DE833192C

DE833192C - Process for the preparation of a calcium phosphate complex salt of p-aminosalicylic acid

Info

Publication number: DE833192C
Application number: DESCH1372A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Priewe; Dipl-Chem Ingeborg Ru Wittkopf
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1950-03-03
Filing date: 1950-03-03
Publication date: 1952-03-06

Description

Verfahren zur Herstellung eines Calciumphosphat-Komplexsalzes der p-Aminosalicylsäure Die p-Aminosalicylsäure hat eine steigende Bedeutung für die chemotherapeutische Behandlung der Tuberkulose erlangt. Nun verursacht aber die freie Säure, in den erforderlichen großen Mengen täglich verabreicht, infolge Ubersäuerung Magenbeschwerden, während ihr neuerdings in der Therapie an ihrer Stelle meist verabreichtes Natriumsalz dem Organismus eine unerwünscht große Menge Natriumionen zuführt.Process for the preparation of a calcium phosphate complex salt of p-aminosalicylic acid The p-aminosalicylic acid has an increasing importance for the Obtained chemotherapeutic treatment for tuberculosis. But now causes the Free acid, given daily in the required large quantities, as a result of overacidification Stomach discomfort, while her recently in therapy mostly administered in her place Sodium salt supplies the body with an undesirably large amount of sodium ions.

Es gelang nun mit der Darstellung eines wohldefinierten p-Aminosalicylsäure-Calciumphosphat-Komplexsalzes der Formel nicht nur die vorstehend angeführten Nachteile zu vermeiden, sondern darüber hinaus durch Zuführung von Calcium in resorbierbarer Form eine Begünstigung der Herdverkalkungen mit einer den Stoffwechsel steigernden Wirkung durch das Phosphat zu erreichen. Da die p-Aminosalicylsäure einerseits kein kristallisiertes Phosphat bildet, anderseits ihr Calciumsalz spielend wasserlöslich und sehr hygroskopisch ist sowie sich beim Lagern unter Autoxydation verfärbt, muß die Bildung eines schwer in Wasser löslichen, stabilen und völlig lagerbeständigen Calciumphosphat-Komplexsalzes als überraschend bezeichnet werden.It was now possible to prepare a well-defined p-aminosalicylic acid-calcium phosphate complex salt of the formula not only to avoid the disadvantages mentioned above, but also to favor the focal calcifications with a metabolism-increasing effect through the phosphate by supplying calcium in absorbable form. Since p-aminosalicylic acid does not form any crystallized phosphate on the one hand, and on the other hand its calcium salt is easily water-soluble and very hygroscopic and discolored when stored under autoxidation, the formation of a calcium phosphate complex salt that is difficult to dissolve in water, stable and completely storage-stable, must be described as surprising.

Das neue Doppelsalz ist nicht nur auf Grund seiner Zusammensetzung als Therapeutikum besonders verwendbar, sondern kann auch dank seiner Eigenschaften vorteilhaft als Zwischenprodukt für die Abscheidung bzw. Reinigung der p-Aminosalicylsäure dienen, da es leicht rein herstellbar und ebenso leicht in seine Komponenten wieder aufspaltbar ist. The new double salt is not only due to its composition Particularly useful as a therapeutic agent, but can also be used thanks to its properties advantageous as an intermediate product for the separation or purification of p-aminosalicylic acid serve because it is easy to manufacture and just as easy to recreate in its components is splittable.

Die Herstellung dieses Doppelsalzes erfolgt, indem in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung Calciumphosphate mit p-Aminosalicylsäure oder ihren Calciumsalzen, zweckmäßig unter Erwärmung. bei einem PH von etwa 4,3 oder darunter umgesetzt werden, wobei je nach der Basizität der verwendeten Kalksalze gegebenenfalls freie Phosphorsäure hinzugefügt werden muß. Bei einem PH oberhalb 4,3 wird das Doppelsalz steigend mit sekundärem Calciumphosphat verunreinigt bzw. bildet sich überhaupt nicht mehr. Dagegen fällt bei einem PH von etwa 4,3 bis unter 1,0 das reine Doppelsalz aus, vorausgesetzt, daß keine störenden Anionen wie Cl', Br' oder SO4'' zugegen sind, nur ist infolge größerer Löslichkeit die Ausbeute schlechter. Es ist deswegen vorteilhaft, die Umsetzung mit iiieclrigem PH zu beginnen und gegen Ende in dem Bereich PH 3,0 bis 4,3 durchzuführen. The preparation of this double salt takes place by in aqueous or aqueous-alcoholic solution calcium phosphate with p-aminosalicylic acid or their Calcium salts, expediently with heating. at a pH of about 4.3 or below are implemented, depending on the basicity of the calcium salts used, if necessary free phosphoric acid must be added. At a pH above 4.3 the double salt becomes increasingly contaminated with secondary calcium phosphate or forms at all no longer. In contrast, the pure double salt falls at a pH of around 4.3 to below 1.0 provided that no interfering anions such as Cl ', Br' or SO4 "are present are, only the yield is poorer due to the greater solubility. It is because of that advantageous to start the reaction with iiieclrigem PH and towards the end in the Carry out the range PH 3.0 to 4.3.

Besonders einfach läßt sich die Umsetzung auch in der Weise durchführen, daß I Niol p-Aminosalicylsäure mit mindestens 1 Mol Phosphorsäure, in Wasser oder wäßrigem Alkohol suspendiert bzw. gelöst zweckmäßig unter Erwärmen mit der mindestens 2 Äquivalenten Ca-Ionen entsprechenden Äfenge Calciumoxyd, -hydroxyd oder geeigneten Calciumsalzen, wie Calciumcarbonat, -acetat oder -nitrat. umgesetzt werden, wobei das PH bei 4,3 oder darunter liegen soll. The implementation can also be carried out particularly easily in the manner that I Niol p-aminosalicylic acid with at least 1 mole of phosphoric acid, in water or aqueous alcohol suspended or dissolved expediently with heating with the at least 2 equivalents of calcium ions corresponding to calcium oxide, hydroxide or suitable Calcium salts such as calcium carbonate, acetate or nitrate. implemented, whereby the PH should be 4.3 or below.

\uch andere als die Calciumsalze der Phosphorsäure bzw. der p-Aminosalicylsäure, wie z. Also other than the calcium salts of phosphoric acid or p-aminosalicylic acid, such as

Alkali- oder Ammoniumsalze, können zur Umsetzung Verwendung finden, vorausgesetzt, daß mindestens die erforderliche Menge des Ca-Kations hinzugefügt und der obige p-Bereich eingehalten wird.Alkali or ammonium salts can be used for the implementation, provided that at least the required amount of the Ca cation is added and the above p-range is adhered to.

Beispiele I. 32,8 g = 0,13 Mol primäres Calciumphosphat werden in 200 ccm Wasser gelöst und mit einer Lösung von 30, 6 g (= 0,2 Mol) p-Aminosalicylsäure als Calciumsalz in etwa I50 ccm Wasser (hergestellt durch Neutralisation der wäßrigen Suspension der Säure mit Calciumcarbonat) unter Rühren allmählich versetzt. DAs Doppelsalz beginnt sich sofort in feinen Nadelbüscheln abzuscheiden. zur Vollendung der Umsetzung wird noch 1 Stunde bei 40 bis 500 gerührt, wobei sich das PH auf 3,6 bis 3,9 einstellt. Nach Erkalten wird abgesaugt und mit kaltem Wasser nachgewaschen. Ausbente ; 56,0 g (= 86°/o der Theorie auf p-Aminosalicylsäure berechnet). l)as so erhaltene Doppelsalz der Formel (HO)2 # PO # O # Ca # O # CO - - NH2 + 2H2O HO kristallisiert aus Wasser in feinen, farblosen prismatischen Nadeln; die kaltgesättigte wäßrige [ösung hat ein p, von 4,3 bis 4,4. Es zeigt keinen klar erkennbaren Schmelzpunkt; im Vakuum auf 60° erwärmt gibt es sein Kristallwasser nicht ab. Examples I. 32.8 g = 0.13 mol of primary calcium phosphate are used in Dissolve 200 ccm of water and add a solution of 30.6 g (= 0.2 mol) of p-aminosalicylic acid as calcium salt in about 150 cc of water (produced by neutralizing the aqueous Suspension of the acid with calcium carbonate) gradually added with stirring. The Double salt immediately begins to separate in fine tufts of needles. to completion the reaction is stirred for a further 1 hour at 40 to 500, the pH increasing to 3.6 up to 3.9. After cooling, it is suctioned off and washed with cold water. Youngsters; 56.0 g (= 86% of theory calculated on p-aminosalicylic acid). read thus obtained double salt of the formula (HO) 2 # PO # O # Ca # O # CO - - NH2 + 2H2O HO crystallizes from water in fine, colorless prismatic needles; the cold saturated Aqueous solution has a p, from 4.3 to 4.4. It does not show a clearly discernible melting point; When heated to 60 ° in a vacuum, it does not give off its water of crystallization.

Es ist sehr stabil und bleitbt auch bei längerem Lagern völlig farblos. It is very stable and remains completely colorless even after long periods of storage.

Die p-Aminosalicylsäure kann dem Doppelsalz durch Zersetzung mittels Laugen oder Alkalicarbonaten entzogen werden, ebenso wird es durch starke Salzsäure weitigehend aufgespalten unter Bildung des schwerlöslichen p-Aminosalicylsäurechlorhydrates. Durch hochporozentige bzw. wasserfreie Alkohole oder andere Lösungsmittle. wie z. The p-aminosalicylic acid can be the double salt by means of decomposition Lyes or alkali carbonates are removed, as is strong hydrochloric acid largely split to form the poorly soluble p-aminosalicylic acid chlorohydrate. With highly porous or anhydrous alcohols or other solvents. such as

Äther, Aceton, wird das Doppelsalz ebenfalls zerlegt.Ether, acetone, the double salt is also broken down.

2. 153.1 g g (= Äl Mol) feingepulverte p-Aminosalicylsäure werden unter Rühren in 1.2 1 2-molarer Phosphorsäurelösung (2,4 Mol) eingetragen und dazu allmählich 100 g (= 1 Äfol) Calciumcarbonat eingerührt, wobei das Ph auf 3,7 steigt. Anschließend wird noch 1 Stunde bei 50 bis 60° weitergerührt und nach Stehen über Nacht das entstandene Doppelsalz abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbute : 277 g (85.2% der Theorie). 2. 153.1 g g (= Äl mol) of finely powdered p-aminosalicylic acid registered with stirring in 1.2 1 2-molar phosphoric acid solution (2.4 mol) and added gradually stir in 100 g (= 1 Äfol) calcium carbonate, the Ph increasing to 3.7. The mixture is then stirred for a further 1 hour at 50 to 60 ° and, after standing, over Night the resulting double salt is suctioned off, washed with water and dried. Yield: 277 g (85.2% of theory).

3. 153.1 g (I Mol) feingepulverte p-Aminosalicylsäure werden unter Rühren in 1050 ccm 1,o3-molarer Phosphorsäurelösung (1.08 Mol) eingetragen und dazu in kleinen Portionen 236 g (1 Äl ol) Calciumnitrat kristallisiert eingerührt, wobei sich das pH auf 1.0 einstellt. Dann wird unter weiterem Rühren durch Zutropfen von 30%igen Kalilauge das pH langsam auf 2.5 gebracht und schließlich unter Erwärmen auf 6o0 unter allmählicher Abstumpfung mit I50 g Natriumacetat kristallisiert das pH auf 3,8 eingestellt. Nach abkühlen unter Rühren wird abgesaugt. mit Wasser gewaschen unter getrocknet. Ausbeute : 295 g g (91 % der Theorie). 3. 153.1 g (I mol) of finely powdered p-aminosalicylic acid are under Stirring in 1050 ccm of 1.03 molar phosphoric acid solution (1.08 mol) and added in small portions 236 g (1 Äl ol) calcium nitrate crystallized stirred in, whereby the pH adjusts to 1.0. Then, with further stirring, by adding dropwise 30% potassium hydroxide solution brought the pH slowly to 2.5 and finally with heating this crystallizes to 60 ° with gradual blunting with 150 g of sodium acetate pH adjusted to 3.8. After cooling while stirring, it is suctioned off. washed with water under dried. Yield: 295 g g (91% of theory).

Claims

4. 504 g (= 2 mol) of primary calcium phosphate are in a solution of 12 molar phosphoric acid (2 mol) in 3 liters of 50% aqueous methanol slurried ' and to this with stirring 2 l of a solution of 306.2 g (2 mol) of p-aminosalicylic acid as Calcium salt added. after which the pH is 2.5. After stirring for two hours with the addition of 30% sodium hydroxide solution, the pH to 3.0 to 3.2 and finally means Sodium acetate brought to 3.6-3.8. After suctioning off, washing with water Drying gives 526 g g (81%% of theory) of the complex roll P A T E N T A N S P R Ü C H E: 1. Procedure for the preparation of a calcium phosphate complex salt of p-aminosalicylic acid. characterized. that the calcium salts of p-aminosalicylic acid and phosphoric acid or other soluble salts of the two acids in the presence of one sufficient amount of calcium cations in the form of such calcium compounds or salts, the no anions interfering with the implementation we z. 1s. Cl lAr. 5 O4 'included, or the two free acids in the presence of a sufficient amount of calcium cations in aqueous or aqueous-alcoholic solution, expediently at elevated temperature. be implemented at a PH of about 4.3 or below.

2. embodiment of the method according to claim 1, characterized in that that the implementation is carried out at a PH. which is initially below 3.0 and at the end of the reaction is in the range from 3.0 to 4.1.