DE916170C

DE916170C - Process for the preparation of 1- (3 ', 4'-dioxyphenyl) -2-aralkylamino-ethanols

Info

Publication number: DE916170C
Application number: DET1797A
Authority: DE
Inventors: Dr Fritz Kuelz
Original assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Current assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Priority date: 1949-08-09
Filing date: 1950-07-04
Publication date: 1954-08-05

Description

Verfahren zur Herstellung von 1-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-aralkylamino-äthanolen Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (A), HO-@@-CHOH-CH2-NH-R- C, H" HO* (A) in denen R einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit einer Kette von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, im einfachsten Fall also -CH,-CH,- bedeutet, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen und z. B. als Kreislaufmittel verwendet werden können.Process for the preparation of 1- (3 ', 4'-dioxyphenyl) -2-aralkylamino-ethanols It has been found that compounds of the general formula (A), HO - @@ - CHOH-CH2-NH-R- C, H "HO * (A) in which R is a divalent hydrocarbon radical with a chain of 2 to 4 carbon atoms, in the simplest case -CH, -CH, - has valuable pharmacological properties and can be used, for example, as a circulatory agent.

In der allgemeinen Formel (A) kann R auch einen zu - C H2 - C H2 - homologen geradkettigen oder verzweigten Rest, z. B. bedeuten. Der rechte Benzolkern kann schließlich noch durch Kohlenwasserstoffreste, z. B. Alkylreste, substituiert sein.In the general formula (A), R can also be a straight-chain or branched radical homologous to - C H2 - C H2, e.g. B. mean. The right benzene nucleus can finally be replaced by hydrocarbon residues, e.g. B. alkyl radicals, may be substituted.

Die Herstellung der neuen Verbindungen kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. So kann man Ketone der allgemeinen Formel (B), die z. B. nach dem Verfahren des Patents 914 859 hergestellt werden können, in denen R die eingangs erwähnte Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise reduzieren, wobei besonders die katalytische Hydrierung bei Gegenwart von edlen oder nicht edlen Hydrierungskatalysatoren, wie Palladium oder Nickel, geeignet ist. Die Ketone können hierbei in Form ihrer Salze oder auch in alkalischer Lösung zu den Verbindungen der Formel (A) reduziert «erden.The new compounds can be produced in various ways. So you can ketones of the general formula (B), the z. B. can be produced by the process of patent 914 859, in which R has the meaning mentioned at the beginning, reduce in a manner known per se, catalytic hydrogenation in the presence of noble or non-noble hydrogenation catalysts, such as palladium or nickel, being particularly suitable. The ketones can be reduced to the compounds of the formula (A) in the form of their salts or else in alkaline solution.

Man kann ferner die gesuchten Verbindungen dadurch herstellen, daß man Verbindungen der Formel (C), in denen R' den Rest einer Sulfonsäure oder einen Phenylmethylrest darstellt, den Substituienten R' im ersten Fall durch Verseifung mit Alkali, im zweiten Fall durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise mit Palladiumkatalysatoren, abspaltet. Soweit bei der letzten Ausführungsform auch noch ein Benzylrest am Stickstoff des Ausgangsmaterials steht, wird er gleichfalls bei der katalytischen Hydrierung mit Palladium abgespalten. Die BenzyIreste können im übrigen in allen Fällen selbstverständlich auch noch z. B. durch Alkylreste substituiert sein. Die Benzyläther und Toluolsulfoverbindungen oder analog substituierte Verbindungen der Formel (C) erhält man in bekannter Weise dadurch, daß man z. B. den Toluolsulfonsäureester oder den Dibenzyläther des 3, 4-Dioxyacetophenons in der Methylgruppe halogeniert, die erhaltenen Halogenverbindungen mit einem Aralkylamin der Formel H,N - R - CBHS umsetzt und anschließend die Ketogruppe zur alkoholischen Hydroxylgruppe unter Bedingungen reduziert, unter denen die Reste R' nicht abgespalten werden. Hierzu ist, wenn R' den Rest einer Sulfonsäure bedeutet, die katalytische Hydrierung oder eine Reduktion auf chemischem Wege, z. B. mit Aluminiumamalgam, wenn R' den Phenylmethylrest bedeutet, die chemische Reduktion oder die katalytische Hydrierung bei Gegenwart von solchen Katalysatoren, wie Nickel, geeignet, die die Phenylmethylreste vom Sauerstoff nicht abhydrieren.The compounds of the formula (C), in which R 'represents the radical of a sulfonic acid or a phenylmethyl radical, the substituent R' is split off in the first case by saponification with alkali, in the second case by catalytic hydrogenation, preferably with palladium catalysts. If, in the last embodiment, there is also a benzyl radical on the nitrogen of the starting material, it is also split off in the catalytic hydrogenation with palladium. The BenzyIreste can also be used in all cases, of course, for. B. be substituted by alkyl radicals. The benzyl ethers and toluenesulfo compounds or analogously substituted compounds of the formula (C) are obtained in a known manner by z. B. the toluenesulfonic acid ester or the dibenzyl ether of 3, 4-dioxyacetophenone halogenated in the methyl group, the halogen compounds obtained with an aralkylamine of the formula H, N - R - CBHS and then reduced the keto group to the alcoholic hydroxyl group under conditions under which the radicals R 'cannot be split off. For this purpose, if R 'is the residue of a sulfonic acid, catalytic hydrogenation or a reduction by chemical means, e.g. B. with aluminum amalgam, if R 'denotes the phenylmethyl radical, chemical reduction or catalytic hydrogenation in the presence of catalysts such as nickel, which do not hydrogenate the phenylmethyl radicals from the oxygen.

,Ulan kann die gesuchten Verbindungen auch in einer Operation, ausgehend von Phenylmethyläthern, z. B. Benzyläthern der Formel (D), herstellen, indem man diese wie oben erwähnt erhältlichen Verbindungen der katalytischen Hydrierung bei Gegenwart von Palladium, das auch als Oxydul oder auf einem Träger niedergeschlagen verwendet werden kann, unterwirft, wobei die Benzylreste abgespalten werden und gleichzeitig die Ketogruppe zur alkoholischen Hydroxylgruppe reduziert wird. Die Reaktion verläuft dabei über die Zwischenstufen B oder C (R' - C,HS - CH, -), je nachdem, ob die Abspaltung der Benzylreste oder die Reduktion der Ketogruppe unter den angewandten Bedingungen rascher erfolgt., Ulan can also find the compounds you are looking for in one operation, starting with phenylmethyl ethers, e.g. B. Benzyl ethers of the formula (D), by subjecting these compounds, obtainable as mentioned above, to catalytic hydrogenation in the presence of palladium, which can also be used as oxide or deposited on a support, the benzyl radicals being split off and the keto group being reduced to the alcoholic hydroxyl group at the same time. The reaction takes place via the intermediate stages B or C (R '- C, HS - CH, -), depending on whether the splitting off of the benzyl radicals or the reduction of the keto group takes place more rapidly under the conditions used.

Man kann weiter die gesuchten Verbindungen dadurch herstellen, daß man Noradrenalin oder Noradrenalon oder deren Salze bei Gegenwart eines Aralkylaldehyds oder -ketons, wie Hydrozimtaldehyd oder Benzylaceton der katalytischen Hydrierung, in geeignetem Lösungsmittel unterwirft, wobei die Aminogruppe des Noradrenalins oder Noradrenalons mit der Carbonylgruppe des Aralkylaldehyds oder -ketons in bekannter Weise nach der Gleichung zusammentritt und bei Anwendung von Noradrenalon auch dessen Carbonylgruppe zum alkoholischen Hydroxyl reduziert wird, so daß Verbindungen der gesuchten Konstitution entstehen. In analoger Weise werden die gesuchten Verbindungen auch dadurch erhalten, daß man 3, 4-Dioxyphenyl-glyoxal (HO)2CBH,- CO - CHO bei Gegenwart eines Aralkylamins H.N - R - C,Hb . der katalytischen Hydrierung, z. B. in Alkohol, zweckmäßig unter Kühlung, unterwirft, wobei die Aldehydgruppe mit der Aminogruppe zusammentritt und die Ketogruppe zu Hydroxyl reduziert wird. Man kann auch bei den vorstehend geschilderten Hydrierungen der Gemische von Amin und Carbonylverbindung statt von den aufgeführten Verbindungen mit freien phenolischen Hydroxylgruppen, von den entsprechenden Phenylmethyläthern, z. B. den Benzyläthern, ausgehen und die katalytische Hydrierung bei Gegenwart von Palladiumkatalysatoren durchführen, die die Phenylmethylreste hydrierend abspalten.The compounds sought can also be prepared by subjecting noradrenaline or noradrenalone or their salts to catalytic hydrogenation in the presence of an aralkylaldehyde or ketone, such as hydrocinnamaldehyde or benzylacetone, in a suitable solvent, the amino group of noradrenaline or noradrenalone with the carbonyl group of aralkylaldehyde or ketones in a known manner according to the equation comes together and when using noradrenalone also its carbonyl group is reduced to the alcoholic hydroxyl, so that compounds of the desired constitution arise. In an analogous manner, the compounds sought are also obtained by adding 3, 4-dioxyphenyl-glyoxal (HO) 2CBH, - CO - CHO in the presence of an aralkylamine HN - R - C, Hb. catalytic hydrogenation, e.g. B. in alcohol, expediently with cooling, subjected, the aldehyde group coming together with the amino group and the keto group is reduced to hydroxyl. In the above-described hydrogenations of the mixtures of amine and carbonyl compound, instead of the compounds listed with free phenolic hydroxyl groups, the corresponding phenyl methyl ethers, e.g. B. the benzyl ethers, run out and carry out the catalytic hydrogenation in the presence of palladium catalysts which split off the phenylmethyl radicals by hydrogenation.

Alle erwähnten katalytischen Hydrierungen können im übrigen bei Atmosphärendruck oder auch unter Überdruck durchgeführt werden. Bei den Hydrierungen werden etwa in dem Aralkylrest - R - C,HS vorhandene aliphatische Doppelbindungen hydriert.All the catalytic hydrogenations mentioned can also be carried out at atmospheric pressure or can also be carried out under overpressure. In the case of hydrogenations, for example aliphatic double bonds present in the aralkyl radical - R - C, HS are hydrogenated.

Die erhaltenen Verbindungen können in üblicher Weise in optische Antipoden gespalten werden. Enthält auch der Aralkylrest ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, so können bei der Synthese der beanspruchten Verbindungen Diastereoisomere entstehen, die gegebenenfalls nach bekannten Methoden getrennt werden können. Beispiele 1. 1-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(ß-phenyläthylamino)-äthanol-(1) (F) 7,0 g Hydrobromid des i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(ßphenyläthyl-amino)-äthanons-(i) (E) vom Schmp. i96° werden in 75 ccm Methanol mit Platin, das aus 0,15 g Platinoxyd unmittelbar vorher durch Schütteln in Methanol unter Wasserstoff hergestellt worden war, bei Zimmertemperatur und unter Atmosphärendruck unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme von etwas mehr als der berechneten Menge (i Mol) Wasserstoff, die in 3 Stunden beendet ist, wird vom Katalysator zweckmäßig unter Luftausschluß abgesaugt, das Filtrat im Vakuum zur Trockne verdampft und der zunächst noch amorphe Rückstand in 30 ccm Aceton gelöst und die Lösung mit i2o ccm wasserfreiem Äther versetzt. Es fällt ein Ö1 aus, das rasch kristallisiert. Das so in 95prozentiger Ausbeute erhaltene Rohprodukt läßt sich aus Methyläthylketon umkristallisieren. In den bei 134 bis i35° schmelzenden Kristallen liegt nach der Herstellung und der Analyse das Hydrobromid der in der Überschrift genannten Verbindung (F) vor. 2. i-(3', 4'-Dioxyphenyl-2-(y-phenylpropylamino)-äthanol-(i) (H) io,o g Hydrochlorid des i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(yphenylpropyl-amino)-äthanons-(i) (G) vom Schmp. 224 bis 226° werden in ioo ccm Methanol mit 5 g eines Palladiumhydroxyd-Bariumsulfatkatalysators wie im Beispiel i unter Wasserstoff geschüttelt, wobei in wenigen Stunden die für i Mol berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen wird. Man filtriert vom Katalysator, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab, reibt den Rückstand mit wenig Aceton an, wobei er kristallisiert, und kristallisiert aus Methanol unter Zusatz von Äther um. Die erhaltene, bei 13o bis i33° schmelzende Verbindung ist nach der Herstellung und der Analyse das Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung.The compounds obtained can be split into optical antipodes in a customary manner. If the aralkyl radical also contains an asymmetric carbon atom, the synthesis of the claimed compounds can result in diastereoisomers which can optionally be separated by known methods. Examples 1. 1- (3 ', 4'-Dioxyphenyl) -2- (β-phenylethylamino) -ethanol- (1) (F) 7.0 g of i- (3', 4'-dioxyphenyl) -2 hydrobromide - (ßphenyläthyl-amino) -äthanons- (i) (E) of melting point i96 ° are mixed in 75 ccm of methanol with platinum, which had been prepared from 0.15 g of platinum oxide immediately beforehand by shaking in methanol under hydrogen, at room temperature and shaken under hydrogen at atmospheric pressure. After uptake of slightly more than the calculated amount (i mol) of hydrogen, which is complete in 3 hours, the catalyst is expediently suctioned off with exclusion of air, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the initially still amorphous residue is dissolved in 30 cc of acetone and the Solution mixed with i2o ccm anhydrous ether. An oil precipitates out which quickly crystallizes. The crude product thus obtained in 95 percent yield can be recrystallized from methyl ethyl ketone. In the crystals, which melt at 134 ° to 135 °, the hydrobromide of the compound (F) mentioned in the heading is present after preparation and analysis. 2. i- (3 ', 4'-Dioxyphenyl-2- (y-phenylpropylamino) -ethanol- (i) (H) io, og hydrochloride of i- (3', 4'-dioxyphenyl) -2- (yphenylpropyl -amino) -äthanons- (i) (G) from melting point 224 to 226 ° are shaken in 100 ccm of methanol with 5 g of a palladium hydroxide-barium sulfate catalyst as in Example i under hydrogen, the amount of hydrogen calculated for i mol in a few hours The catalyst is filtered off, the solvent is evaporated off in vacuo, the residue is rubbed with a little acetone, during which it crystallizes, and recrystallizes from methanol with the addition of ether Preparation and analysis of the hydrochloride of the compound named in the heading.

Die Hydrierung läßt sich auch in anderen organischen Lösungsmitteln, z. B. in Äthanol, und auch mit anderen Katalysatoren, z. B. wie im Beispiel i mit Platinoxyd oder auch mit Raneynickel, gegebenenfalls auch unter Überdruck, durchführen. 3. i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(y-phenylpropylamino)-äthanol-(i) (H) io,9 g Hydrobromid des 1-(3', 4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-(y-phenylpropyl-amino)-äthanons-(i) (I) vom Schmp. 2o8° werden in 120 ccm reinstem Methanol mit 3,0 g eines sehr aktiven ioprozentigen Palladiumhydroxyd-Bariumsulfatkatalysators unter Wasserstoff geschüttelt, wobei insgesamt die für 3 Mol berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen wird. Wenn gegen Ende der Hydrierung die Wasserstoffaufnahme sich verlangsamt, kann man sie durch Zusatz von etwas frischem Katalysator oder auch durch leichtes Erwärmen beschleunigen. Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator und Eindampfen wird der zunächst ölige Rückstand in 2o ccm Aceton gelöst. Auf Zusatz von wasserfreiem Äther fallen 6,6 g eines im Verlauf von einigen Stunden kristallisierenden Hydrobromids aus, das nach dem Umkristallisieren aus Methyläthylketon bei 1i8° schmilzt. Nach der Darstellungsweise und der Analyse liegt das Hydrobromid der in der Überschrift genannten Verbindung (H) vor. 4. i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenylpropyl-amino)-äthanol-(i) (K) 11,5 g Hydrochlorid des i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenylpropyl-amino)-äthanons-(i) (J) vom Schmp. 225 bis 226° werden in 300 ccm Methanol mit 3 g eines Palladiumhydroxyd-Bariumsulfatkatalysators unter Wasserstoff geschüttelt, wobei die für i Mol berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen wird. Man filtriert zweckmäßig unter Luftausschluß vom Katalysator, dampft im Vakuum ein, löst den Rückstand in wenig heißem Methanol und fällt durch Zugabe von wasserfreiem Äther das Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung, das auf diese Weise hergestellt bei 153 bis 155° schmilzt. Der Schmelzpunkt ändert sich bei nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol unter Zusatz von Äther nicht mehr merklich. Das Hydrochlorid besteht aus einem Gemisch der beiden theoretisch möglichen diastereoisomeren Racemate der Formel (K). Durch oftmaliges Umkristallisieren aus Aceton unter Zusatz von Methyläthylketon und unter Einengen läßt sich daraus eine schließlich bei 168 bis r69° schmelzende Fraktion abtrennen, in der das eine diastereoisomere Racemat vorliegt. Die Hydrierung läßt sich mit dem gleichen Erfolg auch mit Platinoxyd als Katalysator durchführen. 5. 1-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenylpropyl-amino)-äthanol-(i) (K) 5,0 g Hydrochlorid des i-(3', 4'-Dibenzyloxyphenyl) -2- (a-methyl-y-phenylpropyl-amino) -äthanols-(i) (M) vom Schmp. 96 bis 98° werden in 70 ccm Methanol unter Zusatz von o,15 g eines 9prozentigen Palladiumhydroxyd-Bariumsulfatkatalysators unter Wasserstoff geschüttelt, wobei in 5o Minuten die 2 Mol entsprechende Menge Wasserstoff aufgenommen wird. Nach der üblichen Aufarbeitung werden 2,9 g eines nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch v)n Aceton und Methyläthylketon bei 168 bis 169° schmelzenden Hydrochlorids erhalten, das nach der Bildungsweise und der Analyse das Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung (K) darstellt. In diesem Hydrochlorid liegt das eine der beiden theoretisch möglichen diastereoisomeren Racemate von (K) rein oder wenigstens stark angereichert vor.The hydrogenation can also be carried out in other organic solvents, e.g. B. in ethanol, and also with other catalysts, e.g. B. as in example i with platinum oxide or with Raney nickel, optionally also under excess pressure. 3. i- (3 ', 4'-Dioxyphenyl) -2- (y-phenylpropylamino) -ethanol- (i) (H) io, 9 g hydrobromide of 1- (3', 4'-dibenzyloxyphenyl) -2- (y-phenylpropyl-amino) -ethanone- (i) (I) with a melting point of 2o8 ° are shaken under hydrogen in 120 ccm of the purest methanol with 3.0 g of a very active io percent palladium hydroxide-barium sulfate catalyst, the total calculated for 3 mol Amount of hydrogen is absorbed. If the uptake of hydrogen slows down towards the end of the hydrogenation, it can be accelerated by adding a little fresh catalyst or by gently warming it up. After filtering off the catalyst and evaporation, the initially oily residue is dissolved in 20 cc of acetone. Upon addition of anhydrous ether, 6.6 g of a hydrobromide which crystallizes in the course of a few hours and which melts at 18 ° after recrystallization from methyl ethyl ketone precipitate. According to the method of representation and the analysis, the hydrobromide of the compound (H) mentioned in the heading is present. 4. i- (3 ', 4'-Dioxyphenyl) -2- (a-methyl-y-phenylpropyl-amino) -ethanol- (i) (K) 11.5 g hydrochloride of i- (3', 4 ' -Dioxyphenyl) -2- (a-methyl-y-phenylpropyl-amino) -ethanone- (i) (J) of melting point 225 to 226 ° are shaken under hydrogen in 300 cc of methanol with 3 g of a palladium hydroxide-barium sulfate catalyst, whereby the amount of hydrogen calculated for i mol is absorbed. The catalyst is advantageously filtered with exclusion of air, evaporated in vacuo, the residue is dissolved in a little hot methanol and the hydrochloride of the compound mentioned in the title is precipitated by adding anhydrous ether, which when prepared in this way melts at 153 ° to 155 °. The melting point does not change noticeably when it is recrystallized again from methanol with the addition of ether. The hydrochloride consists of a mixture of the two theoretically possible diastereoisomeric racemates of the formula (K). By frequent recrystallization from acetone with the addition of methyl ethyl ketone and concentration, a fraction which finally melts at 168 to 69 ° and in which the one diastereoisomeric racemate is present can be separated off. The hydrogenation can be carried out with the same success with platinum oxide as a catalyst. 5. 1- (3 ', 4'-Dioxyphenyl) -2- (a-methyl-y-phenylpropyl-amino) -ethanol- (i) (K) 5.0 g hydrochloride of i- (3', 4 ' Dibenzyloxyphenyl) -2- (a-methyl-y-phenylpropyl-amino) -ethanols- (i) (M) with a melting point of 96 to 98 ° are dissolved in 70 cc of methanol with the addition of 0.15 g of a 9 percent palladium hydroxide-barium sulfate catalyst Shaken under hydrogen, the 2 mol corresponding amount of hydrogen being absorbed in 50 minutes. Customary work-up gives 2.9 g of a hydrochloride which, after recrystallization from a mixture of acetone and methyl ethyl ketone, melts at 168 ° to 169 ° and, according to its mode of formation and analysis, represents the hydrochloride of the compound (K) mentioned in the title . In this hydrochloride, one of the two theoretically possible diastereoisomeric racemates of (K) is present in pure form or at least highly enriched.

Zur Darstellung der Ausgangsverbindung wird das bei 1q4° schmelzende Hydrobromid des 1-(3', 4'-Dibenzyloxy - phenyl) - 2 - (a - methyl -,y - phenylpropyla=nino)-äthanons-(i) (L) in der zwölffachen Menge Methanol mit i0/, Platinoxyd unter Wasserstoff geschüttelt. Die Hydrierung verlangsamt sich nach Aufnahme der etwa 1,2 Mol entsprechenden Menge Wasserstoff sehr stark und wird abgebrochen. Zweckmäßig ist es, die Hydrierung der Ketogruppe in (L) in der erwähnten Weise bei Gegenwart von i Mol eines sekundären Amins, wie Piperidin oder Diäthylamin, oder auch von Alkali, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, durchzuführen, weil hierbei die Hydrierung nach Verbrauch der .genau i Mol entsprechenden Menge Wasserstoff völlig zum Stillstand kommt. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man das Hydrobromid des 1-(3', 4'-Dibenzyloxy-phenyl)-2-(a-methyl-y-phenylpropyl-amino)-äthanols-(1) (M) als Gemisch der beiden theoretisch möglichen diastereoisomeren Racemate. Das Hydrobromid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton unter Zusatz von etwas Äther bei ilo bis 112°, die daraus in Freiheit gesetzte Base bei 66 bis 68° und das daraus hergestellte Hydrochlorid bei loo bis io2°.To prepare the starting compound, the hydrobromide of 1- (3 ', 4'-dibenzyloxy-phenyl) -2 - (a - methyl-, y -phenylpropyla = nino) -ethanone- (i) (L) in twelve times the amount of methanol with 10 /, platinum oxide shaken under hydrogen. The hydrogenation slows down very sharply after the uptake of the corresponding amount of about 1.2 mol of hydrogen and is terminated. It is useful to hydrogenate the keto group in (L) in the manner mentioned in the presence of 1 mole of a secondary amine, such as piperidine or diethylamine, or of alkali, such as sodium or potassium hydroxide, because here the hydrogenation after consumption of the . Exactly i mol of the corresponding amount of hydrogen comes to a complete standstill. After the usual work-up, the hydrobromide of 1- (3 ', 4'-dibenzyloxyphenyl) -2- (a-methyl-y-phenylpropyl-amino) -ethanols- (1) (M) is theoretically obtained as a mixture of the two possible diastereoisomeric racemates. The hydrobromide melts after recrystallization from acetone with the addition of a little ether at 110 to 112 °, the base liberated from it melts at 66 to 68 ° and the hydrochloride produced from it at 100 to 102 °.

Die ätherische Lösung der Base (M) läßt sich durch fraktioniertes Fällen mit ätherischer Salzsäure in zwei Hydrochloride von verschiedenem Schmelzpunkt überführen. Die zuerst ausfallenden Fraktionen schmelzen nach dem Umkristallisieren aus Aceton unter Zusatz von ätherischer Salzsäure bei 115 bis 1x6°; die zuletzt ausfallenden bei 96 bis 98°. Das letztere Hydrochlorid wird wie vorstehend geschildert der Hydrierung mit einem Palladiumkatalysator unterworfen.The ethereal solution of the base (M) can be fractionated by Cases with essential hydrochloric acid into two hydrochlorides of different melting points convict. The fractions which precipitate first melt after recrystallization from acetone with the addition of ethereal hydrochloric acid at 115 to 1x6 °; the last dropping out at 96 to 98 °. The latter hydrochloride is described as above subjected to hydrogenation with a palladium catalyst.

In analoger Weise lassen sich auch aus dem bei 115 bis 116° schmelzenden diastereoisomeren Hydrochlorid des Dibenzyläthers (M) die Benzylreste abspalten. Das so gewonnene diastereoisomere Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung (K) stellt eine hygroskopische, schlecht kristallisierte Substanz dar. 6. i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(ß-phenyläthylamino)-äthanol-(i) (F) 3,0 g Hydrochlorid des an den phenolischen Hydroxylgruppen durch Toluolsulforeste substituierten i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(ß-phenyläthyl-amino)-äthanols-(i) (O) werden unter Stickstoff zweckmäßig unter Zusatz von Ascorbinsäure mit einem Überschuß an luftfreier 2n-Natronlauge über Nacht bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Man säuert mit überschüssiger Bromwasserstoffsäure an, trennt das zunächst ölig ausfallende Hydrobromid der in der Überschrift genannten Verbindung (F) ab und kristallisiert nach dem Trocknen aus Methyläthylketon um; Schmp. 134 bis i35°.In an analogous manner, the benzyl radicals can also be split off from the diastereoisomeric hydrochloride of dibenzyl ether (M) which melts at 115 ° to 116 °. The thus obtained diastereoisomeric hydrochloride of the compound (K) mentioned in the title is a hygroscopic, poorly crystallized substance. 6. i- (3 ', 4'-Dioxyphenyl) -2- (ß-phenylethylamino) -ethanol- (i) (F) 3.0 g of hydrochloride of i- (3', 4 '-Dioxyphenyl) -2- (ß-phenylethyl-amino) -ethanols- (i) (O) are advantageously stored overnight at room temperature under nitrogen with the addition of ascorbic acid with an excess of air-free 2N sodium hydroxide solution. It is acidified with excess hydrobromic acid, the initially oily hydrobromide of the compound (F) mentioned in the heading is separated off and, after drying, recrystallized from methyl ethyl ketone; M.p. 134 to i35 °.

Das Ausgangsmaterial wird durch Bromieren des Ditoluolsulfoesters des Acetobrenzcatechins zu (N), Umsetzung dieser Bromverbindung mit ß-Phenyläthylamin bei Zimmertemperatur, Isolierung des entstandenen Ditoluolsulfoesters des i-(3', 4'-Dioxyphenyl-2-(ß-phenyläthyl-amino)-äthanons-(i) (P) als Hydrochlorid und Reduktion der daraus in Freiheit gesetzten Base z. B. mit Aluminiumisopropylat nach Meerwein-Ponndorf zu (O) erhalten. 7. i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(y-phenylpropyl-) amino)-äthanol-(i) (H) 2,7g Hydrochlorid des Noradrenalons (Q), hergestellt nach F. Stolz, Ber. 37, 4154 (i904), werden in der Lösung von 2,7 g Hydrozimtaldehyd (R) in 25 ccm 85prozentigem Methanol suspendiert und das Ganze mit 0,i5 g Platinoxyd unter Wasserstoff geschüttelt. Nach etwa io Minuten ist das Hydrochlorid des Noradrenalons in Lösung gegangen. Die Hydrierung kommt nach Aufnahme der 2,5 Mol entsprechenden Menge Wasserstoff nach 6 Stunden zum Stillstand. Man filtriert vom Katalysator, dampft im Vakuum ein, verreibt den Rückstand mehrmals mit wasserfreiem Äther und kristallisiert ihn aus Methanol unter Zusatz von wenig Äther um. Das so über die nicht isolierte Zwischenstufe (S) gebildete Hydrochlorid des i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(y-phenylpropyl-amino)-äthanols-(i) (H) schmilzt bei i30 bis i32°; Ausbeute 1,4 g.The starting material is obtained by brominating the ditoluenesulfoester of acetobrenzcatechol to (N), reacting this bromine compound with ß-phenylethylamine at room temperature, isolating the resulting ditoluenesulfoester of i- (3 ', 4'-dioxyphenyl-2- (ß-phenylethyl-amino) - Ethanol (i) (P) as the hydrochloride and reduction of the base liberated therefrom, e.g. with aluminum isopropoxide according to Meerwein-Ponndorf to (O). 7. i- (3 ', 4'-Dioxyphenyl) -2- (y-phenylpropyl-) amino) -ethanol- (i) (H) 2.7 g of noradrenalone hydrochloride (Q), prepared according to F. Stolz, Ber . 37, 4154 (1904), are suspended in a solution of 2.7 g of hydrocinnamaldehyde (R) in 25 cc of 85 percent methanol and the whole is shaken with 0.15 g of platinum oxide under hydrogen. After about ten minutes the noradrenalone hydrochloride has dissolved. The hydrogenation comes to a standstill after 6 hours after the amount of hydrogen corresponding to 2.5 moles has been taken up. The catalyst is filtered off, evaporated in vacuo, the residue is triturated several times with anhydrous ether and recrystallized from methanol with the addition of a little ether. The hydrochloride of i- (3 ', 4'-dioxyphenyl) -2- (y-phenylpropyl-amino) -ethanols- (i) (H) thus formed via the unisolated intermediate (S) melts at 130 to 32 °; Yield 1.4g.

Die Hydrierung läßt sich ebensogut auch in reinem Methanol oder Äthanol durchführen. An Stelle des Hydrochlorids des Noradrenalons können andere Salze, wie das Acetat, verwandt werden. An Stelle des Noradrenalons kann man ebensogut Noradrenalin verwenden, wobei dann i Mol Wasserstoff weniger aufgenommen wird. An Stelle von Hydrozimtaldehyd kann auch Zimtaldehyd verwandt werden, wobei i Mol Wasserstoff mehr aufgenommen wird. B. i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenylpropyl-amino)-äthanol-(i) (K) 3,8 g 3, 4-Dioxyphenylglyoxal-dibenzyläther (T), der durch Umkristallisieren aus Methanol mit i Mol Kristallmethanol vom Schmp.84 bis 85° erhalten wird, werden in 150 ccm Methanol suspendiert und unter Eiskühlung mit i,51-Phenyl-3-amino-butan versetzt und die Suspension zunächst noch unter Eiskühlung mit o,5 g eines ioprozentigen Palladiumhydroxyd -Bariumsulfatkatalysators unter Wasserstoff geschüttelt. Im Laufe von 6 bis 7 Stunden, wobei man gegen Ende der Hydrierung die Kühlung mit Eis aufhebt und bei Zimmertemperatur weiter hydriert, wird unter Abspaltung von 2 Mol Toluol insgesamt die 4. Mol entsprechende Menge Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert vom Katalysator, dampft das Filtrat im Vakuum ein, löst den Rückstand in wenig Methanol und fällt mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung (K), das nach dem Umkristallisieren aus Methanol als Gemisch der beiden theoretisch möglichen diastereoisomeren Racemate (K) vom Schmp. 15o bis 155° erhalten wird. Die Hydrierung läßt sich auch mit Salzen des Z-Phenyl-3-amino-butans durchführen; sie verläuft über das nicht isolierte Zwischenprodukt (V).The hydrogenation can just as well be carried out in pure methanol or ethanol. Instead of the hydrochloride of noradrenalone, other salts, such as acetate, can be used. Instead of noradrenalone one can just as well use noradrenaline, in which case one mole less hydrogen is absorbed. Instead of hydrocinnamaldehyde, cinnamaldehyde can also be used, with one mol more hydrogen being taken up. B. i- (3 ', 4'-Dioxyphenyl) -2- (a-methyl-y-phenylpropyl-amino) -ethanol- (i) (K) 3.8 g 3, 4-Dioxyphenylglyoxal-dibenzyläther (T) , which is obtained by recrystallization from methanol with 1 mole of crystal methanol with a melting point of 84 to 85 °, are suspended in 150 cc of methanol and, while cooling with ice, 1,5-phenyl-3-aminobutane is added and the suspension is initially mixed with ice-cooling 0.5 g of an 10% palladium hydroxide barium sulfate catalyst shaken under hydrogen. In the course of 6 to 7 hours, during which the cooling with ice is removed towards the end of the hydrogenation and the hydrogenation is continued at room temperature, a total of the 4th mole corresponding amount of hydrogen is taken up with elimination of 2 moles of toluene. The catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in a little methanol and the hydrochloride of the compound (K) mentioned in the heading is precipitated with ethereal hydrochloric acid, which after recrystallization from methanol as a mixture of the two theoretically possible diastereoisomeric racemates ( K) is obtained from melting point 15o to 155 °. The hydrogenation can also be carried out with salts of Z-phenyl-3-aminobutane; it proceeds via the non-isolated intermediate (V).

Das Ausgangsmaterial des Verfahrens, der 3, 4.-Dioxyphenylglyoxal-dibenzyläther (T), läßt sich aus dem Acetobrenzcatechin-dibenzyläther (A) durch Oxydation mit Selendioxyd in Alkohol oder auch aus dem Bromid (B) durch Umsetzung mit Pyridin zum Pyridiniumsalz, dessen Kondensation mit p-Nitrosodimethylanilin zum Nitron und dessen Spaltung durch Schütteln mit verdünnter Salzsäure nach dem Verfahren von F. Kröhnke und E. Börner, Ber. 69, 2oo6 (Z936), herstellen. The starting material of the process, the 3,4-dioxyphenylglyoxal-dibenzyl ether (T), can be obtained from the acetobrenzcatechol-dibenzyl ether (A) by oxidation with selenium dioxide in alcohol or from the bromide (B) by reaction with pyridine to form the pyridinium salt Condensation with p-nitrosodimethylaniline to form nitrone and its cleavage by shaking with dilute hydrochloric acid according to the method of F. Kröhnke and E. Börner, Ber. 69, 2oo6 (Z936).

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of 1- (3 ', 4'-dioxyphenyl) -2-aralkylamino-ethanols of the general formula in the R - C HZ - C H2 - or a homologous radical with at least 2, preferably with 2 up to q. Carbon atoms means thereby. characterized in that the corresponding ketones are reduced to the alcohols, or the phenylmethyl radicals or the sulfonic acid radicals are split off from corresponding phenylmethyl ethers or sulfonic acid esters by known methods, or that mixtures of noradrenaline or noradrenalone or their dibenzyl ethers or the salts of these compounds with aralkyl aldehydes or - ketones or mixtures of 3, q-dioxyphenylglyoxal or its dibenzyl ethers with aralkylamines are subjected to the catalytic hydrogenation, preferably in the presence of palladium catalysts.