DEL0013651MA - - Google Patents
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY
Tag der Anmeldung: 20. Oktober 1952 Bekanntgemacht am 26. April 1956Registration date: October 20, 1952. Advertised on April 26, 1956
DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE
PA TENTANMELD UNGPA TENTAN REGISTRATION UNG
KLASSE 12p GRUPPE 3 L 13651 IVb/12p CLASS 12p GROUP 3 L 13651 IVb / 12p
Dr. Gustav Adolf Weitnauer, Mailand (Italien)Dr. Gustav Adolf Weitnauer, Milan (Italy)
ist als Erfinder genannt wordenhas been named as the inventor
Lepetit S.p. A., Mailand (Italien)Lepetit S.p. A., Milan (Italy)
Vertreter: Dr. W.Beil, Rechtsanwalt, Frankfurt/M".-HöchstRepresentative: Dr. W.Beil, lawyer, Frankfurt / M ".- Höchst
Verfahren zur Herstellung von substituierten Oxazol-5-on-verbindungenProcess for the preparation of substituted oxazol-5-one compounds
Die Priorität der Anmeldung in Italien vom 31. Oktober 1951 ist in Anspruch genommenThe priority of the application in Italy of October 31, 1951 has been claimed
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Oxazol-5-on-Verbindungen. Diese entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:The invention relates to a process for the preparation of new substituted oxazol-5-one compounds. This correspond to the following general formula:
x_x_
R,R,
■CO—CH-■ CO — CH-
CO OCO O
Da diese Stoffe in Alkalien löslich sind, können sie
ebensogut in ihrer Enolform angegeben werden:Since these substances are soluble in alkalis, they can
can just as well be given in their enol form:
OHOH
x_x_
-C = C-C = C
. ' 1S. '1S
COCO
(Π)(Π)
609 507/294609 507/294
L 13651 IVb/12pL 13651 IVb / 12p
wobei R1 undR2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl- und niedere Alkoxyradikale bedeuten, R3 Wasserstoff oder eine Nitrogruppe bedeutet und R4 ein Phenyl-, niederes Alkyl- oder halogeniertes niederes Alkylradikal sein kann. Die Verbindungen, die den obigen Formeln entsprechen, dienen als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen mit antibiotischen Eigenschaften.where R 1 and R 2 are identical or different and are hydrogen, halogen, lower alkyl and lower alkoxy radicals, R 3 is hydrogen or a nitro group and R 4 can be a phenyl, lower alkyl or halogenated lower alkyl radical. The compounds corresponding to the above formulas serve as intermediates in the preparation of compounds with antibiotic properties.
(IV)(IV)
COOH oder HClCOOH or HCl
R,R,
Erfindungsgemäß werden die gewünschten Oxazol-5-on-Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) dadurch erhalten, daß man ein substituiertes oder nichtsubstituiertes Benzoesäureanhydrid oder -chlorid der obigen Formeln (III) oder (VI), in denen R1, R2 und R3 dieselbe Bedeutung wie in der Formel (I) haben, und ein gegebenenfalls inSalzf orm vorliegendes N- A.cylglycin oder ein inneres Anhydrid davon mit den Formeln (IV) oder (V) ,wobei R4 dasselbe wie in Formel (I) bedeutet und X für Wasserstoff oder ein Alkalimetall steht, in Gegenwart einer wasserfreien organischen Base, mit oder ohneAccording to the invention, the desired oxazol-5-one compounds of the above general formula (I) are obtained by using a substituted or unsubstituted benzoic anhydride or chloride of the above formulas (III) or (VI) in which R 1 , R 2 and R 3 have the same meaning as in the formula (I), and an optionally present in salt form N-acylglycine or an internal anhydride thereof with the formulas (IV) or (V), where R 4 is the same as in formula (I) and X is hydrogen or an alkali metal, in the presence of an anhydrous organic base, with or without
Zusatz eines Alkaliacetats, bei niedriger Temperatur mehrere Stunden lang miteinander reagieren läßt, das Reaktionsprodukt mit Eis behandelt, das entstandene Produkt mit Säure ausfällt und das als Endprodukt erhaltene Oxazol-5-on-Derivat von gegebenenfalls gebildeten Nebenprodukten auf Grund der verschiedenen Löslichkeiten in Mischungen organischer Lösungsmittel, wie Äthyläther und Petroläther, trennt. Nicht alle Basen haben hierbei dieselbe katalytische Wirkung; die besten Ausbeuten und die reinsten Produkte werden durch Verwendung von Pyridin oder /3-Picolin erhalten.Addition of an alkali acetate, allowed to react with one another at low temperature for several hours, the Treated reaction product with ice, the resulting product precipitates with acid and that as the end product obtained oxazol-5-one derivative of optionally formed By-products due to the different solubilities in mixtures of organic solvents, like ethyl ether and petroleum ether, separates. Not all bases have the same catalytic effect here; the best Yields and the purest products are obtained by using pyridine or / 3-picoline.
507/294507/294
L 13651 IVb/12pL 13651 IVb / 12p
Die gewünschte Umsetzung erreicht, man, indem man eine Suspension eines Alkalisalzes des N-Acylderivates von Glycin mit der berechneten Menge oder vorzugsweise einem Überschuß des substituierten oder nichtsubstituierten Säureanhydrids in Gegenwart eines Pyridinüberschusses, vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von 30 bis 6o°, einige Stunden lang verrührt. Bei Verwendung höherer Temperaturen verläuft die Umsetzung rascher, jedoch kommt es dabei leichter zu Zerstörungs- und Nebenreaktionen.The desired reaction is achieved by adding a suspension of an alkali salt of the N-acyl derivative of glycine with the calculated amount or, preferably, an excess of the substituted or unsubstituted acid anhydride in the presence of an excess of pyridine, preferably at temperatures in the range from 30 to 60 °, stirred for a few hours. When using higher temperatures runs the implementation faster, but it comes more easily to destruction and side reactions.
Die günstigsten Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 30 bis 60°, wenn man als Ausgangsstoffe die Benzoesäureanhydride nimmt. Werden dagegen die Benzoylchloride für diese Reaktion benutzt, so ist es zweckmäßiger, bei niederen Temperaturen, d. h. im Bereich von 0 bis 50, zu arbeiten.The most favorable reaction temperatures are in the range from 30 to 60 ° if the benzoic anhydrides are used as starting materials. Other hand, are using the benzoyl for this reaction, so it is more convenient, at low temperatures, ie in the range of 0 to 5 0 to work.
Die so erhaltenen Verbindungen sind gewöhnlich kristalline Feststoffe von rosagelblicher Farbe. Sie sind in Wasser und Ligroin fast unlöslich, etwasThe compounds so obtained are usually crystalline solids of a pinkish yellow color. she are almost insoluble in water and ligroin, something
löslich in Äther und gut löslich in Äthylalkohol, Dioxan, Äthylacetat und Chloroform.soluble in ether and readily soluble in ethyl alcohol, dioxane, ethyl acetate and chloroform.
Sie werden aus der Reaktionsmischung isoliert, indem man nach der Umsetzung den Überschuß von Benzoesäureanhydrid durch Zusatz von Wasser und Abscheidung des gewünschten Produktes mit Säuren entfernt. Das Produkt wird von der Benzoesäure und während der Umsetzung gebildetem Benzoesäureester auf Grund der verschiedenen Löslichkeit in einem Äther oder anderen Lösungsmitteln isoliert.They are isolated from the reaction mixture by adding, after the reaction, the excess of Benzoic anhydride by adding water and separating the desired product with acids removed. The product is made up of the benzoic acid and the benzoic acid ester formed during the reaction isolated due to the different solubility in an ether or other solvents.
Die Produkte können durch Chromatographie ihrer Alkalisalze oder ebensogut dadurch gereinigt werden, daß man sie durch Säuren aus ihrer Alkalilösung abscheidet. The products can be purified by chromatography of their alkali salts or just as well by that they are separated from their alkali solution by acids.
AusführungsbeispieleWorking examples
i. Eine Suspension von 35 g Benzoesäureanhydrid und 10 g des Natriumsalzes von Hippursäure in 70 ml wasserfreiem Pyridin wird bei 35 bis 40° etwa 10 Stunden lang gerührt. Während dieser Zeit wird die Suspension dunkelrot und zähflüssig.i. A suspension of 35 g of benzoic anhydride and 10 g of the sodium salt of hippuric acid in 70 ml anhydrous pyridine is stirred at 35 to 40 ° for about 10 hours. During this time the Suspension dark red and viscous.
Dann setzt man 10 ml Äthylalkohol zu und rührt noch 1I2 Stunde lang bei 350 weiter. Dann werden 500 g zerkleinertes Eis zugefügt, und die Lösung wird unter heftigem Rühren mit verdünnter Salzsäure (1: 1) bis zur Kongorotreaktion angesäuert. Die sich abscheidenden Feststoffe werden mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird dann mit io°/0iger Natronlauge so lange extrahiert, bis die alkalischen Extrakte beim Ansäuern keine Abscheidungen mehr zeigen. Die alkalischen Extrakte ■ werden nunmehr bis zur Kongorotreaktion angesäuert; der so gebildete gelbe Niederschlag wird abfiltriert und mit kleinen Mengen Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen in einem Exsikkator wird das Produkt mit einer Mischung aus gleichen Teilen Äthyläther und Petroläther behandelt. Der ungelöst bleibende Teil wird in einer kleinen Menge Natronlauge gelöst, der alkalische -Extrakt mit einer kleinen Menge Holzkohle behandelt und dann filtriert. Durch Ansäuern, Filtration und Trocknung in einem Exsikkator erhält man das gewünschte Produkt der folgenden Formel:Then 10 ml of ethyl alcohol are added and the mixture is stirred for a further 1 l for 2 hours at 35 ° . 500 g of crushed ice are then added and the solution is acidified with dilute hydrochloric acid (1: 1) while stirring vigorously until the Congo red reaction occurs. The solids which separate out are extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract is then extracted with io ° / 0 sodium hydroxide solution until alkaline extracts on acidification show no deposits. The alkaline extracts ■ are now acidified until the Congo red reaction; the yellow precipitate thus formed is filtered off and washed with small amounts of water. After drying in a desiccator, the product is treated with a mixture of equal parts of ethyl ether and petroleum ether. The part that remains undissolved is dissolved in a small amount of sodium hydroxide solution, the alkaline extract is treated with a small amount of charcoal and then filtered. Acidification, filtration and drying in a desiccator gives the desired product of the following formula:
OHOH
Ausbeute: 25 g (61%, bezogen auf Benzoesäureanhydrid), Zersetzungspunkt: 160 bis 1650C.Yield: 25 g (61%, based on benzoic anhydride), decomposition point: 160 to 165 ° C.
2. Eine Mischung aus 12 g N-Acetylglycin, 46,5 g jS-Picolin, 84 g 3, 5-Dimethylbenzoesäureanhydrid und 8 g Natriumacetat wird etwa 8 Stunden lang bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 400 gerührt.2. A mixture of 12 g of N-acetylglycine, 46.5 g jS-picoline, 84 g of 3, 5-Dimethylbenzoesäureanhydrid and 8 g of sodium acetate is stirred for about 8 hours at a temperature in the range of 30 to 40 0th
Das Umsetzungsprodukt wird dann mit 15 ml Äthylalkohol behandelt; das Rühren wird fortgesetzt und die Temperatur eine weitere halbe Stunde lang auf etwa 400 gehalten. Dann fügt man 500 g Eis zu und säuert das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure bis.zur Kongorotreaktion an. Der beim Ansäuern gebildete gelbbraune Niederschlag wird at>filtriert und mit kleinen Mengen destillierten Wassers gewaschen. Der auf dem Filter bleibende Rückstand wird dann mit Äthylacetat extrahiert; die vereinigten Extrakte werden so lange mit io°/0iger Natronlauge gewaschen, bis eine Probe der alkalischen Extrakte beim Ansäuern keinen Niederschlag mehr liefert. Diese Extrakte werden nun mit verdünnter Salzsäure (1: 1) bis zur Kongorotreaktion angesäuert; der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet. Der getrocknete Feststoff wird dann mit einer Mischung aus gleichen Teilen Äthyläther und Petroläther behandelt. Der Rückstand wird in der geringstmöglichen Menge io°/0iger Natronlauge gelöst, die Lösung mit einer kleinen Menge Holzkohle verrührt, die Lösung filtriert und das Filtrat angesäuert. Die Abscheidung des beim An- 10S säuern mit verdünnter HCl gebildeten Niederschlags und anschließendes Trocknen ergeben die gewünschte Verbindung der Formel:The reaction product is then treated with 15 ml of ethyl alcohol; stirring is continued and the temperature is held at about 40 0 for a further half an hour. Then 500 g of ice are added and the reaction mixture is acidified with dilute hydrochloric acid until the Congo red reaction occurs. The yellow-brown precipitate formed on acidification is filtered at> and washed with small amounts of distilled water. The residue remaining on the filter is then extracted with ethyl acetate; the combined extracts are washed with io ° / 0 sodium hydroxide solution until a sample of the alkaline extracts provides no more precipitation upon acidification. These extracts are then acidified with dilute hydrochloric acid (1: 1) until the Congo red reaction occurs; the resulting precipitate is filtered off, washed with distilled water and dried in a desiccator. The dried solid is then treated with a mixture of equal parts of ethyl ether and petroleum ether. The residue is dissolved in the minimum amount io ° / 0 sodium hydroxide solution, stirring the solution with a small amount of charcoal, the solution filtered and the filtrate acidified. The deposition of the arrival at the 10 S acidify with dilute HCl the precipitate formed and then drying give the desired compound of the formula:
CHCH
OHOH
-C=C--C = C-
-CO-CO
CH,CH,
CH3 CH 3
Ausbeute: 50g (65%, bezogen auf 3, 5-Dimethylbenzoesäureanhydrid), Zersetzungspunkt 182 bis i86°. 3. Eine Mischung aus 9 g des Natriumsalzes von N-Dichloracetylglycin, 71 g 3-Brom-4-nitrobenzoesäureanhydrid und 80 ml wasserfreies Pyridin werden unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa 350 etwa 12 Scunden lang gerührt.Yield: 50 g (65%, based on 3,5-dimethylbenzoic anhydride), decomposition point 182 to 186 °. 3. A mixture of 9 g of the sodium salt of N-Dichloracetylglycin, 71 g of 3-bromo-4-nitrobenzoesäureanhydrid and 80 ml of anhydrous pyridine are stirred for about 12 Scunden long while maintaining a temperature of about 35 0th
609 507/294609 507/294
L 13651 IVb/12 pL 13651 IVb / 12 p
Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird dann den in den vorstehenden Beispielen ι und 2 beschriebenen Maßnahmen unterzogen. .Man erhält so die gewünschte Verbindung der Formel:The reaction product obtained in this way is then described in Examples 1 and 2 above Subject to measures. This gives the desired compound of the formula:
OHOH
CHCl2 CHCl 2
Ausbeute: 35 g (59%, bezogen auf 3-Brom-4-nitrobenzoesäureanhydrid); Zersetzung: von 1200 an.Yield: 35 g (59% based on 3-bromo-4-nitrobenzoic anhydride); Decomposition: from 120 0 on.
4. Die Lösung von 8,4 g 2-Dichlormethyl-oxazoi-5-on in 20 ml wasserfreiem -/?-Picolin wird auf o° gekühlt und unter kräftigem Rühren und fortgesetzter Kühlung mit 9 g p-Nitrobenzoylchlorid in kleinen Mengen versetzt. Die Lösung wird nun noch 2 Stunden lang auf o° gehalten und danach auf zerkleinertes Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet. Das Produkt ist die gewünschte Verbindung der Formel:4. The solution of 8.4 g of 2-dichloromethyl-oxazoi-5-one in 20 ml of anhydrous - /? - picoline is cooled to 0 ° and stirring vigorously and continued Cooling with 9 g of p-nitrobenzoyl chloride in small amounts. The solution will now be 2 hours kept at 0 ° for a long time and then poured onto crushed ice and acidified with hydrochloric acid. The educated Precipitate is filtered off, washed with distilled water and dried in a desiccator. The Product is the desired compound of the formula:
O9NO 9 N
COCO
CHCl2 CHCl 2
Ausbeute: 14 g (90%, bezogen auf p-Nitrobenzoylchlorid); Zersetzung: von·.. 140° an.Yield: 14 g (90%, based on p-nitrobenzoyl chloride); Decomposition: from · .. 140 °.
5. 16,1 g 2-Phenyloxazol-5-on werden in 40 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Die Lösung wird gerührt und auf o° gekühlt und während dessen mit 14 g Benzoylchlorid in kleinen Mengen versetzt. Danach läßt man die Lösung 2 Stunden, lang bei 0° stehen. Dann wird das Reaktionsprodukt auf 500 g zerkleinertes Eis gegossen und mit HCl angesäuert, um das gewünschte Produkt abzuscheiden. Der nach dem Filtrieren erhaltene Niederschlag wird gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet. Er stellt die gewünschte Verbindung der folgenden Formel dar:5. 16.1 g of 2-phenyloxazol-5-one are in 40 ml dissolved anhydrous pyridine. The solution is stirred and cooled to 0 ° and during this with 14 g Benzoyl chloride added in small amounts. The solution is then left to stand at 0 ° for 2 hours. Then the reaction product is poured onto 500 g of crushed ice and acidified with HCl to to deposit the desired product. The precipitate obtained after filtration is washed and dried in a desiccator. It represents the desired compound of the following formula:
OHOH
Ausbeute: 19g (70%, bezogen auf Benzoylchlorid); Zersetzungspunkt: 160 bis 1650.Yield: 19 g (70%, based on benzoyl chloride); Decomposition point: 160 to 165 0 .
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