DE953974C - Process for the preparation of acidic dicarboxylic acid esters of erythromycin - Google Patents
Process for the preparation of acidic dicarboxylic acid esters of erythromycinInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung saurer Dicarbonsäureester des Erythromycins Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung saurer Dicarbonsäureester des Erythromycins durch Umsetzung von Erythromycin mit einem inneren Anhydrid einer Dicarbonsäure.Process for the preparation of acidic dicarboxylic acid esters of erythromycin The invention relates to the production of acidic dicarboxylic acid esters of erythromycin by reacting erythromycin with an internal anhydride of a dicarboxylic acid.
Erythromycin ist ein therapeutisch wertvolles Antibiotikum, das aus der Nährlösung von Streptomyces-erythreus-NRRL-2338-Kulturen gewonnen werden kann (vgl. die USA.-Patentschrift Nr. 2653899 sowie »Antibiotics and Chemotherapy«, Bd. 2, 1957" S. 281 bis 283). Es ist sehr wenig giftig und wirksam gegen grampositive Bakterien, z. B. Staphylokokken, Pneumokokken und Streptokokken, ist aber wegen seines äußerst bitteren Geschmacks für flüssige pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung nur begrenzt brauchbar. Bisher war deshalb die orale Anwendung von Erythromycin auf Kapseln und Tabletten beschränkt. Flüssige Präparate haben sich infolge des störenden bitteren Geschmacks meist als ungeeignet erwiesen. Versuche zur Überdeckung dieses unangenehmen Geschmacks hatten keinen Erfolg.Erythromycin is a therapeutically valuable antibiotic that is made from the nutrient solution can be obtained from Streptomyces erythreus NRRL-2338 cultures (See the USA. Patent No. 2653899 and "Antibiotics and Chemotherapy", Vol. 2, 1957 "pp. 281-283). It is very little toxic and effective against gram-positive Bacteria, e.g. B. staphylococci, pneumococci and streptococci, but is due its extremely bitter taste for liquid pharmaceutical preparations oral use is of limited use. So far, therefore, was the oral application of erythromycin limited to capsules and tablets. Have liquid preparations mostly proved to be unsuitable due to the annoying bitter taste. try have been unsuccessful in covering up this unpleasant taste.
Es wurde nun gefunden, daß Erythromycin mit inneren Anhydriden von Dicarbonsäuren umgesetzt werden kann und daß dabei neue Verbindungen entstehen, welche dieselbe Wirkung wie Erythromycin selbst besitzen.It has now been found that erythromycin with internal anhydrides of Dicarboxylic acids can be converted and that new compounds are created in the process, which have the same effect as erythromycin itself.
Die hergestellten neuartigen Verbindungen schmekken überraschenderweise weit weniger bitter als das Erythromycin selbst und sind deshalb zur oralen Anwendung in flüssigen pharmazeutischen Zubereitungen besser , geeignet. Außerdem sind sie noch weniger toxisch als das freie Erythromycin und ferner bei pH-Werten von 6 bis 8 wenigstens so beständig wie dieses. Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen löslicher als das Erythromycin; sie sind deshalb an Stelle des Erythromycins in Zubereitungen für örtliche, parenterale und besonders orale Anwendung verwendbar.The novel compounds produced surprisingly taste good far less bitter than that Erythromycin itself and therefore are better suited for oral use in liquid pharmaceutical preparations. In addition, they are even less toxic than the free erythromycin and also with pH values of 6 to 8 at least as stable as this. Furthermore, the invention Compounds more soluble than erythromycin; they are therefore in place of erythromycin can be used in preparations for topical, parenteral and especially oral use.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach folgender Gleichung durch Umsetzung. von Erythromycin mit einem inneren Anhydrid einer Dicarbonsäure hergestellt: wobei Erythr- den Erythrtimycinrest bedeutet, also den Rest, der bei Entfernung einer Hydroxylgruppe aus dem Molekül verbleibt, und R den Rest einer zur inneren Anhydridbildung befähigten Dicarbonsäure, der nach Entfernung der beiden Carbonsäuregruppen aus einer Dicarbonsäure verbleibt, die zu einem inneren Anhydrid dehydratisiert werden kann. Gewöhnlich wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind im vorliegenden Fall Chloroform, Äthylencblorid, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Isopropyläther oder Dioxan, von denen Methylenchlorid bevorzugt wird. Die Umsetzung, wird gewöhnlich bei Zimmertemperatur, also bei 2o bis 30°, durchgeführt. In einigen Fällen, besonders wenn weniger reaktionsfähige Auhydride verwendet werden, kann man das Gemisch auch allmählich bis auf etwa 6o° erwärmen. Man kann auch unter Kühlung arbeiten. Demnach wird die Umsetzung im allgemeinen in einem Temperaturbereich von etwa o bis etwa 6o° durchgeführt.The compounds according to the invention are converted according to the following equation. Made from erythromycin with an internal anhydride of a dicarboxylic acid: where erythrden denotes erythrtimycin residue, i.e. the residue that remains when a hydroxyl group is removed from the molecule, and R the residue of a dicarboxylic acid capable of internal anhydride formation, which remains after removal of the two carboxylic acid groups from a dicarboxylic acid, which are dehydrated to an internal anhydride can. Usually the reaction is carried out in an inert solvent. Suitable solvents in the present case are chloroform, ethylene chloride, methylene chloride, carbon tetrachloride, isopropyl ether or dioxane, of which methylene chloride is preferred. The reaction is usually carried out at room temperature, i.e. at 2o to 30 °. In some cases, especially when less reactive auhydrides are used, the mixture can be heated gradually up to about 60 °. You can also work under cooling. Accordingly, the reaction is generally carried out in a temperature range from about 0 to about 60 °.
Die Umsetzung des Erythromycins und der inneren Anhydride der Carbonsäuren erfolgt im Molverhältnis i : i. Gewöhnlich geht man deshalb von äquivalenten Mengen aus. Manchmal ist es jedoch günstiger, einen Überschuß des Säureanhydrids, bis zu etwa 25 °/m zu verwenden. Im allgemeinen sind jedoch die Mengenanteile nicht kritisch.The implementation of erythromycin and the internal anhydrides of the carboxylic acids takes place in the molar ratio i: i. Therefore, equivalent quantities are usually assumed the end. Sometimes, however, it is more beneficial to use an excess of the acid anhydride, up to to use about 25 ° / m. In general, however, the proportions are not critical.
Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren kann jedes innere Dicarbonsäureanhydrid verwendet werden. Es kann sich von einer Dicarbonsäure mit 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen ableiten, wie das Bernstein-, Glutar- und Adipinsäureanhydrid, oder kann sich auch von ungesättigten Säuren, wie Maleinsäureanhydrid, ableiten, wobei diese Kohlenstoffatome auch Substituenten, Alkyl-, Alkenyl-, Alkyliden-, Alkoxy-, Aralkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenylgruppen oder Halogen tragen oder Bestandteile von zwei- oder mehrcyclischen Systemen sein können. Hierher gehören z. B. solche Verbindungen, die bei der Diensynthese aus Maleinsäureanhydrid und konjugierten Olefinen, wie Butadien und Cyclopentadien, erhalten *erden. Substituierte innere Dicarbonsäureanhydride sind z. B. symmetrisches und unsymmetrisches Mono-und Dimethylbernsteinsäureanhydrid, Mono-, Dichlor- und -brombernsteinsäureanhydride, a, ß-Dichlor-a, ß-dimethylbemsteinsäureanhydrid, a, ß-Dimethoxy- und a, ß-Diäthoxyberristeinsäureanhydrid, Methoxy- und Äthoxybernsteinsäureanhydrid, Itakonsäure- und Homoitakonsäureanhydrid (Methylenbernsteinsäureanhydrid), Benzylbernsteinsäureanhydrid, 2, 4-Dimethoxyphenylbernsteinsäureanhydrid, N-Benzoylasparaginsäureanhydrid, Phenyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl- und Cyclopentylbernsteinsäureanhydrid sowie Alkyl- und Isobutenylbernsteinsäureanhydrid, Oktenylbernsteinsäureanhydride, wie Diisobutenylbernsteinsäureanhydrid, Nonenylbernsteinsäureanhydride, wie Tripropenylbernsteinsäureanhydrid, 3 - Phenylallylbernsteinsäureanhydrid, 2, 5-Hexadien-i-yl-bernsteinsäureanhydrid, Citraconsäure- und Homocitraconsäureanhydrid (Äthybnaleinsäureanhydrid), Pyrocinchonsäureanhydrid (Dimethylmaleinsäureanhydrid), Xeronsäureanhydrid (Diäthylmaleinsäureanhydrid), Äthoxymaleinsäureanhydrid, Phenyl- und p-Cblorphenylmaleinsäureanhydrid, Mono- und Dichlormaleinsäureanhydrid, Äthylmethylmaleinsäureanhydrid, Phthalsäureanhydridund seine Derivate, wie Hexahydrophthalsäureanhydrid, cis-44-Tetrahydrophthalsäureanhydrid, 3, 6-Endomethylen-4-cyclohexen-i, 2-dicarbonsäureanhydrid, Pyromellitsäureanhydrid, ferner Naphthalsäureanhydrid, Cyclobutan-i, 2-dicarbonsäureanhydrid, 3-Terpinolen-bernsteinsäureanhydrid, 3,5-Diäthoxy-2, 4 - dicyclohexadien - i, 2 - dicarbonsäureanhydrid, Homophthalsäureanhydrid, i, 2-Cyclopentandicarbonsäureanhydrid; i, 2 - Dimethyl - i, 2 - cyclopropandicarbonsäureanhydrid; i - Cyclopenten - i, 2 - dicarbonsäureanhydrid, a- und ß-Methylglutarsäureanhydrid, a- und ß-Äthylglutarsäureanhydrid; a, a-, a, ß-, a, y-und ß, ß-Dimethylglutarsäureanhydrid; a- und ß-Isopropylglutarsäureanhydrid, a- und ß-Propylglutarsäureanhydrid, a-Äthyl-ß-methylglutarsäureanhydrid, ß-Äthyl-ß-methylglutarsäureanhydrid; a, a, ß-, a, a, y-, a, ß, ß - und a, ß, y - Trimethylglutarsäureanhydrid, ß - Isobutylglutarsäureanhydrid, a, a - Diäthylglutarsäureanhydrid, a- und ß - Methyl - ß - isopropylglutarsäureanhydrid, a - Äthyl - ß, ß - dimethylglutarsäureanhydrid; a, a, ß, ß-, a, a, y, y- und a, ß, ß, y-Tetramethylglutarsäureanhydrid, ß - Amylglutarsäureanhydrid, a - Methyl -y - isobutylglutarsäureanhydrid, ß-Äthyl -ß-propylglutarsäureanhydrid, ß-Methylß-butylglutarsäureanhydrid und ß-Methyl-ß-isobutylglutarsäureanhydrid. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind feste, gewöhnlich kristalline Stoffe der allgemeinen Formel in der Erythr- und R die oben angegebene Bedeutung haben, wobei R die folgenden Gruppen bedeutet: -CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-,-CH2 -CH2-CH2-CH2-, -CH = CH-, in denen Wasserstoff noch durch Halogen oder Alkyl-, Alkenyl-, Alkyliden-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-und Aralkylgruppen ersetzt sein kann, die vorteilhafterweise nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome enthalten und bei denen benachbarte Kohlenstoffatome mit einem mehrwertigen Rest ein Ringsystem bilden, das, wie die oben angegebenen Beispiele zeigen, ein-oder mehrkernig sein kann.Any internal dicarboxylic acid anhydride can be used to carry out the methods of the invention. It can be derived from a dicarboxylic acid with 4, 5 or 6 carbon atoms, such as succinic, glutaric and adipic anhydride, or can also be derived from unsaturated acids, such as maleic anhydride, these carbon atoms also having substituents, alkyl, alkenyl, Carry alkylidene, alkoxy, aralkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl groups or halogen or can be components of two- or more-cyclic systems. This subheading includes B. those compounds that are obtained in the diene synthesis from maleic anhydride and conjugated olefins, such as butadiene and cyclopentadiene, * ground. Substituted internal dicarboxylic anhydrides are, for. B. symmetrical and asymmetrical mono- and dimethylsuccinic anhydride, mono-, dichloro- and -bromosuccinic anhydrides, α, β-dichloro-α, β-dimethylsuccinic anhydride, α, β-dimethoxy- and α, β-diethoxysuccinic anhydride, methoxy- and ethoxy anhydride - and Homoitakonsäureanhydrid (Methylenbernsteinsäureanhydrid) Benzylbernsteinsäureanhydrid, 2, 4-Dimethoxyphenylbernsteinsäureanhydrid, N-Benzoylasparaginsäureanhydrid, phenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl and Cyclopentylbernsteinsäureanhydrid and alkyl and isobutenyl, Oktenylbernsteinsäureanhydride as Diisobutenylbernsteinsäureanhydrid, Nonenylbernsteinsäureanhydride as Tripropenylbernsteinsäureanhydrid, 3 - Phenylallylbernsteinsäureanhydrid, 2 , 5-Hexadien-i-yl-succinic anhydride, citraconic and homocitraconic anhydride (ethyl maleic anhydride), pyrocinchonic anhydride (dimethyl maleic anhydride), xeronic anhydride (diethyl maleic anhydride), ethoxymaleine acid anhydride, phenyl and p-cblophenyl maleic anhydride, mono- and dichloromaleic anhydride, ethylmethyl maleic anhydride, phthalic anhydride and its derivatives, such as hexahydrophthalic anhydride, cis-44-tetrahydrophthalic anhydride,, naphtha-phthalic anhydride, naphtho-anhydride, cyclo-anhydrido-anhydride, cyclo-anhydride-4-anhydride, nitro-anhydride, 3, 2-anhydride-4-anhydride, naphtho-anhydride, furthermore, 3, 6-endomanoic anhydride, naphtho-anhydride, naphthal-anhydride, 4-anhydride, nitro-anhydride, 3, 6-anhydride Cyclobutane-1,2-dicarboxylic anhydride, 3-terpinolene succinic anhydride, 3,5-diethoxy-2,4-dicyclohexadiene-1,2-dicarboxylic anhydride, homophthalic anhydride, 1,2-cyclopentanedicarboxylic anhydride; i, 2 - dimethyl - i, 2 - cyclopropanedicarboxylic acid anhydride; i - cyclopentene - i, 2 - dicarboxylic anhydride, a- and ß-methylglutaric anhydride, a- and ß-ethylglutaric anhydride; a, a, a, ß, a, y and-ß, ß-dimethylglutaric; a- and ß-isopropylglutaric anhydride, a- and ß-propylglutaric anhydride, a-ethyl-ß-methylglutaric anhydride, ß-ethyl-ß-methylglutaric anhydride; a, a, ß-, a, a, y-, a, ß, ß - and a, ß, y - trimethylglutaric anhydride, ß - isobutylglutaric anhydride, a, a - diethylglutaric anhydride, a- and ß - methyl - ß - isopropylglutaric anhydride, a - ethyl - ß, ß - dimethylglutaric anhydride; a, a, ß, ß-, a, a, y, y- and a, ß, ß, y-tetramethylglutaric anhydride, ß - amylglutaric anhydride, a - methyl -y - isobutylglutaric anhydride, ß-ethyl -ß-propylglutaric anhydride, ß- Methyl ß-butylglutaric anhydride and ß-methyl-ß-isobutylglutaric anhydride. The new compounds according to the invention are solid, usually crystalline substances of the general formula in which Erythr- and R have the meaning given above, where R denotes the following groups: -CH2-CH2 -, - CH2-CH2-CH2 -, - CH2 -CH2-CH2-CH2-, -CH = CH-, in which hydrogen can be replaced by halogen or alkyl, alkenyl, alkylidene, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl and aralkyl groups, which advantageously contain no more than 8 carbon atoms and in which adjacent carbon atoms have a polyvalent radical Form ring system which, as the examples given above show, can be mono- or polynuclear.
Bei den oben angegebenen Beispielen bedeutet der mehrwertige Rest also z. B. folgende Gruppen: --CH,-, -CH2-CH,-, -CH2-CH,-CH2-. -CH2- CH2-CH2-CH2-,-CH=CH-CH=CH-, @CH-CH=CH-CH=,-CH2 -CH= CH-CH2-, Die erfindungsgemäßen Ester bilden in Abwesenheit einer starken Base oder Säure innere Salze in Form von Zwitterionen, die durch die folgende Formel dargestellt werden können: Mit stärkeren Basen als Erythromycin bilden sich anionische Salze. Um dabei die Hydrolyse des Esters auf ein Mindestmaß herabzusetzen oder ganz zu vermeiden, führt man diese Umsetzung zweckmäßig in nichtwäßrigen Lösungsmitteln durch. Es werden also Salze mit den Alkalihydroxyden gebildet, z. B. mit Natrium- und Kaliumhydroxyd und mit Ammoniumhydroxyd sowie Aminen mit einem größeren pK-Wert als Säure als Erythromycin, z. B. mit Mono-, Di- und Trimethylamin, Mono-, Di- und Triäthylamin, Mono-, Di- und Triisopropylamin, Äthyldimethylamin, Benzyldiäthylamin und ähnlichen niedermolekularen aliphatischen Aminen mit bis zu etwa 8 Kohlenstoffatomen, ferner mit heterocyclischen Aminen, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und ihren niedermolekularen Alkylderivaten, z. B. i-Methylpiperidin, 4-Äthyhnorpholin,. i-Isopropylpyrrolidin, i, 2-Dimethylpiperazin, i-n-Butylpiperidin, 2-Methyl piperidin oder i-Äthyl-2-methylpiperidin. Diese Salze können durch folgende Formel dargestellt werden: in ihr bedeutet M ein Kation (Ammonium- oder Metallion) einer stärkeren Base als Erythromycin, also einer Base mit einem pK-Wert von über 8,9.In the examples given above, the polyvalent radical means z. B. the following groups: --CH, -, -CH2-CH, -, -CH2-CH, -CH2-. -CH2- CH2-CH2-CH2 -, - CH = CH-CH = CH-, @ CH-CH = CH-CH =, - CH2 -CH = CH-CH2-, In the absence of a strong base or acid, the esters according to the invention form inner salts in the form of zwitterions, which can be represented by the following formula: Anionic salts are formed with bases that are stronger than erythromycin. In order to reduce the hydrolysis of the ester to a minimum or to avoid it entirely, this reaction is expediently carried out in non-aqueous solvents. So there are formed salts with the alkali hydroxides, z. B. with sodium and potassium hydroxide and with ammonium hydroxide and amines with a larger pK value than acid than erythromycin, z. B. with mono-, di- and trimethylamine, mono-, di- and triethylamine, mono-, di- and triisopropylamine, ethyldimethylamine, benzyldiethylamine and similar low molecular weight aliphatic amines with up to about 8 carbon atoms, also with heterocyclic amines such as piperidine, Morpholine, pyrrolidine, piperazine and their low molecular weight alkyl derivatives, e.g. B. i-methylpiperidine, 4-ethylmorpholine ,. i-Isopropylpyrrolidine, i, 2-dimethylpiperazine, n-butylpiperidine, 2-methyl piperidine or i-ethyl-2-methylpiperidine. These salts can be represented by the following formula: in it, M means a cation (ammonium or metal ion) of a stronger base than erythromycin, i.e. a base with a pK value of over 8.9.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Beispiel i Saurer Bernsteinsäureerythromycinester a) Eine Lösung von 84 g (o,84 Mol) Bernsteinsäureanhydrid in 2300 ccm Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 504 g (o,68 Mol) Erythromycin (das Molekulargewicht des Erythromycins wird mit 734 angenommen) in 6500 ccm Methylenchlorid gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Der ausgefallene saure Bernsteinsäureerythromycinester wurde abfiltriert, dreimal mit je 750 ccm Methylenchlorid gewaschen und 24 Stunden bei Zimmertemperatur getrocknet. Es wurden 582,5 g roher Ester erhalten, der noch 21,5 g Methylenchlorid enthielt. Die 561 g lösungsmittelfreier Erythromycinester entsprachen einer Ausbeute von 97,6 0/0.The following examples serve to illustrate the process according to the invention. Example i Acid Erythromycin Acid Ester a) A solution of 84 g (0.84 mol) succinic anhydride in 2300 cc methylene chloride was converted into a solution of 504 g (0.68 mol) erythromycin (the molecular weight of erythromycin is assumed to be 734) in 6500 cc methylene chloride given. The resulting solution was stirred for 2 hours and then left to stand overnight. The precipitated acid succinic acid erythromycin ester was filtered off, washed three times with 750 cc of methylene chloride each time and dried for 24 hours at room temperature. 582.5 g of crude ester were obtained which still contained 21.5 g of methylene chloride. The 561 g of solvent-free erythromycin ester corresponded to a yield of 97.6%.
io g dieses Rohesters ergaben nach 5stündigem Trocknen bei 50° im Vakuum 9,63 g eines Erzeugnisses, das bei 148 bis 152° schmolz, eine optische Drehung von [a]' = -79° (in 95%igem Äthanol) aufwies und eine Erythromycinwirksamkeit von go,20/0 gegenüber Bacillus subtilis besaß (bestimmt mit einem auf einer Papierscheibe befindlichen Agar-Nährboden).10 g of this crude ester were obtained after drying for 5 hours at 50.degree Vacuum 9.63 g of product melting at 148-152 °, one optical rotation of [a] '= -79 ° (in 95% ethanol) and an erythromycin activity of go, 20/0 compared to Bacillus subtilis (determined with one on a paper disc agar culture medium located).
b) Eine Lösung von 17,65 g Bernsteinsäureanhydrid (o,1765 Mol) in
goo ccm Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 1o8 g (o,15 Mol) Erythromycin
in i2oo ccm Methylenchlorid gegeben und diese 2,5 Stunden gerührt. Der saure Bernsteinsäureerythromycinester
wurde abfiltriert, mit Methylencblorid gewaschen und bei 50° im Vakuum getrocknet;
das Erzeugnis wog ioi,2 g (8201o der Theorie, bezogen auf ein Molekulargewicht von
82o), hatte einen Schmelzpunkt von i46 bis 151° und ergab folgende Analysenwerte:
In den Beispielen i a) und i b) wurden die Bernsteinsäureanhydridlösungen hergestellt, indem man die angegebenen Lösungsmittelmengen zu technisch reinem Bernsteinsäureanhydrid gab, das noch 6'/o Bernsteinsäure enthielt, und dann von der Bernsteinsäure abfiltrierte.In examples i a) and i b) the succinic anhydride solutions were used prepared by converting the specified amounts of solvent to technically pure succinic anhydride which still contained 6% succinic acid, and then filtered off from the succinic acid.
Das in den Beispielen ia) und ib) beschriebene Verfahren kann auch mit Vorteil angewandt werden, um unreines Erythromycin in ein Produkt zu überführen, das die für medizinischen Gebrauch geforderte Reinheit besitzt.The method described in examples ia) and ib) can also be used to advantage to convert impure erythromycin into a product, that has the purity required for medical use.
c) Das bei diesem Beispiel verwendete Erythromycin war so unrein, daß es bei der üblichen Reinigung kein brauchbares Erzeugnis lieferte. Es hatte in 95%igem Äthanol eine optische Drehung von [a]D = -71°.c) The erythromycin used in this example was so impure that it did not give a usable product when conventionally purified. In 95% ethanol it had an optical rotation of [a] D = -71 °.
Eine Lösung von 0,56 g (0,56 Millimol) Bernsteinsäureanhydrid in 2o ccm Methylenchlorid (hergestellt nach dem oben beschriebenen Verfahren durch Verrühren von o,6o g gd%igem, 6 % Bernsteinsäure enthaltendem Bernsteinsäureanhydrid mit Methylenchlorid und Filtration) wurde zu einer Lösung von 3,6 g des unreinen Erythromycins in 3o ccm Methylenchlorid unter Rühren gegeben. Nach 15 Minuten Rührzeit begann sich der Ester abzuscheiden. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann filtriert, der Niederschlag gut mit Methylenchlorid ausgewaschen und bei 50° im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Der Ester wog 3,89 g (95 % der Theorie), schmolz bei 148 bis i52° und zeigte eine optische Drehung von [ap = -7g° (in g5%igem Äthanol). Die optische Drehung [a]D war die gleiche wie diej enige des aus reinem Erythromycin (Beispiel l a) hergestellten Produktes. Auch die Infrarotanalyse bewies, daß beide Verbindungen den gleichen Reinheitsgrad besaßen.A solution of 0.56 g (0.56 millimoles) of succinic anhydride in 2o cc of methylene chloride (prepared according to the method described above by stirring 0.6o g of 6% succinic anhydride containing 6% succinic acid with methylene chloride and filtration) became a solution of 3.6 g of the impure erythromycin in 3o ccm of methylene chloride with stirring. After a stirring time of 15 minutes, the ester began to separate out. The mixture was stirred for 2 hours, left to stand overnight at room temperature, then filtered, the precipitate was washed out well with methylene chloride and dried at 50 ° in vacuo to constant weight. The ester weighed 3.89 g (95% of theory), melted at 148-152 ° and showed an optical rotation of [ap = -7g ° (in g5% ethanol). The optical rotation [a] D was the same as that of the product made from pure erythromycin (Example la). Infrared analysis also showed that both compounds were of the same degree of purity.
Das in den Beispielen i a) und i b) beschriebene Verfahren kann auch dazu dienen, um Erythromycin aus seinen Rohlösungen, z. B. solchen, die bei der Extraktion von Erythromycin aus Gärlösungen anfallen, zu gewinnen. So kann man das neue Verfahren mit Vorteil dazu benutzen, um Erythromycin aus Lösungen von Roherythromycin in Methylenchlorid zu gewinnen. Die Leichtigkeit und die Vollständigkeit, mit der der saure Bernsteinsäureerythromycinester und ähnliche erfindungsgemäße Ester aus dem Methylenchlorid und ähnlichen Lösungsmitteln ausfallen, vereinfachen die Gewinnung des Erythromycins.The method described in Examples i a) and i b) can also serve to remove erythromycin from its crude solutions, e.g. B. those in the Extraction of erythromycin from fermentation solutions incurred to gain. This is how you can do it use new methods to advantage to erythromycin from solutions of raw ythromycin to win in methylene chloride. The ease and completeness with which the acid succinic acid erythromycin ester and similar esters according to the invention the methylene chloride and similar solvents precipitate simplify the extraction of erythromycin.
d) 5o ccm eines Erythromycinauszugs in Methylenchlorid, in dem durch Probenahme ein Gehalt von o,og g Erythromycin je ccm festgestellt war, wurde filtriert .und mit Methylenchlorid auf 6o ccm verdünnt. Unter Rühren wurde hierzu eine Lösung von 0,94 g (9,d Millimol) Bernsteinsäureaühydrid in 25 ccm Methylenchlorid (hergestellt nach dem oben beschriebenen Verfahren durch Verrühren von i g g4%igem Bernsteinsäureanhydrid mit einem Gehalt von 60/, Bernsteinsäure in 25 ccm Methylenchlorid und Filtration) gegeben. Nach etwa io bis 15 Minuten begann die Ausfällung des Bernsteinsäureesters. Das Rühren wurde noch 2,5 Stunden fortgesetzt, nach Stehenlassen über Nacht wurden die abgeschiedenen Kristalle abgetrennt, gut mit Methylenchlorid ausgewaschen und bei 50° im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhielt eine praktisch quantitative Ausbeute an saurem Bernsteinsäureerythromycinester mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 152° und der optischen Drehung von [a]2 = -79° (in 95%igem Äthanol). Beispiel 2 Saurer Phthalsäureerythromycinester Beim Auflösen von 7,2 g Erythromycin (g,8 Millimol) und 2,25 g (15 Millimol) Phthalsäureanhydrid in 50 ccm Methylenchlorid wurde eine klare Lösung erhalten, aus der auch bei 3stündigem Rühren nichts ausfiel. Nach dieser Zeit wurden etwa 7o ccm Cyclohexan bis zur Trübung der Lösung zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert erst mit einem Gemisch aus 2 Volumteilen Cyclohexan und i Volumteil Methylenchlorid und dann mit reinem Cyclohexan ausgewaschen wurde. Nach dem Trocknen bei Zimmertemperatur im Vakuum und Stehenlassen über Nacht wurden 7,32 g Kristalle erhalten, die bei 156 bis 158° schmolzen. Das Filtrat ergab nach dem Einengen eine zweite Ausbeute von 1,22 g Kristallen, die bei 149 bis z52° schmolzen. Die Gesamtausbeute betrug 98,30/,. Beispiel 3 Saurer Maleinsäureerythromycinester Nach 2stündigem Rühren einer Lösung von 1,25 g (i2,5 Millimol) Mal,@insäureanhydrid und 7,2 g (g,8 i@iIli?:icl) Erythrc<r; :in in 75 ccm Methylenchlorid #.7urde die entstandene Fällung abfiltriert, mit Methyl<:,:chlorid gewaschen und bei 5o° im Vakuum getrocknet. Es wurden 7,58 g Kristalle (920% der Theorie) mit einem Schmelz-punkt von 158 bis 162° gewonnen, die eine Ery thromycinwirksamkeit von 47 % besaßen.d) 50 ccm of an erythromycin extract in methylene chloride, in which a sample of o, og g erythromycin per ccm was found, was filtered and diluted with methylene chloride to 6o ccm. A solution of 0.94 g (9 d millimoles) of succinic acid hydride in 25 cc of methylene chloride (prepared according to the method described above by stirring ig g of 4% strength succinic anhydride with a content of 60% succinic acid in 25 cc of methylene chloride and Filtration). After about 10 to 15 minutes, the succinic acid ester began to precipitate. Stirring was continued for a further 2.5 hours; after standing overnight, the deposited crystals were separated off, washed well with methylene chloride and dried at 50 ° in vacuo to constant weight. A practically quantitative yield of acid succinic acid erythromycin ester with a melting point of 148 to 152 ° and the optical rotation of [a] 2 = -79 ° (in 95% ethanol) was obtained. Example 2 Acid Erythromycin Phthalate Ester Dissolving 7.2 g of erythromycin (g, 8 millimoles) and 2.25 g (15 millimoles) of phthalic anhydride in 50 cc of methylene chloride gave a clear solution from which nothing precipitated even after stirring for 3 hours. After this time, about 70 cc of cyclohexane was added until the solution became cloudy. After a further 2 hours a precipitate formed, which was filtered off and washed out first with a mixture of 2 parts by volume of cyclohexane and 1 part by volume of methylene chloride and then with pure cyclohexane. After drying at room temperature in vacuo and standing overnight, 7.32 g of crystals were obtained, which melted at 156 to 158 °. After concentration, the filtrate gave a second crop of 1.22 g of crystals which melted at 149 to z52 °. The overall yield was 98.30 /. Example 3 Acid Maleic Acid Erythromycin Ester After stirring a solution of 1.25 g (i2.5 millimoles) of malic anhydride and 7.2 g (g, 8 i @ iIli?: Icl) Erythrc <r; The resulting precipitate was filtered off in 75 cc of methylene chloride # .7, washed with methyl chloride and dried at 50 ° in vacuo. 7.58 g of crystals (920% of theory) with a melting point of 158 to 162 ° were obtained, which had an erythromycin effectiveness of 47%.
Beispiel 4 Saurer cis-d 4-Tetrahydrophthalsäureerythromycinester Nach 3stündigem Rühren einer Lösung von 0,95 g (6,25 Millimol) cis-d4-Tetrahydrophthalsäureanhydrid und 3,6 g (4,9 Millimol) Erythromycin in 5o ccm Methylenchlorid ließ man das Gemisch über Nacht stehen, filtrierte den entstandenen Niederschlag ab, wusch ihn mit Methylenchlorid und trocknete ihn im Vakuum bei 50°. Es wurden 4,1 Kristalle (95 % der Theorie) erhalten, die bei 151 bis 156° schmolzen und eine 180%ige Erythromycinwirksamkeit aufwiesen. Beispiel 5 Saurer Hexahydrophthalsäureerythromycinester Nach il/Zstündigem Rühren einer Lösung von 2,3 g (15 Millimol) Hexahydrophthalsäureanhydrid und 7,2 g (9,8 Millimol) Erythromycin in 5o ccm Methylenchlorid wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und bei 50° im Vakuum getrocknet. Es würden 8,45 g Kristalle (95 °/o der Theorie) erhalten, die bei 148 bis i53° schmolzen.Example 4 Acid cis-d 4-tetrahydrophthalic acid erythromycin ester After stirring for 3 hours a solution of 0.95 g (6.25 millimoles) of cis-d4-tetrahydrophthalic anhydride and 3.6 g (4.9 millimoles) of erythromycin in 50 cc of methylene chloride, the mixture was left Stand overnight, filtered off the resulting precipitate, washed it with methylene chloride and dried it in vacuo at 50 °. 4.1 crystals (95% of theory) were obtained which melted at 151 ° to 156 ° and had a 180% erythromycin activity. EXAMPLE 5 Acid Erythromycin Hexahydrophthalate After stirring a solution of 2.3 g (15 millimoles) of hexahydrophthalic anhydride and 7.2 g (9.8 millimoles) of erythromycin in 50 cc of methylene chloride, the resulting precipitate was filtered off, washed with methylene chloride and washed with methylene chloride dried in vacuum. 8.45 g of crystals (95% of theory) would be obtained, which melted at 148 ° to 153 °.
Beispiel -6 Saurer Oktenylbernsteinsäureerythromycinester Eine Lösung von 7,2 (9,8 Millimol) Erythromycin und 2,6 g (12,5 Millimol) Oktenylbernsteinsäureanhydrid in 6o ccm Methylenchlorid wurde i Stunde gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Beim Verdünnen mit einem gleich großen Volumen wasserfreiem Diäthyläther fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert, mit wasserfreiem Diäthyläther ausgewaschen und im Vakuum bei 5o° getrocknet wurde. Man erhielt 2,15 g Kristalle (230/, der Theorie), die bei i2o bis 123° schmolzen.Example -6 Acid Oktenylsuccinic Acid Erythromycin Ester A solution of 7.2 (9.8 millimoles) of erythromycin and 2.6 g (12.5 millimoles) of octenylsuccinic anhydride in 60 cc of methylene chloride was stirred for 1 hour and then left to stand overnight. When diluting with an equal volume of anhydrous diethyl ether, a precipitate formed which was filtered off, washed with anhydrous diethyl ether and dried in vacuo at 50 °. 2.15 g of crystals (230 /, of theory) which melted at 12 to 123 ° were obtained.
Das Oktenylbernsteinsäureanhydrid wird durch Kondensation von Diisobutylen mit Maleinsäureanhydrid erhalten. An Stelle von Diisobutylen können aifoh andere Olefine, z. B. Propylen, Isobutylen, ihre Ißi= und Trimeren und ähnliche höhenmolekulare Olefine verwendet, und die auf diese Weise erhaltenen Alkenylbernsteinsäureanhydride können dann gleichfalls mit Erythromycin zu den entsprechenden sauren Estern des Erythromycins umgesetzt werden. Beispiel 7 Saures Naphthalsäureerythromycinester Eine Lösung von 3,6 g (4,9 Millimol) Erythromycin in ioo ccm Methylenchlorid wurde in den Kochkolben eines Extraktionsapparates nach Soxleth und i,25 g (6,23 Millimol) Naphthalsäureanhydrid in den Filtereinsatz gegossen. Die Extraktion mit dem siedenden Methylenchlorid dauerte 6 Stunden; dann wurde das Lösungsmittel mit einem Luftstrom abgedampft und der Rückstand wiederholt mit wasserfreiem Diäthyläther verrieben. Es wurden 1,03 g (22 °/o der Theorie) eines braunen Produktes erhalten, dessen unscharfer Schmelzpunkt bei etwa 155 bis i6o° lag. Beispiel 8 Saurer Camphersäureerythromycinester Eine Lösung von 437 g (7,5 Millimol) dl-Campher-Säureanhydrid und 3,6 g (4,9 Millimol) Erythromycin in 35 ccm Methylenchlorid wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann zur Trockne eingedampft, der Rückstand wiederholt mit Isopropyläther verrieben und bei 50° im Vakuum getrocknet. Es wurden 2 g (220/, der Theorie) eines Produkts erhalten, das unscharf zwischen etwa 105 und 13o° schmolz. Beispiel 9 Saurer Glutarsäureerythromycinester a) Zu einer Aufschlämmung von 296 g (0,4 Mol) Erythromycin (das Molekulargewicht von Erythromycin war dabei mit etwa 734 angenommen) in iooo ccm Methylenchlorid wurden unter starkem Rühren 57 g (0,5 Mol) Glutarsäureanhydrid'bet Zimmertemperatur gegeben. Innerhalb von 2o Minuten hatte sich alles gelöst, und die Temperatur war auf 33° angestiegen. Kurze Zeit danach begann sich ein Niederschlag zu bilden, und die Temperatur der Lösung stieg langsam auf 36° an. Nach weiterem, vierstündigem Rühren wurde dieser Niederschlag abfiltriert, zweimal mit je 300 ccm Methylenchlorid gewaschen und 72 Stunden an der Luft getrocknet. Ausbeute 3019 = 880/, der Theorie (342 g); Schmelzpunkt 128 bis 131°; [a]D = - 68° (aus 95°/oigem Äthylalkohol). Analyse-D 58,o8 °/o, 1-18,450/" N 2,o6 °/o.The octenyl succinic anhydride is obtained by condensing diisobutylene with maleic anhydride. Instead of diisobutylene, other olefins, e.g. B. propylene, isobutylene, their Ißi = and trimers and similar high molecular weight olefins are used, and the alkenylsuccinic anhydrides obtained in this way can then also be reacted with erythromycin to give the corresponding acidic esters of erythromycin. Example 7 Acid Naphthalic Acid Erythromycin Ester A solution of 3.6 g (4.9 millimoles) of erythromycin in 100 cc of methylene chloride was poured into the flask of a Soxleth extraction apparatus and 1.25 g (6.23 millimoles) of naphthalic anhydride was poured into the filter insert. The extraction with the boiling methylene chloride took 6 hours; then the solvent was evaporated with a stream of air and the residue repeatedly triturated with anhydrous diethyl ether. 1.03 g (22% of theory) of a brown product were obtained, the unsharp melting point of which was about 155 to 160 °. Example 8 Acid camphoric acid erythromycin ester A solution of 437 g (7.5 millimoles) of dl-camphoric anhydride and 3.6 g (4.9 millimoles) of erythromycin in 35 cc of methylene chloride was stirred for 4 hours at room temperature, then evaporated to dryness, the residue repeatedly triturated with isopropyl ether and dried at 50 ° in vacuo. 2 g (220% of theory) of a product were obtained which melted indistinctly between about 105 and 130 °. EXAMPLE 9 Acid Erythromycin Glutarate a) To a slurry of 296 g (0.4 mol) of erythromycin (the molecular weight of erythromycin was assumed to be about 734) in 100 ccm of methylene chloride, 57 g (0.5 mol) of glutaric anhydride were added with vigorous stirring Given room temperature. Everything had dissolved within 20 minutes and the temperature had risen to 33 °. A short time after this, a precipitate began to form and the temperature of the solution rose slowly to 36 °. After stirring for a further four hours, this precipitate was filtered off, washed twice with 300 cc of methylene chloride each time and air-dried for 72 hours. Yield 301 9 = 880 /, of theory (342 g); Melting point 128 to 131 °; [a] D = - 68 ° (from 95% ethyl alcohol). Analysis-D 58.08%, 1-18.450 / "N2.06%.
Durch Einengen der vereinigten Filtrate und der Waschflüssigkeiten auf 500 ccm wurde eine weitere Ausbeute erhalten von 38,4 g = 110/, der Theorie; Schmelzpunkt 128 bis i32°; [a]D = - 59° (aus 95°/olgem Äthylalkohol).By concentrating the combined filtrates and the washing liquids to 500 cc, a further yield of 38.4 g = 11 % of theory was obtained; Melting point 128 to i32 °; [a] D = - 59 ° (from 95 ° / olgem ethyl alcohol).
b) Wird die Umsetzung in derselben Weise wie im Beispiel ga) durchgeführt, das Reaktionsgemisch jedoch vor der Filtration auf 5° abgekühlt, so erhält man zunächst eine Ausbeute von 96"/, der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 132° und der optischen Drehung [a]D = - 66° (aus 95°/oigem Äthylalkohol).b) If the reaction is carried out in the same way as in example ga), the reaction mixture, however, cooled to 5 ° before the filtration, is initially obtained a yield of 96 "/, of theory with a melting point of 128 to 132 ° and the optical rotation [a] D = - 66 ° (from 95% ethyl alcohol).
Die in den Beispielen ga) und 9b) beschriebenen Verfahren können gleichfalls zur Abtrennung von Erythromycin aus Rohlösungen entsprechend den Beispielen i a) bis i c) verwendet werden, da auch die Glutarsäureerythromycinester aus Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, leicht und in großer Reinheit ausfallen.The methods described in Examples ga) and 9b) can also be used for the separation of erythromycin from crude solutions according to examples i a) to i c) are used, since the erythromycin glutaric acid esters from solvents, like methylene chloride, precipitate easily and in great purity.
c) 46o ccm einer Methylenchloridlösung von Erythromycin, die i2o g Erythromycin im Liter enthielt und bei der Kristallisation 93 g reines Erythromycin ergab, wurde wie folgt behandelt: Zu dieser Lösung, deren Erythromycingehalt 55,5 g (0,075 Mol) betrug, gab man unter Rühren 12 g (0,105 Mol) Glutarsäureanhydrid, rührte das Gemisch i Stunde und ließ es über Nacht stehen; danach hatten sich einige Kristalle gebildet. Das Gemisch wurde nun unter etwas vermindertem Druck auf etwa Zoo ccm eingeengt, worauf sich mehr Kristalle abschieden, dann auf 5° abgekühlt und wieder 3 Stunden stehengelassen. Der saure Glutarsäureerythromycinester wurde abfiltriert, zweimal mit 25 ccm kaltem Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet. Auf diese Weise gewann man 55,5 g eines Produkts, das praktisch die gleichen physikalischen Kennzahlen besaß wie das nach Beispiel 9b) erhaltene Produkt. Gegenüber der normalen Gewinnung des Erythromycins aus Gärlösungen werden die Ester des Erythromycins nach vorliegendem Verfahren, also in besserer Ausbeute und höherem Reinheitsgrad, bezogen auf das freie Erythromycin selbst, erhalten.c) 46o ccm of a methylene chloride solution of erythromycin, the 12o g Erythromycin contained per liter and 93 g of pure erythromycin during crystallization resulted, was treated as follows: To this solution, whose erythromycin content 55.5 g (0.075 mol) was added with stirring 12 g (0.105 mol) of glutaric anhydride, the mixture stirred for 1 hour and left to stand overnight; after that some had each other Crystals formed. The mixture was now under slightly reduced pressure to about Zoo ccm concentrated, whereupon more crystals separate out, then cooled to 5 ° and left to stand again for 3 hours. The erythromycin glutarate ester was filtered off, washed twice with 25 ccm cold methylene chloride and in vacuo at 50 ° dried. In this way, 55.5 g of a product were obtained which was practical possessed the same physical characteristics as that obtained according to Example 9b) Product. Compared to the normal extraction of erythromycin from fermentation solutions the esters of erythromycin according to the present process, so in better yield and a higher degree of purity, based on the free erythromycin itself.
Die Methylenchloridlösung des Roherythromycins war durch aufeinanderfolgende Extraktion des Erythromycins aus den klaren Gärbrühen zuerst mit Amylacetat, darin aus dieser Lösung mit einer gepufferten wäßrigen Lösung und zuletzt daraus mit Methylenchlorid gewonnen worden.The methylene chloride solution of the crude ythromycin was by successive Extraction of the erythromycin from the clear fermentation broth first with amyl acetate in it from this solution with a buffered aqueous solution and finally from it with methylene chloride been won.
d) ioo g Erythromycin, dessen Reinheit für medizinische Verwendung ungenügend war, mit einer optischen Drehung von [a]2 = -71° in 95°/oigem Äthanol, wurde mit 350 ccm Methylenchlorid aufgeschlämmt und unter Rühren mit 17,8g Glutarsäureanhydrid versetzt. Innerhalb von 2o Minuten entstand eine klare Lösung, und die Temperatur stieg auf etwa 35° an. Bald darauf begann die Abscheidung des sauren Glutarsäureerythromycinesters. Das Gemisch wurde noch 15 Stunden gerührt, auf 5° abgekühlt, filtriert und zweimal mit je 75 ccm kaltem Methylenchlorid gewaschen. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck bei 50° wog der Ester etwa 104 g und hatte im wesentlichen die gleichen physikalischen Eigenschaften, wie das nach Beispielgb) erhaltene Produkt. -Aus den nach den Beispielen g c) und g d) hergestellten sauren Glutarerythromycinester kann die freie Erythromycinbase durch alkalische Hydrolyse zurückerhalten werden.d) 100 g of erythromycin, the purity of which was insufficient for medical use, with an optical rotation of [a] 2 = -71 ° in 95% ethanol, was slurried with 350 cc of methylene chloride and admixed with 17.8 g of glutaric anhydride while stirring. A clear solution was formed within 20 minutes and the temperature rose to about 35 °. Soon after, the deposition of the acidic glutaric acid erythromycin ester began. The mixture was stirred for a further 15 hours, cooled to 5 °, filtered and washed twice with 75 cc of cold methylene chloride each time. After drying under reduced pressure at 50 °, the ester weighed about 104 g and had essentially the same physical properties as the product obtained according to Example gb). -Of to in the examples gc) and g d) produced acidic Glutarerythromycinester the free erythromycin base can be recovered by alkaline hydrolysis.
Beispiel io ß-Methylglutarsäureerythromycinester Zu einer Aufschlämmung
von 14,8 g (0,02 M01) Erythromycin in no ccm Methylenchlorid wurden unter gutem
Rühren bei Zimmertemperatur 3,2 g (0,025 M01) ß-Methylglutarsäureanhydrid . gegeben.
Nach 15 Minuten Rührzeit war die Lösung klar. Sie wurde zur Beseitigung geringer
Fremdstoffverunreinigungen filtriert, über Nacht stehengelassen, dann auf die Hälfte
ihres Volumens eingeengt und auf 5° abgekühlt. Der entstehende Niederschlag wurde
abfiltriert. Nach dem Waschen mit kaltem Methylenchlorid und Trocknen bei 50° im
.Vakuum wog das Produkt 1o,65 g und schmolz bei 125 bis 128°. [a]D = -660 (in 95%igem.
Äthylalkohol).
Je zehn Mäuse wurden intraperitoneal mit annähernd der ioofachen kleinsten Dosis letalis des Streptococcus hemolyticus »C 2o3« infiziert. Unmittelbar nach der Infizierung wurde jede Gruppe mit dem obengenannten Erythromycinderivat behandelt. Das Erythromycinderivat wurde als Suspension in 5 % Gummi acacia verwendet. Es wurden fünf verschiedene konzentrierte Lösungen hergestellt und jede Lösung oral in einer Menge von 0,5 ccm den infizierten Mäusen verabreicht. Die Verabreichung erfolgte einmal täglich. Am siebenten Tage wurden die Tiere getötet. Die Sterblichkeit bildete den Maßstab für die Wirksamkeit; dem Vergleich der einzelnen Derivate wurde die mittlere wirksame Dosis zugrunde gelegt.Ten mice each were infected intraperitoneally with approximately 10 times the smallest lethal dose of Streptococcus hemolyticus "C 2o3". Immediately after infection, each group was treated with the above-mentioned erythromycin derivative. The erythromycin derivative was used as a suspension in 5 % gum acacia. Five different concentrated solutions were prepared and each solution was orally administered in an amount of 0.5 cc to the infected mice. The administration was carried out once a day. The animals were sacrificed on the seventh day. Mortality was the measure of effectiveness; the comparison of the individual derivatives was based on the mean effective dose.
Aus den Zahlen der Tabelle 4 geht hervor, daß hinsichtlich der Wirksamkeit
nur ein geringer Unterschied zwischen dem freien Erythromycin und dem sauren Bernsteinsäureerythromycinester
besteht. Bei oraler Verabreichung war die zuletzt genannte Verbindung wirksamer
als das freie Erythromycin.
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Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US953974XA | 1953-07-23 | 1953-07-23 |
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DEU2695A Expired DE953974C (en) | 1953-07-23 | 1954-04-01 | Process for the preparation of acidic dicarboxylic acid esters of erythromycin |
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---|---|
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1114499B (en) * | 1959-06-27 | 1961-10-05 | Lilly Co Eli | Process for the preparation of alkyl sulfate salts of the erythromycin and erythromycin B esters |
DE1114498B (en) * | 1958-08-02 | 1961-10-05 | Lilly Co Eli | Process for the preparation of erythromicin esters and their salts |
DE1121056B (en) * | 1956-10-29 | 1962-01-04 | Abbott Lab | Process for the preparation of neutral erythromycin esters |
DE1203274B (en) * | 1962-08-31 | 1965-10-21 | Roussel Uclaf | Process for the preparation of the propionylerythro-mycine salt of N-hexahydroben-zyloxycarbonyl-6-aminopenicillanic acid |
-
1954
- 1954-04-01 DE DEU2695A patent/DE953974C/en not_active Expired
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