DK161620B

DK161620B - Gel preparations for external administration which comprise diclofenac sodium

Info

Publication number: DK161620B
Application number: DK559983A
Authority: DK
Inventors: Takuzo Kamishita
Original assignee: Toko Yakuhin Kogyo Kk
Priority date: 1983-12-05
Filing date: 1983-12-05
Publication date: 1991-07-29
Also published as: DK559983D0; DK559983A; DK161620C

Description

DK 161620 BDK 161620 B

Den foreliggende opfindelse angår gelpræparater til ekstern påføring indeholdende diclofenac-natriumsalt som den aktive bestanddel, hvilke præparater har en god stabilitet og føles behagelige ved anvendelse.The present invention relates to gel compositions for external application containing diclofenac sodium salt as the active ingredient which have good stability and feel comfortable to use.

5 Diclofenac-natriumsalt er et derivat af phenyleddikesyre med formlen C1 CH2COONaDiclofenac sodium salt is a derivative of phenylacetic acid of the formula C1 CH2COONa

o—«-OIsland Island

V — / \:i som er et ikke-steroidt lægemiddel, der er opløseligt i 10 vand og alkoholer, og som har en udmærket antiinflamma- torisk og analgetisk virkning. For tiden anvendes det kun i form af orale præparater eller suppositorier og har en udmærket antiinflammatorisk og analgetisk virkning. Der er imidlertid bivirkninger såsom mave- og tarmbesvær, leverbe-15 svær og nyrebesvær, især i tilfælde af oral administration. Derfor er antiinflammatoriske og analgetiske præparater, som absorberes kutant uden sådanne bivirkninger, ønskelige.V - / \: i which is a non-steroidal drug which is soluble in water and alcohols and has an excellent anti-inflammatory and analgesic effect. Currently it is used only in the form of oral preparations or suppositories and has an excellent anti-inflammatory and analgesic effect. However, there are side effects such as gastrointestinal, liver, and kidney problems, especially in cases of oral administration. Therefore, anti-inflammatory and analgesic preparations which are readily absorbed without such side effects are desirable.

I denne forbindelse kendes et gelpræparat til ekstern påføring indeholdende indomethacin, et ikke-steroidt læge-20 middel, (jfr. japansk fremlæggelsesskrift nr. Sho 53(1978)-81616). I dette præparat er der imidlertid et spørgsmål om stabilitet, og der er en ulempe, idet dets gule farve, som skyldes farven af selve indomethacinet, smitter af på tøj, når det påføres på huden. Nærværende ansøger har derfor ud-25 viklet præparater til ekstern påføring, som består af en opløsning omfattende en anden ikke-steroid forbindelse med antiinflammatorisk og analgetisk virkning, hvoraf mindst én er pebermynteolie og salicylsyreester, i en mængde, der er tilstrækkelig til at opløse den ikke-steroide forbindelse, 30 samt en base til ekstern påføring (jfr. japansk patentansøgning nr. Sho 56(1981)-128032). Imidlertid er alle for-In this connection, a gel preparation for external application containing indomethacin, a non-steroidal drug, is known (cf. Japanese Patent Publication No. Sho 53 (1978) -81616). In this preparation, however, there is a question of stability, and there is a disadvantage in that its yellow color, due to the color of the indomethacin itself, stains on clothing when applied to the skin. Therefore, the present applicant has developed external application compositions comprising a solution comprising another non-steroidal compound having anti-inflammatory and analgesic effect, at least one of which is peppermint oil and salicylic acid ester, in an amount sufficient to dissolve it. non-steroidal compound, as well as a base for external application (cf. Japanese Patent Application No. Sho 56 (1981) -128032). However, all

DK 161620 BDK 161620 B

2 bindeiser, der har antiinflammatorisk og analgetisk virkning, og som kan anvendes i sådanne præparater, begrænsede til vanduopløselige forbindelser.2 binders having anti-inflammatory and analgesic action and which can be used in such preparations limited to water-insoluble compounds.

I DK-fremlæggelsesskrift nr. 135267 er omtalt et antiin-5 flammatorisk præparat til udvortes brug med god holdbarhed og terapeutisk virkning ved behandling af dermatologiske tilstande, hvilket præparat indeholder et steroidt lægemiddel som aktiv bestanddel. Dette steroid-holdige præparat omfatter en farmaceutisk bærer indeholdende vand, en lavere 10 alkohol, en glycol, en carboxyvinylpolymer og en aliphatisk amin.In Danish Patent Specification No. 135267, an anti-inflammatory preparation for external use is disclosed with good durability and therapeutic effect in the treatment of dermatological conditions, which contains a steroidal drug as an active ingredient. This steroid-containing composition comprises a pharmaceutical carrier containing water, a lower alcohol, a glycol, a carboxyvinyl polymer and an aliphatic amine.

Den foreliggende opfindelse angår gelpræparater til ekstern påføring indeholdende vand, lavere alkanoler og glycoler som medium, en carboxyvinylpolymer som geleringsmiddel og 15 en aliphatisk amin som neutraliseringsmiddel, hvilke præparater er ejendommelige ved, at de indeholder et ikke-steroidt, vandopløseligt lægemiddel i form af et diclo-fenac-natriumsalt som den aktive bestanddel, og at den ali-phatiske amin indgår i en mængde, der resulterer i en pH-20 værdi i præparatet på 6-8. Gelpræparaterne til ekstern påføring ifølge den foreliggende opfindelse har god stabilitet og føles behagelige ved anvendelsen og har glimrende antiinflammatorisk og analgetisk virkning ved kutan absorption.The present invention relates to gel compositions for external application containing water, lower alkanols and glycols as a medium, a carboxyvinyl polymer as a gelling agent and an aliphatic amine as a neutralizing agent which are characterized in that they contain a non-steroidal water-soluble drug in the form of a diclo-phenac sodium salt as the active ingredient, and that the aliphatic amine is present in an amount resulting in a pH of 20 in the composition of 6-8. The gel compositions for external application according to the present invention have good stability and feel comfortable in use and have excellent anti-inflammatory and analgesic effect on cutaneous absorption.

25 I forhold til. den kendte teknik tilvejebringer den foreliggende opfindelse således nyttige gelpræparater til ekstern påføring med god holdbarhed af et vandopløseligt ikke-steroidt lægemiddel med antiinflammatorisk og analgetisk virkning, hvilken aktiv bestanddel efter applikation 30 af gelpræparaterne afgives fra præparaterne på en sådan måde, at der opnås den samme antiinflammatoriske og analge-tiske virkning som ved administration af den samme aktive bestanddel i form af orale præparater og suppositorier og uden de bivirkninger, som ses ved disse administrations-35 måder for den aktive bestanddel.25 Compared to. The prior art thus provides useful gel preparations for external application with good durability of a water-soluble non-steroidal drug having anti-inflammatory and analgesic action, which active ingredient after application of the gel preparations is dispensed in such a manner as to obtain the same anti-inflammatory and analgesic effects as in the administration of the same active ingredient in the form of oral preparations and suppositories and without the side effects seen by these modes of administration of the active ingredient.

33

DK 161620 BDK 161620 B

Indholdet af diclofenac-natriumsalt, den aktive bestanddel, i gelpræparatet ifølge den foreliggende opfindelse er sædvanligvis 0,3-3,0 vægtprocent, fortrinsvis 0,5-2,0 vægtprocent, af præparatet.The content of diclofenac sodium salt, the active ingredient, in the gel composition of the present invention is usually 0.3-3.0% by weight, preferably 0.5-2.0% by weight, of the composition.

5 Som medium for den aktive bestanddel anvendes vand, lavere alkanoler og glycoler.As medium for the active ingredient, water, lower alkanols and glycols are used.

Det er muligt at fremstille et stabilt gelpræparat af diclofenac-natriumsalt ved som medium at anvende en kombination af vand og lavere alkanoler eller en kombination af 10 vand og glycoler. Når der anvendes vand og en lavere alka-nol, er absorptionen af den aktive bestanddel diclofenac-natriumsalt imidlertid ikke god, da præparatet så nemt bliver tørt, at diclofenac-natriumsalt udkrystalliseres på hudoverfladen. Når vand og en glycol anvendes som medium, 15 er det på den anden side nødvendigt at anvende glycolen i en mængde på mindst 30% eller derover under hensyntagen til den irritation, der kan forårsages af pH på huden. Hvis en glycol anvendes til gelpræparatet i en mængde på 30% eller derover, bliver præparatet ikke nemt tørt, når det påføres 20 på huden. Endvidere er hudirritationen på grund af glycolen stadig et problem.It is possible to prepare a stable gel preparation of diclofenac sodium salt using as a medium a combination of water and lower alkanols or a combination of 10 water and glycols. However, when water and a lower alkanol are used, the absorption of the active ingredient diclofenac sodium salt is not good, since the preparation is so easily dried that diclofenac sodium salt crystallizes on the skin surface. On the other hand, when water and a glycol are used as a medium, it is necessary to use the glycol in an amount of at least 30% or more, taking into account the irritation that may be caused by the pH of the skin. If a glycol is applied to the gel composition in an amount of 30% or more, the composition does not easily dry when applied to the skin. Furthermore, the skin irritation due to the glycol is still a problem.

Derfor er det nødvendigt at anvende en kombination af vand, lavere alkanoler og glycoler.Therefore, it is necessary to use a combination of water, lower alkanols and glycols.

Mediet i præparatet ifølge den foreliggende opfindelse 25 anvendes i en mængde, som er tilstrækkelig til i det mindste at opløse den aktive bestanddel, og som udgør hele præparatet sammen med geleringsmiddel, neutraliseringsmiddel, den aktive bestanddel, etc.The medium of the composition of the present invention is used in an amount sufficient to at least dissolve the active ingredient and which constitutes the entire composition together with gelling agent, neutralizing agent, active ingredient, etc.

Vægtforholdet mellem vand og organiske opløsningsmidler i 30 mediet er fx fra 8:2 til 4:6. Det foretrækkes, at vand udgør 80 vægtprocent eller derunder, lavere alkanoler 60 vægtprocent eller derunder og glycoler 40 vægtprocent eller 4For example, the weight ratio of water to organic solvents in the medium is from 8: 2 to 4: 6. It is preferred that water constitute 80 weight percent or less, lower alkanols 60 weight percent or less, and glycols 40 weight percent or less.

DK 161620 BDK 161620 B

derunder af mediet. Som et foretrukkent blandingsvægtforhold for mediet, der anvendes ifølge den foreliggende opfindelse, kan nævnes et forhold mellem vand:lavere alkano ler:glycoler på ca. 60:30:10.below of the medium. As a preferred mixture weight ratio of the medium used in the present invention, there may be mentioned a ratio of water: lower alkanols: glycols of approx. 60:30:10.

5 Som lavere alkanoler kan nævnes methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol og lignende. Blandt disse foretrækkes ethanol og isopropanol.As lower alkanols may be mentioned methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and the like. Among these, ethanol and isopropanol are preferred.

Som glycoler kan nævnes ethylenglycol, propylenglycol og 1,3-butylenglycol. Blandt disse foretrækkes propylenglycol 10 og 1,3-butylenglycol.Glycols include ethylene glycol, propylene glycol and 1,3-butylene glycol. Among these, propylene glycol 10 and 1,3-butylene glycol are preferred.

Den mest foretrukne kombination for mediet bestående af ovennævnte tre opløsningsmidler er vand:ethanol:propylenglycol eller vand:ethanol:1,3-butylenglycol.The most preferred combination for the medium consisting of the above three solvents is water: ethanol: propylene glycol or water: ethanol: 1,3-butylene glycol.

De carboxyvinylpolymerer, der anvendes som geleringsmidler, 15 er hydrofile polymerer, der fås ved polymerisering af acrylsyre som hovedbestanddel. Det er ønskeligt at anvende et kommercielt tilgængeligt produkt. Som kommercielt tilgængelige produkter kan nævnes Hiviswako 103, Hiviswako 104 og Hiviswako 105 fra Wakojunyakukogyo K.K. i Japan, 20 Carbopol® 934, Carbopol® 940 og Carbopol®941 fra Goodrich Chemical Co. i USA, og lignende.The carboxyvinyl polymers used as gelling agents are hydrophilic polymers obtained by polymerization of acrylic acid as the major constituent. It is desirable to use a commercially available product. As commercially available products are Hiviswako 103, Hiviswako 104 and Hiviswako 105 from Wakojunyakukogyo K.K. in Japan, 20 Carbopol® 934, Carbopol® 940 and Carbopol®941 from Goodrich Chemical Co. in the United States, and the like.

I præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse anvendes svagt basiske, aliphatiske aminer som neutraliseringsmiddel i en mængde, der gør det muligt at indstille præparaterne 25 til en næsten neutral pH, dvs. en pH-værdi på 6-8, fortrinsvis en pH-værdi på 6,5-7,5. En mængde på fx 0,1-5 vægtprocent af præparatet er tilstrækkeligt til at opnå formålet.In the compositions of the present invention, weakly basic aliphatic amines are used as the neutralizing agent in an amount which allows the compositions 25 to be adjusted to an almost neutral pH, i.e. a pH of 6-8, preferably a pH of 6.5-7.5. An amount of, for example, 0.1-5% by weight of the composition is sufficient to achieve the purpose.

Aliphatiske aminer omfatter primære, sekundære og tertiære 30 alkanolaminer og primære, sekundære og tertiære alkylaminer. Som konkrete eksempler på alkanolaminer kan nævnes monoethanolamin, diethanolamin, diisopropanolamin, trietha- 5Aliphatic amines include primary, secondary and tertiary alkanolamines and primary, secondary and tertiary alkylamines. As concrete examples of alkanolamines, mention may be made of monoethanolamine, diethanolamine, diisopropanolamine, triethanolamine.

DK 161620 BDK 161620 B

nolamin, triisopropanolamin, etc. Som alkylaminer kan nævnes dimethylamin, diethylamin, trimethylamin, triethyla-min og lignende. Særlig foretrukne blandt disse er trietha-nolamin og diisopropanolamin. Anvendelsen af sådanne svagt 5 basiske aliphatiske aminer som neutraliseringsmiddel er et af de karakteristiske træk ved den foreliggende opfindelse.nolamine, triisopropanolamine, etc. As alkylamines can be mentioned dimethylamine, diethylamine, trimethylamine, triethylamine and the like. Particularly preferred among these are triethanolamine and diisopropanolamine. The use of such weakly 5 basic aliphatic amines as neutralizing agent is one of the characteristic features of the present invention.

Det har vist sig, at anvendelsen af en stærk base såsom natriumhydroxid som neutraliseringsmiddel er uegnet. Hvis carboxyvinylpolymerer sammenlignes med diclofenac i form af 10 den frie syre, er førstnævntes surhedsgrad stærkere end sidstnævntes. Carboxyvinylpolymerer er imidlertid i sig selv svage syrer. Når en stærk base såsom natriumhydroxid derfor anvendes som neutraliseringsmiddel, stiger pH-værdi-en til ca. 9. Selv om det er muligt at fremstille gelpræ-15 parater af diclofenac-natriumsalt under anvendelse af et geleringsmiddel under sådanne betingelser, er de stærke basiske forhold med en pH-værdi på ca. 9 uønskelig til præparater til ekstern påføring, da det medfører hudirritation. På den anden side, når gelpræparater af diclofenac-20 natriumsalt fremstilles uden at neutralisere carboxyvinyl-polymeren med natriumhydroxid, dannes den frie syre af diclofenac i de resulterende gelpræparater, eftersom natriumionen i diclofenac-natriumsaltet kombineres med carboxy-vinylpolymeren, som har en stærkere surhedsgrad end diclo-25 fenac, også selv om polymeren havde en pH-værdi på ca. 7.It has been found that the use of a strong base such as sodium hydroxide as a neutralizing agent is unsuitable. If carboxyvinyl polymers are compared to diclofenac in the form of the free acid, the former's acidity is stronger than the latter. However, carboxyvinyl polymers are themselves weak acids. Therefore, when a strong base such as sodium hydroxide is used as a neutralizing agent, the pH increases to approx. 9. Although it is possible to prepare gel preparations of diclofenac sodium salt using a gelling agent under such conditions, the strong basic ratios having a pH of ca. 9 undesirable for preparations for external application as it causes skin irritation. On the other hand, when gel preparations of diclofenac sodium salt are prepared without neutralizing the carboxyvinyl polymer with sodium hydroxide, the free acid of diclofenac is formed in the resulting gel preparations since the sodium ion in the diclofenac sodium salt is combined with the carboxy-vinyl than diclofenac, even though the polymer had a pH of approx. 7th

Selv om diclofenac i form af natriumsaltet er stabilt, er diclofenac i sig selv tungt opløseligt og mister stabilitet i præparaterne, jo længere tid der går.Although diclofenac in the form of the sodium salt is stable, diclofenac itself is heavily soluble and loses stability in the preparations the longer it goes.

Endvidere kan der til gelpræparatet ifølge den foreliggende 30 opfindelse sættes mindst én af pebermynteolie, 1-menthol, methylsalicylat, ethylsalicylat og glycolmonosalicylat, hvis det ønskes. Pebermynteolie og 1-menthol giver en kølig fornemmelse på huden, og salicylsyrederivater fremskynder kutan absorption af den aktive bestanddel. De påføres som 35 en induktiv stimulans i tilfælde af smerter og øger den analgetiske virkning. Disse hjælpestoffer sættes sædvanligvis til gelpræparaterne i en mængde på 0,5-5 vægtprocent.Further, at least one of the peppermint oil, 1-menthol, methyl salicylate, ethyl salicylate and glycol monosalicylate may be added to the gel composition of the present invention if desired. Peppermint oil and 1-menthol give a cool sensation to the skin, and salicylic acid derivatives accelerate cutaneous absorption of the active ingredient. They are applied as an inductive stimulant in case of pain and increase the analgesic effect. These adjuvants are usually added to the gel compositions in an amount of 0.5-5% by weight.

DK 161620 BDK 161620 B

ee

Selv om der ikke er nogen begrænsning i metoden til frem- j stilling af gelpræparaterne ifølge den foreliggende opfindelse, kan de fx fremstilles ved følgende metoder: diclofenac-natriumsalt opløses i en lavere alkanol. Til den 5 vundne opløsning sættes under omrøring en vandig opløsning af en carboxyvinylpolymer og glycol. Derefter sættes endvidere en amin til opløsningen under omrøring i en sådan mængde, at pH-værdien af det resulterende gelpræparat indstilles til ca. 6-8. På denne måde fås gelpræparaterne 10 ifølge den foreliggende opfindelse. Gelpræparaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan også fremstilles ved at sætte en vandig opløsning af en carboxyvinylpolymer til en opløsning, der er vundet ved at opløse diclofenac-natriumsalt i en blanding af en lavere alkanol og en glycol under 15 omrøring og derefter under omrøring sætte en amin til den resulterende opløsning.For example, although there is no limitation in the method of preparing the gel compositions of the present invention, they can be prepared by the following methods: diclofenac sodium salt dissolved in a lower alkanol. To the 5 solution obtained is added, with stirring, an aqueous solution of a carboxyvinyl polymer and glycol. Further, an amine is added to the solution with stirring in an amount such that the pH of the resulting gel preparation is adjusted to approx. 6-8. In this way, the gel preparations 10 of the present invention are obtained. The gel compositions of the present invention may also be prepared by adding an aqueous solution of a carboxyvinyl polymer to a solution obtained by dissolving diclofenac sodium salt in a mixture of a lower alkanol and a glycol under stirring and then stirring an amine to the resulting solution.

Til gelpræparaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan der om ønsket sættes de inden for dette fagområde sædvanlige midler såsom aromastoffer, antiseptiske midler, far-20 vestoffer, etc. i en lille mængde ud over de ovennævnte salicylsyreestere. Sædvanligvis fås imidlertid gode præparater, uden at det er nødvendigt at tilsætte sådanne additiver.To the gel compositions of the present invention, if desired, the usual compositions such as flavors, antiseptics, dyes, etc. may be added in a small amount in addition to the salicylic acid esters mentioned above. However, usually good preparations are obtained without the need to add such additives.

De således vundne gelpræparater ifølge den foreliggende 25 opfindelse har god stabilitet. De udviser ingen ændring i viskositeten selv ved høje temperaturer og ej heller krystallisation ved lave temperaturer. Endvidere adhærerer de godt til huden og spredes meget fint. Endelig giver de ikke nogen klæbrig fornemmelse, og de tørrer let.The gel compositions thus obtained according to the present invention have good stability. They show no change in viscosity even at high temperatures, nor do they crystallize at low temperatures. Furthermore, they adhere well to the skin and spread very nicely. Finally, they do not give any sticky feel and they dry easily.

30 I det følgende beskrives opfindelsen nærmere under henvisning til tegningen, hvor fig. 1 er en graf, der viser ændringer i løbet af et tidsrum i mængden af diclofenac-natriumsalt, der er indeholdt i 7The invention will now be described in more detail with reference to the drawing, in which: FIG. 1 is a graph showing changes over a period of time in the amount of diclofenac sodium salt contained in 7;

DK 161620 BDK 161620 B

præparatet fra eksempel 1 ifølge den foreliggende opfindelse, og fig. 2-4 er grafer, der viser ændringer i løbet af et tidsrum i mængden af diclofenac-natriumsalt indeholdt i 5 præparaterne fra sammenligningseksempel 1-3. Endvidere belyses opfindelsen ved hjælp af eksempler på præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse og sammenligningseksempler på præparater med en tilsvarende sammensætning og en lav pH-værdi.the composition of Example 1 of the present invention; 2-4 are graphs showing changes over a period of time in the amount of diclofenac sodium salt contained in the compositions of Comparative Examples 1-3. Furthermore, the invention is illustrated by means of examples of the compositions of the present invention and comparative examples of compositions having a similar composition and a low pH.

10 EKSEMPEL 1 1 g diclofenac-natriumsalt blev opløst i 30 g 95%'s ethanol under omrøring. 10 g propylenglycol, 25 g 4%'s vandig opløsning af en carboxyvinylpolymer, Carbopol® 940, og 20 g renset vand blev blandet ensartet under omrøring, og 1,5 g 15 triethanolamin blev sat til blandingen under stadig omrøring. Til det således fremstillede gelgrundmateriale sattes den tidligere fremstillede alkoholiske opløsning af diclofenac-natriumsalt, og hele blandingen kom op på 100 g ved yderligere tilsætning af renset vand. Efter grundig 20 omrøring blev der vundet et gelpræparat med en viskositet på 20.000 cps og en pH-værdi på 7,15.EXAMPLE 1 1 g of diclofenac sodium salt was dissolved in 30 g of 95% ethanol with stirring. 10 g of propylene glycol, 25 g of 4% aqueous solution of a carboxyvinyl polymer, Carbopol® 940, and 20 g of purified water were mixed uniformly with stirring and 1.5 g of triethanolamine was added to the mixture with still stirring. To the gel preparation thus prepared was added the previously prepared alcoholic solution of diclofenac sodium salt and the whole mixture was added to 100 g by further addition of purified water. After thorough stirring, a gel preparation having a viscosity of 20,000 cps and a pH of 7.15 was obtained.

EKSEMPEL 2 0,5 g diclofenac-natriumsalt blev opløst i 25 g 95%'s ethanol under omrøring. 20 g 1,3-butylenglycol, 25 g 4%'s 25 vandig opløsning af Carbopol® 940 og 20 g renset vand blev blandet ensartet under omrøring, og 1,5 g triethanolamin blev sat til blandingen under stadig omrøring. Til det således fremstillede gelgrundmateriale sattes den tidligere fremstillede alkoholiske opløsning af diclofenac-natrium-30 salt, og hele blandingen kom op på 100 g ved yderligere tilsætning af renset vand. Efter grundig omrøring blev der 8Example 2 0.5 g of diclofenac sodium salt was dissolved in 25 g of 95% ethanol with stirring. 20 g of 1,3-butylene glycol, 25 g of 4% aqueous solution of Carbopol® 940 and 20 g of purified water were mixed uniformly with stirring and 1.5 g of triethanolamine was added to the mixture with still stirring. To the gel primer thus prepared was added the previously prepared alcoholic solution of diclofenac sodium salt and the whole mixture was added to 100 g by further addition of purified water. After thorough stirring, there were 8

DK 161620 BDK 161620 B

vundet et gelpræparat med en viskositet på 22.000 cps og en pH-værdi på 7,15.obtained a gel preparation having a viscosity of 22,000 cps and a pH of 7.15.

EKSEMPEL 3 3.0 g diclofenac-natriumsalt og 0,5 g 1-menthol blev opløst j 5 i 40 g 95%'s ethanol under omrøring. 10 g propylenglycol, 25 g 4%'s vandig opløsning af Carbopol® 940 og 15 g renset vand blev blandet ensartet under omrøring, og 3,0 g diiso-propanolamin blev sat til blandingen under stadig omrøring.Example 3 3.0 g of diclofenac sodium salt and 0.5 g of 1-menthol were dissolved in 40 g of 95% ethanol with stirring. 10 g of propylene glycol, 25 g of 4% aqueous solution of Carbopol® 940 and 15 g of purified water were mixed uniformly with stirring and 3.0 g of diisopropanolamine was added to the mixture with still stirring.

Til det således fremstillede gelgrundmateriale sattes den 10 tidligere fremstillede alkoholiske opløsning af diclofenac-natriumsalt og 1-menthol, og hele blandingen kom op på 100 g ved yderligere tilsætning af renset vand. Efter grundig omrøring blev der vundet et gelpræparat med en viskositet på 17.000 cps og en pH-værdi på 7,20.To the gel primer thus prepared was added the 10 previously prepared alcoholic solution of diclofenac sodium salt and 1-menthol, and the whole mixture was added to 100 g by further addition of purified water. After thorough stirring, a gel preparation having a viscosity of 17,000 cps and a pH of 7.20 was obtained.

15 SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL 1 1.0 g diclofenac-natriumsalt og 3,0 g pebermynteolie blev opløst i 40 g 95%'s ethanol under omrøring. 20 g 3%'s opløsning af Carbopol® 940 i propylenglycol, 25 g 4%'s vandig opløsning af Carbopol® 940, 0,3 g citronsyre og 20 8,0 g renset vand blev blandet ensartet under omrøring, og 0,05 g triethanolamin blev sat til blandingen under stadig omrøring. Til det således fremstillede gelgrundmateriale sattes den tidligere fremstillede alkoholiske opløsning af diclofenac-natriumsalt og pebermynteolie, og hele blandin-25 gen kom op på 100 g ved yderligere tilsætning af renset vand. Efter grundig omrøring blev der vundet et gelpræparat med en viskositet på 22.000 cps og en pH-værdi på 5,2.COMPARATIVE EXAMPLE 1 1.0 g of diclofenac sodium salt and 3.0 g of peppermint oil were dissolved in 40 g of 95% ethanol with stirring. 20 g of 3% solution of Carbopol® 940 in propylene glycol, 25 g of 4% aqueous solution of Carbopol® 940, 0.3 g of citric acid and 8.0 g of purified water were mixed uniformly with stirring, and 0.05 g of triethanolamine was added to the mixture with still stirring. To the gel base thus prepared was added the previously prepared alcoholic solution of diclofenac sodium salt and peppermint oil, and the whole mixture was added to 100 g by further addition of purified water. After thorough stirring, a gel preparation having a viscosity of 22,000 cps and a pH of 5.2 was obtained.

99

DK 161620 BDK 161620 B

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL 2 1.0 g diclofenac-natriumsalt blev opløst i 40 g 95%'s ethanol under omrøring. 20 g 3%'s opløsning af Carbopol® 940 i propylenglycol, 25 g 4%'s vandig opløsning af Carbo- 5 pol® 940 og 10 g renset vand blev blandet ensartet under omrøring, og 0,05 g triethanolamin blev sat til blandingen under stadig omrøring. Til det således fremstillede gelgrundmateriale sattes den tidligere fremstillede alkoholiske opløsning af diclofenac-natriumsalt, og hele blandingen 10 kom op på 100 g ved yderligere tilsætning af renset vand.COMPARATIVE EXAMPLE 2 1.0 g of diclofenac sodium salt was dissolved in 40 g of 95% ethanol with stirring. 20 g of 3% solution of Carbopol® 940 in propylene glycol, 25 g of 4% aqueous solution of Carbolopol® 940 and 10 g of purified water were mixed uniformly with stirring and 0.05 g of triethanolamine was added to the mixture. while still stirring. To the gel base material thus prepared was added the previously prepared alcoholic solution of diclofenac sodium salt and the whole mixture 10 was added to 100 g by further addition of purified water.

Efter grundig omrøring blev der vundet et gelpræparat med en viskositet på 23.000 cps og en pH-værdi på 5,4.After thorough stirring, a gel preparation having a viscosity of 23,000 cps and a pH of 5.4 was obtained.

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL 3 1.0 g diclofenac-natriumsalt blev opløst i 20 g 95%'s 15 ethanol under omrøring. 40 g 3%'s opløsning af Carbopol® 940 i propylenglycol, 10 g 4%'s vandig opløsning af Carbopol® 940 og 25 g renset vand blev blandet ensartet under omrøring, og 0,8 g triethanolamin blev sat til blandingen under stadig omrøring. Til det således fremstillede gel-20 grundmateriale sattes den tidligere fremstillede alkoholiske opløsning af diclofenac-natriumsalt, og hele blandingen kom op på 100 g ved yderligere tilsætning af renset vand.COMPARATIVE EXAMPLE 3 1.0 g of diclofenac sodium salt was dissolved in 20 g of 95% ethanol with stirring. 40 g of 3% solution of Carbopol® 940 in propylene glycol, 10 g of 4% aqueous solution of Carbopol® 940 and 25 g of purified water were mixed uniformly with stirring and 0.8 g of triethanolamine was added to the mixture with still stirring. . To the gel-preparation thus prepared was added the previously prepared alcoholic solution of diclofenac sodium salt and the whole mixture was added to 100 g by further addition of purified water.

Efter grundig omrøring blev der vundet et gelpræparat med en viskositet på 21.000 cps og en pH-værdi på 5,8.After thorough stirring, a gel preparation having a viscosity of 21,000 cps and a pH of 5.8 was obtained.

25 Dernæst blev der foretaget en sammenligning mellem gelpræparaterne fra ovenstående eksempler og gelpræparaterne fra sammenligningseksemplerne med hensyn til stabiliteten af diclofenac-natriumsalt i løbet af et tidsrum. Mere præcist blev indholdet af diclofenac-natriumsalt i hvert præparat 30 målt, lige efter at præparatet var fremstillet og efter forløbet af et forud bestemt tidsrum i henhold til den nedenfor beskrevne analysemetode. Ændringerne i løbet af et tidsrum i indholdet af diclofenac-natriumsalt i præparatetNext, a comparison was made between the gel preparations of the above examples and the gel preparations of the comparative examples with respect to the stability of diclofenac sodium salt over a period of time. More precisely, the content of diclofenac sodium salt in each preparation was measured just after preparation and after a predetermined period of time according to the assay method described below. The changes over a period of time in the content of diclofenac sodium salt in the preparation

Claims

An external application gel composition containing water, lower alkanols and glycols as a medium, a carboxyvinyl polymer as a gelling agent and an aliphatic amine as a neutralizing agent, characterized in that it contains a water-soluble, non-steroidal drug in the form of a diclofenac. sodium salt as the active ingredient, and that the aliphatic amine is present in an amount resulting in a pH of the composition of 6-8.

Gel preparation according to claim 1, characterized in that the content of diclofenac sodium salt is 0.3-3% by weight. DK 161620 B

Gel preparation according to claim 1, characterized in that the aliphatic amine is a primary, secondary or tertiary alkanolamine or a primary, secondary or tertiary alkylamine.

Gel composition according to claim 3, characterized in that the aliphatic amine is triethanolamine or diisopropanolamine.

Gel preparation according to claim 1, characterized in that it is adjusted to a pH-value of 6-8 by the neutralizing agent.

Gel preparation according to claim 1, characterized in that the lower alkanol is ethanol or propanol and the glycol is ethylene glycol, propylene glycol or 1,3-butylene glycol.

Gel preparation according to claim 1, characterized in that it further contains as an excipient peppermint oil, 1-menthol or salicylic acid ester.

Gel composition according to claim 7, characterized in that the salicylic acid ester is methyl salicylate, ethyl salicylate or glycol salicylate.

Gel composition according to claim 1, characterized in that the medium is used in an amount sufficient to dissolve at least the active ingredient and which constitutes the whole composition together with the active ingredient, the gelling agent, the neutralizing agent, etc.

Gel preparation according to claim 1, characterized in that the weight ratio of water to 30 organic solvents in the medium is from 8: 2 to 4: 6. DK 161620 B

A gel preparation according to claim 1 or 10, characterized in that the weight ratio of water: - lower alkanol: glycol in the medium is approx. 60:30:10. i. - i!