DK174198B1

DK174198B1 - Crystalline lactulose prepn. of specific purity - from aq. soln. contg. specified amts. of lactulose and other carbohydrate(s)

Info

Publication number: DK174198B1
Application number: DK198902629A
Authority: DK
Inventors: Renato Carobbi; Franco Innocenti
Original assignee: Inalco Spa
Priority date: 1989-05-30
Filing date: 1989-05-30
Publication date: 2002-09-16
Also published as: DK262989A; DK262989D0

Abstract

A method for preparing crystalline lactulose having less than 2% carbohydrates other than lactulose and a purity exceeding 89% comprises crystallizing an aq. soln. contg. a) lactulose concentration of 50-80%w/w in the aq. soln.; b) lactose concentration of less than 5 wt% of the lactulose concentration; c) galactose concentration of less than 5 wt% of the lactulose concentration; and d) concentration of other carbohydrates of less than 4 wt.% of the lactulose concentration. Also claimed is crystalline lactulose of 98-100% purity obtd. by the method.

Description

DK 174198 B1DK 174198 B1

Opfindelsen angår en ny fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk lactulose med mindre end 2% andre carbohydrater end lactulose og en renhed, der overstiger 98%. Fremgangsmåden udøves ved at krystallisere vandige opløsninger, som indeholder lactulose, og eliminere sekundære komponenter 5 under krystallisationen.The invention relates to a novel process for the preparation of crystalline lactulose with less than 2% carbohydrates other than lactulose and a purity exceeding 98%. The process is carried out by crystallizing aqueous solutions containing lactulose and eliminating secondary components 5 during crystallization.

Opfindelsens baggrundBACKGROUND OF THE INVENTION

Lactulose, eller 4-0-p-D-gaiactopyranosyl-D-fructofuranose, er et semisynte-10 tisk disaccharid, der anvendes i form af en sirup eller et krystallinsk produkt pga. dets laxan-aktive virkninger, for dets effektivitet i hepatiske sygdomme, og især i portae-systemisk encefalopati, eller som et sødemiddel.Lactulose, or 4-O-β-gaiactopyranosyl-D-fructofuranose, is a semi-synthetic disaccharide used in the form of a syrup or crystalline product due to its laxane-active effects, for its effectiveness in hepatic diseases, and especially in portae-systemic encephalopathy, or as a sweetener.

Kommercielt tilgængelig lactulose-sirup er almindeligvis uren, idet det inde-15 holder variable mængder af andre carbohydrater, især lactose og galactose.Commercially available lactulose syrup is generally impure in that it contains variable amounts of other carbohydrates, especially lactose and galactose.

En typisk sammensætning af almindelig tilgængelig sirup er følgende: lactulose 50 vægt-% 20 galactose 5-8 lactose 3-5 " andre carbohydrater 5-10 " i hvilken relative store procenter andre carbohydrater end lactulose er tilste-25 de. Disse carbohydrater er ligeledes tilstede, men almindeligvis i mindre længder, i almindelig kommercielt tilgængelig krystallinsk lactulose.A typical composition of commonly available syrup is the following: lactulose 50% by weight 20 galactose 5-8 lactose 3-5 "other carbohydrates 5-10" in which relatively large percentages of carbohydrates other than lactulose are present. These carbohydrates are also present, but usually in smaller lengths, in commonly commercially available crystalline lactulose.

Andre carbohydrater end lactulose er uønskelige i terapeutiske anvendelser, for hvilke lactulose er tilsigtet, og især til patienter, der kræver en galactosefri 30 diæt, samt for diabetiske patienter.Carbohydrates other than lactulose are undesirable in therapeutic applications for which lactulose is intended, and especially for patients requiring a galactose-free diet, as well as for diabetic patients.

DK 174198 B1 2DK 174198 B1 2

Der er derfor et behov for krystallinsk lactulose af høj renhed, især med den størst mulige reduktion i anden carbohydrater end lactulose og med fravær af uønskelige restkoncentrationer af alkoholiske opløsningsmidler, som er tilstede, når lactulose krystalliseres fra alkoholiske opløsninger.Therefore, there is a need for high purity crystalline lactulose, especially with the greatest possible reduction in carbohydrates other than lactulose and with the absence of undesirable residual concentrations of alcoholic solvents present when lactulose is crystallized from alcoholic solutions.

55

Den i dag vigtigste af de kendte lactulose-oprensningsmetoder involverer anvendelsen af alkoholiske opløsningsmidler, almindeligvis ethanol, sammen med komplekse procedurer, der baserer sig på den ekstreme opløsningsevne af lactulose i et vandigt miljø, eller på forskellige koncentrationsproces-10 ser ved tørring.The most important of the known lactulose purification methods today involves the use of alcoholic solvents, usually ethanol, along with complex procedures based on the extreme solubility of lactulose in an aqueous environment or on various concentration processes in drying.

Krystallinsk lactulose, der er tilvejebragt fra alkoholiske opløsningsmidler, vides altid at indeholde en betragtelig procent tilbageholdt opløsningsmiddel i krystallen, hvilket sandsynligvis foregår ved dannelse af hydrogenbindinger 15 mellem OH-grupper i sukkeret og i opløsningsmidlet, og det er aldrig muligt at eliminere restopløsningsmidlet selv ved forlænget tørring.Crystalline lactulose obtained from alcoholic solvents is always known to contain a considerable percentage of retained solvent in the crystal, which is likely to occur through the formation of hydrogen bonds between OH groups in the sugar and in the solvent, and it is never possible to eliminate the residual solvent even by extended drying.

Et eksempel på en fremgangsmåde til oprensning ved krystallisation ud fra ethanol er beskrevet i italiensk patentskrift nr. 1 155 429.An example of a process for purification by crystallization from ethanol is described in Italian Patent No. 1,155,429.

2020

Udbyttet af sådanne fremgangsmåder er særlig lavt, når det beregnes mht. den opnåede lactulose i udgangssiruppen.The yield of such processes is particularly low when calculated in terms of the lactulose obtained in the starting syrup.

Ved udtrykket "udbytte" menes i opfindelsens betydning mængden af krystal-25 linsk produkt, der kan opnås i et enkelt trin, som vægtprocent af udgangslac-tulosen.By the term "yield" in the sense of the invention is meant the amount of crystalline product obtainable in a single step as the weight percent of the starting lactulose.

Fremgangsmåder til fremstilling af krystallinsk lactulose ud fra alkoholiske opløsninger har ulemper således som større komplikation, lavere udbytter og 30 konsekvent højere omkostninger, og fremstiller et produkt, fra hvilket spor af det uønsklige alkoholiske opløsningsmiddel ikke kan elimineres.Methods for preparing crystalline lactulose from alcoholic solutions have disadvantages such as greater complication, lower yields and consistently higher costs, and produce a product from which traces of the undesirable alcoholic solvent cannot be eliminated.

DK 174198 B1 3DK 174198 B1 3

Fremgangsmåder, der involverer opkoncentrering ved direkte tørring af vandige lactulose-opløsninger, er kendte for at føre til et meget hygroskopisk fast amorft produkt, eller, som beskrevet i japansk patentskrift nr. 61104800, til et 5 fast stof, der indeholder krystallinsk lactulose, som skal undergå yderligere blanding og formaling før det kan anvendes, selv hvis lactulose-opløsningerne er af høj renhedsgrad og uafhængigt af hvilken tørringsmetode der anvendes, f.eks. vacuum, lyophilisering eller sprøjtetørring.Methods involving concentration by directly drying aqueous lactulose solutions are known to lead to a highly hygroscopic solid amorphous product, or, as described in Japanese Patent No. 61104800, to a solid containing crystalline lactulose which must undergo further mixing and grinding before it can be used, even if the lactulose solutions are of high purity and independent of the drying method used, e.g. vacuum, lyophilization or spray drying.

10 Ingen af de tidligere anvendte metoder har tilvejebragt krystallinsk lactulose, der er fri for både urenheder i form af andre uønskelige carbohydrater og af restkoncentrationer af alkoholiske opløsningsmidler, der er tilbageholdt i lac-tulosekrystallen.None of the previously used methods has provided crystalline lactulose, which is free of both impurities in the form of other undesirable carbohydrates and of residual alcoholic solvents retained in the lactulose crystal.

15 Indtil i dag har det i praksis været umuligt at opnå krystallinsk lactulose af høj renhedsgrad.15 To date, it has been practically impossible to obtain high purity crystalline lactulose.

Resumé af opfindelsen 20 I overensstemmelse med den foreliggende opfindelse har det vist sig muligt at anvise en ny industriel-anvendelig lactulose-oprensningsproces, som undgår alle disse ulemper og muliggør tilvejebringelse af krystallinsk lactulose på en særlig simpel og økonomisk måde samt med en renhedsgrad, der overstiger 98 vægt-%, og i praksis er fri for andre carbohydrater end lactulose, 25 især lactose og galactose, fra vandige opløsninger, som indeholder lactulose i en uren tilstand pga. tilstedeværelsen af andre carbohydrater end lactulose og/eller alkoholer. Hvis fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse anvendes til lactulose, der er krystalliseret fra alkoholiske opløsninger og dernæst genopløst i vand, er det krystallinske lactulose, der til sidst opnås, 30 praktisk talt fri for spor af det anvendte alkoholiske opløsningsmiddel, og har DK 174198 B1 4 således en renhedsgrad, der er betragtelig højere end den, der kan opnås ved en vilkårlig af de tidligere anvendte fremgangsmåder.SUMMARY OF THE INVENTION In accordance with the present invention, it has been found possible to provide a new industrial-usable lactulose purification process which avoids all these drawbacks and enables the provision of crystalline lactulose in a particularly simple and economical manner as well as a purity which exceeds 98% by weight and in practice is free of carbohydrates other than lactulose, especially lactose and galactose, from aqueous solutions containing lactulose in an impure state due to the presence of carbohydrates other than lactulose and / or alcohols. If the process of the present invention is used for lactulose crystallized from alcoholic solutions and then redissolved in water, the crystalline lactulose which is eventually obtained is practically free from traces of the alcoholic solvent used, and has DK 174198 B1 4. thus a degree of purity which is considerably higher than that obtainable by any of the methods previously used.

Slutudbyttet af fremgangsmåden ifølge opfindelsen varierer afhængigt af kry-5 stallisationstemperaturen, krystallisationstiden, lactulose-renheden og opløsningsrenheden og ligger mellem 10 og 70%.The final yield of the process according to the invention varies depending on the crystallization temperature, crystallization time, lactulose purity and solution purity and is between 10 and 70%.

I en foretrukken udførelsesform varierer udbyttet fra 55 til 70% og er derfor betragteligt større end for alle tidligere anvendte metoder, hvilket gør denne 10 fremgangsmåde anvendelig og mere økonomisk i en industriel skala end tidligere fremgangsmåder.In a preferred embodiment, the yield varies from 55 to 70% and is therefore considerably greater than that of all previously used methods, making this process usable and more economical on an industrial scale than previous methods.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse muliggør tilvejebringelse af krystallinsk lactulose ud fra vandige opløsninger, som er urene pga.The process of the present invention allows the provision of crystalline lactulose from aqueous solutions which are impure due to.

15 tilstedeværelsen af andre carbohydrater end fra lactulose og/eller alkoholer, især fra vandige opløsninger med følgende egenskaber: a) lactulose-koncentration på 50-80 vægt-% i vandig opløsning, 20 b) lactose-koncentration på mindre end 5 vægt-% af lactulose-koncentrationen, c) galactose-koncentration på mindre end 5 vægt-% af lactulose-koncentrationen, 25 d) koncentration af andre carbohydrater på mindre end 4 vægt-% af lactu-lose-koncentrationen.The presence of carbohydrates other than from lactulose and / or alcohols, in particular from aqueous solutions having the following properties: a) lactulose concentration of 50-80% by weight in aqueous solution, 20 b) lactose concentration of less than 5% by weight c) galactose concentration of less than 5% by weight of lactulose concentration; 25 d) concentration of other carbohydrates of less than 4% by weight of lactulose concentration.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er ejendommelig ved at 30 det ønskede krystallinske lactulose fældes ved podning af en vandig opløsning med følgende egenskaber: 5 DK 174198 B1 a. lactulose-koncentration på 50-80 vægt-% i vandig opløsning, b. lactose-koncentration på mindre end 5 vægt-% af lactulose-koncentrationen, 5 c) galactose-koncentration på mindre end 5 vægt-% af lactulose-koncentration, d) koncentration af andre carbohydrater på mindre end 4 vægt-% af lactu- 10 lose-koncentrationen ved en temperatur på 5-40 °C i et tidsrum på 10-60 timer, isoleres og tørres.The process of the present invention is characterized in that the desired crystalline lactulose is precipitated by grafting an aqueous solution having the following properties: b. A lactulose concentration of 50-80% by weight in aqueous solution, b. Lactose concentration of less than 5% by weight of lactulose concentration; 5 c) galactose concentration of less than 5% by weight of lactulose concentration; d) concentration of other carbohydrates of less than 4% by weight of lactulose concentration at a temperature of 5-40 ° C for a period of 10-60 hours, isolate and dry.

Uden for disse værdier opnås ekstremt lave slutudbytter således, at frem-15 gangsmåden ikke kan anvendes industrielt, idet det er tilstrækkeligt for blot én af disse parametre at ligge uden for området af værdier, der er defineret af den foreliggende opfindelsen, for at slutudbyttet vil blive således, at det gør fremgangsmåden industrielt uanvendelig.Outside of these values, extremely low final yields are obtained such that the process cannot be used industrially, as it is sufficient for just one of these parameters to be outside the range of values defined by the present invention for the final yield to become such that it makes the process industrially unsuitable.

20 Denne fremgangsmåde, som er beskrevet detaljeret i eksemplerne, muliggør ikke blot, at krystallinsk lactulose tilvejebringes direkte fra tilstrækkeligt rene vandige opløsninger, men muliggør ligeledes fuldstændig elimination af restopløsningsmidlet fra krystallinsk lactulose, der er tilvejebragt ved konventionel krystallisation fra alkoholiske opløsningsmidler såsom methanol, ethanol 25 og propanol,This process, described in detail in the Examples, not only allows crystalline lactulose to be obtained directly from sufficiently pure aqueous solutions, but also allows complete elimination of the residual solvent from crystalline lactulose provided by conventional crystallization from alcoholic solvents such as methanol. 25 and propanol,

De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen til oprensning og krystallisation af lactulose fra vandige opløsninger, 30 DK 174198 B1 6 EKSEMPEL 1 1000 kg lactulose-opløsning med følgende sammensætning: 5 lactulose 50 vægt-% lactose 0,7 galactose 0,9 " andre sukkerstoffer 0,3 vand til 100% 10 opkoncentreres under vacuum til en lactulose-koncentration på 70%.The following examples illustrate the process of the invention for the purification and crystallization of lactulose from aqueous solutions, EXAMPLE 1 1000 kg of lactulose solution having the following composition: 5 lactulose 50% by weight lactose 0.7 galactose 0.9 "other sugars 0.3 water to 100% 10 is concentrated under vacuum to a lactulose concentration of 70%.

Den koncentrerede opløsning afkøles dernæst til 13 °C og 1 kg krystallinsk lactulose tilsættes.The concentrated solution is then cooled to 13 ° C and 1 kg of crystalline lactulose is added.

1515

Blandingen henstilles under omrøring i 24 timer, idet temperaturen holdes på 13 °C, hvorefter det opnåede faste stof, der består af krystallinsk lactulose, filtreres fra.The mixture is left stirring for 24 hours keeping the temperature at 13 ° C, after which the obtained solid consisting of crystalline lactulose is filtered off.

20 Det faste stof tørres i en lufttørringsovn ved en temperatur, der ikke overskrider 35-40 °C, for at opnå 273 kg krystallinsk lactulose med en renhedsgrad, der overskrider 98% og et udbytte på 54,5%.The solid is dried in an air drying oven at a temperature not exceeding 35-40 ° C to obtain 273 kg of crystalline lactulose with a purity exceeding 98% and a yield of 54.5%.

EKSEMPEL 2 25 1000 kg lactulose-opløsning med følgende sammensætning: lactulose 50% lactose 0,7% 30 galactose 0,9% andre sukkerstoffer 0,3% DK 174198 B1 7 vand til 100% koncentreres under vacuum til en lactulose-koncentration på 68%.EXAMPLE 2 1000 kg of lactulose solution having the following composition: lactulose 50% lactose 0.7% 30 galactose 0.9% other sugars 0.3% water to 100% is concentrated under vacuum to a lactulose concentration of 68 %.

5 Den koncentrede opløsning afkøles til 35 °C, efter hvilken 1 kg krystallinsk lactulose tilsættes.The concentrated solution is cooled to 35 ° C, after which 1 kg of crystalline lactulose is added.

Over en periode på 20 timer afkøles temperaturen til 15 °C, medens en langsom omrøring opretholdes, hvorefter denne temperatur opretholdes i yderli-10 gere 16 timer.Over a period of 20 hours, the temperature is cooled to 15 ° C while a slow stirring is maintained, after which this temperature is maintained for a further 16 hours.

Ved centrifugering opnås 373 kg vådt produkt, 17% vand ved Karl Fischer analyse, hvilket er ækvivalent til 309,5 kg tørprodukt, med et udbytte på 61,7% og en renhed på 98,3%.By centrifugation, 373 kg of wet product, 17% water is obtained by Karl Fischer analysis, which is equivalent to 309.5 kg of dry product, with a yield of 61.7% and a purity of 98.3%.

15 EKSEMPEL 3 500 kg krystallinsk lactulose med en renhedsgrad på 98,7%, der er tilvejebragt ved krystallisation fra ethanol, og med en restethanol-koncentration på 20 5000 ppm opløses i 2000 I vand.EXAMPLE 3 500 kg of crystalline lactulose having a purity of 98.7% obtained by crystallization from ethanol and having a residual ethanol concentration of 20 5000 ppm is dissolved in 2000 L of water.

Opløsningen koncentreres under vacuum til 68% lactulose og dets temperatur tillades spontant at nå 30-35 °C.The solution is concentrated under vacuum to 68% lactulose and its temperature allowed to spontaneously reach 30-35 ° C.

25 Krystallisationen igangsættes ved tilsætning af 800 g krystallinsk lactulose.The crystallization is initiated by the addition of 800 g of crystalline lactulose.

Opløsningen afkøles dernæst til ca. 15 °C og holdes ved denne temperatur i 30 timer.The solution is then cooled to ca. 15 ° C and kept at this temperature for 30 hours.

DK 174198 B1 8DK 174198 B1 8

Ved centrifugering opnås 430 kg vådt produkt, 18% vand ved Karl Fischer analyse, hvilket er ækvivalent til 342,5 kg tørt produkt, med et udbytte på 68,5% og en renhed, der overstiger 99%.By centrifugation, 430 kg of wet product, 18% water is obtained by Karl Fischer analysis, which is equivalent to 342.5 kg of dry product, with a yield of 68.5% and a purity exceeding 99%.

5 Restethanol-indholdet er reduceret til mindre end 5 ppm.5 The residual ethanol content is reduced to less than 5 ppm.

Claims

A process for the preparation of crystalline lactulose having less than 5 2% carbohydrate other than lactulose and a purity exceeding 98%, characterized in that it is precipitated by grafting an aqueous solution having the following properties: a) lactulose concentration of 50 -80% by weight in aqueous solution, 10 b) lactose concentration of less than 5% by weight of lactulose concentration, c) galactose concentration of less than 5% by weight of lactulose concentration, d) concentration of others carbohydrates of less than 4% by weight of lactulose concentration 20 at a temperature of 5-40 ° C for a period of 10-60 hours, are isolated and dried.

Process according to claim 1, characterized in that the concentration of lactulose in the aqueous solution is 65-70 wt.% And the total concentration of carbohydrates other than lactulose does not exceed 6 wt.% Of the 25 lactulose concentration.

Process according to claim 1, characterized in that the solution having a lactulose concentration of 50-80% by weight is obtained by concentrating an aqueous solution with a lower lactulose concentration. 30 DK 174198 B1

Process according to claim 3, characterized in that the aqueous solution contains lactulose which has previously been crystallized from alcohol.