EA026163B1

EA026163B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая аспирин и бисопролол

Info

Publication number: EA026163B1
Application number: EA201290776A
Authority: EA
Inventors: Энн Донеган; Стефан Пол Клосс; Данашанкар Маллаппа
Original assignee: СиЭйЭл ИНТЕРНЕШНЛ ЛИМИТЕД
Priority date: 2010-05-06
Filing date: 2011-05-05
Publication date: 2017-03-31
Also published as: HRP20161153T1; RS55064B1; EP2566472B1; EP2566472A1; ES2581158T3; HRP20150125T1; WO2011138772A1; UA109895C2; SI2857014T1; PL2857014T3; RS53846B1; EP2857014B1; SI2566472T1; EP2857014A1; PT2566472E; HUE029647T2; EA201691986A1; EA201290776A1; PL2566472T3; ES2528119T3

Abstract

Однодозовая фармацевтическая капсула содержит таблетку аспирина и гранулы бисопролола фумарата, окружающие таблетку. Таблетка аспирина покрыта влагонепроницаемым слоем для предотвращения химического взаимодействия между аспирином и бисопролола фумаратом. Барьерный слой также защищает аспириновое ядро от проникновения влаги, в то же время не препятствуя высвобождению аспирина в биологических жидкостях. Аспирин высвобождается из капсулы in vivo с обеспечением пиковой концентрации до пиковой концентрации бисопролола.

Description

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей аспирин и бетаблокатор.

Изложение сущности изобретения

Согласно изобретению предлагается фармацевтическая капсула, которая содержит только два фармацевтически активных ингредиента, где капсула включает таблетку, которая содержит аспирин в качестве первого фармацевтически активного ингредиента; и гранулы, окружающие таблетку и содержащие бисопролола фумарат в качестве второго фармацевтически активного ингредиента, где капсула содержит от 50 до 125 мг аспирина и от 1,25 до 15 мг бисопролола фумарата, где таблетка аспирина покрыта барьерным слоем для предотвращения химического взаимодействие между аспирином и бисопролола фумаратом и для предотвращения взаимодействия между аспирином и влагой в капсуле.

Аспирин высвобождается из капсулы ίη νίνο (биологические жидкости) с обеспечением пиковой концентрации до пиковой концентрации бисопролола.

Бисопролола фумарат может немедленно высвобождаться из капсулы с получением пиковой концентрации бисопролола в течение примерно 4 ч.

Аспирин также может немедленно высвобождаться из капсулы с получением пиковой концентрации в течение примерно 2 ч.

Оптимальный эффект может быть достигнут, когда и бисопролол и аспирин высвобождаются быстро с получением пиковых концентраций в течение нескольких часов.

Гидроизолирующий слой вокруг таблетки аспирина может предупредить возникновение разрушения. Можно предупреждать поглощение таблеткой влаги из капсулы, и также можно предупреждать взаимодействие между бисопролола фумаратом и аспирином.

В одном случае, когда капсула хранится при 25°С и относительной влажности 60% в течение 1 месяца, концентрация любой одной примеси не превышает 0,3% мас./мас.

В одном случае, когда капсула хранится при 25°С и относительной влажности 60% в течение 3 месяцев, или в течение 6 месяцев, или в течение 12 месяцев, или в течение вплоть до 24 месяцев, концентрация любой одной примеси не превышает 0,3% мас./мас.

В одном случае, когда капсула хранится при 25°С и относительной влажности 60% в течение 1 месяца, концентрация любой одной примеси не превышает 0,2% мас./мас.

В одном случае, когда капсула хранится при 25°С и 60% относительной влажности в течение 3 месяцев, или в течение 6 месяцев, или в течение 12 месяцев, или в течение вплоть до 24 месяцев, концентрация любой одной примеси не превышает 0,2% мас./мас.

Таблетка аспирина может содержать от 75 до 100 мг аспирина. Таблетка может содержать примерно 75 мг аспирина, или примерно 100 мг аспирина, или примерно 86 мг аспирина. Эти количества являются предпочтительными для достижения полезных эффектов аспирина, особенно антитромбоцитарной активности.

Капсула может содержать любое желательное количество бисопролола от 1,25 до 10 мг.

В одном случае капсула содержит примерно 5 мг бисопролола фумарата.

В другом случае капсула содержит примерно 10 мг бисопролола фумарата.

Другие примеры включают 1,25 или 3,75 мг бисопролола фумарата.

Эти количества являются предпочтительными для достижения полезных эффектов бисопролола, особенно β-блокирующей активности.

Краткое описание графических материалов

Данное изобретение станет более понятным из следующих его воплощений, приведенных только в качестве примера, со ссылкой на прилагаемые графические материалы, где фиг. 1 представляет собой график ίη νίίτο растворения в зависимости от времени таблетки аспирина, используемой в капсуле по изобретению;

фиг. 2 представляет собой график ίη νίνο поглощения в зависимости от времени для аспирина из капсулы по изобретению в сравнении с покрытыми пленкой таблетками 75 мг Н|сг1ста8пу1 (ЫусотеБ, Эсптагк);

фиг. 3 представляет собой график ίη νίνο концентраций салициловой кислоты из капсулы по изобретению в зависимости от времени в сравнении с покрытыми пленкой таблетками 75 мг Η^е^ίетадηу1 (Ν\όοπκ6. Оешпагк);

фиг. 4 представляет собой график ίη νίνο концентраций бисопролола из капсулы по изобретению в зависимости от времени в сравнении с ΕιπωΓ (Мегск);

фиг. 5 представляет собой типичную хроматограмму анализа аспирина в капсулах аспирин/бисопролол, хранящихся в течение 3 месяцев при 25°С, без какого-либо покрытия на таблетке аспирина;

фиг. 6 представляет собой типичную хроматограмму анализа бисопролола в капсулах аспирин/бисопролол, хранящихся в течение 3 месяцев при 25°С, без какого-либо покрытия на таблетке аспи- 1 026163 рина;

фиг. 7 представляет собой типичную хроматограмму анализа аспирина в капсулах аспирин/бисопролол согласно изобретению, хранящихся в течение 24 месяцев при 25°С; и фиг. 8 представляет собой типичную хроматограмму анализа бисопролола в капсулах аспирин/бисопролол согласно изобретению, хранящихся в течение 24 месяцев при 25°С.

Подробное описание изобретения

Однодозовую капсулу согласно изобретению готовили в виде препарата следующим образом.

А. Таблетка аспирина.

Указанные ниже количества аспирина и эксципиентов и носителей смешивали и образованную таким образом смесь спрессовывали в таблеточном прессе с формированием таблеток, которые имели диаметр примерно 5 мм и весили примерно 100 мг (90-130 мг)

Количества на 1000 таблеток
Аспирин	75 г
Крахмал	9 г
Микрокристаллическая целлюлоза	6,6 г
Стеариновая кислота	0,4 г

Аспирин обрабатывают вместе с крахмалом и смешивают с микрокристаллической целлюлозой, а затем со стеаратом магния. Затем обычными способами формируют таблетки, используя таблеточную машину (РЬаттасеийса1 Эокаде Роттк ТаЬ1е1к Уо1 3 Ебйеб Ьу НегЬей ЫсЬсгтап. Ьеоп ЬасЬтап, 1окерЬ 5>сЬ\уаг1/).

Б. Вещество покрытия.

Используемым веществом покрытия являлся Орабгу АМВ™ от Со1огсоп. Таблетку аспирина А покрывали этим покрывающим веществом обычными способами (РЬаттасеийса1 Эокаде Роттк ТаЬ1е1к Уо1 3 Ебйеб Ьу НетЬей ЫеЬеттап, Ьеоп ЬасЬтап, 1окерЬ ЗсЬтеаП/) до увеличения массы на 5%.

В. Бисопролола фумарат.

мг бисопролола фумарата, имеющегося в продаже у итсЬет, смешивали с инертными эксципиентами, такими как микрокристаллическая целлюлоза и стеарат магния, для каждой капсулы использовали 155 мг. Размер частиц бисопролола фумарата контролировали так, чтобы 90% имели размер менее 425 мкм.

Г. Капсула.

Капсула изготовлена из обычного вещества для капсулы, такого как твердое желатиновое вещество, размер 0 или 1.

Комбинированный продукт.

Таблетку аспирина 75 мг А, покрытую покрывающим веществом В, помещали в капсулу Г и окружали бисопролола фумаратом В.

Для наблюдения за свойствами покрытых таблеток ш \йго и ш νί\Ό композицию по изобретению и обычные таблетки бисопролола тестировали сначала ш уйто, результаты графически представлены на фиг. 1. Также проводили тесты на поглощение ш υπό, результаты графически представлены на фиг. 2 и

3.

Кроме того, получали данные ш νί\Ό для комбинированного продукта из примера 1. Эти данные продемонстрировали, что в присутствии аспирина временная задержка была стабильной. Поглощение аспирина было гораздо более быстрым, что отражается пиком концентрации аспирина в плазме, который имел место примерно через 'Λ-1 ч после введения.

Избегают любой возможности побочного взаимодействия ш ущо, возникающего при совместном высвобождении обоих лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, высвобождение/растворение и поглощение аспирина происходит сначала и в существенной степени до высвобождения и поглощения бисопролола, тем самым снижается вероятность побочных эффектов ш νί\Ό или вреда для пациента.

Кроме того, в медицинской практике композиция по изобретению обладает важным преимуществом, обеспечивая однодозовый фармацевтический продукт, в котором объединено антитромбоцитарное действие и гипотензивное действие. В большинстве случаев требуется только одна капсула в сутки. Так как требуется только один продукт, этот продукт является особенно предпочтительным с точки зрения соблюдения пациентом схемы лечения.

Препарат бисопролол-ацетилсалициловая кислота в виде капсулы.

Образцы капсул бисопролол-аспирин изготавливали путем инкапсулированием непокрытых таблеток ацетилсалициловой кислоты и смеси бисопролола фумарата с инертными эксципиентами. Стабильность этих капсул оценивали путем определения уровня примесей, присутствующих в хранящихся образцах.

Любое возможное разрушение продукта обнаруживали путем количественного определения (1) известных примесей от разрушения, салициловой кислоты в случае ацетилсалициловой кислоты и (К§)-1- 2 026163 (4-гидроксиметилфенокси)-3-изопропиламинопропан-2-ола (примесь А) и 2-изопропоксиэтил-4-[{(2К§)2-гидрокси-3-(изопропиламино)пропил}окси]бензоата (примесь К) в случае бисопролола и (2) любых неизвестных примесей.

Для обнаружения примесей приготовление образца выполняли следующим образом.

Приготовление образца.

Точно взвесить десять капсул и записать массу.

Осторожно открыть капсулы и количественно перенести содержимое в коническую колбу 50 мл.

Проверить оболочку каждой капсулы для того, чтобы убедиться, что все содержимое было перенесено в колбу.

Используя чистые щипцы извлечь таблетки аспирина из колбы.

Осторожно разломить оболочку таблетки и количественно перенести в другую коническую колбу на 50 мл. Перенести пипеткой 25,0 мл разбавителя в каждую из колб с образцом.

Закупорить колбы и диспергировать ультразвуком в течение 2 мин, вращая время от времени или до тех пор, когда содержимое полностью не распадется.

Убедиться в том, что отсутствуют видимое скопление образца в колбах.

Перенести пустые оболочки капсул в колбу с образцом бисопролола и снова закупорить колбу.

Энергично встряхнуть обе колбы в течение 5 мин.

Отфильтровать все растворы образца через фильтр 0,45 мкм, отбрасывая первые 5-7 мл, затем осуществить разведение 1 к 50 для препарата аспирина и разведение 1 к 5 для препарата бисопролола. Перенести образец во флакон для ввода в НРЬС.

Анализ НРЬС.

Образцы анализировали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии, используя УФ-детектирование и следующие хроматографические условия.

Колонка: Ροτίίδ 3 мм, внутренний диаметр 150 ммх3,0 мм вн. Д.

		Фосфатно-калиевый буфер	Ацетонитрил
Г радиент	0 мин	85%	15%
подвижной	15 мин	30%	70%
фазы:	18 мин	70%	30%
	21 мин	85%	15%

Объем ввода: 10 мкл.

Скорость потока: 0,5 мл/мин.

Температура колонки: 30°С.

Температура образца: 4°С.

Промывка иглы: 50:50 ацетонитрил:метанол.

Детектирование: УФ.

Длина волны: 225 нм.

Количество любой примеси, присутствующей в каждом из тестируемых растворов, вычисляют путем сравнения площади под кривой пика любой примеси с площадью под кривой стандартного пика активного вещества, используя внешнюю калибровку согласно уравнению 1. Концентрации примесей выражают в виде% мас./мас. В случае известных примесей применяют относительный коэффициент отклика для этой примеси. В случае неизвестных примесей отклик (площадь пика) сравнивают с откликом активного вещества при уровне 0,1% в случае бисопролола и 0,15% в случае аспирина (Ке! 1п1сгргс1а11оп οί сйтота1одтат8 И8Р 26 р 2134). Любой пик на хроматограмме с концентрацией менее 0,05% для активного вещества не учитывается в соответствии с нормами 1СН (Международная конференция по согласованию технических требований к регистрации лекарственных средств для человека).

Уравнение 1.

Содержание анализируемого вещества равно

А х з х Р х ВВР (% мас./мас.)

А' хго где А = отклик пика анализируемого вещества в растворе тестируемого объекта;

А' = отклик пика анализируемого вещества в калибровочном растворе;

= концентрация анализируемого вещества в калибровочном растворе (мг/мл); го = концентрация тестируемого объекта в растворе тестируемого объекта (мг/мл);

Р = чистота стандарта анализируемого вещества (% мас./мас.);

ККР = относительный коэффициент отклика.

- 3 026163

Результаты

Профиль примесей капсул бисопролол/аспирин с покрытыми и непокрытыми оболочкой таблетками

Хранение: 25°С 60%ВН (относительная влажность)
Капсулы бисопролол/ацетилсалицилова	η кислота 10/100 мг (покрытые оболочкой таблетки)	Капсулы бисопролол/ацетилсалициловая кислота 10/100 мг (непокрытые оболочкой таблетки)
	Характеристика	0 месяцев	3 месяца	6 месяцев	12 месяцев	18 месяцев	24 месяца	0 месяцев	1 месяц
Родственные примеси - ацетилсалицловая кислота
Салициловая кислота %	ΝΜΤ3,0%	0,08	0,15	0,14	0,14	0,13	0,26	0,04	0,24
Наибольшая отдельная примесь отличная от ацетилсалициловой кислоты %	ΝΜΤ 0,2%	менее 0,05	менее 0,05	0,05	менее 0,05	менее 0,05	менее 0,05	менее 0,05	менее 0,05
Суммарные примеси ацетилсалициловой кислоты %	ΝΜΤ 4,0%	0,08	0,15	0,14	0,14	0,13	0,26	0,04	0,24
Родственные примеси - бисопролол
Примесь А %	ΝΜΤ 0,3%	менее 0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	менее 0,05	менее 0,05
Примесь К%	ΝΜΤ 0,2%	менее 0,05	менее 0,05	менее 0,05	менее 0,05	менее 0,05	менее 0,05	менее 0,05	менее 0,05
Наибольшая другая отдельная неизвестная примесь %	ΝΜΤ 0,2%	менее 0,05	менее 0,05	менее 0,05	менее 0,05	0,06	менее 0,05	0,06	1,21
Суммарные примеси бисопролола %	ΝΜΤ 1,0%	менее 0,05	0,05	0,06	0,05	0,11	0,05	0,06	1,84

ΝΜΤ означает не более.

Ацетилсалициловая кислота представляет собой слабую кислоту, растворимую в воде. Стабильность аспирина была широко изучена и его чувствительность к влаге широко задокументирована. ЬеМк

1. Ьеекоп апб А1Ьег1 Μ. Мабоскк (1. Ат. Ркагт. Αδδ., 8ск Еб., 1958, 47, 329) изучали стабильность ацетилсалициловой кислоты в твердом состоянии. Они делают вывод, что гидролитическое разрушение ацетилсалициловой кислоты протекает при помощи механизма взаимодействия в растворе в мономолекулярном слое воды на гранях кристаллов ацетилсалициловой кислоты. Салициловая кислота представляет собой продукт такого разрушения и ее образование является критерием стабильности продукта.

Что касается таблицы, в капсулах, изготовленных с непокрытыми таблетками, увеличение салициловой кислоты является очевидным после одного месяца хранения с уровнем 0,24%. В данном изобретении использование покрытия приводит к защите аспиринового ядра от проникновения влаги при гораздо более медленном увеличении уровня салициловой кислоты. После восемнадцати месяцев хранения при 25°С уровень салициловой кислоты составляет 0,13% с уровнем 0,26% через 24 месяца при 25°С. Ядро защищено, однако покрытие не препятствует высвобождению аспирина в биологических жидкостях.

После хранения в течение одного месяца примеси бисопролола, обнаруженные в продукте без покрытия, показывают, что взаимодействие двух активных компонентов приводит к неприемлемому уровню неизвестных продуктов разрушения, за пределами норм Международной конференции по согласованию (1СН). После одного месяца хранения при 25°С отсутствует увеличение уровней двух известных примесей (К§)-1-(4-гидроксиметилфенокси)-3-изопропиламинопропан-2-ола (примесь А) и 2изопропоксиэтил-4-[{(2К§)-2-гидрокси-3-(изопропиламино)пропил}окси]бензоата (примесь К). Однако неизвестные примеси вследствие взаимодействия двух активных компонентов являются очевидными при уровне суммарных примесей 1,84% и наибольшая часть этих неизвестных примесей присутствует с уровнем 1,21%, что в шесть раз выше максимально допустимого уровня для неизвестной примеси согласно 1СН. Эту наибольшую примесь от взаимодействия обнаруживают на хроматограмме примерно в 9,5 мин. Другие возможные примеси взаимодействия, которые могут встречаться, регистрируют на хроматограмме примерно в 9,7, 13,5 и 15,2 мин. Включение покрывающего слоя на таблетке улучшает стабильность продукта, при отсутствии очевидного образования продуктов такого взаимодействия. После 24 месяцев хранения при 25°С отсутствует очевидное увеличение уровня примесей взаимодействия и присутствующие суммарные примеси остаются сопоставимыми с начальными уровнями менее 0,05%. Таким образом, капсула по изобретению имеет срок хранения по меньшей мере 24 месяца.

Что касается фиг. 5-8, во всех случаях капсула содержала 10 мг бисопролола фумарата и 100 мг аспирина. В случае капсулы, содержащей непокрытую таблетку аспирина и гранулы бисопролола фумарата, является очевидным присутствие нескольких примесей.

На фиг. 5 представлена типичная хроматограмма анализа образца аспирина в капсулах, изготовленных с непокрытыми оболочкой таблетками аспирина. Явно видны пики аспирина, салициловой кислоты, салицилсалициловой кислоты и бисопролола.

Типичная хроматограмма анализа аспирина из капсулы по изобретению представлена на фиг. 7. Явно видны пики аспирина, салициловой кислоты и салицилсалициловой кислоты. Салицилсалициловая кислота является синтетической примесью, обычно присутствующей в препаратах аспирина с уровнем

- 4 026163 ниже 0,2%. Салициловая кислота является как синтетической примесью, так и продуктом разрушения аспирина. В отличие от фиг. 5, на фиг. 7 явно видно отсутствие примеси бисопролола.

На фиг. 6 представлена типичная хроматограмма анализа образца бисопролола в капсулах, изготовленных с непокрытыми таблетками. Явно видны пики фумаровой кислоты, салициловой кислоты, аспирина, бисопролола, примеси А, примеси К и четырех неизвестных примесей примерно в 9,5, 9,7, 13,5 и 15,2 мин, обусловленных взаимодействием аспирина и бисопролола.

Типичная хроматограмма анализа бисопролола из капсулы согласно изобретению представлена на фиг. 8, где явно видны пики фумаровой кислоты и бисопролола. Бисопролол присутствует в фармацевтических препаратах в виде соли бисопролола фумарат, и в растворе соль диссоциирует на бисопролол и фумаровую кислоту, что приводит к двум пикам на хроматограмме.

Изобретение не ограничивается воплощением, описанным выше, которое можно варьироваться в деталях.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая капсула, которая содержит только два фармацевтически активных ингредиента, содержащая от 50 до 125 мг аспирина в форме таблетки в качестве первого фармацевтически активного ингредиента;

от 1,25 до 15 мг бисопролола фумарата в форме частиц, 90% которых имеют размер менее 425 мкм, в качестве второго фармацевтически активного ингредиента, смешанного с инертными эксципиентами и окружающего таблетку;

где таблетка аспирина покрыта барьерным слоем для предотвращения химического взаимодействия между аспирином и бисопролола фумаратом и для предотвращения взаимодействия между аспирином и влагой в капсуле, где барьерный слой представляет собой Орайгу АМВ, включающий частично гидролизованный поливиниловый спирт, диоксид титана, тальк, соевый лецитин и ксантановую камедь, и где аспирин способен высвобождаться из капсулы в биологических жидкостях с обеспечением пиковой концентрации раньше пиковой концентрации бисопролола.
2. Фармацевтическая капсула по п.1, где аспирин способен немедленно высвобождаться из капсулы с обеспечением пиковой концентрации аспирина в течение примерно 2 ч.
3. Фармацевтическая капсула по п.1 или 2, где бисопролол способен немедленно высвобождаться из капсулы с обеспечением пиковой концентрации бисопролола в течение примерно 4 ч.
4. Фармацевтическая капсула по любому из пп.1-3, где при хранении капсулы при 25°С и относительной влажности 60% в течение 1 месяца концентрация любой одной примеси не превышает 0,3% мас./мас.
5. Фармацевтическая капсула по п.4, где при хранении капсулы при 25°С и относительной влажности 60% в течение 3 месяцев, или в течение 6 месяцев, или в течение 12 месяцев, или в течение вплоть до 24 месяцев концентрация любой одной примеси не превышает 0,3% мас./мас.
6. Фармацевтическая капсула по любому из пп.1-5, где при хранении капсулы при 25°С и относительной влажности 60% в течение 1 месяца концентрация любой одной примеси не превышает 0,2% мас./мас.
7. Фармацевтическая капсула по п.6, где при хранении капсулы при 25°С и относительной влажности 60% в течение 3 месяцев, или в течение 6 месяцев, или в течение 12 месяцев, или в течение вплоть до 24 месяцев концентрация любой одной примеси не превышает 0,2% мас./мас.
8. Фармацевтическая капсула по любому из пп.1-7, где таблетка содержит от 75 до 110 мг аспирина.
9. Капсула по любому из пп.1-8, где таблетка содержит приблизительно 75 мг аспирина.
10. Капсула по любому из пп.1-8, где таблетка содержит приблизительно 100 мг аспирина.
11. Капсула по любому из пп.1-8, где таблетка содержит приблизительно 82 мг аспирина.
12. Капсула по любому из пп.1-11, содержащая приблизительно 5 мг бисопролола фумарата.
13. Капсула по любому из пп.1-11, содержащая приблизительно 10 мг бисопролола фумарата.
14. Капсула по любому из пп.1-11, содержащая приблизительно 1,25 мг бисопролола фумарата.
15. Капсула по любому из пп.1-11, содержащая приблизительно 3,75 мг бисопролола фумарата.
16. Капсула по любому из пп.1-11, содержащая приблизительно 2,5 мг бисопролола фумарата.