DK153146B - Fremgangsmaade til fremstilling af l-asparaginsyre-n-thiocarboxyanhydrid - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af l-asparaginsyre-n-thiocarboxyanhydrid Download PDFInfo
- Publication number
- DK153146B DK153146B DK487981A DK487981A DK153146B DK 153146 B DK153146 B DK 153146B DK 487981 A DK487981 A DK 487981A DK 487981 A DK487981 A DK 487981A DK 153146 B DK153146 B DK 153146B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- process according
- aspartic
- anhydride
- base
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N carbonyl sulfide Chemical compound O=C=S JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 20
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 20
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- GWKOSRIHVSBBIA-REOHCLBHSA-N (3s)-3-aminooxolane-2,5-dione Chemical compound N[C@H]1CC(=O)OC1=O GWKOSRIHVSBBIA-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 10
- -1 alkyl acetate Chemical compound 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- ZUOVTYLEICKQDF-DKWTVANSSA-N (3s)-3-aminooxolane-2,5-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H]1CC(=O)OC1=O ZUOVTYLEICKQDF-DKWTVANSSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
i
DK 15314 6 B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid, som er et nyttigt mellemprodukt ved syntese af peptider. Især er L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid nyttigt til 5 omsætning med L-phenylalanin-lavere-alkyléstere til dannelse af L-aspartyl-L-phenylalanin-lavere-alkylestere, der er nyttige som kraftige sødemidler, til brug i fødevarer og drikke. Methylesteren er særlig foretrukken som sødemiddel.
10 Fremstillingen af aminosyre-N-thiocarboxyanhydrid-deri- vater er beskrevet i J. Org. Chem. .36, 49 (1971). En fremgangsmåde beskrevet deri er omsætningen af en aminosyre med carbonylsulfid i en alkalimetalhydroxidopløs-ning til dannelse af et alkalimetalsalt af aminosyre-15 thiocarbamatet, som derpå omsættes med et phosphortri- halogenid til dannelse af en blanding af N-thiocarboxy-anhydridet og N-carboxyanhydridet. Imidlertid er der ved forsøg på at anvende denne fremgangsmåde til fremstilling af L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid kun blevet 20 opnået lave udbytter af produktet.
Det har nu vist sig, at L-asparaginsyre-N-thiocarboxy-anhydrid kan fremstilles i forbedret udbytte ved direkte omsætning af et L-asparaginsyreanhydrid-additionssalt med carbonylsulfid i et ikke-protisk reaktionsmedium i nærvær 25 af en ikke-nucleophil base ved en temperatur på fra om kring -78 til omkring 25 °C. Omsætningen gennemføres fortrinsvis i et alkylacetat-opløsningsmiddel, især ethyl-acetat, i nærvær af en tertiær amin-base, især triethyl-amin, fortrinsvis ved en temperatur på fra omkring -78 til 30 omkring 0 °C.
Ifølge opfindelsen fremstilles L-asparaginsyre-N-thiocar-boxyanhydrid således ved omsætning af et L-asparaginsyre-anhydrid-additionssalt med carbonylsulfid. Under de i det følgende beskrevne betingelser kan der opnås optimale ud- DK 153146 B ' 2 bytter af L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid, og uønskede sidereaktioner, især polymerisation af asparagin-syreanhydrid og dannelsen af polypeptider,holdes på et minimum. Egnede additionssalte af L-asparaginsyrean-5 hydrid til brug ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er sådanne med mineralsyrer eller organiske syrer, herunder hydrohalogeniderne, sulfaterne, alkylsulfaterne, mesylaterne, tosylaterne, formaterne, benzoaterne og lignende. Hydrohalogenidsaltene, især hydrochloridet og 10 hydrobromidet, er foretrukne udgangsmaterialer for frem gangsmåden. Syreadditionssaltene af L-asparaginsyrean-hydrid er kendte forbindelser og kan fremstilles ved fremgangsmåder der er beskrevet f.eks. i Bull. Chem. Soc.
Japan 4!5, 2208 (1972) og Bull. Chem. Soc. Japan 46^ 2611 15 (1973). Det vil forstås, at L-asparaginsyreanhydrid er ustabilt som den frie base, og at additionssaltene deraf udgør et egnet stabilt udgangsmateriale til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Uden at være bundet til nogen bestemt teori vedrørende reaktionsmekanis-20 merne ved fremgangsmåden antages det, at den frie base vil blive dannet in situ og er den enhed, som deltager i reaktionen med carbonylsulfid. I overensstemmelse hermed er det ikke kritisk for fremgangsmåden, hvilket bestemt syreadditionssalt der anvendes som udgangsmateriale, og 25 ethvert salt eller andet derivat, som vil give den frie L-asparaginsyreanhydrid-base in situ i reaktionsmediet, kan anvendes, og sådanne forbindelser skal betragtes som egnede udgangsmaterialer i denne beskrivelse med krav.
Omsætningen af L-asparaginsyreanhydrid-additionssaltet 30 og carbonylsulfid gennemføres almindeligvis i et ikke- protisk organisk reaktionsmedium, f.eks. en ether, såsom tetrahydrofuran, dioxan, diethylether og lignende, eller i et alkylacetat med 1-4 carbonatomer i alkylgruppen, især ethylacetat. L-asparaginsyre-additionssaltet anvendes 35 fortrinsvis i en molær begyndelseskoncentration på fra om kring 0,1 til omkring 1,0 M, mest foretrukkent fra omkring
DK 153146 B
3 0,1 til omkring 0,25 M.
Reaktionen gennemføres i nærvær af en ikke- nucleophil base. Egnede baser inkluderer tertiære aminer og svage uorganiske baser, såsom alkalimetalcarbonater. Foretrukne 5 baser er dialkylpyridiner og trialkylaminer med 1-3 car- bonatomer i hver alkylgruppe, fortrinsvis triethylamin.
For at opnå optimale udbytter af det ønskede L-asparagin-syre-N-thiocarboxyanhydrid foretrækkes det at anvende mindst to ækvivalenter base i forhold til L-asparaginsyre-10 anhydrid-additionssaltet. Imidlertid kan der anvendes la vere mængder af basen under opnåelse af tilsvarende lavere udbytter.
Reaktionen gennemføres almindeligvis ved en temperatur på fra omkring -78 til omkring 25 °C, fortrinsvis på 15 fra omkring -78 til omkring 0 °C, idet de lavere temperatu rer almindeligvis muliggør højere udbytter. Reaktionen frembringes ved at bringe L-asparaginsyreanhydrid-addi-tionssaltet i kontakt med carbonylsulfid i det ikke-protiske reaktionsmedium,f.eks. ved at boble carbonyl-20 sulfidgas ind i det organiske reaktionsmedium, fortrins vis under omrøring eller anden bevægelse af reaktionsmediet. Tiden til væsentlig fuldførelse af reaktionen vil variere med reaktionstemperaturen, men vil almindeligvis være fra omkring 1 til omkring 10 timer.
25 Det ønskede L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid vil op nås i reaktionsmediet som et salt. Syrning af reaktions-mediet, f.eks. ved tilsætning af en mineralsyre, såsom saltsyre eller svovlsyre, vil danne L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydridet som den frie syre. Det ønskede pro-30 dukt udvindes derpå let fra reaktionsmediet ved konven tionelle metoder, f.eks. ved fjernelse af det organiske reaktionsmedium, f.eks. ved afdampning under formindsket tryk, til opnåelse af det ønskede faste L-asparaginsyre-N-
DK 153146 B
4 thiocarboxyanhydrid. Under de foretrukne betingelser for fremgangsmåden ifølge opfindelsen, især de foretrukne lave begyndelseskoncentrationer af L-asparaginsyrean-hydrid-additionssalt som beskrevet ovenfor, vil kon-5 centrationen af det fremstillede L-asparaginsyre-N- thiocarboxyanhydrid være relativt lav, og under disse betingelser er N-thiocarboxyanhydridet i hovedsagen opløseligt, selv i det foretrukne alkylacetat-reaktions-medium. Ved højere koncentrationer, især over ca. 0,75 M, 10 vil L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydridet udfældes di rekte fra opløsningen, når det dannes i alkylacetat-op-løsningsmidler, og kan derved let udvindes ved fra filtrering af det faste produkt.
Det fremstillede L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid 15 kan anvendes til dannelse af peptider, f.eks. til frem stilling af L-aspartyl-L-phenylalanin-lavere-alkylestere, der er nyttige som sødemidler, ved omsætning med L-phenyl-alanin-lavere-alkylestere. Aminosyre-koblingsreaktionen gennemføres almindeligvis ved en pH-værdi fra omkring 8 20 til omkring 10, fortrinsvis omkring 9, ved en temperatur i området fra omkring -10 til omkring 40 °C, fortrinsvis 0-10 °C. Det som mellemprodukt dannede N-thiocarboxyan-hydrid-dipeptid-derivat omdannes derpå til den ønskede L-aspartyl-L-phenylalanin-lavere-alkylester ved indstil-25 ling af reaktionsopløsningens pH-værdi til fra omkring 2 til omkring 6, fortrinsvis fra omkring 4,5 til omkring 5,5.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1 30 L-asparaginsyreanhydrid-hydrochlorid (3,02 g, 20 mmol) (Bull. Chem. Soc. Japan. 45, 2208 (1972)) blev suspenderet i 150 ml ethylacetat ved -78 °C; derpå blev carbonylsulfid-gas boblet ind i opløsningen i et tidsrum på 10 minutter.
DK 153146 B
5
Der tilsattes triethylamin (5,6 ml, 40 mmol) i en portion ved -78 °C. Carbonylsulfidtilsætningen fortsattes i 30 minutter, og derpå blev reaktionsblandingen omrørt i 4 timer ved -78 °C. Den kolde opløsning blev kvalt med 5 50 ml IN saltsyre og fik lov at opvarmes til stuetempe ratur. Lagene blev adskilt, og den vandige fase ekstraheret med endnu em portion (100 ml) ethylacetat. De klare, farveløse organis'ke ekstrakter blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vakuum, den hvide krystal-10 linske remanens blev optaget i diethylether, opsamlet ved filtrering og tørret. Odbyttet af L-asparaginsyre-N-thio-carboxyanhydrid var 1,78 g (51¾).
NMR (DMS0-d6) <f 2,®3 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 4,70 (t, IH, 0 = 5,0 Hz), 9,23 (tos, 2H, ex).
15 EKSEMPEL 2 L-asparaginsyreanhydrid-hydrochlorid (6,04 g, 40 mmol) blev suspenderet i 300 ;ml ethylacetat ved -78 °C; derpå blev earbonylsulfidgas .boblet ind i opløsningen i et tidsrum på 10 minutter. Der tilsattes triethylamin (11,1 ml, 20 80 mmol) i en portion ved -78 °C. Carbonylsulfidtilsæt ningen fortsattes i 30 minutter, og derpå blev reaktions-blandingen omrørt i 1 time ved -78 °C. Den kolde opløsning blev kvalt med 100 ml IN saltsyre og oparbejdet som beskrevet i eksempel 1. Det isolerede udbytte af L-aspara-25 ginsyre-N-thiocarboxyanhydrid var 2,83 g (40¾). Dette ma teriale blev karakteriseret ved optisk drejning, tyndt-lagschromatografi og magnetisk kerneresonans og fandtes at være identisk med en autentisk prøve af L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid.
30 EKSEMPEL 3 L-asparaginsyreanhydrid-hydrochlorid (6,04 g, 40 mmol) blev suspenderet i 100 ml ethylacetat ved -78 °C; derpå blev
DK 153146 B
6 carbonylsulfidgas boblet ind i opløsningen i et tidsrum på 10 minutter. Der tilsattes triethylamin (11,1 ml, 80 fflfflOl) i en portion ved -78 °C. Carbonylsulfidtil-sætningen fortsattes i 30 minutter, og derpå blev re-5 aktionsblandingen omrørt i en time ved -78 °C. Den kolde opløsning blev kvalt med 50 ml 2N saltsyre og oparbejdet som beskrevet i eksempel 1. Det isolerede udbytte af L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid var 2,63 g (38%)· EKSEMPEL 4 10 L-asparaginsyreanhydrid-hydrochlorid (6,04 g, 40 mmol) blev suspenderet i 100 ml ethylacetat ved -78 °C; derpå blev carbonylsulfidgas boblet ind i opløsningen i et tidsrum på 10 minutter. Der tilsattes triethylamin (5,6 ml, 40 mmol) i en portion ved -78 °C. Carbonylsulfidtilsæt-15 ningen fortsattes i 30 minutter, og derpå blev reaktions- blandingen omrørt i en time ved -78 °C. Den kolde opløsning blev kvalt med 50 ml IN saltsyre og oparbejdet som beskrevet i eksempel 1. Det isolerede udbytte af L-aspara-ginsyre-N-thiocarboxyanhydrid var 1,62 g (23%).
20 EKSEMPEL 5 L-asparaginsyreanhydrid-hydrochlorid (6,04 g, 40 mmol) blev suspenderet i 100 ml ethylacetat ved 0-10 °C; derpå blev carbonylsulfidgas boblet ind i opløsningen i et tidsrum på 10 minutter. Der tilsattes triethylamin (5,6 ml, 25 40 mmol) i en portion ved 0-10 °C. Carbonylsulfidtilsætningen fortsattes i 30 minutter, og derpå blev reaktions- blandingen omrørt i en time ved 0-10 °C. Opløsningen blev kvalt med 50 ml IN saltsyre og oparbejdet som beskrevet i eksempel 1. Det isolerede udbytte af L-asparaginsyre-N-30 thiocarboxyanhydrid var 0,99 g (14%).
DK 153146 B
7 EKSEMPEL 6 L-asparaginsyreanhydrid-hydrochlorid (3,02 g, 20 mmol) blev suspenderet i 150 ml tetrahydrofuran ved -78 °C; derpå blev carbonylsulfidgas boblet ind i opløsningen 5 i et tidsrum på 10 minutter. Der tilsattes triethylamin (5,6 ml, 40 mmol) i en portion ved -78 °C. Carbonylsul-fidtilsætningen fortsattes i 30 minutter, og derpå blev reaktionsblandingeim omrørt i 4 timer ved -78 °C. Den kolde opløsning blev kvalt med 2,2 ml (40 mmol) koncentreret 10 svovlsyre og fik lov at opvarmes til stuetemperatur. Der tilsattes vandfrit magnesiumsulfat, opløsningen blev filtreret, og opløsningsmidlet afdampet i vakuum. Det resterende gummiagtiqje faste stof blev optaget i vand, hvorved der blev opnået granulære hvide krystaller. Produktet 15 blev opsamlet ved filtrering, vasket med en lille mængde diethylether og tørret i vakuum. Det isolerede udbytte af L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid var 1,30 g (37?i).
Claims (10)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid, kendetegnet ved, at et L-asparaginsyreanhydrid-additionssalt bringes i kontakt med carbonylsulfid i et ikke-protisk reaktionsme- 5 dium i nærvær af en ikke-nucleophil base ved en tempe ratur på fra omkring -78 til omkring 25 °C.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at temperaturen er fra omkring -78 til omkring 0 °C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 10 ved, at reaktionsmediet er et alkylacetat med 1-4 carbon- atomer i alkylgruppen.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at alkylacetatet er ethylacetat.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 15 ved, at basen er en tertiær aminbase.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at basen er en trialkylamin med 1-3 carbonatomer i hver alkylgruppe.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet 20 ved, at trialkylaminen er triethylamin.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes omkring to ækvivalenter af basen.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det anvendte salt af L-asparaginsyreanhydrid er 25 et hydrohalogenidsalt. DK 153146 B
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en 0,1-0,25 molær opløsning af et L-asparaginsyre-anhydrid-hydrohalegenid i ethylacetat bringes i kontakt med carbonylsulfid i nærvær af omkring to ækvivalenter 5 triethylamin ved em temperatur på fra omkring -78 til om kring 0 °C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/204,135 US4321391A (en) | 1980-11-05 | 1980-11-05 | Preparation of L-aspartic acid N-thiocarboxyanhydride |
| US20413580 | 1980-11-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK487981A DK487981A (da) | 1982-05-06 |
| DK153146B true DK153146B (da) | 1988-06-20 |
| DK153146C DK153146C (da) | 1988-10-24 |
Family
ID=22756779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK487981A DK153146C (da) | 1980-11-05 | 1981-11-04 | Fremgangsmaade til fremstilling af l-asparaginsyre-n-thiocarboxyanhydrid |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4321391A (da) |
| EP (1) | EP0051956B1 (da) |
| JP (1) | JPS6036434B2 (da) |
| DE (1) | DE3169435D1 (da) |
| DK (1) | DK153146C (da) |
| GR (1) | GR76295B (da) |
| IE (1) | IE51920B1 (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102013201589A1 (de) | 2013-01-31 | 2014-07-31 | BSH Bosch und Siemens Hausgeräte GmbH | Kältegerät mit einem Behälter |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3846398A (en) * | 1969-04-17 | 1974-11-05 | Merck & Co Inc | Method for controlled stepwise synthesis of polypeptides utilizing n-thiocarboxy anhydrides of amino acids as reagents |
| US4256897A (en) * | 1979-10-29 | 1981-03-17 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of L-aspartic acid N-thiocarboxyanhydride |
-
1980
- 1980-11-05 US US06/204,135 patent/US4321391A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-10-27 EP EP81305056A patent/EP0051956B1/en not_active Expired
- 1981-10-27 DE DE8181305056T patent/DE3169435D1/de not_active Expired
- 1981-11-03 GR GR66420A patent/GR76295B/el unknown
- 1981-11-04 IE IE2588/81A patent/IE51920B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-11-04 JP JP56177016A patent/JPS6036434B2/ja not_active Expired
- 1981-11-04 DK DK487981A patent/DK153146C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE812588L (en) | 1982-05-05 |
| EP0051956B1 (en) | 1985-03-20 |
| IE51920B1 (en) | 1987-04-29 |
| GR76295B (da) | 1984-08-04 |
| JPS57108084A (en) | 1982-07-05 |
| JPS6036434B2 (ja) | 1985-08-20 |
| DE3169435D1 (en) | 1985-04-25 |
| DK153146C (da) | 1988-10-24 |
| EP0051956A1 (en) | 1982-05-19 |
| US4321391A (en) | 1982-03-23 |
| DK487981A (da) | 1982-05-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0595345B1 (en) | Process for producing alanylglutamine | |
| EP0493812A1 (en) | Process for preparing diketopiperazine derivatives | |
| EP0678501B1 (en) | Process for producing N-chloroacetylglutamine | |
| US4760164A (en) | Process for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| SU833159A3 (ru) | Способ получени 1,1-двуокиси -(2-пиридил или тиазолил)-3,4-дигидРО-2-МЕТил-4-OKCO-2H-1,2-бЕНзОТиАзиН-3-КАРбОКСАМидА | |
| DK153146B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af l-asparaginsyre-n-thiocarboxyanhydrid | |
| ZA200604192B (en) | A process for resolving, optionally substituted, mandelic acids by salt formation with a chiral base cyclic amide | |
| US3962272A (en) | 1h-tetrazole-1-acetate esters and acids and process therefor | |
| IE841258L (en) | L-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester | |
| US5155257A (en) | Process for the preparation of acylaminomethanephosphonic acids | |
| US4256897A (en) | Process for the preparation of L-aspartic acid N-thiocarboxyanhydride | |
| AT394854B (de) | Verfahren zur herstellung von n-l-alpha-aspartyl-l-phenylalanin(nieder)alkylestern | |
| US4298760A (en) | Process for preparing 1-aminocyclopropane-1-carboxylic acid | |
| US4450284A (en) | Method for purifying N-benzyloxycarbonyl aspartic acid | |
| US5591859A (en) | Process for the production of 2-cyanoiminothiazolidine | |
| US4912230A (en) | Process for stereochemically inverting a hydroxy function of an ester by a modified Mitsunobu reaction process | |
| US4550193A (en) | Process for the preparation of 2,3-dimercaptosuccinic acid and its lower alkyl esters | |
| US4363920A (en) | Process for the preparation of N-[2-(-thenoyl)thiopropionyl]-glycine | |
| US4942255A (en) | Method for producing α-aspartylphenylalanine derivatives | |
| US5581009A (en) | Process for crystallization of L-phenylalanine monomethyl sulfate using added salt | |
| US4017501A (en) | Process for preparing pyridinium chloride salts of alkyl esters of 2-chloro-N-2-hydroxyethylacetamide | |
| EP0493813A1 (en) | 2,5-Dioxopiperazine compound and processes for preparation thereof | |
| CA1207778A (en) | Pyrrole-2-acetylamino acid derivative compounds | |
| US5099043A (en) | 3-methylsulfonylmethyl-4-sulfomethyl-pyrrolidinium-betaines and process for their preparation | |
| US5047573A (en) | Process for the production of peptides using diacylamines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |