DK164480B - Oxytocin og antigestagen til igangsaetning af foedsel - Google Patents

Oxytocin og antigestagen til igangsaetning af foedsel Download PDF

Info

Publication number
DK164480B
DK164480B DK383986A DK383986A DK164480B DK 164480 B DK164480 B DK 164480B DK 383986 A DK383986 A DK 383986A DK 383986 A DK383986 A DK 383986A DK 164480 B DK164480 B DK 164480B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
oxytocin
antigen
birth
hydroxy
composition
Prior art date
Application number
DK383986A
Other languages
English (en)
Other versions
DK383986A (da
DK164480C (da
DK383986D0 (da
Inventor
Krsysztof Chwalisz
Sybille Beier
Walter Elger
Guenter Neef
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK383986D0 publication Critical patent/DK383986D0/da
Publication of DK383986A publication Critical patent/DK383986A/da
Publication of DK164480B publication Critical patent/DK164480B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164480C publication Critical patent/DK164480C/da

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Devices For Conveying Motion By Means Of Endless Flexible Members (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)

Description

DK 164480 B
i
Den foreliggende opfindelse angår et kombinationspræparat i adskilte dosisenheder til fortrinsvis tidsmæssigt forskudt anvendelse til igangsætning af fødsel samt anvendelse af oxytocin eller en oxytocin-ana1 og og et antigestagen til fremstil-5 ling af et kombinationspræparat.
Oxytocin anvendes i fødselshjælpen som ve-udløsende middel og til at opnå uteruskontraktion under fødslen. Doseringen sker individuelt ved i.m. eller s.c. injektion, især ved i.v. ved-10 varende inddrypning eller ved bukkal anvendelse.
Efter at der oprindeligt blev anvendt præparater fra hypofyse-baglap, er der i dag udelukkende syntetiske præparater i handelen. Som oxytocin-ana1oge anvendes (2-0-methyltyrosin)oxy-15 tocin til fødsel s i gangsætn ing.
Det er kendt, at oxytocins evne til at udløse en ve-aktivitet af uterus afhænger afgørende af fasen af svangerskabet. Først mod slutningen af graviditeten eksisterer der en oxytoci nføl-20 somhed af uterus, som gør det sandsynligt, at der med godt resultat kan anvendes et terapiforsøg i tilfælde af nødvendigheden af en fødselsigangsætning af føtale eller moder 1 ige indikationer. Alligevel er der stadig, også ved "terminen", problemet med en stor variabilitet af virkningerne af en oxyto-25 cinbehandl ing.
Ved den tidlige anvendelse af oxytocin, når cervix endnu er fast og lukket, f.eks. efter for tidlig blærerevne, kan der ske heftige kontraktioner af uterus, som kan være meget uhel-30 dige for barnets sundhed.
Forsøg med kombinationen af anti gestagener og oxytocin førte nu til den overraskende konstatering, at oxytocinfølsomheden af uterus kan påvirkes afgørende med anti gestagener. Det blev 35 desuden iagttaget, at der under indvirkning af antigestagenet kan ske en blødgør ing og udvidelse af cervikalkanalen. Ifølge de foreliggende konstateringer kan der ved en forudgående el- 2
DK 164480 B
ler ledsagende ant igestagenbehand1 ing i enhver fase af svangerskabet udløses veer med oxytocin og opnås en hurtig fødsel. Man kan forudsige, at den foreslåede terapi betydeligt forkorter varigheden af fødslen.
5
Opfindelsen angår således et kombinationspræparat i adskilte dosisenheder til fortrinsvis tidsmæssigt forskudt anvendelse til igangsætning af fødsel, hvilket kombinationspræparat er ejendommeligt ved, at det indeholder oxytocin eller en oxy-10 tocin-analog (Ox) og et antigestagen (A6).
Opfindelsen angår desuden anvendelse af oxytocin eller en oxytocin-anal og og et antigestagen til fremstilling af et kombinationspræparat som ovenfor defineret til igangsætning af 15 fødsel.
Ifølge en foretrukken udførelsesform foretages anti gestagenbehandlingen 12 - 36 timer før oxytocinbehand1 i ngen.
20 Som anti gestagener kan der anvendes alle forbindelser, der har en stærk affinitet til gestagenreceptoren (progesteronrecep-toren), og som derved ikke viser nogen egen gestagenaktivitet. Som kompetitive progesteronantagonister kan der f.eks. være tale om følgende steroider: 25 ll£-[(4-N,N-dimethylamino)phenyl]-17£-hydroxy-17a-propinyl- 4,9(10)-østradien-3-on, ll|3“[(4-N,N-dimethylamino) phenyl ] -17p-hydroxy-l 8-met hyl -17a-30 ‘ propinyl-4,9(10)-østradien-3-on og 11/3 - [(4-N, N-di met hyl am i no) phenyl ] -17a/3-hydroxy-17aa-prop i ny 1-D-homo-4,9(10)-16-østratrien-3-on (europæisk patentansøgning, offentliggørelsesnummer 0 057 115), 35 11/3-methoxyphenyl -17jS-hydroxy-17a-ethi nyl -4,9 (10) -østradien- 3-on 3
DK 164480 B
(Steroids 37 (1981) 361 - 382), 11/5-t (4-N,N-dimethylamino)phenyl3-17/3-hydroxy-17a-(hydroxy-prop-l-(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on 5 (europæisk patentansøgning, offentliggørelsesnummer 0 147 361) og især 11/5- [ (4-N, N-di met hyl am i no) -phenyl ]- 17α-hydroxy-17β- (3-hydroxy-propyl )-13a-methyl-4,9(10)-gonadien-3-on 10 (europæisk patentansøgning, offentliggørelsesnummer 0 129 499) .
Ligeledes egner sig også sådanne antigestagener, som virker på en anden måde end ved konkurrence ved gestagenreceptoren. Som 15 eksempel skal nævnes derivaterne af "Epostan" og "Tri 1 ostan", (4a, 5a-epoxy -3,17/3 -di hydroxy-4/5,17a-dimethyl-5a-androst-2-en-2-carboni tr i 1 ) og (4a, 5a-epoxy-3,17/8-d i hydroxy-5a-androst-2-en-2-carbonitri 1), US-patent nr. 4.160.027), som hæmmer syntesen af progesteron.
20
Anti gestagenerne anvendes i mængder, der i reglen ligger under de mængder, der ellers er sædvanlige til svangerskabsafbrydelse. I almindelighed er det tilstrækkeligt med 10 - 200 mg ll/3-[(4-N,N-dimethylamino)-phenyl ] -17a-hydroxy-17/5- (3-hydro-25 xypropyl)-13a-methy1-4,9(10)-gonadien-3-on pr. dag eller en biologisk ækvivalent mængde af et andet anti gestagen. Antige-stagenbehand1 i ngen foretages i 1 - 4, fortrinsvis 1-2 dage.
Antigestagenerne kan appliceres f.eks. lokalt (intracervikalt, 30 intravaginalt), enteralt eller parenteralt.
Til den foretrukne orale applikation kan der især være tale om tabletter, drageer, kapsler, piller, suspensioner eller opløsninger, som kan fremstilles på sædvanlig måde med de i gale-35 nikken sædvanlige tilsætninger og bærerstoffer. Til lokal eller topisk anvendelse kan der f.eks. være tale om vag i naltabletter eller transdermale systemer såsom hudplaster.
DK 164480 B
4
En dosisenhed indeholder ca. 10 - 200 mg 11β-[(4-N,N-di methyl -amino) phenyl ] -17α-hydroxy-17/3- (3-hydroxy pr opy 1 )-13a-methyl-4,9(10)-gonadien-3-on eller en biologisk ækvivalent mængde af et andet antigestagen.
5
De følgende eksempler skal belyse den galeniske sammensætning af anti gestagenerne.
Oxytocin eller oxycoti n-analoge anvendes i de i handelen sæd-10 vanlige applikationsformer og doseringer. Således indeholder injektionsopløsninger pr. ml 1-10 I.E.oxytoci n, infusionsopløsninger pr. 100 ml 0,5-2 I. E.oxytocin og bukkaltabletter 100-300 I.E. oxytocincitrat pr. tablet. Den til den kunstige igangsætning af fødslen virksomme mængde er individuelt for-15 skellig. Den ligger i reglen under den ellers sædvanlige oxy-tocindosis og er ca. 0,5-5 I.E. oxytocin i form af en infusionsopløsning eller injektionsopløsning.
EKSEMPEL 1.
20 -----------
Sammensætning af en tablet med 10 mg 11β-[ (4-N,N-dimethylami-no)- phenyl ]-17α-hydroxy-17/5- (3-hydroxypropyl )-13a-methyl-4,9(10)-gon ad ien-3-on til oral applikation: 25 10,0 mg 11β-[(4-N,N-dimethylami no)phenyl-17a-hydroxy- 17β-(3-hydroxypropyl)-13a-methyl-4,9(10)-gonadien-3-on 140,5 mg lactose 30 69,5 mg majsstivelse 2,5 mg polyvinyl pyrrolidon 25 2,0 mg Aerosil 0,5 mg magnesiumstearat 35 225,0 mg samlet vægt 5 EKSEMPEL 2.
Sammensætning af en olieagtig opløsning med 50 mg ll/3-[(4-N,N-5 dimethylamino)phenyl ] -17a-hydroxy-17/3- (3-hydroxypropyl)-13a-methyl-4,9(10)-gonadien-3-on til parenteral applikation.
50 mg af antigestagenet opløses i 1 ml ri c i nuso 1 ie/benzy1ben-zoat i rumfangsforholdet 6:4.
10
Farmakologiske iagttagelser.
Forsøg.
15
Kombination af AG og oxytocin blev undersøgt hos gravide marsvin ca. en uge før den naturlige fødselstermin: 1) Anti gestagen: 11β-[(4-N,N-di met hyl ami no)pheny1]-17a-hydro- 20 xy-Πβ- (3-h yd ro xy propyl )-13a-methyl-4,9(10)-gonadien-3-on.
Dosis/applikation: 0,3 mg s.c.
Bærer: 1 ml benzy1benzoat/ri c i nuso 1 ie (1 + 4).
Frekvens og tidspunkt for behandlingen: Én injektion kl. 1800 dag 60 post coitum.
25 2) Oxytocin (Syntoci non®):
Dosis/applikation: 25 mU/dyr/injekti on (lmU = 1/1000 af en I.E.) Bærer·. 1 ml handelsvare fortyndet med 0,9% NaCl i destil-30 leret vand.
Frekvens og tidspunkt for behandlingen: kl 900 dag 61 post co i turn.
Injektioner af ovenfor anførte dosis hver 60. minut lige til fødslen af det første foster; maksimalt 6 injektioner 35 (= 150 mil) .
6
DK 164480 B
Grupper: 1) Bærerkontroller.
5 2} Antigestagen alene.
3) Oxytocin alene.
10 4) Kombination antigestagen/oxytocin.
Resultater {se tegning).
15 Kombinationen af antigestagen og oxytocin førte efter nogle få oxytocin-injektioner til fødsel hos alle behandlede 8 moderdyr i denne gruppe. Gennemsnitsantal af oxytocin-injektioner: 3,7 (= 93,75 mU oxytocin). Gennemsnitligt induktionsfødselsinterval : 3,0 time.
20
Andre grupper: Med bærerkontrollen blev iagttaget normale fødsler til det forventede tidspunkt, dvs. efter dag 65 post coitum. Oxytocin alene inducerede med den applicerede samlede < dosis på 150 mU ifølge forsøgsplanen ikke nogen fødsel inden 25 for de første 96 timer efter påbegyndelsen af oxytocinbehandlingen hos 5 dyr i denne gruppe. Behandlingen med 0,3 mg antigestagen alene havde ligeledes heller ingen erkendelig virkning på fødselsforløbet og gav en fødselstermin, der var sammenlignelig med den, der blev opnået med bærerkontrollen, 30 omend der efter behandling med antigestagenet burde foreligge en for tidligt modnet cervix og et for oxytocin sensibiliseret myometr i um.
35 7
Konklusion .
Kombinationen af ellers helt inaktive doser af antigestagen og 5 oxytocin førte til en helt virksom fremgangsmåde til igang sæt ni ng af fødsel gennem en nøjagtig aktivering af myometr i al aktivitet efter cervixmodning.
Virkningerne af den afprøvede kombination åbner nye perspek-10 tiver for den kunstige igangsætning af fødsel hos dyr og mennesker.
15 20 25 30 35
DK 164480 B
8 tn (d Ό m •Λ (d
X
W
M
0) tn c m > to π S' H σ n I e å \a s «—‘ I \ i a *·. \ §. & I “-A, ίΑ s 1 §ΰ V\~-* w
g ΐ S, \ L
! g V.. « i s 4 s g \ g ° ε f EH o ,ο U m g H r-i CO H" CO · 1
en S M
co td es G 2 ^ S . “ Ϊ g ό o g s η η M- 2 - - r h oo m (m >i-i co co ρί · >—i g· < h a: x J3 ^ ^ ° Γ ® co 5 + O · ϋ a C3 -& ffi O “ < g** ® ®-9 H O CO =
2 CD —» C\J
Eh tn o\o cj — e tn Id w co <d Ό Π
U Ό Q> H
Z +) < ^ x > <e ,9 3 o o ή ^ 10 H C -P n Lj-
to Jd ro η R
G tn \ ^ φ Γ pq H D 2 W —:-—:-— 1 w ε g 9 o o o
Dm 3·& o vn ^ - in « tw - h o nj

Claims (5)

1. Kombinationspræparat i adskilte dosisenheder til fortrins-5 vis tidsmæssigt forskudt anvendelse til igangsætning af fødsel, kendetegnet ved, at det indeholder oxytocin eller en oxytocin-ana1 og (Ox) og et antigestagen (AG).
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en 10 Οχ-enhed indeholder oxytocin 1-10 I.E. pr. ml injektionsopløsning, 0,5-2 I.E. pr. 100 ml infusionsopløsning eller oxyto-cincitrat 100-300 I.E. pr. bukka1 tab 1 et.
3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en 15 AG-dosi senhed indeholder 10-200 mg 11/3-(4-di methy1aminopneny1)- 17a-hydroxy-17/3-(3-hydroxypropyl)-13a-methyl-4,9(10)-gonadien-3-on eller en biologisk ækvivalent mængde af et andet antigestagen .
4. Anvendelse af oxytocin eller en oxytocin-analog og et an tigestagen til fremstilling af et kombinationspræparat ifølge krav 1-3 til igangsætning af fødsel.
5. Anvendelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at 25 præparatet fremstilles i en form, som er egnet til anvendelse af antigestagen 12 - 36 timer før oxytocin. 30 35
DK383986A 1985-09-05 1986-08-12 Oxytocin og antigestagen til igangsaetning af foedsel DK164480C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3531903 1985-09-05
DE19853531903 DE3531903A1 (de) 1985-09-05 1985-09-05 Oxytocin und antigestagen zur einleitung der geburt bzw. zum therapeutischen abbruch der graviditaet

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK383986D0 DK383986D0 (da) 1986-08-12
DK383986A DK383986A (da) 1987-03-06
DK164480B true DK164480B (da) 1992-07-06
DK164480C DK164480C (da) 1992-11-23

Family

ID=6280317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK383986A DK164480C (da) 1985-09-05 1986-08-12 Oxytocin og antigestagen til igangsaetning af foedsel

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4870067A (da)
EP (1) EP0214924B1 (da)
JP (1) JPH0764743B2 (da)
AT (1) ATE79765T1 (da)
AU (1) AU596988B2 (da)
CA (1) CA1281286C (da)
DE (2) DE3531903A1 (da)
DK (1) DK164480C (da)
GR (1) GR862253B (da)
IE (1) IE59191B1 (da)
ZA (1) ZA866770B (da)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9124775D0 (en) * 1991-11-21 1992-01-15 Medical Res Council Cervical ripening
GB9406463D0 (en) * 1994-03-31 1994-05-25 Medical Res Council Cervical ripening

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4005200A (en) * 1975-07-17 1977-01-25 Kanebo, Ltd. Method for improving the maturity of the parturient canal and the sensitivity to oxytocin
CS194980B1 (en) * 1976-07-16 1979-12-31 Joseph H Cort Agent for current induction,fertilization facilitating and milkability increasing at mammals,especially at utility cattle
US4160027A (en) * 1977-12-20 1979-07-03 Sterling Drug Inc. Steroid cyanoketones and intermediates
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
DE3413036A1 (de) * 1984-04-04 1985-10-17 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 13(alpha)-alkylgonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3337450A1 (de) * 1983-10-12 1985-04-25 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Prostaglandine und antigestagene fuer den schwangerschaftsabbruch
DE3347126A1 (de) * 1983-12-22 1985-07-11 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2573657B1 (fr) * 1984-11-29 1989-05-12 Roussel Uclaf Produit comprenant une substance antiprogestomimetique et une substance uterotonique
US4672226A (en) * 1985-03-08 1987-06-09 Westinghouse Electric Corp. Redundant resistance temperature detector power supply system

Also Published As

Publication number Publication date
DE3531903A1 (de) 1987-03-12
IE862336L (en) 1987-03-05
ZA866770B (en) 1987-04-29
AU6216386A (en) 1987-03-12
JPH0764743B2 (ja) 1995-07-12
ATE79765T1 (de) 1992-09-15
EP0214924A2 (de) 1987-03-18
EP0214924A3 (en) 1989-05-24
DK383986A (da) 1987-03-06
DK164480C (da) 1992-11-23
JPS6256439A (ja) 1987-03-12
GR862253B (en) 1986-12-31
DK383986D0 (da) 1986-08-12
US4870067A (en) 1989-09-26
CA1281286C (en) 1991-03-12
AU596988B2 (en) 1990-05-24
EP0214924B1 (de) 1992-08-26
IE59191B1 (en) 1994-01-26
DE3686536D1 (de) 1992-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5280023A (en) Ovulation-inhibiting preparation for hormonal contraception
JP3001216B2 (ja) 避妊システム及び方法
RU2110274C1 (ru) Способ лечения состояния, зависящего от эстрогенов яичников
KR100365879B1 (ko) 프로게스테론길항제및게스타겐을포함하는자궁내막증식증또는자궁평활근종치료제
RU2137476C1 (ru) Применение конкурентных антагонистов прогестерона для контрацепции, новые соединения ряда конкурентных антагонистов прогестерона
Elger et al. Endometrial and myometrial effects of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs
SI9520136A (en) Compounds with progesterone-antagonistic and anti-oestrogen properties intended for combined use in female contraception
STEINETZ et al. The influence of progesterone, relaxin and estrogen on some structural and functional changes in the pre-parturient mouse
US4626531A (en) Prostaglandins and antigestagens for induction of labor and for abortion
KR19980703702A (ko) 호르몬 피임법용 제약학상 복합 제제
DK167897B1 (da) Farmaceutisk middel indeholdende prostaglandin, antigestagen og glucocorticoid samt anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af farmaceutiske midler
NO324357B1 (no) Anvendelse av et ostroprogestagenhormonpreparat ved fremstillingen av et medikament for behandling av ostrogenforstyrrelser og osteoporose hos postmenopausale kvinner, samt anvendelse av et farmasoytisk preparat ved fremstilling av et medikament for a stoppe ovulasjon
PT787002E (pt) Antagonistas de progesterona competitivos para controlo de fertilidade feminina orientado pela necessidade
DK164480B (da) Oxytocin og antigestagen til igangsaetning af foedsel
HUT71468A (en) Process for preparing of pharmaceutical compositions for treating withrawal symptom and containg antiglycocorticoide activity compounds
Bygdeman et al. 7 Anti-progesterones for the interruption of pregnancy
JP2582088B2 (ja) 子宮でのプロスタグランジン合成抑制剤
US5795881A (en) Combined use of an antigestagen and a progesterone synthesis inhibitor of the trilostane and epostane type
RU2139055C1 (ru) Способ предупреждения или задержки оплодотворения
UA51627C2 (uk) Відновлення тонічної секреції естрогену з яєчників для довгочасних схем лікування
JP2716461B2 (ja) プロゲステロン合成阻害剤及び抗ゲスタゲンを含有する医薬及びその製法
Yuzpe et al. Postcoital contraception
EWES nirn
Schulz et al. Erfolgreiche Mastodyniebehandlung mit Bromokryptin (CB 154)
CZ284596A3 (en) Progesterone antagonists for preparing medicaments applied for treating dysfunctional uterine bleeding