EA036750B1 - Freeze dried parenteral composition of tigecycline and process for preparation thereof - Google Patents
Freeze dried parenteral composition of tigecycline and process for preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- EA036750B1 EA036750B1 EA201891587A EA201891587A EA036750B1 EA 036750 B1 EA036750 B1 EA 036750B1 EA 201891587 A EA201891587 A EA 201891587A EA 201891587 A EA201891587 A EA 201891587A EA 036750 B1 EA036750 B1 EA 036750B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tigecycline
- solution
- lyophilized
- sodium
- composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеThe technical field to which the invention relates
Настоящее изобретение относится к стабильной лиофилизированной фармацевтической композиции тигециклина в сочетании с подходящим стабилизирующим средством и подкислителем для парентерального введения. Фармацевтическая композиция обеспечивает стабилизацию тигециклина, таким образом, увеличивая срок хранения во время периода хранения. Изобретение дополнительно относится к способу приготовления этой композиции.The present invention relates to a stable lyophilized pharmaceutical composition of tigecycline in combination with a suitable stabilizing agent and acidulant for parenteral administration. The pharmaceutical composition stabilizes the tigecycline, thereby increasing shelf life during the storage period. The invention further relates to a method for preparing this composition.
Уровень техникиState of the art
Тигециклин, производное миноциклина, которое модифицировано таким образом, чтобы преодолевать резистентность к тетрациклину, представляет собой первый антибиотик из нового класса глицилциклинов и обладает широким спектром действия. Он проявляет активность in vitro в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, анаэробов, атипичных бактерий, а также в отношении многих видов штаммов, обладающих резистентностью к лекарственным препаратам [например, ванкомицин-резистентных энтерококков, метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA), пенициллин-резистентного Streptococcus pneumoniae и мультирезистентного (MDR) Acinetobacter baumannii]. Сходным образом с тетрациклинами тигециклин ингибирует трансляцию белка, обратимо связываясь с 30S субъединицей бактериальной рибосомы, что препятствует синтезу аминокислот. Несмотря на то, что рибосомальные сайты связывания тигециклина сходны с таковыми для тетрациклина, тигециклин связывается в пять раз более эффективно по сравнению с тетрациклинами. Это позволяет тигециклину преодолевать распространенные механизмы рибосомальной защиты, ассоциированные с резистентностью к тетрациклинам. Благодаря его длинной боковой цепи, которая блокирует связывание с большинством эффлюксных белков и переносчиков, тигециклин также преодолевает эффлюксный механизм резистентности к тетрациклинам. В частности, с момента обнаружения металло-β-лактамазы Нью-Дели-1 (NDM-1) у грамотрицательных бактерий, которые имели высокую резистентность ко всем антибиотикам за исключением тигециклина и колистина, тигециклину уделялось большое внимание, его также рассматривали как последнюю надежду для борьбы с бактериями, панрезистентными к антибиотикам (International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 110-116).Tigecycline, a minocycline derivative that has been modified to overcome tetracycline resistance, is the first antibiotic in a new class of glycylcycline and has a broad spectrum of action. It is active in vitro against a wide range of gram-positive and gram-negative bacteria, anaerobes, atypical bacteria, as well as against many types of drug-resistant strains [e.g. vancomycin-resistant enterococci, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSillin), penicillin -resistant Streptococcus pneumoniae and multidrug-resistant (MDR) Acinetobacter baumannii]. Similarly to tetracyclines, tigecycline inhibits protein translation by reversibly binding to the 30S subunit of the bacterial ribosome, which interferes with the synthesis of amino acids. Despite the fact that the ribosomal binding sites of tigecycline are similar to those for tetracycline, tigecycline binds five times more efficiently than tetracyclines. This allows tigecycline to overcome the common ribosomal defense mechanisms associated with tetracyclines resistance. Due to its long side chain, which blocks binding to most efflux proteins and transporters, tigecycline also overcomes the efflux mechanism of tetracyclines resistance. In particular, since the discovery of New Delhi-1 metallo-β-lactamase (NDM-1) in gram-negative bacteria, which had high resistance to all antibiotics except tigecycline and colistin, tigecycline has received great attention, and it was also considered as the last hope for antibiotic-resistant bacteria (International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 110-116).
Первые антибиотики тетрациклинового ряда были открыты более 50 лет назад и давали значительное преимущество для лечения многих инфекций, вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями. Тем не менее, после их широкого применения в начале высокая частота развития резистентности к тетрациклинам у многих бактерий привела к тому, что тетрациклины были отнесены к терапии второй или третьей линии.The first tetracycline antibiotics were discovered more than 50 years ago and offered significant benefits for the treatment of many infections caused by gram-positive and gram-negative bacteria. However, after their widespread use in the beginning, the high incidence of tetracyclines resistance in many bacteria has led to tetracyclines being classified as second- or third-line therapy.
В попытке восстановить потенциал тетрациклинов как антибиотиков широкого спектра действия в начале 1990-х гг. проводились систематические поиски аналогов тетрациклина, которые обладали бы активностью в отношении как чувствительных к тетрациклину, так и резистентных к тетрациклину микроорганизмов. Эти попытки привели к обнаружению глицилциклинов, включающих тигециклин (Nature Reviews Drug Discovery 4, 809-810 (October 2005).In an attempt to restore the potential of tetracyclines as broad-spectrum antibiotics in the early 1990s. a systematic search was carried out for tetracycline analogues that would have activity against both tetracycline-sensitive and tetracycline-resistant microorganisms. These attempts have led to the discovery of glycylcycline including tigecycline (Nature Reviews Drug Discovery 4, 809-810 (October 2005).
Тигециклин представляет собой производное тетрациклина (глицилциклин) для внутривенной инфузии. Химическое название тигециклина представляет собой (4S,4aS,5aR,12aS)-9-[2-(тертбутиламино)ацетамидо]-4,7-бис(диметиламино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид. Эмпирическая формула представляет собой C29H39N5O8 и молекулярная масса составляет 585,65 г/моль. Тигециклин представляет собой светочувствительный, гигроскопический порошок оранжевого цвета, который легко растворяется в воде и изотоническом растворе хлорида натрия (Daily Med). Структурная химическая формула тигециклина продемонстрирована далееTigecycline is a tetracycline derivative (glycylcycline) for intravenous infusion. The chemical name of tigecycline is (4S, 4aS, 5aR, 12aS) -9- [2- (tertbutylamino) acetamido] -4,7-bis (dimethylamino) -1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а -octahydro-3,10,12,12а-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacene carboxamide. The empirical formula is C 29 H 39 N 5 O 8 and the molecular weight is 585.65 g / mol. Tigecycline is an orange, light-sensitive, hygroscopic powder that dissolves easily in water and isotonic sodium chloride solution (Daily Med). The structural chemical formula of tigecycline is demonstrated further
Тигециклин выпускается в форме лиофилизированного препарата для внутривенной инфузии компанией Wyeth Pharmaceuticals Inc., входящей в Pfizer Inc., под торговым названием Тигацил® (Tygacil®). Применение тигециклина показано для лечения пациентов в возрасте 18 лет и старше, имеющих: осложненные инфекции кожи и мягких тканей, осложненные интраабдоминальные инфекции и внебольничную бактериальную пневмонию.Tigecycline is available as a lyophilized intravenous infusion formulation by Wyeth Pharmaceuticals Inc. of Pfizer Inc. under the tradename Tigacil® (Tygacil®). The use of tigecycline is indicated for the treatment of patients aged 18 years and older who have: complicated infections of the skin and soft tissues, complicated intra-abdominal infections and community-acquired bacterial pneumonia.
Доступные в настоящее время составы тигециклина находятся в лиофилизированной форме во флаконе, содержащем моногидрат лактозы в качестве стабилизирующего средства, что не обеспечивает желаемой стабильности по причине чувствительности тигециклина к воздействию факторов окружающей среды.Currently available tigecycline formulations are in lyophilized form in a vial containing lactose monohydrate as a stabilizing agent, which does not provide the desired stability due to the sensitivity of tigecycline to environmental factors.
К тому же, тигециклин является нестабильным к воздействию света, нагревания, влажности, кислот и т.п в целом и образует продукт деградации эпимер тигециклина, следовательно, существует необходи- 1 036750 мость в разработке фармацевтической композиции, которая стабилизирует активное соединения и его соль, для парентерального введения.In addition, tigecycline is unstable to light, heat, humidity, acids, etc. in general and forms a degradation product of the tigecycline epimer, therefore, there is a need to develop a pharmaceutical composition that stabilizes the active compound and its salt, for parenteral administration.
В виду нестабильной природы тигециклина и проистекающих отсюда проблем в приготовлении лиофилизированного препарата для парентерального введения, как было указано ранее, настоящие изобретатели ощутили потребность в разработке стабильной композиции тигециклина для инъекции при помощи подходящего стабилизирующего средства, которое уменьшит деградацию активного ингредиента и увеличит срок хранения композиции.In view of the unstable nature of tigecycline and the resulting problems in the preparation of a lyophilized preparation for parenteral administration, as previously indicated, the present inventors felt the need to develop a stable tigecycline composition for injection with a suitable stabilizing agent that will reduce degradation of the active ingredient and increase the shelf life of the composition.
В индийском патенте номер 268331 раскрыта стабильная фармацевтическая композиция тигециклина в лиофилизированной форме, включающая лактозу в качестве стабилизирующего средства. В IN '331 дополнительно раскрыто, что подходящие углеводы стабилизируют тигециклин в отношении образования эпимера при кислотном рН. Примеры подходящих углеводов включают безводные, гидратированные и сольватированные формы моно- и дисахаридов, выбираемых из моносахарида альдозы или дисахарида, такого как лактоза, манноза, сахароза и глюкоза; предпочтительно такого как лактоза и сахароза. Лактоза является наиболее предпочтительной.Indian Patent No. 268331 discloses a stable pharmaceutical composition of tigecycline in lyophilized form comprising lactose as a stabilizing agent. IN '331 further discloses that suitable carbohydrates stabilize tigecycline against epimer formation at acidic pH. Examples of suitable carbohydrates include anhydrous, hydrated and solvated forms of mono- and disaccharides selected from aldose monosaccharide or disaccharide such as lactose, mannose, sucrose and glucose; preferably such as lactose and sucrose. Lactose is most preferred.
Имеющиеся на рынке препараты Тигециклина и композиции, известные в области техники, содержат более высокий процент примесей в виде продуктов деградации, которые включают примесь эпимера тигециклина.Commercially available Tigecycline formulations and compositions known in the art contain a higher percentage of impurities in the form of degradation products, which include an impurity of the tigecycline epimer.
Для преодоления указанной ранее проблемы в данной области техники существует необходимость в предоставлении улучшенной/стабильной лиофилизированной композиции тигециклина, которая может уменьшить образование эпимеров тигециклина и других примесей окислительной деградации, обеспечивая стабильность препарата при более продолжительном сроке его хранения.To overcome the previously mentioned problem, there is a need in the art to provide an improved / stable lyophilized tigecycline composition that can reduce the formation of tigecycline epimers and other oxidative degradation impurities, providing drug stability over extended shelf life.
Вышеуказанная цель реализуется в настоящем изобретении путем предоставления стабильной лиофилизированной фармацевтической композиции, включающей тигециклин и подходящее стабилизирующее средство, которое уменьшает образование эпимера тигециклина и других продуктов деградации при увеличении срока хранения композиции.The above object is achieved by the present invention by providing a stable lyophilized pharmaceutical composition comprising tigecycline and a suitable stabilizing agent that reduces the formation of tigecycline epimer and other degradation products while increasing the shelf life of the composition.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Согласно вышесказанному настоящее изобретение предоставляет стабильную лиофилизированную фармацевтическую композицию для парентерального введения, включающую: а) тигециклин или его фармацевтически приемлемые соли в количестве от 50 до 200 мг; b) сульфобутиловый эфир βциклодекстрина натрия в качестве стабилизирующего средства в количестве от 1000 до 4000 мг и с) соляную кислоту для коррекции рН в диапазоне от 4,5 до 7,0.According to the above, the present invention provides a stable lyophilized pharmaceutical composition for parenteral administration, comprising: a) tigecycline or pharmaceutically acceptable salts thereof in an amount of 50 to 200 mg; b) sodium β-cyclodextrin sulfobutyl ester as a stabilizing agent in an amount of 1000 to 4000 mg; and c) hydrochloric acid for adjusting the pH in the range from 4.5 to 7.0.
В настоящем изобретении стабилизация тигециклина обеспечивается добавлением стабилизирующих средств, выбираемых из производных циклодекстрина, в частности сульфобутилового эфира βциклодекстрин натрия.In the present invention, the stabilization of tigecycline is achieved by the addition of stabilizing agents selected from cyclodextrin derivatives, in particular sodium β-cyclodextrin sulfobutyl ester.
В данном аспекте фармацевтическая композиция, состоящая из тигециклина и стабилизирующего средства, лиофилизирована и предоставляется в виде концентрата для приготовления лекарственного средства.In this aspect, a pharmaceutical composition of tigecycline and a stabilizing agent is lyophilized and provided as a drug concentrate.
В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ получения стабильной лиофилизированной фармацевтической композиции тигециклина включающий комбинирование водного раствора тигециклина или его фармацевтически приемлемых солей с сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина натрия, регулирование рН в диапазоне от 4,5 до 7,0 с помощью раствора HCl и лиофилизирование для получения лиофилизированной композиции тигециклина.In another aspect, the present invention provides a method for preparing a stable lyophilized pharmaceutical composition of tigecycline, comprising combining an aqueous solution of tigecycline or its pharmaceutically acceptable salts with sodium β-cyclodextrin sulfobutyl ester, adjusting the pH in the range from 4.5 to 7.0 with an HCl solution, and lyophilizing to obtaining a lyophilized tigecycline composition.
Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention
Далее настоящее изобретение будет описано подробно в связи с некоторыми предпочтительными и опциональными вариантами осуществления таким образом, чтобы их различные аспекты могли быть полностью понятны и очевидны.Hereinafter, the present invention will be described in detail in connection with some preferred and optional embodiments, so that their various aspects may be fully understood and obvious.
Настоящее изобретение раскрывает стабильную, лиофилизированную фармацевтическую композицию для парентерального введения, включающую тигециклин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента в сочетании со стабилизирующим средством и подкислителем. Композиция предоставляет стабилизацию тигециклина при низкой деградации активного ингредиента, таким образом, увеличивая срок хранения композиции во время периода хранения и в равной степени уменьшая образование эпимеров тигециклина.The present invention discloses a stable, lyophilized pharmaceutical composition for parenteral administration comprising tigecycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient in combination with a stabilizing agent and an acidulant. The composition provides stabilization of tigecycline with low degradation of the active ingredient, thus increasing the shelf life of the composition during the storage period and equally reducing the formation of tigecycline epimers.
Соответственно, в предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет стабильную, лиофилизированную фармацевтическую композицию для парентерального введения, включающую:Accordingly, in a preferred embodiment, the present invention provides a stable, lyophilized pharmaceutical composition for parenteral administration, comprising:
i) тигециклин или его фармацевтически приемлемую соль и ii) стабилизирующее средство, выбираемое из производных циклодекстрина, где рН этой композиции поддерживается в диапазоне от 4,5 до 7,0 при помощи подкислителя.i) tigecycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and ii) a stabilizing agent selected from cyclodextrin derivatives, wherein the pH of the composition is maintained in the range from 4.5 to 7.0 using an acidulant.
Тигециклин или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в композиции в количестве от 1 до 200 мг на флакон; более предпочтительно 50 мг на флакон и 150 мг на флакон.Tigecycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the composition in an amount of 1 to 200 mg per vial; more preferably 50 mg per vial and 150 mg per vial.
Стабилизация тигециклина обеспечивается применением подходящего стабилизирующего средства,Stabilization of tigecycline is ensured by the use of a suitable stabilizing agent,
- 2 036750 где тигециклин можно поддерживать в растворенном состоянии в водном растворе, таким образом, предотвращая кристаллизацию или замедляя скорость кристаллизации тигециклина. Стабилизирующее средство выбирают из производных циклодекстрина, предпочтительно сульфобутиловый эфир βциклодекстрин натрия.- 2 036750 where tigecycline can be kept dissolved in aqueous solution, thus preventing crystallization or slowing the rate of crystallization of tigecycline. The stabilizing agent is selected from cyclodextrin derivatives, preferably sodium β-cyclodextrin sulfobutyl ester.
Композиция настоящего изобретения включает сульфобутиловый эфир β-циклодекстрин натрия в качестве стабилизирующего средства в количестве от 100 до 4000 мг, предпочтительно от 100 до 2000 мг, более предпочтительно от 100 до 1500 мг.The composition of the present invention includes sodium β-cyclodextrin sulfobutyl ester as a stabilizing agent in an amount of 100 to 4000 mg, preferably 100 to 2000 mg, more preferably 100 to 1500 mg.
рН композиции поддерживается в пределах диапазона от 4,5 до 7 при помощи подкислителя, такого как раствор разбавленной соляной кислоты.The pH of the composition is maintained within the range of 4.5 to 7 using an acidulant such as dilute hydrochloric acid solution.
В варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает стабильную, лиофилизированную фармацевтическую композицию для парентерального введения, включающую:In an embodiment, the present invention discloses a stable, lyophilized pharmaceutical composition for parenteral administration, comprising:
a) тигециклин или его фармацевтически приемлемые соли в количестве от 1 до 200 мг на флакон;a) tigecycline or its pharmaceutically acceptable salts in an amount of 1 to 200 mg per vial;
b) стабилизирующее средство, такое как сульфобутиловый эфир β-циклодекстрин натрия в количестве от 100 до 4000 мг иb) a stabilizing agent such as sodium β-cyclodextrin sulfobutyl ester in an amount of 100 to 4000 mg, and
c) подкислитель, такой как раствор разбавленной соляной кислоты для коррекции рН в диапазоне от 4,5 до 7,0.c) an acidifying agent such as dilute hydrochloric acid solution to adjust the pH in the range from 4.5 to 7.0.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает стабильную, лиофилизированную фармацевтическую композицию, включающую:In another embodiment, the present invention provides a stable, lyophilized pharmaceutical composition comprising:
a) тигециклин или его фармацевтически приемлемые соли в количестве 50 мг на флакон;a) tigecycline or its pharmaceutically acceptable salts in an amount of 50 mg per vial;
b) сульфобутиловый эфир β-циклодекстрин натрия в количестве 1000 мг иb) sulfobutyl ester β-cyclodextrin sodium in an amount of 1000 mg and
c) раствор разбавленной соляной кислоты для коррекции рН в диапазоне от 4,5 до 7,0.c) a solution of dilute hydrochloric acid for adjusting the pH in the range from 4.5 to 7.0.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает стабильную, лиофилизированную фармацевтическую композицию, включающую:In another embodiment, the present invention provides a stable, lyophilized pharmaceutical composition comprising:
a) тигециклин или его фармацевтически приемлемые соли в количестве 150 мг на флакон;a) tigecycline or its pharmaceutically acceptable salts in an amount of 150 mg per vial;
b) сульфобутиловый эфир β-циклодекстрин натрия в количестве 3000 мг иb) sodium sulfobutyl ester β-cyclodextrin in an amount of 3000 mg, and
c) раствор разбавленной соляной кислоты для коррекции рН в диапазоне от 4,5 до 7,0.c) a solution of dilute hydrochloric acid for adjusting the pH in the range from 4.5 to 7.0.
Композиция настоящего изобретения после лиофилизации является химически и физически стабильной в течение длительного периода времени и подходит для предполагаемого фармацевтического применения после разведения раствором хлорида натрия для инъекций или 5% декстрозы для инъекций. Процесс лиофилизации включает охлаждение желаемой композиции при подходящей температуре не менее -45°С, повышение температуры до 0°С при подходящем давлении от 150 до 100 м Торр за 35 ч, далее при 50 мТорр, далее повышение температуры до +35°С за 15 ч.The composition of the present invention, after lyophilization, is chemically and physically stable over a long period of time and is suitable for its intended pharmaceutical use after reconstitution with sodium chloride injection or 5% dextrose injection. The lyophilization process includes cooling the desired composition at a suitable temperature of at least -45 ° C, increasing the temperature to 0 ° C at a suitable pressure from 150 to 100 m Torr in 35 hours, then at 50 mTorr, then increasing the temperature to + 35 ° C in 15 h.
Лиофилизированный тигециклин при разведении 5 мл подходящего растворителя содержит конечный концентрат лекарственного средства в количестве 10 мг/мл.Lyophilized tigecycline, when diluted with 5 ml of a suitable diluent, contains the final drug concentrate at 10 mg / ml.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция изобретения, описанная в данной заявке, представляет собой лиофилизированную композицию, которую также можно приготовить, растворяя тигециклин сначала в водном растворителе, содержащем стабилизирующее средство, далее фильтруя раствор и заполняя им стеклянный флакон объемом 10 мл.In another embodiment, the pharmaceutical composition of the invention described herein is a lyophilized composition that can also be prepared by dissolving tigecycline first in an aqueous solvent containing a stabilizing agent, then filtering the solution and filling it into a 10 ml glass vial.
С развитием процесса лиофилизации для этой композиции лиофилизированное лекарственное средство можно разводить подходящими разбавителями перед введением в качестве внутривенной инъекции. Конечная концентрация раствора может быть снижена дополнительно до желаемого уровня перед введением пациенту при помощи раствора 5% декстрозы для инфузии.With the development of the lyophilization process for this composition, the lyophilized drug can be reconstituted with suitable diluents prior to administration as an intravenous injection. The final concentration of the solution can be reduced further to the desired level prior to administration to the patient using a 5% dextrose solution for infusion.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения является полезной для лечения различных инфекций, вызываемых грамположительными и грамотрицательными бактериями, таких как осложненные инфекции кожи и мягких тканей, осложненные интраабдоминальные инфекции и внебольничные бактериальные пневмонии.The pharmaceutical composition of the present invention is useful for the treatment of various infections caused by gram-positive and gram-negative bacteria, such as complicated skin and soft tissue infections, complicated intra-abdominal infections, and community-acquired bacterial pneumonia.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения вводят пациенту в соответствии со схемой применения. Следует понимать, что конкретная схема применения для какого-либо конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая возраст, вес, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения, конкретное заболевание, которое лечат, и тяжесть состояния среди прочих факторов, а также от решения лечащего врача.The pharmaceutical compositions of the present invention are administered to a patient according to a regimen. It should be understood that the particular dosage regimen for any particular patient will depend on many factors, including age, weight, general health, gender, diet, time of administration, the particular disease being treated, and the severity of the condition, among other factors, and from the decision of the attending physician.
Промышленные преимуществаIndustrial advantages
1. Фармацевтическая композиция, включающая тигециклин в качестве активного вещества и сульфобутиловый эфир β-циклодекстрин натрия, без ущерба для стабильности лекарственного средства или его раствора, перед лиофилизацией имеет рН между 4,5 и 7,0.1. A pharmaceutical composition containing tigecycline as an active substance and sodium β-cyclodextrin sulfobutyl ester, without compromising the stability of the drug or its solution, before lyophilization has a pH between 4.5 and 7.0.
2. Композиция является стабильной в течение всего периода срока хранения.2. The composition is stable during the entire shelf life.
Прочие свойства и варианты осуществления изобретения станут очевидны благодаря следующим примерам, которые даны больше для иллюстрации изобретения, нежели чем для ограничения его предполагаемого объема. Различные изменения и модификации для раскрытых вариантов осуществления будут очевидны специалистам в данной области техники.Other properties and embodiments of the invention will become apparent from the following examples, which are given to illustrate the invention rather than limit its intended scope. Various changes and modifications to the disclosed embodiments will be apparent to those skilled in the art.
- 3 036750- 3 036750
Пример 1.Example 1.
Пример 2.Example 2.
Пример 3.Example 3.
- 4 036750- 4 036750
Способ приготовления композиций из примеров 1-3.A method of preparing the compositions of examples 1-3.
а) Растворение тигециклина или его фармацевтически приемлемых солей в водном растворителе, содержащем сульфобутиловый эфир β-циклодекстрин натрия, иa) Dissolving tigecycline or its pharmaceutically acceptable salts in an aqueous solvent containing sodium β-cyclodextrin sulfobutyl ester, and
b) коррекция рН композиции при помощи раствора разбавленной соляной кислоты в диапазоне от 4,5 до 7,0 с последующей лиофилизацией.b) adjusting the pH of the composition with a dilute hydrochloric acid solution in the range of 4.5 to 7.0, followed by lyophilization.
Экспериментальная часть.Experimental part.
Перед сужением до настоящей композиции проводились и анализировались различные исследования. Данные исследования кратко обсуждаются далее для акцентирования на изобретательности настоящего изобретения, и анализ проводился как для Фармакопеи США (USP) 38.Various studies were conducted and analyzed prior to narrowing to the present composition. These studies are briefly discussed below to emphasize the inventiveness of the present invention, and the analysis was performed as for the United States Pharmacopoeia (USP) 38.
Пример 4.Example 4.
1,0 г тигециклина (активное вещество) или его фармацевтически приемлемой соли добавляют к водному раствору, содержащему 2,0 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрин натрия, и перемешивают в течение некоторого времени. Коррекцию рН производят приблизительно до 5,45 при помощи 1,0Н раствора HCl (граница рН от 4,5 до 7,0). Раствор фильтруют и полученный раствор распределяют в 20 флаконов (по 10 мл), каждый из которых содержит 2,5 мл раствора. Раствор в каждом флаконе лиофилизируют при помощи лиофилизатора в соответствии со стандартным способом, таким образом, получая лиофилизированные композиции, каждая из которых содержит 50 мг тигециклина. Полученный лиофилизированный состав хранят при различных температурах хранения в течение различных периодов времени, содержимое тигециклина исследуют. Результат представлен в табл. 1 далее.1.0 g of tigecycline (active substance) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is added to an aqueous solution containing 2.0 g of sodium β-cyclodextrin sulfobutyl ester and stirred for a while. The pH is adjusted to approximately 5.45 with 1.0 N HCl solution (pH range 4.5 to 7.0). The solution is filtered and the resulting solution is distributed into 20 vials (10 ml), each of which contains 2.5 ml of solution. The solution in each vial is lyophilized using a lyophilizer according to a standard method, thus obtaining lyophilized compositions, each containing 50 mg of tigecycline. The resulting lyophilized composition is stored at different storage temperatures for different periods of time, the contents of the tigecycline are examined. The result is presented in table. 1 further.
Таблица 1Table 1
*Разведение 5 мл 0,9% раствора хлорида натрия.* Dilution of 5 ml of 0.9% sodium chloride solution.
Пример 5.Example 5.
1,0 г тигециклина (активное вещество) или его фармацевтически приемлемой соли добавляют к водному раствору, содержащему 5,0 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрин натрия, и перемешивают в течение некоторого времени. Коррекцию рН производят приблизительно до 5,4 5 при помощи 1,0Н раствора HCl (граница рН от 4,5 до 7,0). Раствор фильтруют и полученный раствор распределяют в 20 флаконов (по 10 мл), каждый из которых содержит 2,5 мл раствора. Раствор в каждом флаконе лиофилизируют при помощи лиофилизатора в соответствии со стандартным способом, таким образом, получая лиофилизированные композиции, каждая из которых содержит 50 мг тигециклина. Полученный лиофилизированный состав хранят при различных температурах хранения в течение различных периодов времени, содержимое тигециклина исследуют. Результат представлен в табл. 2 далее.1.0 g of tigecycline (active substance) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is added to an aqueous solution containing 5.0 g of sodium β-cyclodextrin sulfobutyl ester and stirred for a while. The pH is adjusted to approximately 5.4 5 with 1.0 N HCl solution (pH range 4.5 to 7.0). The solution is filtered and the resulting solution is distributed into 20 vials (10 ml), each of which contains 2.5 ml of solution. The solution in each vial is lyophilized using a lyophilizer according to a standard method, thus obtaining lyophilized compositions, each containing 50 mg of tigecycline. The resulting lyophilized composition is stored at different storage temperatures for different periods of time, the contents of the tigecycline are examined. The result is presented in table. 2 further.
- 5 036750- 5 036750
Таблица 2table 2
(%) (%) хране(%) (%) storage
*Разведение 5 мл 0,9% раствора хлорида натрия.* Dilution of 5 ml of 0.9% sodium chloride solution.
Пример 6.Example 6.
1,0 г тигециклина (активное вещество) или его фармацевтически приемлемой соли добавляют к водному раствору, содержащему 10,0 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрин натрия, и перемешивают в течение некоторого времени. Коррекцию рН производят приблизительно до 5,45 при помощи 1,0Н раствора HCl (граница рН от 4,5 до 7,0). Раствор фильтруют и полученный раствор распределяют в 20 флаконов (по 10 мл), каждый из которых содержит 5,0 мл раствора. Раствор в каждом флаконе лиофилизируют при помощи лиофилизатора в соответствии со стандартным способом, таким образом, получая лиофилизированные композиции, каждая из которых содержит 50 мг тигециклина. Полученный лиофилизированный состав хранят при различных температурах хранения в течение различных периодов времени, содержимое тигециклина исследуют. Результат представлен в табл. 3 далее.1.0 g of tigecycline (active substance) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is added to an aqueous solution containing 10.0 g of sodium β-cyclodextrin sulfobutyl ester and stirred for a while. The pH is adjusted to approximately 5.45 with 1.0 N HCl solution (pH range 4.5 to 7.0). The solution is filtered and the resulting solution is distributed into 20 vials (10 ml), each of which contains 5.0 ml of solution. The solution in each vial is lyophilized using a lyophilizer according to a standard method, thus obtaining lyophilized compositions, each containing 50 mg of tigecycline. The resulting lyophilized composition is stored at different storage temperatures for different periods of time, the contents of the tigecycline are examined. The result is presented in table. 3 further.
Таблица 3Table 3
*Разведение 5 мл 0,9% раствора хлорида натрия.* Dilution of 5 ml of 0.9% sodium chloride solution.
- 6 036750- 6 036750
Пример 7.Example 7.
1,0 г тигециклина (активное вещество) или его фармацевтически приемлемой соли добавляют к водному раствору, содержащему 15,0 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрин натрия, и перемешивают в течение некоторого времени. Коррекцию рН производят приблизительно до 5,45 при помощи 1,0Н раствора HCl (граница рН от 4,5 до 7,0). Раствор фильтруют и полученный раствор распределяют в 20 флаконов (по 10 мл), каждый из которых содержит 5,0 мл раствора. Раствор в каждом флаконе лиофилизируют при помощи лиофилизатора в соответствии со стандартным способом, таким образом, получая лиофилизированные композиции, каждая из которых содержит 50 мг тигециклина. Полученный лиофилизированный состав хранят при различных температурах хранения в течение различных периодов времени, содержимое тигециклина исследуют. Результат представлен в табл. 4 далее.1.0 g of tigecycline (active substance) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is added to an aqueous solution containing 15.0 g of sodium β-cyclodextrin sulfobutyl ester and stirred for a while. The pH is adjusted to approximately 5.45 with 1.0 N HCl solution (pH range 4.5 to 7.0). The solution is filtered and the resulting solution is distributed into 20 vials (10 ml), each of which contains 5.0 ml of solution. The solution in each vial is lyophilized using a lyophilizer according to a standard method, thus obtaining lyophilized compositions, each containing 50 mg of tigecycline. The resulting lyophilized composition is stored at different storage temperatures for different periods of time, the contents of the tigecycline are examined. The result is presented in table. 4 further.
Таблица 4Table 4
*Разведение 5 мл 0,9% раствора хлорида натрия.* Dilution of 5 ml of 0.9% sodium chloride solution.
Пример 8.Example 8.
1,0 г тигециклина (активное вещество) или его фармацевтически приемлемой соли добавляют к водному раствору, содержащему 20,0 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрин натрия, и перемешивают в течение некоторого времени. Коррекцию рН производят приблизительно до 5,4 5 при помощи 1,0Н раствора HCl (граница рН от 4,5 до 7,0) . Раствор фильтруют и полученный раствор распределяют в 20 флаконов (по 10 мл), каждый из которых содержит 5,0 мл раствора. Раствор в каждом флаконе лиофилизируют при помощи лиофилизатора в соответствии со стандартным способом, таким образом, получая лиофилизированные композиции, каждая из которых содержит 50 мг тигециклина. Полученный лиофилизированный состав хранят при различных температурах хранения в течение различных периодов времени, содержимое тигециклина исследуют. Результат представлен в табл. 5 далее.1.0 g of tigecycline (active substance) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is added to an aqueous solution containing 20.0 g of sodium β-cyclodextrin sulfobutyl ester and stirred for a while. The pH is adjusted to approximately 5.4 5 with 1.0 N HCl solution (pH range 4.5 to 7.0). The solution is filtered and the resulting solution is distributed into 20 vials (10 ml), each of which contains 5.0 ml of solution. The solution in each vial is lyophilized using a lyophilizer according to a standard method, thus obtaining lyophilized compositions, each containing 50 mg of tigecycline. The resulting lyophilized composition is stored at different storage temperatures for different periods of time, the contents of the tigecycline are examined. The result is presented in table. 5 further.
- 7 036750- 7 036750
Таблица 5Table 5
- 8 036750- 8 036750
*Разведение 5 мл 0,9% раствора хлорида натрия.* Dilution of 5 ml of 0.9% sodium chloride solution.
В приведенных ранее примерах можно наблюдать, что композиция, включающая тигециклин и сульфобутиловый эфир β-циклодекстрин натрия, демонстрирует хорошую стабильность при меньшем содержании примесей через 40 дней (пример 8).In the previous examples, it can be observed that a composition comprising tigecycline and sodium β-cyclodextrin sulfobutyl ester exhibits good stability with less impurities after 40 days (Example 8).
Пример 9.Example 9.
3,0 г тигециклина (активное вещество) или его фармацевтически приемлемой соли добавляют к водному раствору, содержащему 60,0 г сульфобутилового эфира β-циклодекстрин натрия, и перемешивают в течение некоторого времени. Коррекцию рН производят приблизительно до 5,45 при помощи 1,0Н раствора HCl (граница рН от 4,5 до 7,0). Раствор фильтруют и полученный раствор распределяют в 20 флаконов (по 30 мл), каждый из которых содержит 15,0 мл раствора. Раствор в каждом флаконе лиофилизируют при помощи лиофилизатора в соответствии со стандартным способом, таким образом, получая лиофилизированные композиции, каждая из которых содержит 150 мг тигециклина. Полученный лиофилизированный состав хранят при различных температурах хранения в течение различных периодов времени, содержимое тигециклина исследуют.3.0 g of tigecycline (active substance) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is added to an aqueous solution containing 60.0 g of sodium β-cyclodextrin sulfobutyl ester and stirred for a while. The pH is adjusted to approximately 5.45 with 1.0 N HCl solution (pH range 4.5 to 7.0). The solution is filtered and the resulting solution is distributed into 20 vials (30 ml), each of which contains 15.0 ml of solution. The solution in each vial is lyophilized using a lyophilizer according to a standard method, thus obtaining lyophilized compositions, each containing 150 mg of tigecycline. The resulting lyophilized composition is stored at different storage temperatures for different periods of time, the contents of the tigecycline are examined.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN201621000791 | 2016-01-08 | ||
PCT/IN2016/050104 WO2017118994A1 (en) | 2016-01-08 | 2016-04-01 | A freeze dried parenteral composition of tigecycline and process for preparation thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201891587A1 EA201891587A1 (en) | 2018-12-28 |
EA036750B1 true EA036750B1 (en) | 2020-12-16 |
Family
ID=59273613
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201891587A EA036750B1 (en) | 2016-01-08 | 2016-04-01 | Freeze dried parenteral composition of tigecycline and process for preparation thereof |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3302494A4 (en) |
EA (1) | EA036750B1 (en) |
WO (1) | WO2017118994A1 (en) |
ZA (1) | ZA201804834B (en) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017194385A1 (en) | 2016-05-09 | 2017-11-16 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Stabilized glycopeptide antibiotic formulations |
KR102022338B1 (en) * | 2018-08-06 | 2019-09-18 | 이건무 | A stable infusion solution comprising saccharide and amino acid |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006055264A1 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-26 | Curagen Corporation | Formulations, methods of production and uses of fgf-20 |
EP2881109A1 (en) * | 2012-03-22 | 2015-06-10 | Galenicum Health S.L. | Tigecycline composition for injection |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013078554A1 (en) * | 2011-12-02 | 2013-06-06 | University Health Network | Compositions of tigecycline and uses thereof |
-
2016
- 2016-04-01 EP EP16883515.5A patent/EP3302494A4/en active Pending
- 2016-04-01 EA EA201891587A patent/EA036750B1/en unknown
- 2016-04-01 WO PCT/IN2016/050104 patent/WO2017118994A1/en active Application Filing
-
2018
- 2018-07-18 ZA ZA2018/04834A patent/ZA201804834B/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006055264A1 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-26 | Curagen Corporation | Formulations, methods of production and uses of fgf-20 |
EP2881109A1 (en) * | 2012-03-22 | 2015-06-10 | Galenicum Health S.L. | Tigecycline composition for injection |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JITKOVA et al. "A novel formulation of tigecycline has enhanced stability and sustained antibacterial and antileukemic activity", PLoS One, 28 May 2014, Vol. 9(5), pages 1-11. *Abstract; page 3, last paragraph; page 6* * |
UEDA et al. "Evaluation of a sulfobutyl ether betacyclodextrin as asolubilizing/stabilizing agent for several drugs", Drug Development and Industrial Pharmacy, 1998, Vol. 24(9), pages 863-867. *The whole document* * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3302494A1 (en) | 2018-04-11 |
WO2017118994A1 (en) | 2017-07-13 |
EA201891587A1 (en) | 2018-12-28 |
ZA201804834B (en) | 2019-05-29 |
EP3302494A4 (en) | 2019-01-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101354093B1 (en) | Tigecycline compositions and methods of preparation | |
RU2647972C2 (en) | Tetracyclin composition | |
US9107929B2 (en) | Stable parenteral formulations of tigecycline | |
EA036750B1 (en) | Freeze dried parenteral composition of tigecycline and process for preparation thereof | |
US20170196899A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions | |
US20150190511A1 (en) | Tigecycline composition for injeciton | |
US11433115B2 (en) | Glycopeptide antibiotics liquid formulations and methods and uses thereof | |
CN103356662B (en) | Tigecycline for injection composition and method of making the same | |
US9511145B2 (en) | Stable tigecycline composition | |
EP4289419A1 (en) | A freeze dried parenteral composition of omadacycline tosylate with improved stability | |
JP2008534443A (en) | New method | |
CN104107170A (en) | Tigecycline composition | |
JP2008540421A (en) | Delivery of tigecycline in the presence of warfarin |