DK157486B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyprenylderivater - Google Patents

Description

DK 157486 B

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte polyprenyIderivater med den i kravets indledning angivne almene formel (I), der er anvendelige som lægemidler til behandling af peptiske ulcera.

Det er blevet rapporteret, at gefarnatum (internationalt farmaceutisk navn for geranylfarnesylacetat), en polypre-nylforbindelse, er aktiv imod ulcera [E. Adami et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 147, No. 1-2, 113(1964)]; men der er et stigende behov for nye og forbedrede lægemidler til behandling af en lang række forskellige ulcera, især peptiske ulcera, såsom gastriske ulcera eller duodenale ulcera.

Det har nu overraskende vist sig, at en diterpendiol-for-bindelse, som kan isoleres fra planter af slægten Croton [især Plau-noi (Croton Sublyratus Kurz, Croton Columnaris Airy Shans), Plau-luat (Croton Hutchinsonianus Hosseus) og Plau-yai (Croton oblongifolius Roxb.), som vokser i Thailand] har en lav toxicitet og er højeffektiv til behandling af peptiske ulcera. Den isolerede forbindelse er (E, Z, E)- 7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol. Ifølge opfindelsen er der fundet fremgangsmåder til syntese af denne diterpendiol-forbindelse såvel som dens homologe og derivater deraf, som også har vist sig at være nyttige til behandling af peptiske ulcera. Disse forbindelser har flere dobbeltbindinger og kan således eksistere i form af forskellige geometriske isomere; disse isomere er navngivet ifølge den E, Z-konvention, som er foreslået af the International Union of Pure and Applied Chemistry i J.

Org. Chem. 3J?, 2849 (1970). De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har i de anvendte prøvningssystemer vist en større aktivitet end gefarnatum.

Således fremstilles der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen polyprenylderivater med den almene formel (I):

DK 157486B

2 CI-^R1 CH2RZ CH3 CH3-C=CH-CH2-(CH2-C=CH-CH2-)nCH2-C=CH-CH2-0R3 (I) hvori n er 1, 2 eller 3.

1 2 R og hver R er ens eller forskellige og betyder H eller 3 2 3 i OR , idet mindst én R er OR , og mindst én af R og de 2 eventuelle øvrige R -grupper er H, og R3-grupperne er ens eller forskellige og betyder H, al kyl med 1-8 carbonatomer, alifatisk acyl med 2-18 carbon-atomer, benzoyl eller phenyl-slifatisk-acyi med 2 eller 3 carbonatomer i den alifatiske acyldel.

Når R3 betyder en alkylgruppe, kan den for eksempel være methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl eller octyl. Når R3 betyder en alifatisk acylgruppe, kan den være en alkanoylgruppe, f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, caproyl, 2-methyl-n-valeryl, hepta-noyl, octanoyl, 2-ethylhexanoyl, nonanoyl, decanoyl, unde-canoyl, lauroyl, myristoyl, pentadecanoyl, palmitoyl eller stearoyl; eller en alkenoylgruppe, f.eks. acryloyl, meth-acryloyl, crotonoyl, 3-butenoyl, tigloyl, sorboyl, 10-unde-cenoyl eller oleoyl. Når R3 betyder en phenylalifatisk-acylgruppe, kan den f.eks. være phenylacetyl, phenylpropio-nyl ellér cinnamoyl.

En foretrukken underklasse af polyprenylderivater med form- 1 2 len (I) er de forbindelser, hvori R og R er ens eller forskellige og betyder H eller OR3 med de ovennævnte begrænsninger, og R3 betyder hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alifatisk acyl med 2-12 carbonatomer, benzoyl eller cinnamoyl.

DK 157486 B

3

En mere foretrukken underklasse af polyprenylderivater med 1 2 formlen (I) er de forbindelser, hvori R betyder H, R betyder H eller OR^, idet mindst én R^ er OR^, og R^ betyder H, alkyl med 1-4 carbonatomer, alifatisk acyl med 2-12 carbonatomer, benzoyl eller cinnamoyl.

Den mest foretrukne underklasse af polyprenylderivater med den almene formel (I) er de forbindelser, hvori R"*- betyder H, og R^ betyder H eller OR^, idet R^ i sidekæden i 7-positionen er DR , og R betyder hydrogen, methyl, ethyl, alifatisk acyl med 2-12 carbonatomer, benzoyl eller cinnamoyl.

Pa grund af at de forskellige dobbeltbindinger i polyprenyl-derivaterne med den almene formel (I) kan indtage forskellige konfigurationer, kan de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser eksistere som et antal geometriske isomere, og opfindelsen omfatter fremstillingen både af de enkelte isomere og af blandinger af to eller flere isomere. Således kan de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser eksistere som de følgende isomere:

Forbindelse, hvori n er 1; (E,Z) og (E,E)isomere;

Forbindelser, hvori n er 2: (Ε,Ζ,Ε),(Ε,Ε,Ε), (Ζ,Ε,Ε), (Ζ,Ζ,Ε), (Ζ,Ζ,Ζ), (Ζ,Ε,Ζ), (Έ,Ζ,Ζ) og (Ε,Ε,Ζ) isomere;

Forbindelser, hvori η er 3: (Ε,Ζ,Ε,Ε), (Ζ,Ε,Ε,Ε), (Ζ,Ζ,Ε,Ε), (Ε,Ζ,Ζ,Ε), (Ε,Ε,Ζ,Ε), (Ζ, Ζ,Ζ,Ε), (Ζ,Ε,Ζ,Ε) og (Ε,Ε,Ε,Ε) isomere;

Disse individuelle isomere kan fremstilles separat som beskrevet i det følgende, eller der kan fremstilles blandinger af de isomere, og de individuelle isomere kan derpå iso

DK 157486 B

4 leres ved i og for sig kendte metoder. Alternativt kan der om ønsket anvendes blandinger af isomere til behandling af peptiske ulcera.

De omhandlede forbindelser med den almene formel (I) fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte. Fremgangsmåden omfatter følgende varianter.

PROCES (a)

Forbindelser med den almene formel (I), som har Z-konfigu-rationen i 6-positionen og har en 7-hydroxymethylgruppe, nemlig de forbindelser, som har formlen (II) CH^R1Γ CH2R2' CH20H CH3 CH,-C = CH-CH--(-CH.-C = CH-CH„^-rCH„-C = C-CH„-CH„-C = CH-CH„0R3' j L L Z n-i Z 7 f 2 2 2 H (II) 11 o 1 hvori n er 1, 2 eller 3, R og R er ens eller forskellige 3 ' ] r o t og betyder H eller OR , idet mindst én af R og R er H, og 3« R -grupperne er ens eller forskellige og betyder H eller alkyl med 1-8 carbonatomer, kan fremstilles ved en modificeret Wittig-reaktion, hvorved en forbindelse med formlen (III):

1 I» I O Η I

CH2RX CH2R^ CH3-C = CH-CH2-eCH2-C = CH-CH2^—j-CH2-CH2-P® (R4)3X9 (III) hvori n har den ovenstående betydning, R og hver R er ens eller forskellige og betyder H eller OR , idet mindst

Tf I I 2 ' 1 * 3 I I I

én af R og R er H, og R -grupperne er ens eller forskellige og betyder en hydroxybeskyttende gruppe udvalgt blandt 5-eller 6-leddede heterocycliske grupper, som indeholder et oxygen og/eller svovlatom i ringen og kan have en eller flere methoxysubstituenter, alkoxyalkylgrupper med 1-4 carbonatomer i henholdsvis alkoxydelen og alkylendelen og tri-alkylsilylgrupper med 1-4 carbonatomer i hver alkyldel, eller en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, R4 betyder en

DK 157486 B

5 carbonhydridrest (f.eks. phenyl eller n-butyl), og X betyder halogen (f.eks. brom eller lod), og en forbindelse med formlen (IV): ch3 OHC - CH2 - CH2 - C = CH - CH2 - OR3'" (IV) 3" ' hvori R har den ovenstående betydning, omsættes med formaldehyd, fortrinsvis i form af paraformaldehyd, i nærvær af en base til dannelse af en forbindelse med formlen (V): CH2Rln' CH2R2"' CH20H CH3 CH,-C=CH-CH,-(-CH„-C = CM-rCH„-C = C-CH9-CH„-C = CH-CH„-OR3" ' (\l]

3 ILL· n-1 Z 7 , Z Z Z

L H

1 II 1 2 n 1 3 II i · hvori n, R , R og R har den ovenstående betydning, og eventuelle hydroxybeskyttende grupper fjernes ved hydrolyse på i og for sig kendt måde.

De hydroxybeskyttende grupper er: 3- eller 6-leddede hetero-cycliske grupper, som indeholder et oxygen- og/eller svovlatom i ringen og kan have en eller flere methoxysubstituen-ter, f.eks. 2-tetrahydrofuranyl, 2-tetrahydropyrany1, 2-tetrahydrothieny1, 2-tetrahydrothiopyranyl eller 4-methoxy-tetrahydropyran-4-yl; alkoxyalkylgrupper med 1-4 carbon-atomer i henholdsvis alkoxydelen og alkyldelen, f.eks. me-thoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxyme-thyl, n-butixymethyl, isobutoxymethyl, 1-ethoxyethyl-l-ethoxypropyl eller 1-methoxy-l-methylethyl; eller trialkyl-silylgrupper med 1-4 carbonatomer i hver alkyldel, f.eks. trimethylsilyl, triethylsilyl, tri-n-propylsilyl, triiso-propylsilyl, tri-n-butylsilyl eller triisobutylsilyl. Særlig foretrukne beskyttende grupper er 2-tetrahydropyranyl, methoxymehtyl, 1-ethoxyethyl, 1-methoxy-l-methylethyl eller trimethylsilyl, men andre af de nævnte beskyttende grupper kan også anvendes.

DK 157486B

6

Proces (a) indebærer omsætning af forbindelsen (III), forbindelsen (IV) og formaldehyd, fortrinsvis i form af para-formaldehyd, i nærvær af en base og fortrinsvis også et opløsningsmiddel, til dannelse af den ønskede forbindelse med formlen (V). Der er ingen særlig begrænsning på arten af den base, som anvendes, og enhver base, som almindeligvis anvendes til normale Wittig-reaktioner, kan anvendes. Særlig foretrukne er alkyllithium, såsom n-butyllithium, s-s-butyllithium eller t-butyllithium. Der er heller ikke nogen særlig begrænsning på arten af det opløsningsmiddel, som kan anvendes,.blot det ikke har nogen skadelig virkning på reaktionen. Det foretrækkes især at anvende ethere (såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan eller 1,2-dimeth-oxyethan) eller alifatiske carbonhydrider (såsom n-pentan eller n-hexan). Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved en relativt lav temperatur, mere foretrukkent mellem -80°C og stuetemperatur. Det foretrækkes også, at reaktionen gennemføres under en strøm af en inert gas, såsom nitrogen, helium eller argon.

Reaktionen gennemføres fortrinsvis som følger. Først opløses forbindelsen (III) i et organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, og medens temperaturen holdes mellem -5 og 0°C, tilsættes en base, såsom n-butyllithium, under en strøm af inert gas, såsom argon. Derpå, medens temperaturen holdes mellem -50 og -80°C, fortrinsvis omkring -78°C, sættes forbindelsen (IV) til blandingen; og efter at temperaturen har fået lov at stige til mellem -30 og -60°C, fortrinsvis omkring -50°C, tilsættes s-butyllithium eller t-butyllithium, og til sidst tilsættes paraformaldehyd ved en temperatur mellem -10°C og stuetemperatur. Den tid, som kræves for reaktionen, vil variere, idet den hovedsageligt afhænger af den anvendte type base og reaktions-temperaturen; men reaktionen er normalt afsluttet inden for 2-6 timer. Efter fuldførelse- af reaktionen udvindes den ønskede forbindelse (V) fra reaktionsblandingen ved konventionelle midler. For eksempel kan reaktionsblandingen

DK 157486B

7 sættes til isvand og derpå ekstraheres med et organisk opløsningsmiddel, såsom n-hexan. Den organiske opløsning vaskes derpå og tørres, og den ønskede forbindelse opnås efter afdampning af opløsningsmidlet. Denne forbindelse kan om nødvendigt renses yderligere ved konventionelle midler, såsom søjlekromatografi eller tyndtlagskromatografi.

Hvis forbindelsen med formlen (V) indeholder hydroxybeskyt-tende grupper, skal disse fjernes til dannelse af forbindelsen (II); og den pågældende reaktion vil afhænge af arten af den beskyttende gruppe. Hvis for eksempel den beskyttende gruppe er en heterocyclisk gruppe (såsom 2-tetrahydro-pyranyl) eller en alkoxyalkylgruppe (såsom methoxymethyl), kan den let fjernes blot ved at bringe forbindelsen (V) i kontakt med en syre. Foretrukne syrer er organiske syrer, såsom myresyre, eddikesyre, propionsyre eller p-toluensul-fonsyre. Reaktionen kan gennemføres i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel, men tilstedeværelsen af et opløsningsmiddel tillader reaktionen at forløbe mere glat og foretrækkes derfor. Foretrukne opløsningsmidler er vand, alkoholer, såsom methanol eller ethanol, og blandinger af vand med en eller flere af disse alkoholer. Der er ingen særlig begrænsning på reaktionstemperaturen, men stuetemperatur er hensigtsmæssig og derfor foretrukken.

Hvis på den anden side den hydroxybeskyttende gruppe er en trialkylsilylgruppe (såsom trimethylsilyl), kan den let fjernes ved at bringe forbindelsen (V) i kontakt med vand eller en vandig opløsning af en syre eller en base. Egnede syrer er organiske syrer, såsom myresyre, eddikesyre eller propionsyre, og uorganiske syrer, såsom saltsyre eller svovlsyre; egnede baser er hydroxider af alkalimetaller (såsom kaliumhydroxid), hydroxider af jordalkalimetaller (såsom kaliumcarbonat) og carbonater af jordalkalimetaller (såsom calciumcarbonat). Der er ingen særlig begrænsning på reaktionstemperaturen, men stuetemperatur er hensigtsmæssig og derfor foretrukken.

8 DK 1574868

Den tid, som kræves for reaktionen til fjernelse af den beskyttende gruppe, vil stort set afhænge af arten af den anvendte beskyttende gruppe.

Efter fuldførelse af reaktionen opnås den ønskede forbindelse (II) ud fra reaktionsblandingen ved konventionelle midler. For eksempel kan reaktionsblandingen efter fuldførelse af reaktionen neutraliseres og derpå ekstraheres med et organisk opløsningsmiddel, såsom diethylether. Den organiske ekstrakt vaskes derpå og tørres, og opløsningsmidlet af-dampes til opnåelse af den ønskede forbindelse. Denne forbindelse kan om ønsket renses yderligere ved konventionelle metoder, såsom søjlekromatografi eller tyndtlagskromatografi.

Proces (b)

En forbindelse med formlen (I) i form af en blanding af isomere med Z- og E-konfigurationerne i 6-positi'onen, dvs. en forbindelse med formlen- (VI-): ] ii o il 9 il ch2r ch2 ft ch2rz ch3 CH3-C = CH-CH2-(•CH2C = CH-CH2-)-^3j'CH2-C2^£C-CI-l2-CH2-C = CH-CH2-0R^" ^ (VI) 1 η 2 " hvori n har den ovenstående betydning, R og hver R er 3" ens eller forskellige og betyder H eller OR , idet mindst

2" 3" i ii 2K

én R er OR , og mindst én af R og de eventuelle øvrige R - 3" grupper er H, og R -grupperne er ens eller forskellige og betyder H, alkyl med 1-8 carbonatomer, alifatisk acyl med 2-4 cårbonatomer eller benzoyl, kan fremstilles ved en modificeret Wittig-reaktion, hvorved en forbindelse med formlen (VII):

C^R1 CH2R A

CH3-C = CH-CH2-(-CH2-C = CH-CH2 ) n~jj CH2-C0 (VII) 2rl!!

hvori n har den ovenstående betydning, A betyder CH2R

DK 157486 B

9 J II II 2 11 11 eller acetalbeskyttet formyl, R og hver R er ens el-ler forskellige og betyder H eller OR , idet mindst én 2II li 2 II il 1"" 2" " R er OR , og mindst én af R og de øvrige R -grup- 3 π rf per er H, og R -grupperne er ens eller forskellige og betyder en hydroxybeskyttende gruppe udvalgt blandt 5- eller 6-leddede heterocycliske grupper, som indeholder et oxygen-og/eller svovlatom i ringen og kan have én eller flere me-thoxysubstituenter, alkoxyalkylgrupper med 1-4 carbon-atomer i henholdsvis alkoxydelen og alkylendelen, trialkyl-silylgrupper med 1-4 carbonatomer i hver alkyldel, alifatiske acylgrupper med 2-4 carbonatomer og benzoyl, eller .... —* en alkylgruppe med 1'"= 8 'carbonatomer ^omdléft'es med en forbindelse med formlen (VIII): S Ch3 X0(R4);3P-CH2-CH2-CH2-C = CH-CH2-OR3"" (VIII) 3 " " 4 hvori R , R og X har den ovenstående betydning i nærvær af en base til dannelse af en forbindelse med formlen (IX): i ii ii 7 ii ii CH2RJ‘ CH2R^ A CH3 CH,-C = CH-CH9-(-CH0-C = CH-CH„-)-rCH-C = C-CH9-CH„-C = CH-CH„-OR3" " 3 2 2 2 Π“ 1 -j /r~$ 2 2 2 ” (ix) 2 I! II 2 ,f 11 3 »II o hvori n, A, R , R og R har den ovenstående betydning, hvorefter eventuelle hydroxybeskyttende grupper og/el-ler formylbeskyttende grupper fjernes ved hydrolyse på i og for sig kendt måde, dog kun om ønsket, hvis de hydroxybeskyttende grupper er alifatisk acyl eller benzoyl, og et eventuelt dannet aldehyd reduceres.

De hydroxybeskyttende grupper kan være enhver af dem, som er angivet under proces (a). Yderligere kan de være alifatiske acylgrupper med 2-4 carbonatomer, såsom acetyl, propionyl, butyryl og isobutyryl, eller benzoyl. Det foretrækkes især at anvende 2-tetrahydropyranyl, methoxymethyl, trimethylsilyl, acetyl eller benzoyl.

,DK 157486B

10

Den beskyttende gruppe.for formylgruppen er en gruppe, som er i stand til at danne en acetalgruppe med formyl-gruppen. Der foretrækkes grupper, som danner dimethoxyme-thyl, diethoxymethyl eller ethylendioxymethyl.

Omsætningen af forbindelsen (Wil) med forbindelsen (VIII) til dannelse af forbindelsen (IX) gennemføres i nærvær af en base og fortrinsvis et opløsningsmiddel. Der er ingen særlig begrænsning på arten af den anvendte base, og enhver base, som almindeligvis anvendes til en Wittig-reak-tioniji kan anvendes; især foretrækkes alkyllithium (såsom n-butyllithium, s-butyllithium eller t-butyllithium), li-thiumdialkylamider (såsom lithiumdiethylamid eller lithium- diisopropylamid), alkalimetalhydrider (såsom natriumhydrid), alkalimetalamider (såsom natriumamid eller kaliumamid) og ålkalimetalalkoxider (såsom kalium-t-butoxid). Der er heller ingen særlig begrænsning på arten af det eventuelt anvendte opløsningsmiddel, blot det ikke har nogen skadelig virkning på reaktionen. Foretrukne opløsningsmidler er: ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan eller 1,2-dimethoxyethan; alifatiske carbonhydrider, såsom n-pen-tan eller n-hexan; aromatiske carbonhydrider, såsom benzen eller toluen; dialkylalifatiske syreamider, såsom dimethyl-formamid eller dimethylacetamid; og dimethylsulfoxid. Der er heller ingen særlig begrænsning på reaktionstemperaturen, selv om det foretrækkes at anvende relativt lave temperaturer for at undgå sidereaktioner. Mest foretrukkent gennemføres reaktionen ved en temperatur mellem -20 °C og stuetemperatur og under en strøm af en inert gas, såsom nitrogen, helium eller argon.

Reaktionen gennemføres fortrinsvis som følger. Først opløses forbindelsen (VIII) i et organisk opløsningsmiddel (såsom tetrahydrofuran), og medens temperaturen holdes mellem -20 og 0°C, sættes en base (såsom n-butyllithium eller natriumhydrid) til opløsningen under en strøm af en inert DK 157486 B.·; 11 gas (såsom argon). Medens reaktionsblandingens temperatur holdes under stuetemperatur, tilsættes derpå forbindelsen med formlen (VII). Den tid, der kræves til reaktionen, vil hovedsageligt afhænge af arten af den anvendte base og reaktionstemperaturen, men reaktionen vil almindeligvis kræve 2 - 8 timer. Efter fuldførelse af reaktionen udvindes den ønskede forbindelse (IX) fra reaktionsblandingen ved konventionelle midler; f.eks. sættes isvand til reaktionsblandingen, og blandingen ekstraheres derpå med et organisk opløsningsmiddel, såsom n-hexan. Den organiske ekstrakt vaskes og tørres, og efter afdampning af opløsningsmidlet opnås den ønskede forbindelse. Denne forbindelse kan om nødvendigt renses yderligere ved konventionelle midler, såsom søjlekromatografi eller tyndtlagskromatografi.

før eller efter udvindingen og rensningen af forbindelsen (IX) skal eventuelle hydroxybeskyttende og/eller formylbe-skyttende grupper fjernes, dog kun om ønsket, hvis de hy-droxybeskyttende grupper er alifatisk acyl eller benzoyl.

Den reaktion, som anvendes til at fjerne den hydroxybeskyt-tende gruppe, vil afhænge af den beskyttende gruppes art.

Hvis for eksempel den beskyttende gruppe er en acylgruppe (f.eks. acetyl eller benzoyl), kan denne reaktion gennemføres ved en konventionel hydrolyse eller alkoholyse under anvendelse af en base eller en syre, fortrinsvis en base. Foretrukne baser er hydroxider af alkalimetaller og jordal-kalimetaller (såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller bariumhydroxid) og carbonater af alkalimetaller og jordal-kalimetaller (såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat eller calciumcarbonat). fieaktionen gennemføres fortrinsvis i vand, i et organisk opløsningsmiddel (såsom en alkohol, f. eks. methanol, ethanol eller n-propanol, eller en ether, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan) eller i en blanding af vand og et eller flere af disse organiske opløsningsmidler. Der er ingen særlig begrænsning på reaktionstemperaturen, men i almindelighed foretrækkes det vat anvende en temperatur omkring stuetemperatur. Andre hydroxybeskytten-de grupper end acylgrupper kan fjernes som beskrevet for de tilsvarende grupper under Proces (a).

DK 157486B

12

En formylbeskyttende gruppe kan fjernes ved en konventionel acetalhydrolyse. Denne -indebærer omsætning af forbindelsen (IX) med en syre. Foretrukne syrer er organiske syrer, såsom myresyre, eddikesyre eller propionsyre, og uorganiske syrer, såsom saltsyre eller svovlsyre. Reaktionen kan gennemføres i vand eller i et vandigt organisk opløsningsmiddel. Foretrukne vandige organiske opløsningsmidler er alkoholer (såsom methanol eller ethanol) og ethere (såsom te-trahydrofuran eller dioxan). Der er ingen særlig begrænsning på reaktionstemperaturen, men det foretrækkes almindeligvis at anvende en temperatur omkring stuetemperatur.

Efter fjernelse af den formylbeskyttende gruppe udvindes den resulterende forbindelse fra reaktionsblandingen ved konventionelle midler; f.eks. ekstraheres reaktionsblandingen først med et organisk opløsningsmiddel, såsom n-hexan, hvorefter den organiske ekstrakt vaskes og tørres, og opløsningsmidlet afdampes til opnåelse af den ønskede forbindelse. Formylgruppen i denne forbindelse reduceres derpå ved at bringe forbindelsen i kontakt med et reduktionsmiddel, fortrinsvis i nærvær af et opløsningsmiddel, for at omdanne den til en hydroxymethylgruppe. Ser er ingen særlig begrænsning på arten af det anvendte reduktionsmiddel, blot det er i stand til at omdanne en formylgruppe til en hydr-oxymethylgruppe uden at påvirke andre dele af forbindelsen. Foretrukne reduktionsmidler er alkalimetalhydrid-kompleks-salte (såsom natriumborhydrid, lithiumaluminiumhydrid eller kaliumborhydrid) og aluminiumtriisopropoxid. Der er heller ingen særlig begrænsning på arten af det anvendte opløsningsmiddel, blot det ikke skader reaktionen. Hvis det anvendte reduktionsmiddel er et alkalimetalhydrid-kom-plekssalt, er opløsningsmidlet fortrinsvis en alkohol (såsom methanol eller ethanol) eller en ether (såsom diethyl-ether, tetrahydrofuran eller dioxan). Hvis reduktionsmidlet er aluminiumtriisopropoxid, er isopropanol det foretrukne opløsningsmiddel. Der er ingen særlig begrænsning på reaktionstemperaturen, men det foretrækkes almindeligvis at anvende en temperatur mellem GDC og stuetemperatur.

DK 157486B

13

Efter fuldførelse af reaktionen udvindes den ønskede forbindelse fra reaktionsblandingen ved konventionelle midler. For eksempel nedbrydes først overskud af reagens, og derpå ekstraheres blandingen med et organisk opløsningsmiddel, såsom n-hexan. Ekstrakten vaskes og tørres, hvorefter opløsningsmidlet afdampes til opnåelse af den ønskede forbindelse. Hvis den ved reduktion opnåede forbindelse bærer en resterende beskyttende gruppe for hydroxygruppen, opnås den ønskede forbindelse ved fjernelse af den beskyttende gruppe på den ovenfor beskrevne måde. Den ønskede forbindelse kan derpå om nødvendigt renses yderligere ved konventionelle midler, såsom søjlekromatografi eller tyndt-lagskromatografi.

Proces (c)

En forbindelse med formlen (I) i form af en blanding af isomere med Z- og E-konfigurationerne i 6-positionen og med en hydroxymethylgruppe i 7-positionen, dvs. en forbindelse med formlen (X): ch^1" ch2r2" ch2oh ch3 CH3-C = CH-CH2-fCH2-C = CH-CH24^jCH2-C = C-CH2-CH2-C = CH-CH2-0R3" Z/E” (X) 1" 2" 3" hvori n, R , R og R har den under Proces (b) angivne betydning, kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen (XI):

1 Ml! O II II

CH^1 CH2RZ

CH3-C = CH-CH2-(-Ch'2-C = CH-CH2^riCH2X (XI) 1 hu 2 π n hvori n, R , R og X har den under Proces (b) angivne betydning, og en forbindelse med formlen (XII): (r6o)2poch2coor5 (XII) hvori R3 og R^ er ens eller forskellige og hver for sig be- tyder alkyl med 1-4 carbonatomer, med en forbindelse med formlen (XIII): 14

DK 157486B

ch3 ohc-ch2-ch2-c = ch-ch2or3"" (XIII) 311 !i hvori R har den under Proces (b) angivne betydning, i nærvær af en base til dannelse af en forbindelse med formlen (XIV):

i vs ti 9 it it Q

CH2R CH2R COGR-^ CH3 CH,-C = CH-CH0-(-CH„-C = CH-CH9i fCH7-C = C-CH7-CH -C=CK-CH -OR" 3 Z Z z n-l z Z/E^ z z l '·· ' Η (XIV > j »i il o11 ” 3 »i i* 5 hvori n, R , R , R og R har den ovenfor angivne betydning, reduktion af denne forbindelse (XIV) og fjernelse af eventuelle hydroxybeskyttende grupper ved hydrolyse på i og for sig kendt måde, dog kun om ønsket, hvis de hydrcxyfce-skyttende grupper er ali fatisk acyl eller benzoyl.

