EA037488B1 - Benzazepine derivative, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof - Google Patents
Benzazepine derivative, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- EA037488B1 EA037488B1 EA201892513A EA201892513A EA037488B1 EA 037488 B1 EA037488 B1 EA 037488B1 EA 201892513 A EA201892513 A EA 201892513A EA 201892513 A EA201892513 A EA 201892513A EA 037488 B1 EA037488 B1 EA 037488B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- nrdre
- alkyl
- formula
- ord
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Abstract
Description
Область техникиTechnology area
Настоящее изобретение относится к производному бензазепина, способу получения, фармацевтической композиции и его применению.The present invention relates to a benzazepine derivative, a production method, a pharmaceutical composition and its use.
Уровень техникиState of the art
Toll-подобные рецепторы (TLR) являются важными белками, которые распознают патогенассоциированные молекулярные паттерны, воспринимают и инициируют врожденные иммунные ответы и способствуют развитию адаптивных иммунных ответов. TLR в основном экспрессируются в иммунных клетках, таких как миелоидные дендритные клетки (mDC), плазмацитоидные дендритные клетки (pDC), моноциты, В-клетки и легкие. Полагают, что у человека более 10 видов TLR имеют важные функции. TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 и TLR6 находятся в клеточной мембране и их основная функция заключается в распознавании внеклеточных макромолекулярных лигандов бактерий и грибов. Напротив, TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9 находятся в эндосомальной мембране клеток, и их основная функция заключается в распознавании экзогенных нуклеиновых кислот патогенных клеток. Хотя большинство TLR работают через специфические сигнальные пути (в основном через MyD88-зависимый путь), различные TLR могут координировать различные молекулы нисходящих сигнальных путей. Добавление специфических TLR приводит к активации различных клеточных популяций и выработки различных цитокинов и других медиаторов воспаления, что приводит к различным иммунным реакциям. Например, когда TLR8 связан с лигандом, он образует димер и конформационные изменения приводят к вовлечению адаптерного белка MyD88, который рекрутирует киназу, связанную с рецептором интерлейкина-1, что приводит к активации нисходящих сигнальных путей, включая митоген-ассоциированные протеинкиназы и фактор транскрипции NF-kB.Toll-like receptors (TLRs) are important proteins that recognize pathogen-associated molecular patterns, perceive and initiate innate immune responses, and facilitate the development of adaptive immune responses. TLRs are mainly expressed in immune cells such as myeloid dendritic cells (mDC), plasmacytoid dendritic cells (pDC), monocytes, B cells, and lungs. More than 10 types of TLRs are believed to have important functions in humans. TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 and TLR6 are located in the cell membrane and their main function is to recognize the extracellular macromolecular ligands of bacteria and fungi. In contrast, TLR3, TLR7, TLR8, and TLR9 are located in the endosomal membrane of cells, and their main function is to recognize exogenous nucleic acids of pathogenic cells. Although most TLRs work through specific signaling pathways (mainly the MyD88-dependent pathway), different TLRs can coordinate different molecules of downstream signaling pathways. The addition of specific TLRs leads to the activation of various cell populations and the production of various cytokines and other inflammatory mediators, which leads to different immune responses. For example, when TLR8 is bound to a ligand, it forms a dimer and conformational changes lead to the recruitment of the adapter protein MyD88, which recruits a kinase associated with the interleukin-1 receptor, which leads to the activation of downstream signaling pathways, including mitogen-associated protein kinases and the transcription factor NF- kB.
TLR, в основном TLR7, TLR8 и TLR9, расположенные в эндосомах, рассматривались в качестве новых привлекательных мишеней для противораковой иммунотерапии (Kanzler, et al., 2007; Kreig 2008; Smits, et al., 2008; Hennessy, et al., 2010; Kaczanowska, et al., 2013; Beesu, et al., 2016). Например, TLR7 активирует pDC в ответ на вирусные инфекции, индуцирует высокие уровни интерферона альфа и индуцирует адаптивные Т-клеточные ответы основных клеток на эндогенные вирусные антигены (Liu, et al., 2009). По сравнению с TLR7 и TLR9 TLR8 более широко экспрессируется в иммунных клетках разных подтипов. Регуляторные Т-клетки (Treg) обладают высокой ингибирующей активностью в отношении иммунного ответа и являются основными препятствиями для эффективной иммунотерапии рака. Было показано, что сигнальный путь TLR8 необходим и достаточен для изменения подавляющей функции клеток Treg и сильного подавления опухоли. Селективные агонисты TLR8 эффективно активируют различные иммунные клетки, включая mDCs и моноциты (Gorden, et al., 2005), и способствуют адаптивным иммунным ответам на раковые клетки (Krug, et al., 2003; Schnurr, et al., 2005). Активированные mDCs фагоцитируют апоптотические и мертвые опухолевые клетки, а затем более эффективно презентуют ассоциированные с опухолью антигены CD8+ CTLs, по сравнению с pDC (Berard, et al., 2000; Dalgaard, et al., 2005). Кроме того, активация mDCs приводит к высвобождению TNFa и интерлейкина 12 (IL-12), который стимулирует активацию Т -клеток и NK-клеток. Активация NK-клеток является основным механизмом антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC). Таким образом, усиленное уничтожение опухолевых клеток ADCC может представлять собой важную терапевтическую возможность для селективных ингибиторов TLR8 (Lu, et al., 2011). Некоторые способы лечения моноклональными антителами, такими как ритуксимаб и трастузумаб, широко используются у больных раком, которых можно лечить с помощью ADCC (Ferris, et al., 2010). Фактически, добавление агонистов TLR8 к терапии mAb может усилить ADCC и повысить эффективность терапии mAb (Ferris, et al., 2015). Кроме того, недавние исследования показали, что агонисты TLR8 обладают прямым противоопухолевым эффектом, независимо от их иммуномодулирующей функции (Ignatz-Hoover, et al., 2015). Следовательно, агонисты TLR8 могут не только выступать в качестве единственного лекарственного средства для терапии, но также усиливать иммунный ответ хозяина для повышения эффективности различных химиотерапевтических и нацеленных противоопухолевых лекарственных средств.TLRs, mainly TLR7, TLR8 and TLR9 located in endosomes, have been considered as attractive new targets for cancer immunotherapy (Kanzler, et al., 2007; Kreig 2008; Smits, et al., 2008; Hennessy, et al., 2010 ; Kaczanowska, et al., 2013; Beesu, et al., 2016). For example, TLR7 activates pDC in response to viral infections, induces high levels of interferon alpha, and induces adaptive T-cell responses of core cells to endogenous viral antigens (Liu, et al., 2009). Compared to TLR7 and TLR9, TLR8 is more widely expressed in immune cells of different subtypes. Regulatory T cells (Treg) have high inhibitory activity on the immune response and are major obstacles to effective cancer immunotherapy. The TLR8 signaling pathway has been shown to be necessary and sufficient to alter the suppressive function of Treg cells and potent tumor suppression. Selective TLR8 agonists effectively activate a variety of immune cells, including mDCs and monocytes (Gorden, et al., 2005), and promote adaptive immune responses to cancer cells (Krug, et al., 2003; Schnurr, et al., 2005). Activated mDCs phagocytose apoptotic and dead tumor cells and then more efficiently present tumor-associated CD8 + CTLs antigens than pDCs (Berard, et al., 2000; Dalgaard, et al., 2005). In addition, the activation of mDCs results in the release of TNFa and interleukin 12 (IL-12), which stimulates the activation of T cells and NK cells. NK cell activation is the main mechanism of antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC). Thus, enhanced killing of tumor cells by ADCC may represent an important therapeutic opportunity for selective inhibitors of TLR8 (Lu, et al., 2011). Several monoclonal antibody therapies, such as rituximab and trastuzumab, are widely used in cancer patients who can be treated with ADCC (Ferris, et al., 2010). In fact, the addition of TLR8 agonists to mAb therapy can enhance ADCC and enhance the efficacy of mAb therapy (Ferris, et al., 2015). In addition, recent studies have shown that TLR8 agonists have a direct antitumor effect regardless of their immunomodulatory function (Ignatz-Hoover, et al., 2015). Therefore, TLR8 agonists can not only act as the only therapeutic agent, but also enhance the host immune response to enhance the efficacy of various chemotherapeutic and targeted anticancer drugs.
Среди членов семейства TLR, которые распознают нуклеиновую кислоту патогенных микроорганизмов, TLR7 и TLR8 обладают высокой гомологией и могут распознавать некоторые синтетические небольшие молекулы с противовирусной активностью, такие как имидазохинолины (лиганды TLR7 и TLR8). Имидазохинолины были изучены на модели генитального герпеса HSV-инфицированных морских свинок, и было обнаружено, что они оказывают небольшое влияние на репликацию вируса in vitro, но оказывают сильное влияние in vivo, что указывает на то, что эти соединения могут стимулировать провоспалительные цитокины и регулировать цитокины в иммунных клетках, что приводит к противоAmong the members of the TLR family that recognize the nucleic acid of pathogenic microorganisms, TLR7 and TLR8 have high homology and can recognize some synthetic small molecules with antiviral activity, such as imidazoquinolines (TLR7 and TLR8 ligands). Imidazoquinolines have been studied in a model of genital herpes in HSV-infected guinea pigs and have been found to have little effect on viral replication in vitro, but have a strong effect in vivo, indicating that these compounds may stimulate pro-inflammatory cytokines and regulate cytokines. in immune cells, which leads to anti
- 1 037488 вирусному ответу (Int Immunopharmacol 2002; 2: 443-451). Что еще более важно, TLR7 и TLR8 могут распознавать вирусную оцРНК. Исследования показали, что оц-RNA вирусы являются природными лигандами TLR7 и TLR8, такие как, например, вирус иммунодефицита человека I типа (ВИЧ), вирус гриппа, вирус Сендай, вирус денге, вирус ньюкаслской болезни (NDV), вирус везикулярного стоматита (VSV) и вирус гепатита С (HCV) и т.д. TLR8 распознает противовирусные соединения, оцРНК вирусы, синтетические олигонуклеотиды и т.д., индуцирует Th1, ингибирует секрецию цитокинов Th2 и пролиферацию Tregs через MyD88-зависимый сигнальный путь, опосредует противовирусный иммунитет и оказывает противоинфекционное и противоаллергическое действие.- 1,037488 viral response (Int Immunopharmacol 2002; 2: 443-451). More importantly, TLR7 and TLR8 can recognize viral ssRNA. Studies have shown that sc-RNA viruses are natural ligands of TLR7 and TLR8, such as, for example, human immunodeficiency virus type I (HIV), influenza virus, Sendai virus, dengue virus, Newcastle disease virus (NDV), vesicular stomatitis virus (VSV ) and hepatitis C virus (HCV), etc. TLR8 recognizes antiviral compounds, ssRNA viruses, synthetic oligonucleotides, etc., induces Th1, inhibits Th2 cytokine secretion and Tregs proliferation through the MyD88-dependent signaling pathway, mediates antiviral immunity, and has anti-infective and antiallergic effects.
Рентгеновская кристаллическая структура белка TLR8 и связанных с ним членов семейства TLR была хорошо изучена, что будет дополнительно способствовать разработке и оптимизации лекарственных средств на основе структуры.The X-ray crystal structure of the TLR8 protein and related members of the TLR family has been well studied, which will further aid structure-based drug design and optimization.
Таким образом, в настоящее время TLR8 является привлекательной терапевтической мишенью. Хотя было проведено множество исследований TLR, все еще существуют огромные возможности для дальнейшего расширения их применений и преимуществ. Описанные в настоящем документе соединения и применения будут способствовать разработке агонистов TLR8 для удовлетворения клинических потребностей.Thus, TLR8 is currently an attractive therapeutic target. While there has been a lot of research done on TLRs, there is still tremendous scope for further expanding their uses and benefits. The compounds and uses described herein will aid in the development of TLR8 agonists to meet clinical needs.
Сущность настоящего изобретенияThe essence of the present invention
Техническая задача, решаемая в настоящем изобретении, состоит в обеспечении нового производного бензазепина, способа его получения, фармацевтической композиции и его применения. Производное бензазепина согласно настоящему изобретению имеет хороший регуляторный эффект на TLR и может эффективно лечить, облегчать и/или предотвращать различные связанные заболевания, вызванные иммуносупрессией, такие как раковые заболевания, аутоиммунные заболевания, инфекция, воспаление, отторжение трансплантата, болезнь трансплантат против хозяина и т.д.The technical problem solved in the present invention is to provide a new benzazepine derivative, a method for its preparation, a pharmaceutical composition and its use. The benzazepine derivative of the present invention has a good regulatory effect on TLRs and can effectively treat, alleviate and / or prevent various associated diseases caused by immunosuppression such as cancers, autoimmune diseases, infection, inflammation, graft rejection, graft versus host disease, etc. etc.
В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), его стабильное изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль:The present invention provides a compound of formula (I), a stable isotopic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
где L представляет собой -С(О)-;where L represents -C (O) -;
L1 представляет собой связь;L 1 represents a bond;
R представляет собой 9-15-членное бициклическое или трициклическое конденсированное кольцо, одно кольцо из которых является ароматическим кольцом, другие 1-2 кольца являются неароматическими кольцами, и 9-15-членное бициклическое или трициклическое конденсированное кольцо содержит 1%,p %.S атома N, и неароматическое кольцо дополнительно содержит от 1 до 2 и/или 'Я·, и 9-15-членное бициклическое или трициклическое конденсированное кольцо является незамещенным или селективно замещенным в любом положении одним или более чем одним заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С2-6алкенила, С2-6алкинила, Су1, -L2-Cy1, -CN, -NO2, -SRd, -OR, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -C(O)N(Rd)ORe, -C(=NH)Re, -C(=NH)NRdRe, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -S(O)1.2R -S(O)2NRdRe и -NRdS(O)2NRdRe; указанные С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6 алкинил являются незамещенным или селективно замещенным в любом положении одним или более чем одним заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CN, -NO2, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NRdRe, -N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re, -S(O)1-2Re, -S(O)2NRdRe, -S(O)(=NCN)Re, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)(=NSO2Rd)Re, -S(O)2N(Rd)C(O)Re, -S(O)2N(Rd)C(O)NRdRe,R is a 9-15 membered bicyclic or tricyclic fused ring, one ring of which is an aromatic ring, the other 1-2 rings are non-aromatic rings, and a 9-15 membered bicyclic or tricyclic fused ring contains 1 % , p %. S atom N, and the non-aromatic ring further contains from 1 to 2 and / or 'H *, and the 9-15 membered bicyclic or tricyclic fused ring is unsubstituted or selectively substituted at any position with one or more substituents selected from the group consisting of from halogen, C1 -6 alkyl, C1 -6 haloalkyl, C1 -6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Cy 1 , -L2-Cy1, -CN, -NO2, -SRd, -OR, -OC (O) Rd, -OC (O) ORd, -OC (O) NRdRe, -C (O) ORd, -C (O) Rd, -C (O) NRdRe, -C (O) NRdS (O ) 2Re, -C (O) N (R d ) ORe, -C (= NH) Re, -C (= NH) NRdRe, -NRdRe, -NRdC (O) Re, -N (R d ) C (O ) ORe, -N (R d ) C (O) NRdRe, -NRdS (O) 2Re, -NRdC (= NH) Re, -NRdC (= NH) NRdRe, -S (O) 1. 2 R —S (O) 2NRdRe and —NRdS (O) 2 NR d Re; said C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl are unsubstituted or selectively substituted at any position with one or more substituents selected from the group consisting of —CN, —NO2, —SRd, —ORd , -OC (O) Rd, -OC (O) ORd, -OC (O) NRdRe, -C (O) ORd, -C (O) Rd, -C (O) NRdRe, -C (O) NRdS ( O) 2Re, -NRdRe, -NRdC (O) Re, -N (Rd) C (O) ORe, -N (Rd) C (O) NRdRe, -NRdC (= NH) Re, -NRdC (= NH) NRdRe, -NRdS (O) 2Re, -NRdS (O) 2NRdRe, -N (Rd) C (O) N (Rd) S (O) 2Re, -S (O) 1-2Re, -S (O) 2NRdRe , -S (O) (= NCN) Re, -S (O) (= NRd) Re, -S (O) (= NSO2Rd) Re, -S (O) 2N (Rd) C (O) Re, - S (O) 2N (Rd) C (O) NRdRe,
-P(O)(ORd)2, -OP(O)(ORd)2 или -B(ORd)2;-P (O) (ORd) 2, -OP (O) (ORd) 2, or -B (ORd) 2;
L2 представляет собой связь или -(CRa1Rb1)m-;L2 represents a bond or - (CR a1 R b1 ) m -;
каждый из Су1 независимо представляет собой С3-10циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, С6-10арил или 5-10-членный гетероарил;each of Cy 1 is independently C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, or 5-10 membered heteroaryl;
Су1 является незамещенным или селективно замещенным в любом положении одним или более чем одним заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, С1-4алкила, С1-3галогеналкила, С1-3галогеналкокси, С1-3гидроксиалкила, С1-3 аминоалкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -CN, -NO2, -SRd2, -ORd2, -OC(O)Rd2, -OC(O)ORd2, -OC(O)NRd2Re2, -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2,Cy 1 is unsubstituted or selectively substituted at any position with one or more substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, C 1-4 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 haloalkoxy, C 1- 3 hydroxyalkyl, C 1-3 aminoalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -CN, -NO 2 , -SR d2 , -ORd2, -OC (O) Rd2, -OC (O) ORd2, - OC (O) NRd2Re2, -C (O) ORd2, -C (O) Rd2, -C (O) NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C (O) Re2, -N (Rd2) C (O) ORe2, -N (Rd2) C (O) NRd2Re2, -NRd2S (O) 2Re2, -NRd2C (= NH) Re2,
-NRd2C(=NH)NRd2Re2, -S(O)1.2Re2, -S(O)2NRd2Re2 и -NRd2S(O)2NRd2Re2;-NRd2C (= NH) NRd2Re2, -S (O) 1. 2 Re 2 , -S (O) 2NRd2Re2 and -NRd2S (O) 2NRd2Re2;
R1, R2 и R3 независимо выбраны из водорода;R1, R2 and R3 are independently selected from hydrogen;
R4, R5 и R6 независимо выбраны из водорода, дейтерия, галогена, амино, циано, нитро, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, или С1-6алкокси;R4, R5 and R6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, or C 1-6 alkoxy;
- 2 037488- 2 037488
Ra представляет собой -NRd1Re1;R a represents -NR d1 R e1 ;
RB представляет собой -NH2;R B represents -NH2;
каждый из Ra1 и Rb1 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогена или С1-6алкила илиeach of R a1 and R b1 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, or C 1-6 alkyl, or
Ra1 и Rb1 вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют С3-8циклоалкил или 3-8членный гетероциклоалкил;R a1 and R b1 together with the C atom to which they are attached form C 3-8 cycloalkyl or 3-8 membered heterocycloalkyl;
каждый из Rd, Re, Rd1 и Re1 независимо выбран из водорода, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, С3-8циклоалкила, 3-8-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6-членного гетероарила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, 3-8-членный гетероциклоалкил-С1-6алкила, фенил-С1-6алкила или 5-6членный гетероарил-C1-6алкила;each of Rd, R e , Rd1 and R e1 is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, C 6- 10 aryl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-8 cycloalkyl-C 1-6 alkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl-C 1-6 alkyl, phenyl-C 1-6 alkyl or 5-6 membered heteroaryl-C 1 -6 alkyl;
Rd, Re, Rd1 или Re1 являются незамещенными или замещенными в любом положении 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, карбоксила, C1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкиламино, C1-6галогеналкила, C1-6галогеналкокси, С2-6алкенила и C2-6алкинила; илиRd, Re, R d1 or R e1 are unsubstituted or substituted at any position by 1-3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1- 6 alkylamino, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl; or
Rd и Re или Rd1 и Re1 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный гетероциклоалкил; указанный гетероциклоалкил может дополнительно содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S; указанный гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным в любом положении 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, гидроксила, карбоксила, циано, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-3алкила, амино C1-3алкила, -ORd2, -OC(O)Rd2, -OC(O)ORd2, -OC(O)NRd2Re2, -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2, -NRd2C(=NH)NRd2Re2, -NRd2S(O)2NRd2Re2, -S(O)1-2Rd2 и - S(O)2NRd2Re2;Rd and Re or Rd1 and Re1 together with the N atom to which they are attached form a 3-8 membered heterocycloalkyl; said heterocycloalkyl may further contain from 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S; said heterocycloalkyl is unsubstituted or substituted at any position by 1-3 substituents selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxyl, carboxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, C 1-3 alkyl, amino C 1-3 alkyl, -ORd2, -OC (O) Rd 2 , -OC (O) ORd 2 , -OC (O) NRd2R e2 , -C (O) ORd2 , -C (O) Rd 2 , -C (O) NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C (O) Re2, -N (Rd2) C (O) ORe2, -N (Rd2) C (O) NRd2Re2, -NRd2S (O) 2Re2, -NRd2C (= NH) Re2, -NRd2C (= NH) NRd2Re2, -NRd2S (O) 2NRd2Re2, -S (O) 1-2Rd2 and -S (O) 2NRd2Re2;
каждый из Rd2 и Re2 независимо выбран из водорода или C1-6алкила илиeach of Rd2 and R e2 is independently selected from hydrogen or C 1-6 alkyl, or
Rd2 и Re2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный гетероциклоалкил;Rd2 and Re2 together with the N atom to which they are attached form a 3-8 membered heterocycloalkyl;
каждый из m представляет собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each of m is 1, 2, 3, 4, 5, or 6;
указанный гетероциклоалкил представляет собой неароматическое кольцо, в котором 1, 2, 3 или 4 атома углерода заменены на гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;said heterocycloalkyl is a non-aromatic ring in which 1, 2, 3 or 4 carbon atoms are replaced by a heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur;
указанный гетероарил представляет собой ароматическое кольцо, в котором по меньшей мере один атом углерода заменен на гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы;said heteroaryl is an aromatic ring in which at least one carbon atom is replaced by a heteroatom selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
указанное стабильное изотопное производное представляет собой замещенное изотопом производное, в котором любой атом водорода соединения формулы (I) заменен на 1-5 атомов дейтерия.said stable isotopic derivative is an isotope substituted derivative in which any hydrogen atom of the compound of formula (I) is replaced by 1-5 deuterium atoms.
Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения каждый из R1, R2 и R3 представляет собой Н; каждый из R4, R5 и R6 независимо выбран из Н, D, F, Cl, Br, -CN, -NH2, -CH3, -OCH3, -OCF3, -CH2F, -CHF2 или -CF3;According to a preferred embodiment of the present invention, each of R1, R2 and R3 is H; each of R4, R 5 and R 6 is independently selected from H, D, F, Cl, Br, —CN, —NH2, —CH 3 , —OCH3, —OCF3, —CH2F, —CHF2, or —CF3;
Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения каждый из Rd1 и Re1 независимо выбран из водорода, Cl-6алкила, Cl-6галогеналкила, С3-8циклоалкила или 3-8-членного гетероциклоалкила; Rd1 или Re1 является незамещенным или замещенным в любом положении одним гидроксилом или Rd1 и Re1 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют С3-8гетероциклоалкил; указанный гетероциклоалкил может дополнительно содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S; указанный гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным в любом положении одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Cl-4алкила, С1-3галогеналкила, С1-3гидроксиалкила и С1-3аминоалкила.According to a preferred embodiment of the present invention, each of Rd1 and Re1 is independently selected from hydrogen, Cl -6 alkyl, Cl -6 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, or 3-8 membered heterocycloalkyl; Rd1 or Re1 is unsubstituted or substituted at any position with one hydroxyl, or Rd1 and Re1 together with the N atom to which they are attached form C 3-8 heterocycloalkyl; said heterocycloalkyl may further contain from 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S; said heterocycloalkyl is unsubstituted or substituted at any position with one substituent selected from the group consisting of Cl -4 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl and C 1-3 aminoalkyl.
Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения R более предпочтительно выбран из группы, состоящей из R-1 - R-19:According to a preferred embodiment of the present invention, R is more preferably selected from the group consisting of R-1 to R-19:
- 3 037488- 3 037488
каждый из R7 и R7a независимо выбран из водорода, галогена, С1-6алкила, С1-6галогеналкила С2-балкенила, С2-балкинила, Су1, -L.-d, -SRd, -ORd, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -CiOiNRjR., -C(O)NRdS(O)2Re, -C(=NH)Re, -C(=NH)NRdRe, -S(O)2Re и -S(O)2NRdRe; где указанные С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил являются незамещенными или замещенными в любом положении одним или более чем одним заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CN, -NO2, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NRdRe,each of R 7 and R 7a is independently selected from hydrogen, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2 balkenyl, C 2 -balkynyl, Cy 1 , -L.-d, -SRd, -ORd, -C (O) ORd, -C (O) Rd, -CiOiNRjR., -C (O) NR d S (O) 2R e , -C (= NH) R e , -C (= NH) NRdRe, -S (O) 2 Re and —S (O) 2 NR d Re; wherein said C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl are unsubstituted or substituted at any position with one or more substituents selected from the group consisting of —CN, —NO2, —SRd, —ORd , -OC (O) Rd, -OC (O) ORd, -OC (O) NRdRe, -C (O) ORd, -C (O) Rd, -C (O) NRdRe, -C (O) NRdS ( O) 2Re, -NRdRe, -NRdC (O) Re, -N (Rd) C (O) ORe, -N (Rd) C (O) NRdRe, -NRdC (= NH) Re, -NRdC (= NH) NRdRe, -NRdS (O) 2Re, -NRdS (O) 2NRdRe,
N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re, -S(O)i-2Re, -S(O^NRdRe, -S(O)(=NCN)Re, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)(=NSO2Rd)Re, -S(O)2N(Rd)C(O)Re, -S(O)2N(Rd)C(O)NRdRe, -P(O)(ORdb, -OP(O)(ORdh или -B(ORdb;N (Rd) C (O) N (Rd) S (O) 2Re, -S (O) i-2Re, -S (O ^ NRdRe, -S (O) (= NCN) Re, -S (O) (= NRd) Re, -S (O) (= NSO2Rd) Re, -S (O) 2N (Rd) C (O) Re, -S (O) 2N (Rd) C (O) NRdRe, -P ( O) (ORdb, -OP (O) (ORdh or -B (ORdb;
каждый из R8 независимо представляет собой водород, галоген, C1-6алкил, С1-6галогеналкил, C1-6галогеналкокси, С2-6алкенил, С2-6алкинил, Су1, -L2-Cy1, -CN, -NO2, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -C(=NH)Re, -C(=NH)NRdRe, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdC(=NH)Re, NRdC(=NH)NRdRe, -S(O)1-2Re, -S(O)2NRdRe и -NRdS(O)2NRdRe; где указанные C1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил являются незамещенными или замещенными в любом положении одним или более чем одним заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CN, -NO2, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NRdRe,each R8 is independently hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Cy 1 , -L2-Cy 1 , - CN, -NO2, -SRd, -ORd, -OC (O) Rd, -OC (O) ORd, -OC (O) NRdRe, -C (O) ORd, -C (O) Rd, -C (O ) NRdRe, -C (O) NRdS (O) 2Re, -C (= NH) Re, -C (= NH) NRdRe, -NRdRe, -NRdC (O) Re, -N (Rd) C (O) ORe , -N (Rd) C (O) NRdRe, -NRdS (O) 2Re, -NRdC (= NH) Re, NRdC (= NH) NRdRe, -S (O) 1-2 Re, -S (O) 2 NRdRe and —NR d S (O) 2 NR d R e ; wherein said C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl are unsubstituted or substituted at any position with one or more substituents selected from the group consisting of —CN, —NO2, —SRd, —ORd , -OC (O) Rd, -OC (O) ORd, -OC (O) NRdRe, -C (O) ORd, -C (O) Rd, -C (O) NRdRe, -C (O) NRdS ( O) 2Re, -NRdRe, -NRdC (O) Re, -N (Rd) C (O) ORe, -N (Rd) C (O) NRdRe, -NRdC (= NH) Re, -NRdC (= NH) NRdRe, -NRdS (O) 2Re, -NRdS (O) 2NRdRe,
-N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re, -S(O)i-2Re, -S(O)2NRRe, -S(O)2N(Rd)C(O)Re или -S(O)2N(Rd)C(O)NRdRe;-N (Rd) C (O) N (Rd) S (O) 2Re, -S (O) i-2Re, -S (O) 2NRRe, -S (O) 2N (Rd) C (O) Re or -S (O) 2N (Rd) C (O) NRdRe;
каждый из n независимо представляет собой 1, 2 или 3;each of n is independently 1, 2, or 3;
L2, Су1, Rd и Re такие, как определено выше.L 2 , Cy 1 , Rd and Re are as defined above.
Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретенияAccording to a preferred embodiment of the present invention
R предпочтительно выбран из группы, состоящей из R-1 - R-19;R is preferably selected from the group consisting of R-1 to R-19;
каждый из R7 независимо представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, С2-6 алкенил, С2-балкинил, Су1, -L-Cy1, -SRd, -ORd, -C(O)ORd, -C(O)Rd,-C(O)NRdRe, -C(=NH)Re, -C(=NH)NRdRe, -S(O)2Re или -S(O)2NRdRe;each of R 7 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C2-balkynyl, Cy 1 , -L-Cy 1 , -SRd, -ORd, -C (O ) ORd, -C (O) Rd, -C (O) NRdRe, -C (= NH) Re, -C (= NH) NRdRe, -S (O) 2Re or -S (O) 2NRdRe;
где указанные C1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил являются незамещенными или замещенными в любом положении 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CN, -NO2, -CN, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -S(O)1-2Re,wherein said C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl are unsubstituted or substituted at any position by 1-3 substituents selected from the group consisting of —CN, —NO 2 , —CN, —SRd, -ORd, -OC (O) Rd, -OC (O) ORd, -OC (O) NRdRe, -C (O) ORd, -C (O) Rd, -C (O) NRdRe, -NRdRe, -NRdC (O) Re, -N (Rd) C (O) ORe, -N (Rd) C (O) NRdRe, -NRdS (O) 2Re, -NRdC (= NH) Re, -NRdC (= NH) NRdRe, -S (O) 1-2Re,
-S(O)2NRdRe, -S(O)(=NCN)Re, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)(=NSO2Rd)Re, -NRdS(O)2NRdRe или -P(O)(ORd)2, -OP(O)(ORd)2 или -B(ORd)2; и/или каждый из R7a независимо представляет собой водород или С1-6алкил; и/или каждый из R8 независимо представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, изопропил, изобутил, н-бутил, -CN, -NO2, -NH2, -CF3, -OCF3, -CH3, -OCH3, F, Cl или Br; и/или-S (O) 2NRdRe, -S (O) (= NCN) Re, -S (O) (= NRd) Re, -S (O) (= NSO2Rd) Re, -NRdS (O) 2NRdRe or -P ( O) (ORd) 2, -OP (O) (ORd) 2, or -B (ORd) 2 ; and / or each of R 7a is independently hydrogen or C 1-6 alkyl; and / or each of R8 is independently hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, tert-butyl, isopropyl, isobutyl, n-butyl, —CN, —NO 2 , —NH 2 , —CF 3 , —OCF 3 , -CH 3 , -OCH 3 , F, Cl or Br; and / or
L2 представляет собой связь, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2или -CH2CH(CH3)CH2-;L2 represents a bond, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2C (CH 3) 2, -CH2CH2CH2CH2ili -CH2CH (CH3) CH2-;
и/или каждый из Су1 независимо представляет собой С3-10 циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, С6-10арил или 5-10-членный гетероарил;and / or each of Cy 1 is independently C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, or 5-10 membered heteroaryl;
указанный Су1 является незамещенным или замещенным в любом положении 1-3 заместителями,said Cy 1 is unsubstituted or substituted in any position by 1-3 substituents,
- 4 037488 выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, С1-4алкила, С1-3галогеналкила, С1-3галогеналкокси, С1-3гидроксиалкила, С1-3 аминоалкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -CN, -NO2, -SRd2, -ORd2, -OC(O)Rd2, -OC(O)ORd2, -OC(O)NRd2Re2, -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2, -NRd2C(=NH)NRd2Re2, -S(O)1-2Re2, -S(O)2NRd2Re2 и -NRd2S(O)2NRd2Re2; и/или каждый из Rd или Re независимо выбран из водорода, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, 3-8-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6-членного гетероарила, С3-8циклоалкил-С1-6алкила, 3-8-членного гетероциклоалкил-С1-6алкила, фенил-С1-6 алкила или 5-6-членного гетероарил-С1-6алкила;- 4037488 selected from the group consisting of F, Cl, Br, C 1-4 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 aminoalkyl, C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl, -CN, -NO 2 , -SRd 2 , -ORd2, -OC (O) Rd 2 , -OC (O) ORd2, -OC (O) NRd2Re2, -C (O) ORd2, -C (O) Rd2, -C (O) NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C (O) Re2, -N (Rd2) C (O) ORe2, -N (Rd2) C (O) NRd2Re2, -NRd2S (O ) 2Re2, -NRd2C (= NH) Re2, -NRd2C (= NH) NRd2Re2, -S (O) 1-2Re2, -S (O) 2 NRd 2 Re 2 and -NR d2 S (O) 2 NR d2 R e2 ; and / or each of Rd or R e is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl , C 6-10 aryl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-8 cycloalkyl-C 1-6 alkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl-C 1-6 alkyl, phenyl-C 1-6 alkyl or 5-6 -membered heteroaryl-C 1-6 alkyl;
Rd или Re является незамещенным или замещенным в любом положении 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, карбоксила, C1-4алкила, C1-3галогеналкила, C1-3галогеналкокси, C1-3алкокси, C1-3алкиламино, С2-6алкенила и С2-6алкинила; и/или каждый из Rd2 и Re2 независимо выбран из водорода или C1-6алкила; илиRd or Re is unsubstituted or substituted at any position by 1-3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, C 1-4 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 haloalkoxy, C 1- 3 alkoxy, C 1-3 alkylamino, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl; and / or each of Rd 2 and R e 2 is independently selected from hydrogen or C 1-6 alkyl; or
Rd и Re вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный гетероциклоал кил;R d and R e together with the N atom to which they are attached form a 3-8 membered heterocycloalkyl;
указанный гетероциклоалкил может дополнительно содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S; илиsaid heterocycloalkyl may further contain from 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S; or
Rd2 и Re2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный гетероциклоалкил.Rd 2 and R e 2 together with the N atom to which they are attached form a 3-8 membered heterocycloalkyl.
Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения каждый из R7 независимо представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, изопропил, изобутил, н-бутил, неопентил, трет-амил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, пиридил, пиримидинил, бензил,According to a preferred embodiment of the present invention, each of R7 is independently hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, tert-butyl, isopropyl, isobutyl, n-butyl, neopentyl, tert-amyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, benzyl,
- 5 037488- 5 037488
NCNC
N-NN-N
- 6 037488- 6 037488
Соединение формулы (I), стабильное изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль предпочтительно представляет собой соединение формулы (IA), стабильное изотопное производное или его фармацевтически приемлемую соль:A compound of formula (I), a stable isotopic derivative or a pharmaceutically acceptable salt is preferably a compound of formula (IA), a stable isotopic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
(IA) где ===== представляет собой одинарную связь или двойную связь;(IA) where ===== represents a single bond or a double bond;
U представляет собой N, C(R8) или С(О);U represents N, C (R 8 ) or C (O);
V представляет собой N, C(R8) или N(R7a);V is N, C (R 8 ) or N (R 7a );
==, U и V представляют собой любую комбинацию из следующего:==, U and V are any combination of the following:
===== представляет собой двойную связь, U представляет собой Ν, V представляет собой C(R8);===== is a double bond, U is Ν, V is C (R 8 );
===== представляет собой двойную связь, U представляет собой C(R8), V представляет собой C(R8);===== is a double bond, U is C (R 8 ), V is C (R 8 );
===== представляет собой одинарную связь, U представляет собой C(R8), V представляет собой C(R8);===== is a single bond, U is C (R 8 ), V is C (R 8 );
===== представляет собой одинарную связь, U представляет собой С(О), V представляет собой N(R7a);===== is a single bond, U is C (O), V is N (R 7a );
Y представляет собой О или S;Y represents O or S;
η представляет собой 1;η represents 1;
Lb Rdi, Rei, R4, R5, Re, R7, R7a и R8 такие, как определено выше.L b R d i, R e i, R 4 , R5, Re, R7, R7a and R 8 are as defined above.
Соединение формулы (I), стабильное изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль предпочтительно представляет собой соединение формулы (IB) или (IC), его стабильное изотопное производное или фармацевтически приемлемую соль:A compound of formula (I), a stable isotopic derivative or a pharmaceutically acceptable salt is preferably a compound of formula (IB) or (IC), a stable isotopic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
где ===== представляет собой одинарную связь или двойную связь;where ===== represents a single bond or a double bond;
Rdl, Rei, R4, R5, Re, R7, R8 и Y такие, как определено выше.R dl , R e i, R 4 , R5, Re, R 7 , R 8 and Y are as defined above.
Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения в соединении формулы (IB) или (IC), стабильном изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли Y предпочтительно представляет собой О.In a preferred embodiment of the present invention, in a compound of formula (IB) or (IC), a stable isotopic derivative or a pharmaceutically acceptable salt, Y is preferably O.
Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения соединение формулы I, стабильное изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль предпочтительно представляет собой соединение формулы (ID), (IE), (IF), (IG), (IH) или (II), его стабильное изотопное производное или фармацевтически приемлемую соль:According to a preferred embodiment of the present invention, a compound of formula I, a stable isotopic derivative or a pharmaceutically acceptable salt, is preferably a compound of formula (ID), (IE), (IF), (IG), (IH) or (II), its stable isotopic derivative or a pharmaceutically acceptable salt:
где Rd1, Reb R4, R5, R6, R7, R7a, R8 и Y такие, как определено выше.where R d1 , Reb R4, R5, R6, R 7 , R 7a , R8 and Y are as defined above.
Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения в соединении формулы (ID) или (IF), стабильном изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли Y предпочтительно представляет собой О.In a preferred embodiment of the present invention, in a compound of formula (ID) or (IF), a stable isotopic derivative or a pharmaceutically acceptable salt, Y is preferably O.
Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения соединение формулы (I), его стабильное изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль предпочтительно представляет собой соединение формулы (IJ), его стабильное изотопное производное или фармацевтически приемлемую соль:According to a preferred embodiment of the present invention, a compound of formula (I), a stable isotopic derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, is preferably a compound of formula (IJ), a stable isotopic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
где представляет собой одинарную связь или двойную связь;where represents a single bond or double bond;
Z представляет собой N(R7a) или S;Z is N (R 7a ) or S;
n представляет собой 1 или 2;n is 1 or 2;
Lb Rab Re1, R4, R5, R6, R7, R7a и R8 такие, как определено выше.Lb Ra b R e1 , R4, R5, R6, R 7 , R 7a and R8 are as defined above.
Соединение формулы (I), его стабильное изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль предпочтительно представляет собой соединение формулы (IK) или (IL), его стабильное изотопное производное или фармацевтически приемлемую соль:A compound of formula (I), a stable isotopic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is preferably a compound of formula (IK) or (IL), a stable isotopic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
где Z представляет собой NH, N(CH3) или S;where Z represents NH, N (CH 3 ) or S;
Rd1, Reb R4, R5, R6, R7 и R8 такие, как определено выше.R d1 , Re b R 4 , R5, R6, R7 and R8 are as defined above.
Соединение формулы (I), его стабильное изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль предпочтительно выбрано из группы, состоящей из:A compound of formula (I), a stable isotopic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably selected from the group consisting of:
- 8 037488- 8 037488
- 9 037488- 9 037488
- 10 037488- 10 037488
- 11 037488- 11 037488
- 12 037488- 12 037488
- 13 037488- 13 037488
- 17 037488- 17 037488
- 18 037488- 18 037488
- 19 037488- 19 037488
В настоящем изобретении также предложен способ получения соединения формулы (I), где способ получения представляет собой один из следующих способов:The present invention also provides a method for preparing a compound of formula (I), wherein the method for preparing is one of the following methods:
Способ 1, включающий проведение реакции сочетания Сузуки с соединением (I-а) и R'B° с получением соединения формулы (I)Method 1, comprising carrying out a Suzuki coupling reaction with compound (I-a) and R ' B ° to obtain a compound of formula (I)
Способ 2, включающий проведение реакции сочетания Сузуки с соединением (I-b) и R-M с получением соединения формулы (I)Method 2, comprising carrying out a Suzuki coupling reaction with compound (I-b) and R-M to obtain a compound of formula (I)
где М представляет собой бром, хлор, йод или -OS(O)2CF3;where M represents bromine, chlorine, iodine or -OS (O) 2 CF 3 ;
Rb R2, R3, R4 R5, R6, Ra, Rb, R и L такие, как определено выше.R b R 2 , R 3 , R4 R5, R6, R a , R b , R and L are as defined above.
В способе 1 и способе 2 условия для реакции сочетания Сузуки могут быть такими же, как традиционные условия для данного типа реакции в данной области техники, и следующие условия реакции являются особенно предпочтительными в настоящем изобретении: в атмосфере азота, в смешанном растворителе (таком как тетрагидрофуран/вода, ацетонитрил/вода или N,N-диметилформамид/вода), основание (карбонат калия, карбонат цезия или диэтилизопропиламин) и катализатор (предпочтительно [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)]палладия дихлорид (Pd(dppf)Cl2) или комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия хлорида с дихлорметаном (Pd(dppf)2Cl2), смешанный растворитель предпочтительно используют в количестве от 1 до 50 мл/ммоль соединения I-a или I-b, и время ре акции предпочтительно составляет от 0 до 24 ч, и температура предпочтительно составляет от комнатной температуры до температуры кипения, более предпочтительно от 60 до 90°С, и молярное отношение соединения I-a или I-b к катализатору предпочтительно составляет от 1:0,01 до 1:0,1.In Method 1 and Method 2, the conditions for the Suzuki coupling reaction may be the same as conventional conditions for this type of reaction in the art, and the following reaction conditions are particularly preferred in the present invention: under a nitrogen atmosphere, in a mixed solvent (such as tetrahydrofuran / water, acetonitrile / water or N, N-dimethylformamide / water), base (potassium carbonate, cesium carbonate or diethylisopropylamine) and catalyst (preferably [1,1'-bis- (diphenylphosphino) ferrocene)] palladium dichloride (Pd (dppf ) Cl 2 ) or a complex of [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium chloride with dichloromethane (Pd (dppf) 2 Cl 2 ), the mixed solvent is preferably used in an amount of 1 to 50 ml / mmol of compound Ia or Ib, and the reaction time is preferably 0 to 24 hours, and the temperature is preferably room temperature to reflux temperature, more preferably 60 to 90 ° C, and the molar ratio of compound Ia or Ib to preferred catalyst but ranges from 1: 0.01 to 1: 0.1.
На конечной стадии способа получения используют кислотную систему, такую как п-толуолсульфоновая кислота, соляная кислота, хлористый водород или трифторуксусная кислота и т.д., или в процессе очистки, например, когда вышеупомянутая кислотная система присутствует в подвижной фазе препаративной ВЭЖХ, соединение I-1 будет представлять собой соответствующий п-толуолсульфонат, гидрохлорид или трифторацетат и т.д.In the final step of the preparation process, an acidic system is used such as p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrogen chloride or trifluoroacetic acid, etc., or in a purification process, for example, when the above acidic system is present in the mobile phase of preparative HPLC, compound I -1 will be the corresponding p-toluenesulfonate, hydrochloride or trifluoroacetate, etc.
- 20 037488 с< \/ 'ΒΌ/^- 20 037488 s <\ / ' Β Ό / ^
В указанном выше способе, когда в соединении формулы I-a, I-b R или R-M присутствует амино, гидроксил или карбоксил, указанные амино, гидроксил или карбоксил могут быть защищены защитной группой, чтобы избежать каких-либо побочных реакций. Если присутствует аминозащитная группа или гидроксизащитная группа, необходимо провести последующую стадию снятия защиты, чтобы получить соединение I-1. Любая подходящая аминозащитная группа, например, третбутоксикарбонил (Boc), может быть использована для защиты аминогруппы. Если Boc используется в качестве защитной группы, последующие реакции снятия защиты можно проводить в стандартных условиях, например, в системе п-толуолсульфоновая кислота/метанол, системе дихлорметан/трифторуксусная кислота, насыщенном эфирном растворе соляной кислоты или системе триметилсилилтрифторметансульфонат/2,6-лутидин/дихлорметан; любая подходящая гидроксизащитная группа, такая как бензил, может быть использована для защиты аминогруппы, и последующие реакции снятия защиты могут быть проведены в стандартных условиях, таких как палладий на углероде/водороде; любая подходящая карбоксизащитная группа, например, для образования карбоксилатной группы (такой как метилкарбоксилат, этилкарбоксилат), может быть использована для защиты карбоксильной группы, и последующее снятие защиты может быть осуществлено в стандартных условиях, таких как использование гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития для снятия защиты в тетрагидрофуране, воде и/или метаноле. Указанное выше снятие защиты предпочтительно проводят на последней стадии.In the above process, when amino, hydroxyl or carboxyl is present in a compound of formula Ia, Ib R or RM, said amino, hydroxyl or carboxyl can be protected with a protecting group to avoid any side reactions. If an amino protecting group or hydroxy protecting group is present, a subsequent deprotection step must be carried out to obtain compound I-1. Any suitable amino protecting group, for example tert-butoxycarbonyl (Boc), can be used to protect the amino group. If Boc is used as a protecting group, subsequent deprotection reactions can be carried out under standard conditions, for example, in the p-toluenesulfonic acid / methanol system, dichloromethane / trifluoroacetic acid system, saturated ethereal hydrochloric acid solution or trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate / 2,6-lutidine / system dichloromethane; any suitable hydroxy protecting group such as benzyl can be used to protect the amino group and subsequent deprotection reactions can be carried out under standard conditions such as palladium on carbon / hydrogen; any suitable carboxy protecting group, for example to form a carboxylate group (such as methyl carboxylate, ethyl carboxylate), can be used to protect the carboxyl group, and subsequent deprotection can be carried out under standard conditions such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide to deprotection in tetrahydrofuran, water and / or methanol. The above deprotection is preferably carried out in the last step.
Соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемая соль могут быть синтезированы в соответствии с общим методом химического синтеза.The compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be synthesized according to the general method of chemical synthesis.
В целом, получение соли может быть осуществлено путем взаимодействия свободного основания или кислоты с эквивалентным химическим эквивалентом или избытком кислоты (неорганическая или органическая кислота) или основания (неорганическое или органическое основание) в подходящем растворителе или смеси растворителей.In general, salt formation can be carried out by reacting a free base or acid with an equivalent chemical equivalent or excess of an acid (inorganic or organic acid) or base (inorganic or organic base) in a suitable solvent or mixture of solvents.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, которая содержит компонент, выбранный из группы, состоящей из терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его стабильного изотопного производного и фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.The present invention also provides a pharmaceutical composition that contains a component selected from the group consisting of a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), a stable isotopic derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.
Фармацевтическая композиция может также включать другие терапевтические агенты для лечения, облегчения и/или предотвращения раковых заболеваний, вирусных инфекций или аутоиммунных заболеваний.The pharmaceutical composition may also include other therapeutic agents for treating, ameliorating and / or preventing cancer, viral infections, or autoimmune diseases.
В фармацевтической композиции фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество может включать фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель и/или вспомогательное вещество.In a pharmaceutical composition, a pharmaceutically acceptable excipient may include a pharmaceutically acceptable carrier, diluent and / or excipient.
В соответствии с целью лечения фармацевтическая композиция может быть получена в виде различных типов стандартных дозированных форм, таких как таблетки, пилюли, порошки, жидкости, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, суппозитории и инъекции (растворы и суспензии) и т.п., и предпочтительно жидкости, суспензии, эмульсии, суппозитории и инъекции (растворы и суспензии) и т.д.According to the purpose of treatment, the pharmaceutical composition can be prepared in various types of unit dosage forms such as tablets, pills, powders, liquids, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories and injections (solutions and suspensions) and the like, and preferably liquids, suspensions, emulsions, suppositories and injections (solutions and suspensions), etc.
Для придания фармацевтической композиции формы таблетки можно использовать любое вспомогательное вещество, известное и широко используемое в данной области. Например, можно использовать носители, такие как лактоза, белый сахар, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза и кремниевая кислота; связующие вещества, такие как вода, этанол, пропанол, общий сироп, раствор декстрозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза и фосфат калия, поливинилпирролидон и т.д.; разрыхлители, такие как сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок бурых водорослей, бикарбонат натрия, карбонат кальция, полиэтиленсорбитан, лаурилсульфат натрия, моноглицерилстеарат, крахмал и лактоза; ингибиторы разрыхления, такие как белый сахар, глицерилтристеарат, кокосовое масло и гидрогенизированное масло; промоторы адсорбции, такие как четвертичные аммониевые основания и лаурилсульфат натрия; смачивающие агенты, такие как глицерин, крахмал и т.д.; адсорбенты, такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит и коллоидная кремниевая кислота; например, чистый тальк, стеарат, порошок борной кислоты и полиэтиленгликоль. Также можно использовать обычный материал покрытия для получения таблетки с сахарным покрытием, таблетки с желатиновой пленкой, таблетки с оболочкой, таблетки с пленочным покрытием, таблетки с двухслойным пленочным покрытием и многослойной таблетки.Any excipient known and widely used in the art can be used to shape the pharmaceutical composition into a tablet. For example, carriers such as lactose, white sugar, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, and silicic acid can be used; binders such as water, ethanol, propanol, total syrup, dextrose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose and potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc .; disintegrants such as dry starch, sodium alginate, agar powder, kelp powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyethylene sorbitan, sodium lauryl sulfate, monoglyceryl stearate, starch and lactose; disintegration inhibitors such as white sugar, glyceryl tristearate, coconut oil, and hydrogenated oil; adsorption promoters such as quaternary ammonium bases and sodium lauryl sulfate; wetting agents such as glycerin, starch, etc .; adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite, and colloidal silicic acid; for example, pure talc, stearate, boric acid powder, and polyethylene glycol. It is also possible to use a conventional coating material to prepare a sugar-coated tablet, a gelatin film tablet, a coated tablet, a film-coated tablet, a bilayer film-coated tablet, and a multilayer tablet.
Для придания фармацевтической композиции формы пилюль можно использовать любое вспомогательное вещество, известное и широко используемое в данной области, например носители, такие как лактоза, крахмал, кокосовое масло, гидрогенизированное растительное масло, каолин и тальк и.т.д.; связующие, такие как порошок гуммиарабика, порошок трагаканта, желатин и этанол и т.д.; разрыхлители, такие как агар и порошок из бурых водорослей.Any excipient known and widely used in the art can be used to form the pharmaceutical composition into pills, for example, carriers such as lactose, starch, coconut oil, hydrogenated vegetable oil, kaolin and talc, etc .; binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin and ethanol, etc .; leavening agents such as agar and kelp powder.
Для придания фармацевтической композиции формы суппозитория можно использовать любое вспомогательное вещество, известное и широко используемое в данной области, например полиэтиленгликоль, кокосовое масло, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин и полусинтетические глицериды и т.д.Any excipient known and widely used in the art can be used to form the pharmaceutical composition into a suppository, for example, polyethylene glycol, coconut oil, higher alcohols, higher alcohol esters, gelatin and semisynthetic glycerides, etc.
- 21 037488- 21 037488
Для получения фармацевтической композиции в форме инъекции раствор или суспензию можно стерилизовать (предпочтительно, путем добавления соответствующего количества хлорида натрия, глюкозы или глицерина и т.д.) с получением инъекции, которая является изотонической с кровью. Также может быть использован любой из обычно используемых носителей в данной области техники. Например, вода, этанол, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт и сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленсорбитана. Кроме того, могут быть добавлены обычные солюбилизаторы, буферы, анальгетики и т.д.To obtain a pharmaceutical composition in the form of an injection, the solution or suspension can be sterilized (preferably by adding an appropriate amount of sodium chloride, glucose or glycerol, etc.) to give an injection that is isotonic with blood. Any of the commonly used carriers in the art can also be used. For example, water, ethanol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, and esters of fatty acids and polyethylene sorbitan. In addition, conventional solubilizers, buffers, analgesics, etc. can be added.
В настоящем изобретении содержание соединения формулы (I), стабильного изотопного производного и его фармацевтически приемлемой соли и/или другого терапевтического агента, содержащегося в фармацевтической композиции, не имеет конкретного ограничения и может быть выбрано в широком диапазоне, обычно от 5 до 95 мас.%, предпочтительно от 30 до 80 мас.%.In the present invention, the content of the compound of formula (I), stable isotopic derivative and its pharmaceutically acceptable salt and / or other therapeutic agent contained in the pharmaceutical composition is not particularly limited and can be selected in a wide range, usually from 5 to 95 wt% , preferably from 30 to 80 wt.%.
В настоящем изобретении способ введения фармацевтической композиции конкретно не ограничен. Составы различных лекарственных форм могут быть выбраны в зависимости от возраста, пола и других состояний и симптомов пациента. Например, таблетки, пилюли, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы или капсулы вводят перорально; инъекции можно вводить отдельно или в комбинации с растворами для инъекций (например, раствором глюкозы и раствором аминокислоты); суппозитории вводят в прямую кишку.In the present invention, the method for administering the pharmaceutical composition is not particularly limited. The formulations of various dosage forms can be selected depending on the age, sex, and other conditions and symptoms of the patient. For example, tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules, or capsules are administered orally; injections can be administered alone or in combination with injection solutions (eg, glucose solution and amino acid solution); suppositories are injected into the rectum.
В изобретении также предложено применение соединения формулы (I), его стабильного изотопного производного или фармацевтически приемлемой соли для получения модулятора TLR. Модулятор TLR предпочтительно представляет собой агонист TLR или частичный агонист TLR. TLR предпочтительно выбирают из группы, состоящей из TLR7, TLR8 и TLR9.The invention also provides the use of a compound of formula (I), a stable isotopic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a TLR modulator. The TLR modulator is preferably a TLR agonist or a partial TLR agonist. The TLR is preferably selected from the group consisting of TLR7, TLR8, and TLR9.
В настоящем изобретении также предложено применение соединения формулы (I), его стабильного изотопного производного или фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для модуляции Т-клеток и других иммунных клеток.The present invention also provides the use of a compound of formula (I), a stable isotopic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for modulating T cells and other immune cells.
В настоящем изобретении также предложено применение соединения формулы (I), его стабильного изотопного производного или фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения, облегчения и/или предотвращения заболевания, опосредованного TLR; в настоящем изобретении предпочтительно предложено применение соединения формулы (I), его стабильного изотопного производного или фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения, облегчения и/или предотвращения связанных заболеваний, опосредуемых TLR8; заболевания включают опухоли и неопухолевые заболевания. Такие заболевания включают, но не ограничиваются ими, раковые заболевания, вирусные и другие инфекции, заболевания, вызванные иммуносупрессией, аутоиммунные заболевания и т.д.The present invention also provides the use of a compound of formula (I), a stable isotopic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment, amelioration and / or prevention of a TLR mediated disease; the present invention preferably provides the use of a compound of formula (I), a stable isotopic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment, amelioration and / or prevention of TLR8 mediated related diseases; diseases include tumors and non-neoplastic diseases. Such diseases include, but are not limited to, cancers, viral and other infections, diseases caused by immunosuppression, autoimmune diseases, etc.
В настоящем изобретении предпочтительно предложено применение соединения формулы (I), его стабильного изотопного производного или фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения и/или облегчения раковых заболеваний. Раковые заболевания предпочтительно связаны с иммунологическим ингибированием, которое относится к опухолеспецифической иммуносупрессии.The present invention preferably provides the use of a compound of formula (I), a stable isotopic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or amelioration of cancer. Cancers are preferably associated with immunological inhibition, which refers to tumor-specific immunosuppression.
В настоящем изобретении также предложен способ лечения раковых заболеваний, вирусных и других инфекций, аутоиммунных заболеваний с применением соединения формулы (I), его стабильного изотопного производного или фармацевтически приемлемой соли, который включает введение терапевтически необходимого количества соединения формулы (I), его стабильного изотопного производного или фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции млекопитающему.The present invention also provides a method of treating cancer, viral and other infections, autoimmune diseases using a compound of formula (I), its stable isotopic derivative or a pharmaceutically acceptable salt, which comprises administering a therapeutically necessary amount of a compound of formula (I), its stable isotopic derivative or a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition to a mammal.
Млекопитающее предпочтительно является человеком.The mammal is preferably a human.
В настоящем изобретении также предложено применение соединения формулы (I), его стабильного изотопного производного или фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами и/или терапевтическими способами лечения, облегчения и/или предотвращения связанных заболеваний, опосредованных TLR, в частности TLR8. Связанное с TLR8 заболевание относится к заболеванию, вызванному иммуносупрессией, опосредованной TLR8, которое может включать раковые заболевания, вирусные инфекции, воспаления, аутоиммунные заболевания, отторжение трансплантата, заболевания трансплантат против хозяина и т.д.The present invention also provides the use of a compound of formula (I), a stable isotopic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with one or more other therapeutic agents and / or therapeutic methods of treating, ameliorating and / or preventing associated TLR mediated diseases, in particular TLR8 ... TLR8-related disease refers to a disease caused by immunosuppression mediated by TLR8, which may include cancers, viral infections, inflammations, autoimmune diseases, graft rejection, graft versus host diseases, etc.
В настоящем изобретении предпочтительно предложено применение соединения формулы (I), его стабильного изотопного производного или фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами и/или терапевтическими способами лечения и/или облегчения заболеваний, опосредованных TLR8, предпочтительно раковых заболеваний.The present invention preferably provides the use of a compound of formula (I), a stable isotopic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with one or more other therapeutic agents and / or therapeutic methods for treating and / or ameliorating TLR8 mediated diseases, preferably cancer.
Другой терапевтический агент (например, другие терапевтические агенты для лечения раковых заболеваний) может быть получен в одной лекарственной форме с соединением формулы (I) или вводиться последовательно.Another therapeutic agent (for example, other therapeutic agents for treating cancer diseases) can be obtained in a single dosage form with a compound of formula (I) or administered sequentially.
Вирусные инфекции могут включать инфекции, вызванные вирусом гриппа, вирусом Сендай, вирусом Коксаки, вирусом денге, вирусом ньюкаслской болезни (NDV), вирусом везикулярного стоматита (VSV), вирусом гепатита С (HCV), папиллярной вирусной инфекцией человека, инфекции, вызванные вирусами, такими как неопластический вирус (HPV), цитомегаловирус (CMV), вирус Эпштейна-БарраViral infections can include influenza virus, Sendai virus, Coxsackie virus, dengue virus, Newcastle disease virus (NDV), vesicular stomatitis virus (VSV), hepatitis C virus (HCV), human papillary viral infection, infections caused by viruses, such as neoplastic virus (HPV), cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus
- 22 037488 (EBV), полиовирус, вирус ветряной оспы или вирус иммунодефицита человека I типа (ВИЧ) и т.д.- 22 037488 (EBV), poliovirus, varicella-zoster virus or human immunodeficiency virus type I (HIV), etc.
Такие раковые заболевания включают метастатические и неметастатические раковые заболевания, а также семейные наследственные и спорадические раковые заболевания и могут также включать солидные опухоли и несолидные опухоли.Such cancers include metastatic and non-metastatic cancers, as well as familial hereditary and sporadic cancers, and may also include solid tumors and non-solid tumors.
Конкретные варианты реализации солидной опухоли могут включать, но не ограничиваются ими, раковые заболевания, выбранные из группы, состоящей из рака глаза, рака кости, рака легкого, рака желудка, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака головного мозга (включая злокачественную глиому, медуллобластому), рака яичника, рака мочевого пузыря, рака шейки матки, рака яичка, рака почки (включая аденокарциному и рак нефробластому), рака ротовой полости (включая плоскоклеточный рак), рака языка, рака гортани, рака носоглотки, рака головы и шеи, рака толстой кишки, рака тонкой кишки, рака прямой кишки, рака паращитовидной железы, рака щитовидной железы, рака пищевода, рака желчного пузыря, холангиокарциномы, рака шейки матки, рака печени, рака легких, саркомы и рака кожи.Specific embodiments of a solid tumor may include, but are not limited to, cancers selected from the group consisting of eye cancer, bone cancer, lung cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, brain cancer ( including malignant glioma, medulloblastoma), ovarian cancer, bladder cancer, cervical cancer, testicular cancer, kidney cancer (including adenocarcinoma and nephroblastoma cancer), oral cancer (including squamous cell carcinoma), tongue cancer, laryngeal cancer, nasopharyngeal cancer, cancer head and neck cancer, colon cancer, small bowel cancer, rectal cancer, parathyroid cancer, thyroid cancer, esophageal cancer, gallbladder cancer, cholangiocarcinoma, cervical cancer, liver cancer, lung cancer, sarcoma, and skin cancer.
Конкретные варианты реализации несолидных опухолей (включая гематологические опухоли) могут включать, но не ограничиваются ими, один или более лимфоцитарных лейкозов (включая острый лимфоцитарный лейкоз, лимфому, миелому, хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, Т-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный лимфоцитарный лейкоз), миелоидно-ассоциированный лейкоз (включая острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз) и СПИД-ассоциированный лейкоз.Specific embodiments of non-solid tumors (including hematologic tumors) may include, but are not limited to, one or more lymphocytic leukemias (including acute lymphocytic leukemia, lymphoma, myeloma, chronic lymphocytic leukemia, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, T-cell chronic lymphocytic leukemia, B-cell lymphocytic leukemia), myeloid-associated leukemia (including acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia) and AIDS-associated leukemia.
Аутоиммунные заболевания могут включать, но не ограничиваются ими, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани (MCTD), системную склеродермию (в том числе: синдром CREST), дерматомиозит, сегментарный васкулит, нефропатию (в том числе легочный геморрагический нефритный синдром, острый гломерулонефрит, первичный мембранный пролиферативный гломерулонефрит и т.д.), эндокринные заболевания (в том числе диабет I типа, гонадную недостаточность, пернициозную анемию, гипертиреоз и т.д.), заболевания печени (в том числе первичный билиарный цирроз, аутоиммунный холангит, аутоиммунный гепатит, первичный склерозирующий холангит и т.д.) и аутоиммунный ответ вследствие инфекции (например, один или несколько из СПИДа, малярии и т.д.).Autoimmune diseases can include, but are not limited to, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, mixed connective tissue disease (MCTD), systemic scleroderma (including CREST syndrome), dermatomyositis, segmental vasculitis, nephropathy (including pulmonary hemorrhagic nephritic syndrome , acute glomerulonephritis, primary membrane proliferative glomerulonephritis, etc.), endocrine diseases (including type I diabetes, gonadal insufficiency, pernicious anemia, hyperthyroidism, etc.), liver diseases (including primary biliary cirrhosis, autoimmune cholangitis, autoimmune hepatitis, primary sclerosing cholangitis, etc.) and an autoimmune response due to infection (eg, one or more of AIDS, malaria, etc.).
В настоящем изобретении, если не указано иное, термин селективно замещенный в любом положении заместителем, выбранным из группы, состоящей из, относится к тому, что один или более чем один атом водорода, присоединенный к одному или более указанным атомам, заменен указанным заместителем при условии, что связь, присоединенная к атому, не превышает валентность указанного атома, положение замещения является любым разумным положением в данной области техники.In the present invention, unless otherwise indicated, the term selectively substituted at any position with a substituent selected from the group consisting of, refers to the fact that one or more hydrogen atoms attached to one or more of said atoms are replaced by said substituent provided that the bond attached to the atom does not exceed the valence of said atom, the substitution position is any reasonable position in the art.
В настоящем изобретении, если не указано иное, химическая связь, представленная пунктирной линией, указывает на то, что связь необязательно присутствует или отсутствует. Например, пунктирная линия, проведенная параллельно сплошной одинарной связи, обозначает одинарную связь или двойную связь.In the present invention, unless otherwise indicated, a chemical bond represented by a dotted line indicates that a bond is not necessarily present or absent. For example, a dotted line drawn parallel to a solid single bond indicates a single bond or a double bond.
В настоящем изобретении, когда связь заместителя пересекается со связью, образованной двумя кольцевыми атомами, такой заместитель может быть связан с любым связываемым кольцевым атомом.In the present invention, when a bond of a substituent is crossed with a bond formed by two ring atoms, such substituent may be bonded to any bonded ring atom.
Если не указано иное, следующие термины при использовании в описаниях и формуле настоящего изобретения имеют следующие значения.Unless otherwise indicated, the following terms when used in the descriptions and claims of the present invention have the following meanings.
Термин алкил относится к насыщенным разветвленным или линейным углеводородным группам, содержащим от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 8, от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3 атомов углерода, таким как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, 4,4-диметилпентил, 2,2,4-триметилпентил, ундецил, додецил и их различные изомеры. Когда алкил используется в качестве связующей группы для других групп, например -(CH2)m-, он может быть с разветвленной или прямой цепью, варианты реализации включают, но не ограничиваются ими, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-.The term alkyl refers to saturated branched or linear hydrocarbon groups containing from 1 to 20 carbon atoms, preferably from 1 to 10 carbon atoms, more preferably from 1 to 8, from 1 to 6, from 1 to 4, from 1 to 3 carbon atoms , such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, 4,4-dimethylpentyl, 2,2,4 -trimethylpentyl, undecyl, dodecyl and their various isomers. When alkyl is used as a linking group for other groups, for example - (CH 2 ) m-, it can be branched or straight chain, embodiments include, but are not limited to, -CH2-, -CH2CH2-, -CH 2 CH (CH 3 ) -.
Термин циклоалкил относится к насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) моноциклической или полициклической группе, содержащей от 3 до 20 атомов углерода. Моноциклоалкил предпочтительно представляет собой 3-10-членный моноциклоалкил, более предпочтительно 3-8-членный моноциклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, цикло гексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклододецил, циклогексенил. Полициклоалкил включает мостиковое кольцо, конденсированный циклоалкил и спироциклоалкил, и типичные варианты реализации мостикового циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, борнеол, бицикло[2,2.1]гептенил, бицикло[3,1.1]гептил, бицикло[2,2.1]гептил, бицикло[2,2.2]октил, бицикло[3,2.2]нонил, бицикло[3,3.1]нонил, бицикло[4,2.1]нонанил, адамантил и др. Конденсированный циклоалкил включает циклоалкил, конденсированный с фенилом, циклоалкилом или гетероарилом, включая, но не ограничиваясь этим, бензоциклобутен, 2,3-дигидро-1-Н-оксим, 2,3-циклопентенопиридин, 5,6-дигидро-4Н-циклопента[В]тиофен, нафтан и т.п. Моноциклоалкил или полициклоалкил могут быть присоединены к исходному молекулярному фрагменту через любой атом углерода в кольце.The term cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated (containing 1 or 2 double bonds) monocyclic or polycyclic group containing from 3 to 20 carbon atoms. Monocycloalkyl is preferably 3-10 membered monocycloalkyl, more preferably 3-8 membered monocycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, cyclododecyl, cyclohexenyl. Polycycloalkyl includes bridged ring, fused cycloalkyl and spirocycloalkyl, and typical bridged cycloalkyl implementations include, but are not limited to, borneol, bicyclo [2.2.1] heptenyl, bicyclo [3.1.1] heptyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonanyl, adamantyl, etc. Fused cycloalkyl includes cycloalkyl fused to phenyl, cycloalkyl, or heteroaryl, including, but not limited to, benzocyclobutene, 2,3-dihydro-1-H-oxime, 2,3-cyclopentenopyridine, 5,6-dihydro-4H-cyclopenta [B] thiophene, naphthane, and the like. Monocycloalkyl or polycycloalkyl can be attached to the parent molecular moiety through any ring carbon.
- 23 037488- 23 037488
Термин гетероциклоалкил относится к насыщенным или частично ненасыщенным неароматическим циклическим группам, содержащим атомы углерода и гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или серы и т.д. Циклическая группа может быть моноциклической или полициклической. В настоящем изобретении количество гетероатомов в гетероциклоалкиле предпочтительно составляет 1, 2, 3 или 4, и атом азота, углерода или серы в гетероциклоалкильной группе может быть необязательно окислен. Атом азота может быть необязательно дополнительно замещен другими группами с образованием третичного амина или соли четвертичного аммония. Моноциклический гетероциклоалкил предпочтительно представляет собой 3-10-членный моноциклический гетероциклоалкил, более предпочтительно 3-8-членный моноциклический гетероциклоалкил. Например, азиридинил, тетрагидрофуран-2-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, тиоморфолин-S-оксuд-4-ил, пиперидин-1-ил, N-алкилпиперuдин-4-ил, пирролидин-1ил, N-алкилпuрролuдин-2-ил, пиперазин-1-ил, 4-алкилпиперазин-1-ил и т.п. Полициклогетероциклоалкил включает конденсированный гетероциклоалкил, спирогетероциклил и мостиковый гетероциклоалкил. Конденсированный гетероциклоалкил включает моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо, конденсированное с фенилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом или гетероарилом, включая, но не ограничиваясь ими: 2,3-дифторбензофуранил, 1,3-дигидроизобензофуранил, инданил, 2,3-дигugробензо[b]тиенил, дигидробензопиранил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил и т.п. Моноциклический гетероциклоалкил и полициклический гетероциклоалкил могут быть присоединены к исходному молекулярному фрагменту через любой атом в кольце. Вышеуказанные атомы кольца конкретно относятся к атомам углерода и/или атомам азота, составляющим кольцо.The term heterocycloalkyl refers to saturated or partially unsaturated non-aromatic cyclic groups containing carbon atoms and heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur, etc. The cyclic group can be monocyclic or polycyclic. In the present invention, the number of heteroatoms in the heterocycloalkyl is preferably 1, 2, 3 or 4, and the nitrogen, carbon or sulfur atom in the heterocycloalkyl group may optionally be oxidized. The nitrogen atom may optionally be further substituted with other groups to form a tertiary amine or a quaternary ammonium salt. Monocyclic heterocycloalkyl is preferably 3-10 membered monocyclic heterocycloalkyl, more preferably 3-8 membered monocyclic heterocycloalkyl. For example, aziridinyl, tetrahydrofuran-2-yl, morpholin-4-yl, thiomorpholin-4-yl, thiomorpholin-S-oxide-4-yl, piperidin-1-yl, N-alkylpiperudin-4-yl, pyrrolidin-1yl, N-alkylpurrolidin-2-yl, piperazin-1-yl, 4-alkylpiperazin-1-yl and the like. Polycycloheterocycloalkyl includes fused heterocycloalkyl, spiroheterocyclyl, and bridged heterocycloalkyl. Fused heterocycloalkyl includes a monocyclic heterocycloalkyl ring fused with phenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, or heteroaryl, including, but not limited to: 2,3-difluorobenzofuranyl, 1,3-dihydroisobenzofuranyl, indanyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzo [ 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl and the like. Monocyclic heterocycloalkyl and polycyclic heterocycloalkyl can be attached to the parent molecular moiety through any atom in the ring. The aforementioned ring atoms specifically refer to the carbon atoms and / or nitrogen atoms constituting the ring.
Термин циклоалкилалкил относится к алкильной связи между циклоалкилом и исходным молекулярным фрагментом. Таким образом, циклоалкилалкил включает определение алкила и циклоалкила, как описано выше.The term cycloalkylalkyl refers to an alkyl bond between a cycloalkyl and a parent molecular moiety. Thus, cycloalkylalkyl includes the definitions of alkyl and cycloalkyl as described above.
Термин гетероциклоалкилалкил относится к алкильной связи между гетероциклоалкильной группой и исходным молекулярным фрагментом. Таким образом, гетероциклоалкилалкил включает определения алкила и гетероциклоалкила, как описано выше.The term heterocycloalkylalkyl refers to an alkyl bond between a heterocycloalkyl group and a parent molecular moiety. Thus, heterocycloalkylalkyl includes the definitions of alkyl and heterocycloalkyl as described above.
Термин алкокси относится к циклическому или ациклическому алкилу, имеющему указанные атомы углерода, присоединенные через кислородный мостик, и включает алкилокси, циклоалкилокси и гетероциклоалкилокси. Таким образом, алкокси включает определения алкила, гетероциклоалкила и циклоалкила, как описано выше.The term alkoxy refers to a cyclic or acyclic alkyl having said carbon atoms attached through an oxygen bridge and includes alkyloxy, cycloalkyloxy, and heterocycloalkyloxy. Thus, alkoxy includes the definitions of alkyl, heterocycloalkyl and cycloalkyl as described above.
Термин гидроксиалкил относится к любому из атомов водорода на алкиле, замещенному гидроксилом, включая, но не ограничиваясь ими, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2C(CH3)2OH.The term hydroxyalkyl refers to any of the hydrogen atoms on an alkyl substituted with hydroxyl, including but not limited to —CH 2 OH, —CH 2 CH 2 OH, —CH 2 CH 2 C (CH 3 ) 2 OH.
Термин алкенил относится к прямому, разветвленному или циклическому неароматическому углеводороду, содержащему по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, может быть от 1 до 3 двойных связей углерод-углерод, предпочтительно одна двойная связь углерод-углерод. Термин С2-4алкенил относится к алкенилу, содержащему от 2 до 4 атомов углерода, и термин С2-6алкенил относится к алкенильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, включая винил, пропенил и бутенил, 2-метилбутенил и циклогексенил. Алкенил может быть замещен.The term alkenyl refers to a straight, branched or cyclic non-aromatic hydrocarbon containing at least one carbon-carbon double bond, can be 1 to 3 carbon-carbon double bonds, preferably one carbon-carbon double bond. The term C 2-4 alkenyl refers to alkenyl of 2 to 4 carbon atoms and the term C 2-6 alkenyl refers to an alkenyl group of 2 to 6 carbon atoms including vinyl, propenyl and butenyl, 2-methylbutenyl and cyclohexenyl ... Alkenyl can be substituted.
Термин алкинил относится к прямому, разветвленному или циклическому углеводороду, содержащему по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Может быть от 1 до 3 тройных связей углерод-углерод, предпочтительно одна тройная связь углерод-углерод. Термин С2-6алкинил относится к алкинилу, содержащему от 2 до 6 атомов углерода, и включает этинил, пропинил, бутинил и 3-метилбутинил.The term alkynyl refers to a straight, branched or cyclic hydrocarbon containing at least one carbon-carbon triple bond. There may be 1 to 3 carbon-carbon triple bonds, preferably one carbon-carbon triple bond. The term C 2-6 alkynyl refers to alkynyl of 2 to 6 carbon atoms and includes ethynyl, propynyl, butynyl, and 3-methylbutynyl.
Термин арил относится к любым стабильным 6-20-членным моноциклическим или полициклическим ароматическим группам, таким как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил или бифенил.The term aryl refers to any stable 6-20 membered monocyclic or polycyclic aromatic groups such as phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, or biphenyl.
Термин гетероарил относится к ароматическому кольцу, в котором по меньшей мере один атом углерода замещен гетероатомом, выбранным из азота, кислорода или серы, который может представлять собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 7-20-членное конденсированное кольцо, предпочтительно 5-6-членный гетероарил. В настоящем изобретении количество гетероатомов предпочтительно составляет 1, 2 или 3, и гетероарил включает: пиридил, пиримидинил, пиперазинил, пиридазин-3(2Н)-он, фурил, тиенил, тиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазол, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, флуоренил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиенил, бензо[d][1,3]диоксоланил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолил, изохинолинил, изохинолинон, хиназолинил, 4-гидрокситиено[3,2-с]пиридил, 4,5-дигидро-4-оксофуро[3,2]пиридинил, 4-гидроксил-5-азаиндолил, фуро[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он, тиено[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он и т.п.The term heteroaryl refers to an aromatic ring in which at least one carbon atom is replaced by a heteroatom selected from nitrogen, oxygen or sulfur, which may be a 5-7 membered monocyclic ring or a 7-20 membered fused ring, preferably 5-6 -membered heteroaryl. In the present invention, the number of heteroatoms is preferably 1, 2, or 3, and the heteroaryl includes: pyridyl, pyrimidinyl, piperazinyl, pyridazin-3 (2H) -one, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1, 2,5-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, fluorenyl, isoindolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzo [d] [1,3] dioxolanyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinolyl, isoquinolinyl, isoquinolinone, quinazolinyl, 4-hydroxythieno [3,2-c] pyridyl, 4,5 -4-oxofuro [3,2] pyridinyl, 4-hydroxyl-5-azaindolyl, furo [2,3-c] pyridin-7 (6H) -one, thieno [2,3-c] pyridine-7 (6H) -on, etc.
Термин конденсированное кольцо относится к циклической структуре, в которой два, три или четыре кольца имеют два общих соседних атома, и каждая из которых может представлять собой моноциклический арил, моноциклический гетероарил, моноциклоалкил или моноциклический гетероциклоалкил. Конденсированное кольцо, упомянутое в настоящем изобретении, представляет собой насыщенную, ненасыщенную или частично насыщенную конденсированную кольцевую структуру, и предпочтительно по меньшей мере одно кольцо представляет собой ароматическое кольцо, более предпочтительно бициклическое или трициклическое конденсированное кольцо, и по меньшей мере одно кольцо представляет соThe term "fused ring" refers to a cyclic structure in which two, three, or four rings have two adjacent atoms in common, and each of which may be monocyclic aryl, monocyclic heteroaryl, monocycloalkyl, or monocyclic heterocycloalkyl. The fused ring referred to in the present invention is a saturated, unsaturated or partially saturated fused ring structure, and preferably at least one ring is an aromatic ring, more preferably a bicyclic or tricyclic fused ring, and at least one ring is a co
- 24 037488 бой ароматическое кольцо. Неароматическое кольцо в конденсированном кольце может дополнительно содержать от 1 до 2 оксо- или тиогрупп. В настоящем изобретении конденсированное кольцо представляет собой 8-20-членное конденсированное кольцо, предпочтительно 8-15-членную конденсированную группу. Конкретные варианты реализации конденсированного кольца включают, но не ограничиваются ими, бензоциклобутенил, 2,3-дигидро-1-Н-инденил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 6,7,8,9-тетрагидро-5Нбензо[7]аннуленил, 6,9-дигидро-5Н-бензо[7]аннуленил, 5,6,7,8,9,10-гексагидробензо[8]аннуленил, 2,3циклопентенопиридил, 5,6-дигидро-4Н-циклопента[В]тиенил, 5,6-дигидро-4Н-циклопента[В]фуранил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-дигидроизобензофуранил, инданил, 2,3-дигидробензо[b]тиенил, дигидробензопипенил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксил, 3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазинил, нафтиридинил, нафтил, бензофуранил, бензотиенил, бензопирролил, бензотиазолил, бензоксазолил, индазолил, бензопиридазинил, бензимидазолил, индолил, хинолил, изохинолил, пуринил, птеридинил,- 24 037488 bout aromatic ring. The non-aromatic ring in the fused ring may further contain 1 to 2 oxo or thio groups. In the present invention, the fused ring is an 8-20 membered fused ring, preferably an 8-15 membered fused ring. Specific embodiments of the fused ring include, but are not limited to, benzocyclobutenyl, 2,3-dihydro-1-H-indenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulenyl, 6,9-dihydro-5H-benzo [7] annulenyl, 5,6,7,8,9,10-hexahydrobenzo [8] annulenyl, 2,3cyclopentenopyridyl, 5,6-dihydro-4H-cyclopenta [B] thienyl, 5,6-dihydro-4H-cyclopenta [B] furanyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 1,3-dihydroisobenzofuranyl, indanyl, 2,3-dihydrobenzo [b] thienyl, dihydrobenzopipenyl, 1,2,3,4- tetrahydroquinolyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxyl, 3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazinyl, naphthyridinyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzopyrrolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, benzopyyldazinyl, benzopyridazinyl, benzopyridazinyl, benzopyridazinyl isoquinolyl, purinyl, pteridinyl,
Конденсированное кольцо может быть присоединено к исходному молекулярному фрагменту через кольцевой атом углерода, предпочтительно через атом углерода, содержащийся в ароматическом кольце. Конденсированное кольцо может быть незамещенным или необязательно замещенным в любом положе нии одним или несколькими заместителями.The fused ring can be attached to the parent molecular moiety through a ring carbon atom, preferably through a carbon atom contained in the aromatic ring. The fused ring may be unsubstituted or optionally substituted at any position with one or more substituents.
Термин ароматическое кольцо включает арил и гетероарил.The term aromatic ring includes aryl and heteroaryl.
Термин арилалкил относится к арилу, присоединенному к исходному молекулярному фрагменту через алкил. Таким образом, арилалкил включает определение алкила и арила, как определено выше.The term arylalkyl refers to an aryl attached to the parent molecular moiety through an alkyl. Thus, arylalkyl includes the definitions of alkyl and aryl as defined above.
Термин гетероарилалкил относится к гетероциклоалкилу, присоединенному к исходному молекулярному фрагменту через алкил. Таким образом, гетероарилалкил включает определения алкила и гетероарила, как определено выше.The term heteroarylalkyl refers to a heterocycloalkyl attached to the parent molecular moiety through an alkyl. Thus, heteroarylalkyl includes the definitions of alkyl and heteroaryl as defined above.
Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду.The term halogen refers to fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
Термин галогеналкил относится к алкилу, необязательно замещенному галогеном. Таким образом, галогеналкил включает определения галогена и алкила, как определено выше.The term haloalkyl refers to alkyl optionally substituted with halogen. Thus, haloalkyl includes the definitions of halogen and alkyl as defined above.
Термин галогеналкокси относится к алкоксигруппе, необязательно замещенной галогеном. Таким образом, галогеналкокси включает определения галогена и алкокси, как определено выше.The term haloalkoxy refers to an alkoxy group optionally substituted with halogen. Thus, haloalkoxy includes the definitions of halogen and alkoxy as defined above.
Термин амино относится к -NH2, а термин алкиламино относится к тому, что по меньшей мере один атом водорода в аминогруппе замещен алкилом, включая, но не ограничиваясь ими, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH2CHs)2.The term amino refers to -NH2, and the term alkylamino refers to the fact that at least one hydrogen atom in the amino group is replaced by alkyl, including but not limited to -NHCH3, -N (CH3) 2, -NHCH2CH3, -N (CH2CHs ) 2.
Термин аминоалкил означает, что любой из атомов водорода в алкиле замещен аминогруппой, включая, но не ограничиваясь ими, -CH2NH2, -CH2CH2NH2. Таким образом, аминоалкил и алкиламино включают определение алкила и амино, как определено выше.The term aminoalkyl means that any of the hydrogen atoms in the alkyl is replaced with an amino group, including but not limited to —CH2NH2, —CH2CH2NH2. Thus, aminoalkyl and alkylamino include the definitions of alkyl and amino as defined above.
Термин нитро относится к -NO2. Термин циано относится к -CN.The term nitro refers to -NO2. The term cyano refers to -CN.
Символ ^ относится к двойной связи; символ ι=^ обозначает двойную связь или одинарнуюThe ^ symbol refers to a double bond; the symbol v = ^ denotes a double bond or a single
- 25 037488 связь.- 25 037488 communication.
Комнатная температура, используемая в настоящем документе, означает от 15 до 30°С.Room temperature as used herein means 15 to 30 ° C.
Замещенное изотопом производное включает замещенное изотопом производное, в котором любой атом водорода соединения формулы I заменен на 1-5 атомов дейтерия, или любой атом углерода соединения формулы I заменен на 1-3 атома С14 или любой атом кислорода в соединении формулы I заменен на 1-3 атома О18.An isotope-substituted derivative includes an isotope-substituted derivative in which any hydrogen atom of a compound of formula I is replaced by 1-5 deuterium atoms, or any carbon atom of a compound of formula I is replaced by 1-3 C 14 atoms, or any oxygen atom in a compound of formula I is replaced by 1 -3 atoms O 18 .
Фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящем документе, обсуждаются в Berge, et al., Pharmaceutically acceptable salts, J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977), и для химиков в области фармации очевидно, что указанные соли по существу нетоксичны и могут обеспечивать желаемые фармакокинетические свойства, вкусовые качества, абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение и т.п. Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь кислотную группу, основную группу или амфотерную группу, и типичные фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные путем взаимодействия соединения согласно настоящему изобретению с кислотой, например гидрохлоридом, гидробромидом, сульфатом, пиросульфатом, бисульфатом, сульфитом, бисульфитом, фосфатом, моногидрофосфатом, дигидрофосфатом, метафосфатом, пирофосфатом, нитратом, ацетатом, пропионатом, цитратом, октаноатом, формиатом, акрилатом, изобутиратом, гексаноатом, гептаноатом, оксалатом, малонатом, сукцинатом, субератом, бензоатом, метилбензоатом, фталатом, малеатом, метансульфонатом, птолуолсульфонатом, (D,L)-винной кислотой, лимонной кислотой, малеиновой кислотой, (D,L)-яблочной кислотой, фумаровой кислотой, янтарной кислотой, сукцинатом, лактатом, трифлатом, нафталин-1сульфонатом, манделатом, пируватом, стеаратом, аскорбатом, салицилатом. Когда соединение согласно настоящему изобретению содержит кислотную группу, его фармацевтически приемлемая соль может дополнительно включать соль щелочного металла, такую как соль натрия или калия; соль щелочноземельного металла, такую как соль кальция или магния; соль органического основания, такую как соль, образованная аммиаком, алкиламинами, гидроксиалкиламинами, аминокислотами (лизин, аргинин) или N-метилглюкамином и т.д.The pharmaceutically acceptable salts described herein are discussed in Berge, et al., Pharmaceutically acceptable salts, J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977), and it is apparent to pharmaceutical chemists that these salts are substantially non-toxic and can provide the desired pharmacokinetic properties, palatability, absorption, distribution, metabolism or excretion, and the like. The compounds of the present invention may have an acidic group, a basic group, or an amphoteric group, and typical pharmaceutically acceptable salts include those obtained by reacting a compound of the present invention with an acid, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate, nitrate, acetate, propionate, citrate, octanoate, formate, acrylate, isobutyrate, hexanoate, heptanoate, oxalate, malonate, succinate, suberate, benzoate, methylbenzatomone , L) -tartaric acid, citric acid, maleic acid, (D, L)-malic acid, fumaric acid, succinic acid, succinate, lactate, triflate, naphthalene-1sulfonate, mandelate, pyruvate, stearate, ascorbate, salicylate. When the compound of the present invention contains an acidic group, a pharmaceutically acceptable salt thereof may further comprise an alkali metal salt such as sodium or potassium salt; an alkaline earth metal salt such as a calcium or magnesium salt; an organic base salt such as ammonia, alkylamines, hydroxyalkylamines, amino acids (lysine, arginine) or N-methylglucamine, etc.
Указанные выше предпочтительные условия настоящего изобретения могут быть произвольно объединены без отклонения от общих знаний в данной области техники для получения предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения.The above preferred conditions of the present invention can be arbitrarily combined without departing from general knowledge in the art to obtain preferred embodiments of the present invention.
Реагенты и сырье, используемые в настоящем изобретении, коммерчески доступны.The reagents and raw materials used in the present invention are commercially available.
Подробное описание предпочтительного варианта реализацииDetailed description of the preferred implementation
Все структуры соединений в настоящем описании были подтверждены с помощью ядерного магнитного резонанса (1H ЯМР) и/или масс-спектров (MS).All structures of the compounds herein were confirmed by nuclear magnetic resonance (1H NMR) and / or mass spectra (MS).
Химические сдвиги 1H ЯМР (δ) были записаны в ppm (10-6). Спектры ЯМР регистрировали на спектрометре Bruker AVANCE-400. Подходящими растворителями являются хлороформ-d (CDCl3), метанолD4 (CD3OD), диметилсульфоксид-D6 (ДМСО-d6). Тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта (TMS).1H NMR (δ) chemical shifts were reported in ppm (10 -6 ). NMR spectra were recorded on a Bruker AVANCE-400 spectrometer. Suitable solvents are chloroform-d (CDCl 3 ), methanol D 4 (CD3OD), dimethyl sulfoxide-D 6 (DMSO-d 6 ). Tetramethylsilane as internal standard (TMS).
Аналитические масс-спектры низкого разрешения (MS) записывали на Agilent 1200 ВЭЖХ/6120 с использованием XBridge C18, 4,6x50 мм, 3,5 мкм. Метод градиентного элюирования 1: 80-5% растворителя A1 и 20-95% растворителя Bi (1,8 мин), а затем 95% растворителя Bi и 5% растворителя A1 (за 3 мин). Используемый в настоящем документе термин % представляет собой объемный процент объема растворителя в общем объеме растворителей. Растворитель А1: 0,01% водный раствор трифторуксусной кислоты (TFA); Растворитель В1: 0,01% раствор ацетонитрила и трифторуксусной кислоты. % представляет собой объем растворителя в общем объеме растворителей. Метод градиентного элюирования 2: 80-5% растворителя А2 и 20-95% растворителя В2 (1,5 мин), а затем 95% растворителя В2 и 5% растворителя A2 (за 2 мин), % представляет собой объем растворителя в общем объеме растворителей. Растворитель A2: 10 мМ водный раствор бикарбоната аммония; Растворитель В2: ацетонитрил.Analytical low resolution mass spectra (MS) were recorded on an Agilent 1200 HPLC / 6120 using an XBridge C18, 4.6x50 mm, 3.5 μm. Gradient elution method 1: 80-5% A1 solvent and 20-95% Bi solvent (1.8 min), followed by 95% Bi solvent and 5% A1 solvent (in 3 min). As used herein, the term% is the volume percentage of solvent in the total volume of solvents. Solvent A 1 : 0.01% aqueous solution of trifluoroacetic acid (TFA); Solvent B1: 0.01% solution of acetonitrile and trifluoroacetic acid. % is the volume of solvent in the total volume of solvents. Method 2 gradient elution: 80-5% solvent A 2 and 20-95% solvent B 2 (1.5 min), then 95% solvent B 2 and 5% Solvent A2 (for 2 min)% represents the amount of the solvent in the total volume of solvents. Solvent A2: 10 mM ammonium bicarbonate aqueous solution; Solvent B2: acetonitrile.
Все соединения в настоящем описании были разделены препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией, колоночной хроматографией или колоночной флэш-хроматографией.All compounds herein were separated by preparative high performance liquid chromatography, column chromatography, or flash column chromatography.
Препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографическую очистку (препаративная ВЭЖХ) проводили на ВЭЖХ Shimadzu LC-20, хроматографическая колонка: xbridge Pre С18, 10 мкм, 19x250 мм. Препаративный метод: подвижная фаза А: 0,05% водный раствор трифторуксусной кислоты (% от объема), подвижная фаза В: ацетонитрил; метод градиентного элюирования: 25-75% растворителя А и 75-25% растворителя В; длина волны детектирования: 214, и/или 254, и/или 262 нМ. скорость потока: 10,0 мл/мин.Preparative high performance liquid chromatographic purification (preparative HPLC) was performed on HPLC Shimadzu LC-20, chromatographic column: xbridge Pre C18, 10 μm, 19x250 mm. Preparative method: mobile phase A: 0.05% aqueous solution of trifluoroacetic acid (% by volume), mobile phase B: acetonitrile; gradient elution method: 25-75% solvent A and 75-25% solvent B; detection wavelength: 214 and / or 254 and / or 262 nM. flow rate: 10.0 ml / min.
Колоночную флэш-хроматографию (флэш-система/Cheetah™) проводили на Agela Technologies MP200, в качестве разделительной колонки использовали флэш-колонку Silica-CS (80 г), № по каталогу CS140080-0.Flash column chromatography (flash system / Cheetah ™) was performed on an Agela Technologies MP200 using a Silica-CS flash column (80 g) Cat # CS140080-0 as a separation column.
Использовали тонкослойную хроматографию Yantai xinnuo chemical, толщина покрытия 0,2±0,03 мм. В колоночной хроматографии обычно использовали силикагель Yantai Huanghai 200-300 меш силикагель в качестве носителя.Used thin layer chromatography Yantai xinnuo chemical, coating thickness 0.2 ± 0.03 mm. Column chromatography commonly used Yantai Huanghai 200-300 mesh silica gel as a carrier.
Вариант реализации 1. Синтез соединений 1.7 и 1.8.Implementation option 1. Synthesis of compounds 1.7 and 1.8.
- 26 037488- 26 037488
Стадия 1. Синтез соединения 1.2.Stage 1. Synthesis of compound 1.2.
Соединение 1.1 (20 г, 57,4 ммоль) и бромацетонитрил (6,9 г, 57,4 ммоль) растворяли в этилацетате (200 мл), реакционную систему нагревали до температуры кипения и перемешивали в течение 3 ч, твердое вещество удаляли путем фильтрования. Фильтрационный осадок дважды промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя и с получением соединения 1.2 (17 г, выход: 76%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое можно непосредственно использовать на следующей стадии.Compound 1.1 (20 g, 57.4 mmol) and bromoacetonitrile (6.9 g, 57.4 mmol) were dissolved in ethyl acetate (200 ml), the reaction system was heated to boiling point and stirred for 3 h, the solid was removed by filtration ... The filter cake was washed twice with ethyl acetate. The filtrate was concentrated under reduced pressure to remove the solvent to give compound 1.2 (17 g, yield: 76%) as a light yellow solid, which can be used directly in the next step.
Стадия 2. Синтез соединения 1.3.Stage 2. Synthesis of the compound 1.3.
Раствор смеси 4-бром-2-нитробензальдегида (10 г, 43,9 ммоль), соединения 1.2 (17 г, 43,9 ммоль) и толуола (170 мл) перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч, полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через небольшой слой силикагеля, элюировали 25% растворе этилацетата в петролейном эфире до тех пор, пока продукт не мог быть обнаружен с помощью ТСХ, большую часть элюента удаляли путем концентрирования при пониженном давлении, остаточный раствор оставляли при - 18°С в течение 16 ч. Фильтровали, фильтрационный осадок сушили с получением соединения 1.3 (8,2 г, выход: 55%) в виде беловатого твердого вещества.A solution of a mixture of 4-bromo-2-nitrobenzaldehyde (10 g, 43.9 mmol), compound 1.2 (17 g, 43.9 mmol) and toluene (170 ml) was stirred at reflux for 2 h, the resulting mixture was cooled to room temperature and filtered through a small layer of silica gel, eluted with a 25% solution of ethyl acetate in petroleum ether until the product could be detected by TLC, most of the eluent was removed by concentration under reduced pressure, the residual solution was left at - 18 ° C over 16 hours. Filter, the filter cake was dried to give compound 1.3 (8.2 g, yield: 55%) as an off-white solid.
Стадия 3. Синтез соединения 1.4.Stage 3. Synthesis of the compound 1.4.
Смесь соединения 1.3 (4,2 г, 12,4 ммоль) и уксусной кислоты (80 мл) нагревали до 80°С, к указанной смеси добавляли порошок железа (4,1 г, 74,3 ммоль) за 15 мин, температуру реакции поддерживали не более 90°С и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, промывали 3 раза этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли охлажденной водой и доводили до рН >8 водным раствором насыщенного бикарбоната натрия, объединенные органические слои промывали солевым раствором, отделяли органический слой и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, остаток растирали с 10% раствором этилацетата в петролейном эфире, фильтровали, фильтрационный осадок сушили с получением соединения 1.4 (3,0 г, выход: 78%) в виде беловатого твердого вещества.A mixture of compound 1.3 (4.2 g, 12.4 mmol) and acetic acid (80 ml) was heated to 80 ° С, to this mixture was added iron powder (4.1 g, 74.3 mmol) over 15 min, the reaction temperature maintained at no more than 90 ° C and stirred for 3 hours. The reaction system was cooled to room temperature, filtered through celite, washed 3 times with ethyl acetate. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with chilled water and adjusted to pH> 8 with an aqueous solution of saturated sodium bicarbonate, the combined organic layers were washed with brine, the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, the residue was triturated with 10% ethyl acetate solution in petroleum ether, filtered, the filter cake was dried to give compound 1.4 (3.0 g, yield: 78%) as an off-white solid.
Стадия 4. Синтез соединения 1.5.Stage 4. Synthesis of the compound 1.5.
К раствору соединения 1.4 (3,0 г, 9,7 ммоль) и триэтиламин (1,47 г, 14,6 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат ((ВОС)2О, 3,2 г, 14,6 ммоль). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней и затем разбавляли дихлорметаном (100 мл), органический слой последовательно промывали соляной кислотой (3,0 М), водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, отделяли органический слой и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, остаток растирали с 10% раствором этилацетата в петролейном эфире, фильтровали, фильтрационный осадок сушили с получением соединения 1.5 (1,6 г, выход: 40%) в виде беловатого твердого вещества.To a solution of compound 1.4 (3.0 g, 9.7 mmol) and triethylamine (1.47 g, 14.6 mmol) in dichloromethane (50 ml) was added di-tert-butyl dicarbonate ((BOC) 2 O, 3.2 d, 14.6 mmol). The reaction system was stirred at room temperature for 2 days and then diluted with dichloromethane (100 ml), the organic layer was sequentially washed with hydrochloric acid (3.0 M), aqueous saturated sodium bicarbonate solution and brine, the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate , filtered and concentrated, the residue was triturated with 10% ethyl acetate in petroleum ether, filtered, the filter cake was dried to give compound 1.5 (1.6 g, yield: 40%) as an off-white solid.
m/z: [M+H]+ 409.m / z: [M + H] + 409.
Стадия 5. Синтез соединения 1.6.Stage 5. Synthesis of the compound 1.6.
К ледяному раствору соединения 1.5 (1,6 г, 3,91 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (50 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (1,0 М, 5,9 мл, 5,9 ммоль). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем доводили рН до 6 соляной кислотой (0,5 М), полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, объединенные органические слои промывали солевым раствором, отделяли органическую фазу и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 1.6 (1,1 г, выход: 74%) в виде светло-желтой пены.To an ice-cold solution of compound 1.5 (1.6 g, 3.91 mmol) in tetrahydrofuran (THF) (50 ml) was added an aqueous solution of sodium hydroxide (1.0 M, 5.9 ml, 5.9 mmol). The reaction system was stirred at room temperature for 16 h and then the pH was adjusted to 6 with hydrochloric acid (0.5 M), the resulting mixture was extracted twice with ethyl acetate, the combined organic layers were washed with brine, the organic phase was separated and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give Compound 1.6 (1.1 g, yield: 74%) as a light yellow foam.
m/z: [M+H]+381.m / z: [M + H] + 381.
Стадия 6. Синтез соединения 1.7.Stage 6. Synthesis of the compound 1.7.
Смесь соединения 1.6 (1,1 г, 2,8 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (1,6 г, 4,33 ммоль), гидрохлорида диметиламина (470 мг, 5,77 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (560 мг, 4,37 ммоль) в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную систему разбавляли этилацетатом (100 мл) и последовательно промывали водой и солевым раствором, отделяли органическую фазу и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/ дихлорметан (ДХМ) = 1/20) с получением соединения 1.7A mixture of compound 1.6 (1.1 g, 2.8 mmol), 2- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (1.6 g, 4.33 mmol) , dimethylamine hydrochloride (470 mg, 5.77 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (560 mg, 4.37 mmol) in N, N-dimethylformamide (DMF) (10 ml) was stirred at room temperature for 3 h. the system was diluted with ethyl acetate (100 ml) and washed sequentially with water and brine, the organic phase was separated and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, the residue was purified by column chromatography on silica gel (methanol / dichloromethane (DCM) = 1/20) with obtaining compound 1.7
- 27 037488 (400 мг, выход: 34%) в виде светло-желтого твердого вещества.- 27 037488 (400 mg, yield: 34%) as a light yellow solid.
m/z: [M+H]+ 408.m / z: [M + H] + 408.
Стадия 8. Синтез соединения 1.8.Stage 8. Synthesis of compound 1.8.
Смесь соединения 1.7 (380 мг, 0,93 ммоль), ацетата калия (274 мг, 2,79 ммоль), бис(пинаколато)дибора (354 мг, 1,40 ммоль) и Pd(dppf)2Cl2 в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 5ч в защитной атмосфере N2. Реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, целит промывали 10% раствором метанола в ДХМ, фильтрат концентрировали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/ ДХМ = 1/20-1/10) с получением соединения 1.8 (208 мг, выход: 49%) в виде красного твердого вещества.A mixture of compound 1.7 (380 mg, 0.93 mmol), potassium acetate (274 mg, 2.79 mmol), bis (pinacolato) dibor (354 mg, 1.40 mmol) and Pd (dppf) 2 Cl 2 in 1, 4-dioxane (10 ml) was stirred at 80 ° С for 5 h under a protective N2 atmosphere. The reaction system was cooled to room temperature, filtered through celite, celite was washed with 10% methanol in DCM, the filtrate was concentrated, the residue was purified by column chromatography on silica gel (methanol / DCM = 1 / 20-1 / 10) to give compound 1.8 (208 mg, yield: 49%) as a red solid.
m/z: [M+H]+ 456.m / z: [M + H] + 456.
Вариант реализации 2. Синтез соединения 2.4Implementation option 2. Synthesis of compound 2.4
Стадия 1. Синтез соединения 2.1.Stage 1. Synthesis of compound 2.1.
К ледяной суспензии 5-бром-2-метил-3-нитроанилина (2,0 г, 8,66 ммоль), воды (8 мл) и соляной кислоты (6 N, 8 мл) добавляли водный раствор нитрита натрия (627 мг, 9,09 ммоль, 5 мл) и затем добавляли концентрированный раствор хлорида олова в соляной кислоте (5,4 г, 25,9 ммоль, 5 мл), реакционную систему перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционный раствор нейтрализовали концентрированным раствором аммиака до pH 8 и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растирали с трет-бутилметиловым эфиром, фильтровали с получением соединения 2.1 (700 мг, выход: 33%) в виде светло-желтого твердого вещества.To an ice-cold suspension of 5-bromo-2-methyl-3-nitroaniline (2.0 g, 8.66 mmol), water (8 ml) and hydrochloric acid (6 N, 8 ml) was added an aqueous solution of sodium nitrite (627 mg, 9.09 mmol, 5 ml) and then a concentrated solution of tin chloride in hydrochloric acid (5.4 g, 25.9 mmol, 5 ml) was added, the reaction system was stirred at 0 ° C for 30 min. The reaction solution was neutralized with concentrated ammonia solution to pH 8 and then extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was triturated with tert-butyl methyl ether, filtered to give compound 2.1 (700 mg, yield: 33%) as a light yellow solid.
m/z: [M+H]+ 246.m / z: [M + H] + 246.
Стадия 2. Синтез соединения 2.2.Stage 2. Synthesis of compound 2.2.
К раствору нитрата церия аммония (3,28 г, 5,97 ммоль) в метаноле-О4 (7 мл) добавляли соединение 2.1 (700 мг, 2,84 ммоль) одной порцией. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем фильтровали через целит, фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100% петролейный эфир) с получением соединения 2.2 (300 мг, выход: 49%) в виде светло-желтого масла.To a solution of cerium ammonium nitrate (3.28 g, 5.97 mmol) in methanol-О 4 (7 ml) was added compound 2.1 (700 mg, 2.84 mmol) in one portion. The reaction system was stirred at room temperature for 10 min and then filtered through celite, the filtrate was concentrated and purified by silica gel column chromatography (100% petroleum ether) to give compound 2.2 (300 mg, yield: 49%) as a light yellow oils.
Стадия 3. Синтез соединения 2.3.Stage 3. Synthesis of the compound 2.3.
Соединение 2.2 (0,85 г, 3,92 ммоль) и N,N-диметилформамида диметилацеталь (5 мл) растворяли в ДМФА (10 мл), реакционную систему перемешивали при 105°С в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 2.3 (1,0 г, выход: 94%) в виде красного твердого вещества.Compound 2.2 (0.85 g, 3.92 mmol) and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (5 ml) were dissolved in DMF (10 ml), the reaction system was stirred at 105 ° C overnight and then concentrated under reduced pressure to give compound 2.3 (1.0 g, yield: 94%) as a red solid.
m/z: [M+H]+ 272.m / z: [M + H] + 272.
Стадия 4. Синтез соединения 2.4.Stage 4. Synthesis of compound 2.4.
К раствору соединения 2.3 (1,0 г, 3,93 ммоль) в смешанном растворителе ТГФ и H2O (5 мл/5 мл) добавляли периодат натрия (2,5 г, 11,8 ммоль), реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, нерастворенное вещество фильтровали, фильтрат экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10/1-5/1) с получением соединения 2.4 (200 мг, выход: 22%) в виде светло желтого твердого вещества.Sodium periodate (2.5 g, 11.8 mmol) was added to a solution of compound 2.3 (1.0 g, 3.93 mmol) in a mixed solvent of THF and H2O (5 ml / 5 ml), the reaction system was stirred at room temperature for for 16 h, the insoluble matter was filtered, the filtrate was extracted with ethyl acetate, the combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, the residue was purified using silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 10 / 1-5 / 1) with obtaining compound 2.4 (200 mg, yield: 22%) as a light yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,38 (s, 1Н), 8,26 (s, 1Н), 7,93 (s, 1Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 10.38 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (s, 1H).
Вариант реализации 3. Синтез соединений 1.9-1.13.Implementation option 3. Synthesis of compounds 1.9-1.13.
Соединения 1.9-1.13 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 1 соединение 1.7, путем замены диметиламина гидрохлорида на соответствующие амины на стадии 6Compounds 1.9-1.13 were synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 1, compound 1.7 by replacing dimethylamine hydrochloride with the corresponding amines in step 6
- 28 037488- 28 037488
Вариант реализации 4. Синтез соединений 1.14-1.17.Implementation option 4. Synthesis of compounds 1.14-1.17.
Соединения 1.14-1.17 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 1 соединение 1.7, путем замены 4-бром-2-нитробензальдегида на 4-бром-2-метокси-6нитробензальдегид, 4-бром-2-метил-6-нитробензальдегид, 4-бром-2-хлор-6-нитробензальдегид или соединение 2.4 на стадии 2Compounds 1.14-1.17 were synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 1 compound 1.7 by replacing 4-bromo-2-nitrobenzaldehyde with 4-bromo-2-methoxy-6-nitrobenzaldehyde, 4-bromo-2-methyl-6-nitrobenzaldehyde , 4-bromo-2-chloro-6-nitrobenzaldehyde or compound 2.4 in step 2
Вариант реализации 5. Синтез соединения 1.19.Implementation option 5. Synthesis of the compound 1.19.
Соединение 1.19 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 1 соединение 1.8, путем замены диметиламина гидрохлорида на 2-(пропиламино)этанол на стадии 6Compound 1.19 was synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 1 compound 1.8 by replacing dimethylamine hydrochloride with 2- (propylamino) ethanol in step 6
m/z [M+H]+ 514.m / z [M + H] + 514.
Вариант реализации 6. Синтез соединений 1.20-1.22.Implementation option 6. Synthesis of compounds 1.20-1.22.
Соединение 1.20 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 1 соединение 1.8, путем замены соединение 1.7 на соединение 1 10 на стадии 7.Compound 1.20 was synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 1, compound 1.8, by replacing compound 1.7 with compound 1 10 in step 7.
Соединения 1 21 и 1 22 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 1 соединение 1.8, путем замены 4-бром-2-нитробензальдегида на 4-бром-5-фтор-2нитробензальдегид или 4-бром-2-фтор-6-нитробензальдегид на стадии 2Compounds 1 21 and 1 22 were synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 1, compound 1.8, by replacing 4-bromo-2-nitrobenzaldehyde with 4-bromo-5-fluoro-2-nitrobenzaldehyde or 4-bromo-2-fluoro-6 -nitrobenzaldehyde in stage 2
- 29 037488- 29 037488
Вариант реализации 7. Синтез соединения 3.8Embodiment 7. Synthesis of compound 3.8
Стадия 1. Синтез соединения 3.1.Stage 1. Synthesis of compound 3.1.
1, Синтез катализатора на основе п-толуолсульфоновой кислоты моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (100 мг) и бензол (20 мл) нагревали до температуры кипения в течение 2 ч в аппарате ДинаСтарка до того, как раствор стал прозрачным1, Synthesis of a catalyst based on p-toluenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid monohydrate (100 mg) and benzene (20 ml) were heated to reflux for 2 h in a DeanStark apparatus until the solution became clear
2, Раствор 1-метил-1H-пиррол-2-карбальдегида (2,0 г, 18,3 ммоль) и 2,2-диметилпропан-1,3-диола (4,9 г, 47,6 ммоль) в бензоле (20 мл) нагревали до температуры кипения в течение 15 мин в аппарате Дина-Старка, полученный катализатор на основе п-толуолсульфоновой кислоты медленно добавляли по каплям к указанному выше раствору, после добавления реакционную систему перемешивали при 85°С в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир = 1/100) с получением соединения 3.1 (1,0 г, выход: 28%) в виде бесцветного масла.2, Solution of 1-methyl-1H-pyrrole-2-carbaldehyde (2.0 g, 18.3 mmol) and 2,2-dimethylpropane-1,3-diol (4.9 g, 47.6 mmol) in benzene (20 ml) was heated to boiling point for 15 min in a Dean-Stark apparatus, the resulting catalyst based on p-toluenesulfonic acid was slowly added dropwise to the above solution, after the addition, the reaction system was stirred at 85 ° C for 2 h and then cooled to room temperature, filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether = 1/100) to give compound 3.1 (1.0 g, yield: 28%) as a colorless oil ...
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6,59-6,58 (m, 1H), 6,25-6,23 (m, 1H), 6,06-6,05 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,80 (s, 3Н), 3,78 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 3,63 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 1,33 (s, 3Н), 0,82 (s, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 6.59-6.58 (m, 1H), 6.25-6.23 (m, 1H), 6.06-6.05 (m, 1H) , 5.45 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 10.8 Hz, 2H) , 1.33 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).
Стадия 2. Синтез соединения 3.2.Stage 2. Synthesis of the compound 3.2.
К раствору соединения 3.1 (1,0 г, 5,12 ммоль) в ТГФ (10 мл) небольшими порциями добавляли N-бромсукцинимид (NBS) (960 мг, 5,38 ммоль), реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем разбавляли этилацетатом (100 мл), органический слой промывали водным раствором гидроксида натрия (2,0 М) и солевым раствором, отделяли органический слой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/ петролейный эфир = 1/100-1/10) с получением соединения 3.2 (800 мг, выход: 57%) в виде бесцветного масла, которое можно непосредственно использовать на следующей стадии.To a solution of compound 3.1 (1.0 g, 5.12 mmol) in THF (10 ml), N-bromosuccinimide (NBS) (960 mg, 5.38 mmol) was added in small portions, the reaction system was stirred at room temperature for 1 h and then diluted with ethyl acetate (100 ml), the organic layer was washed with aqueous sodium hydroxide solution (2.0 M) and brine, the organic layer was separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether = 1 / 100-1 / 10) to give 3.2 (800 mg, yield: 57%) as a colorless oil which can be used directly in the next step.
Стадия 3. Синтез соединения 3.3.Stage 3. Synthesis of compound 3.3.
К раствору соединения 3.2 (800 мг, 2,92 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (1 мл), реакционную систему перемешивали при 40°С в течение 1 ч и затем разбавляли водой (50 мл), смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом, объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/ петролейный эфир = 1/9) с получением соединения 3.3 (145 мг, выход: 26%) в виде коричневого масла.Concentrated hydrochloric acid (1 ml) was added to a solution of compound 3.2 (800 mg, 2.92 mmol) in acetone (4 ml), the reaction system was stirred at 40 ° С for 1 h and then diluted with water (50 ml), the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate, the combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether = 1/9) to give compound 3.3 (145 mg, yield: 26 %) as a brown oil.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,45 (s, 1H), 6,90 (d, J=4,0 Гц, 1H), 6,23 (d, J= 4,4 Гц, 1H), 3,96 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 9.45 (s, 1H), 6.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H ), 3.96 (s, 3H).
Стадия 4. Синтез соединения 3.4.Stage 4. Synthesis of the compound 3.4.
К раствору соединения 3.3 (145 мг, 0,77 ммоль) в ТГФ (10 мл) небольшими порциями добавляли этил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (537 г, 1,54 ммоль). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, пока ТСХ не показала завершение реакции, реакцию гасили путем добавления воды (30 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, отделяли органический слой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (25% раствор этилацетата в петролейном эфире) с получением соединения 3.4 (200 мг, выход: 100%) в виде беловатого твердого вещества.Ethyl (triphenylphosphoranylidene) acetate (537 g, 1.54 mmol) was added in small portions to a solution of compound 3.3 (145 mg, 0.77 mmol) in THF (10 ml). The reaction system was stirred at room temperature for 2 days, until TLC showed the completion of the reaction, the reaction was quenched by the addition of water (30 ml), the mixture was extracted with ethyl acetate (2x20 ml). The combined organic layers were washed with brine, the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography (25% ethyl acetate in petroleum ether) to give compound 3.4 (200 mg, yield: 100% ) as an off-white solid.
Стадия 5. Синтез соединения 3.5.Stage 5. Synthesis of the compound 3.5.
К раствору соединения 3.4 (200 мг, 0,77 ммоль) в смешанном растворителе метанола (2 мл), ТГФ (0,5 мл) и H2O (0,5 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (162 мг, 3,87 ммоль). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем гасили путем добавления соляной кислоты (3,0 М) и доводили рН до 5. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промывали солевым раствором, отделяли органическую фазу, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 3.5 (170 мг, выход: 95%) в виде желтоватого твердого вещества, которое можно непосредственно использовать на следующей стадии.To a solution of compound 3.4 (200 mg, 0.77 mmol) in a mixed solvent of methanol (2 ml), THF (0.5 ml) and H2O (0.5 ml) was added lithium hydroxide hydrate (162 mg, 3.87 mmol) ... The reaction system was stirred at room temperature for 16 h and then quenched by the addition of hydrochloric acid (3.0 M) and the pH was adjusted to 5. The mixture was extracted twice with ethyl acetate, the combined organic layers were washed with brine, the organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate , filtered and concentrated to give Compound 3.5 (170 mg, yield: 95%) as a yellowish solid which can be used directly in the next step.
Стадия 6. Синтез соединения 3.6.Stage 6. Synthesis of the compound 3.6.
К раствору соединения 3.5 (170 мг, 0,74 ммоль) в хлороформе (2 мл) добавляли тионилхлорид (1 мл) и каплю ДМФА в защитной атмосфере N2, после добавления реакционную систему нагревали доTo a solution of compound 3.5 (170 mg, 0.74 mmol) in chloroform (2 ml), thionyl chloride (1 ml) and a drop of DMF were added in a protective atmosphere of N2; after the addition, the reaction system was heated to
- 30 037488 температуры кипения и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную систему охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 3.6 (165 мг, выход: 90%) в виде коричневого твердого вещества, которое можно непосредственно использовать на следующей стадии.- 30 037488 boiling point and stirred for 1 hour. The reaction system was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to give compound 3.6 (165 mg, yield: 90%) as a brown solid, which can be used directly in the next step.
Стадия 7. Синтез соединения 3.7.Stage 7. Synthesis of compound 3.7.
К ледяному раствору соединения 3.6 (165 мг, 0,66 ммоль) в ацетоне (5,0 мл) добавляли водный раствор насыщенного азида натрия (1 мл). Реакционную систему интенсивно перемешивали на ледяной бане, пока ТСХ не показала завершение реакции. Реакционную систему разбавляли дихлорметаном и промывали водой и солевым раствором, отделяли органическую фазу, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 3.7 (188 мг, выход: 100%) в виде желтоватого твердого вещества, которое можно непосредственно использовать на следующей стадии.To an ice-cold solution of compound 3.6 (165 mg, 0.66 mmol) in acetone (5.0 ml) was added an aqueous solution of saturated sodium azide (1 ml). The reaction system was vigorously stirred in an ice bath until TLC indicated the reaction was complete. The reaction system was diluted with dichloromethane and washed with water and brine, the organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give compound 3.7 (188 mg, yield: 100%) as a yellowish solid that can be used directly in the next step. ...
Стадия 8. Синтез соединения 3.8.Stage 8. Synthesis of compound 3.8.
Дифениловый эфир (3 мл) добавляли в 10 мл круглодонную колбу с трубкой для конденсации воздуха, колбу нагревали до 240°С, к указанному выше раствору медленно добавляли с помощью шприца раствор соединения 3.7 (188 мг, 0,74 ммоль) в дихлорметане (3 мл), реакционную систему перемешивали при 240°С в течение 20 мин и затем охлаждали до 50°С, реакционную систему выливали в петролейный эфир (50 мл) и перемешивали в течение 2 ч, полученную смесь фильтровали, фильтрационный осадок промывали петролейным эфиром, сушили с получением соединения 3.8 (90 мг, выход: 54%) в виде тем но-серого твердого вещества.Diphenyl ether (3 ml) was added to a 10 ml round-bottom flask with a tube for air condensation, the flask was heated to 240 ° С, a solution of compound 3.7 (188 mg, 0.74 mmol) in dichloromethane (3 ml), the reaction system was stirred at 240 ° С for 20 min and then cooled to 50 ° С, the reaction system was poured into petroleum ether (50 ml) and stirred for 2 h, the resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with petroleum ether, dried to give Compound 3.8 (90 mg, yield: 54%) as a dark gray solid.
m/z: [M+H]+ 227.m / z: [M + H] + 227.
Вариант реализации 8. Синтез соединения 3.9.Implementation option 8. Synthesis of compound 3.9.
Соединение 3.9 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 7 соединение 3.8, путем замены соединение 3.3 на 5-бромтиофен-2-карбальдегид на стадии 4:Compound 3.9 was synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 7, compound 3.8, by replacing compound 3.3 with 5-bromothiophene-2-carbaldehyde in step 4:
m/z: [M+H]+ 230.m / z: [M + H] + 230.
Вариант реализации 9. Синтез соединения 4.2Implementation option 9. Synthesis of compound 4.2
Стадия 1. Синтез соединения 4.1.Stage 1. Synthesis of the compound 4.1.
К раствору 2,4-дибромбензойной кислоты (1,0 г, 3,57 ммоль) в ДМФА (10 мл) последовательно добавляли 1-гидроксибензотриазол (530 мг, 3,93 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (820 мг, 4,29 ммоль). Реакционную систему охлаждали до 0°С и добавляли раствор аммиака (20 мл, 25%), после добавления реакционную систему нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К реакционной системе добавляли воду (50 мл), фильтровали, фильтрационный осадок промывали 3 раза водой, сушили с получением соединения 4.1 (660 мг, выход: 66%) в виде белого твердого вещества.To a solution of 2,4-dibromobenzoic acid (1.0 g, 3.57 mmol) in DMF (10 ml), 1-hydroxybenzotriazole (530 mg, 3.93 mmol) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3- ethylcarbodiimide hydrochloride (820 mg, 4.29 mmol). The reaction system was cooled to 0 ° C and ammonia solution (20 ml, 25%) was added, after the addition, the reaction system was warmed to room temperature and stirred overnight. Water (50 ml) was added to the reaction system, filtered, the filter cake was washed 3 times with water, dried to give compound 4.1 (660 mg, yield: 66%) as a white solid.
m/z: [M+H]+ 278.m / z: [M + H] + 278.
Стадия 2. Синтез соединения 4.2.Stage 2. Synthesis of compound 4.2.
Бромид меди (15,4 мг, 0,11 ммоль), карбонат цезия (701 мг, 2,15 ммоль), соединение 4.1 (300 мг, 1,08 ммоль), циклопентанон (136 мг, 1,61 ммоль) и диметилсульфоксид (ДМСО) (10 мл) добавляли в герметичную пробирку (20 мл), атмосферу пробирки 3 раза заменяли N2. Реакционную систему перемешивали при 80°С в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры, к реакционной системе добавляли солевой раствор (50 мл) и этилацетат (50 мл), отделяли органический слой, водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, остаток растирали со смешанным растворителем трет-бутилметилового эфира (50 мл) и дихлорметана (5 мл), фильтровали, фильтрационный осадок сушили с получением соединения 4.2 (150 мг, выход: 42%) в виде желтого твердого вещества.Copper bromide (15.4 mg, 0.11 mmol), cesium carbonate (701 mg, 2.15 mmol), compound 4.1 (300 mg, 1.08 mmol), cyclopentanone (136 mg, 1.61 mmol) and dimethyl sulfoxide (DMSO) (10 ml) was added to a sealed tube (20 ml), the atmosphere of the tube was replaced with N2 3 times. The reaction system was stirred at 80 ° C overnight and then cooled to room temperature, brine (50 ml) and ethyl acetate (50 ml) were added to the reaction system, the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x20 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, the residue was triturated with a mixed solvent of tert-butyl methyl ether (50 ml) and dichloromethane (5 ml), filtered, the filter cake was dried to give compound 4.2 (150 mg, yield: 42%) as a yellow solid.
m/z: [M+H]+ 264.m / z: [M + H] + 264.
Вариант реализации 10. Синтез соединения 4.3.Implementation option 10. Synthesis of compound 4.3.
Соединение 4.3 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 9 соединение 4.2, путем замены циклопентанона на ацетон на стадии 2:Compound 4.3 was synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 9 compound 4.2 by replacing cyclopentanone with acetone in step 2:
m/z: [M+H]+ 238.m / z: [M + H] + 238.
- 31 037488- 31 037488
Вариант реализации 11. Синтез соединения 5.3Implementation option 11. Synthesis of compound 5.3
Стадия 1. Синтез соединения 5.1.Stage 1. Synthesis of compound 5.1.
К раствору 4-бром-2-метилбензойной кислоты (1,0 г, 4,65 ммоль) в ДМФА (10 мл) последовательно добавляли карбонат калия (670 мг, 4,89 ммоль) и йодметан (900 мг, 6,98 ммоль). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасили путем добавления воды (60 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (2x40 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором, отделяли органический слой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 5.1 (1,0 г, выход: 93%) в виде светло-красного масла, которое можно непосредственно использовать на следующей стадии.To a solution of 4-bromo-2-methylbenzoic acid (1.0 g, 4.65 mmol) in DMF (10 ml) were added potassium carbonate (670 mg, 4.89 mmol) and iodomethane (900 mg, 6.98 mmol ). The reaction system was stirred at room temperature for 2 h and then quenched by the addition of water (60 ml), the mixture was extracted with ethyl acetate (2x40 ml), the combined organic layers were washed with brine, the organic layer was separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give compound 5.1 (1.0 g, yield: 93%) as a light red oil which can be used directly in the next step.
Стадия 2. Синтез соединения 5.2.Stage 2. Synthesis of compound 5.2.
К раствору соединения 5.1 (300 мг, 1,31 ммоль) в хлороформе (10 мл) одной порцией добавляли NBS (350 мг, 1,96 ммоль) и азодиизобутиронитрил (100 мг, 0,65 ммоль). Реакционную систему нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат промывали солевым раствором, отделяли органическую фазу, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 5.2 (300 мг, выход: 75%) в виде красного масла, которое можно непосредственно использовать на следующей стадии.To a solution of compound 5.1 (300 mg, 1.31 mmol) in chloroform (10 ml), NBS (350 mg, 1.96 mmol) and azodiisobutyronitrile (100 mg, 0.65 mmol) were added in one portion. The reaction system was heated to 80 ° C and stirred for 2 h and then cooled to room temperature, filtered, the filtrate was washed with brine, the organic phase was separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give compound 5.2 (300 mg, yield: 75 %) in the form of a red oil, which can be used directly in the next step.
Стадия 3. Синтез соединения 5.3.Stage 3. Synthesis of the compound 5.3.
К раствору соединения 5.2 (300 мг, 0,97 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли раствор аммиака (2 мл). Реакционную систему перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Полученное твердое вещество фильтровали, после вакуумной сушки получали соединение 5.3 (100 мг, выход: 50%) в виде беловатого твердого веще ства.To a solution of compound 5.2 (300 mg, 0.97 mmol) in THF (2 ml) was added ammonia solution (2 ml). The reaction system was stirred at 20 ° C for 12 h. The resulting solid was filtered, and after vacuum drying, Compound 5.3 (100 mg, yield: 50%) was obtained as an off-white solid.
m/z: [M+H]+ 212.m / z: [M + H] + 212.
Вариант реализации 12. Синтез соединения 5.4.Implementation option 12. Synthesis of compound 5.4.
Соединение 5.4 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 11 соединение 5.3, путем замены 4-бром-2-метилбензойной кислоты на 5-бром-3метилпиридин-2-карбоновую кислоту на стадии 1:Compound 5.4 was synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 11 Compound 5.3 by replacing 4-bromo-2-methylbenzoic acid with 5-bromo-3methylpyridine-2-carboxylic acid in step 1:
оabout
Г Ю nh G yu nh
5.4 m/z: [M+H]+ 213.5.4 m / z: [M + H] + 213.
Вариант реализации 13. Синтез соединения 6.2Implementation option 13. Synthesis of compound 6.2
Стадия 1. Синтез соединения 6.1.Stage 1. Synthesis of the compound 6.1.
Раствор метиламина в тетрагидрофуране (2,0 М, 11 мл, 27,8 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) на ледяной бане, к системе по каплям добавляли н-бутиллитий (8,2 мл, 20,5 ммоль). После добавления реакцию перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем реакционную систему охлаждали до -78°С. К системе добавляли раствор 4-бром-2-фторбензойной кислоты (1,0 г, 4,57 ммоль) в ТГФ (5 мл), перемешивали при -78°С в течение 0,5 ч и гасили путем добавления соляной кислоты (1,0 М), экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 6.1 (700 мг, выход: 68%) в виде светло-желтого твердого вещества.A solution of methylamine in tetrahydrofuran (2.0 M, 11 ml, 27.8 mmol) was dissolved in THF (10 ml) in an ice bath, n-butyllithium (8.2 ml, 20.5 mmol) was added dropwise to the system. After the addition, the reaction was stirred at 0 ° C for 1 hour and then the reaction system was cooled to -78 ° C. A solution of 4-bromo-2-fluorobenzoic acid (1.0 g, 4.57 mmol) in THF (5 ml) was added to the system, stirred at -78 ° C for 0.5 h, and quenched by adding hydrochloric acid (1 , 0 M), was extracted with ethyl acetate (3x5 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give 6.1 (700 mg, yield: 68%) as a light yellow solid.
m/z: [M+H]+ 230.m / z: [M + H] + 230.
Стадия 2. Синтез соединения 6.2.Stage 2. Synthesis of compound 6.2.
Соединение 6.1 (580 мг, 2,52 ммоль) и мочевину (3 г) нагревали до плавления и перемешивали при 150°С в течение 7 ч. Реакционную систему охлаждали до комнатной температуры и затем гасили путем добавления воды, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия. Фильтровали, концентрировали с получением соединения 6.2 (320 мг, выход: 35%) в виде серого твердого вещества.Compound 6.1 (580 mg, 2.52 mmol) and urea (3 g) were heated to melt and stirred at 150 ° C for 7 h. The reaction system was cooled to room temperature and then quenched by adding water, extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate. Filtered, concentrated to give Compound 6.2 (320 mg, yield: 35%) as a gray solid.
m/z: [M+H]+ 255.m / z: [M + H] + 255.
- 32 037488- 32 037488
Вариант реализации 14. Синтез соединений 15.1 и 15.2Implementation option 14. Synthesis of compounds 15.1 and 15.2
Стадия 1. Синтез соединения 15.1.Stage 1. Synthesis of compound 15.1.
К ледяному раствору 6-бромизохинолин-1(2H)-она (800 мг, 3,57 ммоль) в ДМФА (8 мл) небольшими порциями добавляли гидрид натрия (160 мг, 3,93 ммоль, 60%), после добавления реакционную систему нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин, добавляли йодэтан (800 мг, 5,36 ммоль). После добавления реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, реакцию гасили путем добавления воды (20 мл), экстрагировали этилацетатом (2x20 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, отделяли органическую фазу, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:петролейный эфир = 1:4) с получением соединения 15.1 (800 мг, выход: 91%) в виде белого твердого вещества.Sodium hydride (160 mg, 3.93 mmol, 60%) was added in small portions to an ice-cold solution of 6-bromisoquinoline-1 (2H) -one (800 mg, 3.57 mmol) in DMF (8 ml), after adding the reaction system Warm to room temperature and stir for 20 min, add iodoethane (800 mg, 5.36 mmol). After the addition, the reaction system was stirred at room temperature for 2 h, the reaction was quenched by the addition of water (20 ml), extracted with ethyl acetate (2x20 ml), the combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, the organic phase was separated, dried over anhydrous sulfate sodium, filtered and concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: petroleum ether = 1: 4) to give 15.1 (800 mg, yield: 91%) as a white solid.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ 8,30 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,67 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,12 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 6,43 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,08-4,02 (m, 2 Н), 1,40 (t, 3H).Ή NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.08-4.02 (m, 2 H), 1.40 (t, 3H).
Стадия 2. Синтез соединения 15.2.Stage 2. Synthesis of the compound 15.2.
К раствору соединения 15.1 (500 мг, 1,98 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) последовательно добавляли ацетат калия (580 мг, 5,95 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (760 мг, 2,97 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (160 мг, 0,19 ммоль) в защитной атмосфере N2. Реакционную систему перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления воды (60 мл), экстрагировали этилацетатом (2x40 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором, отделяли органическую фазу, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:петролейный эфир= 1:4) с получением соединения 15.2 (500 мг, выход: 83%) в виде желтого твердого вещества.To a solution of compound 15.1 (500 mg, 1.98 mmol) in 1,4-dioxane (6 ml), potassium acetate (580 mg, 5.95 mmol), bis- (pinacolato) dibor (760 mg, 2.97 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (160 mg, 0.19 mmol) in a protective atmosphere of N 2 . The reaction system was stirred at 80 ° C for 2 h. The reaction was cooled to room temperature and quenched by the addition of water (60 ml), extracted with ethyl acetate (2x40 ml), the combined organic layers were washed with brine, the organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate , filtered and concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: petroleum ether = 1: 4) to give 15.2 (500 mg, yield: 83%) as a yellow solid.
m/z: [M+H]+ 300.m / z: [M + H] + 300.
Вариант реализации 15. Синтез соединений 15.3-15.10.Implementation option 15. Synthesis of compounds 15.3-15.10.
Соединения 15.3-15.10 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 14 соединение 15.', посредством реакции 6-бромизохинолин-1(2Н)-она, 6-бром-3,4дигидроизохинолин-1(2Н)-она, соединения 3.9, 4.2, 4.3 или 5.4 с соответствующими йодидами или бромидами.Compounds 15.3-15.10 were synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 14, compound 15. ', via the reaction of 6-bromoisoquinolin-1 (2H) -one, 6-bromo-3,4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one, compound 3.9, 4.2, 4.3 or 5.4 with the appropriate iodides or bromides.
Вариант реализации 16. Синтез соединения 16.1Implementation option 16. Synthesis of compound 16.1
Раствор 6-бромизохинолин-1(2Н)-она (150 мг, 0,67 ммоль), карбоната цезия (650 мг, 2,01 ммоль) и 2-бромэтанола (170 мг, 1,34 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течениеA solution of 6-bromisoquinoline-1 (2H) -one (150 mg, 0.67 mmol), cesium carbonate (650 mg, 2.01 mmol) and 2-bromoethanol (170 mg, 1.34 mmol) in DMF (2 ml ) was stirred at room temperature for
- 33 037488 дней, реакционную систему разбавляли этилацетатом (100 мл), смесь промывали водой и солевым раствором, органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, остаток растирали с петролейным эфиром, фильтровали, фильтрационный осадок сушили с получением соединения 16.1 (120 мг, выход: 60%) в виде беловатого твердого вещества.- 33,037488 days, the reaction system was diluted with ethyl acetate (100 ml), the mixture was washed with water and brine, the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, the residue was triturated with petroleum ether, filtered, the filter cake was dried to give compound 16.1 (120 mg, yield: 60%) as an off-white solid.
m/z: [M+H]+ 268.m / z: [M + H] + 268.
Вариант реализации 17. Синтез соединений 16.2-16.75.Implementation option 17. Synthesis of compounds 16.2-16.75.
Соединения 16.2-16.75 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 16 соединение 16.1, посредством реакции 6-бромизохинолин-1(2H)-она, 6-бром-3,4дигиgроизохинолин-1(2H)-она, 7-бромхиназолин-4(3H)-она, 6-бромфталазин-1(2H)-она, соединения 4.3, 5.3, 5.4 или 6.2 с соответствующими бромидами или хлоридами.Compounds 16.2-16.75 were synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 16, compound 16.1, via the reaction of 6-bromoisoquinoline-1 (2H) -one, 6-bromo-3,4-dihydroisoquinoline-1 (2H) -one, 7-bromoquinazoline -4 (3H) -one, 6-bromophthalazin-1 (2H) -one, compounds 4.3, 5.3, 5.4 or 6.2 with the corresponding bromides or chlorides.
- 34 037488- 34 037488
- 35 037488- 35 037488
- 36 037488- 36 037488
Вариант реализации 18. Синтез соединения 17.1Implementation option 18. Synthesis of compound 17.1
Соединение 16.5 (50,0 мг, 0,154 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл), раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане, к указанному раствору добавляли бромид метилмагния (0,18 мл, 3 М, 0,54 ммоль) в защитной атмосфере N2. Затем удаляли ледяную баню и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, добавляли водный раствор насыщенного хлорида аммония (20 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (20 млх2), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 17.1 (13 мг, выход: 27%) в виде желтого твердого вещества.Compound 16.5 (50.0 mg, 0.154 mmol) was dissolved in THF (5 ml), the solution was cooled to 0 ° С in an ice bath, methylmagnesium bromide (0.18 ml, 3 M, 0.54 mmol) was added to this solution in protective atmosphere N2. Then the ice bath was removed and stirred at room temperature for 1.5 h, an aqueous solution of saturated ammonium chloride (20 ml) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml x 2), the combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative TLC (petroleum ether / ethyl acetate = 1/1) to give compound 17.1 (13 mg, yield: 27%) as a yellow solid.
m/z: [М+Н]+ 310.m / z: [M + H] + 310.
Вариант реализации 19. Синтез соединений 17.2-17.5.Implementation option 19. Synthesis of compounds 17.2-17.5.
Соединения 17.2-17.5 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для варианта реализации 18 соединение 17.1, путем замены соединения 16.5 на 16.6, 16.23, 16.26 или 16.27.Compounds 17.2-17.5 were synthesized according to the synthetic route used for embodiment 18, compound 17.1, by replacing compound 16.5 with 16.6, 16.23, 16.26 or 16.27.
- 37 037488- 37 037488
Вариант реализации 20. Синтез соединения 18.1Embodiment 20. Synthesis of compound 18.1
Г II ] К2СО3, Н2О2 Г || IГ II] К2СО3, Н2О2 Г || I
Ν— г'\ Η,Ν 7. гл ° 16 8 2 ° 18 1Ν— r '\ Η, Ν 7. ch ° 16 8 2 ° 18 1
Соединение 16.8 (0,2 г, 0,76 ммоль), карбонат калия (0,21 г, 1,52 ммоль), пероксид водорода (0,5 мл, 30%) и ДМСО (2,0 мл) добавляли в 25 мл колбу. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду и затем фильтровали, фильтрационный осадок промывали, с получением соединения 18.1 (160 мг, выход: 80%) в виде светло-желтого твердого вещества.Compound 16.8 (0.2 g, 0.76 mmol), potassium carbonate (0.21 g, 1.52 mmol), hydrogen peroxide (0.5 ml, 30%), and DMSO (2.0 ml) were added to 25 ml flask. The reaction system was stirred at room temperature for 1 h. Water was added and then filtered, the filter cake was washed to give compound 18.1 (160 mg, yield: 80%) as a light yellow solid.
m/z: [M+H]+ 281.m / z: [M + H] + 281.
Вариант реализации 21. Синтез соединении 18.2-18.4.Implementation option 21. Synthesis of compound 18.2-18.4.
Соединения 18.2-18.4 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для варианта реализации 20 соединение 11.1, путем замены соединения 16.8 на 16.14, 16.15 или 16.19.Compounds 18.2-18.4 were synthesized according to the synthetic route used for embodiment 20 of compound 11.1 by replacing compound 16.8 with 16.14, 16.15 or 16.19.
Вариант реализации 22. Синтез соединения 19.1Embodiment 22. Synthesis of compound 19.1
Соединение 16.10 (55 мг, 0,18 ммоль), боргидрид лития (0,5 мл, 2 М ТГФ раствор) и ТГФ (1,0 мл) добавляли в 25 мл колбу. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Фильтровали, фильтрат добавляли в воду (10 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (2x10 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/ДХМ = 1/10) с получением соединения 19.1 (23 мг, выход: 50%) в виде белого твердого вещества.Compound 16.10 (55 mg, 0.18 mmol), lithium borohydride (0.5 ml, 2 M THF solution) and THF (1.0 ml) were added to a 25 ml flask. The reaction system was stirred at room temperature for 2 hours. Filtered, the filtrate was added to water (10 ml), the mixture was extracted with ethyl acetate (2x10 ml), the combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, the solvent was evaporated under reduced pressure , the residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / DCM = 1/10) to give compound 19.1 (23 mg, yield: 50%) as a white solid.
m/z: [M+H]+ 256.m / z: [M + H] + 256.
Вариант реализации 23. Синтез соединения 19.2.Implementation option 23. Synthesis of compound 19.2.
Соединение 19.2 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 22 соединение 19.1, путем замены соединения 16.10 на 16.29:Compound 19.2 was synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 22 compound 19.1 by replacing compound 16.10 with 16.29:
m/z: [M+H]+ 257.m / z: [M + H] + 257.
Вариант реализации 24. Синтез соединения 20.2Implementation option 24. Synthesis of compound 20.2
Стадия 1. Синтез соединения 20.1.Stage 1. Synthesis of compound 20.1.
Соединение 16.16 (2,80 г, 7,62 ммоль) растворяли в ДХМ (30 мл), трифторуксусную кислоту (TFA)Compound 16.16 (2.80 g, 7.62 mmol) was dissolved in DCM (30 ml), trifluoroacetic acid (TFA)
- 38 037488 (15 мл) добавляли в условиях ледяной бани и затем удаляли ледяную баню и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь непосредственно концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток доводили до pH 7-8 водным раствором насыщенного карбоната натрия, экстрагировали этилацетатом (2x50 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали, растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением соединения 20.1 (2,00 г, выход: 98%) в виде желтого твердого вещества.- 38 037488 (15 ml) was added under ice bath conditions and then the ice bath was removed and stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was directly concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was adjusted to pH 7-8 with an aqueous solution of saturated sodium carbonate, extracted with ethyl acetate (2x50 ml), the combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate. Filtered, the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain compound 20.1 (2.00 g, yield: 98%) as a yellow solid.
m/z: [М+Н]+ 267.m / z: [M + H] + 267.
Стадия 2. Синтез соединения 20.2.Stage 2. Synthesis of compound 20.2.
Соединение 20.1 (150 мг, 0,56 ммоль) и триэтиламин (284 мг, 2,81 ммоль) добавляли в ДХМ (3 мл), ацетилхлорид (66 мг, 0,84 ммоль) добавляли в условиях ледяной бани и затем удаляли ледяную баню и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К указанному раствору добавляли воду (5 мл) и экстрагировали ДХМ (2x10 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали, растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением соединения 20.2 (90 мг, выход: 52%) в виде желтого твердого вещества.Compound 20.1 (150 mg, 0.56 mmol) and triethylamine (284 mg, 2.81 mmol) were added to DCM (3 ml), acetyl chloride (66 mg, 0.84 mmol) was added under ice bath conditions and then the ice bath was removed and stirred at room temperature for 2 hours. To this solution was added water (5 ml) and extracted with DCM (2x10 ml), the combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate. Filtered, the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain compound 20.2 (90 mg, yield: 52%) as a yellow solid.
m/z: [М+Н]+ 309.m / z: [M + H] + 309.
Вариант реализации 25. Синтез соединений 20.3-20.6.Implementation option 25. Synthesis of compounds 20.3-20.6.
Соединения 20.3-20.6 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 24 соединение 20.2, посредством реакции метансульфонилхлорида, который использовали вместо ацетилхлорида, на стадии 2, с соединением 16.16, 16.55, 16.56 или 16.57.Compounds 20.3-20.6 were synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 24, compound 20.2, by reacting methanesulfonyl chloride, which was used instead of acetyl chloride, in step 2, with compound 16.16, 16.55, 16.56 or 16.57.
Вариант реализации 26. Синтез соединения 21.5Implementation option 26. Synthesis of compound 21.5
Стадия 1. Синтез соединения 21.2.Stage 1. Synthesis of compound 21.2.
Соединение 21.1 (10,0 г, 66,2 ммоль), м-хлорпербензойную кислоту (m-СРВА) (16,3 г, 94,5 ммоль) и ДХМ (140 мл) добавляли в 250 мл колбу. И перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, водный насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли до достижения рН до 7-8, смесь экстрагировали ДХМ (2x50 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали, растворитель перегоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли оксихлорид фосфора (60 мл), и нагревали до температуры кипения и перемешивали в течение 4 ч. Оксихлорид фосфора выпаривали при пониженном давлении, остаток выливали в ледяную воду и доводили рН до нейтрального с помощью карбоната натрия. Фильтровали, растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 0-30%) с получением соединения 21.2 (1,94 г, выход: 16%) в виде оранжевого масла.Compound 21.1 (10.0 g, 66.2 mmol), m-chloroperbenzoic acid (m-CPBA) (16.3 g, 94.5 mmol) and DCM (140 ml) were added to a 250 ml flask. And stirred at room temperature overnight, aqueous saturated sodium bicarbonate solution was added until the pH reached 7-8, the mixture was extracted with DCM (2x50 ml), the combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate. Filtered, the solvent was distilled under reduced pressure. Phosphorus oxychloride (60 ml) was added to the residue and heated to reflux and stirred for 4 hours. Phosphorus oxychloride was evaporated under reduced pressure, the residue was poured into ice water and the pH was adjusted to neutral with sodium carbonate. Filtered, the solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was purified by flash column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 0-30%) to give compound 21.2 (1.94 g, yield: 16%) as an orange oil.
m/z: [M+H]+ 186.m / z: [M + H] + 186.
Стадия 2. Синтез соединения 21.3.Stage 2. Synthesis of compound 21.3.
Соединение 21.3 (1,94 г, 40,5 ммоль), m-СРВА (2,25 г, 13,1 ммоль) и ДХМ (25 мл) добавляли в 100 мл колбу. Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, водный насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли до достижения рН до 7-8, смесь экстрагировали ДХМ (2x50 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 21.3 (1,90 г, выход: 90%) в виде белого твердого вещества.Compound 21.3 (1.94 g, 40.5 mmol), m-CPBA (2.25 g, 13.1 mmol) and DCM (25 ml) were added to a 100 ml flask. Stirred at room temperature overnight, aqueous saturated sodium bicarbonate solution was added until the pH reached 7-8, the mixture was extracted with DCM (2x50 ml), the combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate. Filtered and concentrated under reduced pressure to give compound 21.3 (1.90 g, yield: 90%) as a white solid.
m/z: [M+H]+ 202.m / z: [M + H] + 202.
Стадия 3. Синтез соединения 21.4.Stage 3. Synthesis of compound 21.4.
Соединение 21.3 (1,90 г, 9,42 ммоль) добавляли в оксихлорид фосфора (20 мл) и перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. Оксихлорид фосфора выпаривали при пониженном давлении, остаток выливали в ледяную воду и доводили рН до нейтрального с помощью карбоната натрия, полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировалиCompound 21.3 (1.90 g, 9.42 mmol) was added to phosphorus oxychloride (20 ml) and stirred at reflux for 4 h. Phosphorus oxychloride was evaporated under reduced pressure, the residue was poured into ice water and the pH was brought to neutral with sodium carbonate, the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3x50 ml), the combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated
- 39 037488 при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюируя: этилацетат/ петролейный эфир = 0-50%) с получением соединения 21.4 (1,40 г, выход: 68%) в виде желтого твердого вещества.39 037488 under reduced pressure, the residue was purified by flash column chromatography (elution: ethyl acetate / petroleum ether = 0-50%) to give compound 21.4 (1.40 g, yield: 68%) as a yellow solid.
m/z: [M+H]+ 220.m / z: [M + H] + 220.
Стадия 4. Синтез соединения 21.5.Stage 4. Synthesis of compound 21.5.
Соединение 21.4 (0,40 г, 1,82 ммоль), этаноламин (1,8 мл) и метанол (40 мл) добавляли в 100 мл колбу. Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (метанол/ДХМ = 05%) с получением соединения 21.5 (0,37 г, выход: 95%) в виде желтого масла.Compound 21.4 (0.40 g, 1.82 mmol), ethanolamine (1.8 ml) and methanol (40 ml) were added to a 100 ml flask. Stirred at room temperature overnight, the solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was purified by flash column chromatography (methanol / DCM = 05%) to give compound 21.5 (0.37 g, yield: 95%) as a yellow oil.
m/z: [M+H]+ 213.m / z: [M + H] + 213.
Вариант реализации 27. Синтез соединения 22.1Implementation option 27. Synthesis of compound 22.1
Соединение 16.17 (500 мг, 1,67 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (2,5 мл), пероксид водорода (2,5 мл) добавляли по каплям в условиях ледяной бани, указанную систему перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Часть растворителя выпаривали при пониженном давлении с помощью водяного насоса, остаток выливали в воду (100 мл), охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 15 мин и затем фильтровали с помощью воронки Бюхнера, полученное твердое вещество промывали водой (2x10 мл) и петролейным эфиром (2x10 мл) и сушили с получением соединения 22.1 (460 мг, выход: 83%) в виде белого твердого вещества.Compound 16.17 (500 mg, 1.67 mmol) was dissolved in acetic acid (2.5 ml), hydrogen peroxide (2.5 ml) was added dropwise under ice bath conditions, the system was stirred at room temperature overnight. Part of the solvent was evaporated under reduced pressure using a water pump, the residue was poured into water (100 ml), cooled to 0 ° C and stirred for 15 min and then filtered using a Buchner funnel, the resulting solid was washed with water (2x10 ml) and petroleum ether (2x10 ml) and dried to give compound 22.1 (460 mg, yield: 83%) as a white solid.
m/z: [М+Н]+ 331.m / z: [M + H] + 331.
Вариант реализации 28. Синтез соединений 22.2-22.6.Implementation option 28. Synthesis of compounds 22.2-22.6.
Соединения 22.2-22.6 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 27 соединение 22.1, путем замены соединения 16.7 на 16.23, 16.25, 16.28, 16.31 или 16.58.Compounds 22.2-22.6 were synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 27 compound 22.1 by replacing compound 16.7 with 16.23, 16.25, 16.28, 16.31 or 16.58.
Вариант реализации 29. Синтез соединений 22.7-22.8.Implementation option 29. Synthesis of compounds 22.7-22.8.
Соединения 22.7-22.8 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 14 соединение 24,1 на стадии 2, путем взаимодействия соединения 22.4 или 16.64 с бис(пинаколато)дибором:Compounds 22.7-22.8 were synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 14, compound 24.1 in step 2, by reacting compound 22.4 or 16.64 with bis (pinacolato) dibor:
m/z: [M+H]+ 379.m / z: [M + H] + 379.
m/z: [M+H]+ 365.m / z: [M + H] + 365.
Вариант реализации 30. Синтез соединения 22.11Embodiment 30. Synthesis of compound 22.11
Соединение 16.31 (1,22 г, 4,08 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (10 мл), пероксид водорода (10 мл) добавляли в условиях ледяной бани, указанную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционный раствор выливали в воду (100 мл), смесь охлаждали до 0°С и доводиCompound 16.31 (1.22 g, 4.08 mmol) was dissolved in acetic acid (10 ml), hydrogen peroxide (10 ml) was added under ice bath conditions, the system was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was poured into water (100 ml), the mixture was cooled to 0 ° С and brought
- 40 037488 ли рН до слабой щелочности водным раствором насыщенного бикарбоната натрия, экстрагировали 10% раствором метанола в ДХМ (3x30 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 22.11 (1,15 г, выход: 89%) в виде светло-желтого твердого вещества.- 40 037488 or pH to weak alkalinity with an aqueous solution of saturated sodium bicarbonate, extracted with 10% methanol in DCM (3x30 ml), the combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give compound 22.11 ( 1.15 g, yield: 89%) as a light yellow solid.
m/z: [М+Н]+ 315.m / z: [M + H] + 315.
Вариант реализации 31. Синтез соединения 23.1Embodiment 31. Synthesis of compound 23.1
Соединение 6.2 (150 мг, 0,59 ммоль), 2-бромэтанол (81 мг, 0,65 ммоль) и карбонат калия (122 мг, 0,88 ммоль) добавляли в ДМФА (8 мл), указанную систему перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Реакцию гасили путем добавления воды после охлаждения до комнатной температуры, экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 23.1 (70 мг, выход: 27%) в виде белого твердого вещества.Compound 6.2 (150 mg, 0.59 mmol), 2-bromoethanol (81 mg, 0.65 mmol) and potassium carbonate (122 mg, 0.88 mmol) were added to DMF (8 ml), the system was stirred at 90 ° C for 1 hour. The reaction was quenched by adding water after cooling to room temperature, extracted with ethyl acetate, the combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate. Filtered and concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 1/1) to give 23.1 (70 mg, yield: 27%) as a white solid.
m/z: [M+H]+ 299.m / z: [M + H] + 299.
Вариант реализации 32. Синтез соединения 24.1Implementation option 32. Synthesis of compound 24.1
Соединение 6.2 (150 мг, 0,59 ммоль), 2-хлор-Ы-метилацетамид (70 мг, 0,65 ммоль) и карбонат цезия (287 мг, 0,88 ммоль) растворяли в ДМФА (5 мл), указанную систему перемешивали при 75°С в течение 2 ч. Реакцию гасили путем добавления воды и твердые вещества осаждались. Фильтровали и промывали водой, фильтрационный осадок сушили с получением соединения 24.1 (85 мг, выход: 44%) в виде серого твердого вещества.Compound 6.2 (150 mg, 0.59 mmol), 2-chloro-N-methylacetamide (70 mg, 0.65 mmol) and cesium carbonate (287 mg, 0.88 mmol) were dissolved in DMF (5 ml), the indicated system stirred at 75 ° C for 2 hours. The reaction was quenched by the addition of water and solids precipitated. Filtered and washed with water, the filter cake was dried to give compound 24.1 (85 mg, yield: 44%) as a gray solid.
m/z: [M+H]+ 326.m / z: [M + H] + 326.
Вариант реализации 33. Синтез соединения 24.2.Implementation option 33. Synthesis of compound 24.2.
Соединение 24.2 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 32 соединение 24.1, путем замены 2-хлор-Ы-метилацетамида на 1-хлор-2-метил-2-пропанол:Compound 24.2 was synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 32, compound 24.1, by replacing 2-chloro-N-methylacetamide with 1-chloro-2-methyl-2-propanol:
m/z: [M+H]+ 327.m / z: [M + H] + 327.
Вариант реализации 34. Синтез соединения 25.1Embodiment 34. Synthesis of compound 25.1
Соединение 16.30 (0,3 г, 0,8 ммоль), раствор метиламин в тетрагидрофуране (2,0 М, 10,0 мл) добавляли в 25 мл герметичную пробирку. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем фильтровали. Фильтрационный осадок промывали петролейным эфиром, сушили с получением соединения 25.1 (180 мг, выход: 66%) в виде белого твердого вещества.Compound 16.30 (0.3 g, 0.8 mmol), a solution of methylamine in tetrahydrofuran (2.0 M, 10.0 ml) was added to a 25 ml sealed tube. The reaction system was stirred at room temperature for 12 hours and then filtered. The filter cake was washed with petroleum ether, dried to give compound 25.1 (180 mg, yield: 66%) as a white solid.
m/z: [M+H]+ 312.m / z: [M + H] + 312.
Вариант реализации 35. Синтез соединения 26,1Embodiment 35. Synthesis of compound 26.1
Хлорсульфонилизоцианат (0,2 г, 1,41 ммоль), трет-бутанол (0,19 г, 2,54 ммоль), ДХМ (3,0 мл) добавляли в 25 мл колбу. Реакционную систему перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. И затем к указанному раствору добавляли соединение 20.1 (0,38 г, 1,41 ммоль) и раствор триэтиламина (0,71 г, 7,0 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. реакцию гасили путем добавления H2O (20 мл), экстрагировали этилацетатом (2x20 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночнойChlorosulfonyl isocyanate (0.2 g, 1.41 mmol), tert-butanol (0.19 g, 2.54 mmol), DCM (3.0 ml) were added to a 25 ml flask. The reaction system was stirred at 0 ° C for 1.5 h. And then compound 20.1 (0.38 g, 1.41 mmol) and a solution of triethylamine (0.71 g, 7.0 mmol) in DCM ( 2 ml) at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours, the reaction was quenched by the addition of H2O (20 ml), extracted with ethyl acetate (2x20 ml), the combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, the solvent was evaporated under reduced pressure, the residue purified using a columnar
- 41 037488 хроматографии на силикагеле (ДХМ/ метанол= 10/1) с получением соединения 26,1 (0,26 г, выход: 42%) в виде белого твердого вещества.- 41 037488 chromatography on silica gel (DCM / methanol = 10/1) to give compound 26.1 (0.26 g, yield: 42%) as a white solid.
m/z: [M+H]+ 446.m / z: [M + H] + 446.
Вариант реализации 36. Синтез соединения 27.1Embodiment 36. Synthesis of compound 27.1
К ледяному раствору соединения 16.1 (100 мг, 0,373 ммоль) и диметилхлорфосфата (108 мг, 0,746 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли пиридин (148 мг, 1,86 ммоль). Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 1:1) с получением соединения 27.1 (140 мг, выход: 99%) в виде бесцветного масла.Pyridine (148 mg, 1.86 mmol) was added to an ice-cold solution of compound 16.1 (100 mg, 0.373 mmol) and dimethyl chlorophosphate (108 mg, 0.746 mmol) in DCM (5 ml). The reaction system was stirred at room temperature for 1 h. Concentrated under reduced pressure, the residue was purified by preparative TLC (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) to give compound 27.1 (140 mg, yield: 99%) as a colorless oil.
m/z: [M+H]+ 376.m / z: [M + H] + 376.
Вариант реализации 37. Синтез соединения 28.3.Implementation option 37. Synthesis of compound 28.3.
Стадия 1. Синтез соединения 28.1.Stage 1. Synthesis of compound 28.1.
Соединение 16.60 (1,55 г, 3,99 ммоль) и йодид натрия (1,79 г, 8,93 ммоль) добавляли в пиридин (15 мл), указанную систему перемешивали при 115°С в течение ночи. Указанную систему охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в воде, экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром, чтобы избавиться от примесей. Водный слой доводили до pH 2 с помощью 2н. соляной кислоты и затем экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 28.1 (1,15 г, выход: 80%) в виде белого твердого вещества.Compound 16.60 (1.55 g, 3.99 mmol) and sodium iodide (1.79 g, 8.93 mmol) were added to pyridine (15 ml), the system was stirred at 115 ° C overnight. The system was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in water, extracted with tert-butyl methyl ether to get rid of impurities. The aqueous layer was brought to pH 2 with 2N. hydrochloric acid and then extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give compound 28.1 (1.15 g, yield: 80%) as a white solid.
m/z: [М+Н]+ 360.m / z: [M + H] + 360.
Стадия 2. Синтез соединения 28.2.Stage 2. Synthesis of compound 28.2.
Оксалилхлорид (0,81 г, 6,39 ммоль) добавляли в ДХМ (20 мл), добавляли 2 капли ДМФА и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К указанному раствору по каплям добавляли раствор соединения 28.1 (1,15 г, 3,19 ммоль) в ДХМ (20 мл). Затем перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин, затем концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 1.4 (1,21 г, выход: 100%) в виде желтого масла.Oxalyl chloride (0.81 g, 6.39 mmol) was added to DCM (20 ml), 2 drops of DMF were added and then stirred at room temperature for 15 minutes. To this solution was added a solution of compound 28.1 (1.15 g, 3.19 mmol) in DCM (20 ml) dropwise. It was then stirred at room temperature for 40 minutes, then concentrated under reduced pressure to give compound 1.4 (1.21 g, yield: 100%) as a yellow oil.
Стадия 3. Синтез соединения 28.3.Stage 3. Synthesis of compound 28.3.
К раствору соединения 28.2 (1,21 г, 3,19 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли раствор бромида метилмагния в этиловом эфире (2,1 мл, 6,30 ммоль, 3 М) при -30°С. Реакционную систему перемешивали при 30°С в течение 1,5 ч и затем гасили путем добавления водного раствора насыщенного хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/метанол = 10/1) с получением соединения 28.3 (1,0 г, выход: 87%) в виде желтого масла.To a solution of compound 28.2 (1.21 g, 3.19 mmol) in THF (50 ml) was added a solution of methyl magnesium bromide in ethyl ether (2.1 ml, 6.30 mmol, 3 M) at -30 ° C. The reaction system was stirred at 30 ° C for 1.5 h and then quenched by adding an aqueous solution of saturated ammonium chloride, extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate. Filtered and concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography (DCM / methanol = 10/1) to give compound 28.3 (1.0 g, yield: 87%) as a yellow oil.
m/z: [М+Н]+ 358.m / z: [M + H] + 358.
Вариант реализации 38. Синтез соединения 28.4.Implementation option 38. Synthesis of compound 28.4.
Соединение 28.4 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 37 соединение 28.3, путем замены соединения 16.60 на соединение 16.61:Compound 28.4 was synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 37, compound 28.3, by replacing compound 16.60 with compound 16.61:
m/z: [M+H]+ 359.m / z: [M + H] + 359.
Вариант реализации 39. Синтез соединения 29.1Implementation option 39. Synthesis of compound 29.1
Соединение 16.45 (100 мг, 0,314 ммоль) и реагент Лавессона (380 мг, 0,942 ммоль) растворяли в толуоле (3 мл), указанную систему перемешивали при 110°С в течение 7 дней. Концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (ДХМ/метанол = 20/1) с получением соединения 29.1 (75 мг, выход: 71%) в виде светло-коричневого твердого вещества.Compound 16.45 (100 mg, 0.314 mmol) and Lawesson's reagent (380 mg, 0.942 mmol) were dissolved in toluene (3 ml), the system was stirred at 110 ° C for 7 days. Concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative TLC (DCM / methanol = 20/1) to give compound 29.1 (75 mg, yield: 71%) as a light brown solid.
m/z: [M+H]+ 334.m / z: [M + H] + 334.
- 42 037488- 42 037488
Вариант реализации 40. Синтез соединения 29.2.Implementation option 40. Synthesis of compound 29.2.
Соединение 29.2 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 39 соединение 29.1, путем замены соединения 16.45 на соединение 16.64:Compound 29.2 was synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 39, compound 29.1, by replacing compound 16.45 with compound 16.64:
m/z: [M+H]+ 335.m / z: [M + H] + 335.
Вариант реализации 41. Синтез соединения 30.1Implementation option 41. Synthesis of compound 30.1
К смеси соединения 22.4 (500 мг, 1,51 ммоль) и пентасульфида фосфор (1,01 г, 4,53 ммоль) добавляли пиридин (20 мл), реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч и затем нагревали до 130°С и перемешивали в течение 2 ч. Концентрировали при пониженном давлении, остаток диспергировали в растворе аммиака (10 мл), перемешивали в течение 10 мин. Фильтровали, фильтрационный осадок снова диспергировали в растворе аммиака (10 мл), перемешивали в течение 10 мин. Фильтровали, фильтрационный осадок сушили в вакууме с получением соединения 30.1 (410 мг, выход: 78%) в виде серого твердого вещества.Pyridine (20 mL) was added to a mixture of compound 22.4 (500 mg, 1.51 mmol) and phosphorus pentasulfide (1.01 g, 4.53 mmol), the reaction mixture was stirred at 110 ° С for 2 h and then heated to 130 ° С and stirred for 2 h. Concentrated under reduced pressure, the residue was dispersed in ammonia solution (10 ml), stirred for 10 min. Filtered, the filter cake was again dispersed in ammonia solution (10 ml), stirred for 10 min. Filtered, the filter cake was dried in vacuo to give compound 30.1 (410 mg, yield: 78%) as a gray solid.
m/z: [M+H]+ 347.m / z: [M + H] + 347.
Вариант реализации 42. Синтез соединений 30.2-30.6.Implementation option 42. Synthesis of compounds 30.2-30.6.
Соединения 30.2-30.6 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для варианта реализации 41 соединение 30.1, путем замены соединения 22.4 на соединения 16.42, 16.62, 16.68, 16.74 или 16.75.Compounds 30.2-30.6 were synthesized according to the synthetic route used for embodiment 41 of compound 30.1 by replacing compound 22.4 with compounds 16.42, 16.62, 16.68, 16.74 or 16.75.
Вариант реализации 43. Синтез соединения 1-1-1Embodiment 43. Synthesis of compound 1-1-1
Стадия 1. Синтез соединения 1-1.Stage 1. Synthesis of compound 1-1.
К раствору соединения 1.20 (101 мг, 0,19 ммоль) в ТГФ (5 мл) последовательно добавляли 6-6ромизохинолин-1(2Н)-он (44 мг, 0,2 ммоль), водный раствор карбоната натрия (2,0 М, 2,0 мл) и Pd(dppf)Cl2 (10 мг) в защитной атмосфере N2, после добавления реакционную систему замещали 3 раза N2, перемешивали при 70°С в течение от 20 мин до 2 ч, пока ТСХ не показала завершение реакции. Реакцию гасили путем добавления воды (10 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (2x10 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором, отделяли органический слой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 1-1 (44 мг, выход: 43%) в виде бесцветного масла.To a solution of compound 1.20 (101 mg, 0.19 mmol) in THF (5 ml), 6-6romisoquinolin-1 (2H) -one (44 mg, 0.2 mmol), an aqueous solution of sodium carbonate (2.0 M , 2.0 ml) and Pd (dppf) Cl 2 (10 mg) in a protective atmosphere of N2, after the addition, the reaction system was replaced 3 times with N2, stirred at 70 ° C for 20 min to 2 h, until TLC showed completion reactions. The reaction was quenched by the addition of water (10 ml), the mixture was extracted with ethyl acetate (2x10 ml), the combined organic layers were washed with brine, the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, the residue was purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 1/1) to give compound 1-1 (44 mg, yield: 43%) as a colorless oil.
Стадия 2. Синтез соединения 1-1-1.Step 2. Synthesis of compound 1-1-1.
К ледяному раствору соединения 1-1 (20 мг, 0,04 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли TFA (2 мл), после добавления реакционную систему перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя, остаток промывали 50% раствором этилацетата в петролейном эфире, фильтровали с получением соединения 1-1-1 (9,4 мг, выход: 44%) в виде белого твердого вещества.TFA (2 ml) was added to an ice-cold solution of compound 1-1 (20 mg, 0.04 mmol) in DCM (2 ml); after the addition, the reaction system was stirred at 0 ° C for 20 min. Concentrated under reduced pressure to remove the solvent, the residue was washed with 50% ethyl acetate in petroleum ether, filtered to give compound 1-1-1 (9.4 mg, yield: 44%) as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,37 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,95 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,54 (s, 1Н), 7,46 (s, 2Н), 7,21 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,91 (s, 1H), 6,77 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 3,43 (t, J=7,0 Гц, 4Н), 3,30 (s, 2Н),1H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.77 ( d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 3.30 (s, 2H),
- 43 037488- 43 037488
1,76-1,61(m, 4Н), 1,08 -0,79 (m, 6Н);1.76-1.61 (m, 4H), 1.08-0.79 (m, 6H);
m/z: [M+H]+ 429.m / z: [M + H] + 429.
Вариант реализации 44. Синтез соединений 1-1-2-1-1-4.Embodiment 44. Synthesis of compounds 1-1-2-1-1-4.
Соединения 1-1-2-1-1-4 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 43 соединение 1-1-1, путем взаимодействия соединения 1.8, которое использовали вместо соединения 1.20 на стадии 1, с соединением 15.1, 15.9 или 15.10:Compounds 1-1-2-1-1-4 were synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 43 compound 1-1-1 by reacting compound 1.8, which was used instead of compound 1.20 in step 1, with compound 15.1, 15.9 or 15.10:
Вариант реализации 45. Синтез соединении 1-2-1-1-2-51.Embodiment 45. Synthesis of compound 1-2-1-1-2-51.
Соединения 1-2-1-1-2-51 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 43 соединение 1-1-1, посредством реакции соответствующего соединения 15.1, 15.5, 15.6, 15.7, 15.8, 16.1, 16.2, 16.3, 16.9, 16.11, 16.12, 16.13, 16.16, 16.22, 16.25, 17.1, 17.2, 18.1, 18.2, 20.3, 22.3, 26,1, 16.33, 16.34, 16.35, 16.37, 16.38, 16.40, 16.41, 16.42, 16.43, 16.45, 16.46, 16.47, 16.48, 16.49, 16.50, 16.51, 16.52, 16.53, 16.54, 16.59, 16.62, 16.68, 16.69, 16.70, 16.71, 16.72, 27.1 или 28.3, которое использовали вместо 6-бромизохинолин-1(2H)-она на стадии 1 с соединением 1.20:Compounds 1-2-1-1-2-51 were synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 43 compound 1-1-1 by reacting the corresponding compound 15.1, 15.5, 15.6, 15.7, 15.8, 16.1, 16.2, 16.3 , 16.9, 16.11, 16.12, 16.13, 16.16, 16.22, 16.25, 17.1, 17.2, 18.1, 18.2, 20.3, 22.3, 26.1, 16.33, 16.34, 16.35, 16.37, 16.38, 16.40, 16.41, 16.42, 16.43, 16.45 , 16.46, 16.47, 16.48, 16.49, 16.50, 16.51, 16.52, 16.53, 16.54, 16.59, 16.62, 16.68, 16.69, 16.70, 16.71, 16.72, 27.1 or 28.3, which was used instead of 6-bromisoquinoline-1 (2H) -one in stage 1 with compound 1.20:
- 44 037488- 44 037488
- 45 037488- 45 037488
- 46 037488- 46 037488
- 47 037488- 47 037488
- 48 037488- 48 037488
- 49 037488- 49 037488
- 50 037488- 50 037488
- 51 037488- 51 037488
- 52 037488- 52 037488
о z-ν'o z-ν '
1-2-511-2-51
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,68 (s, 1Н), 8,10 (dd, J=8,0, 4,0 Гц, 1Н), 7,82-7,76 (m, 3Н), 7,67 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,44 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,12 (s, 1H), 6,78 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 4,22 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,93 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,50 (br. s, 4Н), 3,42-3,37 (m, 2Н), 1,73-1,65 (m, 4Н), 0,95 (br. s, 6H);1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.68 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 3H ), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.50 (br. S, 4H ), 3.42-3.37 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 4H), 0.95 (br. S, 6H);
m/z: [M+H]+ 473.m / z: [M + H] + 473.
- 53 037488- 53 037488
Вариант реализации 46. Синтез соединения 1-2-52Embodiment 46. Synthesis of compound 1-2-52
Соединение 2-1 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 43 соединение 1-1, посредством реакции соответствующего соединения 16.59, которое использовали вместо 6-бромизохинолин-1(2Н)-она на стадии 1, с соединением 1.20. К раствору соединения 2-1 (100 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) добавляли TFA (1,5 мл), реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Концентрировали при пониженном давлении, остаток перекристаллизовывали с этанолом с получением соединения 1-2-52 (50 мг, выход: 53%) в виде белого твердого вещества.Compound 2-1 was synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 43, compound 1-1, by reacting the corresponding compound 16.59, which was used instead of 6-bromoisoquinolin-1 (2H) -one in step 1, with compound 1.20. To a solution of compound 2-1 (100 mg, 0.15 mmol) in DCM (3.0 ml) was added TFA (1.5 ml), the reaction system was stirred at room temperature for 1.5 h. Concentrated under reduced pressure, the residue was recrystallized with ethanol to give compound 1-2-52 (50 mg, yield: 53%) as a white solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,88 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,35 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,03 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,89-7,80 (m, 3Н), 7,72 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,48 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,74 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,37 (d, J=12,4 Гц, 2Н), 3,57 (s, 2Н), 3,35 (s, 6Н), 1,61-1,54 (m, 4H), 0,91-0,82 (m, 6H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.88 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8, 03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89-7.80 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.35 (s, 6H), 1.61-1.54 (m, 4H), 0.91-0.82 (m, 6H);
m/z: [M+H]+ 523.m / z: [M + H] + 523.
Вариант реализации 47. Синтез соединений 1-3-1-1-3-2.Embodiment 47. Synthesis of compounds 1-3-1-1-3-2.
Соединения 1-3-1-1-3-2 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 43 соединение 1-1-1, посредством реакции соответствующего соединения 15.4 или 19.1, которое использовали вместо 6-бромизохинолин-1(2H)-она на стадии 1, с соединением 1.20:Compounds 1-3-1-1-3-2 were synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 43 compound 1-1-1 by reacting the corresponding compound 15.4 or 19.1, which was used instead of 6-bromoisoquinoline-1 (2H) -one at stage 1, with compound 1.20:
Вариант реализации 48. Синтез соединений 1-4-1-1-4-2.Embodiment 48. Synthesis of compounds 1-4-1-1-4-2.
Соединения 1-4-1-1-4-2 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 43 соединение 1-1-1, посредством реакции соответствующего соединения 15.3 или 17.3, которое использовали вместо 6-бромизохинолин-1(2H)-она на стадии 1, с соединением 1.20:Compounds 1-4-1-1-4-2 were synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 43 compound 1-1-1 by reacting the corresponding compound 15.3 or 17.3, which was used instead of 6-bromoisoquinoline-1 (2H) -one at stage 1, with compound 1.20:
- 54 037488- 54 037488
Вариант реализации 49. Синтез соединений 1-6-1 и 1-6-2.Embodiment 49. Synthesis of compounds 1-6-1 and 1-6-2.
Соединения 1-5-1 и 1-5-2 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым Варианта реализации 43 соединение 1-1-1, посредством реакции соответствующего соединения 15.9 15.10, которое использовали вместо 6-бромизохинолин-1(2H)-она на стадии 1, с соединением 1.20:Compounds 1-5-1 and 1-5-2 were synthesized according to the synthetic route used in Embodiment 43 compound 1-1-1 by reacting the corresponding compound 15.9 15.10 which was used instead of 6-bromisoquinoline-1 (2H) -one in stage 1, with compound 1.20:
Вариант реализации 50. Синтез соединений 1-6-1 и 1-6-2.Embodiment 50. Synthesis of compounds 1-6-1 and 1-6-2.
Соединения 1-6-1 и 1-6-2 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым Варианта реализации 43 соединение 1-1-1, посредством реакции соответствующего соединения 19.2 21.5, которое использовали вместо 6-бромизохинолин-1(2H)-она на стадии 1, с соединением 1.20:Compounds 1-6-1 and 1-6-2 were synthesized according to the synthetic route used in Embodiment 43 Compound 1-1-1 by reacting the corresponding compound 19.2 21.5 which was used instead of 6-bromisoquinoline-1 (2H) -one in stage 1, with compound 1.20:
для или для илиfor or for or
Вариант реализации 51. Синтез соединений 1-7-1-1-7-6.Embodiment 51. Synthesis of compounds 1-7-1-1-7-6.
Соединения 1-7-1-1-7-6 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 43 соединение 1-1-1, посредством реакции соответствующего соединения 16.18, 16.20, 17.5, 18.3, 22.1 или 20.5, которое использовали вместо 6-бромизохинолин-1(2H)-она на стадии 1, с соединением 1.20:Compounds 1-7-1-1-7-6 were synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 43 compound 1-1-1 by reacting the corresponding compound 16.18, 16.20, 17.5, 18.3, 22.1 or 20.5, which was used instead of 6-bromisoquinolin-1 (2H) -one in step 1, with compound 1.20:
- 55 037488- 55 037488
Вариант реализации 52. Синтез соединений 1-8-1-1-8-22.Embodiment 52. Synthesis of compounds 1-8-1-1-8-22.
Соединения 1-8-1-1-8-22 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 43 соединение 1-1-1, посредством реакции соответствующего соединения 18.4, 16.21, 16.24, 17.4, 22.4, 22.5, 16.32, 20.6, 16.36, 16.39, 22.11, 22.6, 16.44, 16.60, 16.63, 16.64, 28.4, 16.66, 16.67, 16.73 или 16.75, которое использовали вместо 6-бромизохинолин-1(2H)-она на стадии 1, с соединением 1.20:Compounds 1-8-1-1-8-22 were synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 43 compound 1-1-1 by reacting the corresponding compound 18.4, 16.21, 16.24, 17.4, 22.4, 22.5, 16.32, 20.6 , 16.36, 16.39, 22.11, 22.6, 16.44, 16.60, 16.63, 16.64, 28.4, 16.66, 16.67, 16.73 or 16.75, which was used instead of 6-bromisoquinoline-1 (2H) -one in step 1, with compound 1.20:
- 56 037488- 56 037488
- 57 037488- 57 037488
- 58 037488- 58 037488
- 59 037488- 59 037488
Вариант реализации 53. Синтез соединений 1-9-1-1-9-6.Embodiment 53. Synthesis of compounds 1-9-1-1-9-6.
Соединения 1-9-1-1-9-6 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 43 соединение 1-1-1, посредством реакции соответствующего соединения 17.3, 23.1, 24.1, 24.2, 25.1 или 20.4, которое использовали вместо 6-бромизохинолин-1(2H)-она на стадии 1, с соединением 1.20:Compounds 1-9-1-1-9-6 were synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 43 compound 1-1-1 by reacting the corresponding compound 17.3, 23.1, 24.1, 24.2, 25.1 or 20.4, which was used instead of 6-bromisoquinolin-1 (2H) -one in step 1, with compound 1.20:
Вариант реализации 54. Синтез соединений 1-10-1-1-10-11.Embodiment 54. Synthesis of compounds 1-10-1-1-10-11.
Соединения 1-10-1-1-10-11 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 43 соединение 1-1-1, путем замены 6-бромизохинолин-1(2H)-она и соединения 1.20 на соответствующее соединение 18.1, 22.4, 16.22, 22.3, 24.1, 16.21, 16.34, 16.18, 16.33, 22.2, или 22.1 иCompounds 1-10-1-1-10-11 were synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 43 compound 1-1-1 by replacing 6-bromisoquinolin-1 (2H) -one and compound 1.20 with the corresponding compound 18.1 , 22.4, 16.22, 22.3, 24.1, 16.21, 16.34, 16.18, 16.33, 22.2, or 22.1 and
- 60 037488- 60 037488
1.22 на стадии 1:1.22 at stage 1:
1-10-1-1-10-131-10-1-1-10-13
- 61 037488- 61 037488
- 62 037488- 62 037488
Вариант реализации 56. Синтез соединения 1-11-1.Embodiment 56. Synthesis of compound 1-11-1.
Соединение 1-11-1 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 43 соединение 1-1-1, путем замены 6-бромизохинолин-1(2H)-она и соединения 1.20 на соответствующее соединение 18.1 и 1.21 на стадии 1:Compound 1-11-1 was synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 43 compound 1-1-1 by replacing 6-bromisoquinoline-1 (2H) -one and compound 1.20 with the corresponding compound 18.1 and 1.21 in step 1:
0 1-11-1 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,42 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,91 (s, 1Н), 7,75 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,51 (d, J=11,2 Гц, 1H), 7,39 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,08 (s, 1Н), 6,77 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,76 (s, 2Н), 3,55-3,41 (m, 4Н), 3,32 (перекрывание с растворителем, 2Н), 1,77-1,65 (m, 4Н), 1,05-0,85 (m, 6Н); 0 1-11-1 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7, 6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.55-3.41 (m, 4H), 3.32 (solvent overlap, 2H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.05-0.85 (m, 6H);
m/z: [M+H]+ 504.m / z: [M + H] + 504.
Вариант реализации 57. Синтез соединения 1-12-1.Embodiment 57. Synthesis of compound 1-12-1.
Соединение 1-12-1 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 43 соединение 1-1-1, путем замены 6-бромизохинолин-1(2H)-она и соединения 1.20 на соответствующее соединение 18.4 и 1.19 на стадии 1:Compound 1-12-1 was synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 43 compound 1-1-1 by replacing 6-bromoisoquinoline-1 (2H) -one and compound 1.20 with the corresponding compound 18.4 and 1.19 in step 1:
1-12-11-12-1
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,40 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,98 (s, 1H), 7,90-7,79 (m, 2Н), 7,78-7,65 (m, 2Н), 7,37 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,16 (s, 1H), 6,79 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 4,75 (s, 2Н), 3,71-3,44 (m, 6Н), 3,25-3,23 (m, 2Н),1H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90-7.79 (m, 2H), 7.78-7.65 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 4.75 (s, 2H), 3.71-3.44 (m, 6H), 3.25-3.23 (m, 2H),
- 63 037488- 63 037488
1,76-1,64 (m, 2Н), 1,03-0,80 (m, 3H);1.76-1.64 (m, 2H), 1.03-0.80 (m, 3H);
m/z: [M+H]+ 488.m / z: [M + H] + 488.
Вариант реализации 58. Синтез соединений 1-14-1-1-14-8.Embodiment 58. Synthesis of compounds 1-14-1-1-14-8.
Соединения 1-14-1-1-14-8 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 43 соединение 1-1-1, посредством реакции соответствующего соединения 29.1, 29.2, 30.1, 30.2, 30.3, 30.4, 30.5 или 30.6, которое использовали вместо 6-бромизохинолин-1(2H)-она на стадии 1, с соединением 1.20:Compounds 1-14-1-1-14-8 were synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 43 compound 1-1-1 by reacting the corresponding compound 29.1, 29.2, 30.1, 30.2, 30.3, 30.4, 30.5 or 30.6 , which was used instead of 6-bromisoquinoline-1 (2H) -one in step 1, with compound 1.20:
о _/about _/
S 1-14-1-1-14-8S 1-14-1-1-14-8
- 64 037488- 64 037488
Н), 3,76 (s, 6 Н), 3,48 (br. S., 4 Н), 3,31 (перекрывание с растворителем, 2 Н), 1,77 - 1,64 (ш, 4 Н), 0,96 (br, S., 6 Н); m/z: [М+Н]+598,_____________ Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,06 (d, J= 8,8 Гц, 1Н), 8,15 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 8,02 - 7,96 (m, 2H), 7,92 - 7,88 (m, 1H), 7,83 (d, J= 1,6 Гц, 1H), 7,73 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 7,54 (d, J= 2,0 Гц, 1H), 7,41 (d, J= 2,0 Гц, 1H), 7,34 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,50 (br. s, 4H), 3,42 - 3,37 (m, 2H), 1,79 - 1,67 (m, 4H), 0,96 (br, s, 6H); m/z: [M+H]+539,_______________H), 3.76 (s, 6 H), 3.48 (br. S., 4 H), 3.31 (solvent overlap, 2 H), 1.77 - 1.64 (br. 4 H ), 0.96 (br, S., 6 H); m / z: [M + H] + 598, _____________ Ή NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 9.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2 , 0 Hz, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7 , 73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.50 (br. s, 4H) , 3.42-3.37 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 4H), 0.96 (br, s, 6H); m / z: [M + H] + 539, _______________
Вариант реализации 59. Синтез соединения 1-4-10Implementation option 59. Synthesis of compound 1-4-10
Стадия 1. Синтез соединения 1-3.Stage 1. Synthesis of compound 1-3.
Соединения 1-2 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 43 соединение 1-1, посредством использования соединения 1.20 и 16.4 в качестве исходных веществ.Compounds 1-2 were synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 43, compound 1-1, by using compounds 1.20 and 16.4 as starting materials.
Соединение 1-2 (15 мг, 0,022 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл), добавляли TBAF (8,5 мг, 0,033 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь добавляли в водный насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (этилацетат) с получением соединения 1-3 (12 мг, выход: 96%) в виде желтого твердого вещества.Compound 1-2 (15 mg, 0.022 mmol) was dissolved in THF (5 ml), TBAF (8.5 mg, 0.033 mmol) was added and then stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was added to aqueous saturated sodium bicarbonate solution ( 10 ml) and extracted with ethyl acetate (2x10 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, the solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was purified by preparative TLC (ethyl acetate) to give compound 1-3 (12 mg, yield: 96%) as a yellow solid ...
m/z: [М+Н]+ 575.m / z: [M + H] + 575.
Стадия 2. Синтез соединения 1-4-10.Step 2. Synthesis of compound 1-4-10.
Соединение 1-3 (12 мг, 0,021 ммоль) растворяли в ДХМ (2 мл), TFA (1 мл) добавляли в условиях ледяной бани и затем удаляли ледяную баню и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь непосредственно концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением соединения 1-4-10 (1,55 мг, выход: 16%) в виде желтого твердого веще ства.Compound 1-3 (12 mg, 0.021 mmol) was dissolved in DCM (2 ml), TFA (1 ml) was added under ice bath conditions and then the ice bath was removed and stirred at room temperature for 1 h. The mixture was directly concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC to give compound 1-4-10 (1.55 mg, yield: 16%) as a yellow solid.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,07-8,04 (m, 1H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,72-7,67 (m, 2Н), 7,67-7,62 (m, 2Н), 7,09 (s, 1H), 3,84-3,69 (m, 6Н), 3,55-3,40 (m, 4Н), 3,38-3,33 (m, 2Н), 3,16-3,11 (m, 2Н), 1,76-1,65 (m, 4Н), 1,02-0,88 (m, 6H);Ή NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.07-8.04 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H) , 7.67-7.62 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 3.84-3.69 (m, 6H), 3.55-3.40 (m, 4H), 3 , 38-3.33 (m, 2H), 3.16-3.11 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 4H), 1.02-0.88 (m, 6H) ;
m/z: [M+H]+ 475.m / z: [M + H] + 475.
Вариант реализации 60. Синтез соединения 2-1-1Embodiment 60. Synthesis of compound 2-1-1
Стадия 1. Синтез соединения 2-1.Stage 1. Synthesis of compound 2-1.
К раствору соединения 1.12 (30 мг, 0,07 ммоль) в ТГФ (1 мл) последовательно добавляли водный раствор карбоната натрия (2,0 М, 0,5 мл), Pd(dppf)Cl2 (10 мг, 0,01 ммоль) и соединение 15.2 (30 мг, 0,10 ммоль) в защитной атмосфере N2. После добавления реакционную систему замещали 3 раза N2, перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Реакцию гасили путем добавления воды (25 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (2x10 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором, отделяли органический слой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:петролейный эфир = 1:1) с получением соединения 2-1 (35 мг, выход: 97%) в виде белого твердого вещества.To a solution of compound 1.12 (30 mg, 0.07 mmol) in THF (1 ml), an aqueous solution of sodium carbonate (2.0 M, 0.5 ml), Pd (dppf) Cl 2 (10 mg, 0.01 mmol) and compound 15.2 (30 mg, 0.10 mmol) under a protective atmosphere of N 2 . After the addition, the reaction system was replaced 3 times with N 2 , stirred at 80 ° C for 30 min. The reaction was suppressed by adding water (25 ml), the mixture was extracted with ethyl acetate (2x10 ml), the combined organic layers were washed with brine, the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: petroleum ether = 1: 1) to give compound 2-1 (35 mg, yield: 97%) as a white solid.
Стадия 2. Синтез соединения 2-1-1.Step 2. Synthesis of compound 2-1-1.
К ледяному раствору соединения 2-1 (35 мг, 0,07 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли TFA (1 мл) и затем реакционную систему перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакцию гасили путем добавления воды (10 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (2x10 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором, отделяли органическую фазу, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением соединения 2-1-1 (15 мг, выход: 55%) в виде белого твердого вещества.TFA (1 ml) was added to an ice-cold solution of compound 2-1 (35 mg, 0.07 mmol) in DCM (1 ml) and then the reaction system was stirred at 20 ° C for 2 hours. The reaction was quenched by adding water (10 ml ), the mixture was extracted with ethyl acetate (2x10 ml), the combined organic layers were washed with brine, the organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, the residue was purified by prep-HPLC to give compound 2-1-1 (15 mg, yield: 55%) as a white solid.
- 65 037488- 65 037488
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,42 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,97 (s, 1H), 7,88-7,80 (m, 2Н), 7,75 (s, 1Н), 7,70 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,16 (s, 1Н), 6,80 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,11 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,73 (s, 8Н), 3,38 (s, 2Н), 1,38 (t, J=7,2 Гц, 3Н);Ή NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7, 75 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6, 80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 8H), 3.38 (s, 2H), 1, 38 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
m/z: [M+H]+ 443.m / z: [M + H] + 443.
Вариант реализации 61. Синтез соединений 2-1-2-2-1-4.Embodiment 61. Synthesis of compounds 2-1-2-2-1-4.
Соединения 2-1-2-2-1-4 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 60 соединение 2-1-1, посредством реакции соответствующего соединения 1.9, 1.11 или 1.13, которое использовали вместо соединения 1.12 на стадии 1, с соединением 15.2:Compounds 2-1-2-2-1-4 were synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 60, compound 2-1-1, by reacting the corresponding compound 1.9, 1.11 or 1.13, which was used instead of compound 1.12 in step 1, with connection 15.2:
Вариант реализации 62. Синтез соединений 2-2-1-2-2-4.Implementation option 62. Synthesis of compounds 2-2-1-2-2-4.
Соединения 2-2-1-2-2-4 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для Варианта реализации 60 соединение 2-1-1, посредством реакции соответствующего соединения 1.14, 1.15, 1.16 или 1.17, которое использовали вместо соединения 1.12 на стадии 1, с соединением 22.7:Compounds 2-2-1-2-2-4 were synthesized according to the synthetic route used for Embodiment 60, compound 2-1-1, by reacting the corresponding compound 1.14, 1.15, 1.16 or 1.17, which was used instead of compound 1.12 in step 1, with connection 22.7:
- 66 037488- 66 037488
Вариант реализации 63. Синтез соединений 2-3-1-2-3-3.Embodiment 63. Synthesis of compounds 2-3-1-2-3-3.
Соединения 2-3-1-2-3-3 синтезировали в соответствии со способом синтеза, используемым для варианта реализации 60 соединение 2-1-1, посредством реакции соответствующего соединения 1.15, 1.16 или 1.17, которое использовали вместо соединения 1.12 на стадии 1, с соединением 22.8:Compounds 2-3-1-2-3-3 were synthesized according to the synthetic route used for embodiment 60 of compound 2-1-1 by reacting the corresponding compound 1.15, 1.16 or 1.17, which was used instead of compound 1.12 in step 1, with connection 22.8:
Варианты реализации биоисследований.Bioresearch implementation options.
Вариант реализации 1. Анализ на основе клеток TLR8.Implementation option 1. Assay based on TLR8 cells.
В данном анализе биологическая активность соединения формулы Iw, измерена с использованием анализа на основе клеток. Анализ проводили в клетках эмбриональных почек человека (HEK293), экспрессирующих TLR8 или другие члены семейства TLR, такие как TLR4, TLR7 и TLR9 (для скрининга селективности). Активность специфических агонистов TLR оценивали с использованием репортерного гена секреторной эмбриональной щелочной фосфатазы (SEAP), который связан с активацией NF-кВ в ответ на стимуляцию TLR. Активность SEAP измеряли с использованием субстрата Quanti-Blue (InvivoGen) после обработки агонистом TLR.In this assay, the biological activity of a compound of formula Iw is measured using a cell-based assay. The assay was performed in human embryonic kidney cells (HEK293) expressing TLR8 or other members of the TLR family such as TLR4, TLR7 and TLR9 (for screening selectivity). The activity of specific TLR agonists was assessed using the secretory embryonic alkaline phosphatase (SEAP) reporter gene, which is associated with NF-kB activation in response to TLR stimulation. SEAP activity was measured using Quanti-Blue substrate (InvivoGen) after treatment with a TLR agonist.
Подробный экспериментальный метод заключается в следующем.The detailed experimental method is as follows.
Клеточную линию HEK-BLUE-hTLR8 приобретали у InvivoGen. Указанные клетки культивировали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, содержащей 4,5 г/л L-глюкозы (Sigma-Aldrich) и 10% FBS. Указанные клетки культивировали при 37°С, 95% влажности и 5% CO2.The HEK-BLUE-hTLR8 cell line was purchased from InvivoGen. These cells were cultured in Dulbecco's modified Eagle's medium containing 4.5 g / L L-glucose (Sigma-Aldrich) and 10% FBS. These cells were cultured at 37 ° C, 95% humidity and 5% CO2.
Тестовые концентрации соединении составляли от 0,5 нМ до 15 мкМ с 10 точками. Известный агонист TLR8 был добавлен в качестве положительного контроля, и 1 мкл ДМСО был добавлен в качестве отрицательного контроля.Compound test concentrations ranged from 0.5 nM to 15 μM with 10 points. A known agonist TLR8 was added as a positive control and 1 μl of DMSO was added as a negative control.
Клетки готовили следующим образом: клетки извлекали из инкубатора и среду для выращивания отбрасывали. Клетки осторожно промывали предварительно нагретым 10 мл PBS для колбы Т-150. Добавляли 12 мл предварительно нагретой ростовой среды и клетки отделяли, постукивая по колбе. Клеточные скопления были диссоциированы путем осторожного пипетирования вверх и вниз. Клетки были подсчитаны. Одну клеточную суспензию готовили при концентрации 200000 клеток/мл в ростовой среде и 200 мкл клеточной суспензии (40000 клеток/лунку) немедленно добавляли в каждую лунку планшета.The cells were prepared as follows: the cells were removed from the incubator and the growth medium was discarded. Cells were gently washed with pre-warmed 10 ml PBS for a T-150 flask. Added 12 ml of pre-warmed growth medium and cells were separated by tapping the flask. Cell clusters were dissociated by careful pipetting up and down. The cells were counted. One cell suspension was prepared at a concentration of 200,000 cells / ml in growth medium and 200 μl of cell suspension (40,000 cells / well) was immediately added to each well of the plate.
- 67 037488- 67 037488
Конечная концентрация ДМСО в каждой лунке составляла 0,5%.The final concentration of DMSO in each well was 0.5%.
Клетки культивировали и обрабатывали соединениями при 37°С, 5% СО2 в течение 24 ч.The cells were cultured and treated with compounds at 37 ° C, 5% CO2 for 24 h.
мкл супернатанта каждой лунки добавляли к 180 мкл QUANTI-Blue и планшеты инкубировали при 37°С в течение 1,5 ч. Оптическую плотность измеряли с использованием спектрофотометра при 650 нм (данные OD). Активация была рассчитана с использованием уравнения:µl of the supernatant of each well was added to 180 µl of QUANTI-Blue and the plates were incubated at 37 ° C for 1.5 hours. The absorbance was measured using a spectrophotometer at 650 nm (OD data). Activation was calculated using the equation:
Активация% = (Соединение OD среднее значение - ДМСО OD среднее значение)/(положительный контроль OD среднее значение - ДМСО OD среднее значение) х 100.Activation% = (Compound OD mean - DMSO OD mean) / (Positive control OD mean - DMSO OD mean) x 100.
Данные были проанализированы с использованием GraphPad для получения значений ЕС50 и подбора кривых доза-эффект для соединений.The data were analyzed using a GraphPad to obtain EC 50 values and fit dose-response curves for the compounds.
Вариант реализации 2. Анализ на основе клеток TLR7.Implementation option 2. Assay based on TLR7 cells.
В данном анализе биологическая активность соединения формулы (I) измерена с использованием анализа на основе клеток. Анализ проводили в клетках эмбриональных почек человека (HEK293), экспрессирующих TLR7 или другие члены семейства TLR, такие как TLR4 и TLR9 (для скрининга селективности). Активность специфических агонистов TLR оценивали с использованием репортерного гена секреторной эмбриональной щелочной фосфатазы (SEAP), который связан с активацией NF-кВ в ответ на стимуляцию TLR. Активность SEAP измеряли с использованием субстрата Quanti-Blue (InvivoGen) после обработки агонистом TLR.In this assay, the biological activity of a compound of formula (I) is measured using a cell-based assay. The assay was performed in human embryonic kidney cells (HEK293) expressing TLR7 or other members of the TLR family such as TLR4 and TLR9 (for screening selectivity). The activity of specific TLR agonists was assessed using the secretory embryonic alkaline phosphatase (SEAP) reporter gene, which is associated with NF-kB activation in response to TLR stimulation. SEAP activity was measured using Quanti-Blue substrate (InvivoGen) after treatment with a TLR agonist.
Подробный экспериментальный метод заключается в следующем.The detailed experimental method is as follows.
Клеточную линию HEK-BLUE-hTLR7 приобретали у InvivoGen. Указанные клетки культивировали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, содержащей 4,5 г/л L-глюкозы (Sigma-Aldrich) и 10% FBS. Указанные клетки культивировали при 37°С, 95% влажности и 5% CO2.The HEK-BLUE-hTLR7 cell line was purchased from InvivoGen. These cells were cultured in Dulbecco's modified Eagle's medium containing 4.5 g / L L-glucose (Sigma-Aldrich) and 10% FBS. These cells were cultured at 37 ° C, 95% humidity and 5% CO2.
Тестовые концентрации соединений составляли от 0,5 нМ до 15 мкМ с 10 точками. Известный агонист TLR8 был добавлен в качестве положительного контроля, и 1 мкл ДМСО был добавлен в качестве отрицательного контроля.Test compound concentrations ranged from 0.5 nM to 15 μM with 10 points. A known agonist TLR8 was added as a positive control and 1 μl of DMSO was added as a negative control.
Клетки готовили следующим образом. Клетки извлекали из инкубатора и среду для выращивания отбрасывали. Клетки осторожно промывали предварительно нагретым 10 мл PBS для колбы Т-150. Добавляли 12 мл предварительно нагретой ростовой среды и клетки отделяли, постукивая по колбе. Клеточные скопления были диссоциированы путем осторожного пипетирования вверх и вниз. Клетки были подсчитаны. Одну клеточную суспензию готовили при концентрации 200000 клеток/мл в ростовой среде и 200 мкл клеточной суспензии (40000 клеток/лунку) немедленно добавляли в каждую лунку планшета. Конечная концентрация ДМСО в каждой лунке составляла 0,5%.Cells were prepared as follows. The cells were removed from the incubator and the growth medium was discarded. Cells were gently washed with pre-warmed 10 ml PBS for a T-150 flask. Added 12 ml of pre-warmed growth medium and cells were separated by tapping the flask. Cell clusters were dissociated by careful pipetting up and down. The cells were counted. One cell suspension was prepared at a concentration of 200,000 cells / ml in growth medium and 200 μl of cell suspension (40,000 cells / well) was immediately added to each well of the plate. The final concentration of DMSO in each well was 0.5%.
Клетки культивировали и обрабатывали соединениями при 37°С, 5% СО2 в течение 24 ч.Cells were cultured and treated with compounds at 37 ° C, 5% CO 2 for 24 hours.
мкл супернатанта каждой лунки добавляли к 180 мкл QUANTI-Blue и планшеты инкубировали при 37°С в течение 1,5 ч. Оптическую плотность измеряли с использованием спектрофотометра при 650 нм (данные OD). Активация была рассчитана с использованием уравнения:µl of the supernatant of each well was added to 180 µl of QUANTI-Blue and the plates were incubated at 37 ° C for 1.5 hours. The absorbance was measured using a spectrophotometer at 650 nm (OD data). Activation was calculated using the equation:
Активация % = (Соединение OD среднее значение - ДМСО OD среднее значение)/(положительный контроль OD среднее значение - ДМСО OD среднее значение) х 100.Activation% = (Compound OD mean - DMSO OD mean) / (Positive control OD mean - DMSO OD mean) x 100.
Данные были проанализированы с использованием GraphPad для получения значений ЕС50 и подбора кривых доза-эффект для соединений.The data were analyzed using a GraphPad to obtain EC50 values and fit dose-response curves for the compounds.
Диапазон значений EC50 для TLR8 и TLR9 был следующим: - представляет собой >50 мкМ, -- представляет собой 10-50 мкМ, + представляет собой 1-10 мкМ, ++ представляет собой 0,1-1 мкМ, +++ представляет собой <0,1 мкМ, / представляет собой Не выполнен.The range of EC 50 values for TLR8 and TLR9 was as follows: - is> 50 μM, - is 10-50 μM, + is 1-10 μM, ++ is 0.1-1 μM, +++ is represents <0.1 μM, / represents Not fulfilled.
- 68 037488- 68 037488
- 69 037488- 69 037488
Примечание: Положительный контроль представляет собой VTX-2337(motolimod), химическое название 2-амино-N,N-дипропил-8-(4-(пирролидин-1-карбонил)фенил)-3Н-бензо[b]азепин-4карбоксамид.Note: The positive control is VTX-2337 (motolimod), chemical name 2-amino-N, N-dipropyl-8- (4- (pyrrolidine-1-carbonyl) phenyl) -3H-benzo [b] azepine-4carboxamide.
Ззначения EC50 в отношении TLR8 для соединений 1-2-21, 1-2-24, 1-2-25, 1-2-26, 1-2-30, 1-2-31, 1-233, 1-2-34, 1-2-35, 1-2-39, 1-2-40, 1-2-41, 1-2-44, 1-8-4, 1-8-5, 1-8-6, 1-8-8, 1-8-9, 1-8-12, 1-8-15, 1-8-17, 1-820, 1-8-22, 1-10-3, 1-10-6, 1-10-7, 1-10-9, 1-14-1, 1-14-2, 1-14-3, 1-14-8, 2-2-4, 2-3-2 и 2-3-3 составляют менее 0,01 мкМ.EC50 Values for TLR8 for Compounds 1-2-21, 1-2-24, 1-2-25, 1-2-26, 1-2-30, 1-2-31, 1-233, 1-2 -34, 1-2-35, 1-2-39, 1-2-40, 1-2-41, 1-2-44, 1-8-4, 1-8-5, 1-8-6 , 1-8-8, 1-8-9, 1-8-12, 1-8-15, 1-8-17, 1-820, 1-8-22, 1-10-3, 1-10 -6, 1-10-7, 1-10-9, 1-14-1, 1-14-2, 1-14-3, 1-14-8, 2-2-4, 2-3-2 and 2-3-3 are less than 0.01 μM.
Следует понимать, что приведенное выше описание предпочтительных вариантов реализации предназначено исключительно для иллюстрации принципов изобретения, а не исчерпывающего описания, и что изменения и вариации будут очевидны для специалистов в данной области техники, и что настоящее изобретение ими не ограничивается, за исключением случаев, прямо изложенных в следующей формуле изобретения.It should be understood that the foregoing description of the preferred embodiments is intended solely to illustrate the principles of the invention, and not to be an exhaustive description, and that alterations and variations will be obvious to those skilled in the art, and that the present invention is not limited thereto unless expressly stated. in the following claims.
Claims (18)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710054038 | 2017-01-24 | ||
| PCT/CN2017/083031 WO2017190669A1 (en) | 2016-05-06 | 2017-05-04 | Benzazepine derivative, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201892513A1 EA201892513A1 (en) | 2019-06-28 |
| EA037488B1 true EA037488B1 (en) | 2021-04-02 |
Family
ID=66998671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201892513A EA037488B1 (en) | 2017-01-24 | 2017-05-04 | Benzazepine derivative, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA037488B1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102753542A (en) * | 2009-08-18 | 2012-10-24 | 文蒂雷克斯药品公司 | Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators |
| CN102781933A (en) * | 2009-08-18 | 2012-11-14 | 文蒂雷克斯药品公司 | Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators |
| CN103562186A (en) * | 2011-01-12 | 2014-02-05 | 帆德制药股份有限公司 | Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators |
-
2017
- 2017-05-04 EA EA201892513A patent/EA037488B1/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102753542A (en) * | 2009-08-18 | 2012-10-24 | 文蒂雷克斯药品公司 | Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators |
| CN102781933A (en) * | 2009-08-18 | 2012-11-14 | 文蒂雷克斯药品公司 | Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators |
| CN103562186A (en) * | 2011-01-12 | 2014-02-05 | 帆德制药股份有限公司 | Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201892513A1 (en) | 2019-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2017259654B2 (en) | Benzazepine derivative, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof | |
| US11866435B2 (en) | Heterocyclic compounds as immunomodulators | |
| JP6790040B2 (en) | Novel compounds and compositions for inhibiting FASN | |
| EP3452476B1 (en) | Heterocyclic compounds as immunomodulators | |
| CN109721597B (en) | Pyridoazepine derivative, and pharmaceutical composition and application thereof | |
| EP2321298B1 (en) | Aurora kinase modulators and methods of use | |
| EA037488B1 (en) | Benzazepine derivative, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof | |
| BR112018072591B1 (en) | BENZAZEPINE DERIVATIVE, METHOD OF PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF | |
| CN117157284A (en) | CTLA-4 small molecule degradation agent and application thereof | |
| CN116635390A (en) | Potent and selective compounds as serotonin 1B receptor modulators | |
| BR112017021114B1 (en) | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS LSD1 INHIBITORS, THEIR USE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THEM AND METHOD FOR INHIBITING LYSINE-SPECIFIC DEMETHYLASE 1 (LSD1) IN VITRO |