EA018734B1

EA018734B1 - STATIN AND OMEGA-3 FATTY ACIDS FOR REDUCTION OF Apo-B LEVELS

Info

Publication number: EA018734B1
Application number: EA200970359A
Authority: EA
Inventors: Рулоф М.Л. Ронген; Роберт А. Шалвиц; Дуглас Клинг; Ральф Т. мл. Дойл
Original assignee: Релайэнт Фармасьютикалз, Инк.
Priority date: 2006-10-10
Filing date: 2007-09-07
Publication date: 2013-10-30
Also published as: BRPI0719182A2; EA200970360A1; CA2672919A1; EA200970359A1; KR20090080070A; CN101553221A; WO2008045465A1; CN101553220A; EP2089014A4; MX2009003921A; AU2007307007A1; JP2010505956A; EP2089014A1

Abstract

Methods of utilizing a combined administration or a unit dosage of a combination of an HMG-CoA inhibitor and omega-3 fatty acids for the reduction of apolipoprotein-B levels. The methods are especially useful in the treatment of- patients with hypertriglyceridemia or hypercholesterolemia or mixed dyslipidemia, coronary heart disease (CHD), vascular disease, atherosclerotic disease and related conditions, and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac, and vascular events.

Description

Изобретение относится к способу применения комбинированного введения или стандартной дозированной формы комбинации ингибитора НМС-СоА (гидроксиметилглутарил-кофермент А) и омега-3 жирных кислот для снижения уровней аполипопротеина-В (Аро-В). Данный способ, в частности, можно применять при лечении пациентов с гипертриглицеридемией, или гиперхолестеринемией, или смешанной дислипидемией, коронарной болезнью сердца (СНИ), сосудистым заболеванием, атеросклеротическим заболеванием и связанными с ними состояниями и для предупреждения или уменьшения сердечнососудистых, сердечных и сосудистых явлений.The invention relates to a method of using a combined administration or unit dosage form of a combination of an NMS-CoA inhibitor (hydroxymethylglutaryl coenzyme A) and omega-3 fatty acids to reduce apolipoprotein-B (Apo-B) levels. This method, in particular, can be used in the treatment of patients with hypertriglyceridemia, or hypercholesterolemia, or mixed dyslipidemia, coronary heart disease (ARI), vascular disease, atherosclerotic disease and related conditions and to prevent or reduce cardiovascular, cardiac and vascular phenomena.

Предшествующий уровень техникиState of the art

У людей холестерин и триглицериды являются частью липопротеиновых комплексов в кровотоке крови, их можно разделить посредством ультрацентрифугирования на фракции липопротеина высокой плотности (НОЬ), липопротеина промежуточной плотности (ШЬ), липопротеина низкой плотности (ЬПЬ) и липопротеина очень низкой плотности (УЬПЬ). Холестерин и триглицериды синтезируются в печени, включаются в УЬПЬ и высвобождаются в плазму. Высокие уровни общего холестерина (общийС), ЬПЬ-С и аполипопротеина-В (Аро-В, мембранный комплекс для ЬПЬ-С и УЬПЬ-С) содействуют развитию атеросклероза у людей и снижению уровней НОЬ-С и его транспортного комплекса, аполипопротеина-А (Аро-А), которые связаны с развитием атеросклероза. Кроме того, заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у людей может варьироваться в прямой зависимости от уровня ТС и ЬПЬ-С и в обратной зависимости от уровня НОЬ-С. Кроме того, было обнаружено, что не-НОЬ холестерин (не-НОЬ-С), который определяется вычитанием НОЬ-С из ТС, является важным показателем гипертриглицеридемии, сосудистого заболевания, артериосклеротического заболевания и связанных с ними состояний. Частицы не-НОЬ-С содержат Аро-В в виде аполипопротеина, образующего комплексы с мембранами. Хотя не-НОЬ-С является хорошим критерием общего количества холестерина, присутствующего в частицах, содержащих атерогенный Аро-В, непосредственное измерение Аро-В может обеспечить лучший критерий количества атерогенных частиц на единицу сыворотки.In humans, cholesterol and triglycerides are part of lipoprotein complexes in the bloodstream and can be divided by ultracentrifugation into fractions of high density lipoprotein (Hb), intermediate density lipoprotein (Bb), low density lipoprotein (bb) and very low density lipoprotein (bbb). Cholesterol and triglycerides are synthesized in the liver, incorporated into LBP and released into the plasma. High levels of total cholesterol (total C), Lb-C and apolipoprotein-B (Apo-B, the membrane complex for Lb-C and Lb-C) contribute to the development of atherosclerosis in humans and lower levels of Hb-C and its transport complex, apolipoprotein-A (Aro-A), which are associated with the development of atherosclerosis. In addition, the incidence and mortality from cardiovascular diseases in humans can vary in direct proportion to the level of TC and Lb-C and inversely to the level of HL-C. In addition, it was found that non-HOB cholesterol (non-HOB-C), which is determined by subtracting HOC-C from TC, is an important indicator of hypertriglyceridemia, vascular disease, arteriosclerotic disease and related conditions. Particles of non-HOB-C contain Apo-B in the form of apolipoprotein, which forms complexes with membranes. Although non-HOBI-C is a good measure of the total amount of cholesterol present in particles containing atherogenic Apo-B, direct measurement of Apo-B can provide a better measure of the amount of atherogenic particles per unit of serum.

Хотя ЬОЬ-С остается величиной липидов, обычно используемой для оценки риска сердечнососудистых заболеваний, Аро-В может лучше отражать риск повышенного уровня липидов. 8п1йегтап, Ат. 1. Сагйю1. 90 (§црр1): 481-541 (2002), провел обзор доказательств, подтверждающих величину Аро-В в прогнозе риска поражений коронарных артерий и его превосходство перед рассчитанными уровнями ЬОЬ-С.Although LOB-C remains the lipid value commonly used to assess the risk of cardiovascular disease, Apo-B may better reflect the risk of increased lipid levels. 8p1yegtap, At. 1. Sagyu 1. 90 (§crr1): 481-541 (2002), reviewed the evidence confirming the value of Apo-B in predicting the risk of coronary artery lesions and its superiority over calculated Lb-C levels.

Сердечно-сосудистые заболевания (СУО) представляют собой широкий термин, который охватывает разнообразные заболевания и состояния. Он относится к любому расстройству в любой из различных частей сердечно-сосудистой системы, которая состоит из сердца и всех кровеносных сосудов, обнаруживаемых по всему организму. Заболевания сердца могут включать заболевания коронарных артерий, СНО, кардиомиопатию, клапанные заболевания сердца, заболевания перикарда, врожденные заболевания сердца (например, коарктацию аорты, дефекты межпредсердной или межжелудочковой перегородки) и сердечную недостаточность. Заболевания кровеносных сосудов могут включать артериосклероз, атеросклероз, гипертензию, удар, сосудистую деменцию, аневризму, поражение периферических артерий, перемежающуюся хромоту, васкулит, венозную недостаточность, варикозное расширение вен и лимфедему. Некоторые пациенты могли получать лечение по поводу СУО (сердечно-сосудистого заболевания), такое как сосудистая или коронарная реваскуляризация (ангиопластика с размещением стента или без него). Некоторые типы сердечно-сосудистых заболеваний являются врожденными, но многие приобретаются позже в течение жизни и могут быть отнесены к последствиям влияния вредных привычек, таких как сидячий образ жизни и курение. Некоторые типы СУО также могут привести к другой сердечной патологии, такой как стенокардия, серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые явления (МАСЕ) и/или основные коронарные явления (МСЕ), такие как инфаркт миокарда (М1) или вмешательство на коронарных артериях, или даже смерть (сердечная или сердечно-сосудистая), которая снижает значение усилий по лечению и предупреждению СУО.Cardiovascular disease (OMS) is a broad term that encompasses a variety of diseases and conditions. It refers to any disorder in any of the various parts of the cardiovascular system that consists of the heart and all blood vessels found throughout the body. Heart diseases can include coronary artery disease, CHO, cardiomyopathy, valvular heart disease, pericardial disease, congenital heart disease (e.g., aortic coarctation, atrial or interventricular septal defects), and heart failure. Blood vessel diseases can include arteriosclerosis, atherosclerosis, hypertension, stroke, vascular dementia, aneurysm, damage to peripheral arteries, intermittent claudication, vasculitis, venous insufficiency, varicose veins and lymphedema. Some patients may have received treatment for MSA (cardiovascular disease), such as vascular or coronary revascularization (angioplasty with or without stent placement). Some types of cardiovascular disease are congenital, but many are acquired later in life and can be attributed to the effects of bad habits, such as a sedentary lifestyle and smoking. Some types of MSAs can also lead to other cardiac pathologies, such as angina pectoris, serious adverse cardiovascular events (MACE) and / or underlying coronary events (MCE), such as myocardial infarction (M1) or coronary artery intervention, or even death (cardiac or cardiovascular), which reduces the importance of treating and preventing MSA.

Усилия по первичной профилактике сосредоточены на снижении известных факторов риска СУО или предупреждению их развития, с целью задержки или предупреждения начала СУО, МАСЕ или МСЕ. Усилия по вторичной профилактике сосредоточены на снижении рецидивирующих СУО и снижению смертности, МАСЕ или МСЕ у пациентов с установленными СУО.Primary prevention efforts focus on reducing known risk factors for OMS or preventing their development, with the goal of delaying or preventing the onset of OMS, MACE or MCE. Secondary prevention efforts are focused on reducing recurring MSAs and reducing mortality, MACE or MCE in patients with established MSAs.

МАСЕ включают смерть вследствие сердечных заболеваний, смерть от других сердечнососудистых заболеваний, МСЕ (которые включают инфаркт миокарда (М1) и вмешательство на коронарных артериях, такое как коронарная реваскуляризация, ангиопластика, чрескожная транслюминальная коронарная реваскуляризация, ангиопластика, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (РТСА), чрескожное коронарное вмешательство (РС1) и аортокоронарное шунтирование (САВО)), госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, удара, транзиторного ишемического приступа (Т1А) иMASEs include death due to heart disease, deaths from other cardiovascular diseases, MCEs (which include myocardial infarction (M1), and coronary artery intervention such as coronary revascularization, angioplasty, percutaneous transluminal coronary revascularization, angioplasty, percutaneous transcutaneous transmutation) percutaneous coronary intervention (PC1) and coronary artery bypass grafting (SAVO)), hospitalization for unstable angina, stroke, ischemic transient th attack (T1A) and

- 1 018734 госпитализацию и/или вмешательство по поводу заболевания периферических артерий (ΡΆΌ).- 1 018734 hospitalization and / or intervention for peripheral arterial disease (ΡΆΌ).

В третьем отчете Экспертного совета национальной образовательной программы по холестерину и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых, публикации ΝΙΗ (Национальных институтов здоровья) № 02-5215 (сентябрь 2002 г.) (также известном как Νί,ΈΡ АТР III), включенном в настоящее описание посредством ссылки, представлены рекомендации по снижающей уровень холестерина терапии, направленной на снижение риска СНО. В ΑΤΡ III СНЭ определяется как симптоматическое ишемическое сердечное заболевание, включая ΜΙ, стабильную или нестабильную стенокардию, ишемию миокарда, продемонстрированную неинвазивным тестированием, и анамнез процедур на коронарных артериях. В АТР III указано, что ЬОБ-С является первичной мишенью снижающей уровень липидов терапии, причем другие липиды, уровень которых подлежит регулированию, включают триглицериды (ТС), неНОБ-С. Аро-В указывается, как возникающий фактор риска. Хотя АТР III не был составлен для замены БЭБ-С в качестве первичной мишени снижающей уровень липидов терапии, отмечено, что данные ограниченных эпидемиологических и клинических испытаний подтверждают превосходство Аро-В над БЭБС в прогнозе риска.In the third report of the Expert Council of the National Education Program on Cholesterol and the Treatment of High Cholesterol in Adults, publication ΝΙΗ (National Institutes of Health) No. 02-5215 (September 2002) (also known as Νί, ΈΡ ATP III), included in the present description by reference, presents recommendations for cholesterol-lowering therapy aimed at reducing the risk of CHO. In ΑΤΡ III, SNE is defined as symptomatic coronary heart disease, including ΜΙ, stable or unstable angina, myocardial ischemia, demonstrated by non-invasive testing, and a history of coronary artery procedures. ATP III states that LOB-C is the primary target of lipid-lowering therapy, with other lipids to be regulated that include triglycerides (TS), non-NOB-C. Apo-B is indicated as an emerging risk factor. Although ATP III was not designed to replace BEB-C as the primary target of lipid-lowering therapy, it has been observed that limited epidemiological and clinical trials confirm the superiority of Apo-B over BEBS in the risk prognosis.

Руководящим принципом АТР III является то, чтобы интенсивность терапии, снижающей уровень БОБ-С, была приспособлена к абсолютному риску развития СНЭ у индивидуума. Оценка риска делится на краткосрочный (<10-летней) и долгосрочный (>10-летней) риск СНЭ и, соответственно, приспосабливаются цели в отношении уровня БОБ-С. Кроме того, АТР III идентифицирует три категории риска СНЭ, которые модифицируют цели в отношении уровня БОБ-С: установленная СНЭ и эквиваленты риска СНЭ, множественные (2+) факторы риска и 0-1 фактор риска. Установленная СНЭ и эквиваленты риска СНЭ включают СНЭ, другие клинически выраженные атеросклеротические заболевания, сахарный диабет и множественные факторы риска, и 10-летний риск развития СНЭ >20%. Основные независимые факторы риска, идентифицированные при расчете факторов риска, включают курение, гипертензию, низкий уровень НОБ-С, семейный анамнез преждевременной СНО и возраст.The guiding principle of ATP III is that the intensity of therapy that reduces the level of BOB-S be adapted to the absolute risk of developing SNE in an individual. Risk assessment is divided into short-term (<10-year) and long-term (> 10-year) risk of SNE and, accordingly, goals are adjusted in relation to the level of BOB-C. In addition, ATP III identifies three risk categories for SNE that modify goals in relation to the level of BOB-C: established SNE and SNE risk equivalents, multiple (2+) risk factors and 0-1 risk factor. Estimated SNE and SNE risk equivalents include SNE, other clinically significant atherosclerotic diseases, diabetes mellitus and multiple risk factors, and a 10-year risk of developing SNE> 20%. The main independent risk factors identified in the calculation of risk factors include smoking, hypertension, low NOB-C, a family history of premature Aids, and age.

Цели снижения уровня БОБ-С для трех категорий факторов риска следующие:The objectives for reducing the BOB-S level for the three categories of risk factors are as follows:

Факторы риска Risk factors Цели в отношении уровня ш-с Goals for level ws СНО и эквиваленты риска СНО Aids and aids to risk equivalents <100 мг/дкл <100 mg / dl Множественные (2+) факторы риска Multiple (2+) Risk Factors <130 мг/дкл* <130 mg / dl * 0-1 фактор риска 0-1 risk factor <160 мг/дкл <160 mg / dl

* Цель по уровню БОБ-С для лиц с множественными факторами риска при 10-летнем риске >20% составляет <100 мг/дкл.* The target for BOB-C levels for people with multiple risk factors with a 10-year risk of> 20% is <100 mg / dl.

В АТР III также выделены цели по уровню БОБ-С для пациентов на основании процентной величины 10-летнего риска СНО:APR III also outlines goals for the level of BOB-C for patients based on the percentage of the 10-year risk of aids to heart disease:

10-летний риск 10 year risk Цели по уровню ть-с Goal Levels >20% > 20% <100 мг/дкл <100 mg / dl 10-20% 10-20% <130 мг/дкл <130 mg / dl <10% и Множественные (2+) факторы риска <10% and Multiple (2+) risk factors <130 мг/дкл <130 mg / dl <10% и 0-1 фактор риска <10% and 0-1 risk factor <160 мг/дкл <160 mg / dl

Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент Α (НМС-СоА) редуктазы (известные как ингибиторы НМС-СоА, или статины) применялись для лечения, например, гиперлипидемии и атеросклероза. Обычно монотерапию статинами применяли для лечения повышенных уровней холестерина, в частности, когда у пациента имеется неприемлемый уровень БОБ-С. Статины ингибируют фермент НМССоА-редуктазу, который регулирует скорость продукции холестерина в организме. Статины снижают уровень холестерина путем замедления продукции холестерина и увеличением способности печени удалять БОБ-С, уже находящегося в крови. Соответственно, основной эффект статинов заключается в снижении уровней БОБ-С. Было показано, что статины снижают риск СНО примерно на одну треть. Однако, как представляется, статины оказывают лишь незначительный эффект на ось ТС-НОБ.3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme Α inhibitors (NMS-CoA) reductase inhibitors (known as NMS-CoA inhibitors, or statins) have been used to treat, for example, hyperlipidemia and atherosclerosis. Typically, statin monotherapy has been used to treat elevated cholesterol levels, in particular when the patient has an unacceptable level of BOB-C. Statins inhibit the enzyme HMCCoA reductase, which regulates the rate of cholesterol production in the body. Statins lower cholesterol by slowing cholesterol production and increasing the ability of the liver to remove BOB-C already in the blood. Accordingly, the main effect of statins is to lower BOB-C levels. Statins have been shown to reduce the risk of CHO by about one third. However, statins appear to have only a negligible effect on the TC-NOB axis.

Масла морских животных, также обычно называемые рыбьими жирами, являются хорошим источником двух омега-3 жирных кислот, эйкозапентаеновой кислоты (ΕΡΑ) и докозагексаеновой кислоты (ОНА), которые, как было показано, регулируют липидный метаболизм. Было обнаружено, что омега-3 жирные кислоты оказывают благоприятное действие на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, особенно на легкую гипертензию, гипертриглицеридемию и на активность комплекса фактор VII свертываемости-фосфолипиды. Омега-3 жирные кислоты снижают уровень сывороточных триглицеридов, повышают уровень сывороточного НОБ-холестерина, снижают систолическое и диастолическое артериальное давление и частоту пульса и снижают активность комплекса фактор VII свертываемостифосфолипиды. Кроме того, представляется, что омега-3 жирные кислоты хорошо переносимы, не вызывая каких-либо тяжелых побочных эффектов.Marine animal oils, also commonly referred to as fish oils, are a good source of two omega-3 fatty acids, eicosapentaenoic acid (ΕΡΑ) and docosahexaenoic acid (OH), which have been shown to regulate lipid metabolism. It was found that omega-3 fatty acids have a beneficial effect on risk factors for cardiovascular diseases, especially mild hypertension, hypertriglyceridemia, and the activity of the coagulation factor VII-phospholipids complex. Omega-3 fatty acids reduce the level of serum triglycerides, increase the level of serum NOB-cholesterol, reduce systolic and diastolic blood pressure and pulse rate, and reduce the activity of the complex of factor VII coagulability of phospholipids. In addition, it appears that omega-3 fatty acids are well tolerated without causing any serious side effects.

Одна такая форма омега-3 жирных кислот представляет собой концентрат омега-3 длинноцепочечных, полиненасыщенных жирных кислот из рыбьего жира, содержащих ОНА и ЕРА, и продававшийсяOne such form of omega-3 fatty acids is a concentrate of omega-3 long chain, polyunsaturated fish oil fatty acids containing OHA and EPA, and sold

- 2 018734 под торговой маркой Отасог®, и в настоящее время известен как Ьома/а™. Такая форма омега-3 жирной кислоты описана, например, в патентах США № 5502077, 5656667 и 5698594, каждый из которых включен в настоящее описание посредством ссылки.- 2 018734 under the trademark Otasog®, and is now known as Loma / a ™. This form of omega-3 fatty acid is described, for example, in US patent No. 5502077, 5656667 and 5698594, each of which is incorporated into this description by reference.

У пациентов со смешанной дилипидемией, гипертриглициреидемией и/или гиперхолестеринемией часто имеются уровни ЬБЬ-С более чем 190 мг/дкл, уровни триглицеридов 200 мг/дкл или выше и/или уровни Аро-В более чем 0,9 г/л. У многих пациентов с гипертриглициреидемией, гиперхолестеринемией и/или смешанной дислипидемией применение диеты и терапии одним лекарственным средством не всегда снижает уровни ЬБЬ-С. триглицеридов и/или Аро-В достаточно адекватно для достижения целевых величин. У таких пациентов может быть желательна дополнительная комбинированная терапия статином и омега-3 жирными кислотами.Patients with mixed dilipidemia, hypertriglyceridemia and / or hypercholesterolemia often have Lbb-C levels of more than 190 mg / dl, triglyceride levels of 200 mg / dl or higher and / or Apo-B levels of more than 0.9 g / l. In many patients with hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia and / or mixed dyslipidemia, the use of diet and single drug therapy does not always reduce Lb-C levels. triglycerides and / or Apo-B is adequate enough to achieve the target values. In such patients, additional combination therapy with statin and omega-3 fatty acids may be desirable.

Во многих исследованиях изучались комбинированные эффекты омега-3 жирной кислоты и статина на уровни Аро-В. Хотя большинство из таких исследований подтверждают, что статины значительно снижают уровни Аро-В, в большинстве исследований также сообщается об отсутствии значимого дополнительного снижения уровней Аро-В при добавлении лечения омега-3 жирными кислотами.Many studies have studied the combined effects of omega-3 fatty acid and statin on Apo-B levels. Although most of these studies confirm that statins significantly lower Apo-B levels, most studies also report a lack of a significant additional decrease in Apo-B levels with the addition of omega-3 fatty acid treatments.

Нопд с1 а1. исследовали воздействие рыбьего жира и симвастатина на пациентов с коронарной болезнью сердца и смешанной дислипидемией. Пациентов, имевших исходные уровни триглицеридов 292,8 или 269,5 мг/дкл, первоначально лечили 10-20 мг/день симвастатина в течение 6-12 недель. Затем пациентов лечили симвастатином и плацебо и 3 г/день рыбьего жира (Мейекапд™). Комбинированное лечение значительно снижало уровни триглицеридов по сравнению с исходным уровнем и плацебо. Кроме того, комбинированное лечение в числовом выражении увеличивало уровни НОЬ-С и в числовом выражении снижало уровни ЕБЬ-С по сравнению с исходным уровнем. Однако изменения уровней НОЬС и ЕБЬ-С не были статистически значимыми. Уровни Аро-В были повышены у группы комбинированного лечения, хотя уровни Аро-В в числовом выражении снижались у группы плацебо. Нопд е1 а1., Ск1п. Мей. 8сг 1. 19:145-49 (2004).Nopd s1 a1. investigated the effects of fish oil and simvastatin on patients with coronary heart disease and mixed dyslipidemia. Patients who had baseline triglyceride levels of 292.8 or 269.5 mg / dl were initially treated with 10-20 mg / day of simvastatin for 6-12 weeks. Patients were then treated with simvastatin and placebo and 3 g / day fish oil (Meyekapd ™). Combination treatment significantly reduced triglyceride levels compared to baseline and placebo. In addition, the combination treatment in numerical terms increased the levels of HOB-C and in numerical terms reduced the levels of EB-C compared with the initial level. However, changes in the levels of HOBC and EBF-C were not statistically significant. Apo-B levels were increased in the combination treatment group, although Aro-B levels in numerical terms decreased in the placebo group. Nopd e1 a1., Sk1p. May. 8sg 1. 19: 145-49 (2004).

Сойасок е1 а1. исследовали воздействие рыбьего жира и правастатина на пациентов со смешанной гиперлипидемией. Пациентов, имевших исходные уровни триглицеридов от 4,6 до 5,5 ммоль/л (от 404 до 483 мг/дкл), первоначально лечили в течение 6 недель правастатином по 40 мг/день, рыбьим жиром по 6 г/день (Н1теда™, содержащим 3 г омега-3 жирных кислот при соотношении ΕΡΆ/ΌΗΑ 2:1) или плацебо. Затем всех пациентов лечили правастатином и рыбьим жиром еще в течение 12 недель. Первоначальное лечение правастатином значительно снижало уровни ЕБЬ-С. Комбинированное лечение правастатином и рыбьим жиром также значимо снижало уровни триглицеридов и ЕБЬ-С. Однако добавление рыбьего жира к монотерапии правастатином привело лишь к числовому увеличению уровней ЕБЬ-С, которое не было статистически значимым. Лечение одним рыбьим жиром значительно снижало уровни триглицеридов, но увеличивало уровни ЕБЬ-С. Комбинированное лечение данной группы значимо снижало уровни ЕБЬ-С по сравнению с одним рыбьим жиром (но не по сравнению с исходным уровнем). Уровни Аро-В были значительно снижены лечением правастатином. Комбинированное лечение рыбьим жиром, кроме того, в числовом выражении снижало уровни Аро-В, однако сообщалось, что дальнейшее снижение было незначимым по сравнению с монотерапией правастатином. СопЕасок е1 а1., Аг1епокс1. ТкготЬ. 13:1755-62 (1993).Soyasok e1 a1. investigated the effects of fish oil and pravastatin in patients with mixed hyperlipidemia. Patients with baseline triglycerides of 4.6 to 5.5 mmol / L (404 to 483 mg / dl) were initially treated for 6 weeks with pravastatin 40 mg / day, fish oil 6 g / day (H1eda ™ containing 3 g of omega-3 fatty acids at a ratio of ΕΡΆ / ΌΗΑ 2: 1) or placebo. Then all patients were treated with pravastatin and fish oil for another 12 weeks. Initial treatment with pravastatin significantly reduced EB-C levels. Combined treatment with pravastatin and fish oil also significantly reduced triglycerides and EB-C levels. However, the addition of fish oil to pravastatin monotherapy only led to a numerical increase in EB-C levels, which was not statistically significant. Treatment with fish oil alone significantly reduced triglyceride levels, but increased EB-C levels. Combination treatment of this group significantly reduced EB-C levels compared to fish oil alone (but not compared to the initial level). Apo-B levels were significantly reduced by pravastatin treatment. Combined treatment with fish oil also numerically reduced Apo-B levels, but it was reported that a further decrease was not significant compared with pravastatin monotherapy. CoEasoc e1 a1., Ar1epox1. Tkgot. 13: 1755-62 (1993).

Сгекак е1 а1. сообщили о комбинированном лечении низкими дозами правастатина и рыбьим жиром при дислипидемии после трансплантации почки. 30 пациентов после трансплантации почки со стойкой гиперхолестеринемией (общий холестерин >200 мг/дкл) и получающих иммуносупрессивную терапию получали стандартную диету в течение 4 недель, с последующей терапией в течение 8 недель 20 мг паравастатина. Исходные уровни триглицеридов на стадии приема диеты составили 184 мг/дкл. За этим периодом следовали дополнительные 4 недели стандартной диеты, затем 8 недель терапии 20 мг правастатина плюс 1 г рыбьего жира (ΡΐΌ1ίρίά). Исходные уровни триглицеридов на стадии диеты составили 169 мг/дкл. Уровни Аро-В значимо не снижались диетой+терапией статинами. Однако сообщалось, что диета+статин+рыбий жир значимо снижали уровни Аро-В (Сгекак е1 а1., Иеркгоп (2001), 88: 329-333). Результаты исследования Сгекак е1 а1. представляются сомнительными с учетом, что исследование не показало значимого снижения уровней Аро-В одним правастатином. РКАУАСНОЬ® (правастатин) указан как дополнение к диете для снижения повышенных уровней Аро-В у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией. Таким образом, то, что исследование Сгекак е1 а1. не выявило значимого снижения Аро-В правастатином, подвергает сомнению результаты исследования.Heckak e1 a1. reported combination treatment with low doses of pravastatin and fish oil for dyslipidemia after kidney transplantation. 30 patients after kidney transplantation with persistent hypercholesterolemia (total cholesterol> 200 mg / dl) and receiving immunosuppressive therapy received a standard diet for 4 weeks, followed by therapy for 8 weeks with 20 mg paravastatin. Baseline triglyceride levels during the dietary phase were 184 mg / dl. This period was followed by an additional 4 weeks of a standard diet, then 8 weeks of therapy with 20 mg of pravastatin plus 1 g of fish oil (ΡΐΌ1ίρίά). Baseline dietary triglyceride levels were 169 mg / dl. Aro-B levels were not significantly reduced by diet + statin therapy. However, it was reported that diet + statin + fish oil significantly reduced Apo-B levels (Sgekak e1 a1., Jerkgop (2001), 88: 329-333). The results of the research Sgekak e1 a1. it seems doubtful given that the study did not show a significant decrease in Apo-B levels with pravastatin alone. RKAUASNO® (pravastatin) is indicated as an addition to the diet to reduce elevated Apo-B levels in patients with primary hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia. Thus, what is the study of Szekak e1 a1. did not reveal a significant decrease in Apo-B by pravastatin, questions the results of the study.

НиЕЕ е1 а1. обнаружили, что комбинация пищевого рыбьего жира и ловастатина снижает уровни Аро-В во фракциях липопротеина очень низкой плотности (УЕБЬ) и липопротеина низкой плотности (ЕБЬ) у миниатюрных свиней. Однако в исследовании только сравнивалось комбинированное лечение монотерапией рыбьим жиром, и в нем не сравнивалось комбинированное лечение монотерапией статином. НиЕЕ е1 а1., Айегокск ТкготЬ., 12(8): 901-910 (АидикЕ 1992).NOOE e1 a1. found that a combination of edible fish oil and lovastatin reduces Apo-B levels in very low density lipoprotein (UBE) and low density lipoprotein (UB) fractions in miniature pigs. However, the study only compared combination treatment with fish oil monotherapy, and it did not compare combination treatment with statin monotherapy. NEEE e1 a1., Ayegoksk Tkgot., 12 (8): 901-910 (AidikE 1992).

1и1а е1 а1. исследовали воздействия диеты и симвастатина на различные сывороточные липиды у людей с гиперхолестеринемией. После открытого периода плацебо субъектов включали или в группу привычной диеты, или в группу диетического лечения. Диетическое лечение состояло из рациона1i1a e1 a1. investigated the effects of diet and simvastatin on various serum lipids in people with hypercholesterolemia. After an open period, placebo subjects were included in either the habitual diet group or the dietary treatment group. Dietary treatment consisted of a diet

- 3 018734 средиземноморского типа, в котором более чем 10% энергии получается из насыщенных и трансненасыщенных жирных кислот; потребление холестерина составляло не более чем 250 мг/день; потребление омега-3 кислоты растительного и морского происхождения составляло по меньшей мере 4 г/день, и отношение омега-6 жирных кислот к омега-3 жирным кислотам составляло менее чем 4; потребление фруктов, овощей и растворимых волокон было увеличено. Затем субъектов включали в группу, получающую 20 мг/день симвастатина или плацебо в течение 12 недель в двойном слепом, перекрестном исследовании. У субъектов из группы диетического лечения и группы симвастатина имелось значимое снижение уровней Аро-В. Сообщалось, что взаимодействие между этими двумя переменными величинами было значимым. 1и1а е! а1., ΙΑΜΑ 287(5): 598-605 (2002).- 3 018734 Mediterranean type, in which more than 10% of the energy is derived from saturated and transunsaturated fatty acids; cholesterol intake was not more than 250 mg / day; the consumption of omega-3 acids of plant and marine origin was at least 4 g / day, and the ratio of omega-6 fatty acids to omega-3 fatty acids was less than 4; consumption of fruits, vegetables and soluble fiber has been increased. Subjects were then included in the group receiving 20 mg / day of simvastatin or placebo for 12 weeks in a double-blind, cross-sectional study. Subjects from the diet treatment group and the simvastatin group had a significant decrease in Apo-B levels. It was reported that the interaction between these two variables was significant. 1i1a e! A1., ΙΑΜΑ 287 (5): 598-605 (2002).

В публикации заявки на патент США № 2003/0170643 заявлен способ лечения пациента введением терапевтического средства, которое снижает концентрацию в плазме Аро-В и/или содержащего Аро-В липопротеина, и/или компонента атерогенного липопротеина стимуляцией пост-ЕВ пресекреторного протеолиза (РЕВРР).US Patent Application Publication No. 2003/0170643 discloses a method of treating a patient by administering a therapeutic agent that reduces the plasma concentration of Apo-B and / or Apo-B containing lipoprotein and / or a component of atherogenic lipoprotein by stimulating post-EB prescretory proteolysis (REVRP) .

В проведенных исследованиях изучалось воздействие статинов и омега-3 жирных кислот Ошасог®. Например, Напзеп е! а1. исследовали эффект ловастатина (40 мг/день) в комбинации с омега-3 жирными кислотами Отасог® 6 г/день у пациентов с гиперхолестеринемией. Пациентов, имевших исходные уровни триглицеридов 1,66 ммоль/л (примерно 146 мг/дкл), лечили Отасог® в дозе 6 г/день в течение 6 недель, с последующим лечением ловастатином в дозе 40 мг/день в течение дополнительных 6 недель и комбинацией как Отасог®, так и ловастатина в течение последних 6 недель. Монотерапия ловастатином привела к значительному увеличению уровней НЭЬ-с и значительному снижению уровней триглицеридов и ЬПЬ-С. После комбинированного лечения, уровни триглицеридов и ЬПЬ-С были далее значимо снижены. Уровни Аро-В были значительно снижены при монотерапии ловастатином, и далее в числовом выражении снижены при добавлении омега-3 жирных кислот, хотя такое дальнейшее снижение не было указано как значимое по сравнению с монотерапией ловастатином. Нашей е! а1., Айегюкск ТкготЬ. 14 (2) :223-229 (РеЬгиагу 1994).Studies have examined the effects of statins and Oshasog® omega-3 fatty acids. For example, Napsep e! a1. investigated the effect of lovastatin (40 mg / day) in combination with Otasog® omega-3 fatty acids 6 g / day in patients with hypercholesterolemia. Patients with baseline triglyceride levels of 1.66 mmol / L (approximately 146 mg / dl) were treated with Otasog® at a dose of 6 g / day for 6 weeks, followed by treatment with lovastatin at a dose of 40 mg / day for an additional 6 weeks and a combination of both Otasog® and lovastatin in the last 6 weeks. Monotherapy with lovastatin led to a significant increase in the levels of NE-C and a significant decrease in the levels of triglycerides and Lb-C. After combination treatment, triglyceride and Lb-C levels were further significantly reduced. Apo-B levels were significantly reduced with lovastatin monotherapy, and further numerically reduced with the addition of omega-3 fatty acids, although such a further decrease was not indicated as significant compared with lovastatin monotherapy. Our e! A1., Ayegyuksk Tkgot. 14 (2): 223-229 (ReGiagu 1994).

Ыогбоу е! а1. исследовали воздействие аторвастатина и омега-3 жирных кислот на пациентов с гиперлипидемией. Пациентов, имевших исходные уровни триглицеридов 3,84 ммоль/л (примерно 337 мг/дкл) или 4,22 ммоль/л (примерно 371 мг/дкл), лечили аторвастатином по 10 мг/день в течение 5 недель. Затем в течение дополнительных 5 недель лечение аторвастатином дополняли 2 г/день Отасог® или плацебо. Монотерапия аторвастатином значительно увеличивала уровни НЭЬ-С и значительно снижала уровни триглицеридов, ЬПЬ-С и Аро-В по сравнению с исходным уровнем. Комбинированное лечение дополнительно увеличивало уровни НЭЬ-С по сравнению с одним аторвастатином. Уровни триглицеридов, ЬПЬ-С и Аро-В в числовом выражении дополнительно слегка снижались при комбинированном лечении по сравнению с монотерапией аторвастатином; однако снижение не было значимым. Ыогбоу е! а1., Ыи!г. Ме!аЬ. Сагбюуазс. Όίδ. (2001) 11:7-16.Yogbow e! a1. investigated the effects of atorvastatin and omega-3 fatty acids in patients with hyperlipidemia. Patients with baseline triglycerides of 3.84 mmol / L (approximately 337 mg / dl) or 4.22 mmol / L (approximately 371 mg / dl) were treated with atorvastatin 10 mg / day for 5 weeks. Then, for an additional 5 weeks, atorvastatin treatment was supplemented with 2 g / day Otasog® or placebo. Atorvastatin monotherapy significantly increased the levels of NE-C and significantly reduced the levels of triglycerides, Lb-C and Apo-B compared with the initial level. Combination treatment further increased NEH-C levels compared to atorvastatin alone. The levels of triglycerides, Lb-C, and Apo-B in numerical terms additionally slightly decreased with the combined treatment compared with atorvastatin monotherapy; however, the decline was not significant. Yogbow e! A1., Wow! g. Me! Ab. Sagbyuazs. Όίδ. (2001) 11: 7-16.

Скай е! а1. изучали комбинированное лечение аторвастатином (40 мг/день) и Отасог® по 4 г/день страдающих ожирением, устойчивых к инсулину мужчин с дислипидемией, исследованных в состоянии натощак. Пациентов, имевших исходные уровни триглицерида от 1,7 до 2,0 ммоль/л (примерно от 150 до 170 мг/дкл), лечили в течение 6 недель: аторвастатином по 40 мг/день и плацебо; Отасог® по 4 г/день и плацебо; или комбинацией плацебо. Монотерапия аторвастатином значимо снижала уровни Аро-В. Комбинированная терапия также значимо снижала уровни Аро-В по сравнению с группой плацебо. Однако эффекты, связываемые Отасог®, не были значимыми. Скап е! а1., Э1аЬе1е5. 51: 2377-2386 (Аид. 2002).Sky e! a1. studied the combined treatment of atorvastatin (40 mg / day) and Otasog® 4 g / day of obese, insulin-resistant men with dyslipidemia, studied on an empty stomach. Patients with baseline triglyceride levels of 1.7 to 2.0 mmol / L (approximately 150 to 170 mg / dl) were treated for 6 weeks: atorvastatin 40 mg / day and placebo; Otasog® 4 g / day and placebo; or a placebo combination. Atorvastatin monotherapy significantly reduced Apo-B levels. Combination therapy also significantly reduced Apo-B levels compared with the placebo group. However, the effects associated with Otasog® were not significant. Scap e! A1., El1e1e5. 51: 2377-2386 (Hades. 2002).

Ыогбоу е! а1. исследовали эффективность комбинированного лечения ловастатина по 40 мг/день и Отасог® (идентифицированный как К-85) по 6 г/день у пациентов с семейной гиперхолестеринемией, но у которых не было сердечно-сосудистых заболеваний. Данное исследование включало три периода вмешательства, каждый длительностью 6 недель, прерываемые периодами вымывания по 6 недель. Конечный тест проводили через 12 недель после последнего вмешательства. Уровни Аро-В в числовом выражении слегка снижались при монотерапии омега-3 жирными кислотами и были значимо снижены при монотерапии ловастатином. Комбинированное лечение также значимо снижало уровни Аро-В по сравнению с исходным уровнем. Однако снижение не было указано как значимое по сравнению с монотерапией ловастатином. Ыогбоу е! а1., Еззеп!. Раку Ααάδ ЕюокапоШз, 1пуксб Рар. 1п!'1 Сопдг. 4*^к, 256-61 (1998).Yogbow e! a1. investigated the effectiveness of the combined treatment of lovastatin at 40 mg / day and Otasog® (identified as K-85) at 6 g / day in patients with familial hypercholesterolemia, but who did not have cardiovascular disease. This study included three periods of intervention, each lasting 6 weeks, interrupted by washout periods of 6 weeks. The final test was performed 12 weeks after the last intervention. Aro-B levels in numerical terms slightly decreased with omega-3 fatty acid monotherapy and were significantly reduced with lovastatin monotherapy. Combination treatment also significantly reduced Apo-B levels compared to baseline. However, the decrease was not indicated as significant compared with lovastatin monotherapy. Yogbow e! A1., Jezep !. Raku Ααάδ EyokapoShz, 1puksb Rar. 1p! '1 Sopdg. 4 * ^k , 256-61 (1998).

Ыогбоу е! а1. также исследовали эффективность и безопасность лечения симвастатином и омега-3 жирными кислотами у пациентов гиперлипидемией. Пациентов, имевших исходные уровни триглицеридов 2,76 ммоль/л (примерно 243 мг/дкл) или 3,03 ммоль/л (примерно 266 мг/дкл), лечили в течение 5 недель симвастатином по 20 мг/день или плацебо, затем всех пациентов лечили в течение дополнительных 5 недель симвастатином по 20 мг/день. Затем пациентов дополнительно лечили Отасог® по 4 г/день или плацебо в течение еще 5 недель. Введение омега-3 жирных кислот с симвастатином привело к умеренному снижению общего холестерина в сыворотке и снижению уровней триглицерида и небольшому числовому снижению уровней Аро-В. Однако эффект, который можно было отнести на счет омега-3 жирных кислот, не был значимым. Ыогбоу е! а1., 1. О! 1!егпа1. Мебкте, 243:163-170 (1998).Yogbow e! a1. The efficacy and safety of treatment with simvastatin and omega-3 fatty acids in patients with hyperlipidemia were also investigated. Patients with baseline triglycerides of 2.76 mmol / L (approximately 243 mg / dl) or 3.03 mmol / L (approximately 266 mg / dl) were treated with simvastatin 20 mg / day or placebo for 5 weeks, then all patients were treated for an additional 5 weeks with simvastatin at 20 mg / day. Patients were then further treated with Otasog® 4 g / day or placebo for another 5 weeks. The administration of omega-3 fatty acids with simvastatin led to a moderate decrease in total serum cholesterol and a decrease in triglyceride levels and a small numerical decrease in Apo-B levels. However, the effect that could be attributed to omega-3 fatty acids was not significant. Yogbow e! A1., 1. Oh! 1! Egpa1. Mebkte, 243: 163-170 (1998).

ОнгппдЮп е! а1. исследовали эффективность, безопасность и переносимость комбинации Отасог®OngppdYup e! a1. investigated the efficacy, safety and tolerability of the Otasog® combination

- 4 018734 омега-3 жирных кислот и симвастатина у пациентов с установленной коронарной болезнью сердца и стойкой гипертриглицеридемией. Пациентов, имевших средние исходные уровни триглицеридов в сыворотке >2,3 ммоль/л (средний уровень триглицеридов в сыворотке был 4,6 ммоль/л), лечили симвастатином по 10-40 мг/день и Отасог® по 2 г/день или плацебо в течение 24 недель в двойном слепом испытании, после чего обе группы были приглашены для приема Отасог® в течение еще 24 недель в открытом исследовании. Комбинированное лечение значимо снижало уровни триглицеридов в пределах 12 недель по сравнению с исходной монотерапией. Кроме того, уровни холестерина УЬПЬ у таких пациентов снизились на 30-40%. Уровни ЬПЬ-С значимо снизились по сравнению с исходной монотерапией только через 48 недель, хотя было числовое (статистически незначимое) снижение через 12 и 24 недель. Уровни Аро-В проявили небольшое числовое (статистически незначимое) уменьшение при добавлении омега-3 жирных кислот к монотерапии симвастатином. ОштшдХоп с1 а1., Неакй, 85:544-548 (2001).- 4 018734 omega-3 fatty acids and simvastatin in patients with established coronary heart disease and persistent hypertriglyceridemia. Patients with mean baseline serum triglycerides> 2.3 mmol / L (mean serum triglycerides were 4.6 mmol / L) were treated with simvastatin 10-40 mg / day and Otasog® 2 g / day or placebo for 24 weeks in a double-blind trial, after which both groups were invited to receive Otasog® for another 24 weeks in an open study. Combination treatment significantly reduced triglyceride levels within 12 weeks compared with the initial monotherapy. In addition, the cholesterol levels in these patients decreased by 30–40%. The levels of Lb-C significantly decreased compared to the initial monotherapy only after 48 weeks, although there was a numerical (statistically insignificant) decrease after 12 and 24 weeks. Apo-B levels showed a small numerical (statistically insignificant) decrease when omega-3 fatty acids were added to simvastatin monotherapy. OshtshdHop s1 a1., Neaky 85: 544-548 (2001).

Краткое описание изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

В данной области существует неудовлетворенная потребность в способах увеличенного снижения уровней Аро-В посредством монотерапии одним ингибитором НМС-СоА. Данный способ особенно полезен при лечении одного или нескольких из следующих патологических состояний: гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистых заболеваний, атеросклеротических заболеваний и связанных с ними состояний, и/или для предупреждения или уменьшения сердечнососудистых и/или сосудистых явлений у субъектов, таких как люди.There is an unmet need in the art for methods to increase Apo-B levels by monotherapy with a single NMS-CoA inhibitor. This method is particularly useful in the treatment of one or more of the following pathological conditions: hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, mixed dyslipidemia, vascular diseases, atherosclerotic diseases and related conditions, and / or to prevent or reduce cardiovascular and / or vascular events in subjects, such as people.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу применения комбинации ингибитора НМС-СоА и омега-3 жирных кислот для снижения уровней Аро-В, который подходит для лечения одного или нескольких из следующих патологических состояний: гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистых заболеваний, атеросклеротических заболеваний и связанных с ними состояний, и/или для предупреждения или уменьшения сердечнососудистых и/или сосудистых явлений.Some embodiments of the present invention relate to a method of using a combination of an NMS-CoA inhibitor and omega-3 fatty acids to reduce Apo-B levels, which is suitable for treating one or more of the following pathological conditions: hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, mixed dyslipidemia, vascular disease, atherosclerotic diseases and related conditions, and / or for the prevention or reduction of cardiovascular and / or vascular events.

Некоторые варианты осуществления в соответствии с настоящим изобретением включают способ липидной терапии у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества ингибитора НМС-СоА и омега-3 жирных кислот, где уровень Аро-В у субъекта снижается по сравнению с лечением одним ингибитором НМС-СоА.Some embodiments in accordance with the present invention include a method of lipid therapy in a subject, comprising administering to the subject an effective amount of an NMS-CoA inhibitor and omega-3 fatty acids, wherein the Apo-B level of the subject is reduced compared to treatment with a single NMS-CoA inhibitor.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ снижения уровня АроВ у группы субъектов, включающий предоставление группы субъектов и снижение уровня Аро-В у группы субъектов введением группе субъектов комбинации ингибитора НМС-СоА и омега-3 жирных кислот в количестве, эффективном для снижения уровня Аро-В у группы субъектов по сравнению с лечением одним ингибитором НМС-СоА. В предпочтительных вариантах осуществления у группы субъектов имеется по меньшей мере одно из следующих патологических состояний: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, смешанная дислипидемия, сосудистые заболевания и/или атеросклеротические заболевания и связанные с ними состояния.In other embodiments, the present invention includes a method of reducing ApoB level in a group of subjects, comprising providing a group of subjects and lowering Apo-B level in a group of subjects by administering to a group of subjects a combination of an NMS-CoA inhibitor and omega-3 fatty acids in an amount effective to reduce Apo level -B in a group of subjects compared to treatment with a single NMS-CoA inhibitor. In preferred embodiments, a group of subjects has at least one of the following pathological conditions: hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, mixed dyslipidemia, vascular diseases and / or atherosclerotic diseases and related conditions.

В других вариантах осуществления ингибитор НМС-СоА и омега-3 жирные кислоты вводят в виде одной фармацевтической композиции в виде комбинированного продукта, например, стандартной дозировки, включающей ингибитор НМС-СоА и омега-3 жирные кислоты.In other embodiments, the HMC-CoA inhibitor and omega-3 fatty acids are administered as a single pharmaceutical composition as a combined product, for example, a unit dosage, including the HMC-CoA inhibitor and omega-3 fatty acids.

В вариантах настоящего изобретения ингибитор НМС-СоА выбирают из группы, состоящей из питавастатина, аторвастатина, росувастатина, флувастатина, ловастатина, правастатина и симвастатина.In embodiments of the present invention, the NMS-CoA inhibitor is selected from the group consisting of pitavastatin, atorvastatin, rosuvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin and simvastatin.

В предпочтительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция (композиции) содержит омега-3 жирные кислоты ЬОУА2А™, как описано в патентах США № 5502077, 5656667 и 5698594. В других предпочтительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция (композиции) содержит омега-3 жирные кислоты, присутствующие в концентрации по меньшей мере 40 мас.% по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции (композициях).In preferred embodiments, the pharmaceutical composition (s) comprises omega-3 fatty acids LOAA2A ™ as described in US Pat. at least 40 wt.% compared to the total fatty acid content of the composition (s).

В еще одних предпочтительных вариантах осуществления омега-3 жирные кислоты содержат по меньшей мере 50 мас.% ЕРА и ОНА по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции, и ЕРА и ОНА находятся в массовом соотношении ЕРЛ:ОНЛ от 99:1 до 1:99, предпочтительно от 1:2 до 2:1.In yet other preferred embodiments, the omega-3 fatty acids contain at least 50 wt.% EPA and OH compared to the total fatty acid content of the composition, and EPA and OH are in a weight ratio of EPL: ONL from 99: 1 to 1: 99, preferably from 1: 2 to 2: 1.

В предпочтительных вариантах осуществления ингибитор НМС-СоА, используемый в комбинации с омега-3 жирными кислотами, представляет собой симвастатин.In preferred embodiments, the HMC-CoA inhibitor used in combination with omega-3 fatty acids is simvastatin.

В одном аспекте изобретения комбинированный продукт применяется при лечении субъектов с первичной гипертриглицеридемией, или гиперхолестеринемией, или смешанной дислипидемией.In one aspect of the invention, the combination product is used in the treatment of subjects with primary hypertriglyceridemia, or hypercholesterolemia, or mixed dyslipidemia.

В еще одних предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения уровни триглицеридов в сыворотке субъекта (или группы субъектов) перед первым проведением комбинированной терапии ингибитором НМС-СоА и омега-3 жирными кислотами, т.е. в исходном состоянии, составляет примерно от 200 до примерно 499 мг/дкл.In still further preferred embodiments of the present invention, serum triglyceride levels of a subject (or group of subjects) before the first combination therapy with an NMS-CoA inhibitor and omega-3 fatty acids, i.e. in the initial state, is from about 200 to about 499 mg / dl.

Изобретение также включает применение эффективного количества ингибитора НМС-СоА и омега3 жирных кислот для получения лекарственного средства, применяемого для любого из указанных в настоящем описании способов лечения.The invention also includes the use of an effective amount of an NMS-CoA inhibitor and omega 3 fatty acids for the manufacture of a medicament used for any of the treatment methods described herein.

- 5 018734- 5 018734

Другие признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными для специалистов в данной области после изучения следующего описания или после обучения путем практической реализации изобретения.Other features and advantages of the present invention will become apparent to those skilled in the art after studying the following description or after learning through the practical implementation of the invention.

Описание предпочтительных вариантов осуществленияDescription of Preferred Embodiments

Настоящее изобретение направлено на применение ингибиторов НМО-СоЛ и омега-3 жирных кислот для снижения уровней Аро-В, большего, чем снижение уровней, которое получается при лечении одним ингибиторов НМО-СоА. Способы по настоящему изобретению особенно полезны для лечения одного или нескольких из следующих патологических состояний: гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистых заболеваний, атеросклеротических заболеваний и связанных с ними состояний и/или для предупреждения или уменьшения сердечно-сосудистых и/или сосудистых явлений.The present invention is directed to the use of HMO-CoL inhibitors and omega-3 fatty acids to lower Apo-B levels, greater than the reduction that occurs when treating with HMO-CoA inhibitors alone. The methods of the present invention are particularly useful for treating one or more of the following pathological conditions: hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, mixed dyslipidemia, vascular diseases, atherosclerotic diseases and related conditions, and / or to prevent or reduce cardiovascular and / or vascular events.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения субъект имеет исходные уровни Аро-В больше чем 0,9 г/л, и применение изобретения снижает уровни Аро-В до менее чем 0,9 г/л.In preferred embodiments, the subject has baseline Apo-B levels of greater than 0.9 g / L, and use of the invention reduces Apo-B levels to less than 0.9 g / L.

В некоторых вариантах осуществления субъект имеет уровни не-НЭБ-С по меньшей мере 130 мг/дкл, более предпочтительно по меньшей мере 160 мг/дкл, и применение изобретения снижает уровни Аро-В предпочтительно по меньшей мере на 2% по сравнению с исходным уровнем и/или больше, чем лечение одним ингибитором НМО-СоА.In some embodiments, the subject has non-NEB-C levels of at least 130 mg / dl, more preferably at least 160 mg / dl, and the use of the invention reduces Apo-B levels, preferably by at least 2%, from the baseline and / or more than treatment with a single HMO-CoA inhibitor.

В некоторых вариантах осуществления субъект имеет повышенные уровни БББ-С' (например, по меньшей мере 100 мг/дкл, по меньшей мере 100 мг/дкл и менее чем 130 мг/дкл, по меньшей мере 130 мг/дкл или по меньшей мере 160 мг/дкл) и/или повышенные уровни триглицеридов (например, по меньшей мере 150 мг/дкл, по меньшей мере 200 мг/дкл, 200-499 мг/дкл или по меньшей мере 500 мг/дкл) и при наличии обоих повышенных уровней субъект может квалифицироваться как имеющий смешанную дислипидемию.In some embodiments, the subject has elevated levels of BBB-C '(e.g., at least 100 mg / dl, at least 100 mg / dl, and less than 130 mg / dl, at least 130 mg / dl, or at least 160 mg / dl) and / or elevated triglyceride levels (e.g., at least 150 mg / dl, at least 200 mg / dl, 200-499 mg / dl, or at least 500 mg / dl) and in the presence of both elevated levels a subject may qualify as having mixed dyslipidemia.

В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к новой комбинации. В предпочтительном варианте осуществления комбинация содержит омега-3 жирные кислоты и ингибитор НМОСоА, где омега-3 жирные кислоты вводят одновременно с ингибитором НМО-СоА, например, в виде фармацевтической композиции в фиксированной дозировке или в виде отдельных композиций, вводимых в одно и то же время.In some embodiments, the invention relates to a new combination. In a preferred embodiment, the combination contains omega-3 fatty acids and an HMOCAA inhibitor, where the omega-3 fatty acids are administered simultaneously with an HMO-CoA inhibitor, for example, in the form of a pharmaceutical composition in a fixed dosage or as separate compositions administered in the same time.

В других предпочтительных вариантах осуществления вводимая комбинация содержит омега-3 жирные кислоты и ингибитор НМО-СоА, где омега-3 жирные кислоты вводят отдельно от ингибитора НМО-СоА, но в режиме одновременного лечения. Например, ингибитор НМО-СоА можно вводить один раз в день, тогда как омега-3 жирные кислоты вводят дважды в день. Специалисту в данной области, располагающему настоящим описанием, будет понятно, что точная дозировка и схема введения омега-3 жирных кислот и ингибитора НМО-СоА будет варьироваться в зависимости от многочисленных факторов, таких как, например, путь введения, тяжесть состояния, другие сопутствующие заболевания и применение других лекарственных средств.In other preferred embodiments, the combination administered comprises omega-3 fatty acids and an HMO-CoA inhibitor, where the omega-3 fatty acids are administered separately from the HMO-CoA inhibitor, but in a concurrent treatment regimen. For example, an HMO-CoA inhibitor can be administered once a day, while omega-3 fatty acids are administered twice a day. The person skilled in the art, having the present description, will understand that the exact dosage and schedule for the administration of omega-3 fatty acids and an HMO-CoA inhibitor will vary depending on numerous factors, such as, for example, route of administration, severity of condition, and other concomitant diseases and the use of other drugs.

В некоторых вариантах осуществления заявляемый способ введения представляет собой лечение первой линии, что означает первый тип лечения, назначенный по поводу состояния или заболевания. В других вариантах осуществления заявляемый способ введения представляет собой лечение второй линии, что означает проведение лечения, когда первоначальное лечение (лечение первой линии, например, лечение отдельно ингибитором НМО-СоА или омега-3 жирной кислотой) адекватно не работает в отношении целей лечения или перестает быть адекватным, например, ввиду физиологических изменений у пациента или изменений факторов риска СНЭ.In some embodiments, the claimed method of administration is a first-line treatment, which means the first type of treatment prescribed for a condition or disease. In other embodiments, the claimed method of administration is a second-line treatment, which means that the treatment is carried out when the initial treatment (first-line treatment, for example, treatment separately with an HMO-CoA inhibitor or omega-3 fatty acid) does not adequately work for the treatment goals or stops be adequate, for example, due to physiological changes in the patient or changes in risk factors for SNE.

В некоторых вариантах осуществления изобретение подходит для первичной профилактики. В других вариантах осуществления изобретение подходит для вторичной профилактики.In some embodiments, the invention is suitable for primary prophylaxis. In other embodiments, the invention is suitable for secondary prophylaxis.

В предпочтительных вариантах осуществления отобранная группа субъектов получала терапию ингибитором НМО-СоА перед комбинированным лечением ингибитором НМО-СоА и омега-3 жирными кислотами. Другие активные средства (отличные от омега-3 жирных кислот) могут также применяться перед комбинированным лечением ингибитором НМО-СоА и омега-3 жирными кислотами.In preferred embodiments, a selected group of subjects is treated with an HMO-CoA inhibitor before the combined treatment with an HMO-CoA inhibitor and omega-3 fatty acids. Other active agents (other than omega-3 fatty acids) may also be used before combined treatment with an HMO-CoA inhibitor and omega-3 fatty acids.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ липидной терапии у группы субъектов, включающий введение группе субъектов эффективного количества ингибитора НМО-СоА и омега-3 жирных кислот, где после введения группе субъектов уровень триглицеридов и уровень Аро-В у группы субъектов снижаются по сравнению с контрольной группой, получавшей лечение одним ингибитором НМО-СоА, и предпочтительно уровень НЭБ-С у группы субъектов увеличивается по сравнению с контрольной группой, получавшей лечение одним ингибитором НМО-СоА, и/или по сравнению с исходным уровнем. Предпочтительно группы субъектов имеют исходный уровень триглицеридов от 200 до 499 мг/мл.In preferred embodiments, the present invention includes a method of lipid therapy in a group of subjects, comprising administering to a group of subjects an effective amount of an HMO-CoA inhibitor and omega-3 fatty acids, where after administration to a group of subjects, the level of triglycerides and the level of Apo-B in the group of subjects are reduced compared to the control group treated with a single HMO-CoA inhibitor, and preferably, the level of NEB-C in a group of subjects is increased compared to the control group treated with a single inhibitor NMO-CoA inhibitor, and / or compared with the initial level. Preferably, groups of subjects have an initial triglyceride level of 200 to 499 mg / ml.

В других предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ липидной терапии у группы субъектов, включающий введение группе субъектов эффективного количества ингибитора НМО-СоА и омега-3 жирных кислот, где после введения группе субъектов уровень триглицеридов и уровень Аро-В у группы субъектов снижаются по сравнению с контрольной группой, получавшей лечение одним ингибитором НМО-СоА, предпочтительно без увеличения уровня БББ-С' болееIn other preferred embodiments, the present invention includes a method of lipid therapy in a group of subjects, comprising administering to the group of subjects an effective amount of an HMO-CoA inhibitor and omega-3 fatty acids, where after administration to a group of subjects, the level of triglycerides and the level of Apo-B in the group of subjects are reduced compared to with a control group treated with a single HMO-CoA inhibitor, preferably without increasing the level of BBB-C 'more

- 6 018734 чем на 1% по сравнению с исходным уровнем. Предпочтительно группа субъектов имеет исходный уровень триглицеридов от 200 до 499 мг/мл.- 6 018734 than by 1% compared with the initial level. Preferably, the group of subjects has an initial triglyceride level of 200 to 499 mg / ml.

В других предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ лечения для коррекции уровней липидов в крови у группы субъектов, включающий введение группе субъектов эффективного количества ингибитора НМС-СоА и омега-3 жирных кислот, где после введения группе субъектов по меньшей мере один из следующих параметров: (а) уровень не-НОЬ-С, (Ь) уровень общего холестерина, (с) уровень триглицеридов и (ά) уровень Аро-В у группы субъектов, снижается по сравнению с контрольной группой, получавшей лечение одним ингибитором НМС-СоА, и предпочтительно уровень НОЬ-С у группы субъектов увеличивается по сравнению с контрольной группой, получавшей лечение одним ингибитором НМС-СоА, предпочтительно без увеличения уровня ЬПЬ-С более чем на 1% по сравнению с исходным уровнем.In other preferred embodiments, the present invention includes a treatment method for correcting blood lipid levels in a group of subjects, comprising administering to the group of subjects an effective amount of an NMS-CoA inhibitor and omega-3 fatty acids, wherein after administering to the group of subjects at least one of the following: (a) the level of non-HOB-C, (b) the level of total cholesterol, (c) the level of triglycerides, and (ά) the level of Apo-B in a group of subjects decreases compared with the control group treated with a single H inhibitor C-CoA, and preferably the level of NO in group C subjects increases as compared with the control group receiving treatment with one inhibitor of HMC-CoA, preferably without increasing the P-S by more than 1% compared to baseline.

В других предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ лечения для коррекции уровня липидов в крови у группы субъектов, включающий введение группе субъектов эффективного количества ингибитора НМС-СоА и омега-3 жирных кислот, где после введения группе субъектов уровень не-НОЬ-С у группы субъектов снижается по сравнению с контрольной группой, получавшей лечение одним ингибитором НМС-СоА. Предпочтительно группа субъектов имеет исходный уровень триглицеридов от 200 до 499 мг/мл.In other preferred embodiments, the present invention includes a treatment method for correcting blood lipids in a group of subjects, comprising administering to the group of subjects an effective amount of an HMC-CoA inhibitor and omega-3 fatty acids, wherein after administering to the group of subjects, the level of non-HOCB-C in the group subjects is reduced compared with the control group treated with a single NMS-CoA inhibitor. Preferably, the group of subjects has an initial triglyceride level of 200 to 499 mg / ml.

В других предпочтительных вариантах осуществления изобретение включает способ снижения уровня триглицеридов и уровня Аро-В у группы субъектов без увеличения уровня ЬОЬ-С у группы субъектов, включающий предоставление группы субъектов и снижение уровня триглицеридов и уровня АроВ у группы субъектов путем введения группе субъектов комбинации ингибитора НМС-СоА и омега-3 жирных кислот в количестве, эффективном для снижения триглицеридов и уровня Аро-В у группы субъектов по сравнению с лечением одним ингибитором НМС-СоА, без увеличения уровня ЬОЬ-С.In other preferred embodiments, the invention includes a method of reducing triglycerides and Apo-B level in a group of subjects without increasing the level of LOB-C in a group of subjects, comprising providing a group of subjects and lowering the level of triglycerides and ApoB level in a group of subjects by administering a combination of an NMS inhibitor to a group of subjects -COA and omega-3 fatty acids in an amount effective to reduce triglycerides and Apo-B levels in a group of subjects compared to treatment with a single NMS-CoA inhibitor, without increasing ur look at L-C.

Фраза по сравнению с лечением одним ингибитором НМС-СоА может относиться к лечению одного и того же субъекта или группы субъектов, или к лечению сравнимого субъекта или группы субъектов (т.е. субъекта (субъектов) в пределах того же класса в отношении определенного белка, липида или маркера крови, такого как уровень холестерина или триглицеридов) в группе другого лечения. Термины снижать и увеличивать в соответствии с осуществленными способами предназначены для обозначения статистически значимого снижения или увеличения, в соответствии с его общим и привычным значением, т.е. вероятность 5% или менее (р=0,05 или менее), более предпочтительно 2,5% или менее (р=0,025 или менее). В вариантах осуществления изобретения один ингибитор НМС-СоА статистически значимо снижает или увеличивает определенные уровни (например, снижает уровни Аро-В), и комбинированное лечение ингибитором НМС-СоА и омега-3 жирными кислотами дополнительно статистически значимо снижает или увеличивает данные уровни.A phrase, as compared to treatment with a single NMS-CoA inhibitor, may refer to the treatment of the same subject or group of subjects, or to the treatment of a comparable subject or group of subjects (i.e., the subject (s) within the same class for a specific protein, a lipid or blood marker, such as cholesterol or triglycerides) in another treatment group. The terms reduce and increase in accordance with the methods implemented are intended to mean a statistically significant decrease or increase, in accordance with its general and familiar meaning, i.e. a probability of 5% or less (p = 0.05 or less), more preferably 2.5% or less (p = 0.025 or less). In embodiments of the invention, one NMS-CoA inhibitor statistically significantly decreases or increases certain levels (for example, lowers Apo-B levels), and combined treatment with an NMS-CoA inhibitor and omega-3 fatty acids further statistically significantly decreases or increases these levels.

В дополнение к снижению уровней Аро-В способ и композиции по изобретению могут также применяться для снижения одного или нескольких из следующих показателей уровней белков, липидов или маркеров в крови у получавшего лечение субъекта или группы субъектов по сравнению с лечением одним ингибитором НМС-СоА: уровней не-НОЬ-С, уровней триглицеридов, уровней УЬОЬ-С, уровней общего С, уровней ЕЬР-С, уровней Ьр-РЬА2 и/или уровней Аро-С3. Способы и композиции по изобретению можно также применять для увеличения уровней НОЬ-С по сравнению с лечением одним ингибитором НМС-СоА. Предпочтительно способы и композиции по изобретению используются без увеличения уровней ЬОЬ-С по сравнению с исходным уровнем.In addition to lowering Apo-B levels, the method and compositions of the invention can also be used to lower one or more of the following blood protein, lipid, or marker levels in a treated subject or group of subjects compared to treatment with a single NMS-CoA inhibitor: levels non-HOBB, levels of triglycerides, levels of Bbb-C, levels of total C, levels of EPP-C, levels of bp-bb2 and / or levels of Apo-C3. The methods and compositions of the invention can also be used to increase HOB-C levels compared to treatment with a single HMC-CoA inhibitor. Preferably, the methods and compositions of the invention are used without increasing the levels of Lb-C compared to the initial level.

Предпочтительно уровни не-НОЬ-С могут снижаться по меньшей мере примерно на 5%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 7% от исходного уровня и/или по меньшей мере примерно на 5%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 7% больше, чем при лечении одним ингибитором НМС-СоА.Preferably, the levels of non-HOBO-C can be reduced by at least about 5%, preferably at least about 7% of the initial level and / or at least about 5%, preferably at least about 7% more than in the treatment of a single NMS-CoA inhibitor.

Предпочтительно уровни триглицеридов могут быть снижены по меньшей мере примерно на 20%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 25% по сравнению с исходным уровнем, и/или по меньшей мере примерно на 10%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 15%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 20% больше, чем при лечении одним ингибитором НМС-СоА.Preferably, the triglyceride levels can be reduced by at least about 20%, preferably at least about 25% from the baseline, and / or at least about 10%, preferably at least about 15%, more preferably at least about 20% more than when treated with a single NMS-CoA inhibitor.

Предпочтительно уровни УЬОЬ-С могут быть снижены по меньшей мере примерно на 15%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 20%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 25% по сравнению с исходным уровнем, и/или по меньшей мере примерно на 10%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 15%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 20% больше, чем лечение одним ингибитором НМС-СоА.Preferably, the levels of Ubb-C can be reduced by at least about 15%, preferably at least about 20%, more preferably at least about 25% compared to the initial level, and / or at least about 10% preferably at least about 15%, more preferably at least about 20%, more than treatment with a single NMS-CoA inhibitor.

Предпочтительно уровни общего-С могут быть снижены по меньшей мере примерно на 3%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 5% по сравнению с исходным уровнем, и/или по меньшей мере примерно на 2%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 3% больше, чем лечение одним ингибитором НМС-СоА.Preferably, the levels of total-C can be reduced by at least about 3%, preferably at least about 5% compared to the initial level, and / or at least about 2%, preferably at least about 3% more than treatment with a single NMS-CoA inhibitor.

Предпочтительно уровни общего ЕЬР-С могут быть снижены по меньшей мере примерно на 15%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 20% по сравнению с исходным уровнем, и/или по меньшей мере примерно на 10%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 15% больше, чем лечениеPreferably, the levels of total EPP-C can be reduced by at least about 15%, preferably at least about 20% from the baseline, and / or at least about 10%, preferably at least about 15% more than cure

- 7 018734 одним ингибитором НМС-СоА.- 7 018734 one inhibitor of NMS-CoA.

Предпочтительно уровни Ьр-РЬА2 могут быть снижены по меньшей мере примерно на 5%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 7%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 10% по сравнению с исходным уровнем, и/или по меньшей мере примерно на 3%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 5%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 7% больше, чем лечение одним ингибитором НМС-СоА.Preferably, the levels of Lb-PbA2 can be reduced by at least about 5%, preferably at least about 7%, more preferably at least about 10% compared to the initial level, and / or at least about 3% preferably at least about 5%, more preferably at least about 7%, more than treatment with a single NMS-CoA inhibitor.

Предпочтительно уровни Аро-В могут быть снижены по меньшей мере примерно на 3%, предпочтительно, по меньшей мере примерно на 4% по сравнению с исходным уровнем, и/или по меньшей мере примерно на 1%, предпочтительно, по меньшей мере примерно на 2% больше, чем лечение одним ингибитором НМС-СоА.Preferably, Apo-B levels can be reduced by at least about 3%, preferably at least about 4% compared to the baseline, and / or at least about 1%, preferably at least about 2 % more than treatment with a single NMS-CoA inhibitor.

Предпочтительно уровни Аро-С3 могут быть снижены по меньшей мере примерно на 5%, предпочтительно, по меньшей мере примерно на 7% по сравнению с исходным уровнем, и/или по меньшей мере примерно на 8%, предпочтительно, по меньшей мере примерно на 10% больше, чем лечение одним ингибитором НМС-СоА.Preferably, Apo-C3 levels can be reduced by at least about 5%, preferably at least about 7% compared to the baseline, and / or at least about 8%, preferably at least about 10 % more than treatment with a single NMS-CoA inhibitor.

Предпочтительно уровни НОЬ-С могут быть снижены по меньшей мере примерно на 2%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 3% по сравнению с исходным уровнем и/или с лечением одним ингибитором НМС-СоА.Preferably, the HOB-C levels can be reduced by at least about 2%, preferably at least about 3%, compared to the baseline and / or treatment with a single HMC-CoA inhibitor.

Предпочтительно, способы по настоящему изобретению также уменьшают отношение общего холестерина к НПЬ-С предпочтительно, по меньшей мере примерно на 5%, более предпочтительно, по меньшей мере примерно на 10% по сравнению с исходным уровнем, и/или по меньшей мере примерно на 5%, предпочтительно, по меньшей мере примерно на 10% больше, чем лечение одним ингибитором НМС-СоА.Preferably, the methods of the present invention also reduce the ratio of total cholesterol to NPV-C, preferably at least about 5%, more preferably at least about 10% compared to the initial level, and / or at least about 5 %, preferably at least about 10% more than treatment with a single NMS-CoA inhibitor.

Как правило, эффект ингибитора НМС-СоА зависит от дозы, т.е. чем выше доза, тем больше терапевтический эффект. Однако эффект каждого ингибитора НМС-СоА отличается, и поэтому уровень терапевтического эффекта ингибитора НМС-СоА не может обязательно прямо коррелироваться с уровнем терапевтических эффектов других ингибиторов НМС-СоА. Однако специалистам в данной области будет понятна правильная дозировка, которую следует вводить определенному субъекту на основании опыта и тяжести состояния.As a rule, the effect of an NMS-CoA inhibitor is dose dependent, i.e. the higher the dose, the greater the therapeutic effect. However, the effect of each HMC-CoA inhibitor is different, and therefore the level of therapeutic effect of the HMC-CoA inhibitor cannot necessarily be directly correlated with the level of therapeutic effects of other HMC-CoA inhibitors. However, those skilled in the art will understand the correct dosage, which should be administered to a specific subject based on experience and severity of condition.

Используемый в настоящем описании термин омега-3 жирные кислоты включает природные или синтетические омега-3 жирные кислоты или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры, производные, конъюгаты (см., например, 2а1ода с1 а1., публикация заявки на патент США № 2004/0254357, и НоггЫи с1 а1., патент США № 6245811, каждый из которых включен в настоящее описание посредством ссылки), предшественники или соли и их смеси. Примеры масел омега-3 жирных кислот включают, но без ограничения, омега-3 полиненасыщенные, длинноцепочечные жирные кислоты, такие как эйкозапентаеновая кислота (ЕРА) и докозагексаеновая кислота (ИНА), и α-линоленовая кислота; сложные эфиры омега-3 жирных кислот с глицерином, такие как моно-, ди- и триглицериды; и сложные эфиры омега-3 жирных кислот и первичного, вторичного или третичного спирта, такого как сложные метиловые эфиры жирных кислот и сложные этиловые эфиры жирных кислот. Предпочтительные омега-3 жирные кислоты представляют собой длинноцепочечные жирные кислоты, такие как ЕРА или ИНА, их триглицериды, их сложные этиловые эфиры и их смеси. Омега-3 жирные кислоты или их сложные эфиры, производные, конъюгаты, предшественники, соли и их смеси можно применять или в их чистой форме, или в виде компонента масла, такого как рыбий жир, предпочтительно концентраты высокоочищенного рыбьего жира. Промышленные примеры омега-3 жирных кислот, подходящих для применения в изобретении, включают Е2250, Е2628, Е2251, Е2573, ТС2162, ТС2779, ТС2928, ТС3525 и Е5015 (Сгоба 1п1егпа1юиа1 РЬС, УогккЫге, Еи§1аиф, и ЕРАХ6000ЕА, ЕРАХ5000ТС, ЕРАХ4510ТС, ЕРАХ2050ТС, К85ТС, К85ЕЕ, К80ЕЕ и ЕРАХ7010ЕЕ (Ргоиоуа Вюсаге а.5.. 1327 Ьукакег, Ыогтау).Used in the present description, the term omega-3 fatty acids includes natural or synthetic omega-3 fatty acids or their pharmaceutically acceptable esters, derivatives, conjugates (see, for example, 2a1 code C1 A1., Publication of patent application US No. 2004/0254357, and Noggy s1 a1., US patent No. 6245811, each of which is incorporated herein by reference), precursors or salts and mixtures thereof. Examples of omega-3 fatty acid oils include, but are not limited to, omega-3 polyunsaturated, long chain fatty acids such as eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (INA), and α-linolenic acid; glycerol omega-3 fatty acid esters such as mono-, di- and triglycerides; and omega-3 fatty acid esters of a primary, secondary or tertiary alcohol, such as fatty acid methyl esters and fatty acid ethyl esters. Preferred omega-3 fatty acids are long chain fatty acids such as EPA or INA, their triglycerides, their ethyl esters and mixtures thereof. Omega-3 fatty acids or their esters, derivatives, conjugates, precursors, salts and mixtures thereof can be used either in their pure form or as an oil component, such as fish oil, preferably highly purified fish oil concentrates. Industrial examples of omega-3 fatty acids that are suitable for use in the invention include E2250, E2628, E2251, E2573, TC2162, TC2779, TC2928, TC3525 and E5015 (Cloba 1p1egpa1uya1 PbC, WogkKhige, E1 §XXT, ETA, EPA EPAH2050TS, K85TS, K85EE, K80EE and EPAH7010E (Rgiooua Vusage a.5 .. 1327 Luckakeg, Yogtau).

Предпочтительные формы омега-3 жирных кислот приведены в патентах США № 5502077, 5656667 и 5698694, которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки.Preferred forms of omega-3 fatty acids are disclosed in US Pat. Nos. 5,502,077, 5,656,667 and 5,698,694, which are incorporated herein by reference in their entirety.

Другая предпочтительная композиция содержит омега-3 жирные кислоты, присутствующие в концентрации по меньшей мере 40 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 50 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 60 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 80 мас.% или даже по меньшей мере 90 мас.%. Предпочтительно омега-3 жирные кислоты включают по меньшей мере 50 мас.% ЕРА и ИНА, более предпочтительно по меньшей мере 60 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 80 мас.%, например примерно 84 мас.%. Предпочтительно омега-3 жирные кислоты содержат примерно от 5 до примерно 100 мас.%, более предпочтительно примерно от 25 до примерно 75 мас.%, еще более предпочтительно примерно от 40 до примерно 65 мас.% и наиболее предпочтительно примерно 46 мас.% ЕРА. Предпочтительно омега-3 жирные кислоты содержат примерно от 5 до примерно 100 мас.%, более предпочтительно примерно от 25 до примерно 75 мас.%, еще более предпочтительно примерно от 30 до примерно 60 мас.% и наиболее предпочтительно примерно 38 мас.% ИНА. Если не указано иное, все указанные выше процентные доли представлены по массе по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. Процентное содержание по массе может быть ос- 8 018734 новано на формах свободной кислоты или сложного эфира, хотя оно предпочтительно основано на форме сложного этилового эфира омега-3 жирных кислот, даже если другие формы используются в соответствии с настоящим изобретением.Another preferred composition comprises omega-3 fatty acids present in a concentration of at least 40 wt.%, Preferably at least 50 wt.%, More preferably at least 60 wt.%, Even more preferably at least 70 wt.% , most preferably at least 80 wt.% or even at least 90 wt.%. Preferably, omega-3 fatty acids include at least 50 wt.% EPA and INA, more preferably at least 60 wt.%, Even more preferably at least 70 wt.%, Most preferably at least 80 wt.%, For example about 84 wt.%. Preferably, omega-3 fatty acids contain from about 5 to about 100 wt.%, More preferably from about 25 to about 75 wt.%, Even more preferably from about 40 to about 65 wt.% And most preferably about 46 wt.% EPA . Preferably, omega-3 fatty acids contain from about 5 to about 100 wt.%, More preferably from about 25 to about 75 wt.%, Even more preferably from about 30 to about 60 wt.% And most preferably about 38 wt.% INA . Unless otherwise indicated, all percentages indicated above are by weight compared to the total fatty acid content of the composition. The percentage by weight may be based on the free acid or ester forms, although it is preferably based on the omega-3 fatty acid ethyl ester form, even if other forms are used in accordance with the present invention.

Отношение ΕΡΛ:ΌΗΛ может составлять от 99:1 до 1:99, предпочтительно от 4:1 до 1:4, более предпочтительно от 3:1 до 1:3, наиболее предпочтительно от 2:1 до 1:2. Омега-3 жирные кислоты могут содержать чистую ΕΡΛ или чистую ΌΗΆ.The ratio ΕΡΛ: ΌΗΛ can be from 99: 1 to 1:99, preferably from 4: 1 to 1: 4, more preferably from 3: 1 to 1: 3, most preferably from 2: 1 to 1: 2. Omega-3 fatty acids may contain pure ΕΡΛ or pure ΌΗΆ.

Композиция омега-3 жирных кислот необязательно содержит химические антиоксиданты, такие как альфа-токоферол, масла, такие как масло соевых бобов и частично гидрированное растительное масло, и лубриканты, такие как фракционированное кокосовое масло, лецитин и их смесь.The omega-3 fatty acid composition optionally contains chemical antioxidants such as alpha tocopherol, oils such as soybean oil and partially hydrogenated vegetable oil, and lubricants such as fractionated coconut oil, lecithin, and a mixture thereof.

Наиболее предпочтительной формой омега-3 жирных кислот является омега-3 жирная кислота ΕΟνΆΖΆ™ (К85ЕЕ, Ргоиоуа Вюсаге Л.8., Ьукакег, Νοπναν) и предпочтительно имеет следующие характеристики (на дозированную форму):The most preferred form of omega-3 fatty acids is ΕΟνΆΖΆ ™ omega-3 fatty acid (K85EE, Rgiooua Vusage L. 8., Luckakeg, Νοπναν) and preferably has the following characteristics (per dosage form):

Тест Test Минимальная величина Minimum value Максимальная величина Maximum value Эйкозапентаеновая кислота С20:5 Eicosapentaenoic acid C20: 5 430 мг/г 430 mg / g 495 мг/г 495 mg / g Докозагексаеновая кислота С22:6 Docosahexaenoic acid C22: 6 347 мг/г 347 mg / g 403 мг/г 403 mg / g ЕРА и ОНА EPA and IT 800 мг/г 800 mg / g 880 мг/г 880 mg / g Общее количество п-3 жирных кислот The total number of p-3 fatty acids 90%(масс/масс) 90% (w / w)

Комбинированный продукт ингибитора НМС-СоА и концентрированных омега-3 жирных кислот может вводиться в капсуле, таблетке, порошке, который может быть диспергирован в напитке или в другой твердой пероральной дозированной форме, жидкости, мягкой гелевой капсуле, покрытой мягкой гелевой капсуле (см. заявку на патент США № 11/716020, включенной в настоящее описание посредством ссылки) или в другой удобной дозированной форме, такой как пероральная жидкость в капсуле, как известно в данной области. В некоторых вариантах осуществления капсула содержит твердый желатин. Комбинированный продукт может также содержаться в жидкости, подходящей для инъекции или вливания.The combined product of the NMS-CoA inhibitor and concentrated omega-3 fatty acids can be administered in a capsule, tablet, powder, which can be dispersed in a drink or in another solid oral dosage form, liquid, soft gel capsule, coated with a soft gel capsule (see application US patent No. 11/716020, incorporated herein by reference) or in another convenient dosage form, such as an oral liquid in a capsule, as is known in the art. In some embodiments, the implementation of the capsule contains hard gelatin. The combination product may also be contained in a liquid suitable for injection or infusion.

Лктивные ингредиенты по настоящему изобретению могут также вводиться с комбинацией одного или нескольких неактивных фармацевтических ингредиентов (также в общем известных в настоящей области как эксципиенты). Неактивные ингредиенты, например, служат для солюбилизации, суспендирования, сгущения, разбавления, эмульгирования, стабилизации, консервации, защиты, окрашивания, ароматизации и формования активных ингредиентов в применимый и эффективный препарат, который является безопасным, удобным и в иных аспектах приемлемым для применения.The active ingredients of the present invention may also be administered with a combination of one or more inactive pharmaceutical ingredients (also generally known in the art as excipients). Inactive ingredients, for example, serve to solubilize, suspend, thicken, dilute, emulsify, stabilize, preserve, protect, color, flavor and formulate the active ingredients in an applicable and effective preparation that is safe, convenient, and otherwise acceptable for use.

Эксципиенты включают поверхностно-активные вещества, такие как монокаприлат пропиленгликоля, смеси глицерина и сложных эфиров длинноцепочечных жирных кислот полиэтиленгликоля, полиэтоксилированные касторовые масла, сложные эфиры глицерина, олеоилмакроголглицериды, монолаурат пропиленгликоля, дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля, сополимер полиэтиленаполипропиленгликоля и моноолеат полиоксиэтиленсорбитана, сорастворители, такие как этанол, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль, и масла, такие как кокосовое, оливковое или сафлоровое масло. Использование поверхностно-активных веществ, сорастворителей, масел или их комбинаций обычно известно в фармацевтических областях и, как будет понятно специалисту в данной области, любое подходящее поверхностно-активное вещество можно использовать в сочетании с настоящим изобретением и вариантами его осуществления.Excipients include surfactants such as propylene glycol monocaprylate, mixtures of glycerol and long chain fatty acid esters of polyethylene glycol, polyethoxylated castor oils, glycerol esters, oleoyl macrogolglycerides, propylene glycol monolaurate, dicaprylate / polyethylene glycol polyethylenepolyolate ethanol, glycerin, polyethylene glycol and propylene glycol, and oils such as coconut, olive or safflower oil. The use of surfactants, cosolvents, oils, or combinations thereof is generally known in the pharmaceutical field and, as one skilled in the art will recognize, any suitable surfactant can be used in combination with the present invention and its embodiments.

Омера-3 жирные кислоты можно вводить в суточном количестве примерно от 0,1 до примерно 10 г, более предпочтительно примерно от 1 до примерно 8 г и наиболее предпочтительно примерно от 2 до примерно 6 г. В одном варианте осуществления омега-3 жирные кислоты вводят в количестве до 4 г/день.Omera-3 fatty acids can be administered in a daily amount of from about 0.1 to about 10 g, more preferably from about 1 to about 8 g, and most preferably from about 2 to about 6 g. In one embodiment, omega-3 fatty acids are administered in an amount up to 4 g / day.

Ингибитор НМС-СоА может вводиться в количестве, превышающем, равном или меньшем, чем обычная полная доза, в виде однократно вводимого продукта. Например, ингибитор НМС-СоА может вводиться в количестве от 10 до 100%, предпочтительно примерно от 25 до 100%, наиболее предпочтительно примерно от 50 до 80% обычной полной дозы в виде однократно вводимого продукта. В одном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор НМС-СоА может обычно присутствовать в количестве примерно от 0,5 до 80 мг, предпочтительно примерно от 1 до примерно 40 мг и наиболее предпочтительно примерно от 2,5 до примерно 20 мг на 1 г омега-3 жирных кислот. Суточная доза может находиться в диапазоне примерно от 2 до примерно 320 мг, предпочтительно примерно от 4 до примерно 160 мг.The NMS-CoA inhibitor may be administered in an amount greater than, equal to, or less than the usual full dose, as a single administration product. For example, an HMC-CoA inhibitor can be administered in an amount of from 10 to 100%, preferably from about 25 to 100%, most preferably from about 50 to 80% of the usual total dose as a single administration product. In one embodiment of the present invention, an HMC-CoA inhibitor may typically be present in an amount of about 0.5 to 80 mg, preferably about 1 to about 40 mg, and most preferably about 2.5 to about 20 mg per 1 g of omega-3 fatty acids. The daily dose may be in the range of from about 2 to about 320 mg, preferably from about 4 to about 160 mg.

В некоторых вариантах настоящего изобретения комбинация ингибитора НМС-СоА и омега-3 жирных кислот составляется в одну вводимую или стандартную дозировку.In some embodiments of the present invention, the combination of an NMS-CoA inhibitor and omega-3 fatty acids is formulated in a single administered or unit dosage.

Правастатин, который известен на рынке как Ргауас1ю1®. выпускаемый компанией Вп51о1-Муег5Pravastatin, which is known in the market as Rgauas1u1®. manufactured by Vp51o1-Mueg5

8с.|шЬЬ. РппсеФп, N1, является гидрофильным. Правастатин лучше всего всасывается без пищи, т.е. в пустом желудке. Дозировка правастатина при комбинированном введении концентрированных омега-3 жирных кислот составляет предпочтительно от 2,5 до 80 мг, предпочтительно от 5 до 60 и более пред- 9 018734 почтительно от 10 до 40 мг на дозировку концентрированных омега-3 жирных кислот. В одном варианте комбинированный продукт с использованием правастатина принимается примерно перед сном, например в 10 часов вечера.8c. | Bb. RppseFp, N1, is hydrophilic. Pravastatin is best absorbed without food, i.e. in an empty stomach. The dosage of pravastatin when combined with concentrated omega-3 fatty acids is preferably from 2.5 to 80 mg, preferably from 5 to 60 or more, preferably from 10 to 40 mg per dosage of concentrated omega-3 fatty acids. In one embodiment, the combined product using pravastatin is taken at about bedtime, for example at 10 p.m.

Ловастатин, который выпускается под названием Меуасог® компанией Мегск, \У1и1с1тои5С δίαΐίοη. N1, является гидрофобным. В отличие от правастатина, лавастатин следует принимать с едой и соответственно в некоторых вариантах осуществления комбинированный продукт концентрированных омега-3 жирных кислот и ловастатина следует принимать с пищей. Дозировка ловастатина при комбинированном введении концентрированных омега-3 жирных кислот составляет предпочтительно от 2,5 до 100 мг, предпочтительно от 5 до 80 мг и более предпочтительно от 10 до 40 мг на дозировку концентрированных омега-3 жирных кислот.Lovastatin, which is produced under the name Meowasog® by Megsk, \ U1i1s1toi5C δίαΐίοη. N1 is hydrophobic. Unlike pravastatin, lavastatin should be taken with food and, accordingly, in some embodiments, the combined product of concentrated omega-3 fatty acids and lovastatin should be taken with food. The dosage of lovastatin in the combined administration of concentrated omega-3 fatty acids is preferably from 2.5 to 100 mg, preferably from 5 to 80 mg, and more preferably from 10 to 40 mg per dosage of concentrated omega-3 fatty acids.

Симвастатин, который выпускается под названием 2осог® компанией Мегск, \У11йе1тои5е δίαΐίοη, N1, является гидрофобным. Дозировка симвастатина при комбинированном введении концентрированных омега-3 жирных кислот составляет предпочтительно от 1 до 80 мг в день, предпочтительно, от 2 до 60 мг, и более предпочтительно, от 5 до 40 мг на дозировку концентрированных омега-3 жирных кислот.Simvastatin, which is manufactured under the name 2osog® by Megsk, \ U11ye1toi5e δίαΐίοη, N1, is hydrophobic. The dosage of simvastatin when combined with concentrated omega-3 fatty acids is preferably 1 to 80 mg per day, preferably 2 to 60 mg, and more preferably 5 to 40 mg per dosage of concentrated omega-3 fatty acids.

Аторвастатин, который выпускается под названием Ырйог® компанией РПхег, №\ν Уогк, ΝΥ, является гидрофобным и известен как синтетический статин. Дозировка аторвастатина при комбинированном введении концентрированных омега-3 жирных кислот составляет предпочтительно от 2,5 до 100 мг, предпочтительно, от 5 до 80 мг, и более предпочтительно, от 10 до 40 мг на дозировку концентрированных омега-3 жирных кислот.Atorvastatin, which is marketed under the name Yryog® by RPheg, No. \ ν Wagk, ΝΥ, is hydrophobic and is known as a synthetic statin. The dosage of atorvastatin with the combined administration of concentrated omega-3 fatty acids is preferably 2.5 to 100 mg, preferably 5 to 80 mg, and more preferably 10 to 40 mg per dosage of concentrated omega-3 fatty acids.

Флувастатин, который выпускается под названием Ье8со1® компанией Шуайк №\ν Υο^к, ΝΥ, является гидрофильным и известен как синтетический статин. Дозировка флувастатина при комбинированном введении концентрированных омега-3 жирных кислот составляет от 5 до 160 мг, предпочтительно от 10 до 120 мг и более предпочтительно от 20 до 80 мг на дозировку концентрированных омега-3 жирных кислот.Fluvastatin, which is marketed under the name Le8co1® by Shuike No. \ ν Υο ^ k, ΝΥ, is hydrophilic and is known as a synthetic statin. The dosage of fluvastatin when combined with concentrated omega-3 fatty acids is from 5 to 160 mg, preferably from 10 to 120 mg, and more preferably from 20 to 80 mg per dosage of concentrated omega-3 fatty acids.

Росувастатин выпускается под названием Сгейог® компанией АЧга 2епеса, ^11тшд1оп, ΌΕ. Дозировка росувастатина при комбинированном введении концентрированных омега-3 жирных кислот составляет от 1 до 80 мг, предпочтительно от 2 до 60 мг и более предпочтительно от 5 до 40 мг на дозировку концентрированных омега-3 жирных кислот.Rosuvastatin is available under the name Szheyog® by the company Achga 2epesa, ^ 11tshd1op, ΌΕ. The dosage of rosuvastatin when combined with concentrated omega-3 fatty acids is from 1 to 80 mg, preferably from 2 to 60 mg, and more preferably from 5 to 40 mg per dosage of concentrated omega-3 fatty acids.

Питавастатин в настоящее время выпускается в Японии. Дозировка питавастатина при комбинированном введении концентрированных омега-3 жирных кислот составляет от 0,25 до 20 мг, предпочтительно от 0,5 до 10 мг и более предпочтительно от 1 до 7,5 мг на дозировку омега-3 жирных кислот.Pitavastatin is currently available in Japan. The dosage of pitavastatin when combined with concentrated omega-3 fatty acids is from 0.25 to 20 mg, preferably from 0.5 to 10 mg, and more preferably from 1 to 7.5 mg per dosage of omega-3 fatty acids.

Суточные дозировки ингибитора НМС-СоА и концентрированных омега-3 жирных кислот могут вводиться вместе в 1-10 дозировках, при предпочтительном количестве дозировок от 1 до 4 раз в день, наиболее предпочтительно от 1 до 2 раз в день. Введение представляет собой предпочтительно пероральное введение, хотя могут применяться другие формы введения, которые обеспечивают стандартную дозировку ингибитора НМС-СоА и концентрированных омега-3 жирных кислот.The daily dosages of the NMS-CoA inhibitor and concentrated omega-3 fatty acids can be administered together in 1-10 dosages, with the preferred number of dosages being 1 to 4 times per day, most preferably 1 to 2 times per day. Administration is preferably oral administration, although other administration forms that provide a standard dosage of an HMC-CoA inhibitor and concentrated omega-3 fatty acids can be used.

В некоторых вариантах осуществления составы по настоящему изобретению обеспечивают возможность достижения повышенной эффективности каждого активного ингредиента при введении одного или обоих в виде обычной полной дозы по сравнению с составами предшествующего уровня техники. В других вариантах осуществления составы по настоящему изобретению могут обеспечить возможность снижения дозировок ингибитора НМС-СоА и/или омега-3 жирных кислот по сравнению с составами предшествующего уровня техники, сохраняя при этом или даже повышая эффективность каждого активного ингредиента.In some embodiments, the compositions of the present invention provide the ability to achieve increased efficacy of each active ingredient by administering one or both of them in the form of a common full dose compared to the prior art compositions. In other embodiments, the compositions of the present invention can provide the possibility of lowering the dosages of the NMS-CoA inhibitor and / or omega-3 fatty acids in comparison with the compositions of the prior art, while maintaining or even increasing the effectiveness of each active ingredient.

Настоящая комбинация ингибитора НМС-СоА и омега-3 жирных кислот может обеспечить возможность достижения большего эффекта, чем любой ожидаемый комбинированный или аддитивный эффект двух таких лекарственных средств отдельно. Кроме того, комбинированный или аддитивный эффект двух таких лекарственных средств может зависеть от исходного уровня триглицеридов в крови субъекта. Например, уровень триглицеридов у субъекта обычно расценивается как нормальный, если он составляет менее чем 150 мг/дкл, от пограничного до высокого, если он находится в пределах примерно 150-199 мг/дкл, высоким, если он находится в пределах примерно 200-499 мг/дкл, и очень высоким, если он составляет 500 мг/дкл или выше. Настоящее изобретение можно применять для снижения уровня триглицеридов от очень высокого до высокого или до от пограничного до высокого менее чем за 48 недель, предпочтительно в пределах 24 недель, более предпочтительно в пределах 12 недель и наиболее предпочтительно в пределах 8 недель. Настоящее изобретение можно также применять для снижения уровня триглицеридов от высокого до от пограничного до высокого или нормального менее чем за 48 недель, предпочтительно в пределах 24 недель, более предпочтительно в пределах 12 недель и наиболее предпочтительно в пределах 8 недель.The present combination of an NMS-CoA inhibitor and omega-3 fatty acids can provide a greater effect than any expected combined or additive effect of two such drugs separately. In addition, the combined or additive effect of two such drugs may depend on the initial level of triglycerides in the blood of a subject. For example, the level of triglycerides in a subject is usually regarded as normal if it is less than 150 mg / dl, from borderline to high if it is in the range of about 150-199 mg / dl, high if it is in the range of about 200-499 mg / dl, and very high if it is 500 mg / dl or higher. The present invention can be used to reduce very high to high or border to high triglycerides in less than 48 weeks, preferably within 24 weeks, more preferably within 12 weeks and most preferably within 8 weeks. The present invention can also be used to reduce high to borderline to high or normal triglycerides in less than 48 weeks, preferably within 24 weeks, more preferably within 12 weeks and most preferably within 8 weeks.

- 10 018734- 10 018734

ПримерыExamples

Клиническое исследование: рандомизированное, двойное слепое, контролируемое плацебо исследование для оценки эффективности и безопасности комбинированного лечения Εοναζα™ и симвастатином у субъектов с гипертриглицеридемией.Clinical study: a randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of the combined treatment of Εοναζα ™ and simvastatin in subjects with hypertriglyceridemia.

Рандомизированное, двойное слепое, контролируемое плацебо клиническое исследование проводили для оценки эффективности и безопасности комбинированного лечения Εοναζα™ и симвастатином (Ζοεοτ®) у субъектов с гипертриглицеридемией. Пациентов первоначально лечили симвастатином по 40 мг/день в течение по меньшей мере 8 недель, затем проводили исходные измерения. Пациенты подходили для включения в исследования и рандомизации, если у них исходные уровни триглицеридов были выше нормальных (>150 мг/дкл) и БОБ-С был не более чем на 10% выше цели Ν0ΈΡ АТР III. Всего было рандомизировано 259 пациентов, и они получали по меньшей мере одну дозу или омега-3 жирных кислот Γοναζα™. или плацебо, и 229 из данных пациентов имели исходные уровни триглицеридов от 200 до 499 мг/дкл. За первоначальным лечением далее следовало дополнительное 8-недельное лечение или омега-3 жирных кислот Εοναζα™ или плацебо, продолжая при этом терапию статином, двойным слепым методом. 243 пациента прошли полное исследование.A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial was performed to evaluate the efficacy and safety of the combined treatment of Εοναζα ™ and simvastatin (Ζοεοτ®) in subjects with hypertriglyceridemia. Patients were initially treated with simvastatin at 40 mg / day for at least 8 weeks, then initial measurements were performed. Patients were eligible for inclusion in the study and randomization if their initial triglyceride levels were higher than normal (> 150 mg / dl) and BOB-C was no more than 10% higher than the Ν0ΈΡ ATP III target. A total of 259 patients were randomized and received at least one dose or omega-3 Γοναζα ™ fatty acids. or placebo, and 229 of these patients had baseline triglycerides of 200 to 499 mg / dl. Initial treatment was then followed by an additional 8-week treatment with either Εοναζα ™ omega-3 fatty acids or a placebo, while continuing with statin therapy, a double-blind method. 243 patients underwent a full study.

Ниже в табл. 1 показаны результаты, полученные по изменениям уровней различных липидов и воспалительных параметров и маркеров.Below in the table. 1 shows the results obtained by changes in the levels of various lipids and inflammatory parameters and markers.

Таблица 1Table 1

Лечение омакором: медиана изменения в % от исходного уровня Omacor treatment: median change in% of baseline Лечение плацебо: медиана изменения в % ОФ исходного Уровня Placebo Treatment: Median Change in% PF Source Level Различия (медиана В %) Differences (median%) Величина Р P value Не-НОЪ-С Not-nos -9, 0% -9, 0% 2, 2 2, 2 -6, 86 -6, 86 <0, 0001 <0, 0001 ьоъ-с boo-s + 0, 7% + 0.7% -2, 8% -2.8% + 3, 5% + 3, 5% 0,0522 0,0522 Аро-В Aro-v -4,2% -4.2% -1,9% -1.9% -2, 3% -2, 3% 0,0232 0.0232 ТС TS -29, 56 -29, 56 -6, 3% -6, 3% -23,26 -23.26 <0,0001 <0.0001 УЮЬ-С UYU-S -27,56 -27.56 -7, 2% -7, 2% -20,36 -20.36 <0,0001 <0.0001 Общий С General C -4, 8% -4, 8% -1,7% -1.7% -3, 1% -3, 1% 0,0013 0.0013 нэь-с nes + 3, 4% + 3.4% -1, 2% -12% + 4, 6% + 4, 6% <0,0001 <0.0001 тс/нэь ts / ne -9, 6% -9.6% -0, 7% -0.7% -8, 9% -8.9% <0,0001 <0.0001 ВЬР-С Bp-s -36, 06 -36, 06 -10, 6% -10, 6% -25,4% -25.4% <0,0001 <0.0001 Ьр-РЬА2 Bp-ba2 -12,86 -12.86 -4,7% -4.7% -8, 1% -8, 1% 0,0019 0.0019 Аро-СЗ Aro-SZ -7,8% -7.8% -3, 9% -3, 9% -11,7% -11.7% 0,0002 0,0002

В табл. 2 и 3 ниже показано достижение целевого уровня БЭБ-С, наблюдавшееся в исследовании у пациентов, получавших лечение соответственно Εοναζα™ и плацебо.In the table. Figures 2 and 3 below show the achievement of the target level of BEB-C observed in the study in patients treated with лечениеοναζα ™ and placebo, respectively.

Таблица 2table 2

Лечение омакором Omacor Treatment Исходный уровень Baseline Конец лечения End of treatment На целевом уровне или ниже него At or below the target level Выше целевого уровня Above target На целевом уровне или ниже него At or below the target level 113 (92,62%) 113 (92.62%) 110 (97,35%) 110 (97.35%) 3 (2,65%) 3 (2.65%) Выше целевого уровня Above target 9 (7,38%) 9 (7.38%) 3 (33,33%) 3 (33.33%) 6 (66,67%) 6 (66.67%) Всего Total 122 (100%) 122 (100%) 113 (92,62%) 113 (92.62%) 9 (7,38%) 9 (7.38%)

Таблица 3Table 3

Лечение плацебо Placebo treatment Исходный уровень Baseline Конец лечения End of treatment На целевом уровне или ниже него At or below the target level Выше целевого уровня Above target На целевом уровне или ниже него At or below the target level 120 (90, 91%) 120 (90, 91%) 117 (97,50%) 117 (97.50%) 3 (2,50%) 3 (2.50%) Выше целевого уровня Above target 12 (9,09%) 12 (9.09%) 2 (16,67%) 2 (16.67%) 10 (83,33%) 10 (83.33%) Всего Total 132 (100%) 132 (100%) 119 (90,15%) 119 (90.15%) 13 (9,85%) 13 (9.85%)

Более подробный анализ снижения Аро-В как функции исходных уровней БЭБ-С и не-НОБ-С демонстрирует значимую и возрастающую способность лечения Εοναζα™ снижать уровни Аро-В при возрастающих исходных уровнях БЭБ-С и не-НОБ-С, тогда как лечение плацебо приводит к случайным и незначимым изменениям уровней Аро-В.A more detailed analysis of the decrease in Apo-B as a function of the initial levels of BEB-S and non-NOB-C demonstrates a significant and increasing ability of the Εοναζα ™ treatment to lower Aro-B levels with increasing initial levels of BEB-C and non-NOB-C, while treatment placebo leads to random and insignificant changes in Apo-B levels.

В табл. 4А, 4В и 5 показано снижение уровня Аро-В и другие изменения липидных параметров при лечении Εοναζα™ или плацебо для подгрупп пациентов с определенными уровнями БЭБ-С и не-НОБ-С. При более высоких исходных уровнях БОБ-С (>100 мг/дкл) и не-НОБ-С (>30 мг/дкл) Εοναζα™ снижаетIn the table. 4A, 4B and 5 show a decrease in the level of Apo-B and other changes in lipid parameters in the treatment of Εοναζα ™ or placebo for subgroups of patients with certain levels of BEB-S and non-NOB-S. At higher baseline levels of BOB-C (> 100 mg / dl) and non-NOB-C (> 30 mg / dl) Εοναζα ™ reduces

- 11 018734 уровень Аро-В, тогда как при более низких исходных уровнях изменения уровня Аро-В, вызванные Боуа/а™. в сравнении с плацебо, являются незначимыми. В табл. 4В показано, что снижающий уровень Аро-В эффект еще больше выражен при более высоких исходных уровнях ЬПЬ-С и, как представляется, сопровождается снижением уровней ЬПЬ-С.- 11 018734 Apo-B level, whereas at lower initial levels, changes in Apo-B level caused by Bowa / a ™. in comparison with placebo, are insignificant. In the table. 4B shows that the Apo-B level-lowering effect is even more pronounced at higher baseline Lb-C levels and appears to be accompanied by a decrease in Lb-C levels.

Таблица 4АTable 4A

Пациенты с уровнем ЬБЬ-С <100 мг/дкл Patients with Lbb-C <100 mg / dl Липидные параметры¹ Lipid parameters ¹ ΙΌνΑΖΑ (п=87) ΙΌνΑΖΑ (n = 87) Р1асеЬо {11=89) P1acobo {11 = 89) Величина Р P value Исходный уровень Baseline % изменения % changes Исходный уровень Baseline % изменения % changes не-НйЬ-С (мг/дкл)* non-nbc (mg / dl) * 126,7 126.7 -8,6 -8.6 126, 3 126, 3 -2, 5 -2, 5 0,0002 0,0002 Общий С (мг/дкл) General C (mg / dl) 173, 7 173, 7 -4,7 -4.7 172, 3 172, 3 -1,7 -1.7 0,0289 0,0289 Триглицер иды (мг/дкл) Ida Triglycer (mg / dl) 270, 0 270, 0 -29, 1 -29, 1 273,0 273.0 -7,0 -7.0 <0,0001 <0.0001 УЬСЬ-С (мг/дкл) UC-S (mg / dl) 51,7 51.7 -27, 5 -27, 5 52, 3 52, 3 -7,8 -7.8 <0,0001 <0.0001 ъсь-с (мг/дкл) b-s (mg / dl) 82,0 82.0 2, 4 2, 4 81,0 81.0 -1,8 -1.8 0,0108 0.0108 ноь-с (мг/дкл) since (mg / dl) 45,0 45.0 3, 3 3, 3 40,7 40.7 -0, 9 -0, 9 <0,0001 <0.0001 Аро-В (мг/дкл) Aro-v (mg / dl) 80, 3 80, 3 -3,2 -3.2 80,3 80.3 -2,6 -2.6 0,4220 0.4220 Пациенты с уровнем ЬБЬ-С >100 мг/дкл Patients with Lbb-C> 100 mg / dl Липидные параметры¹ Lipid parameters ¹ ΈΟΥΑΖΑ (п=ЗБ) ΈΟΥΑΖΑ (n = ST) Р1асеЬо {п=43> P1acBo {n = 43> Величина Р P value Исходный уровень Baseline % изменения % changes Исходный уровень Baseline % изменения % changes не-НОЬС (мг/дкл)* no-nos (mg / dl) * 159,5 159.5 -10,2 -10.2 -167,1 -167.1 -1, 0 -10 0,0005 0,0005 Общий С (мг/дкл) General C (mg / dl) 208, 2 208, 2 “7, 1 “7, 1 215,7 215.7 -1, 2 -12 0,0066 0.0066 Триглицер иды (мг/дкл) Ida Triglycer (mg / dl) 270, 6 270, 6 -28, 1 -28, 1 269, 4 269, 4 -1,8 -1.8 <0,0001 <0.0001 УЬОЬ-С (мг/дкл) Violet-C (mg / dl) 51, 4 51, 4 -25,4 -25.4 52, 1 52, 1 -2,2 -2.2 <0,0001 <0.0001 ъоь-с (мг/дкл) boo-s (mg / dl) 114,0 114.0 -3, 6 -3, 6 118, 8 118, 8 -2, 3 -2, 3 0,6503 0.6503 НОЬ-С (мг/дкл) NIGHT-C (mg / dl) 48,7 48.7 3,5 3,5 48,6 48.6 -1, 4 -14 0,0218 0,0218 Аро-В (мг/дкл) Apo-B (mg / dl) 98, 9 98, 9 -6, 5 -6, 5 100, 0 100, 0 0,7 0.7 0,0016 0.0016

Таблица 4ВTable 4B

Пациенты с уровнем ш-с >100 и <130 мг/дкл Patients with a level of cs> 100 and <130 mg / dl Липидные параметры¹ Lipid parameters ¹ ЬОУАЕА (п=30) LOWAEA (n = 30) Р1асеЬо (п=33) P1acBo (n = 33) Величина Р P value Исходный уровень Baseline % изменения % changes Исходный уровень Baseline % изменения % changes не-НБЪ-С (мг/дкл)* non-NBN-S (mg / dl) * 153,9 153.9 -8,3 -8.3 159, 3 159, 3 -1,2 -1.2 0,0138 0.0138 Общий С (мг/дкл) General C (mg / dl) 201,0 201.0 -5, 8 -5, 8 207,3 207.3 -1,2 -1.2 0,0566 0,0566 Триглицер иды (мг/дкл) Ida Triglycer (mg / dl) 259, 0 259, 0 -24,8 -24.8 272,8 272.8 -2, 0 -twenty <0,0001 <0.0001 УЬОЬ-С (мг/дкл) BYO-S (mg / dl) 50,6 50.6 -23,5 -23.5 52,7 52.7 -3,2 -3.2 <0,0001 <0.0001 ъоь-с (мг/дкл) boo-s (mg / dl) 110, 3 110, 3 -2,3 -2.3 111,6 111.6 -2,3 -2.3 0,9961 0,9961 НОЬ-С (мг/дкл) NIGHT-C (mg / dl) 47, 1 47, 1 3, 0 thirty 48, 0 48, 0 -0, 6 -0.6 0,1391 0,1391

- 12 018734- 12 018734

Аро-В (мг/дкл) Aro-v (mg / dl) 96, 0 96, 0 -5,4 -5.4 96, 6 96, 6 0, 4 0, 4 0,0214 0.0214 Пациенты с уровнем ьэь-с Ϊ130 мг/дкл Patients with a b-c level of Ϊ130 mg / dl Липидные параметры¹ Lipid parameters ¹ ЬОУАКА (п=5) LUUAC (n = 5) ₽1асеЬо (п=1О) ₽1asEo (n = 1O) Величина Р P value Исходный уровень Baseline % изменения % changes Исходный уровень Baseline % изменения % changes не-НОЪ-С (мг/дкл)* no-nb-s (mg / dl) * 193,3 193.3 -21,3 -21.3 -192,8 -192.8 -0,2 -0.2 0,0017 0.0017 Общий С (мг/дкл) General C (mg / dl) 251, 4 251, 4 -14,8 -14.8 243,4 243.4 -1, 0 -10 0,0098 0.0098 Триглицер иды (мг/дкл) Ida Triglycer (mg / dl) 340, 3 340, 3 -47, 8 -47, 8 258,2 258.2 -1,0 -1.0 0,0010 0.0010 УЬРЬ-С (мг/дкл) UR-S (mg / dl) 56,4 56.4 -36,7 -36.7 50, 3 50, 3 1, 0 10 0, 0087 0, 0087 ьэт-с (мг/дкл) bc (mg / dl) 136,3 136.3 -и, 1 s, 1 142,7 142.7 -2,3 -2.3 0,2180 0.2180 ΗϋΕ-С (мг/дкл) ΗϋΕ-C (mg / dl) 58,7 58.7 6, Θ 6, Θ 50, 5 50, 5 -3, 9 -3, 9 0,0258 0,0258 Аро-В (мг/дкл) Aro-v (mg / dl) 116,5 116.5 -13,2 -13.2 111, 3 111, 3 2,0 2.0 0,0127 0.0127

¹ Переменные величины с ненормальным распределением, поэтому, пока нет других указаний, статистические анализы были основаны на величинах медиан. ¹ Variables with abnormal distribution, therefore, while there is no other indication, statistical analyzes were based on median values.

* Статистические анализы, основанные на средних величинах, ввиду нормального распределения переменных величин в пределах подгруппы.* Statistical analyzes based on average values, due to the normal distribution of variables within a subgroup.

Таблица 5Table 5

Пациенты с уровнем не-НОЬ-С <130 мг/дкл Patients with a non-HOB-C level <130 mg / dl Липидные параметры¹ Lipid parameters ¹ ЬОУА2А (п=47) LOUA2A (n = 47) ₽1асеЬо (п=52) ₽1 acne (n = 52) Величина Р P value Исходный уровень Baseline % изменения % changes Исходный уровень Baseline % изменения % changes не-НСЬ-С (мг/дкл)* non-hcd-s (mg / dl) * 112,0 112.0 -7,7 -7.7 116,0 116.0 -1,2 -1.2 0,0066 0.0066 Общий С (мг/дкл) General C (mg / dl) 158,7 158.7 -3,4 -3.4 158,3 158.3 -0, 4 -0, 4 0,2453 0.2453 Триглицер иды (мг/дкл) Ida Triglycer (mg / dl) 272,1 272.1 -30, 1 -30, 1 255,4 255.4 -4,1 -4.1 <0,0001 <0.0001 УЬОЪ-С (мг/дкл) Ubb-C (mg / dl) 47,7 47.7 -28, 5 -28, 5 48, 0 48, 0 -7,7 -7.7 <0,0001 <0.0001 ЬОЬ-С (мг/дкл) Bbc (mg / dl) 72, 3 72, 3 3, 6 3, 6 76, 0 76, 0 -1, 1 -eleven 0,0056 0.0056 НОЬ-С (мг/дкл) NIGHT-C (mg / dl) 47, 3 47, 3 6,4 6.4 43, 6 43, 6 -0,8 -0.8 0,0003 0,0003 Аро-В (мг/дкл) Aro-v (mg / dl) 73, 7 73, 7 -1,7 -1.7 75,2 75,2 -0, 9 -0, 9 0,8675 0.8675 Пациенты с уровнем не-НОЬ-С >130 мг/дкл Patients with a non-HOB-C level> 130 mg / dl Липидные параметры¹ Lipid parameters ¹ Отасог (п=75) Otasog (n = 75) Р1асеЬо (п®80) P1acobo (n®80) Величина ₽ ₽ amount Исходный уровень Baseline % изменения % changes Исходный уровень Baseline % изменения % changes не-НСЬ-С (мг/дкл)* non-hcd-s (mg / dl) * 150, 5 150, 5 -10, 0 -one hundred -159,7 -159.7 -2, 1 -2, 1 <0,0001 <0.0001 Общий С (мг/дкл) General C (mg / dl) 197, 9 197, 9 -6, 9 -6, 9 205,1 205.1 -2,0 -2.0 0,0004 0,0004

Триглицер иды (мг/дкл) Ida Triglycer (mg / dl) 272, 3 272, 3 -29, 1 -29, 1 286, 8 286, 8 -5, 0 -fifty <0,0001 <0.0001 УЬОЬ-С (мг/дкл) BYO-S (mg / dl) 53, 6 53, 6 -2 4,5 -2 4,5 55, 1 55, 1 -3,7 -3.7 <0,0001 <0.0001 ББЬ-С (мг/дкл) Bbc (mg / dl) 100, 6 100, 6 -0,7 -0.7 104,3 104.3 -1, 9 -nineteen 0,5476 0.5476 НОЬ-С : мг/дкл) NIGHT-C : mg / dl) 46,7 46.7 2,0 2.0 44,8 44.8 -1,0 -1.0 0,0153 0.0153 Аро-В (мг/дкл) Aro-v (mg / dl) 92,6 92.6 -5, 9 -5, 9 95,4 95.4 -0,4 -0.4 0,0005 0,0005

В табл. 6 показано снижение уровня Аро-В и изменения других липидных параметров при лечении Ьоуаха™ или плацебо для исходных уровней триглицеридов выше 200 мг/дкл в сравнении с уровнем, ниже указанного. При более высоких исходных уровнях триглицеридов (>200 мг/дкл), Ьоуа/а™ снижает уровень Аро-В, тогда как при более низких исходных уровнях триглицеридов, изменения уровней Аро-В, вызванные Ьоуаха™. в сравнении с плацебо, являются незначимыми.In the table. Figure 6 shows a decrease in Apo-B level and changes in other lipid parameters during treatment with Louach ™ or placebo for baseline triglycerides above 200 mg / dl compared to a level lower than indicated. At higher baseline triglyceride levels (> 200 mg / dl), LOWA / a ™ lowers Apo-B levels, while at lower baseline triglycerides, changes in Apo-B levels are caused by Louach ™. in comparison with placebo, are insignificant.

- 13 018734- 13 018734

Таблица 6Table 6

Пациенты с уровнем триглице ридов <200 мг/дкл Patients with a triglyceride level of <200 mg / dL Липидные параметры¹ Lipid parameters ¹ ЩУАЕА (п=11) SCHUAEA (n = 11) Р1асеЬо (п=10) P1acBo (n = 10) Величина Р P value Исходный уровень Baseline % изменения % changes Исходный уровень Baseline % изменения % changes не-НОЬ-С (мг/дкл)* no-no-c (mg / dl) * 130,5 130.5 -7,8 -7.8 135, 6 135, 6 -3, 9 -3, 9 0, 4757 0, 4757 Общий С (мг/дкл) General C (mg / dl) 183,0 183.0 -4,0 -4.0 190, 4 190, 4 -4, 6 -4, 6 0,8834 0.8834 Триглииер иды (мг/дкл) Trigliere Ida (mg / dl) 186,2 186.2 -25,2 -25.2 189, 1 189, 1 4, 6 4, 6 0,0183 0.0183 УЬОЬ-С (мг/дкл) BYO-S (mg / dl) 37,2 37,2 -24, 9 -24, 9 37,9 37.9 -1/ 1 -eleven 0, 0268 0, 0268 ъоь-с (мг/дкл) boo-s (mg / dl) 99, 1 99, 1 -3, 3 -3, 3 102, 8 102, 8 -7, 4 -7, 4 0, 4498 0, 4498 НОЬ-С (мг/дкл) HOC-C (mg / dl) 52, 6 52, 6 5,2 5.2 54,8 54.8 -5, 8 -5, 8 0,0135 0.0135 АрО-В (мг/дкл) ARO-B (mg / dl) 82,6 82.6 -2,4 -2.4 84,5 84.5 -2,8 -2.8 0,9353 0.9353 Пациенты с уровнем триглице ридов >200 мг/дкл Patients with a triglyceride level> 200 mg / dL Липидные параметры¹ Lipid parameters ¹ ЬОУАКА (п=111) LUUAC (n = 111) Р1асеЬо (п-122) P1acEo (n-122) Величина Р P value Исходный уровень Baseline % изменения % changes Исходный уровень Baseline % изменения % changes не-НОЪ-С (мг/дкл)* no-nb-s (mg / dl) * 137,7 137.7 -9, 3 -9, 3 141, 7 141, 7 -1, 9 -nineteen <0,0001 <0.0001 Общий С (мг/дкл) General C (mg / dl) 184,3 184.3 -5, 3 -5, 3 183, 5 183, 5 -1/ ι -1 / ι 0,0007 0,0007 Триглицер иды (мг/дкл) Triglycer id (mg / dl) 272, 3 272, 3 -30,2 -30.2 274,7 274.7 -6, 3 -6, 3 <0,0001 <0.0001 УЬОЬ-С (мг/дкл) BYO-S (mg / dl) 53, 0 53, 0 -27,8 -27.8 53,7 53.7 -7, 2 -7, 2 <0,0001 <0.0001 ЬОЪ-С (мг/дкл) Bbc (mg / dl) 89, 3 89, 3 1, 6 sixteen 87,5 87.5 -1, 8 -eighteen 0,0587 0,0587 ноъ-с (мг/дкл) nos (mg / dl) 45, 0 45, 0 2,9 2.9 42, 3 42, 3 -0, 9 -0, 9 0,0001 0.0001 Аро-В (мг/дкл) Apo-B (mg / dl) 85,7 85.7 -4,7 -4.7 87,0 87.0 -1, 4 -14 0,0117 0.0117

В табл. 7 и 8 показано снижение уровня Аро-В и изменения других липидных параметров при лечении Боуаха™ или плацебо для подгрупп пациентов с определенными уровнями БЭБ-С/триглицеридов и не-НЭБ-С/триглицеридов. При комбинированных более высоких исходных уровнях БББ-С (>100 мг/дкл) и триглицеридов (>200 мг/дкл) и при комбинированных исходных уровнях не-НББ-С (>130 мг/дкл) и триглицеридов (>200 мг/дкл) Боуаха™ снижает уровень Аро-В, тогда как при более низких исходных уровнях изменения уровней Аро-В, вызванные Боуаха™, в сравнении с плацебо, являются незначимыми.In the table. 7 and 8 show a decrease in the level of Apo-B and changes in other lipid parameters during the treatment of Bowach ™ or placebo for subgroups of patients with certain levels of BEB-C / triglycerides and non-NEB-C / triglycerides. When combined higher baseline levels of BBB-S (> 100 mg / dl) and triglycerides (> 200 mg / dl) and combined baseline levels of non-NBB-C (> 130 mg / dl) and triglycerides (> 200 mg / dl ) Bowach ™ reduces the level of Apo-B, while at lower baseline levels, changes in the levels of Apo-B caused by Bowach ™, compared with placebo, are insignificant.

Таблица 7Table 7

Пациенты с уровнем 14Л.-С <100 мг/дкл и/или уровнем триглице ридов <200 мг/дкл Patients with a level of 14 L.-C <100 mg / dl and / or a triglyceride level <200 mg / dl Липидные параметры¹ Lipid parameters ¹ ΙΌΥΑΖΑ (п=93) ΙΌΥΑΖΑ (n = 93) Р1асеЬо (п—93) P1acobo (n — 93) Величина Р P value Исходный уровень Baseline % изменения % changes Исходный уровень Baseline % изменения % changes не-НРЬ-С (мг/дкл)* non-npp-s (mg / dl) * 129, 7 129, 7 -7, 9 -7, 9 128, 3 128, 3 -2, 3 -2, 3 0,0001 0.0001 Общий С (мг/дкл) General C (mg / dl) 178,0 178.0 -4,7 -4.7 174,0 174.0 -1,7 -1.7 0,0171 0.0171 Триглицер иды (мг/дкл) Ida Triglycer (mg / dl) 266,3 266.3 -29, 1 -29, 1 269, 0 269, 0 -6, 3 -6, 3 <0,0001 <0.0001 УЬОЬ-С (мг/дкл) Violet-C (mg / dl) 50, 3 50, 3 -27, 5 -27, 5 52, 0 52, 0 -7,7 -7.7 <0,0001 <0.0001 ъоь-С (мг/дкл) b-s (mg / dl) 83, 7 83, 7 1, 6 sixteen 82,3 82.3 -2, 6 -2, 6 0,0177 0.0177 ноь-с (мг/дкл) since (mg / dl) 45, 3 45, 3 3, 3 3, 3 42, 7 42, 7 -0, 9 -0, 9 <0,0001 <0.0001 Аро-В (мг/дкл) Aro-v (mg / dl) 80, 3 80, 3 -2,7 -2.7 80, 3 80, 3 -2,5 -2.5 0,4178 0.4178

- 14 018734- 14 018734

Пациента й уровнем >100 мг/дкл и уровнем Триглице ридов £200 мг/дкл Patient level > 100 mg / dl and a triglyceride level of £ 200 mg / dl Липидные параметры¹ Lipid parameters ¹ Ι-ΟνΑΖΑ (п=29) Ι-ΟνΑΖΑ (n = 29) Р1асеЬо (п-39) P1acio (n-39) Величина ₽ ₽ amount Исходный уровень Baseline % изменения % changes Исходный уровень Baseline % изменения % changes не-НОЬ-С (мг/дкл)* no-no-c (mg / dl) * 162,2 162.2 -10, 7 -10, 7 167,0 167.0 -1,3 -1.3 0,0012 0.0012 Общий С (мг/дкл) General C (mg / dl) 210, 9 210, 9 -7,4 -7.4 215,3 215.3 -1,5 -1.5 0,0130 0.0130 Триглицер иды (мг/дкл) Ida Triglycer (mg / dl) 287,4 287.4 -28,8 -28.8 278, 1 278, 1 -3,7 -3.7 <0,0001 <0.0001 7Ь0Ъ-С (мг/дкл! 7b0b (mg / dl! 54,2 54,2 -25, 6 -25, 6 53, 7 53, 7 -4,2 -4.2 <0,0001 <0.0001 ЬОЬ-С (мг/дкл) Bbc (mg / dl) 114,1 114.1 -3, 1 -3, 1 117,4 117.4 -2,4 -2.4 0,8053 0.8053 НОЬ-С (мг/дкл) NIGHT-C (mg / dl) 48,6 48.6 3, 9 3, 9 48, 3 48, 3 -1, 4 -14 0,0204 0,0204 Аро-В (мг/дкл) Aro-v (mg / dl) 100, 8 100, 8 -7,5 -7.5 100, 1 100, 1 0, 4 0, 4 0,0013 0.0013

Таблица 8Table 8

Пациенты с уровнем не-НОЬ-С <130 мг/дкл и уровнем триглице ридов <200 мг/дкл Patients with a non-HOB-C level of <130 mg / dl and a triglyceride level of <200 mg / dl Липидные параметры¹ Lipid parameters ¹ ЬОУАЗА (п=54) LUOISE (n = 54) Р1асеЬо (п=56) P1acBo (n = 56) Величина Р P value Исходный уровень Baseline % изменения % changes Исходный уровень Baseline % изменения % changes не-НОЬ-С (мг/дкл)* no-no-c (mg / dl) * 116, 2 116, 2 -7,6 -7.6 117,7 117.7 -0, 9 -0, 9 0,0020 0.0020 Общий С (мг/дкл) General C (mg / dl) 162,2 162.2 -з, 4 ws 4 161, о 161, about -0,7 -0.7 0,1170 0.1170 Триглицер иды (мг/дкл) Ida Triglycer (mg / dl) 261,0 261.0 -2 9,2 -2 9.2 250, 4 250, 4 -2,6 -2.6 <0,0001 <0.0001 УЬОЬ-С (мг/дкл) BYO-S (mg / dl) 45,3 45.3 -28,2 -28.2 46, 5 46, 5 -7,2 -7.2 <0,0001 <0.0001 ьоь-с (мг/дкл) b-s (mg / dl) 73,7 73.7 2, 5 2, 5 76, 8 76, 8 -1, 6 -sixteen 0, 0213 0, 0213 ноъ-с (мг/дкл) nos (mg / dl) 47, 9 47, 9 5, 9 5, 9 44,2 44,2 -0, 9 -0, 9 0,0003 0,0003 Аро-В (мг/дкл) Aro-v (mg / dl) 75,2 75,2 -1,7 -1.7 75, 8 75, 8 -0, 9 -0, 9 0,9953 0,9953 Пациенты с уровнем не-ЮЪ-С >130 мг/дкл и уровнем триглице ридов >200 мг/дкл Patients with a non-SJ-C level> 130 mg / dL and triglyceride level readings> 200 mg / dl Липидные параметры¹ Lipid parameters ¹ ΙίΟνΆΖΑ (п=68) ΙίΟνΆΖΑ (n = 68) Р1асеЬо (п=76) P1acBo (n = 76) Величина Р P value Исходный уровень Baseline % изменения % changes Исходный уровень Baseline % изменения % changes не-НВЬ-С (мг/дкл)* non-nbc (mg / dl) * 151,2 151.2 -10, 0 -one hundred 159, 3 159, 3 -2,3 -2.3 <0,0001 <0.0001 Общий С (мг/дкл) General C (mg / dl) 198,1 198.1 -7,0 -7.0 204,4 204.4 -2,2 -2.2 0,0020 0.0020 Триглицер иды (мг/дкл) Ida Triglycer (mg / dl) 280, 5 280, 5 -29, 5 -29, 5 290, 2 290, 2 -5, 9 -5, 9 <0,0001 <0.0001 УЬОЬ-С (мг/дкл) BYO-S (mg / dl) 55,4 55,4 -2 4,6 -2 4.6 56, 1 56, 1 -4,9 -4.9 <0,0001 <0.0001 ЕПЬ-С (мг/дкл) EP-S (mg / dl) 99, 6 99, 6 -0, 1 -0, 1 102,8 102.8 -2,0 -2.0 0, 3863 0, 3863 ноь-с (мг/дкл) since (mg / dl) 46,2 46.2 1,8 1.8 44, 5 44, 5 -1,0 -1.0 0,0348 0,0348 Аро-В (мг/дкл) Aro-v (mg / dl) 90,7 90.7 -6, 8 -6, 8 93,7 93.7 -2,4 -2.4 0,0025 0.0025

Все ссылки, приведенные в настоящем описании, полностью включены в него посредством ссылки.All references cited herein are fully incorporated by reference.

Claims

CLAIM

1. A method of reducing Apo-B in a subject, including administering simvastatin and a composition of omega-3 fatty acids in a combination therapy of a subject, including providing the subject who was initially treated with simvastatin and after the initial treatment indicated, having an initial EOB cholesterol level of at least 130 mg / dl and not more than 10% higher than the target for the level of ІСЕР АТР III, the initial level of non-NOB-cholesterol is at least 130 mg / dl and the initial level of triglycerides is 200 to 499 mg / dl; and significantly reducing the level of Apo-B in a subject by administering to the subject a combination of simvastatin and an omega-3 fatty acid composition in an amount effective to significantly reduce the level of Apo-B in a subject compared to treatment with simvastatin alone, where the 3-omega fatty acid composition includes at least at least 90% by weight of omega-3 fatty acids, from about 40 to 55% by weight of EPA fatty acid, from about 30 to 60% by weight of OHA fatty acid and at least 80% by weight of EPA and OHA compared to the total fatty acid composition and has a mass ratio EPA: OHE from 2: 1 to 1: 2 and where the omega-3 fatty acids in the composition include omega-3 polyunsaturated, long-chain fatty acids, omega-3 fatty acid esters with glycerol, omega-3 fatty acid esters and primary, secondary or tertiary alcohols or their mixture.

2. The method of claim 1, wherein the subject was initially treated with about 40 mg / day of simvastatin for at least 8 weeks.

3. The method of claim 1 or 2, wherein the subject's Apo-B level is reduced by administering to the subject about 4 g / day of an omega-3 fatty acid composition and about 40 mg / day of simvastatin for at least 8 weeks.

4. The method according to any one of the preceding claims, wherein the level of non-NBB-cholesterol in a subject is also reduced by a statistically significant amount compared to treatment with simvastatin alone.

5. The method according to any of the preceding paragraphs, further comprising determining a reduction in the level of Apo-B in a subject.

6. The method according to any of the preceding paragraphs, further comprising measuring the levels of BOB-cholesterol, non-NOB-cholesterol and triglycerides in a subject.

7. The method according to any of the preceding claims, wherein the subject has at least one of the following conditions or diseases prior to said combination therapy: hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, mixed dyslipidemia, vascular disease, and atherosclerotic disease.

8. A method according to any one of the preceding claims, wherein omega-3 fatty acids and simvastatin are administered together in unit dosage form.

9. The method according to any of the preceding paragraphs, where an increase in the level of BBB-S is excluded during combination therapy.

10. A method according to any one of the preceding claims, wherein the level of triglycerides and the level of Apo-B in a subject is reduced without increasing the level of EOB-cholesterol in the subject by more than 1% compared to treatment with simvastatin alone.