DE956226C

DE956226C - Process for the production of biologically active compounds of <<desacetylthiolutin>>

Info

Publication number: DE956226C
Application number: DEP10927A
Authority: DE
Inventors: Walter Daniel Celmer
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1952-12-02
Filing date: 1953-12-03
Publication date: 1957-01-17

Description

Verfahren zur Herstellung von biologisch wirksamen Verbindungen des »Desacetylthiolutins« Die Eifindung bezieht sich auf die Herstellung neuer biologisch wirksamer Derivate des »Desacetylthio= lutins«.Process for the preparation of biologically active compounds of the »Desacetylthiolutins« The invention relates to the production of new organic products effective derivatives of "desacetylthio = lutins".

Es wurde schon vorgeschlagen, daß man aus dem z. B. durch Hydrolysieren des Antibiotikums »Thiolutin« erhältlichen »Desacetylthiolutin« biologisch wirksame Verbindungen dadurch herstellen kann, "indem man das »Desacetylthiolutinu mit Acetylierungs-oder Propionylierungsmitteln in das Säureamid überführt.It has already been suggested that from the z. B. by hydrolyzing of the antibiotic "thiolutin" available "desacetylthiolutin" biologically effective Compounds can be produced by "by using the» deacetylthiolutinine with acetylation or Propionylating agents converted into the acid amide.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nun die Acyherung von »Desacetylthiolutin« unter Verwendung solcher Acylierungsmittel, die eine Kohlenstoffkette von wenigstens q. unmittelbar miteinander verbundenen Kohlenstoffatomen besitzen. Die Kette kann außerdem gerade; verzweigt oder cychsch sein und ein oder mehrere Heteroatome, z. B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthalten.The subject of the present invention is the acylation of "Desacetylthiolutin" using such acylating agents which have a carbon chain of at least q. have carbon atoms directly linked to one another. The chain can also straight; branched or cychsch and one or more heteroatoms, e.g. B. oxygen, sulfur or nitrogen.

Die Säurereste können also aliphatisch und bis zu etwa 18 Koblenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette enthalten und aromatisch oder heterocyclisch sein. Sie können gesättigt oder ungesättigt sein und Derivate von Polyearbonsäuren darstellen. Sie können also z. B. den Butyryl-, Lauryl-, Undecenoyl-, Palmityl-, Succinyl-, Benzoyl-, Toluyl-, Naphthoyl-, Phthalyl-, Nicotinyl-, Isonicotinyl-, Chinolyl- oder Thiazolylrest enthalten.The acid residues can therefore be aliphatic and up to about 18 carbon atoms contained in a straight or branched chain and be aromatic or heterocyclic. They can be saturated or unsaturated and represent derivatives of polyearboxylic acids. So you can z. B. the butyryl, lauryl, undecenoyl, palmityl, Succinyl, Benzoyl, toluyl, naphthoyl, phthalyl, nicotinyl, isonicotinyl, quinolyl or Contain thiazolyl radical.

Die Acylgruppen können auch noch durch Alkyl-, Acyl-, Nitrogruppen oder Halogen substituiert sein. Die nach vorliegendem Verfahren herstellbaren N-Acyl-»desacetylthiolutin«-verbindungen können durch folgende allgemeine Formel beschrieben werden: T-NH-CO-R, in der R eine der obengenannten Acylgruppen und T - N H2 die Formel für »Desacetylthiolutin« bedeutet.The acyl groups can also be replaced by alkyl, acyl or nitro groups or halogen. The N-acyl "deacetylthiolutin" compounds which can be prepared by the present process can be described by the following general formula: T-NH-CO-R, in which R one of the above acyl groups and T - N H2 the formula for "Desacetylthiolutin" means.

Je nach Art des angewandten Acylierungsmittels kommt man zu Stoffen, die sich in ihrer Löslichkeit erheblich voneinander unterscheiden. Wenn man z. B. als Acylierungsmittel solche mit mehreren sauren Gruppen benutzt, ist es möglich, Verbindungen zu erhalten, die in alkalischer Lösung beträchtlich löslich sind, wogegen das Antibiotikum »Thiolutin« in Wasser bei verschiedenen pH-Werten kaum löslich ist. Bei Verwendung von Acylierungsmitteln mit einer basischen Gruppe können Verbindungen mit einer guten Löslichkeit in verdünnten, wäßrigen Säuren erhalten werden. Es können auch leicht Salze der neuen Verbindungen, wie Sulfate, Acetate oder Hydrochloride, hergestellt werden. Eine Anzahl dieser Verbindungen erweist sich als biologisch wirksam.Depending on the type of acylating agent used, substances are obtained which differ considerably in their solubility. If you z. B. If the acylating agent used is those with several acidic groups, it is possible To obtain compounds that are considerably soluble in alkaline solution, on the other hand the antibiotic »thiolutin« is hardly soluble in water at different pH values is. When using acylating agents with a basic group, compounds can be obtained with good solubility in dilute, aqueous acids. It can also slightly salts of the new compounds, such as sulfates, acetates or hydrochlorides, getting produced. A number of these compounds are found to be biological effective.

Die Acylierung kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden. So kann »Desacetylthiolutin« z. B. mit Acylierungsmitteln in organischen Lösungsmitteln, wie Äther, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Benzol, umgesetzt werden. Die Umsetzung ist aber auch in wäßriger Lösung möglich. Man kann eine gute Ausbeute des acylierten »Desacetylthiolutins<r erhalten, wenn man das Acylierungsmittel dabei nicht zu rasch hydrolysiert. Bei Verwendung von Acylhalogeniden wird zweckmäßig in Gegenwart eines basischen Mittels, wie verdünnter Lauge, gearbeitet, um den bei der Umsetzung frei werdenden Halogenwasserstoff zu binden. Auch mildere alkalische Mittel, wie Natriümcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kahumbicarbonat, sind anwendbar. Pyridin kann entweder mit dem Acylierungsmittel allein oder zusammen mit einem organischen Lösungsmittel verwendet werden. Andere organische Basen, wie Diäthylanilin, Chinolin oder Piperidin, sind gleichfalls brauchbar.The acylation can be carried out in a number of ways. So can "deacetylthiolutin" z. B. with acylating agents in organic solvents, such as ether, chloroform, carbon tetrachloride or benzene. the However, implementation is also possible in aqueous solution. You can get a good yield of the acylated "deacetylthiolutin" obtained by using the acylating agent not hydrolyzed too quickly. When using acyl halides it is advisable in the presence of a basic agent, such as dilute lye, worked to reduce the the reaction to bind released hydrogen halide. Even milder alkaline ones Agents such as sodium carbonate, sodium bicarbonate or potassium bicarbonate can be used. Pyridine can either be used with the acylating agent alone or together with an organic Solvents can be used. Other organic bases such as diethylaniline, quinoline or piperidine, are also useful.

Als Acylierungsmittel können Säurehalogenide, Säureanhydride und Ester verwendet werden. Es sind sogar einige freie Säuren stark genug, um das Desacetylthiolutin selbst zu acylieren. Im allgemeinen verwendet man zweckmäßig ein Säurederivat, das eine Ionisierungskonstante von wenigstens etwa 1o bis 2 hat. Als Acylierungsmittel können nicht nur Carbonsäurederivate, sondern auch solche anderer organischer Säuren, wie Sulfonsäuren, verwendet werden. So kann beispielsweise mit Benzol- oder p-Aininobenzolsulfonsäurechlorid acyliert werden.Acylating agents which can be used are acid halides, acid anhydrides and esters be used. In fact, some free acids are strong enough to make the deacetylthiolutin acylate yourself. In general, it is expedient to use an acid derivative which has an ionization constant of at least about 10 to 2. As an acylating agent can not only carboxylic acid derivatives, but also those of other organic acids, such as sulfonic acids can be used. For example, with benzene or p-aminobenzene sulfonic acid chloride be acylated.

Die Reaktionsteilnehmer werden am besten in ungefähr stöchiometrischen Mengen eingesetzt.The reactants are best in about stoichiometric Amounts used.

Die Reaktionsprodukte sind sehr leicht abzutrennen. Häufig scheidet sich das acylierte »Desacetylthiolutin« in kristalliner Form unmittelbar aus dem Reaktionsgemisch ab. Bisweilen ist das Acylderivat jedoch in dem für die Umsetzung verwendeten Lösungsmittel löslich, besonders wenn dieses basisch ist und als Acylierungsmittel ein Dicarbonsäurederivat verwendet wird. Nach dem Ansäuern läßt es sich aber leichter abtrennen und kann in bekannter Weise durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden. Oft ist aber bereits das aus dem Reaktionsgemisch direkt erhaltene Produkt schon sehr rein.The reaction products can be separated off very easily. Often divorces the acylated "Desacetylthiolutin" in crystalline form directly from the Reaction mixture from. Occasionally, however, the acyl derivative is in that for the implementation Solvent used, especially when this is basic and as an acylating agent a dicarboxylic acid derivative is used. But after acidification it can be easier separate and can in a known manner by recrystallization from a suitable Solvent cleaned. Often, however, that is already from the reaction mixture Product received directly already very pure.

Die folgenden Beispiele sollen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung dienen. Beispiel 1 48o mg des nach Patent 953 6o8 erhaltenen »Desacetylthiolutin«-hydrochlorids wurden in Chloroform suspendiert und mit Pyridin und Isonicotinsäurechlorid behandelt. Das Isonicotinylderivat des «Desacetylthiolutins« schied sich kristallin aus der Chloroformlösung ab; Ausbeute 750 mg. Beispiel :z Eine Suspension von 48o mg »Desacetylthiolutin«-hydrochlorid wurde mit einem Gemisch aus Pyridin und dem Pimelinsäuremonomethylestermonosäurechlorid behandelt. Das N-acylierte Produkt schied sich nach kurzem Rühren aus der Chloroformlösung ab; Ausbeute 500 mg. Der Schmelzpunkt des gelben kristallinen Produkts lag bei =63,5 bis 16q.°. Eine Lösung dieser Verbindung in Methanol zeigte im Ultraviolettspektrum Absorptionsmaxima bei # = 246 mu (E = 5700), 311 MM (s = 38oo) und bei 388 my (s = 11 ooo). Beispiel 3 117o mg »Desacetylthiolutin«-hydrochlorid wurden in Wasser gelöst und mit Bernsteinsäureanhydrid versetzt. Nach kurzer Zeit fiel das N-Succinylderivat aus. Es schmolz bei 254 bis 255° unter Zersetzung. Ausbeute 1170 mg. In Methanol gelöst, zeigte diese Verbindung im Ultraviolettspektrum Absorptionsmaxima bei 245 mu (s = 5800), 311 mu (e = 3800) und bei 389 mY (s=10 200). DieAnalyse der Verbindung ergab Berechnet für Clo Hio 04 N, S, C = 41950/0; H = 3,52%; N = 9,79%; S = 22,39 0/»; gefunden: C = 42o8 "/,; H = 3,62 0/,; N = 9,6o 0/,; S = 22,690/,. Beispiel 4 Ein Gemisch aus Laurinsäurechlorid, Pyridin und 48o mg »Desacetylthiolutin« wurde nach eintägigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur mit Wasser verdünnt; das ausgefallene kristalline N-Lauroylderivat wurde abfiltriert und .besaß einen Schmelzpunkt von 115,5 bis 118°. Beispiel 5 Ein Gemisch aus Undecensäurechlorid, Pyridin und 48o mg »Desacetylthiolutin« wurde mehrere Stunden stehengelassen, und dann mit Wasser verdünnt. Das auskristallisierte N-Undecenoyl-»desacetylthiolutin« besaß einen Schmelzpunkt von 139 bis 1q.0,5°. Die Analyse lieferte folgende Ergebnisse: Berechnet für C1,H2402N,S2: C = 57,9 0/0; H = 6,9 °l0; gefunden: C = 57,6 0[0: H = 7,3 °1o Beispiel 6 Eine Suspension von 500 mg »Desacetylthiolutina in verdünnter Natriumbicarbonatlösung wurde mit einer äquivalenten Menge Diäthylaminoacetylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und mehrere Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das ausgefallene und abgetrennte kristalline N-Diäthylaminoacetyl-»desacetylthiolutin« ist im Gegensatz zu Thiolutin selbst in verdünnter Säure leicht löslich. Beispiel 7 Eine Suspension von 500 mg »Desacetylthiolutina in verdünnter Natriumbicarbonatlösung wurde mit einer äquivalenten Menge Benzoylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde mehrere Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und das gebildete Amidabgetrennt, Es erwies sich als das N-Benzoyl-»desacetylthiolutinu mit einem Schmelzpunkt von 197,5 bis 198,5°.The following examples are intended to illustrate the present invention. Example 1 48 o mg of the obtained according to patent 953 6o8 "Desacetylthiolutin" -hydrochlorids were suspended in chloroform and treated with pyridine and Isonicotinsäurechlorid. The isonicotinyl derivative of "deacetylthiolutin" separated out in crystalline form from the chloroform solution; Yield 750 mg. Example: z A suspension of 480 mg of "deacetylthiolutin" hydrochloride was treated with a mixture of pyridine and the monomethyl ester monoacid chloride of pimelic acid. The N-acylated product separated out from the chloroform solution after brief stirring; Yield 500 mg. The melting point of the yellow crystalline product was = 63.5 to 16q. °. A solution of this compound in methanol showed absorption maxima in the ultraviolet spectrum at # = 246 mu (E = 5700), 311 MM (s = 38oo) and at 388 my (s = 11,000). Example 3 117o mg "Desacetylthiolutin" hydrochloride were dissolved in water and succinic anhydride was added. After a short time, the N-succinyl derivative precipitated. It melted at 254-255 ° with decomposition. Yield 1170 mg. Dissolved in methanol, this compound showed absorption maxima in the ultraviolet spectrum at 245 mu (s = 5800), 311 mu (e = 3800) and at 389 mY (s = 10,200). Analysis of the compound gave Calculated for Clo Hio 04 N, S, C = 41950/0; H = 3.52%; N = 9.79%; S = 22.39 Ω / »; found: C = 42o8 "/,; H = 3.62 0 / ,; N = 9.6o 0 /,; S = 22.690 /, Leave to stand at room temperature, diluted with water; the precipitated crystalline N-lauroyl derivative was filtered off and had a melting point of 115.5 to 118 ° The N-undecenoyl- "deacetylthiolutin" which had crystallized out had a melting point of 139 to 1.5 °. The analysis gave the following results: Calculated for C1, H2402N, S2: C = 57.9 0/0; H = 6.9 ° 10; found: C = 57.6 0 [0: H = 7.3 ° 10 Example 6 A suspension of 500 mg of desacetylthiolutina in dilute sodium bicarbonate solution was treated with an equivalent amount of diethylaminoacetyl chloride Left to stand for hours at room temperature In contrast to thiolutin, precipitated and separated crystalline N-diethylaminoacetyl- "deacetylthiolutin" is easily soluble even in dilute acid. Example 7 A suspension of 500 mg of »desacetylthiolutina in dilute sodium bicarbonate solution was treated with an equivalent amount of benzoyl chloride. The reaction mixture was stirred for several hours at room temperature and the amide formed was separated off. It turned out to be the N-benzoyl- »deacetylthiolutin with a melting point of 197.5 ° to 198.5 °.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for making biologically active compounds of the "Desacetylthiolutin", characterized in that one desacetylthiolutin with Treated acylating agents whose acyl group contains at least 4 carbon atoms. z. Process according to Claim x, characterized in that the acylating agent aliphatic carboxylic acids with up to about 18 carbon atoms, aryl carboxylic acids or heterocyclic carbonic acids or carboxylic acids whose carbon chain goes through at least one heteroatom is interrupted, or their derivatives are used. 3. The method according to claim i and. z, characterized in that the acylating agent Isonicotinic acid halides, succinic anhydride, lauric acid halides, undecenoic acid halides or benzoic acid halides can be used.