EA011418B1 - 2-(1h-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives for use in the treatment of affective disorders, pain, adhd and stress urinary incontinence - Google Patents

2-(1h-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives for use in the treatment of affective disorders, pain, adhd and stress urinary incontinence Download PDF

Info

Publication number
EA011418B1
EA011418B1 EA200602180A EA200602180A EA011418B1 EA 011418 B1 EA011418 B1 EA 011418B1 EA 200602180 A EA200602180 A EA 200602180A EA 200602180 A EA200602180 A EA 200602180A EA 011418 B1 EA011418 B1 EA 011418B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
indole
alk
ylphenylsulfanyl
methyl
piperazin
Prior art date
Application number
EA200602180A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA200602180A1 (en
Inventor
Ян Келер
Фридрих Кролль
Карстен Юль
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA200602180A1 publication Critical patent/EA200602180A1/en
Publication of EA011418B1 publication Critical patent/EA011418B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

The present invention relates to aniline derivatives of the general formula I as the free base or salts thereof and their use.

Description

Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к соединениям, представляющим собой ингибиторы обратного захвата серотонина, а также предпочтительно ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и/или ингибиторы обратного захвата допамина и к применению таких соединений в медицине, например, для лечения аффективных расстройств, болевых расстройств, нарушения с гиперактивным дефицитом внимания (НГДВ) (ΑΌΗΌ) и стрессового недержания мочи.The present invention relates to compounds representing serotonin reuptake inhibitors, and also preferably norepinephrine reuptake inhibitors and / or dopamine reuptake inhibitors and to the use of such compounds in medicine, for example, for the treatment of affective disorders, pain disorders, disorders with attention deficit hyperactivity disorder (NGDV) (ΑΌΗΌ) and stress urinary incontinence.

Предшествующий уровень техникиState of the art

Все доступные в настоящее время антидепрессанты можно подразделить на 3 класса:All currently available antidepressants can be divided into 3 classes:

1) ингибиторы моноаминоксидазы (ΜΑΟΙ),1) monoamine oxidase inhibitors (ΜΑΟΙ),

2) блокаторы обратного захвата транспортерами биогенных аминов-нейротрансмиттеров [серотонин (5-НТ), норэпинефрин (ΝΕ)] и2) transporter reuptake blockers of biogenic amine neurotransmitters [serotonin (5-HT), norepinephrine (ΝΕ)] and

3) модуляторы, в особенности блокаторы одного или более 5-НТ и/или (ΝΕ) рецепторов.3) modulators, in particular blockers of one or more 5-HT and / or (ΝΕ) receptors.

Поскольку депрессия связана с относительным недостатком биогенных аминов, применение блокаторов 5-НТ и/или ΝΕ рецепторов (т.е. 5-НТ и/или ΝΕ-антагонистов) для лечения депрессии и тревоги оказалось не очень успешным, и предпочтительные и наиболее эффективные в настоящее время способы лечения основаны на повышении нейротрансмиссии 5-НТ и/или ΝΕ путем блокировки их обратного захвата обратно из синаптической щели (81айегу, Ό.Α. с1 а1., Т1е ονοίιιΐίοη οί апбйерге88ап1тесйап18т8 йтйатеп1а1 апй Сйшса1 рйагтасо1оду, 2004, 18, 1-21; 8сй1окк, Р. е1 а1., №\ν пЛдЫк ίηΐο 1Не тесйашкт οί апОйергеккап! Легару, Рйагтасо1оду апй Легареийск, 2004, 102, 47-60).Since depression is associated with a relative deficiency of biogenic amines, the use of 5-HT and / or ΝΕ receptor blockers (i.e. 5-HT and / or ΝΕ antagonists) for treating depression and anxiety has not been very successful, and the preferred and most effective Currently, treatment methods are based on increasing the neurotransmission of 5-HT and / or ΝΕ by blocking their reuptake from the synaptic cleft (81ayegu, Ό.Α. s1 al. 21; 8sy1okk, R. e1 a1., No. \ ν rPldyk ίηΐο 1Н tesyashkt οί apOyergekkap! Leghari, Ryagtaso1odu apy Legareiysk 2004, 102, 47-60).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (называемые в дальнейшем 88ΒΙ) стали первоочередными терапевтическими агентами для лечения депрессии, некоторых видов тревоги и социальных фобий, поскольку в целом они эффективны, хорошо переносятся и обладают благоприятным профилем безопасности по сравнению с классическими трициклическими антидепрессантами. Лекарственные средства, заявленные как 88ΒΙ, представляют собой, например, флуксетин, сертралин и пароксетин.Selective serotonin reuptake inhibitors (hereinafter referred to as 88ΒΙ) have become the primary therapeutic agents for the treatment of depression, certain types of anxiety and social phobias, since they are generally effective, well tolerated and have a favorable safety profile compared to classical tricyclic antidepressants. Medicines declared as 88ΒΙ are, for example, fluxetin, sertraline and paroxetine.

Однако клинические исследования депрессии показывают, что отсутствие реакции на известные 88ΒΙ является значительным, вплоть до 30%. Другим фактором при лечении антидепрессантами, которым часто пренебрегают, является тот факт, что обычно при терапевтическом эффекте 88ΒΙ имеет место задержка. Иногда симптомы даже усугубляются в течение первых недель лечения. Более того, побочным эффектом, общим для 88ΒΙ, обычно является сексуальная дисфункция. Соответственно, имеется потребность в разработке соединений, способных улучшить лечение депрессии и других заболеваний, связанных с серотонином.However, clinical studies of depression show that the lack of response to the known 88ΒΙ is significant, up to 30%. Another factor that is often neglected in antidepressant treatment is the fact that there is usually a delay in the therapeutic effect of 88ΒΙ. Sometimes the symptoms even worsen during the first weeks of treatment. Moreover, a side effect common to 88ΒΙ is usually sexual dysfunction. Accordingly, there is a need for the development of compounds capable of improving the treatment of depression and other diseases associated with serotonin.

Более новой стратегией стала разработка двойных ингибиторов обратного захвата, например, объединенное воздействие ингибирования обратного захвата 5-НТ и ингибирования обратного захвата ΝΕ (норэпинефрин называют также норадреналином, ΝΑ) на депрессию изучено при клинических испытаниях таких соединений, как дулоксетин (^опд, Пи1охейпе (ЬУ-248686): ап шЫЬйог οί кего1ошп апй погайгепайпе ир1аке апй ап апИйергеккап! йгид сапй1йа1е, Ехрей Оршюп оп 1пуе8Йдайопа1 Эгидк, 1998, 7, 10,1691-1699) и венлафаксин (Кйап-Α е1 а1., 30 Уеп1аГахте ш йергеккей оифайеШк, Ркусйорйагтасо1оду Ви11ейп, 1991, 21, 141-144). Соединения, обладающие подобным двойным эффектом, называются также 8ΝΒΙ, «ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина», или Ν8ΒΙ, «ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина».A newer strategy was the development of dual reuptake inhibitors, for example, the combined effects of inhibiting 5-HT reuptake and ΝΕ reuptake inhibition (norepinephrine is also called norepinephrine, ΝΑ) on depression has been studied in clinical trials of compounds such as duloxetine (^ opd, Pi1oheype ( LU-248686): ap shyyog ogo kogo1oshp apy pogaygepaype ir1ake apy ap apIergekkap! Ygid sapy1yae, Exhre Orshyup op 1pue8Ydayopa Egidk, 1998, 7, 10,1691-1699) and kenlapheyak. , Rkusjorya taso1odu Vi11eyp, 1991, 21, 141-144). Compounds having a similar double effect are also called 8ΝΒΙ, “serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors”, or Ν8ΒΙ, “norepinephrine and serotonin reuptake inhibitors”.

Поскольку было показано, что лечение при помощи селективного ингибитора обратного захвата ΝΕ ребоксетина стимулирует нейроны 5-НТ и опосредует выделение 5-НТ в мозге (8уепккоп,Т. е1 а1., ί. №ига1. ТгапктЦкюп, 2004, 111, 127) возможно, имеется синергическое преимущество в использовании 8ΝΒΙ для лечения депрессии или тревоги.Since it has been shown that treatment with the selective ΝΕ reboxetin reuptake inhibitor stimulates 5-HT neurons and mediates the release of 5-HT in the brain (8Upccop, T. e1 a1., Ί. No. ig1. TgapktZkup, 2004, 111, 127) is possible There is a synergistic advantage in using 8ΝΒΙ to treat depression or anxiety.

При клинических исследованиях было показано, что применение 8ΝΒΙ оказывает благоприятное воздействие на боль (например, на синдром фибромиалгии, общую боль, боль в спине, боль в плече, головную боль, боль при пробуждении и во время дневной деятельности) и, в особенности, на боль, связанную с депрессией (Вегк, Μ. Ехрей Веу. №игоЛегареийск 2003, 3, 47-451; РШЬаш, Ό.Α., е1 а1. Ενίйепсе-Ьакей йа1а Ггот ашта1 апй йитап ехрептеп1а1 к1ий1ек оп раш гейеГ \νίΛ апййергеккаШк: Α кйисЛгей ге\зе\\· Раш Мейюте 2000, 1:310-316).In clinical studies, it has been shown that the use of 8 воздействие has a beneficial effect on pain (for example, fibromyalgia syndrome, general pain, back pain, shoulder pain, headache, pain on waking and during daytime activity) and, in particular, pain associated with depression (Vegk, Μ. Ehrei Veu. No. Igolegariysk 2003, 3, 47-451; RShash, Ό.Α., e1 a1. Α kyisLgey ge \ ze \\ · Rush Meyute 2000, 1: 310-316).

Кроме того, при клинических исследованиях было показано, что применение 8ΝΒΙ оказывает благоприятное воздействие на нарушение с гиперактивным дефицитом внимания (НГДВ) (Ν.Μ. Микаййек; Уеп1аГахте т айепйоп йейсй йурегасЛ'Цу й1когйег, Εи^οреаи №игоркусйорйагтасо1оду, Уо1ите 12, 8ирр1етеп1 3, Ос1оЬег 2002, Раде 421).In addition, in clinical studies it was shown that the use of 8ΝΒΙ has a beneficial effect on the disorder with hyperactive attention deficit disorder (OHD) (Ν.Μ. 3, Osloeb 2002, Rade 421).

Более того, при клинических исследованиях было показано, что 8ΝΒΙ являются эффективными при лечении стрессового недержания мочи (Отосйо\укк| В.В. е1 а1. Пи1охейпе \'егкик р1асеЬо Гог Ле 1геа1теп1 оГ №г1й Лтепсап \сотеп \νίΛ к1гекк штагу тсопйпепсе, 1оита1 оГ Иго1оду 2003, 170:4, 1259-1263).Moreover, in clinical studies, it was shown that 8 при are effective in the treatment of stress urinary incontinence (Otosyo \ ukk | VV e1 a1. 1OIT1 оГ ИГ11оду 2003, 170: 4, 1259-1263).

№ган)о, С. е1 а1. Тйе го1е оГ Ле Ьгаш ге^агй кук1ет т йергеккюп Ргод. №иго-Ркусйорйагтасо1. Вю1. РкусЫайу 2001, 25, 781-823 описывает клиническое и предклиническое обнаружение связей между недостатком внеклеточного допамина в мезокортиколимбической системе и ангедонией, которая является одним из основных симптомов депрессии.No. gan) about, S. e1 a1. Thieu gée og Le Lgash ge ^ agy kuk1et t yergekkup Rogod. No. igo-Rkusioryagtaso 1. Vu1. RkusYayu 2001, 25, 781-823 describes the clinical and preclinical detection of the relationship between the deficiency of extracellular dopamine in the mesocorticolimbic system and anhedonia, which is one of the main symptoms of depression.

- 1 011418- 1 011418

Кроме того, Άχίοτά Ь. е! а1. описывает разработку тройных ингибиторов обратного захвата 5-НТ, ΝΕ и ΌΆ для лечения депрессии (2003, Вюотдашс & Меб1са1 ΟιαηίκΙιν Ьейега, 13, 3277-3280: Вюус1о|2.2.1.|11ср1апс5 ак иоуе1 1пр1е те-ир!аке ίηΙιίΟίΙοίΈ ίοτ !1е 1теа1теи1 οί бертеккюи). Велбутрин (бупропион), обладающий активностью в отношении обратного захвата ΌΑ ίη νίίτο и ίη νίνο, проявляет эффективность в качестве антидепрессанта. Другие комбинационные исследования показали, что некоторое повышение аффинности на сайте захвата ΌΑ может принести некоторую клиническую пользу (ΝΗδοη. ЕС. 1. С11и. РкусЫабу 1998, 59, 65; Макаиб, Р.8. е! а1. Пергеккюи Апхю1у 1998, 7, 89; Вобкш, 1.А. е! а1. 1. С1ш. РкусЫабу 1997, 58, 137).In addition, Άχίοτά b. e! a1. describes the development of triple 5-HT, ΝΕ and обрат reuptake inhibitors for the treatment of depression (2003, Vyuotdashs & Meb1a1 ΟιαηίκΙιν Leyega, 13, 3277-3280: Vuuslо | 2.2.1. 1e 1tea1tei1 οί bertekkui). Velbutrin (bupropion), which is active against the reuptake of ΌΑ ίη νίίτο and ίη νίνο, is effective as an antidepressant. Other combination studies have shown that a slight increase in affinity at the capture site ΌΑ may be of some clinical benefit (ΝΗδοη. EC. 1. C11i. Rkusyaba 1998, 59, 65; Macaib, P.8. E! A1. Pergekky Aphyuuu 1998, 7, 89; Wobksh, 1.A. e! A1. 1. S1sh. Rkusyaba 1997, 58, 137).

Было показано, что сочетание 88К1 и ингибитора обратного захвата норэпинефрина и допамина проявляет более высокую эффективность в отношении нереспондеров 88К1 (Ьат В.А. е! а1. Сйа1ортат аиб Виргорюи-8Я: СотЬттд Уегкик 8^йсЫид ш РабеиЪ А611 Тгеа1теи1-Яе8181аи1 Пергеккюи. 1. С1ш. РкусЫабу 2004, 65, 337-340).It has been shown that the combination of 88K1 and a norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor is more effective against 88K1 nonresponders (BAT VA e! A1. 1. Cl. Rkusyaba 2004, 65, 337-340).

Имеется клиническое свидетельство, дающее основания предполагать, что сочетание 88К1 и ингибитора обратного захвата норэпинефрина и допамина вызывает меньшую сексуальную дисфункцию, чем лечение только одними 88К1 (Кеииебу 8.Н. е! а1. СотЬштд Виргорюи 8В Αίΐΐι УеЫаЕахше, Ратохебие, ог Пи1охе11ие: А РгеБтшату Верой ои Рйагтасок1ие11с, Тйегареибс, аиб 8ехиа1 ПукГиисбои Е££ес!к 1. С1ш. РкусЫабу 2002, 63, 181-186).There is clinical evidence to suggest that the combination of 88K1 and a norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor causes less sexual dysfunction than treatment with 88K1 alone (Keiiebu 8.N. e! A1. RgeBtshatu Vera oi Ryagtasok1ie11s, Tiegareibs, aib 8ekh11 PukGiisboi E £ es! To 1. Cl. Rkusyabu 2002, 63, 181-186).

Дифенилсульфиды формулы (II) и их модификации были описаны в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина и были предложены для применения при лечении депрессии, например, ссылка на АО 03029232 (А1).The diphenyl sulfides of formula (II) and their modifications have been described as serotonin reuptake inhibitors and have been proposed for use in the treatment of depression, for example, reference to AO 03029232 (A1).

(П)(P)

В приведенной выше ссылке не описаны соединения, содержащие индольную группу, подобно индолилсульфанилариламинам настоящего изобретения.In the above link, compounds containing an indole group are not described, like the indolylsulfanylarylamines of the present invention.

Дифенилсульфиды формулы (ΙΙΑ) и их модификации были описаны в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина и были предложены для применения при лечении депрессии, например, ссылка на патент США 5095039, патент США 4056632, ЕР 396827 А1 и АО 9312080. В ЕР 402097 описаны галогензамещенные дифенилсульфиды, которые, как заявлено, являются селективными ингибиторами серотонина для лечения депрессии. Аналогичным образом, в АО 9717325 описаны производные Ν,Νдиметил-2-(арилтио)бензиламина, которые, как заявлено, являются селективными ингибиторами переноса серотонина и предложено их применение в качестве антидепрессантов. У 1. Л1ек е! а1., 1989, Со11ес!. С’хеск СНет. Сохтаиии., 54, 3294-3338 также описаны различные производные дифенилсульфидов, «фенилтиобензиламины», в качестве антидепрессантов. Кроме того, дифенилсульфиды также описаны в патенте США 3803143 и заявлено, что они полезны в качестве антидепрессантов.Diphenyl sulfides of the formula (ΙΙΑ) and their modifications have been described as serotonin reuptake inhibitors and have been proposed for use in the treatment of depression, for example, reference to US patent 5095039, US patent 4056632, EP 396827 A1 and AO 9312080. EP 402097 describes halogen-substituted diphenyl sulfides which are claimed to be selective serotonin inhibitors for the treatment of depression. Similarly, AO 9717325 describes derivatives of Ν, Νdimethyl-2- (arylthio) benzylamine, which, as claimed, are selective serotonin transfer inhibitors and their use as antidepressants is proposed. 1. L1ek e! A1., 1989, Co11ec !. S’s heketh. Sochtiii., 54, 3294-3338 also describes various derivatives of diphenyl sulfides, "phenylthiobenzylamines", as antidepressants. In addition, diphenyl sulfides are also described in US Pat. No. 3,803,143 and are claimed to be useful as antidepressants.

(ПА)(PA)

У К. 81ибе1ат е! а1., Со11ес!юи οί С’хес1ю81оуак С11е1шса1 Соттишсабоик, (1991), 56(2), 449-58, К. 8шбе1ат е! а1. описаны соединения формулы (11В), где один из циклов замещен тиофеновым кольцом, с тестом на селективность в качестве ингибитора обратного захвата 5-НТ и ингибитора обратного захвата ΝΑ, соответственно, для применения в качестве антидепрессантов.K. 81 has an e! A1., So11es! yui οί S’hes1y81ouak S11e1shsa1 Sottishsaboik, (1991), 56 (2), 449-58, K. 8shbe1at e! a1. the compounds of formula (11B) are described, where one of the rings is substituted with a thiophene ring, with a selectivity test as a 5-HT reuptake inhibitor and ΝΑ reuptake inhibitor ΝΑ, respectively, for use as antidepressants.

(ПВ)(PV)

В настоящем изобретении предложены производные 2-(1Н-индолилсульфанил)ариламина формулы (I), которые являются ингибиторами обратного захвата серотонина. В особом аспекте изобретения предложены соединения, обладающие объединенным эффектом ингибирования обратного захвата серотонина и ингибирования обратного захвата норэпинефрина. В другом особом аспекте изобретения предложены соединения, обладающие объединенным эффектом ингибирования обратного захвата серотонина иThe present invention provides derivatives of 2- (1H-indolylsulfanyl) arylamine of formula (I), which are serotonin reuptake inhibitors. In a particular aspect of the invention, there are provided compounds having the combined effect of inhibiting serotonin reuptake and inhibiting norepinephrine reuptake. In another particular aspect of the invention, there are provided compounds having a combined serotonin reuptake inhibition effect and

- 2 011418 ингибирования обратного захвата допамина. Кроме того, некоторые из данных соединений являются также тройными ингибиторами обратного захвата 5-НТ, ΝΕ и ΌΆ.- 2 011418 inhibition of dopamine reuptake. In addition, some of these compounds are also triple inhibitors of 5-HT, ΝΕ and ΌΆ reuptake.

Краткое описание изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

Одной из целей изобретения является предоставление соединений, являющихся ингибиторами обратного захвата серотонина. Следующей целью изобретения является предоставление соединений, являющихся как ингибиторами обратного захвата серотонина, так и ингибиторами обратного захвата норадреналина. Еще одной целью изобретения является предоставление соединений, являющихся как ингибиторами обратного захвата серотонина, так и ингибиторами обратного захвата допамина. Еще одной целью изобретения является предоставление соединений, являющихся ингибиторами обратного захвата серотонина, ингибиторами обратного захвата норадреналина и ингибиторами обратного захвата допамина.One of the objectives of the invention is the provision of compounds that are serotonin reuptake inhibitors. A further object of the invention is to provide compounds which are both serotonin reuptake inhibitors and norepinephrine reuptake inhibitors. Another objective of the invention is the provision of compounds that are both serotonin reuptake inhibitors and dopamine reuptake inhibitors. Another objective of the invention is the provision of compounds that are serotonin reuptake inhibitors, norepinephrine reuptake inhibitors and dopamine reuptake inhibitors.

Соединения данного изобретения представляют собой замещенные производные индола общей формулы (I) в виде свободных оснований или их солейThe compounds of this invention are substituted indole derivatives of the general formula (I) in the form of free bases or their salts

ω где Ζ, пунктирная линия и Κ,'-Κ.10 определены ниже.ω where Ζ, the dashed line and Κ, '- Κ. 10 are defined below.

В изобретении предложено соединение в соответствии с изложенным выше для применения в качестве лекарственного средства.The invention provides a compound as described above for use as a medicine.

В изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с изложенным выше и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.The invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound as described above and at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

В изобретении предложено применение соединения в соответствии с изложенным выше для получения лекарственного средства для лечения аффективных расстройств, болевых расстройств, НГДВ и стрессового недержания мочи.The invention provides the use of a compound as described above for the manufacture of a medicament for the treatment of affective disorders, pain disorders, OHD and stress urinary incontinence.

Кроме того, изобретение относится к применению соединения в соответствии с изложенным выше в способе лечения аффективных расстройств, болевых расстройств, НГДВ и стрессового недержания мочи.In addition, the invention relates to the use of a compound as described above in a method for treating affective disorders, pain disorders, OHD and stress urinary incontinence.

Определение заместителей.Determination of substituents.

Термин «гетероатом» относится к атому азота, кислорода или серы.The term “heteroatom” refers to a nitrogen, oxygen or sulfur atom.

Гало означает галоген. Галоген означает фтор, хлор, бром или йод.Halo means halogen. Halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.

Выражение «С1-6алк(ен/ин)ил» означает С1-6алкильную, С2-6алкенильную или С2-балкинильную группу. Выражение «С1-6алк(ен)ил» означает С1-6алкильную или С2-6алкенильную группу. Термин «С1-6алкил» относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, содержащей от одного до шести атомов углерода включительно, включающей, но без ограничений, метил, этил, 1-пропил, 2пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил.The expression “C 1-6 alk (en / yn) yl” means a C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2 -alkynyl group. The expression “C 1-6 alk (en) yl” means a C 1-6 alkyl or C 2-6 alkenyl group. The term “C 1-6 alkyl” refers to a branched or unbranched alkyl group containing from one to six carbon atoms, inclusive, including, but not limited to, methyl, ethyl, 1-propyl, 2propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2 methyl 2-propyl and 2-methyl-1-propyl.

Термин «С2-6алкенил» означает группы, содержащие от двух до шести атомов углерода, включая одну двойную связь, включающие, но без ограничения, этенил, пропенил и бутенил. Такая С2-6алкенильная группа может быть разветвленной или неразветвленной.The term “C 2-6 alkenyl” means groups containing from two to six carbon atoms, including one double bond, including, but not limited to, ethenyl, propenyl, and butenyl. Such a C 2-6 alkenyl group may be branched or unbranched.

Термин «С2-6алкинил» означает группы, содержащие от двух до шести атомов углерода, включая одну тройную связь, включающие, но без ограничения, этинил, пропинил и бутинил. Такая С2-6алкинильная группа может быть разветвленной или неразветвленной.The term “C 2-6 alkynyl” means groups containing from two to six carbon atoms, including one triple bond, including, but not limited to, ethynyl, propynyl, and butynyl. Such a C2-6 alkynyl group may be branched or unbranched.

Выражение «С3-8циклоалк(ен)ил» означает С3-8циклоалкильную или С3-8циклоалкенильную группу. Термин «С3-8циклоалкил» означает моноциклический или бициклический карбоцикл, содержащий от трех до восьми С-атомов, включающий, но без ограничений, циклопропил, циклопентил и циклогексил. Термин «С3-8циклоалкенил» означает моноциклический или бициклический карбоцикл, содержащий от трех до восьми С-атомов и одну двойную связь, включающий, но без ограничений, циклопропенил, циклопентенил и циклогексенил.The expression “C 3-8 cycloalkyl (en) yl” means a C 3-8 cycloalkyl or C 3-8 cycloalkenyl group. The term “C 3-8 cycloalkyl” means a monocyclic or bicyclic carbocycle containing from three to eight C atoms, including, but not limited to, cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl. The term “C 3-8 cycloalkenyl” means a monocyclic or bicyclic carbocycle containing from three to eight C atoms and one double bond including, but not limited to, cyclopropenyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl.

В выражениях «С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ил», «С1-6алк(ен/ин)иламино», «ди(С1-6алк(ен/ин)ил)амино», «С1-6алк(ен/ин)илкарбонил», «С1-6алк(ен/ин)иламинокарбонил», «ди(С1-6алк(ен/ин)ил)аминокарбонил», «С1-6алк(ен/ин)илокси», «С1-6алк(ен/ин)илсульфанил», «галоген-С1-6алк(ен/ин)ил», «галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфонил», «галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфанил», «С1-6алк(ен/ин)ил-О-СО-» и «С1-6алк(ен/ин)илсульфонил» термины «С3-8циклоалк(ен)ил», «С1-6алк(ен/ин)ил», «С1-6алк(ен)ил» и «галоген» определены выше.In the expressions “C 3-8 cycloalk (en) il-C 1-6 alk (en / in) il”, “C 1-6 alk (en / in) ilamino”, “di (C 1-6 alk (en) (in) yl) amino "," C1-6 alk (en / in) ilcarbonyl, "C1-6 alk (en / in) ilaminocarbonyl," di (C1-6 alk (en / in) yl) aminocarbonyl, "C 1-6 alk (en / in) yloxy "," C 1-6 alk (en / in) ylsulfanyl "," halogen-C 1-6 alk (en / in) yl "," halogen-C 1-6 alk (en / in) ylsulfonyl "," halogen-C 1-6 alk (en / in) ylsulfanyl "," C 1-6 alk (en / in) yl-O-CO- "and" C 1-6 alk ( en / in) ylsulfonyl ”the terms“ C 3-8 cycloalk (en) yl ”,“ C 1-6 alk (en / in) yl ”,“ C 1-6 alk (en) yl ”and“ halogen ”are defined above .

- 3 011418- 3 011418

Описание изобретенияDescription of the invention

Настоящее изобретение относится к производным 2-(1Н-индолилсульфанил)ариламина, которые являются ингибиторами обратного захвата серотонина, при этом некоторые соединения являются также ингибиторами обратного захвата норадреналина. Кроме того, некоторые соединения изобретения являются также ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами обратного захвата допамина. Кроме того, некоторые соединения изобретения являются также ингибиторами обратного захвата серотонина, ингибиторами обратного захвата норадреналина и ингибиторами обратного захвата допамина. Соответственно, предполагается, что соединения изобретения полезны при лечении аффективных расстройств, например, таких как депрессия и тревога.The present invention relates to derivatives of 2- (1H-indolylsulfanyl) arylamine, which are serotonin reuptake inhibitors, while some compounds are also norepinephrine reuptake inhibitors. In addition, some compounds of the invention are also serotonin reuptake inhibitors and dopamine reuptake inhibitors. In addition, some compounds of the invention are also serotonin reuptake inhibitors, norepinephrine reuptake inhibitors and dopamine reuptake inhibitors. Accordingly, it is believed that the compounds of the invention are useful in the treatment of affective disorders, for example, such as depression and anxiety.

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), в виде свободного основания или его солейThe present invention relates to a compound represented by general formula (I) in the form of a free base or its salts

где пунктирная линия представляет собой необязательную связь;where the dotted line is an optional bond;

каждый из К1-К4 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, нитро, С1-6алк(ен/ин)ил, С3-8циклоалк(ен)ил, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ил, амино, С1-6алк(ен/ин)иламино, ди(С1-6алк(ен/ин)ил)амино, С1-6алк(ен/ин)илкарбонил, аминокарбонил, С1-6алк(ен/ин)иламинокарбонил, ди(С1-6алк(ен/ин)ил)аминокарбонил, гидрокси, С1-6алк(ен/ин)илокси, С1-6алк(ен/ин)илсульфанил, галоген-С1-6алк(ен/ин)ил, галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфонил, галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфанил и С1-6алк(ен/ин)илсульфонил;each of K 1 -K 4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, nitro, C 1-6 alk (en / in) yl, C 3-8 cycloalk (en) yl, C 3-8 cycloalk (en ) il-C 1-6 alk (en / in) yl, amino, C 1-6 alk (en / in) ylamino, di (C 1-6 alk (en / in) yl) amino, C 1-6 alk (en / in) ylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-6 alk (en / in) ylaminocarbonyl, di (C 1-6 alk (en / in) yl) aminocarbonyl, hydroxy, C 1-6 alk (en / in) yloxy , C 1-6 alk (en / in) ylsulfanyl, halogen-C1-6 alk (en / in) yl, halogen-C1-6 alk (en / in) ylsulfonyl, halogen-C1-6 alk (en / in) ylsulfanyl and C1 -6alk (en / in) ylsulfonyl;

К5 выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, С1-6алк(ен/ин)ил, С3-8циклоалк(ен)ил, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ил, амино, С1-6алк(ен/ин)иламино, ди(С1-6алк(ен/ин)ил)амино, С1-6алк(ен/ин)илкарбонил, аминокарбонил, С1-6алк(ен/ин)иламинокарбонил, ди(С1-6алк(ен/ин)ил)аминокарбонил, гидрокси, С1-6алк(ен/ин)илокси, С1-6алк(ен/ин)илсульфанил, галоген-С1-6алк(ен/ин)ил, галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфонил, галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфанил и С1-6алк(ен/ин)илсульфонил;K 5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alk (en / in) yl, C 3-8 cycloalk (en) yl, C 3-8 cycloalk (en) yl-C 1-6 alk (en / in) yl, amino, C 1-6 alk (en / in) ylamino, di (C 1-6 alk (en / in) yl) amino, C1-6 alk (en / in) ilcarbonyl, aminocarbonyl, C1 -6alk (en / in) ylaminocarbonyl, di (C1-6 alk (en / in) yl) aminocarbonyl, hydroxy, C1-6 alk (en / in) yloxy, C1-6 alk (en / in) ilsulfanyl, halogen-C1-6 alk (en / in) yl, halo-C 1-6 alk (en / in) ylsulfonyl, halogen-C 1-6 alk (en / in) ylsulfanyl and C 1-6 alk (en / in) ylsulfonyl;

каждый из К6-К9 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, нитро, С1-6алк(ен/ин)ил, С3-8циклоалк(ен)ил, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ил, амино, С1-6алк(ен/ин)иламино, ди(С1-6алк(ен/ин)ил)амино, С1-6алк(ен/ин)илкарбонил, аминокарбонил, С1-6алк(ен/ин)иламинокарбонил, ди(С1-6алк(ен/ин)ил)аминокарбонил, гидрокси, С1-6алк(ен/ин)илокси, С1-6алк(ен/ин)илсульфанил, галоген-С1-6алк(ен/ин)ил, галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфонил, галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфанил, С1-6алк(ен/ин)илсульфонил и С1-6алк(ен/ин)ил-О-СО-;each of K 6 -K 9 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, nitro, C 1-6 alk (en / in) yl, C 3-8 cycloalk (en) yl, C 3-8 cycloalk (en ) il-C 1-6 alk (en / in) yl, amino, C 1-6 alk (en / in) ylamino, di (C 1-6 alk (en / in) yl) amino, C 1-6 alk (en / in) ylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-6 alk (en / in) ylaminocarbonyl, di (C 1-6 alk (en / in) yl) aminocarbonyl, hydroxy, C 1-6 alk (en / in) yloxy , C 1-6 alk (en / in) ylsulfanyl, halogen-C1-6alk (en / in) yl, halogen-C1-6 alk (en / in) ylsulfonyl, halogen-C1-6 alk (en / in) ylsulfanyl, C1 -6alk (en / in) ylsulfonyl and C 1-6 alk (en / in) yl-O-CO-;

К10 выбирают из группы, включающей водород, С1-6алк(ен/ин)ил, С3-8циклоалк(ен)ил и С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ил; иK 10 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alk (en / yn) yl, C 3-8 cycloalk (en) yl and C3-8 cycloalk (en) yl-C1-6 alk (en / in) yl; and

Ζ выбирают из группы, включающей Ν, СН и С, при условии, что пунктирная линия является связью в том случае, когда Ζ является С, и при условии, что пунктирная линия не является связью в том случае, когда Ζ является Ν или СН.Ζ is selected from the group consisting of Ν, CH, and C, provided that the dashed line is a bond when когда is C, and provided that the dashed line is not a bond when Ζ is Ν or CH.

В одном из вариантов осуществления соединения формулы (I) пунктирная линия----является связью. В другом варианте осуществления соединения формулы (I) пунктирная линия не являет ся связью.In one embodiment of the compound of formula (I), the dashed line is a bond. In another embodiment of the compound of formula (I), the dashed line is not a bond.

В еще одном варианте осуществления соединения формулы (I) пунктирная линия не является связью и Ζ представляет собой атом азота. В следующем варианте осуществления соединения формулы (I) пунктирная линия----не является связью и Ζ представляет собой СН. В следующем варианте осуществления соединения формулы (I) пунктирная линия----является связью и Ζ представляет собой атом углерода.In yet another embodiment of the compound of formula (I), the dashed line is not a bond and Ζ represents a nitrogen atom. In a further embodiment of the compound of formula (I), the dashed line is not a bond and Ζ is CH. In a further embodiment of the compound of formula (I), the dotted line ---- is a bond and Ζ represents a carbon atom.

В следующем варианте осуществления соединения формулы (I) каждый из К1-4 независимо выбирают из группы, включающей нитро, амино, С1-6алк(ен/ин)иламино, ди(С1-6алк(ен/ин)ил)амино, С1-6алк(ен/ин)илкарбонил, аминокарбонил, С1-6алк(ен/ин)иламинокарбонил, ди(С1-6алк(ен/ин)ил)аминокарбонил, гидрокси, С1-6алк(ен/ин)илокси, С1-6алк(ен/ин)илсульфанил, галоген-С1-6алк(ен/ин)ил, галогенС1-6алк(ен/ин)илсульфонил, галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфанил и С1-6алк(ен/ин)илсульфонил; в другом варианте осуществления каждый из К1-4 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, С1-6алк(ен/ин)ил, С3-8циклоалк(ен)ил и С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ил.In a further embodiment of the compound of formula (I), each of K 1-4 is independently selected from the group consisting of nitro, amino, C1-6 alk (en / in) ylamino, di (C1-6 alk (en / in) yl) amino, C1 -6alk (en / in) ylcarbonyl, aminocarbonyl, C1-6alk (en / in) ilaminocarbonyl, di (C1-6alk (en / in) yl) aminocarbonyl, hydroxy, C1-6alk (en / in) yloxy, C1-6alk (en / in) ylsulfanyl, halogen-C1-6 alk (en / in) yl, halogen C1-6 alk (en / in) ylsulfonyl, halogen-C1-6 alk (en / in) ylsulfanyl and C1-6 alk (en / in) ylsulfonyl ; in another embodiment, each of K 1-4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C1-6 alk (en / yn) yl, C 3-8 cycloalk (en) yl and C 3-8 cycloalk (en) il-C 1-6 alk (en / in) ill.

Конкретно, каждый из К1-4 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген и С1-6алк(ен/ин)ил. В целях дальнейшей иллюстрации изобретения, но без ограничения, один из вариантов осуществления относится к таким соединениям, где по меньшей мере один из К1-4 представляет собойSpecifically, each of K 1-4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, and C 1-6 alk (en / in) yl. In order to further illustrate the invention, but without limitation, one of the embodiments relates to such compounds, where at least one of K 1-4 represents

- 4 011418 водород; в другом варианте осуществления по меньшей мере один из К.1'4 представляет собой галоген, такой как фтор, в еще одном варианте осуществления по меньшей мере один из К1'4 представляет собой С1-6алк(ен/ин)ил, такой как метил.- 4 011418 hydrogen; in another embodiment, at least one of K. 1 ′ 4 is halogen, such as fluorine, in yet another embodiment, at least one of K 1 ′ 4 is C 1-6 alk (en / in) yl, such as methyl.

В другом варианте осуществления соединения формулы (I) К1 представляет собой водород.In another embodiment of the compound of formula (I), K 1 is hydrogen.

В следующем варианте осуществления соединения формулы (I) К2 выбирают из группы, включающей водород, С1-6алк(ен/ин)ил, С3-8циклоалк(ен)ил и С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ил.In a further embodiment, the compounds of formula (I) K 2 are selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alk (en / yn) yl, C 3-8 cycloalk (en) yl and C 3-8 cycloalk (en) yl- C 1-6 alk (en / in) il.

Конкретно, К2 выбирают из группы, включающей водород и С1-6алк(ен/ин)ил. В целях дальнейшей иллюстрации изобретения, но без ограничения, вариантом осуществления К2 является водород; другим вариантом осуществления К2 является С1-6алк(ен/ин)ил, конкретно, С1-6алкил, такой как метил.Specifically, K 2 is selected from the group consisting of hydrogen and C1-6 alk (en / yn) il. In order to further illustrate the invention, but without limitation, an embodiment of K 2 is hydrogen; another embodiment of K 2 is C 1-6 alk (en / yn) yl, specifically C 1-6 alkyl, such as methyl.

В следующем варианте осуществления соединения формулы (I) К3 представляет собой водород.In a further embodiment of the compound of formula (I), K 3 is hydrogen.

В следующем варианте осуществления соединения формулы (I) К4 выбирают из группы, включающей водород, галоген и циано. Конкретно, К4 выбирают из группы, включающей водород и галоген. В целях дальнейшей иллюстрации изобретения, но без ограничения, вариантом осуществления К4 является водород; другим вариантом осуществления К4 является водород; другим вариантом осуществления К4 является галоген, такой как фтор.In a further embodiment, the compounds of formula (I) K 4 are selected from the group consisting of hydrogen, halogen and cyano. Specifically, K 4 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen. In order to further illustrate the invention, but without limitation, embodiment K 4 is hydrogen; another embodiment of K 4 is hydrogen; another embodiment of K 4 is halogen, such as fluorine.

В следующем варианте осуществления соединения формулы (I) К5 выбирают из группы, включающей галоген, циано, амино, С1-6алк(ен/ин)иламино, ди(С1-6алк(ен/ин)ил)амино, С1-6алк(ен/ин)илкарбонил, аминокарбонил, С1-6алк(ен/ин)иламинокарбонил, ди(С1-6алк(ен/ин)ил)аминокарбонил, гидрокси, С1-6алк(ен/ин)илокси, С1-6алк(ен/ин)илсульфанил, галоген-С1-6алк(ен/ин)ил, галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфонил, галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфанил и С1-6алк(ен/ин)илсульфонил; в другом варианте осуществления К5 выбирают из группы, включающей водород, С1-6алк(ен/ин)ил, С3-8циклоалк(ен)ил и С3-8циклоалк(ен)илС1-6алк(ен/ин)ил. Конкретно, К5 выбирают из группы, включающей водород и С1-6алк(ен/ин)ил. В целях дальнейшей иллюстрации изобретения, но без ограничения, вариантом осуществления К5 является водород; другим вариантом осуществления К5 является С1-6алк(ен/ин)ил, конкретно, С1-6алкил, такой как метил.In a further embodiment, the compounds of formula (I) K 5 are selected from the group consisting of halogen, cyano, amino, C1-6 alk (en / in) ylamino, di (C1-6 alk (en / in) yl) amino, C1-6 alk ( en / in) ylcarbonyl, aminocarbonyl, C1-6 alk (en / in) ilaminocarbonyl, di (C1-6 alk (en / in) yl) aminocarbonyl, hydroxy, C1-6 alk (en / in) yloxy, C1-6 alk (en / in) ylsulfanyl, halogen-C1-6 alk (en / in) yl, halogen-C1-6 alk (en / in) ylsulfonyl, halogen-C1-6 alk (en / in) ylsulfanyl and C1-6 alk (en / in) ylsulfonyl; in another embodiment, K 5 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-6 alk (en / yn) yl, C 3-8 cycloalk (en) yl and C 3-8 cycloalk (en) yl C 1-6 alk (en / in ) il. Specifically, K 5 is selected from the group consisting of hydrogen and C1-6 alk (en / in) yl. In order to further illustrate the invention, but without limitation, embodiment K 5 is hydrogen; another embodiment of K 5 is C 1-6 alk (en / yn) yl, specifically C 1-6 alkyl, such as methyl.

В следующем варианте осуществления соединения формулы (I) К5 присоединен к индольной группе в положении 2. В другом варианте осуществления соединения формулы (I) К5 присоединен к индольной группе в положении 3.In a further embodiment of the compound of formula (I), K 5 is attached to the indole group at position 2. In another embodiment of the compound of formula (I) K 5 is attached to the indole group at position 3.

В следующем варианте осуществления соединения формулы (I) каждый из К6-9 независимо выбирают из группы, включающей амино, С1-6алк(ен/ин)иламино, ди(С1-6алк(ен/ин)ил)амино, С1-6алк(ен/ин)илкарбонил, аминокарбонил, С1-6алк(ен/ин)иламинокарбонил, ди(С1-6алк(ен/ин)ил)аминокарбонил, гидрокси, С1-6алк(ен/ин)илсульфанил, галоген-С1-6алк(ен/ин)ил, галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфонил, галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфанил и С1-6алк(ен/ин)илсульфонил; в другом варианте осуществления каждый из К6-9 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, нитро, С1-6алк(ен/ин)ил, С3-8циклоалк(ен)ил, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ил, С1-6алк(ен/ин)илокси и С1-6алк(ен/ин)ил-О-СО. Конкретно, каждый из К6-9 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, нитро, С1-6алк(ен/ин)ил, С1-6алк(ен/ин)илокси и С1-6алк(ен/ин)ил-О-СО. В целях дальнейшей иллюстрации изобретения, но без ограничения, один из вариантов осуществления относится к таким соединениям, где по меньшей мере один из К6-9 представляет собой водород; в другом варианте осуществления по меньшей мере один из К6-9 представляет собой галоген, такой как хлор или фтор; в другом варианте осуществления по меньшей мере один из К6-9 представляет собой С1-6алк(ен/ин)ил, конкретно, С1-6алкил, такой как метил или этил; в другом варианте осуществления по меньшей мере один из К6-9 представляет собой С1-6алк(ен/ин)илокси, конкретно С1-6алкокси, такой как метокси; в другом варианте осуществления по меньшей мере один из К6-9 представляет собой С1-6алк(ен/ин)ил-О-СО, конкретно С1-6алкил-О-СО-, такой как СН3-О-СО-.In a further embodiment of the compound of formula (I), each of K 6-9 is independently selected from the group consisting of amino, C1-6 alk (en / in) ylamino, di (C1-6 alk (en / in) yl) amino, C1-6 alk (en / in) ylcarbonyl, aminocarbonyl, C1-6 alk (en / in) ilaminocarbonyl, di (C1-6 alk (en / in) yl) aminocarbonyl, hydroxy, C1-6 alk (en / in) ilsulfanyl, halogen-C1-6 alk (en / in) yl, halogen-C1-6 alk (en / in) ylsulfonyl, halogen-C1-6 alk (en / in) ylsulfanyl and C1-6 alk (en / in) ylsulfonyl; in another embodiment, each of K 6-9 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, nitro, C1-6 alk (en / in) yl, C3-8 cycloalk (en) yl, C3-8 cycloalk (en) il- C1-6 alk (en / in) yl, C1-6 alk (en / in) yloxy and C1-6 alk (en / in) yl-O-CO. Specifically, each of K 6-9 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, nitro, C1-6 alk (en / in) yl, C1-6 alk (en / in) yloxy and C1-6 alk (en / in) il O-CO. In order to further illustrate the invention, but without limitation, one embodiment relates to such compounds wherein at least one of K 6-9 is hydrogen; in another embodiment, at least one of K 6-9 is a halogen, such as chlorine or fluorine; in another embodiment, at least one of K 6-9 is C1-6 alk (en / in) yl, specifically, C 1-6 alkyl, such as methyl or ethyl; in another embodiment, at least one of K 6-9 is C1-6 alk (en / yn) yloxy, particularly C1-6 alkoxy, such as methoxy; in another embodiment, at least one of K 6-9 is C1-6 alk (en / in) yl-O — CO, specifically C 1-6 alkyl — O — CO— such as CH 3 —O — CO— .

В следующем варианте осуществления соединения формулы (I) К6 выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, С1-6алк(ен/ин)ил, С3-8циклоалк(ен)ил, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ил и С1-6алк(ен/ин)илокси. Конкретно, К6 выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1-6алк(ен/ин)ил, С1-6алк(ен/ин)илокси. В целях дальнейшей иллюстрации изобретения, но без ограничения, вариантом осуществления К6 является водород, другим вариантом осуществления К6 является галоген, такой как хлор или фтор; другим вариантом осуществления К6 является С1-6алк(ен/ин)ил, конкретно С1-6алкил, такой как метил; другим вариантом осуществления К6 является С1-6алк(ен/ин)илокси, конкретно С1-6алкокси, такой как метокси.In a further embodiment, the compounds of formula (I) K 6 are selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C1-6 alk (en / in) yl, C3-8 cycloalk (en) yl, C3-8 cycloalk (en) il-C1- 6alk (en / in) yl and C1-6 alk (en / in) yloxy. Specifically, K 6 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-6 alk (en / in) yl, C 1-6 alk (en / in) yloxy. To further illustrate the invention, but without limitation, embodiment K 6 is hydrogen, another embodiment K 6 is halogen, such as chlorine or fluorine; another embodiment of K 6 is C 1-6 alk (en / yn) yl, specifically C1-6 alkyl, such as methyl; another embodiment of K 6 is C1-6 alk (en / yn) yloxy, specifically C1-6 alkoxy, such as methoxy.

В следующем варианте осуществления соединения формулы (I) К7 выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, нитро, С1-6алк(ен/ин)ил, С3-8циклоалк(ен)ил, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ил, С1-6алк(ен/ин)илокси и С1-6алк(ен/ин)ил-О-СО-. Конкретно, К7 выбирают из группы, включающей водород, галоген, нитро, С1-6алк(ен/ин)ил, С1-6алк(ен/ин)илокси и С1-6алк(ен/ин)ил-О-СО-. В целях дальнейшей иллюстрации изобретения, но без ограничения, вариантом осуществления К7 является водород, другим вариантом осуществления К является галоген, такой как хлор или фтор; другим вариантом осуществления К7 является нитро; следующим вариантом осуществления К7 является С1-6алк(ен/ин)ил, конкретно С1-6алкил, такой как метил; другим вариантом осуществления К7 является С1-6алк(ен/ин)илокси, конкретно С1-6алкокси, такой как метокси; другим вариантом осуществления К7 являетсяIn a further embodiment, the compounds of formula (I) K 7 are selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, nitro, C1-6 alk (en / in) yl, C3-8 cycloalk (en) yl, C3-8 cycloalk (en) yl- C1-6 alk (en / in) yl, C1-6 alk (en / in) yloxy and C1-6 alk (en / in) yl-O-CO-. Specifically, K 7 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, nitro, C 1-6 alk (en / in) yl, C 1-6 alk (en / in) yloxy and C 1-6 alk (en / in) yl-O -CO-. To further illustrate the invention, but without limitation, embodiment K 7 is hydrogen, another embodiment K is halogen, such as chlorine or fluorine; another embodiment of K 7 is nitro; a further embodiment of K 7 is C1-6alk (en / yn) yl, specifically C1-6alkyl, such as methyl; another embodiment of K 7 is C1-6 alk (en / yn) yloxy, specifically C1-6 alkoxy, such as methoxy; another embodiment of K 7 is

- 5 011418- 5 011418

С1_6алк(ен/ин)ил-О-СО-, конкретно С1_6алкил-О-СО, такой как Ме-О-СО-.S1_ 6 alk (en / yn) yl-O-CO-, particularly S1_ 6 alkyl-O-CO- such as Me-O-CO-.

В следующем варианте осуществления соединения формулы (I) К8 выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, С1-6алк(ен/ин)ил, С3-8циклоалк(ен)ил, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ил и С1-6алк(ен/ин)илокси. Конкретно, К8 выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1-6алк(ен/ин)ил и С1-6алк(ен/ин)илокси. В целях дальнейшей иллюстрации изобретения, но без ограничения, вариантом осуществления К8 является водород, другим вариантом осуществления К8 является галоген, такой как хлор или фтор; следующим вариантом осуществления К8 является С1-6алк(ен/ин)ил, конкретно С1-6алкил, такой как метил; другим вариантом осуществления К8 является С1-6алк(ен/ин)илокси, конкретно С1-6алкокси, такой как метокси.In a further embodiment, the compounds of formula (I) K 8 are selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C1-6 alk (en / in) yl, C3-8 cycloalk (en) yl, C3-8 cycloalk (en) il-C1- 6alk (en / in) yl and C1-6 alk (en / in) yloxy. Specifically, K 8 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-6 alk (en / in) yl and C 1-6 alk (en / in) yloxy. To further illustrate the invention, but without limitation, embodiment K 8 is hydrogen, another embodiment K 8 is halogen, such as chlorine or fluorine; a further embodiment of K 8 is C1-6 alk (en / yn) yl, specifically C1-6 alkyl, such as methyl; another embodiment of K 8 is C1-6 alk (en / yn) yloxy, specifically C1-6 alkoxy, such as methoxy.

В следующем варианте осуществления соединения формулы (I) К9 выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, С1-6алк(ен/ин)ил, С1-6циклоалк(ен)ил, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ил, С1-6алк(ен/ин)илокси и С1-6алк(ен/ин)ил-О-СО-. Конкретно, К9 выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1-6алк(ен/ин)ил, С1-6алк(ен/ин)илокси и С1-6алк(ен/ин)ил-О-СО-. В целях дальнейшей иллюстрации изобретения, но без ограничения, вариантом осуществления К9 является водород, другим вариантом осуществления К9 является галоген, такой как хлор или фтор; следующим вариантом осуществления К9 является С1-6алк(ен/ин)ил, конкретно С1-6алкил, такой как метил; другим вариантом осуществления К9 является С1-6алк(ен/ин)илокси, конкретно С1-6алкокси, такой как метокси; следующим вариантом осуществления К9 является С1-6алк(ен/ин)ил-О-СО-, конкретно С1-6алкил-О-СО-, такой как Ме-О-СО-.In a further embodiment, the compounds of formula (I) K 9 are selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C1-6 alk (en / in) yl, C1-6 cycloalk (en) yl, C3-8 cycloalk (en) il-C1- 6alk (en / in) yl, C1-6 alk (en / in) yloxy and C1-6 alk (en / in) yl-O-CO-. Specifically, K 9 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-6 alk (en / in) yl, C 1-6 alk (en / in) yloxy and C 1-6 alk (en / in) yl-O-CO -. To further illustrate the invention, but without limitation, embodiment K 9 is hydrogen, another embodiment K 9 is halogen, such as chlorine or fluorine; a further embodiment of K 9 is C1-6 alk (en / yn) yl, specifically C1-6 alkyl, such as methyl; another embodiment of K 9 is C1-6 alk (en / yn) yloxy, specifically C 1-6 alkoxy, such as methoxy; a further embodiment of K 9 is C 1-6 alk (en / yn) yl-O — CO—, specifically C 1-6 alkyl — O — CO— such as Me — O — CO—.

В следующем варианте осуществления соединения формулы (I) К10 выбирают из группы, включающей водород и С1-6алк(ен/ин)ил. В целях дальнейшей иллюстрации изобретения, но без ограничения, вариантом осуществления К10 является водород, другим вариантом осуществления К10 является С1-6алк(ен/ин)ил, конкретно С1-6алкил, такой как метил.In a further embodiment, the compounds of formula (I) K 10 are selected from the group consisting of hydrogen and C1-6 alk (en / yn) il. In order to further illustrate the invention, but without limitation, embodiment K 10 is hydrogen, another embodiment K 10 is C1-6 alk (en / yn) yl, specifically C1-6 alkyl, such as methyl.

В целях дальнейшей иллюстрации изобретения, но без ограничения, независимые варианты осуществления относятся к таким соединениям, где галоген, конкретно, представляет собой фтор или хлор;In order to further illustrate the invention, but without limitation, independent embodiments relate to those compounds wherein the halogen, in particular, is fluoro or chloro;

С1-6алк(ен/ин)ил, конкретно, представляет собой С1-6алкил, такой как метил;C 1-6 alk (en / yn) yl, specifically, is C 1-6 alkyl, such as methyl;

С3-8циклоалк(ен)ил, конкретно, представляет собой С3-8циклоалкил; С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ил, конкретно, представляет собой С3-8циклоалкил-С1-6алкил; С1-6алк(ен/ин)иламино, конкретно, представляет собой С1-6алкиламино;C3-8cycloalkyl (en) yl, specifically, is C3-8cycloalkyl; C 3-8 cycloalk (en) yl-C 1-6 alk (en / yn) yl, specifically, is C 3-8 cycloalkyl-C 1-6 alkyl; C 1-6 alk (en / in) ylamino, specifically, is C 1-6 alkylamino;

ди(С1-6алк(ен/ин)ил)амино, конкретно, представляет собой ди(С1-6алкил)амино; С1-6алк(ен/ин)илкарбонил, конкретно, представляет собой С1-6алкилкарбонил; С1-6алк(ен/ин)иламинокарбонил, конкретно, представляет собой С1-6алкиламинокарбонил; ди(С1-6алк(ен/ин)ил)аминокарбонил, конкретно, представляет собой ди(С1-6алкил)аминокарбонил; С1-6алк(ен/ин)илокси, конкретно, представляет собой С1-6алкокси, такой как метокси;di (C 1-6 alk (en / yn) yl) amino, specifically, is di (C 1-6 alkyl) amino; C 1-6 alk (en / in) ylcarbonyl, specifically, is C 1-6 alkylcarbonyl; C 1-6 alk (en / yn) ylaminocarbonyl, specifically, is C 1-6 alkylaminocarbonyl; di (C 1-6 alk (en / yn) yl) aminocarbonyl, specifically, is di (C 1-6 alkyl) aminocarbonyl; C 1-6 alk (en / yn) yloxy, in particular, is C 1-6 alkoxy, such as methoxy;

С1-6алк(ен/ин)илсульфанил, конкретно, представляет собой С1-6алкилсульфанил, такой как метилсульфанил;C 1-6 alk (en / yn) ylsulfanyl, in particular, is C 1-6 alkylsulfanyl, such as methylsulfanyl;

галоген-С1-6алк(ен/ин)ил, конкретно, представляет собой галоген-С1-6алкил, такой как трифторметил;halo-C 1-6 alk (en / yn) yl, specifically, is halo-C 1-6 alkyl, such as trifluoromethyl;

галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфонил, конкретно, представляет собой трифторметилсульфонил; галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфанил, конкретно, представляет собой трифторметилсульфанил; галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфонил, конкретно, представляет собой С1-6алкилсульфонил.halogen-C 1-6 alk (en / yn) ylsulfonyl, specifically, is trifluoromethylsulfonyl; halogen-C 1-6 alk (en / yn) ylsulfanyl, specifically, is trifluoromethylsulfanyl; halogen-C 1-6 alk (en / yn) ylsulfonyl, specifically, is C 1-6 alkylsulfonyl.

В следующем варианте осуществления изобретение относится к таким соединениям, где 0, 1, 2 или 3 из К1-10 отличаются от водорода, конкретно, 1 или 2 из К1-10 отличаются от водорода. В следующем варианте осуществления 0 или 1 из К1-4 отличается от водорода и 0, 1 или 2 из К6-9 отличается(ются) от водорода. В следующем варианте осуществления ни один из К1-10 не отличается от водорода. В следующем варианте осуществления один из К1-10 отличается от водорода. Следующий вариант осуществления относится к таким соединениям, где один из К1-4 отличается от водорода и ни один из К6-10 не отличается от водорода; в следующем варианте осуществления один из К6-10 отличается от водорода и ни один из К1-4 не отличается от водорода. В следующем варианте осуществления два из К1-10 отличаются от водорода. В целях дальнейшей иллюстрации изобретения, но без ограничения, вариант осуществления относится к таким соединениям, где ноль из К1-4 отличается от водорода и два из К6-9 отличаются от водорода; в следующем варианте осуществления один из К1-4 отличается от водорода и один из К6-9 отличается от водорода. В следующем варианте осуществления три из К1-10 отличаются от водорода. В целях дальнейшей иллюстрации изобретения, но без ограничения, вариант осуществления относится к таким соединениям, где один из К1-4 отличается от водорода и два из К6-9 отличаются от водорода. В каждом из указанных вариантов осуществления оставшиеся заместители являются водородами.In a further embodiment, the invention relates to those compounds wherein 0, 1, 2 or 3 of K 1-10 are different from hydrogen, specifically 1 or 2 of K 1-10 are different from hydrogen. In a further embodiment, 0 or 1 of K 1-4 is different from hydrogen and 0, 1 or 2 of K 6-9 is different from hydrogen. In a further embodiment, none of K 1-10 is different from hydrogen. In a further embodiment, one of K 1-10 is different from hydrogen. A further embodiment relates to such compounds wherein one of K 1-4 is different from hydrogen and none of K 6-10 is different from hydrogen; in a further embodiment, one of K 6-10 is different from hydrogen and none of K 1-4 is different from hydrogen. In a further embodiment, two of K 1-10 are different from hydrogen. In order to further illustrate the invention, but without limitation, an embodiment relates to such compounds wherein zero from K 1-4 is different from hydrogen and two from K 6-9 are different from hydrogen; in a further embodiment, one of K 1-4 is different from hydrogen and one of K 6-9 is different from hydrogen. In a further embodiment, three of K 1-10 are different from hydrogen. In order to further illustrate the invention, but without limitation, an embodiment relates to such compounds wherein one of K 1-4 is different from hydrogen and two of K 6-9 are different from hydrogen. In each of these embodiments, the remaining substituents are hydrogens.

Для дальнейшей иллюстрации изобретения, но без ограничения, вариант осуществления относится к таким соединениям, где К1 отличается от водорода;To further illustrate the invention, but without limitation, an embodiment relates to such compounds wherein K 1 is other than hydrogen;

следующий вариант осуществления относится к таким соединениям, где К2 отличается от водорода; следующий вариант осуществления относится к таким соединениям, где К3 отличается от водорода; следующий вариант осуществления относится к таким соединениям, где К4 отличается от водорода; следующий вариант осуществления относится к таким соединениям, где К5 отличается от водорода;a further embodiment relates to such compounds wherein K 2 is different from hydrogen; a further embodiment relates to those compounds wherein K 3 is different from hydrogen; a further embodiment relates to such compounds wherein K 4 is different from hydrogen; a further embodiment relates to such compounds wherein K 5 is different from hydrogen;

- 6 011418 следующий вариант осуществления относится к таким соединениям, где К6 отличается от водорода; следующий вариант осуществления относится к таким соединениям, где К7 отличается от водорода; следующий вариант осуществления относится к таким соединениям, где К8 отличается от водорода; следующий вариант осуществления относится к таким соединениям, где К9 отличается от водорода; следующий вариант осуществления относится к таким соединениям, где К10 отличается от водорода.- 6 011418 the following embodiment relates to such compounds where K 6 is different from hydrogen; a further embodiment relates to those compounds wherein K 7 is different from hydrogen; a further embodiment relates to such compounds wherein K 8 is different from hydrogen; a further embodiment relates to those compounds wherein K 9 is different from hydrogen; a further embodiment relates to those compounds wherein K 10 is different from hydrogen.

В следующем варианте осуществления соединения формулы (I) К5 присоединен к индолу в положении 2. Подобные соединения охватываются приведенной ниже формулой (ΪΑ)In a further embodiment of the compound of formula (I), K 5 is attached to the indole at position 2. Such compounds are encompassed by the following formula (ΪΑ)

где Ζ, пунктирная линия и К.'-К.10 являются такими, как определено для формулы (I).where Ζ, the dashed line and K.''K. 10 are as defined for formula (I).

Любой из вариантов осуществления, относящихся к формуле (I), является также вариантом осуществления формулы (ΙΑ).Any of the embodiments related to formula (I) is also an embodiment of formula (ΙΑ).

В следующем варианте осуществления соединения формулы (I) К5 присоединен к индолу в положении 3. Подобные соединения охватываются приведенной ниже формулой (ΙΒ):In a further embodiment of the compound of formula (I), K 5 is attached to the indole at position 3. Such compounds are encompassed by the following formula (ΙΒ):

где Ζ, пунктирная линия и К.'-К.10 являются такими, как определено для формулы (I).where Ζ, the dashed line and K.''K. 10 are as defined for formula (I).

Любой из вариантов осуществления, относящихся к формуле (I), является также вариантом осуществления формулы (ΣΒ).Any of the embodiments related to formula (I) is also an embodiment of formula (ΣΒ).

В следующем варианте осуществления соединения формулы (ΣΒ) каждый из К1-4 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-6алк(ен/ил)ила.In a further embodiment of the compound of formula (ΣΒ), each of K 1-4 is independently selected from the group consisting of hydrogen and C 1-6 alk (en / yl) silt.

В следующем варианте осуществления соединения формулы (ΣΒ) К5 представляет собой С1-6алк(ен/ил)ил.In a further embodiment of the compound of formula (ΣΒ), K 5 is C 1-6 alk (en / yl) il.

В следующем варианте осуществления соединения формулы (ΓΒ) каждый из К6-9 является водоро дом.In a further embodiment of the compound of formula (ΓΒ), each of K 6-9 is hydrogen.

В следующем варианте осуществления соединения формулы (ΣΒ) К10 является водородом.In a further embodiment of the compound of formula (ΣΒ), K 10 is hydrogen.

В следующем варианте осуществления соединения формулы (I) пунктирная линия не является линией и Ζ является N. Подобные соединения охватываются приведенной ниже формулой (ЧС):In a further embodiment of the compound of formula (I), the dashed line is not a line and Ζ is N. Such compounds are encompassed by the following formula (ES):

(ΙΟ где К.'-К.10 являются такими, как определено для формулы (I).(ΙΟ where K .'- K. 10 are as defined for formula (I).

Любой из вариантов осуществления, относящихся к формуле (I), является также вариантом осуществления формулы (ЧС).Any of the embodiments related to formula (I) is also an embodiment of formula (ES).

В следующем варианте осуществления соединения формулы (ЧС) каждый из К1-4 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген и С1-6алк(ен/ил)ил. Конкретно, К1 представляет собой водород, К2 представляет собой водород или С1-6алк(ен/ил)ил, К3 представляет собой водород и К4 представляет собой водород или галоген.In a further embodiment of the compound of formula (ES), each of K 1-4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen and C1-6 alk (en / yl) silt. Specifically, K 1 represents hydrogen, K 2 represents hydrogen or C1-6 alk (en / yl) silt, K 3 represents hydrogen and K 4 represents hydrogen or halogen.

- 7 011418- 7 011418

В следующем варианте осуществления соединения формулы (1С) В5 представляет собой водород или С1_6алк(ен/ил)ил.In a further embodiment of formula (1C) The compound 5 is hydrogen or S1_ 6 alk (en / yl) yl.

В следующем варианте осуществления соединения формулы (1С) каждый из В6-9 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1-6алк(ен/ил)ил, С1-6алк(ен/ил)илокси, С1-6алк(ен/ил)илО-СО- и ΝΟ2. Конкретно, В6 представляет собой водород, галоген, С1-6алк(ен/ил)ил или С1-6алк(ен/ил)илокси; В7 представляет собой водород, галоген, С1-6алк(ен/ил)ил, С1-6алк(ен/ил)илокси или ΝΟ2; В8 представляет собой водород, галоген, С1-6алк(ен/ил)ил или С1-6алк(ен/ил)илокси, и В9 представляет собой водород, галоген, С1-6алк(ен/ил)ил, С1-6алк(ен/ил)илокси или С1-6алк(ен/ил)ил-О-СО-.In a further embodiment, the compounds of formula (1C), each of B 6-9 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-6 alk (en / yl) yl, C1-6 alk (en / yl) yloxy, C1-6 alk (en / il) ilO-CO- and ΝΟ2. Specifically, B 6 is hydrogen, halogen, C 1-6 alk (en / yl) yl or C 1-6 alk (en / yl) yloxy; B 7 represents hydrogen, halogen, C1-6 alk (en / yl) il, C1-6 alk (en / yl) yloxy or ΝΟ 2; B 8 represents hydrogen, halogen, C 1-6 alk (en / yl) il or C 1-6 alk (en / yl) yloxy, and 9 represents hydrogen, halogen, C 1-6 alk (en / yl) il C 1-6 alk (en / yl) yloxy or C 1-6 alk (en / yl) yl-O-CO-.

В следующем варианте осуществления соединения формулы (I) В10 представляет собой водород или С1-6алк(ен/ил)ил.In a further embodiment of the compound of formula (I), B 10 is hydrogen or C 1-6 alk (en / yl) il.

В следующем варианте осуществления соединения формулы (I) пунктирная линия является линией и Ζ является С. Подобные соединения охватываются приведенной ниже формулой (ГО)In a further embodiment of the compound of formula (I), the dashed line is a line and Ζ is C. Similar compounds are encompassed by the following formula (GO)

<ГО) где В1-В10 являются такими, как определено для формулы (I).<GO) where B 1 -B 10 are as defined for formula (I).

Любой из вариантов осуществления, относящихся к формуле (I), является также вариантом осуществления формулы (ГО).Any of the embodiments related to formula (I) is also an embodiment of formula (GO).

В следующем варианте осуществления соединения формулы (ГО) каждый из В1-10 представляет собой атом водорода.In a further embodiment of the compound of formula (GO), each of B 1-10 represents a hydrogen atom.

В следующем варианте осуществления соединения формулы (I) пунктирная линия не является линией и Ζ является СН. Подобные соединения охватываются приведенной ниже формулой (ГЕ)In a further embodiment of the compound of formula (I), the dashed line is not a line and Ζ is CH. Such compounds are encompassed by the following formula (GE)

(ΙΕ) где В1-В10 являются такими, как определено для формулы (I).(ΙΕ) where B 1 -B 10 are as defined for formula (I).

Любой из вариантов осуществления, относящихся к формуле (I), является также вариантом осуществления формулы (ΣΕ).Any of the embodiments related to formula (I) is also an embodiment of formula (ΣΕ).

В следующем варианте осуществления соединения формулы (ΣΕ) каждый из В1-4 представляет собой водород.In a further embodiment of the compound of formula (ΣΕ), each of B 1-4 is hydrogen.

В следующем варианте осуществления соединения формулы (ГО) В5 представляет собой водород или С1-6алк(ен/ил)ил.In a further embodiment of the compound of formula (GO), B 5 is hydrogen or C 1-6 alk (en / yl) il.

В следующем варианте осуществления соединения формулы (ΣΕ) каждый из В6-9 представляет собой водород, галоген, С1-6алк(ен/ил)ил или С1-6алк(ен/ил)илокси. Конкретно, В6 представляет собой водород, галоген или С1-6алк(ен/ил)ил; В7 представляет собой водород, галоген, С1-6алк(ен/ил)ил или С1-6алк(ен/ил)илокси; В8 представляет собой водород или галоген, В9 представляет собой водород, галоген, С1-6алк(ен/ил)ил или С1-6алк(ен/ил)илокси.In a further embodiment of the compound of formula (ΣΕ), each of B 6-9 is hydrogen, halogen, C1-6 alk (en / yl) yl or C1-6 alk (en / yl) yloxy. Specifically, B 6 is hydrogen, halogen or C 1-6 alk (en / yl) yl; B 7 represents hydrogen, halogen, C1-6 alk (en / yl) il or C1-6 alk (en / yl) yloxy; B 8 represents hydrogen or halogen, B 9 represents hydrogen, halogen, C1-6 alk (en / yl) yl or C 1-6 alk (en / yl) yloxy.

В следующем варианте осуществления соединения формулы (ГО) В10 представляет собой водород или С1-6алк(ен/ил)ил.In a further embodiment of the compound of formula (GO), B 10 is hydrogen or C 1-6 alk (en / yl) il.

В следующем варианте осуществления соединения формулы (I) указанное соединение выбирают из следующего списка соединений:In a further embodiment of the compound of formula (I), said compound is selected from the following list of compounds:

- 8 011418 № Название- 8 011418 No. Name

Соединения__________________________________________________Connections __________________________________________________

3- (2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н-индсл3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indsl

4-метокси-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н индол метиловый эфир 3- (2-г.иперазин-1- илфенилсульфанил)-1Н-индол-7-карбоновой кислоты4-methoxy-3- (2-piperazin-1-yl-phenylsulfanyl) -1H indole 3- (2-g-piperazin-1-yl-phenylsulfanyl) -1H-indole-7-carboxylic acid methyl ester

5~нитро-3-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-ΊΗиндол5 ~ nitro-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -indole

6-хлор-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н- индол6-chloro-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

6-метокси-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н- индол6-methoxy-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

6-фтор-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н- индол6-fluoro-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

7-метил-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н- индол7-methyl-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

3-[2-(1,2,3,б-тетрагидропиридин-4- ил)фенилсульфанил]-1Н-индол3- [2- (1,2,3, b-tetrahydropyridin-4-yl) phenylsulfanyl] -1H-indole

6-метил-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н- индол6-methyl-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

4-фтор-3-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н- индол4-fluoro-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

5-фтор-З- (2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н- индол5-fluoro-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

4-метил-З-(4-метил-2-пиперазин-1илфенилсульфанил)-1Н-индол4-methyl-3- (4-methyl-2-piperazin-1ylphenylsulfanyl) -1H-indole

6-фтор-З- (4-метил-2-пиперазин~1- илфенилсульфанил)-1Н-индол6-fluoro-3- (4-methyl-2-piperazine ~ 1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

4-фтор-З-(4-метил-2-пиперазин-1- илфенилсульфанил)-1Н-индол4-fluoro-3- (4-methyl-2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

7-фтор-З-(4-метил-2-пиперазин-1- илфенилсульфанил)-1Н-индол7-fluoro-3- (4-methyl-2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

5-метокси-4-метил-3-(4-метил-2-пиперазин-1илфенилсульфанил)-1Н-индол5-methoxy-4-methyl-3- (4-methyl-2-piperazin-1ylphenylsulfanyl) -1H-indole

5-метокси-З-(4-метил-2-пиперазин-1- илфенилсульфанил)-1Н-индол5-methoxy-3- (4-methyl-2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

7-метокси-З-(4-метил-2-пиперазин-1- илфенилсульфанил)-1Н-индол7-methoxy-3- (4-methyl-2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

4-метокси-З-(4-метил-2-пиперазин-1- илфенилсульфанил)-1Н-индол4-methoxy-3- (4-methyl-2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

4-хлор-З- (4-метил-2-пиперазин-1илфенилсульфанил)-1Н-индол4-chloro-3- (4-methyl-2-piperazin-1ylphenylsulfanyl) -1H-indole

7-хлор-З-(4-метил-2-пиперазин-1- илфенилсульфанил)~1Н-индол7-chloro-3- (4-methyl-2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) ~ 1H-indole

1-метил-З-(4-метил-2-пиперазин-1илфенилсульфанил)-1Н-индол1-methyl-3- (4-methyl-2-piperazin-1ylphenylsulfanyl) -1H-indole

З-метил-2-(4-метил-2-пиперазин-1илфенилсульфанил)-1Н-индол3-methyl-2- (4-methyl-2-piperazin-1ylphenylsulfanyl) -1H-indole

2-метил-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Ниндол2-methyl-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1indole

5-метил-З- (2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н- индол5-methyl-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

4-метил-З-(2-пиперазин-1-ил-фенилсульфанил)-1Н- индол4-methyl-3- (2-piperazin-1-yl-phenylsulfanyl) -1H-indole

7-фтор-З- (2-пиперазин-1-ил-фенилсульфанил)-1Н- индол7-fluoro-3- (2-piperazin-1-yl-phenylsulfanyl) -1H-indole

7-этил-З-(2-пиперазин-1-ил-фенилсульфанил)-1Н- индол7-ethyl-3- (2-piperazin-1-yl-phenylsulfanyl) -1H-indole

5-метокси-4-метил-3-(2-пиперазин-1илфенилсульфанил)-1Н-индол5-methoxy-4-methyl-3- (2-piperazin-1ylphenylsulfanyl) -1H-indole

5-метокси-З-(2-пиперазин-1-ил-фенилсульфанил)-1Н- индол5-methoxy-3- (2-piperazin-1-yl-phenylsulfanyl) -1H-indole

7-метокси-З-(2-пиперазин-1-ил-фенилсульфанил)-1Н- 9 011418 индол7-methoxy-3- (2-piperazin-1-yl-phenylsulfanyl) -1H- 9 011418 indole

5-фтор-2-метил-3-(2-пиперазин-1- илфенилсульфанил)-1Н-индол5-fluoro-2-methyl-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

5-хлор-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н- индол5-chloro-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

4-хлор-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н- индол4-chloro-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

7-хлор-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н- индол7-chloro-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

1-метил-3-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н- индол1-methyl-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

З-метил-2-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н- индол3-methyl-2- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

6-метил-З-(4-метил-2-пиперазин-1- илфенилсульфанил)-1Н-индол6-methyl-3- (4-methyl-2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

2-метил-З-(4-метил-2-пиперазин-1- илфенилсульфанил)-1Н-индол2-methyl-3- (4-methyl-2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

5-метил-З-(4-метил-2-пиперазин-1- илфенилсульфанил)-1Н-индол5-methyl-3- (4-methyl-2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

7-метил-3-(4-метил-2-пиперазин-1илфенилсульфанил)-1Н-индол7-methyl-3- (4-methyl-2-piperazin-1ylphenylsulfanyl) -1H-indole

4 3- (2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н-индол4 3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

2-метил-З-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н- индол2-methyl-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

1-метил-3-(2-пиперидин-4-ил-фенилсульфанил)-ΙΗ- индол1-methyl-3- (2-piperidin-4-yl-phenylsulfanyl) -ΙΗ- indole

5-метил-З-(2-пиперидин-4-ил-фенилсульфанил)-1Н- индол5-methyl-3- (2-piperidin-4-yl-phenylsulfanyl) -1H-indole

7-фтор-З-(2-пиперидин-4-ил-фенилсульфанил)-1Н- индол7-fluoro-3- (2-piperidin-4-yl-phenylsulfanyl) -1H-indole

6-фтор-З- (2-пиперидин-4-ил-фенилсульфанил)-1Н- индол6-fluoro-3- (2-piperidin-4-yl-phenylsulfanyl) -1H-indole

5-метокси-4-метил-3-(2-пиперидин-4- илфенилсульфанил)-1Н-индол5-methoxy-4-methyl-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

4-фтор-З-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н- индол4-fluoro-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

7-метил-З-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н- индол7-methyl-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

4-метил-З-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н- инлол4-methyl-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-inlol

4-хлор-З-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н- индол4-chloro-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

6-хлор-З-(2-пиперидин-4-ил-фенилсульфанил)-1Н- индол6-chloro-3- (2-piperidin-4-yl-phenylsulfanyl) -1H-indole

5-фтор-З- (2-пиперидин-4-ил-фенилсульфанил)-1Н- индол5-fluoro-3- (2-piperidin-4-yl-phenylsulfanyl) -1H-indole

5-метокси-З-(2-пиперидин-4-ил-фенилсульфанил)-1Н- индол5-methoxy-3- (2-piperidin-4-yl-phenylsulfanyl) -1H-indole

5-хлор-З- (2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н- индол5-chloro-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

7-метокси-З-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н- индол7-methoxy-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

7-хлор-З-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н- индол7-chloro-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

7-этил-З-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н- индол7-ethyl-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

З-метил-2-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н- индол3-methyl-2- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

6-метил-З-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н- индол6-methyl-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole

5-фтор-2-метил—3-(2-пиперидин-4илфенилсульфанил)-1Н-индол в виде свободных оснований или их солей. Каждое из указанных соединений считается отдельным вариантом осуществления и может быть индивидуально представлено зависимым пунктом формулы изобретения.5-fluoro-2-methyl — 3- (2-piperidin-4ylphenylsulfanyl) -1H-indole in the form of free bases or their salts. Each of these compounds is considered a separate embodiment and may be individually represented by the dependent claims.

- 10 011418- 10 011418

Настоящее изобретение включает свободное основание и соли соединений изобретения, конкретно фармацевтически приемлемые соли. Соли данного изобретения включают кислотно-аддитивные соли, соли металлов и соли алкилированного аммония.The present invention includes the free base and salts of the compounds of the invention, particularly pharmaceutically acceptable salts. Salts of this invention include acid addition salts, metal salts and alkylated ammonium salts.

Соли данного изобретения предпочтительно представляют собой кислотно-аддитивные соли. Кислотно-аддитивные соли данного изобретения предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли соединений данного изобретения с нетоксичными кислотами. Кислотно-аддитивные соли включают соли неорганических кислот, а также органических кислот. Примеры подходящих неорганических кислот включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, йодисто-водородную, фосфорную, серную, сульфамовую, азотную кислоты и т.д. Примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, итаконовую, молочную, метансульфоновую, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бис-метиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, ΕΌΤΑ, гликолевую, п-аминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую кислоты, теофиллинуксусные кислоты, а также 8-галогентеофиллины, например, 8бромтеофиллин и т.д. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей неорганических или органических кислот включают фармацевтически приемлемые соли, приведенные в 1. РПагт. δει. 1977, 66, 2, включенный в данное описание посредством ссылки.The salts of the present invention are preferably acid addition salts. The acid addition salts of the invention are preferably pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention with non-toxic acids. Acid addition salts include salts of inorganic acids as well as organic acids. Examples of suitable inorganic acids include hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, phosphoric, sulfuric, sulfamic, nitric acids, etc. Examples of suitable organic acids include formic, acetic, trichloroacetic, trifluoroacetic, propionic, benzoic, cinnamon, citric, fumaric, glycolic, itaconic, lactic, methanesulfonic, maleic, malic, malonic, almond, oxalic, pyricyanic, pyricanicanicinicin, pyricanicanicinicin, pyricanicanicinicanicinicin, pyricanicanicinicin, pyricanicinicanicinicin, pyricanicanicinicin, pyricanicanicinovinovicinovinovicin , ethanesulfonic, tartaric, ascorbic, pamic, bis-methylenesalicylic, ethanedisulfonic, gluconic, citraconic, aspartic, stearic, palmitic, ΕΌΤΑ, glycolic, p-aminobenzoic, glutam oic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic acids, theophylline acetic acids, as well as the 8-halotheophyllines, for example 8bromteofillin etc. Additional examples of pharmaceutically acceptable addition salts of inorganic or organic acids include the pharmaceutically acceptable salts given in 1. Pag. δει. 1977, 66, 2, incorporated herein by reference.

Под кислотно-аддитивными солями подразумеваются также гидраты, которые способны образовывать соединения настоящего изобретения.By acid addition salts are also meant hydrates which the compounds of the present invention are capable of forming.

Примеры солей металлов включают соли лития, натрия, калия, магния и т.д.Examples of metal salts include lithium, sodium, potassium, magnesium salts, etc.

Примеры солей аммония и алкилированного аммония включают соли аммония, метил-, диметил-, триметил-, этил-, гидроксиэтил-, диэтил-, н-бутил-, втор-бутил-, трет-бутил-, тетраметиламмония и т.д.Examples of ammonium and alkyl ammonium salts include ammonium, methyl, dimethyl, trimethyl, ethyl, hydroxyethyl, diethyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, tetramethylammonium salts, etc.

Кроме того, соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.д. Обычно, для целей настоящего изобретения сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам.In addition, the compounds of the present invention can exist in unsolvated as well as in solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, etc. Typically, for the purposes of the present invention, solvated forms are considered equivalent to unsolvated forms.

Соединения настоящего изобретения могут иметь один или более асимметрических центров и подразумевается, что любые оптические изомеры (т.е. энантиомеры или диастереомеры), разделенные, очищенные или частично очищенные оптические изомеры и любые их смеси, включая рацемические смеси, т.е. смеси стереоизомеров, входят в объем данного изобретения.The compounds of the present invention may have one or more asymmetric centers and it is intended that any optical isomers (i.e. enantiomers or diastereomers), separated, purified or partially purified optical isomers and any mixtures thereof, including racemic mixtures, i.e. mixtures of stereoisomers are included in the scope of this invention.

Рацемические формы можно разделить на оптические антиподы известными методами, например, разделением их диастереомерных солей при помощи оптически активной кислоты и выделения соединения оптически активного амина при обработке основанием. Другой метод разделения рацемата на оптические антиподы основан на хроматографии на оптически активном носителе. Рацемические соединения настоящего изобретения можно также разделить на оптические антиподы, например, дробной кристаллизацией. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно разделить при помощи диастереомерных производных. Можно использовать дополнительные методы разделения оптических изомеров, которые известны специалистам в данной области. Такие методы включают методы, рассмотренные 1. 1ас.|ис5. А. Со11е1 аиб δ. \УШсп в Еиаиботетк, Васета1е8, аиб НекоМот, Ιοίιη XVПсу аиб 8оиз, Νον) Уогк (1981). Оптически активные соединения можно также получить из оптически активных исходных соединений или путем стереоселективного синтеза.Racemic forms can be resolved into optical antipodes by known methods, for example, by resolving their diastereomeric salts with an optically active acid and isolating an optically active amine compound when treated with a base. Another method for separating the racemate into optical antipodes is based on chromatography on an optically active carrier. The racemic compounds of the present invention can also be divided into optical antipodes, for example, fractional crystallization. In addition, the compounds of the present invention can be separated using diastereomeric derivatives. You can use additional methods for the separation of optical isomers, which are known to specialists in this field. Such methods include the methods considered 1. 1ac. | Is5. A. Co11e1 aib δ. \ Ushsp in Eiaibotetk, Vaseta1e8, aib NekoMot, суοίιη XVPsu aib 8oiz, Νον) Wogk (1981). Optically active compounds can also be obtained from optically active starting compounds or by stereoselective synthesis.

Кроме того, при наличии в молекуле двойной связи или частично или полностью насыщенной циклической системы могут образовываться геометрические изомеры. Подразумевается, что любые геометрические изомеры, разделенные, очищенные или частично очищенные геометрические изомеры или их смеси входят в объем данного изобретения. Аналогичным образом, молекулы, содержащие связь с ограниченным вращением, могут образовывать геометрические изомеры. Подразумевается, что они также входят в объем настоящего изобретения.In addition, if a molecule has a double bond or a partially or fully saturated cyclic system, geometric isomers can form. It is understood that any geometric isomers, separated, purified or partially purified geometric isomers or mixtures thereof are included in the scope of this invention. Similarly, molecules containing a limited rotation bond can form geometric isomers. It is intended that they also fall within the scope of the present invention.

Кроме того, некоторые из соединений настоящего изобретения могут существовать в виде различных таутомерных форм и подразумевается, что любые таутомерные формы, которые способны образовывать соединения, включены в объем настоящего изобретения.In addition, some of the compounds of the present invention may exist in various tautomeric forms and it is intended that any tautomeric forms that the compounds are capable of forming are included in the scope of the present invention.

Изобретение включает также пролекарства на основе настоящих соединений, которые при введении подвергаются химическому превращению под действием метаболических процессов перед превращением в фармакологически активные вещества. Обычно такие пролекарства будут функционализированными производными соединений общей формулы (I), (1А), (ΙΒ), (1С), (ГО) или (ΙΕ), которые легко превращаются ίη у1уо в соответствующие соединения (I), (ΙΑ), (ΙΒ), (1С), (ГО) или (ΙΕ). Общепринятые методы выбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в 'ГОеыди о£ Ргобгидк, еб. Н. Виибдаагб, Е18еу1ет, 1985.The invention also includes prodrugs based on the present compounds, which, upon administration, undergo chemical transformation under the influence of metabolic processes before conversion to pharmacologically active substances. Typically, such prodrugs will be functionalized derivatives of the compounds of general formula (I), (1A), (ΙΒ), (1C), (GO) or (ΙΕ), which easily convert ίη у1уо into the corresponding compounds (I), (ΙΑ), ( ΙΒ), (1C), (GO) or (ΙΕ). Conventional methods for the selection and preparation of suitable derivatives of prodrugs are described, for example, in Godey o £ Prgobidk, eb. N. Wiibdaagb, E18euet, 1985.

Изобретение включает также активные метаболиты настоящих соединений.The invention also includes active metabolites of the present compounds.

Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением ингибируют транспортер серотонина и являются, таким образом, ингибиторами обратного захвата серотонина. Конкретно, данные соSome compounds of the present invention inhibit the serotonin transporter and are thus serotonin reuptake inhibitors. Specifically, data from

- 11 011418 единения обладают ингибированием захвата ίη νίίτο (ГС50), составляющим 5 мкМ или менее, обычно 1 мкМ или менее, предпочтительно менее 500 нМ, или менее 100 нМ, или менее 50 нМ, предпочтительно, определенным методом, который описан в примере 3 - измерение «захвата [3Н]-5-НТ кортикальными синаптосомами крыс».- 11 011418 the compounds have an inhibition of capture ίη νίίτο (GS 50 ) of 5 μM or less, usually 1 μM or less, preferably less than 500 nM, or less than 100 nM, or less than 50 nM, preferably by the specific method described in the example 3 - measurement of “capture of [ 3 H] -5-HT by rat cortical synaptosomes”.

Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением ингибируют транспортер норэпинефрина и являются, таким образом, ингибиторами обратного захвата норэпинефрина. Конкретно, данные соединения обладают ингибированием захвата ίη νίίτο (1С50), составляющим 5 мкМ или менее, обычно 1 мкМ или менее, предпочтительно менее 500 нМ, менее 100 нМ или менее 50 нМ, определенным методом, который описан в примере 3 измерение «захвата [3Н] норадреналина кортикальными синаптосомами крыс».Some compounds of the invention inhibit the norepinephrine transporter and are thus norepinephrine reuptake inhibitors. Specifically, these compounds have a ίη νίίτο (1C 50 ) capture inhibition of 5 μM or less, typically 1 μM or less, preferably less than 500 nM, less than 100 nM or less than 50 nM, as determined by the method described in Example 3, “capture capture” [ 3 H] norepinephrine rat rat cortical synaptosomes. "

Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением ингибируют транспортер допамина и являются, таким образом, ингибиторами обратного захвата допамина. Конкретно, данные соединения обладают ингибированием захвата ίη νίίτο (1С50), составляющим 5 мкМ или менее, обычно 1 мкМ или менее, предпочтительно менее 500 нМ, менее 100 нМ или менее 50 нМ, предпочтительно, определенным методом, который описан в примере 3 - измерение «захвата [3Н]допамина кортикальными синаптосомами крыс».Certain compounds of the invention inhibit the dopamine transporter and are thus dopamine reuptake inhibitors. Specifically, these compounds have a ίη νίίτο (1C 50 ) uptake inhibition of 5 μM or less, typically 1 μM or less, preferably less than 500 nM, less than 100 nM or less than 50 nM, preferably by the method described in Example 3 - measurement of “uptake of [ 3 H] dopamine by rat cortical synaptosomes”.

Как уже отмечалось, соединения в соответствии с изобретением являются ингибиторами обратного захвата серотонина и, следовательно, считаются полезными для лечения одного или более следующих расстройств: аффективные расстройства, болевые расстройства, НГ ДВ и стрессовое недержание мочи.As already noted, the compounds of the invention are serotonin reuptake inhibitors and are therefore considered useful for the treatment of one or more of the following disorders: affective disorders, pain disorders, NG DV and stress urinary incontinence.

Один из вариантов осуществления относится к соединениям данного изобретения, которые обладают двойным действием, являясь одновременно ингибиторами обратного захвата серотонина и, в то же время, ингибиторами обратного захвата допамина. Конкретно, соединения в соответствии с настоящим изобретением, обладающие двойным действием, проявляют ингибирование захвата относительно переноса серотонина ίη νίίτο, которое по меньшей мере в 5, предпочтительно по меньшей мере в 10 или даже более предпочтительно по меньшей мере в 20 или 30 раз выше, чем ингибирование захвата относительно переноса допамина ίη νίίτο, которое предпочтительно определено методами, описанными в примере 3 измерение «захвата [3Н]-5-НТ кортикальными синаптосомами крыс».One of the embodiments relates to the compounds of this invention, which have a dual effect, being both serotonin reuptake inhibitors and, at the same time, dopamine reuptake inhibitors. Specifically, the compounds of the present invention having a dual action exhibit inhibition of uptake with respect to serotonin transfer ίη νίίτο, which is at least 5, preferably at least 10, or even more preferably at least 20 or 30 times higher than inhibition of uptake relative to the transfer of dopamine ίη νίίτο, which is preferably determined by the methods described in example 3 measuring "uptake of [ 3 H] -5-HT by rat cortical synaptosomes".

Один из вариантов осуществления относится к соединениям данного изобретения, которые обладают двойным действием, являясь ингибиторами обратного захвата серотонина и, в то же время, ингибиторами обратного захвата норэпинефрина. Конкретно, соединения в соответствии с настоящим изобретением, обладающие двойным действием, проявляют ингибирование захвата относительно переноса серотонина ίη νίίτο, которое по меньшей мере в 5, предпочтительно по меньшей мере в 10 или даже более предпочтительно по меньшей мере в 20 или 30 раз выше, чем ингибирование захвата относительно переноса норэпинефрина ίη νίίτο, которое предпочтительно определено методами, описанными в примере 3 измерение «захвата [3Н]норадреналина кортикальными синаптосомами крыс».One of the embodiments relates to the compounds of the present invention, which have a double effect, being serotonin reuptake inhibitors and, at the same time, norepinephrine reuptake inhibitors. Specifically, the compounds of the present invention having a dual action exhibit inhibition of uptake with respect to serotonin transfer ίη νίίτο, which is at least 5, preferably at least 10, or even more preferably at least 20 or 30 times higher than inhibition of uptake relative to norepinephrine transfer ίη νίίτο, which is preferably determined by the methods described in example 3 measuring "uptake of [ 3 H] norepinephrine by rat cortical synaptosomes".

Следующий вариант осуществления относится к соединениям данного изобретения, обладающим тройным действием и, таким образом, являющихся ингибиторами обратного захвата серотонина, ингибиторами обратного захвата норэпинефрина и ингибиторами обратного захвата допамина.A further embodiment relates to compounds of the present invention having a triple effect and thus being serotonin reuptake inhibitors, norepinephrine reuptake inhibitors and dopamine reuptake inhibitors.

В следующем аспекте в изобретении предлагается соединение формулы (I), (ΙΑ), (ΙΒ), (1С), (ΙΌ) или (ΙΕ) в виде свободного основания или его соли для применения в качестве лекарственного средства.In a further aspect, the invention provides a compound of formula (I), (ΙΑ), (ΙΒ), (1C), (ΙΌ) or (ΙΕ) as a free base or a salt thereof for use as a medicine.

В одном из вариантов осуществления в изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), (ΙΑ), (ΙΒ), (1С), (ΙΌ) или (ΙΕ) в виде свободного основания или его соли и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Композиция может включать любой из описанных выше вариантов осуществления формулы (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (ΙΟ). (ΙΌ) или (ΙΕ).In one embodiment, the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), (ΙΑ), (ΙΒ), (1C), (ΙΌ) or (ΙΕ) in the form of a free base or a salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent. The composition may include any of the above embodiments of the formula (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (ΙΟ). (ΙΌ) or (ΙΕ).

Следующий вариант осуществления данного изобретения относится к применению соединения формулы (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (ГС), (ΙΌ) или (ΙΕ) в виде свободного основания или его соли для получения фармацевтической композиции для лечения заболевания или нарушения, при котором полезен ингибитор обратного захвата серотонина. Такая фармацевтическая композиция может включать любой из описанных выше вариантов осуществления формулы (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (ГС), (ΙΌ) или (ΙΕ).A further embodiment of the present invention relates to the use of a compound of formula (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (HS), (ΙΌ) or (ΙΕ) in the form of a free base or a salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for treating a disease or disorder, in which a serotonin reuptake inhibitor is useful. Such a pharmaceutical composition may include any of the above embodiments of formula (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (HS), (ΙΌ) or (ΙΕ).

Следующий вариант осуществления данного изобретения относится к применению соединения формулы (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (ГС), (ΙΌ) или (ΙΕ) в виде свободного основания или его соли для получения фармацевтической композиции для лечения заболевания или нарушения, при котором полезен совместный ингибитор обратного захвата поглощения серотонина и норэпинефрина. Такая фармацевтическая композиция может включать любой из описанных выше вариантов осуществления формулы (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (ГС), (ΙΌ) или (ΙΕ).A further embodiment of the present invention relates to the use of a compound of formula (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (HS), (ΙΌ) or (ΙΕ) in the form of a free base or a salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for treating a disease or disorder, wherein a co-inhibitor of serotonin and norepinephrine absorption reuptake is useful. Such a pharmaceutical composition may include any of the above embodiments of formula (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (HS), (ΙΌ) or (ΙΕ).

Следующий вариант осуществления данного изобретения относится к применению соединения формулы (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (ГС), (ΙΌ) или (ΙΕ) в виде свободного основания или его соли для получения фармацевтической композиции для лечения заболевания или нарушения, при котором полезен совместный ингибитор обратного захвата серотонина и допамина. Такая фармацевтическая композиция может включать любой из описанных выше вариантов осуществления формулы (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (ГС), (ΙΌ) или (ΙΕ).A further embodiment of the present invention relates to the use of a compound of formula (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (HS), (ΙΌ) or (ΙΕ) in the form of a free base or a salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for treating a disease or disorder, in which a co-inhibitor of serotonin and dopamine reuptake is useful. Such a pharmaceutical composition may include any of the above embodiments of formula (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (HS), (ΙΌ) or (ΙΕ).

Следующий вариант осуществления данного изобретения относится к применению соединенияA further embodiment of the invention relates to the use of a compound

- 12 011418 формулы (I), (ΙΑ), (ΙΒ), (1С), (ГО) или (ΙΕ) в виде свободного основания или его соли для получения фармацевтической композиции для лечения заболевания или нарушения, при котором полезен совместный ингибитор обратного захвата серотонина, норэпинефрина и допамина. Такая фармацевтическая композиция может включать любой из описанных выше вариантов осуществления формулы (I), (ΙΑ), (ΙΒ), (1С), (ГО) или (ΙΕ).- 12 011418 of the formula (I), (ΙΑ), (ΙΒ), (1C), (GO) or (ΙΕ) in the form of a free base or its salt to obtain a pharmaceutical composition for treating a disease or disorder in which a joint reverse inhibitor is useful capture of serotonin, norepinephrine and dopamine. Such a pharmaceutical composition may include any of the above embodiments of formula (I), (ΙΑ), (ΙΒ), (1C), (GO) or (ΙΕ).

Следующий вариант осуществления данного изобретения относится к применению соединения формулы (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (ΙΟ), (ГО) или (ΙΕ) в виде свободного основания или его соли для получения фармацевтической композиции для лечения аффективных расстройств, НГДВ и стрессового недержания мочи.A further embodiment of the present invention relates to the use of a compound of formula (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (ΙΟ), (GO) or (ΙΕ) in the form of a free base or its salt for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of affective disorders, OHD and stress urinary incontinence.

Следующий вариант осуществления данного изобретения относится к применению соединения формулы (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (ΙΟ), (ГО) или (ΙΕ) в виде свободного основания или его соли для получения фармацевтической композиции для лечения аффективных расстройств. Для дальнейшей иллюстрации изобретения, но без ограничения, подлежащее лечению аффективное расстройство выбирают из группы, включающей депрессивные расстройства и тревожные расстройства.A further embodiment of the invention relates to the use of a compound of formula (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (ΙΟ), (GO) or (ΙΕ) as a free base or a salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for treating affective disorders. To further illustrate the invention, but without limitation, the affective disorder to be treated is selected from the group consisting of depressive disorders and anxiety disorders.

Следующий вариант осуществления данного изобретения относится к применению соединения формулы (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (ΙΟ), (ГО) или (ΙΕ) в виде свободного основания или его соли для получения фармацевтической композиции для лечения депрессивных расстройств. Конкретно, подлежащее лечению депрессивное расстройство выбирают из группы, включающей общее депрессивное расстройство, послеродовую депрессию, психическую депрессию и депрессию, связанную с биполярным расстройством, болезнью Альцгеймера, психозом и болезнью Паркинсона. Для дальнейшей иллюстрации изобретения, но без ограничения, один из вариантов осуществления данного изобретения относится к лечению общего депрессивного расстройства, другой вариант осуществления данного изобретения относится к лечению послеродовой депрессии, следующий вариант осуществления данного изобретения относится к лечению психической депрессии, следующий вариант осуществления данного изобретения относится к лечению депрессии, связанной с биполярным расстройством, болезнью Альцгеймера, психозом и болезнью Паркинсона. Для дальнейшей иллюстрации изобретения, но без ограничения, один из вариантов осуществления данного изобретения относится к лечению депрессии, связанной с биполярным расстройством, другой вариант осуществления данного изобретения относится к лечению депрессии, связанной с болезнью Альцгеймера, следующий вариант осуществления данного изобретения относится к лечению депрессии, связанной с психозом, и следующий вариант осуществления данного изобретения относится к лечению депрессии, связанной с болезнью Паркинсона.A further embodiment of the present invention relates to the use of a compound of formula (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (ΙΟ), (GO) or (ΙΕ) in the form of a free base or a salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of depressive disorders. Specifically, the depressive disorder to be treated is selected from the group consisting of general depressive disorder, postpartum depression, mental depression, and depression associated with bipolar disorder, Alzheimer's disease, psychosis, and Parkinson's disease. To further illustrate the invention, but without limitation, one embodiment of the present invention relates to the treatment of general depressive disorder, another embodiment of the present invention relates to the treatment of postpartum depression, a further embodiment of the present invention relates to the treatment of mental depression, the following embodiment of the present invention relates to treat depression associated with bipolar disorder, Alzheimer's disease, psychosis, and Parkinson's disease. To further illustrate the invention, but without limitation, one embodiment of the present invention relates to the treatment of depression associated with bipolar disorder, another embodiment of the present invention relates to the treatment of depression associated with Alzheimer's disease, a further embodiment of the present invention relates to the treatment of depression, associated with psychosis, and a further embodiment of the present invention relates to the treatment of depression associated with Parkinson's disease.

Следующий вариант осуществления данного изобретения относится к применению соединения формулы (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (ΙΟ), (ГО) или (ΙΕ) в виде свободного основания или его соли для получения фармацевтической композиции для лечения тревожных расстройств.A further embodiment of the present invention relates to the use of a compound of formula (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (ΙΟ), (GO) or (ΙΕ) in the form of a free base or a salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of anxiety disorders.

Обычно подлежащие лечению тревожные расстройства выбирают из группы, включающей общее тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, расстройство панического типа, приступы паники, некоторые виды фобий, социальную фобию и агорафобию. Для дальнейшей иллюстрации изобретения, но без ограничения, один из вариантов осуществления данного изобретения относится к лечению общего тревожного расстройства, другой вариант осуществления данного изобретения относится к лечению социального тревожного расстройства, следующий вариант осуществления данного изобретения относится к лечению посттравматического стрессового расстройства, следующий вариант осуществления данного изобретения относится к лечению обсессивно-компульсивного расстройства, следующий вариант осуществления данного изобретения относится к лечению приступов паники, следующий вариант осуществления данного изобретения относится к лечению некоторых видов фобий, следующий вариант осуществления данного изобретения относится к лечению социальной фобии, следующий вариант осуществления данного изобретения относится к лечению агорафобии.Typically, anxiety disorders to be treated are selected from the group consisting of general anxiety disorder, social anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder, panic disorder, panic attacks, certain types of phobias, social phobia and agoraphobia. To further illustrate the invention, but without limitation, one embodiment of the present invention relates to the treatment of general anxiety disorder, another embodiment of the present invention relates to the treatment of social anxiety disorder, a further embodiment of the present invention relates to the treatment of post-traumatic stress disorder, the following embodiment of this The invention relates to the treatment of obsessive-compulsive disorder, a further embodiment I of the present invention relates to the treatment of panic attacks, the next embodiment of the present invention relates to the treatment of certain types of phobias, the next embodiment of the present invention relates to the treatment of social phobia, the next embodiment of the present invention relates to the treatment of agoraphobia.

Следующий вариант осуществления данного изобретения относится к применению соединения формулы (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (ΙΟ), (ГО) или (ΙΕ) в виде свободного основания или его соли для получения фармацевтической композиции для лечения болевых расстройств. Для дальнейшей иллюстрации изобретения, но без ограничения, подлежащие лечению болевые расстройства выбирают из группы, включающей синдром фибромиалгии (ЕМ8), общую боль, спинную боль, боль в плече, головную боль, а также боль при пробуждении и во время дневной деятельности. Для дальнейшей иллюстрации изобретения, но без ограничения, один из вариантов осуществления данного изобретения относится к лечению синдрома фибромиалгии, другой вариант осуществления данного изобретения относится к лечению общей боли, следующий вариант осуществления данного изобретения относится к лечению боли в спине, следующий вариант осуществления данного изобретения относится к лечению боли в плече, следующий вариант осуществления данного изобретения относится к лечению головной боли, следующий вариант осуществления данного изобретения относится к лечению боли при пробуждении и во время дневной деятельности.A further embodiment of the present invention relates to the use of a compound of formula (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (ΙΟ), (GO) or (ΙΕ) in the form of a free base or a salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of pain disorders. To further illustrate the invention, but without limitation, the pain disorders to be treated are selected from the group consisting of fibromyalgia syndrome (EM8), general pain, back pain, shoulder pain, headache, and pain on waking and during daytime activities. To further illustrate the invention, but without limitation, one embodiment of the invention relates to the treatment of fibromyalgia syndrome, another embodiment of the invention relates to the treatment of general pain, the next embodiment of the invention relates to the treatment of back pain, the following embodiment of the present invention relates to to treating shoulder pain, a further embodiment of the present invention relates to treating a headache, the next embodiment of this zobreteniya relates to the treatment of pain on waking and during daytime activities.

Следующий вариант осуществления данного изобретения относится к применению соединения формулы (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (ΙΟ), (ГО) или (ΙΕ) в виде свободного основания или его соли для получения фарA further embodiment of the present invention relates to the use of a compound of formula (Ι), (ΙΑ), (ΙΒ), (ΙΟ), (GO) or (ΙΕ) in the form of a free base or a salt thereof for headlights

- 13 011418 мацевтической композиции для лечения нарушения с гиперактивным дефицитом внимания.- 13 011418 macetic composition for the treatment of disorders with hyperactive attention deficit disorder.

Следующий вариант осуществления данного изобретения относится к применению соединения формулы (I), (ΙΑ), (ΙΒ), (1С), (ГО) или (ΙΕ) в виде свободного основания или его соли для получения фармацевтической композиции для лечения стрессового недержания мочи.A further embodiment of the invention relates to the use of a compound of formula (I), (ΙΑ), (ΙΒ), (1C), (GO) or (ΙΕ) in the form of a free base or a salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of stress urinary incontinence.

Термин «лечение», используемый в данном описании в связи с заболеванием или расстройством, включает также предотвращение события, которое может произойти.The term "treatment", as used herein in connection with a disease or disorder, also includes the prevention of an event that may occur.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), включающему снятие защиты или отщепление от полимерного носителя соединения формулы (УА) или (УВ)In a further aspect, the present invention relates to a method for preparing a compound of formula (I), comprising deprotecting or cleaving from a polymer carrier a compound of formula (UA) or (HC)

где Ζ, пунктирная линия и К?-К?° являются такими, как определено выше, и В' представляет собой карбаматную или бензил-производную защитную группу.where Ζ, the dashed line and K? -K? ° are as defined above, and B 'represents a carbamate or benzyl derivative protecting group.

Фармацевтические композиции.Pharmaceutical Compositions

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции. Соединения изобретения в виде свободного основания или его соли можно вводить сами по себе или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, в виде либо разовой, либо многократной доз. Фармацевтические композиции в соответствие с изобретением могут быть приготовлены с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также любыми другими адъювантами и эксципиентами обычными способами, такими как описано у ВештЦоп: ТНс 8с1еисе апб РтасИсе о£ РНагшаеу. 19 Εάίίίοη, Сеппаго, Еб., Маск РиЬШЫпд Со., Еа§1оп, РА, 1995.The present invention also relates to a pharmaceutical composition. The compounds of the invention in the form of a free base or a salt thereof can be administered alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers or diluents, in either single or multiple doses. The pharmaceutical compositions in accordance with the invention can be prepared with pharmaceutically acceptable carriers or diluents, as well as any other adjuvants and excipients by conventional methods, such as those described by WestCop: THc 8c1eise apb RTacIce o £ RNagshaye. 19 ηοη, Seppago, Eb., Musk RybShypd Co., Ea§op, RA, 1995.

Фармацевтические композиции могут быть составлены определенным образом для введения любым подходящим способом, таким как пероральный, ректальный, назальный, легочный, местный (включая буккальный и сублингвальный), чрескожный, интрацистернальный, внутрибрюшинный, вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и интрадермальный), при этом предпочтительным является пероральный способ введения. Понятно, что предпочтительный способ будет зависеть от общего состояния и возраста подлежащего лечению субъекта, природы подлежащего лечению состояния и выбранного активного ингредиента.The pharmaceutical compositions can be formulated in a particular way for administration by any suitable method, such as oral, rectal, nasal, pulmonary, local (including buccal and sublingual), percutaneous, intracisternal, intraperitoneal, vaginal and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intrathecal, intravenous and intradermal), with the oral route of administration being preferred. It is understood that the preferred method will depend on the general condition and age of the subject to be treated, the nature of the condition to be treated and the selected active ingredient.

Фармацевтические композиции, полученные при объединении соединения изобретения и фармацевтически приемлемых носителей, впоследствии легко вводят в виде разнообразных дозированных форм, которые подходят для избранного способа введения. Препараты обычно представляют в виде единичной дозированной формы при помощи способов, известных в области фармации.The pharmaceutical compositions obtained by combining the compounds of the invention and pharmaceutically acceptable carriers are subsequently readily administered in a variety of dosage forms that are suitable for the chosen route of administration. Formulations are usually presented in unit dosage form using methods known in the art of pharmacy.

Соединения данного изобретения, конкретно, используют в виде свободного вещества (основания) или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Одним из примеров является кислотно-аддитивная соль соединения, используемого в виде свободного основания. Если соединение данного изобретения содержит свободное основание, подобные соли получают обычным способом при обработке раствора или суспензии свободного основания изобретения химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Представительные примеры указаны выше.The compounds of this invention are specifically used in the form of a free substance (base) or in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof. One example is the acid addition salt of a compound used as the free base. If the compound of this invention contains a free base, such salts are prepared in the usual manner by treating a solution or suspension of the free base of the invention with the chemical equivalent of a pharmaceutically acceptable acid. Representative examples are indicated above.

Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть твердыми или жидкими. Твердые дозированные формы для перорального введения включают, например, капсулы, таблетки, драже, пилюли, пастилки, порошки, гранулы и таблетки, например, помещенные в твердую желатиновую капсулу в виде порошка или гранул или, например, в виде леденца или пастилки. Где это уместно, фармацевтические композиции для перорального введения можно приготовить с такими покрытиями, как кишечно-растворимые покрытия, или их можно составить таким образом, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение активного ингредиента, такое как непрерывное или продолжительное высвобождение в соответствии со способами, известными в данной области. Жидкие дозированные формы для перорального введения включают, например, растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры.Pharmaceutical compositions for oral administration may be solid or liquid. Solid dosage forms for oral administration include, for example, capsules, tablets, dragees, pills, troches, powders, granules and tablets, for example, placed in a hard gelatin capsule in the form of a powder or granules or, for example, in the form of a candy or lozenge. Where appropriate, pharmaceutical compositions for oral administration can be formulated with coatings such as enteric coatings, or they can be formulated so as to provide controlled release of the active ingredient, such as continuous or sustained release, in accordance with methods known in the art. . Liquid dosage forms for oral administration include, for example, solutions, emulsions, suspensions, syrups and elixirs.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента и которая может содержать подходящий эксципиент. Кроме того, композиции, подходящие для перорального введения, могут иметь вид порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или эмульсии масло-вводе или вода-в-масле.Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for oral administration may be presented in discrete units, such as capsules or tablets, each of which contains a predetermined amount of the active ingredient and which may contain a suitable excipient. In addition, compositions suitable for oral administration may be in the form of a powder or granules, solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid or an oil-in-water or water-in-oil emulsion.

Подходящие фармацевтические носители включают твердые разбавители или наполнители, стеSuitable pharmaceutical carriers include solid diluents or excipients, ste

- 14 011418 рильный водный раствор и различные органические растворители. Примерами твердых носителей являются лактоза, каолин, сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар-агар, пектин, аравийская камедь, стеарат магния, стеариновая кислота, низшие алкиловые простые эфиры целлюлозы, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, смолы и т.д. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и вода.- 14 011418 aryl aqueous solution and various organic solvents. Examples of solid carriers are lactose, kaolin, sucrose, cyclodextrin, talc, gelatin, agar agar, pectin, gum arabic, magnesium stearate, stearic acid, lower alkyl cellulose ethers, corn starch, potato starch, resins, etc. Examples of liquid carriers are syrup, peanut butter, olive oil, phospholipids, fatty acids, fatty acid amines, polyoxyethylene and water.

Носитель или разбавитель могут включать любое вещество с непрерывным высвобождением, известное в данной области, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, сам по себе или в смеси с воском.The carrier or diluent may include any sustained release substance known in the art, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or in admixture with a wax.

Можно использовать любые адъюванты или добавки, которые обычно используются для подобных целей, такие как окрашивающие, ароматизирующие, консервирующие агенты и т. д., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.You can use any adjuvants or additives that are usually used for such purposes, such as coloring, flavoring, preservative agents, etc., provided that they are compatible with the active ingredients.

Количество твердого носителя может изменяться, но обычно оно будет составлять от около 25 мг до около 1 г. При использовании жидкого носителя препарат может иметь форму сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной жидкости для инъекций, такой как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.The amount of solid carrier may vary, but will usually be from about 25 mg to about 1 g. When using a liquid carrier, the preparation may be in the form of a syrup, emulsion, soft gelatin capsule or sterile liquid for injection, such as an aqueous or non-aqueous liquid suspension or solution .

Таблетки можно изготовить путем смешивания активного ингредиента с обычными адъювантами и/или разбавителями с последующим прессованием данной смеси в обычном таблетирующем аппарате.Tablets can be made by mixing the active ingredient with conventional adjuvants and / or diluents, followed by compressing the mixture in a conventional tabletting machine.

Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные растворы для инъекций, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, подлежащие смешиванию со стерильными растворами для инъекций или суспензиями перед применением. Сюда включены также препараты-депо для инъекций, как входящие в объем настоящего изобретения.Pharmaceutical compositions for parenteral administration include sterile aqueous and non-aqueous solutions for injection, dispersion, suspension or emulsion, as well as sterile powders to be mixed with sterile injectable solutions or suspensions before use. Also included are depot preparations for injection, as are included in the scope of the present invention.

Для парентерального введения можно использовать растворы соединения данного изобретения в стерильном водном растворе, водном пропиленгликоле, водном витамине Е или кунжутном или арахисовом масле. Подобные водные растворы следует подходящим образом буферизовать в случае необходимости, и жидкому разбавителю сначала придать изотоничность при помощи подходящего физиологического раствора или глюкозы. Водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Все используемые стерильные водные среды легко доступны при помощи стандартных методик, известных специалистам в данной области техники.For parenteral administration, solutions of a compound of this invention in a sterile aqueous solution, aqueous propylene glycol, aqueous vitamin E, or sesame or peanut oil can be used. Such aqueous solutions should be suitably buffered if necessary, and the liquid diluent first rendered isotonic with a suitable saline or glucose. Aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal administration. All sterile aqueous media used are readily available using standard techniques known to those skilled in the art.

Растворы для инъекций можно приготовить путем растворения активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно, в стерильной воде, доведения данного раствора до желаемого объема, стерилизации раствора и заполнения им подходящих ампул или сосудов. Можно использовать любую подходящую добавку, которую обычно используют в данной области, такую как тонизирующие агенты, консерванты, антиоксиданты и т.д.Solutions for injection can be prepared by dissolving the active ingredient and possible additives in part of a solvent for injection, preferably in sterile water, bringing this solution to the desired volume, sterilizing the solution and filling it with suitable ampoules or vessels. Any suitable additive that is commonly used in the art can be used, such as tonicity agents, preservatives, antioxidants, etc.

Прочие подходящие для введения формы включают суппозитории, спреи, мази, кремы, гели, ингаляторы, кожные пластыри, имплантаты и т.д.Other suitable administration forms include suppositories, sprays, ointments, creams, gels, inhalers, skin patches, implants, etc.

Обычная пероральная доза находится в интервале от около 0,001 до около 100 мг/кг массы тела в день, предпочтительно от около 0,01 до около 50 мг/кг массы тела в день и более предпочтительно от около 0,05 до около 10 мг/кг массы тела в день, при введении в виде одной или более доз, например от 1 до 3 доз. Точная дозировка будет определяться частотой и способом введения, полом, возрастом, массой и общим состоянием подвергаемого лечению субъекта, природой и тяжестью подлежащего лечению состояния и любыми сопутствующими заболеваниями, подлежащими лечению, и прочими факторами, которые очевидны специалистам в данной области.A typical oral dose is in the range of from about 0.001 to about 100 mg / kg body weight per day, preferably from about 0.01 to about 50 mg / kg body weight per day, and more preferably from about 0.05 to about 10 mg / kg body weight per day, when administered in the form of one or more doses, for example, from 1 to 3 doses. The exact dosage will be determined by the frequency and route of administration, gender, age, weight and general condition of the subject being treated, the nature and severity of the condition being treated, and any concomitant diseases to be treated, and other factors that are obvious to those skilled in the art.

Конкретно, фармацевтические композиции могут быть представлены в виде разовой дозированной формы при помощи методов, известных специалистам в данной области. Обычная разовая дозированная форма для перорального введения один или более раз в день, например 1-3 раза в день, может содержать от 0,01 до около 1000 мг, например от около 0,01 до 100 мг, предпочтительно от около 0,05 до около 500 мг и более предпочтительно от около 0,5 до около 200 мг.Specifically, pharmaceutical compositions may be presented in unit dosage form using methods known to those skilled in the art. A typical unitary dosage form for oral administration, one or more times a day, for example 1-3 times a day, may contain from 0.01 to about 1000 mg, for example from about 0.01 to 100 mg, preferably from about 0.05 to about 500 mg and more preferably from about 0.5 to about 200 mg.

В случае парентеральных способов введения, таких как внутривенный, интратекальный, внутримышечный и аналогичных способов введения, дозы обычно составляют порядка половины дозы, используемой для перорального введения.In the case of parenteral routes of administration, such as intravenous, intrathecal, intramuscular and similar routes of administration, the doses are usually about half the dose used for oral administration.

Конкретно, примеры рецептур для фармацевтических композиций изобретения являются следующими:Specifically, examples of formulations for pharmaceutical compositions of the invention are as follows:

1) one) Таблетки, содержащие 5,0 мг соединения Tablets containing 5.0 mg of compound изобретения из inventions from расчета calculation на свободное основание: on a free base: Соединения изобретения Compounds of the invention 5,0 5,0 мг mg Лактоза Lactose 60 60 мг mg Кукурузный крахмал Corn starch 30 thirty мг mg

- 15 011418- 15 011418

Гидроксипропилцеллюлоза Hydroxypropyl cellulose 2,4 2,4 МГ MG Микрокристаллическая целлюлоза Microcrystalline cellulose 19,2 19,2 мг mg Кроскармеллоза натрия типа А Croscarmellose sodium type A 2,4 2,4 мг mg Стеарат магния Magnesium stearate 0,84 0.84 мг mg

2) Таблетки, содержащие 0,5 мг соединения изобретения из расчета на свободное основание:2) Tablets containing 0.5 mg of the compound of the invention based on the free base:

Соединения изобретения Compounds of the invention 0,5 мг 0.5 mg Лактоза Lactose 46,9 мг 46.9 mg Кукурузный крахмал Corn starch 23,5 мг 23.5 mg Повидон Povidone 1,8 мг 1.8 mg Микрокристаллическая целлюлоза Microcrystalline cellulose 14,4 мг 14.4 mg Кроскармеллоза натрия типа А Croscarmellose sodium type A 1,8 мг 1.8 mg Стеарат магния Magnesium stearate 0,63 мг 0.63 mg 3) Сироп, содержащий в миллилитре: 3) Syrup containing in a milliliter: Соединения изобретения Compounds of the invention 25 мг 25 mg Сорбит Sorbitol 500 мг 500 mg Гидроксипропилцеллюлоза Hydroxypropyl cellulose 15 мг 15 mg Глицерин Glycerol 50 мг 50 mg Метилпарабен Methylparaben 1 мг 1 mg Пропилпарабен Propylparaben 0,1 мг 0.1 mg Этанол Ethanol 0,005 мл 0.005 ml Ароматизатор Flavoring 0, 05 мг 0.05 mg Сахаринат натрия Sodium saccharin 0,5 мг 0.5 mg Вода Water ас! 1 мл ace! 1 ml 4) Раствор для инъекций, содержащий в 4) Injection solution containing миллилитре milliliter Соединения изобретения Compounds of the invention 0,5 мг 0.5 mg Сорбит Sorbitol 5,1 мг 5.1 mg Уксусная кислота Acetic acid 0,05 мг 0.05 mg Сахаринат натрия Sodium saccharin 0,5 мг 0.5 mg Вода Water ас! 1 мл ace! 1 ml

Под выражением «соединение изобретения» подразумевается любой из описанных в данном описании вариантов осуществления формулы (I), (ΙΑ), (ΙΒ), (1С), (ГО) и (ΙΕ).By the term “compound of the invention” is meant any of the embodiments of formulas (I), (ΙΑ), (ΙΒ), (1C), (GO), and (ΙΕ) described in this description.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения изобретения, описанному далее.A further aspect of the present invention relates to a method for producing a compound of the invention described below.

Способы получения соединений изобретения.Methods of obtaining compounds of the invention.

Соединения изобретения можно получить следующим образом.Compounds of the invention can be obtained as follows.

Снятие защиты или отщепление от полимерного носителя соединения формулы (ΥΑ) или (ΥΒ)Deprotection or cleavage of a compound of formula (ΥΑ) or (ΥΒ) from a polymeric carrier

где Ζ, пунктирная линия и К.1-К.10 описаны выше, и К' представляет собой карбаматную (такую как метил-, этил-, трет-бутил-, аллил- или бензилкарбамат) или бензил-производную защитную группу, где указанные защитные группы могут быть связаны с полимерным носителем, подобно карбаматному линкеру на основе смолы Ванга, вследствие чего соединение формулы (I) выделяют в виде свободного основания или его кислотно-аддитивной соли.where Ζ, dashed line and K. 1 -K. 10 are described above, and K ′ is a carbamate (such as methyl, ethyl, tert-butyl, allyl or benzyl carbamate) or a benzyl derivative protecting group, wherein said protecting groups can be coupled to a polymer carrier, like a carbamate linker based on Wang resin, whereby the compound of formula (I) is isolated as the free base or its acid addition salt.

Снятие защиты в соответствии со «Способами получения соединений изобретения» осуществляли при помощи стандартных методик, которые известны специалистам в данной области техники и подробDeprotection in accordance with the “Methods for the preparation of compounds of the invention” was carried out using standard techniques that are known to specialists in this field of technology and more

- 16 011418 но описаны в руководстве Рго1ссНус Сгоирк ίη Огдашс 8уп111емк Сгеепе апб XV ιιΚ XVПсу !п1сг5с1спсс. (1991), Ρ5ΒΝ 041623016. Отщепление от полимерного носителя, например, от карбаматного линкера на основе смолы Ванга, по способу А), проводили в соответствии с известными из литературе методиками (^агадоха Те1гайебгоп Ьей. 1995,36, 8677-8678 апб Сопб е1 а1. Те1гайебгоп Ье11. 1997, 35, 2915-2918).- 16 011418 but are described in the manual Рgo1ssNus Sgoirk ίη Ogdashs 8up111emk Sgeepe apb XV ιιΚ XVPsu! N1sg5s1spss. (1991), Ρ5ΒΝ 041623016. Cleavage from a polymeric carrier, for example, from a carbamate linker based on Wang resin, according to method A), was carried out in accordance with methods known from the literature (^ agadocha Te1gayebgop Ley. 1995,36, 8677-8678 apb Sopb E1 a1. Te1gayebgop Le11. 1997, 35, 2915-2918).

Промежуточные соединения формулы (УА) и (УВ) можно получить следующими способами. Способ А.Intermediate compounds of formula (UA) and (HC) can be obtained in the following ways. Method A.

Химическое превращение соединения замещенного тиофенола формулы (У1А) или соединения замещенного дифенилдисульфида формулы (У!В) в соответствующее соединение бензолсульфенилхлорида и последующее взаимодействие с индолом формулы (VIII) или (IX) приводит к защищенным промежуточным соединениям (УА) или (УШ) соответственно.The chemical conversion of a substituted thiophenol compound of formula (V1A) or a substituted diphenyl disulfide compound of formula (V! B) into the corresponding benzenesulfenyl chloride compound and subsequent reaction with an indole of formula (VIII) or (IX) leads to the protected intermediates (UA) or (CS), respectively.

где Ζ является СН или Ν, и К.1-К.10 описаны выше, и К' представляет собой защитную группу для атома азота, такую как карбаматная (например, метил-, этил-, трет-бутил-, аллил- или бензилкарбамат) или бензил-производная защитная группа, где указанные защитные группы могут быть связаны с полимерным носителем, подобно карбаматному линкеру на основе смолы Ванга.where Ζ is CH or Ν, and K. 1 -K. 10 are described above, and K 'represents a protective group for a nitrogen atom, such as a carbamate (e.g. methyl, ethyl, tert-butyl, allyl or benzyl carbamate) or benzyl derivative protecting group, wherein said protecting groups may be bonded to a polymer carrier, similar to a Wang resin-based carbamate linker.

Соединения формулы (УА) (где Ζ является СН) можно получить путем деметилирования соответствующего 4-(2-метоксифенил)пиперидина, защиты атома азота пиперидинового кольца (где К' описан выше), активации фенольной группы (например, при помощи трифлильной или нонафлильной группы), и катализируемого палладием обмена с триалкилсилантиолом (например, триизопропилсилантиолом) с использованием катализатора, например, такого как бис-(дибензилиденацетон)дипалладий в сочетании с бис-(2-дифенилфосфинофениловым)эфиром. Последующее снятие силановой защитной группы приводит к соединениям формулы (УА). Соединения формулы (УВ) (где Ζ является Ν) можно получить путем взаимодействия монозамещенного пиперазина (где К' описан выше) с 2-фтор-1-нитробензолами, восстановления нитрогруппы, получения соли диазония с последующим взаимодействием с ксантатной солью (например, этилксантатом калия). Гидролиз вновь образованной ксантатной группы с последующим окислением приводит к дисульфидам формулы (УВ). Индолы формулы (VIII) и (IX) являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены при помощи способов, описанных в фундаментальных трудах, таких как НоиЬеп-^еу1, Мебюбеп бег огдашксйеп СПепие (Мебюбк о£ Огдашс СйешЕРу), Сеогд-ТЫеше-Уег1ад, 81и11даг1; Огдашс Кеасбопк, 1оНп ^Пеу & 8опк, Шс. Νον Уогк, а именно, в условиях реакции, таких как условия, которые известны и подходят для подобных реакций.Compounds of formula (UA) (where Ζ is CH) can be prepared by demethylating the corresponding 4- (2-methoxyphenyl) piperidine, protecting the nitrogen atom of the piperidine ring (where K 'is described above), activating a phenolic group (for example, using a triflyl or nonaflyl group) ), and catalyzed by palladium exchange with trialkylsilantiol (for example, triisopropylsilantiol) using a catalyst, for example, bis (dibenzylideneacetone) dipalladium in combination with bis (2-diphenylphosphinophenyl) ether. Subsequent removal of the silane protecting group leads to compounds of the formula (UA). Compounds of formula (HC) (where Ζ is Ν) can be prepared by reacting monosubstituted piperazine (where K 'is described above) with 2-fluoro-1-nitrobenzenes, reducing the nitro group, preparing a diazonium salt, followed by reaction with a xanthate salt (e.g., potassium ethyl xanthate) ) Hydrolysis of the newly formed xanthate group followed by oxidation leads to disulfides of the formula (HC). The indoles of formulas (VIII) and (IX) are either commercially available or can be obtained using the methods described in fundamental works, such as Nauber - ^ eu1, Mebubeb run dogashksyep Sepie (Mebubke o Ogdash Sesheru), Seogd-Teshe- Ueg1ad, 81 and 11dag1; Ogdash Keasbopk, 1oNp ^ Peu & 8opk, Sh. Уον Wagk, namely, under reaction conditions, such as those that are known and suitable for such reactions.

Способ В.Method B.

Химическое превращение соединения тиофенола формулы (X) в соединение соответствующего бензолсульфенилхлорида и последующее взаимодействие с индолом формулы (VIII) или (IX) приводит к промежуточному соединению ^ПА) или ^ΗΒ), которое можно подвергнуть сочетанию с подходящим образом защищенным амином формулы (XIII) в условиях катализа палладием, например, таким как бис(дибензилиденацетон)дипалладий в сочетании с 2-фосфино-2'-(^№диметиламино)дифенилом, с получением соединений (УА) или (УВ).The chemical conversion of a thiophenol compound of formula (X) to a compound of the corresponding benzene sulfenyl chloride and subsequent reaction with an indole of formula (VIII) or (IX) results in an intermediate compound (PA) or ^ ΗΒ), which can be coupled with a suitably protected amine of formula (XIII) under the conditions of catalysis with palladium, for example, bis (dibenzylideneacetone) dipalladium in combination with 2-phosphino-2 '- (^ No. dimethylamino) diphenyl, to give compounds (UA) or (HC).

- 17 011418- 17 011418

(ХПВ) (ХНА) --------------------- (ΥΑ) ?’(HPV) (XNA) --------------------- (ΥΑ)? ’

ОABOUT

X (Х1П) (ХПВ) --------------------- (V») где Ζ является азотом, К'-К.10 описаны выше, и К' представляет собой карбаматную (например, метил-, этил-, трет-бутил-, аллил- или бензилкарбамат) или бензил-производную защитную группу, где указанные защитные группы могут быть связаны с полимерным носителем, подобно карбаматному линкеру на основе смолы Ванга.X (X1P) (CPV) --------------------- (V ") where Ζ is nitrogen, K'-K. 10 are described above, and K 'is a carbamate (e.g. methyl, ethyl, tert-butyl, allyl or benzyl carbamate) or benzyl derivative protecting group, wherein said protecting groups can be linked to a polymeric carrier, like a carbamate linker based on Wang resin.

Способ С.Method C.

Химическое превращение соединения тиофенола формулы (X) в соединение соответствующего бензолсульфенилхлорида и последующее взаимодействие с индолом формулы (VIII) или (IX) приводит к промежуточному соединению (ХИЛ) или (ХПВ), которое можно подвергнуть сочетанию с эфиром бороновой кислоты формулы (XIV), содержащей подходящим образом защищенный амин, в условиях катализа палладием, с получением соединений (νΑ) или (νΒ), при использовании катализатора, например, такого как 1,1'-бис-(дифенилфосфиноферроцендихлорпалладий)(П).The chemical conversion of a thiophenol compound of formula (X) to a compound of the corresponding benzene sulfenyl chloride and subsequent reaction with an indole of formula (VIII) or (IX) leads to an intermediate compound (CIL) or (CPI), which can be coupled with a boronic acid ester of formula (XIV), containing a suitably protected amine under palladium catalysis to give compounds (νΑ) or (νΒ) using a catalyst, for example, 1,1′-bis- (diphenylphosphinoferrocene dichloropalladium) (P).

- 18 011418- 18 011418

где Ζ является С, пунктирная линия представляет собой связь, В^В10 описаны выше, и В' представляет собой карбаматную (например, метил-, этил-, трет-бутил-, аллил- или бензилкарбамат) или бензилпроизводную защитную группу, где указанные защитные группы могут быть связаны с полимерным носителем, подобно карбаматному линкеру на основе смолы Ванга.where Ζ is C, the dashed line represents a bond, B ^ B 10 is described above, and B 'is a carbamate (e.g. methyl, ethyl, tert-butyl, allyl or benzyl carbamate) or benzyl derivative protecting group, wherein protecting groups may be bonded to the polymer carrier, like a Wang resin-based carbamate linker.

Способ Ό.Method Ό.

Восстановление соединения тетрагидропиридина формулы (УЛ) (где Ζ является С и пунктирная линия представляет собой связь) в соединение соответствующего пиперидина формулы (УА) (где Ζ является СН) и восстановление соединения тетрагидропиридина формулы (УВ) (где Ζ является С и пунктирная линия представляет собой связь) в соединение соответствующего пиперидина формулы (УВ) (где Ζ является СН). Затем соединение формулы (I) выделяют в виде свободного основания или его кислотноаддитивной соли.The reduction of a tetrahydropyridine compound of formula (UL) (where Ζ is C and the dotted line is a bond) to the compound of the corresponding piperidine of formula (UA) (where Ζ is CH) and the reduction of the tetrahydropyridine compound of formula (HC) (where Ζ is C and the dashed line represents a bond) to a compound of the corresponding piperidine of formula (HC) (where Ζ is CH). Then, the compound of formula (I) is isolated as the free base or its acid addition salt.

Описанное в данном описании изобретение далее проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.The invention described herein is further illustrated by the following non-limiting examples.

ПримерыExamples

Общие методы.General methods.

Данные аналитической ЖХ-МС получали при использовании прибора РЕ 8с1ех АΡI 150ЕХ, снабженного источником ионов фотоионизации (АРРО и системой ЖХ 81ιίιηαάζι.ι ЬС-8А/8ЬС-10А. Условия ЖХ (колонка 8утте!гу С184,6х30 мм с размером частиц 3,5 мкм) представляли собой элюирование при линейном градиенте элюентами А (вода, содержащая 0,05% ТФУК) и В (ацетонитрил, содержащий 5% воды и 0,035% ТФУК). Градиент (время[мин]/%В): (0,00/10,0); (4,00/100,0); (4,10/10,0); (5,00/10,0) при 2 мл/мин. Чистоту определяли интегрированием УФ-следа (254 нм) и ЕЬ8 (8ΕΌΕΒΕ 8ΕΌΕΧ 55 при использовании охлаждающей бани Нею СВN 8-30). Время удерживания, Вь выражено в минутах.Analytical LC-MS data were obtained using a PE 8c1ex АΡI 150ЕХ instrument equipped with a photoionization ion source (APRO and LC 81ιίιηαάζι.ι LC-8A / 8BC-10A. LC conditions (column 8utte C184.6x30 mm with a particle size of 3, 5 μm) was a linear gradient elution with eluents A (water containing 0.05% TFA) and B (acetonitrile containing 5% water and 0.035% TFA). Gradient (time [min] /% B): (0, 00 / 10.0); (4.00 / 100.0); (4.10 / 10.0); (5.00 / 10.0) at 2 ml / min. Purity was determined by integration of the UV trace (254 nm) and E8 (8ΕΌΕΒΕ8ΕΌΕΧ55 when using the Neu CBN cooling bath 8-30). The retention time, in s expressed in minutes.

Масс-спектры получали методом альтернативного сканирования, получая информацию о молекулярной массе. Молекулярный ион, МН+, получали при низком выходном напряжении (5 В) и распаде при высоком выходном напряжении (100 В).Mass spectra were obtained by the alternative scanning method, obtaining information about the molecular weight. A molecular ion, MH +, was obtained at a low output voltage (5 V) and decay at a high output voltage (100 V).

Препаративное ЖХ-МС-разделение проводили на том же приборе. Условия ЖХ (колонка 8утте!гу С18 10x50 мм) представляли собой элюирование при линейном градиенте элюентами А (вода, содержащая 0,05% ТФУК) и В (ацетонитрил, содержащий 5% воды и 0,035% ТФУК): (время [мин]/%В): (0,00/20,0); (7,00/100,0); (7,10/20,0); (8,00/20,0) при 5,7 мл/мин. Отбор фракций проводили при многопоPreparative LC-MS separation was performed on the same instrument. LC conditions (column 8utte! C18 10x50 mm) were elution with a linear gradient with eluents A (water containing 0.05% TFA) and B (acetonitrile containing 5% water and 0.035% TFA): (time [min] / % B): (0.00 / 20.0); (7.00 / 100.0); (7.10 / 20.0); (8.00 / 20.0) at 5.7 ml / min. The selection of fractions was carried out with multiple

- 19 011418 точном МС детектировании.- 19 011418 accurate MS detection.

Для колоночной хроматографии использовали силикагель типа К1е§е1де1 60, 230-400 меш А8ТМ. Для ионообменной хроматографии использовали (8СХ, 1 г, Уапап Меда Вопй Е1и1е®, Сйготраск са1. № 220776). Перед использованием 8СХ-колонки предварительно обрабатывали 10%-ным раствором уксусной кислоты в метаноле (3 мл).For column chromatography, silica gel of the type K1egé1de1 60, 230-400 mesh A8TM was used. For ion exchange chromatography used (8CX, 1 g, Uapap Meda Vopy E1i1e®, Sygotrask ca1. No. 220776). Before use, the 8CX columns were pretreated with a 10% solution of acetic acid in methanol (3 ml).

Получение промежуточных соединений.Obtaining intermediate compounds.

4-(2-Метоксифенил)пиперидин (способ А).4- (2-Methoxyphenyl) piperidine (method A).

Куплен у Ма1Ьпйде (номер продукта ВТВ 13447).Purchased from Ma1bide (product number BTB 13447).

трет-Бутиловый эфир 4-(2-гидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (способ А).4- (2-Hydroxyphenyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (method A).

К 4-(2-метоксифенил)пиперидину (6,25 г; 32,7 ммоль) в 100 мл метиленхлорида медленно добавляли ВВгз (7,0 мл; 74 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили, осторожно добавляя 100 мл воды при 0°С. Добавляли еще 300 мл воды, затем добавляли 50 мл 28%-ного водного ЫаОН. Органическую фазу отбрасывали. К водной фазе добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (9,0 г; 41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре, нейтрализовали 1н. НС1, экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Органическую фазу промывали рассолом (100 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме, получая трет-бутиловый эфир 4-(2-гидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.To 4- (2-methoxyphenyl) piperidine (6.25 g; 32.7 mmol) in 100 ml of methylene chloride, explosives (7.0 ml; 74 mmol) were slowly added at 0 ° C under argon atmosphere. The reaction was allowed to warm to room temperature and was stirred for 16 hours. The reaction was quenched by carefully adding 100 ml of water at 0 ° C. An additional 300 ml of water was added, then 50 ml of 28% aqueous NaOH was added. The organic phase was discarded. Di-tert-butyl dicarbonate (9.0 g; 41 mmol) was added to the aqueous phase. The reaction mixture was stirred for 1 h at room temperature, neutralized with 1N. HCl was extracted with ethyl acetate (2x200 ml). The organic phase was washed with brine (100 ml), dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to give 4- (2-hydroxyphenyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.

трет-Бутиловый эфир 4-[2-(нонафторбутан-1-сульфонилокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (способ А).4- [2- (Nonafluorobutane-1-sulfonyloxy) phenyl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (method A).

К смеси этилдиизопропиламина (2,87 мл; 16,5 ммоль), 4-(Х,Ы-диметиламино)пиридина (25 мг) и трет-бутилового эфира 4-(2-гидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,81 г; 13,7 ммоль) в 50 мл 1,2-дихлорэтана добавляли нонафторбутан-1-сульфонилфторид (2,71 мл; 15,1 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагировали водой (100 мл) и рассолом (100 мл). Объединенные водные фазы экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (100 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэшхроматографией (силикагель; этилацетат/гептан), получая 4,34 г трет-бутилового эфира 4-[2(нонафторбутан-1-сульфонилокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (7,76 ммоль; 57%).To a mixture of ethyldiisopropylamine (2.87 ml; 16.5 mmol), 4- (X, Y-dimethylamino) pyridine (25 mg) and 4- (2-hydroxyphenyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (3, 81 g; 13.7 mmol) in 50 ml of 1,2-dichloroethane nonafluorobutane-1-sulfonyl fluoride (2.71 ml; 15.1 mmol) was added at 0 ° C under argon atmosphere. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for 16 hours. The reaction mixture was extracted with water (100 ml) and brine (100 ml). The combined aqueous phases were extracted with ethyl acetate (100 ml). The combined organic phases were washed with brine (100 ml), dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (silica gel; ethyl acetate / heptane) to give 4.34 g of 4- [2 (nonafluorobutane-1-sulfonyloxy) phenyl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (7.76 mmol; 57%).

трет-Бутиловый эфир 4-(2-триизопропилсиланилсульфанилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (способ А).4- (2-Triisopropylsilanylsulfanylphenyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (method A).

бис-[(2-Дифенилфосфино)фениловый]эфир (0,43 г; 0,80 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,37 мг; 0,40 ммоль) растворяли в 40 мл толуола. Добавляли трет-бутиловый эфир 4-[2(нонафторбутан-1-сульфонилокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (4,34 г; 7,76 ммоль), триизопропилсилантиол (1,83 мл; 8,53 ммоль) и трет-бутилат натрия (0,90 г; 9,3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в атмосфере аргона в течение 3 ч при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой силикагеля и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель; этилацетат/гептан), получая 1,58 г трет-бутилового эфира 4-(2триизопропилсиланилсульфанилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,51 ммоль; 45%).bis - [(2-Diphenylphosphino) phenyl] ether (0.43 g; 0.80 mmol) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0.37 mg; 0.40 mmol) were dissolved in 40 ml of toluene. 4- [2 (Nonafluorobutane-1-sulfonyloxy) phenyl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (4.34 g; 7.76 mmol), triisopropylsilantiol (1.83 ml; 8.53 mmol) and tert were added. sodium butylate (0.90 g; 9.3 mmol) and the reaction mixture was stirred under argon for 3 hours at 100 ° C. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through a pad of silica gel and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (silica gel; ethyl acetate / heptane) to give 1.58 g of 4- (2triisopropylsilanylsulfanylphenyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (3.51 mmol; 45%).

Бензиловый эфир 4-(5-метил-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (способ А).4- (5-Methyl-2-nitrophenyl) piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester (method A).

Бензиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты (8,00 г; 36,3 ммоль), 2-фтор-4-метил-1нитробензол (4,70 г; 30,3 ммоль) и карбонат калия (8,5 г; 61,5 ммоль) перемешивали в течение 3 ч в 50 мл ДМСО при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 250 мл воды. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2x250 мл). Органическую фазу промывали водой (100 мл), 1н. НС1 (2x100 мл), рассолом (2x100 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме, получая 10,5 г (29,5 ммоль; 97,6%) бензилового эфира 4-(5-метил-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.Piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester (8.00 g; 36.3 mmol), 2-fluoro-4-methyl-1 nitrobenzene (4.70 g; 30.3 mmol) and potassium carbonate (8.5 g; 61 5 mmol) was stirred for 3 h in 50 ml of DMSO at 80 ° C. The reaction mixture was cooled to room temperature and 250 ml of water was added. The mixture was extracted with diethyl ether (2x250 ml). The organic phase was washed with water (100 ml), 1N. HC1 (2x100 mL), brine (2x100 mL), dried over Md8O 4 and concentrated in vacuo to give 10.5 g (29.5 mmol; 97.6%) of 4- (5-methyl-2-nitrophenyl) piperazine-1-carboxylic acid.

Бензиловый эфир 4-(2-амино-5-метилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (способ А).4- (2-amino-5-methylphenyl) piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester (method A).

Бензиловый эфир 4-(5-метил-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (5,60 г; 15,7 ммоль) и 8пС12-Н2О (17,5 г; 77,6 ммоль) кипятили в 100 мл этанола в течение 2 1/2 ч. Этанол удаляли в вакууме. Остаток выливали в 300 мл насыщенного №1НСО3. Смесь экстрагировали этилацетатом (2x250 мл). Органическую фазу промывали рассолом (2x100 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали через слой силикагеля и концентрировали в вакууме, получая 4,71 г (14,5 ммоль; 91,6%) бензилового эфира 4-(2-амино-5метилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.4- (5-Methyl-2-nitrophenyl) piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester (5.60 g; 15.7 mmol) and 8pC1 2 -H 2 O (17.5 g; 77.6 mmol) were boiled in 100 ml of ethanol for 2 1/2 hours. Ethanol was removed in vacuo. The residue was poured into 300 ml of saturated No. 1 HCO 3 . The mixture was extracted with ethyl acetate (2x250 ml). The organic phase was washed with brine (2x100 ml), dried over MgSO 4 , filtered through a plug of silica gel and concentrated in vacuo to give 4.71 g (14.5 mmol; 91.6%) of 4- (2-amino-5 methylphenyl) benzyl ester piperazine-1-carboxylic acid.

2-(4-(Бензилоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-4-метилбензолдисульфид (способ А).2- (4- (Benzyloxycarbonyl) piperazin-1-yl) -4-methylbenzene disulfide (method A).

К бензиловому эфиру 4-(2-амино-5-метилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в 20 мл ТГФ добавляли серную кислоту (2,37 г; 24,2 ммоль) в 20 мл воды. ТГФ удаляли в вакууме. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям ЫаХО2 (0,611 г; 8,86 ммоль) в 10 мл воды. Реакционную смесь перемешивали 15 мин при комнатной температуре и добавляли по каплям к этилксантату калия (3,87 г; 24,2 ммоль) в 30 мл воды при 70°С (ОСТОРОЖНО: выделение газа). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 70°С. Добавляли 10 мл 28%-ного ЫаОН и 30 мл этанола и перемешивали реакционную смесь в течеSulfuric acid (2.37 g; 24.2 mmol) in 20 ml of water was added to 4- (2-amino-5-methylphenyl) piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester in 20 ml of THF. THF was removed in vacuo. The mixture was cooled to 0 ° C. and NaXO 2 (0.611 g; 8.86 mmol) in 10 ml of water was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 15 minutes at room temperature and added dropwise to potassium ethyl xanthate (3.87 g; 24.2 mmol) in 30 ml of water at 70 ° C (CAUTION: gas evolution). The reaction mixture was stirred for 2 hours at 70 ° C. 10 ml of 28% NaOH and 30 ml of ethanol were added and the reaction mixture was stirred for 20 minutes.

- 20 011418 ние 16 ч при 60°С в открытой колбе. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x250 мл).- 20 011418 for 16 hours at 60 ° C in an open flask. The reaction mixture was cooled to room temperature and extracted with diethyl ether (2x250 ml).

Органическую фазу промывали рассолом (2x100 мл), сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель; этилацетат/гептан), получая 1,19 г 2-(4(бензилоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-4-метилбензолдисульфида (1,74 ммоль; 43%).The organic phase was washed with brine (2x100 ml), dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (silica gel; ethyl acetate / heptane) to give 1.19 g of 2- (4 (benzyloxycarbonyl) piperazin-1-yl) -4-methylbenzene disulfide (1.74 mmol; 43%).

2- (4-(Бензилоксикарбонил)пиперазин-1-ил)бензолдисульфид (способ А) получали аналогичным образом.2- (4- (Benzyloxycarbonyl) piperazin-1-yl) benzene disulfide (method A) was obtained in a similar manner.

3- (2-Бромфенилсульфанил)-1Н-индол (способ В, С).3- (2-Bromophenylsulfanyl) -1H-indole (method B, C).

69,9 ммоль Ν-хлорсукцинимида суспендировали в 200 мл сухого СН2С12 и охлаждали на бане со льдом до 0°С. Его медленно обрабатывали 66,6 ммоль 2-бромтиофенола. По окончании добавления раствор становился прозрачным и приобретал оранжевый цвет. Перемешивания продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч.69.9 mmol of Ν-chlorosuccinimide was suspended in 200 ml of dry CH 2 Cl 2 and cooled in an ice bath to 0 ° C. It was slowly treated with 66.6 mmol of 2-bromothiophenol. At the end of the addition, the solution became transparent and turned orange. Stirring was continued at room temperature for 1 hour.

Полученный выше раствор медленно добавляли к раствору 66,6 ммоль индола в 180 мл сухого ДМФА при 0°С в атмосфере аргона. По окончании добавления раствор перемешивали в течение 2 1/2 ч при 0°С.The solution obtained above was slowly added to a solution of 66.6 mmol of indole in 180 ml of dry DMF at 0 ° C. under argon. Upon completion of the addition, the solution was stirred for 2 1/2 hours at 0 ° C.

Реакционную смесь гасили 200 мл воды и добавляли 150 мл насыщенного NаНСО3. Добавляли 250 мл этилацетата и разделяли фазы. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом. Затем объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над Мд§О4 и упаривали в вакууме. Указанное в заголовке соединение перекристаллизовывали из ацетонитрила.The reaction mixture was quenched with 200 ml of water and 150 ml of saturated NaHCO 3 was added. 250 ml of ethyl acetate was added and the phases were separated. The aqueous phase was again extracted with ethyl acetate. Then, the combined organic phases were washed with brine, dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo. The title compound was recrystallized from acetonitrile.

трет-Бутиловый эфир 3-(2-бромфенилсульфанил)индол-1-карбоновой кислоты (способ В, С).3- (2-Bromophenylsulfanyl) indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (method B, C).

К раствору 26,3 ммоль 3-(2-бромфенилсульфанил)-1Н-индола в сухом СН2С12 (120 мл) добавляли 1,3 ммоль 4-диметиламинопиридина и 28,9 ммоль триэтиламина. Добавляли 28,9 ммоль ди-третбутилдикарбоната и перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона. Раствор промывали 0,5М водной НС1. Водную фазу экстрагировали СН2С12. Объединенную органическую фазу сушили над К2СО3 и упаривали в вакууме. Соединение наносили на колонку с силикагелем в смеси 1/4 этилацетат/гептан и фильтровали с использованием смеси 1/4 этилацетат/гептан. Элюент выпаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.To a solution of 26.3 mmol of 3- (2-bromophenylsulfanyl) -1H-indole in dry CH 2 Cl 2 (120 ml) was added 1.3 mmol of 4-dimethylaminopyridine and 28.9 mmol of triethylamine. 28.9 mmol of di-tert-butyl dicarbonate was added and the resulting solution was stirred at room temperature overnight under argon. The solution was washed with 0.5 M aqueous HC1. The aqueous phase was extracted with CH2C12. The combined organic phase was dried over K 2 CO 3 and evaporated in vacuo. The compound was applied to a silica gel column in a 1/4 ethyl acetate / heptane mixture and filtered using a 1/4 ethyl acetate / heptane mixture. The eluent was evaporated in vacuo to give the title compound.

трет-Бутиловый эфир 3-[2-(4-третбутоксикарбонилпиперазин-1-ил)фенилсульфанил]индол-1карбоновой кислоты (способ В).3- [2- (4-Tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl) phenylsulfanyl] indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (method B).

В сухую колбу помещали 0,0086 ммоль Рб(бЬа)2 (бис-(дибензилиденацетон)палладий) и 0,0172 ммоль 2-фосфино-2'-(^№диметиламино)дифенила и выдерживали в атмосфере аргона.0.0086 mmol of Pb (ba) 2 (bis (dibenzylideneacetone) palladium) and 0.0172 mmol of 2-phosphino-2 '- (^ dimethylamino) diphenyl were placed in a dry flask and kept in an argon atmosphere.

0,043 ммоль трет-бутилового эфира 3-(2-бромфенилсульфанил)индол-1-карбоновой кислоты и 0,052 ммоль Ν-трет-бутилбутоксикарбонилпиперазина растворяли в 2,5 мл сухого толуола и добавляли 0,061 ммоль трет-бутилата натрия в толуоле. Раствор дегазировали и добавляли в колбу с бис-(дибензилиденацетон)палладием и 2-фосфино-2'-(^№диметиламино)дифенилом. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 100°С. Добавляли этилацетат (3 мл) и промывали органическую фазу водным ΝΗ.-,Ο и рассолом, сушили над Мд§О4 и упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.0.043 mmol of 3- (2-bromophenylsulfanyl) indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester and 0.052 mmol of трет-tert-butylbutoxycarbonylpiperazine were dissolved in 2.5 ml of dry toluene and 0.061 mmol of sodium tert-butylate in toluene was added. The solution was degassed and added to a flask with bis- (dibenzylideneacetone) palladium and 2-phosphino-2 '- (^ No. dimethylamino) diphenyl. The reaction mixture was stirred for 18 hours at 100 ° C. Ethyl acetate (3 ml) was added and the organic phase was washed with aqueous ΝΗ .-, Ο and brine, dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo to give the title compound.

трет-Бутиловый эфир 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1карбоновой кислоты (способ С).4- (4,4,5,5-tetramethyl [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (method C).

Получали по методике, описанной в Тейийебгоп Ьейегк 41 (2000) 3705-3708.Received by the method described in Teyeyebgop Leyegk 41 (2000) 3705-3708.

Пример 1. Соединения изобретения формулы ДА).Example 1. Compounds of the invention of formula YES).

Синтез 3-(2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индола.Synthesis of 3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole.

К трет-бутиловому эфиру 3-[2-(4-третбутоксикарбонилпиперазин-1-ил)фенилсульфанил]индол-1карбоновой кислоты добавляли 3М НС1-газа в сухом этилацетате (3 мл). Раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ЖХ-МС. Выделенный продукт подвергали тестированию в растворе ДМСО.To 3- [2- (4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl) phenylsulfanyl] indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester was added 3M HCl gas in dry ethyl acetate (3 ml). The solution was stirred for 1 h at 0 ° C and evaporated in vacuo. The crude product was purified by preparative LC-MS. The isolated product was tested in a DMSO solution.

Аналогичным образом получали следующие соединения, аналитические данные приведены далее в таблице:The following compounds were prepared in a similar manner; analytical data are given in the table below:

1. 3-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н-индол;1. 3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

2. 4-метокси-3 -(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н-индол;2. 4-methoxy-3 - (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

3. метиловый эфир 3-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н-индол-7-карбоновой кислоты;3. 3- (2-piperazin-1-yl-phenylsulfanyl) -1H-indole-7-carboxylic acid methyl ester;

4. 5-нитро-3-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н-индол;4. 5-nitro-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

5. 6-хлор-3 -(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н-индол;5. 6-chloro-3 - (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

6. 6-метокси-3 -(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1 Н-индол;6. 6-methoxy-3 - (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1 H-indole;

7. 6-фтор-3 -(2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индол;7. 6-fluoro-3 - (2-piperazin-1 -ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

8. 7-метил-3-(2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индол;8. 7-methyl-3- (2-piperazin-1 -ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

9. 3-[2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенилсульфанил]-1Н-индол;9. 3- [2- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) phenylsulfanyl] -1H-indole;

11. 4-фтор-3-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н-индол;11. 4-fluoro-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

12. 5-фтор-3 -(2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индол.12. 5-fluoro-3 - (2-piperazin-1 -ylphenylsulfanyl) -1H-indole.

- 21 011418- 21 011418

Пример 2. Соединения формулы (ΙΑ) или (ΙΒ).Example 2. Compounds of formula (ΙΑ) or (ΙΒ).

Синтез 3-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н-индола.Synthesis of 3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole.

К 1,21 г дигидрата тетрабутиламмонийфторида (3,85 ммоль) в 5 мл ТГФ добавляли 1,58 г третбутилового эфира 4-(2-триизопропилсиланилсульфанилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 10 мл ТГФ при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, фильтровали через слой силикагеля (элюирование смесью ΕΐОΑс/гептан 1:1) и концентрировали в вакууме. Остаток снова растворяли в 14 мл ТГФ. 2 мл полученного раствора («0,5 ммоль) добавляли к 67 мг Ν-хлорсукцинимида (0,50 ммоль) в 2 мл 1,2-дихлорэтана при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Полученный раствор добавляли к 90 мг индола (0,75 ммоль) в 2 мл ТГФ при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, выливали в 20 мл насыщенного №1НСО3, и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (20 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель; этилацетат/гептан), получая 89 мг трет-бутилового эфира 4-[2-(1Н-индол-3-илсульфанил)фенил]пиперидин-1карбоновой кислоты (0,22 ммоль, «44%). К трет-бутиловому эфиру 4-[2-(1Н-индол-3илсульфанил)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты добавляли 2 мл диэтилового эфира, насыщенного НС1, и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным NаНСОз и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (20 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме.To 1.21 g of tetrabutylammonium fluoride dihydrate (3.85 mmol) in 5 ml of THF was added 1.58 g of 4- (2-triisopropylsilanylsulfanylphenyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester in 10 ml of THF at 0 ° C. The reaction mixture was stirred for 1 h at 0 ° С, filtered through a silica gel layer (elution with 1: 1 –OΑc / heptane mixture) and concentrated in vacuo. The residue was redissolved in 14 ml of THF. 2 ml of the resulting solution (“0.5 mmol) was added to 67 mg of β-chlorosuccinimide (0.50 mmol) in 2 ml of 1,2-dichloroethane at 0 ° C. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. The resulting solution was added to 90 mg of indole (0.75 mmol) in 2 ml of THF at 0 ° C. The reaction mixture was stirred for 2 hours at 0 ° C, poured into 20 ml of saturated No. 1 HCO 3 , and extracted with ethyl acetate (2x50 ml). The combined organic phases were washed with brine (20 ml), dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (silica gel; ethyl acetate / heptane) to give 89 mg of 4- [2- (1H-indol-3-ylsulfanyl) phenyl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (0.22 mmol, “44%) . To 4- [2- (1H-indole-3ylsulfanyl) phenyl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, 2 ml of HCl saturated diethyl ether was added and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was neutralized with saturated NaHCO3 and extracted with ethyl acetate (2x50 ml). The combined organic phases were washed with brine (20 ml), dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo.

3-(2-Пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н-индол выделяли препаративной ВЭЖХ.3- (2-Piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole was isolated by preparative HPLC.

Аналогичным образом получали следующие соединения, аналитические данные приведены в таблице:The following compounds were prepared in a similar manner; the analytical data are shown in the table:

44. 3-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н-индол;44. 3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

45. 2-метил-3 -(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н-индол;45. 2-methyl-3 - (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

46. 1-метил-3 -(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н-индол;46. 1-methyl-3 - (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

47. 5-метил-3-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н-индол;47. 5-methyl-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

48. 7-фтор-3-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н-индол;48. 7-fluoro-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

49. 6-фтор-3-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н-индол;49. 6-fluoro-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

50. 5-метокси-4-метил-3-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н-индол;50. 5-methoxy-4-methyl-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

51. 4-фтор-3-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н-индол;51. 4-fluoro-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

52. 7-метил-3-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н-индол;52. 7-methyl-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

53. 4-метил-3-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н-индол;53. 4-methyl-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

54. 4-хлор-3-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н-индол;54. 4-chloro-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

55. 6-хлор-3-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н-индол;55. 6-chloro-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

56. 5-фтор-3-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н-индол;56. 5-fluoro-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

57. 5-метокси-3-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н-индол;57. 5-methoxy-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

58. 5-хлор-3-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н-индол;58. 5-chloro-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

59. 7-метокси-3-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н-индол;59. 7-methoxy-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

60. 7-хлор-3-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н-индол;60. 7-chloro-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

61. 7-этил-3 -(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н-индол;61. 7-ethyl-3 - (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

62. 3-метил-2-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н-индол.62. 3-methyl-2- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole.

Синтез 3-(4-метил-2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н-индола.Synthesis of 3- (4-methyl-2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole.

8О2С12 (120 мкл; 1,50 ммоль) добавляли к 2-((4-бензилоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-4метилбензолдисульфиду (0,956 г; 1,40 ммоль) в 28 мл 1,2-дихлорэтана и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. 1 мл данной смеси добавляли к индолу (23 мг; 0,20 ммоль) в 1 мл ТГФ при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали 2 ч при 0°С. Добавляли 2 мл насыщенного NаНСОз и 2 мл этилацетата. Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 1 мл ДМСО. Добавляли 0,5 мл 20%-ного водного КОН.8O 2 Cl 2 (120 μl; 1.50 mmol) was added to 2 - ((4-benzyloxycarbonyl) piperazin-1-yl) -4methylbenzene disulfide (0.956 g; 1.40 mmol) in 28 ml of 1,2-dichloroethane and stirred for 15 min at room temperature. 1 ml of this mixture was added to indole (23 mg; 0.20 mmol) in 1 ml of THF at 0 ° C under argon. The reaction mixture was stirred for 2 hours at 0 ° C. 2 ml of saturated NaHCO3 and 2 ml of ethyl acetate were added. The organic phase was separated and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 1 ml of DMSO. Added 0.5 ml of 20% aqueous KOH.

Реакционную смесь перемешивали 4 мин при 150°С при микроволновом облучении. Добавляли 3 мл насыщенного ИН4С1. Смесь экстрагировали этилацетатом (2x5 мл). Органическую фазу концентрировали в вакууме.The reaction mixture was stirred for 4 minutes at 150 ° C. under microwave irradiation. Added 3 ml of saturated IN 4 C1. The mixture was extracted with ethyl acetate (2x5 ml). The organic phase was concentrated in vacuo.

3-(4-Метил-2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н-индол выделяли после препаративной ВЭЖХ.3- (4-Methyl-2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole was isolated after preparative HPLC.

Аналогичным образом получали следующие соединения, аналитические данные приведены в таблице:The following compounds were prepared in a similar manner; the analytical data are shown in the table:

10. 6-метил-3 -(2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индол;10. 6-methyl-3 - (2-piperazin-1 -ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

13. 4-метил-3 -(4-метил-2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индол;13. 4-methyl-3 - (4-methyl-2-piperazin-1 -ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

14. 6-фтор-3-(4-метил-2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н-индол;14. 6-fluoro-3- (4-methyl-2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

15. 4-фтор-3 -(4-метил-2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индол;15. 4-fluoro-3 - (4-methyl-2-piperazin-1 -ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

16. 7-фтор-3 -(4-метил-2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индол;16. 7-fluoro-3 - (4-methyl-2-piperazin-1 -ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

17. 5-метокси-4-метил-3-(4-метил-2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н-индол;17. 5-methoxy-4-methyl-3- (4-methyl-2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

18. 5-метокси-3 -(4-метил-2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индол;18. 5-methoxy-3 - (4-methyl-2-piperazin-1 -ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

19. 7-метокси-3 -(4-метил-2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индол;19. 7-methoxy-3 - (4-methyl-2-piperazin-1 -ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

- 22 011418- 22 011418

20. 4-метокси-3 -(4-метил-2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индол;20. 4-methoxy-3 - (4-methyl-2-piperazin-1 -ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

21. 4-хлор-3-(4-метил-2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индол;21. 4-chloro-3- (4-methyl-2-piperazin-1 -ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

22. 7-хлор-3-(4-метил-2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индол;22. 7-chloro-3- (4-methyl-2-piperazin-1 -ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

23. 1-метил-3 -(4-метил-2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индол;23. 1-methyl-3 - (4-methyl-2-piperazin-1 -ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

24. 3-метил-2-(4-метил-2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индол;24. 3-methyl-2- (4-methyl-2-piperazin-1 -ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

25. 2-метил-3 -(2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индол;25. 2-methyl-3 - (2-piperazin-1 -ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

26. 5-метил-3 -(2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индол;26. 5-methyl-3 - (2-piperazin-1 -ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

27. 4-метил-3 -(2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индол;27. 4-methyl-3 - (2-piperazin-1 -ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

28. 7-фтор-3 -(2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индол;28. 7-fluoro-3 - (2-piperazin-1 -ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

29. 7-этил-3 -(2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индол;29. 7-ethyl-3 - (2-piperazin-1 -ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

30. 5-метокси-4-метил-3-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н-индол;30. 5-methoxy-4-methyl-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

31. 5-метокси-3-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н-индол;31. 5-methoxy-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

32. 7-метокси-3 -(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н-индол;32. 7-methoxy-3 - (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

33. 5-фтор-2-метил-3 -(2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индол;33. 5-fluoro-2-methyl-3 - (2-piperazin-1-phenylsulfanyl) -1H-indole;

34. 5-хлор-3-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н-индол;34. 5-chloro-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

35. 4-хлор-3-(2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индол;35. 4-chloro-3- (2-piperazin-1 -ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

36. 7-хлор-3-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н-индол;36. 7-chloro-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

37. 1-метил-3-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н-индол;37. 1-methyl-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

38. 3-метил-2-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н-индол;38. 3-methyl-2- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

39. 6-метил-3 -(4-метил-2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индол;39. 6-methyl-3 - (4-methyl-2-piperazin-1 -ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

40. 2-метил-3 -(4-метил-2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индол;40. 2-methyl-3 - (4-methyl-2-piperazin-1 -ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

41. 5-метил-3 -(4-метил-2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индол;41. 5-methyl-3 - (4-methyl-2-piperazin-1 -ylphenylsulfanyl) -1H-indole;

42. 7-метил-3 -(4-метил-2-пиперазин-1 -илфенилсульфанил)-1Н-индол.42. 7-methyl-3 - (4-methyl-2-piperazin-1 -ylphenylsulfanyl) -1H-indole.

Таблица Измеренная молекулярная масса, измеренное время удерживания ВЭЖХ (КТ, мин) и УФ- и ЕЬЖ-чистота (%)TABLE Measured molecular weight, measured retention time by HPLC (CT, min) and UV and HF purity (%)

Соединение Compound КТ , мин CT min УФ-чмстота (%) UV frequency (%) I ЕЬ81>чистота | (%) I E81> purity | (%) М+ВГ M + VG Способ синтеза Synthesis Method 1 one 2.04 2.04 98.3 98.3 65.3 65.3 310 310 В IN 2 2 1.77 1.77 100 one hundred 91.3 91.3 340 340 в in 3 3 1.93 1.93 100 one hundred 93.42 93.42 368 368 в in 4 4 1.82 1.82 90.5 90.5 57.96 57.96 355 355 в in 5 5 2,005 2,005 98.69 98.69 93,33 93.33 346 346 в in 6 6 1,78 1.78 98.43 98.43 97.6 97.6 340 340 в in 7 7 1.875 1.875 99.24 99.24 89.92 89.92 328 328 в in 8 8 1.92 1.92 95.03 95.03 98.24 98.24 324 324 в in 9 nine 2 2 93.16 93.16 77.61 77.61 307.1 р 307.1 r 10 10 2.017 2.017 73.77 73.77 96.96 96.96 342.2 342.2 А BUT 11 eleven 1.86 1.86 93.4 93.4 99.6 99.6 328 328 В IN 12 12 2.04 2.04 96.06 96.06 97.98 97.98 328 328 в in 13 thirteen 2.335 2.335 91.77 91.77 95.19 95.19 338.3 338.3 А BUT 14 14 2.3 2.3 84.45 84.45 99.8 99.8 341.9 341.9 А BUT 15 fifteen 2.213 2.213 74.5 74.5 95.49 95.49 341.8 341.8 А BUT 16 sixteen 2.302 2.302 83.07 83.07 98.83 98.83 342.0 342.0 А BUT 17 17 2.37 2.37 79.23 79.23 94.36 94.36 398.1 398.1 А BUT 18 eighteen 2.193 2.193 72.02 й 72.02 th 38.95 38.95 354,2 354.2 А BUT 19 nineteen 2.282 2.282 31.72 К 31.72 K 94.25 94.25 354.0 354.0 А BUT 20 twenty 2.185 2.185 71.34 К 71.34 K 93.84 93.84 354.2 354.2 А BUT 21 21 2.3 2.3 32.42 Е 32.42 E >6.53 > 6.53 358.0 358.0 4 4 22 22 2.442 2.442 32.34 К 32.34 K >8.28 > 8.28 558.0 558.0 4 4 23 23 2.435 2.435 34.72 Е 34.72 E >6.25 > 6.25 538.0 538.0 4 4

- 23 011418- 23 011418

24 24 2.568 2.568 87.44 87.44 25 25 1.913 1.913 91.99 91.99 26 26 1.983 1.983 74.46 74.46 27 27 1.967 1.967 82.68 82.68 28 28 1.928 1.928 96.71 96.71 29 29th 2.137 2.137 71.62 71.62 30 thirty 1.92 1.92 75.46 75.46 31 31 1.815 1.815 70.05 70.05 32 32 1.907 1.907 74.16 74.16 33 33 1.965 1.965 94.37 94.37 34 34 2.047 2.047 93.32 93.32 35 35 2.04 2.04 95.23 95.23 36 36 2.078 2.078 94.53 94.53 37 37 2.07 2.07 95.53 95.53 38 38 2.213 2.213 95.06 9 95.06 9 39 39 2.02 2.02 79.43 9 79.43 9 40 40 2.03 2.03 80.36 9 80.36 9 41 41 2.09 2.09 77.01 9 77.01 9 42 42 2.108 2.108 84.83 9 84.83 9 44 44 1.933 1.933 93.78 9 93.78 9 45 45 1.995 1.995 91.34 9 91.34 9 46 46 2.133 2.133 98.98 9 98.98 9 47 47 2.06 2.06 87.52 9 87.52 9 48 48 2.012 2.012 91.07 9 91.07 9 49 49 2.008 2.008 95.96 9 95.96 9 50' fifty' 1.963 1.963 83.51 9 83.51 9 51 51 1.937 1.937 88.63 9 88.63 9 52 52 2.072 2.072 95.08 9 95.08 9 53 53 2.013 2.013 Ϊ9.2 9 Ϊ9.2 9 54 54 1.987 1.987 79.17 9 79.17 9 55 55 2.158 2.158 >2 9. > 2 9. 56 56 .987 .987 »4.53 95 »4.53 95 57 57 1.9 1.9 78.75 9 78.75 9 58 58 2.042 2.042 88.63 8 88.63 8 59 59 1.985 1.985 90.24 8 90.24 8 60 60 г. 108 108 95.87 9 95.87 9 61 61 Ϊ. 177 Ϊ. 177 73.11 9 73.11 9 62 62 5.242 5.242 95.29 9 95.29 9 63 63 ,987 987 92.82 9 92.82 9 64 64 ,958 958 75.72 9 75.72 9

97.55 97.55 338.3 338.3 А BUT 99.79 99.79 324.1 324.1 А BUT 95.27 95.27 323.9 323.9 А BUT 100 one hundred 324.1 324.1 А BUT 99.85 99.85 328.1 328.1 А BUT 99.05 99.05 338.3 338.3 А BUT 100 one hundred 354.2 354.2 А BUT 88.36 88.36 340.0 340.0 А BUT 93.41 93.41 340.1 340.1 А BUT 99.87 99.87 342.0 342.0 А BUT 100 one hundred 344.1 344.1 А BUT 99.88 99.88 344.1 344.1 А BUT 100 one hundred 344.1 344.1 А BUT 100 one hundred 324.0 324.0 А BUT 99.92 99.92 324.1 324.1 А BUT 98.47 98.47 338.3 338.3 А BUT 95.66 95.66 338.3 338.3 А BUT 98.45 98.45 338.1 338.1 А BUT 99.76 99.76 338.3 338.3 А BUT 99.68 99.68 309.1 309.1 А BUT 99.51 99.51 323.1 323.1 А BUT 99.47 99.47 323 323 А BUT 98.71 98.71 323.1 323.1 А BUT 98.64 98.64 327.2 327.2 А BUT 98.6 98.6 326.9 326.9 А BUT 98.37 98.37 354.2 354.2 А BUT 97.5 97.5 327.2 327.2 А BUT 97.16 97.16 323.1 323.1 А BUT 97.12 97.12 523.1 523.1 А BUT 96.72 96.72 142.9 142.9 А BUT 95.27 95.27 542.9 542.9 А BUT 95.17 95.17 27 27 А BUT 94.62 94.62 339.1 339.1 А BUT 87.81 87.81 342.9 342.9 А BUT 80.44 80.44 339.3 339.3 А BUT 99.68 99.68 342.9 342.9 А BUT 98.96 98.96 337.2 337.2 А BUT 98.7 98.7 323 323 А BUT 99.65 99.65 323,1 323.1 А BUT 95.59 95.59 341,1 341.1 А BUT

Пример 3. Анализ на ингибирование транспортера.Example 3. Analysis of inhibition of the conveyor.

Измерение захвата [3Н]-5-НТ кортикальными синаптосомами крыс.Measurement of capture of [ 3 H] -5-HT by rat cortical synaptosomes.

Цельные мозги самцов крысы линии νίδΙηΓ (125-225 г), за исключением мозжечка, гомогенизируют в 0,32М сахарозе с добавкой 1 мМ ниаламида при помощи стеклянно/тефлонового гомогенизатора. Гомогенат центрифугируют при 600/д в течение 10 мин при 4°С. Осадок после центрифугирования отбрасывают и надосадочную жидкость центрифугируют при 20000/д в течение 55 мин. Конечный осадок после центрифугирования гомогенизируют (20 с) в буфере данного анализа (0,5 мг первоначальной ткани/лунка). В 96-луночные планшеты добавляют тестируемые соединения (или буфер) и 10 нМ [3Н]-5-НТ и встряхивают в течение недолгого времени. Состав буфера анализа: 123 мМ №С1, 4,82 мМ КС1,The whole brains of male νίδΙηΓ rats (125-225 g), with the exception of the cerebellum, are homogenized in 0.32 M sucrose supplemented with 1 mM nialamide using a glass / teflon homogenizer. The homogenate is centrifuged at 600 / d for 10 min at 4 ° C. The precipitate after centrifugation is discarded and the supernatant is centrifuged at 20,000 / d for 55 minutes. The final pellet after centrifugation is homogenized (20 s) in the buffer of this assay (0.5 mg of the original tissue / well). Test compounds (or buffer) and 10 nM [ 3 H] -5-HT are added to 96-well plates and shaken for a short time. The composition of the analysis buffer: 123 mm No. C1, 4.82 mm KS1,

- 24 011418 °,973 мМ СаС12, 1,12 мМ Мд8О4, 12,66 мМ №2НРО4, 2,97 мМ N34^0^ °,162 мМ ΕΌΤΑ, 1° мМ глюкозы и 1 мМ аскорбиновой кислоты. Буфер окисляют 95% О2/5% СО2 в течение 1° мин при 37°С и доводят рН до 7,4. Инкубирование начинают, добавляя ткань до конечного объема анализа °,2 мл. После 15 мин инкубирования с радиоактивным лигандом при 37°С образцы фильтруют непосредственно на фильтрах из стекловолокна ИшйИег СБ/С (вымоченных в течение 1 ч в °,1%-ном полиэтиленимине) в вакууме и немедленно промывают 3х°,2 мл буфера анализа. Неспецифический захват определяют при помощи циталопрама (конечная концентрация 1° мкМ). Циталопрам включен в виде сравнения во все опыты в виде кривой доза-отклик.- 24 011418 °, 973 mM CaCl 2 , 1.12 mM Md8O 4 , 12.66 mM No. 2 NRA 4 , 2.97 mM N34 ^ 0 ^ °, 162 mM ΕΌΤΑ, 1 ° mM glucose and 1 mM ascorbic acid. The buffer is oxidized with 95% O 2 /5% CO 2 for 1 ° min at 37 ° C and the pH is adjusted to 7.4. Incubation is started by adding tissue to a final assay volume of °, 2 ml. After 15 minutes of incubation with a radioactive ligand at 37 ° С, the samples are filtered directly on IshIeg SB / S fiberglass filters (soaked for 1 hour in °, 1% polyethyleneimine) in vacuum and immediately washed with 3 °, 2 ml of assay buffer. Non-specific uptake is determined using citalopram (final concentration 1 ° μM). Citalopram is included as a comparison in all experiments in the form of a dose-response curve.

Измерение захвата [3Н] норадреналина кортикальными синаптосомами крыс.Measurement of capture of [ 3 H] norepinephrine by rat cortical synaptosomes.

Свежую кору головного мозга самцов крысы линии \УМаг (125-225 г) гомогенизируют в °,4М сахарозе в стеклянно-тефлоновом гомогенизаторе. Гомогенат центрифугируют при 6°°хд в течение 1° мин при 4°С. Осадок после центрифугирования отбрасывают и надосадочную жидкость центрифугируют при 2°°°°хд в течение 55 мин. Полученную гранулу гомогенизируют (2° с) в буфере данного анализа (6 мг первоначальной ткани/лунка=4 мг/лунка). В глубокие 96-луночные планшеты добавляют тестируемые соединения (или буфер) и 1° нМ [3Н]норадреналина и встряхивают в течение недолгого времени. Состав буфера анализа: 123 мМ №С1, 4,82 мМ КС1, °,973 мМ СаС12, 1,12 мМ Мд8О4, 12,66 мМ №2НРО4, 2,97 мМ NаН2РО4, °,162 мМ ΕΌΤΑ, 1° мМ глюкозы и 1 мМ аскорбиновой кислоты. Буфер окисляют 95% О2/5% СО2 в течение 1° мин при 37°С и доводят рН до 7,4. Инкубирование начинают, добавляя ткань до конечного объема анализа 1 мл. После 15 мин инкубирования с радиолигандом при 37°С образцы фильтруют непосредственно на фильтрах из стекловолокна ИпйШет СБ/С (вымоченных в течение 1 ч в °,1%ном полиэтиленимине) в вакууме и немедленно промывают 3х1 мл буфера анализа. Неспецифический захват определяют при помощи талсупрама (конечная концентрация 1° мкМ). Дулоксетин включен в виде сравнения во все опыты в виде кривой доза-ответ.Fresh cerebral cortex of male rats of the UMag rat line (125-225 g) is homogenized in ° 4M sucrose in a glass-teflon homogenizer. The homogenate is centrifuged at 6 ° C xd for 1 ° min at 4 ° C. The precipitate after centrifugation is discarded and the supernatant is centrifuged at 2 ° C xd for 55 minutes. The resulting granule is homogenized (2 ° C) in the buffer of this assay (6 mg of initial tissue / well = 4 mg / well). Test compounds (or buffer) and 1 ° nM [ 3 H] norepinephrine are added to deep 96-well plates and shaken for a short time. The composition of the analysis buffer: 123 mM No. C1, 4.82 mM KCl, °, 973 mM CaCl 2 , 1.12 mm MD8O 4 , 12.66 mm No. 2 NRA 4 , 2.97 mm NaH 2 PO 4 , °, 162 mM ΕΌΤΑ, 1 ° mM glucose and 1 mM ascorbic acid. The buffer is oxidized with 95% O2 / 5% CO2 for 1 ° min at 37 ° C and the pH is adjusted to 7.4. Incubation is started by adding tissue to a final assay volume of 1 ml. After 15 min incubation with a radioligand at 37 ° С, the samples were filtered directly on IpShet SB / S glass fiber filters (soaked for 1 h in °, 1% polyethyleneimine) in vacuum and immediately washed with 3x1 ml of assay buffer. Nonspecific uptake is determined using talsupram (final concentration 1 ° μM). Duloxetine is included as a comparison in all experiments in the form of a dose-response curve.

Измерение захвата [3Н]допамина кортикальными синаптосомами крыс.Measurement of [ 3 H] dopamine uptake by rat cortical synaptosomes.

Приготовление ткани: самцов крыс линии \УМаг умерщвляют декапитированием, стриатум быстро иссекают и помещают в 4° об. (мас./об.) ледяной °,4°М сахарозы. Ткань осторожно гомогенизируют (стеклянно-тефлоновый гомогенизатор) и получают фракцию Р2 центрифугированием (1°°° г, 1° мин и 4°°°° г, 2° мин, 4°С) и суспендируют в 56° объемах модифицированного Кребс-Рингер-фосфатного буфера, рН 7,4.Tissue preparation: male rats of the \ UMAG line are killed by decapitation, the striatum is rapidly excised and placed at 4 ° vol. (wt./about.) ice °, 4 ° M sucrose. The tissue is carefully homogenized (glass-teflon homogenizer) and a P2 fraction is obtained by centrifugation (1 ° ° g, 1 ° min and 4 ° ° г g, 2 ° min, 4 ° C) and suspended in 56 ° volumes of modified Krebs-Ringer phosphate buffer, pH 7.4.

Ткань °,25 мг/лунка (14° мкл) (первоначальная ткань) смешивают с тестируемой суспензией. Через 5 мин предварительного инкубирования добавляют 12,5 нМ 3Н-допамина и инкубируют данную смесь в течение 5 мин при комнатной температуре.Tissue °, 25 mg / well (14 ° μl) (initial tissue) was mixed with the test suspension. After 5 minutes of pre-incubation, 12.5 nM of 3H-dopamine is added and this mixture is incubated for 5 minutes at room temperature.

Инкубирование заканчивают, фильтруя образцы в вакууме на фильтрах \УНа1тап СБ/С при промывании 1 мл буфера. Фильтры сушат и добавляют соответствующую сцинтилляционную жидкость (ОрйрЬаке 8иретт1х). После выдерживания в течение 2 ч в темноте содержание радиоактивности определяют при помощи подсчета сцинтилляций жидкости. Захват получают, вычитая неспецифическое связывание и пассивный перенос, определенный в присутствии 1°° мкМ бензтропина. Для определения ингибирования захвата используют десять концентраций лекарственных препаратов, охватывающих 6 декад.The incubation is completed by filtering the samples in vacuo on \ UNa1tap SB / S filters while washing with 1 ml of buffer. The filters are dried and the appropriate scintillation fluid is added (Oryrbake 8irett1x). After incubation for 2 hours in the dark, the radioactivity content is determined by counting fluid scintillations. Capture is obtained by subtracting nonspecific binding and passive transfer, determined in the presence of 1 ° мк μM benztropine. Ten concentrations of drugs spanning 6 decades are used to determine uptake inhibition.

3Н-ИА=гидрохлорид 3,4-(кольцо-2,5,6-3Н)допамина от Νονν Επ^Ρκιά ШсИаг специфическая активность 3°-5° Ки/ммоль; 3 IA-H hydrochloride = 3,4- (ring-2,5,6-3 H) dopamine from Νονν Επ ^ Ρκιά ShsIag specific activity of 3 ° -5 ° Ci / mmol;

Ну11е1, ВюсЬет. РЬагтасо1. 1978, 27, 1°63-1°68;Well111, Wuset. Paganto 1. 1978, 27, 1 ° 63-1 ° 68;

Ну11е1, Ргод. №иго-Р8усЬорЬаттасо1. & Ь11. РкусЫа!, 1982, 6, 277-295;Well11e1, Rgod. NoGo-P8usbattatto1. & B11. RkusYa !, 1982, 6, 277-295;

Ну11е1 & Ьаткеп, Ас1а РЬагтасо1. Тох. 1985, 56, §ирр1. 1, 146-153.Nu11e1 & batkep, Ac1a Pbactaco1. Toh. 1985, 56, § 1. 1, 146-153.

Claims (24)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1 3-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н-индол1 3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole 1. Соединение общей формулы (I) в виде свободного основания или его соли1. The compound of General formula (I) in the form of a free base or its salt ГО где пунктирная линия представляет собой необязательную связь;GO where the dashed line is an optional link; каждый из В1-В4 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, нитро, С1-6алк(ен/ин)ил, С3-8циклоалк(ен)ил, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ил, амино, С1-6алк(ен/ин)иламино, ди(С1-6алк(ен/ин)ил)амино, С!-6алк(ен/ин)илкарбонил, аминокарбонил, С1-6алк(ен/ин)иламинокарбонил, ди(С1-6алк(ен/ин)ил)аминокарбонил, гидрокси, С1-6алк(ен/ин)илокси, С1-6алк(ен/ин)илсульфанил, гало- 25 011418 ген-С1-6алк(ен/ин)ил, галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфонил, галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфанил иeach of B 1 -B 4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, nitro, C1-6 alk (en / in) yl, C 3-8 cycloalk (en) yl, C 3-8 cycloalk (en) il- C1-6 alk (en / yn) yl, amino, C1-6 alk (en / yn) ilino, di ( C1-6 alk (en / yn) yl) amino, C ! -6 alk (en / yn ) ylcarbonyl, aminocarbonyl, C1 -6 alk (en / yn) ylaminocarbonyl, di- (C1 -6 alk (en / yn) yl) aminocarbonyl, hydroxy, C1 -6 alk (en / yn) yloxy, C1 -6 alk (en (in) ylsulfanyl, halo 25 011418 gene-C 1-6 alk (en / in) yl, halogen-C 1-6 alk (en / in) ylsulfonyl, halogen-C 1-6 alk (en / in) ylsulfanyl and С1-6алк(ен/ин)илсульфонил;C1-6alk (en / in) ylsulfonyl; В5 выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, С1-6алк(ен/ин)ил, С3-8циклоалк(ен)ил, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ил, амино, С1-6алк(ен/ин)иламино, ди(С1-6алк(ен/ин)ил)амино, С1-6алк(ен/ин)илкарбонил, аминокарбонил, С1-6алк(ен/ин)иламинокарбонил, ди(С1-6алк(ен/ин)ил)аминокарбонил, гидрокси, С1-6алк(ен/ин)илокси, С1-6алк(ен/ин)илсульфанил, галоген-С1-6алк(ен/ин)ил, галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфонил, галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфанил и С1-6алк(ен/ин)илсульфонил; и каждый из В6-В9 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, нитро, С1-6алк(ен/ин)ил, С3-8циклоалк(ен)ил, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ил, амино, С1-6алк(ен/ин)иламино, ди(С1-6алк(ен/ин)ил)амино, С1-6алк(ен/ин)илкарбонил, аминокарбонил, С1-6алк(ен/ин)иламинокарбонил, ди(С1-6алк(ен/ин)ил)аминокарбонил, гидрокси, С1-6алк(ен/ин)илокси, С1-6алк(ен/ин)илсульфанил, галоген-С1-6алк(ен/ин)ил, галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфонил, галоген-С1-6алк(ен/ин)илсульфанил, С1-6алк(ен/ин)илсульфонил и С1-6алк(ен/ин)ил-О-СО-;In 5, they are selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C1-6 alk (en / in) yl, C3-8 cycloalk (en) yl, C3-8 cycloalk (en) yl-C1-6 alk (en / in) yl, amino , C1-6alk (en / in) ylamino, di (C1-6alk (en / in) yl) amino, C1-6 alk (en / in) ilcarbonyl, aminocarbonyl, C1-6 alk (en / in) ilaminocarbonyl, di (C1 -6alk (en / in) yl) aminocarbonyl, hydroxy, C1-6 alk (en / in) yloxy, C1-6 alk (en / in) yl sulfanil, halogen-C1-6 alk (en / in) yl, halogen-C 1- 6 alk (en / in) ylsulfonyl, halogen-C 1-6 alk (en / in) ylsulfanyl and C 1-6 alk (en / in) ylsulfonyl; and each of B 6 -B 9 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, nitro, C 1-6 alk (en / in) yl, C 3-8 cycloalk (en) yl, C 3-8 cycloalk ( en) yl-C 1-6 alk (en / in) yl, amino, C 1-6 alk (en / in) ylamino, di (C 1-6 alk (en / in) yl) amino, C 1-6 alk (en / in) ylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-6 alk (en / in) ylaminocarbonyl, di (C 1-6 alk (en / in) yl) aminocarbonyl, hydroxy, C 1-6 alk (en / in) yloxy, C 1-6 alk (en / in) ylsulfanyl, halogen-C1-6 alk (en / in) yl, halogen-C1-6 alk (en / in) ylsulfonyl, halogen-C1-6 alk (en / in) ylsulfanyl C1-6 alk (en / in) ylsulfonyl and C1-6 alk (en / in) yl-O-CO-; В10 выбирают из группы, включающей водород, С1-6алк(ен/ин)ил, С3-8циклоалк(ен)ил и С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ил; иAt 10, they are selected from the group consisting of hydrogen, C1-6 alk (en / yn) silt, C3-8 cycloalk (en) silt and C3-8 cycloalk (en) yl-C1-6 alk (en / yn) silt; and Ζ выбирают из группы, включающей Ν, СН и С, при условии, что пунктирная линия является связью в том случае, когда Ζ представляет собой С, и при условии, что пунктирная линия не является связью в том случае, когда Ζ представляет собой СН или Ν.Ζ is selected from the group consisting of Ν, CH, and C, provided that the dashed line is a bond when когда is C and provided that the dashed line is not a bond when в is CH or Ν. 2 4-метокси-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н индол2 4-methoxy-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H indole 2. Соединение по п.1, где каждый из Е-В'1 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген и С1-6алк(ен/ин)ил.2. The compound according to claim 1, where each of E-B ' 1 independently selected from the group comprising hydrogen, halogen and C1-6 alk (en / in) il. 3 метиловый эфир 3-(2-пиперазин-1~ илфенилсульфанил)-1Н-индол-7-карбоновой кислоты3- (2-piperazin-1 ~ ylphenylsulfanyl) -1H-indole-7-carboxylic acid methyl ester 3. Соединение по любому из пп.1, 2, где В5 выбирают из группы, включающей водород и С1-6алк(ен/ин)ил.3. The compound according to any one of claims 1 to 2, wherein B 5 is selected from the group consisting of hydrogen and C1-6 alk (en / in) il. 4 9 6-фтор-З-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-ΙΗиндол4 9 6-fluoro-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -indole 50 5-метокси-4-метил-3-(2-пиперидин-4илфенилсульфанил)-1Н-индол50 5-methoxy-4-methyl-3- (2-piperidin-4ylphenylsulfanyl) -1H-indole 51 4-фтор-З-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-ΙΗиндол51 4-fluoro-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -indole 52 7-метил-З-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-ΙΗ- индол52 7-methyl-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -ΙΗ- indole 53 4-метил-З-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-ΙΗиндол53 4-methyl-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -indole 54 4-хлор-З-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-ΙΗ- индол54 4-chloro-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -ΙΗ- indole - 28 011418- 28 011418 55 6-хлор-З-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н- индол55 6-chloro-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole 56 5-фтор-З- (2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н- индол56 5-fluoro-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole 57 5-метокси-З-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н- индол57 5-methoxy-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole 58 5-хлор-З-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н- индол58 5-chloro-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole 59 7-метокси-З-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-ΊΗ- индол59 7-methoxy-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -ΊΗ- indole 60 7-хлор-З-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н- индол60 7-chloro-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole 61 7-этил-З-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н- индол61 7-ethyl-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole 62 З-метил-2- (2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н- индол62 3-methyl-2- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole 63 6-метил-З-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н- индол63 6-methyl-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole 64 5-фтор-2-метил-3-(2-пиперидин-4- илфенилсульфанил)-1Н-индол в виде свободного основания или его соли.64 5-fluoro-2-methyl-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole as the free base or a salt thereof. 4 1 5-метил-З-(4-метил-2-пиперазин-1илфенилсульфанил)-1Н-индол4 1 5-methyl-3- (4-methyl-2-piperazin-1ylphenylsulfanyl) -1H-indole 42 7-метил-З-(4-метил-2-пиперазин-1илфенилсульфанил)-1Н-индол42 7-methyl-3- (4-methyl-2-piperazin-1ylphenylsulfanyl) -1H-indole 44 3-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-1Н-индол44 3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -1H-indole 45 2-метил-З-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-ΙΗиндол45 2-methyl-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -indole 46 1-метил-З-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-ΙΗиндол46 1-methyl-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -indole 47 5-метил-З-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-ΙΗиндол47 5-methyl-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -indole 48 7-фтор-З-(2-пиперидин-4-илфенилсульфанил)-ΙΗиндол48 7-fluoro-3- (2-piperidin-4-ylphenylsulfanyl) -indole 4 5-нитро-З-(2-пиперазин-1~илфенилсульфанил)-1Ниндол4 5-nitro-3- (2-piperazin-1 ~ ylphenylsulfanyl) -1indole 4. Соединение по любому из пп.1-3, где каждый из В6-В9 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, нитро, С1-6алк(ен/ин)ил, С1-6алк(ен/ин)илокси и С1-6алк(ен/ин)ил-О-СО-.4. The compound according to any one of claims 1 to 3, where each of B 6 -B 9 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, nitro, C1-6 alk (en / in) silt, C1-6 alk (en / in) yloxy and C1-6alk (en / in) yl-O-CO-. 5 6-хлор-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Ниндол5 6-chloro-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1indole 5. Соединение по любому из пп.1-4, где В10 выбирают из группы, включающей водород и С1-6алк(ен/ин)ил.5. The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein B 10 is selected from the group consisting of hydrogen and C1-6 alk (en / in) il. 6 б-метокси-3-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Ниндол6 b-methoxy-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1indole 6. Соединение по любому из пп.1-5, где пунктирная линия представляет собой связь и Ζ представляет собой атом углерода.6. The compound according to any one of claims 1 to 5, where the dashed line represents a bond and Ζ represents a carbon atom. 7 6-фтор-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Ниндол7 6-fluoro-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1indole 7. Соединение по любому из пп.1-5, где Ζ представляет собой атом азота и пунктирная линия не является линией.7. The compound according to any one of claims 1 to 5, where Ζ represents a nitrogen atom and the dashed line is not a line. 8 7-метил-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Ниндол8 7-methyl-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1indole 8. Соединение по любому из пп.1-5, где Ζ представляет собой СН и пунктирная линия не является линией.8. The compound according to any one of claims 1 to 5, where Ζ represents CH and the dashed line is not a line. 9 3- [2- (1,2,3,6-тетрагидропиридин-4- ил)фенилсульфанил]-1Н-индол9 3- [2- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) phenylsulfanyl] -1H-indole 9. Соединение по любому из пп.1-8, при этом указанные соединения выбраны из следующего списка соединений:9. The compound according to any one of claims 1 to 8, while these compounds are selected from the following list of compounds: - 26 011418- 26 011418 Ν' НазваниеΝ 'Name Соединения__________________________________________________Connections __________________________________________________ 10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-9 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.10. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 9 and at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent. 10 6-метил-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Ниндол10 6-methyl-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1indole 11. Применение фармацевтической композиции по п.10 для ингибирования транспортера серотонина.11. The use of the pharmaceutical composition of claim 10 for inhibiting the serotonin transporter. 11 4-фтор-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Ниндол11 4-fluoro-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1indole 12. Применение по п.11 для лечения заболевания или расстройства, при котором полезен ингибитор обратного захвата серотонина.12. The use of claim 11 for treating a disease or disorder in which a serotonin reuptake inhibitor is useful. 12 5-фтор-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Ниндол12 5-fluoro-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1 indindol 13. Применение фармацевтической композиции по п.10 для ингибирования транспортеров серотонина и норадреналина.13. The use of the pharmaceutical composition of claim 10 for inhibiting the transporters of serotonin and norepinephrine. 13 4-метил-З-(4-метил-2-пиперазин-1илфенилсульфанил)-1Н-индол13 4-methyl-3- (4-methyl-2-piperazin-1ylphenylsulfanyl) -1H-indole 14. Применение по п.13 для лечения заболевания или расстройства, при котором полезен совместный ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина.14. The use of claim 13 for treating a disease or disorder in which a co-inhibitor of serotonin and norepinephrine reuptake is useful. 14 6-фтор-З-(4-метил-2-пиперазин-1- илфенилсульфанил)-1Н-индол14 6-fluoro-3- (4-methyl-2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole 15. Применение фармацевтической композиции по п.10 для ингибирования транспортеров серотонина, норадреналина и допамина.15. The use of the pharmaceutical composition of claim 10 for inhibiting the transporters of serotonin, norepinephrine and dopamine. 15 4-фтор-З-(4-метил-2-пиперазин-1- илфенилсульфанил)-1Н-индол15 4-fluoro-3- (4-methyl-2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole 16. Применение по п.15 для лечения заболевания или расстройства, при котором полезен совместный ингибитор обратного захвата серотонина, норэпинефрина и допамина.16. The use of claim 15 for treating a disease or disorder in which a co-inhibitor of serotonin, norepinephrine and dopamine reuptake is useful. 16 7-фтор-З-(4-метил-2-пиперазин-1- илфенилсульфанил)-1Н-индол16 7-fluoro-3- (4-methyl-2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole 17. Применение фармацевтической композиции по п.10 для ингибирования транспортеров серотонина и допамина.17. The use of the pharmaceutical composition of claim 10 for the inhibition of transporters of serotonin and dopamine. 17 5-метокси-4-метил-3-(4-метил-2-пиперазин-1илфенилсульфанил)-1Н-индол17 5-methoxy-4-methyl-3- (4-methyl-2-piperazin-1ylphenylsulfanyl) -1H-indole 18. Применение по п.17 для лечения заболевания или расстройства, при котором полезен совместный ингибитор обратного захвата серотонина и допамина.18. The use of claim 17 for treating a disease or disorder in which a co-inhibitor of serotonin and dopamine reuptake is useful. 18 5-метокси-З-(4-метил-2-пиперазин-1- илфенилсульфанил)-1Н-индол18 5-methoxy-3- (4-methyl-2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole 19. Применение по любому из пп.12, 14, 16 и 18, при котором указанное расстройство или заболевание представляет собой аффективное расстройство.19. The use according to any one of paragraphs.12, 14, 16 and 18, wherein said disorder or disease is an affective disorder. 19 7-метокси-З-(4-метил-2-пиперазин-1~ илфенилсульфанил)-1Н-индол19 7-methoxy-3- (4-methyl-2-piperazin-1 ~ yl phenylsulfanyl) -1H-indole 20. Применение по п.19, при котором аффективное расстройство представляет собой депрессивное расстройство, такое как общее депрессивное расстройство, послеродовая депрессия, психическая депрессия или депрессия, связанная с биполярным расстройством, болезнью Альцгеймера, психозом или болезнью Паркинсона.20. The use of claim 19, wherein the affective disorder is a depressive disorder, such as general depressive disorder, postpartum depression, mental depression or depression associated with bipolar disorder, Alzheimer's disease, psychosis or Parkinson's disease. 20 4-метокси-З-(4-метил-2-пиперазин-1илфенилсульфанил)-1Н-индол20 4-methoxy-3- (4-methyl-2-piperazin-1ylphenylsulfanyl) -1H-indole 21. Применение по п.19, при котором аффективное расстройство представляет собой тревожное расстройство, такое как общее тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, расстройство панического типа, приступы паники, некоторые виды фобий, социальная фобия и агорафобия.21. The use of claim 19, wherein the affective disorder is an anxiety disorder, such as general anxiety disorder, social anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder, panic disorder, panic attacks, certain types of phobias, social phobia and agoraphobia. 21 4-хлор-З-(4-метил-2-пиперазин-1- илфенилсульфанил)-1Н-индол21 4-chloro-3- (4-methyl-2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole 22. Применение по любому из пп.14 или 16, при котором указанное расстройство или заболевание представляет собой болевое расстройство, такое как синдром фибромиалгии, общая боль, боль в спине, боль в плече, головная боль, а также боль при пробуждении и во время дневной деятельности.22. The use according to any one of claims 14 or 16, wherein said disorder or disease is a pain disorder, such as fibromyalgia syndrome, general pain, back pain, shoulder pain, headache, and pain on waking and during daily activities. 22 7-хлор-З-(4-метил-2-пиперазин-1- илфенилсульфанил)-1Н-индол22 7-chloro-3- (4-methyl-2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole 23. Применение по любому из пп.14 или 16, при котором указанное расстройство или заболевание представляет собой нарушение с гиперактивным дефицитом внимания.23. The use according to any one of paragraphs.14 or 16, wherein said disorder or disease is a disorder with hyperactive attention deficit disorder. 23 1-метил-З-(4-метил-2-пиперазин-1- илфенилсульфанил)-ΙΗ-индол23 1-methyl-3- (4-methyl-2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -ΙΗ-indole 24 З-метил-2-(4-метил~2-пиперазин-1илфенилсульфанил)-1Н-индол24 3-methyl-2- (4-methyl ~ 2-piperazin-1ylphenylsulfanyl) -1H-indole 25 2-метил-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Ниндол25 2-methyl-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1indole 26 5-метил-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н- индол26 5-methyl-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H-indole - 27 011418- 27 011418 27 4-метил-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-ΙΗиндол27 4-methyl-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -indole 28 7-фтор-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-ΙΗиндол28 7-fluoro-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -indole 29 7-этил-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-ΙΗиндол29 7-ethyl-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -indole 30 5-метокси-4-метил-3-(2-пиперазин-1илфенилсульфанил)-1Н-индол30 5-methoxy-4-methyl-3- (2-piperazin-1ylphenylsulfanyl) -1H-indole 31 5-метокси-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н индол31 5-methoxy-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H indole 32 7-метокси-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-1Н индол32 7-methoxy-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -1H indole 33 5-фтор-2-метил-3-(2-пиперазин-1илфенилсульфанил)-1Н-индол33 5-fluoro-2-methyl-3- (2-piperazin-1ylphenylsulfanyl) -1H-indole 34 5-хлор-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-ΙΗиндол34 5-chloro-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -indole 35 4-хлор-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-ΙΗиндол35 4-chloro-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -indole 36 7-хлор-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-ΙΗиндол36 7-chloro-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -indole 37 1-метил-З-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-ΙΗиндол37 1-methyl-3- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -indole 38 З-метил-2-(2-пиперазин-1-илфенилсульфанил)-ΙΗиндол38 3-Methyl-2- (2-piperazin-1-ylphenylsulfanyl) -indole 39 6-метил-З-(4-метил-2-пиперазин-1илфенилсульфанил)-1Н-индол39 6-methyl-3- (4-methyl-2-piperazin-1ylphenylsulfanyl) -1H-indole 40 2-метил-З-(4-метил-2-пиперазин-1илфенилсульфанил)-1Н-индол40 2-methyl-3- (4-methyl-2-piperazin-1ylphenylsulfanyl) -1H-indole 24. Применение по любому из пп.14 или 16, при котором указанное расстройство или заболевание представляет собой стрессовое недержание мочи.24. The use according to any one of paragraphs.14 or 16, wherein said disorder or disease is stress urinary incontinence.
EA200602180A 2004-07-16 2005-07-13 2-(1h-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives for use in the treatment of affective disorders, pain, adhd and stress urinary incontinence EA011418B1 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58855504P 2004-07-16 2004-07-16
DKPA200401121 2004-07-16
US69173605P 2005-06-17 2005-06-17
DKPA200500893 2005-06-17
PCT/DK2005/000491 WO2006007843A1 (en) 2004-07-16 2005-07-13 2-(1h-indolylsulfanyl) -aryl amine derivatives for use in the treatment of affective disorders, pain, adhd and stress urinary incontinence

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200602180A1 EA200602180A1 (en) 2007-04-27
EA011418B1 true EA011418B1 (en) 2009-02-27

Family

ID=39243745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200602180A EA011418B1 (en) 2004-07-16 2005-07-13 2-(1h-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives for use in the treatment of affective disorders, pain, adhd and stress urinary incontinence

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7678800B2 (en)
EP (1) EP1771415B1 (en)
JP (1) JP4865710B2 (en)
KR (1) KR20070036061A (en)
CN (1) CN1972911A (en)
AR (1) AR052308A1 (en)
AT (1) ATE420071T1 (en)
AU (1) AU2005263324A1 (en)
BR (1) BRPI0512073A (en)
CA (1) CA2570805C (en)
CY (1) CY1108942T1 (en)
DE (1) DE602005012272D1 (en)
DK (1) DK1771415T3 (en)
EA (1) EA011418B1 (en)
ES (1) ES2317266T3 (en)
HR (1) HRP20090112T3 (en)
IL (1) IL179924A0 (en)
MX (1) MXPA06015201A (en)
NO (1) NO20066010L (en)
PL (1) PL1771415T3 (en)
PT (1) PT1771415E (en)
RS (1) RS50804B (en)
SI (1) SI1771415T1 (en)
UA (1) UA82610C2 (en)
WO (1) WO2006007843A1 (en)
ZA (1) ZA200610162B (en)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
AR054394A1 (en) * 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H DERIVATIVES OF 2- (1H-INDOLILSULFANIL) -ARIL AMINA
AR054393A1 (en) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H DERIVATIVES OF BENZO (B) FURANO AND BENZO (B) THIOPHEN, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE IN THE MANUFACTURE OF A MEDICINAL PRODUCT FOR THE TREATMENT OF DISEASES MEDIATED BY THE INHIBITION OF THE REINFORCEMENT OF AMINA BOSS NEUTRANTS.
CA2656057C (en) * 2006-06-16 2012-10-02 H. Lundbeck A/S Crystalline forms of 4-[2-(4-methylphenylsulfanyl)-phenyl]piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain
TWI432194B (en) 2007-03-20 2014-04-01 Lundbeck & Co As H Novel therapeutic uses of 4-[2-(4-methylphenylsulfanyl)-phenyl]piperidine
US20110137063A1 (en) * 2008-07-03 2011-06-09 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Compounds and processes for production of radiopharmaceuticals
CN105377189A (en) * 2013-11-14 2016-03-02 加州理工学院 Accommodating intraocular lens
JP6454346B2 (en) 2013-12-20 2019-01-16 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． Aromatic heterocyclic compounds and their application in medicine
CN105541693B (en) 2014-07-08 2018-10-16 广东东阳光药业有限公司 Aromatic heterocyclic derivatives and its application on drug
CN108536644B (en) * 2015-12-04 2022-04-12 格兰菲智能科技有限公司 Device for pushing core into queue from device end

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003029232A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 H. Lundbeck A/S Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
WO2005061455A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-07 H. Lundbeck A/S 2-(1h-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as ssri

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3803143A (en) 1969-09-08 1974-04-09 Eisai Co Ltd 6-amino alkylene 6,7-dihydro-5h-dibenzo (b,g),(1,5)thiazocines
US4018830A (en) 1969-09-22 1977-04-19 Merck & Co., Inc. Phenylthioaralkylamines
US4055665A (en) 1974-11-25 1977-10-25 Merck & Co., Inc. Treating arrythmia with phenylthioaralkylamines
US4056632A (en) 1975-07-21 1977-11-01 Burroughs Wellcome Co. 2-Hydroxymethyl-2'-aminomethyl-diphenylsulfides and method of use
US4241071A (en) 1977-01-27 1980-12-23 American Hoechst Corporation Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
US4198417A (en) 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenoxyphenylpiperidines
DE3640475A1 (en) 1986-11-27 1988-06-09 Hoechst Sa Lab MEDICINAL PRODUCTS BASED ON DERIVATIVES OF 3,4-DIPHENYLPIPERIDINE, THE USE OF THE DERIVATIVES AS A MEDICINAL PRODUCT AND NEW 3,4-DIPHENYLPIPERIDINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
EP0396827A1 (en) 1989-05-09 1990-11-14 SPOFA Spojené Podniky Pro Zdravotnickou Vyrobu 2-Phenylthiobenzylamine dervivatives and acid addition salts thereof
GB8912971D0 (en) 1989-06-06 1989-07-26 Wellcome Found Halogen substituted diphenylsulfides
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
JP2840448B2 (en) 1991-11-25 1998-12-24 フアイザー・インコーポレイテツド Indole derivatives
GB9126311D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Wellcome Found Substituted diphenylsulfides
GB9226532D0 (en) 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5945425A (en) 1994-04-29 1999-08-31 G.D. Searle & Co. Method of using (H+ /K+)ATPase inhibitors as antiviral agents
HU226635B1 (en) 1995-01-23 2009-05-28 Asubio Pharma Co Piperidine and piperazine derivatives, medicines containing them as active ingredient and their use
EP0907654B1 (en) 1995-11-06 2000-08-02 Dsm N.V. De-esterification process
CZ293595A3 (en) 1995-11-09 1999-12-15 Farmak A. S. Derivatives of n,n-dimethyl-2-(arylthio)benzylamine, their salts, processes of their preparation and their use in medicaments
US5912256A (en) 1996-06-20 1999-06-15 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
JP2000516936A (en) 1996-08-27 2000-12-19 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション 4-Aminoethoxyindole as a dopamine D2 agonist and as a 5-HT1A ligand
GB9725953D0 (en) 1997-12-08 1998-02-04 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
DE19756036A1 (en) 1997-12-17 1999-06-24 Merck Patent Gmbh New indole amide derivatives
US6333146B1 (en) 1999-03-10 2001-12-25 Fuji Photo Film Co., Ltd. Methine compound and silver halide photographic material containing the same
PL351323A1 (en) 1999-04-02 2003-04-07 Icos Corp Inhibitors of lfa−1 binding to icams and uses thereof
AU780725B2 (en) 1999-04-30 2005-04-14 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Spect imaging agents for serotonin transporters
CA2381008A1 (en) 1999-08-04 2001-02-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
US6410736B1 (en) 1999-11-29 2002-06-25 Pfizer Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
SK4732002A3 (en) 1999-10-13 2002-12-03 Pfizer Prod Inc Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
HUP0203722A3 (en) 1999-12-30 2005-03-29 Lundbeck & Co As H Substituted phenyl-piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
DK1246817T3 (en) 1999-12-30 2004-10-18 Lundbeck & Co As H 4-Phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and - tetrahydropyridyl derivatives
TR200201684T2 (en) 1999-12-30 2002-10-21 H. Lundbeck A/S Phenylpiperazinyl derivatives
DE60143135D1 (en) 2000-02-29 2010-11-04 Mediquest Therapeutics Inc Melanocyte tyrosinase inhibitor as a brightener of topical skin types
US20040110743A1 (en) 2000-05-19 2004-06-10 Masaomi Miyamato -Secretase inhibitors
US6455738B1 (en) 2000-07-13 2002-09-24 Rhodia Chimie Process for the sulfonation of an aromatic compound
WO2002006234A1 (en) 2000-07-17 2002-01-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfone derivatives, process for their production and use thereof
AU2001279955A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Sterix Limited 2-substituted estradiol derivative for inhibiting superoxid dismutase
JP2004524266A (en) 2000-09-01 2004-08-12 エフ　エム　シー　コーポレーション 1,4-disubstituted benzene for insecticides
AU2001288623A1 (en) 2000-09-05 2002-03-22 Tularik, Inc. Fxr modulators
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
WO2002028929A1 (en) 2000-10-06 2002-04-11 Biocompatibles Uk Limited Zwitterionic polymers
AU2002213467A1 (en) 2000-10-11 2002-04-22 Chemocentryx, Inc. Modulation of ccr4 function
CA2428511C (en) 2000-11-14 2009-12-29 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Novel uses of combined 5-ht1a agonists and serotonin reuptake inhibitors
AR035521A1 (en) * 2000-12-22 2004-06-02 Lundbeck & Co As H DERIVATIVES OF 3-INDOLIN AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT UNDERSTANDS THEM
US6436938B1 (en) 2001-01-22 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination treatment for depression
WO2002062766A2 (en) 2001-02-07 2002-08-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
HUP0401307A2 (en) 2001-06-07 2004-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole derivatives with 5-ht6 receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1403255A4 (en) 2001-06-12 2005-04-06 Sumitomo Pharma Rho KINASE INHIBITORS
US7064139B2 (en) 2001-10-29 2006-06-20 Uniroyal Chemical Company, Inc. Method for treating retroviral infections
KR20050044417A (en) 2001-11-14 2005-05-12 쉐링 코포레이션 Cannabinoid receptor ligands
NZ533217A (en) 2001-12-21 2006-02-24 Lundbeck & Co As H Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
ES2291613T3 (en) 2002-01-16 2008-03-01 Biocompatibles Uk Limited CONJUGATES OF POLYMERS.
US20050261298A1 (en) 2002-01-18 2005-11-24 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an Edg-7 receptor
RU2314314C2 (en) 2002-03-04 2008-01-10 Джапан Сайенс Энд Текнолоджи Эйдженси Novel phosphoneamides, method for their preparing and their using
US7700200B2 (en) 2002-03-29 2010-04-20 Massachusetts Institute Of Technology Light emitting device including semiconductor nanocrystals
DE10217006A1 (en) 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituted indoles
ES2303599T3 (en) 2002-06-19 2008-08-16 Schering Corporation AGNISTS OF CANNABINOID RECEIVERS.
TW200401641A (en) 2002-07-18 2004-02-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
KR100686757B1 (en) 2002-09-17 2007-02-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 2,4-substituted indoles and their use as 5-ht6 modulators
EP1587788B9 (en) 2002-09-17 2007-10-24 F. Hoffmann-La Roche Ag 2,7-substituted indoles and their use as 5-ht6 modulators
EP1402888A1 (en) 2002-09-18 2004-03-31 Jerini AG The use of substituted carbocyclic compounds as rotamases inhibitors
US20040266732A1 (en) 2002-09-20 2004-12-30 Jorge Galvez Therapeutic agents, methods, and treatments
JP2006505559A (en) * 2002-10-18 2006-02-16 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 4-piperazinylbenzenesulfonylindole with 5-HT6 receptor affinity
US20040137389A1 (en) 2002-12-19 2004-07-15 Kouta Fukui Heat-developable light-sensitive material
EA011087B1 (en) 2002-12-20 2008-12-30 Эмджен Инк. Compounds and pharmaceutical compositions for treating inflammation diseases
US7189501B2 (en) 2002-12-27 2007-03-13 Fuji Photo Film Co., Ltd. Silver halide color photographic photosensitive material
DE10300098A1 (en) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Ag Copper-carbene complexes and their use
EP1590388A2 (en) 2003-02-05 2005-11-02 Biocompatibles UK Limited Block copolymers
AR043633A1 (en) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp CANABINOID RECEIVERS LINKS
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
US7244763B2 (en) 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
EP1671962A1 (en) 2003-10-10 2006-06-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Novel fused heterocyclic compound and use thereof
US7229751B2 (en) 2003-11-20 2007-06-12 Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. Silver salt photothermographic dry imaging material and image forming method using the same
EP1694323A4 (en) 2003-12-19 2009-05-13 Elixir Pharmaceuticals Inc Methods of treating a disorder
SE528250C2 (en) 2004-02-27 2006-10-03 Calignum Technologies Ab A composition comprising an initiator and a method of treating wood with the composition
JP4569142B2 (en) 2004-03-22 2010-10-27 コニカミノルタホールディングス株式会社 Display element
JP4448730B2 (en) 2004-04-20 2010-04-14 富士フイルム株式会社 Photosensitive composition, compound used for photosensitive composition, and pattern formation method using the photosensitive composition
US20090156471A1 (en) 2004-07-15 2009-06-18 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Use of anti-amyloid agents for treating and typing pathogen infections
EP1867704B1 (en) 2005-03-15 2010-09-15 FUJIFILM Corporation Surface treatment method using disc-like compound, (lubricating) composition for surface treatment, and surface-treated article

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003029232A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 H. Lundbeck A/S Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
WO2005061455A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-07 H. Lundbeck A/S 2-(1h-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as ssri

Also Published As

Publication number Publication date
CA2570805A1 (en) 2006-01-26
PL1771415T3 (en) 2009-06-30
CY1108942T1 (en) 2014-07-02
CA2570805C (en) 2010-08-24
AU2005263324A1 (en) 2006-01-26
JP2008506640A (en) 2008-03-06
UA82610C2 (en) 2008-04-25
CN1972911A (en) 2007-05-30
DE602005012272D1 (en) 2009-02-26
DK1771415T3 (en) 2009-02-23
NO20066010L (en) 2006-12-27
US20080027074A1 (en) 2008-01-31
WO2006007843A1 (en) 2006-01-26
ATE420071T1 (en) 2009-01-15
EA200602180A1 (en) 2007-04-27
EP1771415A1 (en) 2007-04-11
PT1771415E (en) 2009-03-16
RS50804B (en) 2010-08-31
AR052308A1 (en) 2007-03-14
MXPA06015201A (en) 2007-03-15
SI1771415T1 (en) 2009-04-30
IL179924A0 (en) 2007-05-15
US7678800B2 (en) 2010-03-16
ES2317266T3 (en) 2009-04-16
EP1771415B1 (en) 2009-01-07
HRP20090112T3 (en) 2009-03-31
BRPI0512073A (en) 2008-02-06
ZA200610162B (en) 2008-06-25
KR20070036061A (en) 2007-04-02
JP4865710B2 (en) 2012-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011418B1 (en) 2-(1h-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives for use in the treatment of affective disorders, pain, adhd and stress urinary incontinence
US7563908B2 (en) 2-(1H-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as SSRI
RU2347780C2 (en) Heterocyclyl-3-sulfonylindazoles as 5-hyroxytryptamine-6 ligands
CZ20033529A3 (en) Novel indole derivatives exhibiting affinity for 5-HT6 receptor
DK2570410T3 (en) 1 - [(4-HYDROXYPIPERIDIN-4-YL) METHYL] PYRIDIN-2 (1H) -ONDERIVATIVES, PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION AND APPLICATION THEREOF
HU225101B1 (en) Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation, use, and pharmaceutical compositions containing them
JP5144507B2 (en) 2- (1H-Indolylsulfanyl) -arylamine derivatives
JPH09512542A (en) D Bottom 4 Benzofuran Derivatives as Receptor Antagonists
JPH08510263A (en) Piperidine derivatives, their manufacture and use
Mattsson et al. Systematic in vivo screening of a series of 1-propyl-4-arylpiperidines against dopaminergic and serotonergic properties in rat brain: a scaffold-jumping approach
EP1860100B1 (en) 2-(1H-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as SSRI
JP2008546680A (en) Benzo [b] furan and benzo [b] thiophene derivatives
KR100872023B1 (en) 2-(1h-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as ssri

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY