DE706695C

DE706695C - Process for the production of water-soluble particles of sulfanilamide

Info

Publication number: DE706695C
Application number: DEN42068D
Authority: DE
Inventors: Dr Rer Nat Werner Loop
Original assignee: Nordmark Werke GmbH
Current assignee: Nordmark Werke GmbH
Priority date: 1938-06-09
Filing date: 1938-06-09
Publication date: 1941-06-03

Description

Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Abkömmlingen des Sulfanilamids Die therapeutische Verwendung der Sulfanilamidverbindungen wird bekanntlich durch ihre geringe Wasserlöslichkeit und die saure Reaktion der wässerigen Lösung ihrer Salze wesentlich eingeschränkt. Man hat diesen Mangel schon ,auf verschiedene Weise zu beseitigen versucht, unteranderem durch Einführen wasserlöslich machender saurer Gruppen, z. B. Sulfönsäure- oder Carboxylgruppen, in das Molekül der Verbindungen und darauffolgende Salzbildung mit starken Basen. Diese Salze zeigen ,aber :eine geringere bactericide Wirkung als die zugrunde liegenden, unsubstituierten Sulfanilamidverbindungen und treten nicht in den Liquor über, was wahrscheinlich auf die in wässeriger Lösung erfolgende Ionenbildung zurückzuführen ist.Process for the preparation of water-soluble derivatives of sulfanilamide The therapeutic use of the sulfanilamide compounds is known by their low water solubility and the acidic reaction of their aqueous solution Salts significantly restricted. You already have this deficiency, in different ways Attempts to eliminate, inter alia, by introducing water-solubilizing acidic Groups, e.g. B. sulfonic acid or carboxyl groups in the molecule of the compounds and subsequent salt formation with strong bases. These salts show, however: one lower bactericidal effect than the underlying, unsubstituted sulfanilamide compounds and do not pass into the CSF, which is likely due to the aqueous solution is due to the formation of ions.

Um molekularlösliche Stoffe zu :erhalten, hat man bereits eine Kondensation der Glukose mit dem Sulfanlamid vorgenommen (vgl. Chemisches Zentralblatt 1937/11, 1191 und 1192). Jedoch ist diese Verbindung gegen Säuren, Alkalien und Kohlenhydrat spaltende Fermente unbeständig, und ihre Löslichkeit ist gegenüber dem Sulfanilamid nicht oder nur unwesentlich erhöht.In order to obtain molecularly soluble substances, one already has a condensation the glucose made with the sulfane amide (see Chemisches Zentralblatt 1937/11, 1191 and 1192). However, this compound is against acids, alkalis and carbohydrates cleaving ferments are unstable, and their solubility is compared to sulfanilamide not increased or only marginally increased.

Es wurde nun gefunden, daß man unter Vermeidung der angeführten Nachteile eine genügende Löslichkeitserhöhung erzielt, wenn man körpereigene Aminozucker, wie Glukosamin oder Chondrosamin, so in das Molekül der Sulfanilamidverbindungen einführt, daß das Stickstoffatom des Aminozuckers mit dem Schwefelatom der in p-Stellung zur ringständigen Aminogruppe sitzenden S:ulfonrsäuregruppe verbunden ist. Da bei diesen Verbindungen das reduzierende Kohlenstoffatom des Zuckerrestes frei ist, zeigen sie alle Eigenschaften der Aldosen.It has now been found that, while avoiding the disadvantages mentioned a sufficient increase in solubility is achieved if the body's own amino sugars, like glucosamine or chondrosamine, so in the molecule of sulfanilamide compounds introduces that the nitrogen atom of the amino sugar with the sulfur atom in the p-position to the ring-positioned amino group sitting S: ulfonrsäuregruppe is connected. Included these compounds the reducing carbon atom of the sugar residue is free, they show all the properties of the aldoses.

Zum Unterschied von den literaturbekannten Kohlenhydratverbindungen aromatischer Amine (z. B. J. f. prakt. Chem. (2) Bd. 37, 291 [t888]), speziell des Sulfanilamids (Chemisches Zentralblatt 1937/2, i i 9 i und 1192) ist die Löslichkeitserhöhung zur Herstellung von Injektionslösungen ausreichend. Ferner sind die von uns hergestellten Stoffe beständig gegen verdünnte Säuren, Alkalien und Fermente. Neben der Löslichkeitserhöhung bewirkt der Aminozuckerrest gleichzeitig eine Entgiftung der Sulfanilamidverbindung.In contrast to the carbohydrate compounds of aromatic amines known from the literature (z. BJ f. Prakt. Chem. (2) Vol. 37, 291 [t888]), especially the sulfanilamide (Chemisches Zentralblatt 1937/2, ii 9 i and 1192) is the increase in solubility sufficient for the preparation of injection solutions. Furthermore, the fabrics we manufacture are resistant to diluted acids, alkalis and ferments. In addition to increasing the solubility, the amino sugar residue also detoxifies the sulfanilamide compound.

Sulfanilamidverbindungen stellt man dar, indem man entsprechende Sulfochloride mit dem Amin im überschuß zur Umsetzung bringt, wobei theoretisch nur 5oojo des Amins im Sinne der Amidbildung verbraucht werden. Dieses Verfahren führt bei den Aminozuckern wegen ihrer Unbeständigkeit nicht zum Ziel. Es muß vielmehr aus dem salzsauren Salz durch 15 ojoige Natronlauge die Base im Tempo der Amidbildung in Freiheit gesetzt werden. Verwendet man eine Aufschlämmung des Sulfonsäurechlorids in einer konzentrierten Lösung des salzsauren Aminozuckers, so erhält man bei Zimmertemperatur Ausbeuten von 7o bis 8oo;o. Dabei ergibt sich der Vorteil. daß der Aminozucker restlos im Sinne der gewünschten Umsetzung ausgenutzt wird. Aus dem z. B. erhaltenen p-Acetaminobenzolsulfonsäu@-eglukosamid werden dann nach bekanntem Verfahren die gewünschten, am Aminostickstoff substituierten Abkömmlinge des p-Aminobenzolsulfonsäureglukosamids dargestellt. Beispiele 1. 12o g salzsaures Glukosamin werden mit 12o ccm Wasser übergossen und unter Rühren mit 16o ccm 15o'oiger Natronlauge versetzt. In der Lösung wird möglichst schnell das aus 120g Acetanilid und Chlorsulfonsäure erhaltene; p-Acetaminobenzolsulfonsäurechlorid aufgeschlämmt. Wenn unter Rühren' oder Schütteln der pH-Wert auf 7 bis 8 gefallen ist, gibt man unter dauerndem Rühren 4o ccm 15o:oige Natronlauge hinzu und wartet mit der erneuten Zugabe, bis der pH-Wert wieder auf 7 gesunken ist. Im ganzen werden viermal je 4o cctn und darauf noch einmal 2o ccm der Lauge hinzugegeben. Das' Sulfochlorid löst sich allmählich auf. Wenti das Glukosamin annähernd umgesetzt ist, kristallisiert das p-Aoetaminobenzolsulfon-. säureglukosamid (1) aus. Die Verbindungkann aus Alkohol umkristallisiert werden: Weiße Nadeln. F. 125° unter Zersetzung. ' 2. 1 oo g von 1 werden in 1 ooo ccm 5ooiger Salzsäure bei 70- gelöst, evtl. filtriert, und bei 4o° aufbewahrt, bis die Acidität konstant geworden ist. Es wird mit lo%iger Sodalösung. neutralisiert, entfärbt und auf etwa 1/3 des Volumens eingeengt. Beim Einengen oder im Eisschrank erfolgt die Kristallisation des p-Aminobenzolsulfonsäureglu- , kosamids (2). Die Substanz kann aus Wasser oder verdünntem Alkohol umkristallisiert werden. Weiße Nadeln. F. bei schnellem Erhitzen unscharf bei 195° unter Zersetzung.Sulfanilamide compounds are produced by adding the corresponding sulfochlorides with the amine in excess for implementation, theoretically only 5oojo des Amines are consumed in terms of amide formation. This procedure results in the Aminosugars because of their volatility is not the goal. Rather, it must come from the Hydrochloric acid salt by 15 ojoige sodium hydroxide solution the base at the rate of amide formation in Freedom to be set. A slurry of the sulfonic acid chloride is used in a concentrated solution of the hydrochloric acid amino sugar, it is obtained at room temperature Yields from 70 to 8oo; o. This has the advantage. that the amino sugar is completely is used in the sense of the desired implementation. From the z. B. obtained p-Acetaminobenzolsulfonsäu @ -eglucosamide the desired substituted on the amino nitrogen are then by a known method Descendants of p-aminobenzenesulfonic acid glucosamide shown. Examples 1. 12o g of hydrochloric acid glucosamine are poured with 12o ccm of water and while stirring with 16o ccm 15o sodium hydroxide solution was added. In the solution this will be as quickly as possible obtained from 120g acetanilide and chlorosulfonic acid; p-acetaminobenzenesulfonic acid chloride slurried. If, with stirring or shaking, the pH value drops to 7 to 8 is, add 4o ccm 15o: sodium hydroxide solution with constant stirring and wait with the renewed addition until the pH has dropped back to 7. On the whole will be four times 4o cc each and then another 2o cc of the lye added. The 'sulfochloride gradually dissolves. Wenti the glucosamine is approximately implemented, crystallizes the p-Aoetaminobenzenesulfon-. acid glucosamide (1). The compound can be from alcohol be recrystallized: white needles. Mp 125 ° with decomposition. '2. 1 oo g of 1 are dissolved in 1, 000 ccm of 500 hydrochloric acid at 70-, if necessary filtered, and at 40 ° kept until the acidity has become constant. It is made with 10% soda solution. neutralized, decolorized and concentrated to about 1/3 of the volume. When narrowing or The crystallization of the p-aminobenzene sulfonic acid glycine, kosamide takes place in the refrigerator (2). The substance can be recrystallized from water or diluted alcohol. White needles. F. when heated rapidly, unsharp at 195 ° with decomposition.

3. 4o g salzsaures Chondrosamin werden mit 4o ccm Wasser übergossen. Zu dieser Lösung kommt das aus 40 g Acetanilid und Chlorsulfonsäure gewonnene Sulfonsäurechlorid. Unter Rühren oder Schütteln wird die Mischung mit 15o'oiger Natronlauge versetzt, bis der pH-Wert von etwa 9 erreicht ist. Dann rührt oder- schüttelt man, bis der PH-Wert auf 7 bis 8 gefallen ist. Man führt dann ebenso weitere Natronlauge hinzu, im ganzen 1 1o ccm. Wenn das Chondrosamin annähernd umgesetzt ist, kristallisiert das p-Acetamillobenzolsulfonsäurechöndroanmid aus (3). Die Verbindung kann aus Alkohol oder wenig Wasser umkristallisiert werden. Weiße Nadeln, die sich beim Erhitzen über 1 oo° zersetzen.3. 40 g of hydrochloric acid chondrosamine are poured over with 40 ccm of water. The sulfonic acid chloride obtained from 40 g of acetanilide and chlorosulfonic acid is added to this solution. 15 ° sodium hydroxide solution is added to the mixture while stirring or shaking, until the pH value of about 9 is reached. Then stir or shake until the PH has dropped to 7 to 8. You then also add more caustic soda, in total 1 1o ccm. When the chondrosamine has almost been converted, it crystallizes the p-acetamillobenzenesulfonic acid chondroanmide from (3). The compound can be from alcohol or a little water can be recrystallized. White needles that appear when heated decompose over 1 oo °.

Claims

hAT2NTANSPitUC11: Process for the production of water-soluble derivatives of sulfanilamide with high resistance to dilute acids, alkalis and ferments, characterized in that by means of alkali from the chlorohydrate fresh in freedom Set glucosamine or chondrosamine base with p-acylaminobenzenesulfonic acid chloride reacts and optionally splitting off the acyl group from the amide thus obtained.