EA035278B1 - Method of producing a sterile lyophilised medicinal preparation "tamerit" and/or "galavit" based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione anhydrous sodium salt (tamerit) and/or based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione dihydrous sodium salt (galavit) - Google Patents
Method of producing a sterile lyophilised medicinal preparation "tamerit" and/or "galavit" based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione anhydrous sodium salt (tamerit) and/or based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione dihydrous sodium salt (galavit) Download PDFInfo
- Publication number
- EA035278B1 EA035278B1 EA201700426A EA201700426A EA035278B1 EA 035278 B1 EA035278 B1 EA 035278B1 EA 201700426 A EA201700426 A EA 201700426A EA 201700426 A EA201700426 A EA 201700426A EA 035278 B1 EA035278 B1 EA 035278B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- sterile
- amino
- dihydrophthalazine
- sodium salt
- dione
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, воздействующим на иммунную систему и обладающим иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действиями, а также к химико-фармацевтическому производству этих лекарственных средств.The invention relates to medicine, namely to medicines affecting the immune system and having immunomodulatory, anti-inflammatory, antitumor and antioxidant effects, as well as to the chemical and pharmaceutical production of these drugs.
Из уровня химико-фармацевтической техники известен аналог - лекарственный препарат на основе натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона и способ его получения путем высаливания органическим растворителем из водного раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, представляющий собой соединение в виде белого или светло-желтого, легко растворимого в воде аморфного порошка, обладающего иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием (патент RU 2155043, МПК А61КЗ 1/502, 2000). Введение щелочного раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона при слабой реакции клеточного иммунитета, например при наличии злокачественных новообразований, вызывает активизацию макрофагов, которая проявляется выбросом ими TNF (фактора некроза опухолей) интерлейкинов и других острофазных белков. При воспалительных процессах известный лекарственный препарат на несколько часов подавляет активность макрофагов и одновременно усиливает микробицидную систему клеток.An analogue is known from the level of chemical-pharmaceutical technology: a drug based on the 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione sodium salt and a method for its preparation by salting out with an organic solvent from an aqueous solution of 5-amino-2,3 sodium salt -dihydrophthalazine-1,4-dione, which is a compound in the form of a white or light yellow, readily soluble amorphous powder in water, having immunomodulating, anti-inflammatory, anti-tumor and antioxidant effects (patent RU 2155043, IPC A61KZ 1/502, 2000). The introduction of an alkaline solution of sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione with a weak reaction of cellular immunity, for example, in the presence of malignant neoplasms, causes activation of macrophages, which is manifested by the release of TNF (tumor necrosis factor) of interleukins and other acute phase proteins. In inflammatory processes, the known drug suppresses the activity of macrophages for several hours and at the same time strengthens the microbicidal system of cells.
Недостаток известного лекарственного препарата-аналога и способа его производства путем высаливания органическим растворителем из водных растворов его солей заключается в том, что препарат, полученный этим способом, не может создавать устойчивые во времени мицеллярные системы в своих растворах, имеет смешанную аморфно-кристаллическую структуру переменного состава полиморфных модификаций, а также разное количество кристаллизационной воды в своем составе и в связи с этим ограниченный спектр (диапазон) действия в биосистемах. Производство лекарственного препарата методом высаливания не обеспечивает нужной чистоты и постоянства состава продукта, требует большого количества высаливающего реагента, систем утилизации значительных объемов маточных растворов, промывных и сточных жидкостей. Кроме того, при использовании способа высаливания происходит захват из раствора аморфной фазой нежелательных примесей (загрязнений), которые губительны для биологических систем и не дают возможности длительного хранения препарата в водных растворах, приготовленных, например, для инъекций, орошения или ингаляций.A disadvantage of the known analogue drug and the method of its production by salting out organic salts from aqueous solutions of its salts is that the preparation obtained by this method cannot create time-stable micellar systems in its solutions, has a mixed amorphous-crystalline structure of variable composition polymorphic modifications, as well as a different amount of crystallization water in its composition and, therefore, a limited spectrum (range) of action in biosystems. The production of a medicinal product by salting out does not provide the necessary purity and consistency of the composition of the product, it requires a large amount of salting out reagent, systems for the disposal of significant volumes of mother liquors, washing and waste liquids. In addition, when using the salting out method, undesirable impurities (contaminants) are captured from the solution by an amorphous phase, which are detrimental to biological systems and do not allow long-term storage of the drug in aqueous solutions prepared, for example, for injection, irrigation or inhalation.
Наиболее близким известным техническим решением в качестве прототипа является лекарственный препарат, представляющий собой соединения в виде белого или светло-желтого, легко растворимого в воде кристаллического порошка или его водного раствора натриевой соли 5-амино-2,3дигидрофталазин-1,4-диона - безводного Тамерита или двухводного Галавита (Тамерит и/или Галавит www.dr-abidov.com), способ получения которого основан на том, что растворяют промежуточный продукт 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-дион в водном растворе гидроксида натрия при перемешивании и нагревании до температуры не выше 60°C, стерилизуют приготовленный раствор посредством стерильной фильтрации, охлаждают полученный стерильный фильтрат до отрицательной температуры 1-3°C, отжимают выпавшие при этих условиях кристаллы, промывают их от маточного раствора и высушивают полученные кристаллы до безводного состояния Тамерита, реализуя один из трех следующих способов этой сушки.The closest known technical solution as a prototype is a drug, which is a compound in the form of a white or light yellow, readily soluble crystalline powder in water or its aqueous solution of sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione - anhydrous Tamerite or two-water Galavit (Tamerite and / or Galavit www.dr-abidov.com), the preparation of which is based on the fact that the intermediate product 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione is dissolved in an aqueous solution of sodium hydroxide with stirring and heating to a temperature not exceeding 60 ° C, sterilized solution is sterilized by sterile filtration, the resulting sterile filtrate is cooled to a negative temperature of 1-3 ° C, the crystals precipitated under these conditions are squeezed, washed from the mother liquor and the crystals obtained are dried to anhydrous Tamerita state, realizing one of the following three methods of this drying.
1) Пропускают через отжатые и отмытые от маточного раствора кристаллы горячий инертный газ или азот. При этом газы должны быть предварительно очищены от микрочастиц и бактерий стерильными газовыми фильтрами и не должны превышать пороговую температуру нагрева.1) Pass through hot crystals of inert gas or nitrogen, squeezed out and washed from the mother liquor. In this case, the gases must be previously cleaned of microparticles and bacteria with sterile gas filters and must not exceed the threshold heating temperature.
2) Погружают кристаллы в стерильный ацетон, или метилэтилкетон, или этанол, или метанол, или изопропанол и кипятят суспензию при перемешивании до полного удаления воды из кристаллов.2) Immerse the crystals in sterile acetone, or methyl ethyl ketone, or ethanol, or methanol, or isopropanol, and the suspension is boiled with stirring until the water is completely removed from the crystals.
3) Помещают кристаллы в роторный испаритель и под вакуумом осуществляют сушку вещества при пониженных температуре и давлении до безводного состояния.3) The crystals are placed in a rotary evaporator and the substance is dried under vacuum at reduced temperature and pressure to an anhydrous state.
Результатом реализации всех трех способов сушки является мелкий хорошо сыпучий порошок субстанции Тамерит с четко выраженной кристаллической структурой с постоянным соотношением кристаллических фаз и влажностью менее 0,5%.The result of the implementation of all three drying methods is a fine, well-flowing powder of the substance Tamerite with a pronounced crystalline structure with a constant ratio of crystalline phases and a moisture content of less than 0.5%.
Для получения субстанции в виде дигидрата Галавита в прототипе производится сушка отжатого и отмытого от маточного раствора полученного кристаллического вещества в сушильном шкафу при температуре 65°C до постоянного веса. Полученный порошок субстанции Галавит имеет ярко выраженную кристаллическую структуру с постоянным соотношением кристаллических фаз (http://www.medvopros.eom/drugs_dictionary/4/Galavit). При этом полученные в прототипе субстанции безводного Тамерита и/или двухводного Галавита натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4диона не являются в полной мере лекарственными препаратами, т.к. при перенесении кристаллического вещества из разных реакционных узлов во время его сушки происходит спонтанное загрязнение конечного продукта микропылью и бактериями. Поэтому известные субстанции Тамерита и/или Галавита являются нестерильными.To obtain the substance in the form of Galavit dihydrate in the prototype, drying of the obtained crystalline substance, wrung out and washed from the mother liquor, is carried out in an oven at a temperature of 65 ° C to constant weight. The resulting powder of Galavit substance has a pronounced crystalline structure with a constant ratio of crystalline phases (http: //www.medvopros.eom/drugs_dictionary/4/Galavit). At the same time, the substances of the anhydrous Tamerite and / or two-water Galavit sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4dione obtained in the prototype are not fully medicinal products, because when crystalline matter is transferred from different reaction sites during its drying, spontaneous contamination of the final product with micropowder and bacteria occurs. Therefore, the known substances of Tamerite and / or Galavita are non-sterile.
Первый недостаток прототипа состоит в низкой технологической эффективности способа получения чистых кристаллических порошков нестерильных субстанций безводных и двухводных натриевых солей 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона из-за того, что использована низкотемпературная кристаллизация только из водных растворов, что сильно снижает целевой выход прототипа до 81-83 мас.%, аThe first disadvantage of the prototype is the low technological efficiency of the method for producing pure crystalline powders of non-sterile substances of anhydrous and two-water sodium salts of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione due to the fact that low-temperature crystallization is used only from aqueous solutions, which greatly reduces the target yield of the prototype to 81-83 wt.%, and
- 1 035278 увеличение концентрации рабочего раствора для повышения количественного выхода прототипа не позволяет получать препарат высокой степени чистоты. Понижение температуры раствора для более полной кристаллизации, ниже минус 3°C, ведет к замерзанию смеси.- 1 035278 an increase in the concentration of the working solution to increase the quantitative yield of the prototype does not allow to obtain a drug of high purity. Lowering the temperature of the solution for more complete crystallization, below minus 3 ° C, leads to freezing of the mixture.
Вторым недостатком прототипа является неспособность, при данном способе выделения, полученных в прототипе кристаллов образовывать устойчивые во времени мицеллярные системы в своих растворах, что, несомненно, сказывается на терапевтических свойствах прототипа.The second disadvantage of the prototype is the inability, with this isolation method, of crystals obtained in the prototype to form time-stable micellar systems in their solutions, which undoubtedly affects the therapeutic properties of the prototype.
Технической и медицинской задачей (целью) изобретения является повышение технологической эффективности получения нестерильных порошковых безводных и двухводных субстанций лекарственных препаратов Тамерит и/или Галавит и обеспечение условий процесса для образования кристаллических порошков, обладающих способностью создавать в своих водных растворах устойчивые во времени мицеллярные системы как показателя лекарственной активности препарата, а именно Тамерита и/или Галавита - натриевых солей 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона.The technical and medical task (goal) of the invention is to increase the technological efficiency of obtaining non-sterile powder anhydrous and two-water substances of drugs Tamerit and / or Galavit and providing process conditions for the formation of crystalline powders that are capable of creating time-stable micellar systems in their aqueous solutions as an indicator of drug the activity of the drug, namely Tamerite and / or Galavit - sodium salts of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione.
Технический и медицинский результат изобретения состоит в том, что повышается технологическая эффективность, а именно сокращается время производства, уменьшается количество маточных растворов, промывных и сточных вод и увеличивается выход целевого продукта нестерильных субстанций безводных и двухводных натриевых солей 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона - лекарственных препаратов Тамерит и/или Галавит, которая обеспечивается путем обработки низкотемпературной, минус 5-7°C, кристаллизацией водно-органических растворов натриевых солей 5-амино-2,3дигидрофталазин-1,4-диона, приготовленных в строго пропорциональном соотношении основных и вспомогательных ингредиентов, что впервые позволяет получать порошковые безводные и двухводные препараты Тамерит и/или Галавит, способные образовывать в своих водных растворах устойчивые во времени мицеллярные системы, обуславливающие лекарственную активность.The technical and medical result of the invention is that the technological efficiency is increased, namely, the production time is reduced, the quantity of mother liquors, washes and wastewater is reduced and the yield of the target product of non-sterile substances of anhydrous and two-water sodium salts of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine is increased -1,4-dione - medicines Tamerit and / or Galavit, which is provided by processing low-temperature, minus 5-7 ° C, crystallization of aqueous-organic solutions of sodium salts of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione, prepared in a strictly proportional ratio of the main and auxiliary ingredients, which for the first time allows one to obtain powder anhydrous and two-water preparations Tamerit and / or Galavit, capable of forming in their aqueous solutions time-stable micellar systems that cause drug activity.
Сущность изобретения характеризуются тем, что промежуточный продукт 5-амино-2,3дигидрофталазин-1,4-дион подвергают растворению, а затем низкотемпературной, минус 5-7°C, кристаллизации его натриевой соли из водноорганического раствора гидроксида натрия, приготовленного в строго пропорциональном соотношении основных и вспомогательных ингредиентов с возможностью получения повышенных выходов, до 93-95 мас.%, индивидуальных лекарственных нестерильных порошковых препаратов Тамерит и/или Галавит медикаментозной степени чистоты, кристаллы которых способны в своих растворах образовывать устойчивые во времени мицеллярные системы, обуславливающие лекарственную активность.The invention is characterized in that the intermediate product 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione is subjected to dissolution, and then low-temperature, minus 5-7 ° C, crystallization of its sodium salt from an aqueous organic sodium hydroxide solution prepared in a strictly proportional ratio main and auxiliary ingredients with the possibility of obtaining high yields, up to 93-95 wt.%, of individual medicinal non-sterile powder preparations Tamerit and / or Galavit of a medicinal degree of purity, crystals of which are capable of forming in their solutions time-stable micellar systems that cause drug activity.
Новизна изобретения состоит в следующем.The novelty of the invention is as follows.
1. Впервые разработан способ, в котором подобранны условия образования из промежуточного продукта 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона при низкотемпературной, минус 5-7°C, кристаллизации его натриевой соли из водно-органического щелочного раствора, приготовленного в строго пропорциональном соотношении основных и вспомогательных ингредиентов - кристаллов безводного Тамерит и/или двухводного Галавит порошка, способного образовывать в своих растворах устойчивые во времени мицеллярные системы, обуславливающие лекарственную активность получаемого препарата.1. For the first time, a method has been developed in which the conditions for the formation of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione from an intermediate product at low temperature, minus 5-7 ° C, crystallization of its sodium salt from an aqueous-organic alkaline solution are selected, prepared in a strictly proportional ratio of the main and auxiliary ingredients - crystals of anhydrous Tamerite and / or two-water Galavit powder, capable of forming in its solutions time-stable micellar systems that determine the drug activity of the resulting preparation.
2. Разработанный способ позволяет получать с высокими выходами до 93-95 мас.% и минимальным количеством производственных отходов и затрат индивидуальные порошковые, безводные и двухводные нестерильные субстанции Тамерит и/или Галавит - натриевые соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин1,4-диона.2. The developed method allows to obtain individual powder, anhydrous and two-water non-sterile substances Tamerite and / or Galavit - sodium salts of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine1,4 with high yields up to 93-95 wt.% And a minimum amount of production waste and costs. dione.
Предлагаемый способ производства нестерильных субстанций безводного Тамерита и/или двухводного Галавита натриевых солей 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона реализуется следующим образом.The proposed method for the production of non-sterile substances of anhydrous Tamerite and / or two-water Galavit sodium salts of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione is implemented as follows.
Промежуточный продукт 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-дион подвергают переработке методом низкотемпературной, минус 5-7°C, кристаллизации его натриевой соли из водно-органического щелочного раствора, приготовленного в строго пропорциональном соотношении основных и вспомогательных ингредиентов, в индивидуальные порошковые, безводные и/или двухводные нестерильные субстанции Тамерит и Галавит - натриевые соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона. Данные действия в сравнении с прототипом позволяют сократить время химикофармацевтического производства лекарственного препарата в 5 раз, значительно уменьшить количество маточных растворов, промывных и сточных вод и увеличить выход целевого продукта с 81-83 мас.%, известного в прототипе, до 93-95 мас.% в предлагаемом техническом решении, что соответствует повышению эффективности производства лекарственного препарата, заявленному в качестве технической задачи и технологического результата изобретения, а также в качестве заявленной в изобретении медицинской задачи впервые реализован способ получения кристаллических порошков препарата, способных образовывать в своих растворах устойчивые во времени мицеллярные системы как показатели лекарственной активности.The intermediate product 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione is subjected to processing by the method of low temperature, minus 5-7 ° C, crystallization of its sodium salt from an aqueous-organic alkaline solution prepared in a strictly proportional ratio of the main and auxiliary ingredients, in the individual powder, anhydrous and / or two-water non-sterile substances Tamerit and Galavit - sodium salts of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione. These actions in comparison with the prototype can reduce the time of chemical-pharmaceutical production of the drug by 5 times, significantly reduce the number of mother liquors, washings and wastewater and increase the yield of the target product from 81-83 wt.%, Known in the prototype, to 93-95 wt. % in the proposed technical solution, which corresponds to an increase in the production efficiency of the drug claimed as a technical task and technological result of the invention, as well as a medical task claimed in the invention, a method for producing crystalline powder powders capable of forming time-stable micellar in their solutions is first implemented systems as indicators of drug activity.
Из полученных порошковых, безводных и двухводных нестерильных субстанций Тамерит и/или Галавит при дальнейшей их переработке методом лиофилизации формируют стерильные лекарственные порошковые препараты в 2 вариантах, а именно стерильный безводный Тамерит и двухводный Галавит.From the obtained powder, anhydrous and two-water non-sterile substances Tamerit and / or Galavit, upon further processing by lyophilization, sterile medicinal powder preparations are formed in 2 versions, namely, sterile anhydrous Tamerit and two-water Galavit.
Методы производства стерильных лекарственных препаратов Тамерит и Галавит на основе на- 2 035278 триевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона следующие.The methods for the production of sterile drugs Tamerit and Galavit based on the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione are as follows.
Для получения порошкового стерильного лекарственного препарата из нестерильной, безводной или двухводной субстанции натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона используют лиофильную сушку с предварительной стерильной фильтрацией.To obtain a sterile powder drug from a non-sterile, anhydrous or two-water substance of the 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione sodium salt, freeze drying with preliminary sterile filtration is used.
Пример 1.Example 1
В 200 мл стеклянный стакан вносят 15,0 г нестерильной безводной субстанции натриевой соли 5амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона Тамерита, 40,0 г стерильной дистиллированной или инъекционной воды с температурой Т=50-55°С и 0,2 г гидразингидрата. Помешивая стеклянной палочкой в течение 5-10 мин, полностью растворяют соль до получения прозрачного раствора. Затем в раствор вливают 48 г ацетона с температурой Т=45°С и дают ингредиентам перемешаться в течение 5 мин. Далее производят стерильную фильтрацию нагретого водно-органического раствора через одноразовый мембранный фторопластовый стерильный фильтр с диаметром пор 0,23 мкм и фильтрат собирают в герметичный стерильный мягкий контейнер со сливным клапаном. Лиофилизацию проводят в лиофильной сушке марки (Free Zone Triad 2,5 L), используя два режима лиофилизации для получения безводных или двухводных стерильных лекарственных препаратов в пенициллиновых флаконах, укупоренных резиновой пробкой и обжатых алюминиевым колпачком. В каждый флакон дозируют 1 мл водно-органического раствора, что соответствует после первого режима сушки 150 мг безводного стерильного лекарственного препарата Тамерит, а после второго режима сушки - 177 мг двухводного стерильного лекарственного препарата Галавит.15.0 g of a non-sterile anhydrous substance of the sodium salt of 5 amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Tamerita, 40.0 g of sterile distilled or injection water with a temperature of T = 50-55 ° C and 0 , 2 g of hydrazine hydrate. Stirring with a glass rod for 5-10 minutes, completely dissolve the salt until a clear solution is obtained. Then, 48 g of acetone is poured into the solution with a temperature of T = 45 ° C and the ingredients are allowed to mix for 5 minutes. Next, sterile filtration of the heated aqueous organic solution is carried out through a disposable sterile fluoroplastic membrane filter with a pore diameter of 0.23 μm and the filtrate is collected in a sealed sterile soft container with a drain valve. Lyophilization is carried out in a brand freeze dryer (Free Zone Triad 2.5 L), using two lyophilization regimes to obtain anhydrous or two-water sterile drugs in penicillin vials sealed with a rubber stopper and crimped with an aluminum cap. In each vial, 1 ml of an aqueous-organic solution is dosed, which corresponds to 150 mg of anhydrous sterile drug Tamerit after the first drying regimen, and 177 mg of a two-water sterile Galavit drug after the second drying regimen.
Пример 2.Example 2
В 200 мл стеклянный стакан вносят 17,7 г нестерильной двухводной субстанции натриевой соли 5амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона Галавита, 40,0 г стерильной дистиллированной или инъекционной воды с температурой Т=50-55оС и 0,2 г гидразингидрата. Помешивая стеклянной палочкой в течение 5-10 мин, полностью растворяют соль до получения прозрачного раствора. Затем в раствор вливают 48 г ацетона с температурой Т=45оС и дают ингредиентам перемешаться в течение 5 мин. Далее производят стерильную фильтрацию нагретого раствора через одноразовый мембранный фторопластовый стерильный фильтр с диаметром пор 0,23 мкм и фильтрат собирают в герметичный стерильный мягкий контейнер со сливным клапаном. Лиофилизацию проводят в лиофильной сушке марки (Free Zone Triad 2,5 L), используя два режима лиофилизации для получения безводных или двухводных лекарственных порошковых препаратов в пенициллиновых флаконах, укупоренных резиновой пробкой и обжатых алюминиевым колпачком. В каждый флакон дозируют 1 мл раствора, что соответствует после первого режима сушки 150 мг безводного стерильного порошкового лекарственного препарата Тамерит, а после второго режима сушки - 177 мг двухводного стерильного порошкового лекарственного препарата Галавит.In a 200 ml glass beaker, 17.7 g of a non-sterile two-water substance of sodium salt of 5 amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Galavita, 40.0 g of sterile distilled or injection water with a temperature of T = 50-55 ° C and 0.2 g of hydrazine hydrate. Stirring with a glass rod for 5-10 minutes, completely dissolve the salt until a clear solution is obtained. Then, 48 g of acetone is poured into the solution at a temperature of T = 45 ° C and the ingredients are allowed to mix for 5 minutes. Next, sterile filtration of the heated solution through a disposable sterile fluoroplastic membrane filter with a pore diameter of 0.23 μm is performed, and the filtrate is collected in a sealed sterile soft container with a drain valve. Lyophilization is carried out in brand freeze drying (Free Zone Triad 2.5 L), using two lyophilization regimes to obtain anhydrous or two-water medicinal powder preparations in penicillin vials, sealed with a rubber stopper and crimped with an aluminum cap. 1 ml of solution is dosed into each vial, which corresponds to 150 mg of anhydrous sterile powder drug Tamerite after the first drying regimen, and after the second drying regimen - 177 mg of Galavit two-water sterile powder drug.
Для получения раствора лекарственного препарата из нестерильной безводной или двухводной субстанции натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона Тамерита или Галавита используют стерильную фильтрацию.To obtain a solution of a drug from an unsterile anhydrous or two-water substance of the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione, Tamerite or Galavita, sterile filtration is used.
Пример 3 (контрольный).Example 3 (control).
В 200 мл стеклянный стакан вносят 7,5 г нестерильной безводной субстанции натриевой соли 5амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона Тамерита и 100 г стерильной дистиллированной или инъекционной воды с температурой Т=25-30°С. Помешивая стеклянной палочкой, полностью растворяют соль до получения прозрачного раствора. Далее производят стерильную фильтрацию через одноразовый мембранный фторопластовый стерильный фильтр с диаметром пор 0,23 мкм и фильтрат собирают в герметичный стерильный мягкий контейнер со сливным клапаном. Полученный раствор стерильного лекарственного препарата фасуют по 2,15 мл в ампулы из темного стекла и запаивают. Количество препарата в ампуле соответствует 150 мг безводного стерильного лекарственного препарата Тамерит.In a 200 ml glass beaker, 7.5 g of the non-sterile anhydrous substance of the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione of Tamerite are added and 100 g of sterile distilled or injection water with a temperature of T = 25-30 ° C. Stirring with a glass rod, completely dissolve the salt until a clear solution is obtained. Next, sterile filtration is performed through a disposable PTFE membrane filter with a pore diameter of 0.23 μm and the filtrate is collected in a sealed sterile soft container with a drain valve. The resulting solution of a sterile drug is packaged in 2.15 ml in dark glass ampoules and sealed. The amount of the drug in the ampoule corresponds to 150 mg of anhydrous sterile drug Tamerit.
Пример 4 (контрольный).Example 4 (control).
В 200 мл стеклянный стакан вносят 8,85 г нестерильной двухводной субстанции натриевой соли 5амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона Галавита и 100 г стерильной дистиллированной или инъекционной воды с температурой Т=25-30°С. Помешивая стеклянной палочкой, полностью растворяют соль до получения прозрачного раствора. Далее производят стерильную фильтрацию через одноразовый мембранный фторопластовый стерильный фильтр с диаметром пор 0,23 мкм и фильтрат собирают в герметичный, стерильный, мягкий контейнер со сливным клапаном. Полученный раствор стерильного лекарственного препарата фасуют по 2,15 мл в ампулы из темного стекла и запаивают. Количество препарата в ампуле соответствует 177 мг двухводного стерильного лекарственного препарата Галавит.In a 200 ml glass beaker, 8.85 g of a non-sterile two-water substance of the sodium salt of 5amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Galavita and 100 g of sterile distilled or injection water with a temperature of T = 25-30 ° C. Stirring with a glass rod, completely dissolve the salt until a clear solution is obtained. Then sterile filtration is performed through a disposable PTFE membrane sterile filter with a pore diameter of 0.23 μm and the filtrate is collected in a sealed, sterile, soft container with a drain valve. The resulting solution of a sterile drug is packaged in 2.15 ml in dark glass ampoules and sealed. The amount of the drug in the ampoule corresponds to 177 mg of the two-water sterile drug Galavit.
Проведенные заявителем исследования показали, что предлагаемый лекарственный препарат в 2 его вариантах и способ его получения обеспечивают синтез продукта, обладающего лекарственными свойствами. Полученный лекарственный препарат не имеет загрязняющих примесей, которые могут провоцировать окисление конечного продукта. Это дает возможность долгосрочного хранения препарата до 1,5 лет в неизменном виде в водных, водно-органических и органических растворах, приготовленных, например, для инъецирования, орошения или ингаляций, но при соблюдении определенных условий хранения.The studies conducted by the applicant showed that the proposed drug in its 2 variants and the method for its preparation provide the synthesis of a product with medicinal properties. The resulting drug has no contaminants that can provoke oxidation of the final product. This allows long-term storage of the drug for up to 1.5 years unchanged in aqueous, aqueous-organic and organic solutions, prepared, for example, for injection, irrigation or inhalation, but subject to certain storage conditions.
Промышленная осуществимость изобретения обосновывается тем, что в нем использованы извест- 3 035278 ные в аналоге и прототипе вещества и действия над ними по своему прямому известному функциональному назначению. В организации-заявителе разработан и запущен технологический процесс изготовления лекарственного препарата в январе 2014 года.The industrial feasibility of the invention is justified by the fact that it uses substances known and known in the analogue and prototype and their actions for their direct known functional purpose. The applicant organization developed and launched the manufacturing process for the drug in January 2014.
Положительный эффект от использования изобретения состоит в том, что повышается технологическая эффективность (сокращаются время производства, количество маточных растворов, промывных и сточных вод и увеличивается выход целевого продукта) получения нестерильных субстанций безводных и/или двухводных натриевых солей 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в 2 его вариантах (Тамерит и Галавит) путем низкотемпературной, минус 5-7°C, кристаллизации из щелочного водноорганического раствора препарата. Кристаллы нестерильной, порошковой безводной и/или двухводной субстанции Тамерит и/или Галавит, полученные способом, описанном в изобретении, образуют в своих растворах устойчивые во времени мицеллярные системы, обуславливающие лечебный эффект вещества. Кроме того, увеличивается до 1,5 лет срок хранения препарата в неизменном виде в водных, водно-органических и органических растворах, приготовленных для инъецирования, орошения или ингаляций, но при соблюдении определенных условий хранения.The positive effect of the use of the invention is that the technological efficiency is increased (production time is reduced, the quantity of mother liquors, washing and wastewater and the yield of the target product is increased) for the production of non-sterile substances of anhydrous and / or two-water sodium salts of 5-amino-2,3- dihydrophthalazine-1,4-dione in its 2 variants (Tamerite and Galavit) by low-temperature, minus 5-7 ° C, crystallization from an alkaline aqueous organic solution of the drug. Crystals of non-sterile, powderless anhydrous and / or two-water substances Tamerite and / or Galavit obtained by the method described in the invention form in their solutions time-stable micellar systems that determine the therapeutic effect of the substance. In addition, the shelf life of the drug is increased up to 1.5 years unchanged in aqueous, aqueous-organic and organic solutions prepared for injection, irrigation or inhalation, but subject to certain storage conditions.
Методом малоуглового рентгеновского рассеяния (МУРР) исследованы 6 образцов:By the method of small-angle X-ray scattering (SAXS), 6 samples were studied:
- вода (в которой растворены все образцы);- water (in which all samples are dissolved);
- галавит;- galavit;
- тамерит слежавшийся;- tamerite caked;
- тамерит сыпучий;- loose tamerite;
- кристаллогидрат по новой технологии;- crystalline hydrate according to new technology;
- безводный по новой технологии.- anhydrous by new technology.
Измерения кривых малоуглового рассеяния в капиллярах диаметром 1 мм проводили на дифрактометре SAXSess фирмы Anton Paar, Австрия, излучение CuK=1.5418 А, в течение 30 или 15 мин для каждого образца.The small-angle scattering curves in capillaries with a diameter of 1 mm were measured on a SAXSess diffractometer (Anton Paar, Austria), radiation CuK = 1.5418 A, for 30 or 15 min for each sample.
На чертеже представлена диаграмма определения наличия мицеллярных структур в образцах, произведенных по разным технологиям, проводилось в МГУ им. М.В. Ломоносова.The drawing shows a diagram for determining the presence of micellar structures in samples produced by different technologies, was carried out at Moscow State University. M.V. Lomonosov.
Из чертежа следует, что образцы 4 и 5 содержат мицеллы со средним диаметром 24 нм; распределение мицелл по размерам весьма широкое.From the drawing it follows that samples 4 and 5 contain micelles with an average diameter of 24 nm; the micelle size distribution is very wide.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016137827A RU2625267C1 (en) | 2016-09-22 | 2016-09-22 | Method for manufacture of non-sterile substances of non-aqueous "tamerit" and/or double-aqueous "galavit" - sodium salts of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione (versions) and methods for further processing thereof to obtain sterile medicinal preparations |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201700426A2 EA201700426A2 (en) | 2018-03-30 |
| EA201700426A3 EA201700426A3 (en) | 2018-05-31 |
| EA035278B1 true EA035278B1 (en) | 2020-05-22 |
Family
ID=59495465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201700426A EA035278B1 (en) | 2016-09-22 | 2017-09-21 | Method of producing a sterile lyophilised medicinal preparation "tamerit" and/or "galavit" based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione anhydrous sodium salt (tamerit) and/or based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione dihydrous sodium salt (galavit) |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109789139B (en) |
| EA (1) | EA035278B1 (en) |
| RU (1) | RU2625267C1 (en) |
| WO (1) | WO2018056868A1 (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2673452C1 (en) * | 2017-08-15 | 2018-11-27 | Межрегиональное общественное учреждение "Институт инженерной физики" | Method of obtaining active pharmaceutical substance, presenting aminodihydrophthalazinedione of sodium |
| RU2744858C1 (en) * | 2020-04-28 | 2021-03-16 | Межрегиональное общественное учреждение "Институт инженерной физики" | Method of obtaining lyophilisate of sodium aminodihydrophthalazinedione, or tameron medication |
| RU2760262C1 (en) * | 2020-08-19 | 2021-11-23 | Акционерное общество "Столетика" | Suppositories with sodium aminodihydrophthalazinedione |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2222327C2 (en) * | 2002-03-22 | 2004-01-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" | Method for preparing medicinal preparation |
| RU2439063C1 (en) * | 2010-06-30 | 2012-01-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Поливит" | Method of obtaining medication |
| RU2454221C2 (en) * | 2010-07-06 | 2012-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Завод Медсинтез" | Method for preparing lyophilised antiviral agent |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2113222C1 (en) * | 1997-09-30 | 1998-06-20 | Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор" | Immunomodulating agent |
| WO2001072305A1 (en) * | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Ramazanov, Ziadin Magomedovich | A medicament and method for the production thereof |
| RU2211036C2 (en) * | 2001-11-20 | 2003-08-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" | Medicinal preparation (variants) and method for its production |
| RU2302863C2 (en) * | 2003-04-18 | 2007-07-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" | Medicinal preparation (variants) |
| PL231885B1 (en) * | 2009-01-16 | 2019-04-30 | Abidopharma Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | New method of manufacturing the 5-amino-2,3-dihydrophtalazine-1,4-dione salts with alkali metals and their application in medicine |
| CN105859634B (en) * | 2010-03-01 | 2019-06-28 | 梅特里奥药品股份公司 | 5- amino -2,3- dihydro-(2,3- benzodiazine) -1,4- dione sodium salt crystal form |
| US10258620B2 (en) * | 2014-12-18 | 2019-04-16 | Metriopharm Ag | Crystalline form of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione sodium salt, pharmaceutical preparations containing the same and method for the production of said form |
-
2016
- 2016-09-22 RU RU2016137827A patent/RU2625267C1/en active
-
2017
- 2017-09-21 WO PCT/RU2017/000685 patent/WO2018056868A1/en active Application Filing
- 2017-09-21 CN CN201780057480.7A patent/CN109789139B/en active Active
- 2017-09-21 EA EA201700426A patent/EA035278B1/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2222327C2 (en) * | 2002-03-22 | 2004-01-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" | Method for preparing medicinal preparation |
| RU2439063C1 (en) * | 2010-06-30 | 2012-01-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Поливит" | Method of obtaining medication |
| RU2454221C2 (en) * | 2010-07-06 | 2012-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Завод Медсинтез" | Method for preparing lyophilised antiviral agent |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201700426A2 (en) | 2018-03-30 |
| EA201700426A3 (en) | 2018-05-31 |
| RU2625267C1 (en) | 2017-07-12 |
| WO2018056868A1 (en) | 2018-03-29 |
| CN109789139B (en) | 2021-05-18 |
| CN109789139A (en) | 2019-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA035278B1 (en) | Method of producing a sterile lyophilised medicinal preparation "tamerit" and/or "galavit" based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione anhydrous sodium salt (tamerit) and/or based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione dihydrous sodium salt (galavit) | |
| ES2384594T3 (en) | Compositions, systems and / or methods involving chlorine dioxide ("ClO2") | |
| BE897761A (en) | NOVEL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON CIS-PLATINUM AND PROCESS FOR PREPARING THEM | |
| EA028769B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising rifaximin and amino acids, preparation method and use thereof | |
| KR101468153B1 (en) | 5α-ANDROSTANE-3β,5,6β-TRIOL INJECTION AND PREPARATION METHOD THEREFOR | |
| JP2017522441A (en) | Yokuinin oil containing 11 kinds of triglycerides, formulation and application | |
| CN107973739A (en) | Dextrorotation Oxiracetam crystal form II and its preparation method and application | |
| CN106543124A (en) | dapagliflozin compound | |
| CZ2019377A3 (en) | Photostable solid pharmaceutical composition with roxadustat and process for its preparation | |
| Chouhan et al. | Formulation and evaluation fast dissolving tablets of lovastatin using solid dispersion method | |
| CN103265510B (en) | Andrographolide crystal, soft capsule containing andrographolide crystal, and preparation method of soft capsule | |
| RU2500396C2 (en) | Agent showing cardioprotective action, and method for preparing it | |
| CN100509787C (en) | New pharmaceutically acceptable salt of pyritinol, and a preparation method thereof | |
| RU2501797C1 (en) | Method of producing morpholinium 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate | |
| CN103113216B (en) | Naproxen sodium crystal compound, medical composition and preparation method thereof | |
| UA67874C2 (en) | Crystal modification of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(1s,6s-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid and medicament based thereon | |
| CN112972375B (en) | 2- (4-chloro-phenoxymethyl) -4- (N-isobutyl-N-piperonyl-aminomethyl) -thiazole micelles | |
| RU2313350C1 (en) | Method for increasing calcium succinate, calcium malate and calcium citrate solubility for child's medicinal formulations | |
| JP7246386B2 (en) | Amorphous dispersion of epigallocatechin gallate | |
| RU2748311C1 (en) | Pharmaceutical composition containing solid dispersions of amorphous cladribine and pharmaceutically acceptable water-soluble carrier | |
| Su et al. | Sustainable deep eutectic solvents induced the polymorph selectivity and high purification efficiency | |
| EA031596B1 (en) | Anti-tumour pharmaceutical composition comprising temozolomide, and method for producing the same | |
| RU2602665C1 (en) | Method of producing water-soluble lyophilisate of 4-(3-oxo-3-ethoxypropanoyl)amino)benzoic acid possessing anti-ischemic and antioxidant activity | |
| RU2209086C1 (en) | Method for preparing diuretic agent | |
| CN111362969A (en) | Preparation process of azlocillin sodium |