DE946445C

DE946445C - Process for the preparation of p-cyclohexylphenyl methyl ketones

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Publication number: DE946445C
Application number: DES28540A
Authority: DE
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1951-05-17
Filing date: 1952-05-16
Publication date: 1956-08-02

Description

Verfahren zur Herstellung von p-Cyclohexylphenylmethylketonen Die Anmeldung bezieht sich auf ein Verfahren zur HerstellungvonneuenCyclohexylphenylmethylketonen der allgemeinen Formel in der X gleich O, OH, eine Acyl- oder Alkoxygruppe und Z gleich Chlor, Brom, Jod, O H oder Acetoxy bedeutet.Process for the preparation of p-cyclohexylphenyl methyl ketones The application relates to a process for the preparation of p-cyclohexylphenyl methyl ketones of the general formula in which X is O, OH, an acyl or alkoxy group and Z is chlorine, bromine, iodine, OH or acetoxy.

Diese Verbindungen können nach dem in Fig. i veranschaulichten Reaktionsschemahergestelltwerden. Es wird z. B. ein p-Cyclohexylphenylhalogenmethylketon der allgemeinen Formel in der Ac einen Acetylrest und Halogen entweder Chlor, Brom oder Jod bedeutet, zu dem entsprechenden p- (Oxycyclohexyl) -phenylhalogenmethylketon (II) hydrolysiert, das entweder zum entsprechenden p- (Ketocyclohexyl) -phenylhalogenmethylketon (III) oxydiert oder mit Alkaliacetat in Gegenwart einer niedermolekularen Fettsäure in das p-(Oxycyclohexyl)-phenylacetoxymethylketon (V) übergeführt wird, das man dann entweder zu dem entsprechenden p-(Oxycyclohexyl)-phenyloxymethylketon (VIII) hydrolisiert oder mit Chromsäure zum p-(Ketocyclohexyl)-phenylacetoxymethylketon (VI) oxydiert und dieses zum p-(Ketocyclohexyl)-phenyloxymethylketon (VII) hydrolisiert, oder daß man das p-Cyclohexylphenylhalogenmethylketon der vorstehenden allgemeinen Formel I durch Behandeln mit Alkaliacetat in einer Mischung aus- einer niedermolekularen Fettsäure und deren Anhydrid in das p-(Acetoxycyclohexyl)-phenylacetoxymethylketon (IV) überführt, das dann nach den vorher beschriebenen Methoden in das p-(Acetoxycyclohexyl)-phenyloxymethylketon (IX) oder in das p-(Oxycyclohexyl)-phenylöxymethylketon (VIII) umgewandelt wird. In ähnlicher Weise ergibt .die Behandlung der Verbindung (V) und (IV) mit Kaliumbicarbonat in wäßrigem Methanol das p-(Oxycyclohexyl).-phenyloxymethylketon (VIII) bzw. dasp-(Acetoxycyclohexyl)-phenyloxymethylketon (IX).These compounds can be prepared according to the reaction scheme illustrated in Figure i. It is z. B. a p-Cyclohexylphenylhalogenmethylketon of the general formula in which Ac is an acetyl radical and halogen is either chlorine, bromine or iodine, hydrolyzed to the corresponding p- (oxycyclohexyl) phenylhalomethyl ketone (II), which either oxidizes to the corresponding p- (ketocyclohexyl) phenylhalomethyl ketone (III) or with alkali acetate in the presence a low molecular weight fatty acid is converted into p- (oxycyclohexyl) -phenylacetoxymethylketone (V), which is then either hydrolyzed to the corresponding p- (oxycyclohexyl) -phenyloxymethylketone (VIII) or with chromic acid to p- (ketocyclohexyl) -phenylacetoxymethylketone (VI) oxidized and this hydrolyzed to p- (ketocyclohexyl) -phenyloxymethylketone (VII), or that the p-Cyclohexylphenylhalogenmethylketon of the above general formula I by treatment with alkali acetate in a mixture of - a low molecular weight fatty acid and its anhydride in the p- (Acetoxycyclohexyl) -phenylacetoxymethylketone (IV) converted, which is then converted into p- (acetoxycyclo hexyl) phenyloxymethyl ketone (IX) or into the p- (oxycyclohexyl) phenyloxymethyl ketone (VIII). Similarly, treatment of compounds (V) and (IV) with potassium bicarbonate in aqueous methanol gives p- (oxycyclohexyl) .- phenyloxymethyl ketone (VIII) or p- (acetoxycyclohexyl) phenyloxymethyl ketone (IX).

Mit besonderem Vorteil können als Ausgangsstoffe solche p-Cyclohexylphenylhalogenmethylketone (I) verwendet werden, die durch Umsetzung von Acetoxycyclohexylbenzol mit einem Halogenacetylchlorid nach Friedel-Crafts hergestellt wurden. So kann z. B. p-(4-Acetoxycyclohexyl)-phenylchlormethylketon als Ausgangsmaterial verwendet werden.Such p-cyclohexylphenylhalomethyl ketones can be used as starting materials with particular advantage (I) obtained by reacting acetoxycyclohexylbenzene with a Halogenacetyl chloride according to Friedel-Crafts were produced. So z. B. p- (4-Acetoxycyclohexyl) phenylchloromethyl ketone can be used as starting material.

Die Herstellung der verschiedenen Verbindungen geht aus den nachstehend angeführten Beispielen hervor.The preparation of the various compounds is based on the following given examples.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind physiologisch wirksam. Insbesondere besitzen die Chlormethyl- und Qxymethylketone eine den aus der Nebennierenrinde gewonnenen Hormonen ähnliche Wirksamkeit (vgl. nachstehende Aufstellung). Die Chlormethylketonesind ganz besonders wertvoll. Ferner lassen sich die verschiedenen Ketone als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer chemischer Verbindungen verwenden. p-Cyclohexylphenylmethylketone (nebennierenrindenhorrnonähnhche Wirkung) Verbindung Verwendeter Test ( Dosierung Hemmung °@p p-(2-Oxycyclohexyl)-phenylchlormethylketon ....... Verzögerung der 2 mg je Tier 70 Natriumchlorid- ausscheidung . p-(2-Acetoxycyclohexyl)-phenylchlormethylketon ... . desgl. 2 mg je Tier . 46 p-(4-Acetoxycyclohexyl)-phenylchlormethylketon ... desgl. 2 mg je Tier 40 p-(3-Acetoxycyclohexyl)-phenylchlonnethylketon ... Senf 25 mg je kg 33 p-(4-Acetoxycyclohexyl)-phenylacetoxymethylketon desgl. - 25 mg je kg 30 p-(2-Oxycyclohexyl)-phenyloxymethylketon . . . . . . . . desgl. 25 mg je kg 30 p-(2-Acetoxycyclohexyl)-phenyloxymethylketon ..... desgl. 25 mg je kg 40 Nebennierenrindenhormone zum Vergleich: Desoxycorticosteron . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Verzögerung der 9 y je Tier 75 Natriumchlorid- 6 y je Tier 65 ausscheidung 3 y je Tier 40 Cortison .......................................- Senf 25 mg je kg 52 Beschreibung der verwendeten Testverfahren z. Senftest (Antiarthritische Wirkung). Geschlechtsreife männliche weiße Ratten. von etwa zoo g Gewicht werden in zwei Gruppen zu je fünf Tieren eingeteilt. Die eine Gruppe erhält an drei aufeinander= folgenden Tagen subkutane Spritzen mit der auf nebennierenrindenhormonähnliche Wirkung zu prüfenden Verbindung. Nach der dritten Spritze erhalten beide Gruppen eine Einspritzung von o,z cm3 einer zo°Joigen Senfsuspension, welche nach der Vorschrift des Arzneibuches der V. St. A. hergestellt wurde, und zwar unter die plantare Aponeurbse des rechten Hinterfußes. Am Tage nach der Senfeinspritzung werden die Ergebnisse in folgender Weise aufgezeichnet: Der linke und der rechte Hinterfuß der Kontrolltiere wie auch der Versuchstiere werden in ein geeichtes, mit Quecksilber angefülltes Rohr auf gleiche Tiefe eingetaucht, worauf der Unterschied der Verdrängung in mm aufgezeichnet wird. Der durchschnittliche Volumenunterschied zwischen den Füßen der Kontrolltiere wird verglichen mit derjenigen der Versuchstiere und die Schwellungshemmung in Prozent wie folgt errechnet: (Durchschnittlicher Volumenunter- schied zwischen rechtem und linkem Hinterbein der Kontrolltiere) minus (Durchschnittlicher Volumenunter- schied zwischen rechtem und linkem Hinterbein der mit der Testsubstanz Hemmung _ behandelten Tiere) m 0/0 ` Durchschnittlicher Volumenunter- schied zwischen dem . rechten und dem linken Hinterbein der Kontroll- tiere 2. Verzögerung der NatriumeMoridausscheidung. Ratten mit einem Gewicht von zoo bis Zoo g werden die Nebennieren entfernt; 24 Stunden nach der Operation erhalten die Tiere um o Uhr die in Öllösung aufgelöste Testsubstanz. .Um i Uhr erhalten die-Tiere eine kleine Menge radioaktives Natrium enthaltendes Natriumchlorid. Der Urin wird von der ersten bis zur siebenten Stunde gesammelt und zur Trockne eingedampft. Die Natriumkonzenträtion wird durch Messung der Menge des radioaktiven Natriums im Harnrückstand bestimmt. Die Versuchsergebnisse werden ausgedrückt als der Prozentsatz des während der Testdauer ausgeschiedenen Natriums im Vergleich zu der ausgeschiedenen Natriummenge durch gleichzeitig beobachtete Kontrolltiere.The compounds which can be prepared by the process according to the invention are physiologically active. In particular, the chloromethyl and xymethyl ketones have an activity similar to that of the hormones obtained from the adrenal cortex (see the list below). The chloromethyl ketones are particularly valuable. The various ketones can also be used as intermediates in the production of other chemical compounds. p-Cyclohexylphenyl methyl ketones (adrenal hormone-like effect) Compound Test used (dosage inhibition ° @ p p- (2-Oxycyclohexyl) -phenylchloromethylketone ....... Delay of the 2 mg per animal 70 Sodium chloride elimination. p- (2-Acetoxycyclohexyl) -phenylchloromethylketone .... the same. 2 mg per animal. 46 p- (4-Acetoxycyclohexyl) -phenylchloromethylketone ... also 2 mg per animal 40 p- (3-Acetoxycyclohexyl) -phenylchlonnethylketon ... mustard 25 mg per kg 33 p- (4-Acetoxycyclohexyl) phenylacetoxymethyl ketone the same - 25 mg per kg 30 p- (2-oxycyclohexyl) phenyloxymethyl ketone. . . . . . . . also 25 mg per kg 30 p- (2-Acetoxycyclohexyl) -phenyloxymethylketone ..... also 25 mg per kg 40 Adrenal cortex hormones for comparison: Deoxycorticosterone. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Delay of 9 y per animal 75 Sodium chloride 6 y per animal 65 elimination 3 y per animal 40 Cortisone .......................................- mustard 25 mg per kg 52 Description of the test procedures used Mustard test (anti-arthritic effect). Sexually mature male white rats. weighing about zoo g are divided into two groups of five animals each. One group receives subcutaneous syringes with the compound to be tested for effects similar to adrenal cortex hormones on three consecutive days. After the third injection, both groups receive an injection of 0.2 cm3 of a zo ° Joigen mustard suspension, which was prepared according to the prescription of the Pharmacopoeia of the V. St. A., under the plantar aponeurus of the right hind foot. On the day after the mustard injection, the results are recorded as follows: The left and right hind feet of the control animals as well as the test animals are immersed in a calibrated tube filled with mercury to the same depth, whereupon the difference in displacement in mm is recorded. The average volume difference between the feet of the control animals is compared with that of the test animals and the percentage of swelling inhibition is calculated as follows: (Average volume drop differentiated between right and left Hind leg of the control animals) minus (Average volume drop differentiated between right and left Hind leg of the test substance Inhibition _ treated animals) m 0/0 `Average volume drop parted between that. right and the left hind leg of the control animals 2. Delay in sodium emoride excretion. Rats weighing from zoo to zoo g have their adrenal glands removed; 24 hours after the operation, the animals are given the test substance dissolved in the oil solution at midnight. At one o'clock the animals are given a small amount of sodium chloride containing radioactive sodium. The urine is collected from the first to the seventh hour and evaporated to dryness. The sodium concentration is determined by measuring the amount of radioactive sodium in the urine residue. The test results are expressed as the percentage of sodium excreted during the test period compared to the amount of sodium excreted by control animals observed at the same time.

Beispiel i a) p-(2-Acetoxycyclohexyl)-phenylchlormethylketon (I) 6,5 g (0,03 MOI) 2-Acetoxycyclohexylbenzol und 15 CM3 Chloroacetylchlorid, gelöst in 50 CM3 Schwefelkohlenstoff, wurden in Eis gekühlt und innerhalb von 15 Minuten mit 9,4 g (0,07 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wurde sodann 6 Stunden bei o° gerührt, -dann auf ioo g Eis mit einem Gehalt von 25 cm3 konzentrierter Salzsäure gegossen und mit Äther ausgezogen. Die Schicht von Äther und Schwefelkohlenstoff wurde darauf zweimal mit je 50 cm3 Wasser, einmal mit 50 cm3 einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung und schließlich einmal mit 50 cm3 Wasser ausgewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wurde destilliert, und man erhielt das gewünschte p-(2-Acetoxycyclohexyl)-phenylchlormethylketon mit einem -Kp.p,S = 184 bis i85°. Ausbeute 68°/o.Example ia) p- (2-Acetoxycyclohexyl) -phenylchloromethylketone (I) 6.5 g (0.03 MOI) 2-acetoxycyclohexylbenzene and 15 CM3 chloroacetyl chloride, dissolved in 50 CM3 carbon disulfide, were cooled in ice and within 15 minutes with 9 , 4 g (0.07 mol) of aluminum chloride were added. The mixture was then stirred for 6 hours at 0 °, then poured onto 100 g of ice containing 25 cm3 of concentrated hydrochloric acid and extracted with ether. The layer of ether and carbon disulfide was then washed out twice with 50 cm3 of water each time, once with 50 cm3 of a 5% aqueous sodium hydroxide solution and finally once with 50 cm3 of water. The organic layer was dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off. The oil that remained was distilled, and the desired p- (2-acetoxycyclohexyl) phenylchloromethyl ketone with a -Kp.p, S = 184 to 185 ° was obtained. Yield 68%.

Nach dem gleichen Verfahren erhielt man das p-(3-Acetoxycyclohexyl)-phenylchlormethylketonbzw. das p-(4-Acetoxycyclohexyl)-phenylchlormethylketon.The p- (3-acetoxycyclohexyl) -phenylchloromethylketonbzw were obtained by the same procedure. p- (4-acetoxycyclohexyl) phenylchloromethyl ketone.

Das nach Beispiel i verwendete Chloracetylchlorid kann auch durch eine gleiche molare Menge von Bromacetylbromid ersetzt werden. Man erhält dann das p-(2-Acetoxycyclohexyl)-phenylbrommethylketon. Die 3- und 4-Acetoxyderivate dieser Verbindung können in entsprechender Weise aus 3- bzw. 4-Acetoxycyclohexylbenzol erhalten werden.The chloroacetyl chloride used according to Example i can also by an equal molar amount of bromoacetyl bromide can be replaced. You then get that p- (2-acetoxycyclohexyl) phenylbromomethyl ketone. The 3- and 4-acetoxy derivatives of these Compounds can be made in a corresponding manner from 3- or 4-acetoxycyclohexylbenzene can be obtained.

Das p-(Acetoxycyclohexyl)-phenylchlormethylketon ergab bei der Behandlung mit Natriumjodid in Aceton das entsprechende 3-(p-Acetoxycyclohexyl)-phenyljodmethylketon.The p- (acetoxycyclohexyl) phenylchloromethyl ketone gave on treatment with sodium iodide in acetone the corresponding 3- (p-acetoxycyclohexyl) -phenyliodomethyl ketone.

b) p-(2-Oxycyclohexyl)-phenylchlormethylketon (II) 5 g (o,o2 Mol) p-(2-Acetoxycyclohexyl)-phenylchlormethylketon wurden mit 50 cm3 Äthanol und 5 cm3 konzentrierter Salzsäure etwa 4 Stunden unter Rück fluß erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 5o cm3 Äther aufgenommen, zweimal mit j e 25 cm3 Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert und lieferte das p-(2-Oxycyclohexyl)-phenylchlormethylketon F. =141 bis 152°. Ausbeute 64°/0.b) p- (2-Oxycyclohexyl) -phenylchloromethylketone (II) 5 g (0.02 mol) of p- (2-acetoxycyclohexyl) -phenylchloromethylketone were refluxed with 50 cm3 of ethanol and 5 cm3 of concentrated hydrochloric acid for about 4 hours. The mixture was evaporated to dryness in vacuo, the residue was taken up in 50 cm3 of ether, washed twice with 25 cm3 of water each time and then evaporated to dryness. The residue was recrystallized from ethanol and yielded the p- (2-oxycyclohexyl) phenylchloromethyl ketone F. = 141 to 152 °. Yield 64 ° / 0.

In entsprechender Weise erhielt man das p-(3-Oxycyclohexyl)-phenylchlormethylketon beziehungsweise das p-(4-Oxycyclohexyl)-phenylchlormethylketon. Wenn man die im Beispiel i beschriebenen Brommethylketone als Ausgangsstoffe verwendete, so erhielt man die entsprechenden p-(Oxycyclohexyl)-phenylbrommethylketone. Die Chlormethylketone können durch Behandlung mit Natriumjodid in Aceton in die verschiedenen - p-(Oxycyclohexyl)-phenyljodmethylketone übergeführt werden. c) p-(2-Ketocyclohexyl)-phenylchlormethylketon (III) 5 g (0,02 Mol) p-(2-Oxycyclohexyl)-phenylchlormethylketon wurden in ioo cm3 Eisessig gelöst und mit einer Lösung von 2,66 g Chromoxyd in 300 cm3 Eisessig oxydiert. Nach etwa eintägigem Stehenlassen der Lösung bei Zimmertemperatur wurde das überschüssige Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 5o CM3 Wasser versetzt und die Lösung mit Zoo cm3 Äther ausgezogen. -Die Ätherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand ergab aus Aceton umkristallisiert das p-(2-Ketocyclohexyl)-phenylchlormethylketon. F. = 89,3 bis 9o,5°. Ausbeute-350/ö-.The p- (3-oxycyclohexyl) phenylchloromethyl ketone or the p- (4-oxycyclohexyl) phenylchloromethyl ketone were obtained in a corresponding manner. If the bromomethyl ketones described in Example i were used as starting materials, the corresponding p- (oxycyclohexyl) phenylbromomethyl ketones were obtained. The chloromethyl ketones can be converted into the various p- (oxycyclohexyl) phenyliodomethyl ketones by treatment with sodium iodide in acetone. c) p- (2-Ketocyclohexyl) -phenylchloromethylketone (III) 5 g (0.02 mol) p- (2-oxycyclohexyl) -phenylchloromethylketone were dissolved in 100 cm3 of glacial acetic acid and with a solution of 2.66 g of chromium oxide in 300 cm3 Glacial acetic acid oxidized. After the solution had been left to stand for about one day at room temperature, the excess solvent was removed in vacuo, the residue was mixed with 50 cm3 of water and the solution was extracted with zoo cm3 of ether. -The ether layer was dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue gave p- (2-ketocyclohexyl) phenylchloromethyl ketone recrystallized from acetone. F. = 89.3 to 9o.5 °. Yield-350 / ö-.

Die p-(3- oder 4-Ketocyclohexyl)-phenylchlormethylketone können in entsprechender Weise her-, gestellt werden. Die verschiedenen p-(Ketocyclohexyl)-phenylbrommethylketone werden aus den entsprechenden p-(Oxycyclohexyl)-phenylbrommethylketonen erhalten. Die Jodmethylketone erhält man durch Umsetzung der Brommethylketone mit Natriumjodid. Beispiel 2 a) p-(2-Acetoxycyclohexyl)-phenylacetoxymethylketon (IV) 18 g (o,o61 Mol) p-(2-Acetoxycyclohexyl)-phenylchlormethyllketon (I), 9,8 g frisch geschmolzenes Kaliumacetat, 150 cm3 Eisessig und 150 cm3 Essigsäureanhydrid wurden etwa i Tag unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 cm3 Wasser und Zoo cm3 Äther vermischt, die Schichten von Äther und- Wasser wurden abgetrennt, und die Ätherschicht wurde zweimal mit je 50 CM3 Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Destillation des Rückstandes ergab ein gelbes viskoses Öl (Ausbeute 93°/0), welches bei langem Stehen langsam zu einem öligen, festen Körper kristallisierte. Wiederholtes Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther ergaben das p-(2-Acetoxycyclohexyl)-phenylacetoxymethylketon in Form von glitzernden rhombischen Prismen vom F. = 110,5 bis i12°.The p- (3- or 4-ketocyclohexyl) phenylchloromethyl ketones can be prepared in a corresponding manner. The various p- (ketocyclohexyl) phenylbromomethyl ketones are obtained from the corresponding p- (oxycyclohexyl) phenylbromomethyl ketones. The iodine methyl ketones are obtained by reacting the bromomethyl ketones with sodium iodide. Example 2 a) p- (2-Acetoxycyclohexyl) -phenylacetoxymethyl ketone (IV) 18 g (0.061 mol) p- (2-acetoxycyclohexyl) -phenylchloromethyl ketone (I), 9.8 g freshly melted potassium acetate, 150 cm3 glacial acetic acid and 150 cm3 cm3 acetic anhydride were refluxed for about one day and evaporated to dryness in vacuo. The residue was mixed with 50 cm3 of water and zoo cm3 of ether, the layers of ether and water were separated, and the ether layer was washed twice with 50 cm3 of water each time, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. Distillation of the residue gave a yellow, viscous oil (yield 93 ° / 0) which slowly crystallized to an oily, solid body on long standing. Repeated recrystallization from acetone-petroleum ether gave the p- (2-acetoxycyclohexyl) phenylacetoxymethyl ketone in the form of glittering rhombic prisms with a melting point of 110.5 to 12 °.

Die p-(3- oder 4-Acetoxycyclohexyl)-phenylacetoxymethylketone können in entsprechender Weise hergestellt werden. b) p-(2-Acetoxycyclohexyl)-phenyloxymethylketon (IX) Nach dem im Beispiel 3 c beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung einer äquimolekularen Menge von p-(2-Acetoxycyclohexyl)-phenylacetoxymethylketon(IV) statt des dort verwendeten p-(2-Ketocyclohexyl)-phenylacetoxymethylketons erhielt man p-(2-Acetoxycyclohexyl)-phenyloxymethylketon vom F. = ioi bis 1o6°. Ausbeute 43°/o. Die p-(3- oder 4-Acetoxycyclohexyl) -phenyloxymethylketone können in entsprechender Weise hergestellt werden. . -Beispiel 3 a) p-(2-Oxycyclohexyl)-phenylacetoxymethylketon (V) 9 g (0,036 MOI) p-(2-Oxycyclohexyl)-phenylchlormethylketon (1I), ,4,9 g frisch geschmolzenes Kaliumacetat und 75 cm3 Eisessig wurden etwa i Tag unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum zur. Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 25 cm3 Wasser vermischt und mit ioo cm3 Äther ausgezogen. Die Ätherschicht würde abgetrennt, zweimal mit je 25 cm3 Wasser gewaschen, über- wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Die Destillation des Rückstandes ergab das p-(2-Oxycyclohexyl)-phenylacetoxymethylketon. Kp. o,b = 171 bis i75°.The p- (3- or 4-acetoxycyclohexyl) phenylacetoxymethyl ketones can be prepared in a corresponding manner. b) p- (2-Acetoxycyclohexyl) -phenyloxymethylketone (IX) According to the method described in Example 3c, but using an equimolecular amount of p- (2-acetoxycyclohexyl) -phenylacetoxymethylketone (IV) instead of the p- (2 -Ketocyclohexyl) phenylacetoxymethyl ketone gave p- (2-acetoxycyclohexyl) phenyloxymethyl ketone with a temperature of 10 to 10 °. Yield 43%. The p- (3- or 4-acetoxycyclohexyl) phenyloxymethyl ketones can be prepared in a corresponding manner. . Example 3 a) p- (2-Oxycyclohexyl) -phenylacetoxymethylketone (V) 9 g (0.036 MOI) p- (2-Oxycyclohexyl) -phenylchloromethylketone (1I), 4.9 g of freshly melted potassium acetate and 75 cm3 of glacial acetic acid were about i day heated under reflux and in vacuo to. Evaporated to dryness. The residue was mixed with 25 cm3 of water and extracted with 100 cm3 of ether. The ether layer was separated off, washed twice with 25 cm3 of water each time, dried over anhydrous sodium sulfate and then evaporated to dryness. Distillation of the residue gave p- (2-oxycyclohexyl) phenylacetoxymethyl ketone. Kp. O, b = 171 to 175 °.

Die p-(3- oder 4-Oxycyclohexyl)-phenylchlormethylketone können in entsprechender Weise 'hergestellt werden.The p- (3- or 4-oxycyclohexyl) phenylchloromethyl ketones can be used in corresponding way 'are produced.

b) p-(2-Ketocyclohexyl)-phenylacetoxymethylketon (VI) e 5 g (0,02 Mol) p-(2-Oxycyclohexyl)-phenylacetoxymethylketon (V). in 5 cm3 Eisessig wurden mit einer Lösung von 1,4 g Chromoxyd in 300 cm3 Eisessig oxydiert. Das Gemisch wurde etwa. i Tag auf einer Temperatur von etwa io° gehalten. Dann wurde das überschüssige Lösungsmittel im Vakuum entfernt, -der Rückstand mit 5o cm3 Wasser vermischt und mit 200 cm3 Äther ausgezogen. Die Ätherlösung wurde abgetrennt, zweimal mit je 50 cm3 Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand aus Äther-Petroläther umkristallisiert. Man erhielt das p-(2-Ketocyclohexyl)-phenylacetoxymethylketon vom F. .--- 115 bis 118°.b) p- (2-ketocyclohexyl) phenylacetoxymethyl ketone (VI) e 5 g (0.02 mol) of p- (2-oxycyclohexyl) phenylacetoxymethyl ketone (V). in 5 cm3 of glacial acetic acid were oxidized with a solution of 1.4 g of chromium oxide in 300 cm3 of glacial acetic acid. The mixture was about. Maintained during the day at a temperature of about 10 °. The excess solvent was then removed in vacuo, the residue was mixed with 50 cm3 of water and extracted with 200 cm3 of ether. The ether solution was separated off, washed twice with 50 cm3 of water each time and dried over anhydrous sodium sulfate. The ether was removed by evaporation and the residue was recrystallized from ether-petroleum ether. The p- (2-ketocyclohexyl) phenylacetoxymethyl ketone with a temperature of 115 to 118 ° was obtained.

Die p-(3- oder 4-Ketocyclohekyl)-phenylacetoxymethylketone. können in entsprechender Weise hergestellt werden.The p- (3- or 4-ketocyclohekyl) phenylacetoxymethyl ketones. can be prepared in a corresponding manner.

c) p-(2-Ketocyclohexyl)-phenyloxyrnethylketon (VII) Zu 1 g (0,0037 Mol) p-(2-Ketocyclohexyl)-phenylacetoxymethylketon (VI) in 50 cm3 Methanol wurde i g Kaliumbicarbonat, das in io cm3 Wasser und .25 cm3 Methanol gelöst war, gegeben. Nach ungefähr -zweitägigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 25 cm3 verdünnter Salzsäure behandelt--und mit Zoo cm3 Äther ausgezogen. Die ätherische Lösung wurde abgetrennt, mit 25 cm3 5°/oiger Natriumcarbonatlösung und anschließend zweimal mit je 50 cm3 Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, auf etwa io cm3 konzentriert und dann mit genügend Petroläther verdünnt, wobei das p-(2-Ketocyclohexyl)-phenyloxymethylketon ausfiel. F. = 125 bis i31°. Ausbeute 25°/0.c) p- (2-Ketocyclohexyl) -phenyloxymethylketon (VII) To 1 g (0.0037 mol) p- (2-Ketocyclohexyl) -phenylacetoxymethylketon (VI) in 50 cm3 of methanol was potassium bicarbonate, which in 10 cm3 of water and. 25 cm3 of methanol was dissolved. After about two days of standing at room temperature, the solution was evaporated to dryness in vacuo, the residue treated with 25 cm3 of dilute hydrochloric acid - and extracted with zoo cm3 of ether. The ethereal solution was separated off, washed with 25 cm3 of 5% sodium carbonate solution and then twice with 50 cm3 of water each time. The ethereal solution was dried over potassium carbonate, concentrated to about 10 cm3 and then diluted with sufficient petroleum ether, the p- (2-ketocyclohexyl) phenyloxymethyl ketone precipitating out. F. = 125 to i31 °. Yield 25%.

Die p-(3- oder 4-Ketoxycyclohexyl)-phenyloxymethylketone können in. entsprechender Weise hergestellt-werden. Beispiel 4 p-(2-Oxycyclohexyl)-phenyloxymethylketon (VIII) Nach dem im Beispiel 3c geschilderten Verfahren, jedoch unter Verwendung einer äquirnolekularen Menge von p-(2-Oxycyclohexyl)-phenylacetoxym6thylketon (V) statt des dort verwendeten p-(2-Ketocyclohexyl)-phenylacetoxymethylketons erhielt man p - (2 - Oxycyclohexyl) - phenyloxymethylketon vom F. = 157 bis i62°. Ausbeute 87"/0.The p- (3- or 4-Ketoxycyclohexyl) -phenyloxymethylketone can in. produced in a corresponding manner. Example 4 p- (2-Oxycyclohexyl) phenyloxymethyl ketone (VIII) According to the method described in Example 3c, but using an equimolecular amount of p- (2-oxycyclohexyl) -phenylacetoxym6thylketon (V) instead of the p- (2-ketocyclohexyl) phenylacetoxymethyl ketone used there one p - (2 - oxycyclohexyl) - phenyloxymethyl ketone from m.p. = 157 to i62 °. yield 87 "/ 0.

In entsprechender Weise können die p-(3- oder 4 - Oxycyclohexyl) - phenyloxymethy1ketone erhalten werden.In a corresponding manner, the p- (3- or 4 - oxycyclohexyl) - phenyloxymethy1ketone are obtained.

In den vorhergehenden Beispielen kann die Acetoxygruppe im Cyclohexylring auch durch andere Reste, welche durch Hydrolyse in eine Oxygruppe umgewandelt werden können, ersetzt werden, z. B. durch die Benzoxy- und niedermolekularen Acyloxygruppen oder durch niedermolekulare Alkoxygruppen.In the previous examples, the acetoxy group in the cyclohexyl ring also by other radicals which are converted into an oxy group by hydrolysis can be replaced, e.g. B. by the benzoxy and low molecular weight acyloxy groups or by low molecular weight alkoxy groups.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of p-Cyclohexylphenylmethylketonen of the general formula in which X is 0, OH, an acyl or alkoxy group and Z is chlorine, bromine, iodine, OH or acetoxy, characterized in that a p-cyclohexylphenyl halomethyl ketone of the general formula in which Ac is an acetyl radical and halogen is either chlorine, bromine or iodine, is hydrolyzed to the corresponding p-oxycyclohexylphenylhalomethyl ketone (II), which either oxidizes to the corresponding p- (ketocyclohexyl) phenylhalomethyl ketone (III) - or with alkali acetate in the presence of a low molecular weight. Fatty acid is converted into p- (oxycyclohexyl) phenylacetoxymethyl ketone (V), which is then either hydrolyzed to the corresponding p- (oxycyclohexyl) phenyloxymethyl ketone (VIII) or oxydated with chromic acid to give p- (ketocyclohexyl) phenylacetoxymethyl ketone (VI) and hydrolyzing this to p- (ketocyclohexyl) phenyloxymethyl ketone (VII), or the p-cyclohexylphenyl halomethyl ketone of the above general formula I by treatment. with alkali acetate in a mixture of a low molecular weight fatty acid and its anhydride into p- (acetoxycyclohexyl) phenylacetoxymethyl ketone (IV), which is then converted into p- (acetoxycyclohexyl) phenyloxymethyl ketone (IX) or into p - (Oxycyclohexyl) -phenyloxymethylketone, (VIII) is converted.

2. The method according to claim z, characterized in that one , such p- (cyclohexyl) -phenylhalogenomethyl ketones (I) used as starting materials, by reacting acetoxycyclohexylbenzene with a haloacetyl chloride or -bromide were manufactured according to Friedel-Crafts.

3. The method according to claim x or a, characterized in that the starting material is p- (4-acetoxycyclohexyl) phenylchloromethyl ketone is used.