EA006220B1 - Multi-dose erythropoietin formulations - Google Patents
Multi-dose erythropoietin formulations Download PDFInfo
- Publication number
- EA006220B1 EA006220B1 EA200200073A EA200200073A EA006220B1 EA 006220 B1 EA006220 B1 EA 006220B1 EA 200200073 A EA200200073 A EA 200200073A EA 200200073 A EA200200073 A EA 200200073A EA 006220 B1 EA006220 B1 EA 006220B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- concentration
- benzethonium chloride
- phenoxyethanol
- approximately
- chloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к многодозовым эритропоэтиновым (в дальнейшем ЭПО) составам, содержащим особенно эффективный консервант или сочетание консервантов. В частности, изобретение относится к отдельному или комбинированному применению консервантов бензетониума хлорида, феноксиэтанола и фенилэтилового спирта в многодозовых ЭПО-содержащих составах. Изобретение относится также к способу лечения ЭПО-составом, содержащим бензетониума хлорид, феноксиэтанол и/или фенилэтиловый спирт. Данное изобретение относится также к составу фармацевтического носителя, флакону для подобного состава и способу подавления роста микробов в растворе, причем все составы или растворы содержат ЭПО и один или более консервантов: бензетониума хлорид, феноксиэтанол и фенилэтиловый спирт.The present invention relates to multi-dose erythropoietin (hereinafter EPO) formulations containing a particularly effective preservative or a combination of preservatives. In particular, the invention relates to the separate or combined use of preservatives of benzethonium chloride, phenoxyethanol and phenylethyl alcohol in multi-dose EPO-containing formulations. The invention also relates to a method for treating an EPO composition comprising benzethonium chloride, phenoxyethanol and / or phenylethyl alcohol. This invention also relates to a pharmaceutical carrier composition, a bottle for a similar composition, and a method for inhibiting the growth of microbes in a solution, all compositions or solutions containing EPO and one or more preservatives: benzethonium chloride, phenoxyethanol and phenylethyl alcohol.
Предпосылки изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Стерильность является одним из важнейших требований, предъявляемых к парентеральным препаратам. Для стерилизованных парентеральных препаратов, рассчитанных на однодозовую инъекцию, сохранение стерильности должно быть учтено как при стерилизации, так и в процессе упаковки. К составу препаратов, рассчитанных для многократного дозирования, необходимо добавление противомикробных веществ, защищающих препарат от случайного микробного загрязнения во время хранения и/или использования.Sterility is one of the most important requirements for parenteral drugs. For sterilized parenteral preparations, designed for a single dose injection, the preservation of sterility should be taken into account both during sterilization and during packaging. To the composition of preparations calculated for repeated dosing, it is necessary to add antimicrobial substances that protect the drug from accidental microbial contamination during storage and / or use.
Стабильные белковые многодозовые фармацевтические составы в фармацевтическом производстве считаются особенно эффективными и коммерчески выгодными. Многодозовые составы в основном, хотя и не всегда, содержатся во флаконах (многодозовых контейнерах), позволяющих в разное время извлекать парциальное количество препарата. Такая система желательна, т.к. позволяет получать много доз из одного контейнера и контролировать введение фармацевтического состава, который можно извлечь и ввести в любом парциальном количестве.Stable protein multi-dose pharmaceutical formulations in pharmaceutical manufacturing are considered particularly effective and commercially viable. Multi-dose formulations are mainly, although not always, contained in vials (multi-dose containers), which allow to extract a partial amount of the drug at different times. Such a system is desirable because allows you to receive many doses from one container and control the introduction of the pharmaceutical composition, which can be removed and administered in any partial quantity.
Особенность использования многодозовых составов налагает определенные требования. Так, например, сохранение стерильности состава особенно важно, т. к. имеется множество возможностей для проникновения в состав микроорганизмов и других загрязнителей. Многократное введение в многодозовый контейнер чужеродных тел, например игл, увеличивает вероятность проникновения микроорганизмов. Помимо этого, микроорганизмы могут быть занесены во время заполнения контейнера или во время восстановления влагосодержания составов после лиофилизации и перед введением. Для обеспечения длительного хранения контейнера, особенно после многократного введения чужеродных тел и проникновения загрязнителей необходимо, чтобы состав содержал специальные добавки, обеспечивающие стерильность содержимого.The peculiarity of using multi-dose formulations imposes certain requirements. So, for example, maintaining the sterility of the composition is especially important, because there are many opportunities for penetration into the composition of microorganisms and other pollutants. Repeated introduction into a multi-dose container of foreign bodies, such as needles, increases the likelihood of microorganisms entering. In addition, microorganisms can be introduced during filling of the container or during restoration of the moisture content of the compositions after lyophilization and before administration. To ensure long-term storage of the container, especially after repeated introduction of foreign bodies and the penetration of pollutants, it is necessary that the composition contains special additives that ensure sterility of the contents.
Для контроля за оптимальной стерильностью многодозовых составов Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами США (ϋδΡΌΑ) и другие органы ведомственного регулирования требуют, чтобы все многодозовые составы содержали консерванты, предотвращающие рост или наверняка убивающие любые микробы, которые могут быть внесены в состав. Ввиду присущей белкам нестабильности и их склонности вступать в реакцию с консервантами, производство белковых многодозовых составов особенно затруднено. Возможные нежелательные взаимодействия консервантов и белков приводят к деградации белка, особенно при длительном хранении; к инактивации белка; формированию белковых агрегаций; и другим взаимодействиям, которые инактивируют состав или делают введение состава людям, особенно в виде инфузий, инъекций или других видах парентерального введения затруднительным, болезненным или с иной точки зрения нежелательным.To monitor the optimal sterility of multi-dose formulations, the U.S. Food and Drug Administration (ϋδΡΌΑ) and other departmental regulatory agencies require all multi-dose formulations to contain preservatives that prevent growth or probably kill any microbes that may be added. Due to the inherent instability of proteins and their tendency to react with preservatives, the production of multi-dose protein formulations is especially difficult. Possible undesirable interactions of preservatives and proteins lead to protein degradation, especially during prolonged storage; to protein inactivation; the formation of protein aggregations; and other interactions that inactivate the composition or make the administration of the composition to people, especially in the form of infusions, injections or other forms of parenteral administration, difficult, painful or otherwise undesirable.
Кроме того, известно, что сами консерванты при парентеральном введении могут вызвать у человека острые отрицательные реакции, например, аллергические реакции. В наиболее благоприятном варианте консервант, содержащийся в многодозовых фармацевтических составах, должен быть эффективным при низких концентрациях против разнообразных микроорганизмов, растворимым в составе, нетоксичным, совместимым с белком, но не входящим с ним в реакцию, активным и стабильным в течение длительного времени, инертным по отношению к компонентам контейнера или крышки.In addition, it is known that preservatives themselves, when administered parenterally, can cause acute negative reactions in humans, for example, allergic reactions. In the most favorable embodiment, the preservative contained in multi-dose pharmaceutical formulations should be effective at low concentrations against a variety of microorganisms, soluble in the composition, non-toxic, compatible with the protein, but not involved in the reaction, active and stable for a long time, inert to in relation to the components of the container or lid.
8аибеер Еста с1 а1. опубликовали перечни различных наполнителей, включенных в составы для инъекций, продаваемых в США. Противомикробные консерванты, перечисленные в этой статье, включены в табл. 1.8aibeer Esta s1 a1. published lists of various excipients included in injectable formulations sold in the United States. The antimicrobial preservatives listed in this article are included in the table. one.
- 1 006220- 1 006220
Таблица 1Table 1
ЭПО является гликопротеином, стимулирующим выработку гемоглобина и эритроцитов в костном мозге. Он вырабатывается в почках и широко используется при лечении анемии, вызванной различными состояниями, включая, например, почечную недостаточность. Известна аминокислотная последовательность и общие структуры гликозирования ЭПО. См., например, патент США 4703008. Выделение и очистка ЭПО из человеческих тканей и жидкостей описана Мтуака с1 а1.EPO is a glycoprotein that stimulates the production of hemoglobin and red blood cells in the bone marrow. It is produced in the kidneys and is widely used in the treatment of anemia caused by various conditions, including, for example, renal failure. The known amino acid sequence and general structures of glycosylation of EPO. See, for example, US Pat. No. 4,703,008. The isolation and purification of EPO from human tissues and fluids is described by Mtuac s1 a1.
Известны также последовательность нуклеиновых кислот, кодирующая белок, выделение этой последовательности и получение белка традиционными рекомбинантными способами. См., например, патент США 4703008 (автор Ьш), в котором описывается последовательность нуклеиновых кислот, кодирующих ЭПО; патент США 4337513 (авторы §цд1шо!о с1 а1.), в котором описывается использование лимфобластных клеток для получения ЭПО; а также публикация 5>11сг\сооб с1 а1., в которой описано получение ЭПО из линии клеток человеческой карциномы почек. Кроме этого, получение, выделение и очистка белка возможны также путем генной активации или гомологической рекомбинации, с последующим выделением и очисткой известными способами.A nucleic acid sequence encoding a protein is also known, isolating this sequence and preparing the protein by conventional recombinant methods. See, for example, US Pat. No. 4,703,008 (author Lb), which describes a nucleic acid sequence encoding EPO; US patent 4337513 (authors §tsd1sho! about s1 a1.), which describes the use of lymphoblast cells to obtain EPO; as well as publication 5> 11cr \ co1 A1., which describes the production of EPO from the cell line of human renal carcinoma. In addition, the preparation, isolation and purification of the protein is also possible by gene activation or homologous recombination, followed by isolation and purification by known methods.
Разработку ЭПО-содержащих многодозовых составов особенно усложняла исключительная нестабильность ЭПО и его тенденция к немедленному взаимодействию с обычными фармацевтическими компонентами (патент США 4806524). Были сделаны попытки обойти эти проблемы при разработке ЭПОсодержащих многодозовых составов путем хранения состава при низком рН, или включением различных аминокислотных конструкций - два подхода, которые должны были способствовать стабилизации ЭПО белка; или путем разработки лиофилизированных форм, в которых консервант возгоняется из состава перед употреблением (патент США 5503827 (патент '827), автор \Уоод).The development of EPO-containing multi-dose formulations has been particularly complicated by the extreme instability of EPO and its tendency to immediately interact with conventional pharmaceutical components (US Pat. No. 4,806,524). Attempts have been made to circumvent these problems when developing EPO-containing multi-dose formulations by storing the formulation at low pH, or by incorporating various amino acid constructs — two approaches that were supposed to help stabilize the EPO protein; or by developing lyophilized forms in which a preservative is sublimated before use (US Pat. No. 5,503,827 ('827 patent), author \ Uood).
Стабильных стерильных ЭПО-содержащих фармацевтических составов мало. В их число входят составы, описанные в патенте '827. В патенте '827 представлены и испрашиваются в качестве консервантов хлорэтон (хлорбутанол, 1,1,1-трихлор-2-метил-2-пропанол), бензалкониума хлорид или бензиловый спирт. \Уоод. в частности, указывает на трудности разработки гипоаллергенных ЭПО-содержащих многодозовых составов и подчеркивает, что предложенные им консерванты обладают в этом смысле хорошими качествами. Подчеркивается также, что в сочетании с белком консерванты демонстрируют тенденцию к деградации, а белки - к инактивации, и поэтому наиболее желательно максимально сократить контакт между консервантом и белком. В патенте '827 описаны также некоторые аминокислотные конструкции и другие добавки, использование которых считается необходимым для стабилизации ЭПО в растворе. И наконец, в патенте '827 описывается та наиболее приемлемая реализация, при которой любой консервант возгоняется из первоначального состава путем лиофилизации. Затем, после восстановления раствора, могут быть введены дополнительные консерванты, выбранные из описываемой группы (хлорэтон), как это было определено, бензалкониума хлорид или бензиловый спирт, однако, предназначенный для введения восстановленный раствор должен быть использован в течение 30 дней.There are few stable sterile EPO-containing pharmaceutical formulations. These include the compositions described in the '827 patent. In the '827 patent, chlorethone (chlorobutanol, 1,1,1-trichloro-2-methyl-2-propanol), benzalkonium chloride or benzyl alcohol are presented and claimed as preservatives. \ Wood. in particular, it points to the difficulties in developing hypoallergenic EPO-containing multi-dose formulations and emphasizes that the preservatives proposed by him possess good qualities in this sense. It is also emphasized that in combination with protein, preservatives show a tendency to degradation, and proteins to inactivation, and therefore it is most desirable to minimize contact between the preservative and the protein. The '827 patent also describes some amino acid constructs and other additives, the use of which is considered necessary to stabilize EPO in solution. Finally, the '827 patent describes that most acceptable implementation in which any preservative is sublimated by freeze-drying. Then, after reconstitution of the solution, additional preservatives selected from the described group (chloroethone), as determined, benzalkonium chloride or benzyl alcohol may be introduced, however, reconstituted solution intended for administration should be used within 30 days.
Другой пример ЭПО-содержащих многодозовых составов описан в патенте США 5661125 (патент '125). В патенте подробно изложены и подтверждены данные о том, что ЭПО является нестабильным веществом, особенно в виде раствора и при сочетании с известными стабилизаторами, стабильность ЭПО изменчива и непредсказуема. Там же показано и описано, в частности, использование бензилового спирта, парабена и/или фенола и их сочетаний в качестве консервантов в ЭПО-содержащих растворах. Свидетельствуя о сложности распознавания сочетаемых и благоприятных консервантов для использоваAnother example of EPO-containing multi-dose formulations is described in US Pat. No. 5,661,125 ('125 patent). The patent details and confirms that EPO is an unstable substance, especially in the form of a solution and when combined with known stabilizers, the stability of EPO is variable and unpredictable. It also shows and describes, in particular, the use of benzyl alcohol, paraben and / or phenol and their combinations as preservatives in EPO-containing solutions. Testifying to the difficulty of recognizing compatible and favorable preservatives for use
- 2 006220 ния в ЭПО-содержащих многодозовых составах, говорится, что ...невозможно ничего особенного получить при использовании консервантов, ранее использованных с другими белками для получения пресервированного эритропоэтинового состава. См., например, Ссщсг1. 1.. Оуе1У1е\\· οί Фе 81аЫ1Ну апб Напάΐίηβ οί КесошЬшаЩ Рго1еш Огидв,' 1оита1 οί Рагейега1 8с1епсе & Тесйпо1о§у, Уо1. 43(5):220-224 (1989).- 2 006220 nbsp; in EPO-containing multi-dose formulations, it is said that ... it is impossible to obtain anything special when using preservatives previously used with other proteins to obtain a preserved erythropoietin composition. See, for example, Sschsg1. 1 .. Ouy1U1e \\ · οί Fe 81aY1Nu apb Napάΐίηβ οί Kesoshshashch Rgo1esh Ogidv, '1oita1 οί Rageyega 8c1epse & Tesypooogu, Wo1. 43 (5): 220-224 (1989).
Следовательно, существует необходимость создания ЭПО-содержащих, пресервированных многодозовых фармацевтических составов, которые (1) сохраняют стабильность белкового компонента и соединения при длительном хранении продукта; (2) сохраняют стерильность состава и соответствуют критериям контрольных тестов Фармакопей США, Европы и Японии на переносимость консервантов; (3) безопасны в используемых концентрациях и (4) могут быть назначены как парентерально, так и перорально - по обстоятельствам - и уменьшают боль и риск побочной, например аллергической, реакции у пациента.Therefore, there is a need to create EPO-containing, preserved multi-dose pharmaceutical formulations that (1) maintain the stability of the protein component and compound during prolonged storage of the product; (2) maintain the sterility of the composition and meet the criteria for control tests of the US, European and Japanese Pharmacopoeia for tolerance of preservatives; (3) they are safe in the concentrations used; and (4) they can be administered both parenterally and orally - as appropriate - and reduce the pain and risk of an adverse, e.g. allergic, reaction in the patient.
Краткое изложение изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Настоящее изобретение представляет собой новый и особенно эффективный многодозовый фармацевтический состав, содержащий эритропоэтин и консервант бензетониума хлорид, феноксиэтанол и фенилэтиловый спирт как отдельно, так и в сочетании.The present invention is a new and particularly effective multi-dose pharmaceutical composition containing erythropoietin and a benzethonium chloride preservative, phenoxyethanol and phenylethyl alcohol, both individually and in combination.
Составы по данному изобретению могут иметь различные концентрации во флаконах различных размеров для различных доз. Например, составы, описанные в данном изобретении, могут содержать 10,000, 20,000, 40,000, или около и даже свыше 100,000 ед./мл ЭПО концентраций. Они также могут содержать любые концентрации в промежутке между этими концентрациями, например 5,000, 15,000, 25,000 ед./мл и т.п. Помимо этого, дозы могут содержаться в 1/2, 1 или 2 мл флаконе, или во флаконах любого другого объема или в другой таре, которой фармацевт отдаст предпочтение. Специалисту будет ясно, что возможно использовать любое сочетание доз и флаконов, в зависимости от того, что нужно фармацевту. Например, можно приготовить состав по данному изобретению в концентрации 10,000 ед./'/2 мл в 1 мл флаконе, 40,000 ед./мл дозу в 2 мл флаконе, или любую другую концентрацию ЭПО во флаконе любого размера. Составы могут быть в форме жидкого раствора, суспензии, или могут быть лиофилизированы.The compositions of this invention may have different concentrations in vials of various sizes for different doses. For example, the compositions described in this invention may contain 10,000, 20,000, 40,000, or about and even more than 100,000 units / ml of EPO concentrations. They can also contain any concentration between these concentrations, for example 5,000, 15,000, 25,000 units / ml, etc. In addition, the doses may be contained in a 1/2, 1 or 2 ml bottle, or in bottles of any other volume or in a different container, which the pharmacist will prefer. It will be clear to one skilled in the art that it is possible to use any combination of doses and vials, depending on what the pharmacist needs. For example, you can prepare the composition according to this invention at a concentration of 10,000 units / / / 2 ml in a 1 ml bottle, 40,000 units / ml dose in a 2 ml bottle, or any other concentration of EPO in a bottle of any size. The compositions may be in the form of a liquid solution, suspension, or may be lyophilized.
Альтернативная реализация по настоящему изобретению представляет собой состав фармацевтического носителя, который используется в качестве носителя ЭПО и который содержит консерванты бензетониума хлорид, феноксиэтанол или фенилэтиловый спирт, причем эти консерванты могут содержаться в ЭПО как отдельно, так и в комбинации. Настоящее изобретение также представляет флакон с многочисленными дозами ЭПО, содержащий ЭПО и эффективное количество одного консерванта или сочетание следующих консервантов: бензетониума хлорид, феноксиэтанол и фенилэтиловый спирт.An alternative implementation of the present invention is a pharmaceutical carrier composition which is used as an EPO carrier and which contains preservatives of benzethonium chloride, phenoxyethanol or phenylethyl alcohol, which preservatives may be contained in the EPO either individually or in combination. The present invention also provides a multi-dose EPO vial containing EPO and an effective amount of one preservative, or a combination of the following preservatives: benzethonium chloride, phenoxyethanol and phenylethyl alcohol.
Другой реализацией по настоящему изобретению является способ ингибирования роста микробов в ЭПО-содержащих растворах. Способ представляет собой добавление в ЭПО-содержащие растворы одного консерванта или сочетания следующих консервантов: бензетониума хлорид, феноксиэтанол и фенилэтиловый спирт.Another implementation of the present invention is a method of inhibiting the growth of microbes in EPO-containing solutions. The method is the addition of one preservative to EPO-containing solutions or a combination of the following preservatives: benzethonium chloride, phenoxyethanol and phenylethyl alcohol.
Дополнительные компоненты ЭПО-содержащих многодозовых соединений по данному изобретению включают поверхностно-активные вещества, буферные растворы, вещества, регулирующие осмоляльность и антиадсорбенты. Наиболее эффективными добавками являются полисорбат-20, полисорбат80, натрия фосфат, натрия хлорид и генапол.Additional components of the EPO-containing multi-dose compounds of this invention include surfactants, buffers, osmolality regulating agents, and anti-adsorbents. The most effective supplements are polysorbate-20, polysorbate80, sodium phosphate, sodium chloride and geneapole.
Составы данного изобретения могут быть в твердом, полутвердом, жидком или тягучем виде, например в виде таблеток, водных растворов или суспензий, либо могут быть лиофилизированы и восстановлены перед назначением больному. Составы могут быть введены любым парентеральным способом, в том числе внутривенно, подкожно, внутримышечно, трансдермально, внутриартериально, внутрибрюшинно или методом легочной ингаляции. Возможно также назначение внутрь.The compositions of this invention can be in solid, semi-solid, liquid or viscous form, for example in the form of tablets, aqueous solutions or suspensions, or can be lyophilized and reconstituted before administration to the patient. The compositions can be administered by any parenteral route, including intravenously, subcutaneously, intramuscularly, transdermally, intraarterially, intraperitoneally or by pulmonary inhalation. Appointment inside is also possible.
Подробное изложение изобретенияDetailed description of the invention
Настоящее изобретение существенно улучшает современное положение науки в этой сфере. Предлагаются новые ЭПО-содержащие многодозовые фармацевтические составы, содержащие консерванты, каждый из которых в отдельности способствует сохранению стабильности, стерильности и удобному введению. Кроме того, неожиданно обнаружено, что феноксиэтанол и бензетониума хлорид при использовании в сочетании с многодозовыми фармацевтическими составами, имеют синергетический эффект, который и обеспечивает особую эффективность состава. В частности, такое сочетание консервантов имеет следующие характеристики: (1) синергетический противомикробный эффект, позволяющий использовать более низкую концентрацию консервантов; (2) стабильность ЭПО при длительном хранении в различных условиях; и (3) местный анестезирующий эффект феноксиэтанола, из-за чего он особенно удобен для подкожного введения.The present invention significantly improves the current state of science in this field. New EPO-containing multi-dose pharmaceutical formulations containing preservatives are proposed, each of which individually contributes to maintaining stability, sterility and convenient administration. In addition, it was unexpectedly discovered that phenoxyethanol and benzethonium chloride, when used in combination with multi-dose pharmaceutical formulations, have a synergistic effect, which provides a particularly effective composition. In particular, this combination of preservatives has the following characteristics: (1) a synergistic antimicrobial effect, allowing the use of a lower concentration of preservatives; (2) EPO stability during prolonged storage under various conditions; and (3) the local anesthetic effect of phenoxyethanol, which makes it particularly suitable for subcutaneous administration.
Используемые здесь термины имеют следующие значения.The terms used here have the following meanings.
Эритропоэтин - гликопротеин, который в биологически активной и гликосилированной форме обладает способностью стимулировать формирование гемоглобина и красных кровяных клеток в костном мозге. Он может быть получен из тканей или жидкостей человека традиционными рекомбинантными способами или путем генной активации.Erythropoietin is a glycoprotein that, in biologically active and glycosylated form, has the ability to stimulate the formation of hemoglobin and red blood cells in the bone marrow. It can be obtained from human tissues or fluids by traditional recombinant methods or by gene activation.
Парентеральное - любой путь введения, кроме как через желудочно-кишечный тракт; включаетParenteral - any route of administration, except through the gastrointestinal tract; includes
- 3 006220 внутривенное, подкожное, внутримышечное, через спинно-мозговую жидкость, внутриартериальное, внутрибрюшинное или способом легочной ингаляции.- 3 006220 intravenous, subcutaneous, intramuscular, through cerebrospinal fluid, intra-arterial, intraperitoneal or by pulmonary inhalation.
Фармацевтически приемлемые (или фармакологически приемлемые) - относится к молекулярным веществам и составам, которые не вызывают аллергических или иных побочных реакций при назначении животному или человеку.Pharmaceutically acceptable (or pharmacologically acceptable) - refers to molecular substances and compositions that do not cause allergic or other adverse reactions when administered to an animal or person.
Фармацевтически приемлемый носитель - включает любые и все растворители, дисперсные среды, покрытия, противомикробные, противогрибковые, изотонические, препятствующие абсорбции вещества и т.п., которые могут быть использованы в качестве среды для фармацевтически приемлемого вещества.Pharmaceutically acceptable carrier - includes any and all solvents, dispersible media, coatings, antimicrobial, antifungal, isotonic, anti-absorption agents and the like, which can be used as a medium for a pharmaceutically acceptable substance.
Единица - единица биологической активности, определенная эксгипоксической полиэйтемической биопробой на мышах и соответствующая стандартами Всемирной организации здравоохранения.A unit is a unit of biological activity defined by an exhypoxic polyeythemic bioassay in mice and complying with the standards of the World Health Organization.
Все упомянутые здесь числовые значения включают в себя все значения от меньшего до большего по возрастанию на одну единицу, при условии, что между любым меньшим и любым большим значением есть по крайней мере 2 единицы. Например, если утверждается, что концентрация компонента или показатель процесса, например, осмоляльность, температура, давление, время и т.п. варьируют от 1 до 90, предпочтительно от 20 до 80, более предпочтительно от 30 до 70, то предполагается, что значения от 15 до 85, от 22 до 68, от 43 до 51, от 30 до 32 однозначно включены в это описание. Для значений меньше 1, одна единица - это либо 0,0001, 0,001, 0,01 или 0,1, по обстоятельствам. Это всего лишь примеры предполагаемого осуществления, и все возможные сочетания числовых значений между наименьшим и наибольшим значениями должны быть рассмотрены как прямо указанные в данной заявке.All numerical values mentioned here include all values from smaller to larger in incrementing one unit, provided that there are at least 2 units between any smaller and any larger value. For example, if it is claimed that the concentration of a component or a process indicator, for example, osmolality, temperature, pressure, time, etc. vary from 1 to 90, preferably from 20 to 80, more preferably from 30 to 70, it is assumed that values from 15 to 85, from 22 to 68, from 43 to 51, from 30 to 32 are explicitly included in this description. For values less than 1, one unit is either 0.0001, 0.001, 0.01, or 0.1, as appropriate. These are just examples of the intended implementation, and all possible combinations of numerical values between the smallest and largest values should be considered as expressly indicated in this application.
A. Консерванты: феноксиэтанол и бензетониума хлорид.A. Preservatives: phenoxyethanol and benzethonium chloride.
Рассматриваемые данным изобретением консерванты - это предпочтительно бензетониума хлорид, феноксиэтанол и фенилэтиловый спирт, любые варианты этих консервантов и их структурные аналоги. В частности, предполагается, что любой из этих консервантов может быть использован в составах как отдельно, так и в эффективном сочетании. В составах данного изобретения предпочтительны сочетания феноксиэтанола и бензетониума хлорида.The preservatives contemplated by this invention are preferably benzethonium chloride, phenoxyethanol and phenylethyl alcohol, any variations of these preservatives and their structural analogues. In particular, it is contemplated that any of these preservatives may be used in the formulations either individually or in an effective combination. Combinations of phenoxyethanol and benzethonium chloride are preferred in the compositions of this invention.
Бензетониума хлорид, феноксиэтанол и фенилэтиловый спирт в испрашиваемых составах могут быть использованы в любых эффективных количествах. Общая концентрация консервантов предпочтительно составляет приблизительно от 0,0001 до 4,0% от общего состава. Особенно благоприятной является как можно более низкая общая концентрация консерванта, при которой достигается требуемый противомикробный эффект, а возможность побочных реакций ниже. Хотя бензетониума хлорид, феноксиэтанол и фенилэтиловый спирт могут быть использованы самостоятельно в качестве консервантов, однако, при этом требуется их более высокая концентрация, чем в случае использования их в сочетании.Benzetonium chloride, phenoxyethanol and phenylethyl alcohol in the claimed formulations can be used in any effective amounts. The total concentration of preservatives is preferably from about 0.0001 to 4.0% of the total composition. Especially favorable is the lowest possible concentration of preservative, at which the desired antimicrobial effect is achieved, and the possibility of adverse reactions is lower. Although benzethonium chloride, phenoxyethanol and phenylethyl alcohol can be used independently as preservatives, however, their higher concentration is required than if used in combination.
В предпочтительных реализациях настоящего изобретения, бензетониума хлорид и феноксиэтанол используются вместе. Неожиданно эти консерванты проявили синергетический эффект. Для достижения эквивалентного противомикробного эффекта при самостоятельном использовании концентрация бензетониума хлорида и феноксиэтанола в отдельности должна быть примерно в два раза больше, чем общая концентрация консервантов в сочетании. Так, например, когда бензетониума хлорид или феноксиэтанол используются отдельно, требуется примерно в два раза большее их количество для достижения результата, который достигается при использовании бензетониума хлорида в сочетании с феноксиэтанолом. Кроме того, даже при этих высоких концентрациях бензетониума хлорида или феноксиэтанола, самостоятельные составы консервантов могут не соответствовать критериям контрольного тестирования США, Европы или Японии. Предпочтительные составы содержат бензетониума хлорид в концентрациях приблизительно от 0,001 до 0,1% в сочетании с феноксиэтанолом в концентрациях приблизительно от 0,01 до 0,1%. Наиболее предпочтительные составы содержат бензетониума хлорид в концентрациях приблизительно от 0,01 до 0,02% в сочетании с феноксиэтанолом концентрациях приблизительно от 0,25 до 0,5%.In preferred embodiments of the present invention, benzethonium chloride and phenoxyethanol are used together. Unexpectedly, these preservatives showed a synergistic effect. To achieve the equivalent antimicrobial effect when used independently, the concentration of benzethonium chloride and phenoxyethanol separately should be approximately two times higher than the total concentration of preservatives in combination. So, for example, when benzethonium chloride or phenoxyethanol is used separately, approximately twice as many of them are required to achieve the result that is achieved when using benzethonium chloride in combination with phenoxyethanol. In addition, even at these high concentrations of benzethonium chloride or phenoxyethanol, independent preservative formulations may not meet the criteria for control testing in the USA, Europe or Japan. Preferred formulations contain benzethonium chloride in concentrations from about 0.001 to 0.1% in combination with phenoxyethanol in concentrations from about 0.01 to 0.1%. Most preferred formulations contain benzethonium chloride in concentrations from about 0.01 to 0.02% in combination with phenoxyethanol concentrations from about 0.25 to 0.5%.
В другой реализации данного изобретения бензетониума хлорид сочетается с фенилэтиловым спиртом. Предпочтительные составы содержат бензетониума хлорид в концентрациях приблизительно от 0,001 до 0,1% в сочетании с фенилэтиловым спиртом в концентрациях приблизительно от 0,01 до 0,1%. Наиболее предпочтительные составы содержат бензетониума хлорид в концентрациях приблизительно от 0,15 до 0,25% в сочетании с фенилэтиловым спиртом в концентрациях приблизительно от 0,2 до 0,5%. Самым предпочтительным составом, в котором бензетониума хлорид и фенилэтиловый спирт используются вместе, содержит бензетониума хлорид в концентрации приблизительно 0,02% в и фенилэтиловый спирт в концентрации приблизительно 0,25%.In another implementation of the present invention, benzethonium chloride is combined with phenylethyl alcohol. Preferred formulations contain benzethonium chloride in concentrations from about 0.001 to 0.1% in combination with phenylethyl alcohol in concentrations from about 0.01 to 0.1%. Most preferred formulations contain benzethonium chloride in concentrations from about 0.15 to 0.25% in combination with phenylethyl alcohol in concentrations from about 0.2 to 0.5%. The most preferred formulation in which benzethonium chloride and phenylethyl alcohol are used together contains benzethonium chloride at a concentration of about 0.02% and phenylethyl alcohol at a concentration of about 0.25%.
B. Эритропоэтин.B. Erythropoietin.
Известны последовательности нуклеиновых кислот, аминокислот, трехмерная структура и типичные модели гликозирования ЭПО. Известен также выделенный из различных источников и очищенный ЭПО. Следовательно, специалист может получить ЭПО для использования в соответствии с данным изобретением путем выделения его и очищения из человеческих тканей или жидкостей традиционными рекомбинантными способами, а также с помощью генной активации. Все эти способы входят в объем данного изобретения. Кроме того, любой другой ЭПО, полученный из любого другого источника, также может быть использован в соответствии с данным изобретением.Known sequences of nucleic acids, amino acids, three-dimensional structure and typical models of glycosylation of EPO. Also known is isolated from various sources and purified EPO. Therefore, a specialist can obtain EPO for use in accordance with this invention by isolating it and purifying it from human tissues or fluids by traditional recombinant methods, as well as using gene activation. All of these methods are included in the scope of this invention. In addition, any other EPO obtained from any other source can also be used in accordance with this invention.
- 4 006220- 4 006220
С. Другие активные компоненты.C. Other active ingredients.
Оптимальный состав по данному изобретению может изменяться в зависимости от таких факторов, как длительность хранения, условия хранения и использования, популяции больных и т.д. Приспособление состава путем выбора компонентов, иных чем консерванты бензетониума хлорид, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт и ЭПО, как описано выше, и их сравнительных концентраций, может быть сделано в зависимости от потребностей фармацевта, лечащего врача или пациента. Дополнительные компоненты многодозовых ЭПО составов данного изобретения включают воду, буфер, поверхностно-активное вещество или антиадсорбент, смачивающее вещество и вещество, регулирующее осмоляльность. Характеристиками состава, которые могут быть изменены, являются, например, рН и осмоляльность, уровень которых должен быть доведен до уровня рН и осмоляльности человеческой крови или тканей.The optimal composition according to this invention may vary depending on factors such as storage duration, storage and use conditions, patient population, etc. Adaptation of the composition by selecting components other than the preservatives of benzethonium chloride, phenoxyethanol, phenylethyl alcohol and EPO, as described above, and their comparative concentrations, can be done depending on the needs of the pharmacist, doctor or patient. Additional components of the multi-dose EPO formulations of this invention include water, a buffer, a surfactant or anti-adsorbent, a wetting agent, and an osmolality regulating agent. The characteristics of the composition that can be changed are, for example, pH and osmolality, the level of which must be brought to the pH level and osmolality of human blood or tissues.
Помимо других целей, буферы в данном изобретении используются для регулирования общего рН фармацевтического состава. В данных составах могут быть использованы различные известные буферы, такие как различные соли органических или неорганических кислот, основания или аминокислоты, а также различные формы ионов цитрата, фосфата, тартрата, сукцината, адипата, малеата, лактата, ацетата, бикарбоната или карбоната. Для данного изобретения особенно предпочтительны следующие буферы: буферы натрия или калия, в частности натрия фосфат. В предпочтительной реализации натрия фосфат применяется в концентрации около 20 мМ. Особенно эффективная буферная система натрия фосфата содержит одноосновный моногидрат натрия фосфата и двухосновный гептагидрат натрия фосфата. При использовании этого сочетания одноосновного и двухосновного фосфата натрия, предпочтительные концентрации составляют приблизительно от 0,5 до 1,5 мг/мл одноосновного и приблизительно от 2,0 до 4,0 мг/мл двухосновного и наиболее предпочтительны концентрации приблизительно 0,9 мг/мл одноосновного и приблизительно 3,4 мг/мл двухосновного фосфата. Уровень рН в составе изменяется в соответствии с количеством используемого буфера. Предпочтительнее, чтобы уровень рН достигал между 5,0 и 8,0, наиболее предпочтительно приблизительно от 6,0 до 7,5 и самое предпочтительное разработать состав с уровнем рН приблизительно 7,0.Among other purposes, the buffers in this invention are used to control the overall pH of the pharmaceutical composition. Various known buffers can be used in these formulations, such as various salts of organic or inorganic acids, bases or amino acids, as well as various forms of citrate, phosphate, tartrate, succinate, adipate, maleate, lactate, acetate, bicarbonate or carbonate ions. The following buffers are particularly preferred for this invention: sodium or potassium buffers, in particular sodium phosphate. In a preferred embodiment, sodium phosphate is used at a concentration of about 20 mM. A particularly effective sodium phosphate buffering system contains monobasic sodium phosphate monohydrate and dibasic sodium phosphate heptahydrate. When using this combination of monobasic and dibasic sodium phosphate, preferred concentrations are from about 0.5 to 1.5 mg / ml monobasic and from about 2.0 to 4.0 mg / ml dibasic and most preferred are concentrations of about 0.9 mg / ml of monobasic and approximately 3.4 mg / ml of dibasic phosphate. The pH level in the composition changes in accordance with the amount of buffer used. Preferably, the pH reaches between 5.0 and 8.0, most preferably from about 6.0 to 7.5, and it is most preferable to develop a composition with a pH of about 7.0.
В данных составах может быть полезно использование поверхностно-активных веществ. Поверхностно-активные вещества или антиадсорбенты, полезные в соответствии с данным изобретением, включают полиоксиэтиленсорбитаны, полиоксиэтиленсорбитан монолаурат, полисорбат-20, например Тетееп20™, полисорбат-80, гидроксицеллюлоза и генапол. В предпочтительной реализации используется полисорбат-20. При использовании любого поверхностно-активного вещества, предпочтительна его концентрация приблизительно от 0,01 до 0,5 мг/мл. Особенно полезна реализация, в которой используется полисорбат-20 в концентрации приблизительно 0,1 мг/мл.The use of surfactants may be useful in these formulations. Surfactants or anti-adsorbents useful in accordance with this invention include polyoxyethylene sorbitans, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polysorbate-20, for example Teteep20 ™, polysorbate-80, hydroxycellulose and geneapole. In a preferred embodiment, polysorbate-20 is used. When using any surfactant, a concentration of about 0.01 to 0.5 mg / ml is preferred. An implementation in which polysorbate-20 is used at a concentration of about 0.1 mg / ml is particularly useful.
Дополнительные полезные добавки легко будут определены специалистами в зависимости от индивидуальных потребностей или предполагаемого использования испрашиваемых многодозовых ЭПО составов. Одним из таких дополнительных веществ является натрия хлорид, который регулирует осмоляльность состава, доводя ее до нужной величины. Предпочтительна осмоляльность в диапазоне приблизительно от 270 до 330 мОсм/кг. Оптимальной для данных составов осмоляльностью является приблизительно 300 мОсм/кг. Для достижения этой осмоляльности требуется натрия хлорид в концентрациях приблизительно от 6,5 до 7,5 мг/мл, особенно эффективен натрия хлорид в концентрации приблизительно 7,0 мг/мл. Натрия хлорид может также быть добавлен или подведен для достижения осмоляльности приблизительно от 270 до 330 мОсм/кг, предпочтительнее 300 мОсм/кг. Другие вещества, регулирующие осмоляльность, включают манит и сорбит.Additional beneficial additives will be readily determined by specialists depending on individual needs or the intended use of the requested multi-dose EPO formulations. One of these additional substances is sodium chloride, which regulates the osmolality of the composition, bringing it to the desired value. An osmolality in the range of about 270 to 330 mOsm / kg is preferred. The optimum osmolality for these formulations is approximately 300 mOsm / kg. To achieve this osmolality, sodium chloride is required in concentrations from about 6.5 to 7.5 mg / ml, sodium chloride in a concentration of about 7.0 mg / ml is especially effective. Sodium chloride can also be added or added to achieve an osmolality of approximately 270 to 330 mOsm / kg, more preferably 300 mOsm / kg. Other osmolality regulating agents include mannitol and sorbitol.
Ό. Приготовление композиций.Ό. Preparation of compositions.
Описанные здесь ЭПО-составы могут быть приготовлены на воде смешанной с поверхностноактивным веществом, например с гидроксипропилцеллюлозой или полиоксиэтиленсорбитаном. В большинстве случаев, предпочтительнее включить в состав изотонические вещества, например сахарозу или натрия хлорид, как описано выше. Продолжительное поглощение инъецируемых составов может быть осуществлено с помощью веществ, замедляющих абсорбцию, например алюминия моностеарата или желатина. Другие вещества, используемые в данном случае, включают, но не ограничиваются лецитином, мочевиной, этиленоксидом, пропиленоксидом, гидроксипропилцеллюлозой, метилцеллюлозой или полиэтиленгликолем.The EPO formulations described herein can be prepared in water mixed with a surfactant, for example, hydroxypropyl cellulose or polyoxyethylene sorbitan. In most cases, it is preferable to include isotonic substances, for example sucrose or sodium chloride, as described above. Prolonged absorption of the injectable formulations can be carried out using substances that delay absorption, for example aluminum monostearate or gelatin. Other materials used in this case include, but are not limited to lecithin, urea, ethylene oxide, propylene oxide, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose or polyethylene glycol.
Описанные здесь водные составы (тоси1а) могут включать эффективное количество ЭПО, растворенного или диспергированного в фармацевтически приемлемой водной среде. Такие составы называются также шоси1а. Хорошо известно использование фармацевтически приемлемой среды носителя и реактивов для фармацевтически активных веществ. За исключением тех случаев, когда условная среда или вещество несовместимо с активным компонентом, его использование в лечебных составах рассматривается в рамках данного изобретения. Дополнительные активные компоненты также могут быть включены в составы, как описано выше.The aqueous formulations (toxia1a) described herein may include an effective amount of EPO dissolved or dispersed in a pharmaceutically acceptable aqueous medium. Such formulations are also called shosi1a. It is well known to use a pharmaceutically acceptable carrier medium and reagents for pharmaceutically active substances. Except in cases where the conditioned medium or substance is incompatible with the active component, its use in medicinal formulations is considered within the framework of this invention. Additional active ingredients may also be formulated as described above.
Протеогликаны, как, например, ЭПО, могут быть включены в состав в нейтральной форме или в виде соли. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, повышающие кислотность (полученные из свободных аминогрупп белка) и соли, которые получаются из неорганических кислот, как, например, соляная кислота или фосфорная кислота, или таких органических кислот как уксусная, щавелевая, винProteoglycans, such as EPO, may be included in neutral form or in salt form. Pharmaceutically acceptable salts include acidifying salts (derived from the free amino groups of a protein) and salts derived from inorganic acids, such as hydrochloric acid or phosphoric acid, or organic acids such as acetic, oxalic, wines
- 5 006220 ная, миндальная кислоты и т.п. Соли из свободных карбоксильных групп могут также быть выведены из неорганических оснований, например из натрия, калия, аммония, кальция или гидроксидов железа, и таких органических оснований, как изопропиламин, триметиламин, гистидин, прокаин и т.п.- 5 006220 naya, mandelic acid, etc. Salts from free carboxyl groups can also be derived from inorganic bases, for example, from sodium, potassium, ammonium, calcium or iron hydroxides, and from organic bases such as isopropylamine, trimethylamine, histidine, procaine, and the like.
Лечебные составы настоящего изобретения преимущественно назначаются в форме инъекционных составов в виде жидких растворов или суспензий; возможно изготовление твердых форм для последующего растворения или суспензирования в жидкости перед инъекцией. Типичный для этих целей состав содержит фармацевтически приемлемый носитель. Например, состав может содержать 10 мг, 25 мг, 50 мг и вплоть до приблизительно 100 мг сывороточного альбумина человека на 1 мл буферированной соли фосфата.Therapeutic formulations of the present invention are preferably administered in the form of injectable formulations in the form of liquid solutions or suspensions; it is possible to produce solid forms for subsequent dissolution or suspension in a liquid before injection. Typical for these purposes, the composition contains a pharmaceutically acceptable carrier. For example, the composition may contain 10 mg, 25 mg, 50 mg, and up to about 100 mg of human serum albumin per 1 ml of buffered phosphate salt.
Описанные здесь составы могут содержаться во флаконе, бутылке, тюбике, шприце или другом контейнере для одноразового или многоразового назначения. Такие контейнеры могут быть сделаны из стекла или полимера, например, полипропилена, полиэтилена или поливинилхлорида. Предпочтительные контейнеры включают герметичные или другие закрывающие системы, например, резиновые пробки, в которую можно воткнуть иглу для извлечения одноразовой дозы и затем закупорки после извлечения иглы. Все известные контейнеры с жидкостями для инъекций, лиофилизированных составов, восстановленных лиофилизированных составов или восстанавливаемых порошков для инъекций рассматриваются для использования с описанными здесь составами и способами.The compositions described herein may be contained in a vial, bottle, tube, syringe or other container for single or multiple use. Such containers may be made of glass or polymer, for example polypropylene, polyethylene or polyvinyl chloride. Preferred containers include hermetic or other closure systems, such as rubber plugs, into which a needle can be inserted to extract a single dose and then corked after removing the needle. All known containers with injection liquids, lyophilized formulations, reconstituted lyophilized formulations or reconstitutable injectable powders are contemplated for use with the formulations and methods described herein.
ПримерыExamples
Следующие примеры всего лишь пояснительные и не должны быть истолкованы как намеренное ограничение объема изобретения.The following examples are merely illustrative and should not be construed as intentionally limiting the scope of the invention.
Пример 1. Выбор консервантов и тест на стабильность.Example 1. The choice of preservatives and stability test.
Вещества и способы.Substances and methods.
Одноосновной фосфат натрия моногидрат И8Р, двухосновной фосфат натрия гептагидрат И8Р, хлорид натрия И8Р/ЕР и полисорбат 20 υδΡ/ΝΤ получены у ТТ. Вакег, отделение МаШпскгоб! Вакег, 1пс., РЫШрзЬигд, ΝΗ 08865.Monobasic sodium phosphate monohydrate И8Р, dibasic sodium phosphate heptahydrate И8Р, sodium chloride И8Р / ЕР and polysorbate 20 υδΡ / ΝΤ were obtained from TT. Wakeg, branch of Maschskgob! Wakeg, 1ps., RISCHRigd, 08865.
Бензалкониума хлорид и8Р/№, 2-феноксиэтанол ВР, фенилэтиловый спирт и8Р/№, Тимеросал иЗР/ΝΕ, кристаллы фенола и8Р, бензетониума хлорид и8Р/№, т-крезол и8Р, фенилнитрат ртути иЗР/ΝΕ, бензиловый спирт и8Р, хлорбутанол и8Р, метилпарабен иЗР/ΝΡ и пропилпарабен иЗР/ΝΡ получены у 8рес1гцт ОнаШу ргобис18 ΙΝΟ, Оагбепа, СА 90248.Benzalkonium chloride i8P / No, 2-phenoxyethanol BP, phenylethyl alcohol i8P / No, Thimerosal iZR / ΝΕ, phenol crystals i8R, benzetonium chloride i8P / No, t-cresol i8P, phenyl nitrate iRP / ΝΕ, benzyl chloro 8 and methylparaben IZR / ΝΡ and propylparaben iZR / ΝΡ were obtained from 8res1gts Onshu rgobis18 ΙΝΟ, Oagbepa, CA 90248.
Миристил гамма-пиколиния хлорид получен у Рйагташа & ир)о1т Сотрапу, Ка1атахоо. МкЫдап 49001.Myristyl gamma-picolinium chloride was obtained from Ryagtash & ir) Sotrapu, Ka1atahoo. McDap 49001.
Многодозовые ЭПО-содержащие растворы - это стерильные, апирогенные, бесцветные водные растворы для инъекций в концентрациях 10,000 единиц и 20,000 единиц. Растворы содержат 20 мМ фосфатного буфера (одноосновной моногидрат натрия фосфата и двухосновной гептагидрат натрия фосфата), 0,01% вес/об. полисорбат-20 в качестве антиадсорбента, 0,45-0,8% вес/об. хлорида натрия (в зависимости от используемого комплекса консервантов, количество хлорида натрия приспосабливают для достижения осмоляльности приблизительно 300 мОсм/кг), и комплекс консервантов. Приготовленные растворы имеют рН приблизительно 7,0, и осмоляльность приблизительно 300 мОсм/кг.Multi-dose EPO-containing solutions are sterile, pyrogen-free, colorless aqueous solutions for injection at concentrations of 10,000 units and 20,000 units. The solutions contain 20 mM phosphate buffer (monobasic sodium phosphate monohydrate and dibasic sodium phosphate heptahydrate), 0.01% w / v. polysorbate-20 as an anti-adsorbent, 0.45-0.8% weight / vol. sodium chloride (depending on the complex of preservatives used, the amount of sodium chloride is adjusted to achieve an osmolality of approximately 300 mOsm / kg), and a complex of preservatives. The prepared solutions have a pH of approximately 7.0, and an osmolality of approximately 300 mOsm / kg.
Растворы стерилизованы фильтрацией через стерильный 0,22-микронный миллипористый фильтр. Затем они закупорены в стерильные 2 мл стеклянные флаконы типа и8Р 1 и сохранены при 5 и 25°С для проверки химической стабильности и в 250-500 мл пропиленовых высокой прочности (НЭРР) стерильных бутылках для бактериального тестирования.The solutions are sterilized by filtration through a sterile 0.22 micron milliporous filter. Then they are sealed in sterile 2 ml glass vials of type i8P 1 and stored at 5 and 25 ° C to check chemical stability and in 250-500 ml of high strength propylene (NERP) sterile bottles for bacterial testing.
Изученные консерванты включаютPreservatives studied include
Бензиловый спирт Бензалкониума хлорид 2-Феноксиэтанол Фенилэтиловый спирт Тимеросал Кристаллы фенола Бензетониума хлорид т-Крезол Ртути фениловый нитрат Метилпарабен Пропилпарабен Миристил гамма-пиколиния хлоридBenzyl alcohol Benzalkonium chloride 2-Phenoxyethanol Phenylethyl alcohol Thimerosal Phenol crystals Benzetonium chloride t-Cresol Mercury phenyl nitrate Methyl paraben Propyl paraben Myristyl gamma-picolinium chloride
1,0% вес/об. 0,01% вес/об.1.0% w / v 0.01% w / v
0,5% вес/об.0.5% w / v
0,5% вес/об.0.5% w / v
0,005% и 0,01% вес/об.0.005% and 0.01% w / v.
0,4% вес/об.0.4% w / v
0,01% и 0,02% вес/об.0.01% and 0.02% weight / vol.
0,4% вес/об.0.4% w / v
0,002% вес/об.0.002% w / v
0,1% и 0,18% вес/об.0.1% and 0.18% weight / vol.
0,03% и 0,035% вес/об.0.03% and 0.035% weight / vol.
0,02% вес/об.0.02% w / v
Изучены также следующие сочетания: (1) бензетониума хлорид 0,005% вес/об. с феноксиэтанолом 0,25% вес/об.; (2) бензетониума хлорид 0,005% и феноксиэтанол 0,5% вес/об.; (3) бензетониума хлорид 0,01% вес/об. с феноксиэтанолом 0,5% вес/об. и (4) фенилэтиловый спирт 0,25% вес/об. и бензетониума хлорид 0,02% вес/об.The following combinations were also studied: (1) benzethonium chloride 0.005% w / v. with phenoxyethanol 0.25% w / v .; (2) benzethonium chloride 0.005% and phenoxyethanol 0.5% w / v .; (3) benzethonium chloride 0.01% w / v. with phenoxyethanol 0.5% w / v. and (4) phenylethyl alcohol 0.25% w / v. and benzethonium chloride 0.02% w / v.
Исследование.Study.
При добавлении в состав эритропоэтина метилпарабен, пропилпарабен, т-крезол и фенол давали непрозрачные растворы (забуференный раствор). Причиной этой непрозрачности считается несовместиWhen methylparaben, propylparaben, t-cresol and phenol were added to the composition of erythropoietin, opaque solutions were obtained (buffered solution). The reason for this opacity is considered incompatibility
- 6 006220 мость адсорбента полисорбата-20 и каждого из этих консервантов (НапйЬоок оЕ Рйагтасеийса1 ΕχοίρίοηΚ 1994).- 6 006220 the adsorbent polysorbate-20 bridge and each of these preservatives (Napylooc oE Ryagtaseijsa1 ΕχοίρίοηΚ 1994).
Хотя хлорбутанол в составе давал прозрачный раствор, его определение было приостановлено, т.к. он не стабилен при рН >3, период полураспада при рН 7.5 составляет около 3 мес. (НапйЬоок οί РйагтасеиЧса1 Ехс1р1еп1з. 1994).Although chlorobutanol in the composition gave a clear solution, its determination was suspended, because it is not stable at pH> 3; the half-life at pH 7.5 is about 3 months. (Napyook ίί Ryagtasei Chsa1 Exxp1p1z. 1994).
При наличии ртути фенилнитрата получался мутный раствор. Причиной мутности считается несовместимость осмотического вещества натрия хлорида и ртути фенилнитрата (НапйЬоок оЕ Рйагтасеи11са1 Ехс1р1еп18, 1994).In the presence of mercury phenyl nitrate, a turbid solution was obtained. The reason for the turbidity is considered to be the incompatibility of the osmotic substance of sodium chloride and mercury phenyl nitrate (Napylook oE Ryagtasei11ca1 Ex1p1ep18, 1994).
В ЭПО-составах тимеросал давал прозрачный раствор. Он показал также хорошее консервирующее действие. Кроме того, ЭПО-составы при наличии тимеросала имеют хорошую химическую стабильность. Однако из-за наличия в нем ртути его применение скорее всего будет запрещено в Европе, Японии и США.In EPO formulations, thimerosal gave a clear solution. He also showed a good preservative effect. In addition, EPO compositions in the presence of thimerosal have good chemical stability. However, due to the presence of mercury in it, its use is likely to be banned in Europe, Japan and the United States.
Составы, содержащие бензиловый спирт, бензетониума хлорид, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, бензалкониума хлорид и миристил гамма-пиколиния хлорид, дают прозрачные растворы. Учитывая минимум концентраций ингибитора для этих консервантов, безопасность и частоту их использования, для последующего химического анализа стабильности белка и противомикробной активности ЭПОсоставов выбраны следующие консерванты: бензиловый спирт, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт и несколько сочетаний бензетониума хлорида и феноксиэтанола.Compositions containing benzyl alcohol, benzethonium chloride, phenoxyethanol, phenylethyl alcohol, benzalkonium chloride and myristyl gamma-picolinium chloride give clear solutions. Given the minimum concentrations of inhibitor for these preservatives, the safety and frequency of their use, the following preservatives were selected for subsequent chemical analysis of protein stability and antimicrobial activity of EPO formulations: benzyl alcohol, phenoxyethanol, phenylethyl alcohol and several combinations of benzethonium chloride and phenoxyethanol.
В. Пример 2. Тест на стабильность белка.B. Example 2. Protein stability test.
Вещества и способы.Substances and methods.
С использованием выбранных консервантов созданы прототипные серии и проверены на стабильность при 5 и 25°С. Образцы протестированы обратно-фазовой ЖХВР (жидкостная хроматография высокого разрешения). Результаты опыта (% от меченого заявленного вещества) ЭПО-содержащих составов при наличии этих консервантов показаны в табл. 2.Using the selected preservatives, prototype series were created and tested for stability at 5 and 25 ° C. Samples tested reverse phase HPLC (high performance liquid chromatography). The results of the experiment (% of the labeled claimed substance) EPO-containing compositions in the presence of these preservatives are shown in table. 2.
Меченое вещество определено обратно-фазовой ЖХВР с использованием колонки С18 \Уа1егз Пе11а-Рак1 и градиентного элюирования в водном растворе, содержащем 0,05% ТРА и ацетонитрил, концентрация которого повышается от 23 до 86%. Белок ЭПО обнаруживался при 210 нм.The labeled substance was determined by reverse phase GHUR using a C18 \ Wa1egz Pe11a-Can column and gradient elution in an aqueous solution containing 0.05% TPA and acetonitrile, the concentration of which increases from 23 to 86%. EPO protein was detected at 210 nm.
Таблица 2 Результаты опыта по концентрациям (% от меченого заявленного вещества)Table 2 The results of the experiment by concentration (% of the labeled claimed substance)
Консервант Месяцы Концентрация Химический опыт (ед./мл) (% от меченого вещества) ’С 25 'СPreservative Months Concentration Chemical experience (units / ml) (% of labeled substance) ’С 25 'С
феноксиэтанол (0.005% и 0.5%) 1 как определено обратно-фазовой ЖХВРphenoxyethanol (0.005% and 0.5%) 1 as determined by reverse phase HPLC
Как видно из табл. 2, данные обратно-фазовой ЖХВР показывают, что при хранении в 5°С в течение 3-7 мес., концентрация ЭПО полностью сохраняется во всех составах. Однако в составах только с бензиловым спиртом или бензетониума хлоридом при хранении при 25°С в течение 3-7 мес. наблюдалась потеря до 10% ЭПО. В составах, содержащих феноксиэтанол или сочетание феноксиэтанола с бензетониума хлоридом, потери ЭПО не наблюдалось при хранении при 25°С в течение 3-4 мес. Эти результаты доказывают, что феноксиэтанол или сочетание феноксиэтанола с бензетониума хлоридом обладают стабилизирующим действием на ЭПО, а это качество чрезвычайно важно.As can be seen from the table. 2, reverse phase HPLC data show that when stored at 5 ° C for 3-7 months, the concentration of EPO is fully preserved in all formulations. However, in formulations with benzyl alcohol or benzethonium chloride only, when stored at 25 ° C for 3-7 months. a loss of up to 10% of EPO was observed. In formulations containing phenoxyethanol or a combination of phenoxyethanol with benzethonium chloride, EPO loss was not observed when stored at 25 ° C for 3-4 months. These results prove that phenoxyethanol or a combination of phenoxyethanol with benzethonium chloride have a stabilizing effect on EPO, and this quality is extremely important.
С. Пример 3. Тест на проверочное заражение консервантов.C. Example 3. Test for screening infection of preservatives.
Тесты на эффективность консервантов - это опыты по краткому руководству (Сотрепй1а1-дшйей), которые определяют эффективность консервантов в многодозовых фармацевтических составах. В поTests for the effectiveness of preservatives are experiments on a short guide (Sotrepy1a1-dshyey), which determine the effectiveness of preservatives in multi-dose pharmaceutical formulations. In by
- 7 006220 добных опытах составы тестируются стандартизированными суспензиями индикатора аэробных бактерий, плесени и микроорганизмов, выживших в течение 28 дней.- 7 006220 good experiments, the compositions are tested with standardized suspensions of the indicator of aerobic bacteria, mold and microorganisms that survived for 28 days.
В табл. 3 показаны результаты контрольных тестов консервантов Фармакопеи Соединенных Штатов (И8Р) и Европейской Фармакопеи (ЕР). Все протестированные составы соответствовали критериям И8Р для контрольных тестов консервантов. Составы, содержащие 0,01% вес/об. бензетониума хлорида, 0,5% вес/об. феноксиэтанола или 0,5% вес/об. фенилэтилового спирта не прошли тестов на проверочное заражение по критериям ЕР. Составы, содержащие бензетониума хлорид и феноксиэтанол в различных сочетаниях, а также содержащие бензетониума хлорид в сочетании с фенилэтиловым спиртом, соответствовали как критериям И8Р, так и критериям ЕР. Основываясь на данных табл. 3, можно сказать, что противомикробное действие бензетониума хлорида значительно повышается при добавлении феноксиэтанола в результате синергетического эффекта.In the table. 3 shows the results of control tests of preservatives of the United States Pharmacopoeia (I8P) and the European Pharmacopoeia (EP). All formulations tested met the I8R criteria for preservative control tests. Compositions containing 0.01% w / v. benzethonium chloride, 0.5% w / v phenoxyethanol or 0.5% w / v. phenylethyl alcohol did not pass tests for verification infection by EP criteria. Compositions containing benzethonium chloride and phenoxyethanol in various combinations, as well as containing benzetonium chloride in combination with phenylethyl alcohol, met both the criteria of I8P and the criteria of EP. Based on the data table. 3, it can be said that the antimicrobial effect of benzethonium chloride is significantly increased with the addition of phenoxyethanol as a result of a synergistic effect.
Таблица 3Table 3
Тест на проверочное заражение консервантовPreservative infection test
Консервант Концентрация Тест консерванта (ед./мл) 118Р ЕРPreservative Concentration Test preservative (units / ml) 118P EP
феноксиэтанол (0.005 и 0.25%) (0.005 и 0.5%) (0.01 и 0.5%)phenoxyethanol (0.005 and 0.25%) (0.005 and 0.5%) (0.01 and 0.5%)
фенилэтиловый спирт (0.02% и 0.25%)phenylethyl alcohol (0.02% and 0.25%)
Ссылки.References
и.8. Ра1. Νο. 4,377,573 1о 8ид1то!о е! а1.and 8. Ra1. Νο. 4,377,573 1o 8id1to! About e! a1.
и.8. Ра!. Νο. 4,703,008 !о Ьт.and 8. Ra !. Νο. 4,703,008! O bt.
И.8. Ра!. Νο. 4,806,524 !о Ка^адасЫ е! а1.I.8. Ra !. Νο. 4,806,524! Oh Ka ^ adasY! a1.
И.8. Ра!. №. 5,503,827 !о А'оод е! а1.I.8. Ra !. No. 5,503,827! O A'ood e! a1.
и.8. Ра!. №. 5,661,125 !о 8!пск1аи е! а1.and 8. Ra !. No. 5,661,125! About 8! Psk1ai e! a1.
НаибЬоок о£ Рйагтасеи!1са1 Ехс1р1еи!8, зесоиб ебйюи, 1994.Naibok o £ Ryagtasei! 1сa1 Есс1р1ei! 8, hereby ebjuyi, 1994.
Ь.А. Тг155е1. НаибЬоок ои 1и)ес!1Ь1е Игидк. Еб. 8, Лтепсаи 8ос1е!у о£ Но§р1!а1 РНагтасбК 1ис. 1994 М1уака е! а1., РипЕсабои о£ Нитаи Егу!йгоро1е!ш, 1. Вю1. С1ет., 252(15):5558-5564, 1997 Рйуыааик' Иезк ЯеГегеисе, еб. 48, 1994. РйуЦщаик' Иезк ЯеГегеисе, еб. 50, 1996B.A. Tg155e1. Naibook oi 1i) ec! 1b1e Igidk. Fuck 8, Ltepsai 8os1e! Y o £ Ho§p1! A1 RnagtasbK 1is. 1994 M1uaka e! A1., RipEsaboi o £ Nitai Egu! ygoro1e! sh, 1. Vyu1. C1et., 252 (15): 5558-5564, 1997 Ryuyaaik 'Ezk YaGegeise, eb. 48, 1994. RyuSchschik 'Ezk YaGegeise, eb. 50, 1996
8аибеер №та, Р.1. \Уа511ки1щ аиб Ρ.Τ Вгеибе1, Ехс1р1еи!8 аиб Ткей Изе ш 1и)ес!аЬ1е РгобисК РОА 1оита1 о£ Рйагтасеи!1са1 8с1еисе5 & ТесΗηο1οду. Уо1. 51(4), 1и1у-Аиди8! 19978aibeer No., R.1. \ Ua511ki1shch aib Ρ.Τ Vgeibe1, Exc1p1ei! 8 aib Tkay Ise w 1u) e! Yo1. 51 (4), 1i1u-Aidi8! 1997
811е\гооб е! а1., Егу!йгоро1е!1и Ргобисйои Ьу Нитаи К.еиа1 Сагсшота Се11х ш Си1!иге. Еибоспио1оду, Уо1. 99(2):504-510, 1976811e \ goob e! a1., Yeah! ygoro1e! 1 and Rgobisyoyu Nitai K.eya1 Sagsshota Se11x w Si1! yoke. Eibospio1od, Uo1. 99 (2): 504-510, 1976
811ег\сооб е! а1., ЕйаЫЫтеи! о£ а Нитаи Егу!йгоро1е!1и-Ргобистд К.еиа1 Сагсшота Се11 Ьше. Сйшса1 Рехеагск 31:323А, 1983811eg \ so e! A1., EYYYTEY! Oh, and Nitai Egu! ygoro1e! 1-rgobistd K.eia1 Sagsshota Ce11 Lbs. Syssha1 Reheagsk 31: 323A, 1983
Claims (68)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19821699P | 1999-07-22 | 1999-07-22 | |
| PCT/US2000/040446 WO2001007075A2 (en) | 1999-07-22 | 2000-07-21 | Multi-dose erythropoietin formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200200073A1 EA200200073A1 (en) | 2002-08-29 |
| EA006220B1 true EA006220B1 (en) | 2005-10-27 |
Family
ID=22732468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200200073A EA006220B1 (en) | 1999-07-22 | 2000-07-21 | Multi-dose erythropoietin formulations |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7432360B2 (en) |
| EP (1) | EP1200115B9 (en) |
| JP (1) | JP2003517462A (en) |
| KR (1) | KR100693263B1 (en) |
| CN (2) | CN101091792A (en) |
| AT (1) | ATE304863T1 (en) |
| AU (1) | AU777397B2 (en) |
| BR (1) | BR0012667A (en) |
| CA (1) | CA2378945C (en) |
| CZ (1) | CZ302750B6 (en) |
| DE (1) | DE60022759T2 (en) |
| DK (1) | DK1200115T3 (en) |
| EA (1) | EA006220B1 (en) |
| EE (1) | EE200200037A (en) |
| ES (1) | ES2248110T3 (en) |
| HK (1) | HK1050318A1 (en) |
| HR (1) | HRP20020159B1 (en) |
| HU (1) | HUP0202246A3 (en) |
| IL (2) | IL147755A0 (en) |
| NO (1) | NO20020303L (en) |
| NZ (1) | NZ516735A (en) |
| PL (1) | PL202945B1 (en) |
| RS (1) | RS50355B (en) |
| WO (1) | WO2001007075A2 (en) |
| ZA (1) | ZA200200742B (en) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ516736A (en) | 1999-07-22 | 2004-02-27 | Aventis Pharma Inc | Preserved pharmaceutical formulations |
| DK1311285T4 (en) | 2000-05-15 | 2017-07-24 | Hoffmann La Roche | Liquid pharmaceutical composition containing an erythropoietin derivative |
| MXPA06011084A (en) * | 2004-03-26 | 2007-03-21 | Johnson & Johnson | Combination dosing regimen for erythropoietin. |
| US7772182B2 (en) | 2004-08-05 | 2010-08-10 | Alza Corporation | Stable suspension formulations of erythropoietin receptor agonists |
| US8877234B2 (en) * | 2005-02-03 | 2014-11-04 | Clariant Finance (Bvi) Limited | Preservatives |
| JP2011116752A (en) * | 2009-10-29 | 2011-06-16 | Jcr Pharmaceuticals Co Ltd | Erythropoietin-containing aqueous liquid agent |
| KR101805087B1 (en) | 2010-09-16 | 2017-12-05 | 주식회사 엘지화학 | Non-aqueous Oily Injectable Formulation Exhibiting Preservative Efficacy |
| CA3001429C (en) * | 2015-10-22 | 2023-07-11 | Iltoo Pharma | Pharmaceutical compositions of il-2 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3489837A (en) * | 1968-07-11 | 1970-01-13 | Leroy J Hyman | Synergistic antiseptic composition consisting of 9-aminoacridine hydrochloride and benzethonium chloride |
| JPS6045849B2 (en) | 1980-08-25 | 1985-10-12 | 林原 健 | Method for producing human erythropoietin |
| US4703008A (en) | 1983-12-13 | 1987-10-27 | Kiren-Amgen, Inc. | DNA sequences encoding erythropoietin |
| JPS6191131A (en) * | 1984-10-09 | 1986-05-09 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Method and composition for preventing adsorption of pharmaceutical |
| JPS6197229A (en) | 1984-10-18 | 1986-05-15 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Stable erythropoietin preparation |
| JPH0651637B2 (en) * | 1985-03-28 | 1994-07-06 | エーザイ株式会社 | Peptide adsorption prevention composition |
| US5045529A (en) * | 1989-03-27 | 1991-09-03 | Bionostics, Inc. | Tonometric fluid for blood gas and co-oximetry instruments |
| JP3249147B2 (en) * | 1990-06-01 | 2002-01-21 | キリン−アムジエン・インコーポレーテツド | Oral preparation containing bioactive protein |
| CA2050425A1 (en) * | 1990-09-03 | 1992-03-04 | Yoshiaki Uda | Pharmaceutical composition and its mucous use |
| DE4126983A1 (en) * | 1991-08-15 | 1993-02-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | METHOD FOR THE PRODUCTION OF HUMAN-PROTEIN-CONTAINING, PRESERVED MEDICAMENTS FOR INFUSION OR INJECTION USE |
| US5661125A (en) | 1992-08-06 | 1997-08-26 | Amgen, Inc. | Stable and preserved erythropoietin compositions |
| JP2532025B2 (en) * | 1993-07-23 | 1996-09-11 | 株式会社林原生物化学研究所 | Lymphokine activity enhancer having an antitumor effect, which comprises a new lymphokine III as an active ingredient |
| WO1995033474A1 (en) * | 1994-06-03 | 1995-12-14 | Tsumura & Co. | Medicinal composition |
| AU1750997A (en) * | 1996-01-19 | 1997-08-11 | Eli Lilly And Company | Obesity protein formulations |
| WO1998010785A1 (en) * | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Advanced Medicine Research Institute | Ophthalmic compositions of neurotrophic factors, remedies for optic nerve function disorders and method for treating optic nerve function disorders |
| JPH1112193A (en) * | 1997-06-19 | 1999-01-19 | Sankyo Co Ltd | Human calcitonin aqueous solution agent |
| GB9726555D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Vaccine |
-
2000
- 2000-07-21 NZ NZ516735A patent/NZ516735A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-21 EP EP00960177A patent/EP1200115B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-21 AU AU71374/00A patent/AU777397B2/en not_active Ceased
- 2000-07-21 CA CA2378945A patent/CA2378945C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-21 HU HU0202246A patent/HUP0202246A3/en unknown
- 2000-07-21 BR BR0012667-5A patent/BR0012667A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-21 EE EEP200200037A patent/EE200200037A/en unknown
- 2000-07-21 EA EA200200073A patent/EA006220B1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-21 JP JP2001511958A patent/JP2003517462A/en active Pending
- 2000-07-21 PL PL353569A patent/PL202945B1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-21 ES ES00960177T patent/ES2248110T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-21 CN CNA2006100710932A patent/CN101091792A/en active Pending
- 2000-07-21 RS YUP-47/02A patent/RS50355B/en unknown
- 2000-07-21 DK DK00960177T patent/DK1200115T3/en active
- 2000-07-21 AT AT00960177T patent/ATE304863T1/en active
- 2000-07-21 KR KR1020027000944A patent/KR100693263B1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-21 CZ CZ20020264A patent/CZ302750B6/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-21 DE DE60022759T patent/DE60022759T2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-21 CN CN00812138A patent/CN1371284A/en active Pending
- 2000-07-21 WO PCT/US2000/040446 patent/WO2001007075A2/en active IP Right Grant
- 2000-07-21 IL IL14775500A patent/IL147755A0/en unknown
-
2002
- 2002-01-21 IL IL147755A patent/IL147755A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-21 NO NO20020303A patent/NO20020303L/en not_active Application Discontinuation
- 2002-01-28 ZA ZA200200742A patent/ZA200200742B/en unknown
- 2002-02-21 HR HR20020159A patent/HRP20020159B1/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-24 HK HK03102133.1A patent/HK1050318A1/en unknown
-
2005
- 2005-06-27 US US11/167,818 patent/US7432360B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100263282B1 (en) | Process for producing preserved medicaments containing human proteins for the purposes of infusion or injection | |
| US6034054A (en) | Stable insulin formulations | |
| RU2157236C2 (en) | Alpha-interferon preparations as stable aqueous solution | |
| KR101084412B1 (en) | Liquid stabilized protein formulations in coated pharmaceutical containers | |
| US7432360B2 (en) | Multi-dose erythropoietin formulations | |
| PT652766E (en) | HUMAN GROWTH HORMONE AQUOSA FORMULA | |
| EP1283051B1 (en) | Stable insulin formulations | |
| WO2001041793A1 (en) | A stable aqua formulation of interferon, the preparation method and the uses thereof | |
| EA009676B1 (en) | Aqueous formulation of human erythropoietin | |
| KR100271671B1 (en) | Highly concentrated tcf pharmaceutical preparations | |
| AU2003251284B9 (en) | Stable pharmaceutical composition comprising erythropoietin | |
| JP4979191B2 (en) | Stable pharmaceutical composition comprising erythropoietin | |
| SK286990B6 (en) | Multi-dose erythropoietin formulations | |
| MXPA02000804A (en) | Multi dose erythropoietin formulations | |
| KR20060108040A (en) | Hg-csf aqueous formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |