DK174866B1 - Anvenelse af væksthormonudløsende faktor ved fremstilling af et præparat til diagnose af Alzheimer - Google Patents
Anvenelse af væksthormonudløsende faktor ved fremstilling af et præparat til diagnose af Alzheimer Download PDFInfo
- Publication number
- DK174866B1 DK174866B1 DK198900314A DK31489A DK174866B1 DK 174866 B1 DK174866 B1 DK 174866B1 DK 198900314 A DK198900314 A DK 198900314A DK 31489 A DK31489 A DK 31489A DK 174866 B1 DK174866 B1 DK 174866B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- growth hormone
- alzheimer
- disease
- composition
- triggering factor
- Prior art date
Links
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 7
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title claims description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 10
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 4
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 abstract description 7
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 101100424823 Arabidopsis thaliana TDT gene Proteins 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 8
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 8
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 8
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 230000001730 monoaminergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 2
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 2
- 230000002263 peptidergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006998 cognitive state Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003100 hypothalamo-hypophyseal system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000863 loss of memory Toxicity 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000607 neurosecretory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000005471 regulation of growth hormone secretion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B1/00—Instruments for performing medical examinations of the interior of cavities or tubes of the body by visual or photographical inspection, e.g. endoscopes; Illuminating arrangements therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
i DK 174866 B1
Det somatotropinerge system (STS) er det eneste neuroendocrine system, hvori man indtil nu har påvist specifikke stimulerende og inhibierende regulatorer af neuropeptidtype. Under normale betingelser vil vækst-5 hormonudløsende faktor (GRF) og somatostatin (SS) være de hypothalamus-hypofysehormoner, der er ansvarlige for reguleringen af udskillelse af væksthormon (GH).
Samtidig påvirkes GRF og SS af centrale mono-aminerge og peptiderge neuromodulatorer til opnåelse 10 af optimal virkning af det somatropinerge system.
Se Cacabelos R., Niigawa H. og Hariguchi S.,' "Hypothalamo-hypophyseal System and Brain Function", J.
Clin. Sci. 22:1108-1120 (1986).
Nyere forskning tyder på, at den funktionelle 15 struktur af STS, der karakteristisk er repræsenteret på det perifere niveau, kan eksistere i centralnervesystemet (CNS). Ydermere findes SS niveauet reduceret i bestemte arealer af CNS hos patienter med senil demens, og de er forhøjede i neostriatum hos patienter 20 med Huntingtons chorea. Se Cacabelos R., Niigawa H. og Ikemura Y. , "Neuroendocrine Correlates in Senile Dementia of Alzheimer Type", Progr. Clin. Neurosci., 2:231-247 (1986); Beal M.F., Uhl G. , Mazurek M.F.,
Kowall N. og Martin J.B. "Somatostatin: Alterations in 25 the Central Nervous System in Neurological Diseases", i Martin J.B. og Barchas J.D. (Ed.), "Neuropeptides in Neurologic and Psychiatric Disease", s. 215-257 (Raven j Press, New York, 1986); Epelbaum J. "Somatostatin in the Central Nervous System: Physiology and Pathological 30 Modifications", Progr. Neurobiol., 27:63-100 (1986).
Derudover har man beskrevet en abnorm vækst af GH som respons til GnRH eller TRH ved mange neuropsykiatiske forstyrrelser. Se Brown G.M., Koslow S.M., og Reichlin S., Ed., "Neuroendocrinology and Psychiatric Disorder" 35 (Raven Press, New York, 1984). Der findes en teori om, at de centrale regulatorer i STS (f.eks, GRF eller SS) 2 DK 174866 B1 påvirker de højere aktiviteter i CNS. Sådanne teorier førte til en efterforskning af mulig terapeutisk anvendelse af disse neuropeptider i sådanne neurologiske sygdomme, hvori den normale funktion af STS er hæmmet.
5 Man kan tydelig påvise de neurokemiske karakte- r ristika for tidligt og sent fremkommende senil demens af Alzheimer-type (SDAT) ved undersøgelser efter døden, hvor man kan observere, at cholinerge og somatostati-nerge mangler er mere tydelige hos patienter, hvor den-10 ne sygdom begynder tidligt. Se Rossor M.N., Iversen L.L., Reynolds G.P., Mountjoy C.Q. og Roth M. "Neuro-chemical Characteristics of Early and Late Onset Types of Alzheimer's Disease", Br. Med. J., 288:961-964 (1984). I fremskredne tilfælde viser kliniske under-15 søgelser at sygdommen forløber mere hurtigt og kraftigt hos yngre patienter.
Da demens kan henføres til adskillige årsager, ' af hvilke SDAT tegner sig for i det mindste 50%, er en efterforskning af markører før døden, hvorved man kan 20 få en tidlig og detaljeret diagnose, så man kan identificere muligt behandlelige tilfælde af demens, der eventuelt kan lindres, af overordentlig stor vigtighed.
Man mener, at SDAT er en sygdom, der involverer mange systemer. Se Price D.L., Struble R.G., Whitehouse 25 P.J., Kitt C.A., Cork L.C., Walker L.C. og Casanova m.f. "Alzheimer's Disease: A Multisystem Disorder" i:
Martin J. B. og Barchas j.d. (Ed), "Neuropeptides in Neurologic and Psychiatric Disease", s. 209-214 (Raven 4
Press, New York, 1986). De mest betydningsfulge peptid-30 erge abnormaliteter ved SDAT er en tydelig mangel på cortical somatostatin og corticotropinudløsende faktor (CRF). Andre peptiderge og monoaminerge systemer påvirkes også.
Man har nu opdaget, at hypothalamus-hypofysehor-35 monerne, dvs. væksthormonudløsende faktor og somatostatin, påvirker de mentale funktioner. Mere detaljeret 3 DK 174866 B1 har et af hormonerne eller dem begge to en betydelig virkning på den lokomotoriske aktivitet og forbedrer evnen til indlæring. Når en person lider af en neuropsykiatrisk forstyrrelse, kan disse hormoner give en i 5 j det mindste delvis tilbagevenden til normalitet. Nar personen ikke lider af en neuropsykiatrisk forstyrrelse, f.eks. en sund person, kan hormonerne give en forbedring af de mentale funktioner. Man har f.eks. observeret betydelig ændringer ved sådanne psykometrisk'e prøver som afprøvning af korttidshukommelsen og opmærksomheden samt ved EEG (elektroencefalografisk kortlægning). Da hormonerne endvidere har en positiv virkning på personer med senil demens af Alzheimer-type, kan de benyttes til diagnose af denne sygdom, især i 15 dens tidlige stadier. 1 præ-konferencesammendraget for en forelæsning af Cacabelos et al., der skulle holdes ved European Neuroendocrine Association's konference i Madrid 7-8. oktober 19BS blev det meddelt, at vaekst-hormonudløsende hormon havde en virkning på indlæring 20 hos rotter med læsioner i Meynert's nucleus basilis (NBM) , og det blev foreslået, at midlet kunne have kliniske implikationer for SDAT patienter. Imidlertid indeholder sammendraget ingen yderligere forklaring på sådanne implikationer.
‘ 25 Opfinderne har nu fundet, at man kan benytte GH
responsen induceret af GRF som en nyttig markør for tidlige stadier af SDAT.
Ifølge opfindelsen tilvejebringes en hidtil ukendt anvendelse af vøeksthormonudløsende faktor eller et fysi-30 ologisk aktivt fragment deraf til fremstilling af et preqparat til diagnose af senil demens af Alzheimer-type.
Man kan benytte forskellige kommercielt tilgængelige former for GRF ved opfindelsen. Biologisk aktive 4 DK 174866 B1 fragmenter kan helt eller delvis erstatte de anvendte former for GRF.
Væksthormonudløsende faktor beskrives sædvanligvis som den stimulerende faktor for udløsning af væksthormon 5 i hypothalamus, der ophjælper neuroreguleringen af udskillelse af væksthormon. Det er forbindelse nr. 4416 i i
Merck Index, 10. udg. (1983). I denne asmmenhæng foretrækkes de segmenter eller fragmenter, der betegnes 1-44 og 1-29. forskellige kommercielle produkter, der inde-10 holder nyttige former, kan benyttes i denne forbindelse, og blandinger kan også anvendes.
Farmaceutiske præparater, der anvendes ved opfindelsen, skal indeholde en eller flere af hormonerne asm-men med en sædvanlig farmaceutisk acceptabel bæerr. Man 15 kan benytte peptidindhold på ca. 1-10 μg/kg kropsvægt i.v. og på ca. 5-50 μg/kg kropsvægt s.c.
Figur 1 viser GRF-induceret GH-respons hos ældre personer (·) og patienter med tidlig (} og sent frem-kommede senil demens af Alzheimer-type (A) .
20 Figur 2 viser sammenhængen mellem GRF-induceret GH-respons 60 minutter efter indsprøjtning og den mentale opførsel hos patienter med tidlig påbegyndt senil demens af Alzheimer-type 24 timer før forsøget, i 25 Eksempel
Man opdelte forsøgspersonerne i tre grupper: (a) Kontrolpersoner (N = 9): 5 kvinder og 4 mænd (alder = 70,10 + 2,76 år; aldersfordeling * 66-75); (b) hospitalspatienter med tidligt forekommende 30 senil demens af Alzheimer-type (EOSDAT) (N 10): 5 kvinder og 5 mænd (alder 65,00 + 3,31 år; aldersfordeling = 57-69); og 5 DK 174866 B1 (c) hospitalspatienter med sent forekommende senil demens af Al2heimer-type (LOSDAT) {N =10): 5 kvinder og 5 mænd (alder = 75,70 + 3,77 år; aldersfordeling = 70-82).
5 Alle S DAT patienterne opfyldte DSM-III krite rierne for primær degenerativ demens og de strenge diagnostiske kriterier for SDAT. Som EOSDAT patienter betragter man sådanne, hvor et snigende tab af hukommelse eller nedbrydning af forskellige former for ér-kendelse begyndte, før de var 60 år gamle, qg hvor sygdommen var skredet frem i mere end 2 år. Ved LOSDAT begyndte sygdommen efter en alder på 60. Man vurderede graden af demensen ved hjælp af Hasegawa's vurderingsskala for demens (DRS) (Hasegawa K. og Inoue K., "An Investigation of Dementia Rating Scale of the Elderly", 15 Seishinigaku 16:965-969, 1974), Folstein's Mini-mentale tilstand (MMS) prøve (Folstein M.F., Folstein S. og McHugh P., "Mini-Mental State: A Practical Method for Grading the Cognitive State of Patients for the Clinician., J. Psychiat. Res. 12:189-198, 1975) og en 20 modificeret model af en kort vurderingsskala for erkendelse (BCRS) og vurdering (FAST) ifølge Reisberg (Reisberg B., Ferris S.H. og De Leon M.J. "Senile Dementia of the Alzheimer Type: Diagnosis and Differential Diagnostic Features with Special Reference to , Functional Assessment Staging" i Traber J. og Gispen 2 5 W.H. (Ed), "Senile Dementia of the Alzheimer Type", s. 18-37, Springer-Verlag, Berlin, 1965). Hvis der forekom et andet sygdomsforløb end SDAT ved en omhyggelig undersøgelse af patienterne med CT Scan, EEG,
ECG og yderligere laboratoriedat, kunne man ikke bruge 30 disse patienter som forsøgspersoner. En nuværende eller en tidligere diagnose lydende på en alvorlig SDM-IIT
DK 174866 B1 € skavank eller skizofreni samt tidligere endocrine sygdomme var nok til udelukkelse. Ingen af kontrolpersonerne havde psykiatriske eller endocrine sygdomme. Alle forsøgspersoner havde vaeret medikamentfrie i 5 det mindste 7 dage før forsøget.
Man anbragte en fast 21-gauge venenål med en tregangshane i den antikubitale vene. Man udtog basisblodprøver til bestemmelse af GH umiddelbart før forsøget. Derefter indsprøjtede man GRF(1-44)NH2 som in- 10 travenøs bolus (100 yg) og udtog blodprøver 15, 30, 45, 60, 90 og 120 min. efter indsprøjtningen til bestemmelse af koncentration af GH i plasmaet. Indholdet af GH i plasma blev bestemt ved radioimmunassay under anvendelse af et kommercielt GH-RIA-sæt (Dainabot Co. Ltd.
^ Tokyo). Variationskoefficienterne ved de enkelte forsøg og mellem forsøgene var henholdsvis 6,9% og 10,6%.
Samtidig med udførelsen af GRP forsøget foretog man elektroencefalografiske cardiovaskulære målinger på forsøgspersonerne. 24 timer før GRP forsøget og 3, 12, 24 og 48 timer efter forsøget udførte man DRS, MMS, 2 0 BCRS og FAST forsøg for at vurdere mentaliteten og opførslen. En yderligere kontrol af GRF virkningerne blev foretaget ved en almen lægevurdering, og man benyttede herved Mihara plejeskalaen (MNS). Dette skal være en ikke kognitiv parametrisk indikator, der om-25 fatter adskillige iagttagelser, deriblandt mængden « af indtaget føde, den lokomotoriske aktivitet, den sociale vekselvirkning og yderligere laboriatorie-data.
Resultaterne blev analyseret statistisk ved
Student's prøve, variantanalyse (ANOVA) og Mann-30
Whitney prøven under anvendelse af en NEC PC-9801VM2 computer.
7 DK 174866 B1 GRF fremkaldte en tydelig vækst i niveauet for plasma GH i 30-90 minutter efter indsprøjtningen med den største top {15,61 + 5,71 ng/ml, t = 6,09, p < 0,005) efter 60 min. forløb ved EOSDAT (Fig. 3). Dette 5 respons fandtes ikke ved LOSDAT eller ved kontrolforsøgspersonerne, hos hvem plasma GH voksede lidt over basislinien, men aldrig nåede et signifikant niveau (Fig. 3).
Hos EOSDAT forsøgspersonerne viste væksten af 1Q plasmaniveauet for GH efter indsprøjtning af GRF en stor individuel spredning (område = 5,5-28,75 ng/ml). Responsen var højere hos kvinder {19,74 + 4,86 ng/ml) end hos mænd (11,52 + 2,82 ng/ml, p < 0,005) (se tabellen). Man kunne ikke se kønsbetingede forskelle 15 hos de to andre grupper. Man kunne ikke påvise signifikante forskelle i de oprindelige koncentrationer af GH i plasmaet mellem de tre grupper.
20 , 25 30 6 DK 174866 B1 ί i !
WJ · · o ^ · η η ] O
} tt tt tt tt tt « »* [ *· O L Λ Λ »i " ^ Λ Λ η jq |o ο p « « ri o I *»„- I ♦! 4| ·| «I ♦ I «I *|j » e'S 5 0 oSjtt.-»«aooi«i <·' 4J 3-w 1 r *> r r- r n ri tt Λ “ 2 e η η n « ri r i r*r*> n i -i
»w I J
QJ j ! j C j j__Mttwr«ttj S * QJ ! -~ieer»r-ttr*e! r- ! S !(-» j - - f·' " " " «I ♦ , „ = 1
H J <H J ♦! ♦! ♦ I .♦! *1 *1 »|| « e S > J
Ό If5 ·-«}·> v m m r o- * i n t i i H |W>|00»«*0«I »* % 1 Oj( i r — r r «. r r I * O r* 5 ! jC i r- w « w » β h i r. r> > gi} i S i i S I . ! 5 i * « j o rø I w «' «I B > p. h r *8 Φ ” -"i M tt - > e ! q? J 41 ♦· ♦' ♦· *> * *ij * J· > 0 iSC|«eaisNrni o · »(Htfl ι5ϊιΛ^**ΙΛσί1ΐ * 1 ΰ i, I 05 I r r r r r * n irt n · Μ Η I Uu I V Μ »I » >· h Π I « tt > φ 85 i ES 1 i ! . if 0 4-1 I IfsotttHian··' n ISai
I— C C I •' ttilOttttso r i mS
j ti S S Lr -r rT »Jr s aT -r * = i % 3
w * * 5 5c c ( *1 *1 ♦··!*» *1 ·»! * e1 5 > ! 5 S
§1 (j iQ-hIp, n « tt cr «Β n | o 1 i i < N
Slid jBJittriHtthrOl r 1 *H
·* « *0^1 r· r- «- r· r- ri tt N Γ I Ή < f rg 1 w C. 1 i~ n w *» tt ^ tt 1 v> tt > i α «« i " ~ i i g · « * 1 ί i i g s
g0 i i i tt i -S I
n, »j i j w p, a · » r h j k Γ·* w' ! I 01 ca k tf ιβ η b i *». I Η Ό
SS ! g ~ ! <r S « rT rT ;-] 7 I β H
M I I £ C I *' *' +l *' *' *l 4|i * β ! S e.
fc_p5 i 6 Si k ·* © r* f* ^ i © j “ e o
01¾ |§β|©Η^^···*Ι» Λ I I 4J W
|h s- .'i RS- Is li i i · 16
^ «!.......i s 1 ί S
*0 _^ t ufttttomttmtt' r I 4 t gE ί g«; «r -r „-rT tt· tt «rj 7. j s °* .5 1 H e j *1 * i *1 *1 *>·!♦»; <« e S „ j 5 ϊ 5 1 ¢,¾ g£l 3. .'.I ""i!
SjJ k «-tttt*r.n- r. « M I * *
I V I td H W o O
tt Ή I r* | Bt Q < < o c +j Λ-· ! . S 3 2 ° S v “ »s ί m| «ο-,»»!? 8 8 κα I mI« s S S 3 e S a<ou S 3 -1 · 9 DK 174866 B1 EEG var abnormal i 95% af tilfældens hos S DAT patienter på grund af sygdommens fremskredne tilstand. De grundlæggende elektroencefalografiske mønstre for kontrolgruppen (N » 7) og SDAT forsøgspersoner 5 (N *= 7) før GRF afprøvningen var henholdsvis 9,27 + 0,11 Hz/ 47,36 + 3,36 uV og 8,08 + 0,67 Hz/ 40,80 + 6,06 uV. Total evaluering af EEG efter prøven gav en basal rytme på 9,05 ± 0,12 Hz (p < 0,025)/ 49,67 + 5,75 uv for kontrolpersoner og 7,46 + 0,5 3 Hz/ 43,69 + 5,12 10 uv for SDAT forsøgspersoner. En sekvensanalyse for EEG viste et fald i frekvensen (8,75 + 0,25 Hz, p < 0,005) og en vækst i amplituden (55,60 + 6,40 uv, p < 0,02) hos kontrolpersoner og hos SDAT patienter (7,05 + 0,90 Hz, p < 0,05/ 52,5 + 9,89 uV, p < 0,005) 15-45 min. ef-15 ter indsprøjtningen, før maksimalværdien for GH i plasma.
Der var en god korrelation mellem resultaterne fra DRS og MMS prøverne. De basale resultater for DRS/MMS før GRF afprøvningen var 3,5 + 1,7 5/ 3,5 + 20 2,65. Efter prøven voksede resultaterne til 5,5 + 2,10/ 5,15 + 3,75 (3 timer), 6,75 + 3,25/ 5,5 + 3,65 (12 timer), 4,35 + 1,95/ 4,5 ± 2,75 (24 timer), og 3,5 + 1,55/ 4,35 + 2,75 (48 timer).
Selvom disse forskelle ikke var statistisk si-25 gmfikante, var de klinisk relevante. Af kurven på
Fig. 4 ses en reciprok sammenhæng mellem de variable mental standard (x) og maksimum GH respons til GRF efter 60 min. (y) (r = -0,83). En omhyggelig undersøgelse af BCRS viste, at de variable, der var mest påvirkede 30 af GRF var variabel 4 (orientering, 30%), variabel 7 (psykomotorik, 50%) og variabel 8 (humør og opførsel, 40%). Ifølge MNS fik 45% af patienterne bedre appetit, hvilket også gjaldt 30% af kontrolgruppen (to af patienterne fik en sygelig trang til at overfylde sig), 35 og den sociale vekselvirkning forbedredes hos 40% af patienterne. Alle disse forbedringer var imidlertid forbigående.
10 DK 174866 B1
Disse resultater viser, at GRF fremkalder en tydelig vækst i niveauet for GH i plasmaet 60 min. efter indsprøjtning til EOSDAT. Dette GH respons er ca.
15 min. forsinket i forhold til den lille top man ser 5 hos kontrolpersoner.
Ydermere har den GRF-inducerede GH respons en lille korrelation med alvoren af sygdommen og er fulgt af ændringer i EEG og opførsel, der hovedsagelig kan henføres til psykomotoriske funktioner.
t
Claims (5)
1. Anvendelse af væksthormonudløsende faktor eller et fysiologisk aktivt fragment deraf til fremstilling af et præparat til diagnose af senil demens 5 af Alzheimer-type,
2. Anvendelse ifølge krav 1, der omfatter til en person at indgive en effektiv mængde væksthormonudløsende faktor til forstærkning af de mentale funktioner hos en sund person og følge neuropsykiatrien 10 og væksthormonresponset.
3. Anvendelse ifølge et vilkårligt tidligere krav, hvor præparatet er egnet til indgivelse af væksthormonudløsende faktor i en mængde på fra ca. 1 til 50 μg/kg.
4. Anvendelse ifølge et vilkårligt tidligere krav, hvor præparatet er egnet til intravenøs indgivelse af væksthormonudløsende faktor i en mængde fra 1 til 10 Mg/kg.
5. Anvendelse ifølge et vilkårligt af kravene 20 1-3, hvor præparatet er egnet til subcutan indgivelse af væksthormonudløsende faktor i en mængde fra 1 til 50 ' 25 30
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/148,667 US4939124A (en) | 1988-01-26 | 1988-01-26 | Treatment and diagnosis of dementia |
| US14866788 | 1988-01-26 | ||
| US07/206,100 US5089472A (en) | 1988-01-26 | 1988-06-13 | Use of growth hormone releasing factor for improving mental function |
| US20610088 | 1988-06-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK31489D0 DK31489D0 (da) | 1989-01-25 |
| DK31489A DK31489A (da) | 1989-07-27 |
| DK174866B1 true DK174866B1 (da) | 2004-01-05 |
Family
ID=26846051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198900314A DK174866B1 (da) | 1988-01-26 | 1989-01-25 | Anvenelse af væksthormonudløsende faktor ved fremstilling af et præparat til diagnose af Alzheimer |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5089472A (da) |
| EP (1) | EP0326381B1 (da) |
| JP (2) | JP2847098B2 (da) |
| KR (1) | KR970002484B1 (da) |
| CN (1) | CN1055641C (da) |
| AT (1) | ATE106745T1 (da) |
| AU (1) | AU615714B2 (da) |
| CA (1) | CA1341017C (da) |
| DE (1) | DE68915793T2 (da) |
| DK (1) | DK174866B1 (da) |
| FI (1) | FI890389A (da) |
| IL (1) | IL89056A (da) |
| NO (1) | NO890336L (da) |
| RU (1) | RU2024261C1 (da) |
| UA (1) | UA19804A (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994022469A1 (en) * | 1993-04-02 | 1994-10-13 | Ohio University | Enhancement of learning and/or memory by a human somatotropin |
| CA2699078A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-04-09 | Dorian Bevec | Use of grf-1 (1-29 ) and corticotropin-releasing factor as therapeutic agents |
| US9265458B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-02-23 | Sync-Think, Inc. | Application of smooth pursuit cognitive testing paradigms to clinical drug development |
| US9380976B2 (en) | 2013-03-11 | 2016-07-05 | Sync-Think, Inc. | Optical neuroinformatics |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8318552D0 (en) * | 1983-07-08 | 1983-08-10 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US4747825A (en) * | 1984-06-29 | 1988-05-31 | Ferring Laboratories, Inc. | Apparatus and methodology for pulsed administration of growth promoting agents |
| JPH085913B2 (ja) * | 1985-09-12 | 1996-01-24 | ザ・アドミニストレ−タ−ズ・オブ・ザ・ツ−レイン・エデユケイシヨナル・フアンド | 治療用ソマトスタチン同族体 |
| US4939124A (en) * | 1988-01-26 | 1990-07-03 | Laboratorios Serono S.A. | Treatment and diagnosis of dementia |
-
1988
- 1988-06-13 US US07/206,100 patent/US5089472A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-23 AU AU28700/89A patent/AU615714B2/en not_active Expired
- 1989-01-24 IL IL8905689A patent/IL89056A/en unknown
- 1989-01-25 KR KR89000761A patent/KR970002484B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-01-25 JP JP1017386A patent/JP2847098B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-25 RU SU894613597A patent/RU2024261C1/ru active
- 1989-01-25 UA UA4613597A patent/UA19804A/uk unknown
- 1989-01-25 DK DK198900314A patent/DK174866B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-01-26 EP EP89300751A patent/EP0326381B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-26 FI FI890389A patent/FI890389A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-01-26 CN CN89101534A patent/CN1055641C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-26 AT AT89300751T patent/ATE106745T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-26 CA CA000589280A patent/CA1341017C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-26 NO NO89890336A patent/NO890336L/no unknown
- 1989-01-26 DE DE68915793T patent/DE68915793T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-16 JP JP10032715A patent/JP2965949B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2847098B2 (ja) | 1999-01-13 |
| JPH10251167A (ja) | 1998-09-22 |
| CN1055641C (zh) | 2000-08-23 |
| JP2965949B2 (ja) | 1999-10-18 |
| EP0326381A3 (en) | 1991-08-14 |
| NO890336D0 (no) | 1989-01-26 |
| KR890011572A (ko) | 1989-08-21 |
| IL89056A (en) | 1994-07-31 |
| NO890336L (no) | 1989-07-27 |
| DK31489A (da) | 1989-07-27 |
| DE68915793D1 (de) | 1994-07-14 |
| RU2024261C1 (ru) | 1994-12-15 |
| AU615714B2 (en) | 1991-10-10 |
| UA19804A (uk) | 1997-12-25 |
| KR970002484B1 (en) | 1997-03-05 |
| JPH0242025A (ja) | 1990-02-13 |
| DK31489D0 (da) | 1989-01-25 |
| DE68915793T2 (de) | 1995-03-09 |
| EP0326381B1 (en) | 1994-06-08 |
| ATE106745T1 (de) | 1994-06-15 |
| FI890389A0 (fi) | 1989-01-26 |
| EP0326381A2 (en) | 1989-08-02 |
| CA1341017C (en) | 2000-06-06 |
| AU2870089A (en) | 1989-07-27 |
| CN1036509A (zh) | 1989-10-25 |
| US5089472A (en) | 1992-02-18 |
| IL89056A0 (en) | 1989-08-15 |
| FI890389A (fi) | 1989-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Davila et al. | Plasma homovanillic acid as a predictor of response to neuroleptics | |
| Peterson et al. | Ethanol‐induced change in cardiac and endogenous opiate function and risk for alcoholism | |
| Strickland et al. | Comparison of lithium ratio between African-American and Caucasian bipolar patients | |
| DeNucci et al. | Identifying a neurobiologic basis for drug therapy in TMDs | |
| Doran et al. | CSF somatostatin and abnormal response to dexamethasone administration in schizophrenic and depressed patients | |
| Garner et al. | Some visual effects caused by the beverage kava | |
| Lamberts et al. | The value of plasma prolactin levels in the prediction of the responsiveness of growth hormone secretion to bromocriptine and TRH in acromegaly | |
| Fountoulakis et al. | Neurobiological and psychological correlates of suicidal attempts and thoughts of death in patients with major depression | |
| Banki et al. | Thyroid stimulation test in healthy subjects and psychiatric patients | |
| DK174866B1 (da) | Anvenelse af væksthormonudløsende faktor ved fremstilling af et præparat til diagnose af Alzheimer | |
| Gottardis et al. | The secretion of human growth hormone stimulated by human growth hormone releasing factor following severe cranio-cerebral trauma | |
| Ericksson et al. | Growth hormone responses to the alpha2-adrenoceptor agonist guanfacine and to growth hormone releasing hormone in depressed patients and controls | |
| Schittecatte et al. | Effect of gender and diagnostic on growth hormone response to clonidine for major depression: A large scale multicenter study | |
| Roy | Cortisol nonsuppression in depression: relationship to clinical variables | |
| US4939124A (en) | Treatment and diagnosis of dementia | |
| Poehlau et al. | Intravenous immunoglobulin (IVIG) treatment for patients with primary or secondary progressive multiple sclerosis-outline of a double-blind randomized, placebo-controlled trial | |
| Lu et al. | Correlation between plasma cortisol and CSF catecholamines in endogenous depressed dexamethasone nonsuppressors | |
| Molnar | Seizures associated with high maprotiline serum concentrations | |
| Franceschi et al. | Tuberoinfundibular dopaminergic function in Parkinson’s disease | |
| del Campo et al. | Diurnal variations in endocrine and psychological responses to 0.2 mg/kg naloxone administration in patients with major depressive disorder and matched controls | |
| Atkinson Jr et al. | Neuroendocrine function and endogenous opioid peptide systems in chronic pain | |
| Chaney et al. | Cognitive deficit in middle-aged alcoholics | |
| Frank et al. | Mania in a girl with Cushing's disease | |
| Luijckx et al. | Parkinsonism in alcohol withdrawal: case report and review of the literature | |
| De Wied et al. | Several aspects of the influence of vasopressin on pituitary-adrenal activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |