EA004594B1

EA004594B1 - The method of treating drug resistant mycobacterium tuberculosis

Info

Publication number: EA004594B1
Application number: EA200200289A
Authority: EA
Inventors: Бакулиш Мафатлал Хамар
Original assignee: Бакулиш Мафатлал Хамар
Priority date: 2000-06-28
Filing date: 2001-06-26
Publication date: 2004-06-24
Also published as: EP1296680A2; WO2002000163A3; EA200200289A1; AP2002002452A0; AU6625501A; WO2002000163A2

Abstract

1. The method of treating drug-resistant mycobacterial infection in an animal comprising administration to the said animal, Penicillin and isoniazid (INH). 2. The method of claim 1 wherein penicillin is administered simultaneously with INH. 3. The method as claimed in claim 1 wherein penicillin and INH are administered sequentially. 4. The method as claimed in claim 1 to 3 wherein penicillin can be a broad spectrum penicillin or a narrow spectrum penicillin. 5. The method as claimed in claim 1 to 4 wherein penicillin can be any single penicillin or combination of more than one penicillin. 6. The method as claimed in claim 1 to 5 wherein penicillin can have activity against beta-lactamase producing organism. 7. The method as claimed in claim 1 to 4 wherein penicillin can be active against penicillinase producing organisms. 8. The method as claimed in claim 1 to 5 wherein penicillins can be selected from the group of penicillin comprising Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Propicillin, Clemizole penicillin, Procaine penicillin, Phenethicillin, Hetacillin, Metampicillin, Pivampicillin, Cyclacillin, Epicillin, Pevmecillinam, Apalcillin, Aspoxicillin, Temocillin, Methicillin, Oxacillin, Nafcillin, Ampicillin, Amoxycillin, Carbenicillin, Ticarcillin, Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Lenampicillin, Bacampicillin, Azidocillin, Talampicillin, Mecillinam, Flucloxacillin, Aztreonam, Imipenem, Meropenem and the like. 9. The method as claimed in claim 1 wherein penicillin can be administered by oral, parenteral or rectal route. 10. The method as claimed in claim 1 wherein penicillin can be administered separately or as a single fixed dose combination.

Description

Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения устойчивой к медикаментам инфекции МусоЬас1епит ТиЬегси1о818. В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается способ использования пенициллина с ИНГ (изониазид, или гидразаин изоникотина) (ΙΝΗ). Это уменьшает МИК (минимальную ингибирующую концентрацию) (М1С) ИНГ и делает устойчивые организмы чувствительными.The present invention provides a method for the treatment of a drug-resistant infection of Musobacillus tuberculosum. In accordance with the present invention, there is provided a method of using penicillin with ING (isoniazid, or isonicotine hydrazain) (ΙΝΗ). This reduces the MIC (minimum inhibitory concentration) (M1C) INH and makes resistant organisms sensitive.

Существующий уровень техникиThe current level of technology

Изониазид является наиболее широко используемым противотуберкулезным медикаментом. Штаммы тусоЬаСетшт обычно ингибируются при концентрации 0,2 мкг/мл или менее. Если определенный штамм не ингибируется концентрацией ИНГ 1,0 мкг/мл, он помечается как устойчивый к медикаментам штамм. 1ийΑ, зависимая от ΝΑΌΗ (аденинового динуклеотида никотинамида) эноцилациловая несущая белковая редуктаза, является первичной целью для данного медикамента (М1е§е1 Ь. е! а1., 1998). Реактивная форма изониазида ингибирует ίπ1ι-Α путем реагирования с кофактором ΝΑΌΗ в активном ферментном сайте, формируя ковалентную добавку (изоникотиновый ациловый ΝΑΌΗ), которой свойственно связываться с высоким сродством.Isoniazid is the most widely used anti-TB drug. The strains of Tuso-Setsht are usually inhibited at a concentration of 0.2 μg / ml or less. If a particular strain is not inhibited by a 1.0 μg / ml ING concentration, it is labeled as a drug resistant strain. 1Α, enocylacyl-bearing protein reductase, dependent on ΝΑΌΗ (adenine dinucleotide nicotinamide), is the primary target for this medication (M1egé1 L.E! A1, 1998). The reactive form of isoniazid inhibits ίπ1ι-Α by reacting with cofactor ΝΑΌΗ in the active enzyme site, forming a covalent additive (isonicotine acyl ΝΑΌΗ), which tends to bind to high affinity.

Существует более чем один механизм, посредством которого тусоЬас1ег1шт становится устойчивой к ИНГ. Сопротивляемость к изониазиду может появляться при увеличении экспрессии ίπΙι-Α или за счет мутаций, которые снижают сродство фермента с ΝΑΌΗ (М1е§е1 Ь. е1 а1., 1998). Оба этих механизма сопротивляемости наблюдаются в 30% клинических туберкулезных изолятов. Мутации в ка(С. который кодирует пероксидазу каталазы, являются наиболее общим источником сопротивляемости (М1е§е1 Ь. е! а1., 1998).There is more than one mechanism by which tacobacilliens become resistant to INH. Resistance to isoniazid may appear with an increase in the expression of ίπΙι-Α or due to mutations that reduce the affinity of the enzyme with ΝΑΌΗ (M1e§e1. E1 a1., 1998). Both of these resistance mechanisms are observed in 30% of clinical tuberculosis isolates. Mutations in ka (C. which encodes catalase peroxidase, are the most common source of resistance (M1ege1 L. E! A1., 1998).

Еще один механизм устойчивости к изониазиду заключается в дефектах ΝΑΌΗ-дегидрогеназы (Ν611) дыхательной цепи. Генетические исследования показывают, что мутации Ν611 обеспечивают сопротивляемость путем снижения скорости окисления ΝΑΌΗ и увеличения внутриклеточного соотношения ΝΑΌΗ/ΝΑΌ+.Another mechanism of resistance to isoniazid is defects of ΝΑΌΗ-dehydrogenase (Ν611) of the respiratory chain. Genetic studies show that Ν611 mutations provide resistance by decreasing the oxidation rate of ΝΑΌΗ and increasing the intracellular ratio of ΝΑΌΗ / ΝΑΌ +.

Увеличенная экспрессия Αρίιί.' предполагается в качестве еще одного механизма сопротивляемости шусоЬас1епа к ИНГ (Те1еп11 Α. е! а1., 1997; ОйапбауиШараш 8. е! а1., 1996; ХУГОоп Т.М. е! а1., 1996).Increased expression of Αρίιί. ' It is assumed as yet another mechanism for the resistance of Shusobacepa to ING (Te1ep11 Α e! a1., 1997; OyapbauiSharash 8. e! a1., 1996; HUGOop T.M. e! a1., 1996).

Для лечения устойчивого к ИНГ туберкулеза, в том числе туберкулеза, устойчивого к комбинациям медикаментов, используются такие медикаменты, как ципрофлоксацин, канамицин, протионамид и т. д. вместе с прочими первичными медикаментами.For the treatment of tuberculosis resistant to INH, including tuberculosis resistant to drug combinations, such medicines as ciprofloxacin, kanamycin, protionamide, etc., along with other primary medicines are used.

Инфекция, вызванная устойчивыми организмами, встречается все чаще и становится главной проблемой. Предпринимаются попытки открыть новые режимы, новые медикаменты для минимизации возникновения этой проблемы, а также для ее эффективного решения.Infection caused by resistant organisms is becoming more common and becoming a major problem. Attempts are being made to open new modes, new medicines to minimize the occurrence of this problem, as well as to solve it effectively.

Обработка устойчивой инфекции содержит использование медикаментов, к которым чувствительны организмы.Treating a persistent infection involves the use of medicines that organisms are sensitive to.

Пенициллин является старейшим доступным антибиотиком и все еще используется сегодня. Он был оценен для лечения различных инфекций, в том числе микобактериальных инфекций (И8 РиЬйс Иеа11й 8ету1се Оепета1 Кекеатсй 8иррой, 1973). Было обнаружено, что использование только пенициллина не является терапевтически эффективным при лечении туберкулеза. МИК пенициллинов против тусоЬас1епит достаточно высока. Существует возможность достичь терапевтической концентрации пенициллинов, требуемой для эффективного лечения инфекции.Penicillin is the oldest antibiotic available and is still in use today. It has been evaluated for the treatment of a variety of infections, including mycobacterial infections (I8 Rhys Rhea 11th 8th and 1st Oepeta Kekeats 8irroy, 1973). It has been found that the use of penicillin alone is not therapeutically effective in the treatment of tuberculosis. The MIC of penicillins against tusobacilli is quite high. It is possible to achieve the therapeutic concentration of penicillins required to effectively treat an infection.

Предпринимались попытки преодоления данной проблемы путем комбинирования пенициллинов с ингибиторами бета-лактамазы. Одно из таких исследований оценивало ампициллин в комбинации с ингибитором бета-лактамазы (клавулановая кислота, ВЬ-Р2013 или ВЬР2090) в соотношении 1:1, исследование проводилось 8отд Т.В. е! а1., 1987. МИК одного ампициллина составляла 32 мкг/мл, но в комбинации с клавулановой кислотой она составляла 4 мкг/мл. Комбинация клавулановой кислоты и ампициллина была наиболее активной комбинацией при МИК90, равной 11 мкмоль. Использование только ингибиторов бета-лактамазы было неэффективным при наивысших протестированных концентрациях.Attempts have been made to overcome this problem by combining penicillins with beta-lactamase inhibitors. One such study evaluated ampicillin in combination with a beta-lactamase inhibitor (clavulanic acid, BB-P2013, or BB2090) in a 1: 1 ratio; e! A1., 1987. The MIC of one ampicillin was 32 μg / ml, but in combination with clavulanic acid, it was 4 μg / ml. The combination of clavulanic acid and ampicillin was the most active combination with MIC90 of 11 μmol. The use of beta-lactamase inhibitors alone was ineffective at the highest concentrations tested.

Другие исследования показали, что ампициллин-сульбактам имеет бактерицидный эффект при очень высоких концентрациях (15 мкг ампициллина на мл) ίη уйто на экспоненциально-фазовых культурах М. !цЬегси1о818, что показывает его полезность только на ранней стадии противотуберкулезного лечения (ИегЬеП Ό. е! а1., 1996). Однако мала вероятность их эффективности в качестве стерилизующих медикаментов, помогающих убить устойчивые поражающие бациллы. Исследования, проведенные Супатоп ΟΗ. е! а1., 1983, и ХУопд С.8., 1988, открыли, что комбинация амоксициллинклавулановая кислота была бактерицидной при концентрациях амоксициллина 4 мкг/мл и клавулановой кислоты 2 мкг/мл в 14 из 15 протестированных штаммах. Даже в этом случае требуемая доза очень велика.Other studies have shown that ampicillin-sulbactam has a bactericidal effect at very high concentrations (15 μg ampicillin per ml) уη is eliminated on exponentially phase cultures of M.! Cepsi1o818, which shows its usefulness only at an early stage of anti-tuberculosis treatment (Riebp. E! A1., 1996). However, there is little likelihood of their effectiveness as sterilizing medicines that help kill resistant, damaging bacilli. Research by Supatop ΟΗ. e! A1., 1983, and Huopd C. 8., 1988, discovered that the combination of amoxicillinclavulanic acid was bactericidal at concentrations of amoxicillin 4 μg / ml and clavulanic acid 2 μg / ml in 14 of the 15 tested strains. Even in this case, the required dose is very large.

Все вышесказанное относится к штаммам, чувствительным к медикаментам. Вышеупомянутое использование комбинации ингибитор бета-лактамазы-пенициллин не фокусировалось на устойчивых ко многим медикаментам штаммах М. !цЬегси1о818. Пенициллин до сих пор не испытывался для обращения сопротивляемости тусоЬас!епит к ИНГ. Он также не был успешно использован при лечении устойчивой микобактериальной инфекции.All of the above applies to drug sensitive strains. The aforementioned use of the beta-lactamase-penicillin inhibitor combination has not been focused on M. medianis resistant strains of many drug resistant strains. Penicillin has not yet been tested to reverse the resistance of bacillus! It has also not been used successfully in the treatment of persistent mycobacterial infection.

Комбинация амоксициллина и ингибитора бета-лактамазы, клавулановой кислоты, была оценена клинически для лечения устойчивого к нескольким медикаментам М. !иЬегси1ок1к как не имеющая успеха (Иаб1ет ЕР. е! а1., 1991). В еще одном исследовании, проведенном №када\та е! а1. (1999), комбинация ингибитора беталактамазы и пенициллина оценивалась клинически на 4 пациентах с устойчивым к нескольким медикаментам туберкулезом. 2 пациента прекратили терапию из-за диареи, а оставшиеся двое продолжили лечение, но устойчивый к нескольким медикаментам туберкулез оставался положительным в ходе оставшегося периода терапии.The combination of amoxicillin and a beta-lactamase inhibitor, clavulanic acid, has been clinically evaluated for the treatment of M. и ellx1ok1k, which is resistant to several drugs, as unsuccessful (Ibetet EP. E! A1., 1991). In another study conducted by Cada \ ta e! a1. (1999), the combination of a beta-lactamase inhibitor and penicillin was clinically evaluated in 4 patients with multi-drug resistant tuberculosis. 2 patients discontinued therapy due to diarrhea, and the remaining two continued treatment, but multidrug-resistant tuberculosis remained positive during the remaining treatment period.

Добавление этамбутола значительно снижает МИК амоксициллина для изолятов с 16 мг/л до <0,5 мг/л (АЬа!е 6. е! а1., 1998).The addition of ethambutol significantly reduces the MIC of amoxicillin for isolates from 16 mg / l to <0.5 mg / l (Aa! E 6. e! A1., 1998).

Альтернативными подходами были использование альтернативных медикаментов, таких как кларитромицин, для преодоления проблемы сопротивляемости нескольким медикаментам (Сауайету 8.1. е! а1., 1995). Ципрофлоксацин использовался в случаях вновь продиагностированного легочного туберкулеза (Ргебепск А. е! а1., 1997). Однако опасность устойчивости к ципрофлоксацину для устойчивых к нескольким медикаментам штаммов вызвала озабоченность (Райопш Ь. е! а1., 1999).Alternative approaches have been to use alternative medicines, such as clarithromycin, to overcome the problem of resistance to several medicines (Sauayetu 8.1. E! A1., 1995). Ciprofloxacin has been used in cases of newly diagnosed pulmonary tuberculosis (Rgebepsk A. e! A1., 1997). However, the danger of resistance to ciprofloxacin for multi-drug resistant strains has caused concern (Rayopsh b. E! A1., 1999).

Была сделана одна попытка увеличения восприимчивости устойчивого к нескольким медикаментам М. 1иЬегси1ок1к по отношению к противотуберкулезным медикаментам (1адаппа!й С. е! а1., 1995). Данное исследование использовало этамбутол и диметилсульфоксид. Предварительная обработка этими соединениями усиливала активность противотуберкулезных медикаментов по отношению к устойчивым к нескольким медикаментам штаммам М. !иЬегСИ1О8Щ.One attempt was made to increase the susceptibility of M. luberculosum resistant to several drugs in relation to anti-tuberculosis drugs (Adappa! S. e! A1., 1995). This study used ethambutol and dimethyl sulfoxide. Pretreatment with these compounds enhanced the activity of anti-tuberculosis drugs in relation to the strains of M.! BSi1O8Sch resistant to several drugs.

СсылкиReferences

1. 8ассйей1ш 6.С., В1апсйатб 1.8. Тйе к!гис!иге аиб Гипсйоп о! !йе ίδοηίηζίά !агде! ίη М. !иЬегси1о818. Век. МютоЬю1. 1996; 147: 36-43.1.8assayey1sh 6.S., V1apsyatb 1.8. Thie k! Gis! Ig aib Gipsyop oh! ! ye ίδοηίηζίά! where! ίη M.! Century. Mutiny1. 1996; 147: 36-43.

2. Ζΐιηηβ У., Уоипд Ό. 8!тат уапайоп ίη !йе ка!б тедюп оГ М. !иЬегси1окщ. Мо1. МктоЬюк 1994; 14: 301-8.2. Ζΐιηηβ W., Woopd Ό. 8! Tat uapayop ίη! Ye ka! B tedyup og M.! Mo1. McBück 1994; 14: 301-8.

3. Те1еп!1 А. е! а1. 6епо1урю аккекктеп! оГ 1когши1б апб пГашркт гек1к!апсе ш МусоЬас!егтт !иЬегси1ок1к: А Ь1тб к!ибу а! геГегепсе 1аЬога!огу 1еуе1. 1. С1ш. МюгоЬю1. 1997; 35: 719-23.3. Te1ep! 1 A. e! a1. 6epo1uryu akkektek! OG 1kogsh1b apb pGashrkt gek1k! apse w Musoac! eht! biehs1ok1k: A b1tb k! ibu a! hehegepsaaaaaaaaaaaaaaaa1 1. C1. Hugo 1. 1997; 35: 719-23.

4. ИбкапбауиШараш 8. е! а1. Ох1байуе к!гекк гекропке апб йк го1е ш кепкШуйу !о 1когщШб 1п тусоЬас!епа: Сйа^ас!е^^ζа!^οη апб тбю1Ь11йу оГ айрС Ьу регох1бакек т МусоЬас!егтт ктедтайк апб 1аск оГ ехргеккюп т М. аигит апб М. !иЬегси1ок1к. 1. Вас!епо1. 1996; 178: 3641-49.4. IbkapbauiSharash 8. e! a1. Oh1bayue to Gekko gekropke APB dh go1e w kepkShuyu of 1kogschShb 1P tusoas EPA:!!! Sya ^ Al ^^ e ^ οη ζa APB tbyu111yu og ayrS Ly regoh1bakek t Musoas egtt ktedtayk APB 1ask og ehrgekkyup t M. aigit APB M!!! .! 1. You! Epo1. 1996; 178: 3641-49.

5. ХУбкоп Т.М., СоШпк И.М. айрС, а депе туоВеб 1п 1когши1б текЫапсе оГ 1йе МусоЬас!епит !иЬетси1ок1к сотр1ех. Мо1. МютоЬю1 1996; 19:1025-34.5. KhUBkop T.M., SoShpk I.M. AirS, and depe tuoWeb 1p 1kogsh1b tekcaps OG 1ye Musoobas! epit! ietsi1ok1k sotr1ekh. Mo1. Mutoyu1 1996; 19: 1025-34.

6. Вапецее А. е! а1. т11А. а депе епсобшд а !агде! Гог 1когщШб апб ебиопапибе 1п МусоЬас!егбип !иЬегси1ок1к. 8с1епсе 1994; 263: 227-30.6. Vapetsey A. e! a1. t11A. and depe epsobshd ah! where! Gog 1kogshShb apb ebopapibe 1n Musoobas! 8c1epse 1994; 263: 227-30.

7. Рйе!кшккш В. е! а1. Ап!1тусоЬас!епа1 ас!1У1йек оГ 1коху1 апб пе\\' бепуайуек !йтоидй !йе ббпЬбюп оГ тусойс ас1б куп!йек1к. АпйтютоЬ Ад Сйето1йет 1999; 43(5): 1042-51.7. Rye! Kshkksh V. e! a1. Ap! 1tusobas! Epa1 as! 1U1yek oG 1kokh1 apb ne \\ 'bepuayuyek! Idyy! Ye bbpbyup oG tusoys as1b kup! Yek1k. Utility Ad Happiness 1999; 43 (5): 1042-51.

8. М1еке1 Ь. е! а1. Месйаткт Гог Бо^Шб ас!юп апб гек1к!апсе. Иоуатйк Роипб 8утр. 1998; 217: 209-20.8. M1ke1 b. e! a1. Messyatt Gog Bo ^ Shb as! Ju ap ap gek1k! Apse. Ioatik Roipb 8out. 1998; 217: 209-20.

9. Уиап У. е! а1. Тйе еГГес! оГ охудепа!еб тусойс ас1б сотрокйюп оп се11 \са11 Гипсйоп апб тасгорйаде дтоМй 1п МусоЬас!етшт !иЬетси1о818. Мо1. МютоЬюк 1998; 29(6): 1449-58.9. Wiap U. e! a1. Thye eGGes! Oh, oh! fuck tusoys as1b sotrokyyup op ce11 \ sa11 Gipsyop apb tasgoryade dtoMy 1n MusoBas! eht! ietsi1o818. Mo1. GreatBut 1998; 29 (6): 1449-58.

10. Мб1и11 К. е! а1. 1п1иЬбюп оГ а МусоЬас!етшт !иЬегси1ок1к Ье!а-ке!оасу1 АСР куп!йаке Ьу Бо^Шб. 8с1епсе 1998; 280(5369): 1607-10.10. Mb1i11 K. e! a1. 1b1bbp dd and musoac! Eht! Bbc1b1k bf! A-ke! Oacu1 ACP kup! Yake bw bk. 8c1epse 1998; 280 (5369): 1607-10.

11. Мб1и11 К. е! а1. Месйатктк бкокеб т !йе б'Иппкю гек1к!апсе оГ МусоЬас!егшт аутт. Мо1. МюгоЬю1. 1998; 27(6): 1223-33.11. Mb1i11 K. e! a1. Messyattkt bkokeb t! Ye b'Ippkyu gek1k! Apse og Musoas! Exst out. Mo1. Hugo 1. 1998; 27 (6): 1223-33.

12. Вοζ^а^кк^ И.А. е! а1. МобШсайоп оГ !йе ИАЭН оГ !йе Бо^Шб !агде! (шйА) Ггот МусоЬас!егтт !иЬегси1ок1к. 8с1епсе 1998; 279(5347): 98-102.12. Вοζ ^ а ^ кк ^ I.A. e! a1. MobShsayop OG! Ye IAEN OG! Ye Bo ^ Shb! Agde! (shyA) Ggot Musoac! Ettm! 8c1epse 1998; 279 (5347): 98-102.

13. Валу С.Е. Иете йоГОопк т 1йе !геа!теп! оГ !иЬегси1ок1к. Вюсйет. Рйагтасо1. 1997; 54(11): 1165-72.13. Valu S.E. IeOoOoopk t 1ye! Gea! Tep! oh! Vusyet. Ryagtaso 1. 1997; 54 (11): 1165-72.

14. Вагбои Р. е! а1. ЕГГес! оГ Бо^Шб оп и1!гак!гис!иге оГ МусоЬас!еттт аигит апб МусоЬас!егтт !иЬегси1ок1к апб оп ргобисйоп оГ кесге!еб рто!етк. АпйтютоЬ. Ад. Сйето!йет 1996; 40(11): 2459-67.14. Wagboys R. e! a1. EGGes! Wow! Wow! Wow! Wow! Wow! Wow! Musoac! Wttt aigit apb Musoas! Ett! Utility. Hell. Sieto Yet 1996; 40 (11): 2459-67.

15. ХУ11ее1ег Р.В. апб Апбегкоп Р.М. Ие!еттшайоп оГ 1йе ргбпагу !агде! Гог ^кοη^аζ^б ш тусоЬас!епа1 тусойс ааб Ьюкуп!йек1к тейй МусоЬас!егтт аигит А+. Вюсйет 1. 1996; 318 (Р! 2): 451-7.15. XU11ee1eg R.V. apb Apbegkop R.M. Ie! Gogh ^ ko ^ ^ az ^ b sh tusobas! Epa tusois aab bjup! Ek1k tey Musobas! Ehtt aigit A +. Vusyet 1. 1996; 318 (P! 2): 451-7.

16. Оиетагб А. е! а1. Сейат ргорегбек оГ ^кοη^аζ^б 1пЫЬйюп оГ тусойс ас1б куп!йек1к ш се11-Ггее кук!етк оГ М. аигит апб М.аутт. ВюсЫт. Вюрйук. Ас!а 1995; 1254(1): 98-104.16. Oietagb A. e! a1. Seyat roregbek oG ^ koη ^ aζ ^ b 1BYyyup oG tusoys as1b kup! Yek1k sh se11-Gheee kuk! Etk oG M. aigit apb M.aut. VyusYt. Vyryuk. Ah! A 1995; 1254 (1): 98-104.

17. Оиетагб А. е! а1. МусоБс ас1б ’8уп!йек1к: а !агде! Гог ебпопапибе ш тусоЬас!епа? АпйтюгоЬ. Ад. Сйето!йет 1992; 36(6): 1316-21.17. Oietagb A. e! a1. MusoBs as1b ’8up! Yek1k: a! When! Gog ebpopapibe sh tusoas! Epa? Aptitude. Hell. Sjeto! Yet 1992; 36 (6): 1316-21.

18. Оиетагб А. е! а1. Iкοη^аζ^б шЫЬйюп оГ тусойс ас1б куп!йек1к Ьу се11 ех!гас!к оГ кепкШуе апб гек1к!ап! кйшпк оГ М. аигит. АпйтюгоЬ. Ад. Сйето1йет 1991: 35(6): 1035-9.18. Oietagb A. e! a1. Ikοη ^ aζ ^ b shyyyup oG tusoys as1b kup! Yek1k bw ce11 ex! Quit! To oG kepkShue apb gek1k! Ap! Kishpk OG M. Aigit. Aptitude. Hell. Sitet1yet 1991: 35 (6): 1035-9.

19. Тот1уаки I. апб Уапо I. 1кошсо!1шс ас1б НубпШбе тбисеб сйапдек апб ббпЬбюп т тусо11с ас1б куп!йек1к т Иосатб1а апб ге1а!еб !аха. Агсй. МюхтоЬюк 1984; 137(4): 316-23.19. Tot1uaki I. apb Uapo I. 1koshso! 1shs as1b NubpShbe tbiseb syapdek apb bbpbyup tuso11s as1b kup! Yek1k t Iosatb1a apb g1a! Eb! Aha. Agsy. Myuhtobyuk 1984; 137 (4): 316-23.

20. и 8 РиЬБс Неа1!й 8ег\зсе 6епега1 Векеагсй 8пррог1 6гап!. Тйе еГГес! оГ коте Решсб11пк оп МусоЬас!егтт !иЬегси1ок1к. Атег. Веу. Векр. О1к. 1973; 105:632-7.20. and 8 RiBs Nea1! 8g \ zse 6epega1 Vekeagsy 8prrog1 6gap !. Thye eGGes! OG cat Reshb11pk op Musoac! Ett!! ATEG. Wow. Vekr. O1k. 1973; 105: 632-7.

21. 8огд Т.В. апб Супатоп М.Н. Сотрапкоп оГ Гоиг Ье!а-1ас!атаке пбиЬбогк т сотЬта!юп тейй атркбИт адатк! МусоЬас!егшт !иЬегси1ок1к. 1. Апйт1сгоЬ. Сйето!йет 1987; 19(1): 5964.21. 8ogd T.V. Apb Supatop M.N. Sotrapkop og Goig be! A-1ac! Attack pbbbogk t sotta! Upe tey atrkbit adatk! Musoac! Erg!! 1. Apt1ggo. Sieto Yet 1987; 19 (1): 5964.

22. Супатоп М.Н. апб Ра1тег 6.8. Ιη уйго асбубу о£ АтохусШт ίη сотЫпабоп \\бб С1ауШашс ас1б адатк! МусоЬас!епит !иЬегси1ок1к. АпбтюгоЬ. Ад. Сбето!бег 1983; 24(3): 429-31.22. Supatop M.N. Apb Ra1teg 6.8. Ιη ugo asbubu o £ AtokhusSht ίη sotypabop \\ bb C1auShashs as1b adatk! Musoac! Uptbug. Hell. Sb! Run 1983; 24 (3): 429-31.

23. К1гк 8.М. е! а1. Иоте су!отебгс !екбпд о£ киксербЫббек о£ МусоЬас1егшт 1иЬегси1ок1к 1ко1а!ек !о е!батЬи!о1, 1коша/|б апб гйатрт ш 2 боигк. 1. С1т. МюгоЬюб 1998; 36(6): 1568-73.23. K1gk 8.M. e! a1. Iote su! Otebgs! Ekbpd o £ kikserbybbek o £ Musoobas1egsht 1yegsi1ok1k 1k1a! Ek! O e! Bati! O1, 1kosh / | b apb gyatrt w 2 boigk. 1. C1t. Mugobub 1998; 36 (6): 1568-73.

24. Соорег С.Е. е! а1. Ейес! о£ 1оте сопсеп!габопк о£ С1ауи1ашс ааб оп !бе т убго асбубу о£ АтохусШт адатк! Ье!а-1ас!атаке ргобистд Вгапбате11а са!аггбабк апб Наеторббик 1пДиепхае. 1. Апбт1сгоЬ. Сбето!бег 1990; 26(3): 371-80.24. Sooreg S.E. e! a1. Yees! o £ 1otse ssep! gabopk o £ С1ауи1ашс ааб op! bet ubgo asbubu o £ AtokhusStat adatk! Be! A-1ac! Attack rgobistd Vgapbate11a sa! Aggbabk apb Nayatorbbik 1nDiephee. 1. APTBLOGO. Sb! Run 1990; 26 (3): 371-80.

25. 1адаппа!б С. е! а1. Епбапсетеп! о£ бгид киксербЬббу о£ тибббгид гек1к!ап! кбатк о£ МусоЬас!епит 1иЬегси1ок1к Ьу е!батЬи!о1 апб б1те!бу1 ки1£ох1бе. 1. ЛпЦпбсгоЬ. Сбето!бег 1995; 35(3): 381-90.25. 1adappa! B S. e! a1. Epbapsetep! o £ bgid kikserbbbu o £ tibbbgid gek1k! ap! The club is about £ MusoBac! It’s a bastard! baa! baa! baa ba1 baaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa! 1. Lpcpbsb. Sb! Run 1995; 35 (3): 381-90.

26. Сауабеп 8.1. е! а1. 8упегд1кбс асбу1бек о£ с1аб!бготуст апб апб-1иЬегси1оик бгид адате! ти1б-бгид гек1к!ап! МусоЬас!епит !иЬегси1ок1к. Апбт1сгоЬ Ад Сбето!бег 1995; 39(7): 1542-5.26. Sauabep 8.1. e! a1. 8pegd1kbs asbu1bek o £ s1ab! Bgotust apb apb-1begs1oik bgid adate! Ti1b-bgid gek1k! up! Musoac! Uptown Hell Sbeto! Run 1995; 39 (7): 1542-5.

27. \Уопд С.8. е! а1. 1п уйго киксербЬббу о£ МусоЬас!ебит !иЬегси1ок1к, МусоЬас!епит Ьо\зк апб МусоЬас!епит капкаки !о Атохусббп апб бсагсббп т сотЫпабоп тебб С1ауи1ашс ас1б. 1. Апбт1сгоЬ. Сбето!бег 1988; 22(6): 863-6.27. \ Wopp S.8. e! a1. 1 uygo kikserbbbu o £ MusoBas! Fuck! Boobs1k1, Musobas! Boobs booooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo 1. APTBLOGO. Sb! Run 1988; 22 (6): 863-6.

28. АЬа!е 6. апб Мюгпег Н. 8иксербЬббу о£ ти1б-бгид гек1к!ап! к!гатк о£ МусоЬас!ебит !иЬегси1ок1к !о Атохусббп т сотЫпабоп тейб С1ауи1атс ас1б апб е!батЬи!о1. 1 АпбткгоЬ. Сбето!бег 1998; 42: 735-40.28. ABa! E 6. apb Myugpeg N. 8ikserbbbu o ti1b-bgid gek1k! Ap! k! gatk o £ Musoobas! fuck! booooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo 1 APPLICATION. Sb! Run 1998; 42: 735-40.

29. НегЬег! Ό. е! а1. Вас!епс1ба1 асбоп о£ ойохаст, ки1Ьас!ат-атр1сббп, пГатрют апб 1коша/|б оп 1одап!бт1с- апб к!абопагу-рбаке си1!игек о£ МусоЬас!епит !иЬегси1ок1к. АпбткгоЬ. Ад. Сбето!бег 1996; 40(10): 2296-99.29. Negr! Ό. e! a1. You! Eps1ba1 asbop o £ oohast, ki1bas! At-atr1sbbp, pgatryut apb 1kosh / | b op 1odap! Bt1s-apb k! Abopagu-rbake s1! Igok o £ Musoobas! App. Hell. Sb! Run 1996; 40 (10): 2296-99.

30. 2бапд Υ. е! а1. Ве!а-1ас!атаке 1пб1Ьбогк апб !бе тбиаЬбйу о£ !бе Ье!а-1ас!атаке о£ МусоЬас!епит !иЬегси1ок1к. Атег. Веу. Векр. Э1к. 1992; 145(3): 657-60.30.2bapd Υ. e! a1. Be! A-1ac! Attack 1pb1bogk apb! Be tbiaBbyu about £! Be bb! A-1ac! Attack o £ MusoBas! ATEG. Wow. Vekr. E1k. 1992; 145 (3): 657-60.

31. 8едига С. е! а1. СопбгЬибоп о£ Ье!а1ас!атакек !о Ье!а-1ас!ат киксербЫббек о£ киксербЬ1е апб ти1б-бгид гек1к!ап! МусоЬас!епит !иЬегси1ок1к сбшса1 1ко1а!ек. АпбттгоЬ. Ад. Сбето!бег 1998; 42(6): 1524-26.31. 8ediga S. e! a1. Sopbbibop about £ bb! A1ac! Attacks! About bb! A-1ac! At kikserbybbek o k kikserb1e apb ty1b-bgid gek1k! Ap! Musoac!!!!!! Elli1ok1k sbshsa1 1ko1a! Ek. APPLICATION. Hell. Sb! Run 1998; 42 (6): 1524-26.

32. Вапббатеа В. е! а1. Вас!епс1ба1 асбоп о£ ога1 атр1сббп-ки1Ьас!ат адате! МусоЬас!ебит 1ергае. 1. АпбтюгоЬ. Сбето!бег 1999; 44: 279-81.32. Wapbbatea V. e! a1. You! Eps1ba1 asbop o £ oga1 atr1sbbp-ki1as! At adate! Musoac! 1. Appendices. Shot! Run 1999; 44: 279-81.

33. Ыакадатеа Υ. е! а1. А к!ибу о£ Ье!а1ас!атаке асбуйу о£ тусоЬас!епа апб сбшса1 !па1 о£ решсббп/Ье!а-1ас!атаке 1пб1Ьбог сотЫпабопк т !бе !геа!теп! о£ бгид-гек1к!ап! МусоЬас!епит !иЬегси1ок1к. Кеккаки 1999; 74(5): 447-52.33. Yakadatea Υ. e! a1. But to! Ibu o £ bie! A1ac! Attack asbuyu o £ tusobas! Epa apb sbshsa1! Pa1 o £ reshbbp / be! A-1ac! Attack 1pb1bog sotpabopp t! Be! Gea! Tep! o £ bgid-gek1k! ap! Musoac! Kekkaki 1999; 74 (5): 447-52.

34. №1б1ег БР. е! а1. Атохус11бп-с1ауи1ашс ас1б £ог !геабпд бгид-гек1к!ап! МусоЬас!епит !иЬегси1ок1к. Сбек! 1991; 99(4): 1025-6.34. No. 1b1eg BR. e! a1. Atochus11bp-s1aui1ashs as1b £ og! Geabpd bgid-gek1k! Ap! Musoac! Sbek! 1991; 99 (4): 1025-6.

35. АЬа!е 6. е! а1. Эгид гек1к!апсе т МусоЬас!епит !иЬегси1ок1к к!гатк 1ко1а!еб 1гот ге!геа!теп! сакек о£ ри1топагу !иЬегси1ок1к ш Е1бюр1а апб киксербЫ1бу !о Дгк! бпе апб абегпабуе бгидк. 1п!. 1. ТиЬегс. Бипд. Э1к. 1998; 2(7): 580-4.35. ABA! E 6. e! a1. Aegis geek1k! Apse t Musoobas! Nepit! Iegsi1ok1k k! Gatk 1ko1a! Eb 1got ge! Gea! Tep! sakek o ри 1 1 т оп!!!! ег си си си 1 1 ап ап! икс!!!!!! bpe apb abegpue bhidk. 1p !. 1. Tigers. Bipd. E1k. 1998; 2 (7): 580-4.

36. Ргебебск А. е! а1. Тбе еаг1у Ьас!ебс1ба1 асбубу о£ С1рто11охаст ш рабеп!к тебб ри1топагу !иЬегси1ок1к. Ат. 1. Векр. Сгб. Саге Меб. 1997; 156: 901-5.36. Rgebsk A. e! a1. Thou eb1u bac! Ebc1b1 asbubu o e C1Opto11hast sh rabep! At 1. Vekr. SGB. Saga Meb. 1997; 156: 901-5.

37. Га!!обш Б. е! а1. Асбубу о£ 16 апбтб сгоЬ1а1адеп!к адате! бгид-гек1к!ап! к!гатк о£ МусоЬас!ебит !иЬегси1ок1к. МюгоЬ. Эгид Век1к!. 1999; 5(4): 265-70.37. Ha !! obsh B. e! a1. Asbubu about £ 16 aptb to go to adat! bgid-gek1k! up! k! gatk o £ MusoBac! fuck! Bug. Aegis Vek1k !. 1999; 5 (4): 265-70.

38. бообтап апб Обтап’к Тбе Рбагтасо1од1са1 Вак1к о£ Тбеграеибск, 1992; 8¹¹' Еб, рр. 1158.38. boobtap apb Obtap'k Tbe Rbagtasood1sa1 Vak1k o £ Tbegraeebsk, 1992; 8 ¹¹ 'Fr, r. 1158.

39. РгаЬбакагап К. е! а1. Рок!апбЫобс ейес! о£ атр1с111ш/китЬас!ат адатк! тусоЬас!епа. МюгоЫок 1999; 99(393): 113-22.39. Rgbakagap K. e! a1. Rock! o £ atr1s111sh / kitty! at adatk! tusoas! epa. MugoYok 1999; 99 (393): 113-22.

40. РгаЬбакагап К. е! а1. Вас!епс1ба1 асбоп о£ атр1с1111п/ки1Ьас!ат адатк! тбасе11и1аг тусоЬас!епа. 1п!. 1. АпбтюгоЬ. Адеп!к 1999; 13(2): 133-5.40. Prgbakagap K. e! a1. You! Eps1ba1 asbop o £ atr1s1111n / ki1bas! At adatk! tbase11i1ag tusobas! epa. 1p !. 1. Appendices. Adep! To 1999; 13 (2): 133-5.

Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

Настоящее изобретение преодолевает проблему устойчивости к ИНГ посредством пенициллина. В соответствии с настоящим изобретением обнаружено, что пенициллины вызывают уменьшение МИК ИНГ для устойчивых к нескольким медикаментам штаммов МусоЬас!епиш !иЬегси1ок1к и делают их чувствительными к ИНГ. Штаммы тусоЬас!епит, которые не ингибировались ИНГ при концентрации 1,0 мкг/мл посредством способа агаровой пластины, ингибировались ИНГ при добавлении к ним от 1,0 до 2,0 мкг/мл пенициллинов. Данная концентрация пенициллина может быть достигнута путем использования терапевтической дозы пенициллина.The present invention overcomes the problem of resistance to ING by penicillin. In accordance with the present invention, it has been found that penicillins cause a decrease in MIC ING for several Muscobac! Epigens and bacillus strains resistant to several drugs and make them susceptible to ING. The strains of Tusobacipit, which were not inhibited by ING at a concentration of 1.0 μg / ml by the agar plate method, were inhibited by ING with the addition of 1.0 to 2.0 μg / ml of penicillins. This concentration of penicillin can be achieved by using a therapeutic dose of penicillin.

Описание изобретенияDescription of the invention

Настоящее изобретение использует пенициллины для преодоления проблемы устойчивости к ИНГ. Это было достигнуто за счет использования пенициллинов в комбинации с ИНГ.The present invention uses penicillins to overcome the problem of resistance to ING. This was achieved through the use of penicillins in combination with ING.

Сами по себе пенициллины не обладают активностью против М. !иЬегси1ок1к при дозировке, которая используется или может быть использована. Но при комбинировании с ИНГ они улучшают профиль чувствительности (МИК) ИНГ. Штаммы, устойчивые к ИНГ, становятся чувствительными к ИНГ. Штамм считается устойчивым, если он не ингибируется при 1,0 мкг/мл.Penicillins per se do not have activity against M. bilobioc at a dosage that is or can be used. But when combined with ING, they improve the sensitivity profile (MIC) of ING. ING resistant strains become susceptible to ING. A strain is considered resistant if it is not inhibited at 1.0 μg / ml.

В целях демонстрации обращения микобактериальной устойчивости к ИНГ был использован способ агаровой пластины.In order to demonstrate the reversal of mycobacterial resistance to ING, an agar plate method was used.

Пример.Example.

I. Приготовление среды Ы с помощью комбинации медикаментов (пенициллина и ИНГ).I. Preparation of Y medium with a combination of medications (penicillin and ING).

Раствор изониазида и пенициллина был приготовлен так, чтобы получить эффективность 10000/мл.A solution of isoniazid and penicillin was prepared so as to obtain an efficiency of 10,000 / ml.

Использовались три концентрации ИНГ (0,1, 0,2 и 1,0 мкг/мл) совместно с пенициллином. Подходящий раствор смешивался со среΊ дой Ы так, чтобы получались желательные конечные концентрации, как показано ниже. Все колбы и трубки маркировались перед использованием с помощью обозначения медикамента и его конечной концентрации.Three concentrations of ING (0.1, 0.2, and 1.0 μg / ml) were used together with penicillin. A suitable solution was mixed with Medium S so that the desired final concentrations were obtained, as shown below. All flasks and tubes were labeled before use with the designation of the medication and its final concentration.

Примечание: Подчеркнутые значения относятся к изониазиду. Значения, приведенные жирным шрифтом, относятся к пенициллину.Note: The underlined values refer to isoniazid. Values shown in bold refer to penicillin.

ИНГ 0,1+пенициллин:ING 0.1 + penicillin:

Антибиотик Дистиллированная вода (мл)Antibiotic Distilled Water (ml)

Концентрация антибиотика (мкг/мл)Antibiotic Concentration (μg / ml)

Конечная концентрация (мкг/мл)Final concentration (μg / ml)

Перенесенное количество (мл)Transferred amount (ml)

ции, (0,25, 0,5, 1,0 и 2,0) для определения МИК. В третьей группе брались ИНГ 0,1 и клоксациллин, и снова использовались четыре подобные концентрации. Таким образом, в каждой группе использовалось 4 бутылки Ы для каждого штамма М. Ц.1Ьегси1о515. В целом для одного штамма для определения МИК использовалось 12 бутылок. Эксперименты проводились более 1 раза для достоверности.tion, (0.25, 0.5, 1.0, and 2.0) to determine the MIC. In the third group, ING 0.1 and cloxacillin were taken, and four similar concentrations were used again. Thus, in each group, 4 bottles of L were used for each strain M. Ts.1 Lercs1-515. In total, 12 bottles were used for one strain to determine MIC. The experiments were conducted more than 1 time for reliability.

В конце срока все бутылки исследовались на наличие или отсутствие роста.At the end of the term, all bottles were examined for the presence or absence of growth.

Результаты для 10 штаммов показаны ниже в таблице:The results for 10 strains are shown in the table below:

ИНГ 0,2+пенициллин:ING 0.2 + penicillin:

Концентрация антибиотика (мкг/мл) Antibiotic Concentration (μg / ml) Антибиотик Дистиллированная вода (мл) Antibiotic Distilled Water (ml) Перенесенное количество (мл) Transferred amount (ml) + + Среда и (мл) Wednesday and (ml) Конечная концентрация (мкг/мл) Final concentration (μg / ml) 10000 10000 10,000 10,000 0.02 0,025 9,955 0.02 0,025 9,955 1,0 1,0 + + 99 99 02 + 0,25 02 + 0.25 0.02 0,05 9,93 0.02 0.05 9.93 1,о 1, about + + 99 99 02 Ί- Ο,5 02 Ί- Ο, 5 0.02 о,1 9,88 0.02 oh 1 9.88 1,0 1,0 4- four- 99 99 02 + 1 02 + one 0,02 0,2 9,78 0.02 0.2 9.78 1,0 1,0 4- four- 99 99 02 + 2 02 + 2

ИНГ 1,0+пенициллин:ING 1.0 + penicillin:

СредаWednesday

КонцентрацияConcentration

АнтибиотикAntibiotic

КонечнаяUltimate

ПеренесенИНГ 1,0+пенициллин:Migrated 1.0 + penicillin:

Клинический изолят Clinical isolate Контрол ь The control ИНГ 0,1 + клоксациллин ING 0.1 + cloxacillin ИНГ 0,2 + клоксациллин ING 0.2 + cloxacillin ИНГ 1,0 + клоксацил- лин ING 1.0 + Cloxacyl- lin 0,25 | 0,5 | 1,0 ! 2,0 | 0,25 | 0,5 | 1,0 | 2,0 | 0,25 | 0,5 0.25 | 0.5 | 1,0! 2.0 | 0.25 | 0.5 | 1,0 | 2.0 | 0.25 | 0.5 1,0 I 2,0 1.0 I 2.0 I. Чувствительные к ИНГ, РИФА, СМ и ЭМБ I. Sensitive to ING, RIFA, SM and EMB 2328 2328 4-4-+ 4-4- + ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR 2981 2981 +++ +++ ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR 2903 2903 +++ +++ ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR II. Устойчивые только к ИНГ II. Resistant only to ing 3008 3008 +Ч-+ + H- + ++ [ ОР I ОР | ОР | ++ 1 ОР 1 ОР | ОР | ++ 1 ОР ++ [OP I OP | OP | ++ 1 OR 1 OR | OP | ++ 1 OR ОР 1 ОР OR 1 OR III. Устойчивые к ИНГ, РИФА III. Resistant to ING, RIFA 1970 1970 +++ |+++ | ОР +++ | +++ | OR ОР | ОР | +++ | ОР | ОР | ОР | +++ OP | OP | +++ | OP | OP | OP | +++ ОР OR ОР 1 ОР OR 1 OR IV. Устойчивые к ИНГ, РИФА, ЭМБ IV. Resistant to ING, RIFA, EMB 2761 | +++ | +++ Ι++Ι 1 ОР 1 +++ 1 4-+ I ОР | ОР | +++ 2761 | +++ | +++ Ι ++ Ι 1 OR 1 +++ 1 4- + I OR | OP | +++ ++ ++ ОР OR ОР OR V. Устойчивые к ИНГ, РИФА, ЭМБ, СМ V. Resistant to ING, RIFA, EMB, SM 2924 2924 +++ +++ +4- + 4- +4- + 4- ОР OR ОР OR 4-4- 4-4- 4-4- 4-4- ОР OR ОР OR +++ +++ ОР OR ОР OR ОР OR 2509 2509 +++ +++ +++ +++ ++ ++ ОР OR 4-++ 4 - ++ 4-4- 4- 4-4- four- ОР OR ОР OR 4-4-4- 4-4-4- ++ ++ ОР OR ОР OR 3154 3154 +++ +++ +++ +++ +++ +++ + + ОР OR +++ +++ ++ 4- ++ four- 4- four- ОР OR +++ +++ ++ ++ ОР OR ОР OR 2171 2171 +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ ОР OR +++ +++ 4-4- 4- 4-4- four- 4-4- 4-4- ОР OR +4-4- + 4-4- ⁺⁺⁺⁺⁺⁺ ОР OR ОР OR

антибиотика (мкг/мл)antibiotic (mcg / ml)

Дистиллированное количе10000Distilled quantity10000

10000 ная вода (мл) и (мл) концентрация10000 water (ml) and (ml) concentration

ОД,OD

0,0250,025

0,250.25

9,875 (мкг/мл)9.875 (mcg / ml)

КО ство (мл)KO quality (ml)

1,01,0

II. Оценка различных пенициллинов для обращения устойчивости шусоЬас1етшш к ИНГ.II. Evaluation of various penicillins for reversing the resistance of schlabactyl to ING.

Пример 11А. Клоксациллин.Example 11A Cloxacillin.

штаммов (клинические изоляты) М. ШЬегси1о515 с различными чувствительностями и устойчивостями к противотуберкулезным медикаментам первого ряда оценивались с помощью различных комбинаций концентраций ИНГ (0,1, 0,2 и 1,9) и клоксациллина (0,25, 0,5, 1,0 и 2,0), и для каждой группы была определена МИК.strains (clinical isolates) of M. Schlégis1-515 with different sensitivities and resistance to first-line anti-TB drugs were evaluated using various combinations of concentrations of INH (0.1, 0.2 and 1.9) and cloxacillin (0.25, 0.5, 1 , 0 and 2.0), and the MIC was determined for each group.

Были составлены три группы: одна группа содержала ИНГ 0,2 и клоксациллин, и в ней использовались четыре концентрации, 0,25, 0,5, 1,0 и 2,0 для определения МИК. В другой группе использовались ИНГ 0,2 и клоксациллин, и в ней также использовались четыре концентраПримечания:Three groups were compiled: one group contained ING 0.2 and cloxacillin, and it used four concentrations, 0.25, 0.5, 1.0, and 2.0 to determine MIC. In the other group, ING 0.2 and cloxacillin were used, and four concentrations were also used in it.

ОР: отсутствие ростаRR: lack of growth

Все концентрации медикаментов приводятся в мкг/млAll drug concentrations are given in μg / ml

ИНГ - изониазид, РИФА - рифампицин, ЭМБ - этамбутол, СМ -стрептомицин.ING is isoniazid, RIFA is rifampicin, EMB is ethambutol, CM is streptomycin.

Было обнаружено, что штаммы, устойчивые к ИНГ при более чем 1,0 мкг/мл, становятся чувствительными к ИНГ при 0,1 мкг/мл, если вместе с ним используется клоксациллин с концентрацией 2,0 мкг/мл. Все штаммы становятся чувствительными к ИНГ с концентрацией 1,0 мкг/мл в присутствии 1,0 мкг/мл клоксациллина.It was found that strains resistant to ING at more than 1.0 μg / ml become sensitive to ING at 0.1 μg / ml if cloxacillin with a concentration of 2.0 μg / ml is used with it. All strains become sensitive to ING at a concentration of 1.0 μg / ml in the presence of 1.0 μg / ml of cloxacillin.

Изменение профиля чувствительности зависит от количества ИНГ+клоксациллина.The change in the sensitivity profile depends on the amount of ING + cloxacillin.

Открытия также предполагают, что требуется количество ИНГ и клоксациллина больше, если организм устойчив по отношению к большему количеству медикаментов. Также предполагается, что концентрация клоксациллина более важна, чем концентрация ИНГ, поскольку 2,0 мкг/мл клоксациллина являются эффективной концентрацией для всех штаммов, независимо от концентрации ИНГ.The findings also suggest that the amount of ING and cloxacillin required is greater if the body is stable with more drugs. It is also suggested that the concentration of cloxacillin is more important than the concentration of ING, since 2.0 μg / ml of cloxacillin is an effective concentration for all strains, regardless of the concentration of ING.

Пример ΙΙΒ. Амоксициллин.Example ΙΙΒ. Amoxicillin.

Подобным же образом был также оценен амоксициллин. Амоксициллин оценивался при концентрациях 1,0 и 2,0 мкг/мл.Amoxicillin was also evaluated in a similar manner. Amoxicillin was evaluated at concentrations of 1.0 and 2.0 μg / ml.

Идентификатор пациента Patient ID Контроль The control ИНГ 0,2 + амокси-| ИНГ 0,4 + амокси- ING 0.2 + amoxi- | ING 0.4 + amoxi- ИНГ 1,0 сициллин ING 1.0 Sicillin + амок- + amoc циллин cillin I циллин I cillin 1,0 1,0 2,0 2.0 1,0 1,0 2,0 2.0 1,0 1,0 2,0 2.0 I. Штаммы.устойчивые только к ИНГ, но чувствительные к РИФА, СМ и ЭМБ ’ I. Strains resistant only to ING, but sensitive to RIFA, SM and EMB ’ 1435 1435 +++ +++ ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR 1750 1750 +++ +++ ++ ++ ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR 2135 2135 +++ +++ ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR 2139 2139 +++ +++ ++ ++ ++ ++ ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR И. Штаммы,устойчивые только к ИНГ, РИФА СМ I. Strains resistant only to ING, RIFA CM ЭМБ, но чувствительные к EMB but sensitive to 1441 1441 +++ +++ ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR 1890 1890 +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ +т + t ОР OR III. Штаммы III. Strains устойчивые к ИНГ, РИФА, ЭМБ, СМ resistant to ING, RIFA, EMB, SM 1574 1574 +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ОР OR ОР OR 1366 1366 +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ОР OR ++ ++ ОР OR 1856 1856 +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ОР OR ++ ++ ОР OR 2160 2160 +++ +++ ++ ++ ++ ++ ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR

Примечания:Notes:

ОР: отсутствие ростаRR: lack of growth

ИНГ - изониазид, РИФА - рифампицин, ЭМБ - этамбутол, СМ - стрептомицинING - isoniazid, RIFA - rifampicin, EMB - ethambutol, SM - streptomycin

Эти данные показывают, что результаты, полученные для амоксцилина, идентичны тем, то наблюдались для клоксациллина.These data show that the results obtained for amoxcillin are identical to those observed for cloxacillin.

1. Для штаммов, устойчивых только к ИНГ, МИК представляется равной 1 мкг/мл.1. For strains resistant only to ING, the MIC appears to be 1 μg / ml.

2. Для штаммов, устойчивых к ИНГ, рифампицину и этамбутолу, МИК находится в диапазоне от 1 до 2 мкг/мл.2. For strains resistant to INH, rifampicin and ethambutol, MIC is in the range from 1 to 2 μg / ml.

3. Для штаммов, устойчивых ко всем 4 медикаментам, может потребоваться МИК, равная 2 или выше.3. For strains resistant to all 4 drugs, an MIC of 2 or higher may be required.

Пример 11С. Комбинация пенициллина.Example 11C The combination of penicillin.

Клоксациллин является пенициллином узкого спектра с большим воздействием на организм, производящий бета-актамазу и/или пенициллиназу, в то время, как амоксициллин является пенициллином широкого спектра, но не имеет активности на организмы, производящие бета-лактамазу или пенициллиназу. Чтобы установить, какой из них более полезен, те же самые клинические изоляты, для которых оценивался амоксициллин, оценивались с различными концентрациями комбинаций амоксициллина и клоксациллина.Cloxacillin is narrow-spectrum penicillin with a large effect on the body producing beta-actamase and / or penicillinase, while amoxicillin is broad-spectrum penicillin, but has no activity on organisms producing beta-lactamase or penicillinase. To establish which one is more useful, the same clinical isolates for which amoxicillin was evaluated were evaluated with different concentrations of combinations of amoxicillin and cloxacillin.

Использованные комбинации содержали амоксициллин и клоксациллин в соотношении 1:1, 1:2 и 1:4 соответственно.The combinations used contained amoxicillin and cloxacillin in a ratio of 1: 1, 1: 2 and 1: 4, respectively.

Идентификатор пациента Patient ID Контроль The control ИНГ 0,2 + амоке.клоке. (1:1) ING 0.2 + amoke.kloke. (1: 1) ИНГ 0,4 + амоке.клоке. (1:1) ING 0.4 + amoke.cloke. (1: 1) ИНГ 1,0 + амоке.клоке. (1:1) ING 1.0 + amoke.clock. (1: 1) 1,0 | 2,0 1,0 | 2.0 1,0 | 2,0 1,0 | 2.0 1,0 1 2.0 1.0 1 2.0 I. Штаммы, устойчивые к ИНГ, РИФА, СМ и ЭМБ I. Strains resistant to ING, RIFA, SM and EMB 1574 1574 +++ +++ ++ ++ ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR 2160 2160 +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ОР OR ++ ++ ОР OR II. Штаммы, устойчивые только к ИНГ, но чувствительные к РИФА, ЭМБ, II. Strains resistant only to ING, but sensitive to RIFA, EMB, 1435 1435 +++ +++ ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR 1750 1750 +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ОР OR ++ ++ ОР OR 2135 2135 +++ +++ ++ ++ ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR 2139 2139 +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ОР OR ОР OR ОР OR III. Штаммы, устойчивые к ИНГ, РИФА, но чувствительные к СМ и ЭМБ III. Strains resistant to ING, RIFA, but sensitive to SM and EMB 1804 I +++ Г++ Г++ Гор Гор Гор Гор 1804 I +++ G ++ G ++ Gore Gore Gore Gore IV. Штаммы, чувствительные к СМ, но устойчивые к ИНГ, РИФА и ЭМБ IV. Strains that are sensitive to SM, but resistant to ING, RIFA, and EMB 1441 1441 +++ +++ ++ ++ ++ ++ ОР OR ор | ОР op | OR ОР OR 1982 1982 +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ | ++ ++ | ++ ОР OR

Примечания:Notes:

ОР: отсутствие ростаRR: lack of growth

Идентификатор пациента Patient ID Контроль The control ИНГ 0,2 + амокс,клокс. (1:2) ING 0.2 + amox, clox. (1: 2) ИНГ 0,4 + амокс,клокс. (1:2) ING 0.4 + amox, clox. (1: 2) ИНГ 1,0 + амокс.клокс. (1:2) ING 1.0 + amox.clox. (1: 2) 1,0 I 2,0 1.0 I 2.0 1.0 | 2,0 1.0 | 2.0 1,0 1 2,0 1.0 1 2.0 I. Штаммы, устойчивые только к ИНГ, но чувствительные к РИФА, СМ и I. Strains resistant only to ING, but sensitive to RIFA, SM and 2135 2135 ++-г ++ - g ++ ++ ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR 1750 1750 +++ +++ ++ ++ ++ ++ ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR 1435 1435 +++ +++ ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR 2139 2139 +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ОР OR ОР OR ОР OR II. Штаммы,устойчивые только к ИНГ, РИФА и ЭМБ, но чувствительные к ГЧМ II. Strains that are resistant only to ING, RIFA and EMB, but sensitive to GFM 1441 +++ I ОР I ОР ОР I ОР I ОР I ОР 1441 +++ I OR I OR OR I OR I OR I OR 1982 +++ 1 ++ 1 ОР + | ОР | ОР | ОР 1982 +++ 1 ++ 1 OP + | OP | OP | OR III. Штаммы, устойчивые к ИНГ, РИФА, СМ и ЭМБ III. Strains resistant to ING, RIFA, SM and EMB 1574 1574 +++ +++ ++ ++ ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR 2160 2160 +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ОР OR ОР OR IV. Штаммы, устойчивые к ИНГ и РИФА, но чувствительные к СМ и ЭМБ IV. Strains resistant to ING and RIFA, but sensitive to SM and EMB 1804 | +++ | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ | ОР 1804 | +++ | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ | OR

Примечания:Notes:

ОР: отсутствие ростаRR: lack of growth

ИНГ - изониазид, РИФА - рифампицин,ING - isoniazid, RIFA - rifampicin,

ЭМБ - этамбутол, СМ - стрептомицинEMB - ethambutol, SM - streptomycin

Идентификатор пациента Patient ID Контроль The control ИНГ 0,2 + амоке.-1 ИНГ 0,4 + амоке.клоке. (1:4) | клоке. (1:4) ING 0.2 + amoke.-1 ING 0.4 + amoke.clock. (1: 4) | chloe. (1: 4) ИНГ 1,0 + амоке.клоке. (1:4) ING 1.0 + amoke.clock. (1: 4) 1,0 .. 1,0 .. 2,0 1 1,0 I 2,0 2.0 1 1.0 I 2.0 1,0 | 2.0 1,0 | 2.0 I. Штаммы, устойчивые к ИНГ, РИФА, СМ и ЭМБ I. Strains resistant to ING, RIFA, SM and EMB 1574 1574 +++ +++ -н- -n- ++ ++ ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR 2160 2160 +++ +++ ++ ++ ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR Штаммы,устойчивые только к ИНГ, РИФА и ЭМБ, но чувствительные к Strains resistant only to ING, RIFA and EMB, but sensitive to

1441 1441 ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR 1890 1890 +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ОР OR ++ ++ ОР OR 1982 1982 +++ +++ ++ ++ ++ | ++ ++ | ++ ОР OR ОР OR ОР OR III. Штаммы, устойчивые только к ИНГ, но чувствительные к РИФА, СМ и ЭМБ III. Strains resistant only to ING, but sensitive to RIFA, SM and EMB 2135 2135 +4-+ + 4- + ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR 1750 1750 +++ +++ ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR 1435 1435 +++ +++ ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR ОР OR 2139 2139 +++ +++ ++ ++ ++ | ОР ++ | OR ОР OR ОР OR ОР OR IV. Штаммы, устойчивые к ИНГ и РИФА, но чувствительные к СМ и IV. Strains resistant to ING and RIFA, but sensitive to SM and ЭМБ EMB 1804 1804 ₊₊₊₊₊₊ - - - - _ _ ОР OR

Примечания:Notes:

ОР: отсутствие ростаRR: lack of growth

Результаты показывают, что для обращения устойчивости к ИНГ все пенициллины имеют идентичное воздействие при использовании отдельно или в сочетании друг с другом.The results show that for reversing resistance to ING, all penicillins have identical effects when used alone or in combination with each other.

Вышеприведенный пример ясно демонстрирует, что пенициллины обращают устойчивость тусоЬас!егшт к ИНГ. Примеры также показывают требуемое количество пенициллинов для снижения МИК ИНГ для устойчивых к ИНГ тусоЬас1етшт. Требуемое количество легко достигается в клинических условиях без обратных эффектов.The above example clearly demonstrates that the penicillins convert the resistance of Tacoacinis to ING. The examples also show the required amount of penicillins to lower the MIC ING for ING resistant bacilli. The required amount is easily achieved in a clinical setting without reverse effects.

Известно, что требуемое количество пенициллинов для обращения устойчивости к ИНГ (от 1 до 2 мкг/мл для клоксациллина, амоксициллина или их комбинации) достигается и поддерживается посредством терапевтических доз амоксициллина или клоксациллина.It is known that the required amount of penicillins for reversing resistance to INH (from 1 to 2 μg / ml for cloxacillin, amoxicillin, or a combination thereof) is achieved and maintained through therapeutic doses of amoxicillin or cloxacillin.

Соответственно, впервые демонстрируется, что устойчивые к нескольким медикаментам тусоЬас!егшт могут обрабатываться терапевтическими количествами двух медикаментов, например, пенициллинами и ИНГ. Оба медикамента используются на протяжении долгого времени, и установлена их безопасность и эф11 фективность даже после длительного использования.Accordingly, for the first time, it has been demonstrated that tusoBac! Resistant, resistant to several drugs, can be treated with therapeutic amounts of two drugs, for example, penicillins and ING. Both medicines have been used for a long time, and their safety and effectiveness has been established even after prolonged use.

Claims

CLAIM

1. A method of treating drug-resistant tuberculosis infection in an animal, comprising administering to said animal penicillin and isoniazid (ING).

2. The method according to claim 1, in which penicillin is administered simultaneously with ING.

3. The method according to claim 1, in which penicillin and ING are administered sequentially.

4. The method according to claims 1 to 3, in which penicillin can be broad-spectrum penicillin or narrow-spectrum penicillin.

5. The method according to claims 1 to 4, in which penicillin can be any single penicillin or a combination of more than one penicillin.

6. The method according to claims 1-5, in which penicillin may have activity in relation to producing beta-lactamase organism.

7. The method according to claims 1 to 4, in which penicillin can be active in relation to the penicillinase producing organism.

8. The method according to claims 1 to 5, in which penicillin can be selected from the group of penicillins containing benzylpenicillin, phenoxymethylpenicillin, propicillin, clemizole penicillin, procaine penicillin, phenethicillin, hetacillin, metamipicillin, pivalicillincyclincyllicillin, cyclin, acycillicillin, cyclin, cyclin, acycillicillin, acycillicillin, acycillicillin, acycillicillin, acycillicillin, acylcyllin, temocillin, methicillin, oxacillin, nafcillin, ampicillin, amoxicillin, carbenicillin, ticarcillin, azlocillin, meslocillin, piperacillin, cloxacillin, dicloxacillin, lenampicillin, bacampicillin, azalocillin, azalocillin tsillinam, flucloxacillin, aztreonam, imipinem, meropenem, and the like.

9. The method according to claim 1, in which penicillin can be administered by the oral, parenteral or rectal route.

10. The method according to claim 1, in which penicillin and ING can be administered separately or as a combination in one fixed dosage.