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Publication number: DEU0002341MA
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 13. August 1953 Bekanntgemacht am 22. März 1956Registration date: August 13, 1953. Advertised on March 22, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

PATENTANMELDUNGPATENT APPLICATION

KLASSE 12o GRUPPE 25o5 CLASS 12o GROUP 25o5

U 2341 IVb/12 οU 2341 IVb / 12 ο

Robert Harold Levin, Barney John Magerlein und A Vern Mclntosh jr., Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)Robert Harold Levin, Barney John Magerlein and A Vern Mclntosh Jr., Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors

The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. W. Beil, Rechtsanwalt, Frankfurt/M.-HöchstRepresentative: Dr. W. Beil, lawyer, Frankfurt / M.-Höchst

Verfahren zur Herstellung von cyclischen 4-Halogenpregnan-3,20-dion-3,20-diketalenProcess for the preparation of cyclic 4-halopregnane-3,20-dione-3,20-diketals

Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 16. August 1952 ist in Anspruch genommenThe priority of registration in the V. St. v. Claimed America August 16, 1952

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von cyclischen 4-Halogenpregnan-3, 20-dion-3, 20-diketalen. In diesen verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen sind die 3- und die 2oständige Ketogruppe des als Ausgangsverbindung angewandten 4-Halogenpregnan-3,20-dions verschlossen, soThe invention relates to a process for the preparation of cyclic 4-halopregnane-3, 20-dione-3, 20-diketals. In these compounds prepared according to the method, the 3 and 2-hour Keto group of the 4-halopregnane-3,20-dione used as the starting compound is closed, see above

daß sie bei weiteren Verfahrensstufen nicht mehr reaktionsfähig sind.that they are no longer reactive in further process stages.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel .The compounds which can be prepared by the process according to the invention correspond to the general ones Formula.

GH₃ GH ₃

CH₃] O—CHRCH ₃ ] O-CHR

.(CHJ_n-O.
RCH Ο. (CHJ _n -O.
RCH Ο

509 698/500509 698/500

U 2341 IVb/12 οU 2341 IVb / 12 ο

in der X ein Halogen mit einem Atomgewicht von 35 bis 80, d. h. Chlor oder Brom, und R Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopröpyl-, Butyl-, i-Methylpropyl-, Amyl- oder Hexylgruppe, und η die ganzen Zahlen ι oder 2 bedeuten. Von diesen Verbindungen werden die niedermolekularen Alkylenreste enthaltenden cyclischen Ketale, die durch Umsetzung der Ausgangsverbindungen mit i, 2-Alkandiolen hergestellt werden, bevorzugt.in which X is a halogen with an atomic weight of 35 to 80, ie chlorine or bromine, and R is hydrogen or a low molecular weight alkyl group, e.g. B. a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, i-methylpropyl, amyl or hexyl group, and η the integers ι or 2 mean. Of these compounds, the cyclic ketals containing low molecular weight alkylene radicals, which are prepared by reacting the starting compounds with 1,2-alkanediols, are preferred.

■ Der Pregnankern der nach dem erfmdungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen kann z. B. in 6-, 7-, 11-, 12-, 17- oder 21-Stellung Substituenten enthalten, z. B. eine Keto-, Oxy-, Acyloxy-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe. Außerdem können z.B. an der 6-, 7-, 8-, 9-, ΐΐτ, 14- oder 15-StelIung des Kerns Doppelbindungen zugegen Sein. 'The precursor core of the connections that can be made according to the method according to the invention can, for. Am 6-, 7-, 11-, 12-, 17- or 21-position substituents included, e.g. B. a keto, oxy, acyloxy, carboxy or carbalkoxy group. In addition, e.g. the 6-, 7-, 8-, 9-, ΐΐτ, 14- or 15-position of the nucleus Double bonds present being. '

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren neuen Verbindungen sind wertvoll für die Synthese von physiologisch wirksamen Steroiden, wie Cortison und von besonderem Interesse für die Synthese von 11 /3-Oxysteroiden, wie 4-Pregnen-n ß, 17 α, 2i-triol-3, 20-dion (»Kendalls Verbindung F«) und dessen Ester. Das Acetat von »Kendalls Verbindung. F« wird z. B. aus einem 4-Halogenpregnan-17 a-ol-3, 11, 2O-trion-3, 20-diketal hergestellt, indem man zuerst das 4-Halogenpregnan-i7 a-ol-3, 11, 20-trion-3, 20-diketal mit Lithiumaluminiumhydrid zum 11 /3-Oxyderivat reduziert, das durch, teilweise Hydrolyse mit Schwefelsäure nur die 20-Ketalgruppe verliert und in ein 4-Halogenpregnan-ii ß, 17 a-diol-3, 2O-dion-3-ketal übergeht. Die erhöhte Beständigkeit der 3ständigen Ketalgruppe ist eine sehr wertvolle und überraschende Eigenschaft der neuen Verbindungen, die weitere Umsetzungen in anderen Teilen des Moleküls ermöglicht. Die 2iständige Acetoxygruppe wird dann durch Bromierung mit Brom in Chloroform und durch Behandlung des so entstandenen 21-Bromids mit Kaliumacetat in Aceton eingeführt. Das so erhaltene 4-Halogenpregnan-ii ß, 17 a, 2i-triol-3, 20-dion-2i-acetat-3-ketal ergibt bei Behandlung mit 2, 4-Dinitrophenylhydrazin in Gegenwart von Schwefelsäure unter Abspaltung von Halogenwasserstoff das entsprechende 3-(2, 4-Dinitrophenylhydrazon), das eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 enthält. Die Entfernung der Hydrazongruppe mit Brenztraubensäure ergibt das Acetat von Kendalls Verbindung F. Zur Herstellung der freien »Verbindung F« wird die Acetylierungsstufe ausgelassen und das 21-Bromid mit einer Base behandelt, wobei sich ein 4-Halogenpregnan-ii ß, 17 α, 2i-triol-3, 2O-dion-3-ketal ergibt, das bei Behandlung mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin und anschließend mit Brenztraubensäure die »Verbindung F« ergibt.The new compounds which can be prepared by the process according to the invention are valuable for the synthesis of physiologically active steroids such as cortisone and of particular interest for the synthesis of 11/3 oxysteroids such as 4-pregnen-n ß, 17α, 2i-triol-3 , 20-dione ("Kendall's Compound F") and its esters. The acetate of Kendall's compound. F « is z. B. from a 4-halopregnan-17 a-ol-3, 11, 2O-trione-3, 20-diketal by first preparing the 4-halopregnan-17 a-ol-3, 11, 20-trione-3 , 20-diketal reduced with lithium aluminum hydride to the 11/3 oxyderivative, which only loses the 20-ketal group through partial hydrolysis with sulfuric acid and is converted into a 4-halopregnane-ii ß, 17 a-diol-3, 2O-dione-3- ketal passes over. The increased resistance of the 3-position ketal group is a very valuable and surprising property of the new compounds, which enables further reactions in other parts of the molecule. The acetoxy group in the 2-position is then introduced by bromination with bromine in chloroform and by treating the 21-bromide thus formed with potassium acetate in acetone. The 4-halopregnane-II ß, 17 a, 2i-triol-3, 20-dione-2i-acetate-3-ketal obtained in this way gives the corresponding 3-ketal on treatment with 2,4-dinitrophenylhydrazine in the presence of sulfuric acid with elimination of hydrogen halide - (2,4-Dinitrophenylhydrazone), which contains a double bond between carbon atoms 4 and 5. Removal of the hydrazone group with pyruvic acid gives the acetate of Kendall's compound F. To produce the free "compound F", the acetylation step is omitted and the 21-bromide is treated with a base, a 4-halopregnane-II ß, 17 α, 2i -triol-3, 2O-dione-3-ketal results, which on treatment with 2,4-dinitrophenylhydrazine and then with pyruvic acid gives the "compound F".

Wie vorstehend bereits ausgeführt wurde, ent^: halten die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen eine 3-Ketalgruppierung mit aständigem Halogen. Diese Verbindungen besitzen wertvolle und bisher nicht vorherzusagende Eigenschaften infolge der gleichzeitigen Anwesenheit dieser Gruppierung und der 2oständigen Ketalgruppe. Unerwarteterweise wurde gefunden, daß eine solche Gruppierung eine größere Beständigkeit hat als die Halogen- oder Ketalgruppe allein und daß es vorzugsweise möglich ist, die' 2oständige Ketalgruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen zu entfernen, während die 3ständige Ketalgfuppe unverändert bleibt. So verlieren z. B. .'fe/ 4AHalogenpregnan-3, 20-diketale der vorliegenden Erfindung die 2oständige Ketalgruppe unter Wiederherstellung der 2oständigen Ketogruppe, wenn sie mit verdünnter Säure behandelt werden, während die' 3ständige Ketalgruppe unbeeinträchtigt bleibt. Diese überraschende Eigenschaft, nämlich die erhöhte Reaktionstätigkeit der 2oständigen Ketalgruppe gegenüber der 3ständigen Ketalgruppe, ist sehr wesentlich, da das 20-Keton einer weiteren Synthese, wie z. B. der Einführung der 21-Oxy- oder Acyloxygruppe unterworfen werden kann, ohne daß die 3-Stellung beeinträchtigt wird. Die 3, 20-Diketale der vorliegenden Erfindung sind also von großem wirtschaftlichem Nutzen und erfüllen bei der Synthese von anderen Steroiden zwei bedeutende Funktionen. Einmal können infolge der Blockierung an der 3- und 20-Stellung Umsetzungen an anderen Stellen des Moleküls vorgenommen werden, z. B. die Reduktion einer nständigen Keto- zu einer nständigen Oxygruppe. Auf diese Stufe können dann die bevorzugte Entfernung der 2oständigen Ketalgruppe unter Freisetzung der 2oständigen Ketogruppe und Umsetzun- go gen in der Seitenkette erfolgen. Es war nicht vorherzusehen, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Ketalgruppe in α-Stellung zu einem Halogenatom einführbar ist, da es nicht bekannt ist, daß ähnliche. Reaktionen früher durchgeführt wurden. Vielmehr war zu erwarten, daß die Gegenwart eines Halogenatoms in solch dichter Nähe der Ketogruppe einen hindernden Einfluß auf die Umsetzungen der Ketogruppe, z. B. den Ersatz der Ketogruppe durch eine cyclische Ketalgruppe, hat. Die Ausbildung einer a-Halogenketalgruppierung geht dagegen glatt und ohne Schwierigkeiten und selbst in Gegenwart eines starken Säurekatalysators und bei Rückflußtemperatur ohne nachteilige Behinderung oder Zersetzung des Ausgangsmaterials vonstatten, wenn sie innerhalb der nachfolgend ausführlich beschriebenen Reaktionsbereiche und unter den dort aufgeführten Bedingungen durchgeführt wird. Ausgangsverbindungen für das ernndungsgemäße Verfahren sind 4-Halogenpregnan-3, 20-dione. Außer den Ketogruppen in der 3- und 20-Stellung und dem Halogenatom in der 4-Stellung kann das Pregnangerüst, z. B. in der 6-, 7-, ii-, 12-, 17- oder 21-Stellung, andere Substituenten, wie Oxy-, Acyloxy-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppen enthalten. Andere Ketogruppen als die 3- und 2öständige können gleichfalls im Molekül vorhanden sein. Solche zusätzlichen Ketogruppen werden, falls sie unter den Reaktionsbedingungen reaktionsfähig sind, in Ketale umgewandelt. Sind die Ketogruppen jedoch unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähig, wie die nständige Ketogruppe, so bleiben sie während der Reaktion erhalten. Als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren dienen beispielsweise 4-Chlorpre'gnan-3, 20-dion, 4-Chlorpregnan-i7 a-ol-3, 20-dion, 4-Chlorpregnan~3, 11, 20-trion, 4-Chlorpregnan-2i-ol-3, 20-dion, 4-Chlorpregnan-ii a-ol-Has already been stated above, ^ent: keep prepared by the novel process, compounds of a 3-ketal group with aständigem halogen. These compounds have valuable and hitherto unpredictable properties as a result of the simultaneous presence of this group and the 2-position ketal group. Unexpectedly, it has been found that such a group has greater stability than the halogen or ketal group alone and that it is preferably possible to remove the 2-position ketal group in the compounds according to the invention, while the 3-position ketal group remains unchanged. So lose z. B.'fe / 4AHalogenpregnan-3, 20-diketals of the present invention remove the 2-position ketal group with restoration of the 2-position keto group when treated with dilute acid, while the 3-position ketal group remains unaffected. This surprising property, namely the increased reaction activity of the 2-position ketal group compared to the 3-position ketal group, is very important because the 20-ketone is used in a further synthesis, such as e.g. B. can be subjected to the introduction of the 21-oxy or acyloxy group without affecting the 3-position. Thus, the 3,20 diketals of the present invention are of great economic utility and serve two important functions in the synthesis of other steroids. On the one hand, as a result of the blocking at the 3- and 20-position, reactions can be carried out at other locations on the molecule, e.g. B. the reduction of an associated keto group to an associated oxy group. The preferred removal of the 2-position ketal group with liberation of the 2-position keto group and conversions in the side chain can then take place at this stage. It was not foreseeable that a ketal group in the α-position to a halogen atom can be introduced by the process according to the invention, since it is not known that the like. Reactions were carried out earlier. Rather, it was to be expected that the presence of a halogen atom in such close proximity to the keto group would have an adverse effect on the reactions of the keto group, e.g. B. the replacement of the keto group by a cyclic ketal group. On the other hand, the formation of an α-haloketal group proceeds smoothly and without difficulty and even in the presence of a strong acid catalyst and at reflux temperature without disadvantageous hindrance or decomposition of the starting material if it is carried out within the reaction ranges described in detail below and under the conditions listed there. Starting compounds for the process according to the invention are 4-halopregnane-3, 20-diones. In addition to the keto groups in the 3- and 20-positions and the halogen atom in the 4-position, the pregnane structure, e.g. B. in the 6-, 7-, ii-, 12-, 17- or 21-position, contain other substituents such as oxy, acyloxy, carboxy or carbalkoxy groups. Other keto groups than the 3- and 2-position can also be present in the molecule. Such additional keto groups, if they are reactive under the reaction conditions, are converted into ketals. However, if the keto groups are not reactive under the reaction conditions, like the subordinate keto group, they are retained during the reaction. Starting compounds for the process according to the invention are, for example, 4-chloropregnan-3, 20-dione, 4-chloropregnan-17 a-ol-3, 20-dione, 4-chloropregnan-3, 11, 20-trione, 4-chloropregnan -2i-ol-3, 20-dione, 4-chloropregnan-ii a-ol-

698/500698/500

U 2341 IVb/12 οU 2341 IVb / 12 ο

3, 20-dion, 4-Ohlorpregnan-ii /S-0I-3, 20-dion, 4-Chlorpregnan-17 a-bl-3, 11, 20-trion, 4-Chlorpregnan-ii a, 17 a-diol-3, 20-dion, 4-Chlorpregnan-n β, τη α-diol-3, 20-dion, 4-Chlorpregnan-ii a, 17 a-diol-3, 20-dionii-acetat, 4-Chlorpregnan-i2-ol-3,20-dion, 4-Chlorpregnan-i2-ol-3,20-dion-i2-acetat, 4-Chlor-n-pregnen-3,20-dion, 4-Chlor-9 (n)-pregnen-3,20-dion,4-Chlorpregnan-6-ol-3, 20-dion, 4-Chlorpregnan-6-ol-3, 20-dion sowie die entsprechenden 4-Bromverbindungen.3, 20-dione, 4-chloropregnan-ii / S-OI-3, 20-dione, 4-chlorpregnan-17 a-bl-3, 11, 20-trione, 4-chloropregnan-ii a, 17 a-diol -3, 20-dione, 4-Chlorpregnan-n β, τη α-diol-3, 20-dione, 4-Chlorpregnan-ii a, 17α-diol-3, 20-dionii-acetate, 4-Chlorpregnan-i2 -ol-3,20-dione, 4-chloropregnan-i2-ol-3,20-dione-i2-acetate, 4-chloro-n-pregnen-3,20-dione, 4-chloro-9 (n) - pregnen-3,20-dione, 4-chlorpregnan-6-ol-3, 20-dione, 4-chlorpregnan-6-ol-3, 20-dione and the corresponding 4-bromine compounds.

ίο Nach dem ernndungsgemäßen Verfahren wird ein 4-Halogenpregnan-3, 20-dion in bekannter Weise mit einem Alkan-i, 2-diol oder einem Alkan-i, 3-diol in Gegenwart eines Säurekatalysators bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und etwa 200⁰, vorzugsweise unter Rückflußbedingungen, umgesetzt. Zur Durchführung des ernndungsgemäßen Verfahrens wird das als Ausgangsverbindung verwendete 4-Halogenpregnan-3, 20-dion in beliebiger Reihenfolge der Zugabe zu wenigstens der theoretischen Menge Alkan-I, 2-diol oder Alkan-i, 3-diol in einem organischen Lösungsmittel gegeben, das unter den Reaktionsbedingungen, z. B. bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und etwa 200⁰,' vorzugsweise zwischen etwa 20 und 150⁰, nicht reaktionsfähig ist. Gewöhnlich wird die Verwendung eines Alkandiolüberschusses, vorzugsweise zwischen etwa 5 und etwa 50 Mol je Mol des Ausgangssteroids bevorzugt. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann zwischen etwa 1 und etwa 24 Stunden liegen, je nach Temperatur, Katalysator und der Art des ketalbindenden Mittels.·ίο According to the method according to the invention, a 4-halopregnane-3, 20-dione is treated in a known manner with an alkane-i, 2-diol or an alkane-i, 3-diol in the presence of an acid catalyst at a temperature between about 20 and about 200 ⁰ , preferably under reflux conditions. To carry out the process according to the invention, the 4-halopregnane-3, 20-dione used as the starting compound is added in any order of addition to at least the theoretical amount of alkane-1, 2-diol or alkane-1,3-diol in an organic solvent, that under the reaction conditions, e.g. B. at a temperature between about 20 and about 200 ⁰ , 'preferably between about 20 and 150 ⁰ , is not reactive. It is usually preferred to use an excess of alkanediol, preferably between about 5 and about 50 moles per mole of starting steroid. The time required for the reaction can be between about 1 and about 24 hours, depending on the temperature, catalyst and the type of ketal-binding agent.

Die Reaktion kann in jedem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid oder Petroläther. Die bevorzugten Lösungsmittel sind jedoch diejenigen, die mit Wasser zusammen destillieren und so das Wasser bei seiner Entstehung während der Reaktion entfernen. Aus diesem Grunde führt man die Reaktion gewöhnlich bei Rückflußtemperatur des Gemisches durch, deren Höhe natürlich vom Lösungsmittel und den speziellen Reaktionsbedingungen, z. B. dem verwendeten Druck, abhängt.The reaction can be carried out in any inert organic solvent, such as benzene, Toluene, xylene, methylene chloride or petroleum ether. However, the preferred solvents are those which distill together with water and so the water as it is formed during the reaction remove. For this reason, the reaction is usually carried out at the reflux temperature of the mixture by, the amount of which, of course, depends on the solvent and the special reaction conditions, e.g. B. the one used Pressure, depends.

Als ketalbildende Mittel dienen die bekannten Alkan-i, 2-diole und Alkan-i, 3-diole, wie Äthylenglykol, Propan-i, 2-diol, Propan-i, 3-diol, Butani, 2-diol, Pentan-i, 2-diol, 3-Methylpentan-i, 2-diol, Hexan-i, 3-diol oder Octan-i, 2-diol als Katalysator, die ebenfalls für die Ketalisierung bekannten geeigneten Säurekatalysatoren, vorzugsweise Mineralsäuren oder organische Sulfonsäuren, wie m- und p-Toluolsulfonsäuren, Naphthalinsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, o-Chlorbenzolsulfonsäure, Salzsäure und Schwefelsäure, wobei p-Toluolsulfonsäure den bevorzugten Säurekatalysator darstellt.The known alkane-i, 2-diols and alkane-i, 3-diols, such as ethylene glycol, serve as ketal-forming agents Propane-i, 2-diol, propane-i, 3-diol, butane, 2-diol, pentane-i, 2-diol, 3-methylpentane-i, 2-diol, Hexane-i, 3-diol or octane-i, 2-diol as a catalyst, the acid catalysts also known for ketalization, preferably mineral acids or organic sulfonic acids, such as m- and p-toluenesulfonic acids, Naphthalenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, o-chlorobenzenesulfonic acid, hydrochloric acid and Sulfuric acid, with p-toluenesulfonic acid being the preferred Represents acid catalyst.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfmdungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.The following examples explain the process according to the invention. For the production of the raw materials Protection is not sought within the scope of the present invention.

Beispiel 1
4-Chlorpregnan-i7 a-ol-3, 11, 2O-trion~3, 20-äthylen-example 1
4-Chlorpregnan-i7 a-ol-3, 11, 2O-trione ~ 3, 20-ethylene-

glykoldiketalglycol diketal

Eine Lösung aus 25 g Pregnan-3 a, 17 α-diol-ii, 20-dion (Sarett, Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 70, 1948,A solution of 25 g of Pregnan-3 a, 17 α-diol-ii, 20-dione (Sarett, Journ. Amer. Chem. Soc., Vol. 70, 1948,

S. 1454) in 380 ecm tertiärem-Butylalkohol wurde mit 5 ecm konzentrierter Salzsäure und 12 ecm Wasser versetzt und anschließend auf etwa 15° abgekühlt. 18 ecm (2, 2 Moläquivalente) tertiäres Butylhypochlorit wurden dann zugegeben, worauf die Temperatur auf etwa 26° anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde 4,5 Stunden gerührt, obgleich die iodometrische Titrierung einer dem Reaktionsgemisch nach 2 Stunden entnommenen Probe zeigte, daß die Reaktion- im wesentlichen zum Abschluß gekommen war. Die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches wurden durch Destillation unter verringer- tem Druck entfernt, wonach ein 24,59 g schwerer Rückstand von 4-Chlorpregnan-i7 a-ol-3,11, 20-trion verblieb (= 90,6 °/₀ der theoretischen Ausbeute, unter Berücksichtigung der zur iodometrischen Titration aus dem Reaktionsgemisch entnommenen Proben), der ohne Reinigung bei 220 bis 225⁰ schmolz und eine optische Drehung [et]" = + 91⁰ (Aceton) hatte.S. 1454) in 380 ecm tertiary butyl alcohol was mixed with 5 ecm concentrated hydrochloric acid and 12 ecm water and then cooled to about 15 °. 18 ecm (2.2 molar equivalents) of tertiary butyl hypochlorite was then added, whereupon the temperature rose to about 26 °. The reaction mixture was stirred for 4.5 hours, although the iodometric titration of a sample taken from the reaction mixture after 2 hours showed that the reaction had essentially come to an end. The volatile constituents of the reaction mixture were removed by distillation under reduced pressure, after which a 24.59 g residue of 4-chloropregnan-i7 a-ol-3,11,20-trione remained (= 90.6 ° / ₀ der theoretical yield, taking into account the samples taken from the reaction mixture for iodometric titration), which ^{melted at 220 to 225 0} without purification and had an optical rotation [et] " = + 91 ⁰ (acetone).

Die entsprechende 4-Bromverbindung wird nach dem Verfahren von Kritchevsky und Mitarbeitern (Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 74, 1952, S. 483) hergestellt. ■The corresponding 4-bromine compound is prepared according to the procedure of Kritchevsky et al (Journ. Amer. Chem. Soc, Vol. 74, 1952, p. 483). ■

Eine Lösung aus 5 g 4-Chlorpregnan-i7 a-ol-3, 11, 20-trion, 10 ecm Äthylenglykol, 0,30 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 500 ecm Benzol wurde in einen Reaktionskolben gegeben, der mit einem Rückfluß- go kühler und einem Wasserfänger ausgerüstet war, welcher so angeordnet war, daß die kondensierten Dämpfe durch den Wasserfänger fließen, bevor sie in den Reaktionskolben zurückkehren. Das Gemisch wurde unter Rühren 6 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das gebildete Wasser destillierte mit dem Benzol ab und wurde in dem Wasserfänger gesammelt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Der weiße kristalline Rückstand wurde in 85 ecm Äthylacetat gelöst, und die Lösung wurde gekühlt, bis die Kristallisation stattfand. Das kristalline 4-Chlorpregnan-i7 a-ol-3, 11, 20-trion-3, 20-äthylenglykoldiketal wurde abfiltriert und wog 1,986 g. Der Schmelzpunkt lag bei 232 bis 236°. Durch Einengen der Mutterflüssigkeit wurde eine zweite Ausbeute von 1,928 g mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 235⁰ erhalten. Die beiden Ausbeuten wurden vereinigt und aus Methylenchlorid-Hexan-Benzol und Äthylacetat umkristallisiert, wodurch ein gereinigtes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 239 bis 242⁰ erhalten, wurde; die optische Drehung Md = + 55° (Aceton).A solution of 5 g of 4-chloropregnan-i7 a-ol-3, 11, 20-trione, 10 ecm of ethylene glycol, 0.30 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate and 500 ecm of benzene was placed in a reaction flask which was cooler with a reflux go and a water trap arranged so that the condensed vapors flow through the water trap before returning to the reaction flask. The mixture was refluxed with stirring for 6 hours. The water formed distilled off with the benzene and was collected in the water catcher. The reaction mixture was cooled, washed with a dilute sodium bicarbonate solution and with water, then dried and concentrated to dryness under reduced pressure. The white crystalline residue was dissolved in 85 ml of ethyl acetate and the solution was cooled until crystallization occurred. The crystalline 4-chloropregnan-17a-ol-3, 11, 20-trione-3, 20-ethylene glycol diketal was filtered off and weighed 1.986 g. The melting point was 232 to 236 °. A second crop of 1.928 g was treated with a melting point 232-235 ⁰ obtained by concentrating the mother liquor. The two crops were combined and recrystallized from methylene chloride-hexane-benzene and ethyl acetate to give a purified product having a melting point of 239 to 242 ⁰ ; the optical rotation Md = + 55 ° (acetone).

Analyse: . ^ "⁵ Analysis:. ^ " ⁵

Berechnet für C₂₅H₃₇O₆Cl:Calculated for C ₂₅ H ₃₇ O ₆ Cl:

C = 64,02; H = 7,95; Cl = 7,56;
gefunden: C = 64,57; H = 7,86; Cl = 7,55.C = 64.02; H = 7.95; Cl = 7.56;
found: C = 64.57; H = 7.86; Cl = 7.55.

Beispiel 2 ■Example 2 ■

4-Chlorpregnan-iiß, 17 a-diol-3, 2O-dion-3,20-äthylenglykoldiketal 4-Chlorpregnan-iiß, 17 a-diol-3, 2O-dione-3,20-ethylene glycol diketal

Diese Verbindung wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von 4-Chlor-This compound is according to that described in Example 1 Process by converting 4-chloro

509 698/500509 698/500

U 2341 IVb/12 οU 2341 IVb / 12 ο

pregnan-ii β, iy a-diol-3, 20-dion mit Äthylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure erhalten; F. = 222 bis 224⁰. ^; pregnan-ii β, iy a-diol-3, 20-dione obtained with ethylene glycol in the presence of p-toluenesulfonic acid; F. = 222 to 224 ⁰ . ^;

Analyse:Analysis:

Berechnet für C₂₅H₃₉O₆Cl:Calculated for C ₂₅ H ₃₉ O ₆ Cl:

C = 63,74; H = 8,35; Cl = 7,53;
gefunden: C = 63,80; H = 8,30; Cl = 7,35.C = 63.74; H = 8.35; Cl = 7.53;
found: C = 63.80; H = 8.30; Cl = 7.35.

Beispiel 3
4-Chlorpregnan-3, 2O-dion-3, 20-äthylenglykoldiketalExample 3
4-Chlorpregnan-3, 2O-dione-3, 20-ethylene glycol diketal

Im wesentlichen in gleicher Weise wie im Beispiel 1 stellte man durch Umsetzung von 4-Chlorpregnan-3,20-dion mit Äthylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure das 4-Chlorpregnan-3,20-dion-3,20-äthylenglykoldiketal mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 137⁰ her.Essentially in the same way as in Example 1, 4-chloropregnane-3,20-dione-3,20-ethylene glycol diketal with a melting point was produced by reacting 4-chloropregnane-3,20-dione with ethylene glycol in the presence of p-toluenesulphonic acid from 131 to 137 ⁰ .

Example 4

4-Chlorpregnan-i7 a-ol-3, 11, 2O-trion-3, 20-propani, 2-dioldiketal4-Chlorpregnan-i7 a-ol-3, 11, 2O-trione-3, 20-propane, 2-dioldiketal

In gleicher Weise wie im Beispiel 1 stellte man unter Verwendung eines Gemisches aus 1 g 4-Chlorpregnan-17 a-ol-3, 11, 20-trion, 5 ecm Propan-i, 2-diol, 100 mg p-Toluolsulfonsäure und 100 ecm Benzol 0,4 g 4-Chlorpregnan-17 a-ol-3, 11, 2O-trion-3, 20-propan-i, 2-dioldiketal her. Nach Kristallisation aus Aceton-Wasser schmolz das Produkt bei 183 bis 195⁰. Die optische Drehung [α] ² _D« = + 73° (Benzol).In the same way as in Example 1, using a mixture of 1 g of 4-chloropregnan-17 a-ol-3, 11, 20-trione, 5 ecm of propan-i, 2-diol, 100 mg of p-toluenesulfonic acid and 100 ecm benzene 0.4 g of 4-chloropregnan-17 a-ol-3, 11, 2O-trione-3, 20-propane-1,2-diol dicetal. After crystallization from acetone-water, the product melted at 183 to 195 ⁰ . The optical rotation [α] ² _D «= + 73 ° (benzene).

Analyse:Analysis:

Berechnet für C₂₇H₁₁O₆Cl:
C = 65,24; H
gefunden: C = 65,23; H ^Calculated for C ₂₇ H ₁₁ O ₆ Cl:
C = 65.24; H
found: C = 65.23; H ^

8,31;
8,47·8.31;
8.47 ·

Example 5

4-Chlorpregnan-i7 a-ol-3, 11, 2O-trion-3, 20-propani, 3-dioldiketal4-Chlorpregnan-i7 a-ol-3, 11, 2O-trione-3, 20-propane, 3-dioldiketal

In gleicher Weise wie im Beispiel 1 stellte man unter Verwendung eines Gemisches aus 1 g 4-Chlorpregnan-17 a-ol-3, 11, 20-trion, 2 ecm Propan-i, 3-diol, 100 mg p-Toluolsulfonsäure und 100 ecm Benzol 0,69 g 4-Chlorpregnan-i7 a-ol-3, 11, 2O-trion-3, 20-propan-I, 3-dioldiketal her. Das Produkt schmolz nach dem Umkristallisieren aus. Benzol-Hexan bei 205 bis 208⁰. Die optische Drehung [α] ² _D* = + 58⁰ (Benzol).In the same way as in Example 1, using a mixture of 1 g of 4-chloropregnan-17 a-ol-3, 11, 20-trione, 2 ecm of propan-i, 3-diol, 100 mg of p-toluenesulfonic acid and 100 ecm benzene 0.69 g 4-chloropregnan-17 a-ol-3, 11, 2O-trione-3, 20-propane-1,3-diol dicetal. The product melted out after recrystallization. Benzene-hexane at 205 to 208 ⁰ . The optical rotation [α] ² _D * = + 58 ⁰ (benzene).

Analyse: 'Analysis: '

Berechnet für CCalculated for C

H₁₁0₆ Cl:H ₁₁ 0 ₆ Cl:

₂₇ H₁₁0₆ ₂₇ H ₁₁ 0 ₆

gefunden:found:

C = 65,24; H = 8,31;
C = 65,60; H = 8,35.C = 65.24; H = 8.31;
C = 65.60; H = 8.35.

Example 6

4-Brompregnan-i7a-oxy-3, 11, 2O-trion-3, 20-propan-i, 2-dioldiketal4-bromopregnane-i7a-oxy-3, 11, 2O-trione-3, 20-propane-i, 2-dioldiketal

In gleicher Weise wie im Beispie 1 1 stellte man unter Verwendung eines Gemisches aus 1,5 Millimol 4-Brompregnan-17 a-ol-3, 11, 20-trion, 28 Millimol Propani, 2-diol, 50 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und ecm Benzol das 4-Brompregnan-i7 a-ol-3, 11, 20-trion-3, 20-propan-i, 2-dioldiketal her.In the same way as in Example 1 1 was placed under Use of a mixture of 1.5 millimoles of 4-bromopregnane-17 a-ol-3, 11, 20-trione, 28 millimoles propane, 2-diol, 50 mg p-toluenesulfonic acid monohydrate and ecm benzene 4-bromopregnane-i7 a-ol-3, 11, 20-trione-3, 20-propane-i, 2-diol diketal.

Claims

Patent claims:

1. A process for the preparation of cyclic 4-halopregnan-3, 2O-dione-3, 20-diketals, characterized in that a 4-halopregnan-3,20-dione, which contains a halogen atom with an atomic weight of 35-80, in a known manner an alkane-i, 2-diol or an alkane-i, 3-diol, containing 2 to 8 carbon atoms.

2. The method according to claim 1, characterized in that that a 4-halopregnan-i7 ά-ol-3, 11, 20-trione, a 4-halopregnan-ii a-ol-3,20-dione, a 4-halopregnane-n / 3, ^ a-diol-3, 20-dione or a 4 Halogenpregnan-iia, 17 adiol-3, 20-dione, especially 4-chloropregnan-n / 3, 17α-diol-3, 20-dione, 4-chloropregnan-iia, 17a-diol-3, 20-dione or 4-chloropregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trione, used as starting compounds.

Referred publications:
Journ. Amer. Chem. Soc, Vol. 71, 1949, p. 756;
Journ. Amer. Chem. Soc, Vol. 72, 1950, p. 367 ..