EA019957B1 - Средство для профилактики и лечения эндометритов у коров - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области ветеринарии, гинекологии. Средство предназначено для своевременного отделения последа, профилактики и терапии острых воспалительных процессов в матке после нормальных и патологических родов, абортов, родовспоможения у коров. Средство содержит антисептик в качестве активно действующего вещества, пенообразующую основу, наполнители, вещество, обладающее сократительной функцией - окситоцин или пропранолол. В качестве антисептика выбраны полигексаметиленгуанидин с числом полимерных звеньев n=1-15 или хлоргексидин, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Description

Изобретение относится к ветеринарии, в частности к гинекологии, и предназначено для своевременного отделения последа, профилактики и терапии острых воспалительных процессов в матке после нормальных и патологических родов, абортов, родовспоможения у коров.

Острый послеродовой эндометрит - это воспаление слизистой оболочки матки. Его клинические проявления возникают в первые 10 дней после родов и характеризуются обильным выделением экссудата и увеличенной маткой. В большинстве животноводческих хозяйств послеродовой эндометрит - одна из самых распространенных патологий, которая наносит огромный экономический ущерб. Поэтому быстрое и эффективное лечение эндометрита - одна из важных экономических задач в мясной и молочной промышленности (Сидоркин В.А., Якунин К.А., Клищенко О.А. Комплексный подход к профилактике и лечению эндометрита у коров // Журн. Зооиндустрия. 2007, № 6).

Лечение эндометрита предполагает решение нескольких задач: стимуляцию защитных сил организма; активизацию регенеративных процессов; восстановление сократительной функции органа; удаление из матки скопившегося экссудата; подавление патогенной микрофлоры (Ильинский Е.В., Назаров М.В. и др. Руководство по акушерству, гинекологии и биотехнике размножения животных. Учеб. пособие. КГАУ. Краснодар, 2002, 381 с.)

Для решения указанных задач используют различные лекарственные средства, которые чаще всего содержат антибиотики различных классов, нитрофураны и сульфаниламиды (ВИ 2275902, опубл. 10.05.2006 г., ВИ 2333759, опубл. 20.09.2008 г., ВИ 2306135, опубл. 20.09.2007 г.).

Иногда противоэндометритные средства содержат антисептики, карбохолин (ВИ 2085207, опубл. 27.07.1997 г., ВИ 2139709, опубл. 20.10.1999 г., ВИ 2199323, опубл. 27.02.2003 г., ВИ 2272614, опубл. 27.03.2006 г.).

Известно комплексное антимикробное лекарственное средство для профилактики и лечения эндометрита у коров (ВИ 2350325, опубл. 27.03.2009 г.), содержащее антибиотик левомицетин и антисептики бензоат натрия и сорбат калия, растворенные в пропиленгликоле.

Известен препарат для лечения и профилактики эндометрита у коров (ВИ 2272614, опубл. 27.03.2006 г.), которое включает антимикробное вещество диоксидин, желатин, глицерин и дистиллированную воду, причем в качестве желатина используют желатин пищевой или медицинский, в качестве глицерина - глицерин дистиллированный I сорта и включает дополнительно резорцин и альгалипин ветеринарный при следующем соотношении компонентов, г:

диоксидин 0,1-0,3 резорцин

0,01-0,02 альгалипин ветеринарный

0,9-1,1 желатин пищевой или медицинский

1,5-2,0 глицерин дистиллированный I сорта

5,0-5,4 дистиллированная вода

К недостаткам известных технических решений следует отнести использование антибиотиков различных классов, которые ограничивают использование мясо-молочной продукции в пищевых целях, часто приводят к возникновению резистентности микроорганизмов, иногда к инактивации в биологических жидкостях (Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия, 1982).

К существенным недостаткам антимикробных препаратов, содержащих диоксидин, относятся мутагенная активность, эмбриотоксичность и повреждение коркового слоя надпочечников. Такие токсикологические особенности требуют рассматривать диоксидин как препарат резерва.

Наиболее близким аналогом является средство для профилактики и лечения эндометрита у коров (Ви 2155046, опубл. 27.08.2000 г.), содержащее активно действующее вещество и пенообразующую основу, включающую полиэтиленгликоль, лимонную кислоту, стеарат кальция и ПАВ, в качестве активно действующего вещества средство содержит комплекс йода с поливинилпирролидоном, а пенообразующая основа дополнительно содержит лактозу, бикарбонат натрия, оксиэтилированные жирные спирты в качестве ПАВ при следующем содержании компонентов, мас.%:

Комплекс йода с поливинилпирролидоном (активнодействующее вещество антисептик)

2,1-2,6

10-20

Полиэтиленгликоль (наполнитель)

30-36

Оксиэтилированные жирные спирты (пенообразующий компонент)

0,6-1,2

Стеарат кальция (наполнитель)

Лимонная кислота (пенообразующий компонент)

Бикарбонат натрия (пенообразующнй компонент)

Лактоза (наполнитель)

0,8-1,2

10-14

10-20 остальное

- 1 019957

Данный аналог имеет следующие недостатки: не обладает сокращающим действием на миометрий матки, обладает узконаправленной противомикозной активностью; имеет достаточно высокий показатель сервис-периода; индивидуальную непереносимость и раздражающее действие от препаратов йода.

Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является создание лекарственного средства, предназначенного для своевременного отделения последа, профилактики и терапии острых воспалительных процессов в матке у коров с целью снижения заболеваемости эндометритами.

Технический результат изобретения - своевременное отделение последа и одновременно повышение эффективности профилактики и лечения эндометритов у коров, снижение заболеваемости эндометритами. Кроме того, изобретение имеет длительное действие, позволяет усилить и расширить противовоспалительный, антибактериальный и противомикозный эффекты, исключает раздражающее действие и привыкание к нему микроорганизмов.

Поставленная задача решается тем, что средство для профилактики и лечения эндометритов у коров, включающее антисептик в качестве активно действующего вещества, пенообразующую основу и наполнители, согласно изобретению, дополнительно содержит вещество, обладающее сократительной функцией, в качестве антисептика выбрано вещество, содержащее в своей молекуле остатки гуанидина формулы (I) (СН₂)б —ΝΗ —ϋΝΗ —ΝΗ-^ η К (I), где К означает (ди)гидрохлорид, (ди)фосфат или (ди)глюконат, (амино)бензоат;

п=1-15, при этом компоненты взяты в следующем соотношении, мас.%:

Антисептик 0,03 - 0,6

Вещество, обладающее сократительной функцией 1,0-4,0

Пенообразующая основа 0,5 -30

Наполнители остальное

В качестве антисептика выбраны соли полигексаметиленгуанидиния или их фармацевтически приемлемые аналоги.

В качестве вещества, обладающего сократительной функцией, может быть выбран окситоцин или пропранолол.

В качестве пенообразующей основы может быть использована комбинация многоосновных карбоновых кислот в количестве 10-20 мас.%, основных или кислых солей угольной кислоты в количестве 1030 мас.%, оксиэтилированных жирных спиртов в качестве ПАВ в количестве 0,6-1,2.

В качестве наполнителя средство содержит комбинацию или один из перечисленных компонентов: ди- и полисахариды, многоатомные спирты, соли одноосновных предельных карбоновых кислот, микрокристаллическая целлюлоза и твердые полиэтиленгликоли (ПЭГ).

В частности, в качестве наполнителя выбирают по крайней мере один из следующих компонентов: моногидрат или ангидрат лактозы, крахмал, углеводы или спирты, такие как глюкоза, сахароза, сорбит, маннит, ксилит, микрокристаллическая целлюлоза или её соли и эфиры, полимеры, содержащие винилпирролидон; и по крайней мере один из перечисленных глидантов: стеариновая кислота, стеараты солей металлов (стеарат магния, стеарат цинка и стеарат кальция), стеарилфумарат натрия, лаурилсульфат натрия, бензоат натрия, твердые полиэтиленгликоли и тальк.

Технология получения заявленного состава зависит от того, какой антисептик выбирают для средства.

Технология 1. Для низкомолекулярного аналога хлоргексидина гидрохлорида используется общепринятая технология, которая заключается в простом смешении компонентов до однородной массы.

Технология 2. Для низкомолекулярного аналога хлоргексидина биглюконата и солей полигексаметиленгуанидиния используется общепринятая технология влажной грануляции. Для этого все компоненты, кроме компонентов пенообразующей основы, делят на две части. В одну часть добавляют основные или кислые соли угольной кислоты, в другую - многоосновные карбоновые кислоты. Обе части отдельно друг от друга проводят через влажную грануляцию, включающую смешение, увлажнение смесью действующего вещества, растворенного в 20% растворе изопропилового спирта до получения однородной равномерно увлажненной смеси, гранулирование, сушку. Затем обе гранулированные части смешивают и просеивают через сито.

Полученную по технологии 1 или 2 массу переносят в загрузочный бункер таблеточного пресса. Получают таблетки вытянутой формы (длина 3,8 см, ширина 2,2 см, высота 0,85 см).

Готовые таблетки упаковывают в сдвоенный блистер из фольги, на котором нанесена маркировка с указанием номера партии, месяца и года окончания срока годности.

Таблетки обладают высокой стабильностью при хранении и могут быть изготовлены в заводских условиях как готовая лекарственная форма.

Примеры конкретного выполнения приведены в табл. 1, в которой указано соотношение компонентов в препарате на одну таблетку (10 г) в разных составах.

- 2 019957

Таблица 1

Наименование компонентов	Содержание компонентов в препа	эате. масс.%
	№1	№2	№3
	Состав 1
Хлоргексидин гидрохлорид	0,03	0,3	0,6
Пропранолол	1,0	2,0	4,0
Кремафор А 25	0,3	0,6	0,6
Кремафор А 6	0,3	0,3	0,6
Стеарат магния	0,5	0,9	1,2
Лимонная кислота	10	15	20
Бикарбонат натрия	5	8	15
Карбонат натрия	5	7	15
ПЭГ 1500	0,5	3	5
ПЭГ 4000	0,5	2	5
Маннит	10	15	30
Лактоза		остальное
	Состав 2
Хлоргексидин биглюконат	0,03	0,3	0,6
Окситоцин	1,0	2,0	4,0
Кремафор А 25	0,3	0,6	0,6
Кремафор А 6	0,3	0,3	0,6
Стеарат магния	0,5	0,9	1,2
Лимонная кислота	10	15	20
Бикарбонат натрия	5	8	15
Карбонат натрия	5	7	15
ПЭГ 1500	0,5	3	5
ПЭГ 4000	0,5	2	5
лактоза		остальное
	Состав 3
Полигексаметиленгуанидин дигидрохлорид	0,03	0,3	0,6
Пропранолол	1,0	2,0	4,0
Кремафор А 25	0,3	0,6	0,6
Кремафор А 6	0,3	0,3	0,6
Стеарат магния	0,5	0,9	1,2
Лимонная кислота	10	15	20
Бикарбонат натрия	10	15	30
ПЭГ 4000	1,0	5	10
лактоза		остальное
	Состав 4
Полигексаметиленгуанидин фосфат	0,03	0,3	0,6
Окситоцин	1,0	2,0	4,0
Кремафор А 25	0,3	0,6	0,6
Кремафор А 6	0,3	0,3	0,6
Стеарат магния	0,5	0,9	1,2
Лимонная кислота	10	15	20
Карбонат натрия	10	15	30
ПЭГ 1500	1,0	5	10
лактоза		остальное

Препарат вводят внутриматочно в следующих дозах: для отделения последа - 2 таблетки, однократно; для профилактики острых эндометритов - 2 таблетки, через 2-4 ч после отделения последа однократно; для терапии острых эндометритов - 2 таблетки двукратно с интервалом 24 ч (в особых случаях введение продолжают до выздоровления); для терапии эндометритов, вызванных микроорганизмами (грибами и простейшими) - 2 таблетки с интервалом 12 ч (утро и вечер), в течение 2-3 дней в комплексе с этиотропными препаратами.

Испытания заявленного средства на животных проведены в сравнении с йодопеном (табл. 2-7).

В табл. 2 представлены результаты испытаний профилактической эффективности препарата при отделении последа.

Таблица 2

№	Показатели	Г руппы
1 контрольная «Иодопен»	2 опытная (ЛФ №1)	3 опытная (ЛФ №3)
1	Количество, гол	17	17	15
2	Доза		2 таблетки, внутриматочно, однократно	2 таблетки, внутриматочно, однократно
3	Время отделения последа, час	5-7	3-4

- 3 019957

Из полученных данных следует, что в опытных группах, где животным применяли ЛФ № 1 и 3 заявленного средства, отделение последа происходит в 1,7 раза быстрее, чем в контрольной группе.

Для того чтобы определить эффективность профилактики острого эндометрита коров заявленным средством было сформировано 3 группы животных по принципу аналогов. Животным контрольной группы вводили внутриматочно препарат Иодопен. Коровам второй и третьей опытных групп вводили внутриматочно заявленное средство по 2 таблетки, через 2-4 ч после отделения последа однократно. В результате проведения профилактической обработки коров после отела заявленным средством у большинства животных отмечали хороший пищевой рефлекс, отсутствие патологических выделений из влагалища и нормальное состояние слизистых оболочек.

В течение 5-дневного наблюдения у 4 коров контрольной группы обнаружено повышение температуры тела на 1-3°С, лихорадку, уменьшение аппетита, угнетение. У коров периодически наблюдали мутные слизистые выделения из влагалища, склеивание остатков выделений под хвостом, что свидетельст вует о развитии у них послеродового эндометрита.

В табл. 3 приведены результаты исследования крови у коров контрольной и опытных групп. Таблица 3

Показатели	Группы
1-контроль «Йодопен»	2-опытная (ЛФ№1)	3-опытная (ЛФ №3)
Гемоглобин, г/л	92,4+0,7	98,3+1,1	112,5+1,6
Эритроциты 1012/л	5,74+1,0	6,01+0,4	7,94+0,3
Лейкоциты 109/л	6,93+0,9	6,41+0,5	6,23+0,8
Общий белок, г/л	62,6+3,4	66,8+3,4	64,9+3,1
Общий кальций, ммоль/л	2,42+0,4	2,37+0,13	2,35+0,17
Неорг. фосфор, ммоль/л	2,36+0,2	2,21+0,16	2,19+0,14
Глюкоза моль/л	2,51+0,1	2,31+0,12	2,42 + 0,16
Липиды, мг%	283+13	274+13	279+17
Щелочной резерв, мг%	53,2+2,6	51,3+2,3	52,8+3,7

Анализ гематологических данных показал, что у животных, подвергшихся профилактической обработке препаратом, более оптимальные показатели крови. В первую очередь это относится к концентрации эритроцитов и гемоглобина в крови коров, которые превосходят аналогичные показатели в контроле на 6,4 и 21,7% соответственно. Количество лейкоцитов на 7,5-10% меньше у коров опытных групп. Остальные показатели также свидетельствуют в пользу опытных групп.

Гематологические показатели подтверждают клинические исследования и позволяют сделать заключение о том, что заявленное средство обладает более высокой профилактической эффективностью послеродовых острых эндометритов у коров, чем препарат Иодопен.

В табл. 4 представлены результаты испытаний терапевтической эффективности препарата при терапии острого эндометрита.

: Показатели

Количество животных, гол Сроки выздоровления, дни Выздоровело, гол ? Терапевтическая эффективность, Сервис-период, дни ΐ Оплодотворилось при первом ! осеменении, гол

I Токсический эффект, гол

Таблица 4

| Заявленный препарат	- «Йодопен»
ί ЛФ№3	ЛФ№1
; 23	21	. 22
( 6,1+0,62	7,3+0,54	9,4+0,96
' 23	20	18
ί 100	95,2	81,8
ί 49,3+7,88	50,6+4,21	54,3+2,7
ί 21	19	17
! θ	0	0

Терапевтическая эффективность заявленного средства при лечении коров, больных послеродовым острым эндометритом, составила при введении ЛФ № 3 - 100%, ЛФ № 1 - 95,2%, что на 4,8 и 18,2% выше, чем в результате применения препарата Иодопен.

Сервис-период, в среднем на одно животное, в опытной группе № 1 составил 49,3+7,88, в группе № 2 - 50,6+4,21, что по сравнению с коровами контрольной группы было меньше на 5,0 и 3,7 дня. Сокращение сервис-периода подтверждает терапевтическую эффективность заявленного средст ва.

Гематологические показатели исследования крови проведены на 7-й день эксперимента (табл. 5).

- 4 019957

Таблица 5

Показатели	Группы
1 (контрольная)	2 (опытная)	3 (опытная)
Гемоглобин, г/л	91,7±1,2	10«Д±1,3	119,3±1,1
Эритроциты 1012/л.	5,48±0,6	6,18±0,3	8,77±0,2
Лейкоциты 109/л	7,97±0,7	6,72±0,4	5,58±0,6
Общий белок, г/л	67,1±3,9	83,5±3,4	87,6±3,5
Общий кальций, ммоль/л	2,12±0,15	2,64±0,13	2,36±0,11
Неорг. фосфор, ммоль/л	2,37±0,10	2,26±0,16	2,31±0,12
Глюкоза моль/л	2,65 ±0,15	2,43 ±0,13	2,58 ±0,18
Липиды, мг%	285±19	276±12	289±16
Щелочной резерв, мг%	54,6±2,3	48,3±3,3	51,7±3,9

Содержание эритроцитов и гемоглобина у коров опытных групп, имеющих послеродовые осложнения, выше, чем у животных, в группе с препаратом Иодопен. Содержание лейкоцитов, характеризующих наличие воспалительных процессов в организме, оказалось ниже на 17,9-30% соответственно у животных, которым для терапии применяли заявленный препарат. Остальные биохимические показатели также свидетельствуют о напряженном метаболизме и развитии послеродовой патологии у коров контрольной группы.

Таким образом, из полученных результатов следует, что терапевтическая эффективность заявленного средства при остром послеродовом эндометрите выше, чем в группе с препаратом Йодопен.

Известно, что течение эндометрита может осложняться такой патогенной микрофлорой, как грибы, в том числе Саий1йа АкретдШик и др.; бактериями, среди которых превалируют §1тер1ососси8 руодепек, 81арйу1ососси8 аитеик, Е.соН, Рто1еи8 уи1дап8, Ркеийотопак аетидтока. Поэтому до использования заявленного препарата животным были проведены исследования на антимикробную активность, в сравнении с уже известным препаратом Йодопен (табл. 6).

Таблица 6

Культура микроорганизмов	«Йодопен»	Заявленный препарат
ЛФ№1	ЛФ№3
81арЬу1ососсиз аигеиз	+	4-	4-
81гер1ососсиз руодепез	4	+	4-
Е. сой	4-	+	4-
Рго1еиз уиЦапз	+	+	4-
Рзеийотопаз аегидтоза	+	+	+
Сап Ш<1а аПлсапз	-	+	4*
Асйпотусез руодепез	-	+	+
АзрегдШиз £итща1из	-	4-	4-
+ антимикробная и противогрибковая активность препарата - отсутствие чувствительности к препарату

Полученные данные (табл. 6) свидетельствуют о более широком спектре антимикробного действия заявленного препарата, чем препарата Йодопен.

Для оценки терапевтической эффективности при катарально-гнойном эндометрите исследуемые препараты применяли в комплексе с этиотропными средствами. Результаты лечения представлены в табл. 7.

Таблица 7

Показатели	Заявленный препарат	«Йодопен»
ЛФ№3	ЛФ№1
Количество животных, гол	28	30	30
Сроки выздоровления, дни	10,5±0,58	9,7±0,43	14,4±0,81
Количество введений препаратов	5,09±0,48	3,72±0,34	2,0±0,15
Выздоровело, гол	26	27	21
Терапевтическая эффективность, %	92,8	90	70
Сервис-период, дни	73,6±5,32	82,3±5,71	89,7±6,09
Оплодотворилось при первом осеменении,%	76,3	72,8	53,3
Токсический эффект, гол	0	0	0

- 5 019957

Как видно из таблицы, использование заявленного средства при эндометритах приводит не только к сокращению периода выздоровления животных, но и сокращению сервис-периода на 16,1±2,37 и 7,4±3,19 соответственно по сравнению с животными в группе с препаратом Иодопен.

Терапевтическая эффективность также выше в группах с заявленным препаратом на 22,8% (ЛФ № 1) и 20% (ЛФ № 2), чем у коров в группе с препаратом Йодопен.

Процент оплодотворения в группах с заявленным препаратом составил 76,3 и 72,8%, что на 23 и 19,5% выше, чем у животных в группе с базовым препаратом.

Таким образом, препарат для внутриматочного введения является эффективным средством при профилактике отделения последа, острых послеродовых эндометритов, терапии острого эндометрита и эндометритов, вызванных микроорганизмами у коров (в том числе катарально-гнойный эндометрит), обладая, наряду с противомикробным действием, высокой противовоспалительной активностью, что подтверждается одновременным уменьшением сроков лечения и количества используемого препарата.

Claims (5)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Средство для профилактики и лечения эндометритов у коров, включающее антисептик в качестве активно действующего вещества, пенообразующую основу и наполнители, отличающееся тем, что дополнительно содержит вещество, обладающее сократительной функцией, - окситоцин или пропранорол, в качестве антисептика выбраны полигексаметиленгуанидин с числом полимерных звеньев п=1-15 или хлоргексидин, а также их фармацевтически приемлемые соли, при этом компоненты взяты в следующем соотношении, мас.%:

   Антисептик 0,03 - 0,6

   Вещество, обладающее сократительной функцией 1,0 - 4,0

   Пенообразующая основа 0,5 - 30

   Наполнители остальное
2. 2. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых солей полигексаметиленгуанидиния выбраны органические соли, такие как полигексаметиленгуанидиния биглюконат, или полигексаметиленгуанидиния бензоат, или полигексаметиленгуанидиния аминобензоат.
3. 3. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых солей полигексаметиленгуанидиния выбраны неорганические соли, такие как полигексаметиленгуанидиния дигидрохлорид, полигексаметиленгуанидиния фосфат.
4. 4. Средство по п.2, отличающееся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых солей хлоргексидина выбран или хлоргексидин гидрохлорид, или хлоргексидин биглюконат.
5. 5. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве наполнителя выбран по крайней мере один из следующих компонентов: моногидрат или ангидрат лактозы, крахмал, углеводы или спирты, такие как глюкоза, сахароза, сорбит, маннит, ксилит, микрокристаллическая целлюлоза или её соли и эфиры, полимеры, содержащие винилпирролидон; и по крайней мере один из перечисленных глидантов: стеариновая кислота, стеараты солей металлов, выбранных из солей магния, цинка и кальция, стеарилфумарат натрия, лаурилсульфат натрия, бензоат натрия, твердые полиэтиленгликоли и тальк.

   Евразийская патентная организация, ЕАПВ

   Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2