DK143022B - Fremgangsmaade til fremstilling af 9,10-secooestranderivater - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af 9,10-secooestranderivater Download PDF

Info

Publication number
DK143022B
DK143022B DK547173AA DK547173A DK143022B DK 143022 B DK143022 B DK 143022B DK 547173A A DK547173A A DK 547173AA DK 547173 A DK547173 A DK 547173A DK 143022 B DK143022 B DK 143022B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
seco
methoxy
group
butyloxy
oxido
Prior art date
Application number
DK547173AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK143022C (da
Inventor
U Eder
G Haffer
J Ruppert
G Sauer
R Wiechert
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK143022B publication Critical patent/DK143022B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK143022C publication Critical patent/DK143022C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/164—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/168—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

iff) (11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 143022 C 07 C A3/196 DANMARK od int. ci.3 c 07 c 43/23 ινίΑΛΠ rs. C 07 D 307/77 C 07 D 493/10 (21) Ansøgning nr. 5471/75 (22) Indleveret den 9· Okt. 1975 tffifgj (24) Lebedaø 9· 0kt* ]975 (44) Ansøgningsn fremlagt og
fremlæggelsasakriftet offentliggjort den 1 6. m8r. 1 98I
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (30> prioritet fra den
25· okt. 1972, 2255088, DE
(71) SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, Berlin und Bergkamen, Muellerstrasse 17O-T78, 1 Berlin 65, DE.
(72> Opfinder: Ulrich Eder, Billerbecker Weg 50, 1 Berlin 27, DE: Gregor Haffer, Moerchinger str. 79« 1 Berlin 57« DE: Juergen Ruppert, Schlie= perstr. 21, 1 Berlin 27, DE: Gerhard sauer, Kurfuerstenstr. 126a, 1 Berlin 50, DE: Rudclf Wiechert, Endestr. 58, 1 Berlin 59, DE.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Firmaet Chas. Hude.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af 9,10-secc-østranderivater.
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte (n = 1) og kendte (n = 2) 9,10-seco-østranderivater med den almene formel I
.R1 x (I) 2 143022 hvori n betegner tallene 1 eller 2, R1 betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R^, R^ og R4 betegner et hydrogenatom eller en methoxy= gruppe, X betegner en hydroxymethylen-, tert.-butoxymethylen-, acet= oxymethylen- eller en 2',2'-dimethylpropylendioxymethylengruppe, Y betegner en hydroxygruppe, og Z betegner et hydrogenatom eller Y og Z sammen betegner en oxidogruppe, og bindingerne ---- betegner en
keltbindinger eller, såfremt Y og Z sammen betegner en oxidogruppe, også dobbeltbindinger der er kendetegnet ved, at forbindelser med den almene formel II
k1 x· r2 (0H2>n (II) hvori n, R1, R2, R3 og R4 har de ovennævnte betydninger, X’ betegner en hydroxyrKthylen-, tert .butoxymethylen- eller 2', 2 ' -dimethylpropylen= dioxymethy1engruppe eller en acyleret hydroxymethylengruppe, og Q betegner en carbonylgruppe eller en dialkoxymethylengruppe i nærværelse af sure katalysatorer cykliseres og, såfremt X' er en acyleret hydroxymethylengruppe, bortset fra acetoxymethylen, samtidigt hydrolyseres til 6,9-oxido-9,10-seco-l,3,5(10),6,8,14-østrahexaenerne med den almene formel I, hvorpå de fremstillede 6,9-oxido-9,10-seco-1,3,5(10),6,8,14-østrahexaener om ønsket med hydrogen i nærværelse af hydrogeneringskatalysatorer hydrogeneres til de tilsvarende 9,10-seco-1,3,5(10)-østratriener med den almene formel I.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 9,10-seco-østran= derivater med den almene formel la
Z
3 143022 hvori R1, R2, R3, R4, X, Y og Z har samme betydning som i formel I, er som nævnt hidtil ukendte forbindelser.
Som alkylgrupper R1 med 1-4 carbonatomer kan nævnes: Methyl-, ethyl-, propyl- og butylgruppen.
De som udgangsforbindelser anvendte seco-østranderivater med den almene formel II kan som substituenter Q have en carbonylgruppe eller en dialkoxymethylengruppe. Egnede dialkoxymethylengrupper Q er sådanne grupper, hvis alkoxygrtpper hver besidder 1-4 carbonatomer.
Som dialkoxymethylengrupper skal f.eks. nævnes dimethoxymethylen-, diethoxymethylen- eller dibutyloxymethylengruppen.
Cycliseringen af udgangsforbindelserne med den almene formel II sker under indvirkning af sure katalysatorer. Egnede katalysatorer til cycliseringen er stærkt dissocierede carboxylsyrer eller phenoler, som f.eks. myresyre, eddikesyre, monofluoreddikesyre, trichloreddi= kesyre, oxalsyre, malonsyre, p-nitrophenol, 2,4-dinitrophenol eller 2,4 > 6-trinitrophenol.
Specielt kan man til cycliseringen som sure katalysatorer anvende uorganiske syrer, sulfonsyre eller Lewis-syre, som f.eks. hydrogenchlo= rid, svovlsyre, phosphorsyre, perchlorsyre, methansulfonsyre, ben= zensulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller bortrifluorid.
De til cycliseringen anvendte syrer eller phenoler anvendes fortrinsvis i katalytiske mængder. Således kan man f.eks. anvende 0,1 mol til 0,001 mol sur katalysator per mol udgangsforbindelse.
Cycliseringen gennemføres specielt i aprotoniske opløsningsmidler. Egnede opløsningsmidler er f.eks. ether, som diethylether, diiso= propylether, di-n-butylether, tetrahydrofuran, anisol, dimethoxy= ethan, hydrocarboner som hexan, cyclohexan, benzen, toluen eller xylen, eller chlorerede hydrocarboner som carbontetrachlorid, chlo= roform, tetrachlorethan, 1,2-dichlorethan eller chlorbenzen.
På den anden side er det imidlertid også principielt muligt, som opløsningsmiddel for cycliseringen, at anvende alkoholer, som f.eks. methanol, ethanol, n-propanol eller n-butanol.
4 143022
Ted gennemførelsen af cycliseringsreaktionen er det hensigtsmæssigt at fjerne den som opløsningsmiddel anvendte eller den ved cyclise-ringen frigjorte alkohol ved destillation eller vakuumdestillation fra reaktionsblandingen.
Såfremt udgangsforbindelserne med den almene formel II i 17-stillin-gen indeholder ester- eller ethergrupper,som let kan blive afspal-tet i nærværelse af vand eller alkoholer og syrer, kan disse blive hydrolyseret linder cycliseringen.
Såfremt man vil forhindre en sådan fraspaltning er det hensigtsmæssigt at gennemføre cycliseringen i nærværelse af vandbindende reagenser. Anvendes der som udgangsforbindelser 170-tert.butoxyforbin-delser kan man som vandbindende middel f.eks. anvende ortho-myre= syreestere eller dialkylketaler af alifatiske og cycloalifatiske ketoner. Anvendes der som udgangsforbindelser 170-acetoxyforbindel-ser kan man f.eks. anvende eddikesyreanhydrid som vandbindende middel. I sidstnævnte tilfælde er det imidlertid også muligt at anvende de tilsvarende 173-hydroxyforbindelser som udgangsstoffer og ved omsætning med syrer og eddikesyreanhydrid i et reaktionstrin at acylere disse og at cyclisere. Cycliseringen kan såvel gennemføres ved lavere temperatur, fra omkring 0°C, som ved forhøjet temperatur, til ca. 150°C. Cycliseringen sker fortrinsvis ved en reaktionstemperatur på 80-120°C.
Det er overraskende for fagfolk, at forbindelserne med formlen II under betingelserne, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, cycliserer til forbindelser med formlen I. Det er nemlig kendt, at man allerede har forsøgt at cyclisere forbindelser med 1 2 formlen II, (nemlig forbindelser med formlen II, hvori n=2, R = CH^ , R og r3 = H, R4 = QCH3, Q og X' = >CO) til forbindelser med formlen I, men disse forsøg forløb resultatløst (Recueil, 89, 1970, 956-960).
6,9-oxido-9,10-seco-l,3,5(10),6,8,14-østrahexaenerne med den almene formel I kan om ønsket blive hydrogeneret til 9,10-seco-l,3,5(10)-østratrienerne med formlen I.
Denne hydrogenering bliver gennemført med katalytisk aktiveret hydrogen, hvorhos der som katalysatorer specielt bliver anvendt 5 143022 tungmetalkatalysatorer. Egnede katalysatorer er f.eks.: Raney-mikkel-, palladium-, rhodium- eller platinoxidkatalysatorer. Anvendes der som udgangsforbindelser for hydrogeneringen sådanne 6,9-oxido-9,10-seco-østranderivater med den almene formel I, hvori X er en fri, forestret eller foretheret hydroxymethylengruppe, så bliver der overraskende kun dannet sådanne 9,10-seco-østranderiva-ter, ved hvilke det ved carbonatomet i 14-stillingen indtrædende hydrogenatom er α-stillet orienteret.
Hydrogeneringen kan gennemføres i de opløsningsmidler, som man sædvanligvis anvender til hydrogeneringsreaktioner. Egnede opløsningsmidler er f.eks. lavere alkoholer, som methanol, ethanol eller isopropanol, estere som eddikesyreethylester eller ethere som glycoldimethylether, dioxan eller tetrahydrofuran.
Ved hydrogeneringen dannes primært sådanne forbindelser med den almene formel I, hvori bindingerne ---- er enkeltbindinger og substituenter ne Y og Z sammen betegner en oxidogruppe. Vil man fremstille disse forbindelser er det hensigtsmæssigt at gennemføre hydrogeneringen ved normalt tryk, indtil den nødvendige hydrogenmængde er adderet. Ved at forlænge hydrogeneringstiden eller ved tryk-hydrogenering bliver forbindelsernes oxidoring åbnet og forbindelserne med formlen I dannes, hvori Z betegner et hydrogenatom og Y en hydroxygruppe.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I, hvori Z er et hydrogenatan, Y er en hydroxygruppe, og n og X har ovennævnte betydning, er værdifulde mellemprodukter til total syntetisk fremstilling af farmakologisk virksomme steroider som f.eks. østradiol, norethisteron og nortestosteron. Disse 0,10-seco-9-hydroxy-1,3,5(10)-østratriener med den almene formel I kan f.eks. ved omsætning med chromsvovlsyre i acetone ved -10°C til 0°C overføres i 9-ketoforbindelserne med den almene formel V.
Den videre forarbejdning af 9-ketoforbindelsen af den almene formel V
R2 Vl'n j 1 L j—* v, "fil o| 6 143022 12 3 4 hvori E , 8 , R , R , n og X har ovennævnte betydning, til farmakologisk virksomme steroidforbindelser skal belyses nærmere ved f.eks. omsætningen af 3-methoxy-17|3-tert.-butyloxy-9,10-seco-1,3,5(10)-østratrien-9-on (Va)til østradiol (IX):
Til den til 10°C afkølede opløsning af 3,4 g 3-methoxy-178-tert.-butoxy-9,10-seco-l,3,5(10)-østratrien-9-on (Va) i 70 ml methanol dyppes-Ί løbet af 10 minutter 7 ml 10 N HC1. Efter en times forløb begynder cykliseringsproduktet VI at fælde ud. Efter yderligere 6 timer ved stuetemperatur og 1 time ved -10°C frafiltre-res det krystallinske bundfald, vaskes med en ringe mængde kold methanol,og der fås 2,63 g (82%) 3-methoxy-17[3-tert.-butoxy-1,3,5(10), 9(11)-østratetraen (VI) med smeltepunkt 131-133°C (methanol). 10 g af forbindelsen VI hydrogeneres i 200 ml eddikesyr eethy les ter efter tilsætningen af 0,7 g Pd/carbon (10%) ved normalt tryk og stuetemperatur, og der fås 7,1 g 3-methoxy-173-tert.-butoxy-østratrien (VII) med smeltepunktet 95-96°C. I dioxan koges VII med 4N HC1 i 5 timer under tilbagesvaling, derpå ekstraheres med methylenchlorid og vaskes neutralt med vand, og der isoleres 5,81 g østradiol-3-methylether (VIII).
Dette råprodukt opløses i 23 ml HBr/iseddike (40%) og 6 ml vand, opvarmes i 3 timer på dampbad, røres i iskold halvmættet kogsaltopløsning, ekstraheres med methylenchlorid og vaskes neutral med vand. Efter krystallisation fra methanol/tetra-hydrofuran fås 3,93 g (71%) østradiol (IX), smeltepunkt 175-178°C. Fremstillingen af norethisteron (IXa) og nortestosteron (IXb) af østradiolmethylether (VIII) kendes fra litteraturen (C. Djerassi et al.; J. Amer. chem. Soc. 76, 4092 [1954]).
7 U3022 O-C(CH-), o-c(ch3)3 3 3 «) > f^{} CH30 ch o
Va J / X vi 0-C(CH3)3 oh „TT „A/^ CH.,0 CH_0 3 /
3 VII / VI11 V
/ Ψ
Ul oh OH 0I* IX IXa ixb * ) H.Smith et. al., Experientia 19 (1963) S. 177 143022 8
Overføringen af østradiolmethylether (VIII) i norethisteron (IXa) eller nortestosteron (IXb) kendes og er beskrevet af L.F. Fieser og M. Fieser i bogen "Steroide" (Forlaget Chemie, Weinheim/Berg-strasse (1961), side 664 henholdsvis 641).
Udgangsforbindelserne for fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan fremstilles efter følgende skema: r1 r R\ 3J~\ + R—\ y—COCHpCl(Br)-> AV—J yj (III) (iv) R1 R1 x, R2 R2 ok o AV cAs oAV—
-> I
y R^S/\r/ II Λ 0 <IIa> rV V (IIb) (I dette skema har R^, R2, R^, R^, X og n de ovennævnte betydninger og R5 betegner en alkylgruppe).
Således kan man f.eks. omsætte forbindelserne med formlen III i tetrahydrofuran med natriumhydrid og en uu-chlor- eller ou-bromaceto= phenon med formlen IV og få forbindelserne med formlen Ila. Disse kan ved omsætning med alkoholer og myresyretrialkylestere i nærværelse af p-toluensulfonsyre blive overført i 6-ketalerne med den almene formel Ilb.
De efterfølgende eksempler tjener til at belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen: 9 143022
Eksempel 1 a) 20 g l|3-t-butoxy-7a6-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on opløses i 250 ml absolut tetrahydrofuran. Reaktionskolben skylles derpå igennem med argon. Efter tilsætning af 2,35 g natriumhydrid koges i 10 timer under tilbagesvaling, afkøles til -10°C og behandles ved tildrypning med en opløsning af 22,5 g 3methoxy-l-bramacetophenon i 100 ml absolut tetrahydrofuran.
Efter en reaktionstid på 16 timer ved -10°C til 0°C afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum og efter tilsætning af 250 ml mættet kogesaltopløsning ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes, tørres og inddampes i vakuum. Resten renses ved kromatografi, omkrystalliseres fra diisopropylether, og således fås 25,1 g 3-methoxy-17P-tertiær-butyloxy-9,10-seco-l,3,5(10),8(14)-østratetraen-6,9-dion med smeltepunkt 75-76,5°C. [a]^° = -0,9° (chloroform; c = l).
b) 10 g 3-methoxy-17P-tertiær-butyloxy-9,10-seco-l,3,5(10),8(14)-østratetraen-6,9-dion opløses i 100 ml absolut methanol og 10 ml ortho-myresyretrimethylester og opløsningen afkøles til 0°C. Derpå tilsættes 50 mg p-toluensulfonsyre og der omrøres i 20 timer under isafkøling. Derpå hældes i 500 ml fortyndet natriumhydrogencarbonat-opløsning og ekstraheres med ether. Etherfasen vaskes, tørres og inddampes i vakuum. Således fås 12,3 g 3,6,6-trimethoxy-17P-tertiær~ butyloxy-9,10-seco-l,3,5(10),8(14)-østratetraen-9-on som en farveløs olie.
IR-bånd ved 6,04 μ, ingen bånd ved 5,96 μ.
c) 11,9 g 3,6,6-trimethoxy-17P-tertiær-butyloxy-9,10-seco-l,3,5(l0), 8(14)-østratetraen-9-on opløses i 250 ml absolut benzen og tilsættes 20 mg vandfri p-toluensulfonsyre. Derpå opvarmes under tilbagesvaling, idet der i løbet af 2 timer ttiatages 150 ml destillat.
Den kolde opløsning behandles med 50 ml mættet natriumhydrogencar= bonatopløsning, fortyndes med 200 ml benzen, vandfasen skilles fra, benzenfasen vaskes neutral med halvmættet kogsaltopløsning, tørres med natriumsulfat, filtreres og det organiske opløsningsmiddel afdestilleres i vakuum. Råproduktet omkrystalliseres fra methanol og således fås 8,93 g 3~methoxy-17(3-tertiær-butyloxy-6,9-oxido-9,10-seco-1,3,5(10),6,8,14-østrahexaen med smeltepunkt 74-76°C. [a]= +24° (chloroform) c = 1).
143022 ίο d) 10,8 g 3-methoxy-176-tertiær-butyloxy-6,9-oxido-9,10-seco-l,3,5 (10),6,8,14-østrahexaen suspenderes i 250 ml absolut methanol og efter tilsætning af 1 g palladiumcarbon (10 %ig) hydrogeneres ved 30 atmosfæres hydrogentryk og stuetemperatur i 10 timer. Derpå filtreres katalysatoren fra og opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum. Resten omkrystalliseres fra diisopropylether og således fås 7,8 g 3~methoxy-17P-tertiær-butyloxy-9,10-seco-l,3,5(l0)-østratrien-9- ol med smeltepunkt 102-103°C. [oc]^1 = +56° (chloroform; c = l).
e) 3,6 g 3-methoxy-176-tertiær-butyloxy-9,10-seco-l,3,5(lO)-østra= trien-9-ol opløses i 70 ml absolut acetone og afkøles derpå til -5°C. Under omrøring tildryppes derpå 2,6 ml af en 8N opløsning af chromsyre i svovlsyre (Jones-reagens) i løbet af 5 minutter og der omrøres yderligere i 20 minutter ved 0°C. Overskuddet af oxidationsmiddel dekomponeres ved tilsætning af 3 ml isopropanol, reaktionsblandingen røres i isvand og ekstraheres derpå med CH^Cl^. Derpå vaskes neutral med halvmættede natriumchloridopløsning, tørres med natriumsulfat, filtreres fra, og opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum. Herved fås 3,49 g 3-methyoxy-17p-tertiær-butyloxy-9,10-se-co-1,3,5(10)-østratrien-9-on som en farveløs olie.
IR-bånd ved 5,86 μ. [oc]^p = +27,5° (chloroform; c = 1).
Eksempel 2.
a) 3,2 g 3-methoxy~17|3-tertiær-butyloxy-9,10-seco-l,3,5 (10) ,8 (14) -østratetraen-6,9-dion omsættes analogt som beskrevet i eksempel lb med 3,2 ml ortho-myresyretrimethylester og 30 ml absolut methanol i nærværelse af 20 mg p-toluensulfonsyre og reaktionsblandingen inddampes i vakuum efter endt omsætning. Den opnåede rest opløses i 100 ml absolut benzen og opvarmes i 3 timer under tilbagesvaling, idet der fratages 50 ml destillat. Reaktionsblandingen viderebearbejdes som beskrevet i eksempel 1c og således fås 2,43 g 3-methoxy-173-tertiær-butyloxy-6,9-oxido-9,10-seco-l,3,5(10),6,8,14-østrahexaen med smeltepunkt 75-77°C. 1 1,9 g 3-methoxy-173-tertiær-butyloxy-6,9-oxido-9,10-seco-l,3,5 (10),6,8,14-østrahexaen opløses i 25 ml ethanol og hydrogeneres efter tilsætning af 150 mg palladium/carbon (10%'ig) ved normaltryk og 11 143022 stuetemperatur. I løbet af 5 timer optages 375 ml hydrogen. Derpå filteres katalysatoren fra, opløsningen inddampes i vakuum og således fås 1,85 g 3-methoxy-173-tertiær-butyloxy-6,9-oxido-9,10-se-co-1,3,5 (10) -østratrien) IR (film) 1610, 1500, 1586 og 1490 cm ^ (arcmat): UV; Xmax 280 nm (ε = 1900), 273 (2080), 217 (8340); NMR (CDC1 ); δ = 0,86 ppm (s, 3H, CEL) 3 ^ 1,11 (s, 9H, CH3) 3,30 (t, J = 7,5 HZ, 1-H, 6-H) 3,78 (s, 3H, CH3o~) 4,14 (m, IH, 3a-H)
4,91 (m, IH, 2-H
CD (Dioxan): λ = 281 nm (Δε + 0,387) 274 nm (Δε + 0,471)
Eksempel 3.
1,3 g 3-methoxy-17(3-tertiær-butyloxy-9,10-seco-l ,3,5(10) ,8(14) -øs= tratetraen-6,9-dion behandles med 20 ml toluen og 50 mg p-toluen= sulfonsyre og opvarmes i 18 timer på vandudskiller. Derpå behandles reaktionsblandingen med 10 ml natriumhydrogencarbonatopløsning, fortyndet med 50 ml benzen, og den organiske fase skilles fra, oparbejdes son beskrevet i eksempel 1 under c) og således fås 0,325 g 3-methoxy-6,9-oxido-9,10-seco-l,3,5(10),5,8,14-østrahexaen-l7β-ο 1 som en farveløs olie.
IR: Maxima ved 2,92; 6,05; 6,21; 6,31; 6,43 og 6,72 y (målt i oliefilm), UV; Maxima ved 221 (ε = 28300) og 309 (ε = 16800)my (i metha= nol), [ot]= +41° (methanol, c = 1%).
Eksempel 4.
a) 11,3 g l(3-t-butoxy-7a|3-ethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on om sættes på analog måde som beskrevet i eksempel 1 i 150 ml absolut dimethoxyethan med 1,3 g natriumhydrid. Ved isafkøling tildryppes derpå i løbet af 10 minutter en opløsning af 3'-methoxy-l-bromaceto= phenon (12,4 g) i 50 ml absolut dimethoxyethan og derpå omrøres i 16 timer under isafkøling.
Oparbejdning og rensning sker på den i eksempel la beskrevne måde, og således fås 11,9 g 3-methoxy-17β-tertiær-butyloxy-l8-methyl-9,10- 12 U3022 seco-1,3,5(10),8(14)-østratetraen-6,9-dion som en farveløs olie. IR-bånd ved 5,96y og 6,05y. [a]^ = -0,2° (chloroform; c = 1).
b) 11,1 g 3-methoxy-173-tertiær-butyloxy-18-methyl-9,10-seco-l,3,5 (10),8(14)-østratetraen-6,9-dion omsættes analogt som beskrevet i eksempel 2a og således fås 9,8 g 3-methoxy-17(3-tertiær-butyloxy- 6.9- oxido-18-methyl-9,10-seco-l,3,5(10),6,8,14-østrahexaen med smeltepunkt 83-84,5°C. [a]^" = +16,9° (chloroform; c = 1).
c) 5,6 g 3-methoxy-173-tertiær-butyloxy-6,9-oxido-18-methyl-9,10-seco-l, 3,5(10),6,8,14-østrahexaen hydrogeneres analogt som beskrevet i eksempel ld og således fås 5,3 g 3-methoxy-173-tertiær-butyloxy-18-methyl-9,10-seco-l,3,5(10)-østratrien-9-ol som en farveløs olie. Denne forbindelse kan under de i eksempel le beskrevne betingelser oxideres til 3-methoxy-17(3-tertiær-butyloxy-18-methyl-9,10-seco-l,3,5 (10)-østratrien-9-on. IR: Maxima 2,90; 6,19 og 6,70 μ (målt i oliefilm). UV: Maxima 2,18 (ε = 9250), 274 (ε = 1900) og 280 (ε = 1850) my (i methanol). [α]£° = +25,2° (methanol; c = 1%).
Eksempel 5.
a) 5,3 g lβ-tertiær-butyloxy-7aβ-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan- 5-on omsættes med natriumhydrid i tetrahydrofuran og derpå med ω-bromacetophenon analogt som beskrevet i eksempel la og oparbejdes. Således fås 5,85 g 17β-tertiær-butyloxy-9,10-seco-l,3,5(10),8(14)- . østratetraen-6,9-dion med smeltepunkt 86-87,5°C. [ot]^ - -0,5° (chloroform; c = 1).
b) 17P-tertiær-butyloxy-9,10-seco-l,3,5(10),8(l4)-østratetraen- 6.9- dionen omsættes og oparbejdes som beskrevet i eksempel 2a.
Det resulterende råprodukt omkrystalliseres fra methanol og således fås 17P-tertiær-butyloxy-6,9-oxido-9,10-seco-l,3,5(10),6,8,14-østrahexaen med smeltepunkt 97-98°C. [a]^ = -67,7° (chloroform; c = 1). 1 17P-tertiær-butyloxy-6,9-oxido-9,10-seco-l,3,5(10),6,8,14-øs= trahexaenen hydrogeneres under de i eksempel ld beskrevne betingelser, og således fås 17P-tertiær-butyloxy-9,10-seco-l,3,5(l0)-østratrien- no λ 9-olen som en farveløs olie. [a]D = +35,2° (chloroform; c = l).
143022 13
Denne forbindelse kan under de i eksempel le beskrevne betingelser oxideres til 17P-tertiær-butyloxy-9,10-seco-l,3,5(l0)-østratrien-9-on. [cc]^2 = +21,7° (chloroform; c = l).
Eksempel 6 a) 10 g ^-hydroxy-7ap-methyl-5,6,7,7a-tetrabydroindan-5-on opløses i 100 ml absolut dimethoxyethan og der tilsættes 6 g friskdestille-ret ethylvinylether og 10 mg p-toluensulfonsyre og blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Derpå sidestilleres overskud af ethyl= vinylether i vakuum og der tilsættes 1,7 g natriumhydrid. Efter en reaktionstid på 15 timer ved 70°C afkøles til -5°C og i løbet af 20 minutter tildryppes en opløsning af 16,5 g 3'-methoxy-l-bromaceto= phenon i 50 ml absolut dimethoxyethan. Efter en reaktionstid på 16 timer ved isafkøling syrnes forsigtigt med IN saltsyre til pH-værdi 3 og der omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur.
Til oparbejdningen afdestilleres hovedmængden af opløsningsmidlet i vakuum ved stuetemperatur, resten behandles med 200 ml isvand og ekstraheres med eddikeester. Derpå vaskes neutral med natrium-bicarbonatopløsninger, derpå med vand, tørres med natriumsulfat, filtreres og afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum. Efter kromatografi på kiselgel fås 15,8 g 17|3-hydroxy-3-methoxy-9,10-seco-l,3,5 (10),8 (14)-østratetraen-6,9-dion som en farveløs olie. IR-bånd ved 5,95 μ og 6,02 μ. [α]2^ = +13,5° (chloroform^ c = 1).
b) 1 g 17P-hydroxy-3-methoxy-9,10-seco-l,3,5(10),8(14)-østratetra= en-6,9-dion opløses i 10 ml absolut benzen og 0,7 ml 2,2-dimethoxy= propan, behandles med 10 mg p-toluensulfonsyre og opvarmes i 4 timer under tilbagesvaling. Derpå får opløsningen lov til at afkøle og behandles med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, og blandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 3 og der fås 0,846 g 3-methoxy-6,9 oxido-9,10-seco-l, 3,5 (10) , 6,8,14-østrahexaen-17|3-ol som en farveløs olie. 1 3,15 g 3-methoxy-6,9-oxido-9,10-seco-l,3,5(10),6,8,14-østrahexaen-17|3-ol hydrogeneres analogt som beskrevet i eksempel ld og efter omkrystallisation fra diisopropylether fås 2,85 g 3-methoxy-9,10-seco-1,3,5(10)-østratrien-9,173“diol med smeltepunkt 100-103°C. [a]21 = 143022 14 +34,34° (chloroform; c = 1). Denne forbindelse kan under de i eksempel le beskrevne betingelser oxideres til 3-methoxy-9,10-seco-l,3,5 (10) -østratrien-9,17-dion. [a]^ = +79,6° (chloroform; c = 1) .
Eksempel 7.
a) 4,6 g 13-hydroxy-7a3-ethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on omsættes i 60 ml absolut dimethoxyethan analogt med den i eksempel 6a beskrevne måde først med vinylethylether og derpå med natriumhydrid. Derpå tildryppes under isafkøling og omrøring 7,9 g 31-methoxy-1-bromacetophenon i 30 ml absolut dimethoxyethan i løbet af 10 minutter og blandingen henstår i 16 timer under isafkøling. Derpå syrnes med IN saltsyre til pH-værdi 3, og blandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 6a, hvilket giver 6,1 g 17β-hydroxy-3-methoxy-18-methyl-9,10-seco-1,3,5(10),8(14)-østratetraen-θ,9-dion som en farveløs olie. IR-bånd ved 5,96y og 6,04μ. [α]^1 = +9,2° (chloroform; c - 1) .
b) 3,2 g 173-hydroxy-3-methoxy-l8-methyl-9,10-seco-l,3,5(10),8(14)-østratetraen-6,9-dion omsættes og oparbejdes analogt som beskrevet i eksempel 6b. Således fås 2,73 g 3-methoxy-6,9-oxido-18-methyl-9,10-seco-1,3,5(10),6,8,14-østrahexaen-173-ol som en farveløs olie. [a]= -8,8 (chloroform; c = 1).
c) 5,7 g 3-methoxy-6,9-oxido-l8-methyl-9,10-seco-l,3,5(10),6,8,14-østrahexaen-173-ol hydrogeneres analogt som beskrevet i eksempel ld og således fås 5,2 g 3-methoxy-18-methyl-9,10-seco-l,3,5(10)-østra= trien-9,173-diol som en farveløs olie.
Denne forbindelse kan under de i eksempel le beskrevne betingelser oxideres til 3—methoxy—18—methyl—9>10—seco—1,3,5(10)—østratrien— 9,17-dion. Smeltepunkt 54-55°C (hexan).
Eksempel 8 1 g 3-methoxy-173-hydroxy-9,10-seco-l,3,5(10),8(l4)-østratetraen- 6,9-dion behandles med 20 ml absolut benzen, 1,5 ml eddikesyreanhydrid og 10 mg p-toluensulfonsyre og der opvarmes i 8 timer under tilba- 15 143022 gesvaling. Reaktionsblandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 6b og således fås 720 mg 3-methoxy-17P-acetoxy-6,9-oxido-9,10-seco-1,3,5(10),6,8,14-østrahexaen. IR-bånd ved 5,78 μ og 6,1 μ.
Eksempel 9.
a) 10 g 18-tert.-butyloxy-7a3-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on omsættes som beskrevet i eksempel la) med 12 g 3',5'-dimethoxy-l-bromacetophenon og oparbejdes.
Efter omkrystallisation fra acetone/hexan fås 13,8 g 1,3-dimethoxy-170-tert.-butyloxy-9,10-seco-l,3,5(10),8(14)-østratetraen-6,9-dion med smeltepunkt 56,0 - 60,5°C.
[a]p® = -2,8° (chloroform; c = 1%).
b) 10 g 1, 3-dimethoxy-17|3-tert .-butyloxy-9,10-seco-l, 3,5 (10) ,8 (14) -østratetraen-6,9-dion ketaliseres under de i eksempel lb) beskrevne betingelser med methanol, og således fås 10,3 g 1,3,6,6-tetramethoxy-17 β-tert.-butyloxy-9,10-seco-l,3,5(10),8(14)-østratetraen-9-on som en glasagtig størknet masse.
[a]j^ = -2,3° (chloroform; c = 1%).
c) 9,5 g 1,3,6,6-tetramethoxy-17|3-tert .-butyloxy-9,10-seco-l ,3,5 (10) , 8(14)-østratetraen-9-on cykliseres under de i eksempel lc) beskrevne betingelser, og der fås under omkrystallisation fra acetone/hexan 6,85 g l,3-dimethoxy-178-tert.-butyloxy-6,9-oxido-9,10-seco-l,3,5(10), 6.8.14- østrahexaen med smeltepunkt 62 - 63,5°C.
[a]^° = 34° (chloroform; c = 1%).
d) 5 g 1,3-dimethoxy-173~tert.-butyloxy-6,9-oxido-9,10-seco-l,3,5(10), 6.8.14- østrahexaen hydrogeneres under de i eksempel Id) beskrevne betingelser, og der fås 3,8 g 1,3-dimethoxy-17P-tert.-butyloxy-9,10-seco-l, 3,5(10)-østratrien-9-ol som en glasagtig størknet masse.
[a]^ = + 82° (chloroform; c = 1%).
143022 16
Eksempel 10.
a) 6 g 8a3-methyl-3,4,8,8a-tetrahydro-l,6[2H,7H]-naphthalendion opløses i 100 ml benzen og opvarmes med 12 g neopentylglycol og 20 mg p-toluensulfonsyre i 45 minutter under tilbagesvaling, hvorved det dannede vand skilles fra. Efter kromatografi på kiselgel fås 1,8 g 1,1-(2',2' -dimethylpropylendioxy) -8a3-methyl-l ,2,3,4,8,8a-hexahydro-6 [7H]-naphthalenon, smeltepunkt 98-101°C.
b) 4,8 g 1,1-(2',2'-dimethylpropylendioxy)-8a3-methyl-l,2,3,4,8,8a-hexahydro-6 [7H]-naphthalenon omsættes under de i eksempel i‘a) beskrevne betingelser med 5,2 g 3'-methoxy-l-bromacetophenon,oparbejdes, og således fås 4,9 g rac. 3-methoxy-17a,17a-(2’,2'-dimethylpropylen= dioxy)-9,10-seco-D-homo-l,3,5(10),8(14)-østratetraen-6,9-dion med smeltepunkt 83-84,5°C (fra methanol/diethylether).
c) 4,2 g rac. 3-methoxy-17a,17a-(2',2'-dimethylpropylendioxy)-9,10-seco-D-homo-1,3,5(10),8(14)-østratetraen-6,9-dion ketaliseres under de i eksempel lb) beskrevne betingelser, og der fås 3,9 g rac. 3,6,6-trimethoxy-17a,17a-(2 *,2'-dimethylpropylendioxy)-9,10-seco-D-homo-1,3,5(10),8(14)-østratetraen-9-on som en gullig olie.
d) 2,5 g rac. 3,6,6-trimethoxy-17a,17a-(2',2'-dimethylpropylendioxy)- 9,10-seco-D-homo-l,3,5(10),8(14)-østratetraen-9-on cykliseres under de i eksempel lc) beskrevne betingelser.
Den således opnåede reaktionsblanding fortyndes med benzen, vaskes med fortyndet natriumbicarbonatopløsning, tørres over magnesiumsul= fat og inddampes i vakuum. Resten kromatograferes ved hjælp af en chloroform/methylenchloridgradient over kiselsyre, og efter omkrystallisation fra acetone/hexan fås 1,8 g rac.3-methoxy-17a,17a-(2',2'-dimethylpropylendioxy)-6,9-oxido-9,10-seco-D-homo-l,3,5(10),6,8,14-østrahexaen med smeltepunkt 74-75,5°C. 1 0,4 g rac. 3-methoxy-17a,17a-(2',2'-dimethylpropylendioxy)-6,9-oxido-9,10-seco-D-homo-l,3,5(10),6,8,14-østrahexaen hydrogeneres under de i eksempel Id) beskrevne betingelser, dog under anvendelse af tetrahydrofuran som opløsningsmiddel, og der fås 0,3 g rac. 3-

Claims (1)

17 143022 methoxy-17a,17a-(2’,2’-dimethylpropylendioxy)-9,10-seco-D-homo-1,3,5(10)-østratrien-9-ol med smeltepunkt 85-87,5°C (fra methanol/ diethylether). Patentkrav. Fremgangsmåde til fremstilling af 9,10-seco-østranderivater med den almene formel I R1 ^ r2 Γ^Κ^Γ2’" aAvAJ—1 z hvori n betegner tallene 1 eller 2, R^ betegner en alkylgruppe med 2 3 4 1-4 carbonatomer, R , R og R betegner et hydrogenatom eller en methoxygruppe, X betegner en hydroxymethylen-, tert.-butoxymethy-len-, acetoxymethylen- eller en 2',2'-dimethylpropylendioxymethy= lengruppe, Y betegner en hydroxygruppe, og Z betegner et hydrogen= atom eller Y og Z betegner sammen en oxidogruppe og bindingerne ---- betegner enkeltbindinger eller, såfremt Y og Z sammen betegner en oxidogruppe, også dobbeltbindinger, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II R2 f Wn ^ ^ jj 1 3 4 hvori n, R , R , R og R har de ovennævnte betydninger, X' betegner en hydroxymethylen-, tert.-butoxymethylen- eller 2’, 2'-dime-thylpropylendioxymethylengruppe eller en acyleret hydroxymethylengrupne,
DK547173A 1972-10-25 1973-10-09 Fremgangsmaade til fremstilling af 9,10-seco-oestranderivater DK143022C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2253088 1972-10-25
DE2253088A DE2253088C2 (de) 1972-10-25 1972-10-25 9-Hydroxy-9,10-seco-östran-Derivate und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und von 9-Hydroxy-9,10-seco-D-homo-östran-Derivaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK143022B true DK143022B (da) 1981-03-16
DK143022C DK143022C (da) 1981-10-12

Family

ID=5860374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK547173A DK143022C (da) 1972-10-25 1973-10-09 Fremgangsmaade til fremstilling af 9,10-seco-oestranderivater

Country Status (20)

Country Link
US (1) US3976701A (da)
JP (1) JPS5848526B2 (da)
AR (1) AR199799A1 (da)
AT (1) AT328631B (da)
BE (1) BE806517A (da)
CA (1) CA1033749A (da)
CH (1) CH606111A5 (da)
CS (1) CS165963B2 (da)
DD (1) DD107451A5 (da)
DE (1) DE2253088C2 (da)
DK (1) DK143022C (da)
ES (1) ES419767A1 (da)
FR (1) FR2204623B1 (da)
GB (1) GB1450782A (da)
HU (1) HU168567B (da)
IE (1) IE38391B1 (da)
IL (1) IL43477A (da)
NL (1) NL7314656A (da)
SE (1) SE395151B (da)
ZA (1) ZA738275B (da)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3524886A (en) * 1967-12-04 1970-08-18 Syntex Corp Novel phosphonium halides
US3565958A (en) * 1968-02-27 1971-02-23 Marinus Los D-homoestra-1,3,5(10)-trienes and 1,3,5(10)9(11)-tetraenes
US3714195A (en) * 1970-06-17 1973-01-30 American Cyanamid Co Ethylenedioxy derivatives of substituted naphthalenone compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JPS4975566A (da) 1974-07-20
IE38391B1 (en) 1978-03-01
IE38391L (en) 1974-04-25
HU168567B (da) 1976-05-28
BE806517A (fr) 1974-04-25
ATA896073A (de) 1975-06-15
US3976701A (en) 1976-08-24
IL43477A (en) 1977-05-31
DD107451A5 (da) 1974-08-05
DK143022C (da) 1981-10-12
NL7314656A (da) 1974-04-29
DE2253088C2 (de) 1983-01-13
CS165963B2 (da) 1975-12-22
JPS5848526B2 (ja) 1983-10-28
FR2204623B1 (da) 1977-08-12
GB1450782A (en) 1976-09-29
FR2204623A1 (da) 1974-05-24
AT328631B (de) 1976-03-25
IL43477A0 (en) 1974-01-14
ZA738275B (en) 1974-08-28
DE2253088A1 (de) 1974-05-16
CA1033749A (en) 1978-06-27
AR199799A1 (es) 1974-09-30
SE395151B (sv) 1977-08-01
AU6150673A (en) 1975-04-17
CH606111A5 (da) 1978-10-13
ES419767A1 (es) 1976-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU644060B2 (en) Pharmaceutical 13-alkyl-11 beta-phenylgonanes
US3822254A (en) Synthesis of 25-hydroxycholesterol
Ercoli et al. An improved method of preparing testosterone, dihydrotestosterone and some of their esters
US4161480A (en) Intermediates for the synthesis of 4-demethoxydaunorubicin
DE2130053C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Cyclopenta-[f][l]-benzopyran-derivaten
DK143022B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 9,10-secooestranderivater
US3300484A (en) Process and intermediates for manufacture of 13-alkyl-3, 17-bisoxygenated gona-1, 3, (10)-trienes
Tietze et al. Enantioselective total synthesis of the oral contraceptive desogestrel by a double Heck reaction
US3403167A (en) 3,17-disubstituted d-homoandrostane
Miki et al. An Improved Synthesis of Estrogens.
DK143023B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 9,10-secooestranderivater
GB1572970A (en) Cholestadiene intermediates for vitamin synthesis
Okamoto The Aconite Alkaloids. XIX. The Structure of Kobusine.(1).
Hassner et al. Reaction of bromo epoxides and acetoxy epoxides with amines
Pettit et al. Steroids and related natural products. LIII. Bufadienolides. 6. Synthesis of 17. beta.-(6-. alpha.-pyronyl) androstanes
Abul-Hajj Reaction of benzeneselenenyl halides with 3-keto steroids. A novel method for. alpha.-bromination
US3168536A (en) 6, 16alpha-dimethyl steroids
Cambie et al. Solanum alkaloids. XVIII. Utilization of solasodine for the preparation of nitrogen analogues of ecdysones
US3954980A (en) Chemical compounds
ALLINGER et al. The Relative Stabilities of cis and trans Isomers. IX. A Study of the Importance of Conformational Transmission in Determining the Relative Stabilities of Hydrindanones in Steroidal Systems1
US4331802A (en) Organometallic reagents and their use in the synthesis of cardenolides and isocardenolides
US3272803A (en) 2, 2-ethylenetestosterones
US3856864A (en) Synthesis of a-ring aromatic steroids
Karmas A New Type of Steroid dimer
Daniewski Total synthesis of steroids. VII. Synthesis of 14. beta.-estra-4-ene-3, 11, 17-trione and related compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed