EA035585B1 - Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors - Google Patents

Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors Download PDF

Info

Publication number
EA035585B1
EA035585B1 EA201892113A EA201892113A EA035585B1 EA 035585 B1 EA035585 B1 EA 035585B1 EA 201892113 A EA201892113 A EA 201892113A EA 201892113 A EA201892113 A EA 201892113A EA 035585 B1 EA035585 B1 EA 035585B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzenesulfonamide
cyclopropyl
oxadiazol
dimethylcyclopropyl
benzenesul
Prior art date
Application number
EA201892113A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA201892113A1 (en
Inventor
Брендан М. Кроули
Брайан Т. Кэмпбелл
Джозеф Л. Даффи
Томас Дж. Грешок
Деодиал Г. Гуйадин
Эндрю Джон Харви
Белинда С. Хафф
Кеннет Дж. Ливитт
Ванесса Л. Рада
Джон М. Сандерс
Уильям Д. Шайп
Линда М. Суен
Ян М. Белл
Original Assignee
Мерк Шарп энд Доум Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Шарп энд Доум Корп. filed Critical Мерк Шарп энд Доум Корп.
Priority claimed from PCT/US2017/023127 external-priority patent/WO2017165256A1/en
Publication of EA201892113A1 publication Critical patent/EA201892113A1/en
Publication of EA035585B1 publication Critical patent/EA035585B1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

The present invention relates to compounds of formula (I) that are useful as modulators of 7 nAChR, compositions comprising such compounds, and the use of such compounds for preventing, treating, or ameliorating intensity of symptoms of a disease, particularly disorders of the central nervous system, such as cognitive impairments in Alzheimer's disease, Parkinson's disease and schizophrenia, as well as for L-DOPA induced-dyskinesia and inflammation.

Description

Область техникиTechnology area

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые полезны в качестве модуляторов α7 nAChR, композициям, содержащим такие соединения, и применению таких соединений для предотвращения, лечения или уменьшения интенсивности симптомов заболевания, в частности расстройств центральной нервной системы, таких как когнитивные нарушения при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и шизофрении.The present invention relates to compounds that are useful as modulators of α7 nAChRs, compositions containing such compounds, and the use of such compounds for the prevention, treatment or amelioration of symptoms of a disease, in particular disorders of the central nervous system, such as cognitive impairment in Alzheimer's disease, Parkinson's and schizophrenia.

Уровень техники α7 nAChR представляет собой быстродействующий десенсибилизирующий лигандзависимый ионный канал с высокой проницаемостью для ионов Ca2+. В человеческом мозге α7 nAChR высоко экспрессируются в коре и гиппокампе, областях, связанных с познанием, см., например, Breese et al., J. Comp. Neurol. (1997), 387:385-398. В нейронах α7 nAChR локализованы как в предсинаптической, так и в постсинаптической структурах, где активация рецептора может модулировать высвобождение нейротрансмиттера, возбуждение нейронов и внутриклеточную сигнализацию, см., например, Frazier et al., J. Neurosci. (1998), 18:1187-1195.BACKGROUND ART α7 nAChR is a fast acting, desensitizing, ligand-dependent ion channel with high permeability to Ca 2+ ions . In the human brain, α7 nAChRs are highly expressed in the cortex and hippocampus, regions associated with cognition, see, for example, Breese et al., J. Comp. Neurol. (1997) 387: 385-398. In neurons, α7 nAChRs are localized in both pre-synaptic and postsynaptic structures, where receptor activation can modulate neurotransmitter release, neuronal firing and intracellular signaling, see, for example, Frazier et al., J. Neurosci. (1998) 18: 1187-1195.

Когнитивные нарушения широко распространены при многих неврологических и психиатрических заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера (AD), шизофрению и болезнь Паркинсона, и дисфункция в холинергической сигнализации способствует когнитивным нарушениям при этих заболеваниях, см., например, Francis et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (1999), 66:137-147. Например, основной особенностью патогенеза при AD является потеря холинергических нейронов базальных ядер переднего мозга, тогда как усиление холинергической передачи путем ингибирования ацетилхолинэстеразы является стандартом лечения когнитивных расстройств при AD. Более конкретно, в отношении α7 nAChR недавно было продемонстрировано, что энцениклин, парциальный агонист α7 nAChR, улучшает когнитивные функции при болезни Альцгеймера, см., например, Moebius H. et al., 67th Annual Meeting. Am. Acad. Neurol. (AAN) 2015, Abst P7.100. Данные, свидетельствующие о роли α7 nAChR в этиологии шизофрении, взяты из исследований, демонстрирующих снижение экспрессии нейрональных α7 nAChR в мозге пациентов с шизофренией, и наблюдения, что больные шизофренией много курят, что считается формой самолечения. Кроме того, варианты в промоторной области гена, кодирующего α7 nAChR, CHRNA7, который влияет на экспрессию белка α7 nAChR, связаны с симптомами шизофрении, см., например, Sinkus et al., Neuropharmacology (2015), 96:274-288. Более того, растущее число доказательств из клинических исследований показало, что активация α7 nAChR агонистами может оказывать благотворное влияние на когнитивные функции, см., например, Keefe et al., Neuropsychopharmacology (2015), 40:3053-3060 и Bertrand et al. Pharmacology Reviews (2015), 67:1025-1073. Следовательно, нацеливание на α7 nAChR представляет собой терапевтическую стратегию для лечения когнитивных нарушений, связанных с различными когнитивными расстройствами.Cognitive impairment is widespread in many neurological and psychiatric diseases, including Alzheimer's disease (AD), schizophrenia, and Parkinson's disease, and dysfunction in cholinergic signaling contributes to cognitive impairment in these diseases, see, for example, Francis et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (1999) 66: 137-147. For example, the main feature of pathogenesis in AD is the loss of cholinergic neurons in the basal forebrain nuclei, whereas enhancing cholinergic transmission by inhibition of acetylcholinesterase is the standard treatment for cognitive disorders in AD. More specifically, with respect to α7 nAChRs, it has recently been demonstrated that enzenicline, a partial agonist of α7 nAChRs, improves cognition in Alzheimer's disease, see, for example, Moebius H. et al., 67 th Annual Meeting. Am. Acad. Neurol. (AAN) 2015, Abst P7.100. Evidence for a role for α7 nAChRs in the etiology of schizophrenia comes from studies showing decreased expression of neural α7 nAChRs in the brains of schizophrenic patients and the observation that schizophrenic patients smoke a lot, which is considered a form of self-medication. In addition, variants in the promoter region of the α7 nAChR gene CHRNA7, which affects the expression of the α7 nAChR protein, are associated with symptoms of schizophrenia, see, for example, Sinkus et al., Neuropharmacology (2015), 96: 274-288. Moreover, a growing body of evidence from clinical trials has shown that activation of α7 nAChR by agonists may have beneficial effects on cognitive function, see, for example, Keefe et al., Neuropsychopharmacology (2015), 40: 3053-3060 and Bertrand et al. Pharmacology Reviews (2015) 67: 1025-1073. Therefore, targeting the α7 nAChR represents a therapeutic strategy for the treatment of cognitive impairments associated with various cognitive disorders.

Болезнь Паркинсона (PD) представляет собой нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующими нарушениями двигательной функции, такими как тремор, брадикинезия, ригидность и нарушенный постуральный рефлекс. Основным патологическим признаком, связанным с этим заболеванием, является дегенерация дофаминергических нейронов черного вещества, приводящая к потере дофаминергического тонуса в полосатом теле. L-DOPA представляет собой современный стандарт лечения моторных симптомов при PD. Однако длительное лечение L-DOPA у пациентов с PD также вызывает дискинезию, побочный эффект L-DOPA-терапии.Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease characterized by progressive impairment of motor function such as tremor, bradykinesia, rigidity, and impaired postural reflex. The main pathological sign associated with this disease is the degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra, leading to a loss of dopaminergic tone in the striatum. L-DOPA is the current standard of care for motor symptoms in PD. However, long-term L-DOPA treatment in PD patients also causes dyskinesia, a side effect of L-DOPA therapy.

Новые экспериментальные данные указывают на то, что активация α7 nAChR резко уменьшает дискинезию в ходе нескольких исследований на животных, см., например, Zhang et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (2014), 351:25-32. Кроме того, растущее число фактов свидетельствует о том, что предшествующий курс лечения агонистами α7 nAChR может защищать от нейродегенерации нигростриатных нейронов, предполагая, что активация α7 может также иметь модифицирующие способности по отношению к болезни, см., например, Suzuki et al., J. Neurosci. Res. (2013), 91:462-471. В целом, α7 nAChR является привлекательной целью как для устранения развития заболевания, так и для лечения дискинезии.New experimental data indicate that α7 nAChR activation dramatically reduces dyskinesia in several animal studies, see, for example, Zhang et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (2014), 351: 25-32. In addition, a growing body of evidence suggests that prior treatment with α7 nAChR agonists may protect against neurodegeneration of nigrostriatal neurons, suggesting that α7 activation may also have disease modifying capabilities, see, for example, Suzuki et al., J . Neurosci. Res. (2013) 91: 462-471. In general, the α7 nAChR is an attractive target for both the prevention of disease progression and the treatment of dyskinesia.

Кроме его экспрессии в центральной нервной системе, α7 nAChR широко экспрессируется в периферических иммунных клетках, включая макрофаги, моноциты, дендритные клетки и B- и T-клетки, см., например, Rosas-Ballina et al., Science (2011), 334:98-101. Активация периферических α7 nAChR имеет решающее значение для ингибирования высвобождения провоспалительных цитокинов через холинергический противовоспалительный путь, см., например, Wang et al., Nature (2003), 421:384-388. Следовательно, α7 nAChR является потенциальной мишенью при некоторых воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит и атеросклероз, см., например, W.J. de Jonge et al., British J. Pharmacol. (2007), 151:915-929.In addition to its expression in the central nervous system, α7 nAChR is widely expressed in peripheral immune cells, including macrophages, monocytes, dendritic cells, and B and T cells, see, for example, Rosas-Ballina et al., Science (2011), 334 : 98-101. Activation of peripheral α7 nAChRs is critical for inhibiting the release of pro-inflammatory cytokines via the cholinergic anti-inflammatory pathway, see, for example, Wang et al., Nature (2003), 421: 384-388. Therefore, α7 nAChR is a potential target in some inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and atherosclerosis, see, for example, W.J. de Jonge et al., British J. Pharmacol. (2007) 151: 915-929.

На протяжении последних лет а7-селективные позитивные аллостерические модуляторы (PAM) были предложены в качестве терапевтического подхода к лечению когнитивных нарушений при AD, PD и шизофрении, а также вызванной L-DOPA дискинезии и воспалении. В отличие от агонистов α7, которые активируют канал независимо от эндогенного агониста, PAM повышают активность эндогенногоIn recent years, a7-selective positive allosteric modulators (PAMs) have been proposed as a therapeutic approach for the treatment of cognitive impairment in AD, PD and schizophrenia, as well as L-DOPA-induced dyskinesia and inflammation. Unlike α7 agonists, which activate the channel independently of the endogenous agonist, PAMs increase the activity of the endogenous

- 1 035585 агониста, не нарушая временную и пространственную целостность нейротрансмиссии. Существует два класса PAM α7, тип I и тип II, которые отличаются в зависимости от функциональных свойств модулирования. PAM I типа (например, NS1738, см., например, Timmermann et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (2007), 323:294-307) преимущественно влияют на пиковый ток, практически не влияя на десенситизацию рецептора, тогда как PAM II типа (например, PNU120596, см., например, Hurst et al., J. Neurosci. (2005), 25:4396-4405) заметно замедляют десенситизацию рецептора. Кроме того, PAM α7 nAChR могут иметь улучшенную селективность по сравнению с целевыми мишенями канала, предположительно посредством связывания с неконсервативными областями рецептора.- 1,035585 agonist without disturbing the temporal and spatial integrity of neurotransmission. There are two classes of α7 PAMs, Type I and Type II, which differ depending on the functional properties of the modulation. Type I PAMs (e.g. NS1738, see e.g. Timmermann et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (2007), 323: 294-307) preferentially affect the peak current with little or no effect on receptor desensitization, then like PAM II type (eg PNU120596, see eg Hurst et al., J. Neurosci. (2005), 25: 4396-4405) markedly slow down receptor desensitization. In addition, PAM α7 nAChRs may have improved selectivity over target channel targets, presumably through binding to non-conserved regions of the receptor.

Настоящее изобретение относится к новому классу соединений, которые проявляют позитивную аллостерическую модуляцию α7 nAChR.The present invention relates to a new class of compounds that exhibit positive allosteric modulation of the α7 nAChR.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. Эти соединения могут быть полезными либо в виде соединений, либо в виде их фармацев тически приемлемых солей (при необходимости) при модуляции α7 nAChR, профилактике, лечении или уменьшении интенсивности заболевания, особенно при расстройствах центральной нервной системы, таких как когнитивные нарушения при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и шизофрении, и/или в качестве ингредиентов фармацевтической композиции. В качестве ингредиентов фармацевтической композиции эти соединения и их соли могут быть основным активным терапевтическим агентом и, при необходимости, могут быть объединены с другими терапевтическими агентами, включая, но не ограничиваясь ими, ингибиторы ацетилхолинэстеразы, антагонисты NMDA-рецепторов, ингибиторы бетасекретазы, агонисты M4 mAChR или PAM, антагонисты mGluR2 или NAM или PAM, антагонисты 5-HT6 рецепторов, антагонисты Н3-гистаминовых рецепторов, ингибиторы PDE4, ингибиторы PDE9, ингибиторы HDAC6, антипсихотики, ингибиторы MAO-B и леводопу.The present invention relates to new compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts. These compounds can be useful either in the form of compounds or in the form of their pharmaceutically acceptable salts (if necessary) in modulating α7 nAChR, preventing, treating or ameliorating disease, especially in disorders of the central nervous system such as cognitive impairment in Alzheimer's disease. Parkinson's disease and schizophrenia, and / or as ingredients of a pharmaceutical composition. As ingredients of a pharmaceutical composition, these compounds and their salts can be the main active therapeutic agent and, if necessary, can be combined with other therapeutic agents, including but not limited to acetylcholinesterase inhibitors, NMDA receptor antagonists, beta-secretase inhibitors, M4 mAChR agonists or PAM, mGluR2 or NAM or PAM antagonists, 5-HT6 receptor antagonists, histamine H3 receptor antagonists, PDE4 inhibitors, PDE9 inhibitors, HDAC6 inhibitors, antipsychotics, MAO-B inhibitors, and levodopa.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)In one aspect, the present invention relates to a compound of formula (I)

R3 R4 /\ /R6 R 3 R 4 / \ / R6

Y / \/ ifY / \ / if

R5 (I), или его фармацевтически приемлемой соли,R 5 (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

О r1 О piОО r 1 О piО

Ml / j_ II / „ MlMl / j_ II / „Ml

Ml \M II\ где X выбран из’Ml \ M II \ where X is selected from '

Y выбран из 1-4 заместителей, каждый из которых независимо выбран из H, (С1-С4)алкила, галогена и OH, где указанный алкил необязательно замещен одним или более галогеном или OH;Y is selected from 1-4 substituents each of which is independently selected from H, (C1-C4) alkyl, halogen and OH, wherein said alkyl is optionally substituted with one or more halo or OH;

A представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, которое замещено от 1 до 3 R группами, каждая из которых независимо выбрана из OH, оксо, NR7R8, CN, алкокси, галогена, аминоалкила, гидро ксиалкила, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила, где указанные алкокси, аминоалкил, гидроксиалкил, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, OH, оксо, CF3, OCF3, CN, (С1-Сб)алкила, О(СгС4)алкила, 8(С1-С4)алкила С=О(СгС4)алкила, (C=O)NR7R8, (C=O)OR7, (С1-С4)алкинила, (С3-С6)циклоалкила, О(С3-С6)циклоалкила, С=О(С3-С6)циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила, где указанные алкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно независимо замещены одним или более галогеном, CF3, ОН и оксо;A is a 5-membered heteroaryl ring which is substituted with 1 to 3 R groups each independently selected from OH, oxo, NR7R 8 , CN, alkoxy, halogen, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl, wherein said alkoxy, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl are optionally substituted by one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, OH, oxo, CF 3 , OCF3, CN, (C1-Cb ) alkyl, O (C g C4) alkyl, 8 (C1-C4) alkyl C = O (C g C4) alkyl, (C = O) NR 7 R 8 , (C = O) OR 7 , (C1-C 4 ) alkynyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, O (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, C = O (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl, where said alkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl optionally independently substituted with one or more halogen, CF 3 , OH and oxo;

R1 представляет собой Н или (С1-С4)алкил;R 1 represents H or (C1-C4) alkyl;

R2 представляет собой Н или (С1-С4)алкил;R 2 represents H or (C1-C4) alkyl;

R3 представляет собой Н, галоген или (С1-С4)алкил, где указанный алкил необязательно замещен одним или более галогеном;R 3 represents H, halogen or (C1-C4) alkyl wherein said alkyl is optionally substituted with one or more halogen;

R4 представляет собой Н, галоген или (С1-С4)алкил, где указанный алкил необязательно замещен одним или более галогеном; илиR 4 is H, halogen or (C1-C4) alkyl wherein said alkyl is optionally substituted with one or more halogen; or

R3 и R4 необязательно могут объединяться с образованием циклопропильного, циклобутильного, циклопентильного или циклогексильного кольца, где указанное кольцо может быть необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из ОН, галогена или (С1-С4)алкила;R 3 and R 4 may optionally combine to form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl ring, wherein said ring may be optionally substituted by one or more substituents independently selected from OH, halogen or (C1-C4) alkyl;

R5 представляет собой Н или (С1-С4)алкил;R 5 represents H or (C1-C4) alkyl;

R6 представляет собой Н или (С1-С4)алкил;R 6 is H or (C1-C4) alkyl;

R7 представляет собой Н или (С1-С4)алкил;R 7 represents H or (C1-C4) alkyl;

R8 представляет собой Н или (С1-С4)алкил;R 8 represents H or (C1-C4) alkyl;

- 2 035585- 2 035585

Ra представляет собой H или (С1-С4)алкил.R a represents H or (C1-C4) alkyl.

Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, и способы получения таких фармацевтических композиций. Настоящее изобретение дополнительно включает способы предотвращения, лечения или уменьшения интенсивности когнитивных нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и шизофренией.The present invention also includes pharmaceutical compositions containing a compound of the present invention and methods for preparing such pharmaceutical compositions. The present invention further includes methods for preventing, treating, or reducing the severity of cognitive impairment associated with Alzheimer's disease, Parkinson's disease and schizophrenia.

Другие варианты осуществления, аспекты и отличительные признаки настоящего изобретения либо описаны далее, либо будут очевидны из последующего описания, примеров и прилагаемой формулы изобретения.Other embodiments, aspects and features of the present invention are either described hereinafter or will be apparent from the following description, examples, and the appended claims.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Настоящее изобретение включает соединения вышеуказанной формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы (I) представляют собой позитивные аллостерические модулято ры а7 nAChR.The present invention includes compounds of the above formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts. Compounds of formula (I) are positive allosteric a7 nAChR modulators.

О ι II -s—S—nh2 О ι II -s — S — nh 2

В первом варианте осуществления изобретения X представляет собой о , и другие группы являются такими, как представлено в общей формуле выше.In a first embodiment, X is o and the other groups are as represented in the general formula above.

Во втором варианте осуществления изобретения Y представляет собой H, и другие группы приведены в общей формуле выше или являются такими, как в первом варианте осуществления.In the second embodiment, Y is H and the other groups are given in the general formula above or are as in the first embodiment.

В третьем варианте осуществления изобретения A выбран изIn a third embodiment, A is selected from

где каждый замещен от 1 до 3 R группами, независимо выбранными из (C1-C4)αлкила, ^-^циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила, где каждый необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, OH, оксо, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)αлкила, О^-О^алкила, S(C1-C4)αлкила, C=O(C1-C4)αлкила, (^-^алкинила, (C3-C6)циклоалкила, O(C3-C6)циклоαлкила, C=O(C3-C6)циклоαлкила, арила, гетероарила и гетероциклила, где указанные алкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно независимо замещены одним или более F, Cl, CF3, OH и оксо; и другие группы приведены в общей формуле выше или являются такими, как в первом или втором варианте осуществления.where each is substituted with 1 to 3 R groups independently selected from (C 1 -C 4 ) α-alkyl, ^ - ^ cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl, where each is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br , OH, oxo, CF 3 , OCF 3 , CN, (C 1 -C 4 ) α-alkyl, O ^ -O ^ alkyl, S (C 1 -C 4 ) α-alkyl, C = O (C 1 -C 4 ) α-alkyl , (^ - ^ alkynyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, O (C 3 -C 6 ) cycloαalkyl, C = O (C 3 -C 6 ) cycloαalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl, where said alkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl are optionally independently substituted with one or more F, Cl, CF3, OH and oxo, and other groups are given in the general formula above or are as in the first or second embodiment.

В четвертом варианте осуществления изобретения R5, R6 и Ra независимо представляют собой H или метил, и другие группы приведены в общей формуле выше или являются такими, как в первом, вто ром или третьем вариантах осуществления.In a fourth embodiment, R 5 , R 6 and R a are independently H or methyl, and other groups are given in the general formula above or are as in the first, second or third embodiments.

В пятом варианте осуществления изобретения R3 и R4 независимо представляют собой H, F или метил, и другие группы приведены в общей формуле выше или являются такими, как в вариантах осуществления с первого по четвертый.In a fifth embodiment, R 3 and R 4 are independently H, F, or methyl, and the other groups are given in the general formula above or are as in the first to fourth embodiments.

В шестом варианте осуществления изобретения соединение по изобретению имеет формулуIn a sixth embodiment, the compound of the invention has the formula

- 3 035585 или его фармацевтически приемлемая соль, где A выбран из- 3 035585 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where A is selected from

где каждый замещен от 1 до 2 R группами, независимо выбранными из (^-^алкила, (C3-C6)циклоαлкила, арила, гетероарила и гетероциклила, где каждый необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, OH, оксо, CF3, OCF3, CN, (^-^алкила, O(C1-C4)αлкила, S(C1-C4)αлкила, C=O(C1-C4)αлкила, (^-^алкинила, (C3-C6)циклоалкила, O(C3-C6)циклоαлкила, C=O(C3-C6)циклоαлкила, арила, гетероарила и гетероциклила, где указанные алкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно независимо замещены одним или более F, Cl, CF3, OH и оксо; иwhere each is substituted with 1 to 2 R groups independently selected from (^ - ^ alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloαalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl, where each is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, OCF3, CN, (^ - ^ alkyl, O (C 1 -C 4 ) α-alkyl, S (C 1 -C 4 ) α-alkyl, C = O (C 1 -C 4 ) α-alkyl, (^ - ^ alkynyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, O (C 3 -C 6 ) cycloαalkyl, C = O (C 3 -C 6 ) cycloαalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl, where said alkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl are optionally independently substituted with one or more F, Cl, CF 3 , OH, and oxo; and

R3, R4, R5 и R6 являются такими, как предусмотрено в вариантах осуществления с первого по пятый.R 3 , R 4 , R 5, and R 6 are as provided in the first to fifth embodiments.

В седьмом варианте осуществления изобретения соединение по изобретению имеет формулуIn a seventh embodiment, the compound of the invention has the formula

R3 R4 R 3 R 4

или его фармацевтически приемлемая соль, где A выбран изor a pharmaceutically acceptable salt thereof, where A is selected from

где каждый замещен от 1 до 2 R группами, независимо выбранными из (^-^алкила, (C3-C6)циклоαлкила, фенила, инданила, пиперидинила, пиридинила, фуранила, оксазолила, бензоксазинила, циклопентапирролила, тиенопирролила, тиазолила, имидазолила, азетидинила, пирролила, пиразинила, хинолинила и бензотиазолила, где каждый необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, OH, оксо, CF3, OCF3, CN, (^-^алкила, O(C1-C4)αлкила, S(C1-C4)алкила, C=O(C1-C4)αлкила, (^-^алкинила, (C3-C6)циклоалкила, O(C3-C6)циклоαлкила, C=O(C3-C6)циклоαлкила, фенила, O-фенила, имидазолила, пиразинила, фуранила, оксазолидинила, пирролидинила и бензоксазолила, где указанные алкил, фенил, оксазолидинил, пирролидинил и бензоксазолил необязательно независимо замещены одним или более F, Cl, CF3 и оксо;where each is substituted with 1 to 2 R groups independently selected from (^ - ^ alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloαalkyl, phenyl, indanyl, piperidinyl, pyridinyl, furanyl, oxazolyl, benzoxazinyl, cyclopentapyrrolyl, thienopyrrolyl, thiazolyl, imidazolyl, azetidinyl, pyrrolyl, pyrazinyl, quinolinyl and benzothiazolyl, where each is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, OCF3, CN, (^ - ^ alkyl, O (C 1 -C 4 ) αalkyl, S (C 1 -C 4 ) alkyl, C = O (C 1 -C 4 ) α-alkyl, (^ - ^ alkynyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, O (C 3 -C 6 ) cycloαalkyl , C = O (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, phenyl, O-phenyl, imidazolyl, pyrazinyl, furanyl, oxazolidinyl, pyrrolidinyl and benzoxazolyl, wherein said alkyl, phenyl, oxazolidinyl, pyrrolidinyl and benzoxazolyl are optionally independently substituted with one or more F Cl, CF 3 and oxo;

R5 и R6 независимо представляют собой H или метил;R 5 and R 6 independently represent H or methyl;

R3 и R4 являются такими, как предусмотрено в вариантах осуществления с первого по пятый.R 3 and R 4 are as provided in the first to fifth embodiments.

- 4 035585- 4 035585

В восьмом варианте осуществления изобретения соединение по изобретению имеет формулуIn an eighth embodiment, the compound of the invention has the formula

R3 R4 R 3 R 4

или его фармацевтически приемлемая соль, где R выбран из (C1-C4)алкила, (C3-C6)циклоалкила, фенила, инданила, пиперидинила, пиридинила, фуранила, оксазолила, бензоксазинила, циклопентапирролила, тиенопирролила, тиазолила, имидазолила, азетидинила, пирролила, пиразинила, хинолинила и бензотиазолила, где каждый необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, OH, оксо, CF3, OCF3, CN, (C10)алкила, O(C1-C4)алкила, S^-^^kuto, C=O(C1-C4)алкила, (^-^алкинила, (^-^циклоалкила, O(C3-C6)циклоалкила, C=O(C3-C6)циклоалкила, фенила, O-фенила, имидазолила, пиразинила, фуранила, оксазолидинила, пирролидинила и бензоксазолила, где указанные алкил, фенил, оксазолидинил, пирролидинил и бензоксазолил необязательно независимо замещены одним или более F, Cl, CF3 и оксо;or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where R is selected from (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, phenyl, indanyl, piperidinyl, pyridinyl, furanyl, oxazolyl, benzoxazinyl, cyclopentapyrrolyl, thienopyrrolyl, thiazolyl, imidazolyl, azetidinyl, pyrrolyl, pyrazinyl, quinolinyl, and benzothiazolyl, each optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, OH, oxo, CF 3 , OCF 3 , CN, (C 1 0) alkyl, O (C 1 -C 4 ) alkyl, S ^ - ^^ kuto, C = O (C 1 -C 4 ) alkyl, (^ - ^ alkynyl, (^ - ^ cycloalkyl, O (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, C = O (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, phenyl, O-phenyl, imidazolyl, pyrazinyl, furanyl, oxazolidinyl, pyrrolidinyl and benzoxazolyl, wherein said alkyl, phenyl, oxazolidinyl, pyrrolidinyl and benzoxazolyl are optionally independently substituted with one or more F, Cl, CF 3 and oxo;

R3 и R4 независимо представляют собой H, F или метил;иR 3 and R 4 are independently H, F or methyl; and

R5 и R6 независимо представляют собой H или метил.R 5 and R 6 are independently H or methyl.

Изобретение также относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, выбранному из следующих соединений, приведенных в качестве примера:The invention also relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following exemplary compounds:

4-((15,35)-3-(3-(5-фтор-2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2-диметилциклопропил)бензолсульфонамид;4 - ((15.35) -3- (3- (5-fluoro-2-methylphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl) benzenesulfonamide;

4-((15,35)-3-(5-(2-циклопропилэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,2диметилциклопропил)бензолсульфонамид;4 - ((15.35) -3- (5- (2-cyclopropylethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -2,2 dimethylcyclopropyl) benzenesulfonamide;

4-((15,35)-2,2-диметил-3-(5-(2,3,6-трифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-Зил)циклопропил)бензолсульфонамид;4 - ((15.35) -2,2-dimethyl-3- (5- (2,3,6-trifluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-Zyl) cyclopropyl) benzenesulfonamide;

4-(( 15,25)-2-(3 -(3 -фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил)бензолсульфонамид;4 - ((15.25) -2- (3 - (3-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl) benzenesulfonamide;

4-{(15,35)-3-[5-(2,4-дифторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2,2диметилциклопропил } бензол сульфонамид;4 - {(15.35) -3- [5- (2,4-difluorophenyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2 dimethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-{(15,35)-3-[5-(2,4-дифторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,2диметилциклопропил } бензол сульфонамид;4 - {(15.35) -3- [5- (2,4-difluorophenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -2,2dimethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-{ (15,35)-2,2-дифтор-З -[3 -(пропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(15.35) -2,2-difluoro-3 - [3 - (propan-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[(15,25)-2-(5-фенил-1,3-оксазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.25) -2- (5-phenyl-1,3-oxazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(15,25)-2-(4-фенил-1,3-оксазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.25) -2- (4-phenyl-1,3-oxazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-2,2-диметил-3-(2-фенил-1,3-оксазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -2,2-dimethyl-3- (2-phenyl-1,3-oxazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-2,2-диметил-3-(3-фенилизоксазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -2,2-dimethyl-3- (3-phenylisoxazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-2,2-диметил-3 -(1 -фенил- 1Н-1,2,3 -триазол-4ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -2,2-dimethyl-3 - (1-phenyl-1H-1,2,3-triazol-4yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- { (15,35)-3 - [ 1 -(3 -фторфенил)- 1Я-пиразол-4-ил] -2,2д иметилциклопропил } бензол сульфонамид;4- {(15.35) -3 - [1 - (3-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2.2d imethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4- { (15,25)-2- [4-(3 -фторфенил)-1,3 -тиазол-2-ил] циклопропил } бензолсульфонамид;4- {(15.25) -2- [4- (3-fluorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4- [(15,25)-2-(5 -метил-4-фенил-1,3 -тиазол-2-ил)циклопропил] бензолсульфонамид;4- [(15.25) -2- (5-methyl-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(15,25)-2-(4-метил-5-фенил-1,3-тиазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.25) -2- (4-methyl-5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- [(15,35)-2,2-диметил-З -(5 -фенил-1,3 -тиазол-2-ил)циклопропил] бензолсульфонамид;4- [(15.35) -2,2-dimethyl-3 - (5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-{от/?ш/с-2-[3-(пропан-2-ил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил] циклопропил} бензолсульфонамид;4- {from /? Br / s-2- [3- (propan-2-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4- { (15,25)-2- [3 -(5 -хлор-2-метоксифенил)-1,2,4-оксад иазол-5 ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(15.25) -2- [3 - (5-chloro-2-methoxyphenyl) -1,2,4-oxad iazol-5 yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-((15,35)-3-(3-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2диметилциклопропил)бензолсульфонамид;4 - ((15.35) -3- (3-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2,2dimethylcyclopropyl) benzenesulfonamide;

- 5 035585- 5 035585

4-{ (15,35)-2,2-диметил-З -[5-(пропан-2-ил)-1,3 -тиазол-2ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(15.35) -2,2-dimethyl-3 - [5- (propan-2-yl) -1,3-thiazol-2yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-(2-метил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил)бензолсульфонамид;4- (2-methyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl) benzenesulfonamide;

4- { (17?,27?)-2- [ 1 -(3 -фторбензил)-1 Н-п иразол-3 -ил] циклопропил } бензолсульфонамид;4- {(17?, 27?) - 2- [1 - (3-fluorobenzyl) -1 N-p irazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[транс-2-(2-фенил-1,3 -оксазол-4-ил)циклопропил] бензолсульфонамид;4- [trans-2- (2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(17?,27?)-2-(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17?, 27?) - 2- (2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- { (I /?, 2/?)-2-[ 1 -(3 -фторфенил)- 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] циклопропил } бензолсульфонамид;4- {(I / ?, 2 /?) - 2- [1 - (3-fluorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-4-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[(17?,27?)-2-(2-фенил-1,3-тиазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17?, 27?) - 2- (2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(17?,27?)-2-(2-циклогексил-1,3-оксазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17?, 27?) - 2- (2-cyclohexyl-1,3-oxazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- { (17?, 2R)-2-[5 -(пиперидин-1 -ил)-1,2,4-тиад иазол-3 -ил] циклопропил } бензолсульфонамид;4- {(17 ?, 2R) -2- [5 - (piperidin-1-yl) -1,2,4-thiad iazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[от/?ш/с-2,2-диметил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]фенилсульфамат;4- [from /? Br / s-2,2-dimethyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] phenylsulfamate;

4-[(17?,37?)-3-(4,5-дициклопропил-1,3-оксазол-2-ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17?, 37?) - 3- (4,5-dicyclopropyl-1,3-oxazol-2-yl) -2,2dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[от/?ш/с-2,2-диметил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]-2фторбензолсульфонамид;4- [from /? Br / s-2,2-dimethyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] -2fluorobenzenesulfonamide;

- \ транс-2,2-диметил-3 - [4-(метилсульфонил)фенил] циклопропил } -3 -фенил-1,2,4оксадиазол;- \ trans-2,2-dimethyl-3 - [4- (methylsulfonyl) phenyl] cyclopropyl} -3-phenyl-1,2,4oxadiazole;

4-[от/?ш/с-3-(5-циклопентилизоксазол-3-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4- [from /? Br / s-3- (5-cyclopentylisoxazol-3-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- { (15,35)-3 - [2-(3 -фторфенил)-1 -метил- 1Я-имидазол-4-ил] -2,2д иметилциклопропил } бензолсульфонамид;4- {(15.35) -3 - [2- (3-fluorophenyl) -1 -methyl-1H-imidazol-4-yl] -2.2d imethylcyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{от/?ш/с-2,2-дихлор-3-[3-(3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {from /? Br / s-2,2-dichloro-3- [3- (3-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazole-5yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4- { (17?,27?)-2- [5 -(пиперидин-1 -ил)-1,2,4-оксадиазол-З ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(17?, 27?) - 2- [5 - (piperidin-1-yl) -1,2,4-oxadiazol-3 yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[транс-2,2-д иметил-3 -(3 -фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]-3 метилбензолсульфонамид;4- [trans-2,2-d-imethyl-3 - (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] -3 methylbenzenesulfonamide;

4- { (17?,37?)-3 - [3 -(5 -хлор-2-метоксифенил)-1,2,4-оксад иазол-5 -ил] -2,2д иметилциклопропил } бензолсульфонамид;4- {(17?, 37?) - 3 - [3 - (5-chloro-2-methoxyphenyl) -1,2,4-oxade iazol-5-yl] -2,2d imethylcyclopropyl} benzenesulfonamide;

- 6 035585- 6 035585

4-[(17?,37?)-3-{3-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-2,2-диметил циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17?, 37?) - 3- {3- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -2,2-dimethyl cyclopropyl] benzenesulfonamide ;

4-[(17?,37?)-2,2-диметил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17?, 37?) - 2,2-dimethyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(17?,37?)-3-{3-[5-хлор-2-(пропан-2-илокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-2,2-диметил циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17?, 37?) - 3- {3- [5-chloro-2- (propan-2-yloxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -2,2- dimethyl cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(15,25)-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.25) -2- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-{(17?,37?)-3-[3-(5-фтор-2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2,2д иметилциклопропил } бензол сульфонамид;4 - {(17?, 37?) - 3- [3- (5-fluoro-2-methylphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2,2d imethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4- { (17?,37?)-3 - [3 -(2,4-дифторфенил)-1,2,4-оксад иазол-5 -ил] -2,2д иметилциклопропил } бензол сульфонамид;4- {(17?, 37?) - 3 - [3 - (2,4-difluorophenyl) -1,2,4-oxade iazol-5-yl] -2,2d imethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4- { (15,25)-2-(3-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(15.25) -2- (3- (2,4-difluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4- [(1S, 35)-2,2-д ифтор-3 -(3 -фенил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)циклопропил] бензолсульфонамид;4- [(1S, 35) -2,2-d ifluoro-3 - (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- { (17?,37?)-3 - [3 -(3 -фторфенил)-1,2,4-оксад иазол-5 -ил] -2,2диметилциклопропил } бензолсульфонамид;4- {(17?, 37?) - 3 - [3 - (3-fluorophenyl) -1,2,4-oxade iazol-5-yl] -2,2 dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide;

4- { (17?,37?)-3 -[3 -(2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2,2д иметилциклопропил } бензолсульфонамид;4- {(17?, 37?) - 3 - [3 - (2,6-difluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2,2d imethylcyclopropyl} benzenesulfonamide;

4- { (17?,37?)-3 - [3 -(2-фторфенил)-1,2,4-оксад иазол-5 -ил] -2,2диметилциклопропил } бензолсульфонамид;4- {(17?, 37?) - 3 - [3 - (2-fluorophenyl) -1,2,4-oxade iazol-5-yl] -2,2 dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide;

4- [(17?,37?)-2,2-диметил-3 - { 3 - [2-(трифторметил)фенил] -1,2,4-оксад иазол-5 ил}циклопропил]бензолсульфонамид;4- [(17?, 37?) - 2,2-dimethyl-3 - {3 - [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxad iazol-5 yl} cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- { (17?,37?)-3 -[3 -(3 -бромфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2,2д иметилциклопропил } бензолсульфонамид;4- {(17?, 37?) - 3 - [3 - (3-bromophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2,2d imethylcyclopropyl} benzenesulfonamide;

4- { (15,25)-2-(3 -(5-хлор-2-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(15.25) -2- (3 - (5-chloro-2-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazole-5yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4- { (17?,37?)-2,2-диметил-3 -[3 -(пропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(17?, 37?) - 2,2-dimethyl-3 - [3 - (propan-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4- { (17?,37?)-3 - [3 -(5 -фторпирид ин-3 -ил)-1,2,4-оксад иазол-5 -ил] -2,2диметилциклопропил } бензолсульфонамид;4- {(17?, 37?) - 3 - [3 - (5-fluoropyrid in-3-yl) -1,2,4-oxade iazol-5-yl] -2,2 dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide;

- 7 035585- 7 035585

4-[(17?,37?)-3-(3-циклобутил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17?, 37?) - 3- (3-cyclobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2,2dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(15,25)-2-(3-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамид:4 - [(15.25) -2- (3-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide:

4-{(15,25)-2-[3-(5-фторпиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4 - {(15.25) -2- [3- (5-fluoropyridin-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{(15,25)-2-[3-(2-метилпиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4 - {(15.25) -2- [3- (2-methylpyridin-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[(17?,37?)-2,2-диметил-3-{3-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-5ил}циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17?, 37?) - 2,2-dimethyl-3- {3- [5- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,2,4-oxadiazol-5yl} cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-{(17?,37?)-3-[3-(3,3-дифторциклобутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2,2диметилциклопропил } бензол сульфонамид;4 - {(17?, 37?) - 3- [3- (3,3-difluorocyclobutyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2,2dimethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-[(17?,37?)-3-(3-циклопентил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17?, 37?) - 3- (3-cyclopentyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2,2dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-{ (17?, 37?)-3 - [3-(циклопропилметил)-1,2,4-оксад иазол-5-ил]-2,2диметилциклопропил } бензол сульфонамид;4- {(17 ?, 37?) - 3 - [3- (cyclopropylmethyl) -1,2,4-oxad iazol-5-yl] -2,2 dimethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4- { (17?, 37?)-2,2-д иметил-3 -[3 -(тетрагидрофуран-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-5 ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(17 ?, 37?) - 2,2-dimethyl-3 - [3 - (tetrahydrofuran-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5 yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{(17?,37?)-2,2-диметил-3-[3-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4 - {(17?, 37?) - 2,2-dimethyl-3- [3- (tetrahydrofuran-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{(17?,37?)-2,2-диметил-3-[3-(1-фенилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4 - {(17?, 37?) - 2,2-dimethyl-3- [3- (1-phenylcyclopropyl) -1,2,4-oxadiazole-5yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{(17?,37?)-3-[3-(5-фтор-2,3-дигидро-17/-инден-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2,2диметилциклопропил } бензол сульфонамид;4 - {(17?, 37?) - 3- [3- (5-fluoro-2,3-dihydro-17 / -inden-1-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] - 2,2 dimethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-{ (17?,37?)-2,2-диметил-3 -[3 -(спиро[3.3 ]гепт-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(17?, 37?) - 2,2-dimethyl-3 - [3 - (spiro [3.3] hept-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{(17?,37?)-3-[3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2,2диметилциклопропил } бензол сульфонамид;4 - {(17?, 37?) - 3- [3- (1-acetylpiperidin-4-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2,2dimethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-[(15,35)-3-(3-от/?еот-бутил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2дифторциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -3- (3-from /? Eot-butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2,2 difluorocyclopropyl] benzenesulfonamide;

- 8 035585- 8 035585

4-[(15*, 35)-2,2-диметил-3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]-1,2,4-оксадиазол-5ил}циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15 *, 35) -2,2-dimethyl-3- {3- [1- (trifluoromethyl) cyclopropyl] -1,2,4-oxadiazole-5yl} cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(1 S,3S)-3-(3 -циклопентил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2дифторциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(1 S, 3S) -3- (3-cyclopentyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2,2 difluorocyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-{(15',35)-3-[3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2,2диметилциклопропил } бензол сульфонамид;4 - {(15 ', 35) -3- [3- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2,2dimethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-[(15',35)-3-{3-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15 ', 35) -3- {3- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -2,2dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(15',35)-3-{3-[5-хлор-2-(пропан-2-илокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15 ', 35) -3- {3- [5-chloro-2- (propan-2-yloxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -2,2dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide ;

4-[(lS, 35)-2,2-диметил-З-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(1S, 35) -2,2-dimethyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(17?,27?)-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17?, 27?) - 2- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(17?,27?)-2-{3-[2-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5ил}циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17?, 27?) - 2- {3- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazole-5yl} cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(17?,27?)-2-{3-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5ил}циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17?, 27?) - 2- {3- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazole-5yl} cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(17?,27?)-2-{3-[5-фтор-2-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5ил}циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17?, 27?) - 2- {3- [5-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazole-5yl} cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- { (\R,2R)-2-[3 -(2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксад иазол-5 ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(\ R, 2R) -2- [3 - (2,6-difluorophenyl) -1,2,4-oxade iazol-5 yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{(17?,27?)-2-[3-(3-бромфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4 - {(17?, 27?) - 2- [3- (3-bromophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4- { (17?,27?)-2-[3 -(2-фтор-6-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(17?, 27?) - 2- [3 - (2-fluoro-6-methylphenyl) -1,2,4-oxadiazole-5yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4- { (15*, 35)-3 - [3 -(2,4-дифторфенил)-1,2,4-оксад иазол-5 -ил] -2,2д иметилциклопропил } бензол сульфонамид;4- {(15 *, 35) -3 - [3 - (2,4-difluorophenyl) -1,2,4-oxade iazol-5-yl] -2,2d imethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4- { (lR,2R)-2-[3 -(2,4-дифторфенил)-1,2,4-оксад иазол-5 ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(lR, 2R) -2- [3 - (2,4-difluorophenyl) -1,2,4-oxade iazol-5 yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4- { (lR,2R)-2-[3 -(4-фторфенил)-1,2,4-оксад иазол-5 -ил] циклопропил } бензолсульфонамид;4- {(lR, 2R) -2- [3 - (4-fluorophenyl) -1,2,4-oxade iazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

- 9 035585- 9 035585

4- { (1//,2//)-2-[3 -(2,3 -дифторфенил)-1,2,4-оксад иазол-5 ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(1 //, 2 //) - 2- [3 - (2,3-difluorophenyl) -1,2,4-oxade iazol-5 yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{(17?,27/)-2-[3-(2,5-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4 - {(17?, 27 /) - 2- [3- (2,5-difluorophenyl) -1,2,4-oxadiazole-5yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4- { (lR,2R)-2-[3 -(2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил] циклопропил } бензол сульфонамид;4- {(lR, 2R) -2- [3 - (2-methylphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzene sulfonamide;

4- { (lR,2R)-2-[3 -(3 -метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил] циклопропил } бензол сульфонамид;4- {(lR, 2R) -2- [3 - (3-methylphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzene sulfonamide;

4- { (lR,2R)-2-[3 -(4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил] циклопропил } бензол сульфонамид;4- {(lR, 2R) -2- [3 - (4-methylphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzene sulfonamide;

4- { (17/,27/)-2-[3 -(2-фторфенил)-1,2,4-оксад иазол-5 -ил] циклопропил } бензолсульфонамид;4- {(17 /, 27 /) - 2- [3 - (2-fluorophenyl) -1,2,4-oxade-iazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[(17/,37/)-2,2-дифтор-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17 /, 37 /) - 2,2-difluoro-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- { (17/,37/)-2,2-дифтор-З -[3 -(пропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(17 /, 37 /) - 2,2-difluoro-3 - [3 - (propan-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-2,2-диметил-3-{3-[4-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-5ил}циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -2,2-dimethyl-3- {3- [4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,2,4-oxadiazol-5yl} cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-3-(3-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -3- (3-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2,2dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- { (15,35)-2,2-диметил-З -[3 -(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(15.35) -2,2-dimethyl-3 - [3 - (pyridin-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4- { (15,35)-2,2-диметил-З -[3 -(пропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(15.35) -2,2-dimethyl-3 - [3 - (propan-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{(15,35)-3-[3-(5-фторпиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2,2д иметилциклопропил } бензолсульфонамид;4 - {(15.35) -3- [3- (5-fluoropyridin-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2.2d imethylcyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-3-(3-циклобутил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -3- (3-cyclobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2,2dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(17/,27/)-2-(3-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17 /, 27 /) - 2- (3-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -3- (3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-3-(3-от/?еот-бутил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -3- (3-from /? Eot-butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

- 10 035585- 10 035585

4- { (15,25)-2-[3 -(пропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил] циклопропил } бензолсульфонамид;4- {(15.25) -2- [3 - (propan-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4- { (15,25)-2-[3 -(5 -фторпирид ин-3 -ил)-1,2,4-оксад иазол-5 ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(15.25) -2- [3 - (5-fluoropyridin-3-yl) -1,2,4-oxad iazol-5 yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[(1 S, 35)-2,2-диметил-З -(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(1 S, 35) -2,2-dimethyl-3 - (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-{(15,35)-2,2-диметил-3-[3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4 - {(15.35) -2,2-dimethyl-3- [3- (2,2,2-trifluoroethyl) -1,2,4-oxadiazol-5yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{(15,35)-2,2-диметил-3-[3-(2-метилпиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4 - {(15.35) -2,2-dimethyl-3- [3- (2-methylpyridin-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{(15,25)-2-[3-(2-метилпиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4 - {(15.25) -2- [3- (2-methylpyridin-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-2,2-диметил-3-{3-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-5ил}циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -2,2-dimethyl-3- {3- [5- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,2,4-oxadiazol-5yl} cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-{(15,35)-3-[3-(3,3-дифторциклобутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2,2диметилциклопропил } бензолсульфонамид;4 - {(15.35) -3- [3- (3,3-difluorocyclobutyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2,2dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{ (15,25)-2-[3 -(3,3 -дифторциклобутил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(15.25) -2- [3 - (3,3-difluorocyclobutyl) -1,2,4-oxadiazole-5yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-3 -(3 -циклопентил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -3 - (3-cyclopentyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(15,25)-2-(3-циклопентил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.25) -2- (3-cyclopentyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- [(15,25)-2-{ 3 - [5 -(трифторметил)пир идин-3 -ил] -1,2,4-оксад иазол-5 ил]циклопропил]бензолсульфонамид;4- [(15.25) -2- {3 - [5 - (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,2,4-oxade-iazol-5 yl] cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- { (15,25)-2-[3 -(1 -фенилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(15.25) -2- [3 - (1-phenylcyclopropyl) -1,2,4-oxadiazol-5yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4- { (15,25)-2-[3 -(2-циклопропилпиридин-З -ил)-1,2,4-оксад иазол-5 ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(15.25) -2- [3 - (2-cyclopropylpyridin-3-yl) -1,2,4-oxade iazol-5 yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4- [(15,25)-2-{ 3 - [4-(трифторметил)пир идин-3 -ил] -1,2,4-оксад иазол-5 ил}циклопропил]бензолсульфонамид;4- [(15.25) -2- {3 - [4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,2,4-oxad iazol-5 yl} cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- { (15,25)-2-[3 -(2,4-дифторбензил)-1,2,4-оксад иазол-5 ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(15.25) -2- [3 - (2,4-difluorobenzyl) -1,2,4-oxade iazol-5 yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

- 11 035585- 11 035585

4-{(15,35)-3-[3-(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2,2диметилциклопропил } бензол сульфонамид;4 - {(15.35) -3- [3- (cyclopropylmethyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2,2 dimethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4- { (15,25)-2- [3 -(циклопропилметил)-1,2,4-оксад иазол-5 ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(15.25) -2- [3 - (cyclopropylmethyl) -1,2,4-oxade iazol-5 yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[(1 S, 35)-2,2-диметил-З -{ 3 -[6-(трифторметил)пир идин-3 -ил]-1,2,4-оксадиазол-5ил}циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(1 S, 35) -2,2-dimethyl-3 - {3 - [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,2,4-oxadiazol-5yl} cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(1 S, 35)-2,2-диметил-З -{ 3 -[2-(трифторметил)пир идин-3 -ил]-1,2,4-оксадиазол-5ил}циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(1 S, 35) -2,2-dimethyl-3 - {3 - [2- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,2,4-oxadiazol-5yl} cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-{ (15,25)-2-(3 -(4-метил-1,3 -оксазол-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(15.25) -2- (3 - (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -1,2,4-oxadiazol-5yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{(15,35)-3-[3-(2-гидроксициклогексил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2,2диметилциклопропил } бензол сульфонамид;4 - {(15.35) -3- [3- (2-hydroxycyclohexyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2,2dimethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-[(15,35)-2,2-диметил-3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]-1,2,4-оксадиазол-5ил}циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -2,2-dimethyl-3- {3- [1- (trifluoromethyl) cyclopropyl] -1,2,4-oxadiazole-5yl} cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-{(15,35)-2,2-диметил-3-[3-(1 -метилциклогексил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4 - {(15.35) -2,2-dimethyl-3- [3- (1-methylcyclohexyl) -1,2,4-oxadiazol-5yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{(15,35)-2,2-дифтор-3-[3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4 - {(15.35) -2,2-difluoro-3- [3- (2-fluoropropan-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{от/?ш/с-2-[3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {from /? Br / s-2- [3- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazole-5yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{от/?ш/с-3-[3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2,2дифторциклопропил}бензолсульфонамид;4- {from /? Br / s-3- [3- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2,2difluorocyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{2-[3-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2метилциклопропил } бензол сульфонамид;4- {2- [3- (2,4-difluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2methylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-{2-[3-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1метилциклопропил } бензол сульфонамид;4- {2- [3- (2,4-difluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -1methylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-{(15,35)-3-(5-(2,6-дифторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,2диметилциклопропил } бензол сульфонамид;4 - {(15.35) -3- (5- (2,6-difluorophenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -2,2dimethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-((15,35)-3-{5-[5-фтор-2-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - ((15.35) -3- {5- [5-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} -2,2dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

- 12 035585- 12 035585

4-[(17?,ЗА)-3-{5-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17?, 3A) -3- {5- [2-fluoro-6- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} -2,2 dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(17?,ЗА)-2,2-диметил-3-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17?, 3A) -2,2-dimethyl-3- (5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(17?,ЗА)-2,2-диметил-3-(5-фенил-1Я-1,2,4-триазол-3ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17?, 3A) -2,2-dimethyl-3- (5-phenyl-1H-1,2,4-triazol-3yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- { (17?,37?)-3 - [5 -(2-циклопропилпиридин-З -ил)-1,3,4-оксад иазол-2-ил] -2,2д иметилциклопропил } бензол сульфонамид;4- {(17?, 37?) - 3 - [5 - (2-cyclopropylpyridin-3-yl) -1,3,4-oxad iazol-2-yl] -2,2d imethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-[(17?,ЗА)-3-(5-циклогексил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17?, 3A) -3- (5-cyclohexyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -2,2dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(16*,36)-2,2-диметил-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(16 *, 36) -2,2-dimethyl-3- (5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(16*,36)-2,2-диметил-3-{5-[3-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(16 *, 36) -2,2-dimethyl-3- {5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2yl} cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-{(16',36)-3-[5-(3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,2д иметилциклопропил } бензол сульфонамид;4 - {(16 ', 36) -3- [5- (3-fluorophenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -2,2d imethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-[(16',36)-2,2-диметил-3-{5-[2-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2ил}циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(16 ', 36) -2,2-dimethyl-3- {5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2yl} cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- { (16*, 36)-3 -[5-(2,6-дифторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,2д иметилциклопропил} бензол сульфонамид;4- {(16 *, 36) -3 - [5- (2,6-difluorophenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -2,2d imethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-[(16',36)-3-{5-[5-фтор-2-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(16 ', 36) -3- {5- [5-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} -2,2 dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- [(1S, 36)-2,2-д иметил-3 -(5 -фенил-1,3,4-тиад иазол-2-ил)циклопропил] бензол сульфонамид;4- [(1S, 36) -2,2-d-imethyl-3 - (5-phenyl-1,3,4-thiad-yazol-2-yl) cyclopropyl] benzene sulfonamide;

4- { (16*, 36)-3 - [5 -(2,4-дифторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил] -2,2диметилциклопропил } бензол сульфонамид;4- {(16 *, 36) -3 - [5 - (2,4-difluorophenyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2 dimethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4- { (16*, 36)-2,2-диметил-З -[5-(пропан-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(16 *, 36) -2,2-dimethyl-3 - [5- (propan-2-yl) -1,3,4-oxadiazol-2yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[(16',36)-3-(5-циклопентил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(16 ', 36) -3- (5-cyclopentyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2,2dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

- 13 035585- 13 035585

4-{(15,35)-3-[5-(циклопропилметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,2диметилциклопропил } бензол сульфонамид;4 - {(15.35) -3- [5- (cyclopropylmethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -2,2dimethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-{(15,35)-3-[5-(2-циклопропилпиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,2диметилциклопропил } бензол сульфонамид;4 - {(15.35) -3- [5- (2-cyclopropylpyridin-3-yl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -2,2dimethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-[( 15,35)-3 -(5 -циклогексил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -3 - (5-cyclohexyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -2,2dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[( 15,35)-3 -(5 -циклопентил-1,3,4-тиад иазол-2-ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -3 - (5-cyclopentyl-1,3,4-thiad-yazol-2-yl) -2,2dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[( 15,35)-3 -(5 -циклопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -3 - (5-cyclopropyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -2,2dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(17?,27?)-2-(5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17?, 27?) - 2- (5-cyclopentyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-3-{5-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -3- {5- [2-fluoro-6- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} -2,2 dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-2,2-диметил-3-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-Зил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -2,2-dimethyl-3- (5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-Zyl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-{(15,35)-3-[5-(2-хлор-4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2диметилциклопропил } бензол сульфонамид;4 - {(15.35) -3- [5- (2-chloro-4-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2 dimethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-{ (15,35)-2,2-диметил-З -[5-(2,4,6-трифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-З ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(15.35) -2,2-dimethyl-3 - [5- (2,4,6-trifluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-3 yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-3-{5-[4-фтор-3-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -3- {5- [4-fluoro-3- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -2,2 dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-{(15,35)-3-[5-(3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2диметилциклопропил } бензол сульфонамид;4 - {(15.35) -3- [5- (3-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2dimethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-{(15,35)-3-[5-(2-фтор-6-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2диметилциклопропил } бензол сульфонамид;4 - {(15.35) -3- [5- (2-fluoro-6-methylphenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2dimethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-[(15,35)-3-{5-[2-фтор-5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2,2· диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -3- {5- [2-fluoro-5- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl } -2.2 · dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-{(15,35)-3-[5-(2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2диметилциклопропил } бензол сульфонамид;4 - {(15.35) -3- [5- (2,6-difluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2dimethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

- 14 035585- 14 035585

4-{(15,35)-3-[5-(3-циклопропилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2диметилциклопропил } бензол сульфонамид;4 - {(15.35) -3- [5- (3-cyclopropylphenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2dimethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-{(15,35)-2,2-диметил-3-[5-(2,3,5-трифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-Зил]циклопропил}бензолсульфонамид;4 - {(15.35) -2,2-dimethyl-3- [5- (2,3,5-trifluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-Zyl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{(15,35)-3-[5-(4-этинилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2диметилциклопропил } бензол сульфонамид;4 - {(15.35) -3- [5- (4-ethynylphenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2dimethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-{(15,35)-3-[5-(4-цианофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2диметилциклопропил } бензол сульфонамид;4 - {(15.35) -3- [5- (4-cyanophenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2dimethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-[(15,35)-2,2-диметил-3-{5-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-Зил}циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -2,2-dimethyl-3- {5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-Zyl} cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-2,2-диметил-3-{5-[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-Зил } циклопропил] бензол сульфонамид;;4 - [(15.35) -2,2-dimethyl-3- {5- [3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-Zyl} cyclopropyl] benzene sulfonamide ;;

4- { (1//,2/0-2- [5 -(3 -фторфенил)-1,2,4-оксад иазол-3 -ил] циклопропил } бензолсульфонамид;4- {(1 //, 2 / 0-2- [5 - (3-fluorophenyl) -1,2,4-oxade iazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{(15,35)-3-[5-(2,4-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2диметилциклопропил } бензолсульфонамид;4 - {(15.35) -3- [5- (2,4-difluorobenzyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2 dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-3-{5-[1-(3-хлорфенокси)этил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -3- {5- [1- (3-chlorophenoxy) ethyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -2,2 dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-{(15,35)-3-[5-(5-фтор-2,3-дигидро-1Я-инден-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2д иметилциклопропил } бензолсульфонамид;4 - {(15.35) -3- [5- (5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2.2e imethylcyclopropyl} benzenesulfonamide;

4- [(15,35)-3 - { 5 - [ 1 -(2,5 -д ифторфенил)циклобутил] -1,2,4-оксадиазол-З -ил } -2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4- [(15.35) -3 - {5 - [1 - (2,5-d ifluorophenyl) cyclobutyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -2,2dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-3-{ 5 - [(5 -хлор-2-оксо-1,3 -бензоксазол-3 (2Я)-ил)метил] -1,2,4-оксадиазол-З -ил } 2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -3- {5 - [(5-chloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3 (2H) -yl) methyl] -1,2,4-oxadiazole-3 - yl} 2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- { (15,35)-2,2-диметил-З -[5-(1,3 -тиазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-З ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(15.35) -2,2-dimethyl-3 - [5- (1,3-thiazol-4-yl) -1,2,4-oxadiazol-3 yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4- { (15,35)-2,2-диметил-З -[5-(4-метил-1,3 -оксазол-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-З ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(15.35) -2,2-dimethyl-3 - [5- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -1,2,4-oxadiazol-3 yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide ;

4- { (15,35)-3 -[5-(2-циклопропил- 1Я-имидазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил]-2,2д иметилциклопропил } бензолсульфонамид;4- {(15.35) -3 - [5- (2-cyclopropyl-1H-imidazol-4-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2d imethylcyclopropyl} benzenesulfonamide;

- 15 035585- 15 035585

4-{(15,35)-3-[5-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2диметилциклопропил } бензолсульфонамид;4 - {(15.35) -3- [5- (1-cyclopropylpiperidin-4-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{ (15,35)-2,2-диметил-З -(5-(1 -метил-1 //-пиррол-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-З ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(15.35) -2,2-dimethyl-3 - (5- (1 -methyl-1 // - pyrrol-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-3 yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide ;

4-((15,35)-3 - { 5-( 1 -(1Я-имидазол-1 -ил)этил]-1,2,4-оксадиазол-З -ил } -2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - ((15.35) -3 - {5- (1 - (1H-imidazol-1-yl) ethyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -2,2dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-2,2-диметил-3-{ 5-( 1 -(пиразин-2-ил)циклопропил]-1,2,4-оксадиазол-Зил}циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -2,2-dimethyl-3- {5- (1 - (pyrazin-2-yl) cyclopropyl] -1,2,4-oxadiazol-Zyl} cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-((15,35)-2,2-диметил-3-{5-[4-(трифторметил)хинолин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-Зил}циклопропил]бензолсульфонамид;4 - ((15.35) -2,2-dimethyl-3- {5- [4- (trifluoromethyl) quinolin-2-yl] -1,2,4-oxadiazol-Zyl} cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-3-{5-[6-(2-фторэтокси)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -3- {5- [6- (2-fluoroethoxy) pyridin-3-yl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -2,2dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-{(15,35)-2,2-диметил-3-[5-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1,2,4-оксадиазол-Зил]циклопропил}бензолсульфонамид;4 - {(15.35) -2,2-dimethyl-3- [5- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) -1,2,4-oxadiazol-Zyl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{(15,35)-3-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2диметилциклопропил } бензолсульфонамид;4 - {(15.35) -3- (5- (1,1-difluoroethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2 dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-3-{5-[4-(4-фторфенил)-1Я-имидазол-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -3- {5- [4- (4-fluorophenyl) -1H-imidazol-2-yl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -2,2dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide ;

4-((15,35)-2,2-диметил-3-(5-{2-[(2,2,2-трифторэтил)сульфанил]-1,3-оксазол-5-ил}-1,2,4· оксадиазол-3 -ил)циклопропил] бензолсульфонамид;4 - ((15.35) -2,2-dimethyl-3- (5- {2 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfanyl] -1,3-oxazol-5-yl} -1,2 , 4 · oxadiazol-3-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-((15,35)-2,2-диметил-3-{ 5-[3-(трифторметил)пиридин-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-Зил}циклопропил]бензолсульфонамид;4 - ((15.35) -2,2-dimethyl-3- {5- [3- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl] -1,2,4-oxadiazol-Zyl} cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-((15,35)-2,2-диметил-3-{ 5-[4-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-Зил}циклопропил]бензолсульфонамид;4 - ((15.35) -2,2-dimethyl-3- {5- [4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,2,4-oxadiazol-Zyl} cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-((15,35)-2,2-диметил-3-{5-[2-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-Зил}циклопропил]бензолсульфонамид;4 - ((15.35) -2,2-dimethyl-3- {5- [2- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,2,4-oxadiazol-Zyl} cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-{(15,35)-2,2-диметил-3-[5-(4//-тиено[3,2-/>]пиррол-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-Зил]циклопропил}бензолсульфонамид;4 - {(15.35) -2,2-dimethyl-3- [5- (4 // - thieno [3,2 - />] pyrrol-5-yl) -1,2,4-oxadiazol-Zyl ] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-3-{5-[1-(циклопропилкарбонил)азетидин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -3- {5- [1- (cyclopropylcarbonyl) azetidin-3-yl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -2,2 dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

- 16 035585- 16 035585

4- { (15,35)-3 - [5 -(2-циклопентил-1 -оксооктагидроцикл опента[с] пиррол-5 -ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамид;4- {(15.35) -3 - [5 - (2-cyclopentyl-1-oxooctahydrocycle openta [c] pyrrol-5-yl) -1,2,4oxadiazol-3-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-3-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-З -ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -3- (5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -2,2dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-3-(5-циклопентил-1,2,4-оксадиазол-З -ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -3- (5-cyclopentyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -2,2dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-{(15,35)-2,2-диметил-3-[5-(спиро[2.5]окт-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-Зил]циклопропил}бензолсульфонамид;4 - {(15.35) -2,2-dimethyl-3- [5- (spiro [2.5] oct-4-yl) -1,2,4-oxadiazol-Zyl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{ (15,35)-2,2-диметил-З -[5-(2,2,2-трифтор-1 -гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-З ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(15.35) -2,2-dimethyl-3 - [5- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) -1,2,4-oxadiazol-3 yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{(15,35)-3-[5-(4-гидроксициклогексил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2диметилциклопропил } бензол сульфонамид;4 - {(15.35) -3- [5- (4-hydroxycyclohexyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2dimethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-{(15,35)-3-[5-(3-гидроксициклобутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2диметилциклопропил } бензол сульфонамид;4 - {(15.35) -3- [5- (3-hydroxycyclobutyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2 dimethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-{ (15,35)-2,2-диметил-З -[5-(3 -оксо-3,4-дигидро-2/7-1,4-бензоксазин-8-ил)-1,2,4оксадиазол-З -ил] циклопропил } бензол сульфонамид;4- {(15.35) -2,2-dimethyl-3 - [5- (3-oxo-3,4-dihydro-2 / 7-1,4-benzoxazin-8-yl) -1.2, 4oxadiazol-3-yl] cyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-{(15,35)-3-[5-(2-гидрокси-1,3-бензотиазол-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2диметилциклопропил } бензол сульфонамид;4 - {(15.35) -3- [5- (2-hydroxy-1,3-benzothiazol-6-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2dimethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-{(15,35)-3-[5-(2-циклопропилэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2диметилциклопропил } бензол сульфонамид;4 - {(15.35) -3- [5- (2-cyclopropylethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2 dimethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4-[(15,25)-2-(5-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклопропил]бензолсульфонамид:4 - [(15.25) -2- (5-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide:

4-[( 15,25)-2- { 5 - [ 1 -(трифторметил)циклопропил] -1,2,4-оксадиазол-З ил } циклопропил] бензолсульфонамид;4 - [(15.25) -2- {5 - [1 - (trifluoromethyl) cyclopropyl] -1,2,4-oxadiazol-3 yl} cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- { (15,25)-2- [5 -(5 -фторпиридин-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-З ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(15.25) -2- [5 - (5-fluoropyridin-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-3 yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{(15,35)-3-[4-(2-фторфенил)-1,3-оксазол-2-ил]-2,2диметилциклопропил } бензолсульфонамид;4 - {(15.35) -3- [4- (2-fluorophenyl) -1,3-oxazol-2-yl] -2,2 dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{(15,35)-3-[4-(2,4-дифторфенил)-1,3-оксазол-2-ил]-2,2диметилциклопропил} бензолсульфонамид;4 - {(15.35) -3- [4- (2,4-difluorophenyl) -1,3-oxazol-2-yl] -2,2 dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide;

- 17 035585- 17 035585

4-{ (15,35)-3 - [4-(2,5-д ифторфенил)-1,3-оксазол-2-ил]-2,2диметилциклопропил } бензолсульфонамид;4- {(15.35) -3 - [4- (2,5-d Ifluorophenyl) -1,3-oxazol-2-yl] -2,2dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-3-(4-от/?еот-бутил-1,3-оксазол-2-ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -3- (4-from /? Eot-butyl-1,3-oxazol-2-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-3-(4-циклопропил-1,3-оксазол-2-ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -3- (4-cyclopropyl-1,3-oxazol-2-yl) -2,2dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(15,25)-2-(4-фенил-1,3-оксазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.25) -2- (4-phenyl-1,3-oxazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- { (15,25)-2- [4-(3 -фторфенил)-1,3 -тиазол-2-ил] циклопропил } бензолсульфонамид;4- {(15.25) -2- [4- (3-fluorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-3-(4-циклопентил-1,3-оксазол-2-ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -3- (4-cyclopentyl-1,3-oxazol-2-yl) -2,2dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-3-(5-циклопентил-1,3-тиазол-2-ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -3- (5-cyclopentyl-1,3-thiazol-2-yl) -2,2dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- { (15,25)-2- [5 -(3 -фторфенил)-1,3 -тиазол-2-ил] циклопропил } бензолсульфонамид;4- {(15.25) -2- [5 - (3-fluorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[(15,35)-3 -(5-циклопентил-1,3 -оксазол-2-ил)-2,2дифторциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -3 - (5-cyclopentyl-1,3-oxazol-2-yl) -2,2 difluorocyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-{(15,35)-3-[4-(2-фторфенил)-1,3-оксазол-2-ил]-2,2диметилциклопропил } бензолсульфонамид;4 - {(15.35) -3- [4- (2-fluorophenyl) -1,3-oxazol-2-yl] -2,2 dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{(15,35)-3-[4-(2,5-дифторфенил)-1,3-оксазол-2-ил]-2,2диметилциклопропил } бензолсульфонамид;4 - {(15.35) -3- [4- (2,5-difluorophenyl) -1,3-oxazol-2-yl] -2,2 dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-{(15,35)-3-[4-(2,4-дифторфенил)-1,3-оксазол-2-ил]-2,2диметилциклопропил } бензолсульфонамид;4 - {(15.35) -3- [4- (2,4-difluorophenyl) -1,3-oxazol-2-yl] -2,2 dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[(15,25)-2-(5-от/?еот-бутил-1,3-оксазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.25) -2- (5-from /? Eot-butyl-1,3-oxazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(15,25)-2-(5-циклопропил-1,3-оксазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.25) -2- (5-cyclopropyl-1,3-oxazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(15,25)-2-(4-этил-1,3-оксазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.25) -2- (4-ethyl-1,3-oxazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[( 15,35)-3-(4-/7//х™-бутил-1,3-оксазол-2-ил )-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15.35) -3- (4- / 7 // x ™ -butyl-1,3-oxazol-2-yl) -2,2 dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- [(15,35)-3 -(4-этил-1,3 -оксазол-2-ил)-2,2-д иметилциклопропил] бензолсульфонамид;4- [(15.35) -3 - (4-ethyl-1,3-oxazol-2-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- [(15,25)-2-(4-фенил-1,3 -тиазол-2-ил)циклопропил] бензолсульфонамид;4- [(15.25) -2- (4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

- 18 035585- 18 035585

4-[(15',35')-3-[4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2,2диметилциклопропил } бензол сульфонамид;4 - [(15 ', 35') - 3- [4- (3-fluorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2,2 dimethylcyclopropyl} benzene sulfonamide;

4- ί (15',35’)-2,2-диметил-З-[4-(пропан-2-ил)-1,3 -тиазол-2ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- ί (15 ', 35')-2,2-dimethyl-3- [4- (propan-2-yl) -1,3-thiazol-2yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[(17?,27?)-2-(4-фенил-1Я-имидазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17?, 27?) - 2- (4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(17?,37?)-3-(5-циклопентил-1,3-оксазол-2-ил)-2,2дифторциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17?, 37?) - 3- (5-cyclopentyl-1,3-oxazol-2-yl) -2,2 difluorocyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(1 S,3S)-3 -(5-циклопентил-1,3 -оксазол-2-ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(1 S, 3S) -3 - (5-cyclopentyl-1,3-oxazol-2-yl) -2,2 dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(17?,27?)-2-(5-циклопентил-1,3-тиазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17?, 27?) - 2- (5-cyclopentyl-1,3-thiazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(1 S,3S)-3-(5-циклопентил-1,3 -тиазол-2-ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(1 S, 3S) -3- (5-cyclopentyl-1,3-thiazol-2-yl) -2,2 dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(1 S,3S)-3-(4-циклопентил-1,3 -оксазол-2-ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(1 S, 3S) -3- (4-cyclopentyl-1,3-oxazol-2-yl) -2,2 dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- { (lR,2R)-2-[5 -(3 -фторфенил)-1,3 -тиазол-2-ил] циклопропил } бензолсульфонамид;4- {(lR, 2R) -2- [5 - (3-fluorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4- [(17?,27?)-2-(4-циклопентил-1,3 -оксазол-2-ил)циклопропил] бензолсульфонамид;4- [(17?, 27?) - 2- (4-cyclopentyl-1,3-oxazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(17?,35)-3-(4-циклогексил-1,3-тиазол-2-ил)-2,2дифторциклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17?, 35) -3- (4-cyclohexyl-1,3-thiazol-2-yl) -2,2 difluorocyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(15*,35)-2,2-диметил-3-(2-фенил-1,3-оксазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамид:4 - [(15 *, 35) -2,2-dimethyl-3- (2-phenyl-1,3-oxazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide:

4-[(15',25)-2-(2-фенил-1,3-оксазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15 ', 25) -2- (2-phenyl-1,3-oxazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[(17?,27?)-2-(2-фенил-1,3-оксазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(17?, 27?) - 2- (2-phenyl-1,3-oxazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- [(1S, 35)-2,2-диметил-З -(3 -фенилизоксазол-5 -ил)циклопропил] бензолсульфонамид;4- [(1S, 35) -2,2-dimethyl-3 - (3-phenylisoxazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- { (17?,37?)-3 - [ 1 -(3 -фторфенил)- 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] -2,2диметилциклопропил } бензолсульфонамид;4- {(17?, 37?) - 3 - [1 - (3-fluorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-4-yl] -2,2dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide;

4- {(15*, 35)-3 - [ 1 -(3 -фторфенил)- 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] -2,2д иметилциклопропил} бензолсульфонамид;4- {(15 *, 35) -3 - [1 - (3-fluorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-4-yl] -2.2d imethylcyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[(15*, 35)-2,2-диметил-З-(1-фенил-1Я-1,2,3-триазол-4ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - [(15 *, 35) -2,2-dimethyl-3- (1-phenyl-1H-1,2,3-triazol-4yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

- 19 035585- 19 035585

4-((17/, 37/)-3 -(1 -циклопентил- 1Я-пиразол-4-ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - ((17 /, 37 /) - 3 - (1 -cyclopentyl-1H-pyrazol-4-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-((17/, 37/)-3-(5-этокси-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - ((17 /, 37 /) - 3- (5-ethoxy-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2,2dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-{(17/,27/)-2-[5-(3-фторфенил)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4 - {(17 /, 27 /) - 2- [5- (3-fluorophenyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-((17/, 27/)-2-(5-циклогексил-1,2,4-тиадиазол-3-ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - ((17 /, 27 /) - 2- (5-cyclohexyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- { (15,35)-2,2-дифтор-З -[5-(пиперидин-1 -ил)-1,2,4-тиадиазол-З ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(15.35) -2,2-difluoro-3 - [5- (piperidin-1-yl) -1,2,4-thiadiazol-3 yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-((15,35)-2,2-дифтор-3-(5-фенил-1,2,4-тиадиазол-3-ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - ((15.35) -2,2-difluoro-3- (5-phenyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- [(17/,27/)-2-(2-циклопентил-1,3 -тиазол-4-ил)циклопропил] бензолсульфонамид;4- [(17 /, 27 /) - 2- (2-cyclopentyl-1,3-thiazol-4-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- [(15,35)-3 -(2-циклопентил-1,3 -тиазол-4-ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4- [(15.35) -3 - (2-cyclopentyl-1,3-thiazol-4-yl) -2,2 dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-((17/, 37/)-3-(5-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамид;4 - ((17 /, 37 /) - 3- (5-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -2,2 dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-((17/,37/)-2,2-диметил-3-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-Зил)циклопропил]бензолсульфонамид;4 - ((17 /, 37 /) - 2,2-dimethyl-3- (5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-Zyl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- { (17/,37/)-3-(5-(3 -фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-З -ил]-2,2д иметилциклопропил } бензолсульфонамид;4- {(17 /, 37 /) - 3- (5- (3-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2d imethylcyclopropyl} benzenesulfonamide;

4- [(17/, 37/)-2,2-диметил-З - { 5 - [ 1 -(трифторметил)циклопропил] -1,2,4-оксадиазол-З ил}циклопропил]бензолсульфонамид;4- [(17 /, 37 /) - 2,2-dimethyl-3 - {5 - [1 - (trifluoromethyl) cyclopropyl] -1,2,4-oxadiazol-3 yl} cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- { (17/,37/)-2,2-диметил-З -[5-(пиперидин-1 -ил)-1,2,4-оксадиазол-З ил]циклопропил}бензолсульфонамид;4- {(17 /, 37 /) - 2,2-dimethyl-3 - [5- (piperidin-1-yl) -1,2,4-oxadiazol-3 yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide;

4- [(17/,27/)-2-(2-циклопентил-1,3 -оксазол-5 -ил)циклопропил] бензолсульфонамид;4- [(17 /, 27 /) - 2- (2-cyclopentyl-1,3-oxazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-((15,25)-2-(2-фенил-1,3 -тиазол-5 -ил)циклопропил] бензолсульфонамид;4 - ((15.25) -2- (2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4-[трапс-2.2-дифтор-З -(5 -фенил-1,3 -оксазол-2-ил)циклопропил] бензолсульфонамид;4- [traps-2.2-difluoro-3 - (5-phenyl-1,3-oxazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- [2-метил-З -(3 -фенил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)циклопропил] бензолсульфонамид;4- [2-methyl-3 - (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- \транс-2-(3 -фенил-1,2,4-оксад иазол-5 -ил)спиро[2.4] гепт-1 -ил] бензолсульфонамид;4- \ trans-2- (3-phenyl-1,2,4-oxad iazol-5-yl) spiro [2.4] hept-1-yl] benzenesulfonamide;

4-{от/?ш/с-2-[3-(3-фторфенил)-1,2,4-тиад иазол-5-ил] циклопропил} бензолсульфонамид; 4-[/7?/7<7//с-2,2-дихлор-3-(3-циклопентил-1,2,4-оксад иазол-5 ил)циклопропил]бензолсульфонамид;4- {from /? Br / s-2- [3- (3-fluorophenyl) -1,2,4-thiad iazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4 - [/ 7? / 7 <7 // c-2,2-dichloro-3- (3-cyclopentyl-1,2,4-oxad iazol-5 yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide;

4- {транс-3 -(5-(3 -фторфенил)изоксазол-3 -ил] -2,2диметилциклопропил } бензолсульфонамид;4- {trans-3 - (5- (3-fluorophenyl) isoxazol-3-yl] -2,2 dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide;

4-[/7?/л7//с-2,2-д и метил-3 -(3 -фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]-3 фторбензолсульфонамид;4 - [/ 7? / L7 // c-2,2-d and methyl-3 - (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] -3 fluorobenzenesulfonamide;

4-[/7?/7С7//с-2,2-диметил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]-2метилбензолсульфонамид; и4 - [/ 7? / 7C7 // c-2,2-dimethyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] -2methylbenzenesulfonamide; and

4-[/77/7<7//с-2,2-дихлор-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамид.4 - [/ 77/7 <7 // c-2,2-dichloro-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают следующее:Other embodiments of the present invention include the following:

(а) фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), и фармацевтически приемлемый носитель;(a) a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier;

(b) фармацевтическую композицию (a), дополнительно содержащую второй терапевтический агент,(b) a pharmaceutical composition (a) further comprising a second therapeutic agent,

- 20 035585 выбранный из группы, состоящей из ингибиторов ацетилхолинэстеразы, таких как донепезил, ривастигмин и галантамин; антагонистов NMDA-рецепторов, таких как мемантин; ингибиторов бета-секретазы, таких как верубецестат (verubecestat) и AZD3293; агонистов M4 mAChR или PAM; антагонистов mGluR2 или NAM или PAM; антагонистов 5-HT6, таких как идалопирдин, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 и SYN-120; антагонистов H3-гистаминовых рецепторов, таких как S38093; ингибиторов PDE4, таких как HT0712; ингибиторов PDE9, таких как BI40936; ингибиторов HDAC6; нейролептиков; ингибиторов LRRK2; ингибиторов MAO- B и лево допы;- 20 035585 selected from the group consisting of acetylcholinesterase inhibitors such as donepezil, rivastigmine and galantamine; antagonists of NMDA receptors such as memantine; beta-secretase inhibitors such as verubecestat and AZD3293; M4 mAChR or PAM agonists; antagonists of mGluR2 or NAM or PAM; 5-HT6 antagonists such as idalopyrdin, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 and SYN-120; H3 histamine receptor antagonists such as S38093; PDE4 inhibitors such as HT0712; PDE9 inhibitors such as BI40936; HDAC6 inhibitors; antipsychotics; LRRK2 inhibitors; MAO-B and levo dopa inhibitors;

(c) фармацевтическую композицию (b), где второй терапевтический агент представляет собой антипсихотик, выбранный из группы, состоящей из клозапина, оланзапина, рисперидона, арипипразола, кветиапина, галоперидола, локсапина, тиоридазина, молиндона, тиотиксена, флуфеназина, мезоридазина, трифлуоперазина, хлорпромазина и перфеназина;(c) a pharmaceutical composition (b), wherein the second therapeutic agent is an antipsychotic selected from the group consisting of clozapine, olanzapine, risperidone, aripiprazole, quetiapine, haloperidol, loxapine, thioridazine, molindone, thioperaxene, fluphenlorpromazine, trifluidazine and perphenazine;

(d) фармацевтическую комбинацию, которая представляет собой (i) соединение формулы (I) и (ii) второй терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из ингибиторов ацетилхолинэстеразы, таких как донепезил, ривастигмин и галантамин; антагонистов NMDA-рецепторов, таких как мемантин; ингибиторов бета-секретазы, таких как верубецестат и AZD3293; агонистов M4 mAChR или PAM; антагонистов mGluR2 или NAM или PAM; антагонистов 5-HT6, таких как идалопирдин, RVT-101, AVN101, AVN322, SUVN-502 и SYN-120; антагонистов H3-гистaминовых рецепторов, таких как S38093; ингибиторов PDE4, таких как HT0712; ингибиторов PDE9, таких как BI40936; ингибиторов HDAC6; нейролептиков; ингибиторов LRRK2; ингибиторов MAO-B и леводопы, где каждое соединение формулы (I) и второй терапевтический агент используют в количестве, которое делает комбинацию эффективной для лечения когнитивных нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и шизофренией;(d) a pharmaceutical combination which is (i) a compound of formula (I) and (ii) a second therapeutic agent selected from the group consisting of acetylcholinesterase inhibitors such as donepezil, rivastigmine and galantamine; antagonists of NMDA receptors such as memantine; beta-secretase inhibitors such as verubecestat and AZD3293; M4 mAChR or PAM agonists; antagonists of mGluR2 or NAM or PAM; 5-HT6 antagonists such as idalopyrdin, RVT-101, AVN101, AVN322, SUVN-502 and SYN-120; histamine H3 receptor antagonists such as S38093; PDE4 inhibitors such as HT0712; PDE9 inhibitors such as BI40936; HDAC6 inhibitors; antipsychotics; LRRK2 inhibitors; inhibitors of MAO-B and levodopa, where each compound of formula (I) and the second therapeutic agent is used in an amount that makes the combination effective for the treatment of cognitive impairment associated with Alzheimer's disease, Parkinson's disease and schizophrenia;

(e) комбинацию (d), где второй терапевтический агент представляет собой антипсихотик, выбранный из группы, состоящей из клозапина, оланзапина, рисперидона, арипипразола, кветиапина, галоперидола, локсапина, тиоридазина, молиндона, тиотиксена, флуфеназина, мезоридазина, трифлуоперазина, хлорпромазина и перфеназина;(e) combination (d), wherein the second therapeutic agent is an antipsychotic selected from the group consisting of clozapine, olanzapine, risperidone, aripiprazole, quetiapine, haloperidol, loxapine, thioridazine, molindone, thiothixene, fluphenazine, triforfluoperazine, and perphenazine;

(f) применение соединения формулы (I) при получении лекарственного средства для модулирования активности α7 nAChR у субъекта, нуждающегося в этом;(f) the use of a compound of formula (I) in the preparation of a medicament for modulating α7 nAChR activity in a subject in need thereof;

(g) применение соединения формулы (I) при получении лекарственного средства для лечения когнитивных нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и шизофренией, у субъекта, нуждающегося в этом;(g) the use of a compound of formula (I) in the preparation of a medicament for the treatment of cognitive impairment associated with Alzheimer's disease, Parkinson's disease and schizophrenia in a subject in need thereof;

(h) способ лечения когнитивных нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и шизофренией, и/или снижения возможности возникновения или степени тяжести симптомов когнитивных нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и шизофренией, у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение данному субъекту эффективного количества соединения формулы (I);(h) a method of treating cognitive impairment associated with Alzheimer's disease, Parkinson's disease and schizophrenia and / or reducing the occurrence or severity of symptoms of cognitive impairment associated with Alzheimer's disease, Parkinson's disease and schizophrenia in a subject in need thereof, which includes administering to the subject an effective amount of a compound of formula (I);

(i) способ (h), где соединение формулы (I) вводится в комбинации с эффективным количеством по меньшей мере одного второго терапевтического агента, выбранного из группы, включающей ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезил, ривастигмин и галантамин; антагонисты NMDA-рецепторов, такие как мемантин; ингибиторы бета-секретазы, такие как верубецестат и AZD3293; агонисты M4 mAChR или PAM; антагонисты mGluR2 или NAM или PAM; антагонисты 5-HT6, такие как идалопирдин, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 и SYN-120; антагонисты H3-гистαминового рецептора, такие как S38093; ингибиторы PDE4, такие как HT0712; ингибиторы PDE9, такие как BI40936; ингибиторы HDAC6; нейролептики; ингибиторы LRRK2; ингибиторы MAO-B и леводопу;(i) method (h), wherein the compound of formula (I) is administered in combination with an effective amount of at least one second therapeutic agent selected from the group consisting of acetylcholinesterase inhibitors such as donepezil, rivastigmine and galantamine; antagonists of NMDA receptors such as memantine; beta-secretase inhibitors such as verubecestat and AZD3293; M4 mAChR or PAM agonists; antagonists of mGluR2 or NAM or PAM; 5-HT6 antagonists such as idalopyrdin, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502, and SYN-120; H3 histαamine receptor antagonists such as S38093; PDE4 inhibitors such as HT0712; PDE9 inhibitors such as BI40936; HDAC6 inhibitors; antipsychotics; LRRK2 inhibitors; MAO-B inhibitors and levodopa;

(j) способ (i), где второй терапевтический агент представляет собой антипсихотик, выбранный из группы, состоящей из клозапина, оланзапина, рисперидона, арипипразола, кветиапина, галоперидола, локсапина, тиоридазина, молиндона, тиотиксена, флуфеназина, мезоридазина, трифлуоперазина, хлорпромазина и перфеназина;(j) method (i), wherein the second therapeutic agent is an antipsychotic selected from the group consisting of clozapine, olanzapine, risperidone, aripiprazole, quetiapine, haloperidol, loxapine, thioridazine, molindone, thiothixene, fluphenazine, mesloropromoperazine, and perphenazine;

(k) способ модулирования активности a7 nAChR у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение субъекту фармацевтической композиции (a), (b) или (c) или комбинации (d) или (e);(k) a method of modulating a7 nAChR activity in a subject in need thereof, which comprises administering to the subject a pharmaceutical composition (a), (b) or (c) or a combination of (d) or (e);

(l) способ лечения когнитивных нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и шизофренией, и/или снижения возможности возникновения или степени тяжести симптомов когнитивных нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и шизофренией, у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение субъекту фармацевтической композиции (a), (b) или (c) или комбинации (d) или (e).(l) a method of treating cognitive impairment associated with Alzheimer's disease, Parkinson's disease and schizophrenia and / or reducing the occurrence or severity of symptoms of cognitive impairment associated with Alzheimer's disease, Parkinson's disease and schizophrenia in a subject in need thereof, which includes administering to the subject a pharmaceutical composition (a), (b) or (c) or a combination of (d) or (e).

В вариантах осуществления соединений и солей, приведенных выше, следует понимать, что каждый вариант осуществления может быть объединен с одним или более другими вариантами осуществления в той степени, в какой такая комбинация обеспечивает стабильное соединение или соль и согласуется с описанием вариантов осуществления. Также следует понимать, что варианты осуществления композиций и способов, приведенных как (a)-(l) выше, понимаются как включающие все варианты осуществления соединений и/или солей, включая такие варианты осуществления, которые являются результатомIn the embodiments of the compounds and salts above, it should be understood that each embodiment can be combined with one or more other embodiments to the extent that such combination provides a stable compound or salt and is consistent with the description of the embodiments. It should also be understood that embodiments of the compositions and methods described as (a) - (l) above are understood to include all embodiments of the compounds and / or salts, including such embodiments that result from

- 21 035585 комбинаций вариантов осуществления.- 21,035,585 combinations of embodiments.

Дополнительные варианты осуществления изобретения включают фармацевтические композиции, комбинации, применения и способы, изложенные в (a)-(l) выше, где соединение по настоящему изобретению, применяемое в них, представляет собой соединение одного из вариантов осуществления, аспектов, классов, подклассов или отличительных признаков соединений, описанных выше. Во всех этих вариантах осуществления соединение необязательно может быть использовано в форме фармацевтически приемлемой соли или гидрата, если это необходимо.Additional embodiments of the invention include the pharmaceutical compositions, combinations, uses and methods set out in (a) - (l) above, wherein the compound of the present invention used therein is a compound of one of the embodiments, aspects, classes, subclasses or distinctive signs of the compounds described above. In all of these embodiments, the compound may optionally be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt or hydrate, if desired.

Настоящее изобретение также включает соединение по настоящему изобретению для использования (i) в (ii) в качестве лекарственного средства для или (iii) при изготовлении лекарственного средства для (a) предупреждения или лечения когнитивных нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, шизофренией и L-DOPA-индуцированной дискинезией, или (b) лечения когнитивных нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, шизофренией и L-DOPAиндуцированной дискинезией и/или снижения возможности возникновения или степени тяжести симптомов когнитивных нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, шизофренией и L-DOPA-индуцированной дискинезией, или (c) применения в медицине. В этих применениях соединения по настоящему изобретению могут быть необязательно использованы в комбинации с одним или более терапевтическими агентами, выбранными из ингибиторов ацетилхолинэстеразы, таких как донепезил, ривастигмин и галантамин; антагонистов NMDA-рецепторов, таких как мемантин; ингибиторов бета-секретазы, такие как верубецестат и AZD3293; агонистов M4 mAChR или PAM; антагонистов mGluR2 или NAM или PAM; антагонистов 5-HT6, таких как идалопирдин, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 и SYN-120; антагонистов H3-гистаминовых рецепторов, таких как S38093; ингибиторов PDE4, таких как HT0712; ингибиторов PDE9, таких как BI40936; ингибиторов HDAC6; нейролептиков; ингибиторов LRRK2; ингибиторов MAO-B и леводопы.The present invention also includes a compound of the present invention for use in (i) in (ii) as a medicament for or (iii) in the manufacture of a medicament for (a) preventing or treating cognitive impairment associated with Alzheimer's disease, Parkinson's disease, schizophrenia and L-DOPA-induced dyskinesia, or (b) treating cognitive impairment associated with Alzheimer's disease, Parkinson's disease, schizophrenia and L-DOPA-induced dyskinesia and / or reducing the likelihood or severity of symptoms of cognitive impairment associated with Alzheimer's disease, Parkinson's disease, schizophrenia and L-DOPA-induced dyskinesia; or (c) medical applications. In these uses, the compounds of the present invention may optionally be used in combination with one or more therapeutic agents selected from acetylcholinesterase inhibitors such as donepezil, rivastigmine and galantamine; antagonists of NMDA receptors such as memantine; beta-secretase inhibitors such as verubecestat and AZD3293; M4 mAChR or PAM agonists; antagonists of mGluR2 or NAM or PAM; 5-HT6 antagonists such as idalopyrdin, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 and SYN-120; H3 histamine receptor antagonists such as S38093; PDE4 inhibitors such as HT0712; PDE9 inhibitors such as BI40936; HDAC6 inhibitors; antipsychotics; LRRK2 inhibitors; MAO-B inhibitors and levodopa.

Химические названия, общие названия и химические структуры могут использоваться взаимозаменяемо для описания одной и той же структуры. Если химическое соединение относится к использованию как химической структуры, так и химического названия и существует двусмысленность толкования между данными структурой и названием, считается, что преобладает структура.Chemical names, common names, and chemical structures can be used interchangeably to describe the same structure. If a chemical compound refers to the use of both a chemical structure and a chemical name, and there is an ambiguity of interpretation between the given structure and the name, the structure is considered to prevail.

Используемый в настоящем документе термин введение и его варианты (например, введение соединения) по отношению к соединению по изобретению означает предоставление соединения пациенту, нуждающемуся в лечении. Когда соединение по изобретению предоставляется в комбинации с одним или более другими активными агентами (например, ингибиторами холинэстеразы, такими как донепезил, ривастигмин и галантамин), введение и его варианты, как каждое понимается, включает одновременное и последовательное предоставление соединения или соли и других агентов.As used herein, the term administration and variations thereof (eg, administration of a compound) with respect to a compound of the invention means providing a compound to a patient in need of treatment. When a compound of the invention is provided in combination with one or more other active agents (e.g., cholinesterase inhibitors such as donepezil, rivastigmine and galantamine), administration and variations thereof are each understood to include the simultaneous and sequential provision of the compound or salt and other agents.

Используемый здесь термин 5-членное гетероарильное кольцо относится к стабильному ненасыщенному 5-членному кольцу, которое содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. 5-членное гетероарильное кольцо в пределах объема настоящего определения включает, но не ограничивается ими, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил и триазолил.As used herein, the term 5-membered heteroaryl ring refers to a stable unsaturated 5-membered ring that contains 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of O, N, and S. A 5-membered heteroaryl ring within the scope of this definition includes but not limited to, furanyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, and triazolyl.

Термин алкокси относится к группе алкил-O-. Алкоксигруппы могут быть замещены, как указано.The term alkoxy refers to an alkyl-O- group. Alkoxy groups can be substituted as indicated.

Термин алкил относится к алифатической углеводородной группе, в которой один из ее атомов водорода заменен на связь. Алкильная группа может быть прямой или разветвленной и содержать от 1 до 12 атомов углерода. В различных вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода [(С1-С6)алкил], или от 1 до 4 атомов углерода [(С1-С4)алкил], или от 1 до 3 атомов углерода [(С1-С3)алкил]. Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, н-гексил, изогексил и неогексил. В одном варианте осуществления алкильная группа является линейной. В другом варианте осуществления алкильная группа является разветвленной.The term alkyl refers to an aliphatic hydrocarbon group in which one of its hydrogen atoms is replaced by a bond. The alkyl group can be straight or branched and contain from 1 to 12 carbon atoms. In various embodiments, the alkyl group contains from 1 to 6 carbon atoms, [(C1-C6) alkyl], or from 1 to 4 carbon atoms, [(C1-C4) alkyl], or from 1 to 3 carbon atoms, [(C1 -C 3 ) alkyl]. Non-limiting examples of alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, neopentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, and neohexyl. In one embodiment, the alkyl group is linear. In another embodiment, the alkyl group is branched.

Термин арил (или арильная кольцевая система) относится к любым моно- и поликарбоциклическим кольцевым системам, в которых отдельные карбоциклические кольца в поликольцевых системах являются конденсированными или присоединены друг к другу через одинарную связь и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Подходящие арильные группы включают фенил, инданил, нафтил, тетрагидронафтил и бифенил. Арильные кольцевые системы могут включать, при необходимости, указание переменной, к которой прикреплен конкретный кольцевой атом. Если не указано иное, заместители к арильным кольцевым системам могут быть присоединены к любому кольцевому атому при условии, что такое присоединение приводит к образованию стабильной кольцевой системы.The term aryl (or aryl ring system) refers to any mono- and polycarbocyclic ring systems in which the individual carbocyclic rings in the poly-ring systems are fused or attached to each other through a single bond and where at least one ring is aromatic. Suitable aryl groups include phenyl, indanyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, and biphenyl. Aryl ring systems can include, if necessary, an indication of the variable to which a particular ring atom is attached. Unless otherwise indicated, substituents on aryl ring systems can be attached to any ring atom, provided that such attachment results in a stable ring system.

Термин композиция предназначен для включения продукта, содержащего указанные ингредиенты, а также любого продукта, который является результатом соединения указанных ингредиентов.The term composition is intended to include a product containing the specified ingredients as well as any product that results from the combination of the specified ingredients.

Термин соединение предназначен для включения химических агентов, описываемых общей формулой (I), во всех формах. Такие химические агенты могут присутствовать в различных формах, таких как гидраты, сольваты и полиморфы.The term compound is intended to include the chemical agents of general formula (I) in all forms. Such chemical agents can be present in various forms such as hydrates, solvates, and polymorphs.

- 22 035585- 22 035585

Термин циклоалкил в контексте данного документа относится к неароматической моно- или мультициклической кольцевой системе, содержащей от 3 до 10 кольцевых атомов углерода. В одном варианте осуществления циклоалкил содержит от 5 до 10 кольцевых атомов углерода. В другом варианте осуществления циклоалкил содержит от 3 до 7 кольцевых атомов. В другом варианте осуществления циклоалкил содержит от 3 до 6 кольцевых атомов [(Cз-C6)циклоалкuл]. В другом варианте осуществления циклоалкил содержит от 5 до 7 кольцевых атомов. В другом варианте осуществления циклоалкил содержит от 5 до 6 кольцевых атомов. Термин циклоалкил также охватывает циклоалкильную группу, как определено выше, которая является конденсированной с арильным (например, бензол) или гетероарильным кольцом. Неограничивающие примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Неограничивающие примеры мультициклических циклоалкилов включают 1-декалинил, норборнил, бицикло[3.1.0]гексил и адамантил. Термин 3-7-членный циклоалкил относится к циклоалкильной группе, имеющей от 3 до 7 кольцевых атомов углерода. Кольцевой атом углерода циклоалкильной группы может быть функционализирован как карбонильная группа. Иллюстративный пример такой циклоалкильной группы (также именуемой в настоящем документе как циклоалканоильная группа) включает, но не ограничивается им, циклобутаноил:The term cycloalkyl as used herein refers to a non-aromatic mono- or multicyclic ring system containing from 3 to 10 ring carbon atoms. In one embodiment, cycloalkyl contains 5 to 10 ring carbon atoms. In another embodiment, cycloalkyl contains 3 to 7 ring atoms. In another embodiment, cycloalkyl contains 3 to 6 ring atoms [(C3-C 6 ) cycloalkyl]. In another embodiment, cycloalkyl contains 5 to 7 ring atoms. In another embodiment, cycloalkyl contains 5 to 6 ring atoms. The term cycloalkyl also encompasses a cycloalkyl group as defined above that is fused to an aryl (eg benzene) or heteroaryl ring. Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Non-limiting examples of multicyclic cycloalkyls include 1-decalinyl, norbornyl, bicyclo [3.1.0] hexyl, and adamantyl. The term 3-7 membered cycloalkyl refers to a cycloalkyl group having 3 to 7 ring carbon atoms. The ring carbon atom of a cycloalkyl group can be functionalized as a carbonyl group. An illustrative example of such a cycloalkyl group (also referred to herein as a cycloalkanoyl group) includes, but is not limited to, cyclobutanoyl:

Термин эффективное количество, как используется здесь, обозначает количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или лекарственный ответ в ткани, системе, у животного или человека, который является искомым для исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста. В одном варианте осуществления эффективное количество является терапевтически эффективным количеством для облегчения одного или более симптомов заболевания или состояния, подлежащего лечению. В другом варианте осуществления эффективное количество является профилактически эффективным количеством для снижения степени тяжести или вероятности возникновения одного или более симптомов заболевания или состояния. Термин также включает здесь количество активного соединения, достаточное, чтобы модулировать активность α7 nAChR и, таким образом, вызывать искомый ответ (т.е. терапевтически эффективное количество). Когда активное соединение (т.е. активный ингредиент) вводят в виде соли, указания на количество активного ингредиента относятся к соединению в форме свободной кислоты или свободного основания.The term effective amount, as used herein, means the amount of an active compound or pharmaceutical agent that elicits a biological or drug response in a tissue, system, animal, or human that is sought by a researcher, veterinarian, physician, or other clinician. In one embodiment, the effective amount is a therapeutically effective amount for alleviating one or more symptoms of the disease or condition being treated. In another embodiment, the effective amount is a prophylactically effective amount to reduce the severity or likelihood of one or more symptoms of the disease or condition occurring. The term also includes herein an amount of active compound sufficient to modulate the activity of the α7 nAChR and thus elicit the desired response (ie, a therapeutically effective amount). When the active compound (i.e., the active ingredient) is administered as a salt, indications of the amount of the active ingredient refer to the compound in the free acid or free base form.

Термин галоген (или гало) относится к атомам фтора, хлора, брома и йода (также именуемые как фтор, хлор, бром и йод).The term halogen (or halo) refers to the atoms of fluorine, chlorine, bromine, and iodine (also referred to as fluorine, chlorine, bromine, and iodine).

Термин гетероарил в контексте данного документа относится к любой моноциклической или мультициклической кольцевой системе, содержащей от 5 до 14 кольцевых атомов, где от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой O, N или S и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. В одном варианте осуществления гетероарильная группа содержит от 5 до 10 кольцевых атомов. В другом варианте осуществления гетероарильная группа является моноциклической и содержит 5 или 6 кольцевых атомов. В другом варианте осуществления гетероарильная группа является бициклической и содержит 9 или 10 кольцевых атомов. Гетероарильная группа, как правило, присоединяется через кольцевой атом углерода, но может быть присоединена не через атом углерода при условии, что в результате образуется стабильное соединение, и любой атом азота гетероарила может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида. Термин гетероарил также охватывает гетероарильную группу, как определено выше, которая конденсирована с бензольным кольцом. Термин гетероарил также охватывает любую конденсированную полициклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из N, О и S, где по меньшей мере одно кольцо конденсированной полициклической кольцевой системы является ароматическим. Например, термин 9-10-членный бициклический гетероарил охватывает неароматическое 5-членное гетероциклическое кольцо, которое является конденсированным с бензольным или пиридильным кольцом. Неограничивающие примеры гетероарилов включают бензимидазолил, бензимидазолонил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, карбазолил, карболинил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индолинил, индолил, индолазинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтпиридинил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридопиридинил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетразолил, тетразолопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, дигидробензоимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, дигидробензоксазолил, дигидроиндолил, дигидрохинолинил, метилендиоксибензоил и т.п. и все их изомерные формы. Термин гетероарил также относится к частично насыщенным гетероарильным фрагментам, таким как, например, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохинолил и т.п., при условии, что они содержат по меньшей мере одно ароматическое кольцо. В одном вари- 23 035585 анте осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-членный гетероарил. В другом варианте осуществления гетероарильная группа представляет собой 6-членный гетероарил. В другом варианте осуществления гетероарильная группа содержит 5-6-членную гетероарильную группу, конденсированную с бензольным кольцом.The term heteroaryl in the context of this document refers to any monocyclic or multicyclic ring system containing from 5 to 14 ring atoms, where from 1 to 4 ring atoms are independently O, N or S and the remaining ring atoms are carbon atoms and where at least at least one ring is aromatic. In one embodiment, the heteroaryl group contains 5 to 10 ring atoms. In another embodiment, the heteroaryl group is monocyclic and contains 5 or 6 ring atoms. In another embodiment, the heteroaryl group is bicyclic and contains 9 or 10 ring atoms. The heteroaryl group is typically attached through a ring carbon, but may not be attached through a carbon, provided that the result is a stable compound and any nitrogen of the heteroaryl can optionally be oxidized to the corresponding N-oxide. The term heteroaryl also encompasses a heteroaryl group as defined above that is fused to a benzene ring. The term heteroaryl also encompasses any fused polycyclic ring system containing at least one ring heteroatom selected from N, O and S, wherein at least one ring of the fused polycyclic ring system is aromatic. For example, the term 9-10 membered bicyclic heteroaryl encompasses a non-aromatic 5 membered heterocyclic ring that is fused to a benzene or pyridyl ring. Non-limiting examples of heteroaryls include benzimidazolyl, benzimidazolonyl, benzofuranyl, benzofurazanyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, carbazolyl, carbolinyl, cinnolinyl, furanyl, imidazolyl, indolinylindazylazyl, isoquinyl, isoquinyl oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridopyridines, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolyl, quinoxalinyl, tetrazolyl, tetrazolopiridil, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, triazolyl, dihydrobenzoimidazol, dihydrobenzofuranyl, digidrobenzotiofenil, dihydrobenzoxazolyl, dihydroindolyl, dihydroquinolinyl, methylenedioxybenzoyl and the like. and all isomeric forms thereof. The term heteroaryl also refers to partially saturated heteroaryl moieties such as, for example, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinolyl and the like, provided they contain at least one aromatic ring. In one embodiment, the heteroaryl group is 5 membered heteroaryl. In another embodiment, the heteroaryl group is 6 membered heteroaryl. In another embodiment, the heteroaryl group contains a 5-6 membered heteroaryl group fused to a benzene ring.

Термин гетероцикл или гетероциклил, используемый здесь, предназначен для обозначения 3-10-членного неароматического гетероцикла, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, и включает моноциклические или бициклические группы (конденсированные, мостиковые или спироциклические). Дополнительные примеры гетероциклила включают, но не ограничиваются ими, следующие: оксазолин, изоксазолин, оксетанил, тетрагидропиранил, азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидрофуранил, дигидроимидазолил, дигидроизооксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, тетрагидрофуранил и тетрагидротиенил и их N-оксиды. Присоединение гетероциклильного заместителя может происходить через атом углерода или через гетероатом.The term heterocycle or heterocyclyl, as used herein, is intended to mean a 3-10 membered non-aromatic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S, and includes monocyclic or bicyclic groups (fused, bridged, or spirocyclic ). Additional examples of heterocyclyl include, but are not limited to, the following: oxazoline, isoxazoline, oxetanyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, 1,4-dioxanyl, hexahydroazepinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorphidrofuranyl, dyomorpholigyloxyl dihydrooxazolyl, dihydropyrazinyl, dihydropyrazolyl, dihydropyridinyl, dihydropyrimidinyl, dihydropyrrolyl, dihydrotetrazolyl, dihydrothiadiazolyl, dihydrothiazolyl, tetrahydrothienyl, dihydrotidrothiazolyl, and their N-hydroxy-triazolyl and their oxides Attachment of the heterocyclyl substituent can occur through a carbon atom or through a heteroatom.

Термин гидроксиалкил, как используется здесь, относится к алкильной группе, как определено выше, где один или более атомов водорода алкильной группы заменен группой -OH. В одном варианте осуществления гидроксиалкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры гидроксиалкильных групп включают -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH и -CH2CH(OH)CH3. Термин Cl-C6-гидроксиалкил относится к гидроксиалкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Термин Cl-C4-гидроксиалкил относится к гидроксиалкильной группе, имеющей от 1 до 4 атомов углерода. Термин Cl-C3-гидроксиалкил относится к гидроксиалкильной группе, имеющей от 1 до 3 атомов углерода.The term hydroxyalkyl, as used herein, refers to an alkyl group as defined above, wherein one or more hydrogen atoms of the alkyl group are replaced by an —OH group. In one embodiment, the hydroxyalkyl group has 1 to 6 carbon atoms. Non-limiting examples of hydroxyalkyl groups include -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH and -CH2CH (OH) CH 3. The term Cl-C 6 -hydroxyalkyl refers to a hydroxyalkyl group having from 1 to 6 carbon atoms. The term Cl-C 4 -hydroxyalkyl refers to a hydroxyalkyl group having from 1 to 4 carbon atoms. The term Cl-C 3 -hydroxyalkyl refers to a hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms.

В контексте данного документа термин оксо или =O образует карбонильный фрагмент с атомом углерода, к которому он присоединен.In the context of this document, the term oxo or = O forms a carbonyl moiety with the carbon atom to which it is attached.

Под выражением фармацевтически приемлемый подразумевается, что ингредиенты фармацевтической композиции должны быть совместимы друг с другом и не вредны для реципиента.By the expression “pharmaceutically acceptable” it is meant that the ingredients of the pharmaceutical composition must be compatible with each other and not harmful to the recipient.

Термин предотвращение, используемый здесь в отношении болезни Альцгеймера или других неврологических заболеваний, относится к уменьшению вероятности прогрессирования заболевания.The term prevention as used herein in relation to Alzheimer's disease or other neurological diseases refers to reducing the likelihood of disease progression.

Термин субъект (альтернативно упоминаемый здесь как пациент), как используется здесь, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку.The term "subject" (alternatively referred to herein as a patient), as used herein, refers to an animal, preferably a mammal, most preferably a human.

Термин замещенный означает, что один или более атомов водорода на указанном атоме заменен вариантом из указанной группы при условии, что нормальная валентность указанного атома при существующих обстоятельствах не будет превышена и что в результате замены образуется стабильное соединение. Если прямо не указано обратное, замещение указанным заместителем возможно на любом атоме, если такая замена химически допустима и приводит к образованию стабильного соединения. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Стабильное соединение представляет собой соединение, которое может быть получено и выделено, и структура и свойства которого остаются или могут быть оставлены по существу неизменными в течение периода времени, достаточного для использования этого соединения для целей, описанных здесь (например, терапевтическое или профилактическое введение субъекту).The term “substituted” means that one or more hydrogen atoms on a specified atom have been replaced by a variant from a specified group, provided that the normal valence of the specified atom under existing circumstances is not exceeded and that a stable compound is formed as a result of the replacement. Unless expressly indicated otherwise, substitution with the indicated substituent is possible on any atom, if such a substitution is chemically acceptable and leads to the formation of a stable compound. Combinations of substituents and / or variables are only permissible if such combinations lead to stable compounds. A stable compound is a compound that can be prepared and isolated and whose structure and properties remain or can be left substantially unchanged for a period of time sufficient to use the compound for the purposes described herein (e.g., therapeutic or prophylactic administration to a subject) ...

В другом варианте осуществления формулы (I) X представляет собойIn another embodiment of Formula (I), X is

где R1 и R2 представляют собой H.where R 1 and R2 are H.

В другом варианте осуществления формулы (I) Y выбран из от 1 до 4 заместителей, каждый из которых независимо выбран из H, (C1-C4)алкила, галогена и OH, где указанный алкил необязательно замещен одним или более галогеном или OH.In another embodiment of Formula (I), Y is selected from 1 to 4 substituents each independently selected from H, (C 1 -C 4 ) alkyl, halogen, and OH, wherein said alkyl is optionally substituted with one or more halogen or OH.

В другом варианте осуществления формулы (I) Y выбран из 1-4 заместителей, где два заместителя представляют собой H и другие заместители независимо выбраны из (C1-C4)алкила, галогена и OH, где указанный алкил необязательно замещен одним или более галогеном или OH.In another embodiment of formula (I) Y is selected from 1-4 substituents, wherein the two substituents are H and the other substituents are independently selected from (C1-C 4) alkyl, halogen and OH, wherein said alkyl is optionally substituted with one or more halogen or OH.

В другом варианте осуществления формулы (I) Y выбран из 1-4 заместителей, где три заместителя представляют собой H и другие заместители представляют собой (C1 -^алкил или галоген.In another embodiment of Formula (I), Y is selected from 1-4 substituents, wherein three substituents are H and the other substituents are (C1 - ^ alkyl or halogen.

В другом варианте осуществления формулы (I) Y выбран из 1-4 заместителей, где три заместителя представляют собой H и другие заместители выбраны из метила или фтора.In another embodiment of Formula (I), Y is selected from 1-4 substituents, where three substituents are H and the other substituents are selected from methyl or fluoro.

В другом варианте осуществления формулы (I) Y представляет собой H.In another embodiment of Formula (I), Y is H.

В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, которое замещено от 1 до 3 R группами, каждая из которых независимо выбрана из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила, где указанные алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и ге- 24 035585 тероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl,In another embodiment of Formula (I), A is a 5 membered heteroaryl ring that is substituted with 1 to 3 R groups, each independently selected from alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl, wherein said alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and re-24 035585 terrocyclyl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl,

Br, OH, оксо, CF3, OCF3, CN, (Сх-С6)алкила, О(СгС4)алкила, S(C1-C4)алкила, С=О(СгС4>кила, (С1-С4)алкинила, (С3-С6)циклоалкила, О(С3-С6)циклоалкила, С=О(С3-С6)циклоалкила и фенила, где ука занные алкил и фенил необязательно независимо замещены одним или более галогеном, CF3, OH и оксо.Br, OH, oxo, CF3, OCF3, CN, (Cx-C 6 ) alkyl, O (C g C4) alkyl, S (C1-C4) alkyl, C = O (C g C4> keila, (C1-C 4 ) alkynyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, O (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, C = O (C 3 -C 6 ) cycloalkyl and phenyl, wherein said alkyl and phenyl are optionally independently substituted with one or more halogen , CF3, OH and oxo.

В другом варианте осуществления формулы (I) A представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное изIn another embodiment of Formula (I), A is a 5 membered heteroaryl ring selected from

каждое из которых замещено от 1 до 3 R группами, независимо выбранными из CN, алкокси, гало гена, аминоалкила, гидроксиалкила, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила, где указанные алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, OH, оксо, CF3, OCF3, CN, (С1-С4)алкила, О(С1-С4)алкила, S(C1-C4)αлкила, С=О(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкинила, (С3-С6)циклоалкила О(С3-С6)циклоалкила, С=О(С3-С6)циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила, где указанные алкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно независимо замещены одним или более F, Cl, CF3 и оксо.each of which is substituted with 1 to 3 R groups independently selected from CN, alkoxy, halogen, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl, wherein said alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, OH, oxo, CF 3, OCF 3, CN, (C1-C4) alkyl, O (C1-C4) alkyl, S (C 1 -C 4) αlkila , C = O (C1-C 4 ) alkyl, (C1-C 4 ) alkynyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl O (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, C = O (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl, wherein said alkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl are optionally independently substituted with one or more F, Cl, CF3 and oxo.

В другом варианте осуществления формулы (I) или (Ia) A представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное изIn another embodiment of formula (I) or (Ia), A is a 5 membered heteroaryl ring selected from

каждое из которых замещено от 1 до 2 R группами, независимо выбранными из циано, алкокси, галогена, аминоалкила, гидроксиалкила, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила, где указанные алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, OH, оксо, CF3, OCF3, CN, (С1-С4)алкила, О(С1-С4)алкила, S(C1-C4)αлкила, С=О(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкинила, (С3-С6)циклоалкила,each of which is substituted with 1 to 2 R groups independently selected from cyano, alkoxy, halogen, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl, wherein said alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, OH, oxo, CF 3, OCF 3, CN, (C1-C4) alkyl, O (C1-C4) alkyl, S (C 1 -C 4) αlkila, C = O (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkynyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl,

О(С3-С6)циклоалкила, С=О(С3-С6)циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила, где указанные алкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно независимо замещены одним или более F, Cl, CF3 и оксо.O (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, C = O (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl, wherein said alkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl are optionally independently substituted with one or more F, Cl, CF 3 and oxo.

В другом варианте осуществления формулы (I) или (Ia) A представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное изIn another embodiment of formula (I) or (Ia), A is a 5 membered heteroaryl ring selected from

- 25 035585- 25 035585

каждое из которых замещено одной R группой, выбранной из CN, алкокси, галогена, аминоалкила, гидроксиалкила, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила, где указанные алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, OH, оксо, CF3, OCF3, CN, (C1-C4)αлкила, O(C1-^алкила, S(C1-C4)αлкила, C=O(C1-C4)αлкила, (^-ЗДалкинила, (C3-C6)циклоалкила, O(C3-C6)циклоαлкила, C=O(C3-C6)циклоαлкила, арила, гетероарила и гетероциклила, где указанные алкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно независимо замещены одним или более F, Cl, CF3 и оксо.each of which is substituted with one R group selected from CN, alkoxy, halogen, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl, wherein said alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more independently selected substituents from F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, OCF3, CN, (C 1 -C 4 ) α-alkyl, O (C1-^ alkyl, S (C 1 -C 4 ) α-alkyl, C = O (C 1 - C 4 ) αalkyl, (^ -ZDalkynyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, O (C 3 -C 6 ) cycloαalkyl, C = O (C 3 -C 6 ) cycloαalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl, where said alkyl , aryl, heteroaryl, and heterocyclyl are optionally independently substituted with one or more F, Cl, CF3 and oxo.

В другом варианте осуществления формулы (I) или (Ia) A представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из пиразола, тиадиазола, триазола, изоксазола, оксазола, оксадиазола и тиазола, каждый из которых замещен от 1 до 3 R группами, независимо выбранными из CN, алкокси, галогена, аминоалкила, гидроксиалкила, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила, где указанные алкокси, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, OH, оксо, CF3, OCF3, CN, (^А^алкила, O(C1-C4)αлкила, S(C1-C4)αлкила, C=O(C1-C4)αлкила, (^-^алкинила, (C3-C6)циклоαлкила, O(C3-C6)циклоαлкила, C=O(C3-C6)циклоαлкила, арила, гетероарила и гетероциклила, где указанные алкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно независимо замещены одним или более F, Cl, CF3 и оксо.In another embodiment of formula (I) or (Ia), A is a 5 membered heteroaryl ring selected from pyrazole, thiadiazole, triazole, isoxazole, oxazole, oxadiazole and thiazole, each of which is substituted with 1 to 3 R groups independently selected from CN, alkoxy, halogen, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl, wherein said alkoxy, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, OH, oxo, CF 3 , OCF 3 , CN, (^ A ^ alkyl, O (C 1 -C 4 ) α-alkyl, S (C 1 -C 4 ) α-alkyl, C = O (C 1 -C 4 ) α-alkyl, (^ - ^ alkynyl, (C 3 -C 6 ) cycloαalkyl, O (C 3 -C 6 ) cycloαalkyl, C = O (C 3 -C 6 ) cycloαalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl, where said alkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl are optionally independently substituted with one or more F, Cl, CF 3 and oxo.

В другом варианте осуществления формулы (I) или (Ia) A представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из пиразола, тиадиазола, триазола, изоксазола, оксазола, оксадиазола и тиазола, каждое из которых замещено от 1 до 2 R группами, независимо выбранными из (^А^алкила, O(C1-C4)αлкила, (^-^циклоалкила, фенила, инданила, пиперидинила, пиридинила, фуранила, оксазолила, бензоксазинила, циклопентапирролила, тиенопирролила, тиазолила, имидазолила, азетидинила, пирролила, пиразинила, хинолинила и бензотиазолила, где каждый необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, OH, оксо, CF3, OCF3, CN, (^-^алкила, O(C1-C4)αлкила, S(C1-C4)αлкила, C=O(C1-C4)αлкила, (^-^алкинила, (C3-C6)циклоαлкила, O(C3-C6)циклоαлкила, C=O(C3-C6)циклоαлкила, фенила, O-фенила, гетероарила и гетероциклила, где указанные алкил, фенил, гетероарил и гетероциклил необязательно независимо замещены одним или более F, Cl, CF3 и оксо.In another embodiment of formula (I) or (Ia), A is a 5 membered heteroaryl ring selected from pyrazole, thiadiazole, triazole, isoxazole, oxazole, oxadiazole, and thiazole, each of which is substituted with 1 to 2 R groups independently selected from (^ A ^ alkyl, O (C 1 -C 4 ) α-alkyl, (^ - ^ cycloalkyl, phenyl, indanyl, piperidinyl, pyridinyl, furanyl, oxazolyl, benzoxazinil, cyclopentapyrrolyl, thienopyrrolyl, thiazolyl, imidazolyl, azetidinyl, pyrrolinyl , quinolinyl and benzothiazolyl, where each is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, OH, oxo, CF 3 , OCF 3 , CN, (^ - ^ alkyl, O (C 1 -C 4 ) α-alkyl , S (C 1 -C 4 ) α-alkyl, C = O (C 1 -C 4 ) α-alkyl, (^ - ^ alkynyl, (C 3 -C 6 ) cycloα-alkyl, O (C 3 -C 6 ) cyclo-alkyl, C = O (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, phenyl, O-phenyl, heteroaryl, and heterocyclyl, wherein said alkyl, phenyl, heteroaryl, and heterocyclyl are optionally independently substituted with one or more F, Cl, CF3 and oxo.

В другом варианте осуществления формулы (I) или (Ia) A представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из пиразола, тиадиазола, триазола, изоксазола, оксазола, оксадиазола и тиазола, каждое из которых замещено одной R группой, выбранной из (^-^алкила, O(C1-C4)αлкила, (^-^циклоалкила, фенила, инданила, пиперидинила, пиридинила, фуранила, оксазолила, бензоксазинила, циклопентапирролила, тиенопирролила, тиазолила, имидазолила, азетидинила, пирролила, пиразинила, хинолинила и бензотиазолила, где каждый необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, OH, оксо, CF3, OCF3, CN, (^-^алкила, O(C1-C4)αлкила, S(C1-C4)αлкила, C=O(C1-C4)αлкила, (^-ЗДалкинила, (C3-C6)циклоалкила, O(C3-C6)циклоαлкила, C=O(C3-C6)циклоαлкила, фенила, O-фенила, гетероарила и гетероциклила, где указанные алкил, фенил, гетероарил и гетероциклил необязательно независимо замещены одним или более F, Cl, CF3 и оксо.In another embodiment of formula (I) or (Ia), A is a 5-membered heteroaryl ring selected from pyrazole, thiadiazole, triazole, isoxazole, oxazole, oxadiazole, and thiazole, each of which is substituted with one R group selected from (^ - ^ alkyl, O (C 1 -C 4 ) α-alkyl, (^ - ^ cycloalkyl, phenyl, indanyl, piperidinyl, pyridinyl, furanyl, oxazolyl, benzoxazinyl, cyclopentapyrrolyl, thienopyrrolyl, thiazolyl, imidazolyl, azetidinyl, pyrrolyl, pyrrolyl, pyrrolyl where each is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, OH, oxo, CF 3 , OCF 3 , CN, (^ - ^ alkyl, O (C 1 -C 4 ) α-alkyl, S (C 1 -C 4 ) α-alkyl, C = O (C 1 -C 4 ) α-alkyl, (^ -ZDalkynyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, O (C 3 -C 6 ) cycloαalkyl, C = O (C 3 - C 6 ) cycloalkyl, phenyl, O-phenyl, heteroaryl, and heterocyclyl, wherein said alkyl, phenyl, heteroaryl and heterocyclyl are optionally independently substituted with one or more F, Cl, CF 3 and oxo.

В другом варианте осуществления формулы (I) или (Ia) A представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из пиразола, тиадиазола, триазола, изоксазола, оксазола, оксадиазола и тиазола, каждое из которых замещено от 1 до 2 R группами, независимо выбранными из (^-^алкила, O(C1-C4)αлкила, (^-^циклоалкила, фенила, инданила, пиперидинила, пиридинила, фуранила, оксазолила, бензоксазинила, циклопентапирролила, тиенопирролила, тиазолила, имидазолила, азетидинила, пирролила, пиразинила, хинолинила и бензотиазолила, где каждый необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, OH, оксо, CF3, OCF3, CN, (^-^алкила,In another embodiment of formula (I) or (Ia), A is a 5 membered heteroaryl ring selected from pyrazole, thiadiazole, triazole, isoxazole, oxazole, oxadiazole, and thiazole, each of which is substituted with 1 to 2 R groups independently selected from (^ - ^ alkyl, O (C 1 -C 4 ) α-alkyl, (^ - ^ cycloalkyl, phenyl, indanyl, piperidinyl, pyridinyl, furanyl, oxazolyl, benzoxazinyl, cyclopentapyrrolyl, thienopyrrolyl, thiazolyl, imidazolyl, azetidinyl, pyrrolinyl , quinolinyl and benzothiazolyl, where each is optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, OH, oxo, CF 3 , OCF 3 , CN, (^ - ^ alkyl,

- 26 035585- 26 035585

О(С.’|-С-|)алкила, S(C1-C4)алкила, С=О(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкинила, (С3-С6)циклоалкила,O (C. '| -C- |) alkyl, S (C 1 -C 4 ) alkyl, C = O (C1-C 4 ) alkyl, (C1-C 4 ) alkynyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl ,

О(С3-С6)циклоалкила, С=О(С3-С6)циклоалкила, фенила и O-фенила.O (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, C = O (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, phenyl and O-phenyl.

В другом варианте осуществления формулы (I) или (Ia) A представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из пиразола, тиадиазола, триазола, изоксазола, оксазола, оксадиазола и тиазола, каждое из которых замещено одной R группой, выбранной из (С1-С4)алкила, О(С1-С4)алкила, (С3-С6)циклоалкила, фенила, инданила, пиперидинила, пиридинила, фуранила, оксазолила, бензоксазинила, циклопентапирролила, тиенопирролила, тиазолила, имидазолила, азетидинила, пирролила, пиразинила, хинолинила и бензотиазолила, где каждый необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, OH, оксо, CF3, OCF3, CN, (С1-С4)алкила, О(С1-С4)алкила, S(C1-C4)алкила, С=О(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкинила, (С3-С6)циклоалкила, О(С3-С6)циклоалкила, С=О(С3-С6)циклоалкила, фенила и O-фенила.In another embodiment of formula (I) or (Ia), A is a 5-membered heteroaryl ring selected from pyrazole, thiadiazole, triazole, isoxazole, oxazole, oxadiazole, and thiazole, each of which is substituted with one R group selected from (C1- C 4 ) alkyl, O (C1-C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, phenyl, indanyl, piperidinyl, pyridinyl, furanyl, oxazolyl, benzoxazinyl, cyclopentapyrrolyl, thienopyrrolyl, thiazolyl, imidazolyl, azetidinyl, pyrazinyl , quinolinyl and benzothiazolyl, each optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, OCF3, CN, (C1-C4) alkyl, O (C1-C4) alkyl, S (C 1 -C 4 ) alkyl, C = O (C1-C 4 ) alkyl, (C1-C 4 ) alkynyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, O (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, C = O (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, phenyl and O-phenyl.

В другом варианте осуществления формулы (I) или (Ia) A представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из фуранила, имидазолила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила, оксазолила, пиразолила, пирролила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиенила и триазолила.In another embodiment of formula (I) or (Ia), A is a 5 membered heteroaryl ring selected from furanyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, and triazolyl.

В другом варианте осуществления формулы (I), (Ia) или (Ib), когда R группы представляют собой арил, гетероарил и гетероциклил, указанные арил, гетероарил и гетероциклил независимо выбраны из фенила, инданила, пиперидинила, пиридинила, фуранила, оксазолила, бензоксазинила, циклопентапирролила, тиенопирролила, тиазолила, имидазолила, азетидинила, пирролила, пиразинила, хинолинила и бензотиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним или более F, С1, Br, OH, оксо, CF3, OCF3, СК, (С1-С4)алкилом, О(С1-С4)алкилом, S(C1-C4)алкилом, С=О(С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкинилом, (С3-С6)циклоалкилом, О(С3-С6)циклоалкилом, С=О(С3-С6)циклоалкилом, арилом, гетероарилом и гетероциклилом, где указанные алкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно независимо замещены одним или более F, С1, CF3 и оксо.In another embodiment of formula (I), (Ia) or (Ib), when the R groups are aryl, heteroaryl and heterocyclyl, said aryl, heteroaryl and heterocyclyl are independently selected from phenyl, indanyl, piperidinyl, pyridinyl, furanyl, oxazolyl, benzoxazinyl , cyclopentapyrrolyl, thienopyrrolyl, thiazolyl, imidazolyl, azetidinyl, pyrrolyl, pyrazinyl, quinolinyl and benzothiazolyl, each of which is optionally substituted with one or more F, C1, Br, OH, oxo, CF 3 , OCF 3 , CK, (C1-C 4 ) alkyl, O (C1-C4) alkyl, S (C 1 -C 4) alkyl, C = O (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkynyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl, O (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, C = O (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl, wherein said alkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl are optionally independently substituted with one or more F, C1, CF 3 and oxo.

В другом варианте осуществления формулы (I), (Ia) или (Ib), когда R группы представляют собой арил, гетероарил и гетероциклил, указанные арил, гетероарил и гетероциклил независимо выбраны из фенила, инданила, пиперидинила, пиридинила, фуранила, оксазолила, бензоксазинила, циклопентапирролила, тиенопирролила, тиазолила, имидазолила, азетидинила, пирролила, пиразинила, хинолинила и бензотиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним или более F, С1, Br, OH, оксо, CF3, OCFз,In another embodiment of formula (I), (Ia) or (Ib), when the R groups are aryl, heteroaryl and heterocyclyl, said aryl, heteroaryl and heterocyclyl are independently selected from phenyl, indanyl, piperidinyl, pyridinyl, furanyl, oxazolyl, benzoxazinyl , cyclopentapyrrolyl, thienopyrrolyl, thiazolyl, imidazolyl, azetidinyl, pyrrolyl, pyrazinyl, quinolinyl and benzothiazolyl, each of which is optionally substituted with one or more F, C1, Br, OH, oxo, CF 3 , OCF3,

СК, (С1-С4)алкилом, O(C1-C4)алкилом, S(C1-C4)алкилом, С^^-С^алкилом, (С1-С4)алкинилом, (С3-С6)циклоалкилом, O(C3-C6)циклоалкилом и С^^-С^циклоалкилом.IC, (C1-C4) alkyl, O (C 1 -C 4) alkyl, S (C 1 -C 4) alkyl, C ^^ - C ^ alkyl, (C1-C4) alkynyl, (C 3 - C 6 ) cycloalkyl, O (C 3 -C 6 ) cycloalkyl and C ^ - C ^ cycloalkyl.

В другом варианте осуществления формулы (I), (Ia) или (Ib), когда R группы представляют собой арил, гетероарил и гетероциклил, указанные арил, гетероарил и гетероциклил независимо выбраны из фенила, инданила, пиперидинила, пиридинила, фуранила, оксазолила, бензоксазинила, циклопентапирролила, тиенопирролила, тиазолила, имидазолила, азетидинила, пирролила, пиразинила, хинолинила и бензотиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним или более F, С1, Br, OH, оксо, CF3, OCF3, СК, (С1-С4)алкилом и O(C1-C4)алкилом.In another embodiment of formula (I), (Ia) or (Ib), when the R groups are aryl, heteroaryl and heterocyclyl, said aryl, heteroaryl and heterocyclyl are independently selected from phenyl, indanyl, piperidinyl, pyridinyl, furanyl, oxazolyl, benzoxazinyl , cyclopentapyrrolyl, thienopyrrolyl, thiazolyl, imidazolyl, azetidinyl, pyrrolyl, pyrazinyl, quinolinyl and benzothiazolyl, each of which is optionally substituted with one or more F, C1, Br, OH, oxo, CF 3 , OCF 3 , CK, (C1-C 4 ) alkyl and O (C 1 -C 4 ) alkyl.

В другом варианте осуществления формулы (I), (Ia) или (Ib) R группы независимо выбраны из алкила, циклоалкила и фенила, где указанные алкил, циклоалкил или фенил необязательно замещены одним или более F, С1, Br, OH, оксо, CF3, OCF3, СК, (С1-С4)алкилом, O(C1-C4)алкилом, S(C1-C4)алкилом, С^^-С^алкилом, (С1-С4)алкинилом, (С3-С6)циклоалкилом, O(C3-C6)циклоалкилом, С^^-С^циклоалкилом, арилом, гетероарилом и гетероциклилом, где указанные алкил, арил, гетероарил и гетероциклил необязательно независимо замещены одним или более F, С1, CF3 и оксо.In another embodiment of formula (I), (Ia) or (Ib), the R groups are independently selected from alkyl, cycloalkyl and phenyl, wherein said alkyl, cycloalkyl or phenyl is optionally substituted with one or more F, C1, Br, OH, oxo, CF 3, OCF 3, SA, (C1-C4) alkyl, O (C 1 -C 4) alkyl, S (C 1 -C 4) alkyl, C ^^ - C ^ alkyl, (C1-C4) alkynyl , (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, O (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, C ^ -C ^ cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl, wherein said alkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl are optionally independently substituted with one or more F , C1, CF 3 and oxo.

В другом варианте осуществления формулы (I), (Ia) или (Ib) R группы независимо выбраны из алкила, циклоалкила и фенила, где указанные алкил, циклоалкил или фенил необязательно замещены одним или более F, С1, Br, OH, оксо, CF3, OCF3, СК, (С1-С4)алкилом, O(C1-C4)алкилом, S(C1-C4)алкилом, С^^-С^алкилом, (С1-С4)алкинилом, (С3-С6)циклоалкилом, O(C3-C6)циклоалкилом и С^^-С^циклоалкилом.In another embodiment of formula (I), (Ia) or (Ib), the R groups are independently selected from alkyl, cycloalkyl and phenyl, wherein said alkyl, cycloalkyl or phenyl is optionally substituted with one or more F, C1, Br, OH, oxo, CF 3, OCF 3, SA, (C1-C4) alkyl, O (C 1 -C 4) alkyl, S (C 1 -C 4) alkyl, C ^^ - C ^ alkyl, (C1-C4) alkynyl , (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, O (C 3 -C 6 ) cycloalkyl and C ^^ - C ^ cycloalkyl.

В другом варианте осуществления формулы (I), (Ia) или (Ib) R группы независимо выбраны из алкила, циклоалкила и фенила, где указанные алкил, циклоалкил или фенил необязательно замещены одним или более F, С1, Br, OH, оксо, CF3, OCF3, СК, (С1-С4)алкилом и O(C1-C4)алкилом.In another embodiment of formula (I), (Ia) or (Ib), the R groups are independently selected from alkyl, cycloalkyl and phenyl, wherein said alkyl, cycloalkyl or phenyl is optionally substituted with one or more F, C1, Br, OH, oxo, CF 3, OCF 3, SA, (C1-C4) alkyl and O (C 1 -C 4) alkyl.

В другом варианте осуществления формулы (I), (Ia) или (Ib) R группы необязательно замещены одним или более F, С1, Br, OH, оксо, CF3, OCF3, СК, (С1-С4)алкилом, O(C1-C4)алкилом, S(C1-C4)алкилом, С^^-С^алкилом, (С1-С4)алкинилом, (С3-С6)циклоалкилом, O(C3-C6)циклоалкилом и С^^-С^циклоалкилом.In another embodiment of formula (I), (Ia) or (Ib) R groups are optionally substituted by one or more F, C1, Br, OH, oxo, CF 3, OCF 3, SA, (C1-C4) alkyl, O (C 1 -C 4 ) alkyl, S (C 1 -C 4 ) alkyl, C ^ -C ^ alkyl, (C1-C 4 ) alkynyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, O (C 3 -C 6 ) cycloalkyl and C ^ - C ^ cycloalkyl.

В другом варианте осуществления формулы (I), (Ia) или (Ib) R группы необязательно замещены одним или более F, С1, Br, OH, оксо, CF3, OCF3, СК, (С1-С4)алкилом и O(C1-C4)алкилом.In another embodiment of formula (I), (Ia) or (Ib) R groups are optionally substituted by one or more F, C1, Br, OH, oxo, CF 3, OCF 3, SA, (C1-C4) alkyl and O (C 1 -C 4 ) alkyl.

В другом варианте осуществления формулы (I) R| представляет собой H или метил.In another embodiment of formula (I) R | represents H or methyl.

В другом варианте осуществления формулы (I) R2 представляет собой H или метил.In another embodiment of Formula (I), R 2 is H or methyl.

В другом варианте осуществления формулы (I), (Ia) или (Ib) R3 представляет собой H, галоген или (С1-С4)алкил, R4 представляет собой H, галоген или (С1-С4)алкил или R3 и R4 необязательно могут объединяться с образованием циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексильного кольца.In another embodiment of formula (I), (Ia), or (Ib) R 3 is H, halogen, or (C1-C4) alkyl, R 4 is H, halogen, or (C1-C4) alkyl, or R 3 and R 4 may optionally combine to form cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl ring.

- 27 035585- 27 035585

В другом варианте осуществления формулы (I), (Ia) или (Ib) R3 представляет собой H, F или метил.In another embodiment of formula (I), (Ia) or (Ib), R 3 is H, F, or methyl.

В другом варианте осуществления формулы (I), (Ia) или (Ib) R4 представляет собой H, F или метил.In another embodiment of formula (I), (Ia) or (Ib), R 4 is H, F, or methyl.

В другом варианте осуществления формулы (I), (Ia) или (Ib) R3 и R4 необязательно могут объединяться с образованием циклопропильного, циклобутильного, циклопентильного или циклогексильного кольца, где указанное кольцо может быть необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из OH, галогена или (C1-C4)алкила.In another embodiment of formula (I), (Ia) or (Ib), R 3 and R 4 may optionally combine to form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl ring, wherein said ring may optionally be substituted with one or more substituents independently selected from OH, halogen or (C 1 -C 4 ) alkyl.

В другом варианте осуществления формулы (I), (Ia) или (Ib) R3 и R4 необязательно могут объединяться с образованием циклопропильного, циклобутильного, циклопентильного или циклогексильного кольца.In another embodiment of formula (I), (Ia), or (Ib), R 3 and R 4 may optionally combine to form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl ring.

В другом варианте осуществления формулы (I), (Ia) или (Ib) R5 представляет собой H или метил.In another embodiment of formula (I), (Ia) or (Ib), R 5 is H or methyl.

В другом варианте осуществления формулы (I), (Ia) или (Ib) R5 представляет собой H.In another embodiment of formula (I), (Ia), or (Ib), R 5 is H.

В другом варианте осуществления формулы (I), (Ia) или (Ib) R6 представляет собой H или метил.In another embodiment of formula (I), (Ia) or (Ib) R 6 is H or methyl.

В другом варианте осуществления формулы (I), (Ia) или (Ib) R6 представляет собой H.In another embodiment of formula (I), (Ia), or (Ib) R 6 is H.

В другом варианте осуществления формулы (I), (Ia) или (Ib) R7 представляет собой H или метил.In another embodiment of formula (I), (Ia) or (Ib) R 7 is H or methyl.

В другом варианте осуществления формулы (I), (Ia) или (Ib) R8 представляет собой H или метил.In another embodiment of formula (I), (Ia) or (Ib), R 8 is H or methyl.

В другом варианте осуществления формулы (I) Ra представляет собой H или метил.In another embodiment of Formula (I), R a is H or methyl.

В другом варианте осуществления формулы (I) Ra представляет собой H.In another embodiment of Formula (I), R a is H.

В соединениях формулы (I) атомы могут проявлять свой природный изотопный состав или один или более атомов могут быть искусственно обогащены определенным изотопом, имеющим такое же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, преимущественно встречающихся в природе. Настоящее изобретение предназначено для включения всех подходящих изотопных вариантов соединений формулы (I). Например, различные изотопные формы водорода (H) включают протий (1H) и дейтерий (2H или D). Протий является преобладающим изотопом водорода, обнаруженным в природе. Обогащение дейтерием может давать определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение периода полувыведения in vivo или снижение потребностей в дозе, или может обеспечить соединение, полезное в качестве стандарта для исследования биологических образцов. Изотопно обогащенные соединения формулы (I) могут быть получены без излишних экспериментальных исследований обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые описаны на схемах и в примерах в настоящем документе, с использованием подходящих изотопно обогащенных реагентов и/или промежуточных продуктов.In the compounds of formula (I), atoms may exhibit their natural isotopic composition, or one or more atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic number, but an atomic mass or mass number other than the atomic mass or mass number predominantly found in nature ... The present invention is intended to include all suitable isotopic variants of the compounds of formula (I). For example, the various isotopic forms of hydrogen (H) include protium (1H) and deuterium ( 2 H or D). Protium is the predominant isotope of hydrogen found in nature. Deuterium enrichment can provide certain therapeutic benefits, such as increased in vivo half-life or reduced dose requirements, or can provide a compound useful as a standard for assaying biological samples. Isotopically enriched compounds of formula (I) can be prepared without undue experimentation by conventional methods well known to those skilled in the art, or by methods analogous to those described in the schemes and examples herein, using suitable isotopically enriched reagents and / or intermediate products.

Если прямо не указано иное, все диапазоны, приведенные здесь, являются охватывающими. Например, гетероарильное кольцо, описанное как содержащее от 1 до 3 гетероатомов, означает, что кольцо может содержать 1, 2 или 3 гетероатома. Следует также понимать, что любой диапазон, приведенный здесь, включает в своем объеме все поддиапазоны в этом диапазоне. Окисленные формы гетероатомов N и S также включены в объем настоящего изобретения.Unless expressly stated otherwise, all ranges given herein are intended to be inclusive. For example, a heteroaryl ring described as containing 1 to 3 heteroatoms means that the ring may contain 1, 2, or 3 heteroatoms. It should also be understood that any range recited herein includes within its scope all sub-ranges within that range. The oxidized forms of the N and S heteroatoms are also included within the scope of the present invention.

Специалисту в данной области понятно, что атомы углерода в органических молекулах часто могут быть заменены атомами кремния с получением аналогичных стабильных соединений. Например, атомы углерода в алкокси, алкильных, циклоалкильных, гетероарильных, гетероциклильных и гидроксиалкильных группах часто могут быть замещены атомами кремния с получением стабильных соединений. Все такие соединения входят в объем настоящего изобретения.One skilled in the art will understand that carbon atoms in organic molecules can often be replaced with silicon atoms to give similar stable compounds. For example, carbon atoms in alkoxy, alkyl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, and hydroxyalkyl groups can often be substituted with silicon atoms to provide stable compounds. All such compounds are within the scope of the present invention.

Когда любая переменная (например, R) встречается более одного раза в любом компоненте или в формуле (I) или в любой другой формуле, изображающей и описывающей соединения по изобретению, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений.When any variable (for example, R) occurs more than once in any component or in formula (I) or in any other formula depicting and describing the compounds of the invention, its definition in each case is independent of its definition in every other case. In addition, combinations of substituents and / or variables are permissible only if such combinations lead to the formation of stable compounds.

Некоторые из соединений по настоящему изобретению могут иметь асимметричные центры и могут находиться в виде смесей стереоизомеров или в виде отдельных диастереомеров или энантиомеров. Все изомерные формы этих соединений, независимо от того, выделены ли они или находятся в смесях, входят в объем настоящего изобретения.Some of the compounds of the present invention may have asymmetric centers and may be present as mixtures of stereoisomers or as individual diastereomers or enantiomers. All isomeric forms of these compounds, whether isolated or in mixtures, are within the scope of the present invention.

Некоторые из соединений по настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров. Для целей настоящего изобретения ссылка на соединение формулы (I) относится к соединению per se, или к любым его таутомерам per se, или к смесям двух или более таутомеров.Some of the compounds of the present invention may exist as tautomers. For the purposes of the present invention, reference to a compound of formula (I) refers to a compound per se, or to any of its tautomers per se, or to mixtures of two or more tautomers.

Соединения по настоящему изобретению могут иметь полезность в предотвращении, лечении или уменьшении интенсивности симптомов болезни Альцгеймера. Соединения также могут быть полезны для предотвращения, лечения или уменьшения интенсивности симптомов других заболеваний, опосредованных α7 nAChR, таких как шизофрения, расстройства сна, болезнь Паркинсона, аутизм, синдром микроделеции, воспалительные заболевания, болевые расстройства (включая острую боль, воспалительную боль и невропатическую боль) и когнитивные расстройства (включая легкие когнитивные нарушения). Другие состояния, которые можно предотвратить, лечить или уменьшить интенсивность симптомов соединениями по изобретению, включают легочную гипертензию, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), астму, недержание мочи, глаукому, трисомию по 21 хромосоме (синдром Дауна), церебральную амилоидную ангиопатию, дегенеративную деменцию, наследственную церебральную геморра- 28 035585 гию с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D), болезнь Крейтцфельдта-Якоба, прионные инфекции, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий надъядерный паралич, травму головы, инсульт, панкреатит, миозит с тельцами-включениями, другие периферические амилоидозы, диабет, заболевания почек, рак и атеросклероз.The compounds of the present invention may be useful in preventing, treating or ameliorating the symptoms of Alzheimer's disease. The compounds may also be useful for preventing, treating, or ameliorating the symptoms of other α7 nAChR mediated diseases such as schizophrenia, sleep disorders, Parkinson's disease, autism, microdeletion syndrome, inflammatory diseases, pain disorders (including acute pain, inflammatory pain, and neuropathic pain ) and cognitive impairment (including mild cognitive impairment). Other conditions that can be prevented, treated, or ameliorated by the compounds of the invention include pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma, urinary incontinence, glaucoma, chromosome 21 trisomy (Down's syndrome), cerebral amyloid angiopathy, degenerative dementia , hereditary cerebral hemorrhage - 28 035585 gia with Dutch type amyloidosis (HCHWA-D), Creutzfeldt-Jakob disease, prion infections, amyotrophic lateral sclerosis, progressive supranuclear palsy, head trauma, stroke, pancreatitis, myositis with peripheral inclusion bodies, others , diabetes, kidney disease, cancer and atherosclerosis.

В предпочтительных вариантах осуществления соединения по изобретению могут быть полезны для предотвращения, лечения или уменьшения интенсивности симптомов болезни Альцгеймера, когнитивных расстройств, шизофрении, болевых расстройств и нарушений сна. Например, соединения могут быть полезны для предотвращения деменции альцгеймеровского типа, а также для лечения ранней стадии, промежуточной стадии или поздней стадии деменции альцгеймеровского типа.In preferred embodiments, the compounds of the invention may be useful for preventing, treating, or ameliorating symptoms of Alzheimer's disease, cognitive impairment, schizophrenia, pain disorders, and sleep disorders. For example, the compounds can be useful for preventing Alzheimer's-type dementia as well as for treating early-stage, intermediate-stage, or late-stage Alzheimer's-type dementia.

Потенциальные шизофренические состояния или расстройства, для которых могут быть полезны соединения по изобретению, включают одно или более из следующих состояний или заболеваний: шизофрению или психоз, включая шизофрению (параноидальную, дезорганизованную, кататоническую или недифференцированную), шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, индуцированное психотическое расстройство, психотическое расстройство из-за общего состояния здоровья и индуцированное веществом или медикаментами (фенциклидином, кетамином и другими диссоциативными анестетиками, амфетамином и другими психостимуляторами и кокаином) психотическое расстройство, психоз, связанный с аффективными расстройствами, кратковременный реактивный психоз, шизоаффективный психоз, расстройства шизофренического спектра, такие как шизоидные или шизотипические расстройства личности, или болезни, связанные с психозом (такие как депрессия, маниакально-депрессивное (биполярное) расстройство, болезнь Альцгеймера и посттравматический стрессовый синдром), включая как позитивные, так и негативные симптомы шизофрении и других психозов; когнитивные расстройства, включая деменцию (связанную с болезнью Альцгеймера, ишемией, мультиинфарктной деменцией, травмой, сосудистыми проблемами или инсультом, ВИЧ-инфекцией, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, болезнью Пика, болезнью Крейтцфельдта-Якоба, перинатальной гипоксией, другими соматическими заболеваниями или злоупотреблением психоактивными веществами); делирий, амнестические расстройства или возрастное снижение когнитивных функций.Potential schizophrenic conditions or disorders for which the compounds of the invention may be useful include one or more of the following conditions or diseases: schizophrenia or psychosis, including schizophrenia (paranoid, disorganized, catatonic or undifferentiated), schizophreniform disorder, schizoaffective disorder, delusional disorder short-term psychotic disorder, induced psychotic disorder, psychotic disorder due to general health and induced by a substance or drugs (phencyclidine, ketamine and other dissociative anesthetics, amphetamine and other psychostimulants and cocaine) psychotic disorder, psychosis associated with psychosis, psychotic disorders , schizoaffective psychosis, schizophrenic spectrum disorders such as schizoid or schizotypal personality disorders, or diseases associated with psychosis (such as depression, manic depressive (bipolar) disorder, Alzheimer's disease and post-traumatic stress syndrome), including both positive and negative symptoms of schizophrenia and other psychoses; cognitive disorders, including dementia (associated with Alzheimer's disease, ischemia, multi-infarction dementia, trauma, vascular problems or stroke, HIV infection, Parkinson's disease, Huntington's disease, Pick's disease, Creutzfeldt-Jakob disease, perinatal hypoxia, or other psychoactive psychoactive disorders substances); delirium, amnestic disorders, or age-related cognitive decline.

Таким образом, в другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ предотвращения, лечения или уменьшения интенсивности симптомов шизофрении или психоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В настоящее время четвертая пересмотренная редакция Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) представляет собой диагностический инструмент, который включает параноидальную, дезорганизованную, кататоническую или недифференцированную шизофрению и психотическое расстройство, вызванное употреблением психоактивных веществ. Используемый здесь термин шизофрения или психоз включает лечение этих психических расстройств, как описано в DSM-IV-TR. Специалист в данной области определит, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации психических расстройств, и что эти системы развиваются с медицинским и научным прогрессом. Таким образом, термин шизофрения или психоз предназначен для включения таких расстройств, которые описаны в других диагностических источниках.Thus, in another specific embodiment, the present invention provides a method for preventing, treating or ameliorating symptoms of schizophrenia or psychosis, comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound of the present invention. Currently, the fourth revised version of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) is a diagnostic tool that includes paranoid, disorganized, catatonic or undifferentiated schizophrenia and psychotic disorder due to the use of psychoactive substances. As used herein, the term schizophrenia or psychosis includes the treatment of these mental disorders as described in the DSM-IV-TR. The person skilled in the art will determine that there are alternative nomenclatures, nosologies, and classification systems for mental disorders, and that these systems evolve with medical and scientific advances. Thus, the term schizophrenia or psychosis is intended to include those disorders that are described in other diagnostic sources.

Возможные расстройства или нарушения сна, для которых могут быть полезны соединения по изобретению, включают повышение качества сна; улучшение качества сна; усиление поддержания сна; увеличение значения, которое рассчитывается по времени, когда субъект спит, деленному на время, когда субъект пытается заснуть; уменьшение латентности или наступления сна (времени, необходимого для засыпания); уменьшение трудностей при засыпании; увеличение непрерывности сна; уменьшение количества пробуждений во время сна; снижение числа ночных микропробуждений; уменьшение времени бодрствования, следующего после первого засыпания; увеличение общего количества сна; сокращение фрагментации сна; изменение времени, частоты или продолжительности периодов быстрого сна (REMсна); изменение времени, частоты или продолжительности периодов медленного сна (т.е. стадий 3 или 4); увеличение количества и процентного соотношения сна второй стадии; стимуляцию медленного сна; повышение дельта-активности ЭЭГ во время сна; увеличение периода бодрствования в дневное время; снижение дневной сонливости; лечение или снижение избыточной дневной сонливости; бессонницу; гиперсомнию; нарколепсию; прерывистый сон; приступы апноэ во сне; невозможность засыпания; ночной миоклонус; прерывания быстрого сна; нарушение суточного биоритма организма; нарушения сна сменных рабочих; диссомнии; ночной кошмар; инсомнии, связанные с депрессией; эмоциональные/аффективные расстройства; а также лунатизм и энурез; и расстройства сна, которые сопутствуют старению; вечернюю спутанность при болезни Альцгеймера; состояния, связанные с суточными ритмами, а также психические и физические расстройства, связанные с передвижением через часовые пояса и со скользящими графиками работы; состояния, вызванные приемом лекарственных средств, которые вызывают уменьшение стадии REM-сна в качестве побочного эффекта; синдромы, которые проявляются невосстановительным сном и мышечной болью, или апноэ во сне, которое связано с респираторными нарушениями во время сна; и состояния, которые возникают в рультате ухудшения качества сна.Possible sleep disorders or disturbances for which the compounds of the invention may be useful include improving sleep quality; improved sleep quality; increased sleep maintenance; an increase in the value that is calculated by the time the subject sleeps divided by the time the subject tries to sleep; decreased latency or onset of sleep (the time it takes to fall asleep); reducing difficulty falling asleep; increased sleep continuity; decrease in the number of awakenings during sleep; decrease in the number of night micro-awakenings; decrease in the time of wakefulness following the first falling asleep; an increase in the total amount of sleep; reducing sleep fragmentation; changes in the time, frequency, or duration of periods of rapid sleep (REM sleep); changing the time, frequency or duration of periods of slow sleep (ie stages 3 or 4); an increase in the number and percentage of second stage sleep; stimulation of slow sleep; increased delta EEG activity during sleep; an increase in the period of wakefulness during the daytime; decreased daytime sleepiness; treating or reducing excess daytime sleepiness; insomnia; hypersomnia; narcolepsy; intermittent sleep; sleep apnea attacks; inability to fall asleep; nocturnal myoclonus; interruption of REM sleep; violation of the body's daily biorhythm; sleep disorders of shift workers; dyssomnia; nightmare; insomnia associated with depression; emotional / affective disorders; as well as sleepwalking and enuresis; and sleep disorders that accompany aging; evening confusion with Alzheimer's disease; conditions associated with circadian rhythms, as well as mental and physical disorders associated with movement across time zones and with sliding work schedules; drug-induced conditions that cause a decrease in REM sleep as a side effect; syndromes that manifest non-restorative sleep and muscle pain, or sleep apnea, which is associated with respiratory distress during sleep; and conditions that occur as a result of poor sleep quality.

- 29 035585- 29 035585

Болевые расстройства, при которых могут быть полезны соединения по изобретению, включают нейропатическую боль (такую как постгерпетическая невралгия, повреждение нерва, динии, например, вульводиния, фантомная боль в ампутированных конечностях, корневые авульсии, болезненная диабетическая невропатия, болезненная травматическая мононевропатия, болезненная полиневропатия); центральные болевые синдромы (потенциально вызванные практически любым поражением нервной системы на любом уровне); послеоперационные болевые синдромы (например, постмастэктомический синдром, постторакотомический синдром, боль культи); боли в костях и суставах (остеоартрит); повторяющуюся боль при движении; зубную боль; онкологическую боль; миофасциальный болевой синдром (мышечная травма, фибромиалгия); периоперационную боль (общая хирургия, гинекология); хроническую боль; дисменорею, а также боль, связанную со стенокардией, и воспалительную боль различного происхождения (например, остеоартрит, ревматоидный артрит, ревматическая болезнь, теносиновит и подагра); головную боль; мигрень и гистаминовую головную боль; первичную гипералгезию; вторичную гипералгезию; первичную аллодинию; вторичную аллодинию или другие боли, вызванные центральной сенсибилизацией.Pain disorders for which the compounds of the invention may be useful include neuropathic pain (such as postherpetic neuralgia, nerve injury, dinia, e.g., vulvodynia, phantom pain in amputated limbs, root avulsions, painful diabetic neuropathy, painful traumatic mononeuropathy, painful polyneuropathy) ; central pain syndromes (potentially caused by almost any damage to the nervous system at any level); postoperative pain syndromes (eg, postmastectomy syndrome, posttoracotomy syndrome, stump pain); pain in bones and joints (osteoarthritis); repetitive pain when moving; toothache; cancer pain; myofascial pain syndrome (muscle injury, fibromyalgia); perioperative pain (general surgery, gynecology); chronic pain; dysmenorrhea, as well as pain associated with angina pectoris and inflammatory pain of various origins (for example, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, rheumatic disease, tenosynovitis and gout); headache; migraine and histamine headache; primary hyperalgesia; secondary hyperalgesia; primary allodynia; secondary allodynia or other pain caused by central sensitization.

Потенциальные состояния или расстройства, в которых присутствует сильно выраженный воспалительный компонент, при которых могут быть полезны соединения по изобретению, включают одно или более из следующих состояний или заболеваний: диабет (системное воспаление при диабете, характеризующееся увеличением цитокинов крови, например, IL-6 и TNFa, которое может привести к резистентности к инсулину); астму; артрит; кистозный фиброз; сепсис; язвенный колит; воспалительное заболевание кишечника; атеросклероз; нейровоспаление, связанное с нейродегенеративными заболеваниями (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, лобно-височная деменция, кортикобазальная дегенерация, болезнь Пика, прогрессирующий надъядерный паралич, травматическое повреждение головного мозга, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз).Potential conditions or disorders in which a strong inflammatory component is present in which the compounds of the invention may be useful include one or more of the following conditions or diseases: diabetes (systemic inflammation in diabetes characterized by an increase in blood cytokines such as IL-6 and TNFa, which can lead to insulin resistance); asthma; arthritis; cystic fibrosis; sepsis; ulcerative colitis; inflammatory bowel disease; atherosclerosis; neuroinflammation associated with neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Creutzfeldt-Jakob disease, frontotemporal dementia, corticobasal degeneration, Pick's disease, progressive supranuclear palsy, traumatic brain injury, Huntington's disease, amyotrophic lateral).

Соединения по изобретению также могут быть использованы для лечения, или предотвращения, или уменьшения интенсивности симптомов дискинезии и защиты от нейродегенерации в нигростриатных нейронах при болезни Паркинсона. Кроме того, соединения по изобретению могут быть использованы для снижения толерантности и/или зависимости от опиоидного лечения боли и для лечения абстинентного синдрома отмены, например, алкоголя, опиоидов и кокаина.The compounds of the invention can also be used to treat, or prevent, or ameliorate the symptoms of dyskinesia and to protect against neurodegeneration in nigrostriatal neurons in Parkinson's disease. In addition, the compounds of the invention can be used to reduce tolerance and / or dependence on opioid pain treatment and to treat withdrawal symptoms such as alcohol, opioids and cocaine.

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в форме фармацевтически приемлемых солей. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли, которая обладает эффективностью исходного соединения и которая не является биологически или иным образом нежелательной (например, не является ни токсичной, ни вредной для реципиента). Подходящие соли включают соли присоединения кислоты, которые могут быть получены, например, путем смешивания раствора соединения по настоящему изобретению с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота или бензойная кислота. Многие из соединений по изобретению содержат кислотный фрагмент, и в этом случае их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов (например, соли натрия или калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция или магния) и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, такими как соли четвертичного аммония. Кроме того, в случае присутствия кислотной (-COOH) или спиртовой группы могут применяться фармацевтически приемлемые сложные эфиры для модификации характеристик растворимости или гидролиза соединения.The compounds of the present invention can be administered in the form of pharmaceutically acceptable salts. The term pharmaceutically acceptable salt refers to a salt that has the potency of the parent compound and that is not biologically or otherwise undesirable (eg, is neither toxic nor harmful to the recipient). Suitable salts include acid addition salts, which can be prepared, for example, by mixing a solution of a compound of the present invention with a solution of a pharmaceutically acceptable acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid or benzoic acid. Many of the compounds of the invention contain an acidic moiety, in which case their suitable pharmaceutically acceptable salts may include alkali metal salts (e.g. sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (e.g. calcium or magnesium salts) and salts formed with suitable organic ligands such as quaternary ammonium salts. In addition, where an acidic (—COOH) or alcohol group is present, pharmaceutically acceptable esters can be used to modify the solubility or hydrolysis characteristics of the compound.

Примеры солей присоединения кислоты включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты (мезилаты), нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные как тозилаты) и т.п. Кроме того, кислоты, которые обычно считаются подходящими для образования фармацевтически пригодных солей из основных фармацевтических соединений, рассматриваются, например, в P. Stahl et al., Camille G. (под ред.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002), Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977), 66(1):1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986), 33:201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York и в The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C., на своем сайте).Examples of acid addition salts include acetates, ascorbates, benzoates, benzenesulfonates, bisulfates, borates, butyrates, citrates, camphors, camphorsulfonates, fumarates, hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, lactates, maleates, methanesulfonates (mesylates), naphthalene sulfates, naphthalenates propionates, salicylates, succinates, sulfates, tartrates, thiocyanates, toluenesulfonates (also known as tosylates) and the like. In addition, acids that are generally considered suitable for the formation of pharmaceutically acceptable salts from basic pharmaceutical compounds are discussed, for example, in P. Stahl et al., Camille G. (ed.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977), 66 (1): 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33: 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York, and The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C., on its website).

Примеры основных солей включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями (например, органические амины), такие как дициклогексиламин, трет-бутиламин, холин, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы могут быть подвергнуты кватернизации такими агентами, как низшие алкилгалогениды (например, метил, этил и бутил хлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил, диэтил и дибутилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил, лаурил и стеарил хлориды, бромиды и йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил и фенэтилбромиды) и др.Examples of basic salts include ammonium salts, alkali metal salts such as sodium, lithium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, salts with organic bases (eg organic amines) such as dicyclohexylamine, tert-butylamine, choline, and salts with amino acids such as arginine, lysine and the like. Basic nitrogen-containing groups can be quaternized with agents such as lower alkyl halides (e.g. methyl, ethyl and butyl chlorides, bromides and iodides), dialkyl sulfates (e.g. dimethyl, diethyl and dibutyl sulfates), long-chain chlorides (e.g. decyl decyl, lauryl , bromides and iodides), aralkyl halides (for example, benzyl and phenethyl bromides), etc.

В целях предотвращения, лечения или уменьшения интенсивности симптомов когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, шизофрении, L-DOPA-индуцированной дискинеIn order to prevent, treat, or reduce the intensity of symptoms of cognitive impairment in Alzheimer's disease, Parkinson's disease, schizophrenia, L-DOPA-induced dyskine

- 30 035585 зии и воспалении соединения по настоящему изобретению, необязательно в форме соли, могут быть введены любым способом, который обеспечивает контакт активного агента с местом действия агента. Они могут вводиться одним или более обычными способами, доступными для использования в сочетании с лекарственными препаратами, либо в виде отдельных терапевтических агентов, либо в комбинации терапевтических агентов. Они могут быть введены отдельно, но обычно их вводят с фармацевтическим носителем, выбранным исходя из выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики. Соединения по изобретению могут быть введены, например, одним или более из следующих способов: перорально, парентерально (включая подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную, интрастернальную инъекцию или способы вливания), путем ингаляции (например, в форме спрея) или ректально, в форме стандартной дозы фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения и общепринятых нетоксичных фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов и несущих сред. Жидкие лекарственные препараты, подходящие для перорального введения (например, суспензии, сиропы, эликсиры и т.п.), могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области, и могут быть использованы любые обычные среды, такие как вода, гликоли, масла, спирты и т.п. Твердые лекарственные препараты, пригодные для перорального введения (например, порошки, пилюли, капсулы и таблетки), могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области, и могут применяться такие твердые вспомогательные вещества, как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п. Парентеральные композиции могут быть получены в соответствии с методиками, известными в данной области, и в качестве носителя обычно применяется стерильная вода и необязательно другие ингредиенты, такие как вспомогательные вещества для растворимости. Инъецируемые растворы могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области, где носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или раствор, содержащий смесь солевого раствора и глюкозы. Дальнейшее описание способов, подходящих для использования при получении фармацевтических композиций по настоящему изобретению, и ингредиентов, пригодных для использования в указанных композициях, представлено в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-е (под ред. A.R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990).- 30,035,585 Infection and inflammation of the compounds of the present invention, optionally in the form of a salt, can be administered by any method that brings the active agent into contact with the site of action of the agent. They can be administered by one or more of the conventional routes available for use in combination with drugs, either as separate therapeutic agents or in a combination of therapeutic agents. They can be administered separately, but usually they are administered with a pharmaceutical carrier selected based on the chosen route of administration and standard pharmaceutical practice. The compounds of the invention can be administered, for example, by one or more of the following routes: orally, parenterally (including subcutaneous injection, intravenous, intramuscular, intrasternal injection, or infusion methods), by inhalation (for example, in the form of a spray), or rectally, in the form of a standard doses of a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound and conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and vehicles. Liquid drugs suitable for oral administration (e.g., suspensions, syrups, elixirs, etc.) can be prepared according to methods known in the art and any conventional media can be used such as water, glycols, oils, alcohols, etc. Solid drugs suitable for oral administration (e.g., powders, pills, capsules and tablets) can be prepared according to methods known in the art and solid excipients such as starches, sugars, kaolin, lubricants can be used , binders, disintegrants, etc. Parenteral compositions can be prepared according to techniques known in the art and sterile water and optionally other ingredients such as solubility aids are typically used as the carrier. Injectable solutions can be prepared according to methods known in the art, wherein the carrier comprises saline, glucose solution, or a solution containing a mixture of saline and glucose. A further description of methods suitable for use in the preparation of pharmaceutical compositions of the present invention and ingredients suitable for use in said compositions is provided in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th (ed. A.R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990).

Соединения по данному изобретению могут быть введены перорально в диапазоне доз от 0.001 до 1000 мг/кг массы тела млекопитающего (например, человека) в день в однократной дозе или в разделенной общей дозе. Один диапазон доз составляет от 0.01 до 500 мг/кг массы тела в день перорально в однократной дозе или в разделенной общей дозе. Другой диапазон доз составляет от 0.1 до 100 мг/кг массы тела в день перорально в однократной или разделенной общей дозах. Для перорального введения композиции могут быть представлены в виде таблеток или капсул, содержащих от 1.0 до 500 мг активного ингредиента, в частности 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 и 500 мг активного ингредиента для симптоматической корректировки дозы для пациента, подлежащего лечению. Конкретная величина дозы и частота дозирования для любого конкретного пациента могут варьироваться и будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств и степень тяжести конкретного состояния.The compounds of this invention can be administered orally at a dosage range of 0.001 to 1000 mg / kg body weight of a mammal (eg, a human) per day in a single dose or in divided total dose. One dose range is 0.01 to 500 mg / kg body weight per day orally in a single dose or in divided total dose. Another dose range is 0.1 to 100 mg / kg body weight per day orally in single or divided total doses. For oral administration, the compositions can be presented in the form of tablets or capsules containing from 1.0 to 500 mg of the active ingredient, in particular 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 and 500 mg of active ingredient for symptomatic dose adjustment for the patient to be treated. The specific dosage and dosing frequency for any particular patient may vary and will depend on many factors, including the activity of the particular compound used, the metabolic stability and duration of action of that compound, age, body weight, general health, gender, diet, route and timing of administration. , rate of excretion, drug combination, and severity of the particular condition.

Как отмечено выше, настоящее изобретение также относится к способу предотвращения, лечения или уменьшения интенсивности симптомов когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, шизофрении, L-DOPA-индуцированной дискинезии и воспалении с помощью соединения по настоящему изобретению в комбинации с одним или более терапевтическими агентами, и фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и один или более терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из агентов, предотвращающих болезнь Альцгеймера, например ингибиторов бета-секретазы; агонистов M1 mAChR или PAM; агонистов M4 mAChR или PAM; антагонистов mGluR2 или NAM или PAM; лигандов или активаторов ADAM 10; ингибиторов гаммасекретазы, таких как LY450139 и TAK 070; модуляторов гамма-секретазы; ингибиторов фосфорилирования тау-белка; ингибиторов транспорта глицина; агонистов LXR β; конформационных модуляторов ApoE4; антагонистов NR2B; модуляторов андрогенных рецепторов; блокаторов образования олигомера Ав; агонистов 5-HT4, таких как PRX-03140; антагонистов 5-HT6, таких как GSK 742467, SGS-518, FK-962, SL-65.0155, SRA-333 и ксалипроден; антагонистов 5-HT1a, таких как лекозотан; ингибиторов p25/CDK5; антагонистов рецептора NK1/NK3; ингибиторов COX-2; ингибиторов LRRK2; ингибиторов HMG-CoA-редуктазы; NSAID, включая ибупрофен; витамин E; антиамилоидных антител (включая антиамилоидные гуманизированные моноклональные антитела), таких как бапинейзумаб, АСС001, CAD106, AZD3102, H12A11V1; противовоспалительных соединений, таких как Щ)-флурбипрофен, нитрофлурбипрофен, ND-1251, VP-025, HT-0712 и EHT-202; агонистов PPAR-гамма, таких как пиоглитазон и розиглитазон; антагонистов рецептора CB-1 или обратных агонистов рецептора CB-1, таких как AVE1625; антибиотиков, таких как доксициклин и рифампин; антагонистов рецептора №метил-Э-аспартата (NMDA), таких как мемантин, нерамексан и EVT101; ингибиторов холинэстеразы, таких как галантамин, ривастигмин, донепезил, такрин, фенсерин, ладостигил и ABT-089; средств, усиливающих секрециюAs noted above, the present invention also provides a method for preventing, treating, or ameliorating the symptoms of cognitive impairment in Alzheimer's disease, Parkinson's disease, schizophrenia, L-DOPA-induced dyskinesia and inflammation using a compound of the present invention in combination with one or more therapeutic agents. , and a pharmaceutical composition containing a compound of the present invention and one or more therapeutic agents selected from the group consisting of agents for preventing Alzheimer's disease, for example, beta-secretase inhibitors; agonists M1 mAChR or PAM; M4 mAChR or PAM agonists; antagonists of mGluR2 or NAM or PAM; ligands or activators of ADAM 10; gammaskretase inhibitors such as LY450139 and TAK 070; gamma secretase modulators; inhibitors of phosphorylation of tau protein; glycine transport inhibitors; LXR β agonists; conformational modulators ApoE4; antagonists of NR2B; androgen receptor modulators; blockers of the formation of oligomer Ab; 5-HT4 agonists such as PRX-03140; 5-HT6 antagonists such as GSK 742467, SGS-518, FK-962, SL-65.0155, SRA-333, and xaliproden; 5-HT1a antagonists such as lecosotan; p25 / CDK5 inhibitors; NK1 / NK3 receptor antagonists; COX-2 inhibitors; LRRK2 inhibitors; HMG-CoA reductase inhibitors; NSAID, including ibuprofen; vitamin E; anti-amyloid antibodies (including anti-amyloid humanized monoclonal antibodies) such as bapineuzumab, ACC001, CAD106, AZD3102, H12A11V1; anti-inflammatory compounds such as U) -flurbiprofen, nitroflurbiprofen, ND-1251, VP-025, HT-0712 and EHT-202; PPAR-gamma agonists such as pioglitazone and rosiglitazone; CB-1 receptor antagonists or CB-1 receptor inverse agonists such as AVE1625; antibiotics such as doxycycline and rifampin; N-methyl-E-aspartate (NMDA) receptor antagonists such as memantine, neramexane and EVT101; cholinesterase inhibitors such as galantamine, rivastigmine, donepezil, tacrine, phenserine, ladostigil and ABT-089; secretagogues

- 31 035585 гормона роста, таких как ибутаморен, ибутаморена мезилат и капроморелин; антагонистов гистаминовых Н3-рецепторов, таких как ABT-834, ABT-829, GSK 189254 и CEP16795; агонистов или модуляторов AMPA, таких как CX-717, LY 451395, LY404187 и S-18986; ингибиторов PDE IV, включая MEM1414, HT0712 и AVE8112; обратных агонистов GABAA; ингибиторов GSK3P, включая AZD1080, SAR502250 и CEP16805; нейронных никотиновых агонистов; селективных агонистов M1; ингибиторов HDAC и лигандов регулирующей аффинность микротрубочек киназы (MARK) или других лекарственных средств, которые воздействуют на рецепторы или ферменты, которые либо повышают эффективность, безопасность, пригодность, либо уменьшают нежелательные побочные действия или токсичность соединений по настоящему изобретению.- 31 035585 growth hormones such as ibutamoren, ibutamoren mesylate and capromorelin; antagonists of histamine H3 receptors such as ABT-834, ABT-829, GSK 189254 and CEP16795; AMPA agonists or modulators such as CX-717, LY 451395, LY404187 and S-18986; PDE IV inhibitors including MEM1414, HT0712 and AVE8112; inverse agonists of GABAA; GSK3P inhibitors including AZD1080, SAR502250, and CEP16805; neural nicotinic agonists; selective agonists M1; HDAC inhibitors and affinity regulating kinase (MARK) ligands; or other drugs that act on receptors or enzymes that either increase the efficacy, safety, utility, or reduce unwanted side effects or toxicity of the compounds of the present invention.

Примеры комбинаций соединений по настоящему изобретению включают комбинации с агентами для лечения шизофрении, например, в сочетании с седативными, снотворными средствами, анксиолитиками, антипсихотическими средствами, противотревожными агентами, циклопирролонами, имидазопиридинами, пиразолопиримидинами, слабыми транквилизаторами, агонистами и антагонистами мелатонина, мелатонергическими агентами, бензодиазепинами, барбитуратами, антагонистами 5-HT2 и т.п., такими как адиназолам, аллобарбитал, алонимид, алпразолам, амисульприд, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, арипипразол, бентазепам, бензоктамин, бротизолам, бупропион, бусприон, бутабарбитал, буталбитал, капурид, карбоклорал, хлоралбетаин, хлоралгидрат, кломипрамин, клоназепам, клоперидон, клоразепат, хлордиазепоксид, клоретат, хлорпромазин, клозапин, ципразепам, дезипрамин, декскламол, диазепам, дихлоралфеназон, дивалпроекс, дифенгидрамин, доксепин, эстазолам, этхлорвинол, этомидат, фенобам, флунитразепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фозазепам, глутетимид, галазепам, галоперидол, гидроксизин, имипрамин, литий, лоразепам, лорметазепам, мапротилин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метаквалон, мидафлур, мидазолам, нефазодон, низобамат, нитразепам, нортриптилин, оланзапин, оксазепам, паральдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилин, квазепам, кветиапин, реклазепам, рисперидон, ролетамид, секобарбитал, сертралин, супроелон, темазепам, тиоридазин, тиотиксен, траказолат, транилципромаин, тразодон, триазолам, трепипам, трицетамид, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, тримипрамин, улдазепам, венлафаксин, залеплон, зипрасидон, золазепам, золпидем, их соли и их комбинации и т.п., или соединение по настоящему изобретению может быть введено в сочетании с применением физических способов, таких как фототерапия или электрическая стимуляция.Examples of combinations of compounds of the present invention include combinations with agents for the treatment of schizophrenia, for example, in combination with sedatives, hypnotics, anxiolytics, antipsychotics, anti-anxiety agents, cyclopyrrolones, imidazopyridines, pyrazolopyrimidines, mild tranquilizers, melodonate agonists and antagonists, melodinate agonists, agonists , barbiturates, 5-HT2 antagonists, and the like, such as adinazolam, allobarbital, alonimide, alprazolam, amisulpride, amitriptyline, amobarbital, amoxapine, aripiprazole, bentazepam, benzoctamine, brotizolam, bupral, buttabarbitol, busprional , chloralbetaine, chloral hydrate, clomipramine, clonazepam, cloperidone, clorazepate, chlordiazepoxide, cloretate, chlorpromazine, clozapine, tsiprazepam, desipramine, dexclamol, diazepam, dichloralphenazone, divalphenydinex, flaxophenthol in, flurazepam, fluvoxamine, fluoxetine, fozazepam, glutethimide, galazepam, haloperidol, hydroxyzine, imipramine, lithium, lorazepam, lormetazepam, maprotiline, mecloqualone, melatonin, mephobarbital, mecloqualone, melatonin, mephobarbital, mecloqualone, melatonin, mephobarbital, mecloqualone, nizlobarbital, nizazepamol, nefacavalone olanzapine, oxazepam, paraldehyde, paroxetine, pentobarbital, perlapine, perphenazine, phenelzine, phenobarbital, prazepam, promethazine, propofol, protriptyline, quazepam, quetiapine, reclazepam, risperidontra, serobarbitalzamide, thiotropin tranylcypromaine, trazodone, triazolam, trepipam, tricetamide, triclofos, trifluoperazine, trimethosine, trimipramine, uldazepam, venlafaxine, zaleplon, ziprasidone, zolazepam, zolpidem, their salts and combinations thereof, etc., or the compound of the present invention can be introduced combined with the use of physical methods such as phototherapy or electrical stimulation.

В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению можно применять в комбинации с леводопой (с селективным ингибитором внемозговой декарбоксилазы, таким как карбидопа или бенсеразид, или без такого ингибитора), антихолинергическими агентами, такими как бипериден (необязательно в виде его гидрохлоридной или лактатной соли) и тригексилфенидила (бензгексола) гидрохлоридом, ингибиторами COMT, такими как энтакапон, ингибиторами MAO-B, антиоксидантами, антагонистами рецептора аденозина A2a, холинергическими агонистами, антагонистами NMDAрецепторов, антагонистами рецепторов серотонина и агонистами рецептора допамина, такими как алентемол, бромкриптин, фенолдопам, лизурид, наксаголид, перголид и прамипексол. Следует понимать, что агонист допамина может быть в форме фармацевтически приемлемой соли, например гидробромида алентемола, мезилата бромокриптина, мезилата фенолдопама, наксаголида гидрохлорида и мезилата перголида.In another embodiment, a compound of the present invention can be used in combination with levodopa (with or without a selective extracerebral decarboxylase inhibitor such as carbidopa or benserazide), anticholinergic agents such as biperidene (optionally as its hydrochloride or lactate salt), and trihexylphenidil (benzhexol) hydrochloride, COMT inhibitors such as entacapone, MAO-B inhibitors, antioxidants, adenosine A2a receptor antagonists, cholinergic agonists, NMDA receptor antagonists, lidotonin receptor antagonists, and alaminoamines , pergolide and pramipexole. It should be understood that the dopamine agonist can be in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for example, alentemol hydrobromide, bromocriptine mesylate, fenoldopam mesylate, naxagolide hydrochloride and pergolide mesylate.

В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению можно применять в комбинации с соединением из следующих типов нейролептических агентов нейролептиков: фенотиазина, тиоксантена, гетероциклического дибензазепина, бутирофенона, дифенилбутилпиперидина и индолона. Подходящие примеры фенотиазинов включают хлорпромазин, мезоридазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин и трифлуоперазин. Подходящие примеры тиоксантенов включают хлорпротиксен и тиотиксен. Примером дибензазепина является клозапин. Примером бутирофенона является галоперидол. Примером дифенилбутилпиперидина является пимозид. Примером индолона является молиндолон. Другие нейролептические агенты включают локсапин, сульпирид и рисперидон. Следует понимать, что нейролептические агенты при использовании в комбинации с соединениями по настоящему изобретению могут быть в форме фармацевтически приемлемой соли, например гидрохлорид хлорпромазина, безилат мезоридазина, гидрохлорид тиоридазина, малеат ацетофеназина, гидрохлорид флуфеназина, энантат флуфеназина, деканоат флуфеназина, гидрохлорид трифторперазина, гидрохлорид тиотиксена, деканоат галоперидола, сукцинат локсапина и гидрохлорид молиндона. Перфеназин, хлорпротиксен, клозапин, галоперидол, пимозид и рисперидон обычно используют в несолевой форме. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с ацетофеназином, алентемолом, арипипразолом, амисульпридом, бензогексолом, бромокриптином, бипериденом, хлорпромазином, хлорпротиксеном, клозапином, диазепамом, фенолдопамом, флуфеназином, галоперидолом, леводопой, леводопой с бензеразидом, леводопой с карбидопой, лизуридом, локсапином, мезоридазином, молиндолоном, наксаголидом, оланзапином, перголидом, перфеназином, пимозидом, прамипексолом, кветиапином, рисперидоном, сульпиридом, тетрабеназином, тригексифенидилом, тиоридазином, тиотиксеном, трифторперазином или зипрасидоном.In another embodiment, the compound of the present invention can be used in combination with a compound of the following types of antipsychotic agents: phenothiazine, thioxanthene, heterocyclic dibenzazepine, butyrophenone, diphenylbutylpiperidine, and indolone. Suitable examples of phenothiazines include chlorpromazine, mesoridazine, thioridazine, acetophenazine, fluphenazine, perphenazine, and trifluoperazine. Suitable examples of thioxanthenes include chlorprothixene and thiothixene. An example of dibenzazepine is clozapine. An example of butyrophenone is haloperidol. An example of diphenylbutylpiperidine is pimozide. An example of an indolone is molindolone. Other antipsychotics include loxapine, sulpiride, and risperidone. It should be understood that neuroleptic agents, when used in combination with the compounds of the present invention, may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for example chlorpromazine hydrochloride, mesoridazine besylate, thioridazine hydrochloride, acetophenazine maleate, fluphenazine hydrochloride, fluphenazine enanthate, thiophenazine hydrochloride, flufenazine hydrochloride, fluflochlochinoid hydrochloride , haloperidol decanoate, loxapine succinate and molindone hydrochloride. Perphenazine, chlorprothixene, clozapine, haloperidol, pimozide, and risperidone are commonly used in non-salt form. Thus, the compounds of the present invention can be used in combination with acetophenazine, alentemol, aripiprazole, amisulpride, benzohexole, bromocriptine, biperidene, chlorpromazine, chlorprothixene, clozapine, diazepam, fenoldopam, flufenazine with levodoperidol, levodoperidol, levodoperidol lisuride, loxapine, mesoridazine, molindolone, naxagolide, olanzapine, pergolide, perphenazine, pimozide, pramipexole, quetiapine, risperidone, sulpiride, tetrabenazine, trihexyphenidil, thiperatixenomidazine, ziphirassidazine.

- 32 035585- 32 035585

Примеры комбинаций соединений по настоящему изобретению включают комбинации с агентами для лечения боли, например нестероидными противовоспалительными средствами, такими как аспирин, диклофенак, дуфлунизал, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, напроксен, оксапрозин, пироксикам, сулиндак и толметин; ингибиторами COX-2, такими как целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, 406381 и 644784; агонистами CB-2, такими как 842166 и SAB378; антагонистами VR-1, такими как AMG517, 705498, 782443, PAC20030, V114380 и A425619; антагонистами рецептора брадикинина B1, такими как SSR240612 и NVPSAA164; блокаторами и антагонистами натриевых каналов, такими как VX409 и SPI860; ингибиторами синтазы оксида азота (NOS) (в том числе ингибиторами iNOS и nNOS), такими как SD6010 и 274150; антагонистами сайта глицина, включающими лакозамид; нейронными никотиновыми агонистами, такими как ABT 894; антагонистами NMDA, такими как AZD4282; открывателями (активаторами) калиевых каналов; антагонистами рецептора AMPA/каината; бокаторами кальциевых каналов, такими как зиконотид и NMED160; модуляторами рецептора 10 GABA-A (например, агонистом рецептора GABA-A); ингибиторами матриксных металлопротеиназ (MMP); тромболитическими агентами; опиодными анальгетиками, такими как кодеин, фентанил, гидроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфин, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, пропоксифен; ингибирующим фактором нейтрофилов (NIF); прамипексолом, ропиниролом; антихолинергическими средствами; амантадином; ингибиторами моноаминоксидазы B15 (MAO-B); агонистами или антагонистами 5-HT-рецептора; антагонистами mGlu5, такими как AZD9272; альфа-агонистами, такими как AGN XX/YY; нейронными никотиновыми агонистами, такими как ABT894; агонистами или антагонистами NMDA-рецептора, такими как AZD4282; антагонистами NKI; селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (SSRI) и/или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SSNRI), такими как дулоксетин; трициклическими антидепрессантными лекарственными средствами, модуляторами норэпинефрина; литием; валпроатом; габапентином; прегабалином, ризатриптаном; золмитриптаном; наратриптаном и суматриптаном.Examples of combinations of compounds of the present invention include combinations with agents for the treatment of pain, for example, non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin, diclofenac, duflunisal, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, ketorolac, naproxen, oxaprozin, piroxicam, and tolamethine; COX-2 inhibitors such as celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, 406381 and 644784; CB-2 agonists such as 842166 and SAB378; VR-1 antagonists such as AMG517, 705498, 782443, PAC20030, V114380 and A425619; bradykinin B1 receptor antagonists such as SSR240612 and NVPSAA164; sodium channel blockers and antagonists such as VX409 and SPI860; nitric oxide synthase (NOS) inhibitors (including iNOS and nNOS inhibitors) such as SD6010 and 274150; glycine site antagonists including lacosamide; neural nicotinic agonists such as ABT 894; NMDA antagonists such as AZD4282; potassium channel openers (activators); AMPA / kainate receptor antagonists; calcium channel blockers such as ziconotide and NMED160; 10 GABA-A receptor modulators (eg, a GABA-A receptor agonist); inhibitors of matrix metalloproteinases (MMP); thrombolytic agents; opioid analgesics such as codeine, fentanyl, hydromorphone, levorphanol, meperidine, methadone, morphine, oxycodone, oxymorphone, pentazocine, propoxyphene; neutrophil inhibitory factor (NIF); pramipexole, ropinirole; anticholinergics; amantadine; monoamine oxidase B15 inhibitors (MAO-B); 5-HT receptor agonists or antagonists; mGlu5 antagonists such as AZD9272; alpha agonists such as AGN XX / YY; neural nicotinic agonists such as ABT894; NMDA receptor agonists or antagonists such as AZD4282; NKI antagonists; selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) and / or selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitors (SSNRI), such as duloxetine; tricyclic antidepressant drugs, norepinephrine modulators; lithium; valproate; gabapentin; pregabalin, rizatriptan; zolmitriptan; naratriptan and sumatriptan.

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в комбинации с соединениями, полезными для улучшения качества сна и предупреждения и лечения нарушений сна и расстройств сна, включая, например, седативные, снотворные, анксиолитические, антипсихотические, успокоительные агенты, антигистамины, бензодиазепины, барбитураты, циклопирролоны, антагонисты орексина, антагонисты альфа-1, агонисты GABA, антагонисты 5HT-2, включая антагонисты 5HT-2A и антагонисты 5-HT2A/2C, антагонисты гистамина, включая антагонисты H3-гистаминового рецептора, обратные агонисты Ю-гистаминового рецептора, имидазопиридины, легкие транквилизаторы, агонисты и антагонисты мелатонина, мелатонергические агенты, другие антагонисты орексина, агонисты орексина, агонисты и антагонисты прокинетицина, пиразолопиримидины, антагонисты кальциевых каналов T-типа, тиазолопиридины и т.п., такие как адиназолам, аллобарбитал, алонимид, алпразолам, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, армодафинил, APD-125, бентазепам, бензоктамин, бротизолам, бупропион, бусприон, бутабарбитал, буталбитал, капроморелин, капурид, карбоклорал, хлоралбетаин, хлоралгидрат, хлордиазепоксид, кломипрамин, клоназепам, клоперидон, клоразепат, клоретат, клозапин, коназепам, ципразепам, дезипрамин, декскламол, диазепам, дихлоралфеназон, дивалпроекс, дифенгидрамин, доксепин, EDM-281014, эпливансерин, эстазолам, эсзоциклон, этхлоринол, этомидат, фенобам, флунитразепам, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фозазепам, габоксадол, глутетимид, галазепам, гидроксизин, ибутаморен, имипрамин, индиплон, литий, лоразепам, лорметазепам, LY156735, мапротилин, MDL-100907, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метаквалон, метиприлон, мидафлур, мидазолам, модафинил, нефазодон, NGD-2-73, низобамат, нитразепам, нортриптилин, оксазепам, паральдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилин, квазепам, рамелтеон, реклазепам, ролетамид, секобарбитал, сертралин, супроклон, TAK-375, темазепам, тиоридазин, тиагабин, траказолат, транилципромаин, тразодон, триазолам, трепипам, трицетамид, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, тримипрамин, улдазепам, венлафаксин, залеплон, золазепам, зоциклон, золпидем, их соли и их комбинации и т.п., или соединение по настоящему изобретению можно вводить в сочетании с применением физических способов, таких как фототерапия или электрическая стимуляция.The compounds of the present invention can be administered in combination with compounds useful for improving sleep quality and preventing and treating sleep disorders and sleep disorders, including, for example, sedatives, hypnotics, anxiolytic, antipsychotic, sedative agents, antihistamines, benzodiazepines, barbiturates, cyclopyrrolones, orexin antagonists, alpha-1 antagonists, GABA agonists, 5HT-2 antagonists, including 5HT-2A antagonists and 5-HT2A / 2C antagonists, histamine antagonists, including H3-histamine receptor antagonists, inverse agonists of the Y-histamine receptor, histamine imidase translucent , melatonin agonists and antagonists, melatonergic agents, other orexin antagonists, orexin agonists, prokineticin agonists and antagonists, pyrazolopyrimidines, T-type calcium channel antagonists, thiazolopyridines, and the like, such as adinazolripal, allobarbitanim, allobarbitolitol , amoxapine, armodafinil, APD-125, bentazepam, benzoctam in, brotizolam, bupropion, busprion, butabarbital, butalbital, capromorelin, capurid, carbocloral, chloralbetaine, chloral hydrate, chlordiazepoxide, clomipramine, clonazepam, cloperidone, clorazepate, clolepazepam, cloperidone, dezprazepate, cloletazepam, cloperidone, dezprazepol diphenhydramine, doxepin, EDM-281014, eplivanserin, estazolam, eszocyclone, etchlorinol, etomidate, phenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamine, fluoxetine, fosazepam, gaboxadol, glutepamidium, liiporenzamide, lazepamid, lazepamide, lazepamide LY156735, maprotiline, MDL-100907, mecloqualone, melatonin, mephobarbital, meprobamate, methaqualone, methyprilone, midaflur, midazolam, modafinil, nefazodone, NGD-2-73, nizobamate, nitrazepam, parabazidine, parilytin perphenazine, phenelzine, phenobarbital, prazepam, promethazine, propofol, protriptyline, quazepam, ramelteon, recazepam, roletamide, secobarbital, sertraline, suproclone , TAK-375, temazepam, thioridazine, tiagabine, tracasolate, tranylcypromaine, trazodone, triazolam, trepipam, tricetamide, triclofos, trifluoperazine, trimethosine, trimipramine, uldazepam, venlafaxine, zaleplon and their salts, zolazepam .p., or a compound of the present invention can be administered in combination with the use of physical methods such as phototherapy or electrical stimulation.

Соединения по настоящему изобретению полезны для лечения умеренной и тяжелой деменции альцгеймеровского типа отдельно или в сочетании с антагонистом рецептора NMDA, таким как мемантин, или в сочетании с ингибитором ацетилхолинэстеразы (AChEI), таким как донепезил.The compounds of the present invention are useful for the treatment of moderate to severe dementia of the Alzheimer's type, alone or in combination with an NMDA receptor antagonist such as memantine, or in combination with an acetylcholinesterase inhibitor (AChEI) such as donepezil.

Соединения по настоящему изобретению полезны для лечения слабой или умеренной деменции альцгеймеровского типа отдельно или в сочетании с галантамином, ривастигмином или донепезилом.The compounds of the present invention are useful for the treatment of mild to moderate dementia of the Alzheimer's type, alone or in combination with galantamine, rivastigmine or donepezil.

Соединения по настоящему изобретению полезны для лечения деменции, связанной с болезнью Паркинсона, отдельно или в сочетании с ривастигмином.The compounds of the present invention are useful for the treatment of dementia associated with Parkinson's disease, alone or in combination with rivastigmine.

Соединения по настоящему изобретению полезны для лечения моторных флуктуаций у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона отдельно или в комбинации с карбидопой и леводопой.The compounds of the present invention are useful for the treatment of motor fluctuations in patients with progressive Parkinson's disease alone or in combination with carbidopa and levodopa.

При введении в комбинированной терапии по изобретению пациенту терапевтические агенты в комбинации, или фармацевтическая композиция, или композиции, содержащие терапевтические агенты, могут быть введены в любом порядке, например последовательно, одновременно, вместе, параллельно иWhen administered in a combination therapy of the invention to a patient, the therapeutic agents in combination, or the pharmaceutical composition, or compositions containing the therapeutic agents, can be administered in any order, for example sequentially, simultaneously, together, in parallel and

- 33 035585- 33 035585

т.п. Количество различных активных веществ при такой комбинированной терапии может быть разным (разные величины дозы) или одинаковым (одинаковый размер дозы). Соединение по изобретению и дополнительный терапевтический агент могут присутствовать в фиксированных количествах (размерах дозы) в единичной дозированной единице (например, в капсуле, таблетке и т.п.).etc. The amount of different active substances in this combination therapy can be different (different dose values) or the same (same dose size). The compound of the invention and the additional therapeutic agent may be present in fixed amounts (dose sizes) in a unit dosage unit (eg, capsule, tablet, etc.).

Активность заявленных соединений в качестве позитивных аллостерических модуляторов (PAM) α7 nAChR может быть протестирована с использованием анализов, известных в данной области. PAM α7 nAChR, описанные здесь, обладают активностью в автоматизированном функциональном электрофизиологическом пэтч-кламп анализе, как описано в примерах. Анализ проводили с использованием IonFlux HT в конфигурации whole-cell. См. Golden et al., Assay Drug Dev. Technol. (2011), 9:608-619. Соединения оценивали по их способности модулировать функцию α7 nAChR человека, стабильно экспрессирующихся в клеточной линии HEK как в присутствии, так и в отсутствие природного а7-агониста ацетилхолина. При выполнении серии таких измерений при различных концентрациях, была определена эффективная концентрация PAM α7 nAChR (EC50). См. Spencer et al., Assay Drug Dev. Technol. (2012), 10:313-324.The activity of the claimed compounds as positive allosteric modulators (PAM) of the α7 nAChR can be tested using assays known in the art. The PAM α7 nAChRs described herein have activity in automated functional electrophysiological patch clamp assays as described in the examples. Analysis was performed using IonFlux HT in a whole-cell configuration. See Golden et al., Assay Drug Dev. Technol. (2011) 9: 608-619. Compounds were evaluated for their ability to modulate the function of human α7 nAChRs, which are stably expressed in the HEK cell line both in the presence and absence of the natural α7 agonist acetylcholine. By performing a series of such measurements at various concentrations, the effective concentration of PAM α7 nAChR (EC 50 ) was determined. See Spencer et al., Assay Drug Dev. Technol. (2012), 10: 313-324.

Настоящее изобретение также включает способы получения соединений формулы (I). Соединения по настоящему изобретению могут быть легко получены в соответствии со следующими схемами реакции и примерами или их модификациями с использованием легко доступных исходных материалов, реагентов и общепринятых способов синтеза. В этих реакциях также можно использовать варианты, которые известны специалистам в данной области техники, но не упомянуты более подробно. Кроме того, другие способы получения соединений по изобретению будут очевидны специалисту в данной области техники в свете следующих реакционных схем и примеров. Если не указано иное, все переменные являются такими, как определено выше. Следующие схемы реакций и примеры служат только для иллюстрации изобретения и его практического осуществления.The present invention also includes processes for the preparation of compounds of formula (I). The compounds of the present invention can be readily prepared according to the following reaction schemes and examples, or modifications thereof, using readily available starting materials, reagents, and conventional synthesis methods. Variants that are known to those skilled in the art but are not mentioned in more detail can also be used in these reactions. In addition, other methods for preparing the compounds of the invention will be apparent to those skilled in the art in light of the following reaction schemes and examples. Unless otherwise indicated, all variables are as defined above. The following reaction schemes and examples serve only to illustrate the invention and its practical implementation.

Общие схемыGeneral schemes

Соединения по настоящему изобретению могут быть легко получены в соответствии со следующими схемами и конкретными примерами или их модификациями с использованием легко доступных исходных материалов, реагентов и известных способов синтеза. В этих реакциях также можно использовать варианты, которые сами по себе известны специалистам в данной области техники, но не приведены более подробно. Общие способы для получения заявленных соединений в этом изобретении могут быть легко поняты и оценены специалистом в данной области техники после просмотра следующих схем.The compounds of the present invention can be easily prepared according to the following schemes and specific examples or their modifications using readily available starting materials, reagents and known synthetic methods. Variants that are known per se to those skilled in the art, but are not described in more detail, can also be used in these reactions. General methods for preparing the claimed compounds in this invention can be easily understood and appreciated by a person skilled in the art after reviewing the following schemes.

Множество соединений по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 1, в которой кислоту 1.1 подвергают взаимодействию с CDI в 1,4-диоксане и затем обрабатывают амидоксимом 1.2 в 1,4-диоксане при повышенной температуре с получением продукта 1.3. В этом превращении могут быть использованы другие связывающие реагенты, такие как EDC и HOAt, и растворители, такие как толуол. Если 1.3 представляет собой смесь энантиомеров или диастереомеров, смесь может быть разделена с помощью хиральной хроматографии. Альтернативно, 1.1 и 1.2 могут быть использованы в качестве отдельных энантиомеров или диастереомеров с получением 1.3, обогащенного одним энантиомером или диастереомером. Могут также применяться другие способы образования оксадиазола, такие как взаимодействие соответствующего сложного эфира кислоты 1.1 с амидоксимом 1.2 в присутствии карбоната калия (или других оснований) в этаноле (или других растворителях) при повышенной температуре, или путем взаимодействия кислоты 1.1 с амидоксимом 1.2 в присутствии EDC и HOAt с последующим добавлением T3P к реакционной смеси, или обработкой выделенного промежуточного соединения TBAF в тетрагидрофуране.Many compounds of the present invention can be prepared according to Scheme 1 in which acid 1.1 is reacted with CDI in 1,4-dioxane and then treated with amidoxime 1.2 in 1,4-dioxane at elevated temperature to provide product 1.3. Other coupling reagents such as EDC and HOAt and solvents such as toluene can be used in this transformation. If 1.3 is a mixture of enantiomers or diastereomers, the mixture can be separated using chiral chromatography. Alternatively, 1.1 and 1.2 can be used as individual enantiomers or diastereomers to give 1.3 enriched in one enantiomer or diastereomer. Other methods for the formation of oxadiazole can also be used, such as reacting the corresponding acid ester 1.1 with amidoxime 1.2 in the presence of potassium carbonate (or other bases) in ethanol (or other solvents) at elevated temperature, or by reacting acid 1.1 with amidoxime 1.2 in the presence of EDC and HOAt, followed by the addition of T3P to the reaction mixture, or treatment of the isolated TBAF intermediate in tetrahydrofuran.

Схема 1Scheme 1

1.31.3

Если смесь энантиомеров или диастереомеров, тогда хиральное разделение смесь отдельных изомеровIf a mixture of enantiomers or diastereomers, then chiral separation of a mixture of individual isomers

Аналогичным образом дополнительные соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 2, в которой кислоту 2.1 сначала подвергают взаимодействию с CDI в 1,4-диоксане и затем обрабатывают амидоксимом 1.2 в 1,4-диоксане при повышенной температуре с получением продукта 2.2. Если 2.2 представляет собой смесь энантиомеров или диастереомеров, смесь может быть разделена с помощью хиральной хроматографии. Альтернативно, 2.1 и 1.2 могут быть использованы в качестве отдельных энантиомеров или диастереомеров с получением 2.2, обогащенного одним энантиомером или диастереомером. Затем оксадиазол 2.2 сульфонилируют обработкой чистой хлорсульфоновой кислотой (или смесью галогенированного растворителя и хлорсульфоновой кислоты) с последующей обработкой полученного сульфонилхлорида раствором аммиака в растворителе (например,Similarly, additional compounds of the present invention can be prepared according to Scheme 2 in which acid 2.1 is first reacted with CDI in 1,4-dioxane and then treated with amidoxime 1.2 in 1,4-dioxane at elevated temperature to provide product 2.2. If 2.2 is a mixture of enantiomers or diastereomers, the mixture can be separated using chiral chromatography. Alternatively, 2.1 and 1.2 can be used as individual enantiomers or diastereomers to give 2.2 enriched in one enantiomer or diastereomer. Then oxadiazole 2.2 is sulfonylated by treatment with pure chlorosulfonic acid (or a mixture of a halogenated solvent and chlorosulfonic acid), followed by treatment of the obtained sulfonyl chloride with an ammonia solution in a solvent (for example,

- 34 035585 воде, 1,4-диоксане, тетрагидрофуране, метаноле) с получением сульфонамидного продукта 2.3.- 34 035585 water, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, methanol) to obtain the sulfonamide product 2.3.

Схема 2Scheme 2

Дополнительные соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 3, в которой циклопропановое промежуточное соединение 3.1 представляет собой амидоксим. Кислоту 3.2 подвергают взаимодействию с CDI в 1,4-диоксане и затем обрабатывают амидоксимом 3.1 и нагревают при повышенной температуре с получением продукта 3.3.Additional compounds of the present invention can be prepared according to Scheme 3 in which cyclopropane intermediate 3.1 is an amidoxime. Acid 3.2 is reacted with CDI in 1,4-dioxane and then treated with amidoxime 3.1 and heated at elevated temperature to give product 3.3.

Схема 3Scheme 3

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 4, в которой кислоту 1.1 подвергают взаимодействию с ацилгидразином 4.1 в присутствии HATU и NMM. Для осуществления этого превращения могут быть использованы другие реагенты и условия связывания. Полученный гидразид затем обрабатывают реагентом Лавессона и нагревают при повышенной температуре с получением продукта тиадиазола 4.2. Для этого превращения могут быть использованы другие тионирующие реагенты, такие как P4S10 и гексаметилдисилоксан или гексаметилдисилатиан, и растворители, такие как 1,4-диоксан. Кроме того, дегидратирующие реагенты, такие как PTSA, могут быть использованы для содействия образованию гетероцикла после тионирования.In addition, compounds of the present invention can be prepared according to Scheme 4, in which acid 1.1 is reacted with acylhydrazine 4.1 in the presence of HATU and NMM. Other reagents and coupling conditions can be used to effect this conversion. The resulting hydrazide is then treated with Lawesson's reagent and heated at elevated temperature to obtain the thiadiazole product 4.2. For this conversion, other thionizing reagents such as P4S10 and hexamethyldisiloxane or hexamethyldisilathiane and solvents such as 1,4-dioxane can be used. In addition, dehydrating reagents such as PTSA can be used to promote heterocycle formation after thionation.

Схема 4Scheme 4

Другие соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 5, в которой кислоту 1.1 подвергают взаимодействию с CDI в 1,4-диоксане и затем обрабатывают ацилгидразином 5.1 при повышенной температуре с последующей дегидратацией полученного амида обработкой оксихлоридом фосфора (V) при повышенной температуре с получением продукта 5.2. Для осуществления этого превращения могут быть использованы другие реагенты и условия связывания. Другие дегидратирующие реагенты, такие как реагент Берджесса или трифликовый ангидрид, также могут быть ис пользованы для этого превращения.Other compounds of the present invention can be prepared according to Scheme 5, in which acid 1.1 is reacted with CDI in 1,4-dioxane and then treated with acylhydrazine 5.1 at elevated temperature, followed by dehydration of the resulting amide by treatment with phosphorus (V) oxychloride at elevated temperature with obtaining the product 5.2. Other reagents and coupling conditions can be used to effect this conversion. Other dehydrating reagents, such as Burgess's reagent or triflic anhydride, can also be used for this transformation.

Схема 5Scheme 5

Некоторые оксазолсодержащие соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 6, в которой кислоту 1.1 подвергают взаимодействию с CDI в 1,4-диоксане и затем обрабатывают аминокетоном 6.1 с последующей циклодегидратацией полученного амида обработкой серной кислотой для получения продукта 6.2. Для осуществления этого превращения могут быть использованы другие реагенты и условия связывания и дегидратации.Certain oxazole-containing compounds of the present invention can be prepared according to Scheme 6, in which acid 1.1 is reacted with CDI in 1,4-dioxane and then treated with aminoketone 6.1, followed by cyclodehydration of the resulting amide by treatment with sulfuric acid to obtain product 6.2. Other reagents and conditions for coupling and dehydration can be used to effect this conversion.

- 35 035585- 35 035585

Схема 6Scheme 6

Кроме того, другие оксазолсодержащие соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 7, в которой амид 7.1 подвергают взаимодействию с галокетоном 7.2 в присутствии трифторметансульфоната серебра при повышенной температуре с получением продукта 7.3. Для осуществления этого превращения могут быть использованы другие мягкие кислоты Льюиса, такие как диэтиловый эфират трехфтористого бора и галогениды, такие как хлорид или йодид. Кроме того, дегидратирующие реагенты могут быть использованы для завершения образования оксазола после связывания 7.1 и 7.2.In addition, other oxazole-containing compounds of the present invention can be prepared according to Scheme 7 in which amide 7.1 is reacted with haloketone 7.2 in the presence of silver trifluoromethanesulfonate at elevated temperature to provide product 7.3. Other mild Lewis acids such as boron trifluoride diethyl ether and halides such as chloride or iodide can be used to effect this conversion. In addition, dehydrating reagents can be used to complete the formation of oxazole after coupling 7.1 and 7.2.

Схема 7Scheme 7

Дополнительные оксазолсодержащие соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 8, в которой кислоту 8.1 сначала обрабатывают оксалилхлоридом и DMF с последующей реакцией полученного хлорангидрида с изоцианидом 8.2 в присутствии 2,6-лутидина при повышенной температуре и полученный оксазол обрабатывали трифторуксусной кислотой для удаления трет-бутил и трет-бутилкарбаматных групп, защищающих группы, с получением продукта 8.3. Для осуществления этих преобразований могут быть использовать другие основания, условия связывания и кислоты, такие как HCl.Additional oxazole-containing compounds of the present invention can be prepared according to Scheme 8, in which acid 8.1 is first treated with oxalyl chloride and DMF, followed by reaction of the resulting acid chloride with isocyanide 8.2 in the presence of 2,6-lutidine at elevated temperature, and the resulting oxazole was treated with trifluoroacetic acid to remove tert-butyl and tert-butylcarbamate protecting groups to give product 8.3. Other bases, coupling conditions and acids such as HCl can be used to effect these transformations.

Схема 8Scheme 8

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 9, в которой алкин 9.1 участвует в [3+2] циклоприсоединении с нитрилоксидом (образован in situ обработкой нитроалкана 9.2 бензолсульфонилхлоридом в присутствии триэтиламина) с получением изоксазола 9.3. Для осуществления этого превращения могут быть использованы другие предшественники нитрилоксида, такие как оксимы или хлороксимы, активирующие реагенты для нитроалканов, такие как POCl3, и основания, такие как пиридин.In addition, compounds of the present invention can be prepared according to Scheme 9, in which alkyne 9.1 participates in [3 + 2] cycloaddition with nitrile oxide (formed in situ by treating nitroalkane 9.2 with benzenesulfonyl chloride in the presence of triethylamine) to give isoxazole 9.3. Other nitrile oxide precursors such as oximes or chloroximes, nitroalkane activating reagents such as POCl 3 and bases such as pyridine can be used to effect this conversion.

Схема 9Scheme 9

Некоторые триазолсодержащие соединения по настоящему изобретению могут быть соответствии со схемой 10, в которой алкин 9.1 участвует в катализируемом медью [3+2] циклоприсоединении с азидом 10.1 в присутствии источника медиф и соответствующего получения триазола 10.2.Certain triazole-containing compounds of the present invention may be according to Scheme 10, in which the alkyne 9.1 participates in copper-catalyzed [3 + 2] cycloaddition with azide 10.1 in the presence of a mediph source and the corresponding preparation of triazole 10.2.

получены в диполярном лиганда дляobtained in a dipolar ligand for

Схема 10Scheme 10

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 11, в которой альдегид 11.1 подвергают взаимодействию с гидразином 11.2 в присутствии HCl в метаноле при повышенной температуре с последующим удалением формамидиновой защитной группы обработкой гидразингидратом с получением пиразола 11.3.In addition, compounds of the present invention can be prepared according to Scheme 11, in which aldehyde 11.1 is reacted with hydrazine 11.2 in the presence of HCl in methanol at elevated temperature, followed by removal of the formamidine protecting group by treatment with hydrazine hydrate to give pyrazole 11.3.

- 36 035585- 36 035585

Схема 11Scheme 11

Другие соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 12, в которой тиоамид 12.1 подвергают взаимодействию с галокетоном 12.2 в этаноле при повышенной температуре с получением продукта 12.3. Как и в схеме 7, мягкие кислоты Льюиса и другие галогениды и растворители могут быть использованы для осуществления этого превращения. Кроме того, могут быть использованы дегидратирующие реагенты для облегчения образования гетероцикла после связывания 12.1 и 12.2Other compounds of the present invention can be prepared according to Scheme 12 in which thioamide 12.1 is reacted with haloketone 12.2 in ethanol at elevated temperature to provide product 12.3. As in Scheme 7, mild Lewis acids and other halides and solvents can be used to effect this conversion. In addition, dehydrating reagents can be used to facilitate heterocycle formation after coupling 12.1 and 12.2

Схема 12Scheme 12

Ряд соединений по настоящему изобретению может быть получен в соответствии со схемой 13, в которой бороновую кислоту 13.1 подвергают взаимодействию с гетероарилхлоридом 13.2 в катализируемых палладием условиях с получением продукта 13.3. В этой реакции может быть использовано множество различных катализаторов (в том числе содержащих другие металлы, такие как никель), лигандов, оснований и растворителей. В качестве альтернативы бороновой кислоте 13.1 также могут быть использованы боронатные эфиры или другие производные бороновой кислоты, а также различные варианты замены гетероарилхлорида 13.2, включая бромиды, йодиды, трифлаты или тозилаты. Затем тиадиазол 13.3 сульфонилируют обработкой чистой хлорсульфоновой кислотой (или смесью галогенированного растворителя и хлорсульфоновой кислоты) с последующей обработкой полученного сульфонилхлорида раствором аммиака в растворителе (например, воде, 1,4-диоксане, тетрагидрофуране, метаноле) с получением сульфонамидного продукта 13.4. Если 13.4 представляет собой смесь энантиомеров или диастереомеров, смесь может быть разделена с помощью хиральной хроматографии. Альтернативно, 13.1, 13.2 и 13.3 могут быть использованы в качестве отдельных энантиомеров или диастереомеров для получения 13.4, обогащенного одним энантиомером или диастереомером.A number of compounds of the present invention can be prepared according to Scheme 13, in which boronic acid 13.1 is reacted with heteroaryl chloride 13.2 under palladium catalyzed conditions to provide product 13.3. A variety of different catalysts (including those containing other metals such as nickel), ligands, bases, and solvents can be used in this reaction. As an alternative to boronic acid 13.1, boronate esters or other derivatives of boronic acid can also be used, as well as various alternatives for replacing heteroaryl chloride 13.2, including bromides, iodides, triflates or tosylates. Then thiadiazole 13.3 is sulfonylated by treatment with pure chlorosulfonic acid (or a mixture of a halogenated solvent and chlorosulfonic acid), followed by treatment of the obtained sulfonyl chloride with an ammonia solution in a solvent (for example, water, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, methanol) to obtain the sulfonamide product 13.4. If 13.4 is a mixture of enantiomers or diastereomers, the mixture can be separated using chiral chromatography. Alternatively, 13.1, 13.2 and 13.3 can be used as individual enantiomers or diastereomers to obtain 13.4 enriched in one enantiomer or diastereomer.

Схема 13Scheme 13

Rd катализаторRd catalyst

1. CISCLH1. CISCLH

2. МНз/диоксан или NH4OH (води.)2. MN3 / dioxane or NH 4 OH (ind.)

R3 R4 R 3 R 4

Если смесь энантиомеров или диастереомеров, тогда хиральное разделение смесь отдельных изомеровIf a mixture of enantiomers or diastereomers, then chiral separation of a mixture of individual isomers

Другие соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 14, в которой пиразол 14.1 обрабатывают NaHMDS и затем подвергают взаимодействию с алкил (или гетероалкил, или циклоалкил, или гетероциклил) бромидом 14.2 с последующей обработкой гидразингидратом с получением продукта 14.3. В этом способе могут быть использованы заменители бромида 14.2, в том числе соответствующие хлорид, йодид, мезилат, тозилат или трифлат, и другие основания, такие как LDA, NaH или трет-бутоксид калия.Other compounds of the present invention can be prepared according to Scheme 14, in which pyrazole 14.1 is treated with NaHMDS and then reacted with alkyl (or heteroalkyl, or cycloalkyl, or heterocyclyl) bromide 14.2, followed by treatment with hydrazine hydrate to give product 14.3. Substitutes for bromide 14.2 can be used in this process, including the corresponding chloride, iodide, mesylate, tosylate or triflate, and other bases such as LDA, NaH, or potassium t-butoxide.

- 37 035585- 37 035585

Схема 14Scheme 14

Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 15, в которой боронатный эфир 15.1 подвергают взаимодействию с гетероарилбромидом 15.2 в катализируемых палладием условиях с последующей обработкой гидразингидратом с получением продукта 15.3. В качестве альтернативы бороновой кислоте 15.1 также могут быть использованы боронатные эфиры или другие производные бороновой кислоты, а также различные альтернативы гетероарилхлориду 15.2, включая бромиды, йодиды, трифлаты или тозилаты. В этой реакции могут быть использованы различные катализаторы (включая другие металлы, такие как никель), лиганды, основания и растворители.In addition, certain compounds of the present invention can be prepared according to Scheme 15, in which boronate ester 15.1 is reacted with heteroaryl bromide 15.2 under palladium-catalyzed conditions, followed by treatment with hydrazine hydrate to provide product 15.3. As an alternative to boronic acid 15.1, boronate esters or other boronic acid derivatives can also be used, as well as various alternatives to heteroaryl chloride 15.2, including bromides, iodides, triflates or tosylates. A variety of catalysts (including other metals such as nickel), ligands, bases, and solvents can be used in this reaction.

Схема 15Scheme 15

Некоторые тиазолсодержащие соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 16, в которой галокетон 16.1 подвергают взаимодействию с тиоамидом 16.2 в этаноле при повышенной температуре с получением продукта 16.3. Подобно схемам 7 и 12, мягкие кислоты Льюиса и другие галогениды и растворители также могут быть использованы для осуществления этого превращения. Кроме того, могут быть использованы дегидратирующие реагенты для завершения образования гетероцикла после связывания 16.1 и 16.2, и аминовое основание может быть включено в связывающую кислоту, образованную во время реакции. Амидиновый вариант 16.2 может быть использован для получения соответствующего имидазола, который затем может быть N-алкилирован обработкой алкилгалогенидом в присутствии основания.Certain thiazole-containing compounds of the present invention can be prepared according to Scheme 16, in which haloketone 16.1 is reacted with thioamide 16.2 in ethanol at elevated temperature to provide product 16.3. Similar to Schemes 7 and 12, mild Lewis acids and other halides and solvents can also be used to effect this conversion. In addition, dehydrating reagents can be used to complete the formation of the heterocycle after coupling of 16.1 and 16.2, and the amine base can be included in the coupling acid formed during the reaction. The amidine variant 16.2 can be used to prepare the corresponding imidazole, which can then be N-alkylated by treatment with an alkyl halide in the presence of a base.

Схема 16Scheme 16

Кроме того, другие тиазолсодержащие соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 17, в которой амин 17.1 подвергают взаимодействию с ацилхлоридом 17.2 в присутствии карбоната калия, и полученный амид обрабатывают реагентом Лавессона при повышенной температуре с последующей обработкой трифторуксусной кислотой с получением тиазола 17.3. В этих преобразованиях могут использоваться другие основания, тионирующие реагенты и кислоты.In addition, other thiazole-containing compounds of the present invention can be prepared according to Scheme 17, in which amine 17.1 is reacted with acyl chloride 17.2 in the presence of potassium carbonate, and the resulting amide is treated with Lawesson's reagent at elevated temperature, followed by treatment with trifluoroacetic acid to give thiazole 17.3 ... These transformations can use other bases, thionizing reagents and acids.

Схема 17Scheme 17

Некоторые полезные синтетические промежуточные соединения, такие как амидоксим 1.2, могут быть получены в соответствии со схемой 18, в которой нитрил 18.1 обрабатывают гидроксиламином при повышенной температуре с получением амидоксима 1.2. Другие растворители и формы гидроксиламина (такие как гидрохлоридная соль, если эта форма используется, то подходящее основание, такое как карбонат натрия, также может быть включено в реакционную смесь) могут быть использованы в этом превращении.Several useful synthetic intermediates, such as amidoxime 1.2, can be prepared according to Scheme 18, in which nitrile 18.1 is treated with hydroxylamine at elevated temperature to provide amidoxime 1.2. Other solvents and forms of hydroxylamine (such as the hydrochloride salt, if this form is used, a suitable base such as sodium carbonate can also be included in the reaction mixture) can be used in this transformation.

Схема 18Scheme 18

МН2ОН(водн.) НОMH 2 OH (aq) HO

INC ------------Ϊ 14 EtOH, нагревINC ------------ Ϊ 14 EtOH heating

H2N RH 2 NR

18.1 1.218.1 1.2

Полезные синтетические промежуточные соединения, такие как 19.3, могут быть получены в соответствии со схемой 19. Последовательность начинается с сульфонилирования сложного эфира 19.1 обработкой чистой хлорсульфоновой кислотой (или смесью галогенированного растворителя и хлорсульфо- 38 035585 новой кислоты) с последующей обработкой полученного сульфонилхлорида раствором аммиака в растворителе (например, воде, 1,4-диоксане, тетрагидрофуране, метаноле) и хиральным разделением изомерной смеси с получением энантиомерно чистого сульфонамида 19.2.Useful synthetic intermediates such as 19.3 can be prepared according to Scheme 19. The sequence begins with the sulfonylation of ester 19.1 by treatment with pure chlorosulfonic acid (or a mixture of a halogenated solvent and chlorosulfo-38 035585 new acid) followed by treatment of the resulting sulfonyl chloride with an ammonia solution in solvent (eg water, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, methanol) and chiral separation of the isomeric mixture to give the enantiomerically pure sulfonamide 19.2.

Сложный эфир 19.2 затем может быть омылен обработкой гидроксидом натрия с получением кислоты 19.3. В этом превращении могут быть использованы другие основания, такие как гидроксид лития или триметилсиланолат калия.Ester 19.2 can then be saponified by treatment with sodium hydroxide to give acid 19.3. Other bases such as lithium hydroxide or potassium trimethylsilanolate can be used in this transformation.

Схема 19Scheme 19

Другой подход к промежуточным соединениям, подобным 19.3, проиллюстрирован на схеме 20. Последовательность начинается с хирального разделения изомерной смеси кислоты 20.1 с последующей этерификацией полученной энантиомерно чистой кислоты путем обработки тионилхлоридом в этаноле с получением сложного эфира 20.2. Затем сложный эфир 20.2 сульфонилируют обработкой чистой хлорсульфоновой кислотой (или смесью галогенированного растворителя и хлорсульфоновой кислоты) с последующей обработкой полученного сульфонилхлорида раствором аммиака в растворителе (например, воде, 1,4-диоксане, тетрагидрофуране, метаноле). Омылением полученного сульфонамида затем получают кислоту 19.3. В этой последовательности могут быть использованы другие способы этерификации, такие как использование алкилгалогенида и основания и других оснований для омыления.Another approach to intermediates like 19.3 is illustrated in Scheme 20. The sequence begins with chiral separation of the isomeric mixture of acid 20.1 followed by esterification of the resulting enantiomerically pure acid by treatment with thionyl chloride in ethanol to give ester 20.2. Then the ester 20.2 is sulfonylated by treatment with pure chlorosulfonic acid (or a mixture of a halogenated solvent and chlorosulfonic acid), followed by treatment of the resulting sulfonyl chloride with an ammonia solution in a solvent (for example, water, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, methanol). The acid 19.3 is then obtained by saponification of the sulfonamide obtained. Other esterification methods can be used in this sequence such as the use of an alkyl halide and base and other bases for saponification.

Схема 20Scheme 20

Промежуточные соединения, такие как 8.1, могут быть получены в соответствии со схемой 21. Сульфонамид 19.2 обрабатывают ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии DMAP при повышенной температуре с последующим омылением полученного бис-защищенного сульфонамида с получением кислоты 8.1. В этой последовательности могут быть использованы другие стандартные условия омыления.Intermediates such as 8.1 can be prepared according to Scheme 21. Sulfonamide 19.2 is treated with di-tert-butyl dicarbonate in the presence of DMAP at elevated temperature, followed by saponification of the resulting bis-protected sulfonamide to give acid 8.1. Other standard saponification conditions can be used in this sequence.

Схема 21Scheme 21

Промежуточные соединения, такие как амидоксим 3.1, могут быть получены в соответствии со схемой 22. Эта последовательность начинается с кислоты 1.1, которую преобразуют в амид 7.1 путем связывания с хлоридом аммония в присутствии HATU и NMM (для этой реакции также могут использоваться другие связывающие реагенты и основания). Затем амид 7.1 дегидратируют с помощью POCl3 (также могут быть использованы другие дегидратирующие реагенты) с последующей обработкой полученного нитрила гидроксиламином с получением амидоксима 3.1.Intermediates such as amidoxime 3.1 can be prepared according to Scheme 22. This sequence begins with acid 1.1, which is converted to amide 7.1 by coupling with ammonium chloride in the presence of HATU and NMM (other coupling reagents can also be used for this reaction and grounds). Then amide 7.1 is dehydrated with POCl 3 (other dehydrating reagents can also be used), followed by treatment of the resulting nitrile with hydroxylamine to obtain amidoxime 3.1.

Схема 22Scheme 22

Промежуточные соединения, такие как 12.1 в настоящем изобретении, могут быть получены в соответствии со схемой 23, в которой амид 7.1 обрабатывают реагентом Лавессона с получением тиоамида 12.1. Для этого преобразования могут быть использованы другие тионирующие реагенты. Тиоамид 12.1 можно использовать в качестве промежуточного соединения в схемах по настоящему изобретению, ко торые включают соединения, аналогичные 12.1.Intermediates such as 12.1 in the present invention can be prepared according to Scheme 23, in which amide 7.1 is treated with Lawesson's reagent to give thioamide 12.1. For this conversion, other thionizing reagents can be used. Thioamide 12.1 can be used as an intermediate in schemes of the present invention which include compounds analogous to 12.1.

- 39 035585- 39 035585

Схема 23Scheme 23

Промежуточные соединения, такие как алкин 9.1, могут быть получены в соответствии со схемой 24. Сложный эфир 24.1 восстанавливают обработкой LAH, и полученный спирт окисляют путем обработки периодинаном Десса-Мартина с получением альдегида 24.2. В этих преобразованиях могут использоваться другие восстановители (такие как DIBAL) и окисляющие реагенты (такие как реагент Коллина, PCC или PDC). Альдегид 24.2 затем может быть подвергнут взаимодействию с диметил(1-диазо-2оксопропил)фосфонатом в присутствии карбоната калия с получением алкина 9.1. В этом преобразовании могут быть использованы другие основания.Intermediates such as alkyne 9.1 can be prepared according to Scheme 24. Ester 24.1 is reduced by treatment with LAH and the resulting alcohol is oxidized by treatment with Dess-Martin periodinane to provide aldehyde 24.2. Other reducing agents (such as DIBAL) and oxidizing reagents (such as Collin's reagent, PCC, or PDC) can be used in these transformations. Aldehyde 24.2 can then be reacted with dimethyl (1-diazo-2oxopropyl) phosphonate in the presence of potassium carbonate to provide alkyne 9.1. Other bases can be used in this transformation.

Схема 24Scheme 24

Промежуточные соединения, такие как 11.1, могут быть получены в соответствии со схемой 25. Последовательность начинается с обработки (метоксиметил)трифенилфосфония хлорида н-бутиллитием при низкой температуре и последующего взаимодействия полученного илида с альдегидом 25.1 с получением эфира енола 25.2. Эфир енола 25.2 затем может быть обработан POCl3 в DMF с получением альдегида 11.1.Intermediates such as 11.1 can be prepared according to Scheme 25. The sequence begins by treating (methoxymethyl) triphenylphosphonium chloride with n-butyllithium at low temperature and then reacting the resulting ylide with aldehyde 25.1 to provide enol ester 25.2. Enol ester 25.2 can then be processed with POCl 3 in DMF to give aldehyde 11.1.

Схема 25Scheme 25

Другие полезные промежуточные соединения, такие как 26.5, могут быть получены в соответствии со схемой 26. Последовательность начинается с обработки сульфонамида 26.1 DMF-DMA при повышенной температуре с получением арилбромида 26.2. Арилбромид 26.2 затем подвергают взаимодействию с алкенилборонатом 26.3 в катализируемых палладием условиях с получением стиренил бороната 26.4. В этой реакции могут быть использованы различные катализаторы (включая другие металлы, такие как никель), лиганды, основания и растворители. Затем стиренил боронат 26.4 может быть обработан TMSD в присутствии ацетата палладия с последующей обработкой полученного циклопропана трифлатной кислотой с получением циклопропилбороната 26.5. Другие палладиевые катализаторы (а также медные и родиевые) могут быть использованы в реакции циклопропанирования.Other useful intermediates, such as 26.5, can be prepared according to Scheme 26. The sequence begins by treating sulfonamide 26.1 with DMF-DMA at elevated temperature to give aryl bromide 26.2. Aryl bromide 26.2 is then reacted with alkenyl boronate 26.3 under palladium-catalyzed conditions to provide styrenyl boronate 26.4. A variety of catalysts (including other metals such as nickel), ligands, bases, and solvents can be used in this reaction. Then styrenyl boronate 26.4 can be treated with TMSD in the presence of palladium acetate, followed by treatment of the resulting cyclopropane with triflate acid to obtain cyclopropyl boronate 26.5. Other palladium catalysts (as well as copper and rhodium) can be used in the cyclopropanation reaction.

Схема 26Scheme 26

Промежуточные соединения, такие как пиразол 14.1, могут быть получены в соответствии со схемой 27. Последовательность начинается с обработки кислоты 19.3 гидрохлоридом N,O-диметилгидроксиламина с последующим взаимодействием полученного амида Вайнреба с метилмагнийхлоридом и затем обработкой полученного кетона DMF-DMA с получением формамидина 27.1. Формамидин 27.1 затем может быть обработан гидразином с последующей обработкой DMF-DMA с получением пиразола 14.1.Intermediates such as pyrazole 14.1 can be prepared according to Scheme 27. The sequence begins by treating acid 19.3 with N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride, then reacting the resulting Weinreb amide with methyl magnesium chloride and then treating the resulting ketone with DMF-DMA to give formamidine 27.1. Formamidine 27.1 can then be treated with hydrazine followed by treatment with DMF-DMA to give pyrazole 14.1.

- 40 035585- 40 035585

Схема 27Scheme 27

Промежуточные соединения галокетона, представляющие интерес, такие как 16.1, могут быть получены в соответствии со схемой 28, в которой кислоту 1.1 обрабатывают серной кислотой в присутствии метанола и затем подвергают взаимодействию с полученным сложным эфиром с хлориодометаном в присутствии LDA с образованием галокетона 16.1. В этом преобразовании могут быть использованы другие основания.Haloketone intermediates of interest such as 16.1 can be prepared according to Scheme 28 in which acid 1.1 is treated with sulfuric acid in the presence of methanol and then reacted with the resulting chloriodomethane ester in the presence of LDA to form haloketone 16.1. Other bases can be used in this transformation.

Схема 28Scheme 28

Другие полезные промежуточные соединения, такие как 17.1, могут быть получены в соответствии со схемой 29. Последовательность начинается с взаимодействия сложного эфира 29.1 с хлориодометаном в присутствии LDA с последующей обработкой полученного галокетона азидом натрия с получением азида 29.2. Азид 29.2 можно затем восстановить путем обработки трифенилфосфином в присутствии PTSA в смеси воды и тетрагидрофурана с получением амина 17.1. В этом превращении могут быть использованы другие восстановительные реагенты, кислоты и растворители.Other useful intermediates such as 17.1 can be prepared according to Scheme 29. The sequence begins by reacting ester 29.1 with chloriodomethane in the presence of LDA, followed by treatment of the resulting haloketone with sodium azide to give azide 29.2. Azide 29.2 can then be reduced by treatment with triphenylphosphine in the presence of PTSA in a mixture of water and tetrahydrofuran to give amine 17.1. Other reducing reagents, acids and solvents can be used in this transformation.

Схема 29Scheme 29

Дополнительные соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 30, в которой амидоксим 3.1 сначала подвергают взаимодействию с 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом, а затем обрабатывают диэтиловым эфиратом трехфтористого бора с образованием соответствующего тиадиазолона, который затем обрабатывают оксихлоридом фосфора с получением хлортиадиазола 30.1. Для этих превращений могут быть использованы другие кислоты Льюиса и галогенирующие реагенты (такие как PCl5, тионилхлорид и N-хлорсукцинимид). Хлортиадиазол 30.1 может быть подвергнут взаимодействию с первичным или вторичным амином 30.2 при комнатной или повышенной температуре с получением амниотиадиазола 30.3. Альтернативно, хлортиадиазол 30.1 может быть подвергнут взаимодействию со спиртами с образованием соответствующего алкокситиадиазола.Additional compounds of the present invention can be prepared according to Scheme 30, in which amidoxime 3.1 is first reacted with 1,1'-thiocarbonyldiimidazole and then treated with boron trifluoride diethyl ether to form the corresponding thiadiazolone, which is then treated with phosphorus oxychloride to give chlorothiadiazole 30.1 ... Other Lewis acids and halogenating reagents (such as PCl 5 , thionyl chloride, and N-chlorosuccinimide) can be used for these transformations. Chlorothiadiazole 30.1 can be reacted with primary or secondary amine 30.2 at room or elevated temperature to give amniotiadiazole 30.3. Alternatively, chlorothiadiazole 30.1 can be reacted with alcohols to form the corresponding alkoxythiadiazole.

Схема 30Scheme 30

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 31, в которой амин 17.1 подвергают взаимодействию с ацилхлоридом 17.2 в присутствии карбоната калия и полученный амид обрабатывают оксихлоридом фосфора при повышенной температуре с последующей обработкой трифторуксусной кислотой с получением оксазола 31.1. В этих преобразованиях могут использоваться другие основания, дегидратирующие реагенты и кислоты.In addition, compounds of the present invention can be prepared according to Scheme 31, in which amine 17.1 is reacted with acyl chloride 17.2 in the presence of potassium carbonate and the resulting amide is treated with phosphorus oxychloride at elevated temperature, followed by treatment with trifluoroacetic acid to give oxazole 31.1. Other bases, dehydrating reagents and acids can be used in these transformations.

Схема 31Scheme 31

Дополнительные соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 32, которая начинается с олефинирования по Виттигу альдегида 32.1 путем взамодействия с фосфораном 32.2 при повышенной температуре с получением циннамата 32.3. Затем циннамат 32.3 подвергают взаимодействию с предшественником илида 32.4 в присутствии н-бутиллития с получением циклоAdditional compounds of the present invention can be prepared according to Scheme 32, which begins with Wittig olefination of aldehyde 32.1 by reaction with phosphorane 32.2 at elevated temperature to provide cinnamate 32.3. Then cinnamate 32.3 is reacted with the precursor of ylide 32.4 in the presence of n-butyllithium to give cyclo

- 41 035585 пропана 32.5. Затем циклопропан 32.5 подвергают взаимодействию с фенилметантиолом в присутствии палладиевого катализатора (такого как трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), лиганда (такого как ксантфос) и основания (такого как Х\Х-диизопропилэтиламин) для преобразования арилбромида в соответствующий тиоэфир, который затем обрабатывают DCDMH, а затем гидроксидом аммония с получением сульфонамида 32.6. В этих превращениях могут быть использованы другие палладиевые катализаторы или предшественники, лиганды, основания и галогенирующие реагенты (такие как сульфурилхлорид). Омылением метилового эфира сульфонамида 32.6 путем обработки гидроксидом лития затем получают кислоту 32.7.- 41 035585 propane 32.5. Cyclopropane 32.5 is then reacted with phenylmethanethiol in the presence of a palladium catalyst (such as tris- (dibenzylideneacetone) dipalladium (0)), a ligand (such as xantphos) and a base (such as X \ X-diisopropylethylamine) to convert the aryl bromide to the corresponding thioether, which then treated with DCDMH and then with ammonium hydroxide to give sulfonamide 32.6. Other palladium catalysts or precursors, ligands, bases and halogenating reagents (such as sulfuryl chloride) can be used in these transformations. Saponification of the sulfonamide methyl ester 32.6 by treatment with lithium hydroxide then gives the acid 32.7.

Схема 32Scheme 32

Дополнительные соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 33, которая начинается с защиты альдегида 33.1 в качестве ацеталя с последующей обработкой катализатором фазового переноса (таким как TBAB) в смеси хлороформа и концентрированного водного сильного основания (такого как гидроксид натрия) с получением дихлорциклопропана 33.2. Затем дихлорциклопропан 33.2 обрабатывают кислотой (такой как HCl) для удаления ацеталя, полученный альдегид окисляют хлоритом натрия (или другими подходящими окислителями, такими как TPAP) до соответствующей карбоновой кислоты, и эту кислоту преобразуют в метиловый эфир 33.4 путем обработки триметилсилилдиазометаном. Эфир 33.4 затем обрабатывают HCl в уксусной кислоте для получения кислоты 33.5.Additional compounds of the present invention can be prepared according to Scheme 33, which begins by protecting aldehyde 33.1 as an acetal followed by treatment with a phase transfer catalyst (such as TBAB) in a mixture of chloroform and a concentrated aqueous strong base (such as sodium hydroxide) to give dichlorocyclopropane 33.2. The dichlorocyclopropane 33.2 is then treated with an acid (such as HCl) to remove the acetal, the resulting aldehyde is oxidized with sodium chlorite (or other suitable oxidizing agents such as TPAP) to the corresponding carboxylic acid, and this acid is converted to methyl ester 33.4 by treatment with trimethylsilyldiazomethane. Ester 33.4 is then treated with HCl in acetic acid to give acid 33.5.

Схема 33Scheme 33

Дополнительные соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 34, в которой альдегид 32.1 сначала подвергают взаимодействию с цианоацетатом 34.1 в присутствии пиперидина и уксусной кислоты с получением стиренового эфира 34.2. Затем эфир 34.2 подвергают взаимодействию с нитроалканом 34.3 в присутствии основания при повышенной температуре с получением циклопропана 34.4. Затем циклопропан 34.4 может быть омылен, декарбоксилирован и гидролизован, и присоединенный нитрил гидролизуют с получением метилового эфира 34.5. Затем метиловый эфир 34.5 подвергают взаимодействию с фенилметантиолом в присутствии палладиевого катализатора (такого как трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), лиганда (такого как ксантфос) и основания (такого как диизопропилэтиламин) для превращения арилбромида в соответствующий тиоэфир, который затем обрабатывают DCDMH с последующим гидроксидом аммония с получением сульфонамида 34.6. В этих превращениях могут быть использованы другие палладиевые катализаторы или предкатализаторы, лиганды, основания и галогенирующие реагенты (такие как сульфурилхлорид). Омылением метилового эфира сульфонамида 34.6 путем обработки гидроксидом лития затем получают кислоту 34.7.Additional compounds of the present invention can be prepared according to Scheme 34, in which aldehyde 32.1 is first reacted with cyanoacetate 34.1 in the presence of piperidine and acetic acid to provide styrene ester 34.2. Then ether 34.2 is reacted with nitroalkane 34.3 in the presence of a base at elevated temperature to obtain cyclopropane 34.4. Cyclopropane 34.4 can then be saponified, decarboxylated and hydrolyzed and the attached nitrile hydrolyzed to give methyl ester 34.5. Methyl ester 34.5 is then reacted with phenylmethanethiol in the presence of a palladium catalyst (such as tris- (dibenzylideneacetone) dipalladium (0)), a ligand (such as xantphos) and a base (such as diisopropylethylamine) to convert the aryl bromide to the corresponding thioether DMH, which is then treated with DC followed by ammonium hydroxide to obtain sulfonamide 34.6. Other palladium catalysts or pre-catalysts, ligands, bases, and halogenating reagents (such as sulfuryl chloride) can be used in these transformations. Saponification of sulfonamide methyl ester 34.6 by treatment with lithium hydroxide then gives acid 34.7.

- 42 035585- 42 035585

Схема 34Scheme 34

Следует понимать, что соединения и промежуточные соединения в вышеприведенных реакционных схемах могут быть использованы в качестве синтетических промежуточных соединений в других схемах, которые включают аналогичные промежуточные продукты для получения альтернативных соединений по настоящему изобретению.It should be understood that the compounds and intermediates in the above reaction schemes can be used as synthetic intermediates in other schemes that include similar intermediates to prepare alternative compounds of the present invention.

В некоторых случаях порядок осуществления вышеуказанных реакционных схем может варьироваться для облегчения протекания реакции или для предотвращения появления нежелательных продуктов реакции. Кроме того, для облегчения протекания реакции или для предотвращения появления нежелательных продуктов реакции могут быть использованы различные стратегии выбора защитных групп, известные специалисту в области органического синтеза.In some cases, the order of implementation of the above reaction schemes can be varied to facilitate the progress of the reaction or to prevent the appearance of undesirable reaction products. In addition, various protecting group selection strategies known to those skilled in the art of organic synthesis can be used to facilitate the reaction or to prevent the appearance of undesirable reaction products.

В некоторых случаях конечный продукт может быть дополнительно модифицирован, например, воздействием заместителями. Эти манипуляции могут включать, но не ограничиваются ими, реакции восстановления, окисления, алкилирования, ацилирования и гидролиза, которые обычно известны специалистам в данной области.In some cases, the final product can be further modified, for example, by exposure to substituents. These manipulations can include, but are not limited to, reduction, oxidation, alkylation, acylation, and hydrolysis reactions, which are generally known to those skilled in the art.

Следующие примеры приведены для более полного понимания настоящего изобретения. Эти примеры являются только иллюстративными и не должны истолковываться как ограничивающие изобретение каким-либо образом. В тех случаях, когда образуется рацемическая смесь, энантиомеры могут быть разделены с использованием условий хирального разделения путем SFC с обращенными или нормальными фазами либо после выделения конечного продукта, либо в подходящем промежуточном продукте с последующей обработкой отдельных изомеров индивидуально. Понятно, что альтернативные методики могут также использоваться в синтезе этих ключевых промежуточных продуктов и примеров. При необходимости и где это целесообразно могут быть использованы асимметричные методики (например, хиральный катализ, вспомогательные вещества). Точный выбор реагентов, растворителей, температур и других условий реакции зависит от характера предполагаемого продукта.The following examples are provided for a more complete understanding of the present invention. These examples are illustrative only and should not be construed as limiting the invention in any way. In cases where a racemic mixture is formed, the enantiomers can be separated using chiral separation conditions by reversed or normal phase SFC, either after isolation of the final product or in a suitable intermediate followed by treatment of the individual isomers individually. It is understood that alternative techniques can also be used in the synthesis of these key intermediates and examples. If necessary and where appropriate, asymmetric techniques can be used (for example, chiral catalysis, excipients). The exact choice of reagents, solvents, temperatures and other reaction conditions depends on the nature of the intended product.

В тексте используется следующая аббревиатура:The text uses the following abbreviation:

- 43 035585- 43 035585

Ac Ac ацетил acetyl AIBN AIBN 2,2'-азобисизобутиронитрил 2,2'-azobisisobutyronitrile app app кажущийся apparent aq aq водный water Ar Ar арил aryl B2(Pin)2 B 2 (Pin) 2 бис(пинаколато)диборон bis (pinacolato) diboron BINAP BINAP 2,2'-йис(дифенилфосфино)-1,1 '-бинафталин 2,2'-iis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthalene Bn Bn бензил benzyl Boc Boc m/tem-бутоксикарбонил m / tem-butoxycarbonyl BOP BOP (бензотриазол-1 -илокси)т/?ис(диметиламино)фосфоння гексафторфосфат (benzotriazol-1 -yloxy) t /? is (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate br br уширенный broadened BSA BSA альбумин бычьей сыворотки bovine serum albumin Bu Bu бутил butyl ca ca circa (приблизительно) circa (approximately) CAN CAN нитрат аммония-церия (IV) ammonium cerium (IV) nitrate Cbz Cbz карбоксибензил carboxybenzyl CDI CDI 1,1 '-карбонилдиимидазол 1,1 '-carbonyldiimidazole d d дублет doublet DABCO DABCO диазабицикло[2.2.2] октан diazabicyclo [2.2.2] octane DAST DAST (диэтиламино)серы трифторид (diethylamino) sulfur trifluoride dba dba дибензилиденацетон dibenzylideneacetone DBU DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene

- 44 035585- 44 035585

DCE DCE 1,2-дихлорэтан 1,2-dichloroethane DCDMH DCDMH 1,3 -дихлор-5,5 -д иметилгидантоин 1,3-dichloro-5,5-d-imethylhydantoin dd dd двойной дублет double doublet DIBAL DIBAL гидрид диизобутилалюминия diisobutylaluminum hydride DIEA DIEA АА-диизопропилэтиламин AA-diisopropylethylamine DMA DMA А, А-диметил ацетамид A, A-dimethyl acetamide DMAP DMAP 4-(диметиламино)пиридин 4- (dimethylamino) pyridine DMEM DMEM среда Игла в модификации Дульбекко (с высоким содержанием глюкозы) Wednesday Eagle in Dulbecco's modification (high glucose) DMF DMF А, А-д иметил ф ормамид A, A-d imethyl f ormamid DMF-DMA DMF-DMA Α,Α-диметилформамид диметилацеталь Α, Α-dimethylformamide dimethylacetal DMPU DMPU А,А'-диметилпропиленмочевина A, A'-dimethylpropylene urea DMSO DMSO диметилсульфоксид dimethyl sulfoxide DPBF DPBF 1,3-дифенилизобензофуран 1,3-diphenylisobenzofuran dppf dppf 1,1 '-йг/с(дифенилфосфино)ферроцен 1,1 '-yg / s (diphenylphosphino) ferrocene EDC EDC А-(3 -диметиламинопропил)-А'-этилкарбодиимид гидрохлорид A- (3-dimethylaminopropyl) -A'-ethylcarbodiimide hydrochloride EDTA EDTA этилендиаминтетрауксусная кислота ethylenediaminetetraacetic acid EGTA EGTA этиленгликоль-бисф-аминоэтиловый эфир)-И,И,ЕГ,Т4'-тетрауксусная кислота ethylene glycol-bisp-aminoethyl ether) -I, I, EG, T4'-tetraacetic acid ЭКВ. EKV. эквиваленты equivalents ESI ESI ионизация электрораспылением electrospray ionization Et Et этил ethyl FBS FBS фетальная бычья сыворотка fetal bovine serum 4 4 часы clock HATU HATU О-(7-азабе изотри азол-1 -ил)-А,А,АА'-тетраметилмочевины гексафторфосфат O- (7-azabe isotri azol-1-yl) -A, A, AA'-tetramethylurea hexafluorophosphate HEK HEK мезонефрос человека human mesonephros

- 45 035585- 45 035585

HEPES HEPES 7У-(2-гидроксиэтил)пиперазин-7У'-(2-этансульфоновая кислота) 7Y- (2-hydroxyethyl) piperazine-7Y '- (2-ethanesulfonic acid) HMDS HMDS гексаметилдисилазан hexamethyldisilazane HMTA HMTA гексаметилентетрамин hexamethylenetetramine HOAt HOAt 1-гидрокси-7-азабензотриазол 1-hydroxy-7-azabenzotriazole HOBt HOBt 1 -гидроксибензотриазол 1-hydroxybenzotriazole HPLC HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография high performance liquid chromatography Гц Hz Герц Hertz имид imide имидазол imidazole z-Pr z-Pr изопропил isopropyl J J константа взаимодействия coupling constant LAH LAH алюмогидрид лития lithium aluminum hydride LCMS LCMS жидкостная хроматомасс-спектрометр ия liquid chromatography-mass spectrometer LDA LDA диизопропиламид лития lithium diisopropylamide m/z m / z отношение массы к заряду mass-to-charge ratio m m мультиплет multiplet mCPBA mCPBA 3-хлорпероксибензойная кислота 3-chloroperoxybenzoic acid Me Me метил methyl мин min минуты minutes MP MP макропористый полистирол macroporous polystyrene Ms Ms метансульф онил methanesulfonyl MTBE MTBE метил zzz/zezzz-бутиловый эфир methyl zzz / zezzz-butyl ether MW MW молекулярная масса molecular mass NBS NBS TV-бромсукцинимид TV-bromosuccinimide NHS NHS TV-гидроксисукцинимид TV-hydroxysuccinimide zz-BuLi zz-BuLi //-бутиллитий // - butyllithium //-HexLi // - HexLi zz-гексиллитий zz-hexyllithium

- 46 035585- 46 035585

NMM NMM /V-метилморфолин / V-methylmorpholine NMP NMP 1 -метил-2-пирролидинон 1-methyl-2-pyrrolidinone ЯМР NMR ядерный магнитный резонанс nuclear magnetic resonance OAc OAc ацетат acetate P P пентет pentet PBPB PBPB пиридиний бромид пербромид pyridinium bromide perbromide PBS PBS забуфференный фосфатом физиологический раствор phosphate buffered saline PCC PCC хлорхромат пиридиния pyridinium chlorochromate PDC PDC дихромат пиридиния pyridinium dichromate Pd/C Pd / C палладий на угле palladium on charcoal Ph Ph фенил phenyl PMBC1 PMBC1 4-метоксибензил хлорид 4-methoxybenzyl chloride psi psi фунты на квадратный дюйм pounds per square inch /?-Ts /? - Ts ццрц-толуолсульфонил ccc-toluenesulfonyl PTSA PTSA ццрц-толуолсульфоновая кислота ccrc-toluenesulfonic acid Py Py пиридил pyridyl q q квартет quartet RIC-3 RIC-3 стойкость к ингибиторам холинэстеразы 3 resistance to cholinesterase 3 inhibitors rt rt комнатная температура room temperature s s синглет singlet SEM SEM 2-триметилсилилэтоксиметил 2-trimethylsilylethoxymethyl SEMC1 SEMC1 2-триметилсилилэтоксиметилхлорид 2-trimethylsilylethoxymethyl chloride SFC SFC хроматография со сверхкритической подвижной фазой supercritical mobile phase chromatography SM SM исходный материал raw material t t триплет triplet T3P T3P 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан-2,4,6-триоксид 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide

- 47 035585- 47 035585

ТВ АВ TV AB тетра-н-бутиламмония бромид tetra-n-butylammonium bromide TBAF TBAF тетра-н-бутиламмония фторид tetra-n-butylammonium fluoride TBDPS TBDPS отреот-бутилдифенилсилил ot-butyldiphenylsilyl TBDPSC1 TBDPSC1 тирети-бутилдифенилсилил хлорид thi-butyldiphenylsilyl chloride /-Ви /-In and mpem-бутил mpem-butyl ТССА TCCA трихлоризоцианмочевая кислота trichloroisocyanuric acid TEA TEA триэтиламин triethylamine TFA TFA трифторуксусная кислота trifluoroacetic acid Tf Tf трифторметансульфонил trifluoromethanesulfonyl TCFH TCFH тетраметилхлорформамидиния гексафторфосфат tetramethylchloroformamidinium hexafluorophosphate THF THF тетрагидрофуран tetrahydrofuran TMG TMG тетраметилгуанидин tetramethylguanidine TMSD TMSD триметилсилилдиазометан trimethylsilyldiazomethane TPAP TPAP тетрапропиламмоний перрутенат tetrapropylammonium perruthenate Трисил Trisil 2,4,6-триизопропилбензолсульфонил 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl v/v v / v соотношение объема к объему volume to volume ratio X-Phos X-Phos 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl Ксантфос Xantphos (9,9-диметил-9Я-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфан) (9,9-dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl) bis (diphenylphosphane)

Промежуточное соединение 1Intermediate connection 1

5-Фтор-№-гидрокси-2-метилбензолкарбоксимидамид.5-Fluoro-N-hydroxy-2-methylbenzenecarboximidamide.

5-Фтор-2-метилбензонитрил (1.01 г, 7.47 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл) при температуре окружающей среды. Добавляли гидроксиламин (0.550 мл, 8.97 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 90°C. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 12 ч при 90°C. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:гексаны - от 0:100 до 35:65, с выходом указанного в заголовке соединения.5-Fluoro-2-methylbenzonitrile (1.01 g, 7.47 mmol) was dissolved in ethanol (15 ml) at ambient temperature. Hydroxylamine (0.550 ml, 8.97 mmol) was added and the reaction mixture was heated to 90 ° C. The reaction mixture was left stirring for 12 h at 90 ° C. The reaction mixture was left to cool and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: hexanes 0: 100 to 35:65 to afford the title compound.

MS: m/z = 169.1 [M+H].MS: m / z = 169.1 [M + H].

Промежуточное соединение 2Intermediate connection 2

(1R,2R)-2-(4-Сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновая кислота.(1R, 2R) -2- (4-Sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid.

Стадия A. Этил (1R,2R)-2-(4-сульфамоилфенил)циkлопропанкарбоксилат.Step A. Ethyl (1R, 2R) -2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate.

К перемешанному раствору этил транс-2-фенилциклопропанкарбоксилата (700 г, 3.68 моль) в хлороформе (6 л) при 0°C добавляли хлорсульфоновую кислоту (2.45 л, 36.8 моль) по каплям. Полученную в результате смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжали в течение 2 ч, затем реакционную смесь охлаждали до 0°C и реакцию останавливали добавлением воды (3 л). Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (2x3 л) и объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (15 л) и добавляли по каплям раствор гидроксида аммония (30%, 2.1 л, 18.0 моль). Полученную в результате смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин при температуре окружающей среды и затем разбавляли водой (10 л). Полученную в результате смесьTo a stirred solution of ethyl trans-2-phenylcyclopropanecarboxylate (700 g, 3.68 mol) in chloroform (6 L) at 0 ° C, chlorosulfonic acid (2.45 L, 36.8 mol) was added dropwise. The resulting mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirring was continued for 2 hours, then the reaction mixture was cooled to 0 ° C and the reaction was stopped by adding water (3 L). The resulting mixture was extracted with dichloromethane (2x3 L) and the combined organic extracts were dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 1,4-dioxane (15 L) and a solution of ammonium hydroxide (30%, 2.1 L, 18.0 mol) was added dropwise. The resulting mixture was left stirring for 30 minutes at ambient temperature and then diluted with water (10 L). The resulting mixture

- 48 035585 экстрагировали этилацетатом (3x5 л) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 л), высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением рацемического указанного в заголовке соединения. Энантиомеры разделяли с помощью SFC, используя колонку Chiralcel OD-H и элюируя смесью этанол:диоксид углерода:диэтиламин - 20:80:0.2. Первый основной пик элюирования представлял собой этил (^^)-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилат, и второй основной пик элюирования представлял собой этил (1R,2R)-2-(4-сульфамоuлфенил)циклопропанкарбоксuлат, указанное в заголовке соединение.- 48 035585 was extracted with ethyl acetate (3x5 L) and the combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (10 L), dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure to give the racemic title compound. The enantiomers were separated by SFC using a Chiralcel OD-H column and eluting with ethanol: carbon dioxide: diethylamine 20: 80: 0.2. The first major elution peak was ethyl (^^) - 2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate and the second major elution peak was ethyl (1R, 2R) -2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate, the title compound.

MS: m/z = 270.1 [M+H].MS: m / z = 270.1 [M + H].

Стадия B. (1R,2R)-2-(4-Сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновая кислота.Step B. (1R, 2R) -2- (4-Sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid.

К перемешанному раствору этил (1R,2R)-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилата (190 г, 0.705 моль) в тетрагидрофуране (3 л) и метаноле (600 мл) при температуре окружающей среды при 0°C добавляли водный гидроксид натрия (2.12 М, 1.00 л, 2.12 моль) по каплям. Полученную в результате смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем концентрировали под пониженным давлением для удаления органических растворителей. Полученную в результате смесь доводили до pH 4 путем добавления водной соляной кислоты (2.0 М) и экстрагировали этилацетатом (2x2 л), объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (1 л), высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали перекристаллизацией из диэтилового эфира с выходом указанного в заголовке со единения.To a stirred solution of ethyl (1R, 2R) -2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate (190 g, 0.705 mol) in tetrahydrofuran (3 L) and methanol (600 ml) at ambient temperature at 0 ° C was added aqueous sodium hydroxide ( 2.12 M, 1.00 L, 2.12 mol) dropwise. The resulting mixture was allowed to stir at ambient temperature for 2 hours and then concentrated under reduced pressure to remove organic solvents. The resulting mixture was adjusted to pH 4 by adding aqueous hydrochloric acid (2.0 M) and extracted with ethyl acetate (2x2 L), the combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (1 L), dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by recrystallization from diethyl ether to afford the title compound.

MS: m/z = 242.1 [M+H].MS: m / z = 242.1 [M + H].

Промежуточное соединение 3 h:n.JU о о о (^^)-2-(4-Сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновая кислота.Intermediate 3h : n.JU o o o (^^) - 2- (4-Sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid.

По существу следуя методикам, описанным в промежуточном соединении 2, но используя этил (^^)-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилат (описанный в промежуточном соединении 2) вместо этил (1R,2R)-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилата, получали указанное в заголовке соединение.Essentially following the procedures described in Intermediate 2, but using ethyl (^^) - 2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate (described in Intermediate 2) instead of ethyl (1R, 2R) -2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate , the title compound was obtained.

MS: m/z = 242.1 [M+H].MS: m / z = 242.1 [M + H].

Промежуточное соединение 4Intermediate connection 4

(1R,3R)-2,2-Диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновая кислота.(1R, 3R) -2,2-Dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid.

Стадия A. (1R,3R)-2,2-Диметил-3-фенилциклопропанкарбоновая кислота.Step A. (1R, 3R) -2,2-Dimethyl-3-phenylcyclopropanecarboxylic acid.

Энантиомеры транс-2,2-диметил-3-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (957 г, 5.03 моль) разделяли с помощью SFC, используя колонку Lux-5u и элюируя смесью метанол:диоксид углерода - 30:70. Первый основной пик элюирования представлял собой (1R,3R)-2,2-диметил-3-фенилциклопропанкарбоновую кислоту, указанное в заголовке соединение, и второй основной пик элюирования представлял собой (^^)-2,2-диметил-3-фенилциклопропанкарбоновую кислоту.The enantiomers of trans-2,2-dimethyl-3-phenylcyclopropanecarboxylic acid (957 g, 5.03 mol) were separated by SFC using a Lux-5u column and eluting with methanol: carbon dioxide 30:70. The first major elution peak was (1R, 3R) -2,2-dimethyl-3-phenylcyclopropanecarboxylic acid, the title compound and the second major elution peak was (^^) - 2,2-dimethyl-3-phenylcyclopropanecarboxylic acid ...

MS: m/z = 191.1 [M+H].MS: m / z = 191.1 [M + H].

Стадия B. Этил (1R,3R)-2,2-диметил-3-фенилциклопропанкарбоксилат.Step B. Ethyl (1R, 3R) -2,2-dimethyl-3-phenylcyclopropanecarboxylate.

К перемешанному раствору (1R,3R)-2,2-диметил-3-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (267 г, 1.40 моль) в этаноле (2.7 л) добавляли тионилхлорид (497 г, 4.21 моль) по каплям при 0°C. Полученный в результате раствор оставляли перемешиваться в течение 1 ч при температуре окружающей среды и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в этилацетате (2 л), промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (2x1.5 л) и насыщенным водным хлоридом натрия (3 л), высушивали (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of (1R, 3R) -2,2-dimethyl-3-phenylcyclopropanecarboxylic acid (267 g, 1.40 mol) in ethanol (2.7 L) was added thionyl chloride (497 g, 4.21 mol) dropwise at 0 ° C. The resulting solution was allowed to stir for 1 hour at ambient temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (2 L), washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (2x1.5 L) and saturated aqueous sodium chloride (3 L), dried (magnesium sulfate), and concentrated under reduced pressure to afford the title compound.

MS: m/z = 219.1 [M+H].MS: m / z = 219.1 [M + H].

Стадия C. Этил (1R,3R)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилат.Step C. Ethyl (1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate.

К перемешанному раствору этил (1R,3R)-2,2-диметил-3-фенилциклопропанкарбоксилата (245 г, 1,12 моль) в хлороформе (2,5 л) при 0°C добавляли хлорсульфоновую кислоту (1564 г, 13.48 моль) по каплям. Полученный в результате раствор оставляли перемешиваться в течение 30 мин при 0°C, нагревали до температуры окружающей среды и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду (2 л) и полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатомTo a stirred solution of ethyl (1R, 3R) -2,2-dimethyl-3-phenylcyclopropanecarboxylate (245 g, 1.12 mol) in chloroform (2.5 L) at 0 ° C was added chlorosulfonic acid (1564 g, 13.48 mol) drop by drop. The resulting solution was left stirring for 30 min at 0 ° C, warmed to ambient temperature and allowed to stir for 2 h. The reaction mixture was cooled to 0 ° C, water (2 L) was added and the resulting solution was extracted with ethyl acetate

- 49 035585 (2x3 л). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (3 л), высушивали (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (9 л), охлаждали до 5°C и добавляли раствор гидроксида аммония (30%, 1.75 л, 13.5 моль). Полученный в результате раствор оставляли перемешиваться в течение 30 мин при температуре окружающей среды, разбавляли водой (5 л) и полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (3x3 л). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (5 л), высушивали (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:петролейный эфир - от 17:83 до 33:67 с выходом указанного в заголовке соединения.- 49 035585 (2x3 l). The organic extracts were combined, washed with saturated aqueous sodium chloride solution (3 L), dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 1,4-dioxane (9 L), cooled to 5 ° C, and an ammonium hydroxide solution (30%, 1.75 L, 13.5 mol) was added. The resulting solution was allowed to stir for 30 min at ambient temperature, diluted with water (5 L) and the resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 x 3 L). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (5 L), dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: petroleum ether 17:83 to 33:67 to yield the title compound.

MS: m/z = 298.0 [M+H].MS: m / z = 298.0 [M + H].

Стадия D. (1R,3R)-2,2-Диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновая кислота.Step D. (1R, 3R) -2,2-Dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid.

К раствору (1R,3R)-этил-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилата (15 г, 50.4 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл) и метаноле (100 мл) при температуре окружающей среды добавляли гидроксид натрия (1.0 М, 150 мл, 150 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C и оставляли перемешиваться в течение 2.5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, медленно добавляли соляную кислоту (1.00 М, 12.5 мл, 151 ммоль) и полученную в результате смесь концентрировали под пониженным давлением для удаления метанола, тетрагидрофурана и небольшого количества воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x200 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл), высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of (1R, 3R) -ethyl-2,2-dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate (15 g, 50.4 mmol) in tetrahydrofuran (400 ml) and methanol (100 ml) at ambient temperature was added sodium hydroxide (1.0 M, 150 ml, 150 mmol). The reaction mixture was heated to 60 ° C and left stirring for 2.5 h. The reaction mixture was cooled to 0 ° C, hydrochloric acid (1.00 M, 12.5 mL, 151 mmol) was added slowly and the resulting mixture was concentrated under reduced pressure to remove methanol, tetrahydrofuran and a little water. The mixture was extracted with ethyl acetate (3x200 ml) and the combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (150 ml), dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure to afford the title compound.

MS: m/z = 270.1 [M+H].MS: m / z = 270.1 [M + H].

Промежуточное соединение 5Intermediate connection 5

Me MeMe me

(^^)-2,2-Диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновая кислота.(^^) - 2,2-Dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid.

По существу следуя методикам, описанным в промежуточном соединении 4, но используя (^^)-2,2-диметил-3-фенилциклопропанкарбоновую кислоту (описанную в промежуточном соединении 4) вместо (1R,3R)-2,2-диметил-3-фенилциклопропанкарбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение.Essentially following the procedures described in Intermediate 4, but using (^^) - 2,2-dimethyl-3-phenylcyclopropanecarboxylic acid (described in Intermediate 4) instead of (1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- phenylcyclopropanecarboxylic acid, the title compound was obtained.

MS: m/z = 270.2 [M+H].MS: m / z = 270.2 [M + H].

Промежуточное соединение 6Intermediate connection 6

и и (^^)-2,2-Дифтор-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновая кислота.and and (^^) - 2,2-Difluoro-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid.

Стадия A. Этил (^^)-2,2-дифтор-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилат.Step A. Ethyl (^^) - 2,2-difluoro-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate.

К хлорсульфоновой кислоте (35.5 мл, 530 ммоль) при 0°C добавляли этил транс-2,2-дифтор-3фенилциклопропанкарбоксилат (10.0 г, 44.2 ммоль) (Dolbier et al., J. Fluorine Chem. (2004), 125:459-469) по каплям. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°C в течение 30 мин, нагревали до температуры окружающей среды и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Реакционную смесь медленно добавляли к медленно перемешиваемой смеси лед/вода (500 мл) в течение 5 мин. Полученную в результате суспензию затем разбавляли этилацетатом (400 мл) и оставляли перемешиваться в течение 5 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x400 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (400 мл), высушивали (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (400 мл) и добавляли гидроксид аммония (30%, 92 мл, 1.36 моль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2.5 ч и затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:гексаны - от 0:100 до 40:60 с получением рацемического указанного в заголовке соединения. Рацемат разделяли с помощью SFC, используя колонку ChiralPak AD-H, элюируя смесью изопропанол:диоксид углерода:диэтиламин - 20:80:0.1. Первый основной пик элюирования представлял собой этил (1R,3R)-2,2-дифтор-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилат, и второй основной пик элюирования представлял собой этил (1S,3S)-2,2дифтор-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилат, указанное в заголовке соединение.Ethyl trans-2,2-difluoro-3-phenylcyclopropanecarboxylate (10.0 g, 44.2 mmol) was added to chlorosulfonic acid (35.5 ml, 530 mmol) at 0 ° C (Dolbier et al., J. Fluorine Chem. (2004), 125: 459 -469) drop by drop. The reaction mixture was left stirring at 0 ° C for 30 min, warmed to ambient temperature and allowed to stir for 2 h. The reaction mixture was slowly added to a slowly stirred ice / water mixture (500 ml) over 5 min. The resulting suspension was then diluted with ethyl acetate (400 ml) and left stirring for 5 minutes. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x400 ml). The combined organic extracts were washed with water (400 ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 1,4-dioxane (400 ml) and ammonium hydroxide (30%, 92 ml, 1.36 mol) was added. The reaction mixture was allowed to stir at ambient temperature for 2.5 h and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: hexanes 0: 100 to 40:60 to give the racemic title compound. The racemate was separated by SFC using a ChiralPak AD-H column eluting with isopropanol: carbon dioxide: diethylamine - 20: 80: 0.1. The first major elution peak was ethyl (1R, 3R) -2,2-difluoro-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate and the second major elution peak was ethyl (1S, 3S) -2,2-difluoro-3- (4 -sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate; the title compound.

MS: m/z = 306.2 [M+H].MS: m / z = 306.2 [M + H].

Стадия B. (^^)-2,2-Дифтор-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновая кислота.Step B. (^^) - 2,2-Difluoro-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid.

К раствору этил (^^)-2,2-дифтор-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропан карбоксилата (500 мг, 1.64 ммоль) в ацетонитриле (8.2 мл) добавляли водный гидроксид лития (1.0 М, 4.9 мл, 4.9 ммоль) и ре- 50 035585 акционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и водный слой подкисляли водной HCl (1 М). Смесь затем экстрагировали этилацетатом (3x20 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения. MS: m/z = 278.1 [M+H].To a solution of ethyl (^^) - 2,2-difluoro-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropane carboxylate (500 mg, 1.64 mmol) in acetonitrile (8.2 ml) was added aqueous lithium hydroxide (1.0 M, 4.9 ml, 4.9 mmol) and the re-50 035585 reaction mixture was left stirring at ambient temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the aqueous layer was acidified with aqueous HCl (1 M). The mixture was then extracted with ethyl acetate (3x20 ml) and the combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (20 ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure to afford the title compound. MS: m / z = 278.1 [M + H].

Промежуточное соединение 7Intermediate connection 7

(1 R,3R)-2,2-Дифтор-3 -(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновая кислота.(1 R, 3R) -2,2-Difluoro-3 - (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid.

По существу следуя методикам, описанным в промежуточном соединении 6, но используя этил (1R,3R)-2,2-дифтор-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилат (описанный в промежуточном соединении 6) вместо этил (^^)-2,2-дифтор-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилата, получали указанное в заголовке соединение. MS: m/z = 278.1 [M+H].Essentially following the procedures described in Intermediate 6, but using ethyl (1R, 3R) -2,2-difluoro-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate (described in Intermediate 6) instead of ethyl (^^) - 2, 2-difluoro-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate gave the title compound. MS: m / z = 278.1 [M + H].

Промежуточное соединение 8Intermediate connection 8

(1R,3R)-3-{4-[(трет-Бутоксикарбонил)(трет-бутил)сульфамоил]фенил}-2,2-диметилциклопропанкарбоновая кислота.(1R, 3R) -3- {4 - [(tert-Butoxycarbonyl) (tert-butyl) sulfamoyl] phenyl} -2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid.

Стадия A. Этил (1R,3R)-3-{4-[(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутил)сульфамоил]фенил}-2,2диметилциклопропанкарбоксилат.Step A. Ethyl (1R, 3R) -3- {4 - [(tert-butoxycarbonyl) (tert-butyl) sulfamoyl] phenyl} -2,2 dimethylcyclopropanecarboxylate.

К перемешанному раствору этил (1R,3R)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилата (описан в промежуточном соединении 4) (2.00 г, 6.73 ммоль) в тетрагидрофуране (24 мл) при температуре окружающей среды добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (7.34 г, 33.6 ммоль) и DMAP (82 мг, 0.67 ммоль). Полученную в результате смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 18 ч, затем при 50°C в течение 7 ч, затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1.50 г, 6.87 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 50°C в течение 3 ч, затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (3.00 г, 13.7 ммоль) и DMAP (82 мг, 0.67 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 50°C в течение 3 ч, затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Полученную в результате смесь концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:гексаны - от 0:100 до 30:70 с выходом указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of ethyl (1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate (described in intermediate 4) (2.00 g, 6.73 mmol) in tetrahydrofuran (24 ml) at ambient temperature was added di α-tert-butyl dicarbonate (7.34 g, 33.6 mmol) and DMAP (82 mg, 0.67 mmol). The resulting mixture was allowed to stir at ambient temperature for 18 hours, then at 50 ° C for 7 hours, then allowed to cool to ambient temperature. Di-tert-butyl dicarbonate (1.50 g, 6.87 mmol) was added and the reaction mixture was left stirring at 50 ° C for 3 h, then allowed to cool to ambient temperature. Di-tert-butyl dicarbonate (3.00 g, 13.7 mmol) and DMAP (82 mg, 0.67 mmol) were added and the reaction mixture was allowed to stir at 50 ° C for 3 h, then allowed to cool to ambient temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: hexanes 0: 100 to 30:70 to yield the title compound.

MS: m/z = 517.3 [M+CH3CN+Na].MS: m / z = 517.3 [M + CH 3 CN + Na].

Стадия B. (1R,3R)-3-{4-[(трет-Бутоксикарбонил)(трет-бутил)сульфамоил]фенил}-2,2-диметилциклопропанкарбоновая кислота.Step B. (1R, 3R) -3- {4 - [(tert-Butoxycarbonyl) (tert-butyl) sulfamoyl] phenyl} -2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid.

К перемешанному раствору этил (1R,3R)-3-{4-[(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутил)сульфамоил]фенил}-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (2.36 г, 5.19 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) и метаноле (15 мл) при температуре окружающей среды добавляли водный гидроксид натрия (2.0 М, 9.47 мл, 18.9 ммоль) по каплям. Полученную в результате смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 18 ч и затем выливали в воду (50 мл). Полученную в результате смесь доводили до pH 4 путем добавления водной соляной кислоты (1.0 М) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл), высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.To a stirred solution of ethyl (1R, 3R) -3- {4 - [(tert-butoxycarbonyl) (tert-butyl) sulfamoyl] phenyl} -2,2-dimethylcyclopropanecarboxylate (2.36 g, 5.19 mmol) in tetrahydrofuran (15 ml) and methanol (15 ml) at ambient temperature was added aqueous sodium hydroxide (2.0 M, 9.47 ml, 18.9 mmol) dropwise. The resulting mixture was left stirring at ambient temperature for 18 hours and then poured into water (50 ml). The resulting mixture was brought to pH 4 by adding aqueous hydrochloric acid (1.0 M) and extracted with ethyl acetate (2x100 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (40 ml), dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used without further purification.

MS: m/z = 489.2 [M+CH3CN+Na].MS: m / z = 489.2 [M + CH 3 CN + Na].

Промежуточное соединение 9Intermediate connection 9

Me MeMe me

Me XMe X

Me^MeMe ^ Me

Me^.0 О Me Me О ° (^^)-3-{4-[(трет-Бутоксикарбонил)(трет-бутил)сульфамоил]фенил}-2,2-диметилциклопропанкарбоновая кислота.Me ^ .0 О Me Me О ° (^^) - 3- {4 - [(tert-Butoxycarbonyl) (tert-butyl) sulfamoyl] phenyl} -2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid.

По существу следуя методикам, описанным в промежуточном соединении 8, но используя этилEssentially following the procedures described in Intermediate 8, but using ethyl

- 51 035585 (^^)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилат (описанный в промежуточном соединении 5) вместо этил (1R,3R)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилата, получали указанное в заголовке соединение.- 51 035585 (^^) - 2,2-dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate (described in intermediate 5) instead of ethyl (1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate, the title compound was obtained.

MS: m/z = 489.4 [M+CH3CN+Na].MS: m / z = 489.4 [M + CH 3 CN + Na].

Промежуточное соединение 10Intermediate connection 10

(^^)-№-Гидрокси-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксимидамид.(^^) - N-Hydroxy-2,2-dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboximidamide.

Стадия A. (^^)-2,2-Диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксамид.Step A. (^^) - 2,2-Dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxamide.

(^^)-2,2-Диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновую кислоту (промежуточное соединение 5) (4.0 г, 14.85 ммоль) растворяли в дихлорметане (34 мл) и диметилсульфоксиде (3.8 мл) при температуре окружающей среды. Последовательно добавляли N-метилморфолин (3.3 мл, 30.0 ммоль), HATU (5.85 г, 15.39 ммоль) и хлорид аммония (1.59 г, 29.7 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 14 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:трифторуксусная кислота - от 5:95:0.1 до 55:45:0.1 с выходом указанного в заголовке соединения.(^^) - 2,2-Dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (intermediate 5) (4.0 g, 14.85 mmol) was dissolved in dichloromethane (34 ml) and dimethyl sulfoxide (3.8 ml) at ambient temperature. N-methylmorpholine (3.3 ml, 30.0 mmol), HATU (5.85 g, 15.39 mmol) and ammonium chloride (1.59 g, 29.7 mmol) were added sequentially. The reaction mixture was left stirring for 14 hours at ambient temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC eluting with a gradient of acetonitrile: water: trifluoroacetic acid 5: 95: 0.1 to 55: 45: 0.1 to yield the title compound.

MS: m/z = 269.1 [M+H].MS: m / z = 269.1 [M + H].

Стадия B. 4-[(^^)-3-Циано-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамид.Step B. 4 - [(^^) - 3-Cyano-2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide.

(^^)-2,2-Диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксамид (3.23 г, 12.04 ммоль) растворяли в ацетонитриле (60 мл) при температуре окружающей среды. Добавляли оксихлорид фосфора (2.24 мл, 24.07 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°C и оставляли перемешиваться в течение 45 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и медленно добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (20 мл). Полученную в результате смесь доводили до pH 8 путем добавления насыщенного водного карбоната натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (15 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (15 мл), высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:этанол:гексаны - от 3:1:96 до 21:7:72, с выходом указанного в заголовке соединения.(^^) - 2,2-Dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxamide (3.23 g, 12.04 mmol) was dissolved in acetonitrile (60 ml) at ambient temperature. Phosphorus oxychloride (2.24 ml, 24.07 mmol) was added and the reaction mixture was heated to 80 ° C and left stirring for 45 min. The reaction mixture was allowed to cool and saturated aqueous sodium bicarbonate (20 ml) was added slowly. The resulting mixture was adjusted to pH 8 by adding saturated aqueous sodium carbonate (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3x30 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (15 ml) and saturated aqueous sodium chloride (15 ml), dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: ethanol: hexanes 3: 1: 96 to 21: 7: 72 to afford the title compound.

MS: m/z = 251.1 [M+H].MS: m / z = 251.1 [M + H].

Стадия C. (^^)-№-Гидрокси-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксимидамид.Step C. (^^) - N-Hydroxy-2,2-dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboximidamide.

К перемешанному раствору 4-[(^^)-3-циано-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида (2.63 г, 10.51 ммоль) в этаноле (52 мл) добавляли гидроксиламин (6.44 мл, 105 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C и оставляли перемешиваться в течение 13 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и концентрировали под пониженным давлением. Остаток совместно выпаривали с метанолом (2x) и ацетонитрилом (4x) с выходом указанного в заголовке соединения в достаточной степени чистоты для использования на следующей стадии.To a stirred solution of 4 - [(^^) - 3-cyano-2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide (2.63 g, 10.51 mmol) in ethanol (52 ml) was added hydroxylamine (6.44 ml, 105 mmol). The reaction mixture was heated to 60 ° C and left stirring for 13 hours. The reaction mixture was allowed to cool and concentrated under reduced pressure. The residue was coevaporated with methanol (2x) and acetonitrile (4x) to provide the title compound of sufficient purity for use in the next step.

MS: m/z = 284.1 [M+H].MS: m / z = 284.1 [M + H].

Промежуточное соединение 11Intermediate connection 11

(1R,3R)-N'-Гидрокси-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксимидамид.(1R, 3R) -N'-Hydroxy-2,2-dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboximidamide.

По существу следуя методикам, описанным в промежуточном соединении 10, но используя (1R,3R)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновую кислоту (описанную в промежуточном соединении 4) вместо (1S,3S)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение.Essentially following the procedures described in Intermediate 10, but using (1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (described in Intermediate 4) instead of (1S, 3S) -2, 2-dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid gave the title compound.

MS: m/z = 284.1 [M+H].MS: m / z = 284.1 [M + H].

Промежуточное соединение 12Intermediate connection 12

(1 R,2R)-2-(4-Сульфамоилфенил)циклопропанкарботиоамид.(1 R, 2R) -2- (4-Sulfamoylphenyl) cyclopropanecarbothioamide.

Стадия A. (1R,2R)-2-(4-Сульфамоилфенил)циkлопропанкарбоксамид.Step A. (1R, 2R) -2- (4-Sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxamide.

- 52 035585- 52 035585

К раствору (1R,2R)-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2) (3.00 г, 12.4 ммоль) в дихлорметане (37 мл) и диметилсульфоксиде (4.1 мл) при температуре окружающей среды последовательно добавляли HATU (5.20 г, 13.7 ммоль), N-метилморфолин (5.5 мл, 49.7 ммоль) и хлорид аммония (2.00 г, 37.3 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:этанол:гексаны - от 0:0:100 до 67:33:0. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали под пониженным давлением. Дальнейшую очистку осуществляли путем промывания твердого остатка дихлорметаном с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of (1R, 2R) -2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (intermediate 2) (3.00 g, 12.4 mmol) in dichloromethane (37 ml) and dimethyl sulfoxide (4.1 ml) at ambient temperature was added HATU (5.20 g, 13.7 mmol), N-methylmorpholine (5.5 ml, 49.7 mmol), and ammonium chloride (2.00 g, 37.3 mmol) and the reaction mixture was left stirring for 15 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with a gradient of ethyl acetate: ethanol: hexanes - from 0: 0: 100 to 67: 33: 0. The fractions containing the product were combined and concentrated under reduced pressure. Further purification was accomplished by washing the solid residue with dichloromethane to yield the title compound.

MS: m/z = 241.1 [M+H].MS: m / z = 241.1 [M + H].

Стадия B. (1R,2R)-2-(4-Сульфамоилфенил)циклопропанкарботиоамид.Step B. (1R, 2R) -2- (4-Sulfamoylphenyl) cyclopropanecarbothioamide.

К суспензии (1R,2R)-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксамида (1.15 г, 4.79 ммоль) в тетрагидрофуране (19 мл) при температуре окружающей среды добавляли реагент Лавессона (1.94 г, 4.79 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:этанол:гексаны - от 0:0:100 до 67:33:0. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали под пониженным давлением. Дальнейшую очистку осуществляли путем промывания твердого остатка дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения.To a suspension of (1R, 2R) -2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxamide (1.15 g, 4.79 mmol) in tetrahydrofuran (19 ml) at ambient temperature was added Lawesson's reagent (1.94 g, 4.79 mmol) and the reaction mixture was left stirring for 5 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography on silica gel, eluting with a gradient of ethyl acetate: ethanol: hexanes from 0: 0: 100 to 67: 33: 0. The fractions containing the product were combined and concentrated under reduced pressure. Further purification was accomplished by washing the solid residue with dichloromethane to give the title compound.

MS: m/z = 257.2 [M+H].MS: m / z = 257.2 [M + H].

Промежуточное соединение 13Intermediate connection 13

Me MeMe me

4-[(^^)-3-Этинил-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамид.4 - [(^^) - 3-Ethynyl-2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide.

Стадия A. 4-[(1R,3R)-3-(Гидроксиметил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамиg.Step A. 4 - [(1R, 3R) -3- (Hydroxymethyl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfones g.

К раствору этил (1R,3R)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилата (описан в промежуточном соединении 4) (3.0 г, 10.1 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°C добавляли 1.0 М раствор гидрида диизобутилалюминия (1.0 М в гексане, 60.5 мл, 60.5 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч и затем добавляли воду (3 мл). Полученную в результате смесь фильтровали через слой целита, промывали метанолом (3x50 мл) и концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of ethyl (1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate (described in intermediate 4) (3.0 g, 10.1 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) at 0 ° C was added 1.0 M diisobutylaluminum hydride solution (1.0 M in hexane, 60.5 ml, 60.5 mmol). The reaction mixture was left stirring for 1 hour and then water (3 ml) was added. The resulting mixture was filtered through a pad of celite, washed with methanol (3x50 ml) and concentrated under reduced pressure to afford the title compound.

MS: m/z = 278.1 [M+Na].MS: m / z = 278.1 [M + Na].

Стадия B. 4-[(1R,3R)-3-Формил-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамид.Step B. 4 - [(1R, 3R) -3-Formyl-2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide.

К раствору 4-[(1R,3R)-3-(гидроксиметил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамиgа (100 мг, 0.39 ммоль) в дихлорметане (3.9 мл) при 0°C добавляли периодинан Десса-Мартина (199 мг, 0.47 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и оставляли перемешиваться в течение 6 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали насыщенным водным бикарбонатом натрия (2 мл) и насыщенным водным тиосульфатом натрия (2 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат магния), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:гексаны - от 0:100 до 50:50, с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of 4 - [(1R, 3R) -3- (hydroxymethyl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamigа (100 mg, 0.39 mmol) in dichloromethane (3.9 ml) at 0 ° C was added Dess-Martin periodinane (199 mg, 0.47 mmol) and the reaction mixture was left stirring for 30 min. The reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature and allowed to stir for 6 h. The reaction mixture was rapidly cooled with saturated aqueous sodium bicarbonate (2 ml) and saturated aqueous sodium thiosulfate (2 ml). The phases were separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (2x5 ml). The combined organic extracts were dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: hexanes 0: 100 to 50:50 to afford the title compound.

MS: m/z = 254.1 [M+H].MS: m / z = 254.1 [M + H].

Стадия C. 4-[(^^)-3-Этинил-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамид.Step C. 4 - [(^^) - 3-Ethynyl-2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide.

Диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (53.7 мг, 0.279 ммоль) добавляли к раствору 4-[(1R,3R)-3-формил-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамиgа и карбоната калия (64.4 мг, 0.466 ммоль) в метаноле (0.35 мл) и раствор оставляли перемешиваться в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем разбавляли диэтиловым эфиром (4 мл), промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (4 мл), высушивали (сульфат магния), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:гексаны - от 0:100 до 50:50, с выходом указанного в заголовке соединения.Dimethyl (1-diazo-2-oxopropyl) phosphonate (53.7 mg, 0.279 mmol) was added to a solution of 4 - [(1R, 3R) -3-formyl-2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamida and potassium carbonate (64.4 mg, 0.466 mmol ) in methanol (0.35 ml) and the solution was left stirring for 18 h at ambient temperature. The reaction mixture was then diluted with diethyl ether (4 ml), washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (4 ml), dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: hexanes 0: 100 to 50:50 to afford the title compound.

MS: m/z = 250.1 [M+H].MS: m / z = 250.1 [M + H].

- 53 035585- 53 035585

Me MeMe me

Промежуточное соединение 14Intermediate connection 14

MeMe

Ν'*Ν '*

N-[(Диметиламино)метилиден]-4-{(1R,3R)-3-[1-(диметиламино)-3-оксопроп-1-ен-2-ил]-2,2диметилциклопропил}бензолсульфонамид.N - [(Dimethylamino) methylidene] -4 - {(1R, 3R) -3- [1- (dimethylamino) -3-oxoprop-1-en-2-yl] -2,2dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide.

К раствору (метоксиметил)трифенилфосфония хлорида (5.68 г, 16.6 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) при -78°C добавляли n-бутиллитий (2.5 М в тетрагидрофуране, 6.63 мл, 16.6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 0°C, оставляли перемешиваться в течение 30 мин и затем охлаждали до -78°C. К этому раствору добавляли 4-((1R,3R)-3-формил-2,2-диметилциклопропил)бензолсульфонамид (описанный в промежуточном соединении 13) (1.40 г, 5.53 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 мл), высушивали (сульфат магния), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:гексаны 25:75. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали под пониженным давлением. Полученное в результате твердое вещество добавляли в колбу, содержащую раствор [полученный путем обработки раствора НМдиметилформамида (0.550 мл, 7.11 ммоль) в хлороформе (5 мл) при 0°C оксихлоридом фосфора (0.663 мл, 7.11 ммоль) с последующим нагреванием полученной смеси до 40°C, затем охлаждением до 0°C] при 0°C и реакционную смесь нагревали до 55°C и оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли карбонат калия (1.97 г, 14.2 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и дихлорметаном (30 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 мл), высушивали (сульфат магния), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of (methoxymethyl) triphenylphosphonium chloride (5.68 g, 16.6 mmol) in tetrahydrofuran (25 ml) at -78 ° C was added n-butyllithium (2.5 M in tetrahydrofuran, 6.63 ml, 16.6 mmol). The reaction mixture was warmed to 0 ° C, left stirring for 30 min and then cooled to -78 ° C. To this solution was added 4 - ((1R, 3R) -3-formyl-2,2-dimethylcyclopropyl) benzenesulfonamide (described in intermediate 13) (1.40 g, 5.53 mmol) and the reaction mixture was heated to ambient temperature and left to stir in within 30 minutes. The reaction mixture was diluted with water (50 ml) and ethyl acetate (50 ml). The phases were separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2x50 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (25 ml), dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with 25:75 ethyl acetate: hexanes. The fractions containing the product were combined and concentrated under reduced pressure. The resulting solid was added to a flask containing a solution [prepared by treating a solution of HM dimethylformamide (0.550 ml, 7.11 mmol) in chloroform (5 ml) at 0 ° C with phosphorus oxychloride (0.663 ml, 7.11 mmol), followed by heating the resulting mixture to 40 ° C, then cooling to 0 ° C] at 0 ° C and the reaction mixture was heated to 55 ° C and left stirring for 30 min. The reaction mixture was cooled to 0 ° C and potassium carbonate (1.97 g, 14.2 mmol) in water (10 ml) was added. The reaction mixture was diluted with water (20 ml) and dichloromethane (30 ml). The phases were separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (2x30 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (25 ml), dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure to afford the title compound.

MS: m/z = 378.2 [M+H].MS: m / z = 378.2 [M + H].

Промежуточное соединение 15Intermediate connection 15

2-Метил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновая кислота, диастереомер 4.2-Methyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid, diastereomer 4.

Стадия A. Метил 2-метил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилат, диастереомер 4.Step A. Methyl 2-methyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate, diastereomer 4.

К раствору 2-метил-3-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (2.64 г, 15.0 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и метаноле (7.5 мл) медленно добавляли раствор TMS-диазометана в простом эфире (2 М, 9.00 мл, 18.0 ммоль). После прекращения выделения газа реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 10 мин, концентрировали под пониженным давлением и полученный в результате остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:гексаны - от 0:100 до 20:80. Остаток добавляли по каплям к хлорсульфоновой кислоте (12.0 мл, 179 ммоль) при 0°C и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешиваться в течение 30 мин. Реакционную смесь затем выливали на лед, разбавляли водой (15 мл), энергично перемешивали и водную фазу сливали с осадка. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (12 мл), добавляли гидроксид аммония (6.00 мл, 43.1 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали (промывая этилацетатом) и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:гексаны - от 5:95 до 50:50, и затем хирально разделяли с помощью SFC, сначала используя колонку AS-H, элюируя смесью изопропанолдиоксид углерода:диэтиламин - 12:88:0.1 и затем используя колонку OD-H, элюируя смесью метанолдиоксид углерода:диэтиламин - 30:70:0.1. Четвертый главный пик элюирования, диастереомер 4 (как это определено путем аналитической SFC, с применением колонки AS-H и элюируя смесью изопропанолдиоксид углерода:диэтиламин - 20:80:0.1), представлял собой указанное в заголовке соединение.To a solution of 2-methyl-3-phenylcyclopropanecarboxylic acid (2.64 g, 15.0 mmol) in dichloromethane (30 ml) and methanol (7.5 ml) was slowly added a solution of TMS-diazomethane in ether (2 M, 9.00 ml, 18.0 mmol). After gas evolution ceased, the reaction mixture was allowed to stir for 10 min, concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: hexanes 0: 100 to 20:80. The residue was added dropwise to chlorosulfonic acid (12.0 ml, 179 mmol) at 0 ° C and the reaction mixture was allowed to stir for 30 min. The reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature and stir for 30 minutes. The reaction mixture was then poured onto ice, diluted with water (15 ml), stirred vigorously and the aqueous phase was decanted from the precipitate. The residue was dissolved in 1,4-dioxane (12 ml), ammonium hydroxide (6.00 ml, 43.1 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to stir for 30 min. The reaction mixture was filtered (washing with ethyl acetate) and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: hexanes from 5:95 to 50:50 and then chirally separated by SFC, first using an AS-H column, eluting with isopropanol carbon dioxide: diethylamine - 12:88: 0.1 and then using an OD-H column, eluting with a mixture of methanolic carbon dioxide: diethylamine - 30: 70: 0.1. The fourth major elution peak, diastereomer 4 (as determined by analytical SFC using an AS-H column and eluting with isopropanol carbon dioxide: diethylamine - 20: 80: 0.1), was the title compound.

MS: m/z = 270.2 [M+H].MS: m / z = 270.2 [M + H].

Стадия B. 2-Метил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновая кислота, диастереомер 4.Step B. 2-Methyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid, diastereomer 4.

К раствору метил 2-метил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилата, диастереомер 4 (121 мг, 0.449 ммоль), в тетрагидрофуране (2.80 мл) добавляли водный гидроксид натрия (1 М, 1.40 мл, 1.40 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь затем подкисляли до pH 1 водной HCl (1н., 3.0 мл, 3.0 ммоль), экстрагиро- 54 035585 вали этилацетатом (2x10 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of methyl 2-methyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate, diastereomer 4 (121 mg, 0.449 mmol) in tetrahydrofuran (2.80 ml) was added aqueous sodium hydroxide (1 M, 1.40 ml, 1.40 mmol) and the reaction mixture was left stir at ambient temperature for 4 h. The reaction mixture was then acidified to pH 1 with aqueous HCl (1N, 3.0 ml, 3.0 mmol), extracted with ethyl acetate (2x10 ml), and the combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution and concentrated under reduced pressure to yield the title compound.

MS: m/z = 256.1 [M+H].MS: m / z = 256.1 [M + H].

Промежуточное соединение 16Intermediate connection 16

MeMe

0--< Ме 0 - < Me

Ы-[(Диметиламино)метилиден]-4-[транс-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопропил] бензолсульфонамид.N - [(Dimethylamino) methylidene] -4- [trans-2- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

Стадия A. 4-Бром-Ы-[(диметиламино)метилиден]бензолсульфонамид.Stage A. 4-Bromo-N - [(dimethylamino) methylidene] benzenesulfonamide.

Перемешанный раствор 4-бромбензолсульфонамида (5.00 г, 21.2 ммоль) в Ы,Ы-диметилформамиддиметилацетале (113 мл) нагревали при 110°C в течение 18 ч и затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Полученную в результате смесь концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения в достаточной степени чистоты для использования на следующей стадии.A stirred solution of 4-bromobenzenesulfonamide (5.00 g, 21.2 mmol) in N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (113 ml) was heated at 110 ° C for 18 h and then allowed to cool to ambient temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound of sufficient purity for use in the next step.

MS: m/z = 291.0 [M+H].MS: m / z = 291.0 [M + H].

Стадия B. N-[(Диметиламино)метилиден]-4-[(E)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)этенил]бензолсульфонамид.Step B. N - [(Dimethylamino) methylidene] -4 - [(E) -2- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl) ethenyl] benzenesulfonamide.

К перемешанному раствору 4-бром-Ы-[(диметиламино)метилиден]бензолсульфонамида (6.10 г, 21.0 ммоль) в толуоле (70 мл) при температуре окружающей среды добавляли пинаколовый эфир винилбороновой кислоты (7.11 мл, 41.9 ммоль), бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (535 мг, 1.05 ммоль) и триэтиламин (6.42 мл, 46.1 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали при 80°C в течение 18 ч, затем выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:гексаны - от 0:100 до 30:70, с выходом указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of 4-bromo-N - [(dimethylamino) methylidene] benzenesulfonamide (6.10 g, 21.0 mmol) in toluene (70 ml) at ambient temperature was added vinyl boronic acid pinacol ester (7.11 ml, 41.9 mmol), bis- (three -tert-butylphosphine) palladium (0) (535 mg, 1.05 mmol) and triethylamine (6.42 ml, 46.1 mmol). The resulting mixture was heated at 80 ° C for 18 h, then poured into water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (2x200 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (100 ml), dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: hexanes 0: 100 to 30:70 to afford the title compound.

MS: m/z = 365.3 [M+H].MS: m / z = 365.3 [M + H].

Стадия C. Ы-[(Диметиламино)метилиден]-4-[транс-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)3-(триметилсилил)циклопропил]бензолсульфонамид.Stage C. N - [(Dimethylamino) methylidene] -4- [trans-2- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 3- (trimethylsilyl) cyclopropyl] benzenesulfonamide ...

К перемешанному раствору N-[(диметиламино)метилиден]-4-[(E)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)этенил]бензолсульфонамида (6.00 г, 16.5 ммоль) в тетрагидрофуране (82 мл) при температуре окружающей среды последовательно добавляли ацетат палладия(П) (924 мг, 4.12 ммоль) и (триметилсилил)диазометан (2.0 М в диэтиловом эфире, 24.7 мл, 49.4 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 18 ч, затем добавляли уксусную кислоту (12 мл) и полученную в результате смесь выливали в воду (200 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x200 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:гексаны - от 10:90 до 60:40, с выходом указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of N - [(dimethylamino) methylidene] -4 - [(E) -2- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) ethenyl] benzenesulfonamide (6.00 g, 16.5 mmol) in tetrahydrofuran (82 ml) at ambient temperature, palladium (II) acetate (924 mg, 4.12 mmol) and (trimethylsilyl) diazomethane (2.0 M in diethyl ether, 24.7 ml, 49.4 mmol) were added successively. The reaction mixture was allowed to stir at ambient temperature for 18 h, then acetic acid (12 ml) was added and the resulting mixture was poured into water (200 ml) and extracted with dichloromethane (3x200 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: hexanes 10:90 to 60:40 to afford the title compound.

MS: m/z = 451.3 [M+H].MS: m / z = 451.3 [M + H].

Стадия D. Ы-[(Диметиламино)метилиден]-4-[транс-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)циклопропил]бензолсульфонамид.Step D. N - [(Dimethylamino) methylidene] -4- [trans-2- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

К перемешанному раствору Ы-[(диметиламино)метилиден]-4-[транс-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3-(триметилсилил)циклопропил]бензолсульфонамида (1.25 г, 2.77 ммоль) в дихлорметане (22 мл) при 0°C добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0.801 мл, 9.02 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и оставляли перемешиваться в течение 2 ч, затем выливали в насыщенный водный бикарбонат натрия (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом метанол:дихлорметан - от 0:100 до 4:96, с выходом указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of N - [(dimethylamino) methylidene] -4- [trans-2- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3- (trimethylsilyl) cyclopropyl] benzenesulfonamide ( 1.25 g, 2.77 mmol) in dichloromethane (22 ml) at 0 ° C was added trifluoromethanesulfonic acid (0.801 ml, 9.02 mmol). The reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature and left to stir for 2 h, then poured into saturated aqueous sodium bicarbonate (50 ml) and was extracted with dichloromethane (2x100 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of methanol: dichloromethane 0: 100 to 4:96 to yield the title compound.

MS: m/z = 379.3 [M+H].MS: m / z = 379.3 [M + H].

Промежуточное соединение 17Intermediate connection 17

N-[(Диметиламино)метилиден]-4-[(1R,2R)-2-(1H-пиразол-3-ил)циклопропил]бензолсульфонамид.N - [(Dimethylamino) methylidene] -4 - [(1R, 2R) -2- (1H-pyrazol-3-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

- 55 035585- 55 035585

Стадия A. (1R,2R)-N-Метокси-N-метил-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксамид.Step A. (1R, 2R) -N-Methoxy-N-methyl-2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxamide.

К суспензии (1R,2R)-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2) (1.9 г, 7.9 ммоль) в дихлорметане (16 мл) последовательно добавляли триэтиламин (3.29 мл, 23.6 ммоль) и HATU (3.59 г, 9.45 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 5 мин и затем добавляли N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорид (0.922 г, 9.45 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 18 ч, и затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (2x20 мл). Органическую фазу концентрировали под пониженным давлением и остаток суспендировали в дихлорметане и фильтровали. Полученное в результате твердое вещество промывали водой с выходом указанного в заголовке соединения.To a suspension of (1R, 2R) -2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (intermediate compound 2) (1.9 g, 7.9 mmol) in dichloromethane (16 ml) were successively added triethylamine (3.29 ml, 23.6 mmol) and HATU (3.59 g , 9.45 mmol). The reaction mixture was left stirring for 5 min and then N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (0.922 g, 9.45 mmol) was added. The reaction mixture was left stirring for 18 h and then diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (2x20 ml). The organic phase was concentrated under reduced pressure and the residue was suspended in dichloromethane and filtered. The resulting solid was washed with water to yield the title compound.

MS: m/z = 285.1 [M+H].MS: m / z = 285.1 [M + H].

Стадия B. 4-[(1R,2R)-2-Ацетилциклопропил]бензолсульфонамид.Step B. 4 - [(1R, 2R) -2-Acetylcyclopropyl] benzenesulfonamide.

К раствору (1R,2R)-N-метокси-N-метил-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксамида в тетрагидрофуране (28 мл) при -15°C добавляли раствор хлорида метилмагния (3.0 М, 22.7 мл, 67.9 ммоль) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и оставляли перемешиваться в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и медленно добавляли насыщенный водный хлорид аммония (50 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x40 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 мл), высушивали (сульфат натрия) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:этанол:гексаны - от 0:0:100 до 60:20:20 с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of (1R, 2R) -N-methoxy-N-methyl-2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxamide in tetrahydrofuran (28 ml) at -15 ° C was added a solution of methylmagnesium chloride (3.0 M, 22.7 ml, 67.9 mmol) in tetrahydrofuran. The reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature and left to stir for 18 h. The reaction mixture was cooled to 0 ° C and saturated aqueous ammonium chloride (50 ml) was added slowly. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3x40 ml) and the combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (2 ml), dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: ethanol: hexanes 0: 0: 100 to 60:20:20 to afford the title compound.

MS: m/z = 240.1 [M+H].MS: m / z = 240.1 [M + H].

Стадия C. N-[(Диметиламино)метилиден]-4-{(1R,2R)-2-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]циклопропил} бензолсульфонамид.Step C. N - [(Dimethylamino) methylidene] -4 - {(1R, 2R) -2- [3- (dimethylamino) prop-2-enoyl] cyclopropyl} benzenesulfonamide.

4-[(1R,2R)-2-Ацетилциклопропил]бензолсульфонамид (0.825 г, 3.45 ммоль) суспендировали в диметилацетале Ы,Ы-диметилформамида (9.23 мл, 69.0 ммоль) в герметичной виале. Виалу герметично закрывали и реакционную смесь нагревали до 110°C и оставляли перемешиваться в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой (3x10 мл), высушивали (сульфат натрия) и концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения.4 - [(1R, 2R) -2-Acetylcyclopropyl] benzenesulfonamide (0.825 g, 3.45 mmol) was suspended in N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (9.23 ml, 69.0 mmol) in a sealed vial. The vial was sealed and the reaction mixture was heated to 110 ° C and left stirring for 18 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and diluted with dichloromethane. The organic phase was washed with water (3x10 ml), dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure to yield the title compound.

MS: m/z = 350.2 [M+H].MS: m / z = 350.2 [M + H].

Стадия D. 4-[(1R,2R)-2-(1H-Пиразол-3-ил)циклопропил]бензолсульфонамид.Step D 4 - [(1R, 2R) -2- (1H-Pyrazol-3-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

К раствору N-[(диметиламино)метилиден]-4-{(1R,2R)-2-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]циклопропил}бензолсульфонамида (1.21 г, 3.45 ммоль) в метаноле (17 мл) при температуре окружающей среды добавляли гидразин (2.17 мл, 69.0 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Полученный в результате остаток переносили в этилацетат (30 мл) и органическую фазу промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (2x20 мл), высушивали (сульфат натрия) и концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of N - [(dimethylamino) methylidene] -4 - {(1R, 2R) -2- [3- (dimethylamino) prop-2-enoyl] cyclopropyl} benzenesulfonamide (1.21 g, 3.45 mmol) in methanol (17 ml) hydrazine (2.17 mL, 69.0 mmol) was added at ambient temperature and the reaction mixture was allowed to stir for 18 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was taken up in ethyl acetate (30 ml) and the organic phase was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (2x20 ml), dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure to afford the title compound.

MS: m/z = 264.1 [M+H].MS: m / z = 264.1 [M + H].

Стадия E. N-[(Диметиламино)метилиден]-4-[(1R,2R)-2-(1H-пиразол-3-ил)циклопропил]бензолсульфонамид.Step E. N - [(Dimethylamino) methylidene] -4 - [(1R, 2R) -2- (1H-pyrazol-3-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

4-[(1R,2R)-2-(1H-Пиразол-3-ил)циклопропил]бензолсульфонамид (749 мг, 2.84 ммоль) суспендировали в DMF-DMA (7.62 мл, 56.9 ммоль) в герметичной виале. Виалу герметично закрывали и реакционную смесь нагревали до 110°C и оставляли перемешиваться в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой (3x50 мл), высушивали (сульфат натрия) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:этанол:гексаны - от 0:0:100 до 67:33:0 с выходом указанного в заголовке соединения.4 - [(1R, 2R) -2- (1H-Pyrazol-3-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide (749 mg, 2.84 mmol) was suspended in DMF-DMA (7.62 mL, 56.9 mmol) in a sealed vial. The vial was sealed and the reaction mixture was heated to 110 ° C and left stirring for 18 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and diluted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water (3x50 ml), dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: ethanol: hexanes 0: 0: 100 to 67: 33: 0 to afford the title compound.

MS: m/z = 319.2 [M+H].MS: m / z = 319.2 [M + H].

Промежуточное соединение 18 fy'Scc1 о оIntermediate 18 fy'Scc 1 o o

4-[(1R,2R)-2-(2-Хлорацетил)циклопропил]бензолсульфонамид.4 - [(1R, 2R) -2- (2-Chloroacetyl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

Стадия A. Метил (1R,2R)-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилат.Step A. Methyl (1R, 2R) -2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate.

К раствору (1R,2R)-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2) (2.0 г, 8.29 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (0.044 мл, 0.83 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 60°C и оставляли перемешиваться в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и добавляли дихлорметан (20 мл). Смесь промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл), высушивали (сульфатTo a solution of (1R, 2R) -2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (intermediate compound 2) (2.0 g, 8.29 mmol) in methanol (20 ml) was added concentrated sulfuric acid (0.044 ml, 0.83 mmol) and the reaction mixture was heated to 60 ° C and left to stir for 14 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and added dichloromethane (20 ml). The mixture was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (20 ml), dried (sulfate

- 56 035585 натрия) и концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения.- 56 035585 sodium) and concentrated under reduced pressure to yield the title compound.

MS: m/z = 255.8 [M+H].MS: m / z = 255.8 [M + H].

Стадия B. 4-[(1R,2R)-2-(2-Хлорацетил)циkлопропил]бензолсульфонамид.Step B. 4 - [(1R, 2R) -2- (2-Chloroacetyl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

К раствору метил (1R,2R)-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилата (600 мг, 2.35 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) при -70°C последовательно добавляли хлориодометан (2.07 г, 11.8 ммоль) и раствор диизопропиламида лития (2.0 М в тетрагидрофуране/гептане/этилбензоле, 8.23 мл, 16.5 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Добавляли уксусную кислоту (1.5 мл) и реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду (5 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:петролейный эфир - 33:67, с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of methyl (1R, 2R) -2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate (600 mg, 2.35 mmol) in tetrahydrofuran (8 ml) at -70 ° C, chloriodomethane (2.07 g, 11.8 mmol) and a solution of lithium diisopropylamide ( 2.0 M in tetrahydrofuran / heptane / ethylbenzene, 8.23 ml, 16.5 mmol) and the reaction mixture was left stirring for 1 h. Acetic acid (1.5 ml) was added and the reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirred for 1 h. The reaction mixture poured into water (5 ml) and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2x5 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography on silica gel eluting with 33:67 ethyl acetate: petroleum ether to afford the title compound.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.86 (d, J=8.4 Гц, 2H); 7.24 (d, J=8.4 Гц, 2H); 4.83 (s, 1H); 4.82 (s, 1H); 3.74 (s, 2H); 2.59 (m, 1H); 1.98 (m, 1H); 1.71 (m, 1H); 1.38 (m, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 4.83 (s, 1H); 4.82 (s, 1H); 3.74 (s, 2H); 2.59 (m, 1H); 1.98 (m, 1H); 1.71 (m, 1H); 1.38 (m, 1H).

Промежуточное соединение 19Intermediate connection 19

н.т.А о оn.t. a o o

4-[(1 R,2R)-2-Этинилциkлопропил] бензолсульфонамид.4 - [(1 R, 2R) -2-Ethynylcyclopropyl] benzenesulfonamide.

Стадия A. 4-[(1R,2R)-2-(Гидроксиметил)циклопропил]бензолсульфонамид.Step A. 4 - [(1R, 2R) -2- (Hydroxymethyl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

К раствору (1R,2R)-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2) (3.0 г, 12 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°C добавляли раствор борана (1.0 М в тетрагидрофуране, 24.9 мл, 24.9 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия) и концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of (1R, 2R) -2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (intermediate compound 2) (3.0 g, 12 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C was added a borane solution (1.0 M in tetrahydrofuran, 24.9 ml , 24.9 mmol). The reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirred for 3 hours. The reaction mixture was poured into water (50 ml) and the mixture was extracted with ethyl acetate (3x50 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure to yield the title compound.

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.76 (d, J=8.0 Гц, 2H); 7.24 (d, J=8.0 Гц, 2H); 3.62 (dd, J=11.2, 6.0 Гц, 1H); 3.49 (dd, J=11.2, 6.8 Гц, 1H); 1.92 (m, 1H); 1.45 (m, 1H); 1.02 (m, 2H).1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 3.62 (dd, J = 11.2, 6.0Hz, 1H); 3.49 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H); 1.92 (m, 1H); 1.45 (m, 1H); 1.02 (m, 2H).

Стадия B. 4-[(1R,2R)-2-Этинилциkлопропил]бензолсульфонамид.Step B. 4 - [(1R, 2R) -2-Ethynylcyclopropyl] benzenesulfonamide.

К раствору 4-[(1R,2R)-2-(гидроксиметил)циклопропил]бензолсульфонамида (1.00 г, 4.40 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли хлорхромат пиридиния (1.90 г, 8.80 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой отделяли, высушивали (сульфат натрия) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток переносили в метанол (30 мл) и последовательно обрабатывали карбонатом калия (2.76 г, 20.0 ммоль) и диметил (1-диазо-2оксопропил)фосфонатом (921 мг, 4.79 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч, затем нагревали до 60°C и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:петролейный эфир - 50:50, с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of 4 - [(1R, 2R) -2- (hydroxymethyl) cyclopropyl] benzenesulfonamide (1.00 g, 4.40 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) was added pyridinium chlorochromate (1.90 g, 8.80 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirred for 5 hours. The reaction mixture was diluted with water (50 ml) and ethyl acetate (50 ml). The organic layer was separated, dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in methanol (30 ml) and sequentially treated with potassium carbonate (2.76 g, 20.0 mmol) and dimethyl (1-diazo-2oxopropyl) phosphonate (921 mg, 4.79 mmol). The reaction mixture was left stirring for 1 h, then heated to 60 ° C and allowed to stir for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water (30 ml) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (3x30 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with 50:50 ethyl acetate: petroleum ether to afford the title compound.

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.79 (d, J=8.0 Гц, 2H); 7.26 (d, J=8.0 Гц, 2H); 2.30 (m, 1H); 2.25 (s, 1H); 1.61 (m, 1H); 1.34 (m, 2H).1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 2.30 (m, 1H); 2.25 (s, 1H); 1.61 (m, 1H); 1.34 (m, 2H).

Промежуточное соединение 20Intermediate connection 20

трет-Бутил трет-бутил[(4-{(1R,2R)-2-[(R)-глицил]циkлопропил}фенил)сульфонил]карбамат.tert-Butyl tert-butyl [(4 - {(1R, 2R) -2 - [(R) -glycyl] cyclopropyl} phenyl) sulfonyl] carbamate.

Стадия A. Метил (1R,2R)-2-{4-[(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутил)сульфамоил]фенил}циклопропанкарбоксилат.Step A. Methyl (1R, 2R) -2- {4 - [(tert-butoxycarbonyl) (tert-butyl) sulfamoyl] phenyl} cyclopropanecarboxylate.

К раствору метил (1R,2R)-2-(4-сульфамоилфенил)циkлопропанкарбоксилата (описанного в промежуточном соединении 18) (1.1 г, 4.3 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при температуре окружающей среды добавляли 4-диметиламинопиридин (0.158 г, 1.29 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (10.0 мл, 43.1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°C и оставляли перемешиваться в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и полученный в результате остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:петролейный эфир - 25:75, с вы- 57 035585 ходом указанного в заголовке соединения.To a solution of methyl (1R, 2R) -2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate (described in intermediate 18) (1.1 g, 4.3 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) at ambient temperature was added 4-dimethylaminopyridine (0.158 g, 1.29 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (10.0 ml, 43.1 mmol). The reaction mixture was heated to 70 ° C and left stirring for 10 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate: petroleum ether 25:75, leaving 57 035585 specified in the header of the connection.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.92 (d, J=8.4 Гц, 2H); 7.16 (d, J=8.4 Гц, 2H); 3.71 (s, 3H); 2.55 (m, 1H); 1.94 (m, 1H); 1.55 (s, 1H); 1.49 (s, 9H); 1.43 (s, 9H); 1.35 (m, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 3.71 (s, 3H); 2.55 (m, 1H); 1.94 (m, 1H); 1.55 (s, 1H); 1.49 (s, 9H); 1.43 (s, 9H); 1.35 (m, 1H).

Стадия B. трет-Бутил mрет-бутил({4-[(1R,2R)-2-(хлорацетил)циклопропил]фенил}сульфонил)карбамат.Step B. tert-Butyl m-tert-butyl ({4 - [(1R, 2R) -2- (chloroacetyl) cyclopropyl] phenyl} sulfonyl) carbamate.

К раствору метил (1R,2R)-2-{4-[(mрет-бутоксикарбонил)(трет-бутил)сульфαмоил]фенил}циклопропанкарбоксилата (200 мг, 0.49 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при -78°C последовательно добавляли хлориодометан (300 мг, 1.70 ммоль) и диизопропиламид лития (2.0 М в тетрагидрофуране/гептане/этилбензоле, 0.97 мл, 1.9 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 20 мин и затем нагревали до -40°C и оставляли перемешиваться в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли водный раствор HCl (1 М, 10 мл, 10 ммоль). Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и полученный в результате остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:петролейный эфир - 25:75, с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of methyl (1R, 2R) -2- {4 - [(m-tert-butoxycarbonyl) (tert-butyl) sulfamoyl] phenyl} cyclopropanecarboxylate (200 mg, 0.49 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) at -78 ° C was successively added chloriodomethane (300 mg, 1.70 mmol) and lithium diisopropylamide (2.0 M in tetrahydrofuran / heptane / ethylbenzene, 0.97 ml, 1.9 mmol). The reaction mixture was left stirring for 20 minutes and then warmed to -40 ° C and left stirring for 10 minutes. To the reaction mixture was added an aqueous HCl solution (1 M, 10 ml, 10 mmol). The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: petroleum ether 25:75 to afford the title compound.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.89 (d, J=8.4 Гц, 2H); 7.14 (d, J=8.4 Гц, 2H); 4.19 (s, 2H); 2.59 (m, 1H); 2.44 (m, 1H); 1.76 (m, 1H); 1.45 (s, 9H); 1.39 (s, 9H); 1.20 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 4.19 (s, 2H); 2.59 (m, 1H); 2.44 (m, 1H); 1.76 (m, 1H); 1.45 (s, 9H); 1.39 (s, 9H); 1.20 (m, 1H).

Стадия C. трет-бутил mрет-бутил[(4-{(1R,2R)-2-[(R)-глицил]циклопропил}фенил)сульфонил]карбамат.Step C. tert-butyl m-tert-butyl [(4 - {(1R, 2R) -2 - [(R) -glycyl] cyclopropyl} phenyl) sulfonyl] carbamate.

К раствору трет-бутил mрет-бутил({4-[(1R,2R)-2-(хлорацетил)циклоnропил]фенил}сульфонил)карбамата (1.2 г, 2.8 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (0.5 мл) при температуре окружающей среды добавляли азид натрия (0.36 г, 5.6 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 10 ч и затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 мл), высушивали (сульфат натрия) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:петролейный эфир - 20:80. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали под пониженным давлением. Остаток переносили в тетрагидрофуран (5 мл) и воду (0.5 мл) при температуре окружающей среды и последовательно обрабатывали трифенилфосфином (264 мг, 1.01 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислотой (192 мг, 1.01 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of tert-butyl m-tert-butyl ({4 - [(1R, 2R) -2- (chloroacetyl) cyclonropyl] phenyl} sulfonyl) carbamate (1.2 g, 2.8 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) and water (0.5 ml) sodium azide (0.36 g, 5.6 mmol) was added at ambient temperature. The reaction mixture was left stirring for 10 h and then diluted with water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (3x50 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (25 ml), dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate: petroleum ether 20:80. The fractions containing the product were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in tetrahydrofuran (5 ml) and water (0.5 ml) at ambient temperature and sequentially treated with triphenylphosphine (264 mg, 1.01 mmol) and p-toluenesulfonic acid (192 mg, 1.01 mmol). The reaction mixture was allowed to stir for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to yield the title compound.

MS: m/z = 821.4 [2M+H].MS: m / z = 821.4 [2M + H].

Промежуточное соединение 21Intermediate connection 21

2-Амино-1,2-дициклопропилэтанон.2-amino-1,2-dicyclopropylethanone.

Стадия A. 2-Бром-1,2-дициклопропилэтанон.Stage A. 2-Bromo-1,2-dicyclopropylethanone.

К раствору 1,2-дициклопропилэтанона (400 мг, 3.22 ммоль) в метаноле (3 мл) при 0°C добавляли бром (0.199 мл, 3.87 ммоль) по каплям. Смесь нагревали до температуры окружающей среды и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный сульфит натрия (10 мл) и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органический слой отделяли, высушивали (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения в достаточной степени чистоты для использования на следующей стадии.To a solution of 1,2-dicyclopropylethanone (400 mg, 3.22 mmol) in methanol (3 ml) at 0 ° C, bromine (0.199 ml, 3.87 mmol) was added dropwise. The mixture was warmed to ambient temperature and left stirring for 1 hour. Saturated aqueous sodium sulfite (10 ml) was added and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml). The organic layer was separated, dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure to yield the title compound of sufficient purity for use in the next step.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 3.73 (d, J=10.4 Гц, 1H); 2.24 (m, 1H); 1.55 (m, 1H); 1.13 (m, 2H); 1.02 (m, 2H); 0.86 (m, 2H); 0.48 (m, 2H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 3.73 (d, J = 10.4 Hz, 1H); 2.24 (m, 1H); 1.55 (m, 1H); 1.13 (m, 2H); 1.02 (m, 2H); 0.86 (m, 2H); 0.48 (m, 2H).

Стадия B. №(1,2-Дициклопропил-2-оксоэтил)формамид.Step B. No. (1,2-Dicyclopropyl-2-oxoethyl) formamide.

К перемешанному раствору 2-бром-1,2-дициклопропилэтан-1-она (50 мг, 0.25 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли N-формилформамид натрия (47 мг, 0.49 ммоль) и карбонат калия (68 мг, 0.49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и дихлорметаном (10 мл). Органический слой отделяли, высушивали (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения в достаточной степени чистоты для использования на следующей стадии.To a stirred solution of 2-bromo-1,2-dicyclopropylethan-1-one (50 mg, 0.25 mmol) in acetonitrile (2 ml) at ambient temperature, sodium N-formylformamide (47 mg, 0.49 mmol) and potassium carbonate (68 mg, 0.49 mmol). The reaction mixture was heated to 80 ° C and left stirring for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water (5 ml) and dichloromethane (10 ml). The organic layer was separated, dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure to yield the title compound of sufficient purity for use in the next step.

MS: m/z = 168.0 [M+H].MS: m / z = 168.0 [M + H].

Стадия C. 2-Амино-1,2-дициклопропилэтанон.Step C. 2-Amino-1,2-dicyclopropylethanone.

К перемешанному раствору №(1,2-дициклопропил-2-оксоэтил)формамида (48 мг, 0.29 ммоль) в метаноле (3 мл) при температуре окружающей среды добавляли водный раствор HCl (12н., 0.3 мл, 3.60 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 30°C и оставляли перемешиваться в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of N (1,2-dicyclopropyl-2-oxoethyl) formamide (48 mg, 0.29 mmol) in methanol (3 ml) at ambient temperature was added an aqueous solution of HCl (12N, 0.3 ml, 3.60 mmol). The reaction mixture was warmed to 30 ° C and left stirring for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to yield the title compound.

- 58 035585- 58 035585

MS: m/z = 140.0 [M+H].MS: m / z = 140.0 [M + H].

Промежуточное соединение 22 nh2 h2n x /О 4 oz '0Intermediate 22 nh 2 h 2 nx / O 4 o z '0

OH (1R,2R)-N'-Гидрокси-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксимидамид.OH (1R, 2R) -N'-Hydroxy-2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboximidamide.

Стадия A. 4-[(1R,2R)-2-Цианоциклопропил]бензолсульфонамид.Step A. 4 - [(1R, 2R) -2-Cyanocyclopropyl] benzenesulfonamide.

(1R,2R)-2-(4-Сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксамид (описанный в промежуточном соединении 12) (1.72 г, 7.16 ммоль) растворяли в ацетонитриле (36 мл) при температуре окружающей среды. Добавляли оксихлорид фосфора (1.33 мл, 14.3 ммоль), реакционную смесь нагревали до 80°C и оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Реакционную смесь медленно добавляли в холодный насыщенный водный бикарбонат натрия (50 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (15 мл), высушивали (сульфат магния), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:гексаны - от 0:100 до 60:40, с выходом указанного в заголовке соединения.(1R, 2R) -2- (4-Sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxamide (described in intermediate 12) (1.72 g, 7.16 mmol) was dissolved in acetonitrile (36 ml) at ambient temperature. Phosphorus oxychloride (1.33 ml, 14.3 mmol) was added, the reaction mixture was heated to 80 ° C and left stirring for 30 min. The reaction mixture was slowly added to cold saturated aqueous sodium bicarbonate (50 ml) and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3x50 ml). The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (15 ml), dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: hexanes 0: 100 to 60:40 to afford the title compound.

MS: m/z = 223.1 [M+H].MS: m / z = 223.1 [M + H].

Стадия B. (1R,2R)-N'-Гидрокси-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксимидамид.Step B. (1R, 2R) -N'-Hydroxy-2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboximidamide.

К перемешанному раствору 4-[(1R,2R)-2-цианоциклопропил]бензолсульфонамида (960 мг, 4.32 ммоль) в этаноле (22 мл) добавляли гидроксиламин (2.65 мл, 43.2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и концентрировали под пониженным давлением. Остаток совместно выпаривали с метанолом (2x) и ацетонитрилом (4x) с выходом указанного в заголовке соединения в достаточной степени чистоты для использования на следующей стадии.To a stirred solution of 4 - [(1R, 2R) -2-cyanocyclopropyl] benzenesulfonamide (960 mg, 4.32 mmol) in ethanol (22 ml) was added hydroxylamine (2.65 ml, 43.2 mmol). The reaction mixture was heated to 60 ° C and left stirring for 1 hour. The reaction mixture was allowed to cool and concentrated under reduced pressure. The residue was coevaporated with methanol (2x) and acetonitrile (4x) to provide the title compound of sufficient purity for use in the next step.

MS: m/z = 256.1 [M+H].MS: m / z = 256.1 [M + H].

Промежуточное соединение 23Intermediate connection 23

Me MeMe me

4-[транс-2,2-Диметил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]фенол.4- [trans-2,2-Dimethyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] phenol.

Стадия A. 5-[транс-3-(4-Бромфенил)-2,2-диметилциклопропил]-3-фенил-1,2,4-оксадиазол.Step A. 5- [trans-3- (4-Bromophenyl) -2,2-dimethylcyclopropyl] -3-phenyl-1,2,4-oxadiazole.

К раствору йодида изопропилтрифенилфосфония (15.3 г, 35.3 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при -50°C добавляли раствор н-бутиллития в гексане (2.5 М, 12.9 мл, 32.3 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин, затем нагревали до температуры окружающей среды и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до -50°C и добавляли этил (2E)-3-(4-бромфенил)nроп-2-еноат (3.00 г, 11.8 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и оставляли перемешиваться в течение 12 ч. Добавляли воду (50 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в этаноле (20 мл) и воде (4 мл) и добавляли гидроксид лития (1.21 г, 50.5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C и оставляли перемешиваться в течение 4 ч. Реакционную смесь затем экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Водный слой доводили до pH 1 путем добавления водной HCl (3 М, приблизительно 20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в Н^диметилформамиде (5 мл) и HATU (2.68 г, 7.06 ммоль) и добавляли диизопропилэтиламин (3.70 мл, 21.2 ммоль) и N-гидроксибензолкарбоксимидамид (1.92 г, 14.1 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем нагревали до 100°C и оставляли перемешиваться в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:петролейный эфир - 9:91, с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of isopropyltriphenylphosphonium iodide (15.3 g, 35.3 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) at -50 ° C was added a solution of n-butyllithium in hexane (2.5 M, 12.9 ml, 32.3 mmol). The reaction mixture was left stirring for 30 min, then warmed to ambient temperature and left stirring for 2 h. The reaction mixture was cooled to -50 ° C and ethyl (2E) -3- (4-bromophenyl) nrop-2-enoate was added (3.00 g, 11.8 mmol). The reaction mixture was warmed to ambient temperature and left stirring for 12 hours. Water (50 ml) was added and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x20 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (20 ml) and water (4 ml) and lithium hydroxide (1.21 g, 50.5 mmol) was added. The reaction mixture was heated to 50 ° C and left stirring for 4 hours. The reaction mixture was then extracted with ethyl acetate (2x5 ml). The aqueous layer was brought to pH 1 by adding aqueous HCl (3M, approximately 20 ml) and was extracted with ethyl acetate (2x5 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in H-dimethylformamide (5 ml) and HATU (2.68 g, 7.06 mmol) and diisopropylethylamine (3.70 ml, 21.2 mmol) and N-hydroxybenzenecarboximidamide (1.92 g, 14.1 mmol) were added. The reaction mixture was left stirring at ambient temperature for 30 min, then heated to 100 ° C and left stirring for 5 h. The reaction mixture was diluted with water (50 ml) and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x10 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: petroleum ether 9:91 to afford the title compound.

MS: m/z = 371.5 [M+H].MS: m / z = 371.5 [M + H].

Стадия B. 5-{транс-2,2-Диметил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропил}-3-фенил-1,2,4-оксадиазол.Stage B. 5- {trans-2,2-Dimethyl-3- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] cyclopropyl} -3-phenyl -1,2,4-oxadiazole.

К раствору 5-[транс-3-(4-бромфенил)-2,2-диметилциклопропил]-3-фенил-1,2,4-оксадиазола (50 мг, 0.14 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (51.6 мг, 0.203 ммоль), ацетат калия (39.9 мг, 0.406 ммоль) иTo a solution of 5- [trans-3- (4-bromophenyl) -2,2-dimethylcyclopropyl] -3-phenyl-1,2,4-oxadiazole (50 mg, 0.14 mmol) in 1,4-dioxane (2 ml) 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane (51.6 mg, 0.203 mmol), potassium acetate were added at ambient temperature (39.9 mg, 0.406 mmol) and

- 59 035585- 59 035585

PdCl2(dppf) (9.9 мг, 0.014 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°C и оставляли перемешиваться в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:петролейный эфир 9:91, с выходом указанного в заголовке соединения.PdCl 2 (dppf) (9.9 mg, 0.014 mmol). The reaction mixture was heated to 90 ° C and left stirring for 12 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with 9:91 ethyl acetate: petroleum ether to afford the title compound.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.08 (dd, J=3.0, 4.6 Гц, 2H); 7.77 (d, J=7.6 Гц, 2H); 7.45-7.48 (m, 3H); 7.25 (d, J=8.0 Гц, 2H); 3.05 (d, J=6.0 Гц, 1H); 2.60 (d, J=6.0 Гц, 1H); 1.41 (s, 3H); 1.34 (s, 12H); 1.03 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.08 (dd, J = 3.0, 4.6 Hz, 2H); 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 7.45-7.48 (m, 3H); 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 3.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 2.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 1.41 (s, 3H); 1.34 (s, 12H); 1.03 (s, 3H).

Стадия C. 4-[транс-2,2-Диметил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]фенол.Step C. 4- [trans-2,2-Dimethyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] phenol.

К раствору 5-{транс-2,2-диметил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропил}-3-фенил-1,2,4-оксадиазола (45 мг, 0.11 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°C добавляли гидроксид натрия (25.9 мг, 0.649 ммоль) с последующим добавлением по каплям водного раствора пероксида водорода (30%, 0.066 мл, 0.65 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор сульфита натрия (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of 5- {trans-2,2-dimethyl-3- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] cyclopropyl} -3-phenyl- 1,2,4-oxadiazole (45 mg, 0.11 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) at 0 ° C, sodium hydroxide (25.9 mg, 0.649 mmol) was added, followed by the dropwise addition of an aqueous solution of hydrogen peroxide (30%, 0.066 ml, 0.65 mmol). The reaction mixture was left stirring for 1 h. Saturated aqueous sodium sulfite solution (10 ml) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (2x5 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate), filtered, and concentrated under reduced pressure to afford the title compound.

MS: m/z = 307.1 [M+H].MS: m / z = 307.1 [M + H].

Промежуточное соединение 24Intermediate connection 24

Этил (^^)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилат.Ethyl (^^) - 2,2-dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate.

По существу следуя методикам, описанным в промежуточном соединении 4, но используя (^^)-2,2-диметил-3-фенилциклопропанкарбоновую кислоту вместо (1R,3R)-2,2-диметил-3фенилциклопропанкарбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение.Essentially following the procedures outlined in Intermediate 4, but using (^^) - 2,2-dimethyl-3-phenylcyclopropanecarboxylic acid in place of (1R, 3R) -2,2-dimethyl-3phenylcyclopropanecarboxylic acid, the title compound was obtained.

MS: m/z = 298.0 [M+H].MS: m / z = 298.0 [M + H].

Промежуточное соединение 25Intermediate connection 25

Метил транс-3-(2-фтор-4-сульфамоилфенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат.Methyl trans-3- (2-fluoro-4-sulfamoylphenyl) -2,2-dimethylcyclopropanecarboxylate.

Стадия A. Метил (2E)-3-(4-бром-3-фторфенил)проп-2-еноат.Step A. Methyl (2E) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) prop-2-enoate.

К перемешанному раствору 4-бром-3-фторбензальдегида (1.00 г, 4.93 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли метил (2E)-(тритилфосфанилиден)этаноат (2.47 г, 7.39 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C и оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и добавляли воду (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x80 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл), высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:петролейный эфир - от 0:100 до 10:90, с выходом указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of 4-bromo-3-fluorobenzaldehyde (1.00 g, 4.93 mmol) in toluene (20 ml) was added methyl (2E) - (tritylphosphanylidene) ethanoate (2.47 g, 7.39 mmol). The reaction mixture was warmed to 80 ° C and left stirring for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and water (50 ml) was added. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3x80 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (150 ml), dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: petroleum ether 0: 100 to 10:90 to yield the title compound.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.53-7.59 (m, 2H); 7.24 (d, J=9.2 Гц, 1H); 7.16 (d, J=8.4 Гц, 1H); 6.41 (d, J=16.0 Гц, 1H); 3.79 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.53-7.59 (m, 2H); 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 3.79 (s, 3H).

Стадия B. ^({[транс-3-(3-Фтор-4-сульфамоилфенил)-2,2-диметилциклопропил]карбонил}окси)бензолкарбоксимидамид.Step B. ^ ({[trans-3- (3-Fluoro-4-sulfamoylphenyl) -2,2-dimethylcyclopropyl] carbonyl} oxy) benzenecarboximidamide.

К перемешанной суспензии йодида изопропилтрифенилфосфония (3.50 г, 8.11 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при -50°C добавляли раствор н-бутиллития в гексане (2.5 М, 2.97 мл, 7.43 ммоль) по каплям. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин, затем нагревали до 15°C и оставляли перемешиваться в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до -50°C и добавляли метил (2E)-3-(4-бром-3-фторфенил)проп-2-еноат (700 мг, 2.70 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 15°C и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (50 мл), добавляли водный раствор пероксида водорода (10%, 30 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали водой (50 мл), раствором насыщенного водного сульфита натрия (50 мл) и насыщенного водного хлорида натрия (50 мл), высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:петролейный эфир - от 0:100 до 5:95, с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred suspension of isopropyltriphenylphosphonium iodide (3.50 g, 8.11 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) at --50 ° C, a solution of n-butyllithium in hexane (2.5 M, 2.97 ml, 7.43 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was left stirring for 30 min, then heated to 15 ° C and left stirring for 4 h. The reaction mixture was then cooled to -50 ° C and methyl (2E) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) was added prop-2-enoate (700 mg, 2.70 mmol). The reaction mixture was warmed to 15 ° C and left stirring for 2 h. The reaction mixture was diluted with diethyl ether (50 ml), an aqueous solution of hydrogen peroxide (10%, 30 ml) was added and the layers were separated. The organic layer was washed with water (50 ml), a solution of saturated aqueous sodium sulfite (50 ml) and saturated aqueous sodium chloride (50 ml), dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: petroleum ether 0: 100 to 5:95 to give the title compound.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.42-7.48 (m, 1H); 6.94 (dd, J=9.54, 1.76 Гц, 1H); 6.85 (d, J=8.28 Гц, 1H); 3.74 (s, 3H); 2.64 (d, J=5.77 Гц, 1H); 1.93 (d, J=5.77 Гц, 1H); 1.37 (s, 3H); 0.94 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.48 (m, 1H); 6.94 (dd, J = 9.54, 1.76 Hz, 1H); 6.85 (d, J = 8.28 Hz, 1H); 3.74 (s, 3H); 2.64 (d, J = 5.77 Hz, 1H); 1.93 (d, J = 5.77 Hz, 1H); 1.37 (s, 3H); 0.94 (s, 3H).

- 60 035585- 60 035585

Стадия C. Метил транс-3-[4-(бензилсульфанил)-3-фторфенил]-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат.Step C. Methyl trans-3- [4- (benzylsulfanyl) -3-fluorophenyl] -2,2-dimethylcyclopropanecarboxylate.

К перемешанному раствору Ю({[транс-3-(3-фтор-4-сульфамоилфенил)-2,2-диметилциклопропил]карбонил}окси)бензолкарбоксимидамида (150 мг, 0.498 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли фенилметантиол (0.088 мл, 0.75 ммоль), диизопропилэтиламин (0.174 мл, 0.996 ммоль), Pd2(dba)3 (45.6 мг, 0.0498 ммоль) и ксантфос (86 мг, 0.15 ммоль). Реакционную смесь дезоксигенировали азотом, нагревали до 100°C и оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:петролейный эфир - 5:95, с получением указанного в заголовке соеди нения.To a stirred solution of Yu ({[trans-3- (3-fluoro-4-sulfamoylphenyl) -2,2-dimethylcyclopropyl] carbonyl} oxy) benzenecarboximidamide (150 mg, 0.498 mmol) in 1,4-dioxane (3 ml) was added phenylmethanethiol (0.088 ml, 0.75 mmol), diisopropylethylamine (0.174 ml, 0.996 mmol), Pd 2 (dba) 3 (45.6 mg, 0.0498 mmol) and xantphos (86 mg, 0.15 mmol). The reaction mixture was deoxygenated with nitrogen, heated to 100 ° C and left stirring for 16 hours. The reaction mixture was cooled, diluted with water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (3x30 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml), dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with 5:95 ethyl acetate: petroleum ether to give the title compound.

1H ЯМР (400 МГц, CDCls): δ 7.11-7.28 (m, 6H); 6.77-6.90 (m, 2H); 4.05 (s, 2H); 3.73 (s, 3H); 2.63 (d, J=5.95 Гц, 1H); 1.92 (d, J=5.95 Гц, 1H); 1.36 (s, 3H); 0.91 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, CDCls): δ 7.11-7.28 (m, 6H); 6.77-6.90 (m, 2H); 4.05 (s, 2H); 3.73 (s, 3H); 2.63 (d, J = 5.95 Hz, 1H); 1.92 (d, J = 5.95 Hz, 1H); 1.36 (s, 3H); 0.91 (s, 3H).

Стадия D. Метил транс-3-(2-фтор-4-сульфамоилфенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат.Step D Methyl trans-3- (2-fluoro-4-sulfamoylphenyl) -2,2-dimethylcyclopropanecarboxylate.

К перемешанному раствору метил транс-3-[4-(бензилсульфанил)-3-фторфенил]-2,2диметилциклопропанкарбоксилата (190 мг, 0.552 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) при 0°C добавляли уксусную кислоту (0.05 мл), воду (0.04 мл) и 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (326 мг, 1.66 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 90 мин и затем добавляли водный гидроксид аммония (14.8 М, 0.373 мл, 5.52 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, разбавляли водой (20 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:петролейный эфир - 50:50, с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of methyl trans-3- [4- (benzylsulfanyl) -3-fluorophenyl] -2,2 dimethylcyclopropanecarboxylate (190 mg, 0.552 mmol) in acetonitrile (2 ml) at 0 ° C was added acetic acid (0.05 ml), water ( 0.04 ml) and 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione (326 mg, 1.66 mmol). The reaction mixture was left stirring for 90 min and then aqueous ammonium hydroxide (14.8 M, 0.373 mL, 5.52 mmol) was added. The reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirring was continued for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with water (20 ml) and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3x20 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml), dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with 50:50 ethyl acetate: petroleum ether to afford the title compound.

MS: m/z = 301.7 [M+H].MS: m / z = 301.7 [M + H].

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.75-7.81 (m, 1H); 7.15-7.18 (m, 2H); 3.72 (s, 3H); 2.69 (d, J=5.87 Гц, 1H); 2.20 (d, J=5.87 Гц, 1H); 1.35 (s, 3H); 0.93 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.75-7.81 (m, 1H); 7.15-7.18 (m, 2H); 3.72 (s, 3H); 2.69 (d, J = 5.87 Hz, 1H); 2.20 (d, J = 5.87 Hz, 1H); 1.35 (s, 3H); 0.93 (s, 3H).

Промежуточное соединение 26Intermediate connection 26

Me Me дАюме H2N. jOlo oz 4oMe Me Introductory H 2 N. jOlo o z 4 o

Метил транс-3-(2-фтор-4-сульфамоилфенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат.Methyl trans-3- (2-fluoro-4-sulfamoylphenyl) -2,2-dimethylcyclopropanecarboxylate.

По существу следуя методикам, описанным в промежуточном соединении 25, но используя 4-бром2-фторбензальдегид вместо 4-бром-3-фторбензальдегида, получали указанное в заголовке соединение.Essentially following the procedures outlined in Intermediate 25, but using 4-bromo2-fluorobenzaldehyde in place of 4-bromo-3-fluorobenzaldehyde, the title compound was obtained.

MS: m/z = 343.1 [M+H+CH3CN].MS: m / z = 343.1 [M + H + CH 3 CN].

Промежуточное соединение 27Intermediate connection 27

Me Me Me\XXVOH h2n.s/1J о q' 4b транс-2,2-Диметил-3-(3-метил-4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновая кислота.Me Me Me \ XXV OH h 2 n. s / 1J o q ' 4 b trans-2,2-Dimethyl-3- (3-methyl-4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid.

По существу следуя методикам, описанным в промежуточном соединении 25, но используя 4-бром3-метилбензальдегид вместо 4-бром-3-фторбензальдегида, получали указанное в заголовке соединение.Essentially following the procedures outlined in Intermediate 25, but using 4-bromo-3-methylbenzaldehyde in place of 4-bromo-3-fluorobenzaldehyde, the title compound was obtained.

MS: m/z = 325.1 [M+H+CH3CN].MS: m / z = 325.1 [M + H + CH 3 CN].

Промежуточное соединение 28Intermediate connection 28

Me MeMe me

J^^/A^-OMe O' ОJ ^^ / A ^ -OMe O 'O

MeS'MeS '

Метил транс-2,2-диметил-3-(4-(метилтио)фенил)циклопропанкарбоксилат.Methyl trans-2,2-dimethyl-3- (4- (methylthio) phenyl) cyclopropanecarboxylate.

Стадия A. Метил 3-(4-(метилтио)фенил)акрилат.Step A. Methyl 3- (4- (methylthio) phenyl) acrylate.

К перемешанному раствору 4-(метилтио)бензальдегида (3.00 г, 19.7 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при температуре окружающей среды добавляли метил 2-(трифенилфосфоранилиден)ацетат (9.88 г, 29.6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°C и оставляли перемешиваться в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли воду (50 мл) и водныйTo a stirred solution of 4- (methylthio) benzaldehyde (3.00 g, 19.7 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) at ambient temperature was added methyl 2- (triphenylphosphoranylidene) acetate (9.88 g, 29.6 mmol). The reaction mixture was heated to 70 ° C and left stirring for 12 h. The reaction mixture was cooled to ambient temperature, water (50 ml) and aqueous

- 61 035585 слой экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия), фильтровали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:петролейный эфир - 20:80, с выходом указанного в заголовке соединения.- 61 035585 the layer was extracted with ethyl acetate (3x50 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: petroleum ether 20:80 to afford the title compound.

MS: m/z = 209.0 [M+H].MS: m / z = 209.0 [M + H].

Стадия B. Метил транс-2,2-диметил-3-(4-(метилтио)фенил)циклопропанкарбоксилат.Step B. Methyl trans-2,2-dimethyl-3- (4- (methylthio) phenyl) cyclopropanecarboxylate.

К перемешанной суспензии йодида изопропилтрифенилфосфония (9.34 г, 21.6 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при -50°C добавляли н-бутиллитий в гексане (2.5 М, 7.92 мл, 19.8 ммоль) по каплям. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин, затем оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до -50°C, добавляли метил 3-(4-(метилтио)фенил)акрилат (1.5 г, 7.2 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду (20 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия), фильтровали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:трифторуксусная кислота - от 60:40:0.1 до 90:10:0.1, с выходом указанного в заголовке соединения.To a stirred suspension of isopropyltriphenylphosphonium iodide (9.34 g, 21.6 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) at -50 ° C, n-butyllithium in hexane (2.5 M, 7.92 ml, 19.8 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was left stirring for 30 min, then allowed to warm to ambient temperature and stirred for 4 h. The reaction mixture was cooled to -50 ° C, methyl 3- (4- (methylthio) phenyl) acrylate (1.5 g, 7.2 mmol) and the reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirred for 2 h. Water (20 ml) was added and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate (3x20 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC eluting with a gradient of acetonitrile: water: trifluoroacetic acid 60: 40: 0.1 to 90: 10: 0.1 to afford the title compound.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.17 (d, J=7.6 Гц, 2H); 7.08 (d, J=8.2 Гц, 2H); 3.72 (s, 3H); 2.64 (d, J=5.7 Гц, 1H); 2.46 (s, 3H); 1.91 (d, J=6.0 Гц, 1H); 1.36 (s, 3H); 0.91 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 3.72 (s, 3H); 2.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H); 2.46 (s, 3H); 1.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 1.36 (s, 3H); 0.91 (s, 3H).

Промежуточное соединение 29Intermediate connection 29

Me MeMe me

трет-Бутил трет-бутил((4-((^^)-3-(2-хлорацетил)-2,2-диметилциклопропил)фенил)сульфонил)карбамат.tert-Butyl tert-butyl ((4 - ((^^) - 3- (2-chloroacetyl) -2,2-dimethylcyclopropyl) phenyl) sulfonyl) carbamate.

Стадия A. Этил (^^)-3-(4-(К-(трет-бутоксикарбонил)-К-(трет-бутил)сульфамоил)фенил)-2,2диметилциклопропанкарбоксилат.Step A. Ethyl (^^) - 3- (4- (K- (tert-butoxycarbonyl) -K- (tert-butyl) sulfamoyl) phenyl) -2,2 dimethylcyclopropanecarboxylate.

К перемешанному раствору этил (^^)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилата (промежуточное соединение 24) (2.00 г, 6.73 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при температуре окружающей среды добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (14.68 г, 67.3 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (0.25 г, 2.0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°C и оставляли перемешиваться в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:петролейный эфир - 17:83, с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of ethyl (^^) - 2,2-dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate (intermediate 24) (2.00 g, 6.73 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) at ambient temperature was added di-tert- butyl dicarbonate (14.68 g, 67.3 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (0.25 g, 2.0 mmol). The reaction mixture was heated to 70 ° C and left stirring for 12 h. The reaction mixture was cooled to ambient temperature, concentrated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate: petroleum ether - 17:83, to give specified in the header of the connection.

MS: m/z = 476.3 [M+Na].MS: m / z = 476.3 [M + Na].

Стадия B. трет-бутил трет-бутил((4-((^^)-3-(2-хлорацетил)-2,2-диметилциклопропил)фенил)сульфонил)карбамат.Step B. tert-butyl tert-butyl ((4 - ((^^) - 3- (2-chloroacetyl) -2,2-dimethylcyclopropyl) phenyl) sulfonyl) carbamate.

К перемешанному раствору этил (^^)-3-(4-(К-(трет-бутоксикарбонил)-К-(третбутил)сульфамоил)фенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (2.5 г, 5.5 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при -78°C добавляли хлориодометан (2.92 г, 16.5 ммоль) и раствор LDA в тетрагидрофуране/гептане/этилбензоле (2.0 М, 11 л, 22 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин, затем нагревали до -40°C и оставляли перемешиваться в течение 20 мин. Добавляли водный раствор HCl (1 М, 22 мл, 22 ммоль) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:петролейный эфир - от 5:95 до 9:91, с выходом указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of ethyl (^^) - 3- (4- (K- (tert-butoxycarbonyl) -K- (tert-butyl) sulfamoyl) phenyl) -2,2-dimethylcyclopropanecarboxylate (2.5 g, 5.5 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml ) at -78 ° C, chloriodomethane (2.92 g, 16.5 mmol) and a solution of LDA in tetrahydrofuran / heptane / ethylbenzene (2.0 M, 11 L, 22 mmol) were added. The reaction mixture was left stirring for 30 minutes, then warmed to -40 ° C and left stirring for 20 minutes. Aqueous HCl solution (1 M, 22 ml, 22 mmol) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (3x30 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: petroleum ether 5:95 to 9:91 to yield the title compound.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, соотношение ротамеров 1:1, звездочки обозначают пики ротамеров): δ 7.96 (d, J=8.40 Гц, 2H); 7.26-7.29 (m, 2H); 4.20 (d, J=3.60 Гц, 1H); 3.88-3.99 (m, 1H); 2.97* (d, J=6.0 Гц, 0.5H); 2.93* (d, J=6.0 Гц, 0.5H); 2.59* (d, J=6.0 Гц, 0.5H); 2.46* (d, J=6.0 Гц, 0.5H); 1.51 (s, 9H), 1.47 (s, 9H); 1.30* (s, 1.5H); 1.26* (s, 1.5H); 1.01* (s, 1.5H); 0.98* (s, 1.5H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 , rotamer ratio 1: 1, asterisks denote peaks of rotamers): δ 7.96 (d, J = 8.40 Hz, 2H); 7.26-7.29 (m, 2H); 4.20 (d, J = 3.60 Hz, 1H); 3.88-3.99 (m, 1H); 2.97 * (d, J = 6.0Hz, 0.5H); 2.93 * (d, J = 6.0Hz, 0.5H); 2.59 * (d, J = 6.0Hz, 0.5H); 2.46 * (d, J = 6.0Hz, 0.5H); 1.51 (s, 9H), 1.47 (s, 9H); 1.30 * (s, 1.5H); 1.26 * (s, 1.5H); 1.01 * (s, 1.5H); 0.98 * (s, 1.5H).

Промежуточное соединение 30Intermediate connection 30

Cl ClCl Cl

транс-2,2-Дихлор-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновая кислота.trans-2,2-Dichloro-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid.

- 62 035585- 62 035585

Стадия A. (3,3-Диэтоксипроп-1-ен-1-ил)бензол.Stage A. (3,3-Diethoxyprop-1-en-1-yl) benzene.

К перемешанному раствору циннамальдегида (1.00 г, 7.57 ммоль) и триэтилортоформата (1.68 г, 11.4 ммоль) в этаноле (12 мл) при температуре окружающей среды добавляли NBS (0.013 г, 0.076 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:петролейный эфир - 1:50, с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of cinnamaldehyde (1.00 g, 7.57 mmol) and triethylorthoformate (1.68 g, 11.4 mmol) in ethanol (12 ml) at ambient temperature was added NBS (0.013 g, 0.076 mmol) and the reaction mixture was left stirring for 30 min. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography eluting with 1:50 ethyl acetate: petroleum ether to give the title compound.

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.39-7.43 (m, 2H); 7.29-7.31 (m, 2H); 7.22-7.27 (m, 1H); 6.68 (d, J=16.0 Гц, 1H); 6.16 (dd, J=16.0, 5.2 Гц, 1H); 5.03 (d, J=5.2 Гц, 1H); 3.67 (q, J=7.2 Гц, 2H); 3.53 (q, J=7.2 Гц, 2H); 1.14-1.22 (m, 6H). 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.39-7.43 (m, 2H); 7.29-7.31 (m, 2H); 7.22-7.27 (m, 1H); 6.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 6.16 (dd, J = 16.0, 5.2Hz, 1H); 5.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 3.67 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 3.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 1.14-1.22 (m, 6H).

Стадия B. (транс-2,2-Дихлор-3-(диэтоксиметил)циклопропил)бензол.Step B. (trans-2,2-Dichloro-3- (diethoxymethyl) cyclopropyl) benzene.

К перемешанному раствору (3,3-диэтоксипроп-1-ен-1-ил)бензола (17 г, 82 ммоль) в хлороформе (120 мл) при температуре окружающей среды добавляли водный раствор гидроксида натрия (50%, 100 мл, 1.9 моль) и хлорида М-бензил-М,М-диэтилэтанаминия (2.44 г, 10.7 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия), фильтровали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:петролейный эфир - 1:10, с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of (3,3-diethoxyprop-1-en-1-yl) benzene (17 g, 82 mmol) in chloroform (120 ml) at ambient temperature was added an aqueous solution of sodium hydroxide (50%, 100 ml, 1.9 mol ) and M-benzyl-M, M-diethylethanaminium chloride (2.44 g, 10.7 mmol) and the reaction mixture was left stirring for 16 h. The reaction mixture was filtered and the filtrate was extracted with dichloromethane (2x100 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with 1:10 ethyl acetate: petroleum ether to give the title compound.

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.25-7.33 (m, 5H); 4.57 (d, J=7.6 Гц, 1H); 3.67-3.79 (m, 4H); 2.92 (d, J=8.8 Гц, 1H); 2.35 (dd, J=8.8, 7.2 Гц, 1H); 1.26 (t, J=7.2 Гц, 3H); 1.15 (J=7.2 Гц, 3H).1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.25-7.33 (m, 5H); 4.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 3.67-3.79 (m, 4H); 2.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 2.35 (dd, J = 8.8, 7.2Hz, 1H); 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.15 (J = 7.2 Hz, 3H).

Стадия C. транс-2,2-дихлор-3-фенилциклопропанкарбальдегид.Step C. trans-2,2-dichloro-3-phenylcyclopropanecarbaldehyde.

К перемешанному раствору (транс-2,2-дихлор-3-(диэтоксиметил)циклопропил)бензола (9.00 г, 31.1 ммоль) в ацетоне (100 мл) при температуре окружающей среды добавляли водный раствор хлористого водорода (3 М, 10 мл, 30 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x100 мл) и объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия), фильтровали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:петролейный эфир - от 10:90 до 20:80, с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of (trans-2,2-dichloro-3- (diethoxymethyl) cyclopropyl) benzene (9.00 g, 31.1 mmol) in acetone (100 ml) at ambient temperature was added an aqueous solution of hydrogen chloride (3 M, 10 ml, 30 mmol) and the reaction mixture was left stirring for 16 h. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x100 ml) and the combined organic extracts were dried (sodium sulfate), filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: petroleum ether 10:90 to 20:80 to give the title compound.

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9.48 (d, J=4.4 Гц, 1H); 7.24-7.47 (m, 5H); 3.55 (d, J=8.0 Гц, 1H); 2.91 (d, J=8.4 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.24-7.47 (m, 5H); 3.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 2.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H).

Стадия D. Метил транс-2,2-дихлор-3-фенилциклопропанкарбоксилат.Step D. Methyl trans-2,2-dichloro-3-phenylcyclopropanecarboxylate.

К перемешанному раствору транс-2,2-дихлор-3-фенилциклопропанкарбальдегида (4.50 г, 20.9 ммоль) в н-бутаноле (5.00 мл) при 0°C добавляли 2-метилпент-2-ен (8.80 г, 105 ммоль) и раствор хлорита натрия (5.68 г, 62.8 ммоль) и дигидрофосфата натрия (10.04 г, 84 ммоль) в воде (5 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь доводили до pH 4 и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия), фильтровали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в метаноле (3 мл) при температуре окружающей среды, добавляли тионилхлорид (1.61 мл, 22.1 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:петролейный эфир - 10:90, с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of trans-2,2-dichloro-3-phenylcyclopropanecarbaldehyde (4.50 g, 20.9 mmol) in n-butanol (5.00 ml) at 0 ° C was added 2-methylpent-2-ene (8.80 g, 105 mmol) and the solution sodium chlorite (5.68 g, 62.8 mmol) and sodium dihydrogen phosphate (10.04 g, 84 mmol) in water (5 ml). The reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirred for 1 hour. The reaction mixture was brought to pH 4 and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x5 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (3 ml) at ambient temperature, thionyl chloride (1.61 ml, 22.1 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to stir for 30 min. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: petroleum ether 10:90 to give the title compound.

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.23-7.37 (m, 5H); 3.83 (s, 3H); 3.46 (d, J=8.4 Гц, 1H); 2.84 (d, J=8.4 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.23-7.37 (m, 5H); 3.83 (s, 3H); 3.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 2.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H).

Стадия E. Метил транс-2,2-дихлор-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилат.Step E. Methyl trans-2,2-dichloro-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate.

К перемешанному раствору метил транс-2,2-дихлор-3-фенилциклопропанкарбоксилата (1.0 г, 4.1 ммоль) в хлороформе (15 мл) при 0°C добавляли хлорсульфоновую кислоту (5.37 мл, 82 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия), фильтровали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток (1.2 г, 3.5 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и добавляли аммиак (0.24 г, 14.0 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в воду (15 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия), фильтровали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:петролейный эфир - от 10:90 до 50:50, с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of methyl trans-2,2-dichloro-3-phenylcyclopropanecarboxylate (1.0 g, 4.1 mmol) in chloroform (15 ml) at 0 ° C was added chlorosulfonic acid (5.37 ml, 82 mmol) and the reaction mixture was left stirring for 2 h. The reaction mixture was poured into water (30 ml) and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (2x30 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue (1.2 g, 3.5 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (20 ml) and ammonia (0.24 g, 14.0 mmol) was added. The reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature and left to stir for 30 minutes. The reaction mixture was poured into water (15 ml) and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2x20 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: petroleum ether 10:90 to 50:50 to give the title compound.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.92 (d, J=8.4 Гц, 2H); 7.40 (d, J=8.4 Гц, 2H); 4.90 (s, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.51 (d, J=8.0 Гц, 1H); 2.90 (d, J=8.4 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 4.90 (s, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 2.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H).

Стадия F. транс-2,2-Дихлор-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновая кислота.Step F. trans-2,2-dichloro-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid.

К перемешанному раствору метил транс-2,2-дихлор-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанTo a stirred solution methyl trans-2,2-dichloro-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropane

- 63 035585 карбоксилата (200 мг, 0.62 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) добавляли водный раствор HCl (3 М, 1 мл, 3 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°C и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в воду (5 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия), фильтровали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения в достаточной степени чистоты для использования на следующей стадии.- 63 035585 carboxylate (200 mg, 0.62 mmol) in acetic acid (2 ml), an aqueous solution of HCl (3 M, 1 ml, 3 mmol) was added and the reaction mixture was heated to 100 ° C and left stirring for 2 h. The reaction mixture cooled, poured into water (5 ml) and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2x5 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to yield the title compound in sufficient purity for use in the next step.

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.84 (d, J=8.4 Гц, 2H); 7.35 (d, J=8.4 Гц, 2H); 3.40 (d, J=8.4 Гц, 1H); 2.86 (d, J=8.4 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 3.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 2.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H).

Промежуточное соединение 31Intermediate connection 31

(1 R,2R)-2-(4- {[(Диметиламино)метилиден] сульфамоил } фенил)-№ -гидроксициклопропанкарбоксимидамид.(1 R, 2R) -2- (4- {[(Dimethylamino) methylidene] sulfamoyl} phenyl) -No-hydroxycyclopropanecarboximidamide.

Стадия A. (1R,2R)-2-(4-Сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксамид.Step A. (1R, 2R) -2- (4-Sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxamide.

К перемешанному раствору (1R,2R)-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2) (1.00 г, 4.14 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при температуре окружающей среды добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0.806 г, 4.97 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 35°C и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды, затем добавляли водный гидроксид аммония (14.8 М, 5.6 мл, 83 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и полученную в результате смесь доводили до pH 3 путем добавления водного раствора HCl (1 М). Полученный в результате осадок отделяли фильтрованием, промывая водой, и высушивали с выходом указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of (1R, 2R) -2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (intermediate 2) (1.00 g, 4.14 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) at ambient temperature was added 1,1'-carbonyldiimidazole (0.806 g , 4.97 mmol). The reaction mixture was heated to 35 ° C and left stirring for 1 h. The reaction mixture was allowed to cool to ambient temperature, then aqueous ammonium hydroxide (14.8 M, 5.6 ml, 83 mmol) was added and the mixture was left stirring for 12 h. The reaction mixture concentrated under reduced pressure and the resulting mixture was adjusted to pH 3 by adding an aqueous HCl solution (1 M). The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to yield the title compound.

MS: m/z = 241.2 [M+H].MS: m / z = 241.2 [M + H].

Стадия B. 4-[(1R,2R)-2-Цианоциклопропил]-N-[(диметиламино)метилиден]бензолсульфонамид.Step B. 4 - [(1R, 2R) -2-Cyanocyclopropyl] -N - [(dimethylamino) methylidene] benzenesulfonamide.

К перемешанному раствору (1R,2R)-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксамида (1.0 г, 4.2 ммоль) в \,\-диметилформамиде (8 мл) добавляли тионилхлорид (3.3 г, 27 ммоль) по каплям при 0°C. Полученный в результате раствор оставляли перемешиваться в течение 1 ч при 15°C и затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 мл), высушивали (сульфат натрия) и концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of (1R, 2R) -2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxamide (1.0 g, 4.2 mmol) in dimethylformamide (8 ml), thionyl chloride (3.3 g, 27 mmol) was added dropwise at 0 ° C. The resulting solution was left stirring for 1 hour at 15 ° C and then diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3x10 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (25 ml), dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure to afford the title compound.

MS: m/z = 278.1 [M+H].MS: m / z = 278.1 [M + H].

Стадия C. (1R,2R)-2-(4-{[(диметиламино)метилиден]сульфамоил}фенил)-N'-гидроксициклопропанкарбоксимидамид.Step C. (1R, 2R) -2- (4 - {[(dimethylamino) methylidene] sulfamoyl} phenyl) -N'-hydroxycyclopropanecarboximidamide.

К перемешанному раствору 4-[(1R,2R)-2-цианоциклопропил]-N-[(диметиламино)метилиден]бензолсульфонамида (950 мг, 3.43 ммоль) в этаноле (7 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (476 мг, 6.85 ммоль) и триэтиламин (1.39 г, 13.7 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:петролейный эфир - от 0:100 до 25:75, с выходом указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of 4 - [(1R, 2R) -2-cyanocyclopropyl] -N - [(dimethylamino) methylidene] benzenesulfonamide (950 mg, 3.43 mmol) in ethanol (7 ml) was added hydroxylamine hydrochloride (476 mg, 6.85 mmol) and triethylamine (1.39 g, 13.7 mmol). The reaction mixture was heated under reflux for 15 hours. The reaction mixture was allowed to cool and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: petroleum ether 0: 100 to 25:75 to afford the title compound.

MS: m/z = 310.9 [M+H].MS: m / z = 310.9 [M + H].

Промежуточное соединение 32Intermediate connection 32

Метил транс-2,2-диметил-3-(2-метил-4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилат.Methyl trans-2,2-dimethyl-3- (2-methyl-4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate.

Стадия A. Этил 3-(4-бром-2-метилфенил)-2-цианопроп-2-еноат.Step A. Ethyl 3- (4-bromo-2-methylphenyl) -2-cyanoprop-2-enoate.

К перемешанному раствору 4-бром-2-метилбензальдегида (500 мг, 2.51 ммоль) и этил 2-цианоацетата (284 мг, 2.51 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли пиперидин (42.8 мг, 0.502 ммоль) и уксусную кислоту (151 мг, 2.51 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 130°C и оставляли перемешиваться в течение 18 ч с непрерывным удалением воды. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:петролейный эфир - от 0:100 до 10:90, с выходом указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of 4-bromo-2-methylbenzaldehyde (500 mg, 2.51 mmol) and ethyl 2-cyanoacetate (284 mg, 2.51 mmol) in toluene (20 ml), piperidine (42.8 mg, 0.502 mmol) and acetic acid (151 mg , 2.51 mmol). The reaction mixture was heated to 130 ° C and left stirring for 18 h with continuous removal of water. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: petroleum ether 0: 100 to 10:90 to yield the title compound.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.47 (s, 1H), 7.97-8.07 (m, 1H), 7.48 (br, 2H), 4.40 (q, J=7.04 Гц, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.04 Гц, 3H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.47 (s, 1H), 7.97-8.07 (m, 1H), 7.48 (br, 2H), 4.40 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.04 Hz, 3H).

- 64 035585- 64 035585

Стадия B. Этил транс-3-(4-бром-2-метилфенил)-1-циано-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат.Step B. Ethyl trans-3- (4-bromo-2-methylphenyl) -1-cyano-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylate.

К перемешанному раствору этил транс-3-(4-бром-2-метилфенил)-2-цианопроп-2-еноата (100 мг, 0.340 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли 2-нитропропан (36.3 мг, 0.408 ммоль) и карбонат калия (56.4 мг, 0.408 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение и оставляли перемешиваться в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:петролейный эфир - 17:83, с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of ethyl trans-3- (4-bromo-2-methylphenyl) -2-cyanoprop-2-enoate (100 mg, 0.340 mmol) in ethanol (5 ml) was added 2-nitropropane (36.3 mg, 0.408 mmol) and potassium carbonate (56.4 mg, 0.408 mmol). The reaction mixture was heated to 90 ° C over and allowed to stir for 6 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: petroleum ether - 17:83 to give the title compound.

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.39 (s, 1H); 7.33 (d, J=8.38 Гц, 1H); 7.21 (d, J=8.16 Гц, 1H); 4.34 (q, J=7.20 Гц, 2H); 3.07 (s, 1H); 2.27 (s, 3H); 1.50 (s, 3H); 1.39 (t, J=7.06 Гц, 3H); 1.33 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.39 (s, 1H); 7.33 (d, J = 8.38 Hz, 1H); 7.21 (d, J = 8.16 Hz, 1H); 4.34 (q, J = 7.20 Hz, 2H); 3.07 (s, 1H); 2.27 (s, 3H); 1.50 (s, 3H); 1.39 (t, J = 7.06 Hz, 3H); 1.33 (s, 3H).

Стадия C. транс-3-(4-Бром-2-метилфенил)-1-циано-2,2-диметилциклопропанкарбоновая кислота.Step C. trans-3- (4-Bromo-2-methylphenyl) -1-cyano-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid.

К перемешанному раствору карбоната калия (147 мг, 1.06 ммоль) в воде (1 мл) добавляли раствор этил транс-3-(4-бром-2-метилфенил)-1-циано-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (235 мг, 0.699 ммоль) в метаноле (2 мл) и тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником, оставляли перемешиваться в течение 1 ч и затем нагревали до 85°C и оставляли перемешиваться в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали под пониженным давлением и остаток разбавляли водой (50 мл) и промывали этилацетатом (2x30 мл). Слои разделяли и водный слой доводили до pH « 3 путем добавления водного раствора HCl (3 М) и затем экстрагировали этиловым эфиром (3x50 мл). Органические экстракты высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of potassium carbonate (147 mg, 1.06 mmol) in water (1 ml) was added a solution of ethyl trans-3- (4-bromo-2-methylphenyl) -1-cyano-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylate (235 mg, 0.699 mmol ) in methanol (2 ml) and tetrahydrofuran (2 ml). The reaction mixture was heated to boiling under reflux, allowed to stir for 1 h and then heated to 85 ° C and left stirring for 14 h.The reaction mixture was cooled to ambient temperature, concentrated under reduced pressure and the residue was diluted with water (50 ml) and washed with ethyl acetate (2x30 ml). The layers were separated and the aqueous layer was brought to pH "3 by adding an aqueous solution of HCl (3 M) and then extracted with ethyl ether (3x50 ml). The organic extracts were dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure to provide the title compound.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.39 (s, 1H); 7.32 (d, J=7.94 Гц, 1H); 7.20 (d, J=8.16 Гц, 1H); 3.10 (s, 1H); 2.27 (s, 3H); 1.57 (s, 3H); 1.34 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.39 (s, 1H); 7.32 (d, J = 7.94 Hz, 1H); 7.20 (d, J = 8.16 Hz, 1H); 3.10 (s, 1H); 2.27 (s, 3H); 1.57 (s, 3H); 1.34 (s, 3H).

Стадия D. транс-3 -(4-Бром-2-метилфенил)-2,2-диметилциклопропанкарбонитрил.Step D. trans-3 - (4-Bromo-2-methylphenyl) -2,2-dimethylcyclopropanecarbonitrile.

К перемешанному раствору транс-3-(4-бром-2-метилфенил)-1-циано-2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты (210 мг, 0.68 ммоль) в DMSO (3 мл) при температуре окружающей среды добавляли хлорид лития (165 мг, 3.90 ммоль), бикарбонат натрия (82 мг, 0.98 ммоль) и воду (0.070 мл, 3.9 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин, затем нагревали до 175°C и оставляли перемешиваться в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (3x50 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (50 мл), высушивали (сульфат натрия), фильтровали, и растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of trans-3- (4-bromo-2-methylphenyl) -1-cyano-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid (210 mg, 0.68 mmol) in DMSO (3 ml) at ambient temperature was added lithium chloride (165 mg , 3.90 mmol), sodium bicarbonate (82 mg, 0.98 mmol) and water (0.070 ml, 3.9 mmol). The reaction mixture was left stirring for 30 min, then heated to 175 ° C and left stirring for 5 h. The reaction mixture was cooled, diluted with water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (3x50 ml). The combined organic extracts were washed with water (3x50 ml) and saturated aqueous sodium chloride (50 ml), dried (sodium sulfate), filtered, and the solvent was concentrated under reduced pressure to give the title compound.

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.37 (d, J=1.2 Гц, 1H); 7.30 (d, J=1.6 Гц, 1H); 7.01 (d, J=8.2 Гц, 1H); 2.41 (d, J=5.9 Гц, 1H); 2.30 (s, 3H); 1.95-1.99 (m, 1H); 1.51 (s, 3H); 0.83 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 2.41 (d, J = 5.9 Hz, 1H); 2.30 (s, 3H); 1.95-1.99 (m, 1H); 1.51 (s, 3H); 0.83 (s, 3H).

Стадия E. Метил транс-3-(4-бром-2-метилфенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат.Step E. Methyl trans-3- (4-bromo-2-methylphenyl) -2,2-dimethylcyclopropanecarboxylate.

В колбу, содержащую транс-3-(4-бром-2-метилфенил)-2,2-диметилциклопропанкарбонитрил (300 мг, 1.14 ммоль), добавляли раствор HCl в метаноле (4 М, 10 мл, 40.0 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°C и оставляли перемешиваться в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и остаток разбавляли водой (10 мл). Водный слой доводили до pH « 8 путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:петролейный эфир -9:91, с получением указанного в заголовке соединения.Into a flask containing trans-3- (4-bromo-2-methylphenyl) -2,2-dimethylcyclopropanecarbonitrile (300 mg, 1.14 mmol) was added HCl solution in methanol (4 M, 10 ml, 40.0 mmol) and the reaction mixture was heated to 80 ° C and left stirring for 24 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was diluted with water (10 ml). The aqueous layer was brought to pH "8 by adding saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then extracted with ethyl acetate (3x30 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (30 ml), dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: petroleum ether 9: 91 to give the title compound.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.32 (s, 1H); 7.25 (d, J=8.22 Гц, 1H); 6.91 (d, J=8.22 Гц, 1H); 3.75 (s, 3H); 2.51 (d, J=5.48 Гц, 1H); 2.29 (s, 3H); 1.94 (d, J=5.87 Гц, 1H); 1.43 (s, 3H); 0.85 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.32 (s, 1H); 7.25 (d, J = 8.22 Hz, 1H); 6.91 (d, J = 8.22 Hz, 1H); 3.75 (s, 3H); 2.51 (d, J = 5.48 Hz, 1H); 2.29 (s, 3H); 1.94 (d, J = 5.87 Hz, 1H); 1.43 (s, 3H); 0.85 (s, 3H).

Стадия F. Метил транс-3-[4-(бензилсульфанил)-2-метилфенил]-транс-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат.Step F. Methyl trans-3- [4- (benzylsulfanyl) -2-methylphenyl] trans-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylate.

К перемешанному раствору метил транс-3-(4-бром-2-метилфенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (130 мг, 0.437 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли фенилметантиол (0.077 мл, 0.66 ммоль), DIEA (0.153 мл, 0.875 ммоль), Pd2(dba)3 (80 мг, 0.087 ммоль) и ксантфос (152 мг, 0.262 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°C и оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали (сульфат натрия), фильтровали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:петролейный эфир - 5:95, с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of methyl trans-3- (4-bromo-2-methylphenyl) -2,2-dimethylcyclopropanecarboxylate (130 mg, 0.437 mmol) in 1,4-dioxane (3 ml) was added phenylmethanethiol (0.077 ml, 0.66 mmol), DIEA (0.153 ml, 0.875 mmol), Pd 2 (dba) 3 (80 mg, 0.087 mmol) and xantphos (152 mg, 0.262 mmol). The reaction mixture was heated to 110 ° C and left to stir for 16 h. The reaction mixture was cooled, diluted with water (30 ml) and was extracted with ethyl acetate (3x30 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml), dried (sodium sulfate), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with 5:95 ethyl acetate: petroleum ether to give the title compound.

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.09-7.21 (m, 7H); 6.90-7.04 (m, 1H); 4.06 (s, 2H); 3.70 (s, 3H); 2.46 (d, J=5.2 Гц, 1H); 2.21 (s, 3H); 1.98 (d, J=6.0 Гц, 1H); 1.37 (s, 3H); 0.80 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 7.09-7.21 (m, 7H); 6.90-7.04 (m, 1H); 4.06 (s, 2H); 3.70 (s, 3H); 2.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 2.21 (s, 3H); 1.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 1.37 (s, 3H); 0.80 (s, 3H).

Стадия G. Метил транс-2,2-диметил-3-(2-метил-4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилат.Step G. Methyl trans-2,2-dimethyl-3- (2-methyl-4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate.

К перемешанному раствору метил транс-3-(4-(бензилтио)-2-метилфенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (122 мг, 0.358 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) при 0°C добавляли уксусную кислоту (0.1 мл),To a stirred solution of methyl trans-3- (4- (benzylthio) -2-methylphenyl) -2,2-dimethylcyclopropanecarboxylate (122 mg, 0.358 mmol) in acetonitrile (4 ml) at 0 ° C was added acetic acid (0.1 ml),

- 65 035585 воду (0.08 мл) и 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (212 мг, 1.08 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 90 мин. Добавляли гидроксид аммония (14.8 М, 0.243 мл, 3.60 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали (сульфат натрия), фильтровали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:петролейный эфир - 50:50, с получением указанного в заголовке соединения.- 65 035585 water (0.08 ml) and 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione (212 mg, 1.08 mmol) and the reaction mixture was allowed to stir for 90 min. Ammonium hydroxide (14.8 M, 0.243 ml, 3.60 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature and left to stir for 1 h.The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with water (20 ml) and extracted with ethyl acetate (3x20 ml) ... The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml), dried (sodium sulfate), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with 50:50 ethyl acetate: petroleum ether to afford the title compound.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.74 (s, 1H); 7.69 (dd, J=8.16, 1.88 Гц, 1H); 7.19 (d, J=8.03 Гц, 1H); 4.75 (s, 2H); 3.77 (s, 3H); 2.61 (d, J=6.02 Гц, 1H); 2.39 (s, 3H); 2.05 (s, 1H); 1.46 (s, 3H); 0.85 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.74 (s, 1H); 7.69 (dd, J = 8.16, 1.88 Hz, 1H); 7.19 (d, J = 8.03 Hz, 1H); 4.75 (s, 2H); 3.77 (s, 3H); 2.61 (d, J = 6.02 Hz, 1H); 2.39 (s, 3H); 2.05 (s, 1H); 1.46 (s, 3H); 0.85 (s, 3H).

Промежуточное соединение 33 F F || I ί >-cl h2n N0 //% о оIntermediate connection 33 FF || I ί> - cl h 2 n N0 //% o o

4-[(^^)-3-(5-Хлор-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2,2-дифторциклопропил]бензолсульфонамид.4 - [(^^) - 3- (5-Chloro-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2,2-difluorocyclopropyl] benzenesulfonamide.

По существу следуя методикам, описанным в примере 29, но используя (^^)-2,2-дифтор-№гидрокси-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксимидамид (промежуточное соединение 36) вместо (1R,2R)-N'-гидрокси-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксимидамида, получали указанное в заголовке соединение.Essentially following the procedures described in Example 29, but using (^^) - 2,2-difluoro-N'hydroxy-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboximidamide (intermediate 36) instead of (1R, 2R) -N'-hydroxy -2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboximidamide gave the title compound.

MS: m/z = 352.0 [M+H].MS: m / z = 352.0 [M + H].

Промежуточное соединение 34 MeTMefVA''iCci Intermediate connection 34 Me T Me fV A '' iC ci

Ме\Г Д qZz % Me О υ υ Ме \ Г Д q Zz % Me О υ υ

4-[(^^)-2-(Хлорацетил)циклопропил]бензолсульфонамид.4 - [(^^) - 2- (Chloroacetyl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

По существу следуя методикам, описанным в промежуточном соединении 29, но используя этил (^^)-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилат (описанный в промежуточном соединении 2) вместо этил (^^)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилата, получали указанное в заголовке соединение.Essentially following the procedures described in Intermediate 29, but using ethyl (^^) - 2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate (described in Intermediate 2) instead of ethyl (^^) - 2,2-dimethyl-3- ( 4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate gave the title compound.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.96 (d, J=8.6 Гц, 2H); 7.20 (d, J=8.6 Гц, 2H); 4.24 (s, 2H); 2.59-2.73 (m, 1H); 2.47-2.55 (m, 1H); 1.78-1.88 (m, 1H); 1.50-1.53 (m, 9H); 1.45-1.48 (m, 10H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 4.24 (s, 2H); 2.59-2.73 (m, 1H); 2.47-2.55 (m, 1H); 1.78-1.88 (m, 1H); 1.50-1.53 (m, 9H); 1.45-1.48 (m, 10H).

Промежуточное соединение 35Intermediate connection 35

(1R,3R)-2,2-Диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксамиg.(1R, 3R) -2,2-Dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxamg.

По существу следуя методикам, описанным в промежуточном соединении 10, но используя (1R,3R)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циkлопропанкарбоновую кислоту (промежуточное соединение 4) вместо (^^)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение.Essentially following the procedures described in Intermediate 10, but using (1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (Intermediate 4) instead of (^^) - 2,2-dimethyl -3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid gave the title compound.

MS: m/z = 269.1 [M+H].MS: m / z = 269.1 [M + H].

Промежуточное соединение 36Intermediate connection 36

R F nh2 ίι ТRF nh 2 ίι T

ИгГгАУ %н Ygggow% n

О' О (^^)-2,2-Дифтор-№-гидрокси-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксимидамид.O 'O (^^) - 2,2-Difluoro-N-hydroxy-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboximidamide.

По существу следуя методикам, описанным в промежуточном соединении 10, но используя (1S,3S)2,2-дифтор-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновую кислоту (промежуточное соединение 4) вместо (^^)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение.Essentially following the procedures described in Intermediate 10, but using (1S, 3S) 2,2-difluoro-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (Intermediate 4) instead of (^^) - 2,2-dimethyl- 3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid gave the title compound.

MS: m/z = 292.0 [M+H].MS: m / z = 292.0 [M + H].

- 66 035585- 66 035585

Промежуточное соединение 37Intermediate connection 37

4-(транс-3-((Гидроксиимино)метил)-транс-2,2-диметилциклопропил)бензолсульфонамид.4- (trans-3 - ((Hydroxyimino) methyl) -trans-2,2-dimethylcyclopropyl) benzenesulfonamide.

Стадия A. Этил транс-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилат.Step A. Ethyl trans-2,2-dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate.

По существу следуя методикам, описанным в промежуточном соединении 4, но используя транс2,2-диметил-3-фенилциклопропанкарбоновую кислоту вместо (1R,3R)-2,2-диметил-3-фенилциклопропанкарбоновой кислоты, получали указанное в заголовке соединение.Essentially following the procedures outlined in Intermediate 4, but using trans2,2-dimethyl-3-phenylcyclopropanecarboxylic acid in place of (1R, 3R) -2,2-dimethyl-3-phenylcyclopropanecarboxylic acid, the title compound was obtained.

MS: m/z = 298.0 [M+H].MS: m / z = 298.0 [M + H].

Стадия B. 4-(транс-3-(Г идроксиметил)-2,2-диметилциклопропил)бензолсульфонамид.Step B. 4- (trans-3- (Hydroxymethyl) -2,2-dimethylcyclopropyl) benzenesulfonamide.

По существу следуя методикам, описанным в промежуточном соединении 13, но используя этил транс-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилат вместо этил (1R,3R)-2,2-диметил-3(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксилата, получали указанное в заголовке соединение.Essentially following the procedures described in Intermediate 13, but using ethyl trans-2,2-dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate instead of ethyl (1R, 3R) -2,2-dimethyl-3 (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylate, the title compound was obtained.

MS: m/z = 278.1 [M+Na].MS: m / z = 278.1 [M + Na].

Стадия C. 4-(транс-3-Формил-2,2-диметилциклопропил)бензолсульфонамид.Step C. 4- (trans-3-Formyl-2,2-dimethylcyclopropyl) benzenesulfonamide.

По существу следуя методикам, описанным в промежуточном соединении 13, но используя 4(транс-3-(гидроксиметил)-2,2-диметилциклопропил)бензолсульфонамид вместо 4-[(1R,3R)-3-(гидроксиметил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида, получали указанное в заголовке соединение.Essentially following the procedures described in Intermediate 13, but using 4 (trans-3- (hydroxymethyl) -2,2-dimethylcyclopropyl) benzenesulfonamide instead of 4 - [(1R, 3R) -3- (hydroxymethyl) -2,2- dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide gave the title compound.

MS: m/z = 254.1 [M+H].MS: m / z = 254.1 [M + H].

Стадия D. 4-(транс-3-((Гидроксиимино)метил)-2,2-диметилциклопропил)бензолсульфонамид.Step D 4- (trans-3 - ((Hydroxyimino) methyl) -2,2-dimethylcyclopropyl) benzenesulfonamide.

К перемешанному раствору 4-(транс-3-формил-2,2-диметилциклопропил)бензолсульфонамида (300 мг, 1.18 ммоль) в этаноле (10 мл) при температуре окружающей среды добавляли карбонат натрия (377 мг, 3.55 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (254 мг, 3.55 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (60 мл), высушивали (сульфат натрия), фильтровали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения в достаточной степени чистоты для использования на следующей стадии.To a stirred solution of 4- (trans-3-formyl-2,2-dimethylcyclopropyl) benzenesulfonamide (300 mg, 1.18 mmol) in ethanol (10 ml) at ambient temperature were added sodium carbonate (377 mg, 3.55 mmol) and hydroxylamine hydrochloride ( 254 mg, 3.55 mmol) and the reaction mixture was left stirring for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water (30 ml) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (3x50 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (60 ml), dried (sodium sulfate), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to yield the title compound of sufficient purity for use in the next step.

MS: m/z = 269 [M+H].MS: m / z = 269 [M + H].

Промежуточные соединения, представленные в следующих таблицах, были получены по аналогии с вышеуказанными промежуточными соединениями, как описано или получено в результате аналогичных превращений с модификациями, известными специалистам в данной области техники. Необходимые исходные материалы, описанные здесь, коммерчески доступны, известны в литературе или легко синтезируются специалистом в данной области техники. В некоторых путях использовались эффективные стратегии с защитными группами.The intermediates shown in the following tables were prepared in analogy to the above intermediates as described or prepared by analogous transformations with modifications known to those skilled in the art. The necessary starting materials described herein are commercially available, known in the literature, or readily synthesized by a person skilled in the art. Some pathways have used effective strategies with protective groups.

Таблица INT-AINT-A table

Промежуточное соединение Intermediate connection R1 R 1 R2 R 2 R3 R 3 R4 R 4 R5 R 5 MS [Μ + Η] MS [Μ + Η] А1 A1 ОМе ОМе Η Η Η Η C1 C1 Η Η 201.3 201.3 А2 A2 CF3 CF 3 Η Η F F Η Η Η Η 223.1 223.1 АЗ AZ CF3 CF 3 Η Η Η Η F F Η Η 223.1 223.1

- 67 035585- 67 035585

Таблица INT-B h2n rINT-B table h 2 nr

Промежуточное соединение Intermediate connection R R MS (M + H) MS (M + H) Bl Bl 131.4 131.4 B2 B2 О ABOUT 206.1 206.1 B3 B3 F3C NF 3 CN 206.1 206.1 B4 B4 V-VF FVV F F 192.1 (M + CH3CN + H)192.1 (M + CH 3 CN + H) B5 B5 177.2 177.2 B6 B6 R R 178.2 178.2 B7 B7 Я I AM 187.1 187.1 B8 B8 173.1 173.1 B9 B9 155.1 155.1 B10 B10 156.2 156.2

Пример 1Example 1

4-((^^)-3-(3-(5-Фтор-2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2-диметилциклопропил)бензолсульфонамид.4 - ((^^) - 3- (3- (5-Fluoro-2-methylphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl) benzenesulfonamide.

К раствору (^^)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 5) (150 мг, 0.558 ммоль) в 1,4-диоксане (2.8 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (101 мг, 0.624 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 45°C и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли 5-фтор-№-гидрокси-2-метилбензимидамид (промежуточное соединение 1) (104 мг, 0.617 ммоль) в 1,4-диоксане (1.5 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°C, оставляли перемешиваться в течение 5 ч, затем оставляли охлаждаться и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:гексаны - от 0:100 до 40:60, с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of (^^) - 2,2-dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (intermediate 5) (150 mg, 0.558 mmol) in 1,4-dioxane (2.8 ml) was added 1,1'- carbonyldiimidazole (101 mg, 0.624 mmol). The reaction mixture was heated to 45 ° C and left stirring for 2 h. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and 5-fluoro-N-hydroxy-2-methylbenzimidamide (intermediate 1) (104 mg, 0.617 mmol) in 1, 4-dioxane (1.5 ml). The reaction mixture was heated to 110 ° C, allowed to stir for 5 h, then left to cool and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: hexanes 0: 100 to 40:60 to afford the title compound.

MS: m/z = 402.2 [M+H].MS: m / z = 402.2 [M + H].

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7.91 (d, J=7.9 Гц, 2H); 7.73 (d, J=9.6 Гц, 1H); 7.41 (d, J=8.0 Гц, 2H); 7.077.10 (m, 1H); 4.94 (s, 2H); 3.07 (d, J=6.0 Гц, 1H); 2.64 (d, J=6.0 Гц, 1H); 2.60 (s, 3H); 1.06 (s, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.077.10 (m, 1H); 4.94 (s, 2H); 3.07 (d, J = 6.0Hz, 1H); 2.64 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 2.60 (s, 3H); 1.06 (s, 3H).

- 68 035585- 68 035585

Пример 2Example 2

4-((^^)-3-(5-(2-Циклопропилэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,2-диметилциклопропил)бензолсульфонамид.4 - ((^^) - 3- (5- (2-Cyclopropylethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl) benzenesulfonamide.

К раствору 3-циклопропилпропановой кислоты (59.8 мг, 0.524 ммоль) в 1,4-диоксане (2.40 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (85 мг, 0.52 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C и оставляли перемешиваться в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и добавляли (^^)-№-гидрокси-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксимидамид (промежуточное соединение 10) (135 мг, 0.476 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 130°C, оставляли перемешиваться в течение 1 ч, затем оставляли охлаждаться и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:трифторуксусная кислота - от 10:90:0.1 до 95:5:0.1. Фракции, содержащие продукт, концентрировали под пониженным давлением для удаления ацетонитрила. Оставшийся раствор подщелачивали насыщенным водным бикарбонатом натрия (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), высушивали (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 3-cyclopropylpropanoic acid (59.8 mg, 0.524 mmol) in 1,4-dioxane (2.40 mL) was added 1,1'-carbonyldiimidazole (85 mg, 0.52 mmol). The reaction mixture was heated to 85 ° C and left stirring for 20 minutes. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and (^^) - N-hydroxy-2,2-dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboximidamide (intermediate 10) (135 mg, 0.476 mmol) was added. The reaction mixture was heated to 130 ° C, allowed to stir for 1 h, then left to cool and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC, eluting with an acetonitrile: water: trifluoroacetic acid gradient from 10: 90: 0.1 to 95: 5: 0.1. The fractions containing the product were concentrated under reduced pressure to remove acetonitrile. The remaining solution was podslushivaet saturated aqueous sodium bicarbonate (5 ml) and was extracted with ethyl acetate (2x15 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (10 ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

MS: m/z = 362.2 [M+H].MS: m / z = 362.2 [M + H].

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 7.75 (d, J=8.0 Гц, 2H); 7.50 (d, J=8.0 Гц, 2H); 7.31 (s, 2H); 2.98 (t, J=7.3 Гц, 2H); 2.71 (m, 2H); 1.64 (q, J=7.2 Гц, 2H); 1.21 (s, 3H); 0.93 (s, 3H); 0.74 (d, J=8.5 Гц, 1H); 0.35-0.38 (m, 2H); 0.04 (d, J=5.0 Гц, 2H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.31 (s, 2H); 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 2.71 (m, 2H); 1.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 1.21 (s, 3H); 0.93 (s, 3H); 0.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 0.35-0.38 (m, 2H); 0.04 (d, J = 5.0 Hz, 2H).

Пример 3Example 3

4-((^^)-2,2-Диметил-3-(5-(2,3,6-трифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклопропил) бензолсульфонамид.4 - ((^^) - 2,2-Dimethyl-3- (5- (2,3,6-trifluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) cyclopropyl) benzenesulfonamide.

К раствору 2,3,6-трифторбензойной кислоты (73.2 мг, 0.416 ммоль) в 1,4-диоксане (1.80 мл) при температуре окружающей среды добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (75 мг, 0.46 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C и оставляли перемешиваться в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли (^^)-№-гидрокси-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксимидамид (промежуточное соединение 10) (105.1 мг, 0.371 ммоль) в 1,4-диоксане (1.5 мл). Реакционную смесь нагревали до 130°C, оставляли перемешиваться в течение 1.5 ч, затем оставляли охлаждаться и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:трифторуксусная кислота от 15:85:0.1 до 90:10:0.1. Фракции, содержащие продукт, концентрировали под пониженным давлением. Остаток переносили в метанол (5 мл) и обрабатывали МР-карбонатомом. Смесь оставляли перемешиваться в течение 20 мин. Смесь фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of 2,3,6-trifluorobenzoic acid (73.2 mg, 0.416 mmol) in 1,4-dioxane (1.80 ml) at ambient temperature was added 1,1'-carbonyldiimidazole (75 mg, 0.46 mmol). The reaction mixture was heated to 85 ° C and left stirring for 20 minutes. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and (^^) - N-hydroxy-2,2-dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboximidamide (intermediate 10) (105.1 mg, 0.371 mmol) in 1,4-dioxane was added (1.5 ml). The reaction mixture was heated to 130 ° C, left stirring for 1.5 h, then left to cool and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC eluting with an acetonitrile: water: trifluoroacetic acid gradient from 15: 85: 0.1 to 90: 10: 0.1. The fractions containing the product were concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in methanol (5 ml) and treated with MP-carbonate. The mixture was left stirring for 20 minutes. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to yield the title compound.

MS: m/z = 424.2 [M+H].MS: m / z = 424.2 [M + H].

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 7.92 (qd, J=9.4, 4.8 Гц, 1H); 7.77 (d, J=8.1 Гц, 2H); 7.55 (d, J=8.1 Гц, 2H); 7.48 (t, J=9.6 Гц, 1H); 7.32 (s, 2H); 2.84-2.89 (m, 2H); 1.28 (s, 3H); 0.99 (s, 3H). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.92 (qd, J = 9.4, 4.8 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.48 (t, J = 9.6 Hz, 1H); 7.32 (s, 2H); 2.84-2.89 (m, 2H); 1.28 (s, 3H); 0.99 (s, 3H).

Пример 4Example 4

4-((1R,2R)-2-(3-(3-Фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил)бензолсульфонамид.4 - ((1R, 2R) -2- (3- (3-Fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl) benzenesulfonamide.

К раствору (1R,2R)-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2) (1.40 г, 5.80 ммоль) в 1,4-диоксане (29 мл) при температуре окружающей среды добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (1.04 г, 6.41 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C и оставляли перемешиваться в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли 3-фтор-№-гидроксибензимидамид (1.08 г, 7.01 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 135°C и оставляли перемешиваться в течение 1.5 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонит- 69 035585 рил:вода:трифторуксусная кислота - от 10:90:0.1 до 90:10:0.1. Фракции, содержащие продукт, подщелачивали насыщенным водным бикарбонатом натрия (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл).To a solution of (1R, 2R) -2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (intermediate 2) (1.40 g, 5.80 mmol) in 1,4-dioxane (29 ml) at ambient temperature was added 1,1'-carbonyldiimidazole (1.04 g, 6.41 mmol). The reaction mixture was heated to 85 ° C and left stirring for 20 minutes. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and 3-fluoro-N-hydroxybenzimidamide (1.08 g, 7.01 mmol) was added. The reaction mixture was heated to 135 ° C and left stirring for 1.5 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC eluting with a gradient of acetonite-69 035585 ryl: water: trifluoroacetic acid from 10: 90: 0.1 to 90: 10: 0.1. The fractions containing the product were basified with saturated aqueous sodium bicarbonate (5 ml) and extracted with ethyl acetate (2x15 ml).

Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), высушивали (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения.The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (10 ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure to afford the title compound.

MS: m/z = 360.2.MS: m / z = 360.2.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-de): δ 7.85 (d, J=7.7 Гц, 1H); 7.75 (m, 3H); 7.63 (q, J=7.2 Гц, 1H); 7.48 (d, J=7.7 Гц, 2H); 7.44-7.46 (m, 1H); 7.33 (s, 2H); 2.85-2.92 (m, 2H); 1.86-1.94 (m, 2H). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.75 (m, 3H); 7.63 (q, J = 7.2 Hz, 1H); 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 2H); 7.44-7.46 (m, 1H); 7.33 (s, 2H); 2.85-2.92 (m, 2H); 1.86-1.94 (m, 2H).

Пример 5Example 5

Me MeMe me

4-{(1R,3R)-3-[5-(2,4-Дифторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамид.4 - {(1R, 3R) -3- [5- (2,4-Difluorophenyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide.

К раствору (^^)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 4) (103 мг, 0.383 ммоль) в диметилсульфоксиде (1.90 мл) при температуре окружающей среды последовательно добавляли N-метилморфолин (0.084 мл, 0.77 ммоль), HATU (165 мг, 0.433 ммоль) и 2,4-дифторбензогидразид (82.4 мг, 0.479 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 10 мин, затем выливали в насыщенный водный хлорид аммония (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным хлоридом аммония (2x15 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (15 мл), высушивали (сульфат натрия) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток переносили в тетрагидрофуран (1.9 мл) и затем обрабатывали реагентом Лавессона (557 мг, 1.38 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 65°C, оставляли перемешиваться в течение 1 ч и затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:трифторуксусная кислота - от 15:85:0.1 до 95:5:0.1. Фракции, содержащие продукт, подщелачивали насыщенным водным бикарбонатом натрия (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), высушивали (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of (^^) - 2,2-dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (intermediate 4) (103 mg, 0.383 mmol) in dimethyl sulfoxide (1.90 ml) at ambient temperature was successively added N-methylmorpholine ( 0.084 ml, 0.77 mmol), HATU (165 mg, 0.433 mmol) and 2,4-difluorobenzohydrazide (82.4 mg, 0.479 mmol). The reaction mixture was left stirring for 10 min, then poured into saturated aqueous ammonium chloride (10 ml) and the mixture was extracted with ethyl acetate (3x15 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous ammonium chloride (2x15 ml) and saturated aqueous sodium chloride (15 ml), dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in tetrahydrofuran (1.9 ml) and then treated with Lawesson's reagent (557 mg, 1.38 mmol). The reaction mixture was heated to 65 ° C, left stirring for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC, eluting with an acetonitrile: water: trifluoroacetic acid gradient from 15: 85: 0.1 to 95: 5: 0.1. The fractions containing the product were basified with saturated aqueous sodium bicarbonate (5 ml) and extracted with ethyl acetate (2x15 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (10 ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure to afford the title compound.

MS: m/z = 422.3.MS: m / z = 422.3.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 8.37-8.42 (m, 1H); 7.90 (d, J=8.0 Гц, 2H); 7.42 (d, J=8.0 Гц, 3H); 7.057.08 (m, 1H); 6.97-7.01 (m, 1H); 4.83 (s, 2H); 3.13 (d, J=6.1 Гц, 1H); 2.76 (d, J=6.1 Гц, 1H); 1.57 (s, 3H); 1.30 (s, 3H); 1.05 (s, 3H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.37-8.42 (m, 1H); 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 3H); 7.057.08 (m, 1H); 6.97-7.01 (m, 1H); 4.83 (s, 2H); 3.13 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 2.76 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 1.57 (s, 3H); 1.30 (s, 3H); 1.05 (s, 3H).

Пример 6Example 6

Me MeMe me

4-{(^^)-3-[5-(2,4-Дифторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2.2-диметилциклопропил}бензолсульфонамид.4 - {(^^) - 3- [5- (2,4-Difluorophenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -2.2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide.

К раствору (^^)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 5) (152 мг, 0.342 ммоль) в 1,4-диоксане (1.70 мл) при температуре окружающей среды добавляли 1,1-карбонилдиимидазол (63.7 мг, 0.393 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 75°C и оставляли перемешиваться в течение 20 мин. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли 2,4-дифторбензогидразид (71.8 мг, 0.417 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 130°C. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли оксихлорид фосфора (0.318 мл, 3.42 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 70°C и оставляли перемешиваться в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, медленно выливали в холодный насыщенный водный бикарбонат натрия (15 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (15 мл), высушивали (сульфат натрия) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:гексаны -от 0:100 до 45:55, с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of (^^) - 2,2-dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (intermediate 5) (152 mg, 0.342 mmol) in 1,4-dioxane (1.70 ml) at ambient temperature was added 1 , 1-carbonyldiimidazole (63.7 mg, 0.393 mmol). The reaction mixture was heated to 75 ° C and left stirring for 20 minutes. The reaction mixture was then cooled to ambient temperature, 2,4-difluorobenzohydrazide (71.8 mg, 0.417 mmol) was added and the reaction mixture was heated to 130 ° C. The reaction mixture was left stirring for 3 h. The reaction mixture was cooled to ambient temperature, phosphorus oxychloride (0.318 ml, 3.42 mmol) was added and the reaction mixture was heated to 70 ° C and left stirring for 18 h. The reaction mixture was cooled to ambient temperature , was slowly poured into cold saturated aqueous sodium bicarbonate (15 ml) and the mixture was extracted with ethyl acetate (3x15 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (15 ml), dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: hexanes 0: 100 to 45:55 to yield the title compound.

MS: m/z = 406.3.MS: m / z = 406.3.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-de): δ 8.06-8.11 (m, 1H); 7.90 (d, J=8.1 Гц, 2H); 7.41 (d, J=8.0 Гц, 2H); 6.997.07 (m, 2H); 4.80 (s, 2H); 3.01 (d, J=6.1 Гц, 1H); 2.58 (d, J=6.1 Гц, 1H); 1.39 (s, 3H); 1.05 (s, 3H).1H NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 8.06-8.11 (m, 1H); 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 6.997.07 (m, 2H); 4.80 (s, 2H); 3.01 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 2.58 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 1.39 (s, 3H); 1.05 (s, 3H).

- 70 035585- 70 035585

Пример 7Example 7

4-{(^^)-2,2-Дифтор-3-[3-(пропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамид.4 - {(^^) - 2,2-Difluoro-3- [3- (propan-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide.

К раствору (^^)-2,2-дифтор-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 6) (50 мг, 0.18 ммоль) в 1,4-диоксане (0.90 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (35.1 мг, 0.216 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Добавляли N'-гидроксиизобутиримидамид (23.3 мг, 0.216 ммоль) одной порцией и смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин, затем нагревали до 90°C и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и остаток разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x10 мл), высушивали (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:этанол:гексаны - от 3:1:96 до 30:10:60, с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of (^^) - 2,2-difluoro-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (intermediate 6) (50 mg, 0.18 mmol) in 1,4-dioxane (0.90 ml) was added 1,1'- carbonyldiimidazole (35.1 mg, 0.216 mmol) and the mixture was left stirring at ambient temperature for 2 h. N'-hydroxyisobutyrimidamide (23.3 mg, 0.216 mmol) was added in one portion and the mixture was left stirring for 30 min, then heated to 90 ° C and left stirring for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was diluted with ethyl acetate (15 ml), washed with saturated aqueous sodium chloride solution (2x10 ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: ethanol: hexanes 3: 1: 96 to 30:10:60 to afford the title compound.

MS: m/z = 344.2 [M+H].MS: m / z = 344.2 [M + H].

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 7.83 (d, J=8.4 Гц, 2H); 7.67 (d, J=8.3 Гц, 2H); 7.40 (s, 2H); 4.34 (dd, J=12.1, 8.25 Гц, 1H); 4.05 (dd, J=13.4, 8.06 Гц, 1H); 3.10 (m, 1H); 1.28 (d, J=6.98 Гц, 6H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.40 (s, 2H); 4.34 (dd, J = 12.1, 8.25 Hz, 1H); 4.05 (dd, J = 13.4, 8.06 Hz, 1H); 3.10 (m, 1H); 1.28 (d, J = 6.98 Hz, 6H).

Пример 8Example 8

4-[(1 R,2R)-2-(5-Фенил-1,3-оксазол-2-ил)циклопропил] бензолсульфонамид.4 - [(1 R, 2R) -2- (5-Phenyl-1,3-oxazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

Стадия A. (1 R,2R)-N-(2-Оксо-2-фенилэтил)-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксамид.Step A. (1 R, 2R) -N- (2-Oxo-2-phenylethyl) -2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxamide.

К суспензии (1R,2R)-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 2) (233 мг, 0.967 ммоль) в тетрагидрофуране (4.0 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (188 мг, 1.16 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Полученную в результате суспензию затем добавляли к перемешанному раствору гидробромида 2-амино-1-фенилэтанона (230 мг, 1.06 ммоль) и триэтиламина (0.148 мл, 1.06 ммоль) в тетрагидрофуране (0.8 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, остаток промывали дихлорметаном и водой и полученное в результате твердое вещество высушивали под пони женным давлением с выходом указанного в заголовке соединения.To a suspension of (1R, 2R) -2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (intermediate 2) (233 mg, 0.967 mmol) in tetrahydrofuran (4.0 ml) was added 1,1'-carbonyldiimidazole (188 mg, 1.16 mmol) and the reaction mixture was left stirring at ambient temperature for 2 h.The resulting suspension was then added to a stirred solution of 2-amino-1-phenylethanone hydrobromide (230 mg, 1.06 mmol) and triethylamine (0.148 mL, 1.06 mmol) in tetrahydrofuran (0.8 ml) and the reaction mixture was allowed to stir at ambient temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was washed with dichloromethane and water, and the resulting solid was dried under reduced pressure to yield the title compound.

MS: m/z = 359.2 [M+H].MS: m / z = 359.2 [M + H].

Стадия B. 4-[(1R,2R)-2-(5-Фенил-1,3-оксазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамид.Step B. 4 - [(1R, 2R) -2- (5-Phenyl-1,3-oxazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

В колбу, содержащую (1R,2R)-N-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксамид (100 мг, 0.279 ммоль), добавляли серную кислоту (концентрированная, 0.297 мл, 5.58 ммоль) и полученную в результате смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водным бикарбонатом натрия (10%, 15 мл), высушивали (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением. Полученное в результате твердое вещество перекристаллизовывали из ацетона.Sulfuric acid (concentrated, 0.297 mL, 5.58 mmol) was added to a flask containing (1R, 2R) -N- (2-oxo-2-phenylethyl) -2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxamide (100 mg, 0.279 mmol) and the resulting mixture was allowed to stir at ambient temperature for 4 hours. The reaction mixture was diluted with water (15 ml) and extracted with ethyl acetate (3x20 ml). The combined organic extracts were washed with aqueous sodium bicarbonate (10%, 15 ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The resulting solid was recrystallized from acetone.

MS: m/z = 341.2 [M+H].MS: m / z = 341.2 [M + H].

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 7.75 (d, J=7.9 Гц, 2H); 7.71 (d, J=8.0 Гц, 2H); 7.58 (s, 1H), 7.43-7.47 (m, 4H), 7.36 (t, J=7.25 Гц, 1H), 7.32 (br s, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.67 (m, 1H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.58 (s, 1H), 7.43-7.47 (m, 4H), 7.36 (t, J = 7.25 Hz, 1H), 7.32 (br s, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.67 (m, 1H).

Пример 9Example 9

¢/ xo¢ / x o

4-[(1 R,2R)-2-(4-Фенил-1,3-оксазол-2-ил)циклопропил] бензолсульфонамид.4 - [(1 R, 2R) -2- (4-Phenyl-1,3-oxazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

К суспензии (1R,2R)-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксамида (описан в промежуточном соединении 12) (100 мг, 0.416 ммоль) в этилацетате (4.2 мл) добавляли 2-бром-1-фенилэтанон (83 мг, 0.42 ммоль) и трифторметансульфонат серебра (107 мг, 0.416 ммоль), реакционную смесь нагревали до 50°C и оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и фильтровали. К фильтрату добавляли насыщенный водный хлорид натрия (15 мл) и смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фазы разделяли. Органическую фазу высушивалиTo a suspension of (1R, 2R) -2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxamide (described in intermediate 12) (100 mg, 0.416 mmol) in ethyl acetate (4.2 ml) was added 2-bromo-1-phenylethanone (83 mg, 0.42 mmol ) and silver trifluoromethanesulfonate (107 mg, 0.416 mmol), the reaction mixture was heated to 50 ° C and left stirring for 16 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (10 ml) and filtered. Saturated aqueous sodium chloride (15 ml) was added to the filtrate and the mixture was left stirring for 2 hours. The mixture was filtered and the phases were separated. The organic phase was dried

- 71 035585 (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:этанол:гексаны - от 3:1:96 до 45:15:40, с выходом указанного в заголовке соединения.- 71 035585 (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: ethanol: hexanes 3: 1: 96 to 45:15:40 to afford the title compound.

MS: m/z = 341.2 [M+H].MS: m / z = 341.2 [M + H].

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 8.49 (s, 1H); 7.73-7.76 (m, 4H); 7.41-7.45 (m, 4H); 7.29-7.34 (m, 3H); 2.66-2.70 (m, 1H); 2.58-2.62 (m, 1h); 1.75-1.79 (m, 1H); 1.64-1.68 (m, 1H). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.49 (s, 1H); 7.73-7.76 (m, 4H); 7.41-7.45 (m, 4H); 7.29-7.34 (m, 3H); 2.66-2.70 (m, 1H); 2.58-2.62 (m, 1h); 1.75-1.79 (m, 1H); 1.64-1.68 (m, 1H).

Пример 10Example 10

Me MeMe me

4-[(1 R,3R)-2,2-Диметил-3 -(2-фенил-1,3 -оксазол-5 -ил)циклопропил] бензолсульфонамид.4 - [(1 R, 3R) -2,2-Dimethyl-3 - (2-phenyl-1,3-oxazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

Стадия A. трет-Бутил трет-бутил({4-[(1R,3R)-2,2-диметил-3-(2-фенил-1,3-оксазол-5ил)циклопропил]фенил}сульфонил)карбамат.Step A. tert-Butyl tert-butyl ({4 - [(1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- (2-phenyl-1,3-oxazole-5yl) cyclopropyl] phenyl} sulfonyl) carbamate.

К суспензии (1R,3R)-3-{4-[(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутил)сульфамоил]фенил}-2,2диметилциклопропанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 8) (150 мг, 0.352 ммоль) в дихлорметане (1.76 мл) при 0°C добавляли Ы,Ы-диметилформамид (0.0328 мл, 0.423 ммоль) с последующим добавлением оксалилхлорида (0.705 мл, 1.41 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°C в течение 5 мин и затем нагревали до температуры окружающей среды и оставляли перемешиваться в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и совыпаривали с толуолом (2х). Полученный в результате остаток разбавляли толуолом (3.2 мл) и к смеси добавляли (изоцианометил)бензол (0.0383 мл, 0.352 ммоль) и 2,6-лутидин (0.0411 мл, 0.352 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C и оставляли перемешиваться в течение 2.5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х15 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным хлоридом аммония (3х 10 мл), высушивали (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:гексаны - от 0:100 до 20:80, с выходом указанного в заголовке соединения.To a suspension of (1R, 3R) -3- {4 - [(tert-butoxycarbonyl) (tert-butyl) sulfamoyl] phenyl} -2,2dimethylcyclopropanecarboxylic acid (intermediate 8) (150 mg, 0.352 mmol) in dichloromethane (1.76 ml ) at 0 ° C, N, N-dimethylformamide (0.0328 ml, 0.423 mmol) was added, followed by the addition of oxalyl chloride (0.705 ml, 1.41 mmol). The reaction mixture was left stirring at 0 ° C for 5 min and then warmed to ambient temperature and allowed to stir for 4 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and coevaporated with toluene (2x). The resulting residue was diluted with toluene (3.2 ml) and (isocyanomethyl) benzene (0.0383 ml, 0.352 mmol) and 2,6-lutidine (0.0411 ml, 0.352 mmol) were added to the mixture. The reaction mixture was heated to 80 ° C and left stirring for 2.5 h. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (2x15 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous ammonium chloride (3 x 10 ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: hexanes 0: 100 to 20:80 to afford the title compound.

MS: m/z = 525.5 [M+H].MS: m / z = 525.5 [M + H].

Стадия B. 4-[(1R,3R)-2,2-Диметил-3-(2-фенил-1,3-оксазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамид.Step B. 4 - [(1R, 3R) -2,2-Dimethyl-3- (2-phenyl-1,3-oxazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

К раствору трет-бутил трет-бутил({4-[(1R,3R)-2,2-диметил-3-(2-фенил-1,3-оксазол-5ил)циклопропил]фенил}сульфонил)карбамата (125 мг, 0.238 ммоль) в дихлорметане (1.65 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0.551 мл, 7.15 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:гексаны - от 0:100 до 40:60, с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of tert-butyl tert-butyl ({4 - [(1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- (2-phenyl-1,3-oxazole-5yl) cyclopropyl] phenyl} sulfonyl) carbamate (125 mg , 0.238 mmol) in dichloromethane (1.65 ml) was added trifluoroacetic acid (0.551 ml, 7.15 mmol) and the mixture was left stirring at ambient temperature for 4 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: hexanes 0: 100 to 40:60 to afford the title compound.

MS: m/z = 369.3 [M+H].MS: m / z = 369.3 [M + H].

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8.02 (d, J=7.8 Гц, 2H); 7.84 (d, J=8.2 Гц, 2H); 7.44-7.48 (m, 3H); 7.41 (d, J=7.72 Гц, 2H); 6.96 (s, 1H); 4.78 (s, 2H); 2.52 (d, J=5.9 Гц, 1H); 2.37 (d, J=6.02 Гц, 1H); 1.24 (s, 3H); 1.00 (s, 3H).1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 2H); 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.44-7.48 (m, 3H); 7.41 (d, J = 7.72 Hz, 2H); 6.96 (s, 1H); 4.78 (s, 2H); 2.52 (d, J = 5.9 Hz, 1H); 2.37 (d, J = 6.02 Hz, 1H); 1.24 (s, 3H); 1.00 (s, 3H).

Пример 11Example 11

Me MeMe me

4-[(1 R,3R)-2,2-Диметил-3 -(3 -фенилизоксазол-5 -ил)циклопропил] бензолсульфонамид.4 - [(1 R, 3R) -2,2-Dimethyl-3 - (3-phenylisoxazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

К перемешанному раствору 4-[(^^)-3-этинил-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида (промежуточное соединение 13) (9.8 мг, 0.039 ммоль), (нитрометил)бензола (5.4 мг, 0.039 ммоль) и бензолсульфонилхлорида (13.9 мг, 0.079 ммоль) добавляли триэтиламин (11.0 мкл, 0.079 ммоль) при -10°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в потоке газообразного азота. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:гексаны - от 0:100 до 25:75. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом метанол:дихлорметан - от 0:100 до 10:90, с выходом указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of 4 - [(^^) - 3-ethynyl-2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide (intermediate 13) (9.8 mg, 0.039 mmol), (nitromethyl) benzene (5.4 mg, 0.039 mmol) and benzenesulfonyl chloride (13.9 mg, 0.079 mmol), triethylamine (11.0 μL, 0.079 mmol) was added at -10 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature and left to stir for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under a stream of nitrogen gas. The residue was purified by chromatography on silica gel, eluting with a gradient of ethyl acetate: hexanes 0: 100 to 25:75. The fractions containing the product were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of methanol: dichloromethane 0: 100 to 10:90 to yield the title compound.

MS: m/z = 369.3 [M+H].MS: m / z = 369.3 [M + H].

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 7.85 (d, J=7.0 Гц, 2H); 7.78 (d, J=8.0 Гц, 2H); 7.52 (m, 5H); 7.32 (s, 2H); 6.95 (s, 1H); 2.78 (d, J=6.0 Гц, 1H); 2.76 (d, J=6.0 Гц, 1H); 1.20 (s, 3H); 0.96 (s, 3H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 2H); 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.52 (m, 5H); 7.32 (s, 2H); 6.95 (s, 1H); 2.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 2.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 1.20 (s, 3H); 0.96 (s, 3H).

- 72 035585- 72 035585

Пример 12Example 12

4-[(1R,3R)-2,2-Диметил-3-(1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)циклопропил]бензолсульфонамид.4 - [(1R, 3R) -2,2-Dimethyl-3- (1-phenyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

К раствору 4-[(^^)-3-этинил-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида (промежуточное соединение 13) (30 мг, 0.120 ммоль), сульфата меди (3.84 мг, 0.024 ммоль) и натрий 2-(1,2-дигидроксиэтил)-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-олата (4.8 мг, 0.024 ммоль) в метаноле (1.0 мл) при температуре окружающей среды добавляли раствор азидобензола (0.5 М в трет-бутилметиловом эфире, 0.722 мл, 0.361 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 1 ч, нагревали до 50°C и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и этилацетатом (30 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (15 мл), высушивали (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:трифторуксусная кислота - от 35:65:0.1 до 65:35:0.1, с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of 4 - [(^^) - 3-ethynyl-2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide (intermediate 13) (30 mg, 0.120 mmol), copper sulfate (3.84 mg, 0.024 mmol) and sodium 2- (1, 2-dihydroxyethyl) -4-hydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-olate (4.8 mg, 0.024 mmol) in methanol (1.0 mL) at ambient temperature was added a solution of azidobenzene (0.5 M in tert-butyl methyl ether , 0.722 ml, 0.361 mmol). The reaction mixture was left stirring at ambient temperature for 1 hour, heated to 50 ° C and left stirring for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water (30 ml) and ethyl acetate (30 ml). The phases were separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2x30 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (15 ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC eluting with a gradient of acetonitrile: water: trifluoroacetic acid 35: 65: 0.1 to 65: 35: 0.1 to afford the title compound.

MS: m/z = 369.1 [M+H].MS: m / z = 369.1 [M + H].

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.45 (s, 1H); 7.86 (m, 4H); 7.58 (m, 2H); 7.48 (m, 3H); 2.72 (d, J=6.0 Гц, 1H); 2.57 (d, J=6.0 Гц, 1H); 1.17 (s, 3H); 1.00 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.45 (s, 1H); 7.86 (m, 4H); 7.58 (m, 2H); 7.48 (m, 3H); 2.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 2.57 (d, J = 6.0Hz, 1H); 1.17 (s, 3H); 1.00 (s, 3H).

Пример 13Example 13

4-{(1R,3R)-3-[1-(3-Фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамид.4 - {(1R, 3R) -3- [1- (3-Fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide.

Стадия A. ^[(Диметиламино)метилиден] -4-{(1 R,3R)-3-[1 -(3-фторфенил)-111-ι 1иразод-4-ид| -2,2диметилциклопропил}бензолсульфонамид.Stage A. ^ [(Dimethylamino) methylidene] -4 - {(1 R, 3R) -3- [1 - (3-fluorophenyl) -111-ι 1yrazod-4-id | -2,2dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide.

К раствору N-[(диметиламино)метилиден]-4-{(1R,3R)-3-[1-(диметиламино)-3-оксопроп-1-ен-2-ил]2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамида (промежуточное соединение 14) (200 мг, 0.530 ммоль) и (3-фторфенил)гидразина (100 мг, 0.795 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли водный HCl (3 М, 0.530 мл, 1.59 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали до 60°C и оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Реакционную смесь доводили до pH 8 насыщенным водным бикарбонатом натрия и разбавляли водой (20 мл) и дихлорметаном (20 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (15 мл), высушивали (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of N - [(dimethylamino) methylidene] -4 - {(1R, 3R) -3- [1- (dimethylamino) -3-oxoprop-1-en-2-yl] 2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide (intermediate compound 14) (200 mg, 0.530 mmol) and (3-fluorophenyl) hydrazine (100 mg, 0.795 mmol) in methanol (3 ml), aqueous HCl (3 M, 0.530 ml, 1.59 mmol) was added at ambient temperature. The reaction mixture was heated to 60 ° C and left stirring for 30 minutes. The reaction mixture was adjusted to pH 8 with saturated aqueous sodium bicarbonate and diluted with water (20 ml) and dichloromethane (20 ml). The phases were separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (2x20 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (15 ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure to afford the title compound.

MS: m/z = 441.2 [M+H].MS: m / z = 441.2 [M + H].

Стадия B. 4-{(1R,3R)-3-[1-(3-Фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамид.Step B. 4 - {(1R, 3R) -3- [1- (3-Fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide.

К раствору N-[(диметиламино)метилиден]-4-{(1R,3R)-3-[1-(3-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]-2,2диметилциклопропил}бензолсульфонамида (200 мг, 0.454 ммоль) в метаноле (1 мл) при температуре окружающей среды добавляли гидразин гидрат (114 мг, 2.27 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь сразу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:трифторуксусная кислота - от 40:60:0.1 до 60:40:0.1, с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of N - [(dimethylamino) methylidene] -4 - {(1R, 3R) -3- [1- (3-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,2dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide (200 mg, 0.454 mmol) in methanol (1 ml), hydrazine hydrate (114 mg, 2.27 mmol) was added at ambient temperature and the reaction mixture was left stirring for 1 h.The reaction mixture was immediately purified by preparative HPLC, eluting with an acetonitrile: water: trifluoroacetic acid gradient 40: 60: 0.1 to 60: 40: 0.1 to give the title compound.

MS: m/z = 386.1 [M+H].MS: m / z = 386.1 [M + H].

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.18 (s, 1H); 7.84 (d, J=8.0 Гц, 2H); 7.66 (s, 1H); 7.55 (t, J=8.0 Гц, 2H); 7.46 (m, 3H); 7.02 (t, J=8.0 Гц, 1H); 2.41 (d, J=6.0 Гц, 1H); 2.34 (d, J=6.0 Гц, 1H); 1.13 (s, 3H); 0.94 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.18 (s, 1H); 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.66 (s, 1H); 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 7.46 (m, 3H); 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 2.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 2.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 1.13 (s, 3H); 0.94 (s, 3H).

Пример 14Example 14

4-{(1R,2R)-2-[4-(3-Фторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]циклопропил}бензолсульфонамид.4 - {(1R, 2R) -2- [4- (3-Fluorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide.

К раствору (1R,2R)-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарботиоамида (промежуточное соединение 12) (100 мг, 0.39 ммоль) в этаноле (3.9 мл) добавляли 2-бром-1-(3-фторфенил)этанон (85 мг, 0.39 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 75°C и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. РеакциTo a solution of (1R, 2R) -2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarbothioamide (intermediate 12) (100 mg, 0.39 mmol) in ethanol (3.9 ml) was added 2-bromo-1- (3-fluorophenyl) ethanone (85 mg , 0.39 mmol) and the reaction mixture was heated to 75 ° C and left stirring for 2 h.

- 73 035585 онную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (5 мл) и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:трифторуксусная кислота - от 15:85:0.1 до 95:5:0.1, с выходом указанного в заголовке соединения.73 035585 The mixture was cooled to ambient temperature, saturated aqueous sodium bicarbonate (5 ml) was added and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3x10 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC eluting with a gradient of acetonitrile: water: trifluoroacetic acid 15: 85: 0.1 to 95: 5: 0.1 to afford the title compound.

MS: m/z = 375.2 [M+H].MS: m / z = 375.2 [M + H].

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 8.04 (s, 1H); 7.80 (d, J=7.9 Гц, 1H); 7.73-7.76 (m, 4H); 7.46-7.50 (m, 1H); 7.43 (d, J=8.0 Гц, 2H); 7.30 (s, 2H); 7.15-7.19 (m, 1H); 2.88-2.92 (m, 1H); 2.70-2.73 (m, 1H); 1.84-1.88 (m, 1H); 1.73-1.76 (m, 1H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.04 (s, 1H); 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.73-7.76 (m, 4H); 7.46-7.50 (m, 1H); 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.30 (s, 2H); 7.15-7.19 (m, 1H); 2.88-2.92 (m, 1H); 2.70-2.73 (m, 1H); 1.84-1.88 (m, 1H); 1.73-1.76 (m, 1H).

Пример 15Example 15

4-[(1R,2R)-2-(5-Метил-4-фенил-1,3-тиαзол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамид.4 - [(1R, 2R) -2- (5-Methyl-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

К раствору (т^)-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарботиоамида (промежуточное соединение 12) (50 мг, 0.20 ммоль) в этаноле (2.0 мл) добавляли 2-бром-1-фенилпропан-1-он (30 мкл, 0.20 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 75°C и оставляли перемешиваться в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (5 мл) и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:трифторуксусная кислота - от 15:85:0.1 до 95:5:0.1. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали под пониженным давлением. Дальнейшую очистку осуществляли путем промывания твердого остатка дихлорметаном с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of (t ^) - 2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarbothioamide (intermediate 12) (50 mg, 0.20 mmol) in ethanol (2.0 mL) was added 2-bromo-1-phenylpropan-1-one (30 μL, 0.20 mmol) and the reaction mixture was heated to 75 ° C and left stirring for 15 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature, added saturated aqueous sodium bicarbonate (5 ml) and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3x5 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC, eluting with an acetonitrile: water: trifluoroacetic acid gradient from 15: 85: 0.1 to 95: 5: 0.1. The fractions containing the product were combined and concentrated under reduced pressure. Further purification was accomplished by washing the solid residue with dichloromethane to yield the title compound.

MS: m/z = 371.2 [M+H].MS: m / z = 371.2 [M + H].

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 7.73 (d, J=8.0 Гц, 2H); 7.65 (d, J=7.7 Гц, 2H); 7.46 (t, J=7.6 Гц, 2H); 7.41 (d, J=8.1 Гц, 2H); 7.34-7.37 (m, 1H); 7.30 (s, 1H); 2.75-2.78 (m, 1H); 2.60-2.64 (m, 1H); 1.75-1.79 (m, 1H); 1.67-1.70 (m, 1H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 2H); 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.34-7.37 (m, 1H); 7.30 (s, 1H); 2.75-2.78 (m, 1H); 2.60-2.64 (m, 1H); 1.75-1.79 (m, 1H); 1.67-1.70 (m, 1H).

Пример 16Example 16

4-[(1R,2R)-2-(4-Метил-5-фенил-1,3-тиазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамид.4 - [(1R, 2R) -2- (4-Methyl-5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

К раствору (1R,2R)-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарботиоамида (промежуточное соединение 12) (50 мг, 0.20 ммоль) в этаноле (2.0 мл) добавляли 1-бром-1-фенилпропан-2-он (37.4 мг, 0.176 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 75°C и оставляли перемешиваться в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (5 мл) и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:трифторуксусная кислота - от 15:85:0.1 до 95:5:0.1, с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of (1R, 2R) -2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarbothioamide (intermediate 12) (50 mg, 0.20 mmol) in ethanol (2.0 ml) was added 1-bromo-1-phenylpropan-2-one (37.4 mg, 0.176 mmol) and the reaction mixture was heated to 75 ° C and allowed to stir for 22 h. The reaction mixture was cooled to ambient temperature, saturated aqueous sodium bicarbonate (5 ml) was added and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3x5 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC eluting with a gradient of acetonitrile: water: trifluoroacetic acid 15: 85: 0.1 to 95: 5: 0.1 to afford the title compound.

MS: m/z = 371.2 [M+H].MS: m / z = 371.2 [M + H].

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 7.73 (d, J=8.0 Гц, 2H); 7.45-7.46 (m, 4H); 7.41 (d, J=8.2 Гц, 3H); 7.38 (s, 1H); 7.29 (s, 2H); 2.76-2.80 (m, 1H); 2.61-2.64 (m, 1H); 2.38 (s, 3H); 1.76-1.80 (m, 1H); 1.68-1.72 (m, 1H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.45-7.46 (m, 4H); 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 3H); 7.38 (s, 1H); 7.29 (s, 2H); 2.76-2.80 (m, 1H); 2.61-2.64 (m, 1H); 2.38 (s, 3H); 1.76-1.80 (m, 1H); 1.68-1.72 (m, 1H).

Пример 17Example 17

4-[(^^)-2,2-Диметил-3-(5-фенил-1,3-тиазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамид.4 - [(^^) - 2,2-Dimethyl-3- (5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

Стадия A. (^^)-2,2-Диметил-Щ2-оксо-2-фенилэтил)-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксамид.Step A. (^^) - 2,2-Dimethyl-U2-oxo-2-phenylethyl) -3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxamide.

К раствору (^^)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 5) (100 мг, 0.371 ммоль) в дихлорметане (1.1 мл) и диметилсульфоксиде (0.12 мл) при температуре окружающей среды последовательно добавляли HATU (155 мг, 0.408 ммоль), 2-аминоTo a solution of (^^) - 2,2-dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (intermediate compound 5) (100 mg, 0.371 mmol) in dichloromethane (1.1 ml) and dimethyl sulfoxide (0.12 ml) at ambient temperature HATU (155 mg, 0.408 mmol), 2-amino

- 74 035585- 74 035585

1-фенилэтанон гидрохлорид (67 мг, 0.39 ммоль) и N-метилморфолин (0.12 мл, 1.1 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (5 мл) и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:гексаны - от 0:100 до 75:25, с выходом указанного в заголовке соединения.1-phenylethanone hydrochloride (67 mg, 0.39 mmol) and N-methylmorpholine (0.12 ml, 1.1 mmol) and the reaction mixture was left stirring for 2 h.Saturated aqueous sodium bicarbonate (5 ml) was added and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3x5 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: hexanes 0: 100 to 75:25 to afford the title compound.

MS: m/z = 387.3 [M+H].MS: m / z = 387.3 [M + H].

Стадия B. 4-[(^^)-2,2-Диметил-3-(5-фенил-1,3-тиазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамид.Step B. 4 - [(^^) - 2,2-Dimethyl-3- (5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

К раствору (^^)-2,2-диметил-№(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксамида (90 мг, 0.23 ммоль) в толуоле (1.9 мл) и тетрагидрофурана (0.47 мл) добавляли реагент Лавессона (99 мг, 0.25 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°C и оставляли перемешиваться в течение 3.5 ч. Добавляли воду (2 мл) и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток сначала очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:гексаны - от 0:100 до 75:25, и затем с помощью препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:трифторуксусная кислота - от 15:85:0.1 до 95:5:0.1, с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of (^^) - 2,2-dimethyl-N (2-oxo-2-phenylethyl) -3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxamide (90 mg, 0.23 mmol) in toluene (1.9 ml) and tetrahydrofuran (0.47 ml ) was added Lawesson's reagent (99 mg, 0.25 mmol) and the reaction mixture was heated to 100 ° C and left stirring for 3.5 h. Water (2 ml) was added and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3x5 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was first purified by chromatography on silica gel, eluting with a gradient of ethyl acetate: hexanes - 0: 100 to 75:25, and then using preparative HPLC, eluting with a gradient of acetonitrile: water: trifluoroacetic acid - 15: 85: 0.1 to 95 : 5: 0.1, yielding the title compound.

MS: m/z = 385.3 [M+H].MS: m / z = 385.3 [M + H].

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 8.10 (s, 1H); 7.77 (d, J=8.0 Гц, 2H); 7.64 (d, J=7.6 Гц, 2H); 7.53 (d, J=8.0 Гц, 2H); 7.44 (t, J=7.6 Гц, 2H); 7.35 (t, J=7.6 Гц, 1H); 7.32 (s, 2H); 3.06 (d, J=6.1 Гц, 1H); 2.92 (d, J=6.1 Гц, 1H); 1.22 (s, 3H); 0.97 (s, 3H). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (s, 1H); 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 7.32 (s, 2H); 3.06 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 2.92 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 1.22 (s, 3H); 0.97 (s, 3H).

Пример 18Example 18

4-{транс-2-[3-(Пропан-2-ил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамид, энантиомер B.4- {trans-2- [3- (Propan-2-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide, enantiomer B.

Стадия A. 5-(2-Фенилциклопропил)-3-(пропан-2-ил)-1,2,4-тиадиазол.Step A. 5- (2-Phenylcyclopropyl) -3- (propan-2-yl) -1,2,4-thiadiazole.

К раствору 5-хлор-3-изопропил-1,2,4-тиадиазола (1.00 г, 6.15 ммоль) в 1,4-диоксане (22 мл) добавляли (2-фенилциклопропил)бороновую кислоту (1.49 г, 9.22 ммоль) и карбонат цезия (4.01 г, 12.3 ммоль). Смесь дезоксигенировали азотом и добавляли аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (753 мг, 0.922 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°C и оставляли перемешиваться в течение 3.5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через пробку целита, прополаскивая этилацетатом. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением и полученный в результате остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:гексаны - от 0:100 до 90:10, с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of 5-chloro-3-isopropyl-1,2,4-thiadiazole (1.00 g, 6.15 mmol) in 1,4-dioxane (22 ml) was added (2-phenylcyclopropyl) boronic acid (1.49 g, 9.22 mmol) and cesium carbonate (4.01 g, 12.3 mmol). The mixture was deoxygenated with nitrogen and the PdCl2 (dppf) -CH 2 Cl 2 adduct (753 mg, 0.922 mmol) was added. The reaction mixture was heated to 100 ° C and left stirring for 3.5 h. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and filtered through a celite plug, rinsing with ethyl acetate. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: hexanes 0: 100 to 90:10 to afford the title compound.

MS: m/z = 245.1 [M+H].MS: m / z = 245.1 [M + H].

Стадия В. 4-{транс-2-[3-(Пропан-2-ил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил]циклопропил} бензолсульфонамид, энантиомер B.Step B 4- {trans-2- [3- (Propan-2-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide, enantiomer B.

К раствору 5-(2-фенилциклопропил)-3-(пропан-2-ил)-1,2,4-тиадиазола (1.01 г, 4.13 ммоль) в метиленхлориде (8.0 мл) при 0°C добавляли хлорсульфоновую кислоту (4.0 мл, 60 ммоль) и смесь оставляли медленно нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1.5 ч. Реакционную смесь добавляли по каплям в ледяную воду, и органический слой отделяли и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (8.0 мл) и охлаждали до 0°C. Медленно добавляли гидроксид аммония (2.9 мл, 20.7 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Добавляли воду (10 мл) и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:гексаны - от 0:100 до 100:10, с выходом указанного в заголовке соединения. Рацемат разделяли с помощью SFC, используя колонку ChiralPak AD-H, элюируя смесью этанол:диоксид углерода:изопропиламин - 55:45:0.3. Первый основной пик элюирования представлял собой 4-{транс-2-[3-(пропан-2-ил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамид, энантиомер A, и второе элюируемое соединение представляло собой 4-{транс-2-[3-(пропан-2-ил)-1,2,4тиадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамид, энантиомер B, указанное в заголовке соединение.To a solution of 5- (2-phenylcyclopropyl) -3- (propan-2-yl) -1,2,4-thiadiazole (1.01 g, 4.13 mmol) in methylene chloride (8.0 ml) at 0 ° C, chlorosulfonic acid (4.0 ml , 60 mmol) and the mixture was allowed to slowly warm to ambient temperature and stirred for 1.5 h. The reaction mixture was added dropwise to ice water and the organic layer was separated and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 1,4-dioxane (8.0 ml) and cooled to 0 ° C. Ammonium hydroxide (2.9 mL, 20.7 mmol) was added slowly and the reaction mixture was allowed to stir at ambient temperature for 30 min. Water (10 ml) was added and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3x10 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: hexanes 0: 100 to 100: 10 to afford the title compound. The racemate was separated by SFC using a ChiralPak AD-H column eluting with 55: 45: 0.3 ethanol: carbon dioxide: isopropylamine. The first major elution peak was 4- {trans-2- [3- (propan-2-yl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide, enantiomer A, and the second compound eluted was 4 - {trans-2- [3- (propan-2-yl) -1,2,4thiadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide, enantiomer B, the title compound.

MS: m/z = 324.1 [M+H].MS: m / z = 324.1 [M + H].

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 7.74 (d, J=8.0 Гц, 2H); 7.42 (d, J=8.0 Гц, 2H); 7.31 (s, 2H); 3.16-3.22 (m, 1H); 3.09-3.14 (m, 1H); 2.71-2.75 (m, 1H); 1.80-1.85 (m, 2H); 1.30 (d, J=6.9 Гц, 6H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.31 (s, 2H); 3.16-3.22 (m, 1H); 3.09-3.14 (m, 1H); 2.71-2.75 (m, 1H); 1.80-1.85 (m, 2H); 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

- 75 035585- 75 035585

Пример 19Example 19

4-{(1R,2R)-2-[3-(5-Хлор-2-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамид.4 - {(1R, 2R) -2- [3- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide.

Стадия A. 3-(5-Хлор-2-метоксифенил)-5-(транс-2-фенилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол.Step A. 3- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -5- (trans-2-phenylcyclopropyl) -1,2,4-oxadiazole.

К раствору транс-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (487 мг, 3.00 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (535 мг, 3.30 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 45°C и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Затем добавляли 5-хлор-№-гидрокси-2-метоксибензимидамид (промежуточное соединение A1) (602 мг, 3.00 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°C и оставляли перемешиваться в течение 18 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:гексаны - от 0:100 до 50:50, с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of trans-2-phenylcyclopropanecarboxylic acid (487 mg, 3.00 mmol) in 1,4-dioxane (10 ml) was added 1,1'-carbonyldiimidazole (535 mg, 3.30 mmol). The reaction mixture was heated to 45 ° C and left stirring for 2 h. Then 5-chloro-N-hydroxy-2-methoxybenzimidamide (intermediate A1) (602 mg, 3.00 mmol) was added and the reaction mixture was heated to 100 ° C and left stir for 18 hours. The reaction mixture was allowed to cool and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: hexanes 0: 100 to 50:50 to afford the title compound.

MS: m/z = 327.4 [M+H].MS: m / z = 327.4 [M + H].

Стадия B. 4-{(1 R,2R)-2- [3-(5-Хлор-2-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил]циклопропил} бензолсульфонамид.Step B. 4 - {(1 R, 2R) -2- [3- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide.

В колбу, содержащую 3-(5-хлор-2-метоксифенил)-5-(транс-2-фенилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол (732 мг, 2.24 ммоль), при 0°C добавляли холодную хлорсульфоновую кислоту (3.00 мл, 44.8 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали под пониженным давлением, остаток растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и добавляли гидроксид аммония (30%, 7.00 мл, 50.3 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч и затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток переносили в этилацетат (30 мл), промывали водой (20 мл), высушивали (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:гексаны - от 5:95 до 100:0, с выходом указанного в заголовке соединения.In a flask containing 3- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (trans-2-phenylcyclopropyl) -1,2,4-oxadiazole (732 mg, 2.24 mmol), at 0 ° C was added cold chlorosulfonic acid ( 3.00 ml, 44.8 mmol). The reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirred for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water (20 ml) and was extracted with ethyl acetate (3x20 ml). The combined organic extracts were concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in 1,4-dioxane (20 ml) and ammonium hydroxide (30%, 7.00 ml, 50.3 mmol) was added. The reaction mixture was left stirring for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in ethyl acetate (30 ml), washed with water (20 ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of 5:95 to 100: 0 ethyl acetate: hexanes to afford the title compound.

MS: m/z = 406.2 [M+H].MS: m / z = 406.2 [M + H].

Рацемат разделяли с помощью SFC, используя колонку ChiralPak AD-H, элюируя смесью метанол:диоксид углерода - 50:50. Первый основной пик элюирования представлял собой 4-{(1S,2S)-2-[3-(5хлор-2-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамид, и второй основной пик элюирования представлял собой 4-{(1R,2R)-2-[3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]циклопропил}бензолсульфонамид, указанное в заголовке соединение.The racemate was separated by SFC using a ChiralPak AD-H column eluting with 50:50 methanol: carbon dioxide. The first major elution peak was 4 - {(1S, 2S) -2- [3- (5chloro-2-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide, and the second major elution peak was is 4 - {(1R, 2R) -2- [3- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide, the title compound.

MS: m/z = 406.2 [M+H].MS: m / z = 406.2 [M + H].

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 7.82 (d, J=2.7 Гц, 1H); 7.75 (d, J=8.5 Гц, 2H); 7.61 (dd, J=2.7, 9.0 Гц, 1H); 7.48 (d, J=8.5 Гц, 2H); 7.33 (s, 2H); 7.27 (d, J=9.0 Гц, 1H); 3.89 (s, 3H), 2.91-2.83 (m, 2H); 1.91-1.84 (m, 2H). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.61 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H); 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.33 (s, 2H); 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 3.89 (s, 3H), 2.91-2.83 (m, 2H); 1.91-1.84 (m, 2H).

Пример 20Example 20

Me MeMe me

4-((1R,3R)-3-(3-Циклогексил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2-диметилциклопропил)бензолсульфонамид.4 - ((1R, 3R) -3- (3-Cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl) benzenesulfonamide.

К раствору (1R,3R)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 4) (162 мг, 0.602 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (107 мг, 0.660 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 45°C и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Затем добавляли N'-гидроксициклогексанкарбоксимидамид (85 мг, 0.600 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 105°C и оставляли перемешиваться в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и сразу очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:этанол:гексаны - от 3:1:96 до 36:13:51, с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of (1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (intermediate 4) (162 mg, 0.602 mmol) in 1,4-dioxane (3 ml) was added 1,1 ' -carbonyldiimidazole (107 mg, 0.660 mmol). The reaction mixture was heated to 45 ° C and left stirring for 2 h. Then N'-hydroxycyclohexanecarboximidamide (85 mg, 0.600 mmol) was added and the reaction mixture was heated to 105 ° C and left stirring for 4 h. The reaction mixture was cooled to ambient temperature. media and immediately purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: ethanol: hexanes 3: 1: 96 to 36:13:51 to yield the title compound.

MS: m/z = 376.3 [M+H].MS: m / z = 376.3 [M + H].

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 7.78 (d, J=8.3 Гц, 2H); 7.53 (d, J=8.3 Гц, 2H); 7.34 (s, 2H); 2.95 (d, J=6.1 Гц, 1H); 2.90 (d, J=6.1 Гц, 1H); 2.80-2.74 (m, 1H); 1.93 (br d, J=12 Гц, 2H); 1.73 (br d, J=13 Гц, 2H); 1.65 (br d, J=9.0 Гц, 1H); 1.49 (br q, J=12 Гц, 2H); 1.37 (br q, J=12 Гц, 2H); 1.28-1.22 (m, 1H); 1.26 (s, 3H); 0.96 (s, 3H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.34 (s, 2H); 2.95 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 2.90 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 2.80-2.74 (m, 1H); 1.93 (br d, J = 12 Hz, 2H); 1.73 (br d, J = 13 Hz, 2H); 1.65 (br d, J = 9.0 Hz, 1H); 1.49 (br q, J = 12 Hz, 2H); 1.37 (br q, J = 12 Hz, 2H); 1.28-1.22 (m, 1H); 1.26 (s, 3H); 0.96 (s, 3H).

- 76 035585- 76 035585

Пример 21Example 21

Me Me ,Me Me Me, Me

ПP

Н2ЬКС>\В N—у MeH 2 LK C > \ B N — y Me

4-{(^^)-2,2-Диметил-3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]циклопропил}бензолсульфонамид.4 - {(^^) - 2,2-Dimethyl-3- [5- (propan-2-yl) -1,3-thiazol-2-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide.

Стадия A. (^^)-2,2-Диметил-Ы-(3-метил-2-оксобутил)-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксамид.Step A. (^^) - 2,2-Dimethyl-N- (3-methyl-2-oxobutyl) -3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxamide.

К раствору (^^)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 5) (100 мг, 0.371 ммоль) в дихлорметане (1.14 мл) и диметилсульфоксиде (124 мкл) добавляли HATU (155 мг, 0.408 ммоль), 1-амино-3-метилбутан-2-он гидрохлорид (53.6 мг, 0.390 ммоль) и N-метилморфолин (122 мкл, 1.11 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и полученный в результате остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:трифторуксусная кислота - от 15:85:0.1 до 95:5:0.1, с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of (^^) - 2,2-dimethyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (intermediate 5) (100 mg, 0.371 mmol) in dichloromethane (1.14 mL) and dimethyl sulfoxide (124 μL) was added HATU (155 mg, 0.408 mmol), 1-amino-3-methylbutan-2-one hydrochloride (53.6 mg, 0.390 mmol) and N-methylmorpholine (122 μL, 1.11 mmol). The reaction mixture was allowed to stir at ambient temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by preparative HPLC eluting with a gradient of acetonitrile: water: trifluoroacetic acid 15: 85: 0.1 to 95: 5 : 0.1, yielding the title compound.

MS: m/z = 353.3 [M+H].MS: m / z = 353.3 [M + H].

Стадия B. 4-{(^^)-2,2-Диметил-3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]циклопропил}бензолсульфонамид.Step B. 4 - {(^^) - 2,2-Dimethyl-3- [5- (propan-2-yl) -1,3-thiazol-2-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide.

К раствору (^^)-2,2-диметил-М-(3-метил-2-оксобутил)-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксамида (95 мг, 0.27 ммоль) в толуоле (2.2 мл) и тетрагидрофуране (0.54 мл) добавляли реагент Лавессона (114 мг, 0.283 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°C и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду (10 мл) и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:трифторуксусная кислота - от 15:85:0.1 до 95:5:0.1, и продукт, содержащий фракции, концентрировали под пониженным давлением. Остаток переносили в метанол (5 мл) и обрабатывали МР-карбонатом. Смесь оставляли перемешиваться в течение 20 мин. Смесь фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of (^^) - 2,2-dimethyl-M- (3-methyl-2-oxobutyl) -3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxamide (95 mg, 0.27 mmol) in toluene (2.2 ml) and tetrahydrofuran (0.54 ml) was added Lawesson's reagent (114 mg, 0.283 mmol). The reaction mixture was heated to 100 ° C and left stirring for 2 hours. The reaction mixture was cooled, water (10 ml) was added and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3x15 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC eluting with a gradient of acetonitrile: water: trifluoroacetic acid 15: 85: 0.1 to 95: 5: 0.1, and the product containing the fractions was concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in methanol (5 ml) and treated with MP-carbonate. The mixture was left stirring for 20 minutes. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to yield the title compound.

MS: m/z = [M+H].MS: m / z = [M + H].

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 7.75 (d, J=8.0 Гц, 2H); 7.49 (d, J=8.0 Гц, 2H); 7.41 (s, 1H); 7.30 (s, 2H); 3.18 (m, 1H); 2.93 (d, J=6.1 Гц, 1H); 2.81 (d, J=6.1 Гц, 1H); 1.27 (d, J=6.8 Гц, 6H); 1.16 (s, 3H); 0.92 (s, 3H). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.41 (s, 1H); 7.30 (s, 2H); 3.18 (m, 1H); 2.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 2.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.16 (s, 3H); 0.92 (s, 3H).

Пример 22Example 22

Me h2n,.JO O-nA-XMe h 2 n, .JO O-nA-X

4-(2-Метил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил)бензолсульфонамид, диастереомер 4.4- (2-Methyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl) benzenesulfonamide, diastereomer 4.

К раствору 2-метил-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты, диастереомер 4 (промежуточное соединение 15) (25 мг, 0.098 ммоль) в 1,4-диоксане (0.5 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (19.1 мг, 0.118 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 50°C и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Затем добавляли N'-гидроксибензимидамид (14.7 мг, 0.108 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 120°C и оставляли перемешиваться в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали под пониженным давлением и полученный в результате остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:гексаны - от 5:95 до 50:50, с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-methyl-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid, diastereomer 4 (intermediate 15) (25 mg, 0.098 mmol) in 1,4-dioxane (0.5 mL) was added 1,1'-carbonyldiimidazole (19.1 mg , 0.118 mmol) and the reaction mixture was heated to 50 ° C and left stirring for 2 h. Then N'-hydroxybenzimidamide (14.7 mg, 0.108 mmol) was added and the reaction mixture was heated to 120 ° C and left stirring for 4 h. the mixture was then cooled to ambient temperature, concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by silica gel chromatography eluting with a gradient of 5:95 to 50:50 ethyl acetate: hexanes to afford the title compound.

MS: m/z = 356.2 [M+H].MS: m / z = 356.2 [M + H].

1H ЯМР (500 МГц, d6-DMSO): δ 7.99 (d, J=6.4 Гц, 2H); 7.79 (d, J=8.2 Гц, 2H); 7.63-7.55 (m, 5H); 7.35 (s, 2H); 3.11 (dd, J=9.8, 5.2 Гц, 1H); 3.01 (t, J=5.0 Гц, 1H); 2.12-2.07 (m, 1H); 1.00 (d, J=6.1 Гц, 3H).1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO): δ 7.99 (d, J = 6.4 Hz, 2H); 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.63-7.55 (m, 5H); 7.35 (s, 2H); 3.11 (dd, J = 9.8, 5.2Hz, 1H); 3.01 (t, J = 5.0 Hz, 1H); 2.12-2.07 (m, 1H); 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

Пример 23Example 23

П η2ν4ΛΧ n~n z οΛδ >П η 2 ν 4 ΛΧ n ~ n z ο Λ δ>

QQ

FF

- 77 035585- 77 035585

4-{(1 R,2R)-2- [ 1 -(3-Фторбензил)-1 Н-пиразол-3-ил] циклопропил} бензолсульфонамид.4 - {(1 R, 2R) -2- [1 - (3-Fluorobenzyl) -1 N-pyrazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide.

К раствору N - [(диметиламино)метилиден] -4-[(1 R,2R)-2-( 1I Ι-ι 1иразол-3 -ил)циклопропил] бензолсульфонамида (промежуточное соединение 17) (25 мг, 0.079 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0.785 мл) при температуре окружающей среды последовательно добавляли раствор NaHMDS (1.0 М в тетрагидрофуране, 0.079 мл, 0.079 ммоль) в толуоле и 3-фторбензилхлорид (14 мг, 0.094 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и полученный в результате остаток обрабатывали раствором гидразина гидрата (28% в этаноле/воде, 1.0 мл, 8.8 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение 1.5 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и полученный в результате остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:трифторуксусная кислота - от 5:95:0.1 до 55:45:0.1, с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of N - [(dimethylamino) methylidene] -4 - [(1 R, 2R) -2- (1I Ι-ι 1yrazol-3-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide (intermediate 17) (25 mg, 0.079 mmol) in A solution of NaHMDS (1.0 M in tetrahydrofuran, 0.079 ml, 0.079 mmol) in toluene and 3-fluorobenzyl chloride (14 mg, 0.094 mmol) were successively added to Ν, Ν-dimethylformamide (0.785 ml) at ambient temperature. The reaction mixture was left stirring for 18 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was treated with hydrazine hydrate solution (28% in ethanol / water, 1.0 mL, 8.8 mmol) and left stirring for 1.5 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by preparative HPLC eluting with a gradient of acetonitrile: water: trifluoroacetic acid from 5: 95: 0.1 to 55: 45: 0.1 to give the title compound.

MS: m/z = 372.5 [M+H].MS: m / z = 372.5 [M + H].

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-de): δ 7.74 (s, 1H); 7.69 (d, J=8.1 Гц, 2H); 7.38 (m, 1H); 7.31 (d, J=7.9 Гц, 2H); 7.26 (s, 2H); 7.11 (m, 1H); 7.03 (m, 2H); 6.12 (s, 1H); 5.27 (s, 2H); 2.25 (m, 2H); 1.45 (m, 2H).1H NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 7.74 (s, 1H); 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.38 (m, 1H); 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.26 (s, 2H); 7.11 (m, 1H); 7.03 (m, 2H); 6.12 (s, 1H); 5.27 (s, 2H); 2.25 (m, 2H); 1.45 (m, 2H).

Пример 24Example 24

4-[транс-2-(2-Фенил-1,3-оксазол-4-ил)циклопропил]бензолсульфонамид.4- [trans-2- (2-Phenyl-1,3-oxazol-4-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

К раствору №[(диметиламино)метилиден]-4-[транс-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)циклопропил]бензолсульфонамида (промежуточное соединение 16) (30 мг, 0.079 ммоль) в толуоле (0.79 мл) последовательно добавляли 4-бром-2-фенилоксазол (31 мг, 0.12 ммоль), хлор[(ди(1-адамантил)№бутилфосфин)-2-(2-аминобифенил)]палладий(П) (5.3 мг, 0.0079 ммоль) и водный раствор фосфата калия трехосновного (1 М, 0.238 мл, 0.238 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°C и оставляли перемешиваться в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (3 мл), фильтровали через SPE картридж, содержащий целит, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток обрабатывали раствором гидразина гидрата (37% в воде/этаноле, 1.5 мл, 17.6 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение 1.5 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и полученный в результате остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:трифторуксусная кислота - от 20:80:0.1 до 60:40:0.1, с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of No. [(dimethylamino) methylidene] -4- [trans-2- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide (intermediate 16) (30 mg, 0.079 mmol) in toluene (0.79 mL), 4-bromo-2-phenyloxazole (31 mg, 0.12 mmol), chlorine [(di (1-adamantyl) N-butylphosphine) -2- (2-aminobiphenyl)] palladium (P ) (5.3 mg, 0.0079 mmol) and an aqueous solution of tribasic potassium phosphate (1 M, 0.238 mL, 0.238 mmol). The reaction mixture was warmed to 100 ° C and left stirring for 18 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (3 ml), filtered through an SPE cartridge containing celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was treated with a solution of hydrazine hydrate (37% in water / ethanol, 1.5 ml, 17.6 mmol) and left stirring for 1.5 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by preparative HPLC eluting with an acetonitrile: water gradient. trifluoroacetic acid 20: 80: 0.1 to 60: 40: 0.1 to give the title compound.

MS: m/z = 341.1 [M+H].MS: m / z = 341.1 [M + H].

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 8.07 (s, 1H); 7.95 (s, 2H); 7.23 (d, J=7.9 Гц, 2H); 7.53 (m, 3H); 7.37 (d, J=8.3 Гц, 2H); 7.28 (s, 2H); 6.12 (s, 1H); 5.27 (s, 2H); 2.54 (m, 2H); 1.45 (m, 2H); 2.42 (m, 1H); 2.32 (m, 1H); 1.60 (m, 1H), 1.50 (m, 1H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (s, 1H); 7.95 (s, 2H); 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.53 (m, 3H); 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.28 (s, 2H); 6.12 (s, 1H); 5.27 (s, 2H); 2.54 (m, 2H); 1.45 (m, 2H); 2.42 (m, 1H); 2.32 (m, 1H); 1.60 (m, 1H), 1.50 (m, 1H).

Пример 25 и,*. jO T °'ъ ΟExample 25 and, *. jO T ° ' ъ Ο

4- [(1 R,2R)-2-(2-Фенил-1,3-тиазол-4-ил)циклопропил] бензолсульфонамид.4- [(1 R, 2R) -2- (2-Phenyl-1,3-thiazol-4-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

К раствору 4-[(1R,2R)-2-(2-хлорацетил)циклопропил]бензолсульфонамида (промежуточное соединение 18) (100 мг, 0.37 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли бензолкарботиоамид (60 мг, 0.44 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 60°C и оставляли перемешиваться 30 мин. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и полученный в результате остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:гидроксид аммония - от 10:90:0.05 до 90:10:0.05, с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of 4 - [(1R, 2R) -2- (2-chloroacetyl) cyclopropyl] benzenesulfonamide (intermediate 18) (100 mg, 0.37 mmol) in ethanol (5 ml) was added benzenecarbothioamide (60 mg, 0.44 mmol) and the reaction the mixture was heated to 60 ° C and left stirring for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by preparative HPLC eluting with an acetonitrile: water: ammonium hydroxide gradient 10: 90: 0.05 to 90: 10: 0.05 to afford the title compound.

MS: m/z = 357.1 [M+H].MS: m / z = 357.1 [M + H].

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.90-7.92 (m, 2H); 7.79 (d, J=7.60 Гц, 2H); 7.43-7.45 (m, 3H); 7.33 (d, J=8.8 Гц, 2H); 7.19 (s, 1H); 2.40-2.51 (m, 2H); 1.66-1.72 (m, 1H); 1.56-1.62 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.90-7.92 (m, 2H); 7.79 (d, J = 7.60 Hz, 2H); 7.43-7.45 (m, 3H); 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.19 (s, 1H); 2.40-2.51 (m, 2H); 1.66-1.72 (m, 1H); 1.56-1.62 (m, 1H).

Пример 26Example 26

4-{(1 R,2R)-2- [ 1 -(3-Фторфенил)- 1H-1,2,3-триазол-4-ил]циклопропил}бензолсульфонамид.4 - {(1 R, 2R) -2- [1 - (3-Fluorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-4-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide.

К раствору 4-[(1R,2R)-2-этинилциклопропил]бензолсульфонамида (промежуточное соединение 19) (50 мг, 0.226 ммоль) в метаноле (2 мл) при температуре окружающей среды последовательно добавлялиTo a solution of 4 - [(1R, 2R) -2-ethynylcyclopropyl] benzenesulfonamide (intermediate 19) (50 mg, 0.226 mmol) in methanol (2 ml) at ambient temperature was sequentially added

- 78 035585 сульфат меди(П) (7.2 мг, 0.045 ммоль), натрия 2-(1,2-дигидрокси-этил)-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-олат (9.0 мг, 0.045 ммоль) и 1-азидо-3-фторбензол (31 мг, 0.23 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением и полученный в результате остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:гидроксид аммония - от 26:74:0.05 до 56:44:0.05, с выходом указанного в заголовке соединения.- 78 035585 copper (II) sulfate (7.2 mg, 0.045 mmol), sodium 2- (1,2-dihydroxyethyl) -4-hydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3-olate (9.0 mg, 0.045 mmol) and 1-azido-3-fluorobenzene (31 mg, 0.23 mmol). The reaction mixture was left stirring for 1 h. The reaction mixture was filtered and the filtrate concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by preparative HPLC eluting with a gradient of acetonitrile: water: ammonium hydroxide - 26: 74: 0.05 to 56:44: 0.05, yielding the title compound.

MS: m/z = 359.1 [M+H].MS: m / z = 359.1 [M + H].

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.34 (s, 1H); 7.83 (m, 4H); 7.32 (m, 4H); 2.47 (m, 1H); 2.42 (m, 1H); 1.69 (m, 1H); 1.59 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.34 (s, 1H); 7.83 (m, 4H); 7.32 (m, 4H); 2.47 (m, 1H); 2.42 (m, 1H); 1.69 (m, 1H); 1.59 (m, 1H).

Пример 27Example 27

4-[(1R,2R)-2-(2-Фенил-1,3-тиазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамид.4 - [(1R, 2R) -2- (2-Phenyl-1,3-thiazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

Стадия A. трет-Бутил трет-бутил[(4-{(1R,2R)-2-[(2-оксо-2-фенилэтuл)карбамоuл]циклопропил}фенил)сульфонил]карбамат.Step A. tert-Butyl tert-butyl [(4 - {(1R, 2R) -2 - [(2-oxo-2-phenylethyl) carbamoyl] cyclopropyl} phenyl) sulfonyl] carbamate.

К перемешанной смеси трет-бутил трет-бутил[(4-{(1R,2R)-2-[(R)-глицил]циклопропил}фенил)сульфонил]карбамата (промежуточное соединение 20) (125 мг, 0.304 ммоль) и карбоната калия (842 мг, 6.09 ммоль) в этилацетате (5 мл) и воде (5 мл) при температуре окружающей среды добавляли бензоилхлорид (856 мг, 6.09 ммоль) по каплям. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 10 мин и затем разбавляли водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой отделяли и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:петролейный эфир - 50:50, с выходом указанного в заголовке соединения с выходом указанного в заголовке соединения.To a mixed mixture of tert-butyl tert-butyl [(4 - {(1R, 2R) -2 - [(R) -glycyl] cyclopropyl} phenyl) sulfonyl] carbamate (intermediate 20) (125 mg, 0.304 mmol) and carbonate potassium (842 mg, 6.09 mmol) in ethyl acetate (5 ml) and water (5 ml) at ambient temperature was added benzoyl chloride (856 mg, 6.09 mmol) dropwise. The reaction mixture was left stirring for 10 min and then diluted with water (50 ml) and ethyl acetate (50 ml). The organic layer was separated and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: petroleum ether 50:50 to yield the title compound to yield the title compound.

MS: m/z = 537.1 [M+Na].MS: m / z = 537.1 [M + Na].

Стадия B. трет-Бутил трет-бутил({4-[(1R,2R)-2-(2-фенил-1,3-тиазол-5-ил)циклопропил]фенил}сульфонил)карбамат.Step B. tert-Butyl tert-butyl ({4 - [(1R, 2R) -2- (2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl) cyclopropyl] phenyl} sulfonyl) carbamate.

К перемешанному раствору трет-бутил трет-бутил[(4-{(1R,2R)-2-[(R)-N-(фенилкарбонил)глицил]циклопропил}фенил)сульфонил]карбамата (92 мг, 0.18 ммоль) в толуоле (3 мл) при температуре окружающей среды добавляли реагент Лавессона (72.3 мг, 0.179 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°C и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения в достаточной степени чистоты для использования на следующей стадии.To a stirred solution of tert-butyl tert-butyl [(4 - {(1R, 2R) -2 - [(R) -N- (phenylcarbonyl) glycyl] cyclopropyl} phenyl) sulfonyl] carbamate (92 mg, 0.18 mmol) in toluene (3 ml) at ambient temperature was added Lawesson's reagent (72.3 mg, 0.179 mmol). The reaction mixture was warmed to 70 ° C and allowed to stir for 1 hour. The solvent was removed under reduced pressure to yield the title compound of sufficient purity for use in the next step.

MS: m/z = 513.2 [M+H].MS: m / z = 513.2 [M + H].

Стадия C. 4-[(1R,2R)-2-(2-Фенил-1,3-тиазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамид.Step C. 4 - [(1R, 2R) -2- (2-Phenyl-1,3-thiazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

К раствору трет-бутил трет-бутил({4-[(1R,2R)-2-(2-фенил-1,3-тиазол-5-ил)циклопропил]фенил}сульфонил)карбамата (92 мг, 0.18 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при температуре окружающей среды добавляли трифторуксусную кислоту (2.00 мл, 26.0 ммоль) по каплям. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (10 мл) и дихлорметан (5 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (15 мл), высушивали (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:гидроксид аммония - от 10:90:0.05 до 90:10:0.05, с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of tert-butyl tert-butyl ({4 - [(1R, 2R) -2- (2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl) cyclopropyl] phenyl} sulfonyl) carbamate (92 mg, 0.18 mmol) in dichloromethane (1 ml) at ambient temperature was added trifluoroacetic acid (2.00 ml, 26.0 mmol) dropwise. The reaction mixture was allowed to stir for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and saturated aqueous sodium bicarbonate (10 ml) and dichloromethane (5 ml) were added. The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (15 ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC eluting with a gradient of acetonitrile: water: ammonium hydroxide 10: 90: 0.05 to 90: 10: 0.05 to afford the title compound.

MS: m/z = 357.1 [M+H].MS: m / z = 357.1 [M + H].

1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 7.83 (m, 4H); 7.61 (s, 1H); 7.44 (m, 3H); 7.33 (d, J=8.4 Гц, 2H); 2.52 (m, 1H); 2.39 (m, 1H); 1.67 (m, 1H); 1.61 (m, 1H).1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.83 (m, 4H); 7.61 (s, 1H); 7.44 (m, 3H); 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 2.52 (m, 1H); 2.39 (m, 1H); 1.67 (m, 1H); 1.61 (m, 1H).

Пример 28Example 28

о'Ъoh

4-[(1R,2R)-2-(2-Циклогексил-1,3-оксазол-5-ил)циклопропuл]бензолсульфонамид.4 - [(1R, 2R) -2- (2-Cyclohexyl-1,3-oxazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

Стадия A. трет-Бутил трет-бутил[(4-{(1R,2R)-2-[(R)-N-(циклогексилкарбонил)глицил]циклопропил}фенил)сульфонил]карбамат.Step A. tert-Butyl tert-butyl [(4 - {(1R, 2R) -2 - [(R) -N- (cyclohexylcarbonyl) glycyl] cyclopropyl} phenyl) sulfonyl] carbamate.

К перемешанной смеси трет-бутил трет-бутил[(4-{(1R,2R)-2-[(R)-глицил]циклопропил}фенил)сульфонил]карбамата (промежуточное соединение 20) (300 мг, 0.73 ммоль) и карбоната калия (2.02 г, 14.6 ммоль) в этилацетате (5 мл) и воде (5 мл) при температуре окружающей среды добавляли циклогексанкарбонил хлорид (2.14 г, 14.6 ммоль) по каплям. Смесь оставляли перемешиваться в течение 10 мин, затем разбавляли водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой отделяли, высушивалиTo a mixed mixture of tert-butyl tert-butyl [(4 - {(1R, 2R) -2 - [(R) -glycyl] cyclopropyl} phenyl) sulfonyl] carbamate (intermediate 20) (300 mg, 0.73 mmol) and carbonate potassium (2.02 g, 14.6 mmol) in ethyl acetate (5 ml) and water (5 ml) at ambient temperature was added cyclohexanecarbonyl chloride (2.14 g, 14.6 mmol) dropwise. The mixture was left stirring for 10 min, then diluted with water (50 ml) and ethyl acetate (50 ml). The organic layer was separated, dried

- 79 035585 (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:петролейный эфир - 50:50, с выходом указанного в заголовке соединения.- 79 035585 (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with 50:50 ethyl acetate: petroleum ether to afford the title compound.

MS: m/z = 543.0 [M+Na].MS: m / z = 543.0 [M + Na].

Стадия B. N-трет-Бутил-4-[(1R,2R)-2-(2-циклогексил-1,3-оксазол-5-ил)циkлопропил]бензолсульфонамид.Step B. N-tert-Butyl-4 - [(1R, 2R) -2- (2-cyclohexyl-1,3-oxazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

К перемешанному раствору трет-бутил трет-бутил[(4-{(1R,2R)-2-[(R)-N-(циkлогексилкарбонил)глицил]циклопропил}фенил)сульфонил]карбамата (120 мг, 0.23 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при температуре окружающей среды добавляли фосфорилхлорид (0.64 мл, 6.9 ммоль) по каплям. Смесь нагревали до 70°C и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (10 мл) и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (5 мл). Органический слой отделяли, высушивали (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения в достаточной степени чистоты для использования на следующей стадии.To a stirred solution of tert-butyl tert-butyl [(4 - {(1R, 2R) -2 - [(R) -N- (cyclohexylcarbonyl) glycyl] cyclopropyl} phenyl) sulfonyl] carbamate (120 mg, 0.23 mmol) in tetrahydrofuran (1 ml) at ambient temperature was added phosphoryl chloride (0.64 ml, 6.9 mmol) dropwise. The mixture was warmed to 70 ° C and allowed to stir for 1 h. Saturated aqueous sodium bicarbonate (10 ml) was added and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (5 ml). The organic layer was separated, dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure to yield the title compound of sufficient purity for use in the next step.

MS: m/z = 543.0 [M+H].MS: m / z = 543.0 [M + H].

Стадия C. 4-[(1R,2R)-2-(2-Циклогексил-1,3-оксазол-5-ил)циклопропuл]бензолсульфонамuд.Step C. 4 - [(1R, 2R) -2- (2-Cyclohexyl-1,3-oxazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

К перемешанному раствору N-трет-бутил-4-[(1R,2R)-2-(2-циклогексил-1,3-оксазол-5ил)циклопропил]бензолсульфонамида (90 мг, 0.22 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при температуре окружающей среды добавляли трифторуксусную кислоту (2.0 мл, 26.0 ммоль) по каплям. Смесь нагревали до 30°C и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и остаток разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия (10 мл) и дихлорметаном (5 мл). Органический слой отделяли, высушивали (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:гидроксид аммония - от 10:90:0.05 до 90:10:0.05, с выходом указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of N-tert-butyl-4 - [(1R, 2R) -2- (2-cyclohexyl-1,3-oxazol-5yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide (90 mg, 0.22 mmol) in dichloromethane (1 ml) at trifluoroacetic acid (2.0 mL, 26.0 mmol) was added dropwise at ambient temperature. The mixture was warmed to 30 ° C and left stirring for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate (10 ml) and dichloromethane (5 ml). The organic layer was separated, dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC eluting with a gradient of acetonitrile: water: ammonium hydroxide 10: 90: 0.05 to 90: 10: 0.05 to afford the title compound.

MS: m/z = 347.2 [M+H].MS: m / z = 347.2 [M + H].

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.81 (d, J=8.4 Гц, 2H); 7.33 (d, J=8.4 Гц, 2H); 6.77 (s, 1H); 2.76- 2.78 (m, 1H); 2.33-2.39 (m, 2H); 2.01-2.03 (m, 2H); 1.80-1.83 (m, 2H); 1.71-1.74 (m, 1H); 1.49-1.58 (m, 4H); 1.26-1.47 (m, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 6.77 (s, 1H); 2.76-278 (m, 1H); 2.33-2.39 (m, 2H); 2.01-2.03 (m, 2H); 1.80-1.83 (m, 2H); 1.71-1.74 (m, 1H); 1.49-1.58 (m, 4H); 1.26-1.47 (m, 3H).

Пример 29Example 29

4-{(1R,2R)-2-[5-(Пиперuдин-1-ил)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]циkлопропил}бензолсульфонамид.4 - {(1R, 2R) -2- [5- (Piperudin-1-yl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide.

Стадия A. 4-[(1R,2R)-2-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-тиадиазол-3-ил)циклопропил]бензолсульфонамид.Step A. 4 - [(1R, 2R) -2- (5-Oxo-4,5-dihydro-1,2,4-thiadiazol-3-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

К перемешанной смеси (1R,2R)-N'-гидрокси-2-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоксимидамида (промежуточное соединение 22) (0.83 г, 3.25 ммоль) в тетрагидрофуране (33 мл) при температуре окружающей среды добавляли ди-Ш-имидазол-1-илметантион (0.869 г, 4.88 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Добавляли воду (25 мл) и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (33 мл) и добавляли диэтиловый эфират трифторида бора (3.29 мл, 25.9 ммоль) по каплям. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 6 ч. Добавляли воду (25 мл) и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (15 мл), высушивали (сульфат натрия) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:трифторуксусная кислота - от 5:95:0.1 до 95:5:0.1, с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred mixture of (1R, 2R) -N'-hydroxy-2- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboximidamide (intermediate 22) (0.83 g, 3.25 mmol) in tetrahydrofuran (33 ml) at ambient temperature was added di-III-imidazole -1-ylmethanethione (0.869 g, 4.88 mmol). The reaction mixture was left stirring for 30 minutes. Water (25 ml) was added and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3x30 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (33 ml) and boron trifluoride diethyl etherate (3.29 ml, 25.9 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was left stirring for 6 hours. Water (25 ml) was added and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3x30 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (15 ml), dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC eluting with a gradient of acetonitrile: water: trifluoroacetic acid 5: 95: 0.1 to 95: 5: 0.1 to afford the title compound.

MS: m/z = 298.0 [M+H].MS: m / z = 298.0 [M + H].

Стадия B. 4-[(1R,2R)-2-(5-Хлор-1,2,4-тиадиазол-3-ил)циkлопропил]бензолсульфонамид.Step B. 4 - [(1R, 2R) -2- (5-Chloro-1,2,4-thiadiazol-3-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide.

К перемешанной смеси 4-[(1R,2R)-2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-тиадиазол-3-ил)циклоnропил]бензолсульфонамида (157 мг, 0.528 ммоль) в ацетонитриле (4.64 мл) при температуре окружающей среды добавляли оксихлорид фосфора (2.00 мл, 21.5 ммоль).To a stirred mixture of 4 - [(1R, 2R) -2- (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-thiadiazol-3-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide (157 mg, 0.528 mmol) in acetonitrile ( 4.64 mL) phosphorus oxychloride (2.00 mL, 21.5 mmol) was added at ambient temperature.

Реакционную смесь нагревали до 100°C и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли по каплям в холодный насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (5x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (30 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (30 мл), высушивали (сульфат натрия) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:гексаны - от 0:100 до 100:0, с выходом указанного в заголовке соединения.The reaction mixture was warmed to 100 ° C and left stirring for 2 hours. The reaction mixture was cooled and added dropwise to cold saturated aqueous sodium bicarbonate solution (30 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (5x20 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (30 ml) and saturated aqueous sodium chloride (30 ml), dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of ethyl acetate: hexanes 0: 100 to 100: 0 to afford the title compound.

- 80 035585- 80 035585

MS: m/z = 316.0 [M+H].MS: m / z = 316.0 [M + H].

Стадия C. 4-{(1R,2R)-2-[5-(Пиперидин-1-ил)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]циклопропил}бензолсульфонамид.Step C. 4 - {(1R, 2R) -2- [5- (Piperidin-1-yl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide.

К раствору 4-[(1R,2R)-2-(5-хлор-1,2,4-тиадиазол-3-ил)циклопропил]бензолсульфонамида (20 мг, 0.063 ммоль) в тетрагидрофуране (0.2 мл) при температуре окружающей среды добавляли пиперидин (31 мкл, 0.32 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь сразу очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси этилацетат:гексаны - от 0:100 до 70:30, с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of 4 - [(1R, 2R) -2- (5-chloro-1,2,4-thiadiazol-3-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide (20 mg, 0.063 mmol) in tetrahydrofuran (0.2 ml) at ambient temperature piperidine (31 μL, 0.32 mmol) was added. The reaction mixture was left stirring for 1 hour. The reaction mixture was immediately purified by chromatography on silica gel, eluting with a gradient of ethyl acetate: hexanes 0: 100 to 70:30 to afford the title compound.

MS: m/z = 365.2 [M+H].MS: m / z = 365.2 [M + H].

1H ЯМР (600 МГц, CD3OD): δ 7.80 (d, J=8.1 Гц, 2H); 7.31 (d, J=8.2 Гц, 2H); 3.50 (d, J=5.5 Гц, 4H); 3.32 (br s, 1H); 2.56-2.59 (m, 1H); 2.31-2.34 (m, 1H); 1.74-1.78 (m, 1H); 1.68-1.70 (m, 5H); 1.48-1.51 (m, 1H). 1 H NMR (600 MHz, CD 3 OD): δ 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 3.50 (d, J = 5.5 Hz, 4H); 3.32 (br s, 1H); 2.56-2.59 (m, 1H); 2.31-2.34 (m, 1H); 1.74-1.78 (m, 1H); 1.68-1.70 (m, 5H); 1.48-1.51 (m, 1H).

Пример 30Example 30

Me MeMe me

4-[транс-2,2-Диметил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]фенилсульфамат.4- [trans-2,2-Dimethyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] phenylsulfamate.

Стадия A. трет-Бутил ({4-[транс-2,2-диметил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]фенокси} сульфонил)карбамат.Step A. tert-Butyl ({4- [trans-2,2-dimethyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] phenoxy} sulfonyl) carbamate.

К раствору 4-[транс-2,2-диметил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]фенола (промежуточное соединение 23) (30 мг, 0.098 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при температуре окружающей среды добавляли триэтиламин (0.14 мл, 0.98 ммоль) и трет-бутил(хлорсульфонил)карбамат (106 мг, 0.492 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Добавляли (10 мл) воду и смесь экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of 4- [trans-2,2-dimethyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] phenol (intermediate 23) (30 mg, 0.098 mmol) in dichloromethane ( 3 ml), triethylamine (0.14 ml, 0.98 mmol) and tert-butyl (chlorosulfonyl) carbamate (106 mg, 0.492 mmol) were added at ambient temperature. The reaction mixture was left stirring for 30 minutes. Added (10 ml) water and the mixture was extracted with ethyl acetate (2x5 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate), filtered, and concentrated under reduced pressure to afford the title compound.

MS: m/z = 386.1 [M+H-CO2C(CH3)3].MS: m / z = 386.1 [M + H — CO 2 C (CH 3 ) 3 ].

Стадия B. 4-[транс-2,2-Диметил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]фенилсульфамат.Step B. 4- [trans-2,2-Dimethyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] phenylsulfamate.

К раствору трет-бутил ({4-[транс-2,2-диметил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]фенокси}сульфонил)карбамата (30 мг, 0.062 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли трифторуксусную кислоту (2.00 мл, 26.0 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 3 ч. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:гидроксид аммония - от 50:50:0.05 до 80:20:0.05, с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of tert-butyl ({4- [trans-2,2-dimethyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] phenoxy} sulfonyl) carbamate (30 mg, 0.062 mmol ) in dichloromethane (2 ml) at ambient temperature was added trifluoroacetic acid (2.00 ml, 26.0 mmol). The reaction mixture was left stirring for 3 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate solution (10 ml) was added and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (3x10 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC eluting with a gradient of acetonitrile: water: ammonium hydroxide 50: 50: 0.05 to 80: 20: 0.05 to afford the title compound.

MS: m/z = 386.0 [M+H].MS: m / z = 386.0 [M + H].

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8.06-8.08 (m, 2H); 7.47-7.50 (m, 3H); 7.28-7.29 (m, 4H); 5.03 (br s, 2H); 3.01 (d, J=6.0 Гц, 1H); 2.53 (d, J=6.4 Гц, 1H); 1.41 (s, 3H); 1.05 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.06-8.08 (m, 2H); 7.47-7.50 (m, 3H); 7.28-7.29 (m, 4H); 5.03 (br s, 2H); 3.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 2.53 (d, J = 6.4Hz, 1H); 1.41 (s, 3H); 1.05 (s, 3H).

Пример 31Example 31

Me MeMe me

4-[(1R,3R)-3-(4,5-Дициклопропил-1,3-оксазол-2-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамид.4 - [(1R, 3R) -3- (4,5-Dicyclopropyl-1,3-oxazol-2-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide.

Стадия A. трет-Бутил трет-бутил[(4-{(1R,3R)-3-[(1,2-дициклопропил-2-оксоэтил)карбамоил]-2,2диметилциклопропил}фенил)сульфонил]карбамат.Step A. tert-Butyl tert-butyl [(4 - {(1R, 3R) -3 - [(1,2-dicyclopropyl-2-oxoethyl) carbamoyl] -2,2dimethylcyclopropyl} phenyl) sulfonyl] carbamate.

К перемешанному раствору (1R,3R)-3-{4-[(трет-бутоксикарбонил)(трет-бутил)сульфамоил]фенил}2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 8) (50 мг, 0.117 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли HATU (89 мг, 0.24 ммоль) и триэтиламин (0.049 мл, 0.35 ммоль). Добавляли 2-амино-1,2-дициклопропилэтанон (49 мг, 0.14 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 30°C и оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:петролейный эфир - 33:67, с выходом указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of (1R, 3R) -3- {4 - [(tert-butoxycarbonyl) (tert-butyl) sulfamoyl] phenyl} 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid (intermediate 8) (50 mg, 0.117 mmol) in dichloromethane ( 2 ml), HATU (89 mg, 0.24 mmol) and triethylamine (0.049 ml, 0.35 mmol) were added at ambient temperature. 2-amino-1,2-dicyclopropylethanone (49 mg, 0.14 mmol) was added and the reaction mixture was heated to 30 ° C and left stirring for 30 min. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography eluting with 33:67 ethyl acetate: petroleum ether to afford the title compound.

MS: m/z = 547.1 [M+H].MS: m / z = 547.1 [M + H].

Стадия B. трет-Бутил трет-бутил({4-[(1R,3R)-3-(4,5-дициклопропил-1,3-оксазол-2-ил)-2,2диметилциклопропил] фенил}сульфонил)карбамат.Step B. tert-Butyl tert-butyl ({4 - [(1R, 3R) -3- (4,5-dicyclopropyl-1,3-oxazol-2-yl) -2,2dimethylcyclopropyl] phenyl} sulfonyl) carbamate.

К раствору трет-бутил трет-бутил[(4-{(1R,3R)-3-[(1,2-дициклопропил-2-оксоэтил)карбамоил]-2,2диметилциклопропил}фенил)сульфонил]карбамата (40 мг, 0.073 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) приTo a solution of tert-butyl tert-butyl [(4 - {(1R, 3R) -3 - [(1,2-dicyclopropyl-2-oxoethyl) carbamoyl] -2,2dimethylcyclopropyl} phenyl) sulfonyl] carbamate (40 mg, 0.073 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) at

- 81 035585 температуре окружающей среды добавляли оксихлорид фосфора (0.068 мл, 0.73 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°C и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения в достаточной степени чистоты для использования на следующей стадии.- 81 035585 at ambient temperature was added phosphorus oxychloride (0.068 ml, 0.73 mmol). The reaction mixture was warmed to 70 ° C and left stirring for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to yield the title compound of sufficient purity for use in the next step.

MS: m/z = 529.3 [M+H].MS: m / z = 529.3 [M + H].

Стадия C. 4-[(1R,3R)-3-(4,5-Дициклопропил-1,3-оксазол-2-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамид.Step C 4 - [(1R, 3R) -3- (4,5-Dicyclopropyl-1,3-oxazol-2-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide.

К раствору трет-бутил трет-бутил((4-((1R,3R)-3-(4,5-дициклопропилоксазол-2-ил)-2,2диметилциклопропил)фенил)сульфонил)карбамата (40 мг, 0.076 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл, 26.0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 30°C и оставляли перемешиваться в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:гидроксид аммония - от 10:90:0.05 до 90:10:0.05, с выходом указанного в заголовке соединения.To a solution of tert-butyl tert-butyl ((4 - ((1R, 3R) -3- (4,5-dicyclopropyloxazol-2-yl) -2,2dimethylcyclopropyl) phenyl) sulfonyl) carbamate (40 mg, 0.076 mmol) in dichloromethane (2 ml) at ambient temperature was added trifluoroacetic acid (2 ml, 26.0 mmol). The reaction mixture was heated to 30 ° C and left stirring for 3 h.The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC eluting with a gradient of acetonitrile: water: ammonium hydroxide - from 10: 90: 0.05 to 90: 10: 0.05 , with the output of the connection specified in the header.

MS: m/z = 373.2 [M+H].MS: m / z = 373.2 [M + H].

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.83 (d, J=8.4 Гц, 2H); 7.41 (d, J=8.4 Гц, 2H); 2.76 (d, J=6.4 Гц, 1H); 2.42 (d, J=6.0 Гц, 1H); 1.95-1.97 (m, 1H); 1.81-1.83 (m, 1H); 1.17 (s, 3H); 0.94-0.96 (m, 2H); 0.92 (s, 3h); 0.81-0.86 (m, 4H); 0.74-0.76 (m, 2H).1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 2.76 (d, J = 6.4Hz, 1H); 2.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 1.95-1.97 (m, 1H); 1.81-1.83 (m, 1H); 1.17 (s, 3H); 0.94-0.96 (m, 2H); 0.92 (s, 3h); 0.81-0.86 (m, 4H); 0.74-0.76 (m, 2H).

Пример 32Example 32

Me MeMe me

4-[транс-2,2-Диметил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]-2-фторбензолсульфонамид, энантиомер A4- [trans-2,2-Dimethyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] -2-fluorobenzenesulfonamide, enantiomer A

Стадия A. N-( {[транс-3-(3-Фтор-4-сульфамоилфенил)-2,2-диметилциклопропил]карбонил} окси)бензолкарбоксимидамид.Step A. N- ({[trans-3- (3-Fluoro-4-sulfamoylphenyl) -2,2-dimethylcyclopropyl] carbonyl} oxy) benzenecarboximidamide.

К перемешанному раствору метил транс-3-(2-фтор-4-сульфамоилфенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (промежуточное соединение 25) (130 мг, 0.431 ммоль) в метаноле (2 мл), тетрагидрофуране (2 мл) и воде (1 мл) добавляли гидроксид лития (181 мг, 4.31 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и добавляли воду (30 мл). Полученную в результате смесь доводили до pH 5 путем добавления водного раствора HCl (1 М) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в ^^диметилформамиде (3 мл), добавляли HATU (160 мг, 0.421 ммоль) и диизопропилэтиламин (0.201 мл, 1.15 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 10 мин. Добавляли N-гидроксибензимидамид (104 мг, 0.766 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения в достаточной степени чистоты для использования на следующей стадии.To a stirred solution of methyl trans-3- (2-fluoro-4-sulfamoylphenyl) -2,2-dimethylcyclopropanecarboxylate (intermediate 25) (130 mg, 0.431 mmol) in methanol (2 ml), tetrahydrofuran (2 ml) and water ( 1 ml) lithium hydroxide (181 mg, 4.31 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to stir for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and water (30 ml) was added. The resulting mixture was brought to pH 5 by adding an aqueous HCl solution (1M) and extracted with ethyl acetate (3x30 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml), dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in dimethylformamide (3 ml), HATU (160 mg, 0.421 mmol) and diisopropylethylamine (0.201 ml, 1.15 mmol) were added and the reaction mixture was allowed to stir for 10 min. N-hydroxybenzimidamide (104 mg, 0.766 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to stir for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to yield the title compound of sufficient purity for use in the next step.

MS: m/z = 406.2 [M+H].MS: m / z = 406.2 [M + H].

Стадия B. 4-[транс-2,2-Диметил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]-2-фторбензолсульфонамид, энантиомер AStage B. 4- [trans-2,2-Dimethyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] -2-fluorobenzenesulfonamide, enantiomer A

Раствор №({[транс-3-(3-фтор-4-сульфамоилфенил)-2,2-диметилциклопропил]карбонил}окси)бензолкарбоксимидамида (125 мг, 0.308 ммоль) в ^№диметилформамиде (3 мл) нагревали до 100°C и оставляли перемешиваться в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:гидроксид аммония - от 40:60:0.05 до 70:30:0.05, с выходом указанного в заголовке соединения. Рацемат разделяли с помощью SFC, используя колонку ChiralPak AD-H, элюируя градиентом этанол:СО2:гидроксид аммония - от 40:60:0.1 до 100:0:0.1. Первый основной пик элюирования представлял собой 4-[2,2-диметил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]-2-фторбензолсульфонамид, энантиомер A, указанное в заголовке соединение.A solution of N ({[trans-3- (3-fluoro-4-sulfamoylphenyl) -2,2-dimethylcyclopropyl] carbonyl} oxy) benzenecarboximidamide (125 mg, 0.308 mmol) in NN dimethylformamide (3 ml) was heated to 100 ° C and allowed to stir for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC eluting with a gradient of acetonitrile: water: ammonium hydroxide 40: 60: 0.05 to 70: 30: 0.05 to afford the title compound. The racemate was separated by SFC using a ChiralPak AD-H column eluting with an ethanol: CO 2 : ammonium hydroxide gradient from 40: 60: 0.1 to 100: 0: 0.1. The first major elution peak was 4- [2,2-dimethyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] -2-fluorobenzenesulfonamide, enantiomer A, the title compound.

MS: m/z = 388.0 [M+H].MS: m / z = 388.0 [M + H].

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.04-8.06 (m, 2H); 7.86 (app t, J=4.2 Гц, 1H); 7.51-7.54 (m, 3H); 7.287.33 (m, 2H); 3.10 (d, J=5.6 Гц, 1H); 2.89 (d, J=6.4 Гц, 1H); 1.40 (s, 3H); 1.08 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.04-8.06 (m, 2H); 7.86 (app t, J = 4.2 Hz, 1H); 7.51-7.54 (m, 3H); 7.287.33 (m, 2H); 3.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H); 2.89 (d, J = 6.4Hz, 1H); 1.40 (s, 3H); 1.08 (s, 3H).

- 82 035585- 82 035585

Пример 33Example 33

Me MeMe me

5-(транс-2,2-Диметил-3-(4-(метилсульфонил)фенил)циклопропил)-3-фенил-1,2,4-оксадиазол.5- (trans-2,2-Dimethyl-3- (4- (methylsulfonyl) phenyl) cyclopropyl) -3-phenyl-1,2,4-oxadiazole.

Стадия A. 5-(транс-2,2-Диметил-3-(4-(метилтио)фенил)циклопропил)-3-фенил-1,2,4-оксадиазол.Step A. 5- (trans-2,2-Dimethyl-3- (4- (methylthio) phenyl) cyclopropyl) -3-phenyl-1,2,4-oxadiazole.

К перемешанному раствору метил транс-2,2-диметил-3-(4-(метилтио)фенил)циклопропанкарбоксилата (промежуточное соединение 28) (750 мг, 3.00 ммоль) в метаноле (9 мл) и воде (3 мл) при температуре окружающей среды добавляли гидроксид натрия (240 мг, 5.99 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C и оставляли перемешиваться в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали под пониженным давлением и смесь доводили до pH « 3 путем добавления водного раствора HCl (3 М). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x15 мл) и объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия), фильтровали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в Н^диметилформамиде (3 мл) при температуре окружающей среды и добавляли триэтиламин (0.35 мл, 2.54 ммоль), HATU (354 мг, 0.93 ммоль) и N-гидроксибензимидамид (173 мг, 1.27 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 20 мин, нагревали до 100°C и оставляли перемешиваться в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли (10 мл) воду и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия), фильтровали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:петролейный эфир - 10:90, с выходом указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of methyl trans-2,2-dimethyl-3- (4- (methylthio) phenyl) cyclopropanecarboxylate (intermediate 28) (750 mg, 3.00 mmol) in methanol (9 ml) and water (3 ml) at ambient temperature the medium was added sodium hydroxide (240 mg, 5.99 mmol). The reaction mixture was warmed to 50 ° C and left stirring for 5 h. The reaction mixture was cooled, concentrated under reduced pressure and the mixture was brought to pH “3 by adding an aqueous solution of HCl (3 M). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3x15 ml) and the combined organic extracts were dried (sodium sulfate), filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in H-dimethylformamide (3 ml) at ambient temperature and triethylamine (0.35 ml, 2.54 mmol), HATU (354 mg, 0.93 mmol) and N-hydroxybenzimidamide (173 mg, 1.27 mmol) were added. The reaction mixture was left stirring for 20 min, heated to 100 ° C and left stirring for 3 h. The reaction mixture was cooled to ambient temperature, water (10 ml) was added and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3x10 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: petroleum ether 10:90 to yield the title compound.

MS: m/z = 337.1 [M+H].MS: m / z = 337.1 [M + H].

Стадия B. 5-(транс-2,2-Диметил-3-(4-(метилсульфонил)фенил)циклопропил)-3-фенил-1,2,4оксадиазол.Step B. 5- (trans-2,2-Dimethyl-3- (4- (methylsulfonyl) phenyl) cyclopropyl) -3-phenyl-1,2,4oxadiazole.

К перемешанному раствору 5-(транс-2,2-диметил-3-(4-(метилтио)фенил)циклопропил)-3-фенил1,2,4-оксадиазола (50 мг, 0.15 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при температуре окружающей среды добавляли m-CPBA (80%, 51.3 мг, 0.30 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор сульфита натрия (1 мл) и насыщенный водный раствор карбоната калия (1 мл) и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия), фильтровали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:гидроксид аммония - от 45:55:0.05 до 75:25:0.05, с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of 5- (trans-2,2-dimethyl-3- (4- (methylthio) phenyl) cyclopropyl) -3-phenyl1,2,4-oxadiazole (50 mg, 0.15 mmol) in dichloromethane (1 ml) at m-CPBA (80%, 51.3 mg, 0.30 mmol) was added at ambient temperature and the reaction mixture was left stirring for 1 h. A saturated aqueous solution of sodium sulfite (1 ml) and a saturated aqueous solution of potassium carbonate (1 ml) and an aqueous layer were added extracted with dichloromethane (3x5 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC eluting with a gradient of acetonitrile: water: ammonium hydroxide 45: 55: 0.05 to 75: 25: 0.05 to afford the title compound.

MS: m/z = 369.0 [M+H].MS: m / z = 369.0 [M + H].

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.03-8.08 (m, 2H); 7.93 (d, J=8.4 Гц, 2H); 7.60 (d, J=8.2 Гц, 2H); 7.487.56 (m, 3H); 3.11-3.15 (m, 4H); 2.90 (d, J=6.2 Гц, 1H); 1.42 (s, 3H); 1.06 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.03-8.08 (m, 2H); 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.60 (d, J = 8.2Hz, 2H); 7.487.56 (m, 3H); 3.11-3.15 (m, 4H); 2.90 (d, J = 6.2 Hz, 1H); 1.42 (s, 3H); 1.06 (s, 3H).

Пример 34Example 34

Me MeMe me

4-(транс-3-(5-Циклопентилизоксазол-3-ил)-2,2-диметилциклопропил)бензолсульфонамид.4- (trans-3- (5-Cyclopentylisoxazol-3-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl) benzenesulfonamide.

К перемешанному раствору 4-(транс-3-((гидроксиимино)метил)-транс-2,2-диметилциклопропил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение 37) (75 мг, 0.28 ммоль) и этинилциклопентана (52.6 мг, 0.559 ммоль) в метаноле (2.4 мл) и воде (0.6 мл) при температуре окружающей среды добавляли [бис(трифторацетокси)иодо]бензол (240 мг, 0.56 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:трифторуксусная кислота - от 47:53:0.1 до 67:33:0.1, с получением указанного в заголовке соединения.To a mixed solution of 4- (trans-3 - ((hydroxyimino) methyl) -trans-2,2-dimethylcyclopropyl) benzenesulfonamide (intermediate 37) (75 mg, 0.28 mmol) and ethynylcyclopentane (52.6 mg, 0.559 mmol) in methanol ( 2.4 ml) and water (0.6 ml) [bis (trifluoroacetoxy) iodo] benzene (240 mg, 0.56 mmol) was added at ambient temperature and the reaction mixture was left stirring for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified using Preparative HPLC eluting with a gradient of acetonitrile: water: trifluoroacetic acid 47: 53: 0.1 to 67: 33: 0.1 to afford the title compound.

MS: m/z = 361.1 [M+H].MS: m / z = 361.1 [M + H].

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.85 (d, J=8.0 Гц, 2H); 7.44 (d, J=8.0 Гц, 2H); 6.16 (s, 1H); 3.19-3.28 (m, 1H); 2.66 (d, J=6.0 Гц, 1H); 2.42 (d, J=6.4 Гц, 1H); 2.10 (d, J=6.0 Гц, 2H); 1.67-1.84 (m, 6H); 1.17 (s, 3H); 0.96 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 6.16 (s, 1H); 3.19-3.28 (m, 1H); 2.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 2.42 (d, J = 6.4Hz, 1H); 2.10 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 1.67-1.84 (m, 6H); 1.17 (s, 3H); 0.96 (s, 3H).

- 83 035585- 83 035585

Пример 35Example 35

Me MeMe me

О О MeOh Oh Me

4-{(1S,3S)-3-[2-(3 -Фторфенил)-1 -метил-1 Н-имидазол-4-ил]-2,2-диметилциклопропил } бензолсульфонамид.4 - {(1S, 3S) -3- [2- (3-Fluorophenyl) -1 -methyl-1H-imidazol-4-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide.

Стадия A. трет-Бутил трет-бутил((4-((^^)-3-(2-(3-фторфенил)-Ш-имидазол-5-ил)-2,2диметилциклопропил)фенил)сульфонил)карбамат.Step A. tert-Butyl tert-butyl ((4 - ((^^) - 3- (2- (3-fluorophenyl) -S-imidazol-5-yl) -2,2dimethylcyclopropyl) phenyl) sulfonyl) carbamate.

К перемешанному раствору трет-бутил трет-бутил((4-((^^)-3-(2-хлорацетил)-2,2-диметилциклопропил)фенил)сульфонил)карбамата (промежуточное соединение 29) (100 мг, 0.22 ммоль) в ^^диметилформамиде (3 мл) добавляли 3-фторбензимидамид (39.2 мг, 0.28 ммоль) и DIEA (0.11 мл, 0.66 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C и оставляли перемешиваться в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), высушивали (сульфат натрия), фильтровали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения в достаточной степени чистоты для использования на следующей стадии.To a stirred solution of tert-butyl tert-butyl ((4 - ((^^) - 3- (2-chloroacetyl) -2,2-dimethylcyclopropyl) phenyl) sulfonyl) carbamate (intermediate 29) (100 mg, 0.22 mmol) in dimethylformamide (3 ml), 3-fluorobenzimidamide (39.2 mg, 0.28 mmol) and DIEA (0.11 ml, 0.66 mmol) were added. The reaction mixture was heated to 80 ° C and left stirring for 20 minutes. The reaction mixture was cooled to ambient temperature, diluted with water (20 ml) and extracted with ethyl acetate (2x20 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (10 ml), dried (sodium sulfate), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to yield the title compound of sufficient purity for use in the next step.

MS: m/z = 542.7 [M+H].MS: m / z = 542.7 [M + H].

Стадия B. 4-((^^)-3-(2-(3-Фторфенил)-Ш-имидазол-5-ил)-2,2-диметилциклопропил)бензолсульфонамид.Step B. 4 - ((^^) - 3- (2- (3-Fluorophenyl) -S-imidazol-5-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl) benzenesulfonamide.

К перемешанному раствору трет-бутил трет-бутил((4-((^^)-3-(2-(3-фторфенил)-Ш-имидазол-5ил)-2,2-диметилциклопропил)фенил)сульфонил)карбамата (30 мг, 0.055 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл, 0.055 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:гидроксид аммония - от 40:60:0.05 до 70:30:0.05, с получением указанного в заголовке соединения.To a mixed solution of tert-butyl tert-butyl ((4 - ((^^) - 3- (2- (3-fluorophenyl) -S-imidazole-5yl) -2,2-dimethylcyclopropyl) phenyl) sulfonyl) carbamate (30 mg, 0.055 mmol) in dichloromethane (2 ml) at ambient temperature, trifluoroacetic acid (2 ml, 0.055 mmol) was added and the reaction mixture was left stirring for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified using preparative HPLC, eluting gradient acetonitrile: water: ammonium hydroxide 40: 60: 0.05 to 70: 30: 0.05 to give the title compound.

MS: m/z = 386.0 [M+H].MS: m / z = 386.0 [M + H].

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.85 (d, J=8.2 Гц, 2H); 7.67-7.69 (m, 1H); 7.60-7.63 (m, 1H); 7.42-7.49 (m, 3H); 7.07-7.12 (m, 1H); 6.96 (s, 1H); 2.50 (d, J=6.3 Гц, 1H); 2.41 (d,J=6.3 Гц, 1H); 1.13 (s, 3H); 0.97 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.67-7.69 (m, 1H); 7.60-7.63 (m, 1H); 7.42-7.49 (m, 3H); 7.07-7.12 (m, 1H); 6.96 (s, 1H); 2.50 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 2.41 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 1.13 (s, 3H); 0.97 (s, 3H).

Стадия C. трет-Бутил трет-бутил[(4-{(^^)-3-[2-(3-фторфенил)-1-метил-Ш-имидазол-5-ил]-2,2диметилциклопропил}фенил)сульфонил]карбамат и трет-бутил трет-бутил[(4-{(^^)-3-[2-(3фторфенил)-1-метил- Ш-имидазол-4-ил]-2,2-диметилциклопропил}фенил)сульфонил]карбамат.Stage C. tert-Butyl tert-butyl [(4 - {(^^) - 3- [2- (3-fluorophenyl) -1-methyl-III-imidazol-5-yl] -2,2dimethylcyclopropyl} phenyl) sulfonyl ] carbamate and tert-butyl tert-butyl [(4 - {(^^) - 3- [2- (3fluorophenyl) -1-methyl-S-imidazol-4-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} phenyl) sulfonyl ] carbamate.

К перемешанному раствору трет-бутил трет-бутил((4-((^^)-3-(2-(3-фторфенил)-Ш-имидазол-5ил)-2,2-диметилциклопропил)фенил)сульфонил)карбамата (30 мг, 0.055 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли карбонат калия (15.3 мг, 0.11 ммоль) и йодометан (11.8 мг, 0.083 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), высушивали (сульфат натрия), фильтровали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с выходом указанных в заголовке соединений в достаточной степени чистоты для использования на следующей стадии.To a mixed solution of tert-butyl tert-butyl ((4 - ((^^) - 3- (2- (3-fluorophenyl) -S-imidazole-5yl) -2,2-dimethylcyclopropyl) phenyl) sulfonyl) carbamate (30 mg, 0.055 mmol) in N, N-dimethylformamide (2 ml) at ambient temperature were added potassium carbonate (15.3 mg, 0.11 mmol) and iodomethane (11.8 mg, 0.083 mmol) and the reaction mixture was left stirring for 1 h.The reaction mixture was diluted with water (20 ml) and extracted with ethyl acetate (2x10 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (10 ml), dried (sodium sulfate), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to yield the title compounds in sufficient purity for use in the next step.

MS: m/z = 556.7 [M+H].MS: m / z = 556.7 [M + H].

Стадия D. 4-{(1S,3S)-3-[2-(3 -Фторфенил)-1 -метил-1 ^имидазол^-ил] -2,2-диметилциклопропил} бензолсульфонамид.Step D. 4 - {(1S, 3S) -3- [2- (3-Fluorophenyl) -1 -methyl-1 ^ imidazole ^ -yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide.

К перемешанному раствору трет-бутил трет-бутил[(4-{(^^)-3-[2-(3-фторфенил)-1-метил-Шимидазол-5-ил]-2,2-диметилциклопропил}фенил)сульфонил]карбамата и трет-бутил трет-бутил[(4{(^^)-3-[2-(3-фторфенил)-1-метил-Ш-имидазол-4-ил]-2,2-диметилциклопропил}фенил)сульфонил]карбамата (30 мг, 0.054 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл, 0.055 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метанол:дихлорметан - 9:91, и затем с помощью препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:гидроксид аммония - от 30:70:0.05 до 60:40:0.05, с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of tert-butyl tert-butyl [(4 - {(^^) - 3- [2- (3-fluorophenyl) -1-methyl-Shimidazol-5-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} phenyl) sulfonyl ] carbamate and tert-butyl tert-butyl [(4 {(^^) - 3- [2- (3-fluorophenyl) -1-methyl-III-imidazol-4-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} phenyl) sulfonyl] carbamate (30 mg, 0.054 mmol) in dichloromethane (2 ml), trifluoroacetic acid (2 ml, 0.055 mmol) was added at ambient temperature and the reaction mixture was left stirring for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified from chromatography on silica gel eluting with methanol: dichloromethane - 9:91 and then preparative HPLC eluting with a gradient of acetonitrile: water: ammonium hydroxide - 30: 70: 0.05 to 60: 40: 0.05 to give the title connections.

MS: m/z = 400.0 [M+H].MS: m / z = 400.0 [M + H].

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.85 (d, J=8.2 Гц, 2H); 7.50-7.58 (m, 1H); 7.43-7.49 (m, 3H); 7.39-7.42 (m, 1H); 7.18-7.26 (m, 1H); 7.04 (s, 1H); 3.75 (s, 3H); 2.47 (d, J=6.3 Гц, 1H); 2.38 (d, J=6.7 Гц, 1H); 1.15 (s, 3H); 0.96 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.50-7.58 (m, 1H); 7.43-7.49 (m, 3H); 7.39-7.42 (m, 1H); 7.18-7.26 (m, 1H); 7.04 (s, 1H); 3.75 (s, 3H); 2.47 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 2.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H); 1.15 (s, 3H); 0.96 (s, 3H).

- 84 035585- 84 035585

Пример 36Example 36

4-{транс-2,2-Дихлор-3-[3-(3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамид.4- {trans-2,2-Dichloro-3- [3- (3-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide.

К перемешанному раствору транс-2,2-дихлор-3-(4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 30) (20 мг, 0.064 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при температуре окружающей среды добавляли оксалилдихлорид (16.37 мг, 0.13 ммоль) и Ы,Ы-диметилформамид (0.00050 мл, 0.00645 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) при температуре окружающей среды, добавляли триэтиламин (0.018 мл, 0.13 ммоль) и 3-фтор-Ы'гидроксибензимидамид (19.89 мг, 0.13 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 10 мин. Добавляли воду (5 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия), фильтровали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в Ы,Ы-диметилформамиде (1 мл), нагревали до 100°C и оставляли перемешиваться в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:трифторуксусная кислота - от 43:57:0.1 до 73:27:0.1, с получением указанного в заголовке со единения.To a stirred solution of trans-2,2-dichloro-3- (4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (intermediate 30) (20 mg, 0.064 mmol) in dichloromethane (1 ml) at ambient temperature was added oxalyl dichloride (16.37 mg, 0.13 mmol ) and N, N-dimethylformamide (0.00050 ml, 0.00645 mmol) and the reaction mixture was left stirring for 30 min. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane (2 ml) at ambient temperature, triethylamine (0.018 ml, 0.13 mmol) and 3-fluoro-N'hydroxybenzimidamide (19.89 mg, 0.13 mmol) were added, and the reaction mixture was left stirring for 10 min. Water (5 ml) was added and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x5 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (1 ml), heated to 100 ° C and left stirring for 10 h. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and purified by preparative HPLC, eluting with a gradient of acetonitrile: water: trifluoroacetic acid - 43: 57: 0.1 to 73: 27: 0.1 to give the title compound.

MS: m/z = 427.8 [M+H].MS: m / z = 427.8 [M + H].

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.95-7.97 (m, 2H); 7.81-7.83 (m, 1H); 7.79-7.80 (m, 1H); 7.42-7.51 (m, 3H); 7.15-7.20 (m, 1H); 4.90 (s, 2H); 3.89 (d, J=8.4 Гц, 1H); 3.48 (d, J=8.4 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.95-7.97 (m, 2H); 7.81-7.83 (m, 1H); 7.79-7.80 (m, 1H); 7.42-7.51 (m, 3H); 7.15-7.20 (m, 1H); 4.90 (s, 2H); 3.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 3.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H).

Пример 37Example 37

4-{(1R,2R)-2-[5-(Пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]циклопропил}бензолсульфонамид.4 - {(1R, 2R) -2- [5- (Piperidin-1-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide.

Стадия A. N-[(Диметиламино)метилиден]-4-{(1R,2R)-2-[5-(пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]циклопропил} бензолсульфонамид.Step A. N - [(Dimethylamino) methylidene] -4 - {(1R, 2R) -2- [5- (piperidin-1-yl) -1,2,4-oxadiazol-3yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide.

Смесь (1R,2R)-2-(4-{[(диметиламино)метилиден]сульфамоил}фенил)-N'-гидроксициклопропанкарбоксимидамида (промежуточное соединение 31) (50 мг, 0.161 ммоль), 1-пиперидинкарбонитрила (11.9 мг, 0.108 ммоль) и хлорида цинка(П) (22.0 мг, 0.161 ммоль) в Ы,Ы-диметилформамиде (5 мл) нагревали до 80°C и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. К полученной в результате смеси добавляли 4-толуолсульфоновую кислоту, моногидрат (30.6 мг, 0.161 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 85°C и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали (сульфат натрия) и концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения.A mixture of (1R, 2R) -2- (4 - {[(dimethylamino) methylidene] sulfamoyl} phenyl) -N'-hydroxycyclopropanecarboximidamide (intermediate 31) (50 mg, 0.161 mmol), 1-piperidinecarbonitrile (11.9 mg, 0.108 mmol ) and zinc chloride (II) (22.0 mg, 0.161 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 ml) were heated to 80 ° C and left stirring for 2 h. To the resulting mixture was added 4-toluenesulfonic acid, monohydrate ( 30.6 mg, 0.161 mmol) and the reaction mixture was heated to 85 ° C and left stirring for 1 h. The reaction mixture was cooled and then diluted with water (20 ml) and extracted with ethyl acetate (2x30 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (20 ml), dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure to afford the title compound.

MS: m/z = 404.1 [M+H].MS: m / z = 404.1 [M + H].

Стадия B. 4-{(1R,2R)-2-[5-(Пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]циклопропил}бензолсульфонамид.Step B. 4 - {(1R, 2R) -2- [5- (Piperidin-1-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide.

К перемешанному раствору N-[(диметиламино)метилиден]-4-{(1R,2R)-2-[5-(пиперидин-1-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил]циклопропил}бензолсульфонамида (20 мг, 0.050 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли гидразин гидрат (2.5 мг, 0.050 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин, затем добавляли воду (5 мл) и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (сульфат натрия) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:трифторуксусная кислота - от 15:85:0.1 до 95:5:0.1, и продукт, содержащий фракции, концентрировали под пониженным давлением с выходом указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of N - [(dimethylamino) methylidene] -4 - {(1R, 2R) -2- [5- (piperidin-1-yl) -1,2,4oxadiazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide (20 mg , 0.050 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml), hydrazine hydrate (2.5 mg, 0.050 mmol) was added at ambient temperature. The reaction mixture was left stirring for 30 min, then water (5 ml) was added and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3x5 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC eluting with a gradient of acetonitrile: water: trifluoroacetic acid 15: 85: 0.1 to 95: 5: 0.1 and the product containing the fractions was concentrated under reduced pressure to yield the title compound.

MS: m/z = 349.1 [M+H].MS: m / z = 349.1 [M + H].

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7.81 (d, J=8.4 Гц, 2H); 7.33 (d, J=8.4 Гц, 2H); 3.55-3.58 (m, 4H); 2.53 (m, 1H); 2.19 (m, 1H); 1.63-1.68 (m, 7H); 1.54 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 3.55-3.58 (m, 4H); 2.53 (m, 1H); 2.19 (m, 1H); 1.63-1.68 (m, 7H); 1.54 (m, 1H).

- 85 035585- 85 035585

Пример 38Example 38

4-[транс-2,2-Диметил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]-3-метилбензолсульфонамид, энантиомер A4- [trans-2,2-Dimethyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] -3-methylbenzenesulfonamide, enantiomer A

Стадия A. транс-2,2-Диметил-3-(2-метил-4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновая кислота.Step A. trans-2,2-Dimethyl-3- (2-methyl-4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid.

К перемешанному раствору метил транс-2,2-диметил-3-(2-метил-4-сульфамоилфенил)циклопропана карбоксилата (промежуточное соединение 32) (110 мг, 0.370 ммоль) в метаноле (2 мл), тетрагидрофуране (2 мл) и воде (1 мл) при температуре окружающей среды добавляли гидроксид лития (155 мг, 4.31 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, добавляли воду (30 мл) и водный слой доводили до pH « 5 путем добавления водного раствора HCl (1 М). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали (сульфат натрия), фильтровали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения в достаточной степени чистоты для использования на следующей стадии.To a stirred solution of methyl trans-2,2-dimethyl-3- (2-methyl-4-sulfamoylphenyl) cyclopropane carboxylate (intermediate 32) (110 mg, 0.370 mmol) in methanol (2 ml), tetrahydrofuran (2 ml) and lithium hydroxide (155 mg, 4.31 mmol) was added to water (1 ml) at ambient temperature and the reaction mixture was allowed to stir for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water (30 ml) was added and the aqueous layer was brought to pH 5 by adding an aqueous solution of HCl (1 M). The mixture was extracted with ethyl acetate (3x30 ml), the combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml), dried (sodium sulfate), filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to provide the title compound with sufficient purity for use in the next step. ...

Стадия B. 4-[транс-2,2-Диметил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]-3-метилбензолсульфонамид, энантиомер A.Step B. 4- [trans-2,2-Dimethyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] -3-methylbenzenesulfonamide, enantiomer A.

К перемешанному раствору транс-2,2-диметил-3-(2-метил-4-сульфамоилфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (103 мг, 0.364 ммоль) в 0№диметилформамиде (3 мл) при температуре окружающей среды добавляли HATU (138 мг, 0.364 ммоль) и DIEA (0.190 мл, 1.091 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 10 мин. Добавляли N-гидроксибензимидамид (99 мг, 0.73 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Реакционную смесь затем нагревали до 100°C и оставляли перемешиваться в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси ацетонитрил:вода:гидроксид аммония - от 30:70:0.05 до 60:40:0.05, с получением рацемического указанного в заголовке соединения. Рацемат разделяли с помощью SFC, используя колонку 1С, элюируя смесью этанол:CO2:гuдроксuд аммония - от 45:55:0.1 до 100:0:0.1. Первый основной пик элюирования представлял собой 4-[транс-2,2-диметил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]-3-метилбензолсульфонамид, энантиомер A, указанное в заголовке соединение.To a stirred solution of trans-2,2-dimethyl-3- (2-methyl-4-sulfamoylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid (103 mg, 0.364 mmol) in 0No dimethylformamide (3 ml) at ambient temperature was added HATU (138 mg, 0.364 mmol) and DIEA (0.190 ml, 1.091 mmol) and the reaction mixture was allowed to stir for 10 min. N-hydroxybenzimidamide (99 mg, 0.73 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to stir for 2 h. The reaction mixture was then heated to 100 ° C and left stirring for 5 h. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and purified by preparative HPLC. eluting with a gradient of acetonitrile: water: ammonium hydroxide 30: 70: 0.05 to 60: 40: 0.05 to give the racemic title compound. Racemate was separated by SFC using column 1C, eluting with ethanol: CO 2 : ammonium hydroxide - 45: 55: 0.1 to 100: 0: 0.1. The first major elution peak was 4- [trans-2,2-dimethyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] -3-methylbenzenesulfonamide, enantiomer A, the title compound ...

MS: m/z = 384.0 [M+H].MS: m / z = 384.0 [M + H].

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8.04-8.09 (m, 2H); 7.78 (s, 1H); 7.72 (d, J=8.02 Гц, 1H); 7.50-7.56 (m, 3H); 7.39 (d, J=8.22 Гц, 1H); 3.00 (d, J=6.06 Гц, 1H); 2.85 (d, J=6.26 Гц, 1H); 2.48 (s, 3H); 1.47 (s, 3H); 0.99 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.04-8.09 (m, 2H); 7.78 (s, 1H); 7.72 (d, J = 8.02 Hz, 1H); 7.50-7.56 (m, 3H); 7.39 (d, J = 8.22 Hz, 1H); 3.00 (d, J = 6.06 Hz, 1H); 2.85 (d, J = 6.26 Hz, 1H); 2.48 (s, 3H); 1.47 (s, 3H); 0.99 (s, 3H).

Примеры, приведенные в следующих таблицах, были получены по аналогии с приведенными выше примерами, как описано или получено в результате аналогичных преобразований с модификациями, известными специалистам в данной области техники. Необходимые исходные вещества, описанные здесь, являются коммерчески доступными, известными в литературе или легко синтезируемыми специалистом в данной области. В некоторых путях применялись эффективные стратегии использования защитных групп.The examples shown in the following tables were obtained in analogy to the above examples, as described or obtained as a result of similar transformations with modifications known to those skilled in the art. The required starting materials described herein are commercially available, known in the literature, or readily synthesized by a person skilled in the art. In some ways, effective strategies have been employed using protective groups.

Таблица EX-AEX-A table

- 86 035585- 86 035585

А5 A5 H H H H H H H H H H H H 342.2 342.2 А6 A6 Me Me Me Me H H H H F F H H 402.2 402.2 А7 A7 Me Me F F H H F F H H H H 406.2 406.2 А8 A8 H H F F H H F F H H H H 378.1 378.1 А9 A9 F F H H H H H H H H H H 378.2 378.2 А10 A10 Me Me H H F F H H H H H H 388.3 388.3 All All Me Me F F H H H H H H F F 406.3 406.3 A12 A12 Me Me F F H H H H H H H H 388.2 388.2 A13 A13 Me Me CF3 CF 3 H H H H H H H H 438.3 438.3 A14 A14 Me Me H H Br Br H H H H H H 448.2 448.2 A15 A15 H H 0 Me 0 Me H H H H Cl Cl H H 406.2 406.2

Таблица EX-BEX-B table

Пример Example X X R R MS [M + H] MS [M + H] Bl Bl Me Me Me vx Me Me vx Me 336.2 336.2 B2 B2 Me Me X X 389.1 389.1 B3 B3 Me Me 348.2 348.2

- 87 035585- 87 035585

B4 B4 Н H 348.2 348.2 В5 AT 5 Н H 361.2 361.2 В6 AT 6 Н H Ф Me F Me 357.3 357.3 В7 AT 7 Me Me CF3 ACF 3 A 439.3 439.3 В8 AT 8 Me Me 384.3 384.3 В9 AT 9 Me Me vO vO 362.3 362.3 В10 AT 10 O'CLOCK Me Me V-y V-y 348.2 348.2 ВИ IN AND Me Me 364.3 364.3 В12 AT 12 Me Me 364.3 364.3 В13 B13 Me Me cl о cl about 410.3 410.3 В14 B14 Me Me LL LL 428.1 428.1 В15 B15 Me Me 388.2 388.2 В16 B16 Me Me Юм * \__t Me Hume * \ __ t Me 419.2 419.2 В17 B17 F F Me /¼ Me Me / ¼ Me 358.2 358.2 В18 B18 F F 356.2 356.2 В19 B19 F F 370.2 370.2

- 88 035585- 88 035585

Таблица EX-C ο% R= R EX-C table ο% R = R

Пример Example X X R1 R 1 R2 R 2 R3 R 3 R4 R 4 R5 R 5 MS [M + H] MS [M + H] Cl Cl Me Me 0 Me 0 Me H H H H Cl Cl H H 434.2 434.2 С2 C2 Me Me CF3 CF 3 H H F F H H H H 456.2 456.2 СЗ SZ Me Me OiP г OiP r H H H H Cl Cl H H 462.1 462.1 С4 C4 Me Me Η Η H H H H H H H H 370.1 370.1 С5 C5 Η Η Η Η H H H H H H H H 342.2 342.2 С6 C6 Η Η CF3 CF 3 H H H H H H H H 410.3 410.3 С7 C7 Η Η CF3 CF 3 H H F F H H H H 428.2 428.2 С8 C8 Η Η CF3 CF 3 H H H H F F H H 428.2 428.2 С9 C9 Η Η F F H H H H H H F F 378.2 378.2 СЮ SJ Η Η H H Br Br H H H H H H 421.2 421.2 СИ SI Η Η Me Me H H H H H H F F 374.2 374.2 С12 C12 Me Me F F H H F F H H H H 406.2 406.2 С13 C13 Η Η F F H H F F H H H H 378.2 378.2 С14 C14 Η Η H H H H F F H H H H 360.2 360.2 С15 C15 Η Η F F F F H H H H H H 378.1 378.1 С16 C16 Η Η F F H H H H F F H H 378.1 378.1 С17 C17 Η Η Me Me H H H H H H H H 356.2 356.2 С18 C18 Η Η H H Me Me H H H H H H 356.2 356.2 С19 C19 Η Η H H H H Me Me H H H H 356.2 356.2 С20 C20 Η Η F F H H H H H H H H 360.2 360.2 С21 C21 F F H H H H H H H H H H 378.2 378.2

- 89 035585- 89 035585

Таблица EX-DEX-D table

Пример Example X X R R MS [M + H] MS [M + H] DI DI F F Me Me Me Me 344.2 344.2 D2 D2 Me Me F3CF 3 C 439.3 439.3 D3 D3 Me Me vO vO 376.1 376.1 D4 D4 Me Me 371.0 371.0 D5 D5 Me Me Me Me Me Me 336.1 336.1 F F D6 D6 Me Me 389.1 389.1 D7 D7 Me Me vO vO 348.2 348.2 D8 D8 H H Ю YU 348.2 348.2 D9 D9 Me Me y-<l y- <l 334.2 334.2 DIO DIO Me Me Me V—^Me Me Me V— ^ Me Me 350.2 350.2 Dll Dll H H Me Me Me Me 308.2 308.2 F F D12 D12 H H 361.2 361.2 D13 D13 Me Me Me Me 308.2 308.2 D14 D14 Me Me ^CF3 ^ CF 3 376.2 376.2 D15 D15 Me Me 385.3 385.3 Me Me D16 D16 H H pp pp 357.3 357.3 Me Me CF3 CF 3 D17 D17 Me Me 439.3 439.3

- 90 035585- 90 035585

D18 D18 Me Me vXXF vXX F 384.3 384.3 D19 D19 Η Η 356.2 356.2 D20 D20 Me Me vO vO 362.4 362.4 D21 D21 Η Η vO vO 334.2 334.2 D22 D22 Η Η 411.2 411.2 D23 D23 Η Η о about 382.3 382.3 D24 D24 Η Η 383.3 383.3 D25 D25 Η Η F3CF 3 C 411.2 411.2 i-v/ i-v / D26 D26 Η Η О ABOUT 392.2 392.2 F F D27 D27 Me Me V-y V-y 348.3 348.3 D28 D28 Η Η Vy Vy 320.2 320.2 D29 D29 Me Me 4-TVCF3 г N-n4-TV CF 3g Nn 439.3 439.3 D30 D30 Me Me 439.3 439.3 F3CF 3 C Me Me D31 D31 Η Η У-N Y-N 347.2 347.2 D32 D32 Me Me йр yr 392.0 392.0 HO HO D33 D33 Me Me Ey Ey 402.0 402.0 D34 D34 Me Me 389.5 389.5 D35 D35 F F Me ¥XF MeMe ¥ X F Me 362.1 362.1

- 91 035585- 91 035585

Таблица EX-EEX-E table

Пример Example X X Y Y Z Z R1 R 1 R2 R 2 R3 R 3 R4 R 4 R5 R 5 MS [М + Н] MS [M + H] Е1 E1 н n н n Н H ОМе ОМе Н H Н H С1 C1 Н H 406.2 406.2 Е2 E2 F F н n Н H ОМе ОМе Н H н n С1 C1 Н H 442.2 442.2 ЕЗ EZ Н H н n Me Me F F Н H F F н n Н H 392.3 392.3 Е4 E4 Н H Me Me Н H F F н n F F н n н n 392.2 392.2

Таблица EX-F х х н2 EX-F x x n table 2

Пример Example X X A A R R MS [M + H] MS [M + H] F1 F1 Me Me 0 0 R F R F 406.1 406.1 F2 F2 Me Me 0 0 F3Cx___ FF 3 C x ___ F 456.1 456.1 F3 F3 Me Me 0 0 F3C^___ Ф FF 3 C ^ ___ Ф F 456.1 456.1 F4 F4 Me Me s s V-O V-O 386.2 386.2 F5 F5 Me Me NH NH 369.2 369.2 F6 F6 Me Me 0 0 411.1 411.1 F7 F7 Me Me s s i-O i-O 392.3 392.3

- 92 035585- 92 035585

Таблица EX-GEX-G table

Пример Example X X A A R R MS [M + H] MS [M + H] G1 G1 Me Me 0 0 370.3 370.3 G2 G2 Me Me 0 0 CF3 CF 3 438.1 438.1 G3 G3 Me Me 0 0 F F 388.1 388.1 G4 G4 Me Me 0 0 F3C V0}F 3 C V0} 438.1 438.1 G5 G5 Me Me 0 0 /0 F / 0 F 406.0 406.0 G6 G6 Me Me 0 0 F3C___ FF 3 C___ F 456.0 456.0 G7 G7 Me Me s s Ю YU 386.2 386.2 G8 G8 Me Me s s 422.3 422.3 G9 G9 Me Me 0 0 Me V4 Me Me V4 Me 336.3 336.3

- 93 035585- 93 035585

GIO GIO Me Me 0 0 vO vO 362.1 362.1 Gil Gil Me Me 0 0 348.1 348.1 G12 G12 Me Me 0 0 v-p v-p 411.1 411.1 G13 G13 Me Me S S Ю YU 392.3 392.3 G14 G14 Me Me s s v-O v-O 378.25 378.25 G15 G15 Me Me s s 350.22 350.22 G16 G16 H H s s vO vO 350.21 350.21 G17 G17 Me Me 0 0 f3c up Ff 3 c up F 456.0 456.0

- 94 035585- 94 035585

Таблица EX-HEX-H table

Пример Example X X R1 R 1 R2 R 2 R3 R 3 R4 R 4 R5 R 5 MS [M + H] MS [M + H] Hl Hl Me Me H H H H H H H H H H 370.3 370.3 Н2 H2 Me Me Cl Cl H H F F H H H H 422.0 422.0 НЗ NZ Me Me F F H H F F H H F F 424.2 424.2 Н4 H4 Me Me H H OCF3 OCF 3 F F H H H H 472.0 472.0 Н5 H5 Me Me H H F F H H H H H H 388.0 388.0 Н6 H6 Me Me Me Me H H H H H H F F 402.2 402.2 Н7 H7 Me Me H H N-As N-As H H H H F F 473.3 473.3 Н8 H8 Me Me F F H H H H H H F F 406.3 406.3 Н9 H9 Me Me H H cPr cPr H H H H H H 410.2 410.2 НЮ Nude Me Me F F F F H H F F H H 424.1 424.1 НИ NO Me Me H H H H СИСН SISN H H H H 394.1 394.1 Н12 H12 Me Me H H H H CN CN H H H H 395.1 395.1 Н13 H13 Me Me H H H H OCF3 OCF 3 H H H H 454.3 454.3 Н14 H14 Me Me H H OCF2CHF2 OCF2CHF2 H H H H H H 507.8 (M+Na) 507.8 (M + Na) Н15 H15 H H H H F F H H H H H H 359.9 359.9

- 95 035585- 95 035585

Таблица EX-I h2n.Table EX-I h 2 n.

GG

Пример Example X X R R MS [M + H] MS [M + H] II II Me Me Ул/ о St / o 420.0 420.0 F F Cl Cl 12 12 Me Me ν-ч Me ν-h Me 470.3 470.3 13 13 Me Me 01 CjL 01 CjL 428.0 428.0 14 fourteen Me Me о about 460.3 460.3 F F 15 15 Me Me e Cl O = 40e Cl O = 4 0 475.0 475.0 16 sixteen Me Me VA?s VA? S 377.1 377.1 17 17 Me Me Me 01 4 (JMe 01 4 (J 375.0 375.0 18 18 Me Me Y^Vnh Y ^ Vnh 400.2 400.2 19 nineteen Me Me 00 00 417.3 417.3 no no Me Me ,Me , Me 373.2 373.2 Ill Ill Me Me Me VX Q Me VX Q 388.2 388.2

- 96 035585- 96 035585

112 112 Me Me О A Z О A Z 412.2 412.2 113 113 Me Me CF3 v-CA N 4=/CF 3 v-CA N 4 = / 489.2 489.2 114 114 Me Me F—\ vO° * A-N F— \ vO ° * A-N 433.2 433.2 115 115 Me Me c/A c / A 378.2 378.2 116 116 Me Me Me VAf F Me VAf F 358.3 358.3 117 117 Me Me HN-~. V~4 Jl N ifiHN- ~. V ~ 4 Jl N ifi 454.2 454.2 118 118 Me Me (Ao j1 (Ao j 1 475.1 475.1 119 119 Me Me vp F3Cvp F 3 C 439.1 439.1 120 120 Me Me F3CF 3 C 439.1 439.1 121 121 Me Me F3C \=N \\JF 3 C \ = N \\ J 439.1 439.1

- 97 035585- 97 035585

122 122 Me Me 415.2 415.2 123 123 Me Me 0 '+”4· 0 '+ ”4 · 417.2 417.2 124 124 Me Me 0 0 507.3 (M+Na) 507.3 (M + Na) 125 125 Me Me y-Xl y-Xl 334.2 334.2 126 126 Me Me vO vO 384.2 (M+Na) 384.2 (M + Na) 127 127 Me Me 402.3 402.3 128 128 Me Me OH HCF3 OH H CF 3 392.1 392.1 129 129 Me Me +O + O 392.2 392.2 130 130 Me Me 364.2 364.2 131 131 Me Me t-O °CZ/nh оtO ° CZ / nh о 441.2 441.2 132 132 Me Me 's^OH 's ^ OH 443.1 443.1 133 133 Me Me 362.2 362.2 134 134 H H pp pp 348.1 348.1 135 135 H H FsC^ FsC ^ 374.1 374.1 136 136 H H F v-fS F v-fS 360.9 360.9

- 98 035585- 98 035585

Таблица EX-J х хEX-J x x

Пример Example X X A A R1 R 1 R2 R 2 MS [M + H] MS [M + H] Л L Me Me 0 0 H H Zb Zb 387.1 387.1 J2 J2 Me Me 0 0 H H 405.1 405.1 J3 J3 Me Me 0 0 H H % F % F 405.1 405.1 J4 J4 Me Me 0 0 H H Me 1--(-Ме Me Me 1 - (- Me Me 349.1 349.1 J5 J5 Me Me 0 0 H H 333.1 333.1 J6 J6 H H 0 0 H H V“O V “O 341.2 341.2 J7 J7 H H S S H H F F 375.2 375.2 J8 J8 Me Me 0 0 H H vO vO 361.0 361.0 J9 J9 Me Me s s v-O v-O H H 377.0 377.0 ПО BY H H s s F F H H 375.0 375.0 Л1 C1 F F 0 0 v-O v-O H H 369.1 369.1

- 99 035585- 99 035585

Таблица EX-K х хEX-K x x table

Пример Example X X A A R1 R 1 R2 R 2 MS [Μ + Η] MS [Μ + Η] KI KI Me Me 0 0 Η Η Ε V-O Ε V-O 387.1 387.1 К2 K2 Me Me 0 0 Η Η F Ρρ F F Ρρ F 405.1 405.1 КЗ KZ Me Me 0 0 Η Η 405.1 405.1 К4 K4 Η Η 0 0 Me V-R-Me Me Me V-R-Me Me Η Η 321.2 321.2 К5 K5 Η Η 0 0 Η Η 305.2 305.2 Кб KB Η Η 0 0 Η Η Vie Vie 293.2 293.2

- 100 035585- 100 035585

K7 K7 Me Me 0 0 H H Me l—(-Me Me Me l - (- Me Me 349.1 349.1 Κ8 Κ8 Me Me 0 0 H H 4Me 4 Me 321.1 321.1 Κ9 Κ9 Η Η S S H H \-O \ -O 357.25 357.25 Κ10 Κ10 Me Me s s H H F 1-0 F 1-0 403.27 403.27 Κ11 Κ11 Me Me s s H H Me V4 Me Me V4 Me 351.26 351.26 Κ12 Κ12 Η Η NH NH H H 1-0 1-0 340.2 340.2 Κ13 Κ13 F F 0 0 i-O i-O H H 369.1 369.1 Κ14 Κ14 Me Me 0 0 i-O i-O H H 361.0 361.0 Κ15 Κ15 Η Η s s i-O i-O H H 349.1 349.1 Κ16 Κ16 Me Me s s i-O i-O H H 377.0 377.0 Κ17 Κ17 Me Me 0 0 H H i-O i-O 361.0 361.0 Κ18 Κ18 H H 0 0 H H i-O i-O 333.0 333.0 Κ19 Κ19 F F s s H H о about 399.1 399.1 Κ20 Κ20 H H s s F 1-0 F 1-0 H H 374.9 374.9

- 101 035585- 101 035585

Таблица EX-LEX-L table

Пример Example R R MS [M + H] MS [M + H] LI LI Me Me A X T N ь Me me A X T N b 369.3 369.3 L2 L2 ''An Ъ '' An b 341.2 341.2 L3 L3 V ιΑ ъ V ιΑ ъ 341.2 341.2 L4 L4 Me Me Лю °~N -- Me me Liu ° ~ N - 369.3 369.3 L5 L5 Me Me №N '--'Me Me No. n '-' 387.1 387.1 L6 L6 Me Me F Me Me F 387.0 387.0

- 102 035585- 102 035585

L7 L7 Me Me Me me 369.1 369.1 L8 L8 Me Me Aq-o Me me Aq-o 360.1 360.1 L9 L9 Me Me Аь- Me me Ah- 354.1 354.1 LIO LIO 376.1 376.1 Lil Lil Ay-O nV 4'Ay-O nV 4 ' 364.1 364.1 L12 L12 v^-TyNQ nVv ^ - T y N Q nV 401.1 401.1 L13 L13 4 4 394.1 394.1 L14 L14 349.0 349.0

- 103 035585- 103 035585

L15 L15 Me Me ОЛ Me me OL 377.5 377.5 L16 L16 Me Me AyO N~o 4--'Me Me AyO N ~ o 4 - ' 376.0 376.0 L17 L17 Me Me г^тУ-П N-o ^==7 Me Me r ^ tY-P No ^ == 7 370.0 370.0 L18 L18 Me Me p /yxS N-0 ^==7 Me Me p / yxS N-0 ^ == 7 388.0 388.0 L19 L19 Me Me ЧУ^-г\/зС N-oMe Me Ч У ^ - г \ / ЗС No 402.0 402.0 L20 L20 Me Me < 'тУО N-o7 ^-7 Me Me <'тУО No 7 ^ - 7 377.0 377.0 L21 L21 °Ά ° Ά 333.0 333.0 L22 L22 'YA ъ 'YA ъ 356.9 356.9

- 104 035585- 104 035585

Таблица EX-MEX-M table

Пример Example R R X X Y Y Комментарий к стереохимии A comment to stereochemistry MS [М + Н] MS [M + H] Ml Ml 'S 'S H H H H транс, рацемический trans, racemic 377.2 377.2 М2 M2 Me ЛА °-N -- Me LA ° -N - H H H H Единственный изомер Single isomer 356.2 356.2 М3 M3 ϊΖΑν /=\ 4 \V-\J O~n 4'ϊΖΑν / = \ 4 \ V- \ J O ~ n 4 ' H H H H Единственный трш/с-энантиомер Only tsh / s-enantiomer 396.0 396.0 М4 М4 F S-ν 4 F S-ν 4 H H H H Единственный трш/с-энантиомер Only tsh / s-enantiomer 376.1 376.1 М5 M5 С1\/С1 v^N>__/A O-ν C1 \ / C1 v ^ N > __ / A O-ν H H H H транс, рацемический trans, racemic 402.0 402.0 Мб М7 М8 MB M7 М8 Me Me р N-o '-- Me Me X гХХ °'N -- Me Me 4 XA^Me Me р No '- Me Me X gXX °' N - Me Me 4 XA ^ H H Me H H Me H F H H F H транс, рацемический Единственный отрш/с-энантиомер Единственный отрш/с-энантиомер trans, racemic Only abp / s-enantiomer Only abp / s-enantiomer 387.1 388.0 384.0 387.1 388.0 384.0 М9 M9 Cl\/Cl 4 XNH7 Cl / Cl 4 X N H7 H H H H транс, рацемический trans, racemic 410.0 410.0

Полезность соединений по настоящему изобретению в качестве позитивных аллостерических модуляторов активности а7-никотинового ацетилхолинового рецептора может быть продемонстрирована с помощью методологии, известной в данной области. Прямую активацию а7 (агонизм) и потенцирование токов а7, вызванных ацетилхолином, определяли следующим образом.The usefulness of the compounds of the present invention as positive allosteric modulators of a7-nicotinic acetylcholine receptor activity can be demonstrated using methodology known in the art. Direct activation of a7 (agonism) and potentiation of a7 currents caused by acetylcholine were determined as follows.

Автоматизированный функциональный электрофизиологический пэтч-кламп (PATCH-CLAMP) анализ (анализ A).Automated functional electrophysiological patch clamp (PATCH-CLAMP) analysis (analysis A).

Автоматизированный электрофизиологический пэтч-кламп анализ проводили с использованием IonFlux HT (Fluxion Biosciences Inc., San Francisco, CA) в конфигурации whole-cell, совокупность фрагментов. Исследуемые соединения оценивали на их способность модулировать функцию а 7 никотинового ацетилхолинового рецептора как в присутствии, так и в отсутствие природного агониста а7 ацетилхолина. Клеточную линию HEK, стабильно экспрессирующую как человеческий RIC-3, так и человеческий а7 (PrecisION hnAChR a7/RIC-3, Eurofins Pharma, St. Charles, МО), культивировали в 175 см2 трехслойных культуральных флаконах для выращивания тканей до не более чем 90% конфлюентности в ростовой среде DMEM/F-12, дополненной 10% инактивированной нагреванием фетальной бычьей сывороткой, 1% заменимых аминокислот, 0.625 мкг/мл пуромицина и 400 мкг/мл генетицина. Непосредственно перед исследованием клетки отделяли с помощью первой аспирационной ростовой среды, промывая физиолоAutomated electrophysiological patch-clamp analysis was performed using IonFlux HT (Fluxion Biosciences Inc., San Francisco, CA) in a whole-cell configuration, a set of fragments. The investigated compounds were evaluated for their ability to modulate the function of the α7 nicotinic acetylcholine receptor in the presence and absence of the natural α7 agonist acetylcholine. The HEK cell line stably expressing both human RIC-3 and human a7 (PrecisION hnAChR a7 / RIC-3, Eurofins Pharma, St. Charles, MO) was cultured in 175 cm 2 3-layer tissue culture flasks to no more than 90% confluence in DMEM / F-12 growth medium supplemented with 10% heat-inactivated fetal bovine serum, 1% nonessential amino acids, 0.625 μg / ml puromycin and 400 μg / ml geneticin. Immediately before the study, the cells were separated using the first aspiration growth medium, washing with physiological

- 105 035585 гическим раствором, забуференным фосфатом Дульбекко, затем во флакон добавляли 10 мл аккутазы (Accutase) (Innovative Cell Technologies, San Diego, CA) и затем инкубировали при 37°C в течение 5 мин. Отделенные клетки затем извлекали путем добавления 40 мл бессывороточной среды CHO, дополненной 25 мМ HEPES, и осторожно покачивали в 50 мл конической пробирке в течение 20 мин перед пэтч-кламп анализом. После извлечения клетки осаждали центрифугированием при 1000 об/мин в течение 1 мин в компактной настольной центрифуге; среду отсасывали и клетки ресуспендировали во внешнем регистрирующем растворе (150 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 10 мМ HEPES, 12 мМ декстрозы) до плотности 5.0х106 клеток/мл. Клеточную суспензию добавляли в лунки для ввода клеток на паттерне планшета IonFlux HT, который предварительно промывали и заливали деионизированной H2O. Исследуемые соединения последовательно разбавляли DMSO и затем ресуспендировали до конечной тестовой концентрации во внешнем регистрирующем растворе с или без 40 мкМ ацетилхолина, добавленного к внешнему регистрирующему раствору; тестируемые соединения затем переносили в паттерн планшета IonFlux HT. Внутренний регистрирующий раствор (110 мМ TrisPO4, 28 мМ TrisBase, 0.1 мМ CaCl2, 2 мМ MgCl2, 11 мМ EGTA, 4 мМ MgATP) добавляли во входные лунки для внутреннего регистрирующего раствора на планшете IonFlux HT, предварительно заполненном клетками и тестируемыми соединениями, и планшет загружали в прибор IonFlux HT. Протокол выполняли на IonFlux HT для захвата клетки, проникновения в клетку и установления конфигурации записи одиночной клетки (whole-cell); клетки подвергались напряжению при исходном потенциале -60 мВ в течение всего эксперимента, все эксперименты проводились при комнатной температуре и давлении впрыска IonFlux HT 8 фунтов/кв.дюйм для применения растворов. После установления конфигурации whole-cell внешний регистрирующий раствор пропускали в записывающие камеры в течение 120 с и затем добавляли 40 мкл ацетилхолина в течение 1 с и сразу промывали внешним регистрирующим раствором в течение 60 с. Ток α7, вызванный 40 мкМ ацетилхолина, являлся токовой характеристикой, относительно которой количественно определяли влияние последующего тестируемого соединения в присутствии или в отсутствие 40 мкМ ацетилхолина. Затем тестируемые соединения оценивали в нескольких концентрациях на их способность индуцировать или модулировать ответы α7 по току; три концентрации тестируемого соединения оценивали по методу нарастающих доз для каждой записи. Для определения агонистической активности исследуемого соединения тестируемое соединение, разведенное во внешнем регистрирующем растворе, вносили, начиная с самой низкой концентрации тестируемого соединения, испытываемого в серии концентраций, в течение 58 с; первые 20 с 58-секундного периода внесения соединения совпадали с периодом сбора данных, который длился 20 с со скоростью 5.000 образцов/с. Для оценки активности тестируемого соединения в качестве позитивного аллостерического модулятора сразу после 58-секундного периода введения только исследуемого соединения такую же концентрацию исследуемого соединения, разведенного во внешнем регистрирующем растворе, содержащем 40 мкМ ацетилхолина, вводили в течение 1 с; таким образом, тестируемое соединение и природный агонист рецептора ацетилхолин вводили совместно, и наблюдались потенцирующие воздействия тестируемых соединений. 1-секундное применение испытуемого соединения, разведенного во внешнем растворе, содержащем 40 мкМ ацетилхолина, совпадало с разверткой данных, которая длилась 20 с и собиралась со скоростью 5.000 образцов/с, после чего внешний регистрирующий раствор применялся только в течение 42 с. После этой 42-секундной отмывки только внешним регистрирующим раствором следующую самую высокую концентрацию испытуемого соединения в серии концентраций вводили в отсутствие, а затем в присутствии ацетилхолина, как описано выше, и собирали данные, как описано ранее. После того как агонистическую активность испытуемого соединения и активность как позитивного аллостерического модулятора определяли в трех возрастающих концентрациях, эксперимент прекращали и вычитание утечки проводили с помощью программного обеспечения IonFlux HT для анализа данных. Амплитуды пикового тока и площадь под кривой (AUC) были количественно определены для каждого сигнала тока с использованием проприетарного программного обеспечения и результат воздействия исследуемого соединения количественно определяли следующим образом.105 035585 Dulbecco's phosphate buffered saline, then 10 ml of Accutase (Innovative Cell Technologies, San Diego, Calif.) Was added to the vial and then incubated at 37 ° C for 5 min. The detached cells were then recovered by adding 40 ml of serum-free CHO medium supplemented with 25 mM HEPES and gently shaking in a 50 ml conical tube for 20 minutes before patch clamp analysis. After retrieval, the cells were pelleted by centrifugation at 1000 rpm for 1 min in a compact benchtop centrifuge; the medium was aspirated and the cells were resuspended in an external recording solution (150 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl 2 , 1 mM MgCl 2 , 10 mM HEPES, 12 mM dextrose) to a density of 5.0x10 6 cells / ml. The cell suspension was added to the cell injection wells on an IonFlux HT plate pattern that was pre-washed and flooded with deionized H2O. Test compounds were serially diluted with DMSO and then resuspended to the final test concentration in external recording solution with or without 40 μM acetylcholine added to the external recording solution; test compounds were then transferred to an IonFlux HT plate pattern. Internal recording solution (110 mM TrisPO 4 , 28 mM TrisBase, 0.1 mM CaCl 2 , 2 mM MgCl 2 , 11 mM EGTA, 4 mM MgATP) was added to the entrance wells for internal recording solution on an IonFlux HT plate pre-filled with cells and test compounds. and the plate was loaded into the IonFlux HT instrument. The protocol was performed on an IonFlux HT to capture the cell, enter the cell, and establish the configuration of the whole-cell recording; cells were subjected to stress at an initial potential of -60 mV throughout the experiment, all experiments were performed at room temperature and an injection pressure of 8 psi IonFlux HT for solution applications. After establishing the whole-cell configuration, the external recording solution was passed into the recording chambers for 120 s, and then 40 μL of acetylcholine was added for 1 s and immediately washed with the external recording solution for 60 s. The α7 current evoked by 40 μM acetylcholine was the current characteristic against which the effect of the subsequent test compound was quantified in the presence or absence of 40 μM acetylcholine. The test compounds were then evaluated at several concentrations for their ability to induce or modulate α7 current responses; three test compound concentrations were assessed using the incremental dose method for each entry. To determine the agonist activity of the test compound, the test compound, diluted in external recording solution, was applied starting from the lowest concentration of the test compound tested in a series of concentrations over 58 seconds; the first 20 s of the 58 second compound injection period coincided with the acquisition period, which lasted 20 s at a rate of 5.000 samples / s. To assess the activity of a test compound as a positive allosteric modulator, immediately after a 58 second period of administration of test compound alone, the same concentration of test compound, diluted in an external recording solution containing 40 μM acetylcholine, was administered for 1 s; thus, the test compound and the natural receptor agonist acetylcholine were co-administered and the potentiating effects of the test compounds were observed. The 1 second application of the test compound, diluted in an external solution containing 40 μM acetylcholine, coincided with a data sweep that lasted 20 s and was collected at a rate of 5.000 samples / s, after which the external recording solution was applied only for 42 s. After this 42 second wash with external recording solution only, the next highest concentration of test compound in the concentration series was administered in the absence and then in the presence of acetylcholine as described above and data collected as described previously. After the agonist activity of the test compound and the activity as a positive allosteric modulator were determined at three increasing concentrations, the experiment was terminated and leakage subtraction was performed using the IonFlux HT data analysis software. Peak current amplitudes and area under the curve (AUC) were quantified for each current signal using proprietary software, and the test compound was quantified as follows.

Агонистическую активность исследуемого соединения расчитывали по формуле % Агонизм = (Y/Х) х 100The agonist activity of the test compound was calculated using the formula% Agonism = (Y / X) x 100

Потенцирующую активность исследуемого соединения расчитывали по формуле % Потенцирование = [(Z/X) х 100] - 100 где X = амплитуда пикового тока (или AUC), вызванного 40 мкМ ацетилхолина;The potentiating activity of the test compound was calculated using the formula% Potentiation = [(Z / X) x 100] - 100 where X = peak current amplitude (or AUC) caused by 40 μM acetylcholine;

Y = амплитуда пикового тока (или AUC), вызванного исследуемым соединением, разведенным во внешнем регистрирующем растворе;Y = amplitude of peak current (or AUC) caused by test compound diluted in external recording solution;

Z = амплитуда пикового тока (или AUC), вызванного исследуемым соединением, разведенным во внешнем регистрирующем растворе, содержащем 40 мкМ ацетилхолина.Z = peak current amplitude (or AUC) caused by test compound diluted in external recording solution containing 40 μM acetylcholine.

Таким образом, исследуемые соединения, которые вызывали такую же амплитуду тока, как 40 мкМ только одного ацетилхолина, будут демонстрировать рассчитанный % агонизма 100%. Исследуемые соединения, применяемые совместно с 40 мкМ ацетилхолина, которые вызывали амплитуду тока 2х относительно тока, вызванного 40 мкМ только одного ацетилхолина, будут иметь рассчитанный % потенци- 106 035585 рования 100%, тогда как исследуемые соединения, применяемые совместно с 40 мкМ ацетилхолина, которые вызывали такую же амплитуду тока, как 40 мкМ только одного ацетилхолина, будут характеризоваться как не обладающие потенцирующим действием.Thus, test compounds that elicit the same current amplitude as 40 μM acetylcholine alone will exhibit a calculated% agonism of 100%. Test compounds used in conjunction with 40 μM acetylcholine, which caused a current amplitude of 2x relative to the current induced by 40 μM acetylcholine alone, will have a calculated% potential of 100%, while test compounds used in conjunction with 40 μM acetylcholine, which caused the same current amplitude as 40 μM of acetylcholine alone, will be characterized as having no potentiating effect.

Данные агонизма и потенцирования, определенные по амплитуде пикового тока или площади под кривой (AUC), были изображены в виде графика и рассчитывались с использованием 4-параметрической логистической аппроксимации, основанной на алгоритме Левенберга-Марквардта, где y=A+((B-A)/(1+((C/x)-D)))), где A = минимум;Agonism and potentiation data, measured from peak current amplitude or area under the curve (AUC), were plotted and calculated using a 4-parameter logistic approximation based on the Levenberg-Marquardt algorithm, where y = A + ((BA) / ( 1 + ((C / x) -D)))), where A = minimum;

B = максимум;B = maximum;

C = EC50;C = EC50;

D = угол наклона;D = angle of inclination;

x = концентрация исследуемого соединения;x = concentration of test compound;

у = % агонизма или % потенцирования.y =% agonism or% potentiation.

Значения активности для выбранных соединений по настоящему изобретению в автоматизированном функциональном электрофизиологическом пэтч-кламп анализе (анализ A) представлены в таблице ниже.Activity values for selected compounds of the present invention in an automated functional electrophysiological patch-clamp assay (Assay A) are shown in the table below.

Пример Example Активность «7 nAChR Activity "7 nAChR 1 1 С FROM 2 2 В IN 3 3 А AND 4 4 В IN 5 five В IN 6 6 С FROM 7 7 с from 8 8 в in 9 nine в in 10 ten с from И AND в in 12 12 с from 13 13 в in 14 fourteen в in 15 15 А AND 16 sixteen А AND 17 17 С FROM 18 18 в in 19 nineteen с from 20 20 с from 21 21 в in 22 22 в in 23 23 в in 24 24 с from 25 25 с from 26 26 с from 27 27 с from 28 28 в in 29 29 в in 30 thirty с from 31 31 с from

- 107 035585- 107 035585

- 108 035585- 108 035585

- 109 035585- 109 035585

- 110 035585- 110 035585

- 111 035585- 111 035585

- 112 035585- 112 035585

- 113 035585- 113 035585

- 114 035585- 114 035585

^Активность определяли как A (EC50 < 0.1 мкМ);^ Activity was defined as A (EC50 <0.1 μM);

B (0.1 мкМ < EC50 < 0.5 мкМ);B (0.1 μM <EC50 <0.5 μM);

C (0.5 мкМ < EC50 < 5 мкМ);C (0.5 μM <EC 50 <5 μM);

D (5 мкМ < EC50 < 50 мкМ).D (5 μM <EC50 <50 μM).

Электрофизиология.Electrophysiology.

Значения EC50 для выбранных соединений по настоящему изобретению в автоматизированном функциональном электрофизиологическом пэтч-кламп анализе (анализ A) приведены в таблице ниже.EC50 values for selected compounds of the present invention in an automated functional electrophysiological patch clamp assay (Assay A) are shown in the table below.

- 115 035585- 115 035585

19 nineteen 780 780 20 20 660 660 21 21 390 390 22 22 120 120 23 23 460 460 24 24 2400 2400 25 25 980 980 26 26 1600 1600 27 27 620 620 28 28 460 460 29 29 140 140 30 thirty 1400 1400 31 31 2400 2400 32 32 860 860 33 33 1100 1100 34 34 160 160 35 35 4400 4400 36 36 470 470 37 37 240 240 38 38 4300 4300 Al Al 2900 2900 A2 A2 1700 1700 A4 A4 4800 4800 A5 A5 7300 7300 A7 A7 1300 1300 A10 A10 1100 1100 All All 960 960 Bl Bl 1500 1500 B3 B3 8700 8700 B6 B6 7700 7700 B7 B7 2800 2800

- 116 035585- 116 035585

- 117 035585- 117 035585

- 118 035585- 118 035585

H7 H7 2400 2400 Н8 H8 110 110 Н9 H9 1400 1400 НЮ Nude 240 240 НИ NO 1900 1900 Н12 H12 1200 1200 Н15 H15 190 190 12 12 93 93 13 13 96 96 14 fourteen 170 170 17 17 710 710 18 18 4400 4400 19 nineteen 1800 1800 113 113 3100 3100 116 116 350 350 118 118 1300 1300 120 120 450 450 122 122 5400 5400 124 124 4400 4400 125 125 710 710 126 126 64 64 129 129 6800 6800 130 130 3800 3800 133 133 2100 2100 135 135 690 690 136 136 1400 1400 Л L 1200 1200 J2 J2 730 730 J4 J4 3200 3200 J7 J7 4900 4900 НО BUT 1600 1600 Л1 C1 730 730 К2 K2 1600 1600 КЗ KZ 380 380 К5 K5 350 350 К7 K7 620 620 К8 K8 540 540 К9 K9 670 670 К10 K10 3900 3900 К11 K11 1100 1100 К13 K13 390 390 К17 K17 130 130 К19 K19 160 160 L2 L2 4800 4800

- 119 035585- 119 035585

Следует понимать, что ряд рассмотренных выше и других отличительных признаков и функций или их альтернативы по желанию могут быть объединены во множество других различных систем или применений. Также, что различные непредвиденные или непредусмотренные в настоящее время альтернативы, модификации, изменения или усовершенствования могут быть впоследствии сделаны специалистами в данной области, которые также должны охватываться следующей формулой изобретения.It should be understood that a number of the above and other features and functions, or their alternatives, can be combined in many other different systems or applications as desired. Also, that various unexpected or presently unforeseen alternatives, modifications, changes or improvements may subsequently be made by those skilled in the art, which are also to be encompassed by the following claims.

Claims (40)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Соединение, имеющее формулу (I)1. Compound having formula (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где X выбран изor a pharmaceutically acceptable salt thereof, where X is selected from Y представляет собой четыре заместителя, каждый из которых независимо выбран из H, (^-^алкила и галогена;Y represents four substituents, each of which is independently selected from H, (^ - ^ alkyl and halogen; A представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное изA is a 5-membered heteroaryl ring selected from каждое из которых замещено от 1 до 3 R группами, независимо выбранными из (^-^алкила, (C3-C6)циклоαлкила, фенила, бензила, пиперидинила, пиридинила, циклопропилметила, тетрагидро фураeach of which is substituted by 1 to 3 R groups independently selected from (^ - ^ alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloαalkyl, phenyl, benzyl, piperidinyl, pyridinyl, cyclopropylmethyl, tetrahydrofur - 120 035585 на, инданила, спиро[3.3]гептила, феноксиметила, 2,3-дигидробензил^]оксазилила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, пирролила, имидазолилметила, тетрагидрофуранилметила, хинолинила, тиено[2,3Ь]пирролила, азетидинила, октагидроциклопента[Ь]пирролила, спиро[2.5]октанила, гидроксиметила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1.4]оксазинила, бензо[Ь]тиазолила, циклопропилэтила, этокси, причем каждый необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, OH, оксо, CF3, OCF3, CN, (С1-С6)алкила, О(С1-С4)алкила, S(С1-С4)αлкила, C=O(C1-С4)αлкила, (С2-С4)алкинила, (C3-C6)циклоαлкила, О(C3-C6)циклоαлкила, С=О(C3-C6)циклоαлкила, фенила, оксазолидинила, причем указанные один или более заместителей необязательно независимо замещены одним или более галогеном, CF3, OH и оксо;- 120 035585 on, indanyl, spiro [3.3] heptyl, phenoxymethyl, 2,3-dihydrobenzyl ^] oxazilyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, imidazolylmethyl, tetrahydrofuranylmethyl, quinolinyl, thieno [2,3b] pyrrolyl cyclopenta B] pyrrolyl, spiro [2.5] octanyl, hydroxymethyl, 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1.4] oxazinyl, benzo [b] thiazolyl, cyclopropylethyl, ethoxy, each optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, OH, oxo, CF 3 , OCF 3 , CN, (C 1 -C6) alkyl, O (C 1 -C 4 ) alkyl, S (C 1 -C 4 ) α-alkyl, C = O (C 1 -C 4 ) α-alkyl, (C 2 -C 4 ) alkynyl, (C 3 -C 6 ) cyclo-alkyl, O (C 3 -C 6 ) cyclo-alkyl, C = O (C 3 -C 6 ) cyclo-alkyl, phenyl , oxazolidinyl, wherein said one or more substituents are optionally independently substituted with one or more halogen, CF 3 , OH and oxo; R1 представляет собой H;R 1 represents H; R2 представляет собой H;R 2 represents H; R3 представляет собой H, галоген или (С1-С4)алкил;R 3 represents H, halogen or (C1-C4) alkyl; R4 представляет собой H, галоген или (С1-С4)алкил; илиR 4 represents H, halogen or (C1-C4) alkyl; or R3 и R4 необязательно могут объединяться с образованием циклопропильного, циклобутильного, циклопентильного или циклогексильного кольца, где указанное кольцо может быть необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из OH, галогена или (С1-С4)алкила;R 3 and R 4 may optionally combine to form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl ring, wherein said ring may be optionally substituted by one or more substituents independently selected from OH, halogen or (C1-C4) alkyl; R5 представляет собой Н или (С1-С4)алкил;R 5 represents H or (C1-C4) alkyl; R6 представляет собой Н или (С1-С4)алкил.R 6 is H or (C1-C4) alkyl. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой о2. A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is o I II ξ II о .I II ξ II o. 3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой H.3. A compound according to claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is H. 4. Соединение по любому из пп.1, 2 или 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 и R6 независимо представляют собой H или метил.4. A compound according to any one of claims 1, 2 or 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 5 and R 6 are independently H or methyl. 5. Соединение по любому из пп.1-3 или 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 и R4 независимо представляют собой H, F или метил.5. A compound according to any one of claims 1-3 or 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 and R 4 are independently H, F or methyl. 6. Соединение, имеющее формулу6. A compound having the formula R3 R4 R 3 R 4 Н21\Г V о или его фармацевтически приемлемая соль, где R выбран из (С1-С4)алкила, (С3-С6)циклоалкила, фенила, инданила, пиперидинила, пиридинила, фуранила, оксазолила, бензоксазинила, циклопентапирролила, тиенопирролила, тиазолила, имидазолила, азетидинила, пирролила, пиразинила, хинолинила и бензотиазолила, где каждый необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, OH, оксо, CF3, OCF3, CN, (С1-С4)алкила, О(С1-С4)алкила, S(С1-С4)αлкила, С=О(С1-С4)алкила, (С2-С4)алкинила, (С3-С6)циклоалкила, О(С3-С6)циклоалкила, С=О(С3-С6)циклоалкила, фенила, O-фенила, имидазолила, пиразинила, фуранила, оксазолидинила, пирролидинила и бензоксазолила, где указанные алкил, фенил, оксазолидинил, пирролидинил и бензоксазолил независимо необязательно замещены одним или более F, Cl, CF3 и оксо;H 2 1 \ G V o or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where R is selected from (C1-C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, phenyl, indanyl, piperidinyl, pyridinyl, furanyl, oxazolyl, benzoxazinyl, cyclopentapyrrolyl, thienopyrrolyl, thiazolyl, imidazolyl, azetidinyl, pyrrolyl, pyrazinyl, quinolinyl and benzothiazolyl, each optionally substituted with one or more substituents independently selected from F, Cl, Br, OH, oxo, CF 3 , OCF 3 , CN, (C1-C 4 ) alkyl, O (C1-C 4 ) alkyl, S (C 1 -C 4 ) α-alkyl, C = O (C1-C 4 ) alkyl, (C 2 -C 4 ) alkynyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, O (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, C = O (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, phenyl, O-phenyl, imidazolyl, pyrazinyl, furanyl, oxazolidinyl, pyrrolidinyl and benzoxazolyl, where said alkyl, phenyl, oxazolidinyl, pyrrolidinyl and benzoxazolyl are independently optionally substituted with one or more F, Cl, CF 3 and oxo; R3 и R4 независимо представляют собой H, F или метил;R 3 and R 4 are independently H, F or methyl; R5 и R6 независимо представляют собой H или метил.R 5 and R 6 are independently H or methyl. 7. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из:7. A compound according to claim 1, which is selected from the group consisting of: 4-((^^)-3-(3-(5-фтор-2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2-диметилциклопропил)бензолсульфонамида;4 - ((^^) - 3- (3- (5-fluoro-2-methylphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl) benzenesulfonamide; 4-((1S,3S)-3-(5-(2-циклопропилэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,2-диметилциклопропил)бензолсульфонамида;4 - ((1S, 3S) -3- (5- (2-cyclopropylethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl) benzenesulfonamide; 4-((^^)-2,2-диметил-3-(5-(2,3,6-трифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклопропил)бензолсульфонамида;4 - ((^^) - 2,2-dimethyl-3- (5- (2,3,6-trifluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) cyclopropyl) benzenesulfonamide; 4-(( 1 R,2R)-2-(3 -(3 -фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил)бензолсульфонамида;4 - ((1 R, 2R) -2- (3 - (3-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl) benzenesulfonamide; 4-{(1R,3R)-3-[5-(2,4-дифторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1R, 3R) -3- [5- (2,4-difluorophenyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(^^)-3-[5-(2,4-дифторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(^^) - 3- [5- (2,4-difluorophenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(^^)-2,2-дифтор-3-[3-(пропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(^^) - 2,2-difluoro-3- [3- (propan-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; - 121 035585- 121 035585 4-|(1Р,2Р)-2-(5-(|)енил-1,3-оксазол-2-ил)циклопропил|бензолсуль(|юнамида;4- | (1P, 2P) -2- (5- (|) enyl-1,3-oxazol-2-yl) cyclopropyl | benzenesul (| unamide; 4-|(1Р,2Р)-2-(4-(|)енил-1,3-оксазол-2-ил)циклопропил|бензолсуль(|юнамида;4- | (1P, 2P) -2- (4- (|) enyl-1,3-oxazol-2-yl) cyclopropyl | benzenesul (| unamide; 4-[(1R,3R)-2,2-диметил-3-(2-фенил-1,3-оксазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- (2-phenyl-1,3-oxazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,3R)-2,2-диметил-3-(3-фенилизоксазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- (3-phenylisoxazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,3R)-2,2-диметил-3-(1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- (1-phenyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(1Р,3Р)-3-|1-(3-(|)тор(|)енил)-1Н-пиразол-4-ил|-2,2-диметилциклопропил;бензолсуль(|юнамида; 4-{(1Р,2Р)-2-|4-(3-(|)тор(|)енил)-1,3-тиазол-2-ил|циклопропил;бензолсуль(|юнамида;4 - {(1Р, 3Р) -3- | 1- (3- (|) torus (|) enyl) -1Н-pyrazol-4-yl | -2,2-dimethylcyclopropyl; benzenesul (| unamide; 4- { (1P, 2P) -2- | 4- (3- (|) torus (|) enyl) -1,3-thiazol-2-yl | cyclopropyl; benzenesul (| unamide; 4-[(1R,2R)-2-(5-метил-4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 2R) -2- (5-methyl-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,2R)-2-(4-метил-5 -(енил- 1,3-тиазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 2R) -2- (4-methyl-5 - (enyl-1,3-thiazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(Щ^)-2,2-диметил-3 -(5-фенил-1,3-тиазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(W ^) - 2,2-dimethyl-3 - (5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{транс-2-[3-(пропан-2-ил)-1,2,4-тиа,диазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамида; 4-{(1R,2R)-2-[3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1,2,4-окса,диазол-5-ил]циклопропил}бензолсуль(онамида;4- {trans-2- [3- (propan-2-yl) -1,2,4-thia, diazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4 - {(1R, 2R) -2- [3- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -1,2,4-oxa, diazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-((1R,3R)-3-(3-циклогексил-1,2,4-окса,диазол-5-ил)-2,2-диметилциклопропил)бензолсульфонамида; 4-{(1S,3S)-2,2-диметил-3-[5-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - ((1R, 3R) -3- (3-cyclohexyl-1,2,4-oxa, diazol-5-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl) benzenesulfonamide; 4 - {(1S, 3S) -2,2-dimethyl-3- [5- (propan-2-yl) -1,3-thiazol-2-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-(2-метил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил)бензолсульфонамида;4- (2-methyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl) benzenesulfonamide; 4-{ (1R,2R)-2-[1 -(3 -фторбензил)-1H-пиразол-3 -ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4- {(1R, 2R) -2- [1 - (3-fluorobenzyl) -1H-pyrazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[транс-2-(2-фенил-1,3-оксазол-4-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4- [trans-2- (2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,2R)-2-(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 2R) -2- (2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(1R,2R)-2-[1-(3-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1R, 2R) -2- [1- (3-fluorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-4-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[(1R,2R)-2-(2-фенил-1,3-тиазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 2R) -2- (2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,2R)-2-(2-циклогексил-1,3-оксазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 2R) -2- (2-cyclohexyl-1,3-oxazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(1R,2R)-2-[5-(пиперидин-1-ил)-1,2,4-тиадиазол-3 -ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1R, 2R) -2- [5- (piperidin-1-yl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[транс-2,2-диметил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]фенилсульфамата;4- [trans-2,2-dimethyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] phenyl sulfamate; 4-[(1R,3R)-3-(4,5-дициклопропил-1,3-оксазол-2-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида; 4-[транс-2,2-диметил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]-2-фторбензолсульфонамида; 5-{транс-2,2-диметил-3-[4-(метилсульфонил)фенил]циклопропил}-3-фенил-1,2,4-оксадиазола;4 - [(1R, 3R) -3- (4,5-dicyclopropyl-1,3-oxazol-2-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4- [trans-2,2-dimethyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] -2-fluorobenzenesulfonamide; 5- {trans-2,2-dimethyl-3- [4- (methylsulfonyl) phenyl] cyclopropyl} -3-phenyl-1,2,4-oxadiazole; 4-[транс-3-(5-циклопентилизоксазол-3-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида; 4-{(1S,3S)-3-[2-(3-фторфенил)-1-метил-1H-имидазол-4-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4- [trans-3- (5-cyclopentylisoxazol-3-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4 - {(1S, 3S) -3- [2- (3-fluorophenyl) -1-methyl-1H-imidazol-4-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{транс-2,2-дихлор-3-[3-(3-фторфенил)-1,2,4-окса,диазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамида; 4-{(1R,2R)-2-[5-(пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4- {trans-2,2-dichloro-3- [3- (3-fluorophenyl) -1,2,4-oxa, diazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4 - {(1R, 2R) -2- [5- (piperidin-1-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[транс-2,2-диметил-3 -(3 -фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил] -3 -метилбензолсульфонамида; 4-{(1R,3R)-3-[3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1,2,4-окса,диазол-5-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4- [trans-2,2-dimethyl-3 - (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] -3-methylbenzenesulfonamide; 4 - {(1R, 3R) -3- [3- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -1,2,4-oxa, diazol-5-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-[(1R,3R)-3-{3-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-2,2-диметилциклопропил]бензолсуль(онамида;4 - [(1R, 3R) -3- {3- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesul (onamide; 4-[(1R,3R)-2,2-диметил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,3R)-3-{3-[5-хлор-2-(пропан-2-илокси)фенил]-1,2,4-окса,диазол-5-ил}-2,2-диметилциклопропил|бензолсуль(онамида;4 - [(1R, 3R) -3- {3- [5-chloro-2- (propan-2-yloxy) phenyl] -1,2,4-oxa, diazol-5-yl} -2,2- dimethylcyclopropyl | benzenesul (onamide; 4-[(1S,2S)-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1S, 2S) -2- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(1R,3R)-3-[3-(5-фтор-2-метилфенил)-1,2,4-окса,диазол-5-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1R, 3R) -3- [3- (5-fluoro-2-methylphenyl) -1,2,4-oxa, diazol-5-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1R,3R)-3-[3-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-окса,диазол-5-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1R, 3R) -3- [3- (2,4-difluorophenyl) -1,2,4-oxa, diazol-5-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1S,2S)-2-[3-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1S, 2S) -2- [3- (2,4-difluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[(1S,3S)-2,2-дифтор-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамида; 4-{(1R,3R)-3-[3-(3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - [(1S, 3S) -2,2-difluoro-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4 - {(1R, 3R) -3- [3- (3-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1R,3R)-3-[3-(2,6-дифторфенил)-1,2,4-окса,диазол-5-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1R, 3R) -3- [3- (2,6-difluorophenyl) -1,2,4-oxa, diazol-5-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1R,3R)-3-[3-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1R, 3R) -3- [3- (2-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-[(1R,3R)-2,2-диметил-3-{3-[2-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}циклопропил]бензолсуль(онамида;4 - [(1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- {3- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} cyclopropyl] benzenesul (onamide; 4-{(1R,3R)-3-[3-(3-бромфенил)-1,2,4-окса,диазол-5-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1R, 3R) -3- [3- (3-bromophenyl) -1,2,4-oxa, diazol-5-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1S,2S)-2-[3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1,2,4-окса,диазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамида; 4-{(1R,3R)-2,2-диметил-3-[3-(пропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1S, 2S) -2- [3- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -1,2,4-oxa, diazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4 - {(1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- [3- (propan-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1Р,3Р)-3-|3-(5-(|)торпиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил|-2,2-диметилциклопропил;бензолсуль(онамида;4 - {(1P, 3P) -3- | 3- (5- (|) torpyridin-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl | -2,2-dimethylcyclopropyl; benzenesul (onamide; - 122 035585- 122 035585 4-[(1R,3R)-3-(3-циклобутил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 3R) -3- (3-cyclobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-|(И^)-2-С3-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил|бензолсуль(|юнамида;4- | (U ^) - 2-C3-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl | benzenesul (| unamide; 4-{(И^)-2-[3-(5-(|)торпиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил|циклопропил;бензолсуль(|юнамида;4 - {(U ^) - 2- [3- (5- (|) torpyridin-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl | cyclopropyl; benzenesul (| unamide; 4-{(И^)-2-|3-(2-метилпиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил|циклопропил;бензолсуль(|юнамида;4 - {(I ^) - 2- | 3- (2-methylpyridin-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl | cyclopropyl; benzenesul (| unamide; 4-[(1R,3R)-2,2-диметил-3-{3-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- {3- [5- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(1R,3R)-3-[3-(3,3-дифторциклобутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1R, 3R) -3- [3- (3,3-difluorocyclobutyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-[(1R,3R)-3-(3-циклопентил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 3R) -3- (3-cyclopentyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(1R,3R)-3-[3-(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1R, 3R) -3- [3- (cyclopropylmethyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1R,3R)-2,2-диметил-3-[3-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- [3- (tetrahydrofuran-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1R,3R)-2,2-диметил-3-[3-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- [3- (tetrahydrofuran-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1R,3R)-2,2-диметил-3-[3-(1-фенилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- [3- (1-phenylcyclopropyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1к3К)-3-|3-(5-(|)тор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил|-2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1k3K) -3- | 3- (5- (|) torus-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl | -2, 2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(1R,3R)-2,2-диметил-3-[3-(спиро[3.3]гепт-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- [3- (spiro [3.3] hept-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1R,3R)-3-[3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1R, 3R) -3- [3- (1-acetylpiperidin-4-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-[(1S,3S)-3-(3-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2-дифторциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1S, 3S) -3- (3-tert-butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2,2-difluorocyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1S,3S)-2,2-диметил-3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}циклопропил]бензолсуль(онамида;4 - [(1S, 3S) -2,2-dimethyl-3- {3- [1- (trifluoromethyl) cyclopropyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} cyclopropyl] benzenesul (onamide; 4-[(1S,3S)-3-(3-циклопентил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2-дифторциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1S, 3S) -3- (3-cyclopentyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2,2-difluorocyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(1S,3S)-3-[3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1S, 3S) -3- [3- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-[(1S,3S)-3-{3-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-2,2-диметилциклопропил]бензолсуль(онамида;4 - [(1S, 3S) -3- {3- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesul (onamide; 4-[(1S,3S)-3-{3-[5-хлор-2-(пропан-2-илокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-2,2-диметилциклопропил|бензолсуль(онамида;4 - [(1S, 3S) -3- {3- [5-chloro-2- (propan-2-yloxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -2,2-dimethylcyclopropyl | benzenesul (onamide; 4-|(П,пП)-2,2-диметил-3 -(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4- | (P, p P) -2,2-dimethyl-3 - (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,2R)-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 2R) -2- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,2R)-2-{3-[2-(Ίрифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}циклопропил]бензолсуль(онамида;4 - [(1R, 2R) -2- {3- [2- (Ίfluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} cyclopropyl] benzenesul (onamide; 4-[(1R,2R)-2-{3-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}циклопропил]бензолсуль(онамида;4 - [(1R, 2R) -2- {3- [4-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} cyclopropyl] benzenesul (onamide; 4-[(1R,2R)-2-{3-[5-фтор-2-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}циклопропил]бензолсуль(онамида;4 - [(1R, 2R) -2- {3- [5-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} cyclopropyl] benzenesul (onamide; 4-{(1R,2R)-2-[3-(2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1R, 2R) -2- [3- (2,6-difluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(1R,2R)-2-[3-(3-бромфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1R, 2R) -2- [3- (3-bromophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(1R,2R)-2-[3-(2-фтор-6-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1R, 2R) -2- [3- (2-fluoro-6-methylphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(1S,3S)-3-[3-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1S, 3S) -3- [3- (2,4-difluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1R,2R)-2-[3-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1R, 2R) -2- [3- (2,4-difluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(1R,2R)-2-[3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1R, 2R) -2- [3- (4-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(1R,2R)-2-[3-(2,3-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1R, 2R) -2- [3- (2,3-difluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(1R,2R)-2-[3-(2,5-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1R, 2R) -2- [3- (2,5-difluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(1R,2R)-2-[3-(2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1R, 2R) -2- [3- (2-methylphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(1R,2R)-2-[3-(3-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1R, 2R) -2- [3- (3-methylphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(1R,2R)-2-[3-(4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1R, 2R) -2- [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(1R,2R)-2-[3-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1R, 2R) -2- [3- (2-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[(1R,3R)-2,2-дифтор-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 3R) -2,2-difluoro-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(1R,3R)-2,2-дифтор-3-[3-(пропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1R, 3R) -2,2-difluoro-3- [3- (propan-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-[(1S,3S)-2,2-диметил-3-{3-[4-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}циклопропил|бензолсуль(онамида;4 - [(1S, 3S) -2,2-dimethyl-3- {3- [4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} cyclopropyl | benzenesul (onamide ; 4-[(1S,3S)-3-(3-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1S, 3S) -3- (3-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(И,пП)-2,2-диметил-3-|3-(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил|циклопропил;бензолсуль(онамида;4 - {(I, p P) -2,2-dimethyl-3- | 3- (pyridin-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl | cyclopropyl; benzenesul (onamide; - 123 035585- 123 035585 4-{(И,п0)-2,2-диметил-3-[3-(пропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил|циклопропил;бензолсульфонамида;4 - {(I, p 0) -2,2-dimethyl-3- [3- (propan-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl | cyclopropyl; benzenesulfonamide; 4-{(1S,3S)-3-[3 -(5-фторпиридин-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] -2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1S, 3S) -3- [3 - (5-fluoropyridin-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[(И,п0)-3-(3-циклобутил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2-диметилциклопропил|бензолсуль(|юнамида;4 - [(I, n 0) -3- (3-cyclobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl | benzenesul (| unamide; 4-[(1R,2R)-2-(3-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 2R) -2- (3-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(И,п0)-3-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2-диметилциклопропил|бензолсуль(|юнамида;4 - [(I, n 0) -3- (3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl | benzenesul (| unamide; 4-[(И,п0)-3-(3-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2-диметилциклопропил|бензолсуль(|юнамида;4 - [(I, n 0) -3- (3-tert-butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl | benzenesul (| unamide; 4-{(1Ю2К)-2-[3-(пропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил|циклопропил;бензолсуль(|юнамида;4 - {(1Su2K) -2- [3- (propan-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl | cyclopropyl; benzenesul (| unamide; 4-{(1R,2R)-2-[3-(5-фторпиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1R, 2R) -2- [3- (5-fluoropyridin-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[(1 S,3S)-2,2-диметил-3 -(3 -метил-1,2,4-окса,диазол-5-ил)циклопропил] бензолсульфонамида;4 - [(1 S, 3S) -2,2-dimethyl-3 - (3-methyl-1,2,4-oxa, diazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(1S,3S)-2,2-диметил-3-[3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1S, 3S) -2,2-dimethyl-3- [3- (2,2,2-trifluoroethyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1S,3S)-2,2-диметил-3-[3-(2-метилпиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1S, 3S) -2,2-dimethyl-3- [3- (2-methylpyridin-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1R,2R)-2-[3-(2-метилпиридин-3-ил)-1,2,4-окса,диазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1R, 2R) -2- [3- (2-methylpyridin-3-yl) -1,2,4-oxa, diazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[(1S,3S)-2,2-диметил-3-{3-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2,4-окса,диазол-5-ил}циклопропил]бензолсуль(онамида;4 - [(1S, 3S) -2,2-dimethyl-3- {3- [5- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,2,4-oxa, diazol-5-yl} cyclopropyl] benzenesul (onamida; 4-{(1S,3S)-3-[3-(3,3-дифторциклобутил)-1,2,4-окса,диазол-5-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1S, 3S) -3- [3- (3,3-difluorocyclobutyl) -1,2,4-oxa, diazol-5-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1R,2R)-2-[3-(3,3-дифторциклобутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1R, 2R) -2- [3- (3,3-difluorocyclobutyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[(1S,3S)-3-(3-циклопентил-1,2,4-окса,диазол-5-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1S, 3S) -3- (3-cyclopentyl-1,2,4-oxa, diazol-5-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,2R)-2-(3-циклопентил-1,2,4-окса,диазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 2R) -2- (3-cyclopentyl-1,2,4-oxa, diazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,2R)-2-{3-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}циклопропил]бензолсуль(онамида;4 - [(1R, 2R) -2- {3- [5- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} cyclopropyl] benzenesul (onamide; 4-{(1R,2R)-2-[3-(1-фенилциклопропил)-1,2,4-окса,диазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1R, 2R) -2- [3- (1-phenylcyclopropyl) -1,2,4-oxa, diazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(1R,2R)-2-[3-(2-циклопропилпиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1R, 2R) -2- [3- (2-cyclopropylpyridin-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-[(1R,2R)-2-{3-[4-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}циклопропил]бензолсуль(онамида;4 - [(1R, 2R) -2- {3- [4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} cyclopropyl] benzenesul (onamide; 4-{(1R,2R)-2-[3-(2,4-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1R, 2R) -2- [3- (2,4-difluorobenzyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(1S,3S)-3-[3-(циклопропилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1S, 3S) -3- [3- (cyclopropylmethyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1R,2R)-2-[3-(циклопропилметил)-1,2,4-окса,диазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1R, 2R) -2- [3- (cyclopropylmethyl) -1,2,4-oxa, diazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[(1S,3S)-2,2-диметил-3-{3-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}циклопропил]бензолсуль(онамида;4 - [(1S, 3S) -2,2-dimethyl-3- {3- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} cyclopropyl] benzenesul (onamide ; 4-[(1S,3S)-2,2-диметил-3-{3-[2-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}циклопропил]бензолсуль(онамида;4 - [(1S, 3S) -2,2-dimethyl-3- {3- [2- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} cyclopropyl] benzenesul (onamide ; 4-{(1R,2R)-2-[3-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-1,2,4-окса,диазол-5-ил]циклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1R, 2R) -2- [3- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -1,2,4-oxa, diazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1S,3S)-3-[3-(2-гидроксициклогексил)-1,2,4-окса,диазол-5-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1S, 3S) -3- [3- (2-hydroxycyclohexyl) -1,2,4-oxa, diazol-5-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-[(1S,3S)-2,2-диметил-3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]-1,2,4-окса,диазол-5-ил}циклопропил]бензолсуль(онамида;4 - [(1S, 3S) -2,2-dimethyl-3- {3- [1- (trifluoromethyl) cyclopropyl] -1,2,4-oxa, diazol-5-yl} cyclopropyl] benzenesul (onamide; 4-{(1S,3S)-2,2-диметил-3-[3-(1-метилциклогексил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1S, 3S) -2,2-dimethyl-3- [3- (1-methylcyclohexyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1R,3R)-2,2-дифтор-3-[3-(2-фторпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1R, 3R) -2,2-difluoro-3- [3- (2-fluoropropan-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{транс-2-[3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1,2,4-окса,диазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4- {trans-2- [3- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -1,2,4-oxa, diazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{транс-3-[3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1,2,4-окса,диазол-5-ил]-2,2-дифторциклопропил}бензолсуль(онамида;4- {trans-3- [3- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -1,2,4-oxa, diazol-5-yl] -2,2-difluorocyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{2-[3-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-метилциклопропил}бензолсульфонамида;4- {2- [3- (2,4-difluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2-methylcyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{2-[3-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1-метилциклопропил}бензолсульфонамида;4- {2- [3- (2,4-difluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -1-methylcyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(1R,3R)-3-[5-(2,6-дифторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1R, 3R) -3- [5- (2,6-difluorophenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-[(1R,3R)-3-{5-[5-фтор-2-(трифторметил)фенил]-1,3,4-окса,диазол-2-ил}-2,2-диметилциклопропил]бензолсуль(онамида;4 - [(1R, 3R) -3- {5- [5-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3,4-oxa, diazol-2-yl} -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesul ( onamide; 4-[(1R,3R)-3-{5-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-1,3,4-окса,диазол-2-ил}-2,2-диметилциклопропил]бензолсуль(онамида;4 - [(1R, 3R) -3- {5- [2-fluoro-6- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3,4-oxa, diazol-2-yl} -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesul ( onamide; 4-[(1R,3R)-2,2-диметил-3-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- (5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,3R)-2,2-диметил-3-(5-фенил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- (5-phenyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(1R,3R)-3-[5-(2-циклопропилпиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,2-диметилциклопропил}- 124 035585 бензолсульфонамида;4 - {(1R, 3R) -3- [5- (2-cyclopropylpyridin-3-yl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} 124,035585 benzenesulfonamide; 4-[(1R,3R)-3-(5-циклогексил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 3R) -3- (5-cyclohexyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1S,3S)-2,2-gnMeTn.i-3 -(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1S, 3S) -2,2-gnMeTn.i-3 - (5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(ИЮ)-2,2-диметил-3-{5-[3-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(IU) -2,2-dimethyl-3- {5- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(ИЮ)-3-[5-(3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(IU) -3- [5- (3-fluorophenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[(ИЮ)-2,2-диметил-3-{5-[2-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(IU) -2,2-dimethyl-3- {5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(ИЮ)-3-[5-(2,6-дифторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(IU) -3- [5- (2,6-difluorophenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[(ИЮ)-3-{5-[5-фтор-2-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(IU) -3- {5- [5-fluoro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(ИЮ)-2,2-диметил-3 -(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(IU) -2,2-dimethyl-3 - (5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(ИЮ)-3-[5-(2,4-дифторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(IU) -3- [5- (2,4-difluorophenyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(ИЮ)-2,2-диметил-3-[5-(пропан-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(IIO) -2,2-dimethyl-3- [5- (propan-2-yl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[(ИЮ)-3-(5-циклопентил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(IU) -3- (5-cyclopentyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(ИЮ)-3-[5-(циклопропилметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(IU) -3- [5- (cyclopropylmethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(ИЮ)-3-[5-(2-циклопропилпиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(IU) -3- [5- (2-cyclopropylpyridin-3-yl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[(ИЮ)-3-(5-циклогексил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(IU) -3- (5-cyclohexyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(ИЮ)-3-(5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(IU) -3- (5-cyclopentyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(ИЮ)-3-(5-циклопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(IU) -3- (5-cyclopropyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,2R)-2-(5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклоnроnил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 2R) -2- (5-cyclopentyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) cyclonronyl] benzenesulfonamide; 4-[(ИЮ)-3-{5-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(IU) -3- {5- [2-fluoro-6- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(ИЮ)-2,2-диметил-3 -(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(IU) -2,2-dimethyl-3 - (5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(ИЮ)-3-[5-(2-хлор-4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(IU) -3- [5- (2-chloro-4-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(ИЮ)-2,2-диметил-3-[5-(2,4,6-трифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(IIO) -2,2-dimethyl-3- [5- (2,4,6-trifluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[(ИЮ)-3-{5-[4-фтор-3-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(IU) -3- {5- [4-fluoro-3- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(ИЮ)-3-[5-(3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(IU) -3- [5- (3-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(ИЮ)-3-[5-(2-фтор-6-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(IU) -3- [5- (2-fluoro-6-methylphenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[(ИЮ)-3-{5-[2-фтор-5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(IU) -3- {5- [2-fluoro-5- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} - 2,2 dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(ИЮ)-3-[5-(2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(IU) -3- [5- (2,6-difluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(ИЮ)-3-[5-(3-циклопропилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(IU) -3- [5- (3-cyclopropylphenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(ИЮ)-2,2-диметил-3-[5-(2,3,5-трифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(IIO) -2,2-dimethyl-3- [5- (2,3,5-trifluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(ИЮ)-3-[5-(4-этинилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(IU) -3- [5- (4-ethynylphenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(ИЮ)-3-[5-(4-цианофенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(IU) -3- [5- (4-cyanophenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[(ИЮ)-2,2-диметил-3-{5-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил}циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(IIO) -2,2-dimethyl-3- {5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(ИЮ)-2,2-диметил-3-{5-[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(IU) -2,2-dimethyl-3- {5- [3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} cyclopropyl] benzenesulfonamide ; 4-{(т^)-2-[5-(3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(t ^) - 2- [5- (3-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(ИЮ)-3-[5-(2,4-дифторбензил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(IU) -3- [5- (2,4-difluorobenzyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[(ИЮ)-3-{5-[1-(3-хлорфенокси)этил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(IU) -3- {5- [1- (3-chlorophenoxy) ethyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(1S,3S)-3-[5-(5-фтор-2,3-guгuдро-1H-uнден-1-uл)-1,2,4-оксадиазол-3-uл]-2,2-guметuлцukло- 125 035585 пропил}бензолсульфонамида;4 - {(1S, 3S) -3- [5- (5-fluoro-2,3-guguyro-1H-undene-1-ul) -1,2,4-oxadiazol-3-ul] -2.2 -gumethulo-125 035585 propyl} benzenesulfonamide; 4-|(и,п^)-3-{5-|1-(2,5-ди(|)тор(|)енил)циклобутил|-1,2,4-оксадиазол-3-ил;-2,2-диметилцик.топропил]бензолсульфонамида;4- | (u, n ^) - 3- {5- | 1- (2,5-di (|) torus (|) enyl) cyclobutyl | -1,2,4-oxadiazol-3-yl; -2 , 2-dimethylcyc. Topropyl] benzenesulfonamide; 4-|(и^)-3-{5-|(5-хлор-2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-ил)метил|-1,2,4-оксадиазол-3-ил;-2,2диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4- | (u ^) - 3- {5- | (5-chloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3 (2Н) -yl) methyl | -1,2,4-oxadiazol-3-yl -2,2dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(и,п^)-2,2-диметил-3-|5-(1,3-тиазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил|циклопропил;бензолсуль(онамида;4 - {(u, n ^) - 2,2-dimethyl-3- | 5- (1,3-thiazol-4-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl | cyclopropyl; benzenesul (onamide ; 4-{(1S,3S)-2,2-диметил-3-[5-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]циклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1S, 3S) -2,2-dimethyl-3- [5- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1S,3S)-3-[5-(2-циклопропил-1H-имидазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1S, 3S) -3- [5- (2-cyclopropyl-1H-imidazol-4-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(1S,3S)-3-[5-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1S, 3S) -3- [5- (1-cyclopropylpiperidin-4-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1S,3S)-2,2-диметил-3-[5-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]циклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1S, 3S) -2,2-dimethyl-3- [5- (1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesul ( onamide; 4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(1H-имидазол-1-ил)этил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2,2-диметилциклопропил]бензолсуль(онамида;4 - [(1S, 3S) -3- {5- [1- (1H-imidazol-1-yl) ethyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesul ( onamide; 4-[(1S,3S)-2,2-диметил-3-{5-[1-(пиразин-2-ил)циклопропил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}циклопропил]бензолсуль(онамида;4 - [(1S, 3S) -2,2-dimethyl-3- {5- [1- (pyrazin-2-yl) cyclopropyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} cyclopropyl] benzenesul (onamide ; 4-[(1S,3S)-2,2-диметил-3-{5-[4-(трифторметил)хинолин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}циклопропил]бензолсуль(онамида;4 - [(1S, 3S) -2,2-dimethyl-3- {5- [4- (trifluoromethyl) quinolin-2-yl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} cyclopropyl] benzenesul (onamide ; 4-[(1S,3S)-3-{5-[6-(2-фторэтокси)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2,2-диметилциклопропил]бензолсуль(онамида;4 - [(1S, 3S) -3- {5- [6- (2-fluoroethoxy) pyridin-3-yl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesul ( onamide; 4-{(1S,3S)-2,2-диметил-3-[5-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]циклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1S, 3S) -2,2-dimethyl-3- [5- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1S,3S)-3-[5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1S, 3S) -3- [5- (1,1-difluoroethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-[(1S,3S)-3-{5-[4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2,2-диметилциклопропил|бензолсуль(онамида;4 - [(1S, 3S) -3- {5- [4- (4-fluorophenyl) -1H-imidazol-2-yl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -2,2-dimethylcyclopropyl | benzenesul (onamide; 4-[(1S,3S)-2,2-диметил-3-(5-{2-[(2,2,2-трифторэтил)сульфанил]-1,3-оксазол-5-ил}-1,2,4-оксадиазол3-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1S, 3S) -2,2-dimethyl-3- (5- {2 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfanyl] -1,3-oxazol-5-yl} -1,2 , 4-oxadiazol-3-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1S,3S)-2,2-диметил-3-{5-[3-(трифторметил)пиридин-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}циклопропил]бензолсуль(онамида;4 - [(1S, 3S) -2,2-dimethyl-3- {5- [3- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} cyclopropyl] benzenesul (onamide ; 4-[(1S,3S)-2,2-диметил-3-{5-[4-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}циклопропил]бензолсуль(онамида;4 - [(1S, 3S) -2,2-dimethyl-3- {5- [4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} cyclopropyl] benzenesul (onamide ; 4-[(1S,3S)-2,2-диметил-3-{5-[2-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}циклопропил]бензолсуль(онамида;4 - [(1S, 3S) -2,2-dimethyl-3- {5- [2- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} cyclopropyl] benzenesul (onamide ; 4-{(1S,3S)-2,2-диметил-3-[5-(4H-тиено[3,2-b]пиррол-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]циклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1S, 3S) -2,2-dimethyl-3- [5- (4H-thieno [3,2-b] pyrrol-5-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(циклопропилкарбонил)азетидин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2,2-диметилциклопропил|бензолсуль(онамида;4 - [(1S, 3S) -3- {5- [1- (cyclopropylcarbonyl) azetidin-3-yl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -2,2-dimethylcyclopropyl | benzenesul (onamide; 4-{(1S,3S)-3-[5-(2-циклопентил-1-оксооктагидроциклопента[c]пиррол-5-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1S, 3S) -3- [5- (2-cyclopentyl-1-oxooctahydrocyclopenta [c] pyrrol-5-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] 2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[(1S,3S)-3-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1S, 3S) -3- (5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1S,3S)-3-(5-циклопентил-1,2,4-окса,диазол-3-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1S, 3S) -3- (5-cyclopentyl-1,2,4-oxa, diazol-3-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(1S,3S)-2,2-диметил-3-[5-(спиро[2.5]окт-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]циклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1S, 3S) -2,2-dimethyl-3- [5- (spiro [2.5] oct-4-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1S,3S)-2,2-диметил-3-[5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]циклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1S, 3S) -2,2-dimethyl-3- [5- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesul ( onamide; 4-{(1S,3S)-3-[5-(4-гидроксициклогексил)-1,2,4-окса,диазол-3-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1S, 3S) -3- [5- (4-hydroxycyclohexyl) -1,2,4-oxa, diazol-3-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1S,3S)-3-[5-(3-гидроксициклобутил)-1,2,4-окса,диазол-3-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1S, 3S) -3- [5- (3-hydroxycyclobutyl) -1,2,4-oxa, diazol-3-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1S,3S)-2,2-диметил-3-[5-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-8-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил] циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1S, 3S) -2,2-dimethyl-3- [5- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8-yl) -1,2,4- oxadiazole-3yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(1S,3S)-3-[5-(2-гидрокси-1,3-бензотиазол-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1S, 3S) -3- [5- (2-hydroxy-1,3-benzothiazol-6-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide ; 4-{(1R,3R)-3-[5-(2-циклопропилэтил)-1,2,4-окса,диазол-3-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1R, 3R) -3- [5- (2-cyclopropylethyl) -1,2,4-oxa, diazol-3-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-[(1R,2R)-2-(5-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 2R) -2- (5-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,2R)-2-{5-[1-(Ίрифторметил)циклопропил]-1,2,4-окса,диазол-3-ил}циклопропил]бензолсуль(онамида;4 - [(1R, 2R) -2- {5- [1- (Ίfluoromethyl) cyclopropyl] -1,2,4-oxa, diazol-3-yl} cyclopropyl] benzenesul (onamide; - 126 035585- 126 035585 4-{(1R,2R)-2-[5-(5-фторпиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1R, 2R) -2- [5- (5-fluoropyridin-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(1К,3К)-3-|4-(2-(|)тор(|)енил)-1,3-оксазол-2-ил|-2,2-диметилцик.топропил;бензолсуль(|юнамида;4 - {(1K, 3K) -3- | 4- (2- (|) torus (|) enyl) -1,3-oxazol-2-yl | -2,2-dimethylcyc .topropyl; benzenesul (| unamide ; 4-{(1К,3К)-3-|4-(2,4-ди(|)тор(|)енил)-1,3-оксазол-2-ил|-2,2-диметилциклопропил;бензолсульфонамида;4 - {(1K, 3K) -3- | 4- (2,4-di (|) torus (|) enyl) -1,3-oxazol-2-yl | -2,2-dimethylcyclopropyl; benzenesulfonamide; 4-{(1R,3R)-3-[4-(2,5-дифторфенил)-1,3-оксазол-2-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1R, 3R) -3- [4- (2,5-difluorophenyl) -1,3-oxazol-2-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-[(1R,3R)-3-(4-трет-бутил-1,3-оксазол-2-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 3R) -3- (4-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,3R)-3-(4-циклопропил-1,3-оксазол-2-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 3R) -3- (4-cyclopropyl-1,3-oxazol-2-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1S,2S)-2-(4-фенил-1,3-оксазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1S, 2S) -2- (4-phenyl-1,3-oxazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(1S,2S)-2-[4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1S, 2S) -2- [4- (3-fluorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[(1R,3R)-3-(4-циклопентил-1,3-оксазол-2-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 3R) -3- (4-cyclopentyl-1,3-oxazol-2-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,3R)-3-(5-циклопентил-1,3-тиазол-2-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 3R) -3- (5-cyclopentyl-1,3-thiazol-2-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(1S,2S)-2-[5-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1S, 2S) -2- [5- (3-fluorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[(1S,3S)-3-(5-циклопентил-1,3-оксазол-2-ил)-2,2-дифторциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1S, 3S) -3- (5-cyclopentyl-1,3-oxazol-2-yl) -2,2-difluorocyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(1S,3S)-3-[4-(2-фторфенил)-1,3-оксазол-2-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1S, 3S) -3- [4- (2-fluorophenyl) -1,3-oxazol-2-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(1S,3S)-3-[4-(2,5-дифторфенил)-1,3-оксазол-2-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1S, 3S) -3- [4- (2,5-difluorophenyl) -1,3-oxazol-2-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1S,3S)-3-[4-(2,4-дифторфенил)-1,3-оксазол-2-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1S, 3S) -3- [4- (2,4-difluorophenyl) -1,3-oxazol-2-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-[(1R,2R)-2-(5-трет-бутил-1,3-оксазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 2R) -2- (5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,2R)-2-(5-циклопропил- 1,3-оксазол-2-ил)циклопропил] бензолсуль(онамида;4 - [(1R, 2R) -2- (5-cyclopropyl-1,3-oxazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesul (onamide; 4-[(1R,2R)-2-(4-этил-1,3-оксазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 2R) -2- (4-ethyl-1,3-oxazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1S,3S)-3-(4-трет-бутил-1,3-оксазол-2-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1S, 3S) -3- (4-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1S,3S)-3-(4-этил-1,3-оксазол-2-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1S, 3S) -3- (4-ethyl-1,3-oxazol-2-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,2R)-2-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 2R) -2- (4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(1S,3S)-3-[4-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1S, 3S) -3- [4- (3-fluorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-{(1S,3S)-2,2-диметил-3-[4-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-2-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1S, 3S) -2,2-dimethyl-3- [4- (propan-2-yl) -1,3-thiazol-2-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[(1R,2R)-2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 2R) -2- (4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,3R)-3-(5-циклопентил-1,3-оксазол-2-ил)-2,2-дифторциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 3R) -3- (5-cyclopentyl-1,3-oxazol-2-yl) -2,2-difluorocyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1S,3S)-3-(5-циклопентил-1,3-оксазол-2-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1S, 3S) -3- (5-cyclopentyl-1,3-oxazol-2-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,2R)-2-(5-циклопентил-1,3-тиазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 2R) -2- (5-cyclopentyl-1,3-thiazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1S,3S)-3-(5-циклопентил-1,3-тиазол-2-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1S, 3S) -3- (5-cyclopentyl-1,3-thiazol-2-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1S,3S)-3-(4-циклопентил-1,3-оксазол-2-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1S, 3S) -3- (4-cyclopentyl-1,3-oxazol-2-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(1R,2R)-2-[5-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1R, 2R) -2- [5- (3-fluorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[(1R,2R)-2-(4-циклопентил-1,3-оксазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 2R) -2- (4-cyclopentyl-1,3-oxazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,3S)-3-(4-циклогексил-1,3-тиазол-2-ил)-2,2-дифторциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 3S) -3- (4-cyclohexyl-1,3-thiazol-2-yl) -2,2-difluorocyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-|(И,п>)-2,2-диметил-3 -(2-фенил-1,3-оксазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4- | (U, n >) - 2,2-dimethyl-3 - (2-phenyl-1,3-oxazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1S,2S)-2-(2-фенил-1,3-оксазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1S, 2S) -2- (2-phenyl-1,3-oxazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,2R)-2-(2-фенил-1,3-оксазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 2R) -2- (2-phenyl-1,3-oxazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1 S,3S)-2,2-диметил-3 -(3 -(енилизоксазол-5 -ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1 S, 3S) -2,2-dimethyl-3 - (3 - (enylisoxazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(1R,3R)-3-[1-(3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1R, 3R) -3- [1- (3-fluorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-4-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-{(1S,3S)-3-[1-(3-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1S, 3S) -3- [1- (3-fluorophenyl) -1H-1,2,3-triazol-4-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-|(И,п>)-2,2-диметил-3 -(1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4- | (U, n >) - 2,2-dimethyl-3 - (1-phenyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,3R)-3-(1-циклопентил-1H-пиразол-4-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 3R) -3- (1-cyclopentyl-1H-pyrazol-4-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,3R)-3-(5-этокси-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 3R) -3- (5-ethoxy-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(1R,2R)-2-[5-(3-фторфенил)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4 - {(1R, 2R) -2- [5- (3-fluorophenyl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[(1R,2R)-2-(5-циклогексил-1,2,4-тиадиазол-3-ил)циклопропил]бензолсульфонами,да;4 - [(1R, 2R) -2- (5-cyclohexyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl) cyclopropyl] benzenesulfones, yes; 4-{(1S,3S)-2,2-дифтор-3-[5-(пиперидин-1-ил)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]циклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1S, 3S) -2,2-difluoro-3- [5- (piperidin-1-yl) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-[(1S,3S)-2,2-дифтор-3-(5-фенил-1,2,4-тиадиазол-3-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1S, 3S) -2,2-difluoro-3- (5-phenyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,2R)-2-(2-циклопентил-1,3-тиазол-4-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 2R) -2- (2-cyclopentyl-1,3-thiazol-4-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1S,3S)-3-(2-циклопентил-1,3-тиазол-4-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1S, 3S) -3- (2-cyclopentyl-1,3-thiazol-4-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,3R)-3-(5-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2,2-диметилциклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 3R) -3- (5-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -2,2-dimethylcyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[(1R,3R)-2,2-диметил-3-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- (5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-{(1R,3R)-3-[5-(3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1R, 3R) -3- [5- (3-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesul (onamide; 4-[(1R,3R)-2,2-диметил-3-{5-[1-(трифторметил)циклопропил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}циклопропил]бензолсуль(онамида;4 - [(1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- {5- [1- (trifluoromethyl) cyclopropyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} cyclopropyl] benzenesul (onamide; 4-{(1R,3R)-2,2-диметил-3-[5-(пиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]циклопропил}бензолсуль(онамида;4 - {(1R, 3R) -2,2-dimethyl-3- [5- (piperidin-1-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] cyclopropyl} benzenesul (onamide; - 127 035585- 127 035585 4-[(1R,2R)-2-(2-циклопентил-1,3-оксазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1R, 2R) -2- (2-cyclopentyl-1,3-oxazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[( 1 S,2S)-2-(2-фенил-1,3-тиазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4 - [(1 S, 2S) -2- (2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[транс-2,2-дифтор-3-(5-фенил-1,3-оксазол-2-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4- [trans-2,2-difluoro-3- (5-phenyl-1,3-oxazol-2-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[2-метил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамида;4- [2-methyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4-[транс-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)спиро[2.4]гепт-1-ил]бензолсульфонамида;4- [trans-2- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) spiro [2.4] hept-1-yl] benzenesulfonamide; 4-{транс-2-[3-(3-фторфенил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил]циклопропил}бензолсульфонамида;4- {trans-2- [3- (3-fluorophenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl] cyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[транс-2,2-дихлор-3-(3-циклопентил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамида; 4-{транс-3-[5-(3-фторфенил)изоксазол-3-ил]-2,2-диметилциклопропил}бензолсульфонамида;4- [trans-2,2-dichloro-3- (3-cyclopentyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide; 4- {trans-3- [5- (3-fluorophenyl) isoxazol-3-yl] -2,2-dimethylcyclopropyl} benzenesulfonamide; 4-[транс-2,2-диметил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]-3-фторбензолсульфонамида; 4-[транс-2,2-диметил-3-(3 - фенил-1,2,4-оксадиазол- 5 -ил)циклопропил] -2-метилбензолсульфонамида;4- [trans-2,2-dimethyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] -3-fluorobenzenesulfonamide; 4- [trans-2,2-dimethyl-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] -2-methylbenzenesulfonamide; 4-[транс-2,2-дихлор-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]бензолсульфонамида, или его фармацевтически приемлемая соль.4- [trans-2,2-dichloro-3- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclopropyl] benzenesulfonamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 8. Фармацевтическая композиция, имеющая свойство позитивного аллостерического модулятора α7 nAChR, содержащая (i) фармацевтически приемлемый носитель и (ii) соединение по любому из пп. 1 -7 или его фармацевтически приемлемую соль.8. A pharmaceutical composition having the property of a positive allosteric modulator α7 nAChR, containing (i) a pharmaceutically acceptable carrier and (ii) a compound according to any one of claims. 1-7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, дополнительно содержащая второй терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из ингибиторов ацетилхолинэстеразы; антагонистов NMDA-рецепторов; антипсихотиков; ингибиторов MAO-B и леводопы.9. The pharmaceutical composition according to claim 8, further comprising a second therapeutic agent selected from the group consisting of acetylcholinesterase inhibitors; antagonists of NMDA receptors; antipsychotics; MAO-B inhibitors and levodopa. 10. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения пациента с когнитивными нарушениями, связанными с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и шизофренией.10. Use of a compound according to any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of a patient with cognitive impairment associated with Alzheimer's disease, Parkinson's disease and schizophrenia. 11. Соединение, представляющее собой11. The connection, which is Me Me сТЪ FMe Me сТЪ F 12. Фармацевтически приемлемая соль соединения, представляющего собой12. A pharmaceutically acceptable salt of a compound Me MeMe me 13. Фармацевтическая композиция, имеющая свойство позитивного аллостерического модулятора α7 nAChR, содержащая (i) фармацевтически приемлемый носитель и (ii) соединение по п.11.13. A pharmaceutical composition having the property of a positive allosteric α7 nAChR modulator, comprising (i) a pharmaceutically acceptable carrier and (ii) a compound according to claim 11. 14. Фармацевтическая композиция, имеющая свойство позитивного аллостерического модулятора α7 nAChR, содержащая (i) фармацевтически приемлемый носитель и (ii) фармацевтически приемлемую соль по п.12.14. A pharmaceutical composition having the property of a positive allosteric α7 nAChR modulator, comprising (i) a pharmaceutically acceptable carrier and (ii) a pharmaceutically acceptable salt according to claim 12. 15. Применение соединения по п.11 для лечения пациента с деменцией альцгеймеровского типа легкой до умеренной степени выраженности.15. Use of a compound according to claim 11 for treating a patient with mild to moderate Alzheimer's type dementia. 16. Соединение, представляющее собой16. The compound is Me MeMe me 17. Фармацевтически приемлемая соль соединения, представляющего собой17. A pharmaceutically acceptable salt of a compound Me. MeMe. Me 18. Фармацевтическая композиция, имеющая свойство позитивного аллостерического модулятора α7 nAChR, содержащая (i) фармацевтически приемлемый носитель и (ii) соединение по п.16.18. A pharmaceutical composition having the property of a positive allosteric α7 nAChR modulator, comprising (i) a pharmaceutically acceptable carrier and (ii) a compound according to claim 16. 19. Фармацевтическая композиция, имеющая свойство позитивного аллостерического модулятора α7 nAChR, содержащая (i) фармацевтически приемлемый носитель и (ii) фармацевтически приемлемую соль по п.17.19. A pharmaceutical composition having the property of a positive allosteric α7 nAChR modulator, comprising (i) a pharmaceutically acceptable carrier and (ii) a pharmaceutically acceptable salt according to claim 17. 20. Применение соединения по п.16 для лечения пациента с деменцией альцгеймеровского типа легкой до умеренной степени выраженности.20. Use of a compound according to claim 16 for treating a patient with mild to moderate Alzheimer's type dementia. 21. Соединение, представляющее собой21. The connection, which is - 128 035585- 128 035585 22. Фармацевтически приемлемая соль соединения, представляющего собой22. A pharmaceutically acceptable salt of a compound that is 23. Фармацевтическая композиция, имеющая свойство позитивного аллостерического модулятора α7 nAChR, содержащая (i) фармацевтически приемлемый носитель и (ii) соединение по п.21.23. A pharmaceutical composition having the property of a positive allosteric α7 nAChR modulator, comprising (i) a pharmaceutically acceptable carrier and (ii) a compound according to claim 21. 24. Фармацевтическая композиция, имеющая свойство позитивного аллостерического модулятора α7 nAChR, содержащая (i) фармацевтически приемлемый носитель и (ii) фармацевтически приемлемую соль по п.22.24. A pharmaceutical composition having the property of a positive allosteric α7 nAChR modulator, comprising (i) a pharmaceutically acceptable carrier and (ii) a pharmaceutically acceptable salt according to claim 22. 25. Применение соединения по п.21 для лечения пациента с деменцией альцгеймеровского типа легкой до умеренной степени выраженности.25. Use of a compound according to claim 21 for treating a patient with mild to moderate Alzheimer's type dementia. 26. Соединение, представляющее собой26. The compound, which is 27. Фармацевтически приемлемая соль соединения, представляющего собой27. A pharmaceutically acceptable salt of a compound 28. Фармацевтическая композиция, имеющая свойство позитивного аллостерического модулятора α7 nAChR, содержащая (i) фармацевтически приемлемый носитель и (ii) соединение по п.26.28. A pharmaceutical composition having the property of a positive allosteric α7 nAChR modulator, comprising (i) a pharmaceutically acceptable carrier and (ii) a compound according to claim 26. 29. Фармацевтическая композиция, имеющая свойство позитивного аллостерического модулятора α7 nAChR, содержащая (i) фармацевтически приемлемый носитель и (ii) фармацевтически приемлемую соль по п.27.29. A pharmaceutical composition having the property of a positive allosteric α7 nAChR modulator, comprising (i) a pharmaceutically acceptable carrier and (ii) a pharmaceutically acceptable salt according to claim 27. 30. Применение соединения по п.26 для лечения пациента с деменцией альцгеймеровского типа легкой до умеренной степени выраженности.30. Use of a compound according to claim 26 for treating a patient with mild to moderate Alzheimer's dementia. 31. Соединение, представляющее собой Me Ме f Г *А η2ν ο-Ν ζ г-7 31. Compound representing Me Me f G * A η 2 ν ο- Ν ζ g- 7 32. Фармацевтически приемлемая соль соединения, представляющего собой Me Ме32. Pharmaceutically acceptable salt of a compound representing Me Me 33. Фармацевтическая композиция, имеющая свойство позитивного аллостерического модулятора α7 nAChR, содержащая (i) фармацевтически приемлемый носитель и (ii) соединение по п.31.33. A pharmaceutical composition having the property of a positive allosteric α7 nAChR modulator, comprising (i) a pharmaceutically acceptable carrier and (ii) a compound according to claim 31. 34. Фармацевтическая композиция, имеющая свойство позитивного аллостерического модулятора α7 nAChR, содержащая (i) фармацевтически приемлемый носитель и (ii) фармацевтически приемлемую соль по п.32.34. A pharmaceutical composition having the property of a positive allosteric α7 nAChR modulator, comprising (i) a pharmaceutically acceptable carrier and (ii) a pharmaceutically acceptable salt according to claim 32. 35. Применение соединения по п.31 для лечения пациента с деменцией альцгеймеровского типа легкой до умеренной степени выраженности.35. Use of a compound according to claim 31 for treating a patient with mild to moderate Alzheimer's type dementia. 36. Соединение, представляющее собой36. The compound, which is - 129 035585- 129 035585 37. Фармацевтически приемлемая соль соединения, представляющего собой37. A pharmaceutically acceptable salt of a compound that is FF 38. Фармацевтическая композиция, имеющая свойство позитивного аллостерического модулятора α7 nAChR, содержащая (i) фармацевтически приемлемый носитель и (ii) соединение по п.36.38. A pharmaceutical composition having the property of a positive allosteric α7 nAChR modulator, comprising (i) a pharmaceutically acceptable carrier and (ii) a compound according to claim 36. 39. Фармацевтическая композиция, имеющая свойство позитивного аллостерического модулятора α7 nAChR, содержащая (i) фармацевтически приемлемый носитель и (ii) фармацевтически приемлемую соль по п.37.39. A pharmaceutical composition having the property of a positive allosteric α7 nAChR modulator, comprising (i) a pharmaceutically acceptable carrier and (ii) a pharmaceutically acceptable salt according to claim 37. 40. Применение соединения по п.36 для лечения пациента с деменцией альцгеймеровского типа легкой до умеренной степени выраженности.40. Use of a compound according to claim 36 for treating a patient with mild to moderate Alzheimer's type dementia.
EA201892113A 2016-08-02 2017-03-20 Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors EA035585B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662369778P 2016-08-02 2016-08-02
PCT/US2017/023127 WO2017165256A1 (en) 2016-03-22 2017-03-20 Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201892113A1 EA201892113A1 (en) 2019-03-29
EA035585B1 true EA035585B1 (en) 2020-07-10

Family

ID=65950012

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201892113A EA035585B1 (en) 2016-08-02 2017-03-20 Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors

Country Status (1)

Country Link
EA (1) EA035585B1 (en)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013005153A1 (en) * 2011-07-05 2013-01-10 Lupin Limited Biaryl derivatives as nachr modulators
WO2014019023A1 (en) * 2012-08-01 2014-02-06 Bionomics Limited α7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF-I
WO2015191799A1 (en) * 2014-06-13 2015-12-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor modulators and uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013005153A1 (en) * 2011-07-05 2013-01-10 Lupin Limited Biaryl derivatives as nachr modulators
WO2014019023A1 (en) * 2012-08-01 2014-02-06 Bionomics Limited α7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF-I
WO2015191799A1 (en) * 2014-06-13 2015-12-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor modulators and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EA201892113A1 (en) 2019-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9926285B2 (en) Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
CA3098583C (en) Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
EP3684357B1 (en) Heteroaryl allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
EP3534888B1 (en) Substituted bicyclic heteroaryl allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
EA035585B1 (en) Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
NZ785933A (en) Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
BR112018069456B1 (en) Compound useful as a modulator of a7 nAChR or a pharmaceutically acceptable salt thereof, its pharmaceutical composition and its use
EA042108B1 (en) SPIROPIPERIDINE ALLOSTERIC MODULATORS OF NICOTINE ACETYLCHOLIN RECEPTORS

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG TJ TM