EA008372B1 - Use of escitalopram for treating disorders associated with social anxiety disorder - Google Patents
Use of escitalopram for treating disorders associated with social anxiety disorder Download PDFInfo
- Publication number
- EA008372B1 EA008372B1 EA200501281A EA200501281A EA008372B1 EA 008372 B1 EA008372 B1 EA 008372B1 EA 200501281 A EA200501281 A EA 200501281A EA 200501281 A EA200501281 A EA 200501281A EA 008372 B1 EA008372 B1 EA 008372B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- test
- escitalopram
- social anxiety
- anxiety disorder
- disorders
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к применению производного эсциталопрама (ΙΝΝ-название), представляющего собой 8-энантиомер хорошо известного антидепрессанта циталопрама, т.е. (8)-1-[3(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения расстройства, связанного с социальной тревогой.
Предпосылки изобретения
Циталопрам представляет собой хорошо известный антидепрессант, который уже присутствует на рынке в течение ряда лет и имеет следующую структуру:
I
Это вещество представляет собой селективный ингибитор повторного поглощения серотонина (5гидрокситриптамина; 5-НТ), воздействующего на центральную нервную систему, и, соответственно, обладает антидепрессантной активностью. Антидепрессантная активность рассматриваемого соединения описана в нескольких публикациях, например в работе I. Нуйе1, Ргод. \'еиго-1Аус11ор11агтасо1. апб Βΐοΐ. РзусЫа!., 1982, 6, 277-295, а также А.Сгаует, Ас1а РзусЫай. 8сапб., 1987, 75, 478-486, и в настоящее время указанное соединение поступает на рынок для лечения нарушений, связанных с депрессией и паническими синдромами. В европейском патенте ЕР-А-474580 раскрыты другие характеристики указанного соединения, демонстрирующие его активность в лечении слабоумия и цереброваскулярных нарушений.
Эсциталопрам и способ его получения раскрыты в патенте США 4943590. В указанном патенте описываются также стереоселективность циталопрама, т.е. ингибирование в форме 8-знантиомера ингибитора повторного поглощения 5-НТ, и, соответственно, антидепрессантный эффект указанного энантиомера. В настоящее время развиваются исследования, направленные на использование 8-циталопрама в качестве антидепрессанта.
Проведенные исследования показали, что пациенты, страдающие невротическими нарушениями, включающими тревожные состояния, особенно расстройства генерализованной тревоги, а также приступы паники, в особенности, связанные с агорафобией, демонстрируют снижение качества жизни, сравнимое или большее, чем нетрудоспособность у пациентов, страдающих алкоголизмом, шизофренией или изменением личности. Кроме этого, современное лечение не всегда оказывается эффективным или вызывает нежелательные побочные эффекты.
Следовательно, существует потребность в создании альтернативных терапевтических методов, применимых в лечении невротических нарушений, в частности расстройств, связанных с социальной тревогой.
Было обнаружено, что эсциталопрам проявляет убедительные эффекты на моделях невротических нарушений, такие как седативное действие и выраженный эффект при лечении приступов паники, навязчивых компульсивных расстройств и расстройств, связанных с социальной тревогой.
Краткое изложение сущности изобретения
В соответствии с настоящим изобретением предусматривается новое применение эсциталопрама для получения медикаментов, используемых для лечения расстройств, связанных с социальной тревогой.
Используемый в тексте описания изобретения термин «невротические нарушения» используется для определения группы психических расстройств, включающих состояния тревоги, главным образом, расстройство генерализованной тревоги, а также расстройство, связанное с социальной тревогой, посттравматический стресс, навязчивое компульсивное расстройство и приступы паники.
Определение терминов «расстройство генерализованной тревоги», «расстройство, связанное с социальной тревогой», «посттравматический стресс» и «навязчивое компульсивное расстройство» даны в соответствии с Ώ8Μ IV.
Используемый термин «приступы паники» относится к лечению любого заболевания, которое связано с приступами паники, включающими паническое расстройство, специфические фобии, социальную фобию и агорафобию, в которых присутствуют приступы паники. Дополнительное определение упомянутых нарушений приведено в Ώ8Μ IV. Приступ паники представляет собой дискретный период, характеризующийся внезапным наступлением мрачных предчувствий, испуга или ужаса, часто ассоциированных с ощущением неминуемой смерти. В ходе приступа проявляются такие симптомы, как учащенное сердцебиение, потоотделение, дрожь, одышка, ощущения удушья, грудные боли или дискомфорт, тош нота, чувство головокружения, потеря реальности, страх потери контроля или начала помешательства, ощущения смерти, парестезия и лихорадка или приливы крови.
Панические расстройства характеризуются повторяющимися неожиданными приступами паники, причиняющими постоянное беспокойство. Агорафобия представляет собой страх или желание избежать
- 1 008372 попадания в места или ситуации, выход из которых может быть затруднительным либо где оказание помощи в случае приступа паники может быть проблематичным. Специфическая фобия или социальная фобия (ранее называемые просто фобией) характеризуются выраженным и постоянным, чрезмерным и безрассудным страхом, который стимулируется наличием или предчувствием конкретного объекта или ситуации (полета, высоты, животных, вида крови и т.п.) или публичных мероприятий.
Нарушения, связанные с приступами паники, отличаются друг от друга предсказуемостью проявления приступов, так, например, при панических расстройствах приступы непредсказуемы и не связаны с конкретным событием, тогда как в случае специфической фобии приступы запускаются конкретными стимулами.
Фраза «лечение панического расстройства» означает уменьшение числа или профилактику приступов и/или облегчение степени тяжести таких приступов. Аналогичным образом, лечение расстройств, связанных с генерализованной тревогой, социальной тревогой, посттравматическим стрессом, а также навязчивых компульсивных расстройств включают лечение или профилактику указанных заболеваний или облегчение сопутствующих им симптомов.
Согласно настоящему изобретению эсциталопрам может использоваться в качестве основы лекарственного вещества или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты либо ангидрата или гидрата такой соли. Соли соединения, используемого в настоящем изобретении, представляют собой соли нетоксичных органических или неорганических кислот, в частности оксалат.
Было установлено, что эсциталопрам демонстрирует значительные эффекты, отличные от действия рацемата, в тесте на «Ингибирование ультразвуковой вокализации взрослых крыс, вызванной шоковым воздействием на ступни лап», в «Черном и белом тесте на мышах» (Мюе В1аск апб Акке Тез1) и в тесте на полидипсию. Указанные модели являются стандартными животными моделями для определения анксиолитического эффекта, а также влияния на приступы паники и навязчивое компульсивное расстройство соответственно.
В соответствии с настоящим изобретением эсциталопрам или его фармацевтически приемлемая соль могут применяться любым подходящим способом, например перорально или парентерально, и могут использоваться в любой форме, подходящей для указанных применений, например в виде таблеток, капсул, порошков, сиропов либо растворов или дисперсий для инъекций. В соответствии с целью настоящего изобретения предпочтительно, чтобы соединение изобретения вводилось в виде твердой фармацевтической единицы, лучше всего в виде таблетки или капсулы, либо в виде суспензии, раствора или дисперсии для инъекций.
Способы получения твердых фармацевтических препаратов хорошо известны в данной области. Таблетки могут быть получены смешиванием активных ингредиентов с обычными адъювантами и/или разбавителями с последующим прессованием смеси в подходящей таблетировочной машине. Примерами адъювантов или разбавителей могут служить кукурузный крахмал, лактоза, тальк, стеарат магния, желатин, лактоза, смолы и т.п. Могут также использоваться любые другие адъюванты или добавки, например окрашивающие агенты, отдушки, консерванты и т.д., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
Соединение настоящего изобретения удобнее всего применять перорально в такой стандартной дозированной форме, как таблетки или капсулы, содержащей активный ингредиент с дозой 1,0-50 мг, предпочтительно 5-40 мг/день, наиболее предпочтительно 10-20 мг/день.
Оксалат эсциталопрама может быть приготовлен по методике, описанной в патенте США 4943590, и из него стандартными способами могут быть получены основные и другие фармацевтически приемлемые соли.
Так, например, согласно настоящему изобретению аддитивные соли кислот могут быть получены путем обработки эсциталопрама кислотой в среде инертного растворителя с последующим осаждением, выделением и необязательной перекристаллизацией, осуществляемыми известными способами, и, если желательно, с последующей микронизацией кристаллического продукта путем мокрого или сухого размалывания или другого подходящего способа, либо препарат в виде частиц готовят методом эмульгирования в растворе.
Фармакологические испытания
Эсциталопрам тестировали на хорошо известных и надежных испытательных моделях для изучения влияния на невротические нарушения. В целях сравнения тестирование проводили с использованием циталопрам-рацемата.
Тест на вокализацию взрослых крыс, индуцированную шоковым воздействием на ступни лап.
Тест на вокализацию взрослых крыс, индуцированную шоковым воздействием на ступни лап (подробно описанный Запскех С., в статье ЕГГес! оГ зегоЮпегщс бгидз оп Гоойкоск-шбисеб иктазошс уосак/акоп ίη абик та1е тай. Векау. Ркагтасо1. 1993; 4:267-277), представляет собой испытание на анксиолитические и противопанические эффекты.
Методика эксперимента.
На начальном этапе исследования использовали самцов крыс (АШат АИ, Скаг1ез Ктует, Германия) весом 150-175 г.
- 2 008372
В эксперименте применяли испытательные клетки (22x22x22 см), изготовленные из серого Регзрех и снабженные металлическим решетчатым полом. Шоковые воздействия на ступни осуществляли с помощью двухполюсного шокера, причем в центре крышки испытательной клетки помещали микрофон, чувствительный к ультразвуку с частотой 20-30 кГц. Ультразвуковые колебания поступали из микрофона в предварительный усилитель и в выпрямителе сигналов превращались из сигналов АС в сигналы ОС. Регистрировали общее время, в течение которого напряжение выпрямленного сигнала превышало заранее определенное пороговое значение напряжения.
За 24 ч до первого теста животных подвергали первичному воздействию. Крысу помещали в каждую испытательную клетку и сразу после этого проводили четыре шоковых воздействия на ступни с силой тока 1,0 мА длительностью 10 с каждое, с интершоковым интервалом в 5 с. После последнего шокового воздействия животных оставляли в испытательной клетке на 6 мин. В день испытания, за 30 мин до его начала животные получали лекарство или физиологический раствор. Крысы получали по четыре неизбежных шоковых воздействия на ступни с силой тока 1,0 мА, длительностью 10 с каждое. Интервал между шоковыми воздействиями составлял 5 с. Регистрацию ультразвуковой вокализации начинали через 1 мин после последнего шокового воздействия и продолжали в течение 5 мин. Регистрировали общее время вокализации. После периода вымывания лекарственного средства длительностью в 1 неделю крыс использовали в новом испытании. Общее время использования крыс составляло 7-8 недель. В каждой испытательной сессии из группы животных рандомизированно выбирали группы для обработки физиологическим раствором или испытательным лекарственным средством. Каждая испытательная группа состояла из 8 животных, причем в каждой сессии использовали 1 группу животных, получающую физиологический раствор, и 2-4 группы, получающих лекарство. Каждое лекарственное средство тестировали по крайней мере в двух отдельных экспериментах с перекрывающимися дозами.
Результаты.
Проведенные эксперименты показали, что максимальный эффект ингибирования для циталопрамрацемата составляет 60-70%, тогда как эсциталопрам полностью ингибирует вокализацию.
Тест в черном и белом боксах.
Рассматриваемый тест представляет собой испытание на анксиолитические эффекты. Указанная тестовая модель дополнительно описана Запейсх. С. (1995) Рйатшасо1. Τοχίοοί. 77, 71-78.
Методика испытания.
Самцов мышей (линия ЬипбЬеск, Сйаг1сз Ктует, Германия) весом 30-35 г содержали группами из 4 особей в макролоновых клетках типа II с обращенным 12-часовым циклом день/ночь (начало освещения в 7 ч пополудни). Адаптацию мышей к обращенному циклу свет/темнота проводили в течение по крайней мере 3 недель до испытания. Автоматически контролировали температуру помещения (21±2°С), относительную влажность (55±5%) и обмен воздушной среды (16 циклов в час). Животные имели свободный доступ к коммерческим пищевым гранулам и воде.
Испытательный бокс имел конструкцию, описанную Запсйех (1995) (см. выше). Испытательный бокс (45x27x27 см) открывался сверху и с помощью перегородки был разделен на два отделения (в соотношении 2:3), причем указанная перегородка имела черный цвет со стороны черного отделения и белый цвет со стороны белого отделения. Меньшую камеру изготавливали из черного перспекса (ретзрех). Большую камеру изготавливали из белого перспекса, за исключением нижней части высотой 7,5 см. Эта часть была изготовлена из прозрачного перспекса (внешние стенки) и черного перспекса (перегородка). Белое отделение было соединено с черным отделением с помощью отверстия в перегородке размером в 7,5х7,5 см. Пол в белом отделении разделен на 9 участков, а пол в черном отделении - на 6 участков. Белое отделение освещалось электронной лампой Зсйой КЬ 1500, испускающей холодный свет, с интенсивностью в 560 люксов. Система для испытания мышей была полностью автоматизирована с помощью 2 рядов из 11 источников инфракрасного света и фотоэлементов, расположенных по поперечнику, а также 1 ряда из 16 элементов в продольном направлении (нижний ряд). Нижний ряд фотоэлементов (расположенный на 2 см выше пола) детектировал горизонтальную двигательную активность (пересечения лучей, вхождения и время пребывания в каждом отделении), тогда как верхний ряд фотоэлементов (расположенный на расстоянии 5 см от пола клетки) детектировал активность в отношении подъема на задние лапы. Данные, собранные с интервалами в 1 мин, одновременно регистрировались от 4 испытательных боксов и хранились в базе данных Рагабох.
Испытательные боксы помещали в темное и тихое помещение. Мышей транспортировали в испытательное помещение в затемненном контейнере за 2 ч до испытания. Испытательное помещение делили на две части с помощью черного занавеса. Лекарственную обработку проводили в одной части помещения с использованием минимального красного света. После получения доз мышей до начала испытания по отдельности помещали в клетки из макролона типа II. Время предварительной обработки составляло 30 мин. Испытательные боксы располагали в другой части помещения. Тест начинали путем помещения мышей в центр ярко освещенного белого отделения, ориентируя животных в направлении отверстия, ведущего в темное помещение. Продолжительность теста составляла 5 мин, в течение которых регистрировали число подъемов на задние лапы и пересечение линий между квадратами как в темном, так и бе
- 3 008372 лом отделениях, число заходов в черное отделение и время, проведенное в белом отделении.
Результаты.
Эсциталопрам проявлял заметные эффекты на указанной модели.
Полидипсия, индуцированная режимом
Крысы, лишенные пищи, подвергнутые процедуре нерегулярного распределения пищевых ресурсов, будут потреблять большие количества воды, если им представляется такая возможность. Такое поведенческое явление называют полидипсией, индуцированной режимом, и оно может рассматриваться как чрезмерное проявление нормального поведения. Полидипсию, индуцированную режимом, рассматривают как модель навязчивого компульсивного расстройства (Αοοάδ с1 а1., 1993).
Методика испытания.
Самцов крыс XVМаг (Мо11едагб) размещали парами и выдерживали на ограниченном пищевом режиме (80% нормального веса тела) в течение 2 недель до начала испытания и в ходе его проведения. Для индуцирования полидипсии крыс помещали в испытательные камеры, куда с помощью дозатора гранул каждые 60 с подавали по одной пищевой грануле весом в 60 мг. Доступ к воде в испытательной камере был обеспечен в любое время. Крыс подвергали испытанию 4-5 раз в неделю, и через 3-4 недели тренировок 70% крыс выпивали >10 мл в течение 30-минутного теста.
Лишь после того, как крысы достигали устойчивого уровня потребления питья, может проводиться тестирование соединений. Циталопрам (40 мг/кг) или Ьи 26-054 (20 мг/кг) применяли перорально за 60 мин до испытания и в 10:00 в день, свободный от тестирования. Потребление воды выражали в процентах от уровня предварительного дозирования (базовая линия).
Результаты.
Эсциталопрам обеспечивал значительное снижение потребления воды, тогда как циталопрам не оказывал эффекта.
Результаты, полученные во всех проведенных исследованиях, показали, что эсциталопрам проявляет мощные антиневротические эффекты, в особенности анксиолитические эффекты, и оказывает влияние на приступы паники и навязчивое компульсивное расстройство.
The present invention relates to the use of an escitalopram derivative (ΙΝΝ-name), which is the 8-enantiomer of the well-known antidepressant citalopram, i.e. (8) -1- [3 (dimethylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of medicaments for the treatment of a social disorder anxiety.
Background of the invention
Citalopram is a well-known antidepressant that has been on the market for a number of years and has the following structure:
I
This substance is a selective serotonin reuptake inhibitor (5-hydroxytryptamine; 5-HT), acting on the central nervous system, and, accordingly, has antidepressant activity. The antidepressant activity of the compound in question is described in several publications, for example, in the work of I. Nuye1, Rg. \ 'eigo-1Aus11or11agtaso1. apb Βΐοΐ. Resou!., 1982, 6, 277-295, as well as A. Sgauet, Acla Resa. 8, 1987, 75, 478-486, and at present the compound is marketed to treat disorders associated with depression and panic syndromes. European patent EP-A-474580 discloses other characteristics of this compound, demonstrating its activity in the treatment of dementia and cerebrovascular disorders.
Escitalopram and its preparation method are disclosed in US Pat. No. 4,943,590. This patent also describes the stereoselectivity of citalopram, i.e. inhibition in the form of an 8-zanantiomer of the 5-HT reuptake inhibitor, and, accordingly, the antidepressant effect of the indicated enantiomer. Currently, research is underway to use 8-citalopram as an antidepressant.
Studies have shown that patients suffering from neurotic disorders, including anxiety, especially generalized anxiety disorders, as well as panic attacks, especially associated with agoraphobia, demonstrate a decrease in the quality of life comparable to or greater than disability in patients suffering from alcoholism, schizophrenia or personality change. In addition, modern treatment is not always effective or causes unwanted side effects.
Therefore, there is a need to create alternative therapeutic methods that are applicable in the treatment of neurotic disorders, in particular social anxiety disorders.
Escitalopram has been found to have persuasive effects on models of neurotic disorders, such as sedative effects and a pronounced effect in the treatment of panic attacks, obsessive compulsive disorders, and social anxiety disorders.
Summary of the Invention
In accordance with the present invention, a new use of escitalopram is provided for the preparation of medicaments used for treating social anxiety disorders.
Used in the text of the description of the invention, the term "neurotic disorders" is used to define a group of mental disorders, including anxiety states, mainly generalized anxiety disorder, as well as social anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, compulsive compulsive disorder and panic attacks.
The terms “generalized anxiety disorder”, “social anxiety disorder”, “post-traumatic stress disorder” and “obsessive compulsive disorder” are defined in accordance with Ώ8Ώ IV.
The term “panic attacks” as used refers to the treatment of any disease that is associated with panic attacks, including panic disorder, specific phobias, social phobia and agoraphobia, in which panic attacks are present. An additional definition of the violations mentioned is given in Ώ8Μ IV. A panic attack is a discrete period, characterized by the sudden onset of dark forebodings, fright or horror, often associated with the sensation of imminent death. Symptoms such as palpitations, sweating, tremors, shortness of breath, choking sensations, chest pains or discomfort, a nausea, dizziness, loss of reality, fear of loss of control or onset of insanity, feelings of death, paresthesia, and fever or hot flashes .
Panic disorders are characterized by recurring unexpected panic attacks, causing constant anxiety. Agoraphobia is the fear or desire to avoid
- 1 008372 falling into places or situations, the exit from which can be difficult or where assistance in case of a panic attack can be problematic. Specific phobia or social phobia (previously called simply phobia) is characterized by a pronounced and constant, excessive and reckless fear, which is stimulated by the presence or premonition of a particular object or situation (flight, height, animals, blood type, etc.) or public events.
Violations associated with panic attacks are different from each other by the predictability of manifestations of attacks, for example, in panic disorders, attacks are unpredictable and not associated with a specific event, whereas in the case of a specific phobia, attacks are triggered by specific stimuli.
The phrase “treating a panic disorder” means reducing or preventing seizures and / or alleviating the severity of such seizures. Similarly, the treatment of disorders associated with generalized anxiety, social anxiety, post-traumatic stress, and obsessive compulsive disorders include the treatment or prevention of these diseases or the relief of their attendant symptoms.
According to the present invention, escitalopram can be used as the basis of a drug or its pharmaceutically acceptable acid addition salt or anhydrate or hydrate salt. The salts of the compound used in the present invention are salts of non-toxic organic or inorganic acids, in particular oxalate.
Escitalopram has been shown to show significant effects, different from the action of the racemate, in the test “Inhibition of the ultrasonic vocalization of adult rats caused by the shock effect on the feet of the paws” in “Black and White Test on Mice” (Müe Bilask Akb Tek1) and polydipsia test. These models are standard animal models for determining the anxiolytic effect, as well as the effects on panic attacks and obsessive compulsive disorder, respectively.
In accordance with the present invention, escitalopram or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used in any suitable manner, for example, orally or parenterally, and may be used in any form suitable for the indicated uses, for example, in the form of tablets, capsules, powders, syrups or solutions or injection dispersions. . In accordance with the object of the present invention, it is preferred that the compound of the invention is administered as a solid pharmaceutical unit, preferably as a tablet or capsule, or as a suspension, solution or dispersion for injection.
Methods for making solid pharmaceutical preparations are well known in the art. Tablets can be made by mixing the active ingredients with conventional adjuvants and / or diluents, followed by compressing the mixture in a suitable tabletting machine. Examples of adjuvants or diluents include corn starch, lactose, talc, magnesium stearate, gelatin, lactose, gums, and the like. Any other adjuvants or additives, such as coloring agents, perfumes, preservatives, etc., can also be used, provided that they are compatible with the active ingredients.
The compound of the present invention is most conveniently administered orally in a unit dosage form such as tablets or capsules containing the active ingredient at a dose of 1.0-50 mg, preferably 5-40 mg / day, most preferably 10-20 mg / day.
Escitalopram oxalate can be prepared according to the procedure described in US Pat. No. 4,943,590, and basic and other pharmaceutically acceptable salts can be obtained from it by standard methods.
For example, according to the present invention, acid addition salts can be obtained by treating escitalopram with an acid in an inert solvent, followed by precipitation, isolation and optional recrystallization, carried out by known methods, and, if desired, followed by micronization of the crystalline product by wet or dry grinding or another suitable method, or a particulate preparation is prepared by emulsifying in solution.
Pharmacological tests
Escitalopram was tested on well-known and reliable test models to study the effect on neurotic disorders. For comparison purposes, testing was performed using citalopram-racemate.
Adult rat vocalization test induced by shock on the soles of the feet.
Adult rats' vocalization test induced by shock on the feet (described in detail by Zapsekh S., in the article EGGess! Og tsegoIpegsch bgidz op Gooikosk-shbiseb iktazoshss uasak / akop абη abik ta1e tay. Vekau. Rakagtaso. 1994). ), is a test for anxiolytic and anti-panic effects.
Experimental technique.
At the initial stage of the study, male rats (Ashat AI, Skaglez Ktuet, Germany) weighing 150-175 g were used.
- 2 008372
In the experiment, test cells (22x22x22 cm) made of gray Regret and equipped with a metal grating floor were used. Shock effects on the feet were carried out using a bipolar shocker, and in the center of the lid of the test cell was placed a microphone sensitive to ultrasound with a frequency of 20-30 kHz. Ultrasonic vibrations came from the microphone to the preamplifier and in the signal rectifier they were converted from AC signals to OS signals. The total time during which the voltage of the rectified signal exceeded a predetermined voltage threshold was recorded.
24 hours before the first test, animals were subjected to primary exposure. The rat was placed in each test cage and immediately thereafter four shocks were performed on the feet with a current of 1.0 mA for 10 seconds each, with an inter-shock interval of 5 seconds. After the last shock, the animals were left in the test cage for 6 minutes. On the day of the test, 30 minutes before it began, the animals received medicine or saline. Rats received four inevitable shock effects on the feet with a current of 1.0 mA, lasting 10 s each. The interval between shock effects was 5 s. Ultrasonic vocalization registration was started 1 minute after the last shock exposure and continued for 5 minutes. Recorded total vocalization time. After a period of washing out the drug for 1 week, the rats were used in the new test. The total time of use of rats was 7-8 weeks. In each test session, groups of animals were randomly selected from a group of animals for treatment with saline or a test drug. Each test group consisted of 8 animals, and in each session 1 group of animals was used, receiving saline, and 2-4 groups receiving the drug. Each drug was tested in at least two separate overlapping dose experiments.
Results.
Experiments have shown that the maximum effect of inhibition for citaloprametsemate is 60-70%, while escitalopram completely inhibits vocalization.
Test in black and white boxes.
The test in question is a test for anxiolytic effects. The specified test model is additionally described by Zapaysh. C. (1995) Rhyatshaso1. Οχίοοί. 77, 71-78.
The test method.
Male mice (line bienbier, Syaglis, Ktüet, Germany) weighing 30–35 g were housed in groups of 4 individuals in type II macrolonian cells with a reversed 12-hour day / night cycle (start of light at 7 o'clock in the afternoon). Adaptation of mice to the reversed light / dark cycle was performed for at least 3 weeks prior to the test. The room temperature (21 ± 2 ° С), relative humidity (55 ± 5%) and air exchange (16 cycles per hour) were automatically controlled. The animals had free access to commercial food pellets and water.
The test box had the design described by Westjekh (1995) (see above). The test box (45x27x27 cm) opened from above and was divided into two compartments (2: 3 ratio) with the help of a partition, the indicated partition had a black color on the black side and a white color on the white side. A smaller camera was made of black perspex (retref). A large chamber was made of white perspex, except for the lower part, 7.5 cm high. This part was made of transparent perspex (outer walls) and black perspex (partition). The white compartment was connected to the black compartment with a 7.5 x 7.5 inch opening in the partition. The white compartment floor was divided into 9 sections, and the black compartment floor was divided into 6 sections. The white compartment was illuminated with a Zyoy KH 1500 electronic lamp emitting cold light with an intensity of 560 lux. The mouse test system was fully automated using 2 rows of 11 infrared light sources and photocells located across the diameter as well as 1 row of 16 elements in the longitudinal direction (bottom row). The lower row of photocells (located 2 cm above the floor) detected horizontal motor activity (intersections of the rays, occurrences and time spent in each compartment), while the upper row of photocells (located 5 cm from the floor of the cell) detected activity in relation to lifting to the rear paws. Data collected at intervals of 1 min were simultaneously recorded from 4 test boxes and stored in the Ragaboch database.
Test boxes were placed in a dark and quiet room. Mice were transported to the test room in a darkened container 2 hours before the test. The test room was divided into two parts using a black curtain. Drug treatment was performed in one part of the room using minimal red light. After receiving the doses, the mice were separately placed in the cells from type II macrolon prior to the test. The pretreatment time was 30 minutes. Test boxes were located in another part of the room. The test was started by placing the mice in the center of a bright white compartment, orienting the animals in the direction of the hole leading to the dark room. The test duration was 5 minutes, during which the number of hind legs lifts and the intersection of lines between squares in both dark and white were recorded.
- 3 008372 scrap offices, the number of visits to the black office and the time spent in the white office.
Results.
Escitalopram showed noticeable effects on this model.
Regime induced polydipsia
Rats deprived of food, subjected to the procedure of irregular distribution of food resources, will consume large quantities of water, if they consider this possibility. This behavioral phenomenon is called mode-induced polydipsia, and it can be considered an excessive manifestation of normal behavior. Polydipsia induced by the regimen is considered as a model of obsessive compulsive disorder (Αοοάδ C1 A1., 1993).
The test method.
Male XVMag rats (Muscle deer) were placed in pairs and kept on a limited dietary regime (80% of normal body weight) for 2 weeks before the test and during it. To induce polydipsia, rats were placed in test chambers, where, with the aid of a granule dispenser, one food granule weighing 60 mg was fed every 60 seconds. Access to water in the test chamber was provided at any time. The rats were tested 4-5 times a week, and after 3-4 weeks of training, 70% of the rats drank> 10 ml during the 30-minute test.
Only after the rats have reached a sustainable level of drinking, can compounds be tested. Citalopram (40 mg / kg) or LU 26-054 (20 mg / kg) was administered orally 60 minutes before the test and at 10:00 a day, free from testing. Water consumption was expressed as a percentage of the pre-dosing level (baseline).
Results.
Escitalopram provided a significant reduction in water intake, whereas citalopram had no effect.
The results obtained in all conducted studies have shown that escitalopram exhibits powerful anti-neurotic effects, especially anxiolytic effects, and affects panic attacks and obsessive compulsive disorder.
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA200501281A EA008372B1 (en) | 2000-07-07 | 2000-07-07 | Use of escitalopram for treating disorders associated with social anxiety disorder |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA200501281A EA008372B1 (en) | 2000-07-07 | 2000-07-07 | Use of escitalopram for treating disorders associated with social anxiety disorder |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200501281A1 EA200501281A1 (en) | 2006-02-24 |
| EA008372B1 true EA008372B1 (en) | 2007-04-27 |
Family
ID=41639565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200501281A EA008372B1 (en) | 2000-07-07 | 2000-07-07 | Use of escitalopram for treating disorders associated with social anxiety disorder |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA008372B1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4943590A (en) * | 1988-06-14 | 1990-07-24 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutically useful (+)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorophenyl)-1,3-dihydrosobenzofuran-5-carbonitrile and non-toxic acid addition salts thereof |
| US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| WO2000015220A1 (en) * | 1998-09-16 | 2000-03-23 | Astrazeneca Ab | A new composition |
| WO2000034263A1 (en) * | 1998-12-08 | 2000-06-15 | H. Lundbeck A/S | Benzofuran derivatives, their preparation and use |
-
2000
- 2000-07-07 EA EA200501281A patent/EA008372B1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4943590A (en) * | 1988-06-14 | 1990-07-24 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutically useful (+)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorophenyl)-1,3-dihydrosobenzofuran-5-carbonitrile and non-toxic acid addition salts thereof |
| US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| WO2000015220A1 (en) * | 1998-09-16 | 2000-03-23 | Astrazeneca Ab | A new composition |
| WO2000034263A1 (en) * | 1998-12-08 | 2000-06-15 | H. Lundbeck A/S | Benzofuran derivatives, their preparation and use |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ACTA PSYCHIATRICA SCANDINAVICA, vol. 96, 1997, Koponen H. et al. "Citalopram an the treatment of obsessive-compulsive disorder: an open pilot study", pages 343-346 * |
| J. Clin Psychiatry, vol. 59, No 10, October 1998, Ulla M. Lepola et al.: "A Controlled, Prospedtive, 1-Year Trial of Citalopram in the Treatment of Panic Disorder", pages 528-534 * |
| Journal of Serotonin Research, vol. 1, 1996, Dan J. Stein M. B. et al. "Use of serotonin selective reuptake inhibitor citalopram in obsessive-compulsive disorder", pages 29-33 * |
| Rev. Contemp. Pharmacother, vol. 10, 1999, A. F. Joubert et al. "Citalopram and Anxiety Disorders", pages 79-131 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200501281A1 (en) | 2006-02-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2005202685B2 (en) | Treatment of Neurotic disorders | |
| RU2338533C1 (en) | AGENT POSSESSING ANXIOLYTHIC ACTION, ON BASIS OF HYDROGENATED PYRIDO (4,3-b) INDOLES (VERSIONS), PHARMACOLOGICAL AGENT ON ITS BASIS AND WAY OF ITS APPLICATION | |
| EA008372B1 (en) | Use of escitalopram for treating disorders associated with social anxiety disorder | |
| EA008373B1 (en) | Use of escitalopram useful in the treatment of disorders associated with post traumatic stress disorder |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Designated state(s): BY RU |