Kondensat! ons reaktionen · af f orb-in de Is-en [Xh'r, forbindelsen (XII) og forbindelsen (XIII) er en modificeret llittig-reak-tion, udført i nærvær af en base og fortrinsvis et oplysningsmiddel. Der er ingen særlig begrænsning på arten af den anvendte base, selv am der foretrækkes en af der., sar er foreslået til den modificerede Wi ttig-r eaktion af 11.3. Wsdworth and W.D. Emmons [J. Amer. Chem. Sao., 8_3, Ϊ733 (1961)]. Foretrukne reduktionsmidler er slkyilifchiun '.såsom n-butyllithium eller t-butyllithium;, alkalimetalhydri-der (såsom natriumhydrid), jordalkalimetalhydrider (såeo*· calciumhydrid), alkalimetalamider (såsom natriumamid eller kaliumamid; oe alkaiimetalalkcxider (såsom natriummstho.-.r natriuraethoxirf? kaiiuraethoxi d eller kaliuro-t-butcxidi. De: er heller ingen særlig begrænsning på arten af det event·.-elt anvendte opløsningsmiddel, blot de t ikke skader reaktionen. Foretrukne opløsningsmidler er: ethere, såsom di-ethylether, tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethar< i el : · fatiske earbonhydri der , r. a s em n-pen* ?r eller r,-he> en i *-«·.· i generede carbonhydrider, såsom me il· - hl or id.. :hlo:oF ·“

DK 157486 B

15 eller ethylendichlorid; aromatiske carbonhydrider, såsom benzen eller toluen; alifatiske alkoholer, såsom nethanol, ethanol, n-propanol, isopropanol eller t-butanol; dialkyl-alifatiske syreamider, såsom dimethylformamid eller diethyl-formamid; og dimethylsulfoxid. Opløsningsmidlet vil almindeligvis blive udvalgt under hensyntagen til den anvendte base. Der er heller ingen særlig begrænsning på reaktions-temperaturen, selv om det foretrækkes, at reaktionen gennemføres ved en temperatur på 0 - 70 °C og i en strøm af en inert gas, såsom nitrogen, helium eller argon.

Den mest foretrukne procedure er som følger: Først opløses forbindelsen (XII) i et organisk opløsningsmiddel (såsom 1,2-dimethoxyethan), og derpå, medens opløsningen holdes under en strøm af en inert gas (såsom argon) og temperaturen holdes mellem 0 °C og stuetemperatur, tilsættes en base (såsom natriumhydrid) efterfulgt af forbindelsen (XI) ved en temperatur mellem stuetemperatur og 50 °C. En yderligere mængde af basen tilsættes derpå ved omkring 0 °C, efterfulgt af forbindelsen (XIII) ved mellem stuetemperatur og 50 °C.

Den tid, som kræves for reaktionen, vil afhænge af den anvendte base og reaktionstemperaturen, selv om den almindeligvis er 2 - 5 timer.

Efter fuldførelse af reaktionen udvindes den ønskede forbindelse (XII/) fra reaktionsblandingen ved konventionelle midler. For eksempel sættes først isvand til reaktionsblandingen, hvorpå den ekstraheres med et organisk opløsningsmiddel, såsom n-hexan. Den organiske ekstrakt vaskes og tørres, hvorefter opløsningsmidlet afdampes til opnåelse af den ønskede forbindelse. Denne forbindelse kan om nødvendigt renses yderligere ved konventionelle midler, såsom søjlekromatografi eller tyndtlagskromatografi.

Estergruppen i 7-positionen af forbindelsen (XIV) reduceres ved at forbindelsen bringes i kontakt med et reduktionsmiddel, fortrinsvis i nærvær af et opløsningsmiddel. Der er ingen særlig begrænsning på arten af det eventuelt anvendte

DK 157486B

16 reduktionsmiddel-, blot det er i stand til at reducere en estergruppe til en hydroxymethyIgruppen uden på påvirke andre dele af forbindelsen. Det foretrækkes at anvende et alu-miniumhydrid-forbindelse, såsom aluminiumhydrid selv, lithi-umaluminium-monoethoxyhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid. Foretrukne opløsningsmidler er ethere, såsom diethylether eller tetra-hydrofuranj alifatiske carbonhydrider, såsom n-pentan eller n-hexan; og aromatiske carbonhydrider, såsom benzen eller toluen. Der er ingen særlig begrænsning på reaktionstemperaturen, selv om det foretrækkes at anvende en temperatur mellem -10 °C og stuetemperatur.

Fjernelsen af eventuelle hydroxybeskyttende grupper kan gennemføres som tidligere beskrevet under Proces ’ a .< oq b : men hvis den beskyttende gruppe er en acylgruppe (f.eks. acetyl eller benzoyl), kan._de.n hensigtsmæssigt fjernes under reduktionen.

Efter fuldførelse af reaktionen udvindes dne ønskede forbindelse med formlen (X) fra reaktionsblandingen ved kono&ntiG-nelle midler. For eksempel sættes først ethyiaeetat til reakt ionsbi and ingen for at nedbryde ethvert overskud af rede,. -tionsmiddel, og derefter frafiltreres det resulterende bundfald. Opløsningsmidlet afdempes fra filtratet til opnåelse af den ønskede forbindelse. Denne forbindelse kan om nødvendigt renses yderligere ved konventionelle midler, såsom se.j-lekromatografi eller tyndt 1 agskromatogr af i..

Proces (d;

En forbindelse med formlen (I), som har E-konfigurstioner i 6-positionen ag en hydroxymethylgruppe i 7-positionen, nemlig en forbindelse med formlen 'XV;:

CH?0H

CH2R Ch^FT i H CH? CH3-C = CH-CH2-(-CH?-C = CH-CH?d^7jCH?-L = C-CH2-CH9-C = CH-Ci-:- 17

nik 1Π /i c· /: □. Ui\ i O / *t O O D

1 π 2" 3" hvori n, R , R og R har den under Proces (b) angivne betydning, kan fremstilles ved isomerisering af en forbindelse med formlen (XVI): Ί ti M O II M C H 0 CI-^R1 CH2Rz I H CH3 CH,-C=CH-CH9-fCH9-C=CH-CH9^-rCH9-C = C-CH9-CH9-C=CH-CH9-OR3"

j L L Z Π"1 Z Z/E^ Z Z Z

H (XVI) 2 It II 2 n 11 Η Π hvori n, R , R og R har den under Proces (b) angivne betydning, til dannelse af en forbindelse med formlen (XVII): 1 π ti 7 Π II nun CH2Rz j H Chl5 CH,-C=CH-CH9—fCH„-CzCH-CH„^-rCH9-C = C-CH„-CH„-C = CH-CH9-OR3"" 3 2 2 2 n-1 2 ^ .22 2 (XVII) hvori n, R , R og R har den under Proces (b) angiv ne betydning, fjernelse af eventuelle hydroxybeskyttende grupper ved hydrolyse på i og for sig kendt måde, dog kun om ønsket, hvis de hydroxybeskyttende grupper er alifatisk acyl eller benzoyl, og efterfølgende reduktion af forbindelsen.

Isomeriseringen af forbindelsen (XVI) til forbindelsen (XVII) gennemføres ved anvendelse af en katalysator i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel. Enhver katalysator, som almindeligvis anvendes til isomeriseringen af dobbeltbindinger, kan anvendes, og der er ingen særlig begrænsning på dens art. Foretrukne katalysatorer er: baser, f.eks. alkali-metalhydroxider (såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid) og alkalimetalalkoxider (såsom natriummethoxid, natriumetho-xid eller kalium-t-butoxid); uorganiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre eller perchlorsyre; organiske syrer, såsom benzensul fonsyre eller p-toluensul fo nsyre; Le«/i s-syrer, såsom bortrifluorid og aluminiumchlorid; iod; metallisk palladium; og friradikaldannende midler, såsom 2,2'-azobisiso-butyronitril eller benzoylperoxid. Der er heller ingen særlig begrænsning på arten af det opløsningsmiddel, som kan

. DK 157486 B

18 anvendes, blot det ikke skader reaktionen. Foretrukne opløsningsmidler er: vand; organiske opløsningsmidler, såsom alkoholer (f.eks. methanol, ethanol eller n-propanol), ethere (såsom diethylether, teterahydrofuran eller dioxan) og aromatiske carbonhydrider (såsom benzen eller toluen); og blandinger af vand med et eller flere af disse organiske opløsningsmidler. Der er heller ingen særlig begrænsning på reaktionstemperaturen, men det foretrækkes at anvende en temperatur mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperaturen for opløsningsmidlet, hvis der anvendes et sådant. Den tic. som kræves for reaktionen, vil hovedsageligt afhænge af katalysatorens art og af reaktionstemperaturen, men er almindeligvis mellem 2 og 12 timer.

Efter fuldførelse af reaktionen udvindes der, ønskede forbindelse med formlen (XVII) fra reaktionsblandingen ved konventionelle midler. For eksempel kan forbindelsen opnås ved den følgende procedure, om nødvendigt efter neutralisering af reaktionsblandingen: først afdampes opløsningsmidlet, og derpå ekstraheres reaktionsblandingen med et organisk opløsningsmiddel (såsom diethylether). Den organiske ekstrakt vaskes og tørres, og opløsningsmidlet afdsm-pes til opnåelse af den ønskede forbindelse.

Eventuelle hydroxybeskyttend-e grupper fjernes, og forbindelsen reduceres ved de procedurer, som tidligere er beskrevet. Imidlertid kan de hydroxybeskyttende grupper fjernes under isomeriseringen eller under reduktionen.

Den således opnåede forbindelse med formlen (XV) kan om r.c · vendigt renses yderligere ved konventionelle metoder, såso søjlekromatografi eller tyndtlagskromatografi.

Acyler inq

En forbindelse med formlen (I), hvori R'^ er acyl, kan fre·;

DK 157486B

19 stilles ved at acylere hydroxygrupperne i forbindelser fremstillet ved de foregående processer (a) - (d).

Denne acylering kan gennemføres simpelt ved at bringe forbindelsen indeholdende hydroxygrupperne i kontakt med et tilsvarende acyleringsmiddel i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel. Der er ingen særlig begrænsning på arten af det anvendte acyleringsmiddel, og enhver type acyleringsmiddel, som almindeligvis anvendes til acylering af hydroxygrupper, kan anvendes. Der foretrækkes især: syre-anhydrider, såsom eddikesyreanhydrid, propionsyreanhydrid eller capronsyreanhydrid; eller syrechlorider, såsom ace-tylchlorid, acetylbromid, butyrylchlorid, isobutyrylchlo-rid, octanoylchlorid, lauroylchlorid, palmitoylchlorid, crotonoylchlorid, benzoylchlorid, phenacetylchlorid eller cinnamoylchlorid. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærvær af en base, f.eks. en organisk base, såsom triethyl-amin, pyridin, picolin eller lutidin; en uorganisk base, f.eks. et alkalimetalhydroxid (såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid) eller et alkalimetalcarbonat (såsom natrium-carbonat eller kaliumcarbonat); eller et alkalimetalsalt af en organisk syre, såsom natriumacetat eller kaliumacetat. Hvis der anvendes et opløsningsmiddel, er der ingen særlig begrænsning for dets art, blot det ikke skader reaktionen; foretrukne opløsningsmidler er: vand; ethere, såsom diethyl-ether, tetrahydrofuran eller dioxan; halogenerede carbonhy-drider, såsom methylenchlorid eller chloroform; aromatiske carbonhydrider, såsom benzen eller toluen; og heterocyc-liske baser, såsom pyridin eller picolin. Der er ligeledes ingen særlig begrænsning på reaktionstemperaturen, selv om det foretrækkes at anvende en temperatur mellem 0 °C og stuetemperatur. Den tid, som kræves for reaktionen, vil hovedsageligt afhænge af acyleringsmidlets art og af reaktionstemperaturen, men den er normalt mellem 2 og 10 timer.

DK 157486 B

20

Efter fuldførelse af reaktionen udvindes den ønskede forbindelse fra reaktionsblandingen ved konventionelle midler.

For eksempel sættes reaktionsblandingen til isvand og eks-traheres med et organisk opløsningsmiddel, såsom diethyl-ether. Den organiske ekstrakt vaskes og tørres, hvorefter opløsningsmidlet afdampes til opnåelse af den ønskede forbindelse. Denne forbindelse kan om nødvendigt renses yderligere ved konventionelle midler, såsom søjlekromatografi eller tyndtlagskromatogr-afi.

Alkylerinq

En forbindelse med formlen (Γ), hvori er alkyl, kan fremstilles ved at alkylere hydroxygrupperne i forbindelserne fremstillet ved de foregående processer (a) - (d). Denne al-kyler ingsreaktion kan gennemføres ved at bringe den hydroxy-gruppeholdige forbindelse i kontakt med et tilsvarende alkyler ingsmiddel i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel. Der er ingen særlig begrænsning på arten af det anvendte alkyleringsmiddel, og enhver type alkyleringsmiddei, som almindeligvis anvendes til alkylering af hydroxygrupper. kan anvendes. Det foretrækkes især af anvende et alkylhalo-genid i forbindelse med et dehydrohalogeneringsmiddel. Eksempler på alkylhalogenider, som kan anvendes er methylchlo-rid, methylbromid, methyliodid, ethyliodid, n-propyliodid, isopropyliodid, n-butyliodid, isobutyliodid, hexyliodid og octyliodid. Eksempler på dehydrohalogeneringsmidler er metaloxider, såsom sølvoxid, calciumoxid eller bariumoxid; metalhydrider, såsom natriumhydrid eller calciumhydrid; og metalamider, såsom natriumamid eller kaliumamid. Hvis der anvendes et opløsningsmiddel, er der ingen særlig begrænsning på dets art, blot det ikke skader reaktionen. Foretrukne opløsningsmidler er: ethere, såsom tetrahydrofuran eller dioxan; aromatiske carbonhydrider, såsom benzen eller toluen; dialkylalifatiske syreamider, såsom dimethylform-amid eller dimethylacetamid; og dimethylsulfoxid. Der er

DK 157486 B

21 heller ingen særlig begrænsning på reaktionstemperaturen, men det foretrækkes at anvende en temperatur omkring stuetemperatur. Den tid, som kræves for reaktionen, vil variere hovedsageligt afhængigt af alkyleringsmidlets art og temperaturen, men vil almindeligvis være mellem 5 og 20 timer.

Efter fuldførelse af reaktionen udvindes den ønskede forbindelse fra reaktionsblandingen ved konventionelle midler.

For eksempel fjernes ethvert overskud af alkylhalogenid først fra reaktionsblandingen ved inddampning. Derpå sættes vand til remanensen, og den resulterende blanding ekstra-heres med et organisk opløsningsmiddel (såsom n-hexan). Den organiske ekstrakt vaskes og tørres, hvorefter opløsningsmidlet afdampes til opnåelse af den ønskede forbindelse.

Denne forbindelse kan om ønsket renses yderligere ved konventionelle midler, såsom søjlekromatografi eller tyndtlags-kromatografi.

Hovedparten af de udgangsmaterialer, som anvendes ved de ovenstående processer, er kendte forbindelser eller kan fremstilles ved metoder, som er velkendte til fremstilling af analoge forbindelser. Imidlertid er de forbindelser med formlen (VII), der anvendes som udgangsmaterialer ved Proces (b), med undtagelse af geranylacetone, hidtil ukendte forbindelser, som kan fremstilles ved de nedenfor beskrevne præparationer A eller B.

PRÆPARATION A

Forbindelser med formlen (VII), hvori A betyder alkoxymethyl eller beskyttet formyl, kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den ..almene formel (XVIII):

111 II O ft II

ch2rx ch2r^ CH3-C = CH-CH2~-^0Η2-0 = 0Η-0Η2->^ΓγΧ (XVIII)

DK 157486 B

zz 2 n il 2" n hvori n, R , R og X har den under Proces (b) angivne betydning, med en forbindelse med fonmlen (XIX): A'C0CH2C00R7 (XIX) hvori A' betyder alkoxymethyl med 1-8 carbonatomer eller acetalbeskyttet formyl, f.eks. dimethoxymethyl, diethoxy-methyl eller fethylendioxymethyl, og R7 betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, i'nærvær'af eh base og hydrolysere og decarboxylere den resulterende forbindelse.

Denne reaktion gennemføres i nærvær af en base og fortrinsvis et opløsningsmiddel. Der er ingen særlig begrænsning på arten af den anvendte base, og enhver base, som almindeligvis anvendes til alkylering af aktive methylengrupper, kan anvendes. Det foretrækkes at anvende alkalimetalalkoxider, såsom natriummethoxid, natriumethoxid eller kalium-p-butoxid; alkalimetalhydrider, såsom natriumhydrid; jordalkalimetalhv-drider, såsom calciumhydrid; eller alkyllithium, såsom n-butyllithium, s-butyllithium eller t-butyllithium.

Hydrolyse og decarboxylering af de således opnåede forbindelser kan udføres under de betingelser, som almindeligvis anvendes til ketonisk hydrolyse af en β-ketoester; fortrinsvis gennemføres reaktionen ved opvarmning af forbindelsen under tilbagesvaling med et alkalimetalhydroxid (f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid) i en vandig alkohol (f. eks. vandigt methanol eller vandigt ethanol).

PRÆPARATION B

Forbindelser med formlen (VII), hvori A betyder acyloxyme-thyl (dvs. en af de mulige beskyttede hydroxymethylgrupper;, kan fremstilles ved de processer, som er sammenfattet i det følgende reaktionsskema:

DK 157486B

23 j ft π 9 ff ff

CH2ir CH2R

CH3-C = CH-CH2-fCH2-C = CH-CH2-)-^CH2C00H (XX) Ί II tt 9 II ft cH2ir ch2it (l^->CH3-C = CH-CH2—(-CH -CzCH-CH^^jCHgCOX (XXI) i π π 9 ti ti

CH2fr CH2fT

-(il)->CH3-C = CH-CH2-(-CH2-C=CH-CH2->^rjCH2C0CHN2 (XXII)

Ί ft ff 9 II II

cH2ir ch2r a" (-2l)aCH,-C=CH-CH9-(-CH9-C = CH-CH9-)-t-CH9CO (XXIII) 3 2 2 L n-1 2 2 rr ii 2 " " I de ovenstående formler har n, R , R og X den under Proces (b) angivne betydning, og A" betyder alifatisk acyl-oxymethyl med 2-4 carbonatomer i acylgruppen, f.eks. acet-oxymethyl eller propionyloxymethyl, eller benzoyloxymethyl.

I dette reaktionsskema består trin (i) af fremstillingen af et carboxylsyrehalogenid-derivat med formlen (XXI) ved ha-logenering af et carboxylsyrederivat med formlen (XX) i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel. Der er ingen særlig begrænsning på arten af et halogeneringsmiddel, som anvendes i dette halogeneringstrin, og ethvert halogeneringsmiddel, som almindeligvis anvendes til fremstilling af syrehalogenider, kan anvendes. Foretrukne halogenerings-midler er thionylchlorid, thionylbromid, phosphortrichlo-rid, phosphortribromid og oxalylchlorid.

I trin (ii) omsættes syrehalogenidet (XXI) med diazomethan i nærvær af et opløsningsmiddel til fremstilling af en di-azoketon med formlen (XXII).

I trin (iii) opvarmes diazoketonen (XXII) med en tilsvarende carboxylsyre (f.eks. eddikesyre eller propionsyre) til opnåelse af den ønskede forbindelse med formlen (XXIII), hvori A" betyder alifatisk acyloxymethyl med 2-4 carbonatomer i acylgruppen eller benzoyloxymethyl.

DK 157486 B

24

Polyprenylderivaterne med den almene formel (I) har ulcus-undertrykkende aktivitet som påvist ved de følgende farmakologiske prøvningsdata.

(1) Inhibering af reserpin-induceret ulceration hos mus

Den metode, som anvendtes til frembringelse og bedømmelse af reserpin-inducerede ulcera, var'i hovedsagen den, som er beskrevet af C. Blackmann, D.S. Campion og F. K. Fastier i British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 14, 11Σ (1959). Eksperimentet blev udført på hanmus af ddY-stammen med en legemsvægt på 28 - 33 g. Musene blev injiceret intra-peritonealt med prøveforbindelsen i den dosering, som er angivet i tabel lj 30 minutter senere blev der indgivet reserpin subcutant i en dosis på 10 mg/'kg. 18 timer efter indgivningen af reserpinet blev dyrene aflivet og mavesækken udtaget. Mavesækken blev oppumpet med 2 ml 0,5¾ formalin og fikseret. Den blev derpå åbnet ved et snit langs den største kurve, og det totale ulcererede areal blev målt ved hjælp af et stereoskopisk mikroskop. Det totale ulcere-rede areal (mm ) var summen af arealerne (længde x bredde) af ulcus. De ulcererede arealer for den behandlede gruppe og for en kontrolgruppe blev-samme-n-lignet, og inhiberings-forholdene blev udregnet. Resultaterne er anført i tabel 1.

DK 157486 B

25 TABEL 1

Prøve Antal Inhiberings- forbindelse_Dosis (mq/kq) mus_forhold (¾) A 100 5 68,4 B 100 5 65,0 C 100 5 59,0 D 127 5 54,2 E 171 5 64,5 F 220 5 63,3 G 109 5 45,0 H 100 5 57,0 I 127 5 64,5 J 100 5 49,4 K 100 5 58,7 L 100 5 55,3 M 77,8 5 60,1 N 105 5 64,5 0 122 5 74,2 P 150 5 45,7 Q 193 5 56,2

De prøveforbindelser, som anvendtes i dette eksperiment og er angivet i tabel 1, identificeres som følger:

Forbindelse A: (E,Z,E)-7-hydroxymethyl~3,11,15-trimethyl- 2, 6,10,14-hexadecatetraen-l-ol

Forbindelse B= (Ε,Ζ,Ε) & (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol

Forbindelse C: (Ε,Ζ,Ε), (E , E, E) , (Z ,Z, Ej & (Z,E,E)-7-hydroxy- methyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol

Forbindelse D: (E,Z,E)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl- 2.6.10.14- hexadecatetraen-l-ol-diacetat

Forbindelse E: (E,Z,E)-7-hydroxymethy1-3,11,15-trimethyl- 2.6.10.14- hexadecatetraen-l-ol-dibenzoat

Forbindelse F: (E,Z,E)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl- 2.6.10.14- hexadecatetraen-l-ol-dilaurat

DK 157486 B

26

Forbindelse G: (E,Z,E)-l-methoxy-7-methoxymethyl-3,11,15- trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen

Forbindelse H: (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethy1- 2.6.10.14- hexadecatetraen-l-o1

Forbindelse I: (E,E,E)-7-hydroxymethy1-3,11,15-triroethyI- 2.6.10.14- hexadecatetraén-l-ol-diacetat

Forbindelse J: (Z, E , E)-7-hydroxymethy 1-3. li , 15-irinet h>I- 2.6.10.14- hexadecatetraen-l-ol

Forbindelse K: (Ε,Ζ,Ζ) & (E,E,Z)-7-hydroxymethyl-3,li,i5- trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol

Forbindelse Li (Ε,Ε,Ε, (Ε,Ζ,Ε), (Ε,Ε,Ζ) å (E,Z,Z>-11-hydro-y-methyl-3,7,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadeca-tetraen-l-ol

Forbindelse Μ: (Ε,Ζ) & (E,E)-7-hydroxymethy1-3,11-dimetbyl- 2,6,10-dodecatrien-l-ol

Forbindelse N: (Ε,Ζ,Ε,Ε) & (E,E,E,E)-7,15-dihydraxymethyl- 3,11-dimethy1-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-el

Forbindelse 0: (E,Ε,Ε,Ε), (Ε,Ζ,Ε,Ε), (E,Ε,Ζ,Ε) & (Ε,Ζ,Ζ,.Ε)- 7-hydroxymethyl-3,ll,15,19-tetramethyi-2,6, 10.14.18- eicosapentaen-l-ol

Forbindelse P: (E,Ε,Ε,Ε), (Ε,Ζ,Ε,Ε), (E,Ε,Ζ,Ε) & (Ε,Ζ,Ζ,Ε·- 7-hydroxymethyl-3,ll,15,19-tetramethy1-2,6, 10.14.18- eicosaperrtaen-l-ol-diacetat

Forbindelse Q: (E,Ε,Ε,Ε), (Ε,Ζ,Ε,Ε), (E,Ε,Ζ,Ε) & (Ε,Ζ,Ζ,Ε;- 7-hydroxymethyl-3,ll,15,19-tetramethyl-2,6, 10.14.18- eicosapentaen-l-ol-dibenzoat (2) Inhiberinq af stress-induceret ulceration hos rotter

Den metode, som anvendtes til frembringelse og bedømmelse af stress-inducerede ulcera, var i hovedsagen den, som er beskrevet af K. Takagi and S. Okabe i The Japanese Journal of Pharmacology, J^8, 9 (1967), hvor der anvendes hanrotter af Donryu-stammen med en legemsvægt på 200 - 220 g. Dyrene blev anbragt fastspændt i et stress-bur og nedsænket lodret op til niveauet af deres xiphisternum i et vandbad holdt ved 23 - 1°C i 8 timer. Efter denne stress-periode blev dyrene aflivet. Deres mavesække blev udtaget og fikseret med 27 formalin. Mavesækkene blev derpå åbnet og undersøgt for læsioner. "Ulcus-indekset" blev udregnet som summen af længden af de fundne læsioner. Den ulcus-inhiberende virkning af de i tabel 2 angivne midler blev bedømt ved indgivning af dem oralt til prøvedyrene i de doseringer, som er anført i tabel 2, tre dage før og umiddelbart før dyrene blev underkastet stress. Som kontrol blev lignende forsøg udført uden indgivning af noget ulcus-inhiberende middel og under anvendelse af det kendte middel gefarnatum.

TABEL 2

Prøve Dosis Antal Ulcus Inhiberings- forbigdelse (mq/kq/daq x,4) rotter index forhold_

Kontrol - 16 22,3

Forbindelse A 10 5 18,3 17 30 6 13,8 37* 100 11 12,7 43*

Gefarnatum 100 5 25,3 -13 300 11 35,0 -57 x· p Væsentlig inhibering ved en sandsynlighed pa mindre end 0,05 (3) Inhibering af cysteamin-induceret duodenal-ulceration hos rotter

Den metode, som anvendtes til frembringelse og bedømmelse af cysteamin-inducerede duodenale ulcera, var i hovedsagen den, som er beskrevet af H. Selye and S. Szabo i Nature, 244, 458 (1973). Eksperimentet blev gennemført på hanrotter af Donryu-stammen med en legemsvægt på 200 - 220 g, som var blevet fastet natten over før eksperimentets start. 300 mg/kg cysteamin blev indgivet oralt til rotterne for at inducere duodenal ulceration. Hver prøveforbindelse blev indgivet rotterne oralt fire gange 2 dage og dagen før, umiddelbart før og dagen efter behandlingen med cysteamin. To dage efter ind-givningen af cysteamin blev dyrene aflivet, og det duodenale

DK 157486B

28 ulcus-indeks blev bestemt. Et lignende eksperiment blev gennemført på en kontrolgruppe, som ikke var blevet indgivet noget ulcus-inhiberende middel, og grupper behandlet med kendte ulcus-inhiberende midler.

Det duodenale ulcus-indeks for hvert dyr blev bedømt efter de følgende kriterier, og resultaterne blev udregnet som gennemsnit for hver gruppe (S er produktet af længde- og tværdiameter for hver ulcus): 0 = ingen læsioner 1 - blødningspletter 2. = S < 16 mm2 3 = 16 C 5 ^ 25 4 = S > 25 mm2 5 = perforerede ulcera

De opnåede resultater er anført i tabel 3.

TABEL 3

Dosis

Prøve (mg/kg/dag Antal Duodenalt Inhiberings forbindelse_x 4)_rotter ulcus-indeks forhold_

Kontrol - 20 2,45

Forbindelse A 100 10 2,00 18

Forbindelse A 300 18 1,56 34*

Gefarnatum 300 10 2,20 10 L-glutamin 1 000 10 1,70 31 * „ Væsentlig inhibering ved en sandsynlighed pa mindre end 0,05

Den akutte toxicitet af forbindelse A er som anført i tabel 4.

TABEL 4

Prøvet dyr_ Oral dosis_Dø de/overlevende

Hanmus af ddY-stamme 5 000 mg/kg 0/5 stamme^"6 ^ 1 000 "9/kg 0/5

DK 157486B

29

Som det fremgår af tabellerne, er de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser bedre til behandling af peptiske ulcera end den kendte forbindelse gefarnatum.

Farmaceutiske præparater indeholdende disse aktive forbindelser kan sammensættes på den konventionelle måde under anvendelse af faste eller flydende farmaceutiske bærere eller fortyndingsmidler og eventuelt også farmaceutiske tilsætningsstoffer af en type, som er egnet for den påtænkte indgivningsmåde. Forbindelserne kan indgives parenteralt (ved subcutan eller intramusculær injektion) eller oralt i form af for eksempel tabletter, kapsler, granulater eller pulvere. Den dosis, som skal indgives, vil afhænge af patientens tilstand, alder og vægt og af indgivningsmåden, men doseringen for voksne er fortrinsvis 10-1 000 mg pr. dag, indgivet i opdelte doser 2-4 gange pr. dag.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler, og fremstillingen af udgangsmaterialer belyses i præparation 1-7.

EKSEMPEL 1 (E,Z,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexade- catetraen-l-ol 9,0 g (E)-5,9-dimethy1-4,8-decadien-l-yl-triphenylphospho-niumiodid [R.M. Coates and W,H. Robinson, J. Arner. Chem.

Soc., 9J, 1785 (1971)] blev suspenderet, i 60 ml vandfrit tetrahydrofuran. En ækvimolær mængde af en opløsning af n-butyllithium i n-hexan sattes dråbevis til denne suspension ved en temperatur på fra -5 til 0°C under en strøm af argon. Efter omrøring af blandingen i 30 minutter ved stuetemperatur blev den afkølet til -78°C; og til denne blanding sattes dråbevis 3,3 g (E)-4-methyl-6-(2-tetrahydropyranyloxy)- 4-hexenal i 20 ml vandfrit tetrahydrofuran. Blandingen blev

DK 157486B

30 omrørt i 30 minutter og afkølet til -50°C, hvorefter der tilsattes en ækvimolær mængde af en opløsning af s-butyl-lithium i pentan. Blandingens temperatur hsvedes langsomt til -10°C, hvorpå der på én gang tilsattes 1,5 g tørt para-formaldehyd. Reaktionsblandingen blev derpå omrørt i 2 timer ved stuetemperatur og efter tilsætning af isvand ekstraheret med n-hexan. Opløsningsmidlet blev afdampet fra n-hexanekstrakten, hvorved der blev opnået 7,2 g af en olie, som blev kromatograferet i en søjle indeholdende 20 g sili-ca-gel. De resulterende 5,8 g olie blev opløst i 50 ml me-thanolopløsning indeholdende 100 mg p-toluensulfonsyre, og blandingen fik lov at stå natten over. Derpå sattes en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning til blandingen, som blev ekstraheret med diethylether. Det rå produkt, opnået ved afdampning af opløsningsmidlet fra etherekstrakten, blev yderligere renset ved kromatografi igennem en søjle indeholdende 30 g silica-gel. Der blev opnået 1,8 g af det ønskede produkt., NMR-spektrum S ppm (CCl^): 1,58 (6H, singlet) 1,66 (6H, singlet) 1,9 - 2,3 . (12H, multiplet) 3,94 (2H, singlet) 3,97 (2H, dublet) 5,0 - 5,3 (4H, multiplet) IR-spektrum V cm”^ (væske): 3 300, 1 665, 1 440, 1 380, 1 000 EKSEMPEL 2 (Ε,Ζ,Ε) & (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol 58,6 g (E)-4-methyl-6-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-hexen-l-yl-triphenylphosphoniumiodid [R. Tschesche and 3. Reden,

DK 157486 B

31

Ann., 853 (1974)] blev suspenderet i 300 ml vandfrit tetra-hydrafurani En ækvimolær mængde af en opløsning af n-butyl— lithium i n-hexan sattes derpå dråbevis til blandingen ved -20°C under en strøm af nitrogen. Blandingen blev omrørt, hvorefter der tilsattes 25,4 g (E)-1,l-dimethoxy-6,10-dime~ - thyl-5,9-undecadien-2-on (fremstillet som beskrevet i Præpa ration 1) i 50 ml vandfrit tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer og blev efter tilsætning af isvand ekstraheret med n-hexan. Den rå olie, opnået efter afdampning af n-hexanet, blev suspenderet i 300 ml 50% eddikesyre, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Efter dette tidsrum blev blandingen ekstraheret med n-hexan, hvorved der efter afdampning af opløsningsmidlet fra ekstrakten blev opnået 28,0 g 7-for-my1-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-tetra-hydropyranylether.

Denne forbindelse blev opløst i 200 ml ethanol, og efter tilsætning af 1,5 g natriumhydrid blev blandingen omrørt i 2 timer under iskøling. Blandingen blev derpå behandlet med fortyndet eddikesyre, og efter tilsætning af vand ekstraheret med n-hexan. Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen opløst i 200 ml methanol. Til den resulterende opløsning sattes 200 mg p-toluensulfonsyre, og den resulterende blanding fik lov at stå natten over, hvorefter den blev neutraliseret med en vandig opløsning af natriumhydro-gencarbonat. Efter afdampning af methanolet blev remanensen ekstraheret med ether, og opløsningsmidlet afdampet fra etherekstrakten til opnåelse af en olie. Denne olie blev kromatograferet på silica-gel, hvorved der blev opnået 18,2 g af en blanding af (Ε,Ζ,Ε)- og (E,E,E)-isomerene af 7-hy-droxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol.

NMR-spektrum $ ppm (CCl^): 1,58 (6H, singlet) 1,66 (6H, singlet)

DK 157486 B

32 1,9 - 2,3 (12H, multiplet) 3,94 (2H, singlet) 3,97 (2H, dublet) 5,0 - 5,3 (4H, multiplet) IR-spektrum "V cm ^ (væske): 3 300, 1 665, 1 440, 1 380, 1 000, 840 EKSEMPEL 3 (Ε,Ζ,Ε) & (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol 5,4 g (E)-6-acetoxy-4-methyl-4-hexen-l-yItriphenylphospho-niumiodid blev suspenderet i 30 ml vandfrit tetrahydrofuran; og derpå sattes 2-molære ækvivalenter af en"opløsning af n-butyllithium i n-hexan dråbevis til denne suspension ved -20°C under en strøm af nitrogen. Blandingen blev omrørt ved -20°C i 2 timer, hvorefter der tilsattes 2,5 g (E)-6,10-dimethyl-2-oxo-5,9-undecadien-l-ol-acetat (fremstillet som beskrevet i Præparation 2) i 10 ml vandfrit tetrahydrofuran.

Den resulterende blanding blev igen omrørt ved stuetemperatur i 3 timer og efter tilsætning af isvand ekstraheret med diethylether. Etheren blev afdampet fra etherekstrakten til opnåelse af en rå olie, som blev opløst i 25 ml af en 5% opløsning af kaliumhydroxid i ethanol under isafkøling og fik lov at stå i 2 timer. Efter tilsætning af vand til blandingen blev den ekstraheret med diethylether og derpå behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 2. Det resulterende produkt blev kromatograferet på silica-gel, hvorved der blev opnået 0,95 g af det ønskede produkt. NMR-spektret og IR-spektret for dette produkt var identisk med spektrene for det i eksempel 2 fremstillede produkt.

33 DK 157ΛΒ6Β EKSEMPEL 4 (Ε,Ζ,Ε) & (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol 0,75 g 5025 natriumhydrid blev suspenderet i 10 ml 1,2-dime-thoxyethan, og efter tilsætning af 4,5 g triethyIphosphono-acetat blev denne suspension omrørt i 30 minutter. Til den resulterende blanding tilsattes 5,6 g homogeranyliodid, og reaktionen fik lov at fortsætte ved 50°C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet til 0 - 5°C, og efter tilsætning af 0,75 g 50?i natriumhydrid blev blandingen omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Derpå tilsattes 3,4 g (E)-6-acetoxy-4-methyl-4-hexenal, og blandingen fik lov at reagere ved 50°C i 1 time. Efter dette tidsrum sattes vand til reaktionsblandingen, og den blev derefter ekstraheret med n-hexan. Opløsningsmidlet blev afdampet fra ekstrakten, som derpå blev renset ved silica-gel-søjlekromatografi, hvorved der blev opnået 4,7 g 7-carboethoxy-3,11,15-trimethyl-2,6, 10,14-hexadecatetraen-l-ol-acetat.

Denne ester blev derpå yderligere reduceret med aluminium-hydrid (fremstillet ud fra 760 mg lithiumaluminiumhydrid og 800 mg aluminiumchlorid) i 7 ml diethylether. Efter fuldførelse af denne reaktion sattes ethylacetat til reaktions-blandingen, og det resulterende bundfald blev frafiltreret. Opløsningsmidlet blev afdampet fra filtratet, hvorved der blev opnået 3,5 g af det ønskede produkt. NMR- og IR-spekt-rene for dette produkt var identiske med spektrene for det i eksempel 2 fremstillede produkt.

EKSEMPEL 5 (Ε,Ζ,Ε), (Ζ,Ζ,Ε), (Ζ,Ε,Ε) & (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol 10,78 g af en blanding af (E)- og (Z)-isomerene af 4-methyl-

DK 157486 B

34 6-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-hexen-l-yl-triphenylphospho-niumbromid (E/Z-forhold 7:3) blev suspenderet i 50 ml vandfrit tetrahydrofuran, og en ækvimolær mængde af en opløsning af n-butyllithium i n-hexan sattes derpå dråbevis til denne suspension ved -20°C under en strøm af nitrogen. Blandingen blev omrørt ved 20°C i 1 time, hvorefter der tilsattes 5,0 g (E)-l,l-dimethoxy-6,10-dimethyl-5,9-undecadien-2-on i 15 ml vandfrit tetrahydrofuran. Den dannede blanding blev omrørt ved stuetemperatur og derpå behandlet som beskrevet i eksempel 2, hvorved der blev opnået 3,0 g af det ønskede produkt.

NMR-spektrum S ppm (CDCl^): 1,58, 1,64 (12H) 1.9 - 2,3 (12H) 3,95, 4,02, 4,08 (4H, multiplet) 5.9 - 6,6 (4H, multiplet) IR-spektrum Ycm- (væske): 3 325, 1 665, 1 440, 1 380, 1 000.

EKSEMPEL 6 (Ε,Ζ,Ε) & (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-diacetat 1,0 g 7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadeca-tetraen-l-ol opløstes i 5 ml vandfrit pyridin, og derpå tilsattes 2 ml eddikesyreanhydrid. Blandingen fik derefter lov at stå natten over ved stuetemperatur, hvorefter den blev hældt ud i isvand og ekstraheret med diethylether. Etherla-get blev vasket successivt med vandig natriumhydrogencarbo-natopløsning, fortyndet saltsyre og vand.; Efter afdampning af opløsningsmidlet blev der opnået 1,1 g af det ønskede diacetat .

DK 157486 B

35 NMR-spektrum £ ppm (CDCl^): 1,58 (3H, singlet} 1,62 (3H, singlet) 1,70 (6H, singlet) 2.07 (6H, singlet) 1.8 - 2,4 (12H, multiplet) 4.60 (2H, dublet) 4,67 (2H, singlet j 4.9 - 5,6 (4H, multiplet) IR-spektrum V cm ^ (væske): 1 740, 1 445, 1 370, 1 235, 1 02960.

EKSEMPEL 7 (E, Z , E) & (E, E,E)-7-hydrexymethy1-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-dibenzoat 1.0 g 7-hydroxymethy1-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadeca-tetraen-l-ol blev opløst i 5 ml tetrahydrofuran, hvorefter der sattes 1,0 ml benzoylchlorid til denne opløsning. Efter at opløsningen havde fået lov at stå natten over ved stuetemperatur, blev den behandlet som beskrevet i eksempel 6, hvorved der blev opnået 1,5 g af dibenzoatet.

NMR-spektrum 5 ppm (CCl^): 1,53 (6H, singlet) 1.60 (3H, singlet) 1,80 (3H, singlet) 1,8 - 2,4 (12H, multiplet) 4,69 (2H, duplet) 4,76 (2H, singlet) 5.0 - 5,4 (4H, multiplet) 7,2 - 7,4 (6H, multiplet) 8.0 (4H, multiplet)

DK 157486 B

36 IR-spektrum Y’cnT'*· (væske): 1 720, 1 603, 1 590, 1 450, 1 380, 1 315, 1 270, 1 175, 1 105, 1 070, 1 030, 940, 710, 685.

EKSEMPEL 8 (Ε,Ζ,Ε) & (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-dilaurat 1,0 g 7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadeca-tetraen-l-ol opløstes i 5 ml vandfrit pyridin, hvorefter der tilsattes 2 ml lauroylchlorid til denne opløsning. Efter at blandingen havde fået lov at stå ved stuetemperatur natten over, blev den behandlet som beskrevet i eksempel 6, hvorved der blev opnået 1,8 g af det ønskede dilaurat.

.NMR-spektrum $ ppm (CCl^): 0,85 (6H, multiplet) 1,2 (40H, multiplet) 1,55 (12H, singlet) 1.8 - 2,4 (12H, multiplet) 4,35 (2H, dublet) 4,42 (2H, singlet) 4.9 - 5,4 (4H, multiplet) IR-spektrum ‘Vom-'*' (væske): 1 738, 1 670, 1 460, 1 380, 1 160, 1 108, 960 EKSEMPEL 9 (Ε,Ζ,Ε) & (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,11,I5-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-di-n-eaproat 1 mg 7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadeca- 37

DK J57486B

tetraen-l-ol blev opløst i 5 ml vandfrit pyridin, hvorefter der tilsattes 0,5 ml n-capronsyreanhydrid til denne opløsning. Efter at blandingen havde fået lov at stå natten over ved stuetemperatur, blev den hældt i isvand og ekstraheret med n-hexan. Ekstrakten blev behandlet som beskrevet i eksempel 6, hvorved der blev opnået 300 mg af det ønskede di-n-caproat.

NMR-spektrum S ppm (CCl^): 0,86 (6H, triplet) 1,3 (8H, multiplet) 1,48 (6H, singlet) 1,55 (3H, singlet) 1,60 (3H, singlet) 4,35 (2H, dublet) 4,40 (2H, singlet) 4,8 - 5,3 (4H, multiplet) IR-spektrum V cm ^ (væske): 1 740, 1 670, 1 450, 1 380, 1 310, 1 270, 1 240, 1 170, 1 105, 1 090.

980, 840.

EKSEMPEL 10 (Ε,Ζ,Ε) & (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-dicrotonat 1 mg 7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadeca-tetraen-l-ol blev opløst i 2 ml pyridin, hvorefter der tilsattes 0,5 ml crotonsyreanhydrid. Efter at blandingen havde fået lov at stå natten over ved stuetemperatur, blev den hældt i isvand og derpå ekstraheret med n-hexan. Ekstrakten blev derpå behandlet som beskrevet i eksempel 6, hvorved der blev opnået 100 mg af det ønskede diorotonat.

DK 157486 B

38 NMR-spektrum ppm (CCl^): 1,59 (6H, singlet) 1,65 (3H, singlet) 1,71 (3H, singlet) 1,89 (6H, singlet) 4.0 (2H, singlet) 4,53 (2H, dublet) 5.0 (4H, multiplet) 5,73 (2H, dublet) 6,85 (2H, multiplet) IR-spektrum V cm ^ (væske): 1 720, 1 700, 1 660, 1 440, 1 380, 1 310, 1 295, 1 260, 1 100, 1 005, 970, 840, 785, 760.

EKSEMPEL 11 (Ε,Ζ,Ε) & (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-dicinnamat 1 mg 7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadeca-tetraen-l-ol blev opløst i 2 ml pyridin, og der tilsattes 0,5 ml cinnamoylchlorid til opløsningen. Efter at blandingen havde fået lov at stå natten over ved stuetemperatur, blev den hældt ud i isvand og ekstraheret med n-hexan. Ekstrakten blev derpå behandlet som beskrevet i eksempel 6, hvorved der blev opnået 300 mg af det ønskede dicinnamat.

NMR-spektrum tf ppm (CCl^): 1,49 (6H, singlet) 1.55 (3H, singlet) 1,67 (3H, singlet) 4.55 (2H, dublet) 4,6 (2H, singlet)

DK 157486 B

39 5,0 (2H, multiplet) 5,3 (2H, multiplet) 6.25 (2H, dublet) 7,2 (10H, multiplet) 7,5 (2H, dublet) IR-spektrum V cm ( væske ) : 1 710, 1 640, 1 580, 1 500, 1 450, 1 380, 1 325, 1 305, 1 280, 1 250, 1 200, 1 160, 1 100, 1 070, 1 000, 980, 860, 765, 708, 680.

EKSEMPEL 12 (E,Z,E)-l-methoxy-7-methoxymethyl-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexadecatetraen 1 g 7-hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecate-traen-l-ol blev opløst i 10 ml IM,N-dimethyiformamid. Til opløsningen sattes 2 ml methyliodid og 3 g sølvoxid, og den resulterende blanding blev omrørt kraftigt ved stuetemperatur i 16 timer. Efter dette tidsrum blev overskuddet af methyliodid afdestilleret, og efter tilsætning af vand blev remanensen ekstraheret med n-hexan. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret, hvorefter opløsningsmidlet blev afdestil-leret, og den resulterende olie blev kromatograferet igennem silica-gel, hvorved der blev opnået 900 mg af den ønskede forbindelse.

NMR-spektrum S ppm (CDCl^): 1,56 (6H, singlet) 1,64 (6H, singlet) 1.8 - 2,3 (12H, multiplet) 3.26 (6H, singlet) 3.85 (2H, singlet) 3.86 (2H, dublet) 4.8 - 5,4 (4H, multiplet)

DK 157486 B

40 IR-spektrum Vcm ^ (væske): 1 680, 1 455, 1 390, 1 100, 960, 920.

EKSEMPEL 13 (E,E,E)-7-hydroxymethy1-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexade-catetraen-l-ol 10.0 g 7-formyl-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14rhexadecatetraen-l-ol-tetrahydropyranether (fremstillet som beskrevet i eksempel 2) blev opløst i 100 ml methanol. Til opløsningen sattes 100 mg p-toluensulfonsyre, hvorefter blandingen fik lov at stå natten over ved stuetemperatur. Blandingen blev derpå neutraliseret med en vandig opløsning af natriumhydrogencar-bonat, hvorefter methanolet blev afdestilleret, og remanensen blev ekstraheret med diethylether. Det efter afdampning af opløsningsmidlet fra etherekstrakten opnåede (E,E,E)-7- formyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexedecatetraen-l-ol blev opløst i 60 ml ethanol. Efter tilsætning af 5,5 g natrium-borhydrid under isafkøling af opløsningen blev blandingen omrørt kraftigt i 2 timer. Blandingen blev derpå behandlet med fortyndet eddikesyre og efter tilsætning af vand ekstraheret med diethylether. Den efter afdampning af opløsningsmidlet fra etherlaget opnåede olie blev renset ved silicagel-søjlekromatografi, hvorved der blev opnået 6,6 g af den ønskede forbindelse.

NMR-spektrum § ppm (CDCl^): 1,51 (6H, singlet) 1,58 (6H, singlet) 1,8 - 2,2 (12H, multiplet) 3,95 (2H, singlet) 4,05 (2H, dublet) 5.0 - 5,3 (4H, multiplet)

DK 157486B

41 IR-spektrum V cm ^ (væske): 3 300, 1 670, 1 440, 1 380, 1 000, 840.

EKSEMPEL 14 (E,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexade-catetraen-l-ol-diacetat

Der udførtes acetylering som beskrevet i eksempel 6, undtagen at der anvendtes 1 g (E, E , E )-7-hydroxymet.hyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol,,hvorved der blev opnået 1,0 g af det ønskede diacetat.

NMR-spektrum S ppm (CCl^)i 1,60 (6H, singlet) 1,66 (3H, singlet) 1,71 (3H, singlet) 1,97 (3H, singlet) 2,00 (3H, singlet) 1.9 - 2,2 (12H, multiplet) 4,45 (2H, singlet) 4,50 (2H, dublet) 4.9 - 5,5 (4H, multiplet) IR-spektrum V cm ^ (væske): 1 750, 1 680, 1 445, 1 285, 1 375, 1 240, 1 030, 960.

EKSEMPEL 15 (Z,E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,lQ,14-hexade- catetraen-l-ol 37,2 g (Z)-6-acetoxy-4-methyl-4-hexen-l-yl-triphenylphospho-niumiodid blév suspenderet i 250 ml vandfrit tetrahydrofuran, og to molære ækvivalenter af en opløsning af n-butyllithium

DK 157486 B

42 i n-hexan sattes dråbevis til denne opløsning ved -20°C under en strøm af nitrogen. Den resulterende! blanding blev derpå omrørt i 1 time ved -20°C, hvorefter der tilsattes 19.0 g (E)-1,l-diethoxy-6,10-dimethyl-5,9-undecadien-2-on opløst i 50 ml vandfrit tetrahydrofuran. Blandingen blev derpå omrørt ved stuetemperatur i 3 timer og efter tilsætning af isvand ekstraheret med n-hexan. Opløsningsmidlet blev afdampet til opnåelse af en rå olie, som blev hydrolyseret med en 5¾ alkoholisk opløsning af natriumhydroxid og derpå omsat meid 50% eddikesyre ved stuetemperatur i 2 timer. Det således opnåede produkt blev opløst i 100 ml n-hexan, og efter tilsætning af 100 g calciumchlorid blev blandingen rystet kraftigt ved stuetemperatur. Det resulterende calcium-chlorid-additionsprodukt blev nedbrudt med vand og derpå ekstraheret med n-hexan til opnåelse af (Z,E,E)-7-formyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol. Denne forbindelse blev opløst i 200 ml ethanol, og efter tilsætning af 1 g natriumborhydrid under isafkøling blev blandingen omrørt i 2 timer. Blandingen blev derpå behandlet med fortyndet eddikesyre, tilsat vand og derpå ekstraheret med di-ethylether. Ekstrakten blev renset ved søjlekromatografi under anvendelse af 120 g aluminiumoxid, hvorved der blev opnået 5,8 g af det ønskede produkt.

NMR-spektrum S ppm (CDCl^): 1,50 (6H, singlet) 1,57 (3H, singlet) 1,61 (3H, singlet 1,8 - 2,2 (12H, multiplet) 3,85 (2H, singlet) 3,91 (2H, dublet) 5.0 - 5,3 (4H, multiplet) IR-spektrum V cm ^ (væske): 3 300, 1 665, 1 440, 1 380, 1 000, 840.

43 DK 1574863 EKSEMPEL 16 (Ε,Ζ,Ζ) & (E,E,Z)-7-hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6r, 10,14-hsxadecatetraen-l-ol 18 g (E)-6-acetoxy-4-methyl-4-hexen-l-yl-triphenylphospho-niumiodid blev suspenderet i 125 ml vandfrit tetrahydrofuran, og 2 molære ækvivalenter af en opløsning af n-butylli th iun: i n-hexan sattes dråbevis til suspensionen ved -20°C under en strøm af nitrogen. Efter omrøring af den resulterende blanding ved -20°C i 1 time tilsattes 8,4 g (Z)-1,1-diethoxy- 6,10-dimethyl-5,9-undecadien-2-on (fremstillet som beskrovt t i Præparation 3} i 25 ml vandfrit tetrahydrofuran, Blandingen blev derpå omrørt ved stuetemperatur i 3 timer, luer;· s ·. 11 der tilsattes isvand, og blandingen blev ekstraheret med *-hexan. Efter afdampning af n-hexanet fra ekstrakten Dl: ' -nr opnået en olie; denne olie blev behandlet med en natr ler-n , -droxidopløsning og med eddikesyre og derpå reduceret under anvendelse af 150 mg natriumborhydrid på der. måde, s-orr u beskrevet i eksempel 15. Der blev opnået 3,0 g af en tlv-rch: af (.Ε,Ζ,Ζ)- og (E , E, Z)-isomerene af den ønskede forbinde j ... .

NHR-spektrum S ppm (CDCl^): 1,73 (3H, singlet) 1,78 (9H, singlet) 1,8 - 2,4 (12H, multiplet) 4,18 (2H, singlet) 4,25 (2H, dublet) 5,2 - 5,5 (4H, multiplet) IR-spektrurn/» Wcm ^ (væske):

3 350, 1 670, 1 450, 1 385, 1 005, i J

DK 157486 B

44 EKSEMPEL 17 ll-hydroxymethyl-3,7,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol 23,1 g (E)-4-ethyl-6-(2-tetrahydropyranyloxy)-4-hexen-l-yl-triphenylphosphoniumiodid blev suspenderet i 120 ml vandfrit tetrahydrofuran. Ifølge den procedure, som er beskrevet i eksempel 2, tilsattes en ækvimolær mængde n-butyllithium og 7,2 g 6-acetoxymethyl-10-methyl-5,9-undecadien-2-on (fremstillet som beskrevet i Præparation 4 og 5), og blandingen fik lov at reagere. Produktet blev derpå hydrolyseret med 70 ml 5¾ alkoholisk opløsning af natriumhydroxid og derpå behandlet natten over ved stuetemperatur med methanol indeholdende 10 mg p-toluensulfonsyre. Produktet blev renset ved søjlekromatografi igennem 100 g silicagel, hvorved der blev opnået 3,7 g af det ønskede produkt i form af en blanding af (Ε,Ε,Ε)-, (Ε,Ζ,Ζ)-, (Ε,Ζ,Ε)- og (E,E,Z)-isomerene.

NMR-spektrum S ppm (CDCl^): 1,60 (6H, singlet) 1,70 (6H, singlet).

1,8 - 2,4 (12H, multiplet) 4.13 (2H, singlet) 4.13 (2H, dublet) 5,0 - 5,4 (4H, multiplet) IR-spektrum V cm ^ (væske): 3 350, 1 670, 1 440, 1 380, 1 010, 840.

EKSEMPEL 18 (E,Z) & (E,E)-7-hydroxymethyl-3,ll-dimethyl-2,6,10-dode-catrien-l-ol 1,5 g 50¾ natriumhydrid blev suspenderet i 20 ml vandfrit 45

DK 15748.6 B

1,2-dimethoxyethan, og efter tilsætning af 8,9 g triethyl-phosphonoacetat til suspensionen blev den resulterende blanding omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Derpå tilsattes 6,5 g 4-methyl-3-pentenyl-bromid, og blandingen fik lov at reagere ved 50°C i 3 timer. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet til en temperatur på 0 - 5^0, og efter tilsætninguaf 1,5 g 50% natriumhydrid blev blandingen omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Derpå sattes 6,8 g (E)-6-acetoxy-4-methyl- 4-hexenal til reaktionsblandingen, som fik lov at reagere i 1 time. Efter dette tidsrum tilsattes vand, og blandingen blev derpå ekstraheret med n-hexan. Ekstrakten blev krorna-tograferet igennem silicagel, hvorved der blev opnået 2,2 g 7-ethoxycarbonyl-3,ll-dimethyl-2,6,10-dodecatrien--i-ol-acetat.

Dette acetat blev reduceret med aluminiumhydrid (fremstillet ud fra 380 mg lithiumaluminiumhydrid og 440 mg alumi-niumchlorid) i diethylether, hvorved der blev opnået 7 8G mg af det ønskede produkt.

NMR-spektrum £ ppm (CDCl^i: 1,60 (3H, singlet) 1,68 (6H, singlet) 2.1 (8H, multiplet) 4,08 (2H, singlet) 4,10 (2H, dublet) 5.2 - 5,4 (3H, multiplet; IR-spektrum y cm ^ (væske): 3 350, 1 670, 1 375, 1 240, i 0 ϋ Li, t - > D .

EKSEMPEL 19 (Ε,Ζ,Ε,Ε) & (E , E , E , E) - 7,15 - d i h y d r o x y m e t h y 1 - 5,11 - d i m e i t ’ 2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol

DK 157486 B

46 ll,ll-diethoxy-2,6-dimethyl-10-oxo-2,6-undecandien-l-ol, fremstillet som beskrevet i Præparation 6, blev acetyleret ved en konventionel proces. 9 g af det resulterende acetat blev behandlet med 16,3 g (E)-4-methyl-6-(2-tetrahydropyra-nyloxy)-4-hexen-l-yltriphenylphosphoniumiodid, som i forvejen var blevet blandet med en ækvimolær mængde n-butylli-thium i 100 ml vandfrit tetrahydrofuran. Produktet blev derpå hydrolyseret med 1 g natriumcarbonat i methanol og om-rørt i 80 ml 50% eddikesyre ved stuetemperatur i 3 timer for at hydrolysere acetalen. Formylgruppen i den resulterende forbindelse blev reduceret med 200 mg natriumborhydrid i 30 mi ethanol og derpå blev den" beskyttende tetrahydropy-ranylgruppe i produktet fjernet ved behandling med p-toluen-sulfonsyre i methanol på samme måde som beskrevet i eksempel 2. Der blev opnået 2,4 g af en olie, og denne blev renset ved siligacel-søjlekromatografi, hvorved der blev opnået 1,0 g af den ønskede forbindelse.

NMR-spektrum S ppm (CDCl^): 1,65 (3H, singlet) 1,68 (6H, singlet) 2.1 (8H, multiplet) 4,08 (2H, singlet) 4,10 (2H, dublet) 5.2 - 5,4 (3H, multiplet) IR-spektrum Vcm”^ (væske): 3 350, 1 670, 1 375, 1 240, 1 000, 830.

EKSEMPEL 20 7-hydroxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-2., 6,10,14,18-eicosa-pentaen-l-ol

DK 157486 B

47

Ifølge den procedure, som er beskrevet 1 eksempel 2, blev 5.8 g (E)-4-methyl-6~(2-tetrahydropyranyloxy)-4-hexen-l-yl-triphenylphosphoniumiodid behandlet med n-butyllithium i 30 ml vandfrit tetrahydrofuran. Det resulterende produkt blev derpå behandlet med 3,2 g 1,l-dimethoxy-6,10,14-tri-methyl-5,9, 13-pentadecatrien-2-on (fremstillet som beskrevet i Præparation 7)* Den resulterende olie blev derpå omsat med 40 ml 50% eddikesyre til opnåelse af 4,2 g 1-tetra-hydropyranyloxy-7-formyl-3,ll,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaen. Dette produkt blev reduceret med 150 mg ns-triumborhydrid og behandlet med p-toluensulfonsyre i methanol som beskrevet i eksempel 2, og produktet blev renset ved silicagel-søjlekromatografi, hvorved der blev opnået 1,6 g af det ønskede produkt. Dette var en blanding af (Ε,Ε,Ε,Ε)-, (Ε,Ζ,Ζ,Ε)-, (Ε,Ζ,Ε,Ε)- og E,E,Z,E)-isomerene, NMR-spektrum £ ppm (CDC1^}: 1,50 (9H, singlet; 1,58 (6H, singlet) 1.8 - 2,7 (16H, multiplet) 3,96 (2H, singlet) 4,00 (2H, dublet; 4,9-5,4 (5H, multiplet) IR-spektrum V cm ^ (væske;: 3 350, 1 670, 1 445, 1 380, I 000, ·.>;- EKSEMPEL 21 7-hydroxymethyl-3,ll,15,19-tetramethyl-2,6,10<14,J. d-e.»·: pentaen-l-ol-diacetat 1 mg 7-hydroxymethyl-3,11,15,19-r.etramethy 1-2,6 , i G : ’ 4 1-'·· eicosapentaen-l-ol blev acetyleret i 5 ml vandfrit pyridi.* med 0,5 ml eddike sy reanhy dr id. Det resulterende prod-ik*. :

DK 157486 B

48 behandlet som beskrevet i eksempel 6, hvorved der blev opnået 300 mg af det ønskede diacetat, NMR-spektrum £ ppm (CCl^): 1,30 - 1,61 (15H, singlet) 1,90 (3H, singlet) 1,92 (3H, singlet) 1.8 - 2,4 (16H, multiplet) 4,34 (2H, singlet) 4,41 (2H, dublet) 4.8 - 5,4 (5H, multiplet) IR-spektrum Vcm ^ (væske): 1 750, 1 690, 1 390, 1 385, 1 238, 1 025, 960, 840.

EKSEMPEL 22 7-hydroxymethyl-3,ll,15,l9-tetramethyl-2,6,10,14,18-eicosa-pentaen-l-ol-dibenzoat 1 mg 7-hydroxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaen-l-ol blev benzoyleret i 5 ml vandfrit pyridin med 0,5 ml benzoylchlorid. Det resulterende produkt blev derpå behandlet som beskrevet i eksempel 7, hvorved der blev opnået 280 mg af det ønskede dibenzoat.

NMR-spektrum g ppm (CCl^): 1,55 (9H, singlet) 1,62 (3H, singlet) 1,75 (3H, singlet) 1.9 - 2,2 (16H, multiplet) 4,70 (2H, dublet) 4,77 (2H, singlet) 5,0 - 5,4 (5H, multiplet)

DK 157486 B

49 7,3 (6H, multiplet) 7,90 (4H, multiplet) IR-spektrum Vcm ^ (væske): 1 725, 1 680, 1 610, 1 590, 1 455, 1 390, 1 320, 1 275, 1 180, 1 110, 1 075, 1 030, 950, 940, 840, 710, 690.

Visse af udgangsmaterialerne, der anvendes i de foregående eksempler, blev fremstillet som beskrevet i de følgende præparationer.

PRÆPARATION 1 (E)-l,l-dimethoxy-6,10-dimethyl-5,9-undecadien-2-on 17,4 g metallisk natrium blev opløst i 350 ml vandfrit ethanol, og 160 g methy1-4,4-dimethoxyacetoacetat sattes dråbevis til den resulterende opløsning under omrøring ved stuetemperatur. Efter 1 time sattes dråbevis geranylbromid (fremstillet ud fra 130 g geraniol) til den resulterende blanding under isafkøling. Blandingan fik derpå lo* at eta natten over ved stuetemperatur, hvorefter den blev op »< g ; n : v under tiibagesvaling i 1 time. Derefter sattes 42 g natriumhydroxid i en blanding af 1,4 liter ethanol og 1,18 liter vand til reaktionsblandingen, og denne blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer. Efter dette tidsrum blev blandingen ekstraheret med n-hexan, og opløsningsmidlet blev afde-stiileret fra ekstrakten under formindsket tryk, hvorved der blev opnået 134 g af det ønskede produkt, kp.: 92-95cC/’ 0,05 mmHg.

NMR-spektrum S ppm (CDCl^): 1,58 (6H,singlet) 1,62 (3H, singlet) 1,8 - 2,7 (8H, multiplet) 5j0

DK 157486 B

3,35 (6H, singlet) 4,39 (IH, singlet) 5.05 (2H, multiplet) IR-spektrum Vcm ^ (væske): 1 735, 1 075, 1 000.

PRÆPARATION 2 (E)-6,10-dimethyl-2-oxo-5,9-undecadien-l-ol-acetat 32 g oxalylchlorid sattes til 19,6 g geranyleddikesyre, og blandingen fik lov at stå natten over ved stuetemperatur. Blandingen blev derpå inddampet under formindsket tryk for at fjerne overskud af reagenser, og det resulterende syre-chlorid blev opløst i 100 ml diethylether og dråbevis under isafkøling sat til en etheropløsning indeholdende 0,2 mol diazomethan. Efter fuldførelse af reaktionen blev diethyl-etheren fjernet ved inddampning, og den resulterende diazo-keton blev opløst i 100 ml eddikesyre og opvarmet til 90°C i 5 timer. Reaktionsblandingen blev derpå fortyndet med vand og ekstraheret med diethylether. Etherekstrakten blev vasket successivt med en vandig opløsning af natriumhydro-gencarbonat og med vand, hvorefter den blev tørret, og opløsningsmidlet afdampet. Den resterende olie blev destilleret under formindsket tryk, hvorved der blev opnået 15,0 g af det ønskede produkt, kp.: 132°C/0,02 mmHg.

NMR-spektrum S ppm (CDCl^): 1,56 (9H, singlet) 2.05 (3H, singlet) 4,45 (2H, singlet) 4,8 - 5,3 (2H, singlet) IR-spektrum cm ^ (væske): 1 755, 1 740, 1 375, 1 230, 1 060.

51

DK 1574-8-6 B

PRÆPARATION 5 (Z)-l,l-diethoxy-6,10-dimethyl-5,9-undecadien-2-on

Ifølge den procedure, som er beskrevet i Præparation 1, omsattes nerylbromid (fremstillet ud fra 31 g nerol) med 41,5 g ethyl-4,4-diethoxyacetoacetat, hvorved der blev opnået 20 g af det ønskede produkt, kp.: 122°C/0,02 mmHg.

NMR-spektrum ^ ppm (CDCl^): 1,32 (6H, triplet) 1,65 (3H, singlet) 1,74 (6H, singlet) 1,8 - 2,7 (8H, multiplet) 3,71 (4H, multiplet) 4,61 (IH, singelt) 5.19 (2H, multiplet) IR-spektrum Y cm (væske): 1 735, 1 075, 1 000.

PRÆPARATION 4 l,l-diethoxy-6-methyl-5-hepten-2-on

Ifølge den procedure, som er beskrevet i Præparation 1, blev 7,3 g ethyl-4,4-diethoxyacetoacetat omsat med 4,0 g 3-methyl-2-butenylchlorid i nærvær af natriumethoxid. Det resulterende produkt blev decarboxyleret med alkoholisk natriumhydroxid, hvorved der blev opnået 4,1 g af det ønskede produkt, kp.: 102 - 103°C/1 mmHg.

NMR-spektrum <£ ppm (CCl^): 1.19 (3H, triplet) 1,60 (3H, singlet)

DK 157486 B

52 1,63 (3H, singlet) 2,42 (4H, singlet) 3,55 (4H, multiplet) 4,31 (IH, singlet) 5,02 (IH, triplet) IR-spektrura V cm ^ (væske): 1 730, 1 445, 1 400, 1 380, 1 315, 1 150, 1 100, 1 060, 900, 830, 745.

PRÆPARATION 5 (E) & (Z)-6-acetoxymethyl-10-methyl-5,9-undecadien-2-on 38,5 g 4,4-ethylendioxypentan-l-yl-triphenylphosphoniumbro-mid blev suspenderet i 160 ml vandfrit tetrahydrofuran, og en ækvimolær mængde af en opløsning af n-butyllithium i n-hexan sattes til suspensionen ved -20°C under en strøm af nitrogen. Beaktionsblandingen blev omrørt i 1 time og derpå afkølet til -60°C. Derpå tilsattes 14,5 g 1,1-diethoxy- 6-methyl-5-hepten-2-on, og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Blandingen tilsattes isvand og blev derpå ekstraheret med n-hexan. Fra ekstrakten blev opnået en olie, som blev suspenderet i 250 ml 50¾ eddikesyre og omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Det ved ekstraktion fra denne blanding med n-hexan opnåede 2,2-ethy-lendioxy-6-formyl-10-methyl-5,9-undecadien blev uden rensning reduceret i 100 ml ethanol ved hjælp af 500 mg natrium-borhydrid. Det resulterende produkt blev kromatograferet på en søjle indeholdende 100 g silicagel, hvorved der blev opnået 7,3 g 2,2-ethylendioxy-6-hydroxymethyl-10-methyl-5,9-undecadien.

NMR-spektrum £ ppm (CDCl^): 1,19 (3H, singlet) 1,47 (3H, singlet)

DK 157486 B

53 1.58 (3H, singlet) 3,75 (4H, singlet) 3.91 (2H, singlet) 5.0 - 5,3 (2H, multiplet) IR-spektrum Vcm-^ (uæske): 3 450, 1 680.

7,2 g af det ovenfor fremstillede 2,2-ethylendioxy-6-hydro-xymethyl-10-methyl-5,9-undecadien blev acetyleret med eddikesyre i vandfrit pyridin ved stuetemperatur, og produktet blev opløst i 70 ml methanol. Til den resulterende opløsning sattes 70 mg p-toluensulfonsyre, og blandingen fik lov at stå natten over ved stuetemperatur. Produktet blev derpå neutraliseret med en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med n-hexan. Efter afdampning af opløsningsmidlet blev der opnået 7,2 g af det ønskede produkt.

NMR-spektrum £ ppm (CDCl^): 1,50 (3H,singlet) 1.58 (3H, singlet) 1.91 (3H, singlet) 1,99 (3H, singlet) 4,32 og 4,47 (EogZ) (2 H, singlet) 5.0 - 5,3 (2H, multiplet) IR-spektrum Vcm-^ (væske): 1 740, 1 720, 1 440, 1 370, 1 230, 1 160, 1 050, 1 025, 960, 830.

PRÆPARATION 6 (E,E)-ll,ll-diethoxy-2,6-dimethyl-10-oxo-2,6-undecadien-l-ol 7,4 g 1,l-diethoxy-6,10-dimethyl-2-oxo-5,9-undecadien blev

DK 157486 B

54 opløst i 70 ml 95¾ ethanol, der sattes 1,7 g selenoxid til den resulterende opløsning, og blandingen blew opvarmet under tilbagesvaling i 15 minutter. Efter dette tidsrum blev ethanolet fjernet ved inddampning, der sattes vand til remanensen, og blandingen blev ekstraheret med diethylether. Etherekstrakten blev vasket med en vandig opløsning af na-triumhydrogencarbonat og tørret. Opløsningsmidlet blev derpå fjernet ved inddampning og efterlod en olie, som blev renset ved silicagel-søjlekromatografi, hvorved der blev opnået 3,0 g af det ønskede produkt.

NMR-spektrum £ ppm (CCl^): 1,20 (6H, triplet) 1,50 (6H, singlet) 3,5 (4H, multiplet) 3,80 (2H, bred singlet) 4,32 (IH, singlet) 5,0 - 5,3 (2H, multiplet) IR-spektrum Vcm ^ (væske): 3 500, 1 740, 1 450, 1 380, 1 325, 1 250, 1 160, 1 105, 1 070, 1 020, 900.

PRÆPARATION 7 (E,E) & (Z,E)-l,l-dimethoxy-6,10,14-trimethyl-5,9,13-penta-decatrien-2-on

Ifølge den i Præparation 1 beskrevne procedure blev farne-sylbromid (fremstillet ud fra 22 g nerolidol) omsat med 19 g methyl-4,4-dimethoxyacetoacetat, og reaktionsblandingen blev renset ved søjlekromatografi under anvendelse af 200 g silicagel. Der blev opnået 12,8 g af det ønskede produkt.

55

......DK i57486B

NMR-spektrum S ppm (CDCl^): 1,47 (9H, singlet) 1,54 (3H, singlet) 1,8 - 2,7 (12H, multiplet) 3,28 (6H, singlet) 4,30 (IH, singlet) 4,98 (3H, multiplet) lR-spektrum "Vom ^ (væske): 1 742, 1 460, 1 390, 1 230, 1 200, 1 118, 1 080, 1 000, 960, 845.

Claims (2)

3. L l n 2 2 hvori n er 1, 2 eller 3, 1 2 R og hver R er ens eller forskellige og betyder H eller 3 2 3 i OR , idet mindst én R er OR , og mindst én af R og de 2 eventuelle øvrige R -grupper er H, og R3-grupperne er ens eller forskellige og betyder H, alkyl med 1-8 carbonatomer, alifatisk acyl med 2-18 carbonatomer, benzoyl eller phenyl-alifatisk-acyl med 2 eller 3 carbonatomer i den alifatiske acyldel, kendetegnet ved, at (a) en forbindelse med formlen (III): 1. i 9 ni ch2r1 ch2r- „ g CH_-C=CH-CH,-(-CH,-C=CH-CH,·)-rCH,-CH,-P(R4),X (III) 3 Z 2 2 n-1 Z 2 3 ii ' 2 " 1 hvori n har den ovenstående betydning, R og hver R er 2 ~t II I ens eller forskelliqe og betyder H eller OR , idet mindst én af R og R er H, og R -grupperne er ens eller forskellige 3 og betyder en hydroxybeskyttende gruppe udvalgt blandt 5-eller 6-leddede heterocycliske grupper, som indeholder et oxygen og/eller svovlatom i ringen og kan have en eller flere methoxysubstituenter, alkoxyalkylgrupper med 1-4 carbonatomer i henholdsvis alkoxydelen og alkylendelen og trialkylsilylgrupper med 1-4 carbonatomer i hver alkyl- 4 del, eller en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, R betyder en carbonhydridrest, og X betyder halogen, og en forbindelse med formlen (IV): ch3 OKMUBSQ 0HC-CH2-CH2-C=CH-CH2-0R3"' (IV) 3n 1 hvori R har den ovenstående betydning, omsættes med formaldehyd i nærvær af en base til dannelse af en forbindelse med formlen (V): ch2r1u' ch2r2'" ch2oh ch3 CH3-C=CH-CH2-(-CH2-C=CH-CH2^rYCH2-C = C-CH2-CH2-C=CH-GH2-0R3"' Z " (V) 2. r 211 1 3111 hvori n, R , R og R har den ovenstående betydning, og eventuelle hydroxybeskyttende grupper fjernes véd hydrolyse på i og for sig kendt måde til’dannelse af en forbindelse med formlen (II): ci^r1' ch2r2' dh2oh ch3 CH3-C=CH-CH2—eCH2-C=CH-CH2^::^CK2-C = C-CH2-CH2-(>CH-CH2-0R3' Z " (II) 11 '2' hvori n har den ovenstående betydning, R og hver R er ens 3' 1 eller forskellige og betyder H eller OR , idet mindst én af R 2 i 3 i og R er H, og R -grupperne er ens eller forskellige og betyder H eller alkyl med 1-8 carbonatomer, eller (b) en forbindelse med formlen (VII): I Π II ΟΗ/ΙΤ CH2Ri CH2Rz A CH3-C=CH-CH2 fCH2-C = CH-EH2-^^CH2-C0 (VII) 21111 hvori n har den ovenstående betydning, A betyder CH?R eller acetal-beskyttet formyl, R og hver R er éns el- 3 ti IT ler forskellige og betyder H eller ØR , idet mindst én 2 »i »i 3 »i i* ^ η ii R er OR , og mindst én af R og de eventuelle øvrige 2" II 3 II II R -grupper er H, og R -grupperne er ens eller forskellige og betyder en hydroxybeskyttende gruppe, udvalgt blandt 5- eller 6-leddede heterocycliske grupper, som indeholder et oxygen- og/eller svovlatom i ringen og kan have én eller flere methoxysubstituenter, alkoxyalkylgrupper med 1-4 carbonatomer i henholdsvis alkoxydelen og alkylendelen, DK 157486 B trialkylsilylgrupper med 1-4 carbonatomer i hver alkyldel, alifatiske acylgrupper med 2-4 carbonatomer og benzoyl, eller en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, omsættes med en forbindelse med formlen (VIII): m CH, η λ ® I 3 -zii ii X (R )3P-CH2-CH2-CH2-C=CH-CH2-OR^ (VIII) 3 " " 4 hvori R , R og X har den ovenstående betydning, i nærvær af en base til dannelse af en forbindelse med formlen (IX): 1 It If O II II CH2R CH2Rz a ch3 CH,-C = CH-CH0-(-CH0-C=CH-CH„-)-z-CH„-C = C-CHo-CHo-C=CH-CH„-0R3" " 3 2 2 2 n-1 2 z/E? 2 2 2 " (IX) hvori n, A, R , R og R har den ovenstående betydning, og eventuelle hydroxybeskyttende og/eller formylbeskyttende grupper fjernes ved hydrolyse på i og for sig kendt måde, dog kun om ønsket^ hvis de hydroxybeskyttende grupper, er. alifatisk apyl eller benzoyl, og et eventuelt dannet aldehyd reduceres, eller (c) en forbindelse med formlen (XI): i it ii 9 ii il CI-^R-1 CH£R^ CH,-C=CH-CH9-(-CH„-C = CH-CH9·)-rCH„X (XI) 3 2 2 2 n-1 2 2 ti ti 2ff π 0 hvori n, R , R og X har den ovenstående betydning, og en forbindelse med formlen (XII): (r6o)2poch2coor5 (XII) hvori R3 og R^ er ens eller forskellige og hver for sig betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, omsættes med en forbindelse med formlen (XIII): ch3 ohc-ch2-ch2-c=ch-ch2-or3"" (XIII) 3. ii H DK 157486B hvori R har den ovenstående betydning, i nærvær af en base til dannelse af en forbindelse med formlen (XIV)s CH2R CH2Rz coor^ CH3 CH3-C = CH-CH2—(-CH2-C = CH-CH2->^3yCH2-C = C-CH2-CH2-C=CH-CH2-0R3 ^ (XIV) hvori n, R~ , R , R og R har den ovenstående betydning, og denne forbindelse reduceres, hvorpå eventuelle hy-droxybeskyttende grupper, hvis de er alifatisk acyl eller benzoyl dog kun om ønsket, fjernes ved hydrolyse på i og for sig kendt måde til dannelse af en forbindelse med formlen vX;: CH?R1" CH2R2" CH2QH CK.3 CH3-C = CH-CH2—(-CH2-C = CH-CH2>^rYCH2-C = C-CH2-CH2-C=CH-CH2~OP3" 2/Ei (X) 1. ii 2" hvori n har den ovenstående betydning, R og hver R er 3 " ens eller forskelliqe og betyder H eller OR , idet mindst 0. I I 1 én R er OR^ , og mindst én af R og de eventuelle øvrige oii 311 3' R -grupper er H, og R betyder det samme som R ovenfor el ler alifatisk acyl med 2-4 carbonatomer eller benzoyl, eller (d) en forbindelse med formlen (XVI); i ii ii 9 π π CHZRX CH2RZ cho ch3 CH3-C = CH-CH2-fCH2-C = CH-CH2^rYCH2-C = C-CH2-CH2-C=CH-CH2-OR3"' / Η (XVI) I H il 2 tr ” 3 II II hvori n, R , R og R har den ovenstående betydning, isomeriseres katalytisk til en forbindelse med formlen (XVII): 1 tf II 7 II II CHO CH„R1 CH„RZ I H CH

1. I * l| 1 J 7 II II CH3-C = CH-CH2-(-CH2-C = CH-CH2-^rjCH2-C =C~CH2-CH2~C=CH-CH2-0R^ !E (XVII) 1. ii 1.1 2" " 3" 11 0 hvori n, R R og R . har den ovenstående betydning, hvorpå eventuelle hydroxybeskyttende grupper, hvis de er alifatisk acyl eller benzoyl dog kun om ønsket, fjernes fra forbindelsen (XVII), ued hydrolyse på i og for sig kendt måde, og forbindelsen reduceres til dannelse af en forbindelse med formlen (XV): i π

2" CH2R CH2Rz H ch3 CH,-C = CH-CH„-(-CH„-C=CH-CH0-)-i-CH„-C = C-CHo-CHo-C=CH-CH„-0R3" !> il i η-l i £ Li L (XV) 1. ii 2" 3» hvori n, R , R og R har den ovenstående betydning, hvorpå en under (a), (b), (c) eller (d) dannet hydrøxyforbin-delse, om ønsket, acyleres eller alkyleres til dannelse af en ester eller ether deraf, med den almene formel (I), hvori R3 har en af de ovenstående værdier forskellig fra H.