокси(C2-C4-алкокси)-, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(О)(ОН)2, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(O)(RI)(RII), -C1-C4-алкил(C1-C4-алкокси) или C1-C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-;-N (R s ) CO (C | -C4-αalkyl) -N (R h ) (R f ), optionally substituted (C | -C6-alkyl), optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy- optionally substituted (C 1 -C 6 alkyl) amino and optionally substituted (C r C 6 alkyl) (C 1 -C 4 alkyl) amino, where (C 1 -C 6 alkyl) said optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl), optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy-, optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) amino and optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) ( C 1 -C 4 alkyl) amino optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from hydroxy, —O — P (O) (OH) 2, —OP (O) (R i ) (R 11 ), C1-C4-αalkoxy-, -N (Re) (R f ), -CO2 (R f ), -CON (Re) (R f ), optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl and optionally substituted 5 -6-membered heteroaryl, wherein said optionally substituted phenyl, 56-membered heterocycloalkyl, or 5-6-membered heteroaryl is optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom on, hydroxy, -O-P (O) (OH) 2, -OP (O) (R i ) (R 11 ), amino, (C1-C6 alkyl) amino, (C1-C 6 -alkyl) (C 1 -C 6 -alkyl) amino-, - (C 1 -C 6 -alkyl) -NH 2 , halogen (C 1 -C 6 -alkyl), hydroxy ^ C 4 -alkyl) -, - (C 1 -C 4 -alkyl) -O-P (O) (OH) 2 , - (C 1 -C 4 -alkyl) -O-P (O) (R I ) (R II ), halogen (C1-C4-alkoxy) -, C1-C4 alkoxy-, hydroxy (C2-C4-alkoxy) -, - (C2-C4-alkoxy) -O-P (O) (OH) 2, - (C2-C4-alkoxy) -O-P ( O) (R I ) (R II ), -C 1 -C 4 -alkyl (C 1 -C 4 -alkoxy) or C 1 -C 4 -alkoxy (C 1 -C 4 -alkoxy) -;

- 3 037671 когда r равно 0, то RB1 и RB2, каждый независимо, представляют Н, необязательно замещенный QС6-алкил, галоген(C1-C6-алкил), необязательно замещенный C2-C6-алкенил, необязательно замещенный- 3 037671 when r is 0, then R B1 and R B2 are each independently H, optionally substituted QC 6 alkyl, halogen (C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted C 2 -C 6 alkenyl, optionally substituted

C2-C6-алкинил, необязательно замещенный C3-C6-циклоалкил, необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный 9-10-членный гетероарил, где указанный необязательно замещенный C1-C6-алкил, необязательно замещенный C2-C6-алкенил, необязательно замещенный C2-C6-алкинил, необязательно замещенный C3-C6-циклоалкил, необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный 9-10-замещенный гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, нитро, -Rc, -ОН, -О-Р(О)(ОН)2, -О-Р(О)^Шп), -ORc, -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SOc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc и -NRdSO2Rc;C 2 -C 6 alkynyl, optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, or optionally substituted 9-10 membered heteroaryl, where said optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted C 2 -C 6 alkenyl, optionally substituted C 2 -C 6 alkynyl, optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl or optionally substituted 9-10-substituted heteroaryl optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from halogen atom, nitro, -R c , -OH, -O-P ( О) (ОН) 2, -О-Р (О) ^ Ш п ), -OR c , -NH2, -NR c R c , -NR c R d , -OCORc, -CO2H, -CO2R c , -SO c , -SO2R c , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONR c R d , -NR d COR c , -NR d SOR c , -NR d CO2R c and -NR d SO2R c ;

когда s равно 0, то RC1 представляет H, атом галогена или C1-C4-алкил, и RC2 представляет необязательно замещенный C1-C4-алкил, где указанный необязательно замещенный C1-C4-алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd и -OCONRcRd;when s is 0, R C1 represents H, halogen or C1-C4-alkyl, and R C2 is an optionally substituted C1-C 4 alkyl, wherein said optionally substituted C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with a substituent selected from -OR c , -NR c R d , -CO2R c , -CONR c R d , -SO2NR c R d and -OCONR c R d ;

когда q равно 1, то RA1 и RA2, каждый независимо, представляют -СН2-, -NRe- или -O-, и А, взятый вместе с RA1 и RA2, образует связывающую группу, где А представляет -галоген(C1-C12-алкил)-, необязательно замещенный -C1-C12-алкил-, необязательно замещенный -C2-C12-алкенил-, необязательно замещенный -C2-C12-алкинил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-О-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил(C3-C6-циклоалкил)C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкилфенил-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)-C1-C6-алкил- или необязательно замещенный -C1-C6алкил-(5-6-членный гетероарил)-C1 -C6-алкил-, где алкильная группа указанного необязательно замещенного -C1-C12-алкила-, необязательно замещенного -C2-C12-алкенила-, необязательно замещенного -C2-C12-алкинила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-О-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил(C3-C6-циклоалкил)-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6алкилфенил-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)C1-C6-алкила- или необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(5-6-членный гетероарил)-C1-C6-алкила- необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, галоген(C1C4-алкила), -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(Ri)(R11), -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCO2Rc, -NRdSO2Rc, -NRdCO2Rc, и -NRdSO2Rc, и C3-C6-циклоалкильная, фенильная, 4-6-членная гетероциклоалкильная или 56-членная гетероарильная группа указанного необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(С3-С6циклоалкил)-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкилфенил-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)-C1-C6-алкила- или необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(5-6-членный гетероарил)-C1-C6-алкила-, необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (C1C4-алкил)амино-, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)амино-, C1-C4-алкила, галоген(C1-C4-алкила), галоген(C1-C4алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C1-C4-алкокси)-, -(C1-C4-алкоксил)-O-Р(O)(OH)2, -(C1-C4-алкоксил)O-P(O)(Ri)(R11) и C1-C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-;when q is 1, then R A1 and R A2 each independently represent -CH2-, -NR e - or -O-, and A taken together with R A1 and R A2 forms a linking group, where A is -halogen (C1-C 12 alkyl) -, optionally substituted -C 1 -C 12 -alkyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 -alkenyl-, an optionally substituted -C 2 -C 12 -alkinil- optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-O-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-NR a -C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 - alkyl (C 3 -C 6 -cycloalkyl) C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkylphenyl-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -C 1 -C 6 -alkyl- or optionally substituted -C 1 -C 6 alkyl- (5-6-membered heteroaryl) -C 1 -C 6 -alkyl-, where the alkyl group of said optionally substituted -C 1 -C 12 -alkyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 -alkenyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 -alkynyl-, optionally substituted -C 1 - C 6 -alkyl-O-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-NR a -C1-C6-alkyl-, optionally substituted -C1-C6-alkyl (C3-C6- cycloalkyl) -C1-C6-alkyl-, optionally substituted -C1-C6 alkylphenyl-C1-C6-alkyl-, optionally substituted -C1-C6-alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) C1-C6-alkyl- or optionally substituted -C1-C6-alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -C1-C6-alkyl- optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, halogen (C1C4-alkyl), -OH, -OP ( O) (OH) 2, -OP (O) (R i ) (R 11 ), -OR c , -NH2, -NR c R d , -OCORc, -CO2H, -CO2R c , -SOR c , -SO2R c , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONR c R d , -NR d CO2R c , -NR d SO2R c , -NR d CO2R c , and -NR d SO2R c , and a C3-C6 cycloalkyl, phenyl, 4-6 membered heterocycloalkyl or 56 membered heteroaryl group of said optionally substituted -C1-C6-alkyl- (C3-C6cycloalkyl) -C1-C6-alkyl- optionally substituted -C1-C6-alkylphenyl-C1-C6-alkyl-, optionally flax substituted -C1-C6-alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -C1-C6-alkyl- or optionally substituted -C1-C6-alkyl- (5-6-membered heteroaryl) -C1-C6-alkyl-, optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, —O — P (O) (OH) 2, —OP (O) (R i ) (R 11 ), amino, (C1C 4 -alkyl ) amino, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino-, C 1 -C 4 -alkyl, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), halogen (C 1 -C 4 alkoxy) -, C 1 -C 4 -alkoxy-, hydroxy (C 1 -C 4 -alkoxy) -, - (C 1 -C 4 -alkoxy) -O-P (O) (OH) 2 , - ( C 1 -C 4 alkoxy) OP (O) (R i ) (R 11 ) and C 1 -C 4 alkoxy (C 1 -C 4 alkoxy) -;

когда r равно 1, то RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2-, и В, взятый вместе с RB1 и RB2, образует связывающую группу, где В представляет связь или В представляет -галоген(C1-C10-алкил)-, необязательно замещенный -C1-C10-алкил-, необязательно замещенный -C2-C10-алкенил-, необязательно замещенный -C2-C10-алкинил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-O-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкил-,необязательно замещенный C3-C6-циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный -C1-C4-алкил-(С3-С6-циклоалкил)-C1-C4алкил-, необязательно замещенный -C1-C4-алкилфенил-C1-C4-алкил-, необязательно замещенный -C1-C4алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)-C1-C4-алкил- или необязательно замещенный -C1-C4-алкил-(5-6членный гетероарил)-C1-C4-алкил-, где алкильная группа указанного необязательно замещенного -C1-C10-алкила-, необязательно замещенного -C2-C10-алкенила-, необязательно замещенного -C2-C10-алкинила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-O-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C4-алкил(C3-C6-циклоалкил)-C1-C4-алкила-, необязательно замещенного -C1-C4алкилфенил-C1-C4-алкила-, необязательно замещенного -C1-C4-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)C1-C4-алкила- или необязательно замещенного -C1-C4-алкил-(5-6-членный гетероарил-C1-C4-алкила)- необязательно замещена 1 или 2 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, галоген(C1-C4-алкила), -OH, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SO2Rc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRd ORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, и -NRdSO2Rc, и C3-C6-циклоалкильная, фенильная, 4-6-членная гетероциклоалкильная или 5- 4 037671when r is 1, then R B1 and R B2 are each independently -CH2-, and B taken together with R B1 and R B2 forms a linking group, where B is a bond or B is -halogen (C1-C 10 -alkyl) -, optionally substituted -C 1 -C 10 -alkyl-, optionally substituted -C 2 -C 10 -alkenyl-, optionally substituted -C 2 -C 10 -alkynyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 - alkyl-OC 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-NR a -C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted C 3 -C 6 -cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl- (C 3 -C 6 -cycloalkyl) -C 1 -C 4 alkyl-, optionally substituted with -C 1 -C 4 -alkylphenyl-C 1 -C 4 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 4 alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -C 1 -C 4 -alkyl- or optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -C 1 -C 4 -alkyl-, where the alkyl group said optionally substituted -C 1 -C 10 -alkyl-, optionally substituted -C 2 -C 10 -alkenyl-, optionally substituted -C 2 -C 10 -alkynyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-OC 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-NR a -C1-C6-alkyl-, optionally substituted -C1-C4-alkyl (C3-C6 cycloalkyl) -C1-C4-alkyl- optionally substituted -C1-C4 alkylphenyl-C1-C4-alkyl-, optionally substituted -C1-C4-alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) C1-C4-alkyl- or optionally substituted -C1-C4-alkyl- (5 -6-membered heteroaryl-C1-C4-alkyl) - optionally substituted with 1 or 2 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, halogen (C1-C4-alkyl), -OH, -O-P (O) (OH) 2, -OP (O) (R i ) (R 11 ), -OR c , -NH2, -NR c R d , -OCORc, -CO2H, -CO2R c , -SO2R c , -SO2R c , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONR c R d , -NR d OR c , -NR d SOR c , -NR d CO2R c , and -NR d SO2R c , and C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl, 4-6 membered heterocycloal keel or 5- 4 037671

6-членная гетероарильная группа указанного необязательно замещенного С3-С6-циклоалкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного -C1-C4-алкuл(C3-C6-циклоалкил)C1-C4-алкила-, необязательно замещенного -C1-C4-алкилфенил-C1-C4-алкила-, необязательно замещенного -C1-C4-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)-C1-C4-алкила- или необязательно замещенного -C1-C4алкил-(5-6-членный гетероарил)-C1-C4-алкила-, необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (C1-C4алкил)амино-, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)амино-, C1-C4-алкила, галоген(C1-C4-алкила), галоген(C1-C4алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, -(C2-C4-алкокси)О-Р(О)(ОН)2, -(C2-C4-алкокси)-OP(O)(Ri)(R11) и C1-C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-;The 6-membered heteroaryl group of said optionally substituted C 3 -C 6 -cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-6-membered heteroaryl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl (C 3 -C 6 -cycloalkyl) C 1 -C 4 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkylphenyl-C 1 -C 4 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl- (4- 6-membered heterocycloalkyl) -C 1 -C 4 -alkyl- or optionally substituted -C 1 -C 4 alkyl- (5-6-membered heteroaryl) -C 1 -C 4 -alkyl-, optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, -OP (O) (OH) 2 , -OP (O) (R i ) (R 11 ), amino, (C1-C4 alkyl) amino, (C1-C4-alkyl ) (C1-C4-alkyl) amino, C1-C4-alkyl, halogen (C1-C4-alkyl), halogen (C1-C4 alkoxy) -, C1-C4-alkoxy-, hydroxy (C2-C4-alkoxy) - , - (C2-C4-alkoxy) O-P (O) (OH) 2, - (C2-C4-alkoxy) -OP (O) (R i ) (R 11 ) and C1-C 4 -alkoxy (C 1 -C 4 -alkoxy) -;

когда s равно 1, то RC1 и RC2, каждый независимо, представляют -СН2-, и С, взятый вместе с RC1 и RC2, образует связывающую группу, где С представляет -галоген(C1-C12-алкил)-, необязательно замещенный -C1-C12-алкил-, необязательно замещенный -C2-C12-алкенил-, необязательно замещенный -C2-C12алкинил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-О-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6алкил-NRa-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил(C3-C6-циклоалкил)-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкилфенил-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкuл-(4-6членный гетероциклоалкил)-C1-C6-алкил- или необязательно замещенный -C1-C6-алкил-(5-6-членный гетероарил)-C1 -C6-алкил-, где алкильная группа указанного необязательно замещенного -C1-C12-алкила-, необязательно замещенного -C2-C12-алкенила-, необязательно замещенного -C2-C12-алкинила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-О-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил(C3-C6-циклоалкил)-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6алкилфенил-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)C1-C6-алкила- или необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(5-6-членный гетероарил)-C1-C6-алкила- необязательно замещена 1 или 2 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, галоген(C1-C4-алкила), -ОН, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SO2Rc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, и -NRdSO2Rc, иwhen s is 1, then R C1 and RC 2 are each independently —CH2— and C taken together with R C1 and RC 2 forms a linking group, where C is —halogen (C1-C 12 -alkyl) - optionally substituted -C 1 -C 12 -alkyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 -alkenyl-, optionally substituted -C2-C12 alkynyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-O-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C1-C6 alkyl-NR a -C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl (C 3 -C 6 -cycloalkyl) -C 1 -C 6 - alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkylphenyl-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -C 1 -C 6 -alkyl- or optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -C 1 -C 6 -alkyl-, wherein the alkyl group of said optionally substituted -C 1 -C 12 -alkyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 -alkenyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 -alkynyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-O-C 1 -C 6 -alk yl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-NR a -C1-C6-alkyl-, optionally substituted -C1-C6-alkyl (C3-C6-cycloalkyl) -C1-C6-alkyl-, optionally substituted - C1-C6alkylphenyl-C1-C6-alkyl- optionally substituted -C1-C6-alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) C1-C6-alkyl- or optionally substituted -C1-C6-alkyl- (5-6-membered heteroaryl) -C1-C6-alkyl- optionally substituted with 1 or 2 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, halogen (C1-C4-alkyl), -OH, -O-P (O) (OH) 2, -OP (O) (R i ) (R 11 ), -OR c , -NH2, -NR c R d , -OCORc, -CO2H, -CO 2 R c , -SO2R c , -SO2R c , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONR c R d , -NR d OR c , -NR d SOR c , -NR d CO2R c , and -NR d SO2R c , and

C3-C6-циклоалкильная, фенильная, 4-6-членная гетероциклоалкильная или 5-6-членная гетероарильная группа указанного необязательно замещенного C3-C6-циклоалкuла, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероарила, необязательно замещенного C1-C4-алкuл(C3-C6-циклоалкuл)C1-C4-алкила-, необязательно замещенного C1-C4-алкилфенил-C1-C4-алкила-, необязательно замещенного C1-C4-алкuл-(4-6членный гетероциклоалкил)Cl-C4-алкuла- или необязательно замещенного C1-C4-алкuл-(5-6-членный гетероарил)-C1-C4-алкила-, необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (Cl-C4-алкuл)амино-, (C1-C4алкuл)(Cl-C4-алкuл)амино-, Cl-C4-алкила, галоген(C1-C4-алкила), галоген(C1-C4-алкокси)-,C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, 4-6 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroaryl group of said optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl (C 3 -C 6 -cycloalkyl) C 1 -C 4 -alkyl-, optionally substituted C 1 -C 4 -alkylphenyl-C 1 -C 4 -alkyl- optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) Cl-C 4 -alkyl - or optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -C 1 -C 4 - alkyl-, optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, -OP (O) (OH) 2 , -OP (O) (R i ) (R 11 ), amino, (Cl-C 4 -alkyl) amino, (C1-C4alkyl) (Cl-C 4 -alkyl) amino, Cl-C 4 -alkyl, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy ) -,

C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(O)(OH)2, -(C2-C4-алкокси)-OP(O)(R1)(R11) и C1-C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-;C 1 -C 4 -alkoxy-, hydroxy (C 2 -C 4 -alkoxy) -, - (C 2 -C 4 -alkoxy) -O-P (O) (OH) 2 , - (C 2 -C 4 -alkoxy) -OP (O) (R 1 ) (R 11 ) and C 1 -C 4 -alkoxy (C 1 -C 4 -alkoxy) -;

R3 и R5, каждый независимо, представляют -CON(Rd)(Rf), или один из R3 и R5 представляет -CON(Rd)(Rf), и другой из R3 и R5 представляет Н, СООН или -CO2(Rc);R 3 and R 5 are each independently —CON (R d ) (Rf), or one of R 3 and R 5 is —CON (R d ) (Rf) and the other of R 3 and R 5 is H, COOH or —CO 2 (R c );

R4 и R6, каждый независимо, выбраны из Н, атома галогена, галоген(C1-C6-алкuла), галоген(C1-C6алкокст)-, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -CORc, -CO2Rc, -N(Rd)CORc, -N(Rd)SO2Rc, -N(Rg)SO2(C1-C2-алкил)-N(Rh)(Rf), -N(R9)CO(C1-C2-алкил)-N(Rh)(Rf), необязательно замещенного (C1-C6-алкuла), необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси-, необязательно замещенного (C1-C6-алкuл)амино- и необязательно замещенного (C1-C6-алкил)(C1-C4-алкuл)амино-, где (C1-C6-алкuл) указанного необязательно замещенного (C1-C6-алкила), необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси-, необязательно замещенного (C1-C6-алкил)амино- и необязательно замещенного (C1-C6-алкuл)(C1-C4-алкuл)амино- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из -ОН, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), -ORc, -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -CO2H, -CO2Rc, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SO2Rc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, -NRdSO2Rc, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила, где указанный необязательно замещенный фенил, 5-6-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)амино-, C1C4-алкuла, галоген(C1-C4-алкила), гидрокси(C1-C4-алкила)-, -(C1-C4-алкил)-O-Р(О)(OH)2, -(C1-C4-алкил)O-P(O)(Ri)(R11), галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, -(C2-C4-алкокси)-OР(О)(ОН)2, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(O)(RI)(RII), C1-C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf) и -CO2Rd;R 4 and R 6 are each independently selected from H, halogen, halogen (C1-C6 -alkyl), halogen (C1-C6 alcoxt) -, hydroxy, —O — P (O) (OH) 2, —OP ( O) (R i ) (R 11 ), -NH2, -NR c R c , -NR c R d , -COR c , -CO2R c , -N (R d ) COR c , -N (R d ) SO2R c , -N (R g ) SO2 (C1-C2-alkyl) -N (R h ) (R f ), -N (R 9 ) CO (C1-C2-alkyl) -N (R h ) (R f ), optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl), optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy-, optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) amino and optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino-, where (C 1 -C 6 -alkyl) said optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl), optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy - optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) amino- and optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from -OH, -O-P (O) (OH) 2 , -OP (O) (R i ) (R 11 ), -OR c , -NH2, -NR c R c , -NR c R d , -CO2H , -CO 2 R c , -OCORc, -CO2H, -CO2R c , -SO2R c , -SO2R c , -CONH 2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONR c R d , -NR d COR c , -NR d SOR c , -NR d CO2R c , -NR d SO2R c , optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl and optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, wherein said optionally substituted phenyl, 5-6 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted with 1-4 substituents, where each independently selected from a halogen atom, hydroxy, -O-P (O) (OH) 2, -OP (O) (R i ) (R 11 ), amino, (C1-C 4 -alkyl) amino, (C 1 -C 4 alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, C1C 4 -alkula, halo (C 1 -C 4 alkyl), hydroxy (C 1 -C 4 alkyl) -, - (C 1 -C 4 -alkyl) -O-P (O) (OH) 2 , - (C 1 -C 4 -alkyl) OP (O) (R i ) (R 11 ), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy ) -, C 1 -C 4 -alkoxy-, hydroxy (C 2 -C 4 -alkoxy) -, - (C 2 -C 4 -alkoxy) -OP (O) (OH) 2, - (C2-C4- alkoxy) -O-P (O) (R I ) (R II ), C1-C4-alkoxy (C1-C4-alkoxy) -, -COR d , -CON (R d ) (R f ) and -CO2R d ;

R14 представляет необязательно замещенный C1-C4-алкил, где указанный необязательно замещенный C1-C4-алкuл необязательно замещен заместителем, выбранным из -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd,R 14 is optionally substituted C1-C4 alkyl, wherein said optionally substituted C1-C4 alkyl is optionally substituted with a substituent selected from —OR c , —NR c R d , —CO2R c , —CONR c R d ,

- 5 037671- 5 037671

-SO2NRcRd и -OCONRcRd;-SO2NR c R d and -OCONR c R d ;

R16 представляет Н, атом галогена или С1-С4-алкил;R 16 represents H, a halogen atom or C 1 -C 4 -alkyl;

R15 и R17, каждый независимо, представляют Н, циклопропил или C1-C4-алкил;R 15 and R 17 are each independently H, cyclopropyl, or C 1 -C 4 alkyl;

Ra представляет Н, -Rc, -CORc, -СО2Н, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2 илиR a represents H, -R c , -COR c , -CO2H, -CO2R c , -SOR c , -SO2R c , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2 or

-SO2NRcRd;-SO2NR c R d ;

Rb, каждый независимо, представляют C1-C4-алкил, галоген(C1-C4-алкил), -(C1-C4-алкил)-ОН, -(C1C4-алкил)-O-Р(О)(ОН)2, (C1-C4-алкuл)-О-Р(О)(RI)(RII), -(C1-C4-алкил)-О-(C1-C4-алкил), -(C1-C4-алкил)N(Re)(Rf), -(C1-C4-алкил)-О-СО-(C1-C4-алкил) или -(C1-C4-алкил)-СО-О-(C1-C4-алкuл);R b each independently represent C1-C4-alkyl, halogen (C1-C4-alkyl), - (C1-C4-alkyl) -OH, - (C1C4-alkyl) -O-P (O) (OH) 2 , (C1-C4-alkyl) -O-P (O) (R I ) (R II ), - (C1-C 4 -alkyl) -O- (C 1 -C 4 -alkyl), - (C 1 -C 4 -alkyl) N (R e ) (Rf), - (C 1 -C 4 -alkyl) -O-CO- (C 1 -C 4 -alkyl) or - (C 1 -C 4 -alkyl) -CO-O- (C 1 -C 4 -alkyl);

Rc, каждый независимо, представляют C1-C4-алкил, галоген(C1-C4-алкuл), -(C1-C4-алкил)-ОН, -(C1C4-алкuл)-O-Р(О)(ОН)2, (C1-C4-алкил)-О-Р(О)(RI)(RII), -(C1-C4-алкил)-О-(C1-C4-алкил), -(C1-C4-алкил)N(Re)(Rf), -(C1-C4-алкил)-О-СО-(C1-C4-алкил), -(C1-C4-алкил)-СО-О-(C1-C4-алкил), необязательно замещенный C3-C6-циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 910-членный гетероарил, необязательно замещенный -C1-C4-алкил-C3-C6-циклоалкил, необязательно замещенный -C1-C4-алкилфенил, необязательно замещенный -C1-C4-алкил-4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный -C1-C4-алкил-5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный -C1-C4алкил-9-10-членный гетероарил, где C3-C6-циклоалкильная, фенильная, 4-6-членная гетероциклоалкильная, 5-6-членная гетероарильная или 9-10-членная гетероарильная группа указанного необязательно замещенного C3-C6циклоалкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 9-10членного гетероарила, необязательно замещенного -C1-C4-алкил-C3-C6-циклоалкила, необязательно замещенного -C1-C4-алкилфенила, необязательно замещенного -C1-C4-алкил-4-6-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного -C1-C4-алкил-5-6-членного гетероарила или необязательно замещенного -C1-C4-алкил-9-10-членного гетероарила необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, -(C1-C4-алкил)NH2, (C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)амино-, C1-C4-алкила, галоген(C1-C4-алкила), галоген(C1C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(О)(OH)2, -(C2-C4-алкокси)O-P(O)(Ri)(R11), C1-C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf) и -CO2Rd;R c , each independently, represent C1-C4-alkyl, halogen (C1-C4 -alkyl), - (C1-C4-alkyl) -OH, - (C1C4-alkyl) -O-P (O) (OH) 2 , (C1-C4-alkyl) -O-P (O) (R I ) (R II ), - (C1-C 4 -alkyl) -O- (C 1 -C 4 -alkyl), - (C 1 -C 4 -alkyl) N (R e ) (Rf), - (C 1 -C 4 -alkyl) -O-CO- (C 1 -C 4 -alkyl), - (C 1 -C 4 -alkyl) -CO-O- (C 1 -C 4 -alkyl), optionally substituted C 3 -C 6 -cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted 910 -membered heteroaryl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl-C 3 -C 6 -cycloalkyl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkylphenyl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl-4-6-membered heterocycloalkyl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl-5-6 membered heteroaryl or optionally substituted -C 1 -C 4 alkyl-9-10 membered heteroaryl, where C 3 -C 6 is cycloalkyl, phenyl, 4- 6-membered heterocycloalkyl, 5-6-membered heteroaryl, or 9-10-membered heteroaryl group said optionally substituted C3-C6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted 9-10 membered heteroaryl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl-C 3 - C 6 -cycloalkyl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkylphenyl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl-4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl-5-6-membered heteroaryl or optionally substituted —C 1 -C 4 -alkyl-9-10 membered heteroaryl optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, —O — P (O) (OH) 2 , —OP (O) (R i ) (R 11 ), amino, - (C1-C4-alkyl) NH2, (C1-C4-alkyl) amino, (C1-C4-alkyl) (C1-C4-alkyl) amino , C1-C4-alkyl, halogen (C1-C4-alkyl), halogen (C1-C4-alkoxy) -, C1-C4-alkoxy-, hydroxy (C2-C4-alkoxy) -, - (C2-C4-alkoxy) - O-P (O) (OH) 2, - (C2-C4-alkoxy) OP (O) (R i ) (R 11 ), C1-C 4- alkoxy (C 1 -C 4 -alk hydroxy) -, -COR d , -CON (R d ) (Rf) and -CO2R d ;

Rd, каждый независимо, представляют Н или C1-C4-aлкил;R d each independently represent H or C 1 -C 4 -alkyl;

Re, каждый независимо, представляют Н, (C1-C4-aлкил), -CO(C1-C4-алкил), -OCO(C1-C4-алкил), -CO2(C1-C4-алкил), -(C1-C4-алкил)NH2, (C1-C4-алкил)C1-C4-алкокси, -СО-(необязательно замещенный 5-6членный гетероциклоалкил), -СО(Cl-C4-алкил)(необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклоалкил), -СО(необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил), -СО(C1-C4-алкил)(необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил), где необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклоалкил или необязательно замещенный 5-6членный гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галоген, гидрокси, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4-алкuл)(C1-C4алкил)амино-, C1-C4-алкила, галоген(C1-C4-алкила), галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, -(C2-C4-алкокси) O-P(O)(OH)2, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(О)(RI)(RII), C1-C4-алкокси(C1C4-алкокси)-, CORd, -CON(Rd)(Rf) и -CO2Rd;R e each independently represent H, (C 1 -C 4 -alkyl), -CO (C 1 -C 4 -alkyl), -OCO (C 1 -C 4 -alkyl), -CO 2 (C 1 - C 4 -alkyl), - (C 1 -C 4 -alkyl) NH 2 , (C 1 -C 4 -alkyl) C 1 -C 4 -alkoxy, -CO- (optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl), -CO (Cl-C 4 -alkyl) (optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl), -CO (optionally substituted 5-6-membered heteroaryl), -CO (C 1 -C 4 -alkyl) (optionally substituted 5-6- heteroaryl), where an optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, -OP (O) (OH) 2 , -OP ( O) (R i ) (R 11 ), amino, (C1-C4-alkyl) amino-, (C1-C4-alkyl) (C1-C4-alkyl) amino, C1-C4-alkyl, halogen (C1-C4- alkyl), halogen (C1-C4-alkoxy) -, C1-C4-alkoxy-, hydroxy (C2-C4-alkoxy) -, - (C2-C4-alkoxy) OP (O) (OH) 2, - (C2 -C4-alkoxy) -O-P (O) (R I ) (R II ), C1-C 4 -alkoxy (C 1 C 4 -alkoxy) -, COR d , -CON (R d ) (Rf) and -CO2R d ;

Rf, каждый независимо, представляют Н или (C1-C4-алкил);Rf are each independently H or (C 1 -C 4 alkyl);

Rg и Rh, каждый независимо, представляют Н или (C1-C4-алкил), или Rg и Rh, взятые вместе с атомом или атомами, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное кольцо;R g and R h each independently represent H or (C 1 -C 4 -alkyl), or R g and R h taken together with the atom or atoms to which they are attached form a 5-6 membered ring;

и в каждом случае R1 и R11 независимо представляют (C1-C6-алкил)окси-;and in each case R 1 and R 11 independently represent (C 1 -C 6 -alkyl) oxy-;

или его таутомеру;or its tautomer;

или его соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Следует понимать, что ссылки здесь на соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) и их соли включают соединения формулы (I-N), (I-P) или (I), в виде свободных оснований или в виде их солей, например, в виде их фармацевтически приемлемых солей. Таким образом, в одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I-N), (I-P) или (I) в виде свободного основания. В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I-N), (I-P) или (I) и их солям. В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IN), (I-P) или (I) и их фармацевтически приемлемым солям.It should be understood that references herein to compounds of formula (IN), (IP) or (I) and their salts include compounds of formula (IN), (IP) or (I), as the free bases or as their salts, for example, in the form of their pharmaceutically acceptable salts. Thus, in one embodiment, the invention relates to compounds of formula (I-N), (I-P) or (I) as a free base. In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula (I-N), (I-P) or (I) and salts thereof. In a further embodiment, the present invention relates to compounds of formula (IN), (I-P) or (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Соединения формулы (I-N), (I-P) или (I), или их соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, являются модуляторами STING. Следовательно, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I-N), (I-P) или (I) или его соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, для применения в терапии. Данное изобретение, в частности, относится к применению соединения формулы (IN), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного терапевтического соединения в лечении заболевания или расстройства, опосредованного STING, в частности, для применения в лечении заболевания, опосредованного агонистическим или антагонистическим действием для STING. Изобретение также относится к соединению формулы (IN), (IP) или (I) или его соли, в частностиCompounds of formula (I-N), (I-P) or (I), or their salts, in particular their pharmaceutically acceptable salts, are STING modulators. Therefore, the present invention relates to a compound of formula (I-N), (I-P) or (I), or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in therapy. This invention particularly relates to the use of a compound of formula (IN), (IP) or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active therapeutic compound in the treatment of a disease or disorder mediated by STING, in particular for use in the treatment of a disease, mediated by agonist or antagonistic action for STING. The invention also relates to a compound of the formula (IN), (IP) or (I) or a salt thereof, in particular

- 6 037671 фармацевтически приемлемой соли, для применения в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, опосредованного STING.- 6 037671 pharmaceutically acceptable salt, for use in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or disorder mediated by STING.

Изобретение также относится к способу модуляции STING, который включает контактирование клетки с соединением формулы (I-N), (I-P) или (I) или его солью, в частности его фармацевтически приемлемой солью. Изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства, опосредованного STING, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) или его соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, пациенту (человеку или другому млекопитающему, в частности, человеку), нуждающемуся в этом. Такие заболевания или расстройства, опосредованные STING, включают воспаление, аллергические и аутоиммунные заболевания, инфекционные заболевания, рак и предраковые заболевания. Кроме того, модуляция STING может быть полезна в качестве иммуногенной композиции или вакцинных адъювантов.The invention also relates to a method for modulating STING, which comprises contacting a cell with a compound of formula (I-N), (I-P) or (I) or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof. The invention relates to a method for the treatment of a disease or disorder mediated by STING, which comprises administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (IN), (IP) or (I), or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a patient (human or other mammal, in particular person) in need of it. Such STING-mediated diseases or disorders include inflammation, allergic and autoimmune diseases, infectious diseases, cancer and precancerous diseases. In addition, STING modulation can be useful as an immunogenic composition or vaccine adjuvants.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый эксципиент. Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания или расстройства, опосредованного STING, где композиция включает соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый эксципиент.The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I-N), (I-P) or (I) or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient. Thus, the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of a disease or disorder mediated by STING, wherein the composition comprises a compound of formula (I-N), (I-P) or (I) or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Согласно одному аспекту настоящего изобретения данное изобретение относится к соединениям формулы (I-N)According to one aspect of the present invention, this invention relates to compounds of formula (I-N)

R4 R 4

R16 (I-N) где q равно 0 или 1;R 16 (IN) where q is 0 or 1;

r равно 0 или 1;r is 0 or 1;

s равно 0 или 1;s is 0 or 1;

где q+r+s=1 или 2;where q + r + s = 1 or 2;

когда q равно 0, то RA1 и RA2, каждый независимо, представляют Н, атом галогена, гидрокси, -OP(O)(OH)2, -O-P(O)(Ri)(R11), N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, -N(Rg)SO2(C1-C4-алкил)-N(Re)(Rf),when q is 0, R A1 and RA 2 each independently represent H, halogen, hydroxy, -OP (O) (OH) 2, -OP (O) (R i ) (R 11 ), N (R e ) (Rf), -CO2R f , -N (R f ) COR b , -N (R g ) SO 2 (C 1 -C 4 -alkyl) -N (R e ) (R f ),

-N(Rg)CO(C1-C4-алкил)-N(Rh)(Rf), необязательно замещенный (C1-C6-αлкил), необязательно замещенный (C1-C6-aлкил)окси-, необязательно замещенный (C1-C6-aлкил)амино- и необязательно замещенный (Cr C6-алкил)(C1-C4-алкил)амино-, где (C1-C6-αлкил) указанного необязательно замещенного (C1-C6-aлкила), необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси-, необязательно замещенного (C1-C6-αлкил)амино- и необязательно замещенного (C1-C6-αлкил)(C1-C4-алкил)амино- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), C1-C4-алкокси-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила и необязательно замещенной 5-6-членного гетероарила, где указанный необязательно замещенный фенил, 56-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (C1-C6алкил)амино-, (C1-C6-aлкил)(C1-C6-aлкил)амино-, -(C1-C6-алкил)-NH2, галоген(C1-C6-алкил), гидрокси(С1C4-алкил)-, -(C1-C4-алкил)-O-Р(O)(ОН)2, -(C1-C4-алкил)-O-Р(o)(RI)(RII), галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(О)(ОН)2, -(C2-C4-αлкокси)-O-Р(O)(RI)(RII), -C1C4-алкил(C1-C4-алкокси) или C1-C4-алкокси(C1-C4-αлкокси)-;-N (R g ) CO (C1-C4 alkyl) -N (R h ) (R f ), optionally substituted (C1-C 6 -αalkyl), optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy-, optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) amino and optionally substituted (C r C 6 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, where (C 1 -C 6 -αalkyl) said optionally substituted ( C 1 -C 6 -alkyl), optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy-, optionally substituted (C 1 -C 6 -αalkyl) amino and optionally substituted (C 1 -C 6 -αalkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from hydroxy, —O — P (O) (OH) 2, —OP (O) (R i ) (R 11 ), C1 -C4-alkoxy-, -N (R e ) (R f ), -CO2 (R f ), -CON (R e ) (R f ), optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl and optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, wherein said optionally substituted phenyl, 56 membered heterocycloalkyl, or 5-6 membered heteroaryl are optionally substituted with 1-4 substituents, wherein each is independently selected from atom d halogen, hydroxy, -O-P (O) (OH) 2, -OP (O) (R i ) (R 11 ), amino, (C1-C6 alkyl) amino, (C1-C 6 -alkyl) (C 1 -C 6 -alkyl) amino-, - (C 1 -C 6 -alkyl) -NH 2 , halogen (C 1 -C 6 -alkyl), hydroxy (C 1 -C 4 -alkyl) -, - (C 1 -C 4 -alkyl) -O-P (O) (OH) 2 , - (C 1 -C 4 -alkyl) -O-P (o) (R I ) (R II ), halogen (C1-C4- alkoxy) -, C1-C4 alkoxy-, hydroxy (C2-C4-alkoxy) -, - (C2-C4-alkoxy) -O-P (O) (OH) 2, - (C2-C4-alkoxy) -O- P (O) (R I ) (R II ), -C 1 C 4 -alkyl (C 1 -C 4 -alkoxy) or C 1 -C 4 -alkoxy (C 1 -C 4 -α-alkoxy) -;

когда r равно 0, то Rb1 и RB2, каждый независимо, представляют Н, необязательно замещенный C1C6-алкил, гαлоген(C1-C6-алкил), необязательно замещенный C2-C6-алкенил, необязательно замещенный C2-C6-αлкинил, необязательно замещенный C3-C6-циклоaлкил, необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный 9-10-членный гетероарил, где указанный необязательно замещенный C1-C6-aлкил, необязательно замещенный C2-C6-aлкенил,when r is 0, then R b1 and R B2 are each independently H, optionally substituted C1C 6 alkyl, halogen (C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted C 2 -C 6 alkenyl, optionally substituted C 2 -C 6 -αalkynyl, optionally substituted C 3 -C 6 -cycloalkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, or optionally substituted 9-10 membered heteroaryl, wherein said optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, optionally substituted C 2 -C 6 -alkenyl,

- 7 037671 необязательно замещенный C2-C6-алкинил, необязательно замещенный С3-С6-циклоалкил, необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный 9-10-замещенный гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, нитро, -Rc, -ОН, -О-Р(О)(ОН)2, -О-Р(О)^Шп), -ORc, -NH, -NRcRc, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SOc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc и -NRdSO2Rc;- 7 037671 optionally substituted C 2 -C 6 alkynyl, optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, or optionally substituted 9-10 -substituted heteroaryl optionally substituted by 1-4 substituents, each independently selected from halogen, nitro, -R c, -OH, -O-P (O) (OH) 2, -O-P (O) W ^ n) , -OR c , -NH, -NR c R c , -NR c R d , -OCORc, -CO2H, -CO2R c , -SO c , -SO2R c , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONRcRd, -NR d COR c , -NR d SOR c , -NR d CO2R c and -NR d SO2R c ;

когда s равно 0, то RC1 представляет H, атом галогена или C1-C4-алкил, и RC2 представляет необязательно замещенный C1-C4-алкил, где указанный необязательно замещенный C1-C4-алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd и -OCONRcRd;when s is 0, then R C1 is H, a halogen atom, or a C1-C4 alkyl, and R C 2 is an optionally substituted C1-C 4 alkyl, wherein said optionally substituted C 1 -C 4 alkyl is optionally substituted with a substituent selected from —OR c , —NR c R d , —CO2R c , —CONR c R d , —SO2NR c R d, and —OCONR c R d ;

когда q равно 1, то RA1 и RA2, каждый независимо, представляют -СН2-, -NRe- или -0-, и А, взятый вместе с RA1 и RA2, образует связывающую группу, где А представляет -галоген(C1-C12-алкил)-, необязательно замещенный -C1-C12-алкил-, необязательно замещенный -C2-C12-алкенил-, необязательно замещенный -C2-C12-алкинил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-О-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил(C3-C6-циклоалкил)C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкилфенил-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)-C1-C6-алкил- или необязательно замещенный -C1-C6алкил-(5-6-членный гетероарил)-C1 -C6-алкил-, где алкильная группа указанного необязательно замещенного -C1-C12-алкила-, необязательно замещенного -C2-C12-алкенила-, необязательно замещенного -C2-C12-алкинила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-О-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил(C3-C6-циклоалкил)-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -Ci-C6алкилфенил-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)C1-C6-алкила- или необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(5-6-членный гетероарил)-C1-C6-алкила- необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, галоген(C1C4-алкила), -ОН, -О-Р(О)(ОН)2, -О-Р(О)^Шп), -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCO2Rc, -NRdSO2Rc, -NRdCO2Rc, и -NRdSO2Rc, и C3-C6-циклоалкильная, фенильная, 4-6-членная гетероциклоалкильная или 56-членная гетероарильная группа указанного необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(С3-С6циклоалкил)-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкилфенил-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)-C1-C6-алкила- или необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(5-6-членный гетероарил)-C1-C6-алкила-, необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (C1C4-алкил)амино-, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)амино-, C1-C4-алкила, галоген(C1-C4-алкила), галоген(C1-C4алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C1-C4-алкокси)-, -(C1-C4-алкоксил)-O-Р(О)(ОH)2, -(C1-C4-алкоксил)O-P(O)(Ri)(R11) и C1-C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-;when q is 1, then R A1 and R A 2 each independently represent -CH2-, -NR e - or -0-, and A taken together with R A1 and RA2 forms a linking group, where A is -halogen (C1-C12 -alkyl) -, optionally substituted -C1-C12-alkyl-, optionally substituted -C2-C12-alkenyl-, optionally substituted -C2-C12-alkynyl-, optionally substituted -C1-C6-alkyl-O- C1-C6-alkyl, optionally substituted -C1-C6-alkyl-NR a -C1-C 6 -alkyl, optionally substituted -C 1 -C 6 alkyl (C 3 -C 6 cycloalkyl) C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkylphenyl-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -C 1 -C 6 -alkyl- or optionally substituted -C1-C6 alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -C 1 -C 6 -alkyl-, where the alkyl group of said optionally substituted -C 1 -C 12 -alkyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 -alkenyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 -alkynyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-O-C 1 -C 6 -alkyl-, not optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-NR a -C1-C6-alkyl-, optionally substituted -C1-C6-alkyl (C3-C6 cycloalkyl) -C1-C6-alkyl-, optionally substituted -Ci-C6 alkylphenyl -C1-C6 -alkyl-, optionally substituted -C1-C6-alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) C1-C6-alkyl- or optionally substituted -C1-C6-alkyl- (5-6 membered heteroaryl) - C1-C6 -alkyl- optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from halogen atom, halogen (C1C4-alkyl), -OH, -O-P (O) (OH) 2, -O-P (O) ^ W n ), -OR c , -NH2, -NR c R d , -OCORc, -CO2H, -CO2R c , -SOR c , -SO2R c , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONRcRd, -NR d CO2R c , -NR d SO2R c , -NR d CO2R c , and -NR d SO2R c , and C3-C 6 -cycloalkyl, phenyl, 4-6 membered heterocycloalkyl or 56-membered heteroaryl group of said optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (C 3 -C 6 cycloalkyl) -C 1 -C 6 -alkyl- optionally substituted -C 1 -C 6 -alkylphenyl-C 1 -C 6 -alkyl- optionally substituted with -C 1 -C 6 -alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -C 1 -C 6 -alkyl- or optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -C 1 -C 6 - alkyl-, optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, -O-P (O) (OH) 2 , -OP (O) (R i ) (R 11 ), amino, (C1C4 -alkyl) amino-, (C1-C4-alkyl) (C1-C4-alkyl) amino-, C1-C4-alkyl, halogen (C1-C4-alkyl), halogen (C1-C4 alkoxy) -, C1-C4- alkoxy-, hydroxy (C1-C4-alkoxy) -, - (C1-C4-alkoxyl) -O-P (O) (OH) 2, - (C1-C4-alkoxy) OP (O) (R i ) ( R 11 ) and C1 -C 4 alkoxy (C 1 -C 4 alkoxy) -;

когда r равно 1, то RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2-, и В, взятый вместе с RB1 и RB2, образует связывающую группу, где В представляет связь или В представляет -галоген(Cl-Cl0-алкил)-, необязательно замещенный -Cl-Cl0-алкил-, необязательно замещенный -C2-Cl0-алкенил-, необязательно замещенный -C2-Cl0-алкинил-, необязательно замещенный -Cl-C6-алкил-O-Cl-C6-алкил-, необязательно замещенный -Cl-C6-алкил-NRa-Cl-C6-алкил-, необязательно замещенный C3-C6-циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный -Cl-C4-алкил-(С3-С6-циклоалкил)-Cl-C4алкил-, необязательно замещенный -Cl-C4-алкилфенил-Cl-C4-алкил-, необязательно замещенный -Ci-C4алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)-Cl-C4-алкил- или необязательно замещенный -Cl-C4-алкил-(5-6членный гетероарил)-Cl-C4-алкил-, где алкильная группа указанного необязательно замещенного -Cl-Cl0-алкила-, необязательно замещенного -C2-Cl0-алкенила-, необязательно замещенного -C2-Cl0-алкинила-, необязательно замещенного -Cl-C6-алкил-О-Cl-C6-алкила-, необязательно замещенного -Cl-C6-алкил-NRa-Cl-C6-алкила-, необязательно замещенного -Cl-C4-алкил(C3-C6-циклоалкил)-Cl-C4-алкила-, необязательно замещенного -Ci-C4алкилфенил-Cl-C4-алкила-, необязательно замещенного -C1-C4-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)Cl-C4-алкила- или необязательно замещенного -C1-C4-алкил-(5-6-членный гетероарил-Cl-C4-алкила)- необязательно замещена 1 или 2 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, галоген(C1-C4-алкила), -ОН, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SO2Rc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRd ORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, и -NRdSO2Rc, и C3-C6-циклоалкильная, фенильная, 4-6-членная гетероциклоалкильная или 56-членная гетероарильная группа указанного необязательно замещенного C3-C6-циклоалкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного -Cl-C4-алкил(C3-C6-циклоалкил)Cl-C4-алкила-, необязательно замещенного -Cl-C4-алкилфенил-Cl-C4-алкила-, необязательно замещенного -Cl-C4-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)-Cl-C4-алкила- или необязательно замещенного -Ci-C4алкил-(5-6-членный гетероарил)-Cl-C4-алкила-, необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждыйwhen r is 1, then R B1 and R B 2 each independently represent -CH2-, and B taken together with R B1 and R B 2 forms a linking group, where B is a bond or B is -halogen (Cl- Cl0-alkyl) -, optionally substituted -Cl-Cl0-alkyl-, optionally substituted -C2-Cl0-alkenyl-, optionally substituted -C2-Cl0-alkynyl-, optionally substituted -Cl-C6-alkyl-O-Cl-C6 -alkyl-, optionally substituted -Cl-C6-alkyl-NR a -Cl-C6-alkyl-, optionally substituted C 3 -C 6 -cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5- 6-membered heteroaryl, optionally substituted with -Cl-C 4 -alkyl- (C 3 -C 6 -cycloalkyl) -Cl-C 4 -alkyl-, optionally substituted with -Cl-C 4 -alkylphenyl-Cl-C 4 -alkyl-, optionally substituted -Ci-C 4 alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -Cl-C 4 -alkyl- or optionally substituted -Cl-C 4 -alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -Cl-C 4 -alkyl- where the alkyl group of said optionally substituted -Cl-Cl 0 -alkyl-, optionally substituted -C 2 -Cl 0 -alkenyl-, optionally substituted -C 2 -Cl 0 -alkynyl-, optionally substituted -Cl-C 6 -alkyl-O-Cl-C 6 -alkyl-, optionally substituted with -Cl-C 6 -alkyl-NR a -Cl-C6-alkyl-, optionally substituted by -Cl-C4-alkyl (C3-C6-cycloalkyl) -Cl-C4-alkyl-, optionally substituted -Ci-C4alkilfenil-Cl -C4-alkyl-, optionally substituted -C1-C4-alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) Cl-C4-alkyl- or optionally substituted -C1-C4-alkyl- (5-6 membered heteroaryl-Cl-C4 -alkyl) - optionally substituted with 1 or 2 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, halogen (C1-C4-alkyl), -OH, -O-P (O) (OH) 2, -OP (O) (R i ) (R 11 ), -OR c , -NH2, -NR c R d , -OCORc, -CO2H, -CO2R c , -SO2R c , -SO2R c , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONRcRd, -NR d OR c , -NR d SOR c , -NR d CO2R c , and -NR d SO2R c , and C3-C 6 -cycloalkyl, phenyl, 4-6 -membered heterocycloalkyl or 56-membered heteroaryl group of the specified n optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted -Cl-C 4 -alkyl (C 3 -C 6 -cycloalkyl) Cl-C 4 -alkyl-, optionally substituted -Cl-C 4 -alkylphenyl-Cl-C 4 -alkyl-, optionally substituted -Cl-C 4 -alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -Cl-C 4 - alkyl- or optionally substituted -Ci-C 4 alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -Cl-C 4 -alkyl-, optionally substituted with 1-4 substituents, where each

- 8 037671 независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(RI)(R11), амино, (C1-C4алкил)амино-, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)амино-, C1-C4-алкила, галоген(C1-C4-алкила), галоген(C1-C4алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, -(C2-C4-алкокси)О-P(О)(ОН)2, -(C2-C4-алкокси)-OP(O)(Ri)(R11) и C1-C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-;- 8 037671 is independently selected from a halogen atom, hydroxy, -O-P (O) (OH) 2 , -OP (O) (R I ) (R 11 ), amino, (C1-C4 alkyl) amino, (C1- C4-alkyl) (C1-C4-alkyl) amino, C1-C4-alkyl, halogen (C1-C4-alkyl), halogen (C1-C4-alkoxy) -, C1-C4-alkoxy-, hydroxy (C2-C4- alkoxy) -, - (C2-C4-alkoxy) O-P (O) (OH) 2, - (C2-C4-alkoxy) -OP (O) (R i ) (R 11 ) and C1-C 4 - alkoxy (C 1 -C 4 alkoxy) -;

когда s равно 1, то RC1 и RC2, каждый независимо, представляют -СН2-, и С, взятый вместе с RC1 и RC2, образует связывающую группу, где С представляет -галоген(C1-C12-алкил)-, необязательно замещенный -C1-C12-алкuл-, необязательно замещенный -C2-C12-алкенил-, необязательно замещенный -C2-C12алкинил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-О-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6алкuл-NRa-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил(C3-C6-циклоалкил)-C1-C6-алкuл-, необязательно замещенный -C1-C6-алкилфенил-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкuл-(4-6членный гетероциклоалкил)-C1-C6-алкил- или необязательно замещенный -C1-C6-алкuл-(5-6-членный гетероарил)-C1 -C6-алкил-, где алкильная группа указанного необязательно замещенного -C1-C12-алкuла-, необязательно замещенного -C2-C12-алкенила-, необязательно замещенного -C2-C12-алкuнила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкuл-О-C1-C6-алкuла-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил(C3-C6-циклоалкил)-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6алкилфенил-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)C1-C6-алкила- или необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(5-6-членный гетероарил)-C1-C6-алкuла- необязательно замещена 1 или 2 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, галоген(C1-C4-алкuла), -ОН, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(Ri)(RI1), -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SO2Rc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRd ORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, и -NRdSO2Rc, иwhen s is 1, then R C1 and RC 2 are each independently —CH2— and C taken together with R C1 and RC 2 forms a linking group, where C is —halogen (C1-C 12 -alkyl) - optionally substituted -C 1 -C 12 -alkyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 -alkenyl-, optionally substituted -C2-C12 alkynyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-O-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C1-C6alkyl-NR a -C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl (C 3 -C 6 -cycloalkyl) -C 1 -C 6 - alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkylphenyl-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -C 1 -C 6 -alkyl- or optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -C 1 -C 6 -alkyl-, wherein the alkyl group of said optionally substituted -C 1 -C 12 -alkyl- optionally substituted with -C 2 -C 12 -alkenyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 -alkynyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-O-C 1 -C 6 -alk ula-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-NR a -C1-C6-alkyl-, optionally substituted -C1-C6-alkyl (C3-C6-cycloalkyl) -C1-C6-alkyl-, optionally substituted - C1-C6alkylphenyl-C1-C6-alkyl- optionally substituted -C1-C6-alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) C1-C6-alkyl- or optionally substituted -C1-C6-alkyl- (5-6-membered heteroaryl) -C1-C6-alkyl- optionally substituted with 1 or 2 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, halogen (C1-C4 -alkyl), -OH, -OP (O) (OH) 2, -OP (O ) (R i ) (R I1 ), -OR c , -NH2, -NR c R d , -OCORc, -CO2H, -CO 2 R c , -SO2R c , -SO2R c , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONRcRd, -NR d OR c , -NR d SOR c , -NR d CO2R c , and -NR d SO2R c , and

C3-C6-циклоалкuльная, фенильная, 4-6-членная гетероциклоалкильная или 5-6-членная гетероарильная группа указанного необязательно замещенного C3-C6-циклоалкuла, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероарила, необязательно замещенного C1-C4-алкuл(C3-C6-циклоалкuл)C1-C4-алкила-, необязательно замещенного C1-C4-алкилфенил-C1-C4-алкила-, необязательно замещенного C1-C4-алкuл-(4-6членный гетероциклоалкил)C1-C4-алкuла- или необязательно замещенного C1-C4-алкuл-(5-6-членный гетероарил)-C1-C4-алкила-, необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(RI1), амино, (C1-C4-алкuл)амино-, (C1-C4алкuл)(C1-C4-алкuл)амино-, C1-C4-алкила, галоген(C1-C4-алкила), галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, -(C2-C4-алкокси)-O-P(О)(ОН)2, -(C2-C4-алкокси)-O-P(О)(RI)(RII) и C1-C4алкокси(C1 -C4-алкокси)-;C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, 4-6 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroaryl group of said optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl (C 3 -C 6 -cycloalkyl) C 1 -C 4 -alkyl-, optionally substituted C 1 -C 4 -alkylphenyl-C 1 -C 4 -alkyl- optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) C 1 -C 4 -alkyl - or optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -C 1 -C 4 -alkyl-, optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, -O-P (O) (OH) 2 , -OP (O) (R i ) (R I1 ), amino, ( C1-C4 -alkyl) amino, (C1-C4alkyl) (C1-C4-alkyl) amino, C1-C4-alkyl, halogen (C1-C4-alkyl), halogen (C1-C4-alkoxy) -, C1 -C4-alkoxy, hydroxy (C2-C4-alkoxy) -, - (C2-C4-alkoxy) -OP (O) (OH) 2, - (C2-C4-alkoxy) -OP (O) (R I ) (R I I) and C1-C4alkoxy (C1 -C 4 alkoxy) -;

R3 и R5, каждый независимо, представляют -CON(Rd)(Rf), или один из R3 и R5 представляет -CON(Rd)(Rf), и другой из R3 и R5 представляет Н, СООН или -CO2(Rc);R 3 and R 5 are each independently —CON (R d ) (Rf), or one of R 3 and R 5 is —CON (R d ) (Rf) and the other of R 3 and R 5 is H, COOH or —CO 2 (R c );

R4 и R6, каждый независимо, выбраны из Н, атома галогена, галоген(C1-C6-алкuла), галоген(C1-C6алкокст)-, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -CORc, -CO2Rc, -N(Rd)CORc, -N(Rd)SO2Rc, -N(Rg)SO2(C1-C2-алкил)-N(Rh)(Rf), -N(Rg)CO(C1-C2-алкил)-N(Rh)(Rf), необязательно замещенного (C1-C6-алкuла), необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси-, необязательно замещенного (C1-C6-алкuл)амино- и необязательно замещенного (C1-C6-алкил)(C1-C4-алкuл)амино-, где (C1-C6-алкuл) указанного необязательно замещенного (C1-C6-алкила), необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси-, необязательно замещенного (C1-C6-алкил)амино- и необязательно замещенного (C1-C6-алкuл)(C1-C4-алкuл)амино- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из -ОН, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), -ORc, -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -CO2H, -CO2Rc, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SO2Rc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, -NRdSO2Rc, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила, где указанный необязательно замещенный фенил, 5-6-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)амино-, C1C4-алкuла, галоген(C1-C4-алкила), гидрокси(C1-C4-алкила)-, -(C1-C4-алкил)-0-P(0)(0H)2, -(C1-C4-алкил)O-P(O)(Ri)(R11), галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, -(C2-C4-алкокси)-OP(O)(OH)2, -(C2-C4-алкокси)-O-P(О)(RI)(RII), C1-C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf) и -CO2Rd;R 4 and R 6 are each independently selected from H, halogen, halogen (C1-C6 -alkyl), halogen (C1-C6 alcoxt) -, hydroxy, —O — P (O) (OH) 2, —OP ( O) (R i ) (R 11 ), -NH2, -NR c R c , -NR c R d , -COR c , -CO2R c , -N (R d ) COR c , -N (R d ) SO2R c , -N (R g ) SO2 (C 1 -C 2 -alkyl) -N (R h ) (R f ), -N (R g ) CO (C1-C2-alkyl) -N (R h ) ( R f), optionally substituted (C1-C 6 -alkula), optionally substituted (C 1 -C 6 alkyl) oxy, optionally substituted (C 1 -C 6 -alkul) amino, and optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino-, where (C 1 -C 6 -alkyl) said optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl), optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy-, optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) amino- and optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from -OH, -O-P (O) (OH) 2, -OP (O) (R i ) (R 11 ), -OR c , -NH2, -NR c R c , -NR c R d , - CO2H, -CO2R c , -OCOR c , -CO2H, -CO2R c , -SO2R c , -SO2R c , -CONH 2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONRcRd, -NR d COR c , -NR d SOR c , -NR d CO2R c , -NR d SO 2 R c , optional substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl; and optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, wherein said optionally substituted phenyl, 5-6 membered heterocycloalkyl, or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted with 1-4 substituents, where each independently selected from a halogen atom, hydroxy, -O-P (O) (OH) 2, -OP (O) (R i ) (R 11 ), amino, (C1-C 4 -alkyl) amino, (C 1 - C 4 alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, C1C 4 -alkula, halo (C 1 -C 4 alkyl), hydroxy (C 1 -C 4 alkyl) -, - (C 1 - C 4 -alkyl) -0-P (0) (0H) 2 , - (C 1 -C 4 -alkyl) OP (O) (R i ) (R 11 ), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) -, C 1 -C 4 -alkoxy-, hydroxy (C 2 -C 4 -alkoxy) -, - (C 2 -C 4 -alkoxy) -OP (O) (OH) 2 , - (C 2 -C 4 -alkoxy) -OP (O) (R I ) (R II ), C 1 -C 4 -alkoxy (C 1 -C 4 -alkoxy) -, -COR d , -CON (R d ) (R f ) and -CO2R d ;

R14 представляет необязательно замещенный Cl-C4-алкил, где указанный необязательно замещенный Cl-C4-алкuл необязательно замещен заместителем, выбранным из -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd и -OCONRcRd;R 14 is optionally substituted Cl-C 4 -alkyl, wherein said optionally substituted Cl-C 4 -alkyl is optionally substituted with a substituent selected from —OR c , —NR c R d , —CO2R c , —CONR c R d , —SO2NR c R d and -OCONRcRd;

R16 представляет Н, атом галогена или C1-C4-алкuл;R 16 represents H, a halogen atom or a C 1 -C 4 -alkyl;

R15 и R17, каждый независимо, представляют Н, циклопропил или C1-C4-алкuл;R 15 and R 17 are each independently H, cyclopropyl or C 1 -C 4 -alkyl;

Ra представляет Н, -Rc, -COR с, -СО2Н, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2 или -SO2NRcRd;R a is H, —R c , —COR c , —CO2H, —CO2R c , —SOR c , —SO2R c , —CONH2, —CONR c R d , —SO2NH2, or —SO2NR c R d ;

Rb, каждый независимо, представляют C1-C4-алкuл, галоген(C1-C4-алкил), -(C1-C4-алкил)-ОН, -(C1- 9 037671R b each independently represent C 1 -C 4 -alkyl, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), - (C 1 -C 4 -alkyl) -OH, - (C1- 9 037671

С4-алкил)-О-Р(О)(ОН)2, (C1-C4-αлкил)-O-Р(О)(RI)(RII), -(С1-С4-алкил)-О-(С1-С4-алкил), -(С1-С4-алкил)N(Re)(Rf), -(С1-С4-алкил)-О-СО-(С1-С4-алкил) или -(С1-С4-алкил)-СО-О-(С1-С4-алкил);C 4 -alkyl) -O-P (O) (OH) 2 , (C 1 -C 4 -αalkyl) -O-P (O) (R I ) (R II ), - (C 1 -C 4 - alkyl) -O- (C 1 -C 4 alkyl), - (C1-C4 alkyl) N (R e) (R f), - ( C1-C4 alkyl) -O-CO- (C 1 -C C4 alkyl) or - (C1-C4 alkyl) -CO-O- (C1-C4 alkyl);

Rc, каждый независимо, представляют С1-С4-алкил, галоген(С1-С4-алкил), -(С1-С4-алкил)-ОН, -(С1С4-алкил)-О-Р(О)(ОН)2, (C1-C4-αлкил)-О-Р(О)(RI)(RII), -(С1-С4-алкил)-О-(С1-С4-алкил), -(СгС4-алкил)N(Re)(Rf), -(С1-С4-алкил)-О-СО-(С1-С4-алкил), -(С1-С4-алкил)-СО-О-(С1-С4-алкил), необязательно замещенный С3-С6-циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 910-членный гетероарил, необязательно замещенный -С1-С4-алкил-С3-С6-циклоалкил, необязательно замещенный -С1-С4-алкилфенил, необязательно замещенный -С1-С4-алкил-4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный -С1-С4-алкил-5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный -С1-С4алкил-9-10-членный гетероарил, где С3-С6-циклоалкильная, фенильная, 4-6-членная гетероциклоалкильная, 5-6-членная гетероарильная или 9-10-членная гетероарильная группа указанного необязательно замещенного С3-С6циклоалкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 9-10членного гетероарила, необязательно замещенного -С1-С4-алкил-С3-С6-циклоалкила, необязательно замещенного -С1-С4-алкилфенила, необязательно замещенного -С1-С4-алкил-4-6-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного -С1-С4-алкил-5-6-членного гетероарила или необязательно замещенного -С1-С4-алкил-9-10-членного гетероарила необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, -(C1-C4-aлкил)NH2, (С1-С4-алкил)амино-, (С1-С4-алкил)(С1-С4-алкил)амино-, С1-С4-алкила, галоген(С1-С4-алкила), галоген(С1С4-алкокси)-, С1-С4-алкокси-, гидрокси(С2-С4-алкокси)-, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(O)(OH)2, -(С2-С4-алкокси)O-P(O)(Ri)(R11), С1-С4-алкокси(С1-С4-алкокси)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf) и -CO2Rd;R c each independently represent C1-C4-alkyl, halogen (C1-C4-alkyl), - (C1-C4-alkyl) -OH, - (C1-C4-alkyl) -O-P (O) (OH) 2 , (C1-C4-αalkyl) -O-P (O) (R I ) (R II ), - (C1-C4-alkyl) -O- (C1-C4-alkyl), - (CrC4-alkyl) N (R e ) (R f ), - (C 1 -C 4 -alkyl) -O-CO- (C 1 -C 4 -alkyl), - (C 1 -C 4 -alkyl) -CO-O- ( C 1 -C 4 -alkyl), optionally substituted C 3 -C 6 -cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted 910 membered heteroaryl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl-C 3 -C 6 -cycloalkyl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkylphenyl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl-4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl-5-6 membered heteroaryl or optionally substituted -C1-C4 alkyl-9-10 membered heteroaryl, where C 3 -C 6 is cycloalkyl, phenyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl or 9 -10-membered heteroaryl group of the specified option flax substituted C 3 -C 6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted 9-10 membered heteroaryl, optionally substituted -C1-C 4 -alkyl-C 3 -C 6 -cycloalkyl, optionally substituted -C1-C4-alkylphenyl, optionally substituted -C1-C4-alkyl-4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted -C1-C4-alkyl-5-6-membered heteroaryl, or optionally substituted - C1-C4 alkyl-9-10 membered heteroaryl optionally substituted by 1-4 substituents, each independently selected from halogen, hydroxy, -O-P (O) (OH) 2, -OP (O) (R i ) (R 11 ), amino, - (C 1 -C 4 -alkyl) NH 2 , (C1-C 4 -alkyl) amino-, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, C1C 4 alkyl, halo (C1C 4 alkyl), halo (C1C 4 alkoxy) -, C1C 4 alkoxy, hydroxy (C 2 -C 4 alkoxy) -, - (C 2 -C 4 -alkoxy) -O-P (O) (OH) 2 , - (C 2 -C 4 -alkoxy) OP (O) (R i ) (R 11 ), C1-C4-alkoxy ( C1-C4-alcohol xi) -, -CORd, -CON (R d ) (R f ) and -CO2R d ;

Rd, каждый независимо, представляют Н или С1-С4-алкил;R d, each independently represent H or C1-C4 alkyl;

Re, каждый независимо, представляют Н, (С1-С4-алкил), -СО(С1-С4-алкил), -ОСО(С1-С4-алкил), -СО2(С1-С4-алкил), -(C1-C4-aлкил)NH2, (С1-С4-алкил)С1-С4-алкокси, -СО-(необязательно замещенный 5-6членный гетероциклоалкил), -СО(С1-С4-алкил)(необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклоалкил), -СО(необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил), -СО(С1-С4-алкил)(необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил), где необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклоалкил или необязательно замещенный 5-6членный гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галоген, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (С1-С4-алкил)амино-, (С1-С4-алкил)(С1-С4алкил)амино-, С1-С4-алкила, галоген(С1-С4-алкила), галоген(С1-С4-алкокси)-, С1-С4-алкокси-, гидрокси(С2-С4-алкокси)-, -(С2-С4-алкокси) О-Р(О)(ОН)2, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(О)(RI)(RII), С1-С4-алкокси(С1С4-алкокси)-, CORd, -CON(Rd)(Rf) и -CO2Rd;R e, each independently represent H, (C1-C4 alkyl), -CO (C1-C4 alkyl), -OCO (C1-C4 alkyl), -CO 2 (C1-C 4 alkyl ), - (C 1 -C 4 -alkyl) NH 2 , (C 1 -C 4 -alkyl) C 1 -C 4 -alkoxy, -CO- (optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl), -CO (C1-C 4 alkyl) (optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl), -CO (optionally substituted 5-6 membered heteroaryl), -CO (C1-C4 alkyl) (optionally substituted 5-6 membered heteroaryl), wherein optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl or optionally substituted 5-6 membered heteroaryl optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from halogen, hydroxy, —O — P (O) (OH) 2 , —OP (O) ( R i ) (R 11 ), amino, (C1-C4-alkyl) amino, (C1-C4-alkyl) (C1-C4-alkyl) amino, C1-C4-alkyl, halogen (C1-C4-alkyl), halogen (C1-C4-alkoxy) -, C1-C4-alkoxy-, hydroxy (C2-C4-alkoxy) -, - (C2-C4-alkoxy) O-P (O) (OH) 2, - (C2- C4 alkoxy) —O — P (O) (R I ) (R II ), C1 — C4 alkoxy (C1C4 alkoxy) -, COR d , —CON (R d ) (R f ) and —CO2R d ;

Rf, каждый независимо, представляют Н или (С1-С4-алкил);R f each independently represent H or (C 1 -C 4 -alkyl);

Rg и Rh, каждый независимо, представляют Н или (С1-С4-алкил), или Rg и Rh, взятые вместе с атомом или атомами, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное кольцо;R g and R h each independently represent H or (C1-C 4 -alkyl), or R g and R h taken together with the atom or atoms to which they are attached form a 5-6 membered ring;

и в каждом случае R1 и R11 независимо представляют (С1-С6-алкил)окси-;and in each case, R 1 and R 11 are independently (C1-C 6 -alkyl) oxy-;

или их таутомеру;or their tautomer;

или их соли, в частности их фармацевтически приемлемой соли.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Изобретение относится к соединению формулы (I-P)The invention relates to a compound of formula (I-P)

где q равно 0 или 1;where q is 0 or 1;

r равно 0 или 1;r is 0 or 1;

s равно 0 или 1;s is 0 or 1;

где q+r+s=1 или 2;where q + r + s = 1 or 2;

- 10 037671 когда q равно 0, то RA1 и RA2, каждый независимо, представляют Н, атом галогена, гидрокси, -ОP(OXOH)2, -Ο-Ρ^ΧΚχΚ1), N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, -N(Rg)SO2(C1-C4-алкил)-N(Re)(Rf),- 10 037671 when q is 0, then R A1 and R A2 each independently represent H, a halogen atom, hydroxy, -OP (OXOH) 2, -Ο-Ρ ^ ΧΚχΚ 1 ), N (R e ) (R f ), -CO2Rf, -N (R f ) COR b , -N (R g ) SO2 (C1-C4-alkyl) -N (R e ) (R f ),

-N(Rg)CO(C1-C4-алкил)-N(Rh)(Rf'), необязательно замещенный (C1-C6-алкил), необязательно замещенный (C1-C6-алкил)окси-, необязательно замещенный (C1-C6-алкил)амино- и необязательно замещенный (C1C6-алкил)(C1 -C4-алкил)амино-, где (C1-C6-алкил) указанного необязательно замещенного (C1-C6-алкила), необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси-, необязательно замещенного (C1-C6-алкил)амино- и необязательно замещенного (C1-C6-алкил)(C1-C4-алкил)амино- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из гидрокси, -О-Р(ОХОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), ^^-алкокси-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила и необязательно замещенной 5-6-членного гетероарила, где указанный необязательно замещенный фенил, 56-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (C1-C6алкил)амино-, (C1-C6-алкил)(C1-C6-алкил)амино-, -(C1-C6-алкил)-NH2, галоген(C1-C6-алкил), гuдроксu(C|C4-алкил)-, -(C1-C4-алкил)-O-Р(O)(ОН)2, -(C1-C4-алкил)-O-Р(О)(RI)(RII), галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(О)(ОН)2, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(О)(RI)(RII), -C1C4-алкил(C1-C4-алкокси) или C1-C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-;-N (R g ) CO (C1-C4 alkyl) -N (R h ) (R f '), optionally substituted (C1-C 6 alkyl), optionally substituted (C 1 -C 6 alkyl) oxy- optionally substituted (C 1 -C 6 alkyl) amino and optionally substituted (C 1 C 6 alkyl) (C 1 -C 4 alkyl) amino, where (C 1 -C 6 alkyl) said optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl), optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy-, optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) amino and optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) ( C 1 -C 4 -alkyl) amino optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from hydroxy, —O — P (OHOH) 2 , —OP (O) (R i ) (R 11 ), ^^ - alkoxy-, -N (R e ) (R f ), -CO2 (R f ), -CON (R e ) (R f ), optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl and optionally substituted 5-6 -membered heteroaryl, wherein said optionally substituted phenyl, 56-membered heterocycloalkyl or 5-6-membered heteroaryl is optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from ha logene, hydroxy, -O-P (O) (OH) 2, -OP (O) (R i ) (R 11 ), amino, (C1-C 6 alkyl) amino, (C 1 -C 6 -alkyl ) (C 1 -C 6 -alkyl) amino-, - (C 1 -C 6 -alkyl) -NH 2 , halogen (C 1 -C 6 -alkyl), hydroxy (C | C 4 -alkyl) -, - (C 1 -C 4 -alkyl) -O-P (O) (OH) 2 , - (C 1 -C 4 -alkyl) -O-P (O) (R I ) (R II ), halogen (C1 -C4-alkoxy) -, C1-C4 alkoxy-, hydroxy (C2-C4-alkoxy) -, - (C2-C4-alkoxy) -O-P (O) (OH) 2, - (C2-C4-alkoxy) —O — P (O) (R I ) (R II ), —C 1 C 4 alkyl (C 1 -C 4 alkoxy) or C 1 —C 4 alkoxy (C 1 —C 4 alkoxy) -;

когда r равно 0, то RB1 и RB2, каждый независимо, представляют Н, необязательно замещенный C1C6-алкил, галоген(C1-C6-алкил), необязательно замещенный C2-C6-алкенил, необязательно замещенный C2-C6-алкинил, необязательно замещенный C3-C6-циклоалкил, необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный 9-10-членный гетероарил, где указанный необязательно замещенный C1-C6-алкuл, необязательно замещенный C2-C6-алкенил, необязательно замещенный C2-C6-алкuнил, необязательно замещенный C3-C6-циклоалкил, необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный 9-10-замещенный гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, нитро, -Rc, -ОН, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), -ORc, -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SOc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc и -NRdSO2Rc;when r is 0, then R B1 and R B2 are each independently H, optionally substituted C 1 C 6 alkyl, halogen (C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted C 2 -C 6 alkenyl, optionally substituted C 2 -C 6 alkynyl, optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, or optionally substituted 9-10 membered heteroaryl, where said optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, optionally substituted C 2 -C 6 alkenyl, optionally substituted C 2 -C 6 alkynyl, optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl or optionally substituted 9-10-substituted heteroaryl optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from halogen atom, nitro, -R c , -OH, -O-P ( О) (OH) 2, -OP (O) (R i ) (R 11 ), -OR c , -NH2, - NR c R c , -NR c R d , -OCORc, -CO2H, -CO2R c , -SO c , -SO2R c , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONR c R d , -NR d COR c , -NR d SOR c , -NR d CO2R c and -NR d SO2R c ;

когда s равно 0, то RC1 представляет H, атом галогена или C1-C4-алкuл, и RC2 представляет необязательно замещенный C1-C4-алкил, где указанный необязательно замещенный C1-C4-алкuл необязательно замещен заместителем, выбранным из -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd и -OCONRcRd;when s is 0, then R C1 is H, a halogen atom, or a C1-C4 alkyl, and RC 2 is an optionally substituted C1-C 4 alkyl, wherein said optionally substituted C 1 -C 4 alkyl is optionally substituted with a substituent selected from -OR c , -NR c R d , -CO2R c , -CONR c R d , -SO2NR c R d and -OCONR c R d ;

когда q равно 1, то RA1 и RA2, каждый независимо, представляют -СН2-, -NRe- или -О-, и А, взятый вместе с RA1 и RA2, образует связывающую группу, где А представляет -галоген(C1-C12-алкuл)-, необязательно замещенный -C1-C12-алкuл-, необязательно замещенный -C2-C12-алкенил-, необязательно замещенный -C2-C12-алкuнил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-О-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкuл-, необязательно замещенный -C1-C6-алкuл(C3-C6-циклоалкил)C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкuлфенил-C1-C6-алкuл-, необязательно замещенный -C1-C6-алкuл-(4-6-членный гетероциклоалкил)-C1-C6-алкuл- или необязательно замещенный -C1-C6алкил-(5-6-членный гетероарил)-C1 -C6-алкuл-, где алкильная группа указанного необязательно замещенного -C1-C12-алкuла-, необязательно замещенного -C2-C12-алкенила-, необязательно замещенного -C2-C12-алкuнила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкuл-О-C1-C6-алкuла-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил(C3-C6-циклоалкил)-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6алкилфенил-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)C1-C6-алкила- или необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(5-6-членный гетероарил)-C1-C6-алкuла- необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гαлоген(ClC4-алкuла), -ОН, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(Ri)(R11), -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCO2Rc, -NRdSO2Rc, -NRdCO2Rc, и -NRdSO2Rc, иwhen q is 1, then R A1 and R A2 each independently represent -CH2-, -NR e - or -O-, and A taken together with R A1 and R A2 forms a linking group, where A is -halogen (C1-C 12 -alkyl) -, optionally substituted -C 1 -C 12 -alkyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 -alkenyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 -alkunyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-O-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-NR a -C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 - alkyl (C 3 -C 6 -cycloalkyl) C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkylphenyl-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -C 1 -C 6 -alkyl- or optionally substituted -C 1 -C 6 alkyl- (5-6-membered heteroaryl) -C 1 -C 6 -alkyl-, where the alkyl group of said optionally substituted -C 1 -C 12 -alkyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 -alkenyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 -alkynyl-, optionally substituted -C 1 - C 6 -alkyl-O-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-NR a -C1-C6-alkyl-, optionally substituted -C1-C6-alkyl (C3-C6- cycloalkyl) -C1-C6-alkyl-, optionally substituted -C1-C6 -alkylphenyl-C1-C6-alkyl-, optionally substituted -C1-C6-alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) C1-C6-alkyl- or optionally substituted -C1-C6-alkyl- (5-6-membered heteroaryl) -C1-C6-alkyl- optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, halogen (ClC4-alkyl), -OH, -OP ( O) (OH) 2, -OP (O) (R i ) (R 11 ), -OR c , -NH2, -NR c R d , -OCORc, -CO 2 H, -CO 2 R c , -SOR c , -SO2R c , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONR c R d , -NR d CO2R c , -NR d SO2R c , -NR d CO2R c , and -NR d SO2R c , and

C3-C6-циклоалкильная, фенильная, 4-6-членная гетероциклоалкильная или 5-6-членная гетероарильная группа указанного необязательно замещенного -C1-C6-алкuл-(С3-С6-циклоалкuл)-C1-C6-алкuла-, необязательно замещенного -C1-C6-алкилфенил-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил(4-6-членный гетероциклоалкил)-Cl-C6-алкила- или необязательно замещенного -Cl-C6-алкuл-(5-6членный гетероарил)-Cl-C6-алкила-, необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (C1-C4-алкuл)амино-, (C1-C4алкuл)(C1-C4-алкuл)амино-, Cl-C4-алкила, галоген(Cl-C4-алкила), галоген(Cl-C4-алкокси)-,C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl, 4-6 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroaryl group of said optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (C 3 -C 6 -cycloalkyl) -C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkylphenyl-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl (4-6 membered heterocycloalkyl) -Cl-C 6 -alkyl - or optionally substituted -Cl-C 6 -alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -Cl-C 6 -alkyl-, optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, -OP (O) ( OH) 2 , -OP (O) (R i ) (R 11 ), amino, (C 1 -C 4 -alkyl) amino-, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino -, Cl-C 4 -alkyl, halogen (Cl-C 4 -alkyl), halogen (Cl-C 4 -alkoxy) -,

C1-C4-алкокси-, гидрокси(C1-C4-алкокси)-, -(C1-C4-алкоксил)-O-Р(О)(ОH)2, -(C1-C4-алкоксил)-OP(O)(Ri)(R11) и C1-C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-;C 1 -C 4 -alkoxy-, hydroxy (C 1 -C 4 -alkoxy) -, - (C 1 -C 4 -alkoxy) -O-P (O) (OH) 2 , - (C 1 -C 4 -alkoxy) -OP (O) (R i ) (R 11 ) and C 1 -C 4 -alkoxy (C 1 -C 4 -alkoxy) -;

когда r равно 1, то RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2-, и В, взятый вместе с RB1 и RB2, образует связывающую группу, где В представляет связь или В представляет -галоген(Cl-Cl0-алкuл)-,when r is 1, then R B1 and R B2 are each independently -CH2-, and B taken together with R B1 and R B2 forms a linking group, where B is a bond or B is -halogen (Cl-Cl0- alkyl) -,

- 11 037671 необязательно замещенный -С1-С10-алкил-, необязательно замещенный -С2-С10-алкенил-, необязательно замещенный -С2-С10-алкинил-, необязательно замещенный -С1-С6-алкил-О-С1-С6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный С3-С6-циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный -С1-С4-алкил-(С3-С6-циклоалкил)-С1-С4алкил-, необязательно замещенный -C1-C4-алкилфенил-C1-C4-алкил-, необязательно замещенный -C1-C4алкил-(4-6-членный гетероциклоαлкил)-C1-C4-алкил- или необязательно замещенный -С1-С4-алкил-(5-6членный гетероарил)-C1-C4-алкил-, где алкильная группа указанного необязательно замещенного -C1-C10-алкила-, необязательно замещенного -C2-C10-алкенила-, необязательно замещенного -C2-C10-алкинила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-О-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C4-алкил(C3-C6-циклоалкил)-C1-C4-алкила-, необязательно замещенного -C1-C4алкилфенил-C1-C4-алкила-, необязательно замещенного -C1-C4-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)C1-C4-алкила- или необязательно замещенного -C1-C4-алкил-(5-6-членный гетероарил-C1-C4-алкила)- необязательно замещена 1 или 2 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, галоген(C1-C4-алкила), -ОН, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P^XR/R11), -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SO2Rc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRd ORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, и -NRdSO2Rc, и C3-C6-циклоαлкильнαя, фенильная, 4-6-членная гетероциклоалкильная или 56-членная гетероарильная группа указанного необязательно замещенного C3-C6-циклоалкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного -С1-С4-алкил(С3-С6-циклоалкил)C1-C4-алкила-, необязательно замещенного -C1-C4-алкилфенил-C1-C4-алкила-, необязательно замещенного -C1-C4-алкил-(4-6-членный гетероциклоαлкил)-C1-C4-алкила- или необязательно замещенного -C1-C4алкил-(5-6-членный гетероарил)-C1-C4-алкила-, необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(RI1), амино, (C1-C4алкил)амино-, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)амино-, C1-C4-алкила, галоген(C1-C4-алкила), галоген(С1-С4алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, -(C2-C4-алкокси)О-Р(О)(ОН)2, -(С2-С4-алкокси)-ОP(O)(RI)(R11) и C1-C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-;- 11 037671 optionally substituted -C1-C10 alkyl, optionally substituted -C2-C 10 -alkenyl-, optionally substituted -C2-C10 -alkinil- optionally substituted -C 1 -C 6 alkyl-O-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-NR a -C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted C 3 -C 6 -cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6 -membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl- (C 3 -C 6 -cycloalkyl) -C 1 -C 4 alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkylphenyl-C 1 -C 4 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -C 1 -C 4 -alkyl- or optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -C 1 -C 4 -alkyl-, wherein the alkyl group of said optionally substituted -C 1 -C 10 -alkyl-, optionally substituted -C 2 -C 10 -alkenyl-, optionally substituted -C 2 - C 10 alkynyl, optionally substituted -C 1 -C 6 alkyl-O- C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-NR a -C1-C6-alkyl-, optionally substituted -C1-C4-alkyl (C3-C6 cycloalkyl) -C1-C4- alkyl-, optionally substituted -C1-C4 alkylphenyl-C1-C4-alkyl-, optionally substituted -C1-C4-alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) C1-C4-alkyl- or optionally substituted -C1-C4-alkyl- (5-6 membered heteroaryl-C1-C4-alkyl) - optionally substituted with 1 or 2 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, halogen (C1-C4-alkyl), -OH, -O-P (O) ( OH) 2, -OP ^ XR / R 11 ), -OR c , -NH2, -NR c R d , -OCORc, -CO2H, -CO 2 R c , -SO2R c , -SO2R c , -CONH2, - CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONRcRd, -NR d OR c , -NR d SOR c , -NR d CO2R c , and -NR d SO2R c , and C3-C6- cycloalkylα, phenyl, 4-6 membered heterocycloalkyl or 56 membered heteroaryl group of said optionally substituted C3-C6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted -C1-C4-alkyl (C3-C6-cycloalkyl) C1-C4-alkyl-, optionally substituted -C1-C4-alkylphenyl-C1-C4-alkyl-, optionally substituted -C1 -C4 -alkyl- (4-6-membered heterocycloαalkyl) -C1-C4-alkyl- or optionally substituted -C1-C4alkyl- (5-6-membered heteroaryl) -C1-C4-alkyl-, optionally substituted with 1-4 substituents , where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, -O-P (O) (OH) 2, -OP (O) (R i ) (R I1 ), amino, (C1-C4 alkyl) amino, (C1- C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, C 1 -C 4 -alkyl, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), halogen (C1-C 4 alkoxy) -, C 1 -C 4- alkoxy-, hydroxy (C 2 -C 4 -alkoxy) -, - (C 2 -C 4 -alkoxy) O-P (O) (OH) 2 , - (C 2 -C 4 -alkoxy) -OP (O) (R I ) (R 11 ) and C 1 -C 4 alkoxy (C 1 -C 4 alkoxy) -;

когда s равно 1, то Rc1 и RC2, каждый независимо, представляют -СН2-, и С, взятый вместе с Rc1 и RC2, образует связывающую группу, где С представляет -галоген(С1-С12-алкил)-, необязательно замещенный -С1-С12-алкил-, необязательно замещенный -С2-С12-алкенил-, необязательно замещенный -C2-C12алкинил-, необязательно замещенный -С1-С6-алкил-О-С1-С6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6алкил-NRa-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -С1-С6-алкил(С3-С6-циклоалкил)-С1-С6-алкил-, необязательно замещенный -С1-С6-алкилфенил-С1-С6-алкил-, необязательно замещенный -С1-С6-алкил-(4-6членный гетероциклоалкил)-С1-С6-алкил- или необязательно замещенный -С1-С6-алкил-(5-6-членный гетероарил)-С1 -С6-алкил-, где алкильная группа указанного необязательно замещенного -С1-С12-алкила-, необязательно замещенного -С2-С12-алкенила-, необязательно замещенного -С2-С12-алкинила-, необязательно замещенного -С1-С6-алкил-О-С1-С6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -С1-С6-алкил(С3-С6-циклоалкил)-С1-С6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6алкилфенил-С1-С6-алкила-, необязательно замещенного -С1-С6-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)С1-С6-алкила- или необязательно замещенного -С1-С6-алкил-(5-6-членный гетероарил)-С1-С6-алкила- необязательно замещена 1 или 2 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, галоген(С1-С4-алкила), -ОН, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(RI)(R11), -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SO2Rc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRd ORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, и -NRdSO2Rc, и С3-С6-циклоалкильная, фенильная, 4-6-членная гетероциклоалкильная или 56-членная гетероарильная группа указанного необязательно замещенного С3-С6-циклоалкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного С1-С4-алкил(С3-С6циклоалкил)С1-С4-алкила-, необязательно замещенного С1-С4-алкилфенил-С1-С4-алкила-, необязательно замещенного С1-С4-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)С1-С4-алкила- или необязательно замещенного С1-С4-алкил-(5-6-членный гетероарил)-С1-С4-алкила-, необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(RI)(R11), амино, (C1-C4алкил)амино-, (С1-С4-алкил)(С1-С4-алкил)амино-, С1-С4-алкила, галоген(С1-С4-алкила), галоген(С1-С4алкокси)-, С1-С4-алкокси-, гидрокси(С2-С4-алкокси)-, -(С2-С4-алкокси)-О-Р(О)(ОН)2, -(С2-С4-алкокси)-ОP(O)(R1)(R11) и С1-С4-алкокси(С1-С4-алкокси)-;when s is 1, R c1 and R C2, each independently represent -CH2-, and C, taken together with R c1 and R C2, forms a linking group, wherein C is -halo (C1-C12 alkyl) - optionally substituted -C 1 -C 12 -alkyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 -alkenyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 alkynyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-O-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C1-C6 alkyl-NR a -C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl (C 3 -C 6 -cycloalkyl) -C 1 - C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkylphenyl-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -C 1 -C 6 -alkyl- or optionally substituted -C1-C6 alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -C 1 -C 6 -alkyl-, wherein said alkyl group is optionally substituted -C1-C12 -alkila- optionally substituted C 2 -C 12- alkenyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 -alkynyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-O-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-NR a -C1-C6-alkyl-, optionally substituted -C1-C6-alkyl (C3-C6 cycloalkyl) -C1-C6-alkyl-, optionally substituted -C1-C6 -alkylphenyl -C1-C6-alkyl-, optionally substituted -C1-C6-alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) C1-C6-alkyl- or optionally substituted -C1-C6-alkyl- (5-6 membered heteroaryl) - C1-C6-alkyl- optionally substituted with 1 or 2 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, halogen (C1-C4-alkyl), -OH, -O-P (O) (OH) 2, -OP (O) (R I ) (R 11 ), -OR c , -NH2, -NR c R d , -OCOR c , -CO2H, -CO2R c , -SO2R c , -SO2R c , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONRcRd, -NR d OR c , -NR d SOR c , -NR d CO2R c , and -NR d SO2R c , and C3-C6-cycloalkyl, phenyl, 4 -6 membered heterocycloalkyl or 56 membered heteroaryl group of said optionally substituted C3-C6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted C1-C4-alkyl (C3-C6 cycloalkyl) C1-C4-alkyl-, optionally substituted C1-C4-alkylphenyl-C1-C4-alkyl-, optionally substituted C1-C4-alkyl- (4-6- heterocycloalkyl) C1-C4-alkyl- or optionally substituted C1-C4-alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -C1-C4-alkyl-, optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy , -O-P (O) (OH) 2, -OP (O) (R I ) (R 11 ), amino, (C1-C4 alkyl) amino-, (C1-C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, C1-C 4 -alkyl, halogen (C1-C 4 -alkyl), halogen (C1-C 4 alkoxy) -, C1-C 4 -alkoxy-, hydroxy (C 2 -C 4 - alkoxy) -, - (C 2 -C 4 -alkoxy) -O-P (O) (OH) 2 , - (C 2 -C 4 -alkoxy) -OP (O) (R1) (R11) and C 1 -C 4 -alkoxy (C 1 -C 4 -alkoxy) -;

R3 и R5, каждый независимо, представляют -CON(Rd)(Rf), или один из R3 и R5 представляет -CON(Rd)(Rf), и другой из R3 и R5 представляет Н, СООН или -CO2(Rc);R 3 and R 5 are each independently —CON (R d ) (R f ), or one of R 3 and R 5 is —CON (R d ) (R f ) and the other of R 3 and R 5 is H, COOH or —CO 2 (R c );

R4 и R6, каждый независимо, выбраны из Н, атома галогена, галоген(С1-С6-алкила), галоген(С1-С6алкокси)-, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(RI)(R11), -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -CORc, -CO2Rc, -N(Rd)CORc, -N(Rd)SO2Rc, -N(Rg)SO2(C1-C2-алкил)-N(Rh)(Rf), -N(Rg)CO(C1-C2-алкил)-N(Rh)(Rf), необязательно замещенного (С1-С6-алкила), необязательно замещенного (С1-С6-алкил)окси-, необязательно замещенногоR 4 and R 6 are each independently selected from H, halogen, halogen (C1-C6 alkyl), halogen (C1-C6 alkoxy) -, hydroxy, —O — P (O) (OH) 2, —OP ( O) (R I ) (R 11 ), -NH2, -NR c R c , -NR c R d , -COR c , -CO2R c , -N (R d ) COR c , -N (R d ) SO2R c , -N (R g ) SO2 (C 1 -C 2 -alkyl) -N (R h ) (R f ), -N (R g ) CO (C1-C2-alkyl) -N (R h ) ( R f), optionally substituted (C1 -C6 alkyl), optionally substituted (C1-C 6 alkyl) oxy, optionally substituted

- 12 037671 (С1-С6-алкил)амино- и необязательно замещенного (С1-С6-алкил)(С1-С4-алкил)амино-, где (С1-С6-алкил) указанного необязательно замещенного (С1-С6-алкила), необязательно замещенного (С1-С6-алкил)окси-, необязательно замещенного (С1-С6-алкил)амино- и необязательно замещенного (С1-С6-алкил)(С1-С4-алкил)амино- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из -ОН, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), -ORc, -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -CO2H, -CO2Rc, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SO2Rc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, -NRdSO2Rc, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила, где указанный необязательно замещенный фенил, 5-6-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)амино-, C1C4-алкuла, галоген(C1-C4-алкила), гидрокси(C1-C4-алкила)-, -(C1-C4-алкил)-0-Р(0)(0H)2, -(C1-C4-алкил)O-P(O)(Ri)(R11), галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, -(C2-C4-алкокси)-OР(О)(ОН)2, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(O)(RI)(RII), C1-C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf) и -CO2Rd;- 12 037671 (C1-C 6 alkyl) amino, and optionally substituted (C 1 -C 6 alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, where (C1-C6 alkyl) of said optionally substituted ( C1-C6 alkyl), optionally substituted (C1-C 6 alkyl) oxy, optionally substituted (C1-C6 alkyl) amino, and optionally substituted (C 1 -C 6 alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from —OH, —O — P (O) (OH) 2 , —OP (O) (R i ) (R 11 ), —OR c , -NH2, -NR c R c , -NR c R d , -CO2H, -CO 2 R c , -OCOR c , -CO2H, -CO2R c , -SO2R c , -SO2R c , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONRcRd, -NR d COR c , -NR d SOR c , -NR d CO2R c , -NR d SO2R c , optionally substituted phenyl, optionally substituted 5- 6-membered heterocycloalkyl and optionally substituted 5-6-membered heteroaryl, wherein said optionally substituted phenyl, 5-6-membered heterocycloalkyl, or 5-6-membered heteroaryl is optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected ran from a halogen atom, hydroxy, -O-P (O) (OH) 2, -OP (O) (R i ) (R 11 ), amino, (C1-C 4 -alkyl) amino, (C 1 - C 4 alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, C1C 4 -alkula, halo (C 1 -C 4 alkyl), hydroxy (C 1 -C 4 alkyl) -, - (C 1 - C 4 -alkyl) -0-P (0) (0H) 2 , - (C 1 -C 4 -alkyl) OP (O) (R i ) (R 11 ), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) -, C 1 -C 4 -alkoxy-, hydroxy (C 2 -C 4 -alkoxy) -, - (C 2 -C 4 -alkoxy) -OP (O) (OH) 2, - (C2-C4-alkoxy ) -O-P (O) (R I ) (R II ), C1-C4 alkoxy (C1-C4 alkoxy) -, -COR d , -CON (R d ) (Rf) and -CO2R d ;

R14 представляет необязательно замещенный C1-C4-алкил, где указанный необязательно замещенный C1-C4-алкuл необязательно замещен заместителем, выбранным из -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd и -OCONRcRd;R 14 is optionally substituted C1-C4 alkyl, wherein said optionally substituted C1-C4 alkyl is optionally substituted with a substituent selected from -OR c , -NR c R d , -CO2R c , -CONR c R d , -SO2NR c R d and -OCONRcRd;

R16 представляет H, атом галогена или C1-C4-алкuл;R 16 represents H, a halogen atom or a C 1 -C 4 -alkyl;

R15 и R17, каждый независимо, представляют H, циклопропил или C1-C4-алкuл;R 15 and R 17 each independently represent H, cyclopropyl or C 1 -C 4 -alkyl;

Ra представляет H, -Rc, -CORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2 или -SO2NRcRd;R a is H, —R c , —COR c , —CO2H, —CO2R c , —SOR c , —SO2R c , —CONH2, —CONR c R d , —SO2NH2, or —SO2NR c R d ;

Rb, каждый независимо, представляют C1-C4-алкuл, галоген(C1-C4-алкил), -(C1-C4-алкил)-ОH, -(C1C4-алкил)-0-Р(0)(0H)2, (C1-C4-алкил)-O-Р(О)(RI)(RII), -(C1-C4-алкил)-О-(C1-C4-алкил), -(C1-C4-алкил)N(Re)(Rf), -(C1-C4-алкил)-O-CO-(C1-C4-алкил) или -(C1-C4-алкил)-CO-O-(C1-C4-алкuл);R b each independently represent C1-C4 -alkyl, halogen (C1-C4-alkyl), - (C1-C4-alkyl) -OH, - (C1C4-alkyl) -0-P (0) (0H) 2 , (C1-C4-alkyl) -O-P (O) (R I ) (R II ), - (C1-C 4 -alkyl) -O- (C 1 -C 4 -alkyl), - (C 1 -C 4 -alkyl) N (R e ) (Rf), - (C 1 -C 4 -alkyl) -O-CO- (C 1 -C 4 -alkyl) or - (C 1 -C 4 -alkyl) -CO-O- (C 1 -C 4 -alkyl);

Rc, каждый независимо, представляют C1-C4-алкил, галоген(C1-C4-алкuл), -(C1-C4-алкил)-ОH, -(C1C4-алкuл)-О-Р(О)(ОH)2, (C1-C4-алкил)-О-Р(О)(RI)(RII), -(C1-C4-алкил)-О-(C1-C4-алкил), -(C1-C4-алкил)N(Re)(Rf), -(C1-C4-алкил)-О-СО-(C1-C4-алкил), -(C1-C4-алкил)-СО-О-(C1-C4-алкил), необязательно замещенный C3-C6-циклоалкuл, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 910-членный гетероарил, необязательно замещенный -C1-C4-алкuл-C3-C6-циклоалкuл, необязательно замещенный -C1-C4-алкuлфенил, необязательно замещенный -C1-C4-алкuл-4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный -C1-C4-алкuл-5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный -Ci-C4алкил-9-10-членный гетероарил, где C3-C6-циклоалкuльная, фенильная, 4-6-членная гетероциклоалкильная, 5-6-членная гетероарильная или 9-10-членная гетероарильная группа указанного необязательно замещенного C3-C6циклоалкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 9-10членного гетероарила, необязательно замещенного -C1-C4-алкuл-C3-C6-циклоалкuла, необязательно замещенного -C1-C4-алкилфенила, необязательно замещенного -C1-C4-алкил-4-6-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного -C1-C4-алкuл-5-6-членного гетероарила или необязательно замещенного -C1-C4-алкuл-9-10-членного гетероарила необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, -(Cl-C4-алкuл)NH2, (Cl-C4-алкил)амино-, (Cl-C4-алкил)(Cl-C4-алкил)амино-, Cl-C4-алкила, галоген(C1-C4-алкuла), галоген(C1C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, (C2-C4-алкокси)-O-Р(O)(OH)2, -(C2-C4-алкокси)O-P(O)(Ri)(R11), C1-C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf) и -CO2Rd;R c each independently represent C1-C4 -alkyl, halogen (C1-C4-alkyl), - (C1-C4-alkyl) -OH, - (C1C4-alkyl) -O-P (O) (OH) 2 , (C1-C4-alkyl) -O-P (O) (R I ) (R II ), - (C1-C 4 -alkyl) -O- (C 1 -C 4 -alkyl), - (C 1 -C 4 -alkyl) N (R e ) (Rf), - (C 1 -C 4 -alkyl) -O-CO- (C 1 -C 4 -alkyl), - (C 1 -C 4 -alkyl) -CO-O- (C 1 -C 4 -alkyl), optionally substituted C 3 -C 6 -cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted 910 -membered heteroaryl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl-C 3 -C 6 -cycloalkyl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkylphenyl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl-4-6-membered heterocycloalkyl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl-5-6 membered heteroaryl or optionally substituted -Ci-C 4 alkyl-9-10 membered heteroaryl, where C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl, 4-6 -membered heterocycloalkyl, 5-6-membered heteroaryl or 9-10-membered heteroaryl group y indicated optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted 9-10 membered heteroaryl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl- C 3 -C 6 -cycloalkyl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkylphenyl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl-4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl-5- 6-membered heteroaryl or optionally substituted —C 1 -C 4 -alkyl-9-10 membered heteroaryl optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from halogen, hydroxy, —O — P (O) (OH) 2 , -OP (O) (R i ) (R 11 ), amino, - (Cl-C 4 -alkyl) NH 2 , (Cl-C 4 -alkyl) amino-, (Cl-C 4 -alkyl) (Cl -C 4 -alkyl) amino-, Cl-C 4 -alkyl, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), halogen (C 1 C 4 -alkoxy) -, C 1 -C 4 -alkoxy-, hydroxy (C 2 -C 4 -alkoxy) -, (C 2 -C 4 -alkoxy) -O-P (O) (OH) 2 , - (C 2 -C 4 -alkoxy) OP (O) (R i ) (R 11 ), C1 -C4 alkoxy (C1 -C4 alkoxy) -, -COR d , -CON (R d ) (Rf) and -CO2R d ;

Rd, каждый независимо, представляют H или C1-C4-алкuл; Re, каждый независимо, представляют H, (Cl-C4-алкuл), -CO(Cl-C4-алкил), -OCO(Cl-C4-алкил), -CO2(Cl-C4-алкил), -(Cl-C4-алкuл)NH2, (C1-C4алкил)C1-C4-алкокси, -СО-(необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклоалкил), -CO(C1-C4алкил)(необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклоалкил), -СО(необязательно замещенный 5-6членный гетероарил), -СО(C1-C4-алкил)(необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил), где необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклоалкил или необязательно замещенный 5-6членный гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галоген, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (C1-C4-алкuл)амино-, (C1-C4-алкuл)(C1-C4алкил)амино-, C1-C4-алкила, галоген(C1-C4-алкuла), галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, -(C2-C4-алкокси) О-Р(О)(ОН)2, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(О)(RI)(RII), C1-C4-алкокси(C1C4-алкокси)-, CORd, -CON(Rd)(Rf) и -CO2Rd;R d are each independently H or C1-C4 alkyl; R e, each independently represent H, (Cl-C4-alkul), -CO (Cl-C 4 alkyl), -OCO (Cl-C 4 alkyl), -CO 2 (Cl-C 4 alkyl) , - (Cl-C 4 -alkyl) NH 2 , (C1-C4 alkyl) C 1 -C 4 -alkoxy, -CO- (optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl), -CO (C 1 -C 4 alkyl) (optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl), -CO (optionally substituted 5-6 membered heteroaryl), -CO (C 1 -C 4 -alkyl) (optionally substituted 5-6 membered heteroaryl), where optionally substituted 5-6 -membered heterocycloalkyl or optionally substituted 5-6 membered heteroaryl optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, -O-P (O) (OH) 2 , -OP (O) (R i ) (R 11 ), amino, (C1-C4 -alkyl) amino-, (C1-C4-alkyl) (C1-C4alkyl) amino, C1-C4-alkyl, halogen (C1-C4-alkyl), halogen (C1-C4 -alkoxy) -, C1-C4-alkoxy-, hydroxy (C2-C4-alkoxy) -, - (C2-C4-alkoxy) O-P (O) (OH) 2, - (C2-C4-alkoxy) - O — P (O) (R I ) (R II ), C1 — C 4 alkoxy (C 1 C 4 alkoxy) -, COR d , —CON (R d ) (Rf) and —CO 2 R d ;

Rf, каждый независимо, представляют H или (C1-C4-алкил);Rf are each independently H or (C 1 -C 4 alkyl);

Rg и Rh, каждый независимо, представляют H или (C1-C4-алкuл), или Rg и Rh, взятые вместе с атомом или атомами, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное кольцо;R g and R h each independently represent H or (C 1 -C 4 -alkyl), or R g and R h taken together with the atom or atoms to which they are attached form a 5-6 membered ring;

и в каждом случае R1 и R11 независимо представляют (C1-C6-алкuл)окси-;and in each case R 1 and R 11 independently represent (C 1 -C 6 -alkyl) oxy-;

или его таутомеру;or its tautomer;

- 13 037671 или его соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли.- 13 037671 or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I)Another aspect of the present invention relates to compounds of formula (I)

где q равно 0 или 1;where q is 0 or 1;

r равно 0 или 1;r is 0 or 1;

s равно 0 или 1;s is 0 or 1;

где q+r+s=1 или 2;where q + r + s = 1 or 2;

когда q равно 0, то RA1 и RA2, каждый независимо, представляют Н, атом галогена, гидрокси, -N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, N(Rg)SO2(C1-C4-алкил)-N(Re)(Rf), -N(Rg)CO(C1-C4-αлкил)-N(Rh)(Rf), необязательно замещенный (C1-C6-алкил), необязательно замещенный (C1-C6-алкил)окси-, необязательно замещенный (C1-C6-алкил)амино- и необязательно замещенный (C1-C6-алкил)(C1-C4-алкил)амино-, где (C1-C6-алкил) указанного необязательно замещенного (C1-C6-алкила), необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси-, необязательно замещенного (C1-C6-алкил)амино- и необязательно замещенного (C1-C6-алкил)(C1-C4-алкил)амино- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из гидрокси, C1-C4-алкокси-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила и необязательно замещенного 5-6членного гетероарила, где указанный необязательно замещенный фенил, 5-6-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (C1-C6-алкил)амино-, (C1-C6-алкил)(C1-C6-алкил)амино-, галоген(C1C6-алкила), гидрокси(C1-C4-алкила)-, галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, -C1-C4-алкил(C1-C4-алкокси) или C1-C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-;when q is 0, then R A1 and R A2 each independently represent H, halogen atom, hydroxy, -N (R e ) (Rf), -CO2Rf, -N (Rf) COR b , N (R g ) SO2 (C1-C4 -alkyl) -N (R e ) (R f ), -N (R g ) CO (C1-C4-αalkyl) -N (R h ) (R f ) optionally substituted with (C 1 -C 6 -alkyl), optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy-, optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) amino and optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino-, where (C 1 -C 6 -alkyl) said optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl), optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy-, optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) amino- and optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino-optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy -, -N (R e ) (R f ), -CO2 (R f ), -CON (R e ) (R f ), optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl and optionally substituted 5-6 membered heteroaryl , where the specified optionally substituted f enyl, 5-6 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroaryl optionally substituted by 1-4 substituents, each independently selected from halogen, hydroxy, amino, (C1-C 6 alkyl) amino, (C 1 -C 6 -alkyl) (C 1 -C 6 -alkyl) amino, halogen (C 1 -C 6 -alkyl), hydroxy (C 1 -C 4 -alkyl) -, halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) -, C 1 -C 4 -alkoxy-, hydroxy (C 2 -C 4 -alkoxy) -, -C 1 -C 4 -alkyl (C 1 -C 4 -alkoxy) or C 1 -C 4 -alkoxy (C 1 - C 4 -alkoxy) -;

когда r равно 0, то RB1 и RB2, каждый независимо, представляют Н, необязательно замещенный C1C6-алкил, галоген(C1-C6-алкил), необязательно замещенный C2-C6-алкенил, необязательно замещенный C2-C6-алкинил, необязательно замещенный C3-C6-циклоалкил, необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный 9-10-членный гетероарил, где указанный необязательно замещенный C1-C6-алкил, необязательно замещенный C2-C6-алкенил, необязательно замещенный C2-C6-алкинил, необязательно замещенный C3-C6-циклоалкил, необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный 9-10-замещенный гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, нитро, -Rc, -ОН, -О-, -ORc, -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SOc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc и -NRdSO2Rc;when r is 0, then R B1 and R B2 are each independently H, optionally substituted C1C 6 alkyl, halogen (C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted C 2 -C 6 alkenyl, optionally substituted C 2 -C 6 alkynyl, optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, or optionally substituted 9-10 membered heteroaryl, wherein said optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted C 2 -C 6 alkenyl, optionally substituted C 2 -C 6 alkynyl, optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, or optionally substituted 9-10-substituted heteroaryl optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from halogen atom, nitro, -R c , -OH, -O-, -OR c , -NH2, -NR c R c , -NR c R d , -OCOR c , -CO2H, -CO2R c , -SO c , -SO2R c , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONRcRd, -NR d COR c , -NR d SOR c , -NR d CO2R c and -NR d SO 2 R c ;

когда s равно 0, то RC1 представляет Н, атом галогена или C1-C4-алкил, и RC2 представляет необязательно замещенный C1-C4-алкил, где указанный необязательно замещенный C1-C4-алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd и -OCONRcRd;when s is 0, R C1 represents H, halogen or C1-C4-alkyl, and R C2 is an optionally substituted C1-C 4 alkyl, wherein said optionally substituted C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with a substituent selected from -OR c , -NR c R d , -CO2R c , -CONR c R d , -SO2NR c R d and -OCONRcRd;

когда q равно 1, то RA1 и RA2, каждый независимо, представляют -СН2, -NRe- или -О-, и А, взятый вместе с RA1 и RA2, образует связывающую группу, где А представляет галоген(C1-C12-алкил)-, необязательно замещенный C1-C12-алкил-, необязательно замещенный C2-C12-алкенил-, необязательно замещенный C2-C12-алкинил-, необязательно замещенный C1-C6-αлкил-О-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный C1-C6-алкил(C3-C6-циклоалкил)-C1-C6алкил-, необязательно замещенный C1-C6-алкилфенил-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный C1-C6алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)-C1-C6-алкил- или необязательно замещенный C1-C6-алкил-(5-6членный гетероарил)-C 1 -C6-алкил-, где алкильная группа указанного необязательно замещенного C1-C12-алкила-, необязательно замещенного C2-C12-алкенила-, необязательно замещенного C2-C12-алкинила-, необязательно замещенного C1when q is 1, then R A1 and RA 2 each independently represent -CH2, -NR e - or -O-, and A taken together with R A1 and R A2 forms a linking group, where A is halogen (C1 -C 12 -alkyl) -, optionally substituted C 1 -C 12 -alkyl-, optionally substituted C 2 -C 12 -alkenyl-, optionally substituted C 2 -C 12 -alkynyl-, optionally substituted C 1 -C 6 -αalkyl -O-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl-NR a -C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl (C 3 -C 6 - cycloalkyl) -C 1 -C 6 alkyl-, optionally substituted C 1 -C 6 -alkylphenyl-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -C 1 -C 6 -alkyl- or optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -C 1 -C 6 -alkyl-, where the alkyl group of said optionally substituted C 1 -C 12 -alkyl-, optionally substituted C 2 - C 12 alkenyl, optionally substituted C 2 -C 12 alkynyl, optionally substituted C 1

- 14 037671- 14 037671

С6-алкил-О-С1-Сб-алкила-, необязательно замещенного C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного С1-С6-алкил(С3-С6-циклоалкил)-С1-С6-алкила-, необязательно замещенного C1-C6алкилфенил-С1-С6-алкила-, необязательно замещенного С1-С6-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)-С1С6-алкила- или необязательно замещенного С1-С6-алкил-(5-6-членный гетероарил)-С1-С6-алкила-, необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, галоген(С1-С4алкила), -ОН, -ORc, -NH, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, и -NRdSO2Rc, иC 6 -alkyl-O-C1-Cb-alkyl-, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl-NR a -C1-C6-alkyl-, optionally substituted C1-C6-alkyl (C3-C6-cycloalkyl) -C1 -C6 alkyl-, optionally substituted C1-C6 alkylphenyl-C1-C6-alkyl-, optionally substituted C1-C6-alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -C1C6-alkyl- or optionally substituted C1-C6-alkyl- ( 5-6 membered heteroaryl) -C1-C6-alkyl-, optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, halogen (C1-C4 alkyl), -OH, -OR c , -NH, -NR c R d , -OCORc, -CO2H, -CO2R c , -SOR c , -SO2R c , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2, SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONRcRd, -NR d COR c , -NR d SOR c , -NR d CO2R c , and -NR d SO2R c , and

С3-С6-циклоалкильная, фенильная, 4-6-членная гетероциклоалкильная или 5-6-членная гетероарильная группа указанного необязательно замещенного С1-С6-алкил(С3-С6-циклоалкил)-С1-С6-алкила-, необязательно замещенного С1-С6-алкилфенил-С1-С6-алкила-, необязательно замещенного С1-С6-алкил(4-6-членный гетероциклоалкил)-С1-С6-алкила- или необязательно замещенного С1-С6-алкил-(5-6членный гетероарил)-С1-С6-алкила- необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (С1-С4-алкил)амино-, (С1-С4-алкил)(С1-С4-алкил)амино-, С1С4-алкила, галоген(С1-С4-алкила), галоген(С1-С4-алкокси)-, С1-С4-алкокси-, гидрокси(С1-С4-алкокси)- и С1 -С4-алкокси(С1 -С4-алкокси)-;C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, 4-6 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroaryl group optionally substituted with the said C1-C6 alkyl (C 3 -C 6 cycloalkyl) -C1-C6 -alkila- optionally substituted C1-C6 alkyl-C1-C6 -alkila- optionally substituted C1-C6 alkyl, (4-6 membered heterocycloalkyl) -C1 -C6 alkyl- or an optionally substituted C1-C6-alkyl- (5-6chlenny heteroaryl) -C1-C6 -alkila- optionally substituted by 1-4 substituents, each independently selected from halogen, hydroxy, amino, (C1-C4 alkyl) amino, (C1-C 4 - alkyl) (C1C 4 -alkyl) amino, C1C 4 alkyl, halo (C1C 4 alkyl), halo (C1C 4 alkoxy) -, C1C 4 alkoxy, hydroxy (C1 -C 4 -alkoxy) - and C1 -C 4 -alkoxy (C1 -C 4 -alkoxy) -;

когда r равно 1, то RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2, и В, взятый вместе с RB1 и RB2, образует связывающую группу, где В представляет связь, или В представляет галоген(С1-С10алкил)-, необязательно замещенный С1-С10-алкил-, необязательно замещенный С2-С10-алкенил-, необязательно замещенный С2-С10-алкинил-, необязательно замещенный С1-С6-алкил-О-С1-С6-алкил-, необязательно замещенный C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный С3-С6-циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный С1-С4-алкил(С3-С6-циклоалкил)-С1-С4алкил-, необязательно замещенный С1-С4-алкилфенил-С1-С4-алкил-, необязательно замещенный С1-С4алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)-С1-С4-алкил- или необязательно замещенный С1-С4-алкил-(5-6членный гетероарил)-С1-С4-алкил-, где алкильная группа указанного необязательно замещенного С1-С10-алкила-, необязательно замещенного С2-С10-алкенила-, необязательно замещенного С2-С10-алкинила-, необязательно замещенного С1С6-алкил-О-С1-С6-алкила-, необязательно замещенного C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного С1-С4-алкил(С3-С6-циклоалкил)-С1-С4-алкила-, необязательно замещенного С1-С4алкилфенил-С1-С4-алкила-, необязательно замещенного С1-С4-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)-С1С4-алкила- или необязательно замещенного С1-С4-алкил-(5-6-членный гетероарил)-С1-С4-алкила)-, необязательно замещена 1 или 2 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, галоген(С1 С4-алкила), -ОН, -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCORc, и -NRdSO2Rc, иwhen r is 1, then R B1 and R B2 are each independently --CH2, and B taken together with R B1 and R B2 forms a linking group, where B is a bond, or B is halogen (C1-C10 alkyl) - optionally substituted C 1 -C 10 alkyl, optionally substituted C 2 -C 10 alkenyl, optionally substituted C 2 -C 10 alkynyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl-O-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl-NR a -C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted C 3 -C 6 -cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl optionally substituted with C1-C4 alkyl (C3 -C6 cycloalkyl) -C1-S4alkil- optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl-C 1 -C 4 -alkyl-, optionally substituted with C1-C4alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -C1-C4-alkyl- or optionally substituted C1-C4-alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -C1-C4-alkyl-, where the alkyl group of said optionally substituted C -Alkila- 1 -C 10 optionally substituted C 2 -C 10 -alkenila- optionally substituted C 2 -C 10 -alkinila- optionally substituted C 1 to C 6 alkyl-O-C1-C6 -alkila- optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl-NR a -C1-C6-alkyl-, optionally substituted C1-C4 alkyl (C3 -C6 cycloalkyl) -C1-C4-alkyl-, optionally substituted C1-S4alkilfenil C1-C4 -alkyl-, optionally substituted C1-C4-alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -C1C4-alkyl- or optionally substituted C1-C4-alkyl- (5-6-membered heteroaryl) -C1-C4-alkyl) - , optionally substituted with 1 or 2 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, halogen (C1 C4 alkyl), -OH, -OR c , -NH2, -NR c R d , -OCORc, -CO2H, -CO2R c , -SOR c , -SO2R c , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONRcRd, -NR d COR c , -NR d SOR c , -NRdCORc, and -NR d SO2R c , and

С3-С6-циклоалкильная, фенильная, 4-6-членная гетероциклоалкильная или 5-6-членная гетероарильная группа указанного необязательно замещенного С3-С6-циклоалкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероарила, необязательно замещенного С1-С4-алкил(С3-С6-циклоалкил)-С1-С4-алкила-, необязательно замещенного С1-С4-алкилфенил-С1-С4-алкила-, необязательно замещенного С1-С4-алкил-(4-6членный гетероциклоалкил)-С1-С4-алкила- или необязательно замещенного С1-С4-алкил-(5-6-членный гетероарил)-С1-С4-алкила-, необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (С1-С4-алкил)амино-, (С1-С4-алкил)(С1-С4-алкил)амино-, С1-С4алкила, галоген(С1-С4-алкила), галоген(С1-С4-алкокси)-, С1-С4-алкокси-, гидрокси(С2-С4-алкокси)- и С1С4-алкокси(С1-С4-алкокси)-;C3-C6 cycloalkyl, phenyl, 4-6 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroaryl group of said optionally substituted C3-C6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl (C 3 -C 6 -cycloalkyl) -C 1 -C 4 -alkyl-, optionally substituted C 1 -C 4 -alkylphenyl-C 1 -C 4 -alkyl-, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -C 1 -C 4 -alkyl- or optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl- (5-6-membered heteroaryl) -C 1 -C 4 -alkyl-, optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from halogen, hydroxy, amino, (C 1 -C 4 -alkyl) amino, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino -, C 1 -C 4 alkyl, halo (S1S4-alkyl), halo (S1S4-alkoxy) - S1S4 alkoxy, hydroxy (C2-C4 alkoxy) - and S1S4 alkoxy (C1 -C4-alkoxy) -;

когда s равно 1, то RC1 и RC2, каждый независимо, представляют -СН2, и С, взятый вместе с RC1 и RC2, образует связывающую группу, где С представляет галоген(С1-С12-алкил)-, необязательно замещенный С1-С12-алкил-, необязательно замещенный С2-С12-алкенил-, необязательно замещенный С2-С12алкинил-, необязательно замещенный C1-C6-алкил-OC1-C6-алкил-, необязательно замещенный С1-С6алкил-NRaC1-C6-алкил-, необязательно замещенный С1-С6-алкил(С3-С6-циклоалкил)С1-С6-алкил-, необязательно замещенный С1-С6-алкилфенил-С1-С6-алкил-, необязательно замещенный С1-С6-алкил-(4-6членный гетероциклоалкил)-С1-С6-алкил- или необязательно замещенный С1-С6-алкил-(5-6-членный гетероарил)-С1-С6-алкил-, где алкильная группа указанного необязательно замещенного С1-С12-алкила-, необязательно замещенного С2-С12-алкенила-, необязательно замещенного С2-С12-алкинила-, необязательно замещенного С1С6-алкил-О-С1-С6-алкила-, необязательно замещенного C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного С1-С6-алкил(С3-С6-циклоалкил)-С1-С6-алкила-, необязательно замещенного С1-С6алкилфенил-С1-С6-алкила-, необязательно замещенного С1-С6-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)-С1С6-алкила- или необязательно замещенного С1-С6-алкил-(5-6-членный гетероарил)-С1-С6-алкила-, необязательно замещена 1 или 2 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, галоген(С1С4-алкила), -ОН, -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRd ORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, и -NRdSO2Rc, и C3-C6циклоалкильная, фенильная, 4-6-членная гетероциклоалкильная или 5-6-членная гетероарильная группаwhen s is 1, then R C1 and R C2 are each independently —CH2 and C taken together with R C1 and R C2 forms a linking group where C is halogen (C1-C12 alkyl) - optionally substituted C1-C12 alkyl, optionally substituted C 2 -C 12 alkenyl, optionally substituted C 2 -C 12 alkynyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl-OC 1 -C 6 alkyl, optionally substituted C1-C 6 alkyl-NR a C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl (C 3 -C 6 -cycloalkyl) C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted C 1 -C 6 -alkylphenyl -C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -C 1 -C 6 -alkyl- or optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl- (5-6 -membered heteroaryl) -C 1 -C 6 -alkyl-, where the alkyl group of said optionally substituted C 1 -C 12 -alkyl-, optionally substituted C 2 -C 12 -alkenyl-, optionally substituted C 2 -C 12 -alkynyl- optionally substituted with C 1 C 6 -alkyl-O-C1-C 6 -alkyl-, optionally substituted eschennogo C 1 -C 6 -alkyl-NR a -C1-C6-alkyl-, optionally substituted C1-C6 alkyl (C3-C6-cycloalkyl) -C1-C6 alkylaryl, optionally substituted C1-S6alkilfenil C1-C6 -alkyl-, optionally substituted C1-C6-alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -C1C6-alkyl- or optionally substituted C1-C6-alkyl- (5-6-membered heteroaryl) -C1-C6-alkyl-, optionally substituted with 1 or 2 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, halogen (C1C4 alkyl), -OH, -OR c , -NH2, -NR c R d , -OCORc, -CO2H, -CO2R c , -SOR c , -SO2R c , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONRcRd, -NR d OR c , -NR d SOR c , -NR d CO2R c , and - NR d SO2R c , and C3-C6 cycloalkyl, phenyl, 4-6 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroaryl group

- 15 037671 указанного необязательно замещенного С3-С6-циклоалкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного C1-C4-алкил-(С3-С6-циклоалкил)-C1-C4-алкила-, необязательно замещенного C1-C4-алкилфенил-C1-C4-алкила-, необязательно замещенного C1-C4-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)-C1-C4-алкила- или необязательно замещенного C1-C4-алкил-(5-6-членный гетероарил)C1-C4-алкила-, необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)амино-, C1-C4-алкила, галоген(C1-C4-алкила), галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси) и C1-C4-алкокси(C1C4-алкокси)-;15 037671 said optionally substituted C 3 -C 6 -cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl- (C 3 - C 6 -cycloalkyl) -C 1 -C 4 -alkyl-, optionally substituted C 1 -C 4 -alkylphenyl-C 1 -C 4 -alkyl-, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -C 1 -C 4 -alkyl- or optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl- (5-6 membered heteroaryl) C 1 -C 4 -alkyl-, optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from halogen atom, hydroxy, amino, (C 1 -C 4 -alkyl) amino-, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, C 1 -C 4 -alkyl, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) -, C 1 -C 4- alkoxy-, hydroxy (C 2 -C 4 -alkoxy) and C 1 -C 4 -alkoxy ( C 1 C 4 -alkoxy) -;

R3 и R5, каждый независимо, представляют -CON(Rd)(Rf), или один из R3 и R5 представляет -CON(Rd)(Rf), и другой из R3 и R5 представляет Н, СООН или -CO2(Rc);R 3 and R 5 are each independently —CON (R d ) (Rf), or one of R 3 and R 5 is —CON (R d ) (Rf) and the other of R 3 and R 5 is H, COOH or -CO2 (R c );

R4 и R6, каждый независимо, выбраны из Н, атома галогена, галоген(C1-C6-алкuла), галоген(C1-C6алкокси)-, гидрокси, -NH, NRcRc, -NRcRd, -CORc, -CO2Rc, -N(Rd)CORc, -N(Rd)SO2Rc, -N(Rg)SO2(C1-C2алкuл)-N(Rh)(Rf'), -N(Rg)CO(C1-C2-алкил)-N(Rh)(Rf), необязательно замещенного (C1-C6-алкила), необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси-, необязательно замещенного (C1-C6-алкил)амино- и необязательно замещенного (C1-C6-алкuл)(C1-C4-алкuл)амино-, где (C1-C6-алкил) указанного необязательно замещенного (C1-C6-алкила), необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси-, необязательно замещенного (C1-C6-алкил)амино- и необязательно замещенного (C1-C6-алкuл)(C1-C4-алкuл)амино- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из -ОН, -ORc, NH2, -NRcRc, -NRcRd, -CO2H, -CO2Rc, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, -NRdSO2Rc, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила, где указанный необязательно замещенный фенил, 5-6-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4-алкuл)(C1-C4-алкuл)амино-, C1-C4-алкила, галоген(C1-C4-алкила), гидрокси(C1-C4-алкuла)-, галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf) и -CO2Rd;R 4 and R 6 are each independently selected from H, halogen atom, halogen (C1-C6 -alkyl), halogen (C1-C6 alkoxy) -, hydroxy, -NH, NR c R c , -NR c R d , - COR c , -CO2R c , -N (R d ) COR c , -N (R d ) SO2R c , -N (R g ) SO2 (C1-C2alkyl) -N (R h ) (R f '), - N (R g ) CO (C1-C 2 -alkyl) -N (R h ) (R f ), optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl), optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy- optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) amino and optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, where (C 1 -C 6 -alkyl) specified optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl), optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy-, optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) amino and optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from -OH, -OR c , NH2, -NR c R c , -NR c R d , -CO2H, -CO2R c , -OCOR c , -CO2H, -CO2R c , -SOR c , -SO2R c , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONR c R d , -NR d COR c , -NR d SOR c , -NR d CO2R c , -NR d SO2R c , optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl, and optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, wherein said optionally substituted phenyl, 5- 6-membered heterocycloalkyl or 5-6-membered heteroaryl is optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from halogen, hydroxy, amino, (C 1 -C 4 -alkyl) amino, (C 1 -C 4 -alkyl ) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, C 1 -C 4 -alkyl, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), hydroxy (C 1 -C 4 -alkyl) -, halogen (C 1 -C 4- alkoxy) -, C 1 -C 4 -alkoxy-, hydroxy (C 2 -C 4 -alkoxy) -, C 1 -C 4 -alkoxy (C 1 -C 4 -alkoxy) -, -COR d , - CON (R d ) (R f ) and -CO2R d ;

R14 представляет необязательно замещенный C1-C4-алкил, где указанный необязательно замещенный C1-C4-алкuл необязательно замещен заместителем, выбранным из -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd и -OCONRcRd;R 14 is optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, wherein said optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl is optionally substituted with a substituent selected from —OR c , —NR c R d , —CO2R c , —CONR c R d , -SO2NR c R d and -OCONR c R d ;

R16 представляет Н, атом галогена или C1-C4-алкuл;R 16 represents H, a halogen atom or a C 1 -C 4 -alkyl;

R15 и R17, каждый независимо, представляют Н, циклопропил или C1-C4-алкuл;R 15 and R 17 are each independently H, cyclopropyl or C 1 -C 4 -alkyl;

Ra представляет Н, -Rc, -CORc, -СО2Н, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2 или -SO2NRcRd;R a is H, —R c , —COR c , —CO2H, —CO2R c , —SOR c , —SO2R c , —CONH2, —CONR c R d , —SO2NH2, or —SO2NR c R d ;

Rb, каждый независимо, представляют C1-C4-алкuл, галоген(C1-C4-алкил), -(C1-C4-алкил)-ОН, -(CiC4-алкил)-О-(C1-C4-алкил), (C1-C4-алкил)-N(Re)(Rf), (C1-C4-алкил)-O-CO-(C1-C4-алкил) или (C1-C4-алкuл)CO-O-(C1 -C4-алкил);R b each independently represent C1-C4 -alkyl, halogen (C1-C4-alkyl), - (C1-C4-alkyl) -OH, - (CiC4-alkyl) -O- (C1-C4-alkyl), (C1-C4-alkyl) -N (R e) (R f), (C1-C 4 -alkyl) -O-CO- (C 1 -C 4 alkyl) or (C 1 -C 4 -alkul) CO-O- (C1 -C 4 -alkyl);

Rc, каждый независимо, представляют C1-C4-алкил, галоген(C1-C4-алкuл), -(С1-C4-алкил)-ОН, -(C1C4-алкил)-О-(C1 -C4-алкил), (C1 -C4-алкил)-N(Re)(Rf'), (C1 -C4-алкил)-O-CO-(C1 -C4-алкuл), (C1 -C4-алкил)-COO-(C1-C4-алкuл), необязательно замещенный C3-C6-циклоалкuл, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 9-10-членный гетероарил, необязательно замещенный C1-C4-алкилC3-C6-циклоалкuл, необязательно замещенный C1-C4-алкuлфенил, необязательно замещенный C1-C4алкил-4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный C1-C4-алкuл-5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный C1-C4-алкuл-9-10-членный гетероарил, где C3-C6-циклоалкuльная, фенильная, 4-6-членная гетероциклоалкильная, 5-6-членная гетероарильная или 9-10-членная гетероарильная группа указанного необязательно замещенного C3-C6циклоалкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 9-10членного гетероарила, необязательно замещенного C1-C4-алкuл-C3-C6-циклоалкuла, необязательно замещенного C1-C4-алкилфенила, необязательно замещенного C1-C4-алкuл-4-6-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного C1-C4-алкил-5-6-членного гетероарила или необязательно замещенного C1C4-алкил-9-10-членного гетероарила необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (C1-C4-алкuл)амино-, (C1-C4-алкuл)(C1-C4-алкuл)амино-, C1C4-алкила, галоген(C1-C4-алкила), галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, C1C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf) и -CO2Rd;R c each independently represent C1-C4 alkyl, halogen (C1-C4 alkyl), - (C1-C4 alkyl) -OH, - (C1C4 alkyl) -O- (C1 -C4 alkyl), (C1 -C4 -alkyl) -N (R e ) (R f '), (C1 -C4-alkyl) -O-CO- (C 1 -C 4 -alkyl), (C1 -C 4 -alkyl) - COO- (C 1 -C 4 -alkyl), optionally substituted C 3 -C 6 -cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted 9-10- heteroaryl, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, optionally substituted C 1 -C 4 -alkylphenyl, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl-4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted C 1 -C 4 - alkyl-5-6 membered heteroaryl or optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl-9-10-membered heteroaryl, where C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl or a 9-10 membered heteroaryl group of said optionally substituted C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with fe nyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted 9-10 membered heteroaryl, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl-C 3 -C 6 -cycloalkyl, optionally substituted C 1 - C 4 -alkylphenyl, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl-4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl-5-6-membered heteroaryl, or optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl-9-10- member heteroaryl is optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, amino, (C 1 -C 4 -alkyl) amino-, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl ) amino-, C1C 4 -alkyl, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) -, C 1 -C 4 -alkoxy-, hydroxy (C 2 -C 4 -alkoxy ) -, C1C 4 alkoxy (C 1 -C 4 alkoxy) -, —COR d , —CON (R d ) (R f ) and —CO 2 R d ;

Rd, каждый независимо, представляют Н или C1-C4-алкuл;R d each independently represent H or C 1 -C 4 -alkyl;

Re, каждый независимо, представляют Н, (C1-C4-алкил), -CO(C1-C4-алкил), -OCO(C1-C4-алкил), -CO2(C1-C4-алкил), -СО-(необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклоалкил), -CO(C1-C4алкил)(необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклоалкил), -СО(необязательно замещенный 5-6членный гетероарил), -CO(C1-C4-алкил)(необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил),R e each independently represent H, (C 1 -C 4 -alkyl), -CO (C 1 -C 4 -alkyl), -OCO (C 1 -C 4 -alkyl), -CO 2 (C 1 - C 4 -alkyl), -CO- (optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl), -CO (C 1 -C 4 alkyl) (optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl), -CO (optionally substituted 5-6 membered heteroaryl) , -CO (C 1 -C 4 -alkyl) (optionally substituted 5-6 membered heteroaryl),

- 16 037671 где необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклоалкил или необязательно замещенный 5-6членный гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)амино-, C1-C4-алкила, галоген(C1-C4-алкила), галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси(C1C4-алкокси)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf) и -CO2Rd;- 16 037671 where an optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, amino, (C 1 -C 4 -alkyl) amino, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino-, C 1 -C 4 -alkyl, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) -, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy (C 2 -C 4 alkoxy) -, C 1 -C 4 alkoxy (C 1 C4 alkoxy) -, -CORd, -CON (R d ) (R f ) and -CO2R d ;

Rf, каждый независимо, представляют Н или (C1-C4-алкил);R f each independently represent H or (C 1 -C 4 -alkyl);

Rg и Rh каждый независимо представляют Н или (C1-C4-алкил), или Rg и Rh, взятые вместе с атомом или атомами, с которыми они связаны, образует 5-6-членное кольцо;R g and R h each independently represent H or (C 1 -C 4 -alkyl), or R g and R h taken together with the atom or atoms to which they are attached form a 5-6 membered ring;

или его таутомеру;or its tautomer;

или его соли, в частности, его фамацевтически приемлемой соль.or a salt thereof, in particular a famaceutically acceptable salt thereof.

Альтернативные определения для различных групп и групп заместителей формулы (I-H), (I) или формулы (I-P), представленные по тексту описания, предназначены, в частности, для описания каждого вида соединений, раскрытого здесь, индивидуально, а также групп одного или более видов соединений. Объем настоящего изобретения включает любую комбинацию этих групп и определений групп заместителей. Соединения по изобретению представляют собой только соединения, которые считаются химически стабильными, как будет понятно специалистам в данной области техники.Alternative definitions for various groups and substituent groups of formula (IH), (I) or formula (IP), presented in the text of the description, are intended, in particular, to describe each kind of compounds disclosed here, individually, as well as groups of one or more kinds connections. The scope of the present invention includes any combination of these groups and the definitions of substituent groups. The compounds of the invention are only compounds that are considered chemically stable, as will be understood by those skilled in the art.

Специалистам в данной области техники будет понятно, что соединения по настоящему изобретению могут находиться в разных таутомерных формах, включая цвиттерионные формы или изомерные формы. Все таутомерные (включая цвиттерионные формы) и изомерные формы формул и соединений, описанных здесь, предназначены для включения в объем настоящего изобретения.Those of skill in the art will understand that the compounds of the present invention can be in a variety of tautomeric forms, including zwitterionic forms or isomeric forms. All tautomeric (including zwitterionic forms) and isomeric forms of the formulas and compounds described herein are intended to be included within the scope of the present invention.

Специалистам в данной области также будет понятно, что соединения по настоящему изобретению могут находиться в таутомерных формах, включая, не ограничиваясь этим, формулу (А), формулу (В) и/или формулу (С) или цвиттерионные формы, включая, не ограничиваясь этим, формулу (D) или формулу (Е).It will also be understood by those skilled in the art that the compounds of the present invention may be in tautomeric forms, including but not limited to formula (A), formula (B), and / or formula (C), or zwitterionic forms, including but not limited to , formula (D) or formula (E).

Формула (А) Формула(В) Формула(С)Formula (A) Formula (B) Formula (C)

Формула(D) Формула(Е)Formula (D) Formula (E)

Химические названия, приведенные для промежуточных соединений и/или соединений по настоящему изобретению, описанных здесь, могут относиться к любому из таутомерных представлений таких соединений (в некоторых случаях такие альтернативные названия предоставлены с экспериментальными). Следует понимать, что любая ссылка на названное соединение (промежуточное соединение или соединение по изобретению) или структурно изображенное соединение (промежуточное соединение или соединение по изобретению) предназначено для охвата всех таутомерных форм, включая цвиттерионные формы таких соединений и любую их смесь.Chemical names given for intermediates and / or compounds of the present invention described herein may refer to any of the tautomeric representations of such compounds (in some cases, such alternative names are provided with experimental). It should be understood that any reference to a named compound (intermediate or compound of the invention) or structurally depicted compound (intermediate or compound of the invention) is intended to encompass all tautomeric forms, including the zwitterionic forms of such compounds and any mixture thereof.

Как здесь используется, термин алкил представляет насыщенную, прямую или разветвленную углеводородную группу, имеющую указанное число атомов углерода. Термин C1-C4-алкил относится к прямой или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкилов включают, не ограничиваясь этим, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, пентил и гексил.As used herein, the term alkyl represents a saturated, straight or branched chain hydrocarbon group having the indicated number of carbon atoms. The term C 1 -C 4 -alkyl refers to a straight or branched alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms. Examples of alkyls include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl.

Когда термин заместитель, такой как алкил, используется в комбинации с другим термином заместитель, например, как в гидрокси(C1-C4-алкил), то термин связывающий заместитель (например, алкил) предназначен для включения двухвалентной группы, где точка присоединения имеет место через этот связывающий заместитель. Примеры групп гидрокси(C1-C4-алкил) включают, не ограничи ваясь этим, гидроксиметил, гидроксиэтил и гидроксиизопропил.When the term substituent such as alkyl is used in combination with another term substituent, for example, as in hydroxy (C 1 -C 4 -alkyl), the term linking substituent (for example, alkyl) is intended to include a divalent group where the point of attachment has place through this linking substitute. Examples of hydroxy (C 1 -C 4 alkyl) groups include, but are not limited to, hydroxymethyl, hydroxyethyl, and hydroxyisopropyl.

Как здесь используется, термин галоген(алкил) представляет насыщенную, прямую или разветвленную углеводородную группу, имеющую указанное число (n) атомов углерода и один или более (до 2n+1) атомов галогена. Например, термин галоген(C1-C4-алкил) представляет группу, имеющую один или более атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, в одном или более атомов углерода алкильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Примеры групп галоген(C1-C4алкил) включают, не ограничиваясь этим, CF3 (трифторметил), CCl3 (трихлорметил), 1,1-дифторэтил,As used herein, the term halogen (alkyl) represents a saturated, straight or branched chain hydrocarbon group having the indicated number (n) of carbon atoms and one or more (up to 2n + 1) halogen atoms. For example, the term halogen (C 1 -C 4 -alkyl) represents a group having one or more halogen atoms, which may be the same or different, in one or more carbon atoms of an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms. Examples of halogen (C 1 -C 4 alkyl) groups include, but are not limited to, CF3 (trifluoromethyl), CCl 3 (trichloromethyl), 1,1-difluoroethyl,

- 17 037671- 17 037671

2,2,2-трифторэтил и гексафторизопропил.2,2,2-trifluoroethyl and hexafluoroisopropyl.

Термин алкенил относится к прямой или разветвленной углеводородной группе, имеющей указанное число атомов углерода и по меньшей мере 1 и не более 3 углерод-углеродных двойных связей.The term alkenyl refers to a straight or branched hydrocarbon group having the indicated number of carbon atoms and at least 1 and not more than 3 carbon-carbon double bonds.

Примеры включают этенил и пропенил.Examples include ethenyl and propenyl.

Термин алкинил относится к прямой или разветвленной углеводородной группе, имеющей указанное число атомов углерода и по меньшей мере 1 и не более 3 углерод-углеродных тройных связей. Примеры включают этинил и пропинил.The term alkynyl refers to a straight or branched hydrocarbon group having the indicated number of carbon atoms and at least 1 and not more than 3 carbon-carbon triple bonds. Examples include ethynyl and propynyl.

Термин алкокси- или (алкил)окси относится к группе алкилокси, содержащей алкильную группу, имеющую указанное число атомов углерода, присоединенную через связывающий атом кислорода. Например, термин C1-C4-алкокси- представляет насыщенную, прямую или разветвленную углеводородную группу, имеющую по меньшей мере 1 и не более 4 атомов углерода, присоединеннуюй через связывающий атом кислорода. Иллюстративные примеры групп Cl-C4-алкокси- или (C1-C4алкил)окси включают, не ограничиваясь этим, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.The term alkoxy or (alkyl) oxy refers to an alkyloxy group containing an alkyl group having the indicated number of carbon atoms attached through a linking oxygen atom. For example, the term C 1 -C 4 alkoxy represents a saturated, straight or branched chain hydrocarbon group having at least 1 and not more than 4 carbon atoms attached through an oxygen bonding atom. Illustrative examples of Cl-C 4 alkoxy or (C 1 -C 4 alkyl) oxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, and tert-butoxy.

Как здесь используется, термин галоген(алкокси)- представляет насыщенную, прямую или разветвленную углеводородную группу, имеющую указанное число (n) атомов углерода и один или более (до 2n+1) атомов галогена, присоединенную через связывающий атом кислорода. Например, термин галоген(C1-C4-алкокси)- относится к группе галогеналкилокси, содержащей галоген(C1-C4-алкuл), присоединенный через связывающий атом кислорода. Иллюстративные примеры групп галоген(C1-C4алкокси)- включают, не ограничиваясь этим, -OCHF2 (дифторметокси), -OCF3 (трифторметокси), OCH2CF3 (трифторэтокси) и OCH(CF3)2 (гексафторизопропокси).As used herein, the term halogen (alkoxy) - represents a saturated, straight or branched chain hydrocarbon group having the indicated number (n) of carbon atoms and one or more (up to 2n + 1) halogen atoms attached through a linking oxygen atom. For example, the term halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) - refers to a halogenoalkyloxy group containing a halogen (C 1 -C 4 -alkyl) attached via an oxygen bonding atom. Illustrative examples of halogen (C 1 -C 4 alkoxy) - groups include, but are not limited to, —OCHF 2 (difluoromethoxy), —OCF 3 (trifluoromethoxy), OCH2CF3 (trifluoroethoxy), and OCH (CF 3 ) 2 (hexafluoroisopropoxy).

Карбоциклическая группа или радикал представляет циклическую группу или радикал, в которой членами кольца являются атомы углерода, которые могут быть насыщенными, частично ненасыщенными (неароматическими) или полностью ненасыщенными (ароматическими).A carbocyclic group or radical is a cyclic group or radical in which the ring members are carbon atoms that may be saturated, partially unsaturated (non-aromatic) or fully unsaturated (aromatic).

Термин циклоалкил относится к неароматической насыщенной углеводородной кольцевой группе, содержащей указанное число атомов углерода в кольце. Например, термин C3-C6-циклоалкил относится к циклической группе, имеющей от трех до шести кольцевых атомов углерода. Иллюстративные примеры групп C3-C6-циклоалкuл включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и цикло гексил.The term cycloalkyl refers to a non-aromatic saturated hydrocarbon ring group containing the indicated number of ring carbon atoms. For example, the term C 3 -C 6 -cycloalkyl refers to a cyclic group having three to six ring carbon atoms. Illustrative examples of C 3 -C 6 cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.

Г етероциклическая группа или радикал представляет циклическую группу или радикал, имеющий в качестве членов кольца атомы по меньшей мере двух разных элементов, где циклическая группа или радикал могут быть насыщенными, частично ненасыщенными (неароматическими) или полностью ненасыщенными (ароматическими).A heterocyclic group or radical is a cyclic group or a radical having atoms of at least two different elements as ring members, where the cyclic group or radical can be saturated, partially unsaturated (non-aromatic) or completely unsaturated (aromatic).

Термин гетероатом относится к атому азота, серы или кислорода, например атому азота или атому кислорода.The term heteroatom refers to a nitrogen, sulfur, or oxygen atom, such as a nitrogen atom or an oxygen atom.

Термин гетероциклоалкил относится к неароматической, моноциклической или бициклической группе, содержащей 3-10 кольцевых атомов и содержащей один или более (обычно один или два) гетероатома в кольце, независимо выбранных из кислорода, серы и азота. Точкой присоединения гетероциклоалкильной группы может быть любой подходящий атом углерода или азота.The term heterocycloalkyl refers to a non-aromatic, monocyclic or bicyclic group containing 3-10 ring atoms and containing one or more (usually one or two) ring heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen. The point of attachment of the heterocycloalkyl group can be any suitable carbon or nitrogen atom.

Примеры гетероциклоалкильных групп включают, не ограничиваясь этим, азиридинил, тииранил, оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 1,3диоксоланил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, 3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-оксатиоланил, 1,3-оксатианил, 1,3-дитианил, 1,4-оксатиоланил, 1,4оксатианил, 1,4-дитианил, морфолинил, тиоморфолинил, и гексагидро-1Н-1,4-диазепинил.Examples of heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, aziridinyl, thiiranyl, oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, 1,3dioxolanyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranyl, dihydroxyranyl , 1,3-oxathiolanyl, 1,3-oxathianil, 1,3-dithianil, 1,4-oxathiolanyl, 1,4-oxathianyl, 1,4-dithianil, morpholinyl, thiomorpholinyl, and hexahydro-1H-1,4-diazepinyl.

Примеры 4-членных гетероциклоалкильных групп включают оксетанил, тиетанил и азетидинил.Examples of 4-membered heterocycloalkyl groups include oxetanyl, thietanyl, and azetidinyl.

Термин 5-6-членный гетероциклоалкил представляет насыщенную моноциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, которая включает один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота. Иллюстративные примеры 5-6-членных гетероциклоалкильных групп включают, не ограничиваясь этим, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил.The term 5-6 membered heterocycloalkyl represents a saturated monocyclic group containing 5 or 6 ring atoms, which includes one or two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen. Illustrative examples of 5-6 membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, and thiomorpholinyl.

Гетероарил относится к ароматической моноциклической или бициклической группе, содержащей от 5 до 10 кольцевых атомов, включая от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где по меньшей мере часть группы является ароматической. Например, данный термин охватывает бициклические гетероциклические арильные группы, содержащие либо фенильное кольцо, слитое с гетероциклической группой, либо гетероарильную кольцевую группу, слитую с карбоциклической группой. Точкой присоединения гетероарильной группы может быть любой подходящий атом углерода или азота.Heteroaryl refers to an aromatic monocyclic or bicyclic group containing 5 to 10 ring atoms including 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein at least a portion of the group is aromatic. For example, this term encompasses bicyclic heterocyclic aryl groups containing either a phenyl ring fused to a heterocyclic group or a heteroaryl ring fused to a carbocyclic group. The point of attachment of the heteroaryl group can be any suitable carbon or nitrogen atom.

Термин 5-6-членный гетероарил представляет ароматическую моноциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, включая по меньшей мере один атом углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Выбранные 5-членные гетероарильные группы содержат один кольцевой гетероатом азот, кислород или серу, и необязательно содержат 1, 2 или 3 дополнительных атома азота в кольце. Выбранные 6-членные гетероарильные группы содержат 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома азота. Примеры 5-членных гетероарильных групп включают фурил (фуранил),The term 5-6 membered heteroaryl represents an aromatic monocyclic group containing 5 or 6 ring atoms including at least one carbon atom and 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Selected 5-membered heteroaryl groups contain one ring heteroatom nitrogen, oxygen or sulfur, and optionally contain 1, 2, or 3 additional nitrogen atoms in the ring. Selected 6-membered heteroaryl groups contain 1, 2, or 3 ring nitrogen heteroatoms. Examples of 5-membered heteroaryl groups include furyl (furanyl),

- 18 037671 тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, изоксазолил и оксадиазолил. Выбранные 6-членные гетероарильные группы включают пиридинил (пиридил), пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и триазинил.- 18 037671 thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl and oxadiazolyl. Selected 6-membered heteroaryl groups include pyridinyl (pyridyl), pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and triazinyl.

Термин 9-10-членный гетероарил относится к ароматической бициклической группе, содержащей 9 или 10 кольцевых атомов, включая от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примеры 9-членных гетероарильных (6,5-конденсированных гетероарильных) групп включают бензотиенил, бензофуранил, индолил, индолинил (дигидроиндолил), изоиндолил, изоиндолинил, индазолил, изобензофурил, 2,3-дигидробензофурил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, имидазопиридинил, пиразолопиридинил, триазолопиридинил и 1,3-бензодиоксолил.The term 9-10 membered heteroaryl refers to an aromatic bicyclic group containing 9 or 10 ring atoms including 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Examples of 9-membered heteroaryl (6.5-fused heteroaryl) groups include benzothienyl, benzofuranyl, indolyl, indolinyl (dihydroindolyl), isoindolyl, isoindolinyl, indazolyl, isobenzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzoxazolyl, benzoisoxydazyl benzoxadiazolyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyl, purinyl, imidazopyridinyl, pyrazolopyridinyl, triazolopyridinyl, and 1,3-benzodioxolyl.

Примеры 10-членных гетероарильных (6,6-конденсированных гетероарильных) групп включают хинолинил (хинолил), изохинолил, фталазинил, нафтиридинил (1,5-нафтиридинил, 1,6-нафтиридинил, 1,7-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил), хиназолинил, хиноксалинил, 4Н-хинолизинил, 1,2,3,4тетрагидрохинолинил (тетрагидрохинолинил), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил (тетрагидроизохинолинил), циннолинил, птеридинил и 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил.Examples of 10-membered heteroaryl (6,6-fused heteroaryl) groups include quinolinyl (quinolyl), isoquinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl (1,5-naphthyridinyl, 1,6-naphthyridinyl, 1,7-naphthyridinyl, 1,8-naphthyridinyl) , quinazolinyl, quinoxalinyl, 4H-quinolisinyl, 1,2,3,4tetrahydroquinolinyl (tetrahydroquinolinyl), 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl (tetrahydroisoquinolinyl), cinnolinyl, pteridinyl and 2,3-dihydrobenzo [b] dioxynil.

Термины атом галогена и галоген означают атом галогена, например, фтора, хлора, брома или иода.The terms halogen atom and halogen mean a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Оксо представляет кислородную группу с двойной связью; например, если присоединение непосредственно к атому углерода образует карбонильную группу (С=О).Oxo represents a double bond oxygen group; for example, if the attachment directly to the carbon atom forms a carbonyl group (C = O).

Гидрокси или гидроксил означает радикал -ОН.Hydroxy or hydroxyl means the -OH radical.

Как здесь используется, термин циано относится к нитрильной группе, -C^N.As used herein, the term cyano refers to a nitrile group, -C ^ N.

Как здесь используется, термин необязательно замещенный означает, что группа (такая как алкильная, циклоалкильная, алкоксильная, гетероциклоалкильная, арильная или гетероарильная группа) или кольцо или радикал могут быть незамещенными, или группа, кольцо или радикал могут быть замещены одним или более заместителями), как указано в определениях заместителей (A, R3 и т.д.), приведенных здесь. В случае, когда группы могут быть выбраны из ряда альтернативных групп, то выбранные группы могут быть одинаковыми или различными.As used herein, the term optionally substituted means that a group (such as an alkyl, cycloalkyl, alkoxy, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl group) or ring or radical may be unsubstituted, or the group, ring or radical may be substituted with one or more substituents), as indicated in the definitions of substituents (A, R 3 , etc.) provided herein. In the case where the groups can be selected from a number of alternative groups, then the selected groups can be the same or different.

Термин независимо означает, что, когда более чем один заместитель выбран из ряда возможных заместителей, то эти заместители могут быть одинаковыми или различными.The term independently means that when more than one substituent is selected from a number of possible substituents, these substituents may be the same or different.

Термин фармацевтически приемлемый относится к таким соединениям, веществам, композициям и лекарственным формам, которые по результатам тщательной медицинской оценки подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без проявления чрезмерной токсичности, раздражения или других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением польза/риск.The term pharmaceutically acceptable refers to those compounds, substances, compositions and dosage forms that, based on the results of careful medical evaluation, are suitable for use in contact with tissues of humans and animals without excessive toxicity, irritation or other problems or complications commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. ...

Как здесь используется, термины соединение(я) по изобретению или соединение(я) по настоящему изобретению означают соединение формулы (I-N), формулы (I) или формулы (I-Р), как здесь определено, в любой форме, т.е. любой таутомерной форме, любой изомерной форме, любой солевой или несолевой форме (например, в виде свободной кислоты или свободного основания или в виде соли, в частности фармацевтически приемлемой соли), и любой физической форме (например, включая нетвердые формы (например, жидкие или полутвердые формы) и твердые формы (например, аморфные или кристаллические формы, специфические полиморфные формы, сольватные формы, включая гидратные формы (например, моно-, ди- и гемигидраты)) и смеси различных форм.As used herein, the terms compound (s) of the invention or compound (s) of the present invention mean a compound of formula (I-N), formula (I) or formula (I-P) as defined herein, in any form, i.e. any tautomeric form, any isomeric form, any salt or non-salt form (for example, as a free acid or free base, or as a salt, in particular a pharmaceutically acceptable salt), and any physical form (for example, including non-solid forms (for example, liquid or semi-solid forms) and solid forms (for example, amorphous or crystalline forms, specific polymorphic forms, solvate forms, including hydrated forms (for example, mono-, di- and hemihydrates)) and mixtures of various forms.

Следовательно, в настоящее изобретение включены соединения формулы (I-N), (I-Р) или (I), как здесь определено, в любой солевой или несолевой форме и любой его физической форме и смеси различных форм. Несмотря на то что они включаются в настоящее изобретение, следует понимать, что соединения формулы (I-N), (I-Р) или (I), как здесь определено, в любой солевой или несолевой форме и в любой физической форме могут иметь различные уровни активности, различную биодоступность и различные манипуляционные свойства для целей формуляции.Therefore, the present invention includes compounds of formula (I-N), (I-P) or (I), as defined herein, in any salt or non-salt form and in any physical form and mixtures of various forms. Although included in the present invention, it should be understood that compounds of formula (IN), (I-P) or (I) as defined herein, in any salt or non-salt form and in any physical form, may have varying levels of activity. , different bioavailability and different handling properties for formulation purposes.

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению R3 и R5, каждый независимо, представляют -CON(Rd)(Rf), или один из R3 и R5 представляет CON(Rd)(Rf), и другой из R3 и R5 представляет Н или -CO2(Rc). В одном варианте осуществления R3 и R5, каждый независимо, представляют -CON(Rd)(Rf). В еще одном варианте осуществления один из R3 и R5 представляет -CON(Rd)(Rf), и другой из R3 и R5 представляет Н. В конкретном варианте осуществления R3 и R5 каждый представляет -CONH2.In one embodiment of the compounds of the present invention, R 3 and R 5 are each independently —CON (R d ) (Rf), or one of R 3 and R 5 is CON (R d ) (Rf), and the other of R 3 and R 5 is H or —CO 2 (R c ). In one embodiment, R 3 and R 5 are each independently —CON (R d ) (Rf). In yet another embodiment, one of R 3 and R 5 is —CON (R d ) (Rf) and the other of R 3 and R 5 is H. In a specific embodiment, R 3 and R 5 are each —CONH2.

Следует понимать, что когда q равно 0, то А отсутствует, и RA1 и RA2 не связаны. Аналогично, следует понимать, что когда r равно 0, то В отсутствует, и RB1 и RB2 не связаны. Аналогично, следует понимать, что когда s равно 0, то С отсутствует, и RC1 и RC2 не связаны.It should be understood that when q is 0, then A is absent and RA 1 and RA 2 are not related. Similarly, it should be understood that when r is 0, then B is absent and R B1 and R B2 are not linked. Similarly, it should be understood that when s is 0, then C is absent and R C1 and R C2 are not linked.

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению q равно 1, r равно 0, и s равно 0 (q+r+s=1), и соединение имеет формулу (I-Α) или (I-а):In one embodiment of the compounds of the present invention, q is 1, r is 0, and s is 0 (q + r + s = 1) and the compound has formula (I-Α) or (I-a):

- 19 037671- 19 037671

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению q равно 0, r равно 1, и s равно 0 (q+r+s=1), и соединение имеет формулу (I-B) или (1-b):In one embodiment of the compounds of the present invention, q is 0, r is 1, and s is 0 (q + r + s = 1) and the compound has formula (I-B) or (1-b):

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению q равно 0, r равно 0, и s равно 1 (q+r+s=1), и соединение имеет формулу (I-C) или (I-е):In one embodiment of the compounds of the present invention, q is 0, r is 0, and s is 1 (q + r + s = 1) and the compound has formula (I-C) or (I-e):

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению q равно 1, r равно 1, и s равно 0 (q+r+s=2), и соединение имеет формулу (I-AB) или (I-ab):In one embodiment of the compounds of the present invention, q is 1, r is 1, and s is 0 (q + r + s = 2) and the compound has formula (I-AB) or (I-ab):

- 20 037671- 20 037671

В одном варианте осуществления соединений по настоящему вопросу q равно 1, r равно 1, и s равно 0 (q+r+s=2), и соединение имеет формулу (I-AC) или (I-ас):In one embodiment of the compounds of the present subject matter, q is 1, r is 1, and s is 0 (q + r + s = 2) and the compound has formula (I-AC) or (I-ac):

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению q равно 0, r равно 1, и s равно 1 (q+r+s=2), и соединение имеет формулу (I-BC) или (I-bc):In one embodiment of the compounds of the present invention, q is 0, r is 1, and s is 1 (q + r + s = 2) and the compound has formula (I-BC) or (I-bc):

- 21 037671 о- 21 037671 o

R1S (I-BC) (I-bc)R 1S (I-BC) (I-bc)

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению q равно 0, и RA1 и RA2, каждый независимо, представляют Н, атом галогена, гидроксил, -N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, -N(Rg)SO2(C1-C4-алкил)-N(Re)(Rf), -N(Rg)CO(C1-C4-αлкил)-N(Rh)(Rf), необязательно замещенный (C1-C6алкил), необязательно замещенный (C1-C6-алкил)окси-, необязательно замещенный (C1-C6-алкил)аминои необязательно замещенный (C1-C6-алкил)(C1-C4-алкил)амино-, где (C1-C6-алкил) указанного необязательно замещенного (C1-C6-алкила), необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси-, необязательно замещенного (C1-C6-алкил)амино- и необязательно замещенного (C1-C6-алкил)(C1-C4-алкил)амино- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из гидроксила, C1-C4-алкокси-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила и необязательно замещенного 5-6членного гетероарила, где указанный необязательно замещенный фенил, 5-6-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (C1-C6-алкил)амино-, (C1-C6-алкил)(C1-C6-алкил)амино-, галоген(C1C6-алкил), гидрокси(C1-C4-алкила)-, галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)- и C 1-C4-алкокси(C 1 -C4-алкокси)-.In one embodiment of the compounds of the present invention, q is 0 and R A1 and R A2 are each independently H, a halogen atom, hydroxyl, -N (R e ) (R f ), -CO2R f , -N (R f ) COR b , -N (R g ) SO2 (C 1 -C 4 -alkyl) -N (R e ) (R f ), -N (R g ) CO (C1-C4-αalkyl) -N (R h ) (R f), optionally substituted (C1-C6 alkyl), optionally substituted (C1-C 6 alkyl) oxy, optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) the amino optionally substituted with (C 1 -C 6 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, where (C 1 -C 6 -alkyl) said optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl), optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy-, optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) amino and optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from hydroxyl, C 1 -C 4 -alkoxy-, -N (R e ) (R f ), -CO2 (R f ), -CON (R e ) (R f ), optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl, and optionally substituted 5-6chlennogo heteroaryl, wherein said phenyl is optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroaryl optionally substituted by 1-4 substituents, each independently selected from halogen, hydroxy, amino, (C1-C 6 alkyl ) amino, (C 1 -C 6 -alkyl) (C 1 -C 6 -alkyl) amino-, halogen (C 1 -C 6 -alkyl), hydroxy (C 1 -C 4 -alkyl) -, halogen (C 1 -C 4 alkoxy) -, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy (C 2 -C 4 alkoxy) - and C 1 -C 4 alkoxy (C 1 -C 4 alkoxy) -.

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению q равно 0, и RA1 и RA2, каждый независимо, представляют Н, атом галоген, гидрокси, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(Ri)(R11), N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, -N(Rg)SO2(C1-C4-алкил)-N(Re)(Rf), -N(Rg)CO(C1-C4-алкил)-N(Rh)(Rf), необязательно замещенный (C1-C6-алкил), необязательно замещенный (C1-C6-алкил)окси-, необязательно замещенный (C1-C6-алкил)амино-, и необязательно замещенный (C1-C6-алкил)(C1-C4-алкил)амино-, где (C1-C6-алкил) указанного необязательно замещенного (C1-C6-алкила), необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси-, необязательно замещенного (C1-C6-алкил)амино- и необязательно замещенного (C1-C6-алкил)(C1-C4-алкил)амино- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из гидроксила, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), C1-C4-алкокси-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила, где указанный необязательно замещенный фенил, 56-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (C1-C6алкил)амино-, (C1-C6-алкил)(C1-C6-алкил)амино-, -(C1-C6-алкил)-NH2, галоген(C1-C6-алкил), гидрокси(С1C4-алкил)-, -(C1-C4-αлкил)-O-Р(O)(ОН)2, -(C1-C4-алкил)-O-Р(o)(RI)(RII), галоген(C1-C4-алкокси)-, CrC4алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(О)(ОН)2, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(О)(RI)(RII) и C1C4-алкокси(C 1-C4-алкокси)-.In one embodiment of the compounds of the present invention, q is 0 and R A1 and RA 2 are each independently H, halogen, hydroxy, —OP (O) (OH) 2, —OP (O) (R i ) ( R 11 ), N (R e ) (R f ), -CO2R f , -N (R f ) COR b , -N (R g ) SO2 (C1-C4-alkyl) -N (R e ) (R f ), -N (R g) CO (C1-C4- alkyl) -N (R h) (R f), optionally substituted (C1-C 6 -alkyl), optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy -, optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) amino, and optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, where (C 1 -C 6 -alkyl) said optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl), optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy-, optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) amino and optionally substituted (C 1 -C 6 - alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from hydroxyl, —O — P (O) (OH) 2 , —OP (O) (R i ) (R 11 ), C1-C4-alkoxy-, -N (R e ) (R f ), -CO2 (R f ), -CON (R e ) (R f ), optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl; and optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, wherein said optionally substituted phenyl, 56 membered heterocycloalkyl, or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from halogen, hydroxy , -O-P (O) (OH) 2, -OP (O) (R i ) (R 11 ), amino, (C1-C6 alkyl) amino-, (C1-C 6 -alkyl) (C 1 -C 6 -alkyl) amino-, - (C 1 -C 6 -alkyl) -NH 2 , halogen (C 1 -C 6 -alkyl), hydroxy (C 1 -C 4 -alkyl) -, - (C 1 -C 4 -αalkyl) -O-P (O) (OH) 2 , - (C 1 -C 4 -alkyl) -O-P (o) (R I ) (R II ), halogen (C1-C4-alkoxy) - , CrC4 alkoxy-, hydroxy (C2-C4-alkoxy) -, - (C2-C4-alkoxy) -O-P (O) (OH) 2, - (C2-C4-alkoxy) -O-P (O) ( R I ) (R II ) and C1C4-alkoxy (C 1 -C 4 -alkoxy) -.

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению q равно 0, и RA1 и RA2, каждый независимо, представляют Н, гидрокси, амино, (C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4-алкил)(C1-C4алкил)амино-, (C1-C4-алкил), гидрокси(C1-C4-алкил)-амино(C1-C4-алкил)-, (C1-C4-алкил)амино(C1-C4алкил)-, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)амино(C1-C4-алкил)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, амино(C2-C4-алкокси)-, (C1-C4-алкил)амино(C2-C4-алкокси)-, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)амино(C2-C4алкокси)-, 6-членный гетероциклоалкил-(C1-C4-алкил)-, фенил(C1-C4-алкокси)-, (C1-C4-алкил) OCONH (C1-C4-алкил)-, гидрокси(C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4-алкил)CONH-, (C1-C4-алкил)CON(C1-C4-алкил)-, -СО2Н, CO2(C1-C4-алкил), амино(C1-C4-алкил)CONH-, (C1-C4-αлкил)амино(C1-C4-алкил)CONH-, (C1-C4алкил)(C 1 -C4-αлкил)амино(C 1-C4-алкил)CONH-, амино(C 1 -C4-алкил)CON(C 1 -C4-алкил)-, (C1-C4алкил)амино(C1 -C4-алкил)CON(C 1 -C4-алкил)-, гидрокси(С 1 -C4-алкил)CONH-, (C 1 -C4-алкил)(C1 -C4алкил)амино(C1-C4-алкил)CON(C 1 -C4-алкил)-, гидрокси(C1-C4-алкил)CON(C1-C4-алкил)-, НО2С(С 1 -C4алкокси)-, (C1-C4-алкил)OCO(C1-C4-алкокси)-, H2NCO(C1-C4-алкокси)-, (C1-C4-алкил)HNCO(C1-C4алкокси)-, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил) NCO(C1-C4-алкокси)- и -NHSO2(C1-C4-αлкил).In one embodiment of the compounds of the present invention, q is 0 and R A1 and RA 2 are each independently H, hydroxy, amino, (C 1 -C 4 alkyl) amino, (C 1 -C 4 alkyl) (C 1 -C 4 alkyl) amino, (C 1 -C 4 -alkyl), hydroxy (C 1 -C 4 -alkyl) -amino (C 1 -C 4 -alkyl) -, (C 1 -C 4 -alkyl) amino (C 1 -C 4 alkyl) -, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino (C 1 -C 4 -alkyl) -, C 1 -C 4 - alkoxy-, hydroxy (C 2 -C 4 -alkoxy) -, amino (C 2 -C 4 -alkoxy) -, (C 1 -C 4 -alkyl) amino (C 2 -C 4 -alkoxy) -, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino (C 2 -C 4 alkoxy) -, 6-membered heterocycloalkyl- (C 1 -C 4 -alkyl) -, phenyl (C 1 -C 4 -alkoxy) -, (C 1 -C 4 -alkyl) OCONH (C 1 -C 4 -alkyl) -, hydroxy (C 1 -C 4 -alkyl) amino-, (C 1 -C 4 -alkyl) CONH- , (C 1 -C 4 -alkyl) CON (C 1 -C 4 -alkyl) -, -CO2H, CO2 (C1-C4-alkyl), amino (C1-C4-alkyl) CONH-, (C1-C4- αalkyl) amino (C1-C4-alkyl) CONH-, (C1-C4 -alkyl) (C 1 -C 4 -αalkyl) amino (C 1 -C 4 -alkyl) CONH-, amino (C 1 -C 4 -alkyl) CON (C 1 -C 4 -alkyl) -, (C 1 -C 4 alkyl) amino (C 1 -C 4 -alkyl) CON (C 1 -C 4 -alkyl) -, hydroxy (C 1 -C 4 -alkyl) CONH-, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C4 alkyl) amino (C 1 -C 4 -alkyl) CON (C 1 -C 4 -alkyl) -, hydroxy (C 1 -C 4 -alkyl) CON (C 1 -C 4 -alkyl) -, HO 2 C (C 1 -C4 alkoxy) -, (C 1 -C 4 -alkyl) OCO (C 1 -C 4 -alkoxy) -, H 2 NCO (C 1 -C 4 -alkoxy) -, (C 1 -C 4 -alkyl) HNCO (C 1 -C 4 alkoxy ) -, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) NCO (C 1 -C 4 -alkoxy) - and -NHSO 2 (C 1 -C 4 -αalkyl).

- 22 037671- 22 037671

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению q равно 0, и RA1 и RA2, каждый независимо, представляют Н, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (C1-C4алкил)амино-, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкuл)амино-, (C1-C4-алкил), гидрокси(C1-C4-алкил)-, амино(C1-C4алкил)-, (C1-C4-алкил)амино(C1-C4-алкил)-, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкuл)амино(C1-C4-алкил)-, C1-C4алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(О)(OH)2, -(С2-C4-алкокси)-O-Р(О)(RI)(RII), амино(C2-C4-алкокси)-, (C1 -C4-алкuл)амино(C2-C4-алкокси)-, (C1 -C4-алкuл)(C1 -C4-алкил)амино(C2-C4алкокси)-, 6-членный гетероциклоалкuл-(C1-C4-алкил)-, фенил(C1-C4-алкокси)-, (C1-C4-алкuл) OCONH (C1-C4-алкил)-, гидрокси(C1-C4-алкил)амино-, амино(C1-C4-алкuл)-O-Р(О)(OH)2, -амино(C1-C4-алкил)-OP(O)(Ri)(R11), (C1-C4-алкил)CONH-, (C1-C4-алкил)CON(C1-C4-алкил)-, -СО2Н, CO2(C1-C4-алкил), амино(C1C4-алкил)CONH-, (C1 -C4-алкил)амино(C1 -C4-алкил)CONH-, (C1 -C4-алкил)(C1 -C4-алкил)амино(C1 -C4алкuл)CONH-, амино(О1 -C4-алкил)CON(C1 -C4-алкил)-, (C1 -C4-алкuл)амино(C1 -C4-алкил)CON(C1 -C4алкил)-, гидрокси(C1-C4-алкил)CONH-, -NHC0(C1-C4-алкил)-0-Р(0)(0Н)2, NHCO(C1-C4-алкuл)-ОP(O)(Ri)(R11), (C1 -C4-алкил)(C1 -C4-алкuл)амино(C1 -C4-алкил)CON(C1 -C4-алкuл)-, гидрокси(О1 -C4алкuл)CON(C1-C4-алкuл)-, -(C1-C4-алкил) NCO(C1-C4-алкил)-О-Р(О)(ОН)2, -(C1-C4-алкил)NCO(C1-C4алкuл)-О-Р(О)(RI)(RII), НО2С(C1-C4-алкокси)-, (C1-C4-алкил) ОcО(C1-C4-алкокси)-, H2NCO(C1-C4алкокси)-, (C1-C4-алкuл)HNCO(C1-C4-алкокси)-, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил) NCO(C1-C4-алкокси)- и -NHSO2(C1 -C4-алкuл).In one embodiment of the compounds of the present invention, q is 0 and R A1 and R A2 are each independently H, hydroxy, —O — P (O) (OH) 2, —OP (O) (R i ) (R 11 ), amino, ( C 1 -C 4 alkyl) amino, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, (C 1 -C 4 -alkyl), hydroxy (C 1 -C 4 -alkyl) -, amino (C 1 -C 4 -alkyl) -, (C 1 -C 4 -alkyl) amino (C 1 -C 4 -alkyl) -, (C 1 -C 4 -alkyl) ( C 1 -C 4 -alkyl) amino (C 1 -C 4 -alkyl) -, C1-C4 alkoxy-, hydroxy (C 2 -C 4 -alkoxy) -, - (C 2 -C 4 -alkoxy) -O- P (O) (OH) 2 , - (C 2 -C 4 -alkoxy) -O-P (O) (R I ) (R II ), amino (C2-C4-alkoxy) -, (C1 -C4- alkyl) amino (C2-C4-alkoxy) -, (C1 -C4-alkyl) (C1 -C4-alkyl) amino (C2-C4 alkoxy) -, 6-membered heterocycloalkyl- (C1-C4-alkyl) -, phenyl ( C1-C4-alkoxy) -, (C1-C4 -alkyl) OCONH (C1-C4-alkyl) -, hydroxy (C1-C4-alkyl) amino, amino (C1-C4 -alkyl) -O-P (O ) (OH) 2, -amino (C1-C4-alkyl) -OP (O) (R i ) (R 11 ), (C1-C 4 -alkyl) CONH-, (C 1 -C 4 -alkyl) CON (C 1 -C 4 -alkyl) -, -CO 2 H, CO 2 (C 1 -C 4 -alkyl), amino (C 1 -C 4 -alkyl) CONH-, (C 1 -C 4 -alkyl) amino ( C 1 -C 4 -alkyl) CONH-, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino (C 1 -C 4 -alkyl) CONH-, amino (O 1 -C 4 -alkyl ) CON (C 1 -C 4 -alkyl) -, (C 1 -C 4 -alkyl) amino (C 1 -C 4 -alkyl) CON (C 1 -C 4 alkyl) -, hydroxy (C 1 -C 4 -alkyl) CONH-, -NHC0 (C 1 -C 4 -alkyl) -0-P (0) (0Н) 2 , NHCO (C 1 -C 4 -alkyl) -OP (O) (R i ) (R 11 ), (C1 -C4-alkyl) (C1 -C4 -alkyl) amino (C1 -C4-alkyl) CON (C1 -C4 -alkyl) -, hydroxy (O1 -C4alkyl) CON (C1-C4 -alkyl) - , - (C1-C4-alkyl) NCO (C1-C4-alkyl) -O-P (O) (OH) 2, - (C1-C4-alkyl) NCO (C1-C4alkyl) -O-P (O) (R I ) (R II ), HO2C (C 1 -C 4 -alkoxy) -, (C 1 -C 4 -alkyl) OcO (C 1 -C 4 -alkoxy) -, H 2 NCO (C 1 -C 4 alkoxy) -, (C 1 -C 4 -alkyl) HNCO (C 1 -C 4 -alkoxy) -, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) NCO (C 1 -C 4- alkoxy) - and -NHSO 2 (C1 -C 4 -alkyl).

В одном варианте осуществления q равно 0, и RA1 и RA2, каждый независимо, представляют Н, (C1C6-алкил)окси- или гидрокси(C2-C6-алкuл)окси-. В одном варианте осуществления q равно 0, и RA1 и RA2, каждый независимо, представляют Н, (C1-C6-алкuл)окси-, гидрокси(C2-C6-алкuл)окси-, -(C2-C4-алкокси)O-P(O)(OH)2, -(С2-C4-алкокси)-O-Р(О)(RI)(RII). В одном варианте осуществления q равно 0, и RA1 и RA2 каждый прелставляет Н. В одном варианте осуществления q равно 0, и RA1 и RA2 независимо выбраны из Н, -ОСН2СН2СН2ОН и -ОСН3.In one embodiment, q is 0 and R A1 and R A2 are each independently H, (C1C6 alkyl) oxy or hydroxy (C2-C6 alkyl) oxy. In one embodiment, q is 0 and R A1 and R A2 are each independently H, (C1-C 6 -alkyl) oxy-, hydroxy (C 2 -C 6 -alkyl) oxy-, - (C 2 - C 4 alkoxy) OP (O) (OH) 2 , - (C 2 -C 4 alkoxy) -O — P (O) (R I ) (R II ). In one embodiment, q is 0 and R A1 and R A2 are each H. In one embodiment, q is 0 and R A1 and R A2 are independently selected from H, —OCH2CH2CH2OH, and —OCH3.

В одном варианте осуществления q равно 0, и RA2 и RA1, каждый независимо, представляют Н, необязательно замещенный (C1-C6-алкил), или необязательно замещенный (C1-C6-алкuл)окси-, где Ci-C6алкил указанного необязательно замещенного (C1-C6-алкила) или необязательно замещенного (C1-C6алкил)окси- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(Ri)(R11), C1-C4-алкоксила, -N(Re)(Rf), -СООН, необязательно замещенного фенила, и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила, и Re, каждый независимо, выбраны из Н, C1-C4-алкила, -СО(C1-C4-алкила), ОСО(C1-C4-алкила), -(C1-C4-алкил)NH2, -(C1-C4-алкuл)C1-C4-алкокси или -CO2(C1-C4-алкuла).In one embodiment, q is 0 and R A2 and R A1 are each independently H, optionally substituted (C1-C6 alkyl), or optionally substituted (C1-C6 alkyl) oxy-, wherein Ci-C6 alkyl is optionally indicated substituted (C1-C6 alkyl) or optionally substituted (C1-C6 alkyl) oxy - optionally substituted with 1-4 substituents, each independently selected from the group consisting of hydroxyl, -OP (O) (OH) 2, -OP (O ) (R i ) (R 11 ), C1-C 4 alkoxy, —N (R e ) (Rf), —COOH, optionally substituted phenyl, and optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl, and R e each independently , selected from H, C 1 -C 4 -alkyl, -CO (C 1 -C 4 -alkyl), OCO (C 1 -C 4 -alkyl), - (C 1 -C 4 -alkyl) NH 2 , - (C 1 -C 4 -alkyl) C 1 -C 4 -alkoxy or -CO 2 (C 1 -C 4 -alkyl).

В одном варианте осуществления q равно 0, и RA2 и RA1, каждый независимо, представляют Н, необязательно замещенный (C1-C6-алкuл), или необязательно замещенный (C1-C6-алкил)окси-, и Ci-C6алкил указанного необязательно замещенного (C1-C6-алкила), необязательно замещенного (Ci-C6алкил)окси- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), -N(Re)(Rf), C1-C4-алкоксила, фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один атом азота или кислорода в качестве члена кольца, и Re, каждый независимо, выбраны из Н, C1-C4-алкила, -(C1-C4алкuл)NH2 или -(C1-C4-алкил)C1-C4-алкокси.In one embodiment, q is 0 and R A2 and R A1 are each independently H, optionally substituted (C1-C6 alkyl), or optionally substituted (C1-C6 alkyl) oxy, and Ci-C6 alkyl said optionally substituted (C1-C6 alkyl), optionally substituted (C1-C6 alkyl) oxy - optionally substituted with 1-4 substituents, each independently selected from the group consisting of hydroxyl, -O-P (O) (OH) 2, -OP (O) (R i ) (R 11 ), -N (R e ) (Rf), C1-C 4 alkoxy, phenyl and optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl containing at least one nitrogen or oxygen atom in as a ring member, and R e is each independently selected from H, C 1 -C 4 -alkyl, - (C 1 -C 4 alkyl) NH 2 or - (C 1 -C 4 -alkyl) C 1 -C 4 -alkoxy.

В одном варианте осуществления q равно 0 и по меньшей мере один из RA2 или RA1, каждый независимо, представляют Н, необязательно замещенный (C1-C6-алкuл), или необязательно замещенный (C1C6-алкuл)окси-, и C1-C6-алкuл указанного необязательно замещенного (C1-C6-алкила), необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из -N(Re)(Rf), тетрагидропирана, пирролидинила, пиперазинила, пиперидила и морфолинила, и Re, каждый независимо, выбраны из Н, C1-C4-алкила, -(C1-C4-алкил)NH2 или -(C1-C4-алкuл)C1-C4-алкокси.In one embodiment, q is 0 and at least one of R A2 or R A1 each independently is H, optionally substituted (C1-C6 alkyl), or optionally substituted (C1C6 alkyl) oxy, and C1-C6 -alkyl of said optionally substituted (C1-C6 alkyl) optionally substituted (C1-C6 alkyl) oxy - optionally substituted with 1-4 substituents, each independently selected from -N (R e ) (R f ), tetrahydropyran, pyrrolidinyl , piperazinyl, piperidyl and morpholinyl, and R e are each independently selected from H, C1-C 4 alkyl, - (C 1 -C 4 -alkyl) NH 2 or - (C 1 -C 4 -alkyl) C 1 -C 4 -alkoxy.

В одном варианте осуществления q равно 0, и по меньшей мере один из RA2 или RA1, каждый независимо, представляют Н, необязательно замещенный (C1-C6-алкuл), или необязательно замещенный (C1C6-алкuл)окси-, и C1-C6-алкuл указанного необязательно замещенного (C1-C6-алкила), необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из тетрагидропирана, пирролидинила, пиперазинила, пиперидила и морфолинила, и Re, каждый независимо, выбраны из Н или Cl-C4-алкuла.In one embodiment, q is 0, and at least one of R A2 or R A1 each independently is H, optionally substituted (C1-C6 -alkyl), or optionally substituted (C1C6-alkyl) oxy-, and C1- The C6 alkyl of said optionally substituted (C1-C6 alkyl) optionally substituted (C1-C6 alkyl) oxy is optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from tetrahydropyran, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidyl, and morpholinyl, and R e , each independently selected from H or Cl-C4 -alkyl.

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению r равно 0, и RB1 и RB2, каждый независимо, представляют Н, необязательно замещенный Cl-C6-алкил, галоген(Cl-C6-алкuл), необязательно замещенный C2-C6-алкенил, необязательно замещенный C2-C6-алкинил, необязательно замещенный C3-C6-циклоалкил, необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный 9-10-членный гетероарил, где указанный необязательно замещенный Cl-C6-алкuл, необязательно замещенный C2-C6-алкенил, необязательно замещенный C2-C6-алкинил, необязательно замещенный C3-C6-циклоалкил, необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил, или необязательно замещенный 9-10-членный гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, нитро, -Rc, -ОН, -ORc,In one embodiment of the compounds of the present invention, r is 0 and R B1 and R B2 are each independently H, optionally substituted Cl-C 6 -alkyl, halogen (Cl-C 6 -alkyl) optionally substituted with C 2 -C 6- alkenyl, optionally substituted C 2 -C 6 -alkynyl, optionally substituted C 3 -C 6 -cycloalkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, or optionally substituted 9- 10-membered heteroaryl, wherein said optionally substituted Cl-C 6 -alkyl, optionally substituted C 2 -C 6 alkenyl, optionally substituted C 2 -C 6 alkynyl, optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl, optionally substituted 4- 6-membered heterocycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6-membered heteroaryl, or optionally substituted 9-10-membered heteroaryl optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from halogen, nitro, -R c , - OH, -OR c ,

- 23 037671- 23 037671

-NH, -NRcRc, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CyRc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd,-NH, -NR c R c , -NR c R d , -OCORc, -CO2H, -CyRc, -SOR c , -SO2R c , -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NR c R d ,

-OCONH2, -OCONRcRd, -NRdORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc и -NRdSO2Rc.-OCONH2, -OCONRcRd, -NR d OR c , -NR d SOR c , -NR d CO2R c and -NR d SO2R c .

В одном варианте осуществления r равно 0, и RB1 и RB2 каждый представляет Н.In one embodiment, r is 0 and R B1 and R B2 are each H.

В еще одном варианте осуществления r равно 0, и RB1 и RB2, каждый независимо, представляют Н, необязательно замещенный C1-C6-алкил, галоген(C1-C6-алкил), необязательно замещенный C2-C6алкенил, необязательно замещенный C2-C6-алкинил, необязательно замещенный C3-C6-циклоалкил, необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил или необязательно замещенный 9-членный гетероарил.In yet another embodiment, r is 0 and R B1 and R B2 are each independently H, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, halogen (C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted C 2 -C 6 alkenyl, optionally substituted C 2 -C 6 alkynyl, optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, or optionally substituted 9 membered heteroaryl.

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению s равно 0, и Rc1 представляет Н, атом галогена или C1-C4-алкил, и RC2 представляет необязательно замещенный C1-C4-алкил, где указанный необязательно замещенный C1-C4-алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из - ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd и -OCONRcRd.In one embodiment, the compounds of the present invention, s is 0, and R c1 represents H, halogen or C1-C4-alkyl, and R C2 is an optionally substituted C1-C 4 alkyl, wherein said optionally substituted C 1 -C 4 - alkyl is optionally substituted with a substituent selected from —OR c , —NR c R d , —CO2R c , —CONR c R d , —SO2NR c R d, and —OCONRcRd.

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению, когда s равен 0, то Rc1 и RC2, каждый независимо, представляют Н или C1-C4-алкил. В еще одном варианте осуществления, когда s равен 0, то RC1 представляет C1-C3-алкил, в частности, метил. В еще одном варианте осуществления, когда s равен 0, то RC2 представляет C1-C3-алкил, в частности метил или этил. В выбранном варианте осуществления, когда s равен 0, то RC2 представляет этил.In one embodiment of the compounds of the present invention, when s is 0, then R c1 and R C2 are each independently H or C1-C4 alkyl. In yet another embodiment, when s is 0, R C1 represents a C1-C 3 alkyl, particularly methyl. In yet another embodiment, when s is 0, then R C2 is C 1 -C 3 alkyl, in particular methyl or ethyl. In a selected embodiment, when s is 0, then R C2 is ethyl.

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению q равно 1, и RA1 и RA2, каждый независимо, представляют -СН2-, -NRe- или -O-, и А, взятый вместе с RA1 и RA2, образует связывающую группу, где А представляет -галоген(C1-C12-aлкил)-, необязательно замещенный -C1-C12-алкил-, необязательно замещенный -C2-C12-алкенил-, необязательно замещенный -C2-C12-алкинил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-О-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил(C3-C6-циклоалкил)-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный C1-C6-алкилфенил-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)-C1-C6-алкил-, или необязательно замещенный -C1-C6-алкил-(5-6-членный гетероарил)-C1-C6-алкил-, где алкильная группа указанного необязательно замещенного -C1-C12-алкила-, необязательно замещенного -C2-C12-алкенила-, необязательно замещенного -C2-C12-алкинила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-О-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил(C3-C6-циклоалкил)-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6алкилфенил-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)C1-C6-алкила- или необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(5-6-членный гетероарил)-C1-C6-алкила- необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, галоген(С1С4-алкила), -ОН, -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -СО2Н, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdORc, -NRdORc, -NRdCO2Rc и -NRdSO2Rc, иIn one embodiment of the compounds of the present invention, q is 1 and R A1 and R A2 are each independently -CH2-, -NR e - or -O-, and A taken together with R A1 and R A2 forms a linking group wherein A is -halo (C1-C 12 -alkil) -, optionally substituted -C 1 -C 12 -alkyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 -alkenyl-, an optionally substituted -C 2 -C 12 - alkynyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-O-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-NR a -C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl (C 3 -C 6 -cycloalkyl) -C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted C 1 -C 6 -alkylphenyl-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -C 1 -C 6 -alkyl- or optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -C 1 -C 6 -alkyl-, wherein the alkyl group of said optionally substituted -C 1 -C 12 -alkyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 -alkenyl-, optionally substituted substituted -C 2 -C 12 -alkynyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-O-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-NR a -C1-C6 -alkyl-, optionally substituted -C1-C6-alkyl (C3-C6-cycloalkyl) -C1-C6-alkyl-, optionally substituted -C1-C6 alkylphenyl-C1-C6-alkyl-, optionally substituted -C1-C6-alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) C1-C6 alkyl or optionally substituted-C1-C6 alkyl (5-6 membered heteroaryl) -C1-C6 alkyl- optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, halogen (C1C4-alkyl), -OH, -OR c , -NH2, -NR c R d , -OCORc, -СО2Н, -CO2R c , -SOR c , -SO2R c , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONRcRd, -NR d OR c , -NR d OR c , -NR d CO2R c and -NR d SO2R c , and

C3-C6-циклоалкильнαя, фенильная, 4-6-членная гетероциклоалкильная или 5-6-членная гетероарильная группа указанного необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(С3-С6-циклоалкил)-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкилфенил-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил(4-6-членный гетероциклоалкил)-C1-C6-алкила- или необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(5-6членный гетероарил)-C1-C6-алкила-, необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)амино-, C1C4-алкила, галоген(C1-C4-алкила), галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)- и C| -C4-алкокси(C1 -C4-алкокси)-.C 3 -C 6 -cycloalkylα, phenyl, 4-6 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroaryl group of said optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (C 3 -C 6 -cycloalkyl) -C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkylphenyl-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl (4-6 membered heterocycloalkyl) -C 1 -C 6 - alkyl- or optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, amino, ( C 1 -C 4 -alkyl) amino, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, C 1 -C 4 -alkyl, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) -, C 1 -C 4 -alkoxy-, hydroxy (C 2 -C 4 -alkoxy) - and C | -C 4 -alkoxy (C 1 -C 4 -alkoxy) -.

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению q равно 1, и RA1 и RA2 каждый независимо представляет -CH2-, -NRe- или -O-, и А, взятый вместе с RA1 и RA2, образует связывающую группу, где А представляет -галоген(C1-C12-aлкил)-, необязательно замещенный -C1-C12-алкил-, необязательно замещенный -C2-C12-алкенил-, необязательно замещенный -C2-C12-алкинил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-О-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил(C3-C6-циклоалкил)-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкилфенил-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)-C1-C6-алкил- или необязательно замещенный -C1-C6-αлкил-(5-6-членный гетероарил)-C1-C6-алкил-, где алкильная группа указанного необязательно замещенного -C1-C12-алкила-, необязательно замещенного -C2-C12-алкенила-, необязательно замещенного -C2-C12-алкинила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-О-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил(C3-C6-циклоалкил)-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6алкилфенил-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)C1-C6-алкила или необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(5-6-членный гетероарил)-C1-C6-алкила- необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гαлоген(C1C4-алкила), -ОН, -С-Р(О)(ОН)2, -Ο-Ρ^ΧΚχΚ1), -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2RC, -SORC, -SO2RC, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc и -NRdSO2Rc, иIn one embodiment of the compounds of the present invention, q is 1 and R A1 and R A2 are each independently -CH2-, -NR e - or -O-, and A taken together with R A1 and R A2 forms a linking group, where A is -halogen (C1-C12 -alkyl) -, optionally substituted -C1-C12-alkyl-, optionally substituted -C2-C12-alkenyl-, optionally substituted -C2-C12-alkynyl-, optionally substituted -C1-C6 -alkyl-O-C1-C6-alkyl, optionally substituted -C1-C6-alkyl-NR a -C1-C 6 -alkyl, optionally substituted -C 1 -C 6 alkyl (C 3 -C 6 cycloalkyl ) -C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkylphenyl-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -C 1 -C 6 -alkyl- or optionally substituted -C 1 -C 6 -αalkyl- (5-6 membered heteroaryl) -C 1 -C 6 -alkyl-, where the alkyl group of said optionally substituted -C 1 -C 12 -alkyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 -alkenyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 -alkynyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-O-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-NR a -C1-C6-alkyl-, optionally substituted -C1-C6- alkyl (C3-C6 cycloalkyl) -C1-C6 alkyl-, optionally substituted -C1-C6 alkylphenyl-C1-C6-alkyl-, optionally substituted -C1-C6-alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) C1-C6 -alkyl or optionally substituted -C1-C6-alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -C1-C6-alkyl- optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, halogen (C1C4-alkyl), - OH, -C-P (O) (OH) 2, -Ο-Ρ ^ ΧΚχΚ 1 ), -OR c , -NH2, -NR c R d , -OCORc, -CO2H, -CO2RC, -SORC, -SO2R C , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONR c R d , -NR d COR c , -NR d SOR c , -NR d CO2R c and -NR d SO 2 R c , and

C3-C6-циклоалкильнαя, фенильная, 4-6-членная гетероциклоалкильная или 5-6-членная гетероарильная группа указанного необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(С3-С6-циклоалкил)-C1-C6-алкила-,C 3 -C 6 -cycloalkylα, phenyl, 4-6 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroaryl group of said optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (C 3 -C 6 -cycloalkyl) -C 1 -C 6 -alkyl-,

- 24 037671 необязательно замещенного -С1-С6-алкилфенил-С1-Сб-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил(4-6-членный гетероциклоалкил)-C1-C6-алкила- или необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(5-6членный гетероарил)-С1-С6-алкила-, необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4алкил)(C1-C4-алкил)амино-, C1-C4-алкил, галоген(C1-C4-алкил), галоген(С1-С4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, (C2-C4-алкокси)-O-Р(О)(ОН)2, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(О)(RI)(RII) и C1-C4алкокси(C1 -C4-алкокси)-.- 24 037671 optionally substituted -C 1 -C 6 -alkylphenyl-C 1 -Cb-alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl (4-6 membered heterocycloalkyl) -C 1 -C 6 -alkyl- or optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (5-6chlenny heteroaryl) -C1-C6 -alkila- optionally substituted by 1-4 substituents, each independently selected from halogen, hydroxy, -O-P (O) (OH) 2 , -OP (O) (R i ) (R 11 ), amino, (C1-C4 alkyl) amino, (C1-C4 alkyl) (C1-C4 alkyl) amino, C1-C4- alkyl, halogen (C1-C4-alkyl), halogen (C1-C4-alkoxy) -, C1-C4-alkoxy-, hydroxy (C2-C4-alkoxy) -, (C2-C4-alkoxy) -O-P ( O) (OH) 2, - (C2-C4-alkoxy) -O-P (O) (R I ) (R II ) and C1-C4 alkoxy (C1 -C 4 -alkoxy) -.

В одном варианте осуществления q равно 1, и А, взятый вместе с RA1 и RA2, образует 4-8-членную связывающую группу. В дополнительном варианте осуществления q равно 1, и А, взятый вместе с RA1 и RA2, образует 4-6-членную связывающую группу. В еще одном дополнительном варианте осуществления q равно 1 и А, взятый вместе с RA1 и RA2, образует 5-членную связывающую группу.In one embodiment, q is 1 and A taken together with R A1 and R A2 forms a 4-8 membered linking group. In a further embodiment, q is 1 and A taken together with R A1 and R A2 forms a 4-6 membered linking group. In yet another further embodiment, q is 1 and A, taken together with R A1 and R A2 , forms a 5 membered linking group.

В еще одном варианте осуществления q равно 1, RA1 и RA2, каждый независимо, представляют -СН2-, -NRe-, или -O- и А представляет замещенный -C2-C10-алкил- или представляет незамещенный -C2-C10алкил-, -C2-C10-алкенил-, -C2-C10-алкинил-, -C1-C4-алкил-О-C1-C4-алкил- или -C1-C4-алкил-NR -C1-C4алкил-, где указанный замещенный -C2-C10-алкил- замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)амино-, галоген(C1-C4-алкил), галоген(C1-C4-алкокси)- и C1-C4-алкокси-.In yet another embodiment, q is 1, R A1 and R A2 are each independently -CH2-, -NR e- , or -O- and A is substituted -C 2 -C 10 -alkyl- or is unsubstituted -C2 -C10 alkyl-, -C2-C10-alkenyl-, -C2-C10-alkynyl-, -C1-C4-alkyl-O-C1-C4-alkyl- or -C1-C4-alkyl-NR -C1-C4 alkyl-, where said substituted -C 2 -C 10 -alkyl- is substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, amino, (C 1 -C 4 -alkyl) amino, (C 1 -C 4 -alkyl ) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) - and C 1 -C 4 -alkoxy-.

В еще одном варианте осуществления q равно 1, RA1 и RA2, каждый независимо, представляют -СН2-, -NRe- или -O- и А представляет замещенный -C2-C10-алкил- или представляет незамещенный -C2-C10алкил-, -C2-C10-алкенил-, -C2-C10-алкинил-, -C1-C4-алкил-О-C1-C4-алкил- или -C1-C4-алкил-NRa-C1-C4алкил-, где указанный замещенный -C2-C10-алкил- замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (Cl-C4-алкил)амино-, (C1-C4алкил)(Cl-C4-алкил)амино-, галоген(C1-C4-алкил), галоген(C1-C4-алкокси)- и C1-C4-алкокси-.In another embodiment, q is 1, R A1 and R A2, each independently represent -CH2-, -NR e -, or -O-, and A represents a substituted -C2-C 10 -alkyl is unsubstituted or -C2-C10 alkyl -, -C 2 -C 10 -alkenyl-, -C 2 -C 10 -alkynyl-, -C 1 -C 4 -alkyl-O-C 1 -C 4 -alkyl- or -C 1 -C 4 -alkyl -NR a -C1-C4 alkyl-, wherein said substituted -C2-C10 -alkyl- is substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, -O-P (O) (OH) 2, -OP ( O) (R i ) (R 11 ), amino, (Cl-C4-alkyl) amino, (C1-C4 alkyl) (Cl-C 4 -alkyl) amino, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), halogen (C 1 -C 4 alkoxy) - and C 1 -C 4 alkoxy.

В еще одном варианте осуществления q равно 1, RA1 и RA2, каждый независимо, представляют -СН2-, -NRe- или -O- и А представляет замещенный -C2-C8-алкил- или представляет незамещенный -C2-C8алкил-, -C2-C8-алкенил-, -C2-C8-алкинил-, -C1-C2-алкил-О-C1-C2-алкил- или -C1-C2-алкил-NRa-C1-C2алкил-, где указанный замещенный -C2-C8-алкил- замещен 1-2 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4алкил)(C1-C4-алкил)амино-, галоген(C1-C4-алкил), галоген(C1-C4-алкокси)- и C1-C4-алкокси-.In yet another embodiment, q is 1, R A1 and R A2 are each independently -CH2-, -NR e- , or -O- and A is substituted -C2-C8 alkyl- or unsubstituted -C2-C8 alkyl- , -C2-C8-alkenyl, -C2-C8-alkynyl, -C1-C2-alkyl-O-C1-C2-alkyl or -C1-C2-alkyl-NR a -C1-C 2 alkyl, wherein said substituted -C 2 -C 8 -alkyl- is substituted with 1-2 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, amino, (C 1 -C 4 -alkyl) amino-, (C1-C4 alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino-, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) - and C 1 -C 4 -alkoxy-.

В еще одном варианте осуществления q равно 1, RA1 и RA2, каждый независимо, представляют -СН2-, -NRe- или -O- и А представляет замещенный -C2-C8-алкил- или представляет незамещенный -C2-C8алкил-, -C2-C8-алкенил-, -C2-C8-алкинил-, -C1-C2-алкил-О-C1-C2-алкил- или -C1-C2-алкил-NR -C1-C2алкил-, где указанный замещенный -C2-C8-алкил- замещен 1-2 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4алкил)(C1-C4-алкил)амино-, галоген(C1-C4-алкил), галоген(C1-C4-алкокси)- и C1-C4-алкокси-.In another embodiment, q is 1, R A1 and R A2, each independently represent -CH2-, -NR e -, or -O-, and A represents a substituted -C2-C 8 -alkyl or represents unsubstituted -C2-C8 alkyl -, -C2-C8-alkenyl-, -C2-C8-alkynyl-, -C1-C2-alkyl-O-C1-C2-alkyl- or -C1-C2-alkyl-NR -C1-C2alkyl-, where said substituted -C 2 -C 8 -alkyl- is substituted with 1-2 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, -O-P (O) (OH) 2 , -OP (O) (R i ) (R 11 ), amino, (C 1 -C 4 -alkyl) amino, (C 1 -C 4 alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), halogen (C 1 -C 4- alkoxy) - and C 1 -C 4 -alkoxy-.

В еще одном варианте осуществления q равно 1, RA1 и RA2, каждый независимо, представляют -СН2-, -NRe- или -O- и А представляет замещенный -C2-C6-алкил- или представляет незамещенный -C2-C6алкил-, -C2-C6-алкенил-, -C2-C6-алкинил-, -C1-C2-алкил-О-C1-C2-алкил- или -C1-C2-алкил-NRa-C1-C2алкил-, где указанный замещенный -C2-C6-алкил- замещен 1-2 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)амино-, галоген(C1-C4-алкил), галоген(C1-C4-алкокси)- и C1-C4-алкокси-.In yet another embodiment, q is 1, R A1 and R A2 are each independently -CH2-, -NR e -, or -O- and A is substituted -C2-C6 alkyl- or unsubstituted -C2-C6 alkyl- , -C2-C6-alkenyl, -C2-C6-alkynyl, -C1-C2-alkyl-O-C1-C2-alkyl or -C1-C2-alkyl-NR a -C1-C 2 alkyl, where said substituted -C 2 -C 6 -alkyl- is substituted with 1-2 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, amino, (C 1 -C 4 -alkyl) amino, (C 1 -C 4 -alkyl ) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) - and C 1 -C 4 -alkoxy-.

В еще одном варианте осуществления q равно 1, RA1 и RA2, каждый независимо, представляют -СН2-, -NRe- или -O- и А представляет замещенный -C2-C6-алкил- или представляет незамещенный -C2-C6алкил-, -C2-C6-алкенил-, -C2-C6-алкинил-, -C1-C2-алкил-О-C1-C2-алкил- или -C1-C2-алкил-NR -C1-C2алкил-, где указанный замещенный -C2-C6-алкил- замещен 1-2 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Rii)(R11), амино, (C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4алкил)(C1-C4-алкил)амино-, галоген(C1-C4-алкила), галоген(C1-C4-алкокси)- и C1-C4-алкокси-.In another embodiment, q is 1, R A1 and R A2, each independently represent -CH2-, -NR e -, or -O-, and A represents a substituted -C2-C 6 -alkyl, or represents unsubstituted -C 2 - C 6 alkyl-, -C2-C6-alkenyl-, -C2-C6-alkynyl-, -C1-C2-alkyl-O-C1-C2-alkyl- or -C1-C2-alkyl-NR -C1-C2-alkyl- wherein said substituted —C 2 —C 6 -alkyl- is substituted with 1 to 2 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, —O — P (O) (OH) 2 , —OP (O) (R ii ) (R 11 ), amino, (C 1 -C 4 -alkyl) amino-, (C1-C4 alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) - and C 1 -C 4 -alkoxy-.

В еще одном варианте осуществления q равно 1, RA1 и RA2, каждый независимо, представляют -СН2или -O- и А представляет -C2-C4-алкил-, -C2-C4-алкенил- или -C2-C4-алкинил-.In yet another embodiment, q is 1, R A1 and R A2 are each independently —CH2 or —O— and A is —C 2 —C 4 alkyl—, —C 2 —C 4 alkenyl — or —C 2 -C 4 -alkynyl-.

В выбранных вариантах осуществления q равно 1, RA1 и RA2 каждый представляет -O- и А представляет -СН2СН2СН2-, где А, взятый вместе с RA1 и RA2, образует -ОСН2СН2СН2О-.In selected embodiments, q is 1, R A1 and R A2 are each —O— and A is —CH2CH2CH2—, where A taken together with R A1 and R A2 forms —OCH2CH 2 CH 2 O—.

В еще одном варианте осуществления q равно 1, RA1 и RA2 каждый представляет -O- и А представляет -СН2-фенил-СН2-, где А, взятый вместе с RA1 и RA2, образует -ОСН2-фенил-СН2О-. В конкретном варианте осуществления q равно 1, А, взятый вместе с RA1 и RA2, образует -ОСН2-фенил-СН2О-, где -ОСН2- группы расположены в положениях 1, 4 в фенильном кольце.In another embodiment, q is 1, R A1 and R A2 each represents -O- and A is -CH2-CH2-phenyl, wherein A is taken together with R A1 and R A2, forms a -OCH2-CH2-phenyl ABOUT-. In a specific embodiment, q is 1, A taken together with R A1 and R A2 forms —OCH 2 -phenyl-CH 2 O—, where the —OCH2— groups are located at the 1, 4 positions on the phenyl ring.

Длина связывающих групп, определенных здесь, представляет наименьшее число атомов в прямой цепи, состоящей из RA1-A-RA2, и/или RB1-B-RB2, и/или -RC1-C-RC2 Например, когда В представляет необязательно замещенный фенил, то связывающая группа RB1-B-RB2 может быть представлена как (СН2)фенил-(СН2)-. Эта связывающая группа характеризуется как 4-членная связывающая группа, когда 2 -(СН2)-группы расположены в соседних атомах углерода фенильного кольца (1,2-замещенный фенил). В еще одном варианте осуществления эта связывающая группа характеризуется как 6-членная связывающая группа, когда 2-(СН2)-группы замещены в пара-положениях фенильного кольца (1,4-замещенныйThe length of the linking groups as defined herein is the smallest number of atoms in a straight chain consisting of R A1 -AR A2 and / or R B1 -BR B2 and / or -R C1 -CR C2 For example, when B is optionally substituted phenyl, then the linking group R B1 -BR B2 can be represented as (CH 2 ) phenyl- (CH 2 ) -. This linking group is characterized as a 4-membered linking group when the 2 - (CH2) groups are located on adjacent carbon atoms of the phenyl ring (1,2-substituted phenyl). In yet another embodiment, this linking group is characterized as a 6-membered linking group when the 2- (CH 2 ) -groups are substituted at the para-positions of the phenyl ring (1,4-substituted

- 25 037671 фенил). Следует понимать, что любая алкильная, алкенильная или алкинильная группа или группа А, В или С представляет неразветвленную или разветвленную алкильную, алкенильную или алкинильную группу или радикал. Например, связывающая группа RB1-B-RB2, где В представляет C1-C10-алкил, может содержать 8-членную связывающую группу, имеющую разветвленную (C1-C4-алкильную) группу или 2-4 разветвленные (C1-C3-алкильные) группы, например 4 разветвленные метильные группы (2 разветвленные диметильные группы) или 2 разветвленные метильные группы.- 25 037671 phenyl). It should be understood that any alkyl, alkenyl or alkynyl group or group A, B or C represents a straight or branched chain alkyl, alkenyl or alkynyl group or radical. For example, a linking group R B1 -BR B2 , where B is C 1 -C 10 -alkyl, may contain an 8-membered linking group having a branched (C 1 -C 4 -alkyl) group or 2-4 branched (C 1 - C 3 alkyl) groups, for example 4 branched methyl groups (2 branched dimethyl groups) or 2 branched methyl groups.

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению r равно 1, и RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2-, и В, взятый вместе с RB1 и RB2, образует связывающую группу, где В представляет связь или В представляет -галоген(C1-C10-алкил)-, необязательно замещенный -C1-C10-алкuл-, необязательно замещенный -C2-C10-алкенил-, необязательно замещенный -C2-C10алкинил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-O-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6алкuл-NRa-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный C3-C6-циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 5-6членный гетероарил, необязательно замещенный -C1-C4-алкил-(С3-С6-циклоалкил)-C1-C4-алкил-, необязательно замещенный -C1-C4-алкuлфенил-C1-C4-алкuл-, необязательно замещенный -C1-C4-алкuл-(4-6членный гетероциклоалкил)-C1-C4-алкил- или необязательно замещенный -C1-C4-алкuл-(5-6-членный гетероарил)-C1-C4-алкил-, где алкильная группа указанного необязательно замещенного-C1-C10-алкила-, необязательно замещенного -C2-C10-алкенила-, необязательно замещенного -C2-C10-алкинила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкuл-О-C1-C6-алкuла-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6алкила-, необязательно замещенного -C1-C4-алкил-(С3-С6-циклоалкил)-C1-C4-алкила-, необязательно замещенного -C1-C4-алкилфенил-C1-C4-алкила-, необязательно замещенного -C1-C4-алкил-(4-6-членный гетероцuклоалкил)-C1-C4-алкuла- или необязательно замещенного -C1-C4-алкuл-(5-6-членный гетероарил-C1-C4-алкuла)-, необязательно замещена 1 или 2 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, галоген(C1-C4-алкuла), -ОН, -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc и -NRdSO2Rc, иIn one embodiment of the compounds of the present invention, r is 1, and R B1 and R B2 are each independently -CH2-, and B taken together with R B1 and R B2 forms a linking group, wherein B is a bond or B is -halo (C1-C 10 alkyl) -, optionally substituted -C 1 -C 10 -alkul- optionally substituted -C 2 -C 10 -alkenyl-, optionally substituted -C2-C10alkinil- optionally substituted by -C 1 - C 6 -alkyl-OC 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C1-C 6 -alkyl-NR a -C1-C6-alkyl-, optionally substituted C3-C6-cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6 -membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted -C1-C4-alkyl- (C3-C6-cycloalkyl) -C1-C4-alkyl-, optionally substituted -C1-C4 -alkylphenyl-C1-C4-alkyl- optionally substituted -C1-C4 -alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -C1-C4-alkyl- or optionally substituted -C1-C4 -alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -C1-C4-alkyl-, where alkyl the second group of said optionally substituted-C1-C10 -alkyl-, optionally substituted -C2-C10-alkenyl-, optionally substituted -C2-C10-alkynyl-, optionally substituted -C1-C6 -alkyl-O-C1-C6 -alkyl- optionally substituted -C1-C6-alkyl-NR a -C1-C 6 alkyl- optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl- (C 3 -C 6 cycloalkyl) -C 1 -C 4 -alkila-, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkylphenyl-C 1 -C 4 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -C 1 -C 4 -alkyl- or optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl- (5-6-membered heteroaryl-C 1 -C 4 -alkyl) -, optionally substituted with 1 or 2 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, halogen (C 1 -C 4 -alkula), -OH, -OR c , -NH2, -NR c R d , -OCOR c , -CO2H, -CO 2 R c , -SOR c , -SO 2 R c , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONR c R d , -NR d COR c , -NR d SOR c , -NR d CO2R c and -NR d SO2R c , and

C3-C6-циклоалкильная, фенильная, 4-6-членная гетероциклоалкильная или 5-6-членная гетероарильная группа указанного необязательно замещенного C3-C6-циклоалкuла, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероарила, необязательно замещенного -C1-C4-алкил(C3-C6-циклоалкил)-C1-C4-алкuла-, необязательно замещенного -C1-C4-алкилфенил-C1-C4-алкила-, необязательно замещенного -C1-C4-алкил-(46-членный гетероциклоалкил)-C1-C4-алкила- или необязательно замещенного-C1-C4-алкил-(5-6-членный гетероарил)-C1-C4-алкила-, необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4-алкuл)(C1-C4-алкил)амино-, C1-C4алкила, галоген(C1-C4-алкила), галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)- и C1C4-алкокси(C1 -C4-алкокси)-.C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, 4-6 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroaryl group of said optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl (C 3 -C 6 -cycloalkyl) -C 1 -C 4 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkylphenyl-C 1 -C 4 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl- (46-membered heterocycloalkyl) -C 1 -C 4 -alkyl- or optionally substituted-C 1 -C 4 -alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -C 1 -C 4 -alkyl-, optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, amino, (C 1 -C 4 -alkyl) amino-, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, C1-C4 alkyl, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) -, C 1 -C 4 -alkoxy-, hydroxy ( C 2 -C 4 alkoxy) - and C 1 C 4 alkoxy (C 1 -C 4 alkoxy) -.

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению r равно 1, и RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2-, и В, взятый вместе с RB1 и RB2, образует связывающую группу, где В представляет связь или В представляет -галоген(C1-C10-алкил)-, необязательно замещенный -C1C10-алкил-, необязательно замещенный -C2-C10-алкенил-, необязательно замещенный -C2-C10-алкuнил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-O-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-NRaC1-C6-алкил-, необязательно замещенный C3-C6-циклоалкuл, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный -C1-C4-алкил(C3-C6-циклоалкил)-C1-C4-алкuл-, необязательно замещенный -C1-C4-алкuлфенил-C1-C4-алкuл-, необязательно замещенный -C1-C4-алкuл-(4-6-членный гетероциклоалкuл)-C1-C4-алкuл- или необязательно замещенный -C1-C4-алкил-(5-6-членный гетероарил)-C1-C4-алкил-, где алкильная группа указанного необязательно замещенного -C1-C10-алкuла-, необязательно замещенного -C2-C10-алкенила-, необязательно замещенного -C2-C10-алкuнила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкuл-О-C1-C6-алкuла-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C4-алкил(C3-C6-циклоалкил)-C1-C4-алкила-, необязательно замещенного -C1-C4алкилфенил-C1-C4-алкила-, необязательно замещенного -C1-C4-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)C1-C4-алкила- или необязательно замещенного -C1-C4-алкил-(5-6-членный гетероарил-C1-C4-алкuла)- необязательно замещена 1 или 2 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, галоген(C1-C4-алкила), -ОН, -O-P(O)(OH)2, -О-Р(О)^Шп), -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, и -NRdSO2Rc, иIn one embodiment of the compounds of the present invention, r is 1, and R B1 and R B2 are each independently -CH2-, and B taken together with R B1 and R B2 forms a linking group, wherein B is a bond or B is -halo (C1-C 10 alkyl) -, optionally substituted -C1C 10 -alkyl-, optionally substituted -C 2 -C 10 -alkenyl-, an optionally substituted -C 2 -C 10 -alkunil- optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-OC 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-NR a C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted C 3 -C 6 -cycloalkyl, optionally substituted phenyl optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl (C 3 -C 6 -cycloalkyl) -C 1 -C 4 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkylphenyl-C 1 -C 4 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -C 1 -C 4 -alkyl- or optionally substituted - C 1 -C 4 -alkyl- (5- 6-membered heteroaryl) -C 1 -C 4 -alkyl-, wherein the alkyl group of said optionally substituted -C 1 -C 10 -alkyl-, optionally substituted -C 2 -C 10 -alkenyl-, optionally substituted -C 2 -C 10 -alkynyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-O-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-NR a -C1-C6-alkyl-, optionally substituted -C1-C4-alkyl (C3-C6-cycloalkyl) -C1-C4-alkyl-, optionally substituted -C1-C4 alkylphenyl-C1-C4-alkyl-, optionally substituted -C1-C4-alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) C1-C4-alkyl- or optionally substituted -C1-C4-alkyl- (5-6-membered heteroaryl-C1-C4-alkyl) - optionally substituted with 1 or 2 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, halogen ( C1-C4-alkyl), -OH, -OP (O) (OH) 2, -O-P (O) = W f), -OR c, -NH2, -NR c R d, -OCORc, -CO2H , -CO2R c , -SOR c , -SO2R c , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONR c R d , -NR d COR c , -NR d SOR c , -NR d CO2R c , and -NR d SO 2 R c , and

C3-C6-циклоалкuльная, фенильная, 4-6-членная гетероциклоалкильная или 5-6-членная гетероарильная группа указанного необязательно замещенного C3-C6-циклоалкuла, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероарила, необязательно замещенного -C1-C4-алкил(C3-C6-циклоалкил)-C1-C4-алкuла-, необязательно замещенного -C1-C4-алкилфенил-C1-C4-алкила-, необязательно замещенного -C1-C4-алкил-(46-членный гетероциклоалкил)-C1-C4-алкила- или необязательно замещенного -C1-C4-алкил-(5-6-членныйC 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, 4-6 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroaryl group of said optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 4-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl (C 3 -C 6 -cycloalkyl) -C 1 -C 4 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkylphenyl-C 1 -C 4 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl- (46-membered heterocycloalkyl) -C 1 -C 4 -alkyl- or optionally substituted -C 1 -C 4 -alkyl- (5-6-membered

- 26 037671 гетероарил)-С1-С4-алкила-, необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -O-P(O)(OH)2, -O-P^XR/R11), амино, (C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4алкил)(C1-C4-алкил)амино-, C1-C4-алкила, галоген(C1-C4-алкила), галоген(C1-C4-алкокси)-,- 26 037671 heteroaryl) -C1-C4 -alkila- optionally substituted by 1-4 substituents, each independently selected from halogen, hydroxy, -OP (O) (OH) 2, -OP ^ XR / R 11), amino, (C 1 -C 4 -alkyl) amino, (C1-C 4 alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, C 1 -C 4 alkyl, halo (C 1 -C 4 alkyl ), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) -,

C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)- и C1-C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-.C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy (C 2 -C 4 alkoxy) - and C 1 -C 4 alkoxy (C 1 -C 4 alkoxy) -.

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению r равно 1, RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2-, и В, взятый вместе с RB1 и RB2, образует 2-6-членную связывающую группу. В дополнительном варианте осуществления r равно 1, RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2-, и В, взятый вместе с RB1 и RB2, образует 3-6-членную связывающую группу. В дополнительном варианте осуществления r равно 1, RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2-, и В, взятый вместе с RB1 и RB2, образует 4-5-членную связывающую группу.In one embodiment of the compounds of the present invention, r is 1, R B1 and R B2 are each independently —CH 2 -, and B taken together with R B1 and R B2 forms a 2-6 membered linking group. In a further embodiment, r is 1, R B1 and R B2 are each independently —CH2—, and B taken together with R B1 and R B2 forms a 3-6 membered linking group. In a further embodiment, r is 1, R B1 and R B2 are each independently —CH2—, and B taken together with R B1 and R B2 forms a 4-5 membered linking group.

В одном варианте осуществления В представляет связь. В еще одном варианте осуществления r равно 1, RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2-, и В представляет замещенный -C1-C10алкил- или представляет незамещенный -C1-C10-алкил-, -C2-C10-алкенил-, -C2-C10-алкинил-, -C1-C6-алкилО-C1-C6-алкил- или -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкил-, где указанный замещенный -C1-C10-алкил-замещен 14 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (C1-C6алкил)амино-, (C1-C6-алкил)(C1-C6-алкил)амино-, галоген(C1-C6-алкил), галоген(C1-C4-алкокси)-, С1-С4алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-, -NHCO(C1-C4-алкила), необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила, где указанный необязательно замещенный фенил, 5-6-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (Cl-C6-алкил)амино-, (Cl-C6-алкил)(Cl-C6алкил)амино-, галоген(C1-C6-алкила), галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)и C1-C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-.In one embodiment, B represents a link. In yet another embodiment, r is 1, R B1 and R B2 are each independently -CH2-, and B is substituted -C1-C10 alkyl- or unsubstituted -C1-C10 alkyl-, -C2-C10 alkenyl- , -C2-C10-alkynyl, -C1-C6-alkilO-C1-C6-alkyl or -C1-C6-alkyl-NR a -C1-C 6 alkyl, wherein said substituted -C 1 -C 10 -alkyl-substituted with 14 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, amino, (C 1 -C 6 alkyl) amino, (C 1 -C 6 -alkyl) (C 1 -C 6 -alkyl) amino , halogen (C 1 -C 6 -alkyl), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) -, C 1 -C 4 alkoxy-, hydroxy (C 2 -C 4 -alkoxy) -, C 1 -C 4 - alkoxy (C 1 -C 4 -alkoxy) -, -NHCO (C 1 -C 4 -alkyl), optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl and optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, wherein said optionally substituted phenyl, 5-6 membered heterocycloalkyl, or 5-6 membered heteroaryl optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy and, amino, (Cl-C 6 -alkyl) amino, (Cl-C 6 -alkyl) (Cl-C 6 alkyl) amino, halogen (C 1 -C 6 -alkyl), halogen (C 1 -C 4- alkoxy) -, C 1 -C 4 -alkoxy-, hydroxy (C 2 -C 4 -alkoxy) and C 1 -C 4 -alkoxy (C 1 -C 4 -alkoxy) -.

В еще одном варианте осуществления r равно 1, RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2-, и В представляет замещенный -C1-C10-алкил- или представляет незамещенный -C1-C10-алкил-, -C2-C10алкенил-, -C2-C10-алкинил-, -C1-C6-алкил-О-C1-C6-алкил- или -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкил-, где указанный замещенный -C1-C10-алкил-замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(Ri)(RI1), амино, (C1-C6-алкил)амино-, (C1-C6-алкил)(C1-C6алкил)амино-, галоген(C1-C6-алкила), галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, Cl-C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-, -NHCO(C1-C4-алкила), необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила, где указанный необязательно замещенный фенил, 5-6-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(RI)(R11), амино, (Cl-C6-алкил)амино-, (Cl-C6-алкил)(C1-C6-алкил)амино-, галоген(C1-C6-алкила), галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)- и C1-C4алкокси(C1 -C4-алкокси)-.In yet another embodiment, r is 1, R B1 and R B2 are each independently -CH2-, and B is substituted -C1-C10 alkyl- or unsubstituted -C1-C10 alkyl-, -C2-C10 alkenyl- , -C2-C10-alkynyl, -C1-C6-alkyl-O-C1-C6-alkyl or -C1-C6-alkyl-NR a -C1-C 6 alkyl, wherein said substituted -C 1 - C 10 -alkyl-substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, -OP (O) (OH) 2 , -OP (O) (R i ) (R I1 ), amino, (C1- C6-alkyl) amino, (C1-C6-alkyl) (C1-C6-alkyl) amino-, halogen (C1-C6-alkyl), halogen (C1-C4-alkoxy) -, C1-C4-alkoxy-, hydroxy ( C2-C4-alkoxy) -, Cl-C4-alkoxy (C1-C4-alkoxy) -, -NHCO (C1-C4 -alkyl), optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl and optionally substituted 5-6 -membered heteroaryl, wherein said optionally substituted phenyl, 5-6 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy and, -O-P (O) (OH) 2, -OP (O) (R I ) (R 11 ), amino, (Cl-C6-alkyl) amino-, (Cl-C 6 -alkyl) (C 1 -C 6 -alkyl) amino-, halogen (C 1 -C 6 -alkyl), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) -, C 1 -C 4- alkoxy-, hydroxy (C 2 -C 4 - alkoxy) - and C1-C4 alkoxy (C 1 -C 4 alkoxy) -.

В еще одном варианте осуществления r равно 1, RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2-, и В представляет замещенный -C1-C10-алкил- или представляет незамещенный -C1-C10-алкил-, -C2-C10алкенил-, -C2-C10-алкинил-, -C1-C6-алкил-О-C1-C6-алкил- или -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкил-, где указанный замещенный -C1-C10-алкил-замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)амино-, галоген(C1-C4-алкил), галоген(C1-С4-алкокси)- и C1-C4-алкокси-.In yet another embodiment, r is 1, R B1 and R B2 are each independently -CH2-, and B is substituted -C1-C10 alkyl- or unsubstituted -C1-C10 alkyl-, -C2-C10 alkenyl- , -C2-C10-alkynyl, -C1-C6-alkyl-O-C1-C6-alkyl or -C1-C6-alkyl-NR a -C1-C 6 alkyl, wherein said substituted -C 1 - C 10 -alkyl-substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, amino, (C 1 -C 4 -alkyl) amino-, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino-, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) - and C 1 -C 4 -alkoxy-.

В еще одном варианте осуществления r равно 1, RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2-, и В представляет замещенный -C1-C10-алкил- или представляет незамещенный -C1-C10-алкил-, -C2-C10алкенил-, -C2-C10-алкинил-, -C1-C6-алкил-О-C1-C6-алкил- или -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкил-, где указанный замещенный -Cl-Cl0-алкил-замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RI)(R11), амино, (Cl-C4-алкил)амино-, (Cl-C4-алкил)(Cl-C4алкил)амино-, галоген(C1-C4-алкил), галоген(C1-C4-алкокси)- и C1-C4-алкокси-.In yet another embodiment, r is 1, R B1 and R B2 are each independently -CH2-, and B is substituted -C1-C10 alkyl- or unsubstituted -C1-C10 alkyl-, -C2-C10 alkenyl- , -C2-C10-alkynyl, -C1-C6-alkyl-O-C1-C6-alkyl or -C1-C6-alkyl-NR a -C1-C 6 alkyl, wherein said substituted with -Cl-Cl 0 -alkyl-substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, -OP (O) (OH) 2 , -OP (O) (R I ) (R 11 ), amino, (Cl-C 4 -alkyl) amino, (Cl-C 4 -alkyl) (Cl-C 4 alkyl) amino, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) - and C 1 -C 4 -alkoxy-.

В еще одном варианте осуществления r равно 1, RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2-, и В представляет замещенный -C1-C8-алкил- или представляет незамещенный -C1-C8-алкил-, -C2-C8алкенил-, -C2-C8-алкинил-, -C1-C4-алкил-О-C1-C4-алкил- или -C1-C4-алкил-NRa-C1-C4-алкил-, где указанный замещенный -C1-C8-алкил-замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)амино-, галоген(C1-C4-алкил), галоген(C1-C4-алкокси)- и C1-C4-алкокси-.In yet another embodiment, r is 1, R B1 and R B2 are each independently -CH2-, and B is substituted -C1-C8 alkyl- or unsubstituted -C1-C8 alkyl-, -C2-C8 alkenyl- , -C2-C8-alkynyl, -C1-C4-alkyl-O-C1-C4-alkyl or -C1-C4-alkyl-NR a -C1-C 4 alkyl, wherein said substituted -C 1 - C 8 -alkyl-substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, amino, (C 1 -C 4 -alkyl) amino-, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) - and C 1 -C 4 -alkoxy-.

В еще одном варианте осуществления r равно 1, RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2-, и В представляет замещенный -C1-C8-алкил- или представляет незамещенный -C1-C8-алкил-, -C2-C8алкенил-, -C2-C8-алкинил-, -C1-C4-алкил-О-C1-C4-алкил- или -C1-C4-алкил-NRa-C1-C4-алкил-, где указанный замещенный -Cl-C8-алкил-замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RI)(R11), амино, (Cl-C4-алкил)амино-, (Cl-C4-алкил)(Cl-C4алкил)амино-, галоген(C1-C4-алкила), галоген(C1-C4-алкокси)- и C1-C4-алкокси-.In yet another embodiment, r is 1, R B1 and R B2 are each independently -CH2-, and B is substituted -C1-C8 alkyl- or unsubstituted -C1-C8 alkyl-, -C2-C8 alkenyl- , -C2-C8-alkynyl, -C1-C4-alkyl-O-C1-C4-alkyl or -C1-C4-alkyl-NR a -C1-C 4 alkyl, wherein said substituted with -Cl-C 8 -alkyl-substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, -OP (O) (OH) 2 , -OP (O) (R I ) (R 11 ), amino, (Cl-C 4 -alkyl) amino, (Cl-C 4 -alkyl) (Cl-C 4 alkyl) amino-, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) - and C 1 -C 4 -alkoxy-.

В еще одном варианте осуществления r равно 1, RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2-, и В представляет замещенный -C1-C6-алкил- или представляет незамещенный -C1-C6-алкил-, -C2-C6- 27 037671 алкенил-, -С2-С6-алкинил-, -С1-С2-алкил-О-С1-С2-алкил- или -C1-C2-алкил-NRa-C1-C2-алкил-, где указанный замещенный -С1-С6-алкил- замещен 1-2 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)амино-, галоген(C1-C4-алкил), галоген(C1-С4-алкокси)- и C1-C4-алкокси-.In yet another embodiment, r is 1, R B1 and R B2 are each independently —CH 2 -, and B is substituted —C 1 —C 6 alkyl— or unsubstituted —C 1 —C 6 alkyl—, -C2-C6- 27 037671 alkenyl-, -C2-C 6 -alkynyl-, -C 1 -C 2 -alkyl-O-C 1 -C2-alkyl- or -C 1 -C 2 -alkyl-NR a - C 1 -C 2 -alkyl-, where said substituted -C 1 -C 6 -alkyl- is substituted by 1-2 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, amino, (C 1 -C 4 -alkyl) amino, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino-, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) - and C 1 -C 4 - alkoxy-.

В еще одном варианте осуществления r равно 1, RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2-, и В представляет замещенный -C1-C6-алкил- или представляет замещенный -C1-C6-алкил-, -C2-C6алкенил-, -C2-C6-алкинил-, -C1-C2-алкил-О-C1-C2-алкил- или -C1-C2-алкил-NRa-C1-C2-алкил-, где указанный замещенный -C1-C6-алкил- замещен 1-2 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4-алкил)(C1-C4алкил)амино-, галоген(C1-C4-алкила), галоген(C1-C4-алкокси)- и C1-C4-алкокси-.In yet another embodiment, r is 1, R B1 and R B2 are each independently -CH2-, and B is substituted -C1-C6 alkyl- or is substituted -C1-C6 alkyl-, -C2-C6 alkenyl- , -C2-C6-alkynyl, -C1-C2-alkyl-O-C1-C2-alkyl or -C1-C2-alkyl-NR a -C1-C 2 alkyl, wherein said substituted -C 1 - C 6 -alkyl- is substituted with 1-2 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, -OP (O) (OH) 2 , -OP (O) (R i ) (R 11 ), amino, (C 1 -C 4 -alkyl) amino-, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino-, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) - and C 1 -C 4 -alkoxy-.

В еще одном варианте осуществления r равно 1, RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2-, и В представляет замещенный -C2-C4-алкил- или представляет незамещенный -C2-C4-алкил-, -C2-C4алкенил-, -C2-C4-алкинил-, -С1алкил-O-С1алкил-, или -С1алкил-NRa-C1-алкил-, где указанный замещенный -C2-C4-алкил- замещен 1-2 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)амино-, галоген(C1-C4-алкила), галоген(C1C4-алкокси)- и C1-C4-алкокси-.In yet another embodiment, r is 1, R B1 and R B2 are each independently -CH2-, and B is substituted -C2-C4 alkyl- or unsubstituted -C2-C4 alkyl-, -C2-C4 alkenyl- , -C2-C4-alkynyl, -S1alkil-O-S1alkil- or -S1alkil-NR a -C1-alkyl, wherein said substituted -C 2 -C 4 -alkyl substituted by 1-2 substituents, each independently is selected from a halogen atom, hydroxy, amino, (C 1 -C 4 -alkyl) amino-, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, halogen (C 1 -C 4 - alkyl), halogen (C 1 C 4 -alkoxy) - and C 1 -C 4 -alkoxy-.

В еще одном варианте осуществления r равно 1, RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2-, и В представляет замещенный -C2-C4-алкил- или представляет незамещенный -C2-C4-алкил-, -C2-C4алкенил-, -C2-C4-алкинил-, -С1алкил-О-С1алкил- или -С1алкил-NRa-С1алкил-, где указанный замещенный -C2-C4-алкил- замещен 1-2 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (Cl-C4-алкил)амино-, (Cl-C4-алкил)(Cl-C4-алкил)амино-, галоген(C1-C4-алкила), галоген(C1-C4-алкокси)- и C1-C4-алкокси-.In yet another embodiment, r is 1, R B1 and R B2 are each independently -CH2-, and B is substituted -C2-C4 alkyl- or unsubstituted -C2-C4 alkyl-, -C2-C4 alkenyl- , -C2-C4-alkynyl-, -C1alkyl-O-C1alkyl- or -C1alkyl-NR a -C1alkyl-, where said substituted -C 2 -C 4 -alkyl- is substituted with 1-2 substituents, where each is independently selected from the atom halogen, hydroxy, -O-P (O) (OH) 2 , -OP (O) (R i ) (R 11 ), amino, (Cl-C 4 -alkyl) amino-, (Cl-C 4 -alkyl ) (Cl-C 4 -alkyl) amino, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) - and C 1 -C 4 -alkoxy-.

В выбранных вариантых осуществления r равно 1, RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2-, и В представляет -СН=СН-, -СН2СН2-, -СН(ОН) СН(ОН)- или -CH2N (СН3) СН2-. В данных вариантах осуществления r равно 1, В, взятый вместе с RB1 и RB2, образует -СН2СН=СНСН2-, -СН2СН2СН2СН2-, -СН2СН(ОН) СН(ОН) СН2- или CH2CH2N (СН3) СН2СН2-. В данных вариантах осуществления r равно 1, В, взятый вместе с RB1 и RB2, образует -СН2СН=СНСН2-.In selected embodiments, r is 1, R B1 and R B2 are each independently -CH2-, and B is -CH = CH-, -CH2CH2-, -CH (OH) CH (OH) - or -CH2N (CH3 ) CH2-. In these embodiments, r is 1, B taken together with R B1 and R B2 forms -CH2CH = CHCH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH (OH) CH (OH) CH2- or CH2CH2N (CH3) CH2CH2-. In these embodiments, r is 1, B taken together with R B1 and R B2 forms —CH 2 CH = CHCH 2 -.

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению s равно 1, и RC1 и RC2, каждый независимо, представляют -СН2-, и С, взятый вместе с RC1 и RC2, образует связывающую группу, где С представляет -галоген(C1-C12-алкил)-, необязательно замещенный -C1-C12-алкил-, необязательно замещенный -C2-C12-алкенил-, необязательно замещенный -C2-C12-алкинил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-О-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил(C3-C6-циклоалкил)-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6алкилфенил-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)-C1C6-алкил- или необязательно замещенный -C1-C6-алкил-(5-6-членный гетероарил)-C1-C6-алкил-, где алкильная группа указанного необязательно замещенного -C1-C12-алкила-, необязательно замещенного -C2C12-алкенила-, необязательно замещенного -C2-C12-алкинила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкилО-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил(C3-C6-циклоалкил)-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкилфенил-C1C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)-C1-C6-алкила или необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(5-6-членный гетероарил)-C1-C6-алкила- необязательно замещена 1 или 2 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, галоген(C1-C4-алкила), -ОН, -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CAR0, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc и -NRdSO2Rc, иIn one embodiment of the compounds of the present invention, s is 1 and R C1 and R C2 are each independently -CH2-, and C taken together with R C1 and R C2 forms a linking group wherein C is -halogen (C1 -C12 -alkyl) -, optionally substituted -C1-C12-alkyl-, optionally substituted -C2-C12-alkenyl-, optionally substituted -C2-C12-alkynyl-, optionally substituted -C1-C6-alkyl-O-C1- C6-alkyl, optionally substituted -C1-C6-alkyl-NR a -C1-C 6 -alkyl, optionally substituted -C 1 -C 6 alkyl (C 3 -C 6 cycloalkyl) -C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C1-C6 alkylphenyl-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -C 1 -C 6 -alkyl- or optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -C 1 -C 6 -alkyl-, where the alkyl group of said optionally substituted -C 1 -C 12 -alkyl-, optionally substituted -C 2 C 12 -alkenyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 -alkynyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkylO-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-NR a -C1-C6-alkyl-, optionally substituted -C1-C6-alkyl (C3 -C6-cycloalkyl) -C1-C6-alkyl-, optionally substituted -C1-C6-alkylphenyl-C1C6-alkyl-, optionally substituted -C1-C6-alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) -C1-C6-alkyl or an optionally substituted -C1-C6-alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -C1-C6-alkyl- optionally substituted with 1 or 2 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, halogen (C1-C4-alkyl), - OH, -OR c , -NH2, -NR c R d , -OCORc, -CO2H, -CAR 0 , -SOR c , -SO2R c , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONRcRd, -NR d COR c , -NR d SOR c , -NR d CO2R c and -NR d SO2R c , and

C3-C6-циклоалкильная, фенильная, 4-6-членная гетероциклоалкильная или 5-6-членная гетероарильная группа указанного необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(С3-С6-циклоалкил)-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкилфенил-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил(4-6-членный гетероциклоалкил)-C1-C6-алкила- или необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(5-6членный гетероарил)-C1-C6-алкила-, необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил)амино-, C1C4-алкила, галоген(C1-C4-алкила), галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)- и C1 -C4-алкокси(C1 -C4-алкокси)-.C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl, 4-6 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroaryl group of said optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (C 3 -C 6 -cycloalkyl) -C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkylphenyl-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl (4-6 membered heterocycloalkyl) -C 1 -C 6 - alkyl- or optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, amino, ( C 1 -C 4 -alkyl) amino, (C 1 -C 4 alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, C1C 4 alkyl, halo (C 1 -C 4 alkyl), halo ( C 1 -C 4 alkoxy) -, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy (C 2 -C 4 alkoxy) - and C1 -C 4 alkoxy (C 1 -C 4 alkoxy) -.

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению s равно 1, и RC1 и RC2, каждый независимо, представляют -СН2-, и С, взятый вместе с RC1 и RC2, образует связывающую группу, где С представляет -галоген(C1-C12-алкил)-, необязательно замещенный -C1-C12-алкил-, необязательно замещенный -C2-C12-алкенил-, необязательно замещенный -C2-C12-алкинил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-О-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил(C3-C6-циклоалкил)-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6алкилфенил-C1-C6-алкил-, необязательно замещенный -C1-C6-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)-C1C6-алкил- или необязательно замещенный -C1-C6-алкил-(5-6-членный гетероарил)-C1-C6-алкил-, где алкильная группа указанного необязательно замещенного -C1-C12-алкила-, необязательно замещенного -C2-C12-алкенила-, необязательно замещенного -C2-C12-алкинила-, необязательно замещенногоIn one embodiment of the compounds of the present invention, s is 1 and R C1 and R C2 are each independently -CH2-, and C taken together with R C1 and R C2 forms a linking group wherein C is -halogen (C1 -C 12 -alkyl) -, optionally substituted -C 1 -C 12 -alkyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 -alkenyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 -alkynyl-, optionally substituted -C 1 - C 6 -alkyl-O-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-NR a -C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl ( C 3 -C 6 -cycloalkyl) -C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C1-C6 alkylphenyl-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (4-6- heterocycloalkyl) -C 1 -C 6 -alkyl- or optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (5-6-membered heteroaryl) -C 1 -C 6 -alkyl-, wherein the alkyl group of said optionally substituted -C 1 -C 12 -alkyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 -alkenyl-, optionally substituted -C 2 -C 12 -alk inyl-, optionally substituted

- 28 037671- 28 037671

-С1-С6-алкил-О-С1-Сб-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкил-NRa-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -С1-С6-алкил(С3-С6-циклоалкил)-С1-С6-алкила-, необязательно замещенного -С1-С6алкилфенил-С1-С6-алкила-, необязательно замещенного -С1-С6-алкил-(4-6-членный гетероциклоалкил)С1-С6-алкила или необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(5-6-членный гетероарил)-C1-C6-алкила- необязательно замещена 1 или 2 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, галоген(C1-C4-алкила), -ОН, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P^XR^R11), -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc и -NRdSO2Rc, и-C 1 -C 6 -alkyl-O-C 1 -Cb-alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl-NR a -C1-C6-alkyl-, optionally substituted -C1-C6-alkyl (C3 -C6-cycloalkyl) -C1-C6-alkyl-, optionally substituted -C1-C6-alkylphenyl-C1-C6-alkyl-, optionally substituted -C1-C6-alkyl- (4-6 membered heterocycloalkyl) C1-C6-alkyl, or optionally substituted -C1-C6-alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -C1-C6-alkyl- optionally substituted with 1 or 2 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, halogen (C1-C4-alkyl), -OH , -O-P (O) (OH) 2, -OP ^ XR ^ R 11 ), -OR c , -NH2, -NR c R d , -OCORc, -CO2H, -CO2R c , -SOR c , - SO2R c , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONR c R d , -NR d COR c , -NR d SOR c , -NR d CO2R c and -NR d SO2R c , and

C3-C6-циклоалкильная, фенильная, 4-6-членная гетероциклоалкильная или 5-6-членная гетероарильная группа указанного необязательно замещенного -C1-C6-алкил-(С3-С6-циклоалкил)-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -C1-C6-алкилфенил-C1-C6-алкила-, необязательно замещенного -С1-С6-алкил(4-6-членный гетероциклоалкил)-C1-C6-алкила- или необязательно замещенного -С1-С6-алкил-(5-6членный гетероарил)-C1-C6-алкила-, необязательно замещена 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(Ri)(RI1), амино, (C1-C4-алкил)амино-, (Q-C4алкил)(C1-C4-алкил)амино-, C1-C4-алкил, галоген(C1-C4-алкила), галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(O)(OH)2, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(O)(RI)(RII) и C1-C4алкокси(C1 -C4-алкокси)-.C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl, 4-6 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroaryl group of said optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (C 3 -C 6 -cycloalkyl) -C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkylphenyl-C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl (4-6 membered heterocycloalkyl) -C 1 -C 6 - alkyl- or optionally substituted -C 1 -C 6 -alkyl- (5-6 membered heteroaryl) -C 1 -C 6 -alkyl-, optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, -OP ( O) (OH) 2 , -OP (O) (R i ) (R I1 ), amino, (C1-C4-alkyl) amino-, (Q-C4-alkyl) (C1-C4-alkyl) amino, C1- C4-alkyl, halogen (C1-C4-alkyl), halogen (C1-C4-alkoxy) -, C1-C4-alkoxy-, hydroxy (C2-C4-alkoxy) -, - (C2-C4-alkoxy) -O -P (O) (OH) 2, - (C2-C4-alkoxy) -O-P (O) (R I ) (R II ) and C1-C4 alkoxy (C1 -C 4 -alkoxy) -.

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению s равно 1, RC1 и Rc2, каждый независимо, представляют -СН2-, и С, взятый вместе с RC1 и Rc2, образует 4-8-членную связывающую группу. В дополнительном варианте осуществления s равно 1, и С, взятый вместе с RC1 и Rc2, образует 4-6-членную связывающую группу. В дополнительном варианте осуществления s равно 1, и С, взятый вместе с RC1 и Rc2, образует 5-членную связывающую группу.In one embodiment of the compounds of the present invention, s is 1, R C1 and Rc 2 are each independently —CH2—, and C taken together with R C1 and Rc 2 forms a 4-8 membered linking group. In a further embodiment, s is 1 and C, taken together with RC 1 and Rc 2 , forms a 4-6 membered linking group. In a further embodiment, s is 1 and C taken together with RC 1 and Rc 2 forms a 5 membered linking group.

В еще одном варианте осуществления s равно 1, RC1 и Rc2, каждый независимо, представляют -СН2-, и С представляет замещенный -С2-С10-алкил- или представляет незамещенный -С2-С10-алкил-, -С2-С10алкенил-, -С2-С10-алкинил-, -С1-С4-алкил-О-С1-С4-алкил- или -С1-С4-алкил-NRa-С1-С4-алкил-, где указанный замещенный -С2-С10-алкил-замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (С1-С4-алкил)амино-, (С1-С4-алкил)(С1-С4-алкил)амино-, галоген(С1-С4-алкил), галоген(С1-С4-алкокси)- и С1-С4-алкокси-.In yet another embodiment, s is 1, RC 1 and Rc 2 are each independently -CH2-, and C is substituted -C2-C10 alkyl- or unsubstituted -C2-C10 alkyl-, -C2-C10 alkenyl- , -C2-C10 alkynyl, -C1-C4 alkyl-O-C1-C4 alkyl or -C1-C4 alkyl-NR a -C1-C4 alkyl, wherein said substituted -C2-C 10 -alkyl-substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, amino, (C1-C 4 -alkyl) amino-, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl ) amino, halo (C1-C4 alkyl), halo (C1-C4 alkoxy) -, and C1-C4 alkoxy.

В еще одном варианте осуществления s равно 1, RC1 и Rc2, каждый независимо, представляют -СН2-, и С представляет замещенный -С2-С10-алкил- или представляет незамещенный -С2-С10-алкил-, -С2-С10алкенил-, -С2-С10-алкинил-, -С1-С4-алкил-О-С1-С4-алкил- или -C1-C4-алкил-NRa-C1-C4-алкил-, где указанный замещенный -С2-С10-алкил-замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RI)(R11), амино, (С1-С4-алкил)амино-, (С1-С4-алкил)(С1-С4алкил)амино-, галоген(С1-С4-алкила), галоген(С1-С4-алкокси)- и С1-С4-алкокси-.In yet another embodiment, s is 1, R C1 and Rc 2 are each independently -CH2-, and C is substituted -C2-C10 alkyl- or unsubstituted -C2-C10 alkyl-, -C2-C10 alkenyl- , -C2-C10 alkynyl, -C1-C4 alkyl-O-C1-C4 alkyl or -C1-C4-alkyl-NR a -C1-C 4 alkyl, wherein said substituted -C2-C 10 -alkyl-substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, -OP (O) (OH) 2 , -OP (O) (R I ) (R 11 ), amino, (C 1 - C 4 -alkyl) amino, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 alkyl) amino, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) - and C 1 -C 4 -alkoxy-.

В еще одном варианте осуществления s равно 1, RC1 и Rc2, каждый независимо, представляют -СН2-, и С представляет замещенный -С2-С8-алкил- или представляет незамещенный -С2-С8-алкил-, -С2-С8алкенил-, -С2-С8-алкинил-, -С1-С2-алкил-О-С1-С2-алкил- или -C1-C2-алкил-NRa-C1-C2-алкил-, где указанный замещенный -С2-С8-алкил- замещен 1-2 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (С1-С4-алкил)амино-, (С1-С4-алкил)(С1-С4-алкил)амино-, галоген(С1-С4алкила), галоген(С1-С4-алкокси)- и С1-С4-алкокси-.In yet another embodiment, s is 1, R C1 and Rc 2 are each independently -CH2-, and C is substituted -C2-C8 alkyl- or unsubstituted -C2-C8 alkyl-, -C2-C8 alkenyl- , -C2-C8 alkynyl, -C1-C2 alkyl-O-C1-C2-alkyl or -C1-C2-alkyl-NR a -C1-C 2 alkyl, wherein said substituted C 2 - C 8 -alkyl is substituted by 1-2 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, amino, (C 1 -C 4 -alkyl) amino-, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, halogen (C 1 -C 4 alkyl), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) - and C 1 -C 4 -alkoxy-.

В еще одном варианте осуществления s равно 1, RC1 и Rc2, каждый независимо, представляют -СН2-, и С представляет замещенный -С2-С8-алкил- или представляет незамещенный -С2-С8-алкил-, -С2-С8алкенил-, -С2-С8-алкинил-, -С1-С2-алкил-О-С1-С2-алкил- или -C1-C2-алкил-NRa-C1-C2-алкил-, где указанный замещенный -С2-С8-алкил- замещен 1-2 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RI)(R11), амино, (С1-С4-алкил)амино-, (С1-С4-алкил)(С1-С4алкил)амино-, галоген(С1-С4-алкила), галоген(С1-С4-алкокси)- и С1-С4-алкокси-.In yet another embodiment, s is 1, R C1 and Rc 2 are each independently -CH2-, and C is substituted -C2-C8 alkyl- or unsubstituted -C2-C8 alkyl-, -C2-C8 alkenyl- , -C2-C8 alkynyl, -C1-C2 alkyl-O-C1-C2-alkyl or -C1-C2-alkyl-NR a -C1-C 2 alkyl, wherein said substituted C 2 - C 8 -alkyl is substituted with 1-2 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, -OP (O) (OH) 2 , -OP (O) (R I ) (R 11 ), amino, (C 1 -C 4 -alkyl) amino-, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 alkyl) amino-, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) - and C 1 -C 4 -alkoxy-.

В еще одном варианте осуществления s равно 1, RC1 и Rc2, каждый независимо, представляют -СН2-, и С представляет замещенный -С2-С6-алкил- или представляет незамещенный -С2-С6-алкил-, -С2-С6алкенил-, -С2-С6-алкинил-, -С1-С2-алкил-О-С1-С2-алкил- или -C1-C2-алкил-NRa-C1-C2-алкил-, где указанный замещенный -С2-С6-алкил- замещен 1-2 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (С1-С4-алкил)амино-, (С1-С4-алкил)(С1-С4-алкил)амино-, галоген(С1-С4алкила), галоген(С1-С4-алкокси)- и С1-С4-алкокси-.In yet another embodiment, s is 1, R C1 and Rc 2 are each independently —CH2—, and C is substituted —C2 — C6 alkyl— or unsubstituted —C2 — C6 alkyl, —C2 — C6 alkenyl— , -C2-C6 alkynyl, -C1-C2 alkyl-O-C1-C2-alkyl or -C1-C2-alkyl-NR a -C1-C 2 alkyl, wherein said substituted C 2 - C 6 -alkyl is substituted by 1-2 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, amino, (C 1 -C 4 -alkyl) amino, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, halogen (C 1 -C 4 alkyl), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) - and C 1 -C 4 -alkoxy-.

В еще одном варианте осуществления s равно 1, RC1 и Rc2, каждый независимо, представляют -СН2-, и С представляет замещенный -С2-С6-алкил- или представляет незамещенный -С2-С6-алкил-, -С2-С6алкенил-, -С2-С6-алкинил-, -С1-С2-алкил-О-С1-С2-алкил -, или -C1-C2-алкил-NRa-C1-C2-алкил-, где указанный замещенный -С2-С6-алкил- замещен 1-2 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RI)(R11), амино, (С1-С4-алкил)амино-, (С1-С4-алкил)(С1-С4алкил)амино-, галоген(С1-С4-алкила), галоген(С1-С4-алкокси)- и С1-С4-алкокси-.In yet another embodiment, s is 1, R C1 and Rc 2 are each independently —CH2—, and C is substituted —C2 — C6 alkyl— or unsubstituted —C2 — C6 alkyl, —C2 — C6 alkenyl— , -C2-C6 alkynyl, -C1-C2 alkyl-O-C1-C2-alkyl -, or -C1-C2-alkyl-NR a -C1-C 2 alkyl, wherein said substituted -C 2 -C 6 -alkyl- is substituted with 1-2 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, -OP (O) (OH) 2 , -OP (O) (R I ) (R 11 ), amino, (C 1 -C 4 -alkyl) amino, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 alkyl) amino-, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy ) - and C 1 -C 4 -alkoxy-.

В еще одном варианте осуществления s равно 1, RC1 и Rc2, каждый независимо, представляют -СН2и С представляет -С2-С4-алкил-, -С2-С4-алкенил- или -С2-С4-алкинил-.In yet another embodiment, s is 1, R C1 and Rc 2 are each independently —CH2 and C is —C 2 -C 4 -alkyl-, —C2-C 4 -alkenyl- or —C2-C 4 -alkynyl- ...

В выбранных вариантах осуществления s равно 1, RC1 и Rc2, каждый независимо, представляют -СН2- и С представляет -СН2СН2Сн2-, где С, взятый вместе с RC1 и Rc2, образует -СН2СН2СН2СН2СН2-.In selected embodiments, s is 1, RC 1 and Rc 2 are each independently —CH2— and C is —CH2CH2CH2—, where C taken together with RC 1 and Rc 2 forms —CH2CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -.

- 29 037671- 29 037671

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению R4 и R6, каждый независимо, выбраны из Н, атома галогена, галоген(C1-C6-алкила), галоген(C1-C6-алкокси)-, гидрокси, -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -CORc, -CO2Rc, -N(Rd)CORc, -N(Rd)SO2Rc, N(Rg)SO2(C1-C2-алкuл)-N(Rh)(Rf), -N(Rg)CO(C1C2-алкил)-N(Rh)(Rf'), необязательно замещенного (C1-C6-алкила), необязательно замещенного (C1-C6алкил)окси-, необязательно замещенного (C1-C6-алкил)амино- и необязательно замещенного (C1-C6алкuл)(C1 -C4-алкил)амино-, где (C1-C6-алкил) указанного необязательно замещенного (C1-C6-алкила), необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси-, необязательно замещенного (C1-C6-алкил)амино- и необязательно замещенного (C1-C6-алкuл)(C1-C4-алкuл)амино- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из -ОН, -ORc, -NH, -NRcRc, -NRcRd, -CO2H, -CO2Rc, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, -NRdSO2Rc, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила, где указанный необязательно замещенный фенил, 5-6-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (C1-C4-алкил)амино-, (C1-C4-алкuл)(C1-C4-алкuл)амино-, C1-C4-алкила, галоген(C1-C4-алкила), гидрокси(C1-C4-алкuла)-, галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-, -CORd, CON(Rd)(Rf) и -CO2Rd.In one embodiment of the compounds of the present invention, R 4 and R 6 are each independently selected from H, halogen, halogen (C1-C6 alkyl), halogen (C1-C6 alkoxy) -, hydroxy, -NH2, -NR c R c , -NR c R d , -COR c , -CO2R c , -N (R d ) COR c , -N (R d ) SO2R c , N (R g ) SO2 (C1-C2-alkyl) - N (R h ) (R f ), -N (R g ) CO (C1C2-alkyl) -N ( Rh ) (R f '), optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl), optionally substituted (C 1 -C 6 alkyl) oxy-, optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) amino and optionally substituted (C 1 -C 6 alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino, where (C 1 -C 6 - alkyl) said optionally substituted (C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted (C 1 -C 6 alkyl) oxy, optionally substituted (C 1 -C 6 alkyl) amino and optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from -OH, -OR c , -NH, -NR c R c , -NR c R d , - CO2H, -CO2R c , -OCORc, -CO2H, -CO2R c , -SOR c , -SO2R c , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONR c R d , -NR d COR c , -NR d SOR c , -NR d CO2R c , -NR d SO2R c , optionally substituted phenyl, optionally substituted 5 -6 membered heterocycloalkyl and optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, wherein said optionally substituted phenyl, 5-6 membered heterocycloalkyl, or 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy , amino, (C1-C 4 -alkyl) amino-, (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino-, C 1 -C 4 -alkyl, halogen (C 1 -C 4 -alkyl), hydroxy (C 1 -C 4 -alkyl) -, halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) -, C 1 -C 4 -alkoxy-, hydroxy (C 2 -C 4 -alkoxy) -, C 1 -C 4 -alkoxy (C 1 -C 4 -alkoxy) -, -COR d , CON (R d ) (R f ) and -CO2R d .

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению R4 и R6, каждый независимо, выбраны из Н, атома галогена, галоген(C1-C6-алкuла), галоген(C1-C6-алкокси)-, гидрокси, -OР(О)(ОН)2, -О-Р(О)^Шп), -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -CORc, -CO2Rc, -N(Rd)CORc, -N(Rd)SO2Rc, -N(Rg)SO2(C1-C2-алкuл)-N(Rh)(Rf), N(Rg)CO(C1-C2-алкил)-N(Rh)(Rf), необязательно замещеного (C1-C6алкила), необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси-, необязательно замещенного (C1-C6алкил)амино- и необязательно замещенного (C1-C6-алкил)(C1-C4-алкил)амино-, где (C1-C6-алкuл) указанного необязательно замещенного (C1-C6-алкила), необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси-, необязательно замещенного (C1-C6-алкил)амино- и необязательно замещенного (C1-C6-алкuл)(C1-C4-алкuл)амино- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из -ОН, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), -ORc, -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -CO2H, -CO2Rc, OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, -NRdSO2Rc, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила, где указанный необязательно замещенный фенил, 5-6-членный гетероциклоалкил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (C1-C4-алкuл)амино-, (C1-C4-алкuл)(C1-C4-алкuл)амино-, C1-C4-алкила, галоген(C1-C4-алкuла), гидрокси(C1-C4-алкил)-, -(C1-C4-алкuл)-O-Р(O)(ОН)2, -(C1-C4-алкил)-O-Р(О)(RI)(RII), галоген(C1-C4алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(О)(ОН)2, -(C2-C4-алкокси)-OP(O)(Ri)(R11), C1-C4-алкокси(C1-С4-алкокси)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf) и -CO2Rd.In one embodiment of the compounds of the present invention, R 4 and R 6 are each independently selected from H, halogen, halogen (C1-C6 -alkyl), halogen (C1-C6-alkoxy) -, hydroxy, -OP (O) (OH) 2, -O-P (O) ^ W n ), -NH2, -NR c R c , -NR c R d , -COR c , -CO2R c , -N (R d ) COR c , - N (R d ) SO2R c , -N (R g ) SO2 (C1-C2-alkyl) -N (R h ) (R f ), N (R g ) CO (C1-C 2 -alkyl) -N ( R h ) (R f ), optionally substituted (C 1 -C 6 alkyl), optionally substituted (C 1 -C 6 alkyl) oxy-, optionally substituted (C 1 -C 6 alkyl) amino, and optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino-, where (C 1 -C 6 -alkyl) said optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl), optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy - optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) amino- and optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl) amino optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from -OH, -O-P (O) (OH) 2 , -OP (O) (R i ) (R 11 ), -OR c , -NH2, -NR c R c , -NR c R d , -CO2H , -CO 2 R c , OCORc, -CO2H, -CO2R c , -SOR c , -SO2R c , -CONH2, -CONR c R d , -SO2NH2, -SO2NR c R d , -OCONH2, -OCONR c R d , -NR d COR c , -NR d SOR c , -NR d CO2R c , -NR d SO2R c , optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl, and optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, wherein said optionally substituted phenyl, 5- 6-membered heterocycloalkyl or 5-6-membered heteroaryl is optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from halogen, hydroxy, amino, (C1-C4 -alkyl) amino-, (C1-C4-alkyl) (C1- C4-alkyl) amino, C1-C4-alkyl, halogen (C1-C4-alkyl), hydroxy (C1-C4-alkyl) -, - (C1-C4-alkyl) -O-P (O) (OH) 2, - (C1-C4-alkyl) -O-P (O) (R I) (R II ), halo (C1-C 4 alkoxy) -, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy (C 2 - C 4 -alkoxy) -, - (C 2 -C 4 -alkoxy) -O-P (O) (OH) 2 , - (C 2 -C 4 -alkoxy) -OP (O) (R i ) (R 11 ), C1-C4-alkoxy (C1-C4-alkoxy) -, -COR d , -CON (R d ) (R f ) and -CO2R d .

В одном варианте осуществления R4 и R6 каждый представляет Н.In one embodiment, R 4 and R 6 are each H.

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению R14 представляет необязательно замещенный C1-C4-алкuл, где указанный необязательно замещенный C1-C4-алкuл необязательно замещен заместителем, выбранным из -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd и -OCONRcRd.In one embodiment of the compounds of the present invention, R 14 is an optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, wherein said optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl is optionally substituted with a substituent selected from —OR c , —NR c R d , —CO2R c , -CONR c R d , -SO2NR c R d, and -OCONR c R d .

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению R16 представляет Н, атом галогена или C1-C4-алкил.In one embodiment of the compounds of the present invention, R 16 is H, a halogen atom, or C 1 -C 4 alkyl.

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению R15 и R17, каждый независимо, представляют Н, циклопропил или C1-C4-алкuл.In one embodiment of the compounds of the present invention, R 15 and R 17 are each independently H, cyclopropyl, or C 1 -C 4 alkyl.

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению R14, R15, R16, и R17, каждый независимо, представляют Н или C1-C4-алкил.In one embodiment of the compounds of the present invention, R 14 , R 15 , R 16 , and R 17 are each independently H or C 1 -C 4 alkyl.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R16 представляет Н.In one embodiment of the present invention, R 16 is H.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R14, R15 и R17, каждый независимо, представляют C1-C4-алкuл.In one embodiment of the present invention, R 14 , R 15 and R 17 are each independently C 1 -C 4 alkyl.

В еще одном варианте осуществления R14, R15 и R17, каждый независимо, представляют C1-C3алкил, в частности метил или этил. В выбранном варианте осуществления R14 представляет этил.In yet another embodiment, R 14 , R 15 and R 17 are each independently C1-C3 alkyl, in particular methyl or ethyl. In a selected embodiment, R 14 is ethyl.

В еще одном варианте осуществления R15 и R17 каждый представляет метил.In yet another embodiment, R 15 and R 17 are each methyl.

В одном варианте осуществления соединений по настоящему изобретению Ra представляет Н, -Rc, -CORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2 или -SO2NRcRd.In one embodiment of the compounds of the present invention, R a is H, —R c , —COR c , —CO2H, —CO2R c , —SOR c , —SO2R c , —CONH2, —CONR c R d , —SO2NH2, or —SO2NR c R d .

В еще одном варианте осуществления Ra представляет Н, C1-C4-алкuл, -СО(C1-C4-алкил), -СО(С1C4-алкил)-ОН, -СО(C1-C4-алкил)-O-(C1-C4-алкил), -СО(C1-C4-алкил)-NH2, -CO(C1-C4-алкил)-NH(C1-C4алкил) или -СО(C1-C4-алкuл)-N(C1-C4-алкил)(C1-C4-алкил).In yet another embodiment, R a is H, C 1 -C 4 -alkyl, -CO (C 1 -C 4 -alkyl), -CO (C 1 -C 4 -alkyl) -OH, -CO (C 1 -C 4 -alkyl) -O- (C 1 -C 4 -alkyl), -CO (C 1 -C 4 -alkyl) -NH 2 , -CO (C 1 -C 4 -alkyl) -NH (C 1 -C 4 alkyl) or -CO (C 1 -C 4 -alkyl) -N (C 1 -C 4 -alkyl) (C 1 -C 4 -alkyl).

Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I-N), формулы (I) или формулы (IP), где q+r+s=1 или 2;One embodiment relates to a compound of formula (I-N), formula (I), or formula (IP), where q + r + s = 1 or 2;

q равно 0 и RA1 и RA2 независимо выбраны из Н, -ОСН2СН2СН2ОН и -ОСН3; или q равно 1, RA1 и RA2 каждый представляет -O- и А представляет -СН2СН2СН2-;q is 0 and R A1 and R A2 are independently selected from H, —OCH 2 CH 2 CH 2 OH and —OCH 3; or q is 1, R A1 and R A2 are each —O— and A is —CH2CH2CH2-;

- 30 037671 r равно 0 и RB1 и RB2 каждый представляет Н; или r равно 1, RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2- и В представляет -СН=СН-, -СН2СН2-,- 30 037671 r is 0 and R B1 and R B2 are each H; or r is 1, R B1 and R B2 are each independently —CH 2 - and B is —CH = CH-, —CH 2 CH 2 -,

-СН(ОН)СН(ОН)- или CH2N(CH3) CH2-;-CH (OH) CH (OH) - or CH 2 N (CH 3 ) CH 2 -;

s равно 0, RC1 представляет метил и RC2 представляет этил; или s равно 1, RC1 и RC2, каждый независимо, представляют -СН2- и С представляет -СН2СН2СН2-;s is 0, R C1 is methyl and R C2 is ethyl; or s is 1, R C1 and R C2 are each independently —CH 2 - and C is —CH 2 CH 2 CH 2 -;

R3 и R5, каждый, представляют -CONH2;R 3 and R 5 are each —CONH2;

R4 и R6, каждый, представляют Н;R 4 and R 6 each represent H;

R14 представляет этил;R 14 represents ethyl;

R15 представляет метил;R 15 represents methyl;

R16 представляет Н;R 16 represents H;

R17 представляет метил;R 17 represents methyl;

или его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение по изобретению имеет формулу (I-N-B')In one embodiment of the present invention, a compound of the invention has the formula (I-N-B ')

где R3 и R5, каждый независимо, представляют -CON(Rd)(Rf), или один из R3 и R5 представляет -CON(Rd)(Rf), и другой из R3 и R5 представляет Н, СООН или -CO2(Rc);where R 3 and R 5 are each independently —CON (R d ) (R f ), or one of R 3 and R 5 is —CON (R d ) (R f ) and the other of R 3 and R 5 represents H, COOH or —CO 2 (R c );

Rc представляет C1-C4-αлкил;R c represents C 1 -C 4 -αalkyl;

RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2-;R B1 and R B2 each independently represent —CH 2 -;

В представляет -галоген(C1-C5-алкил), незамещенный -C1-C5-αлкил или незамещенный -C2-C5алкенил-;B represents -halogen (C 1 -C 5 -alkyl), unsubstituted -C 1 -C 5 -αalkyl or unsubstituted -C 2 -C 5 alkenyl-;

RA2 и Ra1, каждый независимо, представляют Н, атом галогена, гидроксил, -О-Р(О)(ОН)2, -OP(O)(Ri)(R11), необязательно замещенный (C1-C6-aлкил) или необязательно замещенный (C1-C6алкил)окси-, где C1-C6-алкил указанного необязательно замещенного (C1-C6-aлкила) или необязательно замещенного (C1-C6-aлкил)окси- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(Ri)(R11), C1-C4-алкоксила, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила; где указанный необязательно замещенный фенил, или 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -OР(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (C1-C6-алкил)амино-, (C1-C6-αлкил)(C1-C6-алкил)амино-, галоген(C1C6-алкила), гидрокси(C1-C4-αлкила)-, -(C1-C4-αлкил)-O-Р(O)(ОН)2, -(C1-C4-алкил)-O-Р(О)(RI)(RII), галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(О)(ОН)2, -(C2-C4алкокси)-O-Р(O)(RI)(RII), -(C1-C6-алкил)-NH2, -C1-C4-алкил(c1-C4-алкокси) и C1-C4-алкокси(C1-C4алкокси)-;RA 2 and R a1 each independently represent H, halogen atom, hydroxyl, —O — P (O) (OH) 2, —OP (O) (R i ) (R 11 ), optionally substituted (C1-C 6 -alkyl) or optionally substituted (C1-C6 alkyl) oxy-, where C 1 -C 6 -alkyl of said optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) or optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy- optionally substituted 1-4 substituents, where each is independently selected from the group consisting of hydroxyl, -OP (O) (OH) 2 , -OP (O) (R i ) (R 11 ), C1-C4 alkoxy, -N (R e ) (R f ), —CO2 (R f ), optionally substituted phenyl and optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl; wherein said optionally substituted phenyl or 5-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, —OP (O) (OH) 2, —OP (O) (R i ) ( R 11 ), amino, (C1-C 6 -alkyl) amino-, (C 1 -C 6 -αalkyl) (C 1 -C 6 -alkyl) amino-, halogen (C 1 -C 6 -alkyl), hydroxy ( C 1 -C 4 -αalkyl) -, - (C 1 -C 4 -αalkyl) -O-P (O) (OH) 2 , - (C 1 -C 4 -alkyl) -O-P (O) ( R I ) (R II ), halogen (C1-C4-alkoxy) -, C1-C4-alkoxy-, hydroxy (C2-C4-alkoxy) -, - (C2-C4-alkoxy) -O-P (O) (OH) 2, - (C2-C4 alkoxy) -O-P (O) (R I ) (R II ), - (C1-C 6 -alkyl) -NH 2 , -C 1 -C 4 -alkyl (c 1 -C 4 alkoxy) and C 1 -C 4 alkoxy (C 1 -C 4 alkoxy) -;

Rd, каждый независимо, представляют Н или C1-C4-алкил;R d each independently represent H or C 1 -C 4 -alkyl;

Re выбран из Н, (C1-C4-aлкила), -СО(C1-C4-aлкила), -OCO(C1-C4-алкила), -(C1-C4-алкил)-NH2, -(C1C4-алкил)-C1-C4-αлкокси или CO2(C1-C4-алкила), в каждом случае Rf представляет Н или (C1-C4-алкил);R e is selected from H, (C 1 -C 4 -alkyl), -CO (C 1 -C 4 -alkyl), -OCO (C 1 -C 4 -alkyl), - (C 1 -C 4 -alkyl) -NH 2 , - (C 1 C 4 -alkyl) -C 1 -C 4 -α-alkoxy or CO 2 (C 1 -C 4 -alkyl), in each case R f is H or (C 1 -C 4 -alkyl );

R4 и R6 представляют Н;R 4 and R 6 represent H;

R14 представляет C1-C4-алкил;R 14 represents C 1 -C 4 -alkyl;

RC1 представляет Н или C1-C4-αлкил;R C1 represents H or C 1 -C 4 -αalkyl;

RC2 представляет C1-C4-алкил;R C2 is C 1 -C 4 alkyl;

R15 представляет Н или C1-C4-αлкил;R 15 represents H or C 1 -C 4 -αalkyl;

R16 представляет Н или C1-C4-aлкил;R 16 represents H or C 1 -C 4 -alkyl;

R17 представляет Н или C1-C4-aлкил; иR 17 represents H or C 1 -C 4 -alkyl; and

- 31 037671 в каждом случае R1 и R11 независимо представляют (C1-C6-αлкил)окси-, или его таутомер, или его соль, в частности фармацевтически приемлемая соль.31 037671 in each occurrence R 1 and R 11 independently represent (C 1 -C 6 -αalkyl) oxy-, or a tautomer thereof, or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt.

В одном варианте осуществления соединение по изобретению имеет формулу (I-P-B')In one embodiment, a compound of the invention has the formula (I-P-B ')

где R3 и R5, каждый независимо, представляют -CON(Rd)(Rf), или один из R3 и R5 представляет -CON(Rd)(Rf), и другой из R3 и R5 представляет Н, СООН или -CO2(Rc);where R 3 and R 5 are each independently —CON (R d ) (R f ), or one of R 3 and R 5 is —CON (R d ) (R f ) and the other of R 3 and R 5 represents H, COOH or -CO2 (R c );

Rc представляет C1-C4-αлкил;R c represents C 1 -C 4 -αalkyl;

RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2-;R Bl and RB2 each independently represent -CH2-;

В представляет -гaлоген(C1-C5-aлкил), незамещенный -C1-C5-алкил или незамещенный -C2-C5алкенил-;B represents -halogen (C 1 -C 5 -alkyl), unsubstituted -C 1 -C 5 -alkyl or unsubstituted -C 2 -C 5 alkenyl-;

RA2 и Ra1, каждый независимо, представляют Н, атом галогена, гидроксил, -О-Р(О)(ОН)2, -OP(O)(Ri)(R11), необязательно замещенный (C1-C6-aлкил) или необязательно замещенный (C1-C6алкил)окси-, где C1-C6-aлкил указанного необязательно замещенного (C1-C6-aлкила) или необязательно замещенного (C1-C6-aлкил)окси- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(Ri)(R11), C1-C4-aлкоксила, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила; где указанный необязательно замещенный фенил, или 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -OР(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (C1-C6-aлкил)амино-, (C1-C6-aлкил)(C1-C6-aлкил)амино-, галоген(C1C6-αлкил), гидрокси(C1-C4-алкил)-, -(C1-C4-алкил)-O-Р(O)(ОН)2, -(C1-C4-алкил)-O-Р(ОχRIχRII), галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4-aлкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(О)(ОН)2, -(C2-C4алкокси)-O-Р(О)(RI)(RII), -(C1-C6-алкил)-NH2 и (C1-C4-алкокси)-(C1-C4-алкокси)-;R A2 and R a1 are each independently H, halogen atom, hydroxyl, —O — P (O) (OH) 2, —OP (O) (R i ) (R 11 ), optionally substituted (C1-C 6 -alkyl) or optionally substituted (C1-C6 alkyl) oxy-, where C 1 -C 6 -alkyl of said optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) or optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy- optionally substituted 1-4 substituents, where each is independently selected from the group consisting of hydroxyl, —OP (O) (OH) 2 , —OP (O) (R i ) (R 11 ), C 1 -C 4 alkoxy, —N (R e ) (R f ), —CO2 (R f ), optionally substituted phenyl and optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl; wherein said optionally substituted phenyl or 5-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, —OP (O) (OH) 2, —OP (O) (R i ) ( R 11 ), amino, (C1-C 6 -alkyl) amino-, (C 1 -C 6 -alkyl) (C 1 -C 6 -alkyl) amino, halogen (C 1 C 6 -αalkyl), hydroxy ( C 1 -C 4 -alkyl) -, - (C 1 -C 4 -alkyl) -O-P (O) (OH) 2 , - (C 1 -C 4 -alkyl) -O-P (OχR I χR II ), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) -, C 1 -C 4 -alkoxy-, hydroxy (C 2 -C 4 -alkoxy) -, - (C 2 -C 4 -alkoxy) -O-P (O) (OH) 2 , - (C2-C4 alkoxy) -O-P (O) (R I ) (R II ), - (C 1 -C 6 -alkyl) -NH 2 and (C 1 -C 4 -alkoxy) - (C 1 -C 4 -alkoxy) -;

Rd, каждый независимо, представляют Н или C1-C4-aлкил;R d each independently represent H or C 1 -C 4 -alkyl;

Re выбран из Н, (C1-C4-aлкила), -СО(C1-C4-aлкила), -OCO(C1-C4-aлкила), -(C1-C4-алкил)-NH2, -(CiC4-αлкил)C1-C4-αлкокси или -CO2(C1-C4-алкила), в каждом случае Rf представляет Н или (C1-C4-алкил);R e is selected from H, (C 1 -C 4 -alkyl), -CO (C 1 -C 4 -alkyl), -OCO (C 1 -C 4 -alkyl), - (C 1 -C 4 -alkyl) -NH 2 , - (CiC 4 -αalkyl) C 1 -C 4 -α-alkoxy or -CO 2 (C 1 -C 4 -alkyl), in each case R f is H or (C 1 -C 4 -alkyl);

R4 и R6 представляют Н;R 4 and R 6 represent H;

R14 представляет C1-C4-алкил;R 14 represents C 1 -C 4 -alkyl;

RC1 представляет Н или C1-C4-αлкил;R C1 represents H or C 1 -C 4 -αalkyl;

RC2 представляет C1-C4-aлкил;RC 2 represents C 1 -C 4 -alkyl;

R15 представляет Н или C1-C4-aлкил;R 15 represents H or C 1 -C 4 -alkyl;

R16 представляет Н или C1-C4-aлкил;R 16 represents H or C 1 -C 4 -alkyl;

R17 представляет Н или C1-C4-aлкил; и в каждом случае R1 и R11 независимо представляют (C1-C6-aлкил)окси-, или его таутомер, или его соль, в частности фармацевтически приемлемая соль.R 17 represents H or C 1 -C 4 -alkyl; and in each case, R 1 and R 11 independently represent (C 1 -C 6 -alkyl) oxy-, or a tautomer thereof, or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение по изобретению имеет формулу (I-B')In one embodiment of the present invention, a compound of the invention has formula (I-B ')

- 32 037671- 32 037671

где R3 и R5, каждый независимо, представляют -CON(Rd)(Rf), или один из R3 и R5 представляет -CON(Rd)(Rf), и другой из R3 и R5 представляет Н или -CO2(Rc);where R 3 and R 5 are each independently —CON (R d ) (R f ), or one of R 3 and R 5 is —CON (R d ) (R f ) and the other of R 3 and R 5 represents H or -CO2 (R c );

Rc представляет C1-C4-αлкил;R c represents C 1 -C 4 -αalkyl;

RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2-;R B1 and R B 2 each independently represent —CH2—;

В представляет -гaлоген(C1-C5-aлкил), незамещенный -C1-C5-алкил или незамещенный -C2-C5алкенил-;B represents -halogen (C 1 -C 5 -alkyl), unsubstituted -C 1 -C 5 -alkyl or unsubstituted -C 2 -C 5 alkenyl-;

RA2 и Ra1, каждый независимо, представляют Н, атом галогена, гидроксил, необязательно замещенный (C1-C6-aлкил) или необязательно замещенный (C1-C6-алкил)окси-, где C1-C6-aлкил указанного необязательно замещенного (C1-C6-aлкила) или необязательно замещенного (C1-C6-aлкил)окси- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, C1-C4-aлкоксила, N(Re)(Rf), -CO2(Rf), необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила; где указанный необязательно замещенный фенил или 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (C1-C6алкил)амино-, (C1-C6-aлкил)(C1-C6-алкил)амино-, гαлоген(C1-C6-алкила), гидрокси(C1-C4-αлкила)-, галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)- и C1-C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-;RA 2 and R a1 each independently represent H, a halogen atom, hydroxyl, optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) or optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy-, where C 1 -C 6 - alkyl of said optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) or optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy - optionally substituted with 1-4 substituents, each independently selected from the group consisting of hydroxyl, C 1 -C 4 -alkoxy, N (R e ) (R f ), -CO2 (R f ), optionally substituted phenyl and optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl; wherein said optionally substituted phenyl or 5-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, —O — P (O) (OH) 2, —OP (O) (R i ) (R 11 ), amino, (C1-C 6 alkyl) amino, (C 1 -C 6 -alkyl) (C 1 -C 6 -alkyl) amino, halogen (C 1 -C 6 -alkyl), hydroxy (C 1 -C 4 -αalkyl) -, halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) -, C 1 -C 4 -alkoxy-, hydroxy (C 2 -C 4 -alkoxy) - and C 1 -C 4 - alkoxy (C 1 -C 4 alkoxy) -;

Rd, каждый независимо, представляют Н или C1-C4-aлкил;R d each independently represent H or C 1 -C 4 -alkyl;

Re выбран из Н, (C1-C4-aлкила), -СО(C1-C4-алкила), -OCO(C1-C4-αлкила) или -CO2(C1-C4-αлкила);R e is selected from H, (C 1 -C 4 -alkyl), -CO (C 1 -C 4 -alkyl), -OCO (C 1 -C 4 -αalkyl), or -CO 2 (C 1 -C 4 - α alkyl);

Rf каждый представляет Н или (C1-C4-αлкил);R f each represents H or (C 1 -C 4 -αalkyl);

R4 и R6 представляют Н;R 4 and R 6 represent H;

R14 представляет C1-C4-aлкил;R 14 represents C 1 -C 4 -alkyl;

RC1 представляет Н или C1-C4-алкил;R C1 represents H or C 1 -C 4 -alkyl;

RC2 представляет C1-C4-алкил;RC 2 is C 1 -C 4 alkyl;

R15 представляет Н или C1-C4-αлкил;R 15 represents H or C 1 -C 4 -αalkyl;

R16 представляет Н или C1-C4-aлкил;R 16 represents H or C 1 -C 4 -alkyl;

R17 представляет Н или C1-C4-aлкил; и в каждом случае R1 и R11, каждый независимо, представляют (C1-C6-aлкил)окси-, или его таутомер, или пролекарство.R 17 represents H or C 1 -C 4 -alkyl; and in each occurrence, R 1 and R 11 are each independently (C 1 -C 6 -alkyl) oxy-, or a tautomer or prodrug thereof.

В одном варианте осуществления соединение по изобретению имеет формулу (I-N-b')In one embodiment, a compound of the invention has the formula (I-N-b ')

- 33 037671- 33 037671

Формула (I-N-b1) где В представляет -гαлоген(C1-C5-αлкил), незамещенный -С1-С5-алкил или незамещенный -C2-C5алкенил-;Formula (INb 1 ) where B represents -gαlogen (C 1 -C 5 -αalkyl), unsubstituted -C 1 -C 5 -alkyl or unsubstituted -C 2 -C 5 alkenyl-;

RA2 и RA1, каждый независимо, представляют Н, атом галогена, гидроксил, -О-Р(О)(ОН)2, -OP(O)(RI)(R11), необязательно замещенный (C1-C6-αлкил) или необязательно замещенный (C1-C6алкил)окси-, где C1-C6-алкил указанного необязательно замещенного (C1-C6-αлкила) или необязательно замещенного (C1-C6-αлкил)окси- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, C1-C4-aлкоксила, N(Re)(Rf), -CO2(Rf), необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила, и где указанный необязательно замещенный фенил или 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (C1-C6алкил)амино-, (C1-C6-aлкил)(C1-C6-aлкил)амино-, галоген(C1-C6-алкила), гидрокси(C1-C4-алкила)-, -(Cr C4-алкил)-0-Р(0)(0Н)2, -(C1-C4-алкил)-O-Р(O)(RI)(RII), галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(О)(OH)2, -(C2-C4-алкокси)-O-Р (O)(RI)(RII), -(C1-C6-алкил)-NH2, -C1-C4-алкил(C1-C4-алкокси) и C1-C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-;RA2 and R A1 each independently represent H, halogen atom, hydroxyl, —O — P (O) (OH) 2, —OP (O) (R I ) (R 11 ), optionally substituted (C1-C 6 - αalkyl) or optionally substituted (C 1 -C 6 alkyl) oxy-, where C 1 -C 6 -alkyl of said optionally substituted (C 1 -C 6 -αalkyl) or optionally substituted (C 1 -C 6 -αalkyl) oxy- optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from the group consisting of hydroxyl, C 1 -C 4 alkoxy, N (R e ) (R f ), —CO2 (R f ), optionally substituted phenyl, and optionally substituted 5 -6-membered heterocycloalkyl, and wherein said optionally substituted phenyl or 5-6-membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, —O — P (O) (OH) 2, —OP (O) (R i ) (R 11 ), amino, (C1-C6 alkyl) amino, (C1-C6 -alkyl) (C1-C6-alkyl) amino, halogen (C1-C6-alkyl), hydroxy ( C1-C4-alkyl) -, - (Cr C4-alkyl) -0-P (0) (0H) 2, - (C1-C4-alkyl) -O-P (O) (R I ) (R II ) , halogen (C1-C 4 -alkoxy) -, C 1 -C 4 -alkoxy-, hydroxy (C 2 -C 4 -alkoxy) -, - (C 2 -C 4 -alkoxy) -O-P (O) (OH) 2 , - (C 2 -C 4 -alkoxy) -O -P (O) (RI) (RII), - (C 1 -C 6 -alkyl) -NH 2 , -C 1 -C 4 -alkyl (C 1 -C 4 -alkoxy) and C 1 -C 4 - alkoxy (C 1 -C 4 alkoxy) -;

Re выбран из Н, (C1-C4-алкила), -СO(C1-C4-алкила), -OCO(C1-C4-алкила), -(C1-C4-αлкил)-NH2, -(Cr C4-алкил)C1-C4-алкокси или -CO2(C1-C4-алкила), каждый Rf представляет Н или (C1-C4-aлкил);R e is selected from H, (C 1 -C 4 -alkyl), -CO (C 1 -C 4 -alkyl), -OCO (C 1 -C 4 -alkyl), - (C 1 -C 4 -αalkyl) -NH 2 , - (C r C 4 -alkyl) C 1 -C 4 -alkoxy or -CO 2 (C 1 -C 4 -alkyl), each R f is H or (C 1 -C 4 -alkyl);

R14 представляет C1-C4-aлкил;R 14 represents C 1 -C 4 -alkyl;

RC2 представляет C1-C4-aлкил;R C2 represents C 1 -C 4 -alkyl;

R15 представляет C1-C4-aлкил; иR 15 represents C 1 -C 4 -alkyl; and

R17 представляет C1-C4-aлкил;R 17 represents C 1 -C 4 -alkyl;

в каждом случае R1 и R11 независимо представляют (C1-C6-aлкил)окси-, или его таутомер, или соль, или пролекарство.in each case, R 1 and R 11 independently represent (C 1 -C 6 -alkyl) oxy-, or a tautomer, or salt, or prodrug thereof.

В одном варианте осуществления соединение по изобретению имеет формулу (I-Р-Ь')In one embodiment, a compound of the invention has formula (I-P-b ')

где В представляет -гaлоген(C1-C5-aлкил), незамещенный -C1-C5-алкил или незамещенный -C2-C5алкенил-;where B represents -halogen (C 1 -C 5 -alkyl), unsubstituted -C 1 -C 5 -alkyl or unsubstituted -C2-C5 alkenyl-;

- 34 037671- 34 037671

RA2 и RA1, каждый независимо, представляют Н, атом галогена, гидроксил, -О-Р(О)(ОН)2, -OP(O)(RI)(R11), необязательно замещенный (C1-C6-алкил) или необязательно замещенный (C1-C6алкил)окси-, где C1-C6-алкил указанного необязательно замещенного (C1-C6-αлкила) или необязательно замещенного (C1-C6-αлкил)окси- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, C1-C4-aлкоксила, N(Re)(Rf), -CO2(Rf), необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила, и где указанный необязательно замещенный фенил или 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -О-Р(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (C1-C6алкил)амино-, (C1-C6-aлкил)(C1-C6-aлкил)амино-, галоген(C1-C6-алкила), гидрокси(C1-C4-αлкила)-, -(Cr C4-алкил)-O-Р(О)(ОН)2, -(C1-C4-алкил)-O-Р(O)(RI)(RII), гαлоген(C1-C4-αлкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси-(С2-C4-алкокси)-, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(О)(OH)2, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(O)(RI)(RII), -(C1-C6-алкил)-NH2, и C1-C4-алкокси(C1-C4-αлкокси)-;R A2 and R A1 each independently represent H, halogen atom, hydroxyl, —O — P (O) (OH) 2, —OP (O) (R I ) (R 11 ), optionally substituted (C1-C 6 -alkyl) or optionally substituted (C1-C6 alkyl) oxy-, where C 1 -C 6 -alkyl of said optionally substituted (C 1 -C 6 -αalkyl) or optionally substituted (C 1 -C 6 -αalkyl) oxy- optionally substituted 1-4 substituents, where each is independently selected from the group consisting of hydroxyl, C 1 -C 4 alkoxyl, N (R e ) (R f ), —CO2 (R f ), optionally substituted phenyl, and optionally substituted 5-6 -membered heterocycloalkyl, and wherein said optionally substituted phenyl or 5-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, —O — P (O) (OH) 2, —OP (O ) (R i ) (R 11 ), amino, (C1-C6 alkyl) amino, (C1-C6 -alkyl) (C1-C6 -alkyl) amino, halo (C1-C6-alkyl), hydroxy (C1- C4-αalkyl) -, - (Cr C4-alkyl) -O-P (O) (OH) 2, - (C1-C4-alkyl) -O-P (O) (R I ) (R II ), halogen (C1-C 4 -αalkoxy) -, C 1 -C 4 -а lkoxy-, hydroxy- (C 2 -C 4 -alkoxy) -, - (C 2 -C 4 -alkoxy) -O-P (O) (OH) 2 , - (C 2 -C 4 -alkoxy) -O -P (O) (R I ) (R II ), - (C 1 -C 6 -alkyl) -NH 2 , and C 1 -C 4 -alkoxy (C 1 -C 4 -α-alkoxy) -;

Re выбран из Н, (C1-C4-aлкила), -СО(C1-C4-aлкила), -OCO(C1-C4-алкила), -(C1-C4-алкил)-NH2, -(Cr C4-алкил)-(C1-C4-αлкокси) или CO2(C1-C4-алкила),R e is selected from H, (C 1 -C 4 -alkyl), -CO (C 1 -C 4 -alkyl), -OCO (C 1 -C 4 -alkyl), - (C 1 -C 4 -alkyl) -NH 2 , - (C r C 4 -alkyl) - (C 1 -C 4 -αalkoxy) or CO 2 (C 1 -C 4 -alkyl),

Rf каждый представляет Н или (C1-C4-αлкил);R f each represents H or (C 1 -C 4 -αalkyl);

R14 представляет C1-C4-алкил;R 14 represents C 1 -C 4 -alkyl;

RC2 представляет C1-C4-алкил;R C2 is C 1 -C 4 alkyl;

R15 представляет C1-C4-алкил; иR 15 represents C 1 -C 4 -alkyl; and

R17 представляет C1-C4-алкил;R 17 represents C 1 -C 4 -alkyl;

в каждом случае R1 и R11 независимо представляют (C1-C6-алкил)окси-, или его таутомер, или соль, или пролекарство.in each case, R 1 and R 11 independently represent (C 1 -C 6 -alkyl) oxy-, or a tautomer, or salt, or prodrug thereof.

В одном варианте осуществления соединение по изобретению имеет формулу (I-b')In one embodiment, a compound of the invention has formula (I-b ')

где В представляет -галоген(C1-C5-алкил), незамещенный -C1-C5-алкил или незамещенный -C2-C5алкенил-;where B represents -halogen (C 1 -C 5 -alkyl), unsubstituted -C 1 -C 5 -alkyl or unsubstituted -C 2 -C 5 alkenyl-;

RA2 и RA1, каждый независимо, представляют Н, атом галогена, необязательно замещенный (C1-C6алкил) или необязательно замещенный (C1-C6-αлкил)окси-, где C1-C6-алкил указанного необязательно замещенного (C1-С6-αлкила) или необязательно замещенного (C1-C6-αлкил)окси- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, C1-C4-aлкоксила, N(Re)(Rf), -CO2(Rf), необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила, и где указанный необязательно замещенный фенил или 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (C1-C6-aлкил)амино-, (C1-C6-алкил)(C1C6-алкил)амино-, галоген(C1-C6-αлкила), гидрокси(C1-C4-алкила)-, гαлоген(C1-С4-алкокси)-, Q-C4алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)- и C1-C4-αлкокси(C1-C4-алкокси)-;R A2 and R A1 each independently represent H, a halogen atom, optionally substituted (C1-C6 alkyl) or optionally substituted (C 1 -C 6 -αalkyl) oxy-, wherein C 1 -C 6 is alkyl of said optionally substituted (C 1 -C 6 -αalkyl) or optionally substituted (C 1 -C 6 -αalkyl) oxy- optionally substituted with 1-4 substituents, each independently selected from the group consisting of hydroxyl, C 1 -C 4 alkoxy, N (R e ) (R f ), —CO2 (R f ), optionally substituted phenyl and optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl, and wherein said optionally substituted phenyl or 5-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1-4 substituents, where each independently selected from halogen atom, hydroxy, amino, (C1-C 6 -alkyl) amino-, (C 1 -C 6 -alkyl) (C 1 -C 6 -alkyl) amino, halogen (C 1 -C 6 -αalkyl) , hydroxy (C 1 -C 4 -alkyl) -, halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) -, Q-C4 alkoxy-, hydroxy (C 2 -C 4 -alkoxy) - and C 1 -C 4 -αalkoxy ( C 1 -C 4 -alkoxy) -;

Re представляет Н, (C1-C4-αлкил), -СО(C1-C4-алкил), -OCO(C1-C4-αлкил) или -CO2(C1-C4-алкил), в каждом случае Rf представляет Н или (C1-C4-алкил);R e represents H, (C 1 -C 4 -αalkyl), -CO (C 1 -C 4 -alkyl), -OCO (C 1 -C 4 -αalkyl) or -CO 2 (C 1 -C 4 -alkyl ), in each case R f is H or (C 1 -C 4 -alkyl);

R14 представляет C1-C4-алкил;R 14 represents C 1 -C 4 -alkyl;

RC2 представляет C1-C4-алкил;R C2 is C 1 -C 4 alkyl;

R15 представляет C1-C4-алкил; иR 15 represents C 1 -C 4 -alkyl; and

R17 представляет C1-C4-алкил;R 17 represents C 1 -C 4 -alkyl;

в каждом случае R1 и R11 независимо представляют (C1-C6-алкил)окси-, или его таутомер, соль, или пролекарство.in each case, R 1 and R 11 independently represent (C 1 -C 6 -alkyl) oxy-, or a tautomer, salt, or prodrug thereof.

В одном варианте осуществления соединение имеет формулу (I-N-B'), (I-P-B'), (I-N-b') или (I-Р-Ь'), где RA2 и RA1, каждый независимо, представляют Н, атом галогена, необязательно замещенный (C1-C6алкил) или необязательно замещенный (C1-C6-алкил)окси-, и C1-C6-алкил указанного необязательно замещенного (C1-C6-алкила), необязательно замещенного (C1-C6-αлкил)окси- необязательно замещен 1-4In one embodiment, the compound has the formula (IN-B '), (IP-B'), (IN-b '), or (I-P-b'), wherein R A2 and R A1 are each independently H, a halogen atom, optionally substituted (C1-C6 alkyl) or optionally substituted (C 1 -C 6 alkyl) oxy-, and C 1 -C 6 alkyl of said optionally substituted (C 1 -C 6 alkyl) optionally substituted (C 1 -C 6 -αalkyl) oxy- optionally substituted with 1-4

- 35 037671 заместителями, где каждый независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, -OP(O)(OH)2,- 35 037671 substituents, where each is independently selected from the group consisting of hydroxyl, -OP (O) (OH) 2,

OP(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), C1-C4-алкоксила, фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один азот или кислород в качестве члена кольца, каждый Re независимо выбран из Н, (C1-C4-алкила), -(C1-C4-алкил)-NH2 или -(C1-C4-алкил)C1-C4-алкокси, и каждыйOP (O) (R I R II ) 2, -N (R e ) (Rf), C 1 -C 4 alkoxy, phenyl, optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl containing at least one nitrogen or oxygen in as a ring member, each R e is independently selected from H, (C 1 -C 4 -alkyl), - (C 1 -C 4 -alkyl) -NH 2, or - (C 1 -C 4 -alkyl) C 1 -C 4- alkoxy, and each

Rf независимо представляет Н или (C1-C4-алкил).Rf is independently H or (C 1 -C 4 alkyl).

В одном варианте осуществления соединение имеет формулу (I-N-B'), (I-P-B'), (I-B'), (I-N-b'), (I-P-b') или (I-b'), где RA2 и RA1, каждый независимо, представляют Н, атом галогена, необязательно замещенный (C1-C6-алкил) или необязательно замещенный (C1-C6-алкил)окси-, и C1-C6-алкил указанного необязательно замещенного (C1-C6-алкила), необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, -N(Re)(Rf), C1C4-алкоксила, фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один азот или кислород в качестве члена кольца, и Re и Rf, каждый независимо, представляют Н или (C1-C4-алкил).In one embodiment, the compound has the formula (IN-B '), (IP-B'), (I-B '), (IN-b'), (IP-b '), or (I-b'), where R A2 and R A1 each independently represent H, a halogen atom, optionally substituted (C1-C6 alkyl) or optionally substituted (C1-C6 alkyl) oxy, and C1-C6 alkyl of said optionally substituted (C1-C6 -alkyl), optionally substituted (C1-C6-alkyl) oxy- optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from the group consisting of hydroxyl, -N (R e ) (Rf), C1C4-alkoxy, phenyl, optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl containing at least one nitrogen or oxygen as a ring member, and R e and R f each independently represent H or (C 1 -C 4 -alkyl).

В одном варианте осуществления соединение имеет формулу (I-N-B'), [I-P-B'), (I-N-b') или (I-P-b'), где по меньшей мере один из RA2 или RA1 независимо представляет Н, атом галогена, необязательно замещенный (C1-C6-алкил) или необязательно замещенный (C1-C6-алкил)окси-, и C1-C6-алкил необязательно замещенного (C1-C6-алкила), необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из -N(Re)(Rf), тетрагидропирана, пирролидинила, пиперазинила, пиперидила и морфолинила, Re, каждый независимо, выбраны из Н, (C1-C4-алкила), -(C1-C4алкил)-NH2 или -(C1-C4-алкил)C1-C4-алкокси, и каждый Rf независимо представляет Н или (C1-C4-алкил).In one embodiment, the compound has the formula (IN-B '), [IP-B'), (IN-b '), or (IP-b'), where at least one of R A2 or R A1 is independently H, halogen atom optionally substituted (C1-C6 alkyl) or optionally substituted (C1-C6 alkyl) oxy and C1-C6 alkyl optionally substituted (C1-C6 alkyl) optionally substituted (C1-C6 alkyl) hydroxy - optionally substituted with 1-4 substituents, where each independently selected from -N (R e ) (R f ), tetrahydropyran, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidyl and morpholinyl, R e , each independently selected from H, (C1-C 4 -alkyl), - (C1-C4 alkyl) -NH 2 or - (C 1 -C 4 -alkyl) C 1 -C 4 -alkoxy, and each Rf independently represents H or (C 1 -C 4 -alkyl).

В одном варианте осуществления соединение имеет формулу (I-N-B'), (I-P-B'), (I-B'), (I-N-b'), (I-P-b') или (I-b'), где по меньшей мере один из RA2 или RA1, каждый независимо, представляют Н, атом галогена, необязательно замещенный (C1-C6-алкил) или необязательно замещенный (C1-C6-алкил)окси-, и C1-C6алкил указанного необязательно замещенного (C1-C6-алкила), необязательно замещенного (C1-C6алкил)окси- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из -N(Re)(Rf), тетрагидропирана, пирролидинила, пиперазинила, пиперидила или морфолинила, и Re и Rf, каждый независимо, представляют Н или (C1-C6-алкил).In one embodiment, the compound has the formula (IN-B '), (IP-B'), (I-B '), (IN-b'), (IP-b '), or (I-b'), where at least one of R A2 or R A1 each independently is H, a halogen atom, optionally substituted (C1-C6 alkyl) or optionally substituted (C1-C6 alkyl) oxy, and C1-C6 alkyl of said optionally substituted ( C1-C6 alkyl), optionally substituted (C1-C6 alkyl) oxy - optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from -N (R e ) (R f ), tetrahydropyran, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidyl or morpholinyl, and R e and R f, each independently, represent H or (C1-C 6 alkyl).

В одном варианте осуществления соединение имеет формулу (I-N-B'), (I-P-B'), (I-B'), (I-N-b'), (I-P-b') или (I-b'), где В представляет незамещенный -C1-C5-алкил или незамещенный -C2-C5-алкенил-;In one embodiment, the compound has the formula (IN-B '), (IP-B'), (I-B '), (IN-b'), (IP-b '), or (I-b'), where B represents unsubstituted -C 1 -C 5 -alkyl or unsubstituted -C 2 -C 5 -alkenyl-;

RA2 и Ra1, каждый независимо, представляют Н, атом галогена, необязательно замещенный (C1-C6алкил) или необязательно замещенный (C1-C6-алкил)окси-, где C1-C6-алкил указанного необязательно замещенного (C1-C6-алкила) или необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси- необязательно замещен 1-2 заместителями, где каждый независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, C1-C4-алкоксила, N(Re)(Rf), -CO2(Rf), незамещенного фенила и незамещенного 5-6-членного гетероциклоалкила,R A2 and R a1 each independently represent H, a halogen atom, optionally substituted (C1-C6 alkyl) or optionally substituted (C 1 -C 6 alkyl) oxy-, where C 1 -C 6 alkyl of said optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) or optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy- optionally substituted with 1 to 2 substituents, each independently selected from the group consisting of hydroxyl, C 1 -C 4 alkoxy, N (R e ) (Rf), —CO 2 (Rf), unsubstituted phenyl and unsubstituted 5-6 membered heterocycloalkyl,

Re представляет Н, (C1-C4-алкил), -СО(C1-C4-алкил), -ОСО(С1-С4-алкил) или -CO2(C1-C4-алкил), в каждом случае Rf представляет Н или (C1-C4-алкил);R e represents H, (C 1 -C 4 -alkyl), -CO (C 1 -C 4 -alkyl), -OCO (C1-C 4 -alkyl) or -CO 2 (C 1 -C 4 -alkyl) , in each case Rf is H or (C 1 -C 4 -alkyl);

R14 представляет C1-C4-алкил;R 14 represents C 1 -C 4 -alkyl;

RC2 представляет C1-C4-алкил;RC 2 is C 1 -C 4 alkyl;

R15 представляет C1-C4-алкил; иR 15 represents C 1 -C 4 -alkyl; and

R17 представляет C1-C4-алкил;R 17 represents C 1 -C 4 -alkyl;

в каждом случае RI и RII независимо представляют (C1-C6-алкил)окси-, или его таутомер, или соль, или пролекарство.in each case, RI and RII independently represent (C 1 -C 6 -alkyl) oxy-, or a tautomer, or salt, or prodrug thereof.

В одном варианте осуществления соединение имеет формулу (I-b'), где В представляет незамещенный -C2-C5-алкенил-;In one embodiment, the compound has formula (I-b ') wherein B is unsubstituted —C 2 —C 5 alkenyl—;

RA2 и Ra1, каждый независимо, представляют Н, необязательно замещенный (C1-C6-алкил) или необязательно замещенный (C1-C6-алкил)окси-, где C1-C6-алкил указанного необязательно замещенного (C1-C6-алкила) или необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси- необязательно замещен 1-2 заместителями, где каждый независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, C1-C4-алкоксила, незамещенного 5-6-членного гетероциклоалкила,R A2 and R a1 each independently represent H, optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) or optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy-, where C 1 -C 6 -alkyl of said optionally substituted ( C 1 -C 6 -alkyl) or optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy - optionally substituted with 1-2 substituents, where each independently selected from the group consisting of hydroxyl, C 1 -C 4 -alkoxy, unsubstituted 5 -6-membered heterocycloalkyl,

R14 представляет C1-C4-алкил;R 14 represents C 1 -C 4 -alkyl;

RC2 представляет C1-C4-алкил;RC 2 is C 1 -C 4 alkyl;

R15 представляет C1-C4-алкил; иR 15 represents C 1 -C 4 -alkyl; and

R17 представляет C1-C4-алкил;R 17 represents C 1 -C 4 -alkyl;

или его таутомер, или соль, или пролекарство.or a tautomer or salt or prodrug thereof.

В одном варианте осуществления соединение имеет формулу (I-b'), где В представляет незамещенный этенил;In one embodiment, the compound has formula (I-b ') wherein B is unsubstituted ethenyl;

RA2 и Ra1, каждый независимо, представляют Н или необязательно замещенный (C1-C6-алкил)окси-, где C1-C6-алкил указанного необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси- необязательно замещен одним заместителем, выбранным из гидроксила или незамещенного морфолинила;R A2 and R a1 each independently represent H or optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy-, where C 1 -C 6 -alkyl of said optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy- optionally substituted one substituent selected from hydroxyl or unsubstituted morpholinyl;

R14 представляет метил или этил;R 14 represents methyl or ethyl;

RC2 представляет метил или этил;RC 2 represents methyl or ethyl;

- 36 037671- 36 037671

R15 представляет метил или этил; иR 15 represents methyl or ethyl; and

R17 представляет метил или этил;R 17 represents methyl or ethyl;

или его таутомер, или соль, или пролекарство.or a tautomer or salt or prodrug thereof.

В одном варианте осуществления соединение имеет формулу АIn one embodiment, the compound has the formula A

где Р представляет целое число от 1 до 6,where P represents an integer from 1 to 6,

Ra и RB независимо представляют Н, (C1-C4-αлкил) илиR a and R B independently represent H, (C 1 -C 4 -αalkyl) or

N, Ra и RB образуют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо выбрано из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила и пирролидинила, и гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила и C1-C3-aлкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями из гидроксила или C1-C3-aлкоксила, или его таутомер, или соль, или пролекарство.N, R a and R B form an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic ring, where the heterocyclic ring is selected from the group consisting of morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl and pyrrolidinyl, and the heterocyclic ring is optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of hydroxyl and C 1 -C 3 -alkyl, optionally substituted with one or two substituents from hydroxyl or C 1 -C 3 -alkoxy, or its tautomer, or salt, or prodrug.

В одном варианте осуществления соединение имеет формулу (I-P-bc)In one embodiment, the compound has the formula (I-P-bc)

С представляет -гaлоген(C1-C5-aлкил), незамещенный -C1-C5-алкил или незамещенный -C2-C5алкенил-;C is -halogen (C 1 -C 5 -alkyl), unsubstituted -C 1 -C 5 -alkyl or unsubstituted -C 2 -C 5 alkenyl-;

RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2-;R B1 and R B 2 each independently represent —CH2—;

В представляет -гaлоген(C1-C5-aлкил), незамещенный -C1-C5-алкил или незамещенный -C2-C5алкенил-;B represents -halogen (C 1 -C 5 -alkyl), unsubstituted -C 1 -C 5 -alkyl or unsubstituted -C 2 -C 5 alkenyl-;

RA2 и Ra1, каждый независимо, представляют Н, атом галогена, гидроксил, -О-Р(О)(ОН)2, -OP(O)(Ri)(R11), необязательно замещенный (C1-C6-aлкил) или необязательно замещенный (C1-C6алкил)окси-, где C1-C6-aлкил указанного необязательно замещенного (C1-C6-aлкила) или необязательно замещенного (C1-C6-aлкил)окси- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(Ri)(R11), C1-C4-aлкоксила, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила; где указанный необязательно замещенный фенил, или 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, -OР(О)(ОН)2, -O-P(O)(Ri)(R11), амино, (C1-C6-aлкил)амино-, (C1-C6-aлкил)(C1-C6-aлкил)амино-, галоген(C1C6-алкила), гидрокси(C1-C4-алкила)-, -(C1-C4-алкил)-O-Р(O)(ОН)2, -(C1-C4-алкил)-O-Р(О)(RI)(RII), галоген(C1-C4-алкокси)-, C1-C4-алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси)-, -(C2-C4-алкокси)-O-Р(О)(ОН)2, -(C2-C4алкокси)-O-Р(О)(RI)(RII), -(C1-C6-алкил)-NH2 и C1-C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-;RA2 and R a1 each independently represent H, halogen atom, hydroxyl, —O — P (O) (OH) 2, —OP (O) (R i ) (R 11 ), optionally substituted (C1-C 6 - alkyl) or optionally substituted (C 1 -C 6 alkyl) oxy-, where C 1 -C 6 -alkyl of said optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) or optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy- optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from the group consisting of hydroxyl, —OP (O) (OH) 2 , —OP (O) (R i ) (R 11 ), C 1 -C 4 alkoxy, -N (R e ) (R f ), -CO2 (R f ), optionally substituted phenyl and optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl; wherein said optionally substituted phenyl or 5-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from a halogen atom, hydroxy, —OP (O) (OH) 2, —OP (O) (R i ) ( R 11 ), amino, (C1-C 6 -alkyl) amino-, (C 1 -C 6 -alkyl) (C 1 -C 6 -alkyl) amino, halogen (C 1 C 6 -alkyl), hydroxy ( C 1 -C 4 -alkyl) -, - (C 1 -C 4 -alkyl) -O-P (O) (OH) 2 , - (C 1 -C 4 -alkyl) -O-P (O) ( R I ) (R II ), halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) -, C 1 -C 4 -alkoxy-, hydroxy (C 2 -C 4 -alkoxy) -, - (C 2 -C 4 -alkoxy ) -O-P (O) (OH) 2 , - (C2-C4 alkoxy) -O-P (O) (R I ) (R II ), - (C 1 -C 6 -alkyl) -NH 2 and C 1 -C 4 alkoxy (C 1 -C 4 alkoxy) -;

- 37 037671- 37 037671

Rd, каждый независимо, представляют Н или C1-C4-алкил;R d each independently represent H or C 1 -C 4 -alkyl;

Re выбран из Н, (C1-C4-алкила), -СО(C1-C4-алкила), -OCO(C1-C4-алкила), -(C1-C4-алкил)-NH2, -(CiC4-алкил)C1-C4-алкокси или -CO2(C1-C6-алкила),R e is selected from H, (C 1 -C 4 -alkyl), -CO (C 1 -C 4 -alkyl), -OCO (C 1 -C 4 -alkyl), - (C 1 -C 4 -alkyl) -NH 2 , - (CiC 4 -alkyl) C 1 -C 4 -alkoxy or -CO 2 (C 1 -C 6 -alkyl),

Rf каждый представляет Н или (C1-C6-алкил);R f each represents H or (C 1 -C 6 -alkyl);

R6 представляет Н;R 6 represents H;

R14 представляет C1-C4-алкил;R 14 represents C 1 -C 4 -alkyl;

R15 представляет C1-C4-алкил;R 15 represents C 1 -C 4 -alkyl;

R16 представляет C1-C4-алкил;R 16 represents C 1 -C 4 -alkyl;

R17 представляет C1-C4-алкил; и в каждом случае RI и RIJ независимо представляют (C1-C6-алкил)окси-, или его таутомер, или его соль, в частности фармацевтически приемлемая соль.R 17 represents C 1 -C 4 -alkyl; and in each case RI and R IJ independently represent (C 1 -C 6 -alkyl) oxy-, or a tautomer thereof, or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt.

В одном варианте осуществления соединение по изобретению имеет формулу (I-bc)In one embodiment, a compound of the invention has formula (I-bc)

-C1-C5-алкил или незамещенный -C2-C5-C1-C5-алкил или незамещенный -C2-C5где RC1 и RC2, каждый независимо, представляют -СН2-,-C 1 -C 5 -alkyl or unsubstituted -C 2 -C 5 -C 1 -C 5 -alkyl or unsubstituted -C 2 -C 5 where R C1 and R C2 each independently represent -CH 2 -,

С представляет -галоген(C1-C5-алкил), незамещенный алкенил-;C is -halogen (C 1 -C 5 -alkyl), unsubstituted alkenyl-;

RB1 и RB2, каждый независимо, представляют -СН2-;R B1 and R B2 each independently represent —CH2—;

В представляет -галоген(C1-C5-алкил), незамещенный алкенил-;B represents -halogen (C 1 -C 5 -alkyl), unsubstituted alkenyl-;

RA2 и Ra1, каждый независимо, представляют Н, атом галогена, гидроксил, необязательно замещенный (C1-C6-алкил) или необязательно замещенный (C1-C6-алкил)окси-, где C1-C6-алкил указанного необязательно замещенного (C1-C6-алкила) или необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, C1-C4-алкоксила, N(Re)(Rf), -CO2(Rf), необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила; где указанный необязательно замещенный фенил или 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из атома галогена, гидрокси, амино, (C1-C6-алкил)амино-, (C1-C6-алкил)(C1C6-алкил)амино-, галоген(C1-C6-алкила), гидрокси(C1-C4-алкила)-, галоген(C1-С4-алкокси)-, C1-C4алкокси-, гидрокси(C2-C4-алкокси) и C1-C4-алкокси(C1-C4-алкокси)-;RA 2 and R a1 each independently represent H, halogen atom, hydroxyl, optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) or optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy-, where C 1 -C 6 - the alkyl of said optionally substituted (C 1 -C 6 alkyl) or optionally substituted (C 1 -C 6 alkyl) oxy is optionally substituted with 1-4 substituents, each independently selected from the group consisting of hydroxyl, C 1 -C 4 -alkoxy, N (R e ) (R f ), -CO 2 (R f ), optionally substituted phenyl, and optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl; wherein said optionally substituted phenyl or 5-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1-4 substituents, where each is independently selected from halogen, hydroxy, amino, (C 1 -C 6 alkyl) amino, (C 1 -C 6 - alkyl) (C 1 -C 6 -alkyl) amino, halogen (C 1 -C 6 -alkyl), hydroxy (C 1 -C 4 -alkyl) -, halogen (C 1 -C 4 -alkoxy) -, C1- C4 alkoxy, hydroxy (C 2 -C 4 alkoxy) and C 1 -C 4 alkoxy (C 1 -C 4 alkoxy) -;

Rd, каждый независимо, представляют Н или C1-C4-алкил;R d each independently represent H or C 1 -C 4 -alkyl;

Re выбран из Н, (C1-C4-алкила), -СО(C1-C4-алкила), -OCO(C1-C4-алкила) или -CO2(C1-C4-алкила),R e is selected from H, (C 1 -C 4 -alkyl), -CO (C 1 -C 4 -alkyl), -OCO (C 1 -C 4 -alkyl) or -CO 2 (C 1 -C 4 - alkyl),

Rf каждый представляет Н или (C1-C4-алкил);R f each represents H or (C 1 -C 4 -alkyl);

R6 представляет Н;R 6 represents H;

R14 представляет необязательно замещенный C1-C4-алкил;R 14 is optionally substituted C 1 -C 4 alkyl;

R15 представляет C1-C4-алкил;R 15 represents C 1 -C 4 -alkyl;

R16 представляет C1-C4-алкил;R 16 represents C 1 -C 4 -alkyl;

R17 представляет C1-C4-алкил; и в каждом случае RI и RII независимо представляют (C1-C6-алкил)окси-, или его таутомер, или его соль, в частности фармацевтически приемлемая соль.R 17 represents C 1 -C 4 -alkyl; and in each case RI and RII independently represent (C 1 -C 6 -alkyl) oxy- or a tautomer thereof or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt.

В одном варианте осуществления соединение имеет формулу (I-N-P-bc), где RA2 и RA1, каждый независимо, представляют Н, атом галогена, необязательно замещенный (C1-C6-алкил) или необязательно замещенный (C1-C6-алкил)окси-, и C1-C6-алкил необязательно замещенного (C1-C6-алкила), необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимоIn one embodiment, the compound has the formula (INP-bc), wherein RA 2 and R A1 are each independently H, a halogen atom, optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) or optionally substituted (C 1 -C 6 - alkyl) oxy-, and C 1 -C 6 -alkyl optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl), optionally substituted (C 1 -C 6 -alkyl) oxy- optionally substituted with 1-4 substituents, where each independently

- 38 037671 выбран из группы, состоящей из гидроксила, ОР(О)(ОН)2, -ОР(О)Щ^п)2, -N(Re)(Rf), С1-С4-алкоксила, фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один азот или кислород в качестве члена кольца, каждый Re независимо выбран из Н, (C1-C4-алкила), (C1C4-алкил)-NH2 или -(C1-C4-алкил)C1-C4-алкокси, и каждый Rf независимо представляет Н или (C1-C4алкил).- 38 037671 selected from the group consisting of hydroxyl, OP (O) (OH) 2, -OP (O) U ^ n ) 2, -N (R e ) (Rf), C1-C4-alkoxy, phenyl, optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl, containing at least one nitrogen or oxygen as a ring member, each R e is independently selected from H, (C 1 -C 4 alkyl), (C1C 4 -alkyl) -NH 2 or - (C 1 -C 4 alkyl) C 1 -C 4 alkoxy, and each Rf is independently H or (C 1 -C 4 alkyl).

В одном варианте осуществления соединение имеет формулу (I-P-bc) или (I-bc), где RA2 и RA1, каждый независимо, представляют Н, атом галогена, необязательно замещенный (C1-C6-алкил) или необязательно замещенный (C1-C6-алкил)окси-, и C1-C6-алкил указанного необязательно замещенного (Ci-C6алкила), необязательно замещенного (C1-C6-алкила)окси необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, -N(Re)(Rf), C1-C4-алкоксила, фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один азот или кислород в качестве члена кольца, и Re и Rf, каждый независимо, представляют Н или (C1-C4-алкил).In one embodiment, the compound has the formula (IP-bc) or (I-bc), wherein R A2 and R A1 are each independently H, a halogen atom, optionally substituted (C1-C6 alkyl), or optionally substituted (C1- C6 alkyl) oxy and C1-C6 alkyl of said optionally substituted (Ci-C6 alkyl) optionally substituted (C1-C6 alkyl) oxy optionally substituted with 1-4 substituents independently selected from the group consisting of hydroxyl - N (R e) (Rf) , C1-C 4 -alkoxy, phenyl, optionally substituted 5-6 membered heterocycloalkyl, containing at least one nitrogen or oxygen as a ring member, and R e and Rf, are each independently, represent H or (C 1 -C 4 -alkyl).

В одном варианте осуществления соединение имеет формулу (I-P-bc), где по меньшей мере один из RA2 или Ra1 независимо представляет Н, атом галогена, необязательно замещенный (C1-C6-алкил) или необязательно замещенный (C1-C6-алкил)окси-, и C1-C6-алкил необязательно замещенного (C1-C6алкила), необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси- необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из -N(Re)(Rf), тетрагидропирана, пирролидинила, пиперазинила, пиперидила и морфолинила, Re, каждый независимо, выбраны из Н, (C1-C4-алкила), (C1-C4-алкил)-NH2 или -(C1-C4-алкил)C1-C4-алкокси, и каждый Rf независимо представляет Н или (C1-C4-алкил).In one embodiment, the compound has the formula (IP-bc) wherein at least one of R A2 or R a1 is independently H, a halogen atom, optionally substituted (C1-C6 alkyl) or optionally substituted (C1-C6 alkyl) hydroxy, and C1-C6 alkyl optionally substituted (C1-C6 alkyl) optionally substituted (C1-C6 alkyl) oxy optionally substituted with 1-4 substituents each independently selected from -N (R e ) (Rf) , tetrahydropyran, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidyl and morpholinyl, R e , each independently selected from H, (C1-C 4 -alkyl), (C 1 -C 4 -alkyl) -NH 2 or - (C 1 -C 4 -alkyl) C 1 -C 4 -alkoxy, and each Rf is independently H or (C 1 -C 4 -alkyl).

В одном варианте осуществления соединение имеет формулу (I-P-bc) или (I-bc), где по меньшей мере один из RA2 или RA1, каждый независимо, представляют Н, атом галогена, необязательно замещенный (C1-C6-алкил) или необязательно замещенный (C1-C6-алкил)окси-, и C1-C6-алкил указанного необязательно замещенного (C1-C6-алкила), необязательно замещенного (C1-C6-алкил)окси- необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый независимо выбран из -N(Re)(Rf), тетрагидропирана, пирролидинила, пиперазинила, пиперидила или морфолинила, и Re и Rf, каждый независимо, представляют Н или (C1-C6-алкил).In one embodiment, the compound has the formula (IP-bc) or (I-bc), wherein at least one of R A2 or R A1 is each independently H, a halogen atom optionally substituted (C1-C6 alkyl), or optionally substituted (C1-C6 alkyl) oxy and C1-C6 alkyl of said optionally substituted (C1-C6 alkyl) optionally substituted (C1-C6 alkyl) oxy optionally substituted with 1-4 substituents, each independently is selected from —N (R e ) (R f ), tetrahydropyran, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidyl, or morpholinyl, and R e and R f are each independently H or (C1-C 6 -alkyl).

Репрезентативные соединения по настоящему изобретению включают соединения из примеров. Понятно, что настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I-N), формулы (I) и формулы (IP) в виде свободного основания и в виде их солей, например, в виде их фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I-N), формулы (I) и формулы (I-P) в форме свободного основания. В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I-N), формулы (I) и формулы (I-Р) в форме соли, в частности фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, будет понятно, что в одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям из примеров в форме свободного основания. В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям из примеров в форме соли, в частности фармацевтически приемлемой соли.Representative compounds of the present invention include those of the examples. It is understood that the present invention encompasses the compounds of formula (I-N), formula (I) and formula (IP) as the free base and as their salts, for example, as their pharmaceutically acceptable salt. In one embodiment, the invention relates to compounds of formula (I-N), formula (I) and formula (I-P) in free base form. In yet another embodiment, the invention relates to compounds of formula (I-N), formula (I) and formula (I-P) in salt form, in particular a pharmaceutically acceptable salt. In addition, it will be understood that in one embodiment, the invention relates to the compounds of the examples in free base form. In another embodiment, the invention relates to the compounds of the examples in salt form, in particular a pharmaceutically acceptable salt.

Конкретные варианты осуществления соединений по настоящему изобретению включают:Specific embodiments of the compounds of the present invention include:

1,1 '-((2R,3R)-2,3-дигидроксибутан-1,4-диил)-бис-(2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)1Н-бензо [d] имидазол-5 -карбоксамид);1,1 '- ((2R, 3R) -2,3-dihydroxybutane-1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) 1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide);

(Е)-1,1'-(бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамид);(E) -1,1 '- (but-2-en-1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazole-5-carboxamide);

1,1'-((метилазандиил)-бис-(этан-2,1-диил))-бис-(2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамид);1,1 '- ((methylazanediyl) -bis- (ethane-2,1-diyl)) - bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1Н-pyrazole-5-carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazole-5-carboxamide);

метил 1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пuразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидαзол-1ил)бутил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7 -метокси-1Н-бензо [d]имидазол-5карбоксилат;methyl 1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-purazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidαzol-1yl) butyl) -2- (1-ethyl -3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazole-5carboxylate;

1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бутил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7 -метокси-1Н-бензо [d]имидазол-5карбоксамид;1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-1yl) butyl) -2- (1-ethyl- 3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide;

(Е)-1,1'-(бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3гидроксиnропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксaмид);(E) -1,1 '- (but-2-en-1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3hydroxynropoxy ) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide);

8-этил-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-3,24-дикарбоксамид;8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [ 1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'1] [1,3,6,15,17] pentaazacycloneicosin-3, 24-dicarboxamide;

8-этил-10,18,30-триметил-7,20-диоксо-7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32-тетрagекaгидро-1Hбензо[4,5]имugазо[2,1-b]бензо[4,5]имидазо[1,2-i]дипиразоло[5,1-m:4',3't][1,3,6,9,11,14]гексаазациклодокозин-3,24-дикарбоксамид; и8-ethyl-10,18,30-trimethyl-7,20-dioxo-7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32-tetrahecahydro-1Hbenzo [ 4,5] imugazo [2,1-b] benzo [4,5] imidazo [1,2-i] dipyrazolo [5,1-m: 4 ', 3't] [1,3,6,9, 11.14] hexaazacyclodocosine-3,24-dicarboxamide; and

1,15-бис-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-8,9,16,17,18,19-гексагидро-7Н-6,10-диокса2,14,15а, 19а-тетраαзαциклопентαgека[1,2,3-cd: 11,10,9-c'd']диинден-4,12-дикарбоксамид;1,15-bis- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -8,9,16,17,18,19-hexahydro-7Н-6,10-dioxa 2.14,15а, 19a-tetraαzαcyclopentαgeca [1,2,3-cd: 11,10,9-c'd '] diindene-4,12-dicarboxamide;

в виде свободного основания, или их таутомер;as a free base, or their tautomer;

или их соль, в частности их фармацевтически приемлемая соль.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

- 39 037671- 39 037671

Дополнительные варианты осуществления соединений по настоящему изобретению включают:Additional embodiments of the compounds of the present invention include:

(Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3-гидроксипропокси)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамид;(E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-hydroxypropoxy) -1Hbenzo [d] imidazole-1- yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Е)-1,1 '-(бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7 -(3 морфолинопропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамuд);(E) -1,1 '- (but-2-en-1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7 - (3 morpholinopropoxy) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxyamide);

(Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3-морфолинопропокси)-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамид;(E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-1yl) but-2-ene- 1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-morpholinopropoxy) -1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-7-(3 -морфолинопропокси)1Н-бензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамид;(E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-morpholinopropoxy) 1H-benzo [d] imidazole-1 -yl) but-2-en-1 -yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-((4-метоксибензил)окси)-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамид;(E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-1yl) but-2-ene- 1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7 - ((4-methoxybenzyl) oxy) -1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-гидрокси-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамид;(E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-1yl) but-2-ene- 1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-hydroxy-1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide;

1,1 '-(2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-диил)-бис-(2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамид);1,1 '- (2,2,3,3-tetrafluorobutane-1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazole-5-carboxamide);

ди-трет-бутил(3-(((2)-6-карбамоил-3-((Е)-4-((2)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбонил)имино)-7 -метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 -этил-3 -метил1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имuдазол-4-ил)окси)пропил)фосфат;di-tert-butyl (3 - (((2) -6-carbamoyl-3 - ((E) -4 - ((2) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1Н- pyrazole-5carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3 - methyl 1 H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1 H-benzo [d] imidazol-4-yl) oxy) propyl) phosphate;

3-(((2)-6-карбамоил-3 -((Е)-4-((2)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)окси)nропилдигидрофосфат;3 - (((2) -6-carbamoyl-3 - ((E) -4 - ((2) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole- 5carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) oxy) nropyldihydrogen phosphate;

(Е)-7-бром-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3метоксипропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;(E) -7-bromo-1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3methoxypropoxy) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide;

этил(Е)-3 -(5 -карбамоил-1 -(4 -(5 -карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-7-(3метоксипропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Н-бензо [d]имидазол-7-ил)пропаноат;ethyl (E) -3 - (5-carbamoyl-1 - (4 - (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3methoxypropoxy) -1H- benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1H-benzo [d] imidazol-7-yl ) propanoate;

этил(Е)-3 -(5 -карбамоил-1 -(4 -(5 -карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-7-(3метоксипропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Н-бензо [d]имидазол-7-ил)пропановая кислота;ethyl (E) -3 - (5-carbamoyl-1 - (4 - (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3methoxypropoxy) -1H- benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1H-benzo [d] imidazol-7-yl ) propanoic acid;

метил 1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бутил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат;methyl 1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-1yl) butyl) -2- (1-ethyl -3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxylate;

метил 1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бутил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат;methyl 1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-1yl) butyl) -2- (1-ethyl -3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxylate;

1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бутил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота;1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-1yl) butyl) -2- (1-ethyl- 3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxylic acid;

(Е)-1,1 '-(бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7 -метокси-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамид);(E) -1,1 '- (but-2-en-1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7 -methoxy- 1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide);

1,1 '-(бутан-1,4-диил)-бис-(2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3 -гидроксипропокси)1Н-бензо [d] имидазол-5 -карбоксамид);1,1 '- (butane-1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-hydroxypropoxy) 1H-benzo [d ] imidazole-5-carboxamide);

(Е)-8-этил-4,26-бис-(3-гидроксипропокси)-10,18-диметил-7,20-диоксо6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31-додекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1р]дипиразоло[5,1-е:4',3'-1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-2,24-дикарбоксамид;(E) -8-ethyl-4,26-bis- (3-hydroxypropoxy) -10,18-dimethyl-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13,14,15,20,21, 28,31-dodecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'-1] [1,3 , 6,15,17] pentaazacyclogenaicosin-2,24-dicarboxamide;

(Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3-гидроксипропокси)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3метоксипропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;(E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-hydroxypropoxy) -1Hbenzo [d] imidazole-1- yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3methoxypropoxy) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide ;

(Е)-1 -(4-(5-карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-1Н-бензо [d]имидазол-1ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(2-метоксиэтокси)-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамид;(E) -1 - (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-1yl) but-2-ene- 1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (2-methoxyethoxy) -1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Е)-1,1 '-(бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7 -изопропокси-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамид);(E) -1,1 '- (but-2-en-1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7 -isopropoxy- 1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide);

(Е)-7'-(бензилокси)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси1Н-бензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамид;(E) -7 '- (benzyloxy) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy1H-benzo [d] imidazole -1 -yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамид;(E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-1yl) but-2-ene- 1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methyl-1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide;

- 40 037671 (Е)-1,1 '-(бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(7 -бутокси-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамид);- 40 037671 (E) -1,1 '- (but-2-en-1,4-diyl) -bis- (7-butoxy-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5 - carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide);

(Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-изопропокси-1Н-бензо[d]имидазол5-карбоксамид;(E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-1yl) but-2-ene- 1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-isopropoxy-1H-benzo [d] imidazole 5-carboxamide;

(Е)-1,1 '-(бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7 -(3 изопропоксипропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид);(E) -1,1 '- (but-2-en-1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7 - (3 isopropoxypropoxy) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide);

(E)-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1 -(4-(2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-(морфолинометил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамид;(E) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1 - (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -7- (morpholinomethyl) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide;

в виде свободного основания, или их таутомер;as a free base, or their tautomer;

или их соль, в частности их фармацевтически приемлемая соль.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Один вариант осуществления соединений по настоящему изобретению включает:One embodiment of the compounds of the present invention comprises:

(Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3 -гидроксипропокси)-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамид;(E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-1yl) but-2-ene- 1 -yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-hydroxypropoxy) -1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Нбензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3 гидроксипропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо [d]имидазол-5 -карбоксамид;(E) -1 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro -1Нbenzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1Н-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3 hydroxypropoxy ) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Z)-1-((Е)-4-((Z)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Нбензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3 гидроксипропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо [d]имидазол-5 -карбоксамид;(Z) -1 - ((E) -4 - ((Z) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro -1Нbenzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1Н-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3 hydroxypropoxy ) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3-гидроксипропокси)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамид;(E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-hydroxypropoxy) -1Hbenzo [d] imidazole-1- yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3гидроксипропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;(E) -1 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3hydroxypropoxy) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(2)-1-((Е)-4-((2)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3гидроксипропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;(2) -1 - ((E) -4 - ((2) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3hydroxypropoxy) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3 -морфолинопропокси)-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамид;(E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-1yl) but-2-ene- 1 -yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-morpholinopropoxy) -1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Нбензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3 морфолинопропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;(E) -1 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro -1Нbenzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1Н-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3 morpholinopropoxy ) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Z)-1-((Е)-4-((Z)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Нбензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3 морфолинопропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;(Z) -1 - ((E) -4 - ((Z) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro -1Нbenzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1Н-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3 morpholinopropoxy ) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3-морфолинопропокси)1Н-бензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамид;(E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-morpholinopropoxy) 1H-benzo [d] imidazole-1 -yl) but-2-en-1 -yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3морфолинопропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;(E) -1 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3morpholinopropoxy) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(2)-1-((Е)-4-((2)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3морфолинопропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;(2) -1 - ((E) -4 - ((2) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3morpholinopropoxy) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide;

3-(((Z)-6-карбамоил-3 -((Е)-4-((Z)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)окси)пропилдигидрофосфат;3 - (((Z) -6-carbamoyl-3 - ((E) -4 - ((Z) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole- 5carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) oxy) propyldihydrogen phosphate;

(Е)-3-((5-карбамоил-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-7-ил)окси)пропилдигидрофосфат;(E) -3 - ((5-carbamoyl-1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazol-7-yl) oxy) propyl dihydrogen phosphate ;

-(((Z)-6-карбамоил-3 -((E)-4-((Z)-5-карбамоил-2-(( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7 метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)окси)пропилдигидрофосфат;- (((Z) -6-carbamoyl-3 - ((E) -4 - ((Z) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino ) -7 methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole- 5carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) oxy) propyldihydrogen phosphate;

или их таутомер;or a tautomer thereof;

или их соль, в частности их фармацевтически приемлемая соль.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления соединения формулы (I-N), формулы (I) или формулы (I-P) неIn one embodiment, a compound of formula (I-N), formula (I), or formula (I-P) is not

- 41 037671 представляют следующие соединения:- 41 037671 represent the following compounds:

(Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамиgо)-1Н-бензо[d]имиgазол-1ил)бут-2-ен-1-ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3 -гидроксипропокси)-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамид;(E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamigo) -1H-benzo [d] imigazole-1yl) but-2-ene- 1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-hydroxypropoxy) -1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Нбензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3 гидроксипропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;(E) -1 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro -1Нbenzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1Н-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3 hydroxypropoxy ) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(2)-1-((Е)-4-((2)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Нбензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3 гидроксипропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;(2) -1 - ((E) -4 - ((2) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro -1Нbenzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1Н-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3 hydroxypropoxy ) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3-гидроксипропокси)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамид;(E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-hydroxypropoxy) -1Hbenzo [d] imidazole-1- yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3гидроксипропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо [d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(( 1 -этил-3 -метил-1Нпиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;(E) -1 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3hydroxypropoxy) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(2)-1-((Е)-4-((2)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3гидроксипропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо [d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 -этил-3 -метил-1Нпиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;(2) -1 - ((E) -4 - ((2) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3hydroxypropoxy) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3 -морфолинопропокси)-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамид;(E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-1yl) but-2-ene- 1 -yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-morpholinopropoxy) -1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Нбензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3 морфолинопропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;(E) -1 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro -1Нbenzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1Н-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3 morpholinopropoxy ) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(2)-1-((Е)-4-((2)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Нбензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3 морфолинопропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;(2) -1 - ((E) -4 - ((2) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro -1Нbenzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1Н-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3 morpholinopropoxy ) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3-морфолинопропокси)1Н-бензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамид;(E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-morpholinopropoxy) 1H-benzo [d] imidazole-1 -yl) but-2-en-1 -yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3морфолиноnропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;(E) -1 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3morpholinonropoxy) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(2)-1-((Е)-4-((2)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3морфолиноnропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;(2) -1 - ((E) -4 - ((2) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3morpholinonropoxy) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide;

3-(((2)-6-карбамоил-3 -((Е)-4-((2)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)окси)nропилдигидрофосфат;3 - (((2) -6-carbamoyl-3 - ((E) -4 - ((2) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole- 5carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) oxy) nropyldihydrogen phosphate;

(Е)-3-((5-карбамоил-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-7-ил)окси)nропилдигидрофосфат;(E) -3 - ((5-carbamoyl-1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazol-7-yl) oxy) nropyldihydrogen phosphate ;

-(((2)-6-карбамоил-3 -((Е)-4-((2)-5-карбамоил-2-(( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7 метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)окси)nропилдигидрофосфат;- (((2) -6-carbamoyl-3 - ((E) -4 - ((2) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1Н-pyrazole-5-carbonyl) imino ) -7 methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole- 5carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) oxy) nropyldihydrogen phosphate;

или их таутомер;or a tautomer thereof;

или их соль, в частности их фармацевтически приемлемая соль.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления соединения формулы (I-N), формулы (I) или формулы (I-P) не представляют следующие соединения:In one embodiment, the compounds of formula (I-N), formula (I), or formula (I-P) do not represent the following compounds:

(Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамиgо)-1Н-бензо[d]имиgазол-1ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3 -гидроксипропокси)-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамид;(E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamigo) -1H-benzo [d] imigazole-1yl) but-2-ene- 1 -yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-hydroxypropoxy) -1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Нбензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3 гидроксиnропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;(E) -1 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro -1Нbenzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1Н-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3 hydroxynropoxy ) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(2)-1-((Е)-4-((2)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Нбензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3 гидроксиnропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;(2) -1 - ((E) -4 - ((2) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro -1Нbenzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1Н-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3 hydroxynropoxy ) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide;

или их таутомер;or a tautomer thereof;

или их соль, в частности их фармацевтически приемлемая соль.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления соединения формулы (I-N), формулы (I) или формулы (I-P) неIn one embodiment, a compound of formula (I-N), formula (I), or formula (I-P) is not

- 42 037671 представляют следующие соединения:- 42 037671 represent the following compounds:

(Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3-гидроксипропокси)-1Нбензо[d]имиgазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамиgо)-7-метокси-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамид;(E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-hydroxypropoxy) -1Hbenzo [d] imigazole-1- yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamigo) -7-methoxy-1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3гидроксипропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо [d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(( 1 -этил-3 -метил-1Нпиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;(E) -1 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3hydroxypropoxy) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(2)-1-((Е)-4-((2)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3гидроксипропокси)-2,3-дигидро-Ш-бензо [d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 -этил-3 -метил-1Нпиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;(2) -1 - ((E) -4 - ((2) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3hydroxypropoxy) -2,3-dihydro-III-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide;

или их таутомер;or a tautomer thereof;

или их соль, в частности их фармацевтически приемлемая соль.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления соединения формулы (I-N), формулы (I) или формулы (I-P) не представляют следующие соединения:In one embodiment, the compounds of formula (I-N), formula (I), or formula (I-P) do not represent the following compounds:

(Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамиgо)-1Н-бензо[d]имиgазол-1ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3 -морфолинопропокси)-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамид;(E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamigo) -1H-benzo [d] imigazole-1yl) but-2-ene- 1 -yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-morpholinopropoxy) -1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Нбензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3 морфолинопропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;(E) -1 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro -1Нbenzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1Н-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3 morpholinopropoxy ) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(2)-1-((Е)-4-((2)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Нбензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3 морфолинопропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;(2) -1 - ((E) -4 - ((2) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro -1Нbenzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1Н-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3 morpholinopropoxy ) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide;

или их таутомер;or a tautomer thereof;

или их соль, в частности их фармацевтически приемлемая соль.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления соединения формулы (I-N), формулы (I) или формулы (I-P) не представляют следующие соединения:In one embodiment, the compounds of formula (I-N), formula (I), or formula (I-P) do not represent the following compounds:

(Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3-морфолинопропокси)1Н-бензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамид;(E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-morpholinopropoxy) 1H-benzo [d] imidazole-1 -yl) but-2-en-1 -yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3морфолиноnропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;(E) -1 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3morpholinonropoxy) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide;

(2)-1-((Е)-4-((2)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3морфолиноnропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;(2) -1 - ((E) -4 - ((2) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3morpholinonropoxy) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide;

или их таутомер;or a tautomer thereof;

или их соль, в частности их фармацевтически приемлемая соль.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления соединения формулы (I-N), формулы (I) или формулы (I-P) не представляют следующие соединения:In one embodiment, the compounds of formula (I-N), formula (I), or formula (I-P) do not represent the following compounds:

3-(((2)-6-карбамоил-3 -((Е)-4-((2)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)окси)nропилдигидрофосфат;3 - (((2) -6-carbamoyl-3 - ((E) -4 - ((2) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole- 5carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) oxy) nropyldihydrogen phosphate;

(Е)-3 -((5-карбамоил-1-(4-(5-карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7 -метокси1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-7-ил)окси)nропилдигидрофосфат;(E) -3 - ((5-carbamoyl-1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazol-7-yl) oxy) nropyldihydrogen phosphate ;

-(((2)-6-карбамоил-3 -((Е)-4-((2)-5-карбамоил-2-(( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7 метокси-2,3-дигиgро-1Н-бензо[d]имиgазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)окси)nропилдигидрофосфат;- (((2) -6-carbamoyl-3 - ((E) -4 - ((2) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1Н-pyrazole-5-carbonyl) imino ) -7 methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imigazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole- 5carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) oxy) nropyldihydrogen phosphate;

или их таутомер;or a tautomer thereof;

или их соль, в частности их фармацевтически приемлемая соль.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I-N), формулы (I) или формулы (I-P) представляет (Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3 -гидроксипропокси)-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамидIn one embodiment, the compound of formula (IN), formula (I), or formula (IP) is (E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5 -carboxamido) -1H-benzo [d] imidazol-1yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3 - hydroxypropoxy) -1Нbenzo [d] imidazole-5-carboxamide

- 43 037671- 43 037671

или его таутомер;or a tautomer thereof;

или его соль, в частности его фармацевтически приемлемая соль.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I-N), формулы (I) или формулы (I-P) представляет (Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Нбензо[d]имиgазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3гиgроксипропокси)-2,3-дигиgро-1Н-бензо[d]имиgазол-5-карбоксамиgIn one embodiment, the compound of formula (IN), formula (I), or formula (IP) is (E) -1 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl- 3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1Hbenzo [d] imigazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl- 3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3hydroxypropoxy) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imigazole-5-carboxam

или его таутомер;or a tautomer thereof;

или его соль, в частности его фармацевтически приемлемая соль.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I-N), формулы (I) или формулы (I-P) представляет (Z)-1-((Е)-4-((Z)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигиgро-1Нбензо[d]имиgазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3гиgроксипропокси)-2,3-дигиgро-1Н-бензо[d]имиgазол-5-карбоксамиgIn one embodiment, the compound of formula (IN), formula (I), or formula (IP) is (Z) -1 - ((E) -4 - ((Z) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl- 3-methyl-1Н-pyrazole-5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1Нbenzo [d] imigazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl- 3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3hydroxypropoxy) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imigazole-5-carboxam

или его таутомер;or a tautomer thereof;

или его соль, в частности его фармацевтически приемлемая соль.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I-N), формулы (I) или формулы (I-P) представляет (Е)-1-(4-(5 -карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3 - гидроксипропокси)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамидIn one embodiment, the compound of formula (IN), formula (I), or formula (IP) is (E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole- 5-carboxamido) -7- (3 - hydroxypropoxy) -1Нbenzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1Н-pyrazole-5 -carboxamido) -7-methoxy-1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide

- 44 037671- 44 037671

или его таутомер;or a tautomer thereof;

или его соль, в частности его фармацевтически приемлемая соль.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I-N), формулы (I) или формулы (I-P) представляет (Е)-1 -((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2-(( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7 -(3гидроксипропокси)-2,3-дигидро-1 Н-бензо[d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 -этил-3 -метил-1Нпиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидIn one embodiment, the compound of formula (IN), formula (I), or formula (IP) is (E) -1 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl- 3-methyl-1 H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7 - (3-hydroxypropoxy) -2,3-dihydro-1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl ) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide

или его таутомер;or a tautomer thereof;

или его соль, в частности его фармацевтически приемлемая соль.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I-N), формулы (I) или формулы (I-P) пред ставляет (2)-1-((Е)-4-((2)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3гидроксипропокси)-2,3-дигидро-1 Н-бензо[d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 -этил-3 -метил-1Нпиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидIn one embodiment, the compound of formula (IN), formula (I), or formula (IP) is (2) -1 - ((E) -4 - ((2) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl -3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3hydroxypropoxy) -2,3-dihydro-1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl ) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide

или его таутомер;or a tautomer thereof;

или его соль, в частности его фармацевтически приемлемая соль.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I-N), формулы (I) или формулы (I-P) пред ставляет (Е)-1 -(4-(5-карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1 Н-бензо[d] имидазол-1 ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3 -морфолинопропокси)-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамидIn one embodiment, the compound of formula (IN), formula (I), or formula (IP) is (E) -1 - (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole -5-carboxamido) -1 H-benzo [d] imidazol-1 yl) but-2-en-1 -yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) - 7- (3-morpholinopropoxy) -1Нbenzo [d] imidazole-5-carboxamide

- 45 037671 или его таутомер;- 45 037671 or its tautomer;

или его соль, в частности его фармацевтически приемлемая соль.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I-N), формулы (I) или формулы (I-P) представляет (Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Нбензо[d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбонил)имино)-7-(3 морфолинопропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид или его таутомер;In one embodiment, the compound of formula (IN), formula (I), or formula (IP) is (E) -1 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl- 3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1Hbenzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl- 3-methyl-1 H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3 morpholinopropoxy) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide or tautomer thereof;

или его соль, в частности его фармацевтически приемлемая соль.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I-N), формулы (I) или формулы (I-P) представляет (Z)-1-((Е)-4-((Z)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Нбензо[d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбонил)имино)-7-(3 морфолинопропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид или его таутомер;In one embodiment, the compound of formula (IN), formula (I), or formula (IP) is (Z) -1 - ((E) -4 - ((Z) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl- 3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1Hbenzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl- 3-methyl-1 H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3 morpholinopropoxy) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide or tautomer thereof;

или его соль, в частности его фармацевтически приемлемая соль.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I-N), формулы (I) или формулы (I-P) представляет (Е)-1 -(4-(5-карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3 -морфолинопропокси)1 Н-бензо[d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-7 -метокси-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамидIn one embodiment, the compound of formula (IN), formula (I), or formula (IP) is (E) -1 - (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole- 5-carboxamido) -7- (3-morpholinopropoxy) 1 H-benzo [d] imidazol-1 -yl) but-2-en-1 -yl) -2- (1-ethyl-3 -methyl-1 H- pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide

- 46 037671- 46 037671

или его таутомер;or a tautomer thereof;

или его соль, в частности его фармацевтически приемлемая соль.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I-N), формулы (I) или формулы (I-P) пред ставляет (Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3морфолинопропокси)-2,3-дигидро-1 Н-бензо ^имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 -этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидIn one embodiment, the compound of formula (IN), formula (I), or formula (IP) is (E) -1 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl -3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3morpholinopropoxy) -2,3-dihydro-1H-benzo ((d) imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) - 2 - ((1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide

или его таутомер;or a tautomer thereof;

или его соль, в частности его фармацевтически приемлемая соль.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I-N), формулы (I) или формулы (I-P) представляет (2)-1-((Е)-4-((2)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3морфолинопропокси)-2,3-дигидро-1 Н-бензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 -этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидIn one embodiment, the compound of formula (IN), formula (I), or formula (IP) is (2) -1 - ((E) -4 - ((2) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl- 3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3morpholinopropoxy) -2,3-dihydro-1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide

или его таутомер;or a tautomer thereof;

или его соль, в частности его фармацевтически приемлемая соль.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I-N), формулы (I) или формулы (I-P) представляетIn one embodiment, the compound of formula (I-N), formula (I), or formula (I-P) is

3-(((2)-6-карбамоил-3-((Е)-4-((2)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7метокси-2,3-дигидро-1 Н-бензо[d]имиgазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)окси)пропилдигидрофосфат3 - (((2) -6-carbamoyl-3 - ((E) -4 - ((2) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7methoxy-2,3-dihydro-1 H-benzo [d] imigazol-1 -yl) but-2-en-1 -yl) -2 - ((1-ethyl-3 -methyl-1 H- pyrazole-5carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) oxy) propyldihydrogen phosphate

- 47 037671- 47 037671

или его таутомер;or a tautomer thereof;

или его соль, в частности его фармацевтически приемлемая соль.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I-N), формулы (I) или формулы (I-P) пред ставляет (Е)-3 -((5-карбамоил-1 -(4-(5 -карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси1 Н-бензо[d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-7-ил)окси)пропилдигидрофосфатIn one embodiment, the compound of formula (IN), formula (I), or formula (IP) is (E) -3 - ((5-carbamoyl-1 - (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl- 3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl -1 N-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazol-7-yl) oxy) propyldihydrogen phosphate

или его таутомер;or a tautomer thereof;

или его соль, в частности его фармацевтически приемлемая соль.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I-N), формулы (I) или формулы (I-P) представляет или 3 -(((Z)-6-карбамоил-3 -((Е)-4-((Z)-5-карбамоил-2-(( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбонил)имино)-7-метокси-2,3 -дигидро-1 Н-бензо[d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)окси)пропилдигидрофосфатIn one embodiment, the compound of formula (IN), formula (I), or formula (IP) is either 3 - (((Z) -6-carbamoyl-3 - ((E) -4 - ((Z) -5-carbamoyl -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but- 2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) oxy ) propyl dihydrogen phosphate

или его таутомер;or a tautomer thereof;

или его соль, в частности его фармацевтически приемлемая соль.or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или более асимметричных центров (также называемых хиральным центром), таких как хиральный атом углерода или хиральная -SO-группа. Соединения по настоящему изобретению, содержащие один или более хиральных центров, могут находиться в виде рацемических смесей, смесей диастереомеров, энантиомерно обогащенных смесей, диастереомерно обогащенных смесей или в виде энантиомерно или диастереомерно чистых индивидуальных стереоизомеров.The compounds of the present invention may contain one or more asymmetric centers (also called a chiral center), such as a chiral carbon atom or a chiral —SO— group. The compounds of the present invention containing one or more chiral centers can be in the form of racemic mixtures, mixtures of diastereomers, enantiomerically enriched mixtures, diastereomerically enriched mixtures, or as enantiomerically or diastereomerically pure individual stereoisomers.

Стереохимия хирального центра, присутствующего в соединениях по настоящему изобретению, обычно представлена здесь в названиях соединений и/или в приведенных химических структурах. Если стереохимия хирального центра, присутствующего в соединении по настоящему изобретению, или в любой химической формуле, приведенной здесь, не указана, то формула предназначена для включения любого стереоизомера и всех его смесей. Следовательно, настоящее изобретение охватывает все изомеры соединений формулы (I-N), (I-P) или (I) и их соли, независимо от того, выделены они в виде индивиду- 48 037671 альных изомеров, которые, по существу, не содержат другого изомера (т.е. чистых) или в виде смесей (т.е. рацематов и рацемических смесей). Индивидуальный изомер, выделенный таким образом, что он практически не содержит другого изомера (т.е. чистый), может быть выделен таким образом, что присутствует менее 10%, в частности менее примерно 1%, например менее 0,1% другого изомера.The stereochemistry of the chiral center present in the compounds of the present invention is usually represented herein in the names of the compounds and / or in the recited chemical structures. If the stereochemistry of a chiral center present in a compound of the present invention, or in any chemical formula provided herein, is not indicated, then the formula is intended to include any stereoisomer and all mixtures thereof. Therefore, the present invention covers all isomers of compounds of formula (IN), (IP) or (I) and their salts, regardless of whether they are isolated as individual isomers, which essentially do not contain another isomer (i.e. ie pure) or in the form of mixtures (i.e. racemates and racemic mixtures). An individual isomer isolated so that it contains substantially no other isomer (ie, pure) can be isolated such that less than 10%, in particular less than about 1%, such as less than 0.1%, of the other isomer is present.

Индивидуальные стереоизомеры соединения по настоящему изобретению можно разделить (или смеси стереоизомеров могут быть обогащены) с использованием способов, известных специалистам в данной области. Например, такое разделение может быть выполнено (1) образованием диастереоизомерных солей, комплексов или других производных; (2) селективной реакцией со стереоизомерспецифическим реагентом, например ферментативным окислением или восстановлением; или (3) газожидкостной или жидкостной хроматографией в хиральной среде, например, на хиральном носителе, таком как диоксид кремния со связанным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Понятно, что, когда желаемый стереоизомер превращается в другую химическую молекулу посредством одной из описанных выше процедур разделения, то требуется дополнительная стадия для высвобождения желаемой формы. Альтернативно, конкретные стереоизомеры можно синтезировать асимметрическим синтезом с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или превращением одного энантиомера в другой асимметрическим превращением.The individual stereoisomers of a compound of the present invention can be separated (or mixtures of stereoisomers can be enriched) using methods known to those of skill in the art. For example, such separation can be accomplished by (1) forming diastereoisomeric salts, complexes, or other derivatives; (2) selective reaction with a stereoisomer-specific reagent, for example, enzymatic oxidation or reduction; or (3) gas-liquid or liquid chromatography in a chiral medium, for example, on a chiral support such as silica with an associated chiral ligand or in the presence of a chiral solvent. It is understood that when the desired stereoisomer is converted to another chemical molecule by one of the separation procedures described above, an additional step is required to release the desired form. Alternatively, specific stereoisomers can be synthesized by asymmetric synthesis using optically active reagents, substrates, catalysts or solvents, or by asymmetric conversion of one enantiomer to another.

Изобретение также включает различные дейтерированные формы соединений по настоящему изобретению. Каждый доступный атом водорода, присоединенный к атому углерода, может быть независимо заменен атомом дейтерия. Специалист в данной области техники знает, как синтезировать дейтерированные формы соединений по настоящему изобретению. Например, а-дейтерированные α-аминокислоты являются коммерчески доступными или могут быть получены обычными методами (см., например: Elemes Y. and Ragnarsson, U. J. Chem. Soc, Perkin Trans., 1, 1996, 6, 537-40). Использование таких соединений может обеспечить получение соединений, в которых атом водорода в хиральном центре заменен атомом дейтерия. Можно использовать другие коммерчески доступные дейтерированные исходные вещества для получения дейтерированных аналогов соединений по настоящему изобретению (см., например, метил-dз-амин, производства Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI), или их можно синтезировать с использованием обычных методов, в которых используются дейтерированные реагенты (например, восстановлением с использованием дейтерида лития-алюминия или бордейтерида натрия, или обменом металл-галоген с последующим гашением D2O или метанолом-ds).The invention also includes various deuterated forms of the compounds of the present invention. Each available hydrogen atom attached to a carbon atom can be independently replaced with a deuterium atom. One skilled in the art knows how to synthesize deuterated forms of the compounds of the present invention. For example, α-deuterated α-amino acids are commercially available or can be prepared by conventional methods (see, for example: Elemes Y. and Ragnarsson, UJ Chem. Soc, Perkin Trans., 1, 1996, 6, 537-40). The use of such compounds can provide the preparation of compounds in which the hydrogen atom in the chiral center is replaced by a deuterium atom. Other commercially available deuterated starting materials can be used to prepare deuterated analogs of the compounds of the present invention (see, for example, methyl dz-amine, manufactured by Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI), or they can be synthesized using conventional methods in which deuterated reagents are used (for example, reduction using lithium aluminum deuteride or sodium bordeuteride, or metal-halogen exchange followed by quenching with D 2 O or methanol-ds).

Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I-N), (I-P) или (I) могут включать кислотно-аддитивные соли или основно-аддитивные соли. Обзоры подходящих фармацевтически приемлемых солей см. в публикации Berge et al., J. Pharm. Sci., 66: 1-19, (1977) и монографии Р. Н. Stahl и С. G. Wermuth, Eds., Handbook of Pharmaceutical Salts: Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA (2002).Suitable pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula (I-N), (I-P) or (I) may include acid addition salts or base addition salts. For reviews of suitable pharmaceutically acceptable salts see Berge et al., J. Pharm. Sci. 66: 1-19, (1977) and monographs by R. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds., Handbook of Pharmaceutical Salts: Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim / Zurich: Wiley -VCH / VHCA (2002).

Соли соединений формулы (IN), (IP) или (I), содержащие основную аминогруппу или другую основную функциональную группу, могут быть получены любым подходящим способом, известным в данной области техники, таким как обработка свободного основания подходящей неорганической или органической кислотой. Примеры таких фармацевтически приемлемых солей включают ацетат, адипат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, камфорат, камфорсульфонат (камсилат), капрат (деканоат), капроат (гексаноат), каприлат (октаноат), карбонат, бикарбонат, циннамат, цитрат, цикламат, додецилсульфат (эстолат), этан-1,2-дисульфонат (эдисилат), этансульфонат (эсилат), формиат, фумарат (гемифумарат и т.д.), галактарат (мукат), гентизат (2,5-дигидроксибензоат), глюкогептонат (глюцептат), глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, глицерофосфат, гликолят, гиппурат, гидробромид, гидрохлорид (дигидрохлорид и т.д.), гидроиодид, изобутират, лактат, лактобионат, лаурат, малеат, малат, малонат, манделат, метансульфонат (мезилат), нафталин-1,5-дисульфонат (нападизилат), нафталинсульфонат (напзилат), никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат (дифосфат и т.д.), пропионат, пироглутамат, салицитат, себакат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат (тозилат), ундециленат, 1-гидрокси-2-нафтоат, 2,2-дихлорацетат, 2-гидроксиэтансульфонат (изетионат), 2оксоглутарат, 4-ацетамидобензоат и 4-аминосалицилат.Salts of compounds of formula (IN), (IP) or (I) containing a basic amino group or other basic functional group can be prepared by any suitable method known in the art, such as treatment of the free base with a suitable inorganic or organic acid. Examples of such pharmaceutically acceptable salts include acetate, adipate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, camphor, camphorsulfonate (camsylate), caprate (decanoate), caproate (hexanoate), caprylate (octanoate), carbonate, bicarbonate, cinnamate, citrate, cyclate dodecyl sulfate (estolate), ethane-1,2-disulfonate (edisylate), ethanesulfonate (esylate), formate, fumarate (hemifumarate, etc.), galactarate (mucat), gentisate (2,5-dihydroxybenzoate), glucoheptonate (gluceptate ), gluconate, glucuronate, glutamate, glutarate, glycerophosphate, glycolate, hippurate, hydrobromide, hydrochloride (dihydrochloride, etc.), hydroiodide, isobutyrate, lactate, lactobionate, laurate, maleate, malate, methanesylone, mandelate , naphthalene-1,5-disulfonate (naphizylate), naphthalenesulfonate (napzilate), nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate (diphosphate, etc.), propionate, pyroglutamate, salicitate, sebacate, stearate, succinate , sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate (tosylate), undecylenate, 1-hydr oxy-2-naphthoate, 2,2-dichloroacetate, 2-hydroxyethanesulfonate (isethionate), 2oxoglutarate, 4-acetamidobenzoate and 4-aminosalicylate.

Соли раскрытых соединений, содержащих карбоксильную кислоту или другую кислую функциональную группу, можно получить взаимодействием с подходящим основанием. Такая фармацевтически приемлемая соль может быть получена с основанием, которое содержит фармацевтически приемлемый катион, которые включают соли щелочных металлов (особенно натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (особенно кальция и магния), соли алюминия и соли аммония, а также соли, полученные из физиологически приемлемых оснований, таких как триметиламин, триэтиламин, морфолин, пиридин, пиперидин, пиколин, дициклогексиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, 2-гидроксиэтиламин, бис-(2гидроксиэтил)амин, три-(2-гидроксиэтил)амин, прокаин, дибензилпиперидин, дегидроабиэтиламин, N,N'-бисдегидроабиэтиламин, глюкамин, N-метилглюкамин, коллидин, холин, хинин, хинолин и основные аминокислоты, такие как лизин и аргинин.Salts of the disclosed compounds containing a carboxylic acid or other acidic functional group can be prepared by reaction with a suitable base. Such a pharmaceutically acceptable salt can be prepared with a base that contains a pharmaceutically acceptable cation, which include alkali metal salts (especially sodium and potassium), alkaline earth metal salts (especially calcium and magnesium), aluminum salts and ammonium salts, and salts derived from physiologically acceptable bases such as trimethylamine, triethylamine, morpholine, pyridine, piperidine, picoline, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, 2-hydroxyethylamine, bis- (2-hydroxyethyl) amine, tri- (2-hydroxypaintyl) amine , dehydroabiethylamine, N, N'-bisdehydroabiethylamine, glucamine, N-methylglucamine, collidine, choline, quinine, quinoline, and basic amino acids such as lysine and arginine.

Изобретение включает в свой объем все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы солей (например, гидробромид, дигидробромид, фумарат, гемифумарат и т.д.) соединений формулы (I-N), (I-P) или (I).The invention includes within its scope all possible stoichiometric and non-stoichiometric salt forms (eg hydrobromide, dihydrobromide, fumarate, hemifumarate, etc.) of compounds of formula (I-N), (I-P) or (I).

- 49 037671- 49 037671

Когда раскрытое соединение или его соль названы или показана их структура, то следует понимать, что соединение или соль, включая сольваты (в частности, гидраты), могут находиться в кристаллических формах, некристаллических формах или их смесях. Соединение или соль, или сольваты (в частности, гидраты) могут также проявлять полиморфизм (т.е. способность находиться в различных кристаллических формах). Эти различные кристаллические формы обычно известны как полиморфы. Следует понимать, что изобретение включает все полиморфы любого соединения по настоящему изобретению, например, все полиморфные формы любого соединения, названного или структура которого показана, включая любые соли и/или сольваты (в частности, гидраты).When the disclosed compound or its salt is named or its structure is shown, it should be understood that the compound or salt, including solvates (in particular, hydrates), may be in crystalline forms, non-crystalline forms, or mixtures thereof. The compound or salt or solvates (in particular hydrates) can also exhibit polymorphism (i.e., the ability to be in different crystalline forms). These various crystalline forms are commonly known as polymorphs. It should be understood that the invention includes all polymorphs of any compound of the present invention, for example, all polymorphic forms of any compound named or whose structure is shown, including any salts and / or solvates (in particular, hydrates).

Полиморфы имеют тот же химический состав, но отличаются упаковкой, геометрическим расположением и другими описательными свойствами кристаллического твердого состояния. Следовательно, полиморфы могут иметь разные физические свойства, такие как форма, плотность, твердость, деформируемость, стабильность и растворимость. Полиморфы обычно имеют различные точки плавления, ИКспектры и рентгеновские порошковые дифрактограммы, которые могут быть использованы для идентификации. Понятно, что можно получить различные полиморфы, например, изменением или регулированием условий, используемых для кристаллизации/перекристаллизации соединения. Полиморфные формы могут быть охарактеризованы и дифференцированы с использованием ряда обычных аналитических методов, включая, не ограничиваясь этим, спектры рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), инфракрасные (ИК) спектры, рамановские спектры, дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), термогравиметрический анализ (TGA) и ядерный магнитный резонанс твердого тела (SSNMR).Polymorphs have the same chemical composition, but differ in packing, geometric arrangement, and other descriptive properties of the crystalline solid state. Therefore, polymorphs can have different physical properties such as shape, density, hardness, deformability, stability, and solubility. Polymorphs usually have different melting points, IR spectra, and X-ray powder diffraction patterns that can be used for identification. It is understood that various polymorphs can be obtained, for example, by changing or adjusting the conditions used to crystallize / recrystallize the compound. Polymorphic forms can be characterized and differentiated using a number of conventional analytical techniques, including, but not limited to, X-ray powder diffraction (XRPD) spectra, infrared (IR) spectra, Raman spectra, differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetric analysis (TGA), and Solid State Nuclear Magnetic Resonance (SSNMR).

Специалисту в данной области техники будет понятно, что фармацевтически приемлемые сольваты (в частности, гидраты) соединений формулы (I-N), (I-P) или (I), включая фармацевтически приемлемые сольваты фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I-N), (I-P) или (I), могут образовываться, когда молекулы растворителя включаются в кристаллическую решетку во время кристаллизации. Сольваты могут включать неводные растворители, такие как этанол, или они могут включать воду в качестве растворителя, которая включается в кристаллическую решетку. Сольваты, в которых вода является растворителем, который включается в кристаллическую решетку, обычно называют гидратами.One of ordinary skill in the art will understand that pharmaceutically acceptable solvates (particularly hydrates) of compounds of formula (IN), (IP) or (I), including pharmaceutically acceptable solvates of a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (IN), (IP) or ( I) can form when solvent molecules are incorporated into the crystal lattice during crystallization. Solvates can include non-aqueous solvents such as ethanol, or they can include water as a solvent, which is incorporated into the crystal lattice. Solvates in which water is the solvent that is incorporated into the crystal lattice are commonly referred to as hydrates.

Настоящее изобретение включает в свой объем все возможные стехиометрические и нестехиометрические солевые и/или гидратные формы.The present invention includes within its scope all possible stoichiometric and non-stoichiometric salt and / or hydrated forms.

Соли и сольваты (например, гидраты и гидраты солей) соединений по изобретению, которые пригодны для применения в медицине, представляют соли, в которых противоион или связанный растворитель является фармацевтически приемлемым. Соли, имеющие не фармацевтически приемлемые противоионы, входят в объем настоящего изобретения, например, для применения в качестве промежуточных соединений при получении других соединений по изобретению.Salts and solvates (eg, salt hydrates and hydrates) of the compounds of the invention that are suitable for use in medicine are salts in which the counterion or associated solvent is pharmaceutically acceptable. Salts having non-pharmaceutically acceptable counterions are within the scope of the present invention, for example, for use as intermediates in the preparation of other compounds of the invention.

Как правило, фармацевтически приемлемую соль можно легко получить, используя подходящую кислоту или основание, что больше подходит. Полученную соль можно подвергнуть кристаллизации или осаждению из раствора, или получить растиранием, и можно выделить фильтрованием или выпариванием растворителя.In general, a pharmaceutically acceptable salt can be readily prepared using a suitable acid or base, whichever is more appropriate. The resulting salt can be crystallized or precipitated from solution, or obtained by trituration, and can be isolated by filtration or evaporation of the solvent.

Поскольку соединения по настоящему изобретению предназначены для применения в фармацевтических композициях, то легко понять, что каждое из них предпочтительно должно быть получено в практически чистой форме, например, по меньшей мере с 60% чистотой, более подходяще по меньшей мере 75% чистотой и предпочтительно по меньшей мере 85%, еще более предпочтительно по меньшей мере 98% чистотой (% по массе в расчете на общую массу). Нечистые препараты соединений можно использовать для получения более чистых форм, используемых в фармацевтических композициях.Since the compounds of the present invention are intended for use in pharmaceutical compositions, it is easy to understand that each of them should preferably be obtained in substantially pure form, for example, at least 60% pure, more suitably at least 75% pure and preferably at least at least 85%, even more preferably at least 98% pure (% by weight based on total weight). The impure formulations of the compounds can be used to produce purer forms for use in pharmaceutical compositions.

Изобретение охватывает все пролекарства соединений по настоящему изобретению, которые при введении реципиенту способны обеспечить (прямо или опосредованно) соединение по настоящему изобретению или активный метаболит или его остаток. Такие производные признаются специалистами в данной области без излишнего экспериментирования. Тем не менее, делается ссылка на указания в монографии Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol. 1: Principles and Practice, которая включена здесь посредством ссылки на степень указания о таких производных.The invention encompasses all prodrugs of the compounds of the present invention which, when administered to a recipient, are capable of providing (directly or indirectly) a compound of the present invention or an active metabolite or a residue thereof. Such derivatives are recognized by those skilled in the art without undue experimentation. However, reference is made to the indications in Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol. 1: Principles and Practice, which is incorporated herein by reference to the extent of indication of such derivatives.

Следует также понимать, что настоящее изобретение включает в свой объем все таутомерные или изомерные формы любой свободной основной формы соединений по настоящему изобретению, а также все возможные стехиометрические и нестехиометрические солевые формы. Соединения по изобретению пригодны в лечении или профилактике заболеваний и расстройств, при которых модуляция STING является полезной. Такие заболевания и расстройства, опосредованные STING, включают воспаление, аллергические и аутоиммунные заболевания, инфекционные заболевания, рак и предраковые заболевания. Соединения по изобретению также пригодны в качестве иммуногенной композиции или вакцинного адъюванта. Следовательно, настоящее изобретение относится к способу модуляции STING, включающему контактирование клетки с соединением по изобретению.It should also be understood that the present invention includes within its scope all tautomeric or isomeric forms of any free base form of the compounds of the present invention, as well as all possible stoichiometric and non-stoichiometric salt forms. The compounds of the invention are useful in the treatment or prevention of diseases and disorders in which STING modulation is beneficial. Such STING-mediated diseases and disorders include inflammation, allergic and autoimmune diseases, infectious diseases, cancer and precancerous diseases. The compounds of the invention are also useful as an immunogenic composition or vaccine adjuvant. Therefore, the present invention relates to a method for modulating STING, comprising contacting a cell with a compound of the invention.

Один аспект изобретения относится к способам лечения или профилактики заболеваний и расстройств, опосредованных STING, при которых агонистический эффект для STING является полезным. Иллюстративные заболевания/расстройства включают, не ограничиваясь этим, рак, инфекционное заболевание (например, ВИЧ, HBV, HCV, HPV и грипп), вакцинный адъювант.One aspect of the invention relates to methods for the treatment or prevention of STING-mediated diseases and disorders in which the STING agonist effect is beneficial. Exemplary diseases / disorders include, but are not limited to, cancer, infectious disease (eg, HIV, HBV, HCV, HPV, and influenza), vaccine adjuvant.

- 50 037671- 50 037671

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по изобретению для применения в терапии. Данное изобретение также обеспечивает соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в терапии. Данное изобретение, в частности, обеспечивает соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в лечении заболевания или расстройства, опосредованного STING.In one embodiment, the present invention relates to a compound of the invention for use in therapy. This invention also provides a compound of formula (I-N), (I-P) or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in therapy. This invention particularly provides a compound of formula (I-N), (I-P) or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of a disease or disorder mediated by STING.

Настоящее изобретение также обеспечивает соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в качестве вакцинного адъюванта. Таким образом, также обеспечивается иммуногенная композиция или вакцинный адъювант, включающие соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемую соль.The present invention also provides a compound of formula (I-N), (I-P) or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use as a vaccine adjuvant. Thus, there is also provided an immunogenic composition or vaccine adjuvant comprising a compound of formula (I-N), (I-P) or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В дополнительном варианте осуществления изобретения обеспечивает композиция, содержащая соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более иммуностимулирующих агентов.In a further embodiment, the invention provides a composition comprising a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more immunostimulating agents.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по изобретению для применения в лечении заболевания или расстройства, опосредованного STING, и/или для применения в качестве иммуногенной композиции или вакцинного адъюванта. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IN), (IP) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в ослаблении травмы или повреждения органов, вызванных заболеванием или расстройством, опосредованным STING.In yet another embodiment, the present invention relates to a compound of the invention for use in the treatment of a disease or disorder mediated by STING and / or for use as an immunogenic composition or vaccine adjuvant. In yet another embodiment, the present invention relates to a compound of formula (IN), (IP) or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in ameliorating trauma or organ damage caused by a STING-mediated disease or disorder.

Изобретение также относится к применению соединения по изобретению в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, опосредованного STING. Изобретение также обеспечивает применение соединения формулы (IN), (IP) или (I) или его соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, опосредованного STING, например, заболеваний и расстройств, описанных здесь.The invention also relates to the use of a compound of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or disorder mediated by STING. The invention also provides the use of a compound of formula (IN), (IP) or (I), or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or disorder mediated by STING, for example, the diseases and disorders described herein.

Кроме того, изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) или его соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, в производстве вакцины. Кроме того, обеспечивается применение соединения формулы (IN), (IP) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства иммуногенной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию, для лечения или профилактики заболевания. Кроме того, обеспечивается применение соединения формулы (IN), (IP) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве вакцинной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию, для лечения или профилактики заболевания.In addition, the invention provides the use of a compound of formula (I-N), (I-P) or (I) or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a vaccine. In addition, there is provided the use of a compound of formula (IN), (IP) or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of an immunogenic composition containing an antigen or antigenic composition for the treatment or prophylaxis of a disease. In addition, there is provided the use of a compound of formula (IN), (IP) or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a vaccine composition containing an antigen or antigenic composition for the treatment or prophylaxis of a disease.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства, опосредованного STING, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению человеку, нуждающемуся в этом. В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства, опосредованного STING, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I-H), (I) или (I-P) или его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли, человеку, нуждающемуся в этом.In yet another embodiment, the invention relates to a method of treating a disease or disorder mediated by STING, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of the present invention to a person in need thereof. In yet another embodiment, the invention relates to a method of treating a disease or disorder mediated by STING, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (IH), (I) or (IP), or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt, to a person in need thereof ...

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения или профилактики заболевания, включающему введение человеку, страдающему заболеванием или восприимчивому к заболеванию, иммуногенной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию, и соединение формулы (I-N), (I-P) или (I), или его фармацевтически приемлемую соль. В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения или профилактики заболевания, включающему введение пациенту человеку, страдающему заболеванием или восприимчивому к заболеванию, вакцинной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию, и соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемую соль.In yet another embodiment, the invention relates to a method of treating or preventing a disease, comprising administering to a person suffering from or susceptible to a disease, an immunogenic composition comprising an antigen or antigenic composition and a compound of formula (IN), (IP), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In another embodiment, the invention relates to a method of treating or preventing a disease, comprising administering to a human patient suffering from or susceptible to disease, a vaccine composition comprising an antigen or antigenic composition and a compound of formula (IN), (IP) or (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IN), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении воспаления. В дополнительном аспекте обеспечивается способ лечения воспаления, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В дополнительном аспекте обеспечивается соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в производстве лекарственного средства для лечения воспаления.In yet another embodiment, the present invention relates to a compound of formula (IN), (I-P) or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of inflammation. In a further aspect, there is provided a method of treating inflammation comprising administering to a person in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In a further aspect, there is provided a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the manufacture of a medicament for treating inflammation.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении аллергического заболевания. В дополнительном аспекте обеспечивается способ лечения аллергического заболевания, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В дополнительном аспекте обеспечивается соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в производстве лекарственного средства для лечения аллергического заболевания.In one embodiment, the present invention relates to a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of an allergic disease. In a further aspect, there is provided a method of treating an allergic disease comprising administering to a person in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In a further aspect, there is provided a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the manufacture of a medicament for the treatment of an allergic disease.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении аутоиммунного заболевания. В дополнительном аспекте обеспечивается способ лечения аутоиммунного заболевания, вклю- 51 037671 чающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В дополнительном аспекте обеспечивается соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в производстве лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания.In one embodiment, the present invention relates to a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of an autoimmune disease. In a further aspect, there is provided a method of treating an autoimmune disease comprising administering to a human in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In a further aspect, there is provided a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the manufacture of a medicament for the treatment of an autoimmune disease.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении инфекционного заболевания. В дополнительном аспекте обеспечивается способ лечения инфекционного заболевания, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В дополнительном аспекте обеспечивается соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в производстве лекарственного средства для лечения инфекционного заболевания.In one embodiment, the present invention relates to a compound of formula (I-N), (I-P) or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of an infectious disease. In an additional aspect, there is provided a method of treating an infectious disease comprising administering to a person in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In a further aspect, there is provided a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the manufacture of a medicament for the treatment of an infectious disease.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ВИЧинфекции у человека введением человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) или фармацевтически приемлемой соли его. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ВИЧ-инфекции у человека, имеющего или имеющего риск развития инфекции, введением человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения инфекции СПИДа у человека, имеющего инфекцию, введением человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (I-N), (IP) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли.In one embodiment, the present invention relates to a method of treating HIV infection in a human by administering to the human a therapeutically effective amount of a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the present invention relates to a method of treating HIV infection in a person at or at risk of developing an infection by administering to the person a therapeutically effective amount of a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In yet another embodiment, the present invention relates to a method of treating an AIDS infection in a person having an infection by administering to the person a therapeutically effective amount of a compound of formula (I-N), (IP), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения HBVинфекции у человека введением человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения HBV-инфекции у человека, имеющего или имеющего риск развития инфекции, введением человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения HCV-инфекции у человека введением человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли его. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения HCV-инфекции у человека, имеющего или имеющего риск развития инфекции, введением человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли.In one embodiment, the present invention provides a method of treating HBV infection in a human by administering to the human a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the present invention provides a method of treating HBV infection in a person at or at risk of developing an infection by administering to the person a therapeutically effective amount of a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the present invention relates to a method of treating HCV infection in a human by administering to the human a therapeutically effective amount of a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the present invention provides a method of treating HCV infection in a person at or at risk of developing an infection by administering to the person a therapeutically effective amount of a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения гриппа у человека введением человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения гриппа у человека, имеющего или имеющего риск развития инфекции, введением человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли.In one embodiment, the present invention relates to a method of treating influenza in a human by administering to a human a therapeutically effective amount of a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the present invention relates to a method of treating influenza in a person at or at risk of developing an infection by administering to the person a therapeutically effective amount of a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения инфекции, вызванной папилломавирусом (HPV) у человека, введением человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения HPV-инфекции у человека, имеющего или имеющего риск развития инфекции, введением человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли.In one embodiment, the present invention provides a method of treating a human papillomavirus (HPV) infection by administering to the human a therapeutically effective amount of a compound of formula (I-N), (I-P) or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the present invention relates to a method of treating HPV infection in a person at or at risk of developing an infection by administering to the person a therapeutically effective amount of a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Как здесь используется, термины рак, новообразование и опухоль используются взаимозаменяемо и в единственной или множественной форме относятся к клеткам, которые подверглись злокачественной трансформации, что делает их патологическими для организма хозяина. Первичные раковые клетки можно легко отличить от нераковых клеток с помощью хорошо известных методов, особенно гистологического исследования. Определение раковой клетки, как здесь используется, включает не только первичную раковую клетку, но и любую клетку, происходящую от предшественника раковой клетки. Определение включает метастазирующие раковые клетки и культуры in vitro и клеточные линии, полученные из раковых клеток. В отношение типа рака, который обычно проявляется в виде солидной опухоли, то клинически обнаружимая опухоль представляет опухоль, которая обнаруживается на основе опухолевой массы; например, с помощью таких процедур, как компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), рентгеновское обследование, ультразвук или пальпация при физическом обследовании, и/или которые могут быть обнаружены за счет экспрессии одного или более опухольспецифических антигенов в образце, отобранном у пациента. Опухоли могут представлять гемопоэтические (или гематологический или связанные с кровью) опухоли, например, злокачественные опухоли, происходящие из клеток крови или иммунных клеток, которые можно отнести к категории жидких опухолей. Конкретные примеры клинических состояний, основанных на гематологических опухолях, включают лейкозы, такие как хронический миелоцитарный лейкоз, острый миелоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз и острый лимфоцитарный лейкоз; злокачественные опухоли из плазма- 52 037671 тических клеток, такие как множественная миелома, MGUS и макроглобулинемия Вальденстрема; лимфомы, такие как неходжкинская лимфома, ходжкинская лимфома, и тому подобное.As used herein, the terms cancer, neoplasm, and tumor are used interchangeably and, in single or multiple forms, refer to cells that have undergone a malignant transformation that renders them pathological to the host. Primary cancer cells can be easily distinguished from non-cancerous cells using well known methods, especially histological examination. The definition of a cancer cell, as used herein, includes not only a primary cancer cell, but any cell derived from a precursor of a cancer cell. The definition includes metastatic cancer cells and in vitro cultures and cell lines derived from cancer cells. With respect to the type of cancer, which usually manifests itself as a solid tumor, the clinically detectable tumor is a tumor that is found on the basis of the tumor mass; for example, by procedures such as computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI), x-rays, ultrasound, or palpation on physical examination, and / or which can be detected by the expression of one or more tumor-specific antigens in the sample, taken from the patient. Tumors can be hematopoietic (or hematologic or blood-related) tumors, for example, malignant tumors derived from blood cells or immune cells, which can be categorized as liquid tumors. Specific examples of clinical conditions based on hematological tumors include leukemias such as chronic myelocytic leukemia, acute myelocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, and acute lymphocytic leukemia; plasma-52 037671 malignant cell tumors such as multiple myeloma, MGUS, and Waldenstrom macroglobulinemia; lymphomas such as non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's lymphoma, and the like.

Рак может представлять любой тип рака, при котором имеет место аномальное количество бластных клеток или нежелательная клеточная пролиферация, или диагностируется как гематологический рак, включая как лимфоидные, так и миелоидные злокачественные опухоли. Миелоидные новообразования включают, не ограничиваясь этим, острый миелоидный (или миелоцитарный, или миелогенный, или миелобластный) лейкоз (недифференцированный или дифференцированный), острый промиелоидный (или промиелоцитарный или промиелогенный или промиелобластный) лейкоз, острый миеломоноцитарный (или миеломонобластный) лейкоз, острый моноцитарный (или монобластной) лейкоз, эритролейкемии и мегакариоцитарный (или мегакарибластный) лейкоз. В совокупности эти лейкозы могут относиться к острому миелоидному (или миелоцитарному или миелогенному) лейкозу (AML). Миелоидные новообразования также включают миелопролиферативные расстройства (MPD), которые включают, не ограничиваясь этим, хронический миелогенный (или миелоидный) лейкоз (CML), хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), эссенциальную тромбоцитемию (или тромбоцитоз) и истинную полицитемию (PCV). Миелоидные новообразования также включают миелодисплазию (или миелодиспластический синдром или MDS), которые могут упоминаться как рефрактерная анемия (RA), рефрактерная анемия с избытком бластов (RAEB) и рефрактерная анемия с избытком бластов с трансформацией (RAEBT); а также миелофиброз (MFS) с или без агногенной миелоидной метаплазии.The cancer can be any type of cancer in which there is an abnormal number of blast cells or unwanted cell proliferation, or is diagnosed as a hematologic cancer, including both lymphoid and myeloid cancers. Myeloid neoplasms include, but are not limited to, acute myeloid (or myelocytic, or myelogenous, or myelogenous) leukemia (undifferentiated or differentiated), acute promyeloid (or promyelocytic or promyelogenous or myeloblastic) leukemia, acute myelocytic or myeloid or monoblastic) leukemia, erythroleukemia, and megakaryocytic (or megakariblastic) leukemia. Collectively, these leukemias can refer to acute myeloid (or myelocytic or myelogenous) leukemia (AML). Myeloid neoplasms also include myeloproliferative disorders (MPD), which include, but are not limited to, chronic myelogenous (or myeloid) leukemia (CML), chronic myelomonocytic leukemia (CMML), essential thrombocythemia (or thrombocytosis), and polycythemia vera). Myeloid neoplasms also include myelodysplasia (or myelodysplastic syndrome or MDS), which may be referred to as refractory anemia (RA), refractory anemia with excess blasts (RAEB), and refractory anemia with excess blasts with transformation (RAEBT); and myelofibrosis (MFS) with or without agogenic myeloid metaplasia.

Гемопоэтические злокачественные опухоли также включают лимфоидные новообразования, которые могут поражать лимфатические узлы, селезенку, костный мозг, периферическую кровь и/или экстранодальные области. Лимфоидные новообразования включают В-клеточные новообразования, которые включают, не ограничиваясь этим, В-клеточные неходжкинские лимфомы (B-NHL). B-NHL могут быть индолентными (или низкой степени злокачественности), промежуточной степени злокачественности (или агрессивные) или высокой степени злокачественности (очень агрессивные).Hematopoietic malignancies also include lymphoid neoplasms, which can affect the lymph nodes, spleen, bone marrow, peripheral blood, and / or extranodal regions. Lymphoid neoplasms include B-cell neoplasms, which include, but are not limited to, B-cell non-Hodgkin's lymphomas (B-NHL). B-NHLs can be indolent (or low grade), intermediate grade (or aggressive), or high grade (very aggressive).

Индолентные В-клеточные лимфомы включают фолликулярную лимфому (FL); малую лимфоцитарную лимфому (SLL); лимфому маргинальной зоны (MZL), включая нодальную MZL, экстранодальную MZL, селезеночную MZL и селезеночную MZL с ворсинчатыми лимфоцитами; лимфоплазматическую лимфому (LPL); и лимфомы с лимфоидной тканью, ассоциированной со слизистыми (MALT или экстранодальную лимфому маргинальной зоны). B-NHL промежуточной степени злокачественности включают мантийноклеточную лимфому (MCL) с или без лейкоза, диффузную крупноклеточную лимфому (DLBCL), фолликулярную крупноклеточную лимфому (стадии 3 или 3В) и первичную медиастинальную лимфому (PML). B-NHL высокой степени злокачественности включают лимфому Беркитта (BL), Беркитта подобную лимфому, мелкоклеточную лимфому с пересеченными ядрами (SNCCL) и лимфобластную лимфому. Другие B-NHL включают иммунобластную лимфому (или иммуноцитому), первичную эффузионную лимфому, ВИЧ-ассоциированные (или связанные со СПИДом) лимфомы и посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (PTLD) или лимфому. В-клеточные новообразования также включают, не ограничиваясь этим, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), пролимфоцитарный лейкез (PLL), макроглобулинемию Вальденстрема (WM), волосатоклеточный лейкоз (HCL), лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов (LGL), острый лимфоидный (или лимфоцитарный или лимфобластный) лейкоз и болезнь Кастельмана. NHL может также включать Т-клеточные неходжкинские лимфомы (Т-NHL), которые включают, не ограничиваясь этим, Т-клеточную неходжкинскую неспецифицированную лимфому (NOS), периферическую Т-клеточную лимфому (PTCL), анапластическую крупноклеточную лимфому (ALCL), ангиоиммунобластное лимфоидное расстройство (AILD), NK/T-клеточная лимфома назального типа, гамма/дельта лимфому, кожную Т-клеточную лимфому, грибковые микозы и синдром Сезари.Indolent B-cell lymphomas include follicular lymphoma (FL); small lymphocytic lymphoma (SLL); marginal zone lymphoma (MZL), including nodal MZL, extranodal MZL, splenic MZL and splenic MZL with villous lymphocytes; lymphoplasmic lymphoma (LPL); and lymphomas with mucosal-associated lymphoid tissue (MALT or marginal extranodal lymphoma). Intermediate grade B-NHLs include mantle cell lymphoma (MCL) with or without leukemia, diffuse large cell lymphoma (DLBCL), follicular large cell lymphoma (stage 3 or 3B), and primary mediastinal lymphoma (PML). High-grade B-NHLs include Burkitt's lymphoma (BL), Burkitt-like lymphoma, intersected nucleus small cell lymphoma (SNCCL), and lymphoblastic lymphoma. Other B-NHLs include immunoblastic lymphoma (or immunocytoma), primary effusion lymphoma, HIV-associated (or AIDS-related) lymphomas, and post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD) or lymphoma. B-cell neoplasms also include, but are not limited to, chronic lymphocytic leukemia (CLL), prolymphocytic leukemia (PLL), Waldenstrom's macroglobulinemia (WM), hairy cell leukemia (HCL), large granular lymphocyte leukemia (LGL), or acute lymphocytic or lymphoblastic) leukemia and Castelmann's disease. NHLs may also include T-cell non-Hodgkin lymphomas (T-NHLs), which include, but are not limited to, T-cell non-Hodgkin's lymphoma (NOS), peripheral T-cell lymphoma (PTCL), anaplastic large cell lymphoma (ALCL), angioimmunoblastic lymphoid disorder (AILD), NK / T-cell lymphoma of the nasal type, gamma / delta lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma, fungal mycoses and Sesari's syndrome.

Гемопоэтические злокачественные злокачественные также включают лимфому (или болезнь) Ходжкина, в том числе классическую лимфому Ходжкина, склерозирующую нодулярную лимфому Ходжкина, смешанно-клеточную лимфому Ходжкина, лимфоцитарную лимфому (LP) Ходжкина, нодулярную лимфому Ходжкина и лимфому Ходжкина с истощением лимфоцитов. Гемопоэтические злокачественные заболевания также включают заболевания или опухоли, связанные с аномальной пролиферацией плазматических клеток, такие как множественная миелома (ММ), включая тлеющую ММ, моноклональную гаммапатию неопределенного (или неизвестного или неясного) характера (MGUS), плазмоцитому (костную, экстрамедуллярную), лимфоплазматическую лимфому (LPL), макроглобулинемию Вальденстрема, плазмоклеточный лейкоз и первичный амилоидоз (AL). Гемопоэтические злокачественные опухоли могут также включать другие опухоли, содержащие дополнительные гемопоэтические клетки, в том числе, полиморфноядерные лейкоциты (или нейтрофилы), базофилы, эозинофилы, дендритные клетки, тромбоциты, эритроциты и естественные киллерные клетки. Ткани, которые включают гемопоэтические клетки, упомянутые здесь как ткани гематопоэтических клеток, включают костный мозг; периферическую кровь; тимус; и периферические лимфоидные ткани, такие как селезенка, лимфатические узлы, лимфоидные ткани, связанные с слизистой оболочкой (такие как связанные с кишечником лимфоидные ткани), миндалины, пейеровы бляшки и лимфоидные ткани, связанные с другим слизистыми, например, бронхиальными выстилками.Hematopoietic malignancies also include Hodgkin's lymphoma (or disease), including classic Hodgkin's lymphoma, sclerosing nodular Hodgkin's lymphoma, mixed cell Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's lymphocytic lymphoma (LP), Hodgkin's lymphoma, and lymphocyte depletion Hodgkin's lymphoma. Hematopoietic malignancies also include diseases or tumors associated with abnormal proliferation of plasma cells, such as multiple myeloma (MM), including smoldering MM, monoclonal gammopathy of undetermined (or unknown or unclear) nature (MGUS), plasmacytoma (bone, extramedullary), lymphoplasmic lymphoma (LPL), Waldenstrom's macroglobulinemia, plasma cell leukemia and primary amyloidosis (AL). Hematopoietic malignancies can also include other tumors containing additional hematopoietic cells, including polymorphonuclear leukocytes (or neutrophils), basophils, eosinophils, dendritic cells, platelets, red blood cells, and natural killer cells. Tissues that include hematopoietic cells, referred to herein as hematopoietic cell tissues, include bone marrow; peripheral blood; thymus; and peripheral lymphoid tissues such as the spleen, lymph nodes, lymphoid tissues associated with the mucosa (such as gut-associated lymphoid tissues), tonsils, Peyer's patches, and lymphoid tissues associated with other mucous membranes, eg, bronchial lining.

- 53 037671- 53 037671

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении рака и предраковых заболеваний. В дополнительном аспекте обеспечивается способ лечения рака и предраковых заболеваний, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В дополнительном аспекте обеспечивается соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в производстве лекарственного средства для лечения рака и предраковых заболеваний.In one embodiment, the present invention relates to a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of cancer and precancerous diseases. In an additional aspect, there is provided a method of treating cancer and precancerous diseases comprising administering to a person in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In a further aspect, there is provided a compound of formula (I-N), (I-P) or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer and precancerous diseases.

К числу связанных с аутоиммунными заболеваниями относятся, не ограничиваясь этим, STINGассоциированный васкулит с началом в младенческом возрасте (SAVI), синдром Айкарди-Гутьереса (AGS), ознобленную волчанку, атаксию-телеангиэктазию (или синдром Луи-Бар), ретинальную васкулопатию с церебральной лейкодистрофией (RCVL), системную красную волчанку (SLE), кожную волчанку, волчаночный нефрит, псориаз, сахарный диабет, включая инсулинзависимый сахарный диабет (IDDM), дерматомиозит, ВИЧ-инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека, СПИД, полимиозит, системный склероз (склеродермию) и синдром Шегрена (SS), ревматоидный артрит, псориатический артрит, полиартрит, миастению гравис, узелковый полиартериит, васкулит, кожный васкулит, васкулит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами, пурпуру Шенлейна-Геноха, аутоиммунный гепатит, первичный склерозирующий холангит, гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит, болезнь Бехчета, спондилит, гигантоклеточный артериит, ревматическую полимиалгию, феномен Рейно, первичный билиарный цирроз, первичный ангинит при микроскопическом полиангите центральной нервной системы, нейромиелит зрительного нерва и смешанное заболевание соединительной ткани.Associated with autoimmune diseases include, but are not limited to, STING-associated vasculitis with onset in infancy (SAVI), Aicardi-Gutierrez syndrome (AGS), lupus fever, ataxia-telangiectasia (or Louis-Bar syndrome), retinal vasculitis with cerebrostatic disease (RCVL), systemic lupus erythematosus (SLE), cutaneous lupus, lupus nephritis, psoriasis, diabetes mellitus including insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM), dermatomyositis, HIV infection caused by human immunodeficiency virus, AIDS, polymyositis, systemic sclerosis (scleroderma) and Sjogren's syndrome (SS), rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, polyarthritis, myasthenia gravis, polyarteritis nodosa, vasculitis, cutaneous vasculitis, vasculitis associated with antineutrophilic cytoplasmic antibodies, Shenlein-Henoch purpuru, hepatitis autoimmune granulosa polyangiitis, Behcet's disease, spondylitis, giant cell artery ryitis, polymyalgia rheumatica, Raynaud's phenomenon, primary biliary cirrhosis, primary anginitis with microscopic polyangitis of the central nervous system, optic neuromyelitis and mixed connective tissue disease.

Воспаление представляет собой группу сосудистых, клеточных и неврологических реакций на травму. Воспаление можно охарактеризовать как миграцию воспалительных клеток, таких как моноциты, нейтрофилы и гранулоциты, в ткани. Обычно это связано со снижением функции эндотелиального барьера и отеком в тканях. Воспаление можно разделить острое или хроническое. Острое воспаление представляет первоначальную реакцию организма на вредные стимулы и развивается за счет увеличения миграции плазмы и лейкоцитов из крови в поврежденные ткани. Каскад биохимических событий распространяется и созревает воспалительный ответ, включающий местную сосудистую систему, иммунную систему и различные клетки в поврежденной ткани. Длительное воспаление, известное как хроническое воспаление, приводит к прогрессирующему сдвигу в типе клеток, которые присутствуют в месте воспаления, и характеризуется одновременным разрушением и заживлением ткани из воспалительного процесса.Inflammation is a group of vascular, cellular, and neurological responses to trauma. Inflammation can be characterized as the migration of inflammatory cells such as monocytes, neutrophils, and granulocytes into tissue. This is usually associated with decreased endothelial barrier function and tissue edema. Inflammation can be classified as acute or chronic. Acute inflammation represents the body's initial response to noxious stimuli and develops by increasing the migration of plasma and leukocytes from the blood to damaged tissues. A cascade of biochemical events spreads and matures an inflammatory response involving the local vascular system, the immune system, and various cells in the damaged tissue. Long-term inflammation, known as chronic inflammation, results in a progressive shift in the type of cells that are present at the site of inflammation and is characterized by the simultaneous destruction and healing of tissue from the inflammatory process.

Когда воспаление имеет место в виде компонента иммунного ответа на инфекцию или в виде острого ответа на травму, то оно может быть полезным и, как правило, самоограничивается. Однако воспаление может быть патологическим при различных состояниях. Это включает генерацию избыточной воспалительной реакции в ответ на инфекционные агенты, что может привести к значительному повреждению органов и летальному исходу (например, при сепсисе). Более того, хроническое воспаление, как правило, вредно и является причиной многочисленных хронических заболеваний, вызывая тяжелые и необратимые повреждения тканей. При таких состояниях иммунный ответ часто направлен против собственных тканей (аутоиммунитет), хотя хронические реакции на инородные объекты также могут привести к повреждению собственных тканей.When inflammation occurs as a component of the immune response to infection or as an acute response to trauma, it can be beneficial and is usually self-limiting. However, inflammation can be pathological in a variety of conditions. This includes generating an excessive inflammatory response in response to infectious agents, which can lead to significant organ damage and death (eg, in sepsis). Moreover, chronic inflammation is generally harmful and causes numerous chronic diseases, causing severe and irreversible tissue damage. In these conditions, the immune response is often directed against one's own tissue (autoimmunity), although chronic reactions to foreign objects can also damage one's own tissue.

Таким образом, целью противовоспалительной терапии является ослабление процесса воспаления, подавление аутоиммунитета, когда он присутствует, для обеспечения физиологического процесса или заживления и восстановления тканей.Thus, the goal of anti-inflammatory therapy is to attenuate the inflammation process, suppress autoimmunity, when present, to support the physiological process or tissue healing and repair.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения воспаления любой ткани и органа в организме, в том числе воспаления скелетно-мышечного аппарата, воспаления сосудов, воспаление органов нервной системы, воспаления органов желудочно-кишечной системы, воспаления глаза, воспаления органов репродуктивной системы, а также других видов воспаления, примеры которых приведены ниже.The compounds of the present invention can be used to treat inflammation of any tissue and organ in the body, including inflammation of the musculoskeletal system, inflammation of blood vessels, inflammation of the nervous system, inflammation of the gastrointestinal system, inflammation of the eye, inflammation of the reproductive system, and other types of inflammation, examples of which are given below.

Воспаление скелетно-мышечного аппарата относится к любому воспалительному состоянию скелетно-мышечной системы, в частности, к заболеваниям, поражающим суставы скелета, включая суставы руки, запястья, локтя, плеча, челюсти, позвоночника, шеи, бедра, колена, лодыжки и стопы, и заболеваниям, поражающим ткани, соединяющие мышцы с костями, такими как сухожилия. Примеры воспаления скелетно-мышечного аппарата, которые можно лечить с помощью соединений по изобретению, включают артрит (в том числе, например, остеоартрит, ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, острый и хронический инфекционный артрит, артрит, связанный с подагрой и псевдоподагрой, и ювенильный идиопатический артрит), тендонит, синовит, теносиновит, бурсит, фиброзит (фибромиалгия), эпикондилит, миозит и остеит (включая, например, болезнь Педжета, остеит лобковой кости и фиброзно-кистозный остеит).Musculoskeletal inflammation refers to any inflammatory condition of the musculoskeletal system, in particular diseases affecting the joints of the skeleton, including the joints of the arm, wrist, elbow, shoulder, jaw, spine, neck, hip, knee, ankle and foot, and diseases that affect the tissues that connect muscles to bones, such as tendons. Examples of musculoskeletal inflammation that can be treated with the compounds of the invention include arthritis (including, for example, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, acute and chronic infectious arthritis, arthritis associated with gout and pseudogout, and juvenile idiopathic arthritis), tendonitis, synovitis, tenosynovitis, bursitis, fibrositis (fibromyalgia), epicondylitis, myositis, and osteitis (including, for example, Paget's disease, pubic osteitis, and fibrocystic osteitis).

Воспаление глаз относится к воспалению любой структуры глаза, включая глазные веки. Примеры воспаления глаз, которые можно лечить соединениями по изобретению, включают блефарит, блефароха- 54 037671 лаз, конъюнктивит, дакриоаденит, кератит, сухой кератоконъюнктивит (синдром сухого глаза), склерит, трихиаз и увеит.Eye inflammation refers to inflammation of any structure of the eye, including the eyelids. Examples of ocular inflammation that can be treated with the compounds of the invention include blepharitis, blepharochal 54 037671 las, conjunctivitis, dacryoadenitis, keratitis, keratoconjunctivitis dry (dry eye syndrome), scleritis, trichiasis, and uveitis.

Примеры воспалительного заболевания нервной системы, которые можно лечить соединениями по изобретению, включают энцефалит, синдром Гийена-Барре, менингит, нейромиотонию, нарколепсию, рассеянный склероз, миелит, васкулит ЦНС и шизофрению.Examples of inflammatory diseases of the nervous system that can be treated with the compounds of the invention include encephalitis, Guillain-Barré syndrome, meningitis, neuromyotonia, narcolepsy, multiple sclerosis, myelitis, CNS vasculitis, and schizophrenia.

Примеры воспалительного заболевания сосудистой или лимфатической системы, которые можно лечить соединениями по изобретению, включают атеросклероз, артрит, флебит, васкулит и лимфангит.Examples of inflammatory diseases of the vascular or lymphatic system that can be treated with the compounds of the invention include atherosclerosis, arthritis, phlebitis, vasculitis, and lymphangitis.

Примеры воспалительных заболеваний органов пищеварительной системы, которые можно лечить соединениями по изобретению, включают холангит, холецистит, энтерит, энтероколит, гастрит, гастроэнтерит, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит), илеит и проктит.Examples of inflammatory diseases of the digestive system that can be treated with the compounds of the invention include cholangitis, cholecystitis, enteritis, enterocolitis, gastritis, gastroenteritis, inflammatory bowel disease (eg, Crohn's disease and ulcerative colitis), ileitis, and proctitis.

Примеры воспалительных заболеваний репродуктивной системы, которые можно лечить соединениями по изобретению, включают цервицит, хориоамнионит, эндометрит, эпидидимит, омфалит, оофорит, орхит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс, уретрит, вагинит, вульвит и вульводинию.Examples of inflammatory diseases of the reproductive system that can be treated with the compounds of the invention include cervicitis, chorioamnionitis, endometritis, epididymitis, omphalitis, oophoritis, orchitis, salpingitis, tubo-ovarian abscess, urethritis, vaginitis, vulvitis, and vulvodynia.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения аутоиммунных состояний, имеющих воспалительный компонент. Такие состояния включают острую диффузную генерализованную алопецию, болезнь Бехчета, болезнь Шагаса, STING-ассоциированный васкулит с началом в младенческом возрасте (SAVI), синдром Айкарди-Гутьереса (AGS), ознобленную волчанку, атаксиютелеангиэктазию (или синдром Луи-Бар), ретинальную васкулопатию с церебральной лейкодистрофией (RCVL), ANCA-ассоциированный васкулит, синдром хронической усталости, дисаутономию, энцефаломиелит, анкилозирующий спондилит, апластическую анемию, суппуративный гидраденит, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит, целиакию, болезнь Крона, сахарный диабет типа 1, гигантоклеточный артериит, синдром Гудпасчера, болезнь Граве, синдром Гийена-Барре, болезнь Хашимото, пурпуру Шенлейна-Геноха, болезнь Кавасаки, красную волчанку, микроскопический колит, микроскопический полиартериит, смешанную болезнь соединительной ткани, рассеянный склероз, миастению гравис, опсоклонус-миоклонус синдром, неврит зрительного нерва, атрофическую форму тиреоидита, пемфигус, узелковый полиартериит, полимиалгию, ревматоидный артрит, болезнь Рейтера, синдром Шегрена, височный артериит, гранулематоз Вегенера, тепловую аутоиммунную гемолитическую анемию, интерстициальный цистит, болезнь Лайма, морфею, псориаз, саркоидоз, склеродермию, язвенный колит и витилиго.The compounds of the present invention can be used to treat autoimmune conditions having an inflammatory component. Such conditions include acute diffuse generalized alopecia, Behcet's disease, Chagas disease, STING-associated vasculitis with onset in infancy (SAVI), Aicardi-Gutierrez syndrome (AGS), lupus fever, ataxiuteleangiectasia (or Louis-Bar syndrome), retinal sasculopathy cerebral leukodystrophy (RCVL), ANCA-associated vasculitis, chronic fatigue syndrome, dysutonomy, encephalomyelitis, ankylosing spondylitis, aplastic anemia, hydradenitis suppurative, autoimmune hepatitis, autoimmune, type 1 diabetes mellitus, celiac disease, celiac disease Grave's disease, Guillain-Barré syndrome, Hashimoto's disease, Shenlein-Henoch's purpura, Kawasaki disease, lupus erythematosus, microscopic colitis, microscopic polyarteritis, mixed connective tissue disease, multiple sclerosis, myasthenia gravis, opsoclonus-myoclonus syndrome, optic neuritis, atrophic optic nerve thyroiditis, pemphigus, nodular polyarteritis, polymyalgia, rheumatoid arthritis, Reiter's disease, Sjogren's syndrome, temporal arteritis, Wegener's granulomatosis, heat autoimmune hemolytic anemia, interstitial cystitis, Lyme disease, morphea, psoriasis, sarcoidosis, scleroderma and vitamins colitis.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения заболеваний гиперчувствительности, опосредованных Т-клетками, имеющих воспалительный компонент. Такие состояния включают контактную гиперчувствительность, контактный дерматит (в том числе вызванный ядовитым плющом), утикарию, кожные аллергии, респираторные аллергии (сенную лихорадку, аллергический ринит) и глютеновую энтеропатию (целиакию).The compounds of the present invention can be used to treat T cell mediated hypersensitivity diseases having an inflammatory component. Such conditions include contact hypersensitivity, contact dermatitis (including poison ivy), uticaria, skin allergies, respiratory allergies (hay fever, allergic rhinitis), and celiac disease.

Другие воспалительные состояния, которые можно лечить соединениями по настоящему изобретению, включают, например, аппендицит, дерматит, дерматомиозит, эндокардит, фиброзит, гингивит, глоссит, гепатит, суппуративный гидраденит, ирит, ларингит, мастит, миокардит, нефрит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, пневмонит, простатит, пиелонефрит и стоматит, отторжение трансплантата (включая отторжение трансплантата органов, таких как почки, печень, сердце, легкие, поджелудочная железа (например, клетки островков Лангерганса), костный мозг, роговица, кожные аллотрансплантаты, кожные гомотрансплантаты и ксенотрансплантаты сердечного клапана, сывороточная болезнь и синдром трансплантат против хозяина), острый панкреатит, хронический панкреатит, острый респираторный дистресс-синдром, синдром Сезари, врожденную гиперплазию надпочечников, подострый тиреоидит, гиперкальциемию, связанную со злокачественной опухолью, пемфигус, буллезный герпетиформный дерматит, тяжелую мультиформную эритему, эксфолиативный дерматит, себорейный дерматит, сезонный или круглогодичный аллергический ринит, бронхиальную астму, контактный дерматит, атопический дерматит, реакции гиперчувствительности к лекарственным препаратам, аллергический конъюнктивит, кератит, опоясывающий лишай, офтальмию, ирит и иридоциклит, хориоретинит, неврит глазного нерва, симптоматический саркоидоз, химиотерапию молниеносного или диссеминированного туберкулеза легких, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру у взрослых, вторичную тромбоцитопению у взрослых, приобретенную (аутоиммунную) гемолитическую анемию, лейкоз и лимфомы у взрослых, острый лейкоз у детей, регионарный энтерит, аутоиммунный васкулит, рассеянный склероз, хроническую обструктивную болезнь легких, отторжение трансплантата солидных органов, сепсис.Other inflammatory conditions that can be treated with the compounds of the present invention include, for example, appendicitis, dermatitis, dermatomyositis, endocarditis, fibrositis, gingivitis, glossitis, hepatitis, suppurative hydradenitis, iritis, laryngitis, mastitis, myocarditis, nephritis, otitis media, pancreatitis, parotitis. , pericarditis, peritonitis, pharyngitis, pleurisy, pneumonitis, prostatitis, pyelonephritis and stomatitis, graft rejection (including organ transplant rejection such as kidney, liver, heart, lungs, pancreas (for example, islet cells of Langerhans), bone marrow, cornea, skin allografts, skin homografts and xenografts of the heart valve, serum sickness and graft-versus-host syndrome), acute pancreatitis, chronic pancreatitis, acute respiratory distress syndrome, Sesari syndrome, congenital adrenal hyperplasia, pseudo-hyperplasia, associated malignant thyroidism bullous dermatitis herpetiformis, severe erythema multiforme, exfoliative dermatitis, seborrheic dermatitis, seasonal or perennial allergic rhinitis, bronchial asthma, contact dermatitis, atopic dermatitis, drug hypersensitivity reactions, allergic conjunctivitis, keratitis, herpes zoster, ophthalmicorethycinitis, iritis and iritis symptomatic sarcoidosis, chemotherapy for fulminant or disseminated pulmonary tuberculosis, idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, secondary thrombocytopenia in adults, acquired (autoimmune) hemolytic anemia, leukemia and lymphomas in adults, acute chronic leukemia in children, autoimmune lung disease, solid organ transplant rejection, sepsis.

Предпочтительные способы лечения включают лечение отторжения трансплантата, ревматоидный артрит, псориатического артрита, рассеянного склероза, диабета типа 1, астмы, воспалительного заболевания кишечника, системной красной волчанки, псориаза, хронического заболевания легких и воспаления, сопровождающего инфекционные заболевания (например, сепсис). В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению могут использоваться для лечения астмы.Preferred treatments include treating graft rejection, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, multiple sclerosis, type 1 diabetes, asthma, inflammatory bowel disease, systemic lupus erythematosus, psoriasis, chronic lung disease, and inflammation associated with infectious diseases (eg, sepsis). In one embodiment, the compounds of the present invention can be used to treat asthma.

Примеры раковых заболеваний и состояний, при которых соединения по настоящему изобретению могут оказывать потенциально благоприятные противоопухолевые эффекты, включают, не ограничива- 55 037671 ясь этим, раковые заболевания легких, кости, поджелудочной железы, кожи, головы, шеи, матки, яичников, желудка, толстого кишечника, молочной железы, пищевода, тонкого кишечника, органов пищеварительного тракта, эндокринной системы, щитовидной железы, паращитовидной железы, надпочечников, уретры, предстательной железы, полового члена, яичка, мочеточников, мочевого пузыря, почек или печени; рак прямой кишки; рак анальной области; карциному фаллопиевых труб, эндометрия, шейки матки, влагалища, вульвы, почечной лоханки, почечноклеточный рак; саркому мягких тканей; миксому; рабдомиому; фиброму; липому; тератому; холангиокарциному; гепатобластому; ангиосаркому; гемангиому; гепатому; фибросаркому; хондросаркому; миелому; хронический или острый лейкоз; лимфоцитарные лимфомы; первичную лимфому ЦНС; новообразования ЦНС; опухоли спинного мозга; плоскоклеточные карциномы; синовиальную саркому; злокачественные плевральные мезотелиомы; гликому ствола мозга; аденому гипофиза; аденому бронха; хондроматозную гамартому; мезотелиому; болезнь Ходжкина или комбинацию одного или нескольких из вышеперечисленных видов рака.Examples of cancers and conditions in which the compounds of the present invention may have potentially beneficial anti-tumor effects include, but are not limited to, cancers of the lung, bone, pancreas, skin, head, neck, uterus, ovary, stomach, colon, breast, esophagus, small intestine, digestive tract, endocrine system, thyroid, parathyroid, adrenal, urethra, prostate, penis, testis, ureters, bladder, kidney, or liver; rectal cancer; anal cancer; carcinoma of the fallopian tubes, endometrium, cervix, vagina, vulva, renal pelvis, renal cell carcinoma; sarcoma of soft tissues; myxome; rhabdomyoma; fibroma; lipoma; teratoma; cholangiocarcinoma; hepatoblastoma; angiosarcoma; hemangioma; hepatoma; fibrosarcoma; chondrosarcoma; myeloma; chronic or acute leukemia; lymphocytic lymphomas; primary CNS lymphoma; neoplasms of the central nervous system; spinal cord tumors; squamous cell carcinomas; synovial sarcoma; malignant pleural mesothelioma; brain stem glycous; pituitary adenoma; bronchial adenoma; chondromatous hamartoma; mesothelioma; Hodgkin's disease, or a combination of one or more of the above cancers.

Следовательно, настоящее изобретение относится к способу лечения или снижения тяжести раковых заболеваний, выбранных из группы, состоящей из опухоли головного мозга (глиомы), глиобластомы, астроцитомы, мультиформной глиобластомы, синдрома Баннаяна-Зонана, болезни Коудена, болезни Лермитта-Дуклоса, опухоли Вильма, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, опухолей головы и шеи, почки, печени, меланомы, яичника, поджелудочной железы, аденокарциномы, протоковой аденокарциномы, аденосквамозной карциномы, ацинарно-клеточной карциномы, глюкагономы, инсулиномы, злокачественной опухоли предстательной железы, саркомы, остеосаркомы, гигантоклеточной опухоли кости, рака щитовидной железы, Т-клеточного лимфобластного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического нейтрофильного лейкоза, острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза, плазмоцитомы, иммунобластной крупноклеточной лимфомы, мантийноклеточной лимфомы, множественной миеломы, мегакариобластного лейкоза, множественной миеломы, острого мегакариоцитарного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, эритролейкоза, злокачественной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, Т-клеточной лимфобластной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы, нейробластомы, рака мочевого пузыря, уротелиального рака, рака шейки матки, рака эндометрия, рака почек, мезотелиомы, рака пищевода, рака слюнной железы, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, рака носоглотки, рака щеки, рака ротовой полости, GIST (желудочно-кишечной стромальной опухоли) и рак яичка. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения солидных или жидких опухолей. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения саркомы, рака молочной железы, колоректального рака, рака органов желудочно-кишечного тракта, меланомы, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), светлоклеточной почечноклеточной карциномы (RCC), лимфомы, плоскоклеточной карцинома головы и шеи (SCCHN), гепатоцеллюлярной карциномы (НСС) и/или неходжкинской лимфомы (NHL). Соответственно, настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести предраковых заболеваний у млекопитающего, включая человека, где предраковое заболевание выбрано из: цервикальной интраэпителиальной неоплазии, моноклональной гаммапатии неопределенного значения (MGUS), миелодиспластического синдрома, апластической анемии, поражения шейки матки, невуса кожи (премеланомы), простатической интраэпителиальной (внутрипротоковой) неоплазии (PIN), внутрипротоковой карциномы (DCIS), полипов толстого кишечника и тяжелого гепатита или цирроза.Therefore, the present invention relates to a method for treating or reducing the severity of cancers selected from the group consisting of a brain tumor (glioma), glioblastoma, astrocytoma, glioblastoma multiforme, Bannana-Zonan syndrome, Cowden's disease, Lermitte-Duclos disease, Wilm's tumor, Ewing's sarcoma, rhabdomyosarcoma, ependymoma, medulloblastoma, tumors of the head and neck, kidney, liver, melanoma, ovary, pancreas, adenocarcinoma, ductal adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma, acinar cell carcinoma, prostate carcinoma, malignant glandular cancer , giant cell bone tumor, thyroid cancer, T-cell lymphoblastic leukemia, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia, hairy cell leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute myelogenous leukemia, chronic neutrophilic leukemia, acute T-cell lymphoblastic leukemia immunoblastic large cell lymphoma, mantle cell lymphoma, multiple myeloma, megakaryoblastic leukemia, multiple myeloma, acute megakaryocytic leukemia, promyelocytic leukemia, erythroleukemia, malignant lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, T-cell lymphoma lymphoma, phychoblastic lymphoma bladder cancer, urothelial cancer, cervical cancer, endometrial cancer, kidney cancer, mesothelioma, esophageal cancer, salivary gland cancer, hepatocellular cancer, stomach cancer, nasopharyngeal cancer, cheek cancer, oral cancer, GIST (gastrointestinal stromal tumor) and cancer testicles. In some embodiments, the compounds of the present invention can be used to treat solid or liquid tumors. In some embodiments, the compounds of the present invention can be used to treat sarcoma, breast cancer, colorectal cancer, gastrointestinal cancer, melanoma, non-small cell lung cancer (NSCLC), clear cell renal cell carcinoma (RCC), lymphoma, squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN), hepatocellular carcinoma (HCC) and / or non-Hodgkin's lymphoma (NHL). Accordingly, the present invention relates to a method for treating or reducing the severity of precancerous diseases in a mammal, including a human, where the precancerous disease is selected from: cervical intraepithelial neoplasia, monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), myelodysplastic syndrome, aplastic anemia, cervical lesions, skin nevus ( premelanoma), prostatic intraepithelial (intraductal) neoplasia (PIN), intraductal carcinoma (DCIS), colon polyps, and severe hepatitis or cirrhosis.

В одном аспекте человек имеет солидную опухоль. В одном аспекте опухоль выбрана из злокачественных опухолей головы и шеи, рака желудка, меланомы, почечноклеточной карциномы (РСС), рака пищевода, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, колоректального рака, рака яичников и рака поджелудочной железы. В одном аспекте у человека имеет место одно или несколько из следующих заболеваний: колоректальный рак (CRC), рак пищевода, шейки матки, мочевого пузыря, молочной железы, злокачественные опухоли головы и шеи, рак яичника, меланома, почечноклеточная карцинома (RCC), плоскоклеточная ЕС, немелкоклеточная карцинома легкого, мезотелиома и рак предстательной железы. В еще одном аспекте у человека имеет место жидкая опухоль, такая как диффузная Вклеточная крупноклеточная лимфома (DLBCL), множественная миелома, хронический лимфобластный лейкоз (CLL), фолликулярная лимфома, острый миелоидный лейкоз и хронический миелолейкоз.In one aspect, the person has a solid tumor. In one aspect, the tumor is selected from head and neck cancers, gastric cancer, melanoma, renal cell carcinoma (RCC), esophageal cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, colorectal cancer, ovarian cancer, and pancreatic cancer. In one aspect, the human has one or more of the following diseases: colorectal cancer (CRC), esophageal, cervical, bladder, breast cancer, head and neck cancers, ovarian cancer, melanoma, renal cell carcinoma (RCC), squamous cell EC, non-small cell lung carcinoma, mesothelioma and prostate cancer. In yet another aspect, the human has a fluid tumor such as diffuse large B cell lymphoma (DLBCL), multiple myeloma, chronic lymphoblastic leukemia (CLL), follicular lymphoma, acute myeloid leukemia, and chronic myeloid leukemia.

В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть пригодны для лечения рака кожи (например, немеланомного рака кожи, плоскоклеточной карциномы, базальноклеточной карциномы) или актинического кератоза. В дополнение к локальному эффекту с элиминацией поверхностных раков кожи соединения по настоящему изобретению могут предупреждать развитие последующего рака кожи и предракового актинического кератоза у пациентов, получавших лечение.In one embodiment, the compounds of the present invention may be useful in the treatment of skin cancer (eg, non-melanoma skin cancer, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma) or actinic keratosis. In addition to the local effect of eliminating superficial skin cancers, the compounds of the present invention can prevent the development of subsequent skin cancer and pre-cancerous actinic keratosis in treated patients.

Соединения по настоящему изобретению также могут быть пригодны в лечении одного или более заболеваний, поражающих млекопитающих, которые характеризуются клеточной пролиферацией в области поражений, связанных с неоваскуляризацией и/или сосудистой проницаемостью, включая пролиферативные заболевания кровеносных сосудов, в том числе, артрит (ревматоидный артрит) и рестеноз; фиброзные расстройства, в том числе, цирроз печени и атеросклероз; мезангиальные пролиферативныеThe compounds of the present invention may also be useful in the treatment of one or more diseases affecting mammals, which are characterized by cell proliferation in the area of lesions associated with neovascularization and / or vascular permeability, including proliferative diseases of the blood vessels, including arthritis (rheumatoid arthritis) and restenosis; fibrotic disorders, including cirrhosis of the liver and atherosclerosis; mesangial proliferative

- 56 037671 заболевания включают гломерулонефрит, диабетическую нефропатию, злокачественный нефросклероз, тромботические микроангиопатии, пролиферативные ретинопатии, отторжение трансплантата и гломерулопатии; и метаболические расстройства включают псориаз, сахарный диабет, хроническое заживление ран, воспаление и нейродегенеративные заболевания.56,037671 diseases include glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombotic microangiopathies, proliferative retinopathies, graft rejection and glomerulopathies; and metabolic disorders include psoriasis, diabetes mellitus, chronic wound healing, inflammation, and neurodegenerative diseases.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать в лечении нейродегенеративных заболеваний. Типичные нейродегенеративные заболевания включают, не ограничиваясь этим, рассеянный склероз, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз (ALS).The compounds of the present invention can be used in the treatment of neurodegenerative diseases. Typical neurodegenerative diseases include, but are not limited to, multiple sclerosis, Huntington's disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS).

Соединения по настоящему изобретению можно использовать в лечении инфекционного заболевания, которое представляет любое заболевание, вызванное или совпадающее с заражением патогеном. В широком смысле патогены определяются как любые виды микроорганизмов, чужеродные для среды человеческих тканей. К числу распространенных болезнетворных патогенов относятся бактерии (многие, такие как возбудитель туберкулеза), вирусы (многие, такие как HBV, ВИЧ, вирус гриппа) и паразитические простейшие (например, P. falciparum, вызывающие малярию). Соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, таких как туберкулез (Mycobacterium tuberculosis), хламидиоз, туляремия (Francisella tularensis), плазмодийная инфекция или инфекции, вызванные ДНК- или РНК-содержащими вирусами. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения инфекционных заболеваний, вызванных семействами ДНК-содержащих вирусов: Herpesviridae (вирус простого герпеса типа 1, ассоциированный с саркомой Капоши вирус, и вирус Эпштейна-Барра), Papillomaviridae (вирус папилломы человека), аденовирус и Hepadnaviridae (вирус гепатита В). Примеры семейств РНК-содержащих вирусов включают Retroviridae (вирус иммунодефицита человека), Flaviviridae (вирус лихорадки денге, вирус гепатита С), Orthomyxoviridae (вирус гриппа) и Coronaviridae (коронавирус человека и коронавирус, возбудитель SARS).The compounds of the present invention can be used in the treatment of an infectious disease, which is any disease caused by or coincident with infection by a pathogen. In a broad sense, pathogens are defined as any type of microorganism that is foreign to the human tissue environment. Common disease-causing pathogens include bacteria (many such as the causative agent of tuberculosis), viruses (many such as HBV, HIV, influenza virus) and parasitic protozoa (such as P. falciparum, which causes malaria). The compounds of the present invention can be used to treat infectious diseases caused by bacteria such as tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis), chlamydia, tularemia (Francisella tularensis), plasmodial infection, or infections caused by DNA or RNA viruses. The compounds of the present invention can be used to treat infectious diseases caused by the families of DNA viruses: Herpesviridae (herpes simplex virus type 1, Kaposi's sarcoma associated virus, and Epstein-Barr virus), Papillomaviridae (human papillomavirus), adenovirus and Hepadnaviridae (hepatitis B virus). Examples of RNA virus families include Retroviridae (human immunodeficiency virus), Flaviviridae (dengue virus, hepatitis C virus), Orthomyxoviridae (influenza virus), and Coronaviridae (human coronavirus and coronavirus, the causative agent of SARS).

Соединения по настоящему изобретению можно использовать самостоятельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами. В качестве модуляторов иммунного ответа соединения по настоящему изобретению также можно использовать в монотерапии или использовать в комбинации с другим терапевтическим агентом в лечении заболеваний и состояний, при которых модуляция STING является полезной. Следовательно, комбинированная терапия по настоящему изобретению включает введение соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного другого терапевтически активного агента. В одном варианте осуществления комбинированная терапия по настоящему изобретению включает введение по меньшей мере одного соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного другого терапевтического агента. Соединение(я) формулы (I-N), (I-P) или (I) и его фармацевтически приемлемые соли, и другой терапевтический агент(ы) можно вводить вместе в одной фармацевтической композиции или по отдельности, и при введении по отдельности это может проходить одновременно или последовательно в любом порядке. Количество соединения(й) формулы (I-N), (I-P) или (I) и их фармацевтически приемлемых солей и другого терапевтического агента(ов) и относительные временные интервалы введения выбирают для достижения желаемого комбинированного терапевтического эффекта. Таким образом, в следующем аспекте обеспечивается комбинация, включающая соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и один или более других терапевтических агентов.The compounds of the present invention can be used alone or in combination with other therapeutic agents. As modulators of the immune response, the compounds of the present invention can also be used in monotherapy or used in combination with another therapeutic agent in the treatment of diseases and conditions in which STING modulation is beneficial. Therefore, the combination therapy of the present invention comprises the administration of a compound of formula (I-N), (I-P) or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one other therapeutically active agent. In one embodiment, the combination therapy of the present invention comprises administering at least one compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one other therapeutic agent. The compound (s) of formula (IN), (IP) or (I) and its pharmaceutically acceptable salts and other therapeutic agent (s) can be administered together in the same pharmaceutical composition or separately, and when administered separately, this can occur simultaneously or sequentially in any order. The amount of compound (s) of formula (I-N), (I-P) or (I) and their pharmaceutically acceptable salts and other therapeutic agent (s) and the relative time intervals for administration are selected to achieve the desired combined therapeutic effect. Thus, in a further aspect, there is provided a combination comprising a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more other therapeutic agents.

Соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами, которые могут быть пригодны в профилактике или лечении аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний или аутоиммунных заболеваний, например, такими как иммунотерапевтические препараты на основе антигенов, антигистаминные препараты, стероиды, НПВС, бронходилататоры (например, бета-2-агонисты, адренергические агонисты, антихолинергические средства, теофиллин), метотрексат, модуляторы лейкотриенов и аналогичные агенты; препараты на основе моноклональных антител, такие как анти-IgE, анти-TNG, анmи-IL-5, анти-IL-6, анти-IL-12, анτи-IL-1 и подобные агенты; рецепторные препараты, например, этанерцепт и аналогичные средства; неспецифические иммунотерапевтические агенты на основе антигенов (например, интерферон или другие цитокины/хемокины, модуляторы рецепторов цитокинов/хемокинов, агонисты или антагонисты цитокинов, агонисты TLR и аналогичные агенты).Compounds of formula (IN), (IP) or (I) and their pharmaceutically acceptable salts can be used in combination with one or more other therapeutic agents that may be useful in the prevention or treatment of allergic diseases, inflammatory diseases or autoimmune diseases, for example, such as antigen-based immunotherapies, antihistamines, steroids, NSAIDs, bronchodilators (eg, beta-2 agonists, adrenergic agonists, anticholinergics, theophylline), methotrexate, leukotriene modulators and similar agents; monoclonal antibody preparations such as anti-IgE, anti-TNG, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-1 and the like; receptor medications such as etanercept and similar agents; antigen-based non-specific immunotherapeutic agents (eg, interferon or other cytokines / chemokines, cytokine / chemokine receptor modulators, cytokine agonists or antagonists, TLR agonists and similar agents).

Соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в комбинации с лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством и/или по меньшей мере одним другим терапевтическим агентом, который может быть пригоден в лечении рака и предраковых заболеваний. Любой противоопухолевый агент, который обладает активностью в отношении чувствительной опухоли, подлежащей лечению, может быть использован в комбинации. Типичные противоопухолевые агенты, пригодные в настоящем изобретении, включают антимикротрубочковые агенты, такие как дитерпеноиды и алкалоиды барвинка; координационные комплексы платины; алкилирующие агенты, такие как азотистые иприты, оксазафосфорины, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены; антибиотические агенты, такие как антрациклины, актиномицины и блеомицины; ингибиторы топоизомеразы II, такие как эпиподофиллотоксины; антиметаболиты, такие как пуриновые и пиримидиновые аналоги и антифолатные соединения; ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотецины; гормоны и аналогиCompounds of formula (IN), (IP) or (I) and their pharmaceutically acceptable salts can be used in combination with radiation therapy and / or surgery and / or at least one other therapeutic agent that may be useful in the treatment of cancer and precancerous diseases. Any anticancer agent that is active against the susceptible tumor to be treated can be used in combination. Typical anti-tumor agents useful in the present invention include anti-microtubule agents such as diterpenoids and vinca alkaloids; coordination complexes of platinum; alkylating agents such as nitrogen mustards, oxazaphosphorines, alkyl sulfonates, nitrosoureas, and triazenes; antibiotic agents such as anthracyclines, actinomycins, and bleomycins; topoisomerase II inhibitors such as epipodophyllotoxins; antimetabolites such as purine and pyrimidine analogs and antifolate compounds; topoisomerase I inhibitors such as camptothecins; hormones and analogues

- 57 037671 гормонов; ингибиторы путей сигнальной трансдукции; антиангиогенные препараты на основе ингибиторов нерецепторной тирозинкиназы; иммунотерапевтические агенты; проапоптотические агенты; и ингибиторы сигналов клеточного цикла, иммуно-онкологические агенты и иммуностимулирующие агенты.- 57 037671 hormones; inhibitors of signal transduction pathways; antiangiogenic drugs based on non-receptor tyrosine kinase inhibitors; immunotherapeutic agents; proapoptotic agents; and cell cycle signaling inhibitors, immuno-oncological agents, and immunostimulatory agents.

Антимикротрубочковые или антимитотические агенты представляют фазоспецифические агенты, активные против микротрубочек опухолевых клеток во время М-фазы или фазы митоза клеточного цикла. Примеры антимикротрубочковых агентов включают, не ограничиваясь этим, дитерпеноиды и алкалоиды барвинка.Anti-microtubule or antimitotic agents are phase-specific agents active against the microtubules of tumor cells during the M-phase or mitotic phase of the cell cycle. Examples of anti-microtubule agents include, but are not limited to, diterpenoids and vinca alkaloids.

Дитерпеноиды, которые получены из природных источников, являются фазоспецифическими противоопухолевыми агентами, которые действуют в фазах G2/M клеточного цикла. Полагается, что дитерпеноиды стабилизируют субъединицу β-тубулина микротрубочек посредством связывания с этим белком. Затем разборка белка ингибируется, и митоз останавливается, и следует гибель клетки. Примеры дитерпеноидов включают, не ограничиваясь этим, паклитаксел и его аналог доцетаксел.Diterpenoids, which are derived from natural sources, are phase-specific antineoplastic agents that act in the G2 / M phases of the cell cycle. It is believed that diterpenoids stabilize the β-tubulin subunit of microtubules by binding to this protein. Then protein disassembly is inhibited and mitosis is stopped and cell death follows. Examples of diterpenoids include, but are not limited to, paclitaxel and its analogue docetaxel.

Паклитаксел, 5в,20-эпокси-1,2а,4,7в,10в,13а-гексагидрокситакс-11-ен-9-он 4,10-диацетат-2бензоат-13-сложный эфир с (2R,3S)-N-бензоил-3-фенилизосерином, представляет собой природный дитерпеновый продукт, выделенный из Тихоокеанского тисового дерева (Taxus brevifolia), и является коммерчески доступным в виде инъекционного раствора TAXOL®. Он представляет член таксанового семейства терпенов. Паклитаксел был одобрен для клинического применения в лечении рефрактерного рака яичников в Соединенных Штатах (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64: 583, 1991; McGuire et al., Ann. Lntem, Med., 111: 273, 1989) и для лечения рака молочной железы (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83: 1797, 1991). Он является потенциальным кандидатом для лечения новообразований кожи (Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) и карциномы головы и шеи (Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). Соединение также показывает активность в лечении поликистозных заболеваний почек (Woo et al., Nature, 368: 750, 1994), рака легкого и малярии. Лечение пациентов паклитакселом приводит к супрессии костного мозга (множественные клеточные линии, Ignoff R.J. et al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998), связанной с продолжительностью введения выше пороговой концентрации (50 нм) (Kearns C.M. et al. Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6), p. 16-23, 1995).Paclitaxel, 5c, 20-epoxy-1,2а, 4,7c, 10c, 13а-hexahydroxytax-11-en-9-one 4,10-diacetate-2benzoate-13-ester with (2R, 3S) -N- benzoyl-3-phenylisoserine, is a naturally occurring diterpene product isolated from the Pacific yew tree (Taxus brevifolia) and is commercially available as a TAXOL® injection solution. It represents a member of the taxane terpene family. Paclitaxel has been approved for clinical use in the treatment of refractory ovarian cancer in the United States (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64: 583, 1991; McGuire et al., Ann. Lntem, Med., 111: 273, 1989 ) and for the treatment of breast cancer (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83: 1797, 1991). It is a potential candidate for the treatment of skin neoplasms (Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) and head and neck carcinomas (Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). The compound also shows activity in the treatment of polycystic kidney disease (Woo et al., Nature, 368: 750, 1994), lung cancer and malaria. Treatment of patients with paclitaxel leads to bone marrow suppression (multiple cell lines, Ignoff RJ et al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) associated with duration of administration above the threshold concentration (50 nm) (Kearns CM et al. Kearns, CM et. Al. ., Seminars in Oncology, 3 (6), pp. 16-23, 1995).

Доцетаксел, (2R,3S)-N-карбокси-3-фенилизосерин, N-трет-бутиловый эфир, 13-сложный эфир с 5β20-эпокси-1,2а,4,7а,10в,13а-гексагидрокситакс-11-ен-9-он 4-ацетат-2-бензоатом тригидратом; коммерчески доступен в виде инъекционного раствора TAXOTERE®. Доцетаксел показан для лечения рака молочной железы. Доцетаксел является полусинтетическим производным паклитаксела q.v., полученным с использованием природного предшественника 10-деацетилбаккатина III, экстрагированного из европейского желтого дерева.Docetaxel, (2R, 3S) -N-carboxy-3-phenylisoserine, N-tert-butyl ether, 13-ester with 5β20-epoxy-1,2а, 4,7а, 10b, 13а-hexahydroxytax-11-en- 9-one 4-acetate-2-benzoate trihydrate; commercially available as TAXOTERE® injection solution. Docetaxel is indicated for the treatment of breast cancer. Docetaxel is a semi-synthetic derivative of paclitaxel q.v. obtained using the natural precursor 10-deacetylbaccatin III, extracted from European yellow tree.

Алкалоиды барвинка являются фазоспецифическими противоопухолевыми агентами, полученными из растения барвинка розового. Алкалоиды барвинка воздействуют на М-фазу (митоз) клеточного цикла посредством специфического связывания с тубулином. Следовательно, связанная молекула тубулина не может полимеризоваться в микротрубочки. Полагается, что митоз останавливается в метафазе с последующей гибелью клетки. Примеры алкалоидов барвинка включают, не ограничиваясь этим, винбластин, винкристин и винорелбин.Vinca alkaloids are phase-specific antineoplastic agents derived from the rose periwinkle plant. Vinca alkaloids affect the M-phase (mitosis) of the cell cycle through specific binding to tubulin. Consequently, the bound tubulin molecule cannot polymerize into microtubules. It is believed that mitosis stops at metaphase with subsequent cell death. Examples of vinca alkaloids include, but are not limited to, vinblastine, vincristine, and vinorelbine.

Винбластин, винкалейкобластина сульфат, коммерчески доступен как препарат VELBAN® в виде инъекционного раствора. Несмотря на возможное показание в качестве терапии второй линии для различных солидных опухолей, в первую очередь он рекомендован для лечения рака яичка и различных лимфом, включая болезнь Ходжкина; лимфоцитарные и гистиоцитарные лимфомы. Миелосупрессия является побочным эффектом, ограничивающим дозу винбластина.Vinblastine, vincaleucoblastine sulfate, is commercially available as VELBAN® injectable solution. Despite its possible indication as a second-line therapy for a variety of solid tumors, it is primarily recommended for the treatment of testicular cancer and various lymphomas, including Hodgkin's disease; lymphocytic and histiocytic lymphomas. Myelosuppression is a dose-limiting side effect of vinblastine.

Винкристин, винкалейкобласти, 22-оксосульфат, коммерчески доступен как ONCOVIN® в виде инъекционного раствора. Винкристин показан для лечения острых лейкозов, а также нашел применение в схемах лечения злокачественных ходжкинской и неходжкинской лимфом. Алопеция и неврологические эффекты являются наиболее распространенным побочным эффектом винкристина и в меньшей степени возникают миелосупрессия и мукозит желудочно-кишечного тракта.Vincristine, vincaleuco region, 22-oxosulfate, is commercially available as ONCOVIN® injectable solution. Vincristine is indicated for the treatment of acute leukemia, and has also found application in the treatment of malignant Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphomas. Alopecia and neurologic effects are the most common side effects of vincristine and to a lesser extent myelosuppression and gastrointestinal mucositis occur.

Винорелбин, 3',4'-дидегидро-4'-дезокси-С'-норвинкалейкобластин [R-(R*,R*)-2,3дигидроксибутандиоат (1:2) (соль)], коммерчески доступный в виде инъекционного раствора винерелбина тартрата (NAVELBINE®®4), представляет собой полусинтетический алкалоид барвинка. Винорелбин показан для применения в качестве самостоятельного агента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами, такими как цисплатин, для лечения различных солидных опухолей, в частности, немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы на поздних стадиях и гормон-рефрактерного рака предстательной железы. Миелосупрессия является наиболее распространенным ограничивающим дозу побочным эффектом винорелбина.Vinorelbine, 3 ', 4'-didehydro-4'-deoxy-C'-norvincaleucoblastine [R- (R *, R *) - 2,3 dihydroxybutanedioate (1: 2) (salt)], commercially available as an injection solution of vinerelbine tartrate (NAVELBINE®®4), is a semi-synthetic vinca alkaloid. Vinorelbine is indicated for use alone or in combination with other chemotherapeutic agents such as cisplatin for the treatment of various solid tumors, in particular non-small cell lung cancer, advanced breast cancer and hormone-refractory prostate cancer. Myelosuppression is the most common dose-limiting side effect of vinorelbine.

Координационные комплексы платины являются нефазоспецифическими противоопухолевыми агентами, которые взаимодействуют с ДНК. Платиновые комплексы поступают в опухолевые клетки, подвергаются гидратации и образуют внутри- и межцепочечные поперечные связи с ДНК, вызывая губительные для опухоли биологические эффекты. Примеры координационных комплексов платины включают, не ограничиваясь этим, цисплатин и карбоплатин.Platinum coordination complexes are nonphase-specific anticancer agents that interact with DNA. Platinum complexes enter tumor cells, undergo hydration and form intra- and inter-chain cross-links with DNA, causing biological effects that are fatal to the tumor. Examples of coordination complexes of platinum include, but are not limited to, cisplatin and carboplatin.

- 58 037671- 58 037671

Цисплатин, цис-диаминдихлорплатина, коммерчески доступен в виде инъекционного раствораCisplatin, cis-diaminedichloroplatinum, commercially available as an injection

PLATINOL®. Цисплатин прежде всего показан для лечения метастатического рака яичка и рака яичников и рака мочевого пузыря на поздних стадиях.PLATINOL®. Cisplatin is primarily indicated for the treatment of metastatic testicular cancer and advanced ovarian and bladder cancer.

Карбоплатин, платина, диамин [1,1-циклобутан-дикарбоксилат (2-)-0,0'] коммерчески доступен как PARAPLATIN® в виде инъекционного раствора. Карбоплатин в основном показан в качестве первой и второй линии лечения карциномы яичников на поздних стадиях.Carboplatin, platinum, diamine [1,1-cyclobutane dicarboxylate (2 -) - 0,0 '] is commercially available as PARAPLATIN® injectable solution. Carboplatin is mainly indicated as a first and second line treatment for advanced ovarian carcinoma.

Алкилирующие агенты представляют собой нефазоспецифические противоопухолевые агенты и сильные электрофилы. Обычно алкилирующие агенты образуют ковалентные связи, посредством алкилирования, с ДНК через нуклеофильные группы молекулы ДНК, такие как фосфатная, амино, сульфгидрильная, гидроксильная, карбоксильная и имидазольная группы. Такое алкилирование нарушает функцию нуклеиновой кислоты, приводя к гибели клеток. Примеры алкилирующих агентов включают, не ограничиваясь этим, азотистые иприты, такие как циклофосфамид, мелфалан и хлорамбуцил; алкилсульфонаты, такие как бусульфан; нитрозомочевины, такие как кармустин; и триазены, такие как дакарбазин.Alkylating agents are nonphase-specific anticancer agents and potent electrophiles. Typically, alkylating agents form covalent bonds, by alkylation, with DNA through the nucleophilic groups of the DNA molecule, such as phosphate, amino, sulfhydryl, hydroxyl, carboxyl, and imidazole groups. This alkylation disrupts the function of the nucleic acid, leading to cell death. Examples of alkylating agents include, but are not limited to, nitrogen mustards such as cyclophosphamide, melphalan, and chlorambucil; alkyl sulfonates such as busulfan; nitrosoureas such as carmustine; and triazenes such as dacarbazine.

Циклофосфамид, 2-оксид 2-бис-[(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорина моногидрат, коммерчески доступен в виде инъекционного раствора или таблеток как CYTOXAN®. Циклофосфамид показан в качестве самостоятельного агента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами при лечении злокачественных лимфом, множественной миеломы и лейкозов.Cyclophosphamide, 2-bis - [(2-chloroethyl) amino] tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorine monohydrate 2-oxide, is commercially available as an injection or tablets as CYTOXAN®. Cyclophosphamide is indicated as an agent alone or in combination with other chemotherapeutic agents in the treatment of malignant lymphomas, multiple myeloma, and leukemia.

Мелфалан, 4-[бис-(2-хлориэтил)амино]-Ь-фенилаланин, коммерчески доступен в виде инъекционного раствора или таблеток в виде ALKERAN®. Мелфалан показан для паллиативного лечения множественной миеломы и неоперабельной эпителиальной карциномы яичника. Супрессия костного мозга является наиболее распространенным побочным эффектом мелфалана, который ограничивает его дозу.Melphalan, 4- [bis- (2-chloroethyl) amino] -L-phenylalanine, is commercially available as an injection or tablets as ALKERAN®. Melphalan is indicated for the palliative treatment of multiple myeloma and inoperable epithelial ovarian carcinoma. Bone marrow suppression is the most common side effect of melphalan, which limits the dose.

Хлорамбуцил, 4-[бис-(2-хлорэтил)амино]бензолбутановая кислота, коммерчески доступен в виде таблеток LEUKERAN®. Хлорамбуцил показан для паллиативного лечения хронического лимфатического лейкоза и злокачественных лимфом, таких как лимфосаркома, гигантклеточная фолликулярная лимфома и болезнь Ходжкина.Chlorambucil, 4- [bis- (2-chloroethyl) amino] benzenebutanoic acid, is commercially available as LEUKERAN® tablets. Chlorambucil is indicated for the palliative treatment of chronic lymphatic leukemia and malignant lymphomas such as lymphosarcoma, giant cell follicular lymphoma, and Hodgkin's disease.

Бусульфан, 1,4-бутандиола диметансульфонат, коммерчески доступен в виде таблеток MYLERAN®. Бусульфан показан для паллиативного лечения хронического миелогенного лейкоза.Busulfan, 1,4-butanediol dimethanesulfonate, is commercially available as MYLERAN® tablets. Busulfan is indicated for the palliative treatment of chronic myelogenous leukemia.

Кармустин, 1,3-[бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевина, коммерчески доступен в виде отдельных ампул лиофилизованного препарата как BiCNU®. Кармустин показан для паллиативного лечения в виде самостоятельного агента или в комбинации с другими агентами опухолей головного мозга, множественной миеломы, болезни Ходжкина и неходжинских лимфом.Carmustine, 1,3- [bis- (2-chloroethyl) -1-nitrosourea, is commercially available as single ampoules of a lyophilized formulation as BiCNU®. Carmustine is indicated for palliative care as a stand-alone agent or in combination with other agents for brain tumors, multiple myeloma, Hodgkin's disease, and non-Hodgins lymphomas.

Дакарбазин, 5-(3,3-диметил-1-триазено)имидазол-4-карбоксамид, коммерчески доступен в виде отдельных ампул с материалом как DTIC-Dome®. Дакарбазин показан для лечения метастатической злокачественной меланомы и в комбинации с другими агентами для второй линии лечения болезни Ходжкина.Dacarbazine, 5- (3,3-dimethyl-1-triazeno) imidazole-4-carboxamide, is commercially available as single ampoules with material such as DTIC-Dome®. Dacarbazine is indicated for the treatment of metastatic malignant melanoma and in combination with other agents for the second line of treatment for Hodgkin's disease.

Антибиотические противоопухолевые агенты являются нефазоспецифическими агентами, которые связываются или интеркалируют в ДНК. Обычно, в результате такое действие приводит к образованию стабильных комплексов с ДНК или разрыву цепей ДНК, что нарушает обычную функцию нуклеиновых кислот, приводя к гибели клеток. Примеры антибиотических противоопухолевых агентов включают, не ограничиваясь этим, актиномицины, такие как дактиномицин, антроциклины, такие как даунорубицин и доксорубицин; и блеомицины.Antibiotic anticancer agents are non-phase-specific agents that bind or intercalate into DNA. Typically, this action results in the formation of stable complexes with DNA or the breaking of DNA strands, which disrupts the normal function of nucleic acids, leading to cell death. Examples of antibiotic anticancer agents include, but are not limited to, actinomycins such as dactinomycin; anthrocyclines such as daunorubicin and doxorubicin; and bleomycins.

Дактиномицин, известный также как актиномицин D, коммерчески доступен в инъекционной форме в виде COSMEGEN®. Дактиномицин показан для лечения опухоли Вильмса и рабдомиосаркомы.Dactinomycin, also known as actinomycin D, is commercially available in injectable form as COSMEGEN®. Dactinomycin is indicated for the treatment of Wilms tumor and rhabdomyosarcoma.

Даунорубицин, (8S-цис-)-8-ацетил-10-[(3-амино-2,3,6-тридеокси-α-L-ликсогексопuранозил)окси]7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригирокси-1-метокси-5,12-нафтацендиона гидрохлорид, является коммерчески доступным в виде липосомной инъекционной формы как DAUNOXOME® или в виде инъекционного препарата как CERUBIDINE®. Даунорубицин показан для индукции ремиссии при лечении острого нелимфоцитарного лейкоза и ВИЧ-ассоциированной саркомы Капоши на поздних стадиях.Daunorubicin, (8S-cis -) - 8-acetyl-10 - [(3-amino-2,3,6-trideoxy-α-L-lyxohexopuranosyl) oxy] 7,8,9,10-tetrahydro-6,8 , 11-trihyroxy-1-methoxy-5,12-naphthacenedione hydrochloride, is commercially available as a liposomal injection as DAUNOXOME® or as an injection as CERUBIDINE®. Daunorubicin is indicated for the induction of remission in the treatment of acute non-lymphocytic leukemia and HIV-associated advanced Kaposi's sarcoma.

Доксорубицин, (8S,10S)-10-[(3-амино-2,3,6-тридеокси-α-L-ликсогексопиранозил)окси]-8гликолоил-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12-нафтацендиона гидрохлорид, коммерчески доступен в виде инъекционной формы как RUBEX® или ADRIAMYCIN RDF®. Доксорубицин в основном показан для лечения острого лимфобластного лейкоза и острого миелобластного лейкоза, а также как полезный компонент при лечении некоторых солидных опухолей и лимфом.Doxorubicin, (8S, 10S) -10 - [(3-amino-2,3,6-trideoxy-α-L-lyxohexopyranosyl) oxy] -8glycoloyl-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11 α-trihydroxy-1-methoxy-5,12-naphthacenedione hydrochloride, commercially available as an injectable form as RUBEX® or ADRIAMYCIN RDF®. Doxorubicin is primarily indicated for the treatment of acute lymphoblastic leukemia and acute myeloid leukemia, and as a useful ingredient in the treatment of certain solid tumors and lymphomas.

Блеомицин, смесь цитотоксичных гликопептидных антибиотиков, выделенных из штамма Streptomyces verticillus, коммерчески доступен как BLENOXANE®. Блеомицин показан в качестве паллиативного лечения, в виде самостоятельного агента или в комбинации с другими агентами, плоскоклеточной карциномы, лимфом и карцином яичка.Bleomycin, a mixture of cytotoxic glycopeptide antibiotics isolated from a Streptomyces verticillus strain, is commercially available as BLENOXANE®. Bleomycin is indicated as a palliative treatment, alone or in combination with other agents, squamous cell carcinoma, lymphomas, and testicular carcinomas.

Ингибиторы топоизомеразы II включают, не ограничиваясь этим, эпиподофиллотоксины. Эпиподофиллотоксины являются фазоспецифическими противоопухолевыми агентами, полученными из растения мандрагоры. Эпиподофиллотоксины обычно воздействуют на клетки в S- и G2-фазе клеточного цикла посредством образования третичных комплексов с топоизомеразой II и ДНК, вызывая разрывы цепей ДНК. Разрывы цепей накапливаются, и следует гибель клеток. Примеры эпиподофиллотоксинов вклю- 59 037671 чают, не ограничиваясь этим, этопозид и тенипозид.Topoisomerase II inhibitors include, but are not limited to, epipodophyllotoxins. Epipodophyllotoxins are phase-specific antineoplastic agents derived from the mandrake plant. Epipodophyllotoxins usually act on cells in the S and G2 phases of the cell cycle through the formation of tertiary complexes with topoisomerase II and DNA, causing DNA strand breaks. The chain breaks accumulate and cell death follows. Examples of epipodophyllotoxins include, but are not limited to, etoposide and teniposide.

Этопозид, 4'-деметилэпиподофиллотоксин 9-[4,6-0-(R)-этилиден-β-D-глюкопиранозид], коммерчески доступен в виде инъекционного раствора или капсул как VePESID® и обычно известен как VP-16.Etoposide, 4'-demethylepipodophyllotoxin 9- [4,6-0- (R) -ethylidene-β-D-glucopyranoside], is commercially available as an injection solution or capsules as VePESID® and is commonly known as VP-16.

Этопозид показан в качестве самостоятельного агента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении рака яичка и немелкоклеточного рака легких.Etoposide is indicated as a stand alone agent or in combination with other chemotherapeutic agents in the treatment of testicular cancer and non-small cell lung cancer.

Тенипозид, 4'-деметилэпиподофиллотоксин 9-[4,6-0-(R)-тенилиден-β-D-глюкопиранозид], коммерчески доступен в виде инъекционного раствора как VUMON® и обычно известен как VM-26. Тенипозид показан в качестве самостоятельного агента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении острого лейкоза у детей.Teniposide, 4'-demethylepipodophyllotoxin 9- [4,6-0- (R) -tenylidene-β-D-glucopyranoside], is commercially available as an injection solution as VUMON® and is commonly known as VM-26. Teniposide is indicated as a stand alone agent or in combination with other chemotherapeutic agents in the treatment of acute leukemia in children.

Противоопухолевые агенты на основе антиметаболитов являются фазоспецифическими противоопухолевыми агентами, которые могут функционировать в S-фазе (синтез ДНК) клеточного цикла посредством ингибирования синтеза ДНК или ингибирования синтеза пуриновых или пиримидиновых оснований, тем самым, ограничивая синтез ДНК. Следовательно, S-фаза не протекает, и следует гибель клеток. Примеры антиметаболических противоопухолевых агентов включают, не ограничиваясь этим, фторурацил, метотрексат, цитарабин, мекаптопурин, тиогуанин и гемцитабин.Antimetabolite-based antineoplastic agents are phase-specific anticancer agents that can function in the S-phase (DNA synthesis) of the cell cycle by inhibiting DNA synthesis or inhibiting the synthesis of purine or pyrimidine bases, thereby limiting DNA synthesis. Consequently, the S-phase does not proceed, and cell death follows. Examples of antimetabolic anticancer agents include, but are not limited to, fluorouracil, methotrexate, cytarabine, mecaptopurine, thioguanine, and gemcitabine.

5-Фторурацил, 5-фтор-2,4-(1Н,3Н)-пиримидиндион коммерчески доступен как фторурацил. Введение 5-фторурацила приводит к ингибированию синтеза тимидилата, и также он включается в РНК и ДНК. Результатом обычно является гибель клеток. 5-Фторурацил показан в виде самостоятельного агента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами при лечении карцином молочной железы, ободочной кишки, прямой кишки, желудка и поджелудочной железы. Другие аналоги фторпиримидинов включают 5-фтордезоксиуридин (флоксуридин) и 5-фтордезоксиуридин монофосфат.5-Fluorouracil, 5-fluoro-2,4- (1H, 3H) -pyrimidinedione is commercially available as fluorouracil. The introduction of 5-fluorouracil leads to inhibition of thymidylate synthesis, and it is also incorporated into RNA and DNA. The result is usually cell death. 5-Fluorouracil is indicated alone or in combination with other chemotherapeutic agents in the treatment of breast, colon, rectal, stomach and pancreatic carcinomas. Other fluoropyrimidine analogs include 5-fluorodeoxyuridine (floxuridine) and 5-fluorodeoxyuridine monophosphate.

Цитарабин, 4-амино-1-β-D-арабинофуранозил-2(IН)-пиримидинон, коммерчески доступен как CYTOSAR-U® и обычно известен как Ara-С. Полагается, что цитарабин проявляет фазоспецифичность клеток в S-фазе посредством ингибирования элонгации цепи ДНК в результате включения цитарабина в растущую цепь ДНК. Цитарабин показан в виде самостоятельного агента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении острого лейкоза. Другие аналоги цитидина включают 5азацитидин и 2',2'-дифтордезоксицитидин (гемцитабин).Cytarabine, 4-amino-1-β-D-arabinofuranosyl-2 (IH) -pyrimidinone, is commercially available as CYTOSAR-U® and is commonly known as Ara-C. It is believed that cytarabine exhibits phase-specificity of cells in the S-phase by inhibiting DNA strand elongation as a result of the incorporation of cytarabine into the growing DNA strand. Cytarabine is indicated as a stand alone agent or in combination with other chemotherapeutic agents in the treatment of acute leukemia. Other cytidine analogs include 5azacytidine and 2 ', 2'-difluorodeoxycytidine (gemcitabine).

Меркаптопурин, 1,7-дигидро-6Н-пурин-6-тион моногидрат, коммерчески доступен как PURINETHOL®. Меркаптопурин проявляет фазоспецифичность клеток в S-фазе ингибированием синтеза ДНК по еще неопределенному механизму. Меркаптопурин показан в виде самостоятельного агента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении острого лейкоза. Пригодным аналогом меркаптопурина является азатиоприн.Mercaptopurine, 1,7-dihydro-6H-purine-6-thione monohydrate, is commercially available as PURINETHOL®. Mercaptopurine exhibits phase-specificity of cells in the S-phase by inhibiting DNA synthesis by a still undefined mechanism. Mercaptopurine is indicated as a stand alone agent or in combination with other chemotherapeutic agents in the treatment of acute leukemia. A suitable analogue of mercaptopurine is azathioprine.

Тиогуанин, 2-амино-1,7-дигидро-6Н-пурин-6-тион, коммерчески доступен как TABLOID®. Тиогуанин проявляет фазоспецифичность клеток в S-фазе ингибированием синтеза ДНК по еще неопределенному механизму. Тиогуанин показан в виде самостоятельного агента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении острого лейкоза. Другие аналоги пурина включают пентостатин, эритрогидроксинониладенин, флударабина фосфат и кладрибин.Thioguanine, 2-amino-1,7-dihydro-6H-purine-6-thione, is commercially available as TABLOID®. Thioguanine exhibits phase-specificity of cells in the S-phase by inhibiting DNA synthesis by a still undefined mechanism. Thioguanine is indicated as a stand alone agent or in combination with other chemotherapeutic agents in the treatment of acute leukemia. Other purine analogs include pentostatin, erythroxynonyladenine, fludarabine phosphate, and cladribine.

Гемцитабин, 2'-дезокси-2',2'-дифторцитидина моногидрохлорид (β-изомер), коммерчески доступен как GEMZAR®. Гемцитабин проявляет фазоспецифичность клеток в S-фазе посредством блокирования продвижения клеток через границу GI/S-фаз. Гемцитабин показан в комбинации с цисплатином при лечении локально продвинутого немелкоклеточного рака легких и в виде самостоятельного средства при лечении локально продвинутого рака поджелудочной железы.Gemcitabine, 2'-deoxy-2 ', 2'-difluorocytidine monohydrochloride (β-isomer), is commercially available as GEMZAR®. Gemcitabine exhibits phase-specificity of cells in the S-phase by blocking the movement of cells across the GI / S-phase boundary. Gemcitabine is indicated in combination with cisplatin in the treatment of locally advanced non-small cell lung cancer and as a stand-alone agent in the treatment of locally advanced pancreatic cancer.

Метотрексат, N-[4-[[(2,4-диамино-6-птеридинил)метил]метиламино]бензоил]-L-глутаминовая кислота, коммерчески доступен как метотрексат натрия. Метотрексат проявляет фазоспецифические эффекты для клеток, особенно в S-фазе, посредством ингибирования синтеза, репарации и/или репликации ДНК через ингибирование дигидрофолатредуктазы, которая необходима для синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Метотрексат показан в качестве самостоятельного агента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении хориокарциномы, менингеальной лейкемии, неходжинской лимфомы и карцином молочной железы, головы, шеи, яичников и мочевого пузыря.Methotrexate, N- [4 - [[(2,4-diamino-6-pteridinyl) methyl] methylamino] benzoyl] -L-glutamic acid, is commercially available as sodium methotrexate. Methotrexate exhibits phase-specific effects on cells, especially in the S-phase, by inhibiting DNA synthesis, repair and / or replication through inhibition of dihydrofolate reductase, which is required for the synthesis of purine nucleotides and thymidylate. Methotrexate is indicated as a stand alone agent or in combination with other chemotherapeutic agents in the treatment of choriocarcinoma, meningeal leukemia, non-Hodginian lymphoma, and carcinomas of the breast, head, neck, ovaries, and bladder.

Камптотецины, включающие камптотецин и производные камптотецина, доступны или находятся на стадии разработки в качестве ингибиторов топоизомеразы I. Полагается, что цитотоксическая активность камптотецинов связана с его ингибирующей активностью для топоизомеразы I. Примеры камптотецинов включают, не ограничиваясь этим, иринотекан, топотекан и различные оптические формы 7-(4метилпиперазино-метилен)-10, 11-этилендиокси-20-камптотецина, описанного ниже.Camptothecins, including camptothecin and camptothecin derivatives, are available or under development as inhibitors of topoisomerase I. It is believed that the cytotoxic activity of camptothecins is related to its inhibitory activity for topoisomerase I. Examples of camptothecins include, but are not limited to, irinotecan, topotecan and various optical forms 7- (4methylpiperazino-methylene) -10,11-ethylenedioxy-20-camptothecin, described below.

Иринотекан, (4S)-4,11-диэтил-4-гидрокси-9-[(4-пиперидинопиперидино)карбонилокси]-1Нпирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,14-(4Н,12Н)дион HCl, коммерчески доступен в виде инъекционного раствора CAMPTOSAR®. Иринотекан является производным камптотецина, которое связывается, наряду с его активным метаболитом SN-38, с комплексом топоизомераза I-ДНК. Полагается, что цитотоксичность проявляется в результате необратимых разрывов двойных цепей, вызываемых взаимодействием комплекса топоизомераза I-ДНК-иринотекан или SN-38 с ферментами репликации. Иринотекан показан для лечения метастатического рака ободочной кишки или прямой кишки.Irinotecan, (4S) -4,11-diethyl-4-hydroxy-9 - [(4-piperidinopiperidino) carbonyloxy] -1Hpyrano [3 ', 4', 6,7] indolizino [1,2-b] quinoline-3 , 14- (4H, 12H) dione HCl, is commercially available as CAMPTOSAR® Injection. Irinotecan is a camptothecin derivative that binds, along with its active metabolite SN-38, to the topoisomerase I-DNA complex. It is believed that cytotoxicity is manifested as a result of irreversible breaks of double strands caused by the interaction of the topoisomerase I-DNA-irinotecan or SN-38 complex with replication enzymes. Irinotecan is indicated for the treatment of metastatic colon or rectal cancer.

- 60 037671- 60 037671

Топотекан, (S)-10-[(диметиламино)метил]-4-этил-4,9-дигидрокси-1Нпирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-3,14-(4Н,12Н)дион моногидрохлорид, коммерчески доступен в виде инъекционного раствора HYCAMTIN®. Топотекан является производным камптотецина, которое связывается с комплексом топоизомераза I-ДНК и предотвращает повторное лигирование разрывов одиночных цепей, вызванное топоизомеразой I в ответ на торсионную деформацию молекулы ДНК. Топотекан показан в качестве второй линии лечения метастатической карциномы яичников и мелкоклеточного рака легких.Topotecan, (S) -10 - [(dimethylamino) methyl] -4-ethyl-4,9-dihydroxy-1Hpyrano [3 ', 4', 6,7] indolizino [1,2-b] quinoline-3.14 - (4H, 12H) dione monohydrochloride, commercially available as HYCAMTIN® injection. Topotecan is a camptothecin derivative that binds to the topoisomerase I-DNA complex and prevents re-ligation of single strand breaks caused by topoisomerase I in response to torsional deformation of the DNA molecule. Topotecan is indicated as a second line treatment for metastatic ovarian carcinoma and small cell lung cancer.

Гормоны и аналоги гормонов являются пригодными соединениями для лечения злокачественных заболеваний, при которых имеется взаимосвязь между гормоном(и) и ростом, и/или отсутствием роста злокачественной опухоли. Примеры гормонов и аналогов гормонов, пригодных для лечения рака, включают, не ограничиваясь этим, адренокортикостероиды, такие как преднизон и преднизолон, которые пригодны в лечении злокачественной лимфомы и острого лейкоза у детей; аминоглютетимид и другие ингибиторы ароматазы, такие как анастрозол, летразол, воразол и эксеместан, пригодные для лечения адренокортикальной карциномы и гормон-зависимой карциномы молочной железы, имеющей эстрогеновые рецепторы; прогестрины, такие как мегестрола ацетат, пригодные для лечения гормон-зависимого рака молочной железы и карциномы эндометрия; эстрогены, андрогены и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерона ацетат, и 5а-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид, пригодные для лечения карциномы предстательной железы и доброкачественной гипертрофии предстательной железы; и антиэстрогены, такие как тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен, а также селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERMS), описанные в патентах США № 5681835, 5877219 и 6207716, пригодные для лечения гормон-зависимой карциномы молочной железы и других чувствительных злокачественных опухолей; и гонадотропин-рилизинг гормон (GnRH) и его аналоги, которые стимулируют высвобождение люитинизирующего гормона (LH) и/или фолликулостимулирующего гормона (FSH), для лечения карциномы предстательной железы, например, агонисты и антагонисты LHRH, такие как гозерелина ацетат и леупролид.Hormones and hormone analogs are useful compounds for the treatment of malignant diseases in which there is a relationship between the hormone (s) and the growth and / or lack of growth of the malignant tumor. Examples of hormones and hormone analogs suitable for treating cancer include, but are not limited to, adrenocorticosteroids such as prednisone and prednisolone, which are useful in the treatment of malignant lymphoma and acute leukemia in children; aminoglutethimide and other aromatase inhibitors such as anastrozole, letrazole, vorazole and exemestane, useful in the treatment of adrenocortical carcinoma and hormone-dependent breast carcinoma having estrogen receptors; progestrins, such as megestrol acetate, useful in the treatment of hormone-dependent breast cancer and endometrial carcinoma; estrogens, androgens and antiandrogens such as flutamide, nilutamide, bicalutamide, cyproterone acetate, and 5a-reductases such as finasteride and dutasteride, useful in the treatment of prostate carcinoma and benign prostatic hypertrophy; and antiestrogens, such as tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene, iodoxifene, as well as selective estrogen receptor modulators (SERMS), described in US Patent Nos. 5,681,835, 5,877,219 and 6,207,716, useful in the treatment of hormone-dependent carcinoma of malignant breast tumors and other sensitive breast tumors ; and gonadotropin-releasing hormone (GnRH) and analogs thereof that stimulate the release of luitinizing hormone (LH) and / or follicle-stimulating hormone (FSH) for the treatment of prostate carcinoma, for example, LHRH agonists and antagonists such as goserelin acetate and leuprolide.

Ингибиторы путей сигнальной трансдукции представляют ингибиторы, которые блокируют или ингибируют химический процесс, который вызывает внутриклеточные изменения. Как здесь использутся, данным изменением является пролиферация или дифференцировка клеток. Ингибиторы сигнальной трансдукции, пригодные в настоящем изобретении, включают ингибиторы сигнальных путей рецепторных тирозинкиназ, нерецепторных тирозинкиназ, блокаторы SH2/SH домена, серин/треонинкиназы, фосфотидилинозит-3-киназы, миоинозитола, и онкогены Ras.Inhibitors of signal transduction pathways are inhibitors that block or inhibit a chemical process that induces intracellular changes. As used here, this change is cell proliferation or differentiation. Signal transduction inhibitors useful in the present invention include inhibitors of receptor tyrosine kinase signaling pathways, non-receptor tyrosine kinases, SH2 / SH domain blockers, serine / threonine kinase, phosphotidylinositol-3 kinase, myoinositol, and Ras oncogenes.

Некоторые протеинтирозинкиназы катализируют фосфорилирование специфических тирозильных остатков в различных белках, участвующих в регуляции роста клеток. Такие протеинтирозинкиназы в широком смысле подразделяются на рецепторные и нерецепторные киназы.Several protein tyrosine kinases catalyze the phosphorylation of specific tyrosyl residues in various proteins involved in the regulation of cell growth. Such protein tyrosine kinases are broadly classified into receptor and non-receptor kinases.

Рецепторные тирозинкиназы представляют трансмембранные белки, имеющие внеклеточный лиганд-связывающий домен, трансмембранный домен и тирозинкиназный домен. Рецепторные тирозинкиназы участвуют в регуляции клеточного роста и обычно называются рецепторами факторов роста. Показано, что несоответствующая или неконтролируемая активация многих из данных киназ, т.е. аберрантная активность киназного рецептора факторов роста, например, за счет сверхэкспрессии или мутации, приводит в результате к неконтролируемому росту клеток. Следовательно, аберрантная активность таких киназ связана со злокачественным ростом ткани. Соответственно, ингибиторы таких киназ могут обеспечить способы лечения рака. Рецепторы факторов роста включают, например, рецептор эпидермального фактора роста (EGFr), рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFr), erbB2, erbB4, рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFr), тирозинкиназу с доменами гомологии с иммуноглобулином и эпидермальным фактором роста (TIE-2), рецептор инсулинового фактора роста-I (IGFI), рецептор колониестимулирующего фактора роста макрофагов (cfms), ВТК, ckit, cmet, рецепторы фактора роста фибробластов (FGF), рецепторы Trk (TrkA, TrkB и TrkC), рецепторы эфрина (eph) и протоонкоген RET. Некоторые ингибиторы рецепторов факторов роста находятся на стадии разработки и включают антагонисты лигандов, антитела, ингибиторы тирозинкиназы и антисмысловые олигонуклеотиды. Рецепторы факторов роста и агенты, которые ингибируют функцию рецепторов факторов роста, описаны, например, в публикации Kath, John С, Exp. Opin. Ther. Patents (2000), 10(6):803-818; Shawver et al. DDT Vol. 2, No 2 февраль 1997; и Lofts, F. J. et al., Growth factor receptors as targets, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London.Receptor tyrosine kinases are transmembrane proteins having an extracellular ligand-binding domain, a transmembrane domain, and a tyrosine kinase domain. Receptor tyrosine kinases are involved in the regulation of cell growth and are commonly referred to as growth factor receptors. It has been shown that inappropriate or uncontrolled activation of many of these kinases, i.e. aberrant activity of the growth factor kinase receptor, for example, by overexpression or mutation, results in uncontrolled cell growth. Consequently, the aberrant activity of such kinases is associated with malignant tissue growth. Accordingly, inhibitors of such kinases can provide methods for treating cancer. Growth factor receptors include, for example, epidermal growth factor receptor (EGFr), platelet growth factor receptor (PDGFr), erbB2, erbB4, vascular endothelial growth factor receptor (VEGFr), tyrosine kinase with domains of homology to immunoglobulin and epidermal growth factor (TIE-2 ), insulin growth factor-I receptor (IGFI), macrophage colony-stimulating growth factor receptor (cfms), BTK, ckit, cmet, fibroblast growth factor (FGF) receptors, Trk receptors (TrkA, TrkB and TrkC), ephrin receptors (eph) and the RET proto-oncogene. Several inhibitors of growth factor receptors are under development and include ligand antagonists, antibodies, tyrosine kinase inhibitors, and antisense oligonucleotides. Growth factor receptors and agents that inhibit the function of growth factor receptors are described, for example, in Kath, John C, Exp. Opin. Ther. Patents (2000), 10 (6): 803-818; Shawver et al. DDT Vol. 2, # 2 February 1997; and Lofts, F. J. et al., Growth factor receptors as targets, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London.

Тирозинкиназы, которые не являются киназами рецепторов факторов роста, называются нерецепторными тирозинкиназами. Нерецепторные тирозинкиназы для применения в настоящем изобретении, которые являются мишенями или потенциальными мишенями противоопухолевых лекарственных средств, включают cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (фокальная адгезионная киназа), тирозинкиназа Брутона и Bcr-Abl. Такие нерецепторные киназы и агенты, которые ингибируют функцию нерецепторных тирозинкиназ, описаны в публикации Sinn, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80; и Bolen, J,B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology, 15:371404.Tyrosine kinases that are not growth factor receptor kinases are called non-receptor tyrosine kinases. Non-receptor tyrosine kinases for use in the present invention that are targets or potential targets of anticancer drugs include cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (focal adhesion kinase), Bruton's tyrosine kinase, and Bcr-Abl. Such non-receptor kinases and agents that inhibit the function of non-receptor tyrosine kinases are described in Sinn, S. and Corey, S. J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80; and Bolen, J, B., Brugge, J. S., (1997) Annual review of Immunology 15: 371404.

Блокаторы SH2/SH3-доменов представляют агенты, которые разрушают связывание SH2- или SH3- 61 037671 домена в широком ряду ферментов или белков-адаптеров, включая субъединицу р85 PI3-K, киназы семейства Src, адаптерные молекулы (Shc, Crk, Nek, Grb2) и Ras-GAP. SH2/SH3-домены в качестве мишени для противоопухолевых лекарственных средств описаны Smithgall, Т.Е. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 34(3) 125-32.SH2 / SH3 domain blockers are agents that disrupt the binding of the SH2 or SH3- 61 037671 domain in a wide range of enzymes or adapter proteins, including the PI3-K p85 subunit, kinases of the Src family, adapter molecules (Shc, Crk, Nek, Grb2 ) and Ras-GAP. SH2 / SH3 domains as a target for anticancer drugs are described by Smithgall, T.E. (1995) Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 34 (3) 125-32.

Ингибиторы серии/треониновых киназ, включают блокаторы каскада киназы MAP, в том числе блокаторы киназ Raf (rafk), митоген-активируемых или активируемых внеклеточными стимулами киназ (MEK-азы) и активируемых внеклеточными стимулами киназ (ERK-азы); и блокаторы членов семейства протеинкиназы С, включающие блокаторы РКС (альфа, бета, гамма, эпсилон, мю, лямбда, йота, зета), семейство киназ IkB (IKKa, IKKb), семейство киназ РКВ, члены семейства киназы act и рецепторные киназы TGF-бета. Такие серин/треониновые киназы и их ингибиторы описаны в публикациях Yamamoto Т., Taya S., Kaibuchi K., (1999), Journal of Biochemistry, 126 (5) 799-803; Brodt P., Samani A., and Navab R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60, 1101-1107; Massague J., Weis-Garcia F. (1996) Cancer Surveys. 27:4164; Philip P.A., Harris A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey K. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; патенте США 6268391; и Martinez-Iacaci L. et al., Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52.Inhibitors of the series / threonine kinases include blockers of the MAP kinase cascade, including blockers of Raf kinases (rafk), mitogen-activated or extracellular stimulus-activated kinases (MEKases), and extracellular stimulus-activated kinases (ERKases); and blockers of members of the protein kinase C family, including PKC blockers (alpha, beta, gamma, epsilon, mu, lambda, iota, zeta), the IkB kinase family (IKKa, IKKb), the PKB kinase family, act kinase family members, and TGF-receptor kinases beta. Such serine / threonine kinases and their inhibitors are described in Yamamoto T., Taya S., Kaibuchi K., (1999), Journal of Biochemistry, 126 (5) 799-803; Brodt P., Samani A., and Navab R. (2000) Biochemical Pharmacology, 60, 1101-1107; Massague J., Weis-Garcia F. (1996) Cancer Surveys. 27: 4164; Philip P.A., Harris A.L. (1995) Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey K. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; US Pat. No. 6,268,391; and Martinez-Iacaci L. et al., Int. J. Cancer (2000), 88 (1), 44-52.

Ингибиторы членов семейства фосфотидилинозит-3-киназы, включающие блокаторы киназы РВ, ATM, ДНК-PK и Ku, также могут быть пригодными в настоящем изобретении. Такие киназы описаны Abraham R.T. (1996), в Current Opinion in Immunology, 8 (3) 412-8; Canman C.E., Lim D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; и Zhong H. et al., Cancer Res., (2000) 60(6), 1541-1545.Inhibitors of members of the phosphotidylinositol-3-kinase family, including kinase blockers PB, ATM, DNA-PK and Ku, may also be useful in the present invention. Such kinases are described by Abraham R.T. (1996), Current Opinion in Immunology, 8 (3) 412-8; Canman C.E., Lim D.S. (1998) Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7): 935-8; and Zhong H. et al., Cancer Res., (2000) 60 (6), 1541-1545.

Также пригодными в настоящем изобретении являются ингибиторы сигнальных путей миоинозитола, такие как блокаторы фосфолипазы С и аналоги миоинозитола. Такие ингибиторы сигнальных путей описаны Powis G. and Kozzikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London.Also useful in the present invention are inhibitors of myoinositol signaling pathways such as phospholipase C blockers and myoinositol analogs. Such signaling pathway inhibitors are described by Powis G. and Kozzikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London.

Еще одной группой ингибиторов путей сигнальной трансдукции являются ингибиторы онкогена Ras. Такие ингибиторы включают ингибиторы фарнезилтрансферазы, геранилгеранилтрансферазы и протеазы СААХ, а также антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы и иммунотерапевтические агенты. Показано, что такие ингибиторы блокируют активацию ras в клетках, содержащих мутантные ras дикого типа, функционируя, тем самым, в качестве антипролиферирующих агентов. Ингибирование онкогена Ras обсуждается в публикациях Scharovsky O.G., Rozados V.R., Gervasoni S.I. Matar P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology 9(2) 99-102; и BioChim. Biophys. Acta, (1999) 1423 (3): 1930.Another group of inhibitors of signal transduction pathways are inhibitors of the Ras oncogene. Such inhibitors include farnesyltransferase, geranylgeranyltransferase and CAAX protease inhibitors, as well as antisense oligonucleotides, ribozymes, and immunotherapeutic agents. These inhibitors have been shown to block ras activation in cells containing wild-type mutant ras, thereby functioning as antiproliferative agents. Inhibition of the Ras oncogene is discussed in publications Scharovsky O.G., Rozados V.R., Gervasoni S.I. Matar P. (2000) Journal of Biomedical Science. 7 (4) 292-8; Ashby M.N. (1998) Current Opinion in Lipidology 9 (2) 99-102; and BioChim. Biophys. Acta, (1999) 1423 (3): 1930.

Как указывалось выше, антагонисты на основе антител для связывания лиганда рецепторных киназ также могут служить в качестве ингибиторов сигнальной трансдукции. Данная группа ингибиторов путей сигнальной трансдукции включает использование гуманизированных антител к внеклеточному лиганд-связывающему домену рецепторных тирозинкиназ. Например, специфическое антитело к EGFR Imclone C225 (см. Green M.C. et al., Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269286); Herceptin(r) erbB2 антитела (см. Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer: erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183); и специфическое антитело к VEGFR 22CB (см. Brekken R.A. et al., Selective Inhibition of VERGFR2 Activity by a monoclonal anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124).As noted above, antibody-based antagonists for ligand binding of receptor kinases can also serve as inhibitors of signal transduction. This group of inhibitors of signal transduction pathways includes the use of humanized antibodies to the extracellular ligand-binding domain of receptor tyrosine kinases. For example, a specific anti-EGFR antibody Imclone C225 (see Green M.C. et al., Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26 (4), 269286); Herceptin (r) erbB2 antibodies (see Tyrosine Kinase Signaling in Breast cancer: erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2 (3), 176-183); and a specific anti-VEGFR 22CB antibody (see Brekken R.A. et al., Selective Inhibition of VERGFR2 Activity by a monoclonal anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124).

Антиангиогенные терапевтические агенты, включая нерецепторную киназу МЕК, также могут быть пригодными в настоящем изобретении. Антиангиогенные агенты, такие как агенты, которые ингибируют эффекты фактора роста эндотелия сосудов (например, антитела против фактора роста эндотелия сосудов, бевацизумаб [Avastin™] и соединения, которые функционируют другими механизмами (например, линомид, ингибиторы функции интегрина ave3, эндостатина и ангиостатина).Antiangiogenic therapeutic agents, including non-receptor kinase MEK, may also be useful in the present invention. Anti-angiogenic agents, such as agents that inhibit the effects of vascular endothelial growth factor (eg antibodies against vascular endothelial growth factor, bevacizumab [Avastin ™], and compounds that function by other mechanisms (eg, linomide, inhibitors of ave3 integrin function, endostatin, and angiostatin) ...

Агенты, используемые в иммунотерапевтических схемах, также могут быть пригодными в комбинации с соединениями формулы (I-N), (I-P) или (I). Иммунотерапевтические подходы, включая, например, методы ex-vivo и in-vivo, для повышения иммуногенности опухолевых клеток у пациентов, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор, подходят для снижения активности Т-клеток, подходы, в которых используются трансфицированные иммунные клетки, такие как цитокинтрансфицированные дендритные клетки, подходы, в которых используются цитокин-трансфицированные линии опухолевых клеток и подходы с использованием антиидиотипических антител.Agents used in immunotherapeutic regimens may also be useful in combination with compounds of formula (I-N), (I-P), or (I). Immunotherapeutic approaches, including, for example, ex-vivo and in-vivo methods for increasing the immunogenicity of tumor cells in patients, such as transfection with cytokines such as interleukin 2, interleukin 4, or granulocyte macrophage colony stimulating factor, are suitable for reducing T cell activity, approaches approaches that use transfected immune cells such as cytokine-transfected dendritic cells, approaches that use cytokine-transfected tumor cell lines, and approaches using anti-idiotypic antibodies.

Терапевтические агенты, используемые в проапоптотических схемах (например, антисмысловые олигонуклеотиды bcl-2), также можно использовать в комбинации по настоящему изобретению.Therapeutic agents used in pro-apoptotic regimens (eg, bcl-2 antisense oligonucleotides) can also be used in combination of the present invention.

Ингибиторы сигнальных путей клеточного цикла ингибируют молекулы, участвующие в регуляции клеточного цикла. Семейство протеинкиназ, называемое циклинзависимыми киназами (CDK-азы), и их взаимодействие с семейством белков, называемых циклинами, регулирует продвижение через клеточный цикл эукариот.Inhibitors of cell cycle signaling pathways inhibit molecules involved in the regulation of the cell cycle. A family of protein kinases called cyclin-dependent kinases (CDKases) and their interaction with a family of proteins called cyclins regulate progression through the eukaryotic cell cycle.

Координация активации и инактивации различных циклин/CDK-комπлексов необходима для нор- 62 037671 мального продвижения через клеточный цикл. На стадии разработки находится несколько ингибиторов сигнальных путей клеточного цикла. В частности, примеры циклинзависимых киназ, включая CDK2,Coordination of activation and inactivation of various cyclin / CDK complexes is necessary for normal progression through the cell cycle. Several inhibitors of cell cycle signaling pathways are under development. In particular, examples of cyclin-dependent kinases, including CDK2,

CDK4 и CDK6, и их ингибиторы описаны, например, в публикации Rosania et al., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10 (2): 215-230.CDK4 and CDK6 and their inhibitors are described, for example, in Rosania et al., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10 (2): 215-230.

В одном варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению включает соединение формулы (I-N), (I-P) или (I), и/или его соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один противоопухолевый агент, выбранный из группы, состоящей из антимикротрубочковых агентов, координационных комплексов платины, алкилирующих агентов, антибиотических агентов, ингибиторов топоизомеразы II, антиметаболитов, ингибиторов топоизомеразы I, гормонов и аналогов гормонов, ингибиторов путей сигнальной трансдукции, ангиогенных агентов на основе ингибиторов нерецепторных тирозинкиназ, иммунотерапевтических агентов, проапоптотических агентов и ингибиторов сигнальных путей клеточного цикла.In one embodiment, the combination of the present invention comprises a compound of formula (IN), (IP) or (I) and / or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one antineoplastic agent selected from the group consisting of anti-microtubule agents, coordination complexes of platinum, alkylating agents, antibiotic agents, topoisomerase II inhibitors, antimetabolites, topoisomerase I inhibitors, hormones and hormone analogs, inhibitors of signal transduction pathways, angiogenic agents based on inhibitors of non-receptor tyrosine kinases and protherapy agents cell cycle.

В одном варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению включает соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один противоопухолевый агент, который является антимикротрубочковым агентом, выбранным из дитерпеноидов и алкалоидов барвинка.In one embodiment, the combination of the present invention comprises a compound of formula (IN), (IP) or (I) or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one anti-tumor agent that is an anti-microtubule agent selected from diterpenoids and vinca alkaloids.

В дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один противоопухолевый агент представляет дитерпеноид. В дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один противоопухолевый агент представляет алкалоид барвинка.In a further embodiment, the at least one antineoplastic agent is a diterpenoid. In an additional embodiment, the at least one antineoplastic agent is a vinca alkaloid.

В одном варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению включает соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один противоопухолевый агент, который представляет координационный комплекс платины.In one embodiment, the combination of the present invention comprises a compound of formula (I-N), (I-P), or (I) or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one anti-tumor agent that is a platinum coordination complex.

В дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один противоопухолевый агент представляет паклитаксел, карбоплатин или винорелбин. В дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один противоопухолевый агент представляет карбоплатин. В дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один противоопухолевый агент представляет винорелбин. В дополнительном варианте осуществления по меньшей мере один противоопухолевый агент представляет паклитаксел. В одном варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению включает соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или соль, в частности, его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один противоопухолевый агент, который является ингибитором путей сигнальной трансдукции.In an additional embodiment, the at least one antineoplastic agent is paclitaxel, carboplatin, or vinorelbine. In an additional embodiment, the at least one antineoplastic agent is carboplatin. In an additional embodiment, the at least one antineoplastic agent is vinorelbine. In an additional embodiment, the at least one anticancer agent is paclitaxel. In one embodiment, the combination of the present invention comprises a compound of formula (I-N), (I-P) or (I) or a salt, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one anti-tumor agent that is an inhibitor of signal transduction pathways.

В еще варианте осуществления ингибитор путей сигнальной трансдукции представляет ингибитор рецепторной киназы факторов роста VEGFR2, TIE2, PDGFR, ВТК, erbB2, EGFr, IGFR-1, TrkA, TrkB, TrkC или c-fms. В еще одном варианте осуществления ингибитор путей сигнальной трансдукции является ингибитором серин/треониновой киназы rafk, akt или PKC-зета. В дополнительном варианте осуществления ингибитор путей сигнальной трансдукции представляет ингибитор нерецепторной тирозинкиназы, выбранной из семейства киназ src. В дополнительном варианте осуществления ингибитор путей сигнальной трансдукции является ингибитором c-src. В дополнительном варианте осуществления ингибитор путей сигнальной трансдукции является ингибитором онкогена Ras, выбранным из ингибиторов фарнезилтрансферазы и геранилгеранилтрансферазы. В дополнительном варианте осуществления ингибитор путей сигнальной трансдукции представляет ингибитор серин/треониновой киназы, выбранной из группы, состоящей из PI3K.In another embodiment, the signal transduction pathway inhibitor is a growth factor receptor kinase inhibitor VEGFR2, TIE2, PDGFR, BTK, erbB2, EGFr, IGFR-1, TrkA, TrkB, TrkC, or c-fms. In yet another embodiment, the signal transduction pathway inhibitor is a rafk, akt, or PKC-zeta serine / threonine kinase inhibitor. In a further embodiment, the signal transduction pathway inhibitor is an inhibitor of a non-receptor tyrosine kinase selected from the src kinase family. In an additional embodiment, the signal transduction pathway inhibitor is a c-src inhibitor. In a further embodiment, the signal transduction pathway inhibitor is an inhibitor of the Ras oncogene selected from farnesyltransferase and geranylgeranyltransferase inhibitors. In a further embodiment, the signal transduction pathway inhibitor is a serine / threonine kinase inhibitor selected from the group consisting of PI3K.

В дополнительном варианте осуществления ингибитор путей сигнальной трансдукции представляет двойной ингибитор EGFr/erbB2, например N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамин.In an additional embodiment, the signal transduction pathway inhibitor is a dual EGFr / erbB2 inhibitor, for example N- {3-chloro-4 - [(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} -6- [5 - ({[2 (methanesulfonyl) ethyl] amino} methyl) -2-furyl] -4-quinazolinamine.

В одном варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению включает соединение формулы (IN), (IP) или (I) или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один противоопухолевый агент, который является ингибитором сигналов клеточного цикла. В дополнительном варианте осуществления ингибитор сигналов клеточного цикла представляет ингибитор CDK2, CDK4 или CDK6.In one embodiment, the combination of the present invention comprises a compound of formula (IN), (IP) or (I) or a salt, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one anticancer agent that is a cell cycle signaling inhibitor. In an additional embodiment, the cell cycle signaling inhibitor is a CDK2, CDK4, or CDK6 inhibitor.

Дополнительные примеры других терапевтических агентов (например, противоопухолевого агента) для применения в комбинации или совместном введении с соединением формулы (I-N), (I-P) или (I), представляют иммуномодуляторы.Additional examples of other therapeutic agents (eg, an antineoplastic agent) for use in combination or co-administration with a compound of formula (I-N), (I-P), or (I) are immunomodulators.

Как здесь используется, иммуномодуляторы относятся к любому соединению, включая моноклональные антитела, которые воздействуют на иммунную систему. Иммуномодуляторы могут использоваться в качестве противоопухолевых средств для лечения рака. Например, иммуномодуляторы включают, не ограничиваясь этим, антитела против CTLA-4, такие как ипилимумаб (YERVOY) и антитела против PD-1 (Опдиво/ниволумаб и Кейтруда/пембролизумаб). Другие иммуномодуляторы включают, не ограничиваясь этим, антитела к ICOS, антитела к ОХ-40, антитела к PD-L1, антитела к LAG3, антитела к TIM-3, антитела к 41ВВ и антитела к GITR.As used herein, immunomodulators refer to any compound, including monoclonal antibodies, that act on the immune system. Immunomodulators can be used as antineoplastic agents for the treatment of cancer. For example, immunomodulators include, but are not limited to, anti-CTLA-4 antibodies such as ipilimumab (YERVOY) and anti-PD-1 antibodies (Opdivo / nivolumab and Keytruda / pembrolizumab). Other immunomodulators include, but are not limited to, anti-ICOS antibodies, anti-OX-40 antibodies, anti-PD-L1 antibodies, anti-LAG3 antibodies, anti-TIM-3 antibodies, anti-41BB antibodies, and anti-GITR antibodies.

Дополнительные примеры других терапевтических агентов (противоопухолевого агента) для применения в комбинации или совместном введении с соединением по настоящему изобретению являются агентами против PD-L1. Анти-PD-L1-антитела и способы их получения известны в данной области. Та- 63 037671 кие антитела к PD-L1 могут быть поликлональными или моноклональными и/или рекомбинантными, и/или гуманизированными. Типичные антитела PD-L1 раскрыты в патентах США № 8217149, 8383796, 8552154, 91212224 и 877108 и в публикациях заявок на патент США 20110280877, 2014/0341902 и 20130045201. Дополнительные иллюстративные антитела к PD-L1 (также называемые CD274 или В7-Н1) и способы их применения раскрыты в патентах США № 7943743, 8168179 и 7595048; WO 2014055897, WO 2016007235 и в публикациях заявок на патент США 20130034559, 20130034559 и 20150274835. Анти-PD-L1-антитела находятся на стадии разработки в качестве иммуномодулирующих агентов или иммуномодуляторов для лечения рака.Additional examples of other therapeutic agents (antineoplastic agent) for use in combination or co-administration with a compound of the present invention are anti-PD-L1 agents. Anti-PD-L1 antibodies and methods for their preparation are known in the art. Such antibodies to PD-L1 can be polyclonal or monoclonal and / or recombinant and / or humanized. Typical PD-L1 antibodies are disclosed in US Patent Nos. 8217149, 8383796, 8552154, 91212224 and 877108 and in US Patent Application Publications 20110280877, 2014/0341902 and 20130045201. Additional illustrative anti-PD-L1 antibodies (also referred to as CD274 or B7-H1) and methods of their use are disclosed in US patents No. 7943743, 8168179 and 7595048; WO 2014055897, WO 2016007235 and in US Patent Application Publications 20130034559, 20130034559 and 20150274835. Anti-PD-L1 antibodies are under development as immunomodulatory agents or immunomodulators for the treatment of cancer.

В одном варианте осуществления анти-PD-L1-антитело представляет собой антитело, раскрытое в патенте США № 8217149. В еще одном варианте осуществления анти-PD-L1-антитело включает CDR антитела, раскрытого в патенте США № 8217149. В еще одном варианте осуществления αнmu-PD-L1антитело представляет собой антитело, раскрытое в патенте США № 8779108. В еще одном варианте осуществления анти-PD-L1-антитело содержит CDR антитела, раскрытого в заявке на патент США № 8779108. В еще одном варианте осуществления анти-PD-L1-антитело представляет антитело, раскрытое в публикации заявки на патент США 20130045201. анти-PD-L1-анmитело анти-РВ-Ы-антитело содержит CDR антитела, раскрытого в публикации заявки на патент США 20130045201. В одном варианте осуществления анти-PD-L1-антитело представляет BMS-936559 (MDX-1105), которое было описано в WO 2007/005874. В еще одном варианте осуществления анти-PD-L1-антитело представляет MPDL3280A (RG7446). В еще одном варианте осуществления анти-PD-L1-антитело представляет MEDI4736, которое является моноклональным анти-PD-L1-антиmелом, описанным в WO 2011/066389 и US 2013/034559. В еще одном варианте осуществления анти-PD-L1-антитело представляет TECENTRIQ™ (атезолизумаб), которое является иммунотерапевтическим препаратом против PDL1, который был одобрен в США в мае 2016 года для лечения определенных типов рака мочевого пузыря. В еще одном варианте осуществления анти-PD-L1-антитело представляет YW243.55.S70, которое является анти-PD-L1-антителом, описанным в WO 2010/077634 и патенте США № 8217149. Примеры анти-РВ-L1-антител, пригодных для способов по настоящему изобретению, и способы их получения описаны в РСТ WO 2010/077634, WO 2007/005874, WO 2011/066389, патенте США № 8217149 и заявке на патент США 2013/034559.In one embodiment, the anti-PD-L1 antibody is the antibody disclosed in US Pat. No. 8,217,149. In yet another embodiment, the anti-PD-L1 antibody comprises the CDRs of the antibody disclosed in US Pat. No. 8,217,149. In yet another embodiment, The αnmu-PD-L1 antibody is an antibody disclosed in US Pat. No. 8,779,108. In yet another embodiment, the anti-PD-L1 antibody comprises the CDRs of the antibody disclosed in US Patent Application No. 8,779,108. In yet another embodiment, anti-PD- The L1 antibody is the antibody disclosed in US Patent Application Publication 20130045201. anti-PD-L1 antibody anti-PB-N antibody comprises the CDR of the antibody disclosed in US Patent Application Publication 20130045201. In one embodiment, anti-PD- The L1 antibody is BMS-936559 (MDX-1105), which has been described in WO 2007/005874. In yet another embodiment, the anti-PD-L1 antibody is MPDL3280A (RG7446). In yet another embodiment, the anti-PD-L1 antibody is MEDI4736, which is a monoclonal anti-PD-L1 antibody described in WO 2011/066389 and US 2013/034559. In yet another embodiment, the anti-PD-L1 antibody is TECENTRIQ ™ (atezolizumab), which is an anti-PDL1 immunotherapeutic agent that was approved in the United States in May 2016 for the treatment of certain types of bladder cancer. In yet another embodiment, the anti-PD-L1 antibody is YW243.55.S70, which is an anti-PD-L1 antibody described in WO 2010/077634 and US Patent No. 8217149. Examples of anti-PB-L1 antibodies, suitable for the methods of the present invention, and methods for their preparation are described in PCT WO 2010/077634, WO 2007/005874, WO 2011/066389, US patent No. 8217149 and US patent application 2013/034559.

Другие примеры mAb, которые связываются с PD-L1 человека, и являются пригодными в способе лечения, лекарственных средствах и применениях по настоящему изобретению, описаны в WO 0201/019906, W02010/077634 А1 и US8383796. Конкретные mAb против человеческого PD-L1, пригодные в качестве антагониста PD-1 в способе лечения, лекарственных средствах и применениях по настоящему изобретению, включают MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C.Other examples of mAbs that bind human PD-L1 and are useful in the treatment, medicaments and uses of the present invention are described in WO 0201/019906, W02010 / 077634 A1 and US8383796. Specific anti-human PD-L1 mAbs useful as a PD-1 antagonist in the treatment, medicaments and uses of the present invention include MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C.

Дополнительные примеры других терапевтических агентов (противоопухолевого агента) для применения в комбинации или совместном введении с соединением по настоящему изобретению представляют антагонист PD-1.Additional examples of other therapeutic agents (antineoplastic agent) for use in combination or co-administration with a compound of the present invention is a PD-1 antagonist.

Антагонист PD-1 означает любое химическое соединение или биологическую молекулу, которые блокируют связывание PD-L1, экспрессированного в раковой клетке, с PD-1, экспрессированного в иммунной клетке (Т-клетке, В-клетке или NKT-клетке) и предпочтительно также блокируют связывание PD-L2, экспрессированного в раковой клетке, с экспрессированным в иммунной клетке PD-1. Альтернативные названия или синонимы для PD-1 и его лигандов включают: PDCD1, PD1, CD279 и SLEB2 для PD-1; PDCD1L1, PDL1, В7Н1, В7-4, CD274 и В7-Н для PD-L1; и PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc и CD273 для PD-L2. В любых вариантах осуществления аспектов или вариантах осуществления настоящего изобретения, в которых человек нуждается в лечении, антагонист PD-1 блокирует связывание человеческого PD-L1 с PD-1 человека и предпочтительно блокирует связывание как человеческого PD-L1, так и PD-L2, с PD-1 человека. Аминокислотные последовательности человеческого PD-1 можно найти в NCBI Locus No: NP_005009. Аминокислотные последовательности человеческих PD-L1 и PD-L2 можно найти в NCBI Locus No: NP_054862 и NP_079515 соответственно.PD-1 antagonist means any chemical compound or biological molecule that blocks the binding of PD-L1 expressed in a cancer cell to PD-1 expressed in an immune cell (T cell, B cell or NKT cell) and preferably also blocks binding of PD-L2 expressed in a cancer cell to PD-1 expressed in an immune cell. Alternative names or synonyms for PD-1 and its ligands include: PDCD1, PD1, CD279, and SLEB2 for PD-1; PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 and B7-H for PD-L1; and PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc and CD273 for PD-L2. In any embodiments of aspects or embodiments of the present invention in which a human is in need of treatment, the PD-1 antagonist blocks the binding of human PD-L1 to human PD-1 and preferably blocks the binding of both human PD-L1 and PD-L2 to Human PD-1. The amino acid sequences of human PD-1 can be found in NCBI Locus No: NP_005009. The amino acid sequences of human PD-L1 and PD-L2 can be found in NCBI Locus No: NP_054862 and NP_079515, respectively.

Антагонисты PD-1, пригодные в любом из аспектов настоящего изобретения, включают моноклональное антитело (mAb) или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с PD-1 или PD-L1 и предпочтительно специфически связываются с PD-1 человека или PD-L1 человека. mAb может быть человеческим антителом, гуманизированным антителом или химерным антителом, и может включать константную область человека. В некоторых вариантах осуществления константная область человека выбрана из группы, состоящей из константных областей IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4, и в предпочтительных вариантах константная область человека представляет собой константную область IgG1 или IgG4. В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий фрагмент выбран из группы, состоящей из фрагментов Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv и Fv.PD-1 antagonists useful in any of the aspects of the present invention include a monoclonal antibody (mAb) or antigen binding fragment thereof that specifically binds to PD-1 or PD-L1 and preferably specifically binds to human PD-1 or human PD-L1. The mAb can be a human antibody, a humanized antibody, or a chimeric antibody, and can include a human constant region. In some embodiments, the human constant region is selected from the group consisting of IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4 constant regions, and in preferred embodiments, the human constant region is an IgG1 or IgG4 constant region. In some embodiments, the antigen binding fragment is selected from the group consisting of Fab, Fab'-SH, F (ab ') 2 , scFv, and Fv fragments.

Примеры mAb, которые связываются с человеческим PD-1 и пригодны в различных аспектах и вариантах осуществления настоящего изобретения, описаны в US 7488802, US 7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO 2004/004771, WO 2004/072286, WO 2004/056875 и US2011/0271358.Examples of mAbs that bind to human PD-1 and are useful in various aspects and embodiments of the present invention are described in US 7488802, US 7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO 2004/004771, WO 2004/072286, WO 2004/056875 and US2011 / 0271358.

Специфические mAb к человеческому PD-1, пригодные в качестве антагониста PD-1 в любом из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения, включают MK-3475, гуманизированное IgG4 mAb со структурой, описанной в WHO Drug Infillemation, Vol. 27, № 2, p. 161-162 (2013), и котороеSpecific anti-human PD-1 mAbs useful as a PD-1 antagonist in any of the aspects and embodiments of the present invention include MK-3475, a humanized IgG4 mAb with the structure described in WHO Drug Infillemation, Vol. 27, no. 2, p. 161-162 (2013), and which

- 64 037671 содержит аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепей, показанные на фиг. 6; ниволумаб, человеческое IgG4 mAb со структурой, описанной в WHO Drug Infillemation, Vol. 27, № 1, p. 68-69 (2013), и которое содержит аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепей, показанные на фиг. 7; гуманизированные антитела h409А11, h409А16 и h409А17, которые описаны в WO 2008/156712 и64 037671 contains the heavy and light chain amino acid sequences shown in FIG. 6; nivolumab, a human IgG4 mAb with the structure described in WHO Drug Infillemation, Vol. 27, no. 1, p. 68-69 (2013), and which contains the amino acid sequences of the heavy and light chains shown in FIG. 7; humanized antibodies h409A11, h409A16 and h409A17, which are described in WO 2008/156712 and

АМР-514, которые разрабатываются Meidmmune.AMP-514, which are being developed by Meidmmune.

Другие антагонисты PD-1, используемые в любом из аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения, включают иммуноадгезин, который специфически связывается с PD-1 и предпочтительно специфически связывается с человеческим PD-1, например, слитый белок, содержащий внеклеточный или PD-1-связывающий фрагмент PD-L1 или PD-L2, слитый с константной областью, такой как Fc-область молекулы иммуноглобулина. Примеры молекул иммуноадгезии, которые специфически связываются с PD-1, описаны в WO 02010/027827 и WO 2011/066342. Специфические слитые белки, пригодные в качестве антагониста PD-1 в способе лечения, лекарственных средствах и применениях по настоящему изобретению, включают АМР-224 (также известный как B7-DCIg), который представляет слитый белок PD-L2-FC и связывается с PD-1 человека.Other PD-1 antagonists useful in any of the aspects and embodiments of the present invention include an immunoadhesin that specifically binds to PD-1 and preferably specifically binds to human PD-1, for example, a fusion protein containing extracellular or PD-1 binding a PD-L1 or PD-L2 fragment fused to a constant region, such as the Fc region of an immunoglobulin molecule. Examples of immunoadhesion molecules that specifically bind to PD-1 are described in WO 02010/027827 and WO 2011/066342. Specific fusion proteins useful as a PD-1 antagonist in the treatment, medicaments and uses of the present invention include AMP-224 (also known as B7-DCIg), which is a PD-L2-FC fusion protein and binds to PD- 1 person.

Кейтруда/пембролизумаб является анти-PD-1-антителом, имеющимся на рынке для лечения рака легкого производства Merck. Аминокислотная последовательность пембролизумаба и способы его применения раскрыты в патенте США № 8168757.Keytruda / Pembrolizumab is an anti-PD-1 antibody commercially available for the treatment of lung cancer from Merck. The amino acid sequence of pembrolizumab and methods of use are disclosed in US Pat. No. 8,168,757.

Опдиво/ниволумаб является полностью человеческим моноклональным антителом, коммерчески доступным от Bristol Myers Squibb, направленным против негативного иммунорегуляторного рецептора клеточной поверхности человека PD-1 (рецептора программируемой смерти-1 или рецептора программируемой смерти клеток-1/PCD-1) с активностью потенцирования иммунного ответа. Ниволумаб связывается с и блокирует активацию PD-1, трансмембранного белка надсемейства Ig, его лигандами PD-L1 и PD-L2, что приводит к активации Т-клеток и опосредуемых клетками иммунных ответов против опухолевых клеток или патогенов. Активированный PD-1 негативно регулирует активацию и эффекторную функцию Т-клеток посредством подавления активации пути PI3K/Akt. Другие названия для ниволумаба включают: BMS-936558, MDX-1106 и ONO-4538. Аминокислотная последовательность ниволумаба и способы применения и получения раскрыты в патенте США № 8008449.Opdivo / nivolumab is a fully human monoclonal antibody, commercially available from Bristol Myers Squibb, directed against the negative human cell surface immunoregulatory receptor PD-1 (programmed death receptor-1 or programmed cell death receptor-1 / PCD-1) with potentiation of the immune response ... Nivolumab binds to and blocks the activation of PD-1, a transmembrane protein of the Ig superfamily, by its ligands PD-L1 and PD-L2, leading to activation of T cells and cell-mediated immune responses against tumor cells or pathogens. Activated PD-1 negatively regulates T cell activation and effector function by suppressing activation of the PI3K / Akt pathway. Other names for nivolumab include: BMS-936558, MDX-1106, and ONO-4538. The amino acid sequence of nivolumab and methods of use and preparation are disclosed in US Pat. No. 8,008,449.

Дополнительные примеры других терапевтических агентов (противоопухолевого агента) для применения в комбинации или совместном введении с соединением формулы (I-N), (I-P) или (I) представляют антитела к ICOS.Additional examples of other therapeutic agents (anticancer agent) for use in combination or co-administration with a compound of formula (I-N), (I-P), or (I) are anti-ICOS antibodies.

ICOS является костимулирующим Т-клеточным рецептором, с отношением по структуре и функции к суперсемейству CD28/CTLA-4-Ig (Hutloff et al., ICOS is an inducible T-cell co-stimulator structurally and functionally related to CD28, Nature, 397: 263-266 (1999)). Активация ICOS происходит посредством связывания ICOS-L (B7RP-1/B7-H2). B7-1 или В7-2 (лиганды для CD28 и CTLA4) не связывают или не активируют ICOS. Однако показано, что ICOS-L слабо связывается как с CD28, так и с CTLA-4 (Yao S. et al., В7-Н2 is a costimulatory ligand for CD28 in human, Immunity, 34 (5), 729-40 (2011)). Оказалось, что экспрессия ICOS ограничивается Т-клетками. Уровни экспрессии ICOS различаются между различными субпопуляциями Т-клеток и в зависимости от статуса активации Т-клеток. Экспрессия ICOS была показана на покоящихся ТН17-клетках, фолликулярном Т-хелпере (TFH) и регуляторных Т-клетках (Treg); однако, в отличие от CD28; он не экспрессируется на высоком уровне в популяциях ТН1 и ТН2 наивных Т-клеток (Paulos C.M. et al., The inducible costimulator (ICOS) is critical for the development of human Th17 cells, Sci. Transl. Med., 2 (55), 55ra78 (2010)). Экспрессия ICOS сильно индуцируется на CD4+ и CD8+ эффекторных Т-клетках после активации через TCR-взаимодействие (Wakamatsu E. et al., The inducible costimulator (ICOS) is critical for the development of human Th17 cells, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 110 (3), 1023-8 (2013)).ICOS is an inducible T-cell co-stimulator structurally and functionally related to CD28, Nature, 397: 263-266 (1999)). ICOS activation occurs through the binding of ICOS-L (B7RP-1 / B7-H2). B7-1 or B7-2 (ligands for CD28 and CTLA4) do not bind or activate ICOS. However, ICOS-L has been shown to bind weakly to both CD28 and CTLA-4 (Yao S. et al., B7-H2 is a costimulatory ligand for CD28 in human, Immunity, 34 (5), 729-40 ( 2011)). It turned out that the expression of ICOS is limited to T cells. Expression levels of ICOS differ between different subpopulations of T cells and depending on the activation status of T cells. Expression of ICOS has been shown on resting TH17 cells, follicular helper T cells (TFH), and regulatory T cells (Treg); however, unlike CD28; it is not expressed at a high level in the TH1 and TH2 populations of naive T cells (Paulos CM et al., The inducible costimulator (ICOS) is critical for the development of human Th17 cells, Sci. Transl. Med., 2 (55), 55ra78 (2010)). Expression of ICOS is strongly induced on CD4 + and CD8 + effector T cells after activation via TCR interaction (Wakamatsu E. et al., The inducible costimulator (ICOS) is critical for the development of human Th17 cells, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 110 (3), 1023-8 (2013)).

CDR мышиных антител к ICOS человека, обладающих агонистической активностью, описаны в РСТ/ЕР2012/055735 (WO 2012/131004). Антитела к ICOS также раскрыты в WO 2008/137915, WO 2010/056804, ЕР 1374902, ЕР1374901 и ЕР1125585.CDRs of murine anti-human ICOS antibodies with agonist activity are described in PCT / EP2012 / 055735 (WO 2012/131004). Antibodies to ICOS are also disclosed in WO 2008/137915, WO 2010/056804, EP 1374902, EP1374901 and EP1125585.

Агонистические антитела к ICOS или ICOS-связывающим белкам описаны в WO 0201/13004, WO 2014/033327, WO 201621207, US20160215059 и US20160304610. В одном варианте осуществления агонистические антитела к ICOS включают ICOS-связывающие белки или их антигенсвязывающие участки, содержащие одно или более из: CDRH1, последовательность показана в SEQ ID NO: 1; CDRH2, последовательность показана в SEQ ID NO: 2; CDRH3, последовательность показана в SEQ ID NO: 3; CDRL1, последовательность показана в SEQ ID NO: 4; CDRL2, последовательность показана в SEQ ID NO: 5 и/или CDRL3, последовательность показана в SEQ ID NO: 6, или близкий эквивалент каждого CDR, где близкий эквивалент имеет не более двух аминокислотных замен в указанном CDR, как описано в WO 02016/120789, которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всей ее полноте. В одном варианте осуществления ICOS-связывающий белок или его антигенсвязывающий участок представляет агонистическое антитело к ICOS, содержащее область VH, включающую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 7, и/или область VL, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 8, как раскрытоAgonist antibodies to ICOS or ICOS binding proteins are described in WO 0201/13004, WO 2014/033327, WO 201621207, US20160215059 and US20160304610. In one embodiment, the ICOS agonist antibodies comprise ICOS binding proteins or antigen binding portions thereof comprising one or more of: CDRH1, the sequence shown in SEQ ID NO: 1; CDRH2, the sequence is shown in SEQ ID NO: 2; CDRH3, the sequence is shown in SEQ ID NO: 3; CDRL1, the sequence is shown in SEQ ID NO: 4; CDRL2, the sequence is shown in SEQ ID NO: 5 and / or CDRL3, the sequence is shown in SEQ ID NO: 6, or a close equivalent of each CDR, where the close equivalent has no more than two amino acid substitutions in said CDR as described in WO 02016/120789 , which is incorporated into this description by reference in its entirety. In one embodiment, the ICOS binding protein or antigen binding region thereof is an anti-ICOS agonist antibody comprising a VH region comprising an amino acid sequence at least 90% identical to the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7 and / or a VL region, comprising an amino acid sequence at least 90% identical to the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8 as disclosed

- 65 037671 в WO 2016/120789, где указанный ICOS-связывающий белок специфически связывается с ICOS человека.65 037671 in WO 2016/120789, wherein said ICOS binding protein specifically binds to human ICOS.

В одном варианте осуществления ICOS-связывающий белок является агонистическим антителом к ICOS, содержащим область VH, включающую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ IDIn one embodiment, the ICOS binding protein is an anti-ICOS agonist antibody comprising a VH region comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID

NO: 7, и область VL, включающую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:NO: 7, and the VL region comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:

8, как раскрыто в WO 02016/120789.8 as disclosed in WO 02016/120789.

Ервой (ипилимумаб) является полностью человеческим анти-CTLA-4-антителом, производства Bristol Myers Squibb. Белковая структура ипилимумаба и способы применения описаны в патентах США № 6984720 и 7605238.Ervoy (ipilimumab) is a fully human anti-CTLA-4 antibody manufactured by Bristol Myers Squibb. The protein structure of ipilimumab and methods of use are described in US Pat. Nos. 6,984,720 and 7,605,238.

CD134, также известный как ОХ40, является членом суперсемейства TNFR-рецепторов, который не экспрессируется конститутивно на покоящихся наивных Т-клетках, в отличие от CD28. ОХ40 является вторичной костимулирующей молекулой, экспрессируемой через 24-72 ч после активации; его лиганд, OX40L, также не экспрессируется на покоящихся антигенпрезентирующих клетках, но экспрессируется после их активации. Экспрессия OX40 зависит от полной активации Т-клетки; без CD28 экспрессия OX40 замедляется, и его уровень в четыре раза ниже. Антитела к ОХ-40, слитые белки ОХ-40 и способы их применения раскрыты в патентах США № 750501; 7758852; 7858765; 7550140; 7960515; международных заявках WO 2012027328; WO 2013028231.CD134, also known as OX40, is a member of the TNFR receptor superfamily that is not expressed constitutively on resting naive T cells, unlike CD28. OX40 is a secondary co-stimulatory molecule expressed 24-72 hours after activation; its ligand, OX40L, is also not expressed on resting antigen-presenting cells, but is expressed after their activation. OX40 expression is dependent on complete T cell activation; without CD28, OX40 expression is slowed down and its level is four times lower. OX-40 antibodies, OX-40 fusion proteins and methods of their use are disclosed in US Pat. Nos. 750,501; 7758852; 7858765; 7550140; 7960515; international applications WO 2012027328; WO 2013028231.

В одном варианте осуществления антиген ОХ40-связывающий белок представляет собой описанный в WO 02012/027328 (PCT/US2011/048752), дата подачи международной заявки 23 августа 2011 г. В еще одном варианте осуществления антигенсвязывающий белок содержит CDR антитела, раскрытого в WO 02012/027328 (PCT/US2011/048752), дата подачи международной заявки 23 августа 2011 г., или CDR с 90% идентичностью с раскрытыми последовательностями CDR. В еще одном варианте осуществления антигенсвязывающий белок содержит VH, VL или оба антитела, раскрытого в WO 02012/027328 (PCT/US2011/048752), дата подачи международной заявки 23 августа 2011 г., или VH или VL с 90% идентичностью к раскрытым последовательностям VH или VL.In one embodiment, the OX40 antigen binding protein is as described in WO 02012/027328 (PCT / US2011 / 048752), international filing date Aug.23, 2011. In yet another embodiment, the antigen binding protein comprises the CDRs of an antibody disclosed in WO 02012 / 027328 (PCT / US2011 / 048752), international filing date August 23, 2011, or CDRs with 90% identity with the disclosed CDR sequences. In yet another embodiment, the antigen binding protein comprises VH, VL, or both of the antibodies disclosed in WO 02012/027328 (PCT / US2011 / 048752), international filing date Aug.23, 2011, or VH or VL with 90% identity to the disclosed sequences VH or VL.

В еще одном варианте осуществления антиген ОХ40-связывающий белок раскрыт в WO 02013/028231 (PCT/US2012/024570), дата подачи международной заявки 9 февраля 2012 г., которая включена здесь посредством ссылки в полном объеме. В еще одном варианте осуществления антигенсвязывающий белок содержит CDR антитела, раскрытого в WO 2000/002231 (PCT/US2012/024570), дата подачи международной заявки 9 февраля 2012 г., или CDR с 90% идентичностью с раскрытыми последовательностями CDR. В еще одном варианте осуществления антигенсвязывающий белок содержит VH, VL или оба антитела, раскрытого в WO 02013/028231 (PCT/US2012/024570), дата подачи международной заявки 9 февраля 2012 г., или VH или VL с 90% идентичностью с раскрытыми последовательностями VH или VL. В одном варианте осуществления антиген ОХ40-связывающий белок представляет выделенное агонистическое антитело к OX40, содержащее вариабельную область легкой цепи, имеющую последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 10, как раскрыто в WO 02013/028231, и вариабельную область тяжелой цепи, имеющую последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4, как раскрыто в WO 02013/028231. В одном варианте осуществления антиген ОХ40-связывающий белок представляет выделенное антитело, содержащее вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, как раскрыто в WO 02013/028231, и вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, как раскрыто в WO 2013/028231.In yet another embodiment, an OX40 binding protein antigen is disclosed in WO 02013/028231 (PCT / US2012 / 024570), international filing date Feb. 9, 2012, which is incorporated herein by reference in its entirety. In yet another embodiment, the antigen binding protein comprises the CDRs of an antibody disclosed in WO 2000/002231 (PCT / US2012 / 024570), international filing date Feb. 9, 2012, or CDRs with 90% identity to the disclosed CDR sequences. In yet another embodiment, the antigen binding protein comprises VH, VL, or both of the antibodies disclosed in WO 02013/028231 (PCT / US2012 / 024570), international filing date Feb. 9, 2012, or VH or VL with 90% identity with the disclosed sequences VH or VL. In one embodiment, the OX40 antigen binding protein is an isolated agonist anti-OX40 antibody comprising a light chain variable region having a sequence at least 90% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10 as disclosed in WO 02013/028231 and variable a heavy chain region having a sequence at least 90% identical to the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 as disclosed in WO 02013/028231. In one embodiment, an OX40 antigen binding protein is an isolated antibody comprising a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10 as disclosed in WO 02013/028231 and a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 as disclosed in WO 2013/028231.

Таким образом, в одном варианте осуществления обеспечиваются способы лечения человека, нуждающегося в этом, включающие введение соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) или его соли и по меньшей мере одного иммуномодулятора. В одном варианте осуществления иммуномодулятор выбран из агонистического антитела к ICOS, антитела к ОХ-40 или антитела к PD-1. В одном варианте осуществления человек страдает раком. Также здесь обеспечивается применение соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) или его соли в комбинации по меньшей мере с одним иммуномодулятором для лечения человека, нуждающегося в этом.Thus, in one embodiment, there are provided methods of treating a human in need thereof comprising administering a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a salt thereof, and at least one immunomodulator. In one embodiment, the immunomodulator is selected from an anti-ICOS agonist antibody, an anti-OX-40 antibody, or an anti-PD-1 antibody. In one embodiment, the person is suffering from cancer. Also provided herein is the use of a compound of formula (I-N), (I-P) or (I) or a salt thereof in combination with at least one immunomodulator for treating a person in need thereof.

Дополнительные примеры других терапевтических агентов для применения в комбинации или совместном введении с соединением формулы (I-N), (I-P) или (I) или его солью представляют иммуностимулирующие агенты.Additional examples of other therapeutic agents for use in combination or co-administration with a compound of formula (I-N), (I-P) or (I) or a salt thereof are immunostimulatory agents.

Как здесь используется, термин иммуностимулирующий агент относится к любому агенту, который может стимулировать иммунную систему. Как здесь используется, иммуностимулирующие агенты включают, не ограничиваясь этим, вакцинные адъюванты, такие как агонисты типа Toll-подобных рецепторов, блокаторы иммунных контрольных точек Т-клеток, такие как mAb к PD-1 и CTL4, и агонисты иммунных контрольных точек Т-клеток, такие как агонистические mAb к ОХ-40 и ICOS. Как здесь используется, термин иммуностимулирующий агент относится к любому агенту, который может стимулировать иммунную систему. Как здесь используется, иммуностимулирующие агенты включают, не ограничиваясь этим, вакцинные адъюванты.As used here, the term immunostimulatory agent refers to any agent that can stimulate the immune system. As used herein, immunostimulatory agents include, but are not limited to, vaccine adjuvants such as Toll-like receptor-type agonists, T-cell immune checkpoint blockers such as anti-PD-1 and CTL4 mAbs, and T-cell immune checkpoint agonists such as agonist mAbs against OX-40 and ICOS. As used here, the term immunostimulatory agent refers to any agent that can stimulate the immune system. As used here, immunostimulatory agents include, but are not limited to, vaccine adjuvants.

Термин Toll-подобный рецептор (или TLR), используемый здесь, относится к члену семейства белков Toll-подобных рецепторов или его фрагменту, который является сенсором микробного продукта и/или инициирует адаптивный иммунный ответ. В одном варианте осуществления TLR активирует денд- 66 037671 ритную клетку (DC). Toll-подобные рецепторы (TLR) представляют собой семейство паттернраспознающих рецепторов, которые первоначально были идентифицированы в качестве сенсоров врожденной иммунной системы, которые распознают микробные патогены. TLR распознают различные структуры в микробах, часто называемые PAMPs (патоген-ассоциированные молекулярные паттерны). Связывание лиганда с TLR вызывает каскад внутриклеточных сигнальных путей, которые индуцируют продукцию факторов, связанных с воспалением и иммунитетом. У людей было определено наличие десяти TLR. TLR, которые экспрессируются на поверхности клеток, включают TLR-1, -2, -4, -5 и -6, тогда как TLR-3, -7/8 и -9 экспрессируются в компартменте ER. Субпопуляции DC человека можно идентифицировать на основе различных паттернов экспрессии TLR. В качестве примера миелоидная или обычная субпопуляция DC (mDC) экспрессирует TLR 1-8 при стимуляции, и продуцируется каскад маркеров активации (например, CD80, CD86, МНС класса I и II, CCR7), провоспалительных цитокинов и хемокинов. Результатом этой стимуляции и полученной экспрессии является антигенспецифическое праймирование CD4+ и CD8+ Т-клеток. Данные DC приобретают повышенную способность захватывать антигены и презентировать их в соответствующей форме Т-клеткам. В противоположность, плазмоцитоидная субпопуляция DC (pDC) экспрессирует только TLR7 и TLR9 при активации, с последующей активацией NKклеток, а также Т-клеток. Поскольку погибающие опухолевые клетки могут оказывать неблагоприятное влияние на функцию DC, то было высказано предположение, что активация DC агонистами TLR может быть полезна для праймирования противоопухолевого иммунитета в иммунотерапевтическом подходе к лечению рака. Также было высказано предположение, что для успешного лечения рака молочной железы с использованием лучевой терапии и химиотерапии требуется активация TLR4.The term Toll-like receptor (or TLR) as used herein refers to a member of the Toll-like receptor protein family or a fragment thereof that is a sensor for a microbial product and / or initiates an adaptive immune response. In one embodiment, the TLR activates a dendritic cell (DC). Toll-like receptors (TLRs) are a family of pattern recognition receptors that were originally identified as sensors of the innate immune system that recognize microbial pathogens. TLRs recognize various structures in microbes, often called PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns). Ligand binding to TLR induces a cascade of intracellular signaling pathways that induce the production of factors associated with inflammation and immunity. Humans have been determined to have ten TLRs. TLRs that are expressed on the cell surface include TLRs-1, -2, -4, -5, and -6, while TLR-3, -7/8 and -9 are expressed in the ER compartment. Subpopulations of human DCs can be identified based on different patterns of TLR expression. As an example, myeloid or common DC subpopulation (mDC) expresses TLR 1-8 upon stimulation, and a cascade of activation markers (eg, CD80, CD86, MHC class I and II, CCR7), pro-inflammatory cytokines and chemokines is produced. The result of this stimulation and the resulting expression is antigen specific priming of CD4 + and CD8 + T cells. These DCs acquire an increased ability to capture antigens and present them in an appropriate form to T cells. In contrast, the plasmacytoid DC subpopulation (pDC) expresses only TLR7 and TLR9 upon activation, followed by activation of NK cells as well as T cells. Since dying tumor cells can adversely affect DC function, it has been suggested that DC activation by TLR agonists may be useful for priming anti-tumor immunity in an immunotherapeutic approach to cancer treatment. It has also been suggested that TLR4 activation is required for the successful treatment of breast cancer using radiation therapy and chemotherapy.

Агонисты TLR, известные в данной области, и которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, не ограничиваясь этим, следующее: Pam3Cys, агонист TLR1/2; CFA, агонист TLR2; MALP2, агонист TLR2; Pam2Cys, агонист TLR2; FSL-I, агонист TLR-2; Hib-OMPC, агонист TLR-2; полиинозиновая:полицитидиловая кислота (Poly I:C), агонист TLR3; полиадениловая-полиуридиловая кислота (поли AU), агонист TLR3; полиинозиновая-полицитидиловая кислота, стабилизированная поли-Lлизином и карбоксиметилцеллюлозой (Hiltonol), агонист TLR3; бактериальный флагеллин, агонист TLR5; имиквимод, агонист TLR7; резиквимод, агонист TLR7/8; локсорибин, агонист TLR7/8; и неметилированный CpG-динуклеотид (CpG-ODN), агонист TLR9.TLR agonists known in the art that can be used in the present invention include, but are not limited to, the following: Pam3Cys, a TLR1 / 2 agonist; CFA, a TLR2 agonist; MALP2, a TLR2 agonist; Pam2Cys, a TLR2 agonist; FSL-I, a TLR-2 agonist; Hib-OMPC, a TLR-2 agonist; polyinosinic: polycytidylic acid (Poly I: C), a TLR3 agonist; polyadenylic-polyuridylic acid (poly AU), a TLR3 agonist; polyinosinic-polycytidylic acid stabilized with poly-L-lysine and carboxymethyl cellulose (Hiltonol), a TLR3 agonist; bacterial flagellin, a TLR5 agonist; imiquimod, a TLR7 agonist; resiquimod, a TLR7 / 8 agonist; loxoribine, a TLR7 / 8 agonist; and an unmethylated CpG dinucleotide (CpG ODN), a TLR9 agonist.

Дополнительные агонисты TLR, известные в данной области, и которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, не ограничиваясь этим, аминоалкилглюкозаминидфосфаты (AGP), которые, как известно, связываются с рецептором TLR4, пригодны в качестве вакцинных адъювантов и иммуностимулирующих агентов для стимуляции продукции цитокинов, активируя макрофаги, способствуя ответу врожденной иммунной системы и увеличивая продукцию антител у иммунизированных животных. Примером природного агониста TLR4 является бактериальный LPS. Примером полусинтетического агониста TLR4 является монофосфорил-липид А (MPL). AGP и их иммуномодулирующие эффекты через TLR4 раскрыты в патентных публикациях, таких как WO 2006/016997, WO 2001/090129 и/или в патенте США № 61131918, и были описаны в литературе. Дополнительные производные AGP раскрыты в патенте США № 7122919, патенте США № 6525028 и патенте США № 6911434. Некоторые AGP функционируют в качестве агонистов TLR4, в то время как другие признаны антагонистами TLR4.Additional TLR agonists known in the art that can be used in the present invention include, but are not limited to, aminoalkyl glucosaminide phosphates (AGPs) known to bind to the TLR4 receptor, useful as vaccine adjuvants and immunostimulatory agents to stimulate cytokine production by activating macrophages, promoting an innate immune system response, and increasing antibody production in immunized animals. An example of a natural TLR4 agonist is bacterial LPS. An example of a semi-synthetic TLR4 agonist is monophosphoryl lipid A (MPL). AGPs and their immunomodulatory effects via TLR4 are disclosed in patent publications such as WO 2006/016997, WO 2001/090129 and / or US Pat. No. 61131918 and have been described in the literature. Additional AGP derivatives are disclosed in US Pat. No. 7,122,919, US Pat. No. 6,525,028 and US Pat. No. 6,911,434. Some AGPs function as TLR4 agonists, while others are recognized as TLR4 antagonists.

В одном варианте осуществления иммуностимулирующим агентом для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению является агонист TLR4. В одном варианте осуществления агонист TLR4 относится к CRX-601 и CRX-527. Их структуры приведены ниже:In one embodiment, the immunostimulatory agent for use in combination with the compounds of the present invention is a TLR4 agonist. In one embodiment, the TLR4 agonist refers to CRX-601 and CRX-527. Their structures are shown below:

(CRX-601)(CRX-601)

- 67 037671- 67 037671

Кроме того, в еще одном предпочтительном варианте осуществления используется агонист TLR4, CRX 547, имеющий структуру, показанную ниже.In addition, in yet another preferred embodiment, a TLR4 agonist, CRX 547, is used having the structure shown below.

CRX 547CRX 547

Другие варианты осуществления включают AGP, такие как CRX 602 или CRX 526, обеспечивающие повышенную стабильность к AGP, имеющие более короткие вторичные ацильные или алкильные цепи.Other options for implementation include AGPs, such as CRX 602 or CRX 526, providing increased stability to AGP, having shorter secondary acyl or alkyl chains.

- 68 037671- 68 037671

Таким образом, в одном варианте осуществления обеспечиваются способы лечения человека, нуждающегося в этом, включающие введение соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) или его соли и по меньшей мере одного иммуностимулирующего агента. В одном варианте осуществления иммуностимулирующим агентом является агонист TLR4. В одном варианте осуществления иммуностимулирующим агентом является AGP. В еще одном варианте осуществления агонист TLR4 выбран из соединения, имеющего формулу CRX-601, CRX-527, CRX-547, CRX-602 или CRX-526. В одном варианте осуществления человек страдает раком. Также здесь обеспечивается применение соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) или его соли в комбинации по меньшей мере с одним иммуностимулирующим агентом для лечения человека, нуждающегося в этом.Thus, in one embodiment, there are provided methods of treating a human in need thereof, comprising administering a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a salt thereof, and at least one immunostimulatory agent. In one embodiment, the immunostimulatory agent is a TLR4 agonist. In one embodiment, the immunostimulatory agent is AGP. In yet another embodiment, the TLR4 agonist is selected from a compound of formula CRX-601, CRX-527, CRX-547, CRX-602, or CRX-526. In one embodiment, the person is suffering from cancer. Also provided herein is the use of a compound of formula (I-N), (I-P) or (I), or a salt thereof, in combination with at least one immunostimulatory agent for treating a person in need thereof.

В дополнение к иммуностимулирующим агентам, описанным выше, композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать другие терапевтические агенты, которые за счет их адъювантной природы могут функционировать с обеспечением стимуляции иммунной системы в отношение ответа на опухолевые антигены, присутствующие в инактивированной опухолевой клетке(ах). Такие адъюванты включают, не ограничиваясь этим, липиды, липосомы, инактивированные бактерии, которые индуцируют врожденный иммунитет (например, инактивированные или ослабленные Listeriamonocytogenes), композиции, которые опосредуют активацию врожденной иммунной системы через NODподобные рецепторы (NLR), рецепторы RLR, подобные продукту гена-I (RIG-I), индуцируемому ретиноевой кислотой, и/или рецепторы лектинов С-типа (CLR). Примеры РАМР включают липопротеины, липополипептиды, пептидогликаны, зимозан, липополисахарид, порины Neisseria, флагеллин, профиллин, галактоцерамид, мурамилдипептид.In addition to the immunostimulatory agents described above, the compositions of the present invention may further contain other therapeutic agents that, due to their adjuvant nature, may function to stimulate the immune system in response to tumor antigens present in inactivated tumor cell (s). Such adjuvants include, but are not limited to, lipids, liposomes, inactivated bacteria that induce innate immunity (e.g., inactivated or weakened Listeriamonocytogenes), compositions that mediate activation of the innate immune system through NOD-like receptors (NLRs), RLR-like receptors (NLRs), gene product-like RLRs I (RIG-I) induced by retinoic acid and / or C-type lectin receptors (CLR). Examples of PAMPs include lipoproteins, lipopolypeptides, peptidoglycans, zymosan, lipopolysaccharide, Neisseria porins, flagellin, profilin, galactoceramide, muramyldipeptide.

Пептидогликаны, липопротеины и липотейхоевые кислоты являются компонентами клеточной стенки грамположительных бактерий. Липополисахариды экспрессируются большинством бактерий, где одним из примеров является MPL. Флагеллин относится к структурному компоненту бактериальныхPeptidoglycans, lipoproteins, and lipoteichoic acids are components of the cell wall of gram-positive bacteria. Lipopolysaccharides are expressed by most bacteria, of which MPL is one example. Flagellin refers to the structural component of bacterial

- 69 037671 жгутиков, который секретируется патогенными и комменсальными бактериями. rt.-Галактозилцерамид (rt.-GalCer) является активатором естественных Т-клеток-киллеров (NKT). Мурамилдипептид является биологически активным мотивом пептидогликана, общего для всех бактерий.- 69 037671 flagella, which is secreted by pathogenic and commensal bacteria. rt.-Galactosylceramide (rt.-GalCer) is a natural killer T cell (NKT) activator. Muramyldipeptide is a biologically active peptidoglycan motif common to all bacteria.

За счет их адъювантных свойств агонисты TLR предпочтительно используются в комбинации с другими вакцинами, адъювантами и/или иммуномодуляторами, и могут комбинироваться в различных комбинациях. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления описанные здесь соединения формулы (I-N), (I-P) или (I), которые связываются с STING и индуцируют зависимую от STING активацию TBKI и инактивируют опухолевую клетку, которая экспрессирует и секретирует один или более цитокинов, которые стимулируют индукцию, рекрутмент и/или созревание DC, как здесь описано, можно вводить вместе с одним или более агонистами TLR для терапевтических целей.Due to their adjuvant properties, TLR agonists are preferably used in combination with other vaccines, adjuvants and / or immunomodulators, and can be combined in various combinations. Thus, in some embodiments, a compound of formula (IN), (IP), or (I) described herein that binds to STING and induces STING-dependent TBKI activation and inactivates a tumor cell that expresses and secretes one or more cytokines that stimulate induction, recruitment and / or maturation of DCs, as described herein, can be administered together with one or more TLR agonists for therapeutic purposes.

Индолеамин-2,3-диоксигеназа 1 (IDO1) является ключевым иммуносупрессивным ферментом, который модулирует противоопухолевый иммунный ответ, способствуя генерации регуляторных Т-клеток и блокируя активацию эффекторных Т-клеток, тем самым облегчая рост опухоли, позволяя опухолевым клеткам избегать иммунного надзора (Lemos H. et al., Cancer Res., 2016, Apr. 15, 76 (8): 2076-81), (Munn D.H. et at., Trends Immunol, 2016 Mar., 37 (3): 193-207). Другие активные ингредиенты (противоопухолевые агенты) для применения в комбинации или совместном введении с соединениями по настоящему изобретению формулы (I-N), (I-P) или (I) представляют ингибиторы IDO. Эпакадостат, ((Z)-N-(3-6pom-4фторфенил)-N'-гидрокси-4-[2-(сульфамоиламино)этиламино]-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксамидин) является высокоэффективным и селективным ингибитором фермента IDO1 для перорального введения, который отменяет опухоль-ассоциированную иммунную супрессию и восстанавливает эффективные противоопухолевые иммунные ответы. Эпакадостат раскрыт в патенте США № 8034953.Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) is a key immunosuppressive enzyme that modulates the anti-tumor immune response by promoting the generation of regulatory T cells and blocking the activation of effector T cells, thereby facilitating tumor growth by allowing tumor cells to escape immune surveillance (Lemos H. et al., Cancer Res., 2016, Apr. 15, 76 (8): 2076-81), (Munn DH et al., Trends Immunol, 2016 Mar., 37 (3): 193-207). Other active ingredients (antineoplastic agents) for use in combination or co-administration with compounds of the present invention of formula (I-N), (I-P) or (I) are IDO inhibitors. Epacadoostat, ((Z) -N- (3-6pom-4fluorophenyl) -N'-hydroxy-4- [2- (sulfamoylamino) ethylamino] -1,2,5-oxadiazole-3-carboxamidine) is a highly effective and selective inhibitor the enzyme IDO1 for oral administration, which reverses tumor-associated immune suppression and restores effective anti-tumor immune responses. An epacadostat is disclosed in US Pat. No. 8,034,953.

Дополнительные примеры других терапевтических агентов (противоопухолевого агента) для применения в комбинации или совместном введении с соединением формулы (I-N), (I-P) или (I) представляют ингибиторы CD73 и антагонисты аденозина А2а и А2Ь.Additional examples of other therapeutic agents (antineoplastic agent) for use in combination or co-administration with a compound of formula (I-N), (I-P) or (I) are CD73 inhibitors and adenosine antagonists A2a and A2b.

В одном варианте осуществления соединение по изобретению может быть использовано с другими терапевтическими способами лечения инфекционного заболевания. В частности, предусматриваются противовирусные и антибактериальные средства.In one embodiment, a compound of the invention can be used with other therapeutic methods for treating an infectious disease. In particular, antiviral and antibacterial agents are provided.

Соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в комбинации по меньшей мере с одним другим терапевтическим агентом, пригодным для профилактики или лечения бактериальных и вирусных инфекций. Примеры таких агентов включают, без ограничения: ингибиторы полимеразы, такие как описанные в WO 2004/037818-A1, а также раскрытые в WO 2004/037818 и WO 2006/045613; JTK-003, JTK-019, NM-283, HCV-796, R-803, R1728, R1626, а также описанные в WO 2006/018725, WO 2004/074270, WO 2003/095441, US2005/0176701, WO 2006/020082, WO 2005/080388, WO 2004/064925, WO 2004/065367, WO 2003/007945, WO 02/04425, WO 2005/014543, WO 2003/000254, ЕР 1065213, WO 01/47883, WO 2002/057287, WO 2002/057245 и аналогичные агенты; ингибиторы репликации, такие как ацикловир, фамцикловир, ганцикловир, цидофовир, ламивудин и аналогичные агенты; ингибиторы протеаз, такие как ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, фосампренавир, бреканавир, атазанавир, типранавир, палинавир, лазинавир, и ингибиторы протеазы HCV (вируса гепатита С) BILN2061, VX-950, SCH503034; и аналогичные агенты; нуклеозидные и нуклеотидные ингибиры обратной транскриптазы, такие как зидовудин, диданозин, ламивудин, залцитабин, абакавир, ставидин, адефовир, адефовир дипивоксил, фозивудин, тодоксил, эмтрицитабин, аловудин, амдоксовир, элвуцитабин, и аналогичные агенты; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (включая агент, обладающий антиокислительной активностью, такой как иммунокал, олтипраз и так далее), такие как невипарин, делавердин, эфавиренз, ловирид, иммунокал, олтипраз, каправирин, ТМС-278, ТМС-125, этравирин и аналогичные агенты; ингибиторы проникновения в клетку, такие как энфувиртид (Т-20), Т-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-Helix, и аналогичные агенты; ингибиторы интегразы, такие как L-870,180 и аналогичные агенты; ингибиторы почкования, такие как РА-344 и РА-457, и аналогичные агенты; ингибиторы хемокиновых рецепторов, такие как викривирок (Sch-C), Sch-D, TAK779, маравирок (UK-427,857), ТАК449, а также раскрытые в WO 02/74769, WO 2004/054974, WO 2004/055012, WO 2004/055010, WO 2004/055016, WO 2004/055011 и WO 2004/054581, и аналогичные агенты; фармакокинетические усилители, такие как кобицистат; ингибиторы нейраминидазы, такие как CS-8958, занамивир, осельтамивир, перамивир, и аналогичные агенты; блокаторы ионных каналов, такие как амантадин или римантадин, и аналогичные агенты; и интерферирующая РНК и антисмысловые олигонуклеотиды и такие как ISIS-14803 и аналогичные агенты; противовирусные агенты с неопределенным механизмом действия, например, раскрытые в WO 2005/105761, WO 2003/085375, WO 2006/122011, рибавирин и аналогичные агенты.Compounds of formula (I-N), (I-P) or (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof can be used in combination with at least one other therapeutic agent useful for the prophylaxis or treatment of bacterial and viral infections. Examples of such agents include, but are not limited to: polymerase inhibitors such as those described in WO 2004/037818-A1 as well as those disclosed in WO 2004/037818 and WO 2006/045613; JTK-003, JTK-019, NM-283, HCV-796, R-803, R1728, R1626, as well as described in WO 2006/018725, WO 2004/074270, WO 2003/095441, US2005 / 0176701, WO 2006 / 020082, WO 2005/080388, WO 2004/064925, WO 2004/065367, WO 2003/007945, WO 02/04425, WO 2005/014543, WO 2003/000254, EP 1065213, WO 01/47883, WO 2002/057287, WO 2002/057245 and similar agents; replication inhibitors such as acyclovir, famciclovir, ganciclovir, cidofovir, lamivudine and similar agents; protease inhibitors such as HIV protease inhibitors saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, and HCV protease inhibitors (hepatitis C virus, SCHX50-930) and similar agents; nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors such as zidovudine, didanosine, lamivudine, zalcitabine, abacavir, stavidine, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudine, todoxil, emtricitabine, alovudine, analogs amdocitabine, and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (including an agent with antioxidant activity such as immunocal, oltipraz, etc.) such as neviparin, delaverdine, efavirenz, loviride, immunocal, oltipraz, capvirine, TMC-278, TMC-125, etravirine and similar ; cell entry inhibitors such as enfuvirtide (T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-Helix, and similar agents; integrase inhibitors such as L-870,180 and similar agents; budding inhibitors such as PA-344 and PA-457 and similar agents; chemokine receptor inhibitors such as vicrivirok (Sch-C), Sch-D, TAK779, maravirok (UK-427,857), TAK449, as well as those disclosed in WO 02/74769, WO 2004/054974, WO 2004/055012, WO 2004 / 055010, WO 2004/055016, WO 2004/055011 and WO 2004/054581, and similar agents; pharmacokinetic enhancers such as cobicistat; neuraminidase inhibitors such as CS-8958, zanamivir, oseltamivir, peramivir, and similar agents; ion channel blockers such as amantadine or rimantadine and similar agents; and interfering RNA and antisense oligonucleotides and such as ISIS-14803 and similar agents; antiviral agents with indeterminate mode of action, for example those disclosed in WO 2005/105761, WO 2003/085375, WO 2006/122011, ribavirin and similar agents.

Соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) и их фармацевтически приемлемые соли также можно использовать в комбинации с другими терапевтическими агентами, которые могут быть пригодными в лечении герпесвирусных инфекций, ассоциированных с саркомой Капоши (KSHV и KSHV), включают, без ограничения, химиотерапевтические агенты, такие как блеомицин, винбластин, винкристин, циклофосфамид, преднизон, алитретиноин и липосомальные антрациклины, такие как доксорубицин, даунорубицин, иммунотерапевтические средства, такие как ритуксимаб, тоцилизумаб, силтуксимаб и другие, такиеCompounds of formula (IN), (IP) or (I) and their pharmaceutically acceptable salts may also be used in combination with other therapeutic agents that may be useful in the treatment of herpesvirus infections associated with Kaposi's sarcoma (KSHV and KSHV) include, without restrictions, chemotherapeutic agents such as bleomycin, vinblastine, vincristine, cyclophosphamide, prednisone, alitretinoin and liposomal anthracyclines such as doxorubicin, daunorubicin, immunotherapeutic agents such as rituximab, tocilizumab, such siltuximab, and others

- 70 037671 как паклитаксел и рапамицин.- 70 037671 as paclitaxel and rapamycin.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтический агент является антимикобактериальным агентом или бактерицидным антибиотиком. Соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) и их фармацевтически приемлемые соли также можно использовать в комбинации по меньшей мере с одним другим терапевтическим агентом, который может быть пригоден в лечении туберкулезной инфекции (Mycobacterium tuberculosis) и Tularemia (Francisella tularensis), включают, без ограничения, препараты первой линии для перорального введения изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин, рифабутин; инъекционные агенты, включающие канамицин, амикацин, капреомицин, стрептомицин; фторхинолоны, включающие лексифлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин; пероральные бактериостатики на основе пара-аминосалициловой кислоты, циклосерин, теризидон, тионамид, протионамид; SQ-109 PNU-100480, рифапентин, линезолид, РА-824 AZD5847, гатифлоксацин, моксифлоксацин, Сиртуро (бедаквилин), деламанид (ОРС-67683) и средства с неопределенным механизмом действия в лечении лекарственно-устойчивого туберкулеза, включая клофазимин, линезолид, амоксициллин/клавуланат, тиоацетазон, имипенем/циластатин, изониазид в высоких дозах, клэритромицин, ципрофлоксацин. Соединения формулы (IN), (IP) или (I) и их фармацевтически приемлемые соли также можно использовать в комбинации с антимикобактериальным агентом (таким как изониазид (INH), эгамбутол (Myambutol®), рифампин (Rifadin®) и пиразинамид (PZA)), бактерицидный антибиотик (такой как рифабутин (микобутин) или рифапентин (Priftin®)), аминогликозид (капреомицин), фторхинолон (левофлоксацин, моксифлоксицин, офлоксацин), тиоамид (эхионамид), циклоспорин (Sandimmune®), парааминоалициловую кислоту (Paser®), циклосерин (Seromycin®), канамицин (Kantrex®), стрептомицин, биомицин, капреомицин (Capastat®)), стеарилхинат фумарат (Sirturo®), оксазолидинон (Sutezolid®), PNU-100480 или деланид (ОРС-67683).In one embodiment of the present invention, at least one other therapeutic agent is an antimycobacterial agent or a bactericidal antibiotic. Compounds of formula (IN), (IP) or (I) and their pharmaceutically acceptable salts can also be used in combination with at least one other therapeutic agent that may be useful in the treatment of tuberculosis infection (Mycobacterium tuberculosis) and Tularemia (Francisella tularensis) include, without limitation, first-line oral drugs isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol, streptomycin, rifabutin; injection agents including kanamycin, amikacin, capreomycin, streptomycin; fluoroquinolones including lexifloxacin, moxifloxacin, ofloxacin; oral bacteriostatics based on para-aminosalicylic acid, cycloserine, terizidone, thionamide, prothionamide; SQ-109 PNU-100480, rifapentin, linezolid, RA-824 AZD5847, gatifloxacin, moxifloxacin, Sirturo (bedaquiline), delamanid (ORS-67683) and drugs with an undefined mechanism of action in the treatment of drug-resistant tuberculosis, including clofazimine, amex, lineicillin, / clavulanate, thioacetazone, imipenem / cilastatin, high-dose isoniazid, clarythromycin, ciprofloxacin. Compounds of formula (IN), (IP) or (I) and their pharmaceutically acceptable salts can also be used in combination with an antimycobacterial agent (such as isoniazid (INH), egambutol (Myambutol®), rifampin (Rifadin®) and pyrazinamide (PZA) ), a bactericidal antibiotic (such as rifabutin (mycobutin) or rifapentin (Priftin®)), aminoglycoside (capreomycin), fluoroquinolone (levofloxacin, moxifloxin, ofloxacin), thioamide (echionamide), cyclosporin® (Sandimmuneuser®) , cycloserine (Seromycin®), kanamycin (Kantrex®), streptomycin, biomycin, capreomycin (Capastat®)), stearylquinate fumarate (Sirturo®), oxazolidinone (Sutezolid®), PNU-100480 or delanide (ORC-67683).

Соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть использованы в комбинации по меньшей мере с одним другим терапевтическим агентом, который может быть пригоден в лечении хламидийной инфекции, включая без ограничения, азитромицин, доксициклин, эритромицин, левофлоксацин, офлаксацин.Compounds of formula (IN), (IP) or (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof may also be used in combination with at least one other therapeutic agent that may be useful in the treatment of chlamydial infection, including, without limitation, azithromycin, doxycycline, erythromycin, levofloxacin, oflaxacin.

Соединения по настоящему изобретению также можно использовать в комбинации по меньшей мере с одним другим терапевтическим агентом, который может быть пригоден в лечении инфекции, вызываемой плазмодиями, которые включают, без ограничения, хлорохин, атовакуон-прогуанил, артеметерлюмефантрин, мефлохин, хинин, хинидин, доксоциклин, циннамицин, артесунат, примаквин.The compounds of the present invention can also be used in combination with at least one other therapeutic agent that may be useful in the treatment of Plasmodium infection, which include, but are not limited to, chloroquine, atovaquone-proguanil, artemetherlumefantrine, mefloquine, quinine, quinidine, doxocyclin , cinnamycin, artesunate, primaquin.

При лечении амиотрофического бокового склероза (ALS) соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемые соли можно использовать в комбинации с блокатором глутаматных рецепторов (ритузолом (Rilutek®)), хинидином (Nuedexta®), антихолинергиками (амитриптилином®, Artane®, скополаминовый пластырь (Transderm Scop®)), симпатомиметиками (псевдоэфедрином), муколитиками (гвайфенезином) или анальгетиками (трамадолом (Ultram®), кеторолаком (торадолом), морфином, пластырь с фентанилом (Duragesic®)).In the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), a compound of formula (IN), (IP) or (I), or pharmaceutically acceptable salts thereof, can be used in combination with a glutamate receptor blocker (Rituzole (Rilutek®)), quinidine (Nuedexta®), anticholinergics ( amitriptyline®, Artane®, scopolamine patch (Transderm Scop®)), sympathomimetics (pseudoephedrine), mucolytics (guaifenesin) or analgesics (tramadol (Ultram®), ketorolac (toradol), morphine, fenticanyl patch) (Durages®.

При лечении рассеянного склероза соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемые соли можно использовать в комбинации с кортикостероидами (преднизоном, метилпреднизолоном), интерфероном бета-1А (Avonex®, Extavia®, Rebif®, Betaseron®), пегинтерфероном бета-1А (Plegridy®), глатирамером ацетатом (Сорахопе®); глатирамером ацетатом (Glatopa® - дженериковый эквивалент копаксона); диметилфумаратом (Tecfidera®); финголимодом (Gilenya®)); терифлуномидом (Aubagio®); далфампридином (Ampyra®); даклизумабом (Zinbryta®); алемтузумабом (Lemtrada®); натализумабом (Tysabri®); или митоксантроном гидрохлоридом (Novantrone®).In the treatment of multiple sclerosis, a compound of formula (IN), (IP) or (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof can be used in combination with corticosteroids (prednisone, methylprednisolone), interferon beta-1A (Avonex®, Extavia®, Rebif®, Betaseron® ), peginterferon beta-1A (Plegridy®), glatiramer acetate (Sorahope®); Glatiramer acetate (Glatopa® is the generic equivalent of Copaxone); dimethyl fumarate (Tecfidera®); fingolimod (Gilenya®)); teriflunomide (Aubagio®); dalfampridine (Ampyra®); daclizumab (Zinbryta®); alemtuzumab (Lemtrada®); natalizumab (Tysabri®); or mitoxantrone hydrochloride (Novantrone®).

Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы в качестве адъювантов для повышения иммунного ответа, индуцированного к любому конкретному антигену, и/или снижения реактогенности/токсичности у пациента, особенно человека, нуждающегося в этом. При этом соединение по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с вакцинными композициями для модификации, особенно для усиления иммунного ответа, например, увеличением уровня или продолжительности защиты и/или обеспечения снижения дозы антигена.The compounds of the present invention can also be used as adjuvants to enhance the immune response elicited to any particular antigen and / or reduce reactogenicity / toxicity in a patient, especially a human in need thereof. Thus, the compound of the present invention can be used in combination with vaccine compositions for modification, especially for enhancing the immune response, for example, increasing the level or duration of protection and / or providing a decrease in the dose of antigen.

Соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в комбинации с одной или более вакцинами или иммуногенными антигенами, пригодными для профилактики или лечения вирусных инфекций. Такие вакцины или иммуногенные антигены включают, без ограничения, белки или частицы, полученные из патогенов, такие как аттенуированные вирусы, вирусные частицы и вирусные белки, обычно используемые в качестве иммуногенных соединений. Примеры вирусов и вирусных антигенов включают, без ограничения, полиовирусы, циронавириды и коронавирусы, риновирусы (все подтипы), аденовирусы (все подтипы), вирус гепатита А, вирус гепатита В, вирус гепатита С, вирус гепатита D, папилломавирусы человека (включая все подтипы), вирус бешенства (все подтипы), Т-лимфотропный вирус человека (все подтипы), вирус краснухи (все подтипы), вирус эпидемического паротита, вирус Коксаки В (все подтипы), энтеровирусы человека, герпесвирусы, включая цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барра, вирус простого герпеса, вирус варицелла-зостер, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (все подтипы), вирус Эпштейна-Барра, реовирусы (все подтипы), филовируCompounds of formula (I-N), (I-P) or (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof can be used in combination with one or more vaccines or immunogenic antigens suitable for the prophylaxis or treatment of viral infections. Such vaccines or immunogenic antigens include, but are not limited to, proteins or particles derived from pathogens such as attenuated viruses, viral particles, and viral proteins commonly used as immunogenic compounds. Examples of viruses and viral antigens include, but are not limited to, polioviruses, cironavirids and coronaviruses, rhinoviruses (all subtypes), adenoviruses (all subtypes), hepatitis A virus, hepatitis B virus, hepatitis C virus, hepatitis D virus, human papillomaviruses (including all subtypes ), rabies virus (all subtypes), human T-lymphotropic virus (all subtypes), rubella virus (all subtypes), mumps virus, Coxsackie B virus (all subtypes), human enteroviruses, herpes viruses including cytomegalovirus, Epstein-Barr virus , herpes simplex virus, varicella-zoster virus, human immunodeficiency virus (HIV) (all subtypes), Epstein-Barr virus, reoviruses (all subtypes), filovir

- 71 037671 сы, включая вирус Марбург и вирус Эбола (все штаммы), аренавирусы, включая вирус лимфоцитарного хориоменингита, вирус Ласса, вирусы Хунин и вирус Мачупо, арбовирусы, включая вирус лихорадки Западного Нила, вирусы денге (все серотипы), вирус Зика, вирус клещевой лихорадки Колорадо, вирус Синдбис, тогавирусы, флавивирусы, буньявирусы, реовирусы, рабдовирусы, ортомиксовирусы, поксвирусы, включая ортопоксвирусы (вирус натуральной оспы, вирус оспы обезьян, вирус осповакцины), ятапоксвирусы (танапоксвирус, вирус, вызывающий опухоли у обезьян), парапоксвирус, моллюскипоксвирус, вирус желтой лихорадки, хантавирусы, включая вирус Хантаан, вирус Сеул, вирус Добрава, вирус Син Номбре, вирус Пуумала и Добрава-подобный вирус Сааремаа, вирусы парагриппа человека и вирусы гриппа (все типы), вирусы гриппа H1N1 и свиного гриппа, респираторно-синцитиальный вирус (все подгруппы), ротавирусы, в том числе ротавирусы человека АЕ, бычий ротавирус, ротавирус макакрезусов, полиомавирусы, включая вирус обезьян 40, вирус JC, вирус BK, колтивирусы, вирус Иач, кальцивирусы и парвовирусы, включая депендовирус, парвовирус и эритровирус.- 71 037671 s, including Marburg virus and Ebola virus (all strains), arenaviruses, including lymphocytic choriomeningitis virus, Lassa virus, Junin viruses and Machupo virus, arboviruses including West Nile virus, dengue viruses (all serotypes), Zika virus, tick-borne fever virus Colorado, Sindbis virus, togaviruses, flaviviruses, bunyaviruses, reoviruses, rhabdoviruses, orthomyxoviruses, poxviruses, including orthopoxviruses (variola virus, monkeypox virus, vaccinia virus), jatanapoxvirus, parasite virus , mollusc epoxvirus, yellow fever virus, hantaviruses including Hantaan virus, Seoul virus, Dobrava virus, Sin Nombre virus, Puumala virus and Dobrava-like Saaremaa virus, human parainfluenza viruses and influenza viruses (all types), H1N1 and swine flu viruses, respiratory syncytial virus (all subgroups), rotaviruses, including human rotaviruses AE, bovine rotavirus, rhesus rotavirus, polyomaviruses, including vi monkey rus 40, JC virus, BK virus, coltiviruses, Iach virus, calciviruses and parvoviruses, including dependovirus, parvovirus and erythrovirus.

Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает иммуногенную композицию, содержащую антиген или антигенную композицию, и соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Также обеспечивается вакцинная композиция, содержащая антиген или антигенную композицию, и соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемую соль.Therefore, the present invention provides an immunogenic composition comprising an antigen or antigenic composition and a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also provided is a vaccine composition comprising an antigen or antigenic composition and a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Соединения формулы (I-N), (I-P) или (I) и их фармацевтически приемлемые соли также можно использовать в комбинации по меньшей мере с одним другим терапевтическим агентом, который может быть пригоден в профилактике или лечении вирусных инфекций, например, в иммунной терапии (например, интерферон или другие цитокины/хемокины, модуляторы рецепторов цитокинов/хемокинов, агонисты или антагонисты цитокинов и аналогичные агенты); и терапевтические вакцины, противофиброзные агенты, противовоспалительные агенты, такие как кортикостероиды или НПВС (нестероидные противовоспалительные средства) и аналогичные средства.Compounds of formula (IN), (IP) or (I) and their pharmaceutically acceptable salts can also be used in combination with at least one other therapeutic agent that may be useful in the prevention or treatment of viral infections, for example, in immune therapy (for example , interferon or other cytokines / chemokines, cytokine / chemokine receptor modulators, cytokine agonists or antagonists and similar agents); and therapeutic vaccines, anti-fibrotic agents, anti-inflammatory agents such as corticosteroids or NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs) and the like.

Соединение, которое модулирует STING, в частности, соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить в комбинации с другими противовоспалительными агентами, включая пероральные или местные кортикостероиды, анти-TNF агенты, 5аминосалициловую кислоту и препараты на основе мезаламина, гидроксиоклохины, тиопурины, метотрексат, циклофосфамид, циклоспорин, ингибиторы кальциневрина, микофеноловую кислоту, ингибиторы mTOR, ингибиторы JAK, ингибиторы Syk, противовоспалительные биологические препараты, включая анти-IL6 биологические препараты, анти-ГП биологические препараты, анти-IL7 биологические препараты, анти-CD22, анти-интегрин-агенты, анти-IFNa, анти-CD20 или анти-CD4 и другие ингибиторы цитокинов или биологические агенты к рецепторам Т-клеток или В-клеток или интерлейкинам.A compound that modulates STING, in particular a compound of formula (IN), (IP) or (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be administered in combination with other anti-inflammatory agents, including oral or topical corticosteroids, anti-TNF agents, 5aminosalicylic acid and drugs based on mesalamine, hydroxyocloquines, thiopurines, methotrexate, cyclophosphamide, cyclosporine, calcineurin inhibitors, mycophenolic acid, mTOR inhibitors, JAK inhibitors, Syk inhibitors, anti-inflammatory biological drugs, including anti-IL6 biological drugs, anti-HPA IL7 biologics, anti-CD22, anti-integrin agents, anti-IFNa, anti-CD20 or anti-CD4 and other cytokine inhibitors or biologic agents for T-cell or B-cell receptors or interleukins.

Например, при лечении системной красной волчанки и связанных с волчанкой расстройств соединение, которое модулирует STING, в частности соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить в комбинации по меньшей мере с одним другим терапевтическим агентом, включая кортикостероид (такой как преднизолон (Delatsone®, Orapred, Millipred, Omnipred, Econopred, Flo-Pred), иммунодепрессант (такой как метотрексат (Rhuematrex®, Trexall®), дексаметазон (Decadron®, Solurex®), микофенолата мофетил (Cellcept®), Tacrolimus®, Sirolimus®), Вклеточную терапию (белимумаб (Benlysta®), В-клеточный ингибитор (Atacicept®, Apratuzumab® (антиCD22), SBI-087 (анти-CD20), антитело против BAFF (LY2127399, А623), Velcade®), азатиоприн (Azasan®, Imuran®), триамцинолон (Clinacort®, Kenalog-10®), гидроксихлорохин (Plaquenil®), талидомид (Immunoprin®, Contergan®), иммуноглобулиновую терапию (HyQiva®, Flebogamma®, Gamunex®, Privigen®, Gammagard®), анти-интерферон-альфа терапию (Rontalizumab®, Sifalimumab®, AGS-009®, IFN Kinoid), блокаторы TLR7 и TLR9 (IMO-3100), анти-цитокин-агенты (анти-IL6 (CNTO-136), антиинтерферон-гамма (AMG811), иммуномодулирующие препараты (Lupuzor™, Abatacept, Orencia®, AMG557, Laquinimod, Paquinimod, Leflunomide, анти-ICOS (Medi-570), анти-CD40-лиганд-антитело (CDP7657)) и/или ингибитор агрегации тромбоцитов (аспирин).For example, in the treatment of systemic lupus erythematosus and lupus-related disorders, a compound that modulates STING, in particular a compound of formula (IN), (IP) or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be administered in combination with at least one other therapeutic an agent including a corticosteroid (such as prednisone (Delatsone®, Orapred, Millipred, Omnipred, Econopred, Flo-Pred), an immunosuppressant (such as methotrexate (Rhuematrex®, Trexall®), dexamethasone (Decadron®, Solurex®), mycophenolate ( Cellcept®), Tacrolimus®, Sirolimus®), B-cell therapy (belimumab (Benlysta®), B-cell inhibitor (Atacicept®, Apratuzumab® (anti-CD22), SBI-087 (anti-CD20), anti-BAFF antibody (LY2127399, A623 ), Velcade®), azathioprine (Azasan®, Imuran®), triamcinolone (Clinacort®, Kenalog-10®), hydroxychloroquine (Plaquenil®), thalidomide (Immunoprin®, Contergan®), immunoglobulin therapy (HyQiva®, Flebogamma®, Gamunex®, Privigen®, Gammagard®), anti-interferon alpha therapy ( Rontalizumab®, Sifalimumab®, AGS-009®, IFN Kinoid), TLR7 and TLR9 blockers (IMO-3100), anti-cytokine agents (anti-IL6 (CNTO-136), anti-interferon gamma (AMG811), immunomodulatory drugs ( Lupuzor ™, Abatacept, Orencia®, AMG557, Laquinimod, Paquinimod, Leflunomide, anti-ICOS (Medi-570), anti-CD40 ligand antibody (CDP7657)) and / or platelet aggregation inhibitor (aspirin).

При лечении васкулита и заболевания с воспалением сосудов малого или среднего размера соединение, которое модулирует STING, в частности, соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить в комбинации с алкилирующими агентами (циклофосфамид, Cytoxan®), противоревматическое анти-CD20-антитело (Rituxan®, Rituximab®) и ингибиторы на основе анти-TNFa (Etanrcept®).In the treatment of vasculitis and small to medium-sized vascular disease, a compound that modulates STING, in particular a compound of formula (IN), (IP) or (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be administered in combination with alkylating agents (cyclophosphamide, Cytoxan®), antirheumatic anti-CD20 antibody (Rituxan®, Rituximab®) and anti-TNFa inhibitors (Etanrcept®).

При лечении псориаза соединение, которое модулирует STING, в частности, соединение формулы (I-N), (I-P) или (I), или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить в комбинации с иксекизумабом, тилдракизумабом (MK-3222) или секукинумабом (AIN457).In the treatment of psoriasis, a compound that modulates STING, in particular a compound of formula (IN), (IP) or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be administered in combination with ixekizumab, tildrakizumab (MK-3222) or secukinumab (AIN457) ...

В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтический агент выбран из ингаляционного кортикостероида, бета-агониста с длительным действием, комбинации ингаляционного кортикостероида и бета-агониста с длительным действием, бета-агониста с коротким действием, модификатора лейкотриенов, анти-IgE, бронхолитика метилксантина, ингибитора тучных клеток и мускаринового антагониста длительного действия. Например, при лечении астмы соединение, которое ингибирует STING, в частности соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фарIn one embodiment of the present invention, at least one other therapeutic agent is selected from an inhaled corticosteroid, a long acting beta agonist, a combination of an inhaled corticosteroid and a long acting beta agonist, a short acting beta agonist, a leukotriene modifier, an anti-IgE, bronchodilator methylxanthine, a mast cell inhibitor and long-acting muscarinic antagonist. For example, in the treatment of asthma, a compound that inhibits STING, in particular a compound of formula (I-N), (I-P) or (I) or its headlights

- 72 037671 мацевтически приемлемую соль, можно вводить в комбинации с ингаляционным кортикостероидом ((ICS), таким как флутиказона ацетат (Flovent®), беклометазона дипропионат (QVAR®), будесонид (Pulmicort), триамцинолона ацетонид (Azmacort®), флунизолид (Aerobid®), мометазон фуорат (Asmanex®, Twisthaler®) или циклесонид (Alvesco®)), бета-агонистом длительного действия (LABA), таким как формотерола фумарат (Foradil®), салметерола ксинафоат (Serevent®)), комбинация ICS и LABA (таких как флутиказона фуроат и вилантерол (Breo Ellipta®), ингаляционный препарат формотерол/будесонид (Symbicort®), беклометазон дипропионат/формотерол (Inuvair®) и флутиказона пропионат/салметерол (Advair®), бета-агонистом короткого действия ((SABA), таким как альбутеролсульфат (ProAir®, Proventil HFA®, Ventolin HFA®, AccuNeb® ингаляционный раствор), левалбутерола тартрат (Xopenex® HFA), ипратропия бромид/альбутерол (Combivent® Respimat®), ипратропия бромид (Atrovent® HFA), модификатором лейкотриенов (таким как монтелукаст натрий (Singulair®), зафирлукаст (Accolate®) или зилейтон (Zyflo®) и анти-IgE (например, омализумаб (Xolair®)), бронхолитиком метилксантином (таким как теофиллин (Accurbron®, Aerolate®, Aquaphyllin®, Asbron®, Bronkodyl®, Duraphyl®, Elixicon®, Elixomin®, Elixophyllin®, Labid®, Lanophyllin®, Quibron-T®, Slo-Bid®, SloPhyllin®, Somophyllin®, Sustaire®, Synophylate®, T-Phyll®, Theo-24®, Theo-Dur®, Theobid®, Theochron®, Theoclear®, Theolair®, Theolixir®, Theophyl®, Theovent®, Uni-dur®, Uniphyl®), ингибитором тучных клеток (таким как кромолин натрий (Nasalcrom®) и недокромил натрий (Tilade®)), мускариновым антагонистом длительного действия (LAMA), таким как мометазона фуроат/формотерола фумарат дигидрат (Dulera®)).- 72 037671 macevically acceptable salt, may be administered in combination with an inhaled corticosteroid ((ICS) such as fluticasone acetate (Flovent®), beclomethasone dipropionate (QVAR®), budesonide (Pulmicort), triamcinolone acetonide (Azmacnisolide®) (Aero ®), mometasone fuorate (Asmanex®, Twisthaler®) or ciclesonide (Alvesco®)), a long-acting beta-agonist (LABA) such as formoterol fumarate (Foradil®), salmeterol xinafoate (Serevent®)), a combination of ICS and LABA (such as fluticasone furoate and vilanterol (Breo Ellipta®), inhaled formoterol / budesonide (Symbicort®), beclomethasone dipropionate / formoterol (Inuvair®) and fluticasone propionate / salmeterol (Advair®), short-acting beta-agonist such as albuterol sulfate (ProAir®, Proventil HFA®, Ventolin HFA®, AccuNeb® inhalation solution), levalbuterol tartrate (Xopenex® HFA), ipratropium bromide / albuterol (Combivent® Respimat®), ipratropium bromide HF () leukotrienes (such as montelukast sodium (Singulair®), zafirlukast (Accolate®) or zileuton (Zyflo®) and anti-IgE (e.g. omalizumab (Xolair®)), a bronchodilator methylxanthine (such as theophylline (Accurbron®, Aerolate®, Aquaphyllin®, Asbron , Bronkodyl®, Duraphyl®, Elixicon®, Elixomin®, Elixophyllin®, Labid®, Lanophyllin®, Quibron-T®, Slo-Bid®, SloPhyllin®, Somophyllin®, Sustaire®, Synophylate®, T-Phyll®, Theo -24®, Theo-Dur®, Theobid®, Theochron®, Theoclear®, Theolair®, Theolixir®, Theophyl®, Theovent®, Uni-dur®, Uniphyl®), mast cell inhibitor (such as cromolyn sodium (Nasalcrom® ) and nedocromyl sodium (Tilade®)), a long-acting muscarinic antagonist (LAMA) such as mometasone furoate / formoterol fumarate dihydrate (Dulera®)).

Другие агенты, которые могут быть пригодны для применения в комбинированной терапии в лечении астмы, включают ингибитор протеинтирозинкиназ (маситиниб), антагонист CRTH2/Dпростаноидного рецептора (AMG 853), индакатерол (Arcapta®Neohaler®), аэрозоль с эпинефрином для ингаляции (Е004), флутиказона фуроат/флутиказона пропионат, винатерол для ингаляций/флутиказона фуроат порошок (Relovair™), флутиказона пропионат/эфотерола фумарат дегидрат (Flutiform®), реслизумаб, сухой порошок сальбутамола для ингаляций, тиотропия бромид (Spiriva®HandiHaler®), формотерол/будесонид (Symbicort®SMART®), флутиказона фуроат (Veramyst®), Vectura VR506, лебрикизумаб (RG3637), комбинация ингибитора фосфодиэстеразы (PDE)-3 и (PDE)-4 (RPL554).Other agents that may be useful in combination therapy for asthma include a protein tyrosine kinase inhibitor (masitinib), a CRTH2 / D prostanoid receptor antagonist (AMG 853), indacaterol (Arcapta®Neohaler®), epinephrine inhalation aerosol (E004), fluticasone furoate / fluticasone propionate, vinaterol inhalation / fluticasone furoate powder (Relovair ™), fluticasone propionate / ephoterol fumarate dehydrate (Flutiform®), reslizumab, salbutamol dry powder for inhalation (Spiridoliva® bromide) Symbicort®SMART®), fluticasone furoate (Veramyst®), Vectura VR506, lebrikizumab (RG3637), a combination of a phosphodiesterase (PDE) -3 and (PDE) -4 inhibitor (RPL554).

В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтический агент выбран из бета-агониста длительного действия, ингаляционного антихолинергического или мускаринового антагониста длительного действия, ингибитора фосфодиэстеразы, комбинации ингаляционного кортикостероида и бета-агониста длительного действия, бета-агониста короткого действия и ингаляционного кортикостероида. Например, при лечении COPD соединение, которое модулирует STING, в частности, соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить в комбинации с LABA (например, сальметеролом ксинафоатом (Serevent), умеклидинием/вилантеролом (Anuro Ellipta®), умеклидинием (Incruse Ellipta®), аформотеролом тартратом (Brovana®), формотеролом фумаратом порошком для ингаляций (Foradil®), индакатеролом малеатом (Arcapta® Neohaler®) или флутиказоном пропионатом/эфотеролом фумаратом дегидратом (Flutiform®)), ингаляционным антихолинергическим антагонистом (или мускариновым антагонистом) длительного действия, таким как тиотропия бромид (Spiriva®) и аклидиния бромид (Tudorza® Pressair®), ингибитором фосфодиэстеразы (PDE-r) (таким как рофлумилат, Daliresp®), комбинацией ICS/LABA (например, флутиказона фуроата и вилантерола (Breo Ellipta®), флутиказона пропионатом/сальметерола (Advair®), будесонида/формотерола (Symbicort®), мометазона/формотерола (Dulera®), ипратропия бромида/альбутерола сульфата (Duoneb®, Atrovent®), албутерол/ипратропий (Combivent Respimat®)), SABA (таким как ипратропия бромид (Atrovent®) и альбутерола сульфат (ProAir®, Proventil®)) и ICS (таким как будесонид (Pulmicort®) и флутиказона пропионат (Flovent®), беклометазона дипропионат (QVAR®).In one embodiment of the present invention, at least one other therapeutic agent is selected from a long acting beta agonist, a long acting inhaled anticholinergic or muscarinic antagonist, a phosphodiesterase inhibitor, a combination of an inhaled corticosteroid and a long acting beta agonist, a short acting beta agonist and an inhaled corticosteroid ... For example, in the treatment of COPD, a compound that modulates STING, in particular a compound of formula (IN), (IP) or (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be administered in combination with LABA (e.g., salmeterol xinafoate (Serevent), umeclidinium / vilanterol (Anuro Ellipta®), umeclidinium (Incruse Ellipta®), amormoterol tartrate (Brovana®), formoterol fumarate powder for inhalation (Foradil®), indacaterol maleate (Arcapta® Neohaler®) or fluticaserone propionum / eformate ), an inhaled anticholinergic antagonist (or muscarinic antagonist) long acting such as tiotropium bromide (Spiriva®) and aclidinium bromide (Tudorza® Pressair®), a phosphodiesterase inhibitor (PDE-r) (such as a combination of roflumilate, Daliresp®), LABA (e.g. fluticasone furoate and vilanterol (Breo Ellipta®), fluticasone propionate / salmeterol (Advair®), budesonide / formoterol (Symbicort®), mometasone / formoterol (Dulera®), ipratropium bro mida / albuterol sulfate (Duoneb®, Atrovent®), albuterol / ipratropium (Combivent Respimat®)), SABA (such as ipratropium bromide (Atrovent®) and albuterol sulfate (ProAir®, Proventil®)) and ICS (such as budesonide ( Pulmicort®) and fluticasone propionate (Flovent®), beclomethasone dipropionate (QVAR®).

Другие агенты, которые могут быть пригодны для применения в комбинированной терапии при лечении COPD, включают SCH527123 (антагонист CXCR2), гликопиррония бромид ((NVA237) Seebri® Breezhaler®), гликопиррония бромид и индакатерола малеат ((QVA149) Ultibro® Breezhaler®), гликопирроний и формотерола фумарат (РТ003), индакатерола малеат (QVA149), оладатерол (Striverdi® Respimat®), тиотропий (Spiriva® )/олодатерол (Striverdi® Respimat®) и аклидиний/формотерол для ингаляций.Other agents that may be useful in combination therapy for the treatment of COPD include SCH527123 (a CXCR2 antagonist), glycopyrronium bromide ((NVA237) Seebri® Breezhaler®), glycopyrronium bromide and indacaterol maleate ((QVA®149) Ultibro glycopyrronium and formoterol fumarate (PT003), indacaterol maleate (QVA149), oladaterol (Striverdi® Respimat®), tiotropium (Spiriva®) / olodaterol (Striverdi® Respimat®) and aclidinium / formoterol for inhalation.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтический агент выбран из перорального кортикостероида, антитимоцитарного глобулина, талидомида, хлорамбуцила, блокатора кальциевых каналов, местного успокаивающего средства, ингибитора АСЕ, ингибитора обратного захвата серотонина, ингибитора рецептора эндотелина-1, антифибротического агента, ингибитора протонного насоса или иматиниба, ARG201 и тоцилизумаба. Например, при лечении системной склеродермии соединение, которое модулирует STING, в частности, соединение формулы (IN), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить в комбинации с пероральным кортикостероидом (таким как преднизолон (Delatsone®, Orapred, Millipred, Omnipred, Econopred,In one embodiment of the present invention, at least one other therapeutic agent is selected from an oral corticosteroid, antithymocyte globulin, thalidomide, chlorambucil, a calcium channel blocker, a local sedative, an ACE inhibitor, a serotonin reuptake inhibitor, an endothelin-1 receptor inhibitor, an anti-fibrotic agent, a proton pump inhibitor or imatinib, ARG201, and tocilizumab. For example, in the treatment of systemic scleroderma, a compound that modulates STING, in particular a compound of formula (IN), (IP) or (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be administered in combination with an oral corticosteroid (such as prednisolone (Delatsone®, Orapred , Millipred, Omnipred, Econopred,

- 73 037671- 73 037671

Flo-Pred), иммунодепрессантом (таким как метотрексат (Rhuematrex®, Trexall®), циклоспорин (Sandimmune®), антитимоцитарный глобулин (Atgam®), микофенолат мофетил (CellCept®), циклофосфамид (Cytoxan®), FK506 (такролимус), талидомид (Thalomid®), хлорамбуцил (Leukeran®), азатиоприн (Imuran®, Azasan®)), блокатором кальциевых каналов (таким как нифедипин (Procardia®, Adalat®) или никардипин (Cardene®), местным успокаивающим средством (нитроглицериновая мазь), ингибитором АСЕ (таким как лизиноприл (Zestril®, Prinivil®), дилтиазем (Cardizem®, Cardizem SR®, Cardizem CD®, Cardia®, Dilacor®, Tiazac®)), ингибитором обратного захвата серотонина (таким как флуоксетин (Prozac®)), ингибитором рецептора эндотелина-1 (таким как босентан (Tracleer®) или эпопростенол (Flolan®, Veletri®, Prostacyclin®)) антифибротическим агентом (таким как колхицин (Colcrys®), парааминобензойной кислотой (РАВА), диметилсульфоксидом (DMSO) и D-пеницилламином (Cuprimine®, Depen®), интерфероном-альфа и интерфероном-гамма (INF-g)), ингибитором протонного насоса (таким как омепразол (Prilosec®), метоклопрамид (Reglan®), лансопразол (Prevacid®), эзомепразол (Nexium®), пантопразол (Protonix®), рабепразол (Aciphex®)) или иматиниб (Gleevec®) ARG201 (arGentis Pharmaceutical), белимумаб (Benlysta®), тоцилизумаб (Actema®).Flo-Pred), an immunosuppressant (such as methotrexate (Rhuematrex®, Trexall®), cyclosporin (Sandimmune®), anti-thymocyte globulin (Atgam®), mycophenolate mofetil (CellCept®), cyclophosphamide (Cytoxan®), tacrolimus FK506 (Thalomid®), chlorambucil (Leukeran®), azathioprine (Imuran®, Azasan®)), a calcium channel blocker (such as nifedipine (Procardia®, Adalat®) or nicardipine (Cardene®), a local sedative (nitroglycerin ointment), ACE inhibitor (such as lisinopril (Zestril®, Prinivil®), diltiazem (Cardizem®, Cardizem SR®, Cardizem CD®, Cardia®, Dilacor®, Tiazac®)), serotonin reuptake inhibitor (such as fluoxetine (Prozac®) ), an endothelin-1 receptor inhibitor (such as bosentan (Tracleer®) or epoprostenol (Flolan®, Veletri®, Prostacyclin®)), an antifibrotic agent (such as colchicine (Colcrys®), para-aminobenzoic acid (PABA), dimethyl sulfoxide (DMSO) and D-penicillamine (Cuprimine®, Depen®), interferon-alpha and interferon-gamma (INF -g)), a proton pump inhibitor (such as omeprazole (Prilosec®), metoclopramide (Reglan®), lansoprazole (Prevacid®), esomeprazole (Nexium®), pantoprazole (Protonix®), rabeprazole (Aciphex®)) or imatinib ( Gleevec®) ARG201 (arGentis Pharmaceutical), belimumab (Benlysta®), tocilizumab (Actema®).

При лечении синдрома Шегрена соединение, которое модулирует STING, в частности соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить в комбинации с противоревматическими агентами (гидроксихлорохином и Plaquenil®, Ridaura®, Kineret®), холинергическими агонистами (Salagen®, Evoxac®), ингибиторами JAK (Xelijanz® и анти-TNFα)(Remrcade®, Humira®, Enbrel®, Cimzia®, Simponi®).In the treatment of Sjogren's syndrome, a compound that modulates STING, in particular a compound of formula (IN), (IP) or (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be administered in combination with antirheumatic agents (hydroxychloroquine and Plaquenil®, Ridaura®, Kineret®) , cholinergic agonists (Salagen®, Evoxac®), JAK inhibitors (Xelijanz® and anti-TNFα) (Remrcade®, Humira®, Enbrel®, Cimzia®, Simponi®).

В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтический агент представляет цилиарный нейротрофический фактор роста или агент переноса генов. Например, при лечении пигментного ретинита соединение, которое модулирует STING, в частности, соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить в комбинации с цилиарным нейротрофическим фактором роста (NT-501-CNTF) или агентом для переноса генов, UshStat®.In one embodiment of the present invention, at least one other therapeutic agent is a ciliary neurotrophic growth factor or gene transfer agent. For example, in the treatment of retinitis pigmentosa, a compound that modulates STING, in particular a compound of formula (IN), (IP) or (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be administered in combination with ciliary neurotrophic growth factor (NT-501-CNTF) or a gene transfer agent, UshStat®.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтический агент выбран из трехвалентной (IIV3) инактивированной противогриппозной вакцины, четырехвалентной (IIV4) инактивированной противогриппозной вакцины, трехвалентной рекомбинантной противогриппозной вакцины, четырехвалентной живой аттенуированной противогриппозной вакцины, противовирусного агента или инактивированной противогриппозной вакцины. Например, при лечении гриппа соединение, которое модулирует STING, в частности соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить в комбинации с трехвалентной инактивированной (IIV3) противогриппозной вакциной (такой как Afluria®, Fluarix®, Flucelvax®, FluLaval®, Fluvirin®, Fluzone®), четырехвалентной (IIV4) инактивированной противогриппозной вакциной (такой как Quadrivalent Fluarix®, Quadrivalent Flulaval®, Flugone® Quadrivalent), трехвалентной рекомбинантной противогриппозной вакциной (такой как FluBlok®), четырехвалентной живой аттенуированной противогриппозной вакциной (такой как FluMist® QuadMivalent), противовирусным средством (таким как осельтамивир (Tamiflu®), занамивир (Relenza®), римантадин (Flumadine®) или амантадин (Symmetrel®)) или Fluad®, Fludase, FluNhance®, Preflucel или VaxiGrip®In one embodiment of the present invention, at least one other therapeutic agent is selected from a trivalent (IIV3) inactivated influenza vaccine, a tetravalent (IIV4) inactivated influenza vaccine, a trivalent recombinant influenza vaccine, a tetravalent live inactivated influenza vaccine, or an antiviral influenza vaccine. For example, in the treatment of influenza, a compound that modulates STING, in particular a compound of formula (IN), (IP) or (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be administered in combination with a trivalent inactivated (IIV3) influenza vaccine (such as Afluria®, Fluarix®, Flucelvax®, FluLaval®, Fluvirin®, Fluzone®), tetravalent (IIV4) inactivated influenza vaccine (such as Quadrivalent Fluarix®, Quadrivalent Flulaval®, Flugone® Quadrivalent), trivalent recombinant influenza vaccine (such as) a quadrivalent live attenuated influenza vaccine (such as FluMist® QuadMivalent), an antiviral agent (such as oseltamivir (Tamiflu®), zanamivir (Relenza®), rimantadine® or amantadine (Symmetrel®)) or Fluad®, Fludase, FluNhance® , Preflucel or VaxiGrip®

При лечении стафилококковой инфекции соединение, которое модулирует STING, в частности, соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить в комбинации с антибиотиком (таким как β-лактамный антибиотик цефалоспорин (Duricef®, Kefzol®, Ancef®, Biocef® и др.), нафциллин (Unipen®), сульфонамид (сульфаметоксазол и триметоприм (Bacrim®, Septra®), сульфасалазин (Azulfidine®), ацетилсульфизоксазол (Gantrisin®) и т.д.) или ванкомицин (Vancocin®)).In the treatment of staphylococcal infection, a compound that modulates STING, in particular a compound of formula (IN), (IP) or (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be administered in combination with an antibiotic (such as the β-lactam antibiotic cephalosporin (Duricef®, Kefzol®, Ancef®, Biocef®, etc.), nafcillin (Unipen®), sulfonamide (sulfamethoxazole and trimethoprim (Bacrim®, Septra®), sulfasalazine (Azulfidine®), acetylsulfisoxazole (Gantrisin®), etc.) or vancomycin (Vancocin®)).

В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один другой терапевтический агент выбран из местного иммуномодулятора или ингибитора кальцинейрина, местного кортикостероида, перорального кортикостероида, интерферона гамма, антигистаминового препарата или антибиотика. Например, при лечении атопического дерматита соединение, которое модулирует STING, в частности, соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить в комбинации с местным иммуномодулятором или ингибитором кальцинейрина (таким как мазь с пимекролимусом (Elidel®) или такролимусом (Protopic®)), местным кортикостероидом (таким как гидрокортизон (Synacort®, Westcort®), бетаметазоном (дипролин®), флурандренолидом (Cordan®), флутиказоном (Cutivate®), триамцинолоном (Kenalog®), флуоцинонидом (Lidex®) и клобетазолом (Temovate®)), пероральным кортикостероидом (таким как гидрокортизон (Cortef®), метилпреднизолон (Medrol®) или преднизолон (Pediapred®, Prelone®), иммунодепрессантом (таким как циклоспорин (Neoral®) или интерферон-гамма (Alferon N®, Infergen®, Intron A, Roferon-A®)), антигистаминным препаратом (от зуда, таким как Atarax®, Vistaril®, Benadryl®), антибиотиком (таким как производные пенициллина флуклоксациллин (Floxapen®) или диклоксациллин (Dynapen®), эритромицин (Eryc®, T-Stat®,In one embodiment of the present invention, the at least one other therapeutic agent is selected from a local immunomodulator or calcineurin inhibitor, a topical corticosteroid, an oral corticosteroid, an interferon gamma, an antihistamine, or an antibiotic. For example, in the treatment of atopic dermatitis, a compound that modulates STING, in particular a compound of formula (IN), (IP) or (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be administered in combination with a topical immunomodulator or calcineurin inhibitor (such as pimecrolimus ointment (Elidel®) or tacrolimus (Protopic®)), a topical corticosteroid (such as hydrocortisone (Synacort®, Westcort®), betamethasone (diproline®), flurandrenolide (Cordan®), fluticasone (Cutivate®), triamcinolone (Kenalog®), fluocinonide (Lidex®) and clobetasol (Temovate®)), an oral corticosteroid (such as hydrocortisone (Cortef®), methylprednisolone (Medrol®) or prednisolone (Pediapred®, Prelone®), an immunosuppressive drug (such as cyclosporin) or inter -gamma (Alferon N®, Infergen®, Intron A, Roferon-A®)), antihistamine (for pruritus such as Atarax®, Vistaril®, Benadryl®), antibiotic (such as penicillin derivatives flucloxacillin (Floxapen®) or dicloxacillin (Dy napen®), erythromycin (Eryc®, T-Stat®,

- 74 037671- 74 037671

Erythra-Derm® и т.д.)), нестероидным иммунодепрессантом (таким как азатиоприн (Imuran®, Azasan®), метотрексат (Rhuematrex®, Trexall®), циклоспорин (Sandimmune®) или микофенолат мофетил (CellCept®)).Erythra-Derm®, etc.)), a non-steroidal immunosuppressant (such as azathioprine (Imuran®, Azasan®), methotrexate (Rhuematrex®, Trexall®), cyclosporine (Sandimmune®) or mycophenolate mofetil (CellCept®)).

Соединения по изобретению могут также быть формулированы с вакцинами в качестве адъювантов для модуляции их активности. Такие композиции могут содержать антитело(а) или фрагмент(ы) антитела или антигенный компонент, включая, не ограничиваясь этим, белок, ДНК, живые или мертвые бактерии и/или вирусы или вирусоподобные частицы вместе с одним или более компонентами с адъювантной активностью включая, не ограничиваясь этим, соли алюминия, масляные и водные эмульсии, белки теплового шока, препараты и производные липида А, гликолипиды, другие агонисты TLR, такие как CpG-ДНК или аналогичные агенты, цитокины, такие как GM-CSF или IL-12 или аналогичные агенты.The compounds of the invention can also be formulated with vaccines as adjuvants to modulate their activity. Such compositions may contain antibody (s) or antibody fragment (s) or antigenic component, including, but not limited to, protein, DNA, live or dead bacteria and / or viruses or virus-like particles, together with one or more components with adjuvant activity including, but not limited to, aluminum salts, oil and water emulsions, heat shock proteins, lipid A preparations and derivatives, glycolipids, other TLR agonists such as CpG-DNA or similar agents, cytokines such as GM-CSF or IL-12 or the like agents.

В дополнительном аспекте изобретения обеспечивается вакцинный адъювант, включающий соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Также обеспечивается вакцинная композиция, содержащая соединение формулы (I-N), (I-P) или (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и антиген или антигенную композицию.In a further aspect of the invention, there is provided a vaccine adjuvant comprising a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also provided is a vaccine composition comprising a compound of formula (I-N), (I-P), or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an antigen or antigenic composition.

Терапевтически эффективное количество означает такое количество соединения, которое при введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным для эффективного лечения или профилактики, как здесь определено. Таким образом, например, терапевтически эффективное количество соединения формулы (IN), (IP) или (I) или его фармацевтически приемлемой соли представляет количество агента по изобретению, которое при введении человеку, нуждающемуся в этом, является достаточным для модуляции активности STING, так что заболевание, которое опосредовано этой активностью, подавляется, облегчается или предотвращается. Количество конкретного соединения, которое будет соответствовать такому количеству, будет варьироваться в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение (например, эффективность (pIC50), эффективность (ЕС50) и биологический период полураспада конкретного соединения), болезненное состояние и его тяжесть, идентичность (например, возраст, размер и масса тела) пациента, нуждающегося в лечении, но, тем не менее, может быть определено специалистом в данной области. Аналогично, продолжительность лечения и период введения (период между дозами и время введения доз, например, до/с/после еды) соединения будет варьироваться в зависимости от идентичности млекопитающего, нуждающегося в лечении (например, масса тела), конкретного соединения и его свойств (например, фармакокинетических свойств), заболевания или расстройства и его тяжести, а также конкретной композиции и способа, которые могут быть использованы, но тем не менее могут быть определены специалистом в данной области.A therapeutically effective amount means an amount of a compound that, when administered to a patient in need of such treatment, is sufficient for effective treatment or prophylaxis as defined herein. Thus, for example, a therapeutically effective amount of a compound of formula (IN), (IP) or (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is an amount of an agent of the invention that, when administered to a human in need thereof, is sufficient to modulate STING activity such that the disease that is mediated by this activity is suppressed, ameliorated, or prevented. The amount of a particular compound that will correspond to such an amount will vary depending on such factors as the particular compound (e.g., efficiency (pIC 50), effective (EC50) and the biological half-life of the specific compound), disease condition and its severity, the identity ( for example, age, size and body weight) of a patient in need of treatment, but can nevertheless be determined by one of ordinary skill in the art. Similarly, the duration of treatment and the period of administration (the period between doses and the time of administration of doses, for example, before / s / after meals) of the compound will vary depending on the identity of the mammal in need of treatment (for example, body weight), the particular compound and its properties ( for example, pharmacokinetic properties), disease or disorder and its severity, as well as the particular composition and method that can be used, but can nevertheless be determined by the person skilled in the art.

Лечить или лечение подразумевает, по меньшей мере, ослабления заболевания или расстройства у пациента. Способы лечения для ослабления заболевания или расстройства включают применение соединений по настоящему изобретению любым общепринятым способом, например, для замедления, терапии или лечения заболевания или расстройства, опосредованного STING, как описано выше. В одном варианте осуществления лечить, лечение или проводить лечение применительно к раку относится к ослаблению рака, устранению или уменьшению одного или более симптомов рака, замедлению или устранению прогрессирования рака и задержке рецидива состояния у пациента или субъекта, ранее перенесшего рак или с диагнозом рак.Treating or treating means at least alleviating the disease or disorder in the patient. Methods of treatment for ameliorating a disease or disorder include the use of compounds of the present invention in any conventional manner, for example, to slow, treat, or treat a disease or disorder mediated by STING, as described above. In one embodiment, treating, treating, or treating cancer refers to ameliorating cancer, eliminating or ameliorating one or more symptoms of cancer, slowing or eliminating the progression of cancer, and delaying the relapse of the condition in a patient or subject who has had a history of cancer or has been diagnosed with cancer.

Предотвращение, предупреждение или профилактика относится к профилактическому введению лекарственного средства для уменьшения вероятности возникновения или задержки начала развития заболевания или его биологического проявления. Профилактическая терапия подходит, например, когда субъект рассматривается в качестве субъекта с высоким риском развития рака, например, когда субъект имеет сильную семейную историю рака или когда субъект подвергается воздействию канцерогена.Prevention, prevention, or prophylaxis refers to the prophylactic administration of a drug to reduce the likelihood of onset or delay in the onset of a disease or its biological manifestation. Prophylactic therapy is suitable, for example, when the subject is considered to be at high risk of developing cancer, for example, when the subject has a strong family history of cancer or when the subject is exposed to a carcinogen.

Соединения по изобретению можно вводить любым подходящим способом введения, включая как системное введение, так и местное введение. Системное введение включает пероральное введение, парентеральное введение, трансдермальное введение, ректальное введение и введение путем ингаляции. Парентеральное введение относится к путям введения, отличным от энтерального, трансдермального или путем ингаляции, и обычно проводится путем инъекции или инфузии. Парентеральное введение включает внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию или инфузию. Ингаляция относится к введению в легкие пациента, будь то ингаляция через рот или через носовые ходы. Местное введение включает нанесение на кожу.The compounds of the invention can be administered by any suitable route of administration, including both systemic and topical administration. Systemic administration includes oral administration, parenteral administration, transdermal administration, rectal administration, and administration by inhalation. Parenteral administration refers to routes of administration other than enteral, transdermal, or inhalation, and is usually by injection or infusion. Parenteral administration includes intravenous, intramuscular, and subcutaneous injection or infusion. Inhalation refers to the introduction into the lungs of a patient, whether inhalation through the mouth or through the nasal passages. Topical administration includes application to the skin.

В дополнение к вышеописанным способам введения, пригодным для лечения онкологических заболеваний, фармацевтические композиции могут быть адаптированы для введения путем интратуморальной или перитуморальной инъекции. Предполагается, что интратуморальная или перитуморальная инъекция соединения по настоящему изобретению непосредственно в одну солидную опухоль или рядом с ней может вызвать иммунный ответ, который может атаковать и уничтожать опухолевые клетки по всему телу, существенно уменьшая и в некоторых случаях элиминируя опухоль из организма больного субъекта. Активация иммунной системы таким образом, чтобы элиминировать опухоли в отдаленном месте, широко известна в качестве абскопального эффекта и была продемонстрирована на животных с многочисленными терапевтическими модальностями (van der Jeught et al., Oncotarget, 2015, 6 (3), 1359- 75 037671In addition to the above-described modes of administration suitable for the treatment of cancer, the pharmaceutical compositions can be adapted for administration by intratumoral or peritumoral injection. It is contemplated that intratumoral or peritumoral injection of a compound of the present invention directly into or adjacent to one solid tumor can elicit an immune response that can attack and destroy tumor cells throughout the body, significantly reducing and in some cases eliminating the tumor from the diseased subject. Activating the immune system to eliminate tumors at a distant site is widely recognized as an abscopal effect and has been demonstrated in animals with multiple therapeutic modalities (van der Jeught et al., Oncotarget, 2015, 6 (3), 1359-75 037671

1381). Еще одним преимуществом локального или интратуморального или перитуморального введения является способность достичь эквивалентной эффективности в значительно более низких дозах, что сводит к минимуму или устраняет проявление неблагоприятных событий, которые могут наблюдаться в гораздо более высоких системных дозах (Marabelle, A., et al., Clinical Cancer Research, 2014, 20 (7), p17471756).1381). Another advantage of local or intratumoral or peritumoral administration is the ability to achieve equivalent efficacy at significantly lower doses, which minimizes or eliminates the adverse events that can occur at much higher systemic doses (Marabelle, A., et al., Clinical Cancer Research, 2014, 20 (7), p17471756).

Соединения по изобретению можно вводить один раз или в соответствии с режимом дозирования, при котором количество доз вводят с различными интервалами времени в течение определенного периода времени. Например, дозы могут вводиться один, два, три или четыре раза в день. Дозы могут вводиться до тех пор, пока не будет достигаться желаемый терапевтический эффект или в течение неопределенного срока для поддержания желаемого терапевтического эффекта. Подходящие схемы дозирования для соединения по изобретению зависят от фармакокинетических свойств конкретного соединения, таких как всасывание, распределение и период полувыведения, которые могут быть определены специалистом в данной области. Кроме того, подходящие режимы дозирования, включая продолжительность таких режимов, вводят, поскольку соединение по изобретению зависят от заболевания или расстройства, которое подвергается лечению, тяжести заболевания или расстройства, которое подвергается лечению, возраста и физического состояния пациента, подвергаемого лечению, истории болезни пациента, подлежащего лечению, характера сопутствующей терапии, желаемого терапевтического эффекта и подобных факторов, которые находятся в пределах знаний и опыта квалифицированного специалиста в данной области. Также специалистам в данной области техники будет понятно, что для подходящих режимов дозирования может потребоваться корректировка с учетом реакции отдельного пациента на режим дозирования или с течением времени, когда каждый отдельный пациент нуждается в изменении схемы лечения. Общая суточная доза составляет от 1 до 2000 мг, предпочтительно общая суточная доза составляет от 1 до 250 мг.The compounds of the invention can be administered once or in accordance with a dosing regimen in which a number of doses are administered at different intervals over a period of time. For example, doses can be administered one, two, three, or four times a day. Doses can be administered until the desired therapeutic effect is achieved or indefinitely to maintain the desired therapeutic effect. Suitable dosage regimens for a compound of the invention depend on the pharmacokinetic properties of the particular compound, such as absorption, distribution and half-life, which can be determined by one of ordinary skill in the art. In addition, suitable dosage regimens, including the duration of such regimens, are administered since the compound of the invention depends on the disease or disorder being treated, the severity of the disease or disorder being treated, the age and physical condition of the patient being treated, the patient's medical history, to be treated, the nature of the concomitant therapy, the desired therapeutic effect, and similar factors, which are within the knowledge and experience of one skilled in the art. It will also be understood by those skilled in the art that suitable dosage regimens may need to be adjusted based on the response of an individual patient to the dosage regimen or over time as each individual patient needs to change the treatment regimen. The total daily dose is 1 to 2000 mg, preferably the total daily dose is 1 to 250 mg.

Для применения в терапии соединения по изобретению обычно, но не обязательно, должны быть формулированы в фармацевтической композиции для введения пациенту. Следовательно, изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.For use in therapy, the compounds of the invention will usually, but not necessarily, be formulated in a pharmaceutical composition for administration to a patient. Therefore, the invention also relates to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены и упакованы в объемной форме, где эффективное количество соединения по изобретению можно извлечь и затем ввести пациенту, например, в виде порошков, сиропов и растворов для инъекций. Альтернативно, фармацевтические композиции по изобретению могут быть приготовлены и упакованы в разовую лекарственную форму. Для перорального применения, например, можно вводить одну или более таблеток или капсул. Доза фармацевтической композиции содержит, по меньшей мере, терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению (т.е. соединения формулы (IN), (IP) или (I) или его соли, в частности ее фармацевтически приемлемой соль). При формуляции в разовой лекарственной форме фармацевтические композиции могут содержать от 1 до 1000 мг соединения по настоящему изобретению.Pharmaceutical compositions of the invention can be prepared and packaged in bulk form where an effective amount of a compound of the invention can be recovered and then administered to a patient, for example, as powders, syrups, and injectables. Alternatively, the pharmaceutical compositions of the invention can be prepared and packaged in a unit dosage form. For oral administration, for example, one or more tablets or capsules can be administered. A dose of a pharmaceutical composition contains at least a therapeutically effective amount of a compound of the present invention (i.e., a compound of formula (IN), (IP) or (I) or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof). When formulated in a unit dosage form, the pharmaceutical compositions may contain from 1 mg to 1000 mg of a compound of the present invention.

Как здесь предусмотрено, разовые лекарственные формы (фармацевтические композиции), содержащие от 1 до 1000 мг соединения по изобретению, можно вводить один, два, три или четыре раза в день, предпочтительно один, два или три раза в день, и более предпочтительно один или два раза в день, для лечения заболевания или расстройства, опосредованного STING.As provided herein, unit dosage forms (pharmaceutical compositions) containing from 1 to 1000 mg of a compound of the invention may be administered one, two, three or four times a day, preferably one, two or three times a day, and more preferably one or twice a day, to treat a disease or disorder mediated by STING.

Фармацевтические композиции по изобретению обычно содержат одно соединение по изобретению. Однако в некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению содержат более одного соединения по изобретению. Кроме того, фармацевтические композиции по изобретению могут необязательно дополнительно содержать один или более дополнительных терапевтических агентов (например, фармацевтически активных соединений).Pharmaceutical compositions of the invention typically contain one compound of the invention. However, in some embodiments, the pharmaceutical compositions of the invention comprise more than one compound of the invention. In addition, the pharmaceutical compositions of the invention may optionally further comprise one or more additional therapeutic agents (eg, pharmaceutically active compounds).

Как здесь используется, термин фармацевтически приемлемый эксципиент относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или носителю, используемым в придании формы или консистенции фармацевтической композиции. Каждый эксципиент должен быть совместим с другими ингредиентами фармацевтической композиции при смешивании таким образом, чтобы избежать взаимодействий, которые могли бы существенно снизить эффективность соединения по изобретению при введении пациенту и взаимодействий, которые приводят к фармацевтическим композициям, которые не являются фармацевтически приемлемыми. Кроме того, каждый эксципиент должен, конечно, иметь достаточно высокую чистоту, чтобы он был фармацевтически приемлемым.As used herein, the term pharmaceutically acceptable excipient refers to a pharmaceutically acceptable material, composition, or carrier used in imparting shape or consistency to a pharmaceutical composition. Each excipient must be compatible with the other ingredients of the pharmaceutical composition when mixed in such a way as to avoid interactions that could significantly reduce the efficacy of a compound of the invention when administered to a patient and interactions that result in pharmaceutical compositions that are not pharmaceutically acceptable. In addition, each excipient must, of course, be of sufficiently high purity to be pharmaceutically acceptable.

Соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент или эксципиенты обычно формулируют в дозированную форму, адаптированную для введения пациенту желаемым путем введения. Обычные лекарственные формы включают формы, которые адаптированы для (1) перорального введения, такие как таблетки, капсулы, капсулы, пилюли, пастилки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, саше и крахмалы; (2) парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для восстановления; (3) трансдермального введения, такие как трансдермальные пластыри; (4) ректального введения, такие как суппозитории; (5) ингаляционного введения, такие как аэрозоли и растворы; и (6) местного введения, такие как кремы, мази, лосьоны, растворы, пасты, спреи, пены и гели.The compounds of the invention and the pharmaceutically acceptable excipient or excipients are usually formulated in a dosage form adapted for administration to a patient by the desired route of administration. Typical dosage forms include those that are adapted for (1) oral administration, such as tablets, capsules, capsules, pills, troches, powders, syrups, elixirs, suspensions, solutions, emulsions, sachets, and starches; (2) parenteral administration such as sterile solutions, suspensions and powders for reconstitution; (3) transdermal administration such as transdermal patches; (4) rectal administration such as suppositories; (5) inhalation administration such as aerosols and solutions; and (6) topical administration such as creams, ointments, lotions, solutions, pastes, sprays, foams, and gels.

- 76 037671- 76 037671

Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты будут варьироваться в зависимости от конкретной выбранной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны для определенной функции, которую они могут выполнять в композиции. Например, некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны за счет их способности облегчать получение однородных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны, основываясь на их способности облегчать получение стабильных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны на основе их способности облегчать перенос или транспорт соединения или соединений по изобретению после введения пациенту из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны с учетом их способности улучшать комплаентность пациента.Suitable pharmaceutically acceptable excipients will vary depending on the particular dosage form chosen. In addition, suitable pharmaceutically acceptable excipients can be selected for the particular function they can perform in the composition. For example, some pharmaceutically acceptable excipients can be selected for their ability to facilitate the production of uniform dosage forms. Certain pharmaceutically acceptable excipients can be selected based on their ability to facilitate the preparation of stable dosage forms. Certain pharmaceutically acceptable excipients may be selected based on their ability to facilitate transfer or transport of a compound or compounds of the invention after administration to a patient from one organ or body part to another organ or body part. Certain pharmaceutically acceptable excipients can be selected for their ability to improve patient compliance.

Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты включают следующие типы эксципиентов: разбавители, наполнители, связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, скользящие вещества, гранулирующие агенты, агенты для нанесения покрытия, смачивающие агенты, растворители, сорастворители, суспендирующие агенты, эмульгаторы, подсластители, ароматизаторы, ароматизатор агенты, красящие агенты, противослеживающие агенты, увлажнители, хелатирующие агенты, пластификаторы, агенты, повышающие вязкость, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностноактивные вещества и буферные агенты. Специалисту в данной области техники будет понятно, что некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут выполнять более чем одну функцию и могут выполнять альтернативные функции в зависимости от того, сколько эксципиента присутствует в составе и какие другие ингредиенты присутствуют в составе.Suitable pharmaceutically acceptable excipients include the following types of excipients: diluents, fillers, binders, disintegrants, lubricants, glidants, granulating agents, coating agents, wetting agents, solvents, cosolvents, suspending agents, emulsifiers, sweeteners, flavors, flavoring agents , coloring agents, anti-caking agents, humectants, chelating agents, plasticizers, viscosifiers, antioxidants, preservatives, stabilizers, surfactants, and buffering agents. One of ordinary skill in the art will understand that some pharmaceutically acceptable excipients may serve more than one function and may serve alternative functions depending on how much excipient is present in the formulation and what other ingredients are present in the formulation.

Специалисты обладают знаниями и навыками в данной области техники, чтобы позволить им выбрать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты в соответствующих количествах для применения в изобретении. Кроме того, имеется ряд источников, которые доступны специалисту в данной области, в которых описываются фармацевтически приемлемые эксципиенты, и они могут быть полезны при выборе подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов. Примеры включают Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), and The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).Those skilled in the art have the knowledge and skill in the art to enable them to select suitable pharmaceutically acceptable excipients in appropriate amounts for use in the invention. In addition, there are a number of sources that are available to the person skilled in the art, which describe pharmaceutically acceptable excipients, and these can be useful in the selection of suitable pharmaceutically acceptable excipients. Examples include Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), and The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).

Фармацевтические композиции по изобретению получают с использованием методов и способов, известных специалистам в данной области. Некоторые из методов, обычно используемых в данной области, описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).Pharmaceutical compositions of the invention are prepared using techniques and methods known to those of skill in the art. Some of the methods commonly used in the art are described in Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).

В одном аспекте изобретение относится к твердой лекарственной форме для перорального введения, такой как таблетка или капсула, содержащей эффективное количество соединения по изобретению и разбавитель или наполнитель. Подходящие разбавители и наполнители включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и двухосновный фосфат кальция. Твердая лекарственная форма для перорального введения может дополнительно содержать связующее вещество. Подходящие связующие вещества включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал), желатин, аравийскую камедь, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакант, гуаровую камедь, повидон и целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу). Твердая лекарственная форма для перорального введения может дополнительно содержать дезинтегратор. Подходящие дезинтеграторы включают кросповидон, натрий крахмала гликолят, кроскармелозу, альгиновую кислоту и натрий карбоксиметилцеллюлозу. Твердая лекарственная форма для перорального введения может дополнительно содержать смазывающее вещество. Подходящие смазывающие вещества включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и тальк. Например, таблетки можно приготовить обычными способами и формулировать следующим образом: соединение, 5 мг; микрокристаллическая целлюлоза, 100 мг; лактоза, 100 мг; натрий крахмала гликолят, 30 мг; стеарат магния, 2 мг; общая масса: 237 мг. Капсулы могут быть получены обычными способами и формулированы следующим образом: соединение, 15 мг; высушенный крахмал, 178 мг; стеарат магния, 2 мг; общая масса: 195 мг.In one aspect, the invention relates to a solid dosage form for oral administration, such as a tablet or capsule, containing an effective amount of a compound of the invention and a diluent or excipient. Suitable diluents and fillers include lactose, sucrose, dextrose, mannitol, sorbitol, starch (eg, corn starch, potato starch, and pregelatinized starch), cellulose and its derivatives (eg, microcrystalline cellulose), calcium sulfate and dibasic calcium phosphate. The solid dosage form for oral administration may additionally contain a binder. Suitable binders include starch (eg, corn starch, potato starch and pregelatinized starch), gelatin, gum arabic, sodium alginate, alginic acid, tragacanth, guar gum, povidone, and cellulose and its derivatives (eg, microcrystalline cellulose). The solid dosage form for oral administration may additionally contain a disintegrant. Suitable disintegrants include crospovidone, sodium starch glycolate, croscarmellose, alginic acid, and sodium carboxymethyl cellulose. The solid dosage form for oral administration may additionally contain a lubricant. Suitable lubricants include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate and talc. For example, tablets can be prepared by conventional methods and formulated as follows: compound, 5 mg; microcrystalline cellulose, 100 mg; lactose, 100 mg; sodium starch glycolate, 30 mg; magnesium stearate, 2 mg; total weight: 237 mg. Capsules can be prepared by conventional means and are formulated as follows: compound, 15 mg; dried starch, 178 mg; magnesium stearate, 2 mg; total weight: 195 mg.

Следует понимать, что соединения по настоящему изобретению также могут быть формулированы с вакцинами в качестве адъювантов для модуляции их активности. Такие композиции могут содержать антитело(а) или фрагмент(ы) антитела или антигенный компонент, включая, не ограничиваясь этим, белки, ДНК, живые или мертвые бактерии и/или цельные, инактивированные или расщепленные вирусы или вирусоподобные частицы, рекомбинантные белки или антигенные их фрагменты, необязательно вместе с одним или более другими компонентами с адъювантной активностью, включая, не ограничиваясь этим, соли алюминия, масляные и водные эмульсии, белки теплового шока, сапонины, препараты и производные липида А, гликолипиды, липосомы, агонисты TLR, такие как CpG ДНК или аналогичные агенты, цитокины, такие как GM-CSF или IL-12, или аналогичные агенты.It should be understood that the compounds of the present invention can also be formulated with vaccines as adjuvants to modulate their activity. Such compositions may contain antibody (s) or antibody fragment (s) or antigenic component, including, but not limited to, proteins, DNA, live or dead bacteria and / or whole, inactivated or cleaved viruses or virus-like particles, recombinant proteins or antigenic thereof fragments, optionally together with one or more other components with adjuvant activity, including, but not limited to, aluminum salts, oil and water emulsions, heat shock proteins, saponins, lipid A preparations and derivatives, glycolipids, liposomes, TLR agonists such as CpG DNA or similar agents, cytokines such as GM-CSF or IL-12, or similar agents.

Некоторые соединения по изобретению могут быть эффективными иммуномодуляторами и, соотCertain compounds of the invention can be effective immunomodulators and, accordingly

- 77 037671 ветственно, следует проявлять осторожность при их обращении.- 77 037671 Responsibly, care should be taken when handling them.

ПримерыExamples of

Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Эти примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, а в большей степени для того, чтобы предоставить указания специалисту по приготовлению и применению соединений, композиций и способов по настоящему изобретению. Несмотря на то что описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, специалист в данной области понимает, что могут быть сделаны различные изменения и модификации без отклонения от сущности и объема изобретения.The following examples illustrate the invention. These examples are not intended to limit the scope of the present invention, but rather to provide guidance to the skilled person in the preparation and use of the compounds, compositions and methods of the present invention. While specific embodiments of the present invention have been described, one skilled in the art realizes that various changes and modifications can be made without departing from the spirit and scope of the invention.

Следует понимать, что некоторые соединения по изобретению могут быть эффективными иммуномодуляторами и, следовательно, следует проявлять осторожность при их обращении.It should be understood that some of the compounds of the invention may be effective immunomodulators and therefore should be handled with care.

Реакции, описанные здесь, применимы для получения соединений по изобретению, имеющих несколько различных заместителей (например, R1, R2 и т.д.), как здесь определено. Специалисту в данной области техники будет понятно, что, если определенный заместитель несовместим с синтетическими способами, описанными здесь, заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, которая устойчива к условиям реакции. Специалистам в данной области хорошо известны подходящие защитные группы и способы защиты и снятия защиты с различных заместителей с использованием таких подходящих защитных групп, примеры которых можно найти в монографии Т. W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, J. Wiley and Sons, 2006). Если не указано иное, то все исходные вещества были получены от коммерческих поставщиков и использованы без дальнейшей очистки.The reactions described herein are useful to prepare compounds of the invention having several different substituents (eg, R 1 , R 2 , etc.) as defined herein. One skilled in the art will understand that if a particular substituent is incompatible with the synthetic methods described herein, the substituent may be protected with a suitable protecting group that is resistant to the reaction conditions. Suitable protecting groups and methods for protecting and deprotecting various substituents using such suitable protecting groups are well known to those skilled in the art, examples of which can be found in T. W. Greene's monograph Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, J. Wiley and Sons , 2006). Unless otherwise stated, all starting materials were obtained from commercial suppliers and used without further purification.

Некоторые промежуточные соединения, описанные здесь, образуют еще один аспект изобретения.Certain intermediates described herein form another aspect of the invention.

Общие синтетические способыGeneral synthetic methods

Соединения по настоящему изобретению можно получить с использованием синтетических процедур, показанных ниже на схемах реакций, которые можно легко адаптировать для получения других соединений по изобретению, опираясь на знания специалистов в области органической химии. Синтезы, представленные на этих схемах, применимы для получения соединений по изобретению, имеющих многочисленные различные R-групп с использованием подходящих предшественников, которые при необходимости соответствующим образом защищаются, для обеспечения совместимости с реакциями, описанными здесь. Последующее снятие защиты, когда это необходимо, дает соединения со свойствами, раскрытыми здесь. Несмотря на то что схемы показаны с соединениями только формулы (I-N), (I-P) или (I), они иллюстрируют способы, которые могут быть использованы для получения соединений по изобретению. Промежуточные соединения (соединения, используемые при получении соединений по изобретению) также могут находиться в виде солей.The compounds of the present invention can be prepared using the synthetic procedures shown below in the reaction schemes, which can be easily adapted to obtain other compounds of the invention, based on the knowledge of specialists in the field of organic chemistry. The syntheses outlined in these schemes are applicable to the preparation of compounds of the invention having numerous different R groups using suitable precursors, which are suitably protected, if necessary, to ensure compatibility with the reactions described herein. Subsequent deprotection, when necessary, provides compounds with the properties disclosed herein. Although the schemes are shown with compounds of formula (I-N), (I-P) or (I) only, they illustrate methods that can be used to prepare compounds of the invention. Intermediates (compounds used in the preparation of compounds of the invention) can also be in the form of salts.

Способ 1.Method 1.

Соответствующий нитрогалогенбензамид (1А) можно обработать амином (аллиламином, используемым в качестве примера) в щелочных условиях или в условиях, опосредованного металлом сочетания, с получением анилина (1В). Последующее восстановление нитрогруппы в соответствующих условиях дает дианилин (1С). Взаимодействие с цианогенбромидом обеспечивает аминобензимидазол (1D). Пептидное сочетание аминобензимиазола и пиразолкарбоновой кислоты (1E) образует мономер амидобензимидазола (1F). Реакция кросс-метатезиса между двумя молекулами (1F) дает ненасыщенный димер (1G), который можно гидрировать с получением насыщенного димера 1Н.The corresponding nitrohalobenzamide (1A) can be treated with an amine (exemplary allylamine) under alkaline or metal-mediated coupling conditions to provide aniline (1B). Subsequent reduction of the nitro group under appropriate conditions gives dianiline (1C). The interaction with cyanogen bromide provides aminobenzimidazole (1D). The peptide combination of aminobenzimidazole and pyrazolecarboxylic acid (1E) forms the amidobenzimidazole monomer (1F). The cross-metathesis reaction between two molecules (1F) gives an unsaturated dimer (1G), which can be hydrogenated to give a saturated 1H dimer.

- 78 037671- 78 037671

Способ 2.Method 2.

Две молекулы соответствующего нитрогалогенбензамида (2А) можно обработать диамином в щелочных условиях или в условиях, опосредованного металлом сочетания, с получением бис-сочетанного анилина (2В). Последующее бис-восстановление нитрогрупп в соответствующих условиях может обеспечить дианилин (2С). Взаимодействие с цианогенбромидом дает димер аминобензимидазола (2D). Пептидное сочетание бис-амина (2D) и двух молекул пиразолкарбоновой кислоты (2Е) дает димер амидобензимидазола (2F).Two molecules of the corresponding nitrohalobenzamide (2A) can be treated with a diamine under alkaline conditions or under metal-mediated coupling conditions to give bis-coupled aniline (2B). Subsequent bis-reduction of nitro groups under appropriate conditions can provide dianiline (2C). Interaction with cyanogen bromide gives aminobenzimidazole dimer (2D). Peptide combination of bis-amine (2D) and two pyrazolecarboxylic acid molecules (2E) gives amidobenzimidazole dimer (2F).

Способ 3.Method 3.

Фторнитробензамид (3А) обрабатывают монозащищенным диамином в щелочных условиях или в условиях, опосредованного металлом сочетания, с получением анилина (3В). Последующее восстановление нитрогруппы в соответствующих условиях может обеспечить дианилин (3С). Взаимодействие с циаFluoronitrobenzamide (3A) is treated with a monoprotected diamine under alkaline or metal-mediated coupling conditions to give aniline (3B). The subsequent reduction of the nitro group under appropriate conditions can provide dianiline (3C). Interaction with cia

- 79 037671 ногенбромидом дает аминобензимидазол (3D). Пептидное сочетание амина (3D) и пиразолкарбоновой кислоты (3Е) дает амидобензимидазол (3I), с которого в соответствующих условиях может быть снята защита удалением аминозащитной группы с получением амина (3G). Амин (3G) можно сочетать с подходящим галогеннитробензамидом (3Н) с получением соединения (3I); восстановление нитрогруппы может дать дианилин (3J). Обработка соединения (3J) цианогенбромидом приводит к образованию аминобензимидазола (3K), который можно обработать пиразолкарбоновой кислотой (3Е) в условиях амидного сочетания с получением несимметричного димера (3L).- 79 037671 with nogen bromide gives aminobenzimidazole (3D). Peptide coupling of amine (3D) and pyrazolecarboxylic acid (3E) gives amidobenzimidazole (3I), which can be deprotected by removal of the amino protecting group under appropriate conditions to give amine (3G). The amine (3G) can be combined with the appropriate halogenated nitrobenzamide (3H) to provide compound (3I); reduction of the nitro group can give dianiline (3J). Treatment of compound (3J) with cyanogen bromide leads to the formation of aminobenzimidazole (3K), which can be treated with pyrazolecarboxylic acid (3E) under amide coupling conditions to give an asymmetric dimer (3L).

Способ 4.Method 4.

Соответствующий нитрогалогенбензамид (4А) обрабатывают монозащищенным диамином в ще лочных условиях или в условиях, опосредованного металлом сочетания, с получением аллиланилина (4В). Последующее восстановление нитрогруппы в соответствующих условиях обеспечивает дианилин (4С). Взаимодействие с цианогенбромидом дает аминобензимидазол (4D). Пептидное сочетание амина (4D) и пиразолкарбоновой кислоты (4Е) дает амидобензимидазол (4F), с которого в соответствующих условиях может быть снята защита удалением аминозащитной группы с получением амина (4G). Амин (4G) можно сочетать с фторнитробензамидом (4Н) с получением соединения (4I), и затем восстановление нитрогруппы дает дианилин (4J). Обработка (4J) цианогенбромидом дает аминобензимидазол (4K), который можно обработать пиразолкарбоновой кислотой (4Е) в условиях амидного сочетания с получением несимметричного димера (4L).The corresponding nitrohalobenzamide (4A) is treated with a monoprotected diamine under alkaline or metal-mediated coupling conditions to give allylaniline (4B). The subsequent reduction of the nitro group under appropriate conditions provides dianiline (4C). Interaction with cyanogen bromide gives aminobenzimidazole (4D). Peptide coupling of amine (4D) and pyrazolecarboxylic acid (4E) gives amidobenzimidazole (4F), which can be deprotected by removal of the amino protecting group under appropriate conditions to give amine (4G). The amine (4G) can be coupled with fluoronitrobenzamide (4H) to give compound (4I), and then reduction of the nitro group gives dianiline (4J). Treatment of (4J) with cyanogen bromide gives aminobenzimidazole (4K), which can be treated with pyrazolecarboxylic acid (4E) under amide coupling conditions to give an unsymmetrical dimer (4L).

- 80 037671- 80 037671

Способ 5.Method 5.

Две молекулы соответствующего фенола (5А) подвергают взаимодействию с бис-электрофилом, таким как дибромпропан, с получением димера, связанного с эфиром (5В). Затем димер (5В) подвергают взаимодействию с соответствующим диамином с получением макроцикла (5С). Восстановление нитрогруппы с последующей обработкой цианогенбромидом дает бис-аминобензимидазол (5D). Амидное сочетание с подходящей кислотой (5Е) дает макроциклический бис-амидобензимидазол (5F).Two molecules of the corresponding phenol (5A) are reacted with a bis-electrophile such as dibromopropane to form an ester-linked dimer (5B). The dimer (5B) is then reacted with the corresponding diamine to give the macrocycle (5C). Reduction of the nitro group followed by treatment with cyanogen bromide gives bis-aminobenzimidazole (5D). Amide coupling with a suitable acid (5E) gives the macrocyclic bis-amidobenzimidazole (5F).

Способ 6.Method 6.

бис-Пиразолкарбоновую кислоту 6А (способ 8) подвергают взаимодействию с димером аминобензимидазола (6В) в условиях амидного сочетания с получением макроциклического амидобензимидазола (6С), где каждый R может быть одинаковым или различным.bis-Pyrazolecarboxylic acid 6A (Method 8) is reacted with aminobenzimidazole dimer (6B) under amide coupling conditions to give macrocyclic amidobenzimidazole (6C), where each R may be the same or different.

- 81 037671- 81 037671

Способ 7.Method 7.

бис-Пиразолкарбоновую кислоту 7А (способ 8) подвергают взаимодействию с двумя молекулами аминобензимидазола (7В) в условиях амидного сочетания с получением пиразол-связанного димера (7С). Реакция метатезиса с замыканием кольца позволяет получить ненасыщенный макроцикл (7D), который можно гидрировать с получением насыщенного макроциклического амидобензимидазола (7Е).bis-Pyrazolecarboxylic acid 7A (method 8) is reacted with two aminobenzimidazole molecules (7B) under amide coupling conditions to obtain a pyrazole-linked dimer (7C). The ring closure metathesis reaction produces an unsaturated macrocycle (7D) that can be hydrogenated to give a saturated macrocyclic amidobenzimidazole (7E).

Способ 8.Method 8.

Замещенный (пент-4-ин-1-ил)-1Н-пиразолкарбоксилат (8С) можно получить N-алкилированием замещенного 1Н-пиразолкарбоксилата (8А) с использованием (5-хлорпент-1-ин-1-ил)триметилсилана с последующим десилилированием. 4-Иод-1Н-пиразолкарбоксилат (8F) может быть получен этерификацией соответствующей 1Н-пиразолкарбоновой кислоты (8D) с последующим иодированием с использованием 1-иодпирролидин-2,5-диона. Катализируемое палладием сочетание замещенного (пент-4-ин-1-ил)1Н-пиразол-карбоксилата (8С) с 4-иод-1Н-пиразолкарбоксилатом (8F) дает алкинилсвязанный биспиразол (8G). Гидрирование алкинилсвязанного бис-пиразола с последующим гидролизом обеспечивает бис-пиразолкарбоновую кислоту, используемую в способах 6 и 7 (6А/7А) выше.Substituted (pent-4-yn-1-yl) -1H-pyrazole carboxylate (8C) can be obtained by N-alkylation of substituted 1H-pyrazole carboxylate (8A) using (5-chloropent-1-yn-1-yl) trimethylsilane followed by desilylation ... 4-Iodo-1H-pyrazolecarboxylate (8F) can be prepared by esterification of the corresponding 1H-pyrazolecarboxylic acid (8D) followed by iodination using 1-iodopyrrolidine-2,5-dione. Palladium catalyzed coupling of substituted (pent-4-yn-1-yl) 1H-pyrazole carboxylate (8C) with 4-iodo-1H-pyrazole carboxylate (8F) gives alkynyl-linked bispyrazole (8G). Hydrogenation of the alkynyl-linked bis-pyrazole followed by hydrolysis provides the bis-pyrazole carboxylic acid used in methods 6 and 7 (6A / 7A) above.

- 82 037671- 82 037671

Способ 9.Method 9.

Соответствующий нитрогалогенбензамид (9А) можно обработать монозащищенным диамином (таким как 9В) в щелочных условиях или в условиях, опосредованного металлом сочетания, с получением сочетанного анилина (9С). Последующее снятие защиты с первичного амина обеспечивает амин 9D. Второй нитро-галогенбензамид (9Е) можно подвергнуть взаимодействию с амином 9D в щелочных условиях или в условиях, опосредованного металлом сочетания, с получением бис-нитродимерного бензамида (9F). Двойное восстановление нитрогрупп в соответствующих условиях может обеспечить дианилин (9G). Взаимодействие с цианогенбромидом дает димер аминобензимидазола (9Н). Пептидное сочетание бис-амина 9Н и двух молекул пиразолкарбоновой кислоты (9I) образует димер амидобензимидазола (9J).The corresponding nitrohalobenzamide (9A) can be treated with a monoprotected diamine (such as 9B) under alkaline conditions or under metal-mediated coupling conditions to provide a combined aniline (9C). Subsequent deprotection of the primary amine provides amine 9D. The second nitro-halobenzamide (9E) can be reacted with amine 9D under alkaline or metal-mediated coupling conditions to provide the bis-nitrodimeric benzamide (9F). Dianiline (9G) can provide double reduction of nitro groups under appropriate conditions. Interaction with cyanogen bromide gives aminobenzimidazole dimer (9H). Peptide combination of bis-amine 9H and two molecules of pyrazolecarboxylic acid (9I) forms amidobenzimidazole dimer (9J).

Способ 10.Method 10.

Тетраанилин (10А, полученный способом 9 или другим общим способом) можно обработать изотиоцианатом (10В) до полного завершения реакции. После завершения стадии 1 добавляют EDC (илиTetraaniline (10A, prepared by Method 9 or another general method) can be treated with isothiocyanate (10B) until the reaction is complete. After completion of step 1, add EDC (or

- 83 037671 другой подходящий реагент для сочетания) и триэтиламин (или другое подходящее основание) и реакционную смесь перемешивают до завершения с получением димера амидобензимидазола (10°С).- 83 037671 other suitable coupling reagent) and triethylamine (or other suitable base) and the reaction mixture is stirred until complete to give amidobenzimidazole dimer (10 ° C.).

Способ 11.Method 11.

Все переменные имеют значения, определенные в формуле (I-N), (I-P) или формуле (I). Соответствующим образом замещенный галогеннитробензамид (11А) подвергают взаимодействию с монозащищенным диамином, таким как соединение 11В, с получением нитроанилина 11С. Снятие защиты удалением аминозащитной группы дает амин 11D, который можно подвергнуть взаимодействию с галогеннитрофенильным производным 11Е с получением бис-нитро-nF. Восстановление обеих нитрогрупп будет давать бис-анилин 11G, который обрабатывают цианогенбромидом с получением бисаминобензимидазола 11Н. Амидное сочетание с пиразолкарбоновой кислотой, такой как 11I, дает замещенный димер амидобензимидазола 11J. Когда соответствующие функциональные группы присутствуют в 11J, то дальнейшая функционализация этих групп дает возможность получить дополнительные соединения, такие как 11K.All variables have the meanings defined in formula (I-N), (I-P) or formula (I). The appropriately substituted halogenated nitrobenzamide (11A) is reacted with a monoprotected diamine such as compound 11B to provide nitroaniline 11C. Removal of protection by removal of the amino protecting group provides amine 11D, which can be reacted with a halogenated nitrophenyl derivative 11E to give bis-nitro-nF. Reduction of both nitro groups will give bis-aniline 11G, which is treated with cyanogen bromide to give bisaminobenzimidazole 11H. Amide coupling with a pyrazole carboxylic acid such as 11I gives the substituted amidobenzimidazole dimer 11J. When the corresponding functional groups are present in 11J, further functionalization of these groups makes it possible to obtain additional compounds such as 11K.

Способ 12.Method 12.

В способе 12 RC2=R14, R17=R15 и R16=RC1, все остальные переменные имеют значения, определенные в формуле (I-N), формуле (I-P) или формуле (I). Тетраанилин (12А, полученный способом 11, 16 или другим общим способом) можно обработать изотиоцианатом, таким как 12В, до полного завершения реакции. После завершения стадии 1 добавляют EDC (или другой подходящий реагент для сочетания) и триэтиламин (или другое подходящее основание), и реакционную смесь перемешивают до завершения реак ция с получением димера амидобензимидазола (12°С).In method 12, R C2 = R 14 , R 17 = R 15 and R 16 = R C1 , all other variables have the meanings defined in formula (IN), formula (IP) or formula (I). Tetraaniline (12A, prepared by Method 11, 16 or other general method) can be treated with an isothiocyanate such as 12V until the reaction is complete. After completion of Step 1, EDC (or other suitable coupling reagent) and triethylamine (or other suitable base) are added and the reaction mixture is stirred until the reaction is complete to give the amidobenzimidazole dimer (12 ° C).

- 84 037671- 84 037671

Способ 13.Method 13.

В способе 13 все переменные имеют значения, определенные в формуле (I-N), формуле (I-P) или формуле (I). С использованием данного способа можно получить макроциклические соединения с замещениями. Замещенное галогеннитрофенильное производное (13А) обрабатывают подходящим диамином (13В), содержащим линкерную группу (В) между двумя аминогруппами, с получением амина 13С. Восстановление нитрогруппы с последующей обработкой цианогенбромидом может дать аминобензимидазол 13D. Амидное сочетание соединения 13D и моно-бис-пиразолкарбоновой кислоты (такой как 13Е), содержащей линкерную группу (С) между двумя пиразолами, позволит получить амидобензимидазол (13F). Снятие защиты с аминогруппы дает возможность присоединения ко второму замещенному галогеннитрофенилу (13G) с получением нитроэфира 13Н. Восстановление нитрогруппы соединения 13Н с последующей обработкой цианогенбромидом дает аминобензимидазол 13I. Затем гидролиз сложного пиразолового эфира обеспечивает образование макроциклического амида для получения макроциклического амидобензимидазола 13J. Когда подходящие функциональные группы присутствуют в 13J, то дальнейшая функционализация этих групп дает возможность получения дополнительных соединений, таких как 13K.In method 13, all variables have the meanings defined in formula (I-N), formula (I-P), or formula (I). Using this method, substituted macrocyclic compounds can be prepared. The substituted halogenated nitrophenyl derivative (13A) is treated with an appropriate diamine (13B) containing a linker group (B) between the two amino groups to provide amine 13C. Reduction of the nitro group followed by treatment with cyanogen bromide can give aminobenzimidazole 13D. Amide coupling of compound 13D and a mono-bis-pyrazole carboxylic acid (such as 13E) containing a linker group (C) between the two pyrazoles will provide amidobenzimidazole (13F). Removal of protection from the amino group allows coupling to a second substituted halogennitrophenyl (13G) to give the nitroether 13H. Reduction of the nitro group of compound 13H followed by treatment with cyanogen bromide gives aminobenzimidazole 13I. Then hydrolysis of the pyrazole ester provides the formation of a macrocyclic amide to obtain a macrocyclic amidobenzimidazole 13J. When suitable functional groups are present at 13J, further functionalization of these groups allows additional compounds such as 13K to be prepared.

Способ 14.Method 14.

-O-М1 определяется как необязательно замещенный (C1-C6-αлкил)окси, как определено для RA1, когда q равно 0 в формуле (I) формулы (I-N) или формуле (I-P). Все остальные переменные имеют значения, определенные в формуле (I-N), формуле (I-P) или формуле (I). Димерный амидобензимидазол, со- 85 037671 держащий фенол, такой как соединение 14А, полученный одним из общих способов синтеза, описанных здесь, может быть алкилирован в феноле с использованием подходящего алкилирующего агента, такого как алкилбромид и основание, такое как карбонат калия. Когда подходящие функциональные группы присутствуют в 14В, то дальнейшая функционализация этих групп дает возможность для получения дополнительных соединений.—O — M 1 is defined as optionally substituted (C 1 -C 6 -αalkyl) oxy as defined for R A1 when q is 0 in formula (I) of formula (IN) or formula (IP). All other variables have the meanings defined in formula (IN), formula (IP) or formula (I). A dimeric amidobenzimidazole containing phenol such as compound 14A, prepared by one of the general synthetic methods described herein, can be alkylated in phenol using a suitable alkylating agent such as an alkyl bromide and a base such as potassium carbonate. When suitable functional groups are present in 14B, further functionalization of these groups allows for the preparation of additional compounds.

Способ 15.Method 15.

Все переменные имеют значения, определенные в формуле (I-N), формуле (I-P) или формуле (I). Соответствующим образом замещенное галогеннитрофенильное производное (15А) подвергают взаимодействию с диамином, содержащим линкерную группу (В), такую как 15В, с получением биснитродимера 15С. Восстановление обеих нитрогрупп будет давать тетраанилин 15D, который можно превратить в димер амидобензимидазола (15Е), одним из двух способов: 1) обработкой цианогенбромидом с получением бис-аминобензимидазола с последующим амидным сочетанием с пиразолкарбоновой кислотой, такой как 15F; или 2) обработкой изотиоцианатом (15G) до полного завершения реакции, затем добавлением EDC (или другого подходящего реагента для сочетания) и триэтиламина (или другого подходящего основания), и реакционную смесь перемешивают до завершения реакции. Когда подходящие функциональные группы присутствуют в 15Е, то дальнейшая функционализация этих групп дает воз можность для получения дополнительных соединений.All variables have the meanings defined in formula (I-N), formula (I-P) or formula (I). The appropriately substituted halogenated nitrophenyl derivative (15A) is reacted with a diamine containing a linker group (B), such as 15B, to provide bisnitrodimer 15C. Reduction of both nitro groups will give tetraaniline 15D, which can be converted to amidobenzimidazole dimer (15E) in one of two ways: 1) treatment with cyanogen bromide to give bis-aminobenzimidazole followed by amide coupling with a pyrazole carboxylic acid such as 15F; or 2) treatment with isothiocyanate (15G) until the reaction is complete, then adding EDC (or other suitable coupling reagent) and triethylamine (or other suitable base) and the reaction mixture is stirred until the reaction is complete. When suitable functional groups are present in 15E, further functionalization of these groups allows the preparation of additional compounds.

2. EDC, основание2. EDC, base

Способ 16.Method 16.

Все переменные имеют значения, определенные в формуле (I-N), формуле (I-P) или формуле (I). Соответствующим образом замещенное галогеннитрофенильное производное (16А) подвергают взаимодействию с монозащищенным диамином, содержащим линкерную группу (В), таким как 16В, с получением нитроанилина 16С. Снятие защиты удалением аминозащитной группы дает амин 16D, который можно подвергнуть взаимодействию с галогеннитрофенильным производным 16Е с получением биснитродимера 16F. Восстановление обеих нитрогрупп будет обеспечивать тетраанилин 16G, который может быть превращен в димер амидобензимидазола (16Н), одним из двух способов: 1) обработкой цианогенбромидом с получением бис-аминобензимидазола с последующим амидным сочетанием с пиразол- 86 037671 карбоновой кислотой, такой как 16I; или 2) обработкой изотиоцианатом (16J) до полного завершения реакции, затем добавлением EDC (или другого подходящего реагента для сочетания) и триэтиламина (или другого подходящего основания), и реакционную смесь перемешивают до завершения реакции. Когда подходящие функциональные группы присутствуют в 16Н, то дальнейшая функционализация этих групп дает возможность для получения дополнительных соединений.All variables have the meanings defined in formula (I-N), formula (I-P) or formula (I). The appropriately substituted halogenated nitrophenyl derivative (16A) is reacted with a monoprotected diamine containing a linker group (B), such as 16B, to provide nitroaniline 16C. Deprotection by removal of the amino protecting group provides amine 16D, which can be reacted with a halogen nitrophenyl derivative 16E to provide bisnitrodimer 16F. Reduction of both nitro groups will provide tetraaniline 16G, which can be converted to amidobenzimidazole dimer (16H) in one of two ways: 1) treatment with cyanogen bromide to give bis-aminobenzimidazole followed by amide coupling with pyrazole-86 037671 carboxylic acid such as 16I; or 2) treatment with isothiocyanate (16J) until the reaction is complete, then adding EDC (or other suitable coupling reagent) and triethylamine (or other suitable base) and stirring the reaction mixture until the reaction is complete. When suitable functional groups are present at 16H, further functionalization of these groups allows for the preparation of additional compounds.

2. EDC, основание к 2.EDC, base to

Способ 17.Method 17.

М2 представляет C1-C6-алкил, или СООМ2 может представлять любой сложный эфир, который неактивен для гидрогенолиза бензилового эфира. Все остальные переменные имеют значения, определенные в формуле (I-N), формуле (I-P) или формуле (I). Замещенный пиразоловый эфир, такой как (пент-4ин-1-ил)-1Н-пиразол-карбоксилат (17D), может быть получен этерификацией замещенного 1Н-пиразолкарбоксилата (17А) с получением сложного эфира 17В с последующим N-алкилированием в условиях реакции Мицунобу. 4-Иодпиразоловый эфир (17G) может быть получен этерификацией соответствующей пиразолкарбоновой кислоты (17Е) с последующим иодированием с использованием 1иодпирролидин-2,5-диона (NIS). Катализируемое палладием сочетание алкилированного пиразола, такого как 17D, с 4-иод-пиразоловым эфиром (17G) дает связанный бис-пиразол (17Н). Восстановление и гидрогенолиз связанного бис-пиразола будет давать бис-пиразолкарбоновую монокислоту (17I).M 2 is C 1 -C 6 alkyl, or COOM 2 can be any ester that is inactive for hydrogenolysis of the benzyl ester. All other variables have the meanings defined in formula (IN), formula (IP) or formula (I). Substituted pyrazole ester such as (pent-4in-1-yl) -1H-pyrazole carboxylate (17D) can be prepared by esterification of substituted 1H-pyrazole carboxylate (17A) to give ester 17B followed by N-alkylation under Mitsunobu reaction conditions ... 4-Iodopyrazole ester (17G) can be prepared by esterification of the corresponding pyrazole carboxylic acid (17E) followed by iodination using 1iodopyrrolidine-2,5-dione (NIS). Palladium catalyzed coupling of an alkylated pyrazole such as 17D with a 4-iodo-pyrazole ether (17G) gives the bound bis-pyrazole (17H). Reduction and hydrogenolysis of the bound bis-pyrazole will give bis-pyrazolecarboxylic monoacid (17I).

- 87 037671- 87 037671

Метод 18.Method 18.

Все переменные имеют значения, определенные в формуле (А). (Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3метил-1Н-nиразол-5-карбоксамиgо)-7-(3-гиgроксипропокси)-1Н-бензо[d]имиgазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2(1-этил-3-метил-1Н-nиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имиgазол-5-карбоксамиg (18А) можно обработать метансульфонилхлоридом и триэтиламином. После завершения стадии 1 полученный мезилат (18В) обрабатывают амином (NHRARB) и K2CO3 и реакционную смесь нагревают при 50-80°С до полного завершения реакции с получением целевых соединении (18°С).All variables have the meanings defined in formula (A). (E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3methyl-1H-nyrazole-5-carboxamygo) -7- (3-hydroxypropoxy) -1H-benzo [d] imigazole-1- yl) but-2-en-1-yl) -2 (1-ethyl-3-methyl-1H-nyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d] imigazole-5-carboxamg (18A) can be treated with methanesulfonyl chloride and triethylamine. After completion of stage 1, the resulting mesylate (18B) is treated with amine (NHR A R B ) and K 2 CO 3 and the reaction mixture is heated at 50-80 ° C until the reaction is complete to obtain the target compound (18 ° C).

18С18C

- 88 037671- 88 037671

Способ 19.Method 19.

Все переменные имеют значения, определенные в формуле (I-N), формуле (I-P) или формуле (I). Соответствующим образом замещенный бис-аминобензимидазол (19В), содержащий линкерную группу (В), полученный с помощью одного из способов, описанных здесь, подвергают взаимодействию с биспиразолом (19А), содержащим линкерную группу (С), и реагентами амидного сочетания с получением макроциклического бис-амидобензимидазола.All variables have the meanings defined in formula (I-N), formula (I-P) or formula (I). An appropriately substituted bis-aminobenzimidazole (19B) containing a linker group (B), prepared by one of the methods described herein, is reacted with bispyrazole (19A) containing a linker group (C) and amide coupling reagents to form a macrocyclic bis -amidobenzimidazole.

Способ 20.Method 20.

Все переменные имеют значения, определенные в формуле (I-N), формуле (I-P) или формуле (I). Соответствующим образом замещенное галогеннитрофенильное производное (20А) подвергают взаимодействию с монозащищенным диамином, содержащим линкерную группу (В), таким как 20В, с получением нитроанилина 20С. Восстановление нитрогруппы в соответствующих условиях дает дианилин 20D, который можно превратить в амидобензимидазол 20F, одним из двух способов: 1) обработкой цианогенбромидом с последующим амидным сочетанием с пиразолкарбоновой кислотой, такой как 20Е; или 2) обработкой изотиоцианатом (20L) до полного завершения реакции, затем добавлением EDC (или другого подходящего реагента для сочетания) и триэтиламина (или другого подходящего основания), и реакционную смесь перемешивают до завершения реакции. Снятие защиты удалением аминозащитной группы дает амин 20G, который можно подвергнуть взаимодействию с галогеннитрофенильным производным 20Н с получением димерного нитроанилина 20I. Восстановление нитрогруппы обеспечит бис-анилин 20J, который может быть превращен в димер амидобензимидазола (20K), одним из двух способов: 1) обработкой цианогенбромидом с получением бис-аминобензимидазола с последующим амидным сочетанием с пиразолкарбоновой кислотой, такой как 20М; или 2) обработкой изотиоцианатом (20N) до полного завершения реакции, затем добавлением EDC (или другого подходящего реагента для сочетания) и триэтиламина (или другого подходящего основания), и реакционную смесь перемешивают до завершения реакции. Когда подходящие функциональные группы присутствуют в 20K, то дальнейшая функцио нализация этих групп дает возможность получить дополнительные соединения.All variables have the meanings defined in formula (I-N), formula (I-P) or formula (I). The appropriately substituted halogenated nitrophenyl derivative (20A) is reacted with a monoprotected diamine containing a linker group (B), such as 20B, to provide nitroaniline 20C. Reduction of the nitro group under appropriate conditions gives dianiline 20D, which can be converted to amidobenzimidazole 20F in one of two ways: 1) treatment with cyanogen bromide followed by amide coupling with a pyrazole carboxylic acid such as 20E; or 2) treatment with isothiocyanate (20L) until the reaction is complete, then adding EDC (or other suitable coupling reagent) and triethylamine (or other suitable base) and the reaction mixture is stirred until the reaction is complete. Removal of protection by removal of the amino protecting group provides amine 20G, which can be reacted with a halogenated nitrophenyl derivative 20H to give dimeric nitroaniline 20I. Reduction of the nitro group will provide bis-aniline 20J, which can be converted to an amidobenzimidazole dimer (20K) in one of two ways: 1) treatment with cyanogen bromide to give bis-aminobenzimidazole followed by amide coupling with a pyrazole carboxylic acid such as 20M; or 2) treatment with isothiocyanate (20N) until the reaction is complete, then adding EDC (or other suitable coupling reagent) and triethylamine (or other suitable base) and the reaction mixture is stirred until the reaction is complete. When suitable functional groups are present at 20K, further functionalization of these groups makes it possible to obtain additional compounds.

- 89 037671- 89 037671

Способ 21.Method 21.

Все переменные имеют значения, определенные в формуле (I-N), формуле (I-P) или формуле (I). Две молекулы подходящего функционализированного нитрогалогенфенила (21А) димеризуют с получением бис-нитродимера 21В, содержащего линкерную группу (А). Затем соединение 21В подвергают взаимодействию с амином или диамином с получением дианилина 21С. Восстановление нитрогрупп дает тетраанилин 21С, который можно превратить в димер амидобензимидазола (21G), одним из двух способов: 1) обработкой цианогенбромидом с получением бис-аминобензимидазола с последующим амидным сочетанием с пиразолкарбоновой кислотой, такой как 21E; или 2) обработкой изотиоцианатом (21F) до завершения реакции, затем добавлением EDC (или другого подходящего реагента для сочетания) и триэтиламина (или другого подходящего основания), и реакционную смесь перемешивают до завершения реакции. Когда подходящие функциональные группы присутствуют в 21G, то дальнейшая функционализация этих групп дает возможность получить дополнительные соединения. Общим примером димеризации является взаимодействие подходящего нитрофенола (21Н) с бис-галогенидом и основанием с получением димера бис-фенола 21J.All variables have the meanings defined in formula (I-N), formula (I-P) or formula (I). Two molecules of a suitable functionalized nitrohalophenyl (21A) are dimerized to give bis-nitrodimer 21B containing a linker group (A). Then compound 21B is reacted with an amine or diamine to obtain dianilin 21C. Reduction of nitro groups gives tetraaniline 21C, which can be converted to amidobenzimidazole dimer (21G) in one of two ways: 1) treatment with cyanogen bromide to give bis-aminobenzimidazole followed by amide coupling with a pyrazolecarboxylic acid such as 21E; or 2) treatment with isothiocyanate (21F) until the reaction is complete, then adding EDC (or other suitable coupling reagent) and triethylamine (or other suitable base) and the reaction mixture is stirred until the reaction is complete. When suitable functional groups are present on 21G, further functionalization of these groups allows additional compounds to be obtained. A common example of dimerization is the reaction of a suitable nitrophenol (21H) with a bis-halide and a base to give bis-phenol dimer 21J.

- 90 037671- 90 037671

1. BrCN1. BrCN

2. Амидное сочетание2. Amide combination

2. EDC, основание он2.EDC, base it

Способ 22.Method 22.

Все переменные имеют значения, определенные в формуле (I-N), формуле (I-P) или формуле (I). Соответствующим образом замещенный аминобензимидазол (22А), полученный одним из способов, описанных здесь, подвергают взаимодействию с бис-пиразолом (22В), содержащим линкерную группу (С), и реагентами для амидного сочетания с получением димерного бис-амидобензимидазола. Когда подходящие функциональные группы присутствуют в 22С, то дальнейшая функционализация этих групп дает возможность для получения дополнительных соединений.All variables have the meanings defined in formula (I-N), formula (I-P) or formula (I). A suitably substituted aminobenzimidazole (22A), prepared by one of the methods described herein, is reacted with bis-pyrazole (22B) containing a linker group (C) and amide coupling reagents to form a dimeric bis-amidobenzimidazole. When suitable functional groups are present at 22C, further functionalization of these groups allows for the preparation of additional compounds.

Способ 23.Method 23.

Все переменные имеют значения, определенные для формулы (I-N), формулы (I-P) или формулы (I). Соответствующим образом замещенный аминобензимидазол (23А), полученный одним из способов, описанных здесь, подвергают взаимодействию с бис-пиразол-монокарбоновой кислотой (23В), содержащей линкерную группу (С), и реагентами для амидного сочетания с получением эфира амидобензимидазола, такого как 23С. Гидролиз сложного пиразолового эфира дает кислоту 23D, которую можно сочетать со вторым аминобензимидазолом (23Е), с получением димерного бис-амидобензимидазола (23F). Когда подходящие функциональные группы присутствуют в 23F, то дальнейшая функционализация этих групп дает возможность для получения дополнительных соединений.All variables have the meanings defined for formula (I-N), formula (I-P) or formula (I). A suitably substituted aminobenzimidazole (23A), prepared by one of the methods described herein, is reacted with bis-pyrazole monocarboxylic acid (23B) containing a linker group (C) and amide coupling reagents to provide an amidobenzimidazole ester such as 23C. Hydrolysis of the pyrazole ester gives the acid 23D, which can be combined with a second aminobenzimidazole (23E) to give the dimeric bis-amidobenzimidazole (23F). When suitable functional groups are present at 23F, further functionalization of these groups allows for the preparation of additional compounds.

- 91 037671- 91 037671

Способ 24.Method 24.

М2 представляет С1-С6-алкил, или СООМ2 может представлять любой сложный эфир, который неактивен для гидрогенолиза бензилового эфира. Все остальные переменные имеют значения, определенные для формулы (I-N), формулы (I-P) или формулы (I). Замещенный сложный пиразоловый эфир, такой как (пент-4-ин-1-ил)-1Н-пиразолкарбоксилат (24D), может быть получен этерификацией замещенного 1Н-пиразол-карбоксилата (24А) с получением сложного эфира 24В с последующим N-алкилированием в подходящих условиях, таких как присутствие алкилгалогенида и основания. В случае использования (5хлорпент-1-ин-1-ил)триметилсилана, последующее десилилирование дает пиразоловый эфир 24D. 4иодпиразоловый эфир (24G) можно получить этерификацией соответствующей пиразолкарбоновой кислоты (24Е) с последующим иодированием с использованием 1-иодпирролидин-2,5-диона (NIS). Катализируемое палладием сочетание алкилированного пиразола, такого как 24D, с 4-иодпиразоловым эфиром (24G) дает связанный бис-пиразол (24Н). Восстановление и гидрогенолиз связанного биспиразола будет обеспечивать бис-пиразол-монокарбоновую кислоту (24I), которую можно дополнительно гидролизовать, чтобы получить бис-пиразол-дикислоту 24J.M 2 is C 1 C 6 -alkyl, or COOM 2 may be any ester which is not active for the hydrogenolysis of the benzyl ether. All other variables have the meanings defined for formula (IN), formula (IP) or formula (I). Substituted pyrazole ester, such as (pent-4-yn-1-yl) -1H-pyrazole carboxylate (24D), can be prepared by esterification of substituted 1H-pyrazole carboxylate (24A) to give ester 24B followed by N-alkylation to suitable conditions such as the presence of an alkyl halide and a base. In the case of using (5chloropent-1-yn-1-yl) trimethylsilane, subsequent desilylation gives the pyrazole ester 24D. The 4-iodopyrazole ester (24G) can be prepared by esterification of the corresponding pyrazolecarboxylic acid (24E) followed by iodination using 1-iodopyrrolidine-2,5-dione (NIS). Palladium catalyzed coupling of an alkylated pyrazole such as 24D with a 4-iodo-pyrazole ester (24G) gives the bound bis-pyrazole (24H). Reduction and hydrogenolysis of the coupled bispyrazole will provide bis-pyrazole monocarboxylic acid (24I), which can be further hydrolyzed to provide bis-pyrazole diacid 24J.

Понятно, что в любом из способов, описанных выше, может быть изменен точный порядок стадий синтеза, с помощью которых различные группы и фрагменты вводятся в молекулу. Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что последующие преобразования и реакции не будут влиятьIt is understood that in any of the methods described above, the exact order of the synthetic steps by which various groups and moieties are introduced into the molecule can be changed. The person skilled in the art should understand that subsequent transformations and reactions will not be affected.

- 92 037671 на группы или фрагменты, введенные на одной стадии способа, и соответственно выбор порядка синтетических стадий.- 92 037671 for groups or fragments introduced in one stage of the method, and, accordingly, the choice of the order of the synthetic stages.

Названия промежуточных и конечных соединений, описанных здесь, были образованы с использованием программ для наименования химических соединений ChemDraw Pro 12.0.2.1076 Plug-In insideIntermediates and endpoints described here were named using ChemDraw Pro 12.0.2.1076 Plug-In inside chemical naming software

Perkin Elmer E-Notebook или MarvinSketch 5.11.4_b82 (Chemaxon).Perkin Elmer E-Notebook or MarvinSketch 5.11.4_b82 (Chemaxon).

Специалистам в данной области техники будет понятно, что в некоторых случаях эти программы могут называть структурно изображенное соединение в виде таутомера или изомера этого соединения. Следует понимать, что любая ссылка на названное соединение или структурно изображенное соединение предназначена для охвата всех таутомеров или изомеров таких соединений и любых смесей таутомеров и/или их изомеров.Those skilled in the art will understand that in some cases, these programs may refer to the structurally depicted compound as a tautomer or isomer of that compound. It should be understood that any reference to a named compound or structurally depicted compound is intended to encompass all tautomers or isomers of such compounds and any mixtures of tautomers and / or isomers thereof.

Определения для условий анализа ЖХ-МС, перечисленные ниже, и относятся ко всем соединениям.The definitions for LC-MS analysis conditions are listed below and apply to all compounds.

ЖХ-МС метод LC-MS method ЖХ-МС метод А LC-MS Method A Длина волны Wavelength 214 нм и 254 нм 214 nm and 254 nm Прибор Appliance Agilent 1200-6110 Agilent 1200-6110 Колонка Column Halo С18 4,6x50 мкм Halo C18 4.6x50 μm Скорость потока Flow rate 1,8 мл/мин 1.8 ml / min Градиентный метод Gradient method Время (мин) Time (min) ACN (0,05% ТФК) ACN (0.05% TPA) Н2О (0,05% ТФК)H 2 O (0.05% TPA) 0 0 5 five 95 95 1 one 95 95 5 five 2 2 95 95 5 five 2,5 2.5 5 five 95 95 ЖХ-МС метод LC-MS method ЖХ-МС метод В LC-MS Method B Длина волны Wavelength 214 нм и 254 нм 214 nm and 254 nm Прибор Appliance Shimadzu 2020 Shimadzu 2020 Колонка Column Halo С18 4,6x50 мкм Halo C18 4.6x50 μm Скорость потока Flow rate 1,5 мл/мин 1.5 ml / min Градиентный метод Gradient method Время (мин) Time (min) ACN (0,05% ТФК) ACN (0.05% TPA) Н2О (0,05% ТФК)H 2 O (0.05% TPA) 0 0 5 five 95 95 1 one 95 95 5 five 4 four 95 95 5 five 4,5 4.5 5 five 95 95 5 five 5 five 95 95

ЖХ-МС метод: ЖХ-МС метод С.LC-MS method: LC-MS method C.

Прибор.The device.

ЖХ : LC: Shimadzu ΙΟΑνρ (контроллер, насосы и УФ-детектор) Shimadzu ΙΟΑνρ (controller, pumps and UV detector) УФ: UV: Shimadzu lOAVp (214 нм) Shimadzu lOAVp (214 nm) ELS ELS Sedere Sedex 75С (45С) Sedere Sedex 75C (45C) МС: MS: РЕ Sciex 150ЕХ с одиночным квадруполем Полярность (положительная); режим (профиль); время сканирования (0,33 с); стадия (0,2 m/z) капилляр В (5500); конус В (25-45) или Waters ZQ с одиночным квадруполем Полярность (положительная); режим (континуум); время сканирования (0,25 с); стадия (0,2 m/z) капилляр В (3500); конус В(25-35) PE Sciex 150EX Single Quadrupole Polarity (positive); mode (profile); scanning time (0.33 s); stage (0.2 m / z) capillary B (5500); cone B (25-45) or Waters ZQ single quadrupole Polarity (positive); mode (continuum); scanning time (0.25 s); stage (0.2 m / z) capillary B (3500); cone B (25-35) Автосампле Р Autosample R СТС Leap; петля 3 мкл; стандартный объем инжектирования=2 мкл (стандарт) CTC Leap; loop 3 μl; standard injection volume = 2 μl (standard) Колонка: Column: Thermo Hypersil Gold (С18, 20x2,1 мм, диаметр частиц 1,9 мкм) Thermo Hypersil Gold (С18, 20x2.1 mm, diameter particles 1.9 μm) Нагревател ь : Heater: Phenomenex 50-55°С Phenomenex 50-55 ° C Растворите ль А: Dissolve A: Н2О, 0,02% ТФКH 2 O, 0.02% TPA Растворите ль В: Dissolve B: MeCN, 0,02% ТФК MeCN, 0.02% TPA Градиент: Gradient: [001] [001] Время (мин) Time (min) Поток (мл/мин) Flow (ml / min) [002] Растворите ль В [002] Solvent B 0,02 0.02 1,4 1.4 4, 0 4, 0 1,90 1.90 95, 0 95, 0 1,91 1.91 4, 0 4, 0 2,00 2.00 стоп Stop

- 93 037671- 93 037671

ЖХ-МС метод: ЖХ-МС метод D.LC-MS method: LC-MS method D.

Прибор.The device.

ЖХ: LC: Waters Acquity Binary Solvent Manager, колонка Manager 55C Waters Acquity Binary Solvent Manager Column Manager 55C Автосамплер Autosampler СТС Leap PAL CTC Leap PAL УФ: UV: Waters Acquity PDA (210-360 нм) Waters Acquity PDA (210-360 nm) ELS ELS Waters Acquity ELSD (50C) или Sedere Sedex 75C (45C) Waters Acquity ELSD (50C) or Sedere Sedex 75C (45C) МС: MS: Waters Acquity SQD Полярность (положительная или отрицательная); режим (континуум); время сканирования (0,15 с); капилляр В (3500); конус В (25-35); Waters Acquity SQD Polarity (positive or negative); mode (continuum); scan time (0.15 s); capillary B (3500); cone B (25-35); Колонка: Column: Thermo Hypersil Gold (С18, 20x2,1 мм, диаметр частиц 1,9 мкм) Thermo Hypersil Gold (C18, 20x2.1 mm, particle diameter 1.9 μm) Растворитель А: Solvent BUT: Н2О, 0,02% ТФК H2O, 0.02% TPA Растворитель В: Solvent IN: MeCN, 0,02% ТФК MeCN, 0.02% TPA Градиент Gradient Время (мин) Time (min) Поток (мл/мин) Flow (ml / min) Растворитель В Solvent B 0, 02 0.02 1, 6 sixteen 2,0 2.0 1,90 1.90 95, 0 95, 0 1,91 1.91 стоп Stop 4,0 4.0

ЖХ-МС метод: ЖХ-МС метод Е.LC-MS method: LC-MS method E.

Прибор.The device.

ЖХ: LC: Waters Acquity I-Class Binary Solvent Manager, колонка Manager 55C Waters Acquity I-Class Binary Solvent Manager Column Manager 55C Автосамплер: Autosampler: CTC Leap PAL 3 CTC Leap PAL 3 УФ: UV: Waters Acquity PDA (210-360 нм) Waters Acquity PDA (210-360 nm) ELS ELS Waters Acquity ELSD (50C) или Sedere Sedex 75C (45C) Waters Acquity ELSD (50C) or Sedere Sedex 75C (45C) МС: MS: масс-детектор Waters Acquity QDa Полярность (положительная или отрицательная); режим (континуум); время сканирования (10 Гц) ; капилляр кВ (0,8); конус В (12); mass detector Waters Acquity QDa Polarity (positive or negative); mode (continuum); scan time (10 Hz); capillary kV (0.8); cone B (12); Колонка: Column: Thermo Hypersil Gold (С18, 20x2,1 мм, диаметр частиц 1,9 мкм) Thermo Hypersil Gold (C18, 20x2.1 mm, particle diameter 1.9 μm) Растворитель А: Solvent BUT: Н2О, 0,02% ТФКH 2 O, 0.02% TPA Растворитель В: Solvent IN: MeCN, 0,02% ТФК MeCN, 0.02% TPA Градиент Gradient Время (мин) Time (min) Поток (мл/мин) Flow (ml / min) [003] Растворитель В [003] Solvent B 0, 02 0.02 1, 6 sixteen 0,5 0.5 1,90 1.90 90 до 95 90 to 95 1,91 1.91 стоп Stop 0,5 0.5

ЖХ-МС метод: ЖХ-МС метод F.LC-MS method: LC-MS method F.

Прибор.The device.

ЖХ: LC: Waters Acquity Binary Solvent Manager, колонка Manager 55C Waters Acquity Binary Solvent Manager Column Manager 55C Автосамплер: Autosampler: CTC Leap PAL 3 CTC Leap PAL 3 УФ: UV: Waters Acquity PDA (210-360 нм) Waters Acquity PDA (210-360 nm) ELS ELS Waters Acquity ELSD (50C) или Sedere Sedex 75C (45C) Waters Acquity ELSD (50C) or Sedere Sedex 75C (45C) МС: MS: Waters Acquity SQD Полярность (положительная или отрицательная); режим (континуум); время сканирования (0,15 с); капилляр В (3500); конус В (22-35); Waters Acquity SQD Polarity (positive or negative); mode (continuum); scan time (0.15 s); capillary B (3500); cone B (22-35); Колонка: Column: Waters ВЕН (С18, 30x2,1 мм, диаметр частиц 1,7 мкм) Waters VEN (C18, 30x2.1 mm, particle diameter 1.7 μm) Растворитель А: Solvent BUT: Н2О, 0,02% ТФКH 2 O, 0.02% TPA Растворитель В: Solvent IN: MeCN, 0,02% ТФК MeCN, 0.02% TPA Градиент Gradient Время (мин) Time (min) Поток (мл/мин) Flow (ml / min) [004] Растворите лв В [004] Dissolve lv B 0, 02 0.02 1,5 1.5 1, 0 10 4,90 4.90 85, 0 85, 0 4,91 4.91 1, 0 10 5, 00 5, 00 стоп Stop 1, 0 10

ЖХ-МС метод: ЖХ-МС метод G.LC-MS method: LC-MS method G.

Анализ UPLC проводили на Acquity UPLC CSH C18 колонка (50 ммх2,1 мм).UPLC analysis was performed on an Acquity UPLC CSH C18 column (50 mm x 2.1 mm).

Внутренний диаметр упаковки 1,7 мкм при 40°С.The inner diameter of the package is 1.7 μm at 40 ° C.

- 94 037671- 94 037671

Используемыми растворителями были:The solvents used were:

А=0,1% раствор муравьиной кислоты в воде об./об.A = 0.1% solution of formic acid in water v / v

В=0,1% раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле об./об.B = 0.1% solution of formic acid in acetonitrile v / v

Используемым градиентом был: The gradient used was: Время (мин) Time (min) Скорость потока (мл/мин) Flow rate (ml / min) %А %BUT %В %IN 0 0 1 one 97 97 3 3 1,5 1.5 1 one 5 five 95 95 1,9 1.9 1 one 5 five 95 95 2,0 2.0 1 one 97 97 3 3

УФ-детектирование представляло собой суммарный сигнал при длинах волн от 210 до 350 нм.UV detection was a total signal at wavelengths from 210 to 350 nm.

Объем инжектирования: 0,5 мкл.Injection volume: 0.5 μL.

Условия МС.MS conditions.

МС: Waters ZQ.MS: Waters ZQ.

Режим ионизации: чередующееся положительное и отрицательное сканирование с электрораспылением.Ionization mode: alternating positive and negative electrospray scan.

ЖХ-МС метод: ЖХ-МС метод Н.LC-MS method: LC-MS method H.

Анализ UPLC проводили на Acquity UPLC CSH C18 колонка (50 ммх2,1 мм).UPLC analysis was performed on an Acquity UPLC CSH C18 column (50 mm x 2.1 mm).

Внутренний диаметр упаковки 1,7 мкм при 40°С.The inner diameter of the package is 1.7 μm at 40 ° C.

Используемыми растворителями были:The solvents used were:

А=10 мМ бикарбонат аммония в воде с доведением до рН 10 раствором аммиака.A = 10 mM ammonium bicarbonate in water adjusted to pH 10 with ammonia solution.

В=ацетонитрил.B = acetonitrile.

Используемым градиентом был: The gradient used was: Время (мин) Time (min) Скорость потока (мл/мин) Flow rate (ml / min) %А %BUT %В %IN 0 0 1 one 97 97 3 3 0, 05 0.05 1 one 97 97 3 3 1,5 1.5 1 one 5 five 95 95 1,9 1.9 1 one 5 five 95 95 2,0 2.0 1 one 97 97 3 3

УФ-детектирование представляло собой суммарный сигнал при длинах волн от 210 до 350 нм.UV detection was a total signal at wavelengths from 210 to 350 nm.

Объем инжектирования: 0,3 мкл.Injection volume: 0.3 μL.

Условия МС.MS conditions.

MC: Waters Z.MC: Waters Z.

Режим ионизации: чередующейся положительный и отрицательный.Ionization mode: alternating positive and negative.

ЖХ-МС метод: ЖХ-МС метод.LC-MS method: LC-MS method.

Анализ UPLC проводили на Acquity UPLC CSH C18 колонка (50 ммх2,1 мм).UPLC analysis was performed on an Acquity UPLC CSH C18 column (50 mm x 2.1 mm).

Внутренний диаметр упаковки 1,7 мкм при 40°С.The inner diameter of the package is 1.7 μm at 40 ° C.

Используемыми растворителями были:The solvents used were:

А=10 мМ бикарбонат аммония с доведением до рН 10 25% раствором гидроксида аммония.A = 10 mM ammonium bicarbonate adjusted to pH 10 with 25% ammonium hydroxide solution.

В=ацетонитрил.B = acetonitrile.

Используемым градиентом был:The gradient used was:

Время (мин) Time (min) Скорость потока _ Flow rate _ (мл/мин) (ml / min) ЗА PER ЗВ ZV 0 0 1 one 97 97 3 3 0,05 0.05 1 one 97 97 3 3 1,5 1.5 1 one 5 five 95 95 1,9 1.9 1 one 5 five 95 95 2,0 2.0 1 one 97 97 3 3

УФ-детектирование представляло собой суммарный сигнал при длинах волн от 210 до 350 нм.UV detection was a total signal at wavelengths from 210 to 350 nm.

Объем инжектирования: 0,5 мкл.Injection volume: 0.5 μL.

Условия МС.MS conditions.

МС: масс-детектор Waters Acquity SQD или Qda.MS: Waters Acquity SQD or Qda mass detector.

Режим ионизации: чередующийся положительный и отрицательный.Ionization mode: alternating positive and negative.

ЖХ-МС метод: ЖХ-МС метод J.LC-MS method: LC-MS method J.

Анализ UPLC проводили на Acquity UPLC CSH C18 колонка (50 ммх2,1 мм).UPLC analysis was performed on an Acquity UPLC CSH C18 column (50 mm x 2.1 mm).

Внутренний диаметр упаковки 1,7 мкм при 40°С.The inner diameter of the package is 1.7 μm at 40 ° C.

Используемыми растворителями были:The solvents used were:

А=0,1% раствор муравьиной кислоты в воде об./об.A = 0.1% solution of formic acid in water v / v

В=0,1% раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле об./об.B = 0.1% solution of formic acid in acetonitrile v / v

Используемым градиентом был:The gradient used was:

- 95 037671- 95 037671

УФ-детектирование представляло собой суммарный сигнал при длинах волн от 210 до 350 нм.UV detection was a total signal at wavelengths from 210 to 350 nm.

Объем инжектирования: 0,5 мкл.Injection volume: 0.5 μL.

Условия МС.MS conditions.

Время (мин) Time (min) Скорость потока (мл/мин) Flow rate (ml / min) %А %BUT %В %IN 0 0 1 one 97 97 3 3 1,5 1.5 1 one 5 five 95 95 1,9 1.9 1 one 5 five 95 95 2,0 2.0 1 one 97 97 3 3

МС: масс-детектор Waters Acquity SQD или Qda.MS: Waters Acquity SQD or Qda mass detector.

Режим ионизации: чередующийся положительный и отрицательный.Ionization mode: alternating positive and negative.

ЖХ-МС метод: ЖХ-МС метод K.LC-MS method: LC-MS method K.

Анализ UPLC проводили на Acquity UPLC CSH C18 колонка (50 ммх2,1 мм).UPLC analysis was performed on an Acquity UPLC CSH C18 column (50 mm x 2.1 mm).

Внутренний диаметр упаковки 1,7 мкм при 40°С.The inner diameter of the package is 1.7 μm at 40 ° C.

Используемыми растворителями были:The solvents used were:

А=0,1% раствор ТФК в воде об./об.A = 0.1% solution of TPA in water v / v

В=0,1% раствор ТФК в ацетонитриле об./об.B = 0.1% solution of TPA in acetonitrile v / v

Используемым градиентом был: The gradient used was: Время (мин) Time (min) Скорость потока (мл/мин) Flow rate (ml / min) %А %BUT %В %IN 0 0 1 one 97 97 3 3 1,5 1.5 1 one 5 five 95 95 1,9 1.9 1 one 5 five 95 95 2,0 2.0 1 one 97 97 3 3

УФ-детектирование представляло собой суммарный сигнал при длинах волн от 210 до 350 нм.UV detection was a total signal at wavelengths from 210 to 350 nm.

Объем инжектирования: 0,5 мкл.Injection volume: 0.5 μL.

Условия МС.MS conditions.

МС: масс-детектор Waters Acquity SQD или Qda.MS: Waters Acquity SQD or Qda mass detector.

Режим ионизации: чередующийся положительный и отрицательный.Ionization mode: alternating positive and negative.

ЖХ-МС метод: ЖХ-МС метод LLC-MS method: LC-MS method L

Прибор.The device.

ЖХ: LC: Waters Acquity Binary Solvent Manager, колонка Manager 55C Waters Acquity Binary Solvent Manager Column Manager 55C Автосамплер: Autosampler: СТС Leap PAL 3 CTC Leap PAL 3 УФ: UV: Waters Acquity PDA (210-360 нм) Waters Acquity PDA (210-360 nm) ELS ELS Sedere Sedex 85C (45C) Sedere Sedex 85C (45C) МС: MS: масс-детектор Waters Acquity SQD Полярность (положительная или отрицательная); режим (континуум); время сканирования (10 Гц); капилляр В (0,8); конус В (12); mass detector Waters Acquity SQD Polarity (positive or negative); mode (continuum); scan time (10 Hz); capillary B (0.8); cone B (12); Колонка: Column: Thermo Hypersil Gold (С18, 20x2,1 мм, диаметр частиц 1,9 мкм) Thermo Hypersil Gold (C18, 20x2.1 mm, particle diameter 1.9 μm) Растворитель А: Solvent BUT: Н2О, 0,02% ТФКH 2 O, 0.02% TPA Растворитель В: Solvent IN: MeCN, 0,02% ТФК MeCN, 0.02% TPA Градиент Gradient Время (мин) Time (min) Поток (мл/мин) Flow (ml / min) [005] Растворите ль В [005] Dissolve B 0, 02 0.02 1, 6 sixteen 0,5 0.5 1,90 1.90 95 95 1,91 1.91 0,5 0.5 2,00 2.00 стоп Stop

ЖХ-МС метод: ЖХ-МС метод М.LC-MS method: LC-MS method M.

Анализ ЖХ-МС проводили на колонке Waters Sunfire C18 (50 ммх3,0 мм внутренний диаметр упаковки 5 мкм) при комнатной температуре на Agilent 1200 HPLC с масс-спектрометром Model 6140 Quad.LC-MS analysis was performed on a Waters Sunfire C18 column (50 mm x 3.0 mm internal package diameter 5 μm) at room temperature on an Agilent 1200 HPLC with a Model 6140 Quad mass spectrometer.

Используемыми растворителями были:The solvents used were:

А=0,1% раствор ТФК в воде об./об.A = 0.1% solution of TPA in water v / v

В=0,1% раствор ТФК в ацетонитриле об./об.B = 0.1% solution of TPA in acetonitrile v / v

Используемым градиентом был:The gradient used was:

Время Time Поток Flow %А %BUT %В %IN 0 0 1 мл 1 ml 90 90 10 10 2,5 2.5 1 мл 1 ml 0 0 100 100 4,2 4.2 1 мл 1 ml 0 0 100 100

Длина волны УФ-детектирования (ширина полосы пропускания 8): 220 и 254 нм. Объем инжектирования: 1 мкл.UV detection wavelength (bandwidth 8): 220 and 254 nm. Injection volume: 1 μL.

Условия МС.MS conditions.

МС: Agilent 6140 Quad MS.MS: Agilent 6140 Quad MS.

- 96 037671- 96 037671

Режим ионизации: положительный.Ionization mode: positive.

ЖХ-МС метод: ЖХ-МС метод N.LC-MS method: LC-MS method N.

Анализ ЖХ-МС проводили на Agilent Zorbax XDB-C18 (150 ммх4,6 мм внутренний диаметр упаковки 5 мкм) при комнатной температуре на Agilent 1200 HPLC с масс-спектрометром Model 6140 Quad MS.LC-MS analysis was performed on an Agilent Zorbax XDB-C18 (150 mm x 4.6 mm internal package diameter 5 μm) at room temperature on an Agilent 1200 HPLC with a Model 6140 Quad MS mass spectrometer.

Используемыми растворителями были:The solvents used were:

А=0,1% раствор ТФК в воде об./об.A = 0.1% solution of TPA in water v / v

В=0,1% раствор ТФК в ацетонитриле об./об.B = 0.1% solution of TPA in acetonitrile v / v

Используемым градиентом был:The gradient used was:

Время Time Поток Flow %А %BUT %В %IN 0 0 1 мл 1 ml 90 90 10 10 12 12 1 мл 1 ml 0 0 100 100 13 13 1 мл 1 ml 0 0 100 100

Длина волны УФ-детектирования (ширина полосы пропускания 8): 220 и 254 нм.UV detection wavelength (bandwidth 8): 220 and 254 nm.

Объем инжектирования: 1 мкл.Injection volume: 1 μL.

Условия МС.MS conditions.

МС: Agilent 6140 Quad MS.MS: Agilent 6140 Quad MS.

Режим ионизации: положительный.Ionization mode: positive.

В данном описании могут использоваться следующие сокращенные обозначения:The following abbreviations may be used in this description:

Сокращенное обозначение Abbreviated designation Значение Value АсОН Ason уксусная кислота acetic acid aq. aq. водный water ВВг3 VVg 3 трибромид бора boron tribromide ВОС, tBOC BOC, tBOC трет-бутоксикарбонил tert-butoxycarbonyl brine brine насыщенный раствор соли saturated salt solution BuOH BuOH бутанол butanol CDC13 CDC1 3 дейтерированный хлороформ deuterated chloroform CDI CDI 1,1'-карбонилдиимидазол 1,1'-carbonyldiimidazole CH2C12 или DCMCH 2 C1 2 or DCM метиленхлорид или дихлорметан methylene chloride or dichloromethane CH3CN или MeCNCH 3 CN or MeCN ацетонитрил acetonitrile CH3NH2 CH3NH2 метиламин methylamine d d сутки day DAST DAST трифторид диэтиламиносеры diethylaminosulfur trifluoride DCE DCE 1,2-дихлорэтан 1,2-dichloroethane DIEA или DIPEA DIEA or DIPEA диизопропилэтиламин diisopropylethylamine DMA DMA диметилацетамид dimethylacetamide DMAP DMAP 4-диметиламинопиридин 4-dimethylaminopyridine DMF DMF N, N-диметилформамид N, N-dimethylformamide DMSO DMSO диметилсульфоксид dimethyl sulfoxide EDC EDC 1-этил-З-(3- диметиламинопропил)карбодиимид 1-ethyl-3- (3- dimethylaminopropyl) carbodiimide equiv equiv экв eq Et Et этил ethyl Et3N или TEAEt 3 N or TEA триэтиламин triethylamine Et2OEt 2 O диэтиловый эфир diethyl ether EtOAc EtOAc этилацетат ethyl acetate EtOH EtOH этанол ethanol FCC FCC колоночная флэш-роматография columnar flash romatography h, hr h, hr ч (ы) h (s)

- 97 037671- 97 037671

HATU HATU гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1ил)-Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония hexafluorophosphate O- (7-azabenzotriazole-1yl) -Ν, Ν, Ν ', Ν'-tetramethyluronium НС1 HC1 соляная кислота hydrochloric acid HOAt HOAt 1-гидрокси-7-азабензотриазол 1-hydroxy-7-azabenzotriazole HOBt HOBt гидроксибензотриазол hydroxybenzotriazole HPLC HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография high performance liquid chromatography IC1 IC1 монохлорид иода iodine monochloride I PA I PA изопропиловый спирт isopropyl alcohol i-Pr2NEti-Pr 2 NEt Ν', N'-диизопропилэтиламин Ν ', N'-diisopropylethylamine K2CO3 K 2 CO 3 карбонат калия potassium carbonate KHMDS KHMDS бис(триметилсилил)амид калия potassium bis (trimethylsilyl) amide KOt-Bu KOt-Bu трет-бутоксид калия potassium tert-butoxide KOH KOH гидроксид калия potassium hydroxide ЖХ-МС LC-MS жидкостная хроматография-масс- спектроскопия liquid chromatography-mass spectroscopy LiAlH4 LiAlH 4 алюмогидрид лития lithium aluminum hydride LiHDMS LiHDMS гексаметилдисилазид лития lithium hexamethyldisilazide LiOH LiOH гидроксид лития lithium hydroxide Me Me метил methyl MeOH или CH3OHMeOH or CH 3 OH метанол methanol MgSO4 MgSO 4 сульфат магния magnesium sulfate min min мин(ы) min (s) MS MS масс-спектр mass spectrum gw gw микроволновый microwave NaBH4 NaBH 4 борогидрид натрия sodium borohydride Na2CO3 Na 2 CO 3 карбонат натрия sodium carbonate NaHCO3 NaHCO 3 бикарбонат натрия bicarbonate of soda NaOH NaOH гидроксид натрия sodium hydroxide Na2SO4 Na 2 SO 4 сульфат натрия sodium sulfate NBS NBS Ν-бромсукцинимид Ν-bromosuccinimide N2H2 N 2 H 2 гидразин hydrazine nh4cinh 4 ci хлорид аммония ammonium chloride nh4ohnh 4 oh гидроксид аммония ammonium hydroxide NiCl2-6H2ONiCl 2 -6H 2 O хлорид никеля (II)гексагидрат nickel (II) chloride hexahydrate NMP NMP N-метил-2-пирролидон N-methyl-2-pyrrolidone NMR NMR ядерный магнитный резонанс nuclear magnetic resonance Pd/C Pd / C палладий на угле palladium on charcoal Ph Ph фенил phenyl POC13 POC1 3 фосфорилхлорид phosphoryl chloride PSI PSI фунт-сила на квадратный дюйм pound-force per square inch RB RB круглодонная round bottom rm или rxn mixture rm or rxn mixture реакционная смесь reaction mixture rt/RT rt / RT комнатная температура room temperature satd. satd. насыщенный saturated

sm sm исходное вещество starting material TBAF TBAF фторид тетра-н-бутиламмония tetra-n-butylammonium fluoride TFA TFA трифторуксусная кислота trifluoroacetic acid THF THF тетрагидрофуран tetrahydrofuran TMEDA TMEDA тетраметилэтилендиамин tetramethylethylenediamine TMS I TMS I триметилсилилиодид trimethylsilyl iodide TMSN3 TMSN 3 триметилсилилазид trimethylsilyl azide TSP TSP 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinan-2,4,6-trioxide tR или Rf или Rt t R or Rf or R t время удержания retention time TsOH TsOH п-толуолсульфоновая кислота p-toluenesulfonic acid

Промежуточное соединение 1.Intermediate connection 1.

Стадия 1: 4-хлор-3-метокси-5-нитробензамидStage 1: 4-chloro-3-methoxy-5-nitrobenzamide

- 98 037671- 98 037671

Метил-4-хлор-3-метокси-5-нитробензоат (1000 мг, 4,07 ммоль) перемешивали в NH4OH (10 мл, 77 ммоль) при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем температуру реакции повышали до 50°С в течение 2 ч. В сосуд добавляли еще 2 мл (примерно 3,7 экв.) NH4OH. После дополнительного перемешивания в течение 2 ч при 50°С (общее количество 4 ч) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровали и промывали холодной водой. Твердое вещество высушивали в вакууме и лиофилизировали с получением 4-хлор-3-метокси-5-нитробензамида (710 мг, 2,99 ммоль, выход 73%) в виде желто-коричневого твердого вещества.Methyl 4-chloro-3-methoxy-5-nitrobenzoate (1000 mg, 4.07 mmol) was stirred in NH 4 OH (10 ml, 77 mmol) at room temperature for 24 h. Then the reaction temperature was raised to 50 ° C. over 2 hours. An additional 2 ml (about 3.7 eq.) of NH4OH was added to the vessel. After further stirring for 2 h at 50 ° C (total 4 h), the reaction mixture was cooled to room temperature. The solid was filtered off and washed with cold water. The solid was dried in vacuo and lyophilized to give 4-chloro-3-methoxy-5-nitrobenzamide (710 mg, 2.99 mmol, 73% yield) as a tan solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,31 (шир. с, 1Н), 8,06 (д, J=1,77 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=1,77 Гц, 1Н), 7,81 (шир. с, 1Н), 4,02 (с, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 4.02 (s, 3H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,71 мин, [М+Н]+=230,9.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.71 min, [M + H] + = 230.9.

Стадия 2: 4-хлор-3-гидрокси-5-нитробензамидStage 2: 4-chloro-3-hydroxy-5-nitrobenzamide

4-Хлор-3-метокси-5-нитробензамид (1 г, 4,34 ммоль) суспендировали в сухом DCM (15 мл) и перемешивали при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли по каплям BBr3 (17,4 мл, 1 М раствор в DCM). Быстро образовывалась суспензия, которую перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (300 мл) и энергично перемешивали в течение 30 мин. Полученную суспензию фильтровали и твердые частицы высушивали с получением указанного в заголовке соединения (610 мг, 2,82 ммоль, выход 65%).4-Chloro-3-methoxy-5-nitrobenzamide (1 g, 4.34 mmol) was suspended in dry DCM (15 ml) and stirred at room temperature. BBr 3 (17.4 ml, 1 M solution in DCM) was added dropwise to the reaction mixture. A slurry quickly formed which was stirred overnight at room temperature under nitrogen. The reaction mixture was poured into ice water (300 ml) and stirred vigorously for 30 minutes. The resulting slurry was filtered and the solids dried to afford the title compound (610 mg, 2.82 mmol, 65% yield).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ; ppm 11,53 (шир.с, 1Н), 8,17 (шир.с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,66 (шир. с, 1Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; ppm 11.53 (br s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H ).

ЖХ-МС (Жх-МС метод D): время удерживания=0,60 мин, [М+Н]+=217.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.60 min, [M + H] + = 217.

Промежуточное соединение 2.Intermediate connection 2.

4-(5-(5-Карбокси-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пентил)-1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота4- (5- (5-Carboxy-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pentyl) -1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid

Стадия 1: этил 3-метил-1-(5-(триметилсилил)пент-4-ин-1-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилатStage 1: ethyl 3-methyl-1- (5- (trimethylsilyl) pent-4-yn-1-yl) -1H-pyrazole-5-carboxylate

Смесь этил 3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (22 г, 143 ммоль), (5-хлорпент-1-ин-1ил)триметилсилана (24,94 г, 143 ммоль), K2CO3 (39,4 г, 285 ммоль) и ДМФА (4 мл) перемешивали приA mixture of ethyl 3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate (22 g, 143 mmol), (5-chloropent-1-yn-1yl) trimethylsilane (24.94 g, 143 mmol), K 2 CO 3 (39, 4 g, 285 mmol) and DMF (4 ml) were stirred at

- 99 037671- 99 037671

60°С в течение ночи в атмосфере газообразного азота. Затем смесь растворяли в DCM и промывали водой. Органическую фазу высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь петролейный эфир/EtOAc=10:1) с получением этил 3-метил-1-(5-(триметилсилил)пент-4-ин-1-ил)-1Н-пиразол-5карбоксилата (12,5 г, 42,7 ммоль, выход 30%) в виде бесцветного масла.60 ° C overnight under nitrogen gas atmosphere. The mixture was then dissolved in DCM and washed with water. The organic phase was dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / EtOAc = 10: 1) to give ethyl 3-methyl-1- (5- (trimethylsilyl) pent-4-yne -1-yl) -1H-pyrazole-5carboxylate (12.5 g, 42.7 mmol, 30% yield) as a colorless oil.

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=2,43 мин, [М+Н]+=293.LCMS (LCMS Method A): retention time = 2.43 min, [M + H] + = 293.

Стадия 2: этил 3-метил-1-(пент-4-ин-1-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат ° 'Stage 2: ethyl 3-methyl-1- (pent-4-yn-1-yl) -1H-pyrazole-5-carboxylate ° '

EtO'^'X^N 1Q MeEtO '^' X ^ N 1Q Me

Смесь этил 3-метил-1-(5-(триметилсилил)пент-4-ин-1-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (37,7 г, 129 ммоль), K2CO3 (44,5 г, 322 ммоль) и EtOH (800 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DCM, промывали водой, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением этил 3-метил-1-(пент-4-ин-1-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (20 г, 91 ммоль, выход 70,4%) в виде бесцветного масла.A mixture of ethyl 3-methyl-1- (5- (trimethylsilyl) pent-4-yn-1-yl) -1H-pyrazole-5-carboxylate (37.7 g, 129 mmol), K 2 CO 3 (44.5 g, 322 mmol) and EtOH (800 ml) were stirred at room temperature overnight. The mixture was then filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DCM, washed with water, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give ethyl 3-methyl-1- (pent-4-yn-1-yl) -1H-pyrazole-5-carboxylate (20 g, 91 mmol, 70.4% yield) as a colorless oil.

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=2,08 мин, [М+Н]+=221.LCMS (LCMS Method A): retention time = 2.08 min, [M + H] + = 221.

Стадия 3: бензил 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилатStage 3: benzyl 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate

О ^-МеOh ^ -Me

МеMe

Смесь 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (20 г, 130 ммоль), (бромметил)бензола (22,2 г, 130 ммоль), K2CO3 (26,9 г, 195 ммоль) и ДМФА (200 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Затем смесь растворяли в DCM, промывали водой, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь петролейный эфир/EtOAc=10:1) с получением бензил 1-этил-3-метилпиразол-5-карбоксилата (31,4 г, 129 ммоль, выход 99%) в виде бесцветного масла.A mixture of 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (20 g, 130 mmol), (bromomethyl) benzene (22.2 g, 130 mmol), K2CO3 (26.9 g, 195 mmol) and DMF (200 ml) was stirred at 60 ° C overnight. The mixture was then dissolved in DCM, washed with water, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / EtOAc = 10: 1) to give benzyl 1-ethyl-3-methylpyrazole -5-carboxylate (31.4 g, 129 mmol, 99% yield) as a colorless oil.

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=2,09 мин, [М+Н]+=245.LCMS (LCMS Method A): retention time = 2.09 min, [M + H] + = 245.

Стадия 4: бензил 1-этил-4-иод-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилатStage 4: benzyl 1-ethyl-4-iodo-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate

Смесь бензил 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (31,6 г, 129 ммоль), 1-иодпирролидин-2,5диона (34,9 г, 155 ммоль) и ДМФА (400 мл) перемешивали при 90°С в течение 2 суток. Затем смеси давали охладиться до комнатной температуры, растворяли в DCM и промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь петролейный эфир/EtOAc=10:1) с получением бензил 1-этил-4-иод-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (42,6 г, 115 ммоль, выход 89%).A mixture of benzyl 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate (31.6 g, 129 mmol), 1-iodopyrrolidine-2.5 dione (34.9 g, 155 mmol) and DMF (400 ml) was stirred at 90 ° C for 2 days. The mixture was then allowed to cool to room temperature, dissolved in DCM and washed with saturated aqueous sodium thiosulfate solution. The organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / EtOAc = 10: 1) to give benzyl 1-ethyl-4-iodo-3-methyl-1H- pyrazole-5-carboxylate (42.6 g, 115 mmol, 89% yield).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время выдерживания=2,31 мин, [М+Н]+=371.LCMS (LCMS Method A): holding time = 2.31 min, [M + H] + = 371.

Стадия 5: бензил 4-(5-(5-(этоксикарбонил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пент-1-ин-1-ил)-1-этил-3метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксилатStage 5: benzyl 4- (5- (5- (ethoxycarbonyl) -3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pent-1-yn-1-yl) -1-ethyl-3methyl-1H-pyrazole- 5-carboxylate

Смесь этил 3-метил-1-(пент-4-ин-1-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (10,0 г, 45,4 ммоль), бензил 1этил-4-иод-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (16,8 г, 45,4 ммоль), иодида меди(I) (0,864 г, 4,54 ммоль), бис-(трифенилфосфин)палладия(П) хлорида (0,319 г, 0,454 ммоль) и Et3N (200 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи в атмосфере газообразного азота. Затем смесь растворяли в DCM и промывали водой. Органическую фазу высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пони- 100 037671 женном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь петролейный эфир/EtOAc=5:1) с получением бензил 4-(5-(5-(этоксикарбонил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пент-1-ин-1ил)-1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (9,5 г, 20,5 ммоль, выход 45,3%) в виде желтого твердого вещества.A mixture of ethyl 3-methyl-1- (pent-4-yn-1-yl) -1H-pyrazole-5-carboxylate (10.0 g, 45.4 mmol), benzyl 1ethyl-4-iodo-3-methyl- 1Н-pyrazole-5-carboxylate (16.8 g, 45.4 mmol), copper (I) iodide (0.864 g, 4.54 mmol), bis- (triphenylphosphine) palladium (P) chloride (0.319 g, 0.454 mmol ) and Et 3 N (200 ml) were stirred at 60 ° C overnight under a nitrogen gas atmosphere. The mixture was then dissolved in DCM and washed with water. The organic phase was dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether / EtOAc = 5: 1) to give benzyl 4- (5- (5- (ethoxycarbonyl) -3 -methyl-1H-pyrazol-1-yl) pent-1-yn-1yl) -1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate (9.5 g, 20.5 mmol, yield 45.3 %) as a yellow solid.

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод В): время удерживания=2,66 мин, [М+Н]+=463.LCMS (LCMS Method B): retention time = 2.66 min, [M + H] + = 463.

Стадия 6: 4-(5-(5-(этоксикарбонил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пентил)-1-этил-3-метил-1Н-пиразол5-карбоновая кислотаStep 6: 4- (5- (5- (ethoxycarbonyl) -3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pentyl) -1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole 5-carboxylic acid

Смесь бензил 4-(5-(5-(этоксикарбонил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пент-1-ин-1-ил)-1-этил-3-метил1Н-пиразол-5-карбоксилата (19,0 г, 41,10 ммоль), 10% Pd/C (0,22 г, 2,05 ммоль) и ТГФ (500 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере газообразного водорода (4 атм) в течение 2 суток. Затем реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывали из смеси EtOAc/петролейный эфир (1:5, об./об.) с получением 4-(5-(5(этоксикарбонил)-3-метилпиразол-1-ил)пентил)-1-этил-3-метилпиразол-5-карбоновой кислоты (10,5 г, 27,90 ммоль, выход 67,9%).A mixture of benzyl 4- (5- (5- (ethoxycarbonyl) -3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pent-1-yn-1-yl) -1-ethyl-3-methyl1H-pyrazole-5-carboxylate (19.0 g, 41.10 mmol), 10% Pd / C (0.22 g, 2.05 mmol) and THF (500 ml) were stirred at room temperature in an atmosphere of hydrogen gas (4 atm) for 2 days ... Then the reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was recrystallized from EtOAc / petroleum ether (1: 5, v / v) to give 4- (5- (5 (ethoxycarbonyl) -3-methylpyrazol-1-yl) pentyl) -1-ethyl-3- methylpyrazole-5-carboxylic acid (10.5 g, 27.90 mmol, 67.9% yield).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 6,63 (с, 1Н), 4,57-4,48 (м, 4Н), 4,38-4,32 (м, 2Н), 2,74-2,62 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 1,91-1,86 (м, 2Н), 1,59-1,54 (м, 2Н), 1,45-1,37 (м, 8Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 6.63 (s, 1H), 4.57-4.48 (m, 4H), 4.38-4.32 (m, 2H), 2.74 -2.62 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.59-1.54 (m , 2H), 1.45-1.37 (m, 8H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,59 мин, [М+Н]+=377.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.59 min, [M + H] + = 377.

Стадия 7: 4-4-(7-(5-карбокси-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)гептил)-1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоновая кислотаStep 7: 4-4- (7- (5-carboxy-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) heptyl) -1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxylic acid

К суспензии 4-(5-(5-(этоксикарбонил)-3-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пентил)-1 -этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоновой кислоты (9,0 г, 23,9 ммоль) в МеОН (120 мл) и воде (120 мл), перемешиваемой при комнатной температуре, добавляли 2 М водный раствор NaOH (60 мл, 119,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь подкисляли до рН 4 с добавлением 6 М раствора HCl, при этом из реакционной смеси выпадало в осадок твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали при пониженном давлении с получением 4-(5(5-карбокси-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пентил)-1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (6,5 г, 18,7 ммоль, выход 78,1%) в виде белого твердого вещества.To a suspension of 4- (5- (5- (ethoxycarbonyl) -3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pentyl) -1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxylic acid (9.0 g, 23 , 9 mmol) in MeOH (120 ml) and water (120 ml), stirring at room temperature, was added 2 M aqueous NaOH solution (60 ml, 119.5 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was then acidified to pH 4 with the addition of 6 M HCl solution, and a solid precipitated from the reaction mixture. The solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give 4- (5 (5-carboxy-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pentyl) -1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (6.5 g, 18.7 mmol, 78.1% yield) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 6,57 (с, 1Н), 4,40-4,34 (м, 4Н), 2,53 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,74-1,67 (м, 2Н), 1,44-1,37 (м, 2Н), 1,27-1,16 (м, 5Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 6.57 (s, 1H), 4.40-4.34 (m, 4H), 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.16 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.44-1.37 (m, 2H), 1.27-1 , 16 (m, 5H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,40 мин, [М+Н]+=349.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.40 min, [M + H] + = 349.

Промежуточное соединение 3.Intermediate connection 3.

(3-Бромпропокси)(трет-бутил)диметилсилан ______ I/(3-Bromopropoxy) (tert-butyl) dimethylsilane ______ I /

TBDMSCI |\ имидазолTBDMSCI | \ Imidazole

К 1Н-имидазолу (13,4 г, 197 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли 3-бромпропан-1-ол (13,7 г, 99 ммоль), затем медленно трет-бутилхлордиметилсилан (17,8 г, 118 ммоль) в DCM (20 мл). Через 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали до объема примерно 100 мл и выливали в EtOAc (800 мл), промывали 5% водным раствором лимонной кислоты (2x200 мл) и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (10,0 г, 39,5 ммоль, выход 40%).To 1H-imidazole (13.4 g, 197 mmol) in DCM (100 ml) was added 3-bromopropan-1-ol (13.7 g, 99 mmol), then slowly tert-butylchlorodimethylsilane (17.8 g, 118 mmol ) in DCM (20 ml). After 3 h at room temperature, the reaction mixture was concentrated to about 100 ml volume and poured into EtOAc (800 ml), washed with 5% aqueous citric acid solution (2x200 ml) and brine. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give the title compound (10.0 g, 39.5 mmol, 40% yield).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 3,78 (т, J=5,70 Гц, 2Н), 3,56 (т, J=6,46 Гц, 2Н), 2,07 (т, J=5,83 Гц, 2Н), 0,94 (с, 9Н), 0,11 (с, 6Н).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 3.78 (t, J = 5.70 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.46 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 5.83 Hz, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).

- 101 037671- 101 037671

Промежуточное соединение 4.Intermediate connection 4.

2,2,3,3-Тетрафторбутан-1,4-диамин2,2,3,3-Tetrafluorobutane-1,4-diamine

F FF F

Стадия 1: 2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-диил бис-(4-метилбензолсульфонат)Stage 1: 2,2,3,3-tetrafluorobutane-1,4-diyl bis- (4-methylbenzenesulfonate)

К 2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-диолу (10,0 г, 61,7 ммоль) в пиридине (150 мл) при 0°С добавляли 4метилбензол-1-сульфонилхлорид (29,4 г, 154 ммоль) в течение 5 мин, и затем реакционную смесь нагре вали до 55°С. Через 1 сутки реакцию гасили ледяной водой и полученное твердое вещество собирали фильтрованием, растворяли в DCM (200 мл) и промывали 5% водным раствором H2SO4 (100 млх3). Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (27,3 г, 58,0 ммоль, выход 94%) в виде белого твердого вещества.To 2,2,3,3-tetrafluorobutane-1,4-diol (10.0 g, 61.7 mmol) in pyridine (150 ml) at 0 ° C was added 4methylbenzene-1-sulfonyl chloride (29.4 g, 154 mmol) for 5 min, and then the reaction mixture was heated to 55 ° С. After 1 day, the reaction was quenched with ice water and the resulting solid was collected by filtration, dissolved in DCM (200 ml) and washed with 5% aqueous H 2 SO 4 (100 ml × 3). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give the title compound (27.3 g, 58.0 mmol, 94% yield) as a white solid.

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,750 мин, [М+Н]+=470,9.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.750 min, [M + H] + = 470.9.

Стадия 2: 1,4-диазидо-2,2,3,3-тетрафторбутанStage 2: 1,4-diazido-2,2,3,3-tetrafluorobutane

F FF F

F FF F

2,2,3,3-Тетрафторбутан-1,4-диил-бис-(4-метилбензолсульфонат) (10,0 г, 21,3 ммоль) и азид натри (5,53 г, 85,0 ммоль) в ДМФА (40 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. Реакцию гасили NaClO (водным раствором) и экстрагировали DCM (5 млх3). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 16,5 ммоль, выход 78%).2,2,3,3-Tetrafluorobutane-1,4-diyl bis- (4-methylbenzenesulfonate) (10.0 g, 21.3 mmol) and sodium azide (5.53 g, 85.0 mmol) in DMF (40 ml) was stirred at 110 ° C overnight. The reaction was quenched with NaClO (aq) and extracted with DCM (5 ml x 3). The combined organic layers were washed with water (10 ml), dried over Na2SO4 and concentrated to give the title compound (3.5 g, 16.5 mmol, 78% yield).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,520 мин, [М+Н]+=213,1.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.520 min, [M + H] + = 213.1.

Стадия 3: 2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-диаминStage 3: 2,2,3,3-tetrafluorobutane-1,4-diamine

F FF F

F FF F

К раствору 1,4-диазидо-2,2,3,3-тетрафторбутана (36,0 г, 170 ммоль) в МеОН (350 мл) добавляли 10% Pd на угле (18,1 г, 17,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в атмосфере водорода (4 атм) в течение 16 ч. Смесь фильтровали через слой целита, промывали МеОН и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (22,0 г, 124 ммоль, выход 73%).To a solution of 1,4-diazido-2,2,3,3-tetrafluorobutane (36.0 g, 170 mmol) in MeOH (350 ml) was added 10% Pd on carbon (18.1 g, 17.0 mmol). The reaction mixture was stirred at 40 ° C under a hydrogen atmosphere (4 atm) for 16 h. The mixture was filtered through a pad of celite, washed with MeOH and the filtrate was concentrated in vacuo to give the title compound (22.0 g, 124 mmol, 73% yield ).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 3,12-3,37 (м, 4Н), 1,43 (шир.с, 4Н). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 3.12-3.37 (m, 4H), 1.43 (brs, 4H).

Промежуточное соединение 5.Intermediate connection 5.

-Этил-3-метил-1 Н-пиразол-5 -карбонилизотиоцианат-Ethyl 3-methyl-1 H-pyrazole-5-carbonyl isothiocyanate

ОООLtd

В круглодонную колбу емкостью 1 л добавляли 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (25 г, 162 ммоль) и DCM (500 мл). К этому гетерогенному раствору добавляли ДМФА (0,1 мл, 1,291 ммоль) с последующим медленным добавлением оксалилхлорида (15,61 мл, 178 ммоль). Во время добавления отмечали образование пузырей. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре летучие вещества удаляли в вакууме и сырой продукт дважды выпаривали с дихлорметаном (по 100 мл каждый раз). Предполагалось, что имел место 100% выход, и неочищенный 1-этил-3-метил-1Н-пиразол5-карбонилхлорид (28,0 г, 162 ммоль, 100% выход) использовали непосредственно, как таковой в слеTo a 1 L round bottom flask was added 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (25 g, 162 mmol) and DCM (500 ml). To this heterogeneous solution was added DMF (0.1 ml, 1.291 mmol) followed by the slow addition of oxalyl chloride (15.61 ml, 178 mmol). Bubbling was noted during addition. After stirring for 1 hour at room temperature, the volatiles were removed in vacuo and the crude product was evaporated twice with dichloromethane (100 ml each time). It was assumed that there was a 100% yield, and the crude 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole 5-carbonyl chloride (28.0 g, 162 mmol, 100% yield) was used directly as such in the next

- 102 037671 дующей реакции.- 102 037671 of the next reaction.

В сухую круглодонную колбу емкостью 1 л добавляли KSCN (18,92 г, 195 ммоль) и ацетон (463 мл). Этот прозрачный гомогенный раствор охлаждали до 0°С. Через 5 мин после перемешивании при 0°С добавляли 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонилхлорид (28 г, 162 ммоль) в виде раствора в ацетоне (25 мл). После окончания добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С. Через 1 мин добавляли дополнительное количество KSCN (примерно 2 г) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 20 мин. В это время к реакционной смеси добавляли гексан (200 мл) и неочищенный гетерогенный раствор концентрировали в вакууме до одной трети объема. Процесс добавления и концентрирования гексана повторяли дважды (300 мл гексана каждый раз). После последнего концентрирования добавляли гексан (200 мл) и твердое вещество удаляли фильтрованием, промывали гексаном (100 мл). Полученный прозрачный светло-желтый фильтрат концентрировали и очищали хроматографией (колонки Gold с силикагелем 330 г, элюируя смесью 0-20% EtOAc/гексан). Целевой продукт элюируется примерно при 7% EtOAc/гексан. Целевые фракции объединяли и концентрировали с получением 1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбонилизотиоцианата (27,5 г, 139 ммоль, выход 86%) в виде прозрачной бесцветной жидкости.KSCN (18.92 g, 195 mmol) and acetone (463 mL) were added to a dry 1 L round bottom flask. This clear homogeneous solution was cooled to 0 ° C. 5 min after stirring at 0 ° C, 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl chloride (28 g, 162 mmol) was added as a solution in acetone (25 ml). After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. After 1 min, additional KSCN (ca. 2 g) was added and the reaction was stirred for an additional 20 min. At this time, hexane (200 ml) was added to the reaction mixture and the crude heterogeneous solution was concentrated in vacuo to one third of the volume. The process of adding and concentrating hexane was repeated twice (300 ml of hexane each time). After the last concentration, hexane (200 ml) was added and the solid was removed by filtration, washed with hexane (100 ml). The resulting clear, light yellow filtrate was concentrated and purified by chromatography (Gold columns with 330 g silica gel, eluting with 0-20% EtOAc / hexane). The desired product elutes at about 7% EtOAc / hexane. The desired fractions were combined and concentrated to give 1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carbonyl isothiocyanate (27.5 g, 139 mmol, 86% yield) as a clear colorless liquid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 6,77 (с, 1Н), 4,54 (кв, J=7,10 Гц, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 1,44 (т, J=7,22 Гц, 3Н); 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 6.77 (s, 1H), 4.54 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.22 Hz, 3H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=1,16 мин, [М+Н]+= 196,1.LCMS (LCMS Method D): retention time = 1.16 min, [M + H] + = 196.1.

Продукт ацилизотиоцианат со временем разрушается, и поэтому готовили и замораживали примерно 0,4 М раствор в 1,4-диоксане для того, чтобы избежать/было медленное разложение. Данный раствор оттаивали и использовали непосредственно в последующих реакциях.The product acyl isothiocyanate degrades over time and therefore an approximately 0.4 M solution in 1,4-dioxane was prepared and frozen in order to avoid / was slow decomposition. This solution was thawed and used directly in subsequent reactions.

Промежуточное соединение 6.Intermediate connection 6.

(Е)-1-(4-Аминобут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамид гидрохлорид(E) -1- (4-Aminobut-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide hydrochloride

Стадия 1: (Е)-трет-бутил(4-((4-карбамоил-2-нитрофенил)амино)бут-2-ен-1-ил)карбаматStage 1: (E) -tert-butyl (4 - ((4-carbamoyl-2-nitrophenyl) amino) but-2-en-1-yl) carbamate

Смесь 4-фтор-3-нитробензамида (10,0 г, 54,3 ммоль), (Е)-трет-бутил(4-аминобут-2-ен-1ил)карбамата (10,62 г, 57,0 ммоль) и K2CO3 (15,01 г, 109 ммоль) в ДМСО (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду (2000 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (18,3 г, 52,2 ммоль, выход 96%).A mixture of 4-fluoro-3-nitrobenzamide (10.0 g, 54.3 mmol), (E) -tert-butyl (4-aminobut-2-en-1yl) carbamate (10.62 g, 57.0 mmol) and K 2 CO 3 (15.01 g, 109 mmol) in DMSO (200 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water (2000 ml) and stirred for 30 minutes. The resulting solid was collected by filtration to give the title compound (18.3 g, 52.2 mmol, 96% yield).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,38 мин, [2М+Н]+=700,5.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.38 min, [2M + H] + = 700.5.

- 103 037671- 103 037671

Стадия 2: (Е)-трет-бутил(4-((2-амино-4-карбамоилфенил)амино)бут-2-ен-1 -ил)карбаматStage 2: (E) -tert-butyl (4 - ((2-amino-4-carbamoylphenyl) amino) but-2-en-1-yl) carbamate

К (Е)-трет-бутил(4-((4-карбамоил-2-нитрофенил)амино)бут-2-ен-1-ил) карбамату (18,3 г, 52,2 ммоль) в ДМФА (300 мл) добавляли хлорид олова дигидрата (58,9 г, 261 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь добавляли по каплям к насыщенному раствору NaHCO3 (2000 мл) и экстрагировали EtOAc (5x500 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (200 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (16,5 г, 51,5 ммоль, выход 99%) в виде желтого масла.K (E) -tert-butyl (4 - ((4-carbamoyl-2-nitrophenyl) amino) but-2-en-1-yl) carbamate (18.3 g, 52.2 mmol) in DMF (300 ml ) was added stannous chloride dihydrate (58.9 g, 261 mmol). After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was added dropwise to a saturated solution of NaHCO 3 (2000 ml) and was extracted with EtOAc (5x500 ml). The combined organic layers were washed with brine (200 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give the title compound (16.5 g, 51.5 mmol, 99% yield) as a yellow oil.

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,275 мин, [М-ВОС+Н]+=221,1.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.275 min, [M-BOC + H] + = 221.1.

Стадия ил)карбаматStage sludge) carbamate

3:3:

(Е)-трет-бутил(4-(2-амино-5-карбамоил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-(E) -tert-butyl (4- (2-amino-5-carbamoyl-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-ene-1-

Смесь (Е)-трет-бутил (4-((2-амино-4-карбамоилфенил)амино) но-2-ен-1-ил)карбамата (16,5 г, 51,5 ммоль) и цианогенбромида (8,18 г, 77 ммоль) в ТГФ (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 (500 мл) и экстрагировали EtOAc (5x300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя DCM в МеОН от 50:1 до 20:1 (+ 3% NH4OH) с получением указанного в заголовке соединения (13,7 г, 39,7 ммоль, выход 77%) в виде не совсем белого твердого вещества.A mixture of (E) -tert-butyl (4 - ((2-amino-4-carbamoylphenyl) amino) no-2-en-1-yl) carbamate (16.5 g, 51.5 mmol) and cyanogen bromide (8, 18 g, 77 mmol) in THF (200 ml) was refluxed overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with saturated aqueous NaHCO 3 (500 ml) and extracted with EtOAc (5x300 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified on silica gel eluting with DCM in MeOH 50: 1 to 20: 1 (+ 3% NH4OH) to afford the title compound (13.7 g, 39.7 mmol, 77% yield) as an off-white solid. substances.

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,150 мин, [М+Н]+=346,1.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.150 min, [M + H] + = 346.1.

Стадия 4: (Е)-трет-бутил(4-(5 -карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-1Нбензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)карбаматStage 4: (E) -tert-butyl (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazol-1-yl) but -2-en-1-yl) carbamate

К 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоте (9,17 г, 59,5 ммоль) в DCM (500 мл) при 0°С добавляли EDC (20,53 г, 107 ммоль) и НОВТ (18,22 г, 119 ммоль). Через 15 мин добавляли смесь (Е)трет-бутил(4-(2-амино-5-карбамоил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил) карбамата (13,7 г, 39,7 ммоль) в ДМФА (50 мл), с последующим добавлением TEA (27,6 мл, 198 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи и концентрировали. Остаток разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x300 мл) и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью DC:MeOH от 50:1 до 20:1 с получением неочищенного продукта, который промывали DCM (300 мл) и собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (14,0 г, 29,1 ммоль, выход 73%) в виде не совсем белого твердого вещества.To 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (9.17 g, 59.5 mmol) in DCM (500 ml) at 0 ° C was added EDC (20.53 g, 107 mmol) and HOBT (18.22 g, 119 mmol). After 15 min, a mixture of (E) tert-butyl (4- (2-amino-5-carbamoyl-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) carbamate (13,7 g, 39.7 mmol) in DMF (50 ml), followed by the addition of TEA (27.6 ml, 198 mmol). The reaction mixture was warmed to room temperature, stirred overnight and concentrated. The residue was diluted with water (500 ml) and extracted with ethyl acetate (3x300 ml) and the combined organic phases were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified on silica gel eluting with DC: MeOH 50: 1 to 20: 1 to give the crude product, which was washed with DCM (300 ml) and collected by filtration to give the title compound (14.0 g, 29.1 mmol, yield 73%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,84 (с, 1Н), 8,00-7,97 (м, 2Н), 7,80-7,78 (м, 1Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 6,95 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 5,73-5,65 (м, 2Н), 4,83 (д, J=4,3 Гц, 2Н), 4,62 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 1,38-1,33 (м, 12Н); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.84 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7 , 49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.95 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5 , 73-5.65 (m, 2H), 4.83 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.62 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.38-1.33 (m, 12H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,409 мин, [М+Н]+=482,0.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.409 min, [M + H] + = 482.0.

- 104 037671- 104 037671

Стадия 5: (Е)-1 -(4-аминобут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамид гидрохлоридStep 5: (E) -1 - (4-aminobut-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5 -carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazole- 5-carboxamide hydrochloride

К суспензии (Е)-трет-бутил (4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)карбамата (3,00 г, 6,23 ммоль) в диоксане (60 мл) добавляли 4 Н HCl в диоксане (15,6 мл, 62,3 ммоль) с последующим добавлением МеОН (15 мл) для растворения некоторого оставшегося твердого вещества. Через 30 мин при комнатной температуре реакционная смесь становилась мутной и ее перемешивали в течение примерно 3 суток. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали DCM с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, 4,8 ммоль, выход 77%) в виде белого твердого вещества.To a suspension of (E) -tert-butyl (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazol-1-yl) but-2 -en-1-yl) carbamate (3.00 g, 6.23 mmol) in dioxane (60 ml) was added 4N HCl in dioxane (15.6 ml, 62.3 mmol) followed by the addition of MeOH (15 ml) to dissolve some of the remaining solid. After 30 minutes at room temperature, the reaction mixture became cloudy and was stirred for about 3 days. The resulting solid was collected by filtration and washed with DCM to give the title compound (2.0 g, 4.8 mmol, 77% yield) as a white solid.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 7,97-8,09 (шир.с, 1Н), 7,82 (д, J=8,11 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=8,11 Гц, 1Н), 7,38 (шир.с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 5,97-6,08 (м, 1Н), 5,68-5,80 (м, 1Н), 4,91 (д, J=4,31 Гц, 2Н), 4,60 (кв, J=6, 67 Гц, 2Н), 3,42 (шир.с, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 1,36 (т, J=6,97 Гц, 3Н);Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.97-8.09 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.38 (brs, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.97-6.08 (m, 1H), 5.68-5.80 (m, 1H), 4.91 (d, J = 4.31 Hz, 2H), 4.60 (q, J = 6, 67 Hz, 2H), 3.42 (br s, 2H), 2 , 18 (s, 3H), 1.36 (t, J = 6.97 Hz, 3H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,53 мин, [М+Н]+=382,2.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.53 min, [M + H] + = 382.2.

Промежуточное соединение 7.Intermediate connection 7.

1-(5-(5 -(Этоксикарбонил)-1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)пентил)-3 -метил-1 Н-пиразол-5карбоновая кислота1- (5- (5 - (Ethoxycarbonyl) -1-ethyl-3-methyl-1 N-pyrazol-4-yl) pentyl) -3 -methyl-1 N-pyrazole-5 carboxylic acid

Стадия 1: бензил 3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилатStage 1: benzyl 3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate

Смесь 3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (50 мг, 0,396 ммоль) и KHCO3 (47,6 мг, 0,476 ммоль) в ДМСО (2 мл) перемешивали в течение 30 мин и добавляли (бромметил)бензол (0,045 мл, 0,377 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, разбавляли EtOAc (20 мл), промывали водой и насыщенным раствором соли и высушивали над Na2SO4. Смесь фильтровали и концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией (Combiflash, 0-50% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (66 мг, 0,305 ммоль, выход 77%) в виде белого твердого ве щества.A mixture of 3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (50 mg, 0.396 mmol) and KHCO3 (47.6 mg, 0.476 mmol) in DMSO (2 ml) was stirred for 30 min and (bromomethyl) benzene (0.045 ml, 0.377 mmol). The mixture was stirred for 4 h at room temperature, diluted with EtOAc (20 ml), washed with water and brine, and dried over Na 2 SO 4 . The mixture was filtered and concentrated, and the residue was purified by column chromatography (Combiflash, 0-50% EtOAc in hexane) to afford the title compound (66 mg, 0.305 mmol, 77% yield) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 13,19 (шир.с, 1Н), 7,34-7,48 (м, 5Н), 6,52 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 2,27 (с, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 13.19 (br s, 1H), 7.34-7.48 (m, 5H), 6.52 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.27 (s, 3H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,86 мин, [М+Н]+=216,9.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.86 min, [M + H] + = 216.9.

Стадия 2: бензил 3-метил-1-(пент-4-ин-1-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилатStage 2: benzyl 3-methyl-1- (pent-4-yn-1-yl) -1H-pyrazole-5-carboxylate

МеMe

Смесь DIAD (25,9 мл, 133 ммоль) и трифенилфосфина (34,9 г, 133 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (600 мл) перемешивали в течение 30 мин при 0°С и добавляли пент-4-ин-1-ол (11,36 мл, 122A mixture of DIAD (25.9 ml, 133 mmol) and triphenylphosphine (34.9 g, 133 mmol) in tetrahydrofuran (THF) (600 ml) was stirred for 30 min at 0 ° C and pent-4-yn-1- ol (11.36 ml, 122

- 105 037671 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли бензил 3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (24 г, 111 ммоль). Смеси давали подогреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (1000 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Маслянистый остаток обрабатывали 10% EtOAc в гексане (500 мл) и образовывался белый осадок. Осадок отфильтровывали и промывали 10% EtOAc в гексане. Объединенные фильтраты концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией (Combiflash, 0-15% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (27,5 г, 97 ммоль, выход 88%) в виде белого твердого вещества.- 105 037671 mmol). The mixture was stirred for 30 min and benzyl 3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate (24 g, 111 mmol) was added. The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was diluted with EtOAc (1000 ml), washed with saturated NaHCO 3 solution and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The oily residue was treated with 10% EtOAc in hexane (500 ml) and a white precipitate formed. The precipitate was filtered off and washed with 10% EtOAc in hexane. The combined filtrates were concentrated and the residue was purified by column chromatography (Combiflash, 0-15% EtOAc in hexanes) to afford the title compound (27.5 g, 97 mmol, 88% yield) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 7,34-7,47 (м, 5Н), 6,68 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 4,63 (т, J=7,03 Гц, 2Н), 2,30 (3Н), 2,19-2,26 (м, 2Н), 2,09 (квинт, J=7,09 Гц, 2Н), 1,97 (шир. с, 1Н); 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 7.34-7.47 (m, 5H), 6.68 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.63 (t, J = 7.03 Hz, 2H), 2.30 (3H), 2.19-2.26 (m, 2H), 2.09 (quint, J = 7.09 Hz, 2H), 1.97 ( br. s, 1H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=1,21 мин, [М+Н]+=283,0.LCMS (LCMS Method D): retention time = 1.21 min, [M + H] + = 283.0.

Стадия 3: этил 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилатStage 3: ethyl 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate

Оксалилхлорид (5,68 мл, 64,9 ммоль) добавляли к суспензии 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоновой кислоты (5 г, 32,4 ммоль) в DCM (40 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 и добавляли две капли ДМФА. Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, концентрировали и высушивали в вакууме. Добавляли этанол (50 мл, 856 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и высушивали в вакууме с получением светло-желтого масла, которое собирали в EtOAc (100 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и полученный остаток высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (5,5 г, 30,2 ммоль, выход 93%) в виде светло-желтого масла.Oxalyl chloride (5.68 ml, 64.9 mmol) was added to a suspension of 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxylic acid (5 g, 32.4 mmol) in DCM (40 ml) at room temperature under N atmosphere 2 and two drops of DMF were added. The mixture was stirred for 2 hours at room temperature, concentrated and dried in vacuo. Ethanol (50 ml, 856 mmol) was added and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was concentrated and dried in vacuo to give a light yellow oil, which was taken up in EtOAc (100 ml), washed with saturated NaHCO 3 solution and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered, concentrated and the resulting residue was dried in vacuo with obtaining the title compound (5.5 g, 30.2 mmol, 93% yield) as a light yellow oil.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 6,63 (с, 1Н), 4,56 (кв, J=7,11 Гц, 2Н), 4,35 (кв, J=7,11 Гц, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3Н).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 6.63 (s, 1H), 4.56 (q, J = 7.11 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.11 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод Е): время удерживания=0,81 мин, [М+Н]+=183,1.LCMS (LCMS Method E): retention time = 0.81 min, [M + H] + = 183.1.

Стадия 4: этил 1-этил-4-иод-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат о ^-Ме Stage 4: ethyl 1-ethyl-4-iodo-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate o ^ - Me

МеMe

Смесь этил 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (5,5 г, 30,2 ммоль) и NIS (8,15 г, 36,2 ммоль) в ДМФА (100 мл) нагревали до 90°С и перемешивали в течение 3 суток в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc (200 мл), промывали насыщенным раствором Na2S2O3, 5% раствором LiCl и насыщенным раствором соли, высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (Combiflash, 0-7% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (9,1 г, 29,5 ммоль, выход 98%) в виде бесцветного масла.A mixture of ethyl 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate (5.5 g, 30.2 mmol) and NIS (8.15 g, 36.2 mmol) in DMF (100 ml) was heated to 90 ° C and stirred for 3 days in an atmosphere of N 2 . The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with EtOAc (200 ml), washed with saturated Na 2 S 2 O 3 solution, 5% LiCl solution and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered, concentrated and the resulting residue was purified by column chromatography ( Combiflash, 0-7% EtOAc in hexane) to afford the title compound (9.1 g, 29.5 mmol, 98% yield) as a colorless oil.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 4,57 (кв, J=7,03 Гц, 2H), 4,43 (кв, J=7,03 Гц, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 1,45-1,50 (м, 3Н), 1,39-1,45 (м, 3Н).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 4.57 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.43 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.45-1.50 (m, 3H), 1.39-1.45 (m, 3H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=1,12 мин, [М+Н]+=308,9.LCMS (LCMS Method D): retention time = 1.12 min, [M + H] + = 308.9.

Стадия 5: 1-этил 4-(5-(5-((бензилокси)карбонил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пент-1-ин-1-ил)-1-этил3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилатStage 5: 1-ethyl 4- (5- (5 - ((benzyloxy) carbonyl) -3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pent-1-yn-1-yl) -1-ethyl3-methyl- 1H-pyrazole-5-carboxylate

В колбу, которую предварительно продували азотом, загружали Cs2CO3 (23,08 г, 70,8 ммоль), 1,10фенантролин (1,915 г, 10,63 ммоль), хлорид меди(I) (0,175 г, 1,771 ммоль), бензил 3-метил-1-(пент-4-ин1-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (10 г, 35,4 ммоль), этил 1-этил-4-иод-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (13,10 г, 42,5 ммоль), Pd[Р(о-толил)3]2 (0,760 г, 1,063 ммоль) и дегазированный толуол (100 мл). Смесь дегазировали в течение 15 мин, нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи (18 ч) в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc. Неорганические твердые частицы отфильтровывали и промывали EtOAc. Объединенные органические фазы концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (смесь EtOAc/гексан 0-25%) с получением указанного в заголовке соединения (11,38 г, 24,60 ммоль, выход 69,5%) в виде бесцветного масла.A flask, which was pre-purged with nitrogen, was charged with Cs 2 CO 3 (23.08 g, 70.8 mmol), 1.10 phenanthroline (1.915 g, 10.63 mmol), copper (I) chloride (0.175 g, 1.771 mmol) , benzyl 3-methyl-1- (pent-4-yn1-yl) -1H-pyrazole-5-carboxylate (10 g, 35.4 mmol), ethyl 1-ethyl-4-iodo-3-methyl-1H- pyrazole-5-carboxylate (13.10 g, 42.5 mmol), Pd [P (o-tolyl) 3 ] 2 (0.760 g, 1.063 mmol) and degassed toluene (100 ml). The mixture was degassed for 15 min, heated to 100 ° C and stirred overnight (18 h) under N 2 . The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with EtOAc. Inorganic solids were filtered off and washed with EtOAc. The combined organic phases were concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography (EtOAc / hexane 0-25%) to afford the title compound (11.38 g, 24.60 mmol, 69.5% yield) as a colorless oil.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 7,34-7,47 (м, 5Н), 6,68 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,67 (т, J=7,03 Гц,1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 7.34-7.47 (m, 5H), 6.68 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.67 (t, J = 7.03 Hz,

- 106 037671- 106 037671

2Н), 4,51 (кв, J=7,19, Гц, 2Н), 4,39 (кв, J=7,03 Гц, 2Н), 2,51 (т, J=7,28 Гц, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н),2H), 4.51 (q, J = 7.19, Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.28 Hz, 2H ), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H),

2,17 (с, т, J=7,15 Гц, 2Н), 1,40 (т, J=7,03 Гц, 6Н).2.17 (s, t, J = 7.15 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.03 Hz, 6H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=1,43 мин, [М+Н]+=463,3.LCMS (LCMS Method D): retention time = 1.43 min, [M + H] + = 463.3.

Стадия 6: 1-(5-(5-(этоксикарбонил)-1-этил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)пентил)-3-метил-1Н-пиразол5-карбоновая кислотаStep 6: 1- (5- (5- (ethoxycarbonyl) -1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pentyl) -3-methyl-1H-pyrazole 5-carboxylic acid

В колбу, загруженную этил 4-(5-(5-((бензилокси)карбонил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пент-1-ин-1ил)-1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилатом (11,3 г, 24,43 ммоль) и Pd/C (2,60 г, 2,443 ммоль) добавляли этанол (200 мл). Колбу продували N2, затем водородом (баллонный) и смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение ночи (18 ч). Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (8,89 г, 23,62 ммоль, выход 97%) в виде белого твердого вещества.In a flask loaded with ethyl 4- (5- (5 - ((benzyloxy) carbonyl) -3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pent-1-yn-1yl) -1-ethyl-3-methyl-1H α-pyrazole-5-carboxylate (11.3 g, 24.43 mmol) and Pd / C (2.60 g, 2.443 mmol) ethanol (200 mL) was added. The flask was purged with N 2 , then with hydrogen (balloon) and the mixture was stirred under an atmosphere of H 2 overnight (18 h). The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo to afford the title compound (8.89 g, 23.62 mmol, 97% yield) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОА) δ ppm 13,14 (шир. с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,33-4,43 (м, 4Н), 4,28 (м, J=7,09 Гц, 2Н), 2,51-2,56 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,72 (м, J=7,34 Гц, 2Н), 1,41 (м, J=7,58 Гц, 2Н), 1,251,31 (м, 6Н), 1,16-1,24 (м, 2Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSOA) δ ppm 13.14 (br s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.33-4.43 (m, 4H), 4.28 (m, J = 7.09 Hz, 2H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.72 (m, J = 7 , 34 Hz, 2H), 1.41 (m, J = 7.58 Hz, 2H), 1.251.31 (m, 6H), 1.16-1.24 (m, 2H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=1,07 мин, [М+Н]+=377,2.LCMS (LCMS Method D): retention time = 1.07 min, [M + H] + = 377.2.

Пример 1.Example 1.

1,1 '-((2R,3R)-2,3 -Дигидроксибутан-1,4-диил)-бис-(2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид)дитрифторацетат1,1 '- ((2R, 3R) -2,3-Dihydroxybutane-1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) 1H- benzo [d] imidazole-5-carboxamide) ditrifluoroacetate

- 107 037671- 107 037671

Стадия 1: (4R,5R)-4,5-бис-(азидометил)-2,2-диметил-1,3-диоксоланStage 1: (4R, 5R) -4,5-bis- (azidomethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane

Смесь ((4R,5R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4,5-диил)-бис-(метилен)-бис-(4-метилбензолсульфоната) (3,874 г, 8,23 ммоль) и азида натрия (1,338 г, 20,58 ммоль) в ДМФА (20 мл) нагревали при 80°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления ДМФА и остаток растворяли в смеси DCM/вода. Двухфазный раствор переносили в делительную воронку и слои разделяли. Слой DCM дважды промывали водой и один раз насыщенным раствором соли, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой жидкости (1,564 г, 7,37 ммоль, выход 90%).A mixture of ((4R, 5R) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4,5-diyl) bis- (methylene) bis- (4-methylbenzenesulfonate) (3.874 g, 8.23 mmol) and sodium azide (1.338 g, 20.58 mmol) in DMF (20 ml) was heated at 80 ° C for 15 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to remove DMF and the residue was dissolved in DCM / water. The two-phase solution was transferred to a separatory funnel and the layers were separated. The DCM layer was washed twice with water and once with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give the title compound as a pale yellow liquid (1.564 g, 7.37 mmol, 90% yield).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 4,10 (дд, J=2,78, 1,26 Гц, 2Н), 3,55-3,66 (м, 2Н), 3,32-3,44 (м, 2Н), 1,51 (с, 6Н).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 4.10 (dd, J = 2.78, 1.26 Hz, 2H), 3.55-3.66 (m, 2H), 3.32-3 , 44 (m, 2H), 1.51 (s, 6H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод С): время удерживания=0,89 мин, [М+Н]+=214,0.LCMS (LCMS Method C): retention time = 0.89 min, [M + H] + = 214.0.

Стадия 2: ((4R, 5R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4,5-диил)диметанаминStage 2: ((4R, 5R) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4,5-diyl) dimethanamine

К раствору (4R,5R)-4,5-бис-(азидометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана (1,561 г, 7,36 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) при комнатной температуре в открытой круглодонной колбе емкостью 250 мл добавляли по каплям 2 М раствор LiAlH4 в ТГФ (3,68 мл, 7,36 ммоль) в течение 10 мин. Затем реакционную смесь разбавляли ТГФ (30 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакцию гасили добавлением по каплям к реакционной смеси 1,24 мл насыщенного водного раствора Na2SO4. Реакционную смесь желтого цвета после гашения перемешивали в течение 10 мин и затем оставляли осаждаться. Полученное твердое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (977 мг, 6,1 ммоль, выход 83%).To a solution of (4R, 5R) -4,5-bis- (azidomethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane (1.561 g, 7.36 mmol) in dry THF (30 ml) at room temperature in an open a 250 ml round bottom flask was added dropwise a 2 M solution of LiAlH 4 in THF (3.68 ml, 7.36 mmol) over 10 min. The reaction mixture was then diluted with THF (30 ml) and the mixture was stirred for 30 min. The reaction was suppressed by adding dropwise to the reaction mixture 1.24 ml of a saturated aqueous solution of Na 2 SO 4 . After quenching, the yellow reaction mixture was stirred for 10 min and then allowed to settle. The resulting solid was removed by filtration, and the filtrate was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give the title compound as a pale yellow oil (977 mg, 6.1 mmol, 83% yield).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 3,72-3,91 (м, 2Н), 2,71-3,11 (м, 4Н), 1,18-1,65 (м, 6Н).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 3.72-3.91 (m, 2H), 2.71-3.11 (m, 4H), 1.18-1.65 (m, 6H) ...

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод С): время удерживания=0,11 мин, [М+Н]+=161,0.LCMS (LCMS Method C): retention time = 0.11 min, [M + H] + = 161.0.

Стадия 3: 4,4'-((((4R,5R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4,5-диил)-бис-(метилен))-бис-(азандиил))-бис(3-нитробензамид)Stage 3: 4,4 '- ((((4R, 5R) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4,5-diyl) -bis- (methylene)) - bis- (azandiyl)) - bis (3-nitrobenzamide)

Смесь 4-фтор-3-нитробензамида (2,233 г, 12,13 ммоль), ((4R, 5R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4,5диил)диметанамина (0,9713 г, 6,06 ммоль) и K2CO3 (1,843 г, 13,34 ммоль) в ДМСО (20 мл) перемешивали при 70°С в течение 90 мин. Реакционную смесь слегка охлаждали и разбавляли 200 мл воды. Полученную оранжевую суспензию энергично перемешивали в течение 60 мин, выделяли фильтрованием, отфильтрованное твердое вещество высушивали на воронке Бюхнера в течение 20 мин. Слегка влажное твердое вещество переносили в стакан, содержащий Et2O, и твердое вещество дополнительно измельчали шпателем для удаления избытка воды из твердого вещества. Полученное твердое вещество выделяли фильтрованием, переносили в круглодонную колбу емкостью 250 мл и высушивали в течение 3 суток при 56°С в вакуумной печи с получением указанного в заголовке продукта (2,31 г, 4,73 ммоль, выход 78%) в виде желтого порошка.A mixture of 4-fluoro-3-nitrobenzamide (2.233 g, 12.13 mmol), ((4R, 5R) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4,5diyl) dimethanamine (0.9713 g, 6, 06 mmol) and K 2 CO 3 (1.843 g, 13.34 mmol) in DMSO (20 ml) were stirred at 70 ° C for 90 min. The reaction mixture was cooled slightly and diluted with 200 ml of water. The resulting orange suspension was vigorously stirred for 60 min, isolated by filtration, the filtered solid was dried on a Buchner funnel for 20 min. The slightly wet solid was transferred to a beaker containing Et 2 O and the solid was further crushed with a spatula to remove excess water from the solid. The resulting solid was isolated by filtration, transferred to a 250 ml round bottom flask and dried for 3 days at 56 ° C in a vacuum oven to afford the title product (2.31 g, 4.73 mmol, 78% yield) as a yellow powder.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,66 (д, J=2,27 Гц, 2Н), 8,50 (т, J=5,56 Гц, 2Н), 7,98-8,10 (м, 4Н), 7,34 (шир. с, 2Н), 7,19 (д, J=9,09 Гц, 2Н), 4,22 (шир. с, 2Н), 3,64-3,86 (м, 4Н), 1,38 (с, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (d, J = 2.27 Hz, 2H), 8.50 (t, J = 5.56 Hz, 2H), 7.98-8, 10 (m, 4H), 7.34 (br s, 2H), 7.19 (d, J = 9.09 Hz, 2H), 4.22 (br s, 2H), 3.64-3 , 86 (m, 4H), 1.38 (s, 6H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод С): время удерживания=0,78 мин, [М+Н]+=489,2.LCMS (LCMS Method C): retention time = 0.78 min, [M + H] + = 489.2.

- 108 037671- 108 037671

Стадия 4: 4,4'-(((4R,5R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4,5-диил)-бис-(метилен)-бис-(азандиил))-бис-(3аминобензамид)Stage 4: 4,4 '- (((4R, 5R) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4,5-diyl) -bis- (methylene) -bis- (azandiyl)) - bis- (3aminobenzamide)

Смесь 4,4'-(((4R,5R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4,5-диил)-бис-(метилен)-бис-(азандиил))-бис-(3нитробензамида) (2,293 г, 4,69 ммоль) и 10% влажного Pd/C (230 мг) в NMP (25 мл) в круглодонной колбе емкостью 250 мл с обратным холодильником, из которой откачивали воздух, и помещали под баллонный водород на 18 ч при комнатной температуре с последующим нагреванием до 80°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждали и фильтровали через Celite®, промывая 4 мл NMP. Фильтрат, содержащий продукт, непосредственно использовали в следующей реакции в виде раствора в NMP.A mixture of 4,4 '- (((4R, 5R) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4,5-diyl) -bis- (methylene) -bis- (azandiyl)) - bis- (3-nitrobenzamide ) (2.293 g, 4.69 mmol) and 10% wet Pd / C (230 mg) in NMP (25 ml) in a 250 ml round-bottom flask with a reflux condenser, from which the air was evacuated, and placed under balloon hydrogen for 18 h at room temperature followed by heating to 80 ° C for 20 hours. The reaction mixture was then cooled and filtered through Celite®, rinsing with 4 ml of NMP. The filtrate containing the product was used directly in the next reaction as a solution in NMP.

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод С): время удерживания=0,50 мин, [М+Н]+=429,2.LCMS (LCMS Method C): retention time = 0.50 min, [M + H] + = 429.2.

Стадия 5: 1,1'-(((4R,5R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4,5-диил)-бис-(метилен))-бис-(2-амино-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамид)дигидробромидStage 5: 1,1 '- (((4R, 5R) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4,5-diyl) -bis- (methylene)) - bis- (2-amino-1Nbenzo [d] imidazole-5-carboxamide) dihydrobromide

Раствор 4,4'-(((4R,5R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4,5-диил)-бис-(метилен))-бис-(азандиил))-бис-(3аминобензамида) (1,0 г, 2,334 ммоль) в NMP (16 мл) обрабатывали цианогенбромидом (0,618 г, 5,83 ммоль) и гомогенную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество цианогенбромида (0,618 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем добавляли дополнительное количество цианогенбромида (1,236 г, 5,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 5,5 ч реакционную смесь нагревали при 72°С в течение 55 мин, охлаждали и разбавляли 160 мл EtOAc. Полученную суспензию перемешивали в течение 20 мин и твердое вещество отделяли фильтрованием, промывая EtOAc. Полученное темно-зеленое гигроскопичное твердое вещество переносили во флакон и высушивали в вакуумной печи при 40°С в течение 3 суток с получением указанного в заголовке продукта (1,35 г, 2,11 ммоль, выход 90%) в виде темно-коричневого твердого вещества.A solution of 4,4 '- (((4R, 5R) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4,5-diyl) -bis- (methylene)) - bis- (azandiyl)) - bis- ( 3aminobenzamide) (1.0 g, 2.334 mmol) in NMP (16 ml) was treated with cyanogen bromide (0.618 g, 5.83 mmol) and the homogeneous reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h. Additional cyanogen bromide (0.618 g) was added and the reaction mixture was stirred for 18 hours at room temperature. Then added additional cyanogen bromide (1.236 g, 5.0 eq.) And the reaction mixture was stirred at room temperature. After 5.5 h the reaction mixture was heated at 72 ° C for 55 min, cooled and diluted with 160 ml EtOAc. The resulting suspension was stirred for 20 min and the solid was collected by filtration, washing with EtOAc. The resulting dark green hygroscopic solid was transferred to a vial and dried in a vacuum oven at 40 ° C for 3 days to afford the title product (1.35 g, 2.11 mmol, 90% yield) as a dark brown solid. substances.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm: 12,99 (шир. с, 1Н), 8,87 (шир. с, 3Н), 8,10 (шир.с, 2Н), 7,85-7,91 (м, 4Н), 7,68 (д, J=9,09 Гц, 2Н), 7,49 (шир. с, 2Н), 4,69-4,76 (м, 2Н), 4,55-4,63 (м, 2Н), 4,36 (шир.с), 1,25 (с, 6Н).Ή NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 12.99 (br s, 1H), 8.87 (br s, 3H), 8.10 (br s, 2H), 7.85- 7.91 (m, 4H), 7.68 (d, J = 9.09 Hz, 2H), 7.49 (br s, 2H), 4.69-4.76 (m, 2H), 4 , 55-4.63 (m, 2H), 4.36 (brs), 1.25 (s, 6H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод С): время удерживания=0,40 мин, [М+Н]+=479,2.LCMS (LCMS Method C): retention time = 0.40 min, [M + H] + = 479.2.

Стадия 6: 1,1'-(((4R, 5R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4,5-диил)-бис-(метилен))-бис-(2-(1-этил-3метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид)дитрифторацетат оStage 6: 1,1 '- (((4R, 5R) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4,5-diyl) -bis- (methylene)) - bis- (2- (1- ethyl 3methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide) di-trifluoroacetate o

оabout

Смесь 1,1'-((4R,5R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4,5-диил)-бис-(метилен))-бис-(2-амино-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамида)дигидробромида (0,6647 г, 1,038 ммоль), 1-этил-3-метил-1Н-пиразол5-карбоновой кислоты (0,32 г, 2,076 ммоль), HATU (0,868 г, 2,284 ммоль) и DIPEA (1,088 мл, 6,23 ммоль) в NMP (4 мл) нагревали при 140°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь очищали непосредственно с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (Gilson®, смесь 13-43% MeCN/0,1% ТФК в воде, градиент 15 мин, колонка Luna). Целевые фракции объединяли, концентрировали в вакууме и помещали в высокий вакуум на 15 ч с получением указанного в заголовке продукта (140,0 мг, 0,143A mixture of 1,1 '- ((4R, 5R) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4,5-diyl) -bis- (methylene)) - bis- (2-amino-1Нbenzo [d] imidazole-5-carboxamide) dihydrobromide (0.6647 g, 1.038 mmol), 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole 5-carboxylic acid (0.32 g, 2.076 mmol), HATU (0.868 g, 2.284 mmol) and DIPEA (1.088 ml, 6.23 mmol) in NMP (4 ml) was heated at 140 ° C for 30 min in a microwave reactor. The reaction mixture was purified directly by reverse phase HPLC (Gilson®, 13-43% MeCN / 0.1% TFA in water, gradient 15 min, Luna column). The desired fractions were combined, concentrated in vacuo and placed under high vacuum for 15 h to afford the title product (140.0 mg, 0.143

- 109 037671 ммоль, 13,7% выход) в виде темно-зеленого твердого вещества.- 109 037671 mmol, 13.7% yield) as a dark green solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,94 (шир. с, 2Н), 7,98 (с, 4Н), 7,66-7,76 (м, 2Н), 7,47 (д, J=8,59 Гц, 2Н), 7,38 (шир.с, 2Н), 6,86 (с, 2Н), 4,75 (д, J=10,11 Гц, 2Н), 4,55-4,96 (м, 6Н), 4,40 (шир. с, 6Н), 1,37 (т, J=7,20 Гц, 6Н), 1,14 (с, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.94 (br s, 2H), 7.98 (s, 4H), 7.66-7.76 (m, 2H), 7.47 (d , J = 8.59 Hz, 2H), 7.38 (br s, 2H), 6.86 (s, 2H), 4.75 (d, J = 10.11 Hz, 2H), 4.55 -4.96 (m, 6H), 4.40 (br s, 6H), 1.37 (t, J = 7.20 Hz, 6H), 1.14 (s, 6H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод С): время удерживания=0,84 мин, [М+Н]+=751,6.LCMS (LCMS Method C): retention time = 0.84 min, [M + H] + = 751.6.

Стадия 7: 1,1'-((2R,3R)-2,3-дигидроксибутан-1,4-диил)-бис-(2-(1-этил-3-метил-1Н-nиразол-5карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид)дитрифторацетат оStep 7: 1,1 '- ((2R, 3R) -2,3-dihydroxybutane-1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H-nyrazole-5carboxamido) -1H -benzo [d] imidazole-5-carboxamide) ditrifluoroacetate o

оabout

1,Γ-(((4R,5R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4,5-диил)-бис-(метилен))-бис-(2-(1-этил-3-метил-Шпиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид)дитрифторацетат (113,8 мг, 0,116 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (3,0 мл) и воде (0,3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 суток. Реакционную смесь концентрировали в вакууме при комнатной температуре с получением зеленого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество растворяли в 1,4 мл ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ (Gilson® Autoprep, кислотная колонка Luna, смесь 5-35% MeCN:0,1% в воде ТФК, 7минутный градиент). Целевые фракции концентрировали в вакууме и помещали в высокий вакуум на 3 суток с получением 1,1'-((2R,3R)-2,3-дигидроксибутан-1,4-диил)-бис-(2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида)дитрифторацетата (27 мг, 0,029 ммоль, выход 24,7%) в виде не совсем белого твердого вещества.1, Γ - (((4R, 5R) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4,5-diyl) -bis- (methylene)) - bis- (2- (1-ethyl-3- methyl-Spirazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide) ditrifluoroacetate (113.8 mg, 0.116 mmol) was dissolved in formic acid (3.0 ml) and water (0.3 ml) and stirred at room temperature for 4 days. The reaction mixture was concentrated in vacuo at room temperature to give a green solid. The crude solid was dissolved in 1.4 ml DMSO and purified by HPLC (Gilson® Autoprep, Luna acid column, 5-35% MeCN: 0.1% in water TFA, 7 min gradient). The target fractions were concentrated in a vacuum and placed in a high vacuum for 3 days to obtain 1,1 '- ((2R, 3R) -2,3-dihydroxybutane-1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl- 3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide) ditrifluoroacetate (27 mg, 0.029 mmol, 24.7% yield) as an off-white solid.

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,89 (шир. с, 2Н), 8,00 (с, 4Н), 7,79 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,55 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 4,51-4,67 (м, 4Н), 4,27-4,47 (м, 4Н), 4,09 (шир.с, 2Н), 5,50 (шир.с, 2Н), 4,51-4,67 (м, 4Н), 4,27-4,47 (м, 4Н), 4,09 (шир.с, 2Н), 2,09 (с, 6Н), 1,32 (т, J=7,07 Гц, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.89 (br s, 2H), 8.00 (s, 4H), 7.79 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7, 55 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 4.51-4.67 (m, 4H), 4.27-4.47 (m, 4H), 4.09 (brs, 2H) , 5.50 (bs, 2H), 4.51-4.67 (m, 4H), 4.27-4.47 (m, 4H), 4.09 (bs, 2H), 2 , 09 (s, 6H), 1.32 (t, J = 7.07 Hz, 6H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод С): время удерживания=0,67 мин, [М+Н]+=711,6.LCMS (LCMS Method C): retention time = 0.67 min, [M + H] + = 711.6.

Пример 2.Example 2.

(Е)-1,1 '-(Бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-1 Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамид)(E) -1,1 '- (But-2-en-1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5 -carboxamido) -1 Nbenzo [ d] imidazole-5-carboxamide)

^2 ( 0 Г NH N-n 8 θ η2ν^^ 1. К2СО3, DMF и Т ------► 2. Zn/AcOH H2N Π N°2 3· βγον,MeOH ιί о о * ( ®,Αν ) Ο Μθ f У ,>-Nt HATU, DIPEA, ) NMP о ° /° Π 7--\ N'N HN— ) Г Катализатор ' 4 Граббса-Хонейды II X TsOH, DCM X о^ 2 (0 Г NH N -n 8 θ η 2 ν ^^ 1. К 2 СО 3 , DMF and Т ------ ► 2. Zn / AcOH H 2 N Π N ° 2 3 βγον, MeOH ιί о о * (®, Αν) Ο Μ θ f Y,> - Nt HATU, DIPEA,) NMP о ° / ° Π 7 - \ N 'N HN—) Г Catalyst' 4 Grubbs-Honeyda II X TsOH, DCM X o Me ( < Λ Me О _ ( )-NH N.n о v\Me (<Λ Me О _ () -NH N. n о v \

- 110 037671- 110 037671

Стадия 1: 1-аллил-2-амино-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид гидробромидStage 1: 1-allyl-2-amino-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide hydrobromide

К раствору 4-фтор-3-нитробензамида (10,0 г, 54,3 ммоль) в ДМФА (60 мл) добавляли по каплям аллиламин (36,6 мл, 489 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 5 мин. По истечении этого периода одной порцией добавляли K2CO3 (15,01 г, 109 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем ДМФА удаляли в вакууме, остаток суспендировали в 500 мл воды, полученный оранжевый осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали в ва кууме.To a solution of 4-fluoro-3-nitrobenzamide (10.0 g, 54.3 mmol) in DMF (60 ml) was added allylamine (36.6 ml, 489 mmol) dropwise at room temperature and the mixture was stirred for 5 minutes. At the end of this period, K 2 CO 3 (15.01 g, 109 mmol) was added in one portion and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then DMF was removed in vacuo, the residue was suspended in 500 ml of water, the resulting orange precipitate was filtered off, washed with water, and dried in vacuum.

Вышеуказанный осадок растворяли в АсОН (600,0 мл), колбу помещали в водяную баню с температурой 20°С и осторожно небольшими порциями добавляли цинк (10,65 г, 163 ммоль). Реакцию контролировали с помощью ЖХ-МС, и дополнительное количество цинка (примерно 3 экв.) добавляли небольшими порциями по мере необходимости до тех пор, пока восстановление не завершалось. По окончании реакции по данным ЖХ-МС твердые частицы отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток после упаривания переводили в DCM (500 мл) и EtOH (150 мл) и промывали 15% водным раствором K2CO3 (100 мл). Органический слой отделяли, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концен трировали в вакууме.The above precipitate was dissolved in AcOH (600.0 ml), the flask was placed in a water bath at 20 ° C and zinc (10.65 g, 163 mmol) was carefully added in small portions. The reaction was monitored by LC-MS and additional zinc (about 3 equiv.) Was added in small portions as needed until the reduction was complete. Upon completion of the reaction, as indicated by LC-MS, the solids were filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo. The evaporation residue was taken up in DCM (500 ml) and EtOH (150 ml) and washed with 15% aqueous K 2 CO 3 solution (100 ml). The organic layer was separated, dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated in vacuo.

Вышеуказанный остаток после упаривания растворяли в МеОН (200,0 мл), добавляли одной порцией 5,0 М раствор цианогенбромида в CH3CN (11,95 мл, 59,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. По истечении этого периода реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем снова растворяли в МеОН (200,0 мл). Добавляли смесь толуола (100 мл) и CH3CN (100 мл) и полученную смесь концентрировали досуха при 40°С (0-1 мбар) и высушивали в вакууме в течение 16 ч с получением 1-аллил-2-амино-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида гидробромида (11,3 г, 38,0 ммоль, выход 70,0%) в виде темно-фиолетового порошка.The above evaporation residue was dissolved in MeOH (200.0 ml), a 5.0 M solution of cyanogen bromide in CH3CN (11.95 ml, 59.7 mmol) was added in one portion and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. period, the reaction mixture was concentrated in vacuo, then redissolved in MeOH (200.0 ml). A mixture of toluene (100 ml) and CH 3 CN (100 ml) was added and the resulting mixture was concentrated to dryness at 40 ° C (0-1 mbar) and dried in vacuo for 16 h to give 1-allyl-2-amino-1H- benzo [d] imidazole-5-carboxamide hydrobromide (11.3 g, 38.0 mmol, 70.0% yield) as a dark purple powder.

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,83 (с, 2Н), 8,07 (шир. с, 1Н), 7,88 (д, J=1,00 Гц, 1H), 7,82 (дд, 8,41, 1,38 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=8,53 Гц, 1Н), 7,43 (шир. с, 1Н), 5,87-6,02 (м, 1Н), 5,25 (дд, J=10,42, 0,88 Гц, 1Н), 5,17 (дд, J=17,32, 1,00 Гц, 1Н), 4,84 (д, J=5,02 Гц, 2Н); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.83 (s, 2H), 8.07 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 1.00 Hz, 1H), 7.82 (dd, 8.41, 1.38 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.43 (br s, 1H), 5.87-6 , 02 (m, 1H), 5.25 (dd, J = 10.42, 0.88 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 17.32, 1.00 Hz, 1H), 4, 84 (d, J = 5.02 Hz, 2H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод С): время удерживания=0,38 мин, [М+Н]+=216,9.LCMS (LCMS Method C): retention time = 0.38 min, [M + H] + = 216.9.

Стадия 2: 1 -аллил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-1 Н-бензо[d]имидазол-5 карбоксамидStage 2: 1-allyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1 H-benzo [d] imidazole-5 carboxamide

В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружали 1-аллил-2-амино-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамид гидробромид (2,5 г, 8,41 ммоль), HATU (3,52 г, 9,25 ммоль), 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоновую кислоту (1,427 г, 9,25 ммоль) и NMP (25 мл). После перемешивания в течение 1 мин при комнатной температуре добавляли DIPEA (7,33 мл, 42,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 ч. По истечении этого периода добавляли 2,0 мл воды и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 500 мл ледяной воды и энергично перемешивали в течение 1 ч. Темно-фиолетовое твердое вещество отфильтровывали, добавляли насыщенный раствор соли (100 мл) и отфильтровывали следующую порцию осадка немного более светлого цвета. Полученный прозрачный розовый фильтрат выдерживали при комнатной температуре в течение 4 суток, во время чего из раствора выпадал самый светлый розовый осадок. Данный конечный осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали на воздухе с получением 1-аллил-2-(1-этил-3-метил1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (1,88 г, 5,33 ммоль, выход 63,4%) в виде бледно-розового порошка.1-allyl-2-amino-1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide hydrobromide (2.5 g, 8.41 mmol), HATU (3.52 g, 9.25 mmol), 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxylic acid (1.427 g, 9.25 mmol) and NMP (25 ml). After stirring for 1 min at room temperature, DIPEA (7.33 ml, 42.1 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 40 h. After this period, 2.0 ml of water was added and the mixture was stirred for 30 min. at room temperature. The mixture was then poured into 500 ml ice water and stirred vigorously for 1 hour. The dark purple solid was filtered off, brine (100 ml) was added and the next portion of the slightly lighter colored precipitate was filtered off. The resulting transparent pink filtrate was kept at room temperature for 4 days, during which time the lightest pink precipitate formed from the solution. This final precipitate was filtered off, washed with water and air dried to give 1-allyl-2- (1-ethyl-3-methyl1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide (1.88 d, 5.33 mmol, 63.4% yield) as a pale pink powder.

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,84 (шир. с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,96 (шир.с, 1Н), 7,78 (дд, J=8,44, 1,59 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=8,31 Гц, 1Н), 7,32 (шир.с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 5,94-6,05 (м, 1Н), 5,21 (дд, J=10,27, 1,22 Гц, 1Н), 5,15 (дд, J=17,12, 1,22 Гц, 1Н), 4,86 (д, J=5,14 Гц, 2Н), 4,61 (кв, J=6,93 Гц, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 1,35 (т, J=7,09 Гц, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.84 (brs, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (brs, 1H), 7.78 (dd, J = 8.44, 1.59 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.32 (br s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.94-6.05 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 10.27, 1.22 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 17.12, 1.22 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 5.14 Hz, 2H), 4.61 (q, J = 6.93 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.09 Hz, 3H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод Е): время удерживания=0,75 мин, [М+Н]+=353,2.LCMS (LCMS Method E): retention time = 0.75 min, [M + H] + = 353.2.

- 111 037671- 111 037671

Стадия 3: (Е)-1,1 '-(бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(2-( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)- 1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамид)Stage 3: (E) -1,1 '- (but-2-en-1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) - 1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide)

К раствору 1-αллил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пирαзол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидαзол-5карбоксамида (70 мг, 0,199 ммоль) в DCM (1,0 мл) и МеОН (1,0 мл) добавляли по каплям раствор птолуолсульфоновой кислоты моногидрата (37,8 мг, 0,199 ммоль) в МеОН (1,0 мл) и полученный прозрачный раствор концентрировали в вакууме. Стекловидный остаток после выпаривания перемешивали с DCM (4,0 мл) до получения молочной суспензии. Катализатор Ховейды-Граббса 2-го поколения (18,67 мг, 0,030 ммоль) добавляли в герметично закрытую пробирку Biotage® емкостью 5 мл в атмосфере N2. Затем добавляли вышеуказанную молочную суспензию и смесь нагревали до 80°С в течение 4 ч в микроволновом реакторе. По истечении этого периода добавляли 5,0 мл МеОН с последующим добавлением раствора 1,0 М KHMDS в ТГФ (0,25 мл) в МеОН (1,0 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре, концентрировали в вакууме и подвергали нормальнофазовой хроматографии на силикагеле (Biotage® Ultra SNAP картридж с силикагелем 25 г, смесь 0-40% градиент MeOH/DCM) с получением зеленовато-белого твердого вещества. Затем твердое вещество промывали 0,2 мл МеОН для удаления темно-зеленого остатка рутения с получением (Е)-1,1'-(бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(2-(1-этил-3метил-1Н-пирαзол-5-кαрбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида) (14 мг, 0,02 ммоль, выход 19,8%).To a solution of 1-αlyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrαzole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidαzole-5carboxamide (70 mg, 0.199 mmol) in DCM (1.0 ml) and MeOH (1.0 ml) was added dropwise a solution of ptoluenesulfonic acid monohydrate (37.8 mg, 0.199 mmol) in MeOH (1.0 ml) and the resulting clear solution was concentrated in vacuo. The glassy evaporation residue was stirred with DCM (4.0 ml) until a milky suspension was obtained. 2nd generation Hoveyda-Grubbs catalyst (18.67 mg, 0.030 mmol) was added to a 5 ml Biotage® sealed tube under N2. Then the above milk suspension was added and the mixture was heated to 80 ° C for 4 hours in a microwave reactor. At the end of this period, 5.0 ml of MeOH was added, followed by the addition of a solution of 1.0 M KHMDS in THF (0.25 ml) in MeOH (1.0 ml). The mixture was stirred for 5 minutes at room temperature, concentrated in vacuo and subjected to normal phase silica gel chromatography (Biotage® Ultra SNAP silica cartridge 25 g, 0-40% MeOH / DCM gradient mixture) to give a greenish white solid. The solid was then washed with 0.2 ml of MeOH to remove the dark green ruthenium residue to give (E) -1,1 '- (but-2-en-1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl -3methyl-1H-pyrαzole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide) (14 mg, 0.02 mmol, 19.8% yield).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,82 (шир. с, 2Н), 7,97 (с, 2Н), 7,94 (шир. с, 2Н), 7,71 (дд, J=8,34, 1,26 Гц, 2Н), 7,44 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,34 (шир.с, 2Н), 6,55 (с, 2Н), 5,93 (шир.с, 2Н), 4,83 (шир. с, 4Н), 4,53 (кв, J=6,82 Гц, 4Н), 2,12 (с, 6Н), 1,27 (т, J=7,07 Гц, 6Н); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (br s, 2H), 7.97 (s, 2H), 7.94 (br s, 2H), 7.71 (dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.34 (brs, 2H), 6.55 (s, 2H), 5.93 (br s, 2H), 4.83 (br s, 4H), 4.53 (q, J = 6.82 Hz, 4H), 2.12 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.07 Hz, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод С): время удерживания=0,79 мин, [М+Н]+=677,5.LCMS (LCMS Method C): retention time = 0.79 min, [M + H] + = 677.5.

Соединение, полученное вышеуказанным способом, может находиться в таутомерной или изомерной форме, например, в виде (2Е,2'Е)-1,1'-((Е)-бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидαзол-5-карбоксамида)The compound obtained by the above method may be in tautomeric or isomeric form, for example, in the form (2E, 2'E) -1,1 '- ((E) -but-2-en-1,4-diyl) -bis - (2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidαzole-5-carboxamide)

Пример 3.Example 3.

1,1 '-((Метилазандиил)-бис-(этан-2,1 -диил))-бис-(2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)1Н-бензо[d]имидαзол-5-карбоксамид)трифторацетат1,1 '- ((Methylazanediyl) -bis- (ethane-2,1-diyl)) - bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) 1H-benzo [ d] imidαzole-5-carboxamide) trifluoroacetate

- 112 037671- 112 037671

Стадия 1: 4,4'-(((метилазандиил)-бис-(этан-2,1-диил)-бис-(азандиил))-бис-(3-нитробензамид)Stage 1: 4,4 '- (((methylazanediyl) -bis- (ethane-2,1-diyl) -bis- (azandiyl)) - bis- (3-nitrobenzamide)

Me у—NH NO2 ° 'х /=° no2 h2nMe y — NH NO 2 ° 'x / = ° no 2 h 2 n

Смесь N1-(2-аминоэтил)-N1-метилэтан-1,2-диамина (0,318 г, 2,72 ммоль), K2CO3 (1,501 г, 10,86 ммоль) и 4-фтор-3-нитробензамида (1 г, 5,43 ммоль) в ДМСО (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и полученный осадок собирали фильтрованием и высушивали при пониженном давлении с получением 4,4'-((метилазандиил)-бис-(этан-2,1-диил))-бис-(азандиил))-бис(3-нитробензамида) (800 мг, 1,62 ммоль, выход 59,6%) в виде желтого твердого вещества.A mixture of N 1 - (2-aminoethyl) -N 1 -methylethane-1,2-diamine (0.318 g, 2.72 mmol), K 2 CO 3 (1.501 g, 10.86 mmol) and 4-fluoro-3- nitrobenzamide (1 g, 5.43 mmol) in DMSO (20 ml) was stirred at room temperature overnight. Water was added and the resulting precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give 4,4 '- ((methylazanediyl) -bis- (ethane-2,1-diyl)) - bis- (azandiyl)) - bis (3-nitrobenzamide) (800 mg, 1.62 mmol, 59.6% yield) as a yellow solid.

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,01 мин, [М+Н]+=446.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.01 min, [M + H] + = 446.

Стадия 2: 1,1'-((метилазандиил)-бис-(этан-2,1 -диил))-бис-(2-амино-1 Н-бензо[d]имидαзол-5карбоксамид)Stage 2: 1,1 '- ((methylazanediyl) -bis- (ethane-2,1-diyl)) - bis- (2-amino-1 H-benzo [d] imidαzole-5carboxamide)

4,4'-(((Метилазандиил)-бис-(этан-2,1-диил))-бис-(азандиил))-бис-(3-нитробензамид) (700 мг, 1,572 ммоль) и 10% Pd/C (84 мг, 0,079 ммоль) в смеси NMP (20 мл) и МеОН (30 мл) перемешивали в атмосфере газообразного водорода при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор удаляли фильтрованием и МеОН удаляли при пониженном давлении. Затем добавляли цианогенбромид (416 мг, 3,93 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Добавляли Et2O и полученный осадок собирали фильтрованием и высушивали при пониженном давлении с получением 1,1'-((метилазандиил)-бис(этан-2,1-диил))-бис-(2-аминобензо-1Н-[d]имидaзол-5-карбоксамида) (500 мг, 1,03 ммоль, выход 65,8%) в виде красного твердого вещества.4,4 '- (((Methylazandiyl) -bis- (ethane-2,1-diyl)) - bis- (azandiyl)) - bis- (3-nitrobenzamide) (700 mg, 1.572 mmol) and 10% Pd / C (84 mg, 0.079 mmol) in a mixture of NMP (20 ml) and MeOH (30 ml) was stirred under an atmosphere of hydrogen gas at room temperature overnight. The catalyst was removed by filtration and the MeOH was removed under reduced pressure. Cyanogen bromide (416 mg, 3.93 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at 60 ° C for 4 h. Et 2 O was added and the resulting precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give 1,1 '- ((methylazanediyl) -bis (ethane-2,1-diyl)) - bis- (2-aminobenzo-1H- [d] imidazole-5-carboxamide) (500 mg, 1.03 mmol, 65.8% yield) as a red solid substances.

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=0,94 мин, [М+Н]+=435,8.LCMS (LCMS Method A): retention time = 0.94 min, [M + H] + = 435.8.

Стадия 3: 1,1 '-((метилазандиил)-бис-(этан-2,1 -диил))-бис-(2-( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5карбоксамидо)-1 Н-бензо [d] имидазол-5 -карбоксамид)трифторацетатStage 3: 1,1 '- ((methylazanediyl) -bis- (ethane-2,1-diyl)) - bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5carboxamido) -1 H -benzo [d] imidazole-5-carboxamide) trifluoroacetate

К смесиTo the mixture

1,1'-((метилазандиил)-бис-(этан-2,1 -диил))-бис-(2-амино-1 Н-бензо[d]имидαзол-51,1 '- ((methylazanediyl) -bis- (ethane-2,1 -diyl)) - bis- (2-amino-1 H-benzo [d] imidαzol-5

- 113 037671 карбоксамида) (300 мг, 0,689 ммоль), 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (212 мг, 1,378 ммоль), HOAt (281 мг, 2,067 ммоль) и EDC гидрохлорида (396 мг, 2,067 ммоль) в ДМФА (25 мл) добавляли DIPEA (267 мг, 2,067 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили водой (30 мл) и реакционную смесь экстрагировали DCM (3x50 мл). Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка Gilson®, Gemini® C18, градиент 35-95% MeCN:H2O 0,1% ТФК) с получением 1,1'-((метилазандиил)-бис-(этан-2,1-диил))-бис-(2-(1-этил-3метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида)трифторацетата (130 мг, 0,18 ммоль, выход 26%) в виде серого твердого вещества.- 113 037671 carboxamide) (300 mg, 0.689 mmol), 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (212 mg, 1.378 mmol), HOAt (281 mg, 2.067 mmol) and EDC hydrochloride (396 mg, 2.067 mmol) in DMF (25 ml) was added DIPEA (267 mg, 2.067 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched with water (30 ml) and the reaction mixture was extracted with DCM (3x50 ml). The organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (Gilson® column, Gemini® C18, gradient 35-95% MeCN: H 2 O 0.1% TFA) to give 1,1 '- ((methylazanediyl) -bis- (ethane-2, 1-diyl)) - bis- (2- (1-ethyl-3methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide) trifluoroacetate (130 mg, 0.18 mmol, yield 26%) as a gray solid.

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,82 (с, 1Н), 7,98 (с, 4Н), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,47 (с, 2Н), 7,37 (с, 2Н), 6,59 (с, 2Н), 4,56 (д, J=6,7 Гц, 4Н), 4,18 (с, 4Н), 3,35 (с, 8Н), 2,09 (с, 6Н), 1,32-1,25 (м, 6Н),1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (s, 1H), 7.98 (s, 4H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 ( s, 2H), 7.37 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 4.56 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 4.18 (s, 4H), 3, 35 (s, 8H), 2.09 (s, 6H), 1.32-1.25 (m, 6H),

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,14 мин, [М+Н]+=708.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.14 min, [M + H] + = 708.

Пример 4.Example 4.

Метил 1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бутил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксилатMethyl 1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-1yl) butyl) -2- (1-ethyl -3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazole-5carboxylate

- 114 037671- 114 037671

Стадия 1: трет-бутил (4-((4-карбамоил-2-нитрофенил)амино)бутил)карбаматStage 1: tert-butyl (4 - ((4-carbamoyl-2-nitrophenyl) amino) butyl) carbamate

Смесь трет-бутил (4-аминобутил)карбамата (5,00 г, 26,6 ммоль), 4-фтор-3-нитробензамида (4,89 г, 26, б ммоль) и K2CO3 (4,04 г, 29,2 ммоль) в ДМСО (25 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно разбавляли 125 мл воды через капельную воронку. Полученное твердое вещество выделяли фильтрованием, высушивали на воронке Бюхнера и помещали в вакуумную печь при 56°С на 3 суток с получением указанного в заголовке соединения (9,2 г, 26,1 ммоль, выход 98%) в виде желтого твердого вещества.A mixture of tert-butyl (4-aminobutyl) carbamate (5.00 g, 26.6 mmol), 4-fluoro-3-nitrobenzamide (4.89 g, 26, b mmol) and K 2 CO 3 (4.04 g , 29.2 mmol) in DMSO (25 ml) was stirred at 70 ° C for 2 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and slowly diluted with 125 ml of water through an addition funnel. The resulting solid was isolated by filtration, dried on a Buchner funnel and placed in a vacuum oven at 56 ° C for 3 days to afford the title compound (9.2 g, 26.1 mmol, 98% yield) as a yellow solid.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,67 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 8,40 (т, J=5,43 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=6,82 Гц, 2Н), 7,30 (шир. с, 1Н), 7,12 (д, J=9,09 Гц, 1Н), 6,87 (шир. с, 1Н), 3,42 (кв, J=6,57 Гц, 2Н), 2,91-3,01 (м, 2Н), 1,60 (д, J=6,57 Гц, 2Н), 1,43-1,54 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.67 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 5.43 Hz, 1H), 8.01 (d , J = 6.82 Hz, 2H), 7.30 (br s, 1H), 7.12 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), 3 , 42 (q, J = 6.57 Hz, 2H), 2.91-3.01 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.57 Hz, 2H), 1.43-1, 54 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод С): время удерживания=0,86 мин, [М+Н]+=353.LCMS (LCMS Method C): retention time = 0.86 min, [M + H] + = 353.

Стадия 2: трет-бутил (4-((2-амино-4-карбамоилфенил)амино)бутил)карбамат о .Stage 2: tert-butyl (4 - ((2-amino-4-carbamoylphenyl) amino) butyl) carbamate o.

NH h2n^ jl NH h 2 n ^ jl

NH2 NH 2

ОABOUT

В круглодонную колбу емкостью 500 мл загружали трет-бутил (4-((4-карбамоил-2нитрофенил)амино)бутил)карбамат (9,2 г, 26,1 ммоль), 10% Pd/C (0,920 г, 8,64 ммоль) (влажный, Degussa), EtOH (100 мл) и МеОН (100 мл). Из колбы откачивали воздух и помещали под баллонный водород при перемешивании. Холодильник помещали в верхнюю часть колбы, и водородный баллон помещали поверх холодильника. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем из колбы откачивали воздух и суспензию фильтровали через слой Celite® с использованием EtOH для облегчения отмывки. Фильтрат концентрировали в вакууме и помещали в высокий вакуум с получением указанного в заголовке соединения (8,4 г, 26,1 ммоль, 100% выход) в виде черного твердого вещества.A 500 mL round bottom flask was charged with tert-butyl (4 - ((4-carbamoyl-2nitrophenyl) amino) butyl) carbamate (9.2 g, 26.1 mmol), 10% Pd / C (0.920 g, 8.64 mmol) (wet, Degussa), EtOH (100 ml) and MeOH (100 ml). Air was evacuated from the flask and placed under balloon hydrogen with stirring. A refrigerator was placed on top of the flask and a hydrogen balloon was placed on top of the refrigerator. The mixture was stirred at room temperature for 20 h, then air was evacuated from the flask and the suspension was filtered through a Celite® pad using EtOH to facilitate washing. The filtrate was concentrated in vacuo and placed under high vacuum to give the title compound (8.4 g, 26.1 mmol, 100% yield) as a black solid.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 7,44 (шир. с, 1Н), 7,04-7,15 (м, 2Н), 6,85 (т, J=5,43 Гц, 1Н), 6,74 (шир.с, 1Н), 6,37 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 4,89 (т, J=5,18 Гц, 1Н), 4,60 (шир.с, 2Н), 3,07 (кв, J=6,48 Гц, 2Н), 2,97 (кв, J=6,40 Гц, 2Н), 1,45-1,64 (м, 4Н), 1,39 (с, 9Н).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.44 (br s, 1H), 7.04-7.15 (m, 2H), 6.85 (t, J = 5.43 Hz, 1H ), 6.74 (br s, 1H), 6.37 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 5.18 Hz, 1H), 4.60 (br s, 2H), 3.07 (q, J = 6.48 Hz, 2H), 2.97 (q, J = 6.40 Hz, 2H), 1.45-1.64 (m, 4H) , 1.39 (s, 9H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод С): время удерживания=0,68 мин, [М+Н]+=323,1.LCMS (LCMS Method C): retention time = 0.68 min, [M + H] + = 323.1.

Стадия 3: трет-бутил (4-(2-амино-5-καрбамоил-1Н-бензо[d]имидαзол-1-ил)бутил)καрбамат гидробромидStage 3: tert-butyl (4- (2-amino-5-καrbamoyl-1H-benzo [d] imidαzol-1-yl) butyl) καrbamate hydrobromide

трет-Бутил (4-((2-амино-4-карбамоилфенил)амино)бутил)карбамат (8,40 г, 26,1 ммоль) растворяли в МеОН (110 мл) и добавляли через шприц 5 М раствор цианогенбромида в CH3CN (5,73 мл, 28,7 ммоль). Темную реакционную смесь накрывали и перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и помещали в высокий вакуум с получением указанного в заголовке соединения (11,17 г, 26,1 ммоль, 100% выход) в виде темного твердого вещества.tert-Butyl (4 - ((2-amino-4-carbamoylphenyl) amino) butyl) carbamate (8.40 g, 26.1 mmol) was dissolved in MeOH (110 ml) and a 5 M solution of cyanogen bromide in CH3CN ( 5.73 ml, 28.7 mmol). The dark reaction mixture was covered and stirred for 15 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo and placed under high vacuum to afford the title compound (11.17 g, 26.1 mmol, 100% yield) as a dark solid.

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,) δ ppm 12,85 (шир. с, 1Н), 8,74 (шир. с, 2Н), 8,08 (шир.с, 1Н), 7,80-7,90 (м, 2Н), 7,64 (д, J=8,34 Гц, 1Н), 7,44 (шир. с, 1Н), 6,89 (т, J=5,56 Гц, 1Н), 4,15 (т, J=7,20 Гц, 2Н), 2,96, J=6,32 Гц, 2Н), 1,66 (д, J=7,07 Гц, 2Н), 1,42-1,50 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d,) δ ppm 12.85 (brs, 1H), 8.74 (brs, 2H), 8.08 (brs, 1H), 7.80- 7.90 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 6.89 (t, J = 5.56 Hz, 1H ), 4.15 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 2.96, J = 6.32 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 1, 42-1.50 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод С): время удерживания=0,62 мин, [М+Н]+=348,1.LCMS (LCMS Method C): retention time = 0.62 min, [M + H] + = 348.1.

- 115 037671- 115 037671

Стадия 4: трет-бутил (4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1 -ил)бутил)карбаматStage 4: tert-butyl (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazol-1-yl) butyl) carbamate

Смесь трет-бутил (4-(2-амино-5-карбамоил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бутил)карбамата гидробромида (11,17 г, 26,1 ммоль), 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (4,82 г, 31,3 ммоль), HATU (11,90 г, 31,3 ммоль), DIPEA (18,22 мл, 104 ммоль) и HOBt (1,997 г, 13,04 ммоль) в ДМФА (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч. Реакционную смесь разбавляли 300 мл воды и 300 мл EtOAc, переносили в делительную воронку, слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2x150 мл). Объединенные EtOAc слои промывали насыщенным NH4Cl (2x200 мл), водой (1x200 мл) и насыщенным раствором соли (2x200 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали в вакууме и помещали в высокий вакуум. Твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле (Isco® Combiflash, смесь 0-20% MeOH:DCM, колонка 330 г, загружали в 50 мл DCM). Целевые фракции объединяли, концентрировали в вакууме и помещали в высокий вакуум с получением указанного в заголовке соединения в виде фиолетового твердого вещества (9,53 г, 19,71 ммоль, выход 76%).A mixture of tert-butyl (4- (2-amino-5-carbamoyl-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) butyl) carbamate hydrobromide (11.17 g, 26.1 mmol), 1-ethyl-3- methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (4.82 g, 31.3 mmol), HATU (11.90 g, 31.3 mmol), DIPEA (18.22 mL, 104 mmol) and HOBt (1.997 g , 13.04 mmol) in DMF (100 ml) was stirred at room temperature for 21 h. The reaction mixture was diluted with 300 ml of water and 300 ml of EtOAc, transferred to a separatory funnel, the layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2x150 ml). The combined EtOAc layers were washed with saturated NH 4 Cl (2x200 ml), water (1x200 ml) and brine (2x200 ml). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered, concentrated in vacuo and placed under high vacuum. The solid was purified by silica gel chromatography (Isco® Combiflash, 0-20% MeOH: DCM, 330 g column, loaded in 50 ml DCM). The desired fractions were combined, concentrated in vacuo and placed under high vacuum to give the title compound as a purple solid (9.53 g, 19.71 mmol, 76% yield).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,85 (с, 1Н), 8,01 (шир.с, 2Н), 7,81 (д, J=8,34 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=8,34 Гц, 1Н), 7,36 (шир. с, 1Н), 6,80-6,86 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 4,64 (кв, J=6,82 Гц, 2Н), 4,23 (т, J=6,44 Гц, 2Н), 2,98 (д, J=5,81 Гц, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 1,76 (д, J=6,57 Гц, 2Н), 1,40-1,48 (м, 2Н). 1,30-1,40 (м, 13Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 8.01 (brs, 2H), 7.81 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7 , 59 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.36 (br s, 1H), 6.80-6.86 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4, 64 (q, J = 6.82 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 5.81 Hz, 2H), 2.19 ( s, 3H), 1.76 (d, J = 6.57 Hz, 2H), 1.40-1.48 (m, 2H). 1.30-1.40 (m, 13H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод С): время удерживания=0,89 мин, [М+Н]+=484,3.LCMS (LCMS Method C): retention time = 0.89 min, [M + H] + = 484.3.

Стадия 5: 1-(4-аминобутил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пирαзол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидαзол5-карбоксамид 2 гидрохлоридStep 5: 1- (4-aminobutyl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrαzole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidαzole 5-carboxamide 2 hydrochloride

Охлажденную на льду круглодонную колбу емкостью 500 мл, содержащую трет-бутил (4-(5карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пирaзол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидaзол-1-ил)бутил)карбамат (9,53 г, 19,71 ммоль) обрабатывали 4 М HCl в 1,4-диоксане (42,0 мл, 168 ммоль). Ледяную баню удаляли и фиолетовую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, помещали в высокий вакуум и полученное твердое вещество помещали в вакуумную печь при 50°С на 15 ч и охлаждали в высоком вакууме с получением сырого указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества, которое также содержало 1,4-диоксан (11,89 г, предположительно 19,7 ммоль, выход 100%). Вещество использовали как таковое без дополнительной очистки.Ice-cooled 500 ml round bottom flask containing tert-butyl (4- (5carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl ) butyl) carbamate (9.53 g, 19.71 mmol) was treated with 4 M HCl in 1,4-dioxane (42.0 ml, 168 mmol). The ice bath was removed and the purple suspension was stirred at room temperature for 2.5 h. The reaction mixture was then concentrated in vacuo, placed in a high vacuum and the resulting solid was placed in a vacuum oven at 50 ° C for 15 h and cooled in a high vacuum to give the crude title compound as a gray solid which also contained 1,4-dioxane (11.89 g, presumably 19.7 mmol, 100% yield). The substance was used as such without further purification.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,91 (шир. с, 1Н), 8,03 (д, J=1,26 Гц, 2Н), 7,77-7,87 (м, 4Н), 7,62 (д, J=8,34 Гц, 1Н), 7,38 (шир. с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6-5 (шир.с, 1Н), 4,63 (кв, J=7,07 Гц, 2Н), 4,28 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 2,77-2,87 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 1,81-1,91 (м, 2Н), 1,52-1,60 (м, 2Н), 1,38 (т, J=7,07 Гц, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.91 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 1.26 Hz, 2H), 7.77-7.87 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.38 (br s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6-5 (br s, 1H), 4.63 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.20 (s , 3H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.07 Hz, 3H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод С): время удерживания=0,60 мин, [М+Н]+=384,2.LCMS (LCMS Method C): retention time = 0.60 min, [M + H] + = 384.2.

Стадия 6: метил 4-((4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидαзол-1-ил)бутил)амино)-3-метокси-5-нитробензоатStage 6: methyl 4 - ((4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidαzol-1-yl) butyl) amino) - 3-methoxy-5-nitrobenzoate

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250, снабженную холодильником, большой мешалкой и внутренним термометром, загружали 1-(4-аминобутил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5In a three-necked round-bottom flask with a capacity of 250, equipped with a condenser, a large stirrer and an internal thermometer, 1- (4-aminobutyl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5

- 116 037671 карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид дигидрохлорид (9,38 г, 20,55 ммоль) и метил 4-хлор3-метокси-5-нитробензоат (5,048 г, 20,55 ммоль). Добавляли ДМСО (50 мл), затем DIPEA (17,95 мл, 103 ммоль) и темную суспензию нагревали при 100°С в течение примерно 24 ч, охлаждали и добавляли по каплям к 500 мл перемешиваемой воды. После завершения добавления полученную оранжевую суспензию перемешивали в течение 20 мин и фильтровали. Выделенную оранжево-красную пасту промывали водой и гексаном, высушивали на воронке Бюхнера и затем в вакуумной печи при 56°С в течение 20 ч. Затем красноватое твердое вещество растирали с Et2O (60 мл) и отделяли фильтрованием. Растирание и фильтрование повторяли. Полученное твердое вещество помещали в вакуумную печь при 56°С на 3 суток с получением указанного в заголовке соединения (11,17 г, 18,85 ммоль, выход 92%) в виде краснова того твердого вещества.- 116 037671 carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide dihydrochloride (9.38 g, 20.55 mmol) and methyl 4-chloro3-methoxy-5-nitrobenzoate (5.048 g, 20.55 mmol). DMSO (50 ml) was added followed by DIPEA (17.95 ml, 103 mmol) and the dark suspension was heated at 100 ° C for about 24 h, cooled and added dropwise to 500 ml of stirring water. After the addition was complete, the resulting orange suspension was stirred for 20 minutes and filtered. The isolated orange-red paste was washed with water and hexane, dried on a Buchner funnel and then in a vacuum oven at 56 ° C for 20 hours. The reddish solid was then triturated with Et 2 O (60 ml) and collected by filtration. Trituration and filtration were repeated. The resulting solid was placed in a vacuum oven at 56 ° C for 3 days to afford the title compound (11.17 g, 18.85 mmol, 92% yield) as a reddish solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,78 (шир. с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,93 (д, J=7,53 Гц, 2Н), 7,79 д, J=8,28 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=7,78 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,31 (шир.с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,60 (д, J=7,03 Гц, 2Н), 4,23 (шир. с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,53 (д, J=5,77 Гц, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 1,82 (шир. с, 2Н), 1,62 (шир. с, 2Н), 1,35 (т, J=7,03 Гц, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.78 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.53 Hz, 2H), 7.79 d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7 , 31 (br s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.60 (d, J = 7.03 Hz, 2H), 4.23 (br s, 2H), 3.84 ( s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.82 (br s, 2H), 1.62 (br s, 2H), 1.35 (t, J = 7.03 Hz, 3H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,67 мин, [М+Н]+=711,6.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.67 min, [M + H] + = 711.6.

Стадия 7: метил 3-амино-4-((4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)бутил)амин)-5-метоксибензоатStage 7: methyl 3-amino-4 - ((4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazol-1-yl) butyl ) amine) -5-methoxybenzoate

Метил 4-((4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бутил)амино)-3-метокси-5-нитробензоат (5,0 г, 8,44 ммоль) в основном растворяли в ДМФА (50 мл) при перемешивании при комнатной температуре в круглодонной колбе емкостью 250 мл. Добавляли никель Ренея (никель Ренея в воде, примерно 10 мл суспензии, Aldrich) и к колбе присоединяли холодильник. Поверх холодильника помещали трехходовой запорный кран с присоединенным водородным баллоном и из установленной системы откачивали воздух, заполняли водородом, откачивали и, наконец, заполняли водородом. Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 7 ч. Добавляли еще 8 мл суспензии никеля Ренея и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через Celite®, промывая ДМФА. Фильтрат, раствор ДМФА примерно 100 мл и 20 мл воды из суспензии никеля Ренея, содержащей целевой продукт, использовали в виде раствора непосредственно в следующей реакции. Предположительно количественный выход.Methyl 4 - ((4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-1yl) butyl) amino) -3-methoxy Α-5-nitrobenzoate (5.0 g, 8.44 mmol) was mainly dissolved in DMF (50 ml) with stirring at room temperature in a 250 ml round bottom flask. Raney nickel (Raney nickel in water, about 10 ml suspension, Aldrich) was added and a condenser was attached to the flask. A three-way stopcock with an attached hydrogen cylinder was placed on top of the refrigerator, and air was evacuated from the installed system, filled with hydrogen, evacuated, and finally filled with hydrogen. The reaction mixture was heated at 70 ° C for 7 h. An additional 8 ml of Raney nickel suspension was added and the reaction mixture was heated at 70 ° C for 14 h. The reaction mixture was cooled and filtered through Celite®, washing with DMF. The filtrate, a DMF solution of about 100 ml and 20 ml of water from the Raney nickel suspension containing the desired product were used as a solution directly in the next reaction. Presumably a quantitative yield.

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,73 мин, [М+Н]+=563,4.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.73 min, [M + H] + = 563.4.

Стадия 8: метил 2-амино-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)бутил)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат гидробромидStage 8: methyl 2-amino-1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazol-1-yl) butyl) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxylate hydrobromide

Метил 3-амино-4-((4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)бутил)амино)-5-метоксибензоат (раствор в смеси ДМФА/вода с предыдущей стадии) обрабатывали 5 М раствором цианогенбромида в CH3CN (1,875 мл, 9,37 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и помещали в высокий вакуум с получением коричневого полутвердого вещества. Полутвердый продукт растирали с EtOAc, энергично перемешивали в течение 30 мин и образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием и высушивали на воронке Бюхнера с получением сырого указанного в заголовке продукта в виде желто-коричневого твердого вещества (5,08 г). Данное сырое вещество использовали без очистки.Methyl 3-amino-4 - ((4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazol-1-yl) butyl) amino) Α-5-methoxybenzoate (solution in DMF / water from the previous step) was treated with a 5 M solution of cyanogen bromide in CH 3 CN (1.875 ml, 9.37 mmol) and the resulting solution was stirred at room temperature for 22 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo and placed under high vacuum to give a brown semi-solid. The semi-solid was triturated with EtOAc, stirred vigorously for 30 min and the resulting solid was collected by filtration and dried on a Buchner funnel to give the crude title product as a tan solid (5.08 g). This crude material was used without purification.

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,72 мин, [М+Н]+=588,5.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.72 min, [M + H] + = 588.5.

- 117 037671- 117 037671

Пример 4.Example 4.

Стадия 9: метил 1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)бутил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксилат оStage 9: methyl 1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazol-1-yl) butyl) -2- ( 1-ethyl-3-methyl-1Н-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1Нbenzo [d] imidazole-5-carboxylate o

оabout

Смесь метил 2-амино-1 -(4-(5 -карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-Ш-пиразол-5 -карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)бутил)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата гидробромида (5,073 г, 7,59 ммоль), 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (1,277 г, 8,35 ммоль), HATU (3,46 г, 9,11 ммоль) и DIPEA (3,98 мл, 22,76 ммоль) в ДМФА (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем полученный остаток растирали с водой (100 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Полученную суспензию фильтровали и частично высушивали на воронке Бюхнера с получением твердого вещества темного желто-коричневого цвета. Твердое вещество в основном растворяли в 150 мл смеси 10% IPA: хлороформ, разбавляли водой и фильтровали. Затем слои фильтрата разделяли и органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и помещали в высокий вакуум с получением желто-коричневого твердого вещества. Твердое вещество растирали с теплой смесью 10% 1РА:хлороФорм (100 мл) и фильтровали. Слои фильтрата разделяли, органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали, добавляли к исходному желтокоричневому твердому веществу, концентрировали в вакууме и помещали в высокий вакуум. Твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле (Biotage® Isolera, колонка Gold 120 г, смесь 0-10% MeOH:DCM в течение 30 мин, наносили в виде раствора в смеси DCM/MeOH). Целевые фракции продукта объединяли, концентрировали и помещали в высокий вакуум с получением светлого желтокоричневого твердого вещества. Твердое вещество растирали с DCM (50 мл) и отделяли фильтрованием и помещали в вакуумную печь при 56°С на 30 ч с получением метил 1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1 -ил)бутил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата в виде белого твердого вещества (1,0 г, 1,4 ммоль, выход 18%).A mixture of methyl 2-amino-1 - (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-III-pyrazole-5 -carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazol-1-yl) butyl) -7 -methoxy-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxylate hydrobromide (5.073 g, 7.59 mmol), 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (1.277 g, 8.35 mmol) , HATU (3.46 g, 9.11 mmol) and DIPEA (3.98 ml, 22.76 mmol) in DMF (30 ml) were stirred at room temperature for 17 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo, then the resulting residue triturated with water (100 ml) and stirred for 30 min. The resulting suspension was filtered and partially dried on a Buchner funnel to give a dark yellow-brown solid. The solid was mainly dissolved in 150 ml of a mixture of 10% IPA: chloroform, diluted with water and filtered. The layers of the filtrate were then separated and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered, concentrated and placed under high vacuum to give a tan solid. The solid was triturated with a warm mixture of 10% 1PA: chloroform (100 ml) and filtered. The layers of the filtrate were separated, the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered, added to the starting yellow-brown solid, concentrated in vacuo and placed under high vacuum. The solid was purified by silica gel chromatography (Biotage® Isolera, 120 g Gold column, 0-10% MeOH: DCM for 30 min, loaded as a DCM / MeOH solution). The desired product fractions were combined, concentrated and placed under high vacuum to give a light yellow brown solid. The solid was triturated with DCM (50 ml) and collected by filtration and placed in a vacuum oven at 56 ° C for 30 h to give methyl 1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3methyl-1H-pyrazole -5 -carboxamido) -1H-benzo [d] imidazol-1 -yl) butyl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5 carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d ] imidazole-5-carboxylate as a white solid (1.0 g, 1.4 mmol, 18% yield).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,89 (с, 1Н), 12,82 (с, 1Н), 7,90-8,01 (м, 2Н), 7,70-7,81 (м, 2Н), 7,53 (д, 8,28 Гц, 1Н), 7,30-7,40 (м, 2Н), 6,59 (д, J=5,02 Гц, 2Н), 4,50-4,44 (м, 4Н), 4,38 (шир.с, 2Н), 4,27 (шир. с, 2Н), 3,87 (д, J=3,76 Гц, 6Н), 2,10 (с, 6Н), 1,86 (шир.с, 4Н), 1,23-1,39 (м, 6Н).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.89 (s, 1H), 12.82 (s, 1H), 7.90-8.01 (m, 2H), 7.70-7, 81 (m, 2H), 7.53 (d, 8.28 Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 6.59 (d, J = 5.02 Hz, 2H), 4.50-4.44 (m, 4H), 4.38 (br s, 2H), 4.27 (br s, 2H), 3.87 (d, J = 3.76 Hz, 6H) , 2.10 (s, 6H), 1.86 (brs, 4H), 1.23-1.39 (m, 6H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=1,00 мин, [М+Н]+=724,5.LCMS (LCMS Method D): retention time = 1.00 min, [M + H] + = 724.5.

Пример 5.Example 5.

1-(4-(5 -Карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил- 1Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-1 Н-бензо[d]имидазол-1 ил)бутил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамид дитрифторацетат о1- (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1 H-benzo [d] imidazol-1 yl) butyl) -2- (1- ethyl 3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide ditrifluoroacetate o

оabout

Метил 1-(4-(5 -карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил- 1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1 Н-бензо [d]имидазол-1 ил)бутил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксилат (0,1624 г, 0,224 ммоль) суспендировали в NH4OH (50 мл, 725 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение б суток при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Gilson® Autoprep, кислотная колонка Luna, загружали в виде раствора в ДМСО, смесь 20-50% MeCN:вода с 0,1% ТФК). Целевые фракции объединяли и концентрировали с получением белого твердого вещества. Твердое вещество снова очищали (Gilson® Autoprep, кислотная колонка Luna, загружали в виде раствора в ДМСО, смесь 20-50% MeCN:вода с 0,1% ТФК) и целевые фракции объединяли, концентрировали, помещали в высокий вакуум и затем высушивали в вакуумной печи в течение 15 ч при 56°С с получением 1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5- 118 037671 карбоксамидо)-1 Н-бензо[d] имидазол-1 -ил)бутил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-7 метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида дитрифторацетата в виде белого твердого вещества (76 мг, 0,081 ммоль, выход 36%).Methyl 1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1 H-benzo [d] imidazol-1 yl) butyl) -2- (1 -ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazole-5carboxylate (0.1624 g, 0.224 mmol) was suspended in NH4OH (50 ml, 725 mmol) and the reaction the mixture was stirred for 6 days at room temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by HPLC (Gilson® Autoprep, Luna acid column, loaded as a solution in DMSO, 20-50% MeCN: water with 0.1% TFA). The desired fractions were combined and concentrated to give a white solid. The solid was purified again (Gilson® Autoprep, Luna acid column, loaded as a solution in DMSO, 20-50% MeCN: water with 0.1% TFA) and the desired fractions were pooled, concentrated, placed under high vacuum and then dried in vacuum oven for 15 h at 56 ° C to obtain 1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-118 037671 carboxamido) -1 H-benzo [d ] imidazol-1-yl) butyl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -7 methoxy-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide ditrifluoroacetate as a white solid substances (76 mg, 0.081 mmol, 36% yield).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,79 (шир. с, 1Н), 7,97 (д, J=1,47 Гц, 3Н), 7,76 (дд, J=8,56, 1,47 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=1,22 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=8,31 Гц, 1Н), 7,27-7,39 (м, 3Н), 6,60 (д, J=8,31 Гц, 2Н), 4,57 (квинт, J=7,09 Гц, 4Н), 4,37 (шир.с, 2Н), 4,28 (шир. с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 2,11 (д, J=4,16 Гц, 6Н), 1,86 (шир.с 4Н), 1,31 (тд, J=7,03, 4,52 Гц, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.79 (br s, 1H), 7.97 (d, J = 1.47 Hz, 3H), 7.76 (dd, J = 8.56 , 1.47 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.22 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.27-7.39 (m , 3H), 6.60 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 4.57 (quint, J = 7.09 Hz, 4H), 4.37 (brs, 2H), 4.28 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.11 (d, J = 4.16 Hz, 6H), 1.86 (br s 4H), 1.31 (td, J = 7.03, 4.52 Hz, 6H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод Е): время удерживания=0,85 мин, [М+Н]+=709,5.LCMS (LCMS Method E): retention time = 0.85 min, [M + H] + = 709.5.

Пример 6.Example 6.

(Е)-1,1 '-(бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-7-(3 гидроксипропокси)-1 Н-бензо[d] имидазол-5 -карбоксамид)дитрифторацетат(E) -1,1 '- (but-2-en-1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5 -carboxamido) -7- ( 3 hydroxypropoxy) -1 N-benzo [d] imidazole-5-carboxamide) di-trifluoroacetate

Стадия 1: 3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-4-хлор-5-нитробензамидStep 1: 3- (3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -4-chloro-5-nitrobenzamide

(3-Бромпропокси)(трет-бутил)диметилсилан (7,3 г, 28,8 ммоль) растворяли в сухом ДМФА (75 мл), добавляли 4-хлор-3-гидрокси-5-нитробензамид (4,8 г, 22,16 ммоль) и затем K2CO3 (6,13 г, 44,3 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч при 100°С в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в EtOAc (600 мл), промывали водой (600 мл), насыщенным раствором соли, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 20-80% гексан/EtOAc с получением указанного в заголовке соединения (7,43 г, 19,1 ммоль, выход 86%).(3-Bromopropoxy) (tert-butyl) dimethylsilane (7.3 g, 28.8 mmol) was dissolved in dry DMF (75 ml), 4-chloro-3-hydroxy-5-nitrobenzamide (4.8 g, 22 , 16 mmol) and then K 2 CO 3 (6.13 g, 44.3 mmol) and stirred for 2 h at 100 ° C under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into EtOAc (600 ml), washed with water (600 ml), brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with 20-80% hexane / EtOAc to afford the title compound (7.43 g, 19.1 mmol, 86% yield).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,29 (шир. с, 1Н), 8,05 (д, J=1,71 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=1,71 Гц, 1Н), 7,77 (шир.с, 1Н), 4,30 (т, J=5,99 Гц, 2Н), 3,80-0,90 (м, 9Н), 0,02 (с, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 4.30 (t, J = 5.99 Hz, 2H), 3.80-0.90 (m, 9H), 0.02 (s , 6H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод Е): время удерживания=1,40 мин, [М+Н]+=389.LCMS (LCMS Method E): retention time = 1.40 min, [M + H] + = 389.

Стадия 2: 4-(аллиламино)-3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-5-нитробензамидStep 2: 4- (allylamino) -3- (3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -5-nitrobenzamide

3-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-4-хлор-5-нитробензамид (2,05 г, 5,27 ммоль) растворяли в сухом NMP (12 мл), добавляли аллиламин (1,204 г, 21,08 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 120°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество аллиламина (900 мг, 15,8 ммоль) и нагревали при 120°С в течение еще 20 мин. Реакционную смесь выливали в EtOAc (150 мл), промывай водой (150 мл), насыщенным раствором соли, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 20-80% гексан/EtOAc с получением указанного в заголовке соединения (1,99 г, 4,86 ммоль, выход 92%).3- (3 - ((tert-Butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -4-chloro-5-nitrobenzamide (2.05 g, 5.27 mmol) was dissolved in dry NMP (12 ml), allylamine (1.204 g, 21 , 08 mmol) and the reaction mixture was heated to 120 ° C in a microwave reactor for 30 min. Additional allylamine (900 mg, 15.8 mmol) was added to the reaction mixture and heated at 120 ° C for an additional 20 min. The reaction mixture was poured into EtOAc (150 ml), washed with water (150 ml), brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with 20-80% hexane / EtOAc to give the title compound (1.99 g, 4.86 mmol, 92% yield).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ ppm 8,19 (с, 1Н), 8,02 (шир.с, 1Н), 7,74 (т, J=6,02 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,31 (шир. с, 1Н), 5,89 (ддт, J=16,53, 10,89, 5,36, 5,36 Гц, 1Н), 5,05-5,19 (м, 2Н), 4,09-4,22 (м, 4Н), 3,79 (т, J=5,90 Гц, 2Н), 1,99 (т, J=5,77 Гц, 2Н), 0,87 (с, 9Н), 0,04 (с, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.19 (s, 1H), 8.02 (brs, 1H), 7.74 (t, J = 6.02 Hz, 1H), 7.57 ( s, 1H), 7.31 (br s, 1H), 5.89 (ddt, J = 16.53, 10.89, 5.36, 5.36 Hz, 1H), 5.05-5, 19 (m, 2H), 4.09-4.22 (m, 4H), 3.79 (t, J = 5.90 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 5.77 Hz, 2H ), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=1,41 мин, [М+Н]+=410.LCMS (LCMS Method D): retention time = 1.41 min, [M + H] + = 410.

Стадия 3: 4-(аллиламино)-3-амино-5-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)бензамидStep 3: 4- (allylamino) -3-amino-5- (3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) benzamide

- 119 037671- 119 037671

4-(Аллиламино)-3-(3-(трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-5-нитробензамид (1,91 г, 4,66 ммоль) растворяли в АсОН (13,3 мл), добавляли порошок цинка (1,220 г, 18,65 ммоль) (одной порцией) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 45 мин добавляли дополнительное количество цинка (610 мг, 9,32 ммоль) и перемешивали еще 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат выливали в EtOAc (125 мл), промывали 10% водным раствором Na2CO3 (125 мл), насыщенным раствором соли, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.4- (Allylamino) -3- (3- (tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -5-nitrobenzamide (1.91 g, 4.66 mmol) was dissolved in AcOH (13.3 ml), zinc powder (1.220 d, 18.65 mmol) (in one portion) and the reaction mixture was stirred at room temperature under nitrogen atmosphere. After 45 min, additional zinc (610 mg, 9.32 mmol) was added and stirred for an additional 2 h at room temperature. The reaction mixture was filtered, the filtrate was poured into EtOAc (125 ml), washed with 10% aqueous Na 2 CO 3 (125 ml), brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give the title compound.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 7,60 (шир. с, 1Н), 6,93 (д, J=8,80 Гц, 1Н), 6,85 (д, J=1,71 Гц, 1Н), (д, J=1,96 Гц, 1Н), 5,82-5,95 (м, 1Н), 5,14 (дд, J=17,12, 1,96 Гц, 1Н), 4,95-5,08 (м, 1Н), 4,68 (шир. с, 1Н), 3,97-4,07 (м, 2Н), 3,71-3,86 (м, 2Н), 3,60 (д, J=5,87 Гц, 1Н), 1,84-1,96 (м, 4Н), 0,75-0,92 (м, 9Н), 0,02-0,08 (м, 6Н).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60 (br s, 1H), 6.93 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.71 Hz, 1H), (d, J = 1.96 Hz, 1H), 5.82-5.95 (m, 1H), 5.14 (dd, J = 17.12, 1.96 Hz, 1H) , 4.95-5.08 (m, 1H), 4.68 (br s, 1H), 3.97-4.07 (m, 2H), 3.71-3.86 (m, 2H) , 3.60 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 1.84-1.96 (m, 4H), 0.75-0.92 (m, 9H), 0.02-0.08 (m, 6H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=1,04 мин, [М+Н]+=380.LCMS (LCMS Method D): retention time = 1.04 min, [M + H] + = 380.

Стадия 4: 1-αллил-2-амино-7-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамид гидробромидStep 4: 1-αlyl-2-amino-7- (3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide hydrobromide

4-(Аллиламино)-3-амино-5-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)бензамид (1,769 г, 4,66 ммоль) растворяли в сухом МеОН (25 мл), добавляли цианогенбромид (0,543 г, 5,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток перемешивали с EtOAc (20 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Твердые частицы выделяли фильтрованием и высушивали с получением указанного в заголовке соединения (1,56 г, 3,21 ммоль, выход 69%).4- (Allylamino) -3-amino-5- (3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) benzamide (1.769 g, 4.66 mmol) was dissolved in dry MeOH (25 ml), cyanogen bromide (0.543 g, 5.13 mmol) and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was stirred with EtOAc (20 ml) at room temperature for 30 min. The solids were isolated by filtration and dried to give the title compound (1.56 g, 3.21 mmol, 69% yield).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,94 (шир. с, 1Н), 8,60 (шир.с, 2Н), 8,08 (шир.с, 1Н), 7,51 (д, J=0,98 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=0,98 Гц, 2Н), 5,92-6,08 (м, 1Н), 5,21 (дд, J=10,51, 0,98 Гц, 1Н), 4,98-5,08 (м, 1Н), 4,92 (д, J=4,65 Гц, 1Н), 4,16-4,29 (м, 2Н), 3,74-3,81 (м, 2Н), 1,93-2,07 (м, 2Н), 0,81-0,91 (м, 9Н), 0,04-0,07 (м, 6Н).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.94 (brs, 1H), 8.60 (brs, 2H), 8.08 (brs, 1H), 7.51 (d , J = 0.98 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 0.98 Hz, 2H), 5.92-6.08 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 10, 51, 0.98 Hz, 1H), 4.98-5.08 (m, 1H), 4.92 (d, J = 4.65 Hz, 1H), 4.16-4.29 (m, 2H ), 3.74-3.81 (m, 2H), 1.93-2.07 (m, 2H), 0.81-0.91 (m, 9H), 0.04-0.07 (m , 6H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=1,02 мин, [М+Н]+=405.LCMS (LCMS Method D): retention time = 1.02 min, [M + H] + = 405.

Стадия 5: 1-аллил-7-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидStep 5: 1-allyl-7- (3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5 -carboxamide

1-Этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (0,579 г, 3,76 ммоль), HATU (1,429 г, 3,76 ммоль) и HOBt (0,240 г, 1,565 ммоль) объединяли с сухим ДМФА (12 мл). Добавляли Et3N (1,7 мл, 12,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли 1-αллил-2-амино-7-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-1Н-бензо[d]имидазол5-карбоксамид гидробромид (1,52 г, 3,13 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь выливали в EtOAc (120 мл), промывали водой (120 мл), насыщенным раствором соли, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 80-100% EtOAc/гексан с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г, 1,98 ммоль, выход 63%).1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (0.579 g, 3.76 mmol), HATU (1.429 g, 3.76 mmol) and HOBt (0.240 g, 1.565 mmol) were combined with dry DMF ( 12 ml). Et 3 N (1.7 ml, 12.52 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 5 min. To the reaction mixture was added 1-αlyl-2-amino-7- (3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -1H-benzo [d] imidazole 5-carboxamide hydrobromide (1.52 g, 3.13 mmol) and stirred at room temperature overnight under nitrogen. The reaction mixture was poured into EtOAc (120 ml), washed with water (120 ml), brine, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with 80-100% EtOAc / hexane to afford the title compound (1.07 g, 1.98 mmol, 63% yield).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,85 (шир. с, 1Н), 7,91-8,05 (м, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,32 (шир. с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 5,96-6,13 (м, 1Н), 5,14 (д, J=9,29 Гц, 1Н), 4,91-5,03 (м, 3Н), 4,61 (кв, J=7,01 Гц, 2Н), 4,24 (т, J=5,87 Гц, 2Н), 3,81 (т, J=6,11 Гц, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 2,07 (м, 2Н), 1,34 (т, J=7,09 Гц, 3Н), 0,80-0,92 (м, 9Н), 0,04 (с, 6Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (br s, 1H), 7.91-8.05 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.37 ( s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.96-6.13 (m, 1H), 5.14 (d, J = 9.29 Hz , 1H), 4.91-5.03 (m, 3H), 4.61 (q, J = 7.01 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 5.87 Hz, 2H), 3 , 81 (t, J = 6.11 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.09 Hz, 3H), 0 , 80-0.92 (m, 9H), 0.04 (s, 6H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=1,40 мин, [М+Н]+=541.LCMS (LCMS Method D): retention time = 1.40 min, [M + H] + = 541.

Стадия 6: 1 -аллил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3 -гидроксипропокси)-1 Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамидStep 6: 1-allyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-hydroxypropoxy) -1 Nbenzo [d] imidazole-5-carboxamide

- 120 037671- 120 037671

1-Аллил-7-(3-((1рет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5кαрбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (700 мг, 1,30 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (6 мл), добавляли АсОН (0,15 мл, 2,60 ммоль) с последующим добавлением TBAF (2,6 мл, 1 М раствор в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота и выливали в EtOAc и воду (по 40 мл каждого) и энергично встряхивали. Нерастворимое вещество отфильтровали и высушивали с получением 1-аллил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3гидроксипропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-5-кαрбоксамида (460 мг, 1,08 ммоль, 83%).1-Allyl-7- (3 - ((1-tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5kαrboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide ( 700 mg, 1.30 mmol) was dissolved in dry THF (6 ml), AcOH (0.15 ml, 2.60 mmol) was added followed by the addition of TBAF (2.6 ml, 1 M solution in THF). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere and poured into EtOAc and water (40 ml each) and shaken vigorously. The insoluble matter was filtered off and dried to give 1-allyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3hydroxypropoxy) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide (460 mg, 1.08 mmol, 83%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,84 (шир. с, 1Н), 7,99 (шир. с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,32 (шир.с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 5,98-6,12 (м, 1Н), 5,15 (д, J=9,05 Гц, 1Н), 4,92-5,04 (м, 3Н), 4,54-4,68 (м, 3Н), 4,24 (т, J=6,24 Гц, 2Н), 3,63 (кв, J=6,11 Гц, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 1,97 (квинт, J=6,17 Гц, 2Н), 1,35 (т, J=7,09 Гц, 3Н).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.38 (s, 1H ), 7.32 (brs, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.98-6.12 (m, 1H), 5.15 (d, J = 9.05 Hz, 1H) , 4.92-5.04 (m, 3H), 4.54-4.68 (m, 3H), 4.24 (t, J = 6.24 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 6.11 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (quint, J = 6.17 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.09 Hz, 3H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,79 мин, [М+Н]+=427.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.79 min, [M + H] + = 427.

Пример 6.Example 6.

Стадия 7: (Е)-1,1 '-(бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3 гидроксипропокси)-1 Н-бензо [d] имидазол-5-карбоксамид)дитрифторацетатStage 7: (E) -1,1 '- (but-2-en-1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7 - (3 hydroxypropoxy) -1 N-benzo [d] imidazole-5-carboxamide) di-trifluoroacetate

-Аллил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3 -гидроксипропокси)-1Н бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (100 мг, 0,23 ммоль) растворяли в смеси DCM:MeOH 1:1 (5 мл). К раствору добавляли TsOH-H2O (45 мг, 0,23 ммоль) в виде раствора в МеОН (1,5 мл) и реакционную смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли DCM (5 мл) и тонкую суспензию переносили во флакон для микроволнового реактора, содержащий хлорид (1,3-диметилимидазолидин-2-илиден)(2 изопропоксибензилиден)рутения(VI) (22 мг, 0,035 ммоль). Колбу дегазировали и нагревали при 80°С в микроволновом реакторе в течение 3 ч. Реакционную смесь обрабатывали МеОН (3 мл) и выпаривали в атмосфере азота. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Gilson®, элюируя смесью 10-60% ACN/вода/0,1% ТФК), и фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали с получением (Е)-1,1'-(бут-2-ен1,4-диил)-бис-(2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3-гидроксипропокси)-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамида)дитрифторацетата (57 мг, выход 23%).-Alyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-hydroxypropoxy) -1H benzo [d] imidazole-5-carboxamide (100 mg, 0.23 mmol ) was dissolved in a mixture of DCM: MeOH 1: 1 (5 ml). To the solution was added TsOH-H 2 O (45 mg, 0.23 mmol) as a solution in MeOH (1.5 ml) and the reaction mixture was concentrated in vacuo. DCM (5 ml) was added to the residue and the fine suspension was transferred to a microwave vial containing (1,3-dimethylimidazolidin-2-ylidene) (2 isopropoxybenzylidene) ruthenium (VI) chloride (22 mg, 0.035 mmol). The flask was degassed and heated at 80 ° C in a microwave reactor for 3 hours. The reaction mixture was treated with MeOH (3 ml) and evaporated under nitrogen. The residue was purified by HPLC (Gilson®, eluting with 10-60% ACN / water / 0.1% TFA) and the fractions containing the product were collected and lyophilized to give (E) -1.1 '- (but-2 -en1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-hydroxypropoxy) -1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide) ditrifluoroacetate (57 mg, 23% yield).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,84 (шир. с, 2Н), 7,99 (шир.с, 2Н), 7,64 (с, 2Н), 7,35 (шир.с, 2Н), 7,31 (с, 2Н), 6,52 (с, 2Н), 5,81 (шир. с, 2Н), 4,91 (шир., 4Н), 4,52 (кв, J=6,93 Гц, 5Н), 4,02 (т, J=6,36 Гц, 5Н), 3,41 (т, J=5,99 Гц, 4Н), 2,06-2,15 (м, 6Н), 1,59-1,70 (м, 4Н), 1,27 (т, J=7,09 Гц, 6Н).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.84 (br s, 2H), 7.99 (br s, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.35 (br. s, 2H), 7.31 (s, 2H), 6.52 (s, 2H), 5.81 (br s, 2H), 4.91 (br, 4H), 4.52 (q, J = 6.93 Hz, 5H), 4.02 (t, J = 6.36 Hz, 5H), 3.41 (t, J = 5.99 Hz, 4H), 2.06-2.15 ( m, 6H), 1.59-1.70 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.09 Hz, 6H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,81 мин, [М+Н]+=825.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.81 min, [M + H] + = 825.

Соединение, полученное вышеуказанным способом, может находиться в таутомерной или изомерной форме, например, в виде (2Е,2'Е)-1,1'-((Е)-бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5 карбонил)имино)-7-(3 -гидроксипропокси) -2,3 -дигидро-1 Н-бензо[d] имидазол-5карбоксамида)дитрифторацетатаThe compound obtained by the above method may be in tautomeric or isomeric form, for example, in the form (2E, 2'E) -1,1 '- ((E) -but-2-en-1,4-diyl) -bis - (2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5 carbonyl) imino) -7- (3-hydroxypropoxy) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide) ditrifluoroacetate

- 121 037671- 121 037671

Пример 7.Example 7.

8-Этил-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-п]дипиразоло[5,1-е:4',3'-1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-3,24-дикарбоксамид h2n8-Ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'-1] [1,3,6,15,17] pentaazacycloneicosine -3,24-dicarboxamide h 2 n

MeMe

1. Катализатор Граббса Хонейды I1. Grubbs Honayda I catalyst

2. Н2, Pd/C2.H 2 , Pd / C

Стадия 1: 1 -аллил-2-( 1 -(5 -(5 -((1 -аллил-5 -карбамоил-1 Н-бензо[d]имидазол-2-ил)карбамоил)-1 -этил3-метил-1Н-пиразол-4-ил)пентил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамидStage 1: 1-allyl-2- (1 - (5 - (5 - ((1-allyl-5-carbamoyl-1 H-benzo [d] imidazol-2-yl) carbamoyl) -1-ethyl3-methyl- 1H-pyrazol-4-yl) pentyl) -3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide

В герметично закрытую пробирку Biotage® емкостью 5,0 мл загружали 4-(5-(5-карбокси-3-метил1Н-пиразол-1-ил)пентил)-1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (634 мг, 1,820 ммоль), 1аллил-2-амино-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид гидробромид (1352 мг, 4,55 ммоль), HATU (1730 мг, 4,55 ммоль) и NMP (13 мл). После перемешивания в течение 1 мин при комнатной температуре добавляли DIPEA (3,17 мл, 18,20 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 1ч. По истечении этого периода добавляли 5,0 мл воды и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем смесь выливали в 250 мл ледяной воды и энергично перемешивали в течение 1 ч. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, смывали с фильтра, используя смесь MeOH/DCM, концентрировали в вакууме и подвергали хроматографии на силикагеле (колонка Biotage® Ultra SNAP SiO2 100 г: смесь 040% MeOH/EtOAc) с получением 1-аллил-2-(1-(5-(5-((1-аллил-5-карбамоил-1Н-бензо[d]имидазол-2ил)карбамоил)-1-этил-3-метил-Ш-пиразол-4-ил)пентил)-3-метил-Ш-пиразол-5-карбоксамидо)-Шбензо[d]имидазол-5-карбоксамида (840 мг, 1,128 ммоль, выход 62%) в виде розового твердого вещества.A 5.0 ml Biotage® sealed tube was loaded with 4- (5- (5-carboxy-3-methyl1H-pyrazol-1-yl) pentyl) -1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (634 mg, 1.820 mmol), 1allyl-2-amino-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide hydrobromide (1352 mg, 4.55 mmol), HATU (1730 mg, 4.55 mmol) and NMP ( 13 ml). After stirring for 1 min at room temperature, DIPEA (3.17 ml, 18.20 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 min, then heated in a microwave reactor at 140 ° C for 1 h. At the end of this period, 5.0 ml of water was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The mixture was then poured into 250 ml ice water and stirred vigorously for 1 hour.The resulting solid was filtered off, washed with water, washed off the filter using MeOH / DCM, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel (Biotage® Ultra SNAP SiO 2 column 100 g: 040% MeOH / EtOAc mixture) to give 1-allyl-2- (1- (5- (5 - ((1-allyl-5-carbamoyl-1H-benzo [d] imidazole-2yl) carbamoyl) - 1-ethyl-3-methyl-III-pyrazol-4-yl) pentyl) -3-methyl-III-pyrazole-5-carboxamido) -Shbenzo [d] imidazole-5-carboxamide (840 mg, 1.128 mmol, yield 62 %) as a pink solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm 12,88 (с, 1Н), 12,81 (с, 1Н), 7,99-8,02 (м, 2Н), 7,97 (шир. (ддд, J=8,34, 3,66, 1,39 Гц, 2Н), 7,41 (дд, J=16,93, 8,34 Гц, 2Н), 7,34 (шир.с, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 5,87-6,02 (м, 2Н), 4,99-5,22 (м, 4Н), 4,82 (дд, J=11,62, 4,80 Гц, 4Н), 4,50-4,61 (м, 4Н), 2,73 (т, J=7,45 Гц, 2Н), 2,15 (с, 3н), 2,08 (с, 3Н), 1,71-1,85 (м, 2Н), 1,45-1,55 (м, 2Н), 1,27-1,34 (м, 5Н); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12.88 (s, 1H), 12.81 (s, 1H), 7.99-8.02 (m, 2H), 7.97 (br. (ddd, J = 8.34, 3.66, 1.39 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 16.93, 8.34 Hz, 2H), 7.34 (brs, 2H ), 6.65 (s, 1H), 5.87-6.02 (m, 2H), 4.99-5.22 (m, 4H), 4.82 (dd, J = 11.62, 4 , 80 Hz, 4H), 4.50-4.61 (m, 4H), 2.73 (t, J = 7.45 Hz, 2H), 2.15 (s, 3h), 2.08 (s , 3H), 1.71-1.85 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.27-1.34 (m, 5H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод С): время удерживания=0,93 мин, [М+Н]+=745,7.LCMS (LCMS Method C): retention time = 0.93 min, [M + H] + = 745.7.

2:2:

СтадияStage

8-этил-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31 додекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-п]дипирозоло[5,1-е:4',3'1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-3,24-дикарбоксамид8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31 dodecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2 -а] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipirozolo [5,1-e: 4 ', 3'1] [1,3,6,15,17] pentaazacyclogenaicosin-3,24-dicarboxamide

- 122 037671- 122 037671

В четыре герметично закрытые пробирки Biotage® емкостью 20 мл загружали вместе 1-аллил-2-(1(5-(5-((1 -аллил-5-карбамоил-1 Н-бензо [d]имидазол-2-ил)карбамоил)-1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-4ил)пентил)-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензоЩ]имидазол-5-карбоксамид (160 мг, 0,215 ммоль), катализатор Ховейды-Граббса второго поколения (26,9 мг, 0,043 ммоль) и только дегазированный 1,2-дихлорэтан (DCE) (80 мл). Герметично закрытые пробирки нагревали в микроволновом реакторе в течение 4 ч при 100°С. После охлаждения смеси до комнатной температуры в каждую пробирку добавляли МеОН (1,0 мл) и полученный прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. В каждую пробирку добавляли раствор 2-изоцианоацетата калия (15 мг в 1,5 мл МеОН) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Содержимое пробирок объединяли, концентрировали в вакууме, затем остаток выпаривали в минимальном объеме смеси1-allyl-2- (1 (5- (5 - ((1-allyl-5-carbamoyl-1 N-benzo [d] imidazol-2-yl) carbamoyl ) -1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-4yl) pentyl) -3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzoо] imidazole-5-carboxamide (160 mg, 0.215 mmol), second generation Hoveyda-Grubbs catalyst (26.9 mg, 0.043 mmol) and only degassed 1,2-dichloroethane (DCE) (80 ml). Sealed tubes were heated in a microwave reactor for 4 h at 100 ° C. After the mixture was cooled to room temperature, MeOH (1.0 ml) was added to each tube and the resulting clear solution was stirred at room temperature for 5 minutes. A solution of potassium 2-isocyanoacetate (15 mg in 1.5 ml MeOH) was added to each tube and the resulting mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The contents of the tubes were combined, concentrated in a vacuum, then the residue was evaporated in the minimum volume of the mixture

DCM/MeOH и очищали хроматографией на силикагеле (колонка Biotage® Ultra SNAP SiO2 100 г, смесь 0-40% MeOH/EtOAc) с получением целевого продукта (61 мг) в виде бледно-зеленого твердого вещества со смесью алкеновых изомеров. Продукт дополнительно очищали (колонка Biotage® Ultra SNAP SiO2 25 г, градиент смеси 0-20% MeOH/DCM) с получением 8-этил-10,18-диметил-7,20-диоксо6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31 -додекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1 -р] дипиразоло[5,1е:4',3'-1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-3,24-дикарбоксамида в виде смеси транс- и цисизомеров 7:1 (54 мг, 0,075 ммоль, выход 35%).DCM / MeOH and purified by silica gel chromatography (Biotage® Ultra SNAP SiO 2 column 100 g, 0-40% MeOH / EtOAc mixture) to afford the title product (61 mg) as a pale green solid with a mixture of alkene isomers. The product was further purified (Biotage® Ultra SNAP SiO 2 column 25 g, gradient 0-20% MeOH / DCM) to give 8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo 6,7,8,11,12, 13,14,15,20,21,28,31-dodecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1е: 4 ' , 3'-1] [1,3,6,15,17] pentaazacyclogeneicosin-3,24-dicarboxamide as a 7: 1 mixture of trans and cis isomers (54 mg, 0.075 mmol, 35% yield).

Характеристика транс-изомера:Characteristics of the trans isomer:

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,87 (с, 1Н), 12,84 (с, 1Н), 7,98 (шир., 4Н), 7,77 (дд, J=7,71, 3,16 Гц, 2Н), 7,33-7,48 (м, 4Н), 6,55 (с, 1Н), 5,89-5,98 (м, 1Н), 5,66-5,75 (м, 1Н) д, J=7,83 Гц, 4Н), 4,73 (т, J=6,95 Гц, 2Н), 4,47 (кв, J=6,99 Гц, 2Н), 2,72-2,80 (м, 2Н), 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,72 (шир. с, 2Н), 1,44 (шир. с, 2Н), 1,30 (т, J=7,07 Гц, 5Н); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.87 (s, 1H), 12.84 (s, 1H), 7.98 (br, 4H), 7.77 (dd, J = 7 , 71, 3.16 Hz, 2H), 7.33-7.48 (m, 4H), 6.55 (s, 1H), 5.89-5.98 (m, 1H), 5.66- 5.75 (m, 1H) d, J = 7.83 Hz, 4H), 4.73 (t, J = 6.95 Hz, 2H), 4.47 (q, J = 6.99 Hz, 2H ), 2.72-2.80 (m, 2H), 3H), 2.10 (s, 3H), 1.72 (br s, 2H), 1.44 (br s, 2H), 1 , 30 (t, J = 7.07 Hz, 5H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод С): время удерживания=0,82 мин, [М+Н]+=717,6.LCMS (LCMS Method C): retention time = 0.82 min, [M + H] + = 717.6.

Пример 7.Example 7.

Стадия 3: 8-этил-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-3,24-дикарбоксамидStage 3: 8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 tetradecahydrobenzo [4.5 ] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'1] [1,3,6,15,17] pentaazacycloeneicosine -3,24-dicarboxamide

В круглодонную колбу загружали 10% Pd/C (200 мг, 0,188 ммоль) и продували азотом. Добавляли раствор 8-этил-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 -додекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-п]дипиразоло[5,1-е:4',3'-1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин3,24-дикарбоксамида (100 мг, 0,140 ммоль, смесь транс- и цис-изомеров 7:1) в смеси МеОН (20,0 мл) и ТГФ (20,0 мл), колбу продували водородом и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение 23 ч. Затем колбу открывали для поступления воздуха, интенсивно перемешивали в течение 15 мин и фильтровали, Pd/C промывали МеОН/ТФК, фильтрат концентрировали в вакууме и подвергали хроматографии на силикагеле (колонка Biotage® Ultra SNAP SiO2 25 г, смесь 0-20% MeOH/DCM) с получением 8-этил-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 -тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'-1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-3,24-дикарбоксамида (56 мг, 0,078 ммоль, выход 55,8%) в виде бледно-розового твердого веще ства.A round bottom flask was charged with 10% Pd / C (200 mg, 0.188 mmol) and purged with nitrogen. A solution of 8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-dodecahydrobenzo was added [4, 5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'-1] [1,3,6,15,17 ] pentaazacyclogeneicosine 3,24-dicarboxamide (100 mg, 0.140 mmol, 7: 1 mixture of trans and cis isomers) in a mixture of MeOH (20.0 ml) and THF (20.0 ml), the flask was purged with hydrogen and the reaction mixture was stirred in hydrogen atmosphere (1 atm) for 23 h. Then the flask was opened to air, stirred vigorously for 15 min and filtered, the Pd / C was washed with MeOH / TPA, the filtrate was concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel (Biotage® Ultra SNAP column SiO 2 25 g, 0-20% MeOH / DCM mixture) to give 8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20, 21,28,29,30,31 -tetrahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3 '-1] [1,3,6,15,17] pentaazacyclogenaicosin-3,24-dicarboxamide (56 mg, 0.078 mmol, 55.8% yield) as a pale pink solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,88 (шир.с, 2Н), 8,02 (с, 4Н), 7,79-7,87 (м, 2Н), 7,67 (д, J=8,341H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.88 (brs, 2H), 8.02 (s, 4H), 7.79-7.87 (m, 2H), 7.67 (d , J = 8.34

- 123 037671- 123 037671

Гц, 1Н), 7,63 (д, J=8,34 Гц, 1Н), 7,37 (шир.с, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 4,74 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 4,48 (м, 2Н), 2,16 (с,Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.37 (br s, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.74 (t, J = 6 , 57 Hz, 2H), 4.48 (m, 2H), 2.16 (s,

3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,91 (с, (м, 2Н), 1,44-1,54 (м, 2Н), 1,35-1,42 (м, 2Н), 1,29 (т, J=7,07 Гц, 3Н);3H), 2.08 (s, 3H), 1.91 (s, (m, 2H), 1.44-1.54 (m, 2H), 1.35-1.42 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.07 Hz, 3H);

ЖХ-МС (ЖХ-мС метод С): время удерживания=0,81 мин, [М+Н]+=719,7.LCMS (LC-mS Method C): retention time = 0.81 min, [M + H] + = 719.7.

Пример 8.Example 8.

8-Этил-10,18,30-триметил-7,20-диоксо-7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32-тетрадекагидро-1Нбензо[4,5]имидазо[2,1-b]бензо[4,5]имидазо[1,2-i]дипиразоло[5,1-m:4',3'-t][1,3,6,9,11,14]гексаазациклодокозин-3,24-дикарбоксамид8-Ethyl-10,18,30-trimethyl-7,20-dioxo-7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32-tetradecahydro-1Нbenzo [ 4,5] imidazo [2,1-b] benzo [4,5] imidazo [1,2-i] dipyrazolo [5,1-m: 4 ', 3'-t] [1,3,6,9 , 11,14] hexaazacyclodocosin-3,24-dicarboxamide

Пример 8.Example 8.

8-Этил-10,18,30-триметил-7,20-диоксо-7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32-тетрадекагидро-1Нбензо[4,5]имидазо[2,1-b]бензо[4,5]имидазо[1,2-i]дипиразоло[5,1-m:4',3't][1,3,6,9,11,14]гексаазациклодокозин-3,24-дикарбоксамид8-Ethyl-10,18,30-trimethyl-7,20-dioxo-7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32-tetradecahydro-1Нbenzo [ 4,5] imidazo [2,1-b] benzo [4,5] imidazo [1,2-i] dipyrazolo [5,1-m: 4 ', 3't] [1,3,6,9, 11.14] hexaazacyclodocosine-3,24-dicarboxamide

К раствору гексафторфосфата 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (576 мг, 1,516 ммоль), 1,1 '-((метилазандиил)-бис-(этан-2,1 -диил))-бис-(2-амино-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамида) (300 мг, 0,689 ммоль, из примера 3) и 4-(5-(5-карбокси-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пентил)1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (240 мг, 0,689 ммоль) в NMP (10 мл) добавляли DIPEA (267 мг, 2,067 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч и затем реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 1 ч (150 Вт). Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали DCM. Органическую фазу промывали водой (2x20 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gilson®, Gemini® C18, градиент 2-95% MeCN:H2O 0,1% ТФК) с получением 8-этил-10,18,30-триметил7,20-диоксо-7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32-тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[2,1 b]бензо[4,5]имидазо[1,2-i]дипиразоло[5,1-m:4',3'-t][1,3,6,9,11,14]гексаазациклодокозин-3,24дикарбоксамида (25 мг, 0,03 ммоль, 4,56%) в виде коричневого твердого вещества.To a solution of 2- (7-aza-1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (576 mg, 1.516 mmol), 1,1 '- ((methylazanediyl) -bis- (ethane -2,1-diyl)) - bis- (2-amino-1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide) (300 mg, 0.689 mmol, from example 3) and 4- (5- (5-carboxy-3- methyl 1H-pyrazol-1-yl) pentyl) 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (240 mg, 0.689 mmol) in NMP (10 ml) DIPEA (267 mg, 2.067 mmol) was added ... The reaction mixture was stirred at room temperature for 0.5 h and then the reaction mixture was heated in a microwave reactor at 140 ° C for 1 h (150 W). The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water was added and the mixture was extracted with DCM. The organic phase was washed with water (2x20 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (Gilson® column, Gemini® C18, gradient 2-95% MeCN: H 2 O 0.1% TFA) to give 8-ethyl-10,18,30-trimethyl7,20-dioxo-7,8 , 11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32-tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [2,1 b] benzo [4,5] imidazo [1,2- i] dipyrazolo [5,1-m: 4 ', 3'-t] [1,3,6,9,11,14] hexaazacyclodocosine-3,24 dicarboxamide (25 mg, 0.03 mmol, 4.56%) as a brown solid.

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 8,00 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 7,92-7,87 (м, 2Н), 7,57 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 4,77-4,77 (м, 2Н), 4,70-4,67 (м, 2Н), 4,57-4,51 (м, 4Н), 3,98 (с, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,15 (с, 3Н), 2,78 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 2,18-2,15 (м, 6Н), 1,81-1,74 (м, 2Н), 1,39-1,33 (м, 6Н), 1,17-1,07 (с, 2Н).1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ ppm 8.00 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8 , 0 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.77-4.77 (m, 2H), 4.70-4.67 (m, 2H), 4.57-4.51 ( m, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.78 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2, 18-2.15 (m, 6H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.39-1.33 (m, 6H), 1.17-1.07 (s, 2H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод а): время удерживания=1,26 мин, [М+Н]+=748.LCMS (LCMS method a): retention time = 1.26 min, [M + H] + = 748.

Пример 9.Example 9.

1,15-бис-(1-Этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-8,9,16,17,18,19-гексагидро-7Н-6,10-диокса2,14,15а,19а-тетразациклопентадека[ 1,2,3-cd:11,10,9-c'd'] диинден-4,12-дикарбоксамид1,15-bis- (1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -8,9,16,17,18,19-hexahydro-7Н-6,10-dioxa 2.14,15а, 19a-tetrazacyclopentadeca [1,2,3-cd: 11,10,9-c'd '] diindene-4,12-dicarboxamide

- 124 037671- 124 037671

Стадия 1: 5,5'-(пропан-1,3-диил-бис-(окси))-бис-(4-хлор-3-нитробензамид)Stage 1: 5,5 '- (propane-1,3-diyl-bis- (oxy)) - bis- (4-chloro-3-nitrobenzamide)

4-Хлор-3-гидрокси-5-нитробензамид (2 г, 9,23 ммоль), 1,3-дибромпропан (932 мг, 4,62 ммоль), DIPEA (3,23 мл, 18,47 ммоль) перемешивали в NMP (5 мл) во флаконе для микроволнового реактора емкостью 20 мл. Затем реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл) и осадок отделяли фильтрованием и промывали водой. Затем твердое вещество высушивали в вакууме при 55°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (3 г, 5,71 ммоль, выход 61,8%).4-Chloro-3-hydroxy-5-nitrobenzamide (2 g, 9.23 mmol), 1,3-dibromopropane (932 mg, 4.62 mmol), DIPEA (3.23 ml, 18.47 mmol) were stirred in NMP (5 ml) in a 20 ml microwave vial. The reaction mixture was then heated in a microwave reactor at 100 ° C for 15 minutes. Water (30 ml) was added to the reaction mixture, and the precipitate was collected by filtration and washed with water. The solid was then dried in vacuo at 55 ° C overnight to give the title compound (3 g, 5.71 mmol, 61.8% yield).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,99 мин, [М+Н]+=473,1.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.99 min, [M + H] + = 473.1.

Стадия 2: 1,13-динитро-7,8,14,15,16,17,18,19-октагиgро-6Н-дибензо[b,j][1,12,4,9]диоксадиазациклопентадецин-3,11-дикарбоксамидStage 2: 1,13-dinitro-7,8,14,15,16,17,18,19-octagiro-6H-dibenzo [b, j] [1,12,4,9] dioxadiazacyclopentadecin-3,11- dicarboxamide

5,5'-(Пропан-1,3-диил-бис-(окси))-бис-(4-хлор-3-нитробензамид) (2700 мг, 5,71 ммоль), бутан-1,4диамин (503 мг, 5,71 ммоль), DIPEA (2,491 мл, 14,26 ммоль) перемешивали в ДМСО (8 мл) во флаконе для микроволнового реактора емкостью 20 мл. Затем его нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и фильтровали с получением целевого продукта в виде оранжевого твердого вещества. Затем твердое вещество высушивали в вакууме при 55 °С в течение ночи с получением оранжевого твердого вещества (примерно 2,5 г, 5,12 ммоль, выход 90%).5,5 '- (Propane-1,3-diyl-bis- (oxy)) - bis- (4-chloro-3-nitrobenzamide) (2700 mg, 5.71 mmol), butane-1,4diamine (503 mg , 5.71 mmol), DIPEA (2.491 mL, 14.26 mmol) was stirred in DMSO (8 mL) in a 20 mL microwave vial. Then it was heated in a microwave oven at 120 ° C for 15 minutes. The reaction mixture was diluted with water and filtered to give the title product as an orange solid. The solid was then dried in vacuo at 55 ° C overnight to give an orange solid (ca. 2.5 g, 5.12 mmol, 90% yield).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,20-8,16 (м, 2Н), 8,05-7,95 (м, 4Н), 7,62 (д, J=1,71 Гц, 2Н), 4,32 (т, J=5,26 Гц, 4Н), 3,56-3,42 (м, 4Н), 2,47-2,38 (м, 2Н), 1,65 (шир.с, 4Н).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.20-8.16 (m, 2H), 8.05-7.95 (m, 4H), 7.62 (d, J = 1.71 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5.26 Hz, 4H), 3.56-3.42 (m, 4H), 2.47-2.38 (m, 2H), 1.65 (br s, 4H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,93 мин, [М+Н]+=489,2.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.93 min, [M + H] + = 489.2.

Стадия 3: 1,13-диамино-7,8,14,15,16,17,18,19-октагиgро-6Н-дибензо[b,j][1,12,4,9]диоксадиаза- 125 037671 циклопентадецин-3,11 -дикарбоксамидStage 3: 1,13-diamino-7,8,14,15,16,17,18,19-octagiro-6H-dibenzo [b, j] [1,12,4,9] dioxadiaza- 125 037671 cyclopentadecin- 3.11-dicarboxamide

В круглодонной колбе емкостью мл 1,13-динитро-7,8,14,15,16,17,18,19-октагидро-6Н дибензо[b,j][1,12,4,9]диоксадиазациклопентадецин-3,11-дикарбоксамид (2,5 г, 5,12 ммоль) перемешивали в АсОН (14,7 мл, 256 ммоль). Затем порциями добавляли цинк (1,67 г, 25,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и филь трат концентрировали в вакууме. Вещество очищали с помощью ВЭЖХ (колонка Gilson®, Gemini®: CH3CN, градиент 0,1% NH4OH/вода 2-20%) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 0,2 ммоль, выход 3,9%).In a round-bottomed flask with a capacity of ml 1,13-dinitro-7,8,14,15,16,17,18,19-octahydro-6H dibenzo [b, j] [1,12,4,9] dioxadiazacyclopentadecin-3,11 β-dicarboxamide (2.5 g, 5.12 mmol) was stirred in AcOH (14.7 ml, 256 mmol). Then zinc (1.67 g, 25.6 mmol) was added in portions and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. Then the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The material was purified by HPLC (Gilson® column, Gemini®: CH 3 CN, gradient 0.1% NH 4 OH / water 2-20%) to give the title compound (90 mg, 0.2 mmol, yield 3, nine%).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,39 мин, [М+Н]+=429,3.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.39 min, [M + H] + = 429.3.

Стадия 4: 1,15-диамино-8,9,16,17,18,19-гексагидро-7Н-6,10-диокса-2,14,15а,19атетраазациклопентадека[1,2,3-cd:11,10,9-c'd']диинден-4,12-дикарбоксамuд NH2 4-NH2 Stage 4: 1,15-diamino-8,9,16,17,18,19-hexahydro-7H-6,10-dioxa-2,14,15а, 19atetraazacyclopentadeca [1,2,3-cd: 11.10 , 9-c'd '] diindene-4,12-dicarboxamide NH 2 4-NH 2

Г >ΝГ> Ν

II

ΝΗ2 ΝΗ2 ΝΗ 2 ΝΗ 2

В реакционном флаконе емкостью 20 мл 1,13-динитро-7,8,14,15,16,17,18,19-октагидро-6Ндибензо[b,j][1,12,4,9]диоксадиазациклопентадецин-3,11-дикарбоксамид (140 мг, 0,377 ммоль) перемешивали в МеОН (5 мл) и обрабатывали цианогенбромидом (69,2 мг, 0,653 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляли воду (10 мл), твердое вещество выделяли фильтрованием и высушивали в вакууме в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 0,188 ммоль, выход 57,6%).In a 20 ml reaction vial 1,13-dinitro-7,8,14,15,16,17,18,19-octahydro-6Hdibenzo [b, j] [1,12,4,9] dioxadiazacyclopentadecin-3,11 β-dicarboxamide (140 mg, 0.377 mmol) was stirred in MeOH (5 ml) and treated with cyanogen bromide (69.2 mg, 0.653 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. After water (10 ml) was added to the reaction mixture, the solid was isolated by filtration and dried in vacuo overnight to give the title compound (100 mg, 0.188 mmol, 57.6% yield).

1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ppm 7,04 (д, J=2,01 Гц, 2Н), 6,97 (д, J=1,76 Гц, 2Н), 4,30 (с, 4Н), 3,04 (шир. с, 4Н), 2,46-2,33 (м, 2Н), 1,45 (шир.с, 4Н).1H NMR (400 MHz, methanol ^) δ ppm 7.04 (d, J = 2.01 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 1.76 Hz, 2H), 4.30 (s, 4H ), 3.04 (br s, 4H), 2.46-2.33 (m, 2H), 1.45 (br s, 4H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,47 мин, [М+Н]+=479,3.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.47 min, [M + H] + = 479.3.

Пример 9.Example 9.

Стадия 5: 1,15 -бис-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-8,9,16,17,18,19-гексагидро-7Н6,10-диокса-2,14,15а,19а-тетраазациклопентадека[l,2,3-cd: 11,10,9-с'd']диинден-4,12-дикарбоксамuдStage 5: 1,15 -bis- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -8,9,16,17,18,19-hexahydro-7H6,10-dioxa-2, 14,15а, 19а-tetraazacyclopentadeca [l, 2,3-cd: 11,10,9-c'd '] diindene-4,12-dicarboxamide

В реакционный флакон емкостью 20 мл добавляли 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (90 мг, 0,581 ммоль), гексафторфосфат 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-1,1,3,3тетраметилизоурония(V) (221 мг, 0,581 ммоль), ДИРЕА (0,135 мл, 0,775 ммоль), ДМФА (5 мл) с последующим добавлением 1,15-диамино-8,9,16,17,18,19-гексагидро-7Н-6,10-диокса-2,14,15а,19атетраазациклопентадека[1,2,3-cd:11,10,9-c'd']диинден-4,12-дикарбоксамuда (90 мг, 0,194 ммоль). Реакционный флакон герметично закрывали и нагревали до 140°С в течение 30 мин. К раствору добавляли воду (20 мл) и полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и высушивали на воздухе с получением коричневого твердого вещества. Затем неочищенный продукт растворяли в ДМСО (6 мл) и добавляли воду (20 мл). Полученное твердое вещество выделяли фильтрованием и высушивали в вакууме с получением 1,15-бис-( 1 -этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-8,9,16,17,18,19-гексагидро-7Н-6,10-диокса2,14,15а,19а-тетраазациклопентадека[1,2,3-cd:11,10,9-c'd']диинден-4,12-дикарбоксамида (50 мг, 0,063 ммоль, выход 32,7%) в виде светло-коричневого твердого вещества.1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (90 mg, 0.581 mmol), hexafluorophosphate 2- (3H- [1,2,3] triazolo [4,5- B] pyridin-3-yl) -1,1,3,3 tetramethylisouronium (V) (221 mg, 0.581 mmol), DIREA (0.135 ml, 0.775 mmol), DMF (5 ml) followed by the addition of 1,15-diamino 8,9,16,17,18,19-hexahydro-7Н-6,10-dioxa-2,14,15а, 19tetraazacyclopentadeca [1,2,3-cd: 11,10,9-c'd '] diindene -4,12-dicarboxamide (90 mg, 0.194 mmol). The reaction vial was sealed and heated to 140 ° C for 30 minutes. Water (20 ml) was added to the solution, and the resulting solid was collected by filtration and air dried to give a brown solid. The crude product was then dissolved in DMSO (6 ml) and water (20 ml) was added. The resulting solid was isolated by filtration and dried in vacuo to give 1,15-bis- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -8,9,16,17,18,19-hexahydro-7H -6,10-dioxa2,14,15а, 19а-tetraazacyclopentadeca [1,2,3-cd: 11,10,9-c'd '] diindene-4,12-dicarboxamide (50 mg, 0.063 mmol, yield 32 , 7%) as a light brown solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,84 (шир. с, 2Н), 8,00 (шир.с, 2Н), 7,67 (с, 2Н), 7,46 (с, 2Н), 7,37 (шир.с, 2Н), 6,59 (с, 2Н), 4,60 (д, J=6,78 Гц, 4Н), 4,48 (д, J=4,52 Гц, 4Н), 4,38 (шир.с, 4Н), 2,55 (с, 6Н), 2,12 (с, 4Н), 2,06 (д, J=6,02 Гц, 2Н), 1,33 (т, J=7,03 Гц, 6Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.84 (brs, 2H), 8.00 (brs, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.46 (s, 2H ), 7.37 (br s, 2H), 6.59 (s, 2H), 4.60 (d, J = 6.78 Hz, 4H), 4.48 (d, J = 4.52 Hz , 4H), 4.38 (br s, 4H), 2.55 (s, 6H), 2.12 (s, 4H), 2.06 (d, J = 6.02 Hz, 2H), 1 , 33 (t, J = 7.03 Hz, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,92 мин, [М+Н]+=751,5.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.92 min, [M + H] + = 751.5.

Пример 10.Example 10.

(Е)-1 -(4-(5-Карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-1 Н-бензо[d]имидазол-1 - 126 037671 ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3 -гидроксипропокси)-1Нбензо[d]имидαзол-5-карбоксамид(E) -1 - (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1 N-benzo [d] imidazole-1 - 126 037671 yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-hydroxypropoxy) -1Hbenzo [d] imidαzole-5-carboxamide

(Е)-1-(4-((2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-4-карбамоил-61:(E) -1- (4 - ((2- (3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -4-carbamoyl-61:

Стадия нитрофенил)αмино)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пирαзол-5-кαрбоксαмидо)-1Н-бензо[d]имидαзол5-карбоксамидStage nitrophenyl) αmino) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1Н-pyrαzol-5-kαrboxαmido) -1Н-benzo [d] imidαzole 5-carboxamide

В пробирку для микроволнового реактора, содержащую (Е)-1-(4-аминобут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид гидрохлорид (517 мг, 1,24 ммоль, в ДМСО (10 мл), добавляли TEA (0,28 мл, 2,0 ммоль), затем K2CO3 (274 мг, 1,98 ммоль) и 3-(3((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-4-хлор-5-нитробензамид (385 мг, 0,990 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 75°С. Через 7 ч смесь концентрировали и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью 10-90% EtOAc, для удаления примесей, с последующим элюированием 0-10% МеОН в DCM с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 0,273 ммоль, выход 28%) в виде оранжевого твердого вещества.In a microwave reactor tube containing (E) -1- (4-aminobut-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d ] imidazole-5-carboxamide hydrochloride (517 mg, 1.24 mmol, in DMSO (10 ml), added TEA (0.28 ml, 2.0 mmol), then K 2 CO 3 (274 mg, 1.98 mmol ) and 3- (3 ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -4-chloro-5-nitrobenzamide (385 mg, 0.990 mmol) The reaction mixture was heated to 75 ° C. After 7 h, the mixture was concentrated and the residue was purified on silica gel eluting with 10-90% EtOAc to remove impurities, followed by elution with 0-10% MeOH in DCM to give the title compound (200 mg, 0.273 mmol, 28% yield) as an orange solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6), 1,6 (д, J=8,11 Гц, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,31-7,43 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,948,08 (м, 3Н), 6,62 (с, 1Н), 5,74-5,81 (м, 2Н), 4,80 (шир.с, 2Н), 4,59 (д, J=6,84 Гц, 2Н), 4,13 (шир. с, 2Н), 4,01 (т, J=6,08 Гц, 2Н), 3,63 (т, J=5,96 Гц, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 1,76-1,88 (м, 2Н), 1,33 (т, J=7,10 Гц, 3Н), 0,74-0,82 (м, 9Н), -0,06 (с, 6Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 1.6 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.31-7.43 (d, J = 1, 52 Hz, 1H), 7.948.08 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 5.74-5.81 (m, 2H), 4.80 (brs, 2H), 4, 59 (d, J = 6.84 Hz, 2H), 4.13 (br s, 2H), 4.01 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5 , 96 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.76-1.88 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 0.74-0 , 82 (m, 9H); -0.06 (s, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=1,23 мин, [М+Н]+=734,6.LCMS (LCMS Method D): retention time = 1.23 min, [M + H] + = 734.6.

СтадияStage

2:2:

(Е)-1-(4-((2-амино-6-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-4 карбамоилфенил)амино)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидαзол-5-карбоксамид(E) -1- (4 - ((2-amino-6- (3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -4 carbamoylphenyl) amino) but-2-en-1 -yl) -2- ( 1-ethyl-3-methyl-1Н-pyrazole-5-carboxamido) -1Нbenzo [d] imidαzole-5-carboxamide

- 127 037671- 127 037671

(Е)-1-(4-((2-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-4-карбамоил-6-нитрофенил)амино)бут-2ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (1 г, 1,363 ммоль) суспендировали в МеОН (20 мл) и добавляли гидроксид аммония (4,62 мл, 34,1 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Затем добавляли гидросульфит натрия (1,675 г, 8,18 ммоль) в воде (5 мл). Через 60 мин добавляли EtOAc (300 мл) и смесь экстрагировали водой (50 млх3). Органическую фазу отделяли, высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (710 мг, 1,009 ммоль, выход 74,0%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.(E) -1- (4 - ((2- (3 - ((tert-Butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -4-carbamoyl-6-nitrophenyl) amino) but-2en-1-yl) -2- (1 -ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide (1 g, 1.363 mmol) was suspended in MeOH (20 ml) and ammonium hydroxide (4.62 ml , 34.1 mmol) and stirred for 5 min at room temperature. Then sodium hydrogen sulfite (1.675 g, 8.18 mmol) in water (5 ml) was added. After 60 min EtOAc (300 ml) was added and the mixture was extracted with water (50 ml x 3). The organic phase was separated, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to afford the title compound (710 mg, 1.009 mmol, 74.0% yield) as a light yellow solid that was used without further purification.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,80 (шир.с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,97 (шир.с, 1Н), 7,75 (дд, J=8,49, 1,14 Гц, 1Н), 7,63 (шир. с, 1Н), 7,28-7,41 (м, 2Н), 7,00 (шир.с, 1Н), 6,84 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 6,74 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 5,79-5,96 (м, 1Н), 5,64-5,78 (м, 1Н), 4,81 (д, J=4,82 Гц, 2Н), 4,68 (шир. с, 2Н), 4,61 (д, J=7,10 Гц, 2Н), 3,92 (т, J=5,83 Гц, 2Н), 3,84 (шир.с 1Н), 3,63 (т, J=6,08 Гц, 2Н), 3,57 (шир.с, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 1,70-1,82 (м, 2Н), 1,34 (т, J=7,10 Гц, 3Н), 0,68-0,83 (м, 9Н), -0,06 (с, 6Н);Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.80 (brs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 (brs, 1H), 7.75 (dd, J = 8.49, 1.14 Hz, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.28-7.41 (m, 2H), 7.00 (br s, 1H), 6, 84 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.79-5.96 (m, 1H ), 5.64-5.78 (m, 1H), 4.81 (d, J = 4.82 Hz, 2H), 4.68 (br s, 2H), 4.61 (d, J = 7.10 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.83 Hz, 2H), 3.84 (br s 1H), 3.63 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 3.57 (br s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 0 , 68-0.83 (m, 9H); -0.06 (s, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод J): время удерживания=1,05 мин, [М+Н]+=704,3.LCMS (LCMS Method J): retention time = 1.05 min, [M + H] + = 704.3.

Стадия 3: (Е)-2-амино-7-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамидStep 3: (E) -2-amino-7- (3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl3-methyl-1H-pyrazole- 5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide

К раствору (Е)-1 -(4-((2-амино-6-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-4карбамоилфенил)амино)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамида (120 мг, 0,177 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли цианогенбромид (36 мг, 0,34 ммоль) при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали и добавляли EtOAc (10 мл). После перемешивания в течение 30 мин твердое вещество выделяли фильтрованием и промывали EtOAc с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 0,165 ммоль, выход 97%) в виде светло-коричневого твердого вещества, которое использовали без последующей очистки.To a solution of (E) -1 - (4 - ((2-amino-6- (3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -4carbamoylphenyl) amino) but-2-en-1 -yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazole-5-carboxamide (120 mg, 0.177 mmol) in MeOH (5 ml) cyanogen bromide (36 mg, 0.34 mmol) at room temperature. After 2 h, the reaction mixture was concentrated and EtOAc (10 ml) was added. After stirring for 30 min, the solid was isolated by filtration and washed with EtOAc to give the title compound (120 mg, 0.165 mmol, 97% yield) as a light brown solid, which was used without further purification.

Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm 8,00 (д, J=1,27 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=8,36, 1,77 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=1,27 Гц, 1Н), 7,39-7,45 (м, 1Н), 7,36 (д, J=1,27 Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 5,82-5,99 (м, 2Н), 4,96-5,01 (м, 2Н), 4,56-4,65 (м, 2Н), 4,12 (т, J=6,21 Гц, 2Н), 3,62-3,75 (м, 2Н), 2,18-2,29 (м, 3Н), 1,79 (т, J=6,21 Гц, 2Н), 1,241,54 (м, 5Н), 0,84-0,98 (м, 9Н), -0,01-0,11 (м, 6Н);Ή NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ ppm 8.00 (d, J = 1.27 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.36, 1.77 Hz, 1H), 7 , 49 (d, J = 1.27 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.36 (d, J = 1.27 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.82-5.99 (m, 2H), 4.96-5.01 (m, 2H), 4.56-4.65 (m, 2H), 4.12 (t, J = 6.21 Hz, 2H), 3.62-3.75 (m, 2H), 2.18-2.29 (m, 3H), 1.79 (t, J = 6.21 Hz, 2H), 1.241.54 (m, 5H), 0.84-0.98 (m, 9H), -0.01-0.11 (m, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,97 мин, [М+Н]+=729,5.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.97 min, [M + H] + = 729.5.

Стадия 4: (Е)-7-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидStep 4: (E) -7- (3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole- 5-carboxamide

К раствору 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (33 мг, 0,21 ммоль) в ДМФА (3 мл)To a solution of 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (33 mg, 0.21 mmol) in DMF (3 ml)

- 128 037671 добавляли HATU (75 мг, 0,20 ммоль) и HOBt (12,6 мг, 0,082 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли триэтиламин (0,09 мл, 0,66 ммоль) с последующим добавлением (Е)-2-амино-7-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамида (120 мг, 0,165 ммоль) и реакцию продолжали при комнатной температуре.- 128 037671 added HATU (75 mg, 0.20 mmol) and HOBt (12.6 mg, 0.082 mmol). After stirring at room temperature for 10 min, triethylamine (0.09 ml, 0.66 mmol) was added followed by the addition of (E) -2-amino-7- (3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -1 - (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) - 1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide (120 mg, 0.165 mmol) and the reaction was continued at room temperature.

Через 3 суток твердое вещество осаждали из реакционной смеси добавлением по каплям воды. Твердое вещество выделяли фильтрованием и промывали водой. Затем твердое вещество очищали на силикагеле (колонка Gold HP 12 г), элюируя 0-20% МеОН в DCM. Целевые фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 0,034 ммоль, выход 20%) в виде не совсем белого твердого вещества.After 3 days, a solid was precipitated from the reaction mixture by the dropwise addition of water. The solid was isolated by filtration and washed with water. The solid was then purified on silica gel (Gold HP 12 g column) eluting with 0-20% MeOH in DCM. The desired fractions were combined and concentrated to give the title compound (29 mg, 0.034 mmol, 20% yield) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ТГФ^) δ ppm 12,53 (шир.с, 2Н), 8,00 (д, J=1,01 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=1,01 Гц, 1Н), (дд, J=8,36, 1,52 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=6,84 Гц, 2Н), 7,29 (д, J=1,01 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=8,36 Гц, 1Н), 6,83 (шир.с, 2Н), 6,66 (д, J=2,28 Гц, 2Н), 6,06 (дт, J=15,46, 5,58 Гц, 1Н), 5,87 (дт, J=15,46, 5,83 Гц, 1Н), 5,09 (д, J=5,32 Гц, 2Н), 4,89 (д, J=5,58 Гц, 2Н), 4,59-4,72 (м, 4Н), 3,97 (т, J=6,21 (М, 2Н), 1,40 (тд, J=7,03, 1,14 Гц, 6Н), 0,82-0,94 (м, 9Н), -0,03-0,09 (м, 6Н);1H NMR (400 MHz, THF ^) δ ppm 12.53 (br s, 2H), 8.00 (d, J = 1.01 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.01 Hz , 1H), (dd, J = 8.36, 1.52 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.84 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 1.01 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 6.83 (br s, 2H), 6.66 (d, J = 2.28 Hz, 2H), 6.06 ( dt, J = 15.46, 5.58 Hz, 1H), 5.87 (dt, J = 15.46, 5.83 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 5.32 Hz, 2H ), 4.89 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 4.59-4.72 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.21 (M, 2H), 1, 40 (td, J = 7.03, 1.14 Hz, 6H), 0.82-0.94 (m, 9H), -0.03-0.09 (m, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=1,21 мин, [М/2+Н]+=433,6.LCMS (LCMS Method D): retention time = 1.21 min, [M / 2 + H] + = 433.6.

Стадия 5: (Е)-1 -(4-(5-карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3гидроксипропокси)-1 Н-бензо [d] имидазол-5-карбоксамидStep 5: (E) -1 - (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazol-1-yl) but- 2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3hydroxypropoxy) -1 H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide

К раствору (Е)-7-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-1 -(4-(5-карбамоил-2-( 1 -этил-3метил-1 Н-пиразол-5 карбоксамидо)-1 Н-бензо [d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (25 мг, 0,029 ммоль) и 1 М TBAF в ТГФ (0,058 мл, 0,058 ммоль) в ТГФ (2 мл) при комнатной температуре добавляли уксусную кислоту (3,3 мкл, 0,058 ммоль). Через 12 ч реакционную смесь концентрировали, растирали с диэтиловым эфиром и EtOAc и очищали на силикагеле (колонка Gold 12 г), элюируя 0-25% метанола в DCM. Целевые фракции концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 9 мкмоль, выход 32%) в виде не совсем белого твердого вещества.To a solution of (E) -7- (3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -1 - (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3methyl-1 H-pyrazole-5 carboxamido) - 1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole- 5-carboxamide (25 mg, 0.029 mmol) and 1 M TBAF in THF (0.058 ml, 0.058 mmol) in THF (2 ml), acetic acid (3.3 μl, 0.058 mmol) was added at room temperature. After 12 h the reaction mixture was concentrated, triturated with diethyl ether and EtOAc and purified on silica gel (Gold column 12 g) eluting with 0-25% methanol in DCM. The desired fractions were concentrated to afford the title compound (7 mg, 9 μmol, 32% yield) as an off-white solid.

1Н ЯМР (400 МГц, ТГФ-d4) δ ppm 12,51 (шир. с, 2Н), 8,01 (д, J=1,01 Гц, 2Н), 7,55-7,65 (м, 3Н), 7,33 (д, J=1,01 Гц, 2Н), 7,14-7,20 (м, 2Н), 6,00-6,15 (м, 2Н), 5,82-5,96 (м, 2Н), 5,05-5,13 (м, 4Н), 4,04 (т, J=6,59 Гц, 4Н), 3,78-3,90 (м, 5Н), 2,19 (д, J=2,03 Гц, 6Н), 1,87-2,00 (м, 2Н), 1,36-1,44 (м, 6Н); 1 H NMR (400 MHz, THF-d 4 ) δ ppm 12.51 (br s, 2H), 8.01 (d, J = 1.01 Hz, 2H), 7.55-7.65 (m , 3H), 7.33 (d, J = 1.01 Hz, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H), 6.00-6.15 (m, 2H), 5.82- 5.96 (m, 2H), 5.05-5.13 (m, 4H), 4.04 (t, J = 6.59 Hz, 4H), 3.78-3.90 (m, 5H) , 2.19 (d, J = 2.03 Hz, 6H), 1.87-2.00 (m, 2H), 1.36-1.44 (m, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,79 мин, [М+Н]+=751,4.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.79 min, [M + H] + = 751.4.

Соединение, полученное вышеуказанным способом, может находиться в таутомерной или изомерной форме, например, в виде (Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 -этил-3-метил-1Н-пиразол5-карбонил)имин)-7-(3-гидроксипропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидаThe compound obtained by the above method may be in tautomeric or isomeric form, for example, in the form (E) -1 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3- methyl-1H-pyrazole-5carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3- methyl-1H-pyrazole5-carbonyl) imine) -7- (3-hydroxypropoxy) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide

или (7)-1-((Е)-4-((7)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро1 Н-бензо [d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3 гидроксипропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидаor (7) -1 - ((E) -4 - ((7) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -2,3- dihydro1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3 hydroxypropoxy) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide

- 129 037671- 129 037671

Пример 11.Example 11.

(Е)-1 -(4-(5-Карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-7 -(3 -гидроксипропокси)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-nиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамид(E) -1 - (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5 -carboxamido) -7 - (3-hydroxypropoxy) -1Нbenzo [d] imidazole-1 -yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-n-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide

К суспензии 4-хлор-3-метокси-5-нитробензамида (1,50 г, 6,50 ммоль) в EtOH (25 мл) добавляли (Е)трет-бутил(4-аминобут-2-ен-1-ил)карбамат (1,454 г, 7,81 ммоль) и DIEA (3,4 мл, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в герметично закрытой пробирке в течение ночи и давали ей охладитьсяTo a suspension of 4-chloro-3-methoxy-5-nitrobenzamide (1.50 g, 6.50 mmol) in EtOH (25 ml) was added (E) tert-butyl (4-aminobut-2-en-1-yl) carbamate (1.454 g, 7.81 mmol) and DIEA (3.4 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred at 120 ° C in a sealed tube overnight and allowed to cool

- 130 037671 до комнатной температуры. Полученное оранжевое твердое вещество собирали фильтрованием и промывали EtOH с получением указанного в заголовке соединения (2,10 г, 5,52 ммоль, выход 85%).- 130 037671 to room temperature. The resulting orange solid was collected by filtration and washed with EtOH to give the title compound (2.10 g, 5.52 mmol, 85% yield).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,19 (д, J=1,77 Гц, 1Н), 8,03 (шир.с, 1Н), 7,76 (т, J=6,08 Гц, 1Н) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.19 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 8.03 (brs, 1H), 7.76 (t, J = 6 , 08 Hz, 1H)

J=1,52 Гц, 1Н), 7,34 (шир. с, 1Н), 6,95 (т, J=5,45 Гц, 1Н), 5,53 (шир.с, 2Н), 4,09 (шир.с, 2Н), 3,88 (с, 3Н),J = 1.52 Hz, 1H), 7.34 (br s, 1H), 6.95 (t, J = 5.45 Hz, 1H), 5.53 (br s, 2H), 4, 09 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H),

3,48 (шир. с, 2Н), 1,35 (с, 9Н);3.48 (br s, 2H), 1.35 (s, 9H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,89 мин, [M-t-Bu+H]+=325,1.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.89 min, [M-t-Bu + H] + = 325.1.

Стадия 2: (Е)-4-((4-аминобут-2-ен-1-ил)амино)-3-метокси-5-нитробензамид гидрохлоридStep 2: (E) -4 - ((4-aminobut-2-en-1-yl) amino) -3-methoxy-5-nitrobenzamide hydrochloride

К суспензии трет-бутил (Е)-(4-((4-карбамоил-2-метокси-6-нитрофенил)амино)бут-2-ен-1ил)карбамата (20 г, 47,3 ммоль) в метаноле (50 мл) медленно добавляли 4 М HCl в диоксане (100 мл, 400 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем полученное твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали 3 раза Et2O (100 млх3) и высушивали в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения (13,90 г, 43,9 ммоль, выход 93%).To a suspension of tert-butyl (E) - (4 - ((4-carbamoyl-2-methoxy-6-nitrophenyl) amino) but-2-en-1yl) carbamate (20 g, 47.3 mmol) in methanol (50 ml) was slowly added 4M HCl in dioxane (100 ml, 400 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, then the resulting solid was isolated by filtration, washed 3 times with Et 2 O (100 ml × 3) and dried under high vacuum to give the title compound (13.90 g, 43.9 mmol, yield 93%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,22 (д, J=2,03 Гц, 1Н), 7,76-8,16 (шир.с, 5Н), 7,60 (д, J=2,03 Гц, 1Н), 7,37 (шир. с, 1Н), 5,87 (дт, J=15,52, 5,80 Гц, 1Н), 5,62 (дт, J=15,65, 6,37 Гц, 1Н), 4,18 (д, J=5,32 Гц, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,40 (т, J=5,70 Гц, 2Н);Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 7.76-8.16 (brs, 5H), 7.60 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 7.37 (br s, 1H), 5.87 (dt, J = 15.52, 5.80 Hz, 1H), 5.62 (dt, J = 15, 65, 6.37 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 5.32 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.40 (t, J = 5.70 Hz, 2H) ;

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод K): время удерживания=0,41 мин, [М+Н]+=281,1.LCMS (LCMS Method K): retention time = 0.41 min, [M + H] + = 281.1.

Стадия 3: (Е)-3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-4-((4-((4-карбамоил-2-метокси-6нитрофенил)амино)бут-2-ен-1-ил)амино)-5-нитробензамидStage 3: (E) -3- (3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -4 - ((4 - ((4-carbamoyl-2-methoxy-6nitrophenyl) amino) but-2-ene-1 -yl) amino) -5-nitrobenzamide

К суспензии (Е)-4-((4-аминобут-2-ен-1-ил)амино)-3-метокси-5-нитробензамида гидрохлорида (9,77 г, 30,9 ммоль) в 1-бутаноле (90 мл) добавляли бикарбонат натрия (5,18 г, 61,7 ммоль) и DIEA (22,45 мл, 129 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли 3-(3((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-4-хлор-5-нитробензамид (10 г, 25,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. Раствору давали охладиться до комнатной температуры и полученный темно-оранжевое твердое вещество выделяли фильтрованием и промывали EtOH (15 мл). Затем неочищенное вещество перемешивали в воде (100 мкл) в течение 10 мин, фильтровали и снова промывали водой (100 мл), EtOAc (50 мл) и EtOH (20 мл). Вещество высушивали в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения (10 г, 14,54 ммоль, выход 56,5%).To a suspension of (E) -4 - ((4-aminobut-2-en-1-yl) amino) -3-methoxy-5-nitrobenzamide hydrochloride (9.77 g, 30.9 mmol) in 1-butanol (90 ml) sodium bicarbonate (5.18 g, 61.7 mmol) and DIEA (22.45 ml, 129 mmol) were added. The mixture was stirred at room temperature for 10 min, then 3- (3 ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -4-chloro-5-nitrobenzamide (10 g, 25.7 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 120 ° From during the night. The solution was allowed to cool to room temperature and the resulting dark orange solid was isolated by filtration and washed with EtOH (15 mL). Then the crude material was stirred in water (100 μl) for 10 min, filtered and washed again with water (100 ml), EtOAc (50 ml) and EtOH (20 ml). Dry in a vacuum oven to afford the title compound (10 g, 14.54 mmol, 56.5% yield).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,16 (т, J=1,77 Гц, 2Н), 8,04 (шир.с, 2Н), 7,72 (д, J=5,83 Гц, 2Н), (с, 2Н), 7,35 (шир. с, 2Н), 5,53-5,68 (м, 2Н), 3,99-4,16 (м, 6Н), 3,74 (т, J=6,08 Гц, 2Н), 3,43 (шир. с, 3Н), 1,92 (т, J=6,08 Гц, 2Н), 0,74-0,88 (м, 9Н), 0,00 (с, 6Н);Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (t, J = 1.77 Hz, 2H), 8.04 (brs, 2H), 7.72 (d, J = 5.83 Hz, 2H), (s, 2H), 7.35 (br s, 2H), 5.53-5.68 (m, 2H), 3.99-4.16 (m, 6H), 3, 74 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 3.43 (br s, 3H), 1.92 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 0.74-0.88 (m , 9H), 0.00 (s, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод K): время удерживания=1,32 мин, [М+Н]+=633,4.LCMS (LCMS Method K): retention time = 1.32 min, [M + H] + = 633.4.

Стадия 4: (Е)-3-амино-4-((4-((2-амино-4-карбамоил-6-метоксифенил)амино)бут-2-ен-1-ил)амино)-5(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)бензамидStage 4: (E) -3-amino-4 - ((4 - ((2-amino-4-carbamoyl-6-methoxyphenyl) amino) but-2-en-1-yl) amino) -5 (3- ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) benzamide

К раствору (Е)-3-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-4-((4-((4-карбамоил-2-метокси-6нитрофенил)амино)бут-2-ен-1-ил)амино)-5-нитробензамида (5 г, 7,90 ммоль) в метаноле (120 мл) при 0°С добавляли гидросульфит натрия (16,19 г, 79 ммоль) в воде (50 мл) и гидроксид аммония (25,6 мл, 198To a solution of (E) -3- (3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -4 - ((4 - ((4-carbamoyl-2-methoxy-6nitrophenyl) amino) but-2-ene-1- yl) amino) -5-nitrobenzamide (5 g, 7.90 mmol) in methanol (120 ml) at 0 ° C, sodium hydrogen sulfite (16.19 g, 79 mmol) in water (50 ml) and ammonium hydroxide (25 , 6 ml, 198

- 131 037671 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться при комнатной температуры. Через 10 мин при комнатной температуре смесь экстрагировали EtOAc (100 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (колонка Isco), элюируя смесью гексан:(EtOH:EtOAc 3:1) с добавлением 2% NH4OH (градиент 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 3,34 ммоль, выход 42,2%).- 131 037671 mmol). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature. After 10 min at room temperature, the mixture was extracted with EtOAc (100 ml), dried over Na2SO4, and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica gel chromatography (Isco column) eluting with hexane: (EtOH: EtOAc 3: 1) with the addition of 2% NH4OH (0-100% gradient) to give the title compound (2.1 g, 3.34 mmol, yield 42.2%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 7,63 (шир. с, 2Н), 6,99 (д, J=5,58 Гц, 2Н), 6,72-6,91 (м, 6Н), 5,625,73 м, 2Н), 4,66 (д, J=8,36 Гц, 4Н), 4,00 (т, J=5,96 Гц, 2Н), 3,69-3,84 (м, 4Н), 3,40-3,49 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 1,90 (т, J=6,08 Гц, 2Н), 0,79-0,91 (м, 9Н), 0,03-0,07 (м, 6Н);Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 (br s, 2H), 6.99 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 6.72-6.91 (m, 6H ), 5.625.73 m, 2H), 4.66 (d, J = 8.36 Hz, 4H), 4.00 (t, J = 5.96 Hz, 2H), 3.69-3.84 ( m, 4H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.90 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 0.79-0.91 (m, 9H), 0.03-0.07 (m, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод K): время удерживания=0,46 мин, [М+Н]+=573,3.LCMS (LCMS Method K): retention time = 0.46 min, [M + H] + = 573.3.

Стадия 5: (Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3гидроксиnропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3-метил-1Н-пиразол-5 карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидStage 5: (E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3hydroxynropoxy) -1H-benzo [d] imidazole -1 -yl) but-2-en-1 -yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5 carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide

К раствору (Е)-3-амино-4-((4-((2-амино-4-карбамоил-6-метоксифенил)амино)бут-2-ен-1-ил)амино)5-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси) бензамида (1,02 г, 1,78 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли цианогенбромид (943 мг, 8,90 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин выпадало в осадок светло-желтое твердое вещество, которое собирали фильтрованием, промывали EtOAc и определяли с помощью ЖХ-МС в виде смеси, содержащей примерно 2/3 TBDMS-защищенного соединения (Е)-2-амино-1 -(4-(2-амино-5-карбамоил-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1-ил)7-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)nропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида и примерно 1/3 спиртового (Е)-2-амино-1-(4-(2-амино-5-карбамоил-7-(3-гидроксиnропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бут-2-ен-1-ил)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида со снятой защитой. Данную смесь (примерно 900 мл) добавляли после TEA (1,07 мл, 7,7 ммоль) к раствору 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоновой кислоты (0,89 г, 5,78 ммоль), HATU (2,2 г, 5,78 ммоль) и HOBt (443 мг, 2,89 ммоль) в ДМФА (10 мл), смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Через 20 ч добавляли 5 Н водный раствор NaOH (3 мл). Через 30 мин при комнатной температуре добавляли воду (30 мл) и полученный белый осадок собирали фильтрованием и очищали на силикагеле (колонка Isco 40 г), элюируя 030% МеОН в DCM, с получением указанного в заголовке соединения (545 мг, 0,664 ммоль, выход 38% для 2 стадий).To a solution of (E) -3-amino-4 - ((4 - ((2-amino-4-carbamoyl-6-methoxyphenyl) amino) but-2-en-1-yl) amino) 5- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) benzamide (1.02 g, 1.78 mmol) in MeOH (15 mL) was added cyanogen bromide (943 mg, 8.90 mmol). After stirring at room temperature for 20 min, a light yellow solid precipitated which was collected by filtration, washed with EtOAc and determined by LC-MS as a mixture containing about 2/3 TBDMS-protected compound (E) -2- amino-1 - (4- (2-amino-5-carbamoyl-7-methoxy-1H-benzo [d] imidazol-1 -yl) but-2-en-1-yl) 7- (3 - ((tert -butyldimethylsilyl) oxy) nropoxy) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide and about 1/3 alcohol (E) -2-amino-1- (4- (2-amino-5-carbamoyl-7- ( Deprotected 3-hydroxynropoxy) -1H-benzo [d] imidazol-1yl) but-2-en-1-yl) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide. This mixture (about 900 ml) was added after TEA (1.07 ml, 7.7 mmol) to a solution of 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (0.89 g, 5.78 mmol), HATU (2.2 g, 5.78 mmol) and HOBt (443 mg, 2.89 mmol) in DMF (10 ml), the mixture was stirred for 15 min at room temperature. After 20 h, a 5N aqueous NaOH solution (3 ml) was added. After 30 min at room temperature, water (30 ml) was added and the resulting white precipitate was collected by filtration and purified on silica gel (40 g Isco column) eluting with 030% MeOH in DCM to give the title compound (545 mg, 0.664 mmol, yield 38% for 2 stages).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,83 (шир. с, 2Н), 7,99 (шир.с, 2Н), 7,64 (д, J=3,04 Гц, 2Н), 7,28-7,42 (м, 4Н), 6,52 (с, 2Н), 5,84 (шир.с, 2Н), 4,91 (шир.с, 4Н), 4,53 (д, J=6,34 Гц, 4Н), 4,06 (т, J=6,34 Гц, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,45 (т, J=5,96 Гц, 2Н), 2,10 (д, J=2,53 Гц, 6Н), J=6,08 Гц, 2Н), 1,27 (тд, J=7,03, 1,90 Гц, 6Н); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (br s, 2H), 7.99 (br s, 2H), 7.64 (d, J = 3.04 Hz, 2H) , 7.28-7.42 (m, 4H), 6.52 (s, 2H), 5.84 (bs, 2H), 4.91 (bs, 4H), 4.53 (d , J = 6.34 Hz, 4H), 4.06 (t, J = 6.34 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (t, J = 5.96 Hz, 2H ), 2.10 (d, J = 2.53 Hz, 6H), J = 6.08 Hz, 2H), 1.27 (td, J = 7.03, 1.90 Hz, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,85 мин, [М/2+Н]+=391,3833.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.85 min, [M / 2 + H] + = 391.3833.

Соединение, полученное вышеуказанным способом, может находиться в таутомерной или изомерной форме, например, в виде (Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбонил)имино)-7-(3-гидроксипропокси)-2,3-дигидро-1 Н-бензо[d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамидаThe compound obtained by the above method may be in tautomeric or isomeric form, for example, in the form (E) -1 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3- methyl-1H-pyrazol-5carbonyl) imino) -7- (3-hydroxypropoxy) -2,3-dihydro-1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1 ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide

или (Z)-1-((Е)-4-((Z)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3гидроксиnропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 -этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбонил)имин)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидаor (Z) -1 - ((E) -4 - ((Z) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3hydroxynropoxy ) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imine ) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide

- 132 037671- 132 037671

Пример 12.Example 12.

(Е)-1,1 '-(Бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3морфолинопропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид)(E) -1,1 '- (But-2-en-1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3morpholinopropoxy ) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide)

Стадия 1: 4-хлор-3-(3-морфолинопропокси)-5-нитробензамидStage 1: 4-chloro-3- (3-morpholinopropoxy) -5-nitrobenzamide

HATU, HOBt. TEA, DMFHATU, HOBt. TEA, DMF

К суспензии 4-хлор-3-гидрокси-5-нитробензамида (1,00 г, 4,62 ммоль), 3-морфолинопропан-1-ола (1,00 г, 6,89 ммоль) и трифенилфосфина (1,82 г, 6,93 ммоль) в DCM (46 мл) добавляли ДИАБ (1,35 мл, 6,93 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч добавляли дополнительное количество трифенилфосфина (480 мг, 1,83 ммоль) и еще через 30 мин добавляли DIEA (0,40 мл, 2,1 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором хлорида аммония и DCM. Органический слой высушивали и очищали на силикагеле (колонка ISCO-Rf 4 г), элюируя 0-100% (3:1 EtOAc:EtOH) в гексане, с получением указанного в заголовке соединения (630 мг, 1,83 ммоль, выход 40%).To a suspension of 4-chloro-3-hydroxy-5-nitrobenzamide (1.00 g, 4.62 mmol), 3-morpholinopropan-1-ol (1.00 g, 6.89 mmol) and triphenylphosphine (1.82 g , 6.93 mmol) in DCM (46 ml) was added DIAB (1.35 ml, 6.93 mmol). After stirring for 1 h, additional triphenylphosphine (480 mg, 1.83 mmol) was added and after another 30 min, DIEA (0.40 mL, 2.1 mmol) was added. After 1 hour, the reaction mixture was partitioned between saturated aqueous ammonium chloride and DCM. The organic layer was dried and purified on silica gel (ISCO-Rf 4 g column) eluting with 0-100% (3: 1 EtOAc: EtOH) in hexane to give the title compound (630 mg, 1.83 mmol, 40% yield ).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,30 (с, 1Н), 8,05 (д, J=1,77 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=1,77 Гц, 1Н), 7,801H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.77 Hz , 1H), 7.80

- 133 037671 (с, 1Н), 4,28 (т, J=6,21 Гц, 2Н), 3,57 (т, J=4,56 Гц, 4Н), 2,41-2,47 (м, 2Н), 2,37 (шир.с, 4Н), 1,97 (дд,- 133 037671 (s, 1H), 4.28 (t, J = 6.21 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4.56 Hz, 4H), 2.41-2.47 (m , 2H), 2.37 (br s, 4H), 1.97 (dd,

J=13,94, 7,35 Гц, 2Н);J = 13.94, 7.35 Hz, 2H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,51 мин, [М+Н]+=344,1.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.51 min, [M + H] + = 344.1.

Стадия 2: (Е)-4,4'-(бут-2-ен-1,4-диил-бис-(азандиил))-бис-(3-(3-морфолинопропокси)-5нитробензамид)Stage 2: (E) -4,4 '- (but-2-en-1,4-diyl-bis- (azandiyl)) - bis- (3- (3-morpholinopropoxy) -5nitrobenzamide)

К суспензии (Е)-бут-2-ен-1,4-диамина дигидрохлорида (171 мг, 1,07 ммоль) и 4-хлор-3-(3морфолинопропокси)-5-нитробензамида (630 мг, 1,65 ммоль) в EtOH (4 мл) добавляли DIEA (1,0 мл, 5,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в нагревательном блоке и через 47 ч добавляли дополнительное количество (Е)-бут-2-ен-1,4-диамина дигидрохлорида (30 мг, 0,19 ммоль). Нагревание продолжали при 120°С в течение примерно 3 суток, затем реакционную смесь сухой нагружали и очищали на силикагеле (колонка ISCO-Rf 120 г), элюируя 0-40% МеОН в DCM с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 0,186 ммоль, выход 11%) в виде светло-оранжевого твердого вещества.To a suspension of (E) -but-2-ene-1,4-diamine dihydrochloride (171 mg, 1.07 mmol) and 4-chloro-3- (3morpholinopropoxy) -5-nitrobenzamide (630 mg, 1.65 mmol) in EtOH (4 ml) DIEA (1.0 ml, 5.8 mmol) was added. The reaction mixture was heated at 120 ° C in a heating block and after 47 hours additional (E) -but-2-ene-1,4-diamine dihydrochloride (30 mg, 0.19 mmol) was added. Heating was continued at 120 ° C for about 3 days, then the reaction mixture was dry loaded and purified on silica gel (ISCO-Rf 120 g column) eluting with 0-40% MeOH in DCM to give the title compound (130 mg, 0.186 mmol , 11% yield) as a light orange solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,18 (д, J=1,77 Гц, 2н), 8,04 (шир.с, 2Н), 7,76-7,85 (м, 2Н) J=1,52 Гц, 2Н), 7,35 (шир.с, 2Н), 5,63 (шир.с, 2Н), 4,13 (шир.с, 4Н), 4,01 (т, J=6,34 Гц, 4Н), 3,55 (т, J=4,56 Гц, 8Н), 2,27-2,42 (м, 12Н), 1,86 (т, J=6,72 Гц, 4н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.18 (d, J = 1.77 Hz, 2h), 8.04 (brs, 2H), 7.76-7.85 (m, 2H) J = 1.52 Hz, 2H), 7.35 (bs, 2H), 5.63 (bs, 2H), 4.13 (bs, 4H), 4.01 (t , J = 6.34 Hz, 4H), 3.55 (t, J = 4.56 Hz, 8H), 2.27-2.42 (m, 12H), 1.86 (t, J = 6, 72 Hz, 4n);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,53 мин, [М+Н]+=701,4623.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.53 min, [M + H] + = 701.4623.

Стадия 3: (Е)-4,4'-(бут-2-ен-1,4-диил-бис-(азандиил))-бис-(3-амино-5-(3-морфолинопропокси)бензамид)дигидрохлоридStage 3: (E) -4,4 '- (but-2-ene-1,4-diyl-bis- (azandiyl)) - bis- (3-amino-5- (3-morpholinopropoxy) benzamide) dihydrochloride

К хлориду олова(П) (40,6 мг, 0,244 ммоль) в концентрированном водном растворе HCl (892 мкл, 10,7 ммоль) добавляли (Е)-4,4'-(бут-2-ен-1,4-диил-бис-(азандиил))-бис-(3-(3-морфолинопропокси)-5нитробензамид) (15 мг, 0,021 ммоль). Через 20 мин реакционной смеси давали охладиться в холодильнике и через 15 мин полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 0,017 ммоль, выход 79%) в виде белого твердого вещества.To tin (II) chloride (40.6 mg, 0.244 mmol) in a concentrated aqueous solution of HCl (892 μL, 10.7 mmol) was added (E) -4,4 '- (but-2-en-1,4- diyl-bis- (azandiyl)) - bis- (3- (3-morpholinopropoxy) -5nitrobenzamide) (15 mg, 0.021 mmol). After 20 minutes, the reaction mixture was allowed to cool in the refrigerator, and after 15 minutes, the resulting solid was collected by filtration to give the title compound (12 mg, 0.017 mmol, 79% yield) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 11,07 (шир.с, 2Н), 7,99 (шир.с, 2Н), 7,41 (шир.с, 2Н), 7,05 (с, 2Н), 6,91 (шир. с, 2Н), 5,94 (шир. с, 2Н), 3,97-4,08 (м, 8Н), 3,78-3,88 (м, 8Н), 3,48 (д, J=12,17 Гц, 4Н), 3,353,34 (м, 4Н), 3,05-3,19 (м, 4Н), 2,21 (шир.с, 4Н); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (brs, 2H), 7.99 (brs, 2H), 7.41 (brs, 2H), 7.05 ( s, 2H), 6.91 (br s, 2H), 5.94 (br s, 2H), 3.97-4.08 (m, 8H), 3.78-3.88 (m, 8H), 3.48 (d, J = 12.17 Hz, 4H), 3.353.34 (m, 4H), 3.05-3.19 (m, 4H), 2.21 (bs, 4H );

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,34 мин, [М/2+Н]+=321,3990.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.34 min, [M / 2 + H] + = 321.3990.

СтадияStage

4:four:

(Е)-1,1'-(бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(2-амино-7-(3-морфолинопропокси)-1Н бензо[d]имидазол-5-карбоксамид)дигидробромид(E) -1,1 '- (but-2-ene-1,4-diyl) -bis- (2-amino-7- (3-morpholinopropoxy) -1H benzo [d] imidazole-5-carboxamide) dihydrobromide

К раствору (Е)-4,4'-(бут-2-ен-1,4-диил-бис-(азандиил))-бис-(3-амино-5-(3-морфолинопропокси)бензамида)дигидрохлорида (102 мг, 0,143 ммоль) в воде (1,4 мл) добавляли цианогенбромид (136 мг, 1,29 ммоль). Через 2 суток при комнатной температуре реакционную смесь добавляли по каплям к ацетонит- 134 037671 рилу (примерно 100 мл) и полученное белое твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (76 мг, 0,09 ммоль, выход 62%).To a solution of (E) -4,4 '- (but-2-en-1,4-diyl-bis- (azandiyl)) - bis- (3-amino-5- (3-morpholinopropoxy) benzamide) dihydrochloride (102 mg, 0.143 mmol) in water (1.4 ml) was added cyanogen bromide (136 mg, 1.29 mmol). After 2 days at room temperature, the reaction mixture was added dropwise to acetonite-134 037671 riel (ca. 100 ml) and the resulting white solid was collected by filtration to give the title compound (76 mg, 0.09 mmol, 62% yield).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 13,21 (шир. с, 2Н), 11,16 (шир.с, 2Н), 8,88 (шир. с, 2Н), 8,13 (шир. с, 2Н), 7,55 (с, 2Н), 7,50 (шир. С, 2Н), 7,42 (с, 2Н), 5,71 (шир. с, 2Н), 4,91 (шир.с, 4Н), 4,13 (шир. с, 4Н), 3,97 (шир.с, 4Н), 3,82 (шир.с, 4Н), 3,29-3,40 (м, 4Н), 3,17 (шир.с, 4Н), 2,99-3,09 (м, 4Н), 2,08 (шир.с, 4н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 13.21 (brs, 2H), 11.16 (brs, 2H), 8.88 (brs, 2H), 8.13 ( br s, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.50 (br s, 2H), 7.42 (s, 2H), 5.71 (br s, 2H), 4.91 (bs, 4H), 4.13 (bs, 4H), 3.97 (bs, 4H), 3.82 (bs, 4H), 3.29-3.40 (m , 4H), 3.17 (bs, 4H), 2.99-3.09 (m, 4H), 2.08 (bs, 4h);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,28 мин, [М+Н]+=691,6058.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.28 min, [M + H] + = 691.6058.

Стадия 5: (Е)-1,1'-(бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3морфолинопропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид)Stage 5: (E) -1,1 '- (but-2-en-1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7 - (3morpholinopropoxy) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide)

К раствору 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (133 мг, 0,862 ммоль), HATU (328 мг, 0,862 ммоль) и HOBt (66,0 мг, 0,431 ммоль) в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (1150 мкл) добавляли суспензию (Е)-1,1 '-(бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(2-амино-7-(3-морфолинопропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамида)дигидробромида (209 мг, 0,245 ммоль) и TEA (240 мкл, 1,724 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (ДМФА) (4598 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха в потоке азота. Полученный остаток растворяли в метаноле и сухим нагружали на силикагель для очистки на колонке ISCO-Rf 40 г, 0-50% метанола, DCM. Целевые фракции концентрировали досуха с получением (Е)-1,1'-(бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(2(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3-морфолинопропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамида) (112 мг, 0,115 ммоль, выход 47%) в виде не совсем белого твердого вещества.To a solution of 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (133 mg, 0.862 mmol), HATU (328 mg, 0.862 mmol) and HOBt (66.0 mg, 0.431 mmol) in N, N- dimethylformamide (DMF) (1150 μL) was added a suspension of (E) -1,1 '- (but-2-en-1,4-diyl) -bis- (2-amino-7- (3-morpholinopropoxy) -1H- benzo [d] imidazole-5carboxamide) dihydrobromide (209 mg, 0.245 mmol) and TEA (240 μl, 1.724 mmol) in N, N-dimethylformamide (DMF) (4598 μl). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated to dryness under a stream of nitrogen. The resulting residue was dissolved in methanol and dry loaded onto silica gel for purification on a 40 g ISCO-Rf column, 0-50% methanol, DCM. The target fractions were concentrated to dryness to give (E) -1,1 '- (but-2-en-1,4-diyl) -bis- (2 (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-morpholinopropoxy) -1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide) (112 mg, 0.115 mmol, 47% yield) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,84 (шир.с, 2Н), 7,98 (шир.с, 2Н), 7,66 (д, J=1,01 Гц, 2Н), 7,36, с, 2Н), 7,25 (с, 2Н), 6,58 (с, 2Н), 5,82 (шир.с, 2Н), 4,92 (шир.с, 4Н), 4,57 (кв, J=7,10 Гц, 4Н), 3,85 (т, J=5,96 Гц, 4Н), 3,45 (т, J=4,18 Гц, 8Н), 2,09-2,24 (м, 18Н), 1,54 (т, J=6,72 Гц, 4Н), 1,32 (т, J=7,10 Гц, 6Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (brs, 2H), 7.98 (brs, 2H), 7.66 (d, J = 1.01 Hz, 2H), 7.36, s, 2H), 7.25 (s, 2H), 6.58 (s, 2H), 5.82 (bs, 2H), 4.92 (bs, 4H), 4 , 57 (q, J = 7.10 Hz, 4H), 3.85 (t, J = 5.96 Hz, 4H), 3.45 (t, J = 4.18 Hz, 8H), 2.09 -2.24 (m, 18H), 1.54 (t, J = 6.72 Hz, 4H), 1.32 (t, J = 7.10 Hz, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,65 мин, [М+Н]+=963,938.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.65 min, [M + H] + = 963.938.

Пример 13.Example 13.

(Е)-1-(4-(5-Карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3-морфолинопропокси)-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамид(E) -1- (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-1yl) but-2-ene- 1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-morpholinopropoxy) -1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide

Стадия 1: к (Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ин-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3гидроксипропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамиду (17 мг, 0,023 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли триэтиламин (9,5 мкл, 0,068 ммоль). Через 10 мин при комнатной температуре добавляли метансульфонилхлорид (2,1 мкл, 0,027 ммоль). Через 2 ч результаты ЖХ-МС показали присутствие (Е)-3-((5карбамоил-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-7- 135 037671 ил)окси)пропилметансульфоната и реакционную смесь использовали непосредственно в следующей реакции.Stage 1: q (E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazol-1-yl) but- 2-yn-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3hydroxypropoxy) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide (17 mg, 0.023 mmol) in THF (3 ml) was added triethylamine (9.5 μl, 0.068 mmol). After 10 min at room temperature, methanesulfonyl chloride (2.1 μl, 0.027 mmol) was added. After 2 h, LCMS results showed the presence of (E) -3 - ((5carbamoyl-1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H -benzo [d] imidazol-1yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-7- 135 037671 yl) oxy) propyl methanesulfonate and the reaction mixture was used directly in the next reaction.

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,80 мин, [М+Н]+=751,6010.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.80 min, [M + H] + = 751.6010.

Стадия 2: к раствору (Е)-3-((5-карбамоил-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1-пиразол-5-карбоксамидо)1Н-бензо[d]имидазол-7-ил)окси)пропилметансульфоната (18 мг, 0,022 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли морфолин (9,5 мкл, 0,11 ммоль) и K2CO3 (9,0 мг, 0,065 ммоль). Через 5 ч при комнатной температуре реакционную смесь нагревали до 45 °С в течение 2 ч и затем концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-20% МеОН в DCM, с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 9 мкмоль, выход 39%).Stage 2: to a solution of (E) -3 - ((5-carbamoyl-1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1H-benzo [d ] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1-pyrazole-5-carboxamido) 1H-benzo [d] imidazol-7-yl) oxy ) propylmethanesulfonate (18 mg, 0.022 mmol) in THF (5 ml), morpholine (9.5 μl, 0.11 mmol) and K 2 CO 3 (9.0 mg, 0.065 mmol) were added. After 5 h at room temperature, the reaction mixture was heated to 45 ° C for 2 h and then concentrated. The residue was purified on silica gel eluting with 0-20% MeOH in DCM to give the title compound (7 mg, 9 μmol, 39% yield).

1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm 7,99 (д, J=1,27 Гц, 1Н), 7,73 (дд, J=8,36, 1,52 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=1,27 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=8,62 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=1,27 Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 5,92-6,05 (1Н), 5,73-5,88 (м, 1Н), 4,51-4,71 (м, 4Н), 4,00 (т, J=6,21 Гц, 2Н), 3,56-3,67 (м, 8Н), 2,46 (м, 6Н), 2,22 (д, J=10,39 Гц, 6Н), 1,83 (дт, J=14,19, 6,84 Гц, 2Н), 1,26-1,44 (м, 6Н);1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 7.99 (d, J = 1.27 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.36, 1.52 Hz, 1H), 7, 59 (d, J = 1.27 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.27 Hz, 1H), 6.64 ( s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.92-6.05 (1H), 5.73-5.88 (m, 1H), 4.51-4.71 (m, 4H) , 4.00 (t, J = 6.21 Hz, 2H), 3.56-3.67 (m, 8H), 2.46 (m, 6H), 2.22 (d, J = 10.39 Hz, 6H), 1.83 (dt, J = 14.19, 6.84 Hz, 2H), 1.26-1.44 (m, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,73 мин, [М/2+Н]+=410,9876.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.73 min, [M / 2 + H] + = 410.9876.

Соединение, полученное вышеуказанным способом, может находиться в таутомерной или изомерной форме, например, в виде (Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбонил)имино)-2,3 -дигидро-1 Н-бензо [d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол5-карбонил)имин)-7-(3-морфолинопропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидаThe compound obtained by the above method may be in tautomeric or isomeric form, for example, in the form (E) -1 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3- methyl-1Н-pyrazole-5carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1 N-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3 -methyl-1 H-pyrazole5-carbonyl) imine) -7- (3-morpholinopropoxy) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide

или (7)-1-((Е)-4-((7)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3морфолинопропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидаor (7) -1 - ((E) -4 - ((7) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -2,3- dihydro1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3morpholinopropoxy ) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide

Пример 14.Example 14.

(Е)-1 -(4-(5-Карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-7-(3 -морфолинопропокси)1 Н-бензо[d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Нбензо [d] имидазол-5 -карбоксамид трис-гидрохлорид(E) -1 - (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-morpholinopropoxy) 1 H-benzo [d] imidazole -1 -yl) but-2-en-1 -yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide tris hydrochloride

- 136 037671- 136 037671

Стадия 1: (Е)-4-((4-((4-карбамоил-2-(3-морфолинопропокси)-6-нитрофенил)амино)бут-2-ен-1ил)амино)-3-метокси-5-нитробензамидStage 1: (E) -4 - ((4 - ((4-carbamoyl-2- (3-morpholinopropoxy) -6-nitrophenyl) amino) but-2-en-1yl) amino) -3-methoxy-5- nitrobenzamide

(Е)-4-((4-Аминобут-2-ен-1-ил)амино)-3-метокси-5-нитробензамид гидрохлорид (1,7 г, 5,37 ммоль), 4-хлор-3-(3-морфолинопропокси)-5-нитробензамид (1,655 г, 4,81 ммоль), i-PrOH (15 мл) и DIPEA (2,94 мл, 16,85 ммоль) разделяли на два флакона емкостью 24 мл, затем флаконы закрывали и нагревали до 120°С в течение 42 ч. Твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали i-PrOH (2x3 мл) с получением (Е)-4-((4-((4-карбамоил-2-(3-морфолинопропокси)-6-нитрофенил)амино)бут-2-ен-1-ил)амино)-3метокси-5-нитробензамида (1,95 г, 2,79 ммоль, выход 51,9%) в виде кирпично-красного твердого вещества.(E) -4 - ((4-Aminobut-2-en-1-yl) amino) -3-methoxy-5-nitrobenzamide hydrochloride (1.7 g, 5.37 mmol), 4-chloro-3- ( 3-morpholinopropoxy) -5-nitrobenzamide (1.655 g, 4.81 mmol), i-PrOH (15 ml) and DIPEA (2.94 ml, 16.85 mmol) were divided into two 24 ml vials, then the vials were closed and heated to 120 ° C for 42 h. The solid was isolated by filtration, washed with i-PrOH (2x3 ml) to give (E) -4 - ((4 - ((4-carbamoyl-2- (3-morpholinopropoxy) -6 -nitrophenyl) amino) but-2-en-1-yl) amino) -3methoxy-5-nitrobenzamide (1.95 g, 2.79 mmol, 51.9% yield) as a brick red solid.

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод K): время удерживания=0,60 мин, [М+Н]+=588,2.LCMS (LCMS Method K): retention time = 0.60 min, [M + H] + = 588.2.

Стадия 2: (Е)-3-амино-4-((4-((2-амино-4-карбамоил-6-(3-морфолинопропокси)фенил)амино)бут-2ен-1 -ил)амино)-5-метоксибензамидStage 2: (E) -3-amino-4 - ((4 - ((2-amino-4-carbamoyl-6- (3-morpholinopropoxy) phenyl) amino) but-2en-1-yl) amino) -5 -methoxybenzamide

К (Е)-4-((4-карбамоил-2-(3-морфолинопропокси)-6-нитрофенил)амино)бут-2-ен-1-ил)амино)-3метокси-5-нитробензамида(4,6 г, 6,65 ммоль) в МеОН (83,0 мл) добавляли при комнатной температуре гидросульфит натрия (19,08 г, 93,0 ммоль) в воде (70 мл). Через 15 мин добавляли твердый бикарбонат натрия (24 г). Через 10 мин реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали МеОН (4x20 мл). Объединенные фильтраты концентрировали на целите и очищали сухой загрузкой на силикагель (колонка Gold 80 г), элюируя 2-40% (10:1 МеОН:водный раствор NH4OH) в DCM с получением указанного в заголовке соединения (1,81 г, 3,26 ммоль, выход 49%) в виде темно-желтой пленки.K (E) -4 - ((4-carbamoyl-2- (3-morpholinopropoxy) -6-nitrophenyl) amino) but-2-en-1-yl) amino) -3methoxy-5-nitrobenzamide (4.6 g , 6.65 mmol) in MeOH (83.0 ml) was added at room temperature sodium hydrogen sulfite (19.08 g, 93.0 mmol) in water (70 ml). Solid sodium bicarbonate (24 g) was added after 15 minutes. After 10 min, the reaction mixture was filtered and the solid was washed with MeOH (4x20 ml). The combined filtrates were concentrated on celite and dry-loaded onto silica gel (80 g Gold column) eluting with 2-40% (10: 1 MeOH: NH4OH aqueous solution) in DCM to give the title compound (1.81 g, 3.26 mmol, yield 49%) in the form of a dark yellow film.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 7,64 (шир. с, 2Н), 6,99 (шир.с, 2Н), 6,85 (дд, J=5,07, 1,77 Гц, 2Н), (дд, J=4,31, 1,77 Гц, 2Н), 5,63-5,72 (м, 2Н), 4,66 (д, J=8,11 Гц, 4Н), 3,96 (т, J=6,21 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,51-3,60 (м, 6Н), 3,17 (шир.с, 4Н), 2,43 (т, J=7,10 Гц, 2Н), 2,35 (шир.с, 4Н), 1,87 (т, J=6,72 Гц, 2Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.64 (br s, 2H), 6.99 (br s, 2H), 6.85 (dd, J = 5.07, 1.77 Hz , 2H), (dd, J = 4.31, 1.77 Hz, 2H), 5.63-5.72 (m, 2H), 4.66 (d, J = 8.11 Hz, 4H), 3.96 (t, J = 6.21 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.51-3.60 (m, 6H), 3.17 (brs, 4H), 2 , 43 (t, J = 7.10 Hz, 2H), 2.35 (br s, 4H), 1.87 (t, J = 6.72 Hz, 2H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод K): время удерживания=0,37 мин, [М+Н]+=528,4.LCMS (LCMS Method K): retention time = 0.37 min, [M + H] + = 528.4.

- 137 037671- 137 037671

Стадия 3: (Е)-1-(4-(5 -карбамоил-2-( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7 -(3морфолинопропокси)-1 Н-бензо[d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид трис-гидрохлоридStage 3: (E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -7 - (3morpholinopropoxy) -1 H-benzo [d ] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazole-5 -carboxamide tris hydrochloride

К (Е)-3-амино-4-((4-((2-амино-4-карбамоил-6-(3-морфолинопропокси)фенил)амино)-бут-2-ен-1ил)амино)-5-метоксибензамиду (368 мг, 0,697 ммоль) в ДМФА (6,97 мл) при 0°С добавляли 0,4 М раствор 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонилизотиоцианата в диоксане (2,0 мл, 0,80 ммоль). Примерно через 10 мин добавляли еще одну порцию 0,4 М раствора 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбонилизотиоцианата в диоксане (0,5 мл, 0,20 ммоль) с последующим добавлением через 15 мин конечной порции (0,5 мл, 0,20 ммоль). Через 35 мин общего времени реакции добавляли EDC (334 мг, 1,74 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (0,486 мл, 3,49 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи (примерно 14 ч). Реакцию гасили смесью 3:1 вода:насыщенный водный раствор NH4Cl (40 мл) и реакционную смесь экстрагировали смесью хлороформ:этанол (2x40 мл) 3:1. Объединенные органические фазы промывали водой (20 мл), высушивали над MgSO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали на силикагеле (колонка Gold 40 г), элюируя смесью 2-40% (10:1 МеОН:водный раствор NH4OH) в DCM, с получением чистого вещества в виде свободного основания. Данный продукт растворяли в МеОН и обрабатывали 4 М HCl в диоксане (0,35 мл, 1,40 ммоль), затем концентрировали. Остаток растворяли в смеси MeCN-вода и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (403,6 мг, 0,421 ммоль, выход 60%) в виде не совсем белого твердого вещества.K (E) -3-amino-4 - ((4 - ((2-amino-4-carbamoyl-6- (3-morpholinopropoxy) phenyl) amino) -but-2-en-1yl) amino) -5- methoxybenzamide (368 mg, 0.697 mmol) in DMF (6.97 ml) at 0 ° C was added a 0.4 M solution of 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl isothiocyanate in dioxane (2.0 ml, 0 , 80 mmol). After about 10 min, another 0.4 M solution of 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carbonyl isothiocyanate in dioxane (0.5 ml, 0.20 mmol) was added followed by the addition of the final portion (0, 5 ml, 0.20 mmol). After 35 min total reaction time, EDC (334 mg, 1.74 mmol) was added followed by triethylamine (0.486 mL, 3.49 mmol). The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight (about 14 hours). The reaction was suppressed with a mixture of 3: 1 water: saturated aqueous solution of NH 4 Cl (40 ml) and the reaction mixture was extracted with a mixture of chloroform: ethanol (2x40 ml) 3: 1. The combined organic phases were washed with water (20 ml), dried over MgSO 4 and concentrated. The resulting residue was purified on silica gel (40 g Gold column) eluting with 2-40% (10: 1 MeOH: NH4OH aqueous solution) in DCM to give the pure material as the free base. This product was dissolved in MeOH and treated with 4M HCl in dioxane (0.35 ml, 1.40 mmol), then concentrated. The residue was dissolved in MeCN-water and lyophilized to afford the title compound (403.6 mg, 0.421 mmol, 60% yield) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ppm 7,70 (дд, J=2,66, 1,14 Гц, 2Н), 7,42 (д, J=1,27 Гц, 2Н), 6,72 (д, J=3,04 Гц, 2Н), 5,79-6,12 (м, 2Н), 5,19 (дд, J=11,03, 5,45 Гц, 4Н), 4,61-4,81 (м, 4Н), 4,00-4,25 (м, 4Н), 3,793,96 (м, 5Н), 3,45 (д, J=12,42 Гц, 2Н), 3,28-3,36 (м, 2Н), 3,14 (тд, J=12,23, 3,68 Гц, 2Н), 2,28 (с, 6Н), 2,072,25 (м, 2Н), 1,46 (тд, J=7,10, 3,80 Гц, 6Н);1H NMR (400 MHz, methanol ^) δ ppm 7.70 (dd, J = 2.66, 1.14 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 1.27 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 3.04 Hz, 2H), 5.79-6.12 (m, 2H), 5.19 (dd, J = 11.03, 5.45 Hz, 4H), 4.61- 4.81 (m, 4H), 4.00-4.25 (m, 4H), 3.793.96 (m, 5H), 3.45 (d, J = 12.42 Hz, 2H), 3.28 -3.36 (m, 2H), 3.14 (td, J = 12.23, 3.68 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.072.25 (m, 2H), 1, 46 (td, J = 7.10, 3.80 Hz, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод K): время удерживания=0,68 мин, [М+Н]+=850,6.LCMS (LCMS Method K): retention time = 0.68 min, [M + H] + = 850.6.

Соединение, полученное вышеуказанным способом, может находиться в таутомерной или изомерной форме, например, в виде (Е)-1-((Е)-4-((R)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбонил)имино)-7-(3-морфолинопропокси)-2,3-дигидро-1 Н-бензо[d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамида трис-гидрохлоридаThe compound obtained by the above method may be in tautomeric or isomeric form, for example, in the form (E) -1 - ((E) -4 - ((R) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3- methyl-1H-pyrazole-5carbonyl) imino) -7- (3-morpholinopropoxy) -2,3-dihydro-1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1 ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide tris hydrochloride

или (Z)-1 -((Е)-4-((Z)-5-карбамоил-2-(( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7 -(3 морфолинопропокси)-2,3-дигидро-1 Н-бензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 -этил-3 -метил-1Нпиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида трисгидрохлоридаor (Z) -1 - ((E) -4 - ((Z) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7 - ( 3 morpholinopropoxy) -2,3-dihydro-1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5- carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide trishydrochloride

- 138 037671- 138 037671

Пример 15.Example 15.

(Е)-1-(4-(5-Карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-1 Н-бензо [d] имидазол-1 ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-Ш-пиразол-5-карбоксамидо)-7-((4-метоксибензил)окси)-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамид(E) -1- (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1 H-benzo [d] imidazol-1 yl) but-2 -en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-III-pyrazole-5-carboxamido) -7 - ((4-methoxybenzyl) oxy) -1Нbenzo [d] imidazole-5-carboxamide

- 139 037671- 139 037671

Стадия 1: 4-хлор-3-((4-метоксибензил)окси)-5-нитробензамидStage 1: 4-chloro-3 - ((4-methoxybenzyl) oxy) -5-nitrobenzamide

4-Хлор-3-гидрокси-5-нитробензамид (942 мг, 4,35 ммоль) растворяли в ДМФА (7 мл), добавляли Cs2CO3 (1,559 г, 4,78 ммоль) с последующим добавлением 4-метоксибензилхлорида (0,622 мл, 4,57 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. При энергичном перемешивании добавляли по каплям воду (15 мл) и полученное твердое вещество перемешивали в течение 5 мин, собирали фильтрованием и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (1,26 г, 3,74 ммоль, выход 82%) в виде светло-оранжевого твердого вещества.4-Chloro-3-hydroxy-5-nitrobenzamide (942 mg, 4.35 mmol) was dissolved in DMF (7 ml), Cs 2 CO 3 (1.559 g, 4.78 mmol) was added followed by the addition of 4-methoxybenzyl chloride (0.622 ml, 4.57 mmol) and the reaction mixture was stirred for 24 h at room temperature. With vigorous stirring, water (15 ml) was added dropwise and the resulting solid was stirred for 5 min, collected by filtration and washed with water to give the title compound (1.26 g, 3.74 mmol, 82% yield) as a light -Orange solid.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,80 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=8,6 Гц, 2Н) д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,13 (шир. с, 1Н), 5,82 (шир.с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H) d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.13 (br s, 1H), 5.82 (br s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.87 (s, 3H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=1,03, [М+Н]+=337,1.LCMS (LCMS Method D): retention time = 1.03, [M + H] + = 337.1.

Стадия 2: (Е)-1-(4-((4-карбамоил-2-((4-метоксибензил)окси)-6-нитрофенил)амино)бут-2-ен-1-ил)-2(1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-1 Н-бензо[d] имидазол-5 -карбоксамидStage 2: (E) -1- (4 - ((4-carbamoyl-2 - ((4-methoxybenzyl) oxy) -6-nitrophenyl) amino) but-2-en-1-yl) -2 (1 - ethyl 3 -methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1 H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide

К смеси (Е)-1 -(4-аминобут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамида гидрохлорида (1,543 г, 3,69 ммоль, промежуточное соединение 6) и TEA (1,871 мл, 13,42 ммоль), перемешиваемой в EtOH (7 мл) в течение 5 мин, добавляли 4-хлор-3-((4метоксибензил)окси)-5-нитробензамид (1,13 г, 3,36 ммоль) и смесь нагревали в герметично закрытом флаконе для микроволнового реактора при 120°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли DCM (50 мл) и водой (50 мл) и появлялся темный остаток. Слои разделяли и остаток объединяли с органическими фазами и концентрировали. К неочищенной смеси добавляли 10% МеОН в DCM и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали DCM. К концентрированному фильтрату снова добавляли 10% МеОН в DCM и образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и промывали DCM. Обе партии твердого вещества объединяли с получением указанного в заголовке соединения (559 мг, 0,82 ммоль, выход 22%) в виде оранжевого твердого вещества.To a mixture of (E) -1 - (4-aminobut-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5 -carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazole-5 β-carboxamide hydrochloride (1.543 g, 3.69 mmol, intermediate 6) and TEA (1.871 ml, 13.42 mmol), stirred in EtOH (7 ml) for 5 min, 4-chloro-3 - ((4methoxybenzyl ) oxy) -5-nitrobenzamide (1.13 g, 3.36 mmol) and the mixture was heated in a sealed microwave vial at 120 ° C for 18 h. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with DCM (50 ml) and water (50 ml) and a dark residue appeared. The layers were separated and the residue was combined with the organic phases and concentrated. To the crude mixture was added 10% MeOH in DCM and the resulting solid was collected by filtration and washed with DCM. To the concentrated filtrate was again added 10% MeOH in DCM and the resulting solid was collected by filtration and washed with DCM. Both batches of solid were combined to give the title compound (559 mg, 0.82 mmol, 22% yield) as an orange solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,86 (шир. с, 1Н), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,93-8,05 (м, 3Н), 7,86 (т, д, J=8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), (м, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 4,75 Гц, 2Н), 4,58 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 4,05 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.86 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93-8.05 (m, 3H ), 7.86 (t, d, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4, 75 Hz, 2H), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,98, [М+Н]+=682,5.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.98, [M + H] + = 682.5.

Стадия 3: (Е)-1-(4-((2-амино-4-карбамоил-6-((4-метоксибензил)окси)фенил)амино)бут-2-ен-1-ил)-2(1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-1 Н-бензо[d] имидазол-5 -карбоксамидStage 3: (E) -1- (4 - ((2-amino-4-carbamoyl-6 - ((4-methoxybenzyl) oxy) phenyl) amino) but-2-en-1-yl) -2 (1 -ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1 H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide

К (Е)-1-(4-((4-карбамоил-2-((4-метоксибензил)окси)-6-нитрофенил)амино)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамиду (557 мг, 0,817 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли гидроксид аммония (1,136 мл, 8,17 ммоль) с последующим добавлением по каплям гидросульфита натрия (837 мг, 4,09 ммоль) в воде (5 мл). Через 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой. Водный экстракт экстрагировали EtOAc, объединенные органические фракции промывали насыщенным раствором NH4Cl и насыщенным раствором соли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (335 мг, 0,51 ммоль, выход 57%) в видеK (E) -1- (4 - ((4-carbamoyl-2 - ((4-methoxybenzyl) oxy) -6-nitrophenyl) amino) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl3 -methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide (557 mg, 0.817 mmol) in DMF (10 ml) was added ammonium hydroxide (1.136 ml, 8.17 mmol) followed by adding dropwise sodium hydrogen sulfite (837 mg, 4.09 mmol) in water (5 ml). After 1 h at room temperature, the reaction mixture was diluted with EtOAc and water. The aqueous extract was extracted with EtOAc, the combined organic fractions were washed with saturated NH 4 Cl and brine and concentrated to give the title compound (335 mg, 0.51 mmol, 57% yield) as

- 140 037671 оранжевого твердого вещества.- 140 037671 orange solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm 12,85 (шир.с, 1Н), 8,00 (с, 2Н), 7,75 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,66 (1Н), 7,36 (шир.с, 2Н), 7,25-7,31 (м, 4Н), 7,03 (шир.с, 1Н), 6,83-6,91 (м, 4Н), 6,64 (с, 1Н), (м, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 4,78 (д, J=5,1 Гц, 2Н), 4,69 (шир.с, J=7,0 Гц, 2Н), 4,59 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 3,91 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,56 (шир.м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 1,32 (т, J=7,1 Гц, 3Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12.85 (brs, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.75 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H ), 7.66 (1H), 7.36 (bs, 2H), 7.25-7.31 (m, 4H), 7.03 (bs, 1H), 6.83-6, 91 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.78 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.69 (br s, J = 7.0 Hz, 2H), 4.59 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (br m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,76, [М+Н]+=652,5.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.76, [M + H] + = 652.5.

Стадия 4: (Е)-2-амино-1-(4-(5 -карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-7-((4-метоксибензил)окси)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид дигидробромидStep 4: (E) -2-amino-1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazole-1- yl) but-2-en-1-yl) -7 - ((4-methoxybenzyl) oxy) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide dihydrobromide

К суспензии (Е)-1 -(4-((2-амино-4-карбамоил-6-((4-метоксибензил)окси)фенил)амино)бут-2-ен-1 ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (333 мг, 0,460 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли цианогенбромид (97 мг, 0,920 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали МеОН с получением указанного в заголовке соединения (235 мг, 0,28 ммоль, выход 58%) в виде светло-оранжевого твердого вещества.To suspension (E) -1 - (4 - ((2-amino-4-carbamoyl-6 - ((4-methoxybenzyl) oxy) phenyl) amino) but-2-en-1 yl) -2- (1- ethyl 3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide (333 mg, 0.460 mmol) in MeOH (3 ml), cyanogen bromide (97 mg, 0.920 mmol) was added and the reaction the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The resulting solid was collected by filtration and washed with MeOH to give the title compound (235 mg, 0.28 mmol, 58% yield) as a light orange solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm 13,07 (шир. с, 1Н), 12,90 (с, 1Н), 8,70 (шир.с, 1Н), 8,09 (шир.с, 7,98-8,04 (м, 2Н), 7,73 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,51 (с, 2Н), 7,46 (шир.с, 1Н), 7,32-7,40 (м, 2Н, д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,77 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 5,83-5,92 (м, 1Н), 5,53-5,62 (м, 1Н), 2Н), 4,79 (с, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 4,53 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,66 (с, 3Н, 7,1 Гц, 3Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 13.07 (brs, 1H), 12.90 (s, 1H), 8.70 (brs, 1H), 8.09 (brs , 7.98-8.04 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.46 (brs, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H, d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 5 , 83-5.92 (m, 1H), 5.53-5.62 (m, 1H), 2H), 4.79 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.53 ( q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H, 7.1 Hz, 3H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,72, [М+Н]+=677,5.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.72, [M + H] + = 677.5.

СтадияStage

5:five:

(Е)-1-(4-(5 -карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)- 1Н бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-((4метоксибензил)окси)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид(E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) - 1H benzo [d] imidazol-1-yl) but-2- en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7 - ((4methoxybenzyl) oxy) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide

Раствор 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (51,4 мг, 0,333 ммоль) и CDI (63,1 мг, 0,389 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 10 мин, затем добавляли (Е)-1-(4-(2амино-5-карбамоил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-((4-метоксибензил)окси)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид дигидробромид (233 мг, 0,278 ммоль) и DIPEA (0,194 мл, 1,111 ммоль). После нагревания при 90°С в течение 4 ч добавляли дополнительное количество CDI (20 мг) и 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (20 мг) и нагревание продолжали в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры и добавления небольших кусочков льда при перемешивании добавляли по каплям воду (5 мл). Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (225 мг, 0,27 ммоль, выход 95%) в виде светло-коричневого твердого вещества.A solution of 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (51.4 mg, 0.333 mmol) and CDI (63.1 mg, 0.389 mmol) in DMF (3 ml) was stirred at 60 ° C for 10 min, then (E) -1- (4- (2amino-5-carbamoyl-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl -3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -7 - ((4-methoxybenzyl) oxy) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide dihydrobromide (233 mg, 0.278 mmol) and DIPEA (0.194 ml, 1.111 mmol ). After heating at 90 ° C for 4 hours, additional CDI (20 mg) and 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (20 mg) were added and heating was continued for 1.5 hours. cooling to room temperature and adding small pieces of ice with stirring was added dropwise water (5 ml). The resulting solid was collected by filtration and washed with water to give the title compound (225 mg, 0.27 mmol, 95% yield) as a light brown solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm 12,88 (шир.с, 2Н), 8,00 (м, 2Н), 7,64-7,72 (м, 2Н), 7,46 (шир.с, 1Н), 7,20 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 6,75 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 6,54 (с, 2Н), 5,94 (м, 1Н), 5,49 (1Н), 4,97 (с, 2Н), 4,85 (шир. с, 2Н), 4,78 (шир.с, 2Н), 4,53 (шир.с, 4Н), 3,65 (с, 3Н) с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,22-1,33 (м, 6Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12.88 (br s, 2H), 8.00 (m, 2H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.46 (br s, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.54 (s, 2H), 5.94 (m, 1H), 5.49 (1H), 4.97 (s, 2H), 4.85 (br s, 2H), 4.78 (br s, 2H), 4.53 (br. s, 4H), 3.65 (s, 3H) s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.22-1.33 (m, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод F): время удерживания=2,27 мин, [М+Н]+=813,9.LCMS (LCMS Method F): retention time = 2.27 min, [M + H] + = 813.9.

Пример 16.Example 16.

(Е)-1-(4-(5 -Карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1 Н-бензо [d]имидазол-1 ил)бут-2-ил-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-гидрокси-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамид(E) -1- (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1 H-benzo [d] imidazol-1 yl) but-2 -yl-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-hydroxy-1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide

- 141 037671- 141 037671

К (Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-nиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-((4-метоксибензил)окси)-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамида (210 мг, 0,258 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 4н. раствор HCl в диоксане (0,258 мл, 1,03 ммоль). Через 30 мин при комнатной температуре, реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 18 ч. Добавляли дополнительное количество 4н. раствор HCl в диоксане (0,2 мл) и после нагревания еще в течение 5 ч реакционную смесь охлаждали и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали DCM с получением указанного в заголовке соединения (168 мг, 0,229 ммоль, 81% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества.К (Е) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1Н-nyrazole-5-carboxamido) -1Н-benzo [d] imidazole-1yl) 2-en-1 -yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7 - ((4-methoxybenzyl) oxy) -1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide (210 mg, 0.258 mmol ) in dioxane (2 ml) was added 4N. a solution of HCl in dioxane (0.258 ml, 1.03 mmol). After 30 min at room temperature, the reaction mixture was heated to 50 ° C for 18 h. An additional amount of 4N HCl was added. a solution of HCl in dioxane (0.2 ml) and after heating for an additional 5 h, the reaction mixture was cooled and the resulting solid was collected by filtration and washed with DCM to give the title compound (168 mg, 0.229 mmol, 81% yield) as a light -brown solid.

1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm 8,01 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,49-7,55 (м, 2Н), 7,29 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,08-6,18 (м, 1Н), 5,89-5,99 (м, 1Н), 5,30 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 4,98-5,04 (м, 2Н), 4,65 (дкв, J=14,6, 7,2 Гц, 4Н), 2,23 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 1,37-1,46 (м, 6Н); 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ ppm 8.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.08 -6.18 (m, 1H), 5.89-5.99 (m, 1H), 5.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.98-5.04 (m, 2H ), 4.65 (dq, J = 14.6, 7.2 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.37-1.46 (m, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод F): время удерживания=1,73 мин, [М+Н]+=693,4.LCMS (LCMS Method F): retention time = 1.73 min, [M + H] + = 693.4.

Пример 17.Example 17.

1,Г-(2,2,3,3-Тетрафторбутан-1,4-диил)-бис-(2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-Шбензо[d]имидазол-5-карбоксамид)1, Г- (2,2,3,3-Tetrafluorobutane-1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1Н-pyrazole-5-carboxamido) -Shbenzo [d] imidazole -5-carboxamide)

142 037671142 037671

Стадия 1: 4,4'-((2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-диил)-бис-(азандиил))-бис-(3-нитробензамид)Stage 1: 4,4 '- ((2,2,3,3-tetrafluorobutane-1,4-diyl) -bis- (azandiyl)) - bis- (3-nitrobenzamide)

К 2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-диамину (промежуточному соединению 4) (1,25 г, 7,81 ммоль) и карбонату калия (3,24 г, 23,4 ммоль) в ДМФА (50 мл) при комнатной температуре добавляли 4-фтор-3нитробензамид (3,59 г, 19,5 ммоль) в течение 5 мин и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь гасили водой и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и растирали с МеОН с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 1,23 ммоль, выход 16%) в виде желтого твердого вещества.To 2,2,3,3-tetrafluorobutane-1,4-diamine (intermediate compound 4) (1.25 g, 7.81 mmol) and potassium carbonate (3.24 g, 23.4 mmol) in DMF (50 ml) 4-fluoro-3-nitrobenzamide (3.59 g, 19.5 mmol) was added at room temperature over 5 min and the reaction mixture was stirred overnight. The mixture was quenched with water and the resulting solid was collected by filtration and triturated with MeOH to give the title compound (600 mg, 1.23 mmol, 16% yield) as a yellow solid.

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,367 мин, [М+Н]+=489,0.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.367 min, [M + H] + = 489.0.

Стадия 2: 4,4'-((2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-диил)-бис-(азандиил))-бис-(3-аминобензамид)Stage 2: 4,4 '- ((2,2,3,3-tetrafluorobutane-1,4-diyl) -bis- (azandiyl)) - bis- (3-aminobenzamide)

4,4'-((2,2,3,3-Тетрафторбутан-1,4-диил)-бис-(азандиил))-бис-(3-нитробензамид) (1,15 г, 2,36 ммоль) и Pd на угле (0,251 г, 2,36 ммоль) в МеОН (100 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 30°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 0,584 ммоль, выход 25%).4,4 '- ((2,2,3,3-Tetrafluorobutane-1,4-diyl) -bis- (azandiyl)) - bis- (3-nitrobenzamide) (1.15 g, 2.36 mmol) and Pd on carbon (0.251 g, 2.36 mmol) in MeOH (100 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at 30 ° C overnight. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give the title compound (250 mg, 0.584 mmol, 25% yield).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,165 мин, [М+Н]+=429,1.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.165 min, [M + H] + = 429.1.

Стадия 3: 1,1'-(2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-диил)-бис-(2-амино-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид)Stage 3: 1,1 '- (2,2,3,3-tetrafluorobutane-1,4-diyl) -bis- (2-amino-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide)

К 4,4'-((2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-диил)-бис-(азандиил))-бис-(3-аминобензамиду) (20 мг, 0,047 ммоль) в МеОН (1 мл) и воде (2 мл) добавляли цианогенбромид (29,7 мг, 0,280 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение ночи. МеОН удаляли в вакууме и полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 0,031 ммоль, выход 67%).To 4,4 '- ((2,2,3,3-tetrafluorobutane-1,4-diyl) -bis- (azandiyl)) - bis- (3-aminobenzamide) (20 mg, 0.047 mmol) in MeOH (1 ml) and water (2 ml) was added cyanogen bromide (29.7 mg, 0.280 mmol) and the reaction mixture was stirred at 30 ° C overnight. The MeOH was removed in vacuo and the resulting solid was collected by filtration to give the title compound (15 mg, 0.031 mmol, 67% yield).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=0,629 мин, [М+Н]+=479,0.LCMS (LCMS Method A): retention time = 0.629 min, [M + H] + = 479.0.

- 143 037671- 143 037671

Стадия 4: 1,Г-(2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-диил)-бис-(2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид)Stage 4: 1, D- (2,2,3,3-tetrafluorobutane-1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1H-benzo [ d] imidazole-5-carboxamide)

К HATU (763 мг, 2,01 ммоль) и 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоте (227 мг, 1,47 ммоль) в ДМФА (20 мл) при комнатной температуре добавляли EDC (385 мг, 2,01 ммоль), 1,1'-(2,2,3,3тетрафторбутан-1,4-диил)-бис-(2-амино-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид) (320 мг, 0,667 ммоль) и DIEA (0,467 мл, 2,68 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 12 ч, концентрировали и очищали с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 0,01 ммоль, выход 2%).EDC (385 mg, 2.01 mmol), 1,1 '- (2,2,3,3 tetrafluorobutane-1,4-diyl) -bis- (2-amino-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide) (320 mg, 0.667 mmol) and DIEA (0.467 ml, 2.68 mmol) in one serving. The reaction mixture was heated to 70 ° C for 12 h, concentrated and purified to give the title compound (8 mg, 0.01 mmol, 2% yield).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ppm 13,05 (с, 2Н), 8,01 (д, J=8,6 Гц, 4Н), 7,81 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,38 (с, 2Н), 6,73 (с, 2Н), 5,32 (т, J=16,0 Гц, 4Н), 4,59 (дд, J=14,0, 6,9 Гц, 4Н), 2,06 (с, 6Н), 1,33 (т, J=7,1 Гц, 6Н);Ή NMR (400 MHz, DMSO-d ^ δ ppm 13.05 (s, 2H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 5.32 (t, J = 16.0 Hz, 4H), 4.59 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 4H), 2.06 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,367 мин, [М+Н]+=751,1.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.367 min, [M + H] + = 751.1.

Пример 18.Example 18.

Ди-трет-бутил(3-(((Z)-6-карбамоил-3-((Е)-4-((Z)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)окси)пропил)фосфатDi-tert-butyl (3 - (((Z) -6-carbamoyl-3 - ((E) -4 - ((Z) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1Н- pyrazol-5carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3- methyl1Н-pyrazole-5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1Н-benzo [d] imidazol-4-yl) oxy) propyl) phosphate

о □ ° г' t-Bu-O^{J # N t-Bu-OZ Х° ? / О /^- О О Н у—х N-N hn—J 1 ) А \ °x 0rVNH H2N £ о ° ψ-Α' / < о н< f-Bu-O-P. С t-Bu-0 I / / Ах \ ί| ^=ν ν4.. ιΐ Τ Η ο ° Пример 18o □ ° z 't-Bu-O ^ {J # N t-Bu-O Z X °? / O / ^ - O O H y — x N -N hn — J 1) A \ ° x 0rV NH H 2 N £ o ° ψ-'/ <o n < f-Bu-OP. C t-Bu-0 I / / Ax \ ί | ^ = ν ν 4 .. ιΐ Τ Η ο ° Example 18 \ι ii Ν Ο t-Bu-O | 1) t-Bu-O^^N^A , * ( ΧΝΗ ~Cjl 2>Η2°2 Ο ο // Η Η Ns ν=<Tj ) /У :ι χ ° ) ηο-ρ^ e ο' — ο \ У Ο Пример 19\ ι ii Ν Ο t-Bu-O | 1) t-Bu-O ^^ N ^ A, * (Χ ΝΗ ~ Cjl 2> Η2 ° 2 Ο ο // Η Η N s ν = <Tj) / Y : v χ °) ηο-ρ ^ e ο '- ο \ Y Ο Example 19

- 144 037671- 144 037671

Ди-трет-бутил(3-(((2)-6-карбамоил-3-((Е)-4-((2)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)окси)пропил)фосфат оDi-tert-butyl (3 - (((2) -6-carbamoyl-3 - ((E) -4 - ((2) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H- pyrazol-5carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3- methyl1Н-pyrazole-5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1Н-benzo [d] imidazol-4-yl) oxy) propyl) phosphate o

оabout

Суспензию (Е)-1 -(4-(5 -карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3 гидроксипропокси)-1 Н-бензо[d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (1,00 г, 1,28 ммоль) и 0,45 М раствора 2Н-тетразола в ацетонитриле (14,2 мл, 6,40 ммоль) в ДМФА (5 мл) концентрировали на роторном испарителе для удаления ацетонитрила. Полученную гетерогенную смесь в ДМФА охлаждали до 0°С, затем добавляли раствор трет-бутилдиизопропилфосфорамидита (1,617 мл, 5,12 ммоль) в 5 мл ДМФА. Вскоре после добавления раствор становился гомогенным, но снова становился гетерогенным, когда реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Температуру снижали до 0°С и добавляли Н2О2 (30 мас.% в воде, 2,62 мл, 25,6 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин добавляли еще 10 экв. Н2О2 и реакционную смесь перемешивали до гомогенного состояния (30 мин). К 200 мл воды добавляли порцию 2 мл водного раствора NaHCO3 и Na2S2O3 (0,4 М раствор NaHCO3, 2 M раствор Na2S2O3). Когда реакционную смесь выливали в этот раствор, то образовывался осадок. Затем осадок собирали на фильтре, растворяли в 200 мл ТГФ, высушивали над MgSO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (1,1 г, 1,13 ммоль, выход 88%).Suspension (E) -1 - (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3 hydroxypropoxy) -1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazole-5- carboxamide (1.00 g, 1.28 mmol) and a 0.45 M solution of 2H-tetrazole in acetonitrile (14.2 ml, 6.40 mmol) in DMF (5 ml) were concentrated on a rotary evaporator to remove acetonitrile. The resulting heterogeneous mixture in DMF was cooled to 0 ° C, then a solution of tert-butyldiisopropylphosphoramidite (1.617 ml, 5.12 mmol) in 5 ml of DMF was added. Shortly after the addition, the solution became homogeneous, but became heterogeneous again when the reaction mixture was stirred at room temperature for an additional 2 h. The temperature was lowered to 0 ° C and H 2 O 2 (30 wt% in water, 2.62 ml, 25.6 mmol). After stirring for 20 min, another 10 eq. H 2 O 2 and the reaction mixture was stirred until homogeneous (30 min). To 200 ml of water was added a portion of 2 ml of an aqueous solution of NaHCO 3 and Na 2 S 2 O 3 (0.4 M NaHCO 3 solution, 2 M Na 2 S 2 O 3 solution). When the reaction mixture was poured into this solution, a precipitate formed. The precipitate was then collected on a filter, dissolved in 200 ml THF, dried over MgSO 4 and concentrated to give the title compound as an off-white solid (1.1 g, 1.13 mmol, 88% yield).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,8 (с, 2Н), 10,2 (с, 1Н), 7,98 (м, 2Н), 7,65 (д, J=2,5 Гц, 2Н), 7,34 (м, 4Н), 6,51 (д, J=2,5 Гц, 2Н), 5,83 (м, 2Н), 4,91 (м, 4Н), 4,52 (м, 4Н), 4,09 (м, 2Н), 3,93 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,60 (м, 2Н), 2,11 (с, 6Н), 1,90 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н), 1,4-1,3 (м, 18Н), 1,27 (м, 6Н), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.8 (s, 2H), 10.2 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.65 (d, J = 2, 5 Hz, 2H), 7.34 (m, 4H), 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 5.83 (m, 2H), 4.91 (m, 4H), 4 , 52 (m, 4H), 4.09 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.90 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.4-1.3 (m, 18H), 1.27 (m, 6H),

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод I): время удерживания=1,09 мин, [М+Н]+=973,3.LCMS (LCMS Method I): retention time = 1.09 min, [M + H] + = 973.3.

Пример 19.Example 19.

3-(((2)-6-Карбамоил-3-((Е)-4-((2)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)7-метокси-2,3-дигидро-1 Н-бензо[d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)окси)пропилдигидрофосфат3 - (((2) -6-Carbamoyl-3 - ((E) -4 - ((2) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) 7-methoxy-2,3-dihydro-1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1 H -pyrazole-5carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) oxy) propyldihydrogen phosphate

оabout

К ди-трет-бутил(3-(((2)-6-карбамоил-3-((Е)-4-((2)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)окси)пропил)фосфату (18 мг, 0,018 ммоль), суспендированному в диоксане (1 мл), при комнатной температуре добавляли 4н. раствор HCl в диоксане (0,028 мл, 0,11 ммоль). Сразу же образовывалось некоторое количество осадка. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и добавляли дополнительное количество 4н. раствора HCl в диоксане (0,028 мл, 0,11 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь помещали в морозильную камеру, и через 16 ч реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром. рН смеси доводили до 2-3 концентрированным гидроксидом аммония. Осадок собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 0,017 ммоль, выход 92%) в виде белого твердого вещества.To di-tert-butyl (3 - (((2) -6-carbamoyl-3 - ((E) -4 - ((2) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H -pyrazol-5carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3 -methyl1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) oxy) propyl) phosphate (18 mg, 0.018 mmol) suspended in dioxane (1 ml) , at room temperature was added 4N. a solution of HCl in dioxane (0.028 ml, 0.11 mmol). Some precipitate formed immediately. The reaction mixture was stirred for 2 h and additional 4N. a solution of HCl in dioxane (0.028 ml, 0.11 mmol). After 2 hours, the reaction mixture was placed in a freezer, and after 16 hours, the reaction mixture was diluted with diethyl ether. The pH of the mixture was adjusted to 2-3 with concentrated ammonium hydroxide. The precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (15 mg, 0.017 mmol, 92% yield) as a white solid.

1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,85 (шир.с, 1Н), 8,02 (шир.д, J=6,6 Гц, 2Н), 7,65 (д, J=5,7 Гц, 2Н), 7,41 (м, 2Н), 7,34 (шир. д, J=10,6 Гц, 2Н), 6,51 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 5,74-5,89 (м, 2Н), 4,92 (шир. дд, J=12,0, 4,9 Гц, 4Н), 4,50 (квинт, J=7,0 Гц, 4Н), 4,10 (шир. т, J=6,1 Гц, 2Н), 3,91-3,94 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 2,10 (д, J=3,1 Гц, 6Н), 1,84-1,93 (м, 2Н), 1,22-1,28 (м, 6Н);1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (br s, 1H), 8.02 (br d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 5 , 7 Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.34 (br d, J = 10.6 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 5.74-5.89 (m, 2H), 4.92 (br.dd, J = 12.0, 4.9 Hz, 4H), 4.50 (quint, J = 7.0 Hz, 4H) , 4.10 (br t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.91-3.94 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.10 (d, J = 3 , 1 Hz, 6H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.22-1.28 (m, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод I): время удерживания=0,68 мин, [М+Н]+=861,2.LCMS (LCMS Method I): retention time = 0.68 min, [M + H] + = 861.2.

- 145 037671- 145 037671

Соединение, полученное вышеуказанным способом, может находиться в таутомерной или изомерной форме, например, в виде (Е)-3-((5-карбамоил-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-7-ил)окси)пропилдигидрофосфатаThe compound obtained by the above method may be in tautomeric or isomeric form, for example, in the form (E) -3 - ((5-carbamoyl-1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl -1H-pyrazole-5carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole- 5carboxamido) -1H-benzo [d] imidazol-7-yl) oxy) propyldihydrogen phosphate

или 3-(((Е)-6-карбамоил-3-((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил1Н-πиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)окси)πроπилдигидрофосфатаor 3 - (((E) -6-carbamoyl-3 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carbonyl) imino ) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl1H-πyrazole-5 -carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) oxy) πpropyldihydrogen phosphate

Пример 20.Example 20.

Стадия 8: (Е)-7-бром-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3метоксипропокси)-1 Н-бензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидStep 8: (E) -7-bromo-1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3methoxypropoxy) -1 H- benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5- carboxamide

- 146 037671- 146 037671

HATU, HOBt. TEA, DMF оHATU, HOBt. TEA, DMF o

Стадия 1: 4-хлор-3-(3-метоксипропокси)-5-нитробензамидStep 1: 4-chloro-3- (3-methoxypropoxy) -5-nitrobenzamide

К суспензии 4-хлор-3-гидрокси-5-нитробензамида (1,00 г, 4,62 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли 1-бром-3-метоксипропан (1,06 г, 6,93 ммоль) и K2CO3 (1,91 мг, 13,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в герметично закрытой пробирке. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Полученный светло-желтый осадок собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 3,8 ммоль, выход 83%).To a suspension of 4-chloro-3-hydroxy-5-nitrobenzamide (1.00 g, 4.62 mmol) in DMF (15 ml) was added 1-bromo-3-methoxypropane (1.06 g, 6.93 mmol) and K2CO3 (1.91 mg, 13.9 mmol). The reaction mixture was stirred at 60 ° C in a sealed tube. After 3 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature and poured into water. The resulting light yellow precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (1.1 g, 3.8 mmol, 83% yield).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,84 мин, [М+Н]+=289,0.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.84 min, [M + H] + = 289.0.

Стадия 2: (Е)-трет-бутил(4-((4-карбамоил-2-(3-метоксипропокси)-6-нитрофенил)амино)бут-2-ен-1ил)карбаматStage 2: (E) -tert-butyl (4 - ((4-carbamoyl-2- (3-methoxypropoxy) -6-nitrophenyl) amino) but-2-en-1yl) carbamate

К суспензии 4-хлор-3-метокси-5-нитробензамида (1,50 г, 6,50 ммоль) в EtOH (25 мл) добавляли (Е)трет-бутил(4-аминобут-2-ен-1-ил)карбамат (1,45 г, 7,81 ммоль) и DIEA (3,41 мл, 19,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С в герметично закрытой пробирке в течение ночи и оставляли охладиться до комнатной температуры. Полученный оранжевый осадок собирали фильтрованием и промывали EtOH с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 5,5 ммоль, выход 85%).To a suspension of 4-chloro-3-methoxy-5-nitrobenzamide (1.50 g, 6.50 mmol) in EtOH (25 ml) was added (E) tert-butyl (4-aminobut-2-en-1-yl) carbamate (1.45 g, 7.81 mmol) and DIEA (3.41 ml, 19.5 mmol). The reaction mixture was heated to 120 ° C in a sealed tube overnight and left to cool to room temperature. The resulting orange precipitate was collected by filtration and washed with EtOH to give the title compound (2.1 g, 5.5 mmol, 85% yield).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,96 мин, [М+Н]+=439,2.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.96 min, [M + H] + = 439.2.

- 147 037671- 147 037671

Стадия 3: (Е)-4-((4-аминобут-2-ен-1-ил)амино)-3-(3-метоксипропокси)-5-нитробензамид дигидрохлоридStep 3: (E) -4 - ((4-aminobut-2-en-1-yl) amino) -3- (3-methoxypropoxy) -5-nitrobenzamide dihydrochloride

(Е)-трет-бутил(4-((4-карбамоил-2-(3-метоксипропокси)-6-нитрофенил)амино)бут-2-ен-1 ил)карбамату (1,43 г, 3,26 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 4н. раствор HCl в диоксане (12,2 мл, 48,9 ммоль). Через 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали и остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 3,1 ммоль, выход 96%).(E) -tert-butyl (4 - ((4-carbamoyl-2- (3-methoxypropoxy) -6-nitrophenyl) amino) but-2-en-1 yl) carbamate (1.43 g, 3.26 mmol ) in dioxane (10 ml) was added 4N. a solution of HCl in dioxane (12.2 ml, 48.9 mmol). After 1 h at room temperature, the reaction mixture was concentrated and the residue triturated with diethyl ether to give the title compound (1.3 g, 3.1 mmol, 96% yield).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,52 мин, [М+Н]+=339,2.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.52 min, [M + H] + = 339.2.

Стадия 4: (Е)-3-бром-4-((4-((4-карбамоил-2-(3-метоксипропокси)-6-нитрофенил)амино)бут-2-ен-1 ил)амино)-5-нитробензамидStage 4: (E) -3-bromo-4 - ((4 - ((4-carbamoyl-2- (3-methoxypropoxy) -6-nitrophenyl) amino) but-2-en-1 yl) amino) -5 -nitrobenzamide

К раствору (Е)-4-((4-аминобут-2-ен-1-ил)амино)-3-(3-метоксипропокси)-5-нитробензамида дигидрохлорида (361 мг, 0,878 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 3-бром-4-фтор-5-нитробензамид (220 мг, 0,836 ммоль) и TEA (0,47 мл, 3,4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи добавляли воду (20 мл) и полученное светло-коричневое твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (475 мг, 0,719 ммоль, выход 86%).To a solution of (E) -4 - ((4-aminobut-2-en-1-yl) amino) -3- (3-methoxypropoxy) -5-nitrobenzamide dihydrochloride (361 mg, 0.878 mmol) in DMF (5 ml) 3-bromo-4-fluoro-5-nitrobenzamide (220 mg, 0.836 mmol) and TEA (0.47 ml, 3.4 mmol) were added. After stirring at room temperature overnight, water (20 ml) was added and the resulting light brown solid was collected by filtration to give the title compound (475 mg, 0.719 mmol, 86% yield).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,91 мин, [М+Н]+=583,2.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.91 min, [M + H] + = 583.2.

Стадия 5: (Е)-3-амино-4-((4-((2-амино-4-карбамоил-6-(3-метоксипропокси)фенил)амино)бут-2-ен-1ил)амино)-5-бромбензамидStep 5: (E) -3-amino-4 - ((4 - ((2-amino-4-carbamoyl-6- (3-methoxypropoxy) phenyl) amino) but-2-en-1yl) amino) -5 -bromobenzamide

К раствору (Е)-3-бром-4-((4-((4-карбамоил-2-(3-метоксипропокси)-6-нитрофенил)амино)бут-2-ен-1ил)амино)-5-нитробензамида (400 мг, 0,585 ммоль) в концентрированном водном 12 М растворе HCl (5 мл, 60 ммоль) добавляли хлорид олова(П) (665 мг, 3,51 ммоль). Через 5 мин при комнатной температуре добавляли 6 Н водный раствор NaOH для нейтрализации реакционной смеси и полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 0,288 ммоль, выход 49%).To a solution of (E) -3-bromo-4 - ((4 - ((4-carbamoyl-2- (3-methoxypropoxy) -6-nitrophenyl) amino) but-2-en-1yl) amino) -5-nitrobenzamide (400 mg, 0.585 mmol) in concentrated aqueous 12 M HCl solution (5 ml, 60 mmol) was added tin (II) chloride (665 mg, 3.51 mmol). After 5 minutes at room temperature, a 6N aqueous NaOH solution was added to neutralize the reaction mixture, and the resulting solid was collected by filtration to give the title compound (150 mg, 0.288 mmol, 49% yield).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,55 мин, [М+Н]+=521,2.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.55 min, [M + H] + = 521.2.

Стадия 6: (Е)-2-амино-1-(4-(2-амино-5-карбамоил-7-(3-метоксипропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бут-2-ен-1-ил)-7-бром-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидStep 6: (E) -2-amino-1- (4- (2-amino-5-carbamoyl-7- (3-methoxypropoxy) -1H-benzo [d] imidazole-1yl) but-2-ene-1 -yl) -7-bromo-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide

- 148 037671- 148 037671

К раствору (Е)-3-амино-4-((4-((2-амино-4-карбамоил-6-(3-метоксипропокси)фенил)амино)бут-2-ен1-ил)амино)-5-бромбензамида (150 мг, 0,288 ммоль) в МеОН (3 мл) и ДМСО (1 мл) добавляли цианогенбромид (183 мг, 1,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, за это время осаждалось твердое вещество. Данное твердое вещество собирали фильтрованием с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (120 мг, 0,210 ммоль, выход 73%).To a solution of (E) -3-amino-4 - ((4 - ((2-amino-4-carbamoyl-6- (3-methoxypropoxy) phenyl) amino) but-2-en1-yl) amino) -5- bromobenzamide (150 mg, 0.288 mmol) in MeOH (3 ml) and DMSO (1 ml) was added cyanogen bromide (183 mg, 1.73 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, during which time a solid precipitated. This solid was collected by filtration to give the crude title compound (120 mg, 0.210 mmol, 73% yield).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,47 мин, [М+Н]+=573,2.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.47 min, [M + H] + = 573.2.

Стадия 8: (Е)-7-бром-1 -(4-(5 -карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3 метоксипропокси)-1 Н-бензо [d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидStage 8: (E) -7-bromo-1 - (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3 methoxypropoxy) -1 N-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole- 5-carboxamide

К 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоте (97 мг,To 1-ethyl-3-methyl-1Н-pyrazole-5-carboxylic acid (97 mg,

0,63 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли HATU (240 мг, 0,630 ммоль) и HOBt (48 мг, 0,32 ммоль). Через 15 мин при комнатной температуре добавляли TEA (0,18 мл, 1,3 ммоль) с последующим добавлением (Е)-2-амино-1 -(4-(2-амино-5-карбамоил-7-(3 -метоксипропокси)-1 Н-бензо[d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен1-ил)-7-бром-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (120 мг, 0,210 ммоль). После перемешивания в течение ночи добавляли воду (5 мл) и полученный светло-желтый осадок собирали фильтрованием. Данное сырое вещество очищали на силикагеле (колонка Isco Rf 25 г, элюируя 0-20% МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 0,050 ммоль, выход 24%).0.63 mmol) in DMF (2 ml) was added HATU (240 mg, 0.630 mmol) and HOBt (48 mg, 0.32 mmol). After 15 min at room temperature, TEA (0.18 ml, 1.3 mmol) was added followed by the addition of (E) -2-amino-1 - (4- (2-amino-5-carbamoyl-7- (3-methoxypropoxy ) -1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en1-yl) -7-bromo-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide (120 mg, 0.210 mmol). After stirring overnight, water (5 ml) was added and the resulting light yellow precipitate was collected by filtration. This crude material was purified on silica gel (Isco Rf column 25 g, eluting with 0-20% MeOH in DCM) to afford the title compound (45 mg, 0.050 mmol, 24% yield).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 13,06 (шир.с, 1Н), 12,83 (шир.с, 1Н), 8,07 (шир.с, 1Н), 8,00 (д, J=8,62 Гц, 2Н), 7,88-7,96 (м, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,47 (шир.с, 1Н), 7,28-7,39 (м, 2Н), 6,49-6,59 (м, 2Н), 5,705,92 (м, 2Н), 5,09 (шир.с, 2Н), 4,93 (шир.с, 2Н), 4,44-4,60 (м, 4Н), 4,03 (т, J=6,46 Гц, 2Н), 3,23-3,30 (м, 2Н), 3,14 (с, 3Н), 2,11 (д, J=12,17 Гц, 6Н), 1,71-1,83 (м, 2Н), 1,27 (кв, J=7,10 Гц, 6Н);Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.06 (brs, 1H), 12.83 (brs, 1H), 8.07 (brs, 1H), 8.00 (d , J = 8.62 Hz, 2H), 7.88-7.96 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (brs, 1H), 7.28-7, 39 (m, 2H), 6.49-6.59 (m, 2H), 5.705.92 (m, 2H), 5.09 (bs, 2H), 4.93 (bs, 2H) , 4.44-4.60 (m, 4H), 4.03 (t, J = 6.46 Hz, 2H), 3.23-3.30 (m, 2H), 3.14 (s, 3H ), 2.11 (d, J = 12.17 Hz, 6H), 1.71-1.83 (m, 2H), 1.27 (q, J = 7.10 Hz, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,96 мин, [М/2+Н]+=422,1.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.96 min, [M / 2 + H] + = 422.1.

Соединение, полученное вышеуказанным способом, может находиться в таутомерной или изомерной форме, например, в виде (Е)-7-бром-1-((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбонил)имино)-7-(3 -метоксипропокси)-2,3 -дигидро-1 Н-бензо[d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидаThe compound obtained by the above method may be in tautomeric or isomeric form, for example, as (E) -7-bromo-1 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 - ((1- ethyl 3-methyl-1H-pyrazole-5carbonyl) imino) -7- (3-methoxypropoxy) -2,3-dihydro-1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-ene-1 - yl) -2 - ((1 ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide

или (Z)-7-бром-1 -((Е)-4-((Z)-5-карбамоил-2-(( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбонил)имино)7-(3 метоксипропокси)-2,3 -дигидро-1 Н-бензо [d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол5-карбонил)имин)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидаor (Z) -7-bromo-1 - ((E) -4 - ((Z) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) 7- (3 methoxypropoxy) -2,3-dihydro-1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1 N-pyrazole5-carbonyl) imine) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide

- 149 037671- 149 037671

Пример 21.Example 21.

Стадия 9: этил(Е)-3-(5-карбамоил-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-(3-метоксипропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-7-ил)пропаноатStage 9: ethyl (E) -3- (5-carbamoyl-1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -7- (3-methoxypropoxy) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole- 7-yl) propanoate

Смесь (Е)-7-бром-1 -(4-(5 -карбамоил-2-(1-этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3 метоксипропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (50 мг, 0,059 ммоль), Pd(амфос)Cl2 (20 мг, 0,028 ммоль) и бромида (3-этокси-3-оксопропил)цинка (II) (1,5 мл, 0,750 ммоль) нагревали в микроволновом реакторе при 100°С. Через 15 мин реакционную смесь охлаждали, концентрировали и неочищенное вещество очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (Gilson HPLC (смесь CH3CN/H2O 10-60%) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 0,023 ммоль, выход 38,2%).A mixture of (E) -7-bromo-1 - (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-methoxypropoxy) -1H-benzo [ d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide (50 mg, 0.059 mmol), Pd (amphos) Cl 2 (20 mg, 0.028 mmol) and bromide (3-ethoxy-3-oxopropyl) zinc (II) (1.5 ml, 0.750 mmol) were heated in a microwave reactor at 100 ° FROM. After 15 min, the reaction mixture was cooled, concentrated and the crude material was purified by reverse phase HPLC (Gilson HPLC (CH 3 CN / H 2 O 10-60%) to give the title compound (20 mg, 0.023 mmol, 38.2 yield %).

1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm 7,85 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=1,01 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=1,01 Гц, 1Н), 6,61 (д, J=7,10 Гц, 2Н), 5,92 (д, J=15,72 Гц, 1Н), 5,61-5,77 (м, 1Н), 4,995,23 (м, 4Н), 4,50-4,99 (м, 4Н), 4,08 (т, J=6,34 Гц, 2Н), 4,00 (кв, J=7,18 Гц, 2Н), 3,41 (т, J=6,21 Гц, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 3,12 (т, J=7,86 Гц, 2Н), 2,53-2,65 (м, 2Н), 2,22 (с, 6Н), 1,85 (квин, J=6,27 Гц, 2Н), 1,24-1,47 (м, 9Н), 1,15 (т, J=7,10 Гц, 3Н), ЖХ-МС (ЖХ-МС метод K): время удерживания=0,87 мин, [М+Н]+=865,2.1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 7.85 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.01 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.01 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.10 Hz, 2H), 5.92 (d, J = 15.72 Hz, 1H), 5.61-5.77 (m, 1H), 4.995.23 (m, 4H), 4.50-4.99 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.34 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 7.18 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.21 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.86 Hz, 2H), 2.53-2.65 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.85 (quinn, J = 6.27 Hz , 2H), 1.24-1.47 (m, 9H), 1.15 (t, J = 7.10 Hz, 3H), LC-MS (LC-MS Method K): retention time = 0.87 min, [M + H] + = 865.2.

Пример 22.Example 22.

Стадия 10: этил (Е)-3-(5-карбамоил-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-(3-метоксипропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-7-ил)пропановая кислотаStep 10: ethyl (E) -3- (5-carbamoyl-1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -7- (3-methoxypropoxy) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole- 7-yl) propanoic acid

К (Е)-этил 3 -(5-карбамоил-1-(4-(5 -карбамоил-2-(1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3 метоксипропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пирaзол-5карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-7-ил)пропаноату (15 мг, 0,014 ммоль, пример 21) в ТГФ (0,3 мл) добавляли 1 М экв. LiOH (0,042 мл, 0,042 ммоль) в воде (0,3 мл). Через 1 ч при комнатной температуре ТГФ удаляли в вакууме и добавляли 5 Н водный раствор HCl для нейтрализации реакционной смеси. Полученное белое твердое вещество собирали фильтрованием и данное неочищенное вещество очищалиK (E) -ethyl 3 - (5-carbamoyl-1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3 methoxypropoxy) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole- 7-yl) propanoate (15 mg, 0.014 mmol, example 21) in THF (0.3 ml) was added 1 M eq. LiOH (0.042 ml, 0.042 mmol) in water (0.3 ml). After 1 h at room temperature, THF was removed in vacuo and a 5N aqueous HCl solution was added to neutralize the reaction mixture. The resulting white solid was collected by filtration and this crude material was purified

ВЭЖХ (колонка Gilson, Sunfire C18 OBD 30x100 мм с градиентом 10-60% ацетонитрил (0,1% ТФК)/вода (0,1% ТФК) и скоростью потока 30 мл/мин, время градиента: 15 мин) с получением указанного в заголовке соединения (2,4 мг, 3 мкмоль, выход 20%).HPLC (Gilson column, Sunfire C18 OBD 30x100 mm with a gradient of 10-60% acetonitrile (0.1% TFA) / water (0.1% TFA) and a flow rate of 30 ml / min, gradient time: 15 min) to obtain the indicated in the title compound (2.4 mg, 3 μmol, 20% yield).

1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ppm 7,86 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,58 (дд, J=3,55, 1,27 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=1,01 Гц, 1Н), 6,60 (д, J=5,83 Гц, 2Н), 5,92 (д, J=15,46 Гц, 1Н), 5,69 (д, J=15,46 Гц, 1Н), 5,12 (шир. Н), 5,06 (д, J=4,82 Гц, 2Н), 4,60 (дк, J=14,61, 7,21 Гц, 4Н), 4,09 (т, J=6,46 Гц, 2Н), 3,42 (т, J=6,08 Гц, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 3,09-3,18 (м, 2Н), 2,56-2,65 (м, 2Н), 2,21 (д, J=4,82 Гц, 6Н) т, J=6,21 Гц, 2Н), 1,35 (дт, J=12,42, 7,10 Гц, 6Н);1H NMR (400 MHz, methanol ^) δ ppm 7.86 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 3.55, 1.27 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 1.01 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 5.83 Hz, 2H), 5.92 (d, J = 15.46 Hz, 1H), 5.69 (d , J = 15.46 Hz, 1H), 5.12 (br H), 5.06 (d, J = 4.82 Hz, 2H), 4.60 (dc, J = 14.61, 7, 21 Hz, 4H), 4.09 (t, J = 6.46 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.09 -3.18 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 2H), 2.21 (d, J = 4.82 Hz, 6H) t, J = 6.21 Hz, 2H), 1.35 (dt, J = 12.42, 7.10 Hz, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=1,90 мин, [М+Н]+=838,0.LCMS (LCMS Method D): retention time = 1.90 min, [M + H] + = 838.0.

Пример 23.Example 23.

Метил 1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пирαзол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бутил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пирαзол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат бистрифторацетатMethyl 1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrαzole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-1yl) butyl) -2- (1-ethyl -3-methyl-1H-pyrαzole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxylate bistrifluoroacetate

- 150 037671- 150 037671

Стадия 1: 4-((4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)амино)3-нитробензойная кислота гидрохлоридStage 1: 4 - ((4 - ((tert-butoxycarbonyl) amino) butyl) amino) 3-nitrobenzoic acid hydrochloride

К трет-бутил (4-аминобутил)карбамату (4,00 г, 21,3 ммоль) и карбонату калия (8,81 г, 63,7 ммоль) в ДМСО (70,8 мл) при комнатной температуре добавляли 4-фтор-3-нитробензойную кислоту(3,93 г, 21,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 18 ч, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc и водой. Смесь энергично перемешивали и осторожно доводили до рН 5 с помощью HCl. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (11,86 г, 21,3 ммоль, количественный выход) в виде желтого аморфного твердого вещества, которое использовали без последующей очистки.To tert-butyl (4-aminobutyl) carbamate (4.00 g, 21.3 mmol) and potassium carbonate (8.81 g, 63.7 mmol) in DMSO (70.8 ml) at room temperature was added 4-fluoro -3-nitrobenzoic acid (3.93 g, 21.3 mmol). The reaction mixture was heated to 80 ° C for 18 h, cooled to room temperature and diluted with EtOAc and water. The mixture was vigorously stirred and carefully adjusted to pH 5 with HCl. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the crude title compound (11.86 g, 21.3 mmol, quantitative yield) as a yellow amorphous solid which was used without subsequent cleaning.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,89 (шир. с, 1Н), 8,63 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 8,50-8,60 (м, 1Н) J=9,09 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=9,35 Гц, 1Н), 6,88 (шир. с, 1Н), 3,44 (кв, J=6,57 Гц, 2Н), 3,38 (шир. с, 1Н), 2,98 (д, J=6,06 Гц, 2Н), 1,61 (д, J=6,57 Гц, 2Н), 1,43-1,54 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.89 (br s, 1H), 8.63 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 8.50-8.60 (m, 1H ) J = 9.09 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 6.88 (br s, 1H), 3.44 (q, J = 6.57 Hz , 2H), 3.38 (br s, 1H), 2.98 (d, J = 6.06 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 6.57 Hz, 2H), 1.43 -1.54 (m, 2H), 1.39 (s, 9H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод С): время удерживания=0,91 мин, [М+Н]+=354,1.LCMS (LCMS Method C): retention time = 0.91 min, [M + H] + = 354.1.

Стадия 2: трет-бутил (4-((4-карбамоил-2-нитрофенил)амино)бутил)карбамат оStage 2: tert-butyl (4 - ((4-carbamoyl-2-nitrophenyl) amino) butyl) carbamate o

К 4-((4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)амино)-3-нитробензойной кислоте гидрохлориду (10,7 г, 27,4 ммоль) и HATU (12,5 г, 32,9 ммоль) в DCM (91 мл) при комнатной температуре добавляли DIEA (10,5 мл, 60,3 ммоль), с последующим добавлением 7 М раствора аммиака в МеОН (7,83 мл, 54,8 ммоль). Через 3 ч полученное желтое твердое вещество собирали фильтрованием и промывали DCM с получением указанного в заголовке соединения (8,52 г, 21,8 ммоль, выход 79%).To 4 - ((4 - ((tert-butoxycarbonyl) amino) butyl) amino) -3-nitrobenzoic acid hydrochloride (10.7 g, 27.4 mmol) and HATU (12.5 g, 32.9 mmol) in DCM (91 ml) at room temperature was added DIEA (10.5 ml, 60.3 mmol) followed by the addition of 7M ammonia in MeOH (7.83 ml, 54.8 mmol). After 3 hours, the resulting yellow solid was collected by filtration and washed with DCM to give the title compound (8.52 g, 21.8 mmol, 79% yield).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ ppm 8,41 (т, J=5,68 Гц, 1Н), 8,34 (дд, J=4,04, 1,26 Гц, 1Н), 8,13 (дд, J=8,34, 1,26 Гц, 1Н), 7,31 (шир. с, 2Н), 7,07-7,15 (м, 1Н), 3,39-3,46 (м, 2Н), 3,36 (шир. С, 1Н), 2,97, J=6,57 Гц, 2Н), 1,55-1,67 (м, 2Н), 1,42-1,53 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н);1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.41 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 4.04, 1.26 Hz, 1H), 8.13 ( dd, J = 8.34, 1.26 Hz, 1H), 7.31 (br s, 2H), 7.07-7.15 (m, 1H), 3.39-3.46 (m, 2H), 3.36 (br. C, 1H), 2.97, J = 6.57 Hz, 2H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.42-1.53 (m , 2H), 1.38 (s, 9H);

- 151 037671- 151 037671

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод С): время удерживания=0,84 мин, [М+Н]+=353,1. Стадия 3: 4-((4-аминобутил)амино)-3-нитробензамид дигидрохлоридLCMS (LCMS Method C): retention time = 0.84 min, [M + H] + = 353.1. Step 3: 4 - ((4-aminobutyl) amino) -3-nitrobenzamide dihydrochloride

К трет-бутил (4-((4-карбамоил-2-нитрофенил)амино)бутил)карбамату (4,42 г, 12,6 ммоль) в диоксане (126 мл) при комнатной температуре добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (62,8 мл, 251 ммоль). Через 24 ч реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (4,08 г, 11,9 ммоль, выход 95%) в виде желто-оранжевого твердого вещества.To tert-butyl (4 - ((4-carbamoyl-2-nitrophenyl) amino) butyl) carbamate (4.42 g, 12.6 mmol) in dioxane (126 ml) at room temperature was added a 4 M solution of HCl in dioxane ( 62.8 ml, 251 mmol). After 24 h, the reaction mixture was concentrated to afford the title compound (4.08 g, 11.9 mmol, 95% yield) as a yellow-orange solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm 8,78 (дд, J=4,42, 1,39 Гц, 1Н), 8,68 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 8,55 (дд, J=8,34, 1,52 Гц, 1Н), 8,03 (дд, J=9,09, 2,02 Гц, 2Н), 7,90 (шир.с, 3Н), 7,09-7,17 (м, 2Н), 3,46 (д, J=6,06 Гц, 2Н), 2,78-2,91 (м, 2Н), 1,67 (шир. с, 4Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8.78 (dd, J = 4.42, 1.39 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 8, 55 (dd, J = 8.34, 1.52 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.09, 2.02 Hz, 2H), 7.90 (brs, 3H), 7 , 09-7.17 (m, 2H), 3.46 (d, J = 6.06 Hz, 2H), 2.78-2.91 (m, 2H), 1.67 (br s, 4H );

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод С): время удерживания=0,40 мин, [М+Н]+=253,0.LCMS (LCMS Method C): retention time = 0.40 min, [M + H] + = 253.0.

Стадия 4: метил 4-((4-((4-карбамоил-2-нитрофенил)амино)бутил)амино)-3-нитробензоатStage 4: methyl 4 - ((4 - ((4-carbamoyl-2-nitrophenyl) amino) butyl) amino) -3-nitrobenzoate

К суспензии 4-((4-аминобутил)амино)-3-нитробензамида дигидрохлорида (1,84 г, 5,66 ммоль) и K2CO3 (2,346 г, 16,97 ммоль) в ДМСО (11,32 мл) при 23°С добавляли метил 4-фтор-3-нитробензоат (1,13 г, 5,66 ммоль). Через 30 мин образовался яркий желтый осадок. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,1 г, 5,6 ммоль, выход 99%).To a suspension of 4 - ((4-aminobutyl) amino) -3-nitrobenzamide dihydrochloride (1.84 g, 5.66 mmol) and K 2 CO 3 (2.346 g, 16.97 mmol) in DMSO (11.32 ml) methyl 4-fluoro-3-nitrobenzoate (1.13 g, 5.66 mmol) was added at 23 ° C. After 30 minutes, a bright yellow precipitate formed. The reaction mixture was diluted with water (25 ml) and the solid was collected by filtration and dried in vacuo to give the title compound (4.1 g, 5.6 mmol, 99% yield).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,64 (д, J=2,28 Гц, 1Н), 8,61 (д, J=2,28 Гц, 2Н), 8,42 (т, J=5,70 Гц, 1Н), 7,93-8,03 (м, 3Н), 7,30 (шир. с, 1Н), 7,17 (д, J=9,38 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=9,12 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,48 (д, 6,08 Гц, 4Н), 1,73 (шир.с, 4Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.28 Hz, 2H), 8.42 (t, J = 5.70 Hz, 1H), 7.93-8.03 (m, 3H), 7.30 (br s, 1H), 7.17 (d, J = 9.38 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.48 (d, 6.08 Hz, 4H), 1.73 (bs, 4H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,97 мин, [М+Н]+=432,2.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.97 min, [M + H] + = 432.2.

Стадия 5: метил 2-амино-1-(4-(2-амино-5-карбамоил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бутил)-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксилат дигидробромидStage 5: methyl 2-amino-1- (4- (2-amino-5-carbamoyl-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) butyl) -1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxylate dihydrobromide

К метил 4-((4-((4-карбамоил-2-нитрофенил)амино)бутил)амино)-3-нитробензоату (3,18 г, 7,37 ммоль) и 10% Pd/C (1,2 г, 1,128 ммоль) при комнатной температуре добавляли NMP (35 мл). Из колбы откачивали воздух и заполняли азотом, затем вновь откачивали и заполняли 1 атм Н2, подаваемым из баллона. Смесь перемешивали при 70°С в течение 18 ч, затем фильтровали через целит. Фильтрат охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали бромистым цианом (2,95 мл, 14,7 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (120 мл) при энергичном перемешивании. Полученное серое твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (4,91 г, 5,90 ммоль, выход 80%).K methyl 4 - ((4 - ((4-carbamoyl-2-nitrophenyl) amino) butyl) amino) -3-nitrobenzoate (3.18 g, 7.37 mmol) and 10% Pd / C (1.2 g , 1.128 mmol) at room temperature was added NMP (35 ml). Air was evacuated from the flask and filled with nitrogen, then it was evacuated again and filled with 1 atm of H2 supplied from a balloon. The mixture was stirred at 70 ° C for 18 h, then filtered through celite. The filtrate was cooled to room temperature and treated with cyanogen bromide (2.95 mL, 14.7 mmol). After 2 h, the reaction mixture was heated to 70 ° C for 2 h, cooled to room temperature and diluted with EtOAc (120 ml) with vigorous stirring. The resulting gray solid was collected by filtration to give the title compound (4.91 g, 5.90 mmol, 80% yield).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,85 (шир.с, 2Н), 8,91 (шир.с, 2Н), 8,78 (с, 2Н), 8,08 (шир.с, 1Н), 7,82-7,99 (м, 4Н), 7,60-7,75 (м, 2Н), 7,47 (шир.с, 1Н), 4,13-4,28 (м, 4Н), 3,89 (с, 3Н), 1,74-1,84 (м, 4Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (brs, 2H), 8.91 (brs, 2H), 8.78 (s, 2H), 8.08 (brs , 1H), 7.82-7.99 (m, 4H), 7.60-7.75 (m, 2H), 7.47 (brs, 1H), 4.13-4.28 (m , 4H), 3.89 (s, 3H), 1.74-1.84 (m, 4H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод С): время удерживания=0,49 мин, [М+Н]+=422,2.LCMS (LCMS Method C): retention time = 0.49 min, [M + H] + = 422.2.

Пример 23.Example 23.

Стадия 6: метил 1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)бутил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксилат бис-трифторацетатStage 6: methyl 1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazol-1-yl) butyl) -2- ( 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5carboxylate bis-trifluoroacetate

- 152 037671 о- 152 037671 o

Содержимое флакона для микроволнового реактора с 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислотой (0,502 г, 3,26 ммоль), HATU (1,27 г, 3,34 ммоль) и DIEA (1,497 мл, 8,57 ммоль) в NMP (5,71 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли отдельный раствор метил 2амино-1-(4-(2-амино-5-карбамоил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бутил)-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксилата дигидробромида (1,0 г, 1,7 ммоль), растворенного в минимальном количестве NMP, флакон герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе до 140°С. Через 30 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (примерно 50 мл). Полученное серое твердое вещество собирали фильтрованием, растворяли в минимальном количестве ДМСО и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Luna С18 50x30 мм, 47 мл/мин), элюируя 10-40% ацетонитрилом в воде (0,1% ТФК), с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, 0,412 ммоль, выход 24%) в виде не совсем белого твердого вещества.Contents of a microwave reactor vial with 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (0.502 g, 3.26 mmol), HATU (1.27 g, 3.34 mmol) and DIEA (1.497 ml, 8.57 mmol) in NMP (5.71 ml), stirred at room temperature for 10 min. A separate solution of methyl 2amino-1- (4- (2-amino-5-carbamoyl-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) butyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxylate dihydrobromide (1.0 g , 1.7 mmol), dissolved in a minimum amount of NMP, the vial was sealed and heated in a microwave reactor to 140 ° C. After 30 min, the reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with water (about 50 ml). The resulting gray solid was collected by filtration, dissolved in a minimum amount of DMSO and purified by reverse phase HPLC (Luna C18 50x30 mm column, 47 ml / min) eluting with 10-40% acetonitrile in water (0.1% TFA) to give the indicated title compound (400 mg, 0.412 mmol, 24% yield) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,89 (с, 1Н), 12,83 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,93-8,01 (м, 2Н), 7,84 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 7,58 (дд, J=17,68, 8,34 Гц, 2Н), 7,35 (шир.с, 1Н), 3,88 (м, 4Н), 1,82-1,94 (м, 4Н), 1,31 (т, J=6,82 Гц, 6Н); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.89 (s, 1H), 12.83 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93-8.01 (m , 2H), 7.84 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 17.68, 8, 34 Hz, 2H), 7.35 (br s, 1H), 3.88 (m, 4H), 1.82-1.94 (m, 4H), 1.31 (t, J = 6.82 Hz, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод С): время удерживания=0,86 мин, [М+Н]+=694,6.LCMS (LCMS Method C): retention time = 0.86 min, [M + H] + = 694.6.

Пример 24.Example 24.

(Е)-1,1 '-(бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(2-( 1 -этил-3-метил-1Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-7-метокси-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамид)(E) -1,1 '- (but-2-en-1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy- 1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide)

Пример 24 можно получить согласно способу 1 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: раствор 1-аллил-2-(1этил-3-метил-1Н-nиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (20 мг, 0,052 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2,1 мл) дегазировали N2 при 90°С (нагревание необходимо для растворения) в течение 5 мин, затем добавляли катализатор Чжана IB (CAS 918870-76-5, 5,76 мг, 7,84 мкмоль). После нагревания в течение 18 ч реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Добавляли еще 10 мг жидкого катализатора Чжана IB и реакционную смесь повторно нагревали до 90°С. Через 1 ч смесь охлаждали и полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (4 мг, 5 мкмоль, выход 10%).Example 24 can be prepared according to method 1 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: a solution of 1-allyl-2- (1ethyl-3-methyl-1H-nyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide (20 mg, 0.052 mmol) in 1,2-dichloroethane (2.1 ml), degassed with N2 at 90 ° C (heating is necessary for dissolution) for 5 min, then Zhang IB's catalyst (CAS 918870-76-5, 5.76 mg, 7.84 μmol). After heating for 18 hours, the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days. An additional 10 mg of liquid Zhang IB catalyst was added and the reaction mixture was reheated to 90 ° C. After 1 hour, the mixture was cooled and the resulting solid was collected by filtration to give the title compound (4 mg, 5 µmol, 10% yield).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,84 (с, 2Н), 7,91-8,24 (м, 2Н), 7,64 (с, 2Н), 7,33 (с, 4Н), 6,53 (с, 2Н), 5,70-6,16 (м, 2Н), 4,91 (шир.с, 4Н), 4,29-4,44 (м, 4Н), 3,77 (с, 6Н), 2,10 (с, 6Н), 1,27 (с, 6Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (s, 2H), 7.91-8.24 (m, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.33 (s, 4H ), 6.53 (s, 2H), 5.70-6.16 (m, 2H), 4.91 (bs, 4H), 4.29-4.44 (m, 4H), 3, 77 (s, 6H), 2.10 (s, 6H), 1.27 (s, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод L): время удерживания=0,85 мин, [М+Н]+=737,5.LCMS (LCMS method L): retention time = 0.85 min, [M + H] + = 737.5.

Пример 25.Example 25.

1,1'-(Бутан-1,4-диил)-бис-(2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3-гидроксипропокси)1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид)дигидрохлорид1,1 '- (Butane-1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-hydroxypropoxy) 1H-benzo [d ] imidazole-5-carboxamide) dihydrochloride

Пример 25 можно получить согласно способу 1 с модификациями, известными специалисту обычExample 25 can be prepared according to method 1 with modifications known to those skilled in the art.

- 153 037671 ной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к 1,1'-(бутан-1,4-диил)бис-(7-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамиду) (12 мг, 0,011 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляли 4н. раствор HCl в диоксане (0,011 мл, 0,045 ммоль). Через 60 мин реакционную смесь концентрировали и растирали с EtOAc, затем твердое вещество выделяли фильтрованием и высушивали с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 0,011 ммоль, выход 98%) в виде белого твердого вещества.- 153 037671 qualifications in this area. The last stage of obtaining is given: to 1,1 '- (butane-1,4-diyl) bis- (7- (3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -2- (1-ethyl-3-methyl- 1H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide) (12 mg, 0.011 mmol) in 1,4-dioxane (1.5 ml) was added 4N. HCl solution in dioxane (0.011 ml, 0.045 mmol). After 60 min, the reaction mixture was concentrated and triturated with EtOAc, then the solid was isolated by filtration and dried to give the title compound (10 mg, 0.011 mmol, 98% yield) as a white solid.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,77 (шир. с, 2Н), 8,02 (шир.с, 2Н), 7,57 (с, 2Н), 7,29-7,39 (м, 4Н), 6,58 (с, 2Н), 4,56 (д, J=7,10 Гц, 4Н), 4,36 (шир.с, 4Н), 4,15 (т, J=6,21 Гц, 4Н), 3,48-3,54 (м, 6Н), 2,10 (с, 6Н), 1,86 (шир. с, 4Н), 1,74-1,83 (м, 4Н), 1,30 (т, J=7,10 Гц, 6Н);Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.77 (br s, 2H), 8.02 (br s, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.29-7.39 (m, 4H), 6.58 (s, 2H), 4.56 (d, J = 7.10 Hz, 4H), 4.36 (br s, 4H), 4.15 (t, J = 6.21 Hz, 4H), 3.48-3.54 (m, 6H), 2.10 (s, 6H), 1.86 (br s, 4H), 1.74-1.83 (m , 4H), 1.30 (t, J = 7.10 Hz, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,78 мин, [М+Н]+=827,4.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.78 min, [M + H] + = 827.4.

Пример 26.Example 26.

(Е)-8-этил-1,26-бис-(3-гидроксипропокси)-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31-додекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло-[5,1-е:4',3'1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-3,24-дикарбоксамид бис-гидрохлорид(E) -8-ethyl-1,26-bis- (3-hydroxypropoxy) -10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20, 21,28,31-dodecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'1] [1,3,6,15,17] pentaazacyclogenaicosin-3,24-dicarboxamide bis-hydrochloride

Пример 26 можно получить согласно способу 1 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к (Е)-4,26-бис-(3-((третбутилдиметилсилил)окси)пропокси)-8-этил-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31додекагидрорбензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1 -р]дипаразоло[5,1 -е:4',3'1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-2,24-дикарбоксамиду (269 мг, 0,246 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С добавляли по каплям 4н. раствор HCl в диоксане (0,31 мл, 1,23 ммоль). Через 2 ч полученное белое твердое вещество собирали фильтрованием и промывали Et2O с получением указанного в заголовке соединения (226 мг, 0,241 ммоль, выход 98%).Example 26 can be prepared according to method 1 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of obtaining is given: to (E) -4,26-bis- (3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8, 11,12,13,14,15,20,21,28,31 dodecahydrorbenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] diparazolo [5,1 - e: 4 ', 3'1] [1,3,6,15,17] pentaazacyclogeneicosine-2,24-dicarboxamide (269 mg, 0.246 mmol) in THF (20 ml) at 0 ° C was added dropwise 4N. a solution of HCl in dioxane (0.31 ml, 1.23 mmol). After 2 h, the resulting white solid was collected by filtration and washed with Et 2 O to give the title compound (226 mg, 0.241 mmol, 98% yield).

1H ЯМР (600 МГц, MeOH-d4) δ ppm 7,71-7,74 (м, 2Н), 7,38-7,41 (м, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 5,72 (с, 2Н), 5,07 (м, 4Н), 4,77-4,83 (м, 2Н), 4,67 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,88-3,98 (м, 4Н), 3,39-3,34 (м, 4Н), 2,85-2,92 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 1,93-2,02 (м, 2Н), 1,67 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 1,49 (т, J=7,2 Гц, 5Н), 1,34-1,44 (м, 4Н); 1 H NMR (600 MHz, MeOH-d 4 ) δ ppm 7.71-7.74 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 5 , 72 (s, 2H), 5.07 (m, 4H), 4.77-4.83 (m, 2H), 4.67 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88- 3.98 (m, 4H), 3.39-3.34 (m, 4H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.93-2.02 (m, 2H), 1.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 1, 34-1.44 (m, 4H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод L): время удерживания=0,73 мин, [М+Н]+=865,7017.LCMS (LCMS method L): retention time = 0.73 min, [M + H] + = 865.7017.

Пример 27.Example 27.

(Е)-1 -(4-(5-Карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3 -гидроксипропокси)-1Нбензо[d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3 метоксипропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид, дигидрохлорид(E) -1 - (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-hydroxypropoxy) -1Нbenzo [d] imidazole-1 -yl) but-2-en-1 -yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3 methoxypropoxy) -1H-benzo [d] imidazole- 5-carboxamide, dihydrochloride

Пример 27 можно получить согласно комбинации способов 2, 3 и 4 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: 1-этил3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (216 мг, 1,40 ммоль) и CDI (227 мг, 1,40 ммоль) перемешивали в ДМФА (0,7 мл) при 100°С. Через 10 мин добавляли (Е)-2-амино-1-(4-(2-амино-5-карбамоил-7-(3гидроксипропокси)-1 Н-бензо[d]имидазол-1 -ил)бут-2-1 -ил)-7-(3-метоксипропокси)-1 Н-бензо[d]имидазол5-карбоксамид дигидробромид (255 мг, 0,350 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 110°С. Через 18 ч добавляли 10 М раствор NaOH (350 мкл, 3,50 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение 1 ч при 75°С для гидролиза небольшого количества побочного продукта сложного эфира (15%). Затем смесьExample 27 can be prepared according to a combination of methods 2, 3 and 4 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: 1-ethyl3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (216 mg, 1.40 mmol) and CDI (227 mg, 1.40 mmol) were stirred in DMF (0.7 ml) at 100 ° C. After 10 min, (E) -2-amino-1- (4- (2-amino-5-carbamoyl-7- (3hydroxypropoxy) -1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-1 -yl) -7- (3-methoxypropoxy) -1 H-benzo [d] imidazole 5-carboxamide dihydrobromide (255 mg, 0.350 mmol) and the reaction mixture was heated at 110 ° C. After 18 h, 10 M NaOH solution (350 μl, 3.50 mmol) was added and the reaction mixture was heated for 1 h at 75 ° C to hydrolyze a small amount of ester by-product (15%). Then the mixture

- 154 037671 выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl (10 мл) и полученное твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество суспендировали в горячем МеОН и фильтровали с получением белого порошка. Это твердое вещество суспендировали в диоксане (10 мл) и добавляли 4н. раствор HCl в диоксане (74 мкл, 0,30 ммоль). Через 10 мин твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 0,121 ммоль, выход 35%).- 154 037671 was poured into saturated aqueous NH4Cl solution (10 ml) and the resulting solid was collected by filtration. The solid was suspended in hot MeOH and filtered to give a white powder. This solid was suspended in dioxane (10 ml) and 4N. HCl solution in dioxane (74 μl, 0.30 mmol). After 10 min, the solid was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (110 mg, 0.121 mmol, 35% yield).

1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm 7,66 (дд, J=5,32, 1,01 Гц, 2Н), 7,39 (дд, J=13,18, 1,27 Гц, 2Н), 6,68 (д, J=17,24 Гц, 2Н), 5,93 (шир. с, 2Н), 5,17 (шир. с, 4Н), 4,61-4,75 (м, 4Н), 4,06-4,22 (м, 4Н), 3,61-3,72 (м, 2Н), 3,45 (т, J=6,08 Гц, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 2,28 (д, J=4,06 Гц, 6Н), 1,88 (тд, J=6,21, 2,28 Гц, 4Н), 1,35-1,50 (м, 6Н); 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 7.66 (dd, J = 5.32, 1.01 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 13.18, 1.27 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 17.24 Hz, 2H), 5.93 (br s, 2H), 5.17 (br s, 4H), 4.61-4.75 (m , 4H), 4.06-4.22 (m, 4H), 3.61-3.72 (m, 2H), 3.45 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 3.31 ( s, 3H), 2.28 (d, J = 4.06 Hz, 6H), 1.88 (td, J = 6.21, 2.28 Hz, 4H), 1.35-1.50 (m , 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод L): время удерживания=0,78 мин, [М+Н]+=839,6204.LCMS (LCMS method L): retention time = 0.78 min, [M + H] + = 839.6204.

Пример 28.Example 28.

(Е)-1 -(4-(5-Карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1 Н-бензо[d] имидазол-1 ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(2-метоксиэтокси)-1Н бензо[d]имидазол-5-карбоксамид(E) -1 - (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1 H-benzo [d] imidazol-1 yl) but-2 -en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (2-methoxyethoxy) -1H benzo [d] imidazole-5-carboxamide

Пример 28 можно получить согласно комбинации способов 2 и 3 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: смесь HATU (894 мг, 2,35 ммоль), DIEA (425 мг, 3,29 ммоль), (Е)-2-амино-1-(4-(2-амино-5-карбамоил-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)он-2-ен-1-ил)-7-(2-метоксиэтокси)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (450 мг, 0,940 ммоль) и 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (362 мг, 2,35 ммоль) в ДМФА (8 мл) перемешивали при 65°С. Через 12 ч реакционную смесь охлаждали и обрабатывали водой. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и очищали ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, 0,466 ммоль, выход 50%).Example 28 can be prepared according to a combination of methods 2 and 3 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: a mixture of HATU (894 mg, 2.35 mmol), DIEA (425 mg, 3.29 mmol), (E) -2-amino-1- (4- (2-amino-5-carbamoyl- 1Nbenzo [d] imidazol-1-yl) on-2-en-1-yl) -7- (2-methoxyethoxy) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide (450 mg, 0.940 mmol) and 1- ethyl 3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (362 mg, 2.35 mmol) in DMF (8 ml) was stirred at 65 ° C. After 12 hours, the reaction mixture was cooled and treated with water. The resulting solid was collected by filtration and purified by HPLC to give the title compound (350 mg, 0.466 mmol, 50% yield).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,85 (с, 2Н), 7,95-7,99 (м, 4Н), 7,65-7,67 (м, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 6,55 (д, J=4,0 Гц, 2Н), 5,99 (дд, J=13,2, 7,7 Гц, 1Н), 5,85 (дд, J=13,3, 7,5 Гц, 1Н), 4,94 (д, J=5,3 Гц, 2Н), 4,83 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 4,58-4,49 (м, 4Н), 4,15-4,12 (м, 2Н), 3,58-3,49 (м, 2Н), 3,16 (с, 3Н), 2,12 (с, 6Н), 1,26-1,35 (м, 6Н); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.85 (s, 2H), 7.95-7.99 (m, 4H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7 , 60 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 6.55 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.99 ( dd, J = 13.2, 7.7 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.3 Hz, 2H ), 4.83 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.58-4.49 (m, 4H), 4.15-4.12 (m, 2H), 3.58-3, 49 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.26-1.35 (m, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,353 мин, [М+Н]+=751,1.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.353 min, [M + H] + = 751.1.

Пример 29.Example 29.

(Е)-1,1 '-(Бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-изопропокси1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид)(E) -1,1 '- (But-2-en-1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -7-isopropoxy 1H -benzo [d] imidazole-5-carboxamide)

Пример 29 можно получить согласно способу 2 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: 1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоновую кислоту (89 мг, 0,58 ммоль) и CDI (107 мг, 0,659 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали в течение 10 мин. Добавляли (Е)-1,1'-(бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(2-амино-7-изопропокси-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамид)дигидробромид (180 мг, 0,244 ммоль) и DIEA (0,18 мл, 1,1 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С. Через 3 ч добавляли лед и полученное твердое вещество собирали фильтрованием, интенсивно перемешивали в течение 3 ч в EtOAc и выделяли. По данным ЖХ-МС твердое вещество содержало примерно 5% моноамида, и его обрабатывали CDI (14 мг, 0,086 ммоль), 1этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислотой (12 мг, 0,078 ммоль) и DIEA (0,1 мл, 0,6 ммоль) вExample 29 can be prepared according to method 2 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: 1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxylic acid (89 mg, 0.58 mmol) and CDI (107 mg, 0.659 mmol) in DMF (2 ml) were stirred for 10 min. (E) -1,1 '- (but-2-ene-1,4-diyl) -bis- (2-amino-7-isopropoxy-1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide) dihydrobromide (180 mg, 0.244 mmol) and DIEA (0.18 ml, 1.1 mmol) and the reaction mixture was heated at 90 ° C. After 3 h, ice was added and the resulting solid was collected by filtration, stirred vigorously for 3 h in EtOAc and isolated. The solid contained about 5% monoamide by LC-MS and was treated with CDI (14 mg, 0.086 mmol), 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (12 mg, 0.078 mmol) and DIEA (0 , 1 ml, 0.6 mmol) c

- 155 037671- 155 037671

ДМФА (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 2 ч, и добавляли еще одну порцию реагентов. Через 4 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли лед и полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (122 мг, 0,154 ммоль, выход 58%).DMF (1.5 ml). The reaction mixture was heated to 90 ° C for 2 h and another portion of reagents was added. After 4 h, the reaction mixture was cooled to room temperature, ice was added and the resulting solid was collected by filtration to give the title compound (122 mg, 0.154 mmol, 58% yield).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,80 (с, 2Н), 7,94 (шир.с, 2Н), 7,59 (с, 2Н), 7,32 (с, 2Н), 2Н), 6,55 (с, 2Н), 5,85 (шир. с, 2Н), 4,94 (шир.с, 4Н), 4,74 (дт, J=12,0, 5,8 Гц, 2Н), 4,75 (д, J=7,0 Гц, 4Н), 2,14 (с, 6Н), 1,28 (т, J=7,0 Гц, 6Н), 1,10 (д, J=6,1 Гц, 12Н);Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.80 (s, 2H), 7.94 (brs, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.32 (s, 2H) , 2H), 6.55 (s, 2H), 5.85 (br s, 2H), 4.94 (br s, 4H), 4.74 (dt, J = 12.0, 5.8 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.14 (s, 6H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.10 ( d, J = 6.1 Hz, 12H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=1,03 мин, [М/2+Н]+=397,4557.LCMS (LCMS Method D): retention time = 1.03 min, [M / 2 + H] + = 397.4557.

Пример 30.Example 30.

(Е)-7-(Бензилокси)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамид(E) -7- (Benzyloxy) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy1H-benzo [d] imidazole- 1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide

Пример 30 можно получить согласно комбинации способов 2, 3 и 4 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: 1-этил3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (20,2 мг, 0,131 ммоль) и CDI (23,1 мг, 0,142 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемешивали в течение 10 мин. Добавляли (Е)-2-амино-1-(4-(2-амино-5-карбамоил-7-метокси1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-7-(бензилокси)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид дигидробромид (40 мг, 0,057 ммоль) и DIEA (0,07 мл, 0,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С. Через 22 ч добавляли лед при интенсивном перемешивании и полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и последовательно растирали с этилацетатом и с метанолом с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 0,012 ммоль, выход 21%) в виде желто-коричневого твердого вещества.Example 30 can be prepared according to a combination of methods 2, 3 and 4 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: 1-ethyl3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (20.2 mg, 0.131 mmol) and CDI (23.1 mg, 0.142 mmol) in DMF (1 ml) were stirred for 10 min. ... (E) -2-amino-1- (4- (2-amino-5-carbamoyl-7-methoxy1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -7- (benzyloxy) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide dihydrobromide (40 mg, 0.057 mmol) and DIEA (0.07 ml, 0.4 mmol) and the reaction mixture was heated at 90 ° C. After 22 h, ice was added with vigorous stirring and the resulting solid was collected by filtration, washed with water and triturated with ethyl acetate and methanol successively to give the title compound (10 mg, 0.012 mmol, 21% yield) as a tan solid.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,86 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 7,99 (шир.с, 2Н), 7,67 (д, J=2,3 Гц, 2Н), (с, 1Н), 7,37 (шир.с, 2Н), 7,19-7,30 (м, 6Н), 6,53 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 5,74-5,84 (м, 1Н), 5,53-5,62 (м, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,86 (дд, J=11,8, 4,9 Гц, 4Н), 4,44-4,58 (м, 4Н), 3,64 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,19-1,31 (м, 6Н);Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.86 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.99 (brs, 2H), 7.67 (d, J = 2, 3 Hz, 2H), (s, 1H), 7.37 (brs, 2H), 7.19-7.30 (m, 6H), 6.53 (s, 1H), 6.49 (s , 1H), 5.74-5.84 (m, 1H), 5.53-5.62 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.86 (dd, J = 11.8 , 4.9 Hz, 4H), 4.44-4.58 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1 , 19-1.31 (m, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=1,02 мин, [М/2+Н]+=407,4811.LCMS (LCMS Method D): retention time = 1.02 min, [M / 2 + H] + = 407.4811.

Пример 31.Example 31.

(Е)-1 -(4-(5-Карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)- 1Н-бензо[d] имидазол-1 ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамид(E) -1 - (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) - 1H-benzo [d] imidazol-1 yl) but-2- en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methyl-1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide

Пример 31 можно получить согласно комбинации способов 2 и 4 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: смесь HATU (568 мг, 1,49 ммоль), DIEA (0,31 мл, 1,8 ммоль) и 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (203 мг, 1,31 ммоль) в NMP (5 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли (Е)-2-амино-1-(4-(2-амино-5-карбамоил-1Н-бензо[d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1-ил)-7-метил-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамид (250 мг, 0,597 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали водой и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и очищали ВЭЖХ (колонка Gemini-C18, 150x21,2 мм, 5 мкм, 20-50% CH3CN в Н2О, 0,1% ТФК) с получением указанного в заголовке соединения (3 мг, 4 мкмоль, выход 0,7%).Example 31 can be prepared according to a combination of methods 2 and 4 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: a mixture of HATU (568 mg, 1.49 mmol), DIEA (0.31 ml, 1.8 mmol) and 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (203 mg, 1.31 mmol) in NMP (5 ml) was stirred at room temperature. After 1 h, (E) -2-amino-1- (4- (2-amino-5-carbamoyl-1H-benzo [d] imidazol-1 -yl) but-2-en-1-yl) -7 α-methyl-1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide (250 mg, 0.597 mmol) and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight. The reaction mixture was treated with water and the resulting solid was collected by filtration and purified by HPLC (Gemini-C18 column, 150x21.2 mm, 5 μm, 20-50% CH3CN in H 2 O, 0.1% TFA) to give the title compound ( 3 mg, 4 μmol, yield 0.7%).

- 156 037671- 156 037671

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 13,08-12,70 (м, 2Н), 7,97 (д, J=10,4 Гц, 2Н), 7,87 (д, J=13,0 Гц,1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 13.08-12.70 (m, 2H), 7.97 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 13.0 Hz,

2Н) д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=17,7 Гц, 2Н), 6,54 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 5,96 (д, J=15,3 Гц, 1Н), 5,52 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 4,83 (с, 2Н), 4,53 (д, J=4,7 Гц, 4Н), 2,51 (с, 3Н), 2,12 (д, J=2,8 Гц, 6Н), 1,27 (т, J=7,1 Гц, 6Н);2H) d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.96 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.53 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.12 ( d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,321 мин, [М+Н]+=691,3.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.321 min, [M + H] + = 691.3.

Пример 32.Example 32.

(Е)-1,1 '-(Бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(7-бутокси-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамид)(E) -1,1 '- (But-2-en-1,4-diyl) -bis- (7-butoxy-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1Nbenzo [d] imidazole-5-carboxamide)

Пример 32 можно получить согласно способу 2 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к 1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоновой кислоте (17,4 мг, 0,113 ммоль) и CDI (18,3 мг, 0,113 ммоль) в ДМФА (650 мкл) при 60°С добавляли (Е)-1,1'-(бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(2-амино-7-(3-гидроксипропокси)-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамид) (25 мг, 0,045 ммоль) и TEA (38 мкл, 0,27 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 120°С. Через 18 ч добавляли дополнительное количество раствора CDI (30 мг, 0,19 ммоль) и 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (30 мг, 0,19 ммоль) (нагревали в ДМФА в течение 10 мин при 60°С). Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и полученный осадок собирали фильтрованием и растирали с горячим МеОН (1 мл) с получением указанного в заголовке соединения (6,9 мг, 8,4 мкмоль, выход 13%) в виде желто-коричневого твердого вещества.Example 32 can be prepared according to method 2 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: to 1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxylic acid (17.4 mg, 0.113 mmol) and CDI (18.3 mg, 0.113 mmol) in DMF (650 μl) at 60 ° С (E) -1,1 '- (but-2-ene-1,4-diyl) -bis- (2-amino-7- (3-hydroxypropoxy) -1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide) ( 25 mg, 0.045 mmol) and TEA (38 μl, 0.27 mmol) and the reaction mixture was heated to 120 ° C. After 18 h, additional CDI solution (30 mg, 0.19 mmol) and 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (30 mg, 0.19 mmol) were added (heated in DMF for 10 min at 60 ° C). The reaction mixture was cooled, water was added and the resulting precipitate was collected by filtration and triturated with hot MeOH (1 ml) to give the title compound (6.9 mg, 8.4 μmol, 13% yield) as a tan solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,87 (с, 2Н), 7,96 (шир.с, 2Н), 7,65 (с, 2Н), 7,35 (шир.с, 7,26 (с, 2Н), 6,56 (с, 2Н), 5,81 (шир.с, 2Н), 4,91 (шир.с, 4Н), 4,49-4,42 (м, 4Н), 3,84 (т, J=6,46 Гц, 4Н), 2,14 (с, 6Н), 1,37-1,48 (м, 5Н), 1,30 (т, J=6,97 Гц, 6Н), 1,20 (дд, J=14,95, 7,60 Гц, 4Н), 0,74 (т, J=7,48 Гц, 6Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.87 (s, 2H), 7.96 (brs, 2H), 7.65 (s, 2H), 7.35 (brs, 7.26 (s, 2H), 6.56 (s, 2H), 5.81 (bs, 2H), 4.91 (bs, 4H), 4.49-4.42 (m, 4H), 3.84 (t, J = 6.46 Hz, 4H), 2.14 (s, 6H), 1.37-1.48 (m, 5H), 1.30 (t, J = 6 , 97 Hz, 6H), 1.20 (dd, J = 14.95, 7.60 Hz, 4H), 0.74 (t, J = 7.48 Hz, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод L): время удерживания=1,06 мин, [М+Н]+=821,7039.LCMS (LCMS Method L): retention time = 1.06 min, [M + H] + = 821.7039.

Пример 33.Example 33.

(Е)-1 -(4-(5 -Карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1 ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-изопропокси-1Н-бензо[d]имидазол5-карбоксамид(E) -1 - (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazol-1 yl) but-2-ene -1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-isopropoxy-1H-benzo [d] imidazole 5-carboxamide

Пример 33 можно получить согласно комбинации способов 2 и 4 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: смесь HATU (190 мг, 0,500 ммоль), DIEA (0,16 мл, 0,93 ммоль) и 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (70 мг, 0,45 ммоль) в NMP (3 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 15 мин добавляли (Е)-2-амино-1 -(4-(2-амино-5 -карбамоил-1 Н-бензо[d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-7-изопропокси1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (86 мг, 0,19 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь обрабатывали водой, и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и затем очищали ВЭЖХ (колонка Gemini-C18, 150x21,2 мм, 5 мкм, 30-50% CH3CN в Н2О, 0,1% ТФК, 15 мин) с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 0,031 ммоль, выход 17%) в виде не совсем белого твердого вещества.Example 33 can be prepared according to a combination of methods 2 and 4 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: a mixture of HATU (190 mg, 0.500 mmol), DIEA (0.16 ml, 0.93 mmol) and 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (70 mg, 0, 45 mmol) in NMP (3 ml) was stirred at room temperature. After 15 min (E) -2-amino-1 - (4- (2-amino-5-carbamoyl-1 H-benzo [d] imidazol-1 -yl) but-2-en-1-yl) - 7-isopropoxy1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide (86 mg, 0.19 mmol) and the mixture was stirred at 60 ° C for 16 h. The reaction mixture was treated with water and the resulting solid was collected by filtration and then purified by HPLC ( Column Gemini-C18, 150x21.2 mm, 5 μm, 30-50% CH 3 CN in H 2 O, 0.1% TFA, 15 min) to give the title compound (23 mg, 0.031 mmol, 17% yield ) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,82 (с, 2Н), 7,96 (д, J=14,3 Гц, 3Н), 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=11,6 Гц, 3Н), 6,55 (с, 2Н), 5,96 (дд, J=13,5, 7,7 Гц, 1Н), 5,80 (д,1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.82 (s, 2H), 7.96 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz , 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 6.55 (s , 2H), 5.96 (dd, J = 13.5, 7.7 Hz, 1H), 5.80 (d,

- 157 037671- 157 037671

J=15,7 Гц, 1Н), 4,94 (д, J=5,4 Гц, 2Н), 4,84 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 4,73-4,79 (м, 1Н), 4,54 (тд, J=14,3, 7,1 Гц, 4Н),J = 15.7 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.73-4.79 ( m, 1H), 4.54 (td, J = 14.3, 7.1 Hz, 4H),

2,13 (д, J=5,8 Гц, 6Н), 1,28 (дт, J=12,1, 7,1 Гц, 6Н), 1,14 (д, J=6,0 Гц, 6Н);2.13 (d, J = 5.8 Hz, 6H), 1.28 (dt, J = 12.1, 7.1 Hz, 6H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6H );

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,413 мин, [М+Н]+=735,2.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.413 min, [M + H] + = 735.2.

Пример 34.Example 34.

(Е)-1,1 '-(Бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(2-( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7 -(3изопропоксипропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид)дигидрохлорид(E) -1,1 '- (But-2-en-1,4-diyl) -bis- (2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -7 - ( 3isopropoxypropoxy) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide) dihydrochloride

Пример 34 можно получить согласно способу 2 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к раствору 1-этил-3метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (110 мг, 0,711 ммоль), HATU (271 мг, 0,711 ммоль) и HOBt (54,5 мг, 0,356 ммоль) в ДМФА (0,9 мл) добавляли суспензию (Е)-1,1'-(бут-2-ен-1,4-диил)-бис-(2-амино7-(3-изопропоксипропокси)-1Н-бензо[d]-имиgазол-5-карбоксамиgа) (151 мг, 0,377 ммоль) и TEA (0,20 мл, 1,4 ммоль) в ДМФА (3,8 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc (2х), и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли и концентрировали. Полученный остаток очищали на силикагеле (колонка Isco Rf 40 г), элюируя смесью 0-20% МеОН в DCM с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (105 мг, 0,116 ммоль, выход 49%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Порцию данного вещества (80 мг, 0,088 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл) и DCM (2 мл) и обрабатывали 4н. раствором HCl в диоксане (0,044 мл, 0,18 ммоль). Через 5 мин реакционную смесь добавляли к MeCN (выпадало очень небольшое количество твердого вещества) и смесь концентрировали. Полученный остаток растирали с EtOAc с получением указанного в заголовке соединения (68 мг, 0,069 ммоль, выход 79%) в виде белого твердого вещества.Example 34 can be prepared according to method 2 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is presented: to a solution of 1-ethyl-3methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (110 mg, 0.711 mmol), HATU (271 mg, 0.711 mmol) and HOBt (54.5 mg, 0.356 mmol) in DMF (0.9 ml) suspension (E) -1,1 '- (but-2-en-1,4-diyl) -bis- (2-amino7- (3-isopropoxypropoxy) -1H-benzo [d] α-imigazole-5-carboxamiga) (151 mg, 0.377 mmol) and TEA (0.20 ml, 1.4 mmol) in DMF (3.8 ml). After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was diluted with water, extracted with EtOAc (2x), and the combined organic extracts were washed with brine and concentrated. The resulting residue was purified on silica gel (40 g Isco column) eluting with 0-20% MeOH in DCM to give the free base of the title compound (105 mg, 0.116 mmol, 49% yield) as a pale yellow solid. A portion of this substance (80 mg, 0.088 mmol) was dissolved in MeOH (2 ml) and DCM (2 ml) and treated with 4N. a solution of HCl in dioxane (0.044 ml, 0.18 mmol). After 5 min, the reaction mixture was added to MeCN (very little solid precipitated) and the mixture was concentrated. The resulting residue was triturated with EtOAc to give the title compound (68 mg, 0.069 mmol, 79% yield) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,00 (шир.с, 2Н), 7,65 (д, J=1,01 Гц, 2Н), 7,35 (шир.с, 2Н), 7,30 (д, J=1,01 Гц, 2Н), 6,55 (с, 2Н), 5,83 (шир. с, 2Н), 4,94 (шир. с, 4Н), 4,54 (кв, J=7,10 Гц, 4Н), 4,00 (т, J=6,21 Гц, 4Н), 3,32-3,41 (м, 2Н), 3,21-3,31 (м, 4Н), 2,13 (с, 6Н), 1,69 (т, J=6,21 Гц, 4Н), 1,29 (т, J=7,10 Гц, 6Н), 0,98 (д, J=6,08 Гц, 12Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 (brs, 2H), 7.65 (d, J = 1.01 Hz, 2H), 7.35 (brs, 2H), 7.30 (d, J = 1.01 Hz, 2H), 6.55 (s, 2H), 5.83 (br s, 2H), 4.94 (br s, 4H), 4.54 (q, J = 7.10 Hz, 4H), 4.00 (t, J = 6.21 Hz, 4H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.21-3.31 ( m, 4H), 2.13 (s, 6H), 1.69 (t, J = 6.21 Hz, 4H), 1.29 (t, J = 7.10 Hz, 6H), 0.98 ( d, J = 6.08 Hz, 12H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=1,10 мин, [М/2+Н]+=455,5857.LCMS (LCMS Method D): retention time = 1.10 min, [M / 2 + H] + = 455.5857.

Пример 35.Example 35.

(Е)-2-(1-Этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1-(4-(2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-(морфолинометил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамид трифторацетат(E) -2- (1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1- (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (morpholinomethyl) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide trifluoroacetate

Пример 35 можно получить согласно комбинации способов 2 и 3 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: смесь 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (117 мг, 0,760 ммоль), HATU (347 мг, 0,912 ммоль) и DIEA (0,319 мл, 1,824 ммоль) в ДМФА (6 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли (Е)-2-амино-1 -(4-(2-амино-7-(морфолинометил)-1 Н-бензо ^имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамид (140 мг, 0,304 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Добавляли воду и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 12 мкмоль, выход 3,9%) в виде серого твердого вещества.Example 35 can be prepared according to a combination of methods 2 and 3 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: a mixture of 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (117 mg, 0.760 mmol), HATU (347 mg, 0.912 mmol) and DIEA (0.319 ml, 1.824 mmol) in DMF ( 6 ml) was stirred at room temperature. After 30 min, (E) -2-amino-1 - (4- (2-amino-7- (morpholinomethyl) -1 H-benzo-^ imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) - 1Nbenzo [d] imidazole-5-carboxamide (140 mg, 0.304 mmol) and the reaction mixture was stirred at 50 ° C overnight. Water was added and the resulting solid was collected by filtration and purified by preparative HPLC to give the title compound (10 mg, 12 μmol, 3.9% yield) as a gray solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,98 (шир.с, 2Н), 10,59 (шир.с, 1Н), 7,91-8,01 (м, 2Н), 7,74 (д, 8,4 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,24-7,39 (м, 3Н), 6,56 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 5,93 (д, J=16 Гц, 2Н), 5,38-5,50 (м, 2Н), 5,10 (шир.с, 2Н), 4,79 (шир.с, 2Н), 4,48-4,55 (м, 4Н), 3,69-3,85 (м, 4Н),1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.98 (brs, 2H), 10.59 (brs, 1H), 7.91-8.01 (m, 2H), 7, 74 (d, 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7, 39 (m, 3H), 6.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.93 (d, J = 16 Hz, 2H), 5.38-5.50 (m, 2H), 5.10 (bs, 2H), 4.79 (bs, 2H), 4.48-4.55 (m, 4H), 3.69-3.85 (m, 4H),

- 158 037671- 158 037671

3,03-3,32 (м, 4Н), 2,13 (с, 6Н), 1,21-1,40 (м, 6Н);3.03-3.32 (m, 4H), 2.13 (s, 6H), 1.21-1.40 (m, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,328 мин, [М+Н]+=733,2.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.328 min, [M + H] + = 733.2.

Пример 36.Example 36.

(Е)-1 -(4-(5-Карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-7-(3 -(пиперидин-4ил)пропокси)-1 Н-бензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид, гидрохлорид(E) -1 - (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3 - (piperidin-4yl) propoxy) -1 H -benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) 7-methoxy-1H-benzo [ d] imidazole-5-carboxamide, hydrochloride

Стадия 1: трет-бутил 4-(3-(5-карбамоил-2-хлор-3-нитрофенокси)пропил)пиперидин-1-карбоксилатStage 1: tert-butyl 4- (3- (5-carbamoyl-2-chloro-3-nitrophenoxy) propyl) piperidine-1-carboxylate

4-Хлор-3-гидрокси-5-нитробензамид (1 г, 4,62 ммоль), трет-бутил 4-(3-гидроксипропил)пиперидин1-карбоксилат (1,348 г, 5,54 ммоль) и трифенилфосфин (2,059 г, 7,85 ммоль) смешивали в ТГФ (20 мл) при 0°С, и затем добавляли диизопропил (Е)-диазол-1,2-дикарбоксилат (1,545 мл, 7,85 ммоль). Реакцию поддерживали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем желтый раствор концентрировали и остаток распределяли между водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, высушивали над MgSO4 и концентрировали до желтого остатка. Данный остаток очищали Isco Combiflash (10-50% (смесь 3:1 EtOAc/EtOH)/гексан, с 2% NH4OH, колонка RediSep 40 г). Собранные фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (2,83 г, чистота 61%, 3,91 ммоль, выход 85%).4-Chloro-3-hydroxy-5-nitrobenzamide (1 g, 4.62 mmol), tert-butyl 4- (3-hydroxypropyl) piperidine 1-carboxylate (1.348 g, 5.54 mmol) and triphenylphosphine (2.059 g, 7 , 85 mmol) was mixed in THF (20 ml) at 0 ° C, and then diisopropyl (E) -diazole-1,2-dicarboxylate (1.545 ml, 7.85 mmol) was added. The reaction was maintained at room temperature for 16 h, then the yellow solution was concentrated and the residue was partitioned between aqueous NaHCO 3 and EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated to a yellow residue. This residue was purified by Isco Combiflash (10-50% (3: 1 EtOAc / EtOH) / hexane, with 2% NH4OH, 40 g RediSep column). The collected fractions containing the product were combined and concentrated to give the title compound as a yellow solid (2.83 g, 61% purity, 3.91 mmol, 85% yield).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,29 (с, 1Н), 8,04 (д, J=1,77 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 4,22 (т, J=6,34 Гц, 2Н), 3,93 (д, J=10,90 Гц, 2Н), 2,68 (шир.с, 2Н), 1,77-1,88 (м, 2Н), 1,67 (д, J=11,41 Гц, 2Н), 1,47 (шир. с, 1Н), 1,34-1,42 (м, 11Н), 0,89-1,05 (м, 2Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.22 (t, J = 6.34 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 10.90 Hz, 2H), 2.68 (br. s, 2H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.67 (d, J = 11.41 Hz, 2H), 1.47 (br s, 1H), 1.34-1 , 42 (m, 11H), 0.89-1.05 (m, 2H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод K): время удерживания=1,25 мин, [М-100]+=342,0.LCMS (LCMS Method K): retention time = 1.25 min, [M-100] + = 342.0.

Стадия 2: трет-бутил (Е)-4-(3-(5-карбамоил-2-((4-((4-карбамоил-2-метокси-6нитрофенил)амино)бут-2-ен-1-ил)амино)-3-нитрофенокси)пропил)пиперидин-1-карбоксилатStage 2: tert-butyl (E) -4- (3- (5-carbamoyl-2 - ((4 - ((4-carbamoyl-2-methoxy-6nitrophenyl) amino) but-2-en-1-yl) amino) -3-nitrophenoxy) propyl) piperidine-1-carboxylate

- 159 037671- 159 037671

(Е)-4-((4-Аминобут-2-ен-1-ил)амино)-3-метокси-5-нитробензамид трифторацетат (1 г, 2,54 ммоль) суспендировали в н-бутаноле (10 мл) при комнатной температуре, затем добавляли DIPEA (2,66 мл, 15,22 ммоль) и трет-бутил 4-(3-(5-карбамоил-2-хлор-3-нитрофенокси)пропил)пиперидин-1-карбоксилат (2,021 г, 2,79 ммоль). Затем реакционную смесь выдерживали при 120°С в течение 48 ч, затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Коричневое твердое вещество собирали фильтрованием и очищали Isco Combiflash (20-80% (смесь 3:1 EtOAc/EtOH)/гексан с 2% NH4OH, колонка RediSep 40 г). Собранные фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде красного твердого вещества (204 мг, выход 12%).(E) -4 - ((4-Aminobut-2-en-1-yl) amino) -3-methoxy-5-nitrobenzamide trifluoroacetate (1 g, 2.54 mmol) was suspended in n-butanol (10 ml) at room temperature, then DIPEA (2.66 ml, 15.22 mmol) and tert-butyl 4- (3- (5-carbamoyl-2-chloro-3-nitrophenoxy) propyl) piperidine-1-carboxylate (2.021 g, 2.79 mmol). Then the reaction mixture was kept at 120 ° С for 48 h, then the reaction mixture was cooled to room temperature. The brown solid was collected by filtration and purified by Isco Combiflash (20-80% (3: 1 EtOAc / EtOH) / hexane with 2% NH 4 OH, 40 g RediSep column). The collected fractions containing the product were combined and concentrated to give the title compound as a red solid (204 mg, 12% yield).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод K): время удерживания=1,25 мин, [М-100]+=586,2.LCMS (LCMS Method K): retention time = 1.25 min, [M-100] + = 586.2.

Стадия 3: трет-бутил (Е)-4-(3-(3-амино-2-((4-((2-амино-4-карбамоил-6-метоксифенил)амино)бут-2ен-1-ил)амино)-5-карбамоилфенокси)пропил)пиперидин-1-карбоксилатStage 3: tert-butyl (E) -4- (3- (3-amino-2 - ((4 - ((2-amino-4-carbamoyl-6-methoxyphenyl) amino) but-2en-1-yl) amino) -5-carbamoylphenoxy) propyl) piperidine-1-carboxylate

Гидросульфит натрия (609 мг, 2,97 ммоль) растворяли в Н2О (5 мл) при комнатной температуре, и затем данный раствор добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил (Е)-4-(3-(5-карбамоил-2-((4((4-карбамоил-2-метокси-6-нитрофенил)амино)бут-2-ен-1-ил)амино)-3нитрофенокси)пропил)пиперидин-1-карбоксилат (204 мг, 0,297 ммоль) и гидроксида аммония (0,799 мл, 5,95 ммоль) в 20 мл МеОН. Затем реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем смесь фильтровали и фильтрат частично концентрировали для удаления МеОН. Полученную желтую водную смесь распределяли между насыщенным раствором NaHCO3 (водным) И EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, высушивали над MgSO4, концентрировали и очищали Isco Combiflash (смесь 2-20% MeOH/CH2Cl2, 10% TEA в МеОН, колонка RediSep 40 г). Собранные фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (77 мг, выход 42%).Sodium hydrogen sulfite (609 mg, 2.97 mmol) was dissolved in H 2 O (5 ml) at room temperature, and then this solution was added to a stirred solution of tert-butyl (E) -4- (3- (5-carbamoyl-2 - ((4 ((4-carbamoyl-2-methoxy-6-nitrophenyl) amino) but-2-en-1-yl) amino) -3nitrophenoxy) propyl) piperidine-1-carboxylate (204 mg, 0.297 mmol) and ammonium hydroxide (0.799 ml, 5.95 mmol) in 20 ml of MeOH. Then the reaction mixture was kept at room temperature for 2 h, then the mixture was filtered and the filtrate was partially concentrated to remove MeOH. The resulting yellow aqueous mixture was partitioned between saturated NaHCO 3 solution (aq) AND EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 , concentrated and purified by Isco Combiflash (2-20% MeOH / CH 2 Cl 2 , 10% TEA in MeOH, 40 g RediSep column). The collected fractions containing the product were combined and concentrated to give the title compound as a colorless oil (77 mg, 42% yield).

1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ppm 6,94 (т, J=2,15 Гц, 2Н), 6,89 (дд, J=4,56, 1,77 Гц, 2Н), 5,74 (д, J=4,56 Гц, 2Н), 4,05 (д, J=13,43 Гц, 2Н), 3,96 (т, J=6,34 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,52-3,62 (м, 4Н), 2,62-2,83 (м, 2Н), 1,77-1,88 (м, 2Н), 1,71 (д, J=11,91 Гц, 2Н), 1,35-1,52 (м, 12Н), 0,99-1,16 (м, 2Н).1H NMR (400 MHz, methanol ^) δ ppm 6.94 (t, J = 2.15 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 4.56, 1.77 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 4.56 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 13.43 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 6.34 Hz, 2H), 3.80 (s , 3H), 3.52-3.62 (m, 4H), 2.62-2.83 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.71 (d, J = 11.91 Hz, 2H), 1.35-1.52 (m, 12H), 0.99-1.16 (m, 2H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод K): время удерживания=0,64 мин, [М+Н]+=626,3.LCMS (LCMS Method K): retention time = 0.64 min, [M + H] + = 626.3.

Стадия 4: трет-бутил (Е)-4-(3-((5-карбамоил-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-метокси-1 Н-бензо[d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-7-ил)окси)пропил)пиперидин-1 -карбоксилатStage 4: tert-butyl (E) -4- (3 - ((5-carbamoyl-1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -7 -methoxy-1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5carboxamido) -1H-benzo [ d] imidazol-7-yl) oxy) propyl) piperidine-1-carboxylate

трет-Бутил Е-4-(3-(3-амино-2-((4-((2-амино-4-карбамоил-6-метоксифенил)амино)бут-2-ен-1ил)амино)-5-карбамоилфенокси)пропил)пиперидин-1-карбоксилат (77 мг, 0,123 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл) при 0°С, и затем добавляли 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонилизотиоцианат (0,308 мл, 0,123 ммоль). Затем реакционную смесь выдерживали при 0°С в течение 15 мин, затем к реакционной смеси добавляли EDC (28,3 мг, 0,148 ммоль) и TEA (0,043 мл, 0,308 ммоль). Затем реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и желтыйtert-Butyl E-4- (3- (3-amino-2 - ((4 - ((2-amino-4-carbamoyl-6-methoxyphenyl) amino) but-2-en-1yl) amino) -5- carbamoylphenoxy) propyl) piperidine-1-carboxylate (77 mg, 0.123 mmol) was dissolved in DMF (3 ml) at 0 ° C, and then 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl isothiocyanate (0.308 ml, 0.123 mmol). Then the reaction mixture was kept at 0 ° C for 15 min, then EDC (28.3 mg, 0.148 mmol) and TEA (0.043 ml, 0.308 mmol) were added to the reaction mixture. The reaction mixture was then kept at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated and the yellow

- 160 037671 остаток очищали на силикагеле (смесь 20-50% MeOH/CH2Cl2, 10% TEA в МеОН, колонка RediSep 40 г).- 160 037671 the residue was purified on silica gel (20-50% MeOH / CH 2 Cl 2 mixture, 10% TEA in MeOH, 40 g RediSep column).

Собранные фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (87 мг, выход 52%).The collected fractions containing the product were combined and concentrated to give the title compound as a white solid (87 mg, 52% yield).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод K): время удерживания=1,11 мин, [М+Н]+=948,3.LCMS (LCMS Method K): retention time = 1.11 min, [M + H] + = 948.3.

(Е)-1 -(4-(5 -Карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-7-(3 -(пиперидин-4ил)пропокси)-1Н-бензо[d]имидαзол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-nирαзол-5-карбоксамидо)7 -метокси-1 Н-бензо [d]имидαзол-5 -карбоксамид гидрохлорид о(E) -1 - (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5 -carboxamido) -7- (3 - (piperidin-4yl) propoxy) -1H- benzo [d] imidαzol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-nyrαzole-5-carboxamido) 7-methoxy-1 H-benzo [d ] imidαzole-5 -carboxamide hydrochloride o

оabout

Стадия 5: трет-бутил (Е)-4-(3-((5-карбамоил-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо [d]имидaзол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5 карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-7-ил)окси)пропил)пиперидин-1-карбоксилат (87 мг, 0,092 ммоль) суспендировали в МеОН (40 мл) и добавляли HCl (4н. раствор в 1,4-диоксане) (0,575 мл, 2,30 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 48 ч, затем смесь концентрировали и остаток очищали ВЭЖХ (колонка XSELECT CSH C18, 150 ммх30 мм, внутренний диаметр 5 мкм, смесь 15-85% 10 мМ раствор бикарбонат аммония в воде с ацетонитрилом). Целевые фракции объединяли и частично концентрировали в вакууме и собирали белый осадок с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (30 мг, выход 37%).Stage 5: tert-butyl (E) -4- (3 - ((5-carbamoyl-1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -7 -methoxy-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5 carboxamido) -1H-benzo [d ] imidazol-7-yl) oxy) propyl) piperidine-1-carboxylate (87 mg, 0.092 mmol) was suspended in MeOH (40 ml) and HCl (4N solution in 1,4-dioxane) (0.575 ml, 2, 30 mmol). The reaction mixture was kept at room temperature for 48 h, then the mixture was concentrated and the residue was purified by HPLC (XSELECT CSH C18 column, 150 mm × 30 mm, inner diameter 5 μm, a mixture of 15-85% 10 mM ammonium bicarbonate solution in water with acetonitrile). The desired fractions were combined and partially concentrated in vacuo and the white precipitate was collected to give the title compound as a white solid (30 mg, 37% yield).

Ή ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ppm 8,57 (с, 1Н), 7,63 (д, J=1,01 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 5,85 (шир.с, 2Н), 5,03 (шир.с, 4Н), 4,54-4,73 (м, 4Н), 3,81 (т, J=6,46 Гц, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,23 (д, J=12,93 Гц, 2Н), 2,72-2,85 (м, 2Н), 2,24 (д, J=12,17 Гц, 6Н), 1,74 (д, J=13,69 Гц, 2Н), 1,121,54 (м, 13Н).Ή NMR (400 MHz, methanol ^) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.01 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.29 (s , 1H), 6.67 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.85 (brs, 2H), 5.03 (brs, 4H), 4.54-4, 73 (m, 4H), 3.81 (t, J = 6.46 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.23 (d, J = 12.93 Hz, 2H), 2, 72-2.85 (m, 2H), 2.24 (d, J = 12.17 Hz, 6H), 1.74 (d, J = 13.69 Hz, 2H), 1.121.54 (m, 13H ).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод K): время удерживания=0,72 мин, [М+Н]+=848,6.LCMS (LCMS Method K): retention time = 0.72 min, [M + H] + = 848.6.

Пример 37.Example 37.

(Е)-1 -(4-(5 -Карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-7-(3 -(пиперазин-1 ил)пропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-nиразол-5-карбоксамидо)7 -метокси-1 Н-бензо [d]имидαзол-5 -карбоксамид о(E) -1 - (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3 - (piperazin-1 yl) propoxy) -1Н -benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-nyrazole-5-carboxamido) 7-methoxy-1 H-benzo [ d] imidαzole-5 -carboxamide o

оabout

о оoh oh

о оoh oh

Стадия 1: трет-бутил 4-(3-(5-карбамоил-2-хлор-3-нитрофенокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилатStage 1: tert-butyl 4- (3- (5-carbamoyl-2-chloro-3-nitrophenoxy) propyl) piperazine-1-carboxylate

- 161 037671- 161 037671

Трифенилфосфин (2,059 г, 7,85 ммоль), трет-бутил 4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-карбоксилат (1,692 г, 6,93 ммоль) и диизопропил (Е)-диазен-1,2-дикарбоксилат (1,587 г, 7,85 ммоль) смешивали вTriphenylphosphine (2.059 g, 7.85 mmol), tert-butyl 4- (3-hydroxypropyl) piperazine-1-carboxylate (1.692 g, 6.93 mmol) and diisopropyl (E) -diazen-1,2-dicarboxylate (1.587 g, 7.85 mmol) was mixed in

ТГФ (20 мл) при 0°С, и затем добавляли 4-хлор-3-гидрокси-5-нитробензамид (1 г, 4,62 ммоль). Реакционный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем коричневый реакционный раствор распределяли между насыщенным раствором NaHCO3 (водным) и EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, высушивали над MgSO4, концентрировали и очищали на силикагеле (20-80% (смесь 3:1 EtOAc/EtOH)/гексан, с 2% NH4OH, колонка RediSep 330 г). Целевые фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (970 мг, выход 47%).THF (20 ml) at 0 ° C, and then 4-chloro-3-hydroxy-5-nitrobenzamide (1 g, 4.62 mmol) was added. The reaction solution was kept at room temperature for 16 h, then the brown reaction solution was partitioned between saturated NaHCO 3 (aq) and EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 , concentrated and purified on silica gel (20-80% (3: 1 EtOAc / EtOH) / hexane, with 2% NH4OH, 330 g RediSep column). The desired fractions were combined and concentrated to give the title compound as a white solid (970 mg, 47% yield).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,30 (с, 1Н), 8,05 (д, J=1,77 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=1,77 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 4,28 (т, J=6,21 Гц, 2Н), 3,31 (шир.с, 4Н), 2,48 (т, J=7,10 Гц, 2Н), 2,33 (т, J=4,94 Гц, 4Н), 1,96 (т, J=6,59 Гц, 2Н), 1,40 (с, 9Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.77 Hz , 1H), 7.80 (s, 1H), 4.28 (t, J = 6.21 Hz, 2H), 3.31 (brs, 4H), 2.48 (t, J = 7, 10 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 4.94 Hz, 4H), 1.96 (t, J = 6.59 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод K): время удерживания=0,69 мин, [М+Н]+=443,4.LCMS (LCMS Method K): retention time = 0.69 min, [M + H] + = 443.4.

Стадия 2: трет-бутил (Е)-4-(3-(5-карбамоил-2-((4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидαзол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)амино)-3нитрофенокси)пропил)пиперазин-1 -карбоксилатStage 2: tert-butyl (E) -4- (3- (5-carbamoyl-2 - ((4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -7 -methoxy-1H-benzo [d] imidαzol-1-yl) but-2-en-1-yl) amino) -3nitrophenoxy) propyl) piperazine-1-carboxylate

(Е)-1-(4-Аминобут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Нбензо[d]имидαзол-5-карбоксамид дигидрохлорид (242 мг, 0,499 ммоль) растворяли в н-бутаноле (10 мл) при комнатной температуре, и затем добавляли DIPEA (0,476 мл, 2,72 ммоль) с последующим добавлением трет-бутил 4-(3-(5-карбамоил-2-хлор-3-нитрофенокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (201 мг, 0,454 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и красное твердое вещество собирали фильтрованием (296 мг, выход 73%).(E) -1- (4-Aminobut-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1Hbenzo [d] imidαzole- 5-carboxamide dihydrochloride (242 mg, 0.499 mmol) was dissolved in n-butanol (10 ml) at room temperature, and then DIPEA (0.476 ml, 2.72 mmol) was added followed by the addition of tert-butyl 4- (3- (5 -carbamoyl-2-chloro-3-nitrophenoxy) propyl) piperazine-1-carboxylate (201 mg, 0.454 mmol). The reaction mixture was kept at 120 ° C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the red solid was collected by filtration (296 mg, 73% yield).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,14 (д, J=1,77 Гц, 1Н), 8,00 (шир.с, 2Н), 7,84 (т, J=6,46 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,30-7,41 (м, 3Н), 6,59 (с, 1Н), 5,61-5,87 (м, 2Н), 4,89 (д, J=5,58 Гц, 2Н), 4,58 (кв, J=7,35 Гц, 2Н), 4,14 (шир.с, 2Н), 3,89 (т, J=6,34 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,25 (шир. С, 4Н), 2,27 (т, J=6,72 Гц, 2Н), 2,21 (шир.с, 4Н), 2,16 (с, 3Н), 1,75 (д, 6,08 Гц, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,23-1,35 (м, 3Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.14 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 8.00 (brs, 2H), 7.84 (t, J = 6, 46 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30-7.41 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 5.61- 5.87 (m, 2H), 4.89 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 4.58 (q, J = 7.35 Hz, 2H), 4.14 (brs, 2H ), 3.89 (t, J = 6.34 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.25 (br C, 4H), 2.27 (t, J = 6.72 Hz , 2H), 2.21 (brs, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.75 (d, 6.08 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.23 -1.35 (m, 3H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод K): время удерживания=0,78 мин, [М+Н]+=818,4.LCMS (LCMS Method K): retention time = 0.78 min, [M + H] + = 818.4.

Стадия 3: трет-бутил (Е)-4-(3-(3-амино-5-карбамоил-2-((4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1ил)амино)фенокси)пропил)пиперазин-1 -карбоксилатStage 3: tert-butyl (E) -4- (3- (3-amino-5-carbamoyl-2 - ((4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5- carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1yl) amino) phenoxy) propyl) piperazine-1-carboxylate

Гидросульфит натрия (371 мг, 1,81 ммоль) растворяли в Н2О (2 мл) при комнатной температуре, и затем добавляли раствор трет-бутил (Е)-4-(3-(5-карбамоил-2-((4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)амино)-3нитрофенокси)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (296 мг, 0,362 ммоль) и гидроксид аммония (0,486 мл, 3,62 ммоль) в 5 мл МеОН. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат частично концентрировали для удаления МеОН. Полученную желтую водную смесь затем экстрагировали EtOAc 3 раза, органические экстракты объединя- 162 037671 ли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (114 мг, выход 40%).Sodium hydrogen sulfite (371 mg, 1.81 mmol) was dissolved in H 2 O (2 ml) at room temperature, and then a solution of tert-butyl (E) -4- (3- (5-carbamoyl-2 - ((4 - (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) amino) -3nitrophenoxy) propyl) piperazine-1-carboxylate (296 mg, 0.362 mmol) and ammonium hydroxide (0.486 ml, 3.62 mmol) in 5 ml of MeOH. The reaction mixture was kept at room temperature for 2 h, then the reaction mixture was filtered and the filtrate was partially concentrated to remove MeOH. The resulting yellow aqueous mixture was then extracted with EtOAc 3 times, the organic extracts were combined and concentrated to give the title compound as a yellow solid (114 mg, 40% yield).

1H ЯМР (400 МГц, метанол-бд) δ ppm 7,60 (д, J=1,27 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=1,27 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=1,77 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,59 (д, J=1,77 Гц, 1Н), 5,74-5,84 (м, 1Н), 5,53-5,65 (м, 1Н), 4,12 (кв, J=7,18 Гц, 2Н), 3,84-3,91 (м, 3Н), 3,61-3,71 (м, 4Н), 3,38 (шир.с, 4Н), 2,31-2,36 (м, 6Н), 2,26 (с, 3Н), 2,03 (с, 2Н), 1,68-1,78 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,42 (т, J=7,10 Гц, 3Н).1H NMR (400 MHz, methanol-bd) δ ppm 7.60 (d, J = 1.27 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.27 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.59 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 5.74-5.84 (m, 1H), 5, 53-5.65 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.18 Hz, 2H), 3.84-3.91 (m, 3H), 3.61-3.71 (m, 4H), 3.38 (br s, 4H), 2.31-2.36 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.03 (s, 2H), 1.68-1 , 78 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.42 (t, J = 7.10 Hz, 3H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод K): время удерживания=0,65 мин, [М+Н]+=788,5.LCMS (LCMS Method K): retention time = 0.65 min, [M + H] + = 788.5.

Стадия 4: трет-бутил (Е)-4-(3-((5-карбамоил-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-метокси-1 Н-бензо [d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 карбоксамидо)-1Н-бензо[б]имидазол-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат трет-Бутил (Е)-4-(3-(3-амино-5-карбамоил-2-((4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[б]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)амино)фенокси)пропил)пиперазин-1карбоксилат (114 мг, 0,145 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мкл) при 0°С, и затем добавляли 1-этил-3метил-1Н-пиразол-5-карбонилизотиоцианат (0,362 мл, 0,145 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при 0°С в течение 15 мин, затем к реакционной смеси добавляли TEA (0,050 мл, 0,362 ммоль) и EDC (33,3 мг, 0,174 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь добавляли в перемешиваемый насыщенный раствор NaHCO3 (водный).Stage 4: tert-butyl (E) -4- (3 - ((5-carbamoyl-1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -7 -methoxy-1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1 -yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5 carboxamido) -1H-benzo [b] imidazol-7-yl) oxy) propyl) piperazine-1-carboxylate tert-Butyl (E) -4- (3- (3-amino-5-carbamoyl-2 - ((4- (5-carbamoyl- 2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [b] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) amino) phenoxy) propyl) piperazine-1carboxylate (114 mg, 0.145 mmol) was dissolved in DMF (10 μl) at 0 ° C, and then 1-ethyl-3methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl isothiocyanate (0.362 ml, 0.145 mmol) was added. The reaction mixture was kept at 0 ° C for 15 min, then TEA (0.050 mL, 0.362 mmol) and EDC (33.3 mg, 0.174 mmol) were added to the reaction mixture. The reaction mixture was kept at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was then added to a stirred saturated NaHCO 3 solution (aq).

Полученный белый осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (103 мг, выход 75%).The resulting white precipitate was collected by filtration to give the title compound (103 mg, 75% yield).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод K): время удерживания=0,82 мин, [М+Н]+=950,5.LCMS (LCMS Method K): retention time = 0.82 min, [M + H] + = 950.5.

Пример 37.Example 37.

(Е)-1-(4-(5-Карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3-(пиперазин-1ил)пропокси)-1Н-бензо[б]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)7-метокси-1 Н-бензо[б] имидазол-5-карбоксамид(E) -1- (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3- (piperazine-1yl) propoxy) -1H-benzo [b] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) 7-methoxy-1 H-benzo [b] imidazole-5-carboxamide

Стадия 5: трет-бутил (Е)-4-(3-((5-карбамоил-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-метокси-1 Н-бензо [d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 карбоксамидо)-1Н-бензо[б]имидазол-7-ил)окси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат (103 мг, 0,109 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл) и DCM (2 мл), затем добавляли HCl (4н. раствор в 1,4-диоксане) (0,271 мл, 1,085 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем к реакционной смеси добавляли ДМСО (2 мл) и эту смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали ВЭЖХ (колонка XSELECT CSH С18, 150 ммх30 мм, внутренний диаметр упаковки 5 мкм, 30-85% 10 мМ бикарбоната аммония в воде с ацетонитрилом). Чистые фракции после ВЭЖХ объединяли и частично концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого осадка (25 мг, выход 27%).Stage 5: tert-butyl (E) -4- (3 - ((5-carbamoyl-1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -7 -methoxy-1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1 -yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5 carboxamido) -1H-benzo [b] imidazol-7-yl) oxy) propyl) piperazine-1-carboxylate (103 mg, 0.109 mmol) was dissolved in MeOH (2 ml) and DCM (2 ml), then HCl (4N solution in 1.4 -dioxane) (0.271 ml, 1.085 mmol). The reaction mixture was kept at room temperature for 16 h. Then DMSO (2 ml) was added to the reaction mixture and this mixture was filtered and the filtrate was concentrated and purified by HPLC (XSELECT CSH C18 column, 150 mm × 30 mm, package inner diameter 5 μm, 30-85 % 10 mM ammonium bicarbonate in water with acetonitrile). The pure HPLC fractions were combined and partially concentrated to give the title compound as a white precipitate (25 mg, 27% yield).

1H ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ppm 7,57 (д, J=16,48 Гц, 2Н), 7,14-7,30 (м, 2Н), 6,50-6,70 (м, 2Н), 5,81 (д, J=3,04 Гц, 2Н), 4,99 (шир. с, 4Н), 4,50-4,69 (м, 4Н), 3,86 (т, J=5,70 Гц, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 2,81 (т, J=4,69 Гц, 4Н), 2,32-2,36 (м, 6Н), 2,20 (д, J=12,93 Гц, 6Н), 1,70 (шир.с, 2Н), 1,25-1,45 (м, 6Н), ЖХ-МС (ЖХ-МС метод K): время удерживания=0,67 мин, [М+Н]+=849,8.1H NMR (400 MHz, methanol-b 4 ) δ ppm 7.57 (d, J = 16.48 Hz, 2H), 7.14-7.30 (m, 2H), 6.50-6.70 ( m, 2H), 5.81 (d, J = 3.04 Hz, 2H), 4.99 (br s, 4H), 4.50-4.69 (m, 4H), 3.86 (t , J = 5.70 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.81 (t, J = 4.69 Hz, 4H), 2.32-2.36 (m, 6H), 2 , 20 (d, J = 12.93 Hz, 6H), 1.70 (brs, 2H), 1.25-1.45 (m, 6H), LCMS (LCMS Method K): retention time = 0.67 min, [M + H] + = 849.8.

Пример 38.Example 38.

(Е)-1-(4-(5-Карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3-морфолинопропокси)1Н-бензо[б]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-7-этокси-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[б] имидазол-5-карбоксамид(E) -1- (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-morpholinopropoxy) 1H-benzo [b] imidazole-1 -yl) but-2-en-1-yl) -7-ethoxy-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [b] imidazole-5-carboxamide

- 163 037671- 163 037671

Пример 38 можно получить согласно способу 20 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: (Е)-1-(4-((2-амино-4карбамоил-6-(3-морфолинопропокси)фенил)амино)бут-2-ен-1-ил)7-этокси-2-(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (46 мг, 0,065 ммоль) растворяли в ДМФА (655 мкл) при 0°С, и затем добавляли 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонилизотиоцианат (196 мкл, 0,079 ммоль). Реакционный раствор выдерживали при 0°С в течение 15 мин, затем добавляли EDC (15,06 мг, 0,079 ммоль) и TEA (22,81 мкл, 0,164 ммоль) и реакционный раствор выдерживали при комнатной температуре. Через 16 ч реакционную смесь концентрировали и желтый остаток очищали ВЭЖХ (колонка XSELECT CSH C18, 150 ммх30 мм, внутренний диаметр упаковки 5 мкм, 15-55% 10 мМ бикарбоната аммония в воде с ацетонитрилом). Целевые фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (19,2 мг, выход 34%).Example 38 can be prepared according to method 20 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: (Е) -1- (4 - ((2-amino-4carbamoyl-6- (3-morpholinopropoxy) phenyl) amino) but-2-en-1-yl) 7-ethoxy-2- ( 1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide (46 mg, 0.065 mmol) was dissolved in DMF (655 μl) at 0 ° C, and then 1- ethyl 3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl isothiocyanate (196 μl, 0.079 mmol). The reaction solution was kept at 0 ° C for 15 minutes, then EDC (15.06 mg, 0.079 mmol) and TEA (22.81 μl, 0.164 mmol) were added and the reaction solution was kept at room temperature. After 16 h, the reaction mixture was concentrated and the yellow residue was purified by HPLC (XSELECT CSH C18 column, 150 mm x 30 mm, inner diameter of the package 5 μm, 15-55% 10 mM ammonium bicarbonate in water with acetonitrile). The desired fractions were combined and concentrated to give the title compound as a white solid (19.2 mg, 34% yield).

1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ ppm 7,62 (д, J=1,27 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=1,27 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=1,27 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=1,27 Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 5,78 (д, J=3,30 Гц, 2Н), 5,01 (д, J=2,79 Гц, 4Н), 4,63 (кв, J=7,10 Гц, 4Н), 3,86-4,08 (м, 6Н), 3,69-3,81 (м, 2Н), 3,37 (шир.с, 2Н), 3,16-3,23 (м, 2Н), 2,97, 3,13 (м, 2Н), 2,23 (с, 6Н), 1,96-2,04 (м, 2Н), 1,39 (т, J=7,10 Гц, 6Н), 1,15 (т, J=6,97 Гц, 3Н).1H NMR (400 MHz, methanol-d 4 ) δ ppm 7.62 (d, J = 1.27 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.27 Hz, 1H), 7.24 (d , J = 1.27 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.27 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.78 (d , J = 3.30 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 2.79 Hz, 4H), 4.63 (q, J = 7.10 Hz, 4H), 3.86-4.08 (m, 6H), 3.69-3.81 (m, 2H), 3.37 (br s, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 2.97, 3.13 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.96-2.04 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.10 Hz, 6H), 1.15 (t, J = 6.97 Hz, 3H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод K): время удерживания=0,76 мин, [М+Н]+=864,5.LCMS (LCMS Method K): retention time = 0.76 min, [M + H] + = 864.5.

Пример 39.Example 39.

(Е)-1-(4-(5-Карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-7-(3-(диметиламино)пропокси)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1 Н-бензо [d]имидазол-5 -карбоксамид дигидрохлорид(E) -1- (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1Hbenzo [d] imidazol-1-yl) but- 2-en-1-yl) -7- (3- (dimethylamino) propoxy) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1 N-benzo [d] imidazole-5-carboxamide dihydrochloride

К раствору (Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3гидроксипропокси)-1 Н-бензо[d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида гидрохлорида (150 мг, 0,184 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли TEA (0,20 мл, 1,435 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С. При этой температуре добавляли метансульфонилхлорид (42,0 мг, 0,367 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, затем добавляли еще 1 экв. метансульфонилхлорида (21,0 мг, 0,183 ммоль), и реакцию продолжали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли K2CO3 (127 мг, 0,918 ммоль) с последующим добавлением 1 мл диметиламина (2 М раствор в ТГФ, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч, затем давали охладиться до комнатной температуры и неочищенное вещество очищали ВЭЖХ с разделением по массе. Анализ ВЭЖХ проводили на колонке XSELECT SCH C18. Элюенты: А=10 мМ бикарбонат аммония в H2O, доведенный аммиаком до рН 10, B=MeCN B%:15-55. Собирали желаемые пики MW. Растворитель удаляли, и остаток растворяли в 1 мл МеОН. Добавляли 4н. раствор HCl в диоксане (1 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Удаляли растворитель и твердое вещество промывали этиловым эфиром (5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (76 мг, 0,082 ммоль, выход 44,7%).To a solution of (E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3hydroxypropoxy) -1 H-benzo [d] imidazole -1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide hydrochloride (150 mg, 0.184 mmol) in DMF (2 ml) was added TEA (0.20 ml, 1.435 mmol). The solution was cooled to 0 ° C. At this temperature, methanesulfonyl chloride (42.0 mg, 0.367 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at this temperature for 1 h, then another 1 eq. methanesulfonyl chloride (21.0 mg, 0.183 mmol), and the reaction was continued at 0 ° C for 1 h. Then K2CO3 (127 mg, 0.918 mmol) was added to the reaction mixture, followed by the addition of 1 ml of dimethylamine (2 M solution in THF, 2 , 0 mmol). The reaction mixture was stirred at 80 ° C. in a sealed tube for 2 h, then allowed to cool to room temperature and the crude material was purified by mass separation HPLC. HPLC analysis was performed on an XSELECT SCH C18 column. Eluents: A = 10 mM ammonium bicarbonate in H2O, adjusted with ammonia to pH 10, B = MeCN B%: 15-55. Collected the desired MW peaks. The solvent was removed and the residue was dissolved in 1 ml of MeOH. Added 4N. HCl solution in dioxane (1 ml). The solution was stirred at room temperature for 10 minutes. The solvent was removed and the solid was washed with ethyl ether (5 ml) to give the title compound (76 mg, 0.082 mmol, 44.7% yield).

1H ЯМР (ДМСО-de, 600 МГц): δ ppm 12,89 (шир.с, 2Н), 10,18-10,41 (м, 1Н), 7,96-8,04 (м, 2Н), 7,66 (д, J=10,0 Гц, 2Н), 7,35-7,41 (м, 2Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 6,53 (д, J=2,8 Гц, 2Н), 5,82 (дт, J=15,5, 5,3 Гц, 1Н), 5,71 (дт, J=15,4, 5,6 Гц, 1Н), 4,85-4,98 (м, 4Н), 4,52 (квинт, J=6,5 Гц, 4Н), 3,96-4,04 (м, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,00-3,09 (м, 2Н), 2,66 (д, J=4,8 Гц, 6Н), 2,11 (д, J=4,4 Гц, 6Н), 1,85-2,03 (м, 2Н), 1,20-1,32 (м, 6Н);1H NMR (DMSO-de, 600 MHz): δ ppm 12.89 (brs, 2H), 10.18-10.41 (m, 1H), 7.96-8.04 (m, 2H), 7.66 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 6.53 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 5.82 (dt, J = 15.5, 5.3 Hz, 1H), 5.71 (dt, J = 15.4, 5.6 Hz, 1H), 4, 85-4.98 (m, 4H), 4.52 (quint, J = 6.5 Hz, 4H), 3.96-4.04 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3 , 00-3.09 (m, 2H), 2.66 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 2.11 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 1.85-2, 03 (m, 2H), 1.20-1.32 (m, 6H);

- 164 037671- 164 037671

ЖХ-МС метод K: время удерживания=0,67 мин, [М+Н]+=808,5.LCMS Method K: retention time = 0.67 min, [M + H] + = 808.5.

Пример 40.Example 40.

(Е)-1 -(4-(5-Карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-7 -(3(метиламино)пропокси)-1 Н-бензо[d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол 5-карбоксамид дигидрохлорид(E) -1 - (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -7 - (3 (methylamino) propoxy) -1 H-benzo [ d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazole 5 -carboxamide dihydrochloride

К раствору (Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3гидроксипропокси)-1 Н-бензо[d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида гидрохлорида (100 мг, 0,122 ммоль) добавляли TEA (0,102 мл, 0,734 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С. Добавляли метансульфонилхлорид (28,0 мг, 0,245 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли еще 1 экв. MsCl, и реакцию продолжали при 0°С в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси добавляли K2CO3 (85 мг, 0,612 ммоль), с последующим добавлением 1 мл метанамина (2 М раствор в ТГФ, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч, затем реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и фильтровали. Сырой фильтрат очищали ВЭЖХ с разделением по массе. Анализ ВЭЖХ проводили на колонке XSELECT SCH C18. Элюенты: А=10 мМ бикарбонат аммония в Н2О, доведенный аммиаком до рН 10, B=MeCN В%: 15-55. Собирали желаемые пики MW и удаляли растворитель. Вещество растворяли в 2 мл МеОН и добавляли 1 мл 4н. раствора HCl в диоксане. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (33 мг, 0,037 ммоль, выход 30,2%).To a solution of (E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3hydroxypropoxy) -1 H-benzo [d] imidazole -1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide hydrochloride (100 mg, 0.122 mmol) was added TEA (0.102 ml, 0.734 mmol). The solution was cooled to 0 ° C. Methanesulfonyl chloride (28.0 mg, 0.245 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 h, then another 1 eq. MsCl, and the reaction was continued at 0 ° C for 2 hours. K 2 CO 3 (85 mg, 0.612 mmol) was then added to the reaction mixture, followed by the addition of 1 ml of methanamine (2M solution in THF, 2.0 mmol). The reaction mixture was stirred at 80 ° C in a sealed tube for 2 h, then the reaction mixture was allowed to cool to room temperature and filtered. The crude filtrate was purified by mass separation HPLC. HPLC analysis was performed on an XSELECT SCH C18 column. Eluents: A = 10 mM ammonium bicarbonate in H 2 O, adjusted with ammonia to pH 10, B = MeCN B%: 15-55. The desired MW peaks were collected and the solvent was removed. The substance was dissolved in 2 ml of MeOH and 1 ml of 4N. solution of HCl in dioxane. The mixture was stirred at room temperature for 15 min, then concentrated to give the title compound (33 mg, 0.037 mmol, 30.2% yield).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,90 (шир.с, 1Н), 8,79 (шир.с, 2Н), 8,03 (шир.с, 2Н), 7,66 (д, J=7,10 Гц, 2Н), 7,26-7,48 (м, 4Н), 6,52 (с, 2Н), 5,68-5,90 (м, 2Н), 4,92 (дд, J=17,24, 4,06 Гц, 4Н), 4,52 (кв, J=6,76 Гц, 4Н), 4,09 (т, J=5,58 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,90 (д, J=5,58 Гц, 2Н), 2,46 (т, J=5,32 Гц, 3Н) с, 6Н), 1,88-2,01 (м, 2Н), 1,27 (т, J=6,97 Гц, 6Н);Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.90 (brs, 1H), 8.79 (brs, 2H), 8.03 (brs, 2H), 7.66 (d , J = 7.10 Hz, 2H), 7.26-7.48 (m, 4H), 6.52 (s, 2H), 5.68-5.90 (m, 2H), 4.92 ( dd, J = 17.24, 4.06 Hz, 4H), 4.52 (q, J = 6.76 Hz, 4H), 4.09 (t, J = 5.58 Hz, 2H), 3, 73 (s, 3H), 2.90 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 5.32 Hz, 3H) s, 6H), 1.88-2.01 (m, 2H), 1.27 (t, J = 6.97 Hz, 6H);

ЖХ-МС метод K: время удерживания=0,66 мин, [М+Н]+=794,4.LCMS Method K: retention time = 0.66 min, [M + H] + = 794.4.

Пример 41.Example 41.

(Е)-7-(3 -Аминопропокси)-1 -(4-(5-карбамоил-2-( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-7 метокси-1 Н-бензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамид дитрифторацетат(E) -7- (3-Aminopropoxy) -1 - (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -7 methoxy-1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide ditrifluoroacetate

К раствору (Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3гидроксипропокси)-1 Н-бензо[d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида дигидрохлорида (100 мг, 0,117 ммоль) добавляли TEA (0,049 мл, 0,351 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С. Добавляли метансульфонилхлорид (0,014 мл, 0,176 ммоль) и реакционную смесь оставляли подогреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли еще 0,5 экв. MsCl и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли еще 0,5 экв. MsCl и реакционную смесь перемешивали еще 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли K2CO3 (81 мг, 0,586 ммоль) с последующим добавлением 7 М раствора аммиака в МеОН (0,177 мл, 1,171 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в герметично закрытой пробирке в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали и сырой фильтрат очищали ВЭЖХ с разделением по массе с получением указанного в заголовке соединения (15,6 мг, 13,2%). Анализ ВЭЖХ проводили на колонке XSELECT SCH C18. Элюенты: А=Н2ОTo a solution of (E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3hydroxypropoxy) -1 H-benzo [d] imidazole -1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide dihydrochloride (100 mg, 0.117 mmol) was added TEA (0.049 ml, 0.351 mmol). The solution was cooled to 0 ° C. Methanesulfonyl chloride (0.014 ml, 0.176 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred at room temperature for 1 h. Then another 0.5 eq. MsCl and stirred at room temperature for 2 h, then another 0.5 eq. MsCl and the reaction mixture was stirred for an additional 1 h. K 2 CO 3 (81 mg, 0.586 mmol) was then added to the reaction mixture, followed by the addition of 7M ammonia in MeOH (0.177 ml, 1.171 mmol). The reaction mixture was stirred at 50 ° C in a sealed tube overnight. The reaction mixture was then filtered and the crude filtrate was purified by mass separation HPLC to give the title compound (15.6 mg, 13.2%). HPLC analysis was performed on an XSELECT SCH C18 column. Eluents: A = H 2 O

- 165 037671 (0,1% ТФК), B=MeCN (0,1% ТФК) В%: 15-55.- 165 037671 (0.1% TPA), B = MeCN (0.1% TPA) B%: 15-55.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,86 (шир. с, 1Н), 7,99 (шир.с, 2Н), 7,76 (шир.с, 2Н), 7,65 (дд, J=6,21, 0,89 Гц, 2Н), 7,40 (шир.с, 2Н), 7,28-7,36 (м, 2Н), 6,51 (д, J=8,87 Гц, 2Н), 5,77-5,88 (м, 4Н), 4,91 (дд, J=9,50, 4,44 Гц, 4Н), 4,43-4,59 (м, 4Н), 4,10 (т, J=5,96 Гц, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 2,83-2,97 (м, 2Н), 2,11 (д, J=5,07 Гц, 6Н), 1,90 (квинт, J=6,40 Гц, 2Н), 1,26 (тд, J=7,10, 4,82 Гц, 6Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.86 (brs, 1H), 7.99 (brs, 2H), 7.76 (brs, 2H), 7.65 ( dd, J = 6.21, 0.89 Hz, 2H), 7.40 (brs, 2H), 7.28-7.36 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8, 87 Hz, 2H), 5.77-5.88 (m, 4H), 4.91 (dd, J = 9.50, 4.44 Hz, 4H), 4.43-4.59 (m, 4H ), 4.10 (t, J = 5.96 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.83-2.97 (m, 2H), 2.11 (d, J = 5, 07 Hz, 6H), 1.90 (quint, J = 6.40 Hz, 2H), 1.26 (td, J = 7.10, 4.82 Hz, 6H);

ЖХ-МС метод K: время удерживания=0,65 мин, [М+Н]+=780,5.LCMS Method K: retention time = 0.65 min, [M + H] + = 780.5.

Пример 42.Example 42.

(Е)-1 -(4-(5 -Карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-7-(3 -(3 гидроксипирролидин-1 -ил)пропокси)-1 Н-бензо [d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид(E) -1 - (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3 - (3 hydroxypyrrolidin-1-yl) propoxy) -1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide

К раствору (Е)-1 -(4-(5 -карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-7-(3 гидроксипропокси)-1 Н-бензо[d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5 карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида дигидрохлорида (100 мг, 0,117 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли TEA (71,1 мг, 0,703 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С. При этой температуре добавляли метансульфонилхлорид (26,8 мг, 0,234 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 45 мин. Затем добавляли еще 1 экв. MsCl (13,5 мг), продолжали перемешивать при 0°С в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси добавляли K2CO3 (97 мг, 0,703 ммоль) с последующим добавлением пирролидин-3-ола (102 мг, 1,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч, затем реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и реакционную смесь фильтровали. Сырой фильтрат очищали ВЭЖХ с разделением по массе с получением указанного в заголовке соединения (56,6 мг, 0,063 ммоль, выход 54,0%). Анализ ВЭЖХ проводили на колонке XSELECT SCH C18. Элюенты: А=10 мМ бикарбонат аммония в Н2О, доведенный аммиаком до рН 10, B=MeCN В%: 15-55.To a solution of (E) -1 - (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5 -carboxamido) -7- (3 hydroxypropoxy) -1 H-benzo [d ] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5 carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazole- 5-carboxamide dihydrochloride (100 mg, 0.117 mmol) in DMF (2 ml) was added TEA (71.1 mg, 0.703 mmol). The solution was cooled to 0 ° C. At this temperature, methanesulfonyl chloride (26.8 mg, 0.234 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at this temperature for 45 minutes. Then added another 1 eq. MsCl (13.5 mg), continued stirring at 0 ° C for 2 h. Then K 2 CO 3 (97 mg, 0.703 mmol) was added to the reaction mixture, followed by the addition of pyrrolidin-3-ol (102 mg, 1.17 mmol). The reaction mixture was stirred at 80 ° C in a sealed tube for 1 h, then the reaction mixture was allowed to cool to room temperature and the reaction mixture was filtered. The crude filtrate was purified by mass separation HPLC to give the title compound (56.6 mg, 0.063 mmol, 54.0% yield). HPLC analysis was performed on an XSELECT SCH C18 column. Eluents: A = 10 mM ammonium bicarbonate in H 2 O, adjusted with ammonia to pH 10, B = MeCN B%: 15-55.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,84 (шир. с, 2Н), 7,92-8,06 (м, 2Н), 7,61-7,69 (м, 2Н), 7,23-7,44 (м, 4Н), 6,46-6,61 (м, 2Н), 5,72-5,96 (м, 2Н), 4,91 (дд, J=13,05, 4,18 Гц, 4Н), 4,67 (шир.с, 1Н), 4,52 (кв, J=7,18 Гц, 4Н), 4,12 (шир. с, 1Н), 3,97 (т, J=5,96 Гц, 2Н), 3,35 (шир.с, 2Н), 2,54-2,65 (м, 1Н), 2,33-2,47 (м, 4Н), 2,26 (шир.с, 2Н), 2,12 (д, J=8,36 Гц, 6Н), 1,81-1,96 (м, 1Н), 1,60-1,76 (м, 2Н), 1,46 (дд, J=8,24, 4,69 Гц, 1Н), 1,19-1,37 (м, 6Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.84 (br s, 2H), 7.92-8.06 (m, 2H), 7.61-7.69 (m, 2H), 7.23-7.44 (m, 4H), 6.46-6.61 (m, 2H), 5.72-5.96 (m, 2H), 4.91 (dd, J = 13.05 , 4.18 Hz, 4H), 4.67 (br s, 1H), 4.52 (q, J = 7.18 Hz, 4H), 4.12 (br s, 1H), 3.97 (t, J = 5.96 Hz, 2H), 3.35 (br s, 2H), 2.54-2.65 (m, 1H), 2.33-2.47 (m, 4H), 2.26 (br s, 2H), 2.12 (d, J = 8.36 Hz, 6H), 1.81-1.96 (m, 1H), 1.60-1.76 (m, 2H), 1.46 (dd, J = 8.24, 4.69 Hz, 1H), 1.19-1.37 (m, 6H);

ЖХ-МС метод K: время удерживания=0,72 мин, [М+Н]+=850,9.LCMS Method K: retention time = 0.72 min, [M + H] + = 850.9.

Пример 43.Example 43.

(Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-Карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3-(4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил)пропокси)-2,3 -дигидро-1 Н-бензо[d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имин)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид(E) -1 - ((E) -4 - ((E) -5-Carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3- (4- (2hydroxyethyl) piperazin-1-yl) propoxy) -2,3-dihydro-1 N-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1 ethyl 3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imine) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide

К раствору (Е)-1 -(4-(5 -карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-7-(3 гидроксипропокси)-1 Н-бензо[d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5 карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида гидрохлорида (80 мг, 0,098 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли TEA (0,136 мл, 0,979 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем при этой температуре добавляли метансульфоновый ангидрид (51,1 мг, 0,294 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 45 мин. Затем к реакционной смеси добавляли K2CO3 (200 мг, 1,447 ммоль) с последующим добавлением 2-(пиперазин-1-ил)этан-1-ола (127 мг, 0,979 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч и при 50°С в течение ночи, затем реакционной смеси давалиTo a solution of (E) -1 - (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5 -carboxamido) -7- (3 hydroxypropoxy) -1 H-benzo [d ] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5 carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazole- 5-carboxamide hydrochloride (80 mg, 0.098 mmol) in DMF (2 ml) was added TEA (0.136 ml, 0.979 mmol) at room temperature. The solution was stirred at room temperature for 15 minutes, then methanesulfonic anhydride (51.1 mg, 0.294 mmol) was added at this temperature. The reaction mixture was stirred at this temperature for 45 minutes. Then, K 2 CO 3 (200 mg, 1.447 mmol) was added to the reaction mixture, followed by the addition of 2- (piperazin-1-yl) ethan-1-ol (127 mg, 0.979 mmol). The reaction mixture was stirred at 80 ° C in a sealed tube for 1 h and at 50 ° C overnight, then the reaction mixture was given

- 166 037671 охладиться до при комнатной температуры и фильтровали. Сырой фильтрат ВЭЖХ с разделением по массе. Собирали желаемые пики MW. Удаляли растворитель с получением указанного в заголовке соединения (45,1 мг, 0,051 ммоль, выход 51,6%). Анализ ВЭЖХ проводили на колонке XSELECT SCH C18.- 166 037671 cooled to room temperature and filtered. HPLC crude filtrate with mass separation. Collected the desired MW peaks. Remove the solvent to give the title compound (45.1 mg, 0.051 mmol, 51.6% yield). HPLC analysis was performed on an XSELECT SCH C18 column.

Элюенты: А=10 мМ бикарбонат аммония в Н2О, доведенный аммиаком до рН 10, B=MeCN В%: 15-55.Eluents: A = 10 mM ammonium bicarbonate in H2O, adjusted with ammonia to pH 10, B = MeCN B%: 15-55.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,85 (шир.с, 2Н), 7,98 (шир.с, 2Н), 7,61-7,71 (м, 2Н), 7,21-7,45 (м, 4Н), 6,47-4,65 (м, 4Н), 4,34 (шир. с, 1Н), 3,91 (т, J=5,96 Гц, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,44 (кв, J=6,08 Гц, 2Н),Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (brs, 2H), 7.98 (brs, 2H), 7.61-7.71 (m, 2H), 7.21 -7.45 (m, 4H), 6.47-4.65 (m, 4H), 4.34 (br s, 1H), 3.91 (t, J = 5.96 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.44 (q, J = 6.08 Hz, 2H),

2,18-2,93 (м, 10Н), 2,14 (с, 3Н), 1,57-1,70 (м, 2Н), 1,29 (кв, J=7,10 Гц, 6Н);2.18-2.93 (m, 10H), 2.14 (s, 3H), 1.57-1.70 (m, 2H), 1.29 (q, J = 7.10 Hz, 6H) ;

ЖХ-МС метод K: время удерживания=0,66 мин, [М+Н]+=893,4.LCMS Method K: retention time = 0.66 min, [M + H] + = 893.4.

Пример 44.Example 44.

(Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-Карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3-(3(гидроксиметил)морфолино)пропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид дитрифторацетат(E) -1 - ((E) -4 - ((E) -5-Carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7- (3- (3 (hydroxymethyl) morpholino) propoxy) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl3-methyl-1H -pyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide ditrifluoroacetate

К раствору (Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3гидроксипропокси)-1 Н-бензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида гидрохлорида (100 мг, 0,122 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли TEA (0,20 мл, 1,435 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли метансульфонилхлорид (28,0 мг, 0,245 ммоль) при этой температуре. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Затем добавляли еще 1 экв. MsCl, продолжали перемешивать при 0°С еще 3 ч. Затем к реакционной смеси добавляли K2CO3 (85 мг, 0,612 ммоль) с последующим добавлением морфолин-3-илметанола (86 мг, 0,734 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в герметично закрытой пробирке в течение ночи, затем реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и фильтровали. Сырой фильтрат ВЭЖХ с разделением по массе с получением указанного в заголовке соединения (13,1 мг, 9,66%). Анализ ВЭЖХ проводили на колонке XSELECT SCH C18. Элюенты: А=Н2О (0,1% ТФК), B=MeCN (0,1% ТФК) В%: 15-55.To a solution of (E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3hydroxypropoxy) -1 H-benzo [d] imidazole -1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide hydrochloride (100 mg, 0.122 mmol) in DMF (2 ml) was added TEA (0.20 ml, 1.435 mmol). The solution was cooled to 0 ° C and methanesulfonyl chloride (28.0 mg, 0.245 mmol) was added at this temperature. The reaction mixture was stirred at this temperature for 1 hour. Then another 1 eq. MsCl, continued stirring at 0 ° C for another 3 h. K 2 CO 3 (85 mg, 0.612 mmol) was then added to the reaction mixture followed by the addition of morpholin-3-ylmethanol (86 mg, 0.734 mmol). The reaction mixture was stirred at 50 ° C in a sealed tube overnight, then the reaction mixture was allowed to cool to room temperature and filtered. The crude HPLC filtrate mass separated to give the title compound (13.1 mg, 9.66%). HPLC analysis was performed on an XSELECT SCH C18 column. Eluents: A = H 2 O (0.1% TFA), B = MeCN (0.1% TFA) B%: 15-55.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ ppm 12,49-13,47 (м, 1Н), 9,64 (шир.с, 1Н), 7,99 (д, J=9,89 Гц, 2Н), 7,67 (д, J=7,60 Гц, 2Н), 7,40 (шир. с, 2Н), 7,31 (д, J=8,11 Гц, 2Н), 6,54 (д, J=1,77 Гц, 2Н), 5,70-5,85 (м, 2Н), 5,01 (м, 6Н), 4,54 (дд, J=6,72, 3,68 Гц, 4Н), 3,84-4,13 (м, 5Н), 3,73-3,81 (м, 1Н), 3,54-3,66 (м, 2Н), 3,43 (м, (м, 5Н), 2,12;Ή NMR (400 MHz, DMSOC) δ ppm 12.49-13.47 (m, 1H), 9.64 (brs, 1H), 7.99 (d, J = 9.89 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.40 (br s, 2H), 7.31 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 1.77 Hz, 2H), 5.70-5.85 (m, 2H), 5.01 (m, 6H), 4.54 (dd, J = 6.72, 3.68 Hz, 4H) , 3.84-4.13 (m, 5H), 3.73-3.81 (m, 1H), 3.54-3.66 (m, 2H), 3.43 (m, (m, 5H ), 2.12;

ЖХ-МС метод K: время удерживания=0,72 мин, [М+Н]+=880,5.LC-MS Method K: retention time = 0.72 min, [M + H] + = 880.5.

Пример 45.Example 45.

(Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-Карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-7-(3-(этил(2-метоксиэтил)амино)пропокси)-2-((1-этил3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имин)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид(E) -1 - ((E) -4 - ((E) -5-Carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2 , 3dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -7- (3- (ethyl (2-methoxyethyl) amino) propoxy) -2 - ((1-ethyl3 -methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imine) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide

К раствору (Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3гидроксипропокси)-1 Н-бензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида гидрохлорида (100 мг, 0,122 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли TEA (0,171 мл, 1,224 ммоль) при комнатной температуре. При этой температуре добавляли метансульфоновый ангидрид (42,6 мг, 0,245 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Затем добавляли еще 1 экв. метансульфонового ангидрида, продолжалиTo a solution of (E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3hydroxypropoxy) -1 H-benzo [d] imidazole -1 -yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide hydrochloride (100 mg, 0.122 mmol) in DMF (2 ml) was added TEA (0.171 ml, 1.224 mmol) at room temperature. At this temperature, methanesulfonic anhydride (42.6 mg, 0.245 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at this temperature for 1 hour. Then another 1 eq. methanesulfonic anhydride, continued

- 167 037671 перемешивать при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли K2CO3 (169 мг, 1,224 ммоль), с последующим добавлением N-этил-2-метоксиэтан-1-амина (126 мг, 1,224 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в герметично закрытой пробирке, затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Сырой фильтрат очищали ВЭЖХ с разделением по массе (2 инжектирования). Собирали желаемые пики MW и удаляли растворитель с получением указанного в заголовке соединения (21,1 мг, 0,024 ммоль, выход 19,52%). Анализ ВЭЖХ проводили на колонке XSELECT SCH C18. Элюенты: А=10 мМ бикарбонат аммония в Н2О, доведенный аммиаком до рН 10, B=MeCN В%: 15-55.- 167 037671 stir at room temperature for 30 minutes. Then K2CO 3 (169 mg, 1.224 mmol) was added to the reaction mixture, followed by the addition of N-ethyl-2-methoxyethan-1-amine (126 mg, 1.224 mmol). The reaction mixture was stirred at 80 ° C in a sealed tube, then the reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The crude filtrate was purified by mass separation HPLC (2 injections). Collect the desired MW peaks and remove the solvent to give the title compound (21.1 mg, 0.024 mmol, 19.52% yield). HPLC analysis was performed on an XSELECT SCH C18 column. Eluents: A = 10 mM ammonium bicarbonate in H 2 O, adjusted with ammonia to pH 10, B = MeCN B%: 15-55.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ ppm 12,81 (шир.с, 2Н), 7,98 (шир.с, 2Н), 7,59-7,71 (м, 2Н), 7,24-7,42 (м, 4Н), 6,46 (м, 2Н), 5,75-5,94 (м, 2Н), 4,92 (дд, J=16,73, 4,06 Гц, 4Н), 4,47-4,42 (м, 4Н), 3,96 (т, J=5,83 Гц, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,24 (т, J=6,08 Гц, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 2,41 (т, J=5,96 Гц, 4Н), 2,34 (кв, J=7,10 Гц, 2Н), 2,12 (д, J=10,39 Гц, 6Н), 1,55-1,66 (м, 2Н), 1,29 (кв, J=7,10 Гц, 6Н), 0,82 (т, J=6,97 Гц, 3Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-66) δ ppm 12.81 (brs, 2H), 7.98 (brs, 2H), 7.59-7.71 (m, 2H), 7.24 -7.42 (m, 4H), 6.46 (m, 2H), 5.75-5.94 (m, 2H), 4.92 (dd, J = 16.73, 4.06 Hz, 4H ), 4.47-4.42 (m, 4H), 3.96 (t, J = 5.83 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6, 08 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.41 (t, J = 5.96 Hz, 4H), 2.34 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 10.39 Hz, 6H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.29 (q, J = 7.10 Hz, 6H), 0.82 (t, J = 6.97 Hz, 3H);

ЖХ-МС метод К: время удерживания=0,69 мин, [М+Н]+=866,4.LCMS Method K: retention time = 0.69 min, [M + H] + = 866.4.

Пример 46.Example 46.

(Е)-1 -((Е)-4-((Е)-5-Карбамоил-2-(( 1 -этил-3 -метил- 1Н-пиразол-5 -карбонил)имино)-7-(3 -(4-(2метоксиэтил)пиперазин-1 -ил)пропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо [б]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[б]имидазол-5карбоксамид тритрифторацетат(E) -1 - ((E) -4 - ((E) -5-Carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5 -carbonyl) imino) -7- (3 - (4- (2methoxyethyl) piperazin-1-yl) propoxy) -2,3-dihydro-1H-benzo [b] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1 ethyl -3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [b] imidazole-5carboxamide tritrifluoroacetate

К раствору (Е)-1 -(4-(5 -карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3 гидроксипропокси)-1Н-бензо [б]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил- 1Н-пиразол-5 карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбоксамида гидрохлорида (100 мг, 0,122 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли TEA (0,171 мл, 1,224 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С. При этой температуре добавляли метансульфоновый ангидрид (42,6 мг, 0,245 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Добавляли еще 1 экв. MsCl, продолжали перемешивать при 0°С в течение 2 ч. Затем добавляли K2CO3 (85 мг, 0,612 ммоль) с последующим добавлением 1-(2 метоксиэтил)пиперазина (176 мг, 1,224 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в герметично закрытой пробирке в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Сырой фильтрат ВЭЖХ с разделением по массе. Собирали желаемые пики MW и удаляли растворитель с получением указанного в заголовке соединения (39,6 мг, 0,032 ммоль, выход 25,9%). Анализ ВЭЖХ проводили на колонке XSELECT SCH C18. Элюенты: А=Н2О (0,1% ТФК), B=MeCN (0,1% ТФК) В%: 15-55.To a solution of (E) -1 - (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3 hydroxypropoxy) -1H-benzo [b] imidazole -1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5 carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [b] imidazole-5-carboxamide hydrochloride (100 mg, 0.122 mmol) in DMF (2 ml) was added TEA (0.171 ml, 1.224 mmol). The solution was cooled to 0 ° C. At this temperature, methanesulfonic anhydride (42.6 mg, 0.245 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at this temperature for 1 hour. Another 1 eq. MsCl, continued stirring at 0 ° C for 2 h. Then K 2 CO 3 (85 mg, 0.612 mmol) was added followed by the addition of 1- (2 methoxyethyl) piperazine (176 mg, 1.224 mmol) and the reaction mixture was stirred at 50 ° C in a sealed tube overnight. The reaction mixture was then cooled to room temperature and filtered. HPLC crude filtrate with mass separation. Collect the desired MW peaks and remove the solvent to give the title compound (39.6 mg, 0.032 mmol, 25.9% yield). HPLC analysis was performed on an XSELECT SCH C18 column. Eluents: A = H 2 O (0.1% TFA), B = MeCN (0.1% TFA) B%: 15-55.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ ppm 12,90 (шир.с, 2Н), 8,00 (д, J=9,89 Гц, 2Н), 7,66 (с, 2Н), 7,40 (д, J=4,06 Гц, 2Н), 7,22-7,35 (м, 2Н), 6,53 (д, J=4,06 Гц, 2Н), 5,70-5,89 (м, 2Н), 4,91 (дд, J=9,63, 4,56 Гц, 4Н), 4,53 (дд, J=7,10, 3,55 Гц, 6Н), 3,94-4,04 (м, 3Н), 3,70 (с, 3Н), 3,60 (д, J=4,06 Гц, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 3,09-3,25 (5Н), 2,86 (шир.с, 4Н), 2,12 (д, J=5,07 Гц, 6Н), 1,74-1,88 (м, 2Н), 1,28 (тд, J=7,10, 3,30 Гц, 6Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-66) δ ppm 12.90 (br s, 2H), 8.00 (d, J = 9.89 Hz, 2H), 7.66 (s, 2H), 7, 40 (d, J = 4.06 Hz, 2H), 7.22-7.35 (m, 2H), 6.53 (d, J = 4.06 Hz, 2H), 5.70-5.89 (m, 2H), 4.91 (dd, J = 9.63, 4.56 Hz, 4H), 4.53 (dd, J = 7.10, 3.55 Hz, 6H), 3.94- 4.04 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (d, J = 4.06 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.09-3.25 (5H), 2.86 (br s, 4H), 2.12 (d, J = 5.07 Hz, 6H), 1.74-1.88 (m, 2H), 1.28 (td, J = 7.10, 3.30 Hz, 6H);

ЖХ-МС метод K: время удерживания=0,66 мин, [М+Н]+=907,4.LCMS Method K: retention time = 0.66 min, [M + H] + = 907.4.

Пример 47.Example 47.

8-Этил-23-((4-метоксибензил)(метил)амино)-10,18-диметил-7,20-диоксо6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1р]дипиразоло[5,1 -е:4',3'-1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-3-карбоксамид8-Ethyl-23 - ((4-methoxybenzyl) (methyl) amino) -10,18-dimethyl-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28, 29,30,31-tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'-1] [1 , 3,6,15,17] pentaazacyclogenaicosin-3-carboxamide

- 168 037671- 168 037671

Стадия 1: 3-фтор-N-(4-метоксибензил)-N-метил-2-нитроанилинStage 1: 3-fluoro-N- (4-methoxybenzyl) -N-methyl-2-nitroaniline

Раствор 1-(4-метоксифенил)-N-метилметанамина (5,23 г, 34,6 ммоль) в CHCl3 (20 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 1,3-дифтор-2-нитробензола (5,5 г, 34,6 ммоль) и TEA (5,78 мл, 41,5 ммоль) в CHCl3 (250 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревали до 50°С в течение ночи. Добавляли насыщенный раствор NaHCO3, отделяли органический слой, водный слой экстрагировали DCM, и объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-12% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (8,5 г, 29,3 ммоль, выход 85%) в виде оранжевого масла.A solution of 1- (4-methoxyphenyl) -N-methylmethanamine (5.23 g, 34.6 mmol) in CHCl 3 (20 ml) was added to a stirred solution of 1,3-difluoro-2-nitrobenzene (5.5 g, 34 , 6 mmol) and TEA (5.78 ml, 41.5 mmol) in CHCl 3 (250 ml) at room temperature under N 2 . The mixture was stirred at room temperature for 30 min and then heated to 50 ° C overnight. Saturated NaHCO 3 solution was added, the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with DCM, and the combined extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (0-12% EtOAc in hexane) to afford the title compound (8.5 g, 29.3 mmol, 85% yield) as an orange oil.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 7,29-7,34 (м, 1Н), 7,20 (д, J=8,28 Гц, 2Н), 6,86-6,93 (м, 3Н), 6,78 (т, J=8,78 Гц, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 2,80 (с, 3Н); 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 7.29-7.34 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 6.86-6.93 ( m, 3H), 6.78 (t, J = 8.78 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.80 (s, 3H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=1,28, [М+Н]+=120,5.LCMS (LCMS Method D): retention time = 1.28, [M + H] + = 120.5.

Стадия 2: трет-бутил (4-((3-((4-метоксибензил)(метил)амино)-2-нитрофенил)амино)бутил)карбамат нStage 2: tert-butyl (4 - ((3 - ((4-methoxybenzyl) (methyl) amino) -2-nitrophenyl) amino) butyl) carbamate n

NHBocNHBoc

Y^no2 'PMBY ^ no 2 'PMB

К раствору 3-фтор-N-(4-метоксибензил)-N-метил-2-нитроанилина (8,5 г, 29,3 ммоль) в N,Nдиметилфирмолиде (ДМФА) (60 мл) добавляли трет-бутил(4-аминобутил)карбамат (8,27 г, 43,9 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 10 мин; Затем добавляли K2CO3 (8,09 г, 58,6 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc (200 мл) и последовательно промывали водой (300 мл), 5% раствором LiCl и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-30%To a solution of 3-fluoro-N- (4-methoxybenzyl) -N-methyl-2-nitroaniline (8.5 g, 29.3 mmol) in N, N dimethylfirmolide (DMF) (60 ml) was added tert-butyl (4- aminobutyl) carbamate (8.27 g, 43.9 mmol) at room temperature and the mixture was stirred for 10 minutes; Then K 2 CO 3 (8.09 g, 58.6 mmol) was added and the mixture was stirred at 80 ° C overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with EtOAc (200 ml) and washed sequentially with water (300 ml), 5% LiCl solution and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered, concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (0-30%

- 169 037671- 169 037671

EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (10,68 г, 23,29 ммоль, выход 80%) в виде красного масла.EtOAc in hexane) to afford the title compound (10.68 g, 23.29 mmol, 80% yield) as a red oil.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 7,09-7,28 (м, 3Н), 6,87 (д, J=7,53 Гц, 2Н), 6,40 (шир.с, 1Н),1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 7.09-7.28 (m, 3H), 6.87 (d, J = 7.53 Hz, 2H), 6.40 (brs, 1H ),

6,29 (д, 7,03 Гц, 1Н), 4,57 (шир. с, 1Н), 4,32 (шир.с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,11-3,30 (м, 4Н), 2,77 (шир.с, Н), 1,67-1,79 (м, 2Н), 1,55-1,67 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).6.29 (d, 7.03 Hz, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.32 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.11-3 , 30 (m, 4H), 2.77 (brs, H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.47 (s , 9H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=1,37, [М+Н]+=459,2.LCMS (LCMS Method D): retention time = 1.37, [M + H] + = 459.2.

Стадия 3: трет-бутил (4-((2-амино-3-((4-метоксибензил)(метил)амино)фенил)амино)бутил)карбаматStage 3: tert-butyl (4 - ((2-amino-3 - ((4-methoxybenzyl) (methyl) amino) phenyl) amino) butyl) carbamate

Цинк (4,66 г, 71,3 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору трет-бутил (4-((3-((4метоксибензил)(метил)амино)-2-нитрофенил)амино)бутил)карбамата (10,9 г, 23,77 ммоль) в уксусной кислоте (200 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч и добавляли еще одну порцию цинка (4,66 г, 71,3 ммоль). Смесь перемешивали еще 30 мин. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в DCM (200 мл), промывали 15% раствором K2CO3 и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (9,95 г, 23,22 ммоль, выход 98%) в виде коричневой пены, которую использовали на следующей стадии без очистки.Zinc (4.66 g, 71.3 mmol) was added in portions to a stirred solution of tert-butyl (4 - ((3 - ((4methoxybenzyl) (methyl) amino) -2-nitrophenyl) amino) butyl) carbamate (10.9 g, 23.77 mmol) in acetic acid (200 ml). The mixture was stirred for 3 h and another portion of zinc (4.66 g, 71.3 mmol) was added. The mixture was stirred for an additional 30 minutes. The solid was filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in DCM (200 ml), washed with 15% K2CO3 solution and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and then concentrated in vacuo to afford the title compound (9.95 g, 23.22 mmol, 98% yield) as a brown foam, which was used in the next step without purification.

Ή ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ppm 7,24 (д, J=8,53 Гц, 2Н), 6,85 (д, J=8,28 Гц, 2Н), 6,66-6,73 (м, 1Н), 6,57-6,63 (1Н), 6,47 (д, J=7,78 Гц, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,13 (дт, J=13,30, 6,65 Гц, 4Н), 2,53 (с, 3Н), 1,58-1,76 (м, 4Н), 1,45 (с, 9Н).Ή NMR (400 MHz, methanol ^) δ ppm 7.24 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 6.66-6.73 (m, 1H), 6.57-6.63 (1H), 6.47 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.78 (s, 3H) , 3.13 (dt, J = 13.30, 6.65 Hz, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.58-1.76 (m, 4H), 1.45 (s, 9H ).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=1,00, [М+Н]+=429,2.LCMS (LCMS Method D): retention time = 1.00, [M + H] + = 429.2.

Стадия 4: трет-бутил (4-(2-амино-4-((4-метоксибензил)(метил)амино)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бутил)карбамат гидробромидStage 4: tert-butyl (4- (2-amino-4 - ((4-methoxybenzyl) (methyl) amino) -1H-benzo [d] imidazole-1yl) butyl) carbamate hydrobromide

РМВ трет-Бутил (4-амино-3-((4-метоксибензил)(метил)амино)фенил)амино)бутил)карбамат (9,95 г, 23,22 ммоль) растворяли в метаноле (80 мл), добавляли цианогенбромид (4,64 мл, 23,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, концентрировали в вакууме до примерно 1/4 исходного объема и добавляли MeCN (50 мл) и толуол (50 мл). Смесь концентрировали досуха и высушивали в вакууме в течение 16 ч с получением указанного в заголовке соединения (12,54 г, количественный выход) в виде темно-коричневого твердого вещества.RMB tert-Butyl (4-amino-3 - ((4-methoxybenzyl) (methyl) amino) phenyl) amino) butyl) carbamate (9.95 g, 23.22 mmol) was dissolved in methanol (80 ml), cyanogen bromide was added (4.64 ml, 23.22 mmol). The mixture was stirred for 18 h at room temperature, concentrated in vacuo to about 1/4 of the original volume, and MeCN (50 ml) and toluene (50 ml) were added. The mixture was concentrated to dryness and dried in vacuo for 16 hours to afford the title compound (12.54 g, quantitative yield) as a dark brown solid.

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=1,04, [М+Н]+=454,2.LCMS (LCMS Method D): retention time = 1.04, [M + H] + = 454.2.

Стадия 5: этил 4-(5-(5-((1-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-4-((4метоксибензил)(метил)амино)-1 Н-бензо [d]имидазол-2-ил)карбамоил)-3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пентил)1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5-карбоксилатStep 5: ethyl 4- (5- (5 - ((1- (4 - ((tert-butoxycarbonyl) amino) butyl) -4 - ((4methoxybenzyl) (methyl) amino) -1 H-benzo [d] imidazole -2-yl) carbamoyl) -3-methyl-1 H-pyrazol-1-yl) pentyl) 1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxylate

Смесь 1-(5-(5-(этоксикарбонил)-1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-4 -ил)пентил)-3-метил-1 Н-пиразол-5карбоновой кислоты (1 г, 2,66 ммоль), трет-бутил (4-(2-амино-4-((4-метоксибензил)(метил)амино)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)бутил)карбамата гидробромида (1,704 г, 3,19 ммоль), TEA (1,111 мл, 7,97 ммоль), EDC (0,622 г, 3,45 ммоль) и HOBt (0,610 г, 3,98 ммоль) в NMP (25 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3, 5% раствором LiCl и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-45% EtOAc в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 1,601 ммоль, выход 60,3%) в виде розового твердого вещества.A mixture of 1- (5- (5- (ethoxycarbonyl) -1-ethyl-3-methyl-1 N-pyrazol-4-yl) pentyl) -3-methyl-1 N-pyrazole-5 carboxylic acid (1 g, 2, 66 mmol), tert-butyl (4- (2-amino-4 - ((4-methoxybenzyl) (methyl) amino) -1Нbenzo [d] imidazol-1-yl) butyl) carbamate hydrobromide (1.704 g, 3.19 mmol), TEA (1.111 ml, 7.97 mmol), EDC (0.622 g, 3.45 mmol) and HOBt (0.610 g, 3.98 mmol) in NMP (25 ml) were stirred overnight at room temperature under atmosphere nitrogen. The reaction mixture was diluted with EtOAc (100 ml), washed with saturated NaHCO 3 solution, 5% LiCl solution and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered, concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (0-45% EtOAc in DCM) to give the title compound (1.3 g, 1.601 mmol, 60.3% yield) in the form of a pink solid.

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод Е): время удерживания=1,56, [М+Н]+=812,6.LCMS (LCMS Method E): retention time = 1.56, [M + H] + = 812.6.

Стадия 6: этил 4-(5-(5-((1-(4-аминобутил)-4-((4-метоксибензил)(метил)амино)-1Нбензо[d]имидазол-2-ил)карбамоил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пентил)-1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксилат дигидрохлоридStage 6: ethyl 4- (5- (5 - ((1- (4-aminobutyl) -4 - ((4-methoxybenzyl) (methyl) amino) -1Hbenzo [d] imidazol-2-yl) carbamoyl) -3 -methyl-1H-pyrazol-1-yl) pentyl) -1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxylate dihydrochloride

- 170 037671- 170 037671

4н. раствор HCl (2,232 мл, 8,93 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору этил 4-(5-(5-((1-(4((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-4-((4-метоксибензил)(метил)амино)-1Н-бензо[d]имиgазол-2ил)карбамоил)-3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пентил)-1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксилата (1,45 г,4n. HCl solution (2.232 ml, 8.93 mmol) was added to a stirred solution of ethyl 4- (5- (5 - ((1- (4 ((tert-butoxycarbonyl) amino) butyl) -4 - ((4-methoxybenzyl) ( methyl) amino) -1H-benzo [d] imigazole-2yl) carbamoyl) -3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pentyl) -1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate (1.45 g,

1,786 ммоль) в метаноле (15 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали в вакууме примерно до 1/5 исходного объема и добавляли MeCN (10 мл) и толуол (10 мл). Смесь концентрировали досуха и высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,45 г, 1,792 ммоль, выход 100%) в виде оранжево-красного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки. Предположительно количественный выход.1.786 mmol) in methanol (15 ml). The mixture was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated in vacuo to about 1/5 of the original volume and MeCN (10 ml) and toluene (10 ml) were added. The mixture was concentrated to dryness and dried in vacuo to afford the title compound (1.45 g, 1.792 mmol, 100% yield) as an orange-red solid which was used in the next step without purification. Presumably a quantitative yield.

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод Е): время удерживания=1,19, [М+Н]+=712,6.LCMS (LCMS Method E): retention time = 1.19, [M + H] + = 712.6.

Стадия 7: этил 4-(5-(5-((1-(4-((4-карбамоил-2-нитрофенил)амино)бутил)-4-((4-метоксибензил)(метил)амино)-1 Н-бензо [d]имиgазол-2-ил)карбамоил)-3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пентил)-1 -этил-3 -метил1 Н-пиразол-5-карбоксилатStage 7: ethyl 4- (5- (5 - ((1- (4 - ((4-carbamoyl-2-nitrophenyl) amino) butyl) -4 - ((4-methoxybenzyl) (methyl) amino) -1 H -benzo [d] imigazol-2-yl) carbamoyl) -3 -methyl-1 H-pyrazol-1 -yl) pentyl) -1-ethyl-3-methyl 1 H-pyrazole-5-carboxylate

К раствору этил 4-(5-(5-((1-(4-аминобутил)-4-((4-метоксибензил)(метил)амино)-1Нбензо[d]имиgазол-2-ил)карбамоил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пентил)-1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксилата дигидрохлорида (100 мг, 0,124 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляли TEA (0,086 мл, 0,618 ммоль) с последующим добавлением 4-фенил-3-нитробензамида (22,76 мг, 0,132 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой, трижды экстрагировали EtOAc, промывали насыщенным раствором соли, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (смесь EtOH/EtOAc 0-5%) с получением указанного в заголовке соединения (74 мг, 0,084 ммоль, выход 68,3%) в виде желтого твердого вещества.To a solution of ethyl 4- (5- (5 - ((1- (4-aminobutyl) -4 - ((4-methoxybenzyl) (methyl) amino) -1Нbenzo [d] imigazol-2-yl) carbamoyl) -3- methyl 1H-pyrazol-1-yl) pentyl) -1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxylate dihydrochloride (100 mg, 0.124 mmol) in DMSO (1 ml) was added TEA (0.086 ml, 0.618 mmol) with followed by the addition of 4-phenyl-3-nitrobenzamide (22.76 mg, 0.132 mmol) and the mixture was stirred at 70 ° C overnight. The reaction mixture was diluted with water, extracted three times with EtOAc, washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (EtOH / EtOAc 0-5%) to afford the title compound (74 mg, 0.084 mmol, 68.3% yield) as a yellow solid.

1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ ppm 8,69 (с, 1Н), 7,91 (д, J=9,03 Гц, 1Н), 7,18-7,31 (м, 3Н), 7,09 (д, J=8,03 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=9,04 Гц, 1Н), 6,82-6,92 (м, 3Н), 6,66 (с, 1Н), 4,65 (т, J=6,53 Гц, 2Н), 4,20-4,43 (м, 8Н), 3,76 (с, 3Н), 3,48 (т, J=6,27 Гц, 2Н), 2,88 (с, 3Н), 2,59 (т, J=7,40 Гц, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 2,11 (с, м, 2Н), 1,22-1,55 (м, 2Н), 1,22-1,35 (м, 9Н).1H NMR (400 MHz, methanol-d 4 ) δ ppm 8.69 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 7.18-7.31 (m, 3H) , 7.09 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 6.82-6.92 (m, 3H), 6.66 ( s, 1H), 4.65 (t, J = 6.53 Hz, 2H), 4.20-4.43 (m, 8H), 3.76 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.27 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.59 (t, J = 7.40 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, m , 2H), 1.22-1.55 (m, 2H), 1.22-1.35 (m, 9H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод Е): время удерживания=1,41, [М+Н]+=877,5.LCMS (LCMS Method E): retention time = 1.41, [M + H] + = 877.5.

Стадия 8: этил 4-(5-(5-((1-(4-карбамоилфенил)амино)бутил)-4-((4-метоксибензил)(метил)амино)1Н-бензо[d]имидазол-2-ил) карбамоил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пентил)-1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксилатStep 8: ethyl 4- (5- (5 - ((1- (4-carbamoylphenyl) amino) butyl) -4 - ((4-methoxybenzyl) (methyl) amino) 1H-benzo [d] imidazol-2-yl ) carbamoyl) -3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pentyl) -1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxylate

Цинк (0,240 г, 3,66 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору этил 4-(5-(5-((1-(4((4-карбамоил-2-нитрофенил)амино)бутил)-4-((4-метоксибензил)(метил)амино)-1Н-бензо[d]имиgазол-2ил)карбамоил)-3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пентил)-1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксилата (1,07 г, 1,221 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли еще одну порцию цинка (0,240 г, 3,66 ммоль). Смесь перемешивали еще 30 мин, твердое вещество отфильтровыва- 171 037671 ли и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в DCM (50 мл) и промывали 15% раствором K2CO3 и затем насыщенным раствором соли. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г, 1,244 ммоль) в виде коричневой пены, которую использовали на следующей стадии без очистки. Предположительно количественный выход.Zinc (0.240 g, 3.66 mmol) was added in portions to a stirred solution of ethyl 4- (5- (5 - ((1- (4 ((4-carbamoyl-2-nitrophenyl) amino) butyl) -4 - ((4 -methoxybenzyl) (methyl) amino) -1H-benzo [d] imigazol-2yl) carbamoyl) -3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pentyl) -1 -ethyl-3 -methyl-1H-pyrazole -5-carboxylate (1.07 g, 1.221 mmol) in acetic acid (10 ml). The mixture was stirred for 30 min and another portion of zinc (0.240 g, 3.66 mmol) was added. The mixture was stirred for an additional 30 minutes, the solid was filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in DCM (50 ml) and washed with 15% K2CO3 solution and then with brine. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and then concentrated in vacuo to give the title compound (1.16 g, 1.244 mmol) as a brown foam, which was used in the next step without purification. Presumably a quantitative yield.

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод Е): время удерживания=1,29, [М+Н]+=847,6.LCMS (LCMS Method E): retention time = 1.29, [M + H] + = 847.6.

Стадия 9: этил 4-(5-(5-((1-(4-(2-амино-5-карбамоил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бутил)-4-((4метоксибензил)(метил)амино)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)карбамоил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пентил)1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол- 5 -карбоксилатStage 9: ethyl 4- (5- (5 - ((1- (4- (2-amino-5-carbamoyl-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) butyl) -4 - ((4methoxybenzyl) ( methyl) amino) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) carbamoyl) -3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pentyl) 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate

Этил 4-(5-(5-((1-(4-((2-амино-4-карбамоилфенил)амино)бутил)-4-((4-метоксибензил)(метил)амино)1Н-бензо[d]имидазол-2-ил) карбамоил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пентил)-1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксилат (1,03 г, 1,277 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли цианогенбромид (0,243 мл, 1,217 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в 10% растворе МеОН в DCM (100 мл) и промывали 10% раствором K2CO3 и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (2 М раствор NH3 в смеси MeOH/DCM 0-10%) с получением указанного в заголовке соединения (870 мг, 0,999 ммоль, выход 82%) в виде светло-фиолетовой пены.Ethyl 4- (5- (5 - ((1- (4 - ((2-amino-4-carbamoylphenyl) amino) butyl) -4 - ((4-methoxybenzyl) (methyl) amino) 1H-benzo [d] imidazol-2-yl) carbamoyl) -3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pentyl) -1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxylate (1.03 g, 1.277 mmol) was dissolved in methanol ( 5 ml) and cyanogen bromide (0.243 ml, 1.217 mmol) was added. The mixture was stirred for 18 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated, the residue was dissolved in 10% MeOH solution in DCM (100 ml) and washed with 10% K2CO3 solution and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (2M NH3 in MeOH / DCM 0-10%) to afford the title compound (870 mg, 0.999 mmol, 82% yield) as a light violet foam.

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-dd δ ppm 7,75 (с, 1Н), 7,55 (д, J=8,28 Гц, 1Н), 7,18-7,99 (м, 3Н), 7,15 (д, J=8,28 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=8,28 Гц, 1Н), 6,81-6,93 (м, 3Н), 6,65 (с, 1Н), 4,62 (т, J=6,65 Гц, 2Н), 4,19-4,41 (м, 8Н), 4,03-4,13 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,37 (с, 1Н), 2,88 (с, 3Н), 2,58 (т, J=7,40 Гц, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,77-2,00 (м, 6Н), 1,42-1,54 (м, 2Н), 1,27 (т, J=7,03 Гц, 9Н).Ή NMR (400 MHz, methanol-dd δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.18-7.99 (m, 3H), 7 , 15 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 6.81-6.93 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 4.62 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 4.19-4.41 (m, 8H), 4.03-4.13 (m, 2H), 3.75 (s , 3H), 3.37 (s, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.58 (t, J = 7.40 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.77-2.00 (m, 6H), 1.42-1.54 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.03 Hz, 9H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод Е): время удерживания=1,20, [М+Н]+=872,5.LCMS (LCMS Method E): retention time = 1.20, [M + H] + = 872.5.

Стадия 10: 4-(5-(5-((1-(4-(2-амино-5-карбамоил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бутил)-4-((4метоксибензил)(метил)амино)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)карбамоил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пентил)1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислотаStep 10: 4- (5- (5 - ((1- (4- (2-amino-5-carbamoyl-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) butyl) -4 - ((4methoxybenzyl) (methyl ) amino) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) carbamoyl) -3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pentyl) 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid

К суспензии этил 4-(5-(5-((1-(4-(2-амино-5-карбамоил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бутил)-4-((4метоксибензил)(метил)амино)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)карбамоил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пентил)1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (870 мг, 0,999 ммоль) в метаноле (8 мл) добавляли NaOH (4,99 мл, 4,99 ммоль) и полученный прозрачный гомогенный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли метанол (8 мл) с последующим добавлением по каплям 1 М раствора HCl (5 мл). Смесь концентрировали для удаления большей части метанола и добавляли воду. Частицы отфильтровывали, промывали водой, высушивали на воздухе и затем высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (782 мг, 0,928 ммоль, выход 93%) в виде светло-розового твердого вещества.To a suspension of ethyl 4- (5- (5 - ((1- (4- (2-amino-5-carbamoyl-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) butyl) -4 - ((4methoxybenzyl) (methyl ) amino) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) carbamoyl) -3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pentyl) 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate (870 mg, 0.999 mmol) in methanol (8 ml) was added NaOH (4.99 ml, 4.99 mmol) and the resulting clear homogeneous solution was stirred overnight at room temperature. Methanol (8 ml) was added followed by dropwise addition of 1 M HCl solution (5 ml). The mixture was concentrated to remove most of the methanol and water was added. The particles were filtered, washed with water, air dried and then dried in vacuo to afford the title compound (782 mg, 0.928 mmol, 93% yield) as a light pink solid.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ppm 7,83 (шир.с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,53 (д, J=8,07 Гц, 1Н), 7,01-7,22 (м, 7Н), 6,84 (д, J=8,31 Гц, 2Н), 6,67 (шир. с, 1Н), 4,42 (шир. с, 2Н), 4,34 (кв, J=7,09 Гц, 2Н), 4,12 (шир.с, 2Н), 3,97-4,06 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 2,52-2,56 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 1,81 (шир.с, 2Н), 1,70 (д, J=6,36 Гц, 4Н), 1,34-1,46 (м, 2Н), 1,14-1,27 (м, 6Н).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d ^ δ ppm 7.83 (br s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7, 01-7.22 (m, 7H), 6.84 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.67 (br s, 1H), 4.42 (br s, 2H), 4 , 34 (q, J = 7.09 Hz, 2H), 4.12 (br s, 2H), 3.97-4.06 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2, 52-2.56 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.81 (brs, 2H), 1.70 (d, J = 6, 36 Hz, 4H), 1.34-1.46 (m, 2H), 1.14-1.27 (m, 6H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод Е): время удерживания=1,02, [М+Н]+=843,5.LCMS (LCMS Method E): retention time = 1.02, [M + H] + = 843.5.

Пример 47.Example 47.

8-Этил-23-((4-метоксибензил)(метил)амино)-10,18-диметил-7,20-диоксо- 172 0376718-Ethyl-23 - ((4-methoxybenzyl) (methyl) amino) -10,18-dimethyl-7,20-dioxo-172 037671

6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1р]дипиразоло[5,1-е:4',3'-1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-3-карбоксамид6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [ 2,1p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'-1] [1,3,6,15,17] pentaazacyclogeneicosine-3-carboxamide

РастворSolution

4-(5-(5-((1-(4-(2-амино-5-карбамоил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бутил)-4-((4 метоксибензил)(метил)амино)-1 Н-бензо[d]имидазол-2-ил)карбамоил)-3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пентил)1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (200 мг, 0,377 ммоль) в ДМФА (5 мл) медленно добавляли (8 ч) шприцевым насосом к смеси 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (64,1 мг, 0,475 ммоль), DMAP (2,90 мг, 0,024 ммоль) и EDC (68,2 мг, 0,356 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 60°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали еще 24 ч, концентрировали в вакууме и остаток растворяли в 10% растворе МеОН в DCM. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 и смесь экстрагировали 10% раствором МеОН в DCM. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (2 М раствор NH3 в смеси MeOH/DCM 0-10%) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 0,048 ммоль, выход 20,44%) в виде не совсем белого твердого вещества.4- (5- (5 - ((1- (4- (2-amino-5-carbamoyl-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) butyl) -4 - ((4 methoxybenzyl) (methyl) amino ) -1 N-benzo [d] imidazol-2-yl) carbamoyl) -3 -methyl-1 N-pyrazol-1 -yl) pentyl) 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ( 200 mg, 0.377 mmol) in DMF (5 ml) was slowly added (8 h) with a syringe pump to a mixture of 1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-1-ol (64.1 mg, 0.475 mmol), DMAP (2.90 mg, 0.024 mmol) and EDC (68.2 mg, 0.356 mmol) in DMF (5 ml) at 60 ° C under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred for an additional 24 h, concentrated in vacuo and the residue was dissolved in a 10% MeOH solution in DCM. Saturated aqueous NaHCO 3 solution was added and the mixture was extracted with 10% MeOH solution in DCM. The combined extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered, concentrated and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (2M NH 3 in MeOH / DCM 0-10%) to give the title compound (40 mg , 0.048 mmol, 20.44% yield) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,88 (с, 2Н), 8,02 (д, J=1,47 Гц, 2Н), 7,82 (д, J=8,56 Гц, 1Н), 7,49-7,65 (м, 1Н), 7,38 (шир. с, 1Н), 7,20 (шир.с, 3Н), 6,85 (шир.с, 3Н), 6,50-6,64 (м, 1Н), 4,54-5,18 (м, 3Н), 4,48 (д, J=7,09 Гц, 2Н), 4,20 (шир.с, 5Н), 3,71 (с, 3Н), 2,72-2,91 (м, 5Н), 2,18 (шир. с, 3Н), 1,77-1,97 (м, 6Н), 1,49 (шир. с, 2Н), 1,30 (т, J=7,09 Гц, 5Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.88 (s, 2H), 8.02 (d, J = 1.47 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.49-7.65 (m, 1H), 7.38 (brs, 1H), 7.20 (brs, 3H), 6.85 (brs, 3H), 6 , 50-6.64 (m, 1H), 4.54-5.18 (m, 3H), 4.48 (d, J = 7.09 Hz, 2H), 4.20 (brs, 5H ), 3.71 (s, 3H), 2.72-2.91 (m, 5H), 2.18 (br s, 3H), 1.77-1.97 (m, 6H), 1, 49 (br s, 2H), 1.30 (t, J = 7.09 Hz, 5H).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=1,18, [М+Н]+=825,8.LCMS (LCMS Method D): retention time = 1.18, [M + H] + = 825.8.

Примеры 48-50.Examples 48-50.

Пример 48.Example 48.

8-Этил-10,18-диметил-23-(метиламино)-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-3-карбоксамид8-Ethyl-10,18-dimethyl-23- (methylamino) -7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 tetradecahydrobenzo [ 4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'1] [1,3,6,15, 17] pentaazacyclogeneicosin-3-carboxamide

Pd-C (0,258 г, 0,242 ммоль) добавляли к раствору 8-этил-23-((4-метоксибензил)(метил)амино)-10,18диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 -тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'-1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-3-карбоксамида (2,0 г, 2,424 ммоль) в МеОН (20 мл) и DCM (20 мл). Колбу продували азотом, затем водородом и смесьPd-C (0.258 g, 0.242 mmol) was added to a solution of 8-ethyl-23 - ((4-methoxybenzyl) (methyl) amino) -10.18dimethyl-7.20-dioxo-6,7,8,11,12 , 13,14,15,20,21,28,29,30,31-tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2а] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1 -e: 4 ', 3'-1] [1,3,6,15,17] pentaazacyclogenaicosine-3-carboxamide (2.0 g, 2.424 mmol) in MeOH (20 ml) and DCM (20 ml). The flask was purged with nitrogen, then with hydrogen and the mixture

- 173 037671 перемешивали в атмосфере водорода. Через 8 ч Pd/C отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое промывали МеОН с получением указанного в заголовке соединения (1,25 г, 1,773 ммоль, выход 73,2%) в виде белого твердого вещества.- 173 037671 were stirred under a hydrogen atmosphere. After 8 h, the Pd / C was filtered off and the filtrate concentrated in vacuo to give a white solid, which was washed with MeOH to give the title compound (1.25 g, 1.773 mmol, 73.2% yield) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm 12,86 (шир. с, 1Н), 12,53 (шир.с, 1Н), 8,02 (шир.с, 1Н), 7,99 (шир.с, Н), 7,81 (д, J=8,07 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=8,07 Гц, 1Н), 7,34 (шир.с, 1Н), 7,13 (т, J=7,70 Гц, 1Н), 6,83 д, J=7,82 Гц, 1Н), 6,72 (д, J=4,16 Гц, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,41 (д, J=7,83 Гц, 1Н), 4,75 (шир.с, 2Н), 4,48 (д, J=6,85 Гц, 2Н), 4,22 (шир.с, 4Н), 2,82 (д, J=3,91 Гц, 5Н), 2,16 (шир.с, 3Н), 2,09 (шир.с, 3Н), 1,90 (шир.с, 4Н), 1,81 (шир. с, 2Н), 1,49 (шир.с, 2Н), 1,38 (шир. с, 2Н), 1,30 (т, J=6,85 Гц, 3Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12.86 (brs, 1H), 12.53 (brs, 1H), 8.02 (brs, 1H), 7.99 (br s, H), 7.81 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7 , 13 (t, J = 7.70 Hz, 1H), 6.83 d, J = 7.82 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 4.16 Hz, 1H), 6.55 ( s, 1H), 6.41 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 4.75 (br s, 2H), 4.48 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 4, 22 (bs, 4H), 2.82 (d, J = 3.91 Hz, 5H), 2.16 (bs, 3H), 2.09 (bs, 3H), 1.90 (br s, 4H), 1.81 (br s, 2H), 1.49 (br s, 2H), 1.38 (br s, 2H), 1.30 (t, J = 6 , 85 Hz, 3H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=1,01, [М+Н]+=705,5.LCMS (LCMS Method D): retention time = 1.01, [M + H] + = 705.5.

Пример 49.Example 49.

2-((3-Карбамоил-8-этил-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'1][1,3,6,15,17] пентаазациклогенэйкозин-23 -ил)(метил)амино)-2 -оксоэтилацетат2 - ((3-Carbamoyl-8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30, 31 tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'1] [1,3,6 , 15,17] pentaazacycloneicosin-23-yl) (methyl) amino) -2-oxoethyl acetate

2-Хлор-2-оксоэтилацетат (0,069 мл, 0,638 ммоль) добавляли к суспензии 8-этил-10,18-диметил-23(метиламино)-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 -тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'-1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-3-карбоксамида (300 мг, 0,426 ммоль) в пиридине (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи, затем концентрировали и остаток растворяли в 10% растворе МеОН в DCM (100 мл) и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (2 М раствор NH3 в смеси MeOH/DCM 0-10%) с получением указанного в заголовке соединения (198 мг, 0,246 ммоль, выход 57,8%) в виде светло-розового твердого вещества.2-Chloro-2-oxoethyl acetate (0.069 ml, 0.638 mmol) was added to the suspension of 8-ethyl-10,18-dimethyl-23 (methylamino) -7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13, 14,15,20,21,28,29,30,31 -tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2а] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'-1] [1,3,6,15,17] pentaazacyclogeneicosine-3-carboxamide (300 mg, 0.426 mmol) in pyridine (5 ml) at room temperature. The mixture was stirred overnight, then concentrated and the residue was dissolved in 10% MeOH in DCM (100 ml) and washed with water and brine. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (2M NH3 in MeOH / DCM 0-10%) to afford the title compound (198 mg, 0.246 mmol, 57.8% yield) as a light pink solid.

1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ ppm 7,97 (с, 1Н), 7,86 (д, J=8,28 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=6,78 Гц, 1Н), 7,38-7,53 (м, 2Н), 7,34 (д, J=7,78 Гц, 1Н), 6,60-6,75 (м, 1Н), 4,76 (шир. с, 2Н), 4,48-4,60 (м, 3Н), 4,31 (шир.с, 5Н), 3,54 (шир.с, 1Н), 3,36 (с, 2Н), 2,89 (шир.с, 2Н), 2,26 (шир.с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 2,04 (шир.с, 6Н), 1,96 (с, 1Н), 1,88 (д, J=6,53 Гц, 2Н), 1,60 (шир.с, 2Н), 1,33-1,49 (м, 5Н);1H NMR (400 MHz, methanol-d 4 ) δ ppm 7.97 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.78 Hz , 1H), 7.38-7.53 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 6.60-6.75 (m, 1H), 4.76 ( br s, 2H), 4.48-4.60 (m, 3H), 4.31 (br s, 5H), 3.54 (br s, 1H), 3.36 (s, 2H) , 2.89 (bs, 2H), 2.26 (bs, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.04 (bs, 6H), 1.96 (s, 1H ), 1.88 (d, J = 6.53 Hz, 2H), 1.60 (bs, 2H), 1.33-1.49 (m, 5H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,94, [М+Н]+=805,6.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.94, [M + H] + = 805.6.

Пример 50.Example 50.

8-Этил-23-(2-гидрокси-N-метилацетамидо)-10,18-диметил-7,20-диоксо6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1р]дипиразоло[5,1-е:4',3'-1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-3-карбоксамид8-Ethyl-23- (2-hydroxy-N-methylacetamido) -10,18-dimethyl-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29, 30.31-tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'-1] [1,3 , 6,15,17] pentaazacyclogenaicosine-3-carboxamide

К раствору 2-((3-карбамоил-8-этил-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-23-ил)(метил)амино)-2-оксоэтилацетата (132 мг, 0,164 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляли гидроксид лития (1,640 мл, 1,640 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 3 ч к суспензии добавляли 1,64 мл 1 М раствора HCl с получением прозрачного раствора. Большую часть МеОН удаляли в вакууме, добавляли воду и твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой, высушивали на воздухе и затем высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (119 мг, 0,156 ммоль, выход 95%) в виде белого твердого вещества.To a solution of 2 - ((3-carbamoyl-8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29, 30.31 tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'1] [1,3, 6,15,17] pentaazacyclogeneicosin-23-yl) (methyl) amino) -2-oxoethyl acetate (132 mg, 0.164 mmol) in MeOH (4 ml), lithium hydroxide (1.640 ml, 1.640 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature ... After 3 h, 1.64 ml of 1 M HCl solution was added to the suspension to obtain a clear solution. Most of the MeOH was removed in vacuo, water was added and the solid was isolated by filtration, washed with water, air dried and then dried in vacuo to afford the title compound (119 mg, 0.156 mmol, 95% yield) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm 12,87 (с, 2Н), 7,93-8,06 (м, 2Н), 7,83 (д, J=7,58 Гц, 1Н), 7,50-7,71 (м, 2Н), 7,35 (шир. с, 2Н), 7,25 (д, J=7,09 Гц, 1Н), 6,56 (шир. с, 1Н), 4,54-4,88 (м, 3Н), 4,49 (кв, J=7,01 Гц, 2Н), 4,24 (шир.с, 5Н), 3,49-3,88 (м, 2Н), 3,22 (шир.с, 2Н), 2,82 (шир., 2Н), 2,16 (шир.), 2,10 (с, 3Н), 1,692,02 (м, 6Н), 1,50 (шир. с, 2Н), 1,31 (т, J=7,09 Гц, 5Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12.87 (s, 2H), 7.93-8.06 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.50-7.71 (m, 2H), 7.35 (br s, 2H), 7.25 (d, J = 7.09 Hz, 1H), 6.56 (br s, 1H) , 4.54-4.88 (m, 3H), 4.49 (q, J = 7.01 Hz, 2H), 4.24 (br s, 5H), 3.49-3.88 (m , 2H), 3.22 (br s, 2H), 2.82 (br, 2H), 2.16 (br), 2.10 (s, 3H), 1.692.02 (m, 6H) , 1.50 (br s, 2H), 1.31 (t, J = 7.09 Hz, 5H);

ЖХ-МС метод D: время удерживания=0,88 мин, [М+Н]+=763,6.LCMS Method D: retention time = 0.88 min, [M + H] + = 763.6.

- 174 037671- 174 037671

Пример 51.Example 51.

(Е)-1 -(4-(5-Карбамоил-2-( 1 -этил-3-метил-1Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-1 Н-бензо[d]имидазол-1 ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-Ш-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)этокси)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид(E) -1 - (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1 H-benzo [d] imidazol-1 yl) but-2- en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-III-pyrazole-5-carboxamido) -7- (2- (tetrahydro-2H-pyran-4yl) ethoxy) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide

оabout

Пример 51 можно получить согласно способу 14 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: смесь 4-(2-бромэтил) тетрагидро-2Н-пирана (12,54 мг, 0,065 ммоль), (Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-гидрокси-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (45 мг, 0,065 ммоль) и карбоната калия (22,44 мг, 0,162 ммоль) нагревали в течение 3 ч при 85°С в ДМСО (650 мкл) и NMP (650 мкл), затем охлаждали. Остаток очищали кислотной обращенно-фазовой хроматографией (5-50% в 0,1% ТФК в MeCN до 0,1% ТФК в воде, колонка Phenomenex Eclipse C18, 50 ммх30 мм, 20-минутный градиент). Чистые фракции распределяли между EtOAc и водным насыщенным бикарбонатом натрия, отделяли органический слой, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, выход 15,3%) в виде белого твердого вещества.Example 51 can be prepared according to method 14 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: a mixture of 4- (2-bromoethyl) tetrahydro-2H-pyran (12.54 mg, 0.065 mmol), (E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3 -methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -7-hydroxy-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide (45 mg, 0.065 mmol) and potassium carbonate (22.44 mg, 0.162 mmol) were heated for 3 h at 85 ° C in DMSO (650 μl) and NMP (650 μl), then cooled. The residue was purified by acidic reverse phase chromatography (5-50% in 0.1% TFA in MeCN to 0.1% TFA in water, Phenomenex Eclipse C18 column, 50 mm x 30 mm, 20 min gradient). The pure fractions were partitioned between EtOAc and aqueous saturated sodium bicarbonate, the organic layer was separated, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to give the title compound (8 mg, 15.3% yield) as a white solid.

Ή ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц): δ ppm 12,83 (шир.с, 2Н), 7,97-8,00 (м, 1Н), 7,93 (шир.с, 2Н), 7,69 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,41 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,33 (шир.д, J=11,4 Гц, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,96-6,02 (м, 1Н), 5,70-5,79 (м, 1Н), 4,93 (шир.д, J=5,0 Гц, 2Н), 4,82 (шир.д, J=5,3 Гц, 2Н), 4,49-4,58 (м, 4Н), 3,96 (шир.т, J=6,7 Гц, 2Н), 3,75 (шир.д, J=11,2, 2,9 Гц, 2Н), 3,16-3,23 (м, 2Н), 2,12 (д, J=12,7 Гц, 6Н), 1,50-1,53 (м, 1Н), 1,45-1,49 (м, 2Н), 1,43 (шир.д, J=11,9 Гц, 2Н), 1,28 (м, 6Н), 1,08 (шир.дд, J=12,0, 3,6 Гц, 2Н);Ή NMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ ppm 12.83 (brs, 2H), 7.97-8.00 (m, 1H), 7.93 (brs, 2H), 7, 69 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (br.d , J = 11.4 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.96-6.02 (m, 1H) , 5.70-5.79 (m, 1H), 4.93 (brd, J = 5.0 Hz, 2H), 4.82 (brd, J = 5.3 Hz, 2H), 4.49-4.58 (m, 4H), 3.96 (brt, J = 6.7 Hz, 2H), 3.75 (brd, J = 11.2, 2.9 Hz, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 2.12 (d, J = 12.7 Hz, 6H), 1.50-1.53 (m, 1H), 1.45-1 , 49 (m, 2H), 1.43 (brd, J = 11.9 Hz, 2H), 1.28 (m, 6H), 1.08 (brdd, J = 12.0, 3 , 6 Hz, 2H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод K): время удерживания=0,90 мин, [М+Н]+=805,5.LCMS (LCMS Method K): retention time = 0.90 min, [M + H] + = 805.5.

Пример 52.Example 52.

(Е)-4-((5-Карбамоил-1 -(4-(5-карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-7-ил)окси)бутановая кислота(E) -4 - ((5-Carbamoyl-1 - (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazole-1 -yl) but-2-en-1 -yl) -2- (1-ethyl-3 -methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazol-7-yl) oxy) butanoic acid

Пример 24 можно получить согласно комбинации способа 14 и 16 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: метил (Е)-4-((5-карбамоил-1 -(4-(5-карбамоил-2-( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-7-ил)окси)бутаноат (40 мг, 0,050 ммоль) растворяли в МеОН и ТГФ (по 1 мл каждого) и добавляли гидроксид натрия (101 мкл, 0,505 ммоль, 5н. раствор), и смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь распределяли между EtOAc и 10% водным раствором гидросульфата калия. Полученную липкую гелевую смесь выпаривали почти досуха, растворяли в 2 мл МеОН с водным раствором гидроксида натрия (5н. раствор) для растворения. Остаток очищали основной обращенно-фазовой хроматографией (10-55% в 0,1% NH4OH в воде до MeCN, колонка Phenomenex Gemini С18 110А, 50 ммх30 мм, 10-минутный градиент). Чистые фракции собирали и продукт выделяли концентрированием в вакууме, затем высушивали в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.Example 24 can be prepared according to a combination of method 14 and 16 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: methyl (E) -4 - ((5-carbamoyl-1 - (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazol-7-yl ) oxy) butanoate (40 mg, 0.050 mmol) was dissolved in MeOH and THF (1 ml each) and sodium hydroxide (101 μl, 0.505 mmol, 5N solution) was added and the mixture was stirred at 25 ° C for 18 h. Then the reaction mixture was partitioned between EtOAc and 10% aqueous potassium hydrogen sulfate solution. The resulting sticky gel mixture was evaporated to near dryness, dissolved in 2 ml of MeOH with an aqueous solution of sodium hydroxide (5N solution) for dissolution. The residue was purified by basic reverse phase chromatography (10-55% in 0.1% NH 4 OH in water to MeCN, Phenomenex Gemini C18 110A column, 50 mm x 30 mm, 10 min gradient). The pure fractions were collected and the product was isolated by concentration in vacuo, then dried under high vacuum to give the title compound as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ppm 8,45-8,76 (м, 1Н), 7,85-8,12 (м, 1Н), 7,49-7,78 (м, 2Н), 6,92-7,30 (м, 2М, 1Н), 4,45-4,66 (м, 5Н), 3,91-4,166 (м, 4Н), 3,6 (кв, J=6,3 Гц, 4Н), 2,31 (м, 2Н), 2,18 (с, 6Н), 1,29 (кв,1H NMR (400 MHz, methanol ^) δ ppm 8.45-8.76 (m, 1H), 7.85-8.12 (m, 1H), 7.49-7.78 (m, 2H), 6.92-7.30 (m, 2M, 1H), 4.45-4.66 (m, 5H), 3.91-4.166 (m, 4H), 3.6 (q, J = 6.3 Hz, 4H), 2.31 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.29 (q,

- 175 037671- 175 037671

J=6,1 Гц, 4Н), 1,13 (т, J=6,1 Гц, 6Н);J = 6.1 Hz, 4H), 1.13 (t, J = 6.1 Hz, 6H);

ЖХ-МС метод K: время удерживания=0,75 мин, [М+Н]+=779,4.LC-MS Method K: retention time = 0.75 min, [M + H] + = 779.4.

Пример 53.Example 53.

3-(((Z)-6-Кαрбαмоил-3-((Е)-4-((Z)-5-кαрбαмоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пирαзол-5-кαрбонил)имино)2,3-дигидро-1 Н-бензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5 карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)окси)пропилдигидрофосфат дигидрохлорид3 - (((Z) -6-Kαrbαmoyl-3 - ((Е) -4 - ((Z) -5-kαrbαmoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1Н-pyrαzol-5-kαarbonyl) imino) 2,3-dihydro-1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5 carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) oxy) propyldihydrogen phosphate dihydrochloride

Стадия 1: дитрет-бутил(3-(((Z)-6-кαрбαмоил-3-((Е)-4-((Z)-5-кαрбαмоил-2-((1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)окси)пропил)фосфатStage 1: di-tert-butyl (3 - (((Z) -6-kαrbαmoyl-3 - ((E) -4 - ((Z) -5-kαrbαmoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole -5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl1H-pyrazole -5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) oxy) propyl) phosphate

(Е)-1 -(4-(5-Карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1 ил)бут-2-ин-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-Ш-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3-гидроксипропокси)-Шбензо[d]имидазол-5-карбоксамид (100 мг, 0,133 ммоль) суспендировали в ДМФА (1 мл), добавляли 2Нтетразол в MeCN (1,480 мл, 0,666 ммоль) и смесь концентрировали на роторном испарителе для удаления MeCN. Реакционную смесь охлаждали на бане с ледяной водой, затем добавляли раствор ди-третбутилдиизопропилфосфорамидита (148 мг, 0,533 ммоль) в ДМФА (1 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, медленно подогревали до комнатной температуры и оставляли на ночь на 16 ч, затем охлаждали на бане с ледяной водой и добавляли дополнительное количество 2 экв. 2Н-тетразола в MeCN и 2 экв. дитрет-бутилдиизопропилфосфорамидитата и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли дополнительно 2 экв. 2Н-тетразола в MeCN и 2 экв. ди-трет-бутилдиизопропилфосфорамидитата и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали на бане с ледяной водой, добавляли Н2О2 (0,272 мл, 2,66 ммоль, 30%) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл), содержащую смесь NaHCO3 и Na2S2O3 (1:1, 2М, 1 мл). Липкую пасту отфильтровывали, промывали водой и высушивали на фильтре в течение 2 суток. Остаток растворяли в ТГФ, объединяли с экстрактами из фильтрата с использованием смеси 3:1 CHCl3:EtOH, органические слои высушивали над MgSO4, концентрировали, высушивали на силикагеле (колонка 12 г) и очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси 1-10% МеОН в DCM (+ 1% NH4OH) в течение 5 мин, затем 10% в течение 15 мин с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 0,024 ммоль, выход 18,31%) в виде белого твердого вещества. Соединение использовали на последующей стадии непосредственно без очистки.(E) -1 - (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazol-1 yl) but-2-yne -1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-III-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-hydroxypropoxy) -Sbenzo [d] imidazole-5-carboxamide (100 mg, 0.133 mmol) suspended in DMF (1 ml), added 2Htetrazole in MeCN (1.480 ml, 0.666 mmol) and the mixture was concentrated on a rotary evaporator to remove MeCN. The reaction mixture was cooled in an ice water bath, then a solution of di-tert-butyldiisopropylphosphoramidite (148 mg, 0.533 mmol) in DMF (1 ml) was added. The mixture was stirred for 1 h, slowly warmed to room temperature and left overnight for 16 h, then cooled in an ice water bath and an additional 2 eq. 2H-tetrazole in MeCN and 2 eq. di-tert-butyldiisopropylphosphoramidate and the reaction mixture was stirred for 2 h. Then an additional 2 eq. 2H-tetrazole in MeCN and 2 eq. di-tert-butyldiisopropylphosphoramiditate and the reaction mixture was stirred for 2 hours. Then the reaction mixture was cooled in an ice water bath, H 2 O 2 (0.272 ml, 2.66 mmol, 30%) was added and stirring was continued for 30 minutes. The reaction mixture was poured into water (50 ml) containing a mixture of NaHCO 3 and Na 2 S 2 O 3 (1: 1, 2M, 1 ml). The sticky paste was filtered off, washed with water, and dried on the filter for 2 days. The residue was dissolved in THF, combined with the extracts from the filtrate using a 3: 1 CHCl 3 : EtOH mixture, the organic layers were dried over MgSO 4 , concentrated, dried over silica gel (12 g column) and purified by silica gel chromatography using a 1-10% mixture MeOH in DCM (+ 1% NH4OH) for 5 min, then 10% for 15 min to afford the title compound (23 mg, 0.024 mmol, 18.31% yield) as a white solid. The compound was used in the next step directly without purification.

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод I): время удерживания=1,03 мин, [М+Н]+=943,3.LCMS (LCMS Method I): retention time = 1.03 min, [M + H] + = 943.3.

Пример 53.Example 53.

3-(((Z)-6-Карбамоил-3-((Е)-4-((Z)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)2,3-дигидро-1 Н-бензо [d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5 карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)окси)пропилдигидрофосфат дигидрохлорид3 - (((Z) -6-Carbamoyl-3 - ((E) -4 - ((Z) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) 2,3-dihydro-1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5 carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) oxy) propyldihydrogen phosphate dihydrochloride

- 176 037671- 176 037671

Ди-трет-бутил (3-(((2)-6-карбамоил-3-((Е)-4-((2)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил-1Н-nиразол5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)окси)пропил)фосфат (22 мг, 0,023 ммоль) суспендировали в диоксане (1 мл), добавляли 3 М раствор HCl в СРМЕ (0,156 мл, 0,467 ммоль при комнатной температуре). Через 2 ч добавляли диэтиловый эфир (50 мл), осадок отфильтровывали в атмосфере азота, промывали диэтиловым эфиром, высушивали в вакуумной печи при 40°С в течение 2 ч с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 0,020 ммоль, выход 85%) в виде белого твердого вещества.Di-tert-butyl (3 - (((2) -6-carbamoyl-3 - ((E) -4 - ((2) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H- pyrazole-5carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H- nyrazole 5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) oxy) propyl) phosphate (22 mg, 0.023 mmol) was suspended in dioxane (1 ml), 3 M HCl solution was added in CPME (0.156 ml, 0.467 mmol at room temperature). After 2 h, add diethyl ether (50 ml), filter the precipitate under nitrogen, wash with diethyl ether, dry in a vacuum oven at 40 ° C for 2 h to give the title compound (18 mg, 0.020 mmol, 85% yield) as a white solid.

Ή ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,83 (шир.с, 2Н), 7,92-8,05 (м, 4Н), 7,73 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 1Н), 7,64-7,67 (м, 1Н), 7,43 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,30-7,39 (м, 4Н), 6,55 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 6,02 (дт, J=15,4, 5,5 Гц, 1Н), 5,62-5,77 (м, 1Н), 4,95 (шир.д, J=4,8 Гц, 3Н), 4,83 (шир.д, J=5,4 Гц, 3Н), 4,44-4,59 (м, 9Н), 4,15 (шир.т, J=6,1 Гц, 5Н), 3,94-3,99 (м, 4Н), 2,11 (с, 4Н), 2,09 (с, 3Н), 1,96 (квин, J=6,0 Гц, 3Н), 1,25 (квинт, J=7,3 Гц, 8Н);Ή NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (brs, 2H), 7.92-8.05 (m, 4H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1, 4 Hz, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30-7.39 (m, 4H), 6, 55 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.02 (dt, J = 15.4, 5.5 Hz, 1H), 5.62-5.77 (m, 1H), 4 , 95 (brd, J = 4.8 Hz, 3H), 4.83 (brd, J = 5.4 Hz, 3H), 4.44-4.59 (m, 9H), 4, 15 (br t, J = 6.1 Hz, 5H), 3.94-3.99 (m, 4H), 2.11 (s, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (quin, J = 6.0 Hz, 3H), 1.25 (quint, J = 7.3 Hz, 8H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод I): время удерживания=0,64 мин, [М+Н]+=831,2.LCMS (LCMS Method I): retention time = 0.64 min, [M + H] + = 831.2.

Пример 54.Example 54.

3-Карбамоил-8-этил-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'-1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-24-карбоновая кислота3-Carbamoyl-8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 tetradecahydrobenzo [4, 5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'-1] [1,3,6,15,17 ] pentaazacyclogeneicosine-24-carboxylic acid

Стадия 1: метил 3-карбамоил-8-этил-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-24-карбоксилатStage 1: methyl 3-carbamoyl-8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30, 31tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2а] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'1] [1,3,6,15, 17] pentaazacyclogeneicosine-24-carboxylate

Пример 54 можно получить согласно способу 13 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к суспензии 24-циано-8этил-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,П,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'-1][1,3,60,15,17]пентаазациклогенэйкозин-3карбоксамида (900 мг, 1,284 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли эфират трифторида бора (0,814 мл, 6,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 48 ч, затем концентрировали в вакууме и выливали в ледяную воду. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 0,818 ммоль, выход 63,7%) в виде серого твердого вещества.Example 54 can be prepared according to method 13 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of obtaining is given: to a suspension of 24-cyano-8ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8, P, 12,13,14,15,20,21,28,29,30 , 31-tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'-1] [1, 3.60,15,17] pentaazacyclogenaicosine-3carboxamide (900 mg, 1.284 mmol) in MeOH (40 ml) was added boron trifluoride etherate (0.814 ml, 6.42 mmol). The reaction mixture was stirred at 80 ° C for 48 h, then concentrated in vacuo and poured into ice water. The precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to give the title compound (600 mg, 0.818 mmol, 63.7% yield) as a gray solid.

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,406 мин, [М+Н]+=733,7.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.406 min, [M + H] + = 733.7.

- 177 037671- 177 037671

Пример 54.Example 54.

3-Карбамоил-8-этил-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-24-карбоновая кислота3-Carbamoyl-8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 tetradecahydrobenzo [4, 5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'1] [1,3,6,15,17] pentaazacyclogeneicosine-24-carboxylic acid

К суспензии метил 3-карбамоил-8-этил-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-24-карбоксилата (420 мг, 0,572 ммоль) в МеОН (15 мл) и воде (15 мл) добавляли NaOH (229 мг, 5,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл), подкисляли 2н. раствором HCl до рН 3 и осадок собирали фильтрованием с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка OBD Gemini Prep C18, 5 мкм силикагель, диаметр 21,2 мм, длина 150 мм), используя в качестве элюентов смеси воды со снижающейся полярностью (содержащие 0,1% ТФУ) и MeCN. Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, 0,244 ммоль, выход 46,1%) в виде не совсем белого твердого вещества.To a suspension of methyl 3-carbamoyl-8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2а] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'1] [1,3,6,15,17 ] pentaazacyclogeneicosine-24-carboxylate (420 mg, 0.572 mmol) in MeOH (15 ml) and water (15 ml) was added NaOH (229 mg, 5.72 mmol). The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 16 h. The mixture was diluted with water (20 ml), acidified with 2N HCl. HCl solution to pH 3 and the precipitate was collected by filtration to obtain the crude product. The crude product was purified by preparative HPLC (OBD Gemini Prep C18 column, 5 μm silica gel, diameter 21.2 mm, length 150 mm) using mixtures of decreasing polarity water (containing 0.1% TFA) and MeCN as eluants. Fractions containing the target compound were evaporated to dryness to afford the title compound (190 mg, 0.244 mmol, 46.1% yield) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm 12,89 (с, 1Н), 8,13 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,717,52 (3Н), 7,45 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,51 (кв, J=6,8 Гц, 2Н), 4,36 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 4,17 (2Н), 4,10 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 2,65 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,10 (т, J=9,2 Гц, 6Н), 1,87-1,61 (м, 6Н), 1,46 (с, 2Н), 1,28 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,19 (с, 2Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12.89 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.717.52 (3H), 7.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.51 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 4.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.17 (2H), 4.10 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7, 3 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 9.2 Hz, 6H), 1.87-1.61 (m, 6H), 1.46 (s, 2H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (s, 2H);

ЖХ-МС метод А: время удерживания=1,295 мин, [М+Н]+=720,2.LCMS Method A: retention time = 1.295 min, [M + H] + = 720.2.

Пример 55.Example 55.

Метил 1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бутил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол- 5 -карбоксамидо)-7-гидрокси- 1Н-бензо[d] имидазол-5карбоксилат дитрифторацетатMethyl 1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-1yl) butyl) -2- (1-ethyl -3 -methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -7-hydroxy-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxylate di-trifluoroacetate

Пример 55 можно получить согласно способу 11 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: в круглодонной колбе емкостью 50 мл метил 1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо [d]имидазол-1 -ил)бутил)-2-( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксилат (35 мг, 0,048 ммоль) перемешивали в DCM. Затем добавляли порциями трибромид бора (58,0 мкл, 0,058 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (примерно 18 ч), после чего реакцию гасили МеОН и реакционную смесь концентрировали в вакууме. Сырой продукт, содержащий оба метоксипроизводное и фенольное производное, очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (автомат для работы с растворами Gilson 115, насос для водных жидкостей Gilson 333, насос для органических жидкостей Gilson 334, детектор Gilson UV/VIS-155, программное обеспечение Trilution v1.4. Колонка Luna: элюент ацетонитрил, 0,1% ТФК/вода, градиент 0-20%. Целевые фракции объединяли и высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, 5,07 мкмоль, выход 10,47%).Example 55 can be prepared according to method 11 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: in a round-bottom flask with a capacity of 50 ml methyl 1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1Н-pyrazole-5-carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazole-1 - yl) butyl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxylate (35 mg, 0.048 mmol) was stirred in DCM. Then boron tribromide (58.0 μl, 0.058 mmol) was added portionwise at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight (about 18 h) after which the reaction was quenched with MeOH and the reaction mixture was concentrated in vacuo. The crude product containing both the methoxy derivative and the phenolic derivative was purified by reverse phase HPLC (Gilson 115 solution machine, Gilson 333 aqueous liquid pump, Gilson 334 organic liquid pump, Gilson UV / VIS-155 detector, Trilution v1 software) 4. Column Luna: eluent acetonitrile, 0.1% TFA / water, gradient 0-20% The target fractions were combined and dried in vacuo to give the title compound (5 mg, 5.07 μmol, 10.47% yield ).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm 12,62-13,04 (м, 2Н), 10,69 (с, 1Н), 7,99 (с, 2Н), 7,72-7,82 (м, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,54 (д, J=8,34 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=2,27 Гц, 2Н), 6,59 (с, 2Н), 4,57 (дд, J=6,82, 4,04 Гц, 5Н), 4,44 (шир.с, 3Н), 3,80-3,90 (м, 3Н), 2,10 (д, J=4,55 Гц, 6Н), 1,89 (шир.с, 4Н), 1,31 (т, J=7,07 Гц, 6Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12.62-13.04 (m, 2H), 10.69 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.72-7.82 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.27 Hz, 2H), 6.59 (s, 2H), 4.57 (dd, J = 6.82, 4.04 Hz, 5H), 4.44 (brs, 3H), 3.80-3.90 (m, 3H), 2.10 (d, J = 4.55 Hz, 6H), 1.89 (br s, 4H), 1.31 (t, J = 7.07 Hz, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод С): время удерживания=0,87 мин, [М+Н]+=710,6.LCMS (LCMS Method C): retention time = 0.87 min, [M + H] + = 710.6.

Пример 56.Example 56.

(Е)-1 -(4-(5-Карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-1Н-бензо [d]имидазол-1 ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-4-фтор-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3-морфолинопропокси)-1Н- 178 037671 бензо[d]имидазол-5-карбоксамид(E) -1 - (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazol-1 yl) but-2-ene -1-yl) -2- (1-ethyl-4-fluoro-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-morpholinopropoxy) -1H- 178 037671 benzo [d] imidazole-5- carboxamide

FF

Пример 56 можно получить согласно способу 20 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к суспензии (Е)-2-амино1 -(4-(5-карбамоил-2-( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1 Н-бензо[d]имидαзол-1 -ил)бут-2-ен-1 ил)-7-(3-морфолинопропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (50 мг, 0,073 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли раствор 1-этил-3-фтор-4-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (31,5 мг, 0,183 ммоль), HOBt (16,8 мг, 0,110 ммоль), HATU (69,5 мг, 0,183 ммоль) и триэтиламина (0,04 мл, 0,3 ммоль) в ДМФА (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи, затем нагревали до 50°С в течение 30 мин. Добавляли воду и мутный раствор охлаждали в холодильнике до осаждения осадка. Твердое вещество собирали фильтрованием и очищали на силикагеле (колонка Isco силикагель 4 г), элюируя 0-20% МеОН в DCM с получением указанного в заголовке соединения (4 мг, 4,77 мкмоль, выход 6,5%) в виде белого твердого вещества.Example 56 can be prepared according to method 20 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: to a suspension of (E) -2-amino1 - (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1 H-benzo [d ] imidαzol-1-yl) but-2-en-1 yl) -7- (3-morpholinopropoxy) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide (50 mg, 0.073 mmol) in DMF (2 ml) was added 1-ethyl-3-fluoro-4-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid solution (31.5 mg, 0.183 mmol), HOBt (16.8 mg, 0.110 mmol), HATU (69.5 mg, 0.183 mmol) and triethylamine (0.04 ml, 0.3 mmol) in DMF (2 ml) at room temperature. The mixture was stirred overnight, then heated to 50 ° C for 30 minutes. Water was added and the cloudy solution was cooled in a refrigerator until a precipitate settled. The solid was collected by filtration and purified on silica gel (Isco column silica gel 4 g) eluting with 0-20% MeOH in DCM to give the title compound (4 mg, 4.77 μmol, 6.5% yield) as a white solid. ...

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,81 (шир.с,2Н), 7,99-7,33 (м, 1Н), 7,92-7,97 (м, 1Н), 7,67-7,73 (м, 1Н), 7,64 (с, 4Н), 7,30-7,44 (м, 4Н), 6,53 (шир. с, 1Н), 5,93-6,04 (м, 1Н), 5,68-5,82 (м, 1Н), 4,90-4,97 (м, 2Н), 4,76-4,84 (м, 2Н), 4,45-4,57 (м, 4Н), 3,98 (шир.с, 2Н), 3,44-3,49 (м, 4Н), 2,21-2,29 (м, 2Н), 2,17-2,21 (м, 4Н), 2,07-2,15 (м, 6Н), 1,63-1,74 (м, 2Н), 1,13-1,21 (м, 6Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.81 (brs, 2H), 7.99-7.33 (m, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.64 (s, 4H), 7.30-7.44 (m, 4H), 6.53 (br s, 1H), 5.93- 6.04 (m, 1H), 5.68-5.82 (m, 1H), 4.90-4.97 (m, 2H), 4.76-4.84 (m, 2H), 4, 45-4.57 (m, 4H), 3.98 (br s, 2H), 3.44-3.49 (m, 4H), 2.21-2.29 (m, 2H), 2, 17-2.21 (m, 4H), 2.07-2.15 (m, 6H), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.13-1.21 (m, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод J): время удерживания=0,65 мин, [М+Н]+=838,3.LCMS (LCMS Method J): retention time = 0.65 min, [M + H] + = 838.3.

Пример 57.Example 57.

1-(4-(5-Карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пирαзол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидαзол-1ил)бутил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-гидрокси-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамид трифторацетат1- (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrαzole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidαzol-1yl) butyl) -2- (1-ethyl- 3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-hydroxy-1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide trifluoroacetate

Пример 57 можно получить согласно способу 13 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к 1-(4-(5-карбамоил-2-(1этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1 Н-бензо[d]имидaзол-1 -ил)бутил)-2-( 1 -этил-3-метил- 1Нпиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамиду трифторацетату (17 мг, 0,018 ммоль) в DCM (2 мл) при -78°С добавляли 1 М раствор BBr3 в DCM (50 мкл, 0,050 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь подогревали до комнатной температуры, и анализ ЖХ-МС показал окончание реакции.Example 57 can be prepared according to method 13 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: to 1- (4- (5-carbamoyl-2- (1ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) butyl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide trifluoroacetate (17 mg, 0.018 mmol) in DCM (2 ml) at - 78 ° C was added a 1 M solution of BBr 3 in DCM (50 μl, 0.050 mmol). After 1 hour, the reaction mixture was warmed to room temperature and LC-MS indicated the reaction was complete.

Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли еще 100 мкл 1 М раствора BBr3 в DCM. Реакционной смеси давали медленно подогреться до комнатной температуры в течение 72 ч, возвращали к температуру 0°С, затем добавляли еще 100 мкл 1 М раствора BBr3 в DCM. Еще через 24 ч добавляли МеОН (2 мл) и реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, элюируя 20-45% MeCN в Н2О (0,1% ТФК), с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 0,01 ммоль, выход 55%).The reaction mixture was cooled to 0 ° C and another 100 μl of 1 M BBr 3 in DCM was added. The reaction mixture was allowed to slowly warm to room temperature over 72 h, returned to 0 ° C, then another 100 μl of 1 M BBr 3 in DCM was added. After another 24 h, MeOH (2 ml) was added and the reaction mixture was concentrated. The residue was purified by reverse phase HPLC eluting with 20-45% MeCN in H 2 O (0.1% TFA) to give the title compound (8 mg, 0.01 mmol, 55% yield).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,80 (шир. с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 7,98 (д, J=1,27 Гц, 2Н), 7,83 (шир.с, 1Н), 7,75 (дд, J=8,36, 1,52 Гц, 1Н), 7,83 (шир.с, 1Н), 7,75 (дд, J=8,36, 1,52 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=8,36 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=1,27 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,34 (шир.с, 1Н), 7,14 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,58 (д, J=9,63 Гц, 2Н), 4,49-4,65 (м, 4Н), 4,43 (т, J=6,40 Гц, 2Н), 4,27 (т, J=7,00 Гц, 2Н), 2,10 (д, J=6,34 Гц, 6Н), 1,82-1,95 (м, 4Н), 1,30 (тд, J=7,03, 3,68 Гц, 6Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.80 (br s, 1H), 10.48 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.27 Hz, 2H), 7 , 83 (bs, 1H), 7.75 (dd, J = 8.36, 1.52 Hz, 1H), 7.83 (bs, 1H), 7.75 (dd, J = 8 , 36, 1.52 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.27 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H ), 7.34 (br s, 1H), 7.14 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.58 (d, J = 9.63 Hz, 2H), 4.49-4.65 (m, 4H), 4.43 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 7.00 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 6.34 Hz, 6H), 1.82-1.95 (m, 4H), 1.30 (td, J = 7.03, 3 , 68 Hz, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,78 мин, [М+Н]+=695,4.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.78 min, [M + H] + = 695.4.

Пример 58.Example 58.

(Е)-1 -(4-(5-Карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1 Н-бензо[d]имидαзол-1 ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(2-гидроксиэтокси)-1Н- 179 037671(E) -1 - (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1 H-benzo [d] imidαzol-1 yl) but-2 -en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (2-hydroxyethoxy) -1H-179 037671

6eH3o[d] имидазол-5-карбоксамид6eH3o [d] imidazole-5-carboxamide

Пример 58 можно получить согласно способу 9 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к (Е)-1-(4-(5-карбамоил2-(1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1 Н-бензо[d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(2-метоксиэтокси)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамиду (300 мг,Example 58 can be prepared according to method 9 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of obtaining is given: to (E) -1- (4- (5-carbamoyl2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1 H-benzo [d] imidazole-1 - yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3 methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (2-methoxyethoxy) -1H-benzo [d] imidazole-5- carboxamide (300 mg,

0,400 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°С добавляли BBr3 (501 мг, 2,00 ммоль). Через 3 ч реакцию гасили водой (5 мл) и полученное твердое вещество собирали фильтрованием. Данное твердое вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 0,029 ммоль, выход 7%) в виде серого твердого вещества.0.400 mmol) in DCM (5 ml) at 0 ° C was added BBr 3 (501 mg, 2.00 mmol). After 3 hours, the reaction was quenched with water (5 ml) and the resulting solid was collected by filtration. This solid was purified by preparative HPLC to afford the title compound (21 mg, 0.029 mmol, 7% yield) as a gray solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,83 (с, 2Н), 7,97 (д, J=12,2 Гц, 3Н), 7,62-7,78 (м, 2Н), 7,29-7,50 (м, 4Н), 6,54 (д, J=14,1 Гц, 2Н), 5,99 (с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 4,99 (с, 3Н) с, 2Н), 4,53 (д, J=6,8 Гц, 4Н), 4,07 (с, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 2,11 (с, 6Н), 1,27 (с, 6Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.83 (s, 2H), 7.97 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 7.62-7.78 (m, 2H) , 7.29-7.50 (m, 4H), 6.54 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4, 99 (s, 3H) s, 2H), 4.53 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.11 (s , 6H), 1.27 (s, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,333 мин, [М+Н]+=737,1.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.333 min, [M + H] + = 737.1.

Пример 59.Example 59.

(Е)-1 -(4-(5-Карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1 Н-бензо[d]имидαзол-1 ил)бут-2-ен-1-ил)-7-этокси-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамид . n Q(E) -1 - (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1 H-benzo [d] imidαzol-1 yl) but-2 -en-1-yl) -7-ethoxy-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide. n Q

Пример 59 можно получить согласно способу 9 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к 1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоновой кислоте (58 мг, 0,38 ммоль) в NMP (3 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (171 мг, 0,450 ммоль) и DIPEA (0,14 мл, 0,77 ммоль). Через 15 мин добавляли (Е)-2-амино-1-(4-(2амино-5-карбамоил-1 Н-бензо[d]имидaзол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-7-этокси-1 Н-бензо[d]имидазол-5 карбоксамид (65 мг, 0,15 ммоль) и смесь нагревали до 60°С. Через 16 ч добавляли воду и полученное твердое вещество собирали фильтрованием. Данное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 0,047 ммоль, выход 33%) в виде желтого твердого веще ства.Example 59 can be prepared according to method 9 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: HATU (171 mg, 0.450 mmol) and DIPEA ( 0.14 ml, 0.77 mmol). After 15 min, (E) -2-amino-1- (4- (2amino-5-carbamoyl-1 H-benzo [d] imidazol-1 -yl) but-2-en-1 -yl) -7- ethoxy-1 H-benzo [d] imidazole-5 carboxamide (65 mg, 0.15 mmol) and the mixture was heated to 60 ° C. After 16 hours, water was added and the resulting solid was collected by filtration. This material was purified by preparative HPLC to afford the title compound (35 mg, 0.047 mmol, 33% yield) as a yellow solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,85 (с, 2Н), 7,97 (д, J=11,7 Гц, 3Н), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=12,3 Гц, 3Н), 6,55 (с, 2Н), 5,91-6,02 (м, 1Н), 5,78(вв, J=13,3, 7,7 Гц, 1Н), 4,94 (д, J=4,7, 2 Гц, Н), 4,83 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 4,50-4,57 (м, 4Н), 3,99-4,06 (с, 2Н), 2,12 (д, J=3,8 Гц, 6Н), 1,28 (дд, J=12,7, 6,9 Гц, 6Н), 1,18 (т, J=6,9 Гц, 3Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.85 (s, 2H), 7.97 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz , 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 6.55 (s , 2H), 5.91-6.02 (m, 1H), 5.78 (cc, J = 13.3, 7.7 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 4.7, 2 Hz, H), 4.83 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.50-4.57 (m, 4H), 3.99-4.06 (s, 2H), 2.12 (d, J = 3.8 Hz, 6H), 1.28 (dd, J = 12.7, 6.9 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 6.9 Hz, 3H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,382 мин, [М+Н]+=721,2.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.382 min, [M + H] + = 721.2.

Пример 60.Example 60.

(Е)-7-Бром-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидaзол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d] имидазол-5-карбоксамид(E) -7-Bromo-1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazol-1-yl) but- 2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazole-5-carboxamide

- 180 037671- 180 037671

Пример 60 можно получить согласно способу 9 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: 1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоновую кислоту (1,12 г, 7,28 ммоль), (Е)-2-амино-1-(4-(2-амино-5-карбамоил-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)7-бром-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (1,6 г, 3,3 ммоль),Example 60 can be prepared according to method 9 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: 1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxylic acid (1.12 g, 7.28 mmol), (E) -2-amino-1- (4- (2-amino-5 -carbamoyl-1Hbenzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) 7-bromo-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide (1.6 g, 3.3 mmol),

HATU (3,14 г, 8,28 ммоль) и триэтиламин (1,01 г, 9,93 ммоль) нагревали до 60°С в ДМФА (30 мл). Через 12 ч добавляли воду (5 мл) и полученное твердое вещество собирали фильтрованием. Данное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (700 мг, 0,926 ммоль, выход 28%) в виде коричневого твердого вещества.HATU (3.14 g, 8.28 mmol) and triethylamine (1.01 g, 9.93 mmol) were heated to 60 ° C in DMF (30 ml). After 12 hours, water (5 ml) was added and the resulting solid was collected by filtration. This material was purified by preparative HPLC to afford the title compound (700 mg, 0.926 mmol, 28% yield) as a brown solid.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 13,05 (шир.с, 1Н), 12,80 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,91-8,00 (м, 4Н), 7,72 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,43-7,47 (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 6,54 (д, J=4 Гц, 2Н), 5,95-6,05 (м, 1Н), 5,60-5,70 (м, 1Н), 5,06-5,13 (м, 2Н), 4,75-4,81 (м, 2Н), 4,45-4,61 (м, 4Н), 2,12 (д, J=4 Гц, 6Н), 1,18-1,35 (м, 6Н);Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.05 (br s, 1H), 12.80 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91-8.00 (m , 4H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.54 (d, J = 4 Hz , 2H), 5.95-6.05 (m, 1H), 5.60-5.70 (m, 1H), 5.06-5.13 (m, 2H), 4.75-4.81 (m, 2H), 4.45-4.61 (m, 4H), 2.12 (d, J = 4 Hz, 6H), 1.18-1.35 (m, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,367 мин, [М+Н]+=755,1.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.367 min, [M + H] + = 755.1.

Пример 61.Example 61.

(Е)-7-(Аминометил)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамид трифторацетат(E) -7- (Aminomethyl) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazol-1 -yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazole-5-carboxamide trifluoroacetate

Пример 61 можно получить согласно способу 9 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к (Е)-трет-бутил ((5карбамоил-1 -(4-(5-карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1 Н-бензо[d] имидазол-1 ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-7ил)метил)карбамату (410 мг, 0,509 ммоль) в МеОН (10 мл) при комнатной температуре добавляли 36,5% HCl (0,5 мл, 0,51 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°С и концентрировали через 3 ч. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 11 мкмоль, выход 2%).Example 61 can be prepared according to method 9 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: to (E) -tert-butyl ((5carbamoyl-1 - (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1 H -benzo [d] imidazol-1 yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-7yl ) methyl) carbamate (410 mg, 0.509 mmol) in MeOH (10 ml) at room temperature was added 36.5% HCl (0.5 ml, 0.51 mmol). The reaction mixture was warmed to 40 ° C and concentrated after 3 h. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (9 mg, 11 μmol, 2% yield).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 13,07-12,88 (м, 1Н), 8,34 (с, 3Н), 8,00 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 6,56 (д, J=15,5 Гц, 2Н), 5,92 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 5,58 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 5,23-5,29 (м, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 4,82 (с, 2Н), 4,53 (дд, J=13,6, 6,6 Гц, 4Н), 4,15 (д, 4,6 Гц, 2Н), 2,12 (д, J=3,9 Гц, 6Н), 1,28 (д, J=4,2 Гц, 6Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.07-12.88 (m, 1H), 8.34 (s, 3H), 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.56 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 5.92 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 16 , 0 Hz, 1H), 5.23-5.29 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.53 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 4H), 4.15 (d, 4.6 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 3.9 Hz, 6H), 1.28 (d, J = 4.2 Hz , 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,183 мин, [М+Н]+=706,3.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.183 min, [M + H] + = 706.3.

Пример 62.Example 62.

(Е)-8-Этил-1,26-диметокси-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31додекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-3,24-дикарбоксамид бис-трифторацетат(E) -8-Ethyl-1,26-dimethoxy-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31 dodecahydrobenzo [ 4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'1] [1,3,6,15, 17] pentaazacyclogeneicosin-3,24-dicarboxamide bis-trifluoroacetate

- 181 037671- 181 037671

Пример 62 можно получить согласно способу 9 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к раствору 4-(5-(5карбокси-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пентил)-1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (37,5 мг, 0,108 ммоль), HATU (101 мг, 0,267 ммоль) и TEA (86 мкл, 0,62 ммоль) в ДМФА (4,1 мл) добавляли (Е)4,4'-(бут-2-ен-1,4-диил-бис-(азандиил)-бис-(3-амино-5-метоксибензамид)дигидрохлорид (50 мг, 0,10 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С и через 3 ч добавляли воду. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и очищали ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (1 мг, 1 мкмоль, выход 1%, низкий выход частично за счет нарушения функционирования порта инжектирования во время очистки ВЭЖХ).Example 62 can be prepared according to method 9 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: to a solution of 4- (5- (5carboxy-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pentyl) -1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (37.5 mg, 0.108 mmol), HATU (101 mg, 0.267 mmol) and TEA (86 μl, 0.62 mmol) in DMF (4.1 ml) were added (E) 4.4 '- (but-2-en-1 , 4-diyl-bis- (azandiyl) -bis- (3-amino-5-methoxybenzamide) dihydrochloride (50 mg, 0.10 mmol) The reaction mixture was heated to 100 ° C and after 3 h water was added. collected by filtration and purified by HPLC to give the title compound (1 mg, 1 μmol, 1% yield, low yield in part due to disruption of injection port during HPLC purification).

1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm 7,68 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,37 (д, J=4,56 Гц, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 5,76 (д, J=12,67 Гц, 2Н), 5,05 (д, J=12,93 Гц, 4Н), 4,70 (шир.с, 2Н), 4,46-4,57 (м, 2Н), 3,72 (д, J=8,36 Гц, 6Н), 2,81 (д, J=6,59 Гц, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 1,86 (шир. с, 2Н), 1,58 (шир. с, 2Н), 0,89-0,96 (м, 5Н);1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 (d, J = 4.56 Hz, 2H), 6.63 ( s, 1H), 5.76 (d, J = 12.67 Hz, 2H), 5.05 (d, J = 12.93 Hz, 4H), 4.70 (brs, 2H), 4, 46-4.57 (m, 2H), 3.72 (d, J = 8.36 Hz, 6H), 2.81 (d, J = 6.59 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H ), 2.20 (s, 3H), 1.86 (br s, 2H), 1.58 (br s, 2H), 0.89-0.96 (m, 5H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,91 мин, [М/2+Н]+=389,5.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.91 min, [M / 2 + H] + = 389.5.

Пример 63.Example 63.

8-Этил-1,26-бис-(3 -гидроксипропокси)-10,18-диметил-7,20-диоксо6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1р]дипиразоло[5,1 -е:4',3'-1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-3,24-дикарбоксамид дигидрохлорид8-Ethyl-1,26-bis- (3-hydroxypropoxy) -10,18-dimethyl-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29, 30.31-tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'-1] [1,3 , 6,15,17] pentaazacyclogenaicosin-3,24-dicarboxamide dihydrochloride

Пример 63 можно получить согласно способу 9 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к 1,26-бис-(3-((третбутилдиметилсилил)окси)пропокси)-8-этил-10,18-диметил-7,20-диоксо6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1р]дипиразоло[5,1-е:4',3'-1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-3,24-дикарбоксамиду (18 мг, 0,016 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) при 0°С добавляли 4н. раствор HCl (0,025 мл, 0,099 ммоль). Через 60 мин полученный осадок собирали фильтрованием и промывали EtOAc получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 0,016 ммоль, выход 97%).Example 63 can be prepared according to method 9 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: to 1,26-bis- (3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propoxy) -8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13, 14,15,20,21,28,29,30,31-tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'-1] [1,3,6,15,17] pentaazacyclogenaicosin-3,24-dicarboxamide (18 mg, 0.016 mmol) in THF (0.5 ml) at 0 ° C was added 4N. HCl solution (0.025 ml, 0.099 mmol). After 60 min, the resulting precipitate was collected by filtration and washed with EtOAc to give the title compound (15 mg, 0.016 mmol, 97% yield).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dd δ ppm 7,95-8,08 (м, 2Н), 7,64-7,70 (м, 2Н), 7,29-7,42 (м, 4Н), 6,51-6,58 (м, 1Н), 4,63-4,72 (м, 2Н), 4,31-4,50 (м, 6Н), 4,11-4,20 (м, 4Н), 3,42-3,48 (м, 4Н), 2,74-2,85 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,78-1,91 (м, 6Н), 1,64-1,74 (м, 4Н), 1,48-1,58 (м, 2Н), 1,37-1,47 (м, 2Н), 1,26-1,32 (м, 3Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-dd δ ppm 7.95-8.08 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.29-7.42 (m, 4H), 6.51-6.58 (m, 1H), 4.63-4.72 (m, 2H), 4.31-4.50 (m, 6H), 4.11-4.20 (m, 4H ), 3.42-3.48 (m, 4H), 2.74-2.85 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.78- 1.91 (m, 6H), 1.64-1.74 (m, 4H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.37-1.47 (m, 2H), 1, 26-1.32 (m, 3H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,82 мин, [М+Н]+=867,5.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.82 min, [M + H] + = 867.5.

Пример 64.Example 64.

(29R,30R)-8-Этил-29,30-дигидрокси-10,18-диметил-7,20-диоксо6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1р]дипиразоло[5,1 -е:4',3'-1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-3,24-дикарбоксамид(29R, 30R) -8-Ethyl-29,30-dihydroxy-10,18-dimethyl-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29, 30.31-tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'-1] [1,3 , 6,15,17] pentaazacyclogenaicosin-3,24-dicarboxamide

- 182 037671- 182 037671

Пример 64 можно получить согласно способу 19 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: (28aR,31aR)-8-этил10,18,30,30-тетраметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,28а,31 а,32тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[ 1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1 -р]дипиразоло[5,1 -е:4',3'1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-3,24-дикарбоксамид (500 мг, 0,632 ммоль), муравьиную кислоту (15 мл, 391 ммоль) и воду (1,5 мл) перемешивали при 25°С. Через 48 ч смесь концентрировали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini-C18, силикагель 5 мкм, диаметр 21 мм, длина 150 мм), элюируя смесью 10-30% воды в MeCN (0,1% муравьиной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения (7,5 мг, 9,5 мкмоль, выход 1,5%) в виде белого твердого вещества.Example 64 can be prepared according to method 19 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: (28aR, 31aR) -8-ethyl10,18,30,30-tetramethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28 , 28a, 31 a, 32 tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'1] [ 1,3,6,15,17] pentaazacyclogeneicosin-3,24-dicarboxamide (500 mg, 0.632 mmol), formic acid (15 ml, 391 mmol) and water (1.5 ml) were stirred at 25 ° C. After 48 h, the mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (Gemini-C18 column, silica gel 5 μm, diameter 21 mm, length 150 mm), eluting with a mixture of 10-30% water in MeCN (0.1% formic acid) to obtain the the title compound (7.5 mg, 9.5 μmol, 1.5% yield) as a white solid.

Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm 8,01 (д, J=13,1 Гц, 2Н), 7,81-7,93 (м, 2Н), 7,63-7,76 (м, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 4,83 (с, 1Н), 4,62-4,74 (м, 1Н), 4,44-4,63 (м, 6Н), 4,12-4,33 (м, 2Н), 2,90-3,00 (м, 1Н), 2,71-2,82 (м, 1Н), 2,23 (д, J=18,2 Гц, 6Н), 1,84-2,00 (м, 2Н), 1,61-1,73 (м, 2Н), 1,37-1,47 (м, 2Н), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3Н);Ή NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ ppm 8.01 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 7.81-7.93 (m, 2H), 7.63-7.76 ( m, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.62-4.74 (m, 1H), 4.44-4.63 (m, 6H), 4 , 12-4.33 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 1H), 2.23 (d, J = 18.2 Hz , 6H), 1.84-2.00 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.37-1.47 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,295 мин, [М+Н]+=751,2.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.295 min, [M + H] + = 751.2.

Пример 65.Example 65.

8-Этил-10,13,13,18-тетраметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[ 1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1 -р]дипиразоло[5,1 -е:4',3'1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-3,24-дикарбоксамид8-Ethyl-10,13,13,13,18-tetramethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 tetradecahydrobenzo [4, 5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'1] [1,3,6,15,17] pentaazacyclogeneicosin-3,24-dicarboxamide

Пример 65 можно получить согласно способу 19 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к 4-(5-(5-карбокси-3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-3,3-диметилпентил)-1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоновой кислоте (192 мг, 0,510 ммоль) в NMP (10 мл) добавляли HATU (194 мг, 0,510 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°С, и добавляли 1,1'-(пропан-1,3-диил)-бис-(2-амино-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид) (200 мг, 0,510 ммоль). После нагревания в течение ночи реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 0,017 ммоль, выход 3,4%).Example 65 can be prepared according to method 19 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of obtaining is given: to 4- (5- (5-carboxy-3methyl-1 H-pyrazol-1 -yl) -3,3-dimethylpentyl) -1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5- carboxylic acid (192 mg, 0.510 mmol) in NMP (10 ml) was added HATU (194 mg, 0.510 mmol). The reaction mixture was heated to 40 ° C and 1,1 '- (propane-1,3-diyl) -bis- (2-amino-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide) (200 mg, 0.510 mmol ). After heating overnight, the reaction mixture was purified by preparative HPLC to give the title compound (13 mg, 0.017 mmol, 3.4% yield).

Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm 8,01 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,85 (д, J=8,4 Гц), 7,51 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 4,73-4,77 (м, 2Н), 4,45-4,53 м, 2Н), 4,28-4,33 (м, 4Н), 2,78-2,87 (м, 2Н), 2,29 (д, J=11,6 Гц, 6Н), 1,98 (шир.с, 4Н), 1,88 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 1,45-1,54 (м, 2Н), 1,27-1,39 (м, 5Н), 1,07 (с, 6Н);Ή NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.73-4.77 (m, 2H), 4.45-4.53 m, 2H), 4.28-4.33 ( m, 4H), 2.78-2.87 (m, 2H), 2.29 (d, J = 11.6 Hz, 6H), 1.98 (bs, 4H), 1.88 (t , J = 7.6 Hz, 2H), 1.45-1.54 (m, 2H), 1.27-1.39 (m, 5H), 1.07 (s, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,397 мин, [М+Н]+=747,3.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.397 min, [M + H] + = 747.3.

Пример 66.Example 66.

8-Этил-12,13-дигидрокси-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,3 0,31тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[ 1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1 -р]дипиразоло[5,1 -е:4',3'1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-3,24-дикарбоксамид8-Ethyl-12,13-dihydroxy-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,3 0,31 tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'1] [1,3,6,15 , 17] pentaazacyclogeneicosin-3,24-dicarboxamide

- 183 037671- 183 037671

Пример 66 можно получить согласно способу 19 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к 8-этил-10,18-диметил7,20-диоксо-6,7,8,11,14,15,20,21,28,29,30,31 -додекагидробензо[4,5]имидазо[ 1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1 р]дипиразоло[5,1 -е:4',3'-1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-3,24-дикарбоксамиду (350 мг, 0,488 ммоль) и NMO (114 мг, 0,977 ммоль) в трет-BuOH (9 мл) и воде (3 мл) добавляли тетраоксид осмия (7,7 мкл, 0,024 ммоль). Через 4 ч при 25°С реакцию гасили Na2SO3 и реакционную смесь разбавляли DCM (50 мл). Смесь промывали водой (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл), и органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini-C18, силикагель 5 мкм, диаметр 21 мм, 150 мм), элюируя смесью 20-40% MeCN в воде (0,1% ТФК), с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 0,015 ммоль, выход 3,0%) в виде белого твердого вещества.Example 66 can be prepared according to method 19 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of obtaining is given: to 8-ethyl-10,18-dimethyl7,20-dioxo-6,7,8,11,14,15,20,21,28,29,30,31-dodecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1 p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'-1] [1,3,6,15,17] pentaazacycloneicosine- 3,24-dicarboxamide (350 mg, 0.488 mmol) and NMO (114 mg, 0.977 mmol) in tert-BuOH (9 ml) and water (3 ml) was added osmium tetroxide (7.7 μl, 0.024 mmol). After 4 h at 25 ° C, the reaction was quenched with Na 2 SO 3 and the reaction mixture was diluted with DCM (50 ml). The mixture was washed with water (30 ml) and brine (30 ml), and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (Gemini-C18 column, 5 μm silica gel, 21 mm diameter, 150 mm) eluting with 20-40% MeCN in water (0.1% TFA) to afford the title compound (11 mg, 0.015 mmol, yield 3.0%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm 8,14 (с, 1Н), 7,94 (дд, J=27,0, 8,4 Гц, 2Н), 7,68 (дд, J=37,9, 8,5 Гц, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 5,29-5,41 (м, 1Н), 4,38-4,91 (м, 6Н), 4,20-4,29 (м, 1Н), 3,74 (т, J=12,4 Гц, 2Н) дд, J=14,1, 10,2 Гц, 1Н), 2,95 (д, J=11,2 Гц, 1Н), 2,38-2,49 (м, 1Н), 2,29 (с, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,04-2,15 (м, 3Н), 1,92-1,99 (м, 1Н), 1,45 (т, J=8 Гц, 3Н); 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 27.0, 8.4 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 37.9, 8.5 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.29-5.41 (m, 1H), 4.38-4.91 (m, 6H), 4, 20-4.29 (m, 1H), 3.74 (t, J = 12.4 Hz, 2H) dd, J = 14.1, 10.2 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2, 04-2.15 (m, 3H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.45 (t, J = 8 Hz, 3H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,270 мин, [М+Н]+=750,9.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.270 min, [M + H] + = 750.9.

Пример 67.Example 67.

(1 R,39R)-14-Этил-16,25-диметил-12,28-диоксо-2,9,11,14,15,23,24,29,31,38декаазаоктацикло[37.2.2.02,10,03,8,013,17,023,27,030,38,032,37]тритетраконта-3,5,7,9,13(17), 15,24,26,30,32,34,36-додекаен-6,34-дикарбоксамид(1 R, 39R) -14-Ethyl-16,25-dimethyl-12,28-dioxo-2,9,11,14,15,23,24,29,31,38 decaazoctacyclo [37.2.2.0 2 , 1 0 , 0 3 , 8 , 0 13 , 1 7 , 0 23 , 2 7 , 0 30 , 3 8 , 0 32 , 3 7 ] tritetrakonta-3,5,7,9,13 (17), 15,24,26 , 30,32,34,36-dodecaene-6,34-dicarboxamide

Пример 67 можно получить согласно способу 19 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к 4-(5-(5-карбокси-3метил-1Н-пиразол-1-ил)пентил)-1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоте (483 мг, 1,39 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 25°С добавляли HATU (1,10 г, 2,89 ммоль) и DIEA (1,01 мл, 5,78 ммоль). Через 4 ч добавляли 1,1'-((1R,4R)циклогексан-1,4-диил)-бис-(2-амино-1Н-бензо[d]имидαзол-5-карбоксамид) (500 мг, 1,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Добавляли воду, появлялось коричневое твердое вещество и его собирали. Твердый продукт дважды подвергали очистке с получением продукта (3 мг, 4 мкмоль, выход 0,3%).Example 67 can be prepared according to method 19 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: to 4- (5- (5-carboxy-3methyl-1H-pyrazol-1-yl) pentyl) -1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (483 mg, 1 , 39 mmol) in DMF (10 ml) at 25 ° C was added HATU (1.10 g, 2.89 mmol) and DIEA (1.01 ml, 5.78 mmol). After 4 h, 1,1 '- ((1R, 4R) cyclohexane-1,4-diyl) -bis- (2-amino-1H-benzo [d] imidαzole-5-carboxamide) (500 mg, 1.16 mmol) and the reaction mixture was stirred at 80 ° C for 16 hours. Water was added, a brown solid appeared and it was collected. The solid was purified twice to give the product (3 mg, 4 μmol, 0.3% yield).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ppm 13,04 (с, 2Н), 8,07 (д, J=8,2 Гц, 6Н), 7,88 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,39 (с, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 4,95 (шир.с, 2Н), 4,69 (шир. с, 2Н), 4,48 (шир. с, 2Н), 2,60-2,85 (м, 6Н), 1,99-2,24 (м, 10Н), 1,80-2,01 (м, 3Н), 1,49-1,65 (м, 4Н), 1,34 (шир. с, 4Н); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 13.04 (s, 2H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 6H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz , 2H), 7.39 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.95 (br s, 2H), 4.69 (br s, 2H), 4.48 (br. s, 2H), 2.60-2.85 (m, 6H), 1.99-2.24 (m, 10H), 1.80-2.01 (m, 3H), 1.49-1, 65 (m, 4H), 1.34 (br s, 4H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,413 мин, [М+Н]+=745,3.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.413 min, [M + H] + = 745.3.

Пример 68.Example 68.

1-(4-(5-Карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пирαзол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидαзол-1ил)бутил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-изопропокси-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамид1- (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrαzole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidαzol-1yl) butyl) -2- (1-ethyl- 3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-isopropoxy-1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide

- 184 037671- 184 037671

Пример 68 можно получить согласно способу 9 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к 1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоновой кислоте (215 мг, 1,40 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 25°С добавляли DIEA (0,489 мл, 2,80 ммоль) и HATU (638 мг, 1,68 ммоль). Через 30 мин добавляли 2-амино-1-(4-(2-амино-5-карбамоил1Н-бензо[d]имиgазол-1-ил)бутил)-7-изопропокси-1Н-бензо[d]имиgазол-5-карбоксамиg (260 мг, 0,560 ммоль). Через 16 ч добавляли воду и полученный осадок собирали фильтрованием и промывали МеОН с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 0,075 ммоль, выход 13%) в виде коричневого твердого вещества.Example 68 can be prepared according to method 9 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is presented: DIEA (0.489 ml, 2.80 mmol) was added to 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (215 mg, 1.40 mmol) in DMF (5 ml) at 25 ° С and HATU (638 mg, 1.68 mmol). After 30 min, 2-amino-1- (4- (2-amino-5-carbamoyl1H-benzo [d] imigazol-1-yl) butyl) -7-isopropoxy-1H-benzo [d] imigazole-5-carboxam (260 mg, 0.560 mmol). After 16 h, water was added and the resulting precipitate was collected by filtration and washed with MeOH to give the title compound (55 mg, 0.075 mmol, 13% yield) as a brown solid.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,80 (д, J=12,5 Гц, 2Н), 7,88-8,01 (м, 3Н), 7,75 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,55-7,60 (м, 2Н), 7,30 (шир.с, 3Н), 6,59 (с, 2Н), 4,74-4,84 (м, 1Н), 4,52-4,63 (м, 4Н), 4,29-4,36 (м, 4Н), 2,11 (д, J=6,5 Гц, 6Н), 1,77-1,94 (м, 4Н), 0,98-1,44 (м, 12Н);Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.80 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 7.88-8.01 (m, 3H), 7.75 (d, J = 7 , 8 Hz, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.30 (brs, 3H), 6.59 (s, 2H), 4.74-4.84 (m, 1H), 4.52-4.63 (m, 4H), 4.29-4.36 (m, 4H), 2.11 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.77-1 , 94 (m, 4H), 0.98-1.44 (m, 12H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,428 мин, [М+Н]+=737,2.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.428 min, [M + H] + = 737.2.

Пример 69.Example 69.

1-(4-(5-Карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-nиразол-5-карбоксамиgо)-1Н-бензо[d]имиgазол-1ил)бутил)-7-этокси-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)- 1Н-бензо[d] имидазол-5 -карбоксамид1- (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-nyrazole-5-carboxamigo) -1H-benzo [d] imigazole-1yl) butyl) -7-ethoxy-2- ( 1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) - 1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide

Пример 69 можно получить согласно способу 9 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к 1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоновой кислоте (191 мг, 1,24 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 25°С добавляли DIEA (0,550 мл, 3,15 ммоль) и HATU (600 мг, 1,58 ммоль). Через 30 мин добавляли 2-амино-1-(4-(2-амино-5карбамоил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бутил)-7-этокси-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (270 мг, 0,599 ммоль). Через 16 ч добавляли воду и полученный осадок собирали фильтрованием и промывали МеОН с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 0,039 ммоль, выход 6%).Example 69 can be prepared according to method 9 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of the preparation is given: DIEA (0.550 ml, 3.15 mmol) was added to 1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxylic acid (191 mg, 1.24 mmol) in DMF (10 ml) at 25 ° С and HATU (600 mg, 1.58 mmol). After 30 min, 2-amino-1- (4- (2-amino-5carbamoyl-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) butyl) -7-ethoxy-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide was added (270 mg, 0.599 mmol). After 16 h, water was added and the resulting precipitate was collected by filtration and washed with MeOH to give the title compound (28 mg, 0.039 mmol, 6% yield).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,00 (с, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,35 (с, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 6,59 (с, 2Н), 4,50-4,64 (м, 4Н), 4,31 (д, J=36,9 Гц, 4Н), 4,12 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 2,10 (д, J=1,7 Гц, 6Н), 1,86 (с, 4Н), 1,29 (дд, J=7,7, 6,6 Гц, 6Н), 1,24 (д, J=7,0 Гц, 3Н);Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 ( s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.59 (s, 2H), 4, 50-4.64 (m, 4H), 4.31 (d, J = 36.9 Hz, 4H), 4.12 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 1.86 (s, 4H), 1.29 (dd, J = 7.7, 6.6 Hz, 6H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz , 3H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,426 мин, [М+Н]+=723,2.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.426 min, [M + H] + = 723.2.

Пример 70.Example 70.

1-(4-(5-Карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамиgо)-1Н-бензо[d]имиgазол-1ил)бутил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид1- (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamigo) -1H-benzo [d] imigazole-1yl) butyl) -2- (1-ethyl- 3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methyl-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide

Пример 70 можно получить согласно способу 9 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к 1-этил-3-метил-1НExample 70 can be prepared according to method 9 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of obtaining is given: to 1-ethyl-3-methyl-1Н

- 185 037671 пиразол-5-карбоновой кислоте (331 мг, 2,15 ммоль) в NMP (10 мл) при комнатной температуре добавляли DIEA (0,900 мл, 5,15 ммоль) и HATU (979 мг, 2,58 ммоль). Через 30 мин добавляли 2-амино-1-(4-(2амино-5-карбамоил-1Н-бензо[б]имидазол-1-ил)бутил)-7-метил-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбоксамид дигидробромид (500 мг, 0,859 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение ночи. Добавляли воду и полученный осадок собирали фильтрованием и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 0,065 ммоль, выход 7,6%) в виде белого твердого вещества.- 185 037671 pyrazole-5-carboxylic acid (331 mg, 2.15 mmol) in NMP (10 ml) at room temperature was added DIEA (0.900 ml, 5.15 mmol) and HATU (979 mg, 2.58 mmol). After 30 min, 2-amino-1- (4- (2amino-5-carbamoyl-1H-benzo [b] imidazol-1-yl) butyl) -7-methyl-1H-benzo [b] imidazole-5-carboxamide was added dihydrobromide (500 mg, 0.859 mmol) and the reaction mixture was heated to 60 ° C overnight. Water was added and the resulting precipitate was collected by filtration and purified by preparative HPLC to give the title compound (45 mg, 0.065 mmol, 7.6% yield) as a white solid.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ ppm 12,85 (с, 2Н), 7,98 (с, 2Н), 7,91 (с, 1Н) с), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,54-7,64 (м, 2Н), 7,32 (д, J=9,9 Гц, 2Н), 6,60 (д, J=15,5 Гц, 2Н), 4,56 (дд, J=10,8, 7,1 Гц, 4Н), 4,39 (с, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 2,62 (с, 3Н), 2,09 (д, 13,4 Гц, 6Н), 1,89 (д, J=22,1 Гц, 4Н), 1,30 (кв, J=7,3 Гц, 6Н);Ή NMR (400 MHz, DMSO-bb) δ ppm 12.85 (s, 2H), 7.98 (s, 2H), 7.91 (s, 1H) s), 7.77 (d, J = 8 , 4 Hz, 1H), 7.54-7.64 (m, 2H), 7.32 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 15.5 Hz, 2H ), 4.56 (dd, J = 10.8, 7.1 Hz, 4H), 4.39 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2 09 (d, 13.4 Hz, 6H), 1.89 (d, J = 22.1 Hz, 4H), 1.30 (q, J = 7.3 Hz, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,341 мин, [М+Н]+=693,3.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.341 min, [M + H] + = 693.3.

Пример 71.Example 71.

-(4-(5-Карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1 Н-бензо [б]имидазол-1 ил)бутил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(морфолинометил)-1Н-бензо[б]имидазол-5карбоксамид- (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1 H-benzo [b] imidazol-1 yl) butyl) -2- (1- ethyl 3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (morpholinomethyl) -1H-benzo [b] imidazole-5carboxamide

Пример 71 можно получить согласно способу 9 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к 1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоновой кислоте (302 мг, 1,96 ммоль) в NMP (3 мл) при комнатной температуре добавляли DIEA (0,777 мл, 4,45 ммоль) и HATU (846 мг, 2,23 ммоль). Через 1 ч добавляли 2-амино-1-(4-(2-амино-5карбамоил-1Н-бензо[б]имидазол-1-ил)бутил)-7-(морфолинометил)-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбоксамид (450 мг, 0,890 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение ночи. Добавляли воду и полученный осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 0,090 ммоль, выход 10%) в виде белого твердого вещества.Example 71 can be prepared according to method 9 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: DIEA (0.777 ml, 4.45 mmol) was added to 1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxylic acid (302 mg, 1.96 mmol) in NMP (3 ml) at room temperature and HATU (846 mg, 2.23 mmol). After 1 h, 2-amino-1- (4- (2-amino-5carbamoyl-1H-benzo [b] imidazol-1-yl) butyl) -7- (morpholinomethyl) -1H-benzo [b] imidazole-5 β-carboxamide (450 mg, 0.890 mmol) and the reaction mixture was heated to 60 ° C overnight. Water was added and the resulting precipitate was collected by filtration to give the title compound (70 mg, 0.090 mmol, 10% yield) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ppm 12,99 (шир.с, 2Н), 9,89 (шир. С, 2Н), 7,99-8,11 (м, 5Н), 7,87 (с, 1Н), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 4,53-4,61 (м, 5Н), 4,47 (с, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 3,92 (шир.с, 2Н), 3,60 (шир. с, 2Н), 3,36 (шир.с, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 1,83 (д, J=22,7 Гц, 4Н), 1,23-1,45 (м, 6Н);1H NMR (400 MHz, DMSO- 6 ) δ ppm 12.99 (br s, 2H), 9.89 (br s, 2H), 7.99-8.11 (m, 5H), 7, 87 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6, 66 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.53-4.61 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.92 (bs, 2H), 3.60 (bs, 2H), 3.36 (bs, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1, 83 (d, J = 22.7 Hz, 4H), 1.23-1.45 (m, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,255 мин, [М+Н]+=778,3.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.255 min, [M + H] + = 778.3.

Пример 72.Example 72.

4-(2-(Диметиламино)ацетамидо)-8-этил-10,18-диметил-7,20-диоксо6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1р]дипиразоло[5,1-е:4',3'-1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-24-карбоксамид4- (2- (Dimethylamino) acetamido) -8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30 , 31-tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'-1] [1,3, 6,15,17] pentaazacyclogeneicosine-24-carboxamide

Пример 72 можно получить согласно способу 13 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к 4-амино-8-этил-10,18диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'-1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-24карбоксамиду (200 мг, 0,290 ммоль), 2-(диметиламино)уксусной кислоте (119 мг, 1,188 ммоль), HOBt (44,3 мг, 0,290 ммоль), DIEA (0,405 мл, 2,32 ммоль) и DMAP (17,7 мг, 0,145 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 60°С добавляли 10 порциями HATU (661 мг, 1,74 ммоль) с интервалами 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали на воздухе. Затем твердое вещество очищали на сили- 186 037671 кагеле (колонка Combiflash Rf 120 г, 85 мл/мин), элюируя смесью 0-20% МеОН в DCM, с получением указанного в заголовке соединения (205 мг, 0,251 ммоль, выход 87%) в виде не совсем белого твердого вещества.Example 72 can be prepared according to method 13 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of obtaining is given: to 4-amino-8-ethyl-10,18 dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30, 31-tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2а] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'-1] [1,3,6 , 15,17] pentaazacycloneicosine-24carboxamide (200 mg, 0.290 mmol), 2- (dimethylamino) acetic acid (119 mg, 1.188 mmol), HOBt (44.3 mg, 0.290 mmol), DIEA (0.405 ml, 2.32 mmol) and DMAP (17.7 mg, 0.145 mmol) in DMF (5 ml) at 60 ° C were added 10 portions of HATU (661 mg, 1.74 mmol) at 30 min intervals. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water, and the resulting solid was collected by filtration, washed with water and air dried. The solid was then purified on silica gel 186 037671 (Combiflash Rf 120 g column, 85 ml / min) eluting with 0-20% MeOH in DCM to give the title compound (205 mg, 0.251 mmol, 87% yield) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,90 (шир.с, 1Н), 12,55 (шир. с, 1Н), 10,37 (шир. с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,99 (шир. с, 1Н), 7,83 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=7,8 Гц, 1Н) д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,22-7,29 (м, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,69-4,80 (м, 2Н), 4,47 (д, J=7,1 Гц, 2Н), 4,14-4,34 (м, 4Н), 3,25 (с, 2Н), 2,81 (шир.с, 2Н), 2,33 (с, 6Н), 2,16 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,91 (шир.с, 4Н), 1,76-1,86 (м, 2Н), 1,48 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 1,38 (д, J=5,1 Гц, 2Н), 1,29 (т, J=7,1 Гц, 3Н); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.90 (br s, 1H), 12.55 (br s, 1H), 10.37 (br s, 1H), 8.02 ( s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H ), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H) d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22-7.29 (m, 1H), 6.57 (s, 1H) , 4.69-4.80 (m, 2H), 4.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.14-4.34 (m, 4H), 3.25 (s, 2H ), 2.81 (bs, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.91 (bs, 4H) , 1.76-1.86 (m, 2H), 1.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.29 ( t, J = 7.1 Hz, 3H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,82 мин, [М+Н]+=776,7.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.82 min, [M + H] + = 776.7.

Пример 73.Example 73.

7-(Аминометил)-1 -(4-(5-карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)бутил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамид7- (Aminomethyl) -1 - (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazol-1-yl) butyl) - 2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide

Пример 73 можно получить в соответствии со способом 9 с модификациями, известными специалисту в данной области. Приводится последняя стадия получения: к трет-бутил ((5-карбамоил-1-(4-(5карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бутил)-2-(1-этил-3метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-7-ил)метил) карбамату (200 мг, 0,248 ммоль) в МеОН (10 мл) при комнатной температуре добавляли 12 М раствор HCl (0,5 мл, 16,5 ммоль). После перемешивания в течение ночи смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 0,071 ммоль, выход 29%) в виде не совсем белого твердого вещества.Example 73 can be prepared according to method 9 with modifications known to the person skilled in the art. The last stage of obtaining is given: to tert-butyl ((5-carbamoyl-1- (4- (5carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) 1H-benzo [d] imidazole- 1-yl) butyl) -2- (1-ethyl-3methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazol-7-yl) methyl) carbamate (200 mg, 0.248 mmol) in MeOH ( 10 ml) at room temperature was added 12 M HCl solution (0.5 ml, 16.5 mmol). After stirring overnight, the mixture was concentrated and purified by preparative HPLC to give the title compound (50 mg, 0.071 mmol, 29% yield) as an off-white solid.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,21 (с, 1Н), 7,89-8,01 (м, 5Н), 7,76 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 6,59 (д, J=12,7 Гц, 2Н), 4,47-4,42 (м, 6Н), 4,28 (с, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 2,08 (д, J=10,8 Гц, 6Н), 1,89 (д, J=17,6 Гц, 4Н), 1,29 (кв, J=6,9 Гц, 6Н);Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (s, 1H), 7.89-8.01 (m, 5H), 7.76 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.59 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.47-4.42 (m , 6H), 4.28 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.08 (d, J = 10.8 Hz, 6H), 1.89 (d, J = 17.6 Hz , 4H), 1.29 (q, J = 6.9 Hz, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,176 мин, [М+Н]+=708,3.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.176 min, [M + H] + = 708.3.

Пример 74.Example 74.

(Е)-1,26-Дибром-8-этил-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31додекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-3,24-дикарбоксамид(E) -1,26-Dibromo-8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31 dodecahydrobenzo [ 4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'1] [1,3,6,15, 17] pentaazacyclogeneicosin-3,24-dicarboxamide

Пример 74 можно получить согласно способу 6 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к (Е)-1,1'-(бут-2-ен-1,4диил)-бис-(2-амино-7-бром-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамиду) (500 мг, 0,889 ммоль), 4-(5-(5карбокси-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пентил)-1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоте (310 мг, 0,889 ммоль) и HATU (1,01 г, 2,67 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли DIEA (0,466 мл, 2,67 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 90°С. Через 1,5 ч смесь выливали в воду и полученное твердое вещество собирали фильтрованием. Неочищенное вещество очищали на силикагеле, элюируя смесью DCM:MeOH 5:1 с 0,1% водного раствора NH3, с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 0,245 ммоль, выход 24%) в виде коричневого твердого вещества.Example 74 can be prepared according to method 6 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of obtaining is given: to (E) -1,1 '- (but-2-en-1,4-diyl) -bis- (2-amino-7-bromo-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide) (500 mg, 0.889 mmol), 4- (5- (5carboxy-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pentyl) -1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (310 mg , 0.889 mmol) and HATU (1.01 g, 2.67 mmol) in DMF (15 ml) was added DIEA (0.466 ml, 2.67 mmol) and the reaction mixture was heated to 90 ° C. After 1.5 hours, the mixture was poured into water and the resulting solid was collected by filtration. The crude material was purified on silica gel eluting with DCM: MeOH 5: 1 with 0.1% aqueous NH 3 to give the title compound (250 mg, 0.245 mmol, 24% yield) as a brown solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 13,04 (шир.с, 2Н), 8,02-8,10 (м, 4Н), 7,92 (с, 2Н), 7,47 (с, 2Н), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.04 (brs, 2H), 8.02-8.10 (m, 4H), 7.92 (s, 2H), 7.47 ( s, 2H),

- 187 037671- 187 037671

6,51 (с, 1Н), 5,72-5,78 (м, 2Н), 5,01-5,25 (м, 4Н), 4,52-4,66 (м, 2Н), 4,39-4,50 (м, 2Н), 2,71-2,77 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,62-1,76 (м, 2Н), 1,45-1,54 (с, м, 2Н), 1,24-1,40 (м, 5Н);6.51 (s, 1H), 5.72-5.78 (m, 2H), 5.01-5.25 (m, 4H), 4.52-4.66 (m, 2H), 4, 39-4.50 (m, 2H), 2.71-2.77 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.62-1.76 ( m, 2H), 1.45-1.54 (s, m, 2H), 1.24-1.40 (m, 5H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,448 мин, [М+Н]+=873,2.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.448 min, [M + H] + = 873.2.

Пример 75.Example 75.

Пример 75 представляет собой смесь двух изомеров:Example 75 is a mixture of two isomers:

28-этил-17,26-диметил-14,30-диоксо-4,11,13,18,19,27,28,31,33,40-декаазаоктацикло[42,3,1,04Д2,05Д0,015,19,025,29,032,40,034,39]октатетраконта-1(48),5,7,9,11,15,17,25(29),26,32,34,36,38,44,46пентадекаен-8,36-дикарбоксамид и28-ethyl-17,26-dimethyl-14,30-dioxo-4,11,13,18,19,27,28,31,33,40-decazaoctacyclo [42,3,1,0 4D2,0 5D0 , 0 15 , 19 , 0 25 , 29 , 0 32.40 , 0 34.39 ] octatetracont-1 (48), 5,7,9,11,15,17,25 (29), 26,32,34, 36,38,44,46 pentadecaene-8,36-dicarboxamide and

16-этил-18,27-диметил-14,30-диоксо-4,11,13,16,17,25,26,31,33,40-декаазаоктацикло[42,3,1,04,12,05,10,015,19,025,29,032,40,034,39]октатетраконта-1(48),5,7,9,11,15(19),17,26,28,32,34,36,38,44,46пентадекаен-8,36-дикарбоксамид16-ethyl-18,27-dimethyl-14,30-dioxo-4,11,13,16,17,25,26,31,33,40-dekaazaoktatsiklo [42,3,1,0 4,12, 0 5.10 , 0 15.19 , 0 25.29 , 0 32.40 , 0 34.39 ] octatetracont-1 (48), 5,7,9,11,15 (19), 17,26,28, 32,34,36,38,44,46 pentadecaene-8,36-dicarboxamide

Пример 75 можно получить согласно способу 19 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к 4-(5-(5-карбокси-3метил-1Н-пиразол-1-ил)пентил)-1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоте (140 мг, 0,403 ммоль) в NMP (10 мл) добавляли при 40°С HATU (153 мг, 0,403 ммоль) и 2-амино-1-(3-(3-(2-(2-амино-5карбамоил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)этил)фенил)пропил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (200 мг, 0,403 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединений в виде смеси (2 мг, 2 мкмоль, выход 0,6%).Example 75 can be prepared according to method 19 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: to 4- (5- (5-carboxy-3methyl-1H-pyrazol-1-yl) pentyl) -1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (140 mg, 0.403 mmol) in NMP (10 ml) was added at 40 ° C HATU (153 mg, 0.403 mmol) and 2-amino-1- (3- (3- (2- (2-amino-5carbamoyl-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) ethyl) phenyl) propyl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide (200 mg, 0.403 mmol). After stirring overnight, the reaction mixture was purified by preparative HPLC to give the compounds as a mixture (2 mg, 2 μmol, 0.6% yield).

1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm 7,97 (с, 1Н), 7,84-7,91 (м, 2Н), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,93-6,98 (м, 2Н), 6,81-6,89 (м, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 4,66-4,72 (м, 2Н), 4,49-4,57 (м, 2Н), 4,40-4,47 (м, 2Н), 4,25-4,31 (м, 2Н), 2,96-3,02 (м, 2Н), 2,78-2,84 (м, 2Н), 2,60-2,66 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,18 (3Н), 1,83-1,92 (м, 2Н), 1,56-1,64 (м, 2Н), 1,29-1,39 (м, 7Н);1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 7.97 (s, 1H), 7.84-7.91 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 2H), 6.81-6 , 89 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.66-4.72 (m, 2H), 4.49-4.57 (m, 2H), 4.40-4.47 (m, 2H), 4.25-4.31 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 2.60-2 , 66 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (3H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 2H), 1.29-1.39 (m, 7H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,428 мин, [М+Н]+=809,3.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.428 min, [M + H] + = 809.3.

Пример 76.Example 76.

4-Амино-8-этил-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-24-карбоксамид4-amino-8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 tetradecahydrobenzo [4, 5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'1] [1,3,6,15,17] pentaazacyclogeneicosin-24-carboxamide

Пример 76 можно получить согласно способу 13 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к чистому трет-бутил (24карбамоил-8-этил-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-4-ил)карбамату (2,85 г, 3,60 ммоль) медленно добавляли ТФК (10 мл, 130 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь концентрировали. Остаток суспендировали в воде, обрабатывали NaHCO3 до основного значения рН, фильтровали и промывали водой. Данное вещество очищали на силикагеле (колонка 120 г), элюируя смесью 0-20% МеОН в DCM (2,35 г, 3,23 ммоль, выход 90%), в виде не совсем белого твердого вещества.Example 76 can be prepared according to method 13 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of obtaining is given: to pure tert-butyl (24carbamoyl-8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28 , 29,30,31 tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'1] [ 1,3,6,15,17] pentaazacyclogenaicosin-4-yl) carbamate (2.85 g, 3.60 mmol) was slowly added with TFA (10 ml, 130 mmol). After 30 min, the reaction mixture was concentrated. The residue was suspended in water, treated with NaHCO 3 to basic pH, filtered and washed with water. This material was purified on silica gel (120 g column) eluting with 0-20% MeOH in DCM (2.35 g, 3.23 mmol, 90% yield) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,90 (с, 1Н), 12,36 (с, 1Н), 8,02 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,99 (шир. с, 1Н), 7,83 (дд, J=8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,34 (шир.с, 1Н), 6,91-7,03 (м, 1Н), 6,70 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,48 (д, 7,8 Гц, 1Н), 5,92 (с, 2Н), 4,74 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 4,48 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 4,261H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.90 (s, 1H), 12.36 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.99 ( br s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (br s , 1H), 6.91-7.03 (m, 1H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.48 (d, 7, 8 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.74 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.26

- 188 037671 (шир.с, 2Н), 4,14 (шир.с, 2Н), 2,74-2,88 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,72-1,96 (м, 6Н), 1,48 (д, J=5,4- 188 037671 (bs, 2H), 4.14 (bs, 2H), 2.74-2.88 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.72-1.96 (m, 6H), 1.48 (d, J = 5.4

Гц, 2Н), 1,38 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 1,29 (т, J=7,1 Гц, 3Н);Hz, 2H), 1.38 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,91 мин, [М+Н]+=691,5.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.91 min, [M + H] + = 691.5.

Пример 77.Example 77.

1-(4-(5-Карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пuразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бутил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(2-гидроксиэтокси)-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамид1- (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-purazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-1yl) butyl) -2- (1-ethyl- 3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (2-hydroxyethoxy) -1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide

Пример 77 можно получить согласно способу 4 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к суспензии 1-(4-(5карбамоил-2-( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1 Н-бензо [d]имидазол-1 -ил)бутил)-2-( 1 -этил3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(2-метоксuэтоксu)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (100 мг, 0,133 ммоль) в DCM (5 мл) при комнатной температуре, добавляли по каплям BBr3 (0,126 мл, 1,33 ммоль). Через 2 ч реакцию гасили МеОН, реакционную смесь концентрировали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 0,020 ммоль, выход 15%) в виде белого твердого вещества.Example 77 can be prepared according to Method 4 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: to a suspension of 1- (4- (5carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1 H-benzo [d] imidazol-1 -yl) butyl ) -2- (1-ethyl3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (2-methoxyethoxy) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide (100 mg, 0.133 mmol) in DCM (5 ml) at room temperature, BBr 3 (0.126 ml, 1.33 mmol) was added dropwise. After 2 h, the reaction was quenched with MeOH, the reaction mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (15 mg, 0.020 mmol, 15% yield) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,81 (шир.с, 2Н), 7,93-8,01 (м, 3Н), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,31-7,38 (м, 3Н), 6,59 (д, J=11,6 Гц, 2Н), 4,94 (шир.с, 1Н), 4,54-4,61 (м, 4Н), 4,40-4,49 (м, 2Н), 4,21-4,32 (м, 2Н), 4,12-4,20 (м, 2Н), 3,70-3,76 (м, 2Н), 2,08 (д, J=5,6 Гц, 6Н), 1,77-1,91 (м, 4Н), 1,22-1,35 (м, 6Н); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.81 (br s, 2H), 7.93-8.01 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz , 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 3H), 6.59 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.94 (br s, 1H), 4.54-4.61 (m, 4H), 4.40-4.49 (m, 2H), 4.21-4 , 32 (m, 2H), 4.12-4.20 (m, 2H), 3.70-3.76 (m, 2H), 2.08 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 1.77-1.91 (m, 4H), 1.22-1.35 (m, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,290 мин, [М+Н]+=739,2.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.290 min, [M + H] + = 739.2.

Пример 78.Example 78.

(Е)-2-( 1 -Этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1 -(4-(2-( 1 -этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-метоксu-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-7-метоксu-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамид бис-трифторацетат(E) -2- (1-Ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1 - (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7 -methoxyu-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -7-methoxyu-1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide bis-trifluoroacetate

Пример 78 можно получить согласно способу 11 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к (Е)-2-амино-1-(4-(2амино-7-метоксu-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-7-метоксu-1Н-бензо[d]uмидазол-5карбоксамиду (250 мг,0,178 ммоль), HATU (203 мг, 0,534 ммоль), HOBt (40,9 мг, 0,267 ммоль) и 1-этил3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоте (82 мг, 0,53 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли TEA (0,149 мл, 1,07 ммоль). После перемешивания в течение выходных реакционную смесь пропускали через шприцевой фильтр и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Gilson, Sunfire Prep C18 OBD, 5 мкм, 30 мм х 100 мм), элюируя 20-90% MeCN в воде (0,1% ТФК) с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 0,020 ммоль, выход 11%).Example 78 can be prepared according to method 11 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of obtaining is given: to (E) -2-amino-1- (4- (2amino-7-methoxyu-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -7 -methoxy-1H-benzo [d] umidazole-5carboxamide (250 mg, 0.178 mmol), HATU (203 mg, 0.534 mmol), HOBt (40.9 mg, 0.267 mmol) and 1-ethyl3-methyl-1H-pyrazole- 5-carboxylic acid (82 mg, 0.53 mmol) in DMF (3 ml) was added TEA (0.149 ml, 1.07 mmol). After stirring over the weekend, the reaction mixture was passed through a syringe filter and purified by reverse phase HPLC (Gilson column, Sunfire Prep C18 OBD, 5 μm, 30 mm x 100 mm), eluting with 20-90% MeCN in water (0.1% TFA ) to give the title compound (18 mg, 0.020 mmol, 11% yield).

Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm 7,60 (д, J=1,27 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=1,27 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н) J=8,11 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=8,11 Гц, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,54-6,57 (м, 1Н), 5,85-5,93 (м, 2Н), 5,14 (шир. с, 2Н), 5,06 (д, J=3,80 Гц, 2Н), 4,59 (дд, J=13,81, 6,97 Гц, 4Н), 3,79 (с, 6Н), 2,20 (д, J=1,77 Гц, 6Н), 1,36 (тд, J=7,16, 2,91 Гц, 6Н);Ή NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ ppm 7.60 (d, J = 1.27 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.27 Hz, 1H), 7.26 (s , 1H) J = 8.11 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.54-6.57 (m, 1H) , 5.85-5.93 (m, 2H), 5.14 (br s, 2H), 5.06 (d, J = 3.80 Hz, 2H), 4.59 (dd, J = 13 , 81, 6.97 Hz, 4H), 3.79 (s, 6H), 2.20 (d, J = 1.77 Hz, 6H), 1.36 (td, J = 7.16, 2, 91 Hz, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=1,02 мин, [М+Н]+=694,5.LCMS (LCMS Method D): retention time = 1.02 min, [M + H] + = 694.5.

Пример 79.Example 79.

8-4-(2-Аминоаацетамидо)-8-этил-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'- 189 0376718-4- (2-Aminoacetamido) -8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29, 30.31 tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'- 189 037671

1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-24-карбоксамид1] [1,3,6,15,17] pentaazacycloneicosin-24-carboxamide

Пример 79 можно получить согласно способу 13 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к трет-бутил (2-((24карбамоил-8-этил-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-4-ил)амино)-2-оксоэтил)карбамату (350 мг, 0,413 ммоль) медленно добавляли ТФК (3,00 мл, 38,9 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток суспендировали в воде и обрабатывали NaHCO3 до основного значения рН. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой. Данное вещество очищали на силикагеле (колонка 80 г), элюируя смесью 0-20% (2н. раствор NH3 в МеОН) в DCM, с получением указанного в заголовке соединения (270 мг, 0,333 ммоль, выход 83%) в виде не совсем белого твердого вещества.Example 79 can be prepared according to method 13 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of obtaining is given: to tert-butyl (2 - ((24carbamoyl-8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20, 21,28,29,30,31 tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3' 1] [1,3,6,15,17] pentaazacyclogenaicosin-4-yl) amino) -2-oxoethyl) carbamate (350 mg, 0.413 mmol) was slowly added TFA (3.00 ml, 38.9 mmol). After 30 min, the reaction mixture was concentrated. The resulting residue was suspended in water and treated with NaHCO 3 to basic pH. The solid was collected by filtration and washed with water. This material was purified on silica gel (80 g column) eluting with 0-20% (2N NH3 in MeOH) in DCM to give the title compound (270 mg, 0.333 mmol, 83% yield) as an off-white solid matter.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,03 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,99 (шир.с, 1Н), 7,83 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,58-7,69 (м, 2Н), 7,34 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 7,20-7,31 (м, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,74 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 4,47 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 4,14-4,34 (м, 4Н), 3,54 (с, 2Н), 2,76-2,85 (м, 2Н), 2,16 (3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,91 (шир. с, 4Н), 1,82 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 1,48 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 1,38 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 1,29 (т, J=7,1 Гц, 3Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.99 (brs, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3 , 1.5 Hz, 1H), 7.58-7.69 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.20-7.31 (m, 1H) , 6.57 (s, 1H), 4.74 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.14-4.34 ( m, 4H), 3.54 (s, 2H), 2.76-2.85 (m, 2H), 2.16 (3H), 2.09 (s, 3H), 1.91 (br s , 4H), 1.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 4.9 Hz, 2H ), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,78 мин, [М+Н]+=748,6.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.78 min, [M + H] + = 748.6.

Пример 80.Example 80.

8-Этил-10,17-диметил-7,19-диоксо-7,8,11,12,13,14,19,20,27,28,29,3 0-додекагидро-6Нбензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-о]дипиразоло[5,1-е:4',3'k][1,3,6,14,16] пентаазациклогенэйкозин-3,23 -дикарбоксамид8-Ethyl-10,17-dimethyl-7,19-dioxo-7,8,11,12,13,14,19,20,27,28,29,3 0-dodecahydro-6Нbenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-o] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'k] [1,3,6,14,16] pentaazacycloneicosin-3 , 23-dicarboxamide

Пример 80 можно получить согласно способу 19 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: смесь 4-(4-(5-карбокси-3метил-1Н-пиразол-1-ил)бутил)-1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (165 мг, 0,492 ммоль), 1,1'-(бутан-1,4-диил) бис-(2-амино-1Н-бензо[d]имидαзол-5-карбоксамида) (200 мг, 0,492 ммоль), HATU (561 мг, 1,48 ммоль) и DIEA (382 мг, 2,95 ммоль) в NMP (8 мл) перемешивали при 120°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью DCM:MeOH:NH4OH (водный раствор) 80:20:1. Неполностью чистый продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 10 мкмоль, выход 2%).Example 80 can be prepared according to method 19 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: a mixture of 4- (4- (5-carboxy-3methyl-1H-pyrazol-1-yl) butyl) -1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (165 mg, 0.492 mmol), 1,1 '- (butane-1,4-diyl) bis- (2-amino-1H-benzo [d] imidαzole-5-carboxamide) (200 mg, 0.492 mmol), HATU (561 mg, 1 , 48 mmol) and DIEA (382 mg, 2.95 mmol) in NMP (8 ml) was stirred at 120 ° С for 18 h. The mixture was concentrated and the residue was purified on silica gel eluting with DCM: MeOH: NH 4 OH (aq. solution) 80: 20: 1. The partially pure product was purified by preparative HPLC to give the title compound (7 mg, 10 μmol, 2% yield).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,83 (шир.с, 2Н), 7,90-8,01 (м, 4Н), 7,79 (т, J=6 Гц, 2Н), 7,52 (м, 2Н), 2Н), 4,25 (шир. С, 4Н), 2,90-3,01 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,78-1,89 (шир.м, 6Н), 1,53-1,57 (м, 2Н), 1,30 (т, J=6 Гц, 3Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.83 (brs, 2H), 7.90-8.01 (m, 4H), 7.79 (t, J = 6 Hz, 2H) , 7.52 (m, 2H), 2H), 4.25 (br. C, 4H), 2.90-3.01 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.08 ( s, 3H), 1.78-1.89 (br m, 6H), 1.53-1.57 (m, 2H), 1.30 (t, J = 6 Hz, 3H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,316 мин, [М+Н]+=704,7.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.316 min, [M + H] + = 704.7.

Пример 81.Example 81.

8-Этил-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,14,15,20,21,28,29,3 0,31 додекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-3,24-дикарбоксамид8-Ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,14,15,20,21,28,29,3 0,31 dodecahydrobenzo [4,5] imidazo [1, 2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'1] [1,3,6,15,17] pentaazacyclogeneicosin-3,24- dicarboxamide

- 190 037671- 190 037671

Пример 81 можно получить согласно способу 19 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к 4-(5-(5-карбокси-3метил-1Н-пиразол-1-ил)пент-2-ен-1-ил)-1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоте (320 мг, 0,924 ммоль), 1,1'-(бутан-1,4-диил)-бис-(2-амино-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамиду) (488 мг, 1,20 ммоль) и DIEA (0,484 мл, 2,77 ммоль) в NMP (10 мл) добавляли HATU (878 мг, 2,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч, затем выливали в Et2O (50 мл). Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и промывали Et2O и водой. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini-C18, силикагель 5 мкм, диаметр 21 мм, длина 150 мм), элюируя смесью 20-40% MeCN в воде (содержащей 0,1% ТФК), с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 15 мкмоль, выход 1,7%) в виде белого твердого вещества.Example 81 can be prepared according to method 19 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of obtaining is given: to 4- (5- (5-carboxy-3methyl-1H-pyrazol-1-yl) pent-2-en-1-yl) -1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5 -carboxylic acid (320 mg, 0.924 mmol), 1,1 '- (butane-1,4-diyl) -bis- (2-amino-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide) (488 mg, 1 , 20 mmol) and DIEA (0.484 ml, 2.77 mmol) in NMP (10 ml) was added HATU (878 mg, 2.31 mmol). The reaction mixture was stirred at 80 ° C for 16 h, then poured into Et 2 O (50 ml). The formed precipitate was collected by filtration and washed with Et 2 O and water. The crude product was purified by preparative HPLC (Gemini-C18 column, silica gel 5 μm, diameter 21 mm, length 150 mm) eluting with 20-40% MeCN in water (containing 0.1% TFA) to afford the title compound (11 mg, 15 μmol, 1.7% yield) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm 8,00 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,81 (т, J=9,7 Гц, 2Н), 7,56-7,40 (м, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 5,77 (д, J=15,2 Гц, 1Н) д, J=15,5 Гц, 1Н), 4,78-4,85 (м, 1Н), 4,68-4,52 (м, 2н), 4,37-4,22 (м, 4н), 3,62 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 2,82-2,49 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,09-1,93 (м, 5н), 1,41 (т, J=8,0 Гц, 3Н); 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 7.56 -7.40 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.77 (d, J = 15.2 Hz, 1H) d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.78- 4.85 (m, 1H), 4.68-4.52 (m, 2h), 4.37-4.22 (m, 4h), 3.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.82-2.49 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.09-1.93 (m, 5h), 1.41 (t , J = 8.0 Hz, 3H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,376 мин, [М+Н]+=716,9.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.376 min, [M + H] + = 716.9.

Пример 82.Example 82.

35-Этил-5,37-диметил-8,33-диоксо-3,4,9,11,18,23,30,32,35,36декаазаоктацикло[38,1,1,03,7,010,18,012,17,023,31,024,29,034,38]дотетраконта-4,6,10,12,14,16,24,26,28,30,34(38),36додекаен-14,27-дикарбоксамид35-Ethyl-5,37-dimethyl-8,33-dioxo-3,4,9,11,18,23,30,32,35,36dekaazaoktatsiklo [38,1,1,0 3,7, 0 10, 18 , 0 12.17 , 0 23.31 , 0 24.29 , 0 34.38 ] dotetrakonta-4,6,10,12,14,16,24,26,28,30,34 (38), 36 dodecaene -14,27-dicarboxamide

Пример 82 можно получить согласно способу 19 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к 4-((3-((5-карбокси-3метил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)циклобутил)метил)-1 -этил-3 -метил-1Н-пиразол-5 -карбоновой кислоте (175 мг, 0,486 ммоль), 1,1'-(бутан-1,4-диил)-бис-(2-амино-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамиду) (220 мг, 0,541 ммоль) и HATU (559 мг, 1,47 ммоль) в NMP (2 мл) при комнатной температуре медленно добавляли DIEA (0,514 мл, 2,94 ммоль). Смесь нагревали до 70°С в течение 4 ч и выливали в воду. Неочищенный продукт собирали фильтрованием и фильтрат концентрировали с получением второй партии неочищенного продукта, которую промывали водой. Объединенный неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini-C18, 5 мкм силикагель, 21 мм диаметр, длина 150 мм), элюируя смесью 3060% MeCN в воде (содержащей 0,1% ТФК), с получением указанного в заголовке соединения в виде бе лого твердого вещества.Example 82 can be prepared according to method 19 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of obtaining is given: to 4 - ((3 - ((5-carboxy-3methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl) cyclobutyl) methyl) -1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (175 mg, 0.486 mmol), 1,1 '- (butane-1,4-diyl) -bis- (2-amino-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide) (220 mg, 0.541 mmol) and HATU (559 mg, 1.47 mmol) in NMP (2 ml), DIEA (0.514 ml, 2.94 mmol) was added slowly at room temperature. The mixture was heated to 70 ° C for 4 hours and poured into water. The crude product was collected by filtration, and the filtrate was concentrated to give a second batch of crude product, which was washed with water. The combined crude product was purified by preparative HPLC (Gemini-C18 column, 5 μm silica gel, 21 mm diameter, 150 mm length) eluting with 3060% MeCN in water (containing 0.1% TFA) to afford the title compound as 6 solid logo.

1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm 12,87 (с, 2Н), 8,02 (т, J=9,0 Гц, 4Н), 7,83 (дд, J=19,9, 8,4 Гц, 2Н), 7,65 (дд, J=23,0, 8,2 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=2,1 Гц, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 4,64 (д, J=5,3 Гц, 2Н), 4,44 (м, 2Н), 4,28 (с, 4Н), 2,91 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 2,47 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 3Н), 1,96 (с, 6Н), 1,53 (м, 2Н), 1,28 (т, J=7,1 Гц, 3Н);1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 12.87 (s, 2H), 8.02 (t, J = 9.0 Hz, 4H), 7.83 (dd, J = 19.9, 8 , 4 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 23.0, 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H ), 4.64 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.28 (s, 4H), 2.91 (d, J = 7.3 Hz, 2H ), 2.47 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 3H), 1.96 (s, 6H), 1.53 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7 , 1 Hz, 3H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод а): время удерживания=1,351 мин, [М+Н]+=731,3.LCMS (LCMS method a): retention time = 1.351 min, [M + H] + = 731.3.

Пример 83.Example 83.

(Е)-1-(4-(5-Карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бут-2-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоновая ки слота(E) -1- (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-1yl) but-2-1- yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxylic acid

- 191 037671- 191 037671

Пример 83 можно получить согласно способу 11 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к (Е)-метил 1-(4-(5карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилату (1,26 ммоль) в МеОН (10 мл), ДМФА (10 мл) и воде(10 мл) при комнатной температуре добавляли NaOH (0,729 г, 18,2 ммоль). Через 3 ч добавляли еще одну порцию NaOH (0,729 г, 18,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток разбавляли водой (100 мл) и подкисляли 3н. раствором HCl до рН 3. Полученный осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения(1,06 г, 1,56 ммоль, выход 86%) в виде желто-белого вещества.Example 83 can be prepared according to method 11 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of obtaining is given: to (E) -methyl 1- (4- (5carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl ) but-2-en-1-yl) -2 (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxylate (1.26 mmol) in MeOH (10 ml), DMF (10 ml) and water (10 ml) was added NaOH (0.729 g, 18.2 mmol) at room temperature. After 3 h, another portion of NaOH (0.729 g, 18.2 mmol) was added and the reaction mixture was stirred overnight. The mixture was concentrated and the residue was diluted with water (100 ml) and acidified with 3N. HCl solution to pH 3. The resulting precipitate was collected by filtration to give the title compound (1.06 g, 1.56 mmol, 86% yield) as a yellow-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,80-12,87 (м, 2Н), 7,93-7,98 (м, 3Н), 7,85 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 6,54 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 5,905,98 (м, 2Н), 4,86 (д, J=20,0 Гц, 4Н), 4,52 (д, J=6,7 Гц, 4Н), 2,12 (с, 6Н), 1,27 (м, J=6,8, 4,6 Гц, 6Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.80-12.87 (m, 2H), 7.93-7.98 (m, 3H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz , 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.33 (s, 1H), 6.54 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.905.98 (m, 2H), 4.86 (d, J = 20.0 Hz, 4H ), 4.52 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 2.12 (s, 6H), 1.27 (m, J = 6.8, 4.6 Hz, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,376 мин, [М+Н]+=677,9.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.376 min, [M + H] + = 677.9.

Пример 84.Example 84.

23-(Аминометил)-8-этил-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-3 -карбоновая кислота23- (Aminomethyl) -8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 tetradecahydrobenzo [ 4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'1] [1,3,6,15, 17] pentaazacyclogeneicosin-3-carboxylic acid

Пример 84 можно получить согласно способу 13 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к трет-бутил ((3карбамоил-8-этил-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-23-ил)метил)карбамату (410 мг, 0,509 ммоль) медленно добавляли ТФК (3 мл, 38,9 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток суспендировали в воде и обрабатывали NaHCO3 до основного значения рН. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой. Данное вещество очищали на силикагеле (колонка 80 г), элюируя смесью 0-20% (2н. раствор NH3 в МеОН) в DCM, с получением указанного в заголовке соединения (340 мг, 0,458 ммоль, выход 90%) в виде не совсем белого твердого вещества.Example 84 can be prepared according to method 13 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of obtaining is given: to tert-butyl ((3carbamoyl-8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28 , 29,30,31 tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'1] [1 , 3,6,15,17] pentaazacyclogenaicosin-23-yl) methyl) carbamate (410 mg, 0.509 mmol) was slowly added TFA (3 ml, 38.9 mmol). After 30 min, the reaction mixture was concentrated. The resulting residue was suspended in water and treated with NaHCO 3 to basic pH. The solid was collected by filtration and washed with water. This material was purified on silica gel (80 g column) eluting with 0-20% (2N NH 3 in MeOH) in DCM to give the title compound (340 mg, 0.458 mmol, 90% yield) as an off-label white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,02 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,98 (шир.с, 1Н), 7,82 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,34 (шир.с, 1Н), 7,24 (т, J=7,8 Гц, 1Н). 7,14 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,74 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 4,47 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 4,18-4,32 (м, 4Н), 4,12 (с, 2Н), 2,77-2,88 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 2,05-2,11 (м, 3Н), 1,91 (шир.с, 4Н), 1,77-1,86 (м, 2Н), 1,43-1,56 (м, 2Н), 1,38 (м, 2Н), 1,30 (т, J=7,1 Гц, 3Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98 (brs, 1H), 7.82 (dd, J = 8.3 , 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (brs, 1H ), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H). 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.74 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.47 (q, J = 7 , 0 Hz, 2H), 4.18-4.32 (m, 4H), 4.12 (s, 2H), 2.77-2.88 (m, 2H), 2.15 (s, 3H) , 2.05-2.11 (m, 3H), 1.91 (brs, 4H), 1.77-1.86 (m, 2H), 1.43-1.56 (m, 2H) , 1.38 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,77 мин, [М+Н]+=705,6.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.77 min, [M + H] + = 705.6.

Пример 85.Example 85.

(Е)-2-( 1 -Этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-1 -(4-(2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5карбоксамидо)-4-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид(E) -2- (1-Ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5 -carboxamido) -1 - (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5carboxamido) - 4-methyl-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide

- 192 037671- 192 037671

Пример 85 можно получить согласно способу 11 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к 1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоновой кислоте (208 мг, 1,35 ммоль) в NMP (8 мл) добавляли HATU (616 мг, 1,62 ммоль) и DIEA (0,57 мл, 3,2 ммоль). Через 30 мин добавляли (Е)-2-амино-1-(4-(2-амино-4-метил-1Нбензо[d]имиgазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-1Н-бензо[d]имиgазол-5-карбоксамиg дигидробромид (290 мг, 0,540 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 60°С. После перемешивания в течение ночи добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 0,069 ммоль, выход 13%) в виде не совсем белого твердого вещества.Example 85 can be prepared according to method 11 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of the preparation is presented: HATU (616 mg, 1.62 mmol) and DIEA (0 , 57 ml, 3.2 mmol). After 30 min, (E) -2-amino-1- (4- (2-amino-4-methyl-1Hbenzo [d] imigazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -1H-benzo [d] imigazole-5-carboxamig dihydrobromide (290 mg, 0.540 mmol) and the reaction mixture was heated to 60 ° C. After stirring overnight, water was added and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was concentrated and purified by preparative HPLC to give the title compound (45 mg, 0.069 mmol, 13% yield) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,79 (шир. с, 1Н), 12,19 (шир. с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,44-7,47 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,24-7,27 (м, 1Н), 7,00-7,12 (м, 2Н), 6,56 (с, 2Н), 5,78-5,89 (м, 2Н), 4,75-4,85 (м, 4Н), 4,49-4,56 (м, 4Н), 2,48-2,52 (м, 3Н), 2,13 (с, 6Н), 1,21-1,29 (м, 6Н); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.79 (br s, 1H), 12.19 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H) , 7.00-7.12 (m, 2H), 6.56 (s, 2H), 5.78-5.89 (m, 2H), 4.75-4.85 (m, 4H), 4 , 49-4.56 (m, 4H), 2.48-2.52 (m, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.21-1.29 (m, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,507 мин, [М+Н]+=648,2.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.507 min, [M + H] + = 648.2.

Пример 86 (Е)-2-( 1 -Этил-3 -метил-1Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-1 -(4-(2-( 1 -этил-3-метил-1Н-пиразол5 -карбоксамидо)-7-метокси-1 Н-бензо[d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-1 Н-бензо [d] имидазол-5карбоксамидExample 86 (E) -2- (1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1 - (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole 5 -carboxamido) - 7-methoxy-1 N-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -1 N-benzo [d] imidazole-5carboxamide

Пример 60 можно получить согласно способу 9 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к 1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоновой кислоте (295 мг, 1,92 ммоль) в NMP (8 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (874 мг, 2,30 ммоль) и DIEA (0,803 мл, 4,60 ммоль). Через 30 мин добавляли (Е)-2-амино-1-(4-(2амино-7-метокси-1Н-бензо[d]имиgазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-1Н-бензо[d]имиgазол-5-карбоксамиg (300 мг, 0,766 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение ночи. Добавляли воду и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (78 мг, 0,12 ммоль, выход 15%).Example 60 can be prepared according to method 9 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: HATU (874 mg, 2.30 mmol) was added to 1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxylic acid (295 mg, 1.92 mmol) in NMP (8 ml) at room temperature and DIEA (0.803 ml, 4.60 mmol). After 30 min, (E) -2-amino-1- (4- (2amino-7-methoxy-1H-benzo [d] imigazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -1H-benzo [d] imigazole-5-carboxamg (300 mg, 0.766 mmol) and the reaction mixture was heated to 60 ° C overnight. Water was added and the resulting solid was collected by filtration and purified by preparative HPLC to give the title compound (78 mg, 0.12 mmol, 15% yield).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,75 (с, 2Н), 7,95 (д, J=12,1 Гц, 2Н), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,17-7,09 (м, 2Н), 6,80 (дд, J=6,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,53 (д, J=17,1 Гц, 2Н), 5,925,96 (м, 1Н), 5,71 (м, 1Н), 4,91 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 4,81 (д, J=5,4 Гц, 2Н), 4,52 (кв, J=7,1 Гц, 4Н), 3,69 (с, 3Н), 2,11 (д, J=4,0 Гц, 6Н), 1,26 (тд, J=7,1, 2,0 Гц, 6Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.75 (s, 2H), 7.95 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz , 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 5.925.96 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 4.91 ( d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.69 (s, 3H), 2.11 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.26 (td, J = 7.1, 2.0 Hz, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод А): время удерживания=1,494 мин, [М+Н]+=664,2.LCMS (LCMS Method A): retention time = 1.494 min, [M + H] + = 664.2.

Пример 87.Example 87.

4-((Диметиламино)метил)-8-этил-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-24-карбоксамид4 - ((Dimethylamino) methyl) -8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30 , 31 tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'1] [1,3,6 , 15,17] pentaazacyclogeneicosin-24-carboxamide

- 193 037671- 193 037671

Пример 87 можно получить согласно способу 13 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: смесь 4-(аминометил)-8этил-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-24-карбоксамида (100 мг, 0,142 ммоль) и формальдегида (37% в воде) (0,106 мл, 1,42 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем охлаждали до 0°С. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (301 мг, 1,42 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток суспендировали в воде и обрабатывали NaHCO3 до получения основного значения рН. Смесь экстрагировали EtOAc (3х), и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (2х), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (колонка 40 г), элюируя смесью 0-20% МеОН в DCM, с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 0,039 ммоль, выход 27%) в виде не совсем белого твердого вещества.Example 87 can be prepared according to method 13 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of preparation is given: a mixture of 4- (aminomethyl) -8ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29, 30.31 tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'1] [1,3 , 6,15,17] pentaazacyclogenaicosine-24-carboxamide (100 mg, 0.142 mmol) and formaldehyde (37% in water) (0.106 ml, 1.42 mmol) in acetic acid (5 ml) was stirred at room temperature for 20 min and then cooled to 0 ° C. Sodium triacetoxyborohydride (301 mg, 1.42 mmol) was added, the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 h and then at room temperature overnight. The solvent was removed and the residue was suspended in water and treated with NaHCO 3 until basic pH was obtained. The mixture was extracted with EtOAc (3x) and the combined organic layers were washed with brine (2x), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified on silica gel (40 g column) eluting with 0-20% MeOH in DCM to give the title compound (30 mg, 0.039 mmol, 27% yield) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,89 (шир.с, 1Н), 12,24 (1Н), 7,96 (д, J=8,31 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,44, 1,59 Гц, 1Н, J=7,82 Гц, 1Н), 7,35 (шир. с, 1Н), 7,26 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=7,58 Гц, 1Н), 4,74 (т, J=7,09 Гц, 2Н), 4,47 (кв, J=7,01 Гц, 2Н), 4,13-4,34 (м, 4Н), 3,73 (с, 2Н) - 2,88 (м, 2Н), 2,23 (с, 6Н), 2,16 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,92 (шир.с, 4Н), 1,81 (м, 2Н), 1,49 (м, 2Н), 1,39 (м, 2Н), 1,29 (т, J=7,09 Гц, 3Н); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.89 (br s, 1H), 12.24 (1H), 7.96 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7, 51 (d, J = 8.44, 1.59 Hz, 1H, J = 7.82 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.26 (t, J = 7.83 Hz , 1H), 7.14 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 7.09 Hz, 2H), 4.47 (q, J = 7.01 Hz, 2H ), 4.13-4.34 (m, 4H), 3.73 (s, 2H) - 2.88 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.16 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H), 1.92 (brs, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1, 29 (t, J = 7.09 Hz, 3H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=0,80 мин, [М+Н]+=733,6.LCMS (LCMS Method D): retention time = 0.80 min, [M + H] + = 733.6.

Пример 88.Example 88.

трет-Бутил ((3-карбамоил-8-этил-10,18-диметил-7,20-диоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 тетрадекагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]бензо[4,5]имидазо[2,1-р]дипиразоло[5,1-е:4',3'1][1,3,6,15,17]пентаазациклогенэйкозин-23-ил)метил)карбаматtert-Butyl ((3-carbamoyl-8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30 , 31 tetradecahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'1] [1,3, 6,15,17] pentaazacycloneicosin-23-yl) methyl) carbamate

Пример 88 можно получить согласно способу 13 с модификациями, известными специалисту обычной квалификации в данной области. Приводится последняя стадия получения: к 4-(5-(5-((1-(4-(2-амино5-карбамоил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бутил)-4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-1Нбензо[d]имидазол-2-ил) карбамоил)-3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пентил)-1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5карбоновой кислоте (1,50 г, 1,82 ммоль), HOBt (0,335 г, 2,19 ммоль) и EDC (0,524 г, 2,73 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляли DIEA (1,27 мл, 7,29 ммоль) и DMAP (22 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С. Через 6 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические фракции промывали насыщенным раствором NH4Cl (2х) и насыщенным раствором соли (2х), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Этот остаток очищали на силикагеле (колонка 120 г), элюируя смесью 0-20% МеОН в DCM, с получением указанного в заголовке соединения (860 мг, 1,0 ммоль, выход 56%) в виде не совсем белого твердого вещества.Example 88 can be prepared according to method 13 with modifications known to one of ordinary skill in the art. The last stage of obtaining is given: to 4- (5- (5 - ((1- (4- (2-amino5-carbamoyl-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) butyl) -4 - (((tert- butoxycarbonyl) amino) methyl) -1Hbenzo [d] imidazol-2-yl) carbamoyl) -3 -methyl-1H-pyrazol-1 -yl) pentyl) -1 -ethyl-3 -methyl-1H-pyrazole-5carboxylic acid (1.50 g, 1.82 mmol), HOBt (0.335 g, 2.19 mmol) and EDC (0.524 g, 2.73 mmol) in DMF (100 ml) was added DIEA (1.27 ml, 7, 29 mmol) and DMAP (22 mg, 0.18 mmol). The reaction mixture was heated to 60 ° C. After 6 h, the mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with EtOAc (3x). The combined organic fractions were washed with saturated NH 4 Cl solution (2x) and brine (2x), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. This residue was purified on silica gel (120 g column) eluting with 0-20% MeOH in DCM to give the title compound (860 mg, 1.0 mmol, 56% yield) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,85 (с, 1Н), 12,41 (с, 1Н), 8,02 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,98 (шир.с, 1Н), 7,82 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,57 (шир.с, 1H), 7,54 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,34 (шир. с, 1Н), 7,27 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,74 (т, 7,1 Гц, 2Н), 4,48 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 4,37 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 4,25 (м, 4Н), 2,75-2,87 (м, 2Н), 1,15 (с, 3Н), 1,19 (м, 11Н), 1,30 (т, J=7,1 Гц, 3Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (s, 1H), 12.41 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 ( br s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (br s , 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.74 (t, 7.1 Hz, 2H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H ), 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.25 (m, 4H), 2.75-2.87 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1 , 19 (m, 11H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод D): время удерживания=1,11 мин, [М+Н]+=805,7.LCMS (LCMS Method D): retention time = 1.11 min, [M + H] + = 805.7.

В следующей далее таблице приводятся примеры 89-197. Соединения могут быть получены с исThe following table provides examples 89-197. Connections can be obtained with IC

- 194 037671 пользованием способов синтеза, описанных выше.- 194 037671 using the methods of synthesis described above.

Пример Example Структура/Название Structure / Name Способ синтеза Synthesis method ЯМР NMR ЖХ-МС LC-MS Пример 8 9 Example 8 9 1-(((4R, 5R)-5-((5карбамоил-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1- ил)метил)-2,2-диметил-1,3диоксолан-4-ил) метил)-2(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-7(3-гидроксипропокси)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид Г nh2 \ h2n / Ν~_Χ __Ν 1 Ν<γ yS-N NH HN p -/ ysN N^V1 - (((4R, 5R) -5 - ((5carbamoyl-2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazol-1-yl) methyl) -2,2-dimethyl -1,3dioxolan-4-yl) methyl) -2 (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -7 (3-hydroxypropoxy) -1Nbenzo [d] imidazole-5carboxamide G nh 2 \ h 2 n / Ν ~ _Χ __Ν 1 Ν <γ yS-N NH HN p - / ysN N ^ V способ 9 Method 9 ХН ЯМР (400 МГц, (метанолd4 δ 7,58 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,58 (с, 2Н) , 5,114,99 (м, 1Н) , 4,93 (с, 1Н) , 4,61 (м, 5Н) , 4,46-4,36 (м, 1Н), 4,31 (дд, J=13,4, 3,2 Гц, 1Н), 4,19 (дд, J=14,0, 3,4 Гц, 1Н), 4,03 (дд, J=15,l, 6,4 Гц, 1Н), 3,88 (дд, J=14,9, 6,4 Гц, 1Н), 3,83-3,72 (м, 1Н), 2,23 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,05 (дд, J=ll,5, 5,9 Гц, 2Н), 1,64 (д, J=10,3 Гц, X H NMR (400 MHz, (methanol d 4 δ 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.17 (d , J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 5.114.99 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.61 (m, 5H), 4.46-4.36 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 13.4, 3.2 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 14.0 , 3.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 15, l, 6.4 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 14.9, 6.4 Hz, 1H), 3 , 83-3.72 (m, 1H), 2.23 (s, ZN), 2.18 (s, ZN), 2.05 (dd, J = ll, 5, 5.9 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 10.3 Hz, ЖХ-МС метод А: время удержива ния=1,33 8 мин, [М+Н]+=8 24,8LC-MS Method A Retention Time = 1.33 8 min, [M + H] + = 8 24.8

- 195 037671- 195 037671

6H), 1,50-1,28 (м, 6Н) 6H), 1.50-1.28 (m, 6H) Пример 90 Example 90 1-(4-(4- ((диметиламино)метил)-2- (1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бутил)-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид трифторацетат nh2 N N N N ΗΝχ^Ο ΗΝ о1- (4- (4- ((dimethylamino) methyl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) 1H-benzo [d] imidazole-1yl) butyl) -2- (1- ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazole-5carboxamide trifluoroacetate nh 2 NN NN ΗΝ χ ^ Ο ΗΝ o Способ 11 Way eleven ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ ppm 12,86 (с, 2Н), 9,55 (с, 1Н), 7,99 (с, 2Н), 7,78 (с, 1Н), 7,65 (дд, d=6,7, 2,2 Гц, 1Н) , 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,33 (т, J=7,9 Гц, ЗН), 6,61 (д, J=9,9 Гц, 2Н), 4,68 (д, J=4,9 Гц, 2Н) , 4,56 (дд, J=13,9, 6,8 Гц, 4Н), 4,28 (с, 4Н) , 2,77 (д, J=4,5 Гц, 6Н), 2,11 (с, 6Н), 1,87 (с, 4Н), 1,30 (т, J=7,0 Гц, 6Н) X H NMR (400 MHz, flMCO-d 6 ) δ ppm 12.86 (s, 2H), 9.55 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (dd, d = 6.7, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 3H ), 6.61 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.56 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz , 4H), 4.28 (s, 4H), 2.77 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 2.11 (s, 6H), 1.87 (s, 4H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 6H) ЖХ-МС метод А: время удержива ния=1,27 5 мин, [М+Н]+=6 93,3LC-MS Method A Retention Time = 1.27 5 min, [M + H] + = 6 93.3 Пример 91 Example 91 (E)-1,1'-(бут-2-ен-1,4диил)бис(2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-(3метоксипропокси)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид) о \ П [ NH n-n y_Zn(E) -1,1 '- (but-2-en-1,4diyl) bis (2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -7- (3methoxypropoxy) -1Hbenzo [d] imidazole- 5carboxamide) o \ P [NH n -n y_Zn Способ 2 Method 2 ХН ЯМР (метанол-б4) δ 7,52-7,65 (м, 2Н), 7,23-7,37 (м, 2Н), 6,556, 69 (м, 2 Н), 5,78-5,93 (м, 2Н), 5,03-5,10 (м, 4Н), 4,494,70 (м, 4Н) , 3,98-4,10 (м, 4Н), 3,36-3,46 (м, 6Н), 2,24 (с, 6Н), 1,711,90 (м, 4Н) , X H NMR (methanol-b 4 ) δ 7.52-7.65 (m, 2H), 7.23-7.37 (m, 2H), 6.556, 69 (m, 2H), 5.78- 5.93 (m, 2H), 5.03-5.10 (m, 4H), 4.494.70 (m, 4H), 3.98-4.10 (m, 4H), 3.36-3, 46 (m, 6H), 2.24 (s, 6H), 1.711.90 (m, 4H), ЖХ-МС метод F: время удержива ния=0,87 мин, [М+Н]+ =853,7LC-MS Method F Retention Time = 0.87 min, [M + H] + = 853.7

- 196 037671- 196 037671

1,35-1,47 (м, 6 Η) 1.35-1.47 (m, 6 Η) Пример 92 Example 92 1,1'-(циклопентан-1,3диил)бис(2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-(3гидроксипропокси)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид) ) 0 \ и 4Ν“Ν h2n^/ ' О1,1 '- (cyclopentane-1,3diyl) bis (2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -7- (3hydroxypropoxy) -1Hbenzo [d] imidazole-5carboxamide)) 0 \ and 4 Ν “ Ν h 2 n ^ / 'О Способ 15 Way fifteen ΧΗ ЯМР (400 МГц, метанолd6) δ ppm 7,59-7,78 (м, 2Η) , 7,46-7,55 (μ, 2Η) , 6,576,72 (μ, 2Η) , 5,78-6,04 (μ, 2Η), 4,48-4,71 (μ, 4Η), 4,324,45 (μ, 4Η), 3,74-3,89 (μ, 4Η), 2,92-3,02 (μ, 2Η), 2,292,44 (μ, 2Η) , 2,15-2,26 (μ, 4Η), 2,09 (с, 6Η), 1,32 (μ, 6Η), 0,84-0,99 (μ, 2Η) Χ Η NMR (400 MHz, methanol d 6 ) δ ppm 7.59-7.78 (m, 2Η), 7.46-7.55 (μ, 2Η), 6.576.72 (μ, 2Η), 5.78 -6.04 (μ, 2Η), 4.48-4.71 (μ, 4Η), 4.324.45 (μ, 4Η), 3.74-3.89 (μ, 4Η), 2.92-3 , 02 (μ, 2Η), 2.292.44 (μ, 2Η), 2.15-2.26 (μ, 4Η), 2.09 (s, 6Η), 1.32 (μ, 6Η), 0, 84-0.99 (μ, 2Η) ЖХ-МС метод F: время удержива ния=0,80 мин, [М+Н]+=8 39,7LC-MS Method F Retention Time = 0.80 min, [M + H] + = 8 39.7 Пример 93 Example 93 этил (Е)-3-(5-карбамоил-1(4-(5-карбамоил-2-(1-этил3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Н- бензо[d]имидазол-1-ил)бут2-ен-1-ил)-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5- карбоксамидо)-1Н- бензо[d]имидазол-7- ил)пропаноат к nh 2 N ъЗа Νγ-^ )=Ν A~\ethyl (E) -3- (5-carbamoyl-1 (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but2 -en-1-yl) -2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H- benzo [d] imidazol-7- yl) propanoate to n h 2 N ъЗа Νγ- ^) = Ν A ~ \ Способ 10 Way 10 ΧΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,6613,00 (μ, 2Η), 7,89-8,05 (μ, 2Η) , 7,88 (с, 1Η), 7,71 (д, 0=8,11 Гц, 1Η), 7,53 с, 1 Η), 7,42 (д, 0=8,36 Гц, 1Η), 7,34 (д, 0=9,38 Гц, 2Η), 6,53 (д, 0=3,55 Гц, 2Η) , 5,95-6,07 (м, 1Η), 5,495,65 (μ, 1Η) , 4,96-5,08 (μ, 2Η), 4,79-4,88 Χ Η NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.6613.00 (μ, 2Η), 7.89-8.05 (μ, 2Η), 7.88 (s, 1Η), 7.71 ( d, 0 = 8.11 Hz, 1Η), 7.53 s, 1 Η), 7.42 (d, 0 = 8.36 Hz, 1Η), 7.34 (d, 0 = 9.38 Hz, 2Η), 6.53 (d, 0 = 3.55 Hz, 2Η), 5.95-6.07 (m, 1Η), 5.495.65 (μ, 1Η), 4.96-5.08 (μ , 2Η), 4.79-4.88 ЖХ-МС метод F: время удержива ния=0,8 6 мин, [М+Н]+ =777,5LC-MS Method F Retention Time = 0.8 6 min, [M + H] + = 777.5

- 197 037671- 197 037671

Пример 94 метил (Е)-4-( (5-карбамоил- Способ 1-(4-(5-карбамоил-2-(1- 10 этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)бут2-ен-1-ил)-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-7ил)окси)бутаноатExample 94 methyl (E) -4- ((5-carbamoyl- Method 1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-10 ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazole -1-yl) but2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazole-7yl) oxy) butanoate

(м, 2Н) , 4,374,63 (м, 4Н) , 3,97 (кв, 0=7,10 Гц, 2Н), 3,03-3,15 (м, 2Н) , 2,63 (т, 0=7,73 Гц, ЗН), 2,12 (д, 0=6,08 Гц, 6 Н), 1,28 (д, 0=3,80 Гц, 6 Н), 1,09 (т, 0=7,10 Гц, 3 Н) (m, 2H), 4.374.63 (m, 4H), 3.97 (sq. 0 = 7.10 Hz, 2H), 3.03-3.15 (m, 2H), 2.63 (t, 0 = 7.73 Hz, ZN), 2.12 (d, 0 = 6.08 Hz, 6 N), 1.28 (d, 0 = 3.80 Hz, 6 H), 1.09 (t, 0 = 7.10 Hz, 3 N) ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,7112,97 (м, 2Н) , 7,98 (д, 0=1,27 Гц, 2Н), 7,91-7,96 (м, 1Н), 7,677,76 (м, 1Н) , 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,42 (д, 0=7,60 Гц, 1Н) , 7,33-7,39 (м, 2Н), 7,287,32 (м, 1Н) , 6,47-6,58 (м, 2Н), 5,92-6,05 (м, 1Н), 5,675,80 (м, 1Н) , 4,91-4,99 (м, 2Н), 4,78-4,87 (м, 2Н) , 4,464,58 (м, 4Н) , 4,03 (с, 2Н) , 3,55 (с, 3 Н), 2,29-2,39 (м, 2Н) , 2,12 (д, 0=3,80 Гц, X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.7112.97 (m, 2H), 7.98 (d, 0 = 1.27 Hz, 2H), 7.91-7.96 (m, 1H), 7.677.76 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.42 (d, 0 = 7.60 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m , 2H), 7.287.32 (m, 1H), 6.47-6.58 (m, 2H), 5.92-6.05 (m, 1H), 5.675.80 (m, 1H), 4, 91-4.99 (m, 2H), 4.78-4.87 (m, 2H), 4.464.58 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 3.55 (s, 3H ), 2.29-2.39 (m, 2H), 2.12 (d, 0 = 3.80 Hz, ЖХ-МС метод К: время удержива ния=0,85 мин, [М+Н]+=7 93,5LC-MS Method K: retention time = 0.85 min, [M + H] + = 7 93.5

- 198 037671- 198 037671

6Н), 1,71-1,93 (м, 2Н), 1,22- 1,32 (м, 6Н) 6H), 1.71-1.93 (m, 2H), 1.22- 1.32 (m, 6H) Пример 95 Example 95 (Е)-1- ( (Е)-4-( (Е)-5карбамоил-2-((1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбонил)имино)-2,3дигидро-1Н- бензо[d]имидазол-1-ил)бут2-ен-1-ил)— 2 — ( (1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбонил)имино)-7-(3- гидрокси-2-метилпропокси)2,3-дигидро-1Н- бензо[d]имидазол-5карбоксамид nh2 Ъуу ΝγΝ NH L HN Ύ Ан Α οώγο h2n нет(E) -1- ((E) -4- ((E) -5carbamoyl-2 - ((1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5carbonyl) imino) -2,3 dihydro-1H-benzo [d] imidazole -1-yl) but2-en-1-yl) - 2 - ((1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5carbonyl) imino) -7- (3-hydroxy-2-methylpropoxy) 2,3-dihydro- 1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide nh 2 yy Ν γΝ NH L HN Ύ An Α οώγο h 2 n no Способ 14 Way fourteen ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,6212,93 (м, 1Н), 7,91-8,05 (м, ЗН), 7,71 (д, J=8,ll Гц, 1Н), 7,58-7,68 (м, 1Н), 7,41 (д, J=7,86 Гц, 1Н), 7,28-7,37 (м, ЗН), 6,476,55 (м, 2Н) , 5,93-6,08 (м, 1Н), 5,70-5,84 (м, 1Н), 4,905,00 (м, 2Н) , 4,77-4,87 (м, 2Н), 4,62 (т, J=5,80 Гц, 1Н) , 4,45-4,58 (м, 4 Н) , 3,99-4,08 (м, 2Н), 3,84-3,93 (м, 1Н) , 2,11 (с, 6Н), 1,87 (м, 1Н), 1,27 (д, J=6,84 Гц, 6Н), 0,80-0,89 (м, ЗН) X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.6212.93 (m, 1H), 7.91-8.05 (m, 3H), 7.71 (d, J = 8, ll Hz, 1H), 7.58-7.68 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 3H), 6.476.55 (m , 2H), 5.93-6.08 (m, 1H), 5.70-5.84 (m, 1H), 4.905.00 (m, 2H), 4.77-4.87 (m, 2H ), 4.62 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 4.45-4.58 (m, 4 H), 3.99-4.08 (m, 2H), 3.84-3 , 93 (m, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.87 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.84 Hz, 6H), 0.80-0.89 ( m, ZN) ЖХ-МС метод К: время удержива ния=0,81 мин, [М+Н]+=7 65,5LC-MS Method K: retention time = 0.81 min, [M + H] + = 7 65.5 Пример 9 6 Example 9 6 (E)-1-(4-(5-карбамоил-2- (1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо) ΙΗ-бензо[d]имидазол-1ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-(3гидрокси-3-метилбутокси)1Н-бензо[d]имидазол-5- (E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) ΙΗ-benzo [d] imidazol-1yl) but-2-en-1-yl) -2- (1ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido ) -7- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) 1H-benzo [d] imidazole-5- Способ 14 Way fourteen ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ppm 12,6413,10 (м, 2Н) , 7,97-8,13 (м, 1Η), 7,86-7,97 (μ, 1Η), 7,667,76 (μ, 1Η) , 7,58-7,66 (μ, X H NMR (400 MHz, DMSO- 6 ) δ ppm 12.6413.10 (m, 2H), 7.97-8.13 (m, 1Η), 7.86-7.97 (μ, 1Η) , 7.667.76 (μ, 1Η), 7.58-7.66 (μ, ЖХ-МС метод К: время удержива ния=0,85 мин, [М+Н]+=7 79,5LC-MS Method K: retention time = 0.85 min, [M + H] + = 7 79.5

- 199 037671- 199 037671

карбоксамид carboxamide 1Н), 7,37-7,47 1H), 7.37-7.47 V°H №=\ HN nh \ V В / h2nV ° H № = \ HN nh \ V В / h 2 n (м, 1Н), 7,217,37 (м, ЗН) , 6,53 (с, 2 Н), 5,87-6,09 (м, 1Н), 5,60-5,87 (м, 1Н) , 4,98 (д, 0=4,82 Гц, 2Н) , 4,81 (д, 0=4,80 Гц, 2Н), 4,44-4,67 (м, 5Н) , 4,40 (с, 1Н), 3,984,19 (м, 2Н) , 2,11 (с, 6Н) , 1,70 (т, 0=7,10 Гц, 2Н) , 1,28 (м, 6Н), 1,07 (с, 6 Н) (m, 1H), 7.217.37 (m, ZN), 6.53 (s, 2 H), 5.87-6.09 (m, 1H), 5.60-5.87 (m, 1H), 4.98 (d, 0 = 4.82 Hz, 2H), 4.81 (d, 0 = 4.80 Hz, 2H), 4.44-4.67 (m, 5H), 4.40 (s, 1H), 3.984.19 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.70 (t, 0 = 7.10 Hz, 2H), 1.28 (m, 6H), 1.07 (s, 6 N) Пример 97 Example 97 (Ε)— 1 —(4-(5-карбамоил-2- (1-этил-3-метил-1Н- пиразол-5-карбоксамидо)-7(3-метоксипропокси)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)бут2-ен-1-ил)-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-изобутил1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамид трифторацетат 1 / Ί °\ ϊ (Ε) - 1 - (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H- pyrazole-5-carboxamido) -7 (3-methoxypropoxy) -1Hbenzo [d] imidazol-1-yl) but2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -7 -isobutyl1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide trifluoroacetate 1 / Ί ° \ ϊ Способ 9 Method 9 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,91 (шир. с, 1Н) , 7,89-8,16 (м, 4Н), 7,64 (с, 1Н), 7,47 (шир. с, 1 Н) 7,25-7,40 (м, 2Н) 6,47-6,60 (м, 2Н)5,82 (д, 0=15,72 Гц, 1Н) 5,54 (д, 0=15,72 Гц, 1 Н), 4,91 (шир. с, 4Н) 4,41-4,65 (м, 4Н), 4,03 (т, 0=6,46 Гц, 2 Н) 3,29 (т, 0=6,08 Гц, 2Н), 3,14 (с, X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.91 (br s, 1H), 7.89-8.16 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.47 ( br s, 1 H) 7.25-7.40 (m, 2H) 6.47-6.60 (m, 2H) 5.82 (d, 0 = 15.72 Hz, 1H) 5.54 ( d, 0 = 15.72 Hz, 1 H), 4.91 (br s, 4H) 4.41-4.65 (m, 4H), 4.03 (t, 0 = 6.46 Hz, 2 H) 3.29 (t, 0 = 6.08 Hz, 2H), 3.14 (s, ЖХ-МС метод F: время удержива ния=2,33 мин, [М+Н]+=8 22,1LC-MS Method F Retention Time = 2.33 min, [M + H] + = 8 22.1

- 200 037671- 200 037671

Пример 9 8 (Е)— 1 —(4-(5-карбамоил-2(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7(метоксиметил)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамидExample 9 8 (E) - 1 - (4- (5-carbamoyl-2 (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) 1H-benzo [d] imidazole-1yl) but-2-ene-1 -yl) -2- (1ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -7 (methoxymethyl) -1Hbenzo [d] imidazole-5carboxamide

ЗН), 2,55( ZN), 2.55 ( шир.с, 2Н) , 2,11 (Д, J=12,17 Гц, 6Н) 1,69-1,84 (м, 2Н), 1,36(м, 1Н), 1,27 (q, J=7,10 Гц, 6Н), 0,69(с, J=6,3 Гц, 6Н) br s, 2H), 2.11 (D, J = 12.17 Hz, 6H) 1.69-1.84 (m, 2H), 1.36 (m, 1H), 1.27 (q, J = 7.10 Hz, 6H), 0.69 (s, J = 6.3 Hz, 6H) Способ 9 Method 9 ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ ppm 12,98 (с, 1Н), 7,98 (м, 4Н), 7,777,65 (м, 2Н) , 7,44 (д, J=8,4 Гц, 2Н) , 7,35 (с, 2Н), 6,53 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 5,95 (д, J=15,8 Гц, 1Н), 5,52 (д, J=15,8 Гц, 1Н) , 4,95 (с, 2Н), 4,81 (с, 2Н), 4,52 (д, J=7,0 Гц, 6Н) , 3,15 (с, ЗН), 2,11 (с, 6Н) , 1,26 (тд, J=7,l, 3,7 Гц, 6Н) X H NMR (400 MHz, flMCO-d 6 ) δ ppm 12.98 (s, 1H), 7.98 (m, 4H), 7.777.65 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8 , 4 Hz, 2H), 7.35 (s, 2H), 6.53 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.95 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5, 52 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.52 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3, 15 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.26 (td, J = 7, l, 3.7 Hz, 6H) ЖХ-МС метод А: время удержива ния=1,30 мин, [М+Н]+=7 21,4LC-MS Method A Retention Time = 1.30 min, [M + H] + = 7 21.4

Пример 9 9 Example 9 9 (Е)-2-(5-карбамоил-1-(4- (E) -2- (5-carbamoyl-1- (4- Способ 9 Method 9 ХН ЯМР (400 X H NMR (400 ЖХ-МС LC-MS (5-карбамоил-2-(1-этил-З- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3- МГц, ДМСО-dg) MHz, DMSO-dg) метод А: Method A: метил-1Н-пиразол-5- methyl-1H-pyrazole-5- δ ppm 12,87 δ ppm 12.87 время time карбоксамидо)-1Н- carboxamido) -1H- (с, ЗН), 8,02- (s, ZN), 8.02- удержива holding бензо[d]имидазол-1-ил)бут- benzo [d] imidazol-1-yl) but- 7,87 (м, 4Н) , 7.87 (m, 4H), ния=1,30 nia = 1.30 2-ен-1-ил)-2-(1-этил-З- 2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3- 7,71 (д, J=8,4 7.71 (d, J = 8.4 мин, min, метил-1Н-пиразол-5- methyl-1H-pyrazole-5- Гц, 1Н), 7,57 Hz, 1H), 7.57 [М+Н]+=7[M + H] + = 7 карбоксамидо)-1Н- carboxamido) -1H- (с, 1Н), 7,41 (s, 1H), 7.41 35,4 35.4

- 201 037671- 201 037671

- 202 037671- 202 037671

(с, 2Н), 1,04 (s, 2H), 1.04 (д, J=6,7 Гц, (d, J = 6.7 Hz, ЗН), 0,97 (д, ZN), 0.97 (d, J=6,7 Гц, ЗН), J = 6.7 Hz, ZN), 0,91 -0,80 (м, 0.91 -0.80 (m, 2Н) (анализ 2H) (analysis ЯМР основан на NMR is based on на главных on the main пиках peaks основного the main диастереомера) diastereomer) Пример Example (Е)-7-(2-аминоэтил)-1-(4- (E) -7- (2-aminoethyl) -1- (4- Аналогии Analogies ХН ЯМР (400 X H NMR (400 ЖХ-МС LC-MS 101 101 (5-карбамоил-2-(1-этил-З- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3- но but МГц, ДМСО-dg) MHz, DMSO-dg) метод А: Method A: метил-1Н-пиразол-5- methyl-1H-pyrazole-5- способу way δ ppm 8,41 δ ppm 8.41 время time карбоксамиде)-1Н- carboxamide) -1H- 15 fifteen (шир. с, ЗН), (lat. s, ZN), удержива holding бензо[d]имидазол-1-ил)бут- benzo [d] imidazol-1-yl) but- 8,0 0 (шир. д, 8.0 0 (lat. D, ния=1,16 nia = 1.16 2-ен-1-ил)-2-(1-этил-З- 2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3- J=14,l Гц, J = 14, l Hz, 8 мин, 8 min, метил-1Н-пиразол-5- methyl-1H-pyrazole-5- ЗН), 7,90 (с, ZN), 7.90 (s, [М]+=[M] + = карбоксамиде)-1Н- carboxamide) -1H- 1Н), 7,73 (д, 1H), 7.73 (d, 719,9 719.9 бензо[d]имидазол-5- benzo [d] imidazole-5- J=7,5 Гц, 2Н), J = 7.5 Hz, 2H), карбоксамид формиат carboxamide formate 7,56 (с, 1Н), 7.56 (s, 1H), N 7—N' z оN 7— N ' z o 7,41-7,34 (м, ЗН), 6,53 7.41-7.34 (m, ZN), 6.53 ° HN \ J 1° HN \ J 1 (шир. с, 2Н), 5,98 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 5,56 (с, (br. s, 2H), 5.98 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.56 (s, nh2 /nh 2 / 1Н), 4,99 1H), 4.99 fl Г NH N^M «.уМяТи: ί 5 о '-'Уfl Г NH N ^ M ". SMILE: ί 5 о '-'У (шир. с, 2Н), 4,81 (шир. с, 2Н) , 4,51 (д, (br s, 2H), 4.81 (br s, 2H), 4.51 (d, J=5,l Гц, 4Н), J = 5, l Hz, 4H), 3,03 (шир. с, 3.03 (br. S, 4Н), 2,11 (с, 4H), 2.11 (s, 6Н), 2,05 6H), 2.05 (шир. т, 2Н), (br. t, 2H), 1,32-1,13 (м, 1.32-1.13 (m, 6Н) 6H) Пример Example 8-этил-Ю, 18-диметил-7,20- 8-ethyl-Yu, 18-dimethyl-7.20- Способ Way ХН ЯМР (400 X H NMR (400 ЖХ-МС LC-MS 102 102 диоксо-7,8,11,12,13, - dioxo-7,8,11,12,13, - 13 13 МГц, метанол- MHz, methanol метод А: Method A: 14,15,20,21,28,29,30,31,32 14,15,20,21,28,29,30,31,32 d6) δ ppm 8,02d 6 ) δ ppm 8.02 время time -тетрагидро-бН- -tetrahydro-bN- (д, J=l,2 Гц, (d, J = l, 2 Hz, удержива holding

- 203 037671- 203 037671

бензо[4,5]имидазо[2,1- benzo [4,5] imidazo [2,1- 1Н) , 7,97-7,93 1H), 7.97-7.93 ния=1,27 nia = 1.27 Ь]бензо[4,5]имидазо[1,2— i]дипиразоло[5,1-т:4',3't] [1,3,6,9,11,14]гексаазац иклодокозин-3-карбоксамид 0 ην—<' Ί| J / ^ΝΗ у 0 ОB] benzo [4,5] imidazo [1,2 - i] dipyrazolo [5,1-t: 4 ', 3't] [1,3,6,9,11,14] hexaazats iklodocosin-3-carboxamide 0 ην— <'Ί | J / ^ ΝΗ у 0 О (м, 1Н) , 7,68 (д, J=8, 5 Гц, 1Н), 7,56 (тд, 6=6,6, 3,4 Гц, 2Н), 7,42-7,34 (м, 2Н) , 6,84 (с, 1Н), 4,73 (т, 6=5,8 Гц, 4Н) , 4,52 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 4,34 (т, J= 6,9 Гц, 2Н), 3,76 (т, 6=6,7 Гц, 2Н), 3,683,63 (м, 2Н) , 2,84-2,78 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 1,89-1,82 (м, 2Н) , 1,42 (дд, 6=13,9, 6,4 Гц, 2Н), 1,34 (т, J=!, 1 Гц, ЗН), 1,27 -1,19 (м, 2Н) (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (td, 6 = 6.6, 3.4 Hz, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.73 (t, 6 = 5.8 Hz, 4H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.76 (t, 6 = 6.7 Hz, 2H), 3.683.63 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.24 (s, ZN), 2.18 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.42 (dd, 6 = 13.9, 6.4 Hz, 2H), 1.34 (t, J = !, 1 Hz, 3H), 1.27 -1.19 (m, 2H) 4 мин, [М+Н]+=6 91,34 min, [M + H] + = 6 91.3 Пример Example 8-этил-Ю, 18-диметил-7,20- 8-ethyl-Yu, 18-dimethyl-7.20- Способ Way ХН ЯМР (400 X H NMR (400 ЖХ-МС LC-MS 103 103 диоксо-7,8,11,12,13, 14,15,20,21,28,29,30,31,32 -тетрагидро-6Н- бензо[4,5]имидазо[2,1— Ь]бензо[4,5]имидазо[1,2i]дипиразоло[5,1-т:4',3't] [1,3,6, 9,11,14] гексаазациклодокозин-24карбоксамид dioxo-7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32 -tetrahydro-6H- benzo [4,5] imidazo [2,1 - B] benzo [4,5] imidazo [1,2i] dipyrazolo [5,1-t: 4 ', 3't] [1,3,6, 9,11,14] hexaazacyclodocosine-24carboxamide 13 13 МГц, (метанол64) δ 8,088,06 (м, 1Н) , 7,94-7,90 (м, 1Н), 7,63 - 7,59 (м, 2Н) , 7,55-7,51 (м, 1Н), 7,42-7,34 (м, 2Н), 6,856,82 (м, 1Н) , 4,75-4,69 (м, 4Н), 4,53-4,46 (м, ЗН), 4,364,30 (м, 2Н) , 3,82-3,77 (м, MHz, (methanol64) δ 8.088.06 (m, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.856.82 (m, 1H), 4.75-4.69 (m, 4H), 4.53-4.46 (m, 3H), 4.364.30 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, метод А: время удержива ния=1,29 7 мин, [М+Н]+=6 91,3method A: retention time = 1.29 7 min, [M + H] + = 6 91.3

- 204 037671- 204 037671

° £ aV^T nh2 n^n hn—у 1| 1 2 \ / NH V/ H Ν π N О° £ aV ^ T nh 2 n ^ n hn - y 1 | 1 2 \ / NH V / H Ν π N О 2H) , 3,69-3,65 (м, 2Н) , 2,832,76 (м, 2Η) , 2,25-2,21 (μ, 3Η), 2,19-2,17 (μ, 3Η) , 1,87 (с, 2Η), 1,461,41 (μ, 2Η) , 1,33-1,32 (μ, 3Η), 1,25-1,19 (μ, 2Η) 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 2.832.76 (m, 2Η), 2.25-2.21 (μ, 3Η), 2.19-2.17 (μ, 3Η), 1.87 (s, 2Η), 1,461,41 (μ, 2Η), 1.33-1.32 (μ, 3Η), 1.25-1.19 (μ, 2Η) Пример 104 Example 104 8-этил-Ю, 18,30-триметил- 7,20-диоксо-7,8,11,12,13, 14,15,20,21,28,29,30,31,32 -тетрагидро-6Н- бензо[4,5]имидазо[2,1- Ь]бензо[4,5]имидазо[1,2— i]дипиразоло[5,1-т:4',3't][1,3,6,9,11,14]гексаазац иклодокозин-3-карбоксамид О Νχ|\| ΗΝ—(( J 1 \ / \ / \ \__/ H 0 08-ethyl-Yu, 18,30-trimethyl-7,20-dioxo-7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32-tetrahydro-6H- benzo [4,5] imidazo [2,1-b] benzo [4,5] imidazo [1,2 - i] dipyrazolo [5,1-t: 4 ', 3't] [1,3,6, 9,11,14] hexaazats iklodocosin-3-carboxamide O Νχ | \ | ΗΝ - ((J 1 \ / \ / \ \ __ / H 0 0 Способ 19 Way nineteen 3Η ЯМР (400 МГц, (метанолd4) δ 8,00 (с, 1Η), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 1H) , 7,56 (дд, J=15,9, 7,1 Гц, ЗН), 7,397,35 (м, 2Н) , 6,75 (с, 1Н) , 4,78 (с, 2Η) , 4,68 (с, 2Н), 4,53 (дд, J=14,3, 7,2 Гц, 4Н) , 4,00 (с, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,15 (с, ЗН), 2,83 (с, ЗН), 2,35 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 2,17 (с, 6Н), 1,77 (с, 2Н), 1,36 (дд, J=15,7, 8,6 Гц, 6Н), 1,14 (с, 2Н) 3 NMR (400 MHz, (methanol d 4 ) δ 8.00 (s, 1Η), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 15.9, 7 , 1 Hz, 3H), 7.397.35 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.78 (s, 2Η), 4.68 (s, 2H), 4.53 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 4H), 4.00 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2 , 35 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.77 (s, 2H), 1.36 (dd, J = 15.7, 8.6 Hz, 6H), 1.14 (s, 2H) ЖХ-МС методА: время удержива ния=1,32 мин, [М+Н]+=7 05,3LC-MS Method A retention time = 1.32 min, [M + H] + = 7 05.3 Пример 105 Example 105 35-этил-5,37-диметил-8,33диоксо-3,4,9,11,18,23,30,32,35,36- декаазаоктацикло[38,3,1,03 ,7,O 10, 18, 0 1 2 , 17, 0 2 3 , 3 1,0 24,35-ethyl-5,37-dimethyl-8,33dioxo-3,4,9,11,18,23,30,32,35,36-decaazaoctacyclo [38,3,1,0 3 , 7 , O 10 , 18 , 0 1 2 , 17 , 0 2 3 , 3 1 , 0 24 , Способ 19 Way nineteen 3Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ ppm 12,86 (шир. с, 2Н) 8,00-8,01 (м, 3 H NMR (400 MHz, flMCO-d 6 ) δ ppm 12.86 (br s, 2H) 8.00-8.01 (m, ЖХ-МС метод А: время удержива ния=1,38 LC-MS method A: retention time = 1.38

- 205 037671- 205 037671

29, 0з4,з8] тетратетраконта- 29 , 0 h4 , h8 ] tetratetrakonta- 4Η) 7,77-7,81 4Η) 7.77-7.81 6 мин, 6 min, 1(44),4,6,10,- 1 (44), 4,6,10, - (м, 2Н) 7,52- (m, 2H) 7.52- [М+Н]+=7[M + H] + = 7 12(17),13,15,24(29),25,27, 12 (17), 13,15.24 (29), 25.27, 7,58 (м, 2Н) 7.58 (m, 2H) 53,2 53.2 30,34 (38) , 36, 40,42- 30.34 (38), 36, 40.42- 7,36 (с, 2Н) 7.36 (s, 2H) пентадекаен-14,27- pentadekaen-14,27- 7,14 (т, J= 7.14 (t, J = дикарбоксамид dicarboxamide 8,0 Гц, 2Н) 6,98-7,00 (м, 8.0 Hz, 2H) 6.98-7.00 (m, nh2 nh 2 о / about / 1Н) 6,61-6,65 1H) 6.61-6.65 У=\ о Г Z Л—N U Νχ М К / л ϊ 1 н Y = \ o G Z L — NU Ν χ M K / l ϊ 1 n (м, 2Н) 5,99 (с, 2Н) 4,56 (кв, J= 6,7 (m, 2H) 5.99 (s, 2H) 4.56 (q, J = 6.7 1 сЛ 1 sL Гц, 2Н) 4,28 Hz, 2H) 4.28 (с, 2Н) 3,85- (s, 2H) 3.85- 3,96 (м, 4Н) 3.96 (m, 4H) Ν Η V-N__/ ιί f V/ Χ/-Ν ο'Ν Η V-N __ / ιί f V / Χ / -Ν ο ' 2,15 (с, ЗН) 2.15 (s, ZN) 1,93 (м, ЗН) 1.93 (m, ZN) 1,40-1,56 (м, 1.40-1.56 (m, νη2 νη 2 4Н) 1,35 (т, 4H) 1.35 (t, J= 6,0 Гц, ЗН) J = 6.0 Hz, ZN) Пример Example 1,1 ' - ( (2R,3R)-2,3- 1,1 '- ((2R, 3R) -2,3- Способ Way ХН ЯМР (400 X H NMR (400 ЖХ-МС LC-MS 106 106 диэтоксибутан-l,4- diethoxybutane-l, 4- 15 fifteen МГц, ДМСО-б6)MHz, DMSO-b 6 ) метод А: Method A: диид)бис(2-(1-этил-З- diid) bis (2- (1-ethyl-3- δ ppm 12,93 δ ppm 12.93 время time метил-1Н-пиразол-5- methyl-1H-pyrazole-5- (шир. с, 2Н) (br. s, 2H) удержива holding карбоксамидо)-1Н- carboxamido) -1H- 8,02 (с, 4Н) 8.02 (s, 4H) ния=1,37 nia = 1.37 бензо[d]имидазол-5- benzo [d] imidazole-5- 7,81 (дд, J= 7.81 (dd, J = 2 мин, 2 minutes, карбоксамид) carboxamide) 8,0, 1,2 Гц, 8.0, 1.2 Hz, [М+Н]+=7[M + H] + = 7 Г2 ° Z-/Г 2 ° Z- / 2Н) 7,56 (д, 2H) 7.56 (d, 66,8 66.8 У—СП U-SP J= 8,4 Гц, 2Н) J = 8.4 Hz, 2H) | у—ΝΗ Ν'Ν | y — ΝΗ Ν ' Ν 7,35 (с, 2Н) 7.35 (s, 2H) 6,68 (с, 2Н) 6.68 (s, 2H) УД UD 4,55-4,69 (м, 4.55-4.69 (m, > / > / 6Н) 4,43-4,48 6H) 4.43-4.48 г ιΓ \ \ r ιΓ \ \ (м, 2 Н) 4,05- (m, 2 H) 4.05- Λ />—ΝΗ ν Ν Λ- G II Λ /> - ΝΗ ν Ν Λ- G II 4,07 (м, 2Н) 4.07 (m, 2H) ΐ β VJi ΐ β VJi η2ν θ '—\η 2 ν θ '- \ 3,49-3,57 (м, 3.49-3.57 (m, 2Н) 3,13-3,20 2H) 3.13-3.20 (м, 2Н) 2,11 (m, 2H) 2.11 (с, 6Н) 1,36 (s, 6H) 1.36 (т, J=1,2 Гц, (t, J = 1.2 Hz, 6Н) 0,77 (т, 6H) 0.77 (t, J=l,0 Гц, 6Н) J = l, 0 Hz, 6H) Пример Example 1,1'-(бутан-1,4- 1,1 '- (butane-1,4- Способ 2 Method 2 ХН ЯМР (400 X H NMR (400 ЖХ-МС LC-MS

- 206 037671- 206 037671

107 107 диил)бис(2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид) дитрифторацетат О II о М/ Ц ° Η2Ν о \diyl) bis (2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazole-5carboxamide) ditrifluoroacetate O II o M / C ° Η 2 Ν o \ МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,85 (шир. с, 2Н) 7,99 (с, 4Н) 7,77 (д, 0=8,34 Гц, 2Н), 7,56 (д, 0=8,34 Гц, 2Н), 7,36 (шир. с, 2Н), 6, 61 (с, 2 Н), 4,51-4,69 (м, 4Н) 4,28 (шир.с, 4Н), 2,04-2,21 (м, 6Н), 1,88 (шир. с, 4Н), 1,31 (т, 0=7,07 Гц, 6Н) MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.85 (br s, 2H) 7.99 (s, 4H) 7.77 (d, 0 = 8.34 Hz, 2H), 7.56 (d, 0 = 8.34 Hz, 2H), 7.36 (br s, 2H), 6, 61 (s, 2 H), 4.51-4.69 (m, 4H) 4.28 (br s, 4H), 2.04-2.21 (m, 6H), 1.88 (br s, 4H), 1.31 (t, 0 = 7.07 Hz, 6H) метод С: время удержива ния=0,76 мин, [М+Н]+=6 79,6method C: retention time = 0.76 min, [M + H] + = 6 79.6 Пример 108 Example 108 1-(4-(5-карбамоил-2-(1,3диме тил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1- ил)бутил)-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид дитрифторацетат 1 й / H2N ί / Η ν ΛΝ ° /--- η2ν |QN ο \1- (4- (5-carbamoyl-2- (1,3dimethyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazol-1-yl) butyl) -2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole -5carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazole-5carboxamide ditrifluoroacetate 1 d / H2N ί / Η ν Λ Ν ° / --- η 2 ν | Q N ο \ Способ 20 Way twenty ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,82 (шир. с, 2Н), 7,98 (с, 4Н) , 7,76 (дд, 0=8,31, 1,47 Гц, 2Н) , 7,55 (д, 0=8,31 Гц, 2Н), 7,35 (шир. с, 2Н), 6,60 (с, 2Н) , 4,57 (кв, 0=7,01 Гц, 2Н) 4,28 (д, 0=5,87 Гц, 4Н), 4,09 (с, 3 Н), 2,10 (д, 0=4,65 Гц, 6Н), 1,87 (шир. с, 4Н), 1,30 (т, 0=7,09 Гц, ЗН) X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.82 (br s, 2H), 7.98 (s, 4H), 7.76 (dd, 0 = 8.31, 1.47 Hz, 2H), 7.55 (d, 0 = 8.31 Hz, 2H), 7.35 (br s, 2H), 6.60 (s, 2H), 4.57 (q, 0 = 7.01 Hz, 2H) 4.28 (d, 0 = 5.87 Hz, 4H), 4.09 (s, 3H), 2.10 (d, 0 = 4.65 Hz, 6H), 1.87 ( br. s, 4H), 1.30 (t, 0 = 7.09 Hz, ZN) ЖХ-МС метод D: время удержива ния=0,77 мин, [М+Н]+=6 65,6LC-MS Method D Retention Time = 0.77 min, [M + H] + = 6 65.6

- 207 037671- 207 037671

Пример 109 Example 109 1-(4-(5-карбамоил-2-(1этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1ил)бутил)-2-(3 — циклопропил-1-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамид дитрифторацетат H2N сХ ° о \1- (4- (5-carbamoyl-2- (1ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1Nbenzo [d] imidazole-1yl) butyl) -2- (3 - cyclopropyl-1-methyl-1H-pyrazole- 5-carboxamido) 1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide ditrifluoroacetate H2N cX ° o \ Способ 20 Way twenty ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,84 (шир. с, 2Н), 7,99 (с, 4Н) , 7,76 (дд, J=8,56, 1,47 Гц, 2Н), 7,54 (д, J=8,31 Гц, 2Н) 7,35 (шир. с, 2Н) 6,66 (с, 1Н) 6,60 (с, 1Н) 4,57 (кв, J=7,01 Гц, 2Н) 4,264,39 (м, 4Н) 4,09 (с, ЗН) 2,09 (с, ЗН) 1,70-1,90 (м, 5Н) 1,31 (т, J=7,09 Гц, ЗН) 0,72-0,83 (м, 2Н) 0,46-0,57 (м, 2Н) X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.84 (br s, 2H), 7.99 (s, 4H), 7.76 (dd, J = 8.56, 1.47 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.31 Hz, 2H) 7.35 (br s, 2H) 6.66 (s, 1H) 6.60 (s, 1H) 4.57 (q, J = 7.01 Hz, 2H) 4.264.39 (m, 4H) 4.09 (s, 3H) 2.09 (s, 3H) 1.70-1.90 (m, 5H) 1.31 (t , J = 7.09 Hz, 3H) 0.72-0.83 (m, 2H) 0.46-0.57 (m, 2H) ЖХ-МС метод D: время удержива ния=0,84 мин, [М+Н]+=6 91,6LC-MS Method D Retention Time = 0.84 min, [M + H] + = 6 91.6 Пример 110 Example 110 (11Z,29E)-8-этил-1,26- бис (3-гидроксипропокси)10,18-диметил-7,20-диоксо6,7,8,13,14,15,20,21,28,31 декагидробензо[4,5]имидазо [1,2- а]бензо[4,5]имидазо[2,1- р]дипиразоло[5,1- е:4',3'1] [1,3,6,15,17] пентаазациклогенэйкозин3,24-дикарбоксамид дигидрохлорид (11Z, 29E) -8-ethyl-1.26- bis (3-hydroxypropoxy) 10,18-dimethyl-7,20-dioxo 6,7,8,13,14,15,20,21,28,31 decahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2- a] benzo [4,5] imidazo [2,1- p] dipyrazolo [5,1- e: 4 ', 3'1] [1,3,6,15,17] pentaazacyclogeneicosin 3,24-dicarboxamide dihydrochloride Способ 19 Way nineteen ХН ЯМР (400 МГц, (метанолd4) δ δ ррм 7,71 (дд, J=5,32, 1,01 Гц, 2Н), 7,44 (дд, J=8,74, 1,14 Гц, 2Н) , 6,82 (с, 1Н) , 6,46 (д, J=ll,15 Гц, 1Н), 5,84-5,96 (м, 1Н) , 5,58 (с, 2Н), 5,09 (шир. с, , 4 Н), 4,62-4,75 (м, 2Н), 4,074,23 (м, 4Н) , X H NMR (400 MHz, (methanol d 4 ) δ δ ppm 7.71 (dd, J = 5.32, 1.01 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.74, 1.14 Hz , 2H), 6.82 (s, 1H), 6.46 (d, J = ll, 15 Hz, 1H), 5.84-5.96 (m, 1H), 5.58 (s, 2H) , 5.09 (br s,, 4H), 4.62-4.75 (m, 2H), 4.074.23 (m, 4H), ЖХ-МС метод L: время удержива ния=0,7 5 мин, [М+Н]+=8 63,7LC-MS Method L: retention time = 0.7 5 min, [M + H] + = 8 63.7

- 208 037671- 208 037671

О -Уу о Г “к-. у/ ул НО ilVΝΗ *N h2nU^n УЛ II 8 °O-oo o G “k-. u / ul NO ilV ΝΗ * N h 2 n U ^ n UL II 8 ° 3,72-3,79 (м, 4Н), 3,53-3,58 (м, 2Н) , 2,33 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 1,932,11 (м, 4Н) , 1,54-1,71 (м, 4Н), 1,49 (т, J=7,10 Гц, ЗН) ; 3.72-3.79 (m, 4H), 3.53-3.58 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.932.11 (m, 4H), 1.54-1.71 (m, 4H), 1.49 (t, J = 7.10 Hz, ZN); Пример 111 Example 111 (E)-1,1'-(бут-2-ен-1,4диил)бис(2-(1-этил-4-фтор3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-(3гидроксипропокси)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид) F kJ о ° _ _ / AJ с 8 ° F (E) -1,1 '- (but-2-en-1,4-diyl) bis (2- (1-ethyl-4-fluoro3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -7- (3hydroxypropoxy) -1Hbenzo [ d] imidazole-5carboxamide) F kJ о ° _ _ / AJ with 8 ° F Способ 2 Method 2 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,90 (с, 2Н), 7,99 (шир. с, 2Н), 7,64 (д, J=l,27 Гц, 2Н) , 7,29-7,38 (м, 4Н), 5,87 (шир. с, 2 Н), 4,91 (шир. с, 4Н), 4,40-4,62 (м, 6 Н),4,04 (т, J=6,08 Гц, 4Н) , 3,43 (д, J=5,07 Гц, 4Н) , 2,10 (с, 6Н), 1,67 (т, J=6,08 Гц, 4Н) , 1,24 (т, J=7,10 Гц, 6Н) ; X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.90 (s, 2H), 7.99 (br s, 2H), 7.64 (d, J = l, 27 Hz, 2H), 7 , 29-7.38 (m, 4H), 5.87 (br s, 2 H), 4.91 (br s, 4H), 4.40-4.62 (m, 6 H), 4 , 04 (t, J = 6.08 Hz, 4H), 3.43 (d, J = 5.07 Hz, 4H), 2.10 (s, 6H), 1.67 (t, J = 6, 08 Hz, 4H), 1.24 (t, J = 7.10 Hz, 6H); ЖХ-МС метод D: время удержива ния=0,89 мин, [М+2]+ /2 = 431,5LC-MS Method D retention time = 0.89 min, [M + 2] + / 2 = 431.5 Пример 112 Example 112 2- (1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-1(4- (2- (1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-4(морфолинометил)-1Н- бензо[d]имидазол-1- ил)бутил)-1Н- бензо[d]имидазол-5карбоксамид 2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -1 (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -4 (morpholinomethyl) -1H- benzo [d] imidazole-1- yl) butyl) -1H- benzo [d] imidazole-5carboxamide Способ 16 Way sixteen ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,80 (с, 1Н), 12,57 (с, 1Н), 7,98 (с, 2Н), 7,77 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,30-7,48 (м, X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.80 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.48 (m, ЖХ-МС метод А: время удержива ния=1,27 5 мин, [М+Н]+=7 35,3LC-MS Method A Retention Time = 1.27 5 min, [M + H] + = 7 35.3

- 209 037671- 209 037671

X____ о о ) Ι^'Ν^X___ _ o o) Ι ^ 'Ν ^ 2Н) , 7,14 (д, J=27,8 Гц, 2Н) , 6,59 (с, 2Н) , 4,48-4,67 (м, 4Н) , 4,27 (с, 4Н) , 3,81 (с, 2Н), 3,70 (с, 4Н) , 2,42 (с, 4Н) , 2,11 (с, 6Н) , 1,88 (с, 4Н) , 1,30 (тд, J=7,0, 3,4 Гц, 6Н) 2H), 7.14 (d, J = 27.8 Hz, 2H), 6.59 (s, 2H), 4.48-4.67 (m, 4H), 4.27 (s, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 2.42 (s, 4H), 2.11 (s, 6H), 1.88 (s, 4H), 1.30 (td, J = 7.0, 3.4 Hz, 6H) Пример 113 Example 113 трет-бутил ((1-(4-(5карбамоил-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1- ил)бутил)-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-4- ил)метил)-(метил)карбамат О ° П у— * У/ мГ ΝΗ2 ’ Ν ΗΝ—С Л1У' М+ 1tert-butyl ((1- (4- (5carbamoyl-2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazol-1-yl) butyl) -2- (1-ethyl-Zmethyl -1Н-pyrazole-5carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazol-4- yl) methyl) - (methyl) carbamate O ° P y— * U / mG ΝΗ 2 'Ν ΗΝ — C L1U' M + 1 Способ 16 Way sixteen ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,81 (с, 2Н) , 7,99 (т, J=5,l Гц, 2Н), 7,78 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,55 (д, J=8,4 Гц,2Н), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 1Н) , 7,34 (с, 1Н), 7,21 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 6,60 (д, J=12,2 Гц, 2Н) , 4,48-4,77 (м, 6Н), 4,27 (д, J=5,9 Гц, 4Н), 2,72 (с, ЗН), 2,09 (т, J=4,3 Гц, 6Н), 1,87 (с, 4Н) , 1,44 (с, 9Н) , 1,28 (тд, J=7,0, 2,4 Гц, 6Н) X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.81 (s, 2H), 7.99 (t, J = 5, l Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz , 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (d , J = 7.7 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.48-4.77 (m, 6H), 4.27 (d, J = 5, 9 Hz, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.09 (t, J = 4.3 Hz, 6H), 1.87 (s, 4H), 1.44 (s, 9H), 1 , 28 (td, J = 7.0, 2.4 Hz, 6H) ЖХ-МС метод А: время удержива ния=1,64 6 мин, [М+Н]+=7 79,3LC-MS Method A Retention Time = 1.64 6 min, [M + H] + = 7 79.3 Пример 114 Example 114 2- (1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-1(4- (2-(1-этил-3-метил-1Н- 2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -1 (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H- Способ 16 Way sixteen Л ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,83 L NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.83 ЖХ-МС метод А: время LC-MS Method A: Time

- 210 037671- 210 037671

пиразол-5-карбоксамидо)-4изопропил-1Н- бензо[d]имидазол-1- ил)бутил)-1Н- бензо[d]имидазол-5- карбоксамид Хг-'Х /° J ψ+ίΑ' ( [1 X/)-? pyrazole-5-carboxamido) -4isopropyl-1H- benzo [d] imidazole-1- yl) butyl) -1H- benzo [d] imidazole-5- carboxamide Xr-'X / ° J ψ + ίΑ ' ( [1 X /) -? (с, 1Н), 12,21 (с, 1Н), 7,98 (д, 0=8,2 Гц, 2Н), 7,77 (д, 0=8,3 Гц, 1Н), 7,55 (д, 0=8,4 Гц, 1Н), 7,307,41 (м, 2Н) , 7,07-7,28 (м, 2Н) , 6,60 (д, 0=10,0 Гц, 2Н) , 4,57 (д, 0=6,8 Гц, 4Н), 4,28 (с, 4Н) , 3,40-3,54 (м, 1Н) , 2,11 (с, 6Н), 1,87 (с, 4Н) , 1,05-1,47 (м, 12Н) (s, 1H), 12.21 (s, 1H), 7.98 (d, 0 = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (d, 0 = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, 0 = 8.4 Hz, 1H), 7.307.41 (m, 2H), 7.07-7.28 (m, 2H), 6.60 (d, 0 = 10.0 Hz, 2H), 4.57 (d, 0 = 6.8 Hz, 4H), 4.28 (s, 4H), 3.40-3.54 (m, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.87 (s, 4H), 1.05-1.47 (m, 12H) удержива ния=1,60 1 мин, [М+Н]+=6 78,5retention = 1.60 1 min, [M + H] + = 6 78.5 Пример 115 Example 115 1,1' - ( (2R,3R)-2,3диметоксибутан-1,4диил)бис(2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид) nh2 h2n Ν^Ν—*—Ν^Ν Ο^ΝΗ ΗΝ1,1 '- ((2R, 3R) -2,3dimethoxybutane-1,4diyl) bis (2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazole-5carboxamide) nh 2 h 2 n Ν ^ Ν - * - Ν ^ Ν Ο ^ ΝΗ ΗΝ Способ 15 Way fifteen ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,99 (шир. с, 2Н) 8,01 (с, 4Н) , 7,81 (д, 0=8,56 Гц, 2Н) , 7,55 (д, О =8,80 Гц, 2 Η), 7,36 (шир. с, 2Н), 6,64 (с, 2Н), 4,534,70 (м, 6Н), 4,46 (дд, О =14,06, 8,68 Гц, 2Н), 4,04 (шир. с, 2Н), 3,21 (с, 6Н) , 2,11 (с, 6Н) , 1,35 (т, О =7,09 Гц, 6Н), X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.99 (br s, 2H) 8.01 (s, 4H), 7.81 (d, 0 = 8.56 Hz, 2H), 7, 55 (d, O = 8.80 Hz, 2 Η), 7.36 (br s, 2H), 6.64 (s, 2H), 4.534.70 (m, 6H), 4.46 (dd, O = 14.06, 8.68 Hz, 2H), 4.04 (br s, 2H), 3.21 (s, 6H), 2.11 (s, 6H), 1.35 (t, O = 7.09 Hz, 6H), ЖХ-МС метод А: время удержива ния=1,2 9 мин, [М+Н]+=7 39,8LC-MS Method A Retention Time = 1.2 9 min, [M + H] + = 7 39.8 Пример 116 Example 116 (E)-1-(4-(6-карбамоил-2- (1,3-диэтил-1Н-пиразол-5- (E) -1- (4- (6-carbamoyl-2- (1,3-diethyl-1H-pyrazole-5- Способ 16 Way sixteen ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) ЖХ-МС метод А: LC-MS Method A:

- 211 037671- 211 037671

карбоксамидо)-1Н- бензо[d]имидазол-1-ил)бут2-ен-1-ил)-2-(1,3-диэтил1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-(3гидроксипропокси)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид nh2 у—ОН °<S^-NH2 Y >N , ΗΎ° (Аcarboxamido) -1Н-benzo [d] imidazol-1-yl) but2-en-1-yl) -2- (1,3-diethyl1Н-pyrazole-5carboxamido) -7- (3hydroxypropoxy) -1Нbenzo [d] imidazole- 5carboxamide nh 2 y - OH ° <S ^ - NH 2 Y> N , Η Ύ ° (A δ ppm 12,SeIS,10 (м, IH) , 7,99 (с, 2Η) , 7,94 (шир. с, 1Η) , 7,71 (д, J =8,56 Гц, 1Η), 7,64 (с, IH), 7,41 (д, J =8,31 Гц, IH), 7,34 (шир. с, ЗН), 6,57 (д, J =13,20 Гц, 2Н), 5,98 (с, 1Н) , 5,71-5,82 (м, 1 Η), 4,95 (Д, J =4,65 Гц, 2Н), 4,84 (д, J =4,89 Гц, 2Н), 4,494,62 (м, 5Н), 4,11 (т, J =6,36 Гц, 2Н), 3,48 (кв, J =5,71 Гц, 2 Η) , 2,43-2,49 (м, 2 Η), 1,75 (т, J =6,24 Гц, 2Н) , 1,28 (т, J =7,09 Гц, 6Н), 1,13 (тд, J =7,64, 3,06 Гц, 6 Н) δ ppm 12, SeIS, 10 (m, IH), 7.99 (s, 2Η), 7.94 (br. S, 1Η), 7.71 (d, J = 8.56 Hz, 1Η), 7.64 (s, IH), 7.41 (d, J = 8.31 Hz, IH), 7.34 (br. s, ZN), 6.57 (d, J = 13.20 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.71-5.82 (m, 1 Η), 4.95 (D, J = 4.65 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 4.89 Hz, 2H), 4.494.62 (m, 5H), 4.11 (t, J = 6.36 Hz, 2H), 3.48 (q, J = 5.71 Hz, 2 Η), 2.43-2.49 (m, 2 Η), 1.75 (t, J = 6.24 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.09 Hz, 6H), 1.13 (td, J = 7.64, 3.06 Hz, 6 N) время удержива ния=1,33 9 мин, [М+Н]+=7 79,8retention time = 1.33 9 min, [M + H] + = 7 79.8 Пример 117 Example 117 2- (1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-1(4- (2- (1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-7метокси-1Н- бензо[d]имидазол-1- ил)бутил)-1Н- бензо[d]имидазол-5карбоксамид 2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -1 (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -7methoxy-1H- benzo [d] imidazole-1- yl) butyl) -1H- benzo [d] imidazole-5carboxamide Способ 16 Way sixteen ХН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ ppm 12,82 (с, 2Н) , 7,98 (т, 6=4,5 Гц, 2Н) , 7,73-7,81 (м, 1Н), 7,54 (д, 6=8,5 Гц, 1Н), 7,33 (с, X H NMR (400 MHz, flMCO-d 6 ) δ ppm 12.82 (s, 2H), 7.98 (t, 6 = 4.5 Hz, 2H), 7.73-7.81 (m, 1H ), 7.54 (d, 6 = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (s, ЖХ-МС метод А: время удержива ния=1,4 6 8 мин, [М+Н]+=6 66,3LC-MS Method A Retention Time = 1.4 6 8 min, [M + H] + = 6 66.3

- 212 037671- 212 037671

0 0 1Н) , 1H), 7,11-7,18 7.11-7.18 N^ANH2 H i ,0^ FA H? J 0N ^ A NH2 H i, 0 ^ FA H? J 0 (м, (дд, 3,2 6, 59 0=14 2Н) , 0=13 Гц, (с, (с, (с, (д, 6Н) , 4Н) , (m, (dd, 3.2 6, 59 0 = 14 2H), 0 = 13 Hz, (s, (s, (s, (d, 6H), 4H), 2Н), 6,86 0=6,0, Гц, 1Н) , (д, , 3 Гц, 4,57 (дт, ,6, 6,8 4Н) , 4,38 2Н) , 4,28 2Н) , 3,81 ЗН) , 2,11 0=5,9 Гц, 1,85 (с, 1,30 (кв, 0 Гц, 6Н) 2H), 6.86 0 = 6.0, Hz, 1H), (d,, 3 Hz, 4.57 (dt, .6, 6.8 4H), 4.38 2H), 4.28 2H), 3.81 3H), 2.11 0 = 5.9 Hz, 1.85 (s, 1.30 (q, 0 Hz, 6H) Пример Example 2-(1-этил-3-метил-1Н- 2- (1-ethyl-3-methyl-1H- Способ Way ХН X H ЯМР (400 NMR (400 ЖХ-МС LC-MS 118 118 пиразол-5-карбоксамидо)-1(4- (2-(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-4((метиламино)метил)-1Нбензо[d]имидазол- 1ил)бутил)-1Н- бензо[d]имидазол-5карбоксамид / χ—NH < fl 4 /N-n П О Оpyrazole-5-carboxamido) -1 (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -4 ((methylamino) methyl) -1Hbenzo [d] imidazole-1yl) butyl) -1H - benzo [d] imidazole-5carboxamide / χ — NH <fl 4 / N -n P O O 16 sixteen МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,84 (с, 2Н) , 8,67 (с, 2Н) , 7,98 (д, 0=1,2 Гц, 2Н), 7,77 (дд, 0=8,4, 1,4 Гц, 1Н), 7,60 (д, 0=6,6 Гц, 1Н), 7,54 (д, 0=8,4 Гц, 1Н) , 7,31 (дт, 0=15,2, 6,7 Гц, ЗН), 6,62 (д, 0=2,8 Гц, 2Н) , 4,54 (ддд, 0=30,5, 10,8, 6,4 Гц, 6Н), 4,28 (с, 4Н), 2,62 (т, 0=5,3 Гц, ЗН), 2,11 (с, 6Н) , 1,86 (с, 4Н) , 1,30 (тд, 0=7,1, 3,6 Гц, 6Н) MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.84 (s, 2H), 8.67 (s, 2H), 7.98 (d, 0 = 1.2 Hz, 2H), 7.77 (dd, 0 = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (d, 0 = 6.6 Hz, 1H), 7.54 (d, 0 = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dt, 0 = 15.2, 6.7 Hz, 3H), 6.62 (d, 0 = 2.8 Hz, 2H), 4.54 (ddd, 0 = 30.5, 10.8, 6.4 Hz, 6H), 4.28 (s, 4H), 2.62 (t, 0 = 5.3 Hz, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.86 (s, 4H), 1.30 (td, 0 = 7.1, 3.6 Hz, 6H) метод А: время удержива ния=1,25 9 мин, [М+Н]+=6 79,3method A: retention time = 1.25 9 min, [M + H] + = 6 79.3

- 213 037671- 213 037671

Пример 119 Example 119 1,1'-(2,2-дифторбутан-1,4диил)бис(2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид) nh2 H2N N N N O^NH F HN о АД ДА1,1 '- (2,2-difluorobutane-1,4diyl) bis (2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazole-5carboxamide) nh 2 H 2 N N NN O ^ NH F HN о HELL YES Способ 15 Way fifteen ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,91 (д, J=31,5 Гц, 2Н) , 7,99 (с, ЗН), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,51 (дд, J=14,0, 8,4 Гц, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,67 (д, J=17,3 Гц, 2Н) , 4,89 (т, J=14,3 Гц, 2Н), 4,35-4,68 (м, 6Н), 2,612,82 (м, 2Н) , 1,92-2,14 (м, 6Н), 1,16-1,39 (м, 6Н) X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.91 (d, J = 31.5 Hz, 2H), 7.99 (s, 3H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz , 2H), 7.51 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (s, 1H) , 6.97 (s, 1H), 6.67 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 4.89 (t, J = 14.3 Hz, 2H), 4.35-4.68 ( m, 6H), 2.612.82 (m, 2H), 1.92-2.14 (m, 6H), 1.16-1.39 (m, 6H) ЖХ-МС метод А: время удержива ния=1,2 9 8 мин, [М+Н]+=7 15,7LC-MS Method A Retention Time = 1.2 9 8 min, [M + H] + = 7 15.7 Пример 120 Example 120 1- (4-(4-(бензилокси)-2-(1этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1- ил)бутил)-2-(1-этил-З- метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид 1- (4- (4- (benzyloxy) -2- (1ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazole-1- yl) butyl) -2- (1-ethyl-3- methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazole-5carboxamide Способ 11 Way eleven ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ ppm 12,80 (с, 1Н), 12,07 (с, 1Н), 7,98 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 7,94 (шир. с, 1Н), 7,75 (дд, J=8,4, 1,3 Гц, 1Н) , 7,47-7,59 (м, ЗН), 7,397,45 (м, 2Н), 7,33-7,39 (м, 1Н), 7,26-7,32 (м, 1Н) , 7,14 (шир. с, 2Н), 6,92-7,02 (м, 1Н), 6,59 (с, X H NMR (400 MHz, DMSO-D 6 ) δ ppm 12.80 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1, 5 Hz, 1H), 7, 94 (br s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.47-7.59 (m, 3H), 7.397.45 (m, 2H) , 7.33-7.39 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.14 (br s, 2H), 6.92-7.02 (m, 1H) , 6.59 (s, ЖХ-МС метод D: время удержива ния=1,18 мин, [М+Н]+=7 42,5LC-MS Method D Retention Time = 1.18 min, [M + H] + = 7 42.5

- 214 037671- 214 037671

О—| '— 1 II ° γ ζ Д O— | '- 1 II ° γ ζ D 2H) , 2Η) , (м, 4,31 2,11 2,10 1,85 4Η) , J=14 Гц, 2H), 2Η), (m, 4.31 2.11 2.10 1.85 4Η), J = 14 Hz, 5,30 (с, 4,43-4,62 4Н), 4,15- (м, 4Н) , (с, ЗН), (с, ЗН), (шир. с, 1,28 (дт, ,5, 7,2 6Н) 5.30 (s, 4.43-4.62 4H), 4.15- (m, 4H), (s, ZN), (s, ZN), (width s, 1.28 (dt, .5, 7.2 6H) Пример Example трет-бутил ((24-карбамоил- tert-butyl ((24-carbamoyl- Способ Way ΧΗ Χ Η ЯМР (400 NMR (400 ЖХ-МС LC-MS 121 121 8-этил-Ю, 18-диметил-7,20диоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21 ,28,29,30,31- тетрадекабензо[4,5]имидазо [1,2- а]бензо[4,5]имидазо[2,1р]дипиразоло[5,1е:4',3'1] [1,3,6,15,17] пентаазациклогенэйкозин-4ил)метил)карбамат BocHN PTV кХ Η2ΝχΗΙ -Z~-NH N-N Π \J4 \\ о it о8-ethyl-10, 18-dimethyl-7.20dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21, 28,29,30,31-tetradecabenzo [4,5] imidazo [ 1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1p] dipyrazolo [5,1e: 4 ', 3'1] [1,3,6,15,17] pentaazacyclogenaicosin-4yl) methyl) carbamate BocHN PTV kX Η 2 Ν χΗΙ -Z ~ - NH NN Π \ J 4 \\ o it o 13 13 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,90 (шир. с, 1Н), 12,36 (шир. с, 1Н), 8,02 (шир. с, 2Н), 7,84 (дд, J=8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,62 (т, J=6,3 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,36 (шир. с, 1Н) , 7,25 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,74 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 4,47 (кв, J=7,0 Гц, 2Н) , 4,38 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 4,154,33 (м, 4Н) , 2,74-2,87 (м, 2Н) , 2,15 (с, MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.90 (br s, 1H), 12.36 (br s, 1H), 8.02 (br s, 2H), 7.84 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.154.33 (m, 4H), 2.74-2.87 (m, 2H), 2.15 (s, метод D: время удержива ния=1,10 мин, [М+Н]+=8 05,6method D: retention time = 1.10 min, [M + H] + = 8 05.6

- 215 037671- 215 037671

ПримерExample

122122

ПримерExample

123123

2-(1-этил-3-метил-1Н- Способ пиразол-5-карбоксамидо)-1- 11 (4-(2-(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-4гидрокси-1Нбензо[d]имидазол-1ил)бутил)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид2- (1-ethyl-3-methyl-1H- Method pyrazole-5-carboxamido) -1-11 (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -4hydroxy-1Hbenzo [ d] imidazole-1yl) butyl) -1Hbenzo [d] imidazole-5carboxamide

ОНIS HE

2-(1-этил-3-метил-1Н- Способ пиразол-5-карбоксамидо)-1- 11 (4-(2-(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-4изопропокси-1Нбензо[d]имидазол-1ил)бутил)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид2- (1-ethyl-3-methyl-1H- Method pyrazole-5-carboxamido) -1-11 (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -4isopropoxy-1Nbenzo [ d] imidazole-1yl) butyl) -1Hbenzo [d] imidazole-5carboxamide

ЗН), 2,08 (с, ЗН), 1,90 (шир. с, 4Н), 1,8 0 (шир. с, 2Н), 1,32-1,54 (м, 2Н) , 1,40 (с, 9Н), 1,28 (т, J=7,0 Гц, ЗН) ZN), 2.08 (s, ZN), 1.90 (br s, 4H), 1.8 0 (br s, 2H), 1.32-1.54 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, ZN) ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,73 (шир. с, 1Н) , 7,99 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 7,817,92 (м, 1Н) , 7,61-7,74 (м, 1Н), 7,36-7,50 (м, 1Н), 7,147,28 (м, 1Н) , 6,95-7,06 (м, 1Н) , 6,79-6,90 (м, 1Н), 6,586,64 (м, 1Н) , 6,49-6,58 (м, 2Н), 4,49-4,64 (м, 4Н), 4,134,30 (м, 4Н) , 2,10 (с, ЗН) , 2,09 (с, ЗН),1,84 (шир. с, 4Н), 1,18- 1,37 (м, 6Н) X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.73 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 1, 5 Hz, 1H), 7.817.92 (m, 1H), 7 , 61-7.74 (m, 1H), 7.36-7.50 (m, 1H), 7.147.28 (m, 1H), 6.95-7.06 (m, 1H), 6.79 -6.90 (m, 1H), 6.586.64 (m, 1H), 6.49-6.58 (m, 2H), 4.49-4.64 (m, 4H), 4.134.30 (m , 4H), 2.10 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.84 (br s, 4H), 1.18-1.37 (m, 6H) ЖХ-МС метод D: время удержива ния=0,91 мин, [М+Н]+=6 52,2LC-MS Method D Retention Time = 0.91 min, [M + H] + = 6 52.2 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ ppm 12,81 (шир. с, 1Н) , 11,96 (шир. с, 1Н), 7,98 (д, J=l,0 Гц, 1Н), 7,96 (шир. с, 1 Н), 7,76 X H NMR (400 MHz, DMSO-D 6 ) δ ppm 12.81 (br s, 1H), 11.96 (br s, 1H), 7.98 (d, J = l, 0 Hz, 1H ), 7.96 (br s, 1 H), 7.76 ЖХ-МС метод С: время удержива ния=1,05 мин, [М+Н]+=6 94,7LC-MS Method C Retention Time = 1.05 min, [M + H] + = 6 94.7

- 216 037671- 216 037671

(дд, J=8,6, (dd, J = 8.6, о about 1,5 Гц, 1Н), 1.5 Hz, 1H), N~-^X n-n HN—J |] ) N ~ - ^ X n -n HN - J |]) 7,53 (д, J=8,6 Гц, 1Н) , 7,33 (шир. с, 1 Н), 7,08-7,21 (м, 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (br. s, 1 H), 7.08-7.21 (m, <V\ A— NH N_.. ^χΛΛν/Λ 8 O ^X<V \ A - NH N_ .. ^ χΛΛν / Λ 8 O ^ X 2 Н) , 6, 91 (д, J=7,l Гц, 1Н) , 6,51-6,63 (м, 2 Н), 4,81 (шир. с, 1 Н), 4,45-4,62 (м, 4Н), 4,24 (м, 4 Н), 2,11 (с, 6 Н), 1,85 (шир. с, 4Н), 1,20-1,41 (м, 12Н) 2 H), 6, 91 (d, J = 7, l Hz, 1H), 6.51-6.63 (m, 2 H), 4.81 (br. s, 1 H), 4.45-4.62 (m, 4H), 4.24 (m, 4 H), 2.11 (s, 6 H), 1.85 (br s, 4H), 1.20-1.41 (m, 12H) Пример Example 2- (1-этил-3-метил-1Н- 2- (1-ethyl-3-methyl-1H- Способ Way Х ЯМР (400 X NMR (400 ЖХ-МС LC-MS 124 124 пиразол-5-карбоксамидо)-1- pyrazole-5-carboxamido) -1- 11 eleven МГц, ДМСО-dg) MHz, DMSO-dg) метод С: method C: (4- (2-(1-этил-3-метил-1Н- (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H- δ ppm 12,83 δ ppm 12.83 время time пиразол-5-карбоксамидо)-4- pyrazole-5-carboxamido) -4- (с, 1Н), 12,38 (s, 1H), 12.38 удержива holding (метиламино)-1H- (methylamino) -1H- (с, 1Н), 7,97 (s, 1H), 7.97 ния=0,92 nia = 0.92 бензо[d]имидазол-1- benzo [d] imidazole-1- (с, 1Н), 7,96 (s, 1H), 7.96 мин, min, ил) бутил)-1Н- yl) butyl) -1H- (шир. с, 1Н) , (br. s, 1H), [М+Н]+=6[M + H] + = 6 бензо[d]имидазол-5- benzo [d] imidazole-5- 7,75 (д, J=8,6 7.75 (d, J = 8.6 65,6 65.6 карбоксамид carboxamide Гц, 1Н) , 7,53 Hz, 1H), 7.53 Х^\ О X ^ \ O (д, J=8,3 Гц, (d, J = 8.3 Hz, 1Н), 7,33 1H), 7.33 Ν\ ην^ζ X1 Ν \ ην ^ ζ X1 (шир. с, 1Н) , (br. s, 1H), 1 IV 1 IV 7,04 (т, J=8,l 7.04 (t, J = 8, l Гц, 1Н), 6,71 Hz, 1H), 6.71 (д, J=7,8 Гц, (d, J = 7.8 Hz, 2 Н) , 6, 60 (с, 2 H), 6, 60 (s, Η Γ ΝΗ Α, УЧ α ο ο \^Χ Η Γ ΝΗ Α, UCH α ο ο \ ^ Χ 1 Н) , 6,55 (с, 1 Н), 6,35 (д, J=8,l Гц, 1 Н) , 4,57 (кв, J=6,9 Гц, 4 Н) , 4,27 (шир. с, 2Н), 4,19 (шир. с, 2Н), 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.35 (d, J = 8, l Hz, 1 H), 4.57 (q, J = 6.9 Hz, 4 H), 4.27 (br. s, 2H), 4.19 (br. s, 2H),

- 217 037671- 217 037671

2,79 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 1,84 (шир. с, 4Н), 1,29 (кв, J=6,8 Гц, 6Н) 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3N), 2.10 (s, 3N), 2.09 (s, 3N), 1.84 (br. s, 4H), 1.29 (q, J = 6.8 Hz, 6H) Пример 125 Example 125 1- (4-(4-амино-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1ил)бутил)-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид трифторацетат ____. о ?Н2 N-n HN—Т Н (Γ^^ΝΗ^Ν у / N 8 О1- (4- (4-amino-2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazole-1yl) butyl) -2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole- 5carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazole-5carboxamide trifluoroacetate ____. about ? Н 2 N -n HN — Т Н (Γ ^^ ΝΗ ^ Ν у / N 8 О Способ 11 Way eleven ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,90 (шир. с, 1Н) , 12,30 (шир. с, 1Н), 7,98 (д, J=l,5 Гц, 1 Н) , 7,96 (шир. с, 1Н), 7,76 (дд, d=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,33 (шир. с, 1Н) , 6,95 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 6,71 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,49 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 4,56 (кв, J=7,2 Гц, 4Н) , 4,27 (шир. с, 2Н) , 4,14-4,23 (м, 2Н) , 2,10 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 1,84 X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.90 (br s, 1H), 12.30 (br s, 1H), 7.98 (d, J = l, 5 Hz, 1 H ), 7.96 (br s, 1H), 7.76 (dd, d = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7 , 33 (br s, 1H), 6.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 4.27 (br s, 2H), 4.14-4.23 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.84 ЖХ-МС метод D: время удержива ния=0,8 8 мин, [М+Н]+=6 51,6LC-MS Method D Retention Time = 0.8 8 min, [M + H] + = 6 51.6

- 218 037671- 218 037671

(шир. с, 4Н), 1,22-1,36 (м, 6Н) (br. s, 4H), 1.22-1.36 (m, 6H) Пример 126 Example 126 2-(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-1(4-(2-(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-4(N~ метилметилсульфонамидо)1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бутил)-1Н- бензо[d]имидазол-5карбоксамид трифторацетат О О к X о у />—ΝΗ Νχ.. 8 θ 2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -1 (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -4 (N ~ methylmethylsulfonamido) 1Н-benzo [d] imidazol-1yl) butyl) -1Н- benzo [d] imidazole-5carboxamide trifluoroacetate O o to x o y /> - ΝΗ Νχ .. 8 θ Способ 11 Way eleven ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,83 (шир. с, 1Н) , 12,05 (шир. с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,96 (шир.с, 1Н) , 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=7,5 Гц, 2 Н) , 7,41 (шир. с, 1Н) , 7,27-7,37 (м, 2Н), 6,62 (с, 2Н) , 4,46-4,62 (м, 4 Н), 4,27 (шир. с, 4Н), 3,31 (с, ЗН), 3,05 (с, 3 Н), 2,11 (с, 6 Н), 1,86 (шир. с, 4Н), 1,20-1,34 (м, 6Н) X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.83 (br s, 1H), 12.05 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.96 (br. s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.41 (br s, 1H), 7 , 27-7.37 (m, 2H), 6.62 (s, 2H), 4.46-4.62 (m, 4H), 4.27 (br s, 4H), 3.31 ( s, 3H), 3.05 (s, 3 H), 2.11 (s, 6 H), 1.86 (br s, 4H), 1.20-1.34 (m, 6H) ЖХ-МС метод D: время удержива ния=0,98 мин, [М+Н]+=7 43,7LC-MS Method D Retention Time = 0.98 min, [M + H] + = 7 43.7 Пример 127 Example 127 1-(4-(4-(2-аминоэтил)-2(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)- IH-бензо[d]имидазол-1ил)бутил)-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид трифторацетат 1- (4- (4- (2-aminoethyl) -2 (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) - IH-benzo [d] imidazole-1yl) butyl) -2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide trifluoroacetate Способ 11 Way eleven ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 7,98 (д, J=l,3 Гц, 2Н), 7,73-7,85 (м, 4Н) , 7,54 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,35 (шир. с, 1Н) , 7,17-7,24 (м, 1Н), 7,09-7,15 (м, 1Н) , 6,62 (с, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 4,48- X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 7.98 (d, J = l, 3 Hz, 2H), 7.73-7.85 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7, 09-7.15 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.48- ЖХ-МС метод D: время удержива ния=0,78 мин, [М+Н]+=6 79,6LC-MS Method D retention time = 0.78 min, [M + H] + = 6 79.6

- 219 037671- 219 037671

nh2 Υμ X Ν\ ~Л [I Г У—ΝΗ Ν'-м 8 θnh 2 Υμ X Ν \ ~ Л [I Г У - ΝΗ Ν'-м 8 θ 4,61 4,20 4Н) , (м, (с, (шир 1,29 Гц, (т, ЗН) 4.61 4.20 4H), (m, (s, (br 1.29 Hz, (t, ZH) (м, 4H), -4,31 (м, 3,05-3,19 4Н) , 2,11 6Н) , 1,86 •с, 4Н), (т, 6=7,0 ЗН), 1,28 6=7,0 Гц, (m, 4H), -4.31 (m, 3.05-3.19 4H), 2.11 6H), 1.86 • s, 4H), (t, 6 = 7.0 ZN), 1.28 6 = 7.0 Hz, Пример Example 2-(1-этил-3-метил-1Н- 2- (1-ethyl-3-methyl-1H- Способ Way ХН X H ЯМР (400 NMR (400 ЖХ-МС LC-MS 128 128 пиразол-5-карбоксамидо)-1- pyrazole-5-carboxamido) -1- 11 eleven МГц, MHz, ДМСО-dg) DMSO-dg) метод N: method N: (4-(2-(1-этил-3-метил-1Н- (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H- δ ppm 12,81 δ ppm 12.81 время time пиразол-5-карбоксамидо)-4- pyrazole-5-carboxamido) -4- (шир (shir • с, 1Н), • s, 1H), удержива holding (TV-метилацетамидо ) - IH- (TV-methylacetamido) - IH- 7, 98 7, 98 (с, 1Н), (s, 1H), ния=6,58 nia = 6.58 бензо[d]имидазол-1- benzo [d] imidazole-1- 7, 97 7, 97 (шир. с, (width with, 4 мин, 4 minutes, ил)бутил)-1Н- yl) butyl) -1H- 1Н) , 1H), 7,76 (дд, 7.76 (dd, [М+Н]+=7[M + H] + = 7 бензо[d]имидазол-5- benzo [d] imidazole-5- 6=8, 6 = 8, 3, 1,5 Гц, 3, 1.5 Hz, 07,2 07.2 карбоксамид carboxamide 1Н) , 1H), 7,52 (д, 7.52 (d, О ABOUT 6=8, 6 = 8, 3 Гц, 2Н) , 3 Hz, 2H), 7,34 7.34 (шир. с, (width with, IMayi IMayi 1Н) , 1H), 7,24 (т, 7.24 (t, 6=7, 6 = 7, 9 Гц, 1Н), 9 Hz, 1H), / 7 / 7 7, 16 7, 16 (Д, 6=8,0 (D, 6 = 8.0 / / Гц, Hz, 1Н), 6,59 1H), 6.59 (с, (from, 2Н), 4,43- 2H), 4.43- r<VN\r <V N \ 4,59 4.59 (м, 4Н), (m, 4H), Д—ΝΗ N-м / Ν D — ΝΗ N-m / Ν 4,24 4.24 (шир. с, (width with, ο ο/ζ ο ο / ζ 4Н) , 4H), 3,14 (с, 3.14 (s, ЗН) , ZN), 2,11 2.11 (шир (shir . с, ЗН) , ... s, ZN), 2,10 2.10 (с, ЗН), (s, ZN), 1, 85 1, 85 (шир.с, 4 (width s, 4 Н) , H), 1,66 (с, 1.66 (s, ЗН) , ZN), 1,27 (м, 1.27 (m, 6 Н) 6 N) Пример Example 2-(1-этил-3-метил-1Н- 2- (1-ethyl-3-methyl-1H- Способ Way хн x n ЯМР (400 NMR (400 ЖХ-МС LC-MS 129 129 пиразол-5-карбоксамидо)-1- pyrazole-5-carboxamido) -1- 11 eleven МГц, MHz, ДМСО-dg) DMSO-dg) метод D: method D: (4- (2-(1-этил-3-метил-1Н- (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H- δ ppm 12,83 δ ppm 12.83 время time пиразол-5-карбоксамидо)-4- pyrazole-5-carboxamido) -4- (с, (from, 1Н), 12,23 1H), 12.23 удержива holding (1-гидроксиэтил)-IH- (1-hydroxyethyl) -IH- (с, (from, 1Н), 7,92- 1H), 7.92- ния=0,95 nia = 0.95

- 220 037671- 220 037671

бензо[d]имидазол-1- ил)бутил)-1Н- бензо[d]имидазол-5- карбоксамид о Y нЧХ) ны 11 /'Ν о °benzo [d] imidazol-1- yl) butyl) -1H- benzo [d] imidazole-5-carboxamide o Y n ChH) ny 11 / 'Ν o ° 8,02 (м, 2Н) , 7,76 (дд, 0=8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,54 (д, 0=8,5 Гц, 1Н), 7,40 (д, 0=8,0 Гц, 1Н), 7,34 (шир. с, 1Н) , 7,17 (т, 0=7,8 Гц, 1Н), 7,07 (д, 0=7,5 Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 5,88 (д, 0=3,3 Гц, 1Н), 5,11 (д, 0=4,3 Гц, 1Н) , 4,56 (м, 4Н), 4,27 (м, 4Н), 2,10 (д, 0=1,3 Гц, 6Н), 1,86 (шир. с, 4Н), 1,42 (д, 0=6,5 Гц, ЗН) , 1,29 (кв, 0=7,3 Гц, 6 Н) 8.02 (m, 2H), 7.76 (dd, 0 = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.54 (d, 0 = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, 0 = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.17 (t, 0 = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, 0 = 7.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.88 (d, 0 = 3.3 Hz, 1H), 5.11 (d, 0 = 4.3 Hz, 1H), 4.56 (m, 4H), 4.27 (m, 4H), 2.10 (d, 0 = 1.3 Hz, 6H), 1.86 (br s, 4H), 1.42 (d, 0 = 6.5 Hz, 3H), 1.29 (q, 0 = 7.3 Hz, 6 N) мин, [М+Н]+=6 80,6min, [M + H] + = 6 80.6 Пример 130 Example 130 1-(4-(4-(2-амино-Ыметилацетамидо)-2-(1-этил3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1- ил)бутил)-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид трифторацетат 1- (4- (4- (2-amino-Nmethylacetamido) -2- (1-ethyl3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazole-1- yl) butyl) -2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazole-5carboxamide trifluoroacetate Способ 11 Way eleven ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,81 (шир. с, 1Н) , 8,16 (шир. с, 1 Η), 7,99 (с, 2 Н), 7,92 (шир. с, 2Н), 7,77 (дд, 0=8,4, 1,4 Гц, 1Н), 7,64 (д, 0=7,8 Гц, 1Н), 7,48-7,59 (м, 1Н) , 7,35 (м, 1Н), 7,31 (д, 0=8,0 Гц, 1Н) , X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.81 (br s, 1H), 8.16 (br s, 1 Η), 7.99 (s, 2 H), 7.92 ( br s, 2H), 7.77 (dd, 0 = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (d, 0 = 7.8 Hz, 1H), 7.48-7.59 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.31 (d, 0 = 8.0 Hz, 1H), ЖХ-МС метод D: время удержива ния=0,7 8 мин, [М+Н]+=7 22,6LC-MS Method D Retention Time = 0.7 8 min, [M + H] + = 7 22.6

- 221 037671- 221 037671

О ABOUT 7,23-7,29 (м, 7.23-7.29 (m, \ A ,nh2 О 2 \ A, nh 2 О 2 1Н), 6,68 1H), 6.68 1ι у—\ ν^Α W HN—] Н ) 1v y— \ v ^ Α W HN—] H ) (шир. с, 1Н) , 6,61 (с, 1Н), 4,56 (кв, 0=6,9 Гц, 4 (br s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.56 (sq. 0 = 6.9 Hz, 4 Н) , 4,46 (шир. H), 4.46 (br. *yU?-V] 8 о * yU? -V] 8 about с, 2 Н), 4,26 (шир. с, 4Н), 3,24 (с, ЗН), 2,08-2,15 (м, 6Н), 1,86 (шир. с, 4Н), 1,19-1,35 (м, 6Н) s, 2 H), 4.26 (br s, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.08-2.15 (m, 6H), 1.86 (br s, 4H), 1.19-1.35 (m, 6H) Пример Example 2- (1-этил-3-метил-1Н- 2- (1-ethyl-3-methyl-1H- Способ Way ХН ЯМР (400 X H NMR (400 ЖХ-МС LC-MS 131 131 пиразол-5-карбоксамидо)-1- pyrazole-5-carboxamido) -1- 11 eleven МГц, ДМСО-dg) MHz, DMSO-dg) метод D: method D: (4- (2-(1-этил-3-метил-1Н- (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H- δ ppm 10,37 δ ppm 10.37 время time пиразол-5-карбоксамидо)-4- pyrazole-5-carboxamido) -4- (с, 1Н), 7,98 (s, 1H), 7.98 удержива holding (метилсульфонамидо)-1Н- (methylsulfonamido) -1H- (д, 0=1,3 Гц, (d, 0 = 1.3 Hz, ния=0,90 nia = 0.90 бензо[d]имидазол-1- benzo [d] imidazole-1- 1Н), 7,96 1H), 7.96 мин, min, ил)бутил)-1Н- yl) butyl) -1H- (шир. с, 1Н) , (br. s, 1H), [М+Н]+=7[M + H] + = 7 бензо[d]имидазол-5- benzo [d] imidazole-5- 7,76 (дд, 7.76 (dd, 29,6 29.6 карбоксамид трифторацетат carboxamide trifluoroacetate 0=8,5, 1,5 Гц, 0 = 8.5, 1.5 Hz, 0 0 о и 0 0 oh and 1Н), 7,55 (д, 0=8,5 Гц, 1Н), 1H), 7.55 (d, 0 = 8.5 Hz, 1H), 5 five 7,34 (шир. с, 1Н), 7,31 (дд, 0=7,3, 1,5 Гц, 1Н) , 7,17-7,27 (м, 2 Н) , 6, 61 7.34 (br s, 1H), 7.31 (dd, 0 = 7.3, 1.5Hz, 1H), 7.17-7.27 (m, 2H), 6, 61 (с, 1Н), 6,59 (s, 1H), 6.59 1 NH N,M 8 °1 NH N, M 8 ° (с, 1Н), 4,514,61 (м, 4Н) , 4,16-4,34 (м, 4Н), 3,04 (с, 3 Н), 2,10 (с, ЗН) , 2,09 (с, ЗН), 1,86 (шир. с, 4Н), 1,30 (тд, 0=7,2, 2,8 Гц, (s, 1H), 4.514.61 (m, 4H), 4.16-4.34 (m, 4H), 3.04 (s, 3 H), 2.10 (s, 3H), 2.09 (s, ZN), 1.86 (br. s, 4H), 1.30 (td, 0 = 7.2, 2.8 Hz,

- 222 037671- 222 037671

6Н) 6H) Пример Example 1-(4-(4-(2-(диметиламино)- 1- (4- (4- (2- (dimethylamino) - Способ Way ХН ЯМР (400 X H NMR (400 ЖХ-МС LC-MS 132 132 TV-метилацетамидо )-2-(1- TV-methylacetamido) -2- (1- 11 eleven МГц, ДМСО-dg) MHz, DMSO-dg) метод D: method D: этил-3-метил-1Н-пиразол-5- ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5- δ ppm 12,8 δ ppm 12.8 время time карбоксамидо)-1Н- carboxamido) -1H- (шир. с, 1Н) , (br. s, 1H), удержива holding бензо[d]имидазол-1- benzo [d] imidazole-1- 9,50 (шир. с, 9.50 (br. S, ния=0,79 nia = 0.79 ил)бутил)-2-(1-этил-З- yl) butyl) -2- (1-ethyl-3- 1Н), 7,99 (с, 1H), 7.99 (s, мин, min, метил-1Н-пиразол-5- methyl-1H-pyrazole-5- 2Н) , 7,78 (дд, 2H), 7.78 (dd, [М+Н]+=7[M + H] + = 7 карбоксамидо)-1Н- carboxamido) -1H- J=8,4, 1,4 Гц, J = 8.4, 1.4 Hz, 50,7 50.7 бензо[d]имидазол-5- benzo [d] imidazole-5- 1Н), 7,62 (д, 1H), 7.62 (d, карбоксамид трис- tris carboxamide J=7,8 Гц, 1Н), J = 7.8 Hz, 1H), трифторацетат trifluoroacetate 7,55 (д, J=8,5 7.55 (d, J = 8.5 н 1 n 1 Гц, 1Н), 7,35 Hz, 1H), 7.35 \ ЭК χ _ ------\ Ek χ _ ------ (шир. с, 1Н) , (br. s, 1H), А+ч А A + h A 7,21-7,33 (м, 7.21-7.33 (m, Анх) Ankh) 2Н), 6,62 (с, 2H), 6.62 (s, 2Н) , 4,52-4,63 2H), 4.52-4.63 (м, 6Н), 4,28 (m, 6H), 4.28 (м, 4Н),3,23 (m, 4H), 3.23 (Χι-Λ_ X Η2Ν^^ν^ X/ Ν ο ο Αχ(Χι-Λ_ X Η 2 Ν ^^ ν ^ X / Ν ο ο Αχ (с, ЗН), 2,70 (д, J=4,0 Гц, 6Н), 2,11 (д, J=l,5 Гц, 6Н), 1,87 (шир. с, 4Н) , 1,28 (дб, J=14,l, 7,0 Гц, 6Н) (s, 3H), 2.70 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 2.11 (d, J = l, 5 Hz, 6H), 1.87 (br s, 4H), 1.28 (db, J = 14, l, 7.0 Hz, 6H) Пример Example 1-(4-(4-(2- 1- (4- (4- (2- Способ Way ХН ЯМР (400 X H NMR (400 ЖХ-МС LC-MS 133 133 (диметиламино)ацетамидо)- (dimethylamino) acetamido) - 11 eleven МГц, ДМСО-dg) MHz, DMSO-dg) метод D: method D: 2-(1-этил-3-метил-1Н- 2- (1-ethyl-3-methyl-1H- δ ppm 12,82 δ ppm 12.82 время time пиразол-5-карбоксамидо)- pyrazole-5-carboxamido) - (шир.с, 1Н) , (br s, 1H), удержива holding 1Н-бензо[d]имидазол-1- 1H-benzo [d] imidazole-1- 12,7 (шир. с, 12.7 (br. S, ния=0,80 nia = 0.80 ил)бутил)-2-(1-этил-З- yl) butyl) -2- (1-ethyl-3- 1Н), 10,91 (с, 1H), 10.91 (s, мин, min, метил-1Н-пиразол-5- methyl-1H-pyrazole-5- 1 Н), 9,94 1 H), 9.94 [М+2Н]+/[M + 2H] + / карбоксамидо)-1Н- carboxamido) -1H- (шир. с, 1Н) , (br. s, 1H), 2= 369,0 2 = 369.0 бензо[d]имидазол-5- benzo [d] imidazole-5- 7,97 (с, 2Н), 7.97 (s, 2H), карбоксамид трис- tris carboxamide 7,76 (д, J=8,3 7.76 (d, J = 8.3 трифторацетат trifluoroacetate Гц, 1Н), 7,72 Hz, 1H), 7.72 (д, J=8,0 Гц, (d, J = 8.0 Hz, 1Н), 7,52 (д, 1H), 7.52 (d, J=8,5 Гц, 1Н), J = 8.5 Hz, 1H), 7,34 (д, J=1,8 7.34 (d, J = 1.8

- 223 037671- 223 037671

U 1 ЭК χ о X N-N HN—J Π ) У^-N ---\ Il Γ ΝΗ Ν'-м \ / Ν g οU 1 EK χ о X N -N HN-J Π) Y ^ -N --- \ Il Γ ΝΗ Ν'-m \ / Ν g ο Гц, 2Н), 7,187,28 (м, ΙΗ), 6,60 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 4,55 (кв, J=6,8 Гц, 4Н), 4,27 (шир. с, 6Н), 2,92 (с, 6Н), 2,10 (с, 6Н), 1,87 (шир. с, 4Н), 1,29 (t, J=7,0 Гц, 6Н) Hz, 2H), 7,187.28 (m, ΙΗ), 6.60 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.55 (sq. J = 6.8 Hz, 4H), 4.27 (br s, 6H), 2.92 (s, 6H), 2.10 (s, 6H), 1.87 (br s, 4H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 6H) Пример 134 Example 134 2- (1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-1(4- (2- (1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-4(2-гидроксиацетамидо)-1Ηбензо[d]имидазол-1- ил)бутил)-1Н- бензо[d]имидазол-5карбоксамид бистрифторацетат О JL ^он \__, о Ν'Ν ην—ΊΓ Π ) ZXA Ά Η 1 ΝΗ Ν-μ Η2Ν X / Ν S °2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -1 (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -4 (2-hydroxyacetamido) -1Ηbenzo [ d] imidazol-1-yl) butyl) -1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide bistrifluoroacetate O JL ^ on \ __, o Ν 'Ν ην — ΊΓ Π) ZXA Ά Η 1 ΝΗ Ν-μ Η 2 Ν X / Ν S ° Способ 11 Way eleven ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,83 (шир. с, 1Н) , 12,52 (шир. с, 1Н), 10,32 (шир. с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,97 (шир. с, 1Н), 7,76 (д, J=8,3 Гц, 1Н) , 7,54 (д, J=8,3 Гц, 2Н) , 7,34 (шир. с, 1 Н), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,167,23 (м, 1Н), 6,61 (с, 2Н), 4,50-4,62 (м, 4Н), 4,27 (шир. с, 4Н), 4,14 (с, 2Н), 2,68 (шир. с, 1Н), 2,11 (с, 6Н), 1,87 (шир. с, 4Н), 1,30 (кв, J=l,0 Гц, 6Н) X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.83 (br s, 1H), 12.52 (br s, 1H), 10.32 (br s, 1H), 7.99 ( s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7, 34 (br s, 1 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.167.23 (m, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.50-4, 62 (m, 4H), 4.27 (br s, 4H), 4.14 (s, 2H), 2.68 (br s, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.87 (br s, 4H), 1.30 (q, J = l, 0 Hz, 6H) ЖХ-МС метод D: время удержива ния=0,8 6 мин, [М+2Н]+/ 2= 355,4LC-MS Method D Retention Time = 0.8 6 min, [M + 2H] + / 2 = 355.4 Пример Example 2- (1-этил-3-метил-1Н- 2- (1-ethyl-3-methyl-1H- Способ Way ХН ЯМР (400 X H NMR (400 ЖХ-МС LC-MS

- 224 037671- 224 037671

135 135 пиразол-5-карбоксамидо)-1(4- (2- (1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-4(JV-метил-2- (метиламино)ацетамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1- ил)бутил)-1Н- бензо[d]имидазол-5карбоксамид тристрифторацетат О II н 9 N. ΗΝ-^ Ύ Ц ) Il Γ ΝΗ Ν-ν 8 οpyrazole-5-carboxamido) -1 (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -4 (JV-methyl-2- (methylamino) acetamido) -1Hbenzo [d] imidazole- 1-yl) butyl) -1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide tristrifluoroacetate O II n 9 N. ΗΝ- ^ Ύ Ц) Il Γ ΝΗ Ν -ν 8 ο 11 eleven МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,83 (шир. с, 1Н) , 8,61 (шир. с, 1Н), 7,91-8,04 (м, 2 Н), 7,77 (д, 0=8,5 Гц, 1Н), 7,63 (шир. с, 1Н) , 7,44-7,59 (м, 2Н), 7,19-7,40 (м, ЗН) , 6,556,64 (м, 2Н) , 4,48-4,63 (м, 4Н), 4,26 (шир. с, 6Н), 3,33 (с, 1Н), 3,24 (с, 2Н), 2,63-2,71 (м, 1Н), 2,44 (t, 0=5,1 Гц, 2Н), 2,05-2,19 (м, 6Н), 1,76-1,95 (м, 4Н) , 1,28 (кв, 0=6,7 Гц, 6Н) MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.83 (br s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 7.91-8.04 (m, 2 H), 7.77 (d, 0 = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.44-7.59 (m, 2H), 7.19-7.40 (m, 3H), 6.556.64 (m, 2H), 4.48-4.63 (m, 4H), 4.26 (br s, 6H), 3.33 (s, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.63-2.71 (m, 1H), 2.44 (t, 0 = 5.1 Hz, 2H), 2.05-2.19 (m, 6H), 1.76-1.95 (m, 4H), 1.28 (q, 0 = 6.7 Hz, 6H) метод D: время удержива ния=0,7 9 мин, [М+2Н]+/ 2= 369,0method D: retention time = 0.7 9 min, [M + 2H] + / 2 = 369.0 Пример 136 Example 136 1-(4-(4-(аминометил)-2-(1этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Ηбензо[d]имидазол-1- ил) бутил)-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид тристрифторацетат 1- (4- (4- (aminomethyl) -2- (1ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1-benzo [d] imidazole-1- yl) butyl) -2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide tristrifluoroacetate Способ 11 Way eleven ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,82 (шир. с, 1Н) , 12,53 (шир. с, 1Н), 8,05 (шир. с, ЗН), 7,97 (с, 2Н) , 7,76 (д, 0=8,3 Гц, 1Н), 7,55 (т, 0=8,5 Гц, 2Н), 7,25-7,39 (м, ЗН) , 6,61 (с, 2Н) , 4,56 (д, 0=7,0 Гц, 4Н) , 4,38 (м, X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.82 (br s, 1H), 12.53 (br s, 1H), 8.05 (br s, 3H), 7.97 ( s, 2H), 7.76 (d, 0 = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (t, 0 = 8.5 Hz, 2H), 7.25-7.39 (m, 3H), 6.61 (s, 2H), 4.56 (d, 0 = 7.0 Hz, 4H), 4.38 (m, ЖХ-МС метод D: время удержива ния=0,76 мин, [М+2Н]+/ 2= 333,4LC-MS Method D Retention Time = 0.76 min, [M + 2H] + / 2 = 333.4

- 225 037671- 225 037671

Id Id 2Н) , (шир. с, 2,10 (с, 1,84 (шир 4Н) , 1,21(м, 6 Н) 2H), (br. S, 2.10 (s, 1.84 (br 4H), 1.21 (m, 6 H) 4,27 4Н) , 6Н) , • с, 1,36 4.27 4H), 6H), • from, 1.36 Пример Example 2- (1-этил-3-метил-1Н- 2- (1-ethyl-3-methyl-1H- Способ Way ХН ЯМР X H NMR (400 (400 ЖХ-МС LC-MS 137 137 пиразол-5-карбоксамидо)-1(4- (2- (1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-4(2-(метиламино)ацетамидо)1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бутил)-1Н- бензо[d]имидазол-5карбоксамид тристрифторацетат 0 II н Эк \ о \ n'n hn—I у H2N^^n^ \/ Ν О θpyrazole-5-carboxamido) -1 (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -4 (2- (methylamino) acetamido) 1H-benzo [d] imidazole-1yl) butyl ) -1Н-benzo [d] imidazole-5carboxamide tristrifluoroacetate 0 II n Ek \ o \ n 'n hn-I y H 2 N ^^ n ^ \ / Ν О θ 11 eleven МГц, ДМСО-б6) δ ppm 12,80 (шир. с, 1Н) , 12,54 (шир. с, 1Н), 10,86 (шир. с, 1Н) , 8,88 (шир. с, 2Н), 7,97 (с, 2Н), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 7,69 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,19-7,27 (м, 1Н), 6,59 (с, 2Н), 4,55 (кв, J=7,0 Гц, 4 Η), 4,26 (м, 4Н), 4,08 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 2,63-2,72 (м, ЗН), 2,10 (с, 6 Η), 1,87 (шир. с, 4Н), 1,29 (т, J=l,0 Гц, 6Н)MHz, DMSO-b 6 ) δ ppm 12.80 (br s, 1H), 12.54 (br s, 1H), 10.86 (br s, 1H), 8.88 (br s, 2H), 7.97 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19-7.27 (m, 1H), 6.59 (s, 2H), 4, 55 (q, J = 7.0 Hz, 4 Η), 4.26 (m, 4H), 4.08 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.63-2.72 (m, 3H), 2.10 (s, 6 Η), 1.87 (br. S, 4H), 1.29 (t, J = l, 0 Hz, 6H) метод D: время удержива ния=0,79 мин, [М+2Н]+/ 2= 362,0method D: retention time = 0.79 min, [M + 2H] + / 2 = 362.0 Пример Example 2- (1-этил-3-метил-1Н- 2- (1-ethyl-3-methyl-1H- Способ Way ХН ЯМР X H NMR (400 (400 жх-мс lx-ms 138 138 пиразол-5-карбоксамидо)-1- pyrazole-5-carboxamido) -1- 11 eleven МГц, ДМСО-dg) MHz, DMSO-dg) метод method D: D:

- 226 037671- 226 037671

(4- (2- (1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-4(2-гидрокси-77- метилацетамидо)-1Н- бензо[d]имидазол-1- ил)бутил)-1Н- бензо[d]имидазол-5карбоксамид бистрифторацетат О X ^он \___ О n-n hn—J Η ) II Г NH n'm \ / N S °(4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -4 (2-hydroxy-77-methylacetamido) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) butyl) -1H- benzo [d] imidazole-5carboxamide bistrifluoroacetate O X ^ he \ __ _ O n -n hn — J Η) II G NH n 'm \ / N S ° δ ppm 12,83 (шир. с, 2Н), 7,99 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 7,96 (шир. с, 1Н) , 7,76 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,54 (шир. с, 2Н), 7,33 (шир. с, 1Н), 7,26 (т, J=7,9 Гц, 1Н) , 7,19 (д, J=7,3 Гц, 1 Η) , 6, 61 (шир. с, 2Н), 4,45-4,63 (м, 4Н), 4,25 (шир. с, 4Н), 3,44-3,86 (шир. с, 2Н), 3,2 9 (шир. с, 1Н), 3,18 (шир. с, ЗН), 2,11 (шир. с, ЗН), 2,10 (шир. с, ЗН), 1,86 (шир. с, 4Н), 1,21-1,35 (м, 6Н) δ ppm 12.83 (br s, 2H), 7.99 (d, J = l, 3 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (br s, 2H), 7.33 (br s, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1 Η), 6.61 (br s, 2H), 4.45-4.63 (m, 4H), 4.25 (br s, 4H), 3.44-3.86 (br s, 2H), 3.2 9 (br s, 1H), 3.18 (br. s, ZN), 2.11 (br. s, ZN), 2.10 (br s, 3H), 1.86 (br s, 4H), 1.21-1.35 (m, 6H) время удержива ния=0,86 мин, [M+2HJV 2= 362,4 time retention = 0.86 min, [M + 2HJV 2 = 362.4 Пример 139 Example 139 1-(4-(4-(2- аминоацетамидо)-2-(1-этил3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Н- бензо[d]имидазол-1- ил)бутил)-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид 1- (4- (4- (2- aminoacetamido) -2- (1-ethyl3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1H- benzo [d] imidazole-1- yl) butyl) -2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazole-5carboxamide Способ 11 Way eleven ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,82 (шир. с, 1Н) , 12,6 (шир. с, 1Н), 10,81 (с, 1Н), 8,20 (шир. с, ЗН), 7,97 (д, J=l,3 Гц, 2Н) , 7,76 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=8,0 X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.82 (br s, 1H), 12.6 (br s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.20 (br. s, 3H), 7.97 (d, J = l, 3 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8 , 0 ЖХ-МС метод D: время удержива ния=0,7 9 мин, [М+Н]+=7 08,6LC-MS Method D Retention Time = 0.7 9 min, [M + H] + = 7 08.6

- 227 037671- 227 037671

О ABOUT Гц, Hz, 1 Η) , 1 Η), 7,53 7.53 zNH2 о HN^/ 1^4-Nx^jJkz NH 2 о HN ^ / 1 ^ 4-Nx ^ jJk (д, 1Н) , (d, 1H), J=8 ,5 7,33 J = 8.5 7.33 Гц, (д, Hz, (d, HN—</ Ύ/й Hn - </ Ύ / th J=8, J = 8, 0 Гц, 0 Hz, 2Н) , 2H), 7, 19 7, 19 -7,28 -7.28 (м, (m, 1Н) , 1H), 6,59 6.59 (с, (from, 2 2 Η) , Η), 4,55 4.55 'Λ 'Λ (кв, (sq, J=7,0 J = 7.0 Гц, Hz, 1 ί Э— NH Νχ.. η2ν. κΛ \__/ Λ1 1 ί Э— NH Νχ .. η 2 ν. κΛ \ __ / Λ 1 4Н) , 4H), 4,26 4.26 (д, (d, Ν и—X ο Ο Ν and — X ο Ο J=6, 3, 85 J = 6, 3.85 3 Гц, -4, 02 3 Hz, -4, 02 4Н) , (м, 4H), (m, 2Н) , 2H), 2,10 2.10 (с, (from, 6Н) , 6H), 1,87 1.87 (шир (shir • с, • from, 4Н) , 4H), 1,29 1.29 (Т, с (T, s 7=7,2 7 = 7.2 Гц, Hz, 6Н) 6H) Пример Example 2-(1-этил-3-метил-1Н- 2- (1-ethyl-3-methyl-1H- Способ Way ХН X H ЯМР NMR (400 (400 ЖХ-МС LC-MS 140 140 пиразол-5-карбоксамидо)-1- pyrazole-5-carboxamido) -1- 11 eleven МГц, MHz, ДМС( LCA ( 7-d6)7-d 6 ) метод Е: method E: (4-(2-(1-этил-3-метил-1Н- (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H- δ δ РРт PPT 12,7 12.7 время time пиразол-5-карбоксамидо)-4- pyrazole-5-carboxamido) -4- (шир (shir • с. • from. 1Н) , 1H), удержива holding (5-оксоимидазолидин-1-ил) - (5-oxoimidazolidin-1-yl) - 12,4 12.4 (шир (shir • с, • from, ния=0,7 3 nia = 0.7 3 IH-бензо[d]имидазол-1- IH-benzo [d] imidazole-1- 1Н) , 1H), 7,96 7.96 (с, (from, мин, min, ил)бутил)-1Н- yl) butyl) -1H- 2Н) , 2H), 7,74 7.74 (дд, (dd, [М+Н]+=7[M + H] + = 7 бензо[d]имидазол-5- benzo [d] imidazole-5- J=8, J = 8, 4, 1,3 4, 1.3 Гц, Hz, 20,9 20.9 карбоксамид carboxamide 1Н) , 1H), 7,51 7.51 (д, (d, J=8, J = 8, 6 Гц, 6 Hz, 1Н), 1H), .О 1 .O 1 7,38 7.38 (д, (d, /“Λ Ν ''νΑΆ N-N HN—/ I |l/ “Λ Ν '' νΑΆ N -N HN- / I | l J=8, 7,35 J = 8, 7.35 1Гц, 1 (шир 1Hz, 1 (wide Н), H), / 7 / 7 IH) , IH), 7,23 7.23 (т, (t, / / J=8 , J = 8, 1 Гц, 1 Hz, , 1 , one H) , H), 6, 98 6, 98 (д, (d, Z= A z^z 4 z CN X Z = A z ^ z 4 z CN X 6, 61 6, 61 8 Гц, (с, 8 Hz, (s, 1Н), 1Н), 1H), 1H), О О Oh oh 6, 59 6, 59 (с, (from, 1Н), 1H), 4, 86 4, 86 (шир (shir • с, • from, 2H) , 2H), 4,46- 4.46- 4,64 4.64 (м, (m, 4Н) , 4H), 4,26 4.26 (шир (shir • с, • from, 4Н) , 4H), 3,73 3.73 (шир (shir • с, • from, IH) , IH), 3,55 3.55 (шир (shir • с, • from, 2Н) , 2H),

- 228 037671- 228 037671

2,10 (с, 6Н) , 2.10 (s, 6H), 1,87 (шир. с, 1.87 (br. S, 4Н) , 1,21-1,38 4H), 1.21-1.38 (м, 6Н) (m, 6H) Пример Example 2-(1-этил-3-метил-1Н- 2- (1-ethyl-3-methyl-1H- Способ Way ХН ЯМР (400 X H NMR (400 ЖХ-МС LC-MS 141 141 пиразол-5-карбоксамидо)-1(4-(2-(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-4(З-метил-5- оксоимидазолидин-1-ил)-1Нбензо[d]имидазол-1- ил)бутил)-1Н- бензо[d]имидазол-5карбоксамид Хх о X м-/ ΗΝ—ΊΓ н ) ζχχ 'Λ Il Γ ΝΗ Ν--Μ 8 Οpyrazole-5-carboxamido) -1 (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -4 (3-methyl-5-oxoimidazolidin-1-yl) -1Hbenzo [d] imidazole -1- yl) butyl) -1Н- benzo [d] imidazole-5carboxamide Xxo X m- / ΗΝ —ΊΓ n) ζχχ 'Λ Il Γ ΝΗ Ν - Μ 8 Ο 11 eleven МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,81 (шир. с, 1Н) , 12,24 (шир. с, 1Н), 7,97 (с, 2 Н) , 7,75 (дд, d=8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,34 (шир. с, 1Н) , 7,25 (т, J=8,l Гц, 1 Н) , 7,00 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,59 (шир. с, 1Н) , 4,66 (шир. с, 2Н) , 4,48-4,61 (м, 4Н), 4,27 (шир. с, 4Н), 3,51 (шир. с, 2Н), 2,46 (с, ЗН), 2,10 (с, 6Н), 1,80-1,93 (м, 4Н), 1,221,36 (м, 6Н) MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.81 (br s, 1H), 12.24 (br s, 1H), 7.97 (s, 2 H), 7.75 (dd, d = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8, l Hz, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.25 (t, J = 8, l Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.59 (br s, 1H), 4.66 (br s, 2H), 4.48-4.61 (m, 4H), 4.27 (br s, 4H), 3.51 (br s, 2H), 2.46 (s, ZN), 2.10 (s, 6H), 1.80-1.93 (m, 4H), 1.221.36 (m, 6H) метод D: время удержива ния=0,82 мин, [М+Н]+=7 34,6method D: retention time = 0.82 min, [M + H] + = 7 34.6 Пример Example 2-(1-этил-3-метил-1Н- 2- (1-ethyl-3-methyl-1H- Способ Way ХН ЯМР (400 X H NMR (400 ЖХ-МС LC-MS 142 142 пиразол-5-карбоксамидо)-1(4-(2-(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-4(3-метилбутанамидо)-1Ηбензо[d]имидазол-1- ил)бутил)-1Н- бензо[d]имидазол-5- pyrazole-5-carboxamido) -1 (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -4 (3-methylbutanamido) -1Ηbenzo [d] imidazole-1- yl) butyl) -1H- benzo [d] imidazole-5- 11 eleven МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,82 (шир. с, 1Н) , 12,53 (с, 1Н), 10,36 (с, 1Н), 7,91-8,01 (м, 2Н), 7,76 (дд, MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.82 (br s, 1H), 12.53 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.91-8.01 (m, 2H), 7.76 (dd, метод Е: время удержива ния=0,99 мин, [М+Н]+=7 36, 1method E: retention time = 0.99 min, [M + H] + = 7 36, 1

- 229 037671- 229 037671

карбоксамид о 1 о N-N HN—J Н ; ХМ ΧχΝ -У 8 оcarboxamide about 1 about N —N HN — J H; XM ΧχΝ -U 8 o J=8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=8,1 Гц, 1Н) , 7,54 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,34 (шир. с, 1Н) , 7,22-7,30 (м, 1Н) , 7,12-7,21 (м, 1Н) , 6,59 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 4,56 (q, J=7,0 Гц, 4Н) , 4,18-4,32 (м, 4Н), 2,33 (д, J=7,l Гц, 2Н), 2,15 (м, 1Н), 2,09 (с, 6Н), 1,86 (шир. с, 4Н), 1,29 (тд, J=7,0, 4,6 Гц, 6Н), 0,98 (д, J=6,6 Гц, 6Н) J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.12-7.21 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.56 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.18-4.32 (m, 4H), 2.33 (d, J = 7, l Hz, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.09 (s, 6H), 1.86 (br. s, 4H), 1.29 (td, J = 7.0, 4.6 Hz, 6H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H) Пример 143 Example 143 8-этил-10,18-диметил-7,20диоксо-23-(5- оксоимидазолидин-1-ил)- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21 ,28,29,30,31- тетрагидробензо[4,5]- имидазо[1,2- а]бензо[4,5]имидазо-[2,1р]дипиразоло[5,1-е:4',3'- 1][1,3,6,15,17]пентаазацик логенэйкозин-3-карбоксамид 8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20dioxo-23- (5- oxoimidazolidin-1-yl) - 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31- tetrahydrobenzo [4,5] - imidazo [1,2- a] benzo [4,5] imidazo [2,1p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'- 1] [1,3,6,15,17] pentaazacyc logeneicosine-3-carboxamide Способ 13 Way 13 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 8,02 (с, 1Н), 7,98 (шир. с, 1Н) , 7,82 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,60 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 7,28-7,40 (м, 2 Н), 7,06 (шир. с, 1Н), 6,55 (шир. с, 1Н), 4,87 (шир. с, 2Н), 4,74 (шир. с, 2Н) , 4,47 (кв, J=7,3 Гц, 2 X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 8.02 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7 , 60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 2 H), 7.06 (br s, 1H), 6.55 (br s, 1H), 4.87 (br s, 2H), 4.74 (br s, 2H), 4.47 (q, J = 7.3 Hz, 2 ЖХ-МС метод С: время удержива ния=0,83 мин, [М+Н]+=7 60,4LC-MS Method C Retention Time = 0.83 min, [M + H] + = 7 60.4

- 230 037671- 230 037671

S W'N S W ' N Η), 4,24 (шир. Η), 4.24 (br. с, 4Н), 3,55 s, 4H), 3.55 H2“ nVoA ϋ T ,“'N Τ' °У> ° *—NH H2 “nVoA ϋ T,“ 'N Τ' ° Y> ° * —NH (шир . с, 2Н) , 2,82 (шир. с, 2Н) , 2,16 (с, ЗН) , 2,09 (с, ЗН), 1,92 (шир. с, 4Н), 1,81 (шир. с, 2Н) , 1,49 (шир. с, 2Н), 1,38 (шир. с, 2Н) , 1,30 (т, 6=6,9 Гц, ЗН) (br s, 2H), 2.82 (br s, 2H), 2.16 (s, ZN), 2.09 (s, ZN), 1.92 (br s, 4H), 1.81 (br s, 2H), 1.49 (br s, 2H), 1.38 (br s, 2H), 1.30 (t, 6 = 6.9 Hz, ZN) 2- (1-этил-3-метил-1Н- 2- (1-ethyl-3-methyl-1H- Способ Way ХН ЯМР (400 X H NMR (400 ЖХ-МС LC-MS пиразол-5-карбоксамидо)-1- pyrazole-5-carboxamido) -1- 11 eleven МГц, ДМСО-dg) MHz, DMSO-dg) метод С: method C: (4- (2-(1-этил-3-метил-1Н- (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H- δ ppm 12,81 δ ppm 12.81 время time пиразол-5-карбоксамидо)-4- pyrazole-5-carboxamido) -4- (шир. с, 1Н), (br. s, 1H), удержива holding (2-(метиламино)этокси)-1Н- (2- (methylamino) ethoxy) -1H- 11,98 (шир. с, 11.98 (br. S, ния=0,7 9 nia = 0.7 9 бензо[d]имидазол-1- benzo [d] imidazole-1- 1Н), 8,90 1H), 8.90 мин, min, ил)бутил)-1Н- yl) butyl) -1H- (шир . с, 2Н) , (br. s, 2H), [М+Н]+=7[M + H] + = 7 бензо[d]имидазол-6- карбоксамид н о ? Н /-- n-n HN—ΊΓ Η ) X/ J о '-Чbenzo [d] imidazole-6-carboxamide n about? H / - n -n HN — ΊΓ Η) X / J o '-Ch 7,97 (с, 2Н), 7,76 (дд, 6=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,53 (д, 6=8,6 Гц, 1Н) , 7,35 (шир. с, 1Н), 7,14-7,22 (м, 2Н) , 6,91 (дд, 6=6,1, 2,9 Гц, 1Н), 6,59 (с, 2Н), 4,55 (кв, 6=6,7 Гц, 4 Η) , 4,37 (т, 6=4,4 Гц, 2Н), 4,25 (д, 6=7,6 Гц, 4Н), 3,39 (с, ЗН), 2,71 (т, 6=5,1 Гц, ЗН), 2,10 (с, 6Н), 1,85 7.97 (s, 2H), 7.76 (dd, 6 = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, 6 = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.14-7.22 (m , 2H), 6.91 (dd, 6 = 6.1, 2.9 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 4.55 (sq. 6 = 6.7 Hz, 4), 4.37 (t, 6 = 4.4 Hz, 2H), 4.25 (d, 6 = 7.6 Hz, 4H), 3.39 (s, ZN), 2.71 (t, 6 = 5.1 Hz, ZN), 2.10 (s, 6H), 1.85 09,4 09.4

- 231 037671- 231 037671

Пример 145 Example 145 8-этил-Ю, 18-диметил-4- (метиламино)-7,2 0-диоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21 ,28,29,30,31- тетрагидробензо[4,5]имидаз о[1,2-а]бензо- [4,5]имидазо[2,1- р]дипиразоло[5,1-е:4',3'- 1] [1,3,6,15,17]пентаазацик 8-ethyl-Yu, 18-dimethyl-4- (methylamino) -7,2 0-dioxo 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21 , 28,29,30,31- tetrahydrobenzo [4,5] imidase o [1,2-a] benzo- [4,5] imidazo [2,1- p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'- 1] [1,3,6,15,17] pentaazacyc Способ 13 Way 13

логенэйкозин-24карбоксамидlogeneicosine-24carboxamide

ПримерExample

146146

2-(1-этил-3-метил-1Н- Способ пиразол-5-карбоксамидо)-1- 112- (1-ethyl-3-methyl-1H- Method pyrazole-5-carboxamido) -1-11

(шир. с, 4Н), (br. s, 4H), 1,28 (тд, 1.28 (td, 0=7,1, 5,1 Гц, 0 = 7.1, 5.1 Hz, 6Н) 6H) ХН ЯМР (400 X H NMR (400 ЖХ-МС LC-MS МГц, ДМСО-dg) MHz, DMSO-dg) метод D: method D: δ ppm 12,92 δ ppm 12.92 время time (шир. с, 1Н) (br. s, 1H) удержива holding 12,45 (с, 1Н) 12.45 (s, 1H) ния=1,01 nia = 1.01 8,02 (шир. с, 8.02 (br. S, 01 мин, 01 min, 2Н) 7,84 (д, 2H) 7.84 (d, [М+Н]+=7[M + H] + = 7 0=8,56 Гц, 1Н) 7,66 (д, 0=8,31 Гц, 1Н) 7,3 9 (шир. с, 1Н) 7,12 (т, 0=8,07 Гц, 1Н) 6,72-6,86 (м, 2Н) 6,58 (с, 1Н) 6,39 (д, 0=8,07 Гц, 1 Н) 4,75 (шир. с, 2Н) 4,48 (кв, 0=7,01 Гц, 2Н) 4,27 (шир. с, 2 Н) 4,16 (шир. с, 2Н) 2,82 (д, 0=4,65 Гц, 4 Н) 2,74-2,79 (м, 1Н) 2,16 (с, ЗН) 2,08 (с, ЗН) 1,89 (шир. с, 4Н) 1,80 (шир. с, 2Н) 1,48 (шир. с, 2Н) 1,37 (шир. с, 2Н) 1,30 (т, 0=6,97 Гц, ЗН) 0 = 8.56 Hz, 1H) 7.66 (d, 0 = 8.31 Hz, 1H) 7.3 9 (br s, 1H) 7.12 (t, 0 = 8.07 Hz, 1H) 6.72-6.86 (m, 2H) 6.58 (s, 1H) 6.39 (d, 0 = 8.07 Hz, 1 H) 4.75 (br s, 2H) 4.48 (q, 0 = 7.01 Hz, 2H) 4.27 (br s, 2 H) 4.16 (br s, 2H) 2.82 (d, 0 = 4.65 Hz, 4 H) 2.74-2.79 (m, 1H) 2.16 (s, 3H) 2.08 (s, 3H) 1.89 (br s, 4H) 1.80 (br s, 2H) 1.48 (br s, 2H) 1.37 (br s, 2H) 1.30 (t, 0 = 6.97 Hz, ZN) 05,4 05.4 ХН ЯМР (400 X H NMR (400 ЖХ-МС LC-MS МГц, ДМСО-dg) MHz, DMSO-dg) метод С: method C:

- 232 037671- 232 037671

(4- (2-(1-этил-3-метил-1Н- (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H- δ ppm 1,29 (м, δ ppm 1.29 (m, время time пиразол-5-карбоксамидо)-4- pyrazole-5-carboxamido) -4- 6Н) 1,85 (шир. 6H) 1.85 (br. удержива holding метил-1Н-бензо[d]имидазол- methyl-1H-benzo [d] imidazole- с, 4Н) 2,07- s, 4H) 2.07- ния=0,98 nia = 0.98 1-ил)бутил)-1Н- 1-yl) butyl) -1H- 2,19 (м, 6Н) 2.19 (m, 6H) мин, min, бензо[d]имидазол-5- benzo [d] imidazole-5- 4,25 (д, 4.25 (d, [М+Н] +=6[M + H] + = 6 карбоксамид carboxamide J=1,83 Гц, 4Н) J = 1.83 Hz, 4H) 50,5 50.5 дитрифторацетат ditrifluoroacetate 4,55 (квинт, 4.55 (fifths О I About I J=6,69 Гц, 4Н) J = 6.69 Hz, 4H) N-N HN—] П N -N HN—] P 6,59 (с, 2Н) 7,01-7,19 (м, 2Н) 7,30-7,41 (м, 2Н) 7,53 (д, J=8,34 Гц, 6.59 (s, 2H) 7.01-7.19 (m, 2H) 7.30-7.41 (m, 2H) 7.53 (d, J = 8.34 Hz, 0 Г νη ν-μ η0 Г νη ν -μ η 1 Н) 7,75 (дд, J=8,46, 1,39 1 H) 7.75 (dd, J = 8.46, 1.39 о ° o ° Гц, 1Н) 7,92- Hz, 1H) 7.92- 8,05 (м, 2Н) 8.05 (m, 2H) 12,83 (шир. с, 12.83 (br. S, 2Н) 2H) Пример Example метил 2-((1-(4-(5- methyl 2 - ((1- (4- (5- Способ Way ХН ЯМР (400 X H NMR (400 ЖХ-МС LC-MS 147 147 карбамоил-2-(1-этил-З- carbamoyl-2- (1-ethyl-Z- 11 eleven МГц, ДМСО-dg) MHz, DMSO-dg) метод D: method D: метил-1Н-пиразол-5- methyl-1H-pyrazole-5- δ ppm 1,22- δ ppm 1.22- время time карбоксамидо)-1Н- carboxamido) -1H- 1,34 (м, 6Н) 1.34 (m, 6H) удержива holding бензо[d]имидазол-1- benzo [d] imidazole-1- 1,85 (шир. с, 1.85 (br. S, ния=1,03 nia = 1.03 ил)бутил)-2-(1-этил-З- yl) butyl) -2- (1-ethyl-3- 4Н), 2,11 (д, 4H), 2.11 (d, мин, min, метил-1Н-пиразол-5- methyl-1H-pyrazole-5- J=l,00 Гц, J = l, 00 Hz, [М+Н]+=6[M + H] + = 6 карбоксамидо)-1Н- carboxamido) -1H- 6Н), 3,94 (с, 6H), 3.94 (s, 66,5 66.5 бензо[d]имидазол-4- benzo [d] imidazole-4- ЗН) 4,24 (д, ZN) 4.24 (d, ил)окси)ацетат yl) oxy) acetate J=9,29 Гц, J = 9.29 Hz, дитрифторацетат ditrifluoroacetate 4Н), 4,45-4,60 4H), 4.45-4.60 (м, 4Н), 6,56- (m, 4H), 6.56- N HN —{ ΊΓ П )N HN - {ΊΓ П) 6,64 (м, 2Н), 6,90 (д, 6.64 (m, 2H), 6.90 (d, / / / / J=7,78 Гц, 1Н) J = 7.78 Hz, 1H) 7,12-7,23 (м, 7.12-7.23 (m, х Z-z^z Z см Т x Z-z ^ z Z cm T 2Н), 7,33 (шир. с, 1Н) , 7,51 (д, J=8,53 Гц, 1Н) 7,75 (дд, J=8,53, 1,51 Гц, 1Н) , 7,97 2H), 7.33 (br s, 1H), 7.51 (d, J = 8.53 Hz, 1H) 7.75 (dd, J = 8.53, 1.51 Hz, 1H), 7.97

- 233 037671- 233 037671

(д, 0=1,51 Гц, 2Н), 12,80 (шир. с, 2Н) (q, 0 = 1.51 Hz, 2H), 12.80 (br. s, 2H) Пример 148 Example 148 2- (1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-1(4- (2-(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-4метокси-1Н- бензо[d]имидазол-1- ил)бутил)-1Н- бензо[d]имидазол-5карбоксамид дитрифторацетат °γ\ Ν'} Η4ώ /)—NH N^M j 8 о2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1 (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -4methoxy-1H-benzo [d] imidazole -1- yl) butyl) -1Н- benzo [d] imidazole-5carboxamide ditrifluoroacetate ° γ \ Ν '} Η 4ώ /) - NH N ^ M j 8 о Способ 16 Way sixteen ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 1,29 (м, 6 Η) 1,86 (шир. с, 4Н) 2,11 (с, 6Н) 3,71 (с, ЗН) 4,25 (шир. с, 4Н) 4,56 (кв, 0=7,01 Гц, 4Н) 6,58-6,65 (м, 2Н) 5,00 (с, 2Н) 6,88 (шир. с, 1Н) 7,127,22 (м, 2Н) 7,3 0 (шир. с, 1Н) 7,51 (д, 0=8,31 Гц, 1Н) 7,75 (дд, 0=8,44, 1,59 Гц, 1Н) 7,908,00 (м, 2Н) 12,79 (шир. с, 2Н) X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1.29 (m, 6 Η) 1.86 (br s, 4H) 2.11 (s, 6H) 3.71 (s, 3H) 4, 25 (br s, 4H) 4.56 (q, 0 = 7.01 Hz, 4H) 6.58-6.65 (m, 2H) 5.00 (s, 2H) 6.88 (br s , 1H) 7.127.22 (m, 2H) 7.3 0 (br s, 1H) 7.51 (d, 0 = 8.31 Hz, 1H) 7.75 (dd, 0 = 8.44, 1 , 59 Hz, 1H) 7.908.00 (m, 2H) 12.79 (br s, 2H) ЖХ-МС метод D: время удержива ния=0,97 мин, [М+Н]+=7 24,5LC-MS Method D Retention Time = 0.97 min, [M + H] + = 7 24.5 Пример 149 Example 149 2- (1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-1(4- (2-(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-4(2-гидроксиэтокси)—1 Н-бензо[d]имидазол-1- ил)бутил)-1Н- бензо[d]имидазол-5карбоксамид дитрифторацетат 2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -1 (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -4 (2-hydroxyethoxy) -1 N-benzo [d] imidazole-1- yl) butyl) -1H- benzo [d] imidazole-5carboxamide ditrifluoroacetate Способ 16 Way sixteen ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 1,2 ΟΙ,39 (м, 6Η) 1,85 (шир. с, 4Η) 2,10 (д, 0=1,96 Гц, 6Н) 3,74-3,82 (м, ЗН), 4,13 (т, 0=4,52 Гц, 2Н) , 4,20-4,31 (м, 4Н), 4,484,61 (м, 4Н) , 6,60 (с, 2Н) , 6,87 (д, X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1.2 ΟΙ, 39 (m, 6Η) 1.85 (br s, 4Η) 2.10 (d, 0 = 1.96 Hz, 6H) 3 , 74-3.82 (m, 3H), 4.13 (t, 0 = 4.52 Hz, 2H), 4.20-4.31 (m, 4H), 4.484.61 (m, 4H), 6.60 (s, 2H), 6.87 (d, ЖХ-МС метод D: время удержива ния=0,90 мин, [М+Н]+=6 96,4LC-MS Method D Retention Time = 0.90 min, [M + H] + = 6 96.4

- 234 037671- 234 037671

ОН О ° 5 чзб Л—NH N^.. ΗίΝγΑ,Α/ ><JL о о IS HE O ° 5 chzb L — NH N ^ .. ΗίΝγΑ, Α /> <JL o o 0=7,58 Гц, 1Н), 7,10-7,20 (м, 2Н) , 7,34 (шир. с, 1Н) , 7,53 (д, 0=8,31 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 0=8,56, 1,47 Гц, 1Н), 7,97 (д, 0=1,47 Гц, 2Н), 12,11 (шир. с, 1Н) 12,83 (шир. с, 2Н) 0 = 7.58 Hz, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.34 (br s, 1H), 7.53 (d, 0 = 8.31 Hz, 1H), 7.75 (dd, 0 = 8.56, 1.47 Hz, 1H), 7.97 (d, 0 = 1.47 Hz, 2H), 12.11 (br s, 1H) 12.83 (br s, 2H) Пример 150 Example 150 2- (1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-1(4- (2- (1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-4(гидроксиметил)-1Н- бензо[d]имидазол-1- ил)бутил)-1Н- бензо[d]имидазол-5карбоксамид дитрифторацетат \ il Г ΝΗ Ν-μ О 0 2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -1 (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -4 (hydroxymethyl) -1H-benzo [ d] imidazol-1-yl) butyl) -1Н-benzo [d] imidazole-5carboxamide di-trifluoroacetate \ il Г ΝΗ Ν -μ О 0 Способ 11 Way eleven ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 1,2 41,35 (м, 6Н), 1,87 (шир. с, 4Н), 2,00-2,14 (м, 6Н), 4,27 (д, 0=4,65 Гц, 4Н), 4,56 (квинт, 0=7,21 Гц, 4Н) , 4,83 (с, 2Н) 6,60 (д, 0=8,56 Гц, 2Н), 7,06-7,12 (м, 1Н) 7,147,23 (м, 1Н), 7,31 (шир. с, 1Н), 7,41 (д, 0=7,83 Гц, 1Н), 7,53 (д, 0=8,31 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 0=8,56, 1,47 Гц, 1Н), 7,898,01 (м, 2 Н), 12,17 (шир. с, 1Н) 12,80 (шир. с, 2Н) X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1.2 41.35 (m, 6H), 1.87 (br s, 4H), 2.00-2.14 (m, 6H), 4 , 27 (d, 0 = 4.65 Hz, 4H), 4.56 (quint, 0 = 7.21 Hz, 4H), 4.83 (s, 2H) 6.60 (d, 0 = 8.56 Hz, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H) 7.147.23 (m, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.41 (d, 0 = 7.83 Hz, 1H), 7.53 (d, 0 = 8.31 Hz, 1H), 7.75 (dd, 0 = 8.56, 1.47 Hz, 1H), 7.898.01 (m, 2 H), 12 , 17 (br s, 1H) 12.80 (br s, 2H) ЖХ-МС метод D: время удержива ния=0,89 мин, [М+Н]+=6 66, 5LC-MS Method D Retention Time = 0.89 min, [M + H] + = 6 66.5

- 235 037671- 235 037671

Пример 151 Example 151 1-(4-(4-(2-(диметиламино)2-оксоэтокси)-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1- ил)бутил)-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид 1 V\ /° \ \ Η Γ ΝΗ Ν^.. W.JL Ο ° ^Χ1- (4- (4- (2- (dimethylamino) 2-oxoethoxy) -2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazol-1-yl) butyl) -2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazole-5carboxamide 1 V \ / ° \ \ Η Γ ΝΗ Ν ^ .. W.JL Ο ° ^ Χ Способ 16 Way sixteen ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 1,181,38 (м, 6Н) , 1,80-1,94 (м, 4Η) , 2,11 (с, 6Η) , 2,85 (с, 3 Η), 3,00 (с, 3 Η), 4,26 (д, J=10,27 Гц, 4Н) , 4,49-4,64 (м, 4Н), 5,02 (с, 2Н), 6,60 (д, J=9,29 Гц, 2Н) 6,81-6,92 (м, 1Н), 7,107,20 (м, 2 Н) 7,3 0 (шир. с, 1Н), 7,52 (д, J=8,31 Гц, 1Н) , 7,75 (дд, J=8,44, 1,35 Гц, 1Н), 7,878,03 (м, 2Н) 12,09 (шир. с, 1Н), 12,80 (с, 1 Н) X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1.181.38 (m, 6H), 1.80-1.94 (m, 4Η), 2.11 (s, 6Η), 2.85 (s, 3 Η), 3.00 (s, 3 Η), 4.26 (d, J = 10.27 Hz, 4H), 4.49-4.64 (m, 4H), 5.02 (s, 2H ), 6.60 (d, J = 9.29 Hz, 2H) 6.81-6.92 (m, 1H), 7.107.20 (m, 2H) 7.3 0 (br s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.44, 1.35 Hz, 1H), 7.878.03 (m, 2H) 12.09 (br s, 1H), 12.80 (s, 1H) ЖХ-МС метод Е: время удержива ния=0,88 мин, [М+Н]+=7 37,5LC-MS Method E: retention time = 0.88 min, [M + H] + = 7 37.5 Пример 152 Example 152 1-(4-(4-(2-амино-2оксоэтокси)-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1ил)бутил)-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид дитрифторацетат 1- (4- (4- (2-amino-2oxoethoxy) -2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1Nbenzo [d] imidazole-1yl) butyl) -2- (1-ethyl- Zmethyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazole-5carboxamide diitrifluoroacetate Способ 16 Way sixteen ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 1,2 61,33 (м, 6Н) , 1,8 6 (шир. с, 4Н), 2,07-2,14 (м, 6Н), 4,25 (д, J=9,54 Гц, 6Н), 4,51-4,60 (м, 4Н) 6,59 (д, Д=7,09 Гц, 1Н), 6,86 (дд, J=5,62, 3,42 Гц, 1Н), 7,137,16 (м, 2Н) , X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1.2 61.33 (m, 6H), 1.8 6 (br s, 4H), 2.07-2.14 (m, 6H), 4.25 (d, J = 9.54 Hz, 6H), 4.51-4.60 (m, 4H) 6.59 (d, D = 7.09 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 5.62, 3.42 Hz, 1H), 7.137.16 (m, 2H), ЖХ-МС метод D: время удержива ния=0,8 6 мин, [М+Н]+=7 09,4LC-MS Method D Retention Time = 0.8 6 min, [M + H] + = 7 09.4

- 236 037671- 236 037671

o^nh2 o ^ nh 2 7,3 0 (шир. с, 7.3 0 (br. S, Л— ΝΗ N^.. ΧΑΓχί о о И Л— ΝΗ N ^ .. ΧΑΓχί o o i 1Н), 7,50-7,59 (м, 2Н) , 7,76 (дд, J=8,31, 1,47 Гц, 1Н) , 7,89-8,01 (м, 2Н), 8,44 (шир. с, 1Н) , 12,77 (шир. с, 2Н) 1H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 8.31, 1.47 Hz, 1H), 7.89-8.01 (m, 2H), 8.44 (br s, 1H), 12.77 (br s, 2H) Пример Example 2- (1-этил-3-метил-1Н- 2- (1-ethyl-3-methyl-1H- Способ Way ХН ЯМР (400 X H NMR (400 ЖХ-МС LC-MS 153 153 пиразол-5-карбоксамидо)-1(4- (2- (1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-4(2-(метиламино)-2оксоэтокси)-1Н- бензо[d]имидазол-1- ил)бутил)-1Н- бензо[ d]имидазол-5карбоксамид 1 °yNH А Il Г zH ΝΗ 8 ° αχpyrazole-5-carboxamido) -1 (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -4 (2- (methylamino) -2oxoethoxy) -1H-benzo [d] imidazole-1 - yl) butyl) -1Н- benzo [d] imidazole-5carboxamide 1 ° y NH А Il Г zH ΝΗ 8 ° αχ 16 sixteen МГц, ДМСО-dg) δ ppm 1,251,35 (м, 6 Η), 1,86 (шир. с, 4Η) , 2,04-2,18 (м, 6Η) , 2,75 (д, J=4,40 Гц, ЗН), 4,25 (шир. с, 4Н), 4,52-4,63 (м, 7Н), 6,54-6,63 (м, 2Η), 6,846,90 (μ, 1Η) , 7,16 (д, J=4,65 Гц, 2Η), 7,31 (шир. с, 1Н), 7,53 (д, J=8,31 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,31 Гц, 1H) , 7,90-8,01 (м, 2Η), 8,64 (д, J=4,40 Гц, 1Η), 12,31 (шир. с, 1Н), 12,80 (шир. с, 1Н) MHz, DMSO-dg) δ ppm 1.251.35 (m, 6), 1.86 (br.s, 4Η), 2.04-2.18 (m, 6Η), 2.75 (d, J = 4.40 Hz, 3H), 4.25 (br s, 4H), 4.52-4.63 (m, 7H), 6.54-6.63 (m, 2Η), 6.846.90 (μ, 1Η), 7.16 (d, J = 4.65 Hz, 2Η), 7.31 (br s, 1H), 7.53 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.90-8.01 (m, 2Η), 8.64 (d, J = 4.40 Hz, 1Η), 12.31 (br s, 1H), 12.80 (br s, 1H) метод D: время удержива ния=0,89 мин, [М+Н]+=7 23,5method D: retention time = 0.89 min, [M + H] + = 7 23.5 Пример Example 1-(4-(5-карбамоил-2-(1- 1- (4- (5-carbamoyl-2- (1- Способ Way ХН ЯМР (400 X H NMR (400 ЖХ-МС LC-MS

- 237 037671- 237 037671

154154

ПримерExample

155 этил-3-метил-1Н-пиразол-5- 11 карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1ил)бутил)-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-N-(2морфолиноэтил)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид тритрифторацетат155 ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-11 carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazole-1yl) butyl) -2- (1-ethyl-3methyl-1Н-pyrazole-5carboxamido) -N- (2morpholinoethyl) - 1Нbenzo [d] imidazole-5carboxamide tritrifluoroacetate

1—(4—(5—карбамоил—2—(1— Способ этил-3-метил-1Н-пиразол-5- 11 карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1ил)бутил)-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-N,N-диметил1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамид1- (4- (5-carbamoyl-2- (1- Method of ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-11 carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazole-1yl) butyl) -2- (1-ethyl- Zmethyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -N, N-dimethyl1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide

МГц, ДМСО-dg) MHz, DMSO-dg) метод С: method C: δ ppm 9,66 δ ppm 9.66 время time (шир. с, 1Н) , (br. s, 1H), удержива holding 8,70-8,77 (м, 8.70-8.77 (m, ния=0,75 nia = 0.75 1Н), 7,98 (с, 1H), 7.98 (s, мин, min, ЗН) 7,68-7,81 ZN) 7.68-7.81 [М+Н]+=7[M + H] + = 7 (м, 2Н), 7,57 (m, 2H), 7.57 92,7 92.7

(дд, 0=19,20,(dd, 0 = 19.20,

8,34 Гц, 2Н), 7,38 (шир. с, 1Н), 6,61 (д,8.34 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 6.61 (d,

0=9,60 Гц, 2Н) , 4,51-4,66 (м, 4Н), 4,29 (шир. с, 4Н),0 = 9.60 Hz, 2H), 4.51-4.66 (m, 4H), 4.29 (br s, 4H),

4,03 (д,4.03 (d,

0=11,87 Гц,0 = 11.87 Hz,

2Н) , 2H), 3,54-3,75 3.54-3.75 (м, (m, 6Н), 3,35 6H), 3.35 (шир (shir . с, 2Н), ... s, 2H), 3,16 3.16 (д, (d, 0=9, 0 = 9, 60 Гц, 60 Hz,

2Н) , 2H), 2,07-2,13 2.07-2.13 (м, (m, 1Н), 2,11 1H), 2.11 (с, (from, 6Н), 1,88 6H), 1.88 (шир (shir • с, 4Н), • s, 4H), 1,31 1.31 (м, (m,

0=7,07 Гц, 6Н)0 = 7.07 Hz, 6H)

ХН ЯМР (400 X H NMR (400 ЖХ-МС LC-MS МГц, ДМСО-dg) MHz, DMSO-dg) метод С: method C: δ ppm 12,73- δ ppm 12.73- время time 12,87 (м, 2Н), 12.87 (m, 2H), удержива holding 7,97 (с, 1Н), 7.97 (s, 1H), ния=0,86 nia = 0.86 7,75 (д, 7.75 (d, мин, min, 0=8,34 Гц, 0 = 8.34 Hz, [М+Н]+=7[M + H] + = 7 1Н), 7,48-7,58 (м, ЗН) , 7,34 (шир. с, 1Н) 7,24 (дд, 0=8,34, 1,26 Гц, 1Н), 6,60 (д, 0=9,60 Гц, 1H), 7.48-7.58 (m, 3H), 7.34 (br s, 1H) 7.24 (dd, 0 = 8.34, 1.26 Hz, 1H), 6.60 (d, 0 = 9.60 Hz, 07,7 07.7

- 238 037671- 238 037671

О ABOUT 2Н) 4,56 2H) 4.56 (д, (d, \ о >< } \ about > <} J=7,07 4Н), 4,27 J=6,32 4Н) , (шир. J=15,66 6Н), 2,09 J=l,77 6Н) , (шир. с, 1,30 J=7,07 6Н), 1,23 1Н) J = 7.07 4H), 4.27 J = 6.32 4H), (br. J = 15.66 6H), 2.09 J = l, 77 6H), (br s, 1.30 J = 7.07 6H), 1.23 1H) Гц, (д, Гц, 2,95 Гц, (д, Гц, 1,87 4Н) , (м, Гц, (с, Hz, (d, Hz, 2.95 Hz, (d, Hz, 1.87 4H), (m, Hz, (s, Пример Example 1-(4-(5-карбамоил-2-(1- 1- (4- (5-carbamoyl-2- (1- Способ Way ХН ЯМР X H NMR (400 (400 ЖХ-МС LC-MS 156 156 этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1ил)бутил)-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5- карбоксамидо)-Ы-метил-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид дитрифторацетат О h2n-# Од? > гэ 7 °А Λν /А и Н Г νη ^х ^NHethyl 3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-1yl) butyl) -2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -N-methyl-1Hbenzo [d] imidazole-5carboxamide ditrifluoroacetate О h 2 n- # Od? > r e 7 ° A Λν / A and H νη ^ x ^ NH 11 eleven МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,84 (шир. с, 2Н), 8,41 (д, J=4,55 Гц, 1Н), 7,95 (д, J=14,15 Гц, ЗН), 7,75 (д, J=8,34 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=8,34 Гц, 1Н), 7,54 (дд, J=8,46, 2,65 Гц, 2Н), 7,34 (шир. с, 1Н) , 6,59 (с, 2Н) 4,56 (кв, J=6,99 Гц, 4Н), 4,27 (шир. с, 4Н), 2,79 (д, J=4,29 Гц, ЗН), 2,09 (с, 6Н), 1,86 (шир. с, 4Н), 1,29 (т, MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.84 (br s, 2H), 8.41 (d, J = 4.55 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 14.15 Hz, ZN), 7.75 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.46, 2.65 Hz, 2H), 7.34 (br s, 1H), 6.59 (s, 2H) 4.56 (sq. J = 6.99 Hz, 4H), 4.27 (br s, 4H), 2.79 (d, J = 4.29 Hz, ZN), 2.09 (s, 6H), 1.86 (br s, 4H), 1.29 (t, метод С: время удержива ния=0,8 0 мин, [М+Н]+=6 93,6method C: retention time = 0.8 0 min, [M + H] + = 6 93.6

- 239 037671- 239 037671

J=6,95 Гц, 6Н) J = 6.95 Hz, 6H) Пример 157 Example 157 2- (1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-1(4- (2- (1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-7изопропокси-1Н- бензо[d]имидазол-1- ил)бутил)-1Н- бензо[d]имидазол-5карбоксамид Ол И Z \ )—( У Λ0 Ч В L/ 8 о2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -1 (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -7isopropoxy-1H-benzo [d] imidazole -1- yl) butyl) -1H- benzo [d] imidazole-5carboxamide Ol I Z \) - (Y Λ 0 H B L / 8 o Способ 11 Way eleven ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,78 (шир. с, 2Н), 8,02-7,92 (м, 2Н), 7,75 (дд, J=8,4 , 1,3 Гц, 1Н) , 7,53 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,32 (шир. с, 1Н) , 7,14-7,03 (м, 2Н), 6,856,75 (м, 1Н), 6,59 (с, 2Н), 4,74-4,63 (м, 1Н), 4,62-4,51 (м, 4Н), 4,434,22 (м, 4Н), 2,11 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 1,97-1,69 (м, 4Н) , 1,35 - 1,23 (м, 6Н) , 1,15 (д, J=6,0 Гц, 6Н) X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.78 (br s, 2H), 8.02-7.92 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8.4, 1 , 3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.14-7.03 (m, 2H), 6.856.75 (m, 1H), 6.59 (s, 2H), 4.74-4.63 (m, 1H), 4.62-4.51 (m, 4H), 4.434.22 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.97-1.69 (m, 4H), 1.35-1.23 (m, 6H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ЖХ-МС метод А: время удержива ния=1,51 8 мин, [М+Н]+=6 94,5LC-MS Method A Retention Time = 1.51 8 min, [M + H] + = 6 94.5 Пример 158 Example 158 23-(2-(диметиламино)-Nметилацетамидо)-8-этил- 10,18-диметил-7,20-диоксо6,7,8,11,12,13,14,15,20,21 ,28,29,30,31- тетрагидробензо[4,5]имидаз о[1,2- а]бензо[4,5]имидазо[2,1- р]дипиразоло[5,1-е:4',3'- 1][1,3,6,15,17]- пентаазациклогенэйкозин-3карбоксамид трифторацетат 23- (2- (dimethylamino) -Nmethylacetamido) -8-ethyl- 10,18-dimethyl-7,20-dioxo 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31- tetrahydrobenzo [4,5] imidaz o [1,2- a] benzo [4,5] imidazo [2,1- p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'- 1] [1,3,6,15,17] - pentaazacyclogeneicosin-3carboxamide trifluoroacetate Способ 13 Way 13 ХН ЯМР (400 МГц, (метанолd4) δ 8,35 (с, 1Н) , 7,99 (с, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,46 (шир. с, 2Н), 7,35 (д, 1Н) , 6,75 (с, 1Н), 4,47-4,62 (м, ЗН), 4,35 (шир. с, 6Н), 3,71 (шир. с, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 3,12 (с, X H NMR (400 MHz, (methanol d 4 ) δ 8.35 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7, 46 (br s, 2H), 7.35 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.47-4.62 (m, 3H), 4.35 (br s, 6H) , 3.71 (br s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.12 (s, ЖХ-МС метод А: время удержива ния=0,82 мин, [М+Н]+=7 90,6LC-MS Method A Retention Time = 0.82 min, [M + H] + = 7 90.6

- 240 037671- 240 037671

О H2N-4 5-Л Λ--if Ν T о 7/ м N \ । SО H2N-4 5-Л Λ - if Ν T о 7 / m N \। S 1Н) , 2,79-2,92 (м, 6Н) , 2,29 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 2,20 (шир. с, 4Н), 2,05 (шир. с, 4Н), 1,90 (шир. с, 6Н), 1,62 (шир . с, 2Н) , 1,32-1,45 (м, 6Н) 1H), 2.79-2.92 (m, 6H), 2.29 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.20 (br s, 4H), 2.05 (br s, 4H), 1.90 (br s, 6H), 1.62 (br s, 2H), 1.32-1.45 (m, 6H) Пример 159 Example 159 23- (2-амино-Пметилацетамидо)-8-этил- 10,18-диметил-7,20-диоксо6,7,8,11,12,13,14,15,20,21 ,28,29,30,31- тетрагидробензо[4,5]имидаз о[1,2- а]бензо[4,5]имидазо[2,1- р]дипиразоло[5,1-е:4',3'- 1][1,3,6,15,17]- пентаазациклогенэйкозин-3карбоксамид О Η2ΝΛ— ( CH j-A'i л η2ν' ν' X ο23- (2-amino-Pmethylacetamido) -8-ethyl-10,18-dimethyl-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30, 31-tetrahydrobenzo [4,5] imidaz o [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'- 1] [1, 3,6,15,17] - pentaazacyclogenaicosine-3carboxamide О Η2Ν Λ- (CH j-A'i л η 2 ν 'ν' X ο Способ 13 Way 13 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ ppm 7,958,07 (м, 2Н) , 7,88-7,15 (м, 5Η) , 6,75 (шир. с, 1Н), 4,69 (шир. с, 2Н), 4,35 (шир. с, 6Н), 4,49 (д, J=7,l Гц, 2Н), 4,22 (шир. с, 6Н), 3,34 (с, ЗН), 2,75-2,89 (м, 2Н) , 2,21 (с, 2Н) , 2,17 (с, 2Н), 1,91 (шир. с, ЗН), 1,72-1,85 (м, ЗН), 1,50 (шир. с, 2Н), 1,24-1,41 (м, 6Н) X H NMR (400 MHz, DMSO-c1 6 ) δ ppm 7.958.07 (m, 2H), 7.88-7.15 (m, 5Η), 6.75 (br s, 1H), 4.69 (br s, 2H), 4.35 (br s, 6H), 4.49 (d, J = 7, l Hz, 2H), 4.22 (br s, 6H), 3.34 ( s, 3H), 2.75-2.89 (m, 2H), 2.21 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.91 (br s, 3H), 1.72 -1.85 (m, 3H), 1.50 (br s, 2H), 1.24-1.41 (m, 6H) ЖХ-МС метод А: время удержива ния=0,81 мин, [М+Н]+=7 62,7LC-MS Method A Retention Time = 0.81 min, [M + H] + = 7 62.7 Пример 160 Example 160 8-этил-10,18-диметил-23- (Н-метил-2- (метиламино)ацетамидо)- 7,2 0-диоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21 ,28,29,30,31- тетрагидробензо[4,5]имидаз 8-ethyl-10,18-dimethyl-23- (H-methyl-2- (methylamino) acetamido) - 7.2 0-dioxo 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31- tetrahydrobenzo [4,5] imidase Способ 13 Way 13 ХН ЯМР (400 МГц, (метанолd4) δ 7,99 (с, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,46 (шир. с, 2Н), X H NMR (400 MHz, (methanol d 4 ) δ 7.99 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.46 (br s, 2H), ЖХ-МС метод А: время удержива ния=0,8 0 мин, [М+Н]+=7LC-MS Method A retention time = 0.8 0 min, [M + H] + = 7

- 241 037671- 241 037671

о [1,2- а]бензо[4,5]имидазо[2,1- р]дипиразоло[ 5,1-е:4',3'- 1][1,3,6,15,17]- пентаазациклогенэйкозин-3карбоксамид трифторацетат О Ml ч т N HN \ ' оo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'- 1] [1,3,6,15,17] - pentaazacyclogeneicosin-3carboxamide trifluoroacetate O Ml h t N HN \ 'o 7,35 (д, 1Н) , 6,75 (с, 1Н), 4,47-4,62 (м, ЗН), 4,35 (шир. с, 6Н) , 3,71 (шир. с, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 3,12 (с, 1Н) , 2,79-2,92 (м, ЗН) , 2,29 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 2,20 (шир. с, 4Н) , 2,05 (шир. с, 6Н), 1,90 (шир. с, 6Н), 1,62 (шир. с, 2Н) , 1,32-1,45 (м, 6Н) 7.35 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.47-4.62 (m, ZN), 4.35 (br s, 6H), 3.71 (br s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.79-2.92 (m, 3H), 2.29 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.20 (br s, 4H), 2.05 (br s, 6H), 1.90 (br s, 6H), 1.62 (br s, 2H), 1.32-1.45 (m, 6H) 76, 6 76, 6 Пример 161 Example 161 (Е)-1-(4-(5-карбамоил-2- (1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бут-2-ен-1-ил)-7(суапометил)-2-(1-этил-З- метил-1Н-пиразол-5- карбоксамидо)-1Н- бензо[d]имидазол-5карбоксамид о h2n~^ η \ ^-ΝΆ NC / __/ / О /ίχν-Ν 'У Η2Ν J! / МУ \ U N-N II Ν H 1 О ---'(E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) 1H-benzo [d] imidazol-1yl) but-2-en-1-yl ) -7 (suapomethyl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide o h 2 n ~ ^ η \ ^ - Ν Ά NC / __ / / O / ίχν- Ν 'Y Η 2 Ν J! / MU \ U NN II Ν H 1 O --- ' Способ 9 Method 9 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm δ 12,90 (шир. с, 2Н), 8,12-7,80 (м, 4Н), 7,73 (д, 6=6,5 Гц, 2Н), 7,48-7,30 (м, ЗН), 6,55 (с, 2Н) , 6,01-5,94 (м, 1Н), 5,625,54 (м, 1Н), 5,01 (с, 2Н) , 4,82 (с, 2Н) , 4,56-4,46 (м, 4Н), 4,34 (с, 2Н), 2,11 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 1,29-1,23 (м, 6Н) X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm δ 12.90 (br s, 2H), 8.12-7.80 (m, 4H), 7.73 (d, 6 = 6.5 Hz , 2H), 7.48-7.30 (m, 3H), 6.55 (s, 2H), 6.01-5.94 (m, 1H), 5.625.54 (m, 1H), 5, 01 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.56-4.46 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.29-1.23 (m, 6H) ЖХ-МС метод А: время удержива ния=1,29 мин, [М+Н]+=7 16,4LC-MS Method A Retention Time = 1.29 min, [M + H] + = 7 16.4 Пример 162 Example 162 (E)-1-(4-(5-карбамоил-2- (1-этил-3-метил-1Н- пиразол-5-карбоксамидо) - (E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H- pyrazole-5-carboxamido) - Способ 9 Method 9 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,92 X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.92 ЖХ-МС метод А: время LC-MS Method A: time

- 242 037671- 242 037671

ΙΗ-бензо[d]имидазол-1ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7(гидроксиметил)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамидΙΗ-benzo [d] imidazol-1yl) but-2-en-1-yl) -2- (1ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -7 (hydroxymethyl) -1Hbenzo [d] imidazole-5carboxamide

ПримерExample

163 (Е)-2-(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-1(4-(2-(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-4(морфолинометил)-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)бут2-ен-1-ил)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид163 (E) -2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -1 (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -4 (morpholinomethyl) -1Нbenzo [d] imidazol-1-yl) but2-en-1-yl) -1Нbenzo [d] imidazole-5carboxamide

(шир. с, 2Н) , 8,02-7,91 (м, 4Н), 7,72 (д, 0=10,1 Гц, 2Н), 7,71 (с, 1Н) 7,43 (д, 0=8,4 Гц, 1Н) , 7,34 (шир. с, 2Н), 6,52 (д, 0=6,7 Гц, 2Н) , 5,98 (д, 0=15,5 Гц, 1Н), 5,51 (дд, 0=13,2, 8,0 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,81 (д, 0=4,2 Гц, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,55-4,48 (м, 4Н) , 2,12 (с, ЗН) , 2,11 (с, ЗН), 1,291,25 (м, 6Н) (br s, 2H), 8.02-7.91 (m, 4H), 7.72 (d, 0 = 10.1 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H) 7.43 (d, 0 = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (br s, 2H), 6.52 (d, 0 = 6.7 Hz, 2H), 5.98 (d, 0 = 15.5 Hz, 1H), 5.51 (dd, 0 = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.81 (d, 0 = 4.2 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.55-4.48 (m, 4H), 2.12 (s, ZN), 2.11 (s, 3H), 1.291.25 (m, 6H) удержива ния=1,23 4 мин, [М+Н]+=7 07,9retention = 1.23 4 min, [M + H] + = 7 07.9 Способ 11 Way eleven ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,90 (шир. с, 2Н) , 9,81 (с, 1Н) , 7,97 (с, 2Н) , 7,72-7,23 (м, 6Н), 6,56 (д, 0=15,7 Гц, 2Н), 5,93-5,85 (м, 2Н) , 4,85 (шир. с, 4Н), 4,72 (шир. с, 2Н), 4,54-4,50 (м, 4Н),3,8 (шир. с, 2Н) , 3,5 (шир. с, 2Н), 3,26 (шир. с, 4Н), X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.90 (br s, 2H), 9.81 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.72-7.23 ( m, 6H), 6.56 (d, 0 = 15.7 Hz, 2H), 5.93-5.85 (m, 2H), 4.85 (br s, 4H), 4.72 (br s, 2H), 4.54-4.50 (m, 4H), 3.8 (br s, 2H), 3.5 (br s, 2H), 3.26 (br s, 4H ), ЖХ-МС метод А: время удержива ния=1,30 8 мин, [М+Н]+=7 33LC-MS Method A Retention Time = 1.30 8 min, [M + H] + = 7 33

- 243 037671- 243 037671

ΟγΝΗ2Ογ ΝΗ 2 2,13 (с, 6Н) , 1,30-1,22 (м, 2.13 (s, 6H), 1.30-1.22 (m, Р ОЧ '^ΝΗ / \ Ν—л L Jl) /Ч' \ | J=N / HN N А» О ДR O H '^ ΝΗ / \ Ν - l L Jl) / H' \ | J = N / HN N А »О Д 6Н) 6H) Пример Example 2- (1-этил-3-метил-1Н- 2- (1-ethyl-3-methyl-1H- Способ Way ХН ЯМР (400 X H NMR (400 ЖХ-МС LC-MS 164 164 пиразол-5-карбоксамидо)-1(4- (2- (1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-7(морфолинометил)-1Нбензо[d]имидазол-1- ил)бутил)-1Н- бензо[d]имидазол-5карбоксамид трифторацетат - о N'N HN—^jT j]pyrazole-5-carboxamido) -1 (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -7 (morpholinomethyl) -1Hbenzo [d] imidazol-1-yl) butyl) -1H- benzo [d] imidazole-5carboxamide trifluoroacetate - o N 'N HN - ^ jT j] 11 eleven МГц, ДМСО-dg) δ ррм 12,84 (с, 2), 10,03 (с, 1), 7,97 (т, 0=4,4 Гц, 2), 7,75 (дд, 0=8,4, 1,3 Гц, 1), 7,66 (д, 0=7,6 Гц, 1) , 7,51 (д, 0=8,4 Гц, 1), 7,32 (д, 0=12,3 Гц, 3), 6,60 (т, 0=11,2 Гц, 2) , 4,52 (дд, 0=18,6, 13,6 Гц, 8Н), 4,25 (д, 0=6,2 Гц, 2Н), 3,89 (с, 2), 3,61 (с, 2Н, 3,25 (с, 4Н, 2,08 (д, 0=15,6 Гц, 6Н), 1,81 (д, 0=22,1 Гц, 4Н), 1,30 (т, 0=7,0 Гц, 6Н) MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.84 (s, 2), 10.03 (s, 1), 7.97 (t, 0 = 4.4 Hz, 2), 7.75 (dd, 0 = 8.4, 1.3 Hz, 1), 7.66 (d, 0 = 7.6 Hz, 1), 7.51 (d, 0 = 8.4 Hz, 1), 7.32 (d, 0 = 12.3 Hz, 3), 6.60 (t, 0 = 11.2 Hz, 2), 4.52 (dd, 0 = 18.6, 13.6 Hz, 8H), 4.25 ( d, 0 = 6.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 2), 3.61 (s, 2H, 3.25 (s, 4H, 2.08 (d, 0 = 15.6 Hz, 6H), 1.81 (d, 0 = 22.1 Hz, 4H), 1.30 (t, 0 = 7.0 Hz, 6H) метод А: время удержива ния=1,32 9 мин, [М+Н]+=7 35,3method A: retention time = 1.32 9 min, [M + H] + = 7 35.3 Пример Example 2- (1-этил-3-метил-1Н- 2- (1-ethyl-3-methyl-1H- Способ Way Л ЯМР (400 L NMR (400 ЖХ-МС LC-MS

- 244 037671- 244 037671

165 165 пиразол-5-карбоксамидо)-1- pyrazole-5-carboxamido) -1- (4- (2- (1-этил-3-метил-1Н- (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1H- пиразол-5-карбоксамидо)-7- pyrazole-5-carboxamido) -7- метил-1Н-бензо[d]имидазол- methyl-1H-benzo [d] imidazole- 1-ил)бутил)-1Н- 1-yl) butyl) -1H- бензо[d]имидазол-5- benzo [d] imidazole-5- карбоксамид carboxamide

Пример 166 Example 166 (Е)-2-(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-1(4- (2- (1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-4метокси-1Н- бензо[d]имидазол-1-ил)бут2-ен-1-ил)- 1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид (E) -2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -1 (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -4methoxy-1H- benzo [d] imidazol-1-yl) but2-en-1-yl) - 1Hbenzo [d] imidazole-5carboxamide

11 eleven МГц, ДМСО-dg) MHz, DMSO-dg) метод А: Method A: δ ррм 12,77 (с, 2Н), 7,97 (т, J=4,1 Гц, 2Н), 7,76 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,09 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=7,5 Гц, 1Н) , 6,58 (д, J=21,8 Гц, 2Н), 4,56 (дкв, J=14,2, 7,0 Гц, 4Н), 4,39 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 4,28 (д, J=6,9 Гц, 2Н), 2,61 (д, J=8,6 Гц, ЗН), 2,09 (д, J=14,8 Гц, 6Н), 1,88 (дд, J=29,7, 5,6 Гц, 4Н), 1,29 (дт, J=9,8, 7,1 Гц, 6Н) δ ppm 12.77 (s, 2H), 7.97 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz , 1H), 6.58 (d, J = 21.8 Hz, 2H), 4.56 (dq, J = 14.2, 7.0 Hz, 4H), 4.39 (t, J = 6, 8 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 2.09 (d, J = 14.8 Hz , 6H), 1.88 (dd, J = 29.7, 5.6 Hz, 4H), 1.29 (dt, J = 9.8, 7.1 Hz, 6H) время удержива ния=1,47 0 мин, [М+Н]+=6 50,3retention time = 1.47 0 min, [M + H] + = 6 50.3 Способ 11 Way eleven ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ррм 7,97 (м, 2 Н) , 7,72 (д, J=8,3 Гц, 1 Н), 7,43 (д, J=8,3 Гц, 1 Н), 7,35 (с, 1 Н), 7,14 (т, J=8,l Гц, 1 Н), 7,06 (д, J=8,0 Гц, 1 Н), 6,89 (с, 1 X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 7.97 (m, 2 H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.14 (t, J = 8, l Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 6.89 (s, 1 ЖХ-МС метод А: время удержива ния=1,49 6 мин, [М+Н]+=6 64,2LC-MS Method A Retention Time = 1.49 6 min, [M + H] + = 6 64.2

- 245 037671- 245 037671

° V? 1 i-Х ° V? 1 i-X Н), 6,58 (м, 2 Н), 5,90 ( с, 2 Н), 4,82 (м, 4Н), 4,52 (м, 4 Н), 3,94 (с, 3 Н), 2,14 (с, 6 Н), 1,301,24 (м, 6 Н) H), 6.58 (m, 2 H), 5.90 (s, 2 H), 4.82 (m, 4H), 4.52 (m, 4 H), 3.94 (s, 3 H ), 2.14 (s, 6 H), 1.301.24 (m, 6 H) Пример 167 Example 167 (Е)-2-(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-1(4- (2- (1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бут-2-ен-1-ил)1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид нА- N-|\l ΗΝ—|1 J о(E) -2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -1 (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) 1H-benzo [d] imidazol-1yl) but-2-en-1-yl) 1Нbenzo [d] imidazole-5carboxamide nA- N - | \ l ΗΝ— | 1 J o Способ 11 Way eleven ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррм 12,76 (шир. м, 2 Н) , 7,96 (м, 2 Н), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 1 Н), 7,50 (с, 1 Н), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1 Н), 7,33 (с, 1 Н), 7,16 (м, 2Н), 6,55 (д, J=7,4 Гц, 2 Н), 5,91 (с, 2 Н), 4,83 (с, 4 Н), 4,53 (кв, J =7,1 Гц, 4 Н), 2,13 (с, 6 Н) , 1,28 (м, 6 Н) X H NMR (400 MHz, DMSO- 6 ) δ ppm 12.76 (br m, 2 H), 7.96 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7 , 16 (m, 2H), 6.55 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.91 (s, 2 H), 4.83 (s, 4 H), 4.53 (q , J = 7.1 Hz, 4 H), 2.13 (s, 6 H), 1.28 (m, 6 H) ЖХ-МС метод А: время удержива ния =1,447 мин, [М+Н]+=6 34,2LC-MS Method A Retention Time = 1.447 min, [M + H] + = 6 34.2 Пример 168 Example 168 (Е)-1-(4-(5-карбамоил-2(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1этил-3-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7(морфолинометил)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид (E) -1- (4- (5-carbamoyl-2 (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) 1H-benzo [d] imidazol-1yl) but-2-en-1-yl) -2- (1ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -7 (morpholinomethyl) -1Hbenzo [d] imidazole-5carboxamide Способ 16 Way sixteen ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррм 13,10 (шир. с, 2Н), 8,01 (м, 4 Н) , 7,75 (м, 2 Н), 7,43 (м, 2 Н) , 7,36 (с, 1 Н) , 6,58 (с, 2 Н) , 5,92 (д, J=16,3 Гц, 1 X H NMR (400 MHz, DMSO- 6 ) δ ppm 13.10 (br s, 2H), 8.01 (m, 4 H), 7.75 (m, 2 H), 7.43 (m , 2 H), 7.36 (s, 1 H), 6.58 (s, 2 H), 5.92 (d, J = 16.3 Hz, 1 ЖХ-МС метод А: время удержива ния =1,255 мин, [М+Н]+=7 76, 8LC-MS Method A Retention Time = 1.255 min, [M + H] + = 7 76.8

- 246 037671- 246 037671

О U Ν / ' У NH, N-N HN—T Η 2 2 <Y ^5¾¾^ Ν ί Il Г NH N-m J оО U Ν / 'У NH, N -N HN-T Η 2 2 <Y ^ 5¾¾ ^ Ν ί Il Г NH N -m J о Н), 5,46 (д, 0=15,6 Гц, 1 Η) , 5,11 (с, 2 Η) , 4,80 (с, 2 Η) , 4,54 (шир. с, 6 Η), 2,14 (с, 6 Η) , 1,31-1,26 (м, 6 Н) H), 5.46 (d, 0 = 15.6 Hz, 1 Η), 5.11 (s, 2 Η), 4.80 (s, 2 Η), 4.54 (br. S, 6 Η), 2.14 (s, 6 Η), 1.31-1 , 26 (m, 6 N) Пример Example Структура не определена. The structure is undefined. Способ Way ХН ЯМР (400 X H NMR (400 ЖХ-МС LC-MS 169 169 Одна из двух возможных структур: 8-этил-Ю, 18-диметил-7,20диоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21 ,28,29,30,31тетрагидробензо [4,5] имидазо [1,2-а] бензо [4,5] имидазо [2,1-р] дипиразоло [5,1-е: 4', 3'L] [1,3,6,9,15,17] гексаазациклогеникозин-24карбоксамид Т X ί ΝΗ W л/у-г А Ч+Ю. Ю О HN /-—1 X 8-этил-Ю, 18-диметил-7,20диоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21 ,28,29,30,31- тетрагидробензо[4,5]имидаз о[1,2- а]бензо[4,5]имидазо[2,1р]дипиразоло[5,1-е:4' , 3 ' 1] [1,3,6, 9,15,17] - гексаазациклогеникозин-3карбоксамид One of two possible structures: 8-ethyl-Yu, 18-dimethyl-7,20 dioxo 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 tetrahydrobenzo [4,5] imidazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2, 1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'L] [1,3,6,9,15,17] hexaazacyclogenicosin-24 carboxamide T X ί ΝΗ W l / y-g A Ch + Yu. Yu O HN / -— 1 X 8-ethyl-Yu, 18-dimethyl-7,20 dioxo 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31- tetrahydrobenzo [4,5] imidaz o [1,2- a] benzo [4,5] imidazo [2,1p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3' 1] [1,3,6, 9,15,17] - hexaazacyclogenicosine-3carboxamide 13 13 МГц, МеОГ-д6) δ ррм 8,07 (д, J=l,3 Гц, 1 Η), 7,89 (дд, J=8,6, 1,4 Гц, 1 Η), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,52 (д, J=7,4 Гц, 1 Н), 7,31-7,44 (м, 3 Η), 6,06 (с, 1 Η), 4,87 (шир. с, 2 Н), 4,26 (шир. с, 2 Η), 4,20 (шир. с, 2 Н) , 4,08-4,16 (м, 2 Η), 3,59 (т, J=4,9 Гц, 2 Η), 3,36-3,42 (м, 2 Η) , 3,08-3,14 (м, 2 Η), 2,29 (с, 3 Η), 2,21 (с, 3 Η), 2,04 (шир.с, 4 Η), 1,09 (т, J=7,l Гц, 3 Н)MHz, MeOG-d 6 ) δ ppm 8.07 (d, J = l, 3 Hz, 1), 7.89 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 Η), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.31-7.44 (m, 3), 6.06 (s , 1 Η), 4.87 (br s, 2 H), 4.26 (br s, 2 Η), 4.20 (br s, 2 H), 4.08-4.16 (m , 2 Η), 3.59 (t, J = 4.9 Hz, 2), 3.36-3.42 (m, 2 Η), 3.08-3.14 (m, 2), 2.29 (s, 3 Η), 2.21 (s, 3 Η), 2.04 (br s, 4 Η), 1.09 (t, J = 7, l Hz, 3 H) метод А: время удержива ния =1,270 мин, [М+Н]+=6 77,3method A: retention time = 1.270 min, [M + H] + = 6 77.3

- 247 037671- 247 037671

Η Η 7 χ 1 ΝΗ « Α Α °ΗΝ у1 ίΓ ο^ΝΗ2 7 χ 1 ΝΗ «Α Α ° ΗΝ у1 ίΓ ο ^ ΝΗ 2 Пример Example Структура не определена. The structure is undefined. Способ Way ХН ЯМР (MeOD- X H NMR (MeOD- ЖХ-МС LC-MS 170 170 Одна из двух возможных структур: 8-этил-Ю, 18-диметил-7,20- диоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21 ,28,29,30,31- тетрагидробензо[4,5]имидаз о[1,2- а]бензо[4,5]имидазо[2,1- р]дипиразоло[5,1-е:4',3'- 1][1,3,6,9,15,17]- гексаазациклогеникозин-24карбоксамид νΠ /TkNH2 'nA > \=/ A ° ην /-J A1? '0 8-этил-Ю, 18-диметил-7,20- диоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21 ,28,29,30,31- тетрагидробензо[4,5]имидаз о[1,2- а]бензо[4,5]имидазо[2,1р]дипиразоло[5,1-е:4',3'- 1] [1,3,6, 9,15,17] -One of two possible structures: 8-ethyl-10, 18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21, 28,29,30,31- tetrahydrobenzo [4,5] imidaz o [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'- 1] [1,3, 6,9,15,17] - hexaazacyclogenicosine-24carboxamide νΠ / Tk NH2 'nA> \ = / A ° ην / -J A 1 ? '0 8-ethyl-10, 18-dimethyl-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21, 28,29,30,31-tetrahydrobenzo [4, 5] imidaz o [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'- 1] [1,3,6, 9,15, 17] - 13 13 d4) δ ррм 7,89-7,96 (м, 2 Η), 7,527,61 (м, ЗН) , 7,34-7,43 (м, 2Н), 6,07 (с, 1Н), 4,85-4,94 (шир. м, 2Н), 4,19-4,26 (м, 1Н), 4,13 (д, J=7,3 Гц, 1Н) , 3,57 (т, J=4,9 Гц, 2Н), 3,39 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,29 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 2,05 (шир. с, 4Н), 1,08 (т, J=7,l Гц, ЗН)d 4 ) δ ppm 7.89-7.96 (m, 2 Η), 7.527.61 (m, ZN), 7.34-7.43 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.85-4.94 (br m, 2H), 4.19-4.26 (m, 1H), 4.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.05 (br. s, 4H), 1.08 (t, J = 7, l Hz, ZN) метод А: время удержива НИЯ =1,289 мин, [М+Н]+=6 77,2Method A: retention time NLI = 1.289 min, [M + H] + = 6 77.2

- 248 037671- 248 037671

гексаазациклогеникозин-3карбоксамид 1 NH А О ΗΝ ,--J У O^NH2 hexaazacyclogenicosine-3carboxamide 1 NH A O ΗΝ, - J Y O ^ NH 2 Пример 171 Example 171 1,1'- (2,З-дифторбутан-1,4диил)бис(2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5- карбоксамидо)-1Н- бензо[d]имидазол-5карбоксамид) О ° N-N HN—Г J Π 2 1 NH N^.. о о1,1'- (2, 3-difluorobutane-1,4diyl) bis (2- (1-ethyl-3methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide) O ° N - N HN — Г J Π 2 1 NH N ^ .. о о Способ 15 Way fifteen ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,95 (с, 2 Η), 8,03 (с, 2 Η), 8,00 (шир. с, 2 Η) , 7,82 (д, J=8,4 Гц, 2 Η), 7,59 (д, J=8,4 Гц, 2 Η), 7,36 (шир.с, 2 Η), 6, 67 (с, 2 Η), 4,80-4,92 (м, 2 Η), 4,59 (q, J=7,2 Гц, 4 Η), 2,06 (с, 6 Η), 1,33 (т, J=7,l Гц, 6 Н) X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.95 (s, 2), 8.03 (s, 2), 8.00 (br. S, 2 Η), 7.82 (d , J = 8.4 Hz, 2), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2), 7.36 (bs, 2), 6, 67 (s, 2 Η) , 4.80-4.92 (m, 2), 4.59 (q, J = 7.2 Hz, 4 Η), 2.06 (s, 6 Η), 1.33 (t, J = 7, l Hz, 6 N) ЖХ-МС метод Α: время удержива НИЯ =1,268 мин, [М+Н]+=7 15,2LC-MS Method: retention time NLI = 1.268 min, [M + H] + = 7 15.2 Пример 172 Example 172 Ν,N'- (4-карбамоил8,9,16,17,18,19гексагидро-7Н-6,10-диоха2,14,15a,19aтетраазациклопентадека[1,2 ,3-cd:11,10,9c'd']диинден-1,15диил) бис (1-этил-З-метил1Н-пиразол-5-карбоксамид дитрифторацетат Ν, N'- (4-carbamoyl8,9,16,17,18,19hexahydro-7Н-6,10-dioxa2,14,15a, 19atetraazacyclopentadeca [1,2,3-cd: 11,10,9c'd ' ] diindene-1,15diyl) bis (1-ethyl-3-methyl1H-pyrazole-5-carboxamide ditrifluoroacetate Способ 21 Way 21 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,6213,07 (м, 1 Η), 8,02 (шир. с, 1 Η), 7,67 (с, 1 Η), 7,45 (с, 1 Η), 7,38 (шир. с, 1 Η) , 7,13-7,21 (μ, 2 Η), 6,96 X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.6213.07 (m, 1), 8.02 (br s, 1 Η), 7.67 (s, 1 Η), 7.45 (s, 1 Η), 7.38 (br. s, 1 Η), 7.13-7.21 (μ, 2 Η), 6.96 ЖХ-МС метод D: время удержива ния=1,05 мин, [М+Н]+=7 08,9LC-MS Method D Retention Time = 1.05 min, [M + H] + = 7 08.9

- 249 037671- 249 037671

nh2 nh 2 (дд, 0=6,24, (dd, 0 = 6.24, ΝΗ ΝΗ 0=/ __ 0=/ __ φ φ ΝΗ ΝΗ 0 = / __ 0 = / __ φ φ 3,06 Гц, 1 Н) , 6,59 (д, 0=10,51 Гц, 2 Н) , 4,54-4,67 (м, 6 Н) , 4,32-4,53 (м, 10 Н), 2,302,36 (м, 1 Н) , 2,14-2,25 (м, 1 Н), 2,082,14 (м, 6 Н), 2,05 (шир. с, 3 Н), 1,261,39 (м, 6 Н) 3.06 Hz, 1 H), 6.59 (d, 0 = 10.51 Hz, 2 H), 4.54-4.67 (m, 6 H), 4.32-4.53 (m, 10 H), 2.302.36 (m, 1 H), 2.14-2.25 (m, 1 H), 2.082.14 (m, 6 H), 2.05 (br s, 3 H), 1,261.39 (m, 6 N) Пример 173 Example 173 1-(4-(5-карбамоил-2-(1- этил-3-метил-1Η-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1- ил)бутил)-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-4-гидрокси1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамид 2,2,2трифторацетат Vn 0 и о он 0 '1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1Η-pyrazole-5carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazol-1-yl) butyl) -2- (1-ethyl-Zmethyl- 1H-pyrazole-5carboxamido) -4-hydroxy1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide 2,2,2 trifluoroacetate Vn 0 and o it 0 ' Способ 9 Method 9 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 7,88 (д, 0=1,2 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 0=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,65 (д, 0=8, 8 Гц, 1Н) , 7,41 (д, 0=8,4 Гц, 1Н), 6,91 (д, 0=8,4 Гц, 1Н), 6,59 (д, 0=3,2 Гц, 2Н), 4,68-4,59 (м, 4Н), 4,29-4,26 (м, 4Н), 2,22 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 2,05 (с, 4Н), 1,421,38 (м, 6Н) X H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ ppm 7.88 (d, 0 = 1.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, 0 = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7 , 65 (d, 0 = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, 0 = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, 0 = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, 0 = 3.2 Hz, 2H), 4.68-4.59 (m, 4H), 4.29-4.26 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2, 21 (s, 3H), 2.05 (s, 4H), 1.421.38 (m, 6H) ЖХ-МС метод А: время удержива ния=1,36 2 мин, [М+Н]+=6 95,6LC-MS Method A Retention Time = 1.36 2 min, [M + H] + = 6 95.6 Пример Example 1,1'-(этан-1,2-диил)бис(2- 1,1 '- (ethane-1,2-diyl) bis (2- Способ Way ХН ЯМР (400 X H NMR (400 ЖХ-МС LC-MS 174 174 (1-этил-3-метил-1Н-пиразол- 5-карбоксамидо)-1Н- бензо[d]имидазол-5карбоксамид) (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole- 5-carboxamido) -1H- benzo [d] imidazole-5carboxamide) 15 fifteen МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,53 (с, 2Н), 8,01 (с, 2Н), 7,9 (с, 2Н), 7,89 (с, 2Н), 7,59 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.53 (s, 2H), 8.01 (s, 2H), 7.9 (s, 2H), 7.89 (s, 2H), 7.59 метод А: время удержива ния=1,25 мин, [М+Н]+=6method A: retention time = 1.25 min, [M + H] + = 6

- 250 037671- 250 037671

/° u Η Г ANH N^M О О/ ° u Η Г A NH N ^ M О О (с, 2Н) , 7,35 (с, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,43 (q, J=6,7 Гц, 4Н), 1,95 (с, 6Н), 1,24 (т, J=8,0 Гц, 6Н) (s, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.43 (q, J = 6.7 Hz, 4H), 1.95 (s, 6H), 1.24 (t, J = 8.0 Hz, 6H) 51,2 51.2 Пример 175 Example 175 1- (2-(Ν-(2-(5-карбамоил-2(1-этил-3-метил-1Н-пиразол5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1ил)этил)-2- гидроксиацетамидо)этил)-2(1-этил-3-метил-1Н-пиразол5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид nh2 ЛуЛ O^NH Н^О 4 η2ν1- (2- (Ν- (2- (5-carbamoyl-2 (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole5-carboxamido) -1Nbenzo [d] imidazole-1yl) ethyl) -2-hydroxyacetamido) ethyl) -2 (1-ethyl-3-methyl-1Н-pyrazole 5-carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazole-5carboxamide nh 2 LuL O ^ NH H ^ O 4 η 2 ν Способ 16 Way sixteen ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,86 (с, 1Н), 12,77 (с, 1Н), 7,98 (д, J=8,0 Гц, ЗН), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,517,54-7,48 (м, 2Н), 7,357,32 (с, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н) , 4,59-4,51 (м, 4Н), 4,41-4,38 (м, 4Н) , 3,854,82 (м, 2Н), 3,70-3,64 (м, 4Н) , 2,09-2,08 (м, 5Н) , 1,331,30 (м, 5Н) X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.86 (s, 1H), 12.77 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.517.54-7.48 (m, 2H), 7.357.32 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.59-4.51 (m, 4H), 4.41-4.38 (m, 4H), 3.854.82 (m, 2H), 3.70-3.64 (m, 4H) , 2.09-2.08 (m, 5H), 1.331.30 (m, 5H) ЖХ-МС метод А: время удержива ния=1,23 мин, [М+Н]+=7 51,9LC-MS Method A Retention Time = 1.23 min, [M + H] + = 7 51.9 Пример 176 Example 176 1-(2-(2-амино-Н-(2-(5карбамоил-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1- ил)этил)ацетамидо)этил)-2(1-этил-3-метил-1Н-пиразол5-карбоксамидо)-1Н- бензо[d]имидазол-5карбоксамид 1- (2- (2-amino-Н- (2- (5carbamoyl-2- (1-ethyl-Zmethyl-1Н-pyrazole-5carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazole-1- yl) ethyl) acetamido) ethyl) -2 (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole 5-carboxamido) -1H- benzo [d] imidazole-5carboxamide Способ 15 Way fifteen ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,91 (с, 2Н), 8,037,99 (м, 6Н), 7,81-7,78 (м, 2Н), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 7,55 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=4,0 Гц, X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.91 (s, 2H), 8.037.99 (m, 6H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.0 Hz, ЖХ-МС метод А: время удержива ния=1,16 мин, [М+Н]+=7 50,7LC-MS Method A Retention Time = 1.16 min, [M + H] + = 7 50.7

- 251 037671- 251 037671

nh2 /\ / ΝχχΑ YA>=orV YH V -Д A ° 7 ¢. h2nnh 2 / \ / ΝχχΑ YA> = o rV Y H V -Д A ° 7 ¢. h 2 n 2Н), 6,67 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 4,60-4,50 (м, 6Н), 4,42 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 3,95 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,95 (т, J=6, 0 Гц, 2Н), 3,56 (д, J=4,0 Гц, 2Н), 2,06 (д, J=8,0 Гц, 5Н), 1,34-1,30 (м, 5Н) 2H), 6.67 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.60-4.50 (m, 6H), 4.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2, 06 (d, J = 8.0 Hz, 5H), 1.34-1.30 (m, 5H) Пример 177 Example 177 8-этил-Ю, 18-диметил-7,20диоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21, 28,29- додекагидробензо[4,5]имидаз о[2,1- Ь]бензо[4,5]имидазо[1,2f]дипиразоло[5,1-j:4',3'— q][1,3,6,8,11]пентаазацикло нонадецин-3,24дикарбоксамид nh2 h2n ЪаГ „ NH HN An^— >N L ,ΝΛ / N Me Me' Me8-ethyl-10, 18-dimethyl-7.20 dioxo 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29-dodecahydrobenzo [4,5] imidaz o [2,1 - b] benzo [4,5] imidazo [1,2f] dipyrazolo [5,1-j: 4 ', 3'-q] [1,3,6,8,11] pentaazacyclononadecin-3,24 dicarboxamide nh 2 h 2 n bаГ „NH HN An ^ -> NL, Ν Λ / N Me Me 'Me Способ 19 Way nineteen ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,74 (с, 2Н), 8,067,90 (м, 4Н), 7,61 (с, 2Н), 7,34 (с, 2Н), 6,90 (с, 2Н), 6,28 (с, 1Н), 4,69 (с, 4Н), 4,56 (с, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 2,69 (д, J=12,7 Гц, 2Н), 2,11 (д, J=22,2 Гц, 6Н), 1,87 (с, 2Н), 1,58 (с, 2Н), 1,34 (с, 2Н), 1,21 (дд, J=15,2, 8,2 Гц, ЗН) X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.74 (s, 2H), 8.067.90 (m, 4H), 7.61 (s, 2H), 7.34 (s, 2H), 6 , 90 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.69 (s, 4H), 4.56 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.69 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 22.2 Hz, 6H), 1.87 (s, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.34 (s, 2H), 1.21 (dd, J = 15.2, 8.2 Hz, 3H) ЖХ-МС метод Α: время удержива ния=1,2 9 9 мин, [М+Н]+=6 91,2LC-MS Method: retention time = 1.2 9 9 min, [M + H] + = 6 91.2 Пример 178 Example 178 3,24-дикарбамоил-8-этил- 10,18-диметил-7,20-диоксо- 8, 11,12,13,14,15,20,21,28,2 9,31,32-додесагидро-1Н- бензо[4,5]имидазо[2,1- Ь]бензо[4,5]имидазо[1,2- 3,24-dicarbamoyl-8-ethyl- 10,18-dimethyl-7,20-dioxo 8, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 21, 28, 2 9,31,32-dodesahydro-1H- benzo [4,5] imidazo [2,1- B] benzo [4,5] imidazo [1,2- Способ 19 Way nineteen ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 8,01-7,95 (м, 2Η) , 7,867,80 (μ, 2Η) , 7,50-7,36 (μ, X H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ ppm 8.01-7.95 (m, 2Η), 7.867.80 (μ, 2Η), 7.50-7.36 (μ, ЖХ-МС метод А: время удержива ния=1,35 6 мин, LC-MS method A: retention time = 1.35 6 min,

- 252 037671- 252 037671

i]дипиразоло[5,1-m:4',3't][1,3,6,9,11,14]гексаазаци клодокозин-30-карбоксилат h2n nh2 \=o “X л 1 B°c n NH °ύνη X J-A'·i] dipyrazolo [5,1-m: 4 ', 3't] [1,3,6,9,11,14] hexaazacy clodocosin-30-carboxylate h 2 n nh 2 \ = o “X l 1 B ° c n NH ° ύ νη X J -A '· 2Н) , 6,72-6,59 (м, 1Н) , 4,76 (т, J= 6 Гц, 1Н), 4,65 (τ, J= 6Гц, 1Η) , 4,45-4,42 (м, 4Η), 4,32 (с, 1Η), 3,78-3,65 (м, 4Η) , 2,84 (д, J=8 Гц, 2Η), 2,71 (д, J= 8Гц, 2H) , 2,27 (с, 1Н), 2,72-2,20 (м, 2Η), 2,16 (с, 1Η), 1,88-1,78 (м, 2Η), 1,521,43 (м, 2Η), 1,37-1,32 (μ, 3Η), 1,23-1,16 (μ, 2Η), 0,80 (с, 4Η), 0,72 (с, 3Η) 2H), 6.72-6.59 (m, 1H), 4.76 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.65 (τ, J = 6Hz, 1Η), 4.45-4.42 (m, 4Η), 4.32 (s, 1Η), 3.78-3.65 (m, 4Η), 2.84 (d, J = 8 Hz, 2Η), 2.71 (d, J = 8Hz, 2H), 2.27 (s, 1H), 2.72-2.20 (m, 2Η), 2.16 (s, 1Η), 1.88-1.78 (m, 2Η), 1.521 , 43 (m, 2Η), 1.37-1.32 (μ, 3Η), 1.23-1.16 (μ, 2Η), 0.80 (s, 4Η), 0.72 (s, 3Η ) [М+Н]+=8 34,7[M + H] + = 8 34.7 Пример 179 Example 179 8-ЭТИЛ-10,18-диметил-7,20диоксо- 7,8,11,12,13,14,15,20,21,28 ,29,30,31,32-тетрагидро-1Hбензо[4,5]имидазо[2,1- b]бензо[4,5]имидазо[1,2i]дипиразоло[5,1-m:4',3'- t][1,3,6,9,11,14]гексаазаци клодокозин-3,24- дикарбоксамид трифторацетат h2n nh2 У50 й J ’ н 8-ETHYL-10,18-dimethyl-7,20dioxo-7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32-tetrahydro-1Hbenzo [4,5] imidazo [2,1-b] benzo [4,5] imidazo [1,2i] dipyrazolo [5,1-m: 4 ', 3'-t] [1,3,6,9,11,14] hexaazazi clodocosin-3,24-dicarboxamide trifluoroacetate h 2 n nh 2 Y 50 th J ' n Способ 19 Way nineteen ΧΗ ЯМР (400 МГц, CDO3D) δ ppm 8,06-8,06 (μ, 1Η), 8,01 (с, 1Η), 7,957,90 (μ, 2Η), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 1Η), 7,60 (д, J=12 Гц, 1H), 6,85 (с, 1Н), 4,74-4,71 (м, ЗН), 4,51 (q, J=6,l Гц, 2Η), 4,35 (τ, J=8,0 Гц, 2Н) , 3,80-3,77 (м, 2Н) , 3,67 (т, J= 4 Гц, 2Н), 2,80 (т, J= 8 Χ Η NMR (400 MHz, CDO 3 D) δ ppm 8.06-8.06 (μ, 1Η), 8.01 (s, 1Η), 7.957.90 (μ, 2Η), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1Η), 7.60 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.74-4.71 (m, 3H), 4.51 ( q, J = 6, l Hz, 2Η), 4.35 (τ, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.67 (t, J = 4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 8 ЖХ-МС метод А: время удержива ния=1,23 мин, [М+Н]+=7 34,0LC-MS Method A Retention Time = 1.23 min, [M + H] + = 7 34.0

- 253 037671- 253 037671

CDO3D) δ времяCDO 3 D) δ time

7,952Н) мин7.952N) min

6,67-6,53 ,01-7,986.67-6.53, 01-7.98

7,50 (м,7.50 (m,

удержива ния=1,21retention = 1.21

4,65-4,604.65-4.60

2Н)2H)

3,91-3,883.91-3.88

3,802Н)3.802H)

Структура не определена.The structure is undefined.

ЖХ-МСLC-MS

Одна из двух возможных метод А структур:One of two possible Method A structures:

времяtime

8-этил-10,18-диметил-7,2 0удержива ния=1,48 диоксо1Н)8-ethyl-10,18-dimethyl-7.2 (0 retention = 1.48 dioxo1H)

544,41 (м (м, (400 >-д6)544.41 (m (m, (400> -d 6 )

8,03 (с.8.03 (s.

, 84 (д (м, 1Н), 84 (d (m, 1H)

8-этил-30-глицил-10,18диметил-7,20-диоксо6,7,8,11,12,13,14,15,20,218-ethyl-30-glycyl-10,18 dimethyl-7,20-dioxo 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21

29,30,31,32-тетрадекагидро2 8Н-бензо[4,5]имидазо[2,1b]бензо[4,5]имидазо[129,30,31,32-tetradecahydro2 8Н-benzo [4,5] imidazo [2,1b] benzo [4,5] imidazo [1

i]дипиразоло[5,1-т:4',3i] dipyrazolo [5,1-t: 4 ', 3

t] [ 1,3,6, 9,11,14]гексаазаци клодокозин-3,24дикарбоксамид трифторацетатt] [1,3,6,9,11,14] hexaazacy clodocosin-3,24 dicarboxamide trifluoroacetate

Гц, 2Н), Hz, 2H), 2,24 2.24 (с, ЗН), (s, ZN), 2,17 2.17 (с, ЗН), (s, ZN), 1,90- 1.90- 1,83 (м, 1.83 (m, 2Н) , 2H), 1,46-1,39 1.46-1.39 (м, (m, 2Н), 1,33 2H), 1.33 (т, (t, J=8,0 Гц, J = 8.0 Hz, ЗН) , ZN), 1,26-1,18 2Н) 1.26-1.18 2H) (с, (from,

метод А:Method A:

(400(400

[М+Н]+=7[M + H] + = 7

40-3,37 (с40-3.37 (s

1,85-1,761.85-1.76

- 254 037671- 254 037671

6, 7,8, 11,12,13,14,15,20,21, 28,29,30,31тетрадекагидробензо[4,5]ими дазо[1,2- а]бензо[4,5]имидазо[2,1р]дипиразоло[5,1-е:4',3'1] [1,3,6,15,17] пентаазациклогенэйкозин-24карбоксамид nh2 8-этил-Ю, 18-диметил-7,20диоксо6,7,8,11,12,13,14,15,20,21, 28,29,30,31тетрадекагидробензо[4,5]ими дазо[1,2а]бензо[4,5]имидазо[2,1р]дипиразоло[5,1-е:4',3'1] [1,3,6,15,17] пентаазациклогенэйкозин-3карбоксамид h2n O^NH н/ n \SN £ Ν—.6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 tetradecahydrobenzo [4,5] im dazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2 , 1p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'1] [1,3,6,15,17] pentaazacycloneicosine-24carboxamide nh 2 8-ethyl-Yu, 18-dimethyl-7.20dioxo6,7, 8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 tetradecahydrobenzo [4,5] im dazo [1,2а] benzo [4,5] imidazo [2,1p] dipyrazolo [5 , 1-e: 4 ', 3'1] [1,3,6,15,17] pentaazacycloneicosine-3carboxamide h 2 n O ^ NH n / n \ SN £ Ν—. 7,66 (д, 0=8,0 Гц, 1Н), 7,577,55 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,28-7,22 (м, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 5,84 (с, 1Н) , 4,75 (т, 2Н), 4,47 (кв, 0=8,0 Гц, 2Н), 4,28-4,22 (м, 4Н), 2,82 (т, 0=8,0 Гц, 2Н), 2,68-2,66 (м, 1Н), 2,34-2,33 (м, 1Н), 2,16 (с, 2Н) , 2,09(с, 2Н), 1,91 (с, 2Н), 1,81 (с, 2Н), 1,51-1,47 (м, 4Н), 1,29 (т, 0=8,0 Гц, 2Н), 1,23 (с, 2Н) 7.66 (d, 0 = 8.0 Hz, 1H), 7.577.55 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.75 (t, 2H), 4.47 (q, 0 = 8.0 Hz, 2H), 4.28-4.22 (m, 4H), 2.82 (t, 0 = 8.0 Hz, 2H), 2.68-2.66 (m, 1H), 2.34-2.33 (m, 1H), 2.16 (s, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.81 (s, 2H), 1 , 51-1.47 (m, 4H), 1.29 (t, 0 = 8.0 Hz, 2H), 1.23 (s, 2H) 9 мин, [М+Н]+=6 76, 99 min, [M + H] + = 6 76, 9 Пример 182 Example 182 Структура не определена. Одна из двух возможных структур: 8-этил-Ю, 18-диметил-7,20диоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21, The structure is undefined. One of two possible structures: 8-ethyl-Yu, 18-dimethyl-7,20 dioxo 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21, Способ 19 Way nineteen ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dJ δ ррм 8,037,99 (м, 2Н), 7,84-7,80 (м, 1Н), 7,62-7,54 X H NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ ppm 8.037.99 (m, 2H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.62-7.54 ЖХ-МС метод А: время удержива ния=1,48 9 мин, LC-MS method A: retention time = 1.48 9 min,

- 255 037671- 255 037671

28,29,30,31- тетрадекагидробензо[4,5] ими дазо[1,2- а]бензо[4,5]имидазо[2,1- р]дипиразоло[5,1-е:4',3'- 1] [1,3,6,15,17] пентаазациклогенэйкозин-24- карбоксамид nh2 % р Ny _ NH HN Οί^ \ ‘ T n-a ^=N \ 8-этил-10,18-диметил-7 ,20- диоксо- 6, 7,8,11,12,13,14,15,20,21, 28,29,30,31- тетрадекагидробензо[4,5]ими дазо[1,2- а]бензо[4,5]имидазо[2,1- р]дипиразоло[5,1-е:4',3'- 1][1,3,6,15,17] пентаазациклогенэйкозин-3- карбоксамид h2n Я—С O^NH Н|/ X—vT rK Д/х28,29,30,31-tetradecahydrobenzo [4,5] im dazo [1,2-a] benzo [4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3' - 1] [1,3,6,15,17] pentaazacycloneicosin-24-carboxamide nh 2 % p Ny _ NH HN Οί ^ \ 'T n- a ^ = N \ 8-ethyl-10,18-dimethyl-7 , 20-dioxo-6, 7,8,11,12,13,14,15,20,21, 28,29,30,31-tetradecahydrobenzo [4,5] im dazo [1,2-a] benzo [ 4,5] imidazo [2,1-p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'- 1] [1,3,6,15,17] pentaazacycloneicosin-3-carboxamide h 2 n R — C O ^ NH H | / X — vT r K D / x (м, ЗН) , 7,387,35 (м, 1Н), 7,61-7,54 (м, 2Н), 7,10 (с, 1Н) , 6,97 (с, 1Н), 6,57-6,55 (м, 1Н), 4,774,72 (м, 2Н), 4,50-4,45 (м, 2Н), 4,27-4,22 (м, ЗН), 2,852,80 (м, 2Н), 2,69-2,67 (м, 1Н), 2,34-2,32 (м, 1Н), 2,172,13 (м, ЗН), 2,10-2,07 (м, ЗН), 1,93-1,89 (м, ЗН), 1,831,79 (м, 2Н) , 1,51-1,46 (м, 2Н), 1,40-1,35 (м, 2Н), 1,29 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 1,24-1,22 (м, 1Н) (m, 3H), 7.387.35 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.57- 6.55 (m, 1H), 4.774.72 (m, 2H), 4.50-4.45 (m, 2H), 4.27-4.22 (m, 3H), 2.852.80 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.172.13 (m, 3H), 2.10-2.07 (m, 3H) , 1.93-1.89 (m, 3H), 1.831.79 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1 , 29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.24-1.22 (m, 1H) [М+Н]+=6 77,0[M + H] + = 6 77.0 Пример 183 Example 183 10,18-диметил-7,20-диоксо- 6,7,8,11,12,13,14,- 15,20,21,28,29,30,31тетрадекагидробензо[4,5]ими дазо[1,2- а]бензо[4,5]имидазо[2,1- р]дипиразоло[5,1-е:4',3'- 1][1,3,6,15,17] 10,18-dimethyl-7,20-dioxo 6,7,8,11,12,13,14, - 15,20,21,28,29,30,31 tetradecahydrobenzo [4,5] im dazo [1,2- a] benzo [4,5] imidazo [2,1- p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'- 1] [1,3,6,15,17] Способ 19 Way nineteen ХН ЯМР (400 мгц, дмсо-а6) δ ppm 12,91 (с, 1Н), 12,76 (с, 1Н) , 8,03 (с, 4Н), 7,83 (м, 2Н), 7,697,62 (м, 2Н), X H NMR (400 MHz, DMSO-a 6 ) δ ppm 12.91 (s, 1H), 12.76 (s, 1H), 8.03 (s, 4H), 7.83 (m, 2H), 7.697.62 (m, 2H), ЖХ-МС метод А: время удержива ния=1,28 3 мин, [М+Н]+=6 91,2LC-MS Method A retention time = 1.28 3 min, [M + H] + = 6 91.2

- 256 037671- 256 037671

пентаазациклогенэйкозин- 3,24-дикарбоксамид О Ν, H2N р U N vN —N ΗΝχ^° ΗΝ^Ο \=N A=NZ pentaazacyclogeneicosin-3,24-dicarboxamide O Ν, H 2 N p U N v N - N ΗΝ χ ^ ° ΗΝ ^ Ο \ = NA = N Z 7,37 (шир. с, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 4,75 (шир. с, 2Н), 4,26 (шир. с, 4Н), 2,87 (шир. с, 2Н) , 2,16- 1,24 (м, 17Н) 7.37 (br s, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.75 (br s, 2H), 4.26 (br s, 4H), 2.87 (br s, 2H), 2.16-1.24 (m, 17H) Пример 184 Example 184 (E)-7-(аминометил)-1-(4-(5карбамоил-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5- карбоксамидо)-7-метокси-1Нбензо[d]имидазол-1-ил)бут2-ен-1-ил)-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид N у—·ν' / \—/ о о=\ лАг NH2 ην—ς J| 1 .. ν UN U__ x / N О ° '‘‘‘A(E) -7- (aminomethyl) -1- (4- (5carbamoyl-2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1Hbenzo [d] imidazol-1-yl) but2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazole-5carboxamide N y— · ν '/ \ - / o o = \ lAg NH 2 ην —Σ J | 1 .. ν UN U__ x / N О ° '''' A Способ 9 Method 9 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 8,15 (с, 1Н), 7,95 (т, 6=14,8 Гц, ЗН), 7,68 (д, 6=25,8 Гц, 2Н), 7,35 (д, 6=18,1 Гц, ЗН), 6,52 (д, 6=18,5 Гц, 2Н), 5,76 (д, 6=15,9 Гц, 1Н), 5,54 (д, 6=15,8 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 4,51 (д, 6=6,7 Гц, 4Н), 3,95 (с, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 2,10 (д, 6=1,8 Гц, 6Н), 1,26 (тд, 6=7,1, 4,5 Гц, 6Н) X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 8.15 (s, 1H), 7.95 (t, 6 = 14.8 Hz, 3H), 7.68 (d, 6 = 25.8 Hz , 2H), 7.35 (d, 6 = 18.1 Hz, 3H), 6.52 (d, 6 = 18.5 Hz, 2H), 5.76 (d, 6 = 15.9 Hz, 1H ), 5.54 (d, 6 = 15.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.51 (d, 6 = 6.7 Hz, 4H ), 3.95 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.10 (d, 6 = 1.8 Hz, 6H), 1.26 (td, 6 = 7.1, 4, 5 Hz, 6H) ЖХ-МС метод А: время удержива ния=1,2 0 5 мин, [М+Н]+=7 35,8LC-MS Method A Retention Time = 1.2 0 5 min, [M + H] + = 7 35.8 Пример 185 Example 185 (E)-7-(аминометил)-1-(4-(5карбамоил-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-7-(3гидроксипропокси)— 1Н— бензо[d]имидазол-1-ил)бут- (E) -7- (aminomethyl) -1- (4- (5carbamoyl-2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -7- (3hydroxypropoxy) -1H— benzo [d] imidazole-1- silt) but- Способ 9 Method 9 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 8,15 (с, 1Н) , 7,95 (т, 6=17,8 Гц, ЗН), 7,70 (с, X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 8.15 (s, 1H), 7.95 (t, 6 = 17.8 Hz, 3H), 7.70 (s, ЖХ-МС метод А: время удержива ния=1,18 6 LC-MS method A: retention time = 1.18 6

- 257 037671- 257 037671

ПримерExample

186186

2-ен-1-ил)-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Н- бензо[ d]имидазол-5карбоксамид Р Г2 /X/ ΗΝ-^ Т Т νη2 °\ ° о 0 А2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1H- benzo [d] imidazole-5carboxamide RG 2 / X / ΗΝ- ^ T T νη 2 ° \ ° o 0 A 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,34 (м, ЗН), 6,52 (д, J=9,9 Гц, 2Н), 5,78 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 5,56 (д, J=15,8 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,90 (с, 2Н), 4,52 (д, J=6,6 Гц, 4Н), 4,04 (с, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,41 (с, 2Н), 2,10 (с, 6Н), 1,62 (м, 2Н), 1,27 (т, J=7,l Гц, 6Н) 1H), 7.64 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 6.52 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 5.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.52 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 4.04 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.62 (m, 2H), 1, 27 (t, J = 7, l Hz, 6H) мин, [М+Н]+=7 79,8min, [M + H] + = 7 79.8 1,1'-(бутан-1,4-диил)бис(2(1-аллил-3-метил-1Н- пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид) к__о 2 / 5 о ° 'Ά 1,1 '- (butane-1,4-diyl) bis (2 (1-allyl-3-methyl-1Н- pyrazole-5-carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazole-5carboxamide) k__o 2 / five o ° 'Ά Способ 11 Way eleven ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,81 (с, 2Н), 7,97 (с, 4Н), 7,76 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,34 Гц, 2 Н), 7,33 (шир. с, 2Н), 6,64 (с, 2Н), 5,936,05 (м, 2Н), 5,21 (д, J=4,80 Гц, 4 Н), 5,02 (дд, J=10,36, 1,01 Гц, 2Н), 4,89 (дд, J=17,18, 1,01 Гц, 2Н), 4,27 (шир. с, 4Н), 2,10 (с, 6Н), 1,86 (шир. с, 4Н) X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.81 (s, 2H), 7.97 (s, 4H), 7.76 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.33 (br s, 2H), 6.64 (s, 2H), 5.936.05 (m, 2H), 5.21 (d, J = 4.80 Hz, 4 H), 5.02 (dd, J = 10.36, 1.01 Hz, 2H), 4.89 (dd, J = 17.18, 1.01 Hz, 2H), 4.27 (br s, 4H), 2.10 (s, 6H), 1.86 (br s, 4H) ЖХ-МС метод С: время удержива ния=0,83 мин, [М+Н]+=7 03,6LC-MS Method C Retention Time = 0.83 min, [M + H] + = 7 03.6

- 258 037671- 258 037671

Пример 187 Example 187 1,1'-(бутан-1,4-диил)бис(2(1-этил-4-иод-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-1Н- бензо[ d]имидазол-5карбоксамид) 1 Ме^__J о О ψ+Χ/·' Me' / \ Me N ( Il Г ΝΗ О ° /^Ме 11,1 '- (butane-1,4-diyl) bis (2 (1-ethyl-4-iodo-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide) 1 Me ^ __J о О ψ + Χ / 'Me' / \ Me N (Il Г ΝΗ О ° / ^ Ме 1 Способ 11 Way eleven ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,92 (с, 2Н), 8,00 (д, 0=1,01 Гц, 2Н), 7,98 (шир. с, 2Н), 7,78 (дд, 0=8,46, 1,39 Гц, 2Н), 7,57 (д, 0=8,34 Гц, 2Н), 7,35 (шир. с, 2 Η) , 4,52 (кв, 0=7,07 Гц, 4 Η), 4,35 (шир. с,, 4Н), 2,14 (с, 6Н), 1,91 (шир. с, 4Н), 1,28 (т, 0=7,07 Гц, 6Н) X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.92 (s, 2H), 8.00 (d, 0 = 1.01 Hz, 2H), 7.98 (br s, 2H), 7 , 78 (dd, 0 = 8.46, 1.39 Hz, 2H), 7.57 (d, 0 = 8.34 Hz, 2H), 7.35 (br s, 2 Η), 4.52 (q, 0 = 7.07 Hz, 4 Η), 4.35 (br s ,, 4H), 2.14 (s, 6H), 1.91 (br s, 4H), 1.28 ( t, 0 = 7.07 Hz, 6H) ЖХ-МС метод С: время удержива ния=1,01 мин, [М+Н]+=9 31,5LC-MS Method C Retention Time = 1.01 min, [M + H] + = 9 31.5 Пример 188 Example 188 1-аллил-2-(1-(5- (5- ( (1аллил-5-карбамоил-1Нбензо[d]имидазол-2- ил)карбамоил)-1-этил-З- метил-1Н-пиразол-4- ил)пентил)-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид о Г 7-\е η2ν ϊΧΆ N-N || А / \\ ^T^zH-Me i 1-allyl-2- (1- (5- (5- ((1allyl-5-carbamoyl-1Hbenzo [d] imidazol-2- yl) carbamoyl) -1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-4- yl) pentyl) -3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazole-5carboxamide o G 7- \ e η 2 ν ϊΧΆ NN || A / \\ ^ T ^ zH-Me i Способ 7 Method 7 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,88 (с, 1Н), 12,81 (с, 1 Η) , 7,99-8,02 (м, 2Н), 7,97 (шир. с,, 2 Η) , 7,77 (ддд, 0=8,34, 3,66, 1,39 Гц, 2 Η), 7,41 (дд, 0=16,93, 8,34 Гц, 2 Η), 7,34 (шир. с, 2 Η) , 6,65 (с, 1Н), 5,87-6,02 (м, 2 Η), 4,995,22 (м, 4Н), 4,82 (дд, 0=11,62, 4,80 X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.88 (s, 1H), 12.81 (s, 1 Η), 7.99-8.02 (m, 2H), 7.97 (br .s ,, 2 Η), 7.77 (ddd, 0 = 8.34, 3.66, 1.39 Hz, 2), 7.41 (dd, 0 = 16.93, 8.34 Hz, 2 Η), 7.34 (br. S, 2 Η), 6.65 (s, 1H), 5.87-6.02 (m, 2 Η), 4.995.22 (m, 4H), 4, 82 (dd, 0 = 11.62, 4.80 ЖХ-МС метод С: время удержива ния=0,93 мин, [М+Н]+=7 45,7LC-MS Method C Retention Time = 0.93 min, [M + H] + = 7 45.7

- 259 037671- 259 037671

Гц, 4Η), 4,504,61 (м, 4Η), 2,73 (τ, 0=7,45 Гц, 2Η), 2,15 (с, 3Η), 2,08 (с, 3Η), 1,71-1,85 (μ, 2Η), 1,451,55 (μ, 2Η), 1,27-1,34 (μ, 5Η) Hz, 4Η), 4.504.61 (m, 4Η), 2.73 (τ, 0 = 7.45 Hz, 2Η), 2.15 (s, 3Η), 2.08 (s, 3Η), 1, 71-1.85 (μ, 2Η), 1.451.55 (μ, 2Η), 1.27-1.34 (μ, 5Η) Пример Example 8-этил-Ю, 18-диметил-7,20- 8-ethyl-Yu, 18-dimethyl-7.20- Способ 7 Method 7 Данные Data Данные Data 189 189 диоксо- dioxo приведены для given for приведен given 6, 7,8,11,12,13,14,15,20,21, 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21, транс-изомера trans isomer ы для s for 28,31- 28.31- Щ ЯМР (400 NMR (400 транс- trance- додекагидробензо[4,5]имидаз dodecahydrobenzo [4,5] imidase МГц, ДМСО-с16)MHz, DMSO-s1 6 ) изомера isomer о[1,2- o [1,2- δ ppm 12,87 δ ppm 12.87 ЖХ-МС LC-MS а]бензо[4,5]имидазо[2,1- a] benzo [4,5] imidazo [2,1- (с, 1Н), 12,84 (s, 1H), 12.84 метод С: method C: р]дипиразоло[5,1-е:4',3'- p] dipyrazolo [5,1-e: 4 ', 3'- (с, 1Н), 7,98 (s, 1H), 7.98 время time 1][1,3,6,15,17] 1] [1,3,6,15,17] (шир. с, 4Н), (br. s, 4H), удержива holding пентаазациклогенэйкозин- pentaazacyclogenicosin- 7,77 (дд, 7.77 (dd, ния=0,82 nia = 0.82 3,24-дикарбоксамид 3,24-dicarboxamide 0=7,71, 3,16 0 = 7.71, 3.16 мин, min, 7:1 смесь транс-цис 7: 1 mixture of trans-cis Гц, 2Н), 7,33- Hz, 2H), 7.33- [М+Н]+=7[M + H] + = 7 О II Me ABOUT II Me 7,48 (м, 4Н), 7.48 (m, 4H), 17,6 17.6 H2NVX N о \ Μ H2N VX N o \ Μ 6,55 (с, 1 Η) , 5,89-5,98 (м, 1 Η), 5,665,75 (м, 1 Η), 4,90 (д, 6.55 (s, 1 Η), 5.89-5.98 (m, 1 Η), 5.665.75 (m, 1 Η), 4.90 (d, ΐΥ^-Ν / Ν~Ν τ^ν уич οΐΥ ^ -Ν / Ν ~ Ν τ ^ ν wich ο 0=7,83 Гц, 4 Н), 4,73 (т, 0=6,95 Гц, 2Н) , 4,47 (кв, 0=6,99 Гц, 2Н), 2,72-2,80 (м, 2Н) , 2,17 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 1,72 (шир. с, 2Н) , 1,44 (шир. с, 2Н), 1,30 (т, 0 = 7.83 Hz, 4 H), 4.73 (t, 0 = 6.95 Hz, 2H), 4.47 (q, 0 = 6.99 Hz, 2H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.72 (br s, 2H), 1.44 (br s, 2H), 1.30 (t, 0=7,07 Гц, 5Н) 0 = 7.07 Hz, 5H)

- 260 037671- 260 037671

Пример Example 2- (1- (5-(5-( (5-карбамоил-1- 2- (1- (5- (5- ((5-carbamoyl-1- Способ Way ХН ЯМР (400 X H NMR (400 ЖХ-МС LC-MS 190 190 пропил-1Н-бензо[d]имидазол- propyl-1H-benzo [d] imidazole- 22 22 МГц, ДМСО-д6)MHz, DMSO-d 6 ) метод С: method C: 2-ил)карбамоил)-1-этил-З- 2-yl) carbamoyl) -1-ethyl-3- δ ррм 12,84 δ ppm 12.84 время time метил-1Н-пиразол-4- methyl-1H-pyrazole-4- (с, 1Н), 12,78 (s, 1H), 12.78 удержива holding ил)пентил)-3-метил-1Н- yl) pentyl) -3-methyl-1H- (с, 1 Н), 8,00 (s, 1 H), 8.00 ния=0,97 nia = 0.97 пиразол-5-карбоксамидо)-1- pyrazole-5-carboxamido) -1- (д, 0=2,27 Гц, (d, 0 = 2.27 Hz, мин, min, пропил-1Н-бензо[d]имидазол- propyl-1H-benzo [d] imidazole- 2 Н), 7,97 2 H), 7.97 [М+Н]+=7[M + H] + = 7 5-карбоксамид 5-carboxamide (шир. с, 2 Н) , (width s, 2 H), 49,7 49.7 Ме S о Г· Me S o G 7,78 (д, 0=7,07 Гц, 2 7.78 (d, 0 = 7.07 Hz, 2 ф Е ГА z 1 2 Az ч X f E HA z 1 2 Az h X Н), 7,49-7,58 (м, 2 Н), 7,33 H), 7.49-7.58 (m, 2 H), 7.33 ° < ° < (шир. с, 2 Н) , (width s, 2 H), ° / ° / 6, 63 (с, 1 Н), 6, 63 (s, 1 H), X ч / z zx 1X h / z zx 1 4,51-4,65 (м, 4 Н), 4,07- 4.51-4.65 (m, 4 H), 4.07- 4,20 (м, 4 Н) , 4.20 (m, 4 H), Me Me 2,76 (т, 2.76 (t, 0=7,07 Гц, 2 0 = 7.07 Hz, 2 Н), 2,15 (с, 3 H), 2.15 (s, 3 Н), 2,08 (с, 3 H), 2.08 (s, 3 Н), 1,69-1,83 H), 1.69-1.83 (м, 6 Н) , (m, 6 N), 1,48-1,59 (м, 1.48-1.59 (m, 2 Н), 1,28- 2 H), 1.28- 1,36 (м, 5Н) , 1.36 (m, 5H), 0,83-0,91 (м, 0.83-0.91 (m, 6Н) 6H) Пример Example этил 4- (2-(1-(5-(5-( (1- ethyl 4- (2- (1- (5- (5- ((1- Способ Way ХН ЯМР (400 X H NMR (400 ЖХ-МС LC-MS 191 191 аллил-5-карбамоил-1Н- allyl-5-carbamoyl-1H- 23 23 МГц, (CDC13-MHz, (CDC1 3 - метод D: method D: бензо[d]имидазол-2- benzo [d] imidazole-2- метанол-б4,methanol-b 4 , время time ил)карбамоил)-1-этил-З- yl) carbamoyl) -1-ethyl-3- 1:1) δ ррм 1: 1) δ ppm удержива holding метил-1Н-пиразол-4- methyl-1H-pyrazole-4- 7,89 (с, 1Н), 7.89 (s, 1H), ния=1,01 nia = 1.01 ил)пентил)-3-метил-1Н- yl) pentyl) -3-methyl-1H- 7,87 (с, 1Н), 7.87 (s, 1H), мин, min, пиразол-5-карбоксамидо)-5- pyrazole-5-carboxamido) -5- 7,82 (д, 7.82 (d, [М+Н]+=8[M + H] + = 8 карбамоил-1Н- carbamoyl-1H- 0=8,28 Гц, 0 = 8.28 Hz, 19,7 19.7 бензо[d]имидазол-1- benzo [d] imidazole-1- 1Н), 7,78 (д, 1H), 7.78 (d, ил)бутаноат sludge) butanoate 0=8,28 Гц, 0 = 8.28 Hz, 1Н), 7,37 (д, 1H), 7.37 (d, 0=8,53 Гц, 0 = 8.53 Hz, 1Н) , 7,24 (д, 1H), 7.24 (d, 0=8,53 Гц, 0 = 8.53 Hz,

- 261 037671- 261 037671

OEtOEt

1Н), 6,68 (с, 1Н), 5,83-5,95 (м, 1 Η), 5,20 (д, <7=10,29 Гц, 1Н), 5,07 (д, <7=17,32 Гц, 1Н), 4,77 (д, <7=4,27 Гц, 2Н), 4,59-4,65 (м, 2Н), 4,54 (кв, <7=6,941H), 6.68 (s, 1H), 5.83-5.95 (m, 1 Η), 5.20 (d, <7 = 10.29 Hz, 1H), 5.07 (d, < 7 = 17.32 Hz, 1H), 4.77 (d, <7 = 4.27 Hz, 2H), 4.59-4.65 (m, 2H), 4.54 (q, <7 = 6 , 94

Гц, 2 Η), 4,23 (т, <7=6,65 Гц, 2Н), 4,03 (кв, <7=7,19 Гц, 2 Η) , 2,79 (т, <7=7,4 0 Гц, 2Н), 2,38 (т, <7=6,90 Гц, 2 Η) , 2,23 (с, 3 Н), 2,15 (с, 3 Η), 2,08-2,14 (м, 2Н), 1,801,92 (м, 2Н), 1,51-1,63 (м, 2 Η), 1,36 (т, <7=7,03 Гц, 5 Η) , 1,15 (t, <7=7,03 Гц, ЗН)Hz, 2), 4.23 (t, <7 = 6.65 Hz, 2H), 4.03 (q, <7 = 7.19 Hz, 2), 2.79 (t, <7 = 7.4 0 Hz, 2H), 2.38 (t, <7 = 6.90 Hz, 2), 2.23 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 Η), 2.08 -2.14 (m, 2H), 1.801.92 (m, 2H), 1.51-1.63 (m, 2), 1.36 (t, <7 = 7.03 Hz, 5 Η) , 1.15 (t, <7 = 7.03 Hz, ZN)

ПримерExample

192 этил 4-(5-карбамоил-2-(1(5-(5-( (5-карбамоил-1Нбензо[d]имидазол-2ил)карбамоил)-1-этил-Зметил-1Н-пиразол-4ил)пентил)-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1ил)бутаноат192 ethyl 4- (5-carbamoyl-2- (1 (5- (5- ((5-carbamoyl-1Hbenzo [d] imidazole-2yl) carbamoyl) -1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazol-4yl) pentyl) -3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazole-1yl) butanoate

СпособWay

ХН ЯМР (400 X H NMR (400 ЖХ-МС LC-MS МГц, ДМСО-dg) MHz, DMSO-dg) метод D: method D: δ ppm 7,11 (с, δ ppm 7.11 (s, время time 1Н), 7,07 (с, 1H), 7.07 (s, удержива holding 1Н), 6,99 (дд, 1H), 6.99 (dd, ния=0,8 8 nia = 0.8 8 <7=8,44, 1,34 <7 = 8.44, 1.34 мин, min, Гц, 1Н), 6,91 Hz, 1H), 6.91 [М+Н]+=7[M + H] + = 7 (дд, <7=8,31, 1,47 Гц, 1Н), 6,58 (д, <7=8,56 Гц, 1Н), 6,54 (д, <7=8,56 Гц, (dd, <7 = 8.31, 1.47 Hz, 1H), 6.58 (d, <7 = 8.56 Hz, 1H), 6.54 (d, <7 = 8.56 Hz, 79,6 79.6

- 262 037671- 262 037671

(((бензилокси)карбонил)амин(((benzyloxy) carbonyl) amine

Η) , 1,50 Η), 1.50 -1,57 -1.57 (м, 2Н), (m, 2H), 1,33 1.33 (с, ЗН), (s, ZN), 1,32 1.32 (с, ЗН), (s, ZN), 1,19- 1.19- 1,28 (м, 1.28 (m, 2 Η) , 2 Η), 0,92-1,02 (м, 0.92-1.02 (m, 2 Η), 0, 2 Η), 0, 64- 64- 0,73 (м, 0.73 (m, 2Н) , 2H), 0,52 (т, 0.52 (t,

о)этил)-5-карбамоил-1Нбензо[d]имидазол-2ил)карбамоил)-1-этил-Зметил-1Н-пиразол-4ил)пентил)-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-5карбамоил-1Нбензо[d]имидазол-1ил)пропановая кислотаo) ethyl) -5-carbamoyl-1Hbenzo [d] imidazole-2yl) carbamoyl) -1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-4yl) pentyl) -3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -5carbamoyl-1Hbenzo [ d] imidazole-1yl) propanoic acid

ХН ЯМР (400 МГц, (метанол- X H NMR (400 MHz, (methanol- ЖХ-МС метод Е: LC-MS method E: d4) δ 7,91 (с,d 4 ) δ 7.91 (s, время time 1Н) , 7,77-7,82 1H), 7.77-7.82 удержива holding (м, 2Н), 7,70 (m, 2H), 7.70 ния=0,81 nia = 0.81 (дд, J=8,56, (dd, J = 8.56, мин, min, 1,47 Гц, 1 Η) , 1.47 Hz, 1 Η), [М+Н]+=9[M + H] + = 9 7,44 (д, J=8,31 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,56 Гц, 1Н) , 7,12-7,30 (м, 5Н) , 6,69 (с, 1 Η), 4,93 (с, 2 Η) , 7.44 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.12-7.30 (m, 5H), 6.69 (s, 1 Η), 4.93 (s, 2 Η), 14,5 14.5

- 263 037671- 263 037671

NHCbz 1 Me 1 о X AN'n ^со2н / >-ЛАме П о оNHCbz 1 Me 1 o X A N 'n ^ co 2 n /> -Lame P o o 4,49-4,65 (м, 4Н), 4,41 (t, J=6,85 Гц, 2Н), 4,30 (т, J=5,75 Гц, 2Н), 3,55 (т, J=5,75 Гц, 2Н), 2,88 (т, J=6,72 Гц, 2 Η) , 2,75-2,82 (м, 2 Η) , 2,21 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 1,811,91 (м, 2Н) , 1,53-1,63 (м, 2Н), 1,36 (т, J=7,09 Гц, 5Н) 4.49-4.65 (m, 4H), 4.41 (t, J = 6.85 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 5.75 Hz, 2H), 3.55 (t , J = 5.75 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.72 Hz, 2 Η), 2.75-2.82 (m, 2 Η), 2.21 (s, ZN), 2.16 (s, ZN), 1.811.91 (m, 2H), 1.53-1, 63 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.09 Hz, 5H) Пример 194 Example 194 метил 1- (4-(5-карбамоил-2(1-этил-3-метил-1Н-пиразол5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1- ил)бутил)-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5- карбоксамидо)-7-метокси-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксилат А 1 VNH PAP №< n NH J О=/ /__ο<χ^νηmethyl 1- (4- (5-carbamoyl-2 (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole 5-carboxamido) -1Nbenzo [d] imidazol-1-yl) butyl) -2- (1-ethyl-Zmethyl- 1Н-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1Нbenzo [d] imidazole-5carboxylate А 1 V NH PAP № < n NH J О = / / __ ο <χ ^ νη Способ 11 Way eleven ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 12,6613,03 (м, 2Η) 7,97 (с, 2Η) 7,78 (с, 2Н) 7,50-7,57 (м, 1Н) 7,37 (д, J=l,01 Гц, 2 Н) 6,59 (с, 2 Н) 4,57 (шир. с, 4Н) 4,344,44 (м, 2Н) 4,20-4,31 (м, 2Н) 3,88 (д, J=3,79 Гц, 6Н) 2,11 (с, 6Н) 1,86 (шир. с, 4Н) 1,27-1,37 (м, 6Н) X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 12.6613.03 (m, 2Η) 7.97 (s, 2Η) 7.78 (s, 2H) 7.50-7.57 (m, 1H ) 7.37 (d, J = 1, 01 Hz, 2 H) 6.59 (s, 2 H) 4.57 (br s, 4H) 4.344.44 (m, 2H) 4.20-4, 31 (m, 2H) 3.88 (d, J = 3.79 Hz, 6H) 2.11 (s, 6H) 1.86 (br s, 4H) 1.27-1.37 (m, 6H ) ЖХ-МС метод С: время удержива ния=0,93 мин, [М+Н]+=7 24,6LC-MS Method C Retention Time = 0.93 min, [M + H] + = 7 24.6 Пример 195 Example 195 2- (1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-1(4- (2-(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-1Ηбензо[d]имидазол-1- 2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -1 (4- (2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -1Ηbenzo [d] imidazole-1- Способ 11 Way eleven ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 1,25 (τ, J=6,95 Гц, 6H) 1,76 (шир. с, X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1.25 (τ, J = 6.95 Hz, 6H) 1.76 (br s, ЖХ-МС метод С: время удержива ния=0,88 LC-MS method C: retention time = 0.88

- 264 037671- 264 037671

ил)бутил)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид Q» о ААЛ ? ч / 2 /— II J \Г/ о ' yl) butyl) -1Нbenzo [d] imidazole-5carboxamide Q "about AAL? h / 2 / - II j \ r / o ' 4Н) 2,10 (с, 6Н) 4,11 (шир. с, 4Н) 4,504,68 (м, 4Н) 6,35 (с, 2Н) 6,84-7,03 (м, 4Н) 7,12 (д, J=7,07 Гц, 2 Н) 7,36-7,52 (м, 2Н) 7,68 (шир. с, 1Н) 8,00 (с, 1Н) 4H) 2.10 (s, 6H) 4.11 (br s, 4H) 4.504.68 (m, 4H) 6.35 (s, 2H) 6.84-7.03 (m, 4H) 7, 12 (d, J = 7.07 Hz, 2 H) 7.36-7.52 (m, 2H) 7.68 (br s, 1H) 8.00 (s, 1H) мин, [М+Н]+=6 36,5 min, [M + H] + = 6 36.5 Пример 196 Example 196 трет-бутил бис(2-(5карбамоил-2-(1-этил-Зметил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-1ил)этил)карбамат о, 'Vnh2 т IIP V н I 5 л / ^N^O^X о оtert-butyl bis (2- (5carbamoyl-2- (1-ethyl-Zmethyl-1H-pyrazole-5carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazole-1yl) ethyl) carbamate o, 'Vnh 2 t IIP V n I 5 l / ^ N ^ O ^ X o o Способ 15 Way fifteen ХН ЯМР (400 МГц, (метанолd4) δ 0,961,17 (м, 9Н) 1,25-1,49 (м, 6Н) 2,08-2,37 (м, 6 Η) 3,58 (шир. с, 4Н) 4,05-4,39 (м, 4Н) 4,62 (шир. с, 4Н) 6,386,63 (м, 2Н) 7,06-7,30 (м, 2Н) 7,63 (шир. с, 2Н) 7,96 (шир. с, 2Н) X H NMR (400 MHz, (methanol d 4 ) δ 0.961.17 (m, 9H) 1.25-1.49 (m, 6H) 2.08-2.37 (m, 6 Η) 3.58 (br s, 4H) 4.05-4.39 (m, 4H) 4.62 (br s, 4H) 6.386.63 (m, 2H) 7.06-7.30 (m, 2H) 7.63 (br s, 2H) 7.96 (br s, 2H) ЖХ-МС метод С: время удержива ния=0,83 мин, [М+Н]+=7 94,7 LC-MS Method C: retention time = 0.83 min. [M + H] + = 7 94.7 Пример 197 Example 197 7,7'-(пропан-1,3диилбис(окси))бис(1-аллил2-(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-5карбоксамид) дитрифторацетат 7,7 '- (propane-1,3diylbis (oxy)) bis (1-allyl2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazole-5carboxamide) ditrifluoroacetate Способ 21 Way 21 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ ppm 1,34 (т, J=7,07 Гц, 6Н) 2,18 (с, 6Н) 2,33-2,46 (м, 2Н) 4,41 (т, J=5,81 Гц, 4 Н) 4,60 (кв, J=7,07 Гц, 4Н) 4,85-5,11 (м, 8Н) 5,97-6,11 (м, 2Н) 6,64 X H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1.34 (t, J = 7.07 Hz, 6H) 2.18 (s, 6H) 2.33-2.46 (m, 2H) 4, 41 (t, J = 5.81 Hz, 4 H) 4.60 (q, J = 7.07 Hz, 4H) 4.85-5.11 (m, 8H) 5.97-6.11 (m , 2H) 6.64 ЖХ-МС метод С: время удержива ния=0,94 мин, [М+Н]+=7 77,7 LC-MS Method C: retention time = 0.94 min. [M + H] + = 7 77.7 1 ч. Z т 1 h Z t (с, 2Н) 7,39 (шир. с, 2Н) 7,45 (с, 2Н) 7,69 (с, 2Н) 8,02 (шир. с, 2Н) (s, 2H) 7.39 (br s, 2H) 7.45 (s, 2H) 7.69 (s, 2H) 8.02 (br s, 2H)

Лиганд для анализа AlexaFluor-488 FRET.Ligand for AlexaFluor-488 FRET assay.

',6'-Диамино-5 -((2-( 1 -(4-(5 -карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1 Нбензо[d]имидазол-1-ил)бутил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамидо)этил)карбамоил)-3-оксо-3Н-спиро[изобензофуран-1,9'-ксантен]-4',5'-дисульфоновая кислота', 6'-Diamino-5 - ((2- (1 - (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3 -methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1 Nbenzo [d] imidazol-1-yl) butyl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5carboxamido) ethyl) carbamoyl) -3-oxo-3H- spiro [isobenzofuran-1,9'-xanthene] -4 ', 5'-disulfonic acid

- 265 037671- 265 037671

-(4-(5-Карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1 Н-бензо [d]имидазол-1 ил)бутил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота дигидрохлорид- (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1 H-benzo [d] imidazol-1 yl) butyl) -2- (1- ethyl 3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxylic acid dihydrochloride

К метил-1 -(4-(5-карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1 Н-бензо[d]имидазол-1 ил)бутил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилату бистрифторацетату (400 мг, 0,434 ммоль, пример 23) в ТГФ (3,47 мл), МеОН (3,47 мл) и воде (1,74 мл) при комнатной температуре добавляли 8 М раствор гидроксида калия (1,09 мл, 8,68 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали и добавляли воду. Смесь подкисляли 7н. водным раствором HCl до рН 4-5 и полученное серое твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (335 мг, 0,423 ммоль, выход 97%).K methyl-1 - (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1 N-benzo [d] imidazol-1 yl) butyl) -2 - (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxylate bistrifluoroacetate (400 mg, 0.434 mmol, example 23) in THF (3.47 ml), MeOH (3.47 ml) and water (1.74 ml) were added 8M potassium hydroxide solution (1.09 ml, 8.68 mmol) at room temperature. After stirring overnight, the reaction mixture was concentrated and water was added. The mixture was acidified with 7N. aqueous HCl to pH 4-5, and the resulting gray solid was collected by filtration to give the title compound (335 mg, 0.423 mmol, 97% yield).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,82-12,95 (м, 3Н), 8,08 (с, 1Н), 7,99 (шир.с, 2Н), 7,83 (д, J=8,34 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=8,34 Гц, 1Н), 7,58 (т, J=7,33 Гц, 2Н), 7,36 (шир. с, 1Н), 6,60 (д, J=4,80 Гц, 2Н), 4,58 (д, J=6,57 Гц, 4Н), 4,29 (шир. с, 4Н), 2,10 (с, 6Н), 1,88 (шир.с, 4н), 1,31 (t, J=6,95 Гц, 6Н);Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82-12.95 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (brs, 2H), 7.83 (d , J = 8.34 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.33 Hz, 2H), 7.36 (br s , 1H), 6.60 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 6.57 Hz, 4H), 4.29 (br s, 4H), 2.10 (s, 6H), 1.88 (br s, 4h), 1.31 (t, J = 6.95 Hz, 6H);

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод С): время удерживания=0,83 мин, [М+Н]+=680,5.LCMS (LCMS Method C): retention time = 0.83 min, [M + H] + = 680.5.

Стадия 1: N-(2-аминоэтил)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н- 266 037671 бензо [d]имидазол-1 -ил)бутил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамид трифторацетатStage 1: N- (2-aminoethyl) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-266 037671 benzo [d] imidazole -1-yl) butyl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5 -carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide trifluoroacetate

1-(4-(5-Карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бутил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоновую кислоту (10 мг, 0,015 ммоль) растворяли (с обработкой ультразвуком) в ДМСО (300 мкл) при 37°С. К этому добавляли раствор (9Н-флуорен-9-ил)метил(2-аминоэтил)карбамата гидрохлорида (6,9 мг, 0,022 ммоль) и HATU (7,6 мг, 0,020 ммоль) в ДМСО (100 мкл), и затем DIEA (10 мкл, 0,057 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли ДМФА (600 мкл), добавляли 4-метилпиперидин (400 мкл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали и полученный остаток разводили смесью 1:1 ДМСО:МеОН (<1 мл) и очищали обращеннофазовой хроматографией (препаративная колонка Jupiter C18, 10 мл/мин), элюируя смесью 30-100% (9:1 ACN:вода) в воде (с добавлением 0,1% ТФК) с получением указанного в заголовке соединения (8,45 мг, 10,1 мкмоль, выход 69%).1- (4- (5-Carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-1yl) butyl) -2- (1-ethyl- 3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5-carboxylic acid (10 mg, 0.015 mmol) was dissolved (sonicated) in DMSO (300 μl) at 37 ° C. To this was added a solution of (9H-fluoren-9-yl) methyl (2-aminoethyl) carbamate hydrochloride (6.9 mg, 0.022 mmol) and HATU (7.6 mg, 0.020 mmol) in DMSO (100 μl), and then DIEA (10 μl, 0.057 mmol). After stirring overnight, the reaction mixture was diluted with DMF (600 μl), 4-methylpiperidine (400 μl) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The mixture was concentrated and the resulting residue was diluted 1: 1 with DMSO: MeOH (<1 ml) and purified by reverse phase chromatography (Jupiter C18 preparative column, 10 ml / min) eluting with 30-100% (9: 1 ACN: water) in water (0.1% TFA added) to afford the title compound ( 8.45 mg, 10.1 μmol, 69% yield).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод G): время удерживания=0,62 мин, [М+Н]+=722,4.LCMS (LCMS Method G): retention time = 0.62 min, [M + H] + = 722.4.

Стадия 2: 3',6'-диамино-5-((2-(1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бутил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол5-карбоксамидо)этил)карбамоил)-3-оксо-3Н-спиро[изобензофуран-1,9'-ксантен]-4',5'-дисульфоновая ки слота оStage 2: 3 ', 6'-diamino-5 - ((2- (1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) 1H-benzo [d] imidazol-1-yl) butyl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole 5-carboxamido) ethyl) carbamoyl) -3-oxo -3H-spiro [isobenzofuran-1,9'-xanthene] -4 ', 5'-disulfonic acid o

N-(2-Аминоэтил)-1 -(4-(5 -карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-1Нбензо [d]имидазол-1 -ил)бутил)-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-5карбоксамид трифторацетат (8,45 мг, 10,1 мкмоль) растворяли в ДМФА (200 мкл) и добавляли к твердому (5,6)-Alexa Fluor 488-ONSu (5,00 мг, 7,92 мкмоль). Коммерческий реагент Alexa Fluor 488-ONSu представлял собой смесь 5- и 6-позиционных изомеров.N- (2-Aminoethyl) -1 - (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5 -carboxamido) -1Нbenzo [d] imidazol-1 -yl) butyl ) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [d] imidazole-5carboxamide trifluoroacetate (8.45 mg, 10.1 μmol) was dissolved in DMF (200 μl ) and added to solid (5,6) -Alexa Fluor 488-ONSu (5.00 mg, 7.92 μmol). The commercial reagent Alexa Fluor 488-ONSu was a mixture of 5- and 6-position isomers.

Когда раствор приготовили, добавляли DIPEA (2 мкл, 0,01 ммоль) и смесь перемешивали (на вортексе) в течение ночи в темноте. Результаты ЖХ-МС показали появление пиков продуктов раннего и позднего элюирования с предполагаемой молекулярной массой ([М+Н] 1238,6). Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в смеси 1:1 ДМСО:МеОН (<1 мл) и очищали обращенно-фазовой хроматографией (препаративная колонка Jupiter С18, 10 мл/мин), элюируя смесью 15-100% (9:1 ACN:вода) в воде (с добавлением 0,1% ТФК). Ранее элюируемый позиционный изомер был получен с высокой степенью чистоты. Напротив, фракции позднее элюируемого изомера также содержали непрореагировавшее исходное вещество. Эти фракции, содержащие нечистый позднее элюируемого изомер,When the solution was prepared, DIPEA (2 μl, 0.01 mmol) was added and the mixture was vortexed overnight in the dark. LC-MS results showed the appearance of peaks of early and late elution products with an estimated molecular weight ([M + H] 1238.6). The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in 1: 1 DMSO: MeOH (<1 ml) and purified by reverse phase chromatography (Jupiter C18 preparative column, 10 ml / min) eluting with 15-100% (9: 1 ACN: water ) in water (with the addition of 0.1% TPA). The previously eluted positional isomer was obtained in high purity. In contrast, the fractions of the later eluted isomer also contained unreacted starting material. These fractions, containing the impure later eluted isomer,

- 267 037671 объединяли и концентрировали. Полученный остаток растворяли в смеси 1:1 ДМСО:МеОН (<1 мл) и очищали обращенно-фазовой хроматографией (препаративная колонка Waters SymmetryPrep, 10 мл/мин), элюируя смесью 15-100% (9:1 ACN:вода) в воде (с добавлением 0,1% ТФК) с получением указанного в заголовке соединения (позднее элюируемый изомер, 1,94 мг, 1,49 мкмоль, выход 19%).- 267 037671 were combined and concentrated. The resulting residue was dissolved in 1: 1 DMSO: MeOH (<1 ml) and purified by reverse phase chromatography (Waters SymmetryPrep preparative column, 10 ml / min) eluting with 15-100% (9: 1 ACN: water) in water (with 0.1% TFA added) to give the title compound (late eluted isomer, 1.94 mg, 1.49 μmol, 19% yield).

ЖХ-МС (ЖХ-МС метод Н): время удерживания=0,69 мин, [М+Н]+=1238,6.LCMS (LCMS Method H): retention time = 0.69 min, [M + H] + = 1238.6.

Следует отметить, что предполагаемая структура указанного в заголовке соединения (5-изомера) не основана на строгом структурном определении, а основана на ранее полученных данных о том, что 5позиционный изомер обычно является более поздним элюируемым изомером в обращенно-фазовой ВЭЖХ.It should be noted that the proposed structure of the title compound (5-isomer) is not based on rigorous structural determination, but is based on previous findings that the 5-position isomer is usually the later eluted isomer in reverse phase HPLC.

Биологические тесты и данные.Biological tests and data.

Как указывалось выше, соединения по настоящему изобретению являются модуляторами STING и пригодны для лечения заболеваний, опосредованных STING. Биологическую активность соединений по настоящему изобретению можно определить с использованием любого подходящего анализа определения активности соединения в качестве модулятора STING, а также моделей и тканей in vivo.As indicated above, the compounds of the present invention are STING modulators and are useful in the treatment of STING-mediated diseases. The biological activity of the compounds of the present invention can be determined using any suitable assay to determine the activity of the compound as a STING modulator, as well as in vivo models and tissues.

Значение pIC50 для каждого соединения было получено по меньшей мере в одном эксперименте или в среднем по нескольким экспериментам. Понятно, что данные, описанные здесь, могут иметь разумные вариации в зависимости от конкретных условий и процедур, используемых лицом, проводившим эксперименты.The pIC 50 value for each compound was obtained in at least one experiment or an average of several experiments. It is understood that the data described herein may vary reasonably depending on the specific conditions and procedures used by the person conducting the experiments.

Анализ связывания.Binding analysis.

(1) SPA.(1) SPA.

Был разработан анализ связывания радиолиганда для измерения количественных взаимодействий соединений формулы (I-N), (I-P) или (I) и карбоксиконцевого домена (CTD) STING путем конкуренции с ЗН-cGAMP (меченный тритием циклический гуанин-(2',5')-монофосфат-аденин-(3',5')-монофосфат). См. также Li et al. (Nature Chemical Biology, 10, 1043-1048 (2014)).A radioligand binding assay was developed to measure the quantitative interactions of compounds of formula (IN), (IP), or (I) and the carboxy terminal domain (CTD) STING by competing with 3H-cGAMP (tritiated cyclic guanine (2 ', 5') - monophosphate -adenine- (3 ', 5') - monophosphate). See also Li et al. (Nature Chemical Biology, 10, 1043-1048 (2014)).

Последовательность, кодирующая остатки, простирающие от 149 до 379, человеческого белка STING (ген ID 340061), экспрессировали в бактериях с карбоксиконцевым пептидом Flag®, слитым с AviTag™ для биотинилирования и гексагистидиновой меткой для обеспечения аффинной очистки. Очищенный белок STING-Flag-AviTag-6Xhis биотинилировали до полного завершения с использованием фермента BirA (Beckett D. et al., Protein Science, 1999, 8: 921-929). Относительную активность соединений формулы (I-N), (I-P) или (I) определяли путем конкуренции в равновесных реакциях связывания, содержащих 50 нМ биотинилированного-STING, 50 нМ ЗН-cGAMP и 1,25 мг/мл, с использованием сцинтилляционного анализа сближения с помощью покрытых стрептавидином шариков (Perkin Elmer) в забуференном фосфатом физиологическом буфере. Реакции связывания инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин и анализировали на люминесцентном ридере для планшетов. Кривые концентрация-ответ нормализовали к контролю, который отражает полное ингибирование связывания ЗНcGAMP 10 мМ немеченым cGAMP, и без какого-либо контрольного соединения. Кажущуюся pIC50 определяли с использованием обычной модели связывания двух состояний. В этих условиях кажущаяся константа ингибирования для положительного контрольного соединения cGAMP составляет 40-50 нМ, что примерно в десять раз выше его фактической аффинности, составляющей 4-5 нМ (Zhang X. et al., Molecular Cell, 2013, 51: 1-10).The sequence coding for residues ranging from 149 to 379 of the human STING protein (gene ID 340061) was expressed in bacteria with a Flag® carboxyterminal peptide fused to AviTag ™ for biotinylation and a hexahistidine tag for affinity purification. The purified STING-Flag-AviTag-6Xhis protein was biotinylated to completion using the BirA enzyme (Beckett D. et al., Protein Science, 1999, 8: 921-929). The relative activity of compounds of formula (IN), (IP) or (I) was determined by competition in equilibrium binding reactions containing 50 nM biotinylated-STING, 50 nM 3H-cGAMP and 1.25 mg / ml using a scintillation proximity assay using streptavidin coated beads (Perkin Elmer) in phosphate buffered saline. Binding reactions were incubated at room temperature for 30 min and analyzed on a fluorescent plate reader. Concentration response curves were normalized to control, which reflects complete inhibition of 3HcGAMP binding by 10 mM unlabeled cGAMP, and without any control compound. The apparent pIC 50 was determined using a conventional two-state binding model. Under these conditions, the apparent inhibition constant for the positive control compound cGAMP is 40-50 nM, which is about ten times its actual affinity of 4-5 nM (Zhang X. et al., Molecular Cell, 2013, 51: 1-10 ).

(2) Анализ FRET.(2) FRET analysis.

Активность связывания молекул с С-концевым доменом (CTD) человеческого STING определяли с использованием анализа конкурентного связывания. В этом анализе использовали рекомбинантный белок STING (149-379) с С-концевой биотинилированной Avi-меткой. При связывании со STING зонд активного сайта А1еха488 (см. с. 226-229 относительно синтеза лиганда для анализа FRET) принимает излучение 490 нм от Tb-стрептавидин-Avi-STING, и увеличение флуоресценции измеряется при 520 нм. Молекулы, которые конкурируют за сайт связывания зонда, приведут к понижению сигнала при 520 нм. Анализ проводили в черных 384-луночных планшетах Greiner (номер по каталогу 784076), содержащих 100 нкл соединений в чистом ДМСО. 500 пМ раствор STING, 500 пМ стрептавидин-Lumi4-Tb и 100 нМ раствор А1еха488-зонда в забуференном фосфатом физиологическом растворе, содержащем 0,02% (мас./об.) Pluronic F127 и 0,02% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина, вносили в планшет с использованием дозатора для жидкостей Combi (ThermoFisher). Планшеты центрифугировали в течение 1 мин при 500 об/мин, инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре, и затем измеряли флуоресцентное излучение при 520 нм после возбуждения лазерного излучения при 337 нм на ридере для планшетов Envision (Perkin-Elmer). Значения pIC50 определяли с использованием стандартной четырехпараметрической кривой, соответствующей ABASE ХЕ.The binding activity of the molecules to the C-terminal domain (CTD) of human STING was determined using a competitive binding assay. This assay used a recombinant STING protein (149-379) with a C-terminal biotinylated Avi tag. Upon binding to STING, the probe of the active site Alex488 (see pp. 226-229 for ligand synthesis for FRET assay) receives 490 nm emission from Tb-streptavidin-Avi-STING, and the increase in fluorescence is measured at 520 nm. Molecules that compete for the probe binding site will lower the signal at 520 nm. The assay was performed in black 384-well Greiner plates (catalog number 784076) containing 100 nl of compounds in neat DMSO. 500 pM STING solution, 500 pM streptavidin-Lumi4-Tb and 100 nM Alix488 probe solution in phosphate buffered saline containing 0.02% (w / v) Pluronic F127 and 0.02% (w / v) ) bovine serum albumin was added to the plate using a Combi liquid dispenser (ThermoFisher). The plates were centrifuged for 1 min at 500 rpm, incubated for 15 min at room temperature, and then the fluorescence emission at 520 nm was measured after laser excitation at 337 nm on an Envision plate reader (Perkin-Elmer). PIC5 0 values were determined using a standard four-parameter curve corresponding to ABASE XE.

Используя вышеописанный SPA-анализ, было установлено, что соединения из примеров 1-9, 11, 13, 15, 16, 23, 25-30, 33-35, 47, 49, 50, 54, 55, 57-61, 63-66, 68-74, 76-79, 81-83, 85-88, 90, 92, 102, 104, 105, 107-110, 112-114, 117, 118, 120, 122-144, 146-149, 151-160, 163-167, 169, 170, 172-183 и 186-197 имели значения pIC50 в диапазоне от 3,6 до 7,7. Например, соединения из примера 1 и примера 5, выше, ингибировали связывание ЗН-cGAMP со STING согласно данным вышеописанного метода со средним значени- 268 037671 ем pIC50 7,5 (# 1, n=4, # 5, n=2).Using the above SPA analysis, it was found that the compounds of examples 1-9, 11, 13, 15, 16, 23, 25-30, 33-35, 47, 49, 50, 54, 55, 57-61, 63 -66, 68-74, 76-79, 81-83, 85-88, 90, 92, 102, 104, 105, 107-110, 112-114, 117, 118, 120, 122-144, 146-149 , 151-160, 163-167, 169, 170, 172-183 and 186-197 had pIC 50 values ranging from 3.6 to 7.7. For example, the compounds from Example 1 and Example 5, above, inhibited the binding of 3H-cGAMP to STING according to the above method with an average value of 268 037671 em pIC 50 7.5 (# 1, n = 4, # 5, n = 2) ...

Используя вышеописанный анализ FRET, примеры 1-106, 110, 112-125, 129, 131, 133, 134, 138, 142144, 146-153, 155-186, 188-193 и 196 показали значения pIC50 в диапазоне от 4,1 до предела верхнего предела анализа на 9,9. Например, значения pIC50 в анализе FRET для следующих примеров составляют:Using the above FRET analysis, Examples 1-106, 110, 112-125, 129, 131, 133, 134, 138, 142144, 146-153, 155-186, 188-193 and 196 showed pIC 50 values in the range of 4, 1 up to the upper limit of analysis at 9.9. For example, the pIC 50 values in the FRET assay for the following examples are:

Клеточные функциональные тесты.Cellular functional tests.

Функцию соединений формулы (I) можно оценить в клеточных тестах, в которых детектируют специфическую активацию STING и/или ингибирование секреции белка IFNe.The function of the compounds of formula (I) can be assessed in cellular tests in which specific STING activation and / or inhibition of IFNe protein secretion is detected.

(1) Функциональный анализ I (антагонистический анализ на РВМС): ингибирование STING соединениями формулы (I-N), (I-P) или (I) можно определить измерением потери интерферона β, секретируемого из РВМС, стимулированных вирусом Bacmam, двухцепочечную ДНК-содержащим вирусом, после обработки различными концентрациями соединений формулы (I-N), (I-P) или (I). Замороженные клетки РВМС оттаивали и разводили в среде (RPMI-1640 с 1,5 г/л NaHCO3, 4,5 г/л глюкозы, 10 мМ Hepes и 1 мМ пирувата Na, 10% FBS) до конечного титра 5x105 клеток/мл с последующим заражением вирусом Bacmam при конечном значении MOI 43. Суспензию РВМС-вирус Bacmam разливали в 384-луночный планшет для культивирования тканей (Griener 781073) из расчета 25000 клеток на лунку, содержащую 250 нл соединения, растворенного в ДМСО. Уровень белка IFNe, секретированного в культуральную среду, измеряли через 24 ч инкубации при 37°С с использованием набора для электрохемилюминесцентного измерения IFN® человека (Meso Scale Diagnostics) согласно инструкциям изготовителя. Процентное ингибирование определяли относительно контролей, которые не обрабатывали соединением, или в которых отсутствовал вирус Bacmam, и строили график зависимости концентрации соединения для определения pIC50, используя стандартную модель ингибирования рецептор-лиганд с двумя состояниями.(1) Functional Assay I (PBMC Antagonist Assay): STING inhibition by compounds of formula (IN), (IP) or (I) can be determined by measuring the loss of interferon β secreted from PBMCs stimulated by Bacmam virus, double-stranded DNA virus, after treatment with various concentrations of compounds of formula (IN), (IP) or (I). Frozen PBMC cells were thawed and diluted in medium (RPMI-1640 with 1.5 g / L NaHCO 3 , 4.5 g / L glucose, 10 mM Hepes and 1 mM Na pyruvate, 10% FBS) to a final titer of 5x105 cells / ml followed by infection with Bacmam virus at a final MOI of 43. The PBMC-Bacmam virus suspension was dispensed into a 384-well tissue culture plate (Griener 781073) at 25,000 cells per well containing 250 nL of compound dissolved in DMSO. The level of IFNe protein secreted into the culture medium was measured after 24 hours incubation at 37 ° C. using a human IFN® electrochemiluminescence kit (Meso Scale Diagnostics) according to the manufacturer's instructions. Percent inhibition was determined relative to controls that were not treated with compound or lacked Bacmam virus, and compound concentration was plotted to determine pIC 50 using a standard bipate receptor-ligand inhibition model.

(2) Функциональный анализ II (агонистический анализ на РВМС): активацию STING соединениями формулы I определяли измерением уровней IFNe, секретированного из мононуклеарных клеток периферической крови человека (РВМС), обработанных различными концентрациями соединений формулы I. Замороженные РВМС оттаивали в среде (RPMI-1640 с 1,5 г/л NaHCO3, 4,5 г/л глюкозы, 10 мМ Hepes и 1 мМ пирувата Na, 10% FBS, 10 нг/мл липополисахарида) до конечного титра 5x105 клеток/мл и разливали в 384-луночный планшет для культивирования тканей (Griener 781073) из расчета 15000 клеток на лунку, содержащую 250 нкл соединения, растворенного в ДМСО. Уровень белка IFNe, секретированного в культуральную среду, измеряли через 24 ч инкубации при 37°С с использованием набора для электрохемилюминесцентного измерения IFN® человека (Meso Scale Diagnostics) согласно инструкциям изготовителя. Процентную активацию определяли относительно обработки контролем ДМСО и строили график в зависимости от концентрации соединения для определения рЕС50 с использованием стандартной модели активации рецептора.(2) Functional Assay II (PBMC Agonist Assay): STING activation by compounds of formula I was determined by measuring levels of IFNe secreted from human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) treated with various concentrations of compounds of formula I. Frozen PBMCs were thawed in medium (RPMI-1640 with 1.5 g / L NaHCO3, 4.5 g / L glucose, 10 mM Hepes and 1 mM Na pyruvate, 10% FBS, 10 ng / ml lipopolysaccharide) to a final titer of 5x105 cells / ml and dispensed into a 384-well plate for tissue culture (Griener 781073) at the rate of 15,000 cells per well, containing 250 nl of the compound dissolved in DMSO. The level of IFNe protein secreted into the culture medium was measured after 24 hours incubation at 37 ° C. using a human IFN® electrochemiluminescence kit (Meso Scale Diagnostics) according to the manufacturer's instructions. Percent activation was determined versus control treatment with DMSO and plotted against compound concentration to determine pEC 50 using a standard receptor activation model.

(3) Функциональный анализ III (агонистический анализ на клетках HEK WT): активацию STING в клетках можно определить, используя люциферазный репортерный анализ в клетках почек эмбрионов человека (HEK293T), котрансфицированных плазмидами, экспрессирующими STING, и фермент люциферазу светлячков, регулируемую интерферон-стимулированным промоторным элементом ответа (pISRE-Luc) (Agilent Technologies). Полноразмерный человеческий STING (Gene ID 340061) и полноразмерную синтетазе циклического GMP-AMP (cGAS) (референсная последовательность NM_138441.2) клонировали в экспрессионные векторы клеток млекопитающих, содержащие промотор цитомегаловируса. Трансфекции проводили с использованием клеточной суспензии с Fugene® 6 согласно инструкциям изготовителя (3:1 Fugene® :ДНК). Пятьдесят микролитров суспензии для трансфекции распределяли в лунки 384-луночного планшета, содержащего 250 нл соединения формулы (I-N), (I-P) или (I). Конечная композиция в лунке содержала 20000 клеток/лунку, 1 нг STING, 20 нг pISRE-Luc и пустой вектор pcDNA3.1 (Invitrogen), с доведением общей концентрации ДНК до 125 нг. Контрольные лунки, которые, как и ожидали, давшие максимальную активацию STING, подвергали котрансфекции экспрессионной плазмидой cGAS. Планшеты герметично закрывали и инкубировали в течение 24 ч при 37°С. Экспрессию люциферазы светлячков измеряли с использованием системы анализа люциферазы Steady-Glo® (Promega) и анализировали с использованием обычного люминесцентного лабораторного ридера для планшетов. Данные нормализовали к люминесцентному ответу в присутствии cGAS, строили график зависимости от концен-(3) Functional assay III (HEK WT cell agonist assay): STING activation in cells can be determined using a luciferase reporter assay in human embryonic kidney cells (HEK293T) co-transfected with STING-expressing plasmids and the enzyme firefly luciferase regulated by interferon-stimulated response promoter element (pISRE-Luc) (Agilent Technologies). Full-length human STING (Gene ID 340061) and full-length cyclic GMP-AMP synthetase (cGAS) (reference sequence NM_138441.2) were cloned into mammalian cell expression vectors containing the cytomegalovirus promoter. Transfections were performed using a cell suspension with Fugene® 6 according to the manufacturer's instructions (3: 1 Fugene®: DNA). Fifty microliters of the transfection suspension were dispensed into the wells of a 384-well plate containing 250 nl of a compound of formula (I-N), (I-P), or (I). The final well composition contained 20,000 cells / well, 1 ng STING, 20 ng pISRE-Luc and pcDNA3.1 empty vector (Invitrogen) to bring the total DNA concentration to 125 ng. Control wells, which, as expected, produced the maximum STING activation, were cotransfected with the cGAS expression plasmid. The plates were sealed and incubated for 24 hours at 37 ° C. Firefly luciferase expression was measured using a Steady-Glo® luciferase assay system (Promega) and analyzed using a conventional luminescent laboratory plate reader. The data were normalized to the luminescence response in the presence of cGAS, a graph was plotted against the concentration

- 269 037671 трации соединения и подгоняли с использованием стандартной модели активации рецептора для получения рЕС50.- 269 037671 tration compound and customized using standard receptor activation model for rES5 0.

Используя вышеописанный функциональный анализ III (агонистический анализ на клетках HEK WT), соединения из примеров 1-23, 25-42, 44, 47-55, 57-61, 63-94 и 97-197 показали значения рЕС50 в диапазоне от 4,4 до верхнего предела анализа 9,1. Примеры 1, 3, 8, 100, 116 и 194 демонстрировали рЕС50 ниже 4,3. Например, рЕС50 для следующих примеров составляют:Using the above functional assay III (HEK WT cell agonist assay), the compounds of Examples 1-23, 25-42, 44, 47-55, 57-61, 63-94 and 97-197 showed pEC 50 values ranging from 4 , 4 up to the upper limit of analysis 9.1. Examples 1, 3, 8, 100, 116 and 194 showed pEC 50 below 4.3. For example, pEC 50 for the following examples are:

Claims (26)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Соединение, которое представляет собой (Е)-3-((5-карбамоил-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси1Н-бензо[d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-7-ил)окси)пропилдигидрофосфат, имеющий структуру1. The compound, which is (E) -3 - ((5-carbamoyl-1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7 -methoxy1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1 -yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1Hbenzo [d] imidazole- 7-yl) oxy) propyldihydrogen phosphate having the structure или (Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3-гидроксипропокси)1Н-бензо[d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамид, имеющий структуруor (E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7- (3-hydroxypropoxy) 1H-benzo [d] imidazole- 1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide having structure или его таутомер, или его фармацевтически приемлемая соль.or a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой (Е)-3-((5-карбамоил-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-7-ил)окси)пропилдигидрофосфат, имеющий структуру2. A compound according to claim 1, which is (E) -3 - ((5-carbamoyl-1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H-benzo [ d] imidazol-7-yl) oxy) propyldihydrogen phosphate having the structure - 270 037671- 270 037671 или его таутомер, или его фармацевтически приемлемая соль.or a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3. Соединение по п.2, которое представляет собой фармацевтически приемлемую соль (Е)-3-((5карбамоил-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Нбензо ^имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Нбензо[d]имидазол-7-ил)окси)пропилдигидрофосфата, или его таутомер.3. A compound according to claim 2, which is a pharmaceutically acceptable salt of (E) -3 - ((5carbamoyl-1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5 -carboxamido) -7-methoxy-1Нbenzo-imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1 Н-pyrazole-5-carboxamido) -1Нbenzo [ d] imidazol-7-yl) oxy) propyldihydrogen phosphate, or a tautomer thereof. 4. Соединение по п.2, которое представляет собой (Е)-3-((5-карбамоил-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1 Н-бензо [d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-7-ил)окси)пропилдигидрофосфат, или его таутомер.4. A compound according to claim 2, which is (E) -3 - ((5-carbamoyl-1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido ) -7-methoxy-1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -1H- benzo [d] imidazol-7-yl) oxy) propyldihydrogen phosphate, or its tautomer. 5. Соединение по п.2, которое представляет собой 3-(((Е)-6-карбамоил-3-((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут2-ен-1 -ил)-2-(( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1 Н-бензо [d]имидазол-4ил)окси)пропилдигидрофосфат, имеющий структуру5. A compound according to claim 2, which is 3 - (((E) -6-carbamoyl-3 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 ((1-ethyl-3- methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but2-en-1-yl) -2 - ((1 - ethyl 3-methyl-1 H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1 H-benzo [d] imidazole-4yl) oxy) propyldihydrogen phosphate having the structure или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6. Соединение по п.5, которое представляет собой фармацевтически приемлемую соль 3-(((Е)-6карбамоил-3-((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-Ш-пиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3дигидро-1 Н-бензо [d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-(( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5-карбонил)имино)2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)окси)пропилдигидрофосфата.6. A compound according to claim 5, which is a pharmaceutically acceptable salt 3 - (((E) -6carbamoyl-3 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl- 3-methyl-III-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3 dihydro-1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- ( (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carbonyl) imino) 2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-4-yl) oxy) propyldihydrogen phosphate. 7. Соединение по п.5, которое представляет собой 3-(((Е)-6-карбамоил-3-((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут2-ен-1 -ил)-2-(( 1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5-карбонил)имино)-2,3-дигидро-1 Н-бензо [d]имидазол-4ил)окси)пропилдигидрофосфат.7. A compound according to claim 5, which is 3 - (((E) -6-carbamoyl-3 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 ((1-ethyl-3- methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but2-en-1-yl) -2 - ((1 - ethyl 3-methyl-1 H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -2,3-dihydro-1 H-benzo [d] imidazole-4yl) oxy) propyldihydrogen phosphate. 8. Соединение по п.1, которое представляет собой (Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-7-(3 -гидроксипропокси)-1 Н-бензо [d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-( 1 -этил-3метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид, имеющий структуру8. A compound according to claim 1, which is (E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -7- (3-hydroxypropoxy) -1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide having the structure или его таутомер,or its tautomer, - 271 037671 или его фармацевтически приемлемая соль.- 271 037671 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 9. Соединение по п.2, которое представляет собой фармацевтически приемлемую соль (Е)-1-(4-(5карбамоил-2-( 1 -этил-3 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-(3-гидроксипропокси)-1 Нбензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамида, или его таутомер.9. A compound according to claim 2, which is a pharmaceutically acceptable salt (E) -1- (4- (5carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazole-5-carboxamido) -7- ( 3-hydroxypropoxy) -1 Nbenzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy -1Нbenzo [d] imidazole-5-carboxamide, or tautomer thereof. 10. Соединение по п.2, которое представляет собой (Е)-1-(4-(5-карбамоил-2-(1-этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбоксамидо)-7-(3-гидроксипропокси)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бут-2-ен-1-ил)-2-(1-этил-3метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-7-метокси-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид, или его таутомер.10. A compound according to claim 2, which is (E) -1- (4- (5-carbamoyl-2- (1-ethyl-3-methyl-1Hpyrazole-5-carboxamido) -7- (3-hydroxypropoxy) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2- (1-ethyl-3methyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -7-methoxy-1H-benzo [ d] imidazole-5-carboxamide, or tautomer thereof. 11. Соединение по п.2, которое представляет собой (Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2-((1-этил-3метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3-гидроксипропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамид, имеющий структуру11. A compound according to claim 2, which is (E) -1 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl ) imino) -7- (3-hydroxypropoxy) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl -1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide having the structure или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 12. Соединение по п.5, которое представляет собой фармацевтически приемлемую соль (Е)-1-((Е)-4((Е)-5-карбамоил-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3-гидроксипропокси)-2,3дигидро-1 Н-бензо[d] имидазол-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил)-2-((1 -этил-3-метил-1 Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида.12. A compound according to claim 5 which is a pharmaceutically acceptable salt of (E) -1 - ((E) -4 ((E) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole -5-carbonyl) imino) -7- (3-hydroxypropoxy) -2,3 dihydro-1 H-benzo [d] imidazol-1-yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1 - ethyl 3-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7methoxy-2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-5-carboxamide. 13. Соединение по п.5, которое представляет собой (Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-карбамоил-2-((1-этил-3метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-(3-гидроксипропокси)-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1ил)бут-2-ен-1-ил)-2-((1-этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбонил)имино)-7-метокси-2,3-дигидро-1Нбензо[d]имидазол-5-карбоксамид.13. A compound according to claim 5, which is (E) -1 - ((E) -4 - ((E) -5-carbamoyl-2 - ((1-ethyl-3methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl ) imino) -7- (3-hydroxypropoxy) -2,3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1yl) but-2-en-1-yl) -2 - ((1-ethyl-3-methyl -1H-pyrazole-5-carbonyl) imino) -7-methoxy-2,3-dihydro-1Hbenzo [d] imidazole-5-carboxamide. 14. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, опосредованного STING, содержащая соединение, или его таутоимер, или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-13 и один фармацевтически приемлемый эксципиент.14. A pharmaceutical composition for the treatment of a STING-mediated disease, comprising a compound or a tautoimer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 13 and one pharmaceutically acceptable excipient. 15. Композиция по п.14, в которой заболевание представляет собой рак.15. The composition of claim 14, wherein the disease is cancer. 16. Композиция по п.14, в которой заболевание представляет собой солидную опухоль.16. The composition of claim 14, wherein the disease is a solid tumor. 17. Способ лечения заболевания, опосредованного STING, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, или его таутомера, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-13 человеку, нуждающемуся в этом.17. A method of treating a STING-mediated disease comprising administering a therapeutically effective amount of a compound or tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-13 to a person in need thereof. 18. Способ по п.17, в котором заболевание представляет собой рак.18. The method of claim 17, wherein the disease is cancer. 19. Способ по п.17, в котором заболевание представляет собой солидную опухоль.19. The method of claim 17, wherein the disease is a solid tumor. 20. Применение соединения, или его таутомера, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-13 в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного STING.20. Use of a compound or a tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 13 as a medicament for the treatment of a STING-mediated disease. 21. Применение соединения, или его таутомера, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-13 в лечении заболевания, опосредованного STING.21. The use of a compound or a tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 13 in the treatment of a STING-mediated disease. 22. Применение соединения, или его таутомера, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-13 в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного STING.22. The use of a compound or a tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 13 in the manufacture of a medicament for the treatment of a STING-mediated disease. 23. Применение по любому из пп.20-22, в котором заболевание представляет собой рак.23. Use according to any one of claims 20 to 22, wherein the disease is cancer. 24. Применение по любому из пп.20-22, в котором заболевание представляет собой солидную опухоль.24. Use according to any one of claims 20 to 22, wherein the disease is a solid tumor. 25. Применение соединения, или его таутомера, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-13 в качестве вакцинного адъюванта.25. The use of a compound or a tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 13 as a vaccine adjuvant. 26. Вакцинная композиция, содержащая соединение, или его таутоимер, или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-13, и антиген или антигенную композицию для лечения заболевания, опосредованного STING.26. A vaccine composition comprising a compound or a tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 13, and an antigen or antigenic composition for the treatment of a STING-mediated disease.
EA201892424A 2017-02-22 2017-04-05 Heterocyclic amides useful as protein modulators EA037671B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762461975P 2017-02-22 2017-02-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201892424A1 EA201892424A1 (en) 2019-04-30
EA037671B1 true EA037671B1 (en) 2021-04-29

Family

ID=66436947

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201892261A EA036435B1 (en) 2017-02-22 2017-04-05 Heterocyclic amides useful as protein modulators
EA201892425A EA036338B1 (en) 2017-02-22 2017-04-05 Heterocyclic amides useful as protein modulators
EA201892424A EA037671B1 (en) 2017-02-22 2017-04-05 Heterocyclic amides useful as protein modulators

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201892261A EA036435B1 (en) 2017-02-22 2017-04-05 Heterocyclic amides useful as protein modulators
EA201892425A EA036338B1 (en) 2017-02-22 2017-04-05 Heterocyclic amides useful as protein modulators

Country Status (1)

Country Link
EA (3) EA036435B1 (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112022001125A2 (en) * 2019-07-22 2022-03-15 Lupin Ltd Macrocyclic compounds as sting agonists, their methods and their uses

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011091446A1 (en) * 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2012083053A2 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2015185565A1 (en) * 2014-06-04 2015-12-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cyclic di-nucleotides as modulators of sting

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011091446A1 (en) * 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2012083053A2 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2015185565A1 (en) * 2014-06-04 2015-12-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cyclic di-nucleotides as modulators of sting

Also Published As

Publication number Publication date
EA036338B1 (en) 2020-10-28
EA201892261A1 (en) 2019-04-30
EA201892425A1 (en) 2019-04-30
EA201892424A1 (en) 2019-04-30
EA036435B1 (en) 2020-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11970480B2 (en) Heterocyclic amides useful as protein modulators
AU2018344902B2 (en) Modulators of stimulator of interferon genes (STING) useful in treating HIV
US10975287B2 (en) Heterocyclic amides useful as protein modulators
EA037671B1 (en) Heterocyclic amides useful as protein modulators