DE8402756U1

DE8402756U1 - PHARMACEUTICAL PRODUCT IN THE FORM OF PELLETS WITH CONTINUOUS, DELAYED DELIVERY OF ACTIVE SUBSTANCES

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Publication number: DE8402756U1
Application number: DE19848402756
Authority: DE
Original assignee: Sanol Schwarz GmbH
Current assignee: Sanol Schwarz GmbH
Priority date: 1984-02-01
Filing date: 1984-02-01
Publication date: 1984-05-10

Description

R11349OBR11349OB

Anmelder:Applicant:

TiteltTitles

Sanol Schwarz GmbH
Mittelstraße 11 - 13
4019 MonheimSanol Schwarz GmbH
Mittelstrasse 11-13
4019 Monheim

Pharmazeutisches Produkt in Form von Pellets mit kontinuierlicher, verzögerter Wirkstoffabgabe Pharmaceutical product in the form of pellets with continuous, delayed release of active ingredient

Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Produkt in Pelletform mit kontinuierlicher aber verzögerter Wirkstoffabgabe«The present invention relates to a pharmaceutical product in pellet form with continuous but delayed Drug delivery «

Pharmazeutische Wirkstoffe werden in beträchtlichem Umfang aus sogenannten Pellets verabreicht. Zur Erreichung einer verzögerten Wirkstoffabgabe wird das wirkstoffhaltige Pellet mit einer Lackschicht aus einem solchen Material überzogen, daß der Magen-Darm-Saft den Wirkstoff aus dem Pellet nur langsam nach den Diffusionsgesetzen herauslöst. In bedeutendem Umfang besteht dabei das Pellet aus vorgefertigten Kernen aus im Magen-Darm-Saft löslichem Material z.B. mit Stärke oder dergleichen verbundenen Zuckerkristallen (Saccharose-Kristallen), auf die dann die wirkstoffhaltige Depotschicht und schließlich die die möglichst kontinuierliche, verzögerte Wirkstoffabgabe bewirkende Lackschicht aufgetragen wird. Schließlich ist dann noch häufig eine äußere wirkstoffhaltige Schicht aufgetragen, aus der der Wirkstoff nach Einnahme des Pellet unverzüglich abgegeben wird und somit eine Initialdosis des Wirkstoffes zur Erreichung eines bestimmten gewünschten Wirkstoff-Blutspiegels freigibt. Aufgabe dieser Zubereitungsform ist es, gegebenenfalls nach Erreichung eines solchen gewünschten Ausgangswirkstoffblutspiegels beim Patienten, für einen vorgegebenen Zeitraum, z.B.Pharmaceutical active ingredients are administered to a considerable extent from so-called pellets. To achieve a Delayed release of active ingredient is the active ingredient-containing pellet with a coating of such a material covered that the gastrointestinal juice dissolves the active ingredient from the pellet only slowly according to the laws of diffusion. The pellet consists to a large extent of prefabricated cores made of material soluble in gastrointestinal juice e.g. sugar crystals (sucrose crystals) connected with starch or the like, on which the active ingredient-containing depot layer and finally the one which brings about the most continuous, delayed release of active ingredient Lacquer layer is applied. Finally, an outer active ingredient-containing layer is then often applied, from which the active ingredient is released immediately after taking the pellet and thus an initial dose releases the active ingredient to achieve a certain desired active ingredient blood level. Task this It is the form of preparation, if necessary after it has been achieved such a desired initial drug blood level in the patient, for a predetermined period of time, e.g.

von mehreren Stunden, möglichst kontinuierlich weiteren Wirkstoff verzögert, unter Aufrechterhaltung des gewünschten Blutspiegels im wesentlichen über den gesamten Zeitraum, und im wesentlichen vollständig aus dem Produkt abzugeben. Die Lösung dieser Aufgabe wird bei derartigen Pellets jedoch dadurch gestört, daß die die möglichst kontinuierliche verzögerte Wirkstoffabgabe bewirkende Lackschicht nach Einnahme der Pellets vorzeitig reißt, so daß der noch im Pellet enthaltende Wirkstoff durch die Bruchstellen entgegen der angestrebten Kontinuität und derart verzögerten Wirkstoffabgabe, daß Wirkstoff über den ganzen vorgegebenen Zeitraum unter Erhalt des gewünschten Blutspiegels abgegeben wird, vorzeitig und diskontinuierlich freigegeben wird« Man hat zahlreiche Versuche in der pharmazeutischen Industrie unternommen, dieses Problem zu lösen. So wurde das Material der äußeren Lackschicht variiert. Eine Beseitigung des Problems bei derartigen Pellets wurde jedoch hierdurch nicht erreicht.of several hours, if possible continuously further Delayed active ingredient, while maintaining the desired blood level essentially over the entire period Period of time, and to be released essentially completely from the product. The solution to this problem is in such Pellets, however, are disturbed by the fact that the delayed release of active ingredient is as continuous as possible Lacquer layer tears prematurely after taking the pellets, so that the active ingredient still contained in the pellet through the Breakpoints contrary to the desired continuity and such delayed drug release that drug over is released for the entire specified period of time while maintaining the desired blood level, prematurely and discontinuously is released «Numerous attempts have been made in the pharmaceutical industry at this Solve a problem. The material of the outer lacquer layer was varied. An elimination of the problem with such However, this did not reach pellets.

Das erfindungsgemäße pharmazeutische wirkstoffhältige Produkt in Form von Pellets mit für einen vorgegebenen Zeitraum möglichst kontinuierlicher, verzögerter, im wesentlichen vollständiger Abgabe des enthaltenden Wirkstoffs besteht wie bisher aus einem Kern aus im Magen-Darm-Saft löslichem Material, einer diesen umschließenden Wirkstoffhaltigen Depotschicht und einer die für den vorgesehenen Zeitraum kontinuierliche, verzögerte Wirkstoffabgabe kontrollierenden und bewirkenden Schicht und gegebenenfalls einer weiterer, wirkstoff hai ti gen, gegen den Hagen-Darm-Saft ungeschützten Schicht zur Erreichung eines gewünschten Attsgangswirkstoffblutspiegels und ist dadurch gekennzeichnet, daß zwischen der wirkstoffhaltigen Depotschicht und dem Kern aus im Magen-Darm-Saft loslichem Material eine diesen Kern für den Magen-Darm-Saft undurch-The pharmaceutical active ingredient-containing product according to the invention in the form of pellets with for a given Period of preferably continuous, delayed, essentially complete release of the active ingredient contained consists, as before, of a core of material that is soluble in gastrointestinal juice, a core that surrounds it Active ingredient-containing depot layer and one for the intended Period of continuous, delayed drug delivery controlling and effecting layer and possibly a further active ingredient hai ti conditions against the Hagen-Darm-Saft unprotected layer to achieve of a desired attenuation drug blood level and is characterized in that between the active ingredient-containing depot layer and the core of the gastrointestinal juice soluble Material a core impermeable to the gastrointestinal juice

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lässig und dicht umschließende Schicht aus im Magen-Darm-Saft unlöslichem Material vorgesehen ist.A casual and tightly enclosing layer of material which is insoluble in the gastrointestinal juice is provided.

im Magen-Darm-Saft unlösliche Materialien sind dem Fachmann bekannt. Ganz besonders bevorzugt besteht die Zwischenschicht aus im Magen-Darm-Saft unlöslichem Material aus Ethylcellulose mit einem Ethoxylgehalt von 47,5 bis 49 %. Weitere besonders geeignete Materialien sind Polyvinylacetat, anionische Polymerisate aus Methacrylsäure und Methacrylsäureester^ Acryl- und Methacrylsäureester-Copolymerisate, Schellack sowie Mischungen dieser Substanzen. Der Kern der erfindungsgemäßen Pellets besteht wie bisher aus Saccharose oder durch Stärkesirup verbundene Saccharose.Insoluble materials in gastrointestinal juice are known to the person skilled in the art known. The intermediate layer very particularly preferably consists of material which is insoluble in gastrointestinal juice of ethyl cellulose with an ethoxyl content of 47.5 to 49%. Other particularly suitable materials are polyvinyl acetate, anionic polymers from methacrylic acid and methacrylic acid ester ^ acrylic and methacrylic acid ester copolymers, Shellac and mixtures of these substances. The core of the pellets according to the invention is like hitherto made from sucrose or sucrose combined with starch syrup.

Die die wirkstöffhaltige Depotschicht umschließende und die für den vorgesehenen Zeitraum kontinuierliche, verzögerte Wirkstoffabgabe kontrollierende und bewirkende Schicht besteht bevorzugt aus den gleichen Grundstoffen wie die zuvor beschriebene Zwischenschicht aus im Magen-Darm-Saft unlöslichem Material. Sie enthält zusätzlich porenbildende Stoffe, die dem Fachmann ebenfalls bekannt sind. Ganz besonders bevorzugt wird hierfür Polyethilenglykol verwendet. Weitere geeignete Materialien sind Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose sowie Mischungen dieser Stoffe. Art und Menge dieser Zusätze hängen in bekannter Weise von der Geschwindigkeit ab, mit der der Wirkstoff aus der Depotschicht freigesetzt werden soll.The depot layer containing active ingredients and controlling and effecting the continuous, delayed release of active ingredient for the intended period of time Layer preferably consists of the same basic materials as the previously described intermediate layer in gastrointestinal juice insoluble material. It also contains pore-forming substances that are also known to the person skilled in the art are. Polyethylene glycol is very particularly preferably used for this. Other suitable materials are polyvinylpyrrolidone, Hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and mixtures of these substances. Kind and The amount of these additives depends in a known manner on the speed with which the active ingredient from the depot layer should be released.

Wirkstoffe, für die das erfindungsgeraäße Produkt, insbesondere Anwendung finden kann, sind, ohne die Erfindung zu begrenzen, lsosorbid-5-nitrat, Isosorbiddinitrat und Captopril.Active ingredients for which the product according to the invention, in particular Can find application are, without limiting the invention, isosorbide-5-nitrate, isosorbide dinitrate and Captopril.

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Um den Verbund der Depotschicht und der Initialschicht zu gewährleisten und die Zerstörung dieser Schichten durch mechanische Belastung zu verhindern, können während der Erzeugung dieser Schichten wasserlösliche klebende Polymere verwendet werden. Die hierfür in Frage kommenden physiologisch unbedenklichen Substanzen sind dem Fachmann bekannt *To ensure the bond between the depot layer and the initial layer and the destruction of these layers To prevent mechanical stress, water-soluble adhesive can be used during the creation of these layers Polymers are used. The physiologically harmless substances that come into question for this purpose are known to the person skilled in the art known *

überraschenderweise aeigen die erfindungsgemäßen Pellets, nach einer sofortigen Initialdosis bzw. Dosis zur Erreichung eines gewünschten Ausgangswirkstoffblutspiegels im Patienten, sofern eine ungeschützte wirkstoffhaltige Außenschieht hier vorgesehen ist, eine praktisch vollständig kontinuierliche, versögerte Wirkstoffabgabe und dazu eine im wesentlichen vollständige Abgabe des in dem Pellet enthaltenen Wirkstoffes, d.h. mit dem erfindungsgemäßen Pellet wird zuerst der gewünschte Ausgangswirkstoffblutspiegel erreicht und das Pellet gibt dann kontinuierlich im wesentlichen soviel Wirkstoff ab, daß dieser gewünschte Wirkstoffblutspiegel aufrechterhalten bleibt.Surprisingly, the pellets according to the invention aeigen after an immediate initial dose or dose to achieve the desired initial active substance blood level in the patient, provided an unprotected active ingredient Outside, a practically completely continuous, delayed release of active ingredient is provided here in addition a substantially complete release of the active substance contained in the pellet, i.e. with the substance according to the invention Pellet first gets the desired starting drug blood level reached and the pellet then continuously releases so much active ingredient that this is desired Drug blood level is maintained.

Dies geht aus dem Diagramm gemäß Figur 1 für einen erfindungsgemäßen Pellet für Isösorbid-5-Nitrat (5-ISN) hervor. Wie hieraus ersichtlich, ist eine praktisch vollständig, kontinuierliche Wirkstoffzufuhr im Patienter möglich, ohne daß er laufend über die vorgesehene Zeit mehrmals andere Darreichungsformen zu sich nimmt.This can be seen from the diagram according to FIG. 1 for a device according to the invention Pellet for isosorbide-5-nitrate (5-ISN) emerged. As can be seen from this, a practically complete continuous supply of active ingredients in the patient possible without having to take other forms of administration several times over the allotted time.

Figur 2 zeigt den Aufbau des erfindungsgemäßen Pellet. Der Kern 1 aus Zuckerkristallen ist von der Isolierschicht 2 aas Ethylcellulose mit einem Ethöxylgehält von 47,5 bis 49 % dicht umschlossen, so daß kein Magen-Darm-Saft in den Zuckerkern 1 eindringen kann. Der Wirkstoff ist in der Depotschicht 3 enthalten, die wiederum von der Lackschicht 4 umgeben ist, die susätzlich zu dem Lackmaterial der Isolierschicht 2 Polyethylenglykol in einer Menge von ca. 10 % als Porenbildner enthält. Die Depotschicht 3 enthält 70 % der insgesamt im Pellet enthaltenden MengeFigure 2 shows the structure of the pellet according to the invention. The core 1 of sugar crystals is from the insulating layer 2 as ethyl cellulose with an ethoxyl content of 47.5 up to 49% tightly enclosed so that no gastrointestinal juice can penetrate the sugar core 1. The active ingredient is in contain the depot layer 3, which in turn is surrounded by the lacquer layer 4, in addition to the lacquer material the insulating layer 2 contains polyethylene glycol in an amount of approx. 10% as a pore former. The depot layer 3 contains 70% of the total amount contained in the pellet

an dem Wirkstoff Isosorbid-5-nitrat. Die äußere Schicht 5, die gegenüber der Einwirkung von Magen-Darm-Saft ungeschützt ist, enthält 30 % des Wirkstoffes, damit nach Einnahme des Pellet im Blutspiegel des Patienten die gewünschte Höhe erreicht wird.on the active ingredient isosorbide-5-nitrate. The outer layer 5 unprotected from exposure to gastrointestinal juice is, contains 30% of the active ingredient, so that after ingestion of the pellet in the patient's blood level desired height is reached.

Example 1;

Ein pharmazeutisches Produkt gemäß der vorliegenden Erfindung wird wie folgt hergestellt:A pharmaceutical product according to the present invention is prepared as follows:

Eine Suspension bestehend aus 100 g Ethylcellulose, 20 g Talkum, 475 ml Ethylalkohol, 475 ml Methylenchlorid wird mit Hilfe einer Sprüheinrichtung auf 1000 g Zuckerkügelchen mit einem Teilchendurchmesser von 0,6 - 0,71 mm aufgesprüht.A suspension consisting of 100 g of ethyl cellulose, 20 g Talc, 475 ml of ethyl alcohol, 475 ml of methylene chloride are sprayed onto 1000 g of sugar spheres sprayed on with a particle diameter of 0.6-0.71 mm.

Anschließend werden 1500 g einer Mischung aus 9 Teilen Isosorbid-5-nitrat und einem Teil Lactose unter Verwendung einer Klebstofflösung aus 57 g Hydroxypropylcellulose und 570 ml Wasser auf die isolierten Zuckerkügelchen aufgebracht. Then 1500 g of a mixture of 9 parts of isosorbide-5-nitrate are added and one part of lactose using an adhesive solution of 57 g of hydroxypropyl cellulose and 570 ml of water were applied to the isolated sugar globules.

Auf 2000 g dieser Pellets wird mit Hilfe einer geeigneten Sprüheinrichtung eine Suspension bestehend aus 196,6 g Ethylcellulose, 19,66 g Polyethylenglykol, 49,2 g Talkum, 950 ml Ethylalkohol, 950 ml Methylenchlorid aufgesprüht. Auf 2000 g dieser Pellets werden 420 g einer Mischung aus 9 Teilen Isosorbid-5-Nitrat und einem Teil Lactose mit Hilfe einer Lösung bestehend aus 20 g Hydroxypropylcellulose und 200 ml Wasser aufgebracht.A suspension consisting of 196.6 g is applied to 2000 g of these pellets with the aid of a suitable spray device Ethyl cellulose, 19.66 g polyethylene glycol, 49.2 g talc, 950 ml ethyl alcohol, 950 ml methylene chloride sprayed on. 420 g of a mixture of 9 parts of isosorbide-5-nitrate and one part of lactose are added to 2000 g of these pellets With the help of a solution consisting of 20 g of hydroxypropyl cellulose and 200 ml of water.

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Drug release

An einer Menge der nach Beispiel 1 hergestellten Pellets, die einem Wirkstoff gehalt von ca. 100 mg entspricht, wurde die Wirkstofffreisetzung ermittelt. Uta den physiologischen Gegebenheiten Rechnung zu tragen, wurde als Freigabemedium während der ersten 2 Stunden künstlicher Magensaft, anschließend künstlicher Darmsaft verwendet. Das Volumen des Freigabemediums wurde so gewählt, daß über die Dauer des Versuchs sink-Bedingungen eingehalten werden. Nach festgelegten Zeitabständen wurde die freigesetzte Menge an Isosorbid-5-nitrat flüssigkeitschromatographisch bestimmt. Das Ergebnis ist in Figur 1 graphisch dargestellt. On a quantity of the pellets produced according to Example 1, which corresponds to an active ingredient content of approx. 100 mg, the active ingredient release was determined. Uta the physiological To take account of the circumstances, artificial gastric juice was used as the release medium during the first 2 hours. then used artificial intestinal juice. The volume of the release medium was chosen so that over the duration the test sink conditions are observed. After specified time intervals, the amount released was on isosorbide-5-nitrate by liquid chromatography certainly. The result is shown graphically in FIG.

Claims

R1134.9GB Applicant: Sanol Schwarz GmbH Mittelstrasse 11 - 13 4019 Monheim Title: Pharmaceutical product ϊκ Form of pellets with continuous, delayed release of active ingredients Protection claims t-

1. Pharmaceutical product containing active ingredients in the form of pellets with as continuous, delayed, substantially more complete as possible for a given period of time Release of the active ingredient contained in the pellet, consisting of a core ^ us in the gastrointestinal juice soluble material, a this enclosing, active ingredient-containing depot layer and a continuous, delayed release of active ingredient controlling and causing layer and possibly an active ingredient-containing, outer layer unprotected against the influence of gastrointestinal juice to achieve an initial dose or a Initial active ingredient blood level in the patient, thereby characterized in that between the active ingredient-containing Depot layer and the core of material soluble in gastrointestinal juice form this core for gastrointestinal juice impermeable and tightly enclosing layer made of a material which is insoluble in the gastrointestinal juice is provided.

2. A pharmaceutical product in the form of pellets according to claim 1, characterized in that the intermediate layer made of ethyl cellulose with an ethoxyl content of 47.5 to 49%, polyvinyl acetate, an anionic polymer from methacrylic acid and methacrylic acid esters,

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an acrylic and methacrylic acid ester copolymer, shellac and mixtures of these substances.

3. Pharmaceutical product in the form of pellets according to claim 2, characterized in that the intermediate layer is made of ethyl cellulose with an ethoxyl content from 47.5 to 49%.

4. A pharmaceutical product in the form of pellets according to claim 1 to 3, characterized in that the intermediate layer consists of the same material as dye continuous, delayed drug release controlling and effecting layer with the difference that in the latter a pore-forming substance for controlled delayed drug release in is mixed in the desired amount of known amount.

5. A pharmaceutical product in the form of pellets according to claim 4 _f, characterized in that polyethylene glycol is used as the pore-forming substance.