EA020948B1

EA020948B1 - Фармацевтическая композиция, обладающая противогипоксической, нейропротекторной и антиамнестической активностью и повышающая физическую работоспособность

Info

Publication number: EA020948B1
Application number: EA201300248A
Authority: EA
Inventors: Владимир Викторович ЯСНЕЦОВ; Юрий Викторович ИВАНОВ; Виктор Владимирович ЯСНЕЦОВ; Михаил Владимирович ОВЧИННИКОВ; Евгений Александрович ЧЕРТОРИЖСКИЙ; Елена Витальевна КУДРЯВЦЕВА
Original assignee: Градстейн Инвестментс Лимитед
Priority date: 2010-08-16
Filing date: 2011-08-12
Publication date: 2015-02-27
Also published as: UA107603C2; EA201300248A1; WO2012028965A2; WO2012028965A3; RU2425670C1

Abstract

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармацевтической композиции, обладающей противогипоксической, нейропротекторной и антиамнестической активностью и способностью повышать физическую работоспособность, предназначенной, в частности, для лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, в том числе ишемического инсульта и других заболеваний и состояний, сопровождающихся снижением когнитивных функций. Фармацевтическая композиция содержит в качестве активных компонентов семакс и холина альфосцерат, взятые в весовом соотношении от 1:50 до 1:8000 соответственно, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Изобретение решает задачу - расширение арсенала лекарственных средств простого состава, обладающих выраженной нейропротекторной активностью в сочетании с противогипоксической и антиамнестической активностью и способностью повышать физическую работоспособность.

Description

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармацевтической композиции, обладающей противогипоксической, нейропротекторной и антиамнестической активностью и способностью повышать физическую работоспособность, предназначенной, в частности, для лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, в том числе ишемического инсульта и других заболеваний и состояний, сопровождающихся снижением когнитивных функций.

Одной из актуальных проблем современной неврологии является разработка эффективных средств защиты центральной нервной системы за счет активизации различных метаболических процессов мозга. Актуальность разработки новых лекарственных средств, обладающих выраженной нейропротекторной активностью, определяется высокой смертностью от инсульта.

Известен гептапептид - метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин (далее семакс), обладающий высокой нейропротекторной активностью [1].

Известно лекарственное средство холина альфосцерат, которое обладает аналогичной активностью [6, 11].

В настоящее время семакс и холина альфосцерат широко применяют в различных областях медицины. Так, например, оба препарата используют в неврологии при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения и связанных с ней заболеваниях, в том числе при мозговом инсульте и его последствиях [3, 7, 8, 12, 13]. Однако в клинике семакс и холина альфосцерат не всегда эффективны [3, 9, 12].

Известна также фармацевтическая нейропротекторная, антиоксидантная, антигипоксантная, антиапоптотическая и мембранопротекторная композиция, содержащая 100-250 мг 3-оксипиридина и 100-400 мг холина альфосцерата, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемое производное магния, 1-пиридоксин, никотинамида, идебенона, убихинон (коэнзим 010). фармацевтически приемлемое производное цинка и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества [14]. Данная композиция содержит большое количество активных компонентов, что не всегда является целесообразным и эффективным.

Задачей изобретения является расширение арсенала лекарственных средств простого состава, обладающих выраженной нейропротекторной активностью в сочетании с противогипоксической и антиамнестической активностью и способностью повышать физическую работоспособность.

Поставленная цель достигается описываемой фармацевтической композицией, обладающей нейропротекторной, противогипоксической и антиамнестической активностью и повышающей физическую работоспособность, содержащей в качестве активных компонентов семакс и холина альфосцерат, взятые в весовом соотношении от 1:50 до 1:8000 соответственно, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

100 мг семакса и 10 г холин альцеферата (весовое соотношение 1:100) смешивают со 100 мл апирогенной воды. К полученной смеси при перемешивании добавляют 10 г манитана. Раствор замораживают и подвергают лиофилизации. В итоге получают лиофилизат, который затем используют при изучении фармакологической активности полученной композиции.

Аналогично готовят композиции, содержащие семакс и холин альцеферата в весовом соотношение от 1:50 до 1:8000.

Фармакологическая активность указанных в примере 1 композиций была изучена экспериментально по известным методикам [4].

Пример 2.

Противогипоксическое действие композиции семакса и холина альфосцерата на модели острой нормобарической гипоксической гипоксии с гиперкапнией (в гермокамере) (табл. 1).

Исследования выполнены на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-25 г по известной методике [4].

Острую нормобарическую гипоксическую гипоксию с гиперкапнией воспроизводили путем помещения мышей (поодиночке) в гермокамеру: животных сажали в стеклянные банки одинакового объема (250 см³), которые герметично закрывали. По мере потребления кислорода концентрация его в воздухе сосуда и в организме снижалась, а количество углекислого газа, наоборот, возрастало. В результате у животных развивалась острая гипоксическая гипоксия с гиперкапнией. Регистрировали с помощью секундомера продолжительность жизни мышей (до остановки дыхания) в термокамере в минутах (с точностью до 0,1 мин) и по ее увеличению судили об эффективности испытанных фармакологических веществ. Исследуемые вещества и изотонический раствор натрия хлорида (контроль) вводили внутрибрюшинно (композицию, содержащую семакс и холина альфосцерат, - за 3 ч, один семакс - за 3 ч, один холина альфосцерат - за 3 ч) до помещения животных в гермокамеру.

Полученные результаты представлены в табл. 1. Установлено, что семакс (самостоятельно) в дозах 0,025 и 0,2 мг/кг и один холина альфосцерат в дозе 200 мг/кг существенно не изменяли продолжительность жизни мышей в гермокамере. Однако композиция, содержащая семакс и холина альфосцерат, значимо (р<0,05) увеличивала продолжительность жизни животных на 27% (композиция семакса 0,2 мг/кг и

- 1 020948 холина альфосцерата 200 мг/кг) и 29% (композиция семакса 0,025 мг/кг и холина альфосцерата 200 мг/кг). При этом по выраженности действия композиция значимо (р<0,05) превосходила семакс (в 1,2 раза) и холина альфосцерат (в 1,2-1,3 раза) по отдельности.

Пример 3.

Нейропротекторное действие композиции семакса и холина альфосцерата (табл. 2).

Исследования выполнены на белых нелинейных крысах-самцах массой 220-280 г, содержащихся в виварных условиях, у которых моделировали ишемический инсульт.

Исследовали нейропротекторное действие композиции семакса и холина альфосцерата у крыс с экспериментальной ишемией головного мозга. Ишемию головного мозга у крыс воспроизводили путем одномоментной перевязки (под эфирным наркозом) обеих общих сонных артерий. У ложнооперированных животных (контрольная группа № 1) операция была ограничена этапом доступа к общим сонным артериям. В контрольной группе № 2 крысы получали только изотонический раствор натрия хлорида. В подопытных группах животным вводили внутрибрюшинно различные вещества (семакс и холина альфосцерат по отдельности и композицию, их содержащую) 1 раз в сутки в течение 7 суток; в первые сутки - через 1 и 3 ч после операции. Животных после операции наблюдали в течение 2 недель с учетом выживаемости крыс. Неврологический дефицит у животных определяли (слепым методом) по шкале МсСга\у с1 а1. [10] (в баллах) каждый час в течение 24 ч, а затем 1 раз в сутки. Тяжесть состояния определяли по сумме соответствующих баллов. У ложнооперированных животных неврологический дефицит отсутствовал.

Результаты исследования нейропротекторного действия композиции семакса и холина альфосцерата и других веществ представлены в табл. 2. Из нее видно, что у крыс контрольной группы № 2 неврологический дефицит был наиболее выражен (8,9±0,1 балла) через 2 и 3 суток после двусторонней перевязки общих сонных артерий; при этом в контроле погибло 24% (18 крыс из 75) животных.

Было обнаружено, что семакс (один) в дозе 0,5 мг/кг/сут и холина альфосцерат (один) в дозе 100 мг/кг/сут одинаково уменьшали летальность крыс с 24% (контроль) до 14% (р>0,05). Композиция, содержащая семакс и холина альфосцерат, значимо (р<0,05) увеличивала количество выживших крыс до 100% (т.е. крысы не погибали). При этом в отношении летальности композиция значимо (р<0,05) превосходила и семакс (на 14%), и холина альфосцерат (на 14%). Кроме того, достоверно уменьшался неврологический дефицит, причем по выраженности действия на неврологический дефицит композиция значимо (р<0,05) превосходила как семакс (в 1,1 раза), так и холина альфосцерат (в 1,1-4,2 раза) (табл. 2).

Пример 4.

Антиамнестическое действие композиции семакса и холина альфосцерата на модели амнезии, вызванной электросудорожным шоком (табл. 3).

Влияние композиции семакса и холина альфосцерата на процессы обучения и памяти исследовали на белых нелинейных мышах-самцах (массой 20-24 г), используя условную реакцию пассивного избегания (УРПИ) электрокожного раздражения [2]. В настоящее время тест УРПИ является базисной моделью для оценки влияния веществ на формирование и воспроизведение памятного следа в норме и в условиях его нарушения (амнезия), а также наиболее информативным из применяемых сегодня методов оценки эффективности веществ с ноотропной активностью [4]. Установка для мышей представляла собой экспериментальную камеру черного цвета размером 30x40x30 см с электродным полом и белой пластиковой платформой (7,5х7,5х0,5 см), которую располагали на полу в центре камеры. Мышей (поодиночке) помещали на пластиковую платформу. Обычно животные спускались (или спрыгивали) с платформы на электродный пол, где они получали наказание - удар электрическим током (в это время на пол камеры подавали постоянный электрический ток силой 0,5 мА). Электрический ток включали только тогда, когда мышь касалась пола всеми четырьмя конечностями. Обычной реакцией животных было возвращение на безопасную платформу. После 5 мин обучения у мышей вырабатывалась УРПИ - они оставались на платформе. Тестирование на сохранность УРПИ проводили через 24 ч после амнезирующего воздействия. При этом, если животное покидало платформу в течение 1 мин, у него отмечали ретроградную амнезию навыка пассивного избегания.

В качестве амнезирующего воздействия использовали электросудорожный шок (ЭСШ; параметры электрического тока: 50 Гц, 50 мА, 0,3 с), который наносили мышам с помощью электродов в виде клипс, фиксируемых на ушных раковинах (транспиннеально), сразу после обучения УРПИ [5]. У животных контрольной группы вызывали псевдоэлектросудорожный шок: накладывали пиннеальные электроды для нанесения ЭСШ без подачи электрического тока. Семакс (один), холина альфос-церат (один), композицию, их содержащую, и изотонический раствор натрия хлорида (контроль) вводили внутрибрюшинно в период генерализованных судорог, вызванных ЭСШ, т.е. непосредственно после ЭСШ. Тестирование мышей на сохранение УРПИ производили через 24 ч после ЭСШ.

Установлено, что ЭСШ вызывал у большинства мышей ретроградную амнезию навыка пассивного избегания: у 82% животных (р<0,001) через 24 ч наблюдалась амнезия УРПИ. Семакс в дозе 0,2 мг/кг и холина альфосцерат в дозе 200 мг/кг существенно не изменяли амнестическое действие. Однако композиция, содержащая семакс и холина альфосцерат, значимо (р<0,05) ослабляла амнестический эффект в

- 2 020948

2,3 раза (табл. 3). При этом по выраженности действия композиция значимо (р<0,05) превосходила и семакс (в 2,1 раза), и холина альфосцерат (в 1,8 раза) по отдельности.

Пример 5.

Антиамнестическое действие композиции семакса и холина альфосцерата на модели амнезии, вызванной плаванием мышей в холодной воде с одновременным вращением колеса до изнеможения (табл. 4).

Исследования выполнены на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-24 г с применением выработки у животных УРПИ (описанной в примере 5).

Животных (поодиночке) помещали в заполненный водой пластиковый ящик размером 17x9x19 см с вращающимся ребристым колесом. Плавание мышей в холодной воде (температура 12-14°С) с одновременным вращением колеса до изнеможения (ПМХВ) применяли сразу после обучения УРПИ. Сохранность УРПИ проверяли через 24 ч после окончания ПМХВ. В качестве ложного ПМХВ использовали помещение животных в мокрые холодные опилки.

Установлено, что ПМХВ вызывало у большей части мышей ретроградную амнезию навыка пассивного избегания: у 62% животных (р<0,001) через 24 ч наблюдалась амнезия УРПИ. Семакс в дозе 0,025 мг/кг и холина альфосцерат в дозе 200 мг/кг существенно не влияли на амнезию УРПИ. Однако композиция, содержащая семакс и холина альфосцерат, значимо (р<0,05) ослабляла амнестический эффект в 2,7 раза (табл. 4). При этом по выраженности действия композиция значимо (р<0,05) превосходила и семакс (на 27%), и холина альфосцерат (на 27%).

Пример 6.

Антиамнестическое действие композиции семакса и холина альфосцерата на модели амнезии, вызванной скополамином (табл. 5).

Для воспроизведения модели скополаминовой амнезии м-холиноблокатор вводили мышам внутрибрюшинно в дозе 1 мг/кг сразу после обучения УРПИ [4]. Животные контрольной группы получали в том же объеме изотонический раствор натрия хлорида внутрибрюшинно. Семакс (один), холина альфосцерат (один) и композицию, их содержащую, вводили внутрибрюшинно за 3 ч до обучения мышей. Проверку сохранности УРПИ производили через 24 ч после внутрибрюшинной инъекции.

Установлено, что скополамин вызывал у большей части мышей ретроградную амнезию навыка пассивного избегания: у 72% животных (р<0,001) через 24 ч наблюдалась амнезия УРПИ. Семакс в дозе 0,025 мг/кг и холина альфосцерат в дозе 100 мг/кг существенно не влияли на амнезию УРПИ. Однако композиция, содержащая семакс и холина альфосцерат, значимо (р<0,05) ослабляла амнестический эффект в 2 раза (табл. 5). При этом по выраженности действия композиция значимо (р<0,05) превосходила и семакс (на 32%), и холина альфосцерат (на 28%).

Пример 7.

Антиамнестическое действие композиции семакса и холина альфосцерата на модели амнезии, вызванной острой нормобарической гипоксической гипоксии с гиперкапнией (в термокамере) (табл. 6).

Описанную в примере 3 модель острой нормобарической гипоксической гипоксии с гиперкапнией также использовали для вызывания у животных ретроградной амнезии навыка пассивного избегания. Для этого мышей сразу после обучения УРПИ помещали (поодиночке) в гермокамеру на 16-18 мин в зависимости от выраженности симптомов кислородной недостаточности и массы (чем больше масса, тем обычно меньше время их пребывания в гермокамере). В контрольной группе животных подвергали ложной гипоксии - сажали мышей в стеклянные банки одинакового объема, которые не закрывали. Проверку сохранения УРПИ проводили через 24 ч после окончания воздействия гипоксии с гиперкапнией. Семакс (один), холина альфосцерат (один), композицию, их содержащую, и изотонический раствор натрия хлорида (контроль) вводили внутрибрюшинно (композицию - за 3 ч, семакс - за 3 ч, холина альфосцерат-за 3 ч) до обучения мышей.

Было обнаружено, что через 24 ч после 16-18-минутного пребывания мышей в термокамере у большей части из них наблюдалась ретроградная амнезия: у 64% животных (р<0,001). Семакс в дозе 0,025 мг/кг и холина альфосцерат в дозе 200 мг/кг существенно не влияли на амнезию УРПИ. Однако композиция, содержащая семакс и холина альфосцерат, значимо (р<0,05) оказывала отчетливое антиамнестическое действие, уменьшая выраженность амнезии в 2 раза (табл. 6). При этом по выраженности действия композиция значимо (р<0,05) превосходила семакс (на 27%) и холина альфосцерат (на 25%) по отдельности.

Пример 8.

Влияние композиции семакса и холина альфосцерата на физическую работоспособность мышей (табл. 7).

Исследования выполнены на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-22 г.

Физическую работоспособность мышей оценивали по тесту бега в шестидорожечном третбане [5].

- 3 020948

На каждую беговую дорожку ленты транспортера помещали одно животное. Скорость движения ленты составляла 32 м/мин. Мыши бегали до полного утомления, критерием которого было отсутствие реакции на раздражение электрическим током при нахождении на электрическом столе. Учитывали продолжительность бега животных в минутах (с точностью до 0,1 мин). Семакс (один), холина альфосцерат (один), композицию, их содержащую, и изотонический раствор натрия хлорида (контроль) вводили внутрибрюшинно (композицию - за 3 ч, семакс - за 3 ч, холина альфосцерат - за 3 ч) до бега в третбане.

Было обнаружено, что семакс в дозе 0,01 мг/кг и холина альфосцерат в дозе 0,5 мг/кг существенно не изменяли физическую работоспособность мышей по тесту бега в третбане. Однако композиция, содержащая семакс и холина альфосцерат, значимо (р<0,05) повышала физическую работоспособность мышей на 26% (табл. 7). При этом по выраженности действия композиция значимо (р<0,05) превосходила и семакс (на 29%), и холина альфосцерат (на 23%).

В результате проведенных исследований установлено, что предлагаемая фармацевтическая композиция обладает выраженной нейропротекторной, противогипоксической и антиамнестической активностью, способна также повышать физическую работоспособность и может найти применение при создании новых лекарственных средств для лечения различной патологии центральной нервной системы.

Таблица 1

Влияние композиции семакса и холина альфосцерата на продолжительность жизни мышей в гермокамере (М±т)

Вещество (доза, мг/кг)	Число мышей	Продолжительность жизни, минуты
Изотонический раствор натрия хлорида (контроль)	16	26,8*0,7
Семгах (0,025)	14	28,1*0,8
Семакс (0,2)	14	28,7+0,8
Холина альфосцерат (200)	14	27,3+0,9
Композиция семакса (0,025) и холина альфосцерата (200)	16	34,72,4“*
Композиция семакса (ОД) и холина альфосцерата (200)	16	34,1+2,0*°“

* р<0,05 - значимость различий по сравнению с контролем;

О р<0,05 - значимость различий по сравнению с семаксом;

# р<0,05 - значимость различий по сравнению с холина альфосцератом (критерий Стьюдента).

Таблица 2

Изменение неврологического дефицита (в баллах, М±т) у крыс после двусторонней перевязки общих сонных артерий под влиянием композиции семакса и холина альфосцерата

Вещество (доза, мг/кг/сут)	Срок после операции (часы /ч/, сутки /сут/)
12 ч	24 ч	2 сут	3 сут	5 сут	7 сут	10 сут	14 сут
Изотонический раствор натрия хлорида (контроль) /п=75/	8,6+0,1	8,8*0,1	8Д±0,1	8,9*0,1	8,8*0,1	8,7*0,1	8,6*0,1	8,6*0,1
Семакс (0,5) /п=36/	5,3±0,1	5,6±0,1	5,810,1	5,8*0,1	5,7*0,1	5,4*0,1	5,2*0,1	5,1*0,1
Холина альфосцерат (100) /п=28/	5,3±0,1 •	5,8+0,1	6,3*0,1	63*0,1	6Д+0,1 *	5,9+0,1 «	5,8*0,1	5,7*0,1 ♦
Композиция семакса (0,5) и холина альфос- церата (100) /п-30/	4,8+0,1	4,9±0,1 •о»	5Д±0Д ♦п#	5,2*0,1 ♦с»	5,(ИОД *о	4,9Ш ♦о	4,8*0,1 »о#	4,7+ОЛ *о

□ р<0,05 - значимость различий по сравнению с семаксом;

- 4 020948

Таблица 3

Влияние композиции семакса и холина альфосцерата на амнезию у мышей, вызванную электросудорожным шоком (ЭСШ)

Условия опытов и вещество (доза, мг/кг)	Общее число мышей	Число мышей, обучивпшхся УРПИ(%)	Число мышей с амнезией УРПИ через 24 часа после амнезирующею воздей. ствия (%)
Изотонический раствор натрия хлорида + псевдоЭСШ (контроль 1)	30	27(90)	5(19)
Изотонический раствор натрия хлорида + ЭСШ (контроль 2)	30	28 (93)	23 (82) °°°
Семаке (0,2) + ЭСШ	22	20 (91)	15 (75)°
Холина альфосцерат (200) + ЭСШ	30	28(93)
Композиция семакса (0,2) и холина альфосцерата (200) + ЭСШ	30	28(93)	10 (36)·

Различия статистически значимы по сравнению с контролем 1 и контролем 2 соответственно:

° или * р<0,05; р<0,001;

# р<0,05 - значимость различий по сравнению с холина альфосцератом (точный метод Фишера).

Таблица 4

Влияние композиции семакса и холина альфосцерата на амнестический эффект, вызванный плаванием мышей в холодной воде с одновременным вращением колеса до изнеможения (ПМХВ)

У словит опытов и вещество (доза, мг/кг)	Общее число мышей	Число мышей, обучившихся УРПИ(%)	Число мышей с амнезией УРПИ через 24 часа после ПМХВ (%)
Изотонический раствор натрия хлорида + ложное ПМХВ (контроль 1)	52	48(92)	8(17)
Изотонический раствор натрия хлорида + ПМХВ (контроль 2)	55	52(94)	32 (62)°°°
Семаке (0,025) +ПМХВ	30	28(93)	14(50)°
Холина альфосцерат (200) + ПМХВ	26	24(92)	12 (50)°
Композиция семакса (0,025) и холина альфосцерата (200) + ПМХВ	28	26(93)	6 (23)’“

° или * р<0,05;

°°° р<0,001;

- 5 020948

Таблица 5

Влияние композиции семакса и холина альфосцерата на амнезию у мышей, вызванную скополамином

Условия опытов и вещестао (доза, мг/кг)	Общее число мышей	Число мышей, обучившихся УРПИ(%)	Число мышей с амнезией УРПИ через 24 часа после амнезируклцего воздействия (%)
Изотонический раствор натрия хлорида + изотонический раствор натрия хлорида (контроль 1)	31	29(94)	5(17)
Изотонический раствор натрия хлорида + скополамин(контроль2)	32	29 (91)	21 (72) ⁰⁴⁰
Семаке (0,025) + скополамин	31	28(90)	19(68)°
Холина альфосцерат (100) + скополамин	30	28 (93)	18(64)°
Композиция семакса (0,025) и холина альфосцерата (100) г скополамиы	30	28 (93)	10(36)*

° или * р<0,05;

°°° р<0,001;

□ р<0,05 - значимость различий но сравнению с семаксом;

Таблица 6

Влияние композиции семакса и холина альфосцерата на амнезию у мышей, вызванную острой нормобарической гипоксической гипоксией с гиперкапнией

Условия опытов и вещество (доза, мг/кг)	Общее число мышей	Число мышей, обучившихся УРПИ (%)	Число мышей с амнезией УРПИ через 24 часа после амиезирующего воздействия (%)
Изотонический раствор натрия хлорида + ложная гипоксия (контроль 1)	30	28(93)	5(18)
Изотонический раствор натрия хлорида + гипоксия (контроль 2)	48	44(92)	28 (64)°°°
Семаке (0,025) + гипоксия	24	22(92)	13(59)°
Холива альфосцерат (200) + гипоксия	' 32	30(94)	17(57)°
Композиция семакса (0,025) и холина альфосцерата (200) + гипоксия	30	28(93)	9(32)*

° или * р<0,05; р<0,001;

# р<0,05 - значимость различий по сравнению с холила альфосцератом (точный метод Фишера).

Таблица 7

Влияние композиции семакса и холина альфосцерата на физическую работоспособность мышей по тесту бега в третбане (М±т)

Вещество (доза, мг/кг)	Число мышей	Продолжительность бега, минуты
Изотонический раствор натрия хлорида (контроль)	14	6,8±0,1
Семаке (0,01)	14	6,6±0,1
Холина альфосцерат (0,5)	14	7,0+0,1
Композиция семакса (0,01) и холина альфосцерата (0,5)	14	8,6±0Д*

- 6 020948

Из приведенных таблиц следует, что при весовом соотношении семакса и холина альфосцерата ниже 1:50 и выше 1:8000 эффективность комбинированной композиции не меняется.

Литература

1. Патент РФ № 2251429.

2. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон П.Д. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения: пер. с англ./Под ред. Батуева А.С. - М., Высш. шк., 1991. - 399 с.

3. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001.

4. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/Под ред. Фисенко В.П. - М., 2000. - 398 с.

5. Самойлов Н.Н., Стратиенко Е.Н., Цеева Ф.Н. и др. Методика оценки физической работоспособности мышей в условиях гипоксии с гиперкапнией//Вестник Межд. акад. наук экологии и безопасности жизнедеятельности. - 2002. - № 5. - С. 189-191.

6. Скоромец А.А., Ковальчук В.В. Медикаментозная реабилитация пациентов после инсульта//Журн. неврол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. - 2007. - Т. 107, № 2. - С. 21-24.

7. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск 1Х//Под редакцией А.Г. Чучалина, Ю.Б. Белоусова, В.В. Яснецова - М.: Эхо, 2008. - 1000 с.

8. Όί Рет К., Сорро1а С., АтЬгокю Ь.А. е! а1. А тиШсейге ΐΓίαΙ ίο еуа1иа1е 1ке сГПеаеу апб 1о1егаЪбку οί а1рка-д1усегу1ркокркогу1ско1ше уегкик суЮкше б1ркокркоско1ше ίη раОеШк \\кк уакси1аг бетепйа//Е Ιηί. Меб. Кек. - 1991. - Уо1. 19, Ио 4. - Р. 330-341.

9. Мапба! Т., \УПк А., Мапотес К. е! а1. Ргейт1пагу еуа1иайоп оГ пкк апб еГГесйуепекк оГ еаг1у скойпе а1ркоксега1е 1геа1теп1 ш сгатосегеЪга1 1п]игу//Иеиго1. Иеигосйг. Ро1. - 2003. - Уо1. 37, Ио 6. - Р. 1231-1238.

10. МсСгате С.Р., Раккауап А.С., \Уепбе1 О.Т. СегеЪга1 шГагсйоп ш Не Мопдойап дегЪй е\асегЬа1еб Ъу ркепо\уЬеп/атте1геа1теп1//5>1гоке. - 1976 - Уо1. 7, Ио 5. - Р. 485-488.

11. Ошккскепко Ь.8., Сабюуа Ο.Ν., Уапккеуккп δ.Ν. Скапдек а! Не Госик оГ ехрептеп1а1 кскепис Чгоке 1геа1еб \\кк пеигорго1есОуе адеп1к//Иеигокск Векам Ркукю1. - 2008. - Уо1. 38, Ио 1. - Р. 49-54.

12. Ратей Ь., АтеШа Р., Са11а1 V. Скойпе а1ркоксега1е ш содшкуе бесйпе апб ш аси1е сегеЬгоуаксики бкеаке: ап апа1ук1к оГ риЪИккеб скп1са1 ба!а//Меск. Адешд Иеу. - 2001. - ^1. 122, Ио 16. - Р. 2041-2055.

13. КИ 2280428, А61К 31/00, 27.07.2006.

14. КИ 2385722, А61К 31/4412, 10.04.2010.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторной, противогипоксической и антиамнестической активностью и повышающая физическую работоспособность, содержащая в качестве активных компонентов семакс и холина альфосцерат, взятые в весовом соотношении от 1:50 до 1:8000 соответственно, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.