DE725971C

DE725971C - Process for the preparation of trimethylhydroquinone ethers

Info

Publication number: DE725971C
Application number: DEM138574D
Authority: DE
Inventors: Dr Otto Dalmer; Dr Walter John
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1937-07-03
Filing date: 1937-07-03
Publication date: 1942-10-03

Description

Verfahren zur Herstellung von Trimethylhydrochinonäthern Nach dem Hauptpatent 704 171 werden die Geschlechtsfunktion beeinflussenden Stoffe dadurch erhalten, daß nach an sich üblichen Verfahren Monoäther des Tetramethylhydrochinons (Durohydrochinon) mit monocyclischen hydroaromatischen, vorzugsweise gesättigten Alkoholen mit etwa 15 bis 25, insbesondere mit 1,9 bis 2o Kohlenstoffatomen hergestellt werden. Als vornehmlich wichtig haben sich Verbindungen mit einem Ätherrest mit i9 Kohlenstoffatomen, z. B. mit dem Rest Cl, H", erwiesen. Das wichtigste Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen besteht darin. Tetramethylhydrochinon mit etwa i Mol eines monocyclischen, hydroaromatischen, vorzugsweise gesättigten Monohalogenids mit 15 bis 25, insbesondere 18 bis 2o Kohlenstoffatomen, z. B. mit der Verbindung C19 H37 Cl, in alkalischer Lösung zum entsprechenden Monoäther umzusetzen.Process for the production of trimethylhydroquinone ethers According to the main patent 704 171, substances influencing the sex function are obtained by using, according to conventional processes, monoethers of tetramethylhydroquinone (durohydroquinone) with monocyclic hydroaromatic, preferably saturated alcohols with about 15 to 25, in particular with 1.9 to 2o Carbon atoms are produced. Compounds with an ether residue with 19 carbon atoms, e.g. B. with the radical Cl, H " . The most important process for the preparation of the compounds mentioned consists in. Tetramethylhydroquinone with about 1 mole of a monocyclic, hydroaromatic, preferably saturated monohalide with 15 to 25, in particular 18 to 20 carbon atoms, e.g. with the compound C19 H37 Cl, in alkaline solution to convert to the corresponding monoether.

Es hat sich nun gezeigt, daß nicht nur die Monoäther des Tetramethylhydrochinons, sondern auch diejenigen des Trimethylhydrochinons (Pseudocumohydrochinon) mit den obengenannten Alkoholen ähnliche physiologische Wirkungen entfalten wie die im Hauptpatent beschriebenen Verbindungen.It has now been shown that not only the monoethers of tetramethylhydroquinone, but also those of trimethylhydroquinone (pseudocumohydroquinone) with the The above-mentioned alcohols develop physiological effects similar to those in the main patent connections described.

Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb die Herstellung bestimmter Monoäther des Trimethylhydrochinons nach an sich zur Her-. stellung von Monoäthern von Diphenolen'bekannten Verfahren. Man setzt beispielsweise ein Halogenid des zu veräthernden hydroaromatischen Restes mit Trimethylhydrochinon in alkalischer, z. B. alkoholisch- oder acetonisch-alkalischerLösung um. Auch Ester der entsprechenden Alkohole, z. B. die Toluolsulfonate, lassen sich unter ähnlichen Bedingungen mit Trimethylhydrochinon veräthern. Schließlich ist auch die direkte Kondensation der freien Alkohole mit Trimethylhydrochinon in Gegenwart von Säuren möglich. Bei der Herstellung der IvIonoäther nach den beschriebenen Verfahren entstehen oft Diäther als Nebenprodukte. Eine Trennung der beiden Reaktionsprodukte voneinander ist auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeit, z. B. in Alkohol, leicht möglich. Die Diäther lassen sich mit geeigneten Reagenzien, z. B. Aluminiumchlorid, saure Salze, wie Kaliumbisulfat, Säurehalogenide, Anilinhydrochlorid, zu Monoäthern wieder aufspalten. Für jeden Einzelfall sind die besten Bedingungen durch eine Rehe von Vergleichsversuchen zu ermitteln, wobei gegenüber den Bedingungen der vollständigen Ätherspaltung durch Herabsetzung der eilenge oder Konzentration des Spaltungsmittels und bzw. oder der Temperatur eine wesentliche Milderung der Reaktionsbedingungen herbeigeführt wird, so daß in der Hauptsache nur eine Alkylgruppe entfernt wird. In ähnlicher Weise lassen sich die gewünschten Monoäther des Trimethylhydrochinons auch aus Monoacyltrimethylhydrochinon, z. B. aus der Monoacetylverbindung, durch Verätherung und nachträgliche Abspaltung der Acylgruppe durch Verseifung gewinnen.The present invention therefore relates to the manufacture of certain Monoether of trimethylhydroquinone after in itself for Her-. position of monoethers processes known from diphenols. For example, a halide is added etherifying hydroaromatic residue with trimethylhydroquinone in more alkaline, e.g. B. alcoholic or acetone-alkaline solution. Esters too the corresponding alcohols, e.g. B. the toluenesulfonates can be found under similar Ether conditions with trimethylhydroquinone. Finally, there is also the direct Condensation of the free alcohols with trimethylhydroquinone in the presence of acids possible. The production of Ivionoethers is based on the processes described often dieters as by-products. A separation of the two reaction products from one another is due to their different solubility, e.g. B. in alcohol, easily possible. The dieters can be treated with suitable reagents, e.g. B. aluminum chloride, acidic Salts, such as potassium bisulfate, acid halides, aniline hydrochloride, turn into monoethers again split. For each individual case the best conditions are by a deer of To determine comparative tests, compared to the conditions of the full Ether cleavage by reducing the rapidity or concentration of the cleavage agent and / or the temperature a substantial alleviation of the reaction conditions is brought about so that in the main only one alkyl group is removed. The desired monoethers of trimethylhydroquinone can be obtained in a similar manner also from monoacyltrimethylhydroquinone, e.g. B. from the monoacetyl compound by Obtain etherification and subsequent cleavage of the acyl group by saponification.

Für die Verätherung werden analog dem Hauptpatent geeignete Derivate, insbesondere Ester oder Halogenide von monocyclischen hydroaromatischen Alkoholen mit etwa 15 bis 25, insbesondere mit i,, bis 2o Kohlenstoffatomen, verwendet. Ausgangsalkohole zur Herstellung des hydroaromatischen Reaktionsteilnehmers des Verfahrens nach der Erfindung sind z. B. i-Cyclopentyldodecylr 2-carbinol, erhalten aus der Dihydrochaulmoograssäure, Perhydrovitamin A. Es korninen natürlich nicht nur Alkohole mit 5- und 6-Kohlenstoffatomringen in Betracht, sondern auch die Abkömmlinge großer Ringsysteme, wie sie die betone Zibeton und Muscon haben. Solche Alkohole sind auch synthetisch zugänglich.For the etherification, analogous to the main patent, suitable derivatives are used, especially esters or halides of monocyclic hydroaromatic alcohols with about 15 to 25, in particular with i ,, to 2o carbon atoms, used. Starting alcohols for the preparation of the hydroaromatic reactant of the process according to the Invention are z. B. i-Cyclopentyldodecylr 2-carbinol, obtained from dihydrochaulmoograssic acid, Perhydrovitamin A. Of course, there are not only alcohols with 5- and 6-carbon atom rings into consideration, but also the descendants of large ring systems, as they emphasize Have civetone and muscon. Such alcohols can also be obtained synthetically.

Theoretisch gibt es für jeden Alkohol zwei verschiedene -2#lonoäther des Trimethylhydrochinons, die nach der Erfindung nebeneinander, aber in verschiedener Menge entstelien, da das Trimethylhydrochinon im Gegensatz zum Tetramethylhydrochinon eine unsymmetrisch gebaute Substanz ist. Es läßt sich nicht ohne weiteres entscheiden, welcher der beiden möglichen Äther als Hauptprodukt entsteht, da keine Monoäther oder Monoester des Trimethylhydrochinons mit aufgeklärter Struktur bekannt sind, die als Vergleichsstoffe herangezogen werden können.Theoretically there are two different -2 # iono ethers for every alcohol of trimethylhydroquinone, which according to the invention are next to each other, but in different Amount created because the trimethylhydroquinone in contrast to the tetramethylhydroquinone is an asymmetrically built substance. It is not easy to decide which of the two possible ethers is the main product, since there is no monoether or monoesters of trimethylhydroquinone with an elucidated structure are known, which can be used as reference substances.

Die nach der Erfindung erhaltenen Monoäther des Trimethylhydrochinons mit höheren monocyclischen hydroaromatischen Resten zeigen einige auffällige Eigenschaften. Sie sind trotz ihrer phenolischen Natur alkaliunlöslich, wie überhaupt ihre phenoliseben Eigenschaften nur schwach zur Geltung kommen. Im allgemeinen sind sie kristallinisch und im Hochvakuum destillierbar. Dies^ Eigenschaften sind bei der Herstellung, insbesondere bei der Aufarbeitung der nach den obigen Angaben erhaltenen Reaktionsgemische, zu beachten. Chemisch zeichnen sich die Verfahrensprodukte der Erfindung durch starke Reduktionswirkung aus.- Silbernitrat wird beispielsweise in alkoholischer Lösung bei gelindem Erwärmen zu metallischem Silber reduziert. Die therapeutische Wirkung zeigt weitgehende Ähnlichkeit mit gewissen, natürlich vorkommenden Geschlechtswirkstoffen, z. B. wird die sog. Re sorptionssterilität der weiblichen Ratte durch Zugabe der Verfahrensprodukte zur Nahrung der Tiere aufgehoben. Das Wirkungsverhältnis der erhältlichen Produkte beträgt t : 17 bis i :3o gegenüber dem natürlichen Vitamin E. Beispiel i Das t-Cyclopentyldodecyl-t2-carbinol (Dihydrochaulmoogrylalleohol) läßt sich leicht durch Reduktion des Äthylesters der Di -hydrochaulmoograsäure nach B o u v e a u 1 t mit Natrium und Alkohol gewinnen. Durch Bromierung dieses Alkohols vom F. -.o j finit Phosphortribromid in Toluol erhält man das Dihydrochaulmoogrylbromid vom Isp. 2,5 mm = 192 bis 194." und F.= 24. bis 25' -. Zu einer Lösung von 16,6 g dieses Bromids und 7,6 g Trimethylhydrochinon (F.= 169-) werden bei 35" unter Rühren und Durchleiten eines indifferenten Gasstromes langsam 5o ccm ii/i alkoholische Kalilauge zugegeben. Nachdem in etwa 2 Stunden das Alkali zugesetzt ist. wird das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden auf 85° gehalten. Beien Abkühlen schei det sich eine kristalline Masse aus, die unter Luftausschluß abgesaugt wird. Der Filterrückstand wird durch Behandeln mit Wasser von dem bei der Reaktion entstandenen Kaliumbromid befreit und dann- aus Essigester umkristallisiert. Als schwerlösliche Fraktion wird zunächst der als Nebenprodukt gebildete Trimethylhydrochinondihydrochaulmoogrylbisäther C15 Hso 02 vom F. = 5o° abgetrennt. Danach läßt sich durch weitere fraktionierte Kristallisation ein Stoff vom F. = 61 isolieren, dem nach seiner Zusammensetzung die Formel des Trimethylhydrochinondiliydrochaulmoogrylmonoäthers C274102 zukommt. Die Ausbeute beträgt 1,5 g. Eine einmalige Verabreichung von 5o mg dieses Monoäthers genügt, um die Resorptionssterilität Vitamin E-frei ernährter weiblicher Ratten aufzuheben. Mit Cyanursäure liefert er in bekannter Reaktion ein Allophanat, das Trimethylhvdrochinondihy drochaulmoogrylmonoätheraliophanat C28H4804N2 vom F.= 17q.°. Beispiel e 13 g 3 - Methyl - 5 - (i', i', 3' - Trimethylz'-cyclohexyl)-pe,ntyl-l-bTomid (Kp. 5 = 15o°; vgl. K a r r e r und Mitarbeiter, Helvetica Chim. Acta, 15, S. 881, Formel V), 6,8 g Trimethylhydrochinon und 50 ccm wasserfreier Alkohol werden unter Rühren und Durchleiten eines indifferenten Gasstromes auf 85° erwärmt. Im Verlaufe von i1/2 Stunden werden 45 ccm n/i alkoholische Kalilauge zugetropft, und es wird noch mehrere Stunden weitergerührt, bis das Alkali verbraucht ist. Nach dem Erkalten wird Wasser zugesetzt und ausgeäthert. Die Ätherlösung wird durch Ausschütteln mit Claisenscher Lauge (gleichen Teilen Methanol und 5o°/oiger wäßriger Kalilauge) vom nicht umgesetzten Trimethylhydrochinon befreit, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers wird im Vakuum fraktioniert. Die bei 2ooo und o,8 mm übergehende ölige Fraktion zeigt bei einer Verabreichung von ioo mg Vitamin E - Wirksamkeit. Ausbeute 2 g.The monoethers of trimethylhydroquinone with higher monocyclic hydroaromatic radicals obtained according to the invention show some remarkable properties. Despite their phenolic nature, they are insoluble in alkali, and their phenolic properties are only weakly evident. In general, they are crystalline and can be distilled in a high vacuum. These properties must be taken into account during the preparation, in particular when working up the reaction mixtures obtained according to the above information. Chemically, the process products of the invention are distinguished by a strong reducing effect. For example, silver nitrate is reduced to metallic silver in an alcoholic solution with gentle heating. The therapeutic effect is largely similar to certain naturally occurring sexually active substances, e.g. B. the so-called. Re sorption sterility of the female rat is abolished by adding the process products to the food of the animals. The effect ratio of the products is t 1 7 to i: 3o with respect to the natural vitamin E. Example I The t-Cyclopentyldodecyl-t2-carbinol (Dihydrochaulmoogrylalleohol) can be easily prepared by reduction of the ethyl ester of the di -hydrochaulmoograsäure to B ouveau 1 t with Gain sodium and alcohol. By bromination of this alcohol from F. -.oj finite phosphorus tribromide in toluene, the dihydrochaulmoogrylbromide from Isp is obtained. 2.5 mm = 192 to 194. "and F. = 24. to 25 '-. To a solution of 16.6 g of this bromide and 7.6 g of trimethylhydroquinone (F. = 169-) are added at 35" with stirring and passing through an inert gas stream slowly added 50 ccm II / I alcoholic potassium hydroxide solution. After the alkali has been added in about 2 hours. the reaction mixture is kept at 85 ° for a further 3 hours. When cooling, a crystalline mass separates out, which is suctioned off with exclusion of air. The filter residue is freed from the potassium bromide formed in the reaction by treatment with water and then recrystallized from ethyl acetate. As a sparingly soluble fraction, the trimethylhydroquinone dihydrochaulmoogrylbisether C15 Hso 02 formed as a by-product is first separated off from the F. = 50 °. Then, by further fractional crystallization, a substance of F. = 61 can be isolated, which, according to its composition, has the formula of the trimethylhydrochinondiliydrochaulmoogrylmonoether C274102. The yield is 1.5 g. A single administration of 50 mg of this monoether is sufficient to neutralize the resorption sterility of female rats fed without vitamin E. With cyanuric acid it produces an allophanate in a known reaction, the trimethylhvdrochinondihy drochaulmoogrylmonoätheraliophanat C28H4804N2 of F. = 17q. °. Example e 13 g of 3 - methyl - 5 - (i ', i', 3 '- trimethylz'-cyclohexyl) -pe, ntyl-1-b-tomide (bp 5 = 150 °; see K arrer and coworkers, Helvetica Chim Acta, 15, p. 881, formula V), 6.8 g of trimethylhydroquinone and 50 cc of anhydrous alcohol are heated to 85 ° while stirring and passing through an inert gas stream. In the course of half an hour, 45 cc n / l alcoholic potassium hydroxide solution are added dropwise, and stirring is continued for several hours until the alkali has been used up. After cooling, water is added and etherified. The ether solution is freed from the unreacted trimethylhydroquinone by shaking with Claisenscher liquor (equal parts of methanol and 50% aqueous potassium hydroxide solution), washed with water and dried. After the ether has been distilled off, it is fractionated in vacuo. The oily fraction passing over at 2,000 and 0.8 mm shows effectiveness when administered with 100 mg of vitamin E. Yield 2g.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of trimethylhydroquinone ethers according to patent trimethylhydroquinone into its monoethers according to conventional processes with monocyclic hydroaromatic, pre-70q.171, characterized in that preferably saturated alcohols with about 15 to 25, in particular with 18 to 20 carbon atoms is convicted